NO179407B - Fremgangsmåte for fremstilling av cykliske aminosyre-forbindelser mot krampetrekninger - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av cykliske aminosyre-forbindelser mot krampetrekninger Download PDF

Info

Publication number
NO179407B
NO179407B NO903732A NO903732A NO179407B NO 179407 B NO179407 B NO 179407B NO 903732 A NO903732 A NO 903732A NO 903732 A NO903732 A NO 903732A NO 179407 B NO179407 B NO 179407B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
acid
solvent
defined above
Prior art date
Application number
NO903732A
Other languages
English (en)
Other versions
NO903732D0 (no
NO179407C (no
NO903732L (no
Inventor
Rex Allen Jennings
Ronald Everett Seamans
James Robert Zeller
Don Richard Johnson
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/564,623 external-priority patent/US5132451A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO903732D0 publication Critical patent/NO903732D0/no
Publication of NO903732L publication Critical patent/NO903732L/no
Priority to NO954931A priority Critical patent/NO180299C/no
Priority to NO954932A priority patent/NO180301C/no
Priority to NO954930A priority patent/NO180298C/no
Priority to NO954929A priority patent/NO180296C/no
Publication of NO179407B publication Critical patent/NO179407B/no
Publication of NO179407C publication Critical patent/NO179407C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/10—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups with simultaneously increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/12—Formation of amino and carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

US patentskrifter nr. 4.024.175 og 4.087.544 omtaler cykliske aminosyrer med formel A
hvor R.^ er et hydrogenatom eller et lavere alkylradikal, og n er 4, 5 eller 6, samt de farmakologisk kompatible salter derav.
De i ovennevnte US patentskrifter beskrevne forbindelser er nyttige i behandlingen av visse cerebrale sykdommer, eksempelvis kan de anvendes ved terapi av visse former for epilepsi, svimmelhetsanfall, hypokinesi og kranielesjoner. Hertil kommer at de medfører bedring av cerebrale funksjoner og således er nyttige ved behandlingen av geriatriske pasienter. Særlig verdifull er 1-(aminoetyl)-cykloheksaneddiksyre (gabapentin).
Gamma-aminosmørsyre (GABA) er en hemmende aminosyre som finnes i sentralnervesystemet (CNS) hos pattedyr. Det er beskrevet hvorledes dysfunksjon med GABA neurotransmisjon i CNS kan bidra til eller endog forårsake psykiatriske og neurologiske sykdommer så som epilepsi, schizofreni, Parkinsons sykdom, Huntingtons chorea og dyskinesi (Saletu, B. et al, International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicoloqy. 24, side 362 til 373 (1986)). Gabapentin ble betegnet som en GABA-anolog som ville krysse blod-hjernebarrieren. Det ble konstatert at gabapentin hadde antikonvulsiv og antispastisk aktivitet med ekstremt lav toksisitet hos mennesket.
De ovennevnte forbindelser med formel A inklusive gabapentin er fremstilt fra en forbindelse med formel
hvor R2 er et alkylradikal inneholdende opptil åtte karbonatomer, og n er som ovenfor definert, ved hjelp av velkjente standard-reaksjoner som for eksempel Hofmann-, Curtius- eller Lossen-omleiringer til aminoderivatene med formel A. Selv om disse reaksjoner tilveiebringer målforbindelsene, krever de et stort antall syntesetrinn og involverer i noen tilfeller potensielt eksplosive mellomprodukter. _ US patentskrift nr. 4.152.326 beskriver cykliske sulfonyl-oksyimider med formel
hvor R2 er et mettet, rettkjedet eller forgrenet eller cyklisk lavere alifatisk radikal eller et usubstituert eller substituert arylradikal, og n er 4, 5 eller 6, hvilke kan omdannes til en forbindelse med formel A. På samme måte, i likhet med de foregående fremgangsmåter, krever denne fremgangsmåte et stort antall syntesetrinn for å oppnå en forbindelse med formel A. Endelig krever alle de foregående fremgangsmåter som det nestsiste trinn, omdannelse av et mellomproduktsalt av målforbindelsen til en aminosyre med formel A.
Det er den foreliggende oppfinnelses formål å tilveiebringe en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av de ovenfor beskrevne forbindelser ved anvendelse av en hittil ukjent fremgangsmåte.
Videre er det uventet konstatert at det særdeles verdifulle gabapentin kan fremstilles fra et hittil ukjent mellomprodukt uten behov for å gå frem via et mellomproduktsalt i det nestsiste trinn og i færre trinn og med større utbytter enn de forutgående metoder. Hertil kommer at den foreliggende fremgangsmåte går fra billige utgangsmaterialer og er egnet til syntese i stor målestokk.
Den foreliggende oppfinnelse angår en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor n er et helt tall mellom ett og tre. Fremgangsmåten karakteriseres ved at man behandler en forbindelse med formel II hvor R<1> er hydrogen, et alkalimetall, et jordalkalimetall, ammonium- eller aminkation, og n er som ovenfor definert, med hydrogen i nærvær av en katalysator og et oppløsningsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel I, og om ønsket omdanner mengdene av et hvilket som helst dannet biprodukt med formel VI hvor n er som ovenfor definert, ved hjelp av konvensjonell hydrolyse for å oppnå et salt av en forbindelse med formel I, og omdanner saltet av en forbindelse med formel I til en forbindelse med formel I på konvensjonell måte, og om ønsket omdanner den resulterende forbindelse med formel I til et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt salt på konvensjonell måte. Videre angår den foreliggende oppfinnelse i en foretrukket utførelsesform en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor n er et helt tall mellom ett og tre, hvilken fremgangsmåte omfatter at man:
Trinn fa)
(1) omsetter en forbindelse med formel V
hvor n er som ovenfor definert med en forbindelse med formel hvor R er alkyl med ett til seks karbonatomer, i et oppløsningsmiddel, og en syre for å oppnå in situ, efter fjernelse av overskudd av syre, en forbindelse med formel IV
hvor n og R er som ovenfor definert,
(2) tilsetter vann og derefter justerer pH med en vandig base, tilsetter et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel og fjerner den vandige fase for å oppnå in situ en forbindelse med formel III
hvor n og R er som ovenfor definert,
(3) tilsetter et faseoverføringsmiddel og en vandig base in situ til en forbindelse med formel III, omrører, fjerner det ikke-vannblandbare oppløsningsmiddel og tilsetter en ekvivalent av en syre for å oppnå en forbindelse med formel Ila
hvor n er som ovenfor definert, eller behandler en forbindelse med formel Ila med et alkalimetallalkoksyd, jordalkalimetallalkoksyd, ammoniakk eller et amin i nærvær av et oppløsningsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel Ilb
hvor pja er et alkalimetall, jordalkalimetall, ammonium-eller aminkation, og n er som ovenfor definert,
Trinn ( b )
behandler en forbindelse med formel Ila eller formel Ilb med hydrogen i nærvær av en katalysator og et oppløsningsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel I, eller alternativt, efter fjernelse av det ikke-vannblandbare oppløsningsmiddel i trinn (a)(3), behandler in situ en forbindelse med formel VII
lb
hvor R er et alkalimetall eller jordalkalimetall, og n er som ovenfor definert, med hydrogen i nærvær av en katalysator for å oppnå en forbindelse med formel I,
Trinn ( c)
og om ønsket omdanner den resulterende forbindelse med formel I til et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt salt på konvensjonell måte, og om ønsket omdanner det tilsvarende farmasøytisk akseptable salt til en forbindelse med formel I på konvensjonell måte.
Ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse inngår et hittil ukjent mellomprodukt med formel
hvor R1 er hydrogen, et alkalimetall, et jordalkalimetall, et ammonium- eller aminkation, og n er et helt tall mellom ett og tre.
I den foreliggende oppfinnelse betyr uttrykket "alkyl" en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbongruppe med ett til tolv karbonatomer og omfatter for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tertiær-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, undecyl, dodecyl og lignende.
"Alkalimetall" er et metall i gruppe IA i det periodiske system og omfatter for eksempel litium, natrium, kalium og lignende.
"Jordalkalimetall" er et metall i gruppe IIA i det periodiske system og omfatter for eksempel kalsium, barium, strontium, magnesium og lignende.
"Faseoverføringsmiddel" betyr et oppløsningsmiddel som er gjensidig oppløselig i den vandige fase og i den organiske fase og omfatter for eksempel metanol, etanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioksan og lignende.
Forbindelsene med formel I er i stand til ytterligere å danne både farmasøytisk akseptable syreaddisjons- og/eller basesalter. Alle disse former ligger innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I omfatter salter avledet av ikke-toksiske uorganiske syrer, så som saltsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, fosforsyrling. og lignende, såvel som saltene avledet av ikke-toksiske organiske syrer, så som alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, fenylsubstituerte alkan-syrer, hydroksyalkansyrer, alkandisyrer, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer etc. Slike salter omfatter således sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, nitrat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyro-fosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, propionat, kaprylat, isobutyrat, oksalat, malonat, succinat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, mandelat, benzoat, klorbenzoat, metylbenzoat, dinitro-benzoat, ftalat, benzensulfonat, toluensulfonat, fenylacetat, citrat, laktat, maleat, tartrat, metansulfonat og lignende. Likeledes omfattes salter av aminosyrer så som arginat og lignende og glukonat, galakturonat (se for eksempel Berge, S. M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science. Bind 66. side 1-19 (1977)).
Syreaddisjonssaltene av ovennevnte baseforbindelser fremstilles ved å bringe den frie baseform i kontakt med en til-strekkelig mengde av den ønskede syre for å oppnå saltet på konvensjonell måte. Den frie baseform kan regenereres ved å bringe saltformen i kontakt med en base og isolere den frie base på konvensjonell måte. De frie baseformer avviker fra deres respektive saltformer i noen grad med hensyn til visse fysiske egenskaper så som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, men bortsett fra dette er saltene ekvivalente med deres respektive frie baser, hva angår den foreliggende oppfinnelses formål.
Farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter dannes med metaller eller aminer så som alkali- og jordalkalimetaller eller organiske aminer. Eksempler på metaller som anvendes som kationer, er natrium, kalium, magnesium, kalsium og lignende. Eksempler på egnede aminer er N,N•-dibenzyletylendiamin, klorprokain, cholin, dietanolamin, etylendiamin, N-metylglukamin og prokain (se for eksemple Berge, S. M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66, side 1-19 (1977)).
Baseaddisjonssaltene av ovennevnte syreforbindelser fremstilles ved å bringe den frie syreform i kontakt med en til-strekkelig mengde av den ønskede base for fremstilling av saltet på konvensjonell måte. Den frie syreform kan regenereres ved å bringe saltet i kontakt med en syre og isolere den frie syre på konvensjonell måte. De frie syreformer avviker i noen grad fra deres respektive saltformer med hensyn til visse fysiske egenskaper så som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, men bortsett fra dette er saltene ekvivalente med deres respektive frie syrer, hva angår den foreliggende oppfinnelses formål.
Visse av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan eksistere i usolvaterte former såvel som i solvaterte former, herunder hydrerte former. I almindelighet er de solvaterte former, herunder hydrerte former, ekvivalente med de usolvaterte former og ligger innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
US patentansøkning nr. 188819 beskriver gabapentinmonohydrat og en fremgangsmåte for fremstilling av gabapentinmonohydrat.
En foretrukket forbindelse med formel I fremstilt ved hjelp av den forbedrede fremgangsmåte ifølge den foreliggende oppfinnelse er:
1-(aminometyl)-cykloheksaneddiksyre
Som beskrevet ovenfor er forbindelsene med formel I nyttige til behandling av visse former for epilepsi, svimmelhetsanfall, hypokinesi og kranielesjoner.
Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse er en ny, forbedret, økonomisk og kommersielt gjennomførbar metode for fremstilling av en forbindelse med formel I. Ytterligere kan fremgangsmåten utføres ved en to-kar prosedyre som bare krever isolering av det nestsiste mellomprodukt og det endelige produkt. Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse er i en fore-trukken utførelsesform vist i skjema I:
En forbindelse med formel Ila fremstilles fra et kjent dinitril med formel V.
Ved fremstillingen av en rekke a,a-disubstituerte succin-imider via cyanoimidoester-mellomprodukter rapporterte Schafer, H.
( Liebigs Annalen der Chemie. 668, side 113 til 121 (1965)) "en spesiell stabilitet" til hydrolyse av cyanoimidoestere i forhold til cyanoestere. Det har uventet og overraskende vist seg at ved fjernelse av overskudd av syre efter dannelse av cyanoimidoesteren in situ ved den foreliggende fremgangsmåte, at hydrolyse in situ til cyanoesteren forløper glatt og med liten dannelse av succinimidbiprodukt.
Således behandles en forbindelse med formel V, hvor n er et helt tall mellom ett og tre, med ca. én ekvivalent av en forbindelse med formel
hvor R er alkyl med ett til seks karbonatomer, i ca. én til fem dager i et oppløsningmiddel, så som for eksempel toluen, etylacetat, metylenklorid, etanol, metanol og lignende, og ca. én til tre ekvivalenter av en uorganisk eller organisk syre, som for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, metansulfonsyre, trifluoreddiksyre og lignende ved et trykk på ca. 2 mm til ca. 50 pund pr. kvadrattomme (psig) og ved ca. 20°C til ca. 55°C for å oppnå, efter fjernelse av overskudd av syre, en forbindelse med formel IV, hvor n og R er som ovenfor definert, hvilken ikke isoleres. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved tilsetning av ca. to ekvivalenter vannfri hydrogenklorid ved et trykk på ca. 3 mm til ca. 10 mm Hg og ca. 10°C til en lufttom kolbe inneholdende dinitril med formel V i toluen inneholdende ca. 2 ekvivalenter etanol eller metanol, omrøring i to dager og fjernelse av overskudd av syre ved destillasjon.
Vann tilsettes, og pH justeres til ca. 4 til 4,5 ved hjelp av en vandig base som for eksempel et vandig alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, for eksempel natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat og lignende. Blandingen omrøres i ca. én til 36 timer ved ca. 0°C til ca. 50°C, og et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel som for eksempel toluen, etylacetat, metylklorid, heksan, heptan, oktan, isooktan, tertiær-butylmetyleter og lignende tilsettes for å oppnå, efter fjernelse av den vandige fase, en forbindelse med formel III, hvor n og R er som ovenfor definert, hvilken ikke isoleres. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved justering av pH med vandig natriumhydroksyd, omrøring i ca. 24 timer og tilsetning av toluen._
Et faseoverføringsmiddel som for eksempel metanol, etanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioksan og lignende, og en vandig base som for eksempel et vandig alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, for eksempel natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat og lignende settes til det forutgående ikke-vannblandbare oppløsningsmiddel inneholdende en forbindelse med formel III, og omrøring fortsettes i ca. fem minutter til ca. fem timer ved ca. 0°C til ca. oppløsningsmidlets tilbakeløpskjølings-temperatur. Det ikke-vannblandbare oppløsningsmiddel fjernes, og en ekvivalent av en uorganisk eller organisk syre som for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre og lignende tilsettes for å oppnå en forbindelse med formel II, hvor n er som ovenfor definert. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i metanol og vandig natriumhydroksyd i ca. fire timer ved ca. 40°C, idet det fjernes toluen, og en ekvivalent av konsentrert saltsyre tilsettes ved ca. 0°C til ca. 5°C.
En forbindelse med formel Ila behandles med hydrogen i nærvær av en katalysator som for eksempel rhodium-på-karbon inneholdende palladium, rhodium-på-karbon inneholdende platina, rhodium-på-kalsiumkarbonat inneholdende palladium, rhodium-på-aluminiumoksyd inneholdende palladium, palladium-på-karbon, palladium-på-karbon i nærvær av en mineralsk syre som for eksempel saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende, Raney- nikkel, Raney-nikkel og en base som for eksempel et alkalimetallhydroksyd, ammoniumhydroksyd og lignende, Raney-kobolt, metallhydrider som for eksempel litium-aluminiumhydrid, rhodiumhydridkompleks, rutheniumhydridkompleks, boranmetylsulfidkompleks og lignende og metaller som for eksempel jern, kobolt, nikkel, rhodium og lignende i et oppløsningsmiddel som for eksempel metanol, etanol og lignende ved ca. -20°C til ca. 50°C for å oppnå en forbindelse med formel I, hvor n er som ovenfor definert. Reaksjonen utføres fortrinnsvis med 0,5% til 10% rhodium-på-karbon inneholdende 1% til 10% palladium i metanol ved ca. romtemperatur.
Videre behandles en forbindelse med formel Ila med et alkalimetallalkoksyd som for eksempel natriummetoksyd, natriumetoksyd, kaliummetoksyd, kaliumetoksyd, kalium-tertiær-butoksyd og lignende, et jordalkalimetallalkoksyd som for eksempel magnesium-etoksyd og lignende, ammoniakk, et amin som kan danne salt med en karboksylsyre som for eksempel trietylamin, pyridin og lignende i nærvær av et oppløsningsmiddel som for eksempel tetrahydrofuran og lignende for å oppnå en forbindelse med formel Ilb. Reaksjonen utføres fortrinnsvis med natriummetoksyd eller kalium-tertiær-butoksyd i tetrahydrofuran. En forbindelse med formel Ilb omdannes til en forbindelse med formel I under anvendelse av den ovenfor beskrevne fremgansmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I fra en forbindelse med formel Ila.
Videre tilsettes et faseoverføringsmiddel og en vandig base til det ikke-vannblandbare oppløsningsmiddel inneholdende en forbindelse mmed formel III som ovenfor beskrevet. Det ikke-vannblandbare oppløsningsmiddel fjernes, og en forbindelse med formel VII, hvor R<1> er et alkalimetall eller jordalkalimetall, og n er som ovenfor beskrevet, omdannes in situ til en forbindelse med formel I under anvendelse av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I fra en forbindelse med formel Ila eller formel Ilb.
Et hvilket som helst dannet biprodukt med formel VI kan omdannes til et salt av en forbindelse med formel I ved hjelp av konvensjonell syre- eller basehydrolyse som for eksempel syre-hydrolyse med saltsyre, svovelsyre og lignende eller basehydrolyse med natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og lignende, og omdannes derefter til en forbindelse med formel I ved hjelp av konven-sjonelle fremgangsmåter som for eksempel ionebytterteknikker.
En forbindelse med formel V kan fremstilles ved den av Schafer, H., Liebigs Annalen der Chemie, 688, side 113 til 121
(1965) beskrevne metodikk.
Det følgende ikke-begrensende eksempel belyser den foretrukne fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
1-( Aminometvl)- cykloheksaneddiksyre
FREMGANGSMÅTE A
Trinn A: Fremstilling av l- cyanocykloheksaneddiksvre
En 2 1 kolbe påfylles 242 g (1,63 mol) 1-cyanocykloheksan-acetonitril, 150 g etanol og 536 ml toluen. Kolben avkjøles til 10°C og gjøres lufttom. Vannfri hydrogenklorid (159 g, 4,35 mol) settes til den lufttomme kolbe, hvilket får trykket til å stige til omgivelsenes trykk. Blandingen holdes kald i tre dager, hvorefter ytterligere 40 g hydrogenkloridgass tilsettes. Blandingen omrøres kald i ytterligere fire dager, hvorefter oppløsningsmiddel og overskudd av hydrogenklorid fjernes ved destillasjon under vakuum, idet kolben holdes under 25°C. Blandingen avkjøles i isbad, og 1500 ml vann tilsettes over en 30 minutters periode. Vandig natriumhydroksyd tilsettes for å heve pH til 4 til 4,5. Denne blanding omrøres i 24 timer, og derefter tilsettes 300 ml toluen. Den vandige fase fjernes, og 100 ml metanol og 600 ml 3M natriumhydroksyd tilsettes til toluenfasen. Blandingen oppvarmes til 40°C og omrøres i fire timer. Toluenfasen fjernes, og den vandige fase avkjøles til 0°C til 5°C, derefter justeres den vandige fases pH til 3 med konsentrert saltsyre under omrøring ved 0 til 5°C og filtreres. Filterkaken tørres for å oppnå 212,5 g (78% teoretisk) hvit krystallinsk 1-cyanocykloheksaneddiksyre, smp. 102-103°C.
Trinn B; Fremstillin<g> av 1-( aminometyl)- cykloheksaneddiksyre
Ét gram 10% rhodium på karbon, inneholdende 1% palladium, (Pearlman, W. M., Tetrahedron Letters, side 1663-1664 (1967)) oppslemmes i 30 ml metanol og reduseres under hydrogen i et Parr-rysteapparat. 1-Cyanocykloheksaneddiksyre (16,7 g, 0,1 mol) oppløses i 40 ml metanol og kombineres med den reduserte katalysator. Blandingen anbringes under 50 pund pr. kvadrattomme (psig) hydrogen og rystes i to timer ved romtemperatur. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet kondenseres til et volum på 25 ml ved vakuumdestillasjon. Isopropanol, 100 ml, tilsettes, og ytterligere 25 til 50 ml av oppløsningsmidlet fjernes ved vakuum-destillasj on. Den resulterende oppslemning avkjøles ved 0 til 5°C i 24 timer og filtreres og tørres for å oppnå 13,65 g (79% teoretisk) 1-(aminometyl)-cykloheksaneddiksyre, smp. 162-163°C.
FREMGANGSMÅTE B
Til en 500 ml Parr-bombe settes 23,5 g (0,1 mol) 1-cyanocykloheksaneddiksyre, 28% vannfuktet, 16 g 50% vannfuktet Raney-nikkel #30 og en avkjølt (20°C) metylalkohol- (160 ml) og 50% vandig natriumhydroksyd- ((8,8 g, 0,11 mol) oppløsning. Reaksjonsblandingen omrøres ved 22°C til 25°C i 21 timer ved 180 pund pr. kvadrattomme (psig) hydrogen. Efter 21 timer luftes hydrogenet,
og den reduserte blanding skylles med nitrogen.
Reaksjonsblandingen trykkfiltreres over celite, vaskes med metylalkohol (100 ml) og strippes til et volum på 50 ml ved 35°C på rotasjonsinndamperen. Isopropylalkohol (100 ml) tilsettes, efterfulgt av dråpevis tilsetning av 6,6 g (0,11 mol) eddiksyre. Produktoppløsningen strippes på rotasjonsinndamperen til et volum på 50 ml. Tetrahydrofuran (125 ml) settes til den konsentrerte produktoppløsning, oppløsningen avkjøles i isbad, sugefiltreres og vaskes under anvendelse av 50 ml tetrahydrofuran. Den rå produkt-kake tørres under vakuum ved 45°C i 16 timer.
Det rå produkt omkrystalliseres fra metylalkohol, deminerali-sert vann og isopropylalkohol for å oppnå 10,3 g 1-(aminometyl)-cykloheksaneddiksyre som et krystallinsk, hvitt faststoff. Høy-trykksvæskekromatografi (HPLC) resultatene viser ingen organiske urenheter iakttatt med 97,2% vekt/vekt (w/w) renhet.
FREMGANGSMÅTE C
Trinn A: Fremstillin<g> av etyl- l- cyanocykloheksanacetat
En 1 1 trykk-kolbe påfylles 148 g (1 mol) 1-cyanocykloheksan-acetonitril, 2 06 ml etanol og 100 ml toluen. Blandingen avkjøles til 5°C og gjøres lufttom. Vannfri hydrogenklorid (148 g, 4,05 mol) settes til den lufttomme kolbe, hvilket forårsaker trykk-stigning til 10 pund pr. kvadrattomme (psig), samtidig med at man lar temperaturen stige til 3 5°C. Denne temperatur holdes i 7 timer, i løpet av hvilken periode ytterligere hydrogenklorid (25 g, 0,68 mol) tilsettes for å opprettholde et trykk på 5 pund pr. kvadrattomme (psig). Ved slutten av 7 timers perioden fjernes overskudd av hydrogenklorid og etanol ved vakuumdestillasjon, idet blandingen holdes under 25°C. Til den resulterende oppslemning settes 200 ml toluen som derefter fjernes ved vakuumdestillasjon. Denne fremgangsmåte gjentas to ganger mer med 150 ml toluen.
Efter den siste destillasjon tilsettes 150 ml toluen og 500 ml isvann, og pH justeres til fire med vandig natriumhydroksyd-oppløsning. Efter omrøring i 18 timer filtreres blandingen, filtratfåsene separeres, den vandige fase vaskes med 100 ml toluen, og derefter vaskes de kombinerte toluenfaser med 100 ml 1 N vandig natriumhydroksydoppløsning efterfulgt av to ganger vask med vann på 50 ml hver. Toluenoppløsningen tørres derefter ved azeotrop destillasjon, hvilket efterfølges av vakuumdestillasjon til fjernelse av toluenen. Den gjenværende gule olje (166 g) er 91% etyl-l-cyanocykloheksanacetat. Ytterligere rensning oppnås ved vakuumdestillasjon, idet destillatet oppsamles ved kp. 85° til 95°C ved 0,2 til 0,3 mm Hg.
Trinn B: Fremstilling av l- cvanocvkloheksaneddiksvre
En egnet reaktor påfylles 120 ml vann, 32 kg 50% vandig natriumhydroksydoppløsning, 21 1 metanol og 7 0 kg etyl-l-cyanocykloheksanacetat. Blandingen omrøres ved 50°C i 1 time, hvorefter 40 til 60 1 av oppløsningsmidlet fjernes ved vakuumdestillasjon, samtidig med at temperaturen holdes under 50°C. Efter avkjøling til 20° til 25°C filtreres reaksjonsblandingen gjennom et 0,45 mikron Pall-filter. Den filtrerte oppløsning fortynnes derefter med 70 1 vann og ekstraheres med 20 1 metylenklorid, efterfulgt av en andre ekstraksjon med 15 1 metylenklorid. Den vandige oppløsning påfylles med 37% saltsyreoppløsning til en pH på 8. Det kreves 6 til 8 kg 37% saltsyreoppløsning. Opp-løsningen ekstraheres derefter to ganger med hver 20 1 metylenklorid. Efter den siste ekstraksjon omrøres den vandige opp-løsning under fullt vakuum ved 20° til 30°C i minimum 30 minutter, avkjøles derefter til 3° til ICC. Under opprettholdelse av denne temperatur påfylles 37% saltsyreoppløsning til en pH på 3. Det kreves ca. 32 til 36 kg 37% saltsyreoppløsning. "Efter at til-setningen er fullført, omrøres produktoppslemningen ved 3° til 10°C i 3 0 minutter. Produktet oppsamles derefter i en sentrifuge og vaskes med 300 til 400 1 vann som er forut-avkjølt til 5°C eller lavere. Produktet slynges så tørt som mulig i sentrifugen og fjernes derefter fra sentrifugen og oppbevares som en våt kake i et kaldt rom ved 5°C eller lavere. Efter vakuumtørring ved 40° i 24 timer oppnås 1-cyanocykloheksaneddiksyre, smp. 103°-105°C.
Trinn C: Fremstillin<g> av 1-( aminometyl)- cykloheksaneddiksyre
Under anvendelse av fremgangsmåte B omdannes 1-cyanocykloheksaneddiksyre til 1-(aminometyl)-cykloheksaneddiksyre.
FREMGANGSMÅTE D
Trinn A: Fremstilling av natrium- l- cvanocvkloheksanacetat
Til en 250 ml kolbe under nitrogen settes 7,1 g (0,13 mol) natriummetoksyd efterfulgt av 2 0 ml metylalkohol og 27 0 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen sugefiltreres over celite og vaskes under anvendelse av 10 ml tetrahydrofuran. Filtratene kombineres og overføres til en skilletrakt på en 500 ml kolbe inneholdende 20 g 1-cyanocykloheksaneddiksyre og 100 ml tetrahydrofuran. Natriummetoksydoppløsningen tilsettes over 3 minutter til den sistnevnte oppløsning. Det utfelte produkt avkjøles i isbad, sugefiltreres og vaskes under anvendelse av 2 0 ml tetrahydrofuran. Filterkaken tørres i vakuumovn ved 50°C i 16 timer for å oppnå 21,9 g natrium-l-cyanocykloheksanacetat som et off-white, krystallinsk faststoff, smp. 206°-209°C.
Trinn B: Fremstilling av 1- Caminometyl)- cykloheksaneddiksyre
Under anvendelse av fremgangsmåte B omdannes natrium-1-cyanocykloheksanacetat til 1-(aminometyl)-cykloheksaneddiksyre.
FREMGANGSMÅTE E
Trinn A: Fremstilling av kalium- l- cvanocvkloheksanacetat
Til en 250 ml kolbe under nitrogen settes 14,8 g (0,13 mol) kaliumtertiærbutoksyd efterfulgt av 74 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen omrøres i 10 minutter, sugefiltreres og vaskes under anvendelse av 50 ml tetrahydrofuran. Filtratene samles og over-føres til en skilletrakt på en separat 250 ml kolbe inneholdende 2 0 g (0,12 mol) tørret 1-cyanocykloheksaneddiksyre og 100 ml tetrahydrofuran. Kaliumtertiærbutoksydoppløsningen tilsettes dråpevis over 5 minutter til den sistnevnte oppløsning. Bunn-fallet avkjøles i isbad, sugefiltreres og vaskes med 25 ml kald tetrahydrofuran. Filterkaken tørres i vakuumovn ved 50°C i 16 timer for å oppnå 24,8 g kalium-l-cyanocykloheksanacetat som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp. 196-199°C.
Trinn B: Fremstilling av 1-( aminometyl)- cykloheksaneddiksyre
Under anvendelse av fremgangsmåte B omdannes kalium-l-cyanocykloheksanacetat til 1-(aminometyl)-cykloheksaneddiksyre.

Claims (14)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor n er et helt tall mellom ett og tre, karakterisert "ved at man behandler en forbindelse med formel II hvor R<1> er hydrogen, et alkalimetall, et jordalkalimetall, ammonium- eller aminkation, og n er som ovenfor definert, med hydrogen i nærvær av en katalysator og et oppløsningsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel I, og om ønsket omdanner mengdene av et hvilket som helst dannet biprodukt med formel VI hvor n er som ovenfor definert, ved hjelp av konvensjonell hydrolyse for å oppnå et salt av en forbindelse med formel I, og omdanner saltet av en forbindelse med formel I til en forbindelse med formel I på konvensjonell måte, og om ønsket omdanner den resulterende forbindelse med formel I til et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt salt på konvensjonell måte.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor n er et helt tall mellom ett og tre, karakterisert ved at man: Trinn fa) (1) omsetter en forbindelse med formel V hvor n er som ovenfor definert, med en forbindelse med formel hvor R er alkyl med ett til seks karbonatomer, i et opp-løsningsmiddel og en syre for å oppnå in situ, efter fjernelse av overskudd av syre, en forbindelse med formel IV hvor n og R er som ovenfor definert, (2) tilsetter vann og derefter justerer pH med en vandig base, tilsetter et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel og fjerner den vandige fase for å oppnå in situ en forbindelse med formel III hvor n og R er som ovenfor definert, (3) tilsetter et faseoverføringsmiddel og en vandig base in situ til en forbindelse med formel III, omrører, fjerner det ikke-vannblandbare oppløsningsmiddel og tilsetter en ekvivalent av en syre, for å oppnå en forbindelse med formel Ila hvor n er som ovenfor definert, eller behandler en forbindelse med formel Ila med et alkalimetallalkoksyd, jordalkalimetallalkoksyd, ammoniakk eller et amin i nærvær av et oppløsningsmiddel, for å oppnå en forbindelse med formel Ilb hvor R<13> er et alkalimetall, jordalkalimetall, ammonium-eller aminkation, og n er som ovenfor definert, Trinn ( b) behandler en forbindelse med formel Ila eller formel Ilb med hydrogen i nærvær av en katalysator og et oppløsningsmiddel, for å oppnå en forbindelse med formel I, eller alternativt efter fjernelse av det ikke-vannblandbare oppløsningsmiddel i trinn (a) (3), behandler in situ en forbindelse med formel hvor R<1> er et alkalimetall eller jordalkalimetall, og n er som ovenfor definert, med hydrogen i nærvær av en katalysator for å oppnå en forbindelse med formel I, Trinn ( c) og om ønsket omdanner den resulterende forbindelse med formel I til et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt salt på konvensjonell måte, og om ønsket omdanner det tilsvarende farmasøytisk akseptable salt til en forbindelse med formel I på konvensjonell måte.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at syren i trinn (a)(1) er valgt fra gruppen bestående av saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, metansulfonsyre og trifluoreddiksyre, særlig saltsyre.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at oppløsningsmidlet i trinn (a) (1) er valgt fra gruppen bestående av toluen, etylacetat, metylenklorid, etanol og metanol, særlig toluen.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at basen i trinn (a)(2) er valgt fra gruppen bestående av et alkalimetallhydroksyd, alkali-metallkarbonat, jordalkalimetallhydroksyd og jordalkalimetall-karbonat, særlig natriumhydroksyd.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det ikke-vannblandbare oppløsningsmiddel er valgt fra gruppen bestående av toluen, etylacetat, metylenklorid, heksan, heptan, oktan, isooktan og tertiær butylmetyleter, særlig toluen.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved atpHi trinn (a)(2) justeres til 4 til 4,5.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at omrøringen i trinn (a)(3) varer i fem minutter til fem timer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at faseoverføringsmidlet i trinn (a)(3) er metanol.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at basen i trinn (a)(3) er et alkalimetallhydroksyd, særlig natriumhydroksyd.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at syren i trinn (a) (3) er valgt fra gruppen bestående av saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, metansulfonsyre og trifluoreddiksyre,særlig saltsyre.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at katalysatoren i trinn (b) er valgt fra gruppen bestående av rhodium-på-karbon inneholdende pal ladium, rhodium-på-karbon inneholdende platina, rhodium-på-kalsiumkarbonat inneholdende palladium, rhodium-på-aluminiumoksyd inneholdende palladium, palladium-på-karbon, palladium-på-karbon i nærvær av en mineralsk syre, Raney-nikkel og Raney-kobolt, særlig rhodium-på-karbon inneholdende palladium.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles 1-(amino-metyl) -cykloheksaneddiksyre og farmasøytisk akseptable salter derav.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at alkalimetallet i trinn (a)(3) er valgt fra gruppen bestående av natrium, kalium og litium, særlig natrium og kalium.
NO903732A 1989-08-25 1990-08-24 Fremgangsmåte for fremstilling av cykliske aminosyre-forbindelser mot krampetrekninger NO179407C (no)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO954931A NO180299C (no) 1989-08-25 1995-12-05 Fremgangsmåte for fremstilling av 1-cyanocykloalkaneddiksyre og salter derav
NO954932A NO180301C (no) 1989-08-25 1995-12-05 Fremgangsmåte for fremstilling av azaspiroalkanderivater
NO954930A NO180298C (no) 1989-08-25 1995-12-05 Fremgangsmåte for fremstilling av alkyl-1-cyanocykloalkanacetat
NO954929A NO180296C (no) 1989-08-25 1995-12-05 Fremgangsmåte for fremstilling av cykliske aminosyre-forbindelser

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39905689A 1989-08-25 1989-08-25
US07/564,623 US5132451A (en) 1989-08-25 1990-08-10 Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO903732D0 NO903732D0 (no) 1990-08-24
NO903732L NO903732L (no) 1991-02-26
NO179407B true NO179407B (no) 1996-06-24
NO179407C NO179407C (no) 1996-10-02

Family

ID=27016485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO903732A NO179407C (no) 1989-08-25 1990-08-24 Fremgangsmåte for fremstilling av cykliske aminosyre-forbindelser mot krampetrekninger

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5693845A (no)
EP (1) EP0414262B1 (no)
JP (1) JP2945728B2 (no)
AT (1) ATE114637T1 (no)
AU (2) AU633612B2 (no)
CA (1) CA2023874A1 (no)
DE (1) DE69014480T2 (no)
DK (1) DK0414262T3 (no)
ES (1) ES2065446T3 (no)
FI (1) FI107914B (no)
HK (1) HK1000799A1 (no)
IE (1) IE66824B1 (no)
MY (1) MY106864A (no)
NO (1) NO179407C (no)
NZ (1) NZ235044A (no)
PH (2) PH27359A (no)
PT (1) PT95097B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4894476A (en) * 1988-05-02 1990-01-16 Warner-Lambert Company Gabapentin monohydrate and a process for producing the same
FI905584A (fi) * 1989-11-16 1991-05-17 Lonza Ag Foerfarande foer framstaellning av 1-(aminometyl)cyklohexanaettikssyra.
IL153441A0 (en) * 2000-06-16 2003-07-06 Teva Pharma Stable gabapentin having ph within a controlled range
AU2001268426A1 (en) 2000-06-16 2002-01-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable gabapentin containing more than 2o ppm of chlorine ion
US20030119908A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-26 Zambon Group S.P.A. Stable gabapentin compositions
BRPI0411654A (pt) * 2003-06-19 2006-08-08 Pfizer Prod Inc preparação biocatalìtica de ácido 1-cianocicloexanoacético
GB0416228D0 (en) 2004-07-20 2004-08-25 Sandoz Ind Products S A Process for the preparation of gabapentin
CN101484413B (zh) 2006-06-30 2014-05-14 Zach系统股份公司 制备加巴喷丁的方法
JP4872950B2 (ja) 2008-03-05 2012-02-08 ソニー株式会社 非水電解質二次電池
EP2923694B1 (en) 2014-03-27 2018-11-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Oral liquid pharmaceutical solution of gabapentin
CN107235850B (zh) * 2017-05-31 2019-07-26 浙江工业大学 利用1-氰基环己基乙酸直接合成加巴喷丁的方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2264354A (en) * 1937-12-22 1941-12-02 Ig Farbenindustrie Ag Addition products of dienes and unsaturated esters, ketones, or nitriles
US2467927A (en) * 1947-05-29 1949-04-19 Goodrich Co B F Preparation of monomeric alkyl alpha-cyano-acrylates
US2502412A (en) * 1948-02-07 1950-04-04 Goodrich Co B F Preparation of vinylidene cyanide by pyrolysis of novel 4, 4-disubstituted cyclohexenes
US2575376A (en) * 1949-10-21 1951-11-20 Gen Mills Inc Formyl cyclohexene nitriles and esters
DE1445664A1 (de) * 1963-07-04 1969-11-27 Klinke Desitin Werk Verfahren zur Herstellung von alpha,alpha-disubstituierten Succinimiden
JPS4822692B1 (no) * 1963-12-24 1973-07-07
US3515740A (en) * 1967-02-20 1970-06-02 Orville D Frampton Cyano cyclohexenyl compounds
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
GB1478224A (en) * 1975-01-24 1977-06-29 Science Union & Cie Dispiroalkanes processes for their preparation and pharma ceutical compositions containing them
DE2557220A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-23 Goedecke Ag N-substituierte spirolactame
DE2611690A1 (de) * 1976-03-19 1977-09-22 Goedecke Ag Cyclische sulfonyloxyimide
DE2626467C2 (de) * 1976-06-12 1984-11-22 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-(N-Isopropylaminomethyl)-cyclohexanessigsäure, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
US4226802A (en) * 1979-10-29 1980-10-07 Zoecon Corporation 2-(4-Trifluoromethylphenylamino)-3-methylbutanoic acid esters and intermediates therefor
GB8606255D0 (en) * 1986-03-13 1986-04-16 Wyeth John & Brother Ltd Nitriles
US4894476A (en) * 1988-05-02 1990-01-16 Warner-Lambert Company Gabapentin monohydrate and a process for producing the same
YU162789A (en) * 1988-09-01 1990-12-31 Lonza Ag 2-aza-4-(alcoxycarbonyl) spiro/4,5/decan-3-ones
DE3928184A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte

Also Published As

Publication number Publication date
FI107914B (fi) 2001-10-31
HK1000799A1 (en) 1998-05-01
NO903732D0 (no) 1990-08-24
DE69014480T2 (de) 1995-04-20
PH27359A (en) 1993-06-21
ES2065446T3 (es) 1995-02-16
AU6124790A (en) 1991-02-28
MY106864A (en) 1995-08-30
EP0414262A2 (en) 1991-02-27
PT95097A (pt) 1991-04-18
ATE114637T1 (de) 1994-12-15
AU633612B2 (en) 1993-02-04
DK0414262T3 (da) 1995-05-15
JP2945728B2 (ja) 1999-09-06
JPH03236359A (ja) 1991-10-22
PH30922A (en) 1997-12-23
NO179407C (no) 1996-10-02
AU640582B2 (en) 1993-08-26
PT95097B (pt) 1997-04-30
AU3214593A (en) 1993-03-25
CA2023874A1 (en) 1991-02-26
NZ235044A (en) 1994-05-26
EP0414262B1 (en) 1994-11-30
US5693845A (en) 1997-12-02
IE66824B1 (en) 1996-02-07
DE69014480D1 (de) 1995-01-12
EP0414262A3 (en) 1991-06-05
IE903094A1 (en) 1991-02-27
FI904164A0 (fi) 1990-08-22
NO903732L (no) 1991-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5362883A (en) Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
US5132451A (en) Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
US5068413A (en) Process for the preparation of cyclic amino acids and intermediates useful in the process
MX2007012446A (es) Compuestos intermediarios para la preparacion de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1h-dibenz(2,3:6,7)- oxepino[4,5-c]pirrol.
NO179407B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av cykliske aminosyre-forbindelser mot krampetrekninger
DK170974B1 (da) 2-Aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-oner samt fremgangsmåde og mellemprodukt til fremstilling deraf
NO180299B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 1-cyanocykloalkaneddiksyre og salter derav
NO180298B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av alkyl-1-cyanocykloalkanacetat
DK152752B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af l-sulpirid
NO180301B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av azaspiroalkanderivater
NO180296B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av cykliske aminosyre-forbindelser
EP1864973A1 (en) Process for the preparation of perindopril and salts thereof
DK175858B1 (da) Lysin-prolin-derivater
US5151544A (en) Intermediates in the preparation of chiral spirofluorenehydantoins
FI107915B (fi) Menetelmä syklisten aminohappoyhdisteiden valmistuksessa käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi
WO2004026855A1 (en) Method for manufacture of dihydroisobenzofuran derivatives
EP2038249B1 (en) Process for preparing gabapentin
NO179072B (no) Glutarsyrederivater, samt fremstilling derav
GB2024223A (en) Process for the preparation of N,N&#39;-disubstituted 2- naphthaleneethanimidamides and intermediates used therein
EP2938595B1 (fr) Procede de synthese d&#39;une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome
JP2023155015A (ja) ピペリジン化合物の製造方法
EA016854B1 (ru) Новый способ получения эфира 3-амино-5-фтор-4-диалкоксипентановой кислоты
NO155196B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 4-aminohex-5-en-syre eller et salt derav.

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired