DE2557220A1

DE2557220A1 - N-substituierte spirolactame

Info

Publication number: DE2557220A1
Application number: DE19752557220
Authority: DE
Inventors: Johannes Dipl Chem Hartenstein; Wolfgang Dr Heldt; Manfred Dr Herrmann; Gerhard Dipl Chem Dr Satzinger
Original assignee: Goedecke GmbH
Current assignee: Goedecke GmbH
Priority date: 1975-12-19
Filing date: 1975-12-19
Publication date: 1977-06-23
Also published as: BE849587A; JPS5289667A; FR2335213B1; DE2557220C2; FR2335213A1; GB1563252A; NL7614093A; CA1064941A; US4228179A; JPS6112900B2

Description

Gödecke AG 1000 Berlin 10 Salzufer

N-SUBSTITUIERTE SPIROLACTAME

Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-substituierte Spiro lactame und Verfahren zu deren Herstellung.

Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I

—Ν—CH-- CO-NH -R (CH₂)_n C * I * (D,

in welcher R Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Rest und η eine ganze Zahl von4 bis 6 bedeuten,

wertvolle pharmakodynamisehe Eigenschaften aufweisen.

Unter dem Begriff gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest sollen im Rahmen der vorliegenden Erfindung geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit bis zu 5.Kohlenstoffatomen verstanden werden, die beim Vorliegen einer entsprechenden Zahl von

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Kohlenstoffatomen gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten können.

Bevorzugt sind gesättigte Alkylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, d.h. der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und der Isopropylrest sowie ungesättigte Restemit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Allyl- und der Propinylrest.

Falls η die Zahl 4 bedeutet, liegt im linken Teil der Formel ein Cyclopentylring vor, die Verbindung wird als 3-Oxo-2-azaspiro[4,4]· nonan-2-acetamid bezeichnet.

Falls η die Zahl 5 bedeutet, liegt entsprechend ein 3-Oxo-2-azaspiro [4,5^-decan vor.

In der DT-OS 16 20 608 sind bereits N-substituierte Lactame beschrieben, die jedoch monocyclisch sind. Sie können auf therapeutischem Gebiet, beispielsweise für die Behandlung der Reisekrankheit, der Hyperkinesien, der Hypertonien, der Epilepsie usw. verwendet werden.

Die beschriebenen Wirkungen sollen auf einer Aktivität auf den Nystagmus beruhen.

Nach dem Anmeldetag der DT-OS 16 20 608 wurde der Mechanismus der Verbindungen genauer beschrieben. Wie aus Arch. int. Pharmacodyn. 166, S. 238-251 (1967) hervorgeht, ist das inzwischen als Arzneimittel eingeführte 2-Oxo-i-pyrrolidin-acetamid (Piracetam; UCB 6215) im Tierversuch gegenüber dem durch Pentetrazol und durch Semicarbazid induzierten Krampf völlig unwirksam. Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen For-, mel I im Tierversuch eine bemerkenswerte Schutzwirkung im Semicarbazid-Krampfmodell aufweisen, und daß darüber hinaus einige

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Verbindungen einen erheblichen Schutzeffekt gegen den Pentetrazol-Krampf entfalten. Da sich die Verbindungen I außerdem durch eine relativ niedrige Toxizität auszeichnen, besitzen sie Eigenschaften, die sie als besonders günstig für die Behandlung bestimmter zerebraler und spinaler Erkrankungen erscheinen lassen. So eignen sie sich zur Therapie bestimmter Formen der Epilepsie, von Schwindelanfällen, der Hypokinese und von Schädeltraumen, und sie bewirken eine Verbesserung der zerebralen Funktionen. Sie stellen aber auch wirksame Geriatrika dar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein Alkalimetallsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel II

/CH-NH (CH₂)_n C/ ^Δ j (II),

'CH₂-CO

in welcher η die oben genannte Bedeutung hat,

mit einem Halogenacetamid der allgemeinen Formel III

HaI-CH₂-CO-NH-R (III),

in welcher R die oben genannte Bedeutung hat und Hai ein Jod-, Brom- oder Chloratom darstellt,

umsetzt, oder

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b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

( \ /CH--^-CH_— CO-OR₁

(CH₂)_n c/ j {iv),

CH₂-CO

in welcher η die oben genannte Bedeutung hat und R, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

mit einem Amin der allgemeinen Formel V

R-NH₂ (V) ,

in welcher R die oben genannte Bedeutung hat,

reagieren läßt,

Die Verbindungen IV sind wertvolle neue Zwischenprodukte, für die im Rahmen der vorliegenden Erfindung ebenfalls Schutz "begehrt wird. Sie werden wie folgt hergestellt:

Man geht von den Spirolactam-Verbindungen der allgemeinen Formel II aus, die teilweise (n = 4 und 5) bekannt sind £j-. Ind. Chem. Soc. !5, S. 549 ff (1928)3 und jedenfalls durch Cyclisierung der in der DT-OS 24 60 891 beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI

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•J.

Γ^\ /^CH2-^NH2

(VI),

in welcher η die oben genannte Bedeutung hat,

bzw. von deren Alkylestern durch Wasser bzw. Alkoholabspaltung zugänglich sind. Dazu werden die freien Aminosäuren gegebenenfalls in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z.B. Essigsäure, Essigsäure/Benzol, Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid erhitzt. Die Lactame (II) entstehen auch beim Erhitzen der Aminosäure-niederalkylester bzw. von deren Salzen, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder in deren Gemischen. Man kann die Lactamisierung der Aminosäuren (VI) ferner vorteilhaft in Gegenwart eines wasserbindenden Agens durchführen wie beispielsweise Acetanhydrid oder Acety!chlorid. In diesem Fall erhält man zunächst die N-Acetyl-spirolactame, die durch nachfolgende milde Hydrolyse, beipsielsweise durch Behandeln mit wäßrig-alkoholischer Alkalicarbonatlösung, in die Spirolactame der allgemeinen Formel II übergeführt werden. Mit Vorteil lassen sich auch die Aminosäure-Salze wie Hydrochloride, Benzolsulfonate zur Herstellung der Lactame verwenden, wobei zur Bindung der-Säure zweckmäßig Natriumacetat dem Dehydratisierungsgemisch zugesetzt wird.

Das noch nicht vorbeschriebene 3-Oxo-2-azaspiro£4,6~|-undecan (n = 6) besitzt überraschenderweise ebenfalls eine anticonvulsive Wirkung, so daß es im Rahmen der vorliegenden Erfindung mit beansprucht wird.

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Die Spirolactame der allgemeinen Formel II werden durch Umsetzung mit einem Alkalimetall-amid oder -hydrid wie z.B. Natriumamid oder Natriumhydrid, Kaliumamid oder Lithium hydrid in einem indifferenten organischen Lösungsmittel wie z.B. Benzol, Dioxan oder vorzugsweise Toluol zunächst in die entsprechenden Alkalimetall-Salze übergeführt, welche dann in demselben Lösungsmittel mit einem Halogenessigsäurealkyiester, vorzugsweise einem Chloressigsäurealkylester (Variante b) oder gemäß Variante a) direkt mit einem Halogenessigsäureamid, bevorzugt mit einem Chloressigsäureamid, umgesetzt werden. Zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit empfiehlt es sich, die N-Substitution bei höherer Temperatur, bevorzugt bei Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchzuführen. Für die Herstellung der Salze von II eignen sich selbstverständlich auch metallorganische Verbindungen wie z.B. n-Butyl-lithium.

Aus den durch Umsetzung der Spirolactam-Alkalimetall-Salze (II) mit Halogenessigsäurealkylestern (III) gebildeten N-Spirolactamessigsäureestern (IV) erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) in an sich bekannter Weise durch Reaktion mit dem Amin der allgemeinen Formel H₂N-R (V) in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Benzol, Dioxan, Dimethylformamid oder Gemischen daraus bei Temperaturen von O - 100° C, bevorzugt bei 25 - 70°C.

Die Wirksamkeit der -erfindungsgemäßen Verbindungen (I) wurde durch die folgenden Vergleichsversuche belegt.

Alle Versuche wurden an männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht von 18 - 25 g durchgeführt. Die Tiere wurden vor dem Versuch 24 Stunden nüchtern gehalten, wobei jedoch Wasser ad libitum zur Verfügung stand.

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• 4ή.

Wasserlösliche Verbindungen wurden in wäßriger Lösung intragastral (wig) verabreicht.

Wasserunlösliche Verbindungen wurden in 1%igem Traganthschleim suspendiert und intragastral (ig) mittels einer Metallsonde appliziert.

Entsprechend wurde auch bei der Toxizitätsuntersuchung an der Maus verfahren. Im Semicarbazidkrampfversuch wurde der Anfall durch subcutane Verabreichung von 1000 mg/kg Semicarbazidhydrochlorid provoziert, wobei die Tiere 1.10 Minuten lang nach Substanzapplikation beobachtet wurden.

Im Pentetrazolkrampfversuch wurden 120 mg/kg Pentetrazol subcutan verabreicht, die Beobachtungszeit betrug in diesem Versuch Minuten nach Substanzapplikation.

Die Schutzwirkung in den genannten Krampfmodellen wurde gegenüber einer Kontrollgruppe ( 0 %) ermittelt, in welcher alle Tiere Krampferscheinungen zeigten.

In der Tabelle I ist die Anzahl Tiere in % bezogen auf die Kontrollgruppe angegeben, die nach Applikation der Wirksubstanz keine Krampferscheinungen zeigten und sich somit als geschützt erwiesen.

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Als Vergleichssubstanzen wurden folgende Verbindungen untersucht:

A= ß-p-Chlorophenyl-Y-amino-buttersäure (Baclofen) {Vgl. Rote Liste 1974, No. 68 O15j

JB=. n-Propyl-valeriansäure als Natriumsalz (Vgl. Rote Liste 1974, No. 15 CX)3j

Da bekannt ist, daß Piracetam keine Wirkung in Krampf modellen zeigt, schied diese strukturell an sich näherliegende Substanz als Vergleichsverbindung aus. Dasselbe gilt für y-Aminobuttersäure, die bekanntlich nicht in der Lage ist, die Blut-Hirnschranke zu überwinden.

Folgende repräsentative Wirksubstanzen (I) wurden untersucht:

1 = 3-Oxo-2-azaspiro [4,5~\ -decan-2 -acetamid

(Beispiel 1)

2 = 3-Oxo-2-azaspirof4,5j-undecan -2-(N-allyl)-acetamid

(Beispiel 7) '

3 = 3-Oxo-2-azaspirof4,63-undecan-2-(N-methyl)-acetamid

(Beispiel 6)

4 = 3-Oxo-2-azaspiro[4,6j-undecan-2-(N-2-propinyl)-acetamid ■ *(Beispiel 10)

Die Dosis, ab welcher Nebenwirkungen festgestellt werden konnten, ist unterstrichen.

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•Λ.

TABELLE

Substanz Hr.	Dosis in ■gAg	Antikonvulsive Wirkung als %-Satz der geschützten Tiere bei der an gegebenen Dosis	Pentetrazolkrampf	Toxizität BgAg
		Semicarbazidkrampf
- 1	62,5 ig	34	Keine	ab 400 ig
	125,O ig	63	Wirkung	leichte Ne
	25O,O ig	65		benwirkungen
	36O,O ig	88
	432,O ig	88
2	ίΟΟ,Ο wig	56	3O	ab 200 wig
	125,O wig	40		leichte
	25O,O wig	loo		Ataxie
3	100,0 wig	57	3O	ab 200 wig
	125,O wig			leichte
	25O,O wig	8O	5O	Ataxie
4	25p,O ig	89		bei 200 ig
				beginnende
				Ataxie und
				Sedation
Vergleich A	3,125 ig	43		bei 3,125 ig
	6,25 ig	86		leichte, ab
	12,5 ig	1OO	O	12,5 ig
	25,0 ig	1OO	2O	schwere Ne.-
	5O,O ig		50	benwirkungen
	100,0 ig
Vergleich B	5O,O wig	O		ab 50 wig Ne
	ΙΟΟ,Ο wig	5O		benwirkungen
	2OO,O wig	88 1OO	6O
	25O,O ig

- 10 -

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Die erfindungsgemäßen Substanzen unterscheiden sich von den Vergleichssubstanzen durch wesentlich günstigere Toxizitätsverhältnisse, wie aus Tabelle I ersichtlich. Sie zeichnen sich insbesondere dadurch aus, daß die antikonvulsive Wirkung bereits bei einer Dosis einsetzt, bei der noch keine Nebenwirkungen festzustellen sind. Außerdem sind die bei höherer Dosierung festgestellten Nebenwirkungen bei gleicher Wirkungsstärke leichterer Art.

Ein weiterer Vorteil der meisten erfindungsgemäßen Substanzen ist die gleichzeitige Wirksamkeit im Pentetrazol- und Semicarbazid-Krampfmodell im subtoxischen Bereich, so daß sie sich durch ein größeres WirkungsSpektrum auszeichnen. Somit eröffnen die Substanzen die Möglichkeit, beispielsweise Epilepsie unterschiedlicher Genese mit ein- und demselben Arzneimittel therapieren zu können.

Aufgrund der niedrigen Toxizität können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in weiten Dosierungsgrenzen in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionslösung kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält.

Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze) sowie hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzlich Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten.

709825/1019 " ^U "

Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindungen dürfte parenteral 5 - iSO mg und enterst! 20 - 200 mg betragen.

Ein weiteres Gegenstand der^sErfindung ist demgemäß auch ein Arzneimi ttelE-mi t einem Gehilfe an mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I.

Die folgende»» Beispiele diesen zur Erläuterung des Herstellungs verfahrens fffir die erfindungsgemäßen Substanzen;

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INSPECTED

Beispiel 1

3-Oxo-2-azaspiro Γ4 ,s] -decan-2-acetamid
{Variante b)]

4,3 g 3-Oxo-2-azaspiro [4,5l-decan-2-essigsäure-äthylester, Kp. 130 - 145° C/0,1 Torr werden in 50 ml gesättigter methanol!scher Ammoniaklösung aufgenommen. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Diäthyläther/ Petroläther erhält man 3.4g (75 % d. Th.) 3-Oxo-2-azaspiro f4,5"|\- decan-2-acetamid. Fp. 144.5 - 146° C.

Analyse	2°2	62	.86
C₁₁H₁₈N	C	63	.25
Ber.:
Gef.:

H 8.63 N 13.31 O 15.22 %

8.77 12.88 15.09 %

Der als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo-2-azaspiro[4,5"]-decan-2-essigsäure-äthylester wird wie folgt hergestellt:

Zu einer Suspension von 0.53 g Natriumhydrid in 20 ml wasserfreiem Toluol läßt man unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 3.25 g 3-Oxo-2-azaspiro [4,53-decan [j. Ind. Chem. Soc. J5, S. 552 (1928)] in 20 ml Toluol zutropfen. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird das Gemisch 1 Stunde unter Rühren auf 90° C erhitzt. Man läßt danach auf etwa 60° C abkühlen und fügt eine Lösung von 2.62 g 2-Chloressigsäureäthylester in 10 ml wasserfreiem Toluol tropfenweise zu. Zum Schluß Wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden auf 100 ⁰C erhitzt. Nach Abkühlen verteilt man das Gemisch

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zwischen Benzol und Wasser und dampft die organische Phase im Vakuum zur Trockene ein. Durch Vakuumdestillation des Rückstands erhält man 4.3 g 3-Oxo-2-azaspiro(4,5^-decan-2-essigsäure-äthyl= ester; Kp. 130 - 145° C/ 0.1 Torr (Kugelrohr).

Beispiel

3-Oxo-2-azaspiro £4,4]]-nonan-2-acetamid

(Variante b)]

7.5 g 3-Oxo-2-azaspiro [4,43-nonan-2-essigsäureäthylester werden in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben durch Behandlung mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung zu 3-Oxo-2-azaspiro^4,43-nonan-2-acetamid umgesetzt, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Diäthyläther/η-Hexan als farblose Substanz erhalten wird; Fp. 118 - 119° C.

Analyse	• •	61	.20
^C1O^H16^N	2°2	61	.23
Ber.:	C
Gef.:

H 8.22 N 14.27 % 8.22 13.72 %

Der als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo~2-azaspiro£4,4]J-nonan-2-essigsäureäthylester wird wie folgt hergestellt:

7_f38 g 3-Oxo-2-azaspiroL4,.43-nonan \j. Ind. Chem. Soc. jj>, S. 553 (1928)J werden in analoger Weise wie in Beispiel 1. beschrieben mit 2-Chloressigsäureäthylester umgesetzt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels erhält man 7.5 g 3-Oxo-2-azaspiro^4,4]-nonan-essigsäureäthylester; Kp. 125 - 130° C/ 0.1 Torr, der direkt eingesetzt werden kann.

- 14 -

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- Ur -

Beispiel 3

3-Oxo-2-azaspiroL4, β] -undecan-2-acetamid {Variante b)]

9.7 g 3-Oxo-2-azaspiro [4,63-undecan-2-essigsäureäthylester werden in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben mit Ammoniak arrnDnolysiert. Man erhält 7.5 g 3~Oxo-2-azaspiro C4,6j-undecan-2-acetamid, welches aus Methanol/Diäthyläther umkristallisiert werden kann; Fp. 134 - 135° C.

Analyse:

C₁₂H	2O^N2°2	64	.26
Ber.	: C	64	.70
Gef.	•

H 8.99 N 12.49 0 14.26 % 8.74 12.52 14.O5 %

Der als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo-2-azaspiro£4,6] -undecan-2-essigsäureäthylester wird wie folgt hergestellt:

13.7 g 1,I-Cycloheptandiessigsäureanhydrid werden mit 2.36 g absolutem Methanol in 10 ml Benzol versetzt und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen im Vakuum erhält man 15.9 g 1,1-Cycloheptan-diessigsäure-monomethylester, welcher in 100 ml absolutem Aceton gelöst und gemäß DT-OS 24 6O 891 zunächst mit 8.1 g Triäthylamin in 30 ml Aceton, danach mit 9.8 g Chlorameisensäure-Äthylester in 30 ml absolutem Aceton und schließlich mit 6.5 g Natriumazid in 20 ml Wasser versetzt wird. Nach erfolgter Reaktion wird extrahiert, und die erhaltene Lösung des 1,1-Cycloheptandiessigsäure-monomethyl-ester-azids in Toluol zum Isocyanat umgelagert. Der erhaltene 1-Isocyanatomethyl -1-cycloheptanessigsäuremethylester wird 3 Stunden mit 20%iger Salzsäure am Rückfluß gekocht. Beim Einengen im Vakuum scheidet sich die 1-Amino=

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methyl-1-cycloheptanessigsaure in Form ihres Hydrochlorids ab. 32 g des aus mehreren Ansätzen gewonnenen 1-Aminomethyl-i-cyclo= heptanessigsäure-Hydrochlorids und 45 g wasserfreies Natrium= acetat werden in 300 ml Acetanhydrid 5 Stunden- unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird von den anorganischen Salzen abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Destillation des Rückstands ergibt N-Acetyl-3-oxo-2-azaspiro[4,63-undecan als farbloses öl, Sdp. 125 - 130° C / 1O"³ Torr.

38 g N-Acetyl-3-oxo-2-azaspiro[4,6l-undecan

werden in einer Lösung von 40 g Kaliumcarbonat in 4OO ml 80%igem wäßrigem Alkohol 6 Stunden auf 60° C erwärmt. Hierauf säuert man mit verdünnter Salzsäure an, zieht den Alkohol im Vakuum ab und extrahiert den wäßrigen Rückstand mit Methylenchlorid. Der nach Abdampfen des Solvens im Vakuum verbleibende Rückstand liefert bei der Vakuumdestillation 3-Oxo-2-azaspirof4,6~|-undecan als farblosen Sirup, Sdp. 125 - 135° C / 10 Torr, der aus Diisopropyl= äther kristallisiert. Fp. 70 - 74° C.

Analyse:	C	71	.81
Ber.:		71	.99
Gef.:

H 1O.25 N 8.38 % 10.27 8.25 %

9.1 9 des so erhaltenen 3-Oxo-2-azaspiroL4, ö^-undecans werden in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben mit 6.5 g 2-Chlor= essigsäureäthylester umgesetzt. Man erhält so 3-Oxo-2-azaspiro{_4,6]| undecan-2-essigsäureäthylester, Kp. 135 - 140° C /0.1 Torr, der direkt der Ammonolyse unterworfen werden kann.

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Beispiel 4

3-Oxo-2-azaspiro f4 ,5~] -decan-2- (N-methyl) -acetamid ^Variante a)3

Eine Aufschlämmung von 0.95 g Natriumhydrid in 20 ml wasserfreiem Toluol versetzt man mit einer Lösung von 5.5 g 3-Oxo-2-azaspiro [4,5j-decan in 20 ml Toluol. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren auf 80° C erhitzt. Man läßt abkühlen, tropft langsam· eine Lösung von 4.33 g N-Methyl-chloracetamid in 20 ml Toluol zu und erhitzt danach 3 Stunden unter Rückfluß. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben und Destillation des Rohproduktes erhält man 4.5 g 3-Oxo-2-azaspiro [4,5^-decan-2-(N-methyl)-acetamid als farblosen Sirup, Kp. 150 - 160° C / 10~ Torr, der aus Hexan kristallisiert.

Schmelzbereich: 55 - 65° C.

Analyseί	C	64	.26	H	8	.99	N	12	.49
Ber.:		64	.01		8	.44		12	.42
Gef.:

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Beispiel 5

3-Oxo-2-azaspiro [4, 4^ -nonan-2- (N-methyl) -acetamid

[yariante aj]

In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben erhält man durch Umsetzung von 3-Oxo-2-azaspiro £4,4] -nonan in Form seines Natriumsalzes mit N-Methyl-bromacetamid das 3-Oxo-2-azaspiro-£4,4] -nonan-2-(N-methyl)-acetamid, das aus Chloroform/Diäthyläther umkristallisiert werden kann; Fp. 100 - 102° C.

Analyse:	62	.83	H 8.	63	N 1	3.	32
^C11^H18^N2°2	62	.99	8.	20	1	2.	91
Ber.ι C
Gef.:

Beispiel 6

3-Oxo-2-azaspiro f4, 6^ -undecan-2- (N-methyl) -acetamid' (Variante ajj

In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben erhält man durch Umsetzung von 3-Oxo-2-azaspiro[4,ö^-undecan in Form seines Natriumsalzes mit N-Methyl-chloracetamid das 3-Oxo-2-azaspirof4,6^~ undecan-2-(N-methyl)-acetamid, Kp. 160 - 170° C / 1O~ Torr, das aus Chloroform/Diäthyläther/n-Hexan umkristallisiert werden kann; Fp. 78 - 80° C.

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Beispiel 7

3-Oxo-2-azaspiroQi, 5] -decan-2-(N-allyl)-acetamid [Variante

In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben erhält man durch Umsetzung von 3-Oxo-2-azaspiro[4,5l -decan in Form seines Lithiumsalzes mit N-Allyl-chloracetamid 3-Oxo-2-azaspiro£4,53~decan-2-(N-allyl)-acetamid, das durch Chromatographie an Kieselgel mit Benzol/Chloroform (10 - 20 %) als Eluens gereinigt und schließlich im Vakuum destilliert wird. Die Verbindung geht als farb-

_2

loser, viskoser Sirup, Kp. 160 - 165 ° C/ 10 Torr, über.

Analyse:	°2	67.	17
^C14^H22^N2	C	67.	29
Ber.:
Gef.:

H 8.86 N 11.19 %

8.88 10.95 %

Beispiel 8

3-Oxo-2-azaspiroL4,6l-undecan-2-(N-allyl)-acetamid [Variante a)3

In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben erhält man durch Umsetzung von 3-Oxo-2-azaspiroL4,6J-undecan in Form seines Kaliumsalzes mit N-Allyl-chloracetamid 3-Oxo-2-azaspiro[4/δ]-undecan-2-(N-allyl) -acetamid als farblosen Sirup; Kp. 150 - 155° C / 10~" ibrr.

- 19 -

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Analyse	:	68	.15	H 9	.15	N 10.	60
C₁₅H₂₄N	2°2	67	.80	9	.03	10.	94
Ber.:	C
Gef.:

Beispiel 9

3-Oxo-2-azaspiro [4,5] -decan-(N-2-propinyl)-acetamid [Variante afj

In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben erhält man durch Umsetzung von 3-Oxo-2-azaspiroL4,5]-decan als Natriumsalz mit N-2-Propinyl-chloracetamid 3-Oxo-2-azaspiro £4,53 -decan-2-(N-2-propinyl)-acetamid, das aus Chloroform/Diäthyläther/n-Hexan umkristallisiert werden kann; Fp. 101 - 103° C.

Analyse	*	67	.72	H 8.	12
^C14^H2O^N	2°2	67	.93	8.	37
Ber.:	C
Gef.:

N 11.28 % 11.53 %

Beispiel 10

3-Oxo-2-azaspiro l~4 _f 6j -undecan-2-(N-2-propinyl) -acetamid [Variante aj]

In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben erhält man durch

- 20 -

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- 2O- -

Umsetzung von 3-Oxo-2-azaspiro[4_f63-undecan als Natriumsalz mit N-2-Propinyl-chloracetamid 3-Oxo~2-azaspiroJ4,6^-undecan-2-(N-2-propinyl)-acetamid; Kp. 170 - 175° C/ 1O~ Torr, das aus Chloroform/Diäthylather/η-Hexan umkristallisiert werden kann.

Analyse:	°2	68.	67	H 8.	45
^C15^H22^N2	C	68.	54	8.	11
Ber.:
Gef.:

N 10.68 % 10.23 %

In analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

3-Oxo-2-azaspiro \4,5l~decan-2-(N-n-pentyl)-acetamid. 3-Oxo-2-azaspiro[4,5]-decan-2-(N-isopropyl)-acetamid. 3-Oxo-2-azaspiro [4, 5^ -decan-2-(N-äthyl)-acetamid. 3-Oxo-2-azaspiro ^4, 5^ -decan-2-]_N-2-methylall-yl3 -acetamid. 3-Oxo-2-azaspiro |J4,63-undecan-2-[N- 2-methylally]3~a-cetamid. 3-Oxo-2-azaspiro[4,6] -undecan-2-(N-äthyl)-acetamid. 3-Oxo-2-azaspiro [4,6J-undecan-2-(N-butyl)-acetamid.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

Verbindungen der allgemeinen Formel I

- N - CH₂- CO-NH-R

in welcher R Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Rest und η eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeuten.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1,. dadurch gekennzeichnet, daß als aliphatischer Rest eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als aliphatischer Rest eine gesättigte Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder ein ungesättigter Rest mit 3-5 Kohlenstoffatomen steht und η eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet.
4. 3-Oxo-2-azaspiro[fi,53-decan-2-acetaraid
5. 3-Oxo-2-azaspiro^4,63-undecan.

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INSPECTED
6. Verbindungen der allgemeinen Formel IV

(IV),

CH₂-CO

in welcher η die oben genannte Bedeutung hat und R. einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

X-—*v -CH₂-N-CH₂-CO-NH-R

^(CVn /v I (I),

^ ' CH -CO

in welcher R Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Rest und η eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein Alkalimetallsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel II

P—NH (CH₀)_ C' * I (II),

in welcher η die oben genannte Bedeutung hat,

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mit einem Halogenacetamxd der allgemeinen Formel III

HaI-CH₂- CO —NH-R (III) ,

in welcher R die oben genannte Bedeutung hat und Hai ein Jod-, Brom- oder Chloratom darstellt,

umsetzt, oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

_/ -N-CH -CO-O-R₁ (CH₂)_n cf ² I * * (IV),

- CO

in welcher η die oben genannte Bedeutung hat und R₁ einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

mit einem Amin der allgemeinen Formel V ^

R—NH₂ (V).

in welcher R die oben genannte Bedeutung hat,

reagieren läßt.

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• H.
8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Wirkstoff gemäß Anspruch 1 bis 4 oder Anspruch 5.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 5 oder 6 zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1.

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