DE1620608C3 - N-substituierte Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

N-substituierte Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1620608C3
DE1620608C3 DE1620608A DE1620608A DE1620608C3 DE 1620608 C3 DE1620608 C3 DE 1620608C3 DE 1620608 A DE1620608 A DE 1620608A DE 1620608 A DE1620608 A DE 1620608A DE 1620608 C3 DE1620608 C3 DE 1620608C3
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom

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Description

'N R' (I)
(CH2),„CON
in der /i eine ganze Zahl zwischen 3 und 5, m die Zahl 1 oder 2 und R' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppc mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl- oder 2-Propinylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder (a) ein N-unsubstituicrtes Lactam der allsiemcincn Formel II
(CH2),,
C = O
(H)
'N
in der η die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, mit einem Alkalimetall-Hydrid umsetzt und das so erhaltene Alkali-Derivat mit einem omega-Chloracylamid der allgemeinen Formel III
Cl- (CH2),,,- CONHR'
der in und R' die in Anspruch 1
(III)
in der in und R' die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, alkyliert, oder (b) einen Lactam-N-alkylester der allgemeinen Formel IV
(CH1),,
C = O
(IV)
(CH2),„COOAlk
in der η und m die obige Bedeutung aufweisen und Alk einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H2NR', in der R' die obige Bedeutung hat, umsetzt.
3. N-(2- Propinyl)-2-oxo-1 -pyrrolidinacetamid.
4. 2-O.\o-l-pyrrolidinacetamid.
Die Erfindung betrifft N-subslituierte Lactame der allgemeinen Formel 1
(CH2),,
N R' (I)
(CIU)111CON'
Il
in der /) eine «anze Zahl zwischen 3 und 5. hi die Zahl 1 oder 2 und R' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl- oder 2-Propinylgruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Produkte werden in an sich bekannter Weise nach einem der folgenden Verfahren hergestellt:
1. Umsetzungeines N-unsubstituierten Lactams der allgemeinen Formel II
(CH2),,
C = O
in der /1 die obige Bedeutung hat, mit einem Alkalimetall-Hydrid und Alkylierung des so erhaltenen Alkalimetall-Derivates mit einem omega-Chloracylamid der allgemeinen Formel III
C1(CH2)„,CONHR' (III)
in der in und R' die obige Bedeutung haben, oder
2. Umsetzung eines Lactam-N-alkylesters der allgemeinen Formel IV
(CH2),,
C = O , (IV)
30 (CH2I111COOAIk
in der η und in die obige Bedeutung aufweisen und Alk einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H2NR', in der R' die obige Bedeutung hat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf dem therapeutischen Gebiet, beispielsweise für die Behandlung der Reisekrankheit, der Hyperkinesen, der Hypertonien, der Epilepsie usw. verwendet werden.
Die bisher gegen die Reisekrankheit verwendeten
Arzneimittel schließen Antihistaminica oder Anticholinergica ein. Diese Heilmittel haben jedoch nur eine beschränkte Anwendung auf Grund von Nebenwirkungen, die sie hervorrufen, z. B. Schläfrigkeit (bei Antihistaminica), Trockenheit des Mundes und Sehstörungen (bei Anticholinergica).
Die Arbeiten von W. J. Oosterveld (»Effects on Central Nystaumus«, These, Amsterdam. Druckerei Van Wijk, Oostzaan [1963], S. 1 bis 59) haben nun gezeigt, daß es eine direkte Beziehung zwischen der Aktivität auf den zentralen Nystagmus und der Aktivität der Heilmittel gegen die Reisekrankheit gibt.
Die Technik des zentralen Nystagmus ist beschrieben worden von J. Lach ma η η und anderen (Amer. J. Physiol., 193 [195K], S. 32« bis 334).
Es wurde nun festgestellt, daß gewisse stark antihistaminisch oder/und anticholinergisch wirkende Verbindungen praktisch inaktiv bei dem zentralen Nystagmus-Test sind. Daraus wurde abgeleitet, daß antihistaminische und/oder anticholinergisehe Eigenschaften weder notwendig noch ausreichend sind, um ein gutes Heilmittel für die Therapie der Reisekrank.heit
zu erhalten, und daß das Eintreten eines positiven Testes des zentralen Nystagmus weder an die antihistaminische noch die anticholinergisehe Aktivität gebunden ist. Darum wurde versucht, Stoffe auf-
nden, welche, während sie in dem Test des zenon Nystagmus wirksam sind, weder antihistamihe noch anticholinergische Eigenschaften besitzen infolgedessen auch nicht die erwähnten Neben-,iungen hervorrufen.
»ernäß der Erfindung wurde nun gefunden, daß isse N-substituierte Lactame genau diese Bedingen erfüllen. In der Tat haben die erfindungsäßen Stoffe eine ebenso große Aktivität wie die- ^e der besten Antihistaminica und/oder Antiiinergica in dem Test des zentralen Nystagmus, r außerdem sind sie völlig frei von jeder schädlichen /Cnwirkung.
ι den folgenden Vergleichsversuchen wurden die ivität und die Toxizität folgender Substanzen mitnder verglichen:
N-(2-Propinyl)-
2-oxo- 1-pyrrolidin-
acetamid
N-Allyl-2-oxo-
1-pyrrolidin-
acetamid
2- Oxo-1 -pyrrolidin-
acetamid
N-Propyl-2-oxo-
1-pyrrolidin-
acetamid
N-(2-Propinyl)-
2-oxo-l-piperidin-
acetamid
N-(2- Propinyl)-hexa-
hydro-2-oxo-
azepin-1-acetamid
2- Oxo-1 -pyrrolidin-
propionamid
Geprüfte
Substanz
Aktivität auf den
Nystagmus
Dosis in mg/kg
bezeichnet als Substanz A
bezeichnet als Substanz B bezeichnet als Substanz C
bezeichnet als Substanz D bezeichnet als Substanz E
bezeichnet als Substanz F bezeichnet als Substanz G
opolamin, ein Anticholinergicum, benutzt insiidere gegen die Reisekrankheit, iphenhydramin (Dimethylaminoäthyl - benzhyither-chlorhydrat), ein Antihistaminicum, benutzt ■sondere gegen Reisekrankheit.
. Aktivität auf den Nystagmus und Toxizität
der folgenden Tabelle sind für die geprüften lanzen die Ergebnisse angegeben, die bei dem igmus-Test, beschrieben von J. Lachmann mderen in Amer. J. Physiol. 193 (1958), S. 328 bis erhalten wurden, unter Angabe der Toxizitäts-. Die elektrische Stimulation des seitlichen iiöckers beim Kaninchen veranlaßt rhythmische !!bewegungen, die »Nystagmus« genannt werden. Beginn des Experiments bestimmt man die Reiz-•lle.Von einer gewissen Dosis an vergrößert eine j Substanz die Reizschwelle. Die Tabelle zeigt aktive Dosis in mg/kg für jede geprüfte Substanz, idem ist das dem Toxizitätsversuch unterworfene md der Verabreichungsweg neben den Toxizitäts- ■n der geprüften Substanz angegeben.
Aktivität auf den Toxizität (DL50) in mj>/k}> 1000 (Maus; i.V.)
rufte Nystagmus 900 (Ratte; oral)
stanz Dosis in mg/kg 8000 (Ratte; i.V.)
(i. v.) mehr als 2400 (Ratte; i.V.)
2 mehr als
i 10 mehr als
2 mehr als
10
Toxizität (DL50) in mg/kg
mehr als 240 (Ratte; i.v.)
1500 (Ratte; i.v.)
mehr als 4000 (Ratte; i.v.)
180 (Ratte; i.v.)
52 (Ratte; i.v.)
E 10
F 21
G 10
Scopolamin 2
ίο Diphen- 2
hydramin
B. Antihistaminische Wirkung
Die antihistaminische Wirkung wurde beim Meerschweinchen unter Verwendung der Methode von D. B ο vet und A. M. Staub (Cr. Soc. Biol. 124 [1937], S. 547 bis 549), leicht modifiziert von S. L e ν i s und anderen (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 109 [1957], S. 127 bis 142), bestimmt.
2,5 mg/kg der Substanzen A bis G wurden intravenös beim Meerschweinchen gerade vor der intravenösen Verabreichung von Histamin verabreicht. Unter diesen Bedingungen beobachtet man, daß die Substanzen A bis G nicht einmal fünf toxische Dosen von Histamin neutralisieren. Dies ist die Minimaldosis zur Prüfung auf Antihistaminwirkung.
Die Substanzen A bis G sind also völlig frei von jeder Antihistaminwirkung.
C. Anticholinergische Wirkung
Die anticholinergische Wirkung wurde bei der Maus unter Verwendung der Methode von R. C.Rathburnund I. H.S 1 ater(Psychopharmacologia, 4 [1963], S. 114 bis 125), bestimmt.
Bei diesem Versuch stellt man die intraperitoneale Dosis der Substanz fest, welche, 15 Minuten vor der intraperitonealen Verabreichung von 10 mg/kg an Tremorin (l,4-DipyrroIidino-2-butin), das dadurch hervorgerufene Zittern und den Speichelfluß um 50%, bezogen auf die Kontrolltiere, verringert. Wenn diese Wirkung mit einer Dosis von 10 mg/kg nicht erhalten wird, betrachtet man die geprüfte Substanz als inaktiv.
Man stellt fest, daß die Verabreichung von 10 mg/kg
der Substanz A bis G die Wirkung des Tremorins (l,4-DipyrroIidino-2-butin) nicht verringert. Unter diesen Bedingungen sind die Substanzen A bis G frei von anticholinergischer Wirkung. Dagegen sind Scopolamin und Diphenylhydraminhydrochlond mit der gleichen Dosis deutlich aktiv.
Aus den gefundenen Werten kann man erkennen, daß die geprüften Substanzen A und C ebenso wirksam auf den Nystagmus wie Scopolamin und Diphenhydramin sind, jedoch eine viel geringere Toxizität aufweisen (5- bis 160mal weniger). Für die Substanzen B, D, E, F und G wird eine schwächere Wirkung auf den Nystagmus durch eine viel geringere Toxizität kompensiert. Außerdem zeigen die zwei letzteren Versuche, daß die Substanzen A bis G frei von antihistaminischen und anticholinergischen Wirkungen sind. Hieraus geht hervor, daß die geprüften erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel gegen die Reisekrankheit benutzt werden können, ohne die schädlichen Nebenwirkungen der bekannten Stoffe, wie Schläfrigkeit (des antihistaminischen Diphenhydramins), Mundtrockenheit und Schstörungen (des anticholinergischen Scopolamine) aufzuweisen, weil sie frei von antihistaminischen und anticholinergischen Wirkungen sind.
Klinische Versuche (Verabreichung per os einer Dosis von 200 mg von einer der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich des N-(Propinyl)-2-oxo-l-pyrrolidin-acetamids) haben gezeigt, daß von 18 dem Versuch unterworfenen Personen 16 eine merkliche Verringerung der Dauer des Nystagmus aufwiesen. DaS Maximum der beobachteten Wirkung wurde 3 Stunden nach der Verabreichung des Produktes erhalten. Nach 5 Stunden war die Wirkung immer noch merklich. Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung hält also über einen längeren Zeitraum an.
Um die Aktivität der erfindungsgemäßen Lactame zur Behandlung der Epilepsie zu untersuchen, wurde die Technik von L. E c t ο r s und J. Achslogh (Revue Neurologique, 81 [1949] Nr. 10, S. 805 bis 827) angewendet. In diesem Test ruft die Aufbringung eines mit einer Lösung von Penicillin-natriumsalz (40 000 I. E. pro ml) befeuchteten Löschpapiers auf den sensitivo-motorischen Cortex des wachen Kaninchens stetig die Erscheinung von epileptischen Anfällen hervor. Bei 10 Kaninchen wurde festgestellt, daß die intravenöse Injektion von 30 bis 100 mg/kg von N-(2-Propinyl)-2-oxo-l-pyrrolidin-acetamid bei allen dem Test unterworfenen Tieren die Verallgemeinerung der fokalen Epilepsie verhinderte. Bei stärkeren Dosen in der Größenordnung von 300 bis 500 mg/kg verhinderte die Injektion des genannten Produktes quasitotal die epileptogene Wirkung des Penicillin-Natriumsalzes.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
N-(2-Propinyl)-2-oxo-piperidinacetamid
CH7CONH — CH2 — C = CH
Zusatz rührt man während einer Stunde bei Raumtemperatur. Man filtriert und nimmt zweimal das Feste in 500 ml warmem Toluol auf. Die Toluollösungen werden vereinigt und bis zu einem Volumen von 300 ml konzentriert. Man erhält das N-(2-Propinyl)-chloracetamid mit einer Ausbeute von 80%. Schmelzpunkt 67 bis 68° C.
Analyse des Produktes (C5H6ClNO):
Berechnet ... N 10,65, Cl 27,0%;
gefunden .... N 10,59, Cl 27,1%.
Beispiel 2
N-(2-Propinyl)-hexahydro-2-oxo-azepinacetamid
CH2CONH — CH2C ξ CH
Dieses Produkt wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus Hexahydro-2H-azepin-2-on und N-(2-Propinyl)-chloracetamid hergestellt. Schmelzpunkt 109 bis 109,5° C.
Analyse des Produktes (C11H16N2O2):
Berechnet
gefunden .
N 13,46%;
N 13,53%.
Zu einer Lösung von 0,2 Mol 2-Piperidon in 300 ml wasserfreiem Dioxan setzt man 0,2 Mol Natriumhydrid hinzu und rührt bei Raumtemperatur während 15 Minuten. Man erwärmt dann während einer Stunde auf 80° C.
Man kühlt auf etwa 200C ab und setzt langsam eine Lösung von 0,2 Mol N-(2-Propinyl)-chloracetamid in 300 ml wasserfreiem Dioxan hinzu. Nach beendetem Zusatz erwärmt man unter Rückfluß während 2 Stunden. Man filtriert in der Wärme über Filtrierhilfe und dampft das Filtrat bis zur Trockne ein. Der Eindampfungsrückstand wird in warmem Äthylacetat aufgenommen. Man kühlt ab, filtriert wieder über Filtrierhilfe, dampft das Filtrat ein und · destilliert. Die zwischen 160 und 200°C/0,01 mm Hg destillierende Fraktion wird aus einer Mischung 5/1 Äthylacetat/Hexan umkristallisiert.
Das erhaltene Produkt schmilzt bei 103 bis 1040C.
Analyse des Produktes (C10H14N2O2):
Berechnet ... N 14,44%; ^
gefunden N 14,54%.
Das als Ausgangsstoff verwendete N-(2-Propinyl)-chloracetamid wurde in folgender Weise hergestellt:
Zu einer Lösung von 2 Mol 2-Propinylamin in 1 1 wasserfreiem Toluol setzt man 1 Mol Chloracetylchlorid in 0,5 1 wasserfreiem Toluol hinzu, wobei man die Temperatur unterhalb 1°C hält. Nach beendetem
Beispiel 3
Die folgenden Produkte werden nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 2-Oxopyrrolidin und dementsprechenden Chloracetamid erhalten:
N-Äthyl-2-oxo-pyrrolidinacetamid,
Siedepunkt: 130 bis 140° C/0,01 mm Hg.
Schmelzpunkt: 84 bis 84,5°C.
N-Propyl-2-oxo-pyrrolidinacetamid,
.Siedepunkt: 155 bis 160°C/0,01 mm Hg.
N-Allyl-2-oxo-pyrrolidinacetamid,
Siedepunkt: 152 bis 156°C/0,01 mm Hg.
N-(2-Propinyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid,
Schmelzpunkt: 106 bis 1070C (kristallisiert aus Äthylacetat).
Beispiel 4
2-Oxo-l-pyrrolidinacetamid
35
= 0
CH2CONH2
Eine Lösung von 0,3 Mol Äthyl-2-oxo-pyrrolidinacetat in 300 ml Methanol, gesättigt an Ammoniak bei 20 bis 30° C, wird während 5 Stunden unter stetigem Einführen von Ammoniak auf 40 bis 50° C erwärmt.
Man dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um. Man erhält das 2-Oxo-1-pyrrolidinacetamid mit einer Ausbeute von 86%. Schmelzpunkt: 151,5 bis 152,5° C.
Analyse des Produktes (C6H10N2O2):
Berechnet ... N 19,72%;
gefunden N 19,71%.
Auf entsprechende Weise wurde 2-Oxo-l-pyrr<?- lidinpropionamid erhalten. Schmelzpunkt: 142 bis 143°C.
Diese zwei Produkte sind auch nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhältlich.

Claims (1)

IO Patentansprüche:
1. N-substituierte Lactame der allgemeinen
Formel I
(CH2),,
C = O
DE1620608A 1964-08-06 1965-08-04 N-substituierte Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1620608C3 (de)

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SE (1) SE308526B (de)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
FR2059985A1 (en) * 1969-08-29 1971-06-11 Synthelabo 4-benzyl piperidine 2,6-dione derivs
US4081456A (en) * 1973-02-28 1978-03-28 Mobil Oil Corporation Bis-lactam derivatives
IT1045043B (it) * 1975-08-13 1980-04-21 Isf Spa Derivati pirrolidinici
AT360980B (de) * 1976-01-14 1981-02-10 Pliva Pharm & Chem Works Verfahren zur herstellung von n-alkylamiden des 2-oxo-1-pyrrolidins
US4069336A (en) * 1976-02-25 1978-01-17 Chemisches Laboratorium Fritz-Walter Lange Gmbh & Co Kg (2-oxo-pyrrolidines)-acetic hydrazides
GB1583871A (en) * 1976-10-19 1981-02-04 Ucb Sa Anti-aggregants
GB1539817A (en) * 1976-10-22 1979-02-07 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1582351A (en) * 1977-02-10 1981-01-07 Ucb Sa Disubstituted ureas and thioureas
DE2757680A1 (de) * 1977-12-23 1979-06-28 Troponwerke Gmbh & Co Kg Neue 2-oxo-1-pyrrolidinessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CA1115212A (en) 1978-02-10 1981-12-29 Emilio Kyburz Pyrrolidine derivatives
ATE27T1 (de) 1978-05-08 1981-04-15 Ucb Sa Lactam-n-essigsaeuren und ihre amide, verfahren zu ihrer herstellung und heilmittel, die sie enthalten
IT1141287B (it) * 1979-06-13 1986-10-01 Nattermann A & Cie Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono
DE2924011C2 (de) 1979-06-13 1982-04-08 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6,-dimethylanilid, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten
FR2515179A1 (fr) * 1981-07-24 1983-04-29 Hoffmann La Roche Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique
EP0089900B1 (de) * 1982-03-24 1985-12-27 Prodes S.A. N-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)Piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Salze und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen
US4525476A (en) * 1983-05-26 1985-06-25 Warner-Lambert Company N-[1-oxo-3-(5-oxo-2-pyrrolidinyl)propyl]-alpha-aminoacids and derivatives as cognition activators
DE3326724A1 (de) * 1983-07-25 1985-02-07 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3420193A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
FI83510C (fi) * 1985-02-22 1991-07-25 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bi-2h- pyrroli(di)ndioner.
PH23078A (en) * 1986-01-30 1989-04-10 Ciba Geigy Ag Substituted pyrrolidinones
IT1224168B (it) * 1986-08-01 1990-09-26 Finanziaria R F Spa Ora Finanz Derivati del pirrolidin-2-one ad attivita' nootropa
US4990513A (en) * 1987-02-06 1991-02-05 S O "Pharmachim" Antihypoxic drug and method of its application
EP0317588B1 (de) * 1987-05-20 1991-08-07 ZAMBON GROUP S.p.A. Isoxazole mit nootropischer wirkung
JPS6422883A (en) * 1987-07-17 1989-01-25 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co 1-pyrrolidine acetamide derivative, its salt, production thereof and prophylactic and remedial agent for cereral dysfunction containing said derivative and salt as active ingredient
JP2660201B2 (ja) * 1988-08-05 1997-10-08 塩野義製薬株式会社 新規ピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体および老人性痴呆薬
CA2098663A1 (en) * 1992-06-19 1993-12-20 Shinji Kamihara Process for preparing pyrrolidinylacetamide derivative
CN1041630C (zh) * 1994-01-13 1999-01-13 北京大学 合成α-吡咯烷酮乙酰胺的方法
US5912189A (en) * 1998-05-12 1999-06-15 The Lubrizol Corporation Compositions containing reaction product of a cyclic compound containing both a nitrogen atom and a carbonyl group, an aldehyde or ketone, and an etheramine
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
WO2002053153A1 (fr) * 2000-12-28 2002-07-11 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments permettant de traiter et de prevenir une douleur neurologique
WO2009105853A2 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Biolab Sanus Farmaceutica Ltda. Pharmaceutical composition
DK3260118T3 (da) 2008-10-16 2021-04-19 Univ Johns Hopkins Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
PL389364A1 (pl) 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
CA2789014C (en) 2010-02-09 2019-01-15 Michela Gallagher Methods and compositions for improving cognitive function
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CA2904767C (en) 2013-03-15 2022-06-21 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
CA3046846A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical combination comprising a t-type calcium channel blocker
EA037205B1 (ru) * 2019-05-20 2021-02-19 Дмитрий Сергеевич Валуев Способ получения 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-n-фенилацетамида
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL124646C (de) * 1959-07-14
US3185678A (en) * 1961-08-04 1965-05-25 Colgate Palmolive Co Polymethyleniminoalkylamides
US3250784A (en) * 1963-12-23 1966-05-10 Gen Aniline & Film Corp Pyrrolidonyl-gamma-butyramide and process of preparing

Also Published As

Publication number Publication date
FR7119M (de) 1969-07-21
AT258260B (de) 1967-11-10
NL148313B (nl) 1976-01-15
AT261599B (de) 1968-05-10
ES316156A1 (es) 1965-11-16
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IL24082A (en) 1969-02-27
SE308526B (de) 1969-02-17
FI45446C (fi) 1972-06-12
GB1039113A (en) 1966-08-17
DE1620608B2 (de) 1975-01-30
US3459738A (en) 1969-08-05
FR1478349A (fr) 1967-04-28
BE667906A (de) 1966-02-07
DE1620608A1 (de) 1970-04-30
CY727A (en) 1974-03-01
FI45446B (de) 1972-02-29
CH436304A (fr) 1967-05-31
NL6509994A (de) 1966-02-07

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