AT376206B - Verfahren zur herstellung von neuen taurinderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen taurinderivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wertvollen Taurinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
EMI1.4
Jr Physiol. Rev 48,424 bis 511, [1968]). Es gibt guten Grund zur Annahme, dass Taurin als hemmender Neurotransmitter im zentralen Nervensystem fungiert. Die physiologische Rolle von Taurin wurde noch nicht geklärt. Bei Epileptikern hat man verminderte Taurinwerte festgestellt. In experimentellen Epilepsiemodellen konnte man einen direkten antikonvulsivischen Effekt feststellen. Auch bei der Behandlung von Epileptikern hat sich gezeigt, dass Taurin eine antiepileptische Wirkung hat, s. unter anderem A. Barbeau & Donaldson (Arch. Neurol. 30, 52 bis 58, [1974]) und R. Takahashi & Nakane ; A. Barbeau & R. J.
Huxtable (Eds) Taurine and Neurological Disorders, 375 bis 385, [1978].).
Weil Taurin eine äusserst hydrophile Verbindung ist, scheint es, dass Taurin extracerebral gegeben nicht in ausreichendem Ausmass in das Gehirn eindringen kann, um bei Epileptikern einen direkten antikonvulsivischen Effekt verursachen zu können. Deswegen muss man Taurin intracerebral geben, um einen ausreichenden Anteil im Gehirn zu erreichen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Taurinderivate sind bedeutend lipophiler als Taurin, besitzen aber die gleichen antikonvulsivischen Eigenschaften wie Taurin. Die durchgeführten pharmakologischen Versuche zeigten gute krampfhemmende Wirkungen. Es ist daher theoretisch möglich, dass diese Taurinderivate bei der Behandlung von Epilepsien therapeutisch verwendbar sein kon- nen. Es hat sich gezeigt, dass die Verbindungen auch gute antiarrhythmische Eigenschaften haben.
Die pharmakologische Wirkung der Taurinderivate wird in der Literatur kaum beschrieben.
J. F. Mead und J. B. Koepfli (J. Org. Chem. 12, 295 bis 297, [1947]) haben Pantoyltaurinamid und 2-Phthalimido-N-dimethyläthansulfonamid hergestellt und ihre Wirkung auf Malaria untersucht.
R. Winterbottom et al. (J. A. C. S. 69, 1393 bis 1401) haben 2-Phthalimidoäthansulfonamid und 2-Phthalimidoäthansulfonyldimethylamid, die ohne die gewünschte antibakterielle Wirkung waren, hergestellt.
J. W. Griffin und D. H. Hey (J. Chem. Soc. 3334 bis 3340, [1952]) beschreiben die Herstellung von 2-Phthalimidoäthansulfonylacetamid. Von neueren Publikationen kann die EP-A1 0002 675 (P. H.
Chakrabarti, GAF Corporation [1979]) über die Herstellung von salzfreien N-Acyltaurinen, die als oberflächenaktive Mittel verwendet werden, erwähnt werden.
Die FR-PS Nr. 2. 412. 523 (Pierre Reynard, [1979]) betrifft injizierbare Formen von N-Acetyltaurin, die im pharmakologischen Gebrauch die Blut- Gehirn- Barriere passieren konnten. Y-L-Glutamyltaurin, dessen Wirkung jener von Vitamin A gleicht, wurde unter anderem von Laszlo Feuer untersucht (Comp. Biochem. Physiol. 62A, 995 bis 997, [1979]).
Liisa Ahtee et al. (Proc. B. P. S., Brit. J. Pharmacol. 480 P, [1979]) untersuchten die Wirkung verschiedener Taurinderivate auf das zentrale Nervensystem der Mäuse nach intraperitonealer Dosierung. Sie fanden, dass N-Pivaloyltaurin die Blut-Gehirn-Barriere durchdringt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass a) Phthalimidoäthansulfonylchlorid der Formel
EMI1.5
<Desc/Clms Page number 2>
mit einem Amin der Formel HNR1R2 umgesetzt wird, oder dass b) Phthalimidoäthansulfonamid der Formel
EMI2.1
1. zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, Wasserstoff bedeutet, mit einem den Rest R2 einführenden Alkylierungsmittel, wie Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, oder
EMI2.2
EMI2.3
EMI2.4
graphie kontrolliert.
Ausserdem wurden IR-, UV- und NMR-Spektren bestimmt.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert :
Beispiel 1 : 2-Phthalimidoäthansulfonmethylamid
13, 70 g Phthalimidoäthansulfonylchlorid werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren und Kühlen auf 15 bis 20 C wird Methylamingas in die Flüssigkeit geleitet, Dauer 1/2 h. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird Wasser zugesetzt, der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen und danach getrocknet. Nach Umkristallisierung aus Äthanol werden 10, 91 g Sulfonamid erhalten, Fp. 142 bis 144 C. Die Ausbeute beträgt 81% der Theorie.
Analyse : CuH NzOtS
EMI2.5
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 2, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 5, <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 4, <SEP> S <SEP> 12, <SEP> 0%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 3, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 4, <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 4, <SEP> S <SEP> 12, <SEP> 0%. <SEP>
<tb>
Beispiel 2 : 2-Phthalimidoäthansulfonmethylamid
EMI2.6
folgt hergestellt werden :
Zu einer Mischung von 2, 74 g Phthalimidoäthansulfonylchlorid und 1, 36 g Methylaminhydrochlorid in 30 ml Methylenchlorid werden 7 ml gesättigte Kaliumcarbonatlösung zugefügt. Die Mischung wird 10 min kräftig gerührt, danach wird die organische Phase getrennt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und die klare Lösung eingedampft. Die Ausbeute beträgt 2, 14 g (Fp. 142 bis 144 C), (80% der Theorie).
Beispiel 3 : 2-Phthalimidoäthansulfonäthylamid
8, 21 g 2-Phthalimidoäthansulfonylchlorid werden in 70 ml Methylenchlorid und 3, 00 g Äthylamin in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösungen werden auf 4 C gekühlt, gemischt und 30 min gerührt. Die Temperatur steigt auf zirka 27 C. Die Reaktionsmischung wird eingedampft, Wasser zugefügt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 6, 31 g Sulfonamid, Fp.111 bis 114 C. Die Ausbeute beträgt 79% der Theorie.
Analyse : CHO. S
EMI2.7
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 2, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 0, <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 9, <SEP> S <SEP> 11, <SEP> 4%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 2, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 0, <SEP> S <SEP> 11, <SEP> 4%. <SEP>
<tb>
EMI2.8
Zu einer Mischung von 2, 74 g 2-Phthalimidoäthansulfonylchlorid, 1, 23 g Äthylaminhydrochlorid und 30 ml Methylenchlorid werden 7 ml gesättigte Kaliumcarbonatlösung gegeben. Die Mischung
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wird 10 min kräftig gerührt, wonach die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft wird.
Nach Umkristallisation erhält man 2, 15 g der gewünschten Verbindung, Fp. lll bis 114 C. Die Ausbeute beträgt 76% der Theorie.
Beispiel 5 : 2-Phthalimidoäthansulfon-n-propylamid
8, 22 g 2-Phthalimidoäthansulfonylchlorid, 4, 02 g n-Propylaminhydrochlorid, 120 ml Methylenchlorid und 21 ml gesättigte Kaliumcarbonatlösung werden wie in Beispiel 2 behandelt. Nach Umkristallisation aus 90%igem Äthanol und Äthylacetat erhält man 4, 87 g Sulfonamid, Fp. 112 bis 114 C. Die Ausbeute beträgt 55% der Theorie.
Analyse : C, SHJ 204S
EMI3.1
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 7, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 4, <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 5, <SEP> S <SEP> 10, <SEP> 8%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 9, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 4, <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 5, <SEP> S <SEP> 10, <SEP> 8%. <SEP>
<tb>
Beispiel 6 : 2-Phthalimidoäthansulfonisopropylamid Zu 21 ml gesättigter Kaliumcarbonatlösung werden 45 ml Methylenchlorid und 2, 48 g Iso-
EMI3.2
gelöst und zur Reaktionsmischung zugesetzt. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden 8, 01 g Sulfonamid erhalten, Fp. 137 bis 139 C. Die Ausbeute beträgt 90% der Theorie.
Analyse : C H . S
EMI3.3
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 7, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 4, <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 5, <SEP> S <SEP> 10, <SEP> 8%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 0,. <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 5, <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 5, <SEP> S <SEP> 10, <SEP> 9%. <SEP>
<tb>
EMI3.4
Zu einer Mischung von 2, 40 g 2-Phthalimidoäthansulfonylchlorid und 25 ml Methylenchlorid werden 1, 00 g n-Butylamin und gleich danach unter Umrühren 20 ml 2, 8 n Natriumcarbonatlösung zugefügt. Die Mischung wird noch 10 min gerührt, wonach die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft wird. Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan werden 1, 85 g Produkt erhalten, Fp. 71 bis 73 C, d. s. 68% der Theorie.
Analyse : CHNOS
EMI3.5
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 2, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 8, <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 0, <SEP> S <SEP> 10, <SEP> 3%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 3, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 8, <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 1, <SEP> S <SEP> 10, <SEP> 3%. <SEP>
<tb>
Beispiel 8 : 2-Phthalimidoäthansulfonpyrrolidid
Zu einer Mischung von 40 ml Acetonitriol und 2, 1 ml Pyrrolidin wird etwa die Hälfte von 6, 48 g 2-Phthalimidoäthansulfonylchlorid zugefügt. Die Temperatur steigt auf 42 C. Weitere 2, 1 ml Pyrrolidin werden zugesetzt, wobei die Temperatur auf 48 C steigt. Das restliche Phthalimido- äthansulfonylchlorid wird zugefügt. Wenn die Reaktion ruhig abläuft, wird die Mischung 2 1/2 h am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann gekühlt und abfiltriert. Nach Wasserzugabe erhält
EMI3.6
EMI3.7
<tb>
<tb> 47Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 5, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 2, <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 1, <SEP> S <SEP> 10, <SEP> 4%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 4, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 2, <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 1, <SEP> S <SEP> 10, <SEP> 4%. <SEP>
<tb>
Beispiel 9 : 2-Phthalimidoäthansulfonpyrrolidid
2-Phthalimidoäthanpyrrolidid kann auch wie folgt hergestellt werden : Eine Mischung von 1, 27 g 2-Phthalimidoäthansulfonamid, 0, 6 ml 1, 4-Dibrombutan, 1, 38 g Kaliumcarbonat, 10 ml Acetonitril und zirka 0, 05 g Kaliumjodid wird unter Rückfluss und Umrühren 37 h erhitzt. Zu der Reaktionsmischung werden 25 ml Wasser, 5 ml 3 n Salzsäure und 15 ml Methylenchlorid gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und zuerst mit 15 ml 3 n Salzsäure behandelt, danach mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach der Reinigung mit Äthanol und Umkristallisation erhält man 0, 74 g Pyrrolidid, Fp. 177 bis 179 C. Die Ausbeute beträgt 51% der Theorie.
Beispiel 10 : 2-Phthalimidoäthansulfonmethylamid
Eine Mischung von 1, 27 g 2-Phthalimidoäthansulfonamid, 0, 30 ml Dimethylsulfat, 0, 35 g Kaliumcarbonat und 10 ml Acetonitril wird unter Rückfluss und Umrühren erhitzt. Nach 1/2 h wer-
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den weitere 0, 18 ml Dimethylsulfat zugesetzt. Die Reaktion wird noch 1 h weitergeführt. Danach werden 20 ml Wasser, 5 ml 3 n Salzsäure und 15 ml Methylenchlorid zugegeben. Die organische Phase wird mit Natriumcarbonatlösung und Wasser behandelt, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 0, 39 g Sulfonamid, Fp. 139 bis 141 C, Ausbeute 31% der Theorie.
Die antikonvulsive Wirkung der erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen wurde in drei Epilepsiemodellen untersucht. Bei den Mäusen wurden Krämpfe induziert, entweder chemisch durch subkutane Injektion von Pentamethylentetrazol bzw. Strychnin oder durch Stimulierung mit maximalem elektrischen Schock (E. A. Swinyard, Assay of antiepileptic drug activity in experimental animals : Standard test in International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics, Section 19, Vol 1 : Anticonvulsant Drugs, [ 1972]). Mehrere der Verbindungen schützen in allen Tests sowohl nach oraler als auch nach intraperitonealer Administration gegen Krämpfe. Dosen, mit denen 50% Wirkung erreicht wurden, variierten von 103 bis mehr als 300 mg/kg (Tabelle I). Keine sedative Wirkung wurde festgestellt.
Tabelle I
Antiepileptisches Screening
EMI4.1
<tb>
<tb> Antikonvulsivische <SEP> Aktivität
<tb> Verbindung
<tb> EX <SEP> 5" <SEP> MES <SEP> mg/kg <SEP> MET <SEP> i. <SEP> p. <SEP> STR
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonamid <SEP> 122 <SEP> > <SEP> 300 <SEP> 93
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfon-tert.
<SEP> butylamid <SEP> > 300 <SEP> > <SEP> 300 <SEP>
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonpyrrolidid <SEP> > <SEP> 300 <SEP> > <SEP> 300 <SEP>
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonylacetamid <SEP> > 300 <SEP> > <SEP> 300 <SEP>
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonmethylamid <SEP> 112 <SEP> 170 <SEP> 189
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfondimethylamid <SEP> 113 <SEP> 231 <SEP> 234
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfon-n-butylamid <SEP> 219 <SEP> > 300
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonäthylamid <SEP> 103 <SEP> 138 <SEP> 126
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonisopropylamid <SEP> 130 <SEP> > <SEP> 300 <SEP> 227
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfon-n-propylamid <SEP> 252 <SEP> > <SEP> 300 <SEP> > <SEP> 300 <SEP>
<tb>
MES = Maximaler Elektroschock-Test
MET = Metrazol (= Pentamethylentetrazol)
-Schwellenkrampf-Test
STR = Strychnin-Schwellenkrampf-Test
Nach der Methode von Langendorff isolierte und perfundierte Rattenherzen und isolierte spontan schlagende Vorhöfe von Ratten (W. C. Holland & J. H. Burn, J. Brit. Med., Bd. 1, 1031, [1958]) wurden bei der Untersuchung des Antiarrhythmie-Effektes der Verbindungen verwendet ; Arrhythmie wurde durch K-Mangel und Aconitin erreicht. Es zeigte sich eine deutliche antiarrhythmische Wirkung (Tabellen II und III). Einige der Verbindungen haben sich aktiver als die Referenzsubstanzen Lidocain, Chinidin und Propranolol gezeigt. Ausser der obgenannten in vitro-Methode wurde auch ein in vivo-Arrhythmiemodell verwendet. Die antiarrhythmische Wirkung wurde mittels g-Strophanthin induzierter Arrhythmie bei Meerschweinchen untersucht.
Nach der Behandlung der Meerschweinchen mit den neuen Verbindungen waren grössere Anteile g-Strophanthin nötig, bis Arrhythmie induziert wurde. Im Gegensatz zu den neuen Verbindungen verursachte Propranolol, das als Vergleichsstoff verwendet wurde, Bradycardie.
<Desc/Clms Page number 5>
Tabelle 11 Effekt auf Arrhythmie, die durch K+-Mangel verursacht worden ist.
EMI5.1
<tb>
<tb>
Verbindung <SEP> N <SEP> Konz. <SEP> M <SEP> Auftreten <SEP> von <SEP> Arrhythmie
<tb> % <SEP> Zeitveränderung
<tb> Lidocain <SEP> 5 <SEP> 10-4 <SEP> + <SEP> 30,9
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonamid <SEP> 3 <SEP> 10-4 <SEP> + <SEP> 23,6
<tb> 2-Phthalimidoäqthansulfon-tert. <SEP> butylamid <SEP> 3 <SEP> 10-4 <SEP> + <SEP> 8, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonpyrrolidid <SEP> 3 <SEP> 10-4 <SEP> + <SEP> 0, <SEP> 2
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonylacetamid <SEP> 3 <SEP> 10-4 <SEP> + <SEP> 26,3
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonmethylamid <SEP> 3 <SEP> 10-4 <SEP> + <SEP> 22, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfondimethylamid <SEP> 2 <SEP> 10-4 <SEP> - <SEP> 5,1
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfon-n-butylamid <SEP> 4 <SEP> 10-4 <SEP> + <SEP> 4,9
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonäthylamid <SEP> 2 <SEP> 10-4 <SEP> - <SEP> 4,
7
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonisopropy <SEP> lamid <SEP> 2 <SEP> 10-4 <SEP> -10,1
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfon-n-propylamid <SEP> 3 <SEP> 10-4 <SEP> + <SEP> 10,3
<tb>
Tabelle III In spontan schlagenden Vorhöfen von Ratten wurde
Arrhythmie mit 2, zum Aconitin induziert.
EMI5.2
<tb>
<tb>
Auftreten <SEP> von <SEP> Arrhythmie
<tb> Verbindung <SEP> N <SEP> Konz. <SEP> M <SEP> nach <SEP> s <SEP> SE <SEP> A <SEP> s
<tb> Kontrolle <SEP> 8-207 <SEP> i <SEP> 8 <SEP>
<tb> Chinidin <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> # <SEP> 10-4 <SEP> 267¯ <SEP> 71 <SEP> + <SEP> 71
<tb> Chinidin <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> # <SEP> 10-4 <SEP> 450¯ <SEP> 59 <SEP> + <SEP> 243
<tb> Chinidin <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> rio-'225 <SEP> 20 <SEP> + <SEP> 18
<tb> Propranolol <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> x <SEP> io-"105 <SEP> i <SEP> 50-102 <SEP>
<tb> Propranolol <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> # <SEP> 10-4 <SEP> 325 <SEP> ¯ <SEP> 16 <SEP> + <SEP> 118
<tb> Propranolol <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> xio-5 <SEP> 301 <SEP> i <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 94
<tb> Propranolol <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> # <SEP> 10-5 <SEP> 245 <SEP> ¯ <SEP> 50 <SEP> + <SEP> 38
<tb> Lidocain <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> xio-"95 <SEP> 45-112 <SEP>
<tb> Lidocain <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> x <SEP>
10-4 <SEP> 295i <SEP> 75 <SEP> + <SEP> 88
<tb> Lidocain <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> # <SEP> 10-5 <SEP> 335 <SEP> ¯ <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 128
<tb> Lidocain <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> # <SEP> 10-6 <SEP> 200 <SEP> ¯ <SEP> 35 <SEP> - <SEP> 7
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonamid <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> # <SEP> 10-4 <SEP> 397 <SEP> ¯ <SEP> 86 <SEP> + <SEP> 190
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonamid <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> # <SEP> 10-4 <SEP> 222 <SEP> ¯ <SEP> 76 <SEP> + <SEP> 15
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonmethylamid <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> x <SEP> 10-' > <SEP> 900 <SEP> > <SEP> + <SEP> 693
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonmethylamid <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10-4 <SEP> 420 <SEP> ¯ <SEP> 53 <SEP> + <SEP> 213
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonmethylamid <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> # <SEP> 10-4 <SEP> 445 <SEP> ¯ <SEP> 85 <SEP> + <SEP> 238
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonmethylamid <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> # <SEP> 10-5 <SEP>
290 <SEP> ¯ <SEP> 52 <SEP> + <SEP> 83
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfondimethylamid <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> # <SEP> 10-4 <SEP> 222 <SEP> ¯ <SEP> 50 <SEP> + <SEP> 15
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfondimethylamid <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> # <SEP> 10-4 <SEP> 143 <SEP> ¯ <SEP> 38 <SEP> -64
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfondimethylamid <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> # <SEP> 10-5 <SEP> 217 <SEP> ¯ <SEP> 50 <SEP> + <SEP> 10
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonäthylamid <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> # <SEP> 10-4 <SEP> 751 <SEP> ¯ <SEP> 49 <SEP> + <SEP> 544
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonäthylamid <SEP> 3 <SEP> 7,
5 <SEP> # <SEP> 10-5 <SEP> 326¯ <SEP> 171 <SEP> + <SEP> 119
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonäthylamid <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> x <SEP> io-5 <SEP> 160 <SEP> ¯ <SEP> 55-47
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfon-n-propylamid <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10' <SEP> 441 <SEP> 59 <SEP> + <SEP> 234
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfon-n-propylamid <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> # <SEP> 10-4 <SEP> 488 <SEP> ¯ <SEP> 45 <SEP> + <SEP> 281
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfon-n-propylamid <SEP> 5 <SEP> # <SEP> 10-5 <SEP> 278 <SEP> ¯ <SEP> 94 <SEP> + <SEP> 71
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonisopropylamid <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> # <SEP> 10-4 <SEP> > <SEP> 900 <SEP> > <SEP> + <SEP> 693
<tb>
<Desc/Clms Page number 6>
Tabelle 111 (Fortsetzung)
EMI6.1
<tb>
<tb> Auftreten <SEP> von <SEP> Arrhythmie
<tb> Verbindung <SEP> N <SEP> Konz.
<SEP> M <SEP> nach <SEP> s <SEP> SE <SEP> A <SEP> s
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonisopropylamid <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10-"676 <SEP> 27 <SEP> + <SEP> 469
<tb> 2-phthalimidoäthansulfonisopropylamid <SEP> 1 <SEP> # <SEP> 10-3 <SEP> 225 <SEP> ¯ <SEP> 17 <SEP> + <SEP> 18
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfon-n-butylamid <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> x <SEP> 10-3 <SEP> > <SEP> 900 <SEP> > + <SEP> 693
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfon-n-butylamid <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10-4 <SEP> 508¯ <SEP> 120 <SEP> + <SEP> 301
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfon-n-butylamid <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> x <SEP> 10-4 <SEP> 258 <SEP> 114 <SEP> + <SEP> 51
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonylacetamid <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10-"246 <SEP> 74 <SEP> + <SEP> 39
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonylacetamid <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> # <SEP> 10-4 <SEP> 192 <SEP> ¯ <SEP> 36 <SEP> - <SEP> 15
<tb>
worin N =
Versuchsanzahl
SE = Standardabweichung der Mittelwerte
As = Unterschied in s
Tabelle IV
Arrhythmie bei Meerschweinchen wurde durch eine Infusion von 20 ug/kg/ming-Strophanthin induziert.
Das Schutzvermögen der Testsubstanzen vor Auftreten der Arrhythmie wurde untersucht
EMI6.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> N <SEP> Konz. <SEP> Beginn <SEP> HF <SEP> HF <SEP> 5 <SEP> min <SEP> nach <SEP> Auftreten <SEP> von <SEP> Arrhythaie <SEP> Asystole <SEP> g/kg
<tb> mg/kg <SEP> iv <SEP> Schlag/min <SEP> Adm. <SEP> v. <SEP> Subst.
<SEP> g/kg <SEP> g-Strophanthin <SEP> g-Strophanthin
<tb> SE
<tb> Kontrolle <SEP> 13 <SEP> - <SEP> 326 <SEP> ¯ <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 175 <SEP> ¯ <SEP> 7 <SEP> 289 <SEP> ¯ <SEP> 11,1
<tb> Propranolol <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 280 <SEP> ¯ <SEP> 17 <SEP> 219 <SEP> ¯ <SEP> 7 <SEP> 240 <SEP> ¯ <SEP> 5xx <SEP> 360¯11xx
<tb> Propranolol <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 293 <SEP> 17 <SEP> 238¯14 <SEP> 295¯35x <SEP> 435¯24xx
<tb> Propranolol <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 301¯10 <SEP> 206¯5 <SEP> 269¯39x <SEP> 418 <SEP> ¯ <SEP> 34xx
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonamid <SEP> I <SEP> 12 <SEP> 333 <SEP> 330 <SEP> 170 <SEP> 220
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonmethylamid <SEP> 2 <SEP> 6 <SEP> 26145 <SEP> 25551 <SEP> 188 <SEP> ¯17 <SEP> 345 <SEP> ¯ <SEP> 20
<tb> 2-Phthal <SEP> imidoät <SEP> hansul <SEP> f <SEP> onmethy <SEP> lamid <SEP> 2 <SEP> 12 <SEP> 369 <SEP> ¯ <SEP> 30 <SEP> 399 <SEP> ¯ <SEP> 22 <SEP> 195 <SEP> ¯
<SEP> 15 <SEP> 265 <SEP> ¯ <SEP> 50
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonäthylamid <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 33222 <SEP> 33216 <SEP> 175 <SEP> ¯5 <SEP> 318 <SEP> ¯ <SEP> 22
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonäthylamid <SEP> 1 <SEP> 6 <SEP> 285 <SEP> 270 <SEP> 150 <SEP> 360
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfon-n-propylamid <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 229 <SEP> ¯ <SEP> 34 <SEP> 243 <SEP> ¯ <SEP> 18 <SEP> 155 <SEP> ¯ <SEP> 10 <SEP> 272 <SEP> ¯ <SEP> 27
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfon-n-propylamid <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 286 <SEP> ¯ <SEP> 55 <SEP> 294 <SEP> ¯ <SEP> 45 <SEP> 160 <SEP> ¯ <SEP> 10 <SEP> 322 <SEP> ¯ <SEP> 62
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonisopropylamid <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 32139 <SEP> 31227 <SEP> 197 <SEP> 32 <SEP> 29727 <SEP>
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonisopropylamid <SEP> 1 <SEP> 6 <SEP> 303 <SEP> 291 <SEP> 155 <SEP> 290
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfon-n-butylamid <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 210 <SEP>
213 <SEP> 175 <SEP> 340
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfon-n-butylamid <SEP> 2 <SEP> 6 <SEP> 256 <SEP> ¯ <SEP> 19 <SEP> 256 <SEP> ¯ <SEP> 43 <SEP> 200 <SEP> ¯ <SEP> 0x <SEP> 382 <SEP> ¯ <SEP> 37
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonylacetamid <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 292 <SEP> ¯ <SEP> 1 <SEP> 316 <SEP> ¯ <SEP> 10 <SEP> 185 <SEP> ¯ <SEP> 5 <SEP> 307 <SEP> ¯ <SEP> 2
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonylacetamid <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 260 <SEP> ;
<SEP> 259 <SEP> ¯ <SEP> 10 <SEP> 215 <SEP> ¯ <SEP> 24 <SEP> 355¯20x
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonylacetamid <SEP> 4 <SEP> 6 <SEP> 329 <SEP> ¯ <SEP> 15 <SEP> 334 <SEP> ¯ <SEP> 11 <SEP> 212 <SEP> ¯ <SEP> 16 <SEP> 345 <SEP> ¯ <SEP> 26
<tb> 2-Phthalimidoäthansulfonylacetamid <SEP> 5 <SEP> 12 <SEP> 329 <SEP> ¯ <SEP> 19 <SEP> 349 <SEP> ¯ <SEP> 19 <SEP> 210 <SEP> ¯ <SEP> 16 <SEP> 360 <SEP> ¯ <SEP> 13x
<tb>
xp < 0,05xxp < 0,01 Die Wirkung der Verbindungen auf das zentrale Nervensystem bei Mäusen wurde unter ande-
EMI6.3
stellt. Die Dosis, bei welcher 50% der Tiere vom Stab herunterfielen, wurde berechnet (TD50). TD50 war für alle geprüften Verbindungen durchwegs grösser als die antikonvulsive ED50 Dosis (die Dosis, die 50% der Tiere gegen Krämpfe schützte).
Obgleich keine sedative Wirkung bei den beschriebenen Tests festgestellt wurde, verlängerten die Testsubstanzen den von Hexabarbiturat induzierten Schlaf bei den Mäusen, bei denen ein antikonvulsivischer Effekt festgestellt worden war.
<Desc/Clms Page number 7>
2-Phthalimidoäthansulfonylacetamid, das gegen Arrhythmie, aber nicht gegen Krämpfe wirksam war, verlängerte nicht die Schlafzeit.
Mit der Methode "hot plate" (P. A. J. Janssen & A. Jagenau, J. Pharm. Pharmacol. 13, 513, [1957]) konnte keine analgetische Wirkung bei den Mäusen festgestellt werden. Die Verbindungen hatten keine harntreibende Wirkung bei wachen Ratten. Man konnte auch keine Wirkung auf die Blutzirkulation bei normotensiven urethananästhesierten Ratten feststellen. Die Verbindungen sind ziemlich atoxisch. Nach oraler Dosierung erhält man bei den Mäusen LD;-Werte von > 2 g/kg.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Taurinderivaten der allgemeinen Formel EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 EMI7.5 mit einem Amin der Formel HNR 1 R 2 umgesetzt wird, oder dass b) Phthalimidoäthansulfonamid der Formel EMI7.6 1. zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 Wasserstoff bedeutet, mit einem den Rest R2 einführenden Alkylierungsmittel, wie Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, oder 2. zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin NRR für EMI7.7 EMI7.8
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