DE2558502C2

DE2558502C2 -

Info

Publication number: DE2558502C2
Application number: DE2558502A
Authority: DE
Inventors: William John Richmond Va. Us Welstead Jun.
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1974-12-26
Filing date: 1975-12-24
Publication date: 1988-06-09
Also published as: FR2295749B1; CA1054059A; FR2295749A1; MX2939E; ZA757973B; DE2558502A1; GB1519210A; PH13490A; US3984557A

Description

Die Erfindung betrifft den im Anspruch gekennzeichneten Gegenstand, nämlich pharmazeutische Zubereitungen, die 1-R-3-pyrrolidinyl-α-phenyl- α-(2-pyridyl)-acetamide, -acetonitrile und -methane als aktiven Bestandteil enthalten.

Gewisse Verbindungen, die in dieser Erfindung als aktiver Bestandteil eingesetzt werden, insbesondere die 1-R-3-Pyrrolidinyl- α-phenyl-α-(2-pyridyl)-acetamide (und -acetonitrile), sind in den US-PS 31 92 206, 31 92 210, 31 92 221 und 31 92 230 als Zwischenprodukte beschrieben worden.

Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung sind wirksam zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen und enthalten als aktiven Bestandteil 1 bis 100 mg einer Verbindung der nachfolgenden allgemeinen Formel I

in der R einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder einen mit einem C_1-8-Alkylrest substituierten Phenylrest bedeutet, Y ein Wasserstoffatom, eine Carbamoyl- oder Cyanogruppe darstellt, oder ein pharmakologisch verträgliches Salz derselben, und einen üblichen pharmazeutischen Träger.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen zumindest zwei asymmetrische Zentren auf. Daher existiert von jeder Verbindung zumindest ein Paar diastereoisomerer Verbindungen. Die Verwendung der Diastereoisomeren oder deren optisch aktive Formen werden von der vorliegenden Erfindung mitumfaßt. Die optisch aktiven Formen der Diastereoisomeren können erhalten werden, wenn man die basische Racematform mit einer optisch aktiven organischen Säure kombiniert und die d- und l-Formen durch fraktionierte Kristallisation trennt. Die oben angegebene allgemeine Formel I soll daher alle Isomeren, die aufgetrennten d- und l-Isomeren, als auch alle Mischungen dieser Isomeren mitumfassen.

Die nachfolgend beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben sich bei ihrer Prüfung durch anerkannte pharmakologische Verfahren als brauchbare, physiologisch aktive Mittel und insbesondere als wirksame antiarrhythmische Mittel erwiesen, die für die Behandlung von Herzarrhythmien verwendbar sind.

Die Wirkung gewisser, in der vorliegenden Erfindung offenbarter Verbindungen bei der Bekämpfung von Herzarrhythmie wird durch den nachfolgenden Versuch bewiesen. Der Versuch wird mit erwachsenen Bastardhunden beiderlei Geschlechts im Gewicht von 8 bis 14 kg unter Barbiturat-Anästhesie durchgeführt. Zum Aufzeichnen des Blutdrucks (Statham P23AC-Meßwertwandler) und des Elektrokardiogramms (Grass 7P4-Vorverstärker) wurde ein Vielfachschreiber vom Typ Grass Model 7 verwendet. Ouabain wurde intravenös in einer Anfangsdosis von 40 γ/kg, in einer zweiten, 30 Minuten nach der ersten Dosis gegebenen Dosis von 20 γ/kg und in nachfolgenden Dosen von 10 γ/kg, die in Intervallen von 15 Minuten wiederholt wurden, verabreicht, wie dies zur Erzeugung von Herzarrhythmien, die für zumindest 15 Minuten andauerten, erforderlich war. Wenn die Arrhythmien ausgebildet waren, wurden die zu untersuchenden Verbindungen durch Infusion (als Infusionspumpe wurde ein Harvard Model 942 verwendet) in die Oberschenkelvene mit einer Geschwindigkeit von 1 mg/kg/Minute verabreicht. Die Konzentrationen der Verbindungen wurden gemäß dem Gewicht des Hundes eingestellt, um eine Volumen-Infusion von 1 ml/Minute zu ermöglichen. Die Verbindungen, die als aktive antiarrhythmische Mittel angesehen werden, bewirken eine Rückkehr zum Sinusrhythmus, der für zumindest 60 Minuten aufrechterhalten wird. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I summarisch angegeben.

Tabelle I

Antiarrhythmische Aktivität: Beendigung von Quabain-induzierter Arrhythmie in anästhetisierten Hunden

Antiarrhythmika werden aufgrund ihrer verschiedenen pharmakologischen Wirkprofile in vier verschiedene Klassen eingeteilt (vgl. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, Vol. 19, Nr. 4 - 1981, Seiten 139 bis 151). Bekannte Antiarrhythmika, wie Betadrenol, Trasicor, Visken und Isoptin, weisen Wirkungsmechanismen auf, die mit dem Wirkungsmechanismus der in den erfindungsgemäßen Zubereitungen enthaltenden Verbindungen nicht vergleichbar sind. Bei Betadrenol, Trasicor und Visken handelt es sich um Betarezeptorantagonisten, die gemäß dem oben zitierten Artikel in Klasse 2 einzuordnen sind, und Isoptin ist ein Calciumantagonist, der gemäß der Klasseneinteilung in die Klasse 4 gehört. Die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen enthaltenen Verbindungen sind dagegen solche des Lidocain-Wirkungstyps, die gemäß der Klasseneinteilung der Klasse 1 zuzuordnen sind. Aufgrund der weiten Verbreitung und häufigen Anwendung von Lidocain ist ein Vergleich der erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen mit dieser bekannten Verbindung sicher naheliegender als ein Vergleich mit Verbindungen anderer Wirkungsrichtung. Lidocain ist bekanntermaßen bei oraler Verabreichung unwirksam, da es weitestgehend abgebaut wird und daher in seiner Verabreichungsform auf die parenterale Verabreichung beschränkt. Demgegenüber weisen die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen enthaltenen Verbindungen auch bei oraler Verabreichung eine ausreichende antiarrhythmische Aktivität auf und sind schon deshalb gegenüber Lidocain fortschrittlich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen antiarrhythmische Aktivität bei einer Verabreichungsdosis von 2 bis 8 mg/kg Körpergewicht (vgl. Tabelle I, Seite 5). Lidocain führt jedoch bei einer Dosis von 12 bis 16 mg/kg, oral verabreicht, zu starken Nebenwirkungen, insbesondere zu Konvulsionen. Die verwendete Konzentration von 12 bis 16 mg/kg Lidocain, oral verabreicht, wurde eingesetzt, um den bekannten Inaktivierungsgrad des Lidocains bei oraler Verabreichung auszugleichen. Somit sind die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen enthaltenen Verbindungen der bekanntesten Verbindung derselben Wirkungsklasse bezüglich der Möglichkeit der oralen Verabreichung und der größeren therapeutischen Sicherheit überlegen.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auch pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der vorstehend erläuterten Basen und der optischen Isomeren derselben enthalten, die mit nichttoxischen organischen und anorganischen Säuren gebildet werden. Derartige Salze werden üblicherweise nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt. Die Base wird entweder mit der berechneten Menge einer organischen oder anorganischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol oder Isopropanol, umgesetzt und das Salz durch Einengen und Abkühlen isoliert, oder man erhält das Salz mit einem Überschuß der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthyläther oder Isopropyläther, wobei man das gewünschte Salz direkt abtrennt. Beispiele derartiger organischer Salze sind solche mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Weinsäure, Apfelsäure und Citronensäure und dergleichen. Beispiele derartiger anorganischer Salze sind solche mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.

In den Definitionen der Symbole der vorstehenden allgemeinen Formel I, und auch sonst innerhalb der Beschreibung, haben die entsprechenden Ausdrücke die folgende Bedeutung.

Der Ausdruck "niederes Alkyl", wie er hier verwendet wird, schließt geradkettige und verzweigtkettige Reste mit von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich ein. Beispiele derartiger Reste sind Methyl, Äthyl, Propyl, n-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Isooctyl und dergleichen.

Der Ausdruck "niederes Cycloalkyl", wie er hier verwendet wird, schließt hauptsächlich cyclische Reste mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen einschließlich ein und umfaßt solche Gruppen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Propylcyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.

Der Ausdruck "Phenyl-niederes-alkyl", wie er hier verwendet wird, umfaßt durch niederes Alkyl substituierte Phenylgruppen, wie beispielsweise Benzyl, Phenäthyl, Methylbenzyl, Phenpropyl und dergleichen.

Das Ausgangsmaterial für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist ein α-Phenyl-α-(2-pyridyl)-acetonitril II. Die Verbindungen werden dementsprechend durch Umsetzen von α-Phenyl- α-(2-pyridyl)-acetonitril mit einem ausgewählten 1-R-3- Halogenpyrrolidin III oder einem 1-R-3-Pyrrolidinyltosylat III zu einem 1-R-3-Pyrrolidinyl-α-phenyl-α-(2-pyridyl)-acetonitril hergestellt. Die auf diese Weise hergestellten Acetonitrile liegen innerhalb des Umfangs der allgemeinen Formel I und dienen auch als Zwischenprodukte für die Herstellung der 1-R- 3-Pyrrolidinyl-α-phenyl-α-(2-pyridyl)-acetamide und der 1-R- 3-Pyrrolidinyl-α-phenyl-α-(2-pyridyl)-methane der allgemeinen Formel I. Die vorstehenden Reaktionen stehen im Einklang mit der nachstehend angegebenen Reaktionsfolge

worin der Rest R die oben angegebene Bedeutung besitzt, der Rest Y der allgemeinen Formel I als -CN, -CONH₂ und -H angegeben ist und der Rest X Halogen, vorzugsweise Chlor, oder eine Tosylatgruppe ist.

Die 1-R-3-Pyrrolidinyl-α-phenyl-α-(2-pyridyl)-acetonitrile werden gewöhnlich durch Alkylieren des Alkalimetall-, z. B. des Natriumsalzes eines α-Phenyl-α-(2-pyridyl)-acetonitrils mit dem geeigneten 1-R-3-Halogen- (z. B. -Chhlor)-pyrrolidins oder des geeigneten 1-R-3-Pyrrrolidinyltosylats in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. in trockenem Toluol, hergestellt. Das Natriumsalz von α-phenyl-α-(2-pyridyl)-acetonitril wird durch Umsetzen des Nitrils mit einem Alkalimetallamid, z. B. mit Natriumamid, in einem trockenen Lösungsmittel, z. B. in Toluol, gebildet. Die Kondensation mit dem 3-Chlorpyrrolidin oder dem 3-Pyrrolidinyltosylat wird gewöhnlich unter Einwirkung von Wärme, z. B. in Benzol, Toluol oder in ähnlichen Lösungsmitteln unter Rückfluß während eines längeren Zeitraums, z. B. während annähernd 3 Stunden, durchgeführt. Das Lösungsmittel, z. B. die Toluollösung, wird dann mit Wasser gewaschen und das Produkt mit 1n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der saure Extrakt kann dann mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht, mit einem wasserunlöslichen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther oder Chloroform, extrahiert, die Lösung gewaschen und getrocknet, beispielsweise über Natriumsulfat, eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert werden.

Die 1-R-3-Pyrrolidinyl-α-phenyl-α-(2-pyridyl)-acetonitrile werden in konzentrierter Schwefelsäure während eines Zeitraums von etwa 15 Stunden bis etwa 30 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50°C bis etwa 80°C, vorzugsweise bei 60°C bis 70°C, erhitzt. Die saure Mischung wird abgekühlt und bei einer Temperatur von unterhalb etwa 50°C gehalten, während die Lösung unter Verwendung einer stark basischen Lösung, wie beispielsweise von 50%igem Natriumhydroxid, alkalisch gemacht wird. Die Acetamid-Produkte werden mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform oder Äthylacetat, extrahiert, der Extrakt eingeengt und zur Abscheidung der Produkte aus den eingeengten Lösungen stehengelassen.

Die 1-R-3-Pyrrolidinyl-α-phenyl-a-(2-pyridyl)-methane der allgemeinen Formel I werden durch Erhitzen einer Mischung der Vorstufen-Acetonitrile und von Natriumamid in einem trockenen, aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise in Toluol, während eines Zeitraums von etwa 20 Stunden bis etwa 30 Stunden am Rückfluß hergestellt. Die abgekühlten Mischungen werden mit Wasser verdünnt, die organischen Schichten abgetrennt, über einem geeigneten Trocknungsmittel, wie beispielsweise Natriumsulfat, getrocknet, die getrockneten Lösungen filtriert und eingeengt und die zurückbleibenden Produkte mittels eines geeigneten Verfahrens, wie beispielsweise Vakuumdestillation oder Umwandlung in ein Säureadditionssalz, das durch Kristallisation weiter gereinigt wird, abgetrennt.

Herstellung von α-Phenyl-α-(2-pyridyl)-acetonitril

46,8 g Phenylacetonitril (0,40 Mol) wurden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 31,2 g (0,80 Mol) gepulvertem Natriumamid in 200 ml trockenem Toluol in einem im Heizschrank getrockneten Dreihals-Rundkolben mit 2 Liter Fassungsvermögen zugetropft, der mit einem Tropftrichter, einem Thermometer, einem Rührer und einem mit Natriumhydroxid geschützten Kühler versehen war. Während der Zugabe wurde die Temperatur durch Kühlung mit einem Eisbad auf 30°C bis 35°C gehalten. Anschließend wurde die Mischung langsam auf Rückflußtemperatur gebracht und 4½ Stunden unter kontinuierlichem Rühren auf Rückfluß gehalten. Dann wurden 63,6 g (0,40 Mol) 2-Brompyridin in 100 ml Toluol tropfenweise mit einer solchen Tropfgeschwindigkeit zugegeben, daß die Lösung auf Rückflußtemperatur gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Rühren und Erhitzen unter Rückfluß 3 Stunden lang fortgesetzt. Die Mischung wurde dann auf 25°C abgekühlt und ca. 300 ml Wasser zunächst sehr vorsichtig und dann etwas schneller zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die Toluolschicht mit ca. 150 ml Wasser und anschließend mit mehreren Portionen kalter 6n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Extrakte wurden mit 50%igem Natriumhydroxid unter Kühlen alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und der Rückstand destilliert. Die Ausbeute betrug 41,7 g (54%); Siedepunkt: 134°C bis 136°C/0,07 mm. Das Destillat kristallisierte und hatte nach Umkristallisation aus Isopropyläther einen Schmelzpunkt von 87°C bis 88,5°C.

Analyse für C₁₃H₁₀N₂:
Berechnet:C 80,39%, H 5,19%, N 14,42%; gefunden:C 80,42%, H 5,35%, N 14,14%.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1 1-n-Butyl-3-pyrrolidinyl-α-phenyl-α-(2-pyridyl)-acetonitril

Eine Lösung von 58,5 g (0,30 Mol) α-Phenyl-α-(2-pyridyl)- acetonitril in 200 ml trockenem Toluol wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 12,8 g (0,33 Mol) Natriumamid in 300 ml trockenem Toluol in einem Dreihals-Rundkolben von 2 Liter Fassungsvermögen, versehen mit Tropftrichter, mechanischem Rührer, Thermometer und Natriumhydroxid-geschütztem Kühler, zugegeben. Während der Zugabe wurde die Mischung auf einer Temperatur von unterhalb 35°C durch Kühlen mit einem Eisbad gehalten. Sie wurde dann auf Rückflußtemperatur gebracht und unter fortgesetztem Rühren 4½ Stunden unter Rückfluß gehalten, worauf 48,5 g (0,30 Mol) 1-n-Butyl-3-chlorpyrrolidin tropfenweise unter Rückfluß zugegeben wurden. Man hielt noch weitere 3 Stunden unter Rückfluß, kühlte dann die Mischung auf eine Temperatur von 25°C ab und fügte 200 ml Wasser, zuerst vorsichtig und dann im Strahl, zu. Die Phasen wurden abgetrennt und die Toluolschicht mit etwa 200 ml Wasser und dann mit mehreren Portionen 6n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Extrakte wurden mit 50%igem Natriumhydroxid unter Kühlen alkalisch gemacht und mit mehreren Portionen Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert. Die Ausbeute betrug 56,6 g (59%); Siedepunkt: 170°C bis 175°C/0,08 mm.

Analyse für C₂₁H₂₅N₃:
Berechnet:C 78,96%, H 7,89%; gefunden:C 78,87%, H 8,06%.

Beispiel 2 1-Methyl-3-pyrrolidinyl-a-phenyl-α-(2-pyridyl)-acetonitril

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden 58,5 g (0,30 Mol) α-Phenyl-α-(2-pyridyl)-acetonitril in 100 ml trockenem Toluol unter Verwendung von 35,8 g (0,30 Mol) 1-Methyl-3-chlorpyrrolidin und 12,8 g (0,33 Mol) Natriumamid alkyliert. Es wurden 19,5 g (23%) der Titelverbindung erhalten, die bei 148°C bis 151°C/0,07 mm gesammelt wurde.

Analyse für C₁₈H₂₀N₂:
Berechnet:C 77,94%, H 6,91%; gefunden:C 78,21%, H 7,05%.

Beispiel 3 1-Isopropyl-3-pyrrolidinyl-α-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden 58,5 g (0,30 Mol) α-Phenyl-α-(2-pyridyl)-acetonitril in 100 ml trockenem Toluol unter Verwendung von 40,0 g (0,30 Mol) 1-Isopropyl-3-chlorpyrrolidin und 12,8 g (0,33 Mol) Natriumamid alkyliert. Die Reaktionsmischung wurde aufgearbeitet und man erhielt 39 g (43%) eines Produktes, das bei 154°C bis 156°C/0,03 mm destilliert wurde. Das destillierte Öl wurde aus Isopropyläther umkristallisiert. Das kristalline Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 107°C bis 109°C.

Analyse für C₂₀H₂₃N₃:
Berechnet:C 78,65%, H 7,59%; gefunden:C 78,88%, H 7,81%.

Beispiel 4 1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl-α-phenyl-α-(2-pyridyl)-acetonitril

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden aus 58,5 g (0,30 Mol) α-Phenyl-α-(2-pyridyl)-acetonitril, 56,3 g (0,30 Mol) 1-Cyclohexyl-3-chlorpyrrolidin und 12,8 g (0,33 Mol) Natriumamid 53,9 g (52%) der Titelverbindung bei 200°C bis 208°C/0,05 mm erhalten.

Analyse für C₂₃H₂₇N₃:
Berechnet:C 79,96%, H 7,88%; gefunden:C 80,15%, H 8,06%.

Beispiel 5 1-Isobutyl-3-pyrrolidinyl-α-phenyl-α-(2-pyridyl)-acetonitril

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden durch Umsetzen von 58,5 g (0,30 Mol) α-Phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril, 48,5 g (0,30 Mol) 1-Isobutyl-3-chlorpyrrolidin und 12,8 g (0,33 Mol) Natriumamid in trockenem Toluol 58,7 g (61%) der Titelverbindung erhalten, die bei 154°C bis 157°C/0,09 mm destillierte.

Analyse für C₂₁H₂₀N₃:
Berechnet:C 78,96%, H 7,89%; gefunden:C 79,28%, H 8,14%.

Beispiel 6 1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-α-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden 58,5 g (0,30 Mol) α-Phenyl-α-(2-pyridyl)-acetonitril in trockenem Toluol unter Verwendung von 58,5 g (0,30 Mol) 1-Benzyl-3- chlorpyrrolidin und 12,8 g (0,33 Mol) Natriumamid alkyliert. Es wurden 52,0 g (49%) Produkt bei 200°C bis 210°C/0,08 mm erhalten.

Analyse für C₂₄H₂₃N₃:
Berechnet:81,55%, H 6,56%; gefunden:81,69%, N 6,77%.

Beispiel 7 1-Äthyl-3-pyrrolidinyl-α-phenyl-α-(2-pyridyl)acetamid

1-Äthyl-3-pyrrolidinyl-α-phenyl-α-(2-pyridyl)-acetonitril (10,0 g; 0,029 Mol) und 40 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden 24 Stunden lang bei 60°C bis 70°C gerührt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde unter Verwendung von 50%igem Natriumhydroxid alkalisch gemacht, wobei die Temperatur auf einen Wert von unterhalb 50°C gehalten wurde. Die alkalische Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte filtriert, auf ein kleines Volumen eingeengt und zum Abkühlen beiseite gestellt. Das weiße kristalline Produkt, das sich aus der gekühlten Lösung abschied, wurde durch Filtration gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen. Das Rohprodukt, das einen Schmelzpunkt von 151°C bis 156°C aufwies, wurde dreimal aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhielt ein Material mit einem Schmelzpunkt von 161°C bis 162°C.

Analyse für C₁₉H₂₃N₃:
Berechnet:C 73,75%, H 7,49%, N 13,58%; Gefunden:C 73,78%, H 7,58%, N 13,69%.

Beispiel 8 1-Methyl-3-pyrrolidinyl-α-phenyl-α-(2-pyridyl)-acetamid

62,6 g (0,244 Mol) 1-Methyl-3-pyrrolidinyl-α-phenyl-α-(2- pyridyl)-acetonitril und 240 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden bei 70°C 24 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen, die kalte Lösung mit 50%igem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und die unlösliche, ölige Base mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wurde getrocknet, filtriert und auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Feststoff, der sich aus der kalten konzentrierten Lösung abschied, hatte ein Gewicht von 42 g und einen Schmelzpunkt von 148°C bis 150°C. Das Material wurde aus Äthylacetat und Äthanol mehrere Male bis zu einem konstanten Schmelzpunkt von 150°C bis 153°C umkristallisiert.

Analyse für C₁₈H₂₁N₃:
Berechnet:C 73,19%, H 7,17%, N 14,23%; gefunden:C 73,40%, H 7,23%, N 14,28%.

Beispiel 9 1-Isopropyl-3-pyrrolidinyl-α-phenyl-α-(2-pyridyl)-acetamid

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 8 wurden 36,47 g (0,12 Mol) 1-Isopropyl-3-pyrrolidinyl-α-phenyl-α-(2-pyridyl)- acetonitril und 160 ml konzentrierte Schwefelsäure gemischt, auf 70°C erhitzt und aufgearbeitet. Man erhielt 25 g eines weißen kristallinen Produktes, das einen Schmelzpunkt von 130°C bis 134°C hatte. Das Material wurde aus Äthylacetat bis zum konstanten Schmelzpunkt von 127,5°C bis 133°C umkristallisiert.

Analyse für C₂₀H₂₅N₃:
Berechnet:C 73,81%, H 7,47%, N 12,91%; gefunden:C 73,95%, H 7,65%, N 12,67%.

Beispiel 10 1-n-Butyl-3-pyrrolidinyl-α-phenyl-α-(2-pyridyl)-acetamid

Die Titelverbindung wurde durch saure Hydrolyse von 1-n-Butyl- 3-pyrrolidinyl-α-phenyl-α-(2-pyridyl)-acetonitril unter Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure nach dem Verfahren von Beispiel 7 hergestellt. Das Produkt wurde wiederholt aus Äthylacetat und bis zum konstanten Schmelzpunkt von 108°C bis 111°C umkristallisiert.

Analyse für C₂₁H₂₇N₃:
Berechnet:C 74,74%, H 8,07%, N 12,45%; gefunden:C 74,97%, H 8,21%, N 12,46%.

Beispiel 11 1-n-Butyl-3-pyrrolidinyl-α-phenyl-α-(2-pyridyl)-methan

Eine Lösung von 63,8 g (0,20 Mol) 1-n-Butyl-3-pyrrolidinyl-α- phenyl-α-(2-pyridyl)-acetonitril in annähernd 200 ml trockenem Toluol wurde rasch zu einer Suspension von 19,5 g (0,5 Mol) Natriumamid in 300 ml trockenem Toluol, die sich in einem Dreihals-Rundkolben, versehen mit Tropftrichter, mechanischem Rührer und mit Natriumhydroxid-Trockenrohr versehenem Kühler befanden, zugetropft. Die Mischung wurde am Rückfluß erhitzt und annähernd 25 Stunden gerührt, auf 20°C abgekühlt und 150 ml Wasser zugegeben, und zwar zunächst vorsichtig und dann etwas schneller. Die Mischung wurde dann in einen Scheidetrichter mit 2 Liter Fassungsvermögen überführt, die wässerige Schicht abgetrennt und verworfen. Der organische Teil wurde noch einmal mit annähernd 150 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert. Die Ausbeute betrug 24,9 g (42%); Siedepunkt 175°C bis 183°C/0,04 mm.

Analyse für C₂₀H₂₆N₂:
Berechnet:C 81,58%, H 8,90%, N 9,52%; gefunden:C 81,40%, H 8,99%, N 9,37%.

Beispiel 12 1-Isobutyl-3-pyrrolidinyl-α-phenyl-α-(2-pyridyl)-methan

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 11 wurden 63,8 g (0,20 Mol) 1-Isobutyl-3-pyrrolidinyl-α-phenyl-α-(2-pyridyl)- acetonitril in die Titelverbindung überführt. Das Produkt wurde isoliert und bei 142°C bis 144°C/0,006 mm destilliert. Man erhielt 23 g Produkt.

Analyse für C₂₀H₂₆N₂:
Berechnet:C 81,58%, H 8,90%, N 9,52%; gefunden:C 81,48%, H 9,18%, N 9,50%.

Beispiel 13 1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-α-phenyl-α-(2-pyridyl)-methan

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 11 wurde 1-Benzyl- 3-pyrrolidinyl-α-phenyl-α-(2-pyridyl)-acetonitril in die Titelverbindung überführt. Das Material wurde bei 180°C bis 190°C/0,04 mm gesammelt und man erhielt 46% Ausbeute an Produkt.

Analyse für C₂₃H₂₄N₂:
Berechnet:C 84,10%, H 7,37%, N 8,53%; gefunden:C 84,38%, H 7,58%, N 8,79%.

Beispiel 14 1-Isopropyl-3-pyrrolidinyl-α-phenyl-α-(2-pyridyl)-methanmaleat

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 11 wurden 61,2 g (0,20 Mol) 1-Isopropyl-3-pyrrolidinyl-α-phenyl-α-(2-pyridyl)- acetonitril in 1-Isopropyl-3-pyrrolidinyl-a-phenyl-α-(2- pyridyl)-methan überführt. Das Maleatsalz wurde durch Auflösen von 39,2 g der freien Base in 125 ml Äthylacetat, Zugabe von 16,15 g Maleinsäure zu der Mischung und Erhitzen der Mischung zwecks Auflösung hergestellt. Man ließ die Lösung sich abkühlen und erhielt das Maleatsalz mit einem Schmelzpunkt von 108°C bis 110,5°C.

Analyse für C₂₃H₂₈N₂O₄:
Berechnet:C 69,67%, H 7,12%, N 7,07%; gefunden:C 69,42%, H 7,33%, N 6,87%.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten als aktiven Bestandteil zumindest eine der vorstehend beschriebenen Verbindungen, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Corrigens. Die Verbindungen können in einer Form dargeboten werden, die für orale, parenterale oder intracardiale Verabreichung oder die Inhalation geeignet ist. Demzufolge sind beispielsweise Zubereitungen für die orale Verabreichung fest oder flüssig und können die Form von Kapseln, Tabletten, überzogenen Tabletten, Suspensionen, etc., aufweisen, wobei solche Träger oder Corrigentia verwendet werden, wie sie der Fachmann üblicherweise einsetzt. Geeignete Corrigentia für Tabletten umfassen Lactose, Kartoffel- und Maisstärken, Talkum, Gelatine und Stearin- und Orthokieselsäuren, Magnesiumstearat und Polyvinylpyrrolidon.

Für parenterale Verabreichung kann der Träger oder das Corrigens eine sterile, parenteral verträgliche Flüssigkeit, z. B. Wasser, oder ein parenteral verträgliches Öl, z. B. Arachisöl sein, wobei man die Zubereitung in Ampullen aufbewahrt.

Vorteilhafterweise werden die Zubereitungen als Einheitsdosen formuliert, wobei jede Einheit so eingestellt ist, daß sie eine festgelegte antiarrhythmisch wirksame Dosis des aktiven Bestandteils liefert. Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln und Ampullen sind Beispiele von bevorzugten Einheitsdosis- Formen gemäß Erfindung. Jede für die orale Verabreichung angepaßte Einheitsdosis kann geeigneterweise 5 bis 100 mg und bevorzugt 25 bis 75 mg an aktivem Bestandteil enthalten; jede für intracardiale, intravenöse oder für die Verabreichung auf dem Inhalationswege angepaßte Einheitsdosis kann geeigneterweise 1 bis 20 mg, und vorzugsweise 5 bis 10 mg an aktivem Bestandteil enthalten; wohingegen jede Einheitsdosis, die für intramuskuläre Verabreichung angepaßt ist, geeigneterweise 10 bis 100 mg und bevorzugt 20 bis 80 mg an aktivem Bestandteil enthalten kann.

Beispiele der Zubereitungen innerhalb der angegebenen bevorzugten Bereiche sind folgende:

Kapseln

Bestandteile:mg pro Kapsel 1. Aktiver Bestandteil 5,0 2. Lactose140,0 3. Magnesiumstearat 4,0

Verfahren:
(1) Man mischt 1, 2 und 3.
(2) Man vermahlt diese Mischung und mischt erneut.
(3) Diese gemahlene Mischung wird dann in Hartgelatinekapseln Nr. 1 eingefüllt.

Tabletten

Bestandteile:mg pro Tablette 1. Aktiver Bestandteil 5,0 2. Maisstärke20,0 3. Kelacid20,0 4. Keltose20,0 5. Magnesiumstearat 1,5

Verfahren
(1) Man mischt 1, 2, 3 und 4.
(2) Man gibt portionsweise eine ausreichende Menge Wasser zu der Mischung aus Stufe Nr. 1 hinzu, wobei nach jeder Zugabe sorgfältig gerührt wird. Diese Zusätze von Wasser und das Rühren wird fortgesetzt, bis die Masse eine Konsistenz erreicht, die ihre Umwandlung in feuchtes Granulat erlaubt.
(3) Die feuchte Masse wird in Granulat umgewandelt, indem man sie durch einen oszillierenden Granulator unter Verwendung eines 8-mesh (2,38 mm) Siebs hindurchführt.
(4) Das feuchte Granulat wird dann in einem Ofen bei 140°F (60°C) getrocknet.
(5) Das getrocknete Granulat wird dann durch einen oszillierenden Granulator unter Verwendung eines 10-mesh (1,68 mm) Siebs hindurchgeführt.
(6) Das trockene Granulat wird mit 0,5% Magnesiumstearat geschmiert.
(7) Das geschmierte Granulat wird in einer geeigneten Tablettenpresse komprimiert.

Intravenöse Injektion

Bestandteile:
1. Aktiver Bestandteil5,0 mg 2. Pufferlösung vom pH-Wert 4,0ad 1,0 ml

Verfahren:
(1) Man löst den aktiven Bestandteil in der Pufferlösung.
(2) Die Lösung aus Stufe Nr. 1 wird aseptisch filtriert.
(3) Die sterile Lösung wird nun aseptisch in sterile Ampullen eingefüllt.
(4) Die Ampullen werden unter aseptischen Bedingungen verschlossen.

Intramuskuläre Injektion

Bestandteile:
1. Aktiver Bestandteil5,0 mg 2. Isotonische Pufferlösung mit einem pH-Wert von 4,0ad 2,0 ml

Verfahren
(1) Man löst den aktiven Bestandteil in der Pufferlösung.
(2) Man filtriert die Lösung aus Stufe Nr. 1 aseptisch.
(3) Die sterile Lösung wird nun aseptisch in sterile Ampullen eingefüllt.
(4) Die Ampullen werden unter aseptischen Bedingungen verschlossen.

Inhalation

Bestandteile:
1. Aktiver Bestandteil100 mg 2. Alkohol, 95%igad 1,0 ml

Verfahren:
(1) Man löst Nr. 1 und Nr. 2.
(2) Diese Lösung wird in geeigneter Weise in einem Aerosol- Verteiler, der ein Dosierventil und ein geeignetes Treibmittel enthält, verpackt.

Claims

Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, enthaltend 1 bis 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I in der R einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder einen mit einem C_1-8-Alkylrest substituierten Phenylrest bedeutet, Y ein Wasserstoffatom, eine Carbamoyl- oder Cyanogruppe darstellt, oder ein pharmakologisch verträgliches Salz derselben, und einen üblichen pharmazeutischen Träger.