DE2349841B2 - 2- [N-Phenyl-N- (aminoalkyl- oder aminoalkanoyl)] -amino-l>23,4-tetrahydronaphthal'ine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents
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Description
Hai— <CH2)„ ■ — N
(MI)
10
15
20
in der n= 1 oder 2 ist, X zwei Wasserstoffatome
oder ein Sauerstoffatom bedeutet, R1 Wasserstoff
oder die Methylgruppe oder die Äthylgruppe und R2 die Methylgruppe oder die Äthylgruppe darstellen
oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidinring bilden und R3 Wasserstoff bedeutet
oder für den Fall, daß R1 für Wasserstoff, die Methyl- oder die Äthylgruppe und R2 für Wasserstoff
oder die Äthylgruppe steht oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom den Piperidinring
bilden, R3 auch eine Methoxygruppe bedeuten kann, sowie die Säureadditionssalze der genannten
Verbindungen der Formel I.
2. 2-[N-Phenyl-N-(jS-äthylaminopropyl)]-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
und seine Säureadditionssaize.
3. 2-[N-Phenyl-N-(j3-äthylaminpropionyl)]-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
und seine Säureadditionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprüchen 1—3, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein N-Phenyl-2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin der Formel
(ID
in der Rj die obengenannte Bedeutung hat,
entweder mit Natriumamid umsetzt und das erhaltene Natriumsalz mit einem halogenierten Amin der ->o Formel
entweder mit Natriumamid umsetzt und das erhaltene Natriumsalz mit einem halogenierten Amin der ->o Formel
40
Ϊ5
in der Hai ein Halogenatom und η '= 2 oder 3 bedeuten,
während R1 und ^2 die obengenannten Bedeutungen
haben, umsetzt,
oder die Verbindung der Formel 11 mit einem Chlorid einer halogenierten aliphatischen Säure der
Formel
Hal— (CH2In-COCI (IV)
in der η und Hai die obengenannte Bedeutung haben,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
CO- (CH2)„— Hai
CO- (CH2)„— Hai
(V)
umsetzt in der n. Hai und R3 die obengenannten
Bedeutungen haben, und dann die Verbindung der Formel V mit einem Amin der Formel
HN
R1N
R2-
(VI)
in der R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen
haben, zu einer Verbindung der Formel 1 umsetzt, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet,
und gewünschtenfalls diese Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in der X zwei Wasserstoffatome darstellt, und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I in ihre Säureadditionssalze umwandelt.
und gewünschtenfalls diese Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in der X zwei Wasserstoffatome darstellt, und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I in ihre Säureadditionssalze umwandelt.
5. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 —3
zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger- oder Bindemittel.
Die Erfindung betrifft 2-[N-Phenyl-N-(aminoalkyl- oder -aminoalkanoyl^-amino-I^.S^-tetrahydronaphthaline
der allgemeinen Formel
C-(CHA-N
R1
R2-'
(D
in der n=\ oder 2 ist, X zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom bedeutet, R1 Wasserstoff oder die
Methylgruppe oder die Äthylgruppe und R2die Methylgruppe
oder die Äthylgruppe darstellen oder R' und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidinring
bilden und R3 Wasserstoff bedeutet oder für den Fall, daß R1 für Wasserstoff, die Methyl- oder die Äthylgruppe
und R2 für Wasserstoff oder die Äthylgruppe steht oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom
den Pipcridinring bilden, R3 auch eine Methoxygruppe bedeuten kann, sowie die Säureadditionssalze
der genannten Verbindungen der Formel 1.
Beispiele von Säureadditionssalzen sind die Hydrochloride, Fumarate und-Oxalate.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die wenigstens eine Verbindung der
allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sehr wirksam
bei der Behandlung von Herzarrhythmie sind.
Die Verbindungen können für die Behandlung von verschiedenen Herzkrankheiten benutzt werden, wie
vorzeitige Herzzusammenziehungen, ventrikulare und supraventrikulare Tachykardie, entweder selbständig
entstanden (idiopatisch) oder im Nachgang zu einer Herzerkrankung oder einer Erkrankung der Koronargefäße,
Arrhythmien des Herzens wegen Digitalisintoxikation, ebenso wie Flattern und Flimmern der Herzvorhöfe,
insbesondere im Frühstadium.
Es ist bekannt (vgl. Koch-Weser, J. Arch. Int. Med„
129, 763, 1972), daß keine der gegenwärtig verfügbaren
antiarrhythmischen Mittel für die Prophylaxe von Tachykardien und Herzflattern mit ventrikularem Ursprung
befriedigend sind.
Die orale Wirksamkeit der bekannten antiarrhythmischen
Mittel, wie Procainamid oder Lidocain, ist entweder zu kurz, was zu vielen Tag- und Nachtverabreichungen
(z. B. mit Procainamid) führt oder zu niedrig, um praktisch verwendbar zu sein (z. B. mit Lidocain), oder
ihre therapeutische Wirksamkeit ist verbunden mit häufigen und gefährlichen Nebeneffekten, wie Hypotension
(mit Procainamid), plötzlichem Tod, Agranulozytose oder Idiosynkrasie.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Erfindung sind sehr wirksam, wenn sie oral angewendet
werden, obwohl sie auch parenteral verabfolgt werden können. Sie haben auch eine lange Wirkungsdauer
und setzen die Myocardialfunktionen nicht herab.
Der Anmelderin ist kein oral wirksames antiarrhythmisches Mittel bekannt, das nicht gleichzeitig die Myocardialfunktion
herabsetzt
Die orale antiarrhythmische Wirksamkeit der Verbin- 3r>
düngen der Formel I wurde durch Tests an Ratten bewiesen, wobei Aconitin verwendet wurde, das premature
Herzkontraktionen und den Tod der Tiere hervorruft.
Die durchgeführten Testmethoden werden nachstehend beschrieben.
Tiere
Männliche oder weibliche Ratten mit einem Körpergewicht von 380—450 g.
Aconitinlösung
3,12 μg Aconitinnitrat/1 ml physiologische Kochsalzlösung.
Lösung der zu testenden Verbindung
0,75% in destilliertem Wasser.
0,75% in destilliertem Wasser.
Methode
6 wahllos ausgewählte Tiere werden für jede zu testende Verbindung benötigt. Die Verbindung wird oral
in Dosen von 75 mg/kg (1 nil einer 0,75%igen Lösung/ 100 g Körpergewicht) 75 Minuten vor der intravenösen
Perfusion der Aconitinlösung verabreicht
Kontrollgruppen von Tieren werden nur mit destilliertem Wasser (1 ml/100 g) behandelt
60 Minuten nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung werden die Tiere durch intraperitoneale
Injektion von Pentobarbital (50 mg/kg) anästhesiert und die jugulare Vene wird freigelegt
Ein Katheter wird in die Vene eingeführt und mit einer Abbindungsschnur befestigt Die EKG (D H-Ableitung)
wird dann kontinuierlich aufgezeichnet.
Die Perfusion der Aconitinlösung wird 75 Minuten nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung
begonnen. Das durch die Injektionsspritze verabfolgte Volumen beträgt 0,287 ml/Minute, die Dosis des Aconitinnitrats
ist 0,895 μg/Minute (0,20-0,24 μg/100 g/Minute
entsprechend dem minimalen und maximalen Gewicht der Tiere).
Der Versuch wird abgebrochen, sobald die ersten Extrasystole erscheinen, und die Zeit, die seit Beginn
der Perfusion verstrichen ist, wird notiert.
Die Ergebnisse sind als mittlere totale Dosis von Aconitin auegedrückt, die einer Gruppe von Tieren injiziert
worden ist.
Die relative Aktivität zwischen der getesteten Verbindung und der Bezugssubstanz (Lidocain, Procainamid)
wird auf folgende Weise berechnet:
A(x) =
X-C
R-V
• 100
darin sind
A (x) = Aktivität der getesteten Verbindung X (in %), χ =die mittlere Dosis von Aconitin in den Tieren,
die mit der Verbindung X behandelt sind,
C = die mittlere Dosis von Aconitin, das unbehandelten Kontrolltieren injiziert wurde,
= die mittlere Dosis von Aconitin, das Tieren, die mit den Vergleichssubstanzen behandelt worden sind, injiziert worden ist.
C = die mittlere Dosis von Aconitin, das unbehandelten Kontrolltieren injiziert wurde,
= die mittlere Dosis von Aconitin, das Tieren, die mit den Vergleichssubstanzen behandelt worden sind, injiziert worden ist.
Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse der Auswertung
der antiarrhythmischen Aktivität bei oraler Verabfolgung einer großen Zahl von Säureadditionssalzen
der Verbindung der Formel I, verglichen mit der Aktivität von Procainamid und Lidocain, zweier gut
bekannter antiarrhythmischer Mittel.
— N
% Aktivität gegen | Procainamid |
Lidocain | 560 |
439 | 368 |
288 | 897 |
703 | 830 |
650 |
1 H2 H
2 H2 H
2 H2 H
2 H2 H
2 H2 H
2 H2 H
N-diiithyl
NH-methyl
NH-.äthy1
N-dimethyl
NH-methyl
NH-.äthy1
N-dimethyl
Fortsetzung
% Aktivität gegen
π X R3 —Ν
2 | H3 | N-diäthyl | DL« | 563 | 719 | Therapeutischer |
2 | H3 | pyrrolidino | 268 | 342 | Index··) | |
2 | O | NH-äthyl | 769 | 982 | 1 | |
2 | O | NH-methyl | 341 | 441 | 3,40 | |
1 | H3 | piperidino | 103 | 131 | 4,02 | |
1 | H3 | N-diäthyl | 173 | 220 | 1,63 | |
2 Iabelle 2 |
H3 | N-diäthyl | 96 | 123 | ||
Verbindung | ||||||
π χ R3 | Relative | Relative | ||||
Aktivität | (Konndanzgrenze P = 0,05) | Toxizität·) | ||||
Lidocain | 100 | 147,4 (138,1- | 100 | |||
1 H2 H | 439 | -157,5) | 129 | |||
2 H2 H | 563 | 114,3 (100,2—130,3) | 140 | |||
1 H2 OCH3 | 173 | 105,2 (97,9-1 | 106 | |||
, DL« Lidocain · 100 | 138,7 (131,3- | |||||
DL50 Verbindung | ||||||
,.. Relative Aktivität | ||||||
Relative Toxizität | ||||||
.. H | ||||||
: H | 112,9) | |||||
H | -146,5) | |||||
H | ||||||
, OCH3 | ||||||
, OCH3 | ||||||
, OCH3 | ||||||
R'\ | ||||||
/ · —ν : |
||||||
R2'' | ||||||
N-diäthyl | ||||||
N-diäthyl | ||||||
N-diäthyl | ||||||
Die Verbindungen der Formel 1 können oral oder parenteral verabreicht werden.
Orale Zubereitungen können in Form von Kapseln, Tabletten und Pillen verabreicht werden. Jede Kapsel,
Tablette oder Pille kann 10 bis 200 mg einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch
akzeptablen Träger- und Bindemitteln enthalten.
Die parenteralen Zusammensetzungen können aus einer Lösung für die Perfusion oder für die intravenöse
oder intramuskuläre Injektion bestehen. Solche Lösungen können 0,2%o bis 2%o an Verbindung der Formel I
enthalten.
Die parenterale Zubereitung kann entweder eine Lösung sein, die direkt für die PeWusion verwendet
werden kann, und eine Menge des aktiven Bestandteils in den obengenannten Grenzen enthält, oder eine kon- t,o
zentrierte 1 bis 10% des aktiven Bestandteils enthaltende Lösung, die bei der Verabreichung an den Patienten
verdünnt wird.
Die Anfangsdosierung des aktiven Bestandteils kann zwischen 200 bis 800 mg/Tag während 2 oder 3 Tagen,
die Aufrechterhaltungsdosis bei etwa 25 bis 300 mg/Tag liegen.
Wenn eine einzelne Dosis ausreichend ist, um die therapeutische Wirkung zu erzielen, so liegt diese Dosis
im allgemeinen zwischen 50 und 300 mg,
Der aktive Bestandteil kann gleichzeitig parenteral (z. B. durch Perfusion) und oral verabfolgt werden.
In den verschiedenen nachstehend beschriebenen Verfahren werden die Verbindungen der Formel I aus
2-(Phenylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin der allgemeinen
Formel Il
(H)
in der R3 die obengenannten Bedeutungen hat, hergestellt.
1. Verfahren
1. Umsetzung eines 2-(Phenylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin der Formel II mit Natriumamid
in sein Natriumsalz.
2. Umsetzung des Natriumsalzes der Verbindung der
Formel
Formel
Formel
Il mit einem halogenieren Amin der
werden soll, in der R1 Wasserstoff bedeutet, während
R1 eine niedere Alkylgruppe ist.
Ein sekundäres Amin der Formel
Ein sekundäres Amin der Formel
Hal—(CH2),,-N
(HD
R2-'
in der Hai ein Halogenatom und n'= 2 oder 3 bedeuten,
während R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen
haben, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten.
2. Verfahren
Acylierung von 2-(Phenylamino)-1.2,3,4-tetrahydronaphthalin der Formel Il mit einem Säurechlorid
einer halogenieren aliphatischen Säure der Formel
2(i
Hai—(CH2)„—COCl
(IV)
in der Hai ein Halogenatom und n=\ oder 2 bedeuten,
um ein 2-(N-Haloalkanoyl-N-phenylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin der Formel
(CH2LHaI
3d
(V)
zu erhalten.
2. Umsetzung des 2-(N-HaloaIkanoyl-N-Phenylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin
der Formel V mit einem Amin der Formel
R1
HN
(VI)
HN
10 R2'
wird verwendet, wenn eine Verbindung der Formel I hergestellt werden soll, in der R1 und R- jedes eine
niedere Alkylgruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring bzw. einen Piperidinring
darstellen.
Die 2-(N-Phenylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaphthaline der Formel Il können aus /?-Tetralonen der allgemeinen
Formel
(VIII)
in der R3 die obengenannten Bedeutungen hat, hergestellt
werden.
Die Verbindungen der Formel VIII können nach bekannten Methoden hergestellt werden, die von J. H.
Burckalter, J. R. Campbell in J.O.C., 26, 4232 (1961); A. Rosokowsky, J. Battaglia. K. K. N. Chen und E. J.
Modest in J.O.C., 33,4288 (1968); J. J. Sims, L. H. Selman.
M. Cadogan in Org. Synth., 51, 109 (1971) beschrieben worden sind.
Das Verfahren zur Herstellung von 2-(N-Phenylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin
der Formel Il aus einem /3-Tetralon der Formel VIII umfaßt die folgenden
Stufen:
1. Reduktion eines j3-Tetralons der Formel VIII in
ein 2-Hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin der Formel IX mit Natriumborhydrid in Methanol:
in der R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen
haben, um ein N-alkyliertes Derivat der folgenden Formel
CO- (CH2)„—N
R'
R2-
55
(VII)
zu erhalten.
3. Reduktion der Verbindung der Formel VII mit ω
Lithiumaluminiumhydrid (AIL1H4) in Äther, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der
X zwei Wasserstoffatome bedeutet
Das in der zweiten Stufe des obengenannten Verfahrens verwendete Amin der Formel VI kann ein pri-
märes oder ein sekundäres Amin sein.
Ein primäres Amin der Formel H2NR2 wird verwendet, wenn eine Verbindung der Formel I hergestellt
(IX)
2. Umsetzung der Verbindung der Formel IX in ihr Mesylat der Formel X durch Methansulfonsäure-
chlorid in Pyridin:
OSO2CH3
3. Reduktion des Mesylats der Formel X mit einem Überschuß an Anilin, um eine Verbindung der
Formel II zu erhalten.
Die folgenden Beispiele 1 bis 18 erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der
Formel I.
3(1
Herstellung des Fumarats und Oxalats von
2-[N-Phenyl-N-(y-diäthylaminopropyl)]-amino-
2-[N-Phenyl-N-(y-diäthylaminopropyl)]-amino-
1,2,3,4-tetrahydronaphthalin '
(Formel 1: n=2, X = H2. R1 = R-'=-C2H5, R3= H)
a) Herstellung des Mesylats von ß-Tetralol
(Formel IX: R3 = H)
(Formel IX: R3 = H)
Kl
15,38g (0,104 Mol) iJ-Tetralol werden in 15.8ml
Pyridin gegeben. Die Lösung wird auf O0C gekühlt und 1,2 Äquivalente Mesylchlorid (ClSO2CH3) zugegeben,
während gerührt wird und die Temperatur bei 0cC
während der Zugabe gehalten wird. Man läßt dann die ιί
Reaktionsmischung auf Raumtemperatur zurückkommen und rührt sie bei dieser Temperatur während
30 Minuten. Die Mischung wird dann auf Eis gegossen und während einer Nacht im Kühlschrank gehalten. Die
erhaltene Ausfällung (21,44 g, Ausbeute 90%) wird durch Filtrieren abgetrennt und aus Schwefeläther
umkristallisiert. Schmelzpunkt 62 bis 64°C.
Analyse:
Berechnet: C 58,38, H 6,23%; 2;
gefunden: C 58,67, H 6,310/0.
b) Herstellung des Hydrochlorids von 2-Phenylamino-
1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel II: R3 = H)
0,096 Mol des Mesylats des /?-Tetralols werden mit 35,8 g Anilin gemischt. Die Mischung wird schnell auf
1300C erhitzt und bei dieser Temperatur während 30 Minuten gehalten. Nach Kühlen und Zugabe von etwa
200 mi Äther wird das Aniiinmesyiat abiiitrieri. Der j-,
Äther wird dann vom Filtrat entfernt und der Überschuß von Anilin abdestilliert. Beim Destillieren des
Rückstands werden 11,28 g (Ausbeute 52%) des gewünschten Produkts bei 149 bis 151°C/0,4mm
erhalten. Das Produkt wird in 50 ml wasserfreiem 4()
Methanol gelöst und ein Strom trockener Chlorwasserstoffsäure durch die erhaltene Lösung geführt. Das
erhaltene Hydrochlorid wird durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äther gereinigt.
Schmelzpunkt 193 bis 196°C.
Analyse:
Berechnet: C 73,97, H 6,98, N 5,39, Cl 13,65%;
gefunden: C 74,2, H 7,00, N 5,51, Cl 13,7%.
gefunden: C 74,2, H 7,00, N 5,51, Cl 13,7%.
c) Herstellung des Fumarats von 2-[N-Phenyl-
N-(}'-diäthylaminopropyl)]-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel I: n = 2, X = H2, R' = R-'= -C2H5, R3 = H)
(Formel I: n = 2, X = H2, R' = R-'= -C2H5, R3 = H)
100 ml wasserfreies Toluol, das 11,2g (0,05 Mol) 2-Phenylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 3,9 g (0,1 MoI) NaNH2 enthält werden während 20 Minuten
unter Rückfluß erhitzt 8,94 g (0,06 Mol) y-Chlorpropyldiäthylamin werden dann zugegeben und die Mischung
während 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach Ab kühlen wird die Mischung mit 2 N-Chlorwasserstoffsäure extrahiert Die saure Phase wird mit Ammoniak
alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert In jeder Phase wird getrocknet und der Äther entfernt Der
erhaltene Rückstand wird mit einer wäßrigen Lösung von Fumarsäure in das Fumarat umgewandelt Die
erhaltene Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit einer Mischung von Äthanol und
Äther extrahiert. 8,55 g (Ausbeute 43%) des Fumarats werden erhalten. Schmelzpunkt 134 bis I36°C.
Analyse
Die Analyse zeigt, daß das Fumarat 1 Äquivalent des Amins der Formel I und 0,5 Äquivalente Fumarsäure
enthält.
Berechnet: C 76,1, H 8,68, N 7,10%;
gefunden: C 76,46, H 8,70, N 7,34%.
gefunden: C 76,46, H 8,70, N 7,34%.
d) Oxalat von 2-[N-Phenyl-N-(y-diäthylaminopropyl)]-
a mi no-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel I: n = 2, X = H2, R' = R2=-C2H5, R3 = H)
(Formel I: n = 2, X = H2, R' = R2=-C2H5, R3 = H)
Das Oxalat wird wie in Abschnitt c) dieses Beispiels beschrieben hergestellt, indem man Oxalsäure anstelle
von Fumarsäure verwendet. Es schmilzt bei 155 bis 157°C nach Umkristallisieren aus Aceton.
Analyse: | C 70,39, | H | 8,03, | N | 6,56%; |
Berechnet: | C 70,22, | H | 8,06, | N | 6.66%. |
gefunden: | |||||
Herstellung des Fumarats von 2-[N-Phenyl-N-(y-diäthylaminopropyl)]-amino-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel I: n = 2, X = H2, R'= R-' =-C2H0,
R3 =-OCH3)
R3 =-OCH3)
a) Herstellung von 2-Hydroxy-6-methoxy-1,2.3,4-tetra-
hydronaphthalin
(Formel IX: R3 =-OCH3)
(Formel IX: R3 =-OCH3)
4,99 g (0,132 Mol) NaHB4 werden schrittweise zu
einer Lösung von 21,24 g 6-Methoxy-jS-tetralon (Formel
VIII: R3 =-OCH3) (0,12 Mol) in 130 ml wasserfreiem
Methanol gegeben. Die Zugabe erfolgt unter leichtem Rückfluß. Nach 17 Stunden bei Raumtemperatur wird
das Methanol entfernt und der Rückstand mit 150 ml kaltem Wasser extrahiert. Die erhaltene Lösung wird
auf ein pH von 5 bis 6 angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Waschen der Ätherphase mit 50 ml
Wasser wird diese getrocknet und der Äther abgedampft. Durch Destillation bei 110 bis 115° C/
0,4 mm werden 15,38 g des gewünschten Alkohols erhalten; Ausbeute 73%.
b) Herstellung des Mesylats von 2-Hydroxy-6-methoxy-
1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel X: R3 =-OCH3)
(Formel X: R3 =-OCH3)
Diese Verbindung wird wie in Beispiel la) beschrieben aus einer Mischung von 15,58 g des Alkohols
der Formel IX 15,58 g Pyridin und 12,02 g Mesylchlorid
hergestellt Es werden 17g (Ausbeute 75,8%) des gewünschten Mesylats erhalten. Nach Umkristallisieren
aus Äther schmilzt das Produkt bei 78 bis 80° C
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
C 56,23, H 6,29, S 12,51%;
C 56,02, H 6,1, S 12^4%.
c) Herstellung von 2-Phenylamino-6-methoxy-1.2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel II: R3 =-OCH3)
(Formel II: R3 =-OCH3)
Diese Verbindung wird wie In Beispiel Ib) beschrieben
hergestellt Sie wird durch Destillation bei
Il
171 bis l75°C/0,25mm in einer Ausbeute von 60% erhalten.
Nach Destillieren werden Kristalle erhalten, die durch Umkristallisieren aus Petroläther (60 bis 800C)
oder aus lsopropanol bei 59 bis 61 °C schmelzen.
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
gefunden:
C 80,59, H 7,56, N 5,53%; C 80,66, H 7,33, N 5,90%.
d) Herstellung des Fumarats von 2-[N-Phenyl-N-()>-diäthylaminopropyl)]-amino-6-methoxy-
1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel I: n = 2, X = H2, R'=R2 = -C2H5,
R3=-OCH3)
Diese Verbindung wird in der in Beispiel Ic) beschriebenen
Weise hergestellt. In diesem Fall erhält man 12,3 g eines Öls, das direkt in sein Fumarat
umgewandelt wird (12,9 g, Ausbeute 78%). Nach Umkristallisieren aus lsopropanol schmilzt das Fumarat bei
164 bis 1670C.
Analyse:
Berechnet: C 69,68, H 7,93, N 5,8%; gefunden: C 69,3, H 7,76, N 6,14%.
Herstellung des Fumarats von 2-[N-Phenyl-N-(/?-dimethylaminoäthyl)]-amino-6-methoxy-1,2,3.4-tetra-
hydronaphthalin
(Formel I: n=1, X = H2, Ri = R-^-CH3,
R3 =-OCH3)
0,034 Mol 2-Phenylamiπo-6-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydronaphthalin
in 70 ml Toluol werden mit 0,068 MoI NaNH2 behandelt. Das Natriumsalz wird durch Kochen
in Toluol erhalten. 0,041 Mol jJ-Chloräthyldimethylamin
werden dann zugegeben und die erhaltene Mischung während 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Die gewünschte Verbindung wird dann in der in Beispiel Ic) beschriebenen Weise erhalten. Das freie
Amin (7,4 g) wird durch Destillation bei 185 bis 1900C/
0,1 mm erhalten. Das Fumarat dieses Amins wird in wäßriger Lösung hergestellt. Nach Eindampfen zur
Trockene wird der Rückstand aus lsopropanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 174 bis 176° C.
Analyse:
Berechnet: C 68,16, H 7,32, N 6,36%; gefunden: C 68,40, H 7,10, N 6,62%.
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
gefunden:
Herstellung des Fumarats von 2-[N--Phenyl-N-(j>-dimethylaminopropyi)]-amino-6-methoxy-l,2,3,4-tetra-
hydronaphthalin
(Formel I: /7=2, X=H2, R' = R2 CH3,
R3 OCH3)
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, indem man y-Chlorpropyldimethylamin
anstelle von 0-Chloräthyldimethylamin verwendet Das
freie Amin wird durch Destillation bei 185 bis 190° C/
0,7 mm erhalten.
Das Fumarat wird auf die übliche Weise hergestellt Nach Umkristallisieren aus einer Mischung aus Aceton
und Methanol schmilzt es bei 133 bis 135° C.
C 68,70,
C 68,63,
C 68,63,
H 7,54, N 6,16%;
H 7,28, N 6,28%.
H 7,28, N 6,28%.
Herstellung des Fumarats von 2-[N-Phenyl-N-(/?-cliäthylaminoäthyl)]-amino-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel 1: /I=I1X = H2, R' = R?=-C2H5.
R3=-OCH3)
R3=-OCH3)
Diese Verbindung wird wie in Beispiel Ic) beschrieben
hergestellt, indem man jS-Chloräthyldiäthylamin
anstelle von y-Chlorpropyldiäthylamin verwendet.
Nach Umkristallisieren aus lsopropanol schmilzt die gewünschte Verbindung bei 158 bis 160°C.
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
gefunden:
C 69.20, H 7,74, N 5,97%;
C 68,95, H 7,03, N 6,13%.
C 68,95, H 7,03, N 6,13%.
Herstellung des Fumarats von 2-[N-Phenyl-N-(j3-piperidinoäthyl)]-amino-6-methoxy-l,
2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel I: n=1,X = H2,
(Formel I: n=1,X = H2,
R1
! = piperidino, R3 OCH3)
R2-'
Diese Verbindung wird wie in Beispiel Ic) beschrieben
hergestellt, indem man jS-Chloräthylpiperidin
anstelle von y-Chlorpropyldiäthylamin verwendet.
Nach Umkristallisieren aus lsopropanol schmilzt das erhaltene Fumarat bei 172 bis 174°C.
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
gefunden:
C 69,67, H 7,55, N 5,83%;
C 70,59, H 7,78, N 5,62%.
C 70,59, H 7,78, N 5,62%.
Herstellung des Hydrochlorids von 2-[N-Phenyl-N-(y-dimethylaminopropyl)]-amino-l,
2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel I: /7=2, X = H?, Ri=R^
(Formel I: /7=2, X = H?, Ri=R^
Diese Verbindung wird wie in Beispiel Ic) beschrieben
hergestellt, indem man y-Chlorpropyldimethylamin
verwendet. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Äther oder aus Äthylacetat
schmilzt das gewünschte Hydrochlorid bei 146 bis 148° C.
Analyse:
Berechnet: C 73,12, H 8,47, N 8,12, Cl 10,28%;
gefunden: C 73,17, H 8,27, N 7,95, Cl 10,33%.
gefunden: C 73,17, H 8,27, N 7,95, Cl 10,33%.
Herstellung des Hydrochlorids von 2-[N-PhenyI-N-(/?-diäthylaminoäthyl)]-amino-1,23,4-tetrahydro-
naphthalin
(Formel I: n=\, X=H2, R' = R*=-C2H5, R*=H)
(Formel I: n=\, X=H2, R' = R*=-C2H5, R*=H)
Diese Verbindung wird in der in Beispiel Ic) bebeschriebenen
Weise hergestellt indem man /i-Chlor-
äthyldiäthylamin verwendet. Nach Umkristallisieren aus lsopropanol schmilzt das erhaltene Hydrochlorid
bei 177 bis 179°C.
Analyse:
Berechnet: C 73,61, H 8,7, N 7,8, Cl 9.88%;
gefunden: C 73,52, H 8,55, N 7,92, Cl 9,96%.
gefunden: C 73,52, H 8,55, N 7,92, Cl 9,96%.
Herstellung des Fumarats von 2-[N-Phenyl-N-(y-pyrro-
lidinopropyl)]-amino-1,2,3,4-telrahydronaph thalin
(Formel I: /7 = 2, X = H2,
(Formel I: /7 = 2, X = H2,
= pyrrolidino,
R2
Unter Verwendung von y-Chlorpropylpyrrolidin
wird die Verbindung wie in Beispiel Ic) beschrieben hergestellt. Nach Umkristallisieren aus lsopropanol
schmilzt das Fumarat bei 157 bis 160°C.
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
gefunden:
C 71,97, H 7,6,
C 72,29, H 7,67,
C 72,29, H 7,67,
N 6,21%.
N 6,24%.
N 6,24%.
Herstellung des Hydrochlorids von 2-[N-Phenyl-N-()'-piperidinopropyl)]-amino-l,2,3,4-tetrahydro-
naphthalin
(Formel I: n=2, X = H2,
(Formel I: n=2, X = H2,
= piperidino, R3= H)
R2'
Unter Verwendung des in Beispiel Ic) beschriebenen Verfahrens und von y-Chlorpropylpiperidin anstelle
von y-Chlorpropyldiäthylamin wird das gewünschte
Hydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt 248 bis 250° C nach Umkristallisieren aus Methanol.
Herstellung von Hydrochlorid von 2-[N-Phenyl-N-(/3-äthylaminopropionyl)]-amino-l,2,3,4-tetra-
hydronaphthalin
(Formel I: n=2, X=O, R'=H, R^=C2H5, R^ = H)
(Formel I: n=2, X=O, R'=H, R^=C2H5, R^ = H)
a) Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-(j3-chlorpropionyl)]-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel I: n=2, HaI=Cl, R^ = H)
(Formel I: n=2, HaI=Cl, R^ = H)
0,1 Mol 2-Phenylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
0,15 Mol des Chlorids von jS-Chlorpropionsäure und
25 ml Benzol werden während 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Lösungsmittel und der Überschuß
an Reagenzien wird dann entfernt Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert Schmelzpunkt 78 bis
81°C
Analyse:
Berechnet: C 72,71, H 6.42, N 4,46. Cl 11,30%;
gefunden: C 72.39, H 6.10, N 4,46, Cl 11,21%.
gefunden: C 72.39, H 6.10, N 4,46, Cl 11,21%.
b) Herstellung des Hydrochlorids von 2-[N-Phenyl-
N-(/J-äthylaminopropionyl)]-amino-1,2,3,4-tetra-
hydronaphthalin
9,39 g (0,03 Mol) 2-[N-Phenyl-N-(j3-chlorpropionyl)]-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
werden in 40 ml Äthanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden 50 ml einer 21,5% Lösung von Äthylamin in Äthanol gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird in einem Autoklaven auf 110'C während 24 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen
wird die Mischung mit 80 ml Wasser und 20 ml 1 N-NaOH behandelt und dann mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformphase wird getrocknet. Nach Entfernen des Chloroforms wird der Rückstand mit
Äther behandelt, und ein Strom trockener Chlorwasserstoffsäure wird in die Ätherlösung unter Bläschenbildung
eingeführt. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äther schmilzt das Hydrochlorid
bei 104 bis 106° C.
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
gefunden:
C 70,28, H 7.58. N 7,80, Cl 9,88%;
C 70,41, H 7,53, N 7,99, Cl 9,89%.
C 70,41, H 7,53, N 7,99, Cl 9,89%.
Herstellung des Hydrochlorids und des Fumarats von 2-[N-Phenyl-N-(y-äthylaminopropyl)]-amino-
1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel 1: n = 2, X = H2, R'=H, R^ = C2H5, R3 = H)
(Formel 1: n = 2, X = H2, R'=H, R^ = C2H5, R3 = H)
6 g 2-[N-Phenyl-N-(j3-äthylaminopropionyl)]-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt), werden in 200 ml wasserfreiem.
Äther gelöst. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer Suspension von 1,0 g (1,5 Äquivalente) Lithiumaluminiumhydrid
(LiAlH4) in 60 ml wasserfreiem Äther gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Stickstoff
während 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 0°C wird der Oberschuß des Hydrids und
des Komplexes mit Eis zerstört. Das Medium wird dann 2ma! mit 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherphasen
werden getrocknet und ein Teil des Äthers entfernt, bis das Volumen der Ätherlösung 200 ml beträgt. Durch die
konzentrierte Ätherlösung wird dann ein Strom Chlorwasserstoffsäure perlen gelassen. Das erhaltene
Dihydrochlorid wird aus Aceton umkristallisierL
Das Dihydrochlorid wird in Wasser gelöst und der pH-Wert auf 6 eingestellt. Das Monohydrochlorid wird
mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Filtrieren der Chloroformlösung wird das Chloroform
entfernt Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert Schmelzpunkt 128 bis 130°C
Analyse des Monohydrochlorids:
Berechnet: C 73,12, H 8,47, N 8,12, Cl 10,28%;
gefunden: C 73,19, H 8,25, N 8,22, Cl 10,17%.
gefunden: C 73,19, H 8,25, N 8,22, Cl 10,17%.
Das auf bekannte Weise hergestellte Fumarat derselben Verbindung schmilzt bei 152 bis 154° C nach
Umkristallisieren aus lsopropanol.
Analyse des Fumarats:
Berechnet: C 70,73, H 7,59, N 6,6%;
gefunden: C 70,73, H 7,43, N 6,7%.
gefunden: C 70,73, H 7,43, N 6,7%.
15
Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-(/?-methylaminopropionyl)]-aminr.
· 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Formel I: n=2, X=O, PJ = H, R^ = CH3, R3 = H)
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 11b) beschrieben
hergestellt, indem man Methylamin anstelle von Athylamin verwendet. Die gewünschte Verbindung
wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 105
bis 107°C. Ό
Analyse:
Berechnet: C 77.88, H 7,84, N 9.08%; gefunden: C 77.72, H 7.77, N 9,20%.
Beispiel 14 Herstellung des Fumarats von 2-[N-Phenyl-
N-()'-methylaminopropyl)]-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel I: n = 2, X = H2. R' = H, R3 = -CH3, R3=H) ~°
Diese Verbindung wird 'n der in Beispiel 12 beschriebenen
Weise hergestellt, indem man das nach Beispiel 13 hergestellte 2-[N-Phenyl-N-(/3-methylaminopropiony!)]-amino-l
2,3,4-tetrahydronaphthalin mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Nach Umkristallisieren
aus einer Mischung von Methanol und Aceton schmilzt das erhaltene Fumarat bei 156 bis 1570C.
Analyse (C22H28N2O2: Amin+ 1/2 Fumarsäure):
Berechnet: C 74,96, H 8,00, N 7,94%; gefunden: C 75,32, H 8,02, N 8,22%.
Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-(/J-dimethyiaminoacetyl)]-amino-6-methoxy-1.2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel I: H=I, X = O, Ri = R2=-CH3. R3=-OCH3)
a) Herstellung von 2-(N-Phenyl-N-chloracetyl)-amino-6-rnethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel V: /7=1, R3=-OCH3)
0.01 Mol 2-Phenylamino-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin
und 0,015 Mol Chloressigsäurechlorid werden in 25 ml Benzol während 4,5 Stunden gekocht.
Das Lösungsmittel wird dann abgedampft und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Schmelzpunkt
118 bis 1200C.
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
gefunden:
C 69,19, H 6,11, N 4,24, Cl 10,75%;
C 69,0. H 5.99, N 4,14, Cl 10,6%.
b) Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-(/?-dimethylaminoacetyl)]amino-6-methoxy-1.2,3,4-tetrahydronaphthalin
Diese Verbindung wird durch Umsetzen der in Abschnitt a) dieses Beispiels erhaltenen Verbindung mit
Dimethylamin he-gestellt, wie in Beispiel 11b) beschrieben.
Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-(/?-dimethylaminoäthyl)]-amino-6-methoxy-1,2.3.4-tctrahydronaphthalin
(Formel I: n=1, X = H;. R' = R2=-CH3,
R3= -OCHj)
Diese Verbindung wird durch Reduktion der in Beispiel 15 hergestellten Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid
wie in Beispiel 12 beschrieben hergestellt.
Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-()'-diäthyIaminopropionyl)]-amino-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-
naphthalin
(Formel I: η=2, X=O. R1 = R2= -C2H5. R3 OCH3)
(Formel I: η=2, X=O. R1 = R2= -C2H5. R3 OCH3)
a) Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-(/?-chlorpropionyl)]-amino-6-methoxy-1,2.3,4-tetrahydronaphthaIin
(Formel V: n= 2, R3=-OCH3)
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 15a) beschriebenen Verfahren hergestellt, indem man
0-Chlorpropionsäurechlorid anstelle von Chloressigsäureanhydrid
verwendet. Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan schmilzt das Produkt bei 62 bis 65° C.
Analyse:
Berechnet: C 69,86, H 6,45, N 4,07. Cl 10,3%;
gefunden: C 69,70, H 6,38, N 4,12, CM0.1%.
gefunden: C 69,70, H 6,38, N 4,12, CM0.1%.
b) Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-(y-diäthylaminopropionyl)]-amino-6-methoxy-l,
2,3,4-tetrahydronaphthalin
Diese Verbir !ung wird hergestellt, indem die nach Abschnitt a) dieses Beispiels hergestellte Verbindung
mit Diäthylamin nach dem in Beispiel lib) beschriebenen
Verfahren umgesetzt wird.
Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-(j'-diäthylaminopropyl)]-amino-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel I: n = 2, X = H2, R1 =R2 C2H5,
R3= -OCH3)
Diese Verbindung wird durch Reduktion der in Beispiel 17 hergestellten Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid
nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die folgenden Beispiele 19 bis 22 erläutern pharmazeutische Zubereitungen gemäß der Erfindung zur Behandlung
von Herzarrhythmien.
Beispiel 19 | für | Beispiel 20 | für 1 | 100 mg |
Kapsel | Tablette | 120 mg | ||
Aktiver Bestandteil der Formel 1 | Aktiver Bestandteil der Formel I | 30 mg | ||
Laktose | Kartoffelstärke | 30 mg | ||
Reisstärke | Laktose | 1 mg | ||
Maisstärke | Stärkenatriumglykolat | 1 Kapsel | ||
Kolloidale Kieselsäure | Kolloidale Kieselsäure | |||
Magnesiuinstcarat | ||||
Hydroxy propy !cellulose | 200 mg | |||
Stearinsäure | 120 mg | |||
80 mg | ||||
30 mg | ||||
15 mg | ||||
5 mg | ||||
4 mg | ||||
2 mg | ||||
Tablette 909 548/187 |
Shellack | 23 | 49 841 | 18 | Gummiarabicum | 1 | |
17 | Sandarac | Talkum | 7,0 mg I | |||
Rizinusöl | Maisstärke | 11.2 mg I | ||||
Beispiel 21 | Titanoxyd | 1,0 mg § | ||||
Pillen — Kern | 5 Farbstoff | 1,3 mg I | ||||
Saccharose | 4,0 mg ■ | |||||
Aktiver Bestandteil der Formel I | 50,0 mg | Weißes Wachs/Carnaubawachs | 142,8 mg I | |||
Laktose | 67,5 mg | 0,2 mg H | ||||
Mykrokristalline Cellulose | 32,0 mg | für 1 Pille 3 | ||||
Stärkenatriumglykolat | 8,2 mg | ίο B e i s ρ i e 1 22 | I | |||
Kolloidale Kieselsäure | 0,4 mg | Lösung für die Perfusion | I | |||
Magnesiumstearat | 0,9 mg | Aktiver Bestandteil der Forme! I | ||||
Wasserfreies Natriumsulfit | 200 mg Ij | |||||
Deckschicht | 15 Wasserfreies Natriummetabisulfit | 60 mg B | ||||
Natriumchlorid | 140 mg 9 | |||||
1,0 mg | Wasser für die Injektion | 1,7 mg 1 | ||||
02 mg | ad 200 ml I | |||||
0,3 mg |
Claims (1)
1. 2-[N-Phenyi-N(aminoalkyl- oder -aminoalkanoyl)]-amino-1,2,3,4-t;trahydronaphthaline
der allgemeinen Formel 1
R'x
(D
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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