DE2349841A1 - Derivate von 2-amino-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin), verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Derivate von 2-amino-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin), verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2349841A1 DE19732349841 DE2349841A DE2349841A1 DE 2349841 A1 DE2349841 A1 DE 2349841A1 DE 19732349841 DE19732349841 DE 19732349841 DE 2349841 A DE2349841 A DE 2349841A DE 2349841 A1 DE2349841 A1 DE 2349841A1
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Description

Köln, den 3.1O.1973' ! AvK/IM
Manufacture de Produits Pharmaceutiques A. Christiaens S.A.
Derivate von 2-Amino-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin), Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Derivate von 2-Amino-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin), ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Diese neuen Derivate sind 2/N-Phenyl-N- (R1 ,R2-aminoalkyl oder -alkanoyl)_7-amino-(1,2,3,4-tetrahydronaphthaline) der allgemeinen Formel
(ι)
in der η = 1 oder 2 ist, X zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom bedeutet, R^ und R2' eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden, mit der Maßgabe, daß R.J auch Wasserstoff sein kann, und R, Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, sowie die Säureadditionssalze der genannten Verbindungen der Formel I. .
40 98 15/1 182
23498A1
1 -2-
Die bevorzugten Verbindungen der Formel I sind solche, in denen R1 nnd R2 Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen sind, und solche, in denen R^ Wasserstoff ist und R2 Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen darstellt, sowie ihre Säureadditionssalze, wie z.B. die Hydrochloride, Fumarate, Oxalate usw.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben interessante
pharmakologische Eigenschaften.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger enthalten.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sehr wirksam bei der Behandlung von Herzarrythmie sind.
Die Verbindungen können für die Behandlung von verschiedenen Herzkrankheiten benutzt werden, wie vorzeitige
Herzzusammenziehungen (premature heartcontractions), ·
ventrikulare und supraventrikulare Tachykardie, entweder selbständig entstanden (idiopatisch) oder im Nachgang zu einer Herzerkrankung oder einer Erkrankung der
Koronargefäße, Arrythmien des Herzens wegen Digitalisintoxikation, ebenso wie Flattern und Flimmern der Herzvorhöfe (atrial fibrillation and flutter),insbesondere im
Frühstadium.
Es ist bekannt (vgl. Koch-Weser, J.Arch.Int.Med., 129,
763, 1972), daß keine der gegenwärtig verfügbaren antiarrythmischen Mittel für die Prophylaxe von Tachykardien und Herzflattern mit ventrikularem Ursprung befriedigend sind.
409815/1182
/ -3
Die orale Wirksamkeit der bekannten antiarrythmischen MIttel, wie 2.B. Proeainamid oder Lidocain, ist entweder zu kurz, was zu vielen Tag- und Nachtverabreichung (z.B.. mit Procainamid) führt oder zu niedrig, um praktisch verwendbar zu sein (z.B. mit Lidocain, oder ihre therapeutische Wirksamkeit' ist verbunden mit häufigen und gefährlichen Nebeneffekten, wie Hypotension (mit Procainamid), plötzlichem Tod, Agranulocytosis oder Idiosyncrasy.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss der Erfindung sind sehr wirksam, wenn sie oral angewendet werden, obwohl sie auch parenteral verabfolgt werden können. Sie haben auch eine lange Wirkungsdauer und setzen die Myocardialfunktionen nicht herab.
Der Anmelderin ist kein oral wirksames antiarrythmisches
Mittel bekannt, das nicht gleichzeitig die Myocardialfunktion herabsetzt.
Die orale antiarrythmische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurde durch Tests an Ratten bewiesen, wobei Aconitin verwendet wurde, das premature Herzkontraktionen und den Tod der Tiere hervorruft.
Die durchgeführte Testmethoden werden nachstehend beschrieben.
männliche oder weibliche Ratten mit einem Körpergewicht von 38o - 45o g.
Aconitinlösung
3,12 ng Aconitinnitrat/1 ml physiologische Kochsalzlösung
Lösung der zu testenden Verbindung
or75 % in destilliertem Wasser
■ 409815/1182
Methode : . '
6 Wahllose ausgewählte Tiere werden für jede zu testende Verbindung benötigt. Die Verbindung wird oral in Dosen von 75 mg/kg (1 ml einer o,75 %igen Lösung/loo g Körpergewicht) 75 Minuten vor der intravenösen Perfusion der eAconitinlösung verabreicht.
Kontrollgrüppen von Tieren werden nur mit destilliertem Wasser ( 1 ml/1oo g) behandelt. ·.
6o Minuten nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung werden die Tiere durch intraperitoneale Injektion .von Pentobarbital (5o mg/kg) anästhisiert und die jugulare Vene wird freigelegt.
Ein Katheter wird in die Vene eingeführt und mit einer Abbindungsschnur befestigt. Die ECG (D II Ableitung) wird dann kontinuierlich aufgezeichnet.
Die Perfusion der Aconitinlösung wird 75 Minuten nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung begonnen. Das durch die Injektionsspritze verabfolge Volumen beträgt o,287 ml/Minute, die Dosis des Aconitinnitrats ist ο,895 ug/Minute (of2o - o,24 iig/1oo g/Minute entsprechend dem minimalen und maximalen Gewicht der Tiere).
Der Versuch wird abgebrochen, sobald die ersten Extrasystole erscheinen und die Zeit, die seit Beginn der Perfusion verstrichen ist, wird notiert.
Die Ergebnisse sind als mittlere totale Dosis von Aconitin ausgedrückt, die einer Gruppe von Tieren injiziert worden ist.
Die relative Aktivität zwischen der getesteten Verbin- ηηά der Bezugssubstanz (Lidocain, Procainamid) wird
auf folgende Weise berechnet:
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A (χ) = χ loo ·
R-C
darin sind A (χ) = Aktivität der getesteten Verbindung
X (in %)
X = die mittlere Dosis von Aconitin in den Tieren, die mit der Verbindung X behan- => delt sind .
C = die mittlere Dosis von Aconitin, das
unbehandelten Kontrolltieren injiziert wurde *.
R β die mittlere Dosis von Aconitin, das
Tieren, die mit den Vergleichssubstanzen behandelt worden sind, injiziert worden ist.
Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse der Auswertung der antiarrythmischen Aktivität bei oraler Verabfolgung einer grossen Zahl von Säureadditionssalzen der Verbindung der Formel I, verglichen mit der Aktivität von Procainamid und Lidocain, zweier gut bekannter antiarrythmischer Mittel. . ·
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Tabelle Ί
Verbindungen der Formel I η X R3 -N . j
Rp-'		 % Aktivität gegen
1 H2 H N-di äthyl Lidocain Procainaniid
2 H2 H NH-methyl 439 560
2 H2 H NH-äthyl 288 368
2 H2 H N-dimethyl 703 897
2 H2 H N-diäthyl 41 52
2 H2 H piperidino 563 719
2 H2 H pyrrolidino 62 78
2 0 H NH-methyl 268 342
1 H2 OCH-. N-dimethyl 769 982
1 H2 OCH-* piperidino 57 72
1 H2 OCH3 N-diäthyl 103 . .131
2 H2 OCH3 N-diäthyl 173 220
"96 123
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Die Verbindungen der Formel I können oral oder parenteral verabreicht werden.
Orale Zubereitungen können in Form von Kapseln, Tabletten, Pillen u.dgl. verabreicht werden. Jede Kapsel, Tablette oder Pille kann 1o bis 2oo mg einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Träger-"und Bindemitteln enthalten.
Die parenteralen Zusammensetzungen können aus einer Lösung für die Perfusion oder für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion bestehen. Solche Lösungen können o,2 %e bis 2 %o an Verbindung der Formel I enthalten.
Die parenterale Zubereitung kann entweder eine Lösung sein, die direkt für die Perfusion verwendet werden kann/ und eine Menge des aktiven Bestandteils in den oben genannten Grenzen enthält, oder eine konzentrierte 1 bis Ίο % des aktiven Bestandteils enthaltende Lösung, die bei der Verabreichung anden-Patienten verdünnt wird,
• c
Die Anfangsdosierung des aktiven Bestandteils kann zwischen •2oo bis 8oo mg/Tag während 2 oder 3 Tagen, die Aufrechterhaltungsdosis bei etwa 25* bis 3oo mg/Tag liegen.
Wenn eine einzelne Dosis ausreichend ist, um die therapeutische Wirkung zu erzielen, so liegt diese Dosis im allgemeinen zwischen 5o und 3oo mg. ·
Der aktive Bestandteil kann gleichzeitig parenteral (z.B. durch Perfusion) und oral verabfolgt werden.
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In den verschiedenen nachstehend beschriebenen Verfahren werden die Verbindungen der Formel I aus 2-(Phenylamino) (1,2,3,4-tetrahydronaphthalin) der allgemeinen Formel II
(II)
in der R3 die oben genannten Bedeutungen hat, hergestellt.
1. Verfahren
1. Umsetzung eines 2-(Phenylamino)-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin) der Formel II mit Natriumamid in sein Natriumsalz,
2. Umsetzung des Natriumsalzes der Verbindung der Formel II mit einem halogenierten Amin der Formel
Hal - (CH2)n, - Ny
(in)
in der Hai ein Halogenatom und n.' - 2 oder 3 bedeuten, während R. und R- die oben genannten Bedeutungen haben, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten.
2. Verfahren
!,Acylierung von 2-(Phenylamino)-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin) der Formel II mit einem Säurechlorid einer halogenierten aliphatischen Säure der Formel
Hal (CH2)n- COCl
(IV)
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in der Hal ein Halogenatom und η = 1 oder 2 bedeuten, um ein 2-(N-Haloalkanoyl-N-phenylamino)-(i,2,3,4-tetrahydronaphthalin) der Formel
C0-(CH2)n Hai
(V)
zu erhalten. -
2. Umsetzung des 2-(N-Haloalkanoyl-N-Phenylamino)-(1,2,3,4 tetrahydronaphthalin) der Formel V mit einem Amin der Formel
ην
(VI)
in der R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, um ein N-alkyliertes Derivat der folgenden Formel
co - (cH2)n - n;
■ (VII)
zu erhalten.
3. Reduktion der Verbindung der Formel VII mit Lithiumaluminiumhydrid (AlLiH^) in Äther, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der X zwei Wasserstoffatome bedeutet. .
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-Ιο-Das in der zweiten Stufe des oben genannten Verfahrens verwendete Amin der Formel VI kann ein primäres oder ein sekundäres Amin sein.
Ein primäres Amin der Formel H2NR- wird verwendet, wenn eine Verbindung der Formel I hergestellt werden soll, in der R1 Wasserstoff bedeutet, während R2 eine niedere Alkylgruppe ist.
Ein sekundäres Amin der Formel
HI
wird verwendet, wenn eine Verbindung der Formel I hergestellt werden soll, in der R1 und R2 jedes, eine niedere Alkylgruppe darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Stickstoff enthaltenden Ring darstellen sollen, wie z.B. einen Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Piperaz inoring„
Die 2- (N-Phenylamino) - (1,2,3,4-tetrahydronaphthaline) der Formel II können aus ß-Tetralonen der allgemeinen Formel
(VIII)
in der R3 die oben genannten Bedeutungen hat, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel VIII können nach bekannten Methoden hergestellt werden, die von J.H. Burckalter, J.R. Campbell in J.Q.C«, , 26_, 4232 (1961); A. Rosokowsky, J.
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Battaglia, K.K.N. Chen und E.J. Modest in J.O.C., 13' 4288 (196έ); J.J, Sims, L*H. Selman, M. Cadogan in OrgiSynth., 51_, 1o9 (1971) beschrieben worden sind.
Das Verfahren zur Herstellung von 2- (N-Phenylamino)-(1, 2,3,4-tetrahydronaphthalin) der Formel II aus einem ß-Tetralon der Formel VIII umfaßt die folgenden Stufen:
1. Reduktion eines ß-Tetralons der Formel VIII in ein 2-Hydroxy-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin) der Formel IX mit Natriumborhydrid in Methanol:
(IX)
.2. umsetzung der Verbindung der Formel IX in ihr Mesylat der Formel X durch Methansulfonsäurechlorid in Pyridin:
OS O2 CHy
(X)
3. Reduktion des Mesylats der Formel X mit einem über-, schuss an Anilin, um eine Verbindung der Formel II zu erhalten. ,.
Die folgenden Beispiele 1—18 erläutern die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I.
Beispiel 1: Herstellung des Fumarats und Oxaläts von 2-^N-Phenyl-N-(i^diäthylaminopropyl^7~amino-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin)
(Formel I: η = 2, X = H2,
-C3H5, R3 = H)
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a) Herstellung des Mesylats von ß-Tetralol (Formel IX: R3 = H)
15,38 g (o,1o4 Mol) ß-Tetralol werden in 15,8 ml Pyridin gegeben. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und 1,2 Äquivalente Mesylchlorid (ClSO2CH3) zugegeben, während gerührt wird und die Temperatur bei 00C während der Zugabe gehalten wird. Man lässt dann die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur zurückkommen und rührt sie bei dieser Temperatur während 3o Minuten. Die Mischung wird dann auf Eis gegossen und während einer Nacht im Kühlschrank gehalten.Die erhaltene Ausfällung (21,44 g, Ausbeute 9o %) wird durch Filtrieren abgetrennt und aus Schwefeläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 62 bis 64°C. Analyse
berechnet % C 58,38 H 6,23 gefunden % 58,67 6,31
b) Herstellung des Hydrochloride von 2-Phenylamino-(1,2, 3,4-tetrahydronaphthalin) (Formel II: R-, = H) .
o,o96 Mol des Mesylats des ß-Tetralols werden mit 35,8 g Anilin gemischt. Die Mischung wird schnell auf 13o°C erhitzt und bei dieser Temperatur während 3o Minuten gehalten. Nach Kühlen und Zugabe von etwa 2oo ml Äther wird «das Anilinmesylat abfiltriert. Der Äther wird dann vom Filtrat entfernt und der Überschuss von Anilin abdestilliert. Beim Destillieren des Rückstands werden 11,28 g (Ausbeute 52 %) des gewünschten Produkts bei 149 - 1510C/ o,4 mm erhalten. Das Produkt wird in 5o ml wasserfreiem Methanol gelöst und ein Strom trockener Chlorwasserstoff säure durch die erhaltene Lösung geführt. Das erhaltene Hydrochloric wird durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äther gereinigt. Schmelzpunkt 193 - 196°C.
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Analyse, % . .
berechnet C 73.97 ; H 6.98 ; Ii 5.39 J €1 13.65 gefunden ß
c) Herstellung des Fumarats von 2^N-Phenyl-N-(J"-diäthylaminopropyl]/-aminö-(1,2r 3,4-tetrahydroriaphthalin)
(Formel I: η = 2, X = H2, R1 = R2 = ~C2H5' R3 = H)
I00 ml wasserfreies Toluol, das 11,2 g (o,o5 Mol) 2-Phenylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 3,9 g (o,1 Mol) NaNH2 enthält, werden während 2o Minuten am Rückfluss erhitzt. 8,94 g (0,06 Mol) J^-Chlorpropyldiäthylamin werden dann zugegeben und die Mischung während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 2N Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die saure Phase wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. In jeder Phase wird getrocknet und der Äther entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit einer wässrigen- Lösung von Fumarsäure in das Fumarat umgewandelt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit einer Mischung von Äthanol und Äther extrahiert. 8,55 g (Ausbeute 43 %) des Fumarats werden erhalten. Schmelzpunkt 134 - 136°C.
Analyse
Die Analyse zeigt, daß das Fumarat 1 Äquivalent des Amins der Formel I und o,5 Äquivalente Fumarsäure enthält.· % berechnet c 76.1 ;. H 8.68 ; N 7.10 % gefunden c ?6.46 ; H 8..70 J K 7
d) Oxalat von 2-^N-phenyr-N-(3^diäthylaminopropyl)y-ami no-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin) (Formel I: n"= 2, X = H2, R1 = R2 = -C2H5, R3 = H)
Das Oxalat wird wie in Abschnitt c) dieses Beispiels be schrieben hergestellt, indem man Oxalsäure anstelle von Fumarsäure verwendet. Es schmilzt bei 155 - 157°C nach Umkristallisieren aus Aceton.
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Analyse, %
berechnet c 70.39 ; H 8.03 ί Κ 6·5δ gefunden c yO#22 ; H 8.06 J K 6.66
Beispiel 2
Herstellung des Fumarate von2-/r "H~Ohenyl~Il-(Y-diäthyla-inopropyl ) 7~QnJ-no-6~nisthoxy- (1,2,3,4-tetrahydronar;hthaler! ) Formel.I: η = 2 } X = H2 ; R^ = R2 = -C5H5 ; R3 = -CCH3).
a) Hersteilung von ^-y
naphthaiin (Formel IX: R3 = -OCH3)
4,99 g (o,132 Mol) NaHB4 werden schrittweise zu einer Lösung von 21,24 g 6-Methoxy-ß-tetralon (Formel VIII: R3 = -OCH3) (ο,12 Mol) in 13o ml wasserfreiem Methanol gegeben. Die Zugabe erfolgt unter leichtem Rückfluss. Nach 17 Stunden bei Raumtemperatur wird das Methanol entfernt und der
Rückstand mit 15o ml kaltem Wasser extrahiert. Die erhaltene Lösung wird auf ein pH von 5 - 6 angesäuert und mit •Äther extrahiert. Nach Waschen der Ätherphase mit 5o ml Wasser wird diese getrocknet und der Äther abgedampft. Durch Destillation bei 1Io - 115°C/o,4 mm werden 15,58 g des gewünschten Alkohols erhalten; Ausbeute 73 %.
b) Herstellung des Mesylats von 2-Hydroxy-6-methoxy-1,2,3, 4-tetrahydronaphthaiin (Formel X: R3 = -OCH3)
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 1 a) beschrieben aus einer Mischung von 15,58 g des Alkohols der Formel IX, 15,58 g Pyridin und 12,o2 g Mesylchlorid hergestellt. Es werden 17 g (Ausbeute 75,8 %) des gewünschten Mesylats erhalten. Nach Umkristallisieren aus Äther schmilzt das Produkt bei 78 - 800C.
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Analyse, % berechnete 56;23 J H 6;29 ; S 12.51 gefunden c 56.02 ; H 6.1 * j S 12.24 i ■
c) Herstellung von 2-Phenylamino-6-methoxy-(1,2,3,4,-tetrahydronaphthalin) (Formel II: R3 = -OCH3).
Diese Verbindung Wird wie in Beispiel 1 b) beschrieben hergestellt. Sie wird durch Destillation bei 171 - 175°C/ o,25 mm in einer Ausbeute von 60 % erhalten.
Nach Destillieren werden Kristalle erhalten, die durch Umkristallisieren aus Petroläther (6i Isopropanol bei 59 - 61°C schmelzen.
Umkristallisieren aus Petroläther (60 - 800C) oder aus
Analyse, % berechnet : C 80.59 ; H\7.56 ; W 5.53 gefunden :' C 80.66 ; H 7-33 ϊ Ν 5*90
d) Herstellung des Fumarats von 2-^N-phenyl-<-N- (J^-diäthylaminopropyl)/-amino-6-methoxy-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalinsT (Formel I: η -2, X = H2, Ri = R2 = -C2 1H5, R3= -OCH3)
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 c) beschriebenen Weise hergestellt. In diesem Fall erhält man 12,3 g eines Öls,das direkt in sein -Fumarat umgewandelt wird (12,9 g, Ausbeute 78 %). Nach Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das Fumarat bei 164 - 167°C. Analyse, % berechnet
c 69>68 . „ ^93 .. „ 5<£, gefunden c ^
Beispiel 3
Herstellung_des Fumarats von 2-^N-Phenyl-N-(ß-dimethylaminoäthyl)7-aunino-6^methoxy-(1,2,3,4-tetrahydronaphtha-
1iI I: n = "1 * X = H2 ϊ R1 =R2 = -CH3 ; R3 =
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o,o34 Mol 2-Phenylamino-6-methoxy-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin): in 7o ml. Toluol werden mit o,o68 Mol NaNH2 be-; handelt; Das Natriumsalz wird durch Kochen in Toluol er- ' '' halten. 0,041 Mol ß-Chloräthyldimethylamin werden dann - *'*' zugegeben und die erhaltene Mischung während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. .
Die gewünschte Verbindung wird dann in der in Beispiel 1 c) beschriebenen Weise erhalten. Das freie Amin (7,4 g) wird durch Destillation bei 185 - 19o°C/o,1 mm erhalten. Das Fumarat dieses Amins wird in wässriger Lösung hergestellt. Nach Eindampfen zur Trockene wird der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 174 - ,..->._. 176°C.
Analyse, %
berechnet C 68.16 ; H 7.3.2 ;-N 6.36 ' . ;;
gefunden c 68.40 ; H 7.10 ; K 6.62 '
Beispiel 4 ■
Herstellung des Fumarats von 2-^N-Phenyl-N- (>jf-dimethylaminopropy 1 )^7~amino-6-methoxy- (1,2,3,4-tetrahydronaphtha-
formel I: η =° 2 ; X = H2 ; R1= R2 -'-CH5 ; R3 = -OCH3)
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, indem man 3-Chlorpropyldimethylamin anstelle
von ß-ehloräthyldimethylamin verwendet. Das freie Amin wird durch Destillation bei 185 - 19o°C/o,7 mm erhalten.
Das Fumarat wird auf die übliche Weise hergestellt. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und Methanol schmilzt es bei 133 - 135°C.
Analyse, %
berechnet c 68.70 .;. H 7.54 ; N 6.16 gefunden c 68.83 ; H 7.28 } -N 6.28
409815/1-182
Beispiel· 5
Herstellung des Fumarats von 2-^N-Phenyl-N-(ß-diäthylaminoäthyl)/-amino-6-methoxy—(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin) (Formel I: η = 1 ; X = Η£ ; R1 '= R2 = -C2H5 ; R3 =
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 1 c) beschrieben her gestellt, indem man ß-Chloräthyldiäthylamin anstelle von !['-Chlorpropyldiäthylamin verwendet. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt die gewünschte Verbindung bei 158 - 16o°C.
Analyse, % -
berechnet C 69.20 ; H 7.74 ; N 5.97
gefunden C 68.95 ; H 7.03 J N 6.13
Beispiel 6
Herstellung des Fumarats von 2-^N-Phenyl-N-(ß-piperidinoäthyl)y-amino-6-methoxy-(1,2,3,4-tetrahydronaph thalin) Formel I: . ,. TT - TT^it4** . . ,, «
η = 1 ; A = H9 ■; N J= piperidino ; R, =
-OCH,). -
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 1 c) beschrieben hergestellt, indem man ß-Chloräthy.lpiperidin anstelle von i-Chlorpropyldiäthylamin verwendet. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das erhaltene Fumarat bei 172 - 174°C.
Analyse, % ,
berechnet c 69,67 ; H 7.55 ; H 5.8} gefunden c 70.59 ; H 7.78 ; N 5.62
Beispiel 7
Herstellung des Hydrochlorids von 2-/N-Phenyl-N- (/--dimethylaminopropyl]_7-amino-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin) (Formel Is n « 2 ; X = H£ ; R1 = R2.= -CH3VR3 = H)
409815/1182
-.18-
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 1 c) beschrieben hergestellt, indem man Ä-Chlorpropyldimethylamin verwendet. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Äther oder aus Äthylacetat schmilzt das gewünschte Hydrochlorid bei 146 - 148°C. Analyse, % berechnet c 73.12 ; H 8.47 ; -N 8.12 ; Cl 10.28
gefunden C 73/17 ; H 8.27 ; N 7.95 ; Cl 10.33
Beispiel 8
Herstellung_des Hydrochlorids von 2-^N-Phenyl-N-(ß-diäthylaminoäthyl)/-ainino-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin) (Formel I:.n =j . X = H2 ; R1 = R2 = -C2H5 ; R3 = K) Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 c) beschriebenen Weise hergestellt, indem man ß-Chloräthyldiäthylamin verwendet. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das erhaltene Hydrochlorid bei 177 - 179°C. Analyse, % berechnet C 73.61 ; K 8.7. ; H 7.8' ; Cl 9.83
gefunden c 73.52 J H 8.55 ; H 7.92 ; Cl 9.96
Beispiel 9
Herstellung des Fumarats von 2-/N-Phenyl-N-(j£pyrrolidinopropy 1 !/"■'amino- (1,2,3,4 -tetrahy dronapht hai in) (Formel I: „ = 2 ; X = K j ΙΤ^Λ = pyrrolidino ; R- =1ί)
R2'' "
Unter Verwendung von J^Chlorpropylpyrrolidin wird die Verbindung wie in Beispiel 1 c) beschrieben hergestellt.
Nach Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das Fumarat bei 157 - 16o°C.
Analyse, * berechnet c ^97 . H γ6 . N &^ gefunden c
Α09815/Π82
'Beispiel 16 ■-"■"-."■'■ ■ :■ :- "- -'·:·"-"""' · ■ ■-"
Herstellung des-Hydrochlorids von 2-/N-Phenyl^N--(Jppiperidinopropy1![/-amine—(T,2,3,4-tetrahydronaphthalin)
Formel ,I;,-, <? . v υ . -»τ^ *Ίν» · · τ. ^ \ - ? η-.= 2· ; X = H2 ; ιί ^1= piperidino.; R^ ■* H)
Unter Verwendung des in Beispiel 1 c) beschriebenen Verfahrens und von ii-chlorpropyIpiperidin anstelle von" ^-Chlorpropyldiathylamin wird das gewünschte Hydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt 248 - 25o°C nach Umkristallisieren aus Methanol. ■ . .
Beispiel It ·
Herstellung von_Hydrochlorid von 2-/N-Phenyl-N-Cß-äthylaIninόpropionyl)^/-aInino~- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalin)
Formel Ti n = ζ \ X..= O ; R1 =:H ; R2 => Q^l5 ; H^ = H)
a) ^Herstellung von 2-^N-Phenyl-N- iß-chlorpropionyl)_/-amino-(1,2,3,4-tetrahydronäphthälin) Formel I: η = 2, Hal = Cl, R3 = H.
ο,1 Mol 2-Phenylamino-1,2,3,4,-teträhydronäphthalin, ' o,15 Mol des Chlorids von ß-Chlorpropionsäure und 25 ml Benzol werden während 4,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. c Das Lösungsmittel und der überschuss an Reagenzien wird dann entfernt. Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt-78 - S1°C. Analyse, %
berechnet C 72.71 ; K 6.42 ; Ii hJ</6 ; Cl 11.30
gefunden C 72.39 ; H 6.1.0 .; H 4.46 ;. Cl 11.21
b) Herstellung des Hydrochlorids von 2-^N-Phenyl-N*-(ßäthylaminopropionyl)/-amino-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin) ~ ■
9,39 g (o,o3 Mol) 2-^ii-Phenyl-N-(ß-chlprprop±onyl]_7-aniino-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin) werden in 4o^ml Äthanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden 5o ml einer 21,5* Lösung von Äthylamin in Äthanol gegeben. Das Reaktionsge-
409815/1 182
-2ο-
misch wird in einem Autoklaven auf 11o°C während 24 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 8o ml Wasser und 2o ml 1N NaOH behandelt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird getrocknet. Nach Entfernen des Chloroforms wird der Rückstand mit Äther behandelt, und ein Strom trockener Chlorwasserstoffsäure wird in die Ätherlösung unter Bläschenbildung eingeführt. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äther schmilzt das Hydrochlorid bei 1o4 - 1o6°C. Analyse/ %
berechnet c 70.28 ; K 7.58 j N 7.80 ; Cl 9.88 gefunden c ?O#41 . H ?#53 . H ^99 . C1 ^59
Beispiel 12
Herstellung des Hydrochlorids und des Fumarats von. 2-^N-Pheny 1-N- ( ^äthylaminopropyljy-aminö- (1,2,3, 4-te^- trahydronaphthalin)
(Formel I: η -. 2 ; X = H2 ; R_t = H ; R2 = C2K- -, R3 = H)..
6 g 2-^N-Phenyl-N-(ß-äthylaminopropionyl)y-amino- (1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin) (wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt), werden in 2oo ml wasserfreiem Äther gelöst Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer Suspension von 1,o g (1,5 Äquivalente) Lithiumaluminiumhydrid (AlLiH.) in60 ml wasserfreiem Äther gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Stickstoff während 2 Stunden.am Rückflusskühler erhitzt. Nach Abkühlen auf O0C wird der überschuss des Hydrids und des Komplexes mit Eis zerstört. Das Medium wird dann 2 Mal mit loo ml Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden getrocknet und ein Teil des Äthers entfernt, bis das Volumen der Ätherlösung 2oo ml beträgt,. Durch die konzentrierte Ätherlösung wird dann ein Strom Chlorwasserstoffsäure perlen gelassen. Das erhaltene Dihydrochlorid wird aus Aceton umkristallisiert.
Das Dihydrochlorid wird in Wasser gelöst und der pH-Wert auf 6 eingestellt. Das Monohydrochlorid wird mit Chloro-
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form extrahiert." Nach Trocknen und Filtrieren der Chloroformlösung wird das Chloroform entfernt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, Schmelzpunkt 128 - 13oöc.
Analyse des Monohydrochlorids, %
berechnet C 73.12 ; H 8.4? ; N 8,12 ; Cl 10.28.
gefunden c 73.19 J H 8.25 ; N 8.22 j Cl 10.17
Das auf bekannte Weise hergestellte Fumarat derselben Verbindung schmilzt bei 152 - 154°C nach Umkristallisieren aus Isopropanol.
Analyse des Fumarats, %
berechnet c 70.73 ; H 7.59 5 H 6.6 gefunden c 70.73 ; H 7.43 ; N 6.7
Beispiel 13
Herstellung von 2-^N-Phenyl-N- (ß-methylaminopropionyl)yamino-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin) .
(Formel i:*n = 2 ; X= 0 ; R1 = H ; R2 =~CH3 * R3 =
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 11 b) beschrieben hergestellt, indem man Methylamin anstelle von Äthylamin verwendet. Die gewünschte Verbindung wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 1o5 - 1o7°C. Analyse, % <· *
berechnet c 77.88 ; H 7.84 ; N 9.08 gefunden c ηηJj2. ; H 7-77 \ N 9.20
Beispeil 14
Herstellung des Fumarats von 2-/N-Phenyl-N-(^-methylamino■ propyl)^/-amino- (1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin)
(Formel I: η = 2; χ = H2 ; R1 = H ; R2 = -CH3 ; R3 = H)
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 12 beschriebenen Weise hergestellt, indem man das nach Beispiel 13 hergestellte 2-^N-Phenyl-N- (ß-methylaminoprppionyl)_7-amino-
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(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin) rait Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Aceton schmilzt das erhaltene Fumarat bei 156 - 157°C.
Analyse (C22H2 8N2°2: ^1*1 + 1/2 Fumarsäure) berechnet, % "~ ^96 . H q^q . Ή 7#94
gefunden, % Q ^32 .. R 8#02 . N 8#22
Beispiel 15
Herstellung von 2-^N-Phenyl-N- (ß-dimethylam.inoacetyl)_/-amino-6-methoxy-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalj.n) (Formel I: η = 1;X = 0 } R1 = R2 =
a) Herstellung von 2- (N-Phenyl-N-chloracetyD-amino-emethoxy-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin)
(Formel V: η = 1, R3 = -OCH3)
o,o1 Mol 2-Phenylamino-6-methoxy-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin) und o,o15 Mol Chloressigsäurechlorid werden in 25 ml Benzol während 4,5 Stunden gekocht. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 118 - 12o°C. Analyse, % ^
berechnet c 69.19 J H 6.11 i N 4.24 ; Cl 10.75 gefunden c 69.Ö ; H 5.99 ; N 4.14 ; Cl iO.6
b) Herstellung von 2-/N-Phenyl-N- (ß-dimethylaminoacetyl)^7" amino-6-methoxy-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin)
Diese Verbindung wird durch Umsetzen der in Abschnitt a) dieses Beispiels erhaltenen Verbindung mit Dimethylamin hörgestellt, wie in Beispiel 11 b) beschrieben.
Beispiel 16
Herstellung von 2-^N-Phenyl-N-(ß-dimethylaminoäthyl)^/-amino-6-methoxy-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin)
(Formel I: η = 1, X » H2 J R1 = R2 = -CH^ ; R3 = -OCH^) 409815/1182
Diese Verbindung wird durch Reduktion der in Beispiel hergestellten Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid wie in Beispiel 12 beschrieben hergestellt.
Beispiel 17
Herstellung von 2-/N-Phenyl-N- (i-diäthylaminopropionyl)y~ amino-6-methoxy-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin) Formel I: ή = 2; X = 0 ; R^ = R£ = -C2H5 ; R5 = -OCH3)
a) Herstellung von 2-/N—Phenyl-N- (ß-chlorpropionyl)_7~ amino-6-methoxy-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin)
(Formel V: η = 2; R3 = -OCH3)
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 15 a) beschriebenen Verfahren hergestellt/ indem man ß-Chlorpropionsäurechlorid anstelle von Chloressigsäurechlorid verwendet. Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan schmilzt das Produkt bei 62 - 65°C.
Analyse, i , ■ -
berechnet C 69.86 ; H 6,45 ; N 4.07 J Cl 10.3
gefunden C 69.70 ; H 6.38 ; N 4.12 ; Cl 10.t
b) Herstellung von 2-£N-Phenyl-N- ( y-diäthylaminopropionyl)^7" amino-6-methoxy- (1,2,3 ~, 4-tetrahydronaphthalin)
Diese Verbindung wird hergestellt, indem die nach Abschnitt a) dieses Beispiels hergestellte Verbindung mit Diethylamin nach dem in Beispiel 11 b) beschriebenen Verfahren umgesetzt wird.
Beispiel 18
Herstellung von 2-^N-Phenyl-N- (/-diäthylaminopropyl].?-. amino-6-methoxy-(t,2,3f4-tetrahydronaphthalin)
(Formel I: η = 2; X* H2; R1 ·» R2 = ~C2H5'* R3 " -OCH3)
Diese Verbindung wird durch Reduktion der in Beispiel hergestellten Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid nach dem in BeispieT 12 beschriebenen Verfahren hergestellt.
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234984!
Die folgenden Beispiele 19 - 22 erläutern pharmazeutische Zubereitungen gemäss der Erfindung zur Behandlung von Herzarythmien.
Beispiel 19 Kapsel
Aktiver Bestandteil der Formel I 1oo mg
Laktose 12o mg
Reisstärke 3o mg
Maisstärke 3o mg
kolloidale Kieselsäure 1 mg
für 1 Kapsel
Beispiel 2o Tablette
Aktiver Bestandteil der Formel 1 2oo mg
Kartoffelstärke ^ 12o mg
Laktose . 8o mg
Stärkenätriumglykolat 3o mg
kolloidale Kieselsäure 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg.
Hydroxypropylcellulose 4 mg
Stearinsäure 2 mg
für T Tablette
Beispiel21 Pillen - Kern
Aktiver Bestandteil der Formel I 5o,o rag
Laktose ' 67,5 mg
mykrokristalline Cellulose 32,ο mg
Stärkenatriumglykolat 8,2 mg
kolloidale Kieselsäure ο,4 mg
Magnesiumstearat ο,9 mg
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-25-
Deckschicht
Shellack , 1,o rag
Sandarac ' ο,2 mg
Rhizinusöl ο, 3 mg
Gummiarabicum 7, ο rag
Talkum 11,2 mg
Maisstärke I/O rag
Titanoxyd 1,3 mg
Farbstoff 4,ο mg
Saccharose 142,8 mg
weisses Wachs /Carnaubawachs o,2 mg
für 1 Pille '
Beispiel 22 Lösung für die Perfusion
Aktiver Bestandteil der Formel I 2oo mg
wasserfreies Natriumsulfit 6o mg
wasserfreies Natriummetabisulfit 14o mg
Natriumchlorid * 1,7 mg
Wasser fiir die Injektion ad 2oo ml
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    in der η = 1 oder 2 ist, X zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom bedeutet, R- und R2 eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden, mit der Maßgabe, daß R-, auch Wasserstoff sein kann, und R-, Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet,
    sowie die Säureadditionssalze der genannten Verbindungen der • Formel I.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X zwei Wasserstoffatome darstellt. .
    3. Verbindungen nach ANspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Sauerstoffatom darstellt.
    4. 2-^N-Phenyl-N-(^-äthylaminoprcpyl )/-amino- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalin) und seine Säureadditionssalze.
    5. 2-/N-Phenyl-N-(ß-äthylaminopropionyl)y-amino-(1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin) und seine Säureadditionssalze.
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    6.' Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Ansprüchen 1-5 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger- oder Bindemittel.
    Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach
    Ansprüchen 1 - 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
    amino—
    2-Phenyl-/( 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin) der Formel
    (ID
    in der R3 die oben genannte Bedeutung hat, entweder mit Natriumamid umsetzt und das erhaltene Natrium sälz mit einem halogenierten Amin der Formel·
    Hal- (CH2)nl - Ν;
    (in)
    in der Hai ein Halogenatom und n1 = 2 oder 3 bedeuten, während R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, oder mit einem Chlorid einer halogenierten aliphatischen Säure der Formel . · -
    Hai - (CH2)n - COCl
    (IV)
    in der η und Hai die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CO - (CH2)n - Hai
    (V)
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    zu erhalten, in der n, Hai und R^ die oben genannten Bedeutungen haben, .und dann die Verbindung der Formel V mit einem' Amin der Formel
    R1\
    m' . ; CVD
    in der R1 und R~ die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet und gewünschtenfalls diese Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in der X zwei Wasserstoff atome darstellt, und gegebenenfalls Umwandlung der Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze.
    8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, .daß man ein primäres Amin der Formel H2NR2, in der R2 die oben genannte Bedeutung hat, einsetzt, wenn eine Verbindung der Formel I, in der R1 Wasserstoff .ist# während R2 eine niedere Alkylgruppe darstellt, hergestellt werden soll.
    9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein sekundäres Amin der Formel
    in der R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben, außer daß R.. nicht Wasserstoff ist, eingesetzt wird, wenn eine Ver bindung der Formel I, in der R- und R2 jedes eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden, hergestellt werden soll.
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