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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Aminoindan-Derivaten der allgemeinen Formel
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in welcher n = 2,3 oder 4 ist, die (CH2) n-Gruppen gerade oder verzweigt sind, in der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch einen Hydroxylrest ersetzt sein können, Ri einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 oder 3 C-Atomen und A einen unsubstituierten Phenylrest oder einen wenigstens durch eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituierten Phenylrest bedeuten, sowie deren Additionssalze mit einer Säure.
Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind : N-Phenyl-N-#-äthylaminopropyl)-2-aminoindan, sowie sein Mono- und Dihydrochlorid (Formel (I) : A = Phenyl, Ri = C2H5, n = 3) ; N-Phenyl-N- (y-methylaminopropyl) -2-aminoindan-Monohydrochlorid (Formel (l) : A= Phenyl, Rt =CHg, n = 3) ;
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(y-propylaminopropyl)-2-aminoindan-Monohydrochlorid Formel (I) :R t = C2H4OH, n= 3) ; N-Phenyl-N-(γ-propargylaminopropyl)-2-aminoindanoxalat (Formel (I) : A = Phenyl, Ri = Propargyl, n = 3) ;
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butyl, n = 3) ; N- (y-äthylaminopropyl) -N- (2-pyridyl) -2 -aminoindanoxalat (Formel (I) :
A = 2-Pyridyl, Ri = C2H5, n = 3) ;
N-Phenyl-N- (ss-hydroxy-γ-äthylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formel (I) : A = Phenyl, (CH2)n-CH2-CHOH-CH2, R1 = C2H5) ; N-Phenyl-N-(γ-butylaminoproyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formel (I) : A=Phenyl, R1=C4H3, n = 3) ; N-Phenyl-N-(γ-isopropylaminoproyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formel(I): A = Phenyl, R 1 = Iso- propyl, n = 3).
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sehr wirksam bei der Behandlung von Herzarrhythmie sind.
Die Verbindungen können für die Behandlung von verschiedenen Herzkrankheiten benutzt werden, wie vorzeitige Herzzusammenziehungen, ventrikulare und supraventrikulare Tachykardie, entweder selbständig entstanden (idiopatisch) oder im Nachgang zu einer Herzerkrankung oder einer Erkrankung der Koronargefässe, Arrhythmien des Herzens wegen Digitalisintoxikation, ebenso wie Flattern und Flimmern der Herzvorhöfe, insbesondere im Frühstadium.
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wärtig verfügbaren antiarrhythmischen Mittel für die Prophylaxe von Tachykardien und Herzflattern mit ven- Grikularem Ursprung befriedigend sind.
Die orale Wirksamkeit der bekannten antiarrhythmisohen Mittel, wie z. B. Procainamid oder Lidocain,
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bunden mit häufigen und gefährlichen Nebeneffekten, wie Hypotension (mit Procainamid), plötzlichem Tod,
Agranulocytosis oder Idiosyncrasie.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind sehr wirksam, wenn sie oral angewendet werden, ob- wohl sie auch parenteral verabfolgt werden können. Sie haben auch eine lange Wirkungsdauer und setzen die
Myocardialfunktionen nicht herab.
Bisher ist kein oral wirksames antiarrhythmisches Mittel bekannt, das nicht gleichzeitig die Myocardial- funktion herabsetzt.
Die orale antiarrhythmische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) wurde durch Tests an Ratten bewiesen, wobei Aconitin verwendet wurde, das vorzeitige Herzkontraktionen und den Tod der Tiere hervorruft.
Die durchgeführten Testmethoden werden nachstehend beschrieben.
Tiere männliche oder weibliche Ratten mit einem Körpergewicht von 380 bis 450 g.
Aconitinlösung 3, 12 jUg Aconitinnitrat/1 ml physiologische Kochsalzlösung.
Lösung der zu testenden Verbindung
0, 75% in destilliertem Wasser.
Methode
6 wahllos ausgewählte Tiere werden für jede zu testende Verbindung benötigt. Die Verbindung wird oral in Dosen von 75mg/kg (lml einer 0,75%igen Lösung/lOOg Körpergewicht) 75 min vor der intravenösen Per- fusion der Aconitinlösung verabreicht.
Kontrollgruppen von Tieren werden nur mit destilliertem Wasser (1 ml/100 g) behandelt.
60 min nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung werden die Tiere durch intraperitoneale Injektion von Pentobarbital (50 mg/kg) anästhesiert, und die jugulare Vene wird freigelegt.
Ein Katheter wird in die Vene eingeführt und mit einer Abbindungsschnur befestigt. Das EKG (D II Ableitung) wird dann kontinuierlich aufgezeichnet.
Die Perfusion der Aconitinlösung wird 75 min nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung begonnen. Das durch die Injektionsspritze verabfolgte Volumen beträgt 0,287 ml min, die Dosis des Aconitinnitrats ist 0,895 tg/min (0,20 bis 0,24 mg/100 g/min, entsprechend dem minimalen und maximalen Gewicht der Tiere).
Der Versuch wird abgebrochen, sobald die ersten Extrasystole erscheinen, und die Zeit, die seit Beginn der Perfusion verstrichen ist, wird notiert.
Die Ergebnisse sind als mittlere totale Dosis von Aconitin ausgedrückt, die einer Gruppe von Tieren injiziert worden ist.
Die relative Aktivität zwischen der getesteten Verbindung und der Bezugssubstanz (Lidocain, Procainamid) wird auf folgende Weise berechnet :
EMI2.1
darin sind A (x) = Aktivität der getesteten Verbindung X (in %) X = die mittlere Dosis von Aconitin in den Tieren, die mit der Verbindung X behandelt sind C = die mittlere Dosis von Aconiün, das unbehandelten Kontrollieren injiziert wurde R = die mittlere Dosis von Aconitin, das Tieren, die mit den Vergleichssubstanzen behandelt worden sind, injiziert worden ist.
Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse der Auswertung der antiarrhythmischen Aktivität bei oraler Verabfolgung einer grossen Zahl von Säureadditionssalzen der Verbindung der Formel (I), verglichen mit der Aktivität von Procainamid und Lidocain, zweier gut bekannter antiarrhythmischer Mittel.
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Die Verbindungen der Formel (I) können oral oder parenteral verabreicht werden.
Orale Zubereitungen können in Form von Kapseln, Tabletten, Pillen u. dgL verabreicht werden. Jede Kapsel, Tablette oder Pille kann 10 bis 200mg einer Verbindung der Formel (1) als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Träger- und Bindemitteln enthalten.
Die parenteralen Präparate können aus einer Lösung für die Perfusion oder für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion bestehen. Solche Lösungen können 0, 2% bis 2% an Verbindung der Formel (1) enthalten.
Die parenterale Zubereitung kann entweder eine Lösung sein, die direkt für die Perfusion verwendet werden kann, und eine Menge des aktiven Bestandteils in den oben genannten Grenzen enthält, oder eine konzentrierte 1 bis 10% des aktiven Bestandteils enthaltende Lösung, die bei der Verabreichung und den Patienten verdünnt wird.
Die Anfangsdosierung des aktiven Bestandteils kann zwischen 200 und 800mg ! Tag während 2 oder 3 Tagen, die Aufrechterhaltungsdosis bei etwa 25 bis 300 mg/Tag liegen.
Wenn eine einzelne Dosis ausreichend ist, um die therapeutische Wirkung zu erzielen, so liegt diese Dosis im allgemeinen zwischen 50 und 300 mg.
Der aktive Bestandteil kann gleichzeitig parenteral (z. B. durch Perfusion) und oral verabfolgt werden.
Erfindungsgemäss können die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein aus Stickstoff substituiertes Aminoindan der Formel
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in welcher A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in zwei Stufen einer Aminoalkylierungsreaktion unterwirft, wobei in der ersten Stufe die Verbindung der Formel (II) mit dem Säurechlorid einer chlorsubstituierten aliphatischen Säure der Formel
Cl (CH2)n,COCl, (III) in welcher n'= 1, 2 oder 3 bedeutet, unter Bildung eines Acylderivats der Formel
EMI4.1
umgesetzt wird, welche gegebenenfalls mit Hilfe von Aluminiumlithiumhydrid zum Chloralkyl-Derivat der Formel
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reduziert wird, und wobei in der zweiten Stufe das Acylderivat der Formel (IV) bzw.
das Chloralkylderivat der Formel (V) mit einem primären Amin der Formel
EMI4.3
in welchem R1 die obige Bedeutung hat, zur Verbindung der Formel (I) oder zum Aminoalkylderivat der Formel
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umgesetzt wird, welche letzte Verbindung schliesslich mit Hilfe von Aluminiumlithiumhydrid zur Verbindung der Formel (t) reduziert wird, und man gegebenenfalls das erhaltene Derivat des 2-Aminoindans der Formel (I) mit einer Säure in ein Additionssalz überführt.
Die Verbindungen der Formel (II), die als Ausgangsmaterialien in dem oben beschriebenen Verfahren verwendet werden, können nach den nachstehenden Methoden hergestellt werden :
1. Methode : Diese Methode umfasst die folgenden Stufen :
1. Umsetzung eines 2-Keto-3-cyanoindans der Formel
EMI4.5
nit Anilin, einem substituierten Anilin oder 2-Aminopyridin (wie in J. C. S. [1961], S. 178 beschrieben) zu seinem 2-Phenyl- (oder Pyridyl) -amino-3-cyanoindan der Formel
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2. Reduktion des 2-Phenyl- (oder 2-Pyridyl)-amino-2-cyanoindans (IV) zu einer Verbindung der Formel (II) durch die Bouvault-Blanc-Methode.
2. Methode :
Diese Methode umfasst die Reaktion des Esters von Methansulfonsäure und 2-Indanol der Formel
EMI5.2
mit Anilin, einem substituierten Anilin oder 2-Pyridin.
3. Methode : Diese Methode umfasst die folgenden 2 Stufen :
1. Reaktion von 2-Indanon der Formel
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mit Anilin, einem substituierten Anilin oder 2-Pyridin zu ein N-Phenyl- (oder 2-Pyridyl) -2-iminoindan der Formel
EMI5.4
2. Reduktion des N-Phenyl- (oder 2-Pyridyl)-2-iminoindans mit Hilfe von Natriumborhydrid.
In den verschiedenen Formeln (II bis XII) haben die Substituenten die oben genannten Bedeutungen.
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel l : Herstellung von N-Phenyl-N- ('/-äthylaminopropyl)-2-aminoindansowie seines Mono- und
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Phenyl, Riacyliert. Nach 5h unter Rückfluss ist die Umsetzung beendet. Das Reaktionsmedium wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Schmp. : 85 C.
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<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> Cl
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 72, <SEP> 11 <SEP> 6,05 <SEP> 11, <SEP> 8 <SEP>
<tb> gefunden, <SEP> % <SEP> 72,39 <SEP> 6, <SEP> 01 <SEP> 11, <SEP> 82 <SEP>
<tb>
B. Herstellung von N- (ss-Äthylaminopropionyl) -N-phenyl-2-aminoindan
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Äthylamin enthält, werden bei 78 C während 21 h in einem Autoklaven erhitzt. Nach der Abdampfung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 6 N Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Durch Kühlen im Kühlschrank wird die Ausfällung des Hydrochlorids erreicht. Durch Umkristallisation aus Aceton werden 19,34 g (Ausbeute 88%) des Hydrochlorids mit einem Schmp. : von 1800C erhalten.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> N
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 69, <SEP> 65 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 10, <SEP> 28 <SEP> 8, <SEP> 12 <SEP>
<tb> gefunden, <SEP> % <SEP> 69, <SEP> 67 <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> 10, <SEP> 4 <SEP> 8, <SEP> 21 <SEP>
<tb>
Die freie Base wird durch Alkalischmachenund Extraktionmit Äther erhalten. Der Rückstand der Ätherphase wird direkt in der folgenden Stufe verwendet.
C. Herstellung von N-Phenyl-N-(γ-äthylaminopropyl)-2-aminoindan und seinem Dihydrochlorid 18, 9 g N-(ss-Äthylaminopropionyl)-N-phenyl-2-aminoindan (0,063 Mol) werden in 200 ml wasserfreiem Äther gelöst. Die erhaltene Lösung wird dann tropfenweise auf 0, 126 Mol (4, 8 g) Lithiumaluminiumhydrid gegossen, das in 100 ml wasserfreiem Äther suspendiert ist. Das erhaltene Reaktionsmedium wird während
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2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf 00C werden tropfenweise 50 ml Wasser zugefügt. Die Ätherphasen werden vereinigt und getrocknet. Nach Abdampfen des Äthers werden 15 g (Ausbeute 77%) eines farblosen Öls erhalten, dies ist die freie Base.
Die freie Basewird in ihr Dihydrochlorid nach üblichen Methoden unter Verwendung eines wässerigen Säuremediums überführt. Die wässerige Phase wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit IN Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässerige Säurelösung wird dann eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methanol und Aceton umkristallisiert. Schmp. : 239 bis 240 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> des <SEP> Dihydrochlorids <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 65, <SEP> 39 <SEP> 7,68 <SEP> 7,61 <SEP> 19,3
<tb> gefunden, <SEP> % <SEP> 65, <SEP> 21 <SEP> 7, <SEP> 71 <SEP> 7,63 <SEP> 19, <SEP> 18 <SEP>
<tb>
D. Herstellung des Monohydrochlorids von N-Phenyl-N-(γ-äthylaminopropyl)-2-aminoindan
Diese Verbindung wird nach der selben Methode erhalten wie sie für die Herstellung des Dihydrochlorids verwendet wird, mit der Ausnahme, dass der PH-Wert der sauren wässerigen Lösung auf 6 eingestellt wird.
Das nach Umkristallisierung aus Methyläthylketon erhaltene Produkt schmilzt bei 138 bis 1390C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 72,59 <SEP> 8, <SEP> 23 <SEP> 8, <SEP> 47 <SEP>
<tb> gefunden, <SEP> % <SEP> 72,78 <SEP> 7,90 <SEP> 8,51
<tb>
Beispiel 2 : Herstellung des Monohydrochlorids von N-Phenyl-N- (y-methylaminopropyl)-2-aminoin- dan (Formel (I) : A = Phenyl, Ri = CH3, n = 3).
A. Herstellung von N- (ss -Methylaminopropionyl) -N-phenyl-2-aminoindan
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 (Abschnitt I A und B) beschriebenen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass Methylamin an Stelle von Äthylamin verwendet wird. Nach Umkristallisierung aus Methyläthylketon schmilzt das erhaltene Hydrochlorid bei 202 bis 204 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 68, <SEP> 97 <SEP> 7,01 <SEP> 8, <SEP> 47 <SEP>
<tb> gefunden. <SEP> % <SEP> 68. <SEP> 95 <SEP> 6. <SEP> 94 <SEP> 8. <SEP> 36 <SEP>
<tb>
B. Monohydrochlorid von N-Phenyl-N- (y-methylaminopropyl)-2-aminoindan
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 (Abschnitt C) beschriebenen Weise hergestellt und schmilzt bei 181 bis 183 C nach Umkristallisierung aus Isopropanol.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 72, <SEP> 01 <SEP> 7, <SEP> 95 <SEP> 8, <SEP> 84 <SEP>
<tb> gefunden, <SEP> % <SEP> 71, <SEP> 09 <SEP> 7, <SEP> 75 <SEP> 8, <SEP> 85 <SEP>
<tb>
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dan (Formel (I) : A = Phenyl, Ri = CgH, n == 3).
A. Herstellung des Hydrochlorids von N-(ss-Propylaminopropionyl)-N-phenyl-2-aminoindan
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 (Abschnitte A und B) beschriebenen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass Propylamin an Stelle von Äthylamin verwendet wird. Das erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 107, 60C nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 70, <SEP> 27 <SEP> 7,58 <SEP> 7, <SEP> 81 <SEP>
<tb> gefunden, <SEP> % <SEP> 70 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 88 <SEP>
<tb>
B. Herstellung des Hydrochlorids von N-Phenyl-N-(γ-propylaminopropyl)-N-phenyl-2-aminoindan
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 (Abschnitt C) beschriebenen Weise hergestellt und schmilzt bei 1540C nach Umkristallisierung aus Isopropanol.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 73, <SEP> 12 <SEP> 8, <SEP> 48 <SEP> 8, <SEP> 12 <SEP>
<tb> gefunden, <SEP> % <SEP> 73, <SEP> 20 <SEP> 8, <SEP> 20 <SEP> 8, <SEP> 10 <SEP>
<tb>
Beispiel 4: Herstellung des MonohydroohloridsvonN-Phenyl-N- (ss-äthylaminoäthyl)-2-aminoindan (Formel (I) : A = Phenyl, Ri = C2H5, n = 2).
A. Herstellung von N-Phenyl-N-chloracetyl-2-aminoindan
Diese Verbindung wird hergestellt wie in Beispiel 1 (Abschnitt A) beschrieben, wobei Chloracetylchlorid ils Acylierungsmittel verwendet wird. Die erhaltene Verbindung schmilzt bei 63 bis 640C nach Umkristalli- 3ierung aus Cyclohexan.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> u <SEP> tt <SEP> JN <SEP> ui <SEP>
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 71, <SEP> 45 <SEP> 5,64 <SEP> 4,9 <SEP> 12, <SEP> 41 <SEP>
<tb> gefunden, <SEP> % <SEP> 71,62 <SEP> 5,61 <SEP> 5, <SEP> 17 <SEP> 12, <SEP> 45 <SEP>
<tb>
B. Herstellung von N-Phenyl-N-(äthylaminoacetyl)-2-aminoindan
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1, Abschnitt B beschriebenen Weise hergestellt. Das erhaltene Produkt wird aus Aceton-Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 223 bis 2250C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 68,97 <SEP> 7,0 <SEP> 8, <SEP> 46 <SEP> 10,71
<tb> gefunden, <SEP> % <SEP> 68, <SEP> 89 <SEP> 6, <SEP> 85 <SEP> 8,57 <SEP> 10,69
<tb>
C. Herstellung von N-Phenyl-N-(ss-äthylaminoäthyl)-2-aminoindan
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1, Abschnitt C beschriebene Methode hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Wasser oder Äthylalkohol schmilzt das erhaltene Produkt bei 178 bis 180 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 72, <SEP> 01 <SEP> 7, <SEP> 95 <SEP> 8, <SEP> 83 <SEP> 11, <SEP> 19 <SEP>
<tb> gefunden, <SEP> % <SEP> 71, <SEP> 8 <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> 8, <SEP> 63 <SEP> 11, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
Beispiel 5 : Herstellung von N-Phenyl-N-(#-äthylaminobutyl)-2-aminoindanmonohydrochlorid (Formel (I) : A = Phenyl, Ri = C2H5'n = 4).
A. Herstellung von N-Phenyl-N- (#-chlorbutyl)-2-aminoindanhydrochlorid
Zu einer gekühlten Lösung von 13,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Äther wird tropfenweise eine Lösung von 53, 37 g N-Phenyl-N- (y-chlorbutyroyl)-aminoindan in 800 ml Äther zugefügt. Die erhaltene Mischung wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen werden 150 ml Wasser tropfenweise zugegeben. Die Ätherphase wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Das erhaltene Öl wird mit 300 ml Isopropanol und 100 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure behandelt. Es wird
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<tb>
:Analyse <SEP> : <SEP> u"" < Ji
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 67,84 <SEP> 6,89 <SEP> 4,27 <SEP> 21,09
<tb> gefunden, <SEP> % <SEP> 67,93 <SEP> 6, <SEP> 80 <SEP> 4, <SEP> 50 <SEP> 20, <SEP> 80 <SEP>
<tb>
B. Herstellung von N-Phenyl-N- (#-äthylaminobutyl)-2-aminoindanhydrochlorid
6, 72g N-Phenyl-N-(#-chlorbutyl)-2-aminoindan, 47 ml einer Lösung von Äthylamin in Alkohol (15,3 g/ /100 ml) und 50 ml Äthanol werden in einem Autoklaven während 24 h bei 1000C erhitzt. Nach Abkühlen werden die flüchtigen Materialien entfernt und der Rückstand wird mit Wasser behandelt und alkalisch gemacht (PH 11). Das Produkt wird mit Benzol extrahiert, gewaschen und getrocknet. Wenn das Benzol entfernt wird, wird ein öliger Rückstand erhalten, zu dem IN Chlorwasserstoffsäure zugegeben und mit Dichlormethan extrahiert wird.
Die wässerige Phase wird auf einen pH-Wert von 6 gebracht und mit Dichlormethan extrahiert. 3, 3 g des gewünschten Hydrochlorids werden erhalten. Dieses Produkt schmilzt bei 158 bis 1600C nach Um-
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> t <SEP> N <SEP> Cl <SEP>
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 73, <SEP> 18 <SEP> 8, <SEP> 47 <SEP> 8, <SEP> 12 <SEP> 10, <SEP> 28 <SEP>
<tb> gefunden, <SEP> % <SEP> 72, <SEP> 70 <SEP> 8,56 <SEP> 8,30 <SEP> 10, <SEP> 20 <SEP>
<tb>
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Autoklaven während 24 h bei 100 C erhitzt.
Unter Verwendung der in Beispiel 5 beschriebenen Methode wird ein Monohydrochlorid erhalten, das
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 74, <SEP> 03 <SEP> 8, <SEP> 19 <SEP> 7, <SEP> 85 <SEP> 9, <SEP> 93 <SEP>
<tb> gefunden, <SEP> % <SEP> 73,74 <SEP> 8,09 <SEP> 7, <SEP> 82 <SEP> 9,76
<tb>
EMI7.10
Zu einer Lösung von 15 g N-Phenyl-2-aminoindan in 150 ml Benzol werden 14,6 g 3-Chlor-isobuttersäurechlorid gegeben. Die Mischung wird 4 hunter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wird das Benzol entfernt und der Rückstand mit Petroläther extrahiert. Durch Umkristallisation aus Petroläther (Stp. 40 bis 600C) schmilzt das erhaltene Produkt bei 92 bis 94 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 72, <SEP> 71 <SEP> 6, <SEP> 42 <SEP> 4, <SEP> 46 <SEP> 11, <SEP> 30 <SEP>
<tb> gefunden, <SEP> % <SEP> 72, <SEP> 31 <SEP> 6, <SEP> 20 <SEP> 4, <SEP> 48 <SEP> 10, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
B. Herstellung von N-Phenyl-N-(γ-chlor-ss-methylpropyl)-2-aminoindan
Zu 3, 14 g N-Phenyl-N-(ss-chlor-α-methylpropionyl)-2-aminoindan in 80 ml wasserfreiem Äther werden 0,57 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Die erhaltene Mischung wird während 3 hunter Rückfluss erhitzt und in der üblichen Weise behandelt. Das Produkt wird durch Umwandlung in sein Picrat gereinigt. Schmp. : 150 bis 152 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 56, <SEP> 76 <SEP> 4, <SEP> 76 <SEP> 10,6 <SEP> 6, <SEP> 70 <SEP>
<tb> gefunden, <SEP> % <SEP> 56, <SEP> 64 <SEP> 4, <SEP> 71 <SEP> 10,5 <SEP> 6, <SEP> 71 <SEP>
<tb>
Durch Behandeln des Pierats mit Ammoniak wird die freie Base als Öl erhalten, das in der folgenden Stufe verwendet werden kann.
C. Herstellung von N-Phenyl-N- (ss-methyl-Y-äthylaminopropyl)-2-aminoindan
Eine Mischung von 5 g N-Phenyl-N- (y-chlor-ss -methylpropyl) -2-aminoindan, 29, 8 ml einer Lösung von Äthylamin in Äthanol (20 g/100 ml) und 150 ml Äthanol wird während 24 h in einem Autoklaven bei einer Temperatur von 1000C erhitzt. Nach Abkühlen und Abdampfen wird der Rückstand mit 100 ml 0, 1 N NaOH behandelt und mit Benzol extrahiert. Nach Abdampfen wird der ölige Rückstand mit 100 ml 2 N Chlorwasser- stoffsäure behandelt. Die erhaltene Mischung wird mit Benzol extrahiert und die saure Phase auf PH 6 gebracht und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Abdampfen wird das Öl aus Äthylacetat umkristallisiert.
Schmp. : 137 bis 138 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 73, <SEP> 12 <SEP> 8, <SEP> 47 <SEP> 8, <SEP> 12 <SEP> 10, <SEP> 28 <SEP>
<tb> gefunden, <SEP> % <SEP> 73, <SEP> 23 <SEP> 8, <SEP> 34 <SEP> 8, <SEP> 03 <SEP> 10, <SEP> 35 <SEP>
<tb>
Beispiel 8 : Herstellung vonN-Phenyl-N- (-y-hydroxyäthylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formel (I) : A = Phenyl, Ri = CHCHOH, n = 3).
6, 44 g N-Phenyl-N- (y-chlorpropyl) -2-aminoindan, 9, 77 g Monoäthanolamin und 50 ml Äthanol werden in einem Autoklaven während 24 h bei 1000C erhitzt. Die Mischung wird dann wie in Beispiel 7 beschrieben behandelt. Das erhaltene Monohydrochlorid schmilzt bei 123 bis 1250C nach Umkristallisieren aus Methyl- äthylketon.
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<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 69, <SEP> 24 <SEP> 7, <SEP> 84 <SEP> 8, <SEP> 07 <SEP> 10, <SEP> 22 <SEP>
<tb> gefunden, <SEP> % <SEP> 69, <SEP> 03 <SEP> 7, <SEP> 70 <SEP> 7,98 <SEP> 10,08
<tb>
EMI8.4
behandelt. Das Oxalat schmilzt bei 194 bis 198 C nach Umkristallisieren aus Methanol.
EMI8.5
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 70, <SEP> 03 <SEP> 6,64 <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP>
<tb> gefunden, <SEP> % <SEP> 70, <SEP> 28 <SEP> 6, <SEP> 31 <SEP> 6, <SEP> 87 <SEP>
<tb>
Beispiel 10 : Herstellung von N-Phenyl-N-γ-allylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formel (I) : A = Phenyl, R1 = Allyl, n = 3).
6, 44g N-Phenyl-N-(γ-chlorpropyl)-2-aminoindan, 9,12 g Allylamin und 50 ml wasserfreies Äthanol werden in einem Autoklaven während 24 h bei 100 C erhitzt.
Nach Abkühlung werden das Lösungsmittel und der Überschuss von Allylamin abgedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml 1 N NaOH aufgenommen und dann mit Benzol extrahiert. Die benzolische Phase wird eingedampft, mit 20 ml l N Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, mitCHCl extrahiert und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei 5 g eines kristallinen Rückstands mit Schmp. : 141 bis 1430C (Hydrochlorid) erhalten werden, der nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 146 bis 1480C schmilzt.
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Anaiyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 73,55 <SEP> 7,94 <SEP> 8,17 <SEP> 10,34
<tb> gefunden. <SEP> % <SEP> 73,71 <SEP> 7,98 <SEP> 8,30 <SEP> 10,37
<tb>
Beispiel 11 : Herstellung von N-Phenyl-N- (y-tert. butylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formel (I) : A = Phenyl, Ri = tert. Butyl, n = 3).
6, 44 g N-Pehnyl-N- (y-chlorpropyl) -2 -aminoindan, 11, 69 g tert. Butylamin und 50 ml wasserfreies Äthanol werden während 24 h bei 100 C in einem Autoklaven erhitzt. Die Mischung wird dann wie in Beispiel 7 beschrieben behandelt. Umkristallisieren aus Methyläthylketon ergibt das erwünschte Monohydrochlorid mit Schmp. : 180 bis 1820C.
EMI8.7
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<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 73,61 <SEP> 8,70 <SEP> 7, <SEP> 81 <SEP> 9, <SEP> 88 <SEP>
<tb> gefunden, <SEP> % <SEP> 73,75 <SEP> 8, <SEP> 78 <SEP> 8, <SEP> 10 <SEP> 10, <SEP> 1 <SEP>
<tb>
EMI8.8
0,03 Mol 2-Phenylaminoindan und 0,045 Mol Epichlorhydrin werden in einem Stickstoffmedium während 24 h bei 90 bis 950C erhitzt.
<Desc/Clms Page number 9>
Die Mischung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthylacetat und Methylalkohol umkristallisiert. Schmp. : 170 bis 171 C.
EMI9.1
<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 63,9 <SEP> 6, <SEP> 26 <SEP> 4, <SEP> 14 <SEP> 20,9
<tb> gefunden, <SEP> % <SEP> 64, <SEP> 03 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> 20,6
<tb>
B. Herstellung des gewünschten sekundären Amins 2,10 Mol 2- [N- (y-Chlor-ss-hydroxypropyl)-N-phenyl]-aminoindan werden während 24h in 11 ml einer 20% Äthylamin enthaltenden alkoholischen Lösung unter Rückfluss erhitzt. Nach diesem Erhitzen unter Rückfluss zeigt der Plattenchromatographietest, dass fast kein Ausgangsprodukt zurückgeblieben ist.
Die Lösungmittel werden vom Reaktionsmedium abgedampft, der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit Hilfe von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die Mischung wird dann mit CH2Cl2 extrahiert, gewaschen und die organische Phase isoliert, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein öliger Rückstand bleibt, Dieser Rückstand wird mit HC1 behandelt, um das Hydrochlorid herzustellen, das aus einer Mischung von Äthylacetat und Methanol umkristallisiert wird, um das gewünschte Hydrochlorid zu ergeben. Schmp. : 137 bis 138 C.
EMI9.2
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> ci
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 69, <SEP> 24 <SEP> 7, <SEP> 84 <SEP> 8, <SEP> 08 <SEP> 10, <SEP> 22 <SEP>
<tb> gefunden, <SEP> % <SEP> 68, <SEP> 96 <SEP> 7,67 <SEP> 7,90 <SEP> 10,5
<tb>
Beispiel 13: Herstellung von 2-[N- (y-Butylaminopropyl) -N-phenyl]-aminoindanhydrochlorid (Formel (I) : A = Phenyl, R t = C Hg, n = 3).
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass n-Butylamin an Stelle von Äthylamin verwendet wird.
Das erhaltene Hydrochlorid wird aus Aceton umkristallisiert. Schmp. : 93 bis 95 C.
EMI9.3
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<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP>
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 73,61 <SEP> 8,70 <SEP> 7, <SEP> 80 <SEP> 9, <SEP> 88 <SEP>
<tb> gefunden, <SEP> % <SEP> 73 <SEP> 8, <SEP> 50 <SEP> 7, <SEP> 9 <SEP> 10, <SEP> 14 <SEP>
<tb>
Beispiel 14 : Herstellung von 2- [ N - (y-Isopropylaminopropyl) -N-phenyl]-aminoindanhydrochlorid (Formel (I) : A = Phenyl, R 1 = Isopropyl, n = 3).
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass
EMI9.4
umkristallisiert. Schmp. : 140 bis 141 C.
EMI9.5
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet, <SEP> % <SEP> 73, <SEP> 12 <SEP> 8, <SEP> 47 <SEP> 8, <SEP> 12 <SEP> 10, <SEP> 28 <SEP>
<tb> gefunden, <SEP> % <SEP> 72, <SEP> 91 <SEP> 8, <SEP> 30 <SEP> 8, <SEP> 17 <SEP> 10, <SEP> 40 <SEP>
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