AT335446B

AT335446B - Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des 2-aminoindans

Info

Publication number: AT335446B
Application number: AT192775A
Authority: AT
Original assignee: Christiaens Sa A
Priority date: 1973-03-02
Filing date: 1975-03-13
Publication date: 1977-03-10
Also published as: ATA192775A

Description


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 Katheder in dieselbe eingeführt und durch eine Ligatur befestigt. 



   Bei kontinuierlicher Aufzeichnung des Elektrokardiogramms (D n-Abzweigung) wird 75 min nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung mit der Perfusion der Akonitinlösung begonnen. 



   Die Injektionseinrichtung führt ein Volumen von 0, 287 ml/min ein, was einer Verabreichung von 0, 895 y Akonitin-Nitrat/min entspricht (0, 20 bis   0, 24 y/100   g, min, je nach Mindest- oder Höchstgewicht der Versuchstiere). 



   Der Versuch wird unterbrochen, sobald die ersten Extrasystolen sich einstellen, und die Zeitdauer zwischen diesem Zeitpunkt und dem Beginn der Akonitin-Injektion wird festgehalten. Die angeführten Er-   gebnisse sind in Mittelwerten der den Tieren einer Versuchsgruppe verabreichten Akonitin - Dosis   ausgedrückt. 



   Die relative Aktivität einer getesteten Verbindung gegenüber einer Vergleichssubstanz (Lidokain, Prokainamid) ergibt sich aus folgender Gleichung : 
 EMI4.1 
 in welcher A (x) die Aktivität der getesteten Verbindung in   (%)  
X der Mittelwert der den mit der Verbindung X behandelten Tieren verabreichten Akonitin-
Dosis
C der Mittelwert der den nicht behandelten Tieren verabreichten Akonitin-Dosis und
R der Mittelwert der den mit der Vergleichssubstanz behandelten Tieren verabreichten Ako- nitin-Dosis ist. 



     DieWirkung einer Reihe vonSäureadditionssalzen von Verbindungen der Formel   (I) gegen Herzrhythmusstörungen bei oraler Verabreichung im Vergleich zur Wirkung von zwei bekannten, zur Behandlung von Herzarrhythmie verwendeten Mitteln (Prokainamid und Lidokain) geht aus der folgenden Tabelle hervor. 
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 <Desc/Clms Page number 5> 

 
Die der Formel (I) entsprechenden Verbindungen können per os oder parenteral verabreicht werden. 



   Pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können in Form von Kapseln, Pillen, Tabletten usw. vorliegen, wobei jede Einheitsdosis zwischen 10 und 200 mg mindestens eines Derivates der Formel (I) als Wirkstoff enthält, gemischt mit pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanzen. 
 EMI5.1 
 Verbindung der Formel   (I)   enthalten können. 



   Derartige flüssige Formulierungen können entweder einen den obigen Grenzwerten entsprechenden Gehalt an Wirkstoff enthalten und für den direkten Gebrauch bestimmt sein oder aber in Form von konzentrierten Lösungen mit einem Gehalt von 1 bis 10% an Wirkstoff vorliegen, welche vor Gebrauch entsprechend zu verdünnen sind. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe können zu Beginn einer Behandlung während zwei bis drei Tagen in Dosen von 200 bis 800 mg/Tag verabreicht werden ; die Erhaltungsdosis beträgt dann täglich zwischen 25 und 300 mg. 



   In den Fällen, wo eine einzige Dosis genügt, um einen therapeutischen Effekt zu bewirken, beträgt dies in der Regel zwischen 50 und 300 mg. 



   Es ist weiters möglich, die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe simultan auf dem parenteralen Weg (z. B. durch Perfusion) und per os zu verabreichen. 



   Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen der Formel (I), in welcher die aliphatische Seitenkette nur    CH -Gruppen   enthält, durch Umsetzen eines Mesylats von 2-Indanol mit dem Chlorhydrat eines substituierten Anilins gewonnen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht somit darin, dass man ein Mesylat des   2-Indanols   der Formel 
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 in welcher A die angegebene Bedeutung hat, mit einem Monochlorhydrat eines am Stickstoff substituierten Anilins der Formel 
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  Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanauszug wird mit 1 N Natronlauge gewaschen und die organische Phase getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das verbleibende Öl wird auf Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Benzol eluiert. Nach Vertreiben des Benzols im Vakuum gewinnt man aus der verbliebenen Base das Fumarat, welches aus Aceton oder einer Mischung aus Aceton und Methanol umkristallisiert wird. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 138 bis 140 C. Es zeigt keine Schmelzpunktserniedrigung, wenn es mit dem Produkt gemischt wird, welches man durch direkte Alkylierung des 2-Phenylaminoindans erhält. 



   Analyse :
Berechnet: C 69,2, H 7,74, N   5, 97%  
Gefunden : C   69, 2,   H   7, 38,   N 6, 12%. 



   In ähnlicher Weise wie nach der Vorgangsweise des Beispiels wurden folgende Verbindungen hergestellt :
1-Methoxy-2- [N-phenyl-N-(dimethylaminopropyl)]-aminoindan [Formel   (I) : R1   = R2 = CH3 ; n =   3 ;   A =   OCH3]  
Das aus Aceton umkristallisierte Fumarat hat einen Schmelzpunkt von 149 bis   151 C.   



   Analyse :
Berechnet : C   68, 16,   H   7, 32,   N   6, 36%  
Gefunden : C   68, 00,   H 7,20, N 6, 43%. 
 EMI6.1 
 



   [N-phenyl-N- (diäthylaminoäthyl)]-aminoindanAnalyse :   Berechnet : C 70, 46,   H 8,33, N   7, 47,   Cl 9, 46%
Gefunden : C   70, 38,   H   8, 33,   N   7, 63,   Cl   9, 28%.   



  1-Methoxy-2- (N-phenyl-N-diäthylaminopropyl)-aminoindan [Formel   (I)   : R1 = R2 = C2H5; n = 3; A = OCH3]. 



  Das Oxalat hat einen Schmelzpunkt von 133 bis 134 C. 



  Analyse :   Berechnet : C 68, 39,   H 7,95, N   6, 14%   
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 
 EMI6.4 
 



   :Analyse :
Berechnet : C 69,5, H   7, 34,   N 6,0 %
Gefunden : C   69, 7,   H   7, 22,   N 5, 93%. 



    1-Dimethylamino-2-[N-phenyl-N-(&gamma;-diäthylaminopropyl)]-aminoindan   [Formel    (I): R= R = C 2H ; n = 3 ; A   =   Dimethylamino]   Das aus Äthylalkohol umkristallisierte Oxalat hat einen Schmelzpunkt von 195 bis   197 C.   



  Analyse : 1 Äquivalent freies Amin und 1, 5 Äquivalent Oxalsäure ;   Molekulargewicht : 500, 63 ;   
Formel C27H38N3O6
Berechnet : C 64,77, H 7, 65, N 8, 39%
Gefunden: C 64,66, H   7, 73,   N   8, 05%.   

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 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
 EMI8.3 
 



   (y-dimethylaminopropyl)]-aminoindanAnalyse :
Berechnet : C 71,88, H 8, 29, N 6,99, Cl 8, 84%
Gefunden : C 71,46, H 8,28, N 6,86, Cl 8,   98%.   



   1-methoxy-2- [N-phenyl-N-(methylaminopropyl)]-aminoindan [Formel (I) : A =   OCHg     ; ruz   =   H ; R   = CH ; n =   3]  
Das Chlorhydrat hat nach Umkristallisieren aus Methylalkohol-Aceton einen Schmelzpunkt von 139 bis 140 C. 



   Analyse :
Berechnet : C 69,24, H 7,84, N 8,04, Cl 10,22%
Gefunden : C 69,50, H 7,74, N 8,05, Cl 10,   20%.   



    1-Methoxy-2- [N-phenyl-N- (&gamma;-äthylaminopropyl)]-aminoindan-Chlorhydrat   [Formel   (I) :   A =   OCHg ; R   = H; R2 = C2h5; n = 3]
Schmelzpunkt 151 bis 152 C (aus methylalkohol-Aceton). 



   Analyse :   Berechnet : C   69,87, H 8,09, N 7,76, Cl 9, 82%
Gefunden : C 70,01, H 7,90, N 7,70, Cl 9, 60%. 
 EMI8.4 
 [N-phenyl-N- (Y-äthylaminopropyl)]-aminoindan-ChlorhydratAnalyse :
Berechnet : C 70,47, H 8,33, N 7,47, Cl 9, 46% 
 EMI8.5 
 



   70, 18,Analyse :   Berechnet : C   69,88, H   8, 10,   N 7,76, Cl 9, 82%
Gefunden : C 69,73, H 7,99, N 7,68, Cl 9, 81%. 
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   [N-phenyl-N- (y-methyläthylaminopropyl)] -aminoindan-ChlorhydratAnalyse :   Berechnet : C   70,46, H 8,33, N 7,47, Cl 9,46%
Gefunden : C 70,20, H 8,33, N 7,50, Cl 9,   48%.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 2-Aminoindans der allgemeinen Formel EMI9.1 in welcher n 2,3 oder 4 ist, R1 und R2 je einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen EMI9.2 EMI9.3 EMI9.4 R1net, dass man ein Mesylat des 2-Indanols der Formel EMI9.5 in welcher A die angegebene Bedeutung hat, mit einem Monochlorhydrat eines am Stickstoff substituierten Anilins der Formel EMI9.6 zur Umsetzung bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI9.7 worin R und R je eine Methyl- oder Äthylgruppe sind und verschieden sein können oder zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom eine Piperidingruppe bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mesylat des 1- Methoxy-Z-hydroxyindans der Formel <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 mit einem Chlorhydrat des N-[γ-Dialkyl- oder Piperidino)-propyll-anilins der Formel EMI10.2 worin R5 und R. die oben angegebene Bedeutung haben, in Äthanol unter Rückfluss erhitzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI10.3 worin R5 und R6 je eine Äthylgruppe sind oder mit dem sie verbindenden Stickstoffatom eine Pyrrolidinogruppe bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mesylat des 1-Äthoxy-2-hydroxyindans der Formel EMI10.4 mit einem Chlorhydrat des N- [Y- (Dia. thyl- oder Pyrrolidino)-propyl]-anilins der Formel EMI10.5 worin R5 und R die oben gegebene Bedeutung haben, in Äthanol unter Rückfluss erhitzt.