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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1, 3-Benzodioxol-Abkömmlinge, welche zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen verwendet werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren betrifft die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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eine CHatom sein kann, oder R, und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring bilden können, und n gleich 1 oder 2 ist, sowie die der Säureadditionssalze dieser neuen Derivate.
Als heterozyklische Ringe für die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herzustellenden Verbindungen der Formel (I) kommen in Betracht der Piperidin-, der Pyrrolidin- und der Morpholin-Ring.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (1) sind solche, in denen n einen der angegebenen Werte besitzt und Ri und R2 je einen Methyl- oder Äthylrest bedeuten oder Ei für ein Wasserstoffatom steht und R2 Methyl oder Äthyl bedeutet, und solche, in denen R, und R2 mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperidin-oder Pyrrolidin-Ring bilden, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen, wie Chlorhydrate, Fumarate, Oxalate usw.
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Wirkung bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen aufweisen.
Die besagten Verbindungen können zur Behandlung verschiedener Herzbeschwerden verwendet werden, wie vorzeitige Herzmuskelkontraktionen, idiopathisches oder durch eine Koronarerkrankung oder durch ein Herzleiden bedingtes Herzkammerflattern oder-flimmern, durch Digitalin-Vergiftung hervorgerufene Herz- arrhythmien, sowie Vorhofflimmern und-flattern, insbesondere im Anfangsstadium.
Es ist bekannt (siehe KOCH-WESER, J. Arch. Int. Med., Bd. 129 [1972], S. 763), dass keines der zur Zeit zur Verfügung stehenden Mittel zur Bekämpfung von Herzrhythmusstörungen eine zufriedenstellende Wirkung bei der prophylaktischen Behandlung von Herzkammerflattern und-flimmern besitzt.
Die per os verabreichten bekannten Mittel gegen Herzrhythmusstörungen, wie z. B. Prokainamid und Lidokain, besitzen entweder eine zu kurze Wirkungsdauer und müssen Tag und Nacht in zu kurzen Abständen verabreicht werden (z. B. das Prokainamid), oder sind in ihrer Wirkung zu schwach, um zuzufriedenstellenden Resultaten zu führen (wie das Lidokain), oder sie bewirken neben ihrer therapeutischen Wirkung häufige und gefährliche Nebeneffekte, wie Blutdrucksenkung (Prokainamid), Agranulozytose, Indiosynkrasie oder sogar Herzstillstand.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen die ausgeprägteste Wirksamkeit bei oraler Einnahme, aber sie können auch parenteral verabreicht werden. Sie besitzen eine lange Wirkungsdauer und wirken nicht als Herzmuskeldepressoren.
Unter den bisher bekannten, oral zu verabreichenden Mitteln gegen Herzrhythmusstörungen ist der Patentinhaberin kein Mittel bekannt, das nicht ebenfalls als Herzmuskeldepressor wirkt.
Die Wirkung der oral verabreichten Verbindungen der Formel (I) gegen Herzrhythmusstörungen wurde in Versuchen mit Ratten bestimmt, unter Verwendung von Akonitin, welches vorzeitige Herzmuskelkontraktionen und den Tod der Versuchstiere herbeiführen kann.
Diese Versuchsreihe wurde unter den hierunter näher beschriebenen Bedingungen durchgeführt :
Versuchstiere : männliche und weibliche Ratten mit Körpergewichten von 380 bis 450 Gramm
Akonitin-Lösung : 3, 12 Mikrogramm Akonitin-Nitrat in 1 Milliliter physiologischer Salzlösung
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Lösung der zu untersuchenden Verbindung : 0, 75% in Aqua destillata.
Die relative Aktivität einer getesteten Verbindung gegenüber einer Vergleichssubstanz (Lidokain, Prokainamid) ergibt sich aus folgender Gleichung :
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= MittelwertMittelwert der den mit der Vergleichssubstanz behandelten Tieren verabreichten Akonitin-Dosis.
Der Effekt bei Herz-Arrhythmie verschiedener Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) bei oraler Verabreichung, im Vergleich zur Aktion von zwei bekannten, zur Behandlung von Herzarrhythmie verwandten Mitteln (Prokainamid und Lidokain), geht aus der nachstehenden Tabelle hervor.
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Tabletten usw., vorliegen, wobei jede Einheitsdosis zwischen 10 und 200 mg mindestens eines Derivates der Formel (I) als Aktivkomponente enthält, gemischt mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen.
Zubereitungen für parenterale Verabreichung können als Perfusionslösungen oder als Lösungen für intravenöse oder intramuskuläre Injektionen vorliegen, wobei solche Lösungen zwischen 0, 2 und 2 Promille einer Verbindung der Formel (t) enthalten können.
Derartige flüssige Formulierungen können entweder einen den obigen Grenzwerten entsprechenden Gehalt an Wirkstoff enthalten und für den direkten Gebrauch bestimmt sein ; sie können aber auch in Form von konzentrierten Lösungen mit einem Gehalt an Wirkstoff von 1 bis 10% vorliegen, welche vor Gebrauch entsprechend zu verdünnen sind.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können zu Beginn einer Behandlung während zwei bis drei Tagen in Dosen von 200 bis 800 mg pro Tag verabreicht werden ; die Erhaltungsdosis beträgt alsdann täglich zwischen 25 und 300 mg.
In den Fällen, wo eine einzige Dosis genügt, um einen therapeutischen Effekt zu erzielen, beträgt dieselbe in der Regel zwischen 50 und 300 mg.
Es ist desweitern möglich, die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe simultan auf dem parenteralen Weg (z. B. durch Perfusion) und per os zu verabreichen,
Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erfolgt erfindungsgemäss durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
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zu ihrem Aminoalkylcarbonyl-Derivat
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also einer Verbindung der Formel (I), in welcher Z eine CO-Gruppe bedeutet, welche gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel (I), in welcher Zein CH2-Gruppe bedeutet, reduziert wird, wobei die erhaltene Verbindung der Formel (f) gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt werden kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, 2-Phenylaminomethyl-l, 3-benzodioxol der Formel (11) mit Hilfe eines Säurehalogenids der Formel
Hal- (CH2) n-CO-Hal y (IV) in welcher n = 1 oder 2 und Hal ein Halogenatom bedeutet, in eine Verbindung der Formel
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umzusetzen, und die erhaltene acylierte Verbindung der Formel (V) mit einen Amin der Formel
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zu einer Verbindung der Formel (MI) reagieren zu lassen, wobei die Formel (Ill) der allgemeinen Formel (I) entspricht, in welcher Z eine CO-Gruppe bedeutet.
In dem Falle, wo eine Verbindung der Formel (t) gewünscht wird, in welcher Z eine CH-Gruppe darstellt, kann die erhaltene Verbindung der Formel (I) in einer dritten Verfahrensstufe mit Hilfe eines Re-
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Johnson & GilmaninJ. O. C. Bd. 22 [1957], S. 1717, beschriebenen 1,3-Benzodioxolcarbonsäureäthylester der Formel
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durch folgendes Verfahren hergestellt werden kann : 1 - Reduktion des 1,3-Benzodioxol-2-carbonsäureäthylesters, z.B. durch Aluminiumlithiumhydrid AlLiH in Äther, zu 2-Hydroxymethyl-1,3-benzodioxol der Formel
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Diese Verbindung hat bei 0, 5 Torr einen Kochpunkt von 90 bis 920C.
2-Umsetzung dieses 2 - Hydroxymethyl-1, 3 -benzodioxols mit Hilfe von MesylchloridCHgSOs inein
Mesylat der Formel
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3 - Reaktion des Mesylats der Formel (IX) mit Anilin zu dem 2- Phenylaminomethyl-1, 3-benzodioxol der
Formel (II).
Die Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (E) wird in den
Beispielen näher erläutert.
Beispiel l : Darstellung von 2-[N-(ss-Äthylaminopropionyl)]-phenylaminomethyl-1,3-benzodioxol Formel a) : Z = CO ; n =2 ; R =H ; R2 = C2H5
1 - Herstellung des 2-Hydroxymethyl-l, 3-benzodioxol-mesylats (Formel IX)
Zu einer Lösung von 17, 8 g 2-Hydroxymethyl-l, 3-benzodioxol in 60 ml Pyridin gibt man tropfenweise, zwischen 00C und -50C, 10 ml Mesylchlorid, rührt 1 h bei Raumtemperatur nach und giesst auf Eiswasser.
Das abgetrennte Filtrat wird mit Äther extrahiert. Der getrocknete ätherische Extrakt wird eingedampft und durch Zugabe von Petroläther (Siedebereich 40 bis 600C) die gewünschte Verbindung ausgefällt. Man erhält
22, 2 g (83% der Theorie) Mesylat ; Schmp. : 64 bis 660C.
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Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 46, <SEP> 96 <SEP> ; <SEP> H4, <SEP> 38 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 13, <SEP> 9% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 46, <SEP> 7 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 29 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 13, <SEP> 7%. <SEP>
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<tb> - <SEP> HerstellungAusbeute <SEP> : <SEP> 88% <SEP> der <SEP> Theorie.
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Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> 073, <SEP> 99 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 76 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 16% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 6 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 67 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 00%. <SEP>
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-HerstellungAnalyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 88 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 38 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 72 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 77% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C62,42; <SEP> H6,39; <SEP> N7,77; <SEP> C19,68%,
<tb>
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alkohol werden 24 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abtrennung des Alkohols und des überschüssigen Piperidins werden 100ml 2N-Salzsäure zugegeben, dieerhaltene Lösungwird filtriert und das alkalisiert Filtrat wird mit Chloroform extrahiert. Der getrocknete Chloroformextrakt wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und das Reaktionsprodukt zum Fumarat umgesetzt. Die wässerige Lösung
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wird eingedampft und das Fumarat in einem Azeton-Methylalkohol-Gemisch umkristallisiert.
Schmp. : 169 bis 170 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 71 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 26 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 80% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 9 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 21 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 86%. <SEP>
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Die Reduktion wird ausgeführt mit Hilfe von Lithiumaluminium-hydrid in einer ätherischen Reaktionslösung. Das Reaktionsgemisch wird mit 75 ml Wasser versetzt, und nach Phasentrennung wird die wässerige Phase mit Toluol extrahiert, der Toluolextraktalsdann mit 2N-Salzsäure. Der pH-Wertwird auf 6 gebracht und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und das Chloroform abgetrennt. Durch Umkristallisierung in Azeton und Äther erhält man obige Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 113 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 4 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 22 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 02 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 16% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 2 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 16 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 03 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 3%. <SEP>
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hydrat
Formel (I):Z=CH2;n=2;R1=R2=C2H5
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise erhalten durch Reduktion des 2- [N- (ss- - Diäthylaminopropionyl)] -phenylaminomethyl-l, 3-benzodioxols. Dieses 2-fss-Diäthylaminopropionyl)] -phenyl- aminomethyl-1, 3-benzodioxol wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise erhalten, wobei Diäthylamin an Stelle von Äthylamin verwendet wird.
Das durch Umkristallisieren in Azeton erhaltene Chlorhydrat besitzt einen Schmelzpunkt von 126 bis 1280C.
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Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 91 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 75 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 43 <SEP> ; <SEP> C19, <SEP> 41% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 85 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 74 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 70 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 36%. <SEP>
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Beispiel 5: Herstellung von 2-[N-(ss-Diäthylaminoäthyl)]-phenylaminomethyl-1,3-benzodioxol-Fumarat
Formel (I) : Z=CH2 ; n=2 ; Ri=R2 =C2Hs
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 4 beschrieben durch Reduktion von 2-[N-(Diäthylamino-acetyl)]- -phenylaminomethyl-1,3-benzodioxol erhalten. Die dabei als Ausgangsverbindung verwendete aminoaoylierte Verbindung wird wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten unter Verwendung von Cl-CO-CH2-Cl und Diäthylamin an Stelle von CI-CO- (CH -Cl und Mono-äthylamin.
Das in Äthylalkohol umkristallisierte Fumarat besitzt einen Schmelzpunkt von 134 bis 135 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 14 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 83 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 33% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 90 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 79 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 45%. <SEP>
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Beispiel 6 : Herstellung von 2-[N-(ss-Dimethylaminoäthyl)]-phenylaminomethyl-1,3-benzodioxolChlorhydrat
Formel (I) : Z = CH2; n=1; R1 = R2 = CH3
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 5 beschrieben erhalten, ausgehend von der dimethylaminierten Verbindung an Stelle der diäthylaminierten Verbindung.
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Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> 064, <SEP> 56 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 92 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 36 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 58% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 53 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6,91; <SEP> N8,59; <SEP> C110, <SEP> 71%.
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