AT329551B

AT329551B - Verfahren zur herstellung neuer derivate des n-phenyl-n-alkanoyl-2-aminoindans

Info

Publication number: AT329551B
Application number: AT84874*#A
Authority: AT
Original assignee: Christiaens Sa A
Priority date: 1973-02-05
Filing date: 1974-02-04
Publication date: 1976-05-25
Also published as: BE810179A; ATA84874A; ZA74473B

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des   N-Phenyl-N-alkanoyl-2-amino-   indans. 



   Die   erfindungsgemäss hergestellten   Verbindungen haben die allgemeine Formel 
 EMI1.1 
 in welcher n gleich 1 oder 2 ist, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen und Reinen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,   wobei R1 undR gleich oder verschieden sein können, und gegebenenfalls mit dem benachbarten Stickstoff-    atom einen Stickstoff-Heteroeyelus bilden können, sowie deren Säureadditionssalze. 



   Es konnte festgestellt werden, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Derivate des   2-Aminoindans   wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. 



   Es wurde in unerwarteter Weise gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine ausgeprägte Wirkung bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen aufweisen. 



   Diese Verbindungen können zur Behandlung von verschiedenen Herzbeschwerden verwendet werden, wie vorzeitige Herzmuskelkontraktionen, idiopathisches oder durch eine Koronarerkrankung oder ein Herzleiden bedingtes Herzkammerflattern   und-flimmern, durch Digitalinvergiftung hervorgerufene Herzarrhythmien,   sowie   Vorhofflimmern und-flattern,   besonders im Anfangsstadium. 



   Es ist bekannt (siehe : Koch-Weser, J. Arch. Int. Med. 129   [1972],   S. 763), dass keines der zur Zeit zur Verfügung stehenden Mittel   zur Bekämpfung von Herzrhythmusstörungen eine zufriedenstellende   Wirkung bei der prophylaktischen Behandlung von   Herzkammerflattern und-flimmern   besitzt. 



   Die per os verabreichten bekannten Mitteln gegen Herzrhythmusstörungen, wie z. B. Prokainamid oder Lidokain, besitzen entweder eine zu kurze Wirkungsdauer und müssen daher Tag und Nacht in kurzen Abständen eingenommen werden   (z. B.   das Prokainamid), oder sind in ihrer Wirkung zu schwach, um zu zufriedenstellenden Resultaten zu führen   (z. B. das Lidokain),   oder sie führen neben ihrer therapeutischen Wirkung zu   häufigen und gefährlichen Nebeneffekten wie Blutdrucksenkung (Prokainamid),   Agranulozytose, Idiosynkrasie oder sogar Herzstillstand. 



   Die erfindungsgemässe erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) besitzen die ausgeprägteste Wirksamkeit bei oraler Einnahme, können aber auch parenteral verabreicht werden. Sie besitzen eine lange Wirkungsdauer und wirken nicht als Herzmuskeldepressoren. 



   Unter den bekannten, oral zu verabreichenden Mitteln gegen Herzrhythmusstörungen ist bisher keines bekannt, das nicht auch als Herzmuskeldepressor wirkt. 



   Die Wirkung der oral verabreichten Verhinderungen der Formel (I) gegen Herzrhythmusstörungen wurde in Versuchen mit Ratten studiert, unter Verwendung von Akonitin, welches vorzeitige Herzmuskelkontraktionen und den Tod der Versuchstiere herbeiführen kann. 



   Diese Versuchsreihe wurde unter den nachfolgend näher beschriebenen Bedingungen durchgeführt :   Versuchstiere : männliche   und weibliche Ratten mit Körpergewichten von 380 bis 450 g
Akonitin-Lösung   : 3, 12 y   Akonitinnitrat in 1 ml physiologischer Salzlösung
Lösung der zu untersuchenden Verbindung : 0,75% in destilliertem Wasser
Versuchsverfahren 
 EMI1.2 
 untersuchenden Substanz werden die Versuchstiere durch   eine intraperitoneale InjektionvonPentobarbi-   tal (50 mg/kg) betäubt, und nach Einschnitt der Jugularvene wird ein Katheter in dieselbe eingeführt und durch eine Ligatur befestigt. 



   Bei kontinuierlicher Aufzeichnung des Elektrokardiogramms (D   TI - Abzweigung)   wird 75 min nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung mit der Perfusion der Akonitinlösung begonnen. 



   Die   Injektionsapparatur Bihrt einVolumenvon 0, 287ml/minein,   was   einer Verabreichung von 0, 895'Y   Akonitinnitrat/min entspricht (0,   20bis0, 24y/100g/min)   je nach Mindest- oder Höchstgewicht der Ver- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 suchstiere). 



   Der Versuch wird unterbrochen, sobald die ersten Extrasystolen sich einstellen, und die Zeitdauer zwischen diesem Zeitpunkt und dem Beginn der Akonitin-Injektion wird festgehalten. Die angeführten Ergebnisse sind in Mittelwerten der den Tieren einer Versuchsgruppe verabreichten Akonitindosis ausgedrückt. 



   Die relative Aktivität einer getesteten Verbindung gegenüber einer Vergleichssubstanz (Lidokain, Prokainamid) ergibt sich aus folgender Gleichung : 
 EMI2.1 
 in welcher A (x) = Aktivität der getesteten Verbindung (in   %)  
X = Mittelwert der den mit der Verbindung X behandelten Tieren verabreichten
Akonitin-Dosis 
 EMI2.2 
 
Akonitin-Dosis. 



   Der Effekt bei Harz-Arrhythmie einer ganzen Reihe von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel (1) bei oraler Verabreichung, verglichen mit der Wirkung von zwei bekannten, zur Behandlung von Herzarrhythmie verwendeten Mitteln (Prokainamid und   Lidokain),   ergibt sich aus der nachfolgenden Tabelle. 



   Tabelle 
 EMI2.3 
 
Die der Formel (1) entsprechenden Verbindungen können per os oder parenteral verabreicht werden.
Pharmazeutische Präparate für orale Verabreichung können in Form von Kapseln, Pillen, Tabletten usw. vorliegen, wobei jede Einheitsdosis zwischen 10und 200 mg mindestens eines Derivates der Formel (I) als Wirkstoff enthält, gemischt mit pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanzen. 



   Zubereitungen für parenterale Verabreichung können als Perfusionslösungen oder als Lösungen für intravenöse oder intramuskuläre Injektionen vorliegen, wobei derartige Lösungen zwischen 0, 2 und 2   %0 einer   Verbindung der Formel   (1)   enthalten können. 



   Derartige flüssige Formulierungen können entweder einen den obigen Grenzwerten entsprechenden Gehalt an Wirkstoff enthalten und für den direkten Gebrauch bestimmt sein ; sie können aber auch in Form von konzentrierten Lösungen mit einem Gehalt an Wirkstoff von 1 bis 10% vorliegen, welche vor Gebrauch entsprechend zu verdünnen sind. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe können zu Beginn einer Behandlung während 2 bis 3 Tage in Dosen von 200 bis 800 mg/Tag verabreicht werden ; die Erhaltungsdosis beträgt sodann täglich zwischen 25 und 300 mg. 



   In   denFällen,   wo eine einzige Dosis genügt ; um einen therapeutischen Effekt zu bewirken, beträgt diese in der Regel zwischen 50 und 300 mg. 



   Es ist ferner möglich, die erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffe gleichzeitig auf parenteralem Weg (z. B. durch Perfusion) und per os zu verabreichen. 



   Das   erfindungsgemässe   Verfahren besteht darin, dass 2-Phenylaminoindan der Formel 
 EMI3.1 
 mit dem Chlorid einer halogenierten aliphatischen Säure der Formel 
 EMI3.2 
 in welcher Hal ein Halogenatom darstellt und n gleich 1 oder 2 ist, acyliert wird und das erhaltene 2- (N-haloalkenoyl-N-phenylamino)-indan der Formel 
 EMI3.3 
 worin Hal und n obige Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel 
 EMI3.4 
 in welcher Ri und   R2 die   angegebene Bedeutung haben, zur Reaktion gebracht wird, worauf das erhaltene Derivat des   N-Phenyl-N-alkenoyl-2-aminoindans   gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt wird. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



  Diese Reaktionen verlaufen gemäss dem folgenden Schema : 
 EMI4.1 
 
Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel   (1)   wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert. 



   Beispiel1 :HerstellungvonN-Phenyl-N-diäthylaminoacetyl-2-aminoindan-Chlorhydrat (Formel   (I) : n= l ; R   = R2   =     C2Hs)  
8, 4 g 2-Phenylaminoindan (II) werden während 5 h in Benzol in Gegenwart von 4,7 ml Chloressigsäurechlorid (Formel   (m): Hal   = Cl ; n =   1)   auf   Rückflusstemperatur   erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der ölige Rückstand in 100 ml Äthanol aufgenommen, und nach Zugabe von 10 ml Diäthyl- 
 EMI4.2 
 Mischung wird abgefiltert und das Chloroform abgedampft. Der ölige Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure behandelt ; das erhaltene Chlorhydrat wird aus Benzol umkristallisiert. 



   Schmelzpunkt : 183 bis   186 C.   



   Analyse : 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 27 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 58 <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 80 <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 88% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70,50 <SEP> H <SEP> 7,58 <SEP> N <SEP> 7,93 <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 97 <SEP> %. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel2 :DarstellungvonN-Phenyl-N-dimethylaminoacetyl-2-aminoindan-Chlorhydrat (Formel   (I) : n=l ; R =R==CHg)  
Diese Verbindung wird analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten, wenn anstatt des Diäthylamins Dimethylamin verwendet wird ; nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol schmilzt das Chlorhydrat bei 224 bis   226 C.   



   Analyse : 
 EMI4.4 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68,97 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 98 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 47 <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 72 <SEP> % <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 93 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 06 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 30 <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 85 <SEP> %. <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   Beispiele 3 bis 11 : Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen der Formel   (I)   mit Hilfe der entsprechenden Amine der Formel (V) hergestellt :
Beispiel3 :N-Phenyl-N-methylpiperazinoacetyl-2-aminoindan-Chlorhydrat (Formel (I): n=1; NR1R2 = Methylpiperazino)
Beispiel 4: N-Phenyl-N-piperidinoacetyl-2-aminoindan-Chlorhydrat (Formel (I) : n=1; NR1R2 = Piperidino) 
 EMI5.1 
 s pie I 5 : N - Phenyl-N -dimethylaminopropionyl-2-aminoindan-Chlorhydrat(Formel   (I) : n.   =   2 ; ruz   = H; R2 = C2H5)
In der folgenden Tabelle   (I)   sind für die Verbindungen der Beispiele 3 bis 11 die Schmelzpunkte, die für die   Umkristallisierung   verwendeten Lösungsmittel, sowie die analytischen Daten aufgefiihrt. 



   Tabelle I 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Schmelzpunkt <SEP> Lösungsmittel <SEP> Analytische <SEP> Daten
<tb> Nr. <SEP> ( C) <SEP> (Rekrist.) <SEP> * <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> 3 <SEP> 204-205 <SEP> Isopropanol <SEP> B <SEP> 68,46 <SEP> 7,31 <SEP> 10,88 <SEP> 9,19
<tb> G <SEP> 68,92 <SEP> 7,51 <SEP> 10,91 <SEP> 9,11
<tb> 4 <SEP> 209-211 <SEP> Chloroform <SEP> B <SEP> 71,23 <SEP> 7,34 <SEP> 7,55 <SEP> 9,56
<tb> G <SEP> 71, <SEP> 00 <SEP> 7, <SEP> 31 <SEP> 7, <SEP> 57 <SEP> 9, <SEP> 50 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 194-196 <SEP> Isopropanol <SEP> B <SEP> 69, <SEP> 65 <SEP> 7, <SEP> 31 <SEP> 8, <SEP> 12 <SEP> 10, <SEP> 28 <SEP> 
<tb> G <SEP> 69, <SEP> 75 <SEP> 7, <SEP> 47 <SEP> 8, <SEP> 15 <SEP> 10, <SEP> 30 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 142-145 <SEP> Benzol <SEP> B <SEP> 70, <SEP> 84 <SEP> 7, <SEP> 83 <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP> 9, <SEP> 51 <SEP> 
<tb> G <SEP> 71, <SEP> 01 <SEP> 7,

   <SEP> 84 <SEP> 7, <SEP> 61 <SEP> 9, <SEP> 61 <SEP> 
<tb> 7 <SEP> 202-204 <SEP> Chloroform/B <SEP> 69, <SEP> 06 <SEP> 7, <SEP> 56 <SEP> 10, <SEP> 50 <SEP> 8, <SEP> 86 <SEP> 
<tb> Benzol <SEP> G <SEP> 69, <SEP> 29 <SEP> 7, <SEP> 66 <SEP> 10, <SEP> 11 <SEP> 8, <SEP> 62 <SEP> 
<tb> 8 <SEP> 153-155 <SEP> Benzol <SEP> B <SEP> 71, <SEP> 76 <SEP> 7, <SEP> 59 <SEP> 7, <SEP> 28 <SEP> 9, <SEP> 21 <SEP> 
<tb> G <SEP> 71, <SEP> 48 <SEP> 7, <SEP> 67 <SEP> 7, <SEP> 06 <SEP> 9, <SEP> 14 <SEP> 
<tb> 9 <SEP> 132-133 <SEP> Isopropanol <SEP> B <SEP> 65, <SEP> 25 <SEP> 7, <SEP> 22 <SEP> 6, <SEP> 92 <SEP> 8, <SEP> 76 <SEP> 
<tb> G <SEP> 65, <SEP> 26 <SEP> 7, <SEP> 17 <SEP> 7, <SEP> 10 <SEP> 8, <SEP> 80 <SEP> 
<tb> 10 <SEP> 223-224 <SEP> Methanol/ <SEP> B <SEP> 68,97 <SEP> 7,00 <SEP> 8,46 <SEP> 10,71
<tb> Aceton <SEP> G <SEP> 68, <SEP> 89 <SEP> 6, <SEP> 85 <SEP> 8, <SEP> 57 <SEP> 10,

   <SEP> 69 <SEP> 
<tb> 11 <SEP> 180,5 <SEP> Methanol/ <SEP> B <SEP> 69,65 <SEP> 7,31 <SEP> 8,12 <SEP> 10,28
<tb> Methyläthyl- <SEP> G <SEP> 69,67 <SEP> 7,10 <SEP> 8,21 <SEP> 10,27
<tb> keton
<tb> 
 * B = berechnet ; G = gefunden 

 <Desc/Clms Page number 6> 

   B e i s p i e l 1 2 : Darstellung von N-Phenyl-N-(&alpha;-diäthylaminopropionyl-2-aminoindan   (Formel   (1) : R1   = R2   =     C2H5 ; ! !. = 2)  
Im Autoklaven   werden 18,5 g (0,062 Mol) N-Phenyl-N-(&alpha;-chlorpropionyl)-2-aminoindan,   60 ml wasserfreier Äthylalkohol und 21 ml (0, 19 Mol) Diäthylamin während 24 h auf   120 C   erhitzt. 



   Der durch Abdampfen erhaltene trockene Rückstand wird in Petroläther (Kp. 40 bis 600C) umkristallisiert. Die gesuchte Verbindung besitzt einen Schmelzpunkt von 74 bis 75 C. 



   Analyse : 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 78, <SEP> 53 <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 39 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 33 <SEP> % <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 78, <SEP> 44 <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 55 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 60 <SEP> %.
<tb> 
 



   Beispiel13 :DarstellungvonN-Phenyl-N-(ss-hydroxyäthyläthylaminopropionyl-2-aminoindan- - Chlorhydrat (Formel   (I)   :   n= 2 ; R = C2H5 ; R2 = CH2CH2OH)  
20 g   N-Phenyl-N- (ss-chlorpropionyl)-2-aminoindan, 17, 83   g Äthyläthanolamin und 100 ml Äthanol werden 24 h lang auf   Rückflusstemperatur   erhitzt. Nach Abdampfen der flüchtigen Produkte werden 150 ml einer Natriumhydroxydlösung   (0, 1N)   zugegeben und die Mischung wird mit Benzol extrahiert. Der Rückstand der Benzollösung wird in Äther gelöst und die ätherische Lösung mit einem Strom gasförmiger Salzsäure behandelt. Nach Umkristallisieren in Methyläthylketon besitzt das gesuchte Chlorhydrat einen Schmelzpunkt von 90 bis   950C.   



   Analyse : 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67,93 <SEP> H <SEP> 7,52 <SEP> N <SEP> 7,20 <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 11 <SEP> %
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 12 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 64 <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 50 <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 17 <SEP> %.
<tb> 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des N-Phenyl-N-alkanoyl-2-aminoindans der allgemeinen Formel EMI6.3 EMI6.4 R1zeichnet, dass2-PhenylaminoindanderFormel EMI6.5 nit dem Chlorid einer halogenierten aliphatischen Säure der Formel EMI6.6 n welcher Hal ein Halogenatom darstellt und n gleich 1 oder 2 ist, acyliert wird und das erhaltene 2- (N-ha- oalkanoyl-N-phenylamino)-indan der Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man das Chlorid von Chloressigsäure als Verbindung der Formel (ici) und Diäthylamin als Verbindung der Formel (V) verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenid der Chlorpropionsäure als Verbindung der Formel (Ill) und Monoäthylamin oder Diäthylamin als Verbindung der Formel (V) verwendet.