AT389872B

AT389872B - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 2-phenylmethylen-1aminoalkyloximinocycloalkanen und deren saeureadditionssalzen

Info

Publication number: AT389872B
Application number: AT0036984A
Authority: AT
Inventors: Zoltan Dr Budai; Tibor Dr Mezei; Aranka Dr Lay; Lujza Dr Petocz; Katalin Dr Grasser; Enikoe Szirt
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1983-02-08
Filing date: 1984-02-06
Publication date: 1990-02-12
Also published as: YU21984A; BE898835A; JPS59172454A; GB8403233D0; ES8606258A1; AU2424884A; IL70885A; FI78682B; PH20863A; PL246099A1; GR81458B; DK160299B; ATA36984A; AU562028B2; DK160299C; DK54684A; FI840500A0; DE3404481A1; ES529565A0; CH660004A5

Description

Nr. 389872

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basischer Oximäther mit narkosepotenzierenden, analgetischen und/oder antiarrhythmischen Eigenschaften.

In der HU-PS 169 298 werden basische Oximäther mit lokalanästhetischen, spasmolytischen, antiparkinson, antiepileptischen und antidepressanten Eigenschaften beschrieben. Nach der ungarischen Patentschrift können diese Verbindungen entweder durch Umsetzung des entsprechenden Ketons oder Thions mit einem Aminoalkylhydroxylamin-Derivat oder durch Behandlung des entsprechenden Oxims mit einem Halogenalkylamin-Derivat und darauf folgende Aminierung des erhaltenen Halogenderivates heigestellt werden.

Es wurde erfindungsgemäß gefunden, daß bestimmte, unter die allgemeine Formel der HU-PS 169 298 fallende, dort jedoch tatsächlich nicht offenbarte basische Oximäther ein von den Wirkungen der in der HU-PS 169 298 beschriebenen Verbindungen abweichendes Wirkungsspektrum aufweisen. Die erfindungsgemäß erhhältlichen neuen Verbindungen üben neben einer günstigen antiarrhythmischen Wirkung eine bedeutende narkosepotenzierende und analgetische Wirkung aus, wobei gleichzeitig die auf die antidepressante Wirkung charakteristische reserpinantagonisierende Wirkung praktisch wegfällt. In der HU-PS 169 298 wird über eine etwaige naikosepotenzierende, analgetische oder antianhythmische Wirkung der Veibingungen nichts offenbart Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel

worin A) falls n für 4 steht A j) R Phenyl bedeutet, A Trimethylen ist und R* und R2 je für Isopropyl stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine N-Phenyl-piperazino-Gruppe bilden; oder A2) R Phenyl bedeutet, A Äthylen ist und R^ und R2 je für Isopropyl stehen; oder A3) R Phenyl bedeutet, A die Gruppe -CH2*CH(CH3)- ist und R* und R2 je für Methyl stehen; oder A^j) R 4-Chlor-phenyl bedeutet, A Trimethylen ist undR1 und R2 je für Isopropyl stehen; oder A3) R 4-Chlor-phenyl bedeutet, A Äthylen ist und R1 und R2 je für Methyl stehen; oder B) falls n für 5 steht, B j) R Phenyl bedeutet, A Äthylen ist und R* und R2 identisch sind und je für Methyl oder Isopropyl stehen; oder B2) R Phenyl bedeutet, A eine Gruppe der Formel -C^-CHiC^)- ist und R* und R2 je für Methyl stehen; oder B3) R 3-Chlor-phenyl bedeutet, A Trimethylen ist und R1 und R2 mit dem benachbarten Stickstoffatom eine N-Benzyl-piperazino-Gruppe bUden; oder C) falls n für 6 steht,

Cj) R Phenyl bedeutet, A Trimethylen ist und R^ und R2 je für Methyl stehen; oder C2) R Phenyl bedeutet, A Äthylen ist und R1 und R2 je für Isopropyl stehen; mit der Bedingung, daß, falls n für 5 steht und R Phenyl bedeutet und A Äthylen ist und R1 und R2 je für Isopropyl stehen, die Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine Z, E-Konfiguration aufweist und in sämtlichen anderen Fällen die Verbindung der allgemeinen Foimel (I) eine E, E-Konfiguration aufweist. -2-

Nr. 389872

Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden Derivate: 2-[(E)-Phenylmethy len] -1 -[(E)-(3’-diisopropy lamino-propoxy imino)] -cyclohexan; 2-[(E)-(p-Chlor-phenylmethylen)]-cyclohexan; und pharmazeutisch geeignete Säurenadditionssalze davon.

Die Säureadditionsalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit pharmazeutisch geeigneten, anorganischen oder organischen Säuren gebildete Additionssalze sein (z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Propionate, Methansulfonate, p-Toluol-sulfonate, Tartarate, Succinate, Maleate, Fumarate, Zitrate, Malate oder Laktate).

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von basischen Oximäthem der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-A-N (ΠΓ> \r2 oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt, wobei entweder X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Y die Aminooxygruppe der Formel H2N-O- darstellt oder X die Hydroxyiminogruppe der Formel =N-OH bedeutet und Y Halogen darstellt und R, A, n, R1 und R^ die obige Bedeutung haben oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Π) mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel Y - A - Hai' (IV) umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

-3-

Nr. 389872 mit einem Amin der allgemeinen Formel /R1

HN (VI) oder einem Säureadditionssalz davon behandelt, wobei Hai' für Halogen steht und R, n, R*, R^, A, X und Y die obige Bedeutung haben, und erwünschtenfalls eine nach der Verfahrensvariante a) oder b) erhaltene Base der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt.

Der Ausdruck "Halogen" umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Nach einer Ausführungsform der Verfahrensvariante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher X für Sauerstoff oder Schwefel steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (ΠΓ), in welcher Y ein Aminooxygruppe der Formel H2N-O- darstellt, umgesetzt. Die

Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt. Zu diesem Zweck können vorzugsweise organische Amine (z. B. Pyridin, Pikolin oder Lutidin) eingesetzt werden. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel verwirklicht. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol) oder aliphatische Alkohole (z. B. Methanol oder Äthanol) dienen. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 20°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorteilhaft bei 40-80°C durchgeführt. Das Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel (ΠΙ) kann vorteilhaft in Form eines Säureadditionssalzes, insbesondere als Hydrochlorid, eingesetzt weiden.

Nach einer anderen Ausführungsform der Verfahrensvariante a) des erfmdungsgemäß erhältlichen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin X eine Hydroxyiminogruppe der Formel =N-OH bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (ΠΙ), in welcher Y Halogen darstellt, umgesetzt. Die Reaktion kann vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können vorzugsweise Alkaliamide (z. B. Natrium- oder Kaliumamid), Alkalihydride (z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid), Alkalialkoholate (z. B. Natriummethylat, Natriumäthylat, Kalium.tert.butylat) oder Alkalihydroxyde (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd) eingesetzt werden. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Das Reaktionsmedium wird in Abhängigkeit vom angewendeten basischen Kondensationsmittel gewählt. Bei der Anwendung von Alkalimetallamiden oder Alkalimetallhydriden kann die Umsetzung in einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Benzol oder Toluol) durchgeführt werden. Verwendet man als basisches Kondensationsmitttel ein Alkalimetallalkoholat, wird vorteilhaft in einem dem Alkoholat entsprechenden Alkohol gearbeitet. Bei der Anwendung von Alkalimetallhydroxyden kann ein wäßriges Medium verwendet werden. Das Halogenalkylamin der allgemeinen Formel (ΠΙ) kann vorteilhaft in Form eines Säureadditionssalzes - insbesondere als Hydrochlorid - eingesetzt werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei 30-60°C durchgeführL

In der ersten Stufe der Verfahrensvariante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IQ mit einem Halogenderivat der allgemeinene Formel (IV) umgesetzt. Die Umsetzung kann vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt werden. Zu diesem Zweck eignen sich z. B. Alkaliamide (z. B. Natrium- oder Kaliumamid), Alkalimetallhydride (z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid) oder Alkalimetalle. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt Das Reaktionsmedium wird in Abhängigkeit vom angewendeten basischen Kondensationsmittel ausgewählt. Bei der Anwendung von Alkaliamiden oder Alkalihydriden kann vorteilhaft ein aromatischer Kohlenwasserstoff (z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Kumol) die Rolle des Lösungmittels spielen. Verwendet man ein Alkalimetall als basisches Kondensationsmittel, kann man vorteilhaft in einem niederen Alkohol (z. B. Methanol oder Äthanol) arbeiten.

In der zweiten Stude der Verfahrensvariante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einem Amin der allgemeinen Formel (VI) oder einem Säureadditionssalz davon umgesetzt. Die Aminierung kann vorteilhaft in einem Autoklav unter Druck durchgeführt werden.

Die Isolierung und Reinigung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erfolgt nach bekannten Methoden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach an sich bekannten Methoden in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Die Salzbildung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel verwirklicht werden.

Die bei dem erfmdungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind entweder bekannte Verbindungen oder können in Analogie zu den in der HU-PS 169 288 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle narkosepotenzierende, analgetische und antiarrhythmische Eigenschaften. Die pharmazeutische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemein«! Formel (I) wird nach den folgenden Standardtesten nachgewiesen. -4-

Nr. 389872 1. Akute Toxizität an Mäusen

Die akute Toxizität wird an weißen Mäusen des CFLP-Stammes bestimmt. Es werden sowohl männliche als auch weibliche Mäuse verwendet, das Körpergewicht der Tiere liegt zwischen 18 g und 24 g. Die Testverbindung wird oral in einer Menge von 20 ml/kg verabreicht. Nach der Behandlung werden die Tiere in einem Plastikkäfig, auf Holzspänestreu bei Raumtemperatur gehalten. Die Versuchstiere erhalten Mäusenahrung und Wasser ad libitum. Nach der Behandlung werden die Tiere 4 Tage lang beobachtet und die Toxizitätswerte werden nach der graphischen Methode bestimmt 2. Narkosepotenzierende Wirkung an Mäusen Mäusen mit einem Körpergewicht von 20-24 g wird Hexobarbital intravenös in einer Dosis von 40 ml/kg verabreicht Die Schlafzeit der Behandelten und der Kontrolltiere wird gemessen. Als potenzierende Wirkung wird eine 2,5-fache Verlängerung der durchschnittlichen Schlafzeit der Kontrolltiere betrachtet Die ED^q Werte werden auf Grund dieser Angaben berechnet Die erhaltenen Ergebnissse werden in der Tabelle I zusammengefaßt

Tabelle I

Narkosepotenzierende Wirkung an Mäusen

Test-Verbindung LD50 mg/kg ED50 mg/kg Therapeutischer Index Beispiel No. 14 2000 10 200,0 5 800 40 20,0 11 1000 2 500,0 9 600 23 26,0 8 800 22 36,4 1 2000 200 10,0 Meprobamat 1100 260 4,2 Referenz-Verbindung A Referenz-Verbindung B Referenz-Verbindung C Referenz-Verbindung D Referenz-Verbindung E in einer Dosis 50 mg/kg unwirksam in einer Dosis von 140 mg/kg unwirksam in einer Dosis von 100 mg/kg unwirksam in einer Dosis von 320 mg/kg unwirksam in einer Dosis von 170 mg/kg unwirksam

Es geht aus der obigen Tabelle hervor, daß die narkosepotenzierende Wirkung der erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dieselbe Wirksamkeit des als Handelsprodukt bekannten Meprobamats signifikant übertrifft. Dagegen üben die in der HU-PS 169 298 offenbarten Verbindungen in den angewendeten Dosen keine narkosepotenzierende Wirkung aus. 3. Analgetische Wirkung an Mäusen Mäusen wird intraperitoneal 0,4 ml 0,5 %-ige Essigsäure verabreicht. Nach 5 Minuten werden die charakteristischen zuckenden ("writhing") Reaktionen während einer Periode von 5 Minuten gezählt. Die Testverbindung wird eine Stunde vor Zugabe der Essigsäure oral verabreicht. Die Wirkung wird als Prozent des bei der Kontrollgruppe erhaltenen Wertes angegeben. Die erhaltenen Ergebnisse werden in der Tabelle II zusammengefaßt -5-

Nr. 389872 Tabellen

Analgetische Wirkung an Mäusen

Test-Verbindung LD50 mg/kg ED50 mg/kg Therapeutisch» Index Beispiel No. 2 740 43 17,2 3 1100 45 24,4 1 >2000 200 > 10,0 11 1000 150 6,7 10 400 58 6,9 Paracetamol 510 180 2,8 Referenz-Verbindung F 1750 in einer Dosis von 350 mg/kg unwirksam Referenz-Verbindung A 250 in einer Dosis von 50 mg/kg unwirksam Referenz-Verbindung G 325 in einer Dosis von 65 mg/kg unwirksam

Es ist aus der Tabelle Π ersichtlich, daß die analgetische Wirkung der erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dieselbe Wirksamkeit des als Handelsprodukt zugänglichen Paracetamols mehrfach übeitriffL Dagegen verfügen die in der HU-PS 169 298 beschriebenen Verbindungen üb» keine analgetische Wirkung. 4. Antiarrhvthmische Wirkung an Ratten

Die antianhythmische Wirkung wird nach der modifizierten Methode von Marino und Mitarbeiter [E. Marmo und Mitarbeiter: Arzneimittelforschung (Drug Research) 20,12 (1970)] an Ratten mit einem Körpergewicht von 160-200 g bestimmt. Das Akonitin wird intravenös als eine Bolusinjektion verabreicht Die EKG-Veränderungen werden in einer Standard Π Weise 5 Minuten lang verfolgt Die Testveibindung wird 2 Minuten vor Zugabe des Akonitins intravenös verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse werden in der Tabelle ΙΠ angegeben.

Tabelle!!!

Antiarrhvthmische Wiikung an Ratten

Test-Verbindung gemäß Beisoiel Nr. Dosis mg/kg i. v. Prozentuale Akonitinhemmung 6 1 86,2 13 2 39,2 14 2 35,3 5 4 34,7 10 4 57,6 Lidocain 4 23.5

Die obigen Vergleichsversuche beweisen, daß die erfindungsgemäß erhätlichen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (0 eine stärkere antianhy tmische Wiikung als das Lidocain ausüben.

In der Tabelle IV wird die antianhythmische Wirkung eines Vertreters der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Wirksamkeit einer in der HU-PS, 169 298 beschriebenen Verbindung verglichen. Der Test wird auf die vor der Tabelle ΙΠ erörterten Weise durchgeführt.

Die erhalten»! Ergebnisse sind der nachstehenden Tabelle IV zu entnehmen. -6-

Nr. 389872

Tabelle ΙΥ

Anbarrhvlhmische Wirkung an Ratten

Test-Verbindung LD50 mg/kg Prozentuale Therapeutischer gemäß Beispiel i. v. Akonitinhemmung Index Nr. ED5q mg/kg i. v. 4 12,50 0,54 23,14 Referenz-Verbindung G 21.19 2.00 10.59 Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung ist also der in der HU-PS 169 298 beschriebenen Verbindung sowohl in der absoluten Dosis als auch im therapeutischen Index der antiarrhythmischen Wirkung klar überlegen. 5. Antianginöse Wirkung an Ratten Der Versuch wird an männlichen Ratten (Körpergewicht 180-220 g) durchgeführt. Die Tiere werden mit Chloralose-Urethan narkotisiert (70/700 mg/kg i.p.). Das EKG wird mit Hilfe von Nadelelektroden in Standard Π Ableitung registriert. Die antianginöse Wirkung wird mit der Methode von Nieschultz, Gy. Papp und L. Szekeres [Arch. int. Pharmacodyn 160, 147 (1966)] bestimmt. Die experimentelle Koronarinsuffizienz wird mit Glanduitrin hervorgerufen (4 IE/kg i.v.). Es werden 10-12 Versuchstiere je Dosis eingesetzt. Die Ergebnisse werden in den Tabellen V und VI zusammengefaßt. Tabelle V Test-Verbindung Dose Hemmung Beispiel No. mg/kg % 1. 2 61,6 12. 2 59,5 3. 0,5 72,0 4. 0,5 57,0 Prenylamin 2,0 32.0 Referenz-Verbindung G 3,0 unwirksam (sogar schwache Erhöhung) n 4.0 unwirksam (sogar schwache Erhöhung] Tabelle VI Antiarrhvthmische Wirkung an Ratten in. o.l Test-Verbindung Dose Hemmung Beispiel No. mg/kg % 4 50 55.2 Referenz-Verbindung G 60 4,6 Lidocain 60 0

Es geht aus der obigen Tabelle hervor, daß die Verbindung 4 auch bei oraler Verabreichung eine bedeutende Hemmung zeigt, wogegen das bekannte Handelsprodukt Lidocain sich in den entsprechenden Dosen als unwirksam bewiesen hat.

Zusammenfassung

Nach den Testversuchen besitzen die eifmdungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen eine bedeutende, die Wirksamkeit des bekannten Prenylamins mehrfach übertreffende antianginöse Wirkung.

Die bekannte Referenzverbindung G zeigt in den verwendeten Dosen keine antianginöse Wirkung, sie erhöht -7-

Nr. 389872 sogar die experimentell hervorgerufene Koronarinsuffizienz.

Im Gegensatz zu dem bekannten Handelsprodunkt und der intravenös am wirksamsten Referenzverbindung üben die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen auch bei oraler Verabreichung eine bedeutende antiarrhythmische Wirkung aus und besitzen gleichzeitig eine geringere Toxizität. Π. Vorgeschlagene Verabreichungsart an den verschiedenen Wirkungsgebieten

Antiarrhvtmische und antianginöse Verwendung Täglich 0,25-40 mg/kg, vorteilhaft in 3 Dosen; Vorteilhafte durchschnittliche Dosis: 1-20 mg/kg. Analgetische Verwendung

Durchschnittliche tägliche Dosis 1-70 mg/kg, in 3 Teilen. Vorteilhafte Dosis: 5-30 mg/kg.

Sedative Anwendung

Durchschnittliche Dosis 0,1-40 mg/kg, vorzugsweise 0,5-20 mg/kg, täglich in 3 Teilen.

Bei den Testversuchen weiden die folgenden Referenzverbindungen verwendet:

Meprobamat=2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol-dicarbamat;

Paracetamol=4-Hydroxy-acetanüid;

Lidocain = N,N-Diäthyl-2,6-diinethyl-acetamlid;

Referenz-Verbindung A = 2-Benzyl-l-(3'-dimethyl-amino-propoxyimino)-cyclohexan (Beispiel 34 der HU-PS 169 298);

Referenz-Verbindung B = l-[2’-Methyl-3'-(4,,-methyl-piperazinyl)-propoxyimino]-2-(p-methoxy-benzyl)-cyclohexan (Beispiel 26 der HU-PS 169 298);

Referenz-Verbindung C = l-iT-Methyl-T-dimethyl-amino-propoxyimino^-io-methoxy-benzaft-cyclohexan (Beispiel 21 der HU-PS 169 298);

Referenz-Verbindung D = 2-(p-Chlor-benzyl)-l-[3'-(4"-methyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan (Beispiel 44 der HU-PS 169 298);

Referenz-Verbindung E = l-(3’-Dimethylamino-propoxy-imino)-2-(p-chloibenzyl)-cyclohexan (Beispiel 45 der HU-PS 169 298);

Referenz-Verbindung F = l-(3'-Diemethylamino-propoxy-imino)-2-(p-methoxybenzal)-cyclohexan (Beispiel 41 der HU-PS 169298);

Referenz-Verbindung G = 2-Benzal-l-(2'-diisopropyl-amino-äthoxyimino)-cycloheptan (Beispiel 14 der HU-PS 169 298).

Pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (!) oder ein pharmazeutisch geeignetes Säuieadditionssalz davon und geeignete inerte feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten, sind gut einsetzbar. Sie können in zu oraler (z. B. Tabletten, Dragöes oder Kapseln oder parenteraler (z. B. Injektionslösungen) Verabreichung geeigneter Form hergestellt werden. Als inerter Träger kann z. B. Stärke, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Talk, Calciumcarbonat, Milchzucker, Wasser oder Polypiopylenglykol verwendet werden.

Die pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden. Der Wirkstoff wird mit den geeigneten inerten Trägem und Zusatzstoffen vermischt und in Form von in der Medizin verwendbaren Präparaten fertiggestellt.

Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schmutzumfang auf diese Beispiele einzuschrähken.

Beispiel 1:

Herstellung des2-r(E)-Hienvlmethvlen1-l-r(E)-(4,-phenvl-piperazinvl-propoxvimino>l-cvclohexans:

In einen mit einem Rührer versehenen Kolben werden 50 ml Wasser, 40 g Natriumhydroxyd und 10 g Kaliumhydroxyd eingewogen. Nach vollständigem Auflösen wird eine Lösung von 20,1 g (0,1 Mol) 2-(E)-phenylmethylen-cyclohexan-l-on-(E)-oxim in 30 ml Dimethylsulfoxyd und in mehreren Portionen 32,73 g (0,105 Mol) N-Phenyl-N'-(3-chlorpropyl)-piperazin-dihydrochlorid zugegeben. Während der Zugabe erhöht sich die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 50-55°C. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur einige Stunden lang einer Nachreaktion unterworfen, in 150 g eiskaltes Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Es werden 33,09 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 82 %. Das Hydrochlorid schmilzt bei 189,5-193,5°C.

Analyse: auf die Formel C26H34CIN3O (440,04): gerechnet: C % = 70,97, H % = 7,79, CI % = 8,06, N % = 9,55; gefunden: C % = 70,97, H % = 7,98, CI % = 7,94, N % = 9,46.

Beispiel 2:

Herstellung des 2-r(E)-(m-chlor-phenyl-methvlen)l-l-r(E)-(4'-benzvlpiperazinvl-propoxvimino)1-cvcloheptans: In einen mit einem Rührer versehenen Kolben werden 50 ml Wasser und 50 g Kaliumhydroxyd eingewogen. Nach vollständigem Auflösen wird eine Lösung von 24,97 g (0,1 Mol) 2-[(E)-(m-Chlor-phenyl-methylen)]- -8-

Nr. 389872 cycloheptan-l-on-(E)-oxim in 25 ml Acetonitril zugegeben. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei 60°C gerührt und danach werden 35,72 g (0,11 Mol) N-Benzyl-N’-(3-chlorpropyl)-piperazin-dihydiiochlorid in mehreren kleinen Portionen zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei 60°C einige Stunden lang einer Nachreaktion unterworfen, auf 100 g zerbrochenes Eis gegossen, mit Dichloräthan extrahiert und die organische Phase wird eingeengt. Es werden 36 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 79,8 %. Das 2-(E)-Fumarat (1/2) schmilzt bei 196-199°C.

Analyse: auf die Formel C35H42CIN3O (684,20): gerechnet: C % = 61,44, H % = 6,18, Cl% = 5,18, N % = 6,14; gefunden: C % = 61,58, H% = 6,34, CI % = 5,21, N % = 6,24. U. V.: Lambda^ = 274 nm (Epsilon = 137006)

Beispiel 3:

Herstellung des 2-rtE')-fp-Chlor-phenvl-methvlenH-l-rtE)-G'-diisopropviamino-propoxvimino,)l-cvclohexans: In einen mit einem Rührer versehenen Kolben werden 50 ml Wasser, 40 g Natriumhydroxyd und 10 g Kaliumhydroxyd eingewogen. Nach vollständigem Auflösen werden 23,57 g (0,1 Mol) 2-[(E)-(p-Chlor-phenylmethylen)]-cyclohexan-l-on-(E)-oxim, 30 ml Dimethylsulfoxyd und 15,65 g (0,1 Mol) l-Brom-3-chlor-propan bei 50-60°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden lang bei dieser Temperatur stehengelassen. Die obere ölige Phase wird abgetrennt (Gewicht 26,5 g). Nach Zugabe von 100 ml Dimethylformamid und 20,2 g (0,2 Mol) Ν,Ν-Diisopropylamin wird das Gemisch bei 100°C 5 Stunden lang reagieren gelassen, auf 200 g eiskaltes Wasser gegossen, mit Benzol extrahiert, die benzolische Lösung wird neutral gewaschen und eingeengt. Es werden 32,05 g der im Titel genannten Verbindung in Form eines blaßgelben Öls erhalten. Ausbeute 85 %. Das 2-(E)-Fumarat (1/1) schmilzt bei 87-89,5 °C.

Analyse auf die Formel C^Hß-yCl^Og (493,06): gerechnet: C % = 63,34, H% = 7,56, CI % = 7,19, N % = 5,68; gefunden: C % = 63,28, H % = 7,6, CI % = 7,15, N % = 5,63. U. V.: Lambdajjj^ = 280 nm (Epsilon = 17456)

Das 2-(E)-Fumarat-Wasser (1/1/1) Salz schmilzt bei 117-119°C.

Analyse auf die Formel ^6^39^^06 (511.05): gerechnet: C % = 61,10, H% = 7,69, CI % = 6,94, N % = 5,48; gefunden: C % = 61,15, H % = 7,73, CI % = 6,95, N % = 5,43.

In den folgenden Beispielen werden die Fumarate der erhaltenen Verbindungen als "2-(E)-Butendivate" bezeichnet,

Beispiel 4;

Herstellung des 2-f(El-Phenvlmethvlenl-l-ffEW3'-diisopropvlaminopropoxyimmo'n-cycIohexans:

Man verfährt wie im Beispiel 3, mit dem Unterschied, daiß man als Ausgangsstoff 20,13 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-l-on-oxim verwendet. Es werden 28,47 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 83,1 %. Das 2-(E)-Butendioat (1/1) Salz schmilzt bei 129-131°C.

Analyse auf die Formel (458,61): gerechnet: C % = 68,09, H % = 8,35, N % = 6,10; gefunden: C % = 67,94, H % = 8,47, N % = 6,15. U. V.: Lambdajj,^ = 275 nm (Epsilon = 14196)

Beispiel 5:

Herstellung des 2-r(ZyPhenvlmethvlenl-l-riEW2l-diisopropvlamino-äthoxviminoYl-cvcloheptans:

In einem mit einem Rührer versehenen Kolben werden 21,53 g (0,1 Mol) 2-(Z)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on-(E)-oxim und 22,02 g (0,11 Mol) l-Diisopropylamino-2-ctdor-äthan-hydrochlorid eingewogen. Dem Gemisch werden 150 ml Xylol und 18,9 g (0,35 Mol) Natriummethylat zugegeben. Der Rührer wird eingeschaltet und es werden bei atmosphärischem Druck 30 ml eines Gemisches von Xylol und Methanol äbdestillierL Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden lang zum Sieden erhitzt und in 200 g eiskaltes Wasser gegossen. Die Xylolphase wird eingedampft. Es werden 31,3 g der im Titel genannten Verbindung in Form eines blaßgelben Öls erhalten. Ausbeute 91,4 %. Das 2-(E)-Butendioat (1/1) Salz schmilzt bei 117-120°C.

Analyse auf die Formel (458,6): gerechnet: C % = 68,09, H % = 8,35, N % = 6,11; gefunden: C% = 67,92, H % = 8,42, N % = 6,07. U. V.: Lambda,^ = 258 nm (Epsilon = 11182) -9-

Nr. 389872

Beispiel fr

Herstellung des 2-r(E')-Phenvlmethvlenl-l-r(EV(,3'-diisQDropvlamino-nropoxvimino'>l-cvclohexans Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 20,13 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-l-on-(E)-oxim und 23,55 g (0,11 Mol) l-Diisopropylamino-3-chlor-propan-hydrochlorid verwendet. Es werden 31,99 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 93,4 %. Das 2-(E)-Butendioat (1/1) schmilzt bei 128,5-131,5 °C.

Analyse auf die Formel (458,61): gerechnet C % = 68,09, H % = 8,35, N % = 6,10; gefunden: C% = 68,28,H% = 8,35,N% = 6,28. U. V.: LambdamaY = 275 nm (Epsilon = 14196)

Beispiel 7:

Herstellung des 2-rtEWp-Chlorphenvl-methvlenn-l-i(EV(3'-diisopropvlamino-propoxvimino'>l-cvclohexans: Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff23,57 g (0,1 Mol) 2-(E)-(p-chlor-phenylmethylen)]-cyclohexan-l-on-(E)-oxim und 23,55 g (0,11 Mol) l-Diisopropyl-amino-3-chlar-propan-hydrochlorid verwendet Es werden 35,63 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 94,5 %. Das 2-(E>Butendioat (1/1) Salz schmilzt bei 87-89,50C.

Analyse auf die Formel (493,06): gerechnet C % = 63,34, H % = 7,56, CI % = 7,19, N % = 5,68; gefunden: C % = 63,30, H % = 7,54, CI % = 7,13, N % = 5,60. U. V.: Lambda,^ = 180 nm (Epsilon = 17456)

Beispiel 8;

Herstellung des 2-r(EVPhenvlmethvlenl-l-r(EV(2'-dimethvlamino-2'-methvl-l-methvl-l-äthoxvimino~>1- gycloheplans;

Zu einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml wasserfreiem Toluol wird unter ständigem Rühren bei 85°C eine Lösung von 21,53 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on-(E)-oxim und 200 ml wasserfreiem Toluol zugegeben. Eine Lösung von 16,6 g (0,105 Mol) 2-Dimethylamino-2-methyl-l-chlor-äthan und 30 ml wasserfreiem Toluol wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt, auf 30°C abgekühlt, mit 100 ml Wasser gewaschen und mit einer wäßrigen Lösung von 15 g (0,1 Mol) Weinsäure (oder mit einer 0,15 molaren verdünnten wäßrigen Salzsäurelösung) extrahiert Die wäßrige Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht (pH = 10) und die sich in Form eines Öls abscheidende Base mit Dichtloräthan extrahiert Nach Entfernung des Lösungsmittels werden in Form eines blaßgelben Öls 20,49 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 68,2 %. Das 2-(E)-Butendioat(l/l) Salz schmilzt bei 121-123°C.

Analyse auf die Formel C23H32O5 (416,51): gerechnet C % = 66,32,H% = 7,75,N% = 6,73; gefunden: C % = 66,48, H % = 7,95, N % = 6,70. U. V.: LambdaTTlfly = 262 nm (Epsilon = 17595)

Beispiel 9:

Herstellung des 2-rffiVPhenvhnethvlenl-l-rfEW2'-dimethvlamino-2'-methvl-l-äthoxviminoYI-cvclohexans Man verfährt wie in Beispiel 2, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 20,13 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-l-on-(E)-oxim und 16,6 g (0,105 Mol) 2-Dimethylamino-2-methyl-l-chloräthan verwendet. Es werden 26,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 93,9 %. Das 2-(E)-Butendioat (1/1) Salz schmilzt bei 113-117°C.

Analyse auf die Formel <^22^30^2^5 (402,48): gerechnet C % = 65,64, H % = 7,51, N % = 6,96; gefunden: C % - 65,98, H % = 7,60, N % = 7,00. U. V.: LambdamaT = 273 nm (Epsilon = 13475)

Beispiel 10:

Herstellung des 2-r(E')-Phenvlmethvlenl-l-rfEVf2'-düsopropvlamino-äthoxviminon-cvclooktans Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 22,93 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclooktan-1 -on-(E)-oxim und 22,02 g (0,11 Mol) 1 -Diisopropylamino-2-chloräthan verwendet. Es weiden 33,22 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 93,2 %. Das Hydrochlorid schmilzt bei 159-161°C. -10-

Nr. 389872

Analyse auf die Formel C23H37CIN2O (393,0): gerechnet: C % = 70,29, H% = 9,47, Cl% = 9,02, N % = 7,13; gefunden: C% = 69,78, H % = 932, CI % = 9,11, N % = 7,32. U. V.: Lambda,^ = 276 nm (Epsilon = 14170)

Beispiel 11:

Herstellung des 2-REVHienvlmethvlen1-l-r(E)-G'-dimethvlamino-propoxvimino,>l-cvclooktans Man verfährt wie im Beispiel 8, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 22,93 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclooktan-l-on-(E)-oxim und 1739 g (0,1 Mol) l-Dimethylamino-3-chlor-propan-hydrochlorid verwendet und 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid zufügt Es werden 19,14 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 63,7 %. Das 2-(E)-Butendioat (1/1) Salz schmilzt bei 136-139°C.

Analyse auf die Formel C23H32N2O5 (416,52): gerechnet: C % = 66,32, H % = 7,75, N % = 6,73; gefunden: C % = 66,74, H % = 7,96, N % = 6,65. U. V.: Lambdami)Y = 276 nm (Epsilon = 14395)

Beispiel 12:

Herstellung des 2-rfEVPhenvlmethvlenl-l-rfEV(2'-diäthvlamino-äthoxviminoll-cvcloheptans:

Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 21,53 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on-(E)-oxim und 18,07 g (0,105 Mol) l-Diäthylamino-2-chlor-äthan-hydrochlorid verwendet. Es werden 28,99 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 92,2 %. Das 2-(E)-Butendioat (1/1) Salz schmilzt bei 86-88°C.

Analyse auf die Formel C-^H^NjOj (430,53): gerechnet: C % = 66,95, H % = 7,96, N % = 6,51; gefunden: C% = 67,12, H% = 8,06,N% = 6,46. U. V.: Lambdajjjgj = 264 nm (Epsilon = 15395)

Beispiel 13:

Herstellung des 2-r(EVPhenvlmethvlenl-l-rffiVf2'-diisopropylamino-äthoxyimmoll-cvclohexans Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 20,13 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-l-on-(E)-oxim und 22,02 g (0,11 Mol) l-Diisopropylamino-2-chlor-äthanhydrochlorid verwendet Es werden 30,99 g der imTitel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 94,3 %. Das 2-(E)-butendioat (1/1) Salz schmilzt bei 103-104°C.

Analyse auf die Formel C^Hgg^Og (444,58): gerechnet C % = 67,54, H % = 8,16, N % = 6,30; gefunden: C % = 67,54, H % = 8,34, N % = 6,34. U. V.: Lambda,^ = 275 nm (Epsilon = 17304)

Beispiel 14:

Herstellung des 2-r(EVfp-chlor-phenvl-methvlenYI-l-r(EW2'-dimethvlamino-äthoxviminoyi-cvclohexans Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 23,57 g (0,1 Mol) 2-[(E)-(p-Chlor-phenylmethylen)]-cyclohexan-l-on-(E)-oxim und 12,24 g (0,105 Mol) l-Dimethylamino-2-chlor-äthan verwendet. Es werden 28,60 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 93,2 %. Das 2-(E)-Butendioat (1/1) Salz schmilzt bei 169-171°C.

Analyse auf die Formel C21H27CIN2O5 (422,92): gerechnet C % = 59,64, H % = 6,44, CI % = 8,38, N % = 6,62; gefunden: C % = 59,42, H % = 638, CI % = 8,27, N % = 6,67. U. V.: Lambdamax = 275 nm (Epsilon « 19292) -11-

Claims

Nr. 389872 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2-Phenylethylen-l-aminoalkyloximino-cycloalkanen der allgemeinen Formel

worin A) falls n für 4 steht, 1 9. Aj) R Phenyl bedeutet, A Trimethylen ist und R1 und R je für Isopropyl steht oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine N-Phenyl-piperazino-Gruppe bilden; oder A2) R Phenyl bedeutet, A Äthylen ist und R* und R^ je für Isopropyl stehen; oder A3) R Phenyl bedeutet, A die Gruppe -C^-CHCCHj)- ist und R* und R^ je für Methyl stehen; oder A4) R 4-Chlor-phenyl bedeutet, A Trimethylen ist und R* und R^ je für Isopropyl stehen; oder R 4-Chlor-phenyl bedeutet, A Äthylen ist und R* und R^ je für Methyl stehen; oder B) falls n für 5 steht, Bj) R Phenyl bedeutet, A Äthylen ist und R und R identisch sind und je für Methyl oder Isopropyl stehen; oder B2) R Phenyl bedeutet, A eine Gruppe der Formel -C^-CHCCHj)- ist und R1 und R^ je für Methyl stehen; oder B3) R 3-Chlor-phenyl bedeutet, A Trimethylen ist und R* und R^ mit dem benachbarten Stickstoffatom eine N-Benzyl-piperazino-Gruppe bilden; oder C) falls n für 6 steht, Cp R Phenyl bedeutet, A Trimethylen ist und R1 und R^ je für Methyl stehen, oder C2) R Phenyl bedeutet, A Äthylen ist und R* und R^ je für Isopropyl stehen; mit der Bedingung daß, falls n für 5 steht und R Phenyl bedeutet und A Äthylen ist und R^ und R^ je für Isopropyl stehen, die Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine Ζ,Ε-Konfiguration aufweist und in sämtlichen anderen Fällen die Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine Ε,Ε-Konfiguration aufweist und deren pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel -12- 15 Nr. 389872

R (Π) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 20 Y-A-N

R1 R2 (HD oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt, wobei entweder X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und die Aminooxygruppe der Formel HjN-O- darstellt oder X die Hydroxyiminogruppe der Formel =N-OH bedeutet und Y ein halogen darstellt und R, A, n, R1 und R2 die obige Bedeutung haben; oder 25 b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel Y - A - Hai’ (IV) 30 umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 35 40

II 45 CHI R 50 mit einem Amin der allgemeinen Formel ^•R1 HNV (VI) ^R2 55 oder einem Säureadditionssalz davon behandelt, wobei Hai' für Halogen steht und R, n, R1, R2, A, X und Y die obige Bedeutung haben; und erwünschtenfalls eine, nach der Verfahrensvariante a) oder b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt. -13- 60 Nr. 389872
2. Verfahren nach Anspurch 1, Abschnitt a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Π), worin X Sauerstoff oder Schwefel ist, mit der Verbindung der Formel (ΙΠ), in welcher Y die Aminooxygruppe der Formel H2N-O- darstellt, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchführt
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als basisches Kondensationsmittel Pyridin, Pikolin oder Lutidion verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchführt
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel einen aromatischen Kohlenwasserstoff, vorteilhaft Benzol oder Toluol, oder einen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol einsetzt
6. Verfahren nach Anspruch 1, Abschnitt a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin X die Hydroxyiminogruppe der Formel =N-OH ist und der Verbindung der allgemeinen Formel (ΙΠ)» in welcher Y Halogen ist, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchführt
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als basisches Kondensationsmittel ein Alkalimetallamid, Alkalimetallhydrid oder ein niederes Alkalimetallalkoholat verwendet und daß man die Umsetzung in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Benzol oder Toluol durchführt
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als basisches Kondensationsmittel ein Alkalihydroxyd verwendet und daß man die Umsetzung in wässerigem Medium durchführt
9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 20°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt
10. Verfahren nach Anspruch 1, Abschnitt b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (Π) und (IV) in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchführt
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als basisches Kondensationsmittel ein Alkalimetallamid, Alkalimetallhydrid oder Akalimetall einsetzt
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorteilhaft Benzol, Toluol, Xylol oder Cumol, oder einem niederen Alkanol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol durchführt
13. Verfahren nach Abschnitt b) des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (V) und (VI) in einem Autoklaven unter Druck durchführt
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung des neuen 2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(3'-diisopropylamino-propoxyimino)]-cyclohexan bzw. von dessen pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-l-on-(E)-oxim mit l-Diisopropylamino-3-chlor-propan-hydrochlorid umsetzt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 -13 zur Herstellung des neuen 2-[(E)-(p-Chlor-phenylmethylen)]-l-[(E)-(3'-diisopropylamino-propoxyiimino)]-cyclohexan bzw. von dessen pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-[(E)-(p-chlor-phenylmethylen)]-cyclohexan-l-on-(E)-oxim mit l-Diisopropylamino-3-chlor-propan-hydrochlorid umsetzt -14-