CH635831A5

CH635831A5 - Phenyltetrazolyloxypropanolamine und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH635831A5
Application number: CH435478A
Authority: CH
Inventors: William E Kreighbaum; William T Comer
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1977-04-21
Filing date: 1978-04-21
Publication date: 1983-04-29
Also published as: US4186131A; HK30584A; MY8500347A; GB1579316A; CY1221A; AU3510578A; AR218663A1; AU514188B2; FR2387969B1; NL7804148A; FR2387969A1; JPS53141274A; IT1105008B; YU88378A; KE3363A; DE2817370A1; YU187482A; CA1113933A; SG80283G; IT7848997A0

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die vorstehenden Verbindungen der vorstehenden Formel I und deren Säureadditionssalze. Für medizinische Verwendung sind die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze bevorzugt. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind diejenigen, in denen das Anion keinen wesentlichen Beitrag zur Toxicität oder pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt und als solche sind sie pharmakologische Äquivalente von Basen, die die vorstehende Strukturformel aufweisen. In einigen Fällen haben die Salze physikalische Eigenschaften, wodurch sie besser geeignet sind für pharmazeutische Formulierungen wie beispielsweise Löslichkeit, Abwesenheit von Hygroskoptizität, Kompressibilität hinsichtlich der Tablettenherstellung und Verträglichkeit mit anderen Ingredienzien, mit denen die Verbindungen bei pharmazeutischen Anwendungen verwendet werden. Säureadditionssalze, die nicht die vorstehenden Kriterien für die pharmazeutische Verwendung erfüllen, beispielsweise zu toxisch sind, sind manchmal geeignet als Zwischenprodukte zur Isolierung oder Einigung der erfindungsgemässen Substanzen oder für andere chemische synthetische Zwecke, wie die Trennung von optischen Isomeren. Derartige Salze gehören auch zum gegenständ der Erfindung.

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Die Säureadditionssalze können hergesttllt werden durch Umsetzung einer Base der vorgenannten Strukturformel mit der Säure, vorzugsweise in Lösung. Sie können auch hergestellt werden durch Metathese oder Behandlung mit einem Ionenaustauschharz unter Bedingungen unter denen das Anion eines Salzes der Substanz ersetzt wird durch ein anderes Anion unter Bedingungen, die eine Trennung der ungewünschten Spezies erlauben, wie beispielsweise durch Ausfällung aus der Lösung oder Extraktion in ein Lösungsmittel oder Eluierung aus oder Retention auf einem Anion-austauschharz. Pharmazeutisch annehmbare Säure für die Herstellung von Salz sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Muconsäure, Isethonsäure, Methansulfonsäure, p-To-luolsulfonsäure, Glucosaccharinsäure, Palmitinsäure, Hep-tansäure und andere.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Propanol-amin-Seitenkette und kommen als optisch aktive Isomere sowie als racemische Mischungen vor. Die Erfindung um-fasst sowohl die optisch aktiven als auch die racemischen Formen. Einige der Verbindungen enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in dem R1 Substituenten und es existieren diasteomere Paare von Racematen.

Die Auftrennung der racemischen Mischungen zur Herstellung der optisch aktiven Isomeren der vorgenannten Verbindungen kann beispielsweise ausgeführt werden durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, von denen viele dem Fachmann bekannt sind, wie beispielsweise optisch aktive Weinsäure, Mandelsäure, Cholsäure, 0,0-di-p-Toluol--Weinsäure und 0,0-Dibenzoyl-Weinsäuren oder andere übliche Säuren, die für diesen Zweck verwendet werden. Die Patentansprüche sollen daher die Verbindungen ebenso wie der optisch aktiven Isomere umfassen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen haben eine antiarrhythmische Aktivität, eine ßadrenergen-blockierende Aktivität und eine vasodilatorische Aktivität. Sie sind relativ nicht toxisch und üben die vorgenannten physiologischen Wirkungen bei solchen Dosen aus, die wesentlich unter denjenigen liegen, die eine pharmakologisch nachteilige Wirkung zeigen. Darüberhinaus liegt ein wesentlicher Spielraum zwischen den Dosen, bei denen eine nachteilige pharmakologische Wirkung eintritt und denjenigen, die läthal sind. Geeignet sind orale oder parenterale Dosen im Bereich von 2-20 mg/kg.

Eine repräsentative Verbindung der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I, in der R1 tert.-Butyl und R2 und R3 Wasserstoff sind. Die Herstellung dieser Substanz ist in Beispiel 1 beschrieben. Diese Substanz ist als ß-adrenergen-blockierendes Mittel etwa 1/10 so stark wirksam wie Propanolol bei einer Dosierung auf Gewichtsbasis (Ratte, bei Bewusstsein, behandelt oral, Blockierung der Hypotension und Tachycardia verursacht durch Isoproterenol). Jedoch hat sie eine aussergewöhnliche antiarrhythmische Aktivität im Tiertest. Mit im wesentlichen niedrigeren Dosen der Substanz der Formel I wird eine antiarrthythmische Wirkung erhalten, die äquivalent ist derjenigen von Chinidinsulfat und Lidocain, zwei Substanzen, die in klinischer Verwendung weit verbreitet sind als antiarrhythmische Mittel.

Unter Anwendung des Verfahrens von Byrne et al., J. Pharmacol Exp. Therap., Januar 1977 zur Auswertung der Fähigkeit einer Verbindung eine ouabain-induzierte ventrikuläre Tachykardia bei dem Hund aufzuheben, wurden die in Tabelle I angegebenen Ergebnisse im Vergleich mit Chinidin und Lidocain erhalten.

TABELLE I

Ouabain-induzierte ventrikuläre Tachycardia

Chinidin

Lidocain

Beispiel I

MED*

6 mg/kg (i.v.)

3 mg/kg

(i.V.)

1 mg/kg (i.V.)

Endpunkt normaler Rhythmus normaler Rhythmus normaler Rhythmus

Dauer

2 Stunden

4-6 Min.

30 Min.

EKG

Wirkungen verlängertes QRS

keine keine

BP

Wirkungen

Abnahme 15-20%

Abnahme 8-12%

keine

* mittlere effektive Dosis

Bei einer chirurgisch-induzierten Arrhythmia beim Hund nach dem Verfahren von Harris, Circulation, 1, 1318 (1950) ergab die Substanz gemäss Beispiel 1 im Vergleich zu Chinidin. und Lidocain die in Tabelle II angegebenen Ergebnisse.

TABELLE II Verschlossene Koronararterie, Hund

Chinidin

Lidocain

Beispiel I

MED*

10 mg/kg

(i.V.)

2 mg/kg (i.V.)

5 mg/kg

(i.V.)

Anfang

1 Stunde

1 Minute

5 Minuten

Dauer

6 Stunden

10-12 Min.

4-5 Stdn.

Nebenwirkungen

Ataxia Erbrechen

Bewegung keine

* minimal wirksame Dosis um ektope Schläge bei 50% zu reduzieren

Bei oraler Verabreichung an Mäuse hat die Verbindung von Beispiel 1 eine ungefähre LD50 von 660 mg/kg Körpergewicht, während nicht lethale Anzeichen von Toxicität bei Dosen von 125-250 mg/kg Körpergewicht auftreten. Bei oraler Verabreichung an Ratten hat die Verbindung von Beispiel 1 eine ED50 von etwa 20 mg/kg Körpergewicht gegenüber epinephrin induzierter hyperlaktischer Acidämie (Brown, et al., J. Pharmacol. 163, 25 (1968) wodurch eine adrener-gen-ß-Rezeptor Blockierungswirkung angegeben wird.

Die vasodilatorische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen kann nachgewiesen werden durch die «Hin-terglied-Präparierung» (hind limb préparation) beim Hund, wobei der Perfusionsdruck bei konstanter Strömungsgeschwindigkeit gemessen wird.

Das therapeutische Verfahren der erfindungsgemässen Verbindungen umfasst eine systemische Verabreichung einer wirksamen, nicht toxischen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes desselben an den Menschen oder ein Säugetier, die einen Krankheitszustand aufweisen, der von einer übermässigen Stimulierung des ß-adrenergen Rezeptors herrühren oder die eine Vasodilatation benötigen oder die eine kardiale Arrhythmia haben oder hierfür prädisponiert sind. Eine wirksame Menge soll eine solche Dosis bedeuten, die

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eine ß-adrenerge-blockierende Wirkung, eine vasodilatorische Wirkung oder eine antiarrthythmische Wirkung aufweisen ohne unangemessene toxische Nebenwirkungen. Systemische Verabreichung soll sowohl oral als auch parenterale Anwendung einschliessen. Beispiele für parenterale Verabreichung sind intravenöse Injektion oder Infusion und intraperitoneale, intramuskuläre oder subkutane Injektion. Rektale Verabreichung durch Salben oder Suppositorien können angewandt werden. Die Dosierung kann je nach der Art der Anwendung von 0,05-100 mg/kg Körpergewicht des l-(tert.-- Butylamino)-3- [(l-phenyl-5-tetrazolyl)oxy] -2-propanol oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes desselben variieren, um im allgemeinen den gewünschten therapeutischen Zweck zu erzielen. Bei oraler Verabreichung wird eine Dosis von 0,5 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht bevorzugt.

Für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung enthaltend die Verbindung der Formel I in Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung, wird die Verbindung gemischt mit einem festen, pulverförmigen Trägerstoff, wie Lactose, Sucrose, Sorbitol, Mannitol, Kartoffelstärke, Kornstärke, Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine, mit Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Kalziumstearat, Poly-äthylenglycol, Wachsen und dergleichen und kann in Tabletten gepresst werden. Die Tabletten können verwendet werden ohne Überzug oder überzogen nach bekannten Techniken, um die Freisetzung und Absorption im gastrointestina-len Trakt zu verzögern und dadurch eine verlängerte Wirkung während einer längeren Periode zu bewirken. Wenn überzogene Tabletten erwünscht sind, kann der Überzug hergestellt werden mit Zuckerlösungen, die zum Beispiel Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxid und dergleichen enthalten. Ferner können die Tabletten überzogen werden mit einem Lack, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln gelöst ist und gewünschtenfalls kann ein Farbstoff zu diesem Überzug zugeführt werden.

Bei der Herstellung von weichen Gelatinekapseln bestehend aus Gelatine und beispielsweise Glycerin und dergleichen, wird die Aktivsubstanz mit einem pflanzlichen Öl gemischt. Harte Gelatinekapseln können 1 Granulat der Aktivsubstanz in Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägerstoff wie Lactose, Sucrose, Sorbitol, Mannitol, Stärke (wie z.B. Kartoffelstärke, Kornstärke oder Amylopektin), Cellulosederivate oder Gelatine enthalten.

Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können hergestellt werden in Form von Suppositorien enthaltend die Verbindung in Mischung mit einer neutralen Fettbasis oder in Form einer Gelatine-rektal Kapsel mit einer Mischung von pflanzlichem Öl oder Paraffinöl.

Flüssige Zubereitungen, die für orale Verabreichung geeignet sind, sind Suspensionen, Syrups und Elixire enthaltend etwa 0,2 bis 20 Gew.-% der Aktivsubstanz.

Ein geeignetes injizierbares Präparat enthält eine Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes, das auf ein physiologisch annehmbares pH eingestellt ist.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IV, worin X Chlor oder Brom ist, umgesetzt wird mit einem S-R^OxazoIidinylmethanol oder mit Glycidol, wobei einer Ätherverbindung der Formel II oder III erhalten wird, und Umwandlung dieser Ätherverbindung in eine Verbindung der Formel I durch Hyerlyse unter sauren Bedingungen, wenn eine Ätherverbindung der Formel II verwendet wird oder durch Umsetzbung bei einer Temperatur von 60-200°C mit einem primären Amin der R'NHj allein

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oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wenn eine Ätherverbindung der Formel III verwendet wird, und gewünschtenfalls Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz durch Neutralisation mit einer geeigneten Säure.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden, worin R1, R2 und R3 dieselbe Bedingung wie oben haben und X Chlor oder Brom ist.

-\ Â

OCH2CHCH2

Formel III

Formel I

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Formel. ÏV

OCH-,

<k/N

N-R

Formel IX

Dieses Verfahren verwendet bekannte Verfahren für die 35 Herstellung von l-sek.-Amino-3-(heterocyclo)oxy-2-propano-len wie sie durch die oben zitierten Patente und Veröffentlichungen angegeben werden.

Das Verfahren umfasst die Umsetzung eines 1-(R2,R3--Phenyl)-5-chlor(oder Brom)-lH-tetrazol der Formel IV mit 40 entweder einem S-R^S-Oxazolidinylmethanol oder mit einem Glycidol, jeweils in Gegenwart einer starken Base, wobei ein Ersatz des Halogenatoms und Bildung eines Äthers als Zwischenprodukt gemäss der Formel II oder III erhalten wird.

45 Das Zwischenprodukt der Formel II wird in eine Verbindung der Formel I umgewandelt durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen. Das Verfahrensprodukt wird gewünschtenfalls in die Base oder in das Säureadditionssalz überführt. Die Hydrolyse der Verbindung der Formel II wird mit verso dünnter Mineralsäure in einer Konzentration von 0.1 N bis 1 N bei Temperaturen von etwa 20-100°C durchgeführt. Das Produkt kann gewonnen werden als freie Base durch Neutralisation der Hydrolysemischung und Abtrennen der Ausfällung. Säureadditionssalze können erhalten werden 55 durch Eindampfen der Hydrolysemischung oder durch Umsetzung der freien Base mit Säure. Die Reinigung wird nach üblichen Verfahren wie beispielsweise durch Umkristallisa-tion durchgeführt.

Die Umwandlung der Ätherverbindung der Formel III 60 in das Produkt der Formel I wird durchgeführt durch einfaches Erhitzen des Äthers entweder als solcher oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels mit einem Amin der Formel R1NH2. Es ist kein Katalysator oder Kondensationsmittel erforderlich. Geeignete Lösungsmittel sind 65 95%iges Äthanol, jedoch können auch andere inerte organische Flüssigkeiten, in denen die Reaktanten löslich sind, verwendet werden. Dies sind beispielsweise Benzol, Tetra-hydrofuran, Dibutyläther, Butanol, Hexanol, Methanol, Di-

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methoxyäthan, Äthylenglycol usw. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen bei etwa 60-200°C.

Zusammenfassend wird bei dem erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I ein l-(R2,R3-Phenyl)-5-halogentetrazol der Formel IV unter Reaktionsbedingungen in Kontakt gebracht mit einem 3-R1--5 Oxazolidinylmethanol oder mit Glycidol, wobei ein 1-(R2, R3-Phenyl)-5-tetrazolyl Äther der Formel II bzw. der Formel III erhalten wird und Umwandlung des Äthers in eine Verbindung der Formel I durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen, wenn ein Äther der Formel II verwendet wird oder durch Umsetzung bei einer Temperatur von 60-200°C mit einem primären Amin der Formel R1NH2, allein oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wenn ein Äther der Formel III verwendet wird. Wenn die erhaltene Substanz der Formel I eine freie Base ist, kann sie mit einer geeigneten Säure in das Säureadditionssalz umgewandelt werden. Wenn die Substanz der Formel I ein Säureadditionssalz ist, kann sie durch Neutralisation mit einer Base in die freie Base überführt werden und anschliessender Eliminierung des unerwünschten Salzes der Base durch Neutralisation.

In den folgenden Beispielen werden die Temperaturen als Centigrade angegeben. Wenn die Schmelzpunkte gemäss der USP korrigiert sind, werden sie bezeichnet als «Korr.». Die Charakteristika des nuklearen magnetischen Resonanzspektrums (NMR) beziehen sich auf chemische Umsetzung (shifts) (5) ausgedrückt als parts per million (ppm) gegenüber Tetramethylsilan als Vergleichsstandard. Der relative Bereich, der für die verschiedenen Shifts angegeben wird, entspricht der Anzahl der Wasserstoffatome in den verschiedenen Substituenten und die Art der Shifts hinsichtlich der Multiplizität wird angegeben als breites Singlett (bs), Singlett (s), Multiplett (m), Doublett (d), Triplett (t), oder Quadruplett (q) mit «coupling» Konstante wo erforderlich. Das Format is NMR (Lösungsmittel): 8 (relativer Bereich, Multiplizität, J Wert). Die benützten Abkürzungen sind EtOH (Äthanol), HOAc (Essigsäure), EtaO (Äthyläther), DMF (Dimethylformamid), MeOH (Methanol), i-PrOH (Iso propanol), Nujol (Mineralöl) DMSOd6 (Deuterium-dime-thylsulfoxid), IR (infrarot), KBr (Kaliumbromid), EtOAc (Äthylacetat), d (Zersetzung), IPE (Isopropyläther). Das übrige ist allgemein bekannt und hat bekannte Bedeutungen. Bei den angegeben Infrarotspektren ist die Adsorptionswellenzahl (cm-1) angegeben, die zur Identifikation von funktionellen Gruppen dient. Sofern nicht anders angegeben wurde KBr als Verdünnungsmittel für die Bestimmung der IR Spektren verwendet.

Die Synthese der verschiedenen Verbindungen der Formel I über S-R^-Oxazolidinylmethyläther der Formel II wird durch die Beispiele 1-34 angegeben.

Beispiel 1

l-(tert.Butylamino)-3-[(l-phenyl-5-tetrazolyl)-oxy]-2-

-propanol

Eine Lösung von 8,0 g (0,07 Mol) Kalium-tert.-butoxid und 9,5 g (0,06 Mol) 3-(tert.-Butyl)-5-oxazolidinylmethanol in 250 ml THF wird 30 Minuten am Rückfluss erhitzt, l-Phenyl-5-chlortetrazol, 10,9 g (0,06 Mol) gelöst in 100 ml THF wird dann portionsweise während 30 Minuten zugegeben und die Mischung 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Distillation im Vakuum entfernt und ergibt einen viskosen syrupähnlichen Rückstand. Dieser Rückstand enthält das Zwischenprodukt l-Phenyl-5-3-(tert.--butyl) 5-oxazolidinylmethoxy-lH-tetrazol, das durch 40 mi-nütiges Erhitzen in einem Dampfbad mit 225 ml 0,3 N HCl hydrolisiert wird. Die Hydrolysemischung wird filtriert, neutralisiert mit NH4OH, abgekühlt und ergibt die rohe Base als weisse Ausfällung, die abgetrennt wird. Die rohe Base wird in das Hydrochloridsalz umgewandelt durch Lösen in Et,0 und Behandlung der Lösung mit EtOH-HCl, umkristallisiert aus EtOH-EtOAc, F 152,5-154,5°C (Korr.). NMR (CDC1S): 1,46 (9, s); 3,13 (2 m); 4,68 (3, m); 5,64 (1, bs); 7,52 (5, m); 8,30 (1, bs), 9,50 (1, bs).

IR: 690, 765, 1460, 1510, 1570, 1600, 2780.

Analyse. Gefunden: C 51,24 H 6,65 N 21,43.

Beispiele 2-34

Weiteres l-(R1-NH)-3-[(l-Phenyl-5-tetrazolyl)oxy]-2--propanol

Durch Substitution von verschiedenen S-R^-Oxazolidi-nylmethanolen anstelle 3-(tert.-Butyl)-5-oxazolidinylmethanol bei dem Verfahren von Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen gemäss der Erfindung hergestellt.

TABELLE III Sekundäre Amine der Formel I

Beispiel R1

Nr.

2

n-Octyl

3

n-Dodecyl

4

Cyclohexyl

5

1-Methyläthyl

6

n-Butyl

7

Allyl

8

2-Butenyl

9

Cyclopropyl

10

Cyclopentyl

11

1-Cyclohexenyl

12

Benzyl

13

2-Phenyläthyl

14

1-Naphthylmethyl

15

2-[2-(2-Propenyl)-6-methylphenyl]äthyl

16

2-(4-Methoxyphenyl)äthyl

17

2-(3,4-Dichlorphenyl)äthyl

18

2-(4-Hexyloxyphenyl)-1 -methyläthyl

19

(4-Fluorphenyl)methyl

20

(4-Bromphenyl)methyl

21

(4-Jodphenyl)methyl

22

2-(4-Tolyl)-2-propyl

23

4-(tert.-Butyl)-2-naphthyl methyl

24

2-(Phenoxy)äthyl

25

2-Phenoxy)-1 -methyläthyl

26

2-(Phenoxy)-1 -äthyläthyl

27

2-(l-Naphthoxy)-l-äthyläthyl

28

2-(4-Bromphenoxy)äthyl

29

2-(4-Fluorphenoxy)äthyl

30

2-(4-tert.-Butylphenoxy)-l-propyläthyl

31

2-(3-Hexylphenoxy)-l-methyläthyl

32

2-(3-Chlor-4-methoxyphenoxy)äthyl

33

2- [2-(2-Propenyl)-6-methylphenoxy] äthyl

34

l-Methyl-2-phenäthyl

Die in den vorstehenden Beispielen benötigten 3-RJ-5--Oxazolidinylmethanol können hergestellt werden nach be5

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Glycidyläther der Formel III

Beispiel 41

^ 2,3-Epoxy-l-[(l-phenyl-5-tetrazolyl)oxy]-propan

Natriumhydrid (11,9 g, 0,050 Mol) wird mit Hexan von Mineralöl frei gewaschen, in 1,8 1 DMF bei der Temperatur in Eiswasser gerührt, während eine Lösung von 72,3 g (0,40 Mol) l-Phenyl-5-chlortetrazol und 29,6 g (0,40 Mol) Glycidol io in 1,8 1 DMF während 4 Stunden tropfenweise zugegeben wurde. Die Lösung wurde bei 25°C über Nacht stehen gelassen (16 Stunden), verdünnt mit 12 1 H20 und extrahiert mit Äthylacetat. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S04), eingedampft und ergeben 75,7 g des 15 Produktes, F 77-81°C. Umkristallisation aus Me-OH -i-PrOH ergibt 55,8 g, F 83-84°.

Verschiedene l-(R2,R3-Phenyl)-5-chlor (oder Brom) Te-trazole wurden nach dem Verfahren von Beispiel 40 in die in Tabelle V angegebenen Äther überführt.

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TABELLE V

kannten Verfahren, beispielsweise durch reduktive Alkylie-rung des Amins R^Hj mit Glycerinaldehyd unter Verwendung eines 5 % Palladium/Kohlenstoff Katalysators und Methanol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel. Wenn optisch aktiver Glycerinaldehyd verwendet wird, wird das optisch aktive Endprodukt der Formel I erhalten. Wenn l-Methyl-2-phenethylamin als Ausgangsstoff verwendet wird, wird l,2-Dihydroxy-3-(l methyl-2-phenethylamino)propan erhalten. Das erhaltene Aminopropandiol wird dann in das gewünschte S-R'-Oxazolidinyl-methanol umgewandelt durch Reaktion mit 37%igem wässrigem Formaldehyd am Rückfluss mit Benzol unter kontinuierlicher Entfernung des als Wasser entstehenden Nebenproduktes. Auf diese Weise ergibt 1,2-Dihydroxy-3-(l-methyl-2-phenethyl-amino)propan 3-(l-Methyl-2 phenethyl)-5-oxazolidinylmethanol.

Die Synthese von verschiedenen l-(R2,R3-Phenyl)-5-chlor (oder Brom) Tetrazolen der Formel IV, deren Umsetzung mit Glycidol unter Bildung von Glycidyläthern der Formel III und Reaktion der letzteren mit verschiedenen RXNH2 primären Aminen ergibt verschiedene Produkte der Formel I, die in den Beispielen 35-37 angegeben sind.

R2,R3-substituierte Tetrazole der Formel IV

Beispiel 35 5-Chlor-l-(2,4-dimethylphenyl)tetrazol

Eine Lösung von 2,4-Dimethylphenylisonitril (Ugi, et al., Angew. Chem. Intenat. Ed. (Engl.) 4, 472 (1965) (14,8 g, 0,11 Mol) in 100 ml Acetonitril wird bei Eisbad temperato gerührt, während Chlorgas eingeleitet wird. Wenn TLC anzeigt, dass das Isonitril verbraucht ist, so wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und hinterlässt 22,7 g des öligen Isocyanodichlorids. Zu einer Lösung des letzteren in 130 ml Aceton wird eine Lösung von 7,3 g (0,11 Mol) Natriumazid in 25 ml Wasser zugefügt. Nach einer Stunde wird das Aceton im Vakuum abgedampft und der wässrige Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2S04), eingedampft und ergibt 24,5 g eines wachsartigen Feststoffes. Verrieben mit Isopropyläther/Hexan ergibt 18,9 g des Chlortetrazol, F 75 77°C.

Eine ähnliche Behandlung von anderen Isocyanodichlo-riden ergibt die in Tabelle IV aufgeführten Tetrazole. Ersatz eines Isocyanodibromids oder von Brom anstelle Chlor in Beispiel 35 ergibt die entsprechenden Bromtetrazol-Zwi-schenprodukte der Formel IV.

TABELLE IV 5-Chlor-l-(R2,R3-phenyl)tetrazole der Formel IV

Bsp. R2, R3 Umkristallisiert aus F (°C)

Nr. (Lösungsmittel)

36 2,4-DiMe IPEhexan 75-77

l 37

38

39

40

Glycidyläther der Formel III

Bsp. Nr.

R2, R3

Umkristallisiert aus

(Lösungsmittel)

F (°C)

42

H

MeOH-i-PrOH

83-84

43

4-C1

Benzol-Hexan

88,5-89

44

4-C1, 2-Me

Benzol-Hexan

101-102

45

2,4-DiMe i-PrOH

82,5-84,5

46

4-N02

i-PrOH

107-110,5

47

4-NHCOCH3

EtOH

169-170

40 Weitere Verbindungen der Formel I

Beispiel 48

l-( tert.-Butylamino)-3-[( l-phenyl-5-tetrazolyl)-oxy]-2-^ -propanol Hydrochlorid

2,3-Epoxy-l-[(l-phenyl-5-tetrazolyl)-oxy]propan (43,7 g, 0,20 Mol) wird bei Rückflusstemperatur in 150 ml tert.-Bu-tylamin und 300 ml Benzol während 9 Stunden erhitzt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft und das rest-50 liehe Öl in 100 ml EtOH gelöst und mit äthanolischer HCl angesäuert. Eine Verdünnung mit Diäthyläther ergab 44,8 g des Hydrochlorids des Produkts, F 73-82°C. Umkristallisation aus i-PrOH-IPE ergab 30,8 g, F 152,5-154,5° (Korr.).

Weitere Beispiele, die in ähnlicher Weise hergestellt 55 wurden, sind in Tabelle VI angegeben.

In allen Fällen bestätigte die Elementaranalyse für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff die in der Tabelle angegebene Formel.

60

2-C1, 4-Me nicht umkristallisiert 101-102

4-C1 Maggiuli & Paine,

U.S. 3,437,665 (1969)

4-N02 Kauer & Shep-

pard, J. Org. Chem.

32, 3580 (1967)

4-NHCOCHj* nicht umkristallisiert 146-151 6;

* Hergestellt durch Acylierung von l-(4-Aminophenyl)-5-chlor--lH-tetrazol (Kauer & Sheppard, oben zitiert) mit Essigsäure-anhydrid/Pyridin (1:1) in Acetonitril als Lösungsmittel.

Beispiel R2, R3 R1 Lösungsmittel Molekularformel F (°C) NMR IR m

Nr. für die Umkri- SS

stallisation

49

H

1,1 -Dîmethylpropyl

MeOH-IPE C14H23N502. HCl

174-176

50

H

1-Adamantyl

MeOH-IPE C20H27N5O2. HCl

197,5-198,5

51

H

1-Methyläthyl

MeOH-IPE C13H19N502. HCl

154,5-156,5

52

H

Methyl

MeOH-IPE CnH15N502. HCl

161-163

53

H

Cyclohexylmethyl

CHoCN

CANA. HCl

141,5-143,5

(DMSO-d0)

688

760

1455

0,89 (3, t,

1505

1570

1595

6,7 Hz)

2800

2970

3320

1,28 (6, s)

1,69 (2, q,

6,7 Hz)

3,08 (2, m)

4,56 (3, m)

6,08 (1, bs)

7,70 (5, m)

8,75 (1, bs)

(DMSO-d6)

690

760

1460

1,67 (66, m)

1510

1575

1600

2,00 (9, m)

2860

2930

3,30 (2, m)

4,66 (3, m)

6,22 (1, d,

5,6 Hz)

7,80 (5, m)

9,00 (2, bs)

1,30 (6, d,

1460

1505

1575

6,3 Hz)

3,16 (3, m)

4,66 (3, m)

6,00 (1, bs)

7,80 (5, m)

9,30 (2, bs)

(DMSO-d6)

690

768

1000

2,57 (3, s)

1450

1505

1570

3,00 (2, m)

1595

2800

2960

4,40 (3, m)

6,10 (1, bs)

7,69 (5, m)

9,19 (2, bs)

(DMSO-d6)

685

755

1130

1,10 (66, m)

1450

1505

1570

l,70(5,xn)

1595

2860

2930

2,92 (4, m)

3290

4,58 (3, m)

!> w w r1 r w

"*s O

S1

Beispiel R2, R3 R1 Lösungsmittel Molekularformel F (°C) NMR IR

Nr. für die Umkri stallisation

54

H

Cyclohexyl

MeOH-IPE

C16H23N5j02 . HCl

170-171

55

H

1,1,3,3-tetramethylbutyl

CH3CN-IPE

C18H29N502. HCl

165,5-166,5

56

H

Cyclopentyl

EtOH

C15H21N502. HCl

160-161,5

57

H

2,5-Me2C6H3-OCH2CH(CH3)-

EtOH

C21H2,N503. 1/2C2H204*

162-163,5

6,10 (1, bs) 7,70 (5, m) 9,10 (2, bs)

(DMSO-d6) 0,9-2,26 (10, m)

3.07 (3, m) 4,51 (3, m)

5.50 (l,bs)

7.70 (5, m) 9,80 (2, bs)

(DMSO-d6) 1,03 (9, s) 1,45 (6, s)

1.71 (2, s) 3,10 (2, m) 4,57 (3, m)

7.71 (5, m) 8,60 (1, bs) 9,15 (l,bs)

(DMSO-d6)

1.72 (8, m) 3,12 (2, m)

3.51 (1, m) 4,60 (3, m) 6,12(1, bs) 7,72 (5, m) 9,25 (1, bs) 9,45 (1, bs)

(DMSO-d6) 1,28 (3, d, 6,5 Hz) 2,23 (6, s) 3,02 (2, m) 3,36 (l,m) 3,79 (2, m) 4,22 (1, m) 4,64 (2, d,

5.8 Hz) 7,00 (3, m) 7,08 (3, bs) 7,69 (5, m)

690 760 1450

1460 1500 1510

1570 1600 2860 2960

690 760 1450 1505 1570 1600 2800 2966

690 760 1450 1500 1570 1600 2780 2960

685 760 1450 1500 1565 1590 1610 2960

!> 03 M r r w

S1

S (g

On

W Ol 00

Beispiel R2, R3 R1 Lösungsmittel Molekularformel F (°C) NMR IR

Nr. für die Umkri stallisation

58

H

-C(CH3)2CH2OH

MeOH-IPE

59

4-Cl

1,1 -Dimethyläthyl

EtOH

60

4-Cl

1-Methyläthyl

MeOH-IPE

61

4-Cl

1,1 -Dîmethylpropyl

MeOH-IPE

62

4-Cl 2-Me

1,1 -Dimethyläthyl

MeOH-IPE

C,.H„NA. HCl

132-134

C14H20ClN5O2. HCl

181-182

Cl3H1aClNsO,. HCl

181-182

CisH22C1N502 .

HCl

185,5-186,5

C15H22C1N502. HCl

170-172

(DMSO-de)

685

755

1070

1,27 (6, s)

1450

1500

1570

3,16 (2, m)

1595

2780

2970

3,51 (2, s)

4,57 (3, m)

5,72 (2, bs)

7,71 (5, m)

8,52 (l,bs)

9,00 (1, bs)

(DMSO-d6)

830

1090

1380

1,37 (9, s)

1500

1570

1600

3,16 (2, m)

2800

2990

4,64 (3, m)

6,20 (1, bs)

7,90 (4, m)

9,30 (2, bs)

(DMSO-d6)

840

1100

1410

1,32 (6, d,

1450

1505

1575

6,4 Hz)

1600

2860

2980

3,18 (3, m)

3340

4,60 (3, m)

5,72 (1, bs)

7,82 (4, m)

9,20 (2, bs)

(DMSO-dB +

830

1090

1455

CF2COOH (8:1)

1505

1570

1600

0,86 (3, t,

2800

2980

6, 8 Hz)

1,25 (6, s)

1,67 (2, q

6,8 Hz)

3,11 (8, m)

4,65 (3, m)

7,82 (4, m)

8,85 (2, bs)

1,30 (9, s)

820

880

1100

(DMSO-de)

1379

1455

1500

2,18 (3, s)

1570

2780

2980

3,06 (2, m)

4,41 (3, m)

Beispiel R2, R3 R1 Lösungsmittel Molekularformel F (°C) NMR IR

Nr. für die Umkri stallisation

63

2,4-DiMe

1,1 -Dimethyläthyl

MeOH-IPE

64

4-NO,

1,1 -Dimethyläthyl

MeOH-IPE

65

H

3,4-Me06C2H3CH2

66

4-NHCOCH,

tert.-Bu

MeOH-IPE

67

H

2-(3-Indolyl)-1, ldimethyl-äthyl

C16H25N502. HCl

172-173

C14H20N6O4. HCl

171-172

c19h23n5o4 • c4h4o4

175-176

C16H24N60,. HCl/4H,0

185-186

5,25 (1, bs)

7,62 (3, m)

9,00 (2, bs)

(DMSO-d6)

825

1030

1380

1,30 (9, s)

1455

1510

1570

2,11 (3, s)

2780

2980

2,38 (3, s)

3,02 (2, m)

4,30 (3, m)

5,60 (1, bs)

7,30 (3, m)

9,10(2, bs)

(DMSO-d6)

750

850

1350

1,33 (9, s)

1450

1500

1530

3,10 (2, m)

1570

1600

1615

4,58 (3, m)

2980

8,33 (4, m)

8,80 (1, bs)

9,30 (1, bs)

(DMSO-d6)

685

758

1025

3,10 (2, m)

1260

1460

1520

3,82 (6, s)

1570

1600

1700

4,20 (2, s)

2830

4,64 (3, m)

6,25 (2, s)

7,50 (5, m)

(DMSO-de)

835

1315

1410

1,33 (9, s)

1520

1540

1570

2,11 (3, s)

1600

1675

2980

3,10 (2, m)

4,51 (3, m)

6,04 (1, bs)

7,76 (4, m)

8,90 (2, bs)

10,46 (1, bs)

H

>

w

M

r r w

21

C £3 OQ

+0C (Korr.) g}

* Hemoxalat-

00

maleat

635831

12

Beispiel 68 Tabletten

Zur Herstellung einer Tablettenbasis wurden die folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsverhältnissen nach üblichen pharmazeutischen Verfahren gemischt.

Bestandteile Menge

Lactose 79

Kornstärke 10

Talcum 6

Tragacanth 4 Magnesiumstearat 1

Bestandteile Menge

Lactose, U.S.P. 50

Stärke 5

Magnesiumstearat 2

Genügend l-(tert.-Butylamino)-[(l-phenyl-5-tetrazol)--oxy]-2-propanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben wird zu der Mischung zugefügt, so dass Kapseln erhalten werden, die 10,20, 40, 80, 160 oder 320 mg der Aktivsubstanz enthalten und werden 15 in harte Gelatinekapseln geeigneter Grösse eingefüllt. Andere Verbindungen der Beispiele 2-34 oder 48-67 können statt dessen als Aktivsubstanz verwendet werden.

Diese Tablettengrundmasse wird gemischt mit genügent l-(tert.-Butylamino)-3-[(l-phenyl-5-tetrazolyl)oxy]-2propanol oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz desselben, um Tabletten herzustellen, die 10, 20, 40, 80, 160 oder 320 mg der Aktivsubstanz enthalten und werden dann in übliche Tabletten gepresst. Andere Verbindungen der Beispiele 2-34 oder 48-67 können statt dessen als Aktivsubstanz verwendet werden.

Beispiel 69 Trocken gefüllte Kapseln

20 Beispiel 70

Lösung

Eine Lösung von l-(tert.-Butylamino)-[(l-phenyl-5-tetra-zolyl)oxy]-2-propanol Hydrochlorid wird aus den folgenden 25 Bestandteilen hergestellt.

Bestandteile Menge

Aktivsubstanz 20 g

Sucrose, U.S.P. 400 g

Sorbitol, U.S.P. 100 g

Bentonit 20 g

Geschmacksubstanz, q.s. Wasser, q.s. auf 1 Liter

Die folgenden Bestandteile werden in üblichen Weise in den angegebenen Mengenverhältnissen gemischt.

35

Ein Milliliter der Suspension enthält ungefähr 20 mg der Aktivsubstanz.

Verschiedene Produkte der Beispiele 2-34 und 48-67 wurden ausgewertet als anti-arrhythmische Mittel bei oua-45 bain-induzierter ventrikulärer Tachykardia gemäss dem Verfahren von Byrne, et al., op cit. Die Beobachtungen sind in Tabelle VII angegeben.

TABELLE VII

Ouabain-induzierte ventrikuläre Tachykardia

Beispiel

MED1

Aktivität

Dauer

EKG

BP

Nr.

(mg/kg)

Verhältnis

Wirkung

1, 48

1

6/7

> 30 Min keine keine

49

2

3/3

> 30 Min keine

| 33%

65

10

1/3

> 30 Min

Bradykardia keine

50

3

2/2

> 30 Min keine keine

59

2

3/3

3 Min keine3

4,70%

60

4

2/2

> 30 Min keine

|20%

5,51

5

2/2

> 30 Min keine

.j, 20%

61

2

2/2

> 30 Min keine keine

13

635831

TABELLE VII (Fortsetzung)

Beispiel Nr.

MED1 (mg/kg)

Aktivität Verhältnis

Dauer

EKG Wirkung

BP

Wirkung

62

12

2/3

> 30 Min keine keine

63

7

2/2

20 Min keine

4 10%

52

13

2/2

> 30 Min keine

4 10%

53

10

2/2

> 30 Min keine keine

4, 54

2

2/2

> 30 Min keine

4 20%

55

5

2/2

> 30 Min keine keine

10, 56

3

2/2

> 30 Min keine keine

57

5

2/2

> 30 Min keine keine

58

5

3/3

> 30 Min

Bradykardia keine

64

3

2/2

> 30 Min keine keine

1. Minimal effektive Dosis, um einen normalen Rhythmus herzustellen.

2. Anzahl der Hunde, die zu einem normalen Rhythmus überführt wurde/Anzahl der geprüften Hunde.

3. Ein Hund verstarb.

Einige Substanzen wurden ferner ausgewertet gegen die chirurgisch induzierte Arrthythmia beim Hund gemäss dem Verfahren von Harris, op. cit. Die Beobachtungen sind in Tabelle VIII angegeben. 30

TABELLE VIII Verschlossene Koronararterie, Hund

Beispiel Nr.

MEDso1

MED,™1

Anfang

Dauer

Nebenwirkungen

1, 48

5

> 10

1 Min

> 6 h keine

00 Tt*

202

402

30 Min

> 6 h keine

49

—

5

1 Min

30 Min

2/5 verstarben

65

—

10

2 Min

30 Min

Zittern, Erregung und Durchfall

65

202

> 202

2 h

4,5 h keine

50

10

> 10

2 Min

6 h keine

59

> 10

—

keine

60

> 10

—

Erbrechen

5, 51

20

> 20

2 Min

30 Min

Ataxia

61

5

10

5 Min

1,5 h

1/5 tot

1. Minimale effektive Dosis, 50% und 100% der Reduktion der ektopen Schläge, intravenöse Verabreichung mg/kg Körpergewicht.

2. Orale Dosis, mg/kg Körpergewicht.

v

Claims

635831

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel I

och2chohch2nhr

9. Als Verbindungen gemäss Anspruch l:l-[<l-(4-Chlor-phenyl)-lH-tetrazol-5-yl>oxy] -3- [(1, l-dimethylpropyl)amino! -2-propanol und l-[(l,l-Dimethyläthyl)amino]-3-[<l-(4-nitro-phenyl)- lH-tetrazol-5-yl>oxy] -2-propanol.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IV

i 10

15

und deren Säureadditionssalze, worin R1 2-(3-Idolyl)-l,l-di-methyläthyl, Adamantyl, Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2-12 Kohlenstoffatomen, wobei sich die demjenigen, das an das Stickstoffatom gebunden ist, befindet, Alkenyl mit 3-12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Ringatomen, Cycloalkylalkyl mit 4-12 Kohlenstoffatomen und 3-6 Ringatomen, Cycloalkenyl mit 5-6 Ringatomen, Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen, substituiertes Aralkyl mit 7-18 Kohlenstoffatomen, Aryloxyalkyl mit 8-12 Kohlenstoffatomen und substituiertes Aryloxyalkyl mit 8 18 Kohlenstoffatomen, wobei die genannten substituierten Ar-alkyle und die genannten Aryloxyalkyl-Gruppen ein oder zwei der folgenden Ringsubstituenten haben: Halogen, Al-koxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Alkenyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder Methyl und R8 Wasserstoff, Methyl, Chlor, Brom, Jod oder Fluor, Nitro oder Acetamido ist.

2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3-12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Ringatomen, Cycloalkenyl mit 5-6 Ringatomen, Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen, substituiertes Aralkyl mit 7-18 Kohlenstoffatomen, Aryloxyalkyl mit 8-12 Kohlenstoffatomen und substituiertes Aryloxyalkyl mit 8-18 Kohlenstoffatomen ist, wobei die genannten substituierten Aralkyle und die genannten substituierten Aryloxyalkyl-Gruppen ein oder zwei der folgenden Ringsubstituenten haben: Halogen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Alkenyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen und R2 und R3 beide Wasserstoff sind.

3. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen und R2 und R3 Wasserstoff sind.

4. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 ein verzweigtes Alkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen und R2 und R3 Wasserstoff sind.

5. Verbindung I gemäss Anspruch 1, worin R1 Cycloalkyl mit 3-6 Ringatomen und R2 und R3 Wasserstoff sind.

6. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 verzweigtes Alkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff und R3 Chlor ist.

7. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 verzweigtes Alkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff und R3 Nitro ist.

8. Als Verbindungen gemäss Anspruch l:l-Methyl-amino-3-[(l-phenyl- lH-tetrazol-5-yl)oxy]-2-propanol, 1-[<1--(4-Chlorphenyl)-lH-tetrazol-5-yl>oxy]-3-[(l,l-dimethyl-propyl)amino]-2-propanol, 1-[(1-Phenyl-1H tetrazol-5-yl)oxy]--3-[(l,l,3,3-tetramethylbutyl)amino]-2-propanol, l-(Cyclo-hexylamino)-3-[(l-phenyl-lH-tetrazol 5-yl)oxy]-2-propanol, l-(CycIopentylamino)-3-[(-phenyl-lH-tetrazol-5-yl)oxy]-2--propanol.

20

IV

worin X Chlor oder Brom ist, umgesetzt wird mit einem 3 -R^Oxazolidinylmethanol, wobei eine Ätherverbindung der Formel II

25

30

35

2 R

II

erhalten wird, und Umwandlung dieser Ätherverbindung in eine Verbindung der Formel I durch Hydrolyse unter sau-40 ren Bedingungen, und gewünschtenfalls Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz durch Neutralisation mit einer Säure.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 45 eine Verbindung der Formel IV

50

55

IV

60 worin X Chlor oder Brom ist, umgesetzt wird mit Glycidol, wobei eine Ätherverbindung der Formel III

65

3

635831

och

N

erhalten wird, und Umwandlung dieser Ätherverbindung in eine Verbindung der Formel I durch Umsetzung bei einer Temperatur von 60-200°C mit einem primären Amin der R'NHj allein oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, und gewünschtenfalls Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz durch Neutralisation mit einer Säure.

12. Arzneimittel zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel I sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze enthält.

13. Mittel nach Patentanspruch 12 zur Inhibierung der ß-adrenergen Aktivität von Säugetieren, die einen Krankheitszustand aufweisen, der von einer übermässigen Aktivierung des ß-adrenergen Rezeptors resultiert.

14. Mittel nach Anspruch 13 zur Ausübung eines vaso-dilatorischen Effektes bei Säugetieren.

15. Mittel nach Anspruch 13 zur Bekämpfung von antiarrhythmischen Prozessen bei Säugetieren, die unter einer kardialen Arrhythmia leiden.

In den vergangenen zehn Jahren wurden in grossem Umfange Verbindungen aus der 3-Aryloxy-2-Hydroxypropyl-amin-Serie entwickelt, die die ß-Adrenergen-Rezeptor blok-kierende Wirkung haben und geeignet sind zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen einschliesslich Hypertension, Angina pectoris und kardiale Arrhythmia. Diese Verbindungen können charakterisiert werden durch die Substanz l-Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, das zu Zeit in medizinischer Verwendung ist und und unter der Bezeichnung «Propanolol». Propanolol und ähnliche Verbindungen des Naphthoxypropanolamins sind Gegenstand des US Patentes Nr. 3 337 628, patentiert 22. 8. 1976. Seitdem sind eine grosse Anzahl von Patenten erteilt worden auf carbocyclische Äther, in denen andere aromatische Ringe die Naphthoxygruppe des Propanolols ersetzen. Viele dieser Verbindungen gehören in die Phenoxy-Serie und andere sind Phenoxy-Verbindungen, die mit heterocyclischen Ringen verschmolzen sind. Kürzlich wurden (heterocyclisch) Oxypropanol-aminäther beschrieben, in denen der carbocyclische Ring der vorgenannten Verbindungen ersetzt ist durch einen heterocyclischen Ring. Repräsentative Verbindungen dieser Art sind in den folgenden Patenten und Veröffentlichungen angegeben.

3-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-methyl-4-pyranon, US Patent Nr. 3 828 076, patentiert 6. 8. 1974. 3-Morpholino-4-(3-tert.-ButyIamino-2-hydroxypropoxy)--1,2,5-thiadiazol, US Patent Nr. 3 891 639, patentiert 24. 6. 1975.
2-(-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-phenylpyrazin, US Patent Nr.
3 946 009, patentiert 23. 3. 1976. 2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)thiazol, US Patent Nr. 3 983 010, patentiert 21. 9. 1976. 5-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-methyl-l-phenyl-pyrazol, US Patent Nr. 3 920 691, patentiert 18. 11. 1975. l-(tert.-Butylamino)-3-[(l-phenyl- 5-tetrazolyl)oxy]-2-propanol, Antonio et al., J. Med. Chem.2i, 123-126 (1978).

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die folgende Formel I wiedergegeben och„ckohch„nhr'

sowie deren Säureadditionssalze, worin R1 2-(3-Idolyl)-l,l--dimethyläthyl, Adamantyl, Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2-12 Kohlenstoffatomen, wobei sich die Hydroxygruppe an einem anderen Kohlenstoffatom als an demjenigen, das an das Stickstoffatom gebunden ist, befindet, Alkenyl mit 3-12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Ringatomen, Cycloalkylalkyl mit 4-12 Kohlenstoffatomen und 3-6 Ringatomen, Cycloalkenyl mit 5-6 Ringatomen, Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen, substituiertes Aralkyl mit 7-18 Kohlenstoffatomen, Aryloxyalkyl mit 8-12 Kohlenstoffatomen und substituiertes Aryloxyalkyl mit 8-18 Kohlenstoff atomen, wobei die genannten substituierten Aralkyle und die genannten Aryloxyalkyl-Gruppen ein oder zwei der folgenden Ringsubstituenten haben: Halogen, Alk-oxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Alkenyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder Methyl und R3 Wasserstoff, Methyl, Chlor, Brom, Jod oder Fluor, Nitro oder Acetamido ist.