DE3012123A1

DE3012123A1 - Pharmazeutisches mittel auf der basis von 1,1,3,5-substituierten biuretverbindungen

Info

Publication number: DE3012123A1
Application number: DE19803012123
Authority: DE
Inventors: Hajime Fujimura; Yasuzo Hiramatsu; Masakatu Hisaki; Takaji Honna; Makoto Kajitani; Hidekazu Miyake; Katsuo Takikawa; Takahiro Yabuuchi
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-03-31
Filing date: 1980-03-28
Publication date: 1980-10-02
Also published as: DE3012123C2; FR2452926A1; GB2055042B; US4371544A; US4278672A; GB2055042A; FR2452926B1

Description

J. REITSTÖTTER W. KINZEBACH PROP. DR. DR. DIPL. ING. DR. PHIU DIPL. CHBM. W. BUNTE <ΐθΒ8-ΐ976) K. P. HÖLLER DR. INO. DR. RBR. NAT. DIPL. CHBM.

TBLBFONl (088) 87 68 BS TBLBXl 0210208 18AR D

BAUBRSTRASSB 28, 8000 MÜNCHEN 40

München, 28. März 1980 M/21 077

TAIHO PHARMACEUTICAL COMPANY, LIMITED

9, Kandatsukasacho-2-chome,

Chiyoda-ku

Tokio / Japan Pharmazeutisches Mittel auf der Basis

von 1 ,1,3,5-substituierten Biuretverbindungen

POSTANSCHRIFT ι POSTFACH 7βΟ, D-βΟΟΟ MÜNCHEN 48

030040/089Ö

Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel auf Basis von 1 ,1 ,3,5-substituierten Biuretverbindungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein analgetisches, entzündungshemmendes oder antipyretisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksamen Bestandteil eine 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindung der Formel (1):

R² R³

1 ' I 4

R¹ - N - C - N - C - NH - R⁴ (1)

Ii Ii
0 0

enthält, wobei R einen Niedrigalkylrest oder Phenylrest;

R einen Niedrigalkylrest, einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest der Chloratom(e), Methylrest(e) oder Methoxyrest(e) als Subs'tituent(en) hat,

1 9
weiterhin R und R einen einfachen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome, einschließlich das angrenzende Stickstoffatom, enthält;

R ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest oder einen Phenylrest;

R einen Phenylrest, einen substituierten Phenylrest der HaIogenatom(e), Trif1uormethylrest(e), Methylrest(e), Methoxyrest(e), Dimethylaminorest(e), Nitrorest(e), Hydroxyl rest(e), Acetyl -rest(e) oder Methylthiorest(e) als Substituent(en) enthält, einen Renzylrest, einen Cyclohexyl rest oder Niedrigalkylrest bedeuten.

Es sind bereits einige 1 ,1 ,3,5-substituierte Biuretverbindungen, die durch die Formel (1) dargestellt werden, bekannt. Andererseits sind auch andere substituierte Biuretverbindungen, welche die Grundstruktur gemäß der Formel:

030040/089Θ

I 1 I

-N-C-N-C-N-

N Il

0 0

haben, die auch in der Formel (1) enthalten ist, bekannt, obwohl die Definitionen der Substituenten in Formel (1) verschieden.sind.

Es ist bekannt, daß einige dieser bekannten substituierten Biuretverbindungen, insbesondere die letzteren Verbindungen, welehe die oben erwähnte Grundstruktur besitzen, hypotensive, sedative oder antikonvulsive Wirkungen haben. Jedoch ist es im Stande der Technik nicht bekannt gewesen, daß 1 ,1 ,3 ,5-substi-; tuierte Biuretverbindungen,dargestellt durch die allgemeine Formel (1),oder andere Biuretverbindungen, welche die oben erwähnte Grundstruktur haben, die gemeinsam mit jener der allgemeinen Formel (1) ist, analgetische, entzündungshemmende oder : antipyretische Wirkung aufweisen /vgl. GB-PS 1 096 006, US-PS 3 189 431 und J. Amer. Chem. Soc, 6_2, 1595 (1940)7.

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Feststellung, daß die 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel, analgetische, entzündungshemmende und/oder antipyretische Wirkung haben.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindungen und analgetische, entzündungshemmende oder antipyretische Mittel, die als aktiven Bestandteil eine 1,1 ,3,5-substituierte Biuretverbindung enthalten, zu

schaffen.

Unter den 1 ,1 ,3,5-substituierten Biuretverbindungen der Formel (1) sind folgende Verbindungen neu:

030040/0890

1,1-Dimethyl-5-(2-fluorphenyl)biuret, 1 , 1-Dimethy!-5-(4-methoxyphenyl )biuret 1J,S-Trimethyl-B-phenylbiuret, 1,1,3-Trimethyl-5-(2-fluorphenyl)biuret, 1,1,3-Trimethyl-5-(4-fluorphenyl )biuret, 1,1_s3-Trimethyl-5-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)biuret, 1 ,1 ,3-Trimethyl-5-(2-chlorphenyl )biuret, 1 ,1 ,3-Trimethyl-5-(3-chlorphenyl )biuret, 1,1,3-Trimethyl-5-(4-chlorphenyl )biuret, 1,1 ,3-Trimethyl-5-(2,4-dichlorphenyl)biuret, 1,1 ,3-Trimethyl-5-(3,4-dichlorphenyl)biuret, 1,1,3-Trimethyl-5-(2,6-dichlorphenyl)biuret, 1,1 ,3-Trimethyl-5-(4-bromphenyl)biuret, 1,1,3-Trimethyl-5-(2-trifluormethylphenyl)biuret, 1 ,1 ,3-Trimethyl-5-(3-trifluormethyl phenyl)biuret, 1,1 ,3-Trimethyl-5-(4-dimethylaminophenyl)biuret, 1,1 ,3-Trimethyl-5-(4-nitrophenyl)biuret, 1,1,3-Trimethyl-5-(4-hydroxyphenyl)biuret, 1 ,1,3-TrimethyI-5-(2-methoxyphenyl)biuret, 1,1 ,3-Trimethyl-5-(4-methoxyphenyl)biuret, 1,1,3-Trimethyl- 5-(3,4-dimethoxyphenyl)biuret, 1 ,1 ,3-Trimethyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)biuret, 1 ,1 ,3-Trimethyl-5-(2-methy!phenyl)biuret, 1 ,1 ,3-Trimethyl-5-(3-methy!phenyl)biuret, 1,1,3-Trimethyl-5-(4-methylphenyl )biuret, 1,1,3-Trimethyl-5-(2,3-dimethylphenyl)biuret, 1,1,3-Trimethyl-5-(3,4-dimethylphenyl )biuret, 1,1 ,3-Trimethyl-5-(2,6-dimethylphenyl)biuret, 1,1,3-Trimethyl-5-(2-methyl-3-chlorphenyl)biuret, 1,1,3-Trimethyl-5-(4-acetylphenyl)biuret, 1,1,3-Trimethyl-5-(4-methy!thiophenyl)biuret, 1 ,1,S-Trimethyl-S-cyclohexylbiuret, 1,1-Uimethy!-3-äthyl-5-phenyl biuret, 1 ,1-Dimethyl-3-n-propyl-5-phenyl biuret,

0300AO/0890

1 , 1-Di methy!-3-n-buty1-5-phenyl biuret, 1 ,1,5-Trimethyl-3-phenylbiuret, 1 ,1-Dimethyl-3-phenyl-5-n-propylbiuret, 1 ,1-Di methy!-3-phenyl-5-cyclohexylbiuret, 1-Methyl-1-äthyl-5-phenyl biuret, 1-Methyl-1-äthyl-5-benzylbiuret, 1,3-Dimethyl-i-äthyl-5-phenylbiuret, 1,3-Dimethyl-i-n-propyl-5-phenylbiuret, 1-Methyl-1-n-butyl-5-phenylbiuret, 1,3-Dimethyl-1-n-butyl-5-phenylbiuret, 1,5-Di methy!-1-phenyl biuret, 1-Methyl-t-phenyl-5-äthylbiuret, 1-Methyl-1-phenyl-5-n-propylbiuret, 1-Methyl-1-phenyl-5-η-butyl biuret, 1,3-Dimethyl-1-phenyl-5-äthylbiuret, 1,3-Dimethyl-1-phenyl-5-n-propylbiuret, 1,3rDimethyl-1-phenyl-5-isopropy!biuret, 1,1-Diäthyl-3-methyl-5-phenylbiuret, 1-Äthy1-1-phenyl-3,5-dimethylbiuret, 1-Äthyl-1-(2-chlorphenyl)-3 ,5-dimethy!biuret, 1-Äthyl-1-(4-chlorphenyl)-3,5-dimethy!biuret, 1-Äthyl-1-(4-methoxyphenyl)-3,5-dimethyl biuret, 1-Äthyl-1-(4-methyl phenyl)-3,5-dimethylbiuret, 1 -n-Propyl-1-phenyl-3,5-dimethylbiuret, 1-n-Butyl-1-phenyl-3,5-dimethylbiuret, 1 ,1-Diphenyl-3,5-dimethylbiuret, 1,1-Äthyl en-3-methyl-5-phenylbiuret, 1,1-Tetramethylen-5-phenylbiuret, 1,1 -Tetramethyl en-3-methyl-5-pheny!biuret, 1 ,1-PentamethyTen-5-phenyl biuret, 1 ,1-Pentamethy!en-3-methyl-5-phenylbiuret, 1 ,1-(3-0xapen tamethyTen)-5-phenylbiuret, 1 ,1-(3-0xapentamethyTen)-3,5-dimethylbiuret, 1,1-(3-0xapentamethylen)-3-methyl-5-phenyl biuret,

030040/089Ö

Die 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der Formel (1) können nach den weiter beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Verfahren A

Umsetzung einer Harnstoffverbindung der Formel (2) mit einem Isocyanat der Formel (3) zur Herstellung einer 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindung der Formel (1) wie folgt:

ο r> ? 3

R¹-N~C-NH + R⁴NCO > R¹-N-C-N-C-NH-R⁴

Il N »

0 0 0

Dieses Verfahren A wird gegenwärtig in den folgenden drei Varian· ten ausgeführt.

Verfahren A-1

Die Umsetzung der Harnstoffverbindung (2) mit der Isocyanatverbindung (3) erfolgt in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels. Das in dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel unterliegt keiner bestimmten Beschränkung und jedes bekannte inerte Lösungsmittel, welches keine nachteilige Wirkung auf die Umsetzung ausübt, kann verwendet werden. Beispielhafte Lösungsmittel sind Ätherverbindungen wie Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran und ähnliche; halogenierte Niedrigalkane wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und ähnliche; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche. Das Mengenverhältnis der Harnstoffverbindung (2) und der Isocyanatverbindung (3) unterliegt in dieser Umsetzung keiner bestimmten Beschränkung und kann geeigneterweise aus einem weiten Bereich ausgewählt werden, und üblicherweise ist

030040/0890

es wünschenswert, daß sie in äquimolekularen Mengen verwendet werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt ebenfalls keiner be- ^: sonderen Einschränkung und kann geeigneterweise aus einem weiten Bereich ausgewählt werden, und üblicherweise kann die Umsetzung vorteilhaft bei Raumtemperatur und bis zum Siedepunkt des ver- '. wendeten Lösungsmittels ausgeführt werden. Die so erhaltene 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindung kann mit üblichen Trennunnsma?nahmen isoliert werden. '

Verfahren A-2

Die Umsetzung der Harnstoffverbindung (2) mit dem Isocyanat (3) ' erfolgt in Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel. Als Katalysator können basische Katalysatoren wie Natriumhydrid, Natriumamid und ähnliche verwendet werden. Das Lösungsmittel ; unterliegt keiner bestimmten Beschränkung und jedes bekannte _; Lösungsmittel, welches keine nachteilige Wirkung auf die Umsetzung ausübt, kann verwendet werden. Unter den verwendbaren Lösungsmitteln sind als Beispiele Ätherverbindungen wie Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran und ähnliche; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche zu nennen. Das Mengenverhältnis der Harnstoffverbindung (2) zur Isocyanatverbindung (3) kann aus einem weiten Bereich ausgewählt werden, üblicherweise ist es wünschenswert, daß sie in äquimolaren '' Mengen verwendet werden. Die Menge des Katalysators kann ebenfalls aus einem weiten Bereich ausgewählt werden. Die Reaktionstemperatur kann auch aus einem weiten Bereich ausgewählt werden, üblicherweise kann die Reaktion vorteilhaft bei einer Temperatur von -20⁰C bis zu Raumtemperatur ausgeführt werden. Die so gebildete 1,1 ,3,5-substituierte Biuretverbindung (1) kann nach üblichen Trennungsverfahren isoliert werden.

Verfahren A-3

Die Umsetzung der Harnstoffverbindung (2) mit der Isocyanatverbindung (3) erfolgt in Gegenwart einer Lewis-Säure in einem

0300AO/089Q

-AO-

• Lösungsmittel. Als Lewis-Säure können verwendet werden wasserj freies Aluminiumchlorid, wasserfreies Zinn-IV-Chlorid, Titan- ; tetrachlorid und ähnliche. Das Lösungsmittel unterliegt keiner bestimmten Beschränkung und jedes bekannte inerte Lösungsmittel , das keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion ausübt, kann verwendet werden. Als Lösungsmittel können beispielsweise verwen- : det werden halogenierte Niedrigalkane wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff und ähnliche; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche. Das Mengenverhältnis zwischen der Harnstoffverbindung (2), der Isocyanatverbindung (3) und der Lewis-Säure kann aus einem weiten Bereich ausgewählt werden. Für gewöhnlich ist es wünschenswert, daß sie: in entsprechend äquimolaren Mengen verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann ebenfalls aus einem weiten Bereich ausgewählt werden. Gewöhnlich kann die Reaktion vorteilhaft bei Temperaturen zwischen -2O⁰C bis zu Raumtemperatur durchgeführt ■ werden. Die 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindung (1) bildet sich als Komplex mit der Lewis-Säure. Die freie Form kann daraus leicht erhalten werden durch Behandlung des Komplexes unter Rühren mit verdünnter Mineralsäure, wie z.B. verdünnte Chlorwasserstoffsäure oder verdünnte Schwefelsäure bei Raumtemperatur.

Verfahren B

Die Umsetzung von Allophanoylchlorid der Formel (4) mit einem Amin der Formel (5) zur Herstellung einer 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindung der Formel (1) verläuft wie folgt:

R² R³ R² R³ -

1 I ' 4 1 I ' 4 "

R-N-C-N-C-Cl + R⁴NH₉ > R-N-C-N-C-NH-R⁴

H Il ² i Il

0 0 0 0

030040/0890

Die Umsetzung kann gewöhnlich in einem Lösungsmittel erfolgen. Das Lösungsmittel unterliegt keiner bestimmten Beschränkung und jedes bekannte inerte Lösungsmittel, das keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion ausübt, kann verwendet werden. Als Lösungsmittel können beispielsweise halogenierte Niedrigalkane wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und ähnliche; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche verwendet werden. Falls notwendig können als geeignete Kondensationsmittel basische Verbindungen wie Trialkylamine, Pyridinbasen und ähnliche verwendet werden. Das Mengenverhältnis zwischen Allophanoylchlorid (4) und dem Amin (5) kann geeigneterweise aus einem weiten Bereich ausgewählt werden. Für gewöhnlich ist es wünschenswert, daß das Amin (5) in äquimolaren Mengen bis zweimal die molare Menge des Allophanoylchlorids (4) verwendet wird. Die Reaktionstemperatur kann ebennfalls aus einem weiten Bereich ausgewählt werden. Die Reaktion kann vorteilhaft in einem Bereich von -20⁰C bis +5O⁰C erfolgen. Die so gebildete 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindung (1) kann leicht mit üblichen Trennungsmethoden isoliert werden.

Verfahren C

Die Umsetzung eines 1 ,3-Diazetidin-2,4-dions der Formel (6) mit einem Amin der Formel (7) zur Herstellung einer 1,1,3,5-substi tuierten Biuretverbindung der Formel (1) verläuft wie folgt:

3 ^V ₄ R ill 4

R-N N-R^ + o>NH > R^N-C-N-C-NH-R⁴

Y R² ■ Il Il

^ ■ Il Ν ο ° '

(6) (7) (1)

030040/0899

Diese Umsetzung kann für gewöhnlich in einem Lösungsmittel ausgeführt werden. Das in dieser Reaktion verwendete Lösungs- ' mittel unterliegt keiner bestimmten Beschränkung und jedes bekannte inerte Lösungsmittel, das keine nachteilige Wirkung auf die Umsetzung ausübt, kann verwendet werden. Im allgemeinen können als Lösungsmittel Wasser, Aceton, Acetonitril und ähnliche verwendet werden. Das Mengenverhältnis zwischen 1 ,3-Diazetidin-2,4-dion (6) und dem Amin (7) unterliegt in dieser Reaktion keiner bestimmten Einschränkung und kann geeigneterweise aus einem weiten Bereich ausgewählt werden. Gewöhnlich ist es wünschenswert, daß das Amin (7) in äquimolarer Menge bis zu zweimal die molare Menge von 1 ,3-Diazetidin-2,4-dion (6) verwendet wird. Die Reaktionstemperatur unterliegt ebenfalls keiner bestimmten Beschränkung. Die Reaktion kann vorteilhaft in einem Bereich von Raumtemperatur bis zu etwa 100⁰C ausgeführt werden. Die so gebildete 1 ,1 ,3_s5-substituierte Biuretverbindung der Formel (1) kann mit üblichen Trennungsmitteln isoliert werden.

Die meisten der 1 ,1 ,3,5-substituierten Biuretverbindungen der Formel (1) der vorliegenden Erfindung (d.h., alle Verbindungen, außer jenen der Formel (1') weiter unten) haben analgetische, entzündungshemmende und antipyretische Wirkungen. Nur entzündungshemmende Wirkung haben jedoch unter jenen Verbindungen die 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der Formel (1'):

4. I I A,

R-N-C-N-C-NH-R⁴ (Γ)

worin R ein Niedrigalkylrest ist;

2' R ein Niedrigalkylrest, ein Phenylrest, ein substituierter Phenylrest mit den Substituenten Chloratom(e) oder Methoxyrest(e) bedeutet,

030040/089Q

Ii pi

weiterhin können R und R einen Einfachring bilden, der ein oder zwei Heteroatome, einschließlich das angrenzende Stickstoffatom, enthält;

R ein Wasserstoffatom, ein Niedrigalkylrest oder ein Phenylrest ist;

4'
R ein Phenylrest, ein substituierter Phenylrest mit den Substituenten Haiogenatom(e), Trifluormethylrest(e), Methylrest(e), Methoxyrest(e), Dimethylaminorest(e) , Nitrorest(e) oder Acetylrest(e), ein Benzylrest, ein Cyclohexylrest oder ein Niedrigalkylrest ist.

Die 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindung der Formel (1) der vorliegenden Erfindunq kann als analgetisches, entzündungshemmendes oder antipyretisches Mittel in einem Bereich von 10 bis 2000 mg pro Tag, vorzugsweise von 50 bis 1000 mg pro Tag, für einen Erwachsenen verabreicht werden. Die oben erwähnte tägliche Dosis der Verbindung wird geteilt und in zwei bis drei Portionen verabreicht. Die genannte Dosis der Verbindung kann in Bezug auf die klinischen Bedingungen und das Alter des Patienten angepaßt werden.

Die Verabreichung kann in Form von oralen Mitteln, Injektionen, Suppositorien für rektale Verwendung, von topischen Mitteln und ähnlichen erfolgen.

Ein analgetisches, entzündungshemmendes oder antipyretisches Mittel, das die vorliegende 1 ,1 ,3,5-substituierte Biuretverbindung der Formel (1) enthält, wird hergestellt und verabreicht durch Formulierung mit herkömmlichen pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln nach üblichen Verfahren.

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Die oralen Mittel wie Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, ; usw. können dem Stande der Technik nach allgemein verwendete _; Arzneimittel träger enthalten. Solche Arzneimittel träger können, beispielsweise sein Calciumcarbonat, CaIciumphosphate , Stärke,, Sucrose, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Gelatine, Polyvinyl-I pyrrolidon, Gummiarabicum, Sorbitol, mikrokristalline Cellulose, Polyäthylenglykol , Carboxymethylcellulose, Silica, Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat, Hydroxypropylmethylcellulöse , \ Schellack, usw. Weiterhin können die Tabletten mit geeigneten Mitteln nach bekannten Verfahren überzogen werden. Orale flüssige Mittel können wäßrige oder ölige '· Suspensionen, Sirups, Elixiere und ähnliche sein und werden ; nach gewöhnlichen Verfahren hergestellt. Die injizierbaren Mittel können wäßrige oder ölige Suspensionen sein oder Pulver oder lyophilisierte Mittel, die zur Verwendung gelöst werden. [ Diese Mittel werden nach gewöhnlichen Verfahren hergestellt.

Die vorliegende substituierte Biuretverbindung kann auch als Suppositoriummittel für rektale Verwendung verabreicht werden. Sie kann pharmazeutisch annehmbare Träger enthalten, die dem Stande der Technik nach bekannt sind wie Polyäthylenglykole, Lanolin, Kakaobutter, Fettsäureglyceride und ähnliche. ;

Die Mittel für topische Verwendung der substituierten Biuretverbindung der Formel (1) gemäß vorliegender Erfindung können in Form von Salben oder Cremes verabreicht werden, welche nach gewöhnlichen Verfahren durch Formulierung mit geeigneter SaI- ϊ bengrundlage und anderen Zusatzstoffen hergestellt werden.

Im weiteren wird die vorliegende Erfindung ausführlich

anhand von Synthesebeispielen für die substituierten Biuretverbindungen in Tabelle 1 und pharmakologischen Tests,inklusive dem Test für analgetische Wirkung, dem Test für entzündungshemmende Wirkung und dem Test für antipyretische Wirkung

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in Tabelle 2, und anhand von Beispielen pharmazeutischer Mittel beschrieben.

Beispiel 1

Synthese von T-ÄthyT-1-methyl-5-phenylbiuret (Verbindung Nr.43 in Tabelle T) mittels Verfahren A-1

Man löst 7,7 g (0,075 Mol) 1-Äthyl-1-methyl-harnstoff in 50 ml wasserfreiem Dioxan. In diese Lösung werden tropfenweise unter Rühren 8,9 g (0,075 Mol) Phenylisocyanat gegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur 15 Stunden lang fortgeführt. Dann filtriert man den erhaltenen Niederschlag und nach Umkristallisierung aus Äthanol erhält man 10,8 g (Ausbeute 65 %) von 1-Äthyl-i-methyl-5-phenylbiuret mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 159°C.

B e i s ρ i e 1

Synthese von 1-Äthyl-1,3-dimethyl-5-phenylbiuret (Verbindung Nr. 45 in Tabelle 1) mittels Verfahren A-2

Zu 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 2,9 g (0,06 Mol) Natriumhydrid (50 % in öl) hinzugefügt. Das Gemisch wird unter 10⁰C gekühlt und 7,0 g (0,06 Mol) 1-Äthyl-1,3-dimethylharnstoff unter Rühren hinzugefügt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur 15 Stunden fortgeführt. Danach kühlt man das Reaktionsgemisch unter 0⁰C und fügt 7,1 g (0,06 Mol) Phenylisocyanat unter Rühren tropfenweise hinzu. Die Reaktion wird bei etwa 0⁰C 3 Stunden fortgeführt und dann das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt um einen Rückstand zu erhalten. Man gibt Eiswasser zum Rückstand und

0300 4 0/089Ö

-Ab-

In-Chlorwasserstoffsäurelösunq um ein saures Gemisch zu erhalten und extrahiert nachher mit Chloroform. Die extrahierte Flüssigkeit wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wird aus Äthanol-Petroleumäther umkristallisiert und man erhält 7,2 g (Ausbeute 51 %) 1-Äthyl-1,3-dimethyl-5-phenylbiuret mit einem Schmelzpunkt von 88,5 bis 90,5⁰C.

Be i s ρ i el

Synthese von 1,5-Dimethyl-1-phenylbiuret (Verbindung Nr. 49 in Tabelle 1) durch Verfahren A-3

In 150 ml wasserfreiem Dichlormethan löst man 7,0 g (0,05 Mol) 1-Methyl-1-phenylharnstoff und gibt unter Kühlen mit Eiswasser und. Rühren ..2,9 g (0,05 Mol) Methyl isocyanat dazu und weiter gibt man tropfenweise 13,0 g (0,05 Mol) Zinn-IV-Chlorid zu. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur 15 Stunden lang fortgeführt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird durch Filtrieren separiert und dann unter Rühren mit 30 ml einer 20 %-igen Salzsäure und 60 ml Chloroform behandelt. Die Reaktion wird fortgeführt bis das Reaktionsgemisch transparent wird, dann wird die Chloroformschicht separiert und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wird mittels wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, um so einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wird aus Äther-Petroleumäther umkristallisiert und man erhält 8,3 g (Ausbeute 80 %) 1,5-Dimethyl -1-phenylbiuret mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 125⁰C.

030040/0 89

B e i s ρ i e T 4

Synthese von 1,1-DiäthyT-3-methyl-5-phenyl biuret (Verbindung Nr. 57 in Tabelle 1) mittels Verfahren A-3

Man löst in 300 ml wasserfreiem Dichlormethan 13,0 g (0,1 Mol) 1,1-Diäthyl-3-methylharnstoff und 12,0 g (0,1 Mol) Phenylisocyanat. Unter Kühlen und Rühren des Gemisches werden tropfenweise 26,0 g (0,1 Mol) Zinn-IV-Chlorid hinzugefügt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur 15 Stunden lang fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wird nach einem Verfahren ähnlich dem im Beispiel 1 beschriebenen behandelt. Nach Umkristal1isierung aus Äthanol-Petroleumäther erhält man 19,7 g (Ausbeute 79 %) 1,1-Diäthyl-3-methyl-5-phenylbiuret mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 89,5°C.

Beispiel

Synthese von 1 ,1 ,3-Trimethyl-5-phenylbiuret (Verbindung Nr.6 in Tabelle 1) mittels Verfahren B

Man löst 7,4 g (0,08 Mol) Anilin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird unter 0⁰C gekühlt und tropfenweise und unter Rühren fügt man eine Lösung, hergestellt aus 6,4 g (0,04 Mol) 2,4,4-Trimethylallophanoylchlorid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, hinzu. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur 1 Stunde fortgeführt, dann das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und Wasser hinzuaefüqt, wobei unlösliches Produkt entsteht. Das Unlösliche wird abfiltriert und nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 13,0 g (Ausbeute 73 %) 1 ,1 ,3-Trimethyl-5-phenylbiuret mit einem Schmelzpunkt von 89,5 bis 90,5⁰C.

030040/0890

Beispiel 6

Synthese von 1-Äthyl-3,5-dimethyl-1-phenyTbiuret (Verbindung Nr. 58 in Tabelle 1) durch Verfahren B

In 30 ml wasserfreiem Äthyläther löst man 6,2 g (0,2 Mol) Methylamin und kühlt unter 0⁰C. Dann fügt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung hinzu, die hergestellt wurde durch Lösen von 24,1 g (0,1 Mol) 4-Äthyl-2-methyl-4-phenylallophanoyi chlorid in 80 ml wasserfreiem Dichloräthan. die Reaktion wird bei Raumtemperatur 1 Stunde fortgeführt. Das Reaktionsgemisch ;■ wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt und man erhält einen Rückstand. Der Rückstand wird aus Äther-Petroleumäther umkristallisiert und man erhält 17,6 g (Ausbeute 75 %) 1-Äthyl-3,5-dimethyl-1-phenylbiuret mit einem Schmelzpunkt von 57 bis 58°C.

B e i s ρ i e 1

Synthese von 1 ,1-Dimethyl-3,5-diphenylbiuret (Verbindung Nr.42 in Tabelle 1) mittels Verfahren C

Zu 30 ml Acetonitril gibt man 0,025 Mol 1,3-Diphenyl-1 ,3-diazetidin-2,4-dion und dann gibt man unter Rühren tropfenweise 4,5 ml (0,05 Mol) Dimethylamin in 50 %-iger wäßriger Lösung hinzu. Die Reaktion wird bei 50⁰C 0,5 Stunden fortgeführt und dann das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und man erhält 5,4 g (Ausbeute 76 %) 1 ,1-Dimethyl-3,5-diphenylbiuret mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 107⁰C.

030Q40/083Q

ί In der folgenden Tabelle 1 werden die physikalisch-chemischen

I Eigenschaften der 1 ,1,3 ,5-substi tuierten Bleiverbindungen

I der Formel (1), inklusive der Verbindungen hergestellt in Bei·

' spiel 1 bis 7, aufgeführt.

030040/0890

Verbindung
Nr.

5*

TABELLE

r-.CH.

-CH.

-CH-

-CH.

-CH-

- C - N - C - MH - R

Il Il

O O

-CH-

-CH.

-CH-

-CH.

-H

—CH-

-CH-

Verfahren

A-I

Schmelzpunkt (⁰C)

180.5-181

182 -185 (sublimiert)

212 - 213.5

156 - 158

186 - 190

89.5 - 90.5

66.5 - 68

■ -Fortsetzung-

TARELLE 1 (Fortsetzung)

_m Cyclohexan ^UVAmax my (e)	Molekular- formel	Elementaranalyse {%) berechnet (gefunden)	C	H	N
242.5(18700)		57.96 (57. W	6.32 (6.56)	20.28 (20.39)
240(21600)	C₁₀H₁₃N₃O₂	53.33 (53.51)	5.37 (5.51)	18.66 (18.83)
247(20900)	C₁₀H₁₂FN₃O₂	49.70 (49.72)	5.00 (5.01)	17.39 (17.45)
249.5(20200)	C₁₀H₁₂ClN₃O₂	55.69 (55.61)	6.37 (6.41)	17.71 (17.37)
245(18300)	C₁₁H₁₅N₃O₃	59.71 (59.50)	6.83 (6.83)	18.99 (18.92)
245(17800)	^C11^H15^N3°2	59.71 (59..J9)	6.83 .f.⁶·.?²)	13.99 (1&»75)
241.5(19200)	^C11^H15^N3°2	55..22 (55.28) -	5.90	17.56 U7«42>
	C₁₁H₁₄PN₃O₂

PO

CO O

K)

ro co

-Fortsetzung-

TABELLE 1 (Fortsetzung)

-CiL -CH.

-CH.

-CH, -CH.

-CH.

-CH-

-CH.

-CH-

-CH,

-CH.

-CH,

-CH.

F P

,Cl

OVci

O)-Ci

A- 2

73.5 - 74.5

103.5 - 105

89.5 - 91

87 - 89

94.5 - 95

69.5 - 70

123 - 124

140 - 141

105 - 106

-Fortsetzung*·

TABFLLE 1 (Fortsetzung)

	C_nH₁₄FN₃O₂	55.22 (55.17)	5.90 (6.04)	17.56 (17.39)
241.5(15800)	C_nH₁₁P₁₁N₃O₂	45.06 (44.87)	3.78 (3.34)	14.33 (14.11)
232(15600)	C₁₁H₁₂₁ClN₃O₂	51.70 (51.59)	■" 5-52 (5.59)	16.43 (16.39)
247(16400)	C₁₁H₁₁₁ClN₃O₂	51.70 (51.46)	5.52 " (5.51)	16.43 (16.A3)
247(19000)	C₁₁H₁₄ClN₃O₂	51.70 (51.63)	5.52 (5.56)	16.43 (16.55)
250(22700)	^C11^H13^C12^N3°2	45.54 (45.46)	4.52 (4.57)	" 14.48 (14.47)
253(23400)	C₁₁H₁₃Cl₂N₃O₂	45.54 (45.33)	4.52 (4.52)	14.48 (14.48)
253(23900)	C_nH₁₃Cl₂N₃O₂	45.54 (45.58)	4.52 (4.36)	14.48 (14.56)
235 Sh.	C₁^₁₄BrN₃O₂	44.02 (43.67)	4.70 (4.73)	14.00 (13.91)
252(24500)

so

ro

ro co

-Fortsetzung·^

17

18

19

20

21

22

23

25

-CH.

-CH-

-CH.

-CH-

i-CH»

-CH-

TABELLE 1 (Fortsetzung)

-CH.

-CfL

-CH.

-CII.

-CH-

-CH.

-CH-

-<OVno.

H3C

(Ö>0CH₃

0CH₃

OCH₃

72 - 73 69 - 69.5 - 126

157 - 159 119 - 120 112 - 113.5 87.5 - 89 96.5 - 98.5 133 - 135

ro

ro co

-Fortsetzung-

TABELLE 1'(Fortsetzung)

12.

ro

244(16700)	^C12^H14^F3^N3°2	49.83 (49.84)	4.88 (4.89)	14.53 (14.14)
245(21100)	C₁₂H₁^F₃N₃O₂	49.33 (49.83)	4.88 (4.64)	14.53 (14.46)
273(20600)	C₁₃H₂₀N₁₁O₂	59.07 (59.32)	7.63 (7.56)	21.20 (21.08)
310(15400)	^C11^H14^N4°4	49.62 (49.63)	5.30 (5.33)	21.04 (21.06)
253(12500)	C_nH₁₅N₃O₃	55.69 (55.87)	6.37 (6.56)	17.71 (17.42)
247(16000)	C₁₂H₁₇N₃O₃	57.36 (57.57)	6.82 (6.86)	16.72 (16.58)
250.5(17500)	C₁₂H₁₇N₃O₃	57.36 (57.49)	6.82 (6.83)	16.72 (16.50)
253.5(13100)	^C13^H19^N3°4	55.50 (55.22)	6.81 (6.94)	14.94 (14.72)
256(14300)	^C14^H21^N3°5	54.01 (54.00)	6.80 (7.09)	13.50 (13.54)

co

ro

ro co

-Fortsetzung-

26

27

28

29

30

31

32

33

-CH.

-CH-

-CH,

-CH.

TABELLE 1 (Fortsetzung)-

-CH.

-CH,

-CH.

H₃C

S).

CH,

H₃Q

^H3^C'

H₃CL .Cl

(O)-SCH₃

59.5 - 60 98 - 99 115 - 117 104 - 105 115 - 117 102 - 105

102 - 103 110 - 112 59 - 61

-Fortsetzung-

ο im

K) CO

TABELLE 1 (Fortsetzung)

O
CO
CO

246(15200)	C₁₂H₁₇N₃O₂	61.26 (61.28)	7.28 (7-48)	17.86 (17.76)
246(17100)	C₁₂H₁₇N₃O₂	61.26 (61.39)	7.28 (7.43)	17.86 (17.76) ·
247.5(18800)	C₁₂H₁₇N₃O₂	61.26 (61.38)	7.28 (7.15)	17.86 (17.69)
247(13100)	C₁₃H₁₉N₃O₂	62.63 (62.87)	7.68 (7.96) ·	16.85 (16.80)
248(25400)	C₁₃H₁₉N₃O₂	62.63 (62.71)	7.68 (3.00)	16.85 (16.67)
227 sh.	^C13^H19^N3°2	62.63 (62.66)	7.68 (7.75)	I6.85 (16.80)
247.5(15400)	C₁₂H₁₆ClN₃O₂	53.44 (53.20)	5.93 (6.06)	15.58 (15.58)
283(25800)	^C13^H17^N3°3	59.30 (59.30)	6.51 (6.65)	15.96 (15.82)
282(20700)	C₁₂H₁₇N₃O₂S	53.91 (53.72)	6.41 (6.44)	15.72 (15.90)

IN) CO

-Fortsetzung-

TABELLE 1 (Fortsetzunq)

O
CO
(O

35

37

38

39

42*

-CH.

-CH-

-CH.

-CII.

-CH.

-CH,

—Cn»

-C₁H,

-H

-O

-CH,

A-I

79 - 80

104.5 - 106.5

- 104.5

92 - 93.5

98 - 99.5

öliges Produkt

73.5 - 75

105 - 107

157 - 159

-Fortsetzung-

TABELLE 1 (Fortsetzung)

	^C11^H21^H3°2	58.12 (57.95)	9.31 (9.60)	18.49 (18.15)
245(16800)	^C12^H17^N3°2	61.26 (61.61)	7.28 (7.55)	17.86 (18.05)
245(17600)	C₁₃H₁₉N₃O₂- .. 1/4H₂O	61.52 (61.51)	7.75 (7.94)	16.56 (16.65)
245(14100)	C₁₂₁H₂₁N₃O₂	63.86 (63.85)	8.04 (8.47) '	15.96 (15.97)
230(7800)	C_nH₁₅N₃O₂	59.71 (59.70)	6.83 (6.97)	18.99 (18.60)
	C₁₁₁H₂₁N₃O₂	(a)
	C₁₆H₂₃N₃O₂	66.41 (66.32)	8.01 (8.11)	14.52 (14.36)
	C₁₆H₁₇N₃O₂	67.83 (67.83)	6.05 (5.92)	14.83 (14.67)
243(20800)	^C11^H15^N3°2	59.71 (59.53)	6.83 (6.60)	18.99 (18.61)

3 ro

-si

•1

co

ro

CJ

-Fortsetzung-

TABELLE 1 (Fortsetzung)

44

45

47

48

50

51

52

-CH.

C₂H₅

-CH.

C₂H₅

-CH.

-CH,

-CH.

-(CH₂J₃CH₃

-CH,

.-CH.

-CH.

-H

-CH.

-CH-

-H

-CH.

-H

—Η

-CH.

A - 2 A - 2 A - 2 A-I A - 3 A - 3 A - 3 A - 3 A - 3

100 -

88.5 - 9Ο.5

63 -

68 -

öliges Produkt

123 -

68 -

28 -

45 -

-Fortsetzung-

co

KJ

co

TABELLE 1 (Fortsetzung)

	^C12^H17^N3°2	61.26 (61.42)	7.28 (7.44)	17.36 (17.53)
244.5(13400)	C₁₂H₁₇N₃O₂	61.26 (61.25)	. 7.28 (7.44)	17.86 (17.61)
244(19200)	C₁₃H₁₉N₃O₂	62.63 (62.84)	7.68 (7.65)	16.35 (16.88)
240(19200)	^C13^H19^N3°2	C2.63 (62.59)	7.68 · (7.68)	16.35 (16.65)
	^C14^H21^N3°2	®
234(5500)	^C10^H13^N3°2	57.96 (58.11)	6.32 (6.48)	20.28 (20.22)
236(5400)	C₁₁H₁₅N₃O₂	59.71 (59.55)	6.83 (7.Ό8)	18.99 (19.02)
	^C12^H17^N3°2	61.26 (61.13)	7.28 (7.24)	17.86 (17.92)
235(5700)	u ^C-13^H19^N3°2 '	62.63 (62.68)	7.68 (7.83)	16.35 (16.95)

-Fortsetzung-

TABELLE 1 (Fortsetzung) 2 ro

•fr-O

O QO (O O

53

55

57

58

59

60

61

-CH.

-CH-

-CH.

-C₂H₅

Cl

-CH.

-CH,

-CH.

-CH,

-CH(CH₃),

-CH.

A - 3

109 -

öliges Produkt

88 - 39.5

57 - 58

82 - 83

öliges Produkt

öliges Produkt'

-Fortsetzung-

CO O

—χ

to

co

TABELLE 1 (Fortsetzung)

O O ■t»

244(10300)	C₁₁H₁₅N₃O₂	59. (59.	71 81)	6 (6	.83 .96)	18 (18	.99 .93)
	C₁₂H₁₇N₃O₂	©
	C₁₃H₁₉N₃O₂	®
	C₁₃H₁₉N₃O₂	©
244(18900)	C₁₃H₁₉N₃O₂	62. (62.	63 71)	7 (7	.68 .61)	16 (16	.85 .86)
245*5(10200)	^C12^H17^N3°2	61. (60.	26 84)	7 (7	.28 .34)	17 (17	.86 .70)
244(8200)	C₁₂H₁₆ClN₃O₂	53. (53.	43 68)	(6	.98· .07)	15 (15	.58 .44)
	C₁₂H₁₆ClN₃O₂	©
	^C13^H19^N3°3

CO O

ISi

-Fortsetzung-

O
OO
(D

62

63

65

67

68

69

70

TABELLE 1 (Fortsetzung)

-(CHg)₃CH₃

-CH,

-CH.

-CH,

-CH.

-H

-CH.

-H

-CH.

-CIL

-CH.

-CH,

A - 2

A-I

öliges
Produkt

60 - 61

öliges
Produkt

151 - 152

IO9.5 - 110.5

174.5 - 176.5

77 - η

163 - 165

57 - 58

-Fortsetzung-

TABELLE 1 (Fortsetzung)

251(15500)

248.5(15700)

243(21400)

245(19000)

246(18600)

^C13^H19^N3°2

^C13^H17^N3°2

62.63 (62.60)

67,83 (67.83)

60.26 (60.29)

61.79 (61.69)

63.14 (63.15)

63.14 (63.20)

64.35 (64.31)

7.63
(7.56)

6.05
(6.18)

5.98
(5.85)

6.48
(6.69)

6.93
(7.10)

6.93
(6.91)

7.33
(7.42)

16.85 (16.76)

14.83 (14.85)

19-17 (19.08)

18.01 (18.11)

16.99 (17.06)

16199 (17.10)

16.08 (15.82)

-Fortsetzung-

I
Go

CO O

ro

CJ

TABELLE 1 (Fortsetzung)

ο co «ο σ

71

72

73

<C

-CH.

-CH,

-CH.

A-I

Ι96 -

öl ige's-Produkt

122 -

-Fortsetzung-

TARELLE 1 (Fortsetzung)

O CD (D

	C₁₂H₁₅N₃O₃	57.82 (58.00)	6.06 (6.10)	16.85 (16.88)
	^Ca^H15^N3°3	Φ
246(18000)	C₁₃H₁₇N₃O₃	59.30 (59.28)	6.51 (6.27)	15.96 (15.93)

TO

-J

CO O

ro

ro co

In Tabelle 1 sind die mit * bezeichneten Verbindungen bekannte Verbindungen und die verbleibenden Verbindungen sind neu. Weiterhin bedeuten die eingekreisten Kleinbuchstaben (a) , (b) , (c) ,
(d) s (D > (f) » (3) » (h) , (?) und (j) unter der Rubrik Elementar- ■ analyse der Verbindungen Nr. 40, 48, 54, 55, 56, 60, 61, 62,
64 und 72 die folgenden Werte, erhalten durch NMR und massenspektrographische Methoden anstelle der Werte, die durch Elementaranalyse erhalten wurden.

®NMR(CDCl₃) 6: 0.91 (3H, τη, N₁-CH₂CH₂CH₂-CH₃), ; 1.05-1.68 (JJH, m, N₁-CH₀-CH₀CH₀-CH-), 2.82 (6H, s, ^;

N_KC )> 3.25 (2H, q, J=6.0Hz, N₁-CH₀-CH-CH₅CH,), · ^:

⁵ CHo " - L -d d ί S

6.39 UH, breit, N₁-H), 7-15-7.56 <5H, m_s Ar-H), MS m/e: 263 (H⁺). ® NMR(CDCl-). 6: 0.9^\ (3H, m, Ν_χ-

CH₂Ch₂CH₂-^CH₃), 1.07-1.80 (4H, m, N₁-CH₂-CH₂CH₂-CH₃), ; 2.9Ο (3H, s, N₁-CH₃), 3.12 (3H, s, N₃-CH₃), 3-24 (2H, j

q, J=8.0 Hz, N₁-CH₂-CH₂CH₂CH₃), 6.85-7.51 (5H, m, ;

Ar-H), 9-¹IT (IH, breit _Sj N₅-H). MS m/e: 263 (M⁺).

2.54 (3H, s, No-CHo), 3.23 (3H, s, Νς-CH,), 3.27 (2H, m

J=7.0 Hz, N₁-CH₂-CH₃), 6.96-7.45 (5H, m, Ar-H),

7.97 (IH, breit, N₁-H). MS m/e: 235 (M⁺). ^NMR(CDCl₃) 6: , O.91 (3H, t, J=7.0 Hz, N₅-CH₂CH₂-CH₃), I.52 (2H, m, ;

J=7.0 Hz, N₅-CH₂-CH₂-CH₃), 2.55 (3H, s, N₃-CH₃), 3.24 (3H, s, N₁-CH₃), 3.22 (2H,' q, J=T-O Hz, N₅-CH₃-CH₂CH₃), 6.90-7.40 (5H, m, Ar-H), 8.05 (IH, breit, N₅-H). MS m/e: 249 (M⁺). ^NMR(CDCl₃) 6: 1.14 (6H₉ d,

030040/0890

J=7.0 Hz, -HC(CH₃).,), 2.54 (3H, s, N₃-CH₃), 3.22 (3H, s, N₁-CH₃), 3.9O (IH, m, J=7.0 Hz, N₅-CH(CH₃),,), 7.00-7.40

(5H, m, Ar-H), 7-94 (IH, breit d, N₅-H). MS m/e: 249 (M⁺). ^NMR(CDCl₃) δ: 1.10 (3H, t, J=7.0 Hz, N₁-CH₂-CH₃), 2.58 (3H, s, N₃-CH₃), 2.82 (3H, d, J=5.0 Hz, N₅-CH₃), 3.68 (2H, q, J=7.0 Hz, N₁-CH₂-CH₃), 6.82-7.49 (4H, m, Ar-H), 7-88 (IH, breit, N₅-H). MS m/e: 269 (M⁺). <D NMR(CDCl₃) δ: 1.10 (3H, t, J=7-0 Hz, N₁-CH₂-CH₃), 2.53 (3H, s, N₃-CH₃), 2.80 (3H, d, J=5-0 Hz, N₅-CH₃), 3.64 (2H, q, J=7.0 Hz, N₁-CH₂-CH₃). 3-75 (3H, s, 0-CH₃), 6.7I-7.O9 (4H, m, Ar-H), 7.85 (IH, breit, N₅-H). MS m/e: 265 (M⁺). ©NMR(CDC1₃) 6: 1.10 (3H, t, J=7.0 Hz, N₁-CH₂-CH₃), 2.3O (3H, s, Ar-CH₃), 2.53 (3H_S s, N₃-CH₃), 2.8I (3H, d, J=5.0 Hz, N₅-CH₃), 3.67 (2H, q, J=7.0 Hz, N₁-CH₂-CH₃), 6.75-7.25 (4H, m, Ar-H), 7.89 (IH, breit, N₅-H). MS m/e: 249 (M⁺). ^NMR(CDCl₃) δ: 0.35 (3H, m, J=6.0 Hz, N₁-CH₂CH₂CH₂-CH₃), 1.02-1.85 (4H, m, N₁-CH₂-CH₂CH₂-CH₃), 2.52 (3H, s, N₃-CH₃), 2.8I (3H, d, J=4.0 Hz, N₅-CH₃), 3.63 (2H, t, J=6.0 Hz, N₁-CH₂-CH₂CH₂CH₃), 6.90-7.50 (5H, m, Ar-H), 7-93 (IH, breit, N₅-H). MS m/e: 263 (M⁺). ^NMR(CDCl₃) δ: 2.76

ί3 (3H, d, J=5.0 Hz, NH-CH₃), 3.05 (3H, s, C-N—c), 3.20-3.78 (3H, m, Morpholin-Rinnprotonen), 7.18 (IH, breit, NH-CH₃), MS m/e: 201 (M⁺).

030040/0890

Im weiteren wurden mehrere Tests für die Bestimmung der pharma-: kologischen Eigenschaften, wie akute Toxizität, antipyretische \ Wirkung, analgetische Wirkung und entzündungshemmende Wirkung der vorliegenden 1 ,1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der Formel (1) durchgeführt und die Testergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt. In diesen Tests wurde jede zu untersuchende Verbindung in einer Suspension von 0,25 %-iger Carboxymethylcelluloselösung verwendet. Die Testmethoden werden wie folgt erklärt:

1. Akute Toxizität ·

Als Testtiere wurdai mann! iche Mäuse des ddy-Stammes (Körpergewicht 20 bis 25 g) verwendet. Die Mäuse wurden ungefüttert über Nacht gehalten und die zu testende Verbindung wurde oral verabreicht. Die allgemeinen Symptome der Maus wurden nach der Verabreichung 7 Tage hindurch beobachtet. Die letale Dosis (mg/kg Körpergewicht) der Testverbindung wurde in Verbindung mit der Zahl der toten Mäuse/Zahl der getesteten Mäuse bestimmt. In Tabelle 2 bedeuten die mit

Amarkierten Werte die 50 % letale Dosis, LD₅₀ (mg/kg Körpergewicht).

2. Antipyretische Wirkung

Als Testtiere wurden gemäß der von Tanabe berichteten Methode /Folia Pharmacologia Japonica, Vol. 73, Seite 803 (1977)J männliche Ratten des Wistar-Stammes verwendet. Die Ratten wurden Über Nacht ungefüttert gehalten, dann wurde in den Rücken subkutan 1 ml/100 g (Körpergewicht) einer 10 %-igen Trockenhefesuspension injiziert. 5 Stunden nach der Injektion wurde die Testverbindung oral verabreicht und dann in Zeitabschnitten die Körpertemperatur der Ratten gemessen. Die antipyretische Wirkung der Testverbindung wurde als FI (Fieber-Index) durch Integration der pyrogenetischen Kurve bis zu 4 Stunden nach der Verabreichung

030040/089Q

der Testverbindung mit der Zeit bestimmt und als Hemmungsverhältnis (%) durch folgende Formel ausgedrückt:

Hemmungsver- _ haltms (35)

(FI der Testgruppe der Ratten, welche ^die Testverbindung verabreicht bekamen '

Kontrollgruppe der Ratten)

3. Analgetische Wirkung

(1) Essigsäure-induzierte Streckmethode

Als Testtiere wurden gemäß der von Koster et al, /Fed. Proc, Vol. 18, Seite 412 (1959)/ berichteten Methode männliche Mäuse des ddy-Stammes verwendet (Körpergewicht 20 bis 2F q). Die Mäuse wurden über Nacht ungefüttert ge hai ten, dann wurden 100 mg der Testverbindung pro kg Körpergewicht oral verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung wurden 0,2 ml einer 0,7 %-igen Essigsäurelösung intraperitoneal injiziert. Das Essigsäure-induzierte Strecksymptom der Maus wurde beobachtet. Die analgetische Wirkung der Testverbindung wurde als Hemmungsver- ' hältnis (%) berechnet. In Tabelle 2 zeigen die Werte in Klammern jene Werte, die bei Verwendung anderer Dosen als 100 mg/kg Körpergewicht bei dem Test erhalten wurden. Weiterhin zeigen die mit Amarkierten Werte die 50 % effektive Dosis, EDrn (mg/kg Körpergewicht) an.

(2) Haffner-Methode

Als Testtiere wurden männliche Mäuse (Körpergewicht 20 bis 25 g) des ddy-Stammes verwendet gemäß der modifizierten, von Fujimura et al, /Bulletin of the Institute for Chemical Research, Kyoto University, Nr. 25, Seite 36 (1951)7 beschriebenen Methode. Die Mäuse wurden über

030040/0890

Nacht ungefüttert gehalten, dann wurden 100mg der Testver- j bindung pro kg Körpergewicht oral verabreicht. 45 Minu- ^l ten nach der Verabreichung wurde subkutan die Schwellenmenge (1,5 bis 2,5 mg/kg Körpergewicht) von Morphinhydrochiorid injiziert. Dann wurde die durch eine Klammer verursachte 1-Stunden-Schmerzreaktion der Maus beob-; achtet. Die analgetische Wirkung der Testverbindung wur-l de als Hemmungsverhältnis (%) berechnet. In Tabelle 2 ' zeigen die Werte in Klammern jene Werte, die bei Tests . bei Verwendung anderer Dosen als 100 mg/kg Körpergewicht erhalten wurden. Weiterhin zeigen die Werte mit Δ-Mar- '

kierung die 50 % effektive Dosis, ED₅₀ (mg/kg Kör- j

pergewicht).

4. Entzündungshemmende Wirkung

Als Testtiere, wurden männliche Ratten des Wistar-Stammes (Körpergewicht 150 bis 180 g) für den durch Carraghenin-induzierten Entzündungstest /Folia Pharmacologia Japonica, Vol. 56, Seite 575 (1960)7 verwendet. Die Ratten ■ wurden über Nacht ungefüttert gehalten, dann wurden 100mg der Testverbindung/kg Körpergewicht oral verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung wurden 0,1 ml einer 1 £-igen Carraghe;-ninlösung, als entziindungs-induzierendes Mittel, subkutan in die Hinterpfote der Ratte injiziert und dann das Volumen der Hinterpfote in Zeitabschnitten gemessen. Die entzündungshemmende Wirkung der Testverbindung wurde als entzündungshemmendes Verhältnis (%) 3 Stunden nach der Injizierung des entzündungs-induzierenden Mittels berechnet.

030040/0890

TABELLE

.... , Akute

Verbindung Toxizität (mg/kg)

2000 - 0/4

2000 - 0/4 2000 - 0/4

1709

-1/4 .gAQO-4/4

^Δ 930

-■■■ _.

.•500 - 0/4 - 4/4

Analgetische Wirkung {%)

Essiqsäure-induzierte Streckmethode Haffner.
Methode

50
(200 mg/kg;

Antl-

pyretische Wirkung

(S)

Anti-

inflairnnatori sehe Aktivität

(55)

- Il Il

42

43

23 (2 Stunden)

60(52-38)	30	Γ 59	en
75	r 76	.... 63	O
:—Ί	.	-L
62.5	61	37 I	ίο
	_		Cs)
50	33	24 I
		— ■—-—L
		I -Fortsetzung

" TABELLE 2 (Fortsetzung)

CD OO CO

10	2000- 0/4	^Δ135(71-236)	37.5	66 .	33
11	^Δ 1481	62.5	75 (200 mg/kg)	*»3	30 (2 Stunden)
12	^Δ 1200	^Δ 12(4-36)	^Δ20(11-35)	34	47
13	1000 - 0/4 2000 - 3/4	50	75	42
14	1000 - 1/4 2000 - 3/4	50	62.5	43
15	^Δ 1100	50	50	29	25
16	^Δ 1353	^Δ 60(43-76)	-^Δ74(49-113)	103	48 (2 Stunden)
17	1000 - 1/4	12.5	37.5	65	66
13	1000 - 0/4 2000 - 4/4	37.5	^Δ64(37-112)	62	32 (2 stunden)
19	2000-0/4	■ ^r 62.5	50	26	32 (2 Stunden)

-Fortsetzung-

TARELLF. 2 (Fortsetzung)

20	500- 2/4	100	50	26	32
21	1000 - 0/4 2000-3/4	37.5	12.5
22	1000 - 0/4 2000 - 2/4	37-5	50	13	35 (2 Stunden)
23	^Δ 1800	^Δ39(21-73)	^Δ80(42-153)	75	33
24	1000- 0/4 • 2000-4/4	75	62.5	18
25	500 - 0/4 1000 - 2/4	^Δ33(ΐ3ί 30)	62.5	23	30
26	^Δ 1000	37.5	50	41	29
27	2000 - 2/4	75	37.5	31	28
28	2000- 0/4	^Δ33(ΐ4-78)	^Δ80(42-152)	52	23 (2 Stunden)
29	1000 - 1/4 2000- 4/4	50	25	40

-Fortsetzung-

TABELLE 2 (Fortsetzung)

•Ρ». O

30	2000-1/4	87.5 (60 mg/kß)	^Δ3β(57-129)	31	31 (2 Stunden)
31	^Δ 595	75	37.5	69
32	1000-1/4 2000- 4/4	75	25	45	24 (2 Stunden)
33	500- 0/4 1000- 4/4	62.5	37.5	36	23
34	1000 - 0/4 2000 - 4/4	• 50
35	^Δ 1447	87-5 (200 mßAs)	25		31
36	1000 - 0/4 2000 - 3/4	62.5	62.5	12	33 (25 mg/kg)
37	2000 - 0/4	37.5- ·	62.5 (200 mg/kg)	12
38	1000 - 0/4 2000 - 3/4	37.5	37.5 (200 mg/kg)	18
39	^Δ93	25 (50 mg/kg)	25· (50 mg/kg)

-Fortsetzung-

F 2 (Fortsetzung)

40	1000 - 0/4 2000 - 1/4	62.5 (200 π,τ/kg)	62.5	14	34
41	^Δ 1276	50 (200 mg/krO .	62.5		72 (200 mg/kg)
42*	1000 - 0/4 2000- 3/4	62.5 (200 ms/k-)	50 (200 rag/kg)		47 (200 aiR/kfO
43	2000- 0/4	50	12.5 - (200mj5/ks)	49	34
44	^ΔιΊ400	37.5 (200 ms/kcO		44	26 (2 Stunden)
45	^Δ 1283	50 (30 fflfjAs)	^Δ1ΟΟ(59-17Ρ)		20
46	.1000-1/4 2000 - 4/4	75 (60 ms As;)	37.5	"35
47	2000 - 0/4	50	25	48	32
48	1000 - 0/4 2000 - 3/4	37.5	25
49	^Δ 1605	^Δ34(ΐ6-79)	^Δ86(41-183)

IS3 CO

-Fortsetzung-

TAPFLLE 2 (Fortsetzung)

	^Δ I960	50	37-5	90	38
50	500- 1/4 1000- 2/4	37.5	87ο	164	60
51	1000- 0/4 2000- 3/4	62.5	50	104	43
52	^Δ 1349	^Δ60(3Ο - 152)	^Δ135(63-291)	108	76
53*	^Δ 1350	37.5	75	53	54
54	1000-1/4 1500-4/4	^Δ8Ο(44-147)	^Δ?Ο(6Ο-134)	30	73
55	^Δ 1325	25	12.5	65	47
56	2000-1/4	37.5	50 (200 mß/kg)	19	23
57	^Δ 1000	75	62.5	137	60
i 58	^Δ 310	37.5	12.5	64	51 (2 Stunden)
59

-Fortsetzung-

: 2 (Fortsetzung)

CO' CD O ΐ-O

	1000- 1/4 2000 - 3/4	¹	75	50	83	33
60	^Δ 1252	75	25	35	52
61	^Δ 1481	62.5	37.5	13
62	1000- 3/4 2000 - 4/4	50	50	76	58
63	500-1/4 1000 - 2/4	25	37.5	50	43
64	1000- 1/4 2000 4/4	12.5	50
65	250 - 2/4 500- 4/4	62.5	25	28
66	2000- 0/4	50	37.5		33
. 67	2000-2/4	75		24
68	2000- 0/4	50 (200 ms/kg)	^Δ115(66-200)
69		• ..

-Fortsetzung-

TABELLE 2 (Fortsetzung)

70	^Δ 515	62.5	37.5	17	23 (200 ms/kg)
71	2000-0/4	40 (200 ms Ac) ·	50 (200 mg/kg)
72	2000 - 0/4	50	25
• 73	2000-0/4	50	25

M/21 077

I Im folgenden werden Herstellungsbeispiele für analgetische, ¹ antipyretische oder entzündungshemmende Mittel auf Basis von 1 ,1 ,3,5-substituierten Biuretverbindungen der Formel (1) als

aktiven Bestandteil gegeben.

Präparat 1

Bestandteile

1 ,1,3-Trimethyl-5-phenylbiuret (Verbindung Nr. 6)

Lactose

Getreidestärke Hydroxypropylcel1ulose

Eine Packung enthält

Menge (mg)

200

500

280

20

1000

Daraus wird ein Granulat heraestellt.

Präparat 2

Bestandteile

1,1,3-Trimethyl-5-(4-chlorphenyl)· biuret (Verbindung Nr. 12) Lactose

kristalline Cellulose

Hydroxypropylstärke Magnesiums tea rat Eine Tablette enthält

Menge (mg)

100 85 50 30

270

Ö30040/08ÖÖ

M/21 077

Daraus wird eine Tablette hergestellt.

Präparat 3

Bestandteile

1,1_s3-Trimethyl-5-(4-brompheny1) biuret (Verbindung Nr. 16) Lactose

Kartoffelstärke kristalline Cellulose Magnesiumstearat

Eine Kapsel enthält

Menge (mg)

100

50

109

310

Daraus wird eine Kapsel hergestellt.

Präparat 4

Bestandteile

1,1,3-Trimethyl-5-(4-methoxyphenyl)· biuret (Verbindung Nr. 23) Lactose

kristalline Cellulose

Magnesiumstearat Eine Kapsel enthält

Menge (mg)

200

100

400

Daraus wird eine Kapsel hergestellt.

Q30040/089G

Präparat 5

Bestandteile Menge (mg)

1,1,3-Trimethyi-5-(4-methylphenyl )-

biuret (Verbindung Nr. 28) 250

Witepzol W-35

(Handelsname für ein Rohmaterial für Suppositorien, hergestellt und verkauft von der Dynamit Nobel Company) 750

Ein Zäpfchen enthält 1000 Daraus wird ein Suppositorium hergestellt.

Präparat 6

Bestandteile Menge (mg)

1,1,3-Trimethyl-5-(3,4-dimethyl-

phenyl)biuret (Verbindung Nr. 30) 100

Natriumchlorid 16

destilliertes Wasser für Injektionen q.s.

Eine Ampulle enthält 2 ml Daraus wird eine Ampulle für Injektionen hergestellt

0300AO/089Q

M/21 077

Präparat 7

Bestandteile

1,3,5-Trimethyl-i-phenylbiuret (Verbindung Nr. 53) weißes Vaselin Stearylalkohol Propylenglykol Natrium!aurylsulfat Äthyl-p-oxybenzoat Propyi-p-oxybenzoat gereinigtes Wasser

Gesamtmenge

Menge (g)

2,0

23,0

22,0

12,0 1,5 0,025 0,015 q.s.

100 '

Daraus wird eine Salbe hergestellt.

Präparat 8

Bestandteile

1,1,3-Trimethyl-5-(2-fluorphenyl) biuret (Verbindung Nr. 7) Lactose

kristalline Cellulose

Hydroxypropylstärke

Talk

Magnesiumstearat Eine Tablette enthält

Menge (mg)

100 85 50 30

270

Daraus wird eine Tablette hergestellt.

030040/OSfiO

Präparat 9

Bestandteile Menge (mg)

1,1,3-Trimethyl-5-(2-trifluor-

methylphenyl)biuret (Verbindung Nr.17) 100

Lactose 50

Kartoffelstärke 50

kristalline Cellulose 109

Magnesiumstearat 1

Eine Kapsel enthält 310

Daraus wird eine Kapsel hergestellt.

Präparat 10

Bestandteile Menge (mg)

1,3,5-Trimethyl-1-phenyl biuret

(Verbindung Nr. 53) 200

Lactose 100

kristalline Cellulose 98

Magnesiumstearat 2

Eine Kapsel enthält 400

Daraus wird eine Kapsel hergestellt.

0300A0/0890

Präparat 11

Bestandteile Menge (mg)

,yy-i-phenylbiuret (Verbindung Nr. 54) 250

Witepzol W-35

(Handelsname für ein Suppositorien-

rohmaterial, hergestellt und verkauft

von der Dynamit Nobel Company) 750

Ein Zäpfchen enthält 1000 Daraus wird ein Suppositorium hergestellt.

Präparat 12

Bestandteile Menge (mg)

1j3-Dimethyl-5-n-propyl-1-phenyl -

biuret (Verbindung Nr. 55) 100

Natriumchlorid 16

destilliertes Wasser für Injektionen q.s.

Eine Ampulle enthält 2 ml Daraus wird eine Ampulle für Injektionen hergestellt.

030040/0890

Präparat 13

Bestandteile	Menge (g)
1 1-Äthyl-3 ,5-dimethyi-1-(4-methoxy-
phenyi )biuret (Verbindung Nr. 61)	2,0
weiße Vaseline	23,0
Stearylalkohol	22,0
Propylenglykol	12,0
Natrium!aurylsulfat	1.5
Äthyl-p-oxybenzoat	0,025
Propyl-p-oxybenzoat	0,015
gereinigtes Wasser	q.s.

Gesamtmenge Daraus wird eine Salbe hergestellt.

Ö300AO/0890

Claims

1. Analgetisches, entzündungshemmendes oder antipyretisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksamen Bestandteil eine 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindung der Formel (1):

R² R³

ill 4

R¹ - N - C - N - C - NH - R⁴ (1)

enthält,

wobei R einen Niedrigalkylrest oder Phenylrest; !

2
R einen Niedrigalkylrest, einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest der Chloratom(e), Methylrest(e), oder Methoxyrest(e) als Substituenten hat,

weiterhin R und R einen einfachen Ring bilden können,

der ein oder zwei Heteroatome, einschließlich das

angrenzende Stickstoffatom, enthält:

3 R ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest oder einen

Phenyl rest;

R einen Phenylrest, einen substituierten Phenylrest der Haloaenatom(e), Trifluormethylrest(e), Methylrest(e), Methoxyrest(e), Dimethylaminorest(e), Nitrorest(e), Hydroxylrest(e), Acetylrest(e) oder Methylthiorest(e) als Substituent(en) enthält, einen Benzylrest, einen Cyclohexylrest oder Niedrigalkylrest bedeuten,

in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

2. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch nekennzeichnet, daß die Tagesdosis für einen Erwachsenen etwa 10 bis 2000mg beträgt.

030040/0890

3. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Tagesdosis aus 2 oder 3 netrennten Dosen besteht.

4. Mittel nemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dasMit< te"1 als oral oder topisch oder durch Injektion oder als Suppositorien verabreichbares Mittel formuliert ist.

030040/0899