DE1914999A1

DE1914999A1 - Neue Guanylhydrazone und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1914999A1
Application number: DE19691914999
Authority: DE
Inventors: Marxer Dr Adrian
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1968-04-04
Filing date: 1969-03-25
Publication date: 1969-11-06
Also published as: FR2007382B1; SE343574B; FR2007382A1; AT297731B; IE33021L; IE33021B1; GB1241130A; NL6905258A; AT291283B; BE731015A; US3673241A

Description

19Ϊ4999

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 6426/1+2 ' ,-Deutschland

Neue Guanylhydrazone und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind Guanylhydrazone der allgemeinen Formel

X ■' NH

I Il

R - NH - C - NH - Ph— CH = IT ~ NH - C -

worin R einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff rest,, X Sauerstoff oder Schwefel und Ph einen Phenylenrest bedeutet* und Verfahren zu ihrer Herstellung.

* ■ - - - *■■■--

Der Phenylenrest Ph ist vorzugsweise ein m-Pheny-

yabör/
lenrest, vor alleüVein p-Phenylenrest. Er kann unsubstituiert sein oder einen, zwei oder mehr gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituents kommen vorzugsweise Alkylreste, Alkoxyreste, Halogenatome oder TrifluoromethyI-reste in Betracht·

Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasser-

P Stoffrest R ist beispielsweise ein Arylrest, ein Aralkylrest oder ein gesättigter Kohlenwasserstoffrest.

Ein Aralkylrest ist vor allem ein Phenylniederalkylrest, wie ein 1- oder 2-Phenylethyl- oder Benzylrest. Ein Arylrest ist vor allem ein Pheriylrest. Die genannten Aryl- und Aralkyireste können unsubstituiert sein oder im aromatischen Ring ein, zwei oder mehr gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten kommen vorzugsweise Alkylreste, Alkoxyreste, Halogenatome oder TrIfluoromethyl-

" reste in Betracht. ^

Ein gesättigter Kohlenwasserstoffrest R ist insbesondere ein niederer gesätt'igter Kohlenwasserstoffrest, wie z.B. ein Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder AlkyIrest.

. Cycloalkyl- und CycloalkylalkyIreste sind vor allem solche mit 3 bis 7 Ringgliedern, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste oder Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-methyläthyl-, oder -propylreste.

S09845/1770 bad

, ■ 19U999

Alkylreste sind vor allem niedere Alkylreste, vorzugsweise solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen^ wie z.B. Methylgruppen, Aethylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butylreste, Pentylreste oder Hexylreste.

Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, z.B. solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxygruppen, Aethoxygruppen, Propoxygruppen, Isopropoxygruppen, gerade oder verzweigte Butoxygruppen, Pentoxygruppen oder Hexoxygruppen.

Als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome in Betracht.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Wirkung auf den Blutkreislauf. So bewirken sie eine Erhöhung der Kontraktions kraft des Herzmuskels, wie sich am isolierten Pappillarmuskel der Katze und am isolierten Meersohweinchen-Vorhof bei Konzentrationen von 1 bis 100 7/ml zeigt. Eine besonders gute positiv inotrope Wirkung zeigen diejenigen Verbindungen, in denen R einen Arylrest bedeutet, wie im Tierversuch, z.B. an der Katze bei i.v. Gabe in Dosen von 0,3 bis 10 mg/kg durch Messung der Kontraktionskraft mittels auf der linken Herzkammer befestigten Dehnungsmessstreifen gezeigt werden kann. Diejenigen Verbindungen, in denen R einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest, wie einen Alkylrest bedeutet, weisen neben der genannten Wirkung vor allem eine gute antihypertensive Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an renal-hyper-

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* 19U99«

tonischen Ratten bei oraler Oabe von IO bis800 *$/kg zeigt. Ferner besitzen sie eine, entleerende Wirkung auf die Catecholaminspeicher, wie eich im Tierverauch, r.B. bei oraler .Oabe an der Ratte von 0,3 bis 100 atg/kg reift. Die neuen Verbindungen besitzen eine niedere Toxizität. ' Bhtsprechtnd ihren Wirkuegsj^öimtn dl· J^tn Verbindungen zur Behandlung der Hersintuffizient bin. ala ieH* hypertensive Mittel Verwendung finden. Daneben beaitaen aie auch eine antiphlogistisoh· Wirkung. Die neuen Verbindungen elnd aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herateilung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von phannakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel

R₁-BH-C-HH

CB · m — IK- 0

worin die Guanylhydrazongruppierung orthor- oder insbesondere meta- oder para-ständig ist, X für Schwefel oder vorzugsweise Sauerstoff steht und R^ einen niederen gesättigten Kohlenwasserst off rest, z.B. einen der oben genannten, insbesondere einen niederen Alkylrest bedeutet, und vor allem die Verbindungen der allgemeinen Formel

0 KH

R-HH-C-NH —<s- >— CH = K - WL - C

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8Ä0 ORIGINAL

19U999

s ■■■···

worin Rp einen niederen Alkylrest bedeutet.

Ganz besonders hervorzuheben wegen ihrer antihypertensiven Wirkung sind die Verbindungen der Formel

CH-NH-C-NH -~V__^> NH

CH = M - NH - C - NH₂

worin die Guanylhydrazongruppierung ortho- oder insbesondere meta- oder para-ständig ist und X für Schwefel oder vorzugsweise Sauerstoff steht und vor allem das p-(N'-Methylureido)- benzaldehyd-guanylhydrazon der- Formel

0 NH

CH₃-NH-C-NH —</ \>— CH=N-NH-C-NH,

das beispielsweise in Form seines Hydrochloride an renal hypertonischen Ratten bei oraler Gabe in Dosen von 10-60 mg/kg eine deutliche antihypertensive Wirkung aufweist. Besonders hervorzuheben wegen ihrer positiv inotropen Wirkung sind die Verbindungen der Formel

NH ii CH = N - NH - C -

worin R, einen niederen Alkylrest, vor allem Methyl, einen niederen Alkoxyrest, vor allem Methoxy, ein Ilalogenatom, vor allem Chlor, oder ein Wasserstoffatom bedeutet und ins-

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BAD

besondere das p-EN'-io-TolylJ-ureidoJ-benzaldehyd-guanylhydrazon, aowie da· p-CH'-PhenylureiaoJ-benzaldehyd-guanylhydrazon, welches beispielsweise in Form seines Hydrochloride bei i.v. Oabe an der Katze in Dosen von 0,3 bis 1 mgAß eine deutliche positiv inotrope Wirkung besitzt.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten»

- ■ Vorzugsweise geht man ·ο vor« dass man in einer Verbindung der Formel

X -

I :-.""■ '■■-■■

R - NH - C - NH - Ph - OH = Y (ll),

worin R, X und Ph die angegebenen Bedeutungen haben und Y einen in die Guanylhydrazongruppe überführbaren Rest bedeutet, Y in die öuanylhydrazongruppe überführt.

Vorsugsweise steht Y für tine Oxogruppe, die durch Umsetzen mit Ouanylhydrazin in die OuanyIhydrazlngruppierung übergeführt werden kann.

Die Oxogruppe kann auch in Fora ihrer reaktions- fähigen funktionellen Oxoderivate, wie z.B. Acetale, Hydrate oder deren Ester (Acylale), Oxime, imine oder Bisulfitadditionsverbindungen etc., vorliegen.

Vorzugsweise verwendet man dabei das Guanylhydraz in in Form seiner Salze, wie seiner Monosalze und arbeitet In Gegenwart von geringen Mengen Säuren oder man setzt das freie Guanylhydrazin ein und arbeitet in Gegenwart eines geringen Ueberschusses an Säure.

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• ' BAD OBiGiNAL

"⁷V 19U99I

Ferner kenn men die neuen Verbindungen, in denen X

für Sauerstoff steht _$ auch erhalten· wenn man in einer Verbindung der Formel .

HH

■'■"■■ i ■-■-.-

worin Ri die angegebene Bedeutung IMMfc und Z ein In eine N'-R-Ureidogruppe überführbarer Reit let, wobei R die angegebene Bedeutung hat, Z in eine H'-*Jlmreldogruppe überführt.

Ein in eine N¹-R-Üreidogruppe überführbarer Rest ist beiepielBweiee ein verKtherter N'-ft-Iaoureido- oder N¹-R-Isothioureidorest, wobei R die angegebene Bedeutung hat« i.B. ein S- bs*. O-elJtyllerter oder -areHgrUerter N¹-R-Ieothioureido- oder N⁴«ll*I«eureUer«et, «er s.B. durch Hydrolyse, wie Behandeln elt Was·er, in die N'-R-Ureidogruppe übergeführt werden kann«

Die Hydrolyse erfolgt in üblicher Weise« gegebenenfalls in Anwesenheit vofi geeigneten Katalysatoren, wie Säuren, z.B. Salzsäure, oder Basen,z.B. Natronlauge,und, wenn erwünscht, in Anwesenheit von Salzen oder Oxyden von Schwermetallen,

■
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_Q 19U999

die schwerlösliche Mercaptide bilden, wie Blei- oder Quecksilbersalzen oder Bleii oder Quecksilberoxyd.

In erhaltenen Verbindungen kann man Substituenten im Rahmen der Endstoffe abwandeln. So kann man beispielsweise ein erhaltenes N-R'-Thioureido-guanylhydrazon in ein entsprechendes N-R'-Ureidoguanylhydrazon umwandeln, z.B. durch .Hydrolyse, wie Behandeln mit Wasser.

Die Hydrolyse erfolgt in üblicher Weise, gegebenenfalls in Anwesenheit von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffsuperoxyd oder salpetriger Säure, oder von schwefelbindenden Mitteln, wie Blei- oder Quecksilberoxyd.

Die genannten Umsetzungen werden in üblicher Weise, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei gewöhnlicher, erniedrigter oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt.

Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sieh bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z.B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel."Anderseits können gegebenenfalls die erhaltenen freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare

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Säuren verwendet, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Ae.thansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Embonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht."Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

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Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

So kann man beispielsweise Verbindungen der

Formel

Il
R-NH-C

N - Ph - CH = 0 , ■ ' . . R-NH-C

worin R, X und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, oder ihre funktioneilen Oxoderivate , mit dem Guanylhydrazin umsetzen. Dabei entsteht, z.B. unter den oben angegebenen bevorzugten Reaktionsbedingungen, intermediär die entsprechende Verbindung der Formel χΐ, die dann erfindungsgemäss mit dem Guanylhydrazin reagiert.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die noch neuen Ausgangsstoffe, vor allem die N'-R-Ureido- bzw. N¹-R-Thioureido-benzaldehyde und ihre Acetale, wie Diniederalkylacetale oder Niederalkylen-aeetale, wie Aethylenacetale bilden ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden

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"ⁿ * -19U999

Erfindung. Diese Verbindungen können in an sich bekannter Weise erhalten werden, wenn man einen Aminobenzaldehyd oder ein reaktionsfähiges funktionelles Oxoderivat davon, mit einem R-Isocyanat oder R-Isothiocyanat umsetzt.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche das aktive Material in freier Form oder in Form seiner therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem fUr die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommensolche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie ζ JB. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykol, Vaseline, oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterili siert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

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Die pharmateutlachen Präparate, vor alle« diejenigen zur Blutdrucksenkung für enter«le, z.B. orale, Applikation enthalten vorteilhaft ungefähr 1-60 % ah aktivem Wirkstoff * oder ungefähr 5 bis 150 mg, insbesondere 20 bis 60 mg dee aktiven Wirkstoffes pro Dosierungseinheit.

Die Menge des Trägermaterials kann sich innerhalb weiter Grenzen bewegen und hängt hauptsächlich von der Art der Verabreichungsform ab.

Die tägliche Dosis hängt von der Applikationsform und vom individuellen Bedürnis des Patienten ab. Sie kann leicht durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. Beispielsweise beträgt sie 1-3 Einzeldosen.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Blutdrucksenkung bzw. zur Erhöhung der Kontraktionskraft des Herzmuskels, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einem warmblütigen Lebewesen, eine entsprechende Verbindung der Formel I, z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verab- " reicht.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1 .

19*6 g (0,144 Mol) Aminogüanidin-bicarbonat werden·* in 30 ml Wasser suspendiert und mit Jl ml 6,15-n Salzsäure (0,19 Mol) versetzt. Zur entstehenden klaren Lösung gibt man 22,22 g (0,1 Mol) p-(N^f-Methylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal,suspendiert in 125.ml Methanol.Nach kurzer Zeit tritt Lösung ein. Man rührt 10 Stunden bei 70° (Rückfluss), filtriert und kühlt worauf spontane Kristallisation auftritt. Man saugt ab, suspendiert in 80 ml Wasser, saugt erneut ab löst in Aethanol und kristallisiert durch Zugabe von einem Qemieoh von Aethanol-Essigester.ItI. Man erhält so das p-• (N^r-Methylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon-hydroohiorid d*r Formel

MH

Il . · C = N - HH - 0 - NH₂ -HOX

• H₂O ,

welches bei 118 - 119° sintert, bei l4o° wieder fest wird und bei'218 - 221° unter Zersetzung schmilzt. Das'bei 8o° getrocknete Produkt enthält 1 Kristallwasser. Durch Trocknen im Hochvakuum bei 100° erhält man ein kristallwasserfreies,sehr hygroskopisches Produkt.

Durch Kristallisation aus 95#igem Aethanol erhält man ein nicht-hygroskopisches Hydrochlorid vom P. 215-217

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(Zers.), das kein Kristallwasser enthält. Beide KristalliOrmen ergeben die gleichen Kernresonanz'·, IR- und UV*-Spektren.

Aus der wässrigen Lösung beider Kristallformen wird mit 2-n Natronlauge die gleiche Base vom P. 208-209° (Zers.) erhalten. ■

Das als Ausgangsstoff verwendete P-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-äthylenace.tal kann wie folgt hergestellt werden:

39*04 g (0,2 Mol) p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung 1st; nach ungefähr 4p Minuten beendet. Das so entstandene,relativ unbeständige p-AminobenstÄldehyd-äthylenacetal wird nicht isoliert, sondern wie folgt weiterverarbeitet:

Die Tetrahydrofuranlösung wird/ vom Platin filtriert , auf ungefähr 150 »1 eingeengt und diese Löeung zu •liier Lösung von 12,5 I (0,22 Mol) Methyl-isocyanat in ■X Tetrahydrofuran unter Eis-Waeser-Ktihlung zugetropftv Man rührt 16 Stupden bei Zimmertemperatur. Schon nach. 30 Minuten setzt die Kristallisation ein* Man saugt ab und erhält so das P-(N' -Methylureido)-benzaldehyd-aethylenacetal (2-[p-(N'-Methylureido)-phenyl]-l,3-dioxblan) der Formel

CH - NH - O - NH

181°. 900845/1770,,:-.,-

■ ' BAD

19t A

Beispiel 2

19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 31 ml 6,15-n Salzsäure (0,19 Mol) versetzt. Zur entstehenden klaren Lösung gibt man 21,21 g (0,085 Mol) p-(N' -Propylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal, gelöst in 125 ml Methanol. Die entstandene Lösung wird 10 Stunden bei 78° (unter Rückfluss) gerührt, in Vakuum verdampft, der kristalline Rückstand mit 50 ml Wasser behandelt, abgesaugt, in 60 ml Aethanol gelöst und mit 60 ml Essigester zur Kristallisation gebracht. Man erhält so das P-(N¹-Propylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazön-hydrochlorid der Formel

CH -CH -CH -NH-C—NH-<f y>—CH=N-NH-C-NH · HCl

vom F. 201 - 203°.

Das als Ausgangsstoff verwendete p-(N¹-Propylureido )-benzaldehyd-äthylenacetal kann wie folgt erhalten werden:

39,04 g (0,2 Mol) p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd.als Katalysator hydriert. Die Hydrierung .ist nach ungefähr 40 Minuten beendet. Das so entstandene, relativ unbeständige p-Aminobenzaldehyd-äthylenacetal wird nicht isoliert, sondern wie

'909845/1770'.

¹ folgt weiterverarbeitet: . .

Die Tetrahydrofuranlösung wird vom Platin filtriert, auf ungefähr I50 ml eingeengt und diese Lösung zu einer Lösung von 21,27 g (0,25 Mol) Propylisoeyanat in I50 ml Tetrahydrofuran unter Eisfcühlung zugetropft. Man rührt 16; Stunden bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisoh wird filtriert und das Filtrat im Vakuum auf 100 ml eingeengt. Nach beendeter Kristallisation wird abgenutecht, in heissem Tetrahydrofuran, in welchem das als Nebenprodukt gebildete Polymerisat unlöslich ist, gelöst und heiss filtriert. Beim Erkalten erhält man das p-(N'-Propylureido)-benzaldehyd-ftthylenacetal (2-[p-(N^t-Propylureido)-phenyl]-l,3-dioxolan) vom P. 139 - 142°.

. Beispiel 3

19*6 g (0,144 Mol) Aminoguahidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 3I ml 6,15-n Salzsäure (0,19 Mol) versetzt. Zur entstehenden klaren Lösung gibt man 28*43 g (0,1 Mol) p-CN'-Phenyl-ureidoJ-benzaldehyd-äthylenacetal gelöst in 200 ml Methanol. Die Lösung wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, filtriert und zur Trockne verdampft. Man suspendiert den Rückstand in I50 ml Wasser, filtriert, kristallisiert aus 100 ml Aethanol um. Man erhält so das p-(N'-Phenylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon-hydrochlorid der Formel _90m5/1770

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NH Il

CH=N-NH-C-NH₂ · HCl

in Form von gelblichen Kristallen von P. 230 - 233°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete p-(N^!-Phenylureido)-benzaldehyd-äthylenaeetal kann wie folgt hergestellt werden: ·

39*04 g (θ, 2 Mol) p-Nitrobenzaldehyd-äthylenaeetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet. Das so entstandene* relativ unbeständige p-Aminobenzaldehyd-äthylenacetal wird nicht isoliert, sondern wie folgt weiterverarbeitet:

Die Tetrahydrofuranlösung wird vom Platin filtriert, auf ungefähr I50 ml eingeengt und diese Lösung zu einer Lösung von 26,2 g (0,22 Mol) Phenyl!socyanat in I50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man rührt 16 Stunden bei 50 · Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Flltrat im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Harz wird in Aethanol gelöst, eingeengt und durch Zugabe von Essigester zur Kristallisation gebracht. Man erhält so das p-(N'-Phenylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal (2-[p-(N^!-Phenylureido)-phenyl]-1,3-dioxplan) vom F. °

fl! 0 !! P I- ■'■

'Beispiel 4

19j6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonät werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 31 ml 6,15-n Salzsäure (0,19 Mol) versetzt. Zur entstehenden klaren Lösung gibt man 22,22 g (0,1 Mol) m-(N'-Methylureidο)-benzaldehyd-äthylenacetal gelöst in 125 ml Methanol. Die Lösung wird 10 Stünden im Bad von 70 gerührt, filtriert und gekühlt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein und suspendiert den kristallinen Rückstand in 75 ml Wasser, Der unlösliche Anteil wird abgesaugt, und mit wenig Wasser gewaschen. Man erhält so das In-(N¹-.Methylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon-hydrochlorid der Formel

· HOl

CH-—NH—C-NH^ ' * ^H2°

das mit Kristallwasser kristallisiert. Es schmilzt bei 100 104°, wird bei weiterem Erhitzen wieder fest und zersetzt sich zwischen 150 und 170°. Nach dem Trocknen, bei 100 im Hochvakuum liegt der Schmelzpunkt bei ungefähr 135°·

Wird aus diesem Hydrochlorid in wässriger Lösung mit verdünnter Natronlauge die Base abgeschieden, so erhält man das IJi-(N¹ -Methylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon vom P. 198° (Zers.) in analysenreiner Form.

Das als Ausgangsmaterial verwendete m-(N'-Methylureido) benzaldehyd-äthylenaeetal kann wie folgt erhalten werden:

900 Π A/57-1-77.Ό.·. .-:..■-..;

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39*03 (0,2 Mol) m-Nitrobenzaldehyd-äthylenaoetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet. Das so entstandene, relativ unbeständige m-Aminobenzaldehydäthylenacetal wird sofort zu einer Lösung von 13*12 g Methylisocyanat (0,23 Mol) in 150 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung zugetropft und 14 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man filtriert, engt im Vakuum auf 100 ml ein und erhält so das m-(N^f-Methylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal vom P. 121 - 123°.

Beispiel 5

19j6 g (Oj144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 3I ^ml 6,15-n Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Zur klaren Lösung gibt man 22,SE g (0,1

/b-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-äthylenaeetal,gelöst in 125 ml Methanol. Man erwärmt 10 Stunden auf 70 unter Rühren, filtriert, verdampft im Vakuum zur Trockne, worauf langsam Kristallisation einsetzt. Man kristallisiert aus Methanol um und erhält so das ο-(N*-Methylureido)-benzaldehyd-guanyl- ■ hydrazon-hydrochlorid der Formel

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19U999

• ■	•	F.	212	d	-S	NH . H Il *>~C=N~-NH—0—]**
			\	^VNH—0—NH- OH,
.vom				0 ·
		- 216°	•

HOl

Die Kristalle nehmen an der Luft 1-2 Mol Wasser¹ auf« Das als Ausgangsmaterial verwendete ο-(N^-Mettiyl-

* ureido)-benzaldehyd-äthylenaoetal kann wie folgt erhalten werden:

ο-Nitrobenzaldehyd wird mit Aethylenglykol in Toluol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure zum ο-Nitrobenzaldehydäthylenacetal umgesetzt. Dieses wird in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Hydrierung vom Katalysator abfiltriert und es wird die so erhaltene Lösung mit Methylisocyanat versetzt. Man erhält so das ο-(N¹-Methylureido)-benzaldehyd-" äthylenacetal,das aus der Tetrahydrofuran-Lösung auskristallisiert, F. 151 - 153°.

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Beispiel 6

19j6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 17*3 S Methansulfonsäure in 70 ml Wasser versetzt. Zur entstehenden klaren Lösung gibt man 22,22 g (0,1 Mol) P-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal, suspendiert in 125 ml Methanol. Nach kurzer Zeit tritt Lösung ein. Man rührt 10 Stünden bei 70° (Rückfluss) und filtriert. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand in 50 bis 75 ml Wasser gelöst. Durch Kühlen dieser Lösung kristallisiert das p-(N^!-Methylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon-methansulifonat der Formel

NH

_x H II "^J)-C=N-NH-C-NH · CH₃SO₅H

in kristallwasserfreiem Zustand aus, F. 206 - 208°. Der. Schmelzpunkt bleibt beim Umkristallisieren aus Alkohol unverändert .

Aus dem Methansulfonat kann in wässriger Lösung mit 2-n Natronlauge die Base gefällt werden, die mit der. in Beispiel 1 erhaltenen Base identisch ist.

Wird die Lösung der Base in Dimethylformamid mit der berechneten Menge D-Weinsäure in Aethanol versetzt so kristallisiert das entsprechende saure D-Tartrat vom P. 198 - 200° aus.

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Beispiel 7

19*6 S (O* I^ Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit. 31 ml 6,15-n Salzsäure • (0,l9 Mol) versetzt. Zur entstehenden klaren Lösung, gibt man 17*8 g P-(N¹ -Methylureido)-benzaldehyd, suspendiert in I25 ml Methanol. Man rührt 10 Stunden bei 70^Q (Rückfluss), filtriert ) und kühlt/worauf spontane Kristallisation auftritt. Durch Umkristallisation wie im Beispiel 1 beschrieben erhält man das P-(N¹ -Methylureido) -benzaldehyd -guanylhydrazon-hydroehlorid, .das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

* Der als Ausgangsmaterial verwendete p-(N'-Methylureido) -benzaldehyd kann wie folgt erhalten werden:

36 g ρ-(N^r-Methylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal werden in 720 ml Methanol mit'2Ö0 ml 2-n Salzsäure 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, bis zur Kristallisation einge- W engt und mit 700 ml Wasser versetzt. Man erhält so den p-(N'-Methylureido)-benzaldehyd, P. 195 - 197° (Zersv).

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'-**■- 19H999

Beispiel 8 ·

19*6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 31 ml 6,15-n Salzsäure (Oj19 Mol) versetzt. Zur entstehenden klaren Lösung gibt man 19*43 g (0,1 Mol) P-(N¹-Methylthioureido)-benzaldehyd, gelöst in 125 ml Dimethylformamid. Man erhitzt 14 Stunden bei einer Innentemperatur von 70°. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 125 ml Wasser auf und lässt kristallisieren. Man erhält so das ρ-(N*-Methylthioureido)-benzaldehydguanylhydrazon-hydrochlorid der Formel

S HH

η n

CH_?—KH- 0—NH-^ y>—O=N-NH-O-NH₂ · HOl

vom P. 215 - 217° (Zers.).

Der als Ausgangsmaterial verwendete P-(N¹-Methylthioureido )-benzaldehyd kann wie folgt erhalten werden:

In eine Lösung von 32,6 g p-Formyl-phenyl-isothio-

cyanat in 200 ml Tetrahydrofuran wird während 1 Stunde bei

\undy

ZimmertemperaturV2 Stunden unter Rückfluss Methylamin eingeleitet. Man dampft im Vakuum ein. Der harzige Rückstand wird zur Verseifung der Schiff'sehen Base in 40 ml Dimethylformamid gelöst und in ein kochendes Gemisch von 400 ml 2-n Salzsäure und 200 ml Wasser eingegossen. Man filtriert heiss vom vorhandenen Harz ab, kühlt das Filtrat und erhält den P-(N¹-

909845/1770

19U999

Methylthioureido )-benzaldehyd als OeI, das in Form von gelben Nadeln kristallisiert, F. I36 - 139°. "-■ -^ "" . ^ -

Beispiel 9

19*6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat, suspendiert in 30 ml Wasser,werden mit 31 ml 6,15-n Salzsäure; versetzt. Zur klaren Lösung gibt man 29^04 g P-(N¹,-Cyclo-r hexylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal, gelöst 4n 125 Methanol. Man rührt 10 Stunden bei 70°, filtriert, dampft im Vakuum ein, suspendiert den kristallinen Rückstand in

ab/

100 ml Wasser, nut seht /lind kristallisiert den Nutschenrückstand aus Aethanol um. Man erhält so das ρ-(N¹-Cyclohexylureido)-benzaldehyd-guanylhydräzon-hydröchlorid der Formel

\>—σ=Ν—NH-Cf-NH. -' HCl

vom F. 179 - 182⁰. . ^

Das als Ausgangsmaterial verwendete p*(N^f-CycIohexylureido) -benzaldehyd-äthylenacetal kann wie folgt;, erhalten werden: ..-.■■-. Λ - ... -~l

39,04 g (0,2 Mol) p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet. Das so entstandene,.relativ unbeständige ρ-Amino-

909845/1770

wird -titerßt -Isoliert, -/sondern wie 'folgt ,weiterve^arbeitet: , . ,_. ,

Die Tetrahydrofuranlosung wird vom Platin filtriert, auf ungefähr ISO ml eingeengt ycd diese Msung zu einer Lösung von 27,53 g (0,22 Mol·) Cyclone^yl-isoeyanat in ISO ml Tetrahydrofuran lanter Eis-Wasser-Kühlung zugetropft. Man rührt 16 Stunden T>ei Zimmertemperatur. Mit der Zeit setzt die Kristallisation ein. Mian saugt ab und erhält so das p-(N¹ -Cyclohexylureidoy-benzaldehyd-äthylenäcetal (2-[P-(N¹ Cyqlohexylureido)-phenyli-1,3-dioxolan) vom F. 195 - 197°.

,_y!v Beispiel 10 .

19,6i.g.ⁱ(Oi VtM: Mol) Äminoguanidin-bicarbQnat, suspendiert in 30 ml Was/ser, werden mit 30,75 ml 6,15-n Salzsäure in das Jfydroehlorid übergeführt. Zur so erhaltenen Lösung gibt man 29*0^ :g 0^(JT¹ -Gyclohexy/lureidQ)—benzaldehyd-äthylenaeefcai, gelöst in 125 ml Methanol, und hält unter Rühren 10 Stunden bei 70°. Die klare Lösung wird, filtriert,

undi

eingeengt, von wenig ausgefallenem Brodukt Vakuum zur ^rockn& verdampft. Der Rückstand wird In 200 ml Wasser gelöst und klar filtriert, iian versetzt init 75 ml 2-n Natronlauge, nutscht die atusgesehiedenen Kristalle ab • und wäscht sie mit Wasser. Man erhält so das o-(

dei*

BAD OiilÖlNAt

."-■ - ■ " - C¹

-26 - ■ - "

19H999

vom P. 155° bis

Das

hexyl-u^eido)-benzaldehydr-äthylenaeetal kann wie folgt gestellt werden* ■ ■ - - ■ ,; ■ ·- ■ ■;..

39*04 g (0,2 Mol) p-NitPobenzaldehyd-äthylenacetal werden In Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist naeh ungefähr 40 Minuten beendet. Das so entstandene, relativ unbesfcändige p-rAmino-'

benzaldehyd-Mthylenacetal wird nicht isoliert, sondern wie folgt «eiterverarbeitet i , . .·-■-.' . ■_--.·■

öle Tetrahydre^furanlö^ung wii^i vom Platin filtriert, auf ungefähr 150 ml eingeengt und diese Lösung zu einer Lösung, von 27*53 S (Q,22 Mol) Qp?lohexyl^-ilsoeyanat in ISO ml Tetrahydrofuran unter Eis-Wasser^Köhlung zijgefcrQ&ft* Man rührt 16 Stunden bei Zimmertemperatur. San verdampft,sam _y ¥akuum zur Trockne, krlstallislerfc den Rüekstand aus Essigester um und erhalt so das α~(ϊί^τ dehyd-äthylenacetal (2-[o-(lf
dioxolan) vom Pv I35 - I36⁰.

.,,.,- ■■-;■:: 19U999

Beispiel 11

19*6 g (O,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 31 ml 6,15-n Salzsäure (0,19 Mol) versetzt. Zur entstehenden klaren Lösung gibt man 31,88 g (0,1 Mol) p-[N^!-(p-Chlorphenyl)-ureido]-benzaldehydäthylenaeetal, suspendiert in 200 ml Methanol. Man erhitzt 16 Stunden bei 70°, wobei nach einiger Zeit das p-[N^f-(p-Chlorphenyl)-ureido]-benzaldehyd-guanylhydrazon-hydrochlorid der Formel ^

HH H Il

H—NH-C—NH„ · HCl

vom P. 260 - 262⁰ (Zers.) als sandiges gelbliches Produkt auskristallisiert. Dieses wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Dieses schwer lösliche Salz wird in 200 ml Dimethylformamid warm gelöst, die Lösung mit 200 ml 2-n Natronlauge und dann mit 200 ml Wasser versetzt. Das entstehende Kristallisat wird abgesaugt und mit Wasser und Aeth.anol gewaschen. Man erhält so die freie Base vom P. 212 - 213 "'.'

Die erhaltene Base wird in 125 ml Dimethylformamid warm gelöst (80°), gekühlt und mit 8 ml Methänsulfonsäure in wenig Wasser, gefolgt von 3OO ml Wasser versetzt. Das Methansulfonat des p-[N^!-(p-Chlorphenyl)-ureido]-benzalde-

909845/1770

hyd-guanylhydrazone schmilzt bei 237 τ 239°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete P-[N¹-(p-Chlorphenyl)-ureido]-benzaldehyd-äthylenacetal kann wie folgt hergestellt werden; .

■39*04 g (0,2 Mol) p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert» Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten be- .......

endet.· Das so entstandene, relativ unbeständige p-Äminobenzaldehyd-äthylenacetal wird nicht isoliert, sondern wie folgt weiterverarbeitet:

Die Teträhydrofuranlösung wird vom Platin filtriert, auf ungefähr I50 ml eingeengt und diese Lösung jeu einer Lösung von 33*78 g (0,22 Mol) p-Chlorphenyl-isocyanat in I50 ml Tetrahydrofuran zugetropft * Man rührt.16 Stunden bei 50 . Die abgeschiedenen Kristalle werden abgenutscht. Man erhält so das P-[N¹-(p-ChlorphenylJ-ureidol-benzaldehyd-äthylenacetal, P. 223 - 224°.

Durch Hydrolyse des Acetale mit verdünnter Säure kann man den P-[N¹ -(p-Chlorphenyl)-ureido]-benzaldehyd in Form von gelben Kristallen erhalten, die bei 203 - 206° schmelzen, wieder erstarren und sich bei 225° zersetzen.

Das oben beschriebene Guanylhydrazon-hydrochlorid kann auch durch Umsetzen dieses Aldehyds mit Aminoguanidinhydrochlorid erhalten werden.

909845/177

1a14999

l£,6 g(Q ^^^^

in 30 ml Wasser suspendiert und mit 17,3 S (P, Ib Mol) Methansuifosäure in 40 ml Wasser versetzt. Zur klaren Lösung werden 29,ö3 g p-lN^-Co-Tolyl^^reidoJ-benzaldeliyd-ät^lenace in 200 ml Methanol zugegeben. Man rührt 16 Stunden bei 70°, filtriert und kühlt, worauf sofortige Kristallisation eintritt.. Man isoliert und wäscht mit Methanol, kristallisiert aus 200 ml Methanol und 70 ml Wasser um und erhält so das -p.-[N V-(o-ToIy 1) -ureido i-benzaldehyd -guanylhydrazon -methansiilf onat der Formel

Die Substanz kann in 2 Kristallformen auftreten. Aus Methanol-Wasser erhält man einen P* von 173 ~ 176⁰* beim Umkristallisieren aus Wasser schmilzt die Substanz bei 176 - l80^Q und gibt eine Gasentwicklung zwischen 190 - 205°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete p-iN'-(o-Tolyl)-ureido]-benzaldehyd-äthylenacetal kann wie folgt hergestellt werden; ..-.-".

39*0Λ g (Qi^ MqI) p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werdeii in Tefcrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydrierfc. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet. Das so entstandene, relativunbeständige p-Aminobenz-

' BAD

^^ sond#ip wie

weiteryerarbeitet: . ^;' . " " -'

Die Tetrah^Fofuraniösujng wird vom ?iatlii auf ungefähr 150 ml eingeengt unddiese lösung zu eijaei· von 29,29 g (0,22 Mol) ο-TοIyIisocyan-ät in

hydrofuran unter Kühlung zugetropft. Man rXihrt 15 . Das Reakfeionsgemtscii wird filtriert und' dej? mit Aetlianol gewaschen. Man erhält so das p-EN-:^ doJ-benzaldehyd-äthylenacetal vom F. 172 - 174°.

Beispiel 13 .

Setst roan an Stelle des im vorherigen Beispiel beschriebenen p-[N^I-(o-Tolyl)-ureido 3-benzaldehyd --äthylen-acer tals das p-[bis-(o-Tolylqarbamyl) -amino3 -benzaldehydacetal mit Äminoguanidin-methansulfonat in analoger,Weise

so erhält man ebenfalls das p-EN'-Co-Tolyll^Mreidpl-benzal- _ra (iehyd-guanylhydrazon-raethansulfonat. . . ^-,:=

Das als Ausgangsraaterial verwendete p-[bis--Co-^jQly;i carbamyl)-amino] -benzaldehyd-äthylenacetal der⁷ Formel

90S845/1T70

BAD ORlGMAL

19U999

vom F.--1-35 - 138 erhält man, wenn man die im vorhergehenden Beispiel beschriebene Zugabe des p-Aminobenzaldehyd-äthylenacetals zum o-Tolylisocyanat ohne Kühlung vornimmt und anschliessend bei 50 weiterrührt.

Beispiel 14

19*6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in?^30 ml Wasser suspendiert und mit 17,3 6 (0,18 Mol) Methansulf onsäure in 40 ml Wasser versetzt. Die klare Lösung wird mit einer Suspension von 27*03 g P-[N¹-(p-Methoxyphenyl)-ureido]-benzaldehyd in 200 ml Methanol versetzt.. Man rührt 10 Stunden bei 70°, filtriert, kühlt und isoliert die gebildeten Kristalle. Man suspendiert diese in 120 ml Wasser und isoliert erneut. Beim Umkristallisieren ist Vorsicht geboten, da das Produkt gerne als Gallerte anfällt. Man erhält so das P-[N¹-(p-methoxyphenyl)-ureido]-benzaldehyd-guanylhydrazonmethansulfonat der Formel

909845/1770

Ί914999

Mi
H Il . '

C=N-KH-C—NH · CH SO H

vom F. I83 - l86°.

Die Ba.se kann durch Lösen des Salzes in Wasser und Versetzen mit 2-n Natronlauge freigesetzt werden. Sie schmilzt bei I95 - 199°·

Der als Ausgangsmaterial verwendete p-[N*-(p-Methoxyphenyl)~ureido]-benzaldehyd kann wie folgt hergestellt werden:

39*04 g (0,2 Mol) p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet. Das so entstandene, relativ unbeständige p-Aminobenzaldehyd-äthylenacetal wird nicht isoliert, sondern wie folgt

weiterverarbeitet;

(.Hydrierung etwa 0,4 MoIJ Die aus derVWasser enthaltende Tetrahydrofuranlosung

wird vom Platin filtriert, auf ungefähr 150ml eingeengt und diese Lösung eu einer Lösung von 32,8l g p-Methoxyphenylisoeyanat in 150 ml Tetrahydrofuran unter Kühlung zugetropft. Man rührt 16-Stunden bei 20 . Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei Kristallisation eintrittc Mau erhält- so als Hauptprodukt den P-[N^(P-Methoxyphenyl)-ureido]-benzaldehyd, P. 207-209°.

In absoluten Lösungsmitteln erhält man das entsprechende Aethylenacetal vom F. l65°,das mit Aminoguanidin-methansulfonat das oben beschriebene Guanylhydrazon ergibt.

S09845/1770

BAD ORIGINAL

19U999

Beispiel 15

19*6 g (O,l44 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat, suspendiert in 30 ml Wasser werden mit 30,75 ml 6,15-n Salzsäure (0,19 Mol) in Hydroehlorid übergeführt. Die klare Lösung wird mit 25*42 g (0,1 Mol) p-(N'-Benzylureidoj-benzaldehyd

in 125 ml Methanol versetzt und 10 Stunden im Bad von 7Q° gerührt. Man filtriert, verdampft im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus 100 ml Aethanol. Man erhält so das P-(N¹-Benzylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon-hydroehlorid der Formel

_H NH CH₂—NH—0—NH—<^V—O=N-NH—C * HCl

vom P. (143) 149°.

Der als Ausgangsmaterial verwendete p-(N'-Benzylureido)-benzaldehyd .· kann wie folgt erhalten

werden:

39*04 g (0,2 Mol) p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet. Das so entstandene, relativ unbeständige p-Aminobenzäldehyd-äthylenaoetal wird nicht isoliert, sondern wie folgt weiterverarbeitet:

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Die Tetrahydrofuranlosung wird vom Platin filtriert, auf ungefähr I50 ml eingeengt und tropfenweise mit einer Lösung von 29,29 g Benzylisocyanat in I50 ml Tetrahydrofuran unter Eis-Wasser-Kühlung versetzt. Man rührt 16 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Acetalgruppe wird dabei durch das anwesende Wasser hydrolysiert. Beim Einengen im Vakuum tritt Kristallisation ein. Man saugt ab und erhält so den p-(N'-Benzylureido)-benzaldehyd vom F. I63-I68 .

Beispiel 16

5,7 g (0,02 Mol) p-(N'-Methyl-thioureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon-hydrochlorid werden in 200 ml 2-n Matronlauge suspendiert, wobei sich rasch die Base abscheidet, unter Rühren werden 35 ml 30$»iges Wasserstoffstiperoxyd bei 40° zugetropft und weitere 3 Stunden bei 40° gehalten. Man exfeitzt für 5 Minuten auf 70⁰, kühlt, nutscht die Kristalle ato und | wäscht sie mit Wasser und Aethanol. Die so erhaltene rohe Base (P. ca. 205 ) wird in wenig 50#igem Aethanol suspendiert und mit einigen Tropfen Methansulfosäure bis zur sauren Bsafefcion versetzt. Man versetzt mit mehr Aethanol, engt auf ca. 25 ml ein und versetzt erneut mit 30 ml Aethanol, worauf Kristallisation eintritt. Man erhält so das P-(N¹-Methyl-ureido)-benzaldehyd -guanylhydrazon-methansulfonat vom F* 206 - 20B°, welches mit dem in Beispiel 6 beschriebenen Produkt identisch ist.

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' ³⁵ " 1314999

Beispiel 17

Tabletten, enthaltend 50 mg der aktiven Substanz, können beispielsweise in folgender Zusammensetzung und auf folgende Weise hergestellt werden;

Zusammenset zung

ρ-(K'-Methylureido)-benzaldehydguanylhydrazon-hydrochlorid

Mi Ichzucker

Weizenstärke

Gelatine

Mar ant asfc är ke

Magnesiwmstearat

Talk

Herstellung

Das p-(H'-Methylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon-hydrochlorid wird mit Milchzucker und Weizenstärke homogen vermischt und die Mischung durch ein Sieb von 0,5 mm Maschenweite getrieben« Gelatine wird in der zehnfachen Menge Wasser gelöst, die Pulvermischung mit dieser Lösung gleichmassig befeuchtet und so lange geknetet, bis eine plastische Masse entstanden ist. Diese wird durch ein Sieb von 3 mm MsEchenueite gescM^e-Ii₅ bei max« 45° getrocknet und anaeiiilesßend dta vh tin öie-b von 1,5 ^mm Maschenweite getrieben. Dem so erhaltenen Granulat werden Marantastärke, Magnesiumstearat und Talk in feingesiebter Form zugemischt und nach erneuter Homogenisation auf übliche Weise zu Tabletten

mit Bruchrille von 200 mg Gewicht und 8 mm Durchmesser gepresst.

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BAD ORIGINAL

50,0	mg
70,0	mg
45,0	mg
4,0	mg
20,0	mg
1,0	mg
10,0	mg
200,0	mg

Claims

'■- 36 -

Patentansprüche

1. Verfahren zur Hejpstellung, von Gu^ylhydrazonen

der allgemeinen.-Formel

X- NH

Ii Il

R - NH- C - NH- Ph - CH = N - NH-O-

worin R einen gegebenenfalls substituierten KohlenWasserSitoff rest, X Sauerstoff oder Schwefel und Ph einen Phenylenrest bedeutet, dadurch gekennzeiehnet, dass man in einer Veriinr dung der Formel

Il
R-NH-C- NH-Ph - CH = Ύ ,

worin R, X und Ph die angegebenen Bedeutungen haben und X_: einen in die Guanylhydrazongruppe überf ühr&a^en Rejgfc bedeutet, Y in die Guanylhydrazongruppe überf-ührt odea? 4n eine^r Verbindung der Formel

NH ,

Ii ■'" *■---'·■"

Z - Ph - CH = N - NH - C - NH₂ , ,

worin Ph die angegebene Bedeutung hat und Z ein in eine N¹ -R-Ureidogruppe überführbarer Rest ist, wobei R die angegebene Bedeutung hat, Z in eine N^!-R-Ureidogruppe überführt,und,wenn er-

909845/1770

~³⁷~ 19U999

.wünscht, in erhaltenen Verbindungen Substituenten im Rahmen der Endstoffe abwandelt und/öder erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der"Formel

Il

. .-.·:·,■..:« νΐΑί^ MK-C -- NH-Ph-XfH =0 -,:-/: ,< ■ y; -~

worin R, Ph und X die" in Anspruch 1 angegebeheri Bedeufrünge'rr haben, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Okoderivat davon, mit Güany!hydrazin oder einem Salz davon umsetzt.

3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelle O^coderivate Acetale, Hydrate, AcyJ-ale, Oxime, Imine oder Bisulfitadditionsverblndungen verwendet ■--.-,--. .■,;. ., > , .......

4. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3> dadurch gekennzeichnet, dass man den Aldehyd in Form eines cyclischen Acetals verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den.Aldehyd in freier Form verwendet."-'

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■ --■:.-■■ ^J , _v ... 19U999

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel

Z - Ph - CH = N - KH - C - MH ,

worin Ph die angegebene Bedeutung hat und Z ein verätherfcer H¹-R-Isoureido- oder N¹-R-Isothioureidorest, wobei R die angegebene Bedeutung hat, ist, Z in eine N¹-R-Ureidogruppe überführt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ueberführung in die N¹-R-Ureidogruppe dHreh Hydrolyse bewerkstelligt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes N-R¹-Thioureido-benzaldehydguanylhydrazon in ein entsprechendes N-R^?-Ureido-benzaldeiijdguanylhydrazon umwandelt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umwandlung in Gegenwart von Oxydationsmitteln durchführt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9/ dadurch gekennzeichnet, dass man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Verfahrensstufe erhältlichen Verbindung aus-

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ORIGINAt INSPECTED

A 999.

geht und die fehlenden Sehritte vornimmt oder dass man einen Ausgangsstoff-, unter den Re^ktionsbedingungen bildet oder eine Reaktionskomponente in Form ihrer Salze einsetzt.

11* Verfahren,nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

H—Ph—CH- G

X Il Η—NH- C

R—NH-C Il X

worin R, X und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Oxoderivat davon mit einem Salz des Guanylhydrazons umsetzt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart einer geringen Menge Säure arbeitet.

13· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

X 11 -NH- C -NH -^f \> je

. It CE=N-HE-G-HE,

909845/1770

19U999

worin X für Schwefel oder Sauerstoff steht und R, einen niederen gesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, herstellt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel

MH 1

CH β N - NH - C -

worin X für Schwefel oder Sauerstoff steht und R, einen niederen Alkylrest bedeutet, herstellt.

15· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis IQ da durch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel '

CH β Ν - HH - C -

worin die Guanylhydrazongruppierung meta- oder para-stftndig ist, X für Sauerstoff steht und R, einen niederen gesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, herstellt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass matt Verbindungen der allgemeinen Formel . -\-. V/

90984S/11T7O

NH It CH = N - NH - C - NH,

worin Rg einen niederen Alkylrest bedeutet, herstellt.

17· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das p-CN'-MethylureidcJ-benzaldehyd-guanylhydrazon der Formel

CH- - NH - C - NH —<f/ ^x>- CH = N - NH - C - NH

herstellt.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10 und 13-I7,dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10 und 13-17,dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, lö und 19, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

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ORIGINAL INSPECTED

CH = Ii - HH - C -

Il ·

CH-NH-C-NH

worin X für Schwefel oder Sauerstoff steht, herstellt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, l8 und 19i dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

CH =-ff - HH —- C - NH

ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom bedeutet, herstellt.

worin R, einen niederen Alkylrest, einen niederen Älkoxyrest,

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, l8 und 19* dadurch gekennzeichnet, dass man das p-[N^f-(o-Tolyl)-ureido]-benzaldehyd-guanylhydrazon herstellt.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, dess man das p-(H^f -PhenyluFeido)-benzaldehyd-guanylhydrazon herstellt.

24. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1 bis 23 erhältlichen Verbindungen. ■■ · -

inspected 909845/1770

1914399

25· Guanylhydrazone der allgemeinen Formel

X NH

R- N

R-NH-C-NH-Ph- CH = N- NH-C- NH

worin R einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, X Sauerstoff oder Schwefel und Ph einen Phenylenrest bedeutet.

26. Guanylhydrazone der allgemeinen Formel

X NH

B «

R-NH-C-NH- Ph- CH -H-HH-C- NH

worin R einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest, X Sauerstoff oder Schwefel und Ph einen Phenylenrest bedeutet.

27. Guanylhydrazone der allgemeinen Formel

X NH.

Il It

R-NK-C-NH- Ph- CH ^N-NH-C- NH

worin R einen Arylrest, X Sauerstoff oder Schwefel und Ph einen Phenylenrest bedeutet.

28. Verbindungen der allgemeinen Formel

• χ "".

NH

R.-NH-C - NH

CH = N-NH-C-NH

303845/1770

-Hk-

19H999

worin X für. Schwefel oder Sauerstoff steht und FL einen niederen gesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet. .

29. Verbindungen der Formel

CH = N - NH - C - NH ,

Worin X für Schwefel oder Sauerstoff steht und R, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet.

30. Verbindungen der allgemeinen Formel

NH Il CH=N-NH-C-NH₂ ,

worin X· für Schwefel oder Sauerstoff steht und R, einen niederen Alkylrest bedeutet.

31· Verbindungen der allgemeinen Formel

NH

= N-NH-C-NH₂ ,

worin die Guanylhydrazongruppierung meta- oder para-ständig ist, X für Sauerstoff steht und R, einen niederen gesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet.

909845/1770

R, - NH - C - NH —<y ^

R, - NH - C - NH

19H999

32,

Verbindungen der allgemeinen Formel

I R-NH-C-NH

NH
Il
CH = N - NH - C - NH,

worin die Guanylhydrazongruppierung meta- oder parä-ständig ist, X für Sauerstoff steht und R₁ einen niederen Alkylrest bedeutet.

33.

Verbindungen der allgemeinen Formel

- NH- C-NH

' \>— CH = N - NH - C - NH₀ ,

worin Rp einen niederen Alkylrest bedeutet.

34.

CH,

Verbindungen der Formel X

NH-C-NH

NH
Il
CH=N-NH-C-NH,

worin X für Schwefel oder Sauerstoff steht.

35, Verbindungen der Formel

χ »

\>— NH-C-NH

NH

OH = N - NH - C - NH₀ ,

909945/1770

_ 46 -

19U999

worin R-. einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom bedeutet.

36. Verbindungen der Formel

HH

GH=M- HH- G-NH,

KH-C-NH —C'

worin R, den Methylrest, die Methoxygruppe, ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom bedeutet.

37· P-(N¹ -Methylureido)-benzaldehyd-guanylliydrazon der Formel

CH-NH-C-NH

= H-IH-G-

38. p-(N.^f-Propylureido)-benzaidehyd-guanyIhydrazon 39 * P - (N' -Phenylureido) -benzaldehyd-giaanylliydrazon

m-(N^f-Methylureido)-benzaldehyd-guanyIhydrazon.

41, Eine der in einem der Änspriislie 25-33 und 37-^0

genannten Verbindungen In freier Form»

909845/1770

Ί9Η999

42. ■->-* Eine der in einem der Ansprüche 25 bis 33 und 37 bis 40 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

43. Eine der in einem der Ansprüche 25 bis 33 und 37 bis 40 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

44. o-(N*-Methylureido)-benzaldehyd-guanyihydrazon.

45. P-(N¹-Methylthioureldo)-benzaldehyd-guanylhydrazon.

46. P-(N *-Cyelonexylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon.

47. 0-(N¹-Cyclohexylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon.

48. p-[N^f -(p-Ciilorphenyl) -ureido ] -benzaldehyd guanyihydrazon.

49. p-[N"-(o-Tolyl)-ureido!-benzaldehyd-guanyihydrazon.

50. p-[N*-(p-methoxyphenyl)-ureido]-benzaldehyd guanyihydrazon. ·

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■ O £ £' A Γ 9 Γ - 48 -

19U999

51. P-(N*-Benzylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon.

52. Die in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen neuen

53. Die in den Beispielen 5 bis I5 beschriebenen,neuen Verbindungen.

54. Eine der in einem der Ansprüche,34 bis 3§ und _;4|
bis 51 genannten Verbindungen in freier Form.

55. Eine der in einem der Ansprüche ^4 bis 36, und. 44
bis 51 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

56. Eine der in einem der Ansprüche 34 bis 36 und 44
bis 51 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

57. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine der in einem der Ansprüche 25 bis 33, 37 bis 41 und 43 genannten Verbindungen zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.

58. Pharmazeutische Präparate,.enthaltend eine der in einem der Ansprüche 34 bis 36 und 44 bis 51, 54 und 55 genannten Verbindungen zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial. ...„._.

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