MX2011006713A - Formas salinas de compuesto organico. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevas formas salinas de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3- (R)-amino-piperidin-1-iI)xantina un inhibidor de DPP-4 y a su uso en composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de la diabetes tipo 2, además de su producción.
Description
FORMAS SALINAS DE COMPUESTO ORGÁNICO
La presente invención se refiere a ciertas formas salinas de un derivado de xantina, a saber, ciertas formas salinas del compuesto farmacéuticamente activo 1 -[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-( ?)-amino-piperidin-1-il)-xantina, que incluye las formas amorfa y cristalina de la misma (que incluye las formas solvato e hidrato), y a procedimientos para la fabricación de las mismas, además del uso de las mismas en composiciones farmacéuticas. Se contemplan además métodos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-4), tales como, por ejemplo, enfermedades metabólicas, particularmente diabetes (especialmente la diabetes mellitus tipo 2) y enfermedades relacionadas, con estos compuestos como se definen en este documento, opcionalmente en combinación con una o más sustancias activas distintas.
En general, las formas en sal, solvato, hidrato, polimorfa, cristalina y amorfa de una sustancia dada difieren a menudo en los hábitos cristalinos y/o propiedades del estado sólido cristalino, y por lo tanto, pueden tener diferentes propiedades físicas y farmacéuticas tales como, por ejemplo, forma, densidad, dureza, capacidad de deformación, estabilidad, pureza, higroscopicidad, fluidez, compactación, solubilidad y/o propiedades de disolución o similares, que pueden influir, por ejemplo, en su factibilidad de producción, capacidad de procesado, perfil farmacocinético (por ejemplo, biodisponibilidad), estabilidad del fármaco (vida de almacenaje), capacidad de administración y/o capacidad de formulación o similares, tal como, por ejemplo, su adecuación como formas de dosificación
farmacéutica en sólido, semi-sólido o líquido, por ejemplo, como comprimidos, cápsulas, suspensiones, disoluciones, supositorios u otras formas de dosificación farmacéutica (que incluye por ejemplo, formulaciones o preparados de combinación de liberación sostenida que comprenden un ingrediente activo adicional).
Ya se conoce un número de derivados de xantina en la técnica anterior como inhibidores de DPP-4.
La enzima DPP-4 (dipeptidilpeptidasa IV), también conocida como CD26, es una serina proteasa conocida por llevar a la escisión de un dipéptido del extremo N-terminal de una serie de proteínas que tienen en su extremo N-terminal un resto de prolina o de alanina. Debido a esta propiedad, los inhibidores de DPP-4 interfieren con el nivel plasmático de los péptidos bioactivos que incluyen el péptido GLP-1 , y se considera que son fármacos prometedores para el tratamiento de la diabetes mellitus.
Por ejemplo, se describen inhibidores de DPP-4 y sus usos, particularmente sus usos en enfermedades metabólicas (especialmente diabéticas), en los documentos WO 2002/068420, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, WO 2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769 o WO 2007/014886; o en WO 2004/050658, WO 2004/111051 , WO 2005/058901 o WO 2005/097798; o en WO 2006/068163, WO 2007/071738 o WO 2008/017670; o en WO 2007/128721 o WO 2007/128761.
El compuesto 1-[(4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(f?)-am¡no-piperidin-1-il)-xantina es un inhibidor de DPP-4 oralmente activo con valor terapéutico para tratar la diabetes mellitus tipo 2, obesidad y
enfermedades relacionadas.
Se ha encontrado actualmente que ciertas sales de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina tienen propiedades sorprendentes y útiles.
Así, la presente invención se refiere a compuestos que son sales de adición de ácidos de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-( )-amino-p¡peridin-1-il)-xantina, especialmente sales de adición de ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptables. Particular mención puede hacerse de las sales fisiológicamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos usados habitualmente en farmacia, tal como por ejemplo, cualquiera de los ácidos inorgánicos u orgánicos mencionados posteriormente. Las sales incluyen sales insolubles en agua y, particularmente, solubles en agua.
Los ácidos inorgánicos usados habitualmente para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y similar.
Ácidos orgánicos usados habitualmente para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido ascórbico (forma D o L del mismo, especialmente la forma L del mismo), ácido aspártico (forma D o L del mismo, especialmente la forma L del mismo), ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamido-benzoico, ácido canfórico (forma (+) o (-) del mismo, especialmente la forma (+) del mismo), ácido canfor-10-sulfónico (forma (+) o (-) del mismo, especialmente la forma (+) del mismo), ácido cáprico (ácido decanoico), ácido capróico (ácido hexanoico), ácido caprílico
(ácido octanoico), ácido carbónico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1 ,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico (forma D o L del mismo, especialmente la forma D del mismo), ácido glucónico (forma D o L del mismo, especialmente de la forma D del mismo); ácido glucurónico (forma D o L del mismo, especialmente la forma D del mismo), ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico (forma D o L del mismo), ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico (forma D o L del mismo), ácido malónico, ácido mandélico (forma D o L del mismo), ácido metanosulfónico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico (ácido embónico), ácido propiónico, ácido piroglutámico (forma D o L del mismo, especialmente la forma L del mismo), ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico (forma D o L del mismo), ácido tiociánico, ácido toluensulfónico (especialmente el p-¡sómero del mismo), ácido undecilénico y similares.
Una clase de ácidos orgánicos mencionados anteriormente incluyen derivados de ácido carboxílico. Otra clase de ácidos orgánicos mencionados anteriormente incluyen derivados de ácido sulfónico.
Los ácidos pueden ser ácidos monobásicos o polibásicos, los ácidos polibásicos ilustrativos son dibásicos o tribásicos. Estos ácidos polibásicos pueden, dependiendo de su naturaleza, desprotonarse esencialmente de forma individual, en dúos o tríos, típicamente se desprotonan esencialmente de forma
individual.
Por ejemplo, en sales de ácido carboxílico, el ácido puede ser un ácido mono o policarboxílico que tiene uno o, respectivamente, dos o más grupos ácidos carboxílicos. En una primera subclase de sales de ácidos policarboxílicos, los ácidos policarboxílicos en estas sales pueden desprotonarse esencialmente de forma individual, como por ejemplo en el caso de una sal de ácido dicarboxílico que tiene una estequiometria 1 :1 de compuesto libre y ácido dicarboxílico. En una segunda subclase de sales de ácidos policarboxílicos, el ácido carboxílico polibásico y el compuesto libre pueden estar en una estequiometria esencialmente 1 :1, independientemente del número de grupos de ácido carboxílico en el ácido.
Un subgrupo de ácidos inorgánicos u orgánicos mencionados anteriormente incluye, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido acético, adípico, L-ascórbico, cáprico, carbónico, cítrico, fumárico, galactárico, D-glucoheptanoico, D-glucónico, D-glucorónico, glutámico, glutárico, glicerofosfórico, hipúrico, clorhídrico, D o L-láctico, táurico, maleico, (-)-L-málico, fosfórico, sebácico, succínico, sulfúrico, (+)-L-tartárico y tiociánico.
Otro subgrupo de ácidos inorgánicos u orgánicos mencionados anteriormente incluye, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido algínico, bencenosulfónico, benzoico, (+)-canfórico, caprílico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etano-1 ,2-disulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxi-etanosulfónico, gentísico, 2-oxoglutárico, isobutírico, lactobiónico, malonico, metanosulfónico, naftalen-1 ,5-disulfónico, naftalen-2-sulfónico, 1-h¡droxi-2-naftóico, nicotínico, oleico, orótico, oxálico, pamoico, propiónico, (-)-L-piroglutámico y p-toluensulfónico.
Los ácidos se emplean en la preparación de sales - dependiendo de
si compete un ácido mono o polibásico y dependiendo de qué sal se desee en una relación cuantitativa equimolar o una que difiere de esa.
Así, en las sales de adición de ácido de esta invención, el ácido y el compuesto libre pueden estar esencialmente en estequiometría 1:1 o una que difiere de esa, tal como por ejemplo, estequiometría de aproximadamente 1 :2 a aproximadamente 2:1. También pueden ser posibles relaciones estequiométricas de números no enteros, tal como por ejemplo 1 :1.5 o 1.5:1.
Un cierto subgrupo de sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos incluye, a modo de ejemplo y sin limitación, las sales de hidrocloruro, mesilato, hidrobromuro, acetato, fumarato, sulfato, succinato, citrato, fosfato, maleato, tartrato, lactato, benzoato y carbonato.
Otro cierto subgrupo de sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos incluye, a modo de ejemplo y sin limitación, las sales de hidrocloruro, sulfato, tartrato, maleato, citrato, fosfato, acetato, lactato y fumarato. La invención incluye también mezclas de sales.
Además, cualquier sal dada en este documento se supone que abarca todos los tautómeros, hidratos, solvatos, formas cristalina, amorfa y polimorfa de la misma, además de mezclas de los mismos.
Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos orgánicos pueden aislarse en asociación con moléculas de disolvente o pueden formar complejos con disolventes en que se hacen reaccionar o de los cuales se precipitan, cristalizan o aislan. Según el conocimiento del experto, algunas de las sales según esta invención pueden contener, por ejemplo, cuando se aislan en forma sólida, cantidades variables o fijas de disolventes (que incluyen disolventes acuosos y/o no acuosos). Incluidos en el alcance de la invención están por lo
tanto, solvatos (que incluyen hidratos, solvatos orgánicos y solvatos orgánicos/hidratos mezclados) de las sales según esta invención. Los solvatos de las formas salinas según esta invención incluyen solvatos estequiométrico y no estequiométrico. Preferiblemente, el(los) disolvente(s) usado(s) es (son) un(os) disolvente(s) farmacéuticamente aceptable(s), por ejemplo, agua y/o etanol o similares. La presente invención abarca tanto a las formas no solvatadas como a todas las solvatadas. Asimismo, la presente invención abarca todas las formas de hidratos, anhidros, higroscópicas y/o no higroscópicas.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a compuestos que son solvatos de las sales según esta invención o bien en forma sencilla, tal como por ejemplo solvatos que comprenden un disolvente orgánico solo o agua sola, o en forma mezclada, tal como por ejemplo solvatos mezclados que comprenden al menos un disolvente orgánico, tal como por ejemplo, un alcohol alifático de bajo peso molecular, con agua (por ejemplo hidratos/solvatos mezclados), o solvatos mezclados que comprenden al menos dos disolventes orgánicos diferentes con o sin agua, en cualquier grado de mezcla, que incluye homosolvatos (solvatos en que hay solo un tipo de disolvente) y heterosolvatos (solvatos en que hay dos o más tipos diferentes de disolventes).
Para un ejemplo más detallado, los solvatos de las sales según esta invención incluyen hidratos y alcoholatos (disolventes con alcohol, tal como por ejemplo, etanol), además de mezclas de los mismos (que incluyen hidratos/alcoholatos mezclados).
El disolvente o más disolventes pueden estar presentes en una cantidad no estequiométrica o en una cantidad estequiométrica, tal como por ejemplo, relación molar 0.5:1 , 1 :1, 1.5:1 , 2:1 , 3:1 o 4:1 en base a la cantidad del
solvato-sal libre. Donde las formas cristalinas están solvatadas, pueden contener, por ejemplo, hasta cuatro moléculas de disolventes, más normalmente hasta dos o tres moléculas, por ejemplo, una molécula de disolvente o dos moléculas de disolventes. También pueden formarse solvatos no estequiométricos en que el número de moléculas de disolvente presentes es menos que uno o, por otro lado un número no entero, tal como por ejemplo, donde hay menos que una molécula de disolvente presente, puede haber por ejemplo, 0.4, o 0.5, o 0.6, o 0.7, o 0.8, o 0.9 moléculas de disolvente presente por molécula de compuesto. Por ejemplo, los solvatos o hidratos de las sales según esta invención incluye, sin estar limitados a, hemi, mono, sesqui, di, tri y tetra-solvatos o -hidratos, respectivamente. Los solvatos mezclados estequiométricos y no estequiométricos de estos hidratos con uno o más disolventes orgánicos (tal como por ejemplo con un alcohol, particularmente etanol) en cualquier grado de mezcla, también se contemplan en esta invención.
En una cierta realización, la presente invención se refiere a hidratos, solvatos con etanol (etanolatos) e hidratos/etanolatos mezclados de las sales de esta invención.
En los solvatos de esta invención, las moléculas de disolvente pueden incorporarse en la estructura en estado sólido (tal como por ejemplo, pueden llegar a quedar atrapadas en los cristales en el aislamiento) o no (tal como por ejemplo, pueden estar retenidos en la superficie de los cristales). Cuando el disolvente o agua está fuertemente enlazado (como por ejemplo, en solvatos en sitios aislados), el complejo tiene a menudo una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Cuando sin embargo, el disolvente o agua está débilmente enlazado (como por ejemplo, en solvatos en canal y en
compuestos higroscópicos), el contenido de agua/disolvente es a menudo dependiente de la humedad y/o condiciones de secado y la no estequiometría es la norma.
Sales farmacéuticamente no aceptables (que incluyen sus solvatos e hidratos), que pueden obtenerse, por ejemplo, como productos de proceso durante la fabricación a escala industrial, pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables (que incluyen sus solvatos e hidratos) mediante procedimientos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, por intercambio o desplazamiento de sal y/o solvato, o por medio del compuesto libre de sal y/o solvato (con o sin aislamiento).
Las sales (que incluyen solvatos, hidratos y/u otras formas) que no son adecuadas para usos farmacéuticos pero que pueden emplearse, por ejemplo, para el aislamiento o purificación del compuesto libre 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(f?)-amino-piperidin-1-il)-xantina o sus sales farmacéuticamente aceptables (que incluyen solvatos, hidratos y/u otras formas), también se incluyen en esta invención.
Una realización particular de esta invención se refiere a una sal de adición de ácido de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina seleccionada del grupo que consiste en una sal de besilato, una sal de hidrobromuro, una sal de benzoato, una sal de esilato, una sal de fumarato, una sal de mesilato, una sal de salicilato, una sal de tosilato, una sal de hidrocloruro, una sal de glicolato, una sal de malonato y una sal de gentisato, además de los solvatos, en particular los solvatos orgánicos, los hidratos y los solvatos/hidratos orgánicos mezclados de los mismos.
Las sales (que incluyen su solvato, hidrato y/u otras formas) de esta
invención pueden obtenerse por métodos conocidos por un experto para hacer sales de adición de ácido, por ejemplo, estas sales pueden prepararse (por ejemplo, in situ) durante la reacción final, desprotección, aislamiento, purificación y/o procesado adicional del compuesto libre (o profármaco, precursor o compuesto protegido), o haciendo reaccionar el compuesto libre con el ácido deseado o un reactivo de intercambio de aniones adecuado, tal como por ejemplo, por medio de un procedimiento que comprende una o más de las etapas descritas en este documento. Típicamente, el compuesto libre se combina con el ácido deseado, por ejemplo, disolviendo, dispersando o suspendiendo el compuesto libre en un disolvente o mezcla de disolventes adecuado, que contiene el ácido deseado, o al que se añade entonces el ácido deseado (opcionalmente disuelto en un disolvente o mezcla de disolventes adecuado), o viceversa, con o sin calentamiento (por ejemplo, la disolución, mezcla y/o reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o a temperatura elevada (tal como por ejemplo, de aproximadamente 30°C a 70°C o de 40°C a 60°C) o a la temperatura de ebullición del(de los) disolvente(s) usado(s), tal como temperaturas hasta 100°C, puede aplicarse para formar disoluciones). Las sales pueden aislarse, por ejemplo, por filtrado, cristalización, precipitación, por ejemplo, con un no disolvente para la sal de adición o por enfriamiento, o por concentración (por ejemplo, calentando, eliminando o evaporando el disolvente), y, si se desea, purificarse, por ejemplo, por re-cristalización a partir de un disolvente o mezcla de disolventes de recristalización adecuado por métodos habituales para un experto en la técnica (por ejemplo, de forma análoga o similar a como se describe antes), y/o, si se necesita, el procedimiento adicional comprende, a una etapa adecuada, eliminar o separar cualquier material
indeseado o impurezas, y finalmente, opcionalmente, las sales pueden lavarse y/o secarse.
En general, los disolventes, que el experto puede considerar en esta invención, pueden incluir, sin estar limitado a, disolventes orgánicos, no acuosos o acuosos, próticos o apróticos, polares o apolares, tal como por ejemplo, cetonas tal como por ejemplo, acetona, metiletilcetona, metilpropilcetona, metil-terc- o isobutilcetona o similares, lactonas tal como por ejemplo, valerolactona, éteres tal como por ejemplo, dietiléter, diisopropiléter, etilenglicoldimetiléter, tetrahidrofurano, dioxano o similares, hidrocarburos tal como por ejemplo, tolueno, hexano o similares, hidrocarburos clorados tal como por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo o similares, alcoholes alifáticos de bajo peso molecular, tal como por ejemplo, metanol, etanol, 1 -propanol, isopropanol, butanol o similares, ésteres tal como por ejemplo, ésteres de alquilos inferiores de ácido acético (por ejemplo, acetato de etilo) o similares, amidas o lactamas tal como por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona o similares, nitrilos tal como por ejemplo, acetonitrilo o similares, o sulfóxidos tal como por ejemplo, DMSO o similares, o agua o mezclas de los mismos.
Disolventes apropiados o no disolventes pueden determinarse por ensayos de solubilidad en diversos disolventes.
En el significado de esta invención, como disolventes particulares pueden mencionarse disolventes orgánicos que son total o parcialmente miscibles en agua, tal como por ejemplo, un disolvente adecuado para la formación de sal y/o cristalización es un alcohol alifático de bajo peso molecular, por ejemplo, etanol, opcionalmente en combinación con agua.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar una sal de la invención, particularmente en forma cristalina, que comprende uno o más de las etapas de:
i) formación de una disolución que comprende 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(f?)-amino-piperidin-1-il)-xantina y un ácido, tal como por ejemplo, cualquiera de esos ácidos farmacéuticamente aceptables descritos en este documento, particularmente cualquiera de los descritos a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos,
ii) inducción de la cristalización de la sal, por ejemplo, a partir de disolución, y iii) recuperación de la sal cristalina de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(f?)-amino-piperidin-1-il)-xantina.
En realizaciones de este método, la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina y el ácido están en estequiometría 1 :1.
En realizaciones adicionales de este método, la reacción y/o (re-)cristalización pueden llevarse a cabo en un alcohol (particularmente etanol), opcionalmente en presencia de agua.
Las sales preparadas pueden convertirse en otras, por ejemplo, por reacción con un ácido apropiado o por medio de un intercambiador de iones adecuado. Asimismo, las sales obtenidas pueden convertirse en los compuestos libres (por ejemplo, por medio de la neutralización con una base adecuada, con o sin aislamiento de la base libre, por ejemplo, por extracción), que puede convertirse sucesivamente en sales, por acidificación. De esta manera, las sales fisiológicamente inaceptables pueden convertirse en sales fisiológicamente aceptables.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a sales de
la invención (que incluyen sus solvatos e hidratos) en formas sólidas, que incluyen formas amorfa, semi-amorfa, polimorfa, semi-cristalina y cristalina, además de mezclas de las mismas.
Para un ejemplo más detallado, la invención afecta a las sales (que incluye solvatos e hidratos mezclados o no) de la invención en forma parcialmente cristalina (tal como por ejemplo, cristalina de aproximadamente 5 a 20%) además de en forma esencialmente cristalina (tal como por ejemplo, más cristalina que cualquiera de aproximadamente 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 95%).
La presencia de formas cristalinas y grado de cristalinidad (%) puede determinarse por el experto usando difracción de polvo para rayos X (XRPD). Otras técnicas, tal como RMN del estado sólido, FT-IR, espectroscopia Raman, calorimetría diferencial de barrido (DSC) y microcalorimetría, también pueden usarse.
Las formas cristalinas y polimorfos de las sales de la presente invención pueden caracterizarse por sus puntos de fusión (obtenidos por ejemplo, por el método DSC) o por sus datos o patrón espectral de la difracción de polvo para rayos X que comprenden los picos principales (por ejemplo con una intensidad relativa de más que o igual que aproximadamente 10%, 20% o 25% o similares), como se muestra en los ejemplos posteriores. Tal como por ejemplo, una forma cristalina de la sal de hidrocloruro de esta invención tiene el patrón de difracción de polvo para rayos X, esencialmente como se define en la Tabla 10 y/o esencialmente como se define en la Figura 9.
Las formas cristalinas y polimorfas pueden prepararse por cristalización de un compuesto de esta invención. Pueden usarse diversas
técnicas de cristalización para formar y aislar compuestos cristalinos y polimorfos, tal como por ejemplo, cualquiera de esos procedimientos formadores de cristales descritos en este documento, tal como, por ejemplo, cristalización o precipitación a partir de un disolvente o mezclas de disolventes adecuados, agitación de una suspensión (equilibrado de fases), formación de lodos, evaporación de disolvente, permitir o provocar el enfriamiento a una temperatura adecuada para iniciar la cristalización, usando modos adecuados de enfriamiento que oscilan de velocidades de enfriamiento de muy rápidas a muy lentas durante la cristalización, efectuar una presión adecuada, usar cristales de siembra, recristalización, filtrado, lavado (por ejemplo, en el disolvente de cristalización) y/o secado (por ejemplo, a presión reducida y/o a temperatura elevada).
Las formas cristalinas también pueden obtenerse calentado o fundiendo una forma obtenida seguida de enfriamiento gradual o rápido; pudiendo convertirse de esta manera, un polimorfo o una forma cristalina en otra.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a sales de la invención (que incluyen sus solvatos, hidratos, polimorfos, formas cristalinas y amorfas) en forma esencialmente pura (por ejemplo, desprovistas esencialmente de impurezas y/u otras formas), por ejemplo, en un grado de pureza de aproximadamente > 80%, > 85%, > 90%, > 95%, > 98% o > 99% de la respectiva forma.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a sales de la invención (que incluyen sus solvatos, hidratos, polimorfos, formas cristalinas y amorfas) en forma esencialmente pura, que significa, por ejemplo, que la respectiva forma incluye menos que 20%, menos que 10%, menos que 5%, menos que 3% o menos que 1% en peso de cualquier impureza u otras formas
físicas.
La presente invención se refiere además a una sal como se describe en este documento para usar en el tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas, particularmente la diabetes mellitus tipo 2.
La presente invención se refiere además al uso de una sal como se describe en este documento para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar y/o evitar enfermedades metabólicas, particularmente la diabetes mellitus tipo 2.
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica para usar en el tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas, particularmente la diabetes mellitus tipo 2, comprendiendo dicha composición farmacéutica una sal como se describe en este documento y opcionalmente uno o más soportes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere además a una combinación fija o no fija, que incluye un conjunto de partes para usar en el tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas, particularmente la diabetes mellitus tipo 2, comprendiendo dicha combinación una sal como se describe en este documento y opcionalmente una o más sustancias activas diferentes, por ejemplo, cualquiera de las mencionadas en este documento.
La presente invención se refiere además al uso de una sal como se describe en este documento, en combinación con una o más sustancias activas diferentes, tal como por ejemplo, cualquiera de las mencionadas en este documento, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas, particularmente la diabetes mellitus tipo 2.
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica para usar en el tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas, particularmente la diabetes mellitus tipo 2, comprendiendo dicha composición farmacéutica una sal como se describe en este documento, y opcionalmente una o más sustancias activas diferentes, tal como por ejemplo, cualquiera de las mencionadas en este documento.
La presente invención se refiere además a un método para tratar y/o evitar enfermedades metabólicas, particularmente diabetes mellitus tipo 2, comprendiendo dicho método el administrar a un sujeto en necesidad de ello (particularmente, un paciente humano) una cantidad eficaz de una sal como se describe en este documento, opcionalmente de forma separada, secuencial, simultánea, al mismo tiempo o escalonada cronológicamente con una cantidad eficaz de una o más sustancias activas diferentes, tales como, por ejemplo, cualquiera de las mencionadas en este documento.
Además, las sales como se describen en este documento, pueden ser útiles en uno o más de los siguientes métodos
para prevenir, ralentizar el avance, retrasar o tratar un trastorno metabólico;
para mejorar el control glucémico y/o para reducir la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa plasmática posprandial y/o la hemoglobina glucosilada HbA1c;
para prevenir, ralentizar, retrasar o revertir la progresión desde la tolerancia alterada a la glucosa, la resistencia a la insulina y/o desde el síndrome metabólico hasta de la diabetes mellitus de tipo 2;
para prevenir, ralentizar el avance, retrasar o tratar una afección o
trastorno seleccionado del grupo consistente en complicaciones de la diabetes mellitus;
para reducir el peso o prevenir un aumento de peso o facilitar una reducción del peso;
para prevenir o tratar la degeneración de células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restablecer la funcionalidad de células beta pancreáticas y/o estimular y/o restablecer la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática; y/o
para mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina.
Ejemplos de dichas enfermedades o trastornos metabólicos susceptibles de terapia de esta invención incluyen, sin limitación, diabetes de tipo 1 , diabetes de tipo 2, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, síndrome X metabólico, obesidad, hipertensión, inflamación sistémica crónica, retinopatía, neuropatía, nefropatía, aterosclerosis, disfunción endotelial y osteoporosis.
El compuesto 1-[(4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina (comparar con el documento WO 2004/018468, ejemplo 2(142)), que también se conoce como Bl 1356, tiene la fórmula:
Los métodos de síntesis para 1-[(4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-
metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-( ?)-amino-piperidin-1-il)-xantina se conocen por el experto. De forma ventajosa, la 1-[(4-met¡l-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piper¡din-1-¡l)-xantina puede prepararse usando métodos sintéticos como se describen en la bibliografía. Así, por ejemplo, pueden obtenerse como se describe en los documentos WO 2002/068420, WO 2004/018468 o WO 2006/048427, cuyas descripciones se incorporan a la presente memoria.
Para la aplicación farmacéutica a vertebrados de sangre caliente, particularmente a seres humanos, pueden usarse habitualmente niveles de dosificación de ingredientes activos de 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente a 0.1-15 mg/kg, en cada caso de 1 a 4 veces al día. Con este fin, los compuestos, opcionalmente combinados con otras sustancias activas pueden incorporarse, junto con uno o más soportes y/o diluyentes inertes convencionales, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas tales como grasa dura o mezclas adecuadas de los mismos, a preparados galénicos convencionales tales como comprimidos sencillos o recubiertos, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.
Los materiales de soporte sólidos o líquidos normales no son solo inorgánicos, sino también materiales de soporte orgánicos. De esta manera, por ejemplo, puede usarse lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales como materiales de soporte para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Materiales típicos
de soporte para cápsulas blandas de gelatina son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles líquidos y semi-sólidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, no se necesitan, sin embargo, en el caso de cápsulas blandas de gelatina). Son materiales de soporte adecuados para la producción de disoluciones y jarabes, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida y similar. Son materiales de soporte adecuados para disoluciones de inyección, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Son materiales de soporte típicos para supositorios, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas y polioles semi-líquidos o líquidos.
Las composiciones farmacéuticas según esta invención que comprenden las sales como se define en este documento, se preparan así por el experto usando excipientes de formulación farmacéuticamente aceptables como se describe en la técnica, tal como por ejemplo, los mencionados anteriormente y posteriormente, de un tipo apropiado, por ejemplo a la formulación deseada y al modo deseado de administración. El contenido del (de los) compuesto(s) activo(s) va a ser ventajosamente de 0.1 a 95% en peso (porcentaje en peso de la forma final de dosificación), particularmente de 1 a 60% en peso. Por medio de la apropiada selección de los excipientes, es posible obtener una forma de administración farmacéutica adaptada al(a los) ingrediente(s) activo(s) y/o a la deseada aparición y/o duración de la acción. Ejemplos de dichos excipientes incluyen, sin estar restringidos a, excipientes usados normalmente para formas farmacéuticas sólidas (por ejemplo, comprimidos), tal como por ejemplo, diluyentes, cargas, aglutinantes, soportes, lubricantes, disgregantes, promotores de flujo, deslizantes y/o agentes de recubrimiento, excipientes usados
normalmente para formas orales líquidas (por ejemplo, jarabes o elixires), tal como por ejemplo, formadores de gel, agentes humectantes, antiespumantes, colorantes, agentes adsorbentes, espesantes, aromatizantes y/o edulcorantes, excipientes usados normalmente para inyección de disoluciones o infusiones, tal como por ejemplo, dispersantes, emulsionadores, conservantes, solubilizadores, sustancias tampón y/o sustancias de ajuste isotónico, y otros excipientes accesorios, tal como por ejemplo, estabilizadores y/o disolventes.
Una realización de esta invención se refiere a formas de dosificación para administración oral de los compuestos de la invención. Comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, pildoras, obleas, cápsulas, tabletas, gránulos, disoluciones, emulsiones y suspensiones son por ejemplo, adecuados para administración oral. Las formas de dosificación oral sólida, tal como por ejemplo cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos o gránulos, están particularmente afectadas por la presente.
Si se desea, estas formulaciones también pueden adaptarse para así representar, por ejemplo, una forma entérica, una forma de liberación inmediata, una forma de liberación retrasada, una forma de liberación de dosis repetidas, una forma de liberación prolongada o una forma de liberación sostenida. Dichas formas pueden obtenerse, por ejemplo, recubriendo comprimidos, por técnicas de matriz, dividiendo los comprimidos (por ejemplo, sus núcleos y/o recubrimientos) en diversos compartimentos que pueden separarse por capas disgregándose en condiciones diferentes (por ejemplo, condiciones de pH) o por acoplamiento del compuesto de la invención a un polímero biodegradable.
En una cierta realización, un compuesto de la invención está
preferiblemente en forma de un comprimido. Dicho comprimido típicamente comprende el(los) ingrediente(s) activo(s) con uno o más diluyentes, cargas y/o soportes, y, opcionalmente, uno o más aglomerantes, uno o más lubricantes, uno o más desintegrantes, y/o uno o más deslizantes, así como, si se desea, un revestimiento de película.
Dicho comprimido puede obtenerse, por ejemplo, mezclando la(s) sustancia(s) activa(s) con excipientes conocidos, que pueden seleccionarse, por ejemplo, a partir de los mencionados en este documento.
Los comprimidos recubiertos pueden prepararse recubriendo núcleos (que pueden producirse de forma análoga a los comprimidos) con sustancias usadas normalmente para el recubrimiento de comprimidos (por ejemplo, agentes formadores de películas, plastificadores, deslizantes y/o pigmentos).
El comprimido (que incluye su núcleo y su recubrimiento) puede comprender también varias capas (por ejemplo, mono, bi o tricapa), por ejemplo, para alcanzar la liberación retrasada o para evitar incompatibilidades.
Normalmente, en general pueden tenerse en consideración como diluyentes/cargas, uno o más de mannitol, lactosa, sacarosa, maltodextrina, sorbitol, xilitol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, almidón, glicolato sódico de almidón, almidón pregelatinizado, un fosfato de calcio, un carbonato metálico, un óxido metálico o un aluminosilicato metálico.
Normalmente, en general pueden tenerse en consideración como aglutinantes, la polivinilpirrolidona, copovidona, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, poli(ácido acrílico) reticulado, goma arábica, goma de acacia, goma de tragacanto, lecitina, caseína, poli(alcohol de vinilo), gelatina, caolín, celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, celulosa microcristalina silicificada, almidón, maltodextrina, dextrinas, celulosa microcristalina o sorbitol.
Normalmente, en general pueden tenerse en consideración como disgregantes, uno o más de croscarmelosa sódica, carmelosa de calcio, crospovidona, ácido algínico, alginato sódico, alginato de potasio, alginato de calcio, una resina de intercambio de iones, un sistema efervescentes basado en ácidos alimenticios y un componente de carbonato alcalino, arcilla, talco, almidón, almidón pregelatinizado, glicolato sódico de almidón, témpanos de celulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, silicato de calcio, un carbonato metálico, bicarbonato sódico, citrato de calcio o fosfato de calcio.
Normalmente, en general pueden tenerse en consideración como lubricantes, uno o más de ácido esteárico, estearato metálico, estearilfumarato sódico, ácido graso, alcohol graso, éster de ácido graso, behenato de glicerilo, aceite mineral, aceite vegetal, parafina, leucina, sílice, ácido silícico, éster del ácido graso de propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, polialquilenglicol o cloruro sódico.
Si se desea, puede considerarse la compresión directa o la granulación de las mezclas y/o componentes, que puede lograrse por técnicas de granulación convencionales conocidas por un experto. Por ejemplo, técnicas de granulación en seco incluyen, aunque no se limitan a, compresión del polvo
mezclado a alta presión, o bien por compactación por rodillo o "pegando" en una prensa de comprimidos de alta resistencia. Las técnicas de granulación en húmedo incluyen, aunque no están limitadas a, granulación de alta cizalladura, procesado en una única cámara, granulación por pulverización superior, granulación por pulverización inferior, granulación por pulverización fluidizada, extrusión/esferización y granulación por rotor.
Los ejemplos de diluyentes adecuados para compuestos de esta invención pueden incluir celulosa en polvo, fosfato de hidrógeno y calcio, eritritol, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, mannitol, almidón pregelatinizado o xilitol.
Ejemplos de lubricantes adecuados para compuestos de esta invención pueden incluir talco, polietilenglicol, behenato de calcio, estearato de calcio, aceite de ricino hidrogenado o estearato de magnesio.
Ejemplos de aglutinantes adecuados para los compuestos de esta invención pueden incluir copovidona (copolimerizados de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilpirrolidona (povidona), almidón pregelatinizado o hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC).
Ejemplos de disgregantes adecuados para los compuestos de esta invención pueden incluir almidón de maíz o crospovidona.
Métodos adecuados para preparar formulaciones farmacéuticas de los compuestos de esta invención pueden ser
• la formación directa de comprimidos de la sustancia activa en mezclas en polvo con excipientes de formación de comprimidos adecuados;
• la granulación con excipientes adecuados y posterior mezcla con
excipientes adecuados y posterior formación de comprimidos además de recubrimiento con película; o
• el envasado de mezclas en polvo o gránulos en cápsulas.
Métodos de granulado adecuados pueden ser
• la granulación en húmedo en el mezclador intensivo seguido de secado en lecho fluidizado,
• la granulación realizada en un solo recipiente,
• la granulación en lecho fluidizado, o
• la granulación en seco (por ejemplo, mediante compactación por rodillos) con excipientes adecuados y posterior formación de comprimidos o envasado en cápsulas.
Formulaciones particulares y su preparación se describen en la solicitud de patente WO 2007/128724, cuyos contenidos se incorporan en este documento en su totalidad para todos los propósitos.
En la presente invención, la dosis de ingrediente activo requerida típicamente cuando se administra por vía intravenosa, es de 0.1 mg a 10 mg, preferiblemente de 0.25 mg a 5 mg, y cuando se administra por vía oral es de 0.5 mg a 100 mg, preferiblemente de 2.5 mg a 50 mg o de 0.5 mg a 10 mg, más preferiblemente de 2.5 mg a 10 mg o 1 mg a 5 mg, en cada caso de 1 a 4 veces al día. Por tanto, por ejemplo, la dosificación de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(/?)-aminopiperidin-1-il) xantina, cuando se administra por vía oral, es de 0.5 mg a 10 mg por paciente y día, preferiblemente de 2.5 mg a 10 mg o de 1 mg a 5 mg por paciente y día.
Una forma de dosificación preparada con una composición farmacéutica que comprende una sal como se menciona en este documento,
contiene el ingrediente activo en un intervalo de dosificación de 0.1-100 mg. Por tanto, por ejemplo, cantidades de dosificación particulares de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(f?)-amino-piperidin-1-il)-xantina son 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg y 10 mg.
Una realización especial de esta invención se refiere a aquellos inhibidores de DPP-4 administrados por vía oral que son terapéuticamente eficaces a bajos niveles de dosis, por ejemplo, a niveles de dosis < 100 mg o < 70 mg por paciente y día, preferiblemente < 50 mg, más preferiblemente < 30 mg o < 20 mg, aún más preferiblemente de 1 mg a 10 mg, particularmente de 1 mg a 5 mg (más particularmente 5 mg) de ingrediente activo, por paciente y día, administrados preferiblemente por vía oral una vez al día, más preferiblemente a cualquier hora del día, administrados con o sin alimento.
Para más detalles de las formas de dosificación, formulaciones y administración de sustancias activas, particularmente de las indicadas en este documento, se hace referencia a la respectiva bibliografía científica y/o a documentos de patente publicados, particularmente a los citados en la presente memoria.
Ya que a menudo aparecen de forma simultánea diferentes trastornos funcionales metabólicos, bastante a menudo está indicado combinar entre sí una serie de principios activos diferentes. Por tanto, dependiendo de los trastornos funcionales diagnosticados, pueden obtenerse resultados de tratamiento mejorados si se combina un inhibidor de DPP-4 con sustancias activas habituales para los respectivos trastornos tales como, por ejemplo, una o más sustancias activas seleccionadas entre las otras sustancias antidiabéticas, especialmente sustancias activas que reducen el nivel de azúcar en la sangre o
el nivel de lípido en la sangre, elevan el nivel de HDL en la sangre, reducen la presión sanguínea o están indicados en el tratamiento de aterosclerosis u obesidad.
Los compuestos de esta invención - además de su uso en monoterapia - pueden usarse también junto con otras sustancias activas, por medio de las que pueden obtenerse resultados de tratamiento mejorados. Dicho tratamiento combinado puede administrarse en forma de una combinación libre de sustancias o en forma de una combinación fija, por ejemplo en un comprimido o cápsula. Las formulaciones farmacéuticas de la pareja de combinación necesarias para esto pueden obtenerse o bien comercialmente en forma de composiciones farmacéuticas o pueden formularse por el experto usando métodos convencionales. Las sustancias activas que pueden obtenerse comercialmente en forma de composiciones farmacéuticas se describen en numerosos lugares en la técnica anterior, por ejemplo, en la lista de fármacos que aparece anualmente, la "Rote Liste ®" de la asociación federal de la industria farmacéutica, o en la recopilación actualizada anualmente de información de fabricantes sobre fármacos con receta conocida como "Physicians' Desk Reference".
Los ejemplos de parejas de combinación de antidiabéticos son metformina; sulfonilureas tales como glibenclamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, gliquidon, glibornurida y gliclazida, nateglinida, repaglinida, tiazolidindionas tales como rosiglitazona y pioglitazona, moduladores de PPAR-gamma tales como metaglidasas, agonistas de PPAR-gamma tales como Gl 262570, antagonistas de PPAR-gamma, moduladores de PPAR-gamma/alfa tales como tesaglitazar, muraglitazar y KRP297, moduladores de PPAR-
gamma/alfa/delta, activadores de AMPK tales como AICAR, inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC1 y ACC2), inhibidores de diacilglicerol-acetiltransferasa (DGAT), agonistas de GCRP de células beta pancreáticas tales como agonistas de receptor SMT3 y GPR119, inhibidores de 11B-HSD, agonistas o análogos de FGF19, bloqueantes de alfa-glucosidasa tales como acarbosa, voglibosa y miglitol, antagonistas de alfa-2, insulina y análogos de insulina tales como insulina humana, insulina lispro, insulina glusilina, insulina asparto de ADNr, insulina NPH, insulina detemir, insulina en suspensión de zinc e insulina glargina, péptido inhibidor gástrico (PIG), pramlintida, amilina o GLP-1 y análogos de GLP-1 tales como exendina-4, inhibidores de SGLT2 tales como KGT-1251 , inhibidores de proteína tirosina fosfatasa, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, moduladores de fructosa-1,6-bisfosfatasa, moduladores de glicógeno fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagón; inhibidores de fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa (PEPCK), inhibidores de piruvato deshidrogenasaquinasa (PDK), inhibidores de tirosina quinasas (50 mg a 600 mg) tales como quinasa del receptor de PDGF (véanse los documentos EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281 y WO 2006/041976); moduladores de glucoquinasa/proteína reguladora, incluyendo activadores de glucoquinasa, inhibidores de glucógeno sintasa quinasa, inhibidores de inositol 5-fosfatasa de tipo 2 que contiene el dominio SH2 (SHIP2), inhibidores de IKK tales como salicilato en dosis alta, inhibidores de JNK1 , inhibidores de proteína quinasa C-teta, agonistas de beta 3 tales como ritobegrón, YM 178, solabegrón, talibegrón, N-5984, GRC-1087, rafabegrón, FMP825, inhibidores de aldosa reductasa tales como AS 3201 , zenarestat, fidarestat, epalrestat, ranirestat, NZ-314, CP-744809 y CT-112, inhibidores de SGLT-1 o SGLT-2, inhibidores de canal
KV 1.3, moduladores de GPR40, inhibidores de SCD-1 , antagonistas de CCR-2 y otros inhibidores de DPP IV.
La metformina se administra habitualmente en dosis variables de aproximadamente 500 mg a 2.000 mg hasta 2.500 mg al día usando diversos regímenes de dosificación de aproximadamente 100 mg a 500 mg o 200 mg a
850 mg (1-3 veces al día), o de aproximadamente 300 mg a 1.000 mg una o dos veces al día, o metformina de liberación retardada en dosis de aproximadamente
100 mg a 1.000 mg o preferiblemente de 500 mg a 1.000 mg una o dos veces al día o de aproximadamente 500 mg a 2.000 mg una vez al día. Las cantidades de dosificación particulares pueden ser 250, 500, 625, 750, 850 y 1.000 mg de hidrocloruro de metformina.
Una dosis de pioglitazon es normalmente de aproximadamente 1- 10 mg, 15 mg, 30 mg o 45 mg una vez al día, usado, por ejemplo, como hidrocloruro de pioglitazon.
La glibenclamida (gliburida) se administra habitualmente en dosis de 2.5 a 20 mg una vez (o dos veces) al día (son típicas cantidades de dosificación 1.25, 2.5 y 5 mg), o glibenclamida micronizada en dosis de 0.75 a 12 mg una vez al día (son típicas cantidades de dosificación 1.5, 3, 4.5 y 6 mg).
La glipizida se administra habitualmente en dosis de 2.5 a 40 mg una vez (o dos veces) al día (son cantidades típicas de dosificación 5 y 10 mg), o glibenclamida de liberación extendida en dosis de 5 a 20 mg una vez al día (son cantidades típicas de dosificación 2.5, 5 y 10 mg).
La glimepirida se administra habitualmente en dosis de 1 a 8 mg una vez al día (típicas cantidades de dosificación son , 2 y 4 mg).
Una combinación doble de glibenclamida/metformina se administra
habitualmente en dosis de 1.25/250 una vez al día a 10/1000 mg dos veces al día.
Una combinación doble de glipizida/metformina se administra habitualmente en dosis de 2.5/250 a 10/1000 mg dos veces al día.
Una combinación doble de glimepirida/metformina se administra habitualmente en dosis de 1/250 a 4/1000 mg dos veces al día.
Una combinación doble de rosiglitazona/glimepirida se administra habitualmente en dosis de 4/1 una o dos veces al día a 4/2 mg dos veces al día.
Una combinación doble de pioglitazona/glimepirida se administra habitualmente en dosis de 30/2 a 30/4 mg una vez al día.
Una combinación doble de rosiglitazona/metformina se administra habitualmente en dosis de 1/500 a 4/1000 mg dos veces al día.
Una combinación doble de pioglitazona/metformina se administra habitualmente en dosis de 15/500 una vez o dos veces al día a 15/850 mg tres veces al día.
El secretagogo de insulina de tipo no sulfonilurea nateglinida se administra habitualmente en dosis de 60 a 120 mg con las comidas; la repaglinida se administra habitualmente en dosis de 0.5 a 4 mg con las comidas.
La acarbosa se administra habitualmente en dosis de 25 a 100 mg con las comidas. El miglitol se administra habitualmente en dosis de 25 a 100 mg con las comidas.
Ejemplos de parejas de combinación que reducen el nivel de lípidos en la sangre son los inhibidores de HMG-CoA-reductasa tales como simvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina y rosuvastatina; fibratos tales como bezafibrato, fenofibrato, clofibrato, gemfibrozilo, etofibrato y
etof i I i ncl ofi b ra to , ácido nicotínico y los derivados del mismo tales como acipimox, agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-delta, inhibidores de acil-coenzima Axolesterilaciltransferasa (ACAT; EC 2.3.1.26) tales como avasimiba; inhibidores de la reabsorción de colesterol tales como ezetimib; sustancias que se unen a ácido biliar tales como colestiramina, colestipol y colesevelam; inhibidores del transporte de ácido biliar; sustancias activas moduladoras de HDL tales como D4F, D4F inverso, sustancias activas moduladoras de LXR y sustancias activas moduladoras de FXR; inhibidores de CETP tales como torcetrapib, JTT-705 o el compuesto 12 del documento WO 2007/005572; moduladores de receptor de LDL y ARN antisentido ApoB100.
Una dosis de atorvastatina es habitualmente de 1 mg a 40 mg o de 10 mg a 80 mg una vez al día.
Ejemplos de parejas de combinación que reducen la presión sanguínea son bloqueadores beta tales como atenolol, bisoprolol, celiprolol, metoprolol y carvedilol; diuréticos tales como hidroclorotiazida, clortalidona, xipamida, furosemida, piretanida, torasemida, espironolactona, eplerenona, amilorida y triamtereno; bloqueadores de canal de calcio tales como amlodipina, nifedipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lacidipina, lercanipidina, manidipina, isradipina, nilvadipina, verapamilo, galopamilo y diltiazem; inhibidores de ACE tales como ramipril, lisinopril, cilazapril, quinapril, captopril, enalapril, benazepril, perindopril, fosinopril y trandolapril; además de bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARB) tales como telmisartán, candesartán, valsartán, losartán, irbesartán, olmesartán y eprosartán.
Una dosis de telmisartán es habitualmente de 20 mg a 320 mg o 40 mg a 160 mg al día.
Ejemplos de parejas de combinación que aumentan el nivel de HDL en la sangre son inhibidores de proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP), inhibidores de lipasa endotelial, reguladores de ABC1, antagonistas de LXRalfa, agonistas de LXRbeta, agonistas de PPAR-delta, reguladores de LXRalfa/beta y sustancias que aumentan la expresión y/o la concentración plasmática de apolipoproteína A-I.
Ejemplos de parejas de combinación para el tratamiento de la obesidad son sibutramina, tetrahidrolipstatina (orlistat), alizima, dexfenfluramina, axocina, antagonistas de receptor cannabinoide 1 tales como el antagonista de CB1 rimonobant, antagonistas de receptor MCH-1 , agonistas de receptor MC4, antagonistas de NPY5 además de NPY2, agonistas de beta3-AR tales como SB-418790 y AD-9677; agonistas de receptor 5HT2c tales como APD 356, inhibidores de miostatina; Acrp30 y adiponectina; inhibidores de esteroil-CoA desaturasa (SCD1); inhibidores de ácido graso sintasa (FAS); agonistas de receptor de CCK; moduladores de receptor de grelina; Pyy 3-36; antagonistas de receptor de orexina; y tesofensina.
Ejemplos de parejas de combinación para el tratamiento de la aterosclerosis son los inhibidores de fosfolipasa A2; inhibidores de tirosina quinasas (50 mg a 600 mg) tales como quinasa del receptor de PDGF (véanse los documentos EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281 y WO 2006/041976); anticuerpos oxLDL y vacunas oxLDL; apoA-1 Milano; ASA; e inhibidores de VCAM-1.
Se entiende que las demás sustancias activas mencionadas en este documento como pareja de combinación de las sales de esta invención, también comprenden sus sales farmacéuticamente aceptables además de hidratos,
solvatos y formas polimórficas de las mismas.
El alcance de la presente invención no está limitado por las realizaciones específicas descritas en la presente memoria. Pueden resultar evidentes para los expertos en la técnica diversas modificaciones de la invención además de las descritas en la presente memoria a partir de la presente descripción. Se pretende que dichas modificaciones estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Para evitar cualquier duda, la descripción de cada uno de los documentos y solicitudes de patente anteriormente citados en este documento se incorpora específicamente a este documento por referencia en su totalidad.
Realizaciones, características y ventajas adicionales de la presente invención pueden resultar evidentes a partir de los ejemplos siguientes. Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar, a modo de ejemplo, los principios de la invención, sin restringirla.
Ejemplos
Síntesis/Preparación
Se suspenden 0.5 g de la base libre de Bl 1356 a temperatura ambiente en 4 mi de EtOH. La suspensión se calienta a reflujo hasta que se obtiene una disolución clara que típicamente se obtiene después de unos pocos minutos. Se añade 1 mol equivalente del respectivo ácido (véase Tabla 1), o bien disuelto en EtOH o en agua, a la disolución caliente de Bl 1356. Después el calentamiento se elimina y la disolución se enfría lentamente y se almacena toda la noche a temperatura ambiente. En caso de observarse precipitación, los cristales obtenidos se eliminan por filtrado y después se secan toda la noche en condiciones ambientales. En caso de no observarse precipitación, la disolución
se evapora parcialmente (aproximadamente al 50%) y se almacena durante otra noche en el refrigerador (4°C). Los cristales precipitados se eliminan entonces por filtrado y después se secan toda la noche en condiciones ambientales.
Los cristales obtenidos se analizan por microcopia de luz polarizada, difracción de polvo de rayos X y análisis térmico.
Equipo usado para las medidas de difracción de polvo de rayos X:
Un difractómetro de polvo de rayos X STOE Stadi P con detector sensible a la ubicación que trabaja en modo de transmisión con un monocromador primario de germanio curvado (111); longitud de onda usada: CuKai mit ? = 1.540598 Á; ajustes de potencia del tubo de rayos X: 40 kV, 40 mA; intervalo 2 T: 3 - 40 °
Para la indexación de los patrones de polvo de rayos X donde cada dato de la estructura cristalina está disponible, se usó el programa TREOR, que es parte del paquete de software del STOE Stadi P. Las Tablas 2 - 13 muestran los picos de rayos X característicos que incluyen intensidades normalizadas hasta 30 ° en 2 T. Los respectivos diagramas XRPD se muestran en las Figuras 1 - 12 en el apéndice.
Equipo usado para el termoanálisis:
Se usó un DSC 822 de la firma Mettler Toledo. Se aplicaron los siguientes parámetros patrón: velocidad de calentamiento: 10 K/min; tipo de crisol: crisol de aluminio punteado; atmósfera: N2, caudal de 80 ml/min; cantidades de peso típico: 3 -10 mg.
Se usó un TGA/SDTA 851 de Mettler Toledo acoplado con un espectrómetro Nicolet FT-IR 4700 (para análisis del material volátil). Se aplicaron los siguientes parámetros patrón: velocidad de calentamiento: 10 K/min; tipo de
crisol: crisol de óxido de aluminio abierto; atmósfera: N2, caudal de 20 ml/min; cantidades de peso típico: 15 - 25 mg.
El punto de fusión (= TfUS) medido por DSC se da en la Tabla .
Tabla 1 : Formación de sal de Bl 1356
forma salina Estequiometría análisis térmico
Datos de XRPD (ácido usado) base: c.i. (p.f.)
Besilato 1 :1 Tfus: apro. 175 °C véase Tab. 2 y Fig. 1
(ácido bencenosulfónico)
Bromuro 1 :1 Tfus: apro. 175 °C véase Tab. 3 y Fig. 2
(ácido bromhídrico)
Benzoato 1 :1 Tfus: apro. 155 °C véase Tab.4 y Fig.3 (ácido benzoico)
Esilato 1 :1 Tfus: apro. 190 °C véase Tab.5 y Fig.4
(ácido etanosulfónico)
Fumarato 1 :1 Tfus: apro. 225 °C véase Tab.6 y Fig.5 (ácido fumárico)
Mesilato 1 :1 T,us: apro. 160 °C véase Tab.7 y Fig.6
(ácido metanosulfónico)
Salicilato 1 :1 T,us: apro. 165 °C véase Tab.8 y Fig.7 (ácido salicílico)
Tosilato 1 :1 T,us: apro. 160 °C véase Tab.9 y Fig.8
(ácido p-toluensulfónico)
Cloruro 1 :1 T,us: apro. 175 °C véase Tab.10 y Fig.9
(ácido clorhídrico)
Glicolato 1 :1 Tfus: apro. 165 °C véase Tab.11 y Fig.10 (ácido glicólico)
Malonato 1 :1 Tfus: apro. 100 °C véase Tab.12 y Fig.11 (ácido malónico)
Gentisato (ácido 2,5- 1 :1 TfJS: apro. 170 °C véase Tab.13 y Fig.12 dihidroxibenzoico)
Tabla 2: Picos de difracción de rayos X (hasta 30 ° 2 T) que incluyen intensidades normalizadas de la sal de besilato e Bl 1356
21.49 4.13 27
22.59 3.93 52
23.15 3.84 25
24.16 3.68 16
25.71 3.46 22
26.60 3.35 14
27.32 3.26 15
28.44 3.14 6
29.60 3.02 6
Tabla 3: Picos de difracción de rayos X (hasta 30 0 2 T) que incluyen intensidades normalizadas de la sal de bromuro de Bl 1356
16.66 5.32 41
17.23 5.14 34
19.17 4.63 41
19.57 4.53 23
19.80 4.48 88
20.84 4.26 27
21.43 4.14 20
21.82 4.07 83
22.19 4.00 56
22.75 3.91 48
23.57 3.77 33
23.84 3.73 27
24.10 3.69 19
24.67 3.61 17
25.32 3.51 84
27.51 3.24 23
27.78 3.21 29
29.17 3.06 26
Tabla 4: Picos de difracción de rayos X (hasta 30 ° 2 T) que incluyen intensidades normalizadas de la sal de benzoato de Bl 1356
9.75 9.06 100
10.84 8.16 11
11.38 7.77 19
11.76 7.52 59
12.26 7.22 22
13.04 6.78 6
14.76 6.00 11
15.29 5.79 12
15.94 5.56 25
16.35 5.42 25
16.95 5.23 28
18.17 4.88 25
18.86 4.70 71
19.28 4.60 7
19.60 4.53 8
20.32 4.37 12
21.49 4.13 19
21.76 4.08 11
22.07 4.02 6
22.40 3.97 23
23.23 3.83 8
23.76 3.74 47
24.34 3.65 10
24.64 3.61 21
25.22 3.53 3
25.90 3.44 15
26.07 3.42 13
26.85 3.32 6
27.43 3.25 14
28.02 3.18 5
28.52 3.13 10
28.87 3.09 4
29.84 2.99 8
Tabla 5: Picos de difracción de rayos X (hasta 30 ° 2 T) que incluyen intensidades normalizadas de la sal de esilato de Bl 1356
I
16.79 5.28 26
18.15 4.88 18
18.47 4.80 23
18.78 4.72 21
19.56 4.53 60
20.37 4.36 23
21.45 4.14 32
21.64 4.10 28
22.41 3.96 53
23.35 3.81 10
24.19 3.68 9
24.76 3.59 24
24.98 3.56 25
25.30 3.52 8
25.99 3.43 5
26.83 3.32 17
27.08 3.29 12
28.10 3.17 10
29.32 3.04 5
Tabla 6: Picos de difracción de rayos X (hasta 30 ° 2 T) que incluyen intensidades normalizadas de la sal de fumarato de Bl 1356
.06 14.58 15 .24 10.72 100 .92 8.91 34
10.82 8.17 21
11.69 7.56 28
12.26 7.22 70
12.43 7.12 39
12.89 6.86 43
13.70 6.46 36
13.87 6.38 15
14.50 6.10 13
15.19 5.83 17
15.98 5.54 39
16.67 5.31 25
18.75 4.73 37
20.16 4.40 13
20.30 4.37 20
20.58 4.31 32
20.93 4.24 24
21.25 4.18 20
21.93 4.05 40
22.57 3.94 24
23.47 3.79 21
23.71 3.75 30
24.09 3.69 28
24.42 3.64 46
25.04 3.55 22
25.67 3.47 19
25.90 3.44 7
26.62 3.35 14
26.94 3.31 16
27.22 3.27 25
27.50 3.24 25
29.19 3.06 7
Tabla 7: Picos de difracción de rayos X (hasta 30 0 2 T) que incluyen intensidades normalizadas de la sal de mesilato de Bl 1356
15.40 5.75 72
16.05 5.52 26
16.47 5.38 80
17.03 5.20 35
17.32 5.12 19
18.02 4.92 15
18.38 4.82 15
18.83 4.71 27
19.58 4.53 98
19.87 4.46 27
20.14 4.41 14
20.61 4.31 46
21.61 4.11 75
22.15 4.01 20
22.51 3.95 100
23.38 3.80 22
23.72 3.75 15
23.96 3.71 20
24.16 3.68 14
25.02 3.56 93
25.29 3.52 25
26.60 3.35 27
27.01 3.30 17
27.60 3.23 16
28.15 3.17 20
Tabla 8: Picos de difracción de rayos X (hasta 30 ° 2 T) que incluyen intensidades normalizadas de la sal de salicilato de Bl 1356
21.41 4.15 12
21.96 4.04 9
22.46 3.96 8
23.10 3.85 8
23.52 3.78 62
24.34 3.65 11
25.16 3.54 6
25.87 3.44 9
26.69 3.34 7
27.50 3.24 10
28.85 3.09 4
29.69 3.01 3
30.28 2.95 10
Tabla 9: Picos de difracción de rayos X (hasta 30 intensidades normalizadas de la sal de tosilato de Bl 1356
12.79 6.92 16
13.34 6.63 7
14.34 6.17 39
15.47 5.72 16
15.99 5.54 23
16.46 5.38 13
17.55 5.05 8
18.47 4.80 12
18.85 4.70 20
20.05 4.42 50
21.22 4.18 43
21.61 4.11 19
22.14 4.01 59
22.79 3.90 10
23.42 3.80 10
24.03 3.70 29
24.55 3.62 24
26.62 3.35 16
27.62 3.23 15
Tabla 10: Picos de difracción de rayos X (hasta 30 ° 2 T) que incluyen intensidades normalizadas del tetrahidrato de hidrocloruro de Bl 1356
9.86 8.97 100 2 0 0 -0.002
10.56 8.37 7 -2 0 0.001
11.60 7.62 70 0 ! 0.011
11.77 7.52 64 1 ! 0.005
12.49 7.08 92 -1 0.006
12.72 6.95 13 1 ! 1 -0.005
13.83 6.40 58 2 -0.007
15.04 5.89 56 -2 ! ! 0.005
15.43 5.74 41 2 ! 1 -0.006
16.78 5.28 6 -2 ! 2 -0.009
17.50 5.06 42 2 ! 2 -0.006
18.28 4.85 6 1 ! 3 0.028
19.08 4.65 47 3 1 1 -0.008
19.47 4.56 17 -3 0 3 0.036
20.00 4.44 27 -3 ! 2 0.029
20.61 4.31 8 4 0 1 -0.002
20.90 4.25 16 3 1 2 0.017
21.44 4.14 29 0 2 0 -0.003
22.01 4.04 49 1 2 0 -0.003
22.37 3.97 96 4 0 2 0.013
22.78 3.90 16 -2 1 4 -0.002
23.44 3.79 35 3 1 3 -0.010
23.95 3.71 12 -2 2 1 -0.010
24.22 3.67 10 2 2 1 < 0.001
24.82 3.58 61 5 0 0 0.017
25.12 3.54 78 -2 2 2 0.004
25.64 3.47 27 2 2 2 0.033
26.13 3.41 7 1 2 3 0.004
26.38 3.38 18 -3 0 5 0.040
27.38 3.25 20 -3 2 2 0.001
27.75 3.21 25 5 1 1 < 0.001
28.47 3.13 22 -1 2 4 0.036
29.14 3.06 16 5 1 2 -0.006
29.49 3.03 20 -4 2 1 0.008
La indexación es posible con una celda monoclínica, grupo espacial P21 , con los siguientes parámetros de entramado: a = 17.974(4) A, b = 8.282(3) A, c = 19.607(6), ß = 93.9 (2) °, V = 2912(2) Á3. Todos los 35 picos pueden indexarse con una figura de mérito de 42.1
Tabla 11: Picos de difracción de rayos X (hasta 30 ° 2 T) que incluyen intensidades normalizadas de la sal de glicolato de Bl 1356
13.88 6.37 13
15.94 5.56 14
17.81 4.98 2
18.11 4.90 2
18.96 4.68 4
19.45 4.56 4
19.95 4.45 10
21.01 4.22 29
21.97 4.04 3
22.67 3.92 26
23.12 3.84 14
24.01 3.70 2
24.63 3.61 2
25.27 3.52 7
26.49 3.36 8
26.88 3.31 13
27.65 3.22 7
28.75 3.10 1
29.44 3.03 2
30.21 2.96 1
Tabla 12: Picos de difracción de rayos X (hasta 30 0 2 T) que incluyen intensidades normalizadas de la sal de malonato de Bl 1356
4.14 21.34 62
7.96 11.10 11
8.30 10.65 40
9.67 9.14 51
10.14 8.72 5
10.39 8.50 10
11.48 7.70 39
11.76 7.52 35
11.97 7.39 15
12.52 7.06 100
13.54 6.53 5
14.45 6.12 11
14.97 5.91 19
15.10 5.86 16
15.52 5.71 35
16.07 5.51 4
16.50 5.37 54
17.01 5.21 14
17.28 5.13 19
18.07 4.91 17
18.44 4.81 31
18.67 4.75 13
18.95 4.68 11
19.32 4.59 20
19.70 4.50 60
19.98 4.44 13
20.55 4.32 23
20.86 4.25 14
21.50 4.13 33
21.73 4.09 38
22.37 3.97 33
22.75 3.91 71
23.51 3.78 31
24.00 3.70 21
25.19 3.53 57
25.89 3.44 10
26.45 3.37 8
26.87 3.32 17
27.53 3.24 16
28.14 3.17 13
28.75 3.10 4
29.22 3.05 11
29.46 3.03 11
Tabla 13: Picos de difracción de rayos X (hasta 30 ° 2 T) que incluyen intensidades normalizadas de la sal de gentisato de Bl 1356
10.83 8.16 11
1 .30 7.83 75
1 .72 7.55 85
13.15 6.73 12
14.34 6.17 20
14.70 6.02 31
15.14 5.85 21
15.70 5.64 11
16.15 5.48 35
16.50 5.37 8
16.89 5.24 15
18.02 4.92 7
18.71 4.74 6
19.08 4.65 25
19.41 4.57 64
21.15 4.20 23
21.37 4.16 18
21.80 4.07 11
22.33 3.98 7
22.72 3.91 10
23.21 3.83 26
23.85 3.73 81
24.20 3.67 30
24.51 3.63 16
24.92 3.57 18
25.79 3.45 18
25.99 3.43 13
26.27 3.39 9
26.81 3.32 8
27.32 3.26 9
27.84 3.20 5
28.62 3.12 5
29.27 3.05 8
29.61 3.01 8
29.96 2.98 9
15
20
25
Claims (15)
1. - Una sal de 1-[{4-metil-qu¡nazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-¡l)-8-(3-( )-am¡no-p¡per¡din-1-il)-xantina y un ácido farmacéuticamente aceptable en una estequiometría 1 :1.
2. - Una sal de adición de ácido de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-¡l)-8-(3-(R)-amino-piper¡din-1-il)-xantina con un ácido seleccionado de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfónico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido ascórbico (forma D o L del mismo, especialmente la forma L del mismo), ácido aspártico (forma D o L del mismo, especialmente la forma L del mismo), ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamido-benzoico, ácido canfórico (forma (+) o (-) del mismo, especialmente la forma (+) del mismo), ácido canfor-10-sulfónico (forma (+) o (-) del mismo, especialmente la forma (+) del mismo), ácido cáprico (ácido decanoico), ácido capróico (ácido hexanoico), ácido caprílico (ácido octanoico), ácido carbónico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1 ,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico (forma D o L del mismo, especialmente la forma D del mismo), ácido glucónico (forma D o L del mismo, especialmente de la forma D del mismo); ácido glucurónico (forma D o L del mismo, especialmente la forma D del mismo), ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico (forma D o L del mismo), ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico (forma D o L del mismo), ácido malónico, ácido mandélico (forma D o L del mismo), ácido metanosulfónico, ácido naftalen- 1 ,5-disulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido 1 -hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orático, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico (ácido embónico), ácido propiónico, ácido piroglutámico (forma D o L del mismo, especialmente la forma L del mismo), ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico (forma D o L del mismo), ácido tiociánico, ácido toluenosulfónico (especialmente el p-isómero del mismo) y ácido undecilénico, o sus solvatos, hidratos o mezclas de los mismos.
3.- Una sal según la reivindicación 1 o 2, que se selecciona del grupo que consiste en una sal de besilato, una sal de hidrobromuro, una sal de benzoato, una sal de esilato, una sal de fumarato, una sal de mesilato, una sal de salicilato, una sal de tosilato, una sal de hidrocloruro, una sal de glicolato, una sal de malonato y una sal de gentisato, o solvatos orgánicos, hidratos o hidratos/solvatos orgánicos mezclados de los mismos, o en cualquier caso una forma cristalina de la misma.
4. - Una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de un solvato.
5. - Una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la forma de un solvato orgánico, tal como por ejemplo, en forma de un etanolato.
6. - Una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de un hidrato.
7. - Una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la forma de un h id rato/so Ivato orgánico mezclado, tal como por ejemplo, en forma de un hidrato/etanolato mezclado.
8. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en forma cristalina, parcialmente cristalina, amorfa o polimorfa.
9. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, opcionalmente junto con uno 0 más soportes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
10. - La composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende adicionalmente una o más sustancias activas distintas.
11. - Una composición farmacéutica hecha mezclando un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente, una o más sustancias activas distintas.
12. - Un método para tratar y/o prevenir una enfermedad, trastorno o proceso mediado por la enzima DPP-4, particularmente la diabetes mellitus tipo 2, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos.
13. - Un procedimiento para preparar una sal de adición de ácido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende uno o más de lo siguiente: i) formación de una disolución que comprende 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-am¡no-piperidin-1-il)-xantina y el ácido, ii) inducción a la cristalización de la sal, y iii) recuperación de la sal cristalina de 1 -[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1 -il)-xantina.
14. - Una disolución orgánica, tal como por ejemplo, una disolución alcohólica, de una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, comprendiendo dicha disolución más opcionalmente agua.
15.- La disolución como se indica en la reivindicación 13 o 14, en la que el disolvente es etanol, opcionalmente con agua.
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