CZ305402B6 - Xanthinové deriváty, jejich výroba a použití v kombinační terapii - Google Patents

Xanthinové deriváty, jejich výroba a použití v kombinační terapii Download PDF

Info

Publication number
CZ305402B6
CZ305402B6 CZ2009-490A CZ2009490A CZ305402B6 CZ 305402 B6 CZ305402 B6 CZ 305402B6 CZ 2009490 A CZ2009490 A CZ 2009490A CZ 305402 B6 CZ305402 B6 CZ 305402B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
substituted
amino
methyl
Prior art date
Application number
CZ2009-490A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Himmelsbach
Michael Mark
Matthias Eckhardt
Elke Langkopf
Roland Maier
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27437939&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ305402(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE2001109021 external-priority patent/DE10109021A1/de
Priority claimed from DE2001117803 external-priority patent/DE10117803A1/de
Priority claimed from DE10140345A external-priority patent/DE10140345A1/de
Priority claimed from DE2002103486 external-priority patent/DE10203486A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Publication of CZ305402B6 publication Critical patent/CZ305402B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine

Abstract

Substituované xanthiny obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. až R.sup.4.n. jsou definované způsobem uvedeným v nároku 1, jejich tautomery, stereoizomery, jejich směsi, jejich prekurzory a jejich soli, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibiční účinek na aktivitu enzymu dipeptidylpeptidázy-IV, pro použití v kombinační terapii.

Description

Předkládaný vynález se týká substituovaných xanthinů obecného vzorce I, kde R1 až R4 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 1, jejich tautomerů, stereoizomerů, jejich směsí, prekurzorů a solí, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibiční účinek na aktivitu enzymu dipeptidylpeptidázy-IV.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou xanthinové deriváty obecného vzorce I
kde
R1 znamená skupinu Cj 8—alky 1, skupinu Cvs-alkenyl, skupinu C3 4-alkenyl, která je substituovaná skupinou C) 2-alkyl-oxy-karbonyl, aminokarbonyl, Ci 3-alkylamino-karbonyl, di—(C3 3-alkyl)-amino-karbonyl, pyrrolidin- 1-ylkarbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfblin-4-ylkarbonyl, skupinu C3 g-alkynyl, skupinu C'i 6—alky 1 substituovanou skupinou Ra, přičemž
Ra znamená skupinu C3 7-cykloalkyl, heteroaryl, kyano, karboxy, C| 3-alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, Ci_3 alkylamino-karbonyl, di—(C3 3-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl, piperazin-l-ylkarbonyl, 4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl nebo 4-ethylpiperazin- 1-ylkarbony 1, skupinu C! alky l substituovanou skupinou fenyl, přičemž fenylový kruh je substituován skupinami R10a R14, a R10 znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu C| 4-alkyl, hydroxy nebo Ci-4-alkyloxy, skupinu nitro, amino, C13-alky lamino, di—(C! 3-alkyl)amino, kyano-Cj 3-alkylamino, [Nfykyano-Ci_3-alkyl)-N-Ci_3-alkylamino], Ci_3-alkyloxy-karbonyl-Ci 3-alkyl-1 CZ 305402 B6 amino, pyrrolidin—1 —yl, piperidin—1—yl, morfblin-4-yl, piperazin-l-yl nebo 4-(Ci_3alkyl)-piperazin-l-yl, skupinu Ci 3-alkyl-karbonylamino, arylkarbonylamino, aryl-C] 3-alkyl-karbonylamino, Ci_3-alkyloxy-karbonylamino, aminokarbonylamino, C, 3-alkylaminokarbonylamino, di-(Ci_3-alkyl)-aminokarbonylamino, pyrrolidin-l-ylkarbonylamino, piperidin-l-yl-karbonylamino, morfolin-4-ylkarbonylamino, piperazin-l-yl-karbonylamino nebo 4-(Ci 3-alkyl)-piperazin-l-yl-karbonylamino, Cb3-alkyl-sulfonylamino, bis-(Ci 3-alkylsulfonyl)-amino, aminosulfonylamino, C, 3-alkylaminosulfonylamino, di—(Ci 3-alkyl)-aminosulfonylamino, pyrrolidin-l-yl-sulfonylamino, piperidin-l-yl-sulfonylamino, morfolin-4-yl-sulfonylamino, piperazin-l-ylsulfonylamino- nebo 4-(Cb3-alkyl)-piperazin-l-yl-sulfonylamino, (Ci_3-alkylamino)-thiokarbonylamino, (Ci_3-alkyloxykarbonylamino)-karbonylamino, arylsulfonylamino nebo aryl-Ci 3-alkyl-sulfonylamino, skupinu N-(Cb3-alkyl)-Cb3-alkyl-karbonylamino, N-(Cb3-alkyl)-arylkarbonylamino, N-(C|. 3-alkyl)-aryl-C| 3-alkylkarbonylamino, N-(Ci_3-alkyl)-Ci_3-alkyloxykarbonylamino, N-(aminokarbonyl)-Ci 3-alkylamino, N-(Cb3- alkylaminokarbonyl)Ci_3-alkylamino, N-{Ci_3-alkyl)-Ci_3-alkylsulfonylamino, N-(C| 3-alkyl)-arylsulfonylamino nebo N-(C,_3-alkyl)-aryl-Ci 3-alkyl-sulfonylamino, skupinu 2-oxo-imidazolidin-l-yl, 2,4-dioxo-imidazolidin-l-yl, 2,5-dioxo-imidazolidin—1—yl nebo 2-oxo-hexahydropyrimidin-l-yl, kde může být atom dusíku v poloze 3 vždy substituován skupinou methyl nebo ethyl, skupinu kyano, karboxy, Ci 3-alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, , Ci3-alkylaminokarbonyl, di-{C| 3-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl, piperidin-1—yl— karbonyl, morfolin-4-yl-karbonyl, piperazin-l-yl-karbonyl nebo 4-(Ci_3-alkyl)piperazin-1 -yl-karbonyl, skupinu Ci_3-alkyl-karbonyl nebo arylkarbonyl, skupinu karboxy-C]_3-alkyl, Ci_3-alkyloxy-karbonyl-Ci_3-alkyl, kyano-C i_3-alkyl, aminokarbonyl-C 1 3—alky 1, Ci_3-alkyl-aminokarbonyl-Ci 3-alkyl, di-{Ci_3-alkyl)aminokarbonyl-C|_3-alkyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl-C, 3—alkyl, piperidin-1-ylkarbonyl-Ci 3-alkyl, morfolin^l-yl-karbonyl-Ci_3-alkyl, piperazin-l-yl-karbonylCi 3 alkyl nebo (Cb3-alkyl)-piperazin-l-yl-karbonyl-Ci 3-alkyl, karboxy-C | 3-alkyloxy, C1 _3-alkyloxy-karbonyl-C i_3-alkyloxy, kyano-C 1 3-alkyloxy, aminokarbonyl-C i_3-alky loxy, C, 3-alkyl-aminokarbonyl-C| 3-alkyloxy, di-(Ci_3alkyl)-aminokarbonyl-C|_3-alkyloxy, pyrrolidin-l-yl-karbonyl-Ci_3-alkyloxy, piperidin-l-yl-karbonyl-Ci 3 alkyloxy, morfolin-4-yl-karbonyl-Ci_3-alkyl-oxy, piperazin-1 -y 1-karbony 1-C, 3-alkyloxy nebo 4-(C 1 3-alkyl)-piperazin-1 -yl-karbonyl-C 1.3alkyloxy, skupinu hydroxy-Ci_3-alkyl, Ci 3-alkyloxy-C| 3-alkyl, amino-C]_3-alkyl, C|3—alkylamino-C| 3-alkyl, di—(Cj3-alkyl)-amino-Ci_3-alkyl, pyrrolidin-l-yl-Ci 3-alkyl, piperidin—1—yl—C]_3—alkyl, morfolin^l-yl-Ci 3—alkyl, piperazin-l-yl-Ci_3-alkyl, 4(C1.3—alky 1 )-piperazin-1 -yl-C 1 3—al ky 1, skupinu hydroxy-Ci 3-alkyloxy, Ci 3-alkyloxy-Ci 3-alkyloxy, Ci_3-alkylsulfanylC,_3-alkyloxy, C,_3-alkylsulfinyl-Ci_3-alkyloxy, Ci_3-alkylsulfonyl-Ci_3-alkyloxy, amino-Ci 3-alkyloxy, Ci 3-alkylamino-Ci 3-alkyloxy, di-(Ci 3-alkyl)-amino-Ci_3alkyloxy, pyrrolidin-1—yl—Ci_3 alkyloxy, piperidin-l-yl-Ci_3-alkyloxy, morfolhM-2CZ 305402 B6 yl-Ci_3-alkyloxy, piperazin-l-yl-Ci„3-alkyloxy, 4-(Ci^-alkyl)piperazin-l-yl-Ci_3alkyloxy, skupinu merkapto, C| 3-alkylsulfanyl, C] 3 aikylsulfinyl, C]_3-alkylsulfonyl, Ci_3alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, trifluormethylsulfanyl, trifluormethylsulfmyl nebo trifluormethylsulfonyl, skupinu sulfo, aminosulfonyl, Ci_3-alkyl-aminosulfonyl, di—(Ci 3 alkylj-aminosulfonyl, pyrrolidin-l-yl-sulfonyl, piperidin-l-yl-sulfonyl, morfolin-A-yl-sulfonyl, piperazin-l-yl-sulfonyl nebo 4-(Cj 3-alkyl)-piperazin-l-yl-sulfonyl, skupinu methyl nebo methoxy substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, skupinu ethyl nebo ethoxy substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, skupinu C2_4-alkenyl nebo C2^ alkynyl, skupinu C3 4-alkenyloxy nebo CV4-alkynyloxy, skupinu C3 6-cykloalkyl nebo C3 (,-cykloalkyIoxy, skupinu C3-6-cykloalkyl-Ci_3-alkyl nebo C3 6-cykloalkyl-C|_3-alkyloxy nebo skupinu aryl, aryloxy, aryl-Cj_3-alkyl nebo aryl-Ci_3-alkyloxy,
R11 a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu C]_3-alkyl, trifluormethyl, hydroxy nebo Ci_3-alkyloxy nebo skupinu kyano nebo
R11 společně s R12, pokud jsou vázané na sousedních atomech uhlíku, také znamenají skupinu methylendioxy, difluormethylendioxy nebo skupinu C3 5-alkylen s přímým řetězcem a
R13 a R14, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu, skupinu trifluormethyl, Ci_3-alkyl nebo Ci_3-alkyloxy, skupinu fenyl-C] 4-alkyl, kde je část alkyl substituovaná skupinou kyano, karboxy, Ci_3alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, Ci_3-alkylaminokarbonyl, di-(C,_3-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl, piperidin-l-yl-karbonyl, morfolin^l-yl-karbonyl a část fenyl je substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-C2 3-alkenyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, a
A znamená skupinu karbonyl, kyanoiminomethylen, hydroxyiminomethylen nebo C]_3alkyloxyiminomethylen, mje číslo 0, 1 nebo 2 a nje číslo 1, 2 nebo 3, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, a část methyl je substituovaná skupinou Cj 3—alkyl,
-3 CZ 305402 B6 skupinu fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 a R14, přičemž R10 až R14, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, a
B znamená skupinu methylen, která je substituovaná skupinou hydroxy, Ci 3-alkyloxy, amino, C| 3 alkylamino, di-(C|3-alkyl)-amino, merkapto, Cj ^-alkylsulfányl, Cj_3alkylsulfinyl nebo Ci 3-alkylsulfonyl a je případně navíc substituovaná skupinou methyl nebo ethyl, skupinu naftyl-Ci_3-alkyl, kde je část naftyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu naftyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je část naftyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu naftyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je část naftyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu Ci_6-alkyl-A-(CH2)n, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedený výše, skupinu C3_7—cykloalkyl—(CH2)m—A—(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3 7-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu R2l-A-(CH2)n, kde R21 znamená skupinu C, 3-alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_3-alkylaminokarbonyl, di—(C3 3-alkyl)-amÍnokarbonyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl, piperidin-l-yl-karbonyl nebo morfolin-4-yl-karbonyl, piperazin-l-yl-karbonyl, 4-methylpiperazin-l-yl-karbonyl nebo 4-ethylpiperazin-l-yl-karbonyl a A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-D-Ci_3-alkyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 a m jsou definované způsobem uvedeným výše a D znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu imino, Ci 3-alkylimino, sulfmyl nebo sulfonyl, skupinu naftyl-(CH2)m-D-Ci 3-alkyl, kde je část naftyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, D a m jsou definované způsobem uvedeným výše, nebo skupinu C2 6-alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
Rb je izolována alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 1 xanthinové kostry a Rb znamená skupinu hydroxy, C]_3-alkyloxy, merkapto, Ci 3-alkylsulfanyl, Ci 3-alkylsulfmyl, Ci_3-alkylsulfonyl, amino, C|_3-alkylamino, di-(C| 3-alkyl)-amino, pyrrolidin-l-yl, piperidin-1—yl, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl nebo 4-(Ci 3—alkyl)— piperazin-l-yl, skupinu C3_6-cykloalkyl, nebo skupinu amino nebo arylkarbonylamino,
-4CZ 305402 B6
R znamená atom vodíku skupinu Ci 8—alky 1, skupinu C2-6-alkenyl, skupinu C3_6-alkynyl, skupinu C ]6—alky 1 substituovanou skupinou Ra, přičemž Ra je definovaná způsobem uvedeným výše, skupinu tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranyl-C|_3-alkyl nebo tetrahydropyranyl-Ci_3-alkyl, skupinu C! 6—alkyl substituovanou skupinou fenyl, přičemž fenylový kruh je substituován skupinami R10 až R14 a R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl substituovanou skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-C2 3-alkenyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C, ň-alkyl-A-(CH2)n, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3 .7-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3_7-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu R21—A—(CH2)„, kde jsou R21, A a n definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-D-C]_3-alkyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, m a D jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C2 (,-alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
Rb je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 3 xanthinové kostry a je definovaná způsobem uvedeným výše, nebo skupinu C3_b-cykloalkyl,
-5 CZ 305402 B6
R3 znamená skupinu Cl 4—alkyl substituovanou skupinou Rc, přičemž znamená skupinu C3 7-cykloalkyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C]_3—alkyl, nebo skupinu C5 7-cykloalkenyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C].3-alkyl, skupinu C3_s-alkenyl, skupinu C3 6-alkenyl substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou trifluormethyl, skupinu C3 «-alkynyl, nebo skupinu aryl-Cú 4-alkcnyl a
R4 znamená skupinu azetidin-l-yl nebo pyrrolidin—1 —yl, která je substituovaná v poloze 3 skupinou ReNRd a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Cj_3-alkyl, přičemž
Re znamená atom vodíku nebo skupinu C] 3 alkyl a
Rd znamená atom vodíku, skupinu C, 3—alkyl, skupinu Rf-Ci_3-alkyl nebo skupinu RgC2-3-alkyl, přičemž
Rf znamená skupinu karboxy, Ci 3-alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, C|_3-alkylaminokarbonyl, di—(Ci 3-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl, 2-kyanopyrrolidin-l-yl-karbonyl, 2-karboxypyrrolidin-l-yl-karbonyl, 2-methoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl-karbonyl, 2-ethoxykarbonylpyrrolidin-l -yl-karbonyl, 2-aminokarbonylpyrrolidin-l-yl-karbonyl, 4-kyanothiazolidin-3-yl-karbonyl, 4-karboxythiazolidin-3-yl-karbonyl, 4-methoxykarbonylthiazolidin-3-yl-karbonyl, 4-ethoxykarbonylthiazolidin-3-yl-karbonyl, 4-aminokarbonylthiazolidin-3-yl-karbonyl, piperidin-1-yl-karbonyl, morfolin-4-yl-karbonyl, piperazin-1-yl-karbonyl, 4-methylpiperazin-1-yl-karbonyl nebo 4-ethylpiperazin-l -yl-karbonyl a
Rg je oddělená alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku skupiny ReNRd a znamená skupinu hydroxy, methoxy nebo ethoxy, skupinu piperidin—1—yl nebo hexahydroazepin—1—yl, která je substituovaná v poloze 3 nebo v poloze 4 skupinou ReNRd a která může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci 3—alkyl, přičemž Rc a Rd jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-1—yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, Ci 2-alkyl-aminokarbonyl, di—(Ci 2-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl, (2-kyanopyrrolidin-l-yl)-karbonyl, thiazolidin-3-yl-karbonyl, (4-kyanothiazolidin-3yl)-karbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-1—yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je skupina methylen v poloze 2 nebo v poloze 6 nahrazena skupinou karbonyl,
-6CZ 305402 B6 skupinu piperidin-l-yl nebo skupinu hexahydroazepin-l-yl substituovanou v poloze 3 skupinou amino, C|_3-alkylamino nebo di-(C]_3 alkyl)-amino, kde jsou vždy dva atomy vodíku na uhlíkové kostře skupiny piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž tento můstek obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, pokud se tyto dva atomy vodíku nacházejí na stejném atomu uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se tyto atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se tyto atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny jedním atomem, nebo obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, pokud se tyto dva atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny dvěma atomy, skupinu azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl, která je substituovaná skupinou amino-Ci 3—alkyl, Cj 3-alkylamino-Ci 3-alkyl nebo skupinou di—(Ci_3— alkyl)-amino-Ci„3-alkyl, skupinu C3_7-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo di-(Ci_3alkylj-amino, skupinu C3_7-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino-Ci_3-alkyl, Ci_3-alkylaminoCr_3-alkyl nebo skupinou di—(C3 3-alkyl)-amino-Ci_3-alkyl, skupinu C37—cykloalkyl—C]2—alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C,_3alkylamino nebo di-(Ci_3-alkyl)-amino, skupinu C3_7-cykloalkyl-Ci 2-alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Cj 3alkyl, C] 3-alkylamino-C|_3-alkyl nebo skupinu di-fCi ^-alkylj-amino-Ci^-alkyl, skupinu Rl9-C3 4-alkyl, kde část C3_4-alkyl má přímý řetězec a může být substituovaná zbytkem R15 a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci_3-alkyl, přičemž R15 znamená skupinu C| 6—alkyl, C3_6-cykloalkyl, C3_6-cykloalkyl-Ci 3-alkyl, aryl nebo aryl-C|_3alkyl a R19 znamená skupinu amino, Ci_3-alkylamino nebo di-(Ci_3-alkyl)-amino, skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-l-methyl-piperidin-5-yl, skupinu pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, hexahydroazepin-3-yl nebo hexahydroazepin-4-yl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo skupinou di—(Ci 3-alkyl)-amino, nebo skupinu azetidin-2-yl-C]_2-alkyl, azetidin-3-yl-Ci^-alkyl, pyrrolidin-2-yl-C] 2-alkyl, pyrrolidin—3—yl, pyrrolidin-3-yl-Ci 2—alkyl, piperidin-2-yl-Ci_2-alkyl, piperidin-3-yl, piperidin-3yl—Ci 2-alkyl, piperidin-4-yl nebo piperidin-4-yl-Ci 2-alkyl, přičemž výše uvedené skupiny mohou být vždy substituované jednou nebo dvěma skupinami C^-alkyl, přičemž se při definici výše uvedených zbytků uvedenými arylovými skupinami rozumí skupiny fenyl nebo nafltyl, které mohou být nezávisle na sobě mono- nebo disubstituované skupinou Rh, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, a Rh znamená atom fluoru, chloru, bromu, nebo jodu, skupinu trifluormethyl, kyano, nitro, amino, aminokarbonyl, aminosulfonyl, methylsulfonyl, acetylamino, methylsulfonylamino, C] 3—alky 1, cyklopropyl, ethenyl, ethynyl, hydroxy, C| 3-alkyloxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, přičemž se při definici výše uvedených zbytků uvedenými heteroarylovými skupinami rozumí skupiny pyrrolyl, furyl, thienyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, chinolyl nebo isochinolyl, nebo skupiny pyrrolyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, kde jsou jedna nebo dvě skupiny methyn nahrazeny atomy dusíku,
-7CZ 305402 B6 nebo skupiny indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, chinolyl nebo isochinolyl, kde jsou jedna až tři skupiny methyn nahrazeny atomy dusíku, nebo skupiny 1,2-dihydro-2-oxo-pyridyl, 1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl, 2,3-dihydro-3-oxopyridazinyl, l,2,3,6-tetrahydro-3,6-dioxo-pyridazinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidinyl, 3,4dihydro-4-oxo-pyrimidinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidinyl, 1,2-dihydro-2-oxopyrazinyl, l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-pyrazinyl, 2,3-dihydro-2-oxo-indolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3—dihydro-2—oxo—1//-benzimidazolyl, 2,3-dihydro-2-oxo-benzoxazolyl, 1,2dihydro-2-oxo-chinolyl, l,4-dihydro-4-oxo-chinolyl, 1,2-dihydro-l-oxoisochinolyl, 1,4— dihydro-4-oxo-cinnolinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-chinazolinyl, 1,4-dihydro-4-oxo-chinazolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolinyl, 1,2-dihydro-2-oxochinoxalinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalinyl, 1,2-dihydro-l-oxo-ftalazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-dioxoftalazinyl, chromanyl, kumarinyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxinyl nebo 3,4-dihydro-3-oxo-2/íbenzo[ 1,4]oxazinyl, přičemž výše uvedené heteroarylové skupiny mohou být substituované skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl, alkenyl a alkynyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, nebo deriváty, které jsou N-oxidované nebo methylované nebo ethylované na atomu dusíku kruhu v poloze 9 xanthinové kostry, nebo deriváty, kde jsou skupiny 2-oxo, 6-oxo nebo 2-oxo a 6-oxo xanthinové kostry nahrazeny skupinami thioxo, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi nebo jejich soli; pro použití při kombinační terapii s jinými účinnými látkami.
Popisují se substituované xanthiny obecného vzorce I
jejich tautomery, stereoizomery, jejich směsi a soli, zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibiční účinek na aktivitu enzymu dipeptidylpeptidáza-IV (DPP-IV), jejich výroba, použití pro prevenci nebo léčbu onemocnění nebo stavů, které mají souvislost se zvýšenou aktivitou DPP-IV, nebo které se mohou snížením aktivity DPP-IV snížit nebo zmírnit, zvláště cukrovky typu I nebo typu II, farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelnou sůl a způsob jeho výroby.
Ve výše uvedeném vzorci I znamená
R1 atom vodíku, skupinu Ci_g—alkyl,
- 8 CZ 305402 B6 skupinu C38-alkenyl, skupinu C34-alkenyl, která je substituovaná skupinou Cj 2-alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, C| 3-alkylamino-karbonyl, di-{Ci_3-alkyl)-amino-karbonyl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morf'olin-4-ylkarbonyl, skupinu C3 s alkynyl, skupinu Ci 6-alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž
Ra znamená skupinu C3 7-cykloalkyl, heteroaryl, kyano, karboxy, Ci_3-alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, Ci_3-alkyl-amino-karbonyl, di-(Ci_3-alkyl)-amino-karbonyl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl, piperazin-l-ylkarbonyl, 4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl, nebo 4-ethylpiperazin-l-ylkarbonyl, skupinu Ci_6—alkyl, substituovanou skupinou fenyl, přičemž fenylový kruh je substituován skupinami R10 až R14, a dále znamenají
R10 atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu C i 4—alkyl, hydroxy nebo C, ^-alkyloxy, skupinu nitro, amino, Ci 3-alkylamino, di-(Ci_3-alkyl)-amino, kyano-Ci_3-alkylamino, [N-(kyano-C i_3-alky 1)-N-C 1 3-alky lamino], C1 3-alky loxy-karbony 1-C1 3-alky lamino, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl nebo 4-(C13-alkyl)piperazin-l-yl, skupinu Ci 3-alkyl-karbonylamino, arylkarbonylamino, aryl-Ci_3-alkyl-karbonylamino, C]_3-alkyloxy-karbonylamino, aminokarbonylamino, Ci 3-alkyl-aminokarbonylamino, di(C, 3-alky l)-aminokarbonylamino, pyrrol idin-1 -yl-karbonylamino, piperidin-1 -y 1karbonylamino, morfolin-4-yl-karbonylamino, piperazin-l-yl-karbonylamino nebo 4(Ci 3-alkyl)-piperazin-l-yl-karbonylamino, Ci_3-alkyl-sulfonylamino, bis-(Ci_3-alkylsulfonyl)-amino, aminosulfonylamino, Ci_3-alkyl-aminosulfonylamino, di—(Ci 3—alkyl)— amino-sulfonylamino, pyrrolidin-l-yl-sulfonylamino, piperidin-1-yl-sulfonylamino, morfolin-4-yl-sulfonylamino, piperazin-l-yl-sulfonylamino nebo 4-(Ci_3-alkyl)-piperazin1 -yl-sulfonylamino, (C1 3-alkylamino)-thiokarbonylamino, (Ci_3-alkoxy-karbonylamino)-karbonylamino, arylsulfonylamino nebo aryl-C)_3-alkylsulfonylamino, skupinu N-(C] 3-alkyl)-Ci_3-alkyl-karbonylamino, N-(Ci 3-alkyl)-arylkarbonylamino, N(Ci 3-alkyl)-aryl-Ci_3-alkyl-karbonylamino, N-(C]_3-alkyl)-Ci 3-alkyloxy-karbony 1amino, N-(aminokarbonyl)-Ci 3-alkylamino, N-(Ci 3-alkyl-aminokarbonyl)-Ci_3-alkylamino, N-[di-(Ci3-alky lj-aminokarbonyfi-Cj 3-alkylamino, N—(C 13—alkylHC| 3—alkyl— sulfonylamino, N-(Ci_3-alkyl)-arylsulfonylamino nebo N-ýC, 3-alkyl)-aryl-Ci 3-alkylsulfonylamino, skupinu 2-oxo-imidazolidin-l-yl, 2,4-dioxo-imidazolidin-l-yl, 2,5-dioxo-imidazolidin1—yl nebo 2-oxo-hexahydropyrimidin-l-yl, kde atom dusíku v poloze 3 může být substituován skupinou methyl nebo ethyl, skupinu kyano, karboxy, C]_3-alkoxy-karbonyl, aminokarbonyl, Ci_3-alkyl-aminokarbonyl, di-(C|3-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1-yl-karbony 1, piperidin-l-ylkarbonyl, morfolin-4-yl-karbonyl, piperazin-l-yl-karbonyl nebo 4(Cl3alkyl)— piperazin-1 -yl-karbonyl,
-9CZ 305402 B6 skupinu C]_3-alkylkarbonyl nebo arylkarbonyl, skupinu karboxy-Ci_3-alkyl, Ci_3-alkyloxy-karbonyl-C|_3-alkyl, kyano-Ci_3-alkyl, aminokarbonyl-Ci 3—alkyl, C, 3-alkyl-aminokarbonyl-C|3-alkyl. di-(Ci3-alkyl)-aminokarbonyl-C, 3-alkyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl-Ci_3-alkyl, piperidin-l-yl-karbonyl-Ci_3alkyl, moríblin-4-yl-karbonyl-C|3-alkvl, piperazin-l-yl-karbonyl-Cj 3-alkyl nebo 4(Ci_3-alkyl)-piperazin-l-yl-karbonyl-Ci_3-alkyl, skupinu karboxy-Ci 3-alkyloxy, C|3-alkyloxy-karbonyl-C|3-alkyloxy, kyano-C]_3alkyloxy, aminokarbonyl-Ci 3-alkyloxy, Ci_3-alkylaminokarbonyl-Ci_3-alkyloxy, di(Ci_3-alkyl)-aminokarbonyl-Ci_3-alkyloxy, pyrrolidin-l-yl-karbonyl-Ci_3-alkyloxy, piperidin-l-yl-karbonyl-Ci 3-alkyloxy, morfolin-4-yl-karbonyl-Ci 3-alkyloxy, piperazin-1yl-karbonyl-Ci_3-alkyloxy nebo 4-(Ci_3-alkyl)-piperazin-l-yl-karbonyl-Ci 3-alkyloxy, skupinu hydroxy-C|_3-alkyl, Ci_3-alkyloxy-C,_3-alkyl, amino-Ci_3-alkyl, Ci_3-alkylamino-Ci_3-alkyl, di—(C, 3-alkyl)-amino-Ci3-alkyh pyrrolidin-l-yl-Ci 3-alkyl, piperidin-l-yl-C^-alkyl, morfolin-4-yl-Ci_3-alkyl, piperazin-l-yl-Ci 3-alkyl, 4-(Ci_3alkyl)-piperazin-] -yl-C i_3-alkyl, skupinu hydroxy-Ci 3-alkyloxy, C, 3-alkyloxy-Ci 3-alkyloxy, Ci_3-alkylsulfonyl-C]_3alkyloxy, Ci_3-alkylsulfinyl-C|_3-alkyloxy, C| 3-alkylsulfonyl-C| 3-alkyloxy, amino-Ci_3alkyloxy, C|3-alkylamino-C| 3-alkyloxy, di—(C| 3-alkyl)-amino-Ci_3-alkyloxy, pyrrolidin-l-yl-C|_3-alkyloxy, piperidin-l-yl-C]_3-alkyloxy, morí'olin-4-yl-C| 3-alkyloxy, piperazin-l-yl-Ci_3-alkyloxy, 4-(Ci_3-alkyl)-piperazin-l-yl-C|_3-alkyloxy, skupinu merkapto, C|_3-alkylsulfanyl, C| 3 alkylsulfinyl, Ci 3-alkylsulfonyl, C| 3—alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, trifluormethylsulfanyl, trifluormethylsulfinyl nebo trifluormethylsulfonyl, skupinu sulfo, aminosulfonyl, Ci 3-alkyl-aminosulfbnyl, di—(Ci 3-alkyl)-aminosulfonyl, pyrrolidin-l-yl-sulfonyl, piperidin-l-yl-sulfonyl, morfoliíM-yl-sulfonyl, piperazin-1yl-sulfonyl nebo 4-(Ci_3-alkyl)-piperazin-l-yl-sulfonyl, skupinu methyl nebo methoxy substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, skupinu ethyl nebo ethoxy substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, skupinu C2-4-alkenyl nebo C2.4-alkynyl, skupinu C3 4-alkenyloxy nebo C3 4-alkynyloxy, skupinu C3 6--cykloalkyl nebo C3^6-cykloalkyloxy, skupinu C3 6-cykloalkyl-C| 3-alkyl nebo C3 6-cykloalkyl-C|3-alkyl-alkoxy nebo skupinu aryl, aryloxy, aryl-Ci_3-alkyl, nebo aryl-Ci_3-alkyloxy,
R11 a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu C]_3-alkyl, trifluormethyl, hydroxy nebo CY3-alkyloxy nebo skupinu kyan nebo
R11 společně s R12, pokud jsou vázané na sousední atomy uhlíku, také znamenají skupinu methylendioxy, difluormethylendioxy nebo C3 5-alkylen s přímým řetězcem a
- 10CZ 305402 B6
R13 a R14, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu tifluormethyl, Ci_3-alkyl nebo Cr 3-alkyloxy, skupinu fenyl-Cj^-alkyl, kde je alkylová část substituovaná skupinou kyano, karboxy, Ci_3alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, C| 3-alkylaminokarbonyl, di—(Ci 3-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl, piperidin-l-yl-karbonyl, morfolin^l-yl-karbonyl a fenylová část je substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl substituovanou skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-C2 3-alkenyl, kde je fenylová část substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je fenylová část substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše a
A znamená skupinu karbonyl, kyaniminomethylen, hydroxyiminomethylen nebo C] 3alkyloxyiminomethylen, m je číslo 0,1 nebo 2 a n je číslo 1, 2 nebo 3, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je fenylová část substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, a methylová část je substituovaná skupinou C)_3-alkyl, skupinu fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je fenylová část substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše a
B znamená skupinu methylen, která je substituovaná skupinou hydroxy, Ci 3-alkyloxy, amino, Ci_3-alkylamino, di—(Ci 3-alkyl)-amino, merkapto, Ci_3-alkylsulfanyl, Ci_3-alkylsulfinyl nebo Ci_3-alkylsulfonyl a případně navíc je substituován skupinou methyl nebo ethyl, skupinou naftyl-C]_3-alkyl, kde je naftylová část substituovaná skupinami Ri0 až Ru, přičemž skupiny Rio až R|4 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu naftyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je naftylová část substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu nafilyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je naftylová část substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu [l,4]naftochinon-2-yl, chromen-4-on-3-yl, l-oxoindan-2-yl, 1,3-dioxoindan-2-yl nebo 2,3-dihydro-3-oxo-benzofuran-2-yl, skupinu heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu Cj f.alkylA—(CH2)n, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3_7-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše,
-11 CZ 305402 B6 skupinu C3 7-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu R21-A-(CH2)n, kde R21 znamená skupinu Cj_3-alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Cj_3alkylaminokarbonyl, di—(Ci 3-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl, piperidin—1—yl— karbonyl nebo morfolin—4-yl-karbonyl, piperazin-l-yl-karbonyl, 4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl nebo 4-ethylpiperazin-l-yl-karbonyl a A n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-D-Ci 3-alkyl, kde je fenylová část substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 a m jsou definované způsobem uvedeným výše a D znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu imino, C,_3-alkylamÍno, sulfinyl nebo sulfonyl, skupinu naftyl-(CH2)m-D-Ci_3-alkyl, kde je nafitylová část substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, D a m jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C2_6-alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
Rb je izolována alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 1 xanthinové struktury,
Rb znamená skupinu hydroxy, Cj .3-alkyloxy, merkapto, C ^3-alkylsulfanyl, Ci_3-alkylsulfinyl, Ci_3-alkylsulfonyl, amino, C13-alky lamino, di—(Ci 3-alkyl)-amino, pyrrolidin-l-yl, piperidin—1—yl, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl nebo 4-(Ci 3-alkyl)-piperazin-l-yl, skupinu C3 6-cykloalkyl, nebo skupinu amino nebo arylkarbonylamino,
R2 atom vodíku, skupinu Ci_8-alkyl, skupinu C2 6-alkenyl, skupinu C3_6-alkynyl, skupinu Ci_6-alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž Ra je definovaná způsobem uvedeným výše, skupinu tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranvI C| 3—alkyl nebo tetrahydropyranyl-C'i 3-alkyl, skupinu Ci 6-alkyl substituovanou skupinou fenyl, přičemž fenylový kruh je substituován skupinami R10 až R14 a R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl substituovanou skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-C2 3-alkenyl, kde je fenylová část substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-A_(CH2)n, kde je fenylová část substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, A, m a n jsou definované výše uvedeným způsobem,
-12CZ 305402 B6 skupinu fenyl-(CH2)1I1-B-(CH2)n, kde je fenylová část substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, B, m a n jsou definované výše uvedeným způsobem, skupinu heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu heteroaryl-(CH2)nl-B-{CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu Ci_6-alkyl-A-(CH2)n, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3 7~eykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3_7-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)„, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu R21-A-CCH2)n, kde R21, A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-D-Ci_3-alkyl, kde je fenylová část substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, m a D jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C2 6~alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
Rb je v poloze 3 xanthinové struktury od atomu dusíku kruhu izolován alespoň dvěma atomy uhlíku a je definována způsobem uvedeným výše, nebo skupinu C3_6-cykloalkyl,
R3 skupinu C]_8-alkyl, skupinu C| 4 alkyl substituovanou skupinou Rc, přičemž
Rc znamená skupinu C3.7-cykloalkyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C | 3 alkyl, skupinu C5 7-cykloalkenyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami
Ci.3-alkyl, skupinu aryl nebo skupinu furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, nebo pyrazinyl, přičemž výše uvedené heterocyklické zbytky mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami Ci 3—alkyl nebo atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo skupinou trifluormethyl, kyan nebo Ci_3-alkyloxy, skupinu C3 g-alkenyl, skupinu C3_6-alkenyl substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu trifluormethyl, skupinu C3 8-alkynyl, skupiny aryl nebo skupinu aryl-C2 4-alkenyl a
- 13 CZ 305402 B6
R4 skupinu azetidin-l-yl nebo pyrrolidin-1—yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou ReNRd a navíc může být substituována jednou nebo dvěma skupinami C, 3—alkyl, přičemž znamenají
Re atom vodíku nebo skupinu Ci-3-alkyl a
Rd atom vodíku, skupinu Ci_3-alkyl, Rf-Ci_3-alkyl nebo Rg-C2_3-alkyl, přičemž
Rf znamená skupinu karboxy, C|.3-alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, C|3alkylamino-karbonyl, di-(Ci_3-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1-yl-karbonyl,
2- kyanpyrrolidin-l-ylkarbonyl, 2-karboxypyrrolidin-l-yl-karbonyl, 2-methoxykarbonylpyrrolidin-l-ylkarbonyl, 2-ethoxy-karbonylpyrrolidin-l-yl-karbonyl, 2-aminokarbonylpyrrolidin-l-ylkarbonyl, 4-kyanthiazolidin-3-yl-karbonyl, 4-karboxythiazolidin-3-yl-karbonyl, 4-methoxykarbonylthiazolidin-3-ylkarbonyl, 4-ethoxy-karbonylthiazolidin-3-yl-karbonyl, 4-amino-karbonylthiazolidin3- yl-karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl, morfolinfy-yl-karbonyl, piperazin-l-ylkarbonyl, 4-methyl-piperazin- 1-yl-karbonyl nebo 4-ethyl-piperazin-l-ylkarbonyla
Rg je od atomu dusíku skupiny ReNRd oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku a znamená skupinu hydroxy, methoxy nebo ethoxy, skupinu piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou ReNRd a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C| 3-alkyl, přičemž Re a Rd jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, C, 2-alkyl-aminokarbonyl, di-(C|_2-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1yl-karbonyl, (2-kyanopyrrolidin-l-yl)-karbonyl, thiazolidin-3-yl-karbonyl, (4-kyanothiazolidin-3-yl)-karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je skupina methylen v poloze 2 nebo v poloze 6 nahrazena skupinou karbonyl, skupinu piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl substituovanou v poloze 3 skupinou amino, C|. 3-alkylamino nebo di—(Ci 3-alkyl)-amino, kde jsou dva atomy vodíku na uhlíkové kostře skupiny piperidin—1—yl nebo hexahydroazepin— 1—yl nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž tento můstek obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na stejném atomu uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny jedním atomem, nebo obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny dvěma atomy, skupiny azetídin-l-yl, pyrrolidin-1—yl, piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl, která je substituovaná skupinou amino-Ci_3alkyl, C, 3-alkylamino-Ci 3—alkyl nebo di(C 1 3-alkyl)-amino-Ci 3—alkyl, skupinu piperazin-l-yl nebo [l,4]diazepan-l-yl případně substituovanou na uhlíkové kostře jednou nebo dvěma skupinami Ci_3-alkyl, skupinu 3-imino-piperazin-l-yl, 3-imino[l,4]diazepan-l-yl nebo 5-imino-[l,4]diazepan-l-yl případně substituovanou na uhlíkové kostře jednou nebo dvěma skupinami Ci_3alkyl,
- 14CZ 305402 B6 skupinu [l,4]diazepan-l-yl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Ci_3alkyl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu C3_7-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, Ci 3-alkylamino nebo di(Cj_3-alkyl)-amino, skupinu C3_7-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino-C 1 3—alkyl, C 13-alkýlám ino-Ci 3-alkyl nebo di-(C|_3-alkyl)-amino-Ci_3-alkyl, skupinu C3_7-cykloalkyl-C| ..2-alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, amino-Ci_3-alkylamino nebo di—(Ci 3-alkyl)-amino, skupinu C3 7-cykloalkyl-Ci 2-alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou aminoC^-alkyl, Ci 3-alkylamino-Ci 3-alkyl nebo di—(Ci 3-alkyl)-amino-Ci_3-alkyl, skupinu C3 7-cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci_3alkylamino nebo difC^-alkylj-amino, přičemž oba atomy dusíku na cykloalkylové části jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu N-(C3_7-cykloalkyl)-N-(Ci_3-alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo di—(Ci 3-alkyl)-amino, přičemž oba atomy dusíku na cykloalkylové části jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu C3 7-cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci_3alkyl, Ci .3-alkylamino-C| 3-alkyl nebo di-(Ci_3-alkyl)-amino-Ci 3-alkyl, skupinu N-(C3 7-cykloalkyl)-N-(Ci_3-alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-C i_3-alkyl, Ci_3-alkylamino-Ci_3-alkyl nebo di-(Ci_3-alkyl)-amino-Ci_3alkyl, skupinu C3 7-cykloalkyl-C| 2-alkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C| 3-alkylamino nebo di-(C1_3-alkyl)-amino, skupinu N-(C3 7-cykloalkyl-C, 2-alkyl)-N-(Ci 3-alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C, 3-alkylamino nebo di—(C i 3-alkyl)-amino, skupinu C3 -7-cykloalkyl-Cj_2-alkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-C 1 3-alkyl, C|_3-alkylamino-C|_3-alkyl nebo di-(Ci_3-alkyl)-amino-Ci_3-alkyl, skupinu N-C.3 7-cykloalkyl-C| 2-alkyl)-N-(Ci 2-alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-C! 3-alkyl, C[ _3-alkylamino-Ci_3-alkyl nebo di—(Cj 3—alkyl)— amino-C, 3-alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky Rls a R16, kde představuje
R15 skupinu C| 6—alkyl, C3^-cykloalkyl, C3_6-cykloalkyl-Ci_3-alkyl, aryl nebo aryl-Ci_3alkyl a
R16 znamená skupinu Rl7-C2 3-alkyl, přičemž část C2 3-alkyl má přímý řetězec a může být substituovaná jednou až čtyřmi skupinami C13—alkyl, které mohou být stejné nebo rozdílné, nebo může být substituovaná skupinou aminokarbonyl, Ci_2-alkylaminokarbonyl, di-(Ci2-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, (2-kyanopyrrolidin-l-yl)-karbonyl, thiazolidin-3-ylkarbonyl, (4-kyano-thiazolidin-3-yl)karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyI a
-15CZ 305402 B6
R17 skupinu amino, Ci_3-alkylamino nebo di-(C] 3-alkyl)-amino, přičemž pokud R3 znamená skupinu methyl, R17 nemůže znamenat skupinu di—(Ci 3-alkyl)-amino, skupinu amino substituovanou zbytkem R20, kde
R2o představuje skupinu azetidin-3-yl, azetidin-2-ylmethyl, azetidin-3-ylmethyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin 3-ylmethyl, piperidin-3-yl, piperidin-4yl, piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl nebo piperidin-4-ylmethyl, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami Cj_3alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R20, kde
20 20
R a R jsou definované způsobem uvedeným výše, přičemž zbytky uvedené pro R mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami C, 3-alkyl, skupinu Rl9-C3 4-alkyk kde část C34—alkyl má přímý řetězec a může být substituovaná zbytkem R15 a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci 3—alkyl, přičemž zbytek R15 je definován způsobem uvedeným výše a R19 představuje skupinu amino, Ci-3-alkylamino nebo di—(Ci 3-alkyl)-amino, skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo_l-methylpiperidin-5-yl, skupinu pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin^t-y 1, hexahydroazepin-3-yl nebo hexahydroazepin-4-yl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino, C! 3-alkylamino nebo di-(Cj 3-alkyl)amino, nebo skupinu azetidin-2-yl-Ci_2-alkyl, azetidin-3-yl-Ci 2-alkyl, pyrrolidin-2-yl-Ci_2alkyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl-Ci 2-alkyl, piperidin-2-yl-C] 2-alkyl, piperidin-3yl, piperidin-3-yl-Ci 2-alkyl, piperidin^t-yl nebo piperidin-4-yl-C] 2-alkyl, přičemž výše uvedené skupiny mohou být substituovány jednou nebo dvěma skupinami C13-alkyl, přičemž se při definici výše uvedených zbytků uvedenými arylovými skupinami rozumí skupiny fenyl nebo naftyl, které mohou být nezávisle na sobě mono- nebo disubstituované skupinou Rh, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a Rh představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu trifluormethyl, kyano, nitro, amino, aminokarbonyl, aminosulfonyl, methylsulfonyl, acetylamino, methylsulfonylamino, Cj 3-alkyl, cyklopropyl, ethenyl, ethynyl, hydroxy, Ci_3-alkyloxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, přičemž se při definici výše uvedených zbytků uvedenými heteroarylovými skupinami rozumí skupiny pyrrolyl, furyl, thienyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, chinolyl nebo isochinolyl, nebo skupiny pyrrolyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, kde jedna nebo dvě methynové skupiny jsou nahrazeny atomy dusíku, nebo skupiny indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, chinolyl nebo isochinolyl, kde jedna až tři methynové skupiny jsou nahrazeny atomy dusíku, nebo skupiny 1,2-dihydro-2-oxo-pyridyl, l^l-dihydro-4-oxo-pyridyl, 2,3-dihydro-3oxo-pyridazinyl, 1,2,3,6-tetrahydro-3,6-dioxo-pyridazinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidinyl, 3,4-dihydro-4-oxo-pyrimidinyl, l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidinyl, 1,2— dihydro-2-oxo-pyrazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-pyrazinyl, 2,3-dihydro-2-oxoindolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolyl, 2,3-dihydro- 16CZ 305402 B6
2-oxo-benzoxazolyl, 1,2-dihydro-2-oxo-chinolyl, 1,4-dihydro-4-oxo-chinolyl, 1,2dihydro-l-oxo-isochinolyl, 1,4-dihydro-4-oxo-chinolinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-chinazolinyl, l,4-dihydro-4-oxo-chinazolinyl, l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolinyl, 1,2-dihydro-2-oxochinoxalinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalinyl, 1,2-dihydro-loxo-ftalazinyl, l,2,3,4-tetrahydro-l,4-dioxo-ftalazinyl, chromanyl, kumarinyl, 2,3dihydrobenzo[l,4]dioxinyl nebo 3,4-dihydro-3-oxo-2H-benzo[l,4]oxazinyl, přičemž výše uvedené heteroarylové skupiny mohou být substituované zbytky R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, přičemž, pokud není uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl, alkenyl a alkynyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, a deriváty N-oxidované nebo methylenové nebo ethylované na atomu dusíku kruhu v poloze 9 xanthinové kostry, a deriváty, kde jsou skupiny 2-oxo, 6-oxo nebo 2-oxo a 6-oxo xanthinové kostry nahrazeny skupinami thioxo, s podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny, kde znamená
R1 atom vodíku, skupinu methyl, propyl, 2-hydroxypropyl, aminokarbonylmethyl nebo benzyl, R2 skupinu methyl,
R3 skupinu Ci_g-alkyl, benzyl případně substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, 1-fenyIethyl nebo 2-fenylethyl, 2-propen-l-yl, 2-buten-l-yl, 3chlor-2-buten-l-yl nebo 2-methyl-2-propen-l-yl a
R4 skupinu piperazin-1—yl, a s podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny, kde znamená
R1 atom vodíku nebo skupinu methyl,
R2 atom vodíku nebo methyl,
R3 skupinu methyl a
R4 skupinu 3-aminopropyl, 3—[di—(Ci 3-alkyl)-amino]-propyl, l-fenyl-3-[di-(Ci_3-alkyl)aminoj-propyl, 1 -fenyl-3-methyl-3-(dimethylamino)-propyl, 1 -(4-chlorfenyl)-3Ádimethylaminoj-propy 1, 1 -fenyl-2-methyl-3-(dimethylamino)-propy 1, 1 -(3-methoxyfenyl)-3-(dimethylamino)-propyl nebo 4-aminobutyl, a s podmínkou, že je vyloučena sloučenina l,3,7-trimethyl-8-(l-aminocyklohexyl)-xanthin, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi ajejich soli.
Karboxyskupiny uvedené při definici výše uvedených zbytků mohou být nahrazeny skupinou převeditelnou in-vivo na skupinu karboxy nebo za fyziologických podmínek záporně nabitou skupinou, dále mohou být skupiny amino a imino uvedené při definici výše uvedených zbytků substituované in-vivo odštěpitelným zbytkem. Tyto skupiny jsou popsány například v WO 98/46 576 a N. M. Nielsen et al. v International Journal of Pharmaceutical 39, 75—85 (1987).
- 17CZ 305402 B6
Skupinou převeditelnou in-vivo na skupinu karboxy se například rozumí skupina hydroxymethyl, skupina karboxy esterifikovaná alkoholem, kde alkoholovou částí může být výhodně skupina Ci_6-alkanol, fenyl-C i„3-alkanol, C3_9-cykloalkanol, přičemž C5_8-cykloalkanol může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ct_3—alkyl, C5„8-cykloalkanol, kde je methylenová skupina v poloze 3 nebo 4 nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou imino případně substituovanou skupinou C13—alkyl, fenyl-Ci_3—alkyl, fenyl-C,_3-alkyloxy-karbonyl nebo C2_6alkanoyl a část cykloalkanol může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci_3alkyl, C4_7-cykloalkenol, C3 5-alkenol, fenyl-C3 5-alkenol, C3 5-alkynol nebo fenyl-C3^5alkynol s podmínkou, že vazba na atom kyslíku vychází z atomu uhlíku, který nese dvojnou nebo trojnou vazbu, C3 8-cykloalkyl-Ci_3-alkanol, bicykloalkanol celkem s 8 až 10 atomy uhlíku, který může být v bicykloalkylové části navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci 3-alkyl, l,3-dihydro-3-oxo-l-isobenzofuranol nebo alkohol vzorce
Rp-CO-O-(RqCRf)-OH, kde znamená
Rp skupinu C]_8-alkyl, C5_7-cykloalkyl, C]_8-alkyloxy, C5_7-cykloalkyloxy, fenyl nebo fenylCi_3—alkyl,
Rq atom vodíku, skupinu C)_3-alkyl, C5_7-cykloalkyl nebo fenyl a
Rr atom vodíku nebo skupinu C^-alkyl, za fyziologických podmínek se záporně nabitou skupinou rozumí skupina tetrazol-5-yl, fenylkarbonylaminokarbonyl, trifluormethylkarbonylaminokarbonyl, C36-alkylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, benzylsulfonylamino, trifluormethylsulfonylamino, C4 6-alkylsulfonylaminokarbonyl, fenylsulfonylaminokarbonyl, benzylsulfonylaminokarbonyl nebo perfluor-C^alkylsulfonylaminokarbonyl a zbytkem odštěpitelným in-vivo od skupiny imino nebo amino se například rozumí skupina hydroxy, acyl, jako je skupina fenylkarbonyl případně mono- nebo disubstituovaná atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C13—alkyl nebo C4 3alkyloxy, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, skupina pyridinoyl nebo Ci_i6alkanoyl, jako je skupina formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl nebo hexanoyl, skupina 3,3,3-trichlorpropionyl nebo allyloxykarbonyl, skupina Ci i6-alkyloxykarbonyl nebo Ci_6~ alkylkarbonyloxy, kde mohou být atomy vodíku zcela nebo částečně nahrazeny atomy fluoru nebo chloru, jako je skupina methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, hexoxykarbonyl, oktyloxykarbonyl, nonyloxykarbonyl, decyloxykarbonyl, undecyloxykarbonyl, dodecyloxykarbonyl, hexadecyloxykarbonyl, methyl-karbonyloxy, ethylkarbonyloxy, 2,2,2-trichlorethylkarbonyloxy, propyl-karbonyloxy, isopropylkarbonyloxy, butylkarbonyloxy, terc.-butylkarbonyloxy, pentylkarbonyloxy, hexylkarbonyloxy, okfylkarbonyloxy, nonylkarbonyloxy, decylkarbonyloxy, undecylkarbonyloxy, dodecylkarbonyloxy nebo hexadecylkarbonyloxy, skupina fenyl-C,_6-alkyloxykarbonyl, jako je skupina benzyloxykarbonyl, fenylethoxykarbonyl nebo fenylpropoxykarbonyl, skupina 3-amino-propionyl, kde může být aminová skupina mono- nebo disubstituovaná skupinou C1 6—alkyl nebo C3 7-cykloalkyl a substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, skupina C| 3-alkylsulfonyl-C’21-alkyloxykarbonyl, Ci_3-alkyloxyC2 4-alkyloxy-C2 4-alkyloxykarbonyl, Rp—CO-O—(RqCRr)-C-CO, C| 6-alkyl-CO—NH— (RSCR,)-O-CO nebo Q 6-alkyl-CO-O-(RsCR,)-(RsCR,)-O-CO, kde zbytky Rp až Rr jsou definovány způsobem uvedeným výše,
Rs a Rt, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují atomy vodíku nebo skupiny Ci_3alkyl.
-18CZ 305402 B6
Dále zahrnují nasycené části alkyl a alkyloxy uvedené v předcházejících a následných definicích, které obsahují více než 2 atomy uhlíku, pokud nebylo uvedeno jinak, také své rozvětvené isomery, jako například skupinu isopropyl, terc.-butyl, isobutyl atd.
Pro R1 a R2 přichází například v úvahu význam atomu vodíku, skupiny methyl, ethyl, propyl, 2propyl, butyl, 2-butyl, 2-methylpropyl, 2-propen-l-yl, 2-propyn-l-yl, cyklopropylmethyl, benzyl, 2-fenylethyl, fenylkarbonylmethyl, 3-fenylpropyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 2ethoxyethyl, 2-(dimethylamino)ethyl, 2-(di-ethylamino)-ethyl, 2-(pyrrolidino)-ethyl, 2(piperidino)-ethyl, 2-(morfolino)-ethyl, 2-(piperazino)-ethyl, 2-(4-methylpiperazino)-ethyl, 3-hydroxypropyl, 3-methoxypropyl, 3-ethoxypropyl, 3-(dimethylamino)-propyl, 3-(diethylamino)-propyl, 3-(pyrrolidino)-propyl, 3-(piperidino)-propyl, 3-(morfolino)-propyl, 3(piperazino)-propyl, 3-(4—methyl-piperazino)-propyl, karboxymethyl, (methoxykarbonyl)methyl, (ethoxy-karbonyl)-methyl, 2-karboxyethyl, 2-(methoxykarbonyl)-ethyl, 2-(ethoxykarbonyl)-ethyl, 3-karboxypropyl, 3-(methoxykarbonyl)-propyl, 3-(ethoxy-karbonyl)-propyl, (aminokarbonyl)-methyl, (methylaminokarbonyl)-methyl, (dimethylaminokarbonyl)-methyl, (pyrrolidinokarbonyl)-ethyl, (piperidino-karbonyl)-methyl, (morfolinokarbonyl)-methyl, 2(aminokarbonyl)-ethyl, 2-(methylaminokarbonyl)-ethyl, 2-(dimethylaminokarbonyl)-ethyl, 2(pyrrolidinokarbonyl)-ethyl, 2-(piperidinokarbonyl)-ethyl, 2-(morfolinokarbonyl)-ethyl, kyanomethyl nebo 2-kyanethyl.
Pro R3 přichází v úvahu například význam skupiny methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2butyl, 2-methylpropyl, pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, cyklopropylmethyl, (l-methylcyklopropyl)-methyl, (2-methylcyklopropyl)-methyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-(cyklopropyl)-ethyl,
2-propen-l-yl, 2-methyl-2-propen-l-yl, 3-fenyl-2-propen-l-yl, 2-buten-l-yl, 4,4,4trifluor-2-buten-l-yl, 3-buten-l-yl, 2-chlor-2-buten-l-yl, 2-brom-2-buten-l-yl, 3-chlor2-buten-l-yl, 3-brom-2-buten-l-yl, 2-methyl-2-buten-l-yl, 3-methyl-2-buten-l-yl, 2,3dimethyl-2-buten-l-yl, 3-trifluormethyl-2-buten-l-yl, 3-methyl-3-buten-l-yl,
-cyklopenten-1 -ylmethy 1, (2-methy 1-1 -cyklopenten-1 -y l)-methy 1, 1 -cyklohexen-1 -y 1methyl, 2-(l-cyklopenten-l-yl)-ethyl, 2-propyn-l-yl, 2-butyn-l-yl, 3-butyn-l-yl, fenyl, methylfenyl, benzyl, fluorbenzyl, chlorbenzyl, brombenzyl, methylbenzyl, methoxybenzyl, 1fenylethyl, 2-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 2-furanylmethyl, 3-furanylmethyl, 2-thienylmethyl nebo 3-thienylmethyl.
Pro R4 přichází v úvahu například skupina 3-aminopyrrolidin-l-yl, 3-aminopiperidin-l-yl, 3(methylamino)-piperidin-l-yl, 3-(ethylamino)-piperidin-l-yl, 3-(dimethylamino)-piperidin1—yl, 3-(diethylamino)-piperidin-l-yl, 3-[(2-hydroxyethyl)-amino]-piperidin-l-yl,
3-[N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-amino]-piperidm-l-yl, 3-[(3-hydroxypropyl)-ammo]piperidin-l-yl, 3-[N-methyl-N-(3-hydroxypropyl)-amino]-piperidin-l-yl, 3-[(karboxymethyl)-amino]-piperidin-l-yl, 3-[(methoxykarbonylmethyl)-amino]-piperidin-l-yl, 3[(ethoxykarbonylmethyl)-amino]-piperidin-l-yl, 3-[N-methyl-N-(methoxykarbonylmethyl)amino]-piperidin-l-yl, 3-[N-methyl-N-(ethoxykarbonylmethyl)-amino]-piperidin-l-yl, 3[(2-karboxy-ethyl)-amino]-piperidin-l-yl, 3-{[2-(methoxykarbonyl)-ethyl]-amino}-piperidin-1 -y 1, 3-{[2-(ethoxykarbonyl)-ethyl]-amino}-piperidin-1 -y 1, 3-{N-methy l-N-[2-(methoxykarbonyl)-ethyl]-amino}-piperidin-l-yl, 3-{N-methyl-N-[2-{ethoxykarbonyl)-ethyl]-amino}piperidin-l-yl, 3-[(aminokarbonylmethyl)-amino]-piperidin-l-yl, 3-[(methylaminokarbonylmethyl)-amino]-piperidin-l-yl, 3-[(dimethylaminokarbonylmethyl)-amino]-piperidin-l-yl, 3-[(ethylaminokarbonylmethyl)-amino]-piperidin-l-yl, 3-[(diethylaminokarbonylmethyl)-amino]-piperidin-l-yl, 3-[(pyrrolidin-l-ylkarbonylmethyl)-amino]-piperidin-l-yl, 3-[(2-kyanpyrrolidin-l-ylkarbonylmethyl)-amino]-piperidin-l-yl,
-19CZ 305402 B6
3-[(4-kyanthiazolidin-3-ylkarbonylmethyl)-amino]-piperidin-l-yl, 3-[(2-aminokarbonylpyrrolidin-l-ylkarbonylmethyl)-amino]-piperidin-l-yl, 3-[(2-karboxypyrrolidin-l-yl-karbonylmethyl)-amino]-piperidin-l-yl, 3-[(2-methoxy-karbonylpyrrolidin-l-ylkarbonyl-methyl)amino]-piperidin-l-yl, 3-[(2-ethoxy-karbonylpyrrolidin-l-ylkarbonylmethyl)-amino]-piperidin-l-yl, 3-[(piperidin-l-ylkarbonylmethyl)-amino]-piperidin-l-yl, 3-[(morfolin-4-vlkarbonylmethyl)-amino]piperidin-l-yl, 3-amino-2-methyl-piperidin-l-yl, 3-amino-3-methylpiperidin—1—yl, 3-amino-4-methyl-piperidin-l-yl, 3-amino-5-methyl-piperidin-l-yl, 3amino-6-methyl-piperidin-l-yl, 2-amino-8-aza-bicyklo[3.2. l]okt-8-yl, 6-amino-2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-yl, 4-aminopiperidin-l-yl, 3-amino-hexahydro-azepin-l-yl, 4-aminohexahydroazepin-l-yl, piperazin-l-yl, [l,4]diazepin-l-yl, 3-aminocyklopentyl, 3-aminocyklohexyl, 3-(methylamino)-cyklohexyl,
3-(ethylamino)-cyklohexyl, 3-(dimethylamino)-cyklohexyl, 3-(diethylamino)-cyklohexyl, 4aminocyklohexyl, (2-aminocyklopropyl)-amino, (2-aminocyklobutyl)-amino, (3-aminocyklobutyl)-amino, (2-aminocyklopentyl)-amino, (3-aminocyklopentyl)-amino, (2-aminocyklohexyl)-amino nebo (3-aminocyklohexyl)-amino.
Zvláště uváděná podskupina se týká sloučenin obecného vzorce I, kde skupiny R1 až R4 jsou definované způsobem uvedeným výše, navíc s podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny, kde R4 představuje případně substituovanou skupinu piperazin-l-yl nebo [l,4]diazepan-l-yl, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi a soli.
Druhá zvláště uváděná podskupina se týká sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku, skupinu C| (l-alkyl, skupinu C3 (,-alkenyl, skupinu C3_4 alkenyl, která je substituovaná skupinou C, 2-alkyloxy, skupinu C3_6-alkynyl, skupinu C3_6-cykloalkyl-Ci_3-alkyl, skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluoromethyl, hydroxy nebo methoxy, skupinu fenyl—C'i 4-alkyl, kde je část fenyl substituovaná zbytky R10 až R12, přičemž
R10 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu Ci 4-alkyl, trifluormethyl, hydroxymethyl, C3_6-cykloalkyl, ethynyl nebo fenyl, skupinu hydroxy, Cl t-alkyloxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-propen-l-yloxy, 2-propyn-l-yloxy, kyano-C, 2alkyloxy, Ci_2-alkylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, karboxy-C|.3-alkyloxy, C^3alkyloxy-karbonyl-C i 3-alkyloxy, aminokarbonyl-C j 3-alkyloxy, C i 2-alkyl-aminokarbonyl-Ci_3-alkyloxy, di-4C,_2-alkyl)-aminokarbonyl-C| 3-alkyloxy, pyrrolidin-1yl-karbonyl-C]_3-alkyloxy, piperidin-l-ylkarbonyl-Ci_3-alkyloxy, morfolin^4-ylkarbonyl-Ci 3-alkyloxy, methylsulfanylmethoxy, methylsulfinylmethoxy, methylsulfonylmethoxy, C3_6-cykloalkyloxy nebo C3.6-cykloalkyl-C'i_2-alkyloxy,
-20CZ 305402 B6 skupinu karboxy, Ci_3-alkyloxykarbonyl, karboxy-Ci_3-alkyl, Ci_3-alkyloxykarbonylCi_3-alkyl, aminokarbonyl, Ci_2-alkylammokarbonyl, di-(Ci 2-alkyl)-ammokarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl nebo kyano, skupinu nitro, amino, C] 2-alkylamino, di-(Ci-2-alkyl)-amino, kyano-Ci2 alkylamino, [N-fkyano-C^-alkylj-N-Ci^-alkylamino], C^-alkyloxy-karbonyl-C^alkylamino, Ci_2-alkyl-karbonylamino, Cj 2-alkyloxy-karbonylamino, Ci_3-alkylsulfony lamino, bis-(Ci_2-alkylsulfonyl)-amino, aminosulfonylamino, C|2-al kýlám inosulfonylamino, di—(C3 2-alkyl)-amino-sulfonylamino, morfolin-4-ylsulfonylamino, (Cj 2-alkylamino-thiakarbonylamino, (Ci 2-allyloxy-karbonylamino)-karbonylamino, aminokarbonyl, Ci_2-alkylaminokarbonylamino, di-(Ci_2-alkyl)-aminokarbonylamino nebo morfolin-4-ylkarbonylamino, skupinu 2-oxo-imidazolidin-l-yl, 3-methyl-2-oxo-imidazolidin-l-yl, 2,4-dioxoimidazolidin-l-yl, 3-methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-l-yl, 2,5-dioxo-imidazolidin1—yl, 3-methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl, 2-oxo-hexahydropyrimidin-l-yl nebo 3-methyl-2-oxo-hexahydropyrimidin-l -yl nebo skupinu Cj 2-alkylsulfanyl, Ci_2-alkylsulfinyl, Ci_2-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci.2-alkylaminosulfonyl nebo di—(C3 2-alkyl)aminosulfonyl, a
R11 a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu methyl, kyano, trifluormethyl nebo methoxy, nebo
R11 společně s R12, pokud jsou vázané na sousední atomy uhlíku, znamenají také skupinu methylendioxy, difluormethylendioxy, 1,3-propylen nebo 1,4-butylen, skupinu fenyl-C| _3-alkyl, kde je část alkyl substituovaná skupinou karboxy, Ci_2alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, C| 2-alkylaminokarbonyl nebo di-(C]_2-alkyl)aminokarbonyl, skupinu fenyl-C2 3-alkenyl, přičemž fenylová část může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy, skupinu fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je část fenyl substituované zbytky R10 až R]2, přičemž Rjo až R!2 jsou definované způsobem uvedeným výše a
A znamená skupinu karbonyl, hydroxyiminomethylen nebo Cj_2-alkyloxyiminomethylen, m je číslo 0 nebo 1 a n je číslo 1 nebo 2, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituované zbytky R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše a část methyl je substituovaná skupinou methyl nebo ethyl, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde jsou nahrazeny dva sousední atomy vodíku můstku -O-CH2-CO-NH-, přičemž výše uvedené můstky mohou být substituovány jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je část fenyl substituované zbytky R10 až R12, přičemž R10 až R12, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše a
B znamená skupinu methylen, která je substituovaná skupinou hydroxy nebo Ci_2alkyloxy a případně navíc skupinou methyl,
-21 CZ 305402 B6 skupinu nafltylmethyl nebo naftylethyl, přičemž skupina naftylethyl je substituovaná zbytky R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu [l,4]naftochinon-2-yl, chromen-4-on-3-yl nebo l-oxoindan-2-yl, skupinu heteroaryl-C, 3-alkyl, přičemž se pod pojmem heteroaryl rozumí skupina pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, 2,3-dihydro-2oxo-l-H-benzimidazolyl, indazolyl, benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzoxazolyl, dihydro-2-oxo-benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, chinolyl, 1,2-dihydro-2-oxochinolinyl, isochinolyl, 1,2dihydro-l-oxo-isochinolyl, cinnolinyl, chinazolinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-chinazolinyl, 1,2-dihydro-l-oxo-ftalazin-N-yl, kumarinyl nebo 3,4-dihydro-3-oxo-2Hbenzo[ 1,4]oxazinyl, přičemž výše uvedené heteroarylová skupiny na atomech uhlíku mohou být substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou trifluormethyl, kyano, aminokarbonyl, aminosulfonyl, methylsulfonyl, nitro, amino, acetylamino, methylsulfonylamino, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy a iminové skupiny výše uvedených heteroarylový skupin mohou být substituované skupinou methyl nebo ethyl, skupinu furyl-A-CH2, thienyl-A-CH2, thiazolyl-A-CH2 nebo pyridyl-A-CH2, přičemž Aje definovaná způsobem uvedeným výše, skupinu furyl-B-CH2, thienyl-B-CH2, thiazolyl-B-CH2 nebo pyridyl-B-CH2, přičemž B je definovaná způsobem uvedeným výše, skupinu Ci_4-alkyl-A-(CH2)n, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3 6-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3_6-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu R2|-A-(CH2)n, kde R2i znamená skupinu C, 2-alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_2-alkylaminokarbonyl, di-(C,_2-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, piperidin—1—yl—karbonyl nebo morfolinyl—yl karbony I a A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-D-C) 3-alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy a D znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu sulfinyl nebo sulfonyl, skupinu Cj -4-alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž
Ra znamená skupinu kyano, karboxy, Ci 3-alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, Ci_2alkylaminokarbonyl, di—(Ci 2-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu C2 4-alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
-22CZ 305402 B6
Rb představuje skupinu hydroxy, C] 3-alkyloxy, amino, Ci_3-alkylamino, di-(Cj_3alkyl)-amino, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl, 4methyl-piperazin-l-yl nebo 4-ethylpiperazin-l-yl aje izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 1 xanthinové kostry, nebo skupinu amino nebo benzoylamino,
R2 znamená atom vodíku, skupinu C, (,-alkyl, skupinu C3-4-alkenyl, skupinu C3 4-alkynyl, skupinu C36-cykloalkyl, skupinu C3_6-cykloalkyl-Ci_3-alkyl, skupinu tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl nebo tetrahydropyranylmethyl, skupinu fenyl, která je případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy, nebo fenyl-C|4alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, dimethylamino, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenyl-C2_3-alkenyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy, skupinu fenylkarbonyl-Ci_2-alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu heteroaryl-Cl 3-alkyl, přičemž pojem heteroaryl je definován způsobem uvedeným výše, skupinu furanylkarbonylmethyl, thienylkarbonylmethyl, thiazolylkarbonylmethyl nebo pyridylkarbonylmethyl, skupinu C,_4-alkylkarbonvl-C| 2-alkyl, skupinu C3_6-cykloalkyl-karbonyl-Ci_2-alkyl, skupinu fenyl-D-C]_3-alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy a D je definované způsobem uvedeným výše nebo skupinu Ci 4—alky 1 substituovanou skupinou Ra, přičemž Ra je definovaná způsobem uvedeným výše, nebo skupinu C9-4—alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž Rb je definovaná způsobem uvedeným výše a je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 3 xanthinové kostry,
-23 CZ 305402 B6
R3 znamená skupinu Ci_3-alkyl substituovanou skupinou Rt, přičemž
Rc znamená skupinu C3_7-cykloalkyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Cu3-alkyl, skupinu C5 7-cykloalkenyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami
Ci_3-alkyl, skupinu aryl nebo skupinu furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl nebo pyrazinyl, přičemž výše uvedené heterocyklické zbytky mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami Ci_3—alkyl nebo atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo skupinou trifluormethyl, kyan nebo C] 3-alkyloxy, skupinu C3 8-alkenyl, skupinu C3_6-alkenyl substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou trifluormethyl, skupinu C3_8-alkynyl, skupinu aryl nebo skupinu arvl-C2 4-alkenyl, a
R4 znamená skupinu azetidin-l-yl nebo pyrrolidin-l-yl, která může být v poloze 3 substituovaná skupinou ReNRd a navíc jednou nebo dvěma skupinami Ct_3-alkyl, přičemž Re znamená atom vodíku nebo skupinu Cj_3-alkyl a
Rd znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_3—alkyl, skupinu piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl, kteráje v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou ReNRd a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Cj_3-alkyl, přičemž Re a Rj jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, Ci 2-alkyl-aminokarbonyl, di—(C| 2-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1yl-karbonyl, (2-kyano-pyrrolidin-l-yl)-karbonyl, thiazolidin-3-yl-karbonyl, (4-kyanthiazolidin-3-yl)-karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfoIin-4-ylkarbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl v poloze 4 nebo poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je methylenová skupina v poloze 2 nebo v poloze 6 nahrazena skupinou karbonyl, skupinu piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl substituovanou v poloze 3 skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo di—(Ci 3-alkyl)-amino, kde jsou vždy dva atomy vodíku na uhlíkové kostře skupiny piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž se nacházejí na stejném atomu uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny atomem, nebo obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, pokud se tyto dva atomy vodíku na nacházejí atomech uhlíku, které jsou oddělené dvěma atomy,
-24CZ 305402 B6 skupinu azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl, která je substituovaná skupinou amino-C i_3-alkyl, Ci_3-alkylamino-Ci 3-alkyl nebo di—(Ci_3alkyl)-amino-C i_3-alkyl, skupinu 3-imino-piperazin-l-yl, 3-imino-[l,4]diazepan-l-yl nebo 5-imino[l,4]diazepan-l-yl, případně substituovanou na uhlíkové kostře jednou nebo dvěma skupinami Ci.3-alkyl, skupinu [l,4]diazepan-l-yl substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Ci_3-alkyl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu C3 7-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo di(C1 3-alkyl)-amino, skupinu C3 7-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, (fy 3—alkyl, (fy_3alkylamino-C|.3 nebo di—(C3 3-alkyl)-amino-Ci_3-alkyl, skupinu C3_7-cykloalkyl-C|_3-alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, (fy 3-alkylamino nebo di-(C|_3-alkyl)-amino, skupinu C3„7-cykloalkyl-C] 2-alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou aminoC]_3-alkyl, C|_3-alkylamino-Ci_3-alkyl nebo di-(Ci_3-alkyl)-amino-Ci 3-alkyl, skupinu C3 7-cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C]_3alkylamino nebo di-{Ci_3-alkyl)-amino, přičemž oba atomy dusíku na cykloalkylová části jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu N-(C3_7-cykloalkyl)-N-(Ci 3-alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci 3-alkylamino nebo di-(C] 3-alkyl)-amino, přičemž oba atomy dusíku na cykloalkylové části jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu C3_7-cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-(fy_3alkyl, Ci 3-alkylamino-(fy 3-alkyl nebo di-(<fy_3-alkyl)-amino_(fy 3-alkyl, skupinu N-(C3 7-cykloalkyl)-N-(Ci.3-alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-C, 3-alkyl, C| 3-alkylamino-Ci 3—alkyl nebo di—(Cj 3-alkyl)-amino-(fy_3alkyl, skupinu C3 7-cykloalkyl-Ci 2-alkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo di-{C|/;-alkyl)-amino, skupinu N-(C3 7-cykloalky 1-Ci 2-alkyl)-N-(Ci_2-alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C|_3-alkylamino nebo di-(Ci_3-alkyl)-amino, skupinu C3 7-cykloalkyl-C]_2-alkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amíno-Ci 3—alkyl, Ci 3-alkylamino-Ci 3—alkyl nebo di-(Ci_3-alkyl)-amino-C|_3-alkyl, skupinu N-(C3 7-cykloalkyl-(Z] 2-alkyl)-N-(Ci 2-alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci_3—alkyl, C|_3-alkylamino-C] 3-alkyl nebo di-(Ci_3alkyl), skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde
R15 představuje skupinu Ci_3-alkyl a
-25CZ 305402 B6
R16 představuje skupinu R|7-C2_3-alkyl, přičemž je část C2_3-alkyl s přímým řetězcem a může být substituovaná jednou až čtyřmi skupinami Cialkyl, které mohou být stejné nebo rozdílné, nebo skupinou aminokarbonyl, Ct 2-alkylaminokarbonyl, di-(Cj_3alkylj-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl, (2-kyano-pyrrolidin-l-yl)-karbonyl, thiazolidin-3-yl-karbonyl, (4-kyano-thiazolidin-3-yl)karbonyl, piperidin-lylkarbonyl nebo morfolin—4-ylkarbonyl a
Rp představuje skupinu amino, C|_3-alkylamino nebo di-(C| 3-alkyl)-amino, skupinu amino substituovanou zbytkem R20, kde
R20 představuje skupinu azetidin-3-yl, azetidin-2-ylmethyl, azetidin-3-ylmethyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-yl-methyl, piperidin-3-yl, piperidin4—yl, piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl nebo piperidin-4-ylmethyl, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami Ci_3alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R20, kde
R15 a R20 jsou definované způsobem uvedeným výše, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami C,_3—alkyl, skupinu R19-C3 4 alkyl, kde má část C3 4—alkyl přímý řetězec a může být substituovaná zbytkem R15 a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C| 3-alkyl přičemž zbytek R15 je definován způsobem uvedeným výše, a R19 představuje skupinu amino, Ci_3-alkylamino nebo di-(Ci_3-alkyl)-amino, skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-l-methylpiperidin-5-yl, skupinu pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperÍdin-4-y 1, hexahydroazepin-3-yl nebo hexahydroazepin-4-yl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino, C|_3-alkylamino nebo di—(C i 3-alkyl)-am ino, nebo skupinu azetidin-2-yl-Cl 2-alkyl, azetidin-3-yl-Ci 2-alkyl, pyrrolidin-2-yl-Ci_2alkyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl-Ci 2-alkyl, piperidin-2-yl-C) 2-alkyl, piperidin-3yl, piperidin-3-yl—Ci_2—alkyl, piperidin-4-yl nebo piperidin-4-yl-C] 2-alkyl, přičemž výše uvedené skupiny mohou být substituované jednou nebo více skupinami Cj 3—alkyl, přičemž se při definici výše uvedených zbytků uvedenými skupinami aryl rozumí skupiny fenyl nebo naftyl, které mohou být nezávisle na sobě mono- nebo disubstituované zbytkem Rh, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a zbytek Rh představuje atom fluoru, bromu nebo jodu, skupinu trifluormethyl, kyano, nitro, amino, Ci 3-alkyl, cyklopropyl, ethenyl, ethynyl, hydroxy, Q 3-alkyloxy, difluormethoxy nebo trifluormethyl a přičemž, pokud nebylo uvedeno j inak, mohou mít výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl přímý nebo rozvětvený řetězec, jejich tautomerů, enantiomerů, diastereomerů, jejich směsí a solí.
Třetí zvláště uváděná podskupina se týká sloučeniny obecného vzorce I, kde
R1, R2 a R3 jsou definované způsobem uvedený výše a
-26CZ 305402 B6
R4 znamená skupinu azetidin-l-yl nebo pyrrolidin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou ReNRd a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci 3-alkyl, přičemž
Re znamená atom vodíku nebo skupinu Ci 3—alkyl a Rd znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_3-alkyl, skupinu piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou ReNRd a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci_3-alkyl, přičemž Re a Rj jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, Ci 2-alkyl-aminokarbonyl, di-(Ci_2-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-lyl-karbonyl, (2-kyano-pyrrolidin-l-yl)_karbonyl, thiazolidin-3-yl-karbonyl, (4-kyanthiazolidin-3-yl)-karbonyl, piperidin-3-yl)-karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je skupina methylen v poloze 3 nebo v poloze 6 nahrazena skupinou karbonyl, skupinu piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl substituovanou v poloze 3 skupinou amino, C13-alkylamino nebo di—(C3 3-alkyl)-amino, kde jsou dva atomy vodíku na uhlíkové kostře skupiny piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž se atomy nacházejí na stejném atomu uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny atomem, nebo obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, pokud se tyto dva atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny dvěma atomy, skupinu azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl, která je substituovaná skupinou amino-Ci 3-alkyl, Ci_3-alkylamino-Ci_3-alkyl nebo di—(C| 3— alkyl)-amino-Ci 3-alkyl, skupinu C3_7-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, C| _3-alkylamino nebo di(Ci 3-alkyl)-amino, skupinu C3 7-cykloalkyl, která se substituovaná skupinou amino—C| 3-alkyl, Cl 3—alkylamino-C| .3-alkyl nebo di—(C3 3-alkyl)-amino-C| 3-alkyl, skupinu C3_7-cykIoaIkyI-Ci 2-alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci 3-alkylamino nebo di-(Ci 3-alkyl)-amino, skupinu C3_7—cykloalkyl—C]_2—alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou aminoCj 3-alkyl, Ci 3-alkylamino-C,_3-alkyl nebo di—(Ct 3-alkyl)-amino-Ci 3-alkyl, skupinu C3 7-cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci 3alkylamino nebo di-(Ci_3-alkyl)-amino, přičemž oba atomy dusíku na cykloalkylové části jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku,
-27CZ 305402 B6 skupinu N-(C3_7-cykloalkyl)-N-(Ci_3-alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C|_3-alkylamino nebo di—(C| 3—alkyl)—amino, přičemž oba atomy dusíku na cykloalkylová části jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu C3_7-cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci_3alkyl, Ci_3-alkylamino-C|_3-alkyl nebo di-(Cj 3-alkyl)-amino-C| ;-alkyL skupinu N-(Cj 7-cykloalkyl)-N-(C| 3-alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci 3-alkyl, C, 3-alkylamino-C| _3-alkyl nebo di-(C| 3-alkyl)-amino-C|<salkyl, skupinu C3 7-cykloalkyl-Ci 2-alkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C, 3-alkylamino nebo di—(Ci_3-alkyl)-amino, skupinu N-(C3_7-cykloalkyl-Ci_2-alkyl)-N-(Cl_2-alkyI)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo di—(C| 3-alkyl)-amino, skupinu C3 7-cykloalkyl-Ci 2-alkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-C|_3-alkyl, C|._3-alkylamino-C| 3-alkyl nebo di-(Ci_3-alkyl)-amino-Ci_3-alkyl, skupinu N-(C3 7-cykloalkyl-C| _2-alkyl)-N-(C| 2-alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-C|_3-alkyl, C| 3-alkylamino-C| 3—alkyl nebo di—(C] 3— alkyl)-amino-Ci_3-alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R)5 a R)6, kde
R15 představuje skupinu C i 4 alky 1 a
R16 představuje skupinu R17-C2-3-alkyl, přičemž má část C2-3-alkyl přímý řetězec a může být substituovaná jednou až čtyřmi skupinami Cj_3-alkyl, které mohou být stejné nebo rozdílné, nebo může být substituovaná skupinou aminokarbonyl, C|_2-alkyl-aminokarbonyl, di-(Ci_2-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, (2-kyano-pyrrolidin-l-yl)-karbonyl, thiazolidin-3-ylkarbonyl, (4-kyano-thiazolidin-3-yl)-karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl a
R17 představuje skupinu amino, C, 3-alkylamino nebo di-(C, 3-alkyl)-amino, skupinu amino substituovanou zbytkem R20, kde
R20 představuje skupinu azetidin-3-yl, azetidin-2-ylmethyl, azetidin-3-ylmethyl, pyrrolidin—3—yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-yl-methyl, piperidin—3—yl, piperidin4—yl, piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl nebo piperidin-4-ylmethyl, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami Ci_3alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R20, kde
R15 a R20 jsou definované způsobem uvedeným výše, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami Ci_3-alkyl, skupinu Rl9-C3 4-alkyl, kde má část C3 4 alkyl přímý řetězec a může být substituovaná zbytkem R15 a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci 3-alkyl, přičemž R15 je definován způsobem uvedeným výše a R19 představuje skupinu amino, Ci_3alkylamino nebo di—(C3 3-alkyl)-amino,
-28 CZ 305402 B6 skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-l-methylpiperidin-5-yl, skupinu pyrrolidin-3-yl, piperidin—3—yl, piperidin-4-yl, hexahydroazepin-3-yl nebo hexahydroazepin-4-yl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino, C]_3-alkylamino nebo di-(C ]3alky l)-amino, nebo skupinu azetidin-2-yl-C]_2-alkyl, azetidin-3-yl-C]_2-alkyl, pyrrolidin-2-yl-Ci_2alkyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin—3 yl—C ] 2—alkyI, piperidin-2-yl-C1_2-alkyl, piperidin-3yl, piperidin-3-yl-C] 2-alkyl, piperidinX-yl nebo piperidin-4-yl-Ci 2—alkyl, přičemž výše uvedené skupiny mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami C^-alkyl, jejich tautomerů, enantiomerů, diastereomerů, jejich směsí a solí.
Výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde znamená R1 atom vodíku, skupinu Ci 6—alky 1, skupinu C3_6-alkenyl, skupinu C3 4—alkenyl, která je substituovaná skupinou Ci_2-alkyloxykarbonyl, skupinu C3.f-alkynyl, skupinu C3 6- cykloalkyl-Ci 3-alkyl, skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy nebo methoxy, skupinu fenyl-Ci 4-alkyl, kde je část fenyl substituovaná zbytky R10 až R12, přičemž znamená
R10 atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu, skupinu C, 4-alkyl, trifluormethyl, hydroxymethyl, C3_6-cykloalkyl, ethynyl nebo fenyl, skupinu hydroxy, Ci 4-alkyloxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-propen-l-yloxy, 2-propyn-l-yloxy, kyano_Ci.2-alkyloxy, C]_2-alkylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, karboxy-C] 3-alkyloxy, C,_3-alkyloxykarbonyl-Ci_3-alkyloxy, aminokarbonyl-Ci3-alkyloxy, C] 2-alky 1-aminokarbonyΙΟ i 3-al kyloxy, di—(C i_2-alkyl)-aminokarbonyl-C i_3-alky loxy, pyrrolidin-l-yl-karbonyl-C| 3-alkyloxy, piperidin-l-ylkarbonyl-Cj 3-alkyloxy, morfolin-4-ylkarbonylC,_3-alkyloxy, methylsulfanylmethoxy, methylsulfinylmethoxy, methylsulfonylmethoxy, C3 6-cykloalkyloxy nebo C3_6-cykloalkyl-Ci_2-alkyloxy, skupinu karboxy, Ci_3-alkylkarbonyl, karboxy-Ci_3-alkyl, Ci_3-alkyloxykarbonylC].3-alkyl, aminokarbonyl, Ci_2-alkylaminokarbonyl, di—(Ci 2-alkyl)-aminokarbonyl, morfolin^l-ylkarbonyl nebo kyano, skupinu nitro, amino, Ci_2-alkylamino, di-(Ci_2-alkyl)-amino, kyano-Ci_2-alkylamino, [N-(kyano-C]_2-alkyl)-N-Ci_2-alkyl-amino], C, 2—alkyloxy-karbonyl—C|_2— alkylamino, Ci 2-alkyl-karbonylamino, Ci j-alkyloxy-karbonylamino, Cj 3-alkylsulfonylamino, bis-(Ci_2-alkylsulfonyl)-amino, aminosulfonylamino, Ci_2-alkyl-29CZ 305402 B6 aminosulfonylamino, di—(Ci 2-alkyl)-amino-sulfonylamino, morfolin-4-yl-sulfonylamino, (C| 2-alkylamino)-thiokarbonylamino, (C| 2-alkyloxy-karbonylamino)-karbonylamino, aminokarbonylamino, Cj 2-alkyl-aminokarbonylamino, di—(Ci 2—alkyl)— aminokarbonylamino nebo morfolin^l-ylkarbonylamino, skupinu 2-oxo-imidazolidin-l-yl, 3-methyl-2-oxo-imidazolidin-l-yl, 2,4-dioxoimidazolidin-l-yl, 3-methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-l-yl, 2,5-dioxo-imidazolidin1—yl, 3-methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl, 2-oxo-hexahydropyrimidin-l-yl nebo 3-methyl-2-oxo-hexahydropyrimidin-l -yl, nebo skupinu Ci_2-alkylsulfanyl, Ci 2-alkylsulfinyl, Cj_2-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci_2-alkylaminosulfonyl nebo di-(Ci_2-alkyl)-aminosulfonyl, a
R11 a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu methyl, kyano, trifluormethyl nebo methoxy nebo
R11 společně s R12, pokud jsou vázané na sousední atomy uhlíku, také znamenají skupinu methylendioxy, difluormethylendioxy, 1,3-propylen nebo 1,4-butylen, skupinu fenyl-Ci_3-alkyl, kde je část alkyl substituovaná skupinou karboxy, C, 2-alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, C] 2-alkylaminokarbonyl nebo di—(Ci 2-alkyl)-aminokarbonyl, skupinu fenyl-C2 3-alkenyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy, skupinu fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinou R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše a
A znamená skupinu karbonyl, hydroxyiminomethylen nebo Ci 2-alkyloxyiminomethylen, mje číslo 0 nebo 1 a n je číslo 1 nebo 2, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná zbytky R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, a část methyl je substituovaná skupinou methyl nebo ethyl, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde jsou dva sousední atomy vodíku fenylové části nahrazeny můstkem -O-CO-NH-,-NH-CO-NH-,-N=CH-NH-,-N=CH-O- nebo-0-CH2-CONH—, přičemž výše uvedené můstky mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je část fenyl substituované zbytky R10 až R12, přičemž R10 až R12, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, a
B znamená skupinu methylen, která je substituovaná skupinou hydroxy nebo C, 2alkyloxy a případně navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu nafiylmethyl nebo naftylethyl, přičemž je část naftyl substituovaná zbytky R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu [l,4]naftochinon-2-yl, chromen-4-on-3-yl nebo l-oxoindan-2-yl, skupinu heteroaryl-Ci 3-alkyl, přičemž se pod pojmem heteroaryl, rozumí skupina pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, py-30CZ 305402 B6 ridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, 2,3-dihydro-2-oxo-lHbenzimidazolyl, indazolyl, benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzoxazolyl, dihydro2-oxo-benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, chinolyl, l,2-dihydro-2-oxo-chinalinyl, isochinolyl, 1,2-dihydro-l-oxo-isochinolyl, cinnolinyl, chinazolinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-chinazolinyl, l,2-dihydro-l-oxo-ftalazin^-yl, kumarinyl nebo 3,4-dihydro-3-oxo-2H-benzo[l,4]oxazinyl, přičemž výše uvedené heteroarylové skupiny mohou být na atomech uhlíku substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, kyano, aminokarbonyl, aminosulfonyl, nitro, amino, acetylamino, methylsulfonylamino, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy a iminoskupiny výše uvedených heteroarylových skupin mohou být substituované skupinou methyl nebo ethyl, skupinu fenyl-A-CH2, thienyl-A-CH2, thiazolyl-A—CH2 nebo pyridyl-A-CH2, přičemž A je definovaná způsobem uvedeným výše, skupinu furyl-B-CH2, thienyl-B-CH2, thiazolyl-B-CH2 nebo pyridyl-B-CH2, přičemž B je definované způsobem uvedeným výše, skupinu Ci_4-alkyl-A-(CH2)n, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3_6-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3_6-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu R2i—A—(CH2)n, kde R2i znamená skupinu Ci_2-alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci 2-alkylaminokarbonyI, di-(Ci_2-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1-yl-karbonyl, piperidin-l-yl-karbonyl nebo morfolin^-ylkarbonyl a A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-D-Ci_3-alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy, a D znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu sulfinyl nebo sulfonyl, skupinu Ci_4 alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž
Ra znamená skupinu kyano, karboxy, C,_3-alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, Cu2alkylaminokarbonyl, di—ýC] 2-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu C2_4-alkyl substituovanou skupinou Rd, přičemž
Rb znamená skupinu hydroxy, skupinu Cj 3-alkyloxy, amino, Ci3-alky lamino, di—(C| 3 alkyl)-amino, pyrrolidin-l-yl, piperidin—1—yl, morfolin-4-yl, piperazin-1—yl, 4methyl-piperazin-l-yl nebo 4-ethyl-piperazin-l-yl a je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 1 xanthinové kostry, nebo skupinu amino nebo benzoylamino,
R2 atom vodíku, skupinu C lfi—alky I,
-31 CZ 305402 B6 skupinu C2-4-alkenyI, skupinu C3_4-alkynyl, skupinu C3_6-cykloalkyl, skupinu C3_6-cykloalkyl-C|_3-alkyl, skupinu tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl nebo tetrahydropyranylmethyl, skupinou fenyl, která je případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenyl-Ci 4-alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, dimethylamino, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenyl-C2 3-alkenyl, přičemž může být část fenyl substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy, skupinu fenylkarbonyl-C, 2—alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu heteroaryl-Ci 3-alkyl, přičemž pojem heteroaryl je definován způsobem uvedeným výše, skupinu furanylkarbonylmethyl, thienylkarbonylmethyl, thiazolylkarbonylmethyl nebo pyridylkarbonylmethyl, skupinu C| 4-alkyl-karbonyl-Cj 2_alkyl, skupinu C3_6-cykloalkyl-karbonyl-Ci_2-alkyl, skupinu fenyl-D-Ci 3-alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, a D je definovaná způsobem uvedeným výše, nebo skupinu Ci_4-alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž Ra je definovaná způsobem uvedeným výše, nebo skupinu C2 4-alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž Rb je definovaná způsobem uvedeným výše, a je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 3 xanthinové kostry,
R3 skupinu C2_6-alkyl, skupinu C37-alkenvl, skupinu C3 5-alkenyl, kteráje substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou trifluormethyl, skupinu C3_6-alkynyl,
-32CZ 305402 B6 skupinu Ci 3-alkyl substituovanou skupinou Rc, přičemž
Rc znamená skupinu C3 6-cykloalkyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu C5_6-cykloalkenyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu fenyl případně substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou methyl, trifluormethyl, kyano, nitro, amino, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenyl, kteráje substituovaná dvěma atomy fluoru, skupinu naftyl nebo skupinu furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl nebo pyridyl případně substituovanou skupinou methyl nebo trifluormethyl, skupinu fenyl případně substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, kyano, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenyl, kteráje substituovaná dvěma skupinami methyl, skupinu naftyl nebo skupinu fenyl-C2 3-alkenyl a
R4 skupinu pyrrolidin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, methylamino nebo dimethylamino, skupinu azetidin-l-yl, kteráje substituovaná skupinou aminomethyl, skupinu pyrrolidin-l-yl, kteráje substituovaná skupinou aminomethyl, skupinu piperidin-l-yl, kteráje v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou amino, methylamino, dimethylamino nebo [2-kyano-pyrrolidin-l-yl)-karbonylmethyl]-amino, přičemž část piperidin-l-yl může být navíc substituovaná skupinou methyl nebo ethyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, Ci_2-alkyl-aminokarbonyl, di-(Ci_2-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-1yl-karbonyl, (2-kyanopyrrolidin-l-yl)-karbonyl, thiazolidin-3-yl-karbonyl, (4-kyanothiazolidin-3-yl)-karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidinyl-l-yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je skupina methylen v poloze 2 nebo v poloze 6 nahrazena skupinou karbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2-CH2-, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 6 nahrazen můstkem -CH2-CH2-33CZ 305402 B6 skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je atom vodíku v poloze 4 společně s atomem vodíku v poloze 6 nahrazen můstkem -CH2-CH2-, skupinu piperidin-1—yl, která je substituovaná skupinou aminomethyl, skupinu piperidin—3—yl nebo piperidin-4-yl, skupinu piperidin-3-yl nebo piperidin-4-yl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino, skupinu hexahydroazepin-1—yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou amino, skupinu piperazin-l-yl nebo [l,4]diazepan-l-yl případně substituovanou na uhlíkové kostře jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu 3-imino-piperazin-l-yl, 3-imino-[l,4]diazepan-l-yl nebo 5-imino[l,4]diazepini-yi, skupinu [l,4]diazepan-l-yl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu C3_6-cykloalkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, methylamino nebo dimethylamino, přičemž oba atomy dusíku na cykloalkylové části jsou od sebe izolovány alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu N-(C3_6-cykloalkyl)-N-(Ci_2-alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, methylamino nebo dimethylamino, přičemž oba atomy dusíku na cykloalkylové části jsou od sebe izolovány alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu C3 6-cykloalkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou aminomethyl nebo aminoethyl, skupinu N-(C3_6-cykloalkyl)-N-(Ci_2-alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou aminomethyl nebo aminoethyl, skupinu C3 6-cykloalkyl-C|. 2-alkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, aminomethyl nebo aminoethyl, skupinu N-(C3 6-vykloalkyl-Ci 2-alkyl)-N-(C| 2-alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, aminomethyl nebo aminoethyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená
R15 skupinu C2 4—alky 1 a
R16 skupinu 2-aminoethyl, 2-(methylamino)-ethyl nebo 2-(dimethylamino)-ethyl, přičemž část ethyl může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl nebo skupinou aminokarbonyl, Cj 2-alkyl-aminokarbonyl, di—(Cj 2—alkyl)— aminokarbonyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfolin-4ylkarbonyl, skupinu amino, kde je atom dusíku substituován skupinou pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-yl-methyl, piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl nebo piperidin-4-yl-methyl,
-34CZ 305402 B6 skupinu C|_2-alkylamino, kde je atom dusíku substituován skupinou pyrrolidin-3-yl, piperidin—3—yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl, píperidin—2— ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl nebo piperidin—4—ylmethyl, skupinu 3-amino-propyl, 3-methylamino-propyl nebo 3-dimethylaminopropyl, kde může být část propyl substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu 4-amino-butyl, 4-methylamino-butyl nebo 4-dimethylaminobutyl, kde může být část butyl substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu C] 2-alkyl, která je substituovaná skupinou 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 2piperidinyl, 3-piperidinyl nebo 4-piperidinyl, skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-l-methylpiperidin-5-yl, skupinu C3fi-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, aminomethyl nebo aminoethyl nebo skupinu C3_6-cykloalkyl-Ci_2-alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, aminomethyl nebo aminoethyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, mohou mít výše uvedené skupiny alkyl, alkenyl a alkynyl přímý nebo rozvětvený řetězec, s podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny, kde znamená
R1 atom vodíku, skupinu methyl, propyl, 2-hydroxypropyI, aminokarbonylmethyl nebo benzyl, R2 skupinu methyl,
R3 skupinu Ci_5-alkyl, skupinu benzyl, případně substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, skupinu 1-fenylethyl nebo 2-fenylethyl, skupinu 2-propen1—yl, 2-buten-l-yl, 3-chlor-2-buten-l-yl nebo 2-methyl-2-propen-l-yl, a
R4 skupinu piperazin-l-yl, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi a soli.
Zvláště uváděná podskupina výhodných sloučenin vzorce I se týká sloučenin obecného vzorce I, kde R1 až R4 jsou definované způsobem uvedeným výše, navíc s podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny, kde R4 představuje případně substituovanou skupinu piperazin-l-yl nebo [l,4]diazepan-l-yl, jejich tautomerů, enantiomerů, diastereomerů, jejich směsí a solí.
Druhá zvláště uváděná podskupina výhodných sloučenin vzorce I se týká sloučenin obecného vzorce I, kde znamená
R1 atom vodíku skupinu C i 4—alkyl, skupinu C3_5-alkenyl, skupinu 2—propen— 1—yl, která je substituovaná skupinou methoxykarbonyl, skupinu C3 —alkynyl,
-35 CZ 305402 B6 skupinu fenyl-C| |-alkyl, kde je část fenyl substituovaná zbytky R10 až R12, přičemž
R10 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu methyl, ethyl, trifluormethyl nebo ethynyl, skupinu hydroxy, methoxy, ethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2,2,2—trifluorethoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-propen-l-yloxy, 2-propyn-l-yloxy, kyano-Ci.2alkyloxy, C,_2-alkyl-sulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, karboxy-Ci_2-alkyloloxy, Cj_2alkyloxy-karbonyl-C|_2-alkyloxy, aminokarbonyl—Cj2-alkyloxy, Cj_2-alkylaminokarbonyl-C|_2-alkyloxy, di-(C|_2-alkyl)-aminokarbonyl-Ci_2-alkyloxy, pyrrolidin-l-ylkarbonyl-C, 2-alkyloxy, piperidin-l-yl-karbonyl-C, 2-alkyloxy, morfolin4-ylkarbonyl-C,_2-alkyIoxy, morfolin-4-ylkarbonyl-C| 2-alkyloxy, skupinu karboxy, C|_2-alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, Ci 2-alkylaminokarbonyl, di—(C/1 2-alkyl)-aminokarbonyl, morfolin-4-yl-karbonyl nebo kyano, skupinu nitro, amino, C,_2-alkylamino, di-(C| 2-alkyl)-amino, kyano-C| 2-alkylamino, [N-(kyano-C| ^-alkylj-N-Cj 2-alkylamino], C,_2-alkyloxy-karbonyl-C,_2alkylamino, Ci_2-alkyl-karbonylamino, Ci_2-alkyloxy-karbonylamino, C| 2-alkylsulfonylamino, bis-(Ci_2-alkylsulfonyl)-amino, aminosulfonylamino, C, 2-alkylaminosulfonylamino, di-(Ci_2-alkyl)-amino-sulfonylamino, morfolin-4-ylsulfonylamino, (C, 2-alkylamino-thiakarbonylamino, (C, 2-allyloxy-karbonylamino)-karbonylamino, aminokarbonylamino, C,_2-alkylaminokarbonylamino, di-(C]_2-alkyl)aminokarbonylamino nebo morfolin-4-ylkarbonylamino, skupinu 2-oxo-imidazolidin-l-yl, 3-methyl-2-oxo-imidazolidin-l-yl, 2,4-dioxoimidazolidin-l-yl, 3-methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-l-yl, 2,5-dioxo-imidazolidin1—yl, 3-methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl, 2-oxo-hexahydropyrimidin-l-yl nebo 3-methyl-2-oxo-hexahydropyrimidin-l-yl, nebo skupinu C, 2-alkylsulfanyl, C, 2-alkylsulfinyl, C|.2-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci_2-alkylaminosulfonyl nebo di-(Ci_2-alkyl)aminosulfonyl, a
R11 a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu methyl, kyan nebo methoxy, nebo
R společně s R12, pokud jsou obě vázané na sousedních atomech uhlíku, také znamenají skupinu methylendioxy, skupinu fenylmethyl, kde je část methyl substituovaná skupinou karboxy, methoxykarbonyl nebo aminokarbonyl, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl substituovaná skupinou karboxy, methoxykarbonyl nebo aminokarbonyl, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy, hydroxyimino nebo methoxyimino, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy a methyl,
-36CZ 305402 B6 skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná zbytky R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu l-(fenyl-karbonyl)-ethyl nebo 2-(fenylkarbonyl)-ethyl, skupinu 2-fenylethenyl, skupinu fenyl sul fany lmethy 1 nebo fenyl sulfiny lmethy 1, skupinu 2-(fenyloxy)-ethyl, skupinu nafitylmethyl nebo nafltylethyl, přičemž část naftyl může být substituovaná skupinou methyl, nitro, amino, acetylamino, methylsulfonylamino, kyano, aminokarbonyl nebo aminosulfonyl, skupinu [l,4]naftochinon-2-yl, chromen-4-on-3-yl nebo l-oxoindan-2-yl, skupinu oxazolylmethyl, isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, pyridylmethyl, benzofuranylmethyl, 2,3-dihydrobenzofuranylmethyl, benzo[d]isoxazolylmethyl, benzo[d]isothiazolylmethyl, (lH-indazol-3-yl)-methyl, chinolylmethyl, (l,2-dihydro-2-oxo-chinolin-4-yl)methyl, isochinolylmethyl, (l,2-dihydro-l-oxo-isochinolirM-yl)-methyl, cinnolinylmethyl, chinazolinylmethyl, (l,2-dihydro-2-oxo-chinazolin-4-yl)-methyl, (1,2-dihydro-loxo-ftalazin-4-yl)-methyl nebo kumarinylmethyl, přičemž heterocyklická část může být substituovaná skupinou methyl, skupinu chinolylmethyl nebo isochinolylmethyl, přičemž je heterocyklická část substituovaná skupinou kyano, nitro, amino, acetylamino, methylsulfonylamino, aminokarbonyl nebo aminosulfonyl, skupinu pyrrolethyl, triazolylethyl, thienylethyl, thiazolylethyl nebo pyridylethyl, přičemž heterocyklická část může být substituovaná skupinou methyl, skupinu furanylkarbonylmethyl, thienylkarbonylmethyl, thiazolylkarbonylmethyl nebo pyridylkarbonylmethyl, skupinu methyl, která je substituovaná skupinou cyklopropyl, kyano, karboxy, aminokarbonyl nebo methoxykarbonyl, skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy, dimethylamino, karboxy nebo methoxykarbonyl, nebo skupinu propyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou hydroxy, dimethylamino, karboxy nebo methoxykarbonyl, skupinu 2-oxopropyl nebo skupinu amino nebo benzoylamino,
R2 atom vodíku, skupinu Ci 6-alkyl, skupinu ethenyl, skupinu 2-propen-l-yl nebo 2-propyn-l-yl,
-37CZ 305402 B6 skupinu Cvfi-cykloalkyl, skupinu tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl nebo tetrahydropyranylmethyl, skupinu fenyl, skupinu fenyl-Ci_4-alkyl, přičemž může být část fenyl substituovaná atomem fluoru nebo chloru, skupinou methyl, dimethylamino, hydroxy, methoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenylkarbonylmethyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru nebo chloru, skupinou hydroxy, methoxy nebo trifluormethoxy, skupinu 2-fenylethenyl, skupinu 2-(fenyloxy)-ethyl, skupinu pyridylmethyl nebo pyridylethyl, skupinu methyl, která je substituovaná skupinou C3_6-cykloalkyl, kyano, karboxy nebo methoxykarbonyl, nebo skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou C3_6-cykloalkyl, kyano, karboxy, methoxykarbonyl, hydroxy, methoxy nebo dimethylamino nebo skupinu propyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou C3 6-cykloalkyl, kyano, karboxy, methoxykarbonyl, hydroxy, methoxy nebo dimethylamino,
R3 skupinu C4 ň-alkenyl, skupinu 1-cyklopenten-l-ylmethyl nebo 1-cyklohexen-l-ylmethyl, skupinu 1-cyklopenten-l-ylmethyl, kde je část 1-cyklopenten-l-ylsubstituovaná skupinou methyl, skupinu 2-propyl-l-yl, 2-butyn-l-yl nebo 2-pentyl-l-yl, skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru nebo skupinou kyano, methyl, methoxy nebo trifluormethyl, skupinu fenyl, která je substituovaná dvěma skupinami methyl, skupinu benzyl, kde může být část fenyl substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru, atomem chloru nebo jodu nebo skupinou methyl, methoxy, kyano, nitro nebo amino, skupinu furanylmethyl nebo thienylmethyl, skupinu cyklopropylmethyl nebo skupinu cyklopropylmethyl, kde je část cyklopropyl substituovaná skupinou methyl, a
R4 skupinou piperidin—1—yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž část piperidin-l-yl může být navíc substituovaná skupinou methyl,
-38CZ 305402 B6 skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl, (2-kyano-pyrroIidin-l-yl)-karbonyl, thiazolidin-3-yi-karbonyl, (4-kyano-thiazolidin-3yl)-karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2-CH2-, skupinu hexahydroazepin-l-yl, kteráje v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-l-methylpiperidin-5-yl, skupinu [l,4]diazepan-l-yl, kteráje v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu cyklohexyl, kteráje v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu 2-amino-cyklohexylamino, nebo skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená
R15 skupinu methyl nebo ethyl a
R16 skupinu 2-aminoethyl, přičemž část ethyl může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl nebo pyrrolidin-l-ylkarbonyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, mohou mít uvedené skupiny alkyl a alkenyl přímý nebo rozvětvený řetězec, jejich tautomerů, enantiomerů, diastereomerů, jejich směsí a solí.
Třetí zvláště uváděná podskupina výhodných sloučenin vzorce I se týká sloučenin obecného vzorce I, kde
R1, R2 a R3 jsou definované způsobem uvedeným výše a
R4 znamená skupinu piperidin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž část piperidin-l-yl může být navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl, (2-kyano-pyrrolidin-l-yl)-karbonyl, thiazolidin-3-ylkarbonyl, (4-kyano-thiazolidin-3yl)-karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfolin-4-yIkarbonyI, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2-CH2-, skupinu hexahydroazepin-l-yl, kteráje v poloze 3 substituovaná skupinou amino,
-39CZ 305402 B6 skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-l-methylpiperidin-5-yl, skupinu cyklohexyl, kteráje v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu 2-amino-cyklohexylamino, nebo skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená R15 skupinu methyl nebo ethyl a
R16 skupinu 2-aminoethyl, přičemž část ethyl může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl nebo pyrrolidin-l-ylkarbonyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, mohou mít výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl přímý nebo rozvětvený řetězec, jejich tautomerů, enantiomerů, diastereomerů, jejich směsí a solí.
Zvláště výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde znamená R1 atom vodíku, skupinu Ci^-alkyl, skupinu C3_5-alkenyl, skupinu 2-propen-l-yl, kteráje substituovaná skupinou methoxykarbonyl, skupinu C3_5-alkynyl, skupinu fenyl, skupinu fenyl-C| 4—alkyl, kde může být část fenyl substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru, jedním nebo dvěma atomy chloru, atomem bromu, jednou až třemi skupinami methyl, skupinou butyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, nitro, amino, karboxy nebo ethoxykarbonyl, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy nebo hydroxyimino, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde může být část fenyl substituovaná atomem fluoru nebo skupinou methyl, aminokarbonyl, aminosulfonyl, kyano, hydroxy, methoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-propen-l-yloxy, 2-propyn-l-yloxy, kyanmethoxy, (methoxykarbonylj-methoxy, (aminokarbonyl)-methoxy, (methylaminokarbonyl)-methoxy, (dimethylaminokarbonyl)methoxy, methylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, nitro, amino, (methoxykarbonylamino, methylsulfonylamino, bis-(methylsulfonyl)-amino, aminokarbonylamino, dimethylaminokarbonylamino, (methylaminoj-thiokarbonylamino, (ethoxykarbonylamino)-karbonylamino nebo kyanmethylamino, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná dvěma skupinami methoxy nebo atomem bromu a skupinou dimethylamino, skupinu 2-(fenylkarbonyl)-ethyl,
-40CZ 305402 B6 skupinu 2-fenylethenyl, skupinu 2-(fenoxy)-ethyl, skupinu fenylsulfanylmethyl nebo fenylsulfmylmethyl, skupinu naftylmethyl nebo naftylethyl, skupinu isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, pyridylmethyl, benzo[d]isoxazolylmethyl, benzo[d]isothiazolylmethyl, (lH-indazol-3-yl)methyl, chinolylmethyl nebo isochinolylmethyl, přičemž heterocyklická část může být substituovaná skupinou methyl, skupinu isochinolylmethyl, kde je část isochinolyl substituovaná skupinou nitro nebo amino, skupinu (1,2-dihydro-2-oxo-chinolin-4-yl)-methy 1, skupinu chromen-4-on-3-yl, skupinu pyrrolylethyl, triazolylethyl, thienylethyl, thiazolylethyl nebo pyridylethyl, přičemž heterocyklická část může být substituovaná skupinou methyl, skupinu thienylkarbonylmethyl, skupinu methyl, která je substituovaná skupinou cyklopropyl, kyano, karboxy, aminokarbonyl nebo methoxykarbonyl, skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy, dimethylamino, karboxy nebo methoxykarbonyl, skupinu propyl, která je s poloze 3 substituovaná skupinou hydroxy, dimethylamino, karboxy nebo methoxykarbonyl, skupinu 2-oxopropyl nebo skupinu amino nebo benzoylamino,
R2 atom vodíku, skupinu Ci_6 alkyl, skupinu ethenyl, skupinu 2-propen-l-yl nebo 2-propyn-l-yl, skupinu fenyl, skupinu fenyl-Cj 4-alkyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, skupinou methyl nebo methoxy, skupinu fenylkarbonylmethyl, skupinu 2—fenylethenyl,
-41 CZ 305402 B6 skupinu methyl, která je substituovaná skupinou cyklopropyl, kyano, karboxy nebo methoxykarbonyl, nebo skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou kyano, hydroxy, methoxy nebo dimethylamino,
R3 skupinu C4_6-alkenyl, skupinu 1-cyklopenten-l-ylmethyl nebo 1-cyklohexen-l-ylmethyl, skupinu 2-propyn-l-yl, 2-butyn-l-yl nebo 2-pentyn-l-yl, skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru nebo skupinou kyano, methyl nebo trifluormethyl, skupinu fenyl, kteráje substituovaná dvěma skupinami methyl, skupinu naftyl, skupinu benzyl, kde může být část fenyl substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru, atomem jodu nebo skupinou kyano, nitro nebo amino, skupinu naftylmethyl, skupinu 2-fenylethenyl, skupinu furanylmethyl nebo thienylmethyl nebo skupinu cyklopropylmethyl a
R4 skupinu pyrrolidin-l-yl, kteráje substituovaná v poloze 3 skupinou amino, skupinu azetidin-l-yl, kteráje substituovaná skupinou aminomethyl, skupinu pyrrolidin-l-yl, kteráje substituovaná skupinou aminomethyl, skupinu piperidin—1 —yl, kteráje substituovaná v poloze 3 nebo v poloze 4 skupinou amino, methylamino, dimethylamino nebo [(2-kyanopyrrolidin-l-yl)-karbonylmethyl]-amino, přičemž část piperidin-1—yl může být navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl navíc substituovaná skupinou pyrrolidin-1-y 1-karbony 1, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl v poloze 4 navíc substituovaná skupinou hydroxy, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2-CH2-, skupinu piperidin-l-yl, kteráje substituovaná skupinou aminomethyl, skupinu piperidin—3—yl nebo piperidin-4-y 1, skupinu l-amino-piperidin-3-yl nebo l-amino-piperidin-4-yl,
-42CZ 305402 B6 skupinu hexahydroazepin-l-yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou amino, skupinu piperazin-l-yl nebo [l,4]diazepan-l-yl, skupinu [l,4]diazepan-l-yl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu 3-aminopropyl, skupinu cyklohexyl, která je substituovaná skupinou amino, skupinu 2-amino-cyklopropylamino, skupinu 2-amino-cyklobutylamino, skupinu 2-amino-cyklopentylamino nebo 3-amino-cyklopentylamino, skupinu 2-amino-cyklohexylamino, 2-(methylamino)-cyklohexylamino nebo 3-aminocyklohexylamino, skupinu N-(2-aminocyklohexyl)-methylamino, skupinu amino, substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená
R15 skupinu methyl nebo ethyl a
R16 skupinu 2-aminoethyl, 2-(methylamino)-ethyl nebo 2-(dimethylamino)-ethyl, přičemž může být část ethyl substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl nebo pyrrolidin-l-ylkarbonyl, nebo skupinu amino nebo methylamino, kde je atom dusíku substituován skupinou pyrrolidin-3yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl nebo piperidin-2-ylmethyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, mohou mít výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl přímý nebo rozvětvený řetězec, s podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny
3-methyl-7-(2-buten- l-yl)-8-(piperazin-l -yl)-xanthin,
3-methyl-7-(2-methyl-2-propen-l-yl)-8-(piperazin-l-yl)-xanthin,
3-methyl-7-benzyl-8-(piperazin-l-yl)-xanthin,
1,7-dibenzyl-3-methyl-8-(piperazin-l-yl)-xanthin a l,3-dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-(piperazin-l-yl)-xanthin, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi a soli.
Zvláště uváděná podskupina zvláště výhodných sloučenin vzorce I se týká sloučenin obecného vzorce I, kde R1 až R4 jsou definované způsobem uvedeným výše, navíc s podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny, kde R4 představuje případně substituovanou skupinu piperazin-l-yl nebo [l,4]-diazepan-l-yl, jejich tautomerů, enantiomerů, diastereomerů, jejich směsí a solí.
Druhá zvláště uváděná podskupina zvláště výhodných sloučenin vzorce I se týká sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku,
-43 CZ 305402 B6 skupinu Cr t-alkyl, skupinu C3_5-alkenyl, skupinu 2-propen-l-yl, která je substituovaná skupinou methoxykarbonyl, skupinu C ^-alkynyl, skupinu fenyl-C| 4-alkyl, kde může být část fenyl substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru, jedním nebo dvěma atomy chloru, atomem bromu, jednou až třemi skupinami methyl, skupinou trifluormethyl, hydroxy, methoxy, nitro, amino, karboxy nebo ethoxykarbonyl, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy nebo hydroxyimino, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde může být část fenyl substituovaná atomem fluoru nebo skupinou methyl, aminokarbonyl, aminosulfonyl, kyano, hydroxy, methoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-propen-l-yloxy, 2-propyn-l-yloxy, kyanmethoxy, (methoxykarbonyl)-methoxy, (aminokarbonylj-methoxy, (methylaminokarbonyl)-methoxy, (dimethylaminokarbonyl)methoxy, methylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, nitro, amino, (methoxykarbonylamino, methylsulfonylamino, bis-(methylsulfonyl)-amino, aminokarbonylamino, dimethylaminokarbonylamino, (methylamino)-thiokarbonylamino, (ethoxykarbonylaminoj-karbonylamino nebo kyanmethylamino, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná dvěma skupinami methoxy nebo atomem bromu a skupinou dimethylamino, skupinu 2-(fenylkarbonyl)-ethyl, skupinu 2-fenylethenyl, skupinu 2-(fenoxy)-ethyl, skupinu fenylsulfanylmethyl nebo fenylsulfinylmethyl, skupinu naftylmethyl nebo naftylethyl, skupinu isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, pyridylmethyl, benzofdjisoxazolylmethyl, benzo[d]isothiazolylmethyl, (1 H-indazol-3-yl)methyl, chinolylmethyl nebo isochinolylmethyl, přičemž může být heterocyklická část substituovaná skupinou methyl, skupinu isochinolylmethyl, kde je část isochinolyl substituovaná skupinou nitro nebo amino, skupinu (1,2-dihydro-2-oxo-chinolin^l-yl)-methyl, skupinu pyrrolylethyl, triazolylethyl, thienylethyl, thiazolylethyl nebo pyridylethyl, přičemž může být heterocyklická část substituovaná skupinou methyl, skupinu thienylkarbonylmethyl, skupinu methyl, která je substituovaná skupinou cyklopropyl, kyano, karboxy, aminokarbonyl nebo methoxykarbonyl,
-44CZ 305402 B6 skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy, dimethylamino, karboxy nebo methoxykarbonyl, skupinu propyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou hydroxy, dimethylamino, karboxy nebo methoxykarbonyl, skupinu 2-oxopropyl nebo skupinu amino nebo benzoylamino,
R2 atom vodíku, skupinu Ci_6 alkyl, skupinu ethenyl, skupinu 2-propen-l-yl nebo 2-propyn-l-yl, skupinu fenyl, skupinu fenyl-C| 4-alkyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, skupinou methyl nebo methoxy, skupinu fenylkarbonylmethyl, skupinu 2-fenylethenyl, skupinu methyl, která je substituovaná skupinou cyklopropyl, kyano, karboxy nebo methoxykarbonyl, nebo skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou kyano, hydroxy, methoxy nebo dimethylamino,
R3 skupinu C4_6-alkenyl, skupinu 1-eyklopenten-l-ylmethyl nebo 1-cyklohexen-l-ylmethyl, skupinu 2-propyn-l-yl, 2-butyn-l-yl nebo 2-pentyn-l-yl, skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru nebo skupinou kyano, methyl nebo trifluormethyl, skupinu fenyl, která je substituovaná dvěma skupinami methyl, skupinu benzyl, kde může být část fenyl substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru, atomem jodu nebo skupinou kyano, nitro nebo amino, skupinu furanylmethyl nebo thienylmethyl nebo skupinu cyklopropylmethyl a
R4 skupinu piperidin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž může být část piperidin-l-yl navíc substituovaná skupinou methyl,
-45 CZ 305402 B6 skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl navíc substituovaná skupinou pyrrolidin-l-yl-karbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl v poloze 4 navíc substituovaná skupinou hydroxy, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2-CH2-, skupinu hexahydroazepin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu [l,4]diazepan-l-yl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu cyklohexyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu 2-amino-cyklohexylamino nebo skupina amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená R15 skupinu methyl nebo ethyl a
R16 skupinu 2-aminoethyl, přičemž může být část ethyl substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl nebo pyrrolidin-l-ylkarbonyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, mohou mít výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl přímý nebo rozvětvený řetězec, jejich tautomerů, enantiomerů, diastereomerů, jejich směsí a solí.
Třetí zvláště uváděná podskupina zvláště výhodných sloučenin vzorce 1 se týká sloučenin obecného vzorce I, kde
R1, R2 a R3 jsou definované způsobem uvedeným výše a
R4 znamená skupinu piperidin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž může být část piperidin-l-yl navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl navíc substituovaná skupinou pyrrolidin— 1—yl—karbony 1, skupinu 3—amino—piperidin— 1—yl, kde je část piperidin— 1—yl v poloze 4 navíc substituovaná skupinou hydroxy, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2-CH2-, skupinu hexahydroazepin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu cyklohexyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu 2-amino-cyklohexylamino nebo skupina amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená R15 skupinu methyl nebo ethyl a
-46CZ 305402 B6
R16 skupinu 2-aminoethyl, přičemž může být část ethyl substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl nebo pyrrolidin-l-ylkarbonyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, mohou mít výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl přímý nebo rozvětvený řetězec, jejich tautomerů, enantiomerů, diastereomerů, jejich směsí a solí.
Jako další podskupinu sloučenin obecného vzorce I lze uvést sloučeniny, kde znamená R1 atom vodíku, skupinu C]_8-alkyl, skupinu Ci 8-alkenyl, skupinu C3 s-alkynyl, ,skupinu Ci_6-alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž
Ra znamená skupinu C3 7-cykloaIkyl, heteroaryl, kyano, karboxy, Ci 3-aIkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_3-alkylamino-karbonyl, di—(Cx 3-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl, piperazin-1ylkarbonyl, 4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl nebo 4-ethylpiperazin-l-yl-karbonyl, skupinu Ci_6-alkyl substituovanou skupinou fenyl, přičemž je fenylový kruh substituován skupinami R10 až R14 a R10 znamená atom vodíku atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu Ci_4-alkyl, hydroxy nebo C| 4-alkyloxy, skupinu nitro, amino, Ci_3-alkylamino, di—(Ci 3-alkyl)-amino, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl, 4-(Ci_3-alkyl)-piperazin-l-yl, C]_3-alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, aryl-Ci_3-alkylkarbonylamino, C] 3-alkyloxykarbonylamino, aminokarbonylamino, Ci_3-alkylaminokarbonylamino, di—(Ci_3— alkyl)-aminokarbonylamino, Ci 3-alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino nebo arylCi3—alkylsulfonylamino, skupinu N-(C i _3-alky 1)-C i _3-alky 1-karbonylam ino, N-(C i 3-alkyl )-ary lkarbony 1amino, N-(Ci_3-alkyl)-aryl-Ci 3-alkyl-karbonylamino, N-(C]_3-alkyl)-Ci_3-alkyloxy-karbonylamino, N-(aminokarbonyl)-CI3-alkylamino, N-(Ci3-alkyl-aminokarbonyl)-Cl_3-alkylamino, N-[di-(C| 3-alkyl)-aminokarbonyl]-C| 3-alkylamino, N(C| 3-alkyl)-C| 3-alkyl-sulfonylamino, N-(C]_3-alkyl)-aryl-sulfonylamino nebo N(Ci 3-alkyl)-aryl-Ci 3-alkyl-sulfonylamino, skupinu kyano, karboxy, Ci_3-alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, Ci_3-alkylaminokarbonyl, di-(Ci_3-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl, morfolin-4-yl-karbonyl, piperazin-l-yl-karbonyl nebo 4—(Cj_3—alkyl)— piperazin-1 -yl-karbonyl, skupinu Ci-3-alky 1-karbony 1 nebo arylkarbonyl,
-47CZ 305402 B6 skupinu karboxy-Ci 3-alkyl, C|3-alkyloxy-karbonyl-Cl3-alkyl, kyano-Cj3-alkyl, aminokarbonyl-CI3-alkyl, C|_3-alkyl-aminokarbonyl-Ci_3-alkyl, di—(Cj3—alkyl)— aminokarbonyl-Ci 3-alkyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl-C|_3-alkyl, piperidin-1-ylkarbonyl-C,_.3—alkyl, morfolin^l-yl-karbonyl-C|_3-alkyk piperazin-l-yl-karbonylC|_3-alkyl nebo 4-(C| 3-alkyl)-piperazin-l-yl-karbonyl-C| 3-alkyh skupinu karboxy-C|_3-alkyloxy, Ci_3-alkyloxy-karbonyl-C,_3-alkyloxy, kyano-Ci_3alkyloxy, aminokarbonyl-Ci 3-alkyloxy, C, 3-alkylaminokarbonyl-Ci 3-alkyloxy, di(C|_3-alkyl)-aminokarbonyl-Ci_3-alkyloxy, pyrrolidin-l-yl-karbonyl-C] 3-alkyloxy, piperidin-l-yl-karbonyl-C,_3-alkyloxy, morfolin-4-yl-karbonyl-C| 3-alkyloxy, piperazin- 1-yl-karbonyl-C^-alkyloxy nebo 4-(C, 3-alkyl)-piperazin-l-yl-karbonyl-Ci_3-alkyloxy, skupinu hydroxy-Ci_3-alkyl, C|3-alkyloxy-C13-alkyl, amino-Ci_3-alkyl, Ci_3alkylamino-C|_3-alkyl, di-(C| 3-aIkyl)-amino-C] 3-alkyl, pyrrolidin— 1—yl—C| 3 alkyl, piperidin—1—yl—Ci 3-alkyl, morfolin-4-yl-Ci_3-alkyl, piperazin- 1-yl-C, 3-alkyl, 4(Ci_3-alkyl)-piperazin-l-yl-Ci_3-alkyl, skupinu hydroxy-Ci_3-alkyloxy, C| 3-alkyloxy-C| 3-alkyloxy, amino-C| 3-alkyloxy, Ci_3-alkylamino-Ci_3-alkyloxy, di-(Cl3-alkyl)-amino-Cj3-alkyloxy, pyrrolidin-1yl-Ci_3-alkyloxy, piperidin-l-yl-C| 3-alkyloxy. morfolirMl-yl-Cij-alkyloxy, piperazin- 1 -y 1—C i _3-alkyloxy, 4-(C | 3—aI ky 1 )-piperazin-1 -y 1-C i _3-alky loxy, skupinu merkapto, C, 3-alkylsulfanyl, C, 3—alkylsulfinyl, C)_3-alkylsulfonyl, Ci_3alkylsulfonyloxy, trifluomethylsulfanyl, trifluormethylsulfmyl nebo trifluormethylsulfonyl, skupinu sulfo, aminosulfonyl, Ci_3-alkyl-aminosulfonyl, di-(C|_3-alkyl)-aminosulfonyl, pyrrolidin-l-yl-sulfonyl, piperidin-l-yl-sulfonyl, morfolin-4-yl-sulfonyl, piperazin-l-yl-sulfonyl nebo 4-(Ci 3-alkyl)-piperazin-l-yl-sulfonyl, skupinu methyl nebo methoxy substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, skupinu ethyl nebo ethoxy substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, skupinu C2 4—alkenyl nebo C2 4-alkynyl, skupinu 2-propen-l-yloxy nebo 2-propyn-l-yloxy, skupinu C3 ^-cykloalkyl nebo C3.6-cykloalkyloxy, skupinu C3_6-cykloalkyl-Ci 3-alkyl nebo C3_6-cykloalkyl-C| 3-alkyloxy nebo skupinu aryl, aryloxy, aryl-Ci_3-alkyl nebo aryl-Ci 3-alkyloxy,
R11 a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu C,_3-alkyl, trifluormethyl, hydroxy nebo C| 3-alkyloxy nebo skupinu kyan nebo
R11 společně s R12, pokud jsou vázané na sousedních atomech uhlíku, také znamenají skupinu methylendioxy, difluormethylendioxy, skupinu C3_5-alkylen,-CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N- nebo-CH=CH-N=CH- s přímým řetězcem a
R13 a R14, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu, skupiny trifluormethyl, Ci 3—alkyl nebo C] 3-alkyloxy,
-48CZ 305402 B6 skupinu fenyl substituovanou skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyI-C2 3-alkenyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná zbytky R10 až R14, přičemž R10 a R14 jsou definované způsobem uvedený výše a
A znamená skupinu karbonyl, kyaniminomethylen, hydroxyiminomethylen nebo Ci_3alkyloxyiminomethylen, mje číslo 0, 1 nebo 2 a nje číslo 1, 2 nebo 3, skupinu fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná zbytky R10 až R14, přičemž R10 a R14, m a n jsou definované způsobem uvedený výše a
B znamená skupinu methylen, která je substituována skupinou hydroxy, Ci_3-alkyloxy, amino, C] 3-alkylamino, di-(Ci_3-alkyl)-amino, merkapto, Ci 3-alkylsulfanyl, Ci_3alkylsulfinyl nebo C] 3-alkylsulfonyl a případně je navíc substituovaná skupinou methyl nebo ethyl, skupinu heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C]_6 alkyl-A-(CH2)n, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3_7-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3_7-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu R21-A-(CH2)n, kde R21 znamená skupinu Ci 3-alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-3-alkylaminokarbonyl, di-(Ci_3-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl, piperidin-l-yl-karbonyl nebo morfolin-4-yl-karbonyl, piperazin-1-yl-karbonyl, 4methylpiperazin-l-yl-karbonyl nebo 4-ethylpiperazin-l-yl-karbonyl a A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-D-C1 3-alkyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 a R14 a m jsou definované způsobem uvedeným výše a D znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu imino, Ci_3-alkylimino, sulfinyl nebo sulfonyl, skupinu Cž-ó-alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
Rb je izolována alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 1 xanthinové kostry a Rb znamená skupinu hydroxy, C]_3-alkyloxy, merkapto, Ci 3-alkylsulfanyl, C]_3alkylsulfinyl, C| 3-alkylsulfonyl, amino, Ci3-alkylamino, di-(Ci_3-alkyl)-amino, pyrrolidin-l-yl, piperidin-1 -yl, morfolin—4—yl, piperazin-1—yl nebo 4-(Ci_3-alkyl)-piperazin-lyl, nebo skupinu C3 6-cykloalkyl,
R2 atom vodíku,
-49CZ 305402 B6 skupinu Ci 8—alkyl, skupinu C3_6-alkenyl, skupinu C3_6-alkynyl, skupinu Ci f-alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž Ra je definovaná způsobem uvedeným výše, skupinu C| 6-alkyl substituovanou skupinou fenyl, přičemž fenylová kruh je substituovaný skupinami R10 až R14 a R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl substituovanou skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-C2-3-alkenyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná zbytky R10 až R14, přičemž R10 až R14, A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná zbytky R10 a R14, přičemž R10 až R14, B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu heteroaryl-(CH2)tn-A—(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu heteroaryl-(CH2)m—B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C] alkyl—A—(CH2)n, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C| ř,-alkyl-A-(CH2)n, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3 7-cykloalkyl-(CfI2)n1-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3_7-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu R2i-A-(CH2)n, kde R2i, A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-D-Ci --alkyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, m a D jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C2_6-alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
Rb je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 3 xanthinové kostry a je definovaná způsobem uvedeným výše, nebo skupinu C3_6-cykloalkyl,
R3 skupinu C]_8—alkyl, skupinu C| alkyl substituovanou skupinou Rc, přičemž
-50CZ 305402 B6
Rc znamená skupinu C3 7-cykloalkyl substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Ci_3alkyl, skupinu C5 7-cykloalkenyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Ci.3-alkyl nebo skupinu aryl nebo heteroaryl, skupinu C3_8-alkenyl, skupinu C3_8-alkenyl substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou trifluormethyl, skupinu C3_8-alkynyl, skupinu aryl nebo skupinu aryl-C2_4-alkenyl, a
R4 skupinu azetidin-l-yl nebo pyrrolidin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou
ReNRa a může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci_3-alkyl, přičemž znamenají
Re atom vodíku nebo skupinu C|_3-alkyl a
Rd atom vodíku, skupinu Ci 3—alkyl, skupinu Rf-Ci 3-alkyl nebo skupinu Rg-Ci_3-alkyl, přičemž znamenají
Rf skupinu karboxy, Ci_3-alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, C]_3-alkylaminokarbonyl, di-(Ci_3-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl, 2-kyano-pyrrolidin-l-ylkarbonyl, 2-karboxypyrrolidin-l-yl-karbonyl, 2-methoxy-karbonylpyrrolidin-l-ylkarbonyl, 2-ethoxykarbonylpyrrolidin-l-yl-karbonyl, 2-aminokarbonylpyrrolidin-lyl-karbonyl, 4-kyanthiazolidin-3-yl-karbonyl, 4-karboxythiazolidin-3-yl-karbonyl, 4-methoxykarbonylthiazolidin-3-yl-karbonyl, 4-ethoxykarbonylthiazolidin-3-ylkarbonyl, 4-aminokarbonylthiazolidin-3-yl-karbonyl, piperidin-1-yl-karbonyl, morfolin-4-yl-karbonyl, piperazin-l-yl-karbonyl, 4-methyl-piperazin-l-yl nebo 4ethylpiperazin-l-yl-karbonyl a
Rg skupinu hydroxy, methoxy nebo ethoxy, přičemž je oddělena alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku skupiny ReNRd, skupinu piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou ReNRd a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C| 3-alkyl, přičemž Re a Rd jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl substituovanou v poloze 3 skupinou amino, Ci 3-alkylamino nebo di—(Cj 3-alkyl)-amino, kde jsou dva atomy vodíku na uhlíkové kostře skupiny piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž tento můstek obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na stejném atomu uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny jedním atomem, nebo obsahuje 2 až 3 atomy uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny dvěma atomy,
-51 CZ 305402 B6 skupinu azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl, která je substituovaná skupinou amino-Ci_3-alkyl, C,_3-alkylamino-C| 3—alkyl nebo di—(Ci 3— alkylj-amino-Ci..3-alkyl, skupinu piperazin-l-yl nebo [l,4]diazepan-l-yl případně substituovanou na uhlíkové kostře jednou nebo dvěma skupinami Cj_3-alkyl, skupinu 3-imino-piperazin-l-yl, 3-imino[l,4]diazepan-l-yl nebo 5-imino[l,4]diazepani-yi, skupinu [l,4]diazepan-l-yl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Ci_3alkyl, kteráje v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu C3 γ-cykloalkyl, kteráje substituovaná skupinou amino, C, 3-alkylamino nebo di(Ci_3-alkyl)-amino, skupinu C3 7-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino-Ci 3-alkyl, C]_3alkylamino-C^3-alkyl nebo di-(C|_3-alkyl)-amino-C13-alkyl, skupinu C3 7—cykloalky l—C/i 2~alkyI, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci 3-alkylamino nebo di—(Ci 3-alkyl)-amino, skupinu C3 7-cykloalkyl-Ci 2-alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou aminoCi_3-alkyl, C]_3-alkylamino-Ci_3-alkyl nebo di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci_.3-alkyl, skupinu C3 7-cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Cp3alkylamino nebo di-(CI 3-alkyl)-amino, přičemž jsou oba atomy dusíku na části cykloalkyl od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu N-(C3 7-cykloalkyl)-N-(C| 3-alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C,_3-alkylamino nebo di-(Ci_3-alkyl)-amino, přičemž jsou oba atomy dusíku na části cykloalkyl od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu C3 7-cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci_3alkyl, C^-alkylamino-Ci 3-alkyl nebo di—(Ci 3-alkyl)-amino-C| 3—alkyl, skupinu N-(C3^-cykloalkyl)-N-(Ci_3-alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-C]_3-alkyl, C| 3-aIkylamino-C|_3-alkyI nebo di-(C|_3-alkyl)-amino-C| 3alkyl, skupinu C3_7-cykloalkyl-C i 2-alkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo di-(Ci_3-alkyl)-amino, skupinu N-(C3 7-cykloalkyl-C|_2-alkyl)-N-(C|_2-alkyl)-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci 3-alkylamino nebo di—(C|.3-alkyl)-amino, skupinu C3 7-cykloalkyl-C|- 2-alkyl-amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Cj_3—alkyl, C, 3-alkylamino-C| 3-alkyl nebo di—(Ci 3-alkyl)-amino-Ci_3-alkyl, skupinu N—(C3 7—cykloalkyl—C] 2—alkyl)—N—(C| 2—alkyl)—amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci 3-alkyl, C, 3-alkylamino-Ci 3-alkyl nebo di—(C3_3alky l)-amino-C 1 _3-alky 1, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamenají
-52CZ 305402 B6
R15 skupinu Ci_6-alkyl, C3 6-cykloalkyl, C3 6-cykloalkyl-C| 3—alkyl, aryl nebo aryl-C13alkyl a
R16 skupinu Rl7-C2_3-alkyl, přičemž má část C2 3-alkyl přímý řetězec a může být substituovaná jednou až čtyřmi skupinami Ci_3-alkyl, které mohou být stejné nebo rozdílné, a
R17 skupinu amino, C[ 3-alkylamino nebo di-(C1_3-alkyl)-amino, přičemž, pokud R3 znamená skupinu methyl, R17 nemůže znamenat skupinu di-(Ci_3-alkyl)-amino, skupinu amino substituovanou zbytkem R20, kde
R20 znamená skupinu azetidin-3-yl, azetidin-2-yl, azetidin-3-ylmethyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-yl-methyl nebo piperidin-4-ylmethyl, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami C, 3-alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R20, kde
R15 a R20 jsou definované způsobem uvedeným výše, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami C, 3-alkyl, skupinu R19-C3_4-alkyl, kde má část C3-4-alkyl přímý řetězec a může být substituovaná zbytkem R15 a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci 3-alkyl, přičemž R15 je definován způsobem uvedeným výše a R19 představuje skupinu amino, Ci_3alkylamino nebo di—(Ct 3-alkyl)-amino, skupinu pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, hexahydroazepin-3-yl nebo hexahydroazepin-4-yl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino, Ci 3-alkylamino nebo di-(Ci_3-alkyl)-amino nebo skupinu azetidin-2-yl_Ci_2-alkyl, azetidin-3-yl-Ci 2-alkyl, pyrrolidin-2-yl-Ci_2-alkyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl-Ci_2-alkyl, piperidin-2-yl-Ci 2-alkyl, piperidin-3-yl, piperidin-3-yl-Ci_2-alkyl, piperidinfy-yl nebo piperidinfy-yl-Ci_2-alkyl, přičemž výše uvedené skupiny mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami C| 3-alkyl, přičemž se při definici výše uvedených zbytků uvedenými skupinami aryl rozumí skupiny fenyl, které nezávisle na sobě mohou být mono- nebo disubstituované skupinou Rh, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a Rh představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu trifluormethyl, Ci 3-alkyl, cyklopropyl, ethenyl, ethynyl, hydroxy, C]_3-alkyloxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, přičemž se při definici výše uvedených zbytků uvedenými skupinami heteroaryl rozumí skupina pyrrolyl, furyl, thienyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, chinolyl nebo isochinolyl, nebo skupina pyrrolyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, kde je nahrazena jedna nebo dvě skupiny methyn atomy dusíku, nebo skupina indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, chinolyl nebo isochinolyl, kde je nahrazena jedna až tři skupiny methyn atomy dusíku, přičemž pětičlenné skupiny nebo části molekul mohou být substituované skupinou Ci 3alkyl nebo trifluormethyl a
-53 CZ 305402 B6 šestičlenné skupiny nebo části molekul mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami Ci_3-alkyl nebo atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou trifluormethyl, hydroxy, C|_3-alkyloxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, mohou mít výše uvedené skupiny alkyl, alkenyl a alkynyl přímý nebo rozvětvený řetězec, a deriváty N-oxidované nebo methylované nebo ethylované na atomu dusíku kruhu v poloze 9 xanthinové kostry, s podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny, kde znamená
R1 atom vodíku, skupinu methyl, propyl, 2-hydroxypropyl, aminokarbonylmethyl nebo benzyl, R2 skupinu methyl,
R3 skupinu Ci g-alkyl, skupinu benzyl případně substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu benzyl substituovanou skupinou, methyl, skupinu 1-fenylethyl nebo 2-fenylethyl, skupinu 2-propen-l-yl, 2-buten-l-yl, 3-chlor-2-buten-l-yl nebo 2methyl-2-propen-l-yl a
R4 skupinu piperazin-l-yl, a s podmínkou, že jsou vyloučeniny sloučeniny, kde znamená
R1 atom vodíku nebo skupinu methyl,
R2 atom vodíku nebo skupinu methyl,
R3 skupinu methyl a
R4 skupinu 3-aminopropyl, 3—[di—(C) 3-alkyl)-amino]-propyl, 1 —fenyl—3—[di—(C3 3—alkyl)— aminoj-propyl, 1 -fenyl-3-methyl-3-(dimethy lamino)-propyl, 1 -(4-chlorfenyl)-3-(dimethylamino)-propyl, l-fenyl-2-methyl-3-(dimethylamino)-propyl, l-(3-methoxyfenyl)-3-(dimethylamino)-propyl nebo skupinu 4-aminobutyl, a s podmínkou, že je vyloučena sloučenina
1,3,7—trimethyl—8—(1 —aminocyklohexyl)—xanth in, jejich izomery a jejich soli.
Jako příklad se uvádějí následující výhodné sloučeniny:
(1) 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-pyrrolidin-l -yl)-xanthin;
(2) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-pyrrolidin-l-yl)-xanthin;
(3) 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin;
(4) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[trans-2-amino-cyklohexyl)-amino]-xanthin;
(5) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin;
(6) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(4-amino-piperidin-l-yl)-xanthin;
(7) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(cis-2-amino-cyklohexyl)-amino]-xanthin;
-54CZ 305402 B6 (8) l,3-Dimethyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin;
(9) l,3-Dimethyl-7-[(l-cyklopenten-l-yl)-methyl]-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin;
(10) 1,3-Dimethyl-7-(2-thienylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin;
(11) 1,3-Dimethyl-7-(3-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin;
(12) l,3-Dimethyl-7-(2-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin;
(13) l,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin;
(14) l,3-Dimethyl-7-(2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin;
(15) 1,3-Bis-(cyklopropylmethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin;
(16) (7?)-l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammo-piperidin-l-yl)-xanthin;
(17) (S)-l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin;
(18) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-hexahydroazepin-l-yl)-xanthin;
(19) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-] -yl)-8-(4-amino-hexahydroazepin-l -yl)-xanthin;
(20) l,3-Dimethyl-7-(2-methyl-2-buten-l-yl)-8-(cis-3-amino-cyklohexyl)-xanthin-hydrochlorid;
(21) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-methylemino-piperidin-l-yl}-xanthin;
(22) l-(2-Fenylethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin;
(23) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-aminoethyl)-methylamino]-xanthin;
(24) l-[2-(Thiofen-2_yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidinl-yl)-xanthin;
(25) l-[2-(Thiofen-3-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidinl-yl)-xanthin;
(26) l-[2-(2-Methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xanthin;
(27) l-[2-(3-Methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin— 1 -yl)-xanthin;
(28) l-[2-(3-Methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin;
(29) l-((E)-2-Fenyl-vinyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-lyl)-xanthin;
(30) 1 -(2-F eny 1-ethy l)-3-methy l-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1 )-8-((5)-3-aminopiperidin-1 yl)-xanthin;
(31) 1—(2—Fenyl—ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2—buten-l-yl)-8-((/?)—3-aminopiperidin—1yl)-xanthin;
(32) l-[2-(2-Methoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin;
(33) 1 -[2-(Thiofen-3-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin;
(34) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-1 -y l)-xanthin;
(35) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((Á)-3-aminopiperidin-1 -y l)-xanthin;
(36) l-[(Isochinolin-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((7?)-3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin;
(37) l-[(Isochinolin-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((lS)-3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin; a (38) l-[(l-Naftyl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl>-xanthin;
-55 CZ 305402 B6 ajejich soli.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce 1 získají podle známých způsobů, například následujícím způsobem:
a) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R4 je zbytek vázaný atomem dusíku na xanthinovou kostru, se provede reakce sloučeniny obecného vzorce III,
(o»).
kde
R1 až R3 jsou definované způsobem uvedeným výše a
Z1 představuje odštěpitelnou skupinu, jako je atom halogenu, substituovanou skupinu hydroxy, merkapto, sulfinyl, sulfonyl nebo sulfonyloxy, jako je atom chloru nebo bromu, skupina methansulfonyl nebo methansulfonyloxy, se sloučeninou obecného vzorce IV,
H- R4 (IV) kde
R4 představuje zbytek uvedený výše pro R4, který je vázán atomem dusíku na xanthinovou kostru obecného vzorce I.
Reakce se podle potřeby provede v rozpouštědle, jako je isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, chlorbenzen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, methylenchlorid, ethylenglykolmonomethylether, ethylenglykoldiethylether nebo sulfolan případně za přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze, například uhličitanu sodného nebo hydroxidu draselného, terciární organické báze, například triethylaminu, nebo za přítomnosti N-ethyl-diisopropylaminu (Hunigova báze), přičemž tyto organické báze mohou současně sloužit jako rozpouštědla, a případně za přítomnosti urychlovače reakce, jako je halogenid alkalických kovů, nebo katalyzátoru na bázi paládia při teplotách-20 až 180 °C, výhodně však při teplotách-10 až 120 °C. Reakce se však také může provést bez rozpouštědla nebo v přebytku použité sloučenin obecného vzorce IV.
b) Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 podle výše uvedené definice obsahuje skupinu amino nebo skupinu alkylamino, případně substituovanou v části alkyl, se provede odstranění ochrany sloučeniny obecného vzorce V,
-56CZ 305402 B6 (V),
R2 kde
R1, R2 a R3 jsou definované způsobem uvedeným výše a
R4 obsahuje skupinu N-terc.-butyloxykarbonylamino nebo N-terc.-butyloxykarbonyl-Nalkylamino, přičemž může být část alkyl skupiny N-terc.-butyloxykarbonyl-N-alkylamino substituovaná způsobem uvedeným výše.
Odštěpení zbytku terc.-butyloxykarbonyl probíhá výhodně působením kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, nebo působením bromtrimethylsilanu nebo jodtrimethylsilanu případně za použití rozpouštědla, jako je methylenchlorid, ethylacetát, dioxan, methanol nebo diethylether při teplotách 0 až 80 °C.
c) Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje podle výše uvedené definice atom vodíku, se provede odstranění ochrany sloučeniny obecného vzorce VI,
(VI), kde R1, R3 a R4 jsou definované způsobem uvedeným výše a R2 představuje ochrannou skupinu, jako je skupina methoxymethyl, benzyloxymethyl, methoxy-ethoxymethyl nebo 2-{trimethylsilyl)—ethyloxymethy 1.
Odštěpení ochranného zbytku probíhá například pomocí kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselého iontoměniče v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran, methanol, ethanol nebo isopropanol nebo jejich směsí, přičemž se skupina 2-(trimethylsilyl)-ethyloxymethyl může odštěpit také pomocí kyseliny fluorovodíkové nebo soli kyseliny fluorovodíkové, jako je fluorid tetrabutylamonný.
Jestliže se podle vynálezu získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu amino, alkylamino nebo imino, může se tato sloučenina převést acylaci nebo sulfonylací na odpovídající acylovou nebo sulfonylovou sloučeninu obecného vzorce I;
jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu amino, alkylamino nebo imino, může se tato sloučenina převést alkylací nebo reduktivní alkylací na odpovídající alkylovou sloučeninu obecného vzorce I;
jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu nitro, může se tato sloučenina převést redukcí na odpovídající aminosloučeninu;
-57CZ 305402 B6 jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu imino, může se tato sloučenina převést nitrosací a následnou redukcí na odpovídající N-amino-iminosloučeninu;
jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu Ci_3-alkyloxykarbonyl, může se tato sloučenina převést štěpením esteru na odpovídající karboxylovou sloučeninu;
jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R1 obsahuje skupinu karbonyl, může se tato sloučenina převést například reakcí s hydroxylaminem na odpovídající oxim obecného vzorce I;
jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu karboxy, může se tato sloučenina převést esterifikaci na odpovídající ester obecného vzorce I; nebo jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu karboxy nebo ester, může se tato sloučenina převést reakcí s aminem na odpovídající amid obecného vzorce I.
Pozdější esterifikace se případně provede v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan nebo zvláště výhodně v odpovídajícím alkoholu případně za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, nebo za přítomnosti prostředku odnímajícího vodu, například za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyselina p-toluensulfonové, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcinimid nebo 1-hydroxy-benztriazolu a případně navíc za přítomnosti 4dimethylamino-pyridinu, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfin/tetrachlormethan podle potřeby při teplotách 0 až 150 °C, výhodně při teplotách 0 až 80 °C.
Pozdější tvorba esteru může také probíhat reakcí sloučeniny, která obsahuje skupinu karboxy, s odpovídajícím alkylhalogenidem.
Pozdější acylace nebo sulfonylace se případně provede v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, směs benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan, s odpovídajícím acylovým nebo sulfonylovým derivátem případně za přítomnosti terciární organické báze nebo za přítomnosti anorganické báze nebo za přítomnosti prostředku odnímajícího vodu, například za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxysukcinimid nebo 1-hydroxybenztriazolu a případně navíc za přítomnosti 4-dimethylamino-pyridinu, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfin/tetrachlormethan podle potřeby při teplotách 0 až 150 °C, výhodně při teplotách 0 až 80 °C.
Pozdější alkylace se případně provede v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, směs benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan, alkylačním činidlem, jako je odpovídající halogenid nebo ester kyseliny sulfonové, například methyljodidem, ethylbromidem, dimethylsulfátem nebo benzylchloridem, případně za přítomnosti terciární organické báze nebo za přítomnosti anorganické báze podle potřeby při teplotách 0 až 150 °C, výhodně při teplotách 0 až 100 °C.
Pozdější reduktivní alkylace se provede odpovídající karbonylovou skupinou, jako je formaldehyd, acetaldehyd, propionaldehyl, aceton nebo butyraldehyd za přítomnosti komplexního hydridu kovu, jako je tetrahydroboritan sodný, tetrahydridoboritan lithný, triacetoxyhydridoboritan sodný nebo trihydridokyanoboritan sodný podle potřeby při hodnotě pH 6 až 7 a při pokojové teplotě nebo z přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, například vodíkem za přítomnosti paladium/aktivní uhlí, při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa (1 až 5 bar). Methylace může také probíhat za přítomnost kyseliny mravenčí jako redukčního činidla při zvýšených teplotách, například při teplotách 60 až 120 °C.
-58CZ 305402 B6
Pozdější redukce nitroskupiny probíhá například vodíkem a katalyzátorem, jako je palladium na aktivní uhlí, oxid platičitý na Raneyova-niklu, nebo pomocí jiného redukčního činidla, jako je železo nebo zinek za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová.
Pozdější nitrosace skupiny imino s následnou redukcí na N-amino-iminosloučeninu probíhá například tak, že se imino-sloučenina nitrosuje alkyl-nitritem, jako je isoamylnitrit a vzniklá Nnitroso-imino-sloučenina se následně přímo redukuje na N-amino-iminosloučeninu, k čemuž je například vhodný zinek za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová.
Pozdější štěpení skupina C|_3-alkyloxykarbonyl na skupinu karboxy probíhá například hydrolyticky kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo hydroxidem alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Pozdější tvorba amidu se provede reakcí odpovídajícího reaktivního derivátu karboxylové kyseliny s odpovídajícím aminem případně v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, směs benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan, přičemž použitý amin může současně sloužit jako rozpouštědlo, případně za přítomnosti terciární organické báze nebo za přítomnosti anorganické báze nebo s odpovídající karboxylovou kyselinou za přítomnosti prostředku odnímajícího vodu, například za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxysukcinimid nebo 1-hydroxy-benzotriazolu a případně navíc za přítomnosti 4-dimethylamino-pyridinu, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfin/tetrachlormethan podle potřeby při teplotách 0 až 150 °C, výhodně při teplotách 0 až 80 °C.
U výše uvedených reakcí mohou být přítomné reaktivní skupiny, jako je skupina hydroxy, karboxy, amino, alkylamino, nebo imino, během reakce chráněné obvyklými ochrannými skupinami, které se po reakci opět odštěpí.
Jako ochranné skupiny pro skupinu hydroxy přicházejí například v úvahu skupiny trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, terc.-butyl, trityl, benzyl nebo tetrahydropyranyl, jako ochranné skupiny pro skupinu karboxy přicházejí v úvahu skupiny trimethylsilyl, methyl, ethyl, terc.-butyl, benzyl nebo tetrahydropyranyl, jako ochranné skupiny pro skupiny amino, alkylamino nebo imino přicházejí v úvahu skupiny formyl, acetyl, trifluoracetyl, ethoxykarbonyl, terc.-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, methoxybenzyl nebo 2,4-dimethoxybenzyl a pro skupinu amino navíc skupina ftalyl.
Případné následné odštěpení použitého ochranného zbytku probíhá například hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, směsi isopropanol/voda, kyselina octová/voda, tetrahydrofuran/voda nebo dioxan/voda, za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo za přítomnosti alkalické báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo aproticky, například za přítomnosti jodtrimethylsilanu, při teplotách 0 až 120 °C, výhodně při teplotách 10 až 100 °C.
Odštěpení zbytku benzyl, methoxybenzyl nebo benzyloxykarbonyl probíhá však například hydrogenolyticky, například vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako je palládium/aktivní uhlí, ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, ethylacetát a ledová kyselina octová případně za přídavku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, při teplotách 0 až 100 °C, výhodně však při teplotách 20 až 60 °C, a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7 MPa (1 až 7 bar), výhodně však 0,3 až 0,5 MPa (3 až 5 bar). Odštěpení zbytku 2,4-dimethoxybenzyl však probíhá výhodně v kyselině trifluoroctové za přítomnosti anisolu.
Odštěpení zbytku terc.-butyl nebo terc.-butyloxykarbonyl probíhá výhodně působením kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, nebo působením jodtrimethylsila-59CZ 305402 B6 nu případně za použití rozpouštědla, jako je methylenchlorid, dioxan, methanol nebo diethylether.
Odštěpení zbytku trifluoracetyl probíhá výhodně působením kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, případně za přítomnosti rozpouštědla, jako je kyselina octová, při teplotách 50 až 120 °C nebo působením hydroxidu sodného případně za přítomnosti rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, při teplotách 0 až 50 °C.
Odštěpení zbytku ftalyl probíhá výhodně za přítomnosti hydrazinu nebo primárního aminu, jako je methylamin, ethylamin nebo n-butylamin v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, isopropanol, směs toluen/voda nebo dioxan při teplotách 20 až 50 °C.
Dále se mohou získané sloučeniny obecného vzorce I, jak již bylo uvedeno výše, rozdělit na své enantiomery a/nebo diastereomery. Tak se například rozdělí směsi cis/trans na své isomery cis a trans a sloučeniny alespoň s jedním opticky aktivním atomem uhlíku se rozdělí na své enantiomery.
Tak se mohou dělit získané směsi cis/trans například chromatograficky na své izomery cis a trans, získané sloučeniny obecného vzorce I, které se vyskytují v racemátech, se mohou dělit podle známých způsobů (viz Allinger N. L. a Eliel E. L. v „Topics in Stereochemistry“, svazek 6, Wiley Interscience, 1971) na své optické antipody a sloučeniny obecného vzorce I alespoň se dvěma asymetrickými atomy uhlíku se mohou dělit známými způsoby na základě svých fyzikálně—chemických rozdílů, například chromatograficky a/nebo frakční krystalizací, na své diastereomery, které se, pokud vznikají v racemické formě, následně mohou dělit na enantiomery, jak bylo uvedeno výše.
Dělení enantiomerů probíhá výhodně kolonovým dělením na chirálních fázích nebo překrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s opticky aktivní látkou, která s racemickou sloučeninou tvoří soli nebo deriváty, jako jsou například estery nebo amidy, zvláště kyselinami a jejich aktivovanými deriváty nebo alkoholy, a dělením tímto způsobem získané diastereomemí směsi solí nebo derivátu, například na základě rozdílných rozpustností, přičemž se z čistých diastereomemích solí nebo derivátů mohou působením vhodných prostředků uvolňovat volné antipody. Zvláště výhodné, opticky aktivní kyseliny jsou například D- a L-formy kyseliny vinné nebo kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny di-o-tolylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny glutamové, kyseliny asparagové nebo kyseliny chinové. Jako opticky aktivní alkohol přichází v úvahu například (+)- nebo (-)-menthol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech přichází v úvahu například (+)- nebo (-)-methyloxykarbonyl.
Dále se mohou získané sloučeniny vzorce I převést na své soli, zvláště pro farmaceutické použití, na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny přitom přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina maleinová.
Kromě toho se mohou takto získané nové sloučeniny vzorce I, pokud tyto sloučeniny obsahují skupinu karboxy, podle potřeby následně převést na své soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zvláště pro farmaceutické použití, na své fyziologicky přijatelné soli. Jako báze přitom přicházejí například v úvahu hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginin, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
Sloučeniny obecného vzorce III až VI použité jako výchozí látky jsou buď známé z literatury, nebo se získají způsoby, které jsou známé z literatury (viz příklad I až XXXI).
Výchozí sloučenina obecného vzorce III se například získá reakcí theofylinového derivátu halogenovaného v poloze 8 s odpovídajícím substituovaným alkylhalogenidem.
-60CZ 305402 B6
Jak již bylo uvedeno výše, mají sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I ajejich fyziologicky přijatelné soli cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibiční účinek na enzym DPPIV.
Biologické vlastnosti nových sloučenin byly zkoumány následujícím způsobem:
Schopnost látek ajejich odpovídajících solí inhibovat aktivitu DPP-IV lze ukázat na pokusu, při které se použil extrakt buněčné linie karcinomu tračníku Caco-2 jako zdroj DPP-IV. Tato buněčná linie byla získána z American Type Culture Collection (ATCC HTB 37). Diferenciace buněk, aby se indukovala exprese DPP-IV, byla provedena podle popisu od Reiher et al. v článku s názvem „Increased expression of intestinal cell line Caco-2', vydaném v Proč. Nati. Acad. Sci. Svazek 90, strany 5757-5771 (1993). Buněčný extrakt byl získán centrifugací buněk solubilizovaných v pufru (lOmM Tris HC1; 0,15M NaCl; 0,04 t.i.u. Aprotinin; 0,5 % Nonidet-P40; pH 8,0) při 35 000 g během 30 minut při teplotě 4 °C (pro odstranění buněčných zbytků).
Test DPP-IV byl proveden následujícím způsobem:
Do černé mikrotitrační destičky se předložilo 50 μΐ roztoku substrátu (AFC; AFC je amido-4trifluormethylkumarin), konečná koncentrace 100 μΜ. Připipetovalo se 20 μΐ pufru testu (konečná koncentrace 50mM Tris HC1; pH 7,8; 50mM NaCl, 1 % DMSO). Reakce se nastartovala přídavkem 30 μΐ solubilizovaného proteinu Caco-2 (konečná koncentrace 0,14 pg proteinu na jamku). Přidaly se zkoumané testované látky obvykle předředěné ve 20 μΐ, přičemž se potom odpovídajícím způsobem snížil objem pufru testu. Reakce probíhala při pokojové teplotě, inkubační doba činila 60 minut. Potom se měřila fluorescence na přístroji Victor 1420 Multilabel Counter, přičemž aktivační vlnová délka byla 405 nm a emisní vlnová délka byla 535 nm. Prázdné hodnoty (odpovídající 0% aktivitě) se získaly ve vzorcích bez proteinu Caco-2 (objemy nahrazeny pufrem testu), kontrolní hodnoty (odpovídající 100% aktivitě) se získaly ve vzorcích bez přídavku látky. Síla účinku testovaných látek, vyjádřená jako hodnota IC50, se vypočítala z křivek dávka-účinek, která sestávaly z 11 bodů měření. Přitom se získaly následující výsledky:
-61 CZ 305402 B6
Sloučenina (příklad č.) Inhibice DPP-IV IC50 [nM]
1(2) 82
1(6) 230
1(15) 624
1(16) 78
1(19) 2770
1(21) 124
1(25) 56
1(27) 125
1(28) 166
1(30) 2050
1(34) 205
1(35) 95
1(55) 142
-62CZ 305402 B6
1(60) 57
1(62) 167
1(70) 32
1(97) 212
1(121) 10
2(1) 22
2(22) 66
2(28) 5
2(56) 64
2(77) 22
2(85) 17
2(88) 6
2(113) 20
2(119) 2
2(127) 22
2(131) 127
2(136) 3
6 55
Sloučeniny vyrobené podle vynálezu jsou dobře přijatelné, protože se například po orální dávce 30 mg/kg sloučeniny příkladu 1(2) nepozorovaly u krys žádné toxické vedlejší účinky.
S ohledem na schopnost inhibovat aktivitu DPP-IV jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich odpovídající farmaceuticky přijatelné soli vhodné pro ovlivnění všech stavů nebo onemocnění, které lze ovlivnit inhibici aktivity DPP-IV. Lze proto očekávat, že jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro prevenci nebo léčbu onemocnění nebo stavů, jako jsou cuklo rovka typu I a typu II, diabetické komplikace, metabolické acidózy nebo ketózy, inzulínová rezistence, dislipidemie nejrůznější geneze, artritida, ateroskleróza a příbuzná onemocnění, adipozita (otylost), alotransplantát (Allograft Transplantation) a osteoporóza způsobená kalcitoninem. Z toho vyplývá, že jsou vhodné ty látky, které zabraňují degeneraci buněk D, jako je například apoptóza nebo nekróza pankreatických buněk B. Látky jsou dále vhodné pro zlepšení funkce pankreatických buněk nebo pro jejich opětnou tvorbu, vedle toho pro zvýšení počtu a velikosti pankreatických buněk B. Navíc a na základě role glukagonu podobného peptidů, jako je například GLP-1 a GLP-2 ajejich spojení s inhibici DPP-IV, se očekává, že sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné mezi jiným pro dosažení uklidňujícího nebo strachu zbavujícího účinku, a podle toho pro příznivé ovlivnění ketabolických stavů po operacích nebo hormonálních stresových
-63 CZ 305402 B6 reakcích nebo mohou snížit úmrtnost a nemocnost po infarktu myokardu. Podle toho jsou sloučeniny vhodné pro léčbu všech stavů, které souvisejí s výše uvedenými účinky a jsou způsobeny GLP-1 nebo GLP-2. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž použitelné jako diuretika nebo antihypertenziva a jsou vhodné pro prevenci a léčbu akutního selhání ledvin. Rovněž jsou vhodné pro prevenci a terapii chronických zánětlivých onemocnění střev. Podle toho se očekává, že se inhibitory DPP-IV a tím také sloučeniny podle vynálezu mohou použít pro léčbu neplodnosti nebo pro zlepšení plodnosti u lidí nebo v organizmu savců, zejména tehdy, když neplodnost souvisí s inzulínovou rezistencí nebo se syndromem polycystických vaječníku. Dále jsou látky vhodné pro ovlivnění nedostatků růstového hormonu, které souvisejí s malým vzrůstem.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít také v kombinaci s jinými účinnými látkami. K těmto terapeutikům, vhodným pro takovou kombinaci, patří například antidiabetika, jako je metformin, sulfonylmočovina (například glibenclamin, tolbutamind, glimepiridy) nateglinidy, repaglinidy, thiazolidindiony (například rosiglitazony, pioglitazony), PPAR-gama-agonisté (například Gl 262570), inhibitory alfa-glukosidázy (například akarbóza, voglibóza), alfa2antagonisté, inzulín a inzulínová analoga, GLP-1 a analoga GLP1 (například exendin-4) nebo amylin. Vedle toho inhibitory protein-tyrozinfosfatázy 1, látky, které ovlivňují deregulovanou produkci glukózy v játrech, jako například inhibitory glukózy-6-fosfatázy, nebo fruktózy-1,6bisfosfatázy, glykogen-fosforylázy, agonisté receptoru glukagonu a inhibitory fosfoenolpyruvatkarboxykinázy, glykogensyntáza kinázy nebo pyruvátdehydrokinázy, látky pro snížení lipidu, jako je inhibitor HMG-CoA-reduktázy (např. Simvastin, atorvastin), fíbrázy (například bezafibrát, fenofibrát), kyselina nikotinová a její deriváty, inhibitory resorpce cholesterolu, jako jsou například ezetimib, látky, které váží kyselinu žlučovou, jako je například cholestyramain, sloučeniny zvyšující HDL, tj. vysokodenzitní lipoprotein, jako jsou například inhibitory CETP neboli transferového proteinu cholesterylesteru, nebo regulátory ABC1 (tj. regulátoiy transportérů znadrodiny kazety vázající ATP) nebo účinné látky pro léčbu obezity, jako je sibutramin nebo tetrahydrolipstatin nebo p3-agonisté, jako je SB-418790 nebo AD-9677.
Vedle toho jsou vhodné kombinace s léky pro ovlivnění vysokého krevního tlaku, jako jsou například agonisté AII (tj. receptoru ATI pro angiotenzin II) nebo inhibitory enzymu angiotenzinkonvertázy (ACE), diuretika, β-blokátory a jiné, nebo jejich kombinace.
Dávkování požadované pro dosažení odpovídajícího účinku činí podle účelu při intravenózní dávce 1 až 100 mg, výhodně 1 až 30 mg, a při orální dávce 1 až 1000 mg, výhodně 1 až 100 mg, 1 až 4x denně. Přitom lze sloučeniny vzorce I vyrobené podle vynálezu, případně v kombinaci sjinými účinnými látkami, zapracovat společně sjedním nebo více obvyklými nosiči a/nebo ředidly, například s kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, surovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearanem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, směsí voda/ethanol, voda/glycerol, voda/sorbit, voda/polyethylenglykol, propylenglykolem, cetylstearylalkoholem, karboxymethylcelulózou nebo látkami s obsahem tuku, jako je ztužený tuk, nebo jejich vhodné směsi do obvyklých galenických přípravků, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze nebo čípky.
Následující příklady mají vynález blíže objasnit.
Příklady uskutečnění vynálezu (Zkratka El znamená elektronovou ionizaci, zkratka ESI znamená elektrosprejovou ionizaci.)
-64CZ 305402 B6
Příklad I
Směs 20 g 8-chlortheofylinu, 150 ml dimethylformamidu, 10,2 ml benzylbromidu a 15,5 ml Nethyl-diisopropylaminu se míchá přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se nalije na 600 ml vody. Pevná látka se odsaje, promyje vodou a suší.
Výtěžek: 14,6 g (51 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: 155 °C
Hodnota Rf: 0,84 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Analogicky k příkladu I se získají následující sloučeniny:
(1) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-chlor-xanthin Teplota tání: 104 °C
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 282, 284 [M+] (2) 1,3-Dimethyl-7-(2-butyn-l -yl)-8-chlor-xanthin Teplota tání: 105 až 108 °C
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 20:1) (3) 1,3-Dimethyl-7-[( l-cyklopenten-l-yl)-methyl]-8-chlor-xanthin Hodnota Rfi 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 20:1) (4) 1,3-Dimethyl-7-(2-thienylmethyl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 50:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 310, 312 [M+] (5) 1,3-Dimethyl-7-(3-fluorbenzyl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 20:1) (6) 1,3-Dimethyl-7-(2-fluorbenzyl)-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (El): m/e = 322, 324 [M+] (7) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(cis-3-terc._butyloxykarbonylaminocyklohexylj-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 446 [M+H]+ (8) 1,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 20:1) (9) 1,3-Dimethyl-7-(2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1) (10) 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-chlor-xanthin Teplota tání: 226 až 228 °C
Hodnota Rf: 0,66 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 269, 271 [M+H]+ (11) 3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-brom-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 313, 314 [M+H]+
Hodnota Rfi 0,48 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1) (12) 1,3—Dimethyl—7—(3—methyl—2—buten—1—yl)—8—[3—(terč—butyloxykarbonylamino)-propyl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 406 [M+H]+
-65 CZ 305402 B6 (13) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl}-8-[ l-(terc.-butyloxykarbonyl)-piperidin^4yl]-xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu při teplotě 60 °C. Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 432 [M+H]+ (14) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[trans-2-(terc.-butyloxykarbonylamino)cyklohexylj-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 446 [M+H]+ (15) 1,3-Dimethyl-7-(2-pentyn-l-yl)-8-chIor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 281,283 [M+H]+ (16) 3-Methyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 291, 293 [M+H]+ (17) 3-Methyl-7-cyklopropylmethyl-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (El): m/z = 254, 256 [M]+ (18) 3-Methyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 253, 255 [M+H]+ (19) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 327, 329 [M+H]+ (20) l,3-Dimethyl-7-(3-ethyl-2-buten-l-yl)-8-[terc.-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]xanthin (směs cis/trans)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 446 [M+H]+ (21) 1,3-Dimethyl_7-[(thiofen-3-yl)-methyl]-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1) (22) 1,3-Dimethyl-7-[(thiofen-2-yl)-methyl]-8-chIor-xanthin 'H-NMR (300 MHz, CDClj): charakteristické signály při 3,40 a 3,52 ppm (s, 3H), 5,70 ppm (s, 2H), 6,95 ppm (m, 1H) a 7,25 ppm (m, 2H) (23) 1,3-Dimethyl-7-[(furan-3-yl)-methyl]-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,44 (silikagel, ethylacetát/hexan =1:1) (24) 1,3-Dimethyl-7-[(furan-2-yI)-methyl]-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, ethylacetát/hexan =1:1) (25) 1,3-Dimethyl-7-(2-propyn-l-yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, ethylacetát/hexan =1:1) (26) 1,3-Dimethyl-7-(2,3-dimethyl-2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, ethylacetát/hexan =1:1) (27) l,3-Dimethyl-7-((E)-2-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,57 (silikagel, ethylacetát/hexan = 1:1) (28) 1,3-Dimethyl-7-[(cyklohexan-l-yl)-methyl]—8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,62 (silikagel, ethylacetát/hexan =1:1)
-66CZ 305402 B6 (29) 1,3-Dimethyl-7-[(cyklopenten-l-yl)-methyl]-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,54 (silikagel, ethylacetát/hexan =1:1) (30) 1,3-Dimethyl-7-((Z)-2-methyl-2-buten-l -yl)_8-(piperazin-l -yl)_xanthin Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, ethylacetát/hexan =1:1) (31) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[l-(terc.-butyloxykarbonyl)-piperidin-3yl]-xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 432 [M+H]+ (32) 1,3-Dimethyl-7-[(2-naftyl)-methyl]-8-chlor-xanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1) (33) l,3-Dimethyl-7-[(l-naftyl)-methyl]-8-chlor-xanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI)+: m/z = 355, 357 [M+H]+ (34) 1,3-Dimethyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlor-xanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI)+: m/z = 330, 332 [M+H]+ (35) 1,3-Dimethyl-7-(3-kyano-benzyl)-8-chlor-xanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI)+: m/z = 330, 332 [M+H]+ (36) l,3-Dimethyl-7-(3,5-difluor-benzyl)-8-chlor-xanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI)+: m/z = 340, 342 [M+H]+ (3 7) 1,3-Dimethyl-7-(4-kyano-benzyl)-8-chlor-xanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI)+: m/z - 329, 332 [M+H]+ (3 8) 1,3-Dimethyl-7-(3-nitro-benzyl)-8-chlor-xanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI)+: m/z = 350, 352 [M+H]+ (39) l,3-Dimethyl-7-(4-nitro-benzyl)-8-chlor-xanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1) (40) 3-Methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI)+: m/z = 316, 318 [M+H]+ (41) 1,3-DimethyI-7-(2-nitro-benzyl)-8-chlor-xanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
-67CZ 305402 B6
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1) (42) 1,3-Dimethyl-7-(2-jod-benzyl)-8-chlor-xanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného. Hmotnostní spektrum (ESI)+: m/z = 431, 433 [M+H]+
Příklad II (7?)-l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-xanthin
Směs 1 g l,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthinu, 1,32 g (Jř)-3-terc.butyloxykarbonylamino-piperidinu, 1 ml triethylaminu a 10 ml dimethylformamidu se míchá dva a půl dne při teplotě 50 °C. Reakční směs se zředí 100 ml vody a následně extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší, zkoncentruje a zbytek se smíchá s diethyletherem. Pevná látka se odsaje a suší.
Výtěžek: 1,0 g (63 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: 164 °C
Hodnota Rf: 0,36 (oxid hlinitý, cyklohexamethylacetát =1:1)
Analogicky k příkladu II se získají následující sloučeniny:
(1) (5)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-xanthin
Teplota tání: 164 °C
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 445 [M-H] (2) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)hexahydroazepin-l-yl]-xanthin
Teplota tání: 154 °C
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 459 [M-H] (3) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[4-(terc.-butyloxykarbonylamino)hexahydroazepin-1 -yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 459 [M-H]
Hodnota Rf: 0,67 (silikagel, ethylacetát) (4) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-4methyl-piperidin-1 -yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,88 (silikagel, ethylacetát:methanol = 5:1) (5) l-Methyl-3-(4-methoxy-benzyl)-7-benzyl-8-[(5)-3-(terc.-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 575 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,74 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 95:5) (6) l,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{N-[2-(terc.-butyloxykarbonylamino)ethy l]-N-ethy 1-amino} -xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (7) l-methyl-3-hexyl-7-benzyl-8-[(5)-3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]xanthin
-68CZ 305402 B6
Teplota tání: 152 až 159 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 539 [M+H]+ (8) l-Methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethyoxymethyl)-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Provedení uhličitanem draselným při teplotě 120 °C.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 485 [M+H]+ (9) l-methyl-3-(2-hydroxy-ethyl)-7-benzyl-8-[(»S)-3-(terc.-butylox-karbonylamino)piperidin-l-yl]-xanthin
Provedení uhličitanem draselným při teplotě 110 °C.
Hodnota Rf: 0,41 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. Vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 499 [M+H]+ (10) l-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(<S)-3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Provedení Hunigovou bází při teplotě 100 °C.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (11) l-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(/?)-3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 537 [M+H]+ (12) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl_2-buten-l-yl)-8-{2-[(terc.-butyloxykarbonylamino)methy 1]—p iper i d i η— 1 -y 1} -xanthin
Provedení uhličitanem draselným a jodidem sodným v dimethylsulfoxidu při teplotě 120 °C.
Hodnota Rf: 0,73 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (13) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{[l-terc.-butyloxykarbonyl)pyrrolidin-3yl]-amino} -xanth in
Provedení uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu při teplotě 130 °C.
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 433 [M+H]+ (14) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-ylý-8-{N-[ 1 -(terč.-butyloxykarbonyl) -piperidin3-y l]-N-methy 1-amino} -xanthin
Provedení Hunigovou bází, 4-dimethylaminopyridinem a uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu při teplotě 150 °C.
Hodnota Rf: 0,62 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (15) 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(S)-3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (16) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l —y 1)—8—{[ 1 -(terc.-butyloxykarbonyl)-piperidin-4yl]-amino}-xanthin
Provedení Hunigovou bází a 4-dimethylaminopyridinem v dimethylsulfoxidu při teplotě 100 °C.
Hodnota Rf: 0,81 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku
-69CZ 305402 B6 = 9:1:0,1) (17) l,3-Dimethyl-7-(3-methyI-2-buten-l-yl)-8-{[l-(terc.-butyloxykarbonyl)-piperidin-3yl]-amino]-xanthin
Provedení Hunigovou bází a 4-dimethylaminopyridinem v dimethylsulfoxidu při teplotě 100 °C.
Hodnota Rf: 0,37 (silikagel, ethylacetáthexan = 7:3) (18) 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino-piperidin-lyl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,49 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 5:4:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (19) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-{N-[ 1 -(terc.-buty loxykarbonyl )-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-amino}-xanthin
Provedení uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu při teplotě 160 °C.
Hodnota Rf: 0,68 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 447 [M+H]+ (20) 1 -[2-(2-N itro-fenylý-ethy l]-3-methy l-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,34 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z — 582 [M+H]+ (21) 1 -[2-(3,5-Difluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rb 0,38 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ (22) 1 -[2-(2,6-Difluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(tercbutyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rb 0,38 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ (23) 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(R)-3-(terc.-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (24) l-[2-(3,5-Dimethyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (25) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-[cis-2-(terc.-butyloxykarbonylamino)cyklopropylamino]-xanth in
Hodnota Rb 0,41 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (26) 3-Methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Provedení uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 478 [M-H]“ (27) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[4-(terc.-butyloxykarbonyl)-piperazin-1 -y l]-xanthin
-70CZ 305402 B6
Provedení uhličitanem draselným při teplotě 100 °C.
Hodnota Rp 0,70 (silikagel, cyklohexamethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (28) l-[2-(3-Nitro-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 596 [M+H]+ (29) 1 -(2_Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[4-(terc.-butyloxykarbonyl)-homopiperazm-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, cyklohexamethylacetát =1:1) (30) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-methyl]piperidin-1 -yl} -xanthin
Provedení v 1 methyl-2-pyrrolidonu při teplotě 135 °C.
Hodnota Rp 0,69 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 461 [M+H]+ (31) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-{3-[(terc.-butyloxykarbonylamino)methyl]-piperidin-l-yl}-xanthin
Provedení v methyl-2-pyrrolidonu při teplotě 135 °C.
Hodnota Rp 0,74 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (32) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[trans-2-yl)terc.-butyloxykarbonylamino)cyklobutylamino]-xanthin
Provedení za přítomnosti Hunigovy báze v l-methyl-2-pyrrolidonu při teplotě 135 °C Hodnota Rp 0,65 (silikagel, ethylacetát:petrolether = 8:2)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (33) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-{N-[(,S)-2-(terc.-butyloxykarbony lamino)1 -methy 1-ethy l]-N-methy 1-amino} -xanthin
Provedení uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rp 0,69 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (34) 1,3-D imethy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8- {N-[(7?)-terc .-buty loxy karbony lamino)-1 methy 1-ethy l]-N-methy 1-am ino} -xanthin
Provedení uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rp 0,32 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (35) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-[cis-2-(terc.-butyloxykarbonylamino)cyklohexylaminoj-xanthin
Provedení uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rp 0,35 (silikagel, cyklohexamethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 461 [M+H]+ (36) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[6-(terc.-butyloxykarbonylamino)-[l,4]diazepan-1 -y l]-xanthin
Provedení uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rp 0,08 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 95:5) (37) l-[(Pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
-71 CZ 305402 B6
Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,43 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ (3 8) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-[trans-2-(terc.-buty loxykarbonylamino)cyklopenty lamino]-xanth i n
Provedení za přítomnosti Hunigovy báze v l-methyl-2-pyrrolidonu při teplotě 135 °C.
Teplota tání: 177 až 179 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 447 [M+H]+ (39) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyIoxykarbonylamino)-cyklohexylamino]-xanthin (směs cis/trans)
Provedení za přítomnosti Hunigovy báze v l-methyl-2-pyrrolidonu při teplotě 135 °C. Hodnota Rf: 0,36 (silikagel, ethylacetát:petrolether =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 459 [M-H] (40) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[cis-2-(terc.-butyloxykarbonylamino)cyklopentylamino]-xanthin
Teplota tání: 175 až 178 °C.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 445 [M-H] (41) l-[(Isochinolin-l-yl)-methyl]-3-methyl-73-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 95:5) (42) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[cis-3-(terc.-butyloxykarbonylamino)cyklopentylamino]-xanthin
Provedení za přítomnosti Hunigovy báze v 1-methy 1-2-pyrrolidonu při teplotě 135 °C. Hodnota Rf: 0,23 (silikagel, ethylacetát:petrolether = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 447 [M+H]+ (43) l-[(Pyridin-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl-xanthin
Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,44 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 95:5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ (44) l-[(Pyridin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(terc.-butyloxykarbonylamino)—piperidin— 1—yl—xanthin
Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,28 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ (45) l-[(Isochinolin-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(Á)-3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Provedení s uhličitanem draselným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,37 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (46) l-[(Isochinolin-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(5)-3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthm
Provedení s uhličitanem draselným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,37 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+
-72CZ 305402 B6 (47) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-inethyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3-methyl-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát:methanol = 6:3:1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 565 [M+H]+ (48) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3methyl-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,48 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát:methanol = 6:3:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 460 [M]+ (49) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-{N-[2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3dimethylamino-3-oxo-propyl]-N-methyl-amino}-xanthin
Hodnota Rf: 0,48 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 492 [M+H]+ (50) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{N-[2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3amino-3-oxo-propyl]-N-methyl-amino}-xanthin
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 463 [M]+ (51) l-[2-(2-Nitro-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 596 [M+H]+ (52) l-[(Isochinolin^l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xanthin
Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,48 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (53) l-[(Methyl-lH-indazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+ (54) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-{N-[2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3oxo-3-(pyrrolidin-l-yl)-propyl]-N-methyl-amino}-xanthin
Provedení s Hiinigovou bází v N-methylpyrrolidonu.
Teplota tání: 173 až 175 °C
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 518 [M+H]+ (55) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{N-[2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3methylamino-3-oxo-propyl]-N-methy 1-am ino} -xanth i n
Provedení s Hiinigovou bází v N-methylpyrrolidonu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 478 [M+H]+ (56) l-[2-(2-hydroxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3(terc -buty loxykarbony lam ino)-piperidin-1 -yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ (5 7) 1 -Methyl-3-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-7-(2-kyano—benzyl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid:methanol 9:1)
-73 CZ 305402 B6
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 614 [M+H]+ (58) 1—Methyl—3—(2—fenyl—ethyl]—7—(2—kyano—benzyl)—8—[3—(terč— butyloxykarbonylamino)— piperidin-l-yl]-xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 584 [M+H]+ (59) l-[(Chinolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-y]]-xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf.· 0,50 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ES1+): m/z = 574 [M+H]+ (60) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-[endo-6-(terc.-butyIoxykarbonylamino)-2aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl]-xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného a Hunigovy báze v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,52 (silikagel, cyklohexamethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (61) l-[(Chinolin-8-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,73 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (62) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[exo-6-(terc.-butyloxykarbonylamino)-2aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl]-xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného a Hunigovy báze v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, cyklohexamethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (63) l-[2-(3-Kyano-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino )-piperidin-l-yl]-xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, cyklohexamethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 576 [M+H]+ (64) l-[2-(3-Aminosulfonyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, cyklohexamethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 628 [M-H] (65) l-[2-(3-Aminokarbonyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,36 (silikagel, methylench1orid:methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 594 [M+H]+
-74CZ 305402 B6
Příklad III
3-(terc-Butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepin
Za přítomnosti 200 mg palladia na aktivním uhlí (10% Pd) se při pokojové teplotě a tlaku vodíku 0,3 MPa (3 bar) hydrogenují 2 g l-benzyl-3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepinu ve 20 ml methanolu po dobu 24 hodin. Potom se filtrát odsaje z katalyzátoru a zkoncentruje na sušinu.
Výtěžek: 1,3 g (90 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: 78 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 215 [M+H]+
Analogicky k příkladu II se získají následující sloučeniny:
(1) (<S)-3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-piperidin Teplota tání: 122 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 201 [M+H]+ (2) (7?)-3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-piperidin
Výchozí materiál (7?)-l-benzyl-3-(/erc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin byl vyroben analogicky k (5)-enantiomeru známého z literatury (Moon, Sung-Hwan; Lee, Sujin; Synth. Commun; 28; 21; 1998; 3919-3926)
Teplota tání: 119°C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 210 [M+H]+ (3) 4-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepin Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 215 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,02 (oxid hlinitý, cyklohexan:ethylacetát =1:1) (4) 3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-4-methyl-piperidin
Surový produkt se dále přímo převede na sloučeninu příkladu II (4).
(5) 6-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-[ 1,4]diazepan
Výchozí materiál l,4-dibenzyl-6-(/erc.-butyloxykarbonylamino)-[l,4]diazepan byl vyroben analogicky podle J. Heterocycl. Chem. 1995, 32, 637-642.
Surový produkt se dále převede přímo na sloučeninu příkladu II (36).
(6) Dimethyl kyseliny 2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3-methylaminopropionové Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 40:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 246 [M+H]+ (7) Amid kyseliny 2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3-methylamino-propionové Hodnota Rf.· 0,20 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 40:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 218 [M+H]+ (8) 2-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-3-methylamino-l-(pyrrolidin-l-yl)-propan-l-on Jako katalyzátor se použije hydroxid palladnatý.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 272 [M+H]+ (9) 2-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-l,3-bis-(methylamino)-propan-l-on Jako katalyzátor se použije hydroxid palladnatý.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 232 [M+H]+
-75CZ 305402 B6 (10) endo-6-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktan
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 227 [M+H]+ (11) exo-6-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktan
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1) (12) l-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-3-amino-4-hydroxy-piperidin
Hodnota Rfi 0,17 silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 217 [M+H]+
Příklad IV l-Benzyl-3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepin
Provede se reakce l-benzyl-3-amino-hexahydroazepinu s di-terc.-butylesterem kyseliny pyrouhličité.
Teplota tání: 48 až 50 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 305 [M+H]+
Analogicky k příkladu IV se získají následující sloučeniny:
(1) 1 -Benzyl-4-(terc-buty loxykarbonylamino)-hexahydroazepin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 305 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,79 (oxid hlinitý, cyklohexan:ethylacetát = 1:1) (2) 3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-4-methyl-pyridin
Provedení se směsí bis-(trimethylsilyl)-amid sodný/di-terc.-butylester kyseliny pyrouhličité v tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C.
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, ethylacetát) (3) l-(terc.-Butyloxykarbonyl)-3-[(2.2.2-trifluoro-acetyl)-amino]-pyrrolidin Provedení s triethylaminem v tetrahydrofuranu.
Hodnota Rf: 0,77 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 281 [M+H]+ (4) trans-2-Amino-l-(terc.-butyloxykarbonyIamino)-cyklobutan
Provedení s di-terc.-butylesterem kyseliny pyrouhličité za přítomnosti IN hydroxidu sodného v methanolu při teplotě 0 °C,
Hodnota Rfi 0,60 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 187 [M+H]+ (5) (S)-l-(terc.-Butyloxykarbonyl)-2-methylamino-propan
Provedení s di-terc.-butylesterem kyseliny pyrouhličité za přítomnosti Hiinigovy báze v methanolu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 189 [M+H]+
Hodnota Rfi 0,30 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
-76CZ 305402 B6 (6) (7?)-l-(terc.-Butyloxykarbonyl)-2-methylamino-propan
Provedení s di-terc.-butylesterem kyseliny pyrouhličité za přítomnosti Hiinigovy báze v methanolu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 189 [M+H]+ (7) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-2methyl-propylaminoj-xanthin
Provedení s di-terc.-butylesterem kyseliny pyrouhličité za přítomnosti Hiinigovy báze v methanolu.
Hodnota Rf: 0,82 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1) (8) cis-3-Amino-l-(terc.-butyloxykarbonylamino)-cyklopentan
Provedení s di-terc.-butylesterem kyseliny pyrouhličité za přítomnosti IN hydroxidu sodného v methanolu.
Hodnota Rf: 0,63 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 40:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 201 [M+H]+ (9) endo-6-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-2-benzyl-2-aza-bicyk]o[2.2.2]-oktan Hodnota Rf: 0,53 (oxid hlinitý, cyklohexan:ethylacetát = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 317 [M+H]+ (10) exo-6-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-2-benzyl-2-aza-bicyklo[2.2.2]-oktan Hodnota Rf: 0,37 (oxid hlinitý, cyklohexan:ethylacetát = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 317 [M+H]+
Příklad V l,3-Dimethyl-8-(cis-3-terc.-butyloxykarbonylamino-cyklohexyl)-xanthin
Vyrobeno ze sloučeniny příkladu VI působením 4N hydroxidu sodného v methanolu při teplotě 100 °C v tlakové trubce.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 378 [M+H]+
Analogicky k příkladu V se získají následující sloučeniny:
(1) 1,3-Dimethyl-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-propyl]-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 338 [M+H]+ (2) l,3-Dimethyl-8-[l-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-4-yl]-xanthin (3) l,3-Dimethyl-8-[trans-2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 378 [M+H]+ (4) l,3-Dimethyl-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]-xanthin (směs cis/trans) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 378 [M+H]+ (5) 1,3-Dimethyl-8-[ l-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-3-yl]-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 364 [M+H]+
-77CZ 305402 B6
Příklad VI l,3-Dimethyl-5-[(cis-3-terc.-butyloxykarbonylamino-cyklohexyl)-karbonylamino-6-aminouráčil
Vyrobeno z 5,6-diamino-l,3-dimethyluracilu a cis-3-terc.-butyloxykarbonylamino-cyklohexankarboxylové kyseliny za přítomnosti 0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorofosfátu a N-ethyl-diisopropylaminu v dimethylformamidu při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 396 [M+H]+
Analogicky k příkladu VI se získají následující sloučeniny:
(1) 1,3-Dimethyl-5-{ [3-(terc.-butyloxykarbony lamino)-propyl]-karbonylamino}-6-aminouracil (2) 1,3-Dimethyl-5-{ [ 1 —(terc.-butyloxykarbonylarnino)-piperidin-4-ylJ-karbonylamino}—6— amino-uracil
Provedení s O-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborátem a Nhydroxybenzotriazolem.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 382 [M+H]+ (3) 1,3-Dimethyl-5-{ [trans-2-[(fluoren-9-ylmethoxykarbonyl)-amino]-cyklohexyl}-karbonylamino)-6-amino-uracil
Provedení s O-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N-tetramethyluroniumtetrafluoroborátem. Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 518 [M+H]+ (4) 1,3-Dimethyl-5-{ [3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]-karbonylamino}-6amino-uracil (směs cis/trans)
Provedení s O-(benzotriazol-l -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborátem. Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 396 [M+H]+ (5) 1,3-Dimethyl-5-{ [ l-(terc.-butyloxykarbonyl)-piperidin-3-yl]-karbonylamino}-6amino-uracil
Provedení s O-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborátem. Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 382 [M+H]+ (6) Dimethylamid kyseliny 2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3-(N-benzyl-N-methylamino)-propionové
Provedení s dimethylaminem za přítomnosti 0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborátu a hydroxybenzotriazolu v tetrahydrofuranu.
Hodnota Rf: 0,80 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 40:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 336 [M+H]+ (7) Amid kyseliny 2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3-(N-benzyl-N-methyl-amino)-propionové
Provedení s uhličitanem amonným za přítomnosti 0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'tetramethyluroniumtetrafluoroborátu a hydroxybenzotriazolu v tetrahydrofuranu.
Hodnota Rf: 0,75 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 40:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 308 [M+H]+
-78CZ 305402 B6 (8) 2-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-3-(N-benzyl-N-methyl-amino)-l-(pyrrolidin-l-yl)propan-l-on
Provedení s pyrrolidinem za přítomnosti O-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborátu a hydroxybenzotriazolu v tetrahydrofuranu.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 362 [M+H]+ (9) 2-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-3-(N-benzyl-N-methyl-amino)-l-dimethylaminopropan-1-on
Provedení s methylaminem (40% vodný roztok) za přítomnosti O-(benzotriazol-l-yl)Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluroniumtetrafluoroborátu a hydroxybenzotriazolu v tetrahydrofuranu.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 322 [M+H]+ (10) l-(terc.-Butyloxykarbonyl)-3-{[(9//-fluoren-9-ylmethoxy)-karbonyl]-amino}-3(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)-piperidin
Provedení s pyrrolidinem za přítomnosti O-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborátu a hydroxybenzotriazolu a Hiinigovy báze v dimethylformamidu. Výchozí materiál l-(terc.-butyloxykarbonyl)-3-{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)-karbonyl]amino}-piperidin-3-yl-karboxylová kyselina je dostupná u firmy Pharmacore, lne. (USA). Hodnota Rf: 0,52 (oxid hlinitý, methylenchlorid:methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 520 [M+H]+
Příklad VII l,3-Bis-(cyklopropylmethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Vyrobeno ze sloučeniny příkladu VIII reakcí s N-chlorsukcinimidem v 1,2-dichlorethanu pod zpětným tokem.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 407, 409 [M+Na]+
Analogicky k příkladu VII se získají následující sloučeniny:
(1) l-Methyl-3-(cyklopropylmethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 345, 347 [M+H]+ (2) 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 355, 357 [M+Na]+ (3) l-Methyl-3-ethyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 341, 343 [M+Na]+ (4) l-Methyl-3-(4-methoxy-benzyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin Teplota tání: 172 až 175 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 311,313 [M+H]+ (5) 1 -methyl-3,7-dibenzyl-8-chlor-xanthin
Hodnota Rb 0,72 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. Vodný roztok čpavku = 98:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 381, 383 [M+H]+ (6) l-Methyl-3-[(methoxykarbonyl)-methyl]-7-benzyl-8-chlor-xanthin
-79CZ 305402 B6
Hodnota Rf: 0,83 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. Vodný roztok čpavku = 95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 363, 365 [M+H]+ (7) 1 -Methyl-3-isopropyI-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,69 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. Vodný roztok čpavku = 98:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 332, 334 [M]+ (8) 1 -methyl-3-hexyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,68 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. Vodný roztok čpavku = 98:2:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 375, 377 [M+H]+ (9) l-Methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 421,423 [M+H]+ (10) l-Methyl-3-(2-methoxy-ethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,84 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. Vodný roztok čpavku = 8:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 349, 351 [M+H]+ (11) l-Methyl-3-kyanomethyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,90 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. Vodný roztok čpavku = 95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 352 [M+Na]+ (12) 1 -Methyl-3-(2-hydroxy-ethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,48 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. Vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 335, 337[M+H]+ (13) l-Methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 421, 423 [M+H]+ (14) l-Methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 468, 470 [M+Na]+
Příklad VIII l,3-Bis-(cyklopropylmethyl)-7-benzyl-xanthin
Vyrobeno ze 7-benzyl-xanthinu reakcí s cyklopropylmethylbromidu v dimethylformamidu za přítomnosti uhličitanu česného.
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 351 [M+H]+
Analogicky k příkladu VIII se získají následující sloučeniny:
(1) 3-(Cyklopropylmethyl)-7-benzyl-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 297 [M+H]+ (2) 1,3-Diethyl-7-benzyl-xanthin Provedení s uhličitanem draselným.
-80CZ 305402 B6
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 321 [M+Na]+ (3) 3-Ethyl-7-benzyl-xanthin Provedení s uhličitanem draselným.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 293 [M+Na]+ (4) 3-(4-Methoxy-benzyl)-7-benzyl-xanthin Provedení s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 363 [M+H]+ (5) 3,7-Dibenzyl-xanthin
Provedení s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Teplota tání: 184 až 187 °C
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 333 [M+H]+ (6) 3-[(Methoxykarbonyl)-methyl]-7-benzyl-xanthin Provedení s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Hodnota Rf: 0,21 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. Vodný roztok čpavku = 95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 315 [M+H]+ (7) 3-Isopropyl-7-benzyl-xanthin
Provedení s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en
Teplota tání: 215 až 218 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 285 [M+H]+ (8) 3-Hexyl-7-benzyl-xanthin
Provedení s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Hodnota Rf: 0,52 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 327 [M+H]+ (9) 3-(2-Trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-xanthin Provedení s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ (10) 3-(2-Methoxy-ethyl)-7-benzyl-xanthin Provedení s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel. methylenchlorid:methanol:konc. Vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 301 [M+H]+ (11) 3-Kyanomethyl-7-benzyl-xanthin Provedení s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Hodnota Rf: 0,41 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. Vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 280 [M-H] (12) 3-(2-Hydroxy-ethyl)-7-benzyl-xanthin Provedení s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Hodnota Rf: 0,28 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. Vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 287 [M+H]4 (13) 3-(2-Trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-xanthin
-81 CZ 305402 B6
Provedení s l,8-<liazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid:methanol: = 98:2)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ (14) 3-[(Methoxykarbonyl)-methyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Provedení s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. Vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 491 [M+H]+ (15) 3-(2-Trimethylsilanyl-ethoxymethyl]-7-(2-kyano-benzyl)-xanthin Provedení s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 420 [M+H]+
Příklad IX l-Ethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-brom-xanthin
Vyrobeno z 3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-brom-xanthinu reakcí s ethylbromidem za přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu při teplotě 70 °C.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 341, 343 [M+H]+
Retenční doba: 1,48 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril)
Analogicky k příkladu IX se získají následující sloučeniny:
(1) 1 -Propyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-brom-xanth in Hmotnostní spektrum (ESI)+: m/z = 355, 357 [M+H]+ (2) 1 -Butyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-brom-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI)+: m/z = 369, 271 [M+H]+ (3) l-(2_propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-brom_xanthin Retenční doba: 2,11 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril) (4) l-(2-Methylpropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-brom-xanthin Retenční doba: 2,46 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril) (5) l-(2-Propen-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-brom-xanthin Retenční doba: 1,55 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 353, 355 [M+H]+ (6) 1 -(2-Propyn-1 -yl)_3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-brom-xanthin Retenční doba: 1,20 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril)
Hmotnostní spektrum (ESI)+: m/z = 351, 353 [M+H]+ (7) 1 -(Cyklopropy lmethy l)-3-methyl-7-{3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-brom-xanthin Retenční doba: 2,19 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril)
Hmotnostní spektrum (ESI)+: m/z = 367, 369 [M+H]+ (8) l-Benzyl-3-methyl-7-(3-methyI-2-buten-l-yl)-8-brom-xanthin Retenční doba: 2,40 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril)
-82CZ 305402 B6
Hmotnostní spektrum (ESI)+: m/z = 403, 405 [M+H]+ (9) l-(2-Fenylethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-brom-xanthin Retenční doba: 3,29 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril) (10) 1 -(3-F eny!propyl)-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-brom-xanthin Retenční doba: 2,95 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril) (11) l-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-brom-xanthin Retenční doba: 2,35 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 20% acetonitril) (12) 1 -(2-Methoxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-brom-xanthin Retenční doba: 2,54 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 30% acetonitril) (13) 1 -(3-Hydroxypropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-brom-xanthin Retenční doba: 2,52 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 20% acetonitril) (14) l-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-brom-xanthin Retenční doba: 2,73 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 5% acetonitril) (15) l-[3-(Dimethylamino)-propyl]-3-methyl-7-{3-methyl-2-buten-l-yl)-8-brom-xanthin Retenční doba: 2,79 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 5% acetonitril) (16) l-Methyl-3-(cyklopropylmethyl)-7-benzyl-xanthin Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 311 [M+H]+ (17) 1 -Methyl-3-ethyl-7-benzyl-xanthin
Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě, (18) 1-Methy l-3-(4ymethoxy-benzyl)-7-benzyl-xanthin
Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 377 [M+H]+ (19) 1 -Methy 1-3,7-dibenzyl-xanth in
Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 95:5:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 347 [M+H]+ (20) l-Methyl-3-[(methoxykarbonyl)-methyl]-7-benzyl-xanthin Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Teplota tání: 182 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 329 [M+H]+ (21) 1 -Methy 1—3—i sopropy 1-7-benzyl-xanthin Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,66 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. Vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 299 [M+H]+ (22) l-Methyl-3-hexyl-7-benzyl-xanthin Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hodnota Rp 0,77 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. Vodný roztok čpavku = 95:5:1)
-83 CZ 305402 B6
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 341 [M+H]+ (23) l-Methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-xanthin Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
(24) 1 -Methyl-3-(2-methoxy-ethyl)-7-benzyl-xanthin Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. Vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 315 [M+H]+ (25) 1 -Methyl-3-kyanomethyl-7-benzyl-xanthin Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hodnota Rt: 0,74 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. Vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 296 [M+H]+ (26) 1 -Methyl-3-(2-hydroxy-ethyl)-7-benzyl-xanthin Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hodnota Rfi 0,44 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. Vodný roztok čpavku = 91:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 301 [M+H]+ (27) l-Methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-xanthin Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,44 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 95:5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 387 [M+H]+ (28) l-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin Provedení s 2-fenyl-ethylbromidem při teplotě 60 °C.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 395, 397 [M+H]+ (29) l-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-cyklopropylmethyl-8-chlor-xanthin Provedení s 2-fenyl-ethylbromidem při teplotě 60 °C.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+ (30) l-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 357, 359 [M+H]+ (31) 1 -(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 395, 397 [M+H]+ (32) 1 -[(Methoxykarbonyl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-[(5)-3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Provedení s methylesterem kyseliny bromoctové při teplotě 50 °C.
Teplota tání: 143 až 145 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ (33) l-[3-(Methoxykarbonyl)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(X)-3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Provedení s methylesterem kyseliny 4-brommáselné při teplotě 50 °C.
Teplota tání: 130 až 131 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 533 [M+H]+
-84CZ 305402 B6 (34) 1 -{2-[4-(Ethoxykarbonyl)-fenyl]-ethyl }-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(5)3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Provedení s ethylesterem kyseliny 4-(2-brom-ethyl)-benzoové při teplotě 50 °C.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 609 [M+H]+ (35) l-[2-<Methoxykarbonyl)-ethyl]-3-methyl-7-<3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(S)-3-(terc.buty loxykarbony lamino)-piperidin-1 -y l]-xanthin
Provedení s methylesterem kyseliny 3-brompropionové při teplotě 50 °C.
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z =519 [M+H]T (36) l-Kyanomethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-brom-xanthin Hodnota Rf.· 0,58 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 6:3,5:0,5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 352, 254 [M+H]+ (37) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(S)-3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin- 1 -yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 7:2,5:0,5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (38) l-[2-(2-Methoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 581 [M+H]+ (39) l-[2-{Thiofenl-3-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-{3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 557 [M+H]+ (40) l-[2-(4-Methoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 581 [M+H]+ (41) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(ó)-3-(terc.buty loxykarbony lamino)-piperidin-1 -y l]-xanthin (42) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(7ř)-3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (43) l-(Fenylsulfanylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-{terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota R<j: 0,30 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 555 [M+H]+ (44) l-[2-(3-Methoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 7:2:1) (45) l-[2-(3-Methyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-7-{3-methyl-2-buten-lyl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+
-85CZ 305402 B6 (46) l-[2-(Methoxykarbonyl-2-propen-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rfi 0,15 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 75:20:5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 531 [M+H]+ (47) l-(3-Oxo-3-fenyl-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yI)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ES1+): m/z = 565 [M+H]+ (48) l-(2-Oxo-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rfi 0,10 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 6:3:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 489 [M+H]+ (49) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc.-butyl-oxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 598 [M+H]+ (50) l-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc.-butyl-oxykarbonylamino)piperidin-1 -y l]-xanthin
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 584 [M+H]+ (51) l-(3-Methoxykarbonyl)-2-propen-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 531 [M+H]+ (52) l-[2-(2,5-Dimethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rfi 0,31 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát:methanol = 6:3:1) (53) l-[2-(4-Fluor-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rfi 0,40 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 6:3:1) (54) 1 -[2-(3-Hydroxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l —yl)—8—[3— (terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin (Reakcí z příkladu II (18) s 2-brom-l-[3-(terc.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-fenyl]-ethanonu za přítomnosti terc.-butanolátu draselného v dimethylformamidu při pokojové teplotě) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ (55) 1 -(3-Methoxykarbonyl-2-propen-1 -y l)-3-methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rfi 0,50 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 600 [M+H]+ (56) l-[(Pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 571 [M+H]+ (57) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-[(methoxykarbonyl)-methyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rfi 0,68 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 609 [M+H]+
-86CZ 305402 B6 (58) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l_yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát:methanol = 6:3:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+ (59) l-[2-(3-Allyloxykarbonylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-butenl-yl)-8-[3-terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát:methanol = 6:3:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 650 [M+H]+ (60) l-[2-(3-Nitro-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlorxanthin
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 432, 434 [M+H]+ (61) l-[2-(2-Brom-5-dimethylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten_ l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonyl)-piperidin-l-yl]-xanthin (62) l-[Thiazol-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,34 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 95:5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 530 [M+H]+ (63) l-[(Benzo[d]isothiazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 580 [M+H]+ (64) l-[(Isoxazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf.· 0,20 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 514 [M+H]+ (65) l-[(l-Nafityl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,41 (silikagel, cyklohexan.ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 595 [M+H]+ (66) l-[(Benzo[ď]isoxazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 95:5)
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 564 [M+H]+ (67) l-Kyanomethyl-3_methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 541 [M+Na]+ (68) l-[2-(2-Nitro-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát:methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 432, 434 [M+H]+ (69) l-[(6-Methyl-pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Provedení za přítomnosti jodidu sodného.
Hodnota Rf: 0,47 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 538 [M+H]+
-87CZ 305402 B6 (70) l-kyanomethyl-3-methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)piperidin- l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, cyklohexamethylacetát =1:1) (71) 1-[2-(2-Methoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-chlorxanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+ (72) l-Methyl-3-(2-trimethylsilanyl}-ethyoxymethyl])-7-(2-kyano~benzyl}-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 412 [M+H]+ (73) l-[(3-MethyI-pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthín
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]+ (74) l-[(5-Methyl-pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rp 0,45 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 538 [M+H]+ (75) l-[(4-Methyl-pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rp 0,26 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ES1+): m/z = 538 [M+H]+ (76) l-[(5-Nitro-isochinolin-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten_l-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rp 0,54 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5) (77) 1 -[(2-Oxo-l ,2-dihydro-chinolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rp 0,38 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 590 [M+H]+ (78) l-[2-(3-kyano-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rp 0,52 (silikagel, cyklohexamethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 434, 436 [M+Na]+ (79) l-[2-(3-Aminosulfonyl l-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l —y 1>—8— chlor-xanthin
Hodnota Rp 0,25 (silikagel, cyklohexamethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 466, 468 [M+H]+ (80) 1 -[2-(3-Aminokarbonyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l —yl)—8— chlor-xanthin
Hodnota Rp 0,10 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 430, 432 [M+H]+ (81) l-(2-Fenoxy-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rp 0,75 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát = 1:4)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 553 [M+H]+
-88CZ 305402 B6
Příklad X l-Benzyl-3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-4-methyl_piperidin
Vyrobeno katalytickou hydrogenací l-benzyl-3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-4-methylpyridinium-bromidu v methanolu za přítomnosti oxidu platičitého a tlaku vodíku 0,4 MPa (4 bar).
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 304 [M]+
Příklad XI l-Benzyl-3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-4-methyl-pyridinium-bromid
Vyrobeno reakcí 3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-4-methyl-pyridinu s benzylbromidem v toluenu.
Teplota tání: 200 až 201 °C
Příklad XII l-[2-(2,4,6-Trimethyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-bromxanthin
Vyrobeno reakcí 3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-brom-xanthinu s 2-(2,4,6—trimethyl-fenyl)-ethanolem za přítomnosti trifenylfosfinu a diisopropylazodikarboxylátu v tetrahydrofuranu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid:ethylacetát = 15:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 459, 461 [M+H]+
Analogicky k příkladu XII se získají následující sloučeniny:
(1) l-[2_(2,4-DÍchlor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-brom-xanthin Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid:ethylacetát = 15:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 468, 488 [M]+ (2) 1 -[2-(Thiofen-2-yl)-ethyl]-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-brom-xanthin Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid:ethylacetát =15:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 422, 424 [M]+ (3) 1 -[2-(Thiofen-3-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-brom-xanthin Teplota tání: 173,8 až 174,5 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 445, 447 [M+Na]+ (4) l-[2-(4-terc.-Butyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-bromxanthin
Hodnota Rf: 0,85 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 30:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 473, 475 [M+H]+ (5) 1 -[2-(4-Fluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-brom-xanthin Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, methylenchlorid:ethylacetát = 15:1) (6) 1 -[2-(4-Methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l _yl)-8-brom-xanthin Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, methylenchlorid:ethylacetát = 15:1)
-89CZ 305402 B6 (7) l-[2-(2-Fluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,75 (silikagel, methylenchlorid:ethylacetát = 20:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 391, 393 [M+H]+ (8) l-[2-(2-Methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, methylenchlorid:ethylacetát = 20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+ (9) l-[2-(3-Methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,80 (silikagel, methylenchlorid:ethylacetát = 20:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 386, 388 [M]+ (10) 1—[2—(l-Nafityl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, methylenchlorid:ethylacetát = 20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 423, 425 [M+H]+ (11) l-[2-(2-Naftyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,72 (silikagel, methylenchlorid:ethylacetát = 20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 423, 425 [M+H]+ (12) l-(4-Fenyl-butyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 401, 403 [M+H]+ (13) l-[2-(3-Trifluormethyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 75:20:5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 463, 465 [M+Na]+ (14) l-[2-(Pyridin-2-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-brom-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 417, 419 [M+H]+ (15) 1 -[2-(Pyrrol-l -yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 75:20:5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 384, 386 [M+Na]+ (16) l-[2-([l,2,3]Triazol-l-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlor_xanthin Hodnota Rf: 0,22 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 7:2.1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 364, 366 [M+H]+ (17) l-[2-(Pyridin-A-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 374, 376 [M+H]+ (18) l_(3-Butyn-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-brom-xanthin Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, petroletherethylacetát = 7:3)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 387, 389 [M+Na]+ (19) l-(3-Buten-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-brom-xanthin Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, petroletherethylacetát = 7:3)
Hmotnostní spektrum (ES1+): m/z = 389, 391 [M+Na]+ (20) l-(4-Pentyn-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,37 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 80:15:5)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 368, 380 [M]+
-90CZ 305402 B6 (21) l-(4-Penten-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-brom-xanthin Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, petroletherethylacetát = 8:2)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 381, 383 [M+H]+ (22) l-{2-[4-(terc.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-[(<S)-3-terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin Hodnota Rf: 0,68 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát = 3:1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 667 [M+H]4 (23) l-{2-[3-(terc.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-[(>S)-3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 667 [M+H]4 (24) 1 -[2-{Pyridin-3-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-brom-xanthin Hodnota Rf: 0,17 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol/konc. vodný roztok čpavku = 7:2:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 418, 420 [M+H]4 (25) l-[2-(4-Methyl-thiazol-5-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-bromxanthin
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 5:4:1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 438, 440 [M+H]4 (26) l-[2-(3-Methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-brom-xanthin Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 7:2,5:0,5)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 447, 449 [M+H]4 (27) l-[2-(3-Brom-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-brom-xanthin Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 7:2,5:0,5)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 494, 496, 498 [M]4 (28) l-[2-(3-Chlor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-brom-xanthin Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 7:2,5:0,5)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 450, 452, 454 [M]4 (29) l-[2-(2-Ch1or-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,65 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 7:2,5:0,5)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 407, 409, 411 [M+H]4 (30) l-[2-(2-Methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,65 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 7:2,5:0,5)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 403, 405, 405 [M+H]4 (31) l-[2-(2-TrifIuormethyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-bromxanthin
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, petroletherethylacetát = 8:2)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 485, 487 [M+H]4 (32) 1 -[2-(2-Brom-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y l)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, petroletherethylacetát = 8:2)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 451, 453, 455 [M+H]4 (33) l-[2-(3-Fluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, petroletherethylacetát = 8:2)
-91 CZ 305402 B6
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 391,393 [M+H]+ (34) l-[2-(3-Nitro-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthm Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 440, 442 [M+Na]+ (35) l-[2-(4-Methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf.· 0,50 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+ (36) l-[2-(2-Nitro-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten_l-yl)-8-chlor-xanthm Hodnota Rf: 0,85 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 6:3:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 418, 420 [M+H]+ (37) l-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-ethyI]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, petrolether:ethylacetát = 7:3)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 408, 410 [M]+ (38) l-[2-(2,6-Difluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, petroletherethylacetát = 7:3)
Hmotnostní spektrum (ES1+): m/z = 409, 411 [M+H]+ (39) l-[2-(3,5-Dimethyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyE2-buten-l-yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,58 (silikagel, petrolether:ethylacetát = 7:3)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 401, 403 [M+H]+ (40) l-(2-Fenyl-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+ (41) 1 -(2-Methoxy-2-fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 425, 427 [M+Na]+ (42) l-[(Pyridin-2-yl)-methyl]-3_methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,14 (silikagel, petroletherethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+ (43) l-[(Isichonolin-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl}-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, petroletherethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+ (44) l-[(Pyridin-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 98:2)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+ (45) l-[(Pyridin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,24 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 95:2)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+ (46) l-[(Isochinolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,28 (silikagel, ethylacetátpetrolether = 2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+
-92CZ 305402 B6 (47) 1 —[(l-Methyl-l/í-indazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l —yl)—8— chlor-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 413, 415 [M+H]+ (48) l-[(Chinolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl}-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,39 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 410, 412 [M+H]+ (49) l-[(Chinolin-8-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,74 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 410, 412 [M+H]+
Příklad XIII l,3-Dimethyl-5-{[trans-2-{terc.-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]-karbonyl-amino}-6amino-uracil
Vyrobeno působením 1,3-dimethyl-5-({trans-2-[(fluoren-9-ylmethyloxy-karbonyl)-amino]cyklohexyl}-karbonylamino)-6-amino-uracilu s piperidinem v dimethylformamidu a následnou reakcí s di-terc.-butylesterem kyseliny pyrouhličité.
Příklad XIV
-Methy l-3-(2-propyn-l -yl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Vyrobeno reakcí l-methyl-7-benzyl-8-chlor-xanthinu s propargylbromidem za přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu při pokojové teplotě.
Teplota tání: 169 až 172 °C
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 328, 330 [M]+
Analogicky k příkladu XIV se získají následující sloučeniny:
(1) 1-Methy l-3-(2-propen-l -yl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,83 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 95:5)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 330, 332 [M]+ (2) 1 -Methyl-3-(2-fenyl-ethyl)-7-benzy 1-8-chlor-xanthin Teplota tání: 174 až 179 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 395, 397 [M+H]+ (3) l-Fenyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(3-(terc.-butyloxykarbonylamino)piperidin-1-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,66 (oxid hlinitý, ethylacetát:petrolether = 8:2)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 509 [M+H]+ (4) l-Methyl-3-(2-dimethylammo-ethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Hodnota Rb 0,30 (silikagel, methylenchlorid:methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9: 1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 362, 364 [M+H]+
-93 CZ 305402 B6 (5) l,3-Bis-(2-fenyl-ethyI)-7-(3-methyl-2-buten-l_yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,79 (silikagel, petrolether:ethylacetát = 4:6)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 627 [M+H]+ (6) l-(2-Fenyl-ethyl)-3-kyanomethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rb 0,74 (silikagel, ethylacetát:petrolether = 6:4)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 562 [M+H]+ (7) l-(2-Fenyl-ethyl)-3-[(methoxykarbonyl)-methyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xanthin
Hodnota Rb 0,65 (silikagel, ethylacetát:petrolether = 6:4)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 595 [M+H]+ (8) l-(2-Fenyl-ethyl)-3-(2-dimethylamino-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.buty loxykarbony lamino)-pi peridi η-1 -y l]-xanth i n
Hodnota Rb 0,39 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku (90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 594 [M+H]+ (9) 1 -(2-F eny 1-ethy l)-3-(2-propyn-1 -yl)-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-[3-(terc .butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthÍn
Hodnota Rb 0,77 (silikagel, ethylacetát:petrolether = 6:4)
Hmotnostní spektrum (ES1+): m/z= 561 [M+H]+ (10) l-Methyl-3-(2-fennyl-2-oxo-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,69 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku =95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 551 [M+H]+ (11) l-Methyl-3-kyanomethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rb 0,80 (silikagel, methylenchlorid:methanol/konc. vodný roztok čpavku =90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 472 [M+H]+ (12) l-Methyl-3-(2-fenyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rb 0,88 (silikagel, methylenchlorid:methanol/konc. vodný roztok čpavku =90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (13) 1 -Methy l-3-(2-dimethylamino-ethyl)-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,21 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku =90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 504 [M+H]+ (14) l-Methyl-3-isopropyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,54 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku =90:5:1)
-94CZ 305402 B6 (15) l-Methyl-3-(2-kyano-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,59 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1) (16) l-Methyl-3-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,88 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku =90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 567 [M+H]+ (17) l-methyl-3-[2-(3-methoxy-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbony lamino)-piper idin-1 -y l]-xanthin
Hodnota Rf: 0,76 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku =90:10:1) (18) l-Methyl-3-[2-(2-methoxy-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbony lamino)-piperidin-1 -yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,68 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku =90:10:1) (19) l-Methyl-3-[2-(3-methyl-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-y l]-xanthin
Hodnota Rf: 0,81 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku =90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 551 [M+H]+ (20) l-methyl-3-[2-(4-methyl-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,81 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku =90:10:1) (21) l-Methyl-3-[2-(2-methyl-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,72 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku =90:10:1) (22) l-Methyl-3-[2-(2-fluor-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,89 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku =90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 555 [M+H]+ (23) l-Methyl-3-(4-fenyl-butyl)-7-{3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylam inoý-piperidin-1 -yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,65 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku =90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 565 [M+H]+ (24) l-Methyl-3-(3-fenyl-propyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthÍn
Hodnota Rf: 0,84 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku =90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z= 551 [M+H]+
-95 CZ 305402 B6 (25) 1 -Methyl-3-[2-(4-fluor-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,80 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku =98:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 555 [M+H]+ (26) l-Methyl-3-[2-(3-fluor-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,82 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku =90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 555 [M+H]+ (27) l-methyl-3-(2-fenyl-ethyl)-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (EST): m/z= 420, 422 [M+H]+
Příklad XV l-Methyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Vyrobeno působením 1 -methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthinu s kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 98:2)
Analogicky k příkladu XV se získá následující sloučenina:
(1) 1 -Methyl-7-(2-kyano-benzyl)~8-chlor-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 338, 340 [M+Na]+
Příklad XVI l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-fenyl)-8-chlor-xanthin
Vyrobeno reakcí 8-chlor-theofylinu s kyselinou 3-methylfenylboronovou za přítomnosti bezvodého octanu měďnatého, pyridinu a mol. síta 4A v methylenchloridu při pokojové teplotě. Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 305, 307 [M+H]+
Analogicky k příkladu XVI se získají následující sloučeniny:
(1) 1,3-Dimethyl-7-((E)-l -hexen-1 -yl)-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 297, 299 [M+H]+ (2) 1,3-Dimethyl-7-((E)-2-fenyl-vinyl)-8-chlor-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 317, 319 [M+H]+ (3) 1,3-Dimethyl-7-(2-naftyl)-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexamethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 341, 343 [M+H]+ (4) 1,3-Dimethyl-7-fenyl-8-chlor-xanthin
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexamethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 291, 293 [M+H]+
-96CZ 305402 B6 (5) 1,3-Dimethyl-7-(3,5-dimethyl-fenyl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát =1:1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 319, 321 [M+H]+ (6) 1,3-Dimethyl-7-(4-methyl-fenyl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rp 0,60 (silikagel, cyklohexan.-ethylacetát =1:1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 305, 307 [M+H]+ (7) 1,3-Dimethyl-7-(3-trifluormethyl-fenyl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rp 0,60 (silikagel, cyklohexamethylacetát =1:1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 381, 383 [M+Na]+ (8) 1,3-Dimethyl-7-(3-kyano-fenyl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rp 0,50 (silikagel, cyklohexamethylacetát = 1:1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 338, 340 [M+Na]+ (9) 1,3-Dimethyl-7-(3-fluor-fenyl)-8-chlor-xanthin Hodnota Rp 0,50 (silikagel, cyklohexamethylacetát = 1:1) Hmotnostní spektrum (El): m/z= 308, 310 [M]+
Příklad XVII c i s-N-Methy 1-cyklohexan-1,2-diami n
Vyrobeno působením cis-N-(terc.-butyioxykarbonyl)-cyklohexan-l,2-diaminu s tetrahydridohlinitanem lithným v tetrahydrofuranu pod zpětným tokem.
Hodnota Rp 0,10 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1) Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 129 [M+H]+
Příklad XVIII l-(terc.-Butyloxykarbonyl)-3-methylamino-piperidin
Vyrobeno působením l-(terc.-butyloxykarbonyl)-3-[N-(2,2,2-trifluoracetyl)-N-methylaminoj-piperidinu s 2N hydroxidem sodným v methanolu při pokojové teplotě.
Hodnota Rp 0,40 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1) Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 215 [M+H]'
Analogicky k příkladu XVIII se získají následující sloučeniny:
(1) l-(terc.-Butyloxykarbnonyl)-3-methylamino-pyrrolidin
Hodnota Rp 0,42 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 201 [M+H]+ (2) 2-[3-(terc.-Butyloxykarbnonyl)-piperidin-l-yl]-3-benzyl-4-ethoxykarbonyl-5methylamino-3//-imidazol
Provedení s methanolátem sodným v ethanolu.
Hodnota Rp 0,60 (silikagel, petrolether.ethylacetát =1:1)
-97CZ 305402 B6
Příklad XIX l(terc.-Butyloxykarbonyl)-3-[N-(2,2,2-trifluoro-acetyl)-N-methyl-amino]-piperidin
Vyrobeno reakcí l-(terc.-butyloxykarbonyl)-3-[(2,2,2-trifliioracetyl)-amino]-piperidinu s hydridem sodným a methyljodidem v tetrahydrofuranu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,78 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 95:5)
Analogicky k příkladu XIX se získají následující sloučeniny:
(1) l-(terc.-Butyloxykarbnonyl)-3-[N-(2,2,2-trifluoro-acetyl)-N-methyl-amino]-pyrrolidin (2) l-[3-(terc.-Butyloxykarbnonylamino)-piperidin-l-yl]-3-benzyM-ethoxykarbonyl-5[N-(2,2,2-trifluoro-acetyl)-N-methyl-amino]-3//-imidazol
Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, petroletherethylacetát =1:1)
Příklad XX l-(terc.-Butyloxykarbonyl)-3-[(2,2,2-trifluor-acetyl)-amino]-piperidin
Vyrobeno reakcí 3-amino-l-(terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinu s methylesterem kyseliny tifluoroctové v methanolu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,73 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1) Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 295 [M-H]“
Analogicky k příkladu XX se získá následující sloučenina:
(1) l-[3-(terc.-Butyloxykarbnonylamino)-piperidin-l-yl]-3-benzyl-4-ethoxykarbonyl-5[(2,2,2-trifluoro-acetyl)-amino]-37/-imidazol
Provedení s anhydridem kyseliny trifluoroctové za přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu v methylenchloridu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, petroletherethylacetát =1:1)
Příklad XXI (ó)-2-Amino-l-methylamino-propan-dihydrochlorid
Vyrobeno působením (S)-alaninmethylamid-hydrochloridu s tetrahydrohlinitanem lithným v tetrahydrofuranu pod zpětným tokem a srážením produktu získaného po zpracování jako dihydrochlorid.
Hodnota Rf: 0,08 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1) Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z= 159, 161, 163 [M+HC1+C1]
Analogicky k příkladu XXI se získá následující sloučenina:
(1) (A)-2-Am ino-1 -methylamino-propan-dihydrochlorid Hmotnostní spektrum (El): m/z = 88 [M]+
-98CZ 305402 B6
Příklad XXII l-Fenyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]xanthin
Vyrobeno působením 2-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-methyl-2-butenl-yl)-4-ethoxykarnonyl-5-[(fenylaminokarbonyl)-amino]-3H-imidazol s terč. butanolátem draselným v ethanolu pod zpětným tokem.
Hodnota Rf: 0,75 (oxid hlinitý, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku= 90:1:0,1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 495 [M+H]+
Analogicky k příkladu XXII se získá následující sloučeniny:
(1) 1 -(2-F eny 1-ethy l)-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y 1)—8—[3—(terč -buty loxykarbony lamino)piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,71 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 523 [M+H]+ (2) 1 -Methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-[3-(terc -buty loxykarbony lamino)-piperidin-1 yl]-xanthin
Provedení s methanolátem sodným v ethanolu při pokojové teplotě.
Teplota tání: 182 až 185 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (3) l-Amino-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-lyl]-xanthin (Znečištěn l-amino-7-(3-methyl-butyl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidinl-yl]-xanthinem.)
Provedení s methanolátem sodným v ethanolu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,26 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESF): m/z = 434 [M+H]+ (4) 7-(3-Methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (5) {3-Methyl-7-benzyl-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin}-2thiolát draselný
Provedení v n-butanolu při teplotě 105 °C.
Hodnota Rf: 0,90 (oxid hlinitý, methylenchlorid:methanol = 10:1)
-99CZ 305402 B6
Příklad XXIII
2-[3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-(3-methyI-2-buten-l-yI)-4-ethoxykarbonyl-5-[(fenyl-aminokarbonyl)-amino]-3//-imidazol
Vyrobeno reakcí 2-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l -y l]-3-(3-methyl-2-butenl-yl)-4-ethoxykarbonyl-5-amino-3H-imidazolu s fenylisokyanátem v 1,2-dimethoxyethanu pod zpětným tokem.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 541 [M+H]+
Analogicky k příkladu XXIII se získají následující sloučeniny:
(1) 2-[3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-(3-methyl-2-buten-l—yl)—4— ethoxykarbonyl-5-{[(2-fenyl-ethyl)-aminokarbonylamino]-amino}-3//-imidazoI Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 569 [M+H]+ (2) 2-[3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-(3-methyl-2-buten-l-yl)-4ethoxykarbonyl-5-[(methyl-aminokarbonyl)-amino]-amino}-3//-imidazol Provedení při teplotě 130 °C v Rothově bombě.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 479 [M+H]+ (3) 2-[3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-(3-methyl-2-buten-l-yl)-4ethoxykarbonyl-5-{[(ethoxykarbonylamino)-karbonyl]-amino}-377-imidazol Hodnota Rf: 0,29 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (4) 1 -[2-{3-{ [(Ethoxykarbonylamino)-karbonyl]-amino}-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Provedení za přítomnosti triethylaminu ve směsi methylenchloridu a dimethylformamidu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,41 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát = 1:2) (5) 2-[3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3—benzyl-4-ethoxykarbonyl-5-{N[(ethoxykarbonylamino)thiokarbonyl]-N-methyl-amino}-37/-imidazol
Provedení s ethoxykarbonylisothiokyanátem v tetrahydrofuranu pod zpětným tokem. Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, petroletherethylacetát = 1:1)
Příklad XXIV
2-[3-(terc.-Butylkarbonylamino)-piperidin-l -yl]-3-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-4_ethoxykarbonyl-5-amino-3/í-imidazol
Vyrobeno reakcí kyanimino-[N-(3-methyl-2-buten-l -yl)-N-(ethoxykarbonylmethyl)amino]_[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-methanu se sodíkem v ethanolu pod zpětným tokem.
Hodnota Rf: 0,26 (oxid hlinitý, ethylacetát:petrolether = 8:2)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 422 [M+H]+
- 100CZ 305402 B6
Analogicky k příkladu XXIV se získá následující sloučenina:
(1) 2-[3-(terc.-Butyloxykarbonylamíno)-piperidin-l-yI]-3-benzyl-4-ethoxykarbonyl-5amino}-3/ř-imidazol
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, ethylacetát:petrolether = 4:1)
Příklad XXV
Kyanimino-[N-(3-methyl-2-buten-l-yl)-N-(ethoxykarbonylmethyl)-amino]-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-methan
Vyrobeno reakcí kyanimino-[(ethoxykarbonylmethyl)-amino]-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-methanu s l-brom-3-methyl-2-butenem za přítomnosti uhličitanu draselného v acetonu při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 422 [M+H]+
Analogicky k příkladu XXV se získá následující sloučenina:
(1) Kyanimino-[N-benzyl-N-(ethoxykarbonylmethyl)-amino]-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-methan
Provedení s ethylesterem kyseliny bromoctové za přítomnosti uhličitanu v dimethylformamidu.
Hodnota Rp 0,70 (silikagel, ethylacetát:petrolether = 4:1)
Příklad XXVI
Kyanimino-[(ethoxykarbonylmethyl)-amino]-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-pipendin-lylj-methan
Vyrobeno reakcí kyanimino-[(ethoxykarbonylmethyl)-amino]-fenyloxy-methan s 3-(tercbutyloxykarbonylamino)-piperidin v isopropanolu při teplotě 70 °C.
Hodnota Rp 0,45 (oxid hlinitý, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 354 [M+H]+
Analogicky k příkladu XXVI se získá následující sloučenina:
(1) Kyanimino-benzylamino-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l -yljmethan Provedení v dimethylformamidu při teplotě 80 °C.
Hodnota Rp 0,56 (oxid hlinitý, methylenchlorid:methanol = 40:1)
Příklad XXVII
Kyanimino-[(ethoxykarbonylmethyl)-amino]-fenyloxy-methan
Vyrobeno reakcí difenylkyanokarbonimidátu s hydrochloridem ethylesteru kyseliny aminooctové za přítomnosti triethylaminu v isopropanolu při pokojové teplotě (analogicky R. Besse et al., Tetrahedron 1990, 46, 7803-7812).
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 248 [M+H]+
-101 CZ 305402 B6
Analogicky k příkladu XXVII se získá následující sloučenina:
(1) Kyanimino-benzylamino-fenyloxy-methan
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, petrolether:ethylacetát = 3:1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 252 [M+H]+
Příklad XXVIII l-((E)-2-Fenyl-vinyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-brom-xanthin
Vyrobeno reakcí 3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-brom-xanthinu s (E)-2-fenylvinyl-boronovou kyselinou za přítomnosti bezvodého octanu měďnatého a pyridinu v methylenchloridu při pokojové teplotě.
Hodnot Rf: 0,70 (silikagel, petrolethermethanol = 6:3:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 415, 417 [M+H]+
Příklad XXIX
1,3-Dimethyl-7-((E)-2-hexen-1 -y l)-8-chlor-xanthin
Vyrobeno reakcí 8-chlor-theoíylinu s (E)-2-hexen-l-olem za přítomnosti trifenylfosfinu a diisopropylazodikarboxylátu v tetrahydrofuranu při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 296, 298 [M]+
Příklad XXX l-(Fenylsulfinylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Vyrobeno oxidací l-(fenylsulfanylmethyl)-3-methyl-7-(3-niethyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthinu peroxidem vodíku v hexafluorisopropanolu.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 6,5:2:1,5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 571 [M+H]+
Příklad XXXI l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(l-nitroso-piperidin—4-yl)-xanthin
Vyrobeno působením 1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(piperidin-4-yl)-xanthinu s isoamylnititrem v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C.
Surový produkt ihned dále reaguje (viz příklad 8).
(1) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(l-nÍtroso-piperidin-3-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+
- 102CZ 305402 B6
Příklad XXXII l,3-Dimethyl-7-((E)-l-buten-l-yl)-8-chlor-xanthin
Vyrobeno působením l,3-dimethyl-7-(2-methansulfonyloxy-butyl)-8-chlorxanthinu s 1,8—diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem v dioxanu pod zpětným tokem.
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 269, 271 [M+H]+
Příklad XXXIII l,3-Dimethyl-7-(2-methansulfonyloxy-butyl)-8-chlor-xanthin
Vyrobeno reakcí l,3-dimethyl-7-(2-hydroxy-butyl)-8-chlor-xanthinu s chloridem kyseliny methansulfonové za přítomnosti triethylaminu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 365, 367 [M+H]+
Analogicky k příkladu XXXIII se získají následující sloučeniny:
(1) l-[2-(3-Methansulfonyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 645 [M+H]4 (2) l-(2-{3-[Bis-(methansulfonyl)-ammo]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin (3) l-[2-(3-Methansulfonyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Provedení s pyridinem jako pomocnou bází.
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 664 [M+H]4 (4) l-[2-(2-Methansulfonyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 645 [M+H]4 (5) l-(2-{2-[Bis-(methansulfonyl)-amino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Provedení v dichlorethanu s dvěma ekvivalenty chloridu kyseliny methansulfonové. Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 722 [M+H]4
Příklad XXXIV l,3-Dimethyl-7-(2-hydroxy-butyl)-8-chlor-xanthin
Vyrobeno reakcí 8-chlor-theofylinu s ethyl-oxiranem v dimethylformamidu za přítomnosti Hůnigovy báze při teplotě 65 °C.
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 287, 289 [M+H]4
- 103 CZ 305402 B6
Příklad XXXV l-(2-Fenyl-ethyl)-3-vinyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8—[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)piperidin-1 -yl]-xanth in
V 5 ml methylenchloridu se suspenduje 135 mg l-(2-fenyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-[3-(terc,-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthiniu, 84 μΐ vinyltrimethoxysilanu, 53 mg bezvodého octanu měďnatého a 0,53 ml 1M roztoku fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu a smíchá s 200 mg molekulárního síta 4A. Potom se přidá 43 μΐ pyridinu a tyrkysové zelená reakční směs se míchá tři dny při pokojové teplotě. Následně se směs zředí methylenchloridem a odsaje přes mastek. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu a surový produkt se čistí chromatograficky silikagelovou kolonou směsí cyklohexan:ethylacetát (8:2 na 1:1) jako mobilní fáze.
Výtěžek: 32 mg (23 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rfi 0,50 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát = 2:1) Hmotnostní spektrum (El): m/z = 548 [M]+
Příklad XXXVI l-(2-Fenyl-ethyl)-3-((E)-2-fenyl-vinyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Vyrobeno reakcí l-(2-fenyl-ethyl)-7-(3-methyI-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthinu s (E)-2-fenylvinylboronovou kyselinou v methylenchloridu za přítomnosti bezvodého octanu měďnatého, pyridinu a molekulového síta 4A při pokojové teplotě.
Hodnota Rfi 0,71 (silikagel, petrolether:ethylacetát = 6:4)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 625 [M+H]+
Analogicky k příkladu XXXVI se získají následující sloučeniny:
(1) l-Methyl-3-fenyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)piperidin-1 -y l]-xanthin
Hodnota Rfi 0,86 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 509 [M+H]+ (2) l-methyl-3-((E)-2-fenyl-vinyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Teplota tání: 201 až 202,5 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 535 [M+H]+
Příklad XXXVII l-(2-Hydroxy-2-fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbony lamino)-piperidin-1 -yl]-xanthin
- 104CZ 305402 B6
Vyrobeno působením l-(2-fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2_buten-l-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthinu s tetrahydridoboritanem sodným v methanolu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, petrolether:ethylacetát:methanol = 60:35:5)
Příklad XXXVIII l-Fenylkarbonylamino-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-xanthin
Vyrobeno reakcí 1 -amino-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)_8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-xanthinu (znečištěný l-amino-7-(3-methylbutyl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthinem) s benzoylchloridem za přítomnosti pyridinu v methylenchloridu při pokojové teplotě. Získaný produkt je znečištěn l-fenylkarbonylamino-7-(3methyl-butyl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylammo)-piperidin-l-yl]-xanthinem.
Hodnota Rf: 0,16 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]+
Příklad XXXIX
2-[3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-(3-methyl-2-buten-l-yl)-4-ethoxykarbonyl-5-hydrazinokarbonylamino-3//-imidazol
Vyrobeno reakcí 2-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-(3-methyl-2-butenl-yl)-4-ethoxykarbonyl-5-ethoxykarbonylamino-3H-imidazolu s hydrazin-hydrátem v xylenu při teplotě 150 °C. Získaný produkt je znečištěn 2-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidinl-yl]-3-(3-methyl-butyl)-4-ethoxykarbonyl-5-hydrazinokarbonylamino-3H-imidazolem. Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Příklad XL
2-[3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]~3-(3-methyl-2-buten-l-yl)-4-ethoxykarbonyl-5-ethoxykarbonylamino-3//-imidazol
Vyrobeno reakcí 2-[3-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-(3_methyl-2-butenl-yl)-4-ethoxykarbony]-5-amino-3H-imidazolu s ethylesterem kyseliny chlormravenčí za přítomnosti 0,5 N hydroxidu sodného v methylenchloridu při teplotě 50 °C.
Teplota tání: 129 až 131 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 494 [M+H]+
Příklad XLI l-[2-(3-Allyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)_piperidin-l-yl]-xanthin
- 105CZ 305402 Β6
Vyrobeno reakcí 1 -[2-(3-hydroxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyI-7-(3-methyl-2-buten-1 yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin s allylbromidem za přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu pří pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 607 [M+H]+
Analogicky k příkladu XL1 se získají následující sloučeniny:
(1) l-{2-Oxo-2-[3-(2-propyn-l-yloxy)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-[3-(terc -butyloxykarbonylaminoj-piperidin-1 -yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ES1+): m/z = 627 [M+Na]+ (2) l-(2-{3-[(Methoxykarbonyl)-methoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 639 [M+H]+ (3) l-[2-(3-Kyanomethoxy_fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8[3-(terc.-butyIoxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 606 [M+H]+ (4) l-[2-(3-Benzyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 657 [M+H]+ (5) l-[2_(3-Fenylsulfonyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7_(3-methyl-2-buten-l-yl)8-[3-(terc.-butyloxykarbonyIamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 707 [M+H]1 (6) l-(2-{2-[(Methoxykarbonyl)-methoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino}-piperidin-l-yl]-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 639 [M+H]+ (7) l-[2-{2-Kyanomethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 606 [M+H]+ (8) l-(2-{3-[(Dimethylaminokarbonyl)-methoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát:methanol = 5:4:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 652 [M+H]+ (9) l-(2-{3-[(Methylaminokarbonyl)-methyoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyl)_3-methyl-7-(3methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin Hodnota Rb 0,24 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát:methanol = 5:4:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 638 [M+H]+ (10) 1 _(2-{3-[(Aminokarbonyl)-methoxy]-fenyl }-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-{3-methyl-2buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát:methanol = 5:4:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 624 [M+H]+
- 106CZ 305402 B6
Příklad XLII l-[2-(3-Fenyloxy-fenylý-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Vyrobeno reakcí l-[2-(3-hydroxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthinu s kyselinou fenylboronovou v methylenchloridu za přítomnosti bezvodého octanu měďnatého, pyridinu a molekulového síta 4A při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 643 [M+H] ’
Příklad XLIII
-[2-(3-Amino-fenyl)-2-oxo-ethy l]-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-[3-tercbutyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Vyrobeno působením 1 -[2-(3-allyoxykarbonylamino-feny l)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthinu s tetrakis(trifenylfosfin)paládium a 5,5-dimethyl-l,3-cyklo-hexandionem v tetrahydrofuranu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,22 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 60:30:10:1)
Příklad XLIV l-(3-Allyloxykarbonylamino-fenyl)-2-brom-ethan-l-on a l-(3-allyloxykarbonylaminofeny l)-2-chlor-ethan-1 -on
Vyrobeno reakcí l-(3-amino-fenyl)-2-brom-ethan-l-on-hydrochloridu s allylesterem kyseliny chlormravenčí v methylenchloridu za přítomnosti Hunigovy báze. Získá se směs sloučenin chloru a bromu.
Hodnota Rp 0,50 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát:methanol = 6:3:1)
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z = 252, 254 [Ml-H]’; 296, 298 [M2-H]’
Příklad XLV l-[2-(3-Amino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.buty loxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xanthin
Vyrobeno působením 1 -[2-(3-nitro-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthinu s práškovým železem ve směsi ethanolu, vody a ledové kyseliny octové (80:25:10) při teplotě 100 °C.
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 50:30:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 566 [M+H]+
Analogicky k příkladu XLV se získají následující sloučeniny:
- 107CZ 305402 B6 (1) l-[2-(Amino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 566 [M+H]+ (2) l-[(5-Amino-isochinolin-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Hodnota Rf: 0,53 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 589 [M+H]+
Příklad XLVI
2-Brom-l -(3-dimethylamino-fenyl)-ethan-l -on a 2-brom-l -(2-brom-5-dimethylaminofenyl)-ethan-1 -on
Vyrobeno působením l-(3-dimethylamino-fenyl)-ethan-l-onu s bromem za přítomnosti kyseliny octové v ethylacetátu pod zpětným tokem. Získá se směs mono- a dibromsloučeniny. Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 242, 244 [Ml+H]+; 320, 322, 324 [M2+H]+
Příklad XLVII l-[2-(3-Methoxykarbonylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Vyrobeno reakcí l-[2-(3-amino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyI-2-buten-l-yl)8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthinu s methylesterem kyseliny chlormravenčí za přítomnosti triethylaminu ve směsi methylenchloridu a dimethylformamidu (3:1) při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 624 [M+H]+
Analogicky k příkladu XLVII se získá následující sloučenina:
(1) l-(2-{3-[(Dimethylaminokarbonyl)-amino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthm Reakce probíhá s dimethylkarbamoylchloridem za přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu při teplotě 75 °C.
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát:methanol = 6:4:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 636 [M]+
Příklad XLVIII l-[2-(3-Acetylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-terc.butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Vyrobeno reakcí 1 -[2-(3-amino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthinu s acetylchloridem za přítomnosti pyridinu ve směsi methylenchloridu a dimethylformamidu (3:1) při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/ z = 608 [M+H]+
-108CZ 305402 B6
Analogicky k příkladu XLVII se získá následující sloučenina:
(1) l-[2-(2-Acetylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3(terc.-butyloxykarbonylamino)-pÍperidin-l-yl]-xanthin Hmotnostní spektrum (El): m/z = 608 [M+H]+
Příklad XLIX l-[2-(3-Kyanomethylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Vyrobeno reakcí 1 -[2-(3-amino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- 1—yl)— 8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthÍnu s bromacetonitrilem za přítomnosti Hiinigovy báze v dimethylformamidu při teplotě 70 °C.
Hodnota Rf: 0,18 (silikagel, cyklohexamethylacetát = 1:2)
Příklad L l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{cis-N-[2-(terc.-butyloxykarbonylammo)cyklohexyl]-N-methyl-amino}-xanthin
Vyrobeno působením 1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[cos-2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-cyklohexylamino]-xanthinu s hydridem sodným v dimethylformamidu při teplotě 0 °C a následnou reakcí s methyljodidem při teplotě 0 °C až při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, cyklohexamethylacetát =1:1)
Analogicky k příkladu L se získá následující sloučenina:
(1) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{N-[2-(terc.-butyloxykarbonylamino)-2methy 1-propy l]-N-methy 1-am ino} -xanth in
Hodnota Rf: 0,62 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 95:5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 449 [M+H]+
Příklad LI
2-(terc.-Butyloxykarbonylamino)-3-(N-benzyl-N-methyl-amino)-propionová kyselina
Vyrobeno reakcí 3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-oxoethan-2-onu s N-benzyl-N-methylaminem v acetonitrilu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 309 [M+H]+
Příklad Lil l-(2-{3-[(Methylamino)-thiokarbonylamino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
-109CZ 305402 B6
Vyrobeno reakcí l-[2-(3-amino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthinu s methylisothiokyanátem v dimethylformamidu při teplotě 90 °C.
Hodnota Rf: 0,34 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát:methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 639 [M+H]+
Analogicky k příkladu Lil se získá následující sloučenina:
(1) l-(2-{3-[(Aminokarbonyl)-amino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidÍn-l-yl]-xanthin Reakce probíhá s trimethylsilylisokyanátem.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 609 [M+H]+
Příklad Lili l-(2-{3-[(Methoxykarbonyl)-methylamino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-[(3-terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Vyrobeno reakcí l-[2-(3-amino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthinu s methylesterem kyseliny bromoctové za přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu při teplotě 80 °C.
Hodnota Rf: 0,38 (silikagel, cyklohexan:ethylacetát = 3:7)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 638 [M+H]+
Příklad LIV l-[2-(2-Hydroxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlorxanthin
Vyrobeno působením 1 -[2-(2-methoxy_fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-butenl-yl)-8-chlor-xanthinu s bromidem boritým v methylenchloridu. Žádaný produkt je znečištěn ca. 20 % l-[2-(2-hydroxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-brom-3-methyl-butyl)-8chlor-xanthinu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): 403, 405 [M+H]+
Příklad LV l-methyl-3-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlor-xanthin
Vyrobeno reakcí l-methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlor-xanthinu s 2-(4-methoxyfenyl)ethanolem za přítomnosti trifenylfosfinu a diethylesteru kyseliny azokarboxylové v tetrahydrofuranu při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 450 [M+H]+
Příklad LVI
7-(2-Kyano-benzyl)-xanthin
-110CZ 305402 B6
Vyrobeno působením 16,68 g 2-amino-7-(2-kyano-benzyl)-l,7-dihydropurin-6-onu se 17,00 g dusitanu sodného ve směsi 375 ml konc. kyseliny octové, 84 ml vody a 5,2 ml konc. kyseliny chlorovodíkové při teplotě 50 °C.
Výtěžek: 8,46 g (50 % teoretického výtěžku)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 268 [M+H]+
Příklad LVU
2-Amino-7-(2-kyano-benzyl)-l,7-dihydro-purin-6-on
Vyrobeno reakcí 20,00 g hydrátu guanosinu s 22,54 g 2-kyanobenzoylbromidu v dimethylsulfoxidu při teplotě 60 °C a následným působením 57 ml konc. kyseliny chlorovodíkové.
Výtěžek: 18,00 g (97 % teoretického výtěžku)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 267 [M+H]+
Příklad LVIII l-(4-Oxo-47/-chromen-3-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(3-(terc,butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin
Vyrobeno reakcí l-[2-(2-hydroxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyI)-8-[3-(terc.-butyloxykarbonyIamino)-piperidin-l-yl]-xanthinu s dimethylacetalem dimethylformamidem za přítomnosti pyridinu v toluenu pod zpětným tokem.
Hmotnostní spektrum (ESí+): m/z = 577 [M+H]+
Příklad LIX endo-6-Amino-2-benzyl-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktan a exo-6-amino-2-benzyl-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktan
Vyrobeno reakcí 2-benzyl-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktan-6-onu (R. F. Bome et al., J. Het. Chem. 1973, 10, 241) s octanem amonným za přítomnosti ledové kyseliny octové a molekulového síta 4A v methanolu a následným působením kyanoborohydridem sodným při pokojové teplotě. Získá se směs endo- a exosloučeniny, která se po reakci s di-terc.-butylesterem kyseliny pyrouhličité chromatografický rozdělí (viz příklad IV(9)).
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 217 [M+H]+
Příklad LX
3-Amino-3-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)-piperidin x kyselina trifluoroctová
Vyrobeno působením l-(terc.-butyloxykarbonyl)-3-amino-3-(pyrrolidin-l-yl-karbonyl)piperidinu s kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu při pokojové teplotě.
Analogicky k příkladu LX se získá následující sloučenina:
(1) 3-Amino-4-hydroxy-piperidin x kyselina trifluoroctová.
- 111 CZ 305402 B6
Hmotnostní spektrum (El): m/z =116 [M]+
Příklad LXI l-(terc.-Butyloxykarbonyl)-3-amino-3-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)-piperidin
Vyrobeno působením l-(terc.-butyloxykarbonyl)-3-{[9/ř-fluoren-9-ylmethoxy)karbonyl]amino}-3-(pyrrolidin-l-yl-karbonyl)-piperidin s diethylaminem v tetrahydrofuranu při pokojové teplotě.
Teplota tání: 108,5 °C
Příklad LXII l-(terc.-Butyloxykarbonyl)-3-benzylamino-4-hydroxy-piperidin a l-(terc.-butyloxykarbonyl)-4-benzylamino-3-hydroxy-piperidin
Vyrobeno reakcí 3,10 g 3-(terc.-butyloxykarbonyl)-7-oxa-3-aza-bicyklo[4.1.0]-heptanu s 1,7 ml benzylaminu v 30 ml ethanolu pod zpětným tokem. Vzniklé regioizomery se mohou chromatograficky dělit na silikagelové koloně směsí ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku (90:10:1) jako mobilní fáze.
l-(terc.-Butyloxykarbonyl)-4-benzylamino-3-hydroxy-piperidin
Výtěžek: 0,68 g (14 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,68 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 307 [M+H]+ l-(terc.-Butyloxykarbonyl)-3-benzylamino-4-hydroxy-piperidin
Výtěžek: 1,13 g (24 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,56 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 307 [M+H]+
Příklad LXIII l,3-Dimethyl-2-thioxo-7-benzyl-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]xanthin
Vyrobeno reakcí {3-methyl-7-benzyl-8-[3-(terc.-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]xanthin}-2-thiolátu draselného s dimethylsulfátem ve směsi vody a dimethylformamidu. Žádaný produkt se chromatograficky oddělí od současně vzniklého 2-methylsulfanyl-3-methyl-7benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xahtinu.
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 484 [M]+
Výroba konečných produktů
Příklad 1 l,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-pyrrolidin-l-yl)-xanthin
-112CZ 305402 B6
Směs 200 mg l,3-dimethyl-7-benzyl-8-chlor-xanthinu, 420 mg 3-aminopyrrolidin-dihydrochloridu, 0,92 triethylaminu a 2 ml dimethylformamidu se míchá dva dny při teplotě 50 °C. Reakční směs se zředí 20 ml vody a dvakrát extrahuje po 10 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem kuchyňské soli, suší a zkoncentruje. Zbytek se krystalizuje směsí diethyletherdiisopropylether (1:1). Pevná látka se odsaje a suší.
Výtěžek: 92 mg (40 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: 150 °C
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 355 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,08 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,l) Analogicky k příkladu 1 se získají následující sloučeniny:
(1) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyI-2-buten-1 -yl)_8-(3-amino-pyrrolidin-l -yl)-xanthin Teplota tání: 119 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,07 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) (2) 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 369 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,06 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) (3) l,3-Dimethyl-7-(3_methyl-2-buten-l-yl)-8-[(trans-2-amino-cyklohexyl)-amino]-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (4) 1,3-Dimethyl-7-{3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-( l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (5) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten_l-yl)_8-(4-amino-piperidin-( l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (6) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-[(cis-2-amino-cyklohexyl)-amino]-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 361 [M+H]+ (7) 1,3-Dimethyl-7-(2_butyn-l-yl)_8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 331 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,08 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) (8) l,3-Dimethyl-7-[(l-cyklopenten-l-yl)-methyl]-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 359 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,09 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) (9) l,3-Dimethyl-7-(2-thienylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 375 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,08 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) (10) 1,3-Dimethyl_7-(3-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l -ylj-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 387 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,08 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) (11) 1,3-Dimethyl-7-(2-fluorbenzyl)-8-(3_amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 387 [M+H]+
Hodnota Rf.· 0,08 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
- 113 CZ 305402 B6 (12) 1,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 387 [M+H]+ (13) l,3-Dimethyl-7-(2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESU): m/z = 333 [M+H]+ (14) l,3-Bis-(cyklopropylmethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 449 [M+H]+ (15) 3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)_8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (16) l-Ethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-y 1)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (17) l-propyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 375 [M+H]+ (18) 1 -Butyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)_8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 389 [M+H]+ (19) l-{2-Propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 375 [M+H]+ (20) l-(2-MethyIpropyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 389 [M+H]+ (21) l-(2-Propen-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidm-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z - 373 [M+H]+ (22) l-(2-Propyn-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 371 [M+H]+ (23) l-(Cyklopropylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)~xanthin
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 387 [M+H]+ (24) l-Benzyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammo-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 423 [M+H]+ (25) l-(2-FenylethyI)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ (26) l-(3-fenylpropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidm-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (27) l-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 377 [M+H]+
-114CZ 305402 B6 (28) l-(2-Methoxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 391 [M+H]+ (29) 1 -(3-Hydroxypropyl )-3-methy l-7-(3-methy l-2-buten-1 -y l)-8-(3-amino-piperidin-1 yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ES1+): m/z = 391 [M+H]4 (30) l-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)~8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 404 [M+H]4 (31) l-[3-(Dimethylamino)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 418 [M+H]4 (32) l-Methyl-3-(cyklopropylmethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 409 [M+H]4 (33) 1,3-Diethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 397 [M+H]4 (34) 1 -Methyl-3-ethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 383 [M+H]4 (35) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-aminomethyl)-methyl-amino]xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 321 [M+H]4 (36) l-[2-(2,4,6-Trimethyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin
Teplota tání: 153 až 154,6 °C
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 479 [M+H]4 (37) l-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -y l)-xanthin
Teplota tání: 130 až 132 °C
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 505, 507, 509 [M+H]4 (38) l-[2-(Thiofen-2-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 5:1:0,1) Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 443 [M+H]4 (39) l-[2-(Thiofen-3-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 5:1:0,1) Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 443 [M+H]4 (40) l-[2-(4-terc.-Butyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -y l)-xanthin
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 5:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 493 [M+H]4
- 115 CZ 305402 B6 (41) l-[2-(4-Fluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xanthi n
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 5:1:0,1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (42) l-[2-(4-Methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rp 0,18 (silikagel, ethylacetátmethanokkonc. vodný roztok čpavku = 5:1:0,1) Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 467 [M+H]+ (43) l-Methyl-3,7-dibenzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 445 [M+H]+ (44) l-Methyl-3-[(methoxykarbonyl)-methyl]-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hodnota Rp 0,27 (silikagel, ethylacetátmethanokkonc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 427 [M+H]+ (45) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-methylamino-ethyl)-N-methyl-amino]-xanthin
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 335 [M+H]+ (46) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methylamino]-xanthin
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 349 [M+H]+ (47) l-methyl-3-isopropyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl]-xanthin Hodnota Rp 0,32 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 397 [M+H]+ (48) l,3-Dimethyl-7-(2-pentyn-l-yl)-8-(3-ammo-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ES+): m/z = 345 [M+H]+ (49) 1 -Methyl-3-(2-methoxy-ethyl)-7-benzy l-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin Hodnota Rp 0,31 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 413 [M+H]+ (50) 1 -Methy l-3-kyanomethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin Hodnota Rp 0,24 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 394 [M+H]+ (51) l-[2-(2-Fluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Hodnota Rp 0,30 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 0:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (52) l-[2-(2-Methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rp 0,34 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 10:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+
-116CZ 305402 B6 (53) l-Methyl-3-(2-propyn-l-yl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hodnota Rf: 0,23 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 393 [M+H]+ (54) l-methyl-3-(2-propen-l-yl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 395 [M+H]+ (55) l-[2-(3-Methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 7:3:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (56) l-[2-{l-Naftyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 15:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 487 [M+H]+ (57) l-[2-(2-Naftyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 7:3:0,1) Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 487 [M+H]+ (58) l-(4-Fenyl-butyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-amino-piperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,22 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 7:3:0,1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]4 (59) l-[2-(3-Trifluormethyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 7:3:0,1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ (60) l-[2-(Pyridin-2-yl)-ethyl]-3-methyT-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Teplota tání: 117 až 120 °C
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 438 [M+H]4 (61) 1 -[2-(Pyrrol-l -yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidinl-yl)-xanthin
Teplota tání: 136 až 138,6 °C
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 426 [M+H]4 (62) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-fenyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 369 [M+H]4 (63) l-[2-{[l,2,3]Triazol-l-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperi din-1 -y l)-xanthin
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 7:3:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 428 [M+H]4
- 117CZ 305402 B6 (64) l-[2-(Pyridin-4-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rfi 0,12 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 7:3:0,1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (65) l-(3-Butyn-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin
Teplota tání: 150 až 152 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 385 [M+H]+ (66) l-(3-Buten-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin
Teplota tání: 111 až 112,6 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 387 [M+H]+ (67) l-(4-Pentyn-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,12 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 8:2:0,1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 399 [M+H]+ (68) l-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 459 [M+H]+ (69) l-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-cyklopropylmethyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 423 [M+H]+ (70) l-Methyl-3-(2-fenyl-ethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthm Hodnota Rf: 0,23 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 459 [M+H]+ (71) l-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 421 [M+H]+ (72) l-(4-Penten-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rfi 0,18 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 7:3:0,1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 401 [M+H]+ (73) 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(homopiperazin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rfi 0,33 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 369 [M+H]+ (74) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{[(piperidin-2-yl)-methyl]-amino}-xanthin Hodnota Rfi 0,24 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (75) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{[(/?)-[2-(aminomethyl)-pyrrolidin-l-yl]}xanthin
Hodnota Rfi 0,27 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 347 [M+H]+
-118 CZ 305402 B6 (76) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{ [(ó)-[2-(aminomethyl)-pyrrolidin-l-yl] }xanthin
Teplota tání: 112 až 115 °C
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 347 [M+H]+ (77) l,3-Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-[cis-(2-methylamino-cyklohexyl)-amino]xanthin
Teplota tání: 172,5 až 175 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 375 [M+H]+ (78) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(homopiperazin-l-yl)-xanthin Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (79) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-((S)-2-amino-propyl)-N-methylaminoj-xanthin
Provedení s uhličitanem sodným a Hiinigovou bází v dimethylsulfoxidu při teplotě 150 °C v Rothově bombě.
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (80) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(piperazin-1 -ylý-xanthin Hodnota Rp 0,42 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (81) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1 )-8-[N-((7?)-2-am ino-propy l)-N-methylaminoj-xanthin
Provedení s uhličitanem sodným a Hiinigovou bází v dimethylsulfoxidu při teplotě 150 °C v Rothově bombě.
Teplota tání: 101 až 104,5 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (82) l-[2-(Pyridin-3-yl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+
Hodnota Rp 0,18 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 7:3:0,1) (83) l-[2-(4-Methyl-thiazol-5-yl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammopiperidin-1 -yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 458 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,14 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 7:3:0,1) (84) l-Methyl-3-(2-dimethyl-ethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hodnota Rp 0,18 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 9:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 426 [M+H]+ (85) l-kyanomethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidín-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 7:3:0,1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 372 [M+H]+ (86) l-[2-{3-Methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methy1-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin
-119CZ 305402 B6
Teplota tání: 118,5 až 119,5 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (87) l-[2-(3-Brom-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Teplota tání: 116,5 až 117,5 °C
Hmotnostní spektrum (ES1+): m/z = 515, 517 [M+H]+ (88) l-[2-(3-Chlor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,21 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 471, 473 [M+H]+ (89) l,3-Dimethyl-7-((E)-l-hexen-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ES1+): m/z = 361 [M+H]+ (90) l-((E)-2-Fenyl-vinyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lylý-xanthin
Hodnota Rf: 0,11 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 7:3:0,1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (91) 1 -[2-(2-Chlor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -y l)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 7:3:0,1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 471,473 [M+H]+ (92) l,3-Dimethyl-7-((E)-2-fenyl-vinyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 381 [M+H]+ (93) l-[2-(2-Methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 7:3:0,1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (94) l-[2-(2-Trifluormethyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-1 -y l)-xanthin
Hodnota Rf: 0,16 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 7:3:0,1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ (95) l-[2-(2-Brom-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xanthin
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 7:3:0,1) Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 515, 517 [M+H]+ (96) l-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(piperazin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 423 [M+H]+ (97) l-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(homopiperazin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ (98) l-[2-(2-Fluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Teplota tání: 126,8 až 127,5 °C
- 120CZ 305402 B6
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 455 [M+H]+ (99) l-[2-(3-Nitro-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Teplota tání: 120,8 až 122 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 482 [M+H]+ (100) l-[2-(4-Methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin
Teplota tání: 129 až 130,2 °C
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 451 [M+H]+ (101) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminomethyl-pyrrolidin-l-yl)- xanthin Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 347 [M+H]+ (102) 1,3-Dimethyl-7-[(thiofen-3-yl)-methyl]-8-(piperazin-l-yl)-xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C)
Hodnota Rf: 0,14 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (103) 1,3-Dimethyl-7-[(thiofen-2-yl)-methyl]-8-(piperazin-l-yl)-xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C)
Hodnota Rf: 0,19 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 361 [M+H]+ (104) 1,3-Dimethyl-7-[(furan-3-yl)-methyl]-8-(piperazin-l -yl)-xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C)
Hodnota Rf: 0,13 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 345 [M+H]+ (105) 1,3-Dimethyl-7-[(furan-2-yl)-methyl]-8-(piperazin-l-yl)-xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C)
Hodnota Rf: 0,13 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 345 [M+H]+ (106) 1,3-DimethyI-7-(2-propyn-l -yl)-8-(piperazin-l-yl)-xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C)
Hodnota Rf: 0,16 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 303 [M+H]+ (107) 1,3-Dimethyl-7-(2,3-dimethyl-2-buten-l -yl)-8-(piperazin-l —yl)—xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C)
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 347 [M+H]+ (108) 1,3-Dimethyl-7-((E)-2-methyl-2-buten-l -yl)-8-(piperazin-l -yl)-xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C)
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 333 [M+H]+ (109) 1,3-Dimethyl-7-[( 1 -cyklohexen-1 -yl)-methyl]-8-(piperazin-1 -yl)-xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C)
Hodnota Rp 0,17 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 9:1)
- 121 CZ 305402 B6
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 359 [M+H]+ (110) l,3-Dimethyl-7-[(l-cyklopenten-l-yl)-methyl]-8-(piperazÍn-l-yl)-xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C)
Hodnota Rf: 0,19 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 345 [M+H]+ (111) l,3-Dimethyl-7-((Z)-2-methyl-2-buten-l-yI)-8-(piperazin-l-yl)-xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C)
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (112) l,3-Dimethyl-7-((E)-2-hexen-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 361 [M+H]+ (113) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((iS)-2-aminomethyl-azetidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,52 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (114) l,3-Dimethyl-7-((E)-l-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (115) l,3,7-Trimethyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Teplota tání: 147 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 293 [M+H]+ (116) l,3-Dimethyl-7-(2-nafiyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 405 [M+H]+ (117) l,3-Dimethyl-7-fenyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 355 [M+H]+ (118) l,3-Dimethyl-7-(3,5-dimethyl-fenyl)-8-(3-amino-píperidin-l-yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ES1+): m/z = 383 [M+H]+ (119) 1,3-Dimethy l-7-[(2-naftyl)-methyl]-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (120) 1,3-Dimethy 1—7—[(1 -naftyl)-methyl]-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (121) l,3-Dimethyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 394 [M+H]+ (122) 1,3-Dimethyl-7-(4-methyl-fenyl)-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
- 122CZ 305402 B6
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 369 [M+H]+ (123) l,3-Dimethyl-7-(3-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 394 [M+H]+ (124) l,3-Dimethyl-7-(3,5-difluor-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 405 [M+H]+ (125) l,3-Dimethyl-7-(4-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 394 [M+H]+ (126) 1,3-Dimethyl-7-(3-nitro-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l -ylý-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 414 [M+H]+ (127) l,3-Dimethyl-7-(4-nitro-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 414 [M+H]+ (128) 1,3-Dimethyl-7-(2-nitro-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 414 [M+H]+ (129) l,3-Dimethyl-7-(3-trifluormethyl-fenyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 423 [M+H]+ (130) 1,3-Dimethyl-7-(3-kyano-fenyl)-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 380 [M+H]+ (131) 1 -(2-F enyl-propyl)-3-methy l-(3-methyl-2-buten- l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid.methanohkonc. vodný roztok čpavku = 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z - 451 [M+H]+ (132) 1,3-Dimethyl-7-(3-fluor-fenyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ (133) l-(2-Methoxy-2-fenyl)-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -y l)-xanthin
Provedení s uhličitanem draselným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, ethylacetát:methanol = 8:2)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (134) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(2-amino-2-methyl-propyl-amino)xanthin
Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Teplota tání: 140,5 až 143 °C
- 123 CZ 305402 B6
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (135) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((Á)-2-amino-propylamino)-xanthin Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Teplota tání: 141 až 144 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 321 [M+H]+ (136) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-2-amino-propylamino)-xanthin Provedení s terc.-butanolátem draselným a uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu. Teplota tání: 142 až 145 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 321 [M+H]+ (137) l,3-Dimethyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(homopiperazin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 394 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 9:1) (138) 1,3-Dimethyl-7-(2-jod-benzyl)_8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 495 [M+H]+ (139) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-amino-3-(pyrrolidin-l-yl-karbonyl)p iperidin-1 -y l]-xanth in
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu.
Teplota tání: 159 až 160 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 444 [M+H]+ (140) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-amino-4-hydroxy-piperidin-l-yl)xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu.
Hodnota R»: 0,64 (reverzní fáze DC-destičky (E.Merck), acetonitril:voda:kyselina trifluoroctová = 50:50:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 363 [M+H]+
Příklad 2 (7?)-l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
980 mg (5)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc.-butyloxy-karbonylamino)piperidin-l-yl]-xanthinu ve 12 ml methylenchloridu se smíchá s 3 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá 2 hodiny při pokojové teplotě. Potom se zředí methylenchloridem a alkalicky nastaví 1M hydroxidem sodným. Organická fáze se oddělí, suší a zkoncentruje na sušinu.
Výtěžek: 680 mg (89 % teoretického výtěžku)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,20 (oxid hlinitý, ethylacetát:methanol = 9:1)
Analogicky k příkladu 2 se získají následující sloučeniny:
(1) (5)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (2) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-hexahydroazepin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (3) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(4-amino-hexahydroazepin-l-yl)-xanthin
- 124CZ 305402 B6
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 361 [M+H]+ (4) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(cis-3-amino-cyklohexyl)-xanthin-hydrochlorid
Reakce se provedla s kyselinou chlorovodíkovou ’Η-NMR (400 MHz, 6 mg v 0,5 ml DMSO-d6, 30 °C): charakteristické signály při 3,03 ppm (1H, m, H-l) a 3,15 ppm (1H, m, H-3) (5) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopropyl)-xanthin Reakce se provedla s kyselinou chlorovodíkovou.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 306 [M+H]+ (6) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammo-4-methyl-piperidin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 361 [M+H]+ (7) l-Methyl-3-(4-methoxy-benzyl)-7-benzyl-8-((ó)-3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 475 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,38 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) (8) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-aminoethyl)-N-ethyl-ammo]xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (9) l,3-Dimethyl-7-(3-methy]-2-buten-l-yl)-8-(piperidin-4-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 332 [M+H]+ (10) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(trans-2-amino-cyklohexyl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 346 [M+H]+ (11) l-Methyl-3-hexyl-7-benzyl-8-((5)-3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hodnota Rf: 0,18 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 439 [M+H]+ (12) l-Methyl-3-(2-hydroxy-ethyl)-7-benzyl-8-((5)-3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hodnota Rf: 0,19 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 399 [M+H]+ (13) l-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-lyl-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ (14) l-(2-Fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((7?)-3-amino-piperidin-lyl-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 437 [M+H]+ (15) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[2-(aminomethyl)-piperidin-l-yl)]-xanthin Hodnota Rf: 0,34 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 361 [M+H]+ (16) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(pyrrolidin-3-yl)-amino]-xanthin
-125CZ 305402 B6
Provedení s kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu.
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 333 [M+H]4 (17) 1,3-DimethyI-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(piperidin-3-yl)-N-methyl-amino]xanthin
Hodnota Rf: 0,44 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 361 [M+H]4 (18) l-[2-(4-Hydroxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((S)-3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin
Provedení ve směsi tetrahydrofuran:voda při teplotě 50 až 80 °C.
Hodnota Rf: 0,58 (reverzní fáze DC-destičky (E.Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 50:50:1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 453 [M+H]4 (19) l-[(Methoxykarbonyl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((1S,)-3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin
Teplota tání: 102 až 105 °C
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 405 [M+H]4 (20) l-[3-(Methoxykarbonyl)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-1 -ylý-xanthin
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 433 [M+H]4 (21) l-{2-[4-(Ethoxykarbonyl)-feny]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((1S)3-amino-piperidin-l -ylý-xanthin
Teplota tání: 142 až 144 °C
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 509 [M+H]4 (22) l-[2-(3-Hydroxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((ó)-3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
Provedení ve směsi tetrahydrofuran/voda při teplotě 80 °C.
Teplota tání: 168 až 179 °C
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 453 [M+H]4 (23) l-[2-(Methoxykarbonyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((»S}-3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rf.· 0,26 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 419 [M+H]4 (24) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(piperidin-4-yl)-amino]-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 347 [M+H]4
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) (25) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(piperidin-3-yl)-amino]-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 347 [M+H]4
Hodnota Rf: 0,13 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 9:1) (26) l-Fenyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 395 [M+H]4
- 126CZ 305402 B6 (27) l-Fenyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hodnota Rf.· 0,70 (oxid hlinitý, methylenchloridimethanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum (ES1+): m/z = 409 [M+H]+ (28) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3_methyl-2-buten-l-yl}-8-(3-amino-piperidinl-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,16 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 7:3:0,1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (29) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-amino]xanthin
Hodnota Rf: 0,43 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (30) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-cyklohexyl)-xanthin (Podle NMR-spektra směs cis/trans = 65:35)
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 346 [M+H]+ (31) 1,3-Bis-(2-fenyl-ethyl}-7-(3-methyl-2-buen-l -yl}-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 527 [M+H]+ (32) l-(2-Fenyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-buen-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ES1+): m/z = 423 [M+H]+ (33) l-(2-Fenyl-ethyl)-3-kyanomethyl-7-(3-methyl-2-buen-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 462 [M+H]+ (34) l-(2-fenyl-ethyI)-3-[(methoxykarbonyl)-methyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 495 [M+H]+ (35) l-[2-(2-Nitro-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 482 [M+H]+ (36) 1 -[2-(3,5-Difluor-feny l)-ethy l]-3-methyl-7-(3-methyl-2_buten- l-yl)-8-(3_aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Teplota tání: 162 až 163,5 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (3 7) 1 -[2-(2-Methoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 —yl)—8—(3— amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 481 [M+H]+ (3 8) 1 -[2-(Thiofen-3-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin
- 127CZ 305402 B6
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 457 [M+H]+ (39) l-[2-(2,6-Difluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (40) l-[2-(4-Methoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 481 [M+H]+ (41) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l -yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (42) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (43) l-[2-(3,5-Dimethyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthm
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+ (44) l-(Fenylsulfanylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidinl-yl)-xanthin
Hodnota Rf.- 0,40 (silikagel, methylenchlorid.methanokkonc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (45) l-(Fenylsulfmylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 471 [M+H]+ (46) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(cis-2-amino-cyklopropylamino)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z= 319 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, methylenchlorid.methanokkonc. vodný roztok čpavku = 90:10:1) (47) l-[2-(3-Methoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xanthin
Hodnota Rf: 0,14 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 481 [M+H]+ (48) l-[2-(3-Methyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+
- 128CZ 305402 B6 (49) l-(2-Methoxykarbonyl-2-propen-]-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rp 0,30 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 431 [M+H]+ (50) l-(2-Fenyl-ethyl)-3-(2-dimethylamino-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin- l-yl)-xanthin
Hodnota Rp 0,15 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ES1+): m/z = 494 [M+H]+ (51) l-(2-Fenyl-ethyl)-2-(2-propyn-l-yl)-7_(3-methyl-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidinl-yl)-xanthin
Hodnota Rp 0,71 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 461 [M+H]+ (52) l-(2-Fenyl-ethyl)-3-((E)-2-fenyl-vinyI)-7_(3-methyl-buten-l-yI)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Hodnota Rp 0,27 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 525 [M+H]+ (53) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(piperidin-3-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 332 [M+H]+ (54) l-(2-Fenyl-ethyl)-3-vinyl-7-(3-methyl-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rp 0,26 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 449 [M+H]+ (55) 1 -(3-Oxo-3-fenyl-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidinl-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+ (56) l-Methyl-3-(2-fenyl-2-oxo-ethyl)-7-(3-methyl-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin
Hodnota Rp 0,30 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (57) l-Methyl-3-kyanomethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rp 0,23 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 372 [M+H]+ (58) l-Methyl-3-(2-fenyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rp 0,20 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ES1+): m/z = 437 [M+H]+
-129CZ 305402 B6 (59) l-Methyl-3-(2-dimethylamino-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xanth in
Hodnota Rf: 0,14 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 404 [M+H]+ (60) l-Methyl-3-isopropyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Teplota tání: 115 až 117 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 375 [M+H]4 (61) l-(2-Hydroxy-2-fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 453 [M+H]+ (62) l-Methyl-3-(2-kyano-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amÍno-piperidin-l-yl)xanthin
Teplota tání: 146 až 149 °C
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 386 [M+H]4 (63) l-Methyl-3-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,34 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 467 [M+H]4 (64) l-Methyl-3-fenyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hodnota Rf: 0,38 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 409 [M+H]4 (65) l-methyl-3-[2-(3-methoxy-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rf.· 0,35 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 467 [M+H]4 (66) l-Methyl-3-[2-(2-methoxy-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin—1—yl)—xanthin
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 467 [M+H]4 (67) l-Methyl-3-[2-(3-methyl-fenyl)-ethyI]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,13 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 451 [M+H]4 (68) l-Methyl-3-[2-(4-methyl-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,16 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 451 [M+H]4
- 130CZ 305402 B6 (69) l-Methyl-3-[2-(2-methyl-fenyl-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,16 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (70) 1 -Methyl-3-[2-(2-fluor-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 455 [M+H]+ (71) l-(2-Oxo-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin x kyselina trifluoroctová (Produkt se izoluje jako trifluoracetát).
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 389 [M+H]+ (72) l-Methyl-3-(4-fenyl-butyl)-7-(3-methyl-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rfi 0,36 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = (90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z - 465 [M+H]+ (73) l-Methyl-3-(3-fenyl-propyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (74) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 498 [M+H]+ (75) 1 -(2-F eny 1-ethy l)-3-methy l-7-(2-ky ano-benzy l)-8-(3-amino-piperidm-1 -y l)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 484 [M+H]+ (76) l-(3-Methoxykarbonyl-2-propen-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten)-l-yl)-8-(3amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 431 [M+H]+ (77) l-Methyl-3-[2-(4-fluor-fenyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,28 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (78) l-Methyl-3-[2-(3-fluor-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 455 [M+H]+
- 131 CZ 305402 B6 (79) 1 -[2-(2,5-Dimethoxy-fenyl)-2-oxo-ethy l]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l —yl}—8—(3— amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rfi 0,29 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 70:30:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 511 [M+H]+ (80) l-[2-{4-Fluor-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyI-l-yl)-8-(3-ammo-piperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 469 [M+H]+ (81) 1 -Fenylkarbonylamino-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (Znečištěno l-fenylkarbonylamino-7-(3-methyl-butyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthinem.)
Hodnota Rfi 0,26 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (82) l-Amino-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (Znečištěno l-amino-7-(3-methyl-butyl)-8-(3-amÍno-piperidin-l-yl)-xanthinem.) Hodnota Rf: 0,22 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 334 [M+H]+ (83) l-[2-(3-Methansulfonyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 545 [M+H]+ (84) l-[2-(3-Allyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 507 [M+H]+ (85) l-{2-Oxo-2-[3-(2-propyn-2-yloxy)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ (86) l-(3-Methoxykarbonyl-2-propen-l-yl)-3-methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-ammopiperidin-1 -yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 478 [M+H]+ (87) 1 -(2-{3-[(Methoxykarbonyl)-methoxy]-fenyl }-2-oxo—ethy l)-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 539 [M+H]+ (88) l-[2-(3-Kyanomethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 506 [M+H]+ (89) l-[2-(3-Benzyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-1 -ylý-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 557 [M+H]+ (90) l-[2-(3-Fenylsulfonyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
- 132CZ 305402 B6
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 607 [M+H]+ (91) 1 -[2-(3-Hydroxy_fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xanthin
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 467 [M+H]+ (92) l-[(Pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-{2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 471 [M+H]+ (93) l-[2-(3-Fenyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 543 [M+H]+ (94) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-[(methoxykarbonyl)-methyl]-7-{3-methyl-2-buten-l-yl)8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,29 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 509 [M+H]+
95) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(piperazin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 90:10)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ (96) 1 -[2-(3-Amino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-1 -y l)-xanthin
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 466 [M+H]+ (97) l-(2-{3-[Bis-(methansulfonyl)-amino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (98) l-[2-(2-Brom-5-dimethylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-butenl-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 572, 574 [M+H]+ (99) l-[2-(3-Nitro-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-ylý-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 496 [M+H]+ (100) l-[2-(3-Methoxykarbonylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-butenl-yl)-8-(3-amino-píperidin-l-yl)-xanthm
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ (101) 1 -[2-(3-Acetylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methy l-7-(3-methyl-2-buten-1 —yl)—8— (3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 508 [M+H]+
- 133 CZ 305402 B6 (102) l-[2-(3-{[(Ethoxykarbonylamino)-karbonyl]-amino}-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 581 [M+H]+ (103) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(homo-piperazin-lyl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 90:10)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (104) 1 -[2-(3-Kyanomethylamino)-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8_(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ (105) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(4-aminomethyl-pÍperidin-l -yl)-xanthin Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Teplota tání: 110 až 112 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (106) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminomethyl-piperidin-l-yl)-xanthin Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,48 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (107) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yI)-8-(trans-2-amino-cyklobutylamino)-xanthin Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,65 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (108) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-((S)-2-amino-l-methylethyl)-Nmethy 1-am ino]-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 109,5 až 113 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (109) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)_8-[N-((R)-2-amino-l-methylethyl)-Nmethyl—amino]—xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (110) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-[cis-N-(2-amino-l -amino-cyklohexyl)N-methyl-amino]-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,71 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 375 [M+H]+ (111) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(6-amino-[l,4]diazepan-l-yl)-xanthin Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,41 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku
- 134CZ 305402 B6 = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 362 [M+H]+ (112) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-amino-l-methyl-propyl)-Nmethyl-amino]-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 156,6 až 159,5
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 349 [M+H]+ (113) l-[(Pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 136 až 139,5 °C
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 424 [M+H]+ (114) l-[(Thiazol-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 124 až 127 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 430 [M+H]+ (115) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(trans-2-amino-cyklopentylamino)xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 95:5:0,1)
Hmotnostní spektrum (ES1+): m/z = 347 [M+H]+ (116) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(trans-3-amino-cyklohexylammo)xanthin (znečištěno ca. 25% sloučeninou cis)
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,16 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 359 [M+H]+ (117) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(cis-3-amino-cyklohexylamino)-xanthin (znečištěno ca. 21% sloučeninou trans)
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,21 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 359 [M+H]+ (118) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(cis-2-amino-cyklopentylamino)-xanthin Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 95:5:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (119) l-[(Isochinolin-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 146 až 149 °C
Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 474 [M+H]+ (120) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(cis-3-amino-cyklopentylamino)-xanthin
- 135 CZ 305402 B6
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 146 až 148 °C
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 347 [M+H]+ (121) l-[(Benzo[d]isothiazolin-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 129 až 131 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 480 [M+H]+ (122) l-[(Pyridin-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 424 [M+H]+ (123) l-[(Pyridin^4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amÍno-piperidin-1 —yl)—xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hodnota Rp 0,48 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 424 [M+H]+ (124) l-[(Isoxazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 124 až 127,5 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 414 [M+H]+ (125) l-[(Isochinolin-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((7?)-3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hodnota Rp 0,50 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 474 [M+H]+ (126) l-[(Isochinolin-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((ór)-3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (127) 1 -[(1 -Naftyl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hodnota Rp 0,51 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (128) l-[(Benzo[d]isoxazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Hodnota Rp 0,20 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 464 [M+H]+
-136CZ 305402 B6 (129) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-3methyl-piperidin-1 -yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,18 (silikagel, ethylacetát:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 465 [M+H]+ (130) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-amino-3-methyl-piperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rb 0,41 (oxid hlinitý, methylenchlorid:methanol = 20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (131) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-amino-3-dimethylamino-3-oxopropyl)-M-methyl-amino]-xanthin x kyselina trifluoroctová
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 40:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 392 [M+H]+ (132) 1,3-Dimethyl-7-(3_methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2,3-diamino-3-oxo-propyl)-Nmethyl-amino]-xanthin x kyselina trifluoroctová
Hodnota Rf: 0,28 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 40:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 364 [M+H]+ (133) l-[(Aminokarbonyl)-methyl]-3-methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-aminopiperidin-lyl)-xanthin
Vyrobeno z 1 -kyanomethyl-3-methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc.-butyl-oxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthinu. Působením kyseliny trifluoroctová se odštěpí jak ochranná skupina, tak se také hydrolyzuje skupina kyano na amid.
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ (134) l-[2-(3-Methansulfonylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 544 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, methylenchlorid:methanol:triethylamin = 90:10:0,1) (135) l-[2-(2-Nitro-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 496 [M+H]+ (136) l-[2-(2-Amino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 466 [M+H]+ (137) l-(2-{3-[(Methylamino)-thiokarbonylamino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin
Hodnota Rb 0,30 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 80:20:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 539 [M+H]+ (138) l-[2-(2-Acetylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 508 [M+H]+
- 137CZ 305402 B6 (139) l-[(6-Methyl-pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 127,5 až 130 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (140) l-[(Isochinolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (141) 1—[( 1 -Methyl-1 H-indazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- l—yl)—8—(3— amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 477 [M+H]+ (142) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{N-[2-amino-3-oxo-3-(pyrrolidin-l-yl)propyl]-N-methyl-amino}-xanthin
Teplota tání: 138 °C
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 418 [M+H]+ (143) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-amino-3-methylamino-3-oxopropyl)-N-methyl-amino]-xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 378 [M+H]+ (144) l-(2-{3-[(Methoxykarbonyl)-methylamino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,29 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 80:20:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]+ (145) 1 -Kyanomethyl-3-methyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 9:2)
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 419 [M+H]+ (146) l-[2-(2-Hydroxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin x kyselina trifluoroctová
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 467 [M+H]+ (147) l-[2-(2-Methansulfonyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 545 [M+H]+ (148) l-(2-{2-[(Methoxykarbonyl)methoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 539 [M+H]+
- 138CZ 305402 B6 (149) l-[2-(2-Kyanomethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z = 506 [M+H]+ (150) l-(2-{3-[(Dimethylaminokarbonyl)-methoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, methylenchlorid:methanol:triethylamin = 80:20:0,1) Hmotnostní spektrum (ESI4 ): m/z = 552 [M+H]+ (151) l-(2-{3-[(Methylaminokarbonyl)-methoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 80:20:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]+ (152) l-(2-{3-[(Aminokarbonyl)-methoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ (153) l-(2-{2-[Bis-(methylsulfonyl)-ammo]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (154) l-Methyl-3-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidinl-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid:methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 514 [M+H]+ (155) 1 -Methy l-3-(2-fenyl-ethyl)-7-{2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 484 [M+H]+ (156) l-(2-{3-[(Aminokarbonyl)-amino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 509 [M+H]+ (157) l-(2-{3-[(Dimethylaminokarbonyl)-amino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methy 1-2-buten-1 -y l)-8-(3-ammo-piperidin-1 -y l)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (158) 1 -Methyl-3-((E)-2-feny l-vinyl)-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,49 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (159) l-(4-Oxo-4H-chromen-3-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin x kyselina trifluoroctové
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 477 [M+H]+ (160) l-[(3-Methyl-pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,54 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+
- 139CZ 305402 B6 (161) l-[(5-Methyl-pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (162) l-[(4-Methyl-pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,39 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (163) l-[(Chinolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,53 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (164) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(endo-6-amino-2-aza-bicyklo)[2.2.2]okt2-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 174 až 179 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ (165) l-[(Chinolin-8-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 175 až 177 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (166) l-[(5-Nitro-isochinolin-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,47 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 519 [M+H]+ (167) l,3-Dimethyl-7-(3-2-buten-l-yl)-8-(exo-6-amino-amino-2-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,23 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 95:5:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ (168) l-[(Oxo-l ,2-dihydro-chinolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,43 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 490 [M+H]+
- 140CZ 305402 B6 (169) l-[(5-Amino-isochinolin-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,39 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 489 [M+H]+ (170) l-[2-(3-Kyano-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y 1 ý-xanth in
Hodnota Rf: 0,65 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 476 [M+H]+ (171) l-[2-(3-Aminosulfonyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyI-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 530 [M+H]+ (172) l-[2-(3-Aminokarbonyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 99:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 494 [M+H]4 (173) l-(2-Fenoxy-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 453 [M+H]4 (174) l,3-Dimethyl-2-thioxy-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin x kyselina trifluoroctová
Hodnota Rf: 0,50 (oxid hlinitý, methylenchlorid:methanol = 20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 385 [M+H]4
Příklad 3 l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-methylamino-piperidin-l-yl)-xanthin
154 mg l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthinu a 0,032 ml vodného roztoku formaldehydu (37 % hmotn.) v 0,5 ml methanolu se smíchá s 24 mg tetrahydridoboratinu sodného a směs se míchá při pokojové teplotě.
Přidá se ještě dvakrát po 0,01 ml roztoku formaldehydu a 10 mg tetrahydridoboritanu sodného a směs se dále míchá při pokojové teplotě. Reakční směs se smíchá s 1M hydroxidem sodným a několikrát extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, suší a zkoncentrují. Zbytek se čistí chromatograficky přes kolonu s oxidem hlinitým směsí ethylacetát/methanol.
Výtěžek: 160 mg (25 % teoretického výtěžku)
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 361 [M+H]4
Hodnota Rf: 0,80 (oxid hlinitý, ethylacetát:methanol = 4:1)
Analogicky k příkladu 3 se získá následující sloučenina:
(1) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-dimethylamino-piperidin-l-yl)-xanthin
- 141 CZ 305402 B6
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 375 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,65 (oxid hlinitý, methylenchlorid:methanol = 100:1)
Příklad 4 (5)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(2-kyanpyrrolidin-l-yl-karbonyl)methyl)-amino]-piperidin-1 -yl (-xanthin
Vyrobeno reakcí sloučeniny příkladu 1(4) (5)-l-(Brom-acetyl)-2-kyanopyrrolidinem v tetrahydrofuranu za přítomnosti triethylaminu při pokojové teplotě.
Teplota tání: 67 až 68 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 505 [M+Na]+
Příklad 5 l-Methyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Vyrobeno působením 1 -methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthinu s kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu při pokojové teplotě. Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 355 [M+H]+
Příklad 6 l-Methyl-3-karboxymethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Vyrobeno působením 1 -methyl-3-[(methoxykarbonyl-methyl]-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthinu s IN hydroxidem sodným v methanolu.
Teplota tání: 212 až 215 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 413 [M+H]+
Analogicky k příkladu 6 se získají následující sloučeniny:
(1) l-Karboxymethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-aminopiperidin-lyl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,54 (reverzní fáze DC—destičky (E.Merck), acetonitril:voda:kyselina trifloroctová = 50:50:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 391 [M+H]+ (2) l-(3-Karboxy-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-aminopiperidinl-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,42 (reverzní fáze DC-destičky (E.Merck), acetonitril:voda:kyselina trifluoroctová = 50:50:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (3) l-[2-(4-Karboxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,42 (reverzní fáze DC-destičky (E.Merck), acetonitril:voda:kyselina trifluoroctová = 50:50:1)
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 481 [M+H]+
- 142CZ 305402 B6 (4) l-(2-Karboxy-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-aminopiperidinl-yl)-xanthin
Teplota tání: 226 až 228 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 405 [M+H]+ (5) l-2-Fenyl-ethyl)-3-karboxymethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidinl-yl)-xanthin
Teplota tání: 228 až 235 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 481 [M+H]+
Příklad 7 l-[2_(3-Amino-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-lyl)-xanthin
Vyrobeno redukcí 1 -[2-(3-nitro-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthinu železem ve směsi ethanolu, vody a ledové kyseliny octové (10:5:1).
Hodnota Rp 0,45 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 452 [M+H]+
Analogicky k příkladu 7 se získají následující sloučeniny:
(1) l-[2-(2-Amino-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin- l-yl)-xanthin
Hodnota Rp 0,20 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 452 [M+H]+ (2) l,3-Dimethyl-7-(3_amino-benzyl)-8-(3-ammo-piperidin-l-yl)-xanthin Hodnota Rp 0,20 (silikagel, methylenchlorid:methanol:konc. vodný roztok čpavku = 9:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 384 [M+H]+ (3) l,3-Dimethyl-7-(2-amino-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 384 [M+H]+
Příklad 8
1,3-Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y 1)-8-( 1 -amino-piperidin-4-y l)-xanthin
Vyrobeno působením 1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(l-nitrosopiperidin-4-yl)xanthinu se zinkem ve směsi kyseliny octové a vody (1:1,5) při teplotě 80 °C.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
Analogicky k příkladu 8 se získá následující sloučenina:
(1) 1,3-Dimethy l-7-(3-methyl-2-buten-l —y 1)-8-( 1 -amino-piperidin-3-y l)-xanthin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
- 143CZ 305402 B6
Příklad 9 l-(2-Hydroxyimino-2-fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((Á)-3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin
Vyrobeno reakcí 1 -(2-fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l —yl)—8—((7?)—3— amino-piperidin-l-yl)-xanthinu s hydroxylamin-hydrochloridem za přítomnosti uhličitanu draselného v ethanolu při teplotě 85 °C.
Hodnota Rf: 0,54 (reverzní fáze DC-destičky (E-Merck), acetonitril:voda:kyselina trifluoroctová = 10:10:0,2)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 466 [M+H]+
Příklad 10 l-[2-(2-Methansulfonylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Vyrobeno působením l-(2-{2-[Bis-(methansulfonyl)-amino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthinu s 5N hydroxidem sodným v tetrahydrofuranu při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 544 [M+H]+
Analogicky k výše uvedeným příkladům a způsobům známých z literatury se mohou také získat následující sloučeniny:
(1) 7-(3-Methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (2) l-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (3) 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (4) l-Ethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (5) l-Propyl-3-methyl-7-(3-methyI-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (6) l-(2-Propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (7) l-Butyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (8) 1 -(2-Butyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (9) 1—(2—Methylpropylý-3—methyl—7—(3—methyl—2—buten—1—yl)—8—(3— amino—piperidin— 1—yl)— xanthin (10) l-(2-Propen-l-yl)-3-methyI-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (11) l-(2-Propyn-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (12) l-Cyklopropylmethyl-3-methyl_7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin (13) l-Benzyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (14) l-(2-Fenylethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (15) l-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin
- 144CZ 305402 B6 (16) l-(2-Methoxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin (17) l-(2-Ethoxyethyl)-3-methyl-7-(3-niethyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (18) 1 -[2-{Dimethylamino)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (19) l-[2-(Diethylamino)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (20) l-[2-(Pyrrolidin-l-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xanthin (21) 1 -[2-(Piperidin-l -yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)_xanthin (22) l-[2-(Morfolin-4-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (23) l-[2-(Piperazin-l-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (24) l-[2-(4-Methyl-piperazin-l-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-1-y l)-xanthin (25) l-(3-Hydroxypropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin (26) l-(3-Methoxypropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin (27) l-(3-Ethoxypropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (28) l-[3-(3-(Dimethylamino)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (29) l-[3-(Diethylamino)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xanthin (30) l-[3-(Pyrrolidin-l-yl)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (31) l-[3-(Piperidin-l-yl)-propyl]-3-methyl-7-(3_methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-ammo-piperidin-l-yl)-xanthin (32) l-[3-(Morfolin^l-yl)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (33) l-[3-(Piperidin-l-yl)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammo-piperidin-l-yl)-xanthin (34) l-[3-(4-Methyl-piperazin-l-yl)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin (35) l-(Karboxymethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (36) l-(Methoxykarbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (37) l-(Ethoxykarbonylmethyl)-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidinl-ylj-xanthin (3 8) 1 -(2-Karboxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (39) l-[2-{Methoxykrbonyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xanthin
- 145 CZ 305402 B6 (40) l-[2-(Ethoxykrbonyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (41) 1 -(AminokarbonylmethyI)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(3-amino-piperidinl-yl)-xanthin (42) l-(Methylaminokarbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (43) l-(Dimethylaminokarbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (44) l-(Pyrrolidin-l-yl)-karbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (45) l-(Piperidin-l-yl-karbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (46) l-(Morfolin-4-yl-karbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (47) l-(Kyanomethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (48) l-(2-Kyanethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (49) l-Methyl-3-ethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yI)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (50) l-Methyl-3-propyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (51) l-Methyl-3-{2-propyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (52) l-Methyl-3-butyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (53) l-Methyl-3-(2-butyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (54) l-Methyl-3-(2-methylpropyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (55) l-Methyl-3-(2-propen-l-yl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (56) l-Methyl-3-(2-propyl-l-yl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (57) l-Methyl-3-cyklopropylmethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin (58) l-Methyl-3-benzyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (59) l-Methyl-3-(2-fenylethyl)-7-(3-methyl-2-buten-]-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (60) l-Methyl-3-(2-hydroxyethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (61) l-Methyl-3-(2-methoxyethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin (62) l-Methyl-3-(2-ethoxyethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (63) l-Methyl-3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin— 1 -yl)-xanthin (64) l-Methyl-3-[2-(diethylamino)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (65) l-Methyl-3-[2-(pyrrolÍdin-l-yl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amÍno-piperidin-l-yl)-xanthin (66) l-Methyl-3-[2-(piperidin-l-yl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
- 146CZ 305402 B6 (67) l-Methyl-3-[2-(morfblin-4-yl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (68) l-Methyl-3-[2-(piperazin-l-yl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (69) l-Methyl-3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-1-y l)-xanthin (70) l-Methyl-3-(3-hydroxypropyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin (71) l-Methyl-3-(3-methoxypropyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin (72) l-Methyl-3-(3-ethoxypropyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (73) l-Methyl-3-[3-(dimethylaniino)-propyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xanthin (74) l-Methyl-3-[3-(diethylamino)-propyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (75) l-Methyl-3-[3-(pyrrolidin-l-yl)-propyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-y l)-xanthin (76) l-Methyl-3-[3-(piperidin-l-yl)-propyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xanth in (77) 1-Methy l-3-[3-(morfolin-4-yl)-propyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (78) l-Methyl-3-[3-(piperazin-l-yl)-propyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xanthin (79) l-Methyl-3-[3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-propyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (80) l-Methyl-3-(karboxymethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (81) l-Methyl-3-(methoxykarbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-y l)-xanthin (82) 1 -Methyl-3-(ethoxykarbonylmethyl)-7-(3-niethyl-2-buten-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (83) l-Methyl-3-(2-karboxyethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (84) l-Methyl-3-[2-(methoxykarbonyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (85) l-Methyl-3-[2-(ethoxykarbonyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xanthin (86) l-Methyl-3-(aminokarbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidinl-yl)-xanthin (87) l-Methyl-3-(methylaminokarbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (88) l-Methyl-3-(dimethylaminokarbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (89) l-Methyl-3-(pyrrolidin-l-yl-karbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (90) l-Methyl-3-(piperidin-l-yl-karbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin- l-yl)-xanthin
- 147CZ 305402 B6 (91) l-Methyl-3-(morfolin^4-yl-karbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (92) l-Methyl-3-(kyanmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-y])-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (93) 1 -Methyl-3-(2-kyanethyl)-7-(3-methyl-2-buten-] -yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (94) 1,3,6-Trimethyl-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin (95) 1,3-Dimethyl-7-ethyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (96) 1,3-Dimethyl-7-propyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (97) 1,3-Dimethyl-7-(2-propyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (98) l,3-Dimethyl-7-butyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (99) 1,3-Dimethyl-7-(2-butyl)-8-(3-ammo-piperidin-l-yl)-xanthin (100) 1,3-Dimethy l-7-(2-methy lpropyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (101) 1,3-Dimethyl-7-pentyl-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin (102) 1,3-Dimethy l-7-(2-methy lbutyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xanthin (103) l,3-Dimethyl-7-(3-methylbuty])-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (104) l,3-Dimethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (105) 1,3-Dimethy l-7-cyklopropylmethyl-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin (106) l,3-Dimethyl-7-[(l-methylcyklopropyl)-methyl]-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (107) 1,3-Dimethyl-7-[(2-methylcyklopropyl)-methyl]-8-(3-amino-piperídin-l-yI)-xanthm (108) l,3-Dimethyl-7-cyklobutylmethyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (109) l,3-Dimethyl-7-cyklopentylmethyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (110) 1,3-Dimethyl-7-cyklohexylmethyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (111) l,3-Dimethyl-7-[2-(cyklopropyl)-ethyl]-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (112) 1,3-Dimethyl-7-(2-propen-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin (113) 1,3-Dimethyl-7-(2-methyl-2-propen-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (114) 1,3-Dimethyl-7-(3-fenyl-2-propen-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (115) l,3-Dimethyl-7-(2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (116) 1,3-Dimethyl-7-(4,4,4-trifluor-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yI)-xanthin (117) 1,3-Dimethyl-7-(3-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (118) 1,3-Dimethyl-7-(2-chlor-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (119) 1,3-Dimethyl-7-(2-brom-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (120) l,3-Dimethyl-7-(3-chlor-2-buten-l-yl)-8-(3-amino—piperidin_l-yl)-xanthin (121) 1,3-Dimethyl-7-(3-brom-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l -ylj-xanthin (122) 1,3-Dimethy l-7-{2-methy 1-2-buten-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin (123) 1,3-Dimethyl-7-(2,3-dimethy 1-7-(2,3-dimethyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amÍno-piperidinl-yl)-xanthin (124) l,3-Dimethyl-7-(3-trifluomiethyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (125) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-3-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (126) l,3-Dimethyl-7-[(2-methyl-l-cyklopenten-l-yl)-methyl]-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin (127) 1,3-Dimethyl-7-( 1-cyklohexen-l -yl)-ethyl]-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (128) 1,3-Dimethyl-7-[2-( 1 -cyklopenten-l-yl)-ethyl]-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (130) l,3-Dimethyl-7-(3-butyn-l-yl)-8-(3_amino-piperidin-l-yl)-xanthin (131) 1,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
- 148CZ 305402 B6 (132) 1,3-Dimethy l-7-(2-chlorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (133) l,3-Dimethyl-7-(3-chlorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (134) 1,3-Dimethyl-7-{4-chlorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (135) l,3-Dimethyl-7-(2-brombenzyl)-8-(3-amino-pÍperidin-l-yl)-xanthin (136) l,3-Dimethyl-7-(3-brombenzyl}-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (137) l,3-Dimethyl-7-(4-brombenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (138) 1,3-Dimethyl-7-(2-methylbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin (139) 1,3-Dimethyl-7-(3-methylbenzyl)-8-{3-amino-piperidÍn-l-yl)-xanthin (140) 1,3-Dimethyl-7-(4-methylbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (141) 1,3-Dimethyl-7-(2-methoxybenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (142) 1,3-Dimethyl-7-(3-methoxybenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (143) l,3-Dimethyl-7-(4-methoxybenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (144) l,3-Dimethyl-7-(2-fenylethyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (145) 1,3-Dimethyl-7-(3-fenylpropyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (146) 1,3-Dimethy l-7-(2-furanylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin (147) 1,3-Dimethyl-7-(3-furanylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (148) 1,3-Dimethyl-7-(3-thienylmethy l)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (149) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-methylamino-piperidin-l-yl)-xanthin (150) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ethylamino-piperidin-l-yl)-xanthin (151) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(3-dimethylamino-piperidm-1 -yl)xanthin (152) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-diethylammo-piperidin-l-yl)-xanthin (153) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(2-hydroxyethyl)-amino]-piperidinl-yl}-xanthin (154) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[N-methyl-(2-hydroxyethyl)-amino]piperidin-1 -yl}-xanthin (155) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(3-hydroxypropyl)-amino]-piperidinl-yl}-xanthin (156) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[N-methyl-N-(3-hydroxypropyl)amino]-piperidin-l-yl}-xanthin (157) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(karboxymethyl)-amino]-piperidin-lyl}-xanthin (158) l,3-Dimethyl-7-(3-inethyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(methoxykarbonylmethyl)-amino]piperidin-1 -y 1} -xanth in (159) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(ethoxykarbonylmethyl)-amino]piperidi η-1 -y 1} -xanthin (160) 1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[N-methyl-N-(methoxykarboxymethyl)-amino]-piperidin-l-yl}-xanthin (161) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[N-methyl-N-(ethoxykarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1 -yl} -xanthin (162) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(2-karboxyethyl-amino]-piperidin-lyl}-xanthin (163) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-{[2-(methoxykarbonyl)-ethyl]amino}-piperidin-l-yl)-xanthin (164) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-{ [2-(ethoxykarbonyl)-ethyl]-amino}piperidin-l-yl)-xanthm
- 149CZ 305402 B6 (165) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l —y 1)-8-(3-{[N-methyl-N-[2-(methoxykarbonyl)ethyl]-amino}-piperidin-l-yl)-xanthin (166) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-{N-methyl-N-[2-(ethoxykarbonyl)ethyl]-amino}-piperidin-l-yl)-xanthin (167) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(aminokarbonylmethyl)-amino]-piperidin-l-yl (-xanthin (168) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-biiten-l-yl)-8-{3-[(methylaminokarbonylmethyl)-amino]-piperidin-l-yl(-xanthin (169) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(dimethylaminokarbonylmethyl)-amino]-piperidin-l-yl (-xanthin (170) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(ethylaminokarbonylmethyl)-amino]piperidin-l-yl(-xanthin (171) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(diethyleminokarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1 -y 1} -xanth in (172) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(pyrrolidin-l-ylkarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1 -y 1} -xanthin (173) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(2-kyanpyrrolidin-l-ylkarbonylmethyl)-amino]-piperidin-l-yl}-xanthin (174) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(4-kyanthiazolidin-3-ylkarbonylmethyl)-amino]-piperÍdin-l-yl}-xanthin (175) l,3-Dimethyl-7-(3-niethyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(2-aminokarbonylpyrrolidin-l-ylkarbonylmethyl)-amino]-piperidin-l-yl(-xanthin (176) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(2-karboxypyrrolidin-l-yl-karbonylmethy l)-amino]-piperidin-1 -y 1 (-xanthin (177) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(2-inethoxykarbonylpyrrolidin-l-ylkarbonylmethyl)-amino]-piperidin-l-yl}-xanthin (178) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(piperidin-l-ylkarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1 -y 1 (-xanthin (179) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(morfolin-4-ylkarbonylmetliyl)-amino]-piperidin-l-yl (-xanthin (180) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(2-methyl-3-amino-pÍperidin-l-yl)xanthin (181) 1,3-Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-l -yl)-8-(3-methy 1-3-amino-piperidin-1 -yl)xanthin (182) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy l-2-buten-1 -yl)-8-(4-methy 1-3-amino-piperidin-l -y 1(xanthin (183) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(5-methyl-3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (184) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(6-methyl-3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (185) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(2-amino-8-aza-bicyklo[3.2.1 ]-okt-8yl)-xanthin (186) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(6-amino-2-aza-bicyklo[2.2.2]-okt-8yl)-xanthin (187) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-cyklopentyl)-xanthin (188) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-methylamino-cyklohexyl)-xanthin (189) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ethylamino-cyklohexyl)-xanthin (190) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-dimethylamino-cyklohexyl)-xanthin (191) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-diethylamino-cyklohexyl)-xanthin
- 150CZ 305402 B6 (192) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(4-amino-cyklohexyl)-xanthin (193) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(3-amino-cyklohexyl)-amino]-xanthin (194) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(2-amino-€yklopentyl)-amino]-xanthin (195) 1,3_Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(3_amino-cyklopentyl)-amino]-xanthin (196) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-[(2-amino-cyklobutyl)-amino]-xanthin (197) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-[(3-amino-cyklobutyl)-amino]-xanthin (198) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(2-amino-cyklopropyl)-ainino]-xanthin (199) l-[2-(4-Hydroxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (200) l-[2-(4-Fluor-hydroxy-fenyl)-ethyl]-3-ethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin (201) l-[2-(4-Methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -y l)-xanthin (202) l-[2-(4-Ethoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (203) l-(2-(4-[(Karboxymethyl)-oxy]-fenyl)-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (204) l-(2-{4-[(Methoxykarbonyl)methyloxy]-fenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (205) l-[2-(3-Hydroxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -y l)-xanthin (206) l-[2-(3-Fluor-5-hydroxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (207) l-[2-(3-Methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (208) l-{2-[3-(Karboxymethyloxy)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (209) l-(2-{3-[(Ethoxykarbonyl)-methyloxy]-fenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1 -yl)-8_(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin (210) 1 -[2-(2-Hydroxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (211) l-[2-(2-Methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)_8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (212) l-{2-[2-(Karboxymethyloxy-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin (213) l-(2-{2-[(Methoxykarbonyl)-methyloxy]-fenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (214) l-[2-(4-Methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (215) l-[2-(4-Hydroxymethyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (216) l-[2-(4-Karboxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (217) l-{2-[4-(Methoxykarbonyl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (218) 1 -{2-[4-(Karboxymethyl)-fenyl]-ethyl}-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 —yl)—8—(3— amino-piperidin-l-yl)-xanthin
- 151 CZ 305402 B6 (219) l-(2-{4-[(Methoxykarbonyl)-methyl]-fenyl}-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-butenl-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (220) l-{2-[4-(2-Karboxy-ethyl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin (221) l-(2-{4-[2-(Methoxykarbonyl)-ethyl]-fenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-butenl-yl)-8_(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (222) 1 -[2-(3-Methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (223) l-[2-(3-K.arboxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7_(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (224) l-{2-[3-(Ethoxykarbonyl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin (225) l-{2-[3-(K.arboxymethyl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin (226) l-(2-{3-[(Methoxykarbonyl)-methyl]-fenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-butenl-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (227) 1—{2—[3—(2—Karboxy—ethyl)—fenyl]—ethyl}—3—methyl—7—(3—methyl—2—buten—l—yl)—8—(3— amino-piperidin-l-yl)-xanthin (228) l-(2-{3-[2-(Methoxykarbonyl)-ethyl]-fenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (229) l-[2-(2-Methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (230) l-[2-(2-Karboxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (231) l-{2-[2-(Methoxykarbonyl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (232) l-[2-(4-Fluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (233) l-[2-(4-Chlor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (234) l-[2-(4-Brom-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (235) l-[2-(4-Kyano-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xanth in (236) l-[2-(4-Trifluormethoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin (237) l-[2-(4-Methylsulfanyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-y l)-xanthin (238) l-[2-(4-Methylsulfmyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (239) l-[2-(4-Methylsulfonyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (240) l-[2-(4-Trifluormethyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (241) l-[2-(4-Amino-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (242) l-(2-{4-[(Methylkarbonyl)-amino]-fenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
- 152CZ 305402 B6 (243) l-(2-{4-[(Methylsulfonyl)-amino]-fenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (244) l-[2-(3-Nitro-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (245) 1 - {2-[4-( Am inokarbony 1 )-feny 1 ]—ethy 1} -3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-l -y 1)-8-(3amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (246) l-{2-[4-(Methylaminokarbonyl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-(3-ammo-piperidin-l-yl)-xanthin (247) l-{2-[4-(Dimethylaminokarbonyl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (248) l-{2-[4-(Aminosulfonyl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin- l-yl)-xanthin (249) l-{2-[4-(Methylaminokarbonyl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (250) l-{2-[4-(Dimethylaminokarbonyl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthm (251) l-(3-Karboxy-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin (252) l-[3-(Methoxykarbonyl)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -y l)-xanthin (253) l-[3-(Ethoxykarbonyl)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (254) l-[2-(3,4-Dimethyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -y l)-xanthin (255) l-[2-(2-Fluor-5-chlor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (256) l-[2-(3,5-Dimethoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (257) l-[2-(Naftalen-2-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-y l)-xanthin (258) l-[2-(Pyridin-3-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-inethyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (259) l-[4-Fenyl-butyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (260) l-Methyl-3-(3-fenyl-propyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((3-amino-piperidm-lyl)-xanthin (261) l-Methyl-3-(3-karboxy-propyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin (262) l-Methyl-3-[3-(methoxykarbonyl)-propyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (263) l-Methyl-3-[3-(ethoxykarbonyl)-propyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (264) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-l-methyl-prop-l-yl)-xanthin (265) l,3-Dimethyl-7-(3-methyI-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-l,l-dimethyl-prop-l-yl)xanthin (266) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-l-methyl-but-l-yl)-xanthin (267) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[l-(2-amino-ethyl)-cyklopropyl]-xanthin (268) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[ 1 -(aminomethyl)-cyklopentylmethyl]xanthin
- 153CZ 305402 B6 (269) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[2-(aminomethyl)-cyklopropyl]-xanthin (270) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[2-(2-aminomethyl)-cyklopentyl]-xanthin (271) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(2-amino-cyklopropylmethyl)-xanthin (272) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-[(piperidin-3-yl)-methyl]-xanthin (273) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[2-(pyrrolidin-2-yl)-ethyl]-xanthin (274) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-amino-ethyl)-N-ethyl-amino]xanthin (275) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-amino-ethyl)-N-isopropyl-amino]-xanthin (276) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-amino-ethyl)-N-cyklopropylamino]-xanthin (277) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-amino-ethyl)-N-cyklopropylmethylamino]-xanthin (278) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-[N-(2-amino-ethyl)-N-fenylamino]xanthin (279) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-[N-(2-amino-ethyl)-N-benzylamino]xanthin (280) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y l)-8-[N-(2-amino-l-methyl-ethyl)-N-methylamino]-xanthin (281) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-amino-prop-l-yl)-N-methyl-amino]-xanthin (282) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-amino-l-methyl-prop-l-yl)-Nmethyl-amino]-xanthin (283) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-amino-2-methyl-propyl)-Nmethyl-amino]-xanthin (284) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(l-amino-cyklopropylmethyl)-Nmethyl-amino]-xanthin (285) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y l)-8-[N-(2-amino-cyklopropyl)-N-methylamino]-xanthin (286) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-amino-cyklobutyl)-N-methylamino]-xanthin (287) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-amino-cyklopentyl)-N-methylamino]-xanthin (288) 1,3-Dimethy l-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-amino-cyklohexyl)-N-methylamino]-xanthin (289) 1,3-Dimethy l-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-{N-[(pyrrol idin-2-yl)-methyl]-methylamino}-xanthin (290) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-[N-(pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-amino]xanthin (291) 1,3-Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-[N-(piperidin-3-yl)-N-methy 1-amino]xanthin (292) l-(2-Fenyloxy-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-lyl)-xanthin (293) l-(2-Fenylsulfanyl-ethyl)-3-methyl-7_(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidinl-yl)-xanthin (294) l-(2-Fenylsulfinyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidinl-yl)-xanthin (295) l-(2-Fenylsulfinyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidinl-yl)-xanthin
- 154CZ 305402 B6 (296) l-Methyl-3-(2-oxo-2-fenyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidinl-yl)-xanthin (297) l-Methyl-3-(2-oxo-propyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (298) l-Methyl-3-fenyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (299) l-Methyl-3-cyklopropyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (300) l-[2-(3-Fluor-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (301) l-[2-(3-Chlor-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (302) l-[2-(3-Brom-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (303) l-[2-(3-Methyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin (304) l-[2-(3-(Trifluormethyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (305) 1 -[2-(2-Methy 1-feny l)-2-oxo-ethy l]-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 —yl)—8—(3— amino-piperidin- l-yl)-xanthin (306) l-[2-(3-Methoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin (307) l-[2-(3-Difluormethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (308) l-[2-(3-Trifluormethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (309) l-[2-(3-Ethoxy-fenyl)-2_oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2_buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin (310) l-[2-(3-Isopropyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (311) l-[2-(3-Cyklopropyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (312) l-[2-(3-Cyklopentyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8—(3—amino—piperidin—1—yl)—xanthin (313) l-[2-(3-Cyklopropylmethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (314) l-{2-[3-(2,2,2-Trifluorethoxy)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (315) l-[2-(4-Hydroxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-1 -y l)-xanthin (316) 1 -[2-(3-N itro-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (317) l-[2-(3-Amino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (318) l-{2-[3-(Methylkarbonylamino)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (319) l-{2-[3-(Aminokarbonylamino)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-butenl-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (320) l-{2-[3-(Methylaminokarbonylamino)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
- 155CZ 305402 B6 (321) l-{2-3-(Dimethylaminokarbonylamino)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl2-buten-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin (322) l-{2-[3-(Methylsulfonylamino)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-butenl-yl)-8—(3-aniino—piperidin-l-yl)—xanthin (323) l-{2-[3-(Aminosulfonyl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (324) l-{2-[3-(Methylaminosulfonyl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin (325) 1 -{2-[3-(Dimethylaminosulfonyl)-fenyl]-2-oxo-ethyl} -3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (326) l-[2-(3-Ethynyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin (327) l-[2-(3-K.yano-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin (328) l-{2-[3-(Aminokarbonyl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (329) l-{2-[3-(Methylenaminokarbonyl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (330) l-{2-[3-(Dimethylaminokarbonyl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (331) l-{2-[3-(Methylsulfanyl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (332) l-{2-[3-(Methylsulfmyl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (333) l-{2-[3-(Methylsulfonyl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (334) l-[2-(3,5-Dimethyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piper idi η-1 -y 1 )-xanthin (335) l-[2-(3,5-Dimethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (336) l-[2-(3-Fluor-5-methyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (337) l-[2-(Pyridin-3-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (338) l-[2-(Furan-2-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (339) l-[2-(Thiofen-2-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (340) l-[2-(Thiofen-2-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (341) l-[2-(Thiazol-5-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (342) l-[2-(Thiazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (343) 1 -[2-(Fenyl-2-oxo-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (344) l-[2-(Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-[(l-cyklopenten-l-yl)-methyl]-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin
- 156CZ 305402 B6 (345) l-[2-(Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-[(2-methyl-l-cyklopenten-l-yl)-methyl]-8(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (346) l-[(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(2-butyn-l-yl)-methyl]-8-(3-amino-piperidinl-yl)-xanthin (347) l-(2-(Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminocyklohexyl)-xanthin (348) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-aminoethyl)-N-methyl-amino]-xanthin (349) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(piperazin-l-yl)xanthin (350) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(hompiperazin-lyl)-xanthin (351) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(4-aminomethylpiperidin-1 -yl)-xanthin (352) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-biiten-l-yl)-8-(3-amÍnomethylpiperidin-l-yl)-xanthin (353) 1-(2-F eny 1-2-oxo-ethy l)-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xanthin (354) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-3methyl-piperidin-1 -yl)-xanthin (355) l-(2-Fenyl-2-hydroxyimino-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (356) l-(2-Fenyl-2-methoxyimino-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (357) l-(2-Oxo-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (358) l-(2-Oxo-butyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperÍdin-l-yl)xanthin (359) l-(3-Methyl-2-oxo-butyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (360) l-(2-Cyklopropyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (361) l-(2-Cyklohexyl-2-oxo-ethyl)-3-niethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (362) l-(3-Dimethylamino-2,3-dioxo-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-1-y l)-xanthin (363) l-[3-(Piperidin-l-yl)-2,3-dioxo-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin (364) l-(2-Fenyl-2-hydroxy-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -y l)-xanthin (365) 1-(2-F eny 1-2-hydroxy-propy l)-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (366) l-(2-Fenyl-2-methoxy-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (367) l-[(Isochinolin-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (368) l-[(Chinazolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin
- 157CZ 305402 B6 (369) 1 -[(Pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (370) l-[(5-Methyl-isoxazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin (371) l-[(Oxazol-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (372) l-[(Thiazol-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-pÍperidin-1 -y l)-xanthin (373) l-[(l//-Indazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7_(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (374) l-[(Methyl-l//-indazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin (375) l-[(Benzo[<7]isoxazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (376) l-[(Benzo[</]isoxazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yI)-8-(3amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (377) l-[(5-FIuor-benzo[í/]isothiazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (378) l-[(5-Fluor-benzo[í/]isoxazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (379) l-[(5-Methyl-benzo[č/]isoxazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (380) l-[(5-Methyl-benzo[</]isothiazol-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (381) l-[(5-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (382) 1 -[(5-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)_8-(6-amino-[ 1,4]diazepan-1 -yl)-xanthin (383) l-[(5-Cyklohexyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidinl-yl)-xanthin (384) l-[2-(2-Difluormethoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (385) l-[2-(2-Difluormethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (386) l-[2-(2-Trifluormethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (387) l-[2-(Indan-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (388) l-[2-(Benzo[l,3]dioxo-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin (389) l-[2-{2,2-Difluoro-benzo[l,3]dioxol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (390) l-[2-(Naft-l-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (391) l-[2-(2-Isopropyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin (392) l-[2-(2-Cyklopropyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
-158CZ 305402 B6 (3 93) 1-[2-(2-Cyklopenty l-fenyl )-2-oxo-ethyl ]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 —y 1)—8— (3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (394) l-[2-(2-Fenyl-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (395) l-[2-(2-Cyklopentylmethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (396) l-(3-Fenyl-2-oxo-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xanthin (397) l-(3-Fenyl-3-oxo-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (398) l-Methyl-3-cyklopentyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (399) l-Methyl-3-cyklohexyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (400) l-Methyl-3-(2-cyklopropyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidinl-yl)-xanthin (401) 1 -Methyl-3-(2-cyklohexyl-ethyl)-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidinl-yl)-xanthin (402) l-Methyl-3-(4-fluor-fenyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (403) l-Methyl-3-(4-methyl-fenyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin (404) l-Methyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (405) l-Methyl-3-(3-methoxy-fenyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin (406) l-Methyl-3-(3-difluormethoxy-fenyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-y l)-xanthin (407) l-Methyl-3-[2-(3-fluor-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (408) l-Methyl-3-[2-(3-methyl-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (409) l-Methyl-3-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -y l)-xanthin (410) l-Methyl-3-[2-(4-trifluormethoxy-fenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin (411) l-Methyl-3-[2-(4-trifluormethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-(3-am ino-piperidin-1 -y l)-xanth in (412) 1 -Methyl-3-[2-(4-methoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l —yl)—8—(3— amino-piperidin-l-yl)-xanthin (413) 1 -Methyl-3-[2-(4-hydroxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1 —y 1)-8-(3amino-piperidin-1 -y l)-xanthin (414) 1 -Methy l-3-[2-(3-chlor-fenyl)-2-oxo-ethyl]-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xanth in (415) l-Methyl-3-[2-(pyridin-3-yl)-2-oxo-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (416) l-Methyl-3-[2-(thiofen-2-yl)-2-oxo-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aniinopiperidin-1 -ylý-xanthin
- 159CZ 305402 B6 (417) l-Methyl-3-[3-methyl-2-oxo-butyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (418) l-Methyl-3-[2-cyklopentyl-2-oxo-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (419) l-Methyl-3-(2-fenyloxy-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin (420) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(4-fluor-fenyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xanthin (421) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-trifluormethyl-fenyl)-8-(3-amino-piperidml-yl)-xanthin (422) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methoxy-fenyl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin (423) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-difluormethoxy-fenyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (424) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-trifluormethoxy-fenyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (425) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(4-amino-2-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-yl)-xanthin (426) l-[2-(2-Methylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (427) 1 -{2-[2-(N-Kyanomethyl-N-methyl-amino)-fenyl]-2-oxo-ethyl }-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (428) l-[2-(2-K.yanomethylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (429) l-(2-{2-[(Methoxykarbonyl)-methylamino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (430) l-[2-(2-Methylsulfonylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-amÍno-pÍperidÍn-l-yl)-xanthin (431) l-(2-{3-[(Methoxykarbonyl)-methylamino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (432) l-(2-(3-Methylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (43 3) 1 -{2-[3-(N-Kyanomethyl-N-methyl-amino)-fenyl]-2-oxo-ethyl }-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (434) l-(2-{3-[(Dimethylamino)-sulfbnylamino]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methyl—2—buten—1—yl)—8—(3— amino—piperidin— 1—yl)—xanthin (435) l-(2-{3-[(Morfblin-4-yl)-sulfonylamino|-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (436) l-[2-(3-Aminosulfonylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (437) l-[2-(3-Ethylsulfonylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (438) l-[2-(3-Isopropylsulfonylamino-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-butenl-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (439) l-{2-[3-(2-Oxo-imidazolidin-l-yl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (440) l-{2-[3-(3-Methyl-2-oxo-imidazolidin-l-yl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
- 160CZ 305402 B6 (441) l-{2-[3-(3-Methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (442) l-{2-[3-(3-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-l-yl)-fenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (443) 1 -[(2-Oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (444) 1-[(1 -Methy 1-2-oxo-l,2-dihydro-chinolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (445) l-[(2-Oxo-l,2-dihydro-chinazolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyI-2-buten-lyl)-8-(3-ainino-piperidin-l-yl)-xanthin (446) l-[( 1 -Methy 1-2-oxo-l ,2-dihydro-chinazolin-4-y l)-methy l]-3-methyl-7-(3-methy 1-2buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (447) l-[(2-Kyano-naftalen-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-y l)-xanthin (448) l-[(6-Kyano-naftalen-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (449) l-[(5-Kyano-naftalen-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthm (450) l-[(8-Methyl-isochinolin-l-yl)-tnethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-1-yl)-xanthin (451) 1 -[(5-Kyano-isochinolin-l -yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l —yl)—8—(3— amino-piperidin-1-yl)-xanthin (452) 1 -[(5-Aminokarbonyl-isochinolin-l -yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (453) l-[(5-Aminosulfonyl-isochinolin-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (454) l-[(5-Methylsulfonyl-isochinolin-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (455) l-[(5-Methylsulfonylamino-isochinolin-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (456) l-[(5-Methoxy-isochinolin-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (457) 1— [(6—Methoxy—isochinolin—1—yl)—methyl]—3—methyl—7—(3—methyl—2—buten—1—yl)—8— (3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (458) l-[(7-Methylsulfonylamino-isochinolin-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1 -y l)-8-(3-am ino-piperidin-1 -yl)-xanthin (459) l-[(7-Kyano-isochinolin-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin (460) l-[(7-Aminokarbonyl-isochinolin-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (461) l-[-(2-Hydroxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (462) l-[2-(2-Kyanomethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (463) 1 -[2- {2-[(Methoxykarbony l)-methoxy]-feny 1} -2-oxo-ethy l)-3-methy l-7-(3-methy 12-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (464) l-[2-(2-Allyloxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin
-161 CZ 305402 B6 (465) l-(2-{3-[(Aminokarbonyl)-methoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-703-methyl-2buten-l-yl)-803-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (466) l-(2-{3-[(Methylaminokarbonyl)-methoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-703methyl-2-buten-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin (467) l-(2-{3-[(Dimethylaminokarbonyl)-methoxy]-fenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin (468) l-[203-{[(Morfolin-4-yl)karbonyl]-methoxy[-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-703methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (469) l-[203-Karboxymethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-703-methyl-2-buten-l-yl)8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (470) l-[2-(3-Methylsulfanylmethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-butenl-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (471) l-[2-(3-Methylsulfmylmethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-703-methyl-2-butenl-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (472) l-[2-(3-Methylsulfonylmethoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-l -yl)-xanthin (473) 1-[202-Oxo-2,3-dihydro-benzooxazol^4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-703-methyI-2buten-l-yI)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (474) 1-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-17/-benzoimidazol-4-yl)-2-oxo-etliyl]-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-l-yl)-803-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (475) l-[201-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzoimidazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl703-methyl-2-buten-l -yl)-803-amino-piperidin-l -yl)-xanthin (476) l-[2—(l,3-Dimettiyl-2—oxo-2,3-dihydro-l//-benzoimidazol-4-yl)-2—oxo—ethyl]—3methyl-703-methyl-2-buten-l-yl)-803-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (477) 1 -[2017/-BenzoimidazoM-y l02-oxo-ethvl]-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-l -yl0 803-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (478) l-[202-Methyl-l 7/-benzoimidazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-703-methyl-2buten-l-yl)-803-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (479) l-[20Benzooxazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-703-methyl-2-buten-l-yl)-803amino-piperidin-l-yl)-xanthin (480) l-[202-Methyl-benzooxazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-703-methyl-2-buten-lyl)-803-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (481) l-[203-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-703methyl-2-buten-l-yl)-803-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (482) 1 -[20Benzo[ 1,3]dioxol—4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-703-methyl-2-buten-l-yl}-8(3—amino—piperidin—1—yl)—xanthin (483) 102-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-703-methyl-2-buten-l-yl)-803-amino-3-aminokarbonyl-piperidin-l-yl)-xanthin (484) 102-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-703-methyl-2-buten-l -yl)-803-amino-4-aminokarbonyl-piperidin-1 -yl)-xanthin (485) 102-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-703-methyl-2-buten-l -yl)-803-amino-3methylaminokarbonyl-piperidin-l-yl)-xanthin (486) 102-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-703-methyl-2-buten-l-yl)-803-amino-3-dimethylaminokarbonyl-piperidin-l-yl)-xanthÍn (487) 102-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-703-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-amino-3-[(pyrrolidin-1 -yl)-karbonyl]-piperidin-l-y 1} -xanthin (488) 102-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-amino-3-[(2kyano-pyrrolidin-1 -yl)-karbonyl]-piperidin-l -yl [-xanthin
-162CZ 305402 B6 (489) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-amino-3-[(thiazolidin-3-yl)-karbonyl]-piperidin-l-yl}-xanthin (490) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-amino-3-[(4kyano-thiazolidin-3-yl)-karbonyl]-piperidin-l-yl}-xanthin (491) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(5-amino-6-oxopiperidin-3-yl)-xanthin (492) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(5-amino-lmethyl-6-oxo-piperidin-3-yl)-xanthin (493) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-4hydroxy-piperidin-1 -yl)-xanthin (494) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-4-methoxy-piperidin-l-yl)-xanthin (495) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-5-hydroxy-piperidin-1 -y l)-xanthin (496) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(5-amino-2-oxopiperidin-1 -yl)-xanthin (497) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-2-oxopiperidin-1 -yl)-xanthin (498) l-(l-Methoxykarbonyl-l-fenyl-methyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8_(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin (499) l-(l-Karboxy-l-fenyl-methyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (500) 1 -(1 -Aminokarbonyl-1 -fenyl-methyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piper idin-1-y l)-xanthin (501) 1 -(1 -Methoxykarbonyl-2-fenyl-ethyl)-3-methyl-7-{3-methy 1-2-buten- 1-y 1)-8-(3amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (502) l-(l-Karboxy-2-fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (503) l-(l-Aminokarbonyl-2-fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin (504) l-[(Benzofuran-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -y l)-xanthin (505) l-[(2,3-Dihydro-benzofuran-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (506) l-[2-{2-Amino-3-kyano-fenyl)-2-oxo-ethyI]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (507) l-[2-(2-Amino-3-fluor-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (508) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-(tetrahydrofuran-3-yl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin (509) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-(tetrahydrofuran-4-yl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-1-y l)-xanthin (510) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methyl]-7-{3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (511) l-(2-Fenyl-2-oxo-ethyl)-3-[(tetrahydropyran-4-yl)-methyl]-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (512) l-Methyl-3-[2-(4-dimethylamino-fenyl)-ethyl]-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin (513) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-l-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
- 163CZ 305402 B6 (514) 1-(1,4-Dioxo-l ,4-dihydro-naftalen-2-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin (515) 1 -(4-Oxo—4H-chromen-3-y l)-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (516) 1 -(1 -Oxo-indan-2-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidÍn1- yl)-xanthin (517) l-( 1 -Methyl-2-fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (518) 1 -[2-Oxo-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxazin-8-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-y l)-xanthin (519) 1 -[2-Oxo-2-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxazin-8-yl)-ethyl]-3methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (520) l-[(Chinolin--4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-rnethy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (521) l-[(2-Oxo-2H-chromen-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-{3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin (522) l-[(l-Oxo-l,2-dihydro-isochinolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-aniino-piperidin-l-yl)-xanthin (523) l-[(2-Methyl-l-oxo-l,2-dihydro-isochinolin-4-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl2- buten-l -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (524) 1 -[(4-Oxo-3,4-dihydro-pftalazin-1 -yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (525) l-[(3-MethyM-oxo-3,4-dihydro-ftalazin-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (526) l-[([l,5]Naftyridin^l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xanthin (527) l-[([l,7]Naftyridin-8-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (528) l-[(Chinolin-2-yl)-methyl]-3-niethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (529) l-[(Isochinolin-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin (530) l-{2-Oxo-[3-(2-oxo-tetrahydro-pyrimidin-l-yl)-fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin (531) l-{2-Oxo-2-[3-{3-methyl-2-oxo-tetrahydro-pyrimidin-l-yl)-fenyl]-ethyl}-3methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
Příklad 11
Dražé s obsahem 75 mg účinné látky Jedno jádro dražé obsahuje:
Účinnou látku 75,0 mg
Fosforečnan vápenatý 93,0 mg
Kukuřičný škrob 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Hydroxypropylmethylcelulózu 15,0 mg Stearát hořečnatý 1,5 mg
230,0 mg
-164CZ 305402 B6
Výroba:
Účinná látka se smíchá s fosforečnanem vápenatým, kukuřičným škrobem, polyvinylpyrrolidonem, hydroxypropylmethylcelulózou a s polovinou uvedeného množství stearanu hořečnatého. Na tabletovacím stroji se vyrobí výlisky o průměru cca. 13 mm, které se protlačí na vhodném zařízení sítem o velikosti ok 1,5 mm a smíchají se zbývajícím množství stearanu hořečnatého. Vzniklý granulát se lisuje na tabletovacím stroji na tablety požadovaného tvaru.
Hmotnost jádra: 230 mg
Raznice: 9 mm, vypouklá
Takto vyrobená jádra dražé se potáhnou vrstvou, která se v podstatě skládá z hydroxypropylmethylcelulózy. Povrchově upravená dražé se leští včelím voskem.
Hmotnost dražé: 245 mg
Příklad 12
Účinnou látku 100,0 mg
Mléčný cukr 80,0 mg
Kukuřičný škrob 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Stearan hořečnatý 2,0 mg
220,0 mg
Způsob výroby:
Účinná látka, mléčný cukr a škrob se smíchají a stejnoměrně zvlhčí vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Po prosetí vlhké hmoty (velikost ok = 2,0 mm) a sušení v sušárně při teplotě 50 °C se opět prošije (velikost ok = 1,5 mm) a přimíchá mazadlo. Lisovací směs se zpracuje na tablety.
Hmotnost tablet: 220 mg
Průměr: 10 mm, biplán s oboustrannou fasetou a drážkou na jedné straně
Příklad 13
Tablety s obsahem 150 mg účinné látky
Složení:
Jedna tableta obsahuje:
Účinnou látku 150,0 mg
Mléčný cukr, prášek 89,0 mg
Kukuřičný škrob 40,0 mg
Koloidní kyselinu křemičitou 10,0 mg
Polyvinylpyrrolion 10,0 mg
Stearan hořečnatý 1,0 mg 300,0 mg
-165 CZ 305402 B6
Výroba:
Účinná látka smíchaná s mléčným cukrem, kukuřičným škrobem a kyselinou křemičitou se zvlhčí 20% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu a protlačí sítem o velikosti ok 1,5 mm.
Granulát sušený při teplotě 45 °C se ještě jednou protlačí stejným sítem a smíchá s uvedeným množstvím stearanu hořečnatého. Ze směsi se lisují tablety.
Hmotnost tablet: 300 mg
Raznice 10 mm, plochá
Příklad 14
Kapsle z tvrdé želatiny s obsahem 150 mg účinné látky
Jedna kapsle obsahuje:
Účinnou látku Kukuřičný škrob, suchý Mléčný cukr, prášek Stearan hořečnatý
150,0 mg cca. 180,0 mg cca. 87,0 mg
3,0 mg cca. 420,0 mg
Výroba:
Účinná látka se smíchá s pomocnou látkou, projde sítem o velikosti ok 0,75 mm a homogenizuje mícháním ve vhodném zařízení. Konečná směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 1.
Náplň kapsle: cca. 320 mg
Obal kapsle: kapsle z tvrdé želatiny velikosti 1
Příklad 15
Cípky s obsahem 150 mg účinné látky
Jeden čípek obsahuje:
Účinnou látku 150,0 mg
Polyethylenglykol 1500 550,0 mg
Polyethylenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyethylensorbitan-monostearát 840,9 mg
2000,0 mg
Výroba:
Po roztavené čípkové hmoty se účinná látka homogenně rozdělí a tavenina se nalije do předchlazených forem.
Příklad 16
Suspenze s obsahem 50 mg účinné látky
-166CZ 305402 B6
Suspenze 100 ml obsahuje:
Účinnou látku 1,00 g
Karboxymethylcelulózu- sodnou sůl 0,10 g
Methylester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,05 g Propylester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,01 g Surový cukr 10,00 g
Glycerol 5,00 g
Sorbitový roztok 70% 20,00 g
Chuťovou látku (aroma) 0,30 g
Vodu, dest. 100 ml
Výroba:
Destilovaná voda se zahřeje na teplotu 70 °C. Za míchání se rozpustí methylester a propylester kyseliny p-hydroxybenzoové a glycerol a sodná sůl karboxymethylcelulózy. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a za míchání se přidává účinná látka a homogenně disperguje. Po přidání a rozpuštění cukru, sorbitového roztoku a chuťové látky (aroma) se suspenze za míchání odvzdušní ve vakuu.
Suspenze 5 ml obsahuje 50 mg účinné látky.
Příklad 17
Ampule s obsahem 10 mg účinné látky
Složení:
Účinná látka 10,0 mg
Kyselina chlorovodíková s.q. 0,01 n Vodabidest. 2,0 ml
Účinná látka se rozpustí v požadovaném množství 0,0IN HC1, izotonicky nastaví kuchyňskou solí, sterilizuje a naplní do ampulí 2 ml.
Příklad 18
Ampule s obsahem 50 mg účinné látky
Složení:
Účinná látka 50 mg
Kyselina chlorovodíková s.q. 0,01n
Vodabidest. 10,0 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí v požadovaném množství 0,0IN HC1, izotonicky nastaví kuchyňskou solí, sterilizuje a naplní do ampulí 10 ml.
-167CZ 305402 B6

Claims (23)

  1. kde
    R1 znamená skupinu C,_8-alkyl, skupinu C3 8-alkenyl, skupinu C3 4-alkenyl, která je substituovaná skupinou C]_2-alkyl-oxy-karbonyl, aminokarbonyl, Ci_3-alkylamino-karbonyl, di-(Ci 3-alkyl)-amino-karbonyl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu C3_g-alkynyl, skupinu C i 6 alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž
    Ra znamená skupinu C3 7-cykloalkyl, heteroaryl, kyano, karboxy, C|^-alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_3-alkylamino-karbonyl, di-(Ci_3-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl, morfolirX-ylkarbonyl, piperazin1-ylkarbonyl, 4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl nebo 4-ethylpiperazin-l-ylkarbonyl, skupinu C| 6-alkyl substituovanou skupinou fenyl, přičemž fenylový kruh je substituován skupinami R10 až R14, a R10 znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu Ci ,-alkyl, hydroxy nebo C^-alkyloxy, skupinu nitro, amino, Ci_3-alkylamino, di—(Ci 3-alkyl)-amino, kyano-Ci_3-alkylamino, [N-fkyano-C^-alkylj-N-Ci^-alkylamino], C, 3-alkyloxy-karbonyl-Ci_3alkylamino, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl nebo 4(Ci_3-alkyl)-piperazin-l-yl, skupinu C|_3-alkyl-karbonylamino, arylkarbonylamino, aryl-C,_3-alkyl-karbonylamino, C] 3-alkyloxy-karbonylamino, aminokarbonylamino, Cj 3-alkylaminokarbonylamino, di-(C13-alkyl)-aminokarbonylamino, pyrrolidin-l-ylkarbonylamino, piperidin-l-yl-karbonylamino, morfolin-4-yl-karbonylamino, piperazin-l-yl-karbonylamino nebo 4—(Cj 3-alkyl)-piperazin-l-yl-karbonylamino, Ci_3-alkyl-sulfonylamino, bis—(C3 3-alkylsulfonyl)-amino, aminosulfonylamino, Ci 3-alkylamino-sulfonylamino, di-fC, 3-alkyl)-aminosulfonylamino, pyrrolidin 1-yl-sulfonylamino, pipe- 168 CZ 305402 B6 ridin-l-yl-sulfonylamino, morfolin—4-yl-sulfonylamino, piperazin-l-yl-sulfonylamino- nebo 4-(C1_3-alkyl)-piperazin-l-yl-sulfonylamino, (Ci_3-alkylamino)-thiokarbonylamino, (Ci_3-alkyloxykarbonylamino)-karbonylamino, arylsulfonylamino nebo aryl-Ci 3-alkyl-sulfonylamino, skupinu N-(Ci_3-alkyl)-Ci 3-alkyl-karbonylamino, N-(Ci_3-alkyl)-arylkarbonylamino, N-(C| 3-alkyl)-aryl-Ci 3-alkylkarbonylamino, N-(Ci_3-alkyl)-Ci_3-alkyloxykarbonylamino, N-{aminokarbonyl)-Ci_3-alkylamino, N-(Ci_3- alkylaminokarbonyl)Ci 3-alkylamino, N-[di-(Ci 3-alkyl)-aminokarbonyl]-Ci_3-alkylamino, N-(Ci_3alkyl)-Ci 3-alkyl-sulfonylamino, N-(Ci_3-alkyl)-aryl-sulfonylamino nebo N-(Ci_3alkyl)-aryl-C|.3-alkyl-sulfbnylamino, skupinu 2-oxo-imidazolidin-l-yl, 2,4-dioxo-imidazolidin-l-yl, 2,5-dioxo-imidazolidin—1—yl nebo 2-oxo-hexahydropyrimidin-l-yl, kde může být atom dusíku v poloze 3 vždy substituován skupinou methyl nebo ethyl, skupinu kyano, karboxy, Ci_3-alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, C]_3-alkylaminokarbonyl, di—(C3 3-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl, piperidin—1—yl— karbonyl, morfolin-4-yl-karbonyl, piperazin-l-yl-karbonyl nebo 4—(C,_3—alkyl)— piperazin-l-yl-karbonyl, skupinu Ci_3-alkyl-karbonyl nebo arylkarbonyl, skupinu karboxy-Cj 3-alkyl, C] 3-alkyloxy-karbonyl-Ci 3-alkyl, kyano-Ci_3—alkyl, aminokarbonyl-C i_3—alkyl, C) 3-alkyl-aminokarbonyl-Ci 3-alkyl, di—(C]_3—alkyl)— aminokarbonyl-Cj_3-alkyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl-C,_3-alkyl, piperidin-l-ylkarbonyl-C i 3-alkyl, morfolin-4-yl-karbonyl-Ci 3-alkyl, piperazin-l-yl-karbonylC]_3-alkyl nebo (C].3-alkyl)-piperazin-l-yl-karbonyl-Ci 3-alkyl, karboxy-C i 3-alkyloxy, C i 3-alkyloxy-karbonyl-C i_3-alkyloxy, kyano-C i 3-alkyloxy, aminokarbonyl-Ci_3-alkyloxy, C|_3-alkyl-aminokarbonyl-C|3-alkyIoxy, di—(Ci_3— alkyl)-aminokarbonyl-C i_3-alkyloxy, pyrrolidin-1 -yl-karbonyl-C i_3-alkyloxy, piperidin-l-yl-karbonyl-C| 3-alkyloxy, morfolin—4-yl-karbonyl-Ci 3-alkyl-oxy, piperazin-l-yl-karbonyl-C,_3-alkyloxy nebo 4-(Ci 3-alkyl)-piperazin-l-yl-karbonyl-Ci.3alkyloxy, skupinu hydroxy-C, 3-alkyl, C, 3-alkyloxy-C,_3-alkyl, amino-C,_3-alkyl, C, 3-alkylamino-Ci 3-alkyl, di—(Ci 3-alkyl)-amino-Ci 3-alkyl, pyrrolidin-l-yl-C, 3-alkyl, piperidin-l-yl-C, 3-alkyl, morfolin—4—yl—Ct_3—alkyl, piperazin-l-yl-C, 3-alkyl, 4(C i_3-alkyl)-piperazin-1 -yl-C i3—alkyl, skupinu hydroxy-C, 3-alkyloxy, C,_3-alkyloxy-C, 3-alkyloxy, C,_3-alkylsulfanylC,.3-alkyloxy, C,_3-alkylsulfmyl-Ci_3-alkyloxy, C] 3-alkylsulfonyl-C, 3-alkyloxy, amino-Ci_3-alkyloxy, C, 3-alkylamino-C^3-alkyloxy, di-(C,_3-alkyl)-amino-Ci_3alkyloxy, pyrrolidin-1 -yl-C,_3-alkyloxy, piperidin-l-yl-C,_3-alkyloxy, morfolin-4yl-C,.3-alkyloxy, piperazin-l-yl-C, 3-alkyloxy, 4-(C,_3-alkyl)-piperazin-l-yl-Ci 3alkyloxy, skupinu merkapto, C, 3-alkylsulfanyl, C,_3-alkylsulfmyl, Ci_3-alkylsulfonyl, C,_3alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, trifluormethylsulfanyl, trifluormethylsulfinyl nebo trifluormethylsulfonyl, skupinu sulfo, aminosulfonyl, C,_3-alkyl-aminosulfonyl, di-(C,_3-alkyl)-aminosulfonyl, pyrrolidin-1-yl-sulfonyl, piperidin-l-yl-sulfonyl, morfolin-4-yl-sulfonyl, piperazin-l-yl-sulfonyl nebo 4-(Ci_3-alkyl)-piperazin-l-yl-sulfonyl,
    -169CZ 305402 B6 skupinu methyl nebo methoxy substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, skupinu ethyl nebo ethoxy substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, skupinu č'2 4-alkenyl nebo C2 4 alkynyl, skupinu C3 4-alkenyloxy nebo C3 4-alkynyloxy, skupinu C3_6-cykloalkyl nebo C3_6-cykloalkyloxy, skupinu C3_6-cykloalkyl-Ci_3-alkyl nebo C3_6-cykloalkyl-C1_3-alkyloxy nebo skupinu aryl, aryloxy, aryl-Ci 3-alkyl nebo aryl-Ci_3-alkyloxy,
    R11 a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu Ci 3—alkyl, trifluormethyl, hydroxy nebo Ci 3-alkyloxy nebo skupinu kyano nebo
    R11 společně s R12, pokud jsou vázané na sousedních atomech uhlíku, také znamenají skupinu methylendioxy, difluormethylendioxy nebo skupinu C3 5-alkylen s přímým řetězcem a
    R13 a R14, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu, skupinu trifluormethyl, C,_3-alkyl nebo C|3-alkyloxy, skupinu fenyl-C| 4-alkyl, kde je část alkyl substituovaná skupinou kyano, karboxy, Ci_3_ alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, C, 3-alkylaminokarbonyl, di-(Ci_3-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl, piperidin-l-yl-karbonyl, morfolin-4-yl-karbonyl a část fenyl je substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-C2 3-alkenyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, a
    A znamená skupinu karbonyl, kyanoiminomethylen, hydroxyiminomethylen nebo C3_3alkyloxyiminomethylen, m je číslo 0, 1 nebo 2 a n je číslo 1, 2 nebo 3, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, a část methyl je substituovaná skupinou C]3-alkyl, skupinu fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 a R14, přičemž R10až R14, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, a
    B znamená skupinu methylen, která je substituovaná skupinou hydroxy, C] 3-alkyloxy, amino, C,_3-alkylamino, di-(Ci_3-alkyl)-amino, merkapto, Cj_3-alkylsulfanyl, C3 3alkylsulfinyl nebo čj 3-alkylsulfonyl a je případně navíc substituovaná skupinou methyl nebo ethyl, skupinu nafiyl-C] 3-alkyl, kde je část naftyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše,
    -170CZ 305402 B6 skupinou nafltyl-(CH2)m-A-{CH2)n, kde je část naftyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu naftyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je část naftyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C| 6-alkyl-A-(CH2)n, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedený výše, skupinu C3_7-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)„, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3_7-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu R21-A-(CH2)n, kde R21 znamená skupinu C,„3-alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_3-alkylaminokarbonyl, di-(C|3-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl, piperidin- 1-yl-karbonyl nebo morfolin-4-yl-karbonyl, piperazin-l-yl-karbonyl, 4-methylpiperazin-l-yl-karbonyl nebo 4-ethylpiperazin-1-yl-karbonyl a A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-D-Ci 3-alkyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 a m jsou definované způsobem uvedeným výše a D znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu imino, C] 3-alkylimino, sulfinyl nebo sulfonyl, skupinu nafltyl-(CH2)m-D-Ci„3-alkyl, kde je část naftyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, D a m jsou definované způsobem uvedeným výše, nebo skupinu Ci 6-alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
    Rb je izolována alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 1 xanthinové kostry a Rb znamená skupinu hydroxy, C|..3-alkyloxy, merkapto, Ci_3-alkylsulfanyl, Ci_3-alkylsulfínyl, C, 3-alkylsulfonyl, amino, C[^-alkylamino, di-(Ci_3-alkyl)-amino, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl nebo 4-(Ci_3-alkyl)piperazin-l-yl, skupinu C3 6-cykloalkyl, nebo skupinu amino nebo arylkarbonylamino,
    R2 znamená atom vodíku skupinu Ci «alkyl, skupinu C2 6-alkenyl, skupinu C3 6-alkynyl, skupinu C|.ň-alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž Ra je definovaná způsobem uvedeným výše,
    - 171 CZ 305402 B6 skupinu tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranyl-Ci_3~alkyl nebo tetrahydropyranyl-C]_3 alkyl, skupinu C, 6-alkyl substituovanou skupinou fenyl, přičemž fenylový kruh je substituován skupinami R10 až R14 a R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl substituovanou skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyI-C23-alkenyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu heteroaryl-(CH2)in-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu Ci_6-alkyl-A-(CH2)n, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3 7—cykloalkyl—(Cl l2)m—A—(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3 7-cykloalkyl—(CH2)m—B—(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu R21-A-(CH2)n, kde jsou R21, A a n definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-(CH2)m-D-C1_3-alkyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14, m a D jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C2_6-alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
    Rb je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 3 xanthinové kostry a je definovaná způsobem uvedeným výše, nebo skupinu C3 6-cykloalkyl,
    R3 znamená skupinu Ci_4-alkyl substituovanou skupinou Rc, přičemž
    Rc znamená skupinu C3„7-cykloalkyI případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C]_3—alkyl, nebo skupinu C5 7-cykloalkenyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Ci.3-alkyl, skupinu C3_8-alkenyl,
    - 172 CZ 305402 B6 skupinu C3_6-alkenyl substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou trifluormethyl, skupinu C3 g-alkynyl, nebo skupinu aryl-C2 4-alkenyl a
    R4 znamená skupinu azetidin-l-yl nebo pyrrolidin-1-y 1, která je substituovaná v poloze 3 skupinou ReNRd a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C|3-alkyl, přičemž
    Re znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_3-alkyl a
    Rd znamená atom vodíku, skupinu Ci_3-alkyl, skupinu Rf-Ci-3-alkyl nebo skupinu RgC2.3-alkyl, přičemž
    Rf znamená skupinu karboxy, Ci_3-alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, Ci 3-alkylaminokarbonyl, di-(C| 3-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl, 2kyanopyrrolidin-l-yl-karbonyl, 2-karboxypyrrolidin-l-yl-karbonyl, 2-methoxykarbonylpyrrolidin-l-yl-karbonyl, 2-ethoxykarbonylpyrrolidin-l-yl-karbonyl, 2-aminokarbonylpyrrolidin-l-yl-karbonyl, 4-kyanothiazolidin-3-yl-karbonyl, 4-karboxythiazolidin-3-yl-karbonyl, 4-methoxykarbonylthiazolidin-3-ylkarbonyl, 4-ethoxykarbonylthiazolidin-3-yl-karbonyl, 4-aminokarbonylthiazolidin-3-yl-karbonyl, piperidin-l-yl-karbonyl, morfolin-4-yl-karbonyl, piperazin-l-yl-karbonyl, 4-methyl-piperazin-l-yl-karbonyl nebo 4-ethylpiperazin-1-yl-karbonyl a
    Rg je oddělená alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku skupiny ReNRd a znamená skupinu hydroxy, methoxy nebo ethoxy, skupinu piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl, která je substituovaná v poloze 3 nebo v poloze 4 skupinou ReNRd a která může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci 3-alkyl, přičemž Re a Rd jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, Ci_2-alkyl-aminokarbonyl, di-(Ci_2-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-lyl-karbonyl, (2-kyanopyrrolidin-l-yl)-karbonyl, thiazolidin-3-yl-karbonyl, (4-kyanothiazolidin-3-yl)-karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je skupina methylen v poloze 2 nebo v poloze 6 nahrazena skupinou karbonyl, skupinu piperidin-l-yl nebo skupinu hexahydroazepin-l-yl substituovanou v poloze 3 skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo di-(Ci_3-alkyl)-amino, kde jsou vždy dva atomy vodíku na uhlíkové kostře skupiny piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž tento můstek obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, pokud se tyto dva atomy vodíku nacházejí na stejném atomu uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se tyto atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se tyto atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny jedním atomem, nebo obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, pokud se tyto dva atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny dvěma atomy,
    - 173CZ 305402 B6 skupinu azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl, která je substituovaná skupinou amino-C] 3-alkyl, Ci 3-alkylamino-C|_3-alkyl nebo skupinou di-(C i _3-alkyl)-amino-C i_3-alkyl, skupinu C,γ-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, C| 3-alkylamino nebo di(Cl3-alkyl)-amino.
    skupinu C3_7-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino-Cb3-alkyl, C13—alkylamino-Ci 3-alkyl nebo skupinou di—(Ci_3-alkyl)-amino-Cb3-alkyl, skupinu C3_7-eykloalkyl-Ci 2-alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo di-(C|_3-alkyl)-amino, skupinu C3 7-cykloalkyl-Ci 2-alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou aminoCi_3-alkyl, Ci 3-alkylamino-Ci 3—alky i nebo skupinou di-(Ci_3-alkyl)-amino-Ci 3-alkyl, skupinu Rl9-C3 4-alkyl, kde část C3^-alkyl má přímý řetězec a může být substituovaná zbytkem R15 a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C,_3-alkyl, přičemž R15 znamená skupinu Ci^-alkyl, C3_6-cykloalkyl, C3 6-cykloalkyl-Ci 3-alkyl, aryl nebo aryl-Ci 3—alkyl a R19 znamená skupinu amino, C, 3-alkylamíno nebo dí—(Ci_3—alkyl)— amino, skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-l-methyl-piperidin-5-yl, skupinu pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, hexahydroazepin-3-yl nebo hexahydroazepin-4-yl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo skupinou di—(Ci 3-alkyl)-amino, nebo skupinu azetidin-2-yl-C,_2-alkyl, azetidin-3-yl-Cb2-alkyl, pyrrolidin-2-yl-Ci_2-alkyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl-Ci 2-alkyl, piperidin-2-yl-C]_2-alkyl, piperidin-3-yl, piperidin-3-yl-Ci 2-alkyl, piperidin-4-yl nebo píperidin—4—yl—C 1 2—alkyl, přičemž výše uvedené skupiny mohou být vždy substituované jednou nebo dvěma skupinami C]_3-alkyl, přičemž se při definici výše uvedených zbytků uvedenými arylovými skupinami rozumí skupiny fenyl nebo naftyl, které mohou být nezávisle na sobě mono- nebo disubstituované skupinou Rh, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, a Rh znamená atom fluoru, chloru, bromu, nebo jodu, skupinu trifluormethyl, kyano, nitro, amino, aminokarbonyl, aminosulfonyl, methylsulfonyl, acetylamino, methylsulfonylamino, Ci 3—alky 1, cyklopropyl, ethenyl, ethynyl, hydroxy, Ci_3-alkyloxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, přičemž se při definici výše uvedených zbytků uvedenými heteroarylovými skupinami rozumí skupiny pyrrolyl, furyl, thienyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, chinolyl nebo isochinolyl, nebo skupiny pyrrolyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, kde jsou jedna nebo dvě skupiny methyn nahrazeny atomy dusíku, nebo skupiny indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, chinolyl nebo isochinolyl, kde jsou jedna až tři methynové skupiny nahrazeny atomy dusíku, nebo skupiny 1,2-dihydro-2-oxo-pyridyl, 1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl, 2,3-dihydro-3-oxopyridazinyl, l,2,3,6-tetrahydro-3,6-dioxo-pyridazinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidinyl, 3,4dihydro-4-oxo-pyrimidinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidinyl, l,2-dihydro-2-oxopyrazinyl, l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-pyrazinyl, 2,3-dihydro-2-oxo-indolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3—dihydro-2—oxo— \H— benzimidazolyl, 2,3—dihydro—2—oxobenzoxazolyl, 1,2—
    - 174CZ 305402 B6 dihydro-2-oxo-chinolyl, l,4-dihydro-4-oxo-chinolyl, 1,2-dihydro-l-oxo-isochinolyl, 1,4dihydro-4-oxo-cinnolinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-chinazolinyl, 1,4-dihydro-4—oxo-chinazolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolinyl, 1,2-dihydro-2-oxochinoxalinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalinyl, 1,2-dihydro-l-oxo-ftalazinyl, l,2,3,4-tetrahydro-l,4-dioxoftalazinyl, chromanyl, kumarinyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxinyl nebo 3,4-dihydro-3-oxo-27řbenzo[ 1,4]oxazinyl, přičemž výše uvedené heteroarylové skupiny mohou být substituované skupinami R10 až R14, přičemž R10 až R14 jsou definované způsobem uvedeným výše, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl, alkenyl a alkynyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, nebo deriváty, které jsou N-oxidované nebo methylované nebo ethylované na atomu dusíku kruhu v poloze 9 xanthinové kostry, nebo deriváty, kde jsou skupiny 2-oxo, 6-oxo nebo 2-oxo a 6-oxo xanthinové kostry nahrazeny skupinami thioxo, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi nebo jejich soli;
    pro použití při kombinační terapii s jinými účinnými látkami.
  2. 2. Xanthinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití podle nároku 1, kde R1 znamená skupinu Cb6-alkyl, skupinu C3 6-alkenyl, skupinu C3_4-alkenyl, kteráje substituovaná skupinou Ci_2-alkyloxy-karbonyl, skupinu C3_6 alkynyl, skupinu C3_6-cykloalkyl-Ci_3-alkyl, skupinu fenyl-C|_4-alkyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž
    R10 znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu, skupinu C| 4—alkyl—, trifluormethyl, hydroxymethyl, C3 6-cykloalkyl, ethynyl nebo fenyl, skupinu hydroxy, C, 4-alkyloxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-propen-l-yloxy, 2-propyn-l-yloxy, kyano-C,_2alkyloxy, C4 2-alkylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, karboxy-Cb3-alkyloxy, Cb3alkyloxy-karbonyl-C|3-alkyloxy, aminokarbonyl-C i_3-alkyloxy, Cj_2-alkylaminokarbonyl-Ci_3-alkyloxy, di-(C| 2-alkyl)-aminokarbonyl-C| 3-alkyloxy, pyrrolidin-l-yl-karbonyl-Cj_3-alkyloxy, piperidin-l-ylkarbonyl-C] 3-alkyloxy, morfolin4-y 1-karbonyl-C| 3-alkyloxy, methylsulfanylmethoxy, methylsulfmylmethoxy, methylsulfonylmethoxy, C3_6-cykloalkyloxy nebo C3_6-cykloalkyl-C]_2-alkyloxy, skupinu karboxy, C]_3-alkyloxykarbonyl, karboxy-C13-alkyI, C]3-alkyloxy-karbonyl-C, 3-alkyl, aminokarbonyl, Cj 2-alkylaminokarbonyl, di-(Ci_2-alkyl)-aminokarbonyl, morfolin—4—ylkarbonyl nebo kyano,
    - 175CZ 305402 B6 skupinu nitro, amino, Ci 2-alkylamino, di-(C]_2-alkyl)-amino, kyano-C|_2-alkylamino, [N-(kyano-C|^2-alkyl)-N-C, 2-alkylamino], Ci_2-alkyloxy-karbonyl-C1_2alkylamino, C^2-alkylkarbonylamino, Ci_2-alkyloxy-karbonylamino, Ci_3-alkylsulfonylamino, bis-(Ci_2-alkylsulfonyl)-amino, amino-sulfonylamino, C]_2-alkylaminosulfonylamino, di—(Cj_2-alkyl)-amino-sulfonylamino, morfolin-4-yl-sulfonylamino, (Ci_2-alkylamino)-thiokarbonylamino, (C|_2-alkyloxy-karbonylamino)-karbonylamino, aminokarbonylamino, Ci_2-alkylaminokarbonylamino, di—(Ci 2—alkyl)— aminokarbonylamino nebo morfolin^l-ylkarbonylamino, skupinu 2-oxo-imidazolidin-l-yl, 3-methyI-2-oxo-imidazolidin-l-yl, 2,4-dioxoimidazolidin-l-yl, 3-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-l-yl, 2,5-dioxo-imidazolidin1—yl, 3-methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl, 2-oxo-hexahydro-pyrimidin-l-yl nebo 3-methyl-2-oxo-hexahydropyrimidin-l-yl, nebo skupinu Ci_2-alkylsulfanyl, Ci_2-alkylsulfinyl, Ci_2-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci_2-alkylaminosulfonyl nebo di-(Ci_2-alkyl)-aminosulfonyl, a
    R11 a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu methyl, kyano, trifluormethyl nebo methoxy, nebo
    R11 společně s R12, pokud jsou vázané na sousední atomy uhlíku, také znamenají skupinu methylendioxy, difluormethylendioxy, 1,3-propylen nebo 1,4-butylen, skupinu fenyl-C ι -3-alkyl, kde je část alkyl substituovaná skupinou karboxy, C]_2-alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci 2-alkylaminokarbonyl nebo di—(Ci_2-alkyl)-aminokarbonyl, skupinu fenyl-C2 —alkenyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy, skupinu fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované výše v tomto nároku, a
    A znamená skupinu karbonyl, hydroxyiminomethylen nebo Ci_2-alkyloxyiminomethylen, mje číslo 0 nebo 1 a nje číslo 1 nebo 2, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované výše v tomto nároku a část methyl je substituovaná skupinou methyl nebo ethyl, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde jsou dva sousední atomy vodíku fenylové části nahrazeny můstkem -O-CO-NH--NH-CO-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-O- nebo-O-CH2-CONH-, přičemž výše uvedené můstky mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12, m a n jsou definované výše v tomto nároku, a
    B znamená skupinu methylen, která je substituovaná skupinou hydroxy nebo C,_2alkyloxy, a kteráje případně navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu naftylmethyl nebo naftylethyl, přičemž část naftyl je substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované výše v tomto nároku,
    -176CZ 305402 B6 skupinu [l,4]naftochinon-2-yl, chromen^l-on-3-yl nebo l-oxoindan-2-yl, skupinu heteroaryl-Cj 3-alkyl, přičemž se pojmem heteroaryl rozumí skupina pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazoiyl, 2,3-dihydro-2-oxo-l/7-benzimidazolyl, indazolyl, benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzoxazolyl, 2,3-dihydro2-oxo-benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, chinolyl, l,2-dihydro-2-oxo-chinolyl, isochinolyl, 1,2-dihydro-l-oxo-isochinolyl, cinnolinyl, chinazolinyl, 1,2-dihydro-2-oxochinazolinyl, l,2-dihydro-l-oxo-ftalazin-4-yl, kumarinyl nebo 3,4-dihydro-3-oxo-2//-benzo[l,4]oxazinyl, přičemž výše uvedené heteroarylové skupiny mohou být na atomech uhlíku substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, kyano, aminokarbonyl, aminosulfonyl, methylsulfonyl, nitro, amino, acetylamino, methylsulfonylamino, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy a skupiny imino výše uvedených heteroarylových skupin mohou být substituované skupinami methyl nebo ethyl, skupinu furyl-A-CH2, thienyl-A-CH2, thiazolyl-A-CH2 nebo pyridyl-A-CH2, přičemž A je definované výše v tomto nároku, skupinu furyl-B-CH2, thienyl-B-CH2, thiazolyl-B-CH2 nebo pyridyl-B-CH2, přičemž B je definované výše v tomto nároku, skupinu C, 4—al ky IA—(CH2)n, přičemž A a n jsou definované výše v tomto nároku, skupinu C3_6-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované výše v tomto nároku, skupinu C3_ň-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované výše v tomto nároku, skupinu R21-A-(CH2)n, kde R21 znamená skupinu Ci 2-alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, C] 2-alkylaminokarbonyl, di-(Ci_2-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl, piperidin-l-yl-karbonyl nebo morfoIin-4-yl-karbonyl, a A a n jsou definované výše v tomto nároku, skupinu fenyl-D-Ci j-alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy a D znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu sulfinyl nebo sulfonyl, skupinu C| 4-alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž
    Ra znamená skupinu kyano, karboxy, C] 3-alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, Cj_2alkylaminokarbonyl, di—(Cj 2-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl, piperidin-l-yl-karbonyl nebo morfolin—4-ylkarbonyl, skupinu C2._4-alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
    Rb znamená skupinu hydroxy, Ci 3-alkyloxy, amino, C| 3-alkylamino, di-(Ci_3-alkyl)— amino, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl, 4-methylpiperazin-l-yl nebo 4-ethyl-piperazin-l-yl aje izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 1 xanthinové kostry, nebo skupinu amino nebo benzoylamino,
    - 177CZ 305402 B6
    R2 znamená atom vodíku, skupinu C i 6—alkyl, skupinu C2 4-alkenyl, skupinu C/ t-alkynyl, skupinu C3 6-cykloalkyl, skupinu C3_6-cykloalkyl-Ci_3-alkyl, skupinu tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran^l-yl, tetrahydrofuranylmethyl nebo tetrahydropyranylmethyl, skupinu fenyl, kteráje případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenyl-C| 4-alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, dimethylamino, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenyl-C2 3-alkenyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy, skupinu fenylkarbonyl-C] 2-alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu heteroaryl-C] 3-alkyl, přičemž pojem heteroaryl je definován způsobem uvedeným výše, skupinu furanylkarbonylmethyl, thienylkarbonylmethyl, thiazolylkarbonylmethyl nebo pyridylkarbonylmethyl, skup i n u C i 4-a l ky 1-karbony 1-C i 2-alky 1, skupinu C3_6-cykloalkyl-karbonyl-C]„2-alkyl, skupinu fenyl—D—Ci 3—alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy a D je definované výše v tomto nároku, skupinu C| 4-alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž Ra je definovaná výše v tomto nároku nebo skupinu C2 4-alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž Rb je definovaná výše v tomto nároku a je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 3 xanthinové kostry,
    R3 znamená skupinu C3_7-alkenyl, skupinu C3 5-alkenyl, kteráje substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou trifluormethyl,
    - 178CZ 305402 B6 skupinu C3_6-alkynyl, skupinu Ci 3—alkyl substituovanou skupinou Rc, přičemž
    Rc znamená skupinu C^-cykloalkyl substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu C5 6-cykloalkenyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, nebo skupinu fenyl-C2 3-alkenyl a
    R4 znamená skupinu pyrrolidin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, methylamino nebo dimethylamino, skupinu azetidin-l-yl, kteráje substituovaná skupinou aminomethyl, skupinu pyrrolidin-l-yl, kteráje substituovaná skupinou aminomethyl, skupinu piperidin-l-yl, kteráje v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou amino, methylamino, dimethylamino nebo [(2-kyano-pyrrolidin-l-yl)-karbonylmethyl]-amino, přičemž část piperidin-l-yl může být navíc substituovaná skupinou methyl nebo ethyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, Ci_2-alkyl-aminokarbonyl, di—(Cj 2-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-lyl-karbonyl, (2-kyanopyrrolidin-l-yl)-karbonyl, thiazolidin-3-yl-karbonyl, (4-kyanothiazolidin-3-yl)-karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbony 1, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je skupina methylen v poloze 2 nebo v poloze 6 nahrazena skupinou karbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2-CH2-, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 6 nahrazen můstkem -CH2-CH2skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je atom vodíku v poloze 4 společně s atomem vodíku v poloze 6 nahrazen můstkem -CH2-CH2skupinu piperidin-l-yl, kteráje substituovaná skupinou aminomethyl, skupinu piperidin-3-yl nebo piperidin^4-yl, skupinu piperidin-3-yl nebo piperidin-4-yl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino, skupinu hexahydroazepin-l-yl, kteráje v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou amino, skupinu 3-amino-propyl, 3-methylamino-propyl nebo 3-dimethylamino-propyl, kde může být část propyl substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl,
    -179CZ 305402 B6 skupinu 4-amino-butyl, 4-methylamino-butyl nebo 4-dimethylamino-butyl, kde může být část butyl substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu C] 2—alkyl, která je substituovaná skupinou 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 2piperidinyl, 3—piperidinyl nebo 4-piperidinyl, skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-l-methyl-piperidin-5-yl, skupinu C3_6-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, aminomethyl nebo aminoethyl nebo skupinu C3 6-cykloalkyl-Ci 2-alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, aminomethyl nebo aminoethyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl, alkenyl a alkynyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi ajejich soli.
  3. 3. Xanthinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití podle nároku 1, kde R1 je definováno jako v nároku 2, a R2 znamená atom vodíku, skupinu C|_6-alkyl, skupinu ethenyl, skupinu 2-propen-l-yl nebo 2-propyn-l-yl, skupinu fenyl, skupinu feny 1-C ι ,-alkyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, skupinou methyl nebo methoxy, skupinu fenylkarbonylmethyl, skupinu 2-fenylethenyl, skupinu methyl, která je substituovaná skupinou cyklopropyl, kyano, karboxy nebo methoxykarbonyl nebo skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou kyano, hydroxy, methoxy nebo dimethylamino,
    R3 znamená skupinu C4 (-alkenyl, skupinu 1-cyklopenten-l-ylmethyl nebo 1-cyklohexen-l-ylmethyl, skupinu 2-propyn-l-yl, 2-butyn-l-yl nebo 2-pentyn-l-yl, skupinu 2-fenylethenyl, skupinu cyklopropylmethyl a
    - 180CZ 305402 B6
    R4 znamená skupinu pyrrolidin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu azetidin-l-yl, která je substituovaná skupinou aminomethyl, skupinu pyrrolidin-l-yl, která je substituovaná skupinou aminomethyl, skupinu piperidin-l-yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou amino, methylamino, dimethylamino nebo [(2-kyano-pyrrolidin-l-yl)-karbonylmethyl]-amino, přičemž část piperidin-l-yl může být navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl navíc substituovaná skupinou pyrrol idin-1 -yl-karbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl v poloze 4 navíc substituovaná skupinou hydroxy, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2-CH2-, skupinu piperidin-l-yl, která je substituovaná skupinou aminomethyl, skupinu piperidin—3—yl nebo piperidin^t-yl, skupinu l-amino-piperidin-3-yl nebo l-amino-piperidin-4-yl, skupinu hexahydroazepin-l-yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou amino, skupinu piperazin-l-yl nebo [l,4]diazepan-l-yl, skupinu [l,4]diazepan-l-yl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu 3-aminopropyl, skupinu cyklohexyl, která je substituovaná skupinou amino, přičemž, pokud není uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi nebo jejich soli.
  4. 4. Xanthinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití podle nároku 1, kde R1, R2 a R3 jsou definovány jako v nároku 1, 2 nebo 3, a
    R4 znamená skupinu piperidin-l-yl, která je v poloze 3 skupinou amino, přičemž skupina piperidin-l-yl, může být navíc substituovaná skupinou methyl, skupinou 3-amino-piperidin-l-yl, kde skupina piperidin-l-yl je navíc substituovaná v poloze 4 skupinou hydroxy, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2-CH2-, skupinu hexahydroazepin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, nebo
    -181 CZ 305402 B6 skupinou cyklohexyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž, pokud není uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jejich tautomery, enantiomeiy, diastereomery, jejich směsi nebo jejich soli.
  5. 5. Xanthinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití podle nároku 1, kde R1, R3 a R4 jsou definovány jako v nároku 1,2, 3 nebo 4, a
    R2 znamená atom vodíku nebo skupinu C| 8—alkyl, přičemž, pokud není uvedeno jinak, výše uvedená skupina alkyl může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi nebo jejich soli.
  6. 6. Xanthinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití podle nároku 1, kde R1, R3 a R4 jsou definovány jako v nároku 1, 2, 3 nebo 4, a
    R2 znamená skupinu Ci_8-alkyl, přičemž, pokud není uvedeno jinak, výše uvedená skupina alkyl může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi nebo jejich soli.
  7. 7. Xanthinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde
    R1 znamená skupinu Ci 6—alkyl, skupinu C3 ň-alkenyl, skupinu C3_4-alkenyl, která je substituovaná skupinou Ci_2-alkyloxy-karbonyl, skupinu C3 6-alkynyl, skupinu C3_6-cykloalkyl-C, 3—alky 1, skupinu lény 1-C| 4-alkyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž
    R10 znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu, skupinu C v4—alkyl, trifluormethyl, hydroxymethyl, C3„6-cykloalkyl, ethynyl nebo fenyl, skupinu hydroxy, C, 4-alkyloxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-propen-1-y loxy, 2-propyn-1-y loxy, kyano-Ci2alkyloxy, C] 2-alkylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, karboxy-C| _3-alkyloxy, Cj_3alkyloxy-karbonyl_Ci 3-alkyloxy, aminokarbonyl-C) 3-alkyloxy, Ci_2-alkyl-aminokarbonyl-C,_3-alkyloxy, di-(C| 2-alkyl)-aminokarbonyl-C] 3-alkyloxy, pyrrolidin-1yl-karbonyl-Ci_3-alkyloxy, piperidin-l-ylkarbonyl-C] 3-alkyloxy, morfolin-4-yl- 182CZ 305402 B6 karbonyl-C]_3-alkyloxy, methylsulfanylmethoxy, methylsulfinylmethoxy, methylsulfonylmethoxy, C3 6-cykloalkyloxy nebo C3_6-cykloalkyl-Ci_2-alkyloxy, skupinu karboxy, C| 3-alkylkarbonyl, karboxy-Ci_3-alkyl, Ci_3-alkyloxykarbonylCi.3-alkyl, aminokarbonyl, Ci_2-alkylaminokarbonyl, di—(C3 2-alkyl)-ammokarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl nebo kyano, skupinu nitro, amino, C] 2-alkylamino, di—(Ci 2-alkyl)-amino, kyano-Cj_2-alkylamino, [N-(kyano-Ci_2-alkyl)-N-Ci_2-alkyl-amino], C,_2-alkyloxy-karbonyl-Ci_2alkylamino, Ci_2-alkyl-karbonylamino, C| 2-alkyloxy-karbonylamino, C) 3—alkylsulfonylamino, bis—(Ci 2-alkyl-sulfonyl)-amino, aminosulfonylamino, Ci 2—alkylamino—sulfonylamino, di—(Ci 2-alkyl)-amino-sulfonylamino, morfolin^l-yl-sulfonylamino, (Ci 2-alkylamino)-thiokarbonyl-amino, (Ci_2-alkyloxykarbonylamino)-karbonylamino, aminokarbonylamino, C| 2-alkyl-aminokarbonylamino, di—(C, 2-alkyl)aminokarbonylamino nebo morfolin-4-ylkarbonylamino, skupinu 2-oxo-imidazolidin-l-yl, 3-methyl-2-oxo-imidazolidin-l-yl, 2,4-dioxoimidazolidin-l-yl, 3-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-l-yl, 2,5-dioxo-imidazolidin1—yl, 3-methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl, 2-oxo-hexahydropyrimidin-l-yl nebo 3-methyl-2-oxo-hexahydropyrimidin-l-yl nebo skupinu Cj 2-alkylsulfanyl, Cl 2-alkylsulfinyl, Ci_2-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci_2-alkylaminosulfonyl nebo di—(Ci 2-alkyl)-aminosulfonyl, a
    R11 a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu methyl, kyano, trifluormethyl nebo methoxy, nebo
    R11 společně s R12, pokud jsou vázané na sousední atomy uhlíku, také znamenají skupinu methylendioxy, difluormethylendioxy, 1,3-propylen nebo 1,4-butylen, skupinu fenyl-Ci_3-alkyl, kde část alkyl je substituovaná skupinou karboxy, Ci_2-alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_2-alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci_2-alkyl)-aminokarbonyl, skupinu fenyl-C2 3-alkenyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy, skupinu fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde část fenyl je substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované výše v tomto nároku, a
    A znamená skupinu karbonyl, hydroxyiminomethylen nebo C] 2-alkyloxyiminomethylen, m je číslo 0 nebo 1 a n je číslo 1 nebo 2, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované výše v tomto nároku, a část methyl je substituovaná skupinou methyl nebo ethyl, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde jsou dva sousední atomy vodíku fenylové části nahrazeny můstky -Θ-CO-NH-, -NH-CO-NH-, -N=CH-NH- -N=CH-O- nebo -O-CH2-CONH-, přičemž výše uvedené můstky mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12, m a n jsou definované výše v tomto nároku, a
    - 183CZ 305402 B6
    B znamená skupinu methylen, která je substituovaná skupinou hydroxy nebo Ci_2-alkyloxy, a která je případně navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu nafitylmethyl nebo naftylethyl, přičemž část nafltyl je vždy substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované výše v tomto nároku, skupinu heteroaryl-C, 3-alkyl, přičemž se pod pojmem heteroaryl rozumí skupiny pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, 2,3-dihydro-2-oxo-l//-benzimidazolyl, indazolyl, benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzoxazolyl, dihydro-2oxo-benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, chinolyl, l,2-dihydro-2-oxo-chinolyl, isochinolyl, 1,2-dihydro-l-oxo-iso-chinolyl, cinnolinyl, chinazolinyl, l,2-dihydro-2-oxo-chinazolinyl, 1,2-dihydro-l-oxo-ftalazin^l-yl, kumarinyl nebo 3,4-dihydro-3-oxo-2//-benzo[l,4]oxazinyl, přičemž výše uvedené heteroarylová skupiny na atomech uhlíku mohou být substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, kyano, aminokarbonyl, aminosulfonyl, methylsulfonyl, nitro, amino, acetylamino, methylsulfonylamino, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy a skupiny imino výše uvedených heteroarylových skupin mohou být substituované skupinami methyl nebo ethyl, skupinu furyl-A-CH2, thienyl-A-CH2, thiazolyl-A-CH2 nebo pyridyl-A-CH2, přičemž A je definovaná výše v tomto nároku, skupinu furyl-B-CH2, thienyl-B-CH2, thiazolyl-B-CH2 nebo pyridyl-B-CH2, přičemž B je definovaná výše v tomto nároku, skupinu Ci 4-alkyl-A-(CH2)n, přičemž A a n jsou definované výše v tomto nároku, skupinu C3_6-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované výše v tomto nároku, skupinu C3_6—cykloalkyl—(CH2)m—B—(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované výše v tomto nároku, skupinu R21-A-(CH2)n, kde R21 znamená skupinu Cj _2-alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, Ci_2-alkylaminokarbonyl, di-(C^2-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl a A a n jsou definované výše v tomto nároku, skupinu fenyl-D-C i 3-alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy, a D znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu sulfinyl nebo sulfonyl, skupinu C i 4 alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž
    Ra znamená skupinu kyano, karboxy, Cj 3-alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, C]_2alkylaminokarbonyl, di—(C3 2-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu C2 4-alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
    Rb znamená skupinu hydroxy, Ci 3-alkyloxy, amino, C|_3_alkylamino, di—(C3 3—alkyl)— amino, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl, 4-methyl- 184CZ 305402 B6 piperazin-l-yl nebo 4-ethyl-piperazin-l-yl aje izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 1 xanthinové kostry,
    R2 znamená atom vodíku, skupinu Ci_6-alkyl, skupinu C2,t-alkenyl, skupinu C3_4-alkynyl, skupinu C3 (-cykloalkyl, skupinu C3 6-cyk loal ky 1-C i _3-alky 1, skupinu tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl nebo tetrahydropyranylmethyl, skupinu fenyl, která je případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenyl-C(_4-alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, dimethylamino, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenyl-C2_3-alkenyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy, skupinu fenylkarbony 1-C( 2—alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu heteroaryl-Ci_3-alkyl, přičemž je pojem heteroaryl definován způsobem uvedeným výše, skupinu furanylkarbonylmethyl, thienylkarbonylmethyl, thiazolylkarbonylmethyl nebo pyridylkarbonylmethyl, skupinu C| 4-alkyl-karbony 1-Ct_2-alky 1, skupinu C3 6-cykloalkyl-karbonyl-Ci 2-alkyl, skupinu fenyl-D-Cl 3-alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy a D je definovaná výše v tomto nároku, nebo skupinu C(_4-alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž Ra je definovaná výše v tomto nároku, nebo skupinu C2_4-alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž Rb je definovaná výše v tomto nároku aje izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 3 xanthinové kostry,
    R znamená skupinu C] 3-alkyl substituovanou skupinou Rc, přičemž
    - 185CZ 305402 B6
    Rc znamená skupinu C3_7-cykloalkyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Ci_3-alkyl, skupinu C5 7-cykloalkenyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C i_3 alkyI nebo skupinu C3 g-alkenyl, skupinu C3 6-alkenyl substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou trifluormethyl, skupinu C3_8-alkynyl, skupinu aryl-C2-4-alkenyl a
    R4 znamená skupinu azetidin-l-yl nebo pyrrolidin—1—yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou ReNRd a která může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Cj_3alkyl, přičemž
    Re znamená atom vodíku nebo skupinu C,_3-alkyl a
    Rd znamená atom vodíku nebo skupinu C] 3—alkyl, skupinu piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-1—yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou ReNRd, a která může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci_3-alkyl, přičemž Rg a Rd jsou definované výše v tomto nároku, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, C]_2-alkyl-amínokarbonyl, di-(Ci_2-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-lyl-karbonyl, (2-kyanopyrrolidin-l-yl)-karbonyl, thiazolidin-3-yl-karbonyl, (4-kyanothiazolidin-3-yl)-karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je skupina methylen v poloze 2 nebo v poloze 6 nahrazena skupinou karbonyl, skupinu piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl substituovanou v poloze 3 skupinou amino, C|.3-alkylamino nebo di—(C) 3—alkyl)—amino, kde jsou vždy dva atomy vodíku na uhlíkové kostře skupiny piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž tento můstek obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na stejném atomu uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny jedním atomem, nebo obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, kteréjsou odděleny dvěma atomy, skupinu azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl, která je substituovaná skupinou amino-Ci_3-alkyl, C] 3-alkylamino-Ci 3—alkyl nebo skupinou di-iCi^-alkylj-amino-Ci^-alkyl, skupinu C3 7-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, CJ 3-alkylamino nebo di(C i 3-alkyl)-amino,
    - 186CZ 305402 B6 skupinu C3_7-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino-C, 3—alkyl, C13—alkylamino-Ci_3-alkyl nebo skupinou di-(C|3-alkyl)-amino-C]_3-alkyl, skupinu C3_7-cykloalkyl-C| 2-alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci 3-alkylamino nebo di—(C3 3-alkyl)-amino, skupinu C3 7-cykloalkyl-C] 2-alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou aminoCi_3-alkyl, Ci 3-alkylamino-Ci 3—alkyl nebo di-(Ci_3-alkyl)-amino-Ci 3-alkyl, skupinu Rl9-C3 4-alkyl, kde část C3 4-alkyl má přímý řetězec a může být substituovaná zbytkem R15 a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci_3-alkyl, přičemž R15 znamená skupinu Ci 3—alkyI a R19 znamená skupinu amino, C] 3-alkylamino nebo di—(Ci 3-alkyl)-amino, skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-l-methyl-piperidin-5-yl, skupinu pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, hexahydroazepin-3-yl nebo hexahydroazepin-4-yl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino, Ci j-alkylamino nebo di-(C 1 3-al ky 1)—am i no, nebo skupinu azetidin-2-yl-Ci_2-alkyl, azetidin-3-yl-Ci 2-alkyl, pyrrolidin-2-yl-Ci 2alkyl, pyrrol idin—3—yl, pyrrolidin-3-yl-Ci_2-alkyl, piperidin-2-yl-Ci 2-alkyl, piperidin-3yl, piperidin-3-yl-C) 2-alkyl, piperidin-4-yl nebo piperidin 4—y 1—C] 2—alkyI, přičemž výše uvedené skupiny mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami Ci_3-alkyl, přičemž se při definici výše uvedených zbytků uvedenými arylovými skupinami rozumí skupiny fenyl nebo naftyl, které mohou být nezávisle na sobě mono- nebo disubstituované skupinou Rh, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a Rh znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu trifluormethyl, kyano, nitro, amino, Ci_3-alkyl, cyklopropyl, ethenyl, ethynyl, hydroxy, Ci_3-alkyloxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy a přičemž, pokud není uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi nebo jejich soli;
    pro použití při kombinační terapii s jinými účinnými látkami, například zvolenými zantidiabetických látek, látek snižujících hladinu lipidů, sloučenin zvyšujících HDL, tj. vysokodenzitní lipoprotein, účinných látek pro léčení obezity, a účinných látek pro ovlivnění vysokého krevního tlaku.
  8. 8. Xanthinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití podle nároku 7, kde R1 znamená skupinu C| 4-alkyl, skupinu C3_5-alkenyl, skupinu 2-propen-l-yl, která je substituovaná skupinou methoxykarbonyl, skupinu C3_5-alkynyl, skupinu fenyl-C|_4-alkyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu,
    - 187CZ 305402 B6 skupinu methyl, ethyl, trifluormethyl nebo ethynyl, skupinu hydroxy, methoxy, ethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-propen-l-yloxy, 2-propyn-l-yloxy, kyano-C]_2alkyloxy, Ci_2-alkylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, karboxy-C]_2-alkyloxy, Ci_2alkyloxy-karbonyl-C1_2-alkyloxy, aminokarbonyl-Ci_2-alkyloxy, Ci 2-alkyl-aminokarbonyl-Ci_2-alkyloxy, di-(C| 2-alkyl)-aminokarbonyl-C| 2-alkyloxy, pyrrolidin-1ylkarbonyl-Cj 2-alkyloxy, piperidin-l-ylkarbonyl-Ci 2-alkyloxy, morfolin-4-ylC,.2-alkyloxy, skupina karboxy, Ci„2-alkyloxy-karbonyl, aminokarbonyl, C| 2-alkylaminokarbonyl, di—(Ci 2-alkyl)-aminokarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl nebo kyano, skupina nitro, amino, Ci_2-alkylamino, di—(C| 2-alkyl)-amino, kyano-C|_2-alkylamino, [N-(kyano-Ci_2-alkyl)-N-methylamino], Ci 2-alkyloxy-karbonyl-Ci_2-alkylamino, C]2-alkyl-karbony lamino, C| 2-alkyloxy-karbonylamino, C, 2-alkylsulfonylamino, bis-(Ci_2-alkylsulfonyl)-amino, aminosulfonylamino, Ci_2-alkylamino-sulfonylamino, di—(Ci 2-alkyl)-amino-sulfonylamino, morfolin-4-yl-sulfonylamino, (Ci_2— alkylamino)-thiokarbonylamino, (Ci_2-alkyloxykarbonylamino)-karbonylamino, aminokarbonylamino, C] 2-alkylaminokarbonylamino, di—(Cj 2-alkyl)-aminokarbonylamino nebo morfolin^l-yl-karbonylamino, skupinu 2-oxo-imidazolidin-l-yl, 3-methyl-2-oxo-imidazolidin-l-yl, 2,4-dioxoimidazolidin-l-yl, 3-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-l-yl, 2,5-dioxo-imidazolidin1—yl, 3-methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl, 2-oxo-hexahydropyrimidin-l-yl nebo 3-methyl-2-oxo-hexahydropyrimidin-l-yl, nebo skupinu Ci_2-alkylsulfanyl, Ci_2-alkylsulfinyl, Ci 2-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci_2-alkylaminosulfonyl nebo di—(Ci 2-alkyl)-aminosulfonyl, a
    Rn a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu methyl, kyano nebo methoxy, nebo
    R11 společně s R12, pokud jsou vázané na sousedních atomech uhlíku, také znamenají skupinu methylendioxy, skupinu fenylmethyí, kde je část methyl substituovaná skupinou karboxy, methoxykarbonyl nebo aminokarbonyl, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl substituovaná skupinou karboxy, methoxykarbonyl nebo aminokarbonyl, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy, hydroxyimino nebo methoxyimino, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy a skupinou methyl, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž
    R10 až R12 jsou definované výše v tomto nároku, skupinu l-(fenylkarbonyl)-ethyl nebo 2-(fenylkarbonyl)-ethyl,
    -188CZ 305402 B6 skupinu 2-fenylethenyl, skupinu fenylsulfanylmethyl nebo fenylsulfinylmethyl, skupinu 2-(fenyloxy)-ethyl, skupinu naftylmethyl nebo nafitylethyl, přičemž část naftyl může být vždy substituovaná skupinou methyl, nitro, amino, acetylamino, methylsulfonylamino, kyano, aminokarbonyl nebo aminosulfonyl, skupinu oxazolylmethyl, isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, pyridylmethyl, benzofuranylmethyl, 2,3-dihydrobenzofuranylmethyl, benzo[d]isoxazolmethyl, benzo[d]Ísothiazolmethyl, (l//-indazol-3-yl)-methyl, chinolylmethyl, (1,2-dihydro-2-oxo-chinolin-4-yl)methyl, isochinolylmethyl, (l,2-dihydro-l-oxo-isochinolin^l-yl)-methyl, cinnolinylmethyl, chinazolinylmethyl, (1,2-dihydro-2-oxo-chinazolin-4-yl)-methyl, (1,2-dihydro-loxo-ftalazin-4-ylj-methyl nebo kumarinylmethyl, přičemž heterocyklická část může být vždy substituovaná skupinou methyl, skupinu chinolylmethyl nebo isochinolylmethyl, přičemž je heterocyklická část vždy substituovaná skupinou kyano, nitro, amino, acetylamino, methylsulfonylamino, aminokarbonyl nebo aminosulfonyl, skupinu pyrrolylethyl, triazolylethyl, thienylethyl, thiazolylethyl nebo pyridylethyl, přičemž heterocyklická část může být vždy substituovaná skupinou methyl, skupinu furanylkarbonylmethyl, thienylkarbonylmethyl, thiazolylkarbonylmethyl nebo pyridylkarbonylmethyl, skupinu methyl, kteráje substituovaná skupinou cyklopropyl, kyano, karboxy, aminokarbonyl nebo methoxykarbonyl, skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy, dimethylamino, karboxy nebo methoxykarbonyl, nebo skupinu propyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou hydroxy, dimethylamino, karboxy nebo methoxykarbonyl, skupinu 2-oxopropyl,
    R2 znamená atom vodíku, skupinu C] 6-alkyl, skupinu ethenyl, skupinu 2-propen-l-yl nebo 2-propyn-l-yl, skupinu C3 6-cykloalkyl, skupinu tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl, tetrahydropyranylmethyl, skupinu fenyl,
    - 189CZ 305402 B6 skupinu fenyl C i (—alkyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru nebo chloru, skupinou methyl, dimethylamino, hydroxy methoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenylkarbonylmethyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru nebo chloru, skupinou hydroxy, methoxy nebo trifluormethoxy, skupinu 2-fenylethenyl, skupinu 2-(fenyloxy)-ethyl, skupinu pyridylmethyl nebo pyridylethyl, skupinu methyl, kteráje substituovaná skupinou C3 6-cykloalkyl, kyano, karboxy nebo methoxykarbonyl, nebo skupinu ethyl, kteráje v poloze 2 substituovaná skupinou C3 6-cykloalkyl, kyano, karboxy, methoxykarbonyl, hydroxy, methoxy nebo dimethylamino, nebo skupinu propyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou C3(—cykloalkyl, kyano, karboxy, methoxykarbonyl, hydroxy, methoxy nebo dimethylamino,
    R3 znamená skupinu C4_6-alkenyl, skupinu 1-cyklopenten-l-y Imethy 1 nebo 1-cyklohexen-l-ylmethyl, skupinu 1-cyklopenten-l-ylmethyl, kde je část 1-cyklopenten-l-yl substituovaná skupinou methyl, skupinu 2-propyn-l-yl, 2-butyn-l-yl nebo 2-pentyn-l-yl, skupinu cyklopropylmethyl nebo skupinu cyklopropylmethyl, kde je část cyklopropyl substituovaná skupinou methyl,
    R4 znamená skupinu piperidin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž část piperidin-l-yl může být navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, pyrrolidin-l-yl-karbonyl, (2-kyanopyrrolidin-l-yl)-karbonyl, thiazolidin-3-ylkarbonyl, (4-kyanothiazolidin-3-yl)karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfolin^f-ylkarbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2-CH2-, skupinu hexahydroazepin-l-yl, kteráje v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-l-methyl-piperidin-5-yl, nebo skupinu cyklohexyl, kteráje v poloze 3 substituovaná skupinou amino,
    -190CZ 305402 B6 přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, uvedené skupiny alkyl a alkenyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi nebo jejich soli.
  9. 9. Xanthinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití podle nároku 7, kde R1 znamená skupinu Ci_4-alkyl, skupinu C3 5-alkenyl, skupinu 2-propen-l-yl, která je substituovaná skupinou methoxykarbonyl, skupinu C3 5-alkynyl, skupinu feny 1-C 14-alkyI, kde může být část fenyl substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru, jedním nebo dvěma atomy chloru, atomem bromu, jednou až třemi skupinami methyl, skupinou trifluormethyl, hydroxy, methoxy, nitro, amino, karboxy nebo ethoxykarbonyl, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy nebo hydroxyimino, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde může být část fenyl substituovaná atomem fluoru nebo skupinou methyl, aminokarbonyl, aminosulfonyl, kyano, hydroxy, methoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-propen-l-yloxy, 2-propyn-1-y loxy, kyanomethoxy, (methoxykarbonylj-methoxy, (aminokarbonylj-methoxy, (methylaminokarbonylj-methoxy, (dimethylaminokarbonyl)methoxy, methylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, nitro, amino, (methoxykarbonyl)methylamino, acetylamino, methoxykarbonylamino, methylsulfonylamino, bis-(methylsulfonyl)amino, aminokarbonylamino, dimethylaminokarbonylamino, (methylamino)thiokarbonylamino, (ethoxykarbonylaminoj-karbonylamino nebo kyanomethylamino, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná dvěma skupinami methoxy nebo atomem bromu a skupinou dimethylamino, skupinu 2-(fenylkarbonyl)-ethyl, skupinu 2-fenylethenyl, skupinu 2-(fenoxy)-ethyl, skupinu fenylsulfanylmethyl nebo fenylsulfinylmethyl, skupinu nafitylmethyl nebo naftylethyl, skupinu isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, pyridylmethyl, benzo[d]isoxazolylmethyl, benzo[d]isothiazolylmethyl, (17/-indazol-3-yl)methyl, chinolylmethyl nebo isochinolylmethyl, přičemž heterocyklická část může být vždy substituovaná skupinou methyl, skupinu isochinolylmethyl, kde je část isochinolyl substituovaná skupinou nitro nebo amino, skupinu (1,2—dihydro—2—oxo—ch inol in—4—yl)—methyl,
    - 191 CZ 305402 B6 skupinu pyrrolylethyl, triazolylethyl, thienylethyl, thiazolylethyl nebo pyridylethyl, přičemž heterocyklická část může být substituovaná skupinou methyl, skupinu thienylkarbonylmethyl, skupinu methyl, kteráje substituovaná skupinou cyklopropyl, kyano, karboxy, aminokarbonyl nebo methoxykarbonyl, skupinu ethyl, kteráje v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy, dimethylamino, karboxy nebo methoxykarbonyl, nebo skupinu propyl, kteráje s poloze 3 substituovaná skupinou hydroxy, dimethylamino, karboxy nebo methoxykarbonyl, nebo skupinu 2-oxopropyl,
    R2 znamená atom vodíku, skupinu C,_6-alkyl, skupinu ethenyl, skupinu 2-propen-l-yl nebo 2-propyn-l-yl, skupinu fenyl, skupinu fenyl-Ci_4-alkyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, skupinou methyl nebo methoxy, skupinu fenylkarbonylmethyl, skupinu 2-fenylethenyl, skupinu methyl, kteráje substituovaná skupinou cyklopropyl, kyano, karboxy nebo methoxykarbonyl, nebo skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou kyano, hydroxy, methoxy nebo dimethylamino,
    R3 znamená skupinu C^—alkenyl, skupinu 1-cyklopenten-l-ylmethyl nebo 1-cyklohexen-l-ylmethyl, skupinu 2-propyn-l-yl, 2-butyn-l-yl nebo 2-pentyn-l-yl, nebo skupinu cyklopropylmethyl a
    R4 znamená skupinu piperidin-1—yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž část piperidin-l-yl může být navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl navíc substituovaná skupinou pyrrolidin-l-yl-karbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl v poloze 4 navíc substituovaná skupinou hydroxy,
    - 192CZ 305402 B6 skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2-CH2-, skupinu hexahydroazepin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, nebo skupinu cyklohexyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi nebo jejich soli.
  10. 10. Xanthinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití podle nároku 7, kde R1, R2 a R3 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 7 a
    R4 znamená skupinu azetidin-l-yl nebo pyrrolidin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou ReNRd, a která může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci_3alkyl, přičemž
    Re znamená atom vodíku nebo skupinu Ci 3-alkyl a
    Rd znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_3-alkyl, skupinu piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou RcNRd, a která může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Cj 3-alkyl, přičemž Re a Ra jsou definované výše v tomto nároku, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, C] 2-alkyl-aminokarbonyl, di-(C| 2-alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidin-lyl-karbonyl, (2-kyano-pyrrolidin-l-yl)-karbonyl, thiazolidin-3-yl-karbonyl, (4-kyanothiazolidin-3-yl)-karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je skupina methylen v poloze 2 nebo v poloze 6 nahrazena skupinou karbonyl, skupinu piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl substituovanou v poloze 3 skupinou amino, C, 3-alkylamino nebo di—(Ci 3-alkyl)-amino, kde jsou vždy dva atomy vodíku na uhlíkové kostře skupiny piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž tento můstek obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na stejném atomu uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny jedním atomem, nebo obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny dvěma atomy, skupinu azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl, která je substituovaná skupinou amino-Ci_3—alkyl, Ci 3-alkylamino-Ci 3-alkyl nebo di—(Ci_3— alkyl)-amino-Ci 3-alkyl, skupinu C3_7-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, C] 3-alkylamino nebo di(Ci 3-alkyl)-amino,
    - 193CZ 305402 B6 skupinu C3 7-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino-C, 3-alkyl, C, _3-alkylamino-Ci_3-alkyl nebo skupinou di-(Ci_3-alkyl)-amino-C|_3-alkyl, skupinu C3_7-cykloalkyl-Cl_2-alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C|_3-alkylamino nebo di-(Ci_3-alkyl)-amino, skupinu C3_7-cykloalkyl-C|_2-alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou aminoC]_3-alkyl, C|_3-alkylamino-Ci_3-alkyl nebo di-(Ci_3-alkyl)-amino-C|_3-alkyl, skupinu R19-C3_4-alkyl, kde část C3_4-alkyl má přímý řetězec a může být substituovaná zbytkem R15 a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci_3-alkyl, přičemž R15 znamená skupinu Ci 3—alkyl a R19 znamená skupinu amino, C, 3-alkylamino nebo di-(C|_3-alkyl)-amino, skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-l-methyl-piperidin-5-yl, skupinu pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, hexahydroazepin-3-yl nebo hexahydroazepin^t-yl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino, C| 3-alkylamino nebo di—(Ci_3-alkyl)-amino, nebo skupinu azctidin-2-yl-C| 2-alkyl, azetidin-3-yl-C]_2-alkyl, pyrrolidin—2—yl—C| 2—alkyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl-C| 2-alkyl, piperidin-2-yl-Ci 2-alkyl, piperidin—3—yl, piperidin-3-yl-Ci_2-alkyl, piperidin^t-yl nebo piperidin—4 yl—C[ 2—alkyl, přičemž výše uvedené skupiny mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami C, 3-alkyl, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi nebo jejich soli.
  11. 11. Xanthinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití podle nároku 7, kde
    R1, R2 a R3 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 7 nebo nároku 8 a
    R4 znamená skupinu piperidin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž část piperidin-l-yl může být navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, (2-kyanopyrrolidin-l-yl)-karbonyl, thiazolidin-3-yl-karbonyl, (4-kyanothiazolidin-3yl)-karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfolin—4-ylkarbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2-CH2-, skupinu hexahydroazepin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-l-methyl-piperidin-5-yl, skupinu cyklohexyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž, pokud není uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi nebo jejich soli.
    - 194CZ 305402 B6
  12. 12. Xanthinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití podle nároku 7, kde R1, R2 a R3 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 7, 8 a 9, a
    R4 znamená skupinu piperidin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž část piperidin-l-yl může být navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl navíc substituovaná skupinou pyrrolidin-l-yl-karbonyl, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl v poloze 4 navíc substituovaná skupinou hydroxy, skupinu 3-amino-piperidin-l-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2-CH2-, skupinu hexahydroazepin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu cyklohexyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž, pokud není uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi nebo jejich soli.
  13. 13. Následující xanthinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1:
    (1) 1,3-dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-pyrrolidin-l-yl)-xanthin, (2) l,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-pyrrolidin-l-yl)-xanthin, (3) 1,3-dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin, (4) 1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-[(trans-2-amino-cyklohexyl)-amino]xanthin, (5) 1,3-dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidm-l -ylj-xanthin, (6) l,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(4-amino-piperidin-l-yl)-xanthin, (7) l,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(cis-2-amino-cyklohexyl)-amino]xanthin, (8) 1,3-dimethyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin, (9) 1,3-dimethyl-7-[(l-cyklopenten-l-yl)-methyl]-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin, (10) 1,3-dimethyl-7-(2-thienylmethyl)-8-{3-amino-piperidm-l-yl)-xanthin, (11) l,3-dimethyl-7-(3-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin, (12) 1,3-dimethyl-7-(2-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin, (13) 1,3-dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin, (14) 1,3-dimethyl-7-(2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin, (15) 1,3-bis-(cyklopropylmethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin, (16) (R)-l,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin, (17) (5)-1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin, (18) l,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-hexahydroazepm-l-yl)-xanthin, (19) 1,3-dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten- l-yl)-8-(4-amino-hexahydroazepin-l-yl)-xanthin, (20) 1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(cis-3-amino-cyklohexyl)xanthin-hydrochlorid, (21) l,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-methylaminopiperidin-l-yl)-xanthin,
    - 195CZ 305402 B6 (22) l-(2-fenylethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin, (23) 1,3-dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-aminoethyl)-methylamino]-xanthin, (24) l-[2-(thiofen-2-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin, (25) l-[2-(thiofen-3-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin, (26) l-[2-(2-methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin, (27) l-[2-(3-methyl-fenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin, (28) l-[2-(3-methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten- l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin, (29) l-((E)-2-fenyl-vinyl)_3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y l)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin, (30) l-(2-fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((5}-3-amino-piperidin-lyl)-xanthin, (31) 1 -(2-fenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-((/?)-3-am ino-piperidin-1 yl)-xanthin, (32) l-[2-(2-methoxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amino-piperidin-l-yl)-xanthin, (33) l-[2-(thiofen-3-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin, (34) l-(2-fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((1S)-3-amino-piper idin— 1 -yl)-xanthin, (35) l-(2-fenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((7?)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin, (36) l-[(isochinolin-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((7?)-3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin, (37) l-[(isochinolin-l-yl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((5,)-3-aminopiperidin-l-yl)_xanthin a (38) l-[(l-naftyl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-lyl)-xanthin nebo jejich soli;
    pro použití při kombinační terapii s jinými účinnými látkami, například zvolenými zantidiabetických látek, látek snižujících hladinu lipidů, sloučenin zvyšujících HDL tj. vysokodenzitní lipoprotein, účinných látek pro léčení obezity, a účinných látek pro ovlivnění vysokého krevního tlaku.
  14. 14. Fyziologicky přijatelné soli xanthinových derivátů obecného vzorce I podle alespoň některého z nároků 1 až 13 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi;
    pro použití při kombinační terapii s jinými účinnými látkami, například zvolenými z antidiabetických látek, látek snižujících hladinu lipidů, sloučenin zvyšujících HDL, účinných látek pro léčení obezity, a účinných látek pro ovlivnění vysokého krevního tlaku.
  15. 15. Xanthinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití podle alespoň některého z nároků 1 až 14, kde jiné účinné látky jsou zvoleny z antidiabetických
    - 196CZ 305402 B6 látek, látek snižujících hladinu lipidů, sloučenin zvyšujících HDL, účinných látek pro léčení obezity, a účinných látek pro ovlivnění vysokého krevního tlaku.
  16. 16. Léčiva obsahující xanthinový derivát obecného vzorce I podle alespoň některého z nároků 1 až 13, nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 14, popřípadě spolu s jedním nebo více inertními nosiči a/nebo ředidly;
    pro použití při kombinační terapii s jinými účinnými látkami, například zvolenými zantidiabetických látek, látek snižujících hladinu lipidů, sloučenin zvyšujících HDL, účinných látek pro léčení obezity, a účinných látek pro ovlivnění vysokého krevního tlaku.
  17. 17. Xanthinový derivát obecného vzorce I pro použití podle alespoň jednoho z nároků 1 až 14 pro prevenci nebo léčení onemocnění nebo stavů, které jsou spojené se zvýšenou aktivitou DPPIV, nebo kterým může být předcházeno nebo mohou být zmírňovány snížením aktivity DPP-IV tj. dipeptidylpeptidázy IV; například pro léčení diabetes mellitus typu I nebo typu II, komplikací diabetů, inzulínové rezistence, dyslipidemií, aterosklerózy, artritidy, obezity, transplantace alograftu nebo osteoporózy způsobené kalcitoninem.
  18. 18. Způsob výroby xanthinových derivátů obecného vzorce I pro použití podle nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že se
    a) pro výrobu xanthinových derivátů obecného vzorce I, kde R4 je jeden ze zbytků uvedených v nároku 1 navázaný atomem dusíku na xanthinovou kostru:
    provede reakce sloučeniny obecného vzorce III
    R2 kde
    R1 až R3 jsou definované způsobem uvedeným v nárocích 1 až 14 a
    Z1 znamená odštěpitelnou skupinu, jako je atom halogenu, substituovaná skupina hydroxy, merkapto, sulfinyl, sulfonyl nebo sulfonyloxy, jako je atom chloru nebo bromu, skupina methansulfonyl nebo methansulfonyloxy, se sloučeninou obecného vzorce IV
    H-R4 (IV), kde
    R4 znamená některý ze zbytků definovaných v nárocích 1 až 14 pro R4, který je atomem dusíku vázán na xanthinovou kostru obecného vzorce I, nebo se
    b) pro výrobu xanthinových derivátů obecného vzorce I, kde R4 podle definice podle nároku 1 obsahuje skupinu amino nebo skupinu alkylamino případně substituovanou v části alkyl: sloučenina obecného vzorce V
    - 197CZ 305402 B6 (V),
    R2 kde
    R1, R2 a R3 jsou definované způsobem uvedeným v nárocích 1 až 14 a
    R4 obsahuje skupinu N-terc.-butyloxykarbonylamino nebo skupinu N-terc.-butyloxykarbonyl-N-alkylamino, přičemž část alkyl skupiny N-terc.-butyloxykarbonyl-Nalkylamino může být substituovaná způsobem uvedeným v nárocích 1 až 4, zbaví ochranné skupiny nebo se
    c) pro výrobu xanthinového derivátu obecného vzorce 1, kde R2 znamená podle definice podle nároku 1 atom vodíku, sloučenina obecného vzorce VI (VI), kde
    R1, R3 a R4 jsou definované uvedeným v nárocích 1 až 14 a
    R2 znamená ochrannou skupinu, jako je skupina methoxymethyl, benzyloxymethyl, methoxyethoxymethyl nebo 2-(trimethylsilyl)-ethyloxymethyl, zbaví ochranné skupiny;
    přičemž se takto získaný xanthinový derivát obecného vzorce I, který obsahuje skupinu amino, alkylamino nebo imino, může acylací nebo sulfonylací převést na odpovídající acylovou nebo sulfonylovou sloučeninu obecného vzorce 1, takto získaný xanthinový derivát obecného vzorce I, který obsahuje skupinu amino, alkylamino nebo imino, může alky lácí nebo reduktivní alky lácí převést na odpovídající alkylovou sloučeninu obecného vzorce I, takto získaný xanthinový derivát obecného vzorce I, který obsahuje skupinu nitro, může redukcí převést na odpovídající aminosloučeninu,
    -198CZ 305402 B6 takto získaný xanthinový derivát obecného vzorce I, který obsahuje skupinu imino, může nitrosováním a následnou redukcí převést na odpovídající N-amino-iminosloučeninu, takto získaný xanthinový derivát obecného vzorce I, který obsahuje skupinu C|_3-alkyloxykarbony 1, může štěpením esteru převést na odpovídající karboxy sloučeninu, takto získaný xanthinový derivát obecného vzorce I, kde R1 obsahuje skupinu karbonyl, může reakcí s hydroxylaminem převést na odpovídající oxim obecného vzorce I, takto získaný xanthinový derivát obecného vzorce I, který obsahuje skupinu karboxy, může esterifíkací převést na odpovídající ester obecného vzorce I nebo se takto získaný xanthinový derivát obecného vzorce I, který obsahuje esterovou skupinu nebo skupinu karboxy, může reakcí s aminem převést na odpovídající amid obecného vzorce I.
  19. 19. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje xanthinový derivát obecného vzorce I podle alespoň jednoho z nároků 1 až 13 nebo fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 14, stejně jako další aktivní látku zvolenou například z antidiabetických látek, popřípadě společně s jedním nebo více inertními nosiči a/nebo ředidly.
  20. 20. Léčivo podle nároku 19, vyznačující se tím, že aktivní látka je zvolená ze skupiny antidiabetických látek zahrnujících metformin, sulfonylmočoviny, nateglinidy, repaglinidy, thiazolidindiony, agonisty PPAR-gama, tl. receptory gama aktivované proliferátory peroxizomů, inhibitory alfa-glukosidázy, antagonisty alfa2, inzulín a analogy inzulinu, GLP-1 tj. glukagonu podobný peptid 1 a analogy GLP-1 a amylin.
  21. 21. Xanthinový derivát obecného vzorce I podle alespoň jednoho z nároků 1 až 14 pro použití podle nároku 17, kde sloučenina obecného vzorce I, podle alespoň jednoho z nároků 1 až 14, se používá ve spojení s další aktivní látkou, zvolenou například z antidiabetických látek, látek snižujících lipidy, sloučenin zvyšujících HDL, aktivních látek pro léčení obezity a aktivních látek pro ovlivnění vysokého krevního tlaku.
  22. 22. Xanthinové deriváty obecného vzorce I podle alespoň jednoho z nároků 1 až 13 nebo fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 14 pro použití při kombinační terapii s jinými antidiabetickými látkami.
  23. 23. Xanthinové deriváty obecného vzorce I podle alespoň jednoho z nároků 1 až 13 nebo fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 14 pro použití v kombinační terapii s jinými aktivními látkami zvolenými ze skupiny antidiabetických látek zahrnujících metformin, sulfonylmočoviny, nateglinidy, repaglinidy, thiazolidindiony, agonisty PPAR-gama, inhibitory alfa-glukosidázy, antagonisty alfa2, inzulín a analogy inzulinu, GLP-1 a analogy GLP-1 a amylin.
CZ2009-490A 2001-02-24 2002-02-21 Xanthinové deriváty, jejich výroba a použití v kombinační terapii CZ305402B6 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2001109021 DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2001-02-24 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE2001117803 DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2001-04-10 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10140345A DE10140345A1 (de) 2001-08-17 2001-08-17 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE2002103486 DE10203486A1 (de) 2002-01-30 2002-01-30 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ305402B6 true CZ305402B6 (cs) 2015-09-02

Family

ID=27437939

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032296A CZ301487B6 (cs) 2001-02-24 2002-02-21 Xanthinové deriváty, jejich výroba a použití jako lécivo
CZ2009-490A CZ305402B6 (cs) 2001-02-24 2002-02-21 Xanthinové deriváty, jejich výroba a použití v kombinační terapii

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032296A CZ301487B6 (cs) 2001-02-24 2002-02-21 Xanthinové deriváty, jejich výroba a použití jako lécivo

Country Status (35)

Country Link
US (15) US20040077645A1 (cs)
EP (4) EP1368349B1 (cs)
JP (3) JP4395304B2 (cs)
KR (2) KR100883277B1 (cs)
CN (2) CN100408579C (cs)
AR (2) AR038168A1 (cs)
AT (2) ATE353900T1 (cs)
AU (2) AU2002234640B8 (cs)
BG (1) BG66318B1 (cs)
BR (1) BRPI0207767B8 (cs)
CA (1) CA2435730C (cs)
CY (4) CY1108010T1 (cs)
CZ (2) CZ301487B6 (cs)
DE (2) DE50209483D1 (cs)
DK (4) DK2298769T3 (cs)
EA (1) EA007485B1 (cs)
EE (2) EE05735B1 (cs)
ES (4) ES2444772T3 (cs)
HK (2) HK1064090A1 (cs)
HR (2) HRP20030665B1 (cs)
HU (2) HU230384B1 (cs)
IL (3) IL157471A0 (cs)
ME (1) MEP59808A (cs)
MX (1) MXPA03007349A (cs)
MY (1) MY133479A (cs)
NO (2) NO329413B1 (cs)
NZ (1) NZ528216A (cs)
PL (1) PL223161B1 (cs)
PT (4) PT1953162E (cs)
RS (2) RS50955B (cs)
SI (4) SI1757606T1 (cs)
SK (2) SK286975B6 (cs)
TW (1) TWI241300B (cs)
UY (1) UY27181A1 (cs)
WO (1) WO2002068420A1 (cs)

Families Citing this family (191)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0014861D0 (en) * 2000-06-16 2000-08-09 Pharmacia & Upjohn Spa Novel telomerase inhibitors
AU2001268958B2 (en) * 2000-07-04 2006-03-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
PT1953162E (pt) * 2001-02-24 2012-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como produto farmacêutico
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
KR20040033048A (ko) * 2001-09-14 2004-04-17 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤 티아졸리딘 유도체 및 이의 약학적 용도
EP1463727A2 (en) * 2001-09-19 2004-10-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
EP2769715A3 (en) * 2001-11-26 2014-09-17 Trustees Of Tufts College Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
EP1338595B1 (en) 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
DE60307628T2 (de) * 2002-05-31 2007-08-09 Schering Corporation Verfahren zur herstellung von xanthin phosphodiesterase v inhibitoren und deren vorstufen
BR0311697A (pt) * 2002-06-06 2005-03-22 Eisai Co Ltd Novos derivados condensados de imidazol
US7495004B2 (en) 2002-06-17 2009-02-24 Glaxo Group Limited Purine derivatives as liver X receptor agonists
AU2013202252B2 (en) * 2002-08-21 2016-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
EP1532149B9 (de) * 2002-08-21 2011-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-amino-piperidin-1-yl] -xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) * 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BR0314655A (pt) * 2002-09-26 2005-08-02 Eisai Co Ltd Droga de combinação
WO2004048379A1 (ja) * 2002-11-01 2004-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. キサンチン化合物
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
UY28103A1 (es) * 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
JP4887139B2 (ja) * 2003-03-25 2012-02-29 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
US7381537B2 (en) 2003-05-05 2008-06-03 Probiodrug Ag Use of inhibitors of glutaminyl cyclases for treatment and prevention of disease
CA2524009C (en) 2003-05-05 2014-04-29 Probiodrug Ag Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ZA200602051B (en) * 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20070082908A1 (en) * 2003-08-29 2007-04-12 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicycle pyrazole derivative
US7790734B2 (en) * 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE10348044A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Duale Alanyl-Aminopeptidase- und Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348023A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348022A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
JP5707014B2 (ja) 2003-10-15 2015-04-22 プロビオドルグ エージー グルタミニル、及びグルタミン酸シクラーゼのエフェクターの使用
WO2005049027A2 (en) 2003-11-03 2005-06-02 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
KR20140089408A (ko) 2003-11-17 2014-07-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
DE10355304A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20070219178A1 (en) * 2003-12-04 2007-09-20 Eisai Co., Ltd. Preventive or therapeutic agents for multiple sclerosis
DE10359098A1 (de) * 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DK3366283T3 (da) 2004-01-20 2021-11-22 Novartis Ag Direkte sammenpresningsformulering og fremgangsmåde
CN1918131B (zh) 2004-02-05 2011-05-04 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
SG157242A1 (en) 2004-02-14 2009-12-29 Smithkline Beecham Corp Medicaments with hm74a receptor agonist activity
PL1758905T3 (pl) * 2004-02-18 2009-10-30 Boehringer Ingelheim Int 8-[3-Aminopiperydyn-1-ylo]-ksantyna, jej wytwarzanie i jej zastosowanie jako inhibitora DPP-IV
DE102004008112A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
AU2012202850B2 (en) * 2004-02-18 2015-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
GEP20094679B (en) * 2004-03-15 2009-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1740589A1 (de) * 2004-04-10 2007-01-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
JP2008501714A (ja) * 2004-06-04 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004037554A1 (de) 2004-08-03 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 8-Aminoalkylthio-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2874014B1 (fr) * 2004-08-03 2010-05-14 Univ Paris Descartes Analogues d'aminoglycosides, leur utilisation et leur synthese
DE102004038268A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Pyrrolidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004038269A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Piperidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004038270A1 (de) 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Amino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004039507A1 (de) 2004-08-14 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 8-Aminoalkoxi-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006030847A1 (ja) * 2004-09-17 2006-03-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規二環性ピラゾール誘導体
AU2012205240B2 (en) * 2004-11-05 2015-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200635930A (en) 2004-12-24 2006-10-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Bicyclic pyrrole derivatives
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JPWO2006112331A1 (ja) * 2005-04-13 2008-12-11 大日本住友製薬株式会社 新規縮合ピロール誘導体
MX2007011453A (es) 2005-04-22 2008-02-12 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-iv.
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2006278216A1 (en) 2005-08-10 2007-02-15 Smithkline Beecham Corporation Xanthine derivatives as selective HM74A agonists
WO2007033265A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetis
RS52110B2 (sr) 2005-09-14 2018-05-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
US20070060528A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JP5122462B2 (ja) * 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
AU2006327317B2 (en) * 2005-12-23 2010-11-25 Astrazeneca Ab GABA-B receptor modulators
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
JP5302012B2 (ja) * 2006-03-08 2013-10-02 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
JP4521838B2 (ja) * 2006-04-11 2010-08-11 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 個体において骨質量を増加させるために有用である化合物を同定するためにｇｐｒ１１９受容体を用いる方法
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EA015687B1 (ru) 2006-05-04 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Полиморфы
EP2057160A1 (en) 2006-08-08 2009-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrrolo [3, 2 -d]pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
EA017799B1 (ru) * 2006-09-13 2013-03-29 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Применение 2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2н-пиримидин-1-илметил]-4-фторбензонитрила
MX2009002781A (es) 2006-09-15 2009-03-30 Reviva Pharmaceuticals Inc Sintesis, metodos de uso y composiciones de cicloalquilmetilaminas .
US8604244B2 (en) 2010-07-02 2013-12-10 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
ES2430206T3 (es) * 2006-10-03 2013-11-19 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Formulación que contiene lípidos
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP1939197A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Schwarz Pharma Ag 8-ethinylxanthine derivatives as selective A2A receptor antagonists
WO2008103615A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Kalypsys, Inc. Isoquinolines useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
US20110112069A1 (en) 2007-08-17 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
US8138168B1 (en) 2007-09-26 2012-03-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
WO2009086077A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antagonists
CN101952252A (zh) * 2008-02-27 2011-01-19 住友化学株式会社 哌啶-3-基氨基甲酸烷基酯的光学拆分方法及其中间体
JP2009256298A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体
JP2009256337A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の製造方法
PE20091730A1 (es) * 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
WO2009140517A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Hydra Biosciences, Inc. Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries
WO2010039289A2 (en) 2008-05-14 2010-04-08 Hydra Biosciences, Inc. Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
MX2011001525A (es) 2008-08-15 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab.
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CA2745037C (en) 2008-12-23 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
US20120094894A1 (en) 2009-02-13 2012-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
CN102307577A (zh) 2009-02-13 2012-01-04 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
WO2010132838A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Hydra Biosciences, Inc. Compounds useful for treating disorders related to trpa1
WO2010146597A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
ES2942185T3 (es) 2009-10-02 2023-05-30 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que comprenden BI-1356 y metformina
CN107115530A (zh) 2009-11-27 2017-09-01 勃林格殷格翰国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
US20130023494A1 (en) 2010-04-06 2013-01-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN102276627B (zh) * 2010-04-29 2013-07-31 山东轩竹医药科技有限公司 吡啶并杂环衍生物
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
AR082091A1 (es) 2010-05-05 2012-11-14 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas que comprenden pioglitazona y linagliptina y procedimiento de preparacion
KR20220025926A (ko) 2010-06-24 2022-03-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
EP2616470B1 (en) * 2010-09-13 2016-10-12 Advinus Therapeutics Limited Purine compounds as prodrugs of a2b adenosine receptor antagonists, their process and medicinal applications
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
AR089646A1 (es) 2011-08-12 2014-09-10 Boehringer Ingelheim Vetmed Inhibidores de corrientes funny (if) para utilizar en un metodo de tratamiento y prevencion de la insuficiencia cardiaca en felinos
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
JP2015507635A (ja) 2011-12-30 2015-03-12 レビバ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 組成物、合成およびフェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体を使用する方法
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US20130303554A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis
WO2013174768A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854824A1 (en) 2012-05-25 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
CN103509023B (zh) * 2012-06-20 2014-08-27 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103509022B (zh) * 2012-06-20 2015-04-01 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
WO2014045266A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN106008507B (zh) * 2013-01-23 2017-11-28 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103936738B (zh) * 2013-01-23 2016-11-23 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
PE20151779A1 (es) 2013-03-15 2015-11-20 Hydra Biosciences Inc Xantinas sustituidas y metodos de uso de las mismas
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PT2981271T (pt) 2013-04-05 2019-02-19 Boehringer Ingelheim Int Utilizações terapêuticas de empagliflozina
PL2986304T3 (pl) 2013-04-18 2022-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna, sposoby leczenia i jej zastosowania
CN104211702B (zh) * 2013-05-29 2018-08-31 中国医学科学院药物研究所 取代黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途
CN104292228B (zh) * 2013-07-16 2016-03-30 成都苑东生物制药股份有限公司 一种黄嘌呤化合物的多晶型及其制备方法、用途
SI3539965T1 (sl) 2013-12-09 2021-07-30 Unichem Laboratories Limited Izboljšan postopek za pripravo (3R,4R)-(1-benzil-4-metilpiperidin-3-il)-metilamina
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
CN105646492B (zh) * 2014-11-14 2019-04-09 中国医学科学院药物研究所 含五元芳杂环的取代黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途
KR20180006881A (ko) 2015-03-09 2018-01-19 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법
US10618898B2 (en) 2015-05-20 2020-04-14 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Hydroxyl purine compounds and use thereof
US10278973B2 (en) 2015-05-20 2019-05-07 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Hydroxyl purine compounds and use thereof
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
EP3551202B1 (en) 2016-12-06 2024-01-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
AU2018249822A1 (en) 2017-04-03 2019-10-31 Coherus Biosciences Inc. PPArgamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
CA3066922A1 (en) * 2017-07-11 2019-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel substituted xanthine derivatives
SG11202003664TA (en) 2017-11-30 2020-05-28 Arrakis Therapeutics Inc Nucleic acid-binding photoprobes and uses thereof
AU2020356570A1 (en) * 2019-09-25 2022-05-12 Goldfinch Bio, Inc. Xanthine CB1 inhibitors
CN112898303A (zh) * 2019-12-04 2021-06-04 江苏正大清江制药有限公司 一种利格列汀氯代中间体的合成方法
CN112007032B (zh) * 2020-09-16 2021-10-22 厦门大学 化合物在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物
WO2023023867A1 (en) * 2021-08-26 2023-03-02 Mcmaster University Compounds for reducing cholesterol and treating liver and kidney disease

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0151826A1 (en) * 1984-01-09 1985-08-21 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-[(Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
WO1994002150A1 (en) * 1992-07-23 1994-02-03 Smithkline Beecham Plc Use of 1,3-dicyclopropymethyl-8-amino-xanthine for the treatment and prevention of type ii diabetes mellitus and obesity
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
EP1054012A1 (en) * 1998-01-05 2000-11-22 Eisai Co., Ltd. Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
WO2002002560A2 (en) * 2000-07-04 2002-01-10 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) * 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2223499A (en) * 1936-08-20 1940-12-03 Crown Cork & Seal Co Method of coating metal
US2375138A (en) * 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) * 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) * 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) * 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) * 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) * 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) * 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3673241A (en) * 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
JPS5512435B2 (cs) * 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) * 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) * 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
US4397779A (en) * 1978-08-09 1983-08-09 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Preparation of xanthine tracers
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) * 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US4968672A (en) * 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US5329025A (en) * 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
US5234897A (en) * 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
GB8906792D0 (en) * 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) * 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
FR2654935B1 (fr) * 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
DE19675036I2 (de) * 1990-02-19 2004-10-21 Novartis Ag Acylverbindungen.
US5084460A (en) * 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
DE4124150A1 (de) * 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
US5484920A (en) * 1992-04-08 1996-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for Parkinson's disease
US5300298A (en) * 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
ATE165360T1 (de) * 1992-07-31 1998-05-15 Shionogi & Co Triazolylthiomethylthiocephalosporin- hydrochlorid, sein kristallines hydrat und seine herstellung
TW252044B (cs) * 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
JP2613355B2 (ja) * 1992-09-28 1997-05-28 協和醗酵工業株式会社 パーキンソン氏病治療剤
DE4242459A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
GB9501178D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
FR2742751B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5735635A (en) 1996-01-04 1998-04-07 Northern Tier Gardens Corporation Gravity feed watering system for plants
DE19616486C5 (de) * 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
US5958951A (en) * 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
EP0975608B1 (en) 1997-04-15 2005-06-15 Genentech, Inc. Halo-alkoxycarbonyl prodrugs
EE200000318A (et) * 1997-12-05 2001-08-15 Astrazeneca Uk Limited Uudsed ühendid
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
IT1312018B1 (it) * 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
UA71976C2 (en) * 1999-06-21 2005-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
WO2001056993A2 (en) * 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
US6512523B1 (en) * 2000-03-27 2003-01-28 Intel Corporation Accurate averaging of elements using integer averaging
US7078397B2 (en) * 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
EP1950199B1 (en) * 2000-08-10 2009-12-02 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Proline derivatives and use thereof as drugs
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US20040180925A1 (en) * 2000-12-27 2004-09-16 Kenji Matsuno Dipeptidylpeptidase-IV inhibitor
FR2819254B1 (fr) * 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
PT1953162E (pt) * 2001-02-24 2012-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como produto farmacêutico
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6869947B2 (en) * 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
ATE388951T1 (de) 2001-07-03 2008-03-15 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
US7638522B2 (en) * 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
EP1463727A2 (en) 2001-09-19 2004-10-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US6727261B2 (en) * 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
AU2003201274A1 (en) * 2002-01-11 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
JP2005517690A (ja) * 2002-02-01 2005-06-16 ファイザー・プロダクツ・インク 固体薬物分散物を含有する即時放出剤形
EP1338595B1 (en) * 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
DE60307628T2 (de) * 2002-05-31 2007-08-09 Schering Corporation Verfahren zur herstellung von xanthin phosphodiesterase v inhibitoren und deren vorstufen
BR0311697A (pt) * 2002-06-06 2005-03-22 Eisai Co Ltd Novos derivados condensados de imidazol
US20040023981A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) * 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
EP1537880A4 (en) * 2002-09-11 2009-07-01 Takeda Pharmaceutical PREPARATION FOR PROLONGED RELEASE
EP1545474A1 (en) * 2002-09-16 2005-06-29 Wyeth Delayed release formulations for oral administration of a polypeptide therapeutic agent and methods of using same
BR0314655A (pt) * 2002-09-26 2005-08-02 Eisai Co Ltd Droga de combinação
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) * 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10335027A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
US7566707B2 (en) * 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JO2625B1 (en) * 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
DE10355304A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20070219178A1 (en) * 2003-12-04 2007-09-20 Eisai Co., Ltd. Preventive or therapeutic agents for multiple sclerosis
US7217711B2 (en) * 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
RU2381224C2 (ru) * 2003-12-18 2010-02-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Пиперидинаминобензимидазольные производные как ингибиторы репликации респираторного синцитиального вируса
DE10360835A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US20050239778A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
RS51106B (sr) * 2004-05-12 2010-10-31 Pfizer Products Inc. Derivati prolina i njihova upotreba kao inhibitora dipeptidil peptidaze iv
TWI415635B (zh) * 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US6980431B1 (en) * 2004-06-30 2005-12-27 Shuttle Inc. Controlling device for controlling slot shutter
TW200613275A (en) * 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP2008545688A (ja) * 2005-05-25 2008-12-18 ワイス 置換３−シアノキノリン並びにその中間体を合成する方法
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20110235A1 (es) * 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0151826A1 (en) * 1984-01-09 1985-08-21 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-[(Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
WO1994002150A1 (en) * 1992-07-23 1994-02-03 Smithkline Beecham Plc Use of 1,3-dicyclopropymethyl-8-amino-xanthine for the treatment and prevention of type ii diabetes mellitus and obesity
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
EP1054012A1 (en) * 1998-01-05 2000-11-22 Eisai Co., Ltd. Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
WO2002002560A2 (en) * 2000-07-04 2002-01-10 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)

Also Published As

Publication number Publication date
UY27181A1 (es) 2002-09-30
US20120035158A1 (en) 2012-02-09
SK288003B6 (sk) 2012-10-02
DK1368349T3 (da) 2007-05-21
US20110144083A1 (en) 2011-06-16
NZ528216A (en) 2006-12-22
PT1368349E (pt) 2007-04-30
PL362737A1 (en) 2004-11-02
NO20033726D0 (no) 2003-08-21
BG66318B1 (bg) 2013-04-30
RS55023B1 (sr) 2016-11-30
US20110144095A1 (en) 2011-06-16
AU2002234640B8 (en) 2009-11-05
HRPK20110926B3 (hr) 2013-05-31
CN101293888B (zh) 2013-09-25
EP1757606B1 (de) 2009-05-06
US20120040982A1 (en) 2012-02-16
CN101293888A (zh) 2008-10-29
EA200300803A1 (ru) 2004-02-26
SI1953162T1 (sl) 2012-09-28
BRPI0207767B1 (pt) 2018-10-09
CY1109271T1 (el) 2014-07-02
EP1953162A1 (de) 2008-08-06
HK1064090A1 (en) 2005-01-21
EP1757606A8 (de) 2008-07-09
HU230384B1 (hu) 2016-03-29
WO2002068420A1 (de) 2002-09-06
CY1114761T1 (el) 2016-12-14
EP1368349B1 (de) 2007-02-14
SI1757606T1 (sl) 2009-10-31
EP2298769B1 (de) 2013-10-30
HU230382B1 (hu) 2016-03-29
ATE430749T1 (de) 2009-05-15
US20140057901A1 (en) 2014-02-27
HRP20030665B1 (en) 2012-01-31
CA2435730A1 (en) 2002-09-06
NO20033726L (no) 2003-08-21
US20130165428A1 (en) 2013-06-27
IL157471A0 (en) 2004-03-28
CN1492870A (zh) 2004-04-28
IL157471A (en) 2016-04-21
HK1123806A1 (en) 2009-06-26
JP2008247911A (ja) 2008-10-16
PL223161B1 (pl) 2016-10-31
EP2298769A1 (de) 2011-03-23
DK1953162T3 (da) 2012-09-10
MEP59808A (en) 2011-05-10
ES2282386T3 (es) 2007-10-16
SK10532003A3 (sk) 2004-03-02
ES2326911T3 (es) 2009-10-21
JP5189883B2 (ja) 2013-04-24
CZ20032296A3 (cs) 2003-11-12
AR038168A1 (es) 2005-01-05
CY1108010T1 (el) 2013-09-04
EE05643B1 (et) 2013-04-15
PT1757606E (pt) 2009-05-26
NO329413B1 (no) 2010-10-18
US20120252783A1 (en) 2012-10-04
TWI241300B (en) 2005-10-11
PT2298769E (pt) 2013-11-29
JP4395304B2 (ja) 2010-01-06
EP1368349A1 (de) 2003-12-10
BR0207767A (pt) 2004-03-30
AU2002234640B2 (en) 2009-10-08
EE05735B1 (et) 2015-01-15
ES2444772T3 (es) 2014-02-26
CY1113105T1 (el) 2016-04-13
ES2390061T3 (es) 2012-11-06
KR20080077021A (ko) 2008-08-20
US20020198205A1 (en) 2002-12-26
US20100173916A1 (en) 2010-07-08
US20040077645A1 (en) 2004-04-22
DE50209483D1 (de) 2007-03-29
EA007485B1 (ru) 2006-10-27
SK286975B6 (sk) 2009-08-06
ATE353900T1 (de) 2007-03-15
CZ301487B6 (cs) 2010-03-17
BG108093A (bg) 2004-08-31
MXPA03007349A (es) 2003-12-04
IL191790B (en) 2018-04-30
DK2298769T3 (da) 2014-01-20
EE200300409A (et) 2003-12-15
IL191790A0 (en) 2008-12-29
CN100408579C (zh) 2008-08-06
KR100883277B1 (ko) 2009-02-12
EP1953162B9 (de) 2012-10-31
YU65803A (sh) 2006-05-25
AU2009217435A1 (en) 2009-10-15
PT1953162E (pt) 2012-07-13
KR100926247B1 (ko) 2009-11-12
CA2435730C (en) 2011-03-29
EE201300011A (et) 2013-06-17
US20040087587A1 (en) 2004-05-06
DK1757606T3 (da) 2009-09-07
US20120252782A1 (en) 2012-10-04
EP1757606A1 (de) 2007-02-28
SI1368349T1 (sl) 2007-06-30
AU2009217435B2 (en) 2012-11-29
NO335779B1 (no) 2015-02-16
RS50955B (sr) 2010-08-31
RS20100100A (en) 2010-12-31
US20060205711A1 (en) 2006-09-14
NO20100784L (no) 2003-08-21
HUP0303614A2 (hu) 2004-03-01
BRPI0207767B8 (pt) 2021-05-25
KR20030077650A (ko) 2003-10-01
US20100204250A1 (en) 2010-08-12
AR082415A2 (es) 2012-12-05
HRP20110926A2 (hr) 2012-01-31
ES2390061T4 (es) 2013-04-03
US20060247226A1 (en) 2006-11-02
JP2004522786A (ja) 2004-07-29
EP1953162B1 (de) 2012-06-20
MY133479A (en) 2007-11-30
HUP0303614A3 (en) 2008-12-29
DE50213536D1 (de) 2009-06-18
JP2012121908A (ja) 2012-06-28
SI2298769T1 (sl) 2014-02-28
HRP20030665A2 (en) 2005-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ305402B6 (cs) Xanthinové deriváty, jejich výroba a použití v kombinační terapii
AU2012244386B2 (en) Xanthine derivative, production and use thereof as a medicament
DE10203486A1 (de) Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220221