WO2006030847A1 - 新規二環性ピラゾール誘導体 - Google Patents

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WO2006030847A1
WO2006030847A1 PCT/JP2005/017010 JP2005017010W WO2006030847A1 WO 2006030847 A1 WO2006030847 A1 WO 2006030847A1 JP 2005017010 W JP2005017010 W JP 2005017010W WO 2006030847 A1 WO2006030847 A1 WO 2006030847A1
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compound
substituted
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PCT/JP2005/017010
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Inventor
Hiroyuki Nakahira
Hitoshi Hochigai
Katsuya Uchiyama
Original Assignee
Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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Publication date
Application filed by Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. filed Critical Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
Publication of WO2006030847A1 publication Critical patent/WO2006030847A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel bicyclic pyrazole derivative useful as a medicine. More specifically, the present invention relates to a novel bicyclic pyrazole derivative effective as a dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor. Further, the present invention relates to a therapeutic agent for diabetes containing a novel bicyclic pyrazole derivative effective as a dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • DPP-IV is a serine protease that is widely present in the body, a kind of dipeptidylaminopeptidase that hydrolyzes and releases N-terminal dipeptides, and is a peptide whose second amino acid from the N-terminal is proline. It is also called prolyl endopeptidase because it acts particularly strongly.
  • DPP-IV is known to use various peptides derived from living organisms involved in endocrine system, neuroendocrine system, immune function, etc. as substrates.
  • Pancreatic polypeptide (PP) and -europeptide ⁇ ⁇ ( ⁇ ) and other pancreatic polypeptide families vasoactive intestinal polypeptide (VIP), glucagon-like peptide 1 (GLP-1), glucose dependent
  • VIP vasoactive intestinal polypeptide
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • DPP-IV cleaves 2 amino acids (His-Ala) from the N-terminus of GLP-1. Although the cleaved peptide binds weakly to the GLP-1 receptor, it has been known that it does not have a receptor activating action and acts as an antagonist (Non-patent Document 2). The metabolism of GLP-1 in the blood by DPP-IV is known to be very rapid, and inhibition of DPP-IV increases the concentration of active GLP-1 in the blood (Non-patent Document 3). . GLP-1 is a peptide in which intestinal force is also secreted by ingestion of sugar, and is a major promoter for glucose-responsive splenic insulin secretion.
  • GLP-1 is also known to have an action of promoting insulin synthesis in spleen
  • the digestive tract and liver It is known that GLP-1 receptor is also expressed in muscle, fat thread and tissue, etc. GLP-1 in these tissues is digestive tract activity, gastric acid secretion, synthesis and degradation of glycogen, It is known to act on insulin-dependent glucose uptake and the like. Therefore, the increase in blood GLP-1 concentration promotes insulin secretion depending on blood glucose levels, improves spleen function, improves postprandial hyperglycemia, improves glucose intolerance, and improves insulin resistance. Development of an effective DPP-IV inhibitor for type 2 diabetes caused by S (non-insulin-dependent diabetes) is expected (Non-patent Document 4).
  • Patent Document 1 reports that a xanthine derivative having a piperazine ring or the like is effective as a DPP-IV inhibitor.
  • Patent Documents 2 and 3 report that a xanthine derivative having a piperidine ring or the like is effective as a DPP-IV inhibitor.
  • Patent Document 4 reports that a xanthine derivative having a 2-aminocyclohexylamino group is effective as a PP-IV inhibitor.
  • Patent Document 5 reports that xanthine derivatives are effective as phosphodiesterase V inhibitors.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 02Z02560
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 02Z068420
  • Patent Document 3 International Publication No. 03Z004496 Pamphlet
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No. 03Z024965
  • Patent Document 5 International Publication No. 02Z024698 Pamphlet
  • Non-patent document 1 J. Langner and 3 ⁇ 4. Ansorge edited Cellular Peptidases in Immune Functi ons and Disease 2 ", Advances in Experimental Medicine and Biology Vol. 477
  • Non-patent document 2 LBKnudsen et al., European Journal of Pharmacology, Vol. 318, p429- 43 5, 1996
  • Non-Patent Document 3 T.J.Kieffer et al., Endocrinology, Vol.136, p3585- 3596, 1995
  • Non-Patent Document 4 R.A.Pederson et al., Diabetes Vol.47, pl253-1258, 1998
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having excellent DPP-IV inhibitory activity. It is in.
  • the present invention provides:
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted, aryl group or substituted, heteroaryl group.
  • a 1 represents a nitrogen atom or a group represented by the formula C (R 2 )
  • a 2 is Represents a group represented by the formula C (R 4 )
  • a 1 represents a group represented by C (R 2 ) (R 3 )
  • a 2 represents Represents a group represented by the formula C (R 4 ) (R 5 )
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, a formyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkyloxy group, An optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted rubamoyl group, a carboxy group, an optionally substituted alkoxy group, An optionally substituted alkoxy carbo yl group, an optionally substituted cycloalkyl oxy carbo yl group, a tetrahydrofur oxy carboxy group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted allyloxy group, a substituted May be an arylalkyl group that may be substituted, an aralkyl group that may be substituted, an aralkyloxy group that may be substituted, an aroyl group that may be substituted, an
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted rubamoyl group, a carboxy group, or an optionally substituted alkoxy.
  • R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted rubamoyl group or a carboxy group.
  • R 6 represents an optionally substituted aryl group, an optionally substituted buyl group, an optionally substituted ethynyl group or an optionally substituted heteroaryl group;
  • Y represents one of the groups of formula (A), formula (B), formula (C) or formula (D) shown below.
  • ml represents 0, 1, 2 or 3, and R 7 does not exist, or 1 or 2 exists, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, or a substituted group.
  • m2 represents 0, 1, 2 or 3, and R 8 is absent, or 1 or 2 is present, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, or a substituted group.
  • m3 and m4 each independently represent 0 or 1
  • R 9 is absent, 1 or 2 are present, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, or a substituent.
  • m5 represents 1, 2 or 3, and R 1 ′′ is absent, or 1 or 2 is present, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, or an optionally substituted alkoxy.
  • R 11 and R 12 are each, independently, a hydrogen atom, methylation, Echiru, propyl or mosquitoes representing isopropyl ⁇ , or taken R 11 and R 12 gar cord, together with the adjacent carbon atoms, cycloalkyl Propyl, represents cyclobutyl or cyclopentyl Le;.
  • R 6 is the following formula (E—A), formula (E—B), formula (E—C), formula (F—A), formula (F—B), formula (G) Or the compound according to any one of [1] to [2], which is the formula (H), or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Z 1 represents CH, or one of Z 1 may represent a nitrogen atom. Also, when R 13 is present, the CH may be substituted to become C—R 13.
  • Z 2 represents an oxygen atom, the formula S (0) p or the formula N (R 19 ).
  • R 13 is absent, or 1 or 2 are present, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, a formyl group, a carboxy group, a cyano group, an alkylthio group, an alkylsulfuryl group, an alkylsulfol group, an alkyl group.
  • haloalkyl group cycloalkyl group, alkoxy group, haloalkoxy group, optionally substituted amino group, optionally substituted rubamoyl group, alkoxycarbonyl group, optionally substituted alkylcarbol group,
  • a cycloalkyl group a phenyl group which may be substituted, a heteroaryl group which may be substituted or a nitrogen-containing saturated heterocyclic group, or two R 13 taken together to form a C alkyl range
  • R 14 is not present, or one or two are present, and each independently represents a halogen atom, cyano group, alkyl group, haloalkyl group, cycloalkyl group, alkoxy group or haloalkoxy group, R 15 represents a methyl, ethyl, chlorine atom, bromine atom or an optionally substituted phenyl group;
  • R 16 represents a hydrogen atom, methyl, ethyl, chlorine atom, bromine atom or an optionally substituted phenylol group
  • R 17 represents a hydrogen atom, methyl or ethyl
  • R 18 represents a hydrogen atom, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclobutyl or an optionally substituted phenyl group
  • p 0, 1 or 2
  • R 19 represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R 6 is represented by the following formula CO, formula (F—A), formula (G) or formula (H): [1 to [2]! Prodrugs, or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • ⁇ is the formula ( ⁇ ), formula ( ⁇ ) or formula (C), the compound according to any one of [2] to [5] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable product thereof salt,
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted, or a substituted aryl group, which may be substituted. Is a fluorine atom, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted aryloxy group, an optionally substituted heteroaryloxy group, an optionally substituted aralkyloxy group , A carboxy group, an optionally substituted alkoxy carbo group, an optionally substituted, an aryl carboxylic group, an optionally substituted, a hetero aralkyl.
  • Sicarbonyl group optionally substituted aralkyloxycarbol group, optionally substituted V-arylaminocarbonyl group, optionally substituted, heteroarylaminocarbol group
  • Acceptable salts
  • Ra is an alkylene chain
  • Rb is a single bond or a carbo group
  • Rc is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted aryloxy group, an optionally substituted heteroaryloxy group, an optionally substituted aralkyloxy group, a substituted It represents a heteroarylamino group, which may be substituted or substituted! ),
  • R represents a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group or a haloalkoxy group
  • R 21 represents a hydrogen atom, an alkoxy group or a halogen atom.
  • R 23 represents a cyan group, a carboxy group, an optionally substituted alkoxy group, or an optionally substituted group.
  • a good cycloalkyloxycarbonyl group which may be substituted, an aryloxycarbonyl group or an optionally substituted aralkyloxycarbo ol group
  • R 24 is a hydrogen atom, Methyl or formula: —Ra—Rb—Rc (where Ra is an alkylene chain, Rb is a single bond or a carbo group, Rc is an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group.
  • R 23 may be a carboxy group, an optionally substituted alkoxy carbo group, an optionally substituted! / ⁇ cycloalkyloxycarbonyl group, an optionally substituted! A compound or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [9], which is an alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyloxycarbonyl group,
  • a pharmaceutical comprising the compound according to any one of [1] to [10] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [10] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • a therapeutic agent for diabetes containing the compound according to any one of [1] to [10] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • the compound according to any one of [1] to [10] or a The present invention relates to a method for treating diabetes, comprising administering an effective amount of a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • novel bicyclic pyrazole derivative of the present invention has excellent DPP-IV inhibitory activity and is useful as a therapeutic agent for diabetes.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • alkyl group includes, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec -Butyl, tert-butyl, pentinole, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3 dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • Preferable examples include straight chain or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl and the like.
  • alkenyl group examples include an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples include bur, probe, methyl probe, butur or methylbutenyl. It is done.
  • alkynyl group examples include alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples include ethynyl, 1-propiel, 2-probule, butyur, pentyl, hexynyl and the like. .
  • cycloalkyl group examples include a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and specifically include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexane. Xyl, cycloheptyl, adamantyl, norbornyl and the like.
  • Preferable examples include cycloalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • the "aryl group” includes, for example, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and specifically includes, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • aralkyl group examples include those having an aryl group bonded to an alkylene chain. Specific examples include benzyl, 2-phenylethyl, 1-naphthylmethyl, and the like.
  • alkylene chain examples include an alkylene chain having 1 to 3 carbon atoms, and specific examples include methylene, ethylene, trimethylene and the like.
  • heteroaryl group is, for example, a 5- to 10-membered, monocyclic or polycyclic group containing one or more (for example, 1 to 4) heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom, oxygen atomic energy, etc. Is mentioned.
  • a 5- to 6-membered group containing one hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and oxygen atomic energy specifically, for example, pyridyl, chael, or furyl, etc. .
  • heteroaryl part of the “heteroarylalkyl group” examples include those exemplified as the aforementioned heteroaryl group.
  • alkyl carbonyl group examples include an alkyl carbo yl group having 2 to 4 carbon atoms, and specific examples include acetyl, propionyl, butyryl and the like.
  • cycloalkyl carbo group examples include a cycloalkyl carbo yl group having 4 to 11 carbon atoms. Specific examples include cyclopropyl carboyl and cyclobutyl. Examples thereof include carbol, cyclopentyl carbol, cyclohexyl carbol, adamantyl polol and norbol carbol. Preferable examples include C 4 to C 7 cycloalkyl carbonyl groups, and specific examples include cyclopropyl carbonyl, cyclobutyl carbonyl, cyclopentyl carbonyl, cyclohexyl carbo yl and the like.
  • the “aroyl group” includes, for example, a C 7-11 aroyl group, and specific examples thereof include benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl and the like.
  • heteroaryl portion of the “heteroaryl carboyl group” examples include those exemplified as the aforementioned heteroaryl group.
  • alkoxycarbo group examples include an alkoxycarbo group having 2 to 5 carbon atoms, and specific examples thereof include, for example, methoxycarbol, ethoxycarbol, propoxycarbol, 2 propoxy. Examples thereof include carbol and tert-butoxy carbol.
  • aryloxycarbonyl group examples include an arylcarbonyl group having 7 to 11 carbon atoms, and specific examples thereof include phenyloxycarbonyl, 2-naphthoxycarboxyl- Or 1-naphthyloxycarbol group.
  • alkoxy group examples include, for example, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy, tert butoxy and the like. Can be mentioned.
  • cycloalkyloxy group examples include a cycloalkyloxy group having 3 to 10 carbon atoms, and specifically include, for example, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexane. Xyloxy, cycloheptyloxy, adamantyloxy, norbornyloxy and the like.
  • Preferable examples include cycloalkyloxy groups having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • aryloxy group examples include an aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms, and specifically include, for example, phenoxy, 1-naphthyloxy or 2-naphthyloxy. Examples include xy and the like.
  • aralkyl moiety of the “aralkyloxy group” examples include those exemplified as the above-mentioned aralkyl group, and specific examples thereof include benzyloxy and 2-phenyloxy.
  • heteroaryl part of the “heteroaryloxy group” examples include those exemplified as the aforementioned heteroaryl group.
  • alkylthio group examples include an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butinoretio, sec-butinoretio, tert-butylthio, pentylthio. Or hexylthio etc. are mentioned.
  • Preferable examples include alkylthio groups having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and the like.
  • alkylsulfiel group examples include, for example, an alkylsulfuryl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include methylsulfiel, ethylsulfuryl, propinoresnorefininole, Examples thereof include isopropinores norefininore, butinolesno refininore, pentinores norefier or hexyl sulfinyl.
  • Preferable examples include alkyl sulfier groups having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methyl sulfyl, ethyl sulfyl, propyl sulfiel, isopropyl sulfiel, or butyl sulfyl. It is done.
  • alkylsulfol group examples include, for example, an alkylsulfol group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include methylsulfol, ethylsulfol, propinoresnorehoninore, Examples thereof include isopropinolesnore-nore, butinolesnoreno-nore, pentinoresnoreno-nore and hexylsulfonyl.
  • Preferable examples include an alkylsulfo group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methylsulfol, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl and the like.
  • arylthio group examples include an arylthio group having 6 to 10 carbon atoms, specifically, for example, phenylthio, 1-naphthylthio or 2-naphthylthio group. Etc.
  • arylsulfier group examples include arylsulfyl groups having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include phenylsulfuryl, 1 naphthylsulfinyl or 2-naphthylsulfuric group. Fiel etc. are mentioned.
  • aryl reel group examples include aryl aryl groups having 6 to 10 carbon atoms, and specifically include, for example, phenol sulfone, tosyl, 1-naphthylsulfol or 2-naphthyl. Examples include sulfol.
  • the "nitrogen-containing saturated heterocyclic group” is, for example, a 5- to 6-membered saturated heterocyclic ring having 1 to 2 nitrogen atoms and further having an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Examples include oxoimidazolidyl, dioxoimidazolidyl, oxoxazolidinyl, dioxoxazolidinyl, dioxothiazolidinyl, and tetrahydropyridinyl.
  • substituent in the "optionally substituted alkyl group” include (1) a halogen atom,
  • Aryl Oxycarbonyl group (19) optionally substituted amino group, (20) substituted Good strength rubamoyl group, (2 1) alkylsulfol group, (22) optionally substituted bur group, (23) optionally substituted etul group, (24) optionally substituted alkylcarbol group , (25) cycloalkyloxycarbonyl group, (26) tetrahydrofluorocarboxyl group, (27) tetrahydrofuranyl group, (28) optionally substituted aralkyloxy group, (29) optionally substituted arral Examples thereof include a cycloalkyl group, (30) an optionally substituted heteroaryloxy group, and (31) an optionally substituted heteroaryl carboxy group.
  • substituent in the above (5) “optionally substituted cycloalkyl group” include an alkyl group, an aralkyl group, an alkoxy group, a fluorine atom, and the like.
  • an alkyl group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, 2- Fluoro-1 (fluoromethyl) ethyl, 1 (difluoromethyl) 2,2-difluoroethyl, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy or ethoxypropoxy.
  • a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, 2- Fluoro-1 (fluoromethyl) ethyl, 1 (difluoromethyl) 2,2-diflu
  • an alkoxy group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, Perfluoroethoxy, 2-fluoro-1 (fluoromethyl) ethoxy, 1- (difluoromethyl) 2,2-difluoroethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy or ethoxypropoxy, etc. ),
  • a force rubamoyl group which may be substituted with an alkyl group (for example, force rubamoyl, methyl carb Examples include vamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, and jetylcarbamoyl. ),
  • aralkyl moiety of the above (14) “may be substituted! Aralkylsulfol group” include those exemplified as the aforementioned aralkyl group.
  • substituents of the “substituted or aralkylsulfol group” include those exemplified as the substituent in the “optionally substituted aryl group” in the above (6).
  • Alkylcarboxoxy groups eg methylcarboxoxy, ethylcarbo- Luoxy, propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, butylcarbo
  • Alkoxycarboxoxy group for example, methoxycarboxoxy, ethoxycarbonyloxy, 2-propoxycarbonyloxy, tert-butyloxycarbonyloxy, etc.
  • a cycloalkyloxycarboxoxy group for example, cyclopentyloxycarboxyloxy, cyclohexyloxycarbonyloxy, cycloheptyloxycarbonyloxy, etc.
  • an alkoxy group substituted with a halogen atom or an alkoxy group eg, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, Perfluoroethoxy, 2-fluoro-1 (fluoromethyl) ethoxy, 1- (difluoromethyl) 2, 2-difluoroethoxy, methoxymethoxy, ethoxy Examples include methoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy, and ethoxypropoxy. ),
  • a cycloalkyl group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, 2-fluorocyclopropyl, 2-methoxycyclopropyl, 2-fluoro-cyclobutyl, 3-fluorocyclobutyl or 3-methoxy Cyclobutyl etc.
  • (V) a cycloalkylcarboxoxy group (for example, cyclopentylcarboxoxy, cyclohexylcarboxoxy, cycloheptylcarboxyl and the like),
  • (D is optionally substituted aryl group (for example, a halogen atom, an alkyl group, An alkoxy group etc. are mentioned. ),
  • examples of the optionally substituted amino group include (0 imide.
  • Examples of the substituent in the above (20) "optionally substituted or strong rubamoyl group” include an alkyl group and a cycloalkyl group.
  • two substituents of the carbamoyl group are bonded to each other, for example, pyrrolidine (the pyrrolidine may be further substituted with a hydroxyl group), piperidine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine oxide, thiol.
  • Morphine dioxide, or piperazine the nitrogen atom of the piperazine may be substituted with methyl or ethyl) or the like, an aliphatic group which may contain carbon, nitrogen or oxygen.
  • a ring may be formed.
  • rubamoyl group examples include, for example, rubamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, jetylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, methylpropyl rubamoyl, cyclopropyl force.
  • substituted bur group examples include, for example, 1-probe, 2-methyl-1-probe, 2-probe-probe, and the like.
  • substituent in the above (23) “optionally substituted ethynyl group” include an alkyl group or a cycloalkyl group.
  • substituted ethul group examples include, for example, ethul, propylene, cyclopropyl ethul and the like.
  • Examples of the substituent of the above (24) "may be substituted! Alkyl carbo yl group” include, for example, ( a ) a halogen atom,
  • an optionally substituted aryl group includes, for example, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, or an alkoxycarbo col group.
  • Examples of the aralkyl moiety in the above (28) “substituted or aralkyloxy group” and (29) “substituted and aralkyloxycarbonyl group” are exemplified as the above-mentioned aralkyl groups. The thing which was done is mentioned.
  • heteroaryl moiety of the above (30) “optionally substituted heteroaryloxy group” and (31) “optionally substituted V, heteroaryloxycarbonyl group” may be the above-mentioned heteroaryl moiety. Those exemplified as the aryl group can be mentioned.
  • substituent of the “optionally substituted heteroaryloxy group” and the “optionally substituted heteroaryloxycarbonyl group” include the “optionally substituted heteroaryl group” of the above (7). What was illustrated as a substituent in is mentioned.
  • alkylsulfonyl group examples include the above-mentioned " What may be substituted may be exemplified by those exemplified as the substituent in the “alkyl group”.
  • an alkyl group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethyl
  • Difluoromethyl trifluoromethyl, 2, 2-difluoroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, 2-fluoro-1 (fluoromethyl) ethyl, 1 (difluoromethyl) -2, 2-difluoroethyl
  • Examples thereof include methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxypropyl and ethoxypropyl.
  • An alkoxy group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2 trifluoroethoxy, peroxy Fluoroethoxy, 2-fluoro-1 (fluoromethyl) ethoxy, 1- (difluoromethyl) 2,2-difluoroethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy or ethoxy-propoxy ),
  • aa may be substituted with a halogen atom
  • a halogen atom for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoro
  • a forceful rubamoyl group which may be substituted with an alkyl group for example, forceful rubamoyl, methyl force rubamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl or jetylcarbamoyl.
  • substituent in the "optionally substituted butyl group” include a halogen atom, an alkyl group, and an optionally substituted full group.
  • substituent in the “optionally substituted ethynyl group” include an alkyl group, a cycloalkyl group, an optionally substituted phenyl group, and the like.
  • substituents in the “optionally substituted phenyl group” and the “optionally substituted phenyl group” in the “optionally substituted phenyl group” include, for example,
  • (aa) may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group !, an alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy, tert butoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoro) L-methoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethoxy, 2-fluoro-1 (fluoromethyl) ethoxy, 1- (difluoromethyl) 2,2-difluoroethoxy, Methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy or ethoxypropoxy).
  • an alkoxy group eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy, tert butoxy, fluoromethoxy
  • a halogen atom for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2, 2, 2— Trifluoroethyl, perfluoroethyl, 2-fluoro 1 (fluoromethyl) ethyl or 1 (difluoromethyl) 2,
  • R 15 , R 16 and R 18 examples include the same ones as described above.
  • An alkyl group substituted with a halogen atom, an alkoxy group or a cycloalkyl group for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoro Oroethyl, 2-fluoro-1 (fluoromethyl) ethyl, 1 (difluoromethyl) 2,2-difluoroethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxypropyl or ethoxypropyl).
  • a halogen atom for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoro Oroethyl, 2-fluoro-1 (fluoromethyl) ethyl, 1 (difluor
  • (aa) may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group !, an alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec. butoxy, t ert.
  • an alkoxy group eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec. butoxy, t ert.
  • fluoromethoxy, difluoromethoxy) Trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, 2-fluoro 1 (fluoromethyl) ethoxy, 1- (difluoromethyl) 2,2-difluoroeth Xy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropyloxy, ethoxypropoxy, etc.).
  • a halogen atom for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoro
  • a carboxy group (8) Alkoxycarbon groups which may be substituted with halogen atoms (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, fluoromethoxycarbonyl, difluoro) And romethoxycarbonyl, 2,2-difluoroethoxycarbonyl, 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, or ethoxycarbonyl).
  • halogen atoms for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, fluoromethoxycarbonyl, difluoro
  • Forced rubermoyl group which may be substituted with an alkyl group (for example, forceful rubamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl or jetylcarbamoyl).
  • An optionally substituted phenyloxy group (the substituent includes, for example, a halogen atom, an alkyl group or an alkoxy group),
  • Nitrogen-containing saturated heterocyclic group for example, pyrrolidyl, piperidinyl, morpholyl or piperazyl (the nitrogen atom of the piperazine may be substituted with, for example, methyl, ethyl or propyl)), etc.
  • Alkyl group, fluoroalkyl group for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, etc.
  • alkoxyalkyl group For example, methoxymethyl, ethoxymethyl, or isopropoxymethyl, etc.
  • cycloalkyloxyalkyl groups for example, cyclopropyloxymethyl, cyclopropyloxetyl, cyclobutyloxy, etc.
  • Alkoxy group, cycloa A cycloalkyloxy group for example, 3-carboxycyclobutyloxy, 3-methoxycarbonylcyclobutyloxy, 3-ethoxycarbonylbutyloxy, 2- Methylcyclopropyloxy, 2-fluorocyclopropyloxy, 3-methoxy Chlorobutoxy, 3-fluorocyclobutyloxy, 3,3-
  • an alkoxy group that may be substituted with a halogen atom for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy, tert butoxy, 2-hydroxyethoxy, carboxymethoxy, methoxy Carbonylmethoxy, ethoxycarbonylmethoxy, tert-butoxycarbonylmethoxy, Cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, isopropoxymethoxy, cyclopropyloxymethoxy, cyclobutyloxymethoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2, 2 —Difluoroethoxy, 2, 2, 2-trifluorofluoro, perfluoroethoxy, 2-fluoro-1 (fluoromethyl) ethoxy, 1- (diflu
  • Alkyl group which may be substituted with a halogen atom (for example, butle, probe, methyl probe, butur or methyl butur etc.),
  • amino group which may be substituted with an alkyl group for example, amino-containing methylamino-containing propylamino-containing dimethylamino-containing methylethylamino or jetylamino
  • (20) may be substituted !, an alkyl carbo group (the substituent includes, for example, a halogen atom, an alkoxy group or a cycloalkyl group),
  • Alkyl carbo-loxy group (for example, methyl carbo-loxy, ethyl carbo-loxy or isopropyl carbo-loxy etc.),
  • (22) a cycloalkyl group which may be substituted with a fluorine atom (for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 2 fluorocyclopropyl, 2 fluorocyclobutyl, 3 Examples thereof include fluorocyclobutylcyclobutyl, adamantyl, norbornyl and the like. ),
  • a fluorine atom for example, cyclopropylcarbonyl, 2-fluorocyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbol, etc.
  • R T does not exist, or one or more exist, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a carboxy group, or an alkyl group that may be substituted.
  • a norogen atom or an alkoxy group a substituent that includes, for example, a norogen atom or an alkoxy group
  • an optionally substituted alkoxy group such as a halogen atom or an alkoxy group.
  • an optionally substituted rubamoyl group (the substituent includes, for example, an alkyl group) or a saturated heterocyclic group, an oxycarbonyl group (as a saturated heterocyclic group, Examples thereof include 5- to 6-membered saturated heterocyclic groups having one or two oxygen atoms, nitrogen atoms, and Z or sulfur atoms.
  • R x represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • Or (27) represents an aryl group or the like.
  • Heteroaryl group which may be substituted "Aralkyl group which may be substituted”, “It may be substituted, heteroaryl alkyl group”, “It may be substituted !, Aroyl group” , “May be substituted, heteroaryl carboyl group”, “may be substituted !, aryloxycarbol group”, “may be substituted, aryloxy group”, “substituted” "Aralkyloxy group”, “optionally substituted aralkyloxycarbonyl group”, “optionally substituted heteroalkyloxy group”, “optionally substituted heteroaryloxy group” , “Optionally substituted aryl group”, “optionally substituted aryl group”, and “optionally substituted aryl group” include the above-mentioned “substituted” group.
  • Yi reel Those exemplified as kicking substituents.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted cycloalkyl carbonyl group” include a halogen atom or an alkoxy group.
  • Examples of the substituent in the “alkoxy group” may be used.
  • the substituent of the “substituted or cycloalkyloxy group” and the “substituted or cycloalkyloxycarbonyl group” the substituent of the above-mentioned “may be substituted! Alkyl group”
  • Examples of the substituent in (16) “Cycloalkyloxy group which may be substituted” are as follows.
  • a halogen atom for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy, tert butoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, 2-fluoro-1 (flu
  • a halogen atom for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, methinole, ethyl, propinole, isopropyl, butyl, fluoreomethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2, 2-difluoroethy
  • an arylsulfonyl group which may be substituted (the substituent includes, for example, a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group or a haloalkoxy group),
  • an optionally substituted aroyl group for example, a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, an alkoxycarbo group, or a C to alkylenedioxy group.
  • optionally substituted strong rubamoyl group examples include, for example, strong rubamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, jetylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, phenylcarbamoyl or phenylmethylcarbamoyl. Etc.
  • two substituents of the carbamoyl group are bonded to each other, and pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine oxide, thiomorpholine dioxide, or piperazine (the nitrogen atom of the piperazine is Specifically, it may form an aliphatic heterocyclic ring that may contain carbon, nitrogen, oxygen, or sulfur, such as may be substituted with methyl, ethyl, propyl, etc. Examples thereof include pyrrolidino-powered rubermoyl, piperidinocarbamoyl and morpholino-powered rubermoyl.
  • Nitrogen-containing saturated heterocyclic group examples include:
  • An alkyl group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, perfluoroethyl, methoxyethyl, etc.).
  • an alkoxy group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, Examples include siliconoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy, and ethoxypropoxy.
  • haloalkoxy group includes, for example, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom, and specifically includes, for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and the like. Can be mentioned.
  • haloalkyl group examples include a C 1-4 alkyl group substituted with a halogen atom, and specifically include, for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl or perfluoro. Loetyl and the like can be mentioned.
  • C to alkylenedioxy group examples include methylenedioxy, ethylenedioxy
  • R 7 , R 8 , R 9 or R 1C may be on the same or different carbons.
  • R 7 , R 8 , R 9 or R 1G together represent methylene or ethylene and are bonded to one or more carbon atoms constituting the ring to form a new ring, they are the same or different.
  • a spiro ring or a bicyclo ring may be formed through the carbon atom.
  • Methylene become two R T gar cord, ethylene, trimethylene, tetramethylene or butene - represents alkylene, coupled to one or two carbon atoms constituting the ring Rutowa to form a new ring, Forming a spiro or bicyclo ring via the same or different carbon atoms
  • m6 represents 0, 1, 2 or 3, R 1 is absent, or 1 or 2 is present, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, or an optionally substituted alkoxy.
  • R 13 and R 14 are substituents of a polycyclic group, as shown in the formula (E—B), formula (E—C) and formula (F—B) in [3] above, May be substituted on any ring.
  • substituents in the “optionally substituted heteroaryl group”, “optionally substituted heteroaryloxy group” and “optionally substituted heteroarylamino group” in Rc include the above-mentioned “optionally substituted heteroaryl group”. Examples of the substituent in the “substituted or heteroaryl group” in the “alkyl group” may be mentioned.
  • trialkyltin examples include tin substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include trimethyltin or tributyltin.
  • Examples of the “boronic acid ester” include groups represented by the following formulas (T17) to (T18). I can get lost.
  • Prodrugs are those that can be easily hydrolyzed in vivo to regenerate the compound (I) of the present invention.
  • compounds of the formula (I) examples include amino compounds that are derived from NHQ.
  • examples of Q include the following.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an optionally substituted aryl group.
  • R 3 1 and R 32 independently represent a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R 33 represents an alkyl, aryl group or benzyl group.
  • R 34 represents an alkyl group or a benzyl group.
  • Preferred examples of Q include the group (1) and the group (3).
  • Preferred examples of the group (3) include those in which R 31 is a hydrogen atom, R 32 is a hydrogen atom, methyl or ethyl, and R 33 is methyl or ethyl.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” includes, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate and nitrate, or acetate, propionate, oxalate, and succinate.
  • Organic salts such as acid salts, lactates, malates, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, P-toluenesulfonate, and ascorbate
  • the present invention includes a compound represented by the formula (I) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a solvate such as a hydrate or an ethanol solvate thereof. Things are also included. Furthermore, the present invention includes all tautomers, all stereoisomers present, and crystal forms of all embodiments of the compound represented by formula (I).
  • Preferred examples of the compound of the present invention include the following novel bicyclic pyrazole derivatives.
  • the following abbreviations are sometimes used for the sake of simplicity.
  • cycprooet cyclopropyloxetyl group
  • isoproet isopropyloxetyl group
  • etomet ethoxymethylinole group
  • meomet methoxymethinole group
  • the moiety corresponding to Y in Item [1] is an unsubstituted or substituted 3-aminopyrrolidine-1-yl group, an unsubstituted or substituted 3 -Aminopiperidine-1-yl group, or an unsubstituted or substituted (3-amino) hexahydroazepine-1-yl group, the 3-position amino group is represented by the following formula (F): More preferred is a bicyclic pyrazole derivative having an absolute configuration.
  • More preferred is a functional pyrazole derivative.
  • More preferred is a pyrazole derivative.
  • connection is represented by a solid line and a broken line as shown in Expression (J) and Expression (J).
  • the relative configuration of the amino groups (eg the formula CF) represents (shi) -cis isomer)
  • a compound that is “substituted, aralkyloxycarboxyl group” can be converted to the substituent by oxidation, reduction, hydrolysis, etc. by an enzyme or hydrolysis by gastric acid, etc. under physiological conditions in vivo. Each may be changed to a “carboxy group”.
  • TBS tert-butyldimethylsilyl group
  • a novel bicyclic pyrazole derivative represented by the formula (I) is synthesized from a known compound by a known synthesis method. Can be synthesized by combining. For example, it can be synthesized by the following method.
  • the compound represented by the formula (17) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 51 represents an alkyl group
  • R 5 2 represents a “hydrogen atom”, “substituted” represented as R 2 according to item [1].
  • Y 1 represents NH in Y or NH
  • Compound (1 2) has the formula:
  • the compound (1-8) The reaction can be carried out in the presence of a base.
  • the base include sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride and the like, and preferably sodium ethoxide and the like.
  • the amount of the base used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (11).
  • the amount of the compound (18) used is usually selected in the range of 0.5 to 3 equivalents relative to the compound (11).
  • the inert solvent include alcohol solvents (methanol, ethanol, 2-propanol, etc.), ether solvents (tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, etc.), and mixed solvents thereof.
  • Ethanol is preferred as the inert solvent when sodium ethoxide is used as the base.
  • the reaction temperature can be selected from the range of about 50 ° C to about 100 ° C.
  • Sodium ethoxide can be made from sodium and ethanol selected as the inert solvent.
  • Compound (1-3) is produced by reacting compound (1-2) with hydrazine monohydrate in an inert solvent.
  • the amount of hydrazine monohydrate used is usually selected from the range of 1 to 3 equivalents relative to compound (1-2).
  • the inert solvent include alcohol solvents (methanol, ethanol, 2-propanol, etc.), acetic acid, and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is a force selected from the range of about 50 ° C to about 120 ° C. Usually, the reaction is carried out under reflux.
  • Compound (14) can be produced from compound (13) by carrying out the following reactions (1) to (4).
  • the compound (1-3) and di-tert-butyl dicarbonate are reacted in an inert solvent in the presence of a base.
  • an inert solvent include ether solvents (tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, etc.).
  • the reaction temperature is selected from the range of about 10 ° C to about 40 ° C.
  • the product in (1) is reacted in an inert solvent in the presence of a base.
  • a base include sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide.
  • Use of base As a dose, a range force of usually 3 to 10 equivalents is also selected.
  • the inert solvent include a mixed solvent of water and an alcohol solvent (methanol, ethanol, 2-propanol, etc.). The volume ratio of water to alcohol is selected in the range of 0.5 to 1.0.
  • the reaction temperature is selected from the range of about 40 ° C to about 80 ° C.
  • R 53 and R 54 are the same and represent the forces of methyl, ethyl, and isopropyl or R 53 and R 54 together form ethylene or trimethylene Do it! /
  • a compound represented by the formula (1-9a)
  • R ⁇ R 4 and R 52 are as defined above. It is reacted with the compound (1-9b) represented by Compound (1-9b) can be obtained by using a commercially available reagent, the ester moiety of compound (12-8) described in Preparation Method 12 described later by the method described in Step 3 (2) of Preparation Method 1. It can be produced by converting to a carboxylic acid and further converting to a ketone by the method described in Step 1 to Step 2 in Production Method 9 described later.
  • Compound (19a) has the same ability to use commercially available reagents, as described in the literature (eg, Tetrahedron 50, 6299 (1994), Comprehensive Organic Transformation, RC Laroc, VCH publisher Inc., 1989).
  • the compound (19b) force compound (19a) can be produced by a simple method.
  • the base is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction.
  • An organic base or an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide or sodium hydride can be used.
  • condensing agent examples include those described in Experimental Chemistry Course (edited by Japan Society for Social Sciences, Maruzen) Vol.
  • phosphoric acid esters such as jetyl cyanophosphate or diphenylphosphoryl azide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide'hydrochloride, or carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide
  • Combination of disulfides such as 2, 2 and dipyridyldisulfide and phosphines such as triphenyltriphosphine
  • phosphorus halides such as N, N, -bis (2 oxo-3 oxazolidyl) phosphinic chloride
  • a combination of an azodicarboxylic acid diester such as azodicarboxylic acid jetyl and a phosphine such as triphenyl phosphine, or 2-chloro- 1-methylpyridi
  • 2-halo 1-lower alkyl pyridyl-um halides such as -umodoide.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, jetyl ether, 1,4-dioxane, or 1,2-dimethoxyethane, and carbonization such as hexane, heptane, toluene, benzene, or xylene.
  • Hydrogen solvents dichloromethane, chloroform, or halogenated hydrocarbon solvents such as 1,2-dichloroethane, ketone solvents such as acetone, or acetonitrile, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or hexane
  • aprotic solvents such as methylene phosphoamide, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is also selected to range from about -70 ° C to about 80 ° C.
  • a production example in this step is shown below.
  • the product of the above (2) and the compound of formula (19a) or formula (1-9b) are used as a condensing agent in the presence of 1-hydroxybenztriazole, and 1-ethyl 3- (3 dimethylaminopropyl) carpositimide hydrochloride To react in an inert solvent.
  • inert solvents include ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ether solvents (tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, etc.), halogenated hydrocarbon solvents (dichloromethane, 1,2-dichloroethane and the like, and preferably ⁇ , ⁇ -dimethylformamide.
  • a reaction force in the range of about ⁇ 10 ° C. to about 40 ° C. is also selected.
  • the product in (3) is reacted in an inert solvent in the presence of an acid.
  • the acid include hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid and the like, and preferably hydrochloric acid.
  • a range power of 10 20 equivalents is usually selected as the amount of acid used.
  • the inert solvent include ether solvents (tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, etc.), and preferably 1,4 dioxane.
  • 1,4-dioxane containing hydrogen chloride can also be used as a solvent.
  • a reaction force in the range of about 10 ° C to about 100 ° C is also selected.
  • Compound (1-5) is produced by reacting compound (1-4) with jodomethane and isoamyl nitrite in an inert solvent.
  • a use amount of jodomethane a range power of 1050 equivalents is usually selected with respect to the compound (1-4), and it can be used as a solvent.
  • the amount of isoamyl nitrite used is usually selected from the range of 110 equivalents relative to compound (1-4).
  • the inert solvent include hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and xylene, and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, or 1,2-dichloroethane.
  • the reaction temperature is selected in the range of about 20 ° C to about 40 ° C.
  • R & b represents Boc or Cbz. Selected from the compound (1-10), the compound (1-11), the compound (1 12), the compound (1 13), the compound (1 14) and the compound (1 15) Is reacted in the presence of potassium phosphate, ethylene glycol, and copper iodide in an inert solvent.
  • the compound (1 10), compound (1 11), compound (1 12), compound (1 13), compound (1 14) or compound (1 15) is usually used in the amount of compound (1-5).
  • a range force of 1 to 5 equivalents is selected.
  • the amount of potassium phosphate used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (1-5).
  • a range force of usually 1 to 5 equivalents relative to compound (15) is also selected.
  • the amount of copper iodide used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (1-5).
  • the inert solvent include alcohol solvents (methanol, ethanol, 2-propanol, etc.) and the like.
  • a reaction force in the range of about 50 ° C. to about 150 ° C. can also be selected.
  • the reaction can also be carried out in a closed reaction vessel such as an autoclave.
  • Compound (1-11) can be produced by the method described later in Production Method 23, and Compound (1-13) can be produced by the method described later in Production Method 24.
  • Compound (114) can be obtained from literature (eg Synthesis 391 (1994), Org. Lett. 5, 1591 (2003), Synthesis 1065 (1992), Synlett 755 (2002), J. Org. Chem. 56, 3063. (1991), J. Org. Chem.
  • Compound (110) can be produced by the method described later in Production Method 22 or by the method described in the literature (for example, US5232929).
  • Compound (1-15) can be produced by a method similar to the method described in literature (for example, J. Org. Chem. 61, 6700 (1996)).
  • Compound (1-12) can be produced by a method similar to the method described in literature (eg, US6075167).
  • the compound represented by the formula (2-4) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 4 , R 5 , R 6 , Y, R 51 , R 52 and Y 1 are as defined above, and R 57 is as defined in R 52 in Production Method 1.
  • Compound (2-1) can be produced from compound (13) by carrying out the following reactions (1) to (6).
  • reaction is carried out in the same manner as in the production method described in step 3 (1) of production method 1.
  • reaction is carried out in the same manner as in the production method described in step 3 (2) of production method 1.
  • R ⁇ R 4 , R 5 , R 52 and R 57 are as defined above.
  • the compound (2-5) represented by the above is reacted by a method similar to the production method described in step 3 (3) of production method 1.
  • the reaction is performed by adding a base to the reaction solution in (4) above.
  • the base include strong tert-butoxide, sodium tert-butoxide, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride and the like, preferably potassium carbonate and the like.
  • the amount of base used a range of 1 to 5 equivalents is usually selected.
  • the reaction temperature can be selected in the range of about 30 ° C to about 100 ° C.
  • Compound (2-2) can be produced from compound (2-1) by the same production method as described in Step 4 of Production Method 1.
  • Compound (2-3) can be produced from compound (2-2) by a method similar to the production method described in Step 5 of Production Method 1.
  • Compound (2-4) can be produced from compound (2-3) by a method similar to the production method described in Step 6 of Production Method 1.
  • Compound (3-1) can be produced from compound (13) by carrying out reactions (1) to (5) in Step 1 shown below.
  • reaction is carried out in the same manner as in the production method described in step 3 (1) of production method 1.
  • reaction is carried out in the same manner as in the production method described in step 3 (2) of production method 1.
  • R 1 and R 52 have the same meanings as described above, and R 58 represents methyl, ethyl or isopyl pill.
  • the compound (3-2) represented by the formula is reacted in the same manner as in the production method described in step 3 (3) of production method 1.
  • Compound (3-2) can be produced using a commercially available reagent, or by a method similar to the method for producing compound (12-8) described later in Production Method 12.
  • the product in (3) above and diisobutylaluminum hydride are reacted in an inert solvent.
  • the amount of diisobutylaluminum hydride used is usually selected in the range of 3 to 10 equivalents.
  • the inert solvent include toluene, xylene, ether solvents (tetrahydrofuran, etc.).
  • toluene is used.
  • the reaction temperature is selected in the range of about 1 100 ° C to about 0 ° C, preferably from about 80 ° C to about 60 ° C. Selected.
  • reaction is carried out in the same manner as in the production method described in (3) of step 3 of production method 1.
  • Compound (3-1) described in Production Method 3 can also be produced by the method shown below.
  • R ⁇ R 6 , R 51 and R 52 are as defined above.
  • Compound (3-1) can be produced from compound (13) by carrying out reactions (1) to (5) in Step 1 shown below.
  • reaction is carried out in the same manner as in the production method described in step 3 (1) of production method 1.
  • reaction is carried out in the same manner as in the production method described in step 3 (2) of production method 1.
  • R 1 and R 52 are as defined above.
  • the compound (4-1) is represented by the following reaction.
  • Compound (41) can be obtained by using commercially available reagents, literature (eg, Synth. Commun. 33, 2907 (20 03), bynlett ⁇ (2002), Comprehensive Organic transformation, RC flocking, V CH publisher Inc. , 1989, etc.), and the method described later
  • the compound (12-8) force described in Production Method 12 can be produced.
  • reaction is carried out in the same manner as in the production method described in (3) of step 3 of production method 1.
  • R 9 ° represents an alkyl group which may be substituted, a substituted or aryl group or a substituted or heteroaryl group.
  • Compound (5-1) can be produced from compound (13) by carrying out the following reactions (1) to (5).
  • Compound (5-1) can be produced from compound (1-3) by the same production process as described in the step 3 (1) in the production process 1.
  • the compound (5-3) can be produced from the compound represented by the formula (5-17).
  • Preferable P 2 includes methoxymethyl, benzyl, p-methoxybenzyl, tert-butyldimethylsilyl, triisopropyl silyl and the like.
  • Compound (5-17) can be produced using a commercially available reagent, or by a method similar to the method for producing compound (12-8) described later in Production Method 12.
  • Compound (5-4) can be produced from compound (5-3) by the same production process as described in the step 3 (2) in the production process 1.
  • step 3 (4) of production method 1 compound Compound (5-7) can be produced from (5-6).
  • Compound (5-8) can be produced from compound (5-7) by the same production process as described in the step 4 in the production process 1.
  • Compound (5-9) can be produced from compound (5-8) by the same production process as described in Process 5 in production process 1.
  • the compound (5-9) to the compound (5—) is prepared by a method similar to that described in the literature (eg, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)). 10) can be manufactured.
  • Compound (5-13) can be produced from compound (5-12) by the same production process as described in Step 6 of Production Process 1.
  • Literature (f-row X ⁇ omprehensive Organic transformation, by RC Flock, V and H experts compound (5-15) can be produced from compound (5-12) and compound (5-14) by a method similar to the method described in her Inc., (1989) and the like.
  • Compound (5-16) can be produced from compound (5-15) by the same production process as described in Step 6 of Production Process 1.
  • R ⁇ R 4 , R 6 , R 52 and Y 1 are as defined above, and R 6 ° and R 61 are the same force representing methyl, ethyl, isopropyl, or R 6 ° And R 61 together may form ethylene or trimethylene X 1 is a leaving group (e.g.
  • P 1 represents a protecting group for nitrogen atom
  • R 62 represents a cycloalkyl group
  • R 63 represents methyl or ethyl
  • compound (6-9) compound The following structural formula (G1), which is a partial structural formula of (6-10) and compound (6-11)
  • Compound (6-6) can be produced from compound (6-5) by continuously performing the following operations (G) to Gv)).
  • the amount of carbon disulfide used is selected in the range of 1 to 2 equivalents to the compound (6-5).
  • the reaction temperature is A range force of about -100 ° C to about -50 ° C is selected.
  • (iii) Add potassium bis (trimethylsilyl) amide to the GO reaction solution.
  • the amount of potassium bis (trimethylsilyl) amide used is selected from the range of 1 to 2 equivalents relative to compound (6-5).
  • the reaction temperature is also selected to range from about ⁇ 100 ° C. to about ⁇ 50 ° C.
  • methyl iodide or iodinated chill is added.
  • the amount of methyl iodide or acetyl iodide is selected from the range of 2 to 5 equivalents relative to compound (6-5).
  • the reaction temperature is also selected to range from about -100 ° C to about 40 ° C.
  • Compound (6-5) can be obtained by using commercially available reagents, literature (for example, Synth. Commun. 32, 3199 (2002), Tetrahedron Letters 39, 5541 (1998), Tetrahedron 53, 12903 (1997), Synth. esis 1129 (1994) etc.).
  • Compound (6-7) is compound (1 10), compound (1-11), compound (1 12), compound (1 13), compound (1 14) and compound A compound selected from compound (1 15) can be produced by reacting with compound (6-6) in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the base include sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride and the like.
  • the amount of base used is usually selected in the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (6-6).
  • the amount of compound (1-10), compound (1-11), compound (1-12), compound (1-13), compound (1-14) or compound (115) used is compound (6— A range force of 1 to 3 equivalents is usually selected for 6).
  • the inert solvent examples include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and carbonization such as toluene, 0-xylene, m-xylene, and P-xylene.
  • examples thereof include hydrogen solvents, and aprotic solvents such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide.
  • a reaction force in the range of about 50 ° C to about 180 ° C can also be selected.
  • Compound (6-8) can be produced by reacting compound (6-7) with hydrazine monohydrate in an inert solvent.
  • the amount of hydrazine monohydrate used is usually selected in the range of 1 to 3 equivalents relative to compound (6-7).
  • the inert solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, and aprotic solvents such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide.
  • the reaction temperature is selected in the range of about 50 ° C to about 150 ° C.
  • Compound (6-9) can be produced from Compound (6-8) by the production method described in the literature (column f, Protective uroups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.), etc.) it can.
  • Preferred examples of P 1 include dimethylsulfamoyl group, methoxymethyl group, p-methoxybenzyl group and the like. 5) Process 5
  • Compound (6-10) can be produced by reacting compound (6-9) with an organic acid in an inert solvent.
  • the organic acid include acetic acid and propionic acid.
  • the amount of organic acid used is usually selected in the range of 1 equivalent to a large excess with respect to compound (6-9).
  • the inert solvent include water, dioxane, alcohol solvents (methanol, ethanol, 2-propanol, etc.) and the like.
  • the reaction temperature is selected in the range of about 30 ° C to about 100 ° C.
  • Compound (6-11) can be produced from compound (6-10) by a method similar to that described in the literature (eg, Tetrahedron. 59, 6045 (2003)).
  • Compound (16) can be produced from compound (6-11) by carrying out the following reactions (1) to (2).
  • reaction is carried out in the same manner as in the production method described in step 3 (3) of production method 1.
  • reaction is carried out in the same manner as in the production method described in step 3 (4) of production method 1.
  • a compound in which the protecting group of the primary amino group or secondary amino group in Y 1 is eliminated may be generated, but the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) etc.) can be protected again with a protecting group (for example, Boc or Cbz etc.).
  • the compound represented by the formula (6-9) or a salt thereof in Production Method 6 can also be produced, for example, by the method shown below.
  • Compound (7-1) can be produced by continuously performing the following operations (G) to GiO) from compound (6-1).
  • an alkali metal hydride such as sodium hydride or potassium hydride
  • an inert solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or tetrahydrofuran.
  • a range force of 1 to: L0 equivalent is selected with respect to the compound (6-1), and a reaction temperature of about -10 ° C to about 40 ° C is also selected.
  • Methyl iodide or iodinated chill is added to the reaction solution of (ii) above.
  • the amount of methyl iodide or iodinated chill is selected in the range of 2 to 10 equivalents relative to compound (6-1).
  • the reaction temperature is selected in the range of about ⁇ 10 ° C. to about 40 ° C.
  • Compound (7-2) can be produced by continuously performing the following operations (G) to G0) from compound (7-1).
  • Compound (7-3) can be produced by reacting compound (7-2) with halogen (iodine, bromine or chlorine) in the presence of an inorganic base in an inert solvent.
  • halogen iodine, bromine or chlorine
  • the amount of halogen used is usually selected in the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (7-2).
  • the inorganic base include sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and carbonated lithium.
  • a range power of 1 to 5 equivalents is usually selected with respect to the compound (7-2).
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as black mouth form, dichloromethane, and dichloroethane.
  • the reaction temperature is selected in the range of about ⁇ 10 ° C. to about 40 ° C.
  • Compound (7-4) can be produced from compound (7-3) by the same production process as described in Step 4 in production process 6.
  • the compound represented by the formula (8-2), the formula (8-5) and the formula (8-7) or a salt thereof is produced by, for example, the method shown below. Is done.
  • R 4 R 6 Y and Y 1 are as defined above, and the compound represented by the formula (8-1) is a compound (12-6) described in the production method 12 wherein R 69 is a carboxy group.
  • R 65 R 66 NC (O) represents “an optionally substituted rubamoyl group” represented as R 2 according to item [1]. ]
  • Compound (8-2) can be produced from compound (8-1) by a method similar to the production method described in Step 6 of Production Method 1.
  • Process 2 Compound (8-4) is prepared by using a dehydrating condensing agent such as dicyclohexyl carpositimide or carbodiimidazole in an inert solvent, and if necessary, in the presence of an additive such as 4 (dimethylamino) pyridine. Further, it can be produced by condensing the compound (8-1) and the compound (8-3).
  • the inert solvent include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane, aprotic solvents such as N and N dimethylformamide, and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and dichloroethane. Or a mixed solvent thereof. Preferable examples include N, N dimethylformamide.
  • the reaction temperature is usually selected in the range of about 0 ° C to about 50 ° C.
  • Compound (8-5) can be produced from compound (8-4) by the same production process as described in the step 6 in the production process 1.
  • Compound (8-7) can be produced from compound (8-6) by a method similar to the production method described in Step 6 of Production Method 1.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R is synonymous, R represents 4 morpholinyl or N (CH) OCH, R D 'C (0) is a term
  • alkylcarbo- M 1 represents lithium, magnesium chloride, magnesium bromide, or magnesium iodide.
  • Compound (9-2) may be a commercially available product, or can be produced according to the method described in Experimental Chemistry Course (edited by Japan Society for Chemical Engineering, Maruzen) 25, etc.
  • step 2 anhydrous salt cerium (III) can also be added.
  • Anhydrous salt cerium (III) can also be added.
  • the amount of 1) is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (9-1).
  • R 4 , R 6 Y and Y 1 have the same meanings as described above, and isQ 1 represents “substituted or alkoxy group” or “substituted” represented as R 2 in Item [1].
  • Moyo, Ariruokishi group "represents a" Yo be substituted, Ariruchio group "or” Yo be substituted, Heteroariruo alkoxy group ", R 68 -Q 2 is represented as R 2 in claim [1] wherein In this case, E 1 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and M 2 represents lithium, potassium or cesium. ]
  • Compound (81) Power Compound (10-1) can be produced by a method similar to the above method.
  • Process 2 The compound (10-2) is produced from the compound (10-1) by a method similar to the production method described in literature (Comprehensive Organic transformation, RC Laroc, VCH experts Inc., 1989 etc.) be able to.
  • compound (10-10) is prepared by a method similar to the production method described in the literature (for example, Comprehensive Organic tranformation, RC Laroc, VCH publisher Inc., 1989).
  • a compound (10-6) in which Q 1 of —4) is converted to sulfonyl can be produced.
  • Compound (10-7) can be produced from compound (10-6) by the same production process as described in Step 6 of production process 1.
  • the compound represented by the formula (6-9) described in Production Method 7 is also produced, for example, by the method shown below.
  • the compound (7-4) force compound (111) can be produced by a method similar to the production method described in the literature (for example, WO02 / 088107).
  • the compound represented by the formula (12-7) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 51 , R 87 , M 1 and P 1 are as defined above, and R 69 is a “hydrogen atom” or “optionally substituted alkyl group” represented by R 2 according to item [1].
  • “Optionally substituted cycloalkyl”, “carboxy”, “optionally substituted alkoxycarbonyl”, “optionally substituted aryl”, “optionally substituted aryloxy Nyl group ”,“ optionally substituted aralkyl group ”,“ optionally substituted aryl group ”,“ substituted ” May be substituted, heteroaryl group ",” substituted, heteroarylalkyl group ",” substituted, heteroaryl group "or” may be substituted !, alkylcarbonyl " Represents "group”. ]
  • the compound (12-1) is converted into the compound (6-11) and the formula
  • R 51 and R 69 are as defined above. It can be produced by reacting.
  • Compound (12-8) can be obtained by using commercially available reagents (for example, Chem. Rev. 103, 3013 (2003), Chem. Rev. 103, 2795 (2003), Acc. Chem. Res. 36, 342 (20 03), Acc. Chem. Res. 36, 10 (2003), J. Heterocyclic Chemistry 39, 437 (2002), Comprehensive Organic transformation, RC Flock, VCH publisher Inc., 1989, etc.) Can be manufactured.
  • the compound (12-1) force can be produced by the same method as the production method described in the step 3 (2) in the production method 1 to produce the compound (12-2).
  • Compound (12-4) can be produced from compound (12-2) by the same production process as described in Process 1 to Process 2 in Production Process 9.
  • the compound (12-4) force is also increased by a method similar to that described in the literature (eg, Protective Groups in Organic Synthesis 2 ⁇ Edition (John Wilev & Sons, Inc.)). ) Can be manufactured.
  • compound Compound (12-6) can be produced from (12-5).
  • Compound (12-7) can be produced from compound (12-6) by the same production process as described in Step 6 in production process 1.
  • Y 3 represents the following formula (13-16), the following formula (13-17), the following formula (13-18), or the following formula (13 19).
  • Y 4 represents the following formula (13-20), the following formula (13-21), the following formula (13-22), or the following formula (13
  • Y 5 represents the following formula (13-24), the following formula (13-25), the following formula (13-26) or the following formula (13 -27)
  • Compound (1 3) can also produce compound (13-1) by the same method as the production method described in Step 4 of Production Method 6.
  • Compound (13-1) Power Compound (13-2) can be produced by a method similar to the production method described in Step 4 of Production Method 1.
  • Compound (13-3) has the formula (13-2)
  • the compound represented by formula (13-29) is the same as the compound represented by formula (23-4) described in Production Method 23.
  • a compound selected from compound (13-28), compound (13-29), compound (13-30) and compound (13-31) represented by It is produced by reacting in the presence of potassium acid, ethylene glycol, and copper iodide.
  • the amount of potassium phosphate used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (13-2).
  • ethylene glycol a range force of usually 1 to 5 equivalents relative to the compound (13-2) is also selected.
  • the amount of copper iodide used is usually selected in the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (13-2).
  • the inert solvent include alcohol solvents (methanol, ethanol, 2-propanol, etc.) and the like.
  • the reaction temperature can be selected in the range of about 50 ° C to about 150 ° C.
  • the reaction can also be performed in a closed reaction vessel such as an autoclave.
  • Compound (13-29) can be produced by the method described in production method 23 described later, and compound (13-30) can be produced, for example, by the method described in production method 25 described later.
  • Compound (13-28) can be obtained by the method described in the literature (eg US5232929), and compound (13-31) can be produced using a commercially available reagent (eg Tetrahedron 51, 13309- 20 (1995), Tetrahedron: Asymmetry 5, 887-94 (1994), Tetrahedron: Asymmetry 4, 91-100 (1993), etc.).
  • Compound (13-4) can be produced by reacting compound (13-3) with a reducing agent in an inert solvent.
  • a reducing agent include lithium aluminum hydride, or a borane complex (such as a borane-dimethylsulfide complex or a borane-tetrahydrofuran complex).
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, a mixed solvent thereof and the like.
  • a reaction force in the range of about ⁇ 20 ° C. to about 60 ° C. is also selected.
  • a preferred reaction temperature is selected from the range of about 10 ° C to about 30 ° C.
  • Compound (13-5) can be produced from compound (13-4) by the same production process as described in the step 3, (2) in the production process 1.
  • Compound (13-6) can be produced from compound (13-5) by a method similar to the production method described in steps 3 (3) and (4) of production method 1. 7) Process 7
  • Compound (13-7) can be produced from compound (13-6) by the same production process as described in Process 6 in production process 1.
  • Compound (13-8) can be produced from compound (13-3) by the same production process as described in the step 3, (2) in production process 1.
  • Compound (13-9) can be produced from compound (13-8) by a method similar to the production method described in steps 3 (3) and (4) of production method 1.
  • Compound (13-9) can also produce compound (13-10) by the same method as the production method described in Step 6 of Production Method 1.
  • the compound represented by the formula (144) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • Compound (1-5) Power Compound (14-1) can be produced by a method similar to the production method described in Step 3 of Production Method 13.
  • Process 2 Compound (14-1) Power Compound (14-2) can be produced by a method similar to the production method described in Step 4 of Production Method 13.
  • Compound (14 2) can also produce compound (14-4) by the same method as the production method described in Step 6 of Production Method 1.
  • the compound represented by the formula (15-10) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • Compound (15-2) can be produced from compound (15-1) by the same production process as described in the step 3 (2) in the production process 1.
  • Compound (15-4) is prepared by reacting compound (15-2) with compound (15-) in an inert solvent in the presence of a base.
  • the base include sodium hydrogen carbonate, hydrogen hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate and the like.
  • the amount of the base used is usually selected in the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (15-2).
  • the amount of compound (15-3) to be used is generally selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (15-2).
  • the inert solvent include dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is also selected to range from about ⁇ 10 ° C. to about 40 ° C.
  • the compound of the formula (15-6) is produced by reacting the compound of the formula (15-5) in an inert solvent in a hydrogen atmosphere, for example, in the presence of a catalyst such as palladium carbon.
  • a catalyst such as palladium carbon.
  • the inert solvent include alcohol solvents such as ethanol, methanol, or 2-propanol, ether solvents such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, aprotic solvents such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, acetic acid, or propion.
  • examples thereof include organic acids such as acids, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene, and a mixed solvent thereof may be used.
  • the reaction temperature is selected in the range of about 0 ° C to about 40 ° C.
  • Compound (15-8) can be produced from compound (15-7) by the same production process as described in the step 3, (2) in production process 1.
  • Compound (15-9) can be produced from compound (15-8) by a method similar to the production method described in steps 3 (3) to (4) of production method 1.
  • Compound (15-9) can also produce compound (15-10) by the same method as the production method described in Step 6 of Production Method 1.
  • the compound (13-2) can be obtained by the same method as described in the literature (for example, J. Am Chem. Soc. 124, 7421 (2002)).
  • the compound (16-1) can be produced by reacting with the compound (16-3) represented by formula (I).
  • Compound (16-2) can be produced from compound (16-1) by the same production process as described in the step 3 (2) in the production process 1.
  • the compound (16-2) to the compound (15-) is prepared by a method similar to that described in the literature (for example, Protective uroups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)). 8) can be manufactured.
  • R 4 , R 6 , ⁇ , ⁇ 3 and ⁇ 1 have the same meanings as described above, and the compound represented by the formula (17-1) is a compound (26— 6) or a compound described in Production Method 27 (27-3), or R 1 is a hydrogen atom, a compound described in Production Method 1 or Production Method 6 (1-6), a compound described in Production Method 8 ( 8-1), compound (8-4) or compound (8-6), compound (93) described in production method 9, compound (10-4) or compound (10-6) described in production method 10, production Compound (12-6) described in Method 12, Compound (13-6) or Compound (13-9) described in Preparation Method 13, Compound (14-2) described in Preparation Method 14, Compound (15) described in Preparation Method 15 (15 -9) represents a compound described in Production Method 28 (28-10), a compound described in Production Method 29 (29-7), or a compound described in Production Method 30 (30-2), and R 72 represents the term [1] represented as R 1 according the "optionally substituted alkyl It represents a group "or"
  • Compound (17-3) can be produced by reacting compound (17-1) and compound (17-2) in the presence of a base in an inert solvent.
  • a base include potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium phenoxide, potassium phenoxide, sodium hydride and the like.
  • the amount of base used is usually selected in the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (17-3).
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature can be selected from the range of about 10 ° C to about 50 ° C. 2) Process 2
  • Compound (17-4) can be produced from 3).
  • the compound represented by formula (18-3) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 4 , R 6 , ⁇ , ⁇ 3 and ⁇ 1 are as defined above, formula (17-1) is as defined above, and R 73 is as defined in item [1]. It represents an “optionally substituted aryl group” or an “optionally substituted heteroaryl group” represented by R 1 . ]
  • Compound (17-1) can also produce compound (18-2) by a method similar to that described in the literature (eg, Tetrahedron 55, 12757 (1999)).
  • Compound (18-2) force Compound (18-3) can be produced by the same production method as described in Step 6 of Production Method 1.
  • the compounds represented by the formula (I) are produced, for example, by the method shown below.
  • R 4 , R 6 , Y, A 3 , Y ⁇ R 65 , R 66 , R 87 and M 1 are as defined above, and formula (17-1) is as defined above.
  • X 3 represents a leaving group (for example, bromine atom, chlorine atom, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfo-loxy, etc.)
  • R 74 represents an alkyl group .
  • R 75 and R 76 are each independently a hydrogen atom, a force representing methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy or isopropoxy, or R 75 and R 76 together, together with an adjacent carbon atom , Cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl.
  • R 77 represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group.
  • Compound (17-1) Power Compound (19-2) can be produced by a method similar to the production method described in Step 1 of Production Method 17.
  • Compound (19-3) can be produced from 2).
  • Compound (19-5) can be produced from 4).
  • Compound (19-6) can be produced from 5).
  • Compound (19-8) can be produced from compound (194) by the same production process as described in Process 1 to Process 2 in Process 9.
  • Compound (19-9) can be produced from 8).
  • the compound represented by the formula (20-3) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 4 , R 6 , Y, A 3 and Y 1 are as defined above, and the compound represented by the formula (20-1) is such that R 76 is a hydrogen atom, It represents the compound (19-2), compound (19-5) or compound (19-8) described in Production Method 19.
  • R 78 represents R 740 , R 65 R 66 N or R 77 of production method 19.
  • R 65 , R 66 , R 74 and R 77 are as defined above.
  • Compound (20-3) can be produced from compound (20-2) by the same production process as described in Step 6 in Production process 1 ON.
  • the compound represented by the formula (I) is produced, for example, by the method shown below.
  • R 79 represents an alkyl group.
  • the compound (21-1) is converted into the compound (6-11) and the formula
  • Compound (21-2) can be produced from compound (21-1) by the same production process as described in the step 3 (2) in the production process 1.
  • Compound (21-4) can be produced from compound (21-2) by the same production process as described in Process 1 to Process 2 in Process 9.
  • Compound (21-6) can be produced from compound (21-5) by the same production process as described in the production process 1, step 3, (4).
  • Compound (21-7) can be produced from compound (21-6) by the same production process as described in Process 6 in production process 1.
  • Compound (110) described in Production Method 1 can be produced, for example, according to the method shown below.
  • compound (22-2) can be produced from compound (22-1).
  • the compound (22-2) is synthesized from the compound (1— 10) can be manufactured.
  • Compound (111) described in Production Method 1 can be produced, for example, according to the method shown below.
  • R 7 , ml and R 55 are as defined above, and R 8 represents an alkyl group.
  • Compound (23-2) can be produced by reacting compound (23-1) with chlorothionyl in an alcohol solvent.
  • the alcohol solvent include methanol and ethanol.
  • a range force of 2 to 10 equivalents relative to compound (23-1) is usually selected.
  • the reaction temperature can be selected in the range of about -90 ° C to about 30 ° C.
  • Compound (23-3) can be produced by reacting compound (23-2) with a base in an aqueous solvent.
  • the base include sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
  • the reaction temperature can be selected from a range of about 30 ° C to about 100 ° C. 3) Process 3
  • the compound (23-3) to the compound (23— 4) can be manufactured.
  • Compound (111) can be produced by reacting compound (23-4) with a reducing agent in an inert solvent.
  • a reducing agent include lithium aluminum hydride, or a borane complex (such as a borane-dimethylsulfide complex or a borane-tetrahydrofuran complex).
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, a mixed solvent thereof and the like.
  • a reaction force in the range of about ⁇ 20 ° C. to about 60 ° C. is also selected.
  • hydrochloride of compound (1-10e) a commercially available product can be used.
  • Compound (1-10) can also be synthesized from substituted DL-ortin by a known method. Specific examples include the methods described in the literature (Omprehensive Organic transformation, R. C. Frock, V. H publisher Inc., 1989, etc.).
  • the compound (111) As a specific example of the compound (111), a synthesis example of the compound (1 1 li) from the compound (1 1 la) is shown below.
  • the compound (1-1 la) to the compound (1-1 li) include a pharmaceutically acceptable salt.

Abstract

　DPP-IV阻害活性が高く、または安全性、毒性等で改善された化合物として、下記式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を提供する。 [式中、Ｒ１は水素原子、置換されてもよいアルキル基等を表す。Ａ１とＡ２間の実線および点線は、二重結合または単結合を表す。Ａ１は窒素原子等を表す。Ａ２は、式Ｃ（Ｒ４）で表される基等を表す。Ｒ４は水素原子等を表す。Ｒ６は置換されてもよいフェニル基等を表す。Ｙは、下記式（Ａ） で表される基等を表す。（ｍ１は０、１、２または３を表し、Ｒ7は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子等を表す。）］

Description

明 細 書
新規二環性ピラゾール誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、医薬として有用な新規二環性ピラゾール誘導体に関する。より詳しくは、 ジぺプチジルぺプチダーゼ -IV (DPP-IV)阻害剤として有効な新規二環性ピラゾール 誘導体に関する。更にジぺプチジルぺプチダーゼ -IV(DPP-IV)阻害剤として有効な 新規二環性ピラゾール誘導体を有効成分とする糖尿病治療剤に関する。
背景技術
[0002] DPP-IVは、体内に広範に存在するセリンプロテアーゼであり、 N末端のジペプチド を水解遊離するジぺプチジルアミノぺプチダーゼの一種であり、 N末端から 2番目の アミノ酸がプロリンであるペプチドに特に強く作用することから、プロリルエンドべプチ ダーゼとも呼ばれている。 DPP-IVは内分泌系や神経内分泌系、免疫機能などに関 与する様々な生体由来ペプチドを基質とすることが知られている。パンクレアティック ポリペプチド (PP)および-ユーロペプチド Ύ(ΝΡΥ)等に代表されるパンクレアティックポ リペプチドファミリー、バソアクティブインテスティナルポリペプチド (VIP)、グルカゴン様 ペプチド 1(GLP-1)、グルコース依存性インスリノトロピックポリペプチド (GIP)および 成長ホルモン分泌促進因子 (GRF)等に代表されるグルカゴン ZVIPファミリー、そして ケモカインファミリーなど多くの生理活性ペプチドが DPP-IVの基質となり、活性ィ匕 Z 不活性ィ匕ゃ代謝促進などの影響をうけることが知られている (非特許文献 1)。
[0003] DPP-IVは、 GLP-1の N末端から 2アミノ酸 (His-Ala)を切断する。切断されたぺプチ ドは GLP-1受容体に弱く結合するものの、受容体の活性化作用を有さず、アンタゴ- ストとして作用することが知られている (非特許文献 2)。この DPP-IVによる GLP-1の血 中における代謝は非常に迅速であることが知られており、 DPP-IVの阻害により血中 の活性型 GLP-1濃度が上昇する (非特許文献 3)。 GLP- 1は糖分の摂取によって腸管 力も分泌されるペプチドであり、グルコース応答性の脾臓インスリン分泌に対する主 要な促進因子である。また、 GLP-1は脾臓 |8細胞におけるインスリン合成の促進作用 や、 ）8細胞増殖の促進作用を有していることが知られている。さらに、消化管や肝臓 、筋肉、脂肪糸且織などにおいても GLP-1受容体が発現していることが知られており、 G LP-1はこれらの組織において、消化管活動や胃酸分泌、グリコーゲンの合成や分解 、インスリン依存性のグルコース取り込みなどに作用することが知られている。したが つて、血中 GLP-1濃度の上昇により、血糖値に依存したインスリン分泌の促進、脾臓 機能の改善、食後高血糖の改善、耐糖能異常の改善、インスリン抵抗性の改善など の効果力 Sもたらされる 2型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）に有効な DPP-IV阻害 剤の開発が期待されている (非特許文献 4)。
[0004] 種々の DPP-IV阻害剤が報告されており、例えば特許文献 1では、ピぺラジン環等 を有するキサンチン誘導体が DPP-IV阻害剤として有効であることが報告されている。 特許文献 2、 3では、ピぺリジン環等を有するキサンチン誘導体が DPP-IV阻害剤とし て有効であることが報告されている。特許文献 4では、 2—アミノシクロへキシルァミノ 基を含むキサンチン誘導体力 ¾PP-IV阻害剤として有効であることが報告されている 。特許文献 5では、キサンチン誘導体がホスホジエステレース V阻害剤として有効で あることが報告されている。
特許文献 1：国際公開第 02Z02560号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 02Z068420号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 03Z004496号パンフレット
特許文献 4 :国際公開第 03Z024965号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 02Z024698号パンフレット
非特干文献 1： J.Langner and ¾. Ansorge編集 Cellular Peptidases in Immune Functi ons and Disease2", Advances in Experimental Medicine and Biology Vol.477 非特許文献 2 : L.B.Knudsenら， European Journal of Pharmacology, Vol.318, p429- 43 5, 1996
非特許文献 3 : T.J.Kiefferら， Endocrinology, Vol.136, p3585- 3596, 1995
非特許文献 4 : R.A.Pedersonら， Diabetes Vol.47, pl253- 1258, 1998
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の課題は、優れた DPP-IV阻害活性を有する新規な化合物を提供すること にある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、下記化合物もしく はそのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩 (以下必要に応じ本発明化合 物と略称することがある）が優れた DPP-IV阻害作用を有することを見出し、本発明を 完成するに到った。
[0007] すなわち、本発明は：
[1] 式 (I) :
[0008] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアル キル基、置換されてもょ 、ァリール基または置換されてもょ 、ヘテロァリール基を表し
A1と A2間の実線および点線は、二重結合 (A1 = A2)または単結合 (A1— A2)を表 し、
A1と A2間の実線および点線力 二重結合 ( =八2)の場合、 A1は、窒素原子また は式 C (R2)で表される基を表し、かつ、 A2は、式 C (R4)で表される基を表し、
A1と A2間の実線および点線力 単結合 (A1— A2)の場合、 A1は、 C (R2) (R3)で表 される基を表し、かつ、 A2は、式 C (R4) (R5)で表される基を表し、
また、 A1と A2間の実線および点線が二重結合 ( =八2)を表し、 A1が、式 C (R2) である場合、 R1と R2が一緒になつて、隣接する窒素原子および炭素原子と共に、置 換されてもよい 4〜7員環を形成してもよく；
R2は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ホルミル基、置換されてもよいアルキル 基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキルォキシ基、 置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいァ ミノ基、置換されてもよい力ルバモイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキ シ基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換されてもよいシクロアルキルォ キシカルボ-ル基、テトラヒドロフラ-ルォキシカルボ-ル基、置換されてもよいァリー ル基、置換されてもよいァリールォキシ基、置換されてもよいァリールォキシカルボ- ル基、置換されてもよいァラルキル基、置換されてもよいァラルキルォキシ基、置換さ れてもよぃァロイル基、置換されてもよいァリールチオ基、置換されてもよいァリール スルフィエル基、置換されてもよいァリールスルホ-ル基、置換されてもよいアルキル チォ基、置換されてもよいアルキルスルフィエル基、置換されてもよいアルキルスルホ -ル基、置換されてもよいへテロアリール基、置換されてもよいへテロアリールアルキ ル基、置換されてもよいへテロアリールカルボ-ル基、置換されてもよいへテロアリー ルォキシ基、置換されてもよいアルキルカルボ-ル基、置換されてもよいシクロアルキ ルカルボニル基、置換されてもよいァラルキルォキシカルボ-ル基、置換されてもよ 、ヘテロァリールォキシカルボ-ル基または置換されてもょ 、含窒素飽和へテロ環 基を表し；
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換されてもよいアルキル基、置換され てもよぃシクロアルキル基、置換されてもよい力ルバモイル基、カルボキシ基、置換さ れてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換されてもよ ぃァリール基、置換されてもよいァリールォキシカルボ-ル基、置換されてもよいァラ ルキル基、置換されてもよいァロイル基、置換されてもよいァリールォキシ基、置換さ れてもよぃァリールチオ基、置換されてもよいァリールスルホ-ル基、置換されてもよ いへテロァリール基、置換されてもよいへテロアリールアルキル基、置換されてもよい ヘテロァリールカルボニル基、置換されてもょ 、ヘテロァリールォキシ基または置換 されてもょ 、アルキルカルボ-ル基を表し；
R4および R5は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換されてもよ いアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい力ルバモイル 基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキル ォキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換されてもよいアミノ基、置 換されてもよいァリール基、置換されてもよいァリールォキシカルボニル基、置換され てもよぃァラルキル基、置換されてもよいァロイル基、置換されてもよいァリールォキ シ基、置換されてもよいァラルキルォキシ基、置換されてもよいァリールチオ基、置換 されてもよいァリールスルホ-ル基、置換されてもよいへテロアリール基、置換されて もよ 、ヘテロァリールアルキル基、置換されてもょ 、ヘテロァリールカルボ-ル基また は置換されてもょ 、アルキルカルボ-ル基を表し；
R6は、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいビュル基、置換されてもよい ェチニル基または置換されてもょ 、ヘテロァリール基を表し；
Yは、下記に示す、式 (A)、式 (B)、式 (C)または式 (D)のいずれかの基を表す
[0009] [化 2]
Figure imgf000007_0001
(式中、 mlは 0、 1、 2または 3を表し、 R7は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各 々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換 されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァラルキル 基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ- ル基、もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表す力 または 2つの R7がー緒に なってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する 1つまたは複数の炭素原子と結 合し新たな環を形成することもできる。 )、
[0010] [化 3]
Figure imgf000008_0001
(式中、 m2は 0、 1、 2または 3を表し、 R8は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各 々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換 されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァラルキル 基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ- ル基、もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表す力 または 2つの R8がー緒に なってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する 1つまたは複数の炭素原子と結 合し新たな環を形成することもできる。 )、
[0011] [化 4]
Figure imgf000008_0002
(式中、 m3および m4は、それぞれ独立して、 0または 1を表し、 R9は、存在しないか 、 1つまたは 2つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換され てもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、 置換されてもよいァラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換され てもよ 、アルコキシカルボ-ル基、もしくは置換されてもよ!、力ルバモイル基を表すか 、または 2つの R9が一緒になつてメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する 1つ または複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。 )、
[0012] [化 5]
Figure imgf000009_0001
(式中、 m5は 1、 2または 3を表し、 R1"は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各々 独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換さ れてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァラルキル基 、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル 基、もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表す力、または 2つの R1Gが一緒にな つてメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する 1つまたは複数の炭素原子と結合 し新たな環を形成することもでき、 R11および R12はそれぞれ独立して、水素原子、メ チル、ェチル、プロピル、またはイソプロピルを表すカゝ、または R11および R12がー緒に なって、隣接する炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチ ルを表す。；)]で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容 される塩、
[2] 式 (Π) :
[化 6]
Figure imgf000009_0002
(式中、 A3は、窒素原子または式 C (IT)で表される基を表し、
Figure imgf000009_0003
R2、 R4、 R6および Yは、 [1]記載と同義である。）で表される、 [1]記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、またはそれらの薬学上許容される塩、 [3] R6が、下記に示す、式 (E— A)、式 (E— B)、式 (E— C)、式 (F— A)、式 (F— B)、式 (G)または式 (H)である、 [1]〜[2]のいずれかに記載の化合物もしくはその プロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[化 7]
Figure imgf000010_0001
(F-A) (F-B) (G) (H)
(式中、 Z1は、 CHを表すか、 Z1のうち 1つが窒素原子を表してもよい。また、 R13が存 在する場合、当該 CHは置換され C— R13となってもよい。 Z2は、酸素原子、式 S (0) p または式 N(R19)を表す。
R13は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基 、ホルミル基、カルボキシ基、シァノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィエル基、ァ ルキルスルホ -ル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基 、ハロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい力ルバモイル基、ァ ルコキシカルボ-ル基、置換されてもよいアルキルカルボ-ル基、シクロアルキル力 ルポ-ル基、置換されてもよいフエ-ル基、置換されてもよいへテロアリール基または 含窒素飽和へテロ環基を表すか、または 2つの R13が一緒になつて C アルキレンジ
1 -3
ォキシ基を表し、
R14は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、シァノ 基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基またはハロアルコ キシ基を表し、 R15はメチル、ェチル、塩素原子、臭素原子または置換されてもよいフエ二ル基を表 し、
R16は水素原子、メチル、ェチル、塩素原子、臭素原子または置換されてもよいフエ 二ノレ基を表し、
R17は水素原子、メチルまたはェチルを表し、
R18は水素原子、メチル、ェチル、シクロプロピル、シクロブチルまたは置換されても よいフエ二ル基を表し、
pは 0、 1または 2を表し、
R19は水素原子またはアルキル基を表す。 )
[4] R6が、下記に示す、式 CO、式 (F— A)、式 (G)または式 (H)である、 [1ト [2] の!、ずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容さ れる塩、
[化 8]
Figure imgf000011_0001
(式中、 R13、 R14、 R15、 R16、 R17、 R18、および Z2は、 [3]記載と同義である。 )
[5] R6が式 C である、 [4]記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの 薬学上許容される塩、
[6] Υが式 (Α)、式 (Β)または式 (C)である、 [2]〜 [5]の 、ずれかに記載の化合物 もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[7] R1が水素原子、炭素原子数 1から 3の置換されてもよいアルキル基、または、置 換されてもょ ヽァリール基であり、当該置換されてもょ 、アルキル基の置換基がフッ 素原子、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテロアリール基、置換され てもよぃァリールォキシ基、置換されてもよいへテロアリールォキシ基、置換されても よいァラルキルォキシ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、 置換されてもょ 、ァリールォキシカルボ-ル基、置換されてもょ 、ヘテロァリールォキ シカルボニル基、置換されてもよいァラルキルォキシカルボ-ル基、置換されてもよ Vヽァリールァミノカルボ-ル基、置換されてもよ!、ヘテロァリールァミノカルボ-ル基、 置換されてもょ 、ァロイル基または置換されてもょ 、ヘテロァリールカルボ-ル基で ある、 [2]〜 [6]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれら の薬学上許容される塩、
[8] R1が水素原子、メチルまたは式：— Ra— Rb— Rcで表される基である、 [2]〜[ 6]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容 される塩
(ここで、
Raはアルキレン鎖を、
Rbは単結合またはカルボ-ル基を、
Rcは置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテロアリール基、置換されても よいァリールォキシ基、置換されてもよいへテロアリールォキシ基、置換されてもよい ァラルキルォキシ基、置換されてもょ ヽァリールアミノ基または置換されてもよ!、へテ ロアリールアミノ基を表す。）、
[9] 式 (III) :
[化 9]
Figure imgf000012_0001
(式中、 R は、ハロゲン原子、シァノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基 またはハロアルコキシ基を表し、 R21は、水素原子、アルコキシ基またはハロゲン原子 を表し、 は、水素原子、メチル、ェチル、カルボキシメチル基またはアルコキシ力 ルポ-ルメチル基を表し、 R23は、シァノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキ シカルボ-ル基、置換されてもよいシクロアルキルォキシカルボ-ル基、置換されて もよ 、ァリールォキシカルボ-ル基または置換されてもょ 、ァラルキルォキシカルボ -ル基を表し、 R24は、水素原子、メチルまたは式：— Ra— Rb— Rc (ここで、 Raはァ ルキレン鎖を、 Rbは単結合またはカルボ-ル基を、 Rcは置換されてもよいァリール 基、置換されてもよいへテロアリール基、置換されてもよいァリールォキシ基、置換さ れてもよいへテロァリールォキシ基、置換されてもよいァラルキルォキシ基、置換され てもよ 、ァリールアミノ基または置換されてもょ 、ヘテロァリールアミノ基を表す。 )を 表す。）で表される、 [1]記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学 上許容される塩、
[10] R23が、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換されて もよ!/ヽシクロアルキルォキシカルボ-ル基、置換されてもよ!ヽァリールォキシカルボ- ル基または置換されてもょ 、ァラルキルォキシカルボ-ル基である、 [9]記載の化合 物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[11] [1]〜[10]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれ らの薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
[12] [1]〜[10]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれ らの薬学上許容される塩を有効成分として含有するジぺプチジルぺプチダーゼ -IV 阻害剤、
[13] [1]〜[10]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれ らの薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤、
[14] ジぺプチジルぺプチダーゼ -IV阻害剤製造のための、 [1]〜[10]のいずれか に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使 用、
[15] 糖尿病治療剤の製造のための、 [1]〜 [10]のいずれかに記載の化合物もし くはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用、または
[16] 治療を必要とする患者に、 [1]〜 [10]のいずれかに記載の化合物もしくはそ のプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる 、糖尿病の治療方法に関する。
発明の効果
[0017] 本発明の新規二環性ピラゾール誘導体は、優れた DPP-IV阻害活性を有し、糖尿 病治療薬として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0018] 以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される 基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなぐ 1または複数である。 また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または 置換基である場合にも該当する。
[0019] 「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原 子等が挙げられる。
「アルキル基」としては、例えば、直鎖または分枝状の炭素数 1から 6のアルキル基 等が挙げられ、具体的には、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル、 1 ェチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 1, 1ージメチルブチル、 2, 2—ジメチ ルブチル、 3, 3 ジメチルブチル、 2 ェチルブチル等が挙げられる。好ましくは、直 鎖または分枝状の炭素数 1から 4のアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、 メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたは tert-ブチル等が挙げられる。
「ァルケ-ル基」としては、例えば炭素数 2から 6のアルキニル基等が挙げられ、具 体的には、例えば、ビュル、プロべ-ル、メチルプロべ-ル、ブテュルまたはメチルブ テニル等が挙げられる。
「アルキニル基」としては、例えば炭素数 2から 6のアルケニル基等が挙げられ、具 体的には、例えば、ェチニル、 1 プロピエル、 2—プロビュル、ブチュル、ペンチ- ルまたはへキシニル等が挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、例えば炭素数 3から 10のシクロアルキル基等が挙げ られ、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへ キシル、シクロへプチル、ァダマンチルまたはノルボル-ル等が挙げられる。好ましく は、炭素数 3から 6のシクロアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプ 口ピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシル等が挙げられる。
[0020] 「ァリール基」としては、例えば、炭素数 6から 10個のァリール基等が挙げられ、具 体的には、例えば、フエ-ル、 1 ナフチルまたは 2—ナフチル等が挙げられる。
「ァラルキル基」としては、例えばアルキレン鎖にァリール基が結合したもの等が挙 げられる。具体的には、例えば、ベンジル、 2—フエ-ルェチルまたは 1 ナフチルメ チル等が挙げられる。
「アルキレン鎖」としては、例えば、炭素数 1から 3個のアルキレン鎖等が挙げられ、 具体的には、例えば、メチレン、エチレン、またはトリメチレン等が挙げられる。
[0021] 「ヘテロァリール基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子、酸素原子力 選ばれる ヘテロ原子を 1個以上 (例えば 1ないし 4個）を含む 5ないし 10員、単環または多環式 の基等が挙げられる。具体的には、ピロリル、チェ-ル、ベンゾチェ-ル、ベンゾフラ ニル、ベンズォキサゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、ォキサゾリル、チアゾリル、イソ ォキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ビラジル、ピリミジル、ピリダジル、キ ノリル、イソキノリル、トリァゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ [1,2- a ]ピリジル、ジベンゾフラ -ル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル、シンノリル、キナゾリ ル、インダゾリル、ナフチリジル、キノリノリルまたはイソキノリノリル等が挙げられる。好 ましくは、例えば窒素原子、硫黄原子、酸素原子力 選ばれるヘテロ原子を 1個含む 5ないし 6員の基等が挙げられ、具体的には、例えばピリジル、チェ-ルまたはフリル などが挙げられる。
「ヘテロァリールアルキル基」のへテロァリール部分としては、前記のへテロアリール 基として例示したものが挙げられる。
[0022] 「アルキルカルボ-ル基」としては、例えば炭素数 2から 4のアルキルカルボ-ル基 等が挙げられ、具体的には、例えばァセチル、プロピオニルまたはブチリル等が挙げ られる。
「シクロアルキルカルボ-ル基」としては、炭素数 4から 11のシクロアルキルカルボ- ル基等が挙げられる。具体的には例えば、シクロプロピルカルボ-ル、シクロブチル カルボ-ル、シクロペンチルカルボ-ル、シクロへキシルカルボ-ル、ァダマンチルカ ルポ-ルまたはノルボル-ルカルポ-ル等が挙げられる。好ましくは、炭素数 4から 7 のシクロアルキルカルボ-ル基等が挙げられ、具体的には例えば、シクロプロピル力 ルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、またはシクロへキシ ルカルボ-ル等が挙げられる。
「ァロイル基」としては、例えば、炭素数 7から 11のァロイル基等が挙げられ、具体 的には、例えば、ベンゾィル、 1 ナフトイルまたは 2—ナフトイル等が挙げられる。
「ヘテロァリールカルボ-ル基」のへテロァリール部分としては、前記のへテロアリー ル基として例示したものが挙げられる。
「アルコキシカルボ-ル基」としては、例えば炭素数 2から 5のアルコキシカルボ-ル 基等が挙げられ、具体的には例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、プロ ポキシカルボ-ル、 2 プロポキシカルボ-ルまたは tert-ブトキシカルボ-ル等が挙 げられる。
「ァリールォキシカルボ-ル基」としては、炭素数 7から 11のァリールォキシカルボ -ル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フエニルォキシカルボニル、 2—ナフチ ルォキシカルボ-ルまたは 1 ナフチルォキシカルボ-ル基等が挙げられる。
「アルコキシ基」としては、例えば、炭素数 1から 4のアルコキシ基等が挙げられ、具 体的には例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ シ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ等が挙げられる。
「シクロアルキルォキシ基」としては、例えば炭素数 3から 10のシクロアルキルォキシ 基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピルォキシ、シクロブチルォキシ、 シクロペンチルォキシ、シクロへキシルォキシ、シクロへプチルォキシ、ァダマンチル ォキシまたはノルボル-ルォキシ等が挙げられる。好ましくは、例えば炭素数 3から 6 のシクロアルキルォキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピルォキ シ、シクロブチルォキシ、シクロペンチルォキシまたはシクロへキシルォキシ等が挙げ られる。
「ァリールォキシ基」としては、例えば、炭素数 6から 10のァリールォキシ基等が挙 げられ、具体的には、例えば、フエノキシ、 1 ナフチルォキシまたは 2—ナフチルォ キシ等が挙げられる。
「ァラルキルォキシ基」のァラルキル部分としては、前記のァラルキル基として例示 したものが挙げられ、具体的には、例えば、ベンジルォキシまたは 2—フエ-ルェチ ルォキシ等が挙げられる。
「ヘテロァリールォキシ基」のへテロァリール部分としては、前記のへテロアリール基 として例示したものが挙げられる。
「アルキルチオ基」としては、例えば、炭素数 1から 6のアルキルチオ基等が挙げら れ、具体的には、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ 、ブチノレチォ、 sec-ブチノレチォ、 tert-ブチルチオ、ペンチルチオまたはへキシルチ ォ等が挙げられる。好ましくは、例えば、炭素数 1から 4のアルキルチオ基等が挙げら れ、具体的には、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ 、ブチルチオ、 sec-ブチルチオまたは tert-ブチルチオ等が挙げられる。
「アルキルスルフィエル基」としては、例えば、炭素数 1から 6のアルキルスルフィ- ル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィ -ル、 プロピノレスノレフィニノレ、イソプロピノレスノレフィニノレ、ブチノレスノレフィニノレ、ペンチノレスノレ フィエルまたはへキシルスルフィニル等が挙げられる。好ましくは、例えば、炭素数 1 力 4のアルキルスルフィエル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルフィ -ル、ェチルスルフィ -ル、プロピルスルフィエル、イソプロピルスルフィエルまたはブ チルスルフィ-ル等が挙げられる。
「アルキルスルホ-ル基」としては、例えば、炭素数 1から 6のアルキルスルホ -ル基 等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル、プロピ ノレスノレホニノレ、イソプロピノレスノレホ-ノレ、ブチノレスノレホ-ノレ、ペンチノレスノレホ-ノレまた はへキシルスルホニル等が挙げられる。好ましくは、例えば、炭素数 1から 4のアルキ ルスルホ -ル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスル ホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルまたはブチルスルホニル等が 挙げられる。
「ァリールチオ基」としては、例えば、炭素数 6から 10のァリールチオ基等が挙げら れ、具体的には、例えば、フエ二ルチオ、 1 ナフチルチオまたは 2—ナフチルチオ 等が挙げられる。
「ァリールスルフィエル基」としては、例えば、炭素数 6から 10のァリールスルフィ- ル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フエ-ルスルフィ -ル、 1 ナフチルスルフ ィニルまたは 2—ナフチルスルフィエル等が挙げられる。
「ァリールスルホ-ル基」としては、例えば、炭素数 6から 10のァリールスルホ -ル基 等が挙げられ、具体的には、例えば、フエ-ルスルホ -ル、トシル、 1 ナフチルスル ホ-ルまたは 2—ナフチルスルホ-ル等が挙げられる。
[0024] 「含窒素飽和へテロ環基」としては、例えば、窒素原子を 1から 2個有し、更に酸素 原子または硫黄原子を有してもよい、 5から 6員環の飽和へテロ環等が挙げられ、具 体的には、例えば、ピロリジ -ル、イミダゾリジニル、ピベリジ-ル、モルホリニル、チォ モルホリニル、ジォキソチオモルホリニル、へキサメチレンイミニル、ォキサゾリジニル 、チアゾリジ-ル、イミダゾリジニル、ォキソイミダゾリジ -ル、ジォキソイミダゾリジ-ル 、ォキソォキサゾリジニル、ジォキソォキサゾリジニル、ジォキソチアゾリジニルまたは テトラヒドロピリジニル等が挙げられる。
[0025] 「置換されてもよいアルキル基」における置換基としては、例えば（1)ハロゲン原子、
(2)水酸基、（3)シァノ基、（4)カルボキシ基、（5)置換されてもよいシクロアルキル基 、（6)置換されてもよいァリール基、（7)置換されてもよいへテロアリール基、（8)置換 されてもよいァロイル基、（9)置換されてもよいへテロアリールカルボ-ル基、（10)置 換されてもょ ヽァリールァミノカルボ-ル基、（11)置換されてもょ 、ヘテロァリールァ ミノカルボニル基、（12)置換されてもよいァリールォキシ基、（13)置換されてもよい ァリールスルホ-ル基、（14)置換されてもよいァラルキルスルホ-ル基、（15)置換さ れてもよいアルコキシ基、（16)置換されてもよいシクロアルキルォキシ基、（17)置換 されてもょ 、アルコキシカルボ-ル基、（18)置換されてもよ!ヽァリールォキシカルボ -ル基、（19)置換されてもよいアミノ基、（20)置換されてもよい力ルバモイル基、（2 1)アルキルスルホ-ル基、（22)置換されてもよいビュル基、（23)置換されてもよい ェチュル基、（24)置換されてもよいアルキルカルボ-ル基、（25)シクロアルキルォ キシカルボ-ル基、（26)テトラヒドロフラ-ルォキシカルボ-ル基、（27)テトラヒドロフ ラニル基、（28)置換されてもよいァラルキルォキシ基、（29)置換されてもよいァラル キルォキシカルボ-ル基、（30)置換されてもよいへテロアリールォキシ基、または（3 1)置換されてもょ 、ヘテロァリールォキシカルボ-ル基等が挙げられる。
[0026] ここで上記（1)〜（31)について説明する。
上記（5)「置換されてもよいシクロアルキル基」における置換基としては、例えばァ ルキル基、ァラルキル基、アルコキシ基またはフッ素原子等が挙げられる。
上記（6)「置換されてもよいァリール基」における置換基としては、後述の「置換され てもよ 、ァリール基」における置換基として例示されるものが挙げられる。
[0027] 上記（7)「置換されてもよいへテロアリール基」における置換基としては、例えば、
(a)水酸基、
(b)ハロゲン原子、
(c)アルキル基、
(d)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルォロメチ ル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2, 2—ジフルォロェチル、 2, 2, 2—トリフ ルォロェチル、パーフルォロェチル、 2—フルオロー 1 （フルォロメチル）ェチル、 1 （ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロェチル、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、 メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が 挙げられる。 )、
(e)アルコキシ基、
(ί)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルォロメト キシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフルォロエトキシ、 2, 2, 2— トリフルォロエトキシ、パーフルォロエトキシ、 2—フルオロー 1 （フルォロメチル）エト キシ、 1—(ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシ メトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロボ キシ等が挙げられる。）、
(g)シァノ基、
(h)カルボキシ基、
(i)アルコキシカルボ-ル基、
(j)アルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基（例えば、力ルバモイル、メチルカル バモイル、ジメチルカルバモイル、ェチルカルバモイルまたはジェチルカルバモイル 等が挙げられる。）、
(k)ァリール基、
または (1)アミノ基等が挙げられる。
[0028] 上記（8)「置換されてもょ 、ァロイル基」における置換基としては、前記（6)の「置換 されてもよいァリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（9)「置換されてもよいへテロアリールカルボニル基」における置換基としては、 前記（7)の「置換されてもょ 、ヘテロァリール基」における置換基として例示したもの が挙げられる。
上記（10)「置換されてもよいァリールァミノカルボニル基」における置換基としては 、前記（6)の「置換されてもよいァリール基」における置換基として例示したものが挙 げられる。
上記（11)「置換されてもよいへテロアリールァミノカルボ-ル基」における置換基と しては、前記（7)の「置換されてもよいへテロアリール基」における置換基として例示 したものが挙げられる。
上記（12)「置換されてもよいァリールォキシ基」および（13)「置換されてもよいァリ 一ルスルホ -ル基」における置換基としては、前記（6)の「置換されてもよ!、ァリール 基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（14)「置換されてもよ!、ァラルキルスルホ-ル基」のァラルキル部分としては、 前述のァラルキル基として例示したものが挙げられる。
「置換されてもょ 、ァラルキルスルホ-ル基」の置換基としては、前記（6)の「置換さ れてもよぃァリール基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
[0029] 上記（15)「置換されてもよいアルコキシ基」における置換基としては、例えば、
(a)水酸基、
(b)カルボキシ基、
(c)アルキル基、
(d)アルコキシ基、
(e)アルキルカルボ-ルォキシ基（例えば、メチルカルボ-ルォキシ、ェチルカルボ- ルォキシ、プロピルカルボニルォキシ、イソプロピルカルボニルォキシ、ブチルカルボ
-ルォキシまたは tert-ブチルカルボ-ルォキシ等が挙げられる。 )、
(ί)アルコキシカルボ-ル基、
(g)アルキル基で置換されたァミノ基、
(h)アルキル基で置換された力ルバモイル基、
(0アルキル基で置換されたスルファモイル基、
(j)アルキル基で置換されたウレイド基、
(k)アルコキシカルボ-ルォキシ基（例えば、メトキシカルボ-ルォキシ、エトキシカル ボニルォキシ、 2 プロポキシカルボニルォキシまたは tert-ブチルォキシカルボニル ォキシ等が挙げられる。 )、
(1)シクロアルキルォキシカルボ-ルォキシ基（例えば、シクロペンチルォキシカルボ- ルォキシ、シクロへキシルォキシカルボニルォキシまたはシクロへプチルォキシカル ボニルォキシ等が挙げられる。 )、
(m)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもょ 、フエ-ル基（例えば、フエ- ノレ、 2 フノレ才ロフエ二ノレ、 3 フノレ才ロフエ二ノレ、 4ーフノレ才ロフエ二ノレ、 2 クロロフ ェニル、 3 クロ口フエニル、 4 クロ口フエニル、 2—メトキシフエ-ル、 3—メトキシフエ -ル、 4—メトキシフエ-ル、 2 エトキシフエ-ル、 3 エトキシフエ-ル、 4 エトキシ フエ-ル、 2—イソプロポキシフエ-ル、 3—イソプロポキシフエ-ル等が挙げられる。）
(n)5 -メチノレ - 2-ォキソ 1, 3 ジォキソレン 4 ィノレ、
(o)5—ォキソ 2—テトラヒドロフラ-ノレ、
(p) 1 , 3 ジヒドロ一 3 ォキソ 1 イソベンゾフラニル、
(q)テトラヒドロフラニル、
(r)含窒素飽和へテロ環基、
(s)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルォロメト キシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフルォロエトキシ、 2, 2, 2— トリフルォロエトキシ、パーフルォロエトキシ、 2—フルオロー 1 （フルォロメチル）エト キシ、 1—(ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシ メトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロボ キシ等が挙げられる。）、
(t)シクロアルキル基、
(u)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたシクロアルキル基（例えば、 2—フ ノレォロシクロプロピル、 2—メトキシシクロプロピル、 2 フノレオロシクロブチル、 3 フ ルォロシクロブチルまたは 3—メトキシシクロブチル等が挙げられる。 )、
(V)シクロアルキルカルボ-ルォキシ基（例えば、シクロペンチルカルボ-ルォキシ、シ クロへキシルカルボ-ルォキシまたはシクロへプチルカルポ-ルォキシ等が挙げられ る。）、
(w)ァダマンチルォキシカルボ-ルォキシ基、
(X)ァダマンチルカルボ-ルォキシ基、
(y)5 -ェチノレ - 2-ォキソ 1, 3 ジォキソレン 4 ィノレ、
(z)5 - (2 プロピル） 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィノレ、
(aa)5 tert-ブチノレ 2 ォキソ 1 , 3 ジォキソレン 4 ィノレ、
または (bb)ハロゲン原子等が挙げられる。
[0030] 上記（16)「置換されてもよいシクロアルキルォキシ基」および（17)「置換されてもよ V、アルコキシカルボ-ル基」の置換基としては、前記（15)の「置換されてもよ!、アル コキシ基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
上記（18)「置換されてもよいァリールォキシカルボ-ル基」における置換基としては 、前記（6)の「置換されてもよいァリール基」における置換基として例示したものが挙 げられる。
[0031] 上記（19)「置換されてもよいアミノ基」の置換基としては、例えば
(a)アルキル基、
(b)アルキルカルボニル基、
(c)ァロイル基、
(d)アルキルスルホニル基、
(e)ァリ一ルスルホ -ル基、
(D置換されてもよいァリール基 (置換基としては、例えばハロゲン原子、アルキル基、 アルコキシ基等が挙げられる。）、
(g)アルコキシカルボ-ルメチル (該メチル炭素原子は、 1または 2つのアルキル基で 置換されてもよく、当該メチル炭素原子上の 2つのアルキル基が結合して、当該メチ ル炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成してもよ い。）、
または (h)ァラルキル基等が挙げられる。
また、置換されてもよいァミノ基には、（0イミドも挙げられる。
[0032] 上記（20)「置換されてもょ 、力ルバモイル基」における置換基としては、例えば、ァ ルキル基またはシクロアルキル基等が挙げられる。また、該カルバモイル基の 2個の 置換基が結合して、例えば、ピロリジン (該ピロリジンはさらに水酸基で置換されてい てもよい。）、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンォキシド、チォ モルホリンジォキシド、または、ピぺラジン (該ピペラジンの窒素原子は、メチル、ェチ ルで置換されていてもよい)等の、炭素、窒素、酸素を含んでいてもよい脂肪族へテ 口環を形成していてもよい。
「置換されてもよい力ルバモイル基」の具体例としては、例えば、力ルバモイル、メチ ルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、ジェチルカルバモイ ル、ェチルメチルカルバモイル、メチルプロピル力ルバモイル、シクロプロピル力ルバ モイル、シクロプロピルメチルカルバモイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボ -ルまたはモルホリノカルボ-ル等が挙げられる。
[0033] 上記（22)「置換されてもよいビュル基」における置換基としては、例えば、ハロゲン 原子またはアルキル基等が挙げられる。
置換されたビュル基の具体例としては、例えば 1—プロべ-ル、 2—メチルー 1ープ 口べ-ルまたは 2—クロ口 1 プロべ-ル等が挙げられる。
上記（23)「置換されてもよいェチニル基」における置換基としては、例えば、アルキ ル基またはシクロアルキル基等が挙げられる。
置換されたェチュル基の具体例としては、例えばェチュル、プロピ-ルまたはシク 口プロピルェチュル等が挙げられる。
[0034] 上記（24)「置換されてもよ!、アルキルカルボ-ル基」の置換基としては、例えば、 (a)ハロゲン原子、
(b)アルコキシ基、
(c)シクロアルキル基、
(d)アルコキシカルボニル基
、または (e)置換されてもよいァリール基 (置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ァ ルキル基、アルコキシ基またはアルコキシカルボ-ル基等が挙げられる。）等が挙げ られる。
[0035] 上記（28)「置換されてもょ 、ァラルキルォキシ基」および（29)「置換されてもょ 、ァ ラルキルォキシカルボ-ル基」のァラルキル部分としては、前述のァラルキル基として 例示したものが挙げられる。
「置換されてもょ ヽァラルキルォキシ基」および「置換されてもょ ヽァラルキルォキシ カルボニル基」の置換基としては、前記（6)の「置換されてもょ 、ァリール基」におけ る置換基として例示されたものが挙げられる。
上記（30)「置換されてもよいへテロアリールォキシ基」および（31)「置換されてもよ V、ヘテロァリールォキシカルボ-ル基」のへテロァリール部分としては、前述のへテロ ァリール基として例示したものが挙げられる。
「置換されてもよいへテロアリールォキシ基」および「置換されてもよいへテロアリー ルォキシカルボ-ル基」の置換基としては、前記（7)の「置換されてもょ 、ヘテロァリ ール基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
[0036] 「置換されてもょ 、アルキルチオ基」、「置換されてもょ 、アルキルスルフィエル基」、 および「置換されてもよ!、アルキルスルホ-ル基」の置換基としては、前記「置換され てもよ 、アルキル基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
[0037] 「置換されてもよ!、ァルケ-ル基」または「置換されてもょ 、アルキ-ル基」の置換基と しては、
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)アルキル基、
(4)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルォロメチ ル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2, 2—ジフルォロェチル、 2, 2, 2—トリフ ルォロェチル、パーフルォロェチル、 2—フルオロー 1 （フルォロメチル）ェチル、 1 （ジフルォロメチル）—2, 2—ジフルォロェチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メ トシキエチル、エトキシェチル、メトキシプロピルまたはエトキシプロピル等が挙げられ る。）、
(5)アルコキシ基、
(6)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルォロメ トキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフルォロエトキシ、 2, 2, 2 トリフルォロエトキシ、パーフルォロエトキシ、 2—フルオロー 1 （フルォロメチル） エトキシ、 1—(ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロエトキシ、メトキシメトキシ、エト キシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプ 口ポキシ等が挙げられる。）、
(7)以下の (aa)、（bb)または (cc)で置換されてもよいフエニル基またはァロイル基： (aa)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよ!、アルコキシ基（例えば、メト キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 te rt—ブトキシ、フルォロメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフ ルォロエトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ、パーフルォロエトキシ、 2—フルォロ 1 （フルォロメチル）エトキシ、 1—(ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロェトキ シ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロ ポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。 )、
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2, 2—ジフルォロェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、パーフルォロェチル、 2—フル オロー 1 （フルォロメチル）ェチルまたは 1 （ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォ 口ェチル等が挙げられる。）、
(cc)ハロゲン原子、
(8)シァノ基、
(9)カルボキシ基、 (10)アルコキシカルボ-ル基、
(11)アルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基（例えば、力ルバモイル、メチル 力ルバモイル、ジメチルカルバモイル、ェチルカルバモイルまたはジェチルカルバモ ィル等が挙げられる。）、
( 12)アルキルスルホ-ル基、
または（13)フエニルォキシ等が挙げられる。
[0038] 「置換されてもょ 、ビュル基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アル キル基または置換されてもよいフ -ル基等が挙げられる。
「置換されてもよいェチニル基」における置換基としては、例えば、アルキル基、シク 口アルキル基または置換されてもよいフエニル基等が挙げられる。
「置換されてもょ 、ビュル基」および「置換されてもょ 、ェチニル基」における置換基 としての「置換されてもよいフエ-ル基」における置換基としては、例えば、
(aa)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよ!、アルコキシ基（例えば、メトキ シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、フルォロメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフル ォロエトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ、パーフルォロエトキシ、 2—フルオロー 1 （フルォロメチル）エトキシ、 1—(ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロエトキシ、メ トキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシ またはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル 、イソプロピル、ブチル、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2, 2 ージフルォロェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、パーフルォロェチル、 2—フルォ ロー 1 （フルォロメチル）ェチルまたは 1 （ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロ ェチル等が挙げられる。）、
または (cc)ハロゲン原子等が挙げられる。
R15、 R16および R18における「置換されてもよいフエ-ル基」における置換基としては 、上記と同じものが挙げられる。
[0039] 「置換されてもょ 、シクロアルキル基」の置換基としては、前記「置換されてもよ!ヽァ ルキル基」の置換基としての（5)「置換されてもよいシクロアルキル基」における置換 基として例示したものが挙げられる。
「置換されてもよいァリール基」における置換基としては、例えば、
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)アルキル基、
(4)ハロゲン原子、アルコキシ基またはシクロアルキル基で置換されたアルキル基（ 例えば、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2, 2—ジフルォロェ チル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、パーフルォロェチル、 2—フルオロー 1 （フル ォロメチル）ェチル、 1 （ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロェチル、メトキシメチ ル、エトキシメチル、メトシキエチル、エトキシェチル、メトキシプロピルまたはエトキシ プロピル等が挙げられる。）、
(5)以下の (aa)、（bb)または (cc)で置換されてもよいフ -ル基：
(aa)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよ!、アルコキシ基（例えば、メト キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec. ブトキシ、 t ert. ブトキシ、フルォロメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジ フルォロエトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ、パーフルォロエトキシ、 2—フルォ ロー 1 （フルォロメチル）エトキシ、 1—(ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロエト キシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプ 口ポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。 )、
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2, 2—ジフルォロェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、パーフルォロェチル、 2—フル オロー 1 （フルォロメチル）ェチルまたは 1 （ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォ 口ェチル等が挙げられる。）、
(cc)ハロゲン原子、
(6)シァノ基、
(7)カルボキシ基、 (8)ハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシ、エト キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブト キシ、フルォロメトキシカルボニル、ジフルォロメトキシカルボニル、 2, 2—ジフルォロ エトキシカルボニル、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシカルボニル、メトキシカルボニルま たはエトキシカルボ-ル等が挙げられる。）、
(9)アルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基（例えば、力ルバモイル、メチルカ ルバモイル、ジメチルカルバモイル、ェチルカルバモイルまたはジェチルカルバモイ ル等が挙げられる。）、
(10)アルキルスルホ-ル基、
(11) C〜アルキレンジォキシ基、
1 3
(12)ホルミル基、
(13)置換されてもよいフエニルォキシ基 (置換基としては、例えばハロゲン原子、ァ ルキル基またはアルコキシ基等が挙げられる。）、
(14)含窒素飽和へテロ環基 (例えば、ピロリジ -ル、ピベリジニル、モルホ-リルまた はピペラジ-ル (該ピペラジンの窒素原子は、例えばメチル、ェチルまたはプロピル で置換されてもょ 、)等が挙げられる。）、
(15)水酸基、ォキソ基、カルボキシ基、カルボキシメチル基、アルコキシカルボ-ル 基、アルコキシカルボ-ルアルキル基（例えば、メトキシカルボ-ルメチル、エトキシカ ルポ-ルメチルまたはィォプロポキシカルボ-ルメチル等が挙げられる。 )、アルキル 基、フルォロアルキル基（例えば、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメ チル、 2, 2—ジフルォロェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、パーフルォロェチル 等が挙げられる。）、アルコキシアルキル基 (例えば、メトキシメチル、エトキシメチルま たはイソプロポキシメチル等が挙げられる）、シクロアルキルォキシアルキル基 (例え ば、シクロプロピルォキシメチル、シクロプロピルォキシェチルまたはシクロブチルォ キシ等が挙げられる）、アルコキシ基、シクロアルキルォキシ基、またはハロゲン原子 で置換されてもょ ヽシクロアルキルォキシ基（例えば、 3—カルボキシシクロブチルォ キシ、 3—メトキシカルボ二ルシクロブチルォキシ、 3—エトキシカルボ二ルブチルォキ シ、 2—メチルシクロプロピルォキシ、 2—フルォロシクロプピルォキシ、 3—メトキシシ クロブチルォキシ、 3—フルォロシクロブチルォキシ、 3, 3—ジフルォロシクロブチル ォキシ、または 3—（2
Figure imgf000029_0001
）、
(16)水酸基、ォキソ基、カルボキシ基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキル基 、アルコキシ基、シクロアルキルォキシ基、置換されてもよい含酸素へテロ環基 (例え ば、酸素原子を有する 5から 6員環の飽和へテロ環基等が挙げられ、具体的には、例 えばテトラヒドロフラ -ル、テトラヒドロビラニルなどが挙げられる。置換基としては、例 えばノヽロゲン原子、ォキソ基またはアルコキシ基等が挙げられる。）、またはハロゲン 原子で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、 2—ヒドロキシェトキ シ、カルボキシメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、 tert -ブトキシカルボニルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、メトキシメ トキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、イソプロポキシメトキシ、 シクロプロピルォキシメトキシ、シクロブチルォキシメトキシ、フルォロメトキシ、ジフル ォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフルォロエトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロ エトキシ、パーフルォロエトキシ、 2—フルオロー 1 （フルォロメチル）エトキシ、また は 1—(ジフルォロメチル）—2, 2—ジフルォロエトキシ等が挙げられる。）、
Figure imgf000029_0002
(18)ハロゲン原子で置換されてもよいアルケ-ル基（例えば、ビュル、プロべ-ル、メ チルプロべ-ル、ブテュルまたはメチルブテュル等が挙げられる。）、
(19)アルキル基で置換されてもよいアミノ基 (例えば、アミ入メチルアミ入ェチルァ ミ入プロピルアミ入ジメチルアミ入メチルェチルァミノまたはジェチルァミノ等が挙 げられる。）、
(20)置換されてもよ!、アルキルカルボ-ル基（置換基としては、例えばハロゲン原子 、アルコキシ基またはシクロアルキル基等が挙げられる。）、
(21)アルキルカルボ-ルォキシ基（例えば、メチルカルボ-ルォキシ、ェチルカルボ -ルォキシまたはイソプロピルカルボ-ルォキシ等が挙げられる。 )、
(22)フッ素原子で置換されてもよいシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シク ロブチル、シクロペンチル、 2 フルォロシクロプロピル、 2 フルォロシクロブチル、 3 フルォロシクロブチルシクロブチル、ァダマンチルまたはノルボル-ル等が挙げら れる。）、
(22)フッ素原子で置換されてもょ 、シクロアルキルカルボ-ル基（例えば、シクロプロ ピルカルボニル、 2—フルォロシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニルま たはシクロペンチルカルボ-ル等が挙げられる。）、
(23)アルキルチオ基、
(24)アルキルスルフィエル基、
(25)置換されてもよいへテロアリール基 (置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ァ ルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、またはハロアルコキシ基等が挙げられる。
)、
(26)下記式 (T1)〜 (T16)で表される基：
[化 10]
Figure imgf000030_0001
(Τ15) (T16)
(式中、 RTは、存在しないか、 1つまたは複数存在し、各々独立して、ハロゲン原子、 水酸基、ォキソ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基 (置換基としては、例 えばノヽロゲン原子またはアルコキシ基等が挙げられる。）、置換されてもよいアルコキ シカルボニル基 (置換基としては、例えばノヽロゲン原子またはアルコキシ基等が挙げ られる。）、置換されてもよいアルコキシ基 (置換基としては、例えばハロゲン原子また はアルコキシ基等が挙げられる。）、置換されてもよい力ルバモイル基 (置換基として は、例えばアルキル基等が挙げられる。）もしくは飽和へテロ環基ォキシカルボ-ル 基 (飽和へテロ環基としては、例えば、酸素原子、窒素原子および Zまたは硫黄原子 を 1つまたは 2つ有する、 5から 6員の飽和へテロ環基が挙げられ、具体的には、例え ばテトラヒドロフラ-ル、テトラヒドロビラ-ル、ジヒドロフラ -ル、テトラヒドロチォビラ- ル、テトラヒドロジォキソチォビラ-ル、ピロリジ -ル、ピペリジル、ピペラジル、イミダゾ リジ -ル、ォキサゾリジ-ル、またはチアゾリジ-ル等が挙げられる。）を表すか、また は 2つの RTがー緒になってメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはブ テ-レンを表し、環を構成する 1つまたは 2つの炭素原子と結合し新たな環を形成す ることもできる。 Rxは水素原子またはアルキル基を表す。 )、
または（27)ァロイル基等を表す。
[0042] 「置換されてもよいへテロアリール基」、「置換されてもよいァラルキル基」、「置換さ れてもよ 、ヘテロァリールアルキル基」、「置換されてもよ!、ァロイル基」、「置換されて もよ 、ヘテロァリールカルボ-ル基」、「置換されてもよ!、ァリールォキシカルボ-ル 基」、「置換されてもょ 、ァリールォキシ基」、「置換されてもょ 、ァラルキルォキシ基」 、「置換されてもよいァラルキルォキシカルボ-ル基」、「置換されてもよいへテロァリ ールォキシカルボ-ル基」、「置換されてもよいへテロアリールォキシ基」、「置換され てもよぃァリールチオ基」、「置換されてもよいァリールスルフィエル基」、および「置換 されてもよいァリールスルホ-ル基」における置換基としては、前記「置換されてもよ ぃァリール基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
[0043] 「置換されてもょ 、アルキルカルボ-ル基」の置換基としては、前記「置換されてもよ いアルキル基」における置換基としての（24)「置換されてもよいアルキルカルボ-ル 基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
「置換されてもよいシクロアルキルカルボ-ル基」の置換基としては、例えば、ハロゲ ン原子またはアルコキシ基が挙げられる。 「置換されてもょ 、アルコキシ基」および「置換されてもよ!、アルコキシカルボ-ル基 」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」の置換基としての（15)「置 換されてもょ 、アルコキシ基」における置換基として例示したものが挙げられる。 「置換されてもょ 、シクロアルキルォキシ基」および「置換されてもょ 、シクロアルキル ォキシカルボ-ル基」の置換基としては、前記「置換されてもよ!、アルキル基」の置換 基としての（16)「置換されてもよいシクロアルキルォキシ基」における置換基として例 示したものが挙げられる。
「置換されてもょ 、ァミノ基」の置換基としては、前記「置換されてもょ 、アルキル基」 の置換基としての（19)「置換されてもよいアミノ基」における置換基として例示したも のが挙げられる。
「置換されてもょ ヽカルバモイル基」の置換基としては、例えば、
(1)アルキル基、
(2)シクロアルキル基、
(3)以下の (aa)、（bb)、（cc)または (dd)で置換されてもよいァリール基、
(aa)ハロゲン原子
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロ ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、フル ォロメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフルォロエトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ、パーフルォロエトキシ、 2—フルオロー 1 （フルォロメチ ル）エトキシまたは 1 （ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロエトキシが挙げられる o )
(cc)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、メチノレ、ェチル、プロピノレ、イソプロピル、ブチル、フノレオ口 メチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2, 2—ジフルォロェチル、 2, 2, 2—ト リフルォロェチル、パーフルォロェチル、 2—フルオロー 1 （フルォロメチル）ェチル または 1—(ジフルォロメチル）—2, 2—ジフルォロェチルが挙げられる。 )
(dd)C 〜 ァノレキレンジ才キシ基
1 3
(4)アルキルスルホ-ル基、 (5)シクロアルキルスルホ-ル基、
(6)置換されてもよいァリールスルホニル基 (置換基としては、例えば、ハロゲン原子 、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはハロアルコキシ基等が挙げられ る。）、
(7)アルキルカルボ-ル基、
(8)アルコキシカルボ-ル基、
または（9)置換されてもよいァロイル基 (置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ァ ルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボ-ル 基または C〜アルキレンジォキシ基等が挙げられる。；)。
1 3
「置換されてもよい力ルバモイル基」の具体例としては、例えば、力ルバモイル、メチ ルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、ジェチルカルバモイ ル、ェチルメチルカルバモイル、フエ二ルカルバモイルまたはフエ二ルメチルカルバ モイル等が挙げられる。
また、該カルバモイル基の 2個の置換基が結合して、ピロリジン、ピぺリジン、モルホ リン、チオモルホリン、チオモルホリンォキシド、チオモルホリンジォキシド、またはピ ペラジン (該ピペラジンの窒素原子は、例えばメチル、ェチル、プロピルで置換されて もよい)等の、炭素、窒素、酸素、または硫黄を含んでいてもよい脂肪族へテロ環を形 成していてもよぐ具体的には、例えばピロリジノ力ルバモイル、ピペリジノカルバモイ ルまたはモルホリノ力ルバモイル等が挙げられる。
「置換されてもよ!、含窒素飽和へテロ環基」の置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子、
(2)アルキル基、
(3)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルォロメチ ル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2, 2—ジフォロェチ ル、パーフルォロェチルまたはメトキシェチル等が挙げられる。）、
(4)アルコキシ基、
(5)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルォロメ トキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メト シキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げ られる。）、
(6)シァノ基、
または（7)ォキソ基等が挙げられる。
[0046] 「ハロアルコキシ基」としては、例えば、ハロゲン原子で置換された炭素数 1から 4の アルコキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、フルォロメトキシ、ジフルォロメトキ シまたはトリフルォロメトキシ等が挙げられる。
「ハロアルキル基」としては、例えば、ハロゲン原子で置換された炭素数 1から 4のァ ルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フルォロメチル、ジフルォロメチル、ト リフルォロメチル、 2—フルォロェチルまたはパーフルォロェチル等が挙げられる。
「C〜アルキレンジォキシ基」としては、例えば、メチレンジォキシ、エチレンジォキ
1 3
シまたはトリメチレンジォキシ等が挙げられる。
[0047] R7、 R8、 R9または R1C)が 2個存在するときは同一または、異なる炭素上にあってよい
2つの R7、 R8、 R9または R1Gが一緒になつてメチレンもしくはエチレンを表し、環を構 成する 1つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成するとは、同一または異な る炭素を介して、スピロ環もしくはビシクロ環を形成すること 、う。
2つの RTがー緒になってメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはブ テ-レンを表し、環を構成する 1つまたは 2つの炭素原子と結合し新たな環を形成す るとは、同一または異なる炭素を介して、スピロ環もしくはビシクロ環を形成することい
[0048] ΓΑ1と A2間の実線および点線が二重結合 (A1 = A2)を表し、 A1が、式 C (R2)である 場合、 R1と R2が一緒になつて、隣接する窒素原子および炭素原子と共に、置換され てもよ 、4〜7員環を形成してもよ 、」として具体的には、項 [ 1 ]の一般式 (I)で表され る化合物が、式 (ΠΙ) :
[0049] [化 11]
Figure imgf000035_0001
(式中、 m6は 0、 1、 2または 3を表し、 R は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、 各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置 換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァラルキ ル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ -ル基、もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表す。）で表されるものが挙げら れる。
[0050] R13における「置換されてもよいアミノ基」、「置換されてもよい力ルバモイル基」、「置 換されてもょ 、アルキルカルボ-ル基」、「置換されてもよ!、フエ-ル基」および「置換 されてもよいへテロアリール基」は、それぞれ前記「置換されてもよいァリール基」にお ける置換基として説明したものが挙げられる。
R13および R14は、上記 [3]の式 (E— B)、式 (E— C)および式 (F— B)に示したのと 同様、多環式の基の置換基であるときは、いずれの環に置換していてもよい。
[0051] Rcにおける「置換されてもよいァリール基」、「置換されてもよいァリールォキシ基」、 「置換されてもょ 、ァラルキルォキシ基」および「置換されてもょ 、ァリールアミノ基」に おける置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」における「置換されてもよ Vヽァリール基」における置換基として例示したのものが挙げられる。
Rcにおける「置換されてもよいへテロアリール基」、「置換されてもよいへテロアリー ルォキシ基」および「置換されてもよ 、ヘテロァリールアミノ基」における置換基として は、前記「置換されてもょ 、アルキル基」における「置換されてもょ 、ヘテロァリール基 」における置換基として例示したのものが挙げられる。
[0052] 「トリアルキルスズ」としては、例えば、炭素数 1から 4のアルキル基で置換されたスズ が挙げられ、具体的には、例えば、トリメチルスズまたはトリブチルスズ等が挙げられ る。
「ボロン酸エステル」としては、例えば、下記式 (T17)〜(T18)で表される基等が挙 げられる。
[0053] [化 12]
Figure imgf000036_0001
(T17) (T18)
[0054] 「プロドラッグ」としては、生体内で容易に加水分解されて、本発明化合物 (I)を再生 することができるもの、具体的には、例えば式 (I)で表される化合物のアミノ基力 NHQに誘導されたィ匕合物等が挙げられる。ここで、 Qとしては、以下のものが挙げら れる。
(1)
[0055] [化 13]
Figure imgf000036_0002
(2) - COR30
(3) COO CR31(R32) OCOR33
(4) COOR34
[式中、 R3は水素原子、アルキル基、または置換されてもよいァリール基を表す。 R 31および R32は独立して水素原子またはアルキル基を表す。 R33はアルキル、ァリール 基またはベンジル基を表す。 R34は、アルキル基またはベンジル基を表す。 ] 好ましい Qとしては、（1)の基および (3)の基が挙げられる。（3)の基の好ましいものとし て、 R31が水素原子であり、 R32が水素原子、メチルまたはェチルであり、 R33がメチル またはェチルであるものが挙げられる。これらの化合物は、常法に従って製造するこ とができる (例えば J. Med. Chem. 35, 4727 (1992)、 WO 01/40180等)。また、プロドラ ッグは、廣川書店 1990年刊「医薬品の開発 第 7卷 分子設計」第 163頁から第 19 8頁に記載されているような、生理的条件で元の化合物に変化するものであってもよ い。 [0056] 「薬学上許容される塩」としては、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、 硝酸塩等の無機酸塩、あるいは酢酸塩、プロピオン酸塩、シユウ酸塩、コハク酸塩、 乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスル ホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩、ァスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる
[0057] また、本発明には、式 (I)で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれら の薬学上許容される塩の他、これらの水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も 含まれる。さらに、本発明には、式 (I)で表される化合物のあらゆる互変異性体、存在 するあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
[0058] 本発明化合物の好ま 、例として、下記の新規二環性ピラゾール誘導体が例示出 来る。なお、下記表中の例示化合物において、記載の簡略化のために次の略語を使 用することちある。
Ph:フエ-ル基、 Et :ェチル基、 Me :メチル基、 n- Pr : n-プロピル基、 i- Pr :イソプロ ピル基、 n- Bu: n-ブチル基、 t- Bu :tert-ブチル基、 cycpro :シクロプロピル基、 cycbu ：シクロブチル基、 etoet :エトキシェチル基、 meoet :メトキシェチル基、 f2etoet:2,2-ジ フルォロエトキシェチル基、 f2meoet:ジフルォロメトキシェチル基、
cycprooet：シクロプロピルォキシェチル基、 isoproet：イソプロピルォキシェチル基、 etomet：エトキシメチノレ基、 meomet：メトキシメチノレ基、
[0059] [化 14]
/vu/ O osoofcld L 802900AV 9ε
Figure imgf000038_0001
30900S
Figure imgf000039_0001
R1 R2 R6 No. R1 R2 R6
Q9 CN Q5 28 Q13 CN Q5
Q9 COOH Q5 29 Q13 COOH Q5
Q9 C02Et Q5 30 Q13 C02Et Q5
Q10 CN Q6 31 Q14 CN Q6
Q10 COOH Q6 32 Q14 COOH Q6
Q10 C02Et Q6 33 Q14 C02Et Q6
Q1 1 CN Q5 34 Q15 CN Q5
Q1 1 COOH Q5 35 Q15 COOH Q5
Q1 1 C02Et Q5 36 Q15 C02Et Q5
Q12 CN Q5 37 Q16 CN Q5
Q12 COOH Q5 38 Q16 COOH Q5
Q12 C02Et Q5 39 Q16 C02Et Q5
Q17 CN Q5 40 Q20 CN Q5
Q17 COOH Q5 41 Q20 COOH Q5
Q17 C02Et Q5 42 Q20 C02Et Q5
Q18 CN Q5 43 Q21 CN Q5
Q18 COOH Q5 44 Q21 COOH Q5
Q18 C02Et Q5 45 Q21 C02Et Q5
Q34 CN Q5 46 Q22 CN Q5
Q34 COOH Q5 47 Q22 COOH Q5
Q34 C02Et Q5 48 Q22 C02Et Q5
Q9 CN Q7 49 Q23 CN Q6
Q9 COOH Q7 50 Q23 COOH Q6
Q9 C02Et Q7 51 Q23 C02Et Q6
Q9 CN Q8 52 Q24 CN Q6
Q9 COOH Q8 53 Q24 COOH Q6
Q9 C02Et Q8 54 Q24 C02Et Q6 §〔〕〕00627
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
OTO.lO/SOOZdT/X3d 017 ^80fO/900Z OAV
Figure imgf000043_0001
R1 R2 R4 R6 No. R1 R2 R4 R6
217 Q25 CN H Q5 244 Q35 CN H Q5 218 Q25 COOH H Q5 245 Q35 COOH H Q5 219 Q25 C02Et H Q5 246 Q35 C02Et H Q5 220 Q26 CN H Q6 247 Q36 CN H Q6 221 Q26 COOH H Q6 248 Q36 COOH H Q6 222 Q26 C02Et H Q6 249 Q36 C02Et H Q6 223 Q27 CN H Q5 250 Q40 CN H Q5 224 Q27 COOH H Q5 251 Q40 COOH H Q5
225 027 C02Et H Q5 252 Q40 C02Et H Q5 226 Q28 CN H Q5 253 Q41 CN H Q5 227 Q28 COOH H Q5 254 Q41 COOH H Q5 228 Q28 C02Et H Q5 255 Q41 C02Et H Q5 229 Q29 CN H Q5 256 Q9 CN H Q39 230 Q29 COOH H Q5 257 Q9 COOH H Q39 231 Q29 C02Et H Q5 258 Q9 C02Et H Q39 232 Q30 CN H Q5 259 Q9 CN etoet Q5
233 Q30 COOH H Q5 260 Q9 COOH etoet Q5 234 Q30 C02Et H Q5 261 Q9 C02Et etoet Q5 235 Q31 CN H Q5 262 Q27 CN meoet Q5 236 Q31 COOH H Q5 263 Q27 COOH meoet Q5 237 Q31 C02Et H Q5 264 Q27 C02Et meoet Q5 238 Q32 CN H Q7 265 Q34 CN Q37 Q5 239 Q32 COOH H Q7 266 Q34 COOH Q37 Q5 240 Q32 C02Et H Q7 267 Q34 C02Et Q37 Q5 241 Q33 CN H Q8 268 Q26 CN Q38 Q6 242 Q33 COOH H Q8 269 Q26 COOH Q38 Q6 243 Q33 C02Et H Q8 270 Q26 C02Et Q38 Q6 化 20] 〔〕〔〕006621
Figure imgf000044_0001
271
Figure imgf000045_0001
No. R1 R4 R6 No. R1 R4 R6
325 Q9 H Q5 352 Q35 H Q5
326 Q10 H Q6 353 Q36 H Q6
327 Q1 1 H Q5 354 Q40 H Q5
328 Q12 H Q5 355 Q41 H Q5
329 Q17 H Q5 356 Q9 H Q39
330 Q18 H Q5 357 Q9 etoet Q5
331 Q34 H Q5 358 Q27 meoet Q5
332 Q9 H Q7 359 Q34 Q37 Q5
333 Q9 H Q8 360 Q26 Q38 Q6
334 Q13 H Q5 361 Q12 H Q6
335 Q1 4 H Q6 362 Q13 H Q6
336 Q1 5 H Q5
363 Q16 H Q6
337 Q16 H Q5
364 Q17 H Q6
338 Q20 H Q5
365 Q18 Q37 Q5
339 Q21 H Q5
366 Q19 etomet Q5
340 Q22 H Q5
367 Q26 meomet Q5
341 Q23 H Q6 368 Q9 isoproet Q5
342 Q24 H Q6 369 Q1 0 etoet Q5
343 Q25 H Q5 370 Q1 1 etoet Q5
344 Q26 H Q6 371 Q1 2 metoet Q6
345 Q27 H Q5 372 Q1 3 etoet Q6
346 Q28 H Q5 373 Q1 8 etoet Q5
347 Q29 H Q5 374 Q20 Q38 Q5
348 Q30 H Q5 Q27
375 etoet Q5
349 Q31 H Q5 376 Q30 Q37 Q5
350 Q32 H Q7 377 Q31 Q37 Q5
351 Q33 H Q8 378 Q34 etoet Q5 [化 22]
Figure imgf000046_0001
No. R1 R4 R6 No. R1 R4 R6
379 Q34 etoet Q6 406 Q9 H Q5
380 Q9 f2etoet Q5 407 Q10 H Q6
381 Q9 f2meoet Q5 408 Q1 1 H Q5
382 Q9 cycprooet Q5 409 Q12 H Q5
383 Q40 etoet Q5 410 Q17 H Q5
384 Q34 metoet Q5 41 1 Q18 H Q5
385 Q28 f2meoet Q5 412 Q34 H Q5
386 Q10 f2meoet Q5 413 Q9 H Q7
387 Q9 f2etoet Q5 414 Q9 H Q8
388 Q27 cycprooet Q5 415 Q13 H Q5
389 Q34 f2etoet Q5 416 Q14 H Q6
390 Q41 etoet Q5 417 Q15 H Q5
391 Q10 f2etoet Q5 418 Q16 H Q5
392 Q31 f2meoet Q6 419 Q20 H Q5
393 Q34 cycprooet Q6 420 Q21 H Q5
394 Q9 H Q39 421 Q22 H Q5
395 Q9 Et Q5 422 Q23 H Q6
396 Q10 Me Q6 423 Q24 H Q6
397 Q43 H Q5 424 Q25 H Q5
398 Q43 H Q6 425 Q26 H Q6
399 Q43 etoet Q5 426 021 H Q5
400 Q9 Me Q6 427 Q28 H Q5
401 Q9 CN Q5 428 Q29 H Q5
402 Q9 OMe Q5 429 Q30 H Q5
403 Q9 etomet Q5 430 Q31 H Q5
404 Q9 meomet Q5 431 Q32 H Q7
405 Q34 meomet Q5 432 Q33 H Q8 化 23] §s〕4
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
化 25]
Figure imgf000049_0001
化 26]
595 Q 0 H H Q48 Q1 622 Q9 H Q48 Q1
596 Q10 CN H Q48 Q1 623 Q10 H Q48 Q1
597 Q1 0 C02H H Q53 Q1 624 Q9 H Q53 Q1
598 Q10 C02Et H Q53 Q1 625 Q1 0 H Q53 Q1
599 Q40 CF3 H Q53 Q1 626 Q40 H Q53 Q1
600 Q43 H H Q54 Q2 627 Q43 H Q54 Q2
601 Q35 CN H Q54 Q2 628 Q19 H Q54 Q2
602 Q35 C02H H Q54 Q2 629 Q20 H Q54 Q2
603 Q35 C02Et H Q54 Q2 630 Q9 H Q54 Q2
604 Q35 CF3 H Q54 Q2 631 Q35 H Q54 Q2
605 Q31 H etoet Q48 Q1 632 Q31 etoet Q48 Q1
606 Q31 CN etomet Q48 Q1 633 Q31 etomet Q48 Q1
607 Q31 C02H f2etoet Q48 Q1 634 Q9 f2etoet Q48 Q1
608 Q31 C02Et f2etoet Q48 Q1 635 Q31 f2etoet Q48 Q1
609 Q31 CF3 cycprooet Q48 Q1 636 Q31 cycprooet Q48 Q1
610 Q20 H etoet Q53 Q2 637 Q20 etoet Q53 Q2
61 1 Q20 CN etomet Q52 Q2 638 Q20 etomet Q52 Q2
612 Q20 C02H f2etoet Q53 Q2 639 Q9 f2etoet Q53 Q2
613 Q20 C02Et f2etoet Q53 Q2 640 Q20 f2etoet Q53 Q2
6 4 Q20 CF3 cycprooet Q51 Q2 641 Q20 cycprooet Q51 Q2
615 Q30 CN Q46 Q54 Q2 642 Q30 Q46 Q54 Q2
616 Q30 H etoet Q55 Q3 643 Q30 etoet Q55 Q3
617 Q30 CN etomet Q56 Q3 644 Q30 etomet Q56 Q3
618 Q28 C02H etoet Q49 Q3 645 Q9 etoet Q49 Q3
619 Q28 C02Et etoet Q49 Q3 646 Q28 etoet Q49 Q3
620 Q43 C02H Q37 Q50 Q1 647 Q9 Q37 Q50 Q1
621 Q43 COoEt Q37 Q50 Q1 648 Q43 Q37 Q50 Q1 [0072] 上記の化合物番号 1〜648の化合物において、項 [1]記載の Yに相当する部分が 、無置換もしくは置換の 3-ァミノピロリジン- 1-ィル基、無置換もしくは置換の 3-ァミノ ピぺリジン- 1-ィル基、または無置換もしくは置換の (3-ァミノ)へキサヒドロアゼピン- 1- ィル基である場合は、 3位ァミノ基が下記式 (F )で表される絶対配置を有する二環性 ピラゾール誘導体力 より好ましい。
[0073] [化 27]
Figure imgf000051_0001
(式中、 mおよび R7は項 [1]記載と同義である。 )
[0074] また、上記の化合物番号 1〜648の化合物において、項 [1]記載の Yに相当する 部分が、無置換もしくは置換の (2-アミノシクロアルキル)アミノ基である場合は、 1位お よび 2位ァミノ基が下記式 (F )または式 (F )で表される絶対配置を有する新規二環
2 3
性ピラゾール誘導体が、より好ましい。
[0075] [化 28]
(F2) (F3)
Figure imgf000051_0002
(式中、 m2および R8は項 [1]記載と同義である。 )
[0076] また、 1位および 2位ァミノ基が下記式 (F )で表される絶対配置を有する新規二環
4
性ピラゾール誘導体がさらに好まし 、。
[0077] [化 29]
Figure imgf000051_0003
(式中、 m2および R8は項 [1]記載と同義である。 ) [0078] なお、本明細書にぉ 、て、式 (J )および式 (J )のように結合を実線および破線のく
1 2
さび形で表記した場合はァミノ基の絶対配置を表し、式 CF )のように結合を太線で表
3
記した場合はァミノ基の相対配置 (例えば式 CF )は（士） -cis体を表す)を表すものと
3
する。
[0079] [化 30]
Figure imgf000052_0001
(式中、 m2および R。は項 [1]記載と同義である。 )
[0080] 上記の化合物番号 1〜648の化合物において、項 [
Figure imgf000052_0002
R2および R4に相 当する部分が、「置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基」、「置換されてもよいシク 口アルコキシカルボ-ル基」、「置換されてもょ 、ァリールォキシカルボ-ル基」または
「置換されてもょ 、ァラルキルォキシカルボ-ル基」である化合物は、生体内における 生理条件下、酵素による酸化、還元、加水分解等、あるいは胃酸等による加水分解 により、当該置換基が、それぞれ「カルボキシ基」に変化することもある。
[0081] 以下に、本発明における式 (I)で表される化合物の製造法について、例を挙げて説 明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、本明細書におい て、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
Boc： tert-ブトキシカルボ-ル基
Cbz：ベンジルォキシカルボ-ル基
TBS： tert-ブチルジメチルシリル基
MOM：メトキシメチル基
Ph:フエニル基
Bn:ベンジノレ基
Et:ェチル基
Me :メチル基
[0082] 式 (I)で表される新規二環性ピラゾール誘導体は公知化合物から公知の合成方法 を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。
[0083] 製造法 1
式 (I)で表される化合物のうち、式（1 7)で表される化合物またはその塩は、例え ば下記に示される方法によって製造される。
[0084] [化 31]
工程 6
Figure imgf000053_0001
[式中、
Figure imgf000053_0002
R4、 R6および Yは、前記記載と同義であり、 R51は、アルキル基を表し、 R5 2は、項 [1]記載の R2として表される「水素原子」、「置換されてもよいアルキル基」、「 置換されてもょ 、アルコキシカルボ-ル基」、「置換されてもよ!、ァリールォキシカル ボ-ル基」、「置換されてもよいシクロアルキル基」、「置換されてもよいァリール基」、「 置換されてもょ 、ァラルキル基」、「置換されてもよ!、ヘテロァリールアルキル基」、ま たは「置換されてもよいへテロアリール基」を表し、 Y1は、 Yにおける NHまたは NH
2 が保護基で、保護された状態を表す。 ]
1)工程 1
化合物（ 1 2)は、化合物（ 1 1)と式：
[0085] [化 32]
O
51
.OR
R510' ( 1 -8)
〇
. 51
[式中、 1は、前記記載と同義である。 ]で表される化合物（1— 8)を、不活性溶媒中 、塩基の存在下、反応させること〖こより製造することができる。塩基としては、ナトリウム エトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、水素化ナトリウム等が挙げら れ、好適にはナトリウムエトキシド等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（1 1)に対し通常 1〜5当量の範囲から選択される。化合物（1 8)の使用量としては 、化合物（1 1)に対し通常 0. 5〜3当量の範囲力 選択される。不活性溶媒として は、例えば、アルコール系溶媒 (メタノール、エタノール、 2—プロパノール等）、エー テル系溶媒 (テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン等）、またはこれらの混合溶媒等が 挙げられる。塩基としてナトリウムエトキシドを用いる場合の不活性溶媒としては、エタ ノールが好ましい。反応温度としては、約 50°C〜約 100°Cの範囲から選択することが できる。ナトリウムエトキシドは、ナトリウムと不活性溶媒として選択されるエタノールか ら製造することちでさる。
2)工程 2
化合物（1— 3)は、化合物（1— 2)とヒドラジン · 1水和物を、不活性溶媒中反応させ ることにより製造される。ヒドラジン · 1水和物の使用量としては、化合物（1— 2)に対し て、通常 1〜3当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、アルコール 系溶媒 (メタノール、エタノール、 2—プロパノール等）、酢酸、これらの混合溶媒等が 挙げられる。反応温度としては、約 50°C〜約 120°Cの範囲から選択される力 通常 還流下に反応を行う。
3)工程 3
化合物（1 4)は、化合物（1 3)から、下記に示す（1)〜 (4)の反応を行うことによ つて製造することができる。
(1)化合物（1— 3)と二炭酸ジー tert-ブチルを、塩基の存在下、不活性溶媒中反応 させる。二炭酸ジー tert-ブチルの使用量としては、化合物（1— 3)に対し、通常 3〜6 当量の範囲力も選択される。不活性溶媒としては、エーテル系溶媒 (テトラヒドロフラ ン、 1, 4 ジォキサン等）が挙げられる。反応温度としては、約 10°C〜約 40°Cの 範囲から選択される。
(2)上記（1)における生成物を、塩基の存在下、不活性溶媒中反応させる。塩基とし ては、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。塩基の使 用量としては、通常 3〜10当量の範囲力も選択される。不活性溶媒としては、水とァ ルコール系溶媒 (メタノール、エタノール、 2—プロパノール等）の混合溶媒が挙げら れる。水のアルコールに対する体積比としては、 0. 5〜1. 0の範囲力 選択される。 反応温度としては、約 40°C〜約 80°Cの範囲から選択される。
(3)上記 (2)における生成物を、不活性溶媒中、縮合剤を用いて、必要に応じて塩 基の存在下に、式：
[0086] [化 33]
Figure imgf000055_0001
[式中、
Figure imgf000055_0002
R4および R52は、前記記載と同義であり、 R53および R54は、同一でメチル 、ェチル、イソプロピルを表す力 または、 R53および R54は、一緒になつて、エチレン もしくはトリメチレンを形成してもよ!/、。 ]で表される化合物（1— 9a)、
または式：
[0087] [化 34]
Figure imgf000055_0003
[式中、 R\ R4および R52は、前記記載と同義である。 ]で表される化合物（1— 9b)と反 応させる。化合物（1— 9b)は、市販の試薬を用いる力、後に述べる製造法 12記載の 化合物（12— 8)のエステル部分を、製造法 1における工程 3の（2)に記載の方法に より、カルボン酸へと変換し、さらに、後に述べる製造法 9における工程 1〜工程 2記 載の方法により、ケトンに変換することにより、製造することができる。化合物（1 9a) は、市販の試薬を用いる力、文献（例えば Tetrahedron 50, 6299 (1994)、 Comprehens ive Organic transformation, R. C.ラロック著， VCH publisher Inc., 1989 等）に記載 された製造法と同様な方法によって、化合物（1 9b)力 化合物（1 9a)を製造す ることがでさる。
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定さ れないが、例えば 1ーヒドロキシベンズトリァゾール、 N-メチルモルホリン、トリェチル ァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリブチルァミン、 1, 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力- 7-ェン， 1, 5-ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ- 5-ェン、 1, 4-ジァザビシクロ [ 5. 4. 0]ゥンデ力- 7-ェン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、もしくはピコリン等の有機 塩基、又は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水 酸ィ匕ナトリウム、もしくは水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。縮合剤として は、実験化学講座 (日本ィ匕学会編、丸善) 22巻に記載されているものなどが挙げられ る。例えば、シアノリン酸ジェチルもしくはジフエ-ルホスホリルアジド等のリン酸エス テル類、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル) -カルポジイミド '塩酸塩、もしくはジ シクロへキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、 2, 2しジピリジルジスルフイド等 のジスルフイド類とトリフエトリフエ-ルホスフィンのようなホスフィン類を組み合わせた もの、 N, N，-ビス（2 ォキソ -3 ォキサゾリジ-ル）ホスフィニッククロリド等のリンハ ライド類、ァゾジカルボン酸ジェチル等のァゾジカルボン酸ジエステルとトリフエ-ル ホスフィン等のホスフィン類を組み合わせたもの、又は、 2—クロ口— 1—メチルピリジ
-ゥムョーダイド等の 2—ハロー 1—低級アルキルピリジ-ゥムハライド類等が挙げら れる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 1, 4-ジォ キサン、もしくは 1, 2-ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、へキサン、ヘプタン、ト ルェン、ベンゼン、もしくはキシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホ ルム、もしくは 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、アセトン等のケ トン系溶媒、又は、ァセトニトリル、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ ド、もしくはへキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、またはこ れらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約- 70°C〜約 80°Cの範囲力も選択さ れる。
本工程における製造例を以下に示す。上記（2)における生成物と式（1 9a)また は式（1— 9b)の化合物を、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール存在下、縮合剤として塩 酸 1 ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル)カルポジイミドを用いて不活性溶媒 中反応させる。不活性溶媒としては、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、エーテル系溶媒 (テ トラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン等）、ハロゲンィ匕炭化水素系溶媒 (ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン等）が挙げられ、好適には Ν,Ν-ジメチルホルムアミドが挙げられ る。反応温度としては、約— 10°C〜約 40°Cの範囲力も選択される。
(4)上記（3)における生成物を、酸の存在下、不活性溶媒中反応させる。酸としては 、塩酸、りん酸、硫酸等が挙げられ、好適には塩酸が挙げられる。酸の使用量として は、通常 10 20当量の範囲力も選択される。不活性溶媒としては、エーテル系溶媒 (テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン等）が挙げられ、好適には 1, 4 ジォキサンが 挙げられる。また、塩化水素を含む 1, 4ジォキサンを溶媒として用いることも出来る。 反応温度としては、約 10°C〜約 100°Cの範囲力も選択される。
4)工程 4
化合物（1— 5)は、不活性溶媒中、化合物（1—4)とジョードメタンおよび亜硝酸ィ ソァミルを反応させること〖こより製造される。ジョードメタンの使用量としては、化合物（ 1—4)に対して、通常 10 50当量の範囲力も選択され、溶媒として用いるともできる 。亜硝酸イソァミルの使用量としては、化合物（1—4)に対して、通常 1 10当量の 範囲から選択される。不活性溶媒としては、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレンなど の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、もしくは 1, 2—ジクロロェタン等の ハロゲンィ匕炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約 20°C〜約 40°C の範囲力 選択される。
5)工程 5
化合物（ 1 6)は、化合物（ 1 5)と式：
[0088] [化 35]
R10 7 )m5 ΗΝ 」
HN ,m1 HN / m1 56 R"、〕^
(1 -10) (1 -1 1 )
Figure imgf000057_0001
(1 -15)
[式中、 ml m2 m3 m4 m5 R7 R8 R9 R10, R11および R12は、前記記載と同 義であり、 R55は、 N = C (Ph) NHBoc NHCbzまたは下記式（1— 16)
2
[0089] [化 36]
Figure imgf000058_0001
を表し、 R&bは、 Bocまたは Cbzを表す。 ]で表される化合物（1— 10)、化合物（1— 11 )、化合物（1 12)、化合物（1 13)、化合物（1 14)およびィ匕合物（1 15)から 1 つ選択される化合物を、不活性溶媒中、りん酸カリウム、エチレングリコール、および ヨウ化銅の存在下反応させることにより製造される。化合物（1 10)、化合物（1 11 )、化合物（1 12)、化合物（1 13)、化合物（1 14)または化合物（1 15)の使 用量としては、化合物（1— 5)に対し通常 1〜5当量の範囲力 選択される。りん酸力 リウムの使用量としては、化合物（1— 5)に対し通常 1〜5当量の範囲から選択される 。エチレングリコールの使用量としては、化合物（1 5)に対し通常 1〜5当量の範囲 力も選択される。ヨウ化銅の使用量としては、化合物（1— 5)に対し通常 1〜5当量の 範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒 (メタノール、 エタノール、 2 プロパノール等）等が挙げられる。反応温度としては、約 50°C〜約 1 50°Cの範囲力も選択することができる。また、オートクレープなどの密閉反応容器で 反応を行うこともできる。
化合物（1— 11)は、後に述べる製造法 23記載の方法によって、化合物（1— 13) は、後に述べる製造法 24記載の方法によって、それぞれ製造することができる。化合 物（1 14)は、文献（例えば Synthesis 391 (1994)、 Org. Lett. 5, 1591 (2003)、 Synth esis 1065 (1992)、 Synlett 755 (2002)、 J. Org. Chem. 56, 3063 (1991)、 J. Org. Chem.
60, 4177 (1995)、 J. Org. Chem. 57, 6653 (1992)等）に記載の方法によって、もしく は後に述べる製造法 25記載の方法によって製造することができる。化合物（1 10) は、後に述べる製造法 22記載の方法によって、もしくは文献 (例えば US5232929 等）に記載の方法によって、製造することができる。化合物（1— 15)は、文献 (例えば J. Org. Chem. 61, 6700 (1996)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、 製造することができる。化合物（1— 12)は、文献 (例えば US6075167等）に記載さ れている方法等と同様な方法によって、製造することができる。
6)工程 6 文献 (f列えば Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & So ns, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（1— 6)からィ匕 合物（ 1— 7)を製造することができる。
[0090] 製造法 2
式 (I)で表される化合物のうち、式（2— 4)で表される化合物またはその塩は、例え ば下記に示される方法によって製造される。
[0091] [化 37]
Figure imgf000059_0001
中、
Figure imgf000059_0002
R4、 R5、 R6、 Y、 R51、 R52および Y1は、前記記載と同義であり、 R57は、製 造法 1記載の R52と同義である。 ]
1)工程 1
化合物（2— 1)は、化合物（1 3)から、下記に示す（1)〜（6)の反応を行うことによ つて製造することができる。
(1)製造法 1における工程 3の（1)に記載された製造法と同様な方法によって、反応 を行う。
(2)製造法 1における工程 3の（2)に記載された製造法と同様な方法によって、反応 を行う。
(3) 上記（2)における生成物と式：
[0092] [化 38]
Figure imgf000059_0003
[式中、 R\ R4、 R5、 R52および R57は、前記記載と同義である。 ] で表される化合物（ 2- 5)を、製造法 1における工程 3の（3)に記載された製造法と同様な方法によって 、反応を行う。
(4)上記（3)における生成物を、トリフエニルホスフィン存在下、不活性溶媒中、四臭 化炭素と反応させる。トリフエニルホスフィンの使用量としては、通常 1〜3当量の範囲 力 選択される。四臭化炭素の使用量としては、通常 1〜3当量の範囲力 選択され る。不活性溶媒としては、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、もしく はァセトニトリル等の非プロトン性溶媒が挙げられる。反応温度は、約 10°C〜約 40 °Cの範囲力 選択される。
(5)上記 (4)における反応溶液に対し、塩基を加え反応を行う。塩基としては、力リウ ム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリ ゥム、水素化ナトリウム等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウム等が挙げられる。塩基の 使用量としては、通常 1〜5当量の範囲力も選択される。反応温度としては、約 30°C 〜約 100°Cの範囲力 選択することができる。
(6)上記（5)における生成物を、文献（例えば Protective Groups in Organic Synthesi s 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法に よって、脱 Boc化を行う。
2)工程 2
製造法 1における工程 4に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（2— 1 )から化合物（2— 2)を製造することができる。
3)工程 3
製造法 1における工程 5に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（2— 2 )から化合物（2— 3)を製造することができる。
4)工程 4
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（2— 3 )から化合物（2—4)を製造することができる。
製造法 3
製造法 1記載の化合物（1—4)の R4が水素原子である化合物（3— 1)は、下記に示 される方法によって製造することもできる。
[0094] [化 39]
Figure imgf000061_0001
[式中、 R\ R°、 R51および R52は、前記記載と同義である。 ]
化合物（3— 1)は、化合物（1 3)から、下記に示す工程 1における（1)〜（5)の反応 を行うことによって製造することができる。
1)工程 1
(1)製造法 1における工程 3の（1)に記載された製造法と同様な方法によって、反応 を行う。
(2)製造法 1における工程 3の（2)に記載された製造法と同様な方法によって、反応 を行う。
(3)上記（2)における生成物と式：
[0095] [化 40]
Figure imgf000061_0002
[式中、 R1および R52は、前記記載と同義であり、 R58は、メチル、ェチルまたはイソプ 口ピルを表す。 ]で表される化合物（3— 2)を、製造法 1における工程 3の（3)に記載さ れた製造法と同様な方法によって、反応を行う。化合物 (3— 2)は、市販の試薬を用 いるか、後に述べる製造法 12記載の化合物（ 12— 8)の製造方法と同様な方法によ つて、製造することができる。
(4)上記（3)における生成物と水素化ジイソブチルアルミニウムを、不活性溶媒中反 応させる。水素化ジイソブチルアルミニウムの使用量としては、通常 3〜10当量の範 囲から選択される。不活性溶媒としては、トルエン、キシレン、エーテル系溶媒 (テトラ ヒドロフラン等）が挙げられ。好適にはトルエンが挙げられる。反応温度としては、約一 100°C〜約 0°Cの範囲力 選択され、好適には、約— 80°C〜約— 60°Cの範囲から 選択される。
(5)製造法 1における工程 3の (4)に記載された製造法と同様な方法によって、反応 を行う。
[0096] 製造法 4
製造法 3記載の化合物（3— 1)は、下記に示される方法によって製造することもでき る。
[0097] [化 41]
Figure imgf000062_0001
(1 -3) H (3-1 )
[式中、 R\ R6、 R51および R52は、前記記載と同義である。 ]
化合物（3— 1)は、化合物（1 3)から、下記に示す工程 1における（1)〜（5)の反応 を行うことによって製造することができる。
1)工程 1
(1)製造法 1における工程 3の（1)に記載された製造法と同様な方法によって、反応 を行う。
(2)製造法 1における工程 3の（2)に記載された製造法と同様な方法によって、反応 を行う。
(3)上記（2)における生成物と式：
[0098] [化 42]
Figure imgf000062_0002
(4 1 )
H
[式中、 R1および R52は、前記記載と同義である。 ]で表される化合物 (4—1)を、製造 法 1における工程 3の（3)に記載された製造法と同様な方法によって、反応を行う。化 合物（4 1)は、市販の試薬を用いる力、文献（例えば Synth. Commun. 33, 2907 (20 03)、 bynlett όΊ (2002)、 Comprehensive Organic transformation, R. C.フロック着, V CH publisher Inc., 1989 等）に記載された製造法と同様な方法によって、後に述べ る製造法 12記載の化合物（ 12— 8)力 製造することができる。
(4)文献（例えば J . Am. Chem. Soc. 118, 12246 (1996)、 J. Comb. Chem. 3, 223 (19 99)、 J. Comb. Chem. 5, 516 (2002)、 Org. Lett. 3, 3041 (2001)、 J. Org. Chem. 23, 7907 (2001)等）に記載された製造方法と同様な方法によって、上記（3)における生 成物のヒドロキシルメチル基をホルミル基に変換する。
(5)製造法 1における工程 3の (4)に記載された製造法と同様な方法によって、反応 を行う。
[0099] 製造法 5
式 (I)で表される化合物のうち、式（5— 13)および式（5— 16)で表される化合物ま たはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
[0100] [化 43]
Figure imgf000064_0001
[式中、 R R6、 Y、 R51および Y1は、前記記載と同義であり、 R59は、メチルまたはェ チルを表し、 P2は、水酸基の保護基を表す。 R9°は、置換されてもよいアルキル基、 置換されてもょ 、ァリール基または置換されてもょ 、ヘテロァリール基を表す。 ] 化合物（5— 1)は、化合物（1 3)から下記に示す（1)〜（5)の反応を行うことによつ て製造することができる。
1)工程 1
製造法 1における工程 3の（1)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (1 - 3)から化合物（5— 1)を製造することができる。
2)工程 2
製造法 1における工程 3の（2)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (5— 1)力 化合物（5— 2)を製造することができる。
3)工程 3
製造法 1における工程 3の（3)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (5— 2)と式
[化 44]
Figure imgf000065_0001
[式中、 R\ R59および P2は、前記記載と同義である。 ]で表される化合物（5— 17)か ら化合物（5— 3)を製造することができる。好ましい P2としては、メトキシメチル、ベンジ ル、 p—メトキシベンジル、 tert-ブチルジメチルシリル、トリイソプロビルシリル等が挙 げられる。化合物（5— 17)は、市販の試薬を用いるか、後に述べる製造法 12記載の 化合物（12— 8)の製造方法と同様な方法によって、製造することができる。
4)工程 4
製造法 1における工程 3の（2)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (5 - 3)から化合物（5—4)を製造することができる。
5)工程 5
文献（例えば Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2951 (2001)、 Synthesis 1852 (2000)、 O rganic Letters 2, 4091 (2000)、 Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 287 (2001) 等)に記 載された製造法と同様な方法によって、化合物（5—4)と N, O—ジメチルヒドロキシ ルァミン'塩酸塩力も化合物（5— 5)を製造することができる。
6)工程 6
文献（例えば Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 265 (2003)、 Tetrahedron Letters 40, 5 179 (1999)、 Tetrahedron Letters 34, 7371 (1993)、 Tetrahedron 55, 12907 (1999)、 S ynlett 700 (1995)、 J. Org. Chem. 58, 2446 (1993)等）に記載された製造法と同様な 方法によって、化合物（5— 5)から化合物（5— 6)を製造することができる。
7)工程 7
製造法 1における工程 3の (4)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (5 - 6)から化合物（5— 7)を製造することができる。
8)工程 8
製造法 1における工程 4に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（5— 7 )から化合物（5— 8)を製造することができる。
9)工程 9
製造法 1における工程 5に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（5— 8 )から化合物（5— 9)を製造することができる。
10)工程 10
文献 (例 ば Protective Groups in Organic synthesis 2nd Edition (John Wiley & So ns, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（5— 9)からィ匕 合物（5— 10)を製造することができる。
11)工程 11
文献（例えば J. Org. Chem. 65, 7757 (2000)、 Pharmazie 55, 273 (2000)、 Pharmazie 55, 645 (2000)、 J. Am. Chem. Soc. 122, 7144 (2000)、 Tetrahedron Lett. 36, 8513 ( 1995)、 Tetrahedron Lett. 36, 9117 (1995)、 Tetrahedron Lett. 36, 8513 (1995)等）に 記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（5— 10)から化合物（5— 11)を 製造することができる。
12)工程 12
文献（例えば J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 529 (2002)、 Heterocycles 32, 1933 (19 91)、 Synthesis 295 (1993)、 Tetrahedron Lett. 35, 2959 (1994)、 Tetrahedron Lett. 40 , 9085 (1999)、 Synthesis 1878 (1999)、 Synth. Commun. 26, 2775 (1996)等）に記載さ れた製造方法と同様な方法によって、化合物（5— 11)から化合物（5— 12)を製造す ることがでさる。
13)工程 13
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（5— 1 2)から化合物（5— 13)を製造することができる。
14)工程 14
文献 (f列 X·ばし omprehensive Organic transformation, R. C.フロック著, Vし H publis her Inc., (1989)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（5— 12 )と化合物（5— 14)から化合物（5— 15)を製造することができる。
15)工程 15
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（5— 1 5)から化合物（5— 16)を製造することができる。
[0102] 製造法 6
製造法 1において、式（1 6)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示 される方法によっても製造される。
[0103] [化 45]
工程 3
工程 6
Figure imgf000067_0001
[式中、 R\ R4、 R6、 R52および Y1は、前記記載と同義であり、 R6°および R61は、同一 でメチル、ェチル、イソプロピルを表す力、または、 R6°および R61は、一緒になつて、 エチレンもしくはトリメチレンを形成してもよぐ X1は、脱離基 (例えば、臭素原子、塩 素原子、メタンスルホニルォキシ、トリフルォロメタンスルホニルォキシまたは p—トル エンスルホ -ルォキシ等）を表し、 P1は、窒素原子の保護基を表し、 R62は、シクロア ルキル基を表し、 R63は、メチルまたはェチルを表し、化合物（6— 9)、化合物（6— 1 0)および化合物（6— 11)の部分構造式である下記式 (G1)
[0104] [化 46]
Figure imgf000068_0001
は、下記式（G2)または下記式（G3)
[化 47]
（G3)
Figure imgf000068_0002
を表す。]
1)工程 1
化合物（6 - 6)は、化合物（6 - 5)から以下の操作 (G)〜Gv))を連続的に行うことよ つて、製造することができる。
(0 テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、化合物（6— 5)を、カリウムビス（トリメチルシ リル)アミドで処理する。カリウムビス（トリメチルシリル)アミドの使用量としては、化合 物（6— 5)に対して、 1〜2当量の範囲力 選択される。反応温度は、約- 100°C〜約 -50°Cの範囲力 選択される。
GO 上記 (0の反応溶液に、二硫化炭素を加える。二硫化炭素の使用量としては、化 合物（6— 5)に対して、 1〜2当量の範囲力 選択される。反応温度は、約- 100°C〜 約- 50°Cの範囲力 選択される。
(iii) 上記 GOの反応溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル)アミドをカ卩える。カリウムビ ス（トリメチルシリル)アミドの使用量としては、化合物（6— 5)に対して、 1〜2当量の 範囲から選択される。反応温度は、約- 100°C〜約- 50°Cの範囲力も選択される。
(iv) 上記 (iii)の反応溶液に、ヨウ化メチルまたはヨウ化工チルを加える。ヨウ化メチル またはヨウ化工チルの使用量としては、化合物（6— 5)に対して、 2〜5当量の範囲か ら選択される。反応温度は、約- 100°C〜約 40°Cの範囲力も選択される。
化合物（6— 5)は、市販の試薬を用いる力、文献（例えば Synth. Commun. 32, 3199 (2002)、 Tetrahedron Letters 39, 5541 (1998)、 Tetrahedron 53, 12903 (1997)、 Synth esis 1129 (1994) 等）に記載された製造法と同様な方法によって製造することができ る。
2)工程 2
化合物（6— 7)は、製造法 1における工程 5に記載の化合物（1 10)、化合物（1 - 11) ,化合物（1 12)、化合物（1 13)、化合物（1 14)およびィ匕合物（1 15 )から 1つ選択される化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合 物（6— 6)と反応させることにより製造することができる。塩基としては、ナトリウムエト キシド、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、水素化ナトリウム等が挙げられる 。塩基の使用量としては、化合物（6— 6)に対し通常 1〜5当量の範囲力 選択され る。化合物 (1 - 10) ,化合物 (1— 11)、化合物 (1— 12)、化合物 (1— 13)、化合物 (1 - 14)または化合物（1 15)の使用量としては、化合物（6— 6)に対し通常 1〜3 当量の範囲力 選択される。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、 2 プロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン等のェ 一テル系溶媒、トルエン、 0-キシレン、 m-キシレン、 P-キシレン等の炭化水素系溶媒 、または Ν,Ν-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度と しては、約 50°C〜約 180°Cの範囲力も選択することができる。
3)工程 3
化合物（6— 8)は、化合物（6— 7)とヒドラジン · 1水和物を、不活性溶媒中反応させる ことにより製造することができる。ヒドラジン · 1水和物の使用量としては、化合物（6— 7 )に対して、通常 1〜3当量の範囲力 選択される。不活性溶媒としては、例えば、メタ ノール、エタノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、または Ν,Ν-ジメチルホ ルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約 50°C〜約 15 0°Cの範囲力 選択される。
4)工程 4
文献 (f列 、 Protective uroups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & S ons, Inc.)等）に記載された製造方法によって、化合物（6— 8)から化合物（6— 9)を 製造することができる。好ましい P1としては、ジメチルスルファモイル基、メトキシメチル 基、 p—メトキシベンジル基等が挙げられる。 5)工程 5
化合物（6— 10)は、化合物（6— 9)と有機酸を、不活性溶媒中反応させることによ り製造することができる。有機酸としては、酢酸、プロピオン酸等が挙げられる。有機 酸の使用量としては、化合物（6— 9)に対して、通常 1当量〜大過剰量の範囲力 選 択される。不活性溶媒としては、例えば、水、ジォキサン、アルコール系溶媒 (メタノー ル、エタノール、 2 プロパノール等）等が挙げられる。反応温度としては、約 30°C〜 約 100°Cの範囲力 選択される。
6)工程 6
文献 (例えば Tetrahedron. 59, 6045 (2003)等）に記載されている方法等と同様な 方法によって、化合物（6— 10)から化合物（6— 11)を製造することができる。
7)工程 7
化合物（1 6)は、化合物（6— 11)から下記に示す（1)〜（2)の反応を行うことによ つて製造することができる。
(1)製造法 1における工程 3の（3)に記載された製造法と同様な方法によって、反応 を行う。
(2)製造法 1における工程 3の (4)に記載された製造法と同様な方法によって、反応 を行う。本反応において、 Y1における 1級ァミノ基または 2級ァミノ基の保護基が脱離 した化合物が生成する場合もあるが、文献（例えば、 Protective Groups in Organic S ynthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方 法によって、 Yにおける 1級ァミノ基または 2級アミノ基を再び保護基 (例えば、 Bocま たは Cbz等)で保護することができる。
[0106] 製造法 7
製造法 6における式 (6— 9)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示さ れる方法によっても製造される。
[0107] [化 48] 工程 3
Figure imgf000071_0001
[式中、 R6、
Figure imgf000071_0002
R6°、 R61および R63は、前記記載と同義であり、 E1は、ヨウ素原子 、臭素原子または塩素原子を表し、化合物（7— 4)および化合物（6— 9)の部分構造 式である下記式 (G4)
[化 49]
〉一 Y1 (G4)
は、下記式（G5)または下記式（G6)
[化 50]
Y1 (G5) Y1 (G6)
N
N N .
N
P を表す。]
1)工程 1
化合物（7—1)は、化合物（6— 1)から以下の操作 (G)〜GiO)を連続的に行うことよ つて、製造することができる。
(0 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、化合物（ 6— 1)を、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム等の水素化アルカリ金属等で処理 する。水素化アルカリ金属の使用量としては、化合物（6— 1)に対して、 1〜： L0当量 の範囲力も選択される。反応温度は、約- 10°C〜約 40°Cの範囲力も選択される。
GO 上記 (0の反応溶液に、二硫化炭素を加える。二硫化炭素の使用量としては、化 合物（6— 1)に対して、 1〜5当量の範囲力 選択される。反応温度は、約- 10°C〜 約 50°Cの範囲力も選択される。
(iii) 上記 (ii)の反応溶液に、ヨウ化メチルまたはヨウ化工チルをカ卩える。ヨウ化メチル またはヨウ化工チルの使用量としては、化合物（6— 1)に対して、 2〜10当量の範囲 力 選択される。反応温度は、約- 10°C〜約 40°Cの範囲力 選択される。
2)工程 2
化合物（7— 2)は、化合物（7—1)から以下の操作 (G)〜G0)を連続的に行うことよつ て、製造することができる。
(0 製造法 6における工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、反応を行う。 (ii) 製造法 6における工程 3に記載された製造法と同様な方法によって、反応を行う
3)工程 3
化合物（7— 3)は、化合物（7— 2)とハロゲン (ヨウ素、臭素または塩素)を、無機塩 基存在下、不活性溶媒中反応させることにより製造することができる。ハロゲンの使用 量としては、化合物（7— 2)に対して、通常 1〜5当量の範囲力 選択される。無機塩 基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸力リウ ム等が挙げられる。無機塩基の使用量としては、化合物（7— 2)に対して、通常 1〜5 当量の範囲力も選択される。不活性溶媒としては、例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタ ン、またはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度 としては、約- 10°C〜約 40°Cの範囲力 選択される。
4)工程 4
製造法 6における工程 4に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（7— 3 )から化合物（7—4)を製造することができる。
5)工程 5
文献（例えば Chem. Rev. 95, 2457 (1995)、 Organic Process Research & Developm ent 5, 254 (2001)、 J. Med. Chem 45, 999 (2002)、 Synthesis 563 (1997)、 J. Org. C hem. 65, 9001 (2000)、 J. Org. Chem. 64, 4196 (1999)、 J. Org. Chem. 67, 3904 (20 02)、 Adv. Synth. Catal. 345, 620 (2003)、 J. Med. Chem. 43, 675 (2000)等）に記載 された製造法と同様な方法によって、化合物（7— 4)から化合物 (6— 9)を製造する ことができる。
[0110] 製造法 8
式 (I)で表される化合物のうち、式（8— 2)、式（8— 5)および式（8— 7)で表される 化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
[0111] [化 51]
Figure imgf000073_0001
[式中、
Figure imgf000073_0002
R4 R6 Yおよび Y1は、前記記載と同義であり、式 (8— 1)で表される化 合物は、 R69がカルボキシ基である製造法 12記載の化合物（12— 6)を表し、 R65R66 NC (O)は、項 [1]記載の R2として表される「置換されてもよい力ルバモイル基」を表 す。]
1)工程 1
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（8— 1 )から化合物（8— 2)を製造することができる。
2)工程 2 化合物（8—4)は、不活性溶媒中、ジシクロへキシルカルポジイミド、もしくはカルボ -ルジイミダゾール等の脱水縮合剤を用いて、必要に応じて 4 （ジメチルァミノ)ピリ ジン等の添加剤の存在下に、化合物（8— 1)と化合物（8— 3)を縮合させることにより 製造することができる。不活性溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4-ジォキサン等のエーテル系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド等の非プロトン性 溶媒、またはジクロロメタンもしくはジクロロェタン等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒等 が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。好適には、 N, N ジメチルホルムァ ミド等が挙げられる。反応温度は、通常約 0°C〜約 50°Cの範囲で選択される。
3)工程 3
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（8— 4 )から化合物（8— 5)を製造することができる。
4)工程 4
文献 (ί列 J Comprehensive Organic transformation, R. し.フロッグ着, Vし ri publis her Inc., 1989 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（8— 4)から 化合物（8— 6)を製造することができる。
5)工程 5
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（8— 6 )から化合物 (8— 7)を製造することができる。
[0112] 製造法 9
式 (I)で表される化合物のうち、式（9 4)で表される化合物またはその塩は、例え ば下記に示される方法によって製造される。
[0113] [化 52]
Figure imgf000075_0001
[式中、
Figure imgf000075_0002
R4、 R6、 Yおよび Y1は、前記記載と同義であり、式 (8— 1)は前記記載と
67,
同義であり、 R は、 4 モルホリニルもしくは N (CH ) OCHを表し、 RD' C (0)は、項
3 3
[ 1]記載の R2として表される「置換されてもょ 、ァロイル基」、「置換されてもょ 、へテ ロアリールカルボ-ル基」または「置換されてもよ!、アルキルカルボ-ル基」を表し、 M1は、リチウム、マグネシウムクロライド、マグネシウムブロマイド、マグネシウムョージ ドを表す。 ]
1)工程 1〜工程 2
文献（例えば Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2951 (2001)、 Tetrahedron Letters 42, 8955 (2001)、 Synthesis 1852 (2000)、 Organic Letters 2, 4091 (2000)、 Tetrahedron L etters 42, 5609 (2001)、 Synthesis 2239 (2001)、 Synlett 5, 715 (2002)、 J. Org. Chem. 67, 5032 (2002)、 Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 287 (2001)、 Tetrahedron Letters 42 , 3763 (2001)、 J. Org. Chem. 67, 8938 (2002)、 Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 2887 ( 2002)、 Tetrahedron Letters 43, 6313 (2002)、等）に記載された製造法と同様な方法 によって、化合物（8— 1)から化合物（9 3)を製造することができる。
化合物（9— 2)は、市販品を用いるか、実験化学講座 (日本ィ匕学会編、丸善) 25卷 等に記載された方法によって製造することができる。
工程 2において、無水塩ィ匕セリウム (III)を添加することもできる。無水塩ィ匕セリウム (Π
1)の使用量としては、化合物（9— 1)に対し通常 1〜5当量の範囲から選択される。
2)工程 3
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（9 3 )から化合物（9—4)を製造することができる。
[0114] 製造法 10
式 (I)で表される化合物のうち、式（ 10— 5)および式（ 10— 7)で表される化合物ま たはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
[0115] [化 53]
HO
R68-
Figure imgf000076_0001
(10-4) (10-5)
工程 5
R68—
Figure imgf000076_0002
(10-6) (10-7)
[式中、
Figure imgf000076_0003
R4、 R6Yおよび Y1は、前記記載と同義であり、 i s-Q1は、項 [1]記載の R 2として表される「置換されてもょ 、アルコキシ基」、「置換されてもょ 、ァリールォキシ 基」、「置換されてもょ 、ァリールチオ基」または「置換されてもょ 、ヘテロァリールォ キシ基」を表し、 R68-Q2は、項 [1]記載の R2として表される「置換されてもよいァリー ルスルホニル基」を表し、 E1は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、 M2は 、リチウム、カリウムまたはセシウムを表す。 ]
1)工程 1
文献 (ί列 J Comprehensive Organic transformation, R. し.フロッグ着, Vし ri publis her Inc., 972-976 (1989)、 Eur. J. Org. Chem. 1353 (2000)等）に記載された製造法 と同様な方法によって、化合物 (8 1)力 化合物（10— 1)を製造することができる。
2)工程 2 文献 (f列えば Comprehensive Organic transformation, R. C.ラロック著, VCH publis her Inc., 1989 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（10— 1)から 化合物（10— 2)を製造することができる。
3)工程 3
文献（例えば Heterocycles 52, 253 (2000)、 WO95/18109、 WOOO/58309等）に 記載された製造法と同様な方法によって、化合物（10— 2)力 化合物（10— 4)を製 造することができる。
4)工程 4
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（10—
4)力も化合物（10— 5)を製造することができる。
5)工程 5
化合物（10— 4)の Q1が硫黄原子の場合、文献（例えば Comprehensive Organic tr ansformation, R. C.ラロック著， VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と 同様な方法によって、化合物（10—4)の Q1をスルホニルに変換した化合物（10— 6 )を製造することができる。
6)工程 6
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（10— 6)から化合物（10— 7)を製造することができる。
[0116] 製造法 11
製造法 7記載の式 (6— 9)で表される化合物は、例えば下記に示される方法によつ ても製造される。
[0117] [化 54]
Figure imgf000077_0001
[式中、 R6、
Figure imgf000077_0002
R6°、 R61および E1は、前記記載と同義であり、 R100は、トリアル キルスズ、ホウ酸あるいはボロン酸エステルを表す。 ] 1)工程 1
文献 (例えば WO02/088107等）に記載された製造法と同様な方法によって、化 合物（7—4)力 化合物（11 1)を製造することができる。
2)工程 2
文献（例えば WO02/088107、 Chem. Rev. 95, 2457 (1995)、 Organic Process Re search & Development 5, 254 (2001)、 J. Med. Chem 45, 999 (2002)、 Synthesis 563 (1997)、 J. Org. Chem. 65, 9001 (2000)、 J. Org. Chem. 64, 4196 (1999)、 J. Org. C hem. 67, 3904 (2002)、 Adv. Synth. Catal. 345, 620 (2003)、 J. Med. Chem. 43, 675 (2000)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（11 1)力 化合物 ( 6 - 9)を製造することができる。
[0118] 製造法 12
式 (I)で表される化合物のうち、式（12— 7)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0119] [化 55]
Figure imgf000078_0001
[式中、
Figure imgf000078_0002
R51、 R87、 M1および P1は、前記記載と同義であり、 R69は 、項 [1]記載の R2として表される「水素原子」、「置換されてもよいアルキル基」、「置換 されてもよいシクロアルキル基」、「カルボキシ基」、「置換されてもよいアルコキシカル ボニル基」、「置換されてもよいァリール基」、「置換されてもよいァリールォキシカルボ ニル基」、「置換されてもよいァラルキル基」、「置換されてもよいァロイル基」、「置換さ れてもよ 、ヘテロァリール基」、「置換されてもょ 、ヘテロァリールアルキル基」、「置換 されてもょ 、ヘテロァリールカルボ-ル基」または「置換されてもよ!、アルキルカルボ ニル基」を表す。]
1)工程 1
製造法 1における工程 3の（3)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (12— 1)は、化合物（6— 11)と式
[化 56]
Figure imgf000079_0001
[式中、
Figure imgf000079_0002
R51および R69は、前記記載と同義である。 ]を反応させることにより、製造 することができる。化合物（12— 8)は、市販の試薬を用いる力 文献 (例えば Chem. Rev. 103, 3013 (2003)、 Chem. Rev. 103, 2795 (2003)、 Acc. Chem. Res. 36, 342 (20 03)、 Acc. Chem. Res. 36, 10 (2003)、 J. Heterocyclic Chemistry 39, 437 (2002)、 Co mprehensive Organic transformation, R. C.フロック著, VCH publisher Inc., 1989 等）に記載の方法によって、製造することができる。
2)工程 2
製造法 1における工程 3の（2)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (12— 1)力も化合物（12— 2)を製造することができる。
3)工程 3〜工程 4
製造法 9における工程 1〜工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、化合 物（ 12— 2)から化合物（12—4)を製造することができる。
4)工程 5
文献 (例 ば Protective Groups in Organic Synthesis 2ηα Edition (John Wilev & So ns, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（12— 4)力も化 合物（ 12— 5)を製造することができる。
5)工程 6
製造法 1における工程 3の (4)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (12 - 5)から化合物（12— 6)を製造することができる。
本反応において、 Y1における 1級ァミノ基または 2級ァミノ基の保護基が脱離したィ匕 合物が生成する場合もある力 文献（例えば、 Protective Groups in Organic Synthesi s 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によつ て、 Yにおける 1級ァミノ基または 2級アミノ基を再び保護基 (例えば、 Bocまたは Cbz 等)で保護することができる。
6)工程 7
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（12— 6)から化合物（12— 7)を製造することができる。
[0121] 製造法 13
式 (I)で表される化合物のうち、式（ 13— 7)および式（ 13— 10)で表される化合物 またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
[0122] [化 57]
Figure imgf000080_0001
[式中、 R\ R4、 R6、 R51、 R52および P1は、前記記載と同義であり、 Y2は、下記式（13 11)、下記式（13- 12)、下記式（13— 13)または下記式（13— 14)
[0123] [化 58]
Figure imgf000081_0001
(13-11 ) (13-12) (13-13) (13-14)
(式中、 ml、 m3、 m4、 m5、
Figure imgf000081_0002
R12、 R55および R5°は、前記記載と同 義である。）を表し、
Y3は、下記式（13— 16)、下記式（13— 17)、下記式（13— 18)または下記式（13 19)
[0124] [化 59]
Figure imgf000081_0003
(13-16)
(式中、 ml、 m3、 m4、 m5、
Figure imgf000081_0004
R 、 R55および R56は、前記記載と同 義である。）を表し、
Y4は、下記式（13— 20)、下記式（13— 21)、下記式（13— 22)または下記式（13
- 23)
[化 60]
i ん、 )m5
ζ ) m3 N I
< . / ) )m1
Figure imgf000081_0005
(13-20) (13-21) (13-22) (13— 23)
(式中、 ml、 m3、 m4、 m5、 R7、 R9、 R10, R11および R12は、前記記載と同義である。 )を表し、
Y5は、下記式（13— 24)、下記式（13— 25)、下記式（13— 26)または下記式（13 - 27)
[0126] [化 61]
Figure imgf000082_0001
(13-27)
(式中、 ml、 m3、 m4、 m5、 R R9、 R10, R11および R12は、前記記載と同義である。 )を表す。
1)工程 1
製造法 6における工程 4に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（1 3 )力も化合物（13— 1)を製造することができる。
2)工程 2
製造法 1における工程 4に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（13— 1)力 化合物（13— 2)を製造することができる。
3)工程 3
化合物（ 13— 3)は、化合物（ 13— 2)と式
[0127] [化 62]
Figure imgf000082_0002
(13-28) (13-29) (13-30) (13-31 )
[式中、 ml、 m3、 m4、 m5、
Figure imgf000082_0003
R11, R12、 R55および R56は、前記記載と同 義である。式（13— 29)で表される化合物は、製造法 23記載の式（23—4)で表され る化合物と同一である。 ]で表される化合物（13— 28)、化合物（13— 29)、化合物（ 13— 30)およびィ匕合物（13— 31)から 1つ選択される化合物を、不活性溶媒中、りん 酸カリウム、エチレングリコール、およびヨウ化銅の存在下反応させることにより製造さ れる。化合物（13— 28)、化合物（13— 29)、化合物（13— 30)または化合物（13— 31)の使用量としては、化合物（13— 2)に対し通常 1〜5当量の範囲力も選択される 。りん酸カリウムの使用量としては、化合物（13— 2)に対し通常 1〜5当量の範囲から 選択される。エチレングリコールの使用量としては、化合物（13— 2)に対し通常 1〜5 当量の範囲力も選択される。ヨウ化銅の使用量としては、化合物（13— 2)に対し通常 1〜5当量の範囲力 選択される。不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒（ メタノール、エタノール、 2—プロパノール等）等が挙げられる。反応温度としては、約 50°C〜約 150°Cの範囲力 選択することができる。また、オートクレーブなどの密閉 反応容器で反応を行うこともできる。
化合物（13— 29)は、後に述べる製造法 23記載の方法によって、化合物（13— 30 )は、例えば後に述べる製造法 25記載の方法等によって、それぞれ製造することが できる。化合物（13— 28)は、市販の試薬を用いる力 文献 (例えば US5232929 等）に記載の方法によって、化合物（13— 31)は、市販の試薬を用いる力、文献 (例 えば Tetrahedron 51, 13309—20 (1995)、 Tetrahedron: Asymmetry 5, 887—94 (1994 )、 Tetrahedron: Asymmetry 4, 91-100 (1993)等）に記載の方法によって、製造する ことができる。
4)工程 4
化合物（13— 4)は、不活性溶媒中、化合物（13— 3)を還元剤と反応させることに より、製造することができる。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、またはボラ ン錯体 (ボラン一ジメチルスルフイド錯体またはボラン一テトラヒドロフラン錯体等)等 が挙げられる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、これらの 混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約— 20°C〜約 60°Cの範囲力も選択 される。好ましい反応温度としては、約 10°C〜約 30°Cの範囲から選択される。
5)工程 5
製造法 1における工程 3の（2)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (13 -4)から化合物（13— 5)を製造することができる。
6)工程 6
製造法 1における工程 3の（3)および (4)に記載された製造法と同様な方法によつ て、化合物（13— 5)から化合物（13— 6)を製造することができる。 7)工程 7
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（13— 6)から化合物（13— 7)を製造することができる。
8)工程 8
製造法 1における工程 3の（2)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (13-3)から化合物（13— 8)を製造することができる。
9)工程 9
製造法 1における工程 3の（3)および (4)に記載された製造法と同様な方法によつ て、化合物（13— 8)から化合物（13— 9)を製造することができる。
10)工程 10
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（13— 9)力も化合物（13— 10)を製造することができる。
[0128] 製造法 14
式 (I)で表される化合物のうち、式（14 4)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0129] [化 63]
工程2
Figure imgf000084_0001
[式中、 R\ R4、 R6、 R52、 Y2、 Y3および Y4は、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
製造法 13における工程 3に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（1 - 5)力 化合物（14— 1)を製造することができる。
2)工程 2 製造法 13における工程 4に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（14 - 1)力 化合物（14— 2)を製造することができる。
3)工程 3
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（14 2)力も化合物（14— 4)を製造することができる。
[0130] 製造法 15
式 (I)で表される化合物のうち、式（15— 10)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0131] [化 64]
6 8
Figure imgf000085_0001
[式中、 m2、 R\ R4、 R6、 R8、 R51、 R52、 R55、 X1および P1は、前記記載と同義である
。]
1)工程 1
文献（例えば J. Am Chem. Soc. 124, 7421 (2002)、 Org. Lett. 5, 963 (2003)、 Synlet t 427 (2002)等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（13— 2)を式 [化 65]
Figure imgf000086_0001
[式中、 R8および m2は、前記記載と同義である。 ]で表される化合物と反応させること により、化合物（15— 1)を製造することができる。
2)工程 2
製造法 1における工程 3の（2)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (15 - 1)から化合物（15— 2)を製造することができる。
3)工程 3
化合物（15— 4)は、化合物（15— 2)を不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（15—
3)と反応させることにより製造される。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力 リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸リチウム等が挙げられる。塩基の使 用量としては、化合物（15— 2)に対し、通常、 1〜5当量の範囲力 選択される。化 合物（15— 3)の使用量としては、化合物（15— 2)に対し、通常 1〜5当量の範囲か ら選択される。不活性溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン 、もしくは 1, 4-ジォキサン等が挙げられ、またはこれらの混合溶媒であってもよい。 反応温度は、約- 10°C〜約 40°Cの範囲力も選択される。
4)工程 4
文献 (例えば Synthesis 130 (1990)等）に記載された製造方法と同様な方法によつ て、化合物（15—4)から化合物（15— 5)を製造することができる。
5)工程 5
式（15— 6)の化合物は、式（15— 5)の化合物を、不活性溶媒中、水素雰囲気下、 例えばパラジウム炭素等の触媒存在下に反応を行うことにより製造される。不活性溶 媒としては、エタノール、メタノール、もしくは 2—プロパノール等のアルコール系溶媒 、テトラヒドロフランもしくは 1, 4-ジォキサン等のエーテル系溶媒、 Ν,Ν-ジメチルホル ムアミド等の非プロトン性溶媒、酢酸もしくはプロピオン酸等の有機酸、ベンゼン、トル ェン、もしくはキシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であつ てもよい。反応温度は、約 0°C〜約 40°Cの範囲で選択される。
6)工程 6
文献 (例 は Protective uroups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & So ns, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（15— 6)からィ匕 合物（ 15— 7)を製造することができる。
7)工程 7
製造法 1における工程 3の（2)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (15 - 7)から化合物（15— 8)を製造することができる。
8)工程 8
製造法 1における工程 3の（3)〜 (4)に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物（15— 8)から化合物（15— 9)を製造することができる。
9)工程 9
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（15— 9)力も化合物（15— 10)を製造することができる。
[0133] 製造法 16
製造法 15において、式（15— 8)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に 示される方法によっても製造される。
[0134] [化 66] 程 2
Figure imgf000088_0001
[式中、 m2、 R6、 R8、 R51、 R55および P1は、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
文献 (例えば J. Am Chem. Soc. 124, 7421 (2002)等）に記載された製造方法と同様 な方法によって、化合物（13— 2)を式：
[化 67]
Figure imgf000088_0002
[式中、 R8および m2は、前記記載と同義である。 ]で表される化合物（16— 3)と反応 させることにより、化合物（16— 1)を製造することができる。
2)工程 2
製造法 1における工程 3の（2)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (16 - 1)から化合物（16— 2)を製造することができる。
3)工程 3
文献 (例 は Protective uroups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & So ns, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（16— 2)からィ匕 合物（ 15— 8)を製造することができる。
製造法 17 式 (I)で表される化合物のうち、式（17— 4)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[化 68]
Figure imgf000089_0001
[式中、 R4、 R6、 Υ、 Α3および Υ1は、前記記載と同義であり、式（17— 1)で表される化 合物は、製造法 26記載の化合物（26— 6)もしくは製造法 27記載の化合物（27— 3) であるか、 R1が水素原子である、製造法 1もしくは製造法 6記載の化合物（1— 6)、製 造法 8記載の化合物（8— 1)、化合物（8— 4)もしくは化合物（8— 6)、製造法 9記載 の化合物（9 3)、製造法 10記載の化合物（10— 4)もしくは化合物（10— 6)、製造 法 12記載の化合物（ 12— 6)、製造法 13記載の化合物（ 13— 6)もしくは化合物（ 13 - 9)、製造法 14記載の化合物（14- 2)、製造法 15記載の化合物（15- 9)、製造 法 28記載の化合物（28— 10)、製造法 29記載の化合物（29— 7)または製造法 30 記載の化合物（30— 2)を表し、 R72は、項 [1]記載の R1として表される「置換されても よいアルキル基」または「置換されてもよいシクロアルキル基」を表し、 X2は、脱離基（ 例えば、臭素原子、塩素原子、メタンスルホ -ルォキシ、トリフルォロメタンスルホニル ォキシ、または ρ—トルエンスルホ-ルォキシ等）を表す。 ]
1)工程 1
化合物（17— 3)は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（17— 1)およびィ匕合 物（17— 2)を反応させることにより製造することができる。塩基としては、カリウム tert- ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナ トリウムフ ノキシド、カリウムフ ノキシド、水素化ナトリウム等が挙げられる。塩基の使 用量としては、化合物（17— 3)に対し通常 1〜5当量の範囲力 選択される。不活性 溶媒としては、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、これら の混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約 10°C〜約 50°Cの範囲から選択 することができる。 2)工程 2
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（17 -
3)から化合物（17— 4)を製造することができる。
[0138] 製造法 18
式 (I)で表される化合物のうち、式（18— 3)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0139] [化 69]
Figure imgf000090_0001
[式中、 R4、 R6、 Υ、 Α3および Υ1は、前記記載と同義であり、式（17— 1)は前記記載 と同義であり、 R73は、項 [1]記載の R1として表される「置換されてもよいァリール基」ま たは「置換されてもよいへテロアリール基」を表す。 ]
1)工程 1
文献 (例えば Tetrahedron 55, 12757 (1999)等）に記載されている方法等と同様な方 法によって、化合物（17— 1)力も化合物（18— 2)を製造することができる。
2)工程 2
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（18— 2)力 化合物（18— 3)を製造することができる。
[0140] 製造法 19
式 (I)で表される化合物のうち、式（19 3)、式（19 6)および式（19 9)で表さ れる化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
[0141] [化 70]
Figure imgf000091_0001
[式中、 R4、 R6、 Y、 A3、 Y\ R65、 R66、 R87および M1は、前記記載と同義であり、式（ 17- 1)は前記記載と同義であり、 X3は、脱離基 (例えば、臭素原子、塩素原子、メタ ンスルホニルォキシ、トリフルォロメタンスルホニルォキシ、または p—トルエンスルホ -ルォキシ等）を表し、 R74は、アルキル基を表す。 R75および R76はそれぞれ独立して 、水素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシもしくはイソプ 口ポキシを表す力、または R75および R76が一緒になつて、隣接する炭素原子と共に、 シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルとなってもよい。 R77は、置換され てもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテロアリール 基を表す。 ]
1)工程 1
製造法 17における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（17 - 1)力 化合物（19— 2)を製造することができる。
2)工程 2
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（19
2)から化合物（19— 3)を製造することができる。
3)工程 3 製造法 1における工程 3の（2)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (19 - 2)から化合物（19—4)を製造することができる。
4)工程 4
製造法 8における工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（19
4)から化合物（19— 5)を製造することができる。
5)工程 5
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（19
5)から化合物（19— 6)を製造することができる。
6)工程 6〜工程 7
製造法 9における工程 1〜工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、化合 物（ 19 4)から化合物（19— 8)を製造することができる。
7)工程 8
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（19
8)から化合物（19— 9)を製造することができる。
[0142] 製造法 20
式 (I)で表される化合物のうち、式（20— 3)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0143] [化 71]
Figure imgf000092_0001
[式中、 R4、 R6、 Y、 A3および Y1は、前記記載と同義であり、式（20— 1)で表されるィ匕 合物は、 R76が水素原子である、製造法 19記載の化合物（19— 2)、化合物（19— 5) もしくは化合物（19— 8)を表す。 R78は、製造法 19の R740、 R65R66Nまたは R77を表 す。 R65、 R66、 R74および R77は前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
文献（Angew. Chem. 108, 1082 (1996)、 Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 3275 (1998)、 Tetrahedron Lett. 32, 1779 (1991)等）に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物（20— 1)から化合物（20— 2)を製造することができる。
2)工程 2
製造法 1に ONおける工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（20 - 2)から化合物（20— 3)を製造することができる。
[0144] 製造法 21
式 (I)で表される化合物のうち、式（21— 7)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0145] [化 72]
工程 3
Figure imgf000093_0001
Ό 〇
R -M1
R6 O p6
K
(12-9)
N
N
25 )m6 5A )m6 Ν Υ' 工程 6
R iP>→1 工程 4 R25/ )m6 N¾/-Y 工程 5 R2
ρΓ(21-3) P1 4) ） H
Figure imgf000093_0002
[式中、 R4 R6 Y
Figure imgf000093_0003
m6および R25は、前記記載と同義である、 R79 は、アルキル基を表す。 ]
1)工程 1
製造法 1における工程 3の（3)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (21— 1)は、化合物（6— 11)と式
[0146] [化 73]
Figure imgf000093_0004
[式中、 m6、 および R79は、前記記載と同義である。 ]で表される化合物（21—8) を反応させること〖こより、製造することができる。
2)工程 2
製造法 1における工程 3の（2)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (21 - 1)から化合物（21— 2)を製造することができる。
3)工程 3〜工程 4
製造法 9における工程 1〜工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、化合 物（21 - 2)から化合物（21—4)を製造することができる。
4)工程 5
文献 (例 は Protective uroups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & So ns, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（21— 4)からィ匕 合物（21— 5)を製造することができる。
5)工程 6
製造法 1における工程 3の (4)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (21 - 5)から化合物（21— 6)を製造することができる。
6)工程 7
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（21— 6)から化合物（21— 7)を製造することができる。
[0147] 製造法 22
製造法 1記載の化合物（1 10)は、例えば下記に示す方法に従って製造すること ができる。
[0148] [化 74]
55
Figure imgf000094_0001
[式中、 R7、 mlおよび R55は、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
文献 (例えば J. Org. Chem. 58, 879 (1993)等）に記載された製造法と同様な方法 によって、化合物（22— 1)から化合物（22— 2)を製造することができる。
2)工程 2
文献 (例 は Protective uroups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & So ns, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（22— 2)からィ匕 合物（1— 10)を製造することができる。
[0149] 製造法 23
製造法 1記載の化合物（1 11)は、例えば下記に示す方法に従って製造すること ができる。
[0150] [化 75]
工程 3
(1-11 )
Figure imgf000095_0001
[式中、 R7、 mlおよび R55は、前記記載と同義であり、 R8は、アルキル基を表す。 ]
1)工程 1
化合物（23— 2)は、アルコール系溶媒中、化合物（23— 1)を塩ィ匕チォニルと反応 させることにより、製造することができる。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタ ノール等が挙げられる。塩ィ匕チォニルの使用量としては、化合物（23— 1)に対し通 常 2〜10当量の範囲力も選択される。反応温度としては、約- 90°C〜約 30°Cの範囲 力ら選択することができる。
2)工程 2
化合物（23— 3)は、水溶媒中、化合物（23— 2)を塩基と反応させることにより、製 造することができる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリ ゥム、炭酸カリウム等が挙げられる。反応温度は、約 30°C〜約 100°Cの範囲力も選 択することができる。 3)工程 3
文献 (f列えば Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & So ns, Inc.)等)などに記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（23— 3)か ら化合物（23—4)を製造することができる。
4)工程 4
化合物（1 11)は、不活性溶媒中、化合物（23— 4)を還元剤と反応させることに より、製造することができる。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、またはボラ ン錯体 (ボラン一ジメチルスルフイド錯体またはボラン一テトラヒドロフラン錯体等)等 が挙げられる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、これらの 混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約— 20°C〜約 60°Cの範囲力も選択 される。
[0151] 化合物（1— 10)の具体的な例として、化合物（1— 10a)から化合物（1— 10j)の合 成例を以下に示す。化合物（1— 10a)力も化合物（1— 10j)は、薬学上許容される塩 を含む。
[0152] [化 76]
化合物 製 3a方法 2233 (1 999)
ynthesis
, Inc.)
J. Org. Chem. 44, 2732 (1979)
J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2233 (1 999)
Figure imgf000097_0001
Protective Groups in Organic Synthesis
(1 -10f ) 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) 化合物（1 _10f)を出発原料に、例えば
J. Org. Chem. 44, 3872 (1 979)、
J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2233 (1999)
Figure imgf000097_0002
Protective Groups in Organic Synthesis
(1 -10g) 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
に記載の方法に従う。
Arch. Pharm. 322， 499 (1989)
J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2233 (1 999)
Protective Groups in Organic Synthesis
Figure imgf000097_0003
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
(1 -10h): X4 = CH3
(1 -10i): X4 = CH2CH3
(1 -10j): X4 = CH2CH2CH3
[0153] 化合物（1— 10e)の塩酸塩は、市販品を用いることもできる。また、化合物（1— 10) は、置換 DL-オル-チンから、公知の方法で合成することもできる。具体的には文献 ( ί列 ばし omprehensive Organic transformation, R. C.フロック著, Vし H publisher Inc. , 1989 等）に記載されている方法等が挙げられる。
[0154] 化合物（1 11)の具体的な例として、化合物（1 1 la)から化合物（1 1 li)の合 成例を以下に示す。化合物（1— 1 la)から化合物（1— 1 li)は、薬学上許容される塩 を含む。
[0155] [化 77] 化合物 製造方法
)
Figure imgf000098_0001
78]
化合物 製造方法
(1999}
sis
(1999)
sis
Figure imgf000099_0001
(1-11g)
Bull. Chem. Soc. Jpn.53, 2605 (1980)
J. Chem. Soc, PerKin Trans. 1, 2233 (1999}
Protective Groups in Organic Synthesis
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) 化台物（1-11h)を出発原料に、例えば
J. Am. Chem. Soc. 80, 2584 (1958)、
J. Chem. Soc. PT1 499 (1972)、 J. Chem. Soc.
Perkin Trans.1, 2233 (1999)
Protective Groups in Organic Synthesis
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
Figure imgf000099_0002
に記載の方法に従う。
[式中、 Y は NH、 NHBoc、 NHCbzを表す。 ]
2
化合物（1 11)の具体的な例として、化合物（1 1 lj)から化合物（1 1 lv)の合 成例を以下に示す。化合物（1 llj)力 化合物（1 llv)は、薬学上許容される塩 を含む。
[化 79] 化合物 製造方法
化合物（R55が NH2である 1-11f)を出発原料に 例えば
J. Chem. Soc. Chem. Commun.611 (1981)、 J. Chem. Soc., Perktn Trans.1, 2233 (1999)
Figure imgf000100_0001
Protective Groups in Organic Synthesis
(1-11j)
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) に記載の方法に従う。
N 化合物（R55が NH2である 1-11f)を
出発原料に、例えば
HN J. Chem. Soc. Chem. Commun.611 (1981)、
R J. Chem. Soc, Perkin Trans.1, 2233 (1999) Protective Groups in Organic Synthesis
(1一 11k)
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) に記載の方法に従う。 化合物（1-11h)を出発原料に、例えば
J. Org. Chem.44, 3872 (1979)、
HN
J. Chem. Soc, Perkin Trans.1, 2233 (1999)
55 Protective Groups in Organic Synthesis
R 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
(1-11!) に記載の方法に従う。
化合物（1-11 e)を出発原料に、例えば
J. Org. Chem.44, 3872 (1979)、
J. Chem. Soc, Perkin Trans.1, 2233 (1999)
Protective Groups in Organic Synthesis
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) に記載の方法に従う。 化合物（1-11h)を出発原料に、例えば Buli. Chem. Soc. Jpn.64, 2857 (1991)、 J. Chem. Soc, Perkin Trans.1, 2233 (1999) Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Witey & Sons, Inc.)
Figure imgf000100_0002
に記載の方法に従う。
80] 化合物 製造方法
化合物（R55が NH2である 1 -1 1f)
を出発原料に、例えば
Tetrahedron Lett. 40, 5609(1999).
J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2233 (1999)
Figure imgf000101_0001
Protective Groups in Organic Synthesis
(1 -1 1 o)
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
に記載の方法に従う。
J. Med. Chem. 35, 833 (1992)
Comprehensive Organic transformation",
R. C.ラロック著， VCH publisher Inc., 1 989、
J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2233 (1999)
Protective Groups in Organic Synthesis
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
化合物（R55が NH2である 1 - 1 1f)
を出発原料に、例えば
Comprehensive Organic transformation ，
R. C.ラロック著， VCH publisher Inc., 1989、
(1 - J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1， 2233 (1999)
(1 -1 Protective Groups in Organic Synthesis
Figure imgf000101_0002
13 . 2nd Edition (John Witey & Sons, Inc.) (1 -1 1 t): Y NHC(0)C6H5
13 に記載の方法に従う。
(1 -1 1 u): Y ： N(CH3)C(0)CH3 2233 (1999)
ynthesis
, Inc.)
Figure imgf000101_0003
[0160] 化合物（1 11)の具体的な例として、化合物（1 1 lw)から化合物（1 1 ldd)の 合成例を以下に示す。化合物（1 l lw)力 化合物（1 l ldd)は、薬学上許容され る塩を含む。
[0161] [化 81] 化合物 方
Figure imgf000102_0001
[,匕合物（1-1 In)を出発原料に、例えば
_11w): Y14 = : 2-ΟΗ3-06Η5 Comprehensive Organic transformation ,
-11x): Y 4 = 3-CH3-C6H5 R. C.ラロック著, VCH publisher Inc., 1989
y14 = 、 Org.. Chem.66, 3593 (2001),
— 11y): 4-CH3-C6H5 J. Prakt. Chem.342, 421 (2000),
— 11z): γ14 =
2-CH30-C6H5 Tetrahedron Lett.36, 5611 (1994),
J. Org.. Chem.53, 5143 (1988),
-11aa) ： Y14 = 3-CH30-C6H5
Bio org. Med. Chem. Lett.11, 1281 (2001),
-11bb) ： Υ14 = 4-CH30-C6H5 J. Chem. Soc, Per Trans.1, 2233 (1999)
Protective Groups in Organic Synthesis
-11cc) . γ1
= C6H5
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
-11dd) . γ1
= CH2C6H5 に記載の方法に従う。
[0162] 化合物（1— 11)は、置換 D-オル-チンから、公知の方法で合成することができる。
具体的には文献 (例えば Comprehensive Organic transformation", R. C.ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等）に記載されている方法等が挙げられる。
[0163] 製造法 24
製造法 1記載の化合物（1 13)は、例えば下記に示す方法に従って製造すること ができる。
[0164] [化 82]
工程 3
Figure imgf000102_0002
[式中、 R6、 m2および R55は、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
文献 (例 は Protective uroups in urganic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & So ns, Inc.)等)などに記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（24— 1)か ら化合物（24— 2)を製造することができる。化合物（24—1)は、文献 (例えば J. Org. Chem. 50, 4154 (1985)等）に記載された製造法と同様な方法によって製造すること ができる。
2)工程 2〜工程 4
文献 (例 は Comprehensive Organic transformation , R.し.フロッグ着, VCH publi sher Inc., 1989 等）に記載された同様な方法によって、化合物（24— 2)力 化合物 (1 - 13)を製造することができる。
[0165] 化合物（1 13)の具体的な例として、化合物（1 13a)力も化合物（1 13aa)の 合成例を以下に示す。化合物（1— 13a)から化合物（1— 13aa)は、薬学上許容され る塩を含む。
化合物（l— 13a)から化合物（l— 13aa)は、文献（例えば WO01/74774、 Compr ehensive Organic transformation, R. C.フロック , VCH publisher Inc., 1989等)【こ 記載された方法に従って、製造することができる。
[0166] [化 83]
Figure imgf000104_0001
化合物 (1 13)の具体的な例として、化合物 (1 13bb)から化合物 (1 13tt)の合 成例を以下に示す。化合物（1— 13bb)から化合物（1— 13tt)は、薬学上許容される 塩を含む。
化合物（l— 13bb)力も化合物（l— 13tt)は、文献（例えば WO01/74774、 Compr ehensive Organic transformation, R. C.フロック著, Vし H publisher Inc., 1989、 Prote ctive Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)【こ記載 された方法に従って、製造することができる。
[0168] [化 84]
Figure imgf000105_0001
[0169] 製造法 25
製造法 1記載の化合物（1 14)の具体例として示される化合物（25— 9)および製 造法 13記載の化合物（13— 10)の具体例として示される化合物（25— 8)は、例えば 下記に示す方法に従って製造することができる。 [化 85]
Figure imgf000106_0001
[式中、 Raz、 RMおよび は、各々独立して、「水素原子」、「置換されてもよいアル キル基」、「置換されてもょ 、ァリール基」または「置換されてもょ 、ァラルキル基」を表 し、 R81は、水素原子またはメトキシを表す。 ]
1)工程 1
文献 (例 は Comprehensive Organic transformation, R. C.フロック着, VCH pubns her Inc., 1989等）に記載された同様な方法によって、化合物（25— 2)を用いた、化 合物（25— 1)の還元アミノ化反応を行!、、化合物（25— 3)を製造することができる。
2)工程 2〜4
文献 (WO01/07436等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（25 3)から化合物（25— 7)を製造することができる。
3)工程 5
文献 (f列 、 Protective uroups in urganic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & S ons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（25— 7)力 化合 物（25— 8)を製造することができる。
4)工程 6
文献（例えば J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 3281 (2001)、 Heterocycles 38, 17 (199 4)、 Tetrahedron Lett. 34, 6673 (1993)、 J. Org. Chem. 60, 4602 (1995)、 J. Med. Che m. 38, 2866 (1995)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（25— 8) から化合物（25— 9)を製造することができる。 5)工程 7
文献 (f列えば Comprehensive Organic transformation, R. C.ラロック著, VCH publis her Inc., 1989等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（25— 9) から化合物（25— 10)を製造することができる。
[0171] 化合物（25— 9)の具体的な例として、化合物（25— 9a)から化合物（25— 91)の合 成例を以下に示す。化合物（25— 9a)から化合物（25— 91)は、薬学上許容される塩 を含む。
[0172] [化 86]
O
NBoc
Figure imgf000107_0001
O
(25— 9a) (25 9d) (25 9g) / (25— 9j)
Figure imgf000107_0002
[0173] 化合物（25— 10)の具体的な例として、化合物（25— 10a)力も化合物（25— 101) の合成例を以下に示す。化合物（25— 10a)力も化合物（25— 101)は、薬学上許容 される塩を含む。
[0174] [化 87]
Figure imgf000108_0001
—
[0175] 製造法 26
式 (I)で表される化合物のうち、式（26— 7)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0176] [化 88]
Figure imgf000108_0002
(26-6) (26-7)
[式中、 R6 Y R51および Y1は、前記記載と同義であり、式（26— 1)で表される化合 物は、製造法 6記載の式 (6— 11)で表される化合物のうち、 P1が MOM基であるィ匕 合物であり、 R85は、「水素原子」、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよ Vヽシクロアルキル基」、「置換されてもょ 、アルコキシ基」、「置換されてもょ 、アルコキ シカルボ-ル基」 「置換されてもよ!、アルキルアミノ基」 「置換されてもよ!、ァリール 基」、「置換されてもょ 、ァラルキル基」、「置換されてもょ 、ヘテロァリール基」または
「置換されてもよいへテロアリールアルキル基」を表し、 R86は、アルキル基を表す。 ]
1)工程 1
化合物（26— 3)は、化合物（26— 1)と化合物（26— 2)を、酸存在下、アルコール 系溶媒中反応させることにより製造することができる。酸としては、塩酸、りん酸、硫酸 等が挙げられ、好適には塩酸が挙げられる。酸は、溶媒として用いることが出来、ァ ルコール系溶媒に対して、通常触媒量〜大過剰の範囲から選択される。アルコール 系溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、 2—プロノ V—ル等が挙げられる。 反応温度としては、約 50°C〜約 150°Cの範囲力も選択され、還流下あるいは封管中 で反応を行う。
本反応において、 Y1における 1級ァミノ基または 2級ァミノ基の保護基が脱離したィ匕 合物が生成する場合もある力 文献（例えば、 Protective Groups in Organic Synthesi s 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によつ て、 Yにおける 1級ァミノ基または 2級アミノ基を再び保護基 (例えば、 Bocまたは Cbz 等)で保護することができる。
2)工程 2
化合物（26— 4)は、化合物（26— 3)とヒドラジン · 1水和物を、不活性溶媒の存在 下または非存在下に、反応させることにより製造される。不活性溶媒の存在下では、 ヒドラジン · 1水和物の使用量としては、化合物（26— 3)に対して、通常 1当量〜大過 剰の範囲カゝら選択される。不活性溶媒の非存在下では、ヒドラジン · 1水和物を溶媒と して用いることができる。不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒 (メタノール 、エタノール、 2—プロパノール等）、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応 温度としては、約 50°C〜約 170°Cの範囲力も選択される力 通常還流下に反応を行
3)工程 3
化合物（26— 5)力 ¾85C (OR86) の場合は、化合物（26— 6)は、化合物（26— 4)
3
と化合物（26— 5)を酸存在下、不活性溶媒中反応させることにより製造することがで きる。化合物（26— 5)の使用量としては、化合物（26—4)に対し通常 1当量〜大過 剰の範囲力 選択される。酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸、もしくはトリフルォロ 酢酸、酢酸等の有機酸等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、アルコール 系溶媒 (メタノール、エタノール、 2—プロパノール等）、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド等 が挙げられる。酸は、溶媒として用いることが出来る。反応温度は、約 50°C〜約 150 °Cの範囲力 選択される。
またィ匕合物（26— 5)が R85CO Hの場合には、化合物（26— 6)は、化合物（26— 4
2
)と化合物（26— 5)を酸存在下、反応させること〖こより製造することができる。化合物（ 26 5)の使用量としては、化合物（26— 4)に対し通常 1当量〜大過剰の範囲から 選択される。酸としては、塩酸、硫酸、ポリりん酸等の無機酸が挙げられる。酸は、溶 媒として用いることが出来る。反応温度は、約 50°C〜約 200°Cの範囲から選択される 本反応において、 Y1における 1級ァミノ基または 2級ァミノ基の保護基が脱離したィ匕 合物が生成する場合もある力 文献（例えば、 Protective Groups in Organic Synthesi s 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によつ て、 Yにおける 1級ァミノ基または 2級アミノ基を再び保護基 (例えば、 Bocまたは Cbz 等)で保護することができる。
4)工程 4
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（26— 6)から化合物（26— 7)を製造することができる。
[0177] 製造法 27
式 (I)で表される化合物のうち、式（27— 4)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0178] [化 89]
Figure imgf000111_0001
(27-2)
Figure imgf000111_0002
(27-3) (27-4)
[式中、 R6、 Y、 Y1および M2は、前記記載と同義である。 R88は、アルキル基を表し、 R 89は、「置換されてもよいアルコキシ基」、「置換されてもよいァミノ基」、「置換されても ょ 、ァリールォキシ基」、「置換されてもょ 、アルキルチオ基」、「置換されてもよ 、ァリ 一ルチオ基」を表す。]
1)工程 1
文献（例えば Synlett 11, 1670 (2000)、 Tetrahedron Lett. 34, 6127 (1998)、 J. Org. Chem. 58, 3387 (1993)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（26 -4)から化合物（27— 2)を製造することができる。
2)工程 2
文献（例えば J. Heterocycl. Chem. 39, 97 (2002)、 Eur. J. Med. Chem. 27, 251 (19 92)、 J. Med. Chem. 38, 3558 (1995)等）に記載された製造法と同様な方法によって 、化合物（27— 2)から化合物（27— 3)を製造することができる。
3)工程 3
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（27— 3)から化合物（27—4)を製造することができる。
[0179] 製造法 28
式 (I)で表される化合物のうち、式（28— 11)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0180] [化 90]
Figure imgf000112_0001
[式中、
Figure imgf000112_0002
R59、 P2および P1は、前記記載と同義であ る。]
1)工程 1
製造法 1における工程 3の（3)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (6— 11)と式：
[化 91]
Figure imgf000112_0003
[式中、
Figure imgf000112_0004
R59および P2は、前記記載と同義である。 ]で表される化合物（5— 17)か ら化合物（28— 1)を製造することができる。
2)工程 2
製造法 1における工程 3の（2)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (28- 1)から化合物（28— 2)を製造することができる。
3)工程 3〜工程 4 製造法 9における工程 1〜工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、化合 物（28— 2)から化合物（28— 4)を製造することができる。
4)工程 5
文献 (例 ば Protective Groups in Organic synthesis 2nd Edition (John Wiley & So ns, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（28— 4)力 化 合物（28 - 5)を製造することができる。
5)工程 6
製造法 1における工程 3の (4)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (28 - 5)から化合物（28— 6)を製造することができる。
本反応において、 Y1における 1級ァミノ基または 2級ァミノ基の保護基が脱離したィ匕 合物が生成する場合もある力 文献（例えば、 Protective Groups in Organic Synthesi s 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によつ て、 Yにおける 1級ァミノ基または 2級アミノ基を再び保護基 (例えば、 Bocまたは Cbz 等)で保護することができる。
6)工程 7
文献 (例 ば Protective Groups in Organic synthesis 2nd Edition (John Wiley & So ns, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（28— 6)から化 合物（28 - 7)を製造することができる。
7)工程 8
製造法 5における工程 11に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（28 7)から化合物（28— 8)を製造することができる。
8)工程 9〜工程 10
文献 (f列 X·ばし omprehensive Organic transformation, R. C.フロック著, Vし H publis her Inc., (1989)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（28— 8 )から化合物（28— 10)を製造することができる。
9)工程 11
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（28—
10)から化合物（28— 11)を製造することができる。 [0182] 製造法 29
式 (I)で表される化合物のうち、式（29— 8)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0183] [化 92]
Figure imgf000114_0001
[式中、
Figure imgf000114_0002
R59、 P2および P1は、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
製造法 5における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（28— 3)から化合物（29— 1)を製造することができる。
2)工程 2
文献 (例 は Protective uroups in urganic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & So ns, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（29— 1)力も化 合物（29 - 2)を製造することができる。
3)工程 3
製造法 1における工程 3の (4)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (29 - 2)から化合物（29— 3)を製造することができる。
本反応において、 Y1における 1級ァミノ基または 2級ァミノ基の保護基が脱離したィ匕 合物が生成する場合もある力 文献（例えば、 Protective Groups in Organic Synthesi s 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によつ て、 Yにおける 1級ァミノ基または 2級アミノ基を再び保護基 (例えば、 Bocまたは Cbz 等)で保護することができる。
4)工程 4
文献 (例 は Protective uroups in Organic synthesis 2nd Edition (John Wiley & ¾o ns, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（29— 3)力も化 合物（29—4)を製造することができる。
5)工程 5
製造法 5における工程 11に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（29 -4)から化合物（29— 5)を製造することができる。
6)工程 6〜工程 7
文献 (例 は Comprehensive Organic transformation, R. C.フロック着, VCH pubns her Inc., (1989)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（29— 5 )から化合物（29— 7)を製造することができる。
7)工程 8
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（29— 7)から化合物（29— 8)を製造することができる。
[0184] 製造法 30
式 (I)で表される化合物のうち、式（30— 3)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0185] [化 93]
Figure imgf000115_0001
[式中、 R\ R4、 R6、 Yおよび Y1は、前記記載と同義であり、式（30— 1)で表される化 合物は、製造法 28記載の化合物（28— 8)または製造法 29記載の化合物（29— 5) を表す。] 1)工程 1
文献（例えば Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 2879 (2002)等）に記載された製造法と 同様な方法によって、化合物（30— 1)力 化合物（30— 2)を製造することができる。
2)工程 2
製造法 1における工程 6に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（30— 2)から化合物（30— 3)を製造することができる。
[0186] 製造法 31
製造法 6において、式 (6— 10)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に 示される方法によっても製造される。
[0187] [化 94]
Figure imgf000116_0001
中、 R6、
Figure imgf000116_0002
R6および R61は、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
製造法 6における工程 5に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（7— 4 )から化合物（31— 1)を製造することができる。
2)工程 2
製造法 7における工程 5に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（31— 1)から化合物（6— 10)を製造することができる。
[0188] 以上において使用した原料や試薬などは、特にことわらない限り、市販の化合物で あるか、または公知の化合物力 公知の方法を用いて製造することができる。
[0189] 以上の各製造工程において、各反応の原料化合物が水酸基、アミノ基またはカル ボキシ基のような、反応に活性な基を有する場合には、必要に応じて反応させたい部 位以外のこれらの基を予め適当な保護基で保護しておき、それぞれの反応を実施し た後またはいくつ力の反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的とする 化合物を得ることができる。水酸基、アミノ基、カルボキシ基などを保護する保護基と しては、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよぐこのような保 護基の導入および除去は通常の方法に従って行うことができる（例えば、 Protective uroups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共 、弟 2版、 John Wile y & Sons, Inc. (1991)に記載の方法）。
例えば、水酸基の保護基としては、 tert-プチルジメチルシリル基、メトキシメチル基 、テトラヒドロビラ-ル基などが挙げられ、ァミノ基の保護基としては tert—プチルォキ シカルボニル基、ベンジルォキシカルボ-ル基などが挙げられる。このような水酸基 の保護基は、塩基、硫酸、酢酸などの酸の存在下、含水メタノール、含水エタノール 、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより除去することができる。ま た、 tert-ブチルジメチルシリル基の場合は、例えばフッ化テトラブチルアンモ-ゥムの 存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行うこともできる。ァミノ基の保護基の除去 は、 tert—ブチルォキシカルボ-ル基の場合は、例えば、塩酸、トリフルォロ酢酸など の酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロ口ホルム、含水メタノールな どの溶媒中で反応させることにより行なわれ、ベンジルォキシカルボ-ル基の場合は 、例えば、臭化水素酸などの酸存在下、酢酸などの溶媒中で反応させることにより行 うことができる。
カルボキシ基を保護する場合の保護の形態としては、例えば tert—ブチルエステル 、オルトエステル、酸アミドなどが挙げられる。このような保護基の除去は、 tert—ブチ ルエステルの場合は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応させることにより行 われ、オルトエステルの場合は、例えば、含水メタノール、含水テトラヒドロフラン、含 水 1, 2—ジメトキシェタンなどの溶媒中、酸で処理し、引き続いて水酸ィ匕ナトリウムな どのアルカリで処理することにより行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸、硫酸な どの酸の存在下、水、含水メタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応さ せること〖こより行うことができる。
式 (I)で表される新規二環性ピラゾール誘導体は、光学活性中心を有するものも含 まれ、したがって、これらはラセミ体として、または、光学活性の出発材料が用いられ た場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物 理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に公知の方法によって分割することがで きる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体力 ジァステレオマ 一を形成する。異なるかたちのジァステレオマーは、例えば分別結晶などの公知の 方法によって分割することができる。
[0191] 本発明の新規二環性ピラゾール誘導体およびそのプロドラッグは、例えば水、メタノ ール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、薬学上許容される酸と混合することで、塩 にすることができる。薬学上許容される酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸 塩、リン酸、硝酸等の無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、コハク酸、乳 酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、 p-トルエン スルホン酸、ァスコルビン酸等の有機酸が挙げられる。
[0192] 本発明の薬剤は、その DPP-IVに対する阻害作用より様々な疾病の治療への応用 が考えられる。本明細書に記載の化合物は、前糖尿病状態における食後高血糖の 抑制、非インスリン依存性糖尿病の治療、関節炎や関節リュウマチなど自己免疫性 疾患の治療、腸管粘膜疾患の治療、成長促進、移植臓器片の拒絶反応抑制、肥満 治療、摂食障害の治療、 HIV感染の治療、癌転移の抑制、前立腺肥大症の治療、歯 根膜炎の治療、および骨粗鬆症の治療に有用である。
[0193] 本発明の新規二環性ピラゾール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許 容される塩は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（ 例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経 鼻的）に投与することができる。経口投与のための組成物としては、例えば、錠剤、力 プセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のため の組成物としては、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、口 ーシヨン剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公 知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性 な担体もしくは賦形剤を含有することができる。
[0194] 用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経 路等により変化するが、通常は成人 (体重 50 kg)に対して、本発明の新規二環性ビラ ゾール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を、 0.1〜1000 mg/日、好ましくは 1〜300 mg/日を 1日 1回または 2ないし 3回に分けて投与する。ま た、数日〜数週に 1回投与することもできる。 [0195] 本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症 治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤 (以下、併用薬剤と 略記する）と組み合わせて用いることができる。本化合物および併用薬剤の投与時期 は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて 投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適 宜選択することができる。また、本ィ匕合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与 ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投 与対象がヒトである場合、本化合物 1重量部に対し、併用薬剤を 0. 01〜： LOO重量部 用いればよい。
[0196] なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤 (例、ゥシ、ブタの脾臓カゝら抽出された 動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン 製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタ ゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、 GI— 262570、JTT 501, MCC— 5 55、 YM— 440、 KRP— 297, CS— Oi l等）、 ひ—グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグ リボース、ァカルボース、ミグリトール、エミダリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホル ミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルプタミド、ダリベンクラミド、ダリクラジド、クロル プロノ ミド、トラザミド、ァセトへキサミド、グリクロビラミド、グリメピリド等のスルホニルゥ レア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、 GLP—1、 GLP- 1アナログ（ェキセナタイド、リラグルタイド、 SUN— E7001、 AVE010、 BIM— 510 77、 CJC1131等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、 β 3ァゴ-スト（例、 GW-427353B, Ν— 5984等）力挙げられる。
[0197] 糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタツト、 ェパルレスタツト、ゼナレスタツト、ゾポレスタツト、ミナレスタツト、フィダレスタツト、 SK 860、 CT— 112等）、神経栄養因子（例、 NGF、 NT— 3、 BDNF等）、 PKC阻害 剤（例、 LY— 333531等）、 AGE阻害剤（例、 ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン 、 N—フエナシルチアゾリゥム ブロマイド (ALT766)等）、活性酸素消去薬 (例、チ ォ外酸等)、脳血管拡張剤 (例、チアプリド、メキシレチン等)が挙げられる。抗高脂 血剤としては、 HMG— Co A還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンパスタチン、 口パスタチン、アトルバスタチン、フルパスタチン、イタパスタチンまたはそれらのナトリ ゥム塩等)、スクアレン合成酵素阻害剤、 ACAT阻害剤等が挙げられる。降圧剤とし ては、アンジォテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、ェナラプリル、ァラセプリ ル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、べナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル 、トランドラプリル等）、アンジォテンシン Π拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル 、口サルタン、ェプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、ィルベサルタン、タソサ ルタン等）、カルシウム括抗剤（例、塩酸-カルジピン、塩酸マ-ジピン、二ソルジピン 、二トレンジピン、二ルバジピン、アムロジピン等）等が挙げられる。
[0198] 抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬 (例、フェンテルミン、シブトラミン、アン フエプラモン、デキサンフエタミン、マジンドール、 SR— 141716A等）、脾リパーゼ阻 害薬 (例、オルリスタツト等)、ペプチド性食欲抑制薬 (例、レブチン、 CNTF (毛様体 神経栄養因子）等）、コレシストキュンァゴ-スト（例、リンチトリプト、 FPL— 15849等 )等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体 (例、サリチル酸ナトリウ ムテオプロミン、サリチル酸カルシウムテオプロミン等）、チアジド系製剤（例、ェチア ジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチア ジド、ベンチルヒドロクロ口チアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等 )、抗アルドステロン製剤 (例、スピロノラタトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害 剤（例、ァセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メ フルシド、インダノ ミド等）、ァゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタ -ド、ブメタ- ド、フロセミド等が挙げられる。
[0199] 併用薬剤は、好ましくは GLP— 1、 GLP— 1アナログ、ひ一ダルコシダーゼ阻害剤 、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤などである。上記併 用薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもょ ヽ。
[0200] 本化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量 は、薬剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、ビグアナイド剤は通 常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう 反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血症剤、降 圧剤などの投与量は低減でき、その結果これらの薬剤により引き起こされるであろう •(%ΟΟΪ Ί++η) 86ε (+IS3) sn
•(Ηε 'ΖΗ ο" = f ') οε·ΐ '{ 06 - οι·ε οι'ε-οε'ε '(Ηε 's) οζτ ΗΖ 'ΖΗ Ο" = f sz' '(HI ' S'Z = f Ζ6·9
'(Ηΐ ε·8 = f 'Ρ) LO'L '(Ηΐ '^Η S'Z 'Ζ'ΐ = f 'ΡΡ) S2" '(Ηΐ '^Η 6"Ζ 'Ζ'ΐ = f 'P¾ S
"Z '(Ηΐ 's) ZVS HZ 'sq) 8Γ6 '(HI 's) 80· ΐΐ d 9 ( OSW I ^HVi 00S) N HT
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^エ
ΐ圏第 [2020]
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ww [漏] i ^
0T0.l0/S00Zdf/X3d 6 .1780C0/900Z OAV 実施例 1と同様の方法で、下記に示す、実施例 2〜実施例 12の化合物を合成した
[0204] [化 96]
Figure imgf000122_0001
[0205] 実施例 2
JH NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ ppm 11.28 (s, IH), 9.22 (bs, 2H), 8.18 (s, IH), 7.
6
58-7.50 (m, IH), 7.46-7.34 (m, 3H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.30-3.10 (m, 4H), 3 .10-2.90 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI+) 402 (M++l, 100%).
実施例 3
1H NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ ppm 11.24 (s, IH), 9.21 (bs, 2H), 8.18 (s, IH), 7.
6
62-7.56 (m, 2H), 7.46-7.30 (m, 3H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.30-3.15 (m, 4H), 3 .15-3.30 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI+) 368 (M++l, 100%).
実施例 4 一()()() ( § gq Pΐ∞s g26ΐ 6ΪΠOSLΗHΗaH HSN H sddsssZI - - - - - - - -..
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+(さ％00ΐΐ 9S寸 s+ - .
囊 M 6
一()()() ( § Qq Pΐ∞s 926ΐ gnOSLΗHΗaH HSN H sadsssZI - - - - - - - -.
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[Z6^ ] [Z020] 邈べ^ -9-ベ
[B- s'i]i ½ ΰ、 ¾^- s ' / - ΐ-ベ - ^P - - ( -ェ / - s)- ε
εΐ圏第 [9020] %zf Ί++η) zif (+IS3) sn
•(Ηε 'ZH o" = f οε·ΐ
'(HS OS'I- 09·ΐ '(Ηΐ 'ω) S8'I— 00 '(HS 'ω) O ^-OST '(HS 0· = f 'P) OZT
HZ '(Η2 'ZH 0"Z = f Z '(Ηΐ '^Η S'Z = f S6"9 '(HI '^H Γ8
'0·， = f 'PP) S0"Z '(HI 'ZH Z'9 = f 'P) IZ'L '(HI '^H S'Z '0·， = f '^Ρ) 2S" '(HI '^H
Z"S = f 'Ρ) 60·8 '(HS 'sq) IZ'S '(HI 's) 20"Π d 9 ( OSW I 'z 00S) 醒 HT
•(%62 Ί++η) 9lf (+IS3) n
"(HS 'ZH 0"Z = f '；) θε·ΐ '(HS 'ω) OS'I- 09·ΐ '(Ηΐ 'ω) S8'I— 00 '(HS 'ω) 0 οε·ε '(Η2 'ω) ο 'ε- 06'ε ΗΖ 'ΖΗ Ο" = f 8 '(Η 'ω) οε" -θ9" '(HI 'ZH
ε"3 = f 'ρ) ere '(Ηε 'sq) gz's '(HI 'S) ·π a g (9p— os 'z οοε) 醒 HT
•(%ooi Ί++η) zof (+IS3) sn
•(He 'ZH o" = f οε·ΐ '(Η oox-ers '(Η srs- οε'ε ΗΖ 'ΖΗ O"
= f OS' HZ 'ω) 8S" -8^" '(Ηΐ '^Η 6·9 '8·ΐ = f '^Ρ) 63"Ζ '(Ηΐ '^Η 8·ΐ = f '¾39
"Ζ '(Ηΐ 's) 02"8 '(Η2 'sq) fZ'6 '(Ηΐ 's) εε'ΐΐ d g ( OS 'z 00S) 醒 HT
Οΐ圏第
•(%ΟΟΪ Ί++η) 86ε (+IS3) sn o" = f οε·ΐ '(H 'ω) oo"s-ers '(H srs- οε'ε '(HS x '(HS 'ZH O" =
f 6 '(Ηΐ 'ZH 6"Z = f 'PP) 26"9 '(HS ZVL-OZ'L '(HI '^H 6"Z = f ' ε
0T0.l0/S00Zdf/X3d 331- .1?80ε0/900Ζ OAV 2-[4- (tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィル] - 3-(2-メトキシフエ-ル)- 4-ォキ ソ- 4,5-ジヒドロピラゾ口 [1,5-a]ピラジン- 6-カルボン酸（70.0 mg)を 4規定塩酸 /1,4-ジ ォキサン溶液 (2 ml)に溶解し、水（1 ml)を加え減圧濃縮し、得られた残渣に残存す る水をトルエン共沸により留去することにより、表題の化合物（50.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ ppm 10.82 (s, IH), 9.14 (bs, 2H), 8.04 (s, IH), 7.
6
36(t, J = 7.9 Hz, IH), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, IH), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, IH), 3.70 (s, 3H), 3.30-3.10 (m, 4H), 3.10-2.90 (m, 4H).
MS (ESI+) 370 (M++l, 100%).
[0208] 実施例 14
3- (2-クロ口フエ-ル)- 4-ォキソ -2-ピぺラジン- 1-ィル- 4,5-ジヒドロピラゾ口 [1,5- a]ビラ ジン- 6-カルボン酸塩酸塩
[0209] [化 98]
Figure imgf000125_0001
実施例 13と同様の方法で、表題の化合物 (50.0 mg)を合成した。
JH NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ ppm 11.02 (s, IH), 9.17 (bs, 2H), 8.09 (s, IH), 7.
6
58-7.50 (m, IH), 7.46-7.33 (m, 3H), 3.30-3.10 (m, 4H), 3.10-2.90 (m, 4H).
MS (ESI+) 374 (M++l, 100%).
[0210] 実施例 15
2- [(3R)- 3-アミノビペリジン- 1-ィル] -3- (2-メトキシフエ-ル)- 5- (2-ォキソ -2-フエ-ル ェチル)ピラゾ口 [1 ,5-a]ピラジン- 4(5H)_オン 塩酸塩
[0211] [化 99]
Figure imgf000125_0002
tert-ブチル {(3R)-l-[3-(2-メトキシフエ-ル)- 4-ォキソ -5-(2-ォキソ - 2-フエ-ルェ チル) -4,5-ジヒドロピラゾ口 [1 ,5-a]ピラジン- 2-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート（9 3.0 mg)の 1,4-ジォキサン懸濁液 (0.1 ml)に 4規定塩酸 / 1,4-ジォキサン溶液（1.0 ml )を加え室温で 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、表題の化合物 (82. 5 mg)を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ ppm 8.18—8.02 (m, 3H), 8.04—8.02 (m, 2H), 7.71
6
-7.69 (m, IH), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.31-7.29 (m, IH), 7.25-7.22 (m, IH), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.92-6.91 (m, IH), 5.46— 5.34(m, 2H), 3.82—3.79 (m, IH), 3.68 (s, 3H), 3. 27-3.18 (m, IH), 3.10-2.81 (m, 2H), 2.79-2.77 (m, IH), 1.95—1.91 (m, IH), 1.60—1. 31 (m, 3H).
MS (ESI+) 458 (M++l, 54%).
[0212] 参考例 1
tert-ブチル 4- [3- ({[1- (ジェトキシメチル)- 2-エトキシ- 2-ォキソェチル]アミノ}カルボ -ル) -1- (メトキシメチル)- 4-(2-メトキシフエ-ル) -1H-ピラゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキシレート
[0213] [化 100]
Figure imgf000126_0001
5-[4- (tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィル] - 1- (メトキシメチル)- 4-(2-メトキ シフエ-ル) -1H-ピラゾール- 3-カルボン酸（713.8 mg)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（1 0 ml)溶液にェチル 3-エトキシ- 0-ェチルセリネート（501.3 mg)、 1-ェチル -3- (3-ジ メチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（624.3 mg)、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾー ルー水和物（440.0 mg)およびトリェチルァミン（0.45 ml)を加え、室温下 18時間撹拌 した。反応溶液に飽和重曹水（100 ml)をカ卩え、酢酸ェチル (50 ml)で 2回抽出し、有 機層を合わせて 10%硫酸水素カリウム水溶液 (50 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液 (50 ml)、飽和食塩水（50 ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した 後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢 酸ェチル = 10/1 3/1)で精製することによって、表題の化合物（607.7 mg)を得た。 MS (ESI+) 634 (M++1, 39%).
[0214] 参考例 1と同様の方法で、下記に示す、参考例 2〜参考例 12の化合物を合成した
[0215] [化 101]
Figure imgf000127_0001
[0216] 参考例 2
MS (ESI+) 638 (M++1, 28%).
参考例 3
MS (ESI+) 604 (M++1, 9%).
参考例 4
MS (ESI+) 618 (M++1, 9%).
参考例 5
MS (ESI+) 618 (M++1, 11%).
参考例 6 MS (ESI+) 618 (M++1, 9%).
参考例 7
MS (ESI+) 622 (M++l, 20%).
参考例 8
MS (ESI+) 672 (M++1, 21%).
参考例 9
MS (ESI+) 634 (M++l, 10%).
参考例 10
MS (ESI+) 638 (M++1, 8%).
参考例 11
MS (ESI+) 652 (M++l, 48%).
参考例 12
MS (ESI+) 648 (M++l, 46%).
[0217] 参考例 13
tert-ブチル {(3R)-1- [3- (2-メトキシフエ-ル)- 4-ォキソ -5- (2-ォキソ -2-フエ-ルェチ ル)- 4,5-ジヒドロピラゾ口 [1,5-a]ピラジン- 2-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート [0218] [化 102]
Figure imgf000128_0001
tert-ブチル {(3R)-1- [3- (2-メトキシフエ-ル)- 4-ォキソ -4,5-ジヒドロピラゾ口 [1 ,5- a] ピラジン- 2-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート（133 mg)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド溶液（3.0 ml)に炭酸カリウム（126 mg)、フエナシルブロミド（90.4 mg)を加え、室温 で 2時間攪拌した。反応溶液に水（50 ml)を加え、酢酸ェチル (50 ml)で 2回抽出し、 有機層を合わせて飽和食塩水（50 ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ 過の後、減圧溜去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサ ン /酢酸ェチル =2/1〜2/3)で精製することによって、表題の化合物（96.8 mg)を得た H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm 7.97-7.95 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.50-7.4
3
6 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.39-6.37 (m, 1H), 5.31— 5.21(m, 2H), 5.20-5.15 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77-3.65 (m, 1H), 3.21— 2.98 (m, 3H), 2.85-2.79 (m, 1H), 1.70-1.53 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
MS (ESI+) 558 (M++l, 90%).
[0219] 参考例 14
tert-ブチル {(3R)-1- [3- (2-メトキシフエ-ル)- 4-ォキソ -4,5-ジヒドロピラゾ口 [1 ,5- a]ピ ラジン- 2-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート
[0220] [化 103]
Figure imgf000129_0001
tert-ブチル {(3R)- 1-[3-{[(2,2-ジメトキシェチル)ァミノ]カルボ-ル}-1- (メトキシメチ ル)- 4-(2-メトキシフエ-ル)- 1H-ピラゾール -5-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート（ 390 mg)の 1,4-ジォキサン溶液（3.0 ml)に水（3.0 ml)、 4規定塩酸 /1, 4-ジォキサン 溶液 (6.0 ml)を加え、 50°Cで 2時間攪拌した。反応溶液を放冷し、 1,4-ジォキサン (6. 0 ml)、水（2.0 ml)、炭酸水素ナトリウム（4.5 g)およびジ -tert-ブチルジカーボネート（ 311 mg)を加え、室温でー晚撹拌した。反応液に水（50 ml)を加え、酢酸ェチル (50 ml)で 2回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（50 ml)で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、ろ過の後、減圧溜去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (へキサン/酢酸ェチル =2/1〜1/3)で精製することによって、表題の化合物（ 133 mg)を得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm 10.08 (bs, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.20 (d, J =
3
5.7Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.22—6.20 (m, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 3.83 (s, 3H) , 3.79-3.74 (m, 1H), 3.10—3.08 (m, 1H), 3.02—2.98 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 1H), 1.6 4-1.53 (m, 4H), 1.44 (s, 9H). MS (ESI+) 440 (M++1, 30%).
[0221] 参考例 15
tert-ブチル {(3R)- 1- [3- {[(2,2-ジメトキシェチル)ァミノ]カルボ-ル}- 1- (メトキシメチル )-4-(2-メトキシフエ-ル)- 1H-ピラゾール -5-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート [0222] [化 104]
Figure imgf000130_0001
参考例 1と同様な方法で、表題の目的物 (392 mg)を得た。
MS (ESI+) 548 (M++1, 21%).
[0223] 参考例 16
5-[4-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィル] - 1- (メトキシメチル)- 4-(2-メトキシ フエ-ル) -1H-ピラゾール- 3-カルボン酸
[0224] [化 105]
Figure imgf000130_0002
tert-ブチル 4-[3-ホルミル- 1- (メトキシメチル)- 4-(2-メトキシフエ-ル) -1H-ピラゾー ル -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキシレート（701.0 mg)の tert-ブチルアルコール溶液 (12 ml)にリン酸二水素ナトリウム二水和物（1016.1 mg)の水溶液 (2 ml)をカ卩え、反応 液を氷冷した。 2-メチル -2-ブテン（1.05 ml)および亜塩素酸ナトリウム（368.2 mg)の 水溶液（1 ml)を加え、 0°Cで 3時間攪拌した。反応溶液に 1M亜硫酸ナトリウム水溶液 (50 ml)、 10%硫酸水素カリウム水溶液（100 ml)を加え、酢酸ェチル（50 ml)で 2回抽 出し、有機層を合わせて飽和食塩水（50 ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥、ろ過した後、減圧濃縮することによって、表題の目的物（713.8 mg)を得た。 MS (ESI+) 447 (M++l, 36%).
[0225] 参考例 16と同様の方法で、下記に示す、参考例 17〜参考例 27の化合物を合成し た。
[0226] [化 106]
Figure imgf000131_0001
参考例 原料参考例 参考例 13
R 原料参考例 参考例 1 7 2-CI 参考例 28 参考例 26 2-CI 参考例 40 参考例 1 8 H 参考例 29 参考例 27 2-OMe 参考例 38 参考例 1 9 2-Me 参考例 30
参考例 20 3-Me 参考例 31
参考例 21 4-Me 参考例 32
考考例？？ 2-F 参考例 33
参考例 23 2-CF3 参考例 34
参考例 24 3-OMe 参考例 35
参考例 25 3-CI 参考例 36
[0227] 参考例 17
MS (ESI+) 451 (M++1, 39%).
参考例 18
MS (ESI+) 417 (M++1, 20%).
参考例 19
MS (ESI+) 431 (M++1, 27%).
参考例 20
MS (ESI+) 431 (M++1, 22%).
参考例 21
MS (ESI+) 431 (M++1, 22%). 参考例 22
MS (ESI+) 435 (M++1, 19%).
参考例 23
MS (ESI+) 485 (M++l, 31%).
参考例 24
MS (ESI+) 447 (M++l, 24%).
参考例 25
MS (ESI+) 451 (M++l, 28%).
参考例 26
MS (ESI+) 465 (M++l, 18%).
参考例 27
MS (ESI+) 461 (M++l, 41%).
[0228] 参考例 28
tert-ブチル 4-[4-(2-クロ口フエ-ル)- 3-ホルミル- 1- (メトキシメチル) -1H-ピラゾ' 5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキシレート
[0229] [化 107]
Figure imgf000132_0001
tert-ブチル 4-[3-ホルミル- 4-ョード - 1- (メトキシメチル) -1H-ピラゾール -5-ィル]ピ ペラジン- 1-カルボキシレート（847.1 mg)の 1,4-ジォキサン溶液（10 ml)に 2-クロロフ ェ-ルホウ酸（344.0 mg)、テトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0) (115.6 mg) および炭酸カリウム（1105.7 mg)の水溶液 (2 ml)を加え、還流下 2時間攪拌した。反 応溶液に水（50 ml)をカ卩え、酢酸ェチル (50 ml)で 2回抽出し、有機層を合わせて飽 和食塩水（50 ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した後、減圧濃縮し た。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =5/1) で精製することによって、表題の化合物（780.6 mg)を得た。
MS (ESI+) 435 (M++1, 18%).
[0230] 参考例 28と同様の方法で、下記に示す、参考例 29〜参考例 36の化合物を合成し た。
[0231] [化 108]
Figure imgf000133_0001
参考例
R13 参考一。例 R13 参考例 29 H 参考例 33 2-F
参考例 30 2-Me 参考例 34 2-CF3
参考例 31 3-Me 参考例 35 3-OMe
参考例 32 Me 参考例 36 3-CI 参考例 29
MS (ESI+) 401 (M++l, 22%).
参考例 30
MS (ESI+) 415 (M++l, 18%).
参考例 31
MS (ESI+) 415 (M++l, 16%).
参考例 32
MS (ESI+) 415 (M++l, 20%).
参考例 33
MS (ESI+) 419 (M++1, 15%).
参考例 34
MS (ESI+) 469 (M++1, 9%).
参考例 35 MS (ESI+) 431 (M++1, 14%).
参考例 36
MS (ESI+) 435 (M++1, 15%).
[0233] 参考例 37
tert-ブチル 4-[3-ホルミル- 1- (メトキシメチル)- 4-(2-メトキシフエ-ル) -1H-ピラゾー ル -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキシレート
[0234] [化 109]
Figure imgf000134_0001
tert-ブチル 4-[3- (ジメトキシメチル)- 1- (メトキシメチル) -4-(2-メトキシフエ-ル) -1H -ピラゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキシレート（1313.0 mg)の 1,4-ジォキサン 溶液 (3 ml)に酢酸 (3 ml)と水（3 ml)を加え、 60°C下 6時間攪拌した。反応溶液に飽 和重曹水（50 ml)をカ卩え、酢酸ェチル (50 ml)で 2回抽出し、有機層を合わせて飽和 食塩水（50 ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した 。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =5/1) で精製することによって、表題の化合物（701.0 mg)を得た。
MS (ESI+) 431 (M++1, 11%).
[0235] 参考例 38
tert-ブチル {(3R)-l-[3-ホルミル- 1- (メトキシメチル)- 4-(2-メトキシフ
ゾール -5-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート
[0236] [化 110]
Figure imgf000134_0002
参考例 37と同様の方法で、表題の化合物 (94.0 mg)を合成した。
MS (ESI+) 445 (M++1, 19%).
[0237] 参考例 39
tert-ブチル 4-[3-ホルミル- 4-ョード -1- (メトキシメチル) -1H-ピラゾール -5-ィル]ピぺ ラジン- 1-力ノレボキシレート
[0238] [化 111]
Figure imgf000135_0001
参考例 37と同様の方法で、表題の化合物 (8.46 g)を合成した。
MS (ESI+) 453 (M++1, 21%).
[0239] 参考例 40
tert-ブチル {(3R)-1- [4- (2-クロ口フエ-ル)- 3-ホルミル- 1- (メトキシメチル)- 1H-ピラゾ ール -5-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート
[0240] [化 112]
Figure imgf000135_0002
参考例 37と同様の方法で、表題の化合物 (98.0 mg)を合成した。
MS (ESI+) 449 (M++1, 19%).
[0241] 参考例 41
tert-ブチル 4- [3- (ジメトキシメチル)- 1- (メトキシメチル)- 4- (2-メトキシフエ-ル)- 1H- ピラゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキシレート
[0242] [化 113]
Figure imgf000136_0001
参考例 28と同様の方法で、表題の化合物 (1313.0 mg)を合成した。
MS (ESI+) 477 (M++1, 26%).
[0243] 参考例 42
tert-ブチル {(3R)-1- [3- (ジメトキシメチル)- 1- (メトキシメチル)- 4- (2-メトキシフエ-ル) -1H-ピラゾール -5-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート
[0244] [化 114]
Figure imgf000136_0002
参考例 28と同様の方法で、表題の化合物 (179.4 mg)を合成した。
MS (ESI+) 491 (M++1, 19%).
[0245] 参考例 43
tert-ブチル {(3R)-1- [4- (2-クロ口フエ-ル)- 3- (ジメトキシメチル)- 1- (メトキシメチル)- 1 H-ピラゾール -5-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート
[0246] [化 115]
Figure imgf000136_0003
参考例 28と同様の方法で、表題の化合物 (195.6 mg)を合成した。
MS (ESI+) 495 (M++1, 15%).
[0247] 参考例 44 tert-ブチル 4-[3- (ジメトキシメチル)- 4-ョード - 1- (メトキシメチル) -1H-ピラゾール -5- ィル]ピぺラジン- 1-カルボキシレート
[0248] [化 116]
Figure imgf000137_0001
)
\
tert-ブチル 4-[3- (ジメトキシメチル)- 4-ョード -1H-ピラゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1 -カルボキシレート（10.13 g)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（50 ml)溶液に 0°C下 55%水 素化ナトリウム (2.40 g)をカ卩ぇ 20分攪拌した後、クロロメチルメチルエーテル (4.00 g) を加え、 0°C下 2時間攪拌し、さらに室温下 2時間攪拌した。反応溶液に 10%硫酸水素 カリウム水溶液 (200 ml)を加え、酢酸ェチル (200 ml)で 2回抽出し、有機層を合わせ て水（200 ml)、次いで飽和食塩水（200 ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へ キサン/酢酸ェチル = 10/1〜1/1)で精製することによって、表題の化合物（3.44 g)を 得た。
lH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 5.41 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 3.56 (t, J = 5.1Hz, 4
3
H), 3.43 (s, 6H), 3.38 (s, 3H), 3.16 (t, J = 5.1Hz, 4H), 1.47 (s, 9H).
MS (ESI+) 497 (M++1, 8%).
[0249] 参考例 45
tert-ブチル {(3R)-1- [3- (ジメトキシメチル)- 4-ョード -1- (メトキシメチル)- 1H-ピラゾー ル -5-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート
[0250] [化 117]
Figure imgf000137_0002
参考例 44と同様の方法で、表題の化合物 (3.39 g)を合成した。
H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 5.41 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.28 (bs, 1H), 3.90—3 .84 (m, 1H), 3.42 (s, 6H), 3.38 (s, 3H), 3.25—2.95 (m, 4H), 1.93—1.58 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
MS (ESI+) 511 (M++1, 15%).
[0251] 参考例 46
tert-ブチル 4-[3- (ジメトキシメチル)- 4-ョード -1H-ピラゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1- カルボキシレート
[0252] [化 118]
Figure imgf000138_0001
tert-ブチル 4-[3- (ジメトキシメチル) -1H-ピラゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボ キシレート（7.30 g)のクロ口ホルム（50 ml)溶液に無水炭酸カリウム（4.00 g)およびョ ゥ素（7.00 g)を加え、室温下 3時間攪拌した。反応溶液に 1M亜硫酸ナトリウム水溶液 (200 ml)をカ卩え、クロ口ホルム（200 ml)で 2回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナ トリウムで乾燥、ろ過した後、減圧濃縮することによって、表題の化合物（10.13 g)を 得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 5.42 (s, 1H), 3.57 (t, J = 5.1Hz, 4H), 3.34 (s, 6
3
H), 3.17 (t, J = 5.1Hz, 4H), 1.48 (s, 9H).
MS (ESI+) 453 (M++l, 24%).
[0253] 参考例 47
tert-ブチル {(3R)-l-[3- (ジメトキシメチル)- 4-ョード -IH-ピラゾール -5-ィル]ピベリジ ン -3-ィル }力ルバメート
[0254] [化 119]
Figure imgf000138_0002
参考例 46と同様の方法で、表題の化合物 (6.44 g)を合成した。
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 5.39 (s, 1H), 5.20 (bs, 1H), 3.90—3.84 (m, 1H), 3.31 (s, 6H), 3.25-2.95 (m, 4H), 1.85—1.55 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
MS (ESI+) 467 (M++l, 53%).
[0255] 参考例 48
tert-ブチル 4-[3- (ジメトキシメチル) -1H-ピラゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキ シレート
[0256] [化 120]
Figure imgf000139_0001
1 , 1-ジメトキシ- 4,4-ビス (メチルチオ)- 3-ブテン- 2-オン（40.36 g)のエタノール（500 ml)溶液に tert-ブチルピぺラジン- 1-カルボキシレート（37.25 g)を加え、加熱還流 下 9時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、ヒドラジン一水和物 (20.0 g)のエタ ノール (50 ml)溶液を加え、加熱還流下 2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得 られた残渣をクロ口ホルム（500 ml)に希釈溶解し、溶液を水（500 ml)で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣にクロ口ホルム (50 ml)を加えて加熱還流下溶解し、へキサン (250 ml)をカ卩えて 0°Cまで冷却しながら 1時 間攪拌し、析出した固体を濾取することによって、表題の化合物（16.10 g)を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 5.74 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.55 (t, J = 5.1Hz, 4
3
H), 3.33 (s, 6H), 3.16 (t, J = 5.1Hz, 4H), 1.48 (s, 9H).
MS (ESI+) 327 (M++l, 13%).
[0257] 参考例 49
tert-ブチル {(3R)-l-[3- (ジメトキシメチル) -1H-ピラゾール -5-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート
[0258] [化 121]
Figure imgf000139_0002
参考例 48と同様の方法で、表題の化合物 (9.52 g)を合成した。
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 5.71 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.85 (bs, 1H), 3.85—3
3
.70 (m, 1H), 3.31 (s, 6H), 3.25—2.95 (m, 4H), 1.85—1.50 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
MS (ESI+) 341 (M++1, 12%).
[0259] 参考例 50
1 , 1-ジメトキシ- 4,4-ビス (メチルチオ)- 3-ブテン- 2-オン
[0260] [化 122]
Figure imgf000140_0001
55%水素化ナトリウム（9.60 g)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（250 ml)懸濁液に 0°C下 二硫ィ匕炭素（7.61 g)を 10分かけて加え 30分攪拌した後、 1,1-ジメトキシアセトン（11. 8 g)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（50 ml)溶液を 30分かけて加え、氷浴を外し昇温し ながら 2時間攪拌した。反応溶液にテトラヒドロフラン (200 ml)を加え 0°Cまで冷却した 後、ョードメタン (35.5 g)のテトラヒドロフラン (50 ml)溶液を 30分かけてカロえ、氷浴を 外し室温まで昇温しながら 1時間攪拌した。反応溶液に 10%硫酸水素カリウム水溶液 (500 ml)を加え、酢酸ェチル（500 ml)で 2回抽出し、有機層を合わせて水（500 ml) , 次いで飽和食塩水（500 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧 濃縮することによって、表題の化合物（25.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 6.34 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.38 (s, 6H), 2.46 (s,
3
6H).
[0261] 参考例 51
ェチル 2-[4-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィル] - 3-(2-メトキシフ
-ォキソ- 4,5-ジヒドロピラゾ口 [1,5-a]ピラジン- 6-カルボキシレート
[0262] [化 123]
Figure imgf000140_0002
ェチル 3-(2-メトキシフエ二ル)- 4-ォキソ -2-ピぺラジン- 1-ィル- 4,5-ジヒドロピラゾ口 [1,5-a]ピラジン- 6-カルボキシレート塩酸塩（350.0 mg)に 1,4-ジォキサン（6 ml)、飽 和重曹水（6 ml)、ジ -tert-ブチルジカーボネート（330.0 mg)を加え室温下 24時間撹 拌した。反応溶液に水（50 ml)を加え、酢酸ェチル (50 ml)で 2回抽出し、有機層を合 わせて飽和食塩水（50 ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した後、減 圧濃縮することによって、表題の化合物（311.7 mg)を得た。
MS (ESI+) 498 (M++1, 44%).
[0263] 参考例 52
ェチル 2-[4-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィル] -3-(2-クロ口フエ-ル) -4- ォキソ -4,5-ジヒドロピラゾ口 [1,5-a]ピラジン- 6-カルボキシレート
[0264] [化 124]
Figure imgf000141_0001
参考例 51と同様の方法で、表題の化合物 (156.0 mg)を合成した。
MS (ESI+) 502 (M++1, 20%).
[0265] 参考例 53
2-[4-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィル] - 3-(2-メトキシフエ-ル)- 4-ォキソ -4,5-ジヒドロピラゾ口 [1,5-a]ピラジン- 6-カルボン酸
[0266] [化 125]
Figure imgf000141_0002
ェチル 2-[4-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィル] - 3-(2-メトキシフエ-ル） -4-ォキソ -4,5-ジヒドロピラゾ口 [1,5-a]ピラジン- 6-カルボキシレート（75.0 mg)のテトラ ヒドロフラン溶液 (2 ml)にメタノール (2 ml)と 2規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1 ml)を 加え、室温下 2時間攪拌した。反応溶液に 10%硫酸水素ナトリウム水溶液（10 ml)を加 え、酢酸ェチル (20 ml)で 2回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（50 ml)で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した後、減圧濃縮することによって、表題の化 合物（70.0 mg)を得た。
MS (ESI+) 470 (M++1, 72%).
[0267] 参考例 54
2-[4-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィル] -3-(2-クロ口フエ-ル)- 4-ォキソ- 4,5-ジヒドロピラゾ口 [1,5-a]ピラジン- 6-カルボン酸
[0268] [化 126]
Figure imgf000142_0001
参考例 53と同様の方法で、表題の化合物 (70.0 mg)を合成した。
MS (ESI+) 474 (M++1, 29%).
[0269] 試験例
In vitro DPP-IV阻害作用測定試験
DPP- IV酵素を含むヒト血清をアツセィバッファー（25mM Tris- HC1, 140mM NaCl, 1 OmM KC1, pH7.9)にて希釈して実験に使用した (final 10倍希釈)。種々の濃度の被 験化合物溶液を添カ卩し、室温にてインキュベートした後、基質 (Glycy卜 L-Proline 4- Methyl-Coumaryl-7-Amide,ペプチド研究所）を終濃度 100 μ Μになるように添カロし 室温にて反応させた。酢酸を終濃度 12.5%となるように添加して反応を停止させ、蛍 光プレートリーダーを用いて、励起波長 360nm、測定波長 460nmにおける蛍光強度を 測定した。複数濃度の被験化合物添加時の酵素阻害活性より、 50%阻害する化合 物濃度を IC 値として算出した。
50
[0270] 実施例化合物を、本試験に供した。その結果を表 1に示す。
[0271] [表 1] 被験化合物 ヒ ト DPPIV阻害活性
IC50 (nM)
実施例 1 127
実施例 3 2700
実施例 5 460
実施例 1 1 39
実施例 1 2 17
実施例 1 3 150
実施例 1 4 180
実施例 1 5 42 産業上の利用可能性
本発明によって DPP— IV阻害活性を有し、安全性、毒性等で改善された化合物を 提供することができる。
本発明化合物は、前糖尿病状態における食後高血糖の抑制、非インスリン依存性 糖尿病の治療、関節炎や関節リュウマチなど自己免疫性疾患の治療、腸管粘膜疾 患の治療、成長促進、移植臓器片の拒絶反応抑制、肥満治療、摂食障害の治療、 H IV感染の治療、癌転移の抑制、前立腺肥大症の治療、歯根膜炎の治療、および骨 粗鬆症の治療に有用である。

Claims

請求の範囲
式 (I)
Figure imgf000144_0001
[式中、 R1は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアル キル基、置換されてもょ 、ァリール基または置換されてもょ 、ヘテロァリール基を表し
A1と A2間の実線および点線は、二重結合 (A1 = A2)または単結合 (A1— A2)を表 し、
A1と A2間の実線および点線力 二重結合 ( =八2)の場合、 A1は、窒素原子また は式 C (R2)で表される基を表し、かつ、 A2は、式 C (R4)で表される基を表し、
A1と A2間の実線および点線力 単結合 (A1— A2)の場合、 A1は、 C (R2) (R3)で表 される基を表し、かつ、 A2は、式 C (R4) (R5)で表される基を表し、
また、 A1と A2間の実線および点線が二重結合 ( =八2)を表し、 A1が、式 C (R2) である場合、 R1と R2が一緒になつて、隣接する窒素原子および炭素原子と共に、置 換されてもよい 4〜7員環を形成してもよく；
R2は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ホルミル基、置換されてもよいアルキル 基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキルォキシ基、 置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいァ ミノ基、置換されてもよい力ルバモイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキ シ基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換されてもよいシクロアルキルォ キシカルボ-ル基、テトラヒドロフラ-ルォキシカルボ-ル基、置換されてもよいァリー ル基、置換されてもよいァリールォキシ基、置換されてもよいァリールォキシカルボ- ル基、置換されてもよいァラルキル基、置換されてもよいァラルキルォキシ基、置換さ れてもよぃァロイル基、置換されてもよいァリールチオ基、置換されてもよいァリール スルフィエル基、置換されてもよいァリールスルホ-ル基、置換されてもよいアルキル チォ基、置換されてもよいアルキルスルフィエル基、置換されてもよいアルキルスルホ -ル基、置換されてもよいへテロアリール基、置換されてもよいへテロアリールアルキ ル基、置換されてもよいへテロアリールカルボ-ル基、置換されてもよいへテロアリー ルォキシ基、置換されてもよいアルキルカルボ-ル基、置換されてもよいシクロアルキ ルカルボニル基、置換されてもよいァラルキルォキシカルボ-ル基、置換されてもよ 、ヘテロァリールォキシカルボ-ル基または置換されてもょ 、含窒素飽和へテロ環 基を表し；
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換されてもよいアルキル基、置換され てもよぃシクロアルキル基、置換されてもよい力ルバモイル基、カルボキシ基、置換さ れてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換されてもよ ぃァリール基、置換されてもよいァリールォキシカルボ-ル基、置換されてもよいァラ ルキル基、置換されてもよいァロイル基、置換されてもよいァリールォキシ基、置換さ れてもよぃァリールチオ基、置換されてもよいァリールスルホ-ル基、置換されてもよ いへテロァリール基、置換されてもよいへテロアリールアルキル基、置換されてもよい ヘテロァリールカルボニル基、置換されてもょ 、ヘテロァリールォキシ基または置換 されてもょ 、アルキルカルボ-ル基を表し；
R4および R5は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換されてもよ いアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい力ルバモイル 基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキル ォキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換されてもよいアミノ基、置 換されてもよいァリール基、置換されてもよいァリールォキシカルボニル基、置換され てもよぃァラルキル基、置換されてもよいァロイル基、置換されてもよいァリールォキ シ基、置換されてもよいァラルキルォキシ基、置換されてもよいァリールチオ基、置換 されてもよいァリールスルホ-ル基、置換されてもよいへテロアリール基、置換されて もよ 、ヘテロァリールアルキル基、置換されてもょ 、ヘテロァリールカルボ-ル基また は置換されてもょ 、アルキルカルボ-ル基を表し； R6は、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいビュル基、置換されてもよい ェチニル基または置換されてもょ 、ヘテロァリール基を表し；
Yは、下記に示す、式 (A)、式 (B)、式 (C)または式 (D)のいずれかの基を表す
[化 2]
Figure imgf000146_0001
(式中、 mlは 0、 1、 2または 3を表し、 R7は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各 々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換 されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァラルキル 基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ- ル基、もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表す力 または 2つの R7がー緒に なってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する 1つまたは複数の炭素原子と結 合し新たな環を形成することもできる。 )、
[化 3]
Figure imgf000146_0002
(式中、 m2は 0、 1、 2または 3を表し、 R8は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各 々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換 されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァラルキル 基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ- ル基、もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表す力 または 2つの R8がー緒に なってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する 1つまたは複数の炭素原子と結 合し新たな環を形成することもできる。 )、
[化 4]
Figure imgf000147_0001
(式中、 m3および m4は、それぞれ独立して、 0または 1を表し、 R9は、存在しないか 、 1つまたは 2つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換され てもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、 置換されてもよいァラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換され てもよ 、アルコキシカルボ-ル基、もしくは置換されてもよ!、力ルバモイル基を表すか 、または 2つの R9が一緒になつてメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する 1つ または複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。 )、
[化 5]
Figure imgf000147_0002
(式中、 m5は 1、 2または 3を表し、 R は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各々 独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換さ れてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァラルキル基 、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル 基、もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表す力 または 2つの R1C)が一緒にな つてメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する 1つまたは複数の炭素原子と結合 し新たな環を形成することもでき、 R11および R12はそれぞれ独立して、水素原子、メ チル、ェチル、プロピル、またはイソプロピルを表す力 または R11および R12がー緒に なって、隣接する炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチ ルを表す。；)]で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容 される塩。
式 (Π) :
[化 6]
Figure imgf000148_0001
(式中、 A3は、窒素原子または式 C (R2)で表される基を表し、 R\ R\ R4、 R6および Yは、請求項 1記載と同義である。）で表される、請求項 1記載の化合物もしくはその プロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
R6が、下記に示す、式 (Ε— Α)、式 (Ε— Β)、式 (Ε— C)、式 (F— Α)、式 (F— Β)、 式 (G)または式 (Η)である、請求項 1〜2の 、ずれか一項に記載の化合物もしくはそ のプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[化 7]
Figure imgf000149_0001
(F-A) (F-B) (G) (H)
(式中、 Z1は、 CHを表すか、 Z1のうち 1つが窒素原子を表してもよい。また、 R13が存 在する場合、当該 CHは置換され C— R13となってもよい。 Z2は、酸素原子、式 S (0) p または式 N(R19)を表す。
R13は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基 、ホルミル基、カルボキシ基、シァノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィエル基、ァ ルキルスルホ -ル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基 、ハロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい力ルバモイル基、ァ ルコキシカルボ-ル基、置換されてもよいアルキルカルボ-ル基、シクロアルキル力 ルポ-ル基、置換されてもよいフエ-ル基、置換されてもよいへテロアリール基または 含窒素飽和へテロ環基を表すか、または 2つの R13が一緒になつて C アルキレンジ
1 -3
ォキシ基を表し、
R14は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、シァノ 基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基またはハロアルコ キシ基を表し、
R15はメチル、ェチル、塩素原子、臭素原子または置換されてもよいフエ二ル基を表 し、
R16は水素原子、メチル、ェチル、塩素原子、臭素原子または置換されてもよいフエ 二ノレ基を表し、 R17は水素原子、メチルまたはェチルを表し、
R18は水素原子、メチル、ェチル、シクロプロピル、シクロブチルまたは置換されても よいフエ二ル基を表し、
pは 0、 1または 2を表し、
R19は水素原子またはアルキル基を表す。）
R6が、下記に示す、式 C 、式 (F— A)、式 (G)または式 (H)である、請求項 1〜2 のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許 容される塩。
[化 8]
Figure imgf000150_0001
(式中、 R13、 R14、 R15、 R16、 R17、 R18、および Z2は、請求項 3記載と同義である。 ) [5] R6が式 ωである、請求項 4記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの 薬学上許容される塩。
[6] Υが式 (Α)、式 (Β)または式 (C)である、請求項 2〜5のいずれか一項に記載の化 合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[7] R1が水素原子、炭素原子数 1から 3の置換されてもょ 、アルキル基、または、置換さ れてもよ 、ァリール基であり、当該置換されてもよ 、アルキル基の置換基がフッ素原 子、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテロアリール基、置換されても よいァリールォキシ基、置換されてもよいへテロァリールォキシ基、置換されてもよい ァラルキルォキシ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、置 換されてもよいァリールォキシカルボ-ル基、置換されてもよいへテロアリールォキシ カルボニル基、置換されてもよいァラルキルォキシカルボニル基、置換されてもよい ァリールァミノカルボ-ル基、置換されてもよいへテロアリールァミノカルボ-ル基、置 換されてもょ ヽァロイル基または置換されてもょ 、ヘテロァリールカルボ-ル基である 、請求項 2〜6のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれ らの薬学上許容される塩。
R1が水素原子、メチルまたは式：— Ra— Rb— Rcで表される基である、請求項 2〜 6のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上 許容される塩
(ここで、
Raはアルキレン鎖を、
Rbは単結合またはカルボ-ル基を、
Rcは置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテロアリール基、置換されても よいァリールォキシ基、置換されてもよいへテロアリールォキシ基、置換されてもよい ァラルキルォキシ基、置換されてもょ ヽァリールアミノ基または置換されてもよ!、へテ ロアリールアミノ基を表す。 ) o
Figure imgf000151_0001
(式中、 R は、ハロゲン原子、シァノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基 またはハロアルコキシ基を表し、 R21は、水素原子、アルコキシ基またはハロゲン原子 を表し、 R22は、水素原子、メチル、ェチル、カルボキシメチル基またはアルコキシ力 ルポ-ルメチル基を表し、 R23は、シァノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキ シカルボ-ル基、置換されてもよいシクロアルキルォキシカルボ-ル基、置換されて もよ 、ァリールォキシカルボ-ル基または置換されてもょ 、ァラルキルォキシカルボ -ル基を表し、 R24は、水素原子、メチルまたは式：— Ra— Rb— Rc (ここで、 Raはァ ルキレン鎖を、 Rbは単結合またはカルボ-ル基を、 Rcは置換されてもよいァリール 基、置換されてもよいへテロアリール基、置換されてもよいァリールォキシ基、置換さ れてもよいへテロァリールォキシ基、置換されてもよいァラルキルォキシ基、置換され てもよ 、ァリールアミノ基または置換されてもょ 、ヘテロァリールアミノ基を表す。 )を 表す。）で表される、請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの 薬学上許容される塩。
[10] R23が、カルボキシ基、置換されてもょ 、アルコキシカルボ-ル基、置換されてもよ Vヽシクロアルキルォキシカルボ-ル基、置換されてもよ!ヽァリールォキシカルボ-ル 基または置換されてもょ 、ァラルキルォキシカルボ-ル基である、請求項 9記載の化 合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[11] 請求項 1〜： LOのいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそ れらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
[12] 請求項 1〜： LOのいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそ れらの薬学上許容される塩を有効成分として含有するジぺプチジルぺプチダーゼ -I V阻害剤。
[13] 請求項 1〜： LOのいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそ れらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤。
[14] ジぺプチジルぺプチダーゼ -IV阻害剤製造のための、請求項 1〜10のいずれか一 項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の 使用。
[15] 糖尿病治療剤の製造のための、請求項 1〜10のいずれか一項に記載の化合物も しくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用。
[16] 治療を必要とする患者に、請求項 1〜10のいずれか一項に記載の化合物もしくは そのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与することからな る、糖尿病の治療方法。
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007120702A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Use of gpr119 receptor agonists for increasing bone mass and for treating osteoporosis, and combination therapy relating thereto
US8883714B2 (en) 2008-04-07 2014-11-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising GPR119 agonists which act as peptide YY (PYY) secretagogues
JPWO2015129821A1 (ja) * 2014-02-27 2017-03-30 国立大学法人 東京大学 オートタキシン阻害活性を有する縮合ピラゾール誘導体
US10005785B2 (en) 2014-08-01 2018-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazines as negative allosteric modulators of mGlUR2 receptors
US10005786B2 (en) 2014-08-01 2018-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US10072014B2 (en) 2014-12-03 2018-09-11 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US10106542B2 (en) 2013-06-04 2018-10-23 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
US10953008B2 (en) 2017-11-24 2021-03-23 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptor
US10967078B2 (en) 2014-12-03 2021-04-06 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mGluR2 PET ligands
US11033641B2 (en) 2015-12-18 2021-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mGluR2/3 pet ligands
US11045562B2 (en) 2015-12-18 2021-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mGluR2/3 PET ligands
WO2023107714A3 (en) * 2021-12-10 2023-08-17 Prothena Biosciences Limited Heterocyclic compounds as dyrk1a inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002068420A1 (de) * 2001-02-24 2002-09-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
JP2004043429A (ja) * 2002-02-25 2004-02-12 Eisai Co Ltd 新規キサンチン誘導体およびｄｐｐｉｖ阻害剤
WO2005021550A1 (ja) * 2003-08-29 2005-03-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 二環性ピラゾール誘導体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002068420A1 (de) * 2001-02-24 2002-09-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
JP2004043429A (ja) * 2002-02-25 2004-02-12 Eisai Co Ltd 新規キサンチン誘導体およびｄｐｐｉｖ阻害剤
WO2005021550A1 (ja) * 2003-08-29 2005-03-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 二環性ピラゾール誘導体

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007120702A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Use of gpr119 receptor agonists for increasing bone mass and for treating osteoporosis, and combination therapy relating thereto
EP2253311A2 (en) 2006-04-11 2010-11-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Use of GPR119 receptor agonists for increasing bone mass and for treating osteoporosis, as well as combination therapy relating thereto
US8883714B2 (en) 2008-04-07 2014-11-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising GPR119 agonists which act as peptide YY (PYY) secretagogues
US10584129B2 (en) 2013-06-04 2020-03-10 Janssen Pharmaceuticals Nv Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
US10106542B2 (en) 2013-06-04 2018-10-23 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
JPWO2015129821A1 (ja) * 2014-02-27 2017-03-30 国立大学法人 東京大学 オートタキシン阻害活性を有する縮合ピラゾール誘導体
EP3112369A4 (en) * 2014-02-27 2017-09-20 The University of Tokyo Fused pyrazole derivative having autotaxin inhibitory activity
US10189843B2 (en) 2014-02-27 2019-01-29 The University Of Tokyo Fused pyrazole derivative having autotaxin inhibitory activity
US10005785B2 (en) 2014-08-01 2018-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazines as negative allosteric modulators of mGlUR2 receptors
US10005786B2 (en) 2014-08-01 2018-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US10512646B2 (en) 2014-08-01 2019-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
US10519162B2 (en) 2014-08-01 2019-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-dihydropyrazolo[1,5-α]pyrazin-4(5H)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
US10072014B2 (en) 2014-12-03 2018-09-11 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US10967078B2 (en) 2014-12-03 2021-04-06 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mGluR2 PET ligands
US11033641B2 (en) 2015-12-18 2021-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mGluR2/3 pet ligands
US11045562B2 (en) 2015-12-18 2021-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mGluR2/3 PET ligands
US10953008B2 (en) 2017-11-24 2021-03-23 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptor
US11633395B2 (en) 2017-11-24 2023-04-25 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptor
WO2023107714A3 (en) * 2021-12-10 2023-08-17 Prothena Biosciences Limited Heterocyclic compounds as dyrk1a inhibitors

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