WO2005051949A1 - 新規縮合イミダゾール誘導体 - Google Patents

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WO2005051949A1
WO2005051949A1 PCT/JP2004/017828 JP2004017828W WO2005051949A1 WO 2005051949 A1 WO2005051949 A1 WO 2005051949A1 JP 2004017828 W JP2004017828 W JP 2004017828W WO 2005051949 A1 WO2005051949 A1 WO 2005051949A1
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Hiroyuki Nakahira
Hidenori Kimura
Tomonori Kobayashi
Hitoshi Hochigai
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Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel cyclic imidazole derivative useful as a medicament. More specifically, the present invention relates to a novel cyclic imidazole derivative effective as a dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor. Further, the present invention relates to a therapeutic agent for diabetes comprising a novel cyclic imidazole derivative as an active ingredient, which is effective as a dipeptidinoleptidase-IV (DPP-IV) inhibitor.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • DPP-IV is a serine protease that exists widely in the body, is a type of dipeptidylaminopeptidase that hydrolyzes the N-terminal peptide, and a peptide in which the second amino acid from the N-terminal is proline. It is also known as prolyl endopeptidase because it acts particularly strongly on steroids. It is known that DPP-IV uses various biological peptides involved in endocrine system, neuroendocrine system, immune function and the like as substrates.
  • Pancreatic polypeptide families such as puncture polypeptide (PP) and neuropeptide Y (NPY), nosoactive intestinal polypeptide (VIP), glucagon-like peptide 1 (GLP-1)
  • Many physiologically active peptides such as glucose-dependent insulin pick-up polypeptide (GIP), Darvigon ZVIP family, represented by growth honolemon secretagogue (GRF), etc., and chemokine family, serve as substrates for DPP-IV. Being affected or affected by activation / inactivation4 and promotion of metabolism, it is rejected.
  • O dited by J. Langner and S. Ansorge 'Cellular Peptidases in Immun e Functions and Disease2', Advances in Experimental Medicine and Biology Vol. . 477) 0
  • DPP-IV cleaves two amino acids (His-Ala) from the N-terminus of GLP-1. Although the cleaved peptide binds weakly to the GLP-1 receptor, it is known that it does not activate the receptor and acts as an antagodist (LB Knudsen et al., European Journal of Pharmacology). , Vol. 318, p429-435, 1996). It is known that the metabolism of GLP-1 in blood by DPP-IV is very rapid, and inhibition of DPP-IV increases the concentration of active GLP-1 in blood (TJ Kieffer et al. Endocrinology, Vol. 136, p3585- 3596, 1995).
  • GLP-1 is a peptide secreted from the intestinal tract by sugar intake, It is a major stimulator of sexual knee insulin secretion. It is known that GLP-1 has an action of promoting insulin synthesis in knee 3 cells and an action of promoting cell proliferation. GLP-1 receptors are also known to be expressed in the gastrointestinal tract, liver, muscle, and adipose tissue, and GLP-1 is expressed in these tissues by gastrointestinal activity, gastric acid secretion, and glycogen synthesis. It is known to act on the degradation and degradation of insulin and glucose uptake.
  • an increase in blood GLP-1 concentration has effects such as promotion of blood glucose-dependent insulin secretion, improvement of blood glucose storage function, improvement of postprandial hyperglycemia, improvement of impaired glucose tolerance, and improvement of insulin resistance.
  • DPP-IV inhibitors that are effective against the resulting type 2 diabetes (non-insulin-dependent diabetes) is expected (RA Pederson et al., Diabetes Vol. 47, pl253-1258, 1998).
  • DPP-IV inhibitors have been reported.For example, in WO 02/025060, a xanthine derivative having a piperazine ring etc. was reported to be effective as a DPP-IV inhibitor. Have been. Xanthine derivatives having a piperidine ring and the like are effective as DPP-IV inhibitors in WO 02/0684420 and in WO 03/004 496 Is reported. In WO 03/024 965 pamphlet, it is reported that xanthine derivatives containing a 2-aminocyclohexylamino group are effective as DPP-IV inhibitors. WO 02/024698 pamphlet reports that xanthine derivatives are effective as phosphodiesterase V inhibitors. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having excellent DPP-IV inhibitory activity.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to achieve the above object, and as a result, have found that the following compound or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter, abbreviated as the compound of the present invention as necessary) Have excellent DPP-IV inhibitory activity, and have completed the present invention.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group;
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a formyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group; Alkyloxy group, alkenyl group which may be substituted, alkynyl group which may be substituted, amino group which may be substituted, rubamoyl group which may be substituted, carboxy group, alkoxy group which may be substituted, substitution Optionally substituted alkoxycarbonyl group, optionally substituted aryl group, optionally substituted aryloxy group, optionally substituted aryloxycarbonyl group, optionally substituted aralkyl group, optionally substituted aralkyloxy Group, optionally substituted aryloyl group, optionally substituted arylthio group, optionally substituted arylsulfinyl An optionally substituted arylsulfonyl group
  • heteroaryloxy group optionally substituted alkylcarbonyl group, substituted Nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may be substituted, aralkyloxycarbonyl group which may be substituted, cycloalkyloxycarbonyl group which may be substituted, tetrahydrofuranyloxycarbonyl group, cinnamylo alkoxycarbonyl group, or a group of the formula: A C (O) OCH (R 1 8) OC (O) R 1 9 ( wherein, R 1 8 is hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, consequent Represents a loanoalkyl group or an alkoxy group, and R 19 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyloxy group, an optionally substituted alkoxy group.
  • R 2 and R 3 may together form an oxo group on the ring;
  • R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an alkoxycarbonylmethyl group;
  • R 3 and R 5 may together form a double bond on the ring
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are a benzene ring which may be substituted with an adjacent carbon atom, a cycloalkene ring which may be substituted, or a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted; May form a ring:
  • R 6 is a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, a cycloalkyl group which may be substituted, an aryl group which may be substituted, a vinyl group which may be substituted, a nitrogen-containing saturated hetero group which may be substituted; A ring group, or an optionally substituted heteroaryl group;
  • -Y-NH 2 represents a group represented by the following formula (A) or a group represented by the following formula (B).
  • m represents 0, 1, or 2
  • R 7 is absent, presents 1 or 2 times, and is each independently a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, or may be substituted.
  • R 7 represents an optionally substituted radical group or two R 7s together represent methylene or ethylene, and may be bonded to the two carbon atoms constituting the ring to form a new ring.
  • n 0, 1, or 2
  • R 8 is absent, presents 1 or 2 times, and is each independently a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, or may be substituted.
  • An alkoxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted amino group, a carboxy group, an optionally substituted alkoxycarbonyl represents a group, or an optionally substituted radical group, or two R 8 taken together represent methylene or ethylene, and may combine with the two carbon atoms of the ring to form a new ring.
  • a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • one Y—NH 2 is a group represented by the formula (A), and m is 1 or 2, or one Y—NH 2 is a group represented by the formula (B),
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 forces A benzene ring which may be substituted with an adjacent carbon atom, a cycloalkene ring which may be substituted, or a 5- or 6-membered which may be substituted
  • R 2 is a hydrogen atom, a cyano group, an alkyl group which may be substituted, a carboxy group, an alkoxy group which may be substituted, an alkoxyl group which may be substituted, a cyclo group which may be substituted Alkyloxycarbonyl group, optionally substituted aryl group, optionally substituted heteroaryl group, optionally substituted aryloxy group, optionally substituted aryloxycarbo group, optionally substituted Aralkyl group, optionally substituted aralkyloxy group, optionally substituted aroyl group, optionally substituted alkylcarbonyl group, tetrahydrofuranyloxycarbonyl group, cinnamyl An oxycarbonyl group, or a group represented by the formula: C (O) OCH (R 18 ) OC (O) R 19 (wherein R 18 and R 19 are as defined in [1].) [4] The compound according to the above or a prodrug thereof, or a pro
  • R 2 is a hydrogen atom, a cyano group, an alkyl group which may be substituted, a carboxy group, an alkoxy group which may be substituted, an alkoxyl group which may be substituted, a cyclo group which may be substituted Alkyloxycarbyl group, aryl group which may be substituted, heteroaryl group which may be substituted, aryloxy group which may be substituted, aryloxy group which may be substituted, aralkyl group which may be substituted An optionally substituted aralkyloxy group, an optionally substituted aroyl group, an optionally substituted alkyl canoleponinole group, a tetrahydrofuraninoleoxycanoleponinole group, a cinnamino ethoxy carbonyl group, or a formula: 1 C (O) OCH (R 18) OC (O) R 19 ( wherein, R 18 and R 19 have the same meanings as described [1].
  • R 9 is absent, presents one or two, and each is independently a halogen atom, a hydroxyl group, a honoleminole group, a carboxy group, a cyano group, an alkylthio group, an alkylsulfyl group, an alkylsulfonyl group, an alkyl group , Nodroalkyl group, cycloalkyl Group, alkoxy group, haloalkoxy group, amino group which may be substituted, rubamoyl group which may be substituted, alkoxycarbonyl group, alkyl group which may be substituted, cycloalkylcarbonyl group which may be substituted A good aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group, or two R 9 taken together represent a ⁇ 3 alkylenedioxy group;
  • R 1 Represents absent, one or two, and each independently represents a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, or a haloalkoxy group;
  • R 11 represents a methyl, ethyl, chlorine or bromine atom
  • R 12 represents a hydrogen atom, methyl, ethyl, chlorine atom, or bromine atom
  • R 13 represents a hydrogen atom, methyl or ethyl
  • p 0, 1 or 2
  • R 14 represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R 6 is of formula (C), absent 1 R 9, 1 or 2 exists, each independently, a halogen atom, Shiano group, an alkylthio group, an alkylsulfonyl Interview group, - 3 is an alkylenedioxy group, an alkyl group, a noloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkylcarbonyl group, a haloalkylcarbonyl group, or a cycloalkylcarbonyl group.
  • R 15 represents a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, or a haloalkoxy group
  • R 16 represents a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • R 1 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and the substituent of the optionally substituted alkyl group may be a fluorine atom.
  • R 1 is a group represented by the formula: one R a— R b—R c, [1 :! Or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein
  • R a represents an alkylene chain
  • R b is a single bond or a carbonyl group
  • R c is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted aryloxy group, or an optionally substituted Represents a heteroaryloxy group.
  • R 4 has the same meaning as described in [1]
  • R 15 and R 16 each have the same meaning as described in [12]
  • R 1a represents a hydrogen atom, methyl, or a compound represented by the formula: —Rb— R c (wherein Ra, 1 and 10 each have the same meaning as described in [14])
  • R 2a represents a cyano group, a carboxy group, an oxazolyl group, an optionally substituted Coxycarbonyl group, cycloalkyloxycarboyl group which may be substituted, tetrahydrofuranyloxycarboyl group, aryloxycarboyl group which may be substituted, cinnamyloxycarboyl group or the formula: A C (O) OCH (R 18 ) OC
  • R 1 6 are as defined according [12], R 1 a and R 2 a have the same meanings as described [16], R 1 5 a is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, Shiano Group, methyl
  • R 2a is a carboxy group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, or a formula: — C (O) OCH (R 18 ) OC (O) R 19 , wherein R 18 and R 19 are represented by [ 1]
  • ring A is an optionally substituted benzene ring, an optionally substituted cycloalkene ring, or an optionally substituted 5 A compound represented by [1], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 has the same meaning as described [1]
  • R 1 6 are as defined according [12]
  • R 1 5 a have the same meanings as described [17]
  • A is [20] and wherein The compound according to [1], or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is represented by:
  • R 1 has the same meaning as described [1]
  • R 1 6 are as defined according [12]
  • R 1 5 a have the same meanings as described [17]
  • R 1 7 is absent Or from 1 to 4 each independently of each other, a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkyloxy
  • R 1 is a hydrogen atom, methynole, or a formula: one Ra—R b—R c (where Ra, 113 10: has the same meaning as described in [14].)
  • R 17 Fluorine atom, chlorine atom, cyano group, carboxy group, acetyl, dimethinorecanolevamoinole, getylcarbamoyl, methinole, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy , Ethoxy, isopropoxy, difluromethoxy, trifluoromethoxy, alkoxyalkyl group which may be substituted by halogen atom or hydroxyl group, alkoxy group which may be substituted
  • R 17 force A fluorine atom, a cyano group, a carboxy group, an alkoxymethyl group optionally substituted with a halogen atom, an alkoxycarbonyl group optionally substituted, a cycloalkyloxy group optionally substituted group, tetrahydrofuranyl - Ruokishi Karuponiru group, cinnamyl Ruo propoxycarbonyl sulfonyl group, or a group of the formula; in one C (O) OCH (R 1 8) OC (O) R 19 ( wherein, R 18 and R 19, [ 1]
  • a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [27] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a therapeutic agent for diabetes comprising the compound according to any one of [1] to [27] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;
  • the present invention relates to a method for treating diabetes.
  • the compound of the present invention has excellent DPP-IV inhibitory activity and is useful as a therapeutic agent for diabetes BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the number of substituents in the group defined by “may be substituted” or “substituted” is not particularly limited as long as it can be substituted, and is 1 or more. Except where otherwise indicated, the description of each group also applies to the case where the group is part of another group or a substituent.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
  • the alkyl group J includes, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyline, butyl, isobutyl, sec-butynole, tert-butyl, pentyl, isopenpentole, neopentyl, 1-ethylpropynole, hexinole, isohexyl, 1,1-dimethinobutyl, 2,2-dimethynolebuty /, 3,3-dimethylbutynole, 2- And preferably a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, or tert-butyl. And the like.
  • alkenyl group includes, for example, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples include bier, propenyl, methylpropenyl, butyr, and methylbutenyl.
  • alkynyl group examples include an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • cycloalkyl group examples include a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms. Specifically, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl, adamantyl or Norpol and the like. Preferable examples include a cycloalkynole group having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • aryl group examples include an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl. It is.
  • aralkyl group examples include those in which an aralkyl group is bonded to an alkylene chain. Specifically, for example, benzyl, 2-phenylethyl, 1-naphthylmethyl and the like can be mentioned.
  • alkylene chain examples include an alkylene chain having 1 to 3 carbon atoms, and specific examples include methylene, ethylene, and trimethylene.
  • heteroary / le group includes, for example, a 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic group containing one or more (eg, 1 to 4) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. And the like.
  • a 5- or 6-membered group containing one hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, and the like and specific examples include pyridyl, phenyl and furyl.
  • heteroarylalkyl group those exemplified as the above heteroaryl group can be mentioned.
  • alkylcarbonyl group includes, for example, an alkylcarboyl group having 2 to 4 carbon atoms, and specific examples include acetyl, propionyl, and butyryl.
  • cycloalkylcarbonyl group examples include a cycloalkylcarbonyl group having 4 to 11 carbon atoms. Specifically, for example, cyclopropylcarbonyl, cyclobutynolecarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcanolebonyl, adamantylcarbonyl, norpolnylcarbonyl and the like can be mentioned. Preferable examples include a cycloalkylcarbinole group having 4 to 7 carbon atoms. Specific examples include cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, and cyclopentylcarbo. Nyl, or cyclohexylcarbonate.
  • aroyl group examples include an aroyl group having 7 to 11 carbon atoms, and specific examples thereof include benzoyl, 11-naphthoyl and 2-naphthoyl.
  • heteroaryl moiety of the “heteroarylcarbonyl group” examples include those exemplified as the aforementioned heteroaryl group.
  • alkoxycarbonyl group examples include, for example, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, and specific examples thereof include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, 2-propoxycarbonyl or tert-carbonyl. Putoxycarbonyl and the like.
  • aryloxycarbonyl group examples include an aryloxycarbonyl group having 7 to 11 carbon atoms, and specific examples thereof include, for example, phenyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl and 1-naphthylcarbonyl. Xycarbonyl group and the like.
  • alkoxy group includes, for example, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and specifically, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy And the like.
  • cycloalkyloxy group examples include a cycloalkyloxy group having 3 to 10 carbon atoms. Specifically, for example, cyclopropyloxy, cyclobutynoleoxy, cyclopentyloxy, cyclohexynoleoxy, cyclo Heptinolexy, adamantyloxy, norbornyloxy and the like. Preferred are, for example, cycloalkyloxy groups having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples include, for example, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy or cyclohexyloxy. Can be
  • cycloalkyloxycarbonyl group those exemplified as the aforementioned cycloalkyloxy group can be mentioned.
  • aryloxy group examples include an aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include phenoxy, 11-naphthyloxy and 2-naphthyloxy.
  • aralkyl group of the “aralkyl group” Specific examples include, for example, benzyloxy and 2-phenylethyloxy.
  • aralkyl moiety of the “aralkyloxycarbonyl group” examples include those exemplified as the aforementioned aralkyl group.
  • heteroaryl moiety of the “heteroaryloxy group” examples include those exemplified as the aforementioned heteroaryl group.
  • alkylthio group examples include an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include, for example, meth ⁇ / rethio, eth ⁇ thio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec- Butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio and the like. Preferable examples include an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio and tert-butylthio.
  • alkylsulfenyl group examples include an alkylsulfenyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include, for example, methylsulfinyl, ethinolesnolefinyl, propinolesulfininole, and isopropinolesulfine. Binore, butinolesulfinol, pentylsulfinyl, hexylsulfinyl and the like. Preferably, for example, an alkylsulfenyl group having 1 to 4 carbon atoms and the like are mentioned. Specific examples include, for example, methinolesulfenyl, ethylsulfinyl, propylsulfiel, isopropylsulfinyl and butylsulfinyl. No.
  • alkylsulfonyl group examples include an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include, for example, methylsulfonyl, ethylsulfol, propinolesphenol, Isopropinoresnorefoni / le, petit / resnorlehoninole, pentinolesulfol, hexylsulfoninole and the like.
  • an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms and the like can be mentioned.
  • Specific examples include, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propinoresnolehoninole, isopropinoresnolehoninole and butylsulfonyl Is mentioned.
  • arylthio group examples include an arylthio group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include phenylthio, 1.1-naphthylthio, and 2-naphthylthio.
  • arylsulfiel group examples include an arylsnorphiel group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include, for example, fue ⁇ / snorrefy-norre, 1-naphthylsulfiel or 21-naphthyl Sulfinyl and the like.
  • arylsulfonyl group includes, for example, an arylsulfonyl group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include, for example, phenylsnolephoninole, tosyl, 1-naphthylsulfonyl and 2-naphthylsulfonyl and the like. Is mentioned.
  • nitrogen-containing saturated heterocyclic group for example, a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group having 1 to 2 nitrogen atoms and optionally having an oxygen atom or a sulfur atom, etc.
  • Specific examples thereof include, for example, pyrrolidyl, imidazolidinyl, piberidil, monoreholienole, thiomonoreolini / re, dioxotimo / reolininole, hexamethyleneimilinyl, oxazolidiel, thiazolidinizil, imidazolidinyl, imidazolidinyl, imidazolidinil Examples include lysinyl, oxoxazoliduryl, dioxoxazolidinyl, dioxothiazolidinyl, tetrahydrofural, and tetrahydropiVdinyl.
  • substituent in the “optionally substituted alkyl group” examples include (1) a halogen atom, (2) a hydroxyl group, (3) a cyano group, (4) a carboxy group, and (5) a cycloalkyl group which may be substituted.
  • arylsulfonyl group (14) optionally substituted aralkylsulfonyl group, (15) optionally substituted alkoxy group, (16) optionally substituted cycloalkyloxy group, (17) substituted Alkoki (18) optionally substituted aryloxycarbonyl group, (19) optionally substituted amino group, (20) optionally substituted rubamoyl group, (21) alkylsulfoyl group, (22) an alkylcarbo group which may be substituted, (23) a cycloalkyloxycarbonyl group, (24) a tetrahydrofureroxycarbonyl group, or (25) a tetrahydrofuranyl group.
  • substituent in the above (5) “optionally substituted cycloalkyl group” include, for example, an alkyl group, an aralkyl group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, and a fluorine atom.
  • substituents in the above-mentioned (6) “optionally substituted aryl group” include those exemplified as the substituent in the below-mentioned “optionally substituted aryl group”.
  • substituent in the “good heteroaryl group” include, for example,
  • an alkyl group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoronoreloethyl, perfluoroethyl
  • 2-fluoro-11- (fluoromethinole) etinole 1-1 (diphnolelomethinole) -1,2,2-difluoroethyl, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy or ethoxypropoxy, etc. )
  • an alkoxy group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perphnoleoxy ethoxy, 2 —Fluoro-1- (fluoromethyl) ethoxy, 1— (difluoromethyl) -1,2,2-difluoroethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy or ethoxypropoxy.
  • a cyano group for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perphnoleoxy ethoxy, 2 —Fluoro-1- (fluoromethyl) ethoxy, 1—
  • a carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group (for example, carbamoyl, methyl canolebamoyl, dimethinolecarbamoinole, ethinole levamoyl or getylka / levamoyl);
  • alkyl group for example, carbamoyl, methyl canolebamoyl, dimethinolecarbamoinole, ethinole levamoyl or getylka / levamoyl
  • alkyl group for example, carbamoyl, methyl canolebamoyl, dimethinolecarbamoinole, ethinole levamoyl or getylka / levamoyl
  • aralkyl moiety of the above-mentioned (14) “optionally substituted aralkylsulfol group” include those exemplified above as the aralkyl group.
  • an alkylcarbonyloxy group for example, methylcarboxy-, ethylcarboxy / propyloxy, propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, ptinolecarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy, etc.
  • an alkoxyl ruponyl group for example, methylcarboxy-, ethylcarboxy / propyloxy, propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, ptinolecarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy, etc.
  • an amino group which may be substituted with an alkyl group for example, amino, dimethylamino, dimethylamino, etc.
  • alkoxycarbonyloxy groups for example, methoxycarboxy-, ethoxycarbonyloxy, 2-propoxycarponyloxy or tert-butyloxycarponyloxy, etc.
  • a cycloalkyloxycarbonyloxy group for example, pentyloxycarbonyl poninoleoxy, cyclohexyloxylponyloxy, cyclopentoxycarbonylcarbonyloxy, etc.
  • a phenyl group which may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, phenol, 2-phenol, 3-phenol, 4-phenol, 2-phenol Phenyl, 3-chlorophenol, 4-chlorophenol, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 3-ethoxyphenyl, 4 1-ethoxyphenyl, 2-isopropoxyphenyl, 31-isopropoxyphenyl, etc.
  • an alkoxy group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, 2-fluoro-11- (fluoromethyl) ethoxy, 11- (difluoromethyl) 1-2,2-difluoroethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy or ethoxypropoxy.
  • a cycloalkyl group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, 2-phenylenocyclopropinole, 2-methoxycyclopropyl, 2-phenolylcyclobutyl, 3-fluorocyclobutyl or 3-fluorocyclobutyl; And methoxycyclobutyl.
  • Examples of the substituents in the above (16) “optionally substituted cycloalkyloxy group” and (17) “optionally substituted alkoxyl alkoxyl group” include the above “(15)”
  • Examples of the substituent in the (optionally substituted alkoxy group) include the substituents in the above (18) “optionally substituted aryloxycarbonyl group”.
  • Examples of the substituent in the aryl group which may be performed include those exemplified above.
  • Amino groups that may be substituted also include (i) imido.
  • Examples of the substituent in the (20) “optionally substituted rubamoyl group” include, for example, an alkyl group and a cycloalkyl group. Further, two substituents of the carbamoyl group are bonded to form, for example, pyrrolidine (the pyrrolidine may be further substituted with a hydroxyl group), piperidine, morpholine, thiomorpholine, and thiomo. Fats that may contain carbon, nitrogen, or oxygen, such as ruphorin oxide, thiomorpholine dioxide, or piperazine (the nitrogen atom of the piperazine may be substituted with methyl or ethyl). A heterocyclic ring may be formed.
  • carbamoyl group examples include, for example, carbamoyl, meth / lecarbamoy / le, dimethy / lecarbamoyl, ethynolecanolebamoyl, ethynole lvamoyl, ethylmethylcarbamoyl, methylpropyl
  • carbamoyl examples include carbamoyl, cyclopropyl pyrubamoyl, cyclopropylmethylcarbamoyl, pyrrolidinocarbol, piperidinocarbur, and morpholinocarbonyl.
  • an aryl group which may be substituted (e) an aryl group which may be substituted (as the substituent, for example, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, etc.),
  • substituents of the “optionally substituted alkylthio group”, the “optionally substituted alkylsulfinyl group”, and the “optionally substituted alkylsulfonyl group” include the aforementioned “optionally substituted Examples of the substituent for the “alkyl group” include those exemplified above.
  • an alkyl group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethylinole, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethylinyl, perfluorinated Tyl, 2-fluoro-11- (fluoromethyl) ethyl, 1-1 (difluoromethyl) 1-2,2-difluoroethyl, T JP2004 / 017828
  • alkoxy group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-diphnoleo ethoxy, 2'2,2-trinoleo ethoxy, perphnoleo ethoxy
  • a an alkoxy group which may be substituted with a halogen atom or an al
  • a halogen atom eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl
  • Thiol eg, perfluoroethyl, 2-fluoro-11- (fluoromethyl)
  • a carbamoyl group that may be substituted with an alkyl group (for example, carbamoyl, methylcanolebamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, or ethynole levamoyl);
  • substituent of the “optionally substituted bull group” include a halogen atom and an alkyl group.
  • substituted butyl group examples include, for example, 1-propylene, 2-methyl-1-propylene, 2-chloro-11-propylene and the like.
  • substituent of the “optionally substituted ethynyl group” include an alkyl group and a cycloalkyl group.
  • substituted ethur group examples include, for example, etyridine, propylidine, 2-cyclopropyl-1-ethylidine and the like.
  • substituents of the “optionally substituted cycloalkyl group” include those exemplified as the substituents in the above (5) “optionally substituted cycloalkyl group” as the substituent of the aforementioned “optionally substituted alkyl group”. Things.
  • an alkyl group substituted with a halogen atom, an alkoxy group or a cycloalkyl group for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-diphnoleolotineol, 2,2,2-trifnoreole
  • Loetinole No ⁇ 0 —Funoleoloetinole, 2-Fluoro-11 (fluoromethyl) etinole, 1- (Diphnoleolomethyl) 1,2,2-Difluoretyl, methoxymethinole, ethoxymethinole, methschietinole, ethoxyethyl, meth Toxipropyl or ethoxypropyl, etc.),
  • a phenyl group optionally substituted with the following (aa), (bb) or (cc):
  • alkoxy group which may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s ec.—butoxy, tert.—butoxy, phnoleolomethoxy, diphnorelomethoxy, trifluoromexoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trihexolenoethoxy, perfluoroethoxy, 2-fluoro- Examples include 1- (fluoromethyl) ethoxy, 1- (dichloromethyl) 1-2,2-diphnoreoethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyxetoxy, methoxypropoxy or ethoxypropoxy. ),
  • a halogen atom for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl
  • an alkoxycarbonyl group which may be substituted with a halogen atom for example, methoxycanoleponinole, ethoxycanoleponinole, propoxycarbonole, isopropoxycarbonyl, butoxycarpoyl, isobutoxycarbonyl, sec— Butoxycarbonyl, tert-butoxycarbounole, phnoreolome ethoxycanolebonore, diphnorelometoxoxy canoleponinole, 2,2-difluoroethoxycarponyl, 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, etc. ),
  • a halogen atom for example, methoxycanoleponinole, ethoxycanoleponinole, propoxycarbonole, isopropoxycarbonyl, butoxycarpoyl, isobutoxycarbonyl, sec— Butoxycarbony
  • a carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group (for example, carbamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl or getylcarbamoyl);
  • Nitrogen-containing saturated heterocyclic group for example, pyrrolidyl, piberidyl, morphoni Ryl or piperazinyl (the nitrogen atom of the piperazine may be substituted with, for example, methyl, ethyl or propyl) and the like.
  • An alkyl group, a fluoroalkyl group for example, fluoromethyl, difluoromethylinole, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, etc.
  • alkoxyalkyl Groups for example, methoxymethyl, ethoxymethyl or isopropoxymethyl
  • cycloalkyloxyalkyl groups for example, cyclopropyloxymethyl, cyclopropyloxyshetyl or cyclobutyloxy).
  • An alkoxy group, a cycloalkyloxy group, or a cycloalkyloxy group which may be substituted with a halogen atom for example, 3-carboxycyclobutyoxy, 3-methoxyphenol / reoxy, 3-oxy.
  • a halogen atom for example, 3-carboxycyclobutyoxy, 3-methoxyphenol / reoxy, 3-oxy.
  • a hydroxyl group, an oxo group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyloxy group, an oxygen-containing heterocyclic group which may be substituted for example, 5 to 6 having an oxygen atom
  • an oxygen-containing heterocyclic group which may be substituted (for example, 5 to 6 having an oxygen atom
  • examples thereof include a membered saturated heterocyclic group and the like, specifically, for example, tetrahydrofurel, tetrahydroviranyl, etc.
  • the substituent include a halogen atom, an oxo group, an alkoxy group, and the like.
  • an alkoxy group which may be substituted with a halogen atom for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, 2-hydroxyethoxy, carboxymethoxy, Methoxy Canoleboninolemethoxy, Ethoxycarpal methoxy, te rt-butoxycarbonyl methoxy, cyclopropyl methoxy, cyclobutyl methoxy, methoxy methoxy, ethoxy methoxy, methoxy ethoxy, ethoxy ethoxy, isopropoxy methoxy, cyclopropyl methoxy methoxy, cyclobutyl methoxy methoxy, fluoro methoxy , Diphnoreolomethoxy, trifnoreolomethoxy, 2,2-diphnoleoethoxy, 2,2,2-trifluoroeoxy, perfluoro
  • an alkenyl group which may be substituted with a halogen atom (for example, butyl, probenyl, methylpropenyl, butenyl or methylbutenyl, etc.),
  • an amino group which may be substituted with an alkyl group for example, amino, methylamino, ethylamino, propinoleamino, dimethylamino, methylethylamino, or ethylamino;
  • an alkylcarbyl group which may be substituted for example, a halogen atom, an alkoxy group, a cycloalkyl group, etc.
  • alkylcarboxy group for example, methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy or isopropylcarbonylcarbonyl, etc. :) ', (22) cycloalkyl group optionally substituted by fluorine atom (For example, cyclopropinole, cycloptinole, cyclopentinole, 2-phnoleolocyclopropyl, 2-funoleocyclobutyl, 3-fluorocyclobutyl / resin butyl, adamantyl or nonolebornyl, etc.).
  • a cycloalkyl group which may be substituted with a fluorine atom (for example, cyclopropylcarbonyl, 2-fluorocyclopropylcarbonyl, cyclobutylbutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, etc.),
  • a heteroaryl group which may be substituted (for example, a substituent may be a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkyl group, a haloalkoxy group, etc.),
  • R T is absent, or one or more, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a carboxy group, an alkyl group which may be substituted (as a substituent, For example, a halogen atom or an alkoxy group, etc.
  • an optionally substituted alkoxycarbonyl group for example, a halogen atom or an alkoxy group may be mentioned.
  • An optionally substituted alkoxy group substituted examples of the group include a halogen atom or an alkoxy group, etc.
  • an optionally substituted carbamoyl group an example of the substituent is an alkyl group, etc.
  • a saturated heterocyclic group an oxycarbonyl group.
  • saturated heterocyclic groups include, for example, those having one or two oxygen atoms, nitrogen atoms, and one or two Z or sulfur atoms.
  • Examples thereof include a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group, specifically, for example, tetrahydrofurel, tetrahydrovinyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothioviranyl, tetrahydroxoxothiopi Rael, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazyl, imidazolidyl, oxazolidyl, or thiazolidyl. Or represents), or two R T Gar methylene turned cord represents ethylene, trimethylene, tetramethylene or Butenire down, combined with one or two carbon atoms constituting the ring to form a new ring You can do it.
  • R x represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • Or (28) represents an arylo group or the like.
  • Optionally substituted heteroaryl group "optionally substituted aralkyl group”, “optionally substituted heteroarylalkyl group”, “optionally substituted aryloyl group”, “optionally substituted "Heteroarylcarbonyl group”, “optionally substituted aryloxycarbonyl group”, “optionally substituted aryloxy group”, “optionally substituted arylalkyloxy group”, “optionally substituted aryloxy group”
  • An aralkyloxycarboxy group, an optionally substituted heteroaryloxy group, an optionally substituted arylthio group, an optionally substituted arylsulfiel group, and a Examples of the substituent in the “optionally substituted aryl group” include those exemplified as the substituent in the aforementioned “optionally substituted aryl group”. That.
  • substituent of the “optionally substituted alkylcarbonyl group” examples include (22) the “optionally substituted alkylcarbol group” as the substituent in the aforementioned “optionally substituted alkyl group”. Examples of the substituent include those exemplified above.
  • substituent of the “optionally substituted cycloalkylcarbonyl group” include a halogen atom or an anoreoxy group.
  • substituents of the “optionally substituted cycloalkyloxy group” include the following.
  • substituent of the “optionally substituted rubamoyl group” examples include, for example,
  • a halogen atom for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, fluoromethoxy, diphnorelomethoxy, trifrenolelomethoxy, 2 , 2-Difluoroethoxy, 2,2,2-Triflu
  • a halogen atom for example, methyl, ethynole, propynole, isopropynole, butynole, methinole, ethynole, propynole, isopropynole, butynole, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2 , 2-difluoro loetinole, 2,2,2_trifnoreomethyl, perphnoleloethyl, 2-fluoro-1- (fluoromethyl) ethylin or 1- (difluoromethyl) -2,2-difluoromethyl )
  • a halogen atom for example, methyl, ethynole, propynole, isopropynole, butynole, methinole, ethynole, propynole, isopropynole, butynole, fluoromethyl, di
  • an arylsulfur group which may be substituted (for example, a substituent includes a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, etc.),
  • an optionally substituted aryloyl group (as the substituent, for example, a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, an alkoxyl propylonyl group or a C 1-3 alkylenedioxy group; Etc.).
  • the “optionally substituted rubamoyl group” include, for example, And methylcanolebamoyl, dimethinolecanolebamoinole, ethylcanolepamoyl, getylkarbamoinole, ethylmethylcarbamoyl, phenylcanolebamoyl or phenylenolemethyltylcarbamoyl.
  • two substituents of the carbamoyl group are bonded to form pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine oxide, thiomorpholine dioxide, or piperazine (the nitrogen atom of the piperazine is May be substituted with, for example, methyl, ethyl, or propyl), and may form an aliphatic heterocyclic ring which may contain carbon, nitrogen, oxygen, or sulfur.
  • pyrrolidino carbamoyl, piperidino carbamoyl or morpholino carbamoyl and the like can be mentioned.
  • substituent of the “optionally substituted nitrogen-containing saturated heterocyclic group” include, for example,
  • An alkyl group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethinole, diphnolelomethinole, trifnolelomethinole, 2-funoleoloetinole, 2,2-diphoroethyl, and perfluoromethyl
  • a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethinole, diphnolelomethinole, trifnolelomethinole, 2-funoleoloetinole, 2,2-diphoroethyl, and perfluoromethyl
  • An alkoxy group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy, ethoxypropoxy, etc.
  • R 7 or R 8 When two R 7 or R 8 are present, they may be on the same or different carbons. Two R 7 or R 8 together represent methylene or ethylene, and when bonded to one or more carbon atoms constituting a ring to form a new ring, are represented by the same or different carbon (s): To form a spiro ring or a bicyclo ring.
  • Methylene become two R T gar cord, ethylene, trimethylene, even tetramethylene properly represent butenylene, and to form a new ring bonded to one or two carbon atoms constituting the ring may be the same or different Via carbon, spiro or bicyclo ring Is formed.
  • haloalkoxy group includes, for example, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom, and specifically, for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy. .
  • haloalkyl group includes, for example, a group having 1 to 1 carbon atoms substituted with a halogen atom.
  • fluoromethyl difluoromethyl, trifluoromethyl, 21-fluoroethyl, perfluoroethyl, and the like.
  • rCis alkylenedioxy group examples include methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy and the like.
  • substituted alkyl group for example, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms (for example, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like can be mentioned) or substituted. And an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted with a good aryl group (for example, phenyl and the like). Specific examples include benzyl / p, p-chlorobenzyl, p-methoxybenzinole, p-phenolylbenzyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and the like.
  • substituted alkenyl group for example, a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms (eg, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.) or an aryl group (eg, phenyl) And alkenyl groups having 2 to 3 carbon atoms and the like.
  • a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms eg, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.
  • aryl group eg, phenyl
  • alkenyl groups having 2 to 3 carbon atoms and the like examples include phenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like, and vinyl, propyl, aryl, isopropyl, and the like.
  • alkenyloxy group for R 19 includes, for example, a linear or branched alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms. Specific examples include aryloxy and isobbutyroxy.
  • substituted alkoxy group for example, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms (for example, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexynole, cycloheptyl and the like can be mentioned) or substituted.
  • an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms substituted with an aryl group eg, phenyl and the like.
  • substituted alkenyloxy group for R 19 , for example, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like) can be mentioned. Or an optionally substituted aryl group (for example, fuel, etc.), and an aryloxy group having 2 to 3 carbon atoms substituted with an aryl group. Examples include phenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopropyl, and the like substituted buroxy, propyloxy, aryloxy, isopropyloxy, and the like.
  • a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like
  • an optionally substituted aryl group for example, fuel, etc.
  • Ariruokishi group optionally in R 1 9, if for example in particular, phenoxy, p- two Torofuenokishi, p- methoxy phenoxyethanol, p- Fuzoreo port phenoxy, naphthoxy, and the like.
  • Specific examples of the group represented by) include, for example, bivaloyloxymethoxycarbonyl, 1- (cyclohexyloxyl-ponyloxy) ethoxycarponyl, 5-methyl-2-oxo-oxo 1,1, 3-Dioxolene 4-I-inolemethoxycanoleponyl, acetooxymethyloxycarbonyl, propyloxymethoxycarbonyl, n-Ptinole xymethoxycarbonyl, isobutyloxymethoxyethoxycarbonyl, 11- (ethoxycarboxy) ethoxy Carbonyl, 1- (acetyloxy) ethoxycarbyl, 1- (isobutyloxy) ethoxycarbonyl, cyclohe
  • substituents in the “optionally substituted alkyl group” and the “optionally substituted alkoxy group” in R c include a halogen atom, an alkoxy group and a cycloalkyl group.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are a benzene ring which may be substituted with an adjacent carbon atom, a cycloalkene ring which may be substituted, or a 5- to 6-membered aromatic May form a heterocyclic ring.
  • ring A represents an optionally substituted benzene ring, an optionally substituted cycloalkene ring, or an optionally substituted 5- to 6-membered aromatic heterocycle.
  • the substituent of ring A may be a carboxy group or a prodrug thereof.
  • the substituent on ring A may be one that can be biologically or chemically converted in vivo or the like.
  • Ring A forms a benzene ring is specifically defined by the formula (IV) and the formula (I Va)
  • the substituent of the “optionally substituted benzene ring” portion in ring A includes the aforementioned R 1
  • those exemplified as the substituent in the "optionally substituted aryl group” and the like can be mentioned.
  • Examples of the cycloalkene ring in the “optionally substituted cycloalkene ring” in ring A include a cycloalkene ring having 4 to 10 carbon atoms, and specifically, for example, cycloptene, cyclopentene, cyclohexene And cycloheptene or norbornylene.
  • Ring A forms a cycloalkene ring is specifically represented by Formula (IV), for example, Formula (IVb):
  • cycloalkene ring may contain an oxygen atom.
  • j and k each represent an integer of 0 to 3. However, if one of j and k is 0, the other is 2 or 3. And the like.
  • substituent of the “optionally substituted cycloalkene ring” portion in ring A include, for example, an alkyl group, an aralkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxy group, an oxo group, and a fluorine atom.
  • substituent of the “optionally substituted cycloalkene ring” portion in ring A include, for example, an alkyl group, an aralkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxy group, an oxo group, and a fluorine atom.
  • the 5-membered aromatic heterocyclic ring include, for example, a 5- to 6-membered aromatic heterocycle containing one or two selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms, and one to three heteroatoms in addition to carbon atoms. Rings.
  • thiophene furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, oxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, thiazole, isothiazonole, oxazonole, or isoxazole.
  • Ring A forms a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring is specifically defined by the formula (IV), for example, the formulas (IVc-1), (IVc-2), (IVc-3 ), (IVc-4), (IVc-5), (IVc-6), (IVc-7), (IVc8), (IVc-1 9), (IVc-10), (IV c-1 1) or (I Vc— 12)
  • substituents of the “optionally substituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring” part in ring A include those exemplified as the substituent in the “optionally substituted heteroaryl group”.
  • formula (I) preferably comprises formula (II):
  • R 4 has the same meaning as described in [1]
  • R 15 and R 16 each have the same meaning as described in [12]
  • R 1a represents a hydrogen atom, methyl, or a formula: -R a -Rb-R c (wherein, Ra, phop!
  • R 2a represents a cyano group, a carboxy group, an oxazolyl group, Optionally substituted alkoxycarbonyl group, optionally substituted cycloalkyloxycarbonyl group, tetrahydrofuranyloxycarbonyl group, optionally substituted aryloxycarbonyl group, cinnamyloxycarbonyl group one C (O) OCH (R 18 ) OC (O) R 19 ( wherein, R 18 and R 19 have the same meanings as described [1].) represents a group represented by): or formula. And more preferably formula (III):
  • R 1 6 are as defined according [12], R 1 a and R 2 a have the same meanings as described [16], R 1 5 a is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, Shiano Group, methyl
  • “Prodrugs” include those which can be readily hydrolyzed in vivo to regenerate the compound (I) of the present invention, specifically, for example, the amino group of the compound represented by the formula (I) However, compounds derived from one NHQX and the like can be mentioned. Where Q x is The following are listed
  • R 2 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group or an optionally substituted Ariru group.
  • R 2 2 and R 2 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group independently.
  • R 2 4 is a hydrogen atom, an alkyl, Ariru group or a benzyl group.
  • R 25 represents an alkyl group or a benzyl group.
  • Preferable Q x includes the group (1) and the group (3).
  • R 2 2 is a hydrogen atom
  • R 2 3 is a hydrogen atom
  • a Mechinore or Echinore include those R 2 4 is methyl or Echiru.
  • prodrugs are those that change to the original compound under physiological conditions, as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs, Volume 7, Molecular Design,” pp. 163 to 198. Is also good.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, hydrogen bromide, sulfate, phosphate or nitrate, or acetate, propionate, oxalate, succinate , Lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate
  • organic acid salts such as methanesulfonic acid salt, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid salt and ascorbate.
  • the present invention also includes a compound represented by the formula (I) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also, these hydrates or solvates such as ethanol solvate are included. Furthermore, the present invention includes all tautomers, present stereoisomers, and crystalline forms of all embodiments of the compound (I) of the present invention. Preferred examples of the compound of the present invention include the following compounds. In addition, in the exemplified compounds in the following table, the following abbreviations may be used for simplification of the description.
  • 2-Py 2-pyridyl group, 3-Py: 3-pyridyl group, 4-Py: 4-pyridyl group, Ph: phenyl group, Et: ethyl group, Me: methyl group, nPr: n-propyl group, i-Pr: isopropyl group, n-Bu: n-butyl group, t-Bu: tert-butyl group, Bn: benzyl group, Ac: acetyl group, cycpro: cyclopropyl Group, cycbu: cyclobutyl group, cychex: cyclin hexinole group, etoet: ethoxyxetyl group, meoet: methoxetinole group, f2etoet: 2,2-difluoroethyloxetyl group, f2meoet: diphnorelomethoxetyl group
  • n and R 8 are the same as those described in the item [1].
  • ⁇ and R 8 have the same meanings as described in the item [1].
  • a portion corresponding to RR 2 and R 4 described in the item [1] or a partial structure thereof Is an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted cycloalkoxycarbonyl group, an optionally substituted aryloxycarbonyl group, or an optionally substituted aralkyl Oxycarboni
  • the substituent may be converted to a ⁇ carboxy group, '' respectively, under physiological conditions in vivo, by oxidation, reduction, hydrolysis with carohydrate, or hydrolysis by gastric acid. is there.
  • TTMM SS : Totrylimetimethinoinoreshirisigiriguregure group
  • the compound represented by the formula (I) can be synthesized from known compounds by combining known synthesis methods. For example, it can be synthesized by the following method. Manufacturing method 1
  • the compound represented by the formula (1-17) or a salt thereof is produced, for example, by the following method.
  • Y are as defined above, and X 1 is Represents a leaving group (for example, a bromine atom, a chlorine atom, an iodine atom, methanesulfo-loxy, trifluoromethanes-no-leoxyl, or p-toluenesulfo-loxy, etc.), and R 20 represents methynole, ethyl, propyl, 2-propyl or a benzyl, R 3 0 represents B oc or C bz, R 4 0 represents methyl or Echiru, R 5 0 represents a hydrogen atom, Mechinore or Echiru, R 5 5 is Represents acetyl or benzoyl.
  • X 1 is Represents a leaving group (for example, a bromine atom, a chlorine atom, an iodine atom
  • Compound (1-8) can be obtained by converting compound (1-3) to compound (1-4) or compound (1-4) in an inert solvent, in the presence or absence of an additive, in the presence or absence of a base. It can be produced by reacting with 1-5).
  • the additive include 4- (dimethylamino) pyridine and the like.
  • the base include diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine and 1-methylbiperidine. Sopropylethylamine or triethylamine and the like.
  • the amount of the base to be used is generally selected from the range of 1 to 10 equivalents based on compound (1-3).
  • the inert solvent examples include alcohol solvents (such as ethanol, methanol or 2-propanol), ether solvents (such as 1,4-dioxane), and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature can be selected from the range of about 50 ° C to about 200 ° C.
  • the reaction can also be performed in a closed reaction vessel such as an autoclave.
  • Compound (1-18) is prepared by converting compound (1-3) to compound (1-6) or compound (1-6) in an inert solvent, in the presence or absence of an additive, in the presence or absence of a base. 1 -7).
  • an additive for example, 4-
  • (Dimethylamino) pyridine and the like.
  • examples of the base include disopropylethylamine, triethylamine, pyridine and N-methylmorpholine.
  • the amount of the base to be used is generally selected from the range of 1 to 10 equivalents based on compound (1-3).
  • the inert solvent include N-methyl-1-piperidone, N-methyl-2-pyrrolidinone, alcohol solvents (ethanol, methanol or 2 -propanol, etc.), N, N-dimethylformamide, toluene, and the like. A mixed solvent and the like can be mentioned.
  • N-methyl-2-pyridone or N-methyl-2-pyrrolidinone is used.
  • the reaction temperature can be selected from the range of about 50 ° C to about 200 ° C.
  • the reaction can also be performed in a closed reaction vessel such as an autoclave.
  • Compound (1-10) can be produced by reacting compound (1-8) with compound (1-9) in an inert solvent in the presence or absence of a base (for example, J Heterocycl. Chem. 37, 1033 (2000), J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 13, 1833 (1999) and J. Med. Chem. 38, 3838 (1995), etc.).
  • a base for example, J Heterocycl. Chem. 37, 1033 (2000), J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 13, 1833 (1999) and J. Med. Chem. 38, 3838 (1995), etc.
  • the amount of the compound (1-9) to be used is generally selected from the range of 1 to 3 equivalents to the compound of the formula (1-8).
  • the base for example, carbon dioxide (carbon dioxide, sodium carbonate, hydrogen carbonate, hydrogen carbonate, etc.), hydrogen hydride (hydrogen sodium or hydrogenation, etc.), or hydroxylation Alkali (such as hydroxylated sodium or sodium hydroxide) and the like, and preferably, potassium carbonate and the like.
  • the amount of the base to be used is generally selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (1-8).
  • the inert solvent include aprotic solvents (N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, etc.), ether solvents (getyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-diquinane, etc.), ketones (acetone, etc.).
  • reaction temperature can be selected from the range of about 10 ° C to about 120 ° C.
  • compounds in which the R 6 CH 2 group has been introduced into a different nitrogen atom can generally be by-produced, but the by-products can be easily removed by ordinary purification methods. Can be. 4) Process 4
  • Compound (1-11) can be produced from compound (1-10) by a method similar to the production method described in the literature (for example, WOO 2/068420 and the like).
  • Compound (1-14) can be produced from compound (1-12) by a method similar to the production method described in a literature (eg, Tetrahedron Letters 43, 5079 (2002), etc.).
  • Compound (1-15) can be produced by reacting compound (1-14) in an inert solvent, in the presence or absence of an additive, in the presence or absence of a base.
  • the added carohydrate include 4- (dimethylamino) pyridine and the like.
  • the base include, for example, aluminum hydroxide (such as hydroxylated sodium hydroxide or sodium hydroxide) and hydrogenated aluminum hydroxide (sodium hydrogenated). Or hydrogenation power), or alkoxyalkali (sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), and preferably sodium methoxide or sodium methoxide.
  • the amount of the base to be used is generally selected from the range of 1 to a large excess with respect to compound (1-14).
  • the inert solvent examples include alcohol solvents (such as ethanol, methanol or 2-propanol), ether solvents (such as tetrahydrofuran), and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature can be selected from the range of about 10 ° C to about 100 ° C.
  • compound (1-16) must deprotect the Boc group of compound (1-15) in the presence of an acid in an inert solvent.
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, and trifluoroacetic acid. Hydrochloric acid or trifluoroacetic acid is preferred.
  • the amount of the acid to be used is generally selected from the range of 1 to a large excess with respect to the compound (111).
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbon solvents (such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform), ether solvents (such as 1,4-dioxane), and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature can be selected from the range of about -20 ° C to about 30 ° C.
  • the compounds represented by the formula (I) are produced, for example, by the method shown below. Is done.
  • R 3 5 oc (o) is "optionally substituted alkoxycarbonyl group", "good substituted I Ariruokishi force Lupo - Le group '', ⁇ An optionally substituted aralkyloxycarbonyl group '', an ⁇ optionally substituted cycloalkyloxycarbonyl group '', or an ⁇ esterified carboxy group '', and X 2 represents Leaving group (for example, bromine atom, chlorine atom, iodine atom, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy
  • Compound (2-1) can be produced from compound (115) by a method similar to the production method described in step 9 of production method 1.
  • Compound (2-2) can be produced from compound (2-1) in the same manner as in the above.
  • the compound (2-3) when the compound (2-3) is deprotected in which the Boc group of the compound (2-2) is deprotected, the compound (2-3) is generated.
  • the compound (2-2) can be produced from the compound (2-3) by a method similar to the method described in Edition (John Wiley & Sons, Inc.).
  • Compound (2-3) can be produced from compound (2-2) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1.
  • the compound (2-2) can be converted into the compound (2--2) by a method similar to the production method described in the literature (eg, Tetrahedron Lett 38, 1241 (1997) and Synth. Coramun. 22, 2811 (1992)). 4) can be manufactured.
  • R 6 ′, R 3 Q , R 50 and Y are as defined above. Is produced from the compound (2-5) to the compound (2-4) by the same method as the production method described in Step 8 of the production method 1. ) Can be manufactured.
  • Compound (2-6) can be produced from compound (2-11) by a method similar to the production method described in step 1 of production method 3.
  • Compound (2-5) can be prepared using commercially available reagents or prepared according to the literature (eg, WOO 3/027098, WOO 0/06581, Comprehensive Organic transformation, RC Flock, VCH publisher Inc, 1989). It can be manufactured by a method similar to the method.
  • Compound (2-7) can be produced from compound (2-6) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1. Manufacturing method 3
  • R 6, R 3 0, R 3 5, R 4. , R 5 0, Y and X 2 are the same as defined above, X 3 represents a leaving group (e.g., a bromine atom, a chlorine atom, an iodine atom, Metansuru Honiruokishi, triflumizole Honoré Oro methanesulfonyl O alkoxy or p, —Toluenesulfonyloxy) and R 6 ° represents an “optionally substituted alkyl group” or an “optionally substituted cycloalkyl group”. ]
  • Compound (3-2) can be produced by reacting compound (1-15) with compound (3-1) in an inert solvent in the presence of a base.
  • the amount of compound (3-1) to be used is generally selected from the range of 1 to 3 equivalents based on compound (1-15).
  • the base for example, alkaline carbonate (carbon dioxide, sodium carbonate, hydrogen carbonate or sodium hydrogen carbonate), alkaline hydroxide (such as lithium hydroxide or sodium hydroxide), hydrogenated alkaline (Such as sodium hydride or hydrogen hydride), or alkoxy hydride (such as t-butoxy potassium), and preferably potassium carbonate or sodium hydride.
  • the amount of base used is It is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents to the substance (1-15).
  • the inert solvent examples include aprotic solvents (such as N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide), ether solvents (such as getyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane), and ketones (such as acetone). Or a mixed solvent thereof, preferably N, N-dimethylformamide.
  • aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane
  • ketones such as acetone
  • a mixed solvent thereof preferably N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature can be selected from the range of about 10 ° C to about 10 ° C.
  • Compound (3-3) can be produced from compound (3-2) by a method similar to the production method described in Step 9 of Production Method 1.
  • Compound (3-4) can be produced from 3).
  • Compound (3-5) can be produced from compound (3-3) by a method similar to the production method described in step 5 of production method 2.
  • Compound (3-6) can be produced from compound (3-5) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1. Manufacturing method 4
  • the compound represented by the formula (4-1) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 6, R 3 o, R 4 Q, R 5 °, R 6. And Y are as defined above.
  • Process 1 Compound (4-1) can be produced from compound (4-2) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1. Manufacturing method 5
  • the compound represented by the formula (5-3) or a salt thereof is produced, for example, by the following method.
  • R 6, R 3 Q, R 5 0 and Y are the same as defined above, R 6 5 is "replacement by an alkyl group which may be” or “optionally substituted cycloalkyl group And X 4 represents a leaving group (for example, a bromine atom, a chlorine atom, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.).
  • X 4 represents a leaving group (for example, a bromine atom, a chlorine atom, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.).
  • Compound (5-2) can be produced from 1).
  • Compound (5-3) can be produced from compound (5-2) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1. Manufacturing method 6
  • R 6 , R 3 °, R 5 . R 60 and Y have the same meanings as described above, and R 80 R 70 NC (O) represents an “optionally substituted rubamoyl group”.
  • Compound (6-3) can be produced from compound (6-2) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1. Manufacturing method 7
  • the compound represented by the formula (7-4) or a salt thereof is produced, for example, by the following method.
  • R 6 , R 3 . R 5 °, R 60 and Y are as defined above, M 1 represents lithium, magnesium chloride or magnesium bromide, and C (O) R 9 ° is an alkyl which may be substituted.
  • Compound (7-4) can be produced from 3). Manufacturing method 8
  • the compound represented by the formula (8-5) or a salt thereof Is manufactured, for example, by the method shown below.
  • R 6 , R 30 , R 40 , R 5 . R 60 and Y have the same meanings as described above, and R 1 °° O represents ⁇ optionally substituted aryloxy group '' or ⁇ substituted Which may be an alkoxy group ". ]
  • Compound (8-1) can be produced from compound (3-2) by the same method as the production method described in Experimental Echiology Lecture (edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen), Vol.
  • Compound (8-2) can be produced from compound (8-1) by the same method as the production method described in Vol. 19 of Experimental Chemistry Course (Chemical Society of Japan, Maruzen).
  • Compound (8-4) can be produced from compound (8-2) by a method similar to the production method described in Experimental Chemistry Lecture (edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen), Vol.
  • Process 4 Compound (8-5) can be produced from compound (84) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1. Manufacturing method 9
  • R 6 , R 2 °, R 3 ° and Y have the same meanings as described above, and R 11 ° represents a hydrogen atom, an “optionally substituted alkyl group”, A good cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, or an optionally substituted heteroarylalkyl group; Group "or a trimethylsilyl group. ]
  • Compound (9-1) can be produced from compound (1-12) by a method similar to the production method described in step 9 of production method 1.
  • Compound (9-2) can be produced from compound (9-1) by a method similar to the production method described in Step 2 of Production Method 2.
  • Process 3-4 By a method similar to the production method described in the literature (for example, Chem. Pharm. Bull. 44, 288 (1996), J. Med. Chera. 34, 778 (1991) and Tetrahedron 49,557 (1993)).
  • the compound (9-5) can be produced from the compound (9-1-2).
  • a production method described in a literature eg, Chem. Rev. 103, 1979 (2003) and Chera. Rev. 103, 1875 (2003) can be referred to.
  • Compound (9-16) can be produced from 5). Manufacturing method 10
  • the compounds represented by the formula (I) are produced, for example, by the method shown below. Is done.
  • R 6 R 3 ° R 11 ° and Y have the same meanings as described above, R 12 ° represents methyl, ethyl, propyl, or 2-propyl, and R 13 ° is methyl Or X represents ethyl, and X 5 and X 6 represent a leaving group (for example, a bromine atom, a chlorine atom, Represents sulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, or p-toluenesulfonyloxy. ]
  • Compound (10-2) can be produced from compound (9-15) by a method similar to the production method described in step 1 of production method 3.
  • Compound (10-3) can be produced from compound (10-12) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1.
  • Compound (10-5) can be produced from 5).
  • Compound (10-6) can be produced from compound (10-5) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1.
  • Compound (10-7) can be produced from compound (10-5) by a method similar to the production method described in Step 9 of Production Method 1.
  • Compound (10-8) can be produced from compound (10-17) by a method similar to the production method described in step 8 of production method 1. Manufacturing method 11
  • the compound represented by the formula (11-3) or a salt thereof is produced, for example, by the following method.
  • R 1 4 ° R 1 5 0 NC ( ⁇ ) is Ru illustrated as the substituents of "substituted alkyl group which may", “optionally substituted force Rubamoiru group Represents. ]
  • Compound (11-2) can be produced from compound (10-17) by a method similar to the production method described in Step 1 of Production Method 6.
  • Compound (11-3) can be produced from compound (11-12) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1. Manufacturing method 12
  • the compound represented by the formula (12-4) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 6 , R 3 . , R 11 ° and Y have the same meanings as described above, ⁇ 2 represents lithium, magnesium chloride or magnesium bromide, and C ( 1 ) R 160 represents an optionally substituted alkyl. Represents an optionally substituted aryloyl group and an optionally substituted nitrogen-containing heteroarylcarbo group. ]
  • Compound (12-3) can be produced from compound (10-7) by a method similar to the production method described in Steps 1 and 2 in Production Method 7.
  • Compound (12-2) can be commercially available, or can be produced by the method described in Experimental Chemistry Lecture (Chemical Society of Japan, Maruzen), Vol.
  • Compound (12-4) can be produced from compound (12-3) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1. Manufacturing method 1 3
  • the compound represented by the formula (13-5) or a salt thereof is produced, for example, by the following method.
  • R 6 R 3 °, R 4 °, R 5 ° and Y are the same as defined above
  • R 1 7 0 is "an optionally substituted alkyl group” or "be substituted
  • X 7 represents a leaving group (for example, a bromine atom, a chlorine atom, methanesulfonyloxy, trifluorosulfonyl methanesulfonyloxy, or ⁇ -toluenesolephonyloxy).
  • Compound (13-2) can be produced from compound (115) by a method similar to the production method described in Step 1 of Production Method 3.
  • Compound (13-3) can be produced from compound (13-2) by a method similar to the production method described in Step 9 of Production Method 1.
  • Compound (13-4) can be produced from compound (13-3) by a method similar to the production method described in Step 2 of Production Method 2.
  • Compound (13-5) can be produced from compound (13-4) by a method similar to the production method described in step 4 of production method 2.
  • R 1 8 0 -Q 1 is "an optionally substituted Arinoreokishi group", “optionally substituted Ari thio group”, “Teroa to optionally substituted R 18 ° -Q 2 represents an optionally substituted arylsulfonyl group
  • E 1 represents a chlorine atom or a bromine atom
  • M 3 represents lithium, sodium O] for arm, power or cesium
  • the compound (14-18) represented by the formula [1] can be produced by the following method. That is, the compound (14-18) is reacted with di-tert-butyl dicarbonate in an inert solvent in the presence of a base.
  • the amount of di-tert-butyl dicarbonate to be used is generally selected from the range of 3 to 6 equivalents relative to compound (14-18).
  • the base include an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium carbonate, and an organic base such as triethylamine.
  • the inert solvent include ether solvents (such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane).
  • the reaction temperature is selected from the range of about 110C to about 40C.
  • Compound (14-4) can be produced from compound (14-2) by a method similar to the production method described in the literature (eg, Heterocycles 52, 253 (2000), etc.)
  • Compound (14-5) can be produced from compound (14-4) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1.
  • Compound (14-17) can be produced from compound (14-6) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1; ⁇ . Manufacturing method 15
  • the compound represented by the formula (15-5) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 6 , R 3 ° and Y have the same meanings as described above, and R 19 ° represents an “optionally substituted alkyl group” or an “optionally substituted cycloalkyl group”, R 2 0 0 and R 2 1 °, which may be the same or different, MizuYasushi atom, a fluorine atom, methyl or represents Echiru, X 8 represents a chlorine atom or a bromine atom .. ] +
  • Compound (15-2) can be produced from compound (9-1) by a method similar to the production method described in Step 1 of Production Method 6. ⁇
  • Compound (15-5) can be produced from compound (15-4) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1. Manufacturing method 16
  • the compound represented by the formula (16-7) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • compound (16-1) represents a compound (15-5) described in Production Method 15 in which R 210 is a hydrogen atom.
  • R 6 R 3 ° R 1 9 ° R 2 0 0 and Y are as defined before Symbol wherein, R 2 3 0 - Q 3 is "an optionally substituted Ariruokishi group", “optionally substituted Ariruchio group "represents a” to optionally substituted heteroarylamino O alkoxy group ", R 2 3.
  • -Q 4 represents an optionally substituted arylsulfonyl group, E 2 represents a chlorine atom or a bromine atom, and M 4 represents lithium, sodium, potassium, or cesium.
  • the compound (16) can be prepared by a method similar to the production method described in the literature (for example, Heterocycles 52, 253 (2000), Tetrahedron Lett. -2) to produce compound (16-4).
  • Compound (16-5) can be produced from compound (16-4) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1. .
  • compound (16-6) is produced from compound (16-4) by a method similar to the method described in step 5 of method 14. can do.
  • Compound (16-7) can be produced from compound (16-6) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1. Manufacturing method 17
  • the compound represented by the formula (17-6) or a salt thereof is produced, for example, by the following method.
  • R 6, R 3 0, R 1 9 0 and Y are the same as defined above, R 2 1 5 represents a hydrogen atom, methyl, Echiru or "alkoxy force Norebonirumechiru group”, R 2 40 represents methyl, ethyl, propyl, 2-propyl or butyl. ]
  • Compound (17-3) can be prepared by a method similar to the production method described in the literature (eg, J. Org. Chem. 68, 4999 (2003) and Organic Process Research & Development 7, 614 (2003)).
  • Compound (17-4) can be produced from
  • Process 5 Compound (17-6) can be produced from compound (7-5) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1. Manufacturing method 18
  • the compound represented by the formula (18-5) or a salt thereof is produced, for example, by the following method.
  • R 6 , R 3 °, R 19 Q and Y have the same meanings as described above, and R 25 ° represents methyl, ethyl, propyl, 2-propyl or butyl.
  • Compound (18-3) can be produced from compound (15-2) by a method similar to that described in the literature (eg, J. Org. Chem. 47, 2117 (1982)). .
  • Compound (18-3) can be produced from compound (18-2) by a method similar to the production method described in the literature (eg, J. Org. Chem. 61, 3200 (1996), etc.). .
  • Compound (18-4) can be produced from compound (18-3) by a method similar to the production method described in Step 4 of Production Method 17.
  • Compound (18-5) can be produced from compound (18-4) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1. Manufacturing method 19
  • Compound (18-3) described in Production Method 18 is produced, for example, by the following method.
  • R 6, R 3 °, R 1 9. And Y have the same meanings as described above, and R 260 represents methyl, ethyl, propyl, 2-propyl or butyl. ]
  • Compound (19-12) can be produced from compound (15-2) by a method similar to the method.
  • the compound (1-8) described in the production method 1 can also be produced, for example, according to the following production method. 9
  • Compound (20-1) can be produced from compound (1-2) by a method similar to step 2 described in production method 1.
  • Compound (1-8) can be produced from compound (20-1) by a method similar to step 1 described in production method 1.
  • Compound (1-8) can also be produced by subjecting compound (1-2) to a reaction A to B shown below.
  • the inert solvent include, for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol.
  • the reaction temperature can be selected from the range of about 0 ° C to about 50 °
  • B The base and compound (1-1) are added to the reaction mixture of A above and reacted.
  • the base include, for example, imidazole, triethynoleamine, diisopropylethynoleamine, triptylamine, 1,5-diazavicic mouth [4.3.0] nona-5- 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendecar 7-ene, .4- (dimethylamino) pyridine or organic bases such as picolin Is mentioned.
  • triethylamine and the like are mentioned.
  • the amount of compound (1-1) to be used is generally selected from the range of 3 to 10 equivalents based on compound (1-2).
  • the amount of the base to be used is generally selected from the range of 5 to 15 equivalents based on compound (1-2).
  • the reaction temperature can be selected from the range of about 50 ° C to about 150 ° C. 'Manufacturing 2' 1
  • the compound represented by the formula (21-3) or a salt thereof is produced, for example, by the following method.
  • R 6, R 3 °, R 5 Q, R 1 7 °, E 1 and Y are previous remarks synonymous with himself described
  • R 2 7. Represents an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group
  • M 5 represents trimethyltin, triethyltin, triptyltin, catecholborane or B (oR 2 8 °) 2 ( wherein, R 2 8 ° represents. hydrogen atom, methyl, Echiru or isopropylate / Les) represents a.
  • R 2 8 ° represents. hydrogen atom, methyl, Echiru or isopropylate / Les
  • Compound (21-3) can be produced from compound (21-2) by the same method as in step 8 described in Production method 1. Manufacturing method 22
  • the compound represented by the formula (22-2) or a salt thereof is produced, for example, by the following method.
  • R 2 9 0 represents the "optionally substituted Ariru group" and "heteroaryl group which may be substituted”.
  • Compound (22-2) can be produced from compound (22-1) by the same method as in step 8 of production method 1. Manufacturing method 23
  • R 6, R 3 °, R 4 °, R 5 0 and Y are as defined above, wherein, R 3 2 0 represents Benjinore, Asechiru or Benzoiru. ]
  • Compound (23-2) can be produced from compound (9-1-1) by the same method as in step 1 of production method 6.
  • the compound (23-) was prepared by a method similar to the production method described in the literature (eg, Org, React. 27, 345 (1982), Heterocycles 48, 2543 (1998), and Tetrahedron, 58, 6673 (2002)).
  • Compound (1-15) can be produced from 4). Manufacturing method 24
  • Compound (1-5) can be produced, for example, according to the method shown below (
  • the compound (1-5) can be produced from the compound (23-1) by a method similar to the production method described in the literature (for example, J ". Org. Chem. 58, 879 (1993)). Manufacturing method 25
  • Compound (1-4) can be produced, for example, according to the method described below.
  • R 7, R 3 ° and m are as defined above, wherein, R 3 3 ° is methyl or represents Echiru. ]
  • Compound (25-2) is prepared by converting compound (25-1) to Can be produced by reacting
  • the alcohol-based solvent include methanol and ethanol.
  • the amount of thiol chloride to be used is generally selected from the range of 2 to 10 equivalents to compound (25-1).
  • the reaction temperature can be selected from the range of about -90 ° C to about 30 ° C. '
  • Compound (25-3) can be produced by reacting compound (25-2) with a base in an aqueous solvent.
  • the base include sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
  • the reaction temperature can be selected from the range of about 30 ° C to about 100 ° C.
  • Compound (25-4) can be produced from (25-3).
  • Compound (114) can be produced by reacting compound (25-4) with a reducing agent in an inert solvent.
  • the reducing agent include lithium hydride aluminum and dipolane.
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is, for example, selected from the range of about 120 ° C to about 40 ° C when using lithium aluminum hydride, or selected from the range of about 50 ° C to about 80 ° C when using dipolane.
  • compound (1-5j) CH 2 CH 2 CH 3
  • the compound (1-1e) hydrochloride may be a commercially available product.
  • compound (1-5) can also be synthesized from substituted DL-orudin by a known method. Specific examples include methods described in literatures (eg, XJ, Comprehensive Organic transformation, by RC Laroque, VCH publisher Inc., (1989)). Manufacturing method 27
  • the compound (114 wdd) to the compound (114 dd) include pharmaceutically acceptable salts.
  • Y 4 4-CH 3 -C 6 H 5 , J. Org.Chem. 66, 3593 (2001),
  • Compound (1-6) can be produced, for example, according to the method shown below.
  • Compound (30-1) to compound (30-2) can be obtained by a method similar to the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)). Can be manufactured.
  • Compound (30- 1 ) Can be produced by a method similar to the production method described in the literature (eg, J. Org. Chem. 50, 4154 ( ⁇ ), etc.).
  • the compound (1-6) can be produced from the compound (30-2) by a similar method described in the literature, Comprehensive Organic transformation, RC Flock, VCH publisher Inc., (1989). Manufacturing method 31
  • compound (116) As a specific example of the compound (116), a synthesis example of the compound (116a) from the compound (116a) is shown below.
  • the compound (116a) to the compound (116a) include pharmaceutically acceptable salts.
  • Compound (l_6aa) is produced from compound (l_6a) according to the method described in the literature (eg, WOO 1/74774 and Comprehensive Organic transformation, by RC Laroque, VCH publisher Inc., (198 9 )). be able to.
  • Compound (1-6) As a specific example of the compound (1-6), a synthesis example of the compound (1-1 6t t) from the compound (l-6bb) is shown below.
  • Compound (1-6bb) to compound (l-6tt) include pharmaceutically acceptable salts.
  • Compound (l_6tt) can be produced from compound (11-6bb) according to the method described in the literature (for example, WOO 1/74774 and Compirehensive Organic transformation, RC Laroch, VCH publisher Inc., (I 989 )). can do.
  • R 6 R 3 . R 1 9 0 R 2 1 5 and Y are the same as defined above, R 3 3 ° - Q 5 is "optionally substituted Ariruokishi group”, “optionally substituted ⁇ Li thio group", " is also substituted to good represent heteroarylalkyl O alkoxy group ", R 3 3 0 - Q 6 are” optionally substituted Arirusuruho - represents Le group ", E 3 is chlorine atom or 'other bromine And M 6 represents lithium, sodium, potassium or cesium. ]
  • Compound (33-1) can be produced from compound (17-5) by a method similar to the production method described in Step 1 of Production Method 16.
  • Compound (33-3) can be produced from compound (33-1) by a method similar to the production method described in Step 2 of Production Method 16.
  • Compound (33-4) can be produced from compound (33-3) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1. .
  • Compound (33-5) can be produced from compound (33-3) by a method similar to the production method described in Step 4 of Production Method 16. 5) Process 5
  • Compound (33-6) can be produced from compound (33-5) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1. Manufacturing method 34
  • the compound represented by the formula (I) is produced, for example, by the following method.
  • compound (34-1) represents the compound (16-1) described in Production Method 16 or the compound (33-1) described in Production Method 33.
  • R 6, R 3 °, R 1 9 ° and Y are the same as defined above, R 3 5 ° is "an optionally substituted force Rubamoiru group", "good substituted I Ariru group” ,
  • R 3 4 ° represents a hydrogen atom, fluorine atom, methyl, Echiru, or "alkoxyalkyl Cal Poni methyl group", E 4 represents a chlorine atom or a bromine atom.
  • E 4 represents a chlorine atom or a bromine atom.
  • the compound (34-1) was converted to the compound (34) by a method similar to that described in the literature (eg, Chem. Rev. 103, 1979 (2003) and Chem. Rev. 103, 1875 (2003)). -2) can be manufactured. '
  • the compound (34) was produced in the same manner as in the production method described in Step 8 of Production Method 1. 06
  • the compound represented by the formula (I) is produced, for example, by the following method.
  • R 6, R 3 °, R 1 9 ° and Y are the same as defined above
  • M 7 is tri methyltin, Toryechirusuzu, Toripuchirusuzu, catechol borane, B (OR 3 6 0) 2 ( wherein among, R 3 6 0 represents a hydrogen atom, methyl, represents a Echiru or isopropyl.), or the following formula (35-5) ⁇ ' ⁇ , ⁇
  • R 3 7 0 represents a hydrogen atom or a methyl, mm, the table to an integer of 0 or 1.
  • Ring A represents a benzene ring which may be substituted, a cycloalkene ring which may be substituted, or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring which may be substituted, and X 9 , an iodine atom, Represents a chlorine atom or a bromine atom.
  • Compound (35-2) can be produced from compound (15-2) by a method similar to the production method described in Step 1 of Production Method 21.
  • the compound (35-1) can be commercially available or can be produced by the method described in the literature (eg, Comprehensive Organic transformation, RC Laroque, VCH publisher Inc., (1989)). .
  • Compound (35-4) can be produced from compound (35-3) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1. Manufacturing method 36
  • the compounds represented by the formula (I) are produced, for example, by the following method.
  • R 6, R 2 °, R 3 °, R 6, Y and A are the same as defined above
  • M 8 is Torimechinoresuzu, Toryechirusuzu, Toripuchirusuzu, catechol Pollen, B (OR 3 9.) 2 (wherein, R 3 9 0 represents a hydrogen atom, methyl, Echiru or isopropyl.) ⁇ or the following formula (36-8)
  • R 400 represents a hydrogen atom or methyl, and nn represents an integer of 0 or 1.
  • R 3 8 ° represents "an optionally substituted alkyl group” or "optionally substituted Shikuroa alkyl group", X 1.
  • Is a leaving group eg, bromine, chlorine, methanesulfonyloxy-trifluoromethanesulfonyloxy, or p-toluenesulfonyl Roxy etc.).
  • Compound (36-2) can be produced from compound (1-12) by a method similar to the production method described in Step 1 of Production Method 21.
  • Compound (36-3) can be produced by treating compound (36-2) with a base in an inert solvent.
  • the base include alkoxyalkali (sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, and the like).
  • the amount of the base to be used is generally selected from the range of 1 to a large excess with respect to compound (36-2).
  • the inert solvent include alcohol solvents (such as ethanol, methanol or 2-propanol), ether solvents (such as 1,4-dioxane), and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature can be selected from the range of about 50 ° C to about 150 ° C.
  • Compound (36-4) can be produced from compound (36-3) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1.
  • Compound (36-6) can be produced from compound (36-3) by a method similar to the production method described in Step 1 of Production Method 3.
  • Compound (36-7) can be produced from compound (36-6) by a method similar to the production method described in step 8 of production method 1. Manufacturing method 37 Compound (36-3) and compound (366) described in Production Method 36 can also be produced, for example, according to the following Production Method.
  • R 6, 'R 3 0 R 3 8 0, ⁇ , ⁇ and X 1 0 is the same as defined above c]
  • Production method (A) Compound (37-2) is prepared by adding a dehydrating condensing agent such as dicyclohexylcarpimide or carbodildimidazole in an inert solvent and adding, if necessary, 4- (dimethylamino) pyridine or the like.
  • the compound (37-1) can be produced by condensing the compound (9-1) with the compound (37-1) in the presence of an agent.
  • the inert solvent examples include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane; aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide; and halogenated carbons such as dichloromethane or dichloroethane. Hydrogen solvents and the like, These may be a mixed solvent. Preferably, N, N-dimethylformamide and the like are mentioned.
  • the reaction temperature is usually selected from the range of about 0 ° C to about 50 ° C.
  • Production method (B): Compound (37-2) can be produced from compound (9-1-1) by performing the following reactions (1) and (2).
  • the compound (9-1) is reacted with oxalyl chloride or the like in an inert solvent in the presence or absence of an additive.
  • the additive include dimethylformamide and the like.
  • the amount of oxalyl chloride used is usually selected from the range of 1 to 3 equivalents (molar ratio).
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform.
  • the reaction temperature is usually selected from the range of about -10 ° C to about 50 ° C.
  • reaction solution of (1) in the presence or absence of a hydrocarbon solvent such as toluene or benzene.
  • a hydrocarbon solvent such as toluene or benzene.
  • the residue after concentration is reacted with compound (37-1) in an inert solvent in the presence of an organic group.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, and hydrocarbon solvents such as toluene and benzene.
  • Examples of the group include -methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-force-7-ene (DBU), 1,5-di- Azabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [5.4.0] ende-7-ene (DABCO), pyridine, dimethylaminobipyridine, Includes picoline and the like. When these bases are liquid, they can be used as a solvent.
  • diisopropylethylamine or the like is used.
  • the amount of compound (37-1) to be used is generally selected from the range of 1 to 3 equivalents (molar ratio) to compound (9-1).
  • the amount of the organic base to be used is generally selected from the range of 1 to 20 equivalents (the ratio of monoles) to the compound (9-1).
  • the reaction temperature is usually selected from the range of about 10 ° C to about 150 ° C. '
  • Compound (36-3) can be produced from compound (37-2) by a method similar to that described in the literature (eg, Synthesis 444 (2001)).
  • Compound (36-6) can be produced from compound (37-3) by a method similar to the production method described in Step 2 above. Manufacturing method 38
  • the compounds represented by the formula (I) are produced, for example, by the following method.
  • R 6, R 3 °, R 3 5, Y and A are the same as defined above, R 4 2 0 is "hydrogen atom”, “optionally substituted alkyl group” or “substituted is represents an consequent opening alkyl group "also, R 4 1.
  • T A represents a single bond or an oxygen atom
  • T B represents a single bond or an optionally substituted alkylene chain.
  • step 8 in production method 1 or described in the literature for example, Protective Groups in Organic Synthesis, co-authored by TW Greene and PGM Wuts, 2nd edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991), etc.
  • Compound (38-3) can be produced from compound (38-2) by a method similar to the production method described above.
  • Compound (38-4) can be produced from compound (38-2) by a method similar to the production method described in Step 1 of Production Method 3.
  • Compound (38-5) can be produced from compound (38-4) by a method similar to the production method described in Step 2 above.
  • the compounds represented by the formula (I) are produced, for example, by the following method.
  • Compound (39-2) can be produced from compound (38-2) by a method similar to the production method described in Step 1 of Production Method 6.
  • Compound (39-3) can be produced from compound (39-2) by a method similar to the production method described in Step 2 of Production Method 38.
  • Compound (39-5) can be produced from compound (39-4) by a method similar to the production method described in Step 2 of Production Method 38. Manufacturing method 40 5 Among the compounds represented by the formula (I), the compound represented by the formula (40-3) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 6, R 3 0, R 3 8 0, R 4 2 0 Y, x 1 0, A, ⁇ ⁇ and tau beta are as defined before Symbol described. ]
  • Compound (40-1) can be produced from compound (38-2) by performing the following reactions (1) and (2).
  • Organic bases include, for example, "/"-methylmorpholine, triethylamine, disopropinoleetinoleamine, triptylamine, 1,8-diazavicic mouth [5.4.0] ende-7-ene (DBU), 1,5-Diazavicik mouth [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-Diazavicik mouth [5.4.0] Pinde force_7-ene (D ABCO), pyridine, Dimethylaminopyridine, picoline, etc.
  • the amount of the organic base to be used is generally selected from the range of 1 to 3 equivalents (molar ratio) to compound (38-2). Examples include isopropyl chloroformate, isobutyl chloroformate, n-butyl chloroformate, and the like, and preferably isopropyl chloroformate or isobutyl chloroformate.
  • the inert solvent is usually selected from the range of 1 to 3 equivalents (molar ratio)
  • Examples of the inert solvent include ether solvents (eg, getyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane). Usually selected from the range of about ⁇ 10 ° C. to about 50 ° C.
  • a reducing agent is added to the reaction solution of the above (1) to carry out the reaction.
  • the reducing agent for example, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, or water cyanide
  • examples include hydrides such as sodium borohydride, and more preferably, sodium borohydride.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally selected from the range of 1 to 3 equivalents (molar ratio) to compound (38-2).
  • the reaction temperature is usually selected from the range of about -10 ° C to about 50 ° C.
  • Compound (40-2) can be produced from compound (40-1) by a method similar to the production method described in Step 1 of Production Method 3.
  • Compound (40-3) can be produced from compound (40-2) by a method similar to the production method described in Step 2 of Production Method 38. Manufacturing method 41
  • the compounds represented by the formula (I) are, for example, prepared by the method shown below. It is manufactured by
  • R 6 , R 3 . , R 3 5, R 4 2 . , Y, T A, T B, and A are the same as defined above, R4 6.
  • R 4 7 0 represents the "but it may also be substituted alkyl group”.

Abstract

　DPP-IV阻害活性が高く、安全性、毒性等で改善された化合物として、下記式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を提供する。［式中、Ｒ１は水素原子、置換されてもよいアルキル基等を表す。Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基等を表す。Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基等を表す。Ｒ６は水素原子、置換されてもよいアリール基等を表す。−Ｙ−ＮＨ２は式（Ａ）で表される基等を表す。（ｍ１は０、１、または２を表し、Ｒ７は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、置換されてもよいアルキル基等を表す。）］

Description

明細謇
新規縮合ィミダゾーノレ誘導体
技術分野
本発明は、 医薬として有用な新規な環状イミダゾール誘導体に関する。 より詳し くは、 ジぺプチジルぺプチダーゼ -IV (DPP-IV) 阻害剤として有効な新規な環状ィミ ダゾール誘導体に関する。 更にジぺプチジノレぺプチダーゼ - IV (DPP-IV) 阻害剤とし て有効な新規な環状ィミダゾール誘導体を有効成分とする糖尿病治療剤に関する。 背景技術
DPP- IVは、 体内に広範に存在するセリンプロテアーゼであり、 N末端のジぺプチ ドを水解遊離するジぺプチジルァミノぺプチダーゼの一種であり、 N末端から 2番 目のアミノ酸がプロリンであるペプチドに特に強く作用することから、 プロリルェ ンドぺプチダーゼとも呼ばれている。 DPP- IVは内分泌系や神経内分泌系、 免疫機能 などに関与する様々な生体由来べプチドを基質とすることが知られている。 パンク レアティックポリペプチド (PP)およびニューロペプチド Y (NPY)等に代表されるパン クレアティックポリペプチドフアミリー、 ノ ソアクティブィンテスティナルポリベ プチド (VIP)、 グルカゴン様ぺプチドー 1 (GLP- 1)、 グルコース依存性ィンスリノト 口ピックポリぺプチド (GIP)および成長ホノレモン分泌促進因子 (GRF)等に代表される ダル力ゴン ZVIPフアミリー、そしてケモカインフアミリーなど多くの生理活性ぺプ チドが DPP- IVの基質となり、 活性化/不活4化や代謝促進などの影響をうけること か失口られてレヽ O (J. Langner and S. Ansorge編集 'Cellular Peptidases in Immun e Functions and Disease2"， Advances in Experimental Medicine and Biology Vol. 477) 0
DPP- IVは、 GLP - 1の N末端から 2アミノ酸 (His - Ala)を切断する。 切断されたぺプ チドは GLP- 1受容体に弱く結合するものの、 受容体の活性化作用を有さず、ァンタゴ 二ストとして作用することが知られている（L. B. Knudsenら， European Journal of Pharmacology, Vol. 318, p429- 435， 1996)。 この DPP- IVによる GLP- 1の血中における 代謝は非常に迅速であることが知られており、 DPP - IVの阻害により血中の活性型 GL P- 1濃度が上昇する（T. J. Kiefferら， Endocrinology, Vol. 136, p3585- 3596， 1995) 。 GLP- 1は糖分の摂取によって腸管から分泌されるぺプチドであり、グルコース応答 性の膝臓ィンスリン分泌に対する主要な促進因子である。また、 GLP- 1は膝臓 ]3細胞 におけるインスリン合成の促進作用や、 細胞増殖の促進作用を有していることが 知られている。 さらに、 消化管や肝臓、 筋肉、脂肪組織などにおいても GLP - 1受容体 が発現していることが知られており、 GLP-1はこれらの組織において、消化管活動や 胃酸分泌、 グリコーゲンの合成や分解、 インスリン依存性のグルコース取り込みな どに作用することが知られている。 したがって、血中 GLP-1濃度の上昇により、血糖 値に依存したインスリン分泌の促進、 降 fl蔵機能の改善、 食後高血糖の改善、 耐糖能 異常の改善、 インスリン抵抗性の改善などの効果がもたらされる 2型糖尿病 （非ィ ンスリン依存性糖尿病） に有効な DPP- IV阻害剤の開発が期待されている（R. A. Peder sonら， Diabetes Vol. 47, pl253 - 1258， 1998)。
種々の DPP- IV阻害剤が報告されており、 例えば国際公開第 0 2 Z 0 2 5 6 0号パ ンフレットでは、 ピペラジン環等を有するキサンチン誘導体が DPP-IV阻害剤として 有効であることが報告されている。 国際公開第 0 2 / 0 6 8 4 2 0号パンフレツト および国際公開第 0 3 / 0 0 4 4 9 6号パンフレツトでは、 ピぺリジン環等を有す るキサンチン誘導体が DPP - IV阻害剤として有効であることが報告されている。 国際 公開第 0 3 / 0 2 4 9 6 5号パンフレツトでは、 2—アミノシクロへキシルァミノ 基を含むキサンチン誘導体が DPP- IV阻害剤として有効であることが報告されている 。 国際公開第 0 2 / 0 2 4 6 9 8号パンフレツトでは、 キサンチン誘導体がホスホ ジエステレース V阻害剤として有効であることが報告されている。 発明の開示
本発明の課題は、 優れた DPP- IV阻害活性を有する新規な化合物を提供することに める。
本発明者らは、 上記課題を達成するために鋭意検討した結果、 下記化合物もしく はそのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩 （以下必要に応じ本発明化 合物と略称することがある） が優れた DPP- IV阻害作用を有することを見出し、 本発 明を完成するに到った。
すなわち、 本発明は：
[ 1 ] 式 （I) ：
Figure imgf000005_0001
[式中、 R 1 は、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいシクロ アルキル基、 置換されてもよいァリール基、 または置換されてもよいへテロアリー ル基を表し；
R 2および R 3 は、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ホルミ ル基、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換さ れてもよぃシクロアルキルォキシ基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されて もよいアルキニル基、 置換されてもよいアミノ基、 置換されてもよい力ルバモイル 基、 カルボキシ基、 置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルコキシ カルボニル基、 置換されてもよいァリール基、 置換されてもよいァリールォキシ基 、 置換されてもよいァリールォキシカルボニル基、 置換されてもよいァラルキル基 、 置換されてもよいァラルキルォキシ基、 置換されてもよいァロイル基、 置換され てもよぃァリールチオ基、 置換されてもよいァリールスルフィニル基、 置換されて もよぃァリールスルホニル基、 置換されてもよいアルキルチオ基、 置換されてもよ いアルキルスルフィエル基、 置換されてもよいアルキルスルホニル基、 置換されて もよいへテロァリール基、 置換されてもよいへテロアリールアルキル基、 置換され てもよレ、へテロアリ一ルカルボニル基、 置換されてもよ!/ヽへテロアリールォキシ基 、 置換されてもよいアルキルカルポニル基、 置換されてもよい含窒素飽和へテロ環 基、 置換されてもよいァラルキルォキシカルボ二ル基、 置換されてもよいシクロア ルキルォキシカルボ二ノレ基、 テトラヒドロフラニルォキシカルボニル基、 シンナミ ルォキシカルボニル基、 または式：一 C (O) O C H (R 1 8) O C (O) R 1 9 (式 中、 R 1 8は、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 シクロアノレキル基、 またはァ ルコキシ基を表し、 R 1 9は、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアル ケニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルォキシ基、 置換されてもよいアルコ キシ基、 置換されてもよいアルケニルォキシ基、 2—インダニルォキシ基、 5—ィ ンダニルォキシ基、 または置換されてもよいァリールォキシ基を表す。 ） で表され る基を表すか、 または R2および R3は、 一緒になつて環上にォキソ基を形成して もよい；
R4および R5 は、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されてもよい アルキル基、 またはアルコシキカルボ二ルメチル基を表し；
R3および R5は、 一緒になつて環上に二重結合を形成してもよく ；
R2、 R3、 R4および R5は、 瞵接する炭素原子と共に置換されてもよいベン ゼン環、 置換されてもよいシクロアルケン環、 または置換されてもよい 5から 6員 の芳香族複素環を形成していてもよい：
R6 は、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいシクロアル キル基、 置換されてもよいァリール基、 置換されてもよいビニル基、 置換されても よい含窒素飽和へテロ環基、 または置換されてもよいへテロアリール基を表し；
-Y-NH2は、 下記式 （A) で表される基、 または下記式 （B) で表される基 を表す。
一 N
\ ィ /
Figure imgf000006_0001
ΝΗ2
(式中、 mは 0、 1、 または 2を表し、 R7は、 存在しないか、 1つまたは 2っ存 在し、 各々独立して、 ハロゲン原子、 水酸基、 ォキソ基、 置換されてもよいアルコ キシ基、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 置換されて もよぃァラルキル基、 置換されてもよいアミノ基、 カルボキシ基、 置換されてもよ いアルコキシカルボニル基、 もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表すか、 または 2つの R7が一緒になつてメチレンもしくはエチレンを表し、 環を構成する 2つの炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。 ） 、
H2
Figure imgf000006_0002
(式中、 nは 0、 1、 または 2を表し、 R8 は、 存在しないか、 1つまたは 2っ存 在し、 各々独立して、 ハロゲン原子、 水酸基、 ォキソ基、 置換されてもよいアルコ キシ基、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 置換されて もよぃァラルキル基、 置換されてもよいアミノ基、 カルポキシ基、 置換されてもよ いアルコキシカルボ二ル基、 もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表すか、 または 2つの R8が一緒になつてメチレンもしくはエチレンを表し、 環を構成する 2つの炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。） ]で表される化合物も しくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[2] 一 Y— NH2が式 （A) で表される基であり、 mが 1もしくは 2であるか 、 または、 一 Y— NH2が式 （B) で表される基であり、 nが 1もしくは 2である 、 [1] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容され る塩、
[3] R2および R3が一緒になつて環上にォキソ基を形成する、 [1] または [2] に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容され る塩、
[4] R3および R5が一緒になつて環上に二重結合を形成する、 [1] または [2] に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容され る塩、
[5] R2、 R3、 R4および R5力 隣接する炭素原子と共に置換されてもよ いベンゼン環、 置換されてもよいシクロアルケン環、 または置換されてもよい 5ま たは 6員の芳香族複素環を形成する、 [1] または [2] に記載の化合物もしくは そのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[6] R 2が水素原子、 シァノ基、 置換されてもよいアルキル基、 カルボキシ基 、 置換されてもよいアルコキシ基、 置換されてもよいアルコキシ力ルポ-ル基、 置 換されてもよいシクロアルキルォキシカルボニル基、 置換されてもよぃァリール基 、 置換されてもよいへテロアリール基、 置換されてもよいァリールォキシ基、 置換 されてもよいァリールォキシカルボエル基、 置換されてもよいァラルキル基、 置換 されてもよいァラルキルォキシ基、 置換されてもよいァロイル基、 置換されてもよ いアルキルカルボニル基、 テトラヒドロフラニルォキシカルボニル基、 シンナミル ォキシカルボ二ル基、 または式：一 C (O) OCH (R18) OC (O) R19 (式中 、 R18および R19は、 [1] 記載と同義である。 ） で表される基である、 [4] 記 載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[7] R4 が水素原子、 メチル、 ェチル、 またはアルコキシ力ルポ-ルメチル基 である、 [4] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許 容される塩、
[8] R 2 が水素原子、 シァノ基、 置換されてもよいアルキル基、 カルボキシ基 、 置換されてもよいアルコキシ基、 置換されてもよいアルコキシ力ルポ-ル基、 置 換されてもよいシクロアルキルォキシカルボ-ル基、 置換されてもよいァリール基 、 置換されてもよいへテロアリール基、 置換されてもよいァリールォキシ基、 置換 されてもよいァリールォキシ力ルポエル基、 置換されてもよいァラルキル基、 置換 されてもよいァラルキルォキシ基、 置換されてもよいァロイル基、 置換されてもよ いアルキルカノレポ二ノレ基、 テトラヒ ドロフラニノレオキシカノレポ二ノレ基、 シンナミノレ ォキシカルポニル基、 または式：一 C (O) OCH (R18) OC (O) R19 (式中 、 R18および R19は、 [1] 記載と同義である。 ） で表される基であり ； R4が水 素原子、 メチル、 ェチルまたはアルコキシカルボニルメチル基である、 [4] 記載 の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[9] R6 が下記式 （C) 、 (D) または （E) のいずれかの基である、 [1] 〜 [ 8] のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上 許容される塩、
Figure imgf000008_0001
または一 NiR1 4 ) 一を表し、
R9 は、 存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、 各々独立して、 ハロゲン原子、 水酸基、 ホノレミノレ基、 カルボキシ基、 シァノ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルフ ィ-ル基、 アルキルスルホニル基、 アルキル基、 ノヽロアルキル基、 シクロアルキル 基、 アルコキシ基、 ハロアルコキシ基、 置換されてもよいアミノ基、 置換されても よい力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 置換されてもよいアルキル力ルポ ニル基、 シクロアルキルカルボニル基、 置換されてもよいァリール基、 または置換 されてもよいへテロアリール基を表すか、 または 2つの R9が一緒になつて 〜 3 アルキレンジォキシ基を表し、
R1 。 は、 存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、 各々独立して、 ハロゲン原子 、 シァノ基、 アルキル基、 ハロアルキル基、 シクロアルキル基、 アルコキシ基、 ま たはハロアルコキシ基を表し、
R1 1 はメチル、 ェチル、 塩素原子、 または臭素原子を表し、
R1 2 は水素原子、 メチル、 ェチル、 塩素原子、 または臭素原子を表し、 R1 3 は水素原子、 メチルまたはェチルを表し、
pは 0、 1または 2を表し、
R1 4 は水素原子またはアルキル基を表す。 ）
[10] R6 が式 （C) もしくは式 （E) である、 [9] 記載の化合物もしくは そのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[1 1] R6 が式 （C) であり、 R91 存在しないか、 1つまたは 2つ存在し 、 各々独立して、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルホュル 基、 〜 3 アルキレンジォキシ基、 アルキル基、 ノヽロアルキル基、 シクロアルキ ノレ基、 アルコキシ基、 ハロアルコキシ基、 アルコキシカルポニル基、 アルキルカル ポニル基、 ハロアルキルカルボニル基、 またはシク口アルキルカルボニル基である 、 [10] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容さ れる塩、
[12] R6 が下記式 (F) である、 [1] 〜 [8] のいずれかに記載の化合物も しくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
Figure imgf000009_0001
(式中、 R1 5は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アルキル基、 ハロアルキル基、 シク 口アルキル基、 アルコキシ基、 またはハロアルコキシ基を表し、 R1 6は水素原子 またはフッ素原子を表す。 ）
[1 3] R1が水素原子、 または炭素原子数 1から 3の置換されてもよいアルキ ル基であり、 当該置換されてもよいアルキル基の置換基がフッ素原子、 置換されて もよぃァロイル基、 カルボキシ基、 置換されてもよいアルコキシカルボニル基、 置 換されてもよいァリール基、 および置換されてもよいァリールォキシ基から選ばれ る [1] 〜 [12] のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 または それらの薬学上許容される塩、
[14] R1が式：一R a— R b—R cで表される基である、 [1：！ 〜 [12] のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容 される塩 （ここで、
R aはアルキレン鎖を、
R bは単結合またはカルボニル基を、
R cは置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルコキシ基、 置換されて もよぃァリール基、 置換されてもよいへテロアリール基、 置換されてもよいァリー ルォキシ基、 または置換されてもよいへテロアリールォキシ基を表す。 ） 、
[15] R1が水素原子、 メチル、 またはェチルである、 [1] 〜 [12] のい ずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容され る塩、
[16] 式 (II)
Figure imgf000010_0001
(式中、 R4は [1] 記載と同義であり、 R1 5および R1 6は、 それぞれ [12 ] 記載と同義であり、 R1 a は、 水素原子、 メチル、 または式：一 Ra—Rb— R c (式中、 Ra、 1 ぉょび1 0は、 それぞれ [14] 記載と同義である。 ） を ¾ し、 R2 a は、 シァノ基、 カルボキシ基、 ォキサゾリル基、 置換されてもよいアル コキシカルボニル基、 置換されてもよいシクロアルキルォキシカルボ-ル基、 テト ラヒドロフラニルォキシカルボエル基、 置換されてもよいァリールォキシカルボ二 ル基、 シンナミルォキシカルボエル基、 または式：一 C (O) OCH (R18) OC
(O) R19 (式中、 R18および R19は、 [1] 記載と同義である。 ） で表される基 を表す。 ) で表される、 [1] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそ れらの薬学上許容される塩、
[17] 式 （III)
Figure imgf000011_0001
(式中、 R1 6 は [12] 記載と同義であり、 R1 a および R2 a は [16] 記載 と同義であり、 R1 5 a は、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 メチル
、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチノレ、 メ トキシ、 フルォロメ トキシ、 ジフル ォロメ トキシ、 またはトリフルォロメ トキシを表す。 ） で表される、 [1] 記載の 化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[18] Rlaが水素原子である、 [17] に記載の化合物もしくはそのプロドラ ッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[19] R2aがカルボキシ基、 置換されてもよいアルコキシカルボニル基、 また は式：— C (O) OCH (R18) OC (O) R19 (式中、 R18および R19は、 [ 1] 記載と同義である。 ） で表される基である、 [17] もしくは [18]に記載の 化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[20] 式 (IV)
Figure imgf000012_0001
(式中、 R1 、 R6および Yは [1] 記載と同義であり、 環 Aは、 置換されてもよ いベンゼン環、 置換されてもよいシクロアルケン環、 または置換されてもよい 5か ら 6員の芳香族複素環を表す。 ) で表される、 [1] 記載の化合物もしくはそのプ ロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[21] 式 （V)
Figure imgf000012_0002
(式中、 R1 は [1] 記載と同義であり、 R1 6は [12] 記載と同義であり、 R 1 5 a は [17] 記載と同義であり、 Aは [20] 記載と同義である。 ） で表され る、 [1] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容さ れる塩、
[22] R1が水素原子またはメチルである、 [21] に記載の化合物もしくは そのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[23] 式 （VI)
Figure imgf000013_0001
(式中、 R1 は [1] 記載と同義であり、 R1 6 は [12] 記載と同義であり、 R 1 5 a は [17] 記載と同義であり、 R1 7 は、 存在しないか、 1から 4つ存在し 、 各々独立して、 水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 力 ポキシ基、 置換されても よいアルキル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロア ルキルォキシ基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよい力ルバモイル 基、 置換されてもよいアルコキシ基、 置換されてもよいアルコキシカルボ二ノレ基、 置換されてもよいァリールォキシカルボニル基、 置換されてもよいアルキルカルボ ニル基、 置換されてもよいシクロアルキルォキシカルボ-ル基、 置換されてもよい ァラルキルォキシカルボニル基、 テトラヒドロフラニルォキシカルボニル基、 シン ナミルォキシカルボエル基、 または式：— C (O) OCH (R1S) OC (O) R19
(式中、 R18および R19は、 [1] 記載と同義である。 ） で表される基を表す。 ） で表される、 [1] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学 上許容される塩、
[24] R1 が水素原子、 メチノレ、 または式：一R a— R b— R c (式中、 Ra 、 1 13ぉょぴ1 0：は、 [14] 記載と同義である。 ） である、 [23] に記載の化 合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[25] R1 がメチルである、 [23] に記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[26] R1 71 フッ素原子、 塩素原子、 シァノ基、 カルボキシ基、 ァセチル 、 ジメチノレカノレバモイノレ、 ジェチルカルバモイル、 メチノレ、 ェチル、 イソプロピル 、 シクロプロピル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 メ トキシ、 エトキシ 、 イソプロポキシ、 ジフル才ロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 ハロゲン原子ま たは水酸基で置換されてもよいアルコキシアルキル基、 置換されてもよいアルコキ シカルボ二ル基、 置換されてもよいシクロアルキルォキシカルボニル基、 テトラヒ ドロフラニルォキシカルボニル基、 シンナミルォキシカルボニル基、 または式：一
C (O) OCH (R18) OC (O) R19 (式中、 R18および R19は、 [1] 記載 と同義である。 ） で表される基である、 [25] に記載の化合物もしくはそのプロ ドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[27] R1 7 力 フッ素原子、 シァノ基、 カルポキシ基、 ハロゲン原子で置換 されてもよいアルコキシメチル基、 置換されてもよいアルコキシカルポニル基、 置 換されてもよいシクロアルキルォキシ力ルポ-ル基、 テトラヒドロフラ -ルォキシ カルポニル基、 シンナミルォキシカルボ二ル基、 または式；一 C (O) OCH (R1 8) OC (O) R19 (式中、 R 18および R 19は、 [1] 記載と同義である。 ） で表 される基である、 [25] に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれ らの薬学上許容される塩、
[28] [1] - [27] のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ 、 またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有するジぺプチジルぺプ チダーゼ- IV阻害剤、
[29] [1；] 〜 [27] のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ 、 またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤、
[30] ジぺプチジルぺプチダーゼ -IV阻害剤製造のための、 [1] 〜 [27] の いずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容さ れる塩の使用、
[31] 糖尿病治療剤の製造のための、 [1] 〜 [27] のいずれかに記載の化 合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩の使用、 また は、
[32] 治療を必要とする患者に、 [1] 〜 [27] のいずれかに記載の化合物 もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与す ることからなる、 糖尿病の治療方法に関する。 本発明化合物は、 優れた DPP-IV阻害活性を有し、 糖尿病治療薬として有用である 発明を実施するための最良の形態
以下に、 本発明をさらに詳細に説明する。
なお、 本明細書において、 「置換されてもよい」 もしくは 「置換された」 で定義 される基における置換基の数は、 置換可能であれば特に制限はなく、 1または複数 である。 また、 特に指示した場合を除き、 各々の基の説明はその基が他の基の一部 分または置換基である場合にも該当する。
「ハロゲン原子」 としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ 素原子等が挙げられる。 '
「アルキル基 J としては、 例えば、 直鎖または分枝状の炭素数 1から 6のアルキ ル基等が挙げられ、 具体的には、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ノレ、 プチル、 ィソブチル、 sec-ブチノレ、 tert-ブチル、 ペンチル、 ィソペンチノレ、 ネ ォペンチル、 1一ェチルプロピノレ、 へキシノレ、 イソへキシル、 1 , 1ージメチノレブ チル、 2， 2—ジメチノレブチ /レ、 3 , 3—ジメチルブチノレ、 2—ェチノレブチノレ等が 挙げられる。 好ましくは、 直鎖または分枝状の炭素数 1から 4のアルキル基等が挙 げられ、 具体的には、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル または tert-プチル等が挙げられる。
「アルケニル基」 としては、 例えば炭素数 2から 6のアルキニル基等が挙げられ 、 具体的には、 例えば、 ビエル、 プロぺニル、 メチルプロぺニル、 プテュルまたは メチルブテニル等が挙げられる。
「アルキニル基」 としては、 例えば炭素数 2から 6のアルケニル基等が挙げられ
、 具体的には、 例えば、 ェチュル、 1—プロビュル、 2—プロピエル、 プチニル、 ペンチニルまたはへキシェル等が挙げられる。
「シクロアルキル基」 としては、 例えば炭素数 3から 1 0のシクロアルキル基等 が挙げられ、 具体的には、 例えば、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シクロペンチ ル、 シクロへキシル、 シク口へプチル、 ァダマンチルまたはノルポル-ル等が挙げ られる。 好ましくは、 炭素数 3から 6のシクロアルキノレ基等が挙げられ、 具体的に は、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチルまたはシクロへキシ ル等が挙げられる。
「ァリール基」 としては、 例えば、 炭素数 6から 1 0個のァリール基等が挙げら れ、 具体的には、 例えば、 フエニル、 1一ナフチルまたは 2—ナフチル等が挙げら れる。
「ァラルキル基」 としては、 例えばアルキレン鎖にァリール基が結合したもの等 が挙げられる。 具体的には、.例えば、 ベンジル、 2—フエニルェチルまたは 1—ナ フチルメチル等が挙げられる。
「アルキレン鎖」 としては、 例えば、 炭素数 1から 3個のアルキレン鎖等が挙げ られ、 具体的には、 例えば、 メチレン、 エチレン、 またはトリメチレン等が挙げら れる。
「ヘテロァリー/レ基」 としては、 例えば窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子から選ば れるヘテロ原子を 1個以上 （例えば 1ないし 4個） を含む 5ないし 1 0員、 単環ま たは多環式の基等が挙げられる。 具体的には、 ピロリル、 チェニル、 ベンゾチェ二 ル、 ベンゾフラ二ル、 ベンズォキサゾリル、 べンズチアゾリル、 フリル、 ォキサゾ リル、 チアゾリル、 イソォキサゾリル、 イミダゾリル、 ビラゾリル、 ピリジル、 ピ ラジル、 ピリミジル、 ピリダジル、 キノリル、 イソキノリル、 トリァゾリル、 トリ ァジニル、 テトラゾリル、 インドリル、 ィミダゾ [1, 2-a]ピリジル、 ジベンゾフラ二 ル、 ベンズィミダゾリル、 キノキサリル、 シンノリル、 キナゾリル、 ィンダゾリル 、 ナフチリジル、 キノリノリルまたはイソキノリノリル等が挙げられる。 好ましく は、 例えば窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1個含む 5な いし 6員の基等が挙げられ、 具体的には、 例えばピリジル、 チェニルまたはフリル などが挙げられる。
「ヘテロァリールアルキル基」 のへテロァリール部分としては、 前記のへテロア リール基として例示したものが挙げられる。
「アルキルカルボニル基」 としては、 例えば炭素数 2から 4のアルキルカルボェ ル基等が挙げられ、 具体的には、 例えばァセチル、 プロピオニルまたはプチリル等 が挙げられる。
「シクロアルキルカルボニル基」 としては、 炭素数 4から 1 1のシクロアルキル カルボニル基等が挙げられる。 具体的には例えば、 シクロプロピルカルボニル、 シ クロブチノレ力ルポニル、 シクロペンチルカルポニル、 シクロへキシルカノレボニル、 ァダマンチルカルボニルまたはノルポルニルカルボニル等が挙げられる。 好ましく は、 炭素数 4から 7のシクロアルキルカルボ二ノレ基等が挙げられ、 具体的には例え ば、 シクロプロピル力ルポニル、 シクロブチルカルボニル、 シクロペンチルカルボ ニル、 またはシクロへキシルカルポ-ル等が挙げられる。
「ァロイル基」 としては、 例えば、 炭素数 7から 1 1のァロイル基等が挙げられ 、 具体的には、 例えば、 ベンゾィル、 1一ナフトイルまたは 2—ナフトイル等が挙 げられる。
「ヘテロァリールカルボニル基」 のへテロァリール部分としては、 前記のへテロ ァリーノレ基として例示したものが挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」 としては、 例えば炭素数 2から 5のアルコキシカル ポ-ル基等が挙げられ、 具体的には例えば、 メ トキシカルポニル、 エトキシカルボ ニル、プロポキシカルボニル、 2一プロポキシカルボニルまたは tert-プトキシカル ボニル等が挙げられる。
「ァリールォキシカルボニル基」 としては、 炭素数 7から 1 1のァリールォキシ カルボニル基等が挙げられ、 具体的には、 例えば、 フエ-ルォキシカルボ-ノレ、 2 一ナフチルォキシカルボニルまたは 1一ナフチルォキシカルボニル基等が挙げられ る。
「アルコキシ基」 としては、 例えば、 炭素数 1から 4のアルコキシ基等が挙げら れ、 具体的には例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブト キシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ等が挙げられる。
「シクロアルキルォキシ基」 としては、 例えば炭素数 3から 1 0のシクロアルキ ルォキシ基等が挙げられ、 具体的には、 例えば、 シクロプロピルォキシ、 シクロブ チノレオキシ、 シク口ペンチルォキシ、 シクロへキシノレオキシ、 シクロへプチノレォキ シ、 ァダマンチルォキシまたはノルボルニルォキシ等が挙げられる。 好ましくは、 例えば炭素数 3から 6のシクロアルキルォキシ基等が挙げられ、 具体的には、 例え ば、 シクロプロピルォキシ、 シクロブチルォキシ、 シクロペンチルォキシまたはシ ク口へキシルォキシ等が挙げられる。
「シクロアルキルォキシカルボニル基」 のシクロアルキルォキシ部分としては、 前記のシクロアルキルォキシ基として例示したものが挙げられる。
「ァリールォキシ基」 としては、 例えば、 炭素数 6から 1 0のァリールォキシ基 等が挙げられ、 具体的には、 例えば、 フエノキシ、 1一ナフチルォキシまたは 2— ナフチルォキシ等が挙げられる。
「ァラルキルォキシ基」 のァラルキル部分としては、 前記のァラルキル基として 例示したものが挙げられ、 具体的には、 例えば、 ベンジルォキシまたは 2—フエ二 ルェチルォキシ等が挙げられる。
「ァラルキルォキシカルボニル基」 のァラルキル部分としては、 前記のァラルキ ル基として例示したものが挙げられる。
「ヘテロァリールォキシ基」 のへテロァリール部分としては、 前記のへテロァリ ール基として例示したものが挙げられる。
「アルキルチオ基」 としては、 例えば、 炭素数 1から 6のアルキルチオ基等が挙 げられ、 具体的には、 例えば、 メチ^/レチォ、 ェチ^^チオ、 プロピルチオ、 イソプロ ピルチオ、 プチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert-ブチルチオ、 ペンチルチオまたはへ キシルチオ等が挙げられる。 好ましくは、 例えば、 炭素数 1から 4のアルキルチオ 基等が挙げられ、 具体的には、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、プチルチオ、 sec-ブチルチオまたは tert-ブチルチオ等が挙げら れる。
「アルキルスルフィエル基」 としては、 例えば、 炭素数 1から 6のアルキルスル フィエル基等が挙げられ、 具体的には、 例えば、 メチルスルフィニル、 ェチノレスノレ フィニル、 プロピノレスルフィ二ノレ、 イソプロピノレスルフィ二ノレ、 ブチノレスルフィ二 ノレ、 ペンチルスルフィニルまたはへキシルスルフィニル等が挙げられる。 好ましく は、 例えば、 炭素数 1から 4のアルキルスルフィエル基等が挙げられ、 具体的には 、 例えば、 メチノレスルフィエル、 ェチルスルフィニル、 プロピルスルフィエル、 ィ ソプロピルスルフィニルまたはブチルスルフィニル等が挙げられる。
「アルキルスルホ-ル基」 としては、 例えば、.炭素数 1から 6のアルキルスルホ ニル基等が挙げられ、 具体的には、 例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホ -ル 、 プロピノレスノレホ-ル、 イソプロピノレスノレホニ/レ、 プチ/レスノレホニノレ、 ペンチノレス ルホ-ルまたはへキシルスルホニノレ等が挙げられる。 好ましくは、 例えば、 炭素数 1から 4のアルキルスルホニル基等が挙げられ、 具体的には、 例えば、 メチルスル ホニル、 ェチルスルホニル、 プロピノレスノレホニノレ、 イソプロピノレスノレホニノレまたは プチルスルホニル等が挙げられる。
「ァリ一ルチオ基」 としては、 例えば、 炭素数 6から 1 0のァリ一 チォ基等が 挙げられ、 具体的には、 例えば、 フエ二ルチオ、 1一ナフチルチオまたは 2—ナフ チルチオ等が挙げられる。 「ァリールスルフィエル基」 としては、 例えば、 炭素数 6から 10のァリールス ノレフィエル基等が挙げられ、 具体的には、 例えば、 フエエ^/スノレフィ-ノレ、 1ーナ フチルスルフィエルまたは 2一ナフチルスルフィニル等が挙げられる。
「ァリールスルホ-ル基」 としては、 例えば、 炭素数 6から 10のァリールスル ホニル基等が挙げられ、 具体的には、 例えば、 フエニルスノレホニノレ、 トシル、 1 - ナフチルスルホニルまたは 2—ナフチルスルホニル等が挙げられる。
「含窒素飽和へテロ環基」 としては、 例えば、 窒素原子を 1から 2個有し、 更に 酸素原子または硫黄原子を有してもよい、 5から 6員環の飽和へテロ環基等が挙げ られ、 具体的には、 例えば、 ピロリジ -ル、 イミダゾリジニル、 ピベリジ-ル、 モ ノレホリエノレ、 チォモノレホリニ/レ、 ジォキソチォモ /レホリニノレ、 へキサメチレンイミ ニル、 ォキサゾリジエル、 チアゾリジニル、 ィミダゾリジエル、 ォキソィミダゾリ ジニル、 ジォキソィミダゾリジニル、 ォキソォキサゾリジュル、 ジォキソォキサゾ リジニル、 ジォキソチアゾリジニル、 テトラヒドロフラ -ルまたはテトラヒドロピ Vジニル等が挙げられる。
「置換されてもよいアルキル基」 における置換基としては、 例えば （1) ハロゲ ン原子、 （2) 水酸基、 （3) シァノ基、 （4) カルボキシ基、 （5) 置換されて もよぃシクロアルキル基、 （6) 置換されてもよいァリール基、 （7) 置換されて もよいへテロァリール基、 （8) 置換されてもよいァロイノレ基、 (9) 置換されて もよいへテロァリールカルボニル基、 （10) 置換されてもよいァリールアミノカ ルポニル基、 （11) 置換されてもよいへテロアリールァミノカルボ二ル基、 （1 2) 置換されてもよいァリールォキシ基、 （13) 置換されてもよいァリールスル ホニル基、 （14) 置換されてもよいァラルキルスルホニル基、 （15) 置換され てもよいアルコキシ基、 （16) 置換されてもよいシクロアルキルォキシ基、 （1 7) 置換されてもよいアルコキシカルボ-ノレ基、 （18) 置換されてもよいァリー ルォキシカルボニル基、 （19) 置換されてもよいアミノ基、 （20) 置換されて もよい力ルバモイル基、 （21) アルキルスルホエル基、 （22) 置換されてもよ いアルキルカルボ ル基、 (23) シクロアルキルォキシカルボニル基、 (24) テトラヒドロフラエルォキシカルボニル基、 または （25) テトラヒドロフラニル 基等が挙げられる。
ここで上記 （1) 〜 （25) について説明する。 上記 ( 5 ) 「置換されてもよいシクロアルキル基」 における置換基としては、 例 えばアルキル基、 ァラルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシカルボニル基またはフ ッ素原子等が挙げられる。
上記 （6 ) 「置換されてもよいァリール基」 における置換基としては、 後述の 「 置換されてもよいァリール基」 における置換基として例示されるものが挙げられる 上記 ( 7 ) 「置換されてもよいへテロアリール基」 における置換基としては、 例 えば、
(a)水酸基、
(b)ハロゲン原子、
(c)アルキノレ基、
(d)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、 フルォロメ チル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2 , 2—ジフルォロェチル、 2， 2 , 2—トリフノレオロェチル、 パーフルォロェチル、 2—フルオロー 1一 (フルォ ロメチノレ） ェチノレ、 1一 (ジフノレオロメチノレ） 一 2， 2—ジフルォロェチル、 メ ト キシメ トキシ、 エトキシメ トキシ、 メ トシキエトキシ、 エトキシエトキシ、 メ トキ シプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。 ） 、
(e)アルコキシ基、
(f)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、 フルォロ メ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 2， 2—ジフルォロェト キシ、 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシ、 パーフノレオ口エトキシ、 2—フルォロ - 1 - (フルォロメチル） エトキシ、 1— (ジフルォロメチル） 一 2， 2—ジフル ォロエトキシ、 メ トキシメ トキシ、 エトキシメ トキシ、 メ トシキエトキシ、 ェトキ シエトキシ、 メ トキシプロポキシまたはェトキシプロポキシ等が挙げられる。 ) 、 (g)シァノ基、
(h)カルボキシ基、
(i)アルコキシカルボニル基、
(j)アルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基 （例えば、 力ルバモイル、 メチル カノレバモイル、 ジメチノレカルバモイノレ、 ェチノレ力ルバモイルまたはジェチルカ/レバ モイル等が挙げられる。 ) 、 (k)ァリール基、
または（1)アミノ基等が挙げられる。
上記 （8) 「置換されてもよいァロイル基」 における置換基としては、 前記 （6 ) の 「置換されてもよいァリール基」 における置換基として例示したものが挙げら れる。
上記 （9) 「置換されてもよいへテロアリールカルボュル基」 における置換基と しては、 前記 (7) の 「置換されてもよいへテロアリール基」 における置換基とし て例示したものが挙げられる。
上記 （10) 「置換されてもよいァリールァミノカルボニル基」 における置換基 としては、 前記 （6) の 「置換されてもよいァリーノレ基」 における置換基として例 示したものが挙げられる。
上記 （1 1) 「置換されてもよいへテロアリールァミノカルボニル基」 における 置換基としては、 前記 (7) の 「置換されてもよいへテロアリール基」 における置 換基として例示したものが挙げられる。
上記 (1 2) 「置換されてもよいァリールォキシ基」 および （1 3) 「置換され てもよぃァリールスルホニル基」 における置換基としては、 前記 （6) の 「置換さ れてもよぃァリール基」 における置換基として例示したものが挙げられる。
上記 （1 4) 「置換されてもよいァラルキルスルホ-ル基」 のァラルキル部分と しては、 前述のァラルキル基として例示したものが挙げられる。
「置換されてもよいァラルキルスルホニル基」 の置換基としては、 前記 （6) の
「置換されてもよいァリール基」 における置換基として例示されたものが挙げられ る。
上記 （1 5) 「置換されてもよいアルコキシ基」 における置換基としては、 例え ば、
(a)水酸基、
(b)カルボキシ基、
(c)アルコキシ基、
(d)アルキルカルボニルォキシ基 (例えば、 メチルカルポ-ルォキシ、 ェチルカルボ 二/レ才キシ、 プロピルカルボニルォキシ、 イソプロピルカルボニルォキシ、 プチノレ カルボニルォキシまたは tert-プチルカルボニルォキシ等が挙げられる。 ） 、 (e)アルコキシ力ルポニル基、
(f)アルキル基で置換されてもよいアミノ基 （例えば、 ァミノ、 ジメチルァミノ、 ジ ェチルァミノ等が挙げられる） 、
(g)アルキル基で置換された力ルバモイル基、
(h)アルキル基で置換されたスルファモイル基、
(i)アルキル基で置換されたゥレイド基、
(j)アルコキシカルボニルォキシ基 (例えば、 メ トキシカルボ-ルォキシ、 エトキシ カルボニルォキシ、 2—プロポキシカルポニルォキシまたは tert-ブチルォキシカル ポニルォキシ等が挙げられる。 ） 、
(k)シク口アルキルォキシカルボニルォキシ基 (例えば、 シク口ペンチルォキシカル ポニノレオキシ、 シク口へキシルォキシ力ルポニルォキシまたはシク口へプチノレォキ シカルボニルォキシ等が挙げられる。 ) 、
(1)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよいフエ-ル基（例えば、 フエ 二ノレ、 2—フノレ才ロフエ二ノレ、 3—フノレ才ロフエ二ノレ、 4ーフノレ才ロフエュノレ、 2 —クロ口フエ二ノレ、 3—クロ口フエ二ノレ、 4一クロ口フエ二ノレ、 2—メ トキシフエ ニル、 3—メ トキシフエニル、 4ーメ トキシフエニル、 2—エトキシフエニル、 3 一エトキシフエェノレ、 4一エトキシフエ二ノレ、 2—イソプロポキシフエ二ノレ、 3一 イソプロポキシフエニル等が挙げられる。 ） 、
(m) 5ーメチルー 2—ォキソ一 1 , 3一ジォキソレン一 4—ィル、
(n) 5—ォキソ一 2—テトラヒドロブラニル、
(0) 1 , 3ージヒドロー 3一ォキソ一 1ーィソベンゾフラ二ノレ、
(p)テトラヒドロフラニル、
(q)含窒素飽和へテロ環基、
(r)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、 フルォロ メ トキシ、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメ トキシ、 2， 2—ジフルォロエト キシ、 2 , 2， 2—トリフルォ口エトキシ、 パーフルォ口エトキシ、 2—フルォロ 一 1一 (フルォロメチル) エトキシ、 1一 (ジフルォロメチル) 一 2， 2—ジフル ォロエトキシ、 メ トキシメ トキシ、 エトキシメ トキシ、 メ トシキエトキシ、 ェトキ シエトキシ、 メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。 ） 、 (s)シクロアルキル基、 2
(t)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたシクロアルキル基（例えば、 2— フノレオロシク口プロピノレ、 2—メ トキシシクロプロピル、 2—フノレォロシクロプチ ル、 3一フルォロシクロプチルまたは 3—メ トキシシクロブチル等が挙げられる。 ) 、 または
(u)ハロゲン原子等が挙げられる。
上記 （1 6 ) 「置換されてもよいシクロアルキルォキシ基」 および （1 7 ) 「置 換されてもよいアルコキシ力ルポ-ル基」 の置換基としては、 前記 （1 5 ) の 「置 換されてもよいアルコキシ基」 における置換基として例示されたものが挙げられる 上記 （1 8 ) 「置換されてもよいァリールォキシカルボニル基」 における置換基 としては、 前記 （6 ) の 「置換されてもよいァリール基」 における置換基として例 示したものが挙げられる。
上記 （1 9 ) 「置換されてもよいアミノ基」 の置換基としては、 例えば
(a)アルキル基、
(b)アルキルカルボニル基、
(c)ァロイル基、
(d)アルキルスルホニル基、
(e)ァリ一ルスルホュル基、
(f)置換されてもよいァリール基 （置換基としては、例えばハロゲン原子、 アルキル 基、 アルコキシ基等が挙げられる。 ） 、
(g)アルコキシカルボニルメチル基（該メチル炭素原子は、 1または 2つのアルキル 基で置換されてもよく、 当該メチル炭素原子上の 2つのアルキル基が結合して、 当 該メチル炭素原子と共にシクロプロピル、 シクロプチルまたはシク口ペンチルを形 成してもよい。 ） 、
または (h)ァラルキル基等が挙げられる。
また、 置換されてもよいアミノ基には、 （i)イミ ドも挙げられる。
上記 （2 0 ) 「置換されてもよい力ルバモイル基」 における置換基としては、 例 えば、 アルキル基またはシクロアルキル基等が挙げられる。 また、 該カルバモイル 基の 2個の置換基が結合して、 例えば、 ピロリジン （該ピロリジンはさらに水酸基 で置換されていてもよい。 ） 、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 チォモ ルホリンォキシド、 チオモルホリンジォキシド、 または、 ピぺラジン （該ピペラジ ンの窒素原子は、 メチル、 ェチルで置換されていてもよい） 等の、 炭素、 窒素、 酸' 素を含んでいてもよい脂肪族へテロ環を形成していてもよい。
「置換されてもよい力ルバモイル基」 の具体例としては、 例えば、 力ルバモイル 、 メチ /レカルバモイ/レ、 ジメチ /レカルバモイノレ、 ェチノレカノレバモイノレ、 ジェチノレ力 ルバモイル、 ェチルメチルカルバモイル、 メチルプロピル力ルバモイル、 シクロプ 口ピル力ルバモイル、 シクロプロピルメチルカルバモイル、 ピロリジノカルボ-ル 、 ピペリジノカルボュルまたはモルホリノカルボニル等が挙げられる。
上記 （2 2 ) 「置換されてもよいアルキルカルボニル基」 の置換基としては、 、 例えば、
(a)ハロゲン原子、
(b)アルコキシ基、
(c)シクロアルキル基、
(d)アルコキシカルボニル基
(e)置換されてもよいァリール基 （置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 アルキ ル基、 アルコキシ基またはアルコキシカルボニル基等が挙げられる。 ） 、
または (f )水酸基等が挙げられる。
「置換されてもよいアルキルチオ基」 、 「置換されてもよいアルキルスルフィニ ル基」 、 および 「置換されてもよいアルキルスルホ-ル基」 の置換基としては、 前 記 「置換されてもよいアルキル基」 における置換基として例示されたものが挙げら れる。
「置換されてもよいアルケニル基」 または 「置換されてもよいアルキニル基」 の 置換基としては、
( 1 ) 水酸基、
( 2 ) ハロゲン原子、
( 3 ) アルキル基、
( 4 ) ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基 （例えば、 フルォ ロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチノレ、 2， 2—ジフルォロェチル、 2， 2 , 2—トリフルォロェチノレ、 パーフルォロェチル、 2—フルオロー 1一 （フ ルォロメチル） ェチル、 1一 (ジフルォロメチル) 一 2 , 2—ジフルォロェチル、 T JP2004/017828
2 3 メ トキシメチノレ、 エトキシメチ^/、 メ トシキエチ^/、 エトキシェチル、 メ トキシプ 口ピルまたはエトキシプロピル等が挙げられる。 ） 、
( 5 ) アルコキシ基、
( 6 ) ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基 （例えば、 フル ォロメ トキシ、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメ トキシ、 2 , 2—ジフノレオ口 エトキシ、 2 ' 2， 2— トリフノレオ口エトキシ、 パーフノレオ口エトキシ、 2—フノレ オロー 1― (フルォロメチル） ェトキシ、 1一 (ジフルォロメチル) 一 2， 2—ジ フノレオ口エトキシ、 メ トキシメ トキシ、 エトキシメ トキシ、 メトシキエトキシ、 ェ トキシエトキシ、 メ トキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。 ) 、
( 7 ) 以下の（aa)、 （bb)または（cc)で置換されてもよいフエニル基またはァロイル 基：
(aa)ハ口ゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよいアルコキシ基 （例えば 、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 ィソブトキシ、 s ec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、 フノレオロメ トキシ、 ジフノレオロメ トキシ、 トリフ ノレオロメ トキシ、 2 , 2—ジフノレオ口エトキシ、 2 , 2， 2—トリフルォロェトキ シ、 ノヽ0—フノレオ口エトキシ、 2—フノレオロー 1一 （フノレオロメチノレ） エトキシ、 1 一 (ジフルォロメチル) 一 2， 2—ジフルォロエトキシ、 メ トキシメ トキシ、 エト キシメ トキシ、 メ トシキエトキシ、 エトキシエトキシ、 メ トキシプロポキシまたは エトキシプロポキシ等が挙げられる。 ） 、
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 プチル、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォ ロメチル、 2， 2—ジフルォロェチル、 2， 2， 2—トリフルォロェチル、 パーフ ルォロェチル、 2—フルオロー 1一 (フルォロメチル) ェチルまたは 1一 (ジフノレ ォロメチノレ） 一 2， 2—ジフルォロェチル等が挙げられる。 ) 、
(cc)ハロゲン原子、
( 8 ) シァノ基、
( 9 ) カルボキシ基、
( 1 0 ) 置換されてもよいアルコキシカルボニル基 （置換基としては、 前記 「置換 されてもよいアルキル基」 の置換基としての （1 5 ) 「置換されてもよいアルコキ 828
2 4 シ基」 における置換基として例示したものが挙げられる。 ） 、
( 1 1 ) アルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基 （例えば、 力ルバモイル、 メチルカノレバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ェチルカルバモイルまたはジェチノレ 力/レバモイル等が挙げられる。 ） 、
( 1 2 ) アルキルスルホニル基、
または （1 3 ) フエニルォキシ等が挙げられる。
「匱換されてもよいビュル基」 の置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子または アルキル基等が挙げられる。
置換されたビュル基の具体例としては、 例えば 1一プロピレン、 2—メチルー 1 一プロピレンまたは 2—クロロー 1一プロピレン等が挙げられる。
「置換されてもよいェチニル基」 の置換基としては、 例えば、 アルキル基または シクロアルキル基等が挙げられる。
置換されたェチュル基の具体例としては、 例えばェチリジン、 プロピリジン、 2 ーシクロプロピル一 1—ェチリジン等が挙げられる。
「置換されてもよいシクロアルキル基」 の置換基としては、 前記 「置換されても よいアルキル基」 の置換基としての （5 ) 「置換されてもよいシクロアルキル基」 における置換基として例示したものが挙げられる。
「置換されてもよいァリール基」 における置換基としては、 例えば、
( 1 ) 水酸基、
( 2 ) ハロゲン原子、
( 3 ) アルキル基、
( 4 ) ハロゲン原子、 アルコキシ基またはシクロアルキル基で置換されたアルキル 基 (例えば、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2 , 2— ジフノレオロェチノレ、 2 , 2， 2—トリフノレオロェチノレ、 ノヽ0—フノレオロェチノレ、 2 - フルオロー 1一 (フルォロメチル） ェチノレ、 1― (ジフノレオロメチル） 一 2， 2 - ジフルォロェチル、 メ トキシメチノレ、 エトキシメチノレ、 メ トシキエチノレ、 エトキシ ェチル、 メ トキシプロピルまたはェトキシプロピル等が挙げられる。 ) 、
( 5 ) 以下の（aa)、 （bb)または（cc)で置換されてもよいフエニル基：
(aa)ハ口ゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよいアルコキシ基 （例えば 、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s ec.—ブトキシ、 tert.—ブトキシ、 フノレオロメ トキシ、 ジフノレオロメ トキシ、 トリ フルォロメ トキシ、 2, 2—ジフルォロエトキシ、 2, 2, 2—トリフノレオ口エト キシ、' パーフルォロェトキシ、 2—フルオロー 1— (フルォロメチル) エトキシ、 1— (ジフクレオロメチル） 一 2， 2—ジフノレオ口エトキシ、 メ トキシメ トキシ、 ェ トキシメ トキシ、 メ トシキエトキシ、 ェトキシェトキシ、 メ トキシプロポキシまた はエトキシプロポキシ等が挙げられる。 ） 、
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 プチル、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォ ロメチル、 2, 2—ジフルォロェチル、 2， 2, 2—トリフルォロェチル、 パーフ ルォロェチル、 2—フルォロ一 1一 (フルォロメチノレ) ェチルまたは 1一 （ジフル 才ロメチノレ) 一 2， 2—ジフルォロェチル等が挙げられる。 ) 、
(cc)ハロゲン原子、
(6) シァノ基、
(7) カルボキシ基、
(8) ハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシカルボニル基 （例えば、 メ トキ シカノレポ二ノレ、 エトキシカノレポ二ノレ、 プロポキシカルボ二ノレ、 ィソプロポキシカル ボニル、 ブトキシカルポエル、 イソブトキシカルボニル、 sec—ブトキシカルボニル 、 tert—ブトキシカルボュノレ、 フノレオロメ トキシカノレボェノレ、 ジフノレオロメ トキシ カノレポ二ノレ、 2, 2—ジフルォロエトキシカルポニル、 2, 2， 2—トリフルォロ エトキシカルボニル、 メ トキシカルボニルまたはエトキシカルボニル等が挙げられ る。 ） 、
(9) アルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基 （例えば、 力ルバモイル、 メ チルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ェチルカルバモイルまたはジェチルカ ルバモイル等が挙げられる。 ） 、
( 1 0) アルキルスルホ-ル基、
( 1 1) Ci gアルキレンジォキシ基、
(1 2) ホノレミノレ基、
( 1 3) 置換されてもよいフエニルォキシ基 （置換基としては、 例えばハロゲン原 子、 アルキル基またはアルコキシ基等が挙げられる。 ） 、
(1 4) 含窒素飽和へテロ環基 （例えば、 ピロリジ -ル、 ピベリジ-ル、 モルホニ リルまたはピペラジニル （該ピペラジンの窒素原子は、 例えばメチル、 ェチルまた はプロピルで置換されてもよい） 等が挙げられる。 ） 、
( 1 5 ) 水酸基、 ォキソ基、 カルボキシ基、 カルポキシメチル基、 アルコキシカル ポニル基、 アルコキシカルボニルアルキル基 (例えば、 メ トキシカルポュルメチル 、 エトキシカルボニルメチルまたはィォプロポキシカルポニルメチル等が挙げられ る。 ） 、 アルキル基、 フルォロアルキル基 （例えば、 フルォロメチル、 ジフルォロ メチノレ、 トリフルォロメチル、 2， 2—ジフルォロェチル、 2， 2 , 2—トリフル ォロェチル、 パーフルォロェチル等が挙げられる。 ） 、 アルコキシアルキル基 （例 えば、 メ トキシメチル、 エトキシメチルまたはィソプロポキシメチル等が挙げられ る） 、 シクロアルキルォキシアルキル基 (例えば、 シクロプロピルォキシメチル、 シクロプロピルォキシェチルまたはシクロブチルォキシ等が挙げられる） 、 アルコ キシ基、 シクロアルキルォキシ基、 またはハロゲン原子で置換されてもよいシクロ アルキルォキシ基 （例えば、 3—カルボキシシクロプチルォキシ、 3—メ トキシカ ノレポ-ノレシク口プチ/レオキシ、 3—エトキシカルポニルプチノレオキシ、 2—メチル シクロプロピルォキシ、 2—フルォロシクロプピルォキシ、 3—メ トキシシクロブ チノレオキシ、 3—フルォロシクロブチルォキシ、 3 , 3—ジフルォロシクロブチル 才キシ、 または 3— ( 2—フルォロェチル) シクロプチルォキシ等が挙げられる。 ) 、
( 1 6 ) 水酸基、 ォキソ基、 カルポキシ基、 アルコキシカルポニル基、 シクロアル キル基、 アルコキシ基、 シクロアルキルォキシ基、 置換されてもよい含酸素へテロ 環基 （例えば、 酸素原子を有する 5から 6員環の飽和へテロ環基等が挙げられ、 具 体的には、 例えばテトラヒドロフラエル、 テトラヒドロビラニルなどが挙げられる 。 置換基としては、 例えばハロゲン原子、 ォキソ基またはアルコキシ基等が挙げら れる。 ） 、 またはハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシ基 （例えば、 メ トキ シ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブト キシ、 tert—ブトキシ、 2—ヒドロキシエトキシ、 カルボキシメ トキシ、 メ トキシ カノレボニノレメ トキシ、エトキシカルポ-ルメ トキシ、 tert -ブトキシカルボニルメ ト キシ、 シクロプロピルメ トキシ、 シクロブチルメ トキシ、 メ トキシメ トキシ、 エト キシメ トキシ、 メ トシキエトキシ、 エトキシエトキシ、 イソプロボキシメ トキシ、 シクロプロピルォキシメ トキシ、 シクロブチルォキシメ トキシ、 フルォロメ トキシ 、 ジフノレオロメトキシ、 トリフノレオロメ トキシ、 2, 2—ジフノレオ口エトキシ、 2 , 2, 2—トリフルォロエトキシ、 パーフルォロエトキシ、 2—フルオロー 1一 （ フノレオロメチノレ) エトキシ、 または 1一 (ジフルォロメチル） 一 2, 2—ジフルォ 口エトキシ等が挙げられる。 ） 、
(1 7) ジフルォロメチレンジォキシ、
(1 8) ハロゲン原子で置換されてもよいアルケニル基 （例えば、 ビュル、 プロべ ニル、 メチルプロぺニル、 ブテニルまたはメチルブテニル等が挙げられる。 ) 、
(1 9) アルキル基で置換されてもよいアミノ基 （例えば、 ァミノ、 メチルァミノ 、 ェチルァミノ、 プロピノレアミノ、 ジメチルァミノ、 メチルェチルァミノまたはジ ェチルァミノ等が挙げられる。 ） 、
(20) 置換されてもよいアルキルカルボ-ル基 （置換基としては、 例えばハロゲ ン原子、 アルコキシ基またはシクロアルキル基等が挙げられる。 ） 、
(21) アルキルカルボ-ルォキシ基 (例えば、 メチルカルボニルォキシ、 ェチル カルボニルォキシまたはィソプロピルカルボニルォキシ等が挙げられる。 ：)'、 (22) フッ素原子で置換されてもよいシクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピ ノレ、 シクロプチノレ、 シク口ペンチノレ、 2一フノレオロシクロプロピル、 2—フノレオ口 シクロブチル、 3—フルォロシクロプチ/レシク口プチル、 ァダマンチルまたはノノレ ボルニル等が挙げられる。 ） 、
(23) フッ素原子で置換されてもよいシクロアルキル力ルポニル基 （例えば、 シ クロプロピルカルボニル、 2一フルォロシク口プロピルカルボニル、 シク口ブチル カルボニルまたはシク口ペンチルカルポニル等が挙げられる。 ) 、
(24) アルキルチオ基、
(25) アルキルスルフィ-ル基、
(26) 置換されてもよいへテロアリール基 （置換基としては、 例えば、 ハロゲン 原子、 アルキル基、 アルコキシ基、 ノ、口アルキル基、 またはハロアルコキシ基等が 挙げられる。 ） 、
(27) 下記式 （T 1) 〜 （T 16) で表される基： 2 8
Figure imgf000030_0001
(T12) (T13) (T14)
Figure imgf000030_0002
(T15) (T16)
(式中、 RTは、 存在しないか、 1つまたは複数存在し、 各々独立して、 ハロゲン原 子、 水酸基、 ォキソ基、 カルボキシ基、 置換されてもよいアルキル基 （置換基とし ては、 例えばハロゲン原子またはアルコキシ基等が挙げられる。 ） 、 置換されても よいアルコキシカルボニル基 （置換基としては、 例えばハロゲン原子またはアルコ キシ基等が挙げられる。 ） 、 置換されてもよいアルコキシ基 （置換基としては、 例 えばハロゲン原子またはアルコキシ基等が挙げられる。 ） 、 置換されてもよいカル バモイル基 （置換基としては、 例えばアルキル基等が挙げられる。 ） もしくは飽和 ヘテロ環基ォキシカルボニル基 （飽和へテロ環基としては、 例えば、 酸素原子、 窒 素原子および Zまたは硫黄原子を 1つまたは 2つ有する、 5から 6員の飽和へテロ 環基が挙げられ、 具体的には、 例えばテトラヒドロフラエル、 テトラヒドロビラ二 ル、 ジヒ ドロフラニル、 テトラヒドロチォビラニル、 テトラヒ ドロジォキソチォピ ラエル、 ピロリジニル、 ピペリジル、 ピペラジル、 イミダゾリジ -ル、 ォキサゾリ ジ -ル、 またはチアゾリジ-ル等が挙げられる。 ） を表すか、 または 2つの R Tがー 緒になってメチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレンもしくはブテニレ ンを表し、 環を構成する 1つまたは 2つの炭素原子と結合し新たな環を形成するこ ともできる。 R xは水素原子またはアルキル基を表す。 ) 、
または （2 8 ) ァロイル基等を表す。
「置換されてもよいへテロアリール基」 、 「置換されてもよいァラルキル基」 、 「置換されてもよいへテロアリールアルキル基」 、 「置換されてもよいァロイル基 」 、 「置換されてもよいへテロアリールカルボニル基」 、 「置換されてもよいァリ ールォキシカルボニル基」 、 「置換されてもよいァリールォキシ基」 、 「置換され てもよぃァラルキルォキシ基」 、 「置換されてもよいァラルキルォキシカルボ-ル 基」 、 「置換されてもよいへテロアリールォキシ基」 、 「置換されてもよいァリー ルチオ基」 、 「置換されてもよいァリールスルフィエル基」 、 および 「置換されて もよぃァリールスルホ-ル基」 における置換基としては、 前記 「置換されてもよい ァリール基」 における置換基として例示されたものが挙げられる。
「置換されてもよいアルキルカルボ二ノレ基」 の置換基としては、 前記 「置換され てもよいアルキル基」 における置換基としての （2 2 ) 「置換されてもよいアルキ ルカルボ-ル基」 における置換基として例示されたものが挙げられる。
「置換されてもよいシクロアルキルカルボ二ル基」 の置換基としては、 例えば、 ハ口ゲン原子またはァノレコキシ基が挙げられる。
「置換されてもよいアルコキシ基」 および 「置換されてもよいアルコキシカルボ ニル基」 の置換基としては、 前記 「置換されてもよいアルキル基」 の置換基として の （1 5 ) 「置換されてもよいアルコキシ基」 における置換基として例示したもの が挙げられる。
「置換されてもよいシクロアルキルォキシ基」 および 「置換されてもよいシクロ アルキルォキシカルポニル基」 の置換基としては、 前記 「置換されてもよいアルキ ル基」 の置換基としての （1 6 ) 「置換されてもよいシクロアルキルォキシ基」 に おける置換基として例示したものが挙げられる。
「置換されてもよいアミノ基」 の置換基としては、 前記 「置換されてもよいアル キル基」 の置換基としての （1 9 ) 「置換されてもよいアミノ基」 における置換基 として例示したものが挙げられる。
「置換されてもよい力ルバモイル基」 の置換基としては、 例えば、
(1) アルキル基、
(2) シクロアルキル基、
(3) 以下の（aa)、 （bb)、 （cc)または（dd)で置換されてもよいァリール基、 (aa)ハロゲン原子
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 ェトキ シ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 プトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 ter t一ブトキシ、 フルォロメ トキシ、 ジフノレオロメ トキシ、 トリフノレオロメ トキシ、 2 , 2—ジフルォロエトキシ、 2， 2, 2—トリフルォロエトキシ、 パーフルォロェ トキシ、 2—フルオロー 1― (フルォロメチル) ェトキシまたは 1一 (ジフノレオ口 メチル） 一2, 2—ジフルォロエトキシが挙げられる。 ）
(cc)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基 （例えば、 メチル、 ェチノレ、 プ ロピノレ、 イソプロピノレ、 ブチノレ、 メチノレ、 ェチノレ、 プロピノレ、 イソプロピノレ、 ブチ ノレ、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2, 2—ジフルォ ロェチノレ、 2, 2 , 2 _トリフノレオ口ェチル、 パーフノレオロェチル、 2—フルォロ 一 1一 (フルォロメチル) ェチノレまたは 1一 (ジフルォロメチル) -2, 2—ジフ ルォ口ェチルが挙げられる。 )
(dd) C1〜3アルキレンジォキシ基
(4) アルキルスルホ-ル基、
( 5 ) シク口ァノレキルスルホ二ノレ基、
(6) 置換されてもよいァリールスルホュル基 （置換基としては、 例えば、 ハロゲ ン原子、 アルキル基、 ハロアルキル基、 アルコキシ基またはハロアルコキシ基等が 挙げられる。 ） 、
(7) アルキルカルボニル基、
(8) アルコキシカルボ-ル基、
または （9) 置換されてもよいァロイル基 （置換基としては、 例えば、 ハロゲン原 子、 アルキル基、 ハロアルキル基、 アルコキシ基、 ハロアルコキシ基、 アルコキシ 力ルポニル基または C l〜3アルキレンジォキシ基等が挙げられる。 ） 。
「置換されてもよい力ルバモイル基」 の具体例としては、 例えば、 力ルバモイル 、 メチルカノレバモイル、 ジメチノレカノレバモイノレ、 ェチルカノレパモイル、 ジェチルカ ルバモイノレ、 ェチルメチルカルバモイル、 フエニルカノレバモイルまたはフエニノレメ チルカルバモイル等が挙げられる。
また、 該カルバモイル基の 2個の置換基が結合して、 ピロリジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 チオモルホリンォキシド、 チオモルホリンジォキシ ド、 またはピぺラジン （該ピペラジンの窒素原子は、 例えばメチル、 ェチル、 プロ ピルで置換されてもよい） 等の、 炭素、 窒素、 酸素、 または硫黄を含んでいてもよ い脂肪族へテロ環を形成していてもよく、 具体的には、 例えばピロリジノカルバモ ィル、 ピペリジノ力ルバモイルまたはモルホリノカルパモイル等が挙げられる。
「置換されてもよい含窒素飽和へテロ環基」 の匱換基としては、 例えば、
( 1 ) ハロゲン原子、
( 2 ) アルキル基、
( 3 ) ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基 （例えば、 フルォ ロメチノレ、 ジフノレオロメチノレ、 トリフノレオロメチノレ、 2—フノレオロェチノレ、 2， 2 —ジフォロェチル、 パ一フルォ口ェチルまたはメ トキシェチル等が挙げられる。 )
( 4 ) ァノレコキシ基、
( 5 ) ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基 （例えば、 フル ォロメ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 メ トキシメ トキシ、 エトキシメ トキシ、 メ トシキエトキシ、 エトキシエトキシ、 メ トキシプロポキシま たはエトキシプロポキシ等が挙げられる。 ） 、
( 6 ) シァノ基、
または （7 ) ォキソ基等が挙げられる。
R 7 または R 8 が 2個存在するときは同一または、 異なる炭素上にあってよい。 2つの R 7 または R 8 が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、 環を構 成する 1つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成するとは、 同一または異 なる炭素を介して、 スピロ環もしくはビシクロ環を形成するこという。
2つの RTがー緒になってメチレン、エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレンも しくはブテニレンを表し、 環を構成する 1つまたは 2つの炭素原子と結合し新たな 環を形成するとは、 同一または異なる炭素を介して、 スピロ環もしくはビシクロ環 を形成するこという。
「ハロアルコキシ基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1か ら 4のアルコキシ基等が挙げられ、 具体的には、 例えば、 フルォロメ トキシ、 ジフ ルォロメ トキシまたはトリフルォロメ トキシ等が挙げられる。
「ハロアルキル基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1から
4のアルキル基等が挙げられ、 具体的には、 例えば、 フルォロメチル、 ジフルォロ メチル、 トリフルォロメチル、 2一フルォ口ェチノレまたはパーフルォ口ェチル等が 挙げられる。
r C i sアルキレンジォキシ基」 としては、 例えば、 メチレンジォキシ、 ェチレ ンジォキシまたはトリメチレンジォキシ等が挙げられる。
R 1 9における 「置換されたアルキル基」 としては、 例えば、 炭素数 3から 7のシ クロアルキル基 （例えば、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 またはシクロへプチ ル等が挙げられる。 ） もしくは置換されてもよいァリール基 （例えば、 フエニル等 が挙げられる。 ） で置換された炭素数 1から 3のアルキル基等が挙げられる。 具体 的には例えば、 ベンジ /レ、 p—クロ口ベンジル、 p—メ トキシベンジノレ、 p—フノレ ォロベンジル、 シク口ペンチルメチル、 シクロへキシルメチル等が挙げられる。
R 1 9における 「置換されたアルケニル基」 としては、 例えば、 炭素数 5から 7の シクロアルキル基 （例えば、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 またはシクロヘプ チル等が挙げられる。 ） もしくはァリール基 （例えば、 フエニル等が挙げられる。 ) で置換された炭素数 2から 3のアルケニル基等が挙げられる。 例えば、 フエニル 、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 またはシクロへキシル等で置 換されたビニル、 プロぺニル、 ァリル、 イソプロぺ-ル等が挙げられる。
R 1 9における 「アルケニルォキシ基」 としては、 例えば、 直鎖または分枝状の炭 素数 2から 8のァルケ-ルォキシ基等が挙げられる。 具体的には例えば、 ァリロキ シ、 ィソブテ二ロキシ等が挙げられる。
R 1 9における 「置換されたアルコキシ基」 としては、 例えば、 炭素数 3から 7の シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシノレ、 またはシクロへプチル等が挙げられる。 ） もしくは置換されてもよいァリール基 ( 例えば、 フエニル等が挙げられる。 ） で置換された炭素数 1から 3のアルコキシ基 等が挙げられる。 具体的には例えば、 ベンジルォキシ、 フエネチルォキシ、 シクロ プロピルメチノレ才キシ、 シク口プロピルェチルォキシ、 シク口ペンチノレメチルォキ シ等が挙げられる。
R 1 9における 「置換されたアルケニルォキシ基」 としては、 例えば、 炭素数 3か ら 7のシクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキ シル、 またはシクロへプチル等が挙げられる。 ） もしくは置換されてもよいァリー ル基 （例えば、 フエエル等が挙げられる。 ） で置換された炭素数 2から 3のァルケ エルォキシ基等が挙げられる。 例えば、 フエニル、 シクロプロピル、 シクロブチル 、 シクロペンチル、 またはシクロへキシル等で置換されたビュルォキシ、 プロぺニ ルォキシ、 ァリルォキシ、 イソプロぺニルォキシ等が挙げられる。
R 1 9における 「置換されてもよいァリールォキシ基」 としては、 具体的には例え ば、 フエノキシ、 p—二トロフエノキシ、 p—メトキシフエノキシ、 p—フゾレオ口 フエノキシ、 ナフトキシ等が挙げられる。
「置換されたアルコキシカルボニル基」 に含まれる例、 および式：一 C (O) 〇 C H (R 1 8) O C (O) R 1 9 (式中、 R 1 8および R 1 9は、 上記記載と同義である 。 ） で表される基の具体例としては、 例えば、 ビバロイルォキシメ トキシカルボ二 ル、 1 - (シクロへキシルォキシ力ルポニルォキシ） エトキシカルポニル、 5—メ チル一 2一ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一イノレメ トキシカノレポニル、 ァセト キシメチルォキシカルボ-ル、 プロピルォキシメ トキシカルボニル、 n一プチノレ才 キシメ トキシカルボニル、 イソプチルォキシメ トキシカルポニル、 1一 (エトキシ カルボ-ルォキシ） ェトキシカルボニル、 1― (ァセチルォキシ） ェトキシカルボ エル、 1― (イソブチルォキシ） ェトキシカルボニル、 シクロへキシルカルボ-ル ォキシメ トキシカルポニル、 シク口ペンチルカルポニルォキシメ トキシカルボ二ノレ 等が挙げられる。
R cにおける 「置換されてもよいアルキル基」 および 「置換されてもよいアルコ キシ基」 における置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 アルコキシ基またはシ クロアルキル基が挙げられる。
R cにおける 「置換されてもよいへテロアリール基」 および 「置換されてもよい ヘテロァリールォキシ基」 における置換基としては、 前記 「置換されてもよいアル キ /レ基」 における置換基としての、 （7 ) 「置換されてもよいへテロアリーノレ基」 における置換基として例示したものが挙げられる。 「R2 、 R3 、 R4および R5は、 隣接する炭素原子と共に置換されてもよいべ ンゼン環、 置換されてもよいシクロアルケン環、 または置換されてもよい 5から 6 員の芳香族複素環を形成していてもよい」 とは、
式 （I) ：
Figure imgf000036_0001
が、 式 （ I V)
Figure imgf000036_0002
[式中、環 Aは、置換されてもよいベンゼン環、置換されてもよいシクロアルケン環 、または置換されてもよい 5から 6員の芳香族複素環を表す。 ]として表されること を意味する。 環 Aの置換基として、 カルボキシ基、 またはそのプロドラッグ体であ つてもよい。 環 Aの置換基が生体内等で生物学的または化学的に変換せしめられる ものであってもよい。
「環 Aがベンゼン環を形成する」 とは、 具体的には式 （I V) 力、 式 （I Va)
Figure imgf000036_0003
で表されることを意味する。
環 Aにおける 「置換されてもよいベンゼン環」 部分の置換基としては、 前記 R1 7 として表される基の他に、 「置換されてもよいァリール基」 における置換基とし て例示したもの等が挙げられる。
環 Aにおける 「置換されてもよいシクロアルケン環」 におけるシクロアルケン環 としては、 例えば、 炭素数 4から 1 0のシクロアルケン環等が挙げられ、 具体的に は例えば、 シクロプテン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテンまた はノルボル二レン等が挙げられる。
「環 Aがシクロアルケン環を形成する」 としては、 具体的には式 ( I V) 1 例 えば式 （ I V b ) ：
Figure imgf000037_0001
[式中、 iは 0から 6の整数を表す。 ] となること等が挙げられる。 また、 上記シ クロアルケン環に酸素原子を含んでもよく、 具体的には、 例えば式 （I V b— l )
Figure imgf000037_0002
[式中、 jおよび kは、 それぞれ 0から 3の整数を表す。 但し、 j、 kの一方が 0の 場合、 他方は 2または 3である。 ]となった化合物等が挙げられる。
環 Aにおける 「置換されてもよいシクロアルケン環」 部分の置換基としては、 例 えば、 アルキル基、 ァラルキル基、 アルコキシカルボニル基、 アルコキシ基、 ォキ ソ基またはフッ素原子等が挙げられる。 環 Aにおける 「置換されてもよい 5から 6員の芳香族複素環」 における 5から 6 員の芳香族複素環としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸 素原子から選ばれる 1または 2種、 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5から 6員の 芳香族複素環が挙げられる。 具体的には、 例えば、 チォフェン、 フラン、 ピロール 、 イミダゾール、 ピラゾール、 ォキサゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 チアゾール、 イソチアゾーノレ、 ォキサゾーノレまたはイソォキサゾール 等が挙げられる。
「環 Aが 5から 6員の芳香族複素環を形成する」 としては、 具体的には式 （I V ) 力 例えば式 （I Vc— 1) 、 （I Vc— 2) 、 （I Vc— 3) 、 ( I V c -4 ) 、 (IV c— 5) 、 （IVc— 6) 、 （IVc— 7) 、 （I Vc 8) 、 （I V c一 9) 、 ( I V c - 10) 、 ( I V c - 1 1) または （I Vc— 12)
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0003
N-NH (IVC-11) (IVc-12)
となること等が挙げられる。
環 Aにおける 「置換されてもよい 5から 6員の芳香族複素環」 部分の置換基とし ては、 「置換されてもよいへテロアリール基」 における置換基として例示したもの の他に、 例えば、 「置換されてもよいアルコキシカルボニル基」 または式：一 C ( O) OCH (R18) OC (O) R19 (式中、 R 18および R 19は、 前記記載と同義 である。 ） で表される基等が挙げられる。
R 3および R 5が一緖になって環上に二重結合を形成する場合、 式 （I) は、 好ま しくは式 （ I I ) ：
Figure imgf000040_0001
(式中、 R4は [1] 記載と同義であり、 R1 5および R1 6 は、 それぞれ [12 ] 記載と同義であり、 R1 a は、 水素原子、 メチル、 または式： -R a -Rb-R c (式中、 Ra、 ぉょぴ！^ ま、 それぞれ [14] 記載と同義である。 ） を表 し、 R2 a は、 シァノ基、 カルポキシ基、 ォキサゾリル基、 置換されてもよいアル コキシカルボ二ノレ基、 置換されてもよいシクロアルキルォキシカルボニル基、 テト ラヒドロフラニルォキシカルボニル基、 置換されてもよいァリールォキシカルボ二 ル基、 シンナミルォキシカルボニル基、 または式：一 C (O) OCH (R18) OC (O) R19 (式中、 R18および R19は、 [1]記載と同義である。 ） で表される基 を表す。 ） を表し、 より好ましくは式 （I I I) ：
Figure imgf000040_0002
(式中、 R1 6 は [12] 記載と同義であり、 R1 aおよび R2 a は [16] 記載 と同義であり、 R1 5 a は、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 メチル
、 ジブ/レオロメチル、 トリフルォロメチル、 メ トキシ、 フノレオロメトキシ、 ジフル ォロメトキシ、 またはトリフルォロメトキシを表す。 ） を表す。
「プロドラッグ」 としては、 生体内で容易に加水分解されて、 本発明化合物 （I) を再生することができるもの、 具体的には、 例えば式 (I) で表される化合物のァ ミノ基が、 一NHQXに誘導された化合物等が挙げられる。 ここで、 Qxとしては、 以下のものが挙げられる
(1)
Figure imgf000041_0001
(2)— COR2 1
(3)— COO— CR2 2 (R2 3 )— OCOR2 4
(4) - C O O R 2 5
[式中、 R2 1 は水素原子、 アルキル基、 または置換されてもよいァリール基を 表す。 R2 2および R2 3は独立して水素原子またはアルキル基を表す。 R2 4 は 水素原子、 アルキル、 ァリール基またはベンジル基を表す。 R2 5は、 アルキル基 またはベンジル基を表す。 ]
好ましい Qxとしては、 （1)の基および (3)の基が挙げられる。 （3)の基の好ましい ものとして、 R2 2が水素原子であり、 R2 3が水素原子、 メチノレまたはェチノレで あり、 R2 4がメチルまたはェチルであるものが挙げられる。 これらの化合物は、 常法に従って製造することができる（例えば J. Med. Chem. 35, 4727 (1992)、 WO 0 1/40180等）。 また、 プロドラッグは、 廣川書店 1 990年刊 「医薬品の開発 第 7 巻 分子設計」 第 163頁から第 198頁に記載されているような、 生理的条件で 元の化合物に変化するものであってもよい。
「薬学上許容される塩」 としては、 例えば塩酸塩、 臭化水素塩、 硫酸塩、 リン酸 塩または硝酸塩等の無機酸塩、 または酢酸塩、 プロピオン酸塩、 シユウ酸塩、 コハ ク酸塩、 乳酸塩、 リンゴ酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩
、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸塩またはァス コルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
また、 本発明には、 式 （I) で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、 また はそれらの薬学上許容される塩が含まれる。 また、 これらの水和物またはエタノー ル溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。 さらに、 本発明は、 本発明化合物 （I) のあ らゆる互変異性体、 存在するあらゆる立体異性体、 およびあらゆる態様の結晶形の ものも包含している。 本発明化合物の好ましい例として、 下記の化合物が例示出来る。 なお、 下記表中 の例示化合物において、 記載の簡略化のために次の略語を使用することもある。
2-P y： 2—ピリジル基、 3-P y： 3—ピリジル基、 4- P y： 4—ピリジル基、 P h ：フエニル基、 E t ：ェチル基、 Me ：メチル基、 n-P r ： n-プロピル基、 i - P r ：イソプロピル基、 n- B u ： n-ブチル基、 t- B u ： tert-プチル基、 B n ：ベン ジル基、 A c ：ァセチル基、 cycpro：シクロプロピル基、 cycbu：シクロブチル基、 cychex：シク口へキシノレ基、 etoet：ェトキシェチル基、 meoet：メ トキシェチノレ基、 f2etoet:2， 2 -ジフルォロェトキシェチル基、 f2meoet:ジフノレオロメ トキシェチル基、 cycprooet：シク口プロピノレオキシェチノレ基、 isoproet：ィソプロピルォキシェチノレ 基、 ms:メタンスノレホニノレ基、 etomet： ェトキシメチノレ基、 meomet：メ トキシメチノレ 基、 f2meomet：ジフルォロメ トキシメチノレ基、 f2etomet:2, 2-ジフルォロエトキシメ チル基。
また、 部分構造として以下の略号を用いることもある。
Figure imgf000043_0001
Z8Ll0/P00ZdT/13d
6^6IS0/S00∑: O 4 2
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
6f6lS0/!i00l OAV I8LX0/tO0IdT/X3d
Figure imgf000047_0001
. R6 Y-NH2 R2 R4 No. R6 Y-NH2 R2 R4
Q3 Q1 H Me 23 Q8 Q1 CN H
Q4 Q2 H H 24 Q8 Q1 Ac H
Q5 Q1 H Me 25 Q5 Q1 Et H
Q13 Q1 H Me 26 Q13 Q1 Et H
Q6 Q1 H Me 27 Q13 Q1 Et H
Q7 Q1 H H 28 Q5 Q1 i-Pr H
Q8 Q1 H H 29 Q13 Q1 cycpro H
Q9 Q1 H H 30 Q8 Q1 cycpro H
Q10 Q1 H H 31 Q5 Q1 MeO( e)2C H
Q11 Q1 H H 32 Q8 Q1 MeO( e)2C H
Q12 Q1 H H 33 Q4 Q1 MeO(Me)2C H
Q5 Q1 Me H 34 Q8 Q1 meomet H
Q13 Q1 Me H 35 Q13 Q1 meomet H
Q5 Q1 H Me 36 Q4 Q1 meomet H
Q13 Q1 H Me 37 Q5 Q1 sNHCH2 H
Q5 Q1 Me Me 38 Q8 Q1 MsNHCH2 H
Q13 Q1 Me Et 39 Q13 Q1 MsC(Me)2 H
Q13 Q1 CF3 H 40 Q13 Q1 Q117 H
Q4 Q1 CF3 H
41 Q8 Q1 Q133 H
Q5 Q1 Me CF3 42 Q5 Q1 Q133 H
Q13 Q1 H CF3 43 Q8 Q1 Q155 H
Q8 Q1 CF3 H 44 Q4 Q1 Q155 H
Figure imgf000048_0001
R6 R2 No. R6 R2 No. R6 R2
Q8 Q167 67 Q13 3-Py 89 Q8 Q42
Q13 Q154 68 Q5 4-Py 90 Q4 Q43
Q4 Q167 69 Q13 Q25 91 Q5 Q44
Q13 CN 70 Q5 Q26 92 Q13 Ph
Q4 C02H 71 Q13 Q27 93 Q4 2-Py
Q4 Q134 72 Q5 Q3 94 Q5 3-Py
Q13 Q131 73 Q13 Q28 95 Q5 Q45
Q13 Q132 74 Q5 Q29 96 Q5 Q46
Q8 MsC(Me)2 75 Q13 Q30 97 Q13 Q26
Q13 Q14 76 Q5 Q6 98 Q8 Q27
Q8 Q14 77 Q13 Q31 99 Q4 Q3
Q4 Bn 78 Q13 Q32 100 Q5 Q28
Q13 Q15 79 Q5 Q33 101 Q13 Q29
Q5 Q16 80 Q13 Q34 102 Q4 Q30
Q13 Q16 81 Q13 Q35 103 Q5 Q47
Q5 Q17 82 Q5 Q36 104 Q13 Q48
Q13 83
Q18 Q13 Q37 105 Q5 Q32
Q5 Q19 84 Q8 Q38 106 Q13 Q49
Q13 Q19 85 Q5 Q39
107 Q4 Q50
Q5 Q20 86 Q13 Q67 108 Q5 Q51
Q13 Q21 87 Q8 Q40 109 Q13 Q52
Q5 2-Py 88 Q5 Q41 110 Q4 Q53 ャ 60 3V 90 ΘΙΛΙ 091· m NO 1? 0 9ει-
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No. R1 R6 R2 R4 No. R1 R6 R2 R4 No. R1 R6 R2 R4
183 H Q5 Q117Me 209 Me Q5 Q109 H 235 Q144 Q5 Ph H
184 Me Q13Q117 Me 210 Me Q5 Q110 H 236 Q144 Q5 CN H
185 H Q4 Q133 Me 211 Me Q5 Q111 H 237 Q145 Q5 CN H
186 Me Q13Q133 Me 212 Q136 Q5 CF3 H 238 Q144 Q5 CF3 H
187 H Q5 Q133 Me 213 Q137Q5 Ac H 239 Q144 Q5 Ac H
188 H Q13Q134 Me 214 Q138 Q5 H H 240 Q144 Q5 CN Me
189 H Q5 Q135 Me 215 Q138 Q5 Me H 241 Q146 Q5 CN H
190 H Q13Q135 Me 216 Q139 Q5 CN H 242 Q136 Q5 Q15 H
191 Q79 Q5 Q133 Me 217 Q140Q5 CN H 243 Q147 Q5 Ph H
192 Q71 Q13Q117 Me 218 Q141 Q5 CN H 244 Q138 Q5 Ph H
193 Q80 Q5 Q133Me 219 Q142 Q5 CN H 245 Me Q5 Q45 H
194 Q81 Q13Q117 Me 220 Q143 Q5 CN H 246 Me Q5 Q113 H
195 Q89 Q5 Q133 Me 221 Q144 Q5 Q58 H 247 Me Q5Q114 H
196 Q87 Q5 Q135 Me 222 Q136 Q5 Q5 H 248 Q136 Q5Q117 Me
197 Q78 Q13Q117 Me 223 Q136Q5 Q12 Me 249 Q148 Q5Q117 Me
198 Q85 Q5 Q133 Me 224 Q136 Q5 Q11 H 250 Q149 Q5Q113 Me
199 Q86 Q13Q117 Me 225 Q136Q5 Ph Me 251 Q136 Q5Q150 Me
200 Q78 Q5 Q135 Me 226 Q137 Q5 Ph H 252 Q136 Q5 Q135 Me
201 Q72 Q13Q133 Me 227 Me Q5 PhO H 253 Q136 Q5Q134 Me
202 Q73 Q5 Q117 Me 228 Q136 Q5 PhO H 254 Q150 Q5Q117 Me
203 Q74 Q4 Q135 Me 229 Me Q5 PhO Me 255 Q136 Q5Q154 H
204 Q75 Q5 Q117 Me 230 Q136Q5 PhS H 256 Q136 Q5Q155 H
205 Q90 Q13Q135 Me 231 Me Q5 Q168H 257 H Q5Q153 Me
206 Q91 Q5 Q117 Me 232 Q136 Q5 Q168H 258 Q115 Q5 CN H
207 Q76 Q5 Q133 Me 233 Q143Q5 Ac H 259 Q151 Q5 CN H
208 Q79 Q13 Q135Me 234 Q137 Q5 Ac Me 260 Q152 Q5 CN Me d 10 9ΙΛΙ ΖΖ Ό ΘΙΛΙ Η 9ΙΛΙ Η ον 983
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CM CM ΓΜ X CM LL LL CM
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89
Z8LlO/ OOZdT/13d 6t6蘭 SOOZ OAV
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N
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758 7-CN Q138 764 7-CN Q151
759 7-CN/8-F Q138 765 7-CN/8-F Q158
760 7-CN/9-OMe Q138 766 7-CN/9-OMe Q151
761 7-CN/8-F Q136 767 7-CN/9-O e Q158
762 7-CN Q137 768 7-CN/9-OMe Q115
763 7-CN/8-F Q115 上記の化合物番号 1~768の化合物において、項 [1]記載の Y— NH2に相当 する部分が、 無置換もしくは置換の 3 -ァミノピロリジン - 1 -ィル基、 無置換もしく は置換の 3-アミノビペリジン- 1-ィノレ基、 または無置換もしくは置換の（3-ァミノ） へキサヒドロアゼピン- 1 -ィル基である場合は、 3位ァミノ基が下記式 ) で表 される絶対配置を有する二環性ピラゾール誘導体が、 より好ましい。
― ィ 、 NH2
(式中、 mおよび R7は項 [1] 記載と同義である。）
また、上記の化合物番号 1〜 768の化合物において、項 [1]記載の Y— NH2 に相当する部分が、 無置換もしくは置換の（2-ァミノシクロアルキル)アミノ基であ る場合は、 1位および 2位ァミノ基が下記式 （F2 ) または式 （F3 ) で表される 絶対配置を有する化合物が、 より好ましい。 6
Figure imgf000063_0001
(式中、 nおよび R8は項 [1] 記載と同義である。）
また、 1位および 2位ァミノ基が下記式 （F4 ) で表される絶対配置を有する化 合物がさらに好ましい。
Figure imgf000063_0002
(式中、 ηおよび R8 は項 [1] 記載と同義である。） なお、 以下の記載中、 式 （J i ) および式 （J 2 ) のように結合を実線および破 線のくさび开で表記した場合はァミノ基の絶対配置を表し、 式 （ J 3 ) のように結 合を太線で表記した場合はァミノ基の相対配置 （例えば式 （J 3 ) は （土） - cis体 を表す） を表すものとする。
Figure imgf000063_0003
(式中、 ϋおよび R8 は項 [1] 記載と同義である。） 上記の化合物番号 1〜768の化合物において、 項 [1] 記載の R R2および R4に相当する部分またはその部分構造が、 「置換されてもよいアルコキシカルボ二 ル基」、 「置換されてもよいシクロアルコキシカルボニル基」、 「置換されてもよいァ リールォキシカルボニル基」 または 「置換されてもよいァラルキルォキシカルボ二 ル基」 である化合物は、 生体内における生理条件下、 酵素による酸化、 還元、 カロ水 分解等、 あるいは胃酸等による加水分解により、 当該置換基が、 それぞれ 「カルボ キシ基」 に変化することもある。
T/JP2004/017828
以以下下にに、、 本本発発明明ににおおけけるる式式 （（II)) でで表表さされれるる化化合合物物のの製製造造法法ににつついいてて、、 例例をを挙挙げげてて 説説明明すするるがが、、 本本発発明明ははももととよよりりここれれにに限限定定さされれるるももののででははなないい。。 ななおお、、 本本明明細細書書にに おおいいてて、、 記記載載のの簡簡略略化化ののたためめにに次次のの略略語語をを使使用用すするるここととももああるる。。
BB oo cc ：： tteerrtt--ブブトトキキシシカカノノレレポポ二二//レレ基基
CC bb zz ：：ベベンンジジ //レレオオキキシシカカルルボボニニルル基基
TTMM SS ：： トトリリメメチチノノレレシシリリググレレ基基
Figure imgf000065_0001
S EM： 2— [ (トリメチルシリル) エトキシ]メチル基
A c ：ァセチノレ基
M e ：メチル基
E t ：ェチル基
P r ：プロピル基
i— P r ：ィソプロピル基
B u ：プチル基
i一 B u ：ィソブチル基
t - B u ： tーブチル基
P h ： フエエル基
B n ：ベンジル基
M s ：メタンス /レホェノレ基
T F A： トリフ /レ才ロ酢酸
式 (I)で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることに より合成することができる。 例えば、 次の方法により合成できる。 製造法 1
式 （I ) で表される化合物のうち、 式 ( 1 - 1 7 ) で表される化合物またはその 塩は、 例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure imgf000066_0001
および Yは前記記載と同義であり、 X1 は、 脱 離基 （例えば、 臭素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子、 メタンスルホ -ルォキシ、 トリ フルォロメタンスノレホエルォキシ、 または p—トルエンスルホ-ルォキシ等） を表 し、 R2 0 はメチノレ、 ェチル、 プロピル、 2—プロピルまたはベンジルを表し、 R 3 0は B o cまたは C b zを表し、 R4 0 はメチルまたはェチルを表し、 R5 0は 、 水素原子、 メチノレ、 またはェチルを表し、 R5 5 は、 ァセチルまたはベンゾィル を表す。 ]
1) 工程 1
文献 （例えば Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 653 (2002)、 Chera. Pharm. Bull. 45， 2005 (1997), Tetrahedron Letters 39， 7983 (1998)、 Tetrahedron 46， 7803 (1990)、 Tetrahedron Letters 32, 691 (1991)、 Tetrahedron 51， 5369 (1995)、 J . Med. Chem. 38, 3236 (1995) および】. Heterocycl. Chem. 24, 275 (1987)等） に記載された製造 ¾と同様な方法によって、 化合物 （1— 1) から化合物 （1一 3 ) を製造することができる。
2) 工程 2
下記に示す Aまたは Bの方法により、 化合物 （1— 3) から化合物 （1— 8) を 製造することが出架る。
A :化合物 （1— 8) は、 不活性溶媒中、 添加物の存在下または非存在下、 塩基 の存在下または非存在下、 化合物 （1— 3) を化合物 (1 -4) または化合物 （1 - 5) と反応させることにより製造することができる。 添加物としては、例えば 4- (ジメチルァミノ）ピリジン等が挙げられ、 塩基としては、 例えばジィソプロピルェ チルァミン、 トリェチルァ¾：ン、 ピリジン、 N -メチルモルホリンまたは 1 -メチルビ ペリジン等が挙げられ、 好適にはジィソプロピルェチルァミンまたはトリェチルァ ミン等が挙げられる。 塩基の使用量としては、 化合物 （1— 3) に対し通常 1〜 1 0当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えばアルコール系溶媒 (エタ ノール、 メタノー/レまたは 2—プロパノール等）、 エーテル系溶媒（1， 4-ジォキサン 等）、 またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度としては、約 5 0°C〜約 2 00°Cの範囲から選択することができる。 また、 オートクレープなどの密閉反応容 器で反応を行うこともできる。
B ：化合物 （1一 8) は、 不活性溶媒中、 添加物の存在下または非存在下、 塩基 の存在下または非存在下、 化合物 ( 1 - 3) を化合物 (1 - 6) または化合物 ( 1 - 7 ) と反応させることにより製造することができる。 添加物としては、例えば 4 -
(ジメチルァミノ）ピリジン等が挙げられ、 塩基としては、 例えばジィソプロピルェ チルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジンまたは N -メチルモルホリン等が挙げられ
、 好適にはジィソプロピルェチルァミン等が挙げられる。 塩基の使用量としては、 化合物 （1— 3 ) に対し通常 1〜1 0当量の範囲から選択される。 不活性溶媒として は、例えば N—メチル一 2—ピペリ ドン、 N-メチルー 2—ピロリジノン、 アルコー ル系溶媒（エタノール、 メタノールまたは2—プロパノール等）、 N, N—ジメチル ホルムアミド、 トルエン、 またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 好適には、 N 一メチルー 2—ピぺリ ドンまたは N-メチルー 2—ピロリジノン等が挙げられる。反 応温度としては、 約 5 0 °C〜約 2 0 0 °Cの範囲から選択することができる。 また、 オートクレープなどの密閉反応容器で反応を行うこともできる。
3 ) 工程 3
化合物 （1— 1 0 ) は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下または非存在下、 化合物 （ 1 - 8 ) を化合物 （1— 9 ) と反応させることにより製造することができる （例え ば J. Heterocycl. Chem. 37， 1033 (2000)、 J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1, 13, 1833 (1999)および J. Med. Chem. 38, 3838 (1995)等参照) 。 化合物 （1— 9 ) の 使用量としては、 式 （1— 8 ) の化合物に対して通常 1〜3当量の範囲から選択さ れる。 塩基としては、例えば炭酸アル力リ（炭酸力リゥム、炭酸ナトリゥム、 炭酸水 素力リゥムまたは炭酸水素ナトリゥム等）、水素化アル力リ （水素化ナトリゥムまた は水素化力リゥム等） 、または水酸化アル力リ（水酸化力リゥムまたは水酸化ナトリ ゥム等)等が挙げられ、好適には、炭酸カリウム等が挙げられる。塩基の使用量とし ては、 化合物 （1— 8 ) に対して通常 1 ~ 5当量の範囲から選択される。 不活性溶 媒としては、例えば非プロトン性溶媒（N， N—ジメチルホルムアミドまたはジメチ ルスルホキシド、等）、 エーテル系溶媒（ジェチルエーテル、 テトラヒドロフランまた は 1, 4 -ジォキナン等）、ケトン（アセトン等）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ 、 好適には、 T , N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等が挙げられ る。 反応温度としては、 約 1 0 °C〜約 1 2 0 °Cの範囲から選択することができる。 また、 化合物 （1— 1 0 ) の製造において、 一般に R 6 C H 2基が異なる窒素原 子に導入されたものも副生しうるが、 その副生成物は通常の精製方法で容易に除く ことができる。 4) 工程 4
文献（例えば WOO 2/068420等） に記載された製造法と同様な方法によつ て、 化合物 （1— 10) から化合物 （1— 1 1) を製造することができる。
) 工程 5
文献 （例えば W099/8、 Tetrahedron Letters 38， 7963 (1997)、 Bioorg. Me d. Chem. Lett. 12, 543 (2002)、 Heterocycles 57, 123 (2002)、 Tetrahedron Le tters 41, 9957 (2000) および Tetrahedron Letters 42， 2201 (2001)等）に記載さ れた製造法と同様な方法によって、 化合物 （1一 11) から化合物 （1_12) を 製造することができる。
6) 工程 6
文献（例えば Tetrahedron Letters 43, 5079 (2002) 等） に記載された製造法 と同様な方法によって、 化合物 (1- 1 2) から化合物 (1- 14) を製造するこ とができる。
7) 工程 7
化合物 （1— 15) は、 不活性溶媒中、 添加物の存在下または非存在下、 塩基の 存在下または非存在下、 化合物 （1— 14) を反応させることにより製造すること ができる。添カロ物としては、例えば 4 -（ジメチルァミノ）ピリジン等が挙げられ、塩 基としては、 例えば水酸化アル力リ（水酸化力リゥムまたは水酸化ナトリゥム等）、 水素化アル力リ（水素化ナトリゥムまたは水素化力リゥム等）、 またはアルコキシァ ルカリ（ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシドまたは t-ブトキシカリウム 等）等が挙げられ、好適には、ナトリウムメトキシドまたはナトリゥムェトキシド等 が挙げられる。 塩基の使用量としては、 化合物 （1— 14) に対し通常 1〜大過剰 の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えばアルコール系溶媒 (エタノール 、メタノールまたは 2—プロパノール等）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン等） 、 またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度としては、 約 10°C〜約 10 0°Cの範囲から選択することができる。
8) 工程 8
R3 °が B o cである化合物 （1_ 15) の場合、 化合物 （1一 16) は、 不活 性溶媒中、 酸の存在下、 化合物 （1— 15) の B o c基を脱保護することにより製 造することができる。 酸としては、 例えば塩酸、 硫酸、 またはトリフルォロ酢酸等 が挙げられ、 好適には塩酸またはトリフルォロ酢酸等が挙げられる。 酸の使用量と しては、 化合物 （1一 1 5) に対し通常 1〜大過剰の範囲から選択される。 不活性 溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素系溶媒（ジクロロメタン、ジクロロェタン またはクロ口ホルム等）、 エーテル系溶媒（1,4-ジォキサン等）、またはこれらの混合 溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約- 20 °C〜約 30 °Cの範囲から選択する ことができる。
R3 °が Cb zの場合、 文献 （例えば】. Am. Chem. Soc. 85, 2149 (1963)、 Tet rahedron Lett. 41, 3029 (2000) および Tetrahedron Lett. 36, 8677 (1995)等） に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 (1- 15) から化合物 （1— 16) を製造することができる。
9) 工程 9
文献 （例えば、 J. Org. Chem. 61， 215 (1996)、 J. Org. Chem. 61, 9437 (1996 )および J. Org. Chem. 59, 6147 (1994)等） に記載された製造法と同様な方法によ つて、 化合物 （1— 16 ) から化合物 （1— 17) を製造することができる。 製造法 2
式 （I) で表される化合物のうち、 式 (2-3) 、 式 (2-4) および式 (2- 7) で表される化合物またはその塩は、 例えば下記に示される方法によって製造さ れる。
Figure imgf000071_0001
[式中、 R6、 R3 0、 R4 。、 R5 °および Yは、 前記記載と同義であり、 R3 5 oc (o) は、 「置換されてもよいアルコキシカルボ二ル基」 、 「置換されてもよ ぃァリールォキシ力ルポ-ル基」 、 「置換されてもよいァラルキルォキシカルボ二 ル基」 、 「置換されてもよいシクロアルキルォキシカルボニル基」 、 または 「エス テル化されたカルボキシ基」 を表し、 X2は、 脱離基 （例えば、 臭素原子、 塩素原 子、 ヨウ素原子、 メタンスノレホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ
、 または p—トノレエンスルホニルォキシ等) を表す。 ]
1) 工程 1
製造法 1における工程 9に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （1 一 15) 力 ら化合物 （2— 1) を製造することができる。
2) 工程 2
文献 （例えば、 Heterocycles 53， 797 (2000)、 Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 7 39 (1997)および Org. Prep. Proced. Int. 26, 429 (1994) 等）に記載された製造 方法と同様な方法によって、 化合物 （2— 1) から化合物 （2— 2) を製造するこ とができる。
本工程において、 化合物 （2— 2) の B o c基が脱保護された化合物 （2— 3) 力 S生成した場合こ ίま、文献（{列えはProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc. )など）に記載されている方法等と同様な方法に よって、 化合物 （2— 3) から化合物 （2— 2) を製造することができる。
3) 工程 3
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （2 -2) から化合物 (2-3) を製造することができる。
4) 工程 4
文献 （例えば、 Tetrahedron Lett 38， 1241 (1997)および Synth. Coramun. 22, 2 811 (1992)等） に記載された製造方法と同様な方法によって、 化合物 （2— 2) か ら化合物 (2-4) を製造することができる。
本工程において、 化合物 （2— 4) が R3 °で保護された式
Figure imgf000072_0001
[式中、 R6'、 R3 Q、 R5 0および Yは、 前記記載と同義である。 ]で表される化 合物 （2— 5) が生成した場合には、 製造法 1における工程 8に記載された製造法 と同様な方法によって、 化合物 （2— 5) から化合物 （2— 4) を製造することが できる。
5) 工程 5
製造法 3における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （2 一 1) から化合物 （2— 6 ) を製造することができる。 化合物 （2— 5) は、 市販 の試薬を用いるか、 文献 （例えば、 WOO 3/027098、 WOO 0/06581 、 Comprehensive Organic transformation, R. C. フロック著， VCH publisher In c, 1989 等） に記載された製造法と同様な方法によって製造することができる。
6) 工程 6
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （2 -6) から化合物 （2— 7) を製造することができる。 製造法 3
式 (I) で表される化合物のうち、 式 (3-4) および式 (3-6) で表される 7 化合物またはその塩は、 例えば下記に示される方法によつて製造される。
Figure imgf000073_0001
R35—— X2 工程 4
(2-5)
Figure imgf000073_0002
[式中、 R6、 R3 0、 R3 5、 R4 。、 R5 0、 Yおよび X2 は、 前記記載と同義 であり、 X3は、 脱離基 （例えば、 臭素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子、 メタンスル ホニルォキシ、 トリフノレオロメタンスルホニルォキシ、 または p—トルエンスルホ ニルォキシ等） を表し、 R6 ° は、 「置換されてもよいアルキル基」 または 「置換 されてもよいシクロアルキル基」 を表す。 ]
1) 工程 1
化合物 （3— 2) は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 化合物 （1— 1 5) を化合 物 (3- 1) と反応させることにより製造することができる。 化合物 (3-1) の 使用量としては、 化合物 （1— 15) に対して通常 1〜3当量の範囲から選択され る。塩基としては、例えば炭酸アル力リ（炭酸力リゥム、炭酸ナトリゥム、炭酸水素 力リゥムまたは炭酸水素ナトリゥム等）、 水酸化アル力リ（水酸化力リウムまたは水 酸化ナトリゥム等)、 水素化アル力リ (水素化ナトリゥムまたは水素化力リゥム等） 、 またはアルコキシアル力リ (t-ブトキシカリゥム等）等が挙げられ、好適には、炭 酸カリウムまたは水素化ナトリウム等が挙げられる。 塩基の使用量としては、 化合 物 （1— 15) に対し通常 1〜 5当量の範囲から選択される。 不活性溶媒としては 、例えば非プロトン性溶媒（N， N—ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキ シド等）、 エーテル系溶媒（ジェチルエーテル、 テトラヒドロフランまたは 1, 4 -ジォ キサン等)、 ケトン（アセトン等）、 またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適には N, N—ジメチルホルムアミド等が挙げられる。 反応温度としては、 約 10°C〜約 10 o°cの範囲から選択することができる。
2) 工程 2
製造法 1における工程 9に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （3 -2) から化合物 (3-3) を製造することができる。
3) 工程 3
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（ 3 -
3)から化合物 （3— 4) を製造することができる。
4) 工程 4
製造法 2における工程 5に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（ 3 - 3)から化合物 (3-5) を製造することができる。
5) 工程 5
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（ 3 - 5)から化合物 （3— 6) を製造することができる。 製造法 4
式 （I) で表される化合物のうち、 式 （4— 1) で表される化合物またはその塩 は、 例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure imgf000074_0001
[式中、 R6、 R3 o 、 R4 Q、 R5 °、 R6 。および Yは、 前記記載と同義である
1) 工程 1 製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって，化合物（ 3— 2)から化合物 （4— 1) を製造することができる。 製造法 5
式 （I) で表される化合物のうち、 式 （5— 3) で表される化合物またはその塩 は、 例えば下記に示される方 ¾によって製造される。
Figure imgf000075_0001
[式中、 R6、 R3 Q、 R5 0および Yは、 前記記載と同義であり、 R6 5 は、 「置 換されてもよいアルキル基」 または 「置換されてもよいシクロアルキル基」 を表し 、 X4は、 脱離基 （例えば、 臭素原子、 塩素原子、 メタンスルホニルォキシ、 トリ フルォロメタンスルホニルォキシ、 または p—トルエンスルホ-ルォキシ等) を表 す。 ]
1) 工程 1
製造法 3における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（ 2—
1)から化合物 （5— 2) を製造することができる。
2) 工程 2
製造法 1における工程 8に記载された製造法と同様な方法によって、化合物（ 5— 2)から化合物 （5— 3) を製造することができる。 製造法 6
式（I)で表される化合物のうち、 式 （6— 3) で表される化合物またはその塩は 、 例えば下記に示される方法 tこよって製造される。 工程 2
Figure imgf000076_0001
[式中、 R6 、 R3 ° 、 R5 。、 R6 0および Yは、 前記記載と同義であり、 R8 0 R7 0 NC (O) は、 「置換されてもよい力ルバモイル基」 を表す。 ]
1) 工程 1
文献 (例 ば、 Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著， VC H publisher Inc. , 972 - 976 (1989)等） に記載された製造方法と同様な方法によつ て、 化合物 (3-3) から化合物 (6-2) を製造することができる。
2) 工程 2
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって，化合物（ 6— 2)から化合物 （6— 3) を製造することができる。 製造法 7
式 （I) で表される化合物のうち、 式 （7— 4) で表される化合物またはその塩は 、 例えば下記に示される方法によつャ製造される。
Figure imgf000077_0001
[式中、 R 6、 R 3 。、 R 5 °、 R 6 0および Yは、 前記記載と同義であり、 M1 は 、 リチウム、 マグネシウムクロライド、 またはマグネシウムブロマイドを表し、 C (O) R 9 °は、 「置換されてもよいアルキルカルボュル基」 、 「置換されてもよ ぃァロイル基」 、 または 「置換されてもよいへテロアリールカルボニル基」 を表す
1 ) 工程 1〜工程 2
文献 （例えば、 Bioorg. Med. Chera. Lett. 11, 2951 (2001)、 Tetrahedron Lett ers 42, 8955 (2001)、 Synthesis 1852 (2000)、 Organic Letters 2， 4091 (2000) 、 Tetrahedron Letters 42, 5609 (2001)、 Synthesis 2239 (2001)、 Synlett 5， 7 15 (2002)、 J. Org. Chem. 67, 5032 (2002)、 Bioorg. Med. Chem. Lett. 11， 287 (2001)および Tetrahedron Letters 42, 3763 (2001)等）に記載された製造法と同様 な方法によって、 化合物 （3— 3 ) から化合物 （7— 3 ) を製造することができる 。 化合物 （7— 2 ) は、 市販品を用いるか、 実験化学講座（日本化学会編、 丸善） 2 5巻等に記載された方法によつて製造することができる。
2 ) 工程 3
製造法 1における工程 8に記载された製造法と同様な方法によって、化合物（ Ί―
3 )から化合物 （7— 4 ) を製造することができる。 製造法 8
式 （I ) で表される化合物のうち、 式 （8— 5 ) で表される化合物またはその塩 は、 例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure imgf000078_0001
式中、 R6 、 R3 0 、 R4 0 、 R5 。、 R6 0および Yは、 前記記載と同義であり、 R1 ° ° Oは、 「置換されてもよいアルキル基」 における置換基として示される 「 置換されてもよいァリールォキシ基」 または 「置換されてもよいアルコキシ基」 を 表す。 ]
1) 工程 1
実験ィヒ学講座（日本化学会編、 丸善） 20卷、 22卷等に記載された製造法と同様 な方法によって、 化合物 (3- 2) から化合物 (8- 1) を製造することができる
2) 工程 2
実験化学講座（日本化学会編、 丸善） 1 9卷等に記載された製造法と同様な方法に よって、 化合物 (8 - 1) から化合物 (8 - 2) を製造することができる。
3) 工程 3
実験化学講座（日本化学会編、 丸善） 20卷等に記載された製造法と同様な方法に よって、 化合物 （8— 2) から化合物 （8— 4) を製造することができる。
4) 工程 4 製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（ 8 4)から化合物 (8-5) を製造することができる。 製造法 9
式 （I) で表される化合物のうち、 式 （9— 6) で表される化合物またはその塩 は、 例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure imgf000079_0001
工程 2
(1-12) (9-1)
工程 4
Figure imgf000079_0002
[式中、 R6、 R2 ° 、 R3 °および Yは、 前記記載と同義であり、 R1 1 °は、 水 素原子、 「置換されてもよいアルキル基」 、 「置換されてもよいシクロアルキル基 」 、 「置換されてもよいァリー 7レ基」 、 「置換されてもよいァラルキクレ基」 、 「置 換されてもよいへテロアリール基」 、 または 「置換されてもよいへテロアリールァ ルキル基」 、 もしくはトリメチルシリル基を表す。 ]
1) 工程 1
製造法 1における工程 9に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（ 1一 1 2)から化合物 （9— 1) を製造することができる。
2) 工程 2
製造法 2における工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （9 -1) から化合物 (9-2) を製造することができる。
3) 工程 3〜4 文献 （例えば、 Chem. Pharm. Bull. 44, 288 (1996)、 J. Med. Chera. 34， 778 ( 1991)および Tetrahedron 49,557 (1993)等） に記載された製造法と同様な方法によ つて、 化合物 （9一 2) 力 ら化合物 （9— 5) を製造することができる。 また、 ェ 程 3については、 文献 （例えば、 Chem. Rev. 103, 1979 (2003)および Chera. Rev. 103, 1875 (2003)等） に記載された製造法を参考にすることもできる。
4) 工程 5
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（ 9一
5)から化合物 （9一 6) を製造することができる。 製造法 10
式 （I) で表される化合物のうち、 式 （10— 3) 、 式 （10— 6) および式 （ 10— 8) で表される化合物またはその塩は、 例えば下記に示される方法によって 製造される。
Figure imgf000080_0001
[式中、 R6 R3 ° R1 1 °および Yは、 前記記載と同義であり、 R1 2 °は、 メチル、 ェチル、 プロピル、 または 2—プロピルを表し、 R1 3 °は、 メチルまた はェチルを表し、 X5および X6 は、 脱離基 （例えば、 臭素原子、 塩素原子、 メタ ンスルホエルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ、 または p—トルエン スルホニルォキシ等) を表す。 ]
1) 工程 1
製造法 3における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって，化合物（ 9一 5)から化合物 （10— 2) を製造することができる。
2) 工程 2
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（ 10 一 2)から化合物 （10— 3) を製造することができる。
3) 工程 3
製造法 3における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって，化合物（9—
5)から化合物 （10— 5) を製造することができる。
4) 工程 4
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（ 10 —5)から化合物 （10— 6) を製造することができる。
5) 工程 5
製造法 1における工程 9に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（10 —5)から化合物 (10-7) を製造することができる。
6) 工程 6
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（ 10 一 7)から化合物 （10— 8) を製造することができる。 製造法 11
式 （I) で表される化合物のうち、 式 （1 1— 3) で表される化合物またはその 塩は、 例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure imgf000082_0001
[式中、 R6 、 R3 °、 R1 1 。および Yは、 前記記載と同義であり、 R1 4 ° R1 5 0 NC (Ο) は、 「置換されてもよいアルキル基」 における置換基として示され る 「置換されてもよい力ルバモイル基」 を表す。 ]
1) 工程 1
製造法 6における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（ 10 一 7)から化合物 (11— 2) を製造することができる。
2) 工程 2
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（ 11 一 2)から化合物 (1 1-3) を製造することができる。 製造法 12
式 (I) で表される化合物のうち、 式 (1 2-4) で表される化合物またはその 塩は、 例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure imgf000082_0002
(12-3) (12-4) [式中、 R6、 R3。、 R1 1 °および Yは、 前記記載と同義であり、 Μ2 は、 リチ ゥム、 マグネシウムクロライド、 またはマグネシウムブロマイドを表し、 C (Ο) R1 6 0は、 「置換されてもよいアルキル基」 の置換基として示される 「置換され てもよぃァロイル基」 および 「置換されてもよい含窒素へテロアリールカルボ-ル 基」 を表す。 ]
1) 工程 1〜工程 2
■ 製造法 7における工程 1〜工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、 化 合物 (1 0-7) から化合物 (1 2- 3) を製造することができる。 化合物 (1 2 - 2) は、 市販品を用いるか、 実験化学講座（ 本化学会編、 丸善） 25卷等に記載 された方法によつて製造することができる。
2) 工程 3
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（ 1 2 — 3)から化合物 (1 2-4) を製造することができる。 製造法 1 3
式 （I ) で表される化合物のうち、 式 (1 3 - 5) で表される化合物またはその 塩は、 例えば下記に示される方法によって製造される。
4
Figure imgf000083_0001
[式中、 R6、 R3 °、 R4 °、 R5 °および Yは、 前記記載と同義であり、 R1 7 0は、 「置換されてもよいアルキル基」 または 「置換されてもよいシクロアルキル 基」 を表し、 X7は、 脱離基 （例えば、 臭素原子、 塩素原子、 メタンスルホニルォ キシ、 トリフノレオ口メタンスルホニルォキシ、 または ρ—トルエンスノレホニルォキ シ等） を表す。 ]
1) 工程 1
製造法 3における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（ 1一 15)から化合物 （1 3— 2) を製造することができる。
2) 工程 2
製造法 1における工程 9に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（ 1 3 —2)から化合物 （1 3— 3) を製造することができる。
3) 工程 3
製造法 2における工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （1 3-3) から化合物 （13— 4) を製造することができる。
4) 工程 4
製造法 2における工程 4に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （1 3-4) から化合物 （13— 5) を製造することができる。
本工程において、 化合物 （13— 5) 力 SR3 °で保護された式
Figure imgf000084_0001
[式中、 R6、 R3 °、 R5 °、 R1 7 °および Υは、 前記記載と同義である。 ]で 表される化合物 （1 3— 6) が生成した場合には、 製造法 1における工程 8に記載 された製造法と同様な方法によって、 化合物 （1 3— 6) から化合物 （13— 5) を製造することができる。 製造法 14
式 （I) で表される化合物のうち、 式 （14一 5) および式 (14-7) で表さ れる化合物またはその塩は、 例えば下記に示される方法によって製造される (
2
Figure imgf000085_0001
工程 5
R
Figure imgf000085_0002
[式中、 R 6 、 R 3 Q 、 R 5 ° 、 R 1 7 。お び Yは、 前記記載と同義であり、 R 1 8 0 -Q1 は、 「置換されてもよいァリーノレォキシ基」 、 「置換されてもよいァリー ルチオ基」 、 「置換されてもよいへテロァリールォキシ基」 を表し、 R1 8 ° - Q2 は、 「置換されてもよいァリールスルホ-ノレ基」 を表し、 E1 は、 塩素原子または 臭素原子を表し、 M3は、 リチウム、 ナトリ ゥム、 力リゥムまたはセシウムを表す o ]
1) 工程 1
文献' (例えば、 Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著， VC H publisher Inc. , 972-976 (1989)および Eur. J. Org. Chem. 1353 (2000) 等） に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （13— 3) から化合物 （14 — 1) を製造することができる。 本工程において、 化合物 （14ー1) の1 3 0 に おける B o cが脱保護された式
Figure imgf000086_0001
[式中、 R6、 R5 °、 R1 7 Qおよび Yは、 前記記載と同義である。 ]で表される 化合物 （14一 8) が生成した場合には、 以下の方法によって、 化合物 （14— 1 ) を製造することができる。 すなわち、 化合物 （14一 8) と二炭酸ジー tert -プチ ルを、塩基の存在下、不活性溶媒中反応させる。 二炭酸ジー tert-ブチルの使用量と しては、 化合物 （14一 8) に対し、 通常 3〜 6当量の範囲から選択される。 塩基 としては、 例えば、 水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウム等の無機塩基、 またはト リエチルァミン等の有機塩基が挙げられる。 不活性溶媒としては、 例えばエーテル 系溶媒 (テトラヒドロフランまたは 1， 4一ジォキサン等) 等が挙げられる。 反応 温度としては、 約一 10°C〜約 40°Cの範囲から選択される。
2) 工程 2
文献 (例えば、 Coraprenensive Organic transformation, R.
H publisher Inc; , 972-976 (1989)および Eur. J. Org. Chem. 1353 (2000)等） に 記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （14—1) から化合物 （14一 2) を製造することができる。 本工程において、 化合物 （14一 2) の B o c基が 脱保護された場合には、 製造法 14における工程 1に記載された製造法と同様な方 法によって、 B o c化を行い、 化合物 （14— 2) を製造することができる。 3) 工程 3
文献（例えば、 Heterocycles 52, 253 (2000)等） に記載された製造法と同様な方 法によって、 化合物 (14-2) から化合物 (14-4) を製造することができる
4) 工程 4
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （1 4— 4) から化合物 （14— 5) を製造することができる。
5) 工程 5 化合物 （14一 4) の Q1が硫黄原子の場合、 文献 （例えば、 Comprehensive Or ganic transformation, R. C. ラロック著， VCH publisher Inc. , 972-976 (1989) および Eur. J. Org. Chem. 1353 (2000)等） に記載された製造法と同様な方法によ つて、 化合物 （14一 4) の Q1 をスルホンに変換した化合物 （14一 6) を製造 することができる。
6) 工程 6
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （1 4-6) から化合物 （14一 7) を製造すること； ^できる。 製造法 15
式 (I) で表される化合物のうち、 式 (15-5) で表される化合物またはその 塩は、 例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure imgf000087_0001
[式中、 R6 、 R3 °および Yは、 前記記載と同義であり、 R1 9 ° は、 「置換され てもよいアルキル基」 または 「置換されてもよいシクロアルキル基」 を表し、 R2 0 0および R2 1 °は、 同一または異なって、 水泰原子、 フッ素原子、 メチルまた はェチルを表し、 X8 は、 塩素原子または臭素原子を表す.。 ] +
1) 工程 1
製造法 6における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （9 - 1) から化合物 （15— 2) を製造することができる。 ―
2) 工程 2
文献（例えば、 Chem. Pharm. Bull. 40, 982 (2O00)等） に記載された製造法と同 様な方法によって、 化合物 (15-2) から化合物 (1 5-4) を製造することが できる。
3) 工程 3
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （1 5-4) から化合物 (15-5) を製造することができる。 製造法 16
式 (I) で表される化合物のうち、 式 (16-7) で表される化合物またはその 塩は、 例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure imgf000088_0001
工程 4
Figure imgf000088_0002
[式中、 化合物 （16—1) は、 製造法 15記載の化合物 （1 5— 4) の R2 1 0が 、 水素原子であるものを表す。 R6 R3 ° R1 9 ° R 2 0 0および Yは、 前 記記載と同義であり、 R 2 3 0 - Q3は、 「置換されてもよいァリールォキシ基」 、 「置換されてもよいァリールチオ基」 、 「置換されてもよいへテロアリールォキシ 基」 を表し、 R2 3 。 - Q4は、 「置換されてもよいァリールスルホニル基」 を表し E2は、 塩素原子または臭素原子を表し、 M4は、 リチウム、 ナトリウム、 カリ ゥム、 セシウムを表す。 ]
1) 工程 1 文献（例えば、 Heterocycles 37, 1147 (1994)、 J. Heterocycl. Chem. 34, 659 (1997)、 Tetrahedron 54, 9207 (1998)、 Chem. Pharm. Bull. 40, 846 (1992)、 Tetrahedron Lett. 25， 5043 (1984)およぴ Tetrahedron Lett. 25， 4007 (1984)等 ) に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （16— 1) から化合物 （1 6-2) を製造することができる。 ' 2) 工程 2
文献 （例えば、 Heterocycles 52, 253 (2000)、 Tetrahedron Lett. 33, 2027 (1 992)および Synthesis 11, 921 (1980)等） に記載された製造法と同様な方法によつ て、 化合物 (16-2) から化合物 (16-4).を製造することができる。
3) 工程 3
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （1 6-4) から化合物 （16— 5) を製造すること できる。 .
4) 工程 4
化合物（16— 4) の Q1が硫黄原子の場合、製造法 14における工程 5に記载さ れた製造法と同様な方法によって、 化合物 (16-4) から化合物 (16-6) を 製造することができる。
5) 工程 5
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （1 6-6) から化合物 (16-7) を製造すること できる。 製造法 17
式 （I) で表される化合物のうち、 式 (17-6 ) で表される化合物またはその 塩は、 例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure imgf000090_0001
[式中、 R6、 R3 0、 R1 9 0および Yは、 前記記載と同義であり、 R2 1 5 は、 水素原子、 メチル、 ェチルまたは 「アルコキシ力ノレボニルメチル基」 を表し、 R2 4 0 は、 メチル、 ェチル、 プロピル、 2—プロピルまたはブチルを表す。 ]
1) 工程 1〜工程 2
文献 （例えば、 Bioorg. Med. Chem. Lett. 12， 827 (2002) 等） に記載された製 造法と同様な方法によって、 化合物 （15— 2) から化合物.（1 7— 3) を製造す ることができる。
2) 工程 3
文献 （例えば、 J. Org. Chem. 68, 4999 (2003)および Organic Process Researc h & Development 7, 614 (2003) 等） に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （1 7— 3) から化合物 （17— 4) を製造することができる。
3) 工程 4
文献 （例えば、 J. Am. Chem. Soc. 121 975 (1999)、 Synth. Coramun. 30, 341 ( 2000)、 Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1625 (1999)および Sci. Pharm. 69, 161 (2 001) 等） に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （1 7— 4) から化合 物 （17— 5) を製造することができる。
4) 工程 5 製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （ 7-5) から化合物 （17— 6) を製造することができる。 製造法 18
式 （I) で表される化合物のうち、 式 （1 8— 5) で表される化合物またはその 塩は、 例えば下記に示される方法によつて製造される。
Figure imgf000091_0001
[式中、 R6 、 R3 °、 R1 9 Qおよび Yは、 前記記載と同義であり、 R2 5 °は、 メチル、 ェチル、 プロピル、 2—プロピルまたはブチルを表す。 ]
1) 工程 1
文献 （例えば、 J. Org. Chem. 47, 2117 (1982) 等） に記載された製造法と同様 な方法によって、 化合物 （15— 2) から化合物 （18— 3) を製造することがで さる。
2) 工程 2
文献 （例えば、 J. Org. Chem. 61, 3200 (1996) 等） に記載された製造法と同様 な方法によって、 化合物 （18— 2) から化合物 （18— 3) を製造することがで きる。
3) 工程 3
製造法 17における工程 4に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （ 18-3) から化合物 （18— 4) を製造することができる。
4) 工程 4
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （1 8— 4) から化合物 （18— 5) を製造することができる。 製造法 19
製造法 18記載の化合物 （18— 3) は、 例えば下記に示される方法によって製 造される。
工程 2
Figure imgf000092_0001
[式中、 R6、 R3 °、 R1 9 。および Yは、 前記記載と同義であり、 R 2 6 0 は、 メチル、 ェチル、 プロピル、 2—プロピルまたはプチルを表す。 ]
1) 工程 1
文献 （例えば、 Angew. Chem. Int Ed. Engl. 25， 508 (1986)、 Tetrahedron Let t. 31, 5877 (1990)および J. Org. Chem. 66, 9033 (2001) 等）に記載された製造 法と同様な方法によって、 化合物 （15— 2) から化合物 （1 9一 2) を製造する ことができる。
2) 工程 2〜3
実験化学講座 22〜23巻 （丸善、 1992年発行） および文献 （例えば、 Tetr ahedron Lett. 44, 5991 (2003)等） に記載された製造法と同様な方法によって、化 合物 （19— 2)'力 ら化合物 （18— 3) を製造することができる。 製造法 20 '
製造法 1記載の化合物 （1— 8) は、 例えば、 下記製造法に従って製造すること もできる。 9
Figure imgf000093_0001
(1-8)
[式中、 m、 n、 R7、 R8、 R2 °、 R3 °および Yは前記記載と同義である。
' ]
1) 工程 1
製造法 1記載の工程 2と同様な方法によって、 化合物 （1— 2) から化合物 （2 0-1) を製造することができる。
2) 工程 2
製造法 1記載の工程 1と同様な方法によって、 化合物 (20-1) から化合物 （ 1— 8) を製造することができる。
3) 工程 3
化合物 (1-8) は、 化合物 (1-2) 力 ^下記に示す A〜Bの反応を行うことに よって製造することもできる。
A：化合物 (1-2) を、 不活性溶媒中、 化合物 (1-4) 、 化合物 (1-5) 、 化合物 (1-6) または化合物 （1— 7) と反応させる。 不活性溶媒としては、 例 えばメタノール、 エタノールまたは 2—プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙 げられる。 反応温度としては、 約 0°C〜約 50¾の範囲から選択することができる
B ：上記 Aにおける反応混合物に、 塩基および化合物 （1— 1) を加え、 反応させ る。 塩基としては、 例えばィミダゾール、 トリェチノレアミン、 ジイソプロピルェチ ノレアミン、 トリプチルァミン、 1, 5一ジァザビシク口 [4. 3. 0] ノナ一 5— ェン、 1, 4ージァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェン、. 4— (ジメチルァミノ) ピリジンまたはピコ リン等の有機塩基類等が挙げられる。 好適には、 トリェチルァミン等が挙げられる 。 化合物 （1— 1) の使用量としては、 化合物 （1一 2) に対して通常 3〜10当 量の範囲から選択される。 塩基の使用量としては、 化合物 （1— 2) に対して通常 5〜15当量の範囲から選択される。 反応温度としては、 約 50°C〜約 150°Cの 範囲から選択することができる。 ' 製造法 2' 1
式 （I) で表される化合物のうち、 式 (21-3) で表される化合物またはその 塩は、 例えば下記に示される方法によって製造される。
工程 2
Figure imgf000094_0001
[式中、 R6 、 R3 °、 R5 Q 、 R1 7 ° 、 E1および Yは、 前言己記載と同義であり 、 R2 7 。は、 「置換されてもよいアルケニル基」 、 「置換されてもよいァリール 基」 、 「置換されてもよいへテ'ロアリーノレ基」 を表し、 M5は、 トリメチ スズ、 トリェチルスズ、 トリプチルスズ、 カテコールボランまたは B (OR2 8 ° ) 2 (式 中、 R2 8 °は、 水素原子、 メチル、 ェチルまたはイソプロピ /レを表す。 ）を表す。 ]
1) 工程 1
文献 （例えば、 Angew. Chem. Int Ed. Engl. 25， 508 (1986)、 Chem. Rev. 95， 2457 (1995)、 Org. Lett. 26, 4263 (2001)、 Tetrahedron 58， 10137 (2002)および J. Org. Chem. 66, 9033 (2001) 等） に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （14— 2) から化合物 （21— 2) を製造することができる。
2) 工程 2
製造法 1記載の工程 8と同様な方法によって、 化合物 （21— 2) から化合物 （ 21-3) を製造することができる。 製造法 22
式 ( I ) で表される化合物のうち、 式 (22-2) で表される化合物またはその 塩は、 例えば下記に示される方法によつて製造される。
Figure imgf000095_0001
[式中、 R6 、 R3 °、 R1 1 。および Yは、 前記記載と同義であり、 R 2 9 0 は、 「置換されてもよいァリール基」 および 「置換されてもよいへテロアリール基」 を 表す。 ]
1) 工程 1
文献 （例えば、 Tetrahedron 55, 12757 (1999)、 Tetrahedron Lett. 43, 3091 ( 2002)およ.ぴ Chem. Pharm. Bull. 45, 719 (1997)、 等） に曾己載された製造法と同様 な方法によって、 化合物 (9-5) から化合物 (22-1) を製造することができ る。
2) 工程 2
製造法 1記載の工程 8と同様な方法によって、 化合物 （2 2- 1) から化合物 （ 22-2) を製造することができる。 製造法 23
製造法 1記載の化合物 （1— 15) は、 例えば、 下記製造法に従って製造するこ ともでさる。 工程 4
Figure imgf000096_0001
(23-3) (23-4)
Figure imgf000096_0002
[式中、 R6 、 R3 ° 、 R4 °、 R5 0および Yは前記記載と同義であり、 R3 2 0 は、 ベンジノレ、 ァセチル、 またはベンゾィルを表す。 ]
1) 工程 1
製造法 6記載の工程 1と同様な方法によって、 化合物 （9一 1) から化合物 （2 3-2) を製造することができる。
2) 工程 2
文献 (例 ば、 Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G . M. Wuts共著、 第 2版、 John Wiley & Sons, Inc. (1991) 等） に記載された製造 方法と同様な方法によって、 化合物 (23-2) から化合物 （23— 3) を製造す ることができる。
3) 工程 3
文献（例えば、 Eur. J. Org. Chem. 45 (2001)、 Tetrahedron Letters 43, 8679 (2002)、 Synthesis 201 (2003)、 J. Am. Chem. Soc. 121， 6100 (1999)、 Tetrahed ron Letters 33, 8145 (1992)、 Tetrahedron Letters 22, 4817 (1981)および J. 0 rg. Chem. 45, 3131 (1980)等） に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 (23-3) から化合物 （23— 4) を製造することができる。
4) 工程 4
文献 （例えば、 Org, React. 27, 345 (1982)、 Heterocycles 48, 2543 (1998)お よび Tetrahedron, 58， 6673 (2002)等） に記載された製造法と同様な方法によって 、 化合物 （23— 4) から化合物 (1-15) を製造することができる。 製造法 24
化合物 （1-5) は、 例えば下記に示す方法に従って製造することができる (
Figure imgf000097_0001
[式中、 R7、 R3 0および mは前記記載と同義である。 ]
1) 工程 1
文献 （例えば、 J". Org. Chem. 58， 879 (1993)等） に記載された製造 ¾feと同様な 方法によって、 化合物 （23— 1) から化合物 （1-5) を製造することができる。 製造法 25
化合物 (1-4) は、 例えば下記に示す方法に従って製造することができる'
工程 3
Figure imgf000097_0002
工程 4
(25-4) ( 4)
[式中、 R7、 R3 °および mは前記記載と同義であり、 R3 3 °は、 メチルまた はェチルを表す。 ]
1) 工程 1
化合物 （25— 2) は、 アルコール系溶媒中、 化合物 （25— 1) を塩化チォニ ル等と反応させることにより、 製造することができる。 アルコール系溶媒としては 、 例えばメタノールまたはエタノール等が挙げられる。 塩化チォ -ルの使用量とし ては、 化合物 (25-1) に対し通常 2〜10当量の範囲から選択される。 反応温 度としては、 約- 90°C〜約 30°Cの範囲から選択することができる。'
) 工程 2
化合物 （25— 3) は、 水溶媒中、 化合物 （25— 2) を塩基と反応させること により、 製造することができる。 塩基としては、 例えば炭酸水素ナトリウム、 炭酸 水素力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等が挙げられる。 反応温度は、 約 3 0°C〜約 100°Cの範囲から選択することができる。
) 工程 3
文 (例 は、 Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John W iley & Sons, Inc. )など） に記載されている方法等と同様な方法によって、 化合物
(25-3) から化合物 (25-4) を製造することができる。
) 工程 4
化合物 （1一 4) は、 不活性溶媒中、 化合物 （25— 4) を還元剤と反応させる ことにより、 製造することができる。 還元剤としては、 例えば水素化リチウムアル ミニゥム、 またはジポラン等が挙げられる。 不活性溶媒としては、 例えばテトラヒ ドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応 温度としては、 例えば、 水素化リチウムアルミニウムを用いる場合は約一 20°C〜 約 40°Cの範囲から選択され、 ジポランを用いる場合は約 50°C〜約 80°Cの範囲 力 選択される。 製造法 26
化合物 (1-5) の具体的な例として、 化合物 （1一 5a) から化合物 （1一 5 j ) の合成例を以下に示す。 化合物 （1一 5a) から化合物 ( 1— 5 j ) は、 薬学上許 容される塩を含む。 化合物 製造方法 , Perkin Trans.1, 2233 (1999)
Figure imgf000099_0001
(1-5a): X1 = CH3
(1-5b): X1 = CH2CH3
(1- 5c): X1 = CH2CH2OH
(1-5d): X1 = CH2CH2F
(1 - 5e): X1 = H
J. Org. Chem.44, 2732 (1979)
J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 2233 (1999)
Figure imgf000099_0002
(1-5f) 化合物（1-9f)を出発原料に、例えば
J. Org. Chem.44, 3872 (1979)、
J. Chem. Soc, Perkin Trans.1, 2233 (1999)
に記載の方法に従う。
Arch. Pharm.322， 499 (1989)
J. Chem. Soc, Perkin Trans.1, 2233 (1999)
Figure imgf000099_0003
(1-5h).X12= CH3
(1-5i): X12 = CH2CH3
(1-5j):X12=CH2CH2CH3 化合物 （1一 5e) の塩酸塩は、 市販品を用いることもできる。 また、 化合物 （1 -5) は、 置換 DL-オル二チンから、 公知の方法で合成することもできる。 具体的に は文献 (例 XJ 、 Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著， VC H publisher Inc. , (1989)等） に記載されている方法等が挙げられる。 製造法 27
化合物 (1-4) の具体的な例として、 化合物 （1一 4a) から化合物 (1 - 4i ) の合成例を以下に示す。 化合物 （1一 4a) から化合物 （1— 4i) は、 薬学 _t許 容される塩を含む。 法 , Perkin Trans. 1, 2233 (1999)
Figure imgf000100_0001
H Int. J. Peptide Protein Res. 40, 119 (1992)
WO 01/27082
NHRJ J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2233 (1999)
(1- 4b)
HN US 4413141
WO 01/27082
NHR' 30 J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2233 (1999)
(1-4c)
8, 327 (1997) s. 1 , 2233 (1999)
11， 567 (2000) . 1, 2233 (1999)
Figure imgf000100_0002
化合物 製造方法
Figure imgf000100_0003
J. Chem. Soc. PT1 499 (1972), J. Ghem. Soc,
Perkin Trans. 1 , 2233 (1999)
4i) に記載の方法に従う。 製造法 2 8
化合物 （1一 4 ) の具体的な例として、化合物 （1一 4 j) から化合物 （1一 4 v ) の合成例を以下に示す。 化合物 （1一 4 j) から化合物 （1一 4 v ) は、 薬学上許 容される塩を含む。
化合物 製造方法 化合物 (R3Qが水素原子である 1-4f)を
出発原料に、例えば
J. Chem. Soc. Chem. Commun. 611 (1981)、
J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2233 (1999)
に記載の方法に従う。
化合物 (R2。Qが水素原子である 1-4f)を
出発原料に、例えば
J. Chem. Soc. Chem. Commun. 611 (1981)、
J. Chem. Soc" Perkin Trans. 1 , 2233 (1999)
に記載の方法に従う。
化合物 (1-4h)を出発原料に、例えば
J. Org. Chem. 44, 3872 (1979)、
J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2233 (1999)
に記載の方法に従う。 化合物 (1- 4e)を出発原料に、例えば
J. Org. Chem. 44, 3872 (1979)、
J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2233 (1999)
に記載の方法に従う。
化合物（1- 4h)を出発原料に、例えば
Bull. Chem. Soc. Jpn. 64, 2857 (1991)、
J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2233 (1999)
に記載の方法に従う。
Figure imgf000101_0001
化合物 製造方法
化合物 (R3Qが水素原子である 1-4f)
を出発原料に、例えば
Tetrahedron Lett. 40, 5609(1999)、
J. C em. Soc, Perkin Trans. 1, 2233 (1999)
に記載の方法に従う。
. Med. Chem. 35, 833 (1992)
Comprehensive Organic transformation ,
. C.ラロック著, VCH publisher Inc., 1989、
Figure imgf000102_0001
Chem.. Soc" Perkin Trans. 1 , 2233 (1999)
(1- 4p). = (R)-C6H5
(1-4q): Y2 = (S)-C6H5 化合物 (R3Qが水素原子である 1 -4f)
を出発原料に、例えば
Figure imgf000102_0002
' Comprehensive Organic transformation ,
R. C.ラロック著， VCH publisher Inc., 1989、
(1-4r): Y3 = NHS(0)2CH3
J. Chem. Soc" Perkin Trans. 1, 2233 (1999)
(1-4s): Y3 = NHC(0)CH3
に記載の方法に従う。
(1-4t): Y3 = NHC(0)C6H5
(1-4u): Y3 = N(CH3)C(0)CH3 Trans. 1, 2233 (1999)
Figure imgf000102_0003
製造法 2 9 .
化合物 （1—4 ) の具体的な例として、 化合物 （1一 4 w) から化合物 （1一 4 d d) の合成例を以下に示す。 化合物 （1一 4 w) から化合物 （1一 4 dd) は、 薬学上 許容される塩を含む。
0 化合物 製造方法
Figure imgf000103_0001
-4w):Y4 = 2-CH3-C6H5 i匕合物 (1- 4n).を出発原料に、例えば
Comprehensive Organic transTormation ,
-4x):Y4 = 3-CH3-C6H5
R. C.ラロック著， VCH publisher Inc., 1989
_4y):Y4 = 4-CH3-C6H5 、 J. Org.. Chem.66, 3593 (2001),
— 4z):Y4 = 2-CH30-C6H5 J. Prakt. Chem.342, 421 (2000),
Tetrahedron Lett.36, 5611 (1994),
-4aa):Y4 = 3-CH30-C6H5 J. Org.. Chem.53, 5143 (1988),
-4bb):Y4 = 4-CH30-C6H5 Bioorg. Med. Chem. Lett.11, 1281 (2001),
J. Chem. Soc, Perkin Trans.1, 2233 (1999)
-4cc):Y4 = C6H5 に記載の方法に従う。
-4dd):Y4 = CH2C6H5 化合物 (1-4) は、 置換 D-オル二チンから、 公知の方法で合成することができ る。 体的には、 文献 (例 lf；、 Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著， VCH publisher Inc.， （1989)等） に記載されている方法等が挙げられ る。 製造法 30
化合物 (1-6) は、 例えば下記に示す方法に従って製造することができる。
工程 3
Figure imgf000103_0002
(30-4) (1-6)
[式中、 R8、 R3 °および nは、 前記記載と同義である。 ]
1) 工程 1
文献 (例えは、 Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John W iley & Sons, Inc. )など） に記載されている方法等と同様な方法によって、 化合物 (30-1) から化合物 (30-2) を製造することができる。 化合物 (30- 1 ) は、 文献 （例えば、 J. Org. Chem. 50， 4154 (Ιθδδ)等） に記載された製造法と同 様な方法によつて製造することができる。
2) 工程 2〜4
文献 Comprehensive Organic transformation, R. C. フロック著， VC H publisher Inc. , (1989)等） に記載された同様な方法によって、 化合物 （30— 2) から化合物 （1— 6) を製造することができる。 製造法 31
化合物 （1一 6) の具体的な例として、 化合物 （1一 6a) から化合物 （1一 6a a) の合成例を以下に示す。 化合物 （1一 6a) から化合物 （1一 6aa) は、 薬学上 許容される塩を含む。 化合物 （l_6a) から化合物 （l_6aa) は、 文献 （例え ば、 WOO 1/74774および Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著， VCH publisher Inc., (1989)等） に記載された方法に従って、 製造す ることができる。
Figure imgf000104_0001
03 製造法 32
化合物 (1 -6) の具体的な例として、 化合物 (l-6bb) から化合物 （1一 6t t) の合成例を以下に示す。 化合物 (1 -6bb) から化合物 (l-6tt) は、 薬学上 許容される塩を含む。 化合物 （1一 6bb) から化合物 （l_6tt) は、 文献 （例 えば、 WOO 1/74774および Compirehensive Organic transformation, R. C. ラロック著， VCH publisher Inc. , (I989)等） に記載された方法に従って、 製造す ることができる。
Figure imgf000105_0001
製造法 3.3
式 (I) で表される化合物のうち、 式 (33-4) および式 (33-6) で表さ れる化合物またはその塩は、 例えば下記に示される方法によって製造される。 04
Figure imgf000106_0001
[式中、 R6 R3 。 R1 9 0 R2 1 5 および Yは、 前記記載と同義であり、 R 3 3 ° - Q5 は、 「置換されてもよいァリールォキシ基」 、 「置換されてもよいァリ ルチオ基」 「置換されてもよいへテロアリールォキシ基」 を表し、 R 3 3 0 - Q6 は、 「置換されてもよいァリールスルホ-ル基」 を表し、 E3 は、 塩素原子ま 'たは臭素原子を表し、 M6 は、 リチウム、 ナトリウム、 カリウムまたはセシウムを 表す。 ]
1) 工程 1
製造法 16における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （ 17-5) から化合物 （33— 1) を製造することができる。
2) 工程 2
製造法 16における工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （ 33-1) から化合物 （33— 3) を製造することができる。
3) 工程 3
製造法 1における工程 8に.記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （3 3-3) 力 ら化合物 (33-4) を製造することができる。 .
4) 工程 4
製造法 16における工程 4に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （ 33-3) から化合物 (33-5) を製造することができる。 5) 工程 5
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （3 3-5) から化合物 （33— 6) を製造することができる。 製造法 34
式 （I) で表される化合物のうち、 式 (34-3) で表される化合物またはその 塩は、 例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure imgf000107_0001
[式中、 化合物 （34—1) は、 製造法 16記載の化合物 （16— 1) または製造法 33記載の化合物 （33— 1) を表す。 R6、 R3 °、 R1 9 °および Yは、 前記 記載と同義であり、 R3 5 °は、 「置換されてもよい力ルバモイル基」 、 「置換さ れてもよぃァリール基」 、 '「置換されてもよいアルコキシカルボニル基」 、 「置換 されてもよいァリールォキシ力ルポエル基」 、 「置換されてもよいァロイル基」 お ょぴ 「置換されてもよいへテロアリール基」 を表し、 R3 4 °は、 水素原子、 フッ 素原子、 メチル、 ェチル、 または 「アルコキシカルポニルメチル基」 を表し、 E4 は、 塩素原子または臭素原子を表す。 ]
1) 工程 1
文献 （例えば、 Chem. Rev. 103, 1979 (2003)および Chem. Rev. 103， 1875 (200 3)等） に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （34—1) から化合物 (34- 2 ) を製造することができる。 '
2 ) 工程 2
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（ 34 06
—2)から化合物 （34— 3) を製造することができる ; 製造法 35
式 (I) で表される化合物のうち、 式 (35-4) で表される化合物またはその 塩は、 例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure imgf000108_0001
[式中、 R6 、 R3 °、 R1 9 °および Yは、 前記記載と同義であり、 M7 は、 トリ メチルスズ、 トリェチルスズ、 トリプチルスズ、 カテコールボラン、 B (OR3 6 0 ) 2 (式中、 R 3 6 0は、 水素原子、 メチル、 ェチルまたはイソプロピルを表す。 )、 または、 下記式 （35-5) ο'Β、ο
¾370
R' 370.
,370- mm、p370
(35-5)
(式中、 R3 7 0 は、 水素原子またはメチルを表し、 mmは、 0または 1の整数を表 す。 )
で表される基を表し、
環 Aは、 「置換されてもよいベンゼン環、 置換されてもよいシクロアルケン環、 ま たは置換されてもよい 5から 6員の芳香族複素環」 を表し、 X9ほ、 ヨウ素原子、 塩素原子または臭素原子を表す。 ]
1).工程 1
製造法 21における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （ 15-2) から化合物 （35— 2) を製造することができる。 化合物 （35— 1) は、 市販品を用いるか、 文献 （例えば、 Comprehensive Orga ic transformation, R. C. ラロック著， VCH publisher Inc. , (1989)等） に記載 された方法によつて製造することができる。
2) 工程 2
文献 （例えば、 Bioorg. Med. Chem. Lett. 13， 273 (2003)、 Synlett. 231 (200
2)、 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 733 (2002)、 Tetrahedron 52, 7525 (1996) および Chem. Rev. 103， 1875 (2003)等）に記載された製造法と同様な方法によって 、 化合物 (35-2) から化合物 (35-3) を製造することができる。
3) 工程 3
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （3 5-3) から化合物 （35— 4) を製造することができる。 製造法 36
式 （I) で表される化合物のうち、 式 （36— 4) およぴ式 (36-7) で表さ れる化合物またはその塩は、 例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0002
Figure imgf000110_0003
[式中、 R6、 R2 °、 R3 °、 R6、 Yおよび Aは、 前記記載と同義であり、 M8 は、 トリメチノレスズ、 トリェチルスズ、 トリプチルスズ、 カテコールポラン、 B ( OR3 9。） 2 (式中、 R 3 9 0は、 水素原子、 メチル、 ェチルまたはイソプロピル を表す。 )ヽ または、 下記式 （36-8)
Figure imgf000110_0004
(36-8)
(式中、 R 4 0 0は、 水素原子またはメチルを表し、 nnは、 0または 1の整数を表 す。 )
で表される基を表し、
R3 8 °は、 「置換されてもよいアルキル基」 または 「置換されてもよいシクロア ルキル基」 を表し、 X1。は、 脱離基 （例えば、 臭素原子、 塩素原子、 メタンスルホ ニルォキシ- トリフルォロメタンスルホニルォキシ、 または p—トルエンスルホニ ルォキシ等） を表す。 ]
1) 工程 1
製造法 21における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （ 1-12) から化合物 （36— 2) を製造することができる。
化合物 （36— 1) は、 市販品を用いるか、 文献 （例えば、 Comprehensive Orga nic transformation, R. C. ラロック著， VCH publisher Inc. , (1989)、 実験化学 講座（日本化学会編、 丸善） 24卷、 J. Org. Chem. 67， 5394 (2002)、 J. Org. Che m. 65, 9268 (2000)、 Method of Element-Organic Chemistry, vol 1， North - Holl and (1967)および J. Am. Chem. Soc. 116, 11723 (1994) 等） に記載された方法に よって製造することができる。
2) 工程 2
化合物 （36— 3) は、 不活性溶媒中、 化合物 （36— 2) を塩基で処理するこ とにより製造することができる。 塩基としては、 例えばアルコキシアルカリ （ナト リウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシドまたは t一ブトキシカリウム等） 等が挙 げられる。 塩基の使用量としては、 化合物 （36— 2) に対し通常 1〜大過剰の範 囲から選択される。 不活性溶媒としては、 例えばアルコール系溶媒 (エタノール、 メ タノールまたは 2—プロパノール等）、エーテル系溶媒（1， 4-ジォキサン等）、 または これらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度としては、 約 50°C〜約 150°Cの範 囲から選択することができる。
3) 工程 3
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （3 6-3) から化合物 （36— 4) を製造することができる。
4) 工程 4
製造法 3における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 (3 6— 3) から化合物 （36— 6) を製造することができる。
5) 工程 5
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物. (3 6-6) 力 ら化合物 （36— 7) を製造することができる。 製造法 37 製造法 36記載の化合物 (36-3) および化合物 （36 6) は、 例えば、 下 記製造法に従って製造することもできる。
Figure imgf000112_0001
(9-1)
Figure imgf000112_0002
R 380 - X 10
工程 3
(36-5)
Figure imgf000112_0003
[式中、 R6、' R 3 0 R 3 8 0、 Υ、 Αおよび X1 0 は、 前記記載と同義である c ]
1) 工程 1
工程 1として、 下記の製造法 (A) および製造法 (B) を用いることができる。 製造法 （A) ：化合物 （37— 2) は、 不活性溶媒中、 ジシクロへキシルカルポジ ィミド、 もしくはカルボ二ルジィミダゾール等の脱水縮合剤を用いて、 必要に応じ て 4一 （ジメチルァミノ） ピリジン等の添加剤の存在下に、 化合物 （9— 1) と化 合物 （37—1) を縮合させることにより製造することができる。 不活性溶媒とし ては、 例えばジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 1, 4-ジォキサン等のエー テル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、 またはジクロ ロメタン、 もしくはジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、 これらの混合溶媒であってもよい。 好適には、 N, N—ジメチルホルムアミド等が 挙げられる。 反応温度は、 通常約 0°C〜約 50°Cの範囲から選択される。
製造法 （B) ：下記に示す （1) 〜 （2) の反応を行うことによって、 化合物 （9 一 1) から化合物 （37— 2) を製造することができる。
(1) 化合物 （9— 1) と、 不活性溶媒中、 添加物の存在下または非存在下、 ォキ サリルクロリ ド等を反応させる。 添加物としては、 例えばジメチルホルムアミド等 が挙げられる。 ォキサリルクロリ ドの使用量としては、 通常 1〜3当量 （モル比） の範囲から選択される。 不活性溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 ジクロロェ タン、 もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。 反応 温度は、 通常約- 10°C〜約 50°Cの範囲から選択される。
(2) 上記 (1) の反応溶液を、 トルエンもしくはベンゼンなどの炭化水素系溶媒の 共存下または非共存下、 濃縮する。 濃縮後の残渣を不活性溶媒中、 有 «基の存在下 、 化合物 (37-1) と反応させる。 不活性溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 ジクロロェタン、 もしくはクロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 トルエンも しくはベンゼンなどの炭化水素系溶媒等が挙げられる。有 «基としては、例えば - メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 トリブチルァ ミン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力— 7-ェン （DBU) ， 1, 5 -ジ ァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ- 5-ェン (DBN) 、 1， 4-ジァザビシクロ [5. 4 . 0]ゥンデ力- 7-ェン （DAB CO) 、 ピリジン、 ジメチ アミノビリジン、 もしく はピコリン等が挙げられる。 これらの塩基が液体の場合、 これらを溶媒として用いる こともできる。
好適には、 ジイソプロピルェチルァミン等が挙げられる。 化合物 （37—1) の使 用量としては、 化合物 （9— 1) に対して、 通常 1〜3当量 （モル比） の範囲から 選択される。 有機塩基の使用量としては、 化合物 （9— 1) に対して、 通常 1〜2 0当量 （モノレ比） の範囲から選択される。 反応温度は、 通常約 10°C〜約 1 50°C の範囲から選択される。 '
2) 工程 2
文献 （例えば、 Synthesis 444 (2001)等） に記載された製造法と同様な方法によ つて、 化合物 （37— 2) から化合物 （36— 3) を製造することができる。
3) 工程 3 . 2 製造法 3における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （3 7-2) から化合物 （37— 3) を製造することができる。
4) 工程 4
上記工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （37— 3) 力 ら 化合物 (36-6) を製造することができる。 製造法 38
式 （I) で表される化合物のうち、 式 （38— 3) および式 (38-5) で表さ れる化合物またはその塩は、 例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure imgf000114_0001
[式中、 R6、 R3 °、 R3 5、 Yおよび Aは、 前記記載と同義であり、 R 4 2 0 は 、 「水素原子」 、 「置換されてもよいアルキル基」 または 「置換されてもよいシク 口アルキル基」 を表し、 R4 1 。は、 「アルキル基」 を表し、 TAは、 単結合または 酸素原子を表し、 TBは、 単結合または置換されてもよいアルキレン鎖を表す。 ] 1) 工程 1
文!^ (例 ば、 Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G . M. Wuts共著、 第 2版、 John Wiley & Sons, Inc. (1991) 等） に記載された製造 法と同様な方法によって、 化合物 （38— 1) から化合物 （38— 2) を製造する ことができる。 本反応において、 Yにおける 1級ァミノ基の保護基が脱離した化合 物が生成する場合もあるが、 文献 （例えば、 Protective Groups in Organic Synth esis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共著、 第 2版、 John Wiley & Sons, Inc. (19 91) 等） に記載された製造法と同様な方法によって、 Y— NH2における 1級ァミノ 基を再び保護基 （例えば、 8。（：または 152等） で保護することができる。
2) 工程 2
製造法 1における工程 8に記載された製造法または文献 （例えば、 Protective G roups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共著、 第 2版、 John Wiley & Sons, Inc. (1991) 等） に記載された製造法と同様な方法によって、 化合 物 （38— 2) から化合物 （38— 3) を製造することができる。
3 ) 工程 3
製造法 3における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （3 8-2) から化合物 （38— 4) を製造することができる。
4) 工程 4
上記工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （38— 4) から 化合物 （38— 5) を製造することができる。
5) 工程 5
'文献 (例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G . M. Wuts共著、 第 2版、 John Wiley & Sons, Inc. (1991) 等） に記載された製造 法と同様な方法によって、 化合物 （38— 3) から化合物 （38— 2) を製造する ことができる。 製造法 39
式 （I) で表される化合物のうち、 式 (39-3) および式 (39-5) で表さ れる化合物またはその塩は、 例えば下記に示される方法によって製造される。 4
Figure imgf000116_0001
[式中、 R6、 R3 。、 R4 2 °、 Y、 TA、 TB、 および Aは、 前記記載と同義であ り、 R4 4 ° R4 5 Q NC (O) は、 「置換されてもよい力ルバモイル基」 を表す 1) 工程 1
製造法 6における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （3 8-2) から化合物 （39— 2) を製造することができる。
2) 工程 2
製造法 38における工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （ 39- 2) から化合物 （39— 3) を製造することができる。
3) 工程 3
文献 （例えば、 Synth Commun 32， 2535 (2002)、 Comprehensive Organic transf ormation, R. C. ラロック著， VCH publisher Inc.， （1989) 等）に記載された製造 法と同様な方法によって、 R4 4 °および R4 5 ° が水素原子である化合物 （39 —2) から化合物 （39— 4) を製造することができる。
4) 工程 4
製造法 38における工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （ 39-4) から化合物 （39— 5) を製造することができる。 製造法 40 5 式 （I) で表される化合物のうち、 式 (40-3) で表される化合物またはその 塩は、 例えば下記に示される方法によつて製造される。
Figure imgf000117_0001
[式中、 R6、 R3 0、 R3 8 0、 R 4 2 0 Y、 x1 0、 A、 τΑおよび τΒは、 前 記記載と同義である。 ]
1) 工程 1
下記に示す (1) 〜 (2) の反応を行うことによって、 化合物 (38-2) から 化合物 (40-1) を製造することができる。
(1) 化合物 （38— 2) を、 不活性溶媒中、 有機塩基の存在下、 クロロギ酸アル キルと反応させる。 有機塩基としては、例えば Λ/" -メチルモルホリン、 トリェチルァ ミン、 ジィソプロピノレエチノレアミン、 トリプチルァミン、 1， 8 -ジァザビシク口 [ 5. 4. 0]ゥンデ力- 7-ェン (DBU) , 1， 5 -ジァザビシク口 [4. 3 · 0]ノ ナ- 5-ェン (DBN) 、 1， 4-ジァザビシク口 [5. 4. 0]ゥンデ力 _7 -ェン (D ABCO) 、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン、 もしくはピコリン等が挙げられ る。 有機塩基の使用量としては、 化合物 （38— 2) に対して、 通常 1〜3当量 （ モル比） の範囲から選択される。 クロロギ酸アルキルとしては、 例えばクロロギ酸 ィソプロピル、 クロ口ギ酸ィソプチル、 またはク口口ギ酸 n—プチル等が挙げられ 、 好ましくは、 クロロギ酸イソプロピル、 またはクロロギ酸イソブチルが挙げられ る。 クロロギ酸ア^/キルの使用量としては、 通常 1〜3当量 （モル比） の範囲から 選択される。 不活性溶媒としては、 例えばエーテル系溶媒（ジェチルエーテル、 テト ラヒドロフランまたは 1， 4-ジォキサン等)等が挙げられる。 反応温度は、 通常約- 1 0°C〜約 50°Cの範囲から選択される。
(2) 上記 （1) の反応溶液に、 還元剤を加え、 反応を行う。 還元剤としては、 例 えば水素化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 もしくはシアン化水 素化ホウ素ナトリゥム等の水素化物等が挙げられ、 好適には、 水素化ホウ素ナトリ ゥムが挙げられる。 還元剤の使用量としては、 化合物 （38— 2) に対して、 通常 1〜3当量 （モル比） の範囲から選択される。 反応温度は、 通常約 - 10°C〜約 50 °Cの範囲から選択される。
2) 工程 2
製造法 3における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （4 0-1) から化合物 （40— 2) を製造することができる。
3) 工程 3
製造法 38における工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （ 40-2) から化合物 （40— 3) を製造することができる。 製造法 41
式 （I) で表される化合物のうち、 式 (41-3) 、 式 (41-5) 、 および式 (41-7) で表される化合物またはその塩は、 例えば下記に示される方法によつ て製造される。
Figure imgf000119_0001
[式中、 R6 、 R3 。、 R3 5 、 R4 2 。、 Y、 TA、 TB、 および Aは、 前記記載と 同義であり、 R4 6 。は、 「アルキル基」 を表し、 R 4 7 0は、 「置換されてもよ いアルキル基」 を表す。 ]
1) 工程 1
文献 (例 は、 Comprehensive Organic transformation, R. C. フロック^ ^ VC H publisher Inc. , 972-976 (1989)、 Tetrahedron 59, 6739 (2003)、 Tetrahedr on Letters 44 2553 (2003)、 Synlett 1735 (2001)、 J. Org. Chem. 66 7907 (2
001) 等） に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物 (40-1) 力 ^化 合物 （41— 1) を製造することができる。
2) 工程 2
文献 (例 はヽ Comprehensive Organic transformation, R. C. フロック著, VC H publisher Inc. , 972-976 (1989)、 J. Org. Chem. 68, 6440 (2003)、 Eur. J. M ed. Chem. 36, 673 (2001)、 Synth. Commun. 31 89 (2001)、 Synth. Commun. 26 1921 (1996) 等） に記載された製造方法と同様な方法によって、 化合物 （41一 1) から化合物 （41— 2) を製造することができる。
3) 工程 3
製造法 38における工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （ 41-2) から化合物 （41— 3) を製造することができる。
4) 工程 4
製造法 1における工程 9に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （4 1-2) から化合物 （41—4) を製造することができる。
5) 工程 5
製造法 38における工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （ 41-4) から化合物 （41一 5) を製造することができる。
6) 工程 6
製造法 38における工程 3に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （ 41-4) から化合物 （41— 6) を製造することができる。
7) 工程 7
製造法 38における工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （ 41-6) から化合物 （41— 7,) を製造することができる。 製造法 42
式 (I) で表される化合物のうち、 式 (42-5) 、 式 (42- 10) 、 および 式 （42— 9) で表される化合物またはその塩は、 例えば下記に示される方法によ つて製造される。
Figure imgf000121_0001
[式中、 R6、 R3 °、 R3 5、 R4 2 °、 Y、 TA、 TB、 および Aは、 前記記載と 同義であり、 R5 0 0 は、 「アルキル基」 を表し、 R 4 8 0および R4 9 Q は、 それ ぞれ 「置換されてもよいアルキル基」 を表し、 M9 は、 リチウム、 マグネシウムク 口ライド、 またはマグネシウムブロマイドを表す。 ]
1) 工程 1
文 (例 は、 Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロ 'ック著， VC H publisher Inc., 972-976 (1989)等) に記載された製造方法と同様な方法によつ て、 化合物 （41— 1) から化合物 （42— 2) を製造することができる。
2) 工程 2
文献 (例えば、 Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著， VC H publisher Inc. , 972-976 (1989)、 Org. Lett. 4， 3935 (2002)、 Org. Lett. 5， 20
4425 (2003), Tetrahedron Letters 44, 2553 (2003)等） に記載された製造方法と 同様な方法によって、 化合物 （42— 2) から化合物 （42— 3) を製造すること ができる。
3) 工程 3
文献 (例^は、 Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著， VC H publisher Inc., 972-976 (1989)、 Tetrahedron 59, 9433 (2003)、 Bioorg. Med . Chem. Lett. 13， 2227 (2003) 等） に記載された製造方法と同様な方法によって 、 化合物 (42-3) から化合物 (42-4) を製造することができる。
4) 工程 4
製造法 38における工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （ 42-4) から化合物 (42-5) を製造することができる。
5) 工程 5
製造法 1における工程 9に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （4 2-4) から化合物 （42— 6) を製造することができる。
6) '工程 6
製造法 38における工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （ 42-6) から化合物 （42— 7) を製造することができる。
7) 工程 7
製造法 38における工程 3に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （ 42-6) から化合物 （42— 9) を製造することができる。
8) 工程 8
製造法 38における工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （4 2— 9) から化合物 （42— 10) を製造することができる。
製造法 43
式 （I V) で表される化合物は、 例えば下記に示される方法によって製造される
Figure imgf000122_0001
[式中、 R1、 R6、 R3 °、 X1、 および Aは、 前記記載と同義である。 ]
1) 工程 1
文献 (例 は、 Protective Groups in Organic Synthesis, T. . Greene, P. G . M. Wuts共著、 第 2版、 John Wiley & Sons, Inc. (1991) 等） に記載された製造 法と同様な方法によって、 式 （I V) で表される化合物から化合物 （43— 1) を 製造することができる。
2) 工程 2
化合物 （43— 2) は、 不活性溶媒中、 添加物の存在下または非存在下、 化合物 (43-1) を触媒存在下に水素添加により製造することができる。 触媒としては 、 白金炭素等の白金触媒またはパラジウム炭素もしくは水酸化パラジウム炭素など のパラジウム触媒等が挙げられる。 添加物としては、 ギ酸アンモニゥム等が挙げら れる。 不活性溶媒としては、例えばアルコール系溶媒 (エタノール、 メタノールまた は 2—プロパノール等）、エーテル系溶媒 (テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン等)' 、 またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度としては、 約 20°C〜約 10 0°Cの範囲から選択することができる。
3) 工程 3
製造法 1における工程 3に記載された製造法と同様な方法によって、 化合物 （4 3— 2) から化合物 （43— 1) を製造することができる。
4) 工程 4
文献 (例 は、 Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G . M. Wuts共著、 第 2版、 John Wiley & Sons, Inc. (1991) 等） に記載された製造 法と同様な方法によって、 化合物 （43— 1) カ ら式 （I V) で表される化合物を 製造することができる。 以上の各製造工程において、 各反応の原料化合物が水酸基、 アミノ基またはカル ボキシ基のような、 反応に活性な基を有する場合には、 必要に応じて反応させたい 部位以外のこれらの基を予め適当な保護基で保護しておき、 それぞれの反応を実施 した.後またはいくつかの反応を実施した後に保護基を除去することにより、 目的と する化合物を得ることができる。 水酸基、 アミノ基およびカルボキシ基などを保護 する保護基としては、 有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよく 、 このような保護基の導入および除去は通常の方法に従つて行うことができる （例 ば、 Protective Groups in Organic Syntnesis, T. W. Greene, P. G. M. uts 共著、 第 2版、 John Wiley & Sons, Inc. (1991)に記載の方法) 。
例えば、水酸基の保護基としては、 tert -プチルジメチルシリル基、 メトキシメチ ル基またはテトラヒドロビラ-ル基などが挙げられ、 ァミノ基の保護基としては te rt一プチルォキシカルボエル基またはべンジルォキシカルボニル基などが挙げられ る。 このような水酸基の保護基は、 塩基、 硫酸または酢酸などの酸の存在下、 含水 メタノール、 含水エタノールまたは含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応さ せることにより除去することができる。 また、 tert-プチルジメチルシリル基の場合 は、 例えばフッ化テトラプチルアンモ-ゥムの存在下、 テトラヒドロフランなどの 溶媒中で行うこともできる。 ァミノ基の保護基の除去は、 tert—ブチルォキシカル ボエル基の場合は、 例えば、 塩酸またはトリフルォロ酢酸などの酸の存在下、 含水 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムまたは含水メタノールなどの 溶媒中で反応させることにより行なわれ、 ベンジルォキシカルボニル基の場合は、 例えば、 臭化水素酸などの酸存在下、 酢酸などの溶媒中で反応させることにより行 うことができる。
カルボキシ基を保護する場合の保護の形態としては、 例えば tert—プチルエステ ル、 オルトエステル、 酸アミドなどが挙げられる。 このような保護基の除去は、 te rt一ブチルエステルの場合は、 例えば塩酸の存在下、 含水溶媒中で反応させること により行われ、 オルトエステルの場合は、 例えば、 含水メタノール、 含水テトラヒ ドロフラン、 含水 1， 2—ジメトキシェタンなどの溶媒中、 酸で処理し、 引き続い て水酸化ナトリウムなどのアル力リで処理することにより行われ、 酸ァミドの場合 は、 例えば、 塩酸、 硫酸などの酸の存在下、 水、 含水メタノール、 含水テトラヒド 口フランなどの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
式 （I) で表される化合物は、 光学活性中心を有するものも含まれ、 したがって、 これらはラセミ体として、 または、 光学活性の出発材料が用いられた場合には光学 活性型で得ることができる。 必要であれば、 得られたラセミ体を、 物理的にまたは 化学的にそれらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。 好まし くは、 光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジァステレオマーを形成 する。 異なるかたちのジァステレオマーは、 例えば分別結晶などの公知の方法によ つて分割することができる。
本発明化合物およびそのプロドラッグは、 例えば水、 メタノール、 エタノールま たはアセトン等の溶媒中で、 薬学上許容される酸と混合することで、 塩にすること ができる。 薬学上許容される酸としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸塩、 リン 酸または硝酸等の無機酸、 または酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 コハク酸、 乳酸 、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 メタンスルホン酸、 p -ト ルェンスルホン酸またはァスコルビン酸等の有機酸が挙げられる。
本発明の薬剤は、 その DPP- IVに対する阻害作用より様々な疾病の治療への応用が 考えられる。 本明細書に記載の化合物は、 前糖尿病状態における食後高血糖の抑制 、 非インスリン依存性糖尿病の治療、 関節炎や関節リュゥマチなど自己免疫性疾患 の治療、 腸管粘膜疾患の治療、 成長促進、 移植臓器片の拒絶反応抑制、 肥満治療、 摂食障害の治療、 HIV感染の治療、 癌転移の抑制、 前立腺肥大症の治療、 歯根膜炎の 治療、 および骨粗鬆症の治療に有用である。
本発明化合物は、 治療に使用する場合に、 医薬組成物として、 経口的または非経 口的 （例えば、 静脈内、 皮下、 もしくは筋肉内注射、 局所的、 経直腸的、 経皮的、 または経鼻的） に投与することができる。 経口投与のための組成物としては、 例え ば、 錠剤、 カプセル剤、 '丸剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤または懸濁剤などが挙げられ、 非経口投与のための組成物としては、 例えば、 注射用水性剤、 もしくは油性剤、 軟 膏剤、 クリーム剤、 ローション剤、 エアロゾル剤、 坐剤または貼付剤などが挙げら れる。 これらの製剤は、 従来公知の技術を用いて調製され、 製剤分野において通常 ,使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。
用量は、 個々の化合物により、 また患者の疾患、 年齢、 体重、 性別、 症状、 投与 経路等により変化するが、 通常は成人 (体重 50 kg)に対して、 本 明化合物を、 0. 1 〜1000 mg/日、 好ましくは 1〜300 mg/日を 1日 1回または 2ないし 3回に分けて投 与する。 また、 数日〜数週に 1回投与することもできる。
本発明化合物は、 その効果の増強を目的として、 糖尿病治療剤、 糖尿病性合併症 治療剤、 抗高脂血症剤、 降圧剤、 抗肥満剤、 利尿剤などの薬剤 （以下、 併用薬剤と 略記する） と組み合わせて用いることができる。 本化合物および併用薬剤の投与時 期は限定されず、 これらを投与対象に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をお いて投与してもよい。 併用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている用量を基準とし て適宜選択することができる。 また、 本発明化合物と併用薬剤との合剤とすること もできる。 また、 本化合物と併用薬剤との配合比は、 投与対象、 投与ルート、 対象 疾患、 症状、 組み合わせなどにより適宜選択することができる。 例えば投与対象が ヒトである場合、 本化合物 1重量部に対し、 併用薬剤を 0. 01〜100重量部用 いればよい。
なお、 糖尿病治療剤としては、 インスリン製剤 （例、 ゥシ、 プタの膝臓から抽出 された動物インスリン製剤；大腸菌、 イース トを用い、 遺伝子工学的に合成したヒ トインスリン製剤など） 、 インスリン抵抗性改善剤 （例、 ピオグリタゾンまたはそ の塩酸塩、 トログリタゾン、 ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、 G I - 26 2570、 J TT- 501 , MCC— 555、 YM— 440、 KRP- 297, C S— 01 1等） 、 α—ダルコシダーゼ阻害剤 （例、 ボグリボース、 ァカルボース、 ミグリ ト ル、 エミダリテート等） 、 ビグアナィド剤 （例、 メトホルミン等） 、 ィ ンスリン分泌促進剤 （例、 トルプタミド、 グリベンクラミド、 ダリクラジド、 ク口 ルプロパミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 グリクロビラミド、 グリメピリ ド 等のスルホエルゥレア剤； レパク'リ二ド、 セナグリ二ド、 ナテグリニド、 ミチグリ エド等） 、 GLP_1、 G LP— 1アナログ （ェキセナタイド、 リラグルタイド、 SUN— E 7001、 AVE 010、 B I M— 51077、 C J C 1 1 31等） 、 プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤 （例、 バナジン酸等） 、 3ァゴェスト (例、 GW— 427353 Β、 Ν— 5984等） が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、 アルドース還元酵素阻害剤 （例、 トルレスタツ ト、 エノヽ "ノレレスタツト、 ゼナレスタツト、 ゾポレスタツト、 ミナレスタツト、 フィ ダレスタツト、 SK—860、 C.T—112等） 、 神経栄養因子 （例、 NGF、 N T— 3、 BDNF等） 、 PKC阻害剤 （例、 LY— 333531等） 、 AGE阻害 剤 （例、 ALT 946、 ピマゲジン、 ピラトキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥ ム プロマイド （ALT 766) 等） 、 活性酸素消去薬 （例、 チォクト酸等） 、 脳 血管拡張剤 （例、 チアプリ ド、 メキシレチン等） が挙げられる。 抗高脂血剤として は、 HMG— C o A還元酵素阻害剤 （例、 プラバスタチン、 シンパスタチン、 ロバ スタチン、 アト^/バスタチン、 フノレパスタチン、 イタバスタチンまたはそれらのナ トリウム塩等） 、 スクアレン合成酵素阻害剤、 ACAT阻害剤等が挙げられる。 降 圧剤としては、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプリル、 ェナラブリ ル、 ァラセプリル、 デラプリル、 リジノプリル、 イミダプリル、 べナゼプリル、 シ ラザプリル、 テモカプリル、 トランドラプリル等) 、 アンジォテンシン II拮抗剤 ( 例、 カンデサノレタン シレキセチル、 ロサノレタン、 ェプロサノレタン、 バノレサンタン 、 テルミサルタン、 ィルベサルタン、 タソサルタン等) 、 カルシウム拮抗剤 (例、 塩酸二カルジピン、 塩酸マニジピン、 二ソルジピン、 -トレンジピン、 -ルバジピ ン、 アムロジピン等) 等が挙げられる。
抗肥満剤としては、 例えば中枢性抗肥満薬 （例、 フエンテルミン、 シブトラミン 、 アンフエプラモン、 デキサンフエタミン、 マジンドー/レ、 S R - 1 4 1 7 1 6 A 等） 、 膝リパーゼ阻害薬 （例、 オルリスタツト等） 、 ペプチド性食欲抑制薬 （例、 レプチン、 C N T F (毛様体神経栄養因子） 等） 、 コレシストキュンァゴニスト （ 例、 リンチ.トリプト、 F P L— 1 5 8 4 9等） 等が挙げられる。 利尿剤としては、 例えばキサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリウムテオプロミン、 サリチル酸力 ルシゥムテオプロミン等） 、 チアジド系製剤 （例、 ェチアジド、 シクロペンチアジ ド、 トリクロノレメチアジド、 ヒ ドロクロロチアジド、 ヒ ドロフノレメチアジド、 ベン チルヒ ドロクロ口チアジド、 ペンフルチジド、 ポリチアジド、 メチクロチアジド等 ) 、 抗アルドステロン製剤 （例、 スピロノラタ トン、 トリアムテレン等） 、 炭酸脱 水酵素阻害剤 （例、 ァセタゾラミド等） 、 クロルベンゼンスルホンアミド系製剤 ( 例、 クロルタリ ドン、 メフルシド、 インダパミ ド等） 、 ァゾセミ ド、 イソソルビド 、 エタクリン酸、 ピレタニド、 ブメタニド、 フロセミド等が挙げられる。
併用薬剤は、 好ましくは G L P— 1、 G L P—1アナログ、 一ダルコシダーゼ 阻害剤、 ビグアナイド剤、 インスリン分泌促進剤、 インスリン抵抗性改善剤などで ある。 上記併用薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本化合物が、 併用薬剤と組み合せて使用される場合には、 これらの薬剤の使用量 は、 薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。 特に、 ビグアナイド剤は通 常の投与量よりも低減できる。 したがって、 これらの薬剤により引き起こされるで あろう副作用は安全に防止できる。 それに加えて、 糖尿病合併症剤、 抗高脂血症剤 、 降圧剤などの投与量は低減でき、 その結果これらの薬剤により引き起こされるで あろう副作用は効果的に防止できる。 実施例
以下に本発明を、 参考例、 実施例および試験例により、 さらに具体的に説明する f 本発明はもとよりこれに限定されるものではない。 尚、 以下の参考例および実 施例において示された化合物名は、 必ずしも I UPAC命名法に従うものではない 実施例 1
メチル 2- [(3R)- 3-アミノピペリジン- 1 -ィル] -7-クロロ- 3 -（2-クロ口べンジル）-4 - ォキソ -4， 5 -ジヒドロ- 3Η-ィミダゾ [4, 5- c]ピリジン- 6-カルボキシレート 塩酸塩
Figure imgf000128_0001
実施例 12の化合物（12.2 mg)を Ν， Ν—ジメチルホルムァミド（0.5 mL)に溶かし 、 N-クロロコハク酸イミ ド (8.0 mg)を加えて室温で 3時間撹拌した。 溶媒を留去後 、 残渣を分取薄層シリ力ゲルク口マトグラフィー （展開溶媒：クロロホルム/メタノ ール = 10/1) で精製し、 4N塩酸Zl， 4 _ジォキサンを加えて濃縮することで 表題の化合物 （5.8 mg) を白色固体として得た。
NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.41 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H)， 7.26—7.15 (m, 2H
), 6.74 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.0 Hz, 1H"), 4.02 (s, 3H)， 3.48-3.39 (m, 1H)， 3.32—3.25 (ra, 1H), 3.02—2.8 7 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 1H), 1.97—1.88 (m, 1H)， 1.78—1.70 (m, 1H)， 1.65—1 .53 (m, 1H), 1.35-1.23 (m, 1H).
MS (ESI+) 450 (M++l, 100%)
実施例 2
2- [(3R) - 3 -ァミノピペリジン- 1 -ィル ]_3 -（2 -ク口口ベンジル） -5-メチル -4 -ォキソ - 4， 5-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4， 5-c]ピリジン- 6-カルボ二トリル 塩酸塩 27
Figure imgf000129_0001
参考例 52の化合物（851 mg)のテトラヒドロフラン（20 raL)溶液に無水トリフルォ 口酢酸 (851;/ L)を滴下後、室温で 2時間撹拌した。反応後、反応混合物を減圧濃縮し 、残渣をメタノール (20 triL)に溶かし、炭酸カリゥム（323 mg)と水（0.3 mL)を加えて 室温で撹拌した。 1時間後、 反応溶液に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (展開溶媒： へキサン/酢酸ェチル = 1/1)で精製し、 白色固体の 生成物 (645 mg)を単離精製した。 この生成物に 4N塩酸/ 1， 4—ジォキサン（10 tnL )を加えて 25 °Cで 1時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液を加えてクロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム で乾燥、 ろ過後、減圧濃縮した。 生成物に 4N塩酸 Zl， 4—ジォキサン（5 mL)を加 えて減圧濃縮し、 表題の化合物 （473 mg) を白色固体として得た。
LH NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.49-7.43 (m， 1Η)， 7.36 (s, 1Η), 7.32—7.18 (m, 2H), 6.76-6.73 (in, 1H), 5.74—5.64 (m， 2H), 3.68 (s， 3H), 3.68—3.63 (m， 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 2H)， 3.00-2.89 (m, 1H) , 2.12-2.03 (m, 1H ), 1.82-1.70 (m， 1H)， 1.69—1.55 (m, 2H).
MS (ESI+) 397 (M++l， 100%) .
実施例 3
2- [(3R) - 3 -ァミノピぺリジン -1-ィル] -3 -（2-クロ口ベンジル） -6 -（カルボキシメチル )-5 -メチノレ- 3, 5 -ジヒドロ- 4H-ィミダゾ [4， 5- c]ピリジン- 4 -オン 塩酸塩
Figure imgf000129_0002
実施例 37の化合物（25 mg)を 6 N塩酸 (2 raL)に溶かし、 100°Cで 8時間加熱撹拌し た。 反応溶液を 25°Cに冷却後減圧濃縮し、 トルエンを加えて共沸させることで、 表 題の化合物 (26 rag)を淡黄色固体として得た。
XH MR (400 MHz, CD30D) δ 7.51-7.49 (m, 1Η), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.10—7.07 (ra， 1H), 6.71(s, 1H)， 5.74—5.67 (ra, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.52 (s， 3H), 3.52-3.11 (m, 4H), 2.14-2.08 (m， 1H)， 1.86-1.65 (ra, 3H) . MS (ESI+) 430 (M++1, 100%) .
実施例 4
2 - [(3R) - 3-アミノビペリジン-卜ィル] - 3- (2-クロ口ベンジル) - 5 -メチル -3， 5-ジヒド ロ- 4H -ィミダゾ [4, 5- c]ピリジン- 4-オン
Figure imgf000130_0001
参考例 7の化合物（49 mg)に 4N塩酸 Z 1， 4一ジォキサン溶液 （3 raL) を加え、 2 5 °Cで 2時間撹拌した。 反応溶液に水を注ぎ、水層をクロ口ホルムで洗浄した。 続い て水層を 4N水酸ィヒナトリゥム水溶液で pH = 8とし、 クロロホルムで抽出した。有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮し、表題の化合物 （26 mg) を白 色固体として得た。
XH NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 7.41—7.38 (m, 1H), 7.22-7.13 (m， 2H), 7.09 (d， J = 7.2 Hz, 1H), 6.75-6.73 (m， 1H), 6.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 17.0 Hz, 1H)， 5.63 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.57 (s， 3H)， 3.35—3.31 (m, 1H), 3.22-3.19 (ra, 1H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.71-2.66 (m, 1H), 1.85-1.22 (m, 4H ).
MS (ESI+) 372 (M++l, 100%).
実施例 4と同様の方法で、 対応する各参考例化合物から実施例 5〜 11の化合物 を合成した。 ' 29
原料参考例番号 参考例 1 3 参考例 1 4 参考例 22 参考例 23 参考例 24 参考例 25 参考例 1
Figure imgf000131_0001
実施例 5
XH NMR (400MHz, CDC13) δ 7.42-7.38 (ra, 1H)， 7.35 (s, IH), 7.27-7.12 (m, 2H )， 6.73-6.70 (ra, IH), 5.71 (d, J = 17.0 Hz, 1H)， 5.65 (d, J = 17.0 Hz, IH) , 3.92 (s, 3H)， 3.73 (s, 3H)， 3.39-3.31 (m， IH), 3.25—3.16 (m， IH), 2.97-2 .87 (m， 2H), 2.75-2.65 (m, IH), 1.95—1.85 (m, 1H)， 1.78—1.66 (m, 1H)， 1.34 -1.23 (ra, 2H). 30
MS (ESI+) 430 (M++l, 100%) .
実施例 6
XH NMR (400MHz, CDC13) δ 7.44 (s， 1H)， 7.42—7.39 (m, IH), 7.25-7.14 (m, 2H ), 6.78-6.76 (ra, IH), 5.72 (d, J = 17.0 Hz, 1H)， 5.66 (d, J = 17.0 Hz, IH) ， 4.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.39—3.31 (m，lH), 3.26—3.17 (m, IH), 2.94—2.84 (m, 2H), 2.73-2.65 (m, IH), 2.60—2.48 (m, 6H), 1.95—1.85 (m, 2H), 1.80—1. 59 (m, 2H), 1.31—1.19 (m, 2H)， 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
MS (ESI+) 515 (M++1, 100%) .
実施例 7 '
LH NMR (400MHz, CDC13) 8 8.02—7.98 (m, 2H), 7.64-7.57 (ra, 1H)， 7.50—7.44 ( ra, 2H) , 7.38-7.34 (ra, 1H)， 7.20-7.13 (m, 211), 7.03 (d， J = 7.2 Hz, IH), 6.
81—6.78 (tti, IH), 6.69 (d， J = 7.2 Hz, IH), 5.67 (d, J = 17.0 Hz, IH), 5.62 (d, J = 17.0 Hz, IH), 5.42 (s， 2H), 3.38-3.32 (ra, 1H)， 3.24-3.16 (ra, IH)， 2.95-2.84 (m, 2H), 2.72-2.64 (ra, IH), 1.94-1.83 (ra, 1H)， 1.76—1.65 (m, IH
)， 1.33-1.19 (ra, 2H).
MS (ESI+) 476 (M++l, 100%) .
実施例 8
XH NMR (400MHz, CDC13) δ 7.42-7.35 (m, IH), 7.22-7.10 (m, 2H), 7.02 (d， J = 7.3 Hz, IH) , 6.78-6.72 (m， IH), 6.64 (d, J = 7.3 Hz, IH), 5.71-5.59 (m, 2 H)， 4.67 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7. 2Hz， 2H)， 3.39-3.31 (m, 111)， 3.21-3.14 ( ra, IH), 3.02-2.84 (m, 2H)， 2.82-2.72 (m, III)， 1.87-1.76 (m, 2H), 1.64-1.53
(ra, IH), 1.40-1.28 (m, 1H)， 1.25 (t， J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI+) 444 (M++l, 100%).
実施例 9
LH NMR(400MHz, CDC13) 8 7.95—7.84 (m, IH), 7.66—7.55 (ra, IH), 7.49-7.35 ( m, 1H)， 7.30-6.89 (m, 5H)， 6.76-6.71 (m， 1H)， 6.69—6.59 (ra, IH), 5.70-5.52 (m, 2H) , 5.34 (s, 2H), 3.95(s, 311), 3.41-3.30 (m, IH), 3.23-3.10 (m, 1H)， 3.09-2.73 (m, 3H)， 1.95—1.81 (ra, 1H)， 1.78—1.50 (m, 2H)， 1.48—1.30 (m， IH ).
MS (ESI+) 506 (M++1, 100%) . 実施例 10
XH NMR (400MHz, CDC13) 6 7.61—7.54 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.42-7.32 ( ra， 2H), 7.21-7.08 (m， 3H)， 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81-6.75 (m, 1H)， 6. 69 (d， J = 7.2 Hz, 1H), 5.69—5.58 (m, 2H), 5.40 (s, 2H)， 3.83 (s， 3H), 3.3 8-3.30 (m, 1H)， 3.23—3.14 (in, 1H)， 3.00-2.84 (ra, 2H) , 2.78—2.68 (ra, 1H) , 1 .95—1.81 (m, 1H), 1.75—1.66 (ra, 2H)， 1.34—1.22 (m, 1H).
MS (ESI+) 506 (M++l, 100%) .
実施例 1 1
XH NMR (400MHz, CDC13) S 7.41—7.34 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H)， 6.94 —6.87 (m, 1H) , 6.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51—6.41 (m， 1H)， 5.66-5.56 (m, 2
H), 3.57 (s, 311)， 3.36—3.28 (m, 1H), 3.22—3.12 (m, 1H), 2.98-2.84 (ra, 2H)，
2.72-2.63' (m, 1H), 1.96—1.87 (m, 1H)， 1.78—1.68 (m, 1H)， 1.65—1.53 (m, 1H)
, 1.30-1.20 (m， 1H).
MS (ESI+) 392 (M++3, 100%) .
実施例 12
メチノレ 2 - [(3R) -3-ァミノピべリジン- 1-ィル] -3- (2-ク口口ベンジル) - 4-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ - 3H-ィミダゾ [4， 5- c]ピリジン- 6-カルボキシレート 塩酸塩
Figure imgf000133_0001
参考例 16の化合物（1.01 g)に 4N塩酸/ 1, 4一ジォキサン溶液 （10 mL) を加 え、 25 °Cで 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 トルエンを加えて共沸させ、 1 ， 4—ジォキサンを完全に除去し、 表題の化合物 （870 mg) を白色固体として得た l NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.50—7.45 (m, 1H)， 7.39 (s， 1H), 7.36—7.24 (m， 2H), 6.99-6.87 (m, 1H)， 5.73 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)， 3.81-3.70 (m, 1H), 3.4 9-3.38 (m, 1H)， 3.34-3.18 (m, 2H), 3.09-2.97 (ra, 1H), 2.17-2.05 (m， 1H)， 1 .89—1.75 (m, 1H)， 1.72—1.58 (m, 2H).
MS (ESI+) 416 (M++l, 100%) . 3 2 実施例 1 2と同様の方法で、 対応する各参考例化合物から実施例 1 3〜4 3の化 合物を合成した。
Figure imgf000134_0001
原料参考例番号 実施例 1 3 H C02H 参考例 1 7
実施例 1 4 H EtO(0)C 参考例 4 8 実施例 1 5 Me Me2N(0)C 参考例 5 4 実施例 1 6 Me C02H 参考例 4 7 参考例 4 9
BnO(0)C 参考例 5 0
実施例 1 9 H 参考例 5 1 実施例 2 0 H
Figure imgf000134_0002
参考例 1 5
原料参考例番号 参考例 3 2 参考例 3 3 参考例 2 8 参考例 5 5 参考列 6 4 参考例 5 6 参考例 5 7 参考例 6 5 参考例 6 6
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
実施例 3 0 H 参考例 6 7
Figure imgf000136_0002
実施例 3 1 PhC(0)CH(Me) H 参考例 2 6 実施例 3 2 PhO(Ch ½)2 H 参考例 2 7 実施例 3 3 Ph H 参考例 6 8 実施例 3 4 H 参考例 6 9
Figure imgf000136_0003
実施例 3 5 Me CH2OPh 参考例つ 0 実施例 3 6 Me 参考例 7 1
Figure imgf000136_0004
実施例 3 7 Me NCCH2 参考例 7 2 実施例 3 8 Me 参考例 3 4
Figure imgf000136_0005
実施例 3 9 Me PhCH2(0)C 参考例 3 5 実施例 4 0 Me 参考例 3 6
0
実施例 4 1 Me i-Pr(0)C 参考例 3 7 実施例 4 2 Me 参考例 3 8
Figure imgf000136_0006
実施例 4 3 Me CHO 参考例 3 9 実施例 1 3
l }i MR (400 MHz, CD30D) δ 7. 51-7. 45 (m， 1Η) , 7. 35 (s， 1H)， 7. 34-7. 22 (m, 2H) , 7. 03-6. 87 (m， 1H)， 5. 74 (s， 2H)， 3. 86—3. 70 (m， 1H)， 3. 51-3. 39 (m, 1H) 35
, 3.37-3.18 (m, 2H), 3.13—2.95 (ra, IH), 2.16-2.05 (m, 1H)， 1.89—1.77 (m, 1 H), 1.75-1.55 (m， 2H).
MS (ESI+) 402 (M++1, 100%) .
実施例 14
XH MR (400 MHz, CD30D) δ 7.48-7.40 (m， 1H)， 7.39 (s, IH), 7.32—7.18 (ra, 2H) , 6.81-6.73 (ra, IH), 5.76-5.70 (m， 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71- 3.63 (m， IH)， 3.50-3.37 (m, IH) , 3.23-3.08 (m， 2H) , 3.00-2.89 (tn, IH) , 2.1 3-2.02 (m， IH), 1.86-1.71 (m, 1H)， 1.70-1.51 (m, 2H) 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 430 (M++1, 100%) .
実施例 15
LH NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.45-7.38 (m, IH), 7.28-7.15 (m， 2H)， 6.97-6.90 (m, IH), 6.62 (s， 1H)， 5.63 (s, 2H) , 3.76-3.68 (m, 1H)， 3.42-3.34 (m, IH), 3.34 (s, 3H)， 3.28-3.15 (m, 2H)， 3.04 (s, 3H)， 3.04-2.97 (m, IH), 2.94 (s
, 3H)， 2.08-1.96 (m, 1H)， 1.81-1.70 (m, IH), 1.66-1.54 (m, 2H).
MS (ESI+) 443 (M++l, 100%) .
実施例 16
lH NMR (400 MHz, CD30D) 6 7.49-7.47 (ra, 1H)， 7.33 (s, IH), 7.33—7.23 (ra, 211) , 6.90-6.87 (m, IH), 5.72 (s, 2H) , 3.79-3.71 (m, IH), 3.70 (s， 3H), 3.5 0-3.41 (ra, IH), 3.33-3.20 (ra, 2H)， 3.08-2.99 (m, 1H)， 2.14—2.05 (m, 1H)， 1 .89-1.78 (m, IH), 1.74-1.55 (m, 2H).
MS (ESI+) 416 (M++1, 100%) .
実施例 17
l\{ NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.52-7.45 (m, 1H)， 7.35 (s， IH), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.15-7.02 (ra, IH), 5.76 (s, 2H)， 5.30-5.22 (m, IH)， 3.99-3.83 (m， IH) ， 3.53-3.32 (m， 3H)， 3.23—3.08 (tn, IH), 2.20—2.08 (m, 1H)， 1.94—1.80 (m, 1 H), 1.75-1.61 (m， 2H), 1.40 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
MS (ESI+) 444 (M++l, 100%) .
実施例 18
MS (ESI+) 492 (M++l, 100%) · 36 実施例 1.9
lH NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.43—7.38 (ra, IH), 7.30—7.15 (m, 2H), 7.27 (s，
IH), 6.89-6.81 (ra, IH), 5.64 (s, 2H)， 3.73-3.63 (m, IH), 3.51—3.39 (m, IH)
， 3.37—3.13 (m, 2H)， 3.04—2.92 (m, IH), 2.08—1.96 (m, IH), 1.81—1.69 (m, 1
H)， 1.65-1.49 (m， 2H) .
MS (ESI+) 401 (M++l， 100%) .
実施例 20
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.54 (s, IH) , 7.53—7.46 (m, IH) , 7.38-7.25 (ra, 2H)， 7.00-6.94 (m, IH), 5.73 (s, 2H) , 4.79-4.71 (m, 2H), 4.09—3.97 (m, 2H) , 3.95—3.77 (ra, 3H), 3.74—3.55 (m, 5H), 3.53-3.41 (m， IH), 3.38-3.06 (m, 4 H), 2.17-2.05 (m, IH), 1.91—1.79 (m, IH), 1.75—1.61 (m, 2H) .
MS (ESI+) ' 515 (M++l, 100%) .
実施例 21
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) S 7.50-7.47 (ra, IH)， 7.33 (s， IH) , 7.33-7.28 (ra,
IH), 7.26-7.22 (m， IH), 6.83—6.81 (ra, IH), 5.71 (s, 2H), 3.75—3.66 (m, IH)
, 3.56 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, IH) , 3.31—3.20 (ra, 2H)， 3.04-2.93 (m, 1H)， 2.
63 (s， 3H), 2.17-2.05 (m, IH), 1.88-1.74 (m, IH), 1.71-1.55 (m， 2H) ·
MS (ESI+) 414 (M++l, 100%) .
実施例 22 ,
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 5 7.98-7.93 (m， 2H)， 7.78-7.70 (m, IH) , 7.62—7.54
(ra, 2H)， 7.51-7.45 (ra, IH), 7.38—7.23 (m, 2H), 6.95-6.83 (m， IH) 6.79(s, 1H)， 5.74 (s， 2H)， 3.78—3.62 (m， IH), 3.48 (s， 3H), 3.48—3.39 (ra, IH), 3.3 8-3.18 (m, 2H), 3.09—2.95 (ra, IH), 2.17-2.04 (m， 1H)， 1.87—1.75 (m, 1H)， 1 .74-1.53 (m, 2H).
MS (ESI+) 476 (M++1, 100%) .
実施例 23
:H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.56—7.59 (ra, IH), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, IH), 7. 37-7.24 (m， 2H), 7.07-7.00 (m, IH), 6.70 (d, J = 7.3 Hz, H), 5.68 (s, 2H)， 4.76 (s, 2H), 3.88-3.79 (m, IH), 3.50—3.42 (m, 1H)， 3.39—3.23 (m, 2H), 3. 17-3.07 (m, IH), 2.17—2.08 (m, 1H)， 1.91— 1.79(m， 1H)， 1.74-1.61 (m, 2H). MS (ESI+) 416 (M++1, 100%).
実施例 24
:H NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.53-7.46 (m, IH), 7.39 (s, 1H)， 7.14—7,03 (m, 1H)， 6.78-6.63 (m, IH), 5.66 (s， 2H)， 3.96 (s, 3H), 3.80-3.69 (m, 1H)， 3.5 5-3.42 (m, IH), 3.34-3.21 (m, 2H), 3.13-3.01 (m, IH), 2.17-2.08 (ra, IH), 1 .93-1.80 (m, IH), 1.78-1.51 (m, 2H).
MS (ESI+) 434 (M++l, 100%) .
実施例 25
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53-7.48 (m, IH), 7.40-7.28 (ra, 2H), 7.18-7.11 (m, 1H)， 6.83 (s， IH), 5.79—5.69 (m, 2H), 4.66 (s, 2H)， 3.97—3.90 (m, IH) , 3.65 (s, 3H), 3.51—3.37 (m, 3H)， 3.22-3.12 (m, IH), 2.19-2.09 (m， IH), 1 .92—1.80 (m, IH), 1.76-1.64 (m, 2H).
MS (ESI+) 402 (M++l, 100%) .
実施例 26
l\i NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56—7.48 (m, IH), 7.38 (s, 1H)， 7.16-7.09 (m, IH), 6.91—6.81 (m, 1H)， 5.67 (s， 2H)， 3.86—3.78 (m, IH), 3.59-3.49 (m， IH) ， 3.40—3.29 (ra, 2H)， 3.20—3.08 (m, 1H)， 2.19—2.10 (m, IH), 1.94—1.82 (ra, 1 H)， 1.79-1.64 (m, 2H).
MS (ESI+) 420 (M++1, 100%) .
実施例 27
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (s, IH), 5.44—5.39 (ra, IH), 5.07-5.00 (m, 2H)， 3.96 (s, 3H) , 3.87-3.75 (m, IH) , 3.62-3.50 (m, 2H)， 3.37—3.16 (m, 2H) , 2.28-2.13 (m, 1H)， 2.07—1.93 (ra, IH), 1.91-1.69 (m, 2H)， 1.82 (s, 3H)， 1 .76 (s， 3H). '
MS (ESI+) 360 (M++l, 100%) .
実施例 28
XH NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.32 (s, IH), 5.48—5.39 (m, IH), 5.10-4.98 (m, 2H), 3.92-3.75 (m, IH), 3.64-3.48 (m, 2H)， 3.39-3.13 (m， 2H), 2.25—2.13 (m, IH), 2.07—1.93 (m, 1H)， 1.91—1.64 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.77 (s， 3H). MS (ESI+) 346 (M++1, 100%) . 38 実施例 29
'Η NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.50-7.35 (m, 2H), 7.33-7.13 (m, 4H), 7.05-6.85 (m, 3H), 6.67-6.69 (m, 1H)， 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79-3.65 (m, 1H) ， 3.51-3.36 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 2H), 3.11- 2.95 (m, 1H), 2.17-2.03 (in, 1 H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 2H)
MS (ESI+) 464 (MHl, 100%).
実施例 30
Ή NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.56-7.42 (m, 3H), 7.31-7.15 On, 5H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.49-3 .39 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, 2H)， 3.05- 2.95 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.89 -1.75 (m, 1H)， 1.74-1.55 (ι, 2H).
MS (ESI+) 452 (M++1, 100%).
実施例 31
^ NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.91-7.84 (m, 2H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.49-7.38 (m, 3H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.82-6.75 (m, 1H), 6.71 (d , J = 7.4 Hz, 1H), 6.38-6.28 (m, 1H), 5.72-5.58 (in, 2H), 3.76-3.68 (m, 1H) , 3.49-3.35 (m, 1H)， 3.32-3.16 (m, 2H), 3.08-2.95 (m， 1H), 2.13-2.04 (m, 1 H), 1.89-1.75 (m, 1H), 1.70-1.54 (m, 2H), 1.64-1.62. (m, 3H).
MS (ESI+) 490 (MHl, 100%).
実施例 32
讓 R (400 MHz, CD3 OD) δ 7.77-7.68 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.38-7.16 (ra, 4H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.92-6.77 (m, 3H), 6.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H)，
5.72 (s, 2H), 4.40 (t, J = 4.9 Hz, 2H)， 4.21 (t， J = 4.9 Hz, 2H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H)， 3.38-3.22 (m, 2H), 3.14-3.03 On, 1H), 2.17-2.
05 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.76-1.55 (m, 2H).
MS (ESI+) 478 (MHl, 100%).
実施例 33
Ή NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.55-7.40 (m, 5H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.86-6.84 (m, 1H)， 6.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.69 (s， 2H)， 3.50- 3.15 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 1H) , 2.15-2.08 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 1H), 1.72 39
-1.53 (m， 2H).
MS (ESI+) 434 (M++l, 100%).
実施例 34
NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.72-7.54 (m， IH), 7.48-7.42 (m， IH), 7.41-7.18 (m, 6H), 7.10-7.00 (ra, IH), 6.79—6.77 (ra, 1H)， 5.71 (s, 2H), 3.90—3.75 (m ， IH) , 3.55-3.42 (ra, IH)， 3.40-3.22 (m, 2H)， 3.18-3.05 (m, IH)， 2.18-2.05 (m, 1H)， 1.90-1.75 (m, 1H)， 1.7-1.52 (m， 2H).
MS (ESI+) 452 (M++l, 100%) .
実施例 35
XH NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.51-7.46 (m, IH), 7.38-7.25 (ra, 4H), 7.10-6.97 (ra, 3H)， 6.89-6.86 (m, 2H), 5.71 (s 2H), 5.17 (s, 2H)， 3.77-3.68 (m, IH) , 3.63 (s，. 3H)， 3.50-3.39 (m, IH), 3.37—3.21 (m, 2H), 3.08—2.98 (m, IH), 2 .14-2.05 (ra, IH), 1.90—1.80 (m， IH), 1.85-1.72 (m, 2H).
MS (ESI+) 478 (M++l, 100%) .
実施例 36
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.49-7.46 (ra, IH), 7.38-7.23 (ra, 3H): 6.87 (s, 1H)， 6.87-6.85 (m, IH), 6.69—6.57 (m, 3H), 5.71 (s， 2H)， 5.16 (s 2H), 3.77
(s, 3H), 3.60 (s， 3H)， 3.73-3.12 (m, 4H), 3.10—3.00 (m， 1H)， 2 18-2.10 (m ， IH), 1.91 - 1.80 (m, IH), 1.81—1.61 (ra, 2H).
MS (ESI+) 508 (M++l, 100%).
実施例 37
l NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.51-7.45 (m, IH), 7.35-7.24 (m, 2H)， 6.96—6.94 (m, IH), 6.86 (s, IH) , 5.70 (s, 211) , 4.23 (s, 2H), 3.82-3.56 (ra, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.49-3.41 (m， 1H),3.12-3.02 (m， 1H)， 2.17-2.07 (m， IH), 1.88—1.6
2 (ra, 3H).
MS (ESI+) 411 (M++1, 100%).
実施例 38
l NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8.21-8.18 (ra, 3H)， 7.60 (s, IH), 7.53-7.5 0 (ra, IH), 7.32-7.24 (m， 3H), 6.89-6.85 (m， 3H), 6.64 (d， J= 6.4Hz, IH), 5 .59 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.74 (s， 3H), 3.62-3.58 (m, IH), 3.34 (s, 3H), 40
3.34-3.32 (m, 1H), 3.16—3.05 (ra, 2H)， 2.85—2.80 (ra, 1H), 1.94—1.91 (m, 1H) , 1.75-1.71 (m, 1H)， 1.56-1.49 (m, 2H).
MS (ESI+) 520 (M++l, 100%).
実施例 39
1 H丽 R (400 MHz, DMS0-d6) S ppm 8.16-8.10 (m, 3H)， 7.60 (s， 1H)， 7.52-7.5 0 (m， 2H)， 7.36-7.24 (m, 7H)， 6.65-6.62 (m, 1H)， 5.58 (s， 2H) , 4.38 (s, 2H ), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.14-3.07 (ra, 2H), 2.83-2.80 (m, 1H), 1.92-1.90 (m, 1H), 1.75—1.72 (ra, 1H)， 1.53—1.48 (m, 2H).
MS (ESI+) 490 (M++1, 100%) .
実施例 40
LH MR (400 MHz, DMS0—d6) δ ppm 8.09-8.03 (m， 3H), 7.55-7.53 (ra, 2H), 7.4
6-7.43 (ni, 2H), 7.36-7.28 (m, 3H)， 6.76 (s, 1H), 6.73—6.71 (ra, 1H)， 5.62 ( s, 2H), 3.85 (s， 3H), 3.59—3.56 (m, 1H)， 3.35 (s， 3H)， 3.35-3.30 (m, 1H)，
3.13-3.06 (m, 2H), 2.68—2.67 (m, 1H)， 1.92—1.91 (m, 1H)， 1.73—1.70 (m, 1H)
, 1.53-1.49 (m， 2H) .
MS (ESI+) 506 (M++l, 100%).
実施例 41
XH NMR (400 MHz, CD30D) δ ppm 8.25-8.11 (m, 3H)， 7.95—7.88 (m, 3H)， 7.50— 7.49 (m, 1H), 7.36—7.29 (ra, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.7 4 (s, 2H) , 3.86-3.83 (m, 1H)， 3.58-3.49 (m, 1H)， 3.42-3.30 (m, 2H) , 3.19—3 .10 (m, 1H), 2.13-2.10 (m， 1H)， 1.88-1.85 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 2H)， 1.22
(d， J= 6.8Hz, 6H) .
MS (ESI+) 442 (M++1, 100%) .
実施例 42
MS (ESI+) 439 (M++1, 100%) .
実施例 43
MS (ESI+) 400 (M++l， 64%) .
実施例 44
メチル 2 - [(3R)- 3-ァミノピペリジン- 1 -ィル] -3- (2-ク口口ベンジル） - 5, 7 -ジメチ ル- 4-ォキソ - 4, 5 -ジヒドロー 3H -ィミダゾ [4, 5-c]ピリジン- 6-カルボキシレート 4
Figure imgf000143_0001
実施例 12と同様の方法で、 参考例 40から表題の化合物（260 mg)を合成した。 XH MR (400 MHz, CD30D) δ 7.49-7. 7 (ra, 1Η)， 7.30—7.21 (m, 2Η), 6.88—6.86
(m， 1H), 5.71 (s, 2H)， 4.00 (s, 3H)， 3.82-3.72 (ra, III)， 3.50-3.38 (ra, 1H) ， 3.45 (s, 3H)， 3.35-3.21 (ra, 2H), 3.08-2.98 (ra, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16-2 .05 (m， 1H), 1.86— 1.75 (m, 1H)， 1.71—1.59 (m， 2H).
MS (ESI+) 444 (M++l, 100%) .
実施例 45
2-[(3R) - 3 -ァミノピペリジン _1 -ィル] -3- (2-ク口口べンジル >- 5， 7-ジメチル- 3， 5_ ジヒドロ- 4H—ィミダゾ [4， 5 - c]ピリジン- 4一オン
Figure imgf000143_0002
実施例 12と同様の方法で、 参考例 43から表題の化合物を合成した。
NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.51-7.41 (m, 1H)， 7.38—7.25 (m, 2H)， 7.08—6.98 (ra, 1H)， 5.80—5.69 (m, 2H), 3.95—3.83 (m, 1H)， 3.57 (s, 3H)， 3.54—3.30 (m , 3H), 3.20-3.09 (m， 1H), 2.36 (s, 311) , 2.18-2.05 (m, 1H), 1.91-1.77 (ra, 1 H), 1.75-1.58 (m, 2H).
MS (ESI+) 386 (M++1, 100%) .
実施例 46
2_[(3R)_3-ァミノピペリジン -1 -ィノレ ]-3-（2-ク口 口べンジノレ） - 3, 5-ジヒドロ- 4H -ィ ミダゾ [4, 5 - c]qキノリン -4一オン 42
Figure imgf000144_0001
実施例 4と同様の方法で、 表題の化合物（33 mg)を合成した。
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.23-8.18 (ra, 1Η), 7.47-7.42 (ra, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.30-7.24 (ra, HI)， 7.23-7.18 (m, 1H)， 7.14-7.09 (m， 2H)， 6.79—6. 75 (m, 1H), 5.76 (d, J = 17 Hz, 1H)， 5.70 (d, J = 17 Hz, 1H)， 3.42-3.34 (m ， 111)， 3.29-3.20 (ra, 1H)， 3.04—2.90 (m， 2H)， 2.85-2.73 (ra, 1H) , 1.97-1.84 (m， 1H)， 1.81-1.69 (m, 1H), 1.35—1.20 (m， 2H).
MS (ESI+)' 408 (M++l, 100%) .
実施例 47
メチル 2- [(3R)- 3 -ァミノピペリジン - 1 -ィル] -3- (2 -ク口口ベンジル） - 4 -ォキソ - 4， 5 -ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4,5- c]キノリン -8 -カルボキシレート 塩酸塩
Figure imgf000144_0002
実施例 12と同様の方法で、 表題の化合物 (5.3 mg)を合成した。
¾ NMR (400 MHz, CD30D) δ 8.90 (d， J = 1.7 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 1.7, 8.7 Hz, 1H)， 7.70-7.61 (m, 1H)， 7.57—7.47 (m, 1H)， 7.34-7.17 (m, 2H)， 6.84 (d ， J = 6.7 Hz, 1H), 5.75 (s， 2H)， 3.96 (s, 3H), 3.89-3.85 (d， J = 11.8 Hz, 1H), 3.77-3.54 (ra, 2H), 3.48-3.32 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.14 (ra, 1H) , 1.85 (m, 1H), 1.71-1.54 (m, 2H).
MS (ESI + ) 466 (M++1, 100%) .
実施例 48
2- {(3R)_3-ァミノピぺリジン- 1-イノレ}-3 -（2 -クロ口べンジル )-4 -ォキソ -4， 5-ジヒド 43 ロ- 3H-ィミダゾ [4, 5- c]キノリン- 8-カルボン酸塩酸塩
Figure imgf000145_0001
実施例 1 2と同様の方法で、 表題の化合物 (2.6 mg)を合成した。
¾讓 R (300 MHz, CD30D) δ 8.89 (d, J = 1.8 HZ, 1H)， 8.12 (dd， J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.33-7.22 (m， 2H), 6.87 (dd, J = 1.3, 7.5 Hz, 1H), 5.75 (brs, 1H)， 3.83—3.05 (m, 8H), 2.13—2.11 (m, 1H)， 1.85—1.82 (m, 1H), 1.73し 1.33 (ra， 2H).
MS (ESI + ) 452 (M+ + 1, 100%).
実施例 12と同様の方法で、 対応する各参考例化合物から実施例 49〜72の化 合物を合成した。
4 4
実施例番号
Figure imgf000146_0001
原料参考例番号 実施例 4 9 H 6-C02Me 参考例 7 6 実施例 5 0 H 8-C02Me 参考例 7 9 実施例 5 1 H 8-C02H 参考例 1 2 1 実施例 5 2 H 6- C02H 参考例 1 2 3 実施例 5 3 H 7- C02Me 参考例 7 8 実施例 5 4 H 7-C02H 参考例 1 2 0 実施例 5 5 H 7,9-C02Me 参考例 8 0 実施例 5 6 H 7,9-C02H 参考例 1 2 4 実施例 5 7 H H 参考例 1 5 1 実施例 5 8 7- C02H 参考例 8 6 実施例 5 9 H 6- MeO〃- C02Et 参考例 8 1 実施例 6 0 H 6.8- F/7-C02Et 参考例 8 2 実施例 6 1 F 8- C02Me 参考例 8 3 実施例 6 2 H 7- 0 N— (CH2)2OC(0) 参考例 1 0 7 実施例 6 3 H t-BuC(0)OCH2OC(0) 参考例 1 1 5 実施例 6 4 EtOC(0)OCH(Me)OC(0) 参考例 1 1 6 実施例 6 5 H 8-CH2C02H 参考例 1 2 5 実施例 6 6 H 8-CH2C02Et 参考例 8 7 実施例 6 7 F 7- MeO/8-C02H 参考例 1 2 6 実施例 6 8 6 - MeO/8-C02H 参考例 1 2 7
HO
実施例 6 9 HO ^0(0)C 参考例 1 1 7 実施例 7 0 Me2N(CH2)20(0)C 参考例 1 1 8 実施例 7 1 7.9- C02H 参考例 1 2 8 実施例 7 2 F 7,9-C02Me 参考例 9 1 45 実施例 49
ln NMR (300 MHz, CD30D) δ 8.59 (d, J = 7.3 Hz, IH)， 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 1 H)， 7.52-7.47 (m, 2H)， 7.37—7.27 (m, 2H) , 7.13 (d, J = 6.8 Hz, IH) , 5.78 ( s， 2H), 4.05 (brd, J = 10.1 Hz, IH), 3.97 (s, 3H)， 3.77—3.71 (m, IH), 3,68— 3.44 (m, 3H) , 3.64 (s， 3H)， 2.18 (m, IH), 1.89-1.74 (m, 3H).
MS (ESI+) 480 (M+ + 1, 100%) .
実施例 50
¾ NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ 8.70 (d， J = 2.0 Hz, IH) , 8.08 (dd, J = 2.0, 8 .8 Hz, IH), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.51 (dd, J = 1.1, 7.7 Hz, IH), 7.33 -7.20 (m, 2H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H)， 5.63 (d, J = 18.1 Hz, IH), 5.57 (d ， J = 18.1 Hz, IH), 3.91 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.50-3.37 (ra 2H)， 3.26-3.1 9 (ra, 1H)'， 3.11-3.07 (ra, IH), 2.86 - 2.82 (m， IH), 1.95 (m, 1H)， 1.75 (m, 1H)， 1.60-1.54 (m, 2H).
MS (ESI + ) 480 (M+ + l， 100%) .
実施例 51
¾ NMR (300 MHz, CD30D) 5 8.96 (d, J = 2.0 HZ, IH) , 8.25 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, IH), 7,73 (d, J = 9.0 Hz, 1H)， 7.49 (dd, J = 1.1, 7.7 Hz, IH), 7.35—7 .23 (m， 2H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H)， 5.71 (s， 2H), 3.93 (brd, J = 11.3 H z， IH), 3.74-3.37 (m, 3H)， 3.64 (s, 3H), 3.21-3.06 (m, IH), 2.16 (m, IH), 1.87-1.72 (ra, 3H).
MS (ESI+) 466 (M+ + 1, 100%) .
実施例 52
丽 R (300 MHz, CD30D) δ 8.53 (m， IH), 7.91—7.88 (m, IH), 7.51-7.46 (m, 2 H)， 7.36-7.07 (ra, 3H)， 5.78 (brs, 2H)， 3.75-3.52 (m, 5H)， 3.62 (s, 3H) , 2. 16 (ra, IH), 1.87—1.72 (m, 3H).
MS (ESI + ) 466 (M+ + 1, 100%) .
実施例 53
¾ NMR (300 MHz, CD30D) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.25 (brs, 1H)， 8.01 ( d, J = 8.0 Hz, IH), 7.48 (d， J = 6.1 Hz, IH), 7.33-7.14 (ra, 2H), 6.83 (d， J = 7.0 Hz, IH), 5.77 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)， 3.85-3.72 (m, IH), 3.75 (s, 3 H)， 3.67-3.65 (m, IH), 3.59-3.44 (m， IH), 3.38—3.25 (m, IH), 3.08-3.06 (m,
1H)， 2.16-2.13 (m, IH), 1.83-1.59 (m， 3H).
MS (ESI + ) 480 (M+ + 1, 100%).
実施例 54
¾ NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ 8.21 (d， J = 8.1 Hz, IH), 8.08 (d， J = 1.1 Hz, IH), 7.90 (dd, J = 1.1, 8.1 Hz, IH), 7.51 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, IH), 7.33 —7.19 (m， 2H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz， 1H)， 5.65 (bs, 2H), 3.67 (s， 3H), 3.51 -3.43 (ra, IH), 3.35 (m， IH) , 3.25-3.18 (ra, IH), 3.07 (m, IH), 2.87-2.81 (m , 1H)， 2.01-1.94 (m， IH), 1.76 (m, 1H)， 1.59-1.52 (m, 2H).
MS (ESI + ) 466 (M++1, 100%).
実施例 55
¾ NMR (300 MHz, CD3OD) 6 8.22 (s, IH) , 7.87 (s, IH) , 7.47 (d， J = 7.9 Hz, IH), 7.30-7.17 (m， 2H)， 6.70 (d, J = 7.7 Hz, IH), 5.75 (brs, 2H), 4.05 (s , 3H)， 3.98 (s, 3H), 3.72 (s， 3H), 3.67—3.65 (m, IH), 3.59-3.57 (m, IH), 3 .47 (ra, IH) , 3.11 (m， IH), 2.94 (m, 1H)， 2.11 (m, IH)， 1.82—1.66 (ra, 3H). MS (ESI+) 538 (M++1, 100%) .
実施例 56
¾ NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, IH), 8.42 (s, IH), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 111)， 7.36-7.24 (ra, 2H)， 7.00 (d, J = 7.7 Hz, IH), 5.82 (brs, 2H), 3.88-3. 18 (m， 5H)， 3.81 (s, 3H)， 2.14 (m， 1H)， 1.84-1.74 (m, 3H).
MS (ESI + ) 509 (M+ + l, 100%) .
実施例 57
lR NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H)， 7.61—7.57 (m, 2H)， 7 .51 (dd, J = 1.2, 7.9 Hz, IH), 7.38—7.13 (m, 3H), 6.64 (d， J = 6.2 Hz, IH) , 5.63 (brs, 2H), 3.69—3.62 (m, 4H)， 3.33 (m, 1H)， 3.24-3.17 (m， 1H)， 3.05 (m, 1H)， 2.87 (m, 1H)， 1.91 (m, IH), 1.74 (m， IH), 1.53 (ra, 2H).
MS (ESI+) 422 (M+ + 1, 100%) .
実施例 58
丽 R (400 MHz, DMSO— d6) δ 8.23 (d. J = 8.1 Hz, 1H)， 8.10 (bs, 3H), 7.91 , (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.60 (m, IH), 7.22 (tn, IH), 6.63 (m, 1H)， 5.60 (s， 47
2H), 3.57 (s, 3H)， 3.50 (m， IH), 3.49 (m， IH), 3.24 (ra， IH), 3.08 (m， IH),
2.92 (m, IH), 2.33 (m, IH), 1.89 (m， 1H)， 1.60-1.55 (m, 2H)
MS (ESI+) 484 ( ++l, 100%) .
実施例 59
LH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H)， 7,71 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 7.9 and 1.3 Hz, IH), 7.33 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, IH)， 7.27 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, IH)， 6.95 (d, J = 7.9 Hz, IH)， 5 .77 (s， 2H) , 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.90 (s, 3H)， 3.85 (brs, IH)， 3.80 (s, 3H)， 3.54-3.52 (m， 2H), 3.42-3.39 (m, IH), 3.14-3.08 (ra, 1H)， 2.15-2.1 3 (m, IH), 1.88—1.84 (m, 1H)， 1.74-1.67 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+) 524 (M+ + 1， 54%), 400 (77%), 125 (100%).
実施例 60
¾ NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.88 (dd, J = 8.8 and 1.6 Hz, 1H)， 7.49 (dd, J = 7.9 and 1.3 Hz, 1H).， 7.30 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, IH), 7.23 (ddd, J
= 7.9， 7.9 and 1.3 Hz, 1H)， 6.80 (d， J = 7.9 Hz, IH), 5.74 (s, 2H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88-3.85 (m， 3H)， 3.76-3.73 (m, IH), 3.51 (brs, IH),
3.20 (brs, 2H), 3.02 (brs, IH), 2.12 (brs, IH), 1.81 (brs, IH), 1.69-1.65
(m, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS(ESI+) 530 (M++ 1, 89%) , 406 (69%) , 125 (100%).
実施例 61 '
XH NMR (400 MHz, DMSO— d6) δ 8.79 (s， 1H)， 8.12—8.09 (ra, 3H), 7.74 (in, IH) ， 7.60 (ra, IH), 7.23 (m， IH), 6.65 (ra, IH), 5.58 (s, 2H)， 3.92 (s, 3H), 3. 69 (m, IH), 3.66 (s， 3H), 3.42 (m, IH), 3.22 (m, IH), 3.11 (m, IH), 2.91 ( ra, 1H)， 2.45 (m, 1H)， 1.80 (ra, 1H)， 1.59-1.55 (m， 2H)
MS (ESI+) 498 (M++1, 100%) .
実施例 62
¾ NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.24 (d, J = 8.3 Hz, IH), 8.19 (brs, 1H)， 8.01 ( dd, J = 1.5， 8.4 Hz, IH), 7.52 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H)， 7.33-7.20 (m， 2H ), 6.69 (d， J = 6.6 Hz, IH), 5.64 (brs, 2H)， 4.73 (brs, 2H), 3.93-3.19 (m, 13H), 3.71 (s, 3H)， 3.10-3.05 (m, 1H)， 2.88—2.81 (m， 1H)， 2.01—1.90 (m, 1 H)， 1.77 (ra 1H)， 1.55 (m, 2H).
MS (ESI+) 579 (M+ + 1, 100%) .
実施例 63
l NMR (400 MHz, CD30D) δ 8.39 (m, 1H), 8.30 (ra, 1H)， 8.03 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.23 (ra, 1H), 6.77 (m, 1H)， 6.07 (s, 2H), 5.78 (s， 2H)， 3.86 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 3.68 (m, 1H)， 3.50 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.83 (m， 1H)， 1.72-1.64 (m, 2H), 1.33 (m, 1H), 1.25 (s， 9H) MS (ESI+) 580 (M++1, 100%).
実施例 64
LH NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.45 (m, 1H), 8.24 (s， 1H), 8.02 (in, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.04 (m, 1H)， 6.81 (m， 1H)， 5.72 (s, 2H), 4.23 (1， J = 7.08 Hz, 2H)， 3.93 (ra, 1H) , 3.78 (s， 3H) , 3.63 (m, 1H) , 3.52 (ra, 1H)， 3.35 (m, 1H). 3,18 (ra, 1H)， 2.18 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 2H)， 1.69 (d， J = 5.4Hz, 3H), 1.33 (m, 3H) .
MS (ESI+) 600 (M++l, 100%) .
実施例 65
rH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 8.32 (bs, 3H), 8.05 (d, J = 1.7Hz， 1H), 7.55- 7. 3 (m, 3H), 7.31-7.18 (m, 2H), 6.63 (d, J = 7.0Hz, 1H), 5.63 (s， 2H)， 3. 73 (s, 2H)， 3.70-3.67 (m, 1H), 3.60 (s， 3H), 3.40—3.17 (m, 2H)， 3.08—3.05 (ra, 1H), 2.85-2.81 (m, 1H), 1.96-1.92 (m， 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.56-1.5 1 (ra, 2H) .
MS (ESI+) 480 (M++1, 100%) .
実施例 66
lH NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ 8.38 (bs, 3H)， 8.08 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.56- 7.44 (ra, 311)， 7.32-7.14 (m, 2H)， 6.66 (d, J = 6.8Hz, 1H)， 5.63 (s， 2H) ' 4. 09 (dd, J = 7.2, 14.1Hz, 2H), 3.83 (s, 2H)， 3.67—3.65 (ra, 1H), 3.66 (s, 3H )， 3.29-3.22 (ra, 2H), 3.07-3.05 (m, 1H), 2.84—2.81 (m， 1H), 1.95-1.93 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 1H), 1.57—1.53 (m, 2H), 1.19 (d， J = 7.0Hz, 3H).
MS (ESI+) 508 (M++l, 100%) . '
実施例 67 49 l NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ 8.50 (s, IH), 8.28 (brs, 3H), 7.58 (dd, J = 5 .1 and 8.8 Hz, IH), 7.20 (td, J = 3.0 and 8.5 Hz, IH), 7.05 (s, 1H)， 6.62 (dd, J = 2.9 and 9.3 Hz, IH)， 5.53 (dd, J = 17.9 and 18.1 Hz, 2H) , 3.96 (s ， 3H), 3.75-3.65 (ra, 1H)， 3.64 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, IH), 3.30-3.18 (ra, 1 H), 3.15-3.05 (m, 1H)， 2.95-2.85 (m, IH), 2.00—1.90 (m, IH), 1.85-1.70 (ra,
IH), 1.65 - 1.45 (ra, 2H).
MS (ESI+) 514 (M++1, 100%) .
実施例 68
LH NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ 8.36 (d, J = 1.7 Hz, IH), 8.29 (brs, 3H), 7.5
8 (d, J = 1.7 Hz, IH), 7.57 (dd, J = 5.1 and 8.7 Hz, IH), 7.20 (td, J = 2.
9 and 8.5 Hz, IH) , 6.65 (dd, J = 2.9 and 9.3 Hz, IH) , 5.55 (dd, J = 17.9 a nd 18.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H)， 3.79 (s, 3H), 3.72-3.62 (m, IH), 3.45-3.35 (m, IH), 3.30-3.18 (m, IH), 3.15—3.05 (m， IH), 2.95-2.85 (ra, IH), 2.00—1.9 0 (m, IH), 1.82-1.70 (m， 1H)， 1.68-1.42 (m, 2H).
MS (ESI+) 514 (M++l, 100%) .
実施例 69
XH NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.32 (m， 1H)， 8.26 (s， IH), 7.96 (m, IH), 7.42 (m, IH), 6.99 (m, 1H)， 6.53 (m， IH). 5.61 (s, 2H), 4.38 (m, IH), 4.31 (m, IH)., 3.95 (m, IH), 3.69 (s. 3H), 3.59—3.56 (m, 3H), 3.48—3.40 (m, 2H)， 3.2 6-3.40 (m, 2H)， 3.26-3.21 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H)， 2.03 (ra, IH), 1.75 ( m, IH), 1.68-1.55 (m, 2H)
MS (ESI+) 558 (M++l， 100%) .
実施例 70
:H NMR (400 MHz, DMSO— d6) δ 8,27 (m， IH), 8.19 (bs, 3H)， 8.04 (ra, IH), 7. 61 (ra, IH), 7.23 (m, IH), 6.65 (m, IH), 5.60 (s， 2H), 4.68—4.66 (ra, 2H)， 3 .72 (s， 3H), 3.60—3.45 (m, 5H), 3.26 (m, 1H)， 3.13 (ra，lH), 2.71 (s， 6H)， 2 .08 (m, 1H)， 1.89 (m, IH), 1.63-1.55 (m， 2H)
MS (ESI+) 555 (M++l， 100%) .
実施例 71
删 R (300 MHz, DMSO - d6) δ 8.13 (s, 1H)， 7.83 (s， IH), 7.60 (dd, J = 5.1, 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 1H)， 6.65 (dd, J = 2.9, 9.3 Hz, 1H)， 5.59 (brs ， 2H), 3.70 (s, 3H), 3.65-3.55 (ra, 1H)， 3.49-3.43 (m， 1H), 3.28—3.21 (m, 1 H), 3.09-3.05 (m， 1H)， 2.95-2.89 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.72-1.62 (m， 2H)， 1.51-1.49 (m， 1H).
MS (ESI + ) 528 (M++1, 100%) .
実施例 72
¾丽 R (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 5.0, 9.3 Hz, 1H), 7.23—7.17 (ra, 1H), 6.68 (dd, J = 2.9 ， 9.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 17.4 HZ, 1H), 5.54 (d, J = 17.4 Hz, 1H)， 3.96 (s， 3H)， 3.92 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)， 3.67—3.63 (m, 1H), 3.55—3.45 (m， 1H)， 3.24-3.17 (m, 1H), 3.03-2.99 (m, III)， 2.83-2.77 (ra, 1H)， 1.92-1.78 (m, 2H )， 1.60-1:54 (ra, 2H).
MS (ESI+) 556 (M+ + l, 100%) .
実施例 1 2と同様の方法で、 対応する各参考例化合物から実施例 73〜 85の化 合物を合成した。
1 5
Figure imgf000153_0001
8
実施例番号 R 17 原料参考例番号 実施例 73 8-OCHF2 参考例 84 実施例 74 7-C(0)NH2 参考例 100 実施例 75 7-CN 参考例 99 実施例 76 8- O N— (O)C 参考例 102 実施例 77 8-C(0)NMe2 参考例 1 03 実施例 78 7-CH2OMe 参考例 104 実施例 79 7-C02Et 参考例 106 実施例 80 7-C02(i-Pr) 参考例 108 実施例 81 7-C02(i-Bu) 参考例 109
O.
実施例 82 7- 参考例 1 10
0(0)C 実施例 83 C02CH(Me)CH( e)2 参考例 1 1 1 実施例 84 0(0)C 参考例 1 1 2 実施例 85 C02(CH2)3OEt 参考例 1 13 実施例 73
¾ NMR (300 MHz, CD30D) 6 7.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.66—7.59 (in, 1H), 7.5 0 (dd， J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.9, 9.2 Hz, 1H), 7.35-7.10 (m， 3H)， 6.67 (dd, J = 1.4, 7.7 Hz, 1H), 5.64 (brs, 2H), 3.69—3.58 (m， 1H), 3 .61 (s, 3H)， 3.38-3.20 (m， 2H) , 3.10-3.06 (m, 1H)， 2.88-2.81 (ra， 1H), 1.95 一 1.89 (m, 1H), 1.75 (m， 1H), 1.61—1.51 (m, 2H). MS (ESI+) 488 (M+ + 1, 100%) .
実施例 74
¾ NMR (400 MHz, CD30D) 8 8.46 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 8.16 (brs, 1H)， 7.92 ( d, J = 7.8 Hz, IH), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.39-7.28 (m, IH), 7.22-7.08 (ra， 2H), 5.75 (brs, 2H)， 4.01-3.93 (m, 2H)， 3.83-2.97 (m， 6H), 2.17 (m， 1 H)， 1.88 (m, 1H)， 1.74 (ra, 2H).
MS (ESI + ) 465 (M+ + 1, 100%) .
実施例 75
¾ NMR (300 MHz, CD3OD) 8 8.52-8.49 (m, IH) , 8.07 (brs, IH)， 7.72 (brd, J = 8.3 Hz, IH), 7.49 (brd, J = 7.9 Hz, IH), 7.35—7.15 (m， 2H), 6.99—6.97 (m , 1H)， 5.78 (brs, 2H)， 3.95—3.91 (m, IH), 3.66 (s, 3H), 3.59-3.53 (m, 2H),
3.47-3.34 (ra, 1H)， 3.16 (m, IH), 2.15 (m, IH), 1.85-1.70 (m, 3H).
MS (ESI + ) 447 (M+ + l， 100%) .
実施例 76
¾ NMR (300 MHz, CD30D) δ 8.67 (m, IH)， 7.78—7.75 (m, 2H) , 7.52—7.44 (ra, 1 H) , 7.36-7.27 (m, 2H)， 7.06 (m, IH) , 5.68-5.58 (m, 2H)， 4.14—4.10 (m， IH) ,
3.86-3.24 (m, 12H), 3.65 (s, 3H), 2.15 (brs, IH), 1.90-1.74 (m, 3H).
MS (ESI+) 535 (M++1, 100%) .
実施例 77
¾ NMR (300 MHz, CD30D) δ 8.60-8.53 (m, 1H)， 7.80-7.66 (m, 2H)， 7.41 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.27-7.13 (ra, 2H)， 7.10-6.98 (m, 1H)， 5.63—5.42 (ra, 2H) , 4. 01 (m, 1H)， 3.64-3.55 (ra, 2H), 3.55 (s, 3H)， 3.49-3.46 (m, IH), 3.31 (ra, 1 H)， 3.09 (s， 3H), 3.05 (s， 3H), 2.05 (m, 1H)， 1.84—1.68 (m， 3H).
MS (ESI + ) 493 (M++l， 100%) .
実施例 78
¾ NMR (300 MHz, CD3OD) 8.37 (d, J = 8.1 Hz, IH) , 7.66 (brs, IH)， 7.50 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, IH), 7. 5 (brd, J = 8.0 Hz, IH), 7.36-7.26 (m, 2H)， 7.06 (d， J = 7.5 Hz, IH), 5.80 (brs, 2H), 4.65 (brs, 2H), 3.99 (d, J = 9.9 Hz, 1H)， 3.74 (s, 3H), 3.74-3.71 (m, 3H)， 3.47 (s， 3H), 3.24-3.17 (m IH), 2.16 (m, IH), 1.88-1.72 (m, 3H). MS (ESI+) 466 (M+ + 1, 000%) .
実施例 79
¾ NMR (400 MHz, DMSO— d6) δ 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H)， 8.08 (d， J = 1.2 Hz, IH), 7.92 (dd, J = 1.2， 8.2 Hz, 1H)， 7.53 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H)， 7.32 一 7.22 (m， 2H), 6.71 (d, J = 6.7 Hz, IH), 5.65 (d, J = 17.1 Hz, IH), 5.58 ( d, J = 17.1 Hz, IH), 4.39 (dd, J = 7.0, 14.1 Hz, 2H), 3.93-3.66 (m, 1H)， 3
• 68 (s， 3H)， 3.26 (brs， IH), 3.25-3.22 (in, IH), 3.09—3.06 (m, 1H)， 2.89-2.
82 (m, IH), 1.96 (m， IH), 1.79—1.75 (ra, 1H)， 1.64-1.52 (m， 2H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
MS (ESI+) 494 (M+ + 1, 100%) .
実施例 80
'Η NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5 8.31 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.14 (d, J = 1.3 Hz, IH), 7.97 (dd, J = 1.3, 8.0 Hz, 1H)， 7.59 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, IH), 7.40 -7.28 (ra, 2H), 6.77 (d， J = 6.2 Hz, IH), 5.76 (d, J = 17.8 Hz, IH), 5.65 ( d, J = 17.8 Hz, 1H)， 5.31—5.22 (m， 1H)， 3.75 (s, 3H)， 3.59—3.50 (m, IH), 3 .40-3.12 (m, 2H), 3.12 (m, IH), 2.94—2.87 (m， IH), 2.08—1.97 (m, 1H)， 1.82
(m， 1H)， 1.67 - 1.61 (m, 2H)， 1.43 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
MS (ESI + ) 508 (M++l， 100%) .
実施例 81
¾ NMR (300 MHz, DMSO— d6) S 8.24 (d, J = 8.3 Hz, IH)， 8.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H)， 7.92 (dd, J = 1.1, 8.3 Hz, IH), 7.51 (dd, J = 1.3， 8.0 Hz, 1H)， 7.33
—7.17 (m, 2H)， 6.69 (d, J = 6.2 Hz, 1H)， 5.65 (d, J = 17.8 Hz, 1H)， 5.59 ( d, J = 17.8 Hz, 1H)， 4.12 (d， J = 6.6 Hz, 2H)， 3.67 (s, 3H)， 3.51-3.43 (m， 1H)， 3.37-3.19 (m, 2H), 3.09—3.05 (m, IH) , 2.87—2.81 (m, 1H)， 2.11—1.90 ( m, 2H), 1.74 (m, IH), 1.59-1.56 (m, 2H)， 1.00 (d, J = 15.8 Hz, 6H).
MS (ESI+) 522 (M+ + l， 100%) .
実施例 82
1XH删 R (300 MHz, DMSO - d6) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.07 (d, J = 1.3 Hz ， IH), 7.91 (dd, J = 1.3, 8.0 Hz, IH), 7.51 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, IH), 7.3 2-7.20 (ra, 2H) , 6.70 (d， J = 7.4 Hz, IH) , 5.65 (d, J = 17.4 Hz, IH)， 5.58 (d, J = 17.4 Hz, IH), 4.37-4.18 (m, 3H), 3.83—3.76 (ra, IH), 3.72—3.64 (ra, 2H)， 3.67 (s, 3H) , 3.32—3.19 (m, 2H) , 3.05 (m, IH)， 2.83—2.80 (ra, IH) , 2.0 7-1.54 (m, 8H).
MS (ESI + ) 550 (M+ + l， 100%) . 実施例 83
¾ NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ 8.24 (d, J = 8.3 Hz, IH), 8.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H)， 7.91 (dd， J = 1.1, 8.3 Hz, IH), 7.51 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, IH), 7.33 一 7.20 (m， 2H)， 6.69 (d, J = 6.0 Hz, IH) , 5.69—5.56 (m, 2H)， 4.99-4.92 (m, 1H)， 3.67 (s， 3H)， 3.73—3.63 (ra, 1H)， 3.51-3.42 (ra, IH), 3.37—3.19 (m, 2H) , 2.84-2.81 (ra, IH), 2.01-1.91 (ra, 2H) , 1.75 (m, IH), 1.54 (m, 211)， 1.27 ( d， J = 6.4 Hz, 3H)， 0.97 (dd, J = 3.5, 6.6 Hz, 6H) .
MS (ESI+) 536 (M+ + l， 100%).
実施例 84
¾ NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, IH) , 8.07 (brs, IH)， 7.92 (dd, J = 0.7, 8.0 Hz, 1H)， 7.51 (d， J = 7.9 Hz, IH), 7.32-7.20 (m, 2H), 6 .70 (d, J = 7.7 Hz, IH), 5.64 (d, J = 17.0 Hz, IH), 5.57 (d， J = 17.0 Hz, IH), 4.17 (d, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.67 (s， 3H), 3.67 (m, 1H)， 3.33-3.19 (m, 2 H), 3.08-3.04 (ra, IH), 2.86—2.80 (m, IH), 1.95 (m, 1H)， 1.74 (m, IH), 1.60— 1.54 (m, 2H), 1.33—1.22 (ra, IH), 0.62—0.56 (m, 2H), 0.41—0.36 (m, 2H). MS (ESI + ) 520 (M+ + l, 100%) .
実施例 85
¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d， J = 8.1 Hz, IH), 8.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H)， 7.86 (dd, J = 1.3， 8.1 Hz, 1H)， 7.46 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H)， 7.28 一 7.14 (ra, 2H) , 6.64 (d, J = 6.4 Hz, IH) , 5.59 (d, J = 17.2 Hz, IH) , 5.53 ( d, J = 17.2 Hz, 1H)， 4.33 (m， 2H)， 3.70—3.59 (m, IH), 3.61 (s， 3H), 3.47 ( t， J = 6.2 Hz, 2H)， 3.37 (dd, J = 7.0, 14.1 Hz, 2H), 3.27-3.14 (ra, 2H), 3. 03-2.99 (ra, 1H)， 2.81—2.75 (m, IH), 1.97—1.84 (m, 3H), 1.70 (m， IH), 1.55— 1.48 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7. OHz, 3H).
MS (ESI + ) 552 (M+ + 1, 100%) . 実施例 86
2- [(3R) - 3-ァミノピペリジン- 1-ィル] -3- (2-ク口口ベンジル) - 5-メチル -4-ォキソ - 4, 5 -ジヒドロ -3H-ィミダゾ [4， 5- c]キノリン -8-カルボン酸 メタンスルホン酸塩
Figure imgf000157_0001
2- {(3R)- 3[(tert-ブトキシカルボ-ノレ）ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }_3- (2-ク口口 ベンジノレ）·- 5-メチル -4 -ォキソ- 4, 5 -ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4， 5- c]キノリン- 8-カル ボン酸（1.5 g)の 1， 4—ジォキサン（50 ttiL)溶液にメタンスルホン酸（770μί)を滴 下後、 90°Cで 4時間撹拌した。 反応後、析出した固体をろ過し、得られた固体を 2— プロパノールで再結晶し、 表題の化合物 （780 mg) を白色固体として得た。
LH NMR (400 MHz, DMS0 - d6) δ 8.72 (s, 1Η), 8.09 (ra, 1H), 7.92 (bs, 3H), 7. 68 (tn, 1H), 7.53 (m, 1H) , 7.32—7.24 (m, 2H), 6.70 (ra, 1H), 5.62 (s, 2H), 3 .70 (ra, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 3.38 (ra, 1H) , 3.19-3.16 (m, 2H)， 2.90 (m, 1H) , 2.33 (s， 3H), 1.95 (m, 1H), 1.75 (ra, 1H), 1.53-1.47 (m， 2H)
MS (ESI+) 466 (M++l, 100%) .
実施例 87
2- [ (3R) -3-ァミノピぺリジン -トイル] -3 - (2-クロ口 - 5 -フルォ口ベンジル) - 5 -メチル -4-ォキソ - 4， 5 -ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4， 5-c]キノリン- 8 -力ルボン酸 メタンスル ホン酸塩
Figure imgf000157_0002
実施例 86と同様の方法で、 表題の化合物 （447 mg) を白色固体として得た。 lH NMR (400 MHz, DMS0 - d6) δ 8.77 (s, 1Η), 8.09 (m， 1H)， 7.95 (bs， 3H)， 7. 70 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 5.57 (s, 2H)， 3.70 ( m, 1H), 3.66 (s， 3H), 3.46 (ra, 1H)， 3.24-3.19 (m, 2H), 2.93 (m, 1H)， 1.95 (ra， 1H), 1.75 (m, 1H)， 1.58-1.53 (ra, 2H)
MS (ESI+) 484 (M++l， 100%) .
実施例 88
2- [ (3R) -3-ァミノピぺリジン- 1 -ィル] -3- (2 -クロ口 -5 -フルォ口ベンジル) -8-フルォ 口 -5-メチル -4-ォキソ -4, 5 -ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4， 5 - c]キノリン- 7 -力ルボン酸 メタンスノレホン酸塩
Figure imgf000158_0001
実施例 86と同様の方法で、 表題の化合物（1.2 g)を合成した。
LH NMR (400 MHz, CD30D) δ 8.15 (d， J=5.9Hz, 1H)， 8.00 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m， 1H), 7.13-7.06 (m， 1H)， 6.68-6.63 (m, 1H), 5.74—5.65 (ra, 2H ), 3.85-3.78 (m, 1H)， 3.75 (s, 3H)， 3.62-3.52 (ra, 1H)， 3.40-3.21 (m, 2H), 3.12—3.01 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.17—2.10 (m, 1H)， 1.90-1.80 (ra, 1H)， 1.7 8—1.63 (m, 2H).
MS (ESI+) 502 (M++l, 100%) .
実施例 89
2 - [(3R)-3-ァミノピペリジン- 1 -ィル] -3- (2-ク口口ベンジル） -5 -メチル -4-ォキソ - 4, 5-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4， 5- c]キノリン- 8 -カルボキサミ ド トリフルォロ酢酸 NHBoc
crヽ NH2 cヽ NH2 tert-ブチノレ { (3R) -1- [8- (ァミノ力ルポ二ル） - 3- (2 -ク口口ベンジル） - 5-メチル- 4 -ォキソ- 4, 5-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4， 5 - c]キノリン -2-ィル]ピぺリジン- 3-ィル } 力ルバメート（23.9 mg)に 4N塩酸/ 1, 4 _ジォキサン溶液（2 ml)を加え、 25でで 2時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮にて留去したのち、 分取用の高速液体クロマトグ ラフィ一にて精製し、 表題の化合物 （8.2 mg)をトリフルォロ酢酸塩として得た。 ¾丽 R (300 MHz, CD30D) δ 8.73 (d， J = 2.2 Hz, 1H) , 8.09 (dd， J = 2.2, 9.0
Hz, 1H)， 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (dd， J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.28—7 .09 (ra, 2H), 6.65 (d， J = 6.4 Hz, 1H), 5.43 (d， J = 17.2 Hz, 1H), 5.35 (d,
J = 17.2 Hz, 1H), 3.77-3.72 (m， 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64—3.61 (m, 1H)， 3.4 3—3.34 (m, 1H)， 3.07—3.04 (ra, 1H), 2.97-2.91 (m 1H), 2.09 (m， 1H), 1.85—1. 63 (m， 3H).
MS (ESI + ) 465 (M++l， 100%).
実施例 90
2 - [(3R) - 3 -ァミノピペリジン-卜ィノレ]— 3- (2—ク口口べンジル )—5—メチル -5， 9ージヒド ロ- 3H -フ口 [3, 4_g]ィミダゾ [4, 5_c]キノリン- 4， 7-ジオン塩酸塩
Figure imgf000159_0001
tert-ブチノレ { (3R) -1- [3- (2 -ク口口べンジノレ） -5 -メチル- 4, 7-ジォキソ -4, 5, 7， 9 - テトラヒドロ- 3H -フ口 [3， 4-g]ィミダゾ [4， 5- c]キノリン- 2-ィル]ピペリジン- 3 -ィル }カーバメート（3.7 mg)のクロ口ホルム（1 raL)溶液に 4N塩酸/ 1， 4—ジォキサン（ 1 mL)を滴下後、 室温で 4時間撹拌した。 反応後、 溶媒を減圧濃縮し、 得られた固体 58 をァセトニトリルで洗浄、 濾取し、 表題の化合物 （3.8 mg) を白色固体として得た
MS (ESI+) 496 (M++l, 100%) .
実施例 91
(5-メチル -2-ォキソ -1， 3 -ジォキソール- 4-ィル）メチル 2- [(3R) - 3-ァミノピペリジ ンー 1—ィノレ]一 3_(2—ク口口 -5 -フルォ口ベンジノレ） -5-メチノレ- 4 -ォキソ- 4， 5—ジヒドロー 3H -ィミダゾ [4， 5 - c]キノリン- 7-カルボキシレート塩酸塩
Figure imgf000160_0001
(5 -メチル- 2-ォキソ- 1, 3 -ジォキソノレ- 4 -ィル）メチル 2 - [ (3R) - 3 - (tert -ブトキシカ ルボニル）アミノ]ピペリジン- 1-ィル }- 3- (2-ク口口 - 5-フルォ口ベンジル）—5 -メチル -4一ォキソ一 4， 5_ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4, 5 - c]キノリン -7-カルボキシレートの化合 物（53 mg)のクロ口ホルム（2 mL)溶液に 4N塩酸 /1, 4一ジォキサン（2 mL)を滴下 後、 室温で 4時間撹拌した。 反応後、溶媒を減圧濃縮し、 得られた固体をァセトニト リ /レで洗浄、 濾取し、 表題の化合物 （24.4 mg) を淡黄色固体として得た。
XH 雇 R (400 MHz, CH30D) δ 8.95 (s， 1H), 8.26 (m， 1H), 7.75 (m， 1H), 7.52 (m, 1H)， 7.10 (m, 1H)， 6.62 (m， 1H)， 5.69 (s, 2H), 5.00 (s， 2H)， 3.81 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H)， 3.56 (m， 1H)， 3.10 (m, 111) , 2.29 (s, 3H), 2.15 (m， 2H),
1. 86 (m， 1H), 1.73-1.71 (m, 3H)
MS (ESI+) 596 (M++1, 100%) .
実施例 92
2-[(3R) -3—アミノピペリジン- 1-ィル] -3- (2 -ク口口- 5 -フルォ口べンジノレ）— 5 -メチル - 3, 5-ジヒドロ- 4H-ィミダゾ [4,5 - c]- 1,6-ナフチリジン - 4 -オン トリフノレオ口酢酸
Figure imgf000161_0001
実施例 89と同様の方法で、 表題の化合物（1.0 mg)を合成した。
^ MR (400 MHz, CD30D) δ 9.30 (s， 1H)， 8.46-8.58 (m, 1H)， 7.75—7.66 (ra, 1H)， 7.46-7.35 (m, 1H), 7.04-6.97 (ra, 1H)， 6.56-6.48 (m, 1H), 5.65-5.53 (m ， 2H)， 3.68 (s, 3H)， 3.61—2.90 (m, 5H)， 2.08—1.95 (m, 1H)， 1.85—1.51 (m， 3 H).
MS (ESI+) 441 (M++l, 100%) .
実施例 93
2 - [ (3R) -3-ァミノピペリジン- 1-ィル] -3- (2-ク口口ベンジル） -6-メトキシ -5_メチル -4-ォキソ - 4, 5-ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4,5 - c]キノリン- 7 -力ルボン酸塩酸塩
2_[(3R)— 3 -ァミノピペリジン -1-ィル] -3- (2 -ク口口ベンジル) -6-ヒドロキシ- 5-メチ ル- 4 -ォキソ - 4, 5 -ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4， 5 - c]キノリン- 7-カルボン酸塩酸塩
Figure imgf000161_0002
ェチル 2 - [(3R)- 3 -アミノピペリジン- 1-ィル」 -3- (2-クロ口ベンジル） -6-メトキシ -5 -メチル -4-ォキソ -4， 5-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4, 5- c]キノリン- 7 -カルボキシレー ト（84.1 mg)を 36%塩酸に溶解させ、反応溶液を加熱還流下、 3時間攪拌した。反応溶 液を冷却し、 ろ過した。 得られた白色個体を減圧下乾燥することによって、 2 - [(3R ) - 3-ァミノピぺリジン- 1 -ィノレ] -3- (2-ク口口ベンジル) -6-ヒド口キシ- 5 -メチノレ- 4 - ォキソ -4, 5 -ジヒドロ- 3H-イミダゾ [4,5- c]キノリン- 7 -力ルボン酸塩酸塩 (40. lrag ) を得た。 また、 ろ液を濃縮することによって、 2 - [(3R)- 3-アミノビペリジン - 1 - ィノレ]- 3 -（2 -クロ口べンジノレ）- 6 -メ トキシ- 5 -メチル -4 -ォキソ -4， 5 -ジヒドロ- 3H -ィ ミダゾ [4，5-c]キノリン- 7 -力ルボン酸塩酸塩 (28: 3 mg)を白色固体として得た。 2 - [ (3R) -3-ァミノピペリジン - 1 -ィル] -3 -（2-ク口口ベンジル) -6-メトキシ -5-メチル -4-ォキソ _4, 5 -ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4， 5 - c]キノリン- 7 -力ルポン酸塩酸塩： ' ¾匪 R (400 MHz, CD30D) δ 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H )， 7.51 (d， J = 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.08 (brs, 1H), 5.77 (brs, 2H), 4.02 (brs, 1H), 3.90 (s， 3H), 3.81 (s， 3H), 3.59—3.40 (m, 3H), 3.22 (brs, 1H), 2.18 (brs, 1H)， 1.88 (brs, 1H), 1.74 (brs, 2H).
MS (ESI+) 496 (M++ 1， 25%) , 372 (59%) , 125 (100%) .
2 - [(3R) -3—ァミノピペリジン- 1-ィル] -3- (2-ク口口ベンジル） -6-ヒドロキシ- 5-メチ ノレ- 4 -才キソ- 4， 5 -ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4,5 - c]キノリン- 7 -力ルボン酸塩酸塩： ¾ NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.88 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H ), 7.51 (dd, J = 7.9 and 1.3 Hz, 1H)， 7.33 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.9, 1H)， 5.77 (s, 2H)， 4.00 (s, 3H), 3.94 (brs, 1H), 3.56-3.53 (ra, 1H)， 3.45-3.35 (m， 2H )， 3.16-3.11 (m, 1H)， 2.16—2.14 (m, 1H), 1.92—1.85 (m， 1H)， 1.74-1.68 (m， 2H).
MS (ESI+) 482 (M+ + 1， 25%) , 358 (50%) , 340 (32%)， 125 (100%) .
実施例 94
メチノレ 7 - [(3R) - 3-ァミノピペリジン -1-ィル] -6- (2 -ク口口ベンジル) - 2_(4 -メ トキ シベンジル)一 4-メチル- 5-ォキソ- 2， 4, 5， 6 -テトラヒドロイミダゾ [4, 5 - d]ピラゾロ [ 4, 3-b]ピリジン- 3 -カルボキシレート 塩酸塩
Figure imgf000162_0001
メチル 7 - { (3R) - 3- [(tert -ブトキシカルボニル)ァミノ]ピぺリジン -トイル} -6- ( 2-クロ口ベンジル) - 2- (4-メ トキシベンジル) -4-メチル- 5-ォキソ- 2, 4, 5, 6-テトラヒ ドロイミダゾ [4， 5-d]ピラゾ口 [4， 3-b]ピリジン- 3 -力/レポキシレート（40.0 mg)の 4N 塩酸 1， 4—ジォキサン溶液 (3 mL)を 48時間放置した。 溶媒を除去し、 得られた 固体をジェチルエーテルに懸濁させ、 ろ過、 乾燥することによって、 表題の化合物 (26.7 mg) を白色固体として得た。
¾ 應 R (400 MHz, CD30D) δ ppm 7.49 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, 1H)， 7.44
(d， J = 8.6 Hz, 2H), 7.34—7.19 (m, 2H)， 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (d , J = 7.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.81 (s, 2H)， 3.98—3.95 (m, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.78-3.75 (m, 3H) , 3.54—3.46 (m, 1H)， 3.20-2.95 (m, 3H)， 2.13-2.10 ( m, 1H), 1.83 (brs, 1H), 1.72—1.65 (m, 2H).
MS (ESI+) 590 (M+ + 1， 100%) . 実施例 9 5
メチル 7 - [(3R)- 3-ァミノピペリジン- 1-ィノレ]- 6- (2 -ク口口ベンジル） -4-メチノレ- 5 - ォキソ -2， 4, 5, 6-テトラヒ ドロイミダゾ [4， 5-d]ピラゾ口 [4， 3- b]ピリジン- 3-カルボ キシレート 塩酸塩
Figure imgf000163_0001
メチル 7- { (3R) - 3- [ (tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル}- 6_ (2- ク口口ベンジル） -4-メチル- 5 -ォキソ- 2， 4， 5, 6， -テトラヒドロイミダゾ [4, 5-d]ビラ ゾロ [4,3- b]ピリジン- 3-カルボキシレート（94.6 mg)の 4N塩酸/ 71， 4一ジォキサン 溶液 (3 mL)を 48時間放置した。 溶媒を除去し、 得られた固体をジェチルエーテルに 懸濁させ、 ろ過、 乾燥することによって、 表題の化合物 （72.4 mg) を白色固体とし て得た。
¾删 R (400 MHz, CD30D) δ 7.49 (dd, J = 7.9 and 1.3 Hz, 1H)， 7.31 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, 1H)， 6.86 ( d， J = 7.9 Hz, 1H) , 5.74 (s, 2H) , 3.98 (s， 3H)， 3.87 (s, 3H) , 3.85-3.73 (m
, 1H), 3.58—3.47 (m, 2H), 3.26-3.23 (ra, 1H)， 3.08-3.04 (m, 1H), 2.12 (brs, 1H)， 1.87—1.83 (m, 1H)， 1.74-1.67 (m， 2H).
MS (ESI+) 470 (M+ + 1, 100%) .
実施例 96
2 - [(3R)_3 -ァミノピペリジン- 1 -ィル] -3- (2-ク口口ベンジル） - 6， 8-ジフルオロ- 5- メチル- 4 -ォキソ -4， 5-ジヒドロ - 3H -ィミダゾ [4， 5 - c]キノリン- 7-カルボン酸塩酸塩
Figure imgf000164_0001
ェチル 2 - [(3R)-3-ァミノピペリジン—:!-ィル] -3- (2-ク口口べンジル） - 6, 8-ジフル ォロ- 5-メチル -4-ォキソ -4, 5-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4， 5- c]キノリン- 7 -カルボキシ レート 塩酸塩（14.7 mg)を 36%塩酸に溶解させ、 反応溶液を加熱還流下、 2時間攪拌 した。 反応溶液を冷却し、 減圧下溶媒を除去することによって、 表題の化合物 （9. 7 mg) を白色固体として得た。
¾ NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.90 (dd， J = 8.8 and 1.6 Hz, 1H)， 7.49 (dd, J = 7.9 and 1.3 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, 1H)， 7.24 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.74 (s， 2H), 3.89- 3.86 (ra, 3H), 3.79 (dd, J = 11.8 and 2.5 Hz, 1H), 3.55—3.53 (m, 1H)， 3.36— 3.30 (m, 1H), 3.26—3.23 (m， 1H), 3.07—3.02 (m， 1H), 2.15-2.10 (m， 1H)， 1.8 2 (s, 1H), 1.70-1.66 (m， 2H).
MS (ESI+) 502 ( + + 1， 86%), 378 (68%), 125 (100%).
実施例 97
2 - [(3R)-3 -ァミノピぺリジン- 1 -ィノレ]- 3 -（2-ク口口べンジノレ） - 8-フルォロ- 5 -メチル - 4-ォキソ -4, 5 -ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4， 5 - c]キノリン- 9-カルボン酸塩酸塩
Figure imgf000164_0002
tert -プチル 2- {(3R)- 3 - [(tert -プトキシカルボニル）ァミノ]ピペリジン- 1 -イノレ} -3 -（2 -ク口口べンジノレ） - 8-フルォロ- 5 -メチノレ- 4 -ォキソ -4， 5 -ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4， 5 - c]キノリン- 9-カルボキシレート (7.7 mg)の 4N塩酸/ 1， 4—ジォキサン溶液 ( 3 tiiL)を 12時間放置した。溶媒を除去し、得られた固体をジェチルエーテルに懸濁さ ろ過、 乾燥することによって、 表題の化合物 （5.2 mg) を白色固体として得た
¾ NMR (4O0 MHz, CD30D) δ 7.75-7.71 (m， 1H)， 7.49-7.42 (m, 2H)， 7.28 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, 1H), 6.7 3 (d, J = 7.9 Hz, 1 ， 5.77 (d， J = 16.5 Hz, 1H), 5.70 (d， J = 16.5 Hz, 1H ), 3.75 (s， 3H), 3.70—3.57 (m, 4H), 3.21-3.09 (m, 2H), 1.82—1.57 (m, 3H). MS (ESI+) 484 (M+ + 1, 100%) .
実施例 98
2_[(3R)-3—ァミノピペリジン- 1-ィル] -3 -（2 -ク口口ベンジル) -8-フルォロ- 5-メチル -4 -ォキソ— 4， 5 -ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4, 5- c]キノリン- 7-カルボン酸塩酸塩
Figure imgf000165_0001
tert-ブチル 2_{ (3R)-3 - [ (tert-ブトキシカルポニル）ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル } -3- (2 -ク口口ベンジル） -8-フルォロ- 5 -メチル- 4 -ォキソ - 4, 5 -ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4, 5- c]キノリン- 7-カルボキシレート (57.2 mg)の 4N塩酸/ 1， 4一ジォキサン溶液 (6 mL)を 72時間放置した。 溶媒を除去し、 得られた固体をジェ ルエーテルに懸濁 させ、 ろ過、 乾燥することによって、表題の化合物 （46.1 mg) を白色固体として得 た。
¾應 R (4O0 MHz, CD30D) 5 8.14 (d， J = 5.9 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 10.6 Hz, 1 H)， 7.50 (dd, J = 7.9 and 1.3 Hz, 1H)， 7.32 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, 1H), 6.86 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 5 .76 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 12.2 and 3.4 Hz, 1H), 3.74 (s， 3H), 3.56—3.53 ( m, 1H)， 3.39-3.25 (ra, 1H), 3.09-3.04 (m， 2H), 2.14 (brs, 1H)， 1.86—1.81 (m ， 1H), 1.73-1.64 (m, 2H) .
MS (ESI+) 484 (M+ + 1, 100%) .
実施例 99
2 - [(3R) - 3—ァミノピペリジン -1 -ィル] - 3- (2 -ク口口ベンジル) -9 -メ トキシ- 5 -メチル 64
- 4_ォキソ -4, 5-ジヒドロ- 3H -イミダゾ [4， 5 - c]キノリン- 7 -力ルボン酸塩酸塩
Figure imgf000166_0001
tert-ブチル 2- { (3R) -3 - [ (tert-ブトキシカルボニル）ァミノ」ピぺリジン- 1-ィノレ） - 3_(2-ク口口ベンジル) - 9 -メ トキシ -5-メチル- 4-ォキソ -4, 5-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4， 5- c]キノリン- 7-カルボキシレート（122.1 mg)の 4N塩酸 Z 1 , 4一ジォキサン溶 液（6 mL)に 36%塩酸 （3 ml)を加え、混合物を 90°Cにて、 1時間攪拌した。 反応溶液を 冷却後、 溶媒を除去し、 減圧下、 乾燥することによって、 表題の化合物 （68.2 mg ) を白色固体として得た。
¾ MR (400 MHz, CD30D) δ 7.96 (s， 1H)， 7.66 (s, 1H)， 7.53 (dd, J = 7.9 and 1.3 Hz, 1H), 7.36 (ddd， J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.9, 7-9 and 1.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.91 (d， J = 16.5 Hz, 1H), 5.79 (d， J = 16.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H)， 3.94—3.91 (ra， 1H)， 3.79 (s， 3H)， 3.76-3.73 (m， 1H) , 3.68—3.64 (m, 2H)， 3.59—3.57 (m, 1H)， 2.17 (brs, 1H) ,
1.90 (brs, 1H)， 1.77—1.69 (m， 2H).
MS (ESI+) 496 (M+ + 1， 38%) , 372 (100%).
実施例 100
2- [ (3R) - 3 -ァミノピペリジン- 1-ィノレ]- 3-（5-フルォロ- 2-メチルベンジノレ)- 5 -メチル - 4一ォキソ -4， 5 -ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4， 5_c]キノリン- 6 -力ルボン酸 塩酸塩
Figure imgf000166_0002
tert-ブチル 2- { (3R) -3 - [ (tert-ブトキシカルボ二ル）ァミノ]ピペリジン- 1 -ィノレ） -3 -（5-フルォロ- 2 -メチルベンジル） -5 -メチル- 4-ォキソ - 4， 5 -ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4， 5- c]キノリン- 7-カルボキシレート（62 mg)を 4 N塩酸 Z 1 , 4—ジォキサン（10 mL)に溶かし、 封管中 80°Cで 10時間加熱撹拌した。反応溶液を 25°Cに冷却後減圧濃縮 し、 トルエンを加えて共铧させることで、表題の化合物（37 mg)を淡黄色固体として 得た。
XH丽 R (300 MHz, DMSO— d6) δ ppra 8.40 (brs, 3H), 8.26 (d， J = 8.3Hz, 1H)， 8.07 (s， 1H)， 7.90 (d, J = 8.1Hz, 1H) , 7.29-7.23 (m, 1H)， 7.00—6.95 (m， 1H ), 6.34-6.30 (m, 1H), 5.58 (d， J = 16.8Hz, 1H), 5.50 (d, J = 16.8Hz, 1H), 3.67 (s, 3H)， 3.41-3.27 (m, 2H)， 3.07-3.05 (m, 1H)， 2.93-2.71 (m, 2H)， 2.3 4 (s， 3H), 1.94一 1.51 (m， 4H) .
MS (ESI+) 464 (M++l, 100%).
実施例 101
メチル 2- [(3R)- 3-アミノビペリジン- 1-ィル] - 3-（2-クロ口ベンジル) -5-メチル - 4- 才キソ - 4, 5 -ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4, 5 - d]チエノ [3, 4_b]ピリジン -6-力ルポキシレ ート 塩酸塩
Figure imgf000167_0001
メチル 2 - { (3R) -3- [ (tert-ブトキシカルポニル）ァミノ」ピぺリジン- 1 -ィノレ } -3- { 2-ク口口ベンジル） -5 -メチノレ- 4-ォキソ -4, 5-ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4, 5 - d]チエノ [ 3, 4-b]ピリジン- 6-カルボキシレート（112 mg)に 4N塩酸 Z 1， 4一ジォキサン溶液（ 3 mL) を加え、 25 °Cで 20時間撹拌した。 反応溶液にトルエンを加え溶媒を減圧濃縮 し、 表題のィ匕合物 （112 mg) を黄色固体として得た。
¾ NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ 8.41 (s, 1Η), 7.50 (dd， J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.15 (m, 2H)， 6.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H)， 5.59 (d, J = 17.2 Hz, 1H)， 5 .53 (d， J = 17.2 Hz, 1H), 3.82 (s， 3H)， 3.51 (s， 3H), 3.49-3.42 (ra, 1H), 3 .30-3.16 (m， 2H)， 3.06-3.02 (ra, 1H), 2.84—2,78 (m, 1H)， 1.93 (m, 1H)， 1.74 (ra, 1H), 1.60-1.54 (m, 2H).
MS (ESI+) 486 (M+ + 1, 100%) .
実施例 102
2- [ (3R) -3 -ァミノピぺリジン- 1 -ィル] -3 - (2-ク口口ベンジル) -5—メチルー 4ーォキソ— , 5 -ジヒドロ- 3H- ィミダゾ [4, 5- d]チエノ [3, 4-b]ピリジン- 6-カルボン酸塩酸塩
Figure imgf000168_0001
実施例 101と同様の方法で、 表題の化合物（110 mg)を合成した。
¾ NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.50 (dd， J = 1.3, 7.9 Hz, 1H)， 7.32-7.20 (m, 2H), 6.69 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 5.56 (brs, 2H), 3.73-3.42 (m , 1H), 3.55 (s, 3H), 3.31 (brs, 1H)， 3.20-3.13 (brs, 1H), 3.02 (m， 1H)， 2. 82 (m, 1H), 1.92-1.90 (m， 1H)， 1.77 (m， 1H), 1.54-1.51 (m， 2H).
MS (ESI + ) 472 (M+ + l, 100%) .
実施例 1 03
2- [(3R)-3-ァミノピペリジン - 1-ィル] -3 -（2-ク口口- 5-フルォロベンジル） -5-メチル -5, 8-ジヒド口 - 3H-フ口 [3, 4-b]ィミダゾ [4， 5-d]ピリジン -4， 6-ジオン 塩酸塩
Figure imgf000168_0002
tert-プチル {(3R)- 1- [3- (2-ク口口- 5-フルォロベンジル） -5-メチル -4, 6-ジォキ ソ- 4， 5， 6， 8-テトラヒドロ- 3H-フロ [3, 4- b]ィミダゾ [4, 5-d]ピリジン- 3 -ィノレ]力ルバ メート（10 mg)に 4N塩酸 1， 4一ジォキサン溶液（10 mL) を加え、 25 °Cで 1時間 撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 トルエンを加えて共沸させ、 1, 4一ジォキサン を完全に除去し、 表題の化合物を得た。
参考例 1
tert-ブチル {(3R)-l-[3- (2 -ク口口 - 5 -フルォ口ベンジノレ） -5 -メチル- 4-ォキソ -4， 5 -ジヒドロ - 3H -ィミダゾ [4, 5-c]ピリジン -2 -ィル]ピぺリジン- 3 -ィノレ }力ルバメート Boc
Figure imgf000169_0001
参考例 2の化合物（650 mg)に無水酢酸（5 mL)、リン酸 （0. 2 tnL)を加えて 80 °Cで 2 時間加熱撹拌した。 生じた沈殿をろ取しクロ口ホルムで洗浄した後、 デシケーター で乾燥させることで白色固体の生成物 （210 mg) を得た。 この生成物を N, N—ジ メチルホルムアミ ド（10 mL)に溶かし、2-クロ口- 5-フルォロベンジルブロミ ド（150 ;x L)と炭酸カリウム（256 tng)を加えて、 室温で 16時間撹拌した。 反応液に水を加え て、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウム で乾燥、 ろ過し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一（展開溶媒：酢酸ェチル）により単離精製し、生成物（72 mg)を白色ァモルファス として得た。 この生成物をエタノール（3 ml)に溶かし、 （R) _tert- 3 -プチルビベリジ ン- 3-ィルカルバメート （227 mg) を加え、 100°Cで封管中 28時間加熱撹拌した。 反 応溶液を 25°Cに冷却後、 減圧濃縮し、 クロ口ホルムを加え、 10%硫酸水素カリウム 水溶液で洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮し、 分取薄 層シリカゲルク口マトグラフィー （展開溶媒：クロロホルム/メタノール = 10/1) で 精製することによって、 表題の化合物 （68 rag) を白色固体として得た。
MS (ESI+) 490 (M+ +1, 100%) .
参考例 2
2-プロモ- 5 -メチル- 1- (2, 3， 5-トリ - 0- 1-プチルジメチルシリノレ - J3 - D-リポフラノシ ル)ィミダゾ [4, 5 - c]ピリジン- 4 (5H) -オン
Figure imgf000169_0002
参考例 3の化合物（830 mg)の N, N—ジメチルホルムアミド（20 mL)溶液に炭酸力 リウム（334 mg)、 18 -クラウン- 6 (43 rag), 3ゥ化メチル（224 μ L)を加えて 25 °Cで 6 時間撹拌した。 反応溶液に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食 塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過し、 減圧濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム/メタノール = 1 00/1)を用いて精製し、 表題の化合物（650 rag)を淡黄色固体として得た。
XH NMR (400MHz, CDC13) δ 7.05 (ra, 2Η)， 6.03—6.00 (ra, 1Η), 4.40-4.33 (m, 1H )， 4.28-4.23 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H)， 3.95—3.90 (m, 1H)， 3.87—3.81 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 0.78 (s， 9H)， 0.18 (s, 3H)， 0.17 (s， 3H)， 0.13 (s, 3H)， 0.10 (s， 3H) , 0.00 (s, 3H)， —0.15 (s， 3H). MS (ESI+) 704 (M++3, 100%) ·
参考例 3
2-プロモ- 1 -（2, 3, 5-ト リ -O - 1-プチルジメチルシリノレ- ]3 -D-リボフラノシノレ)イ ミダ ゾ [4, 5_c]ピリジン- 4 (5H) -オン
Figure imgf000170_0001
参考例 4の化合物（1.78 g)のテトラヒ ドロフラン（15 mL)溶液を 0 °Cに冷却し、 n -プチルリチウム（ 1.58Mへキサン溶液、 6.1 mL)を滴下し、滴下終了後 0°Cで撹拌した 。 1.5時間後、反 溶液に 1,2-ジブロモテトラフルォロェタン（1.1 mL)を滴下し、滴 下終了後、室温で 2時間撹拌した。反応後、反応溶液に飽和塩ィヒアンモユウム水溶液 を加え、 クロロホノレムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（展開溶媒：クロロホルム/メタノール = 20/1) により精製し、 表題の化合物 （ 940 mg) を淡黄色固体として得た。
'Η NMR (400MHz, CDC13) δ 7.23—7.13 (m， 2H), 6.06-6.00 (m, 1H)， 4.46-4.39 ( m， 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H)， 3.99—3.92 (ra, 1H)， 3.90—3.82 (m, 1H), 0.98 (s， 9H), 0.95(s， 9H), 0.78 (s， 9H), 0.18 (s， 3H)， 0.17 (s， 3H)， 0.13 (s, 3H), 0.11 (s, 3H)， 0.00 (s， 3H)， —0.15 (s， 3H). 69
MS (ESI+) 690 (M++3, 100%) .
参考例 4
1- (2， 3, 5 -トリ - O- 1 -プチルジメチルシリルー β -D- Vボフラノシル）ィミダゾ [4, 5-c ]ピリジン-4(51 -ォン
Figure imgf000171_0001
参考例 5の化合物（1.81g)、 ジメチルァミン（40%水溶液、 10 inL)、 エタノール（2 0 mL)の溶液をオートクレープ中 80 °Cで撹拌し、 6時間後、反応混合物を減圧濃縮し た。 得られた残渣にエタノール（10 mL)と 50%酢酸水溶液（10 mL)を加えて 25°Cで撹 拌し、 16U寺間後反応溶液を減圧濃縮した。 得られた残渣を N, N—ジメチルホルム アミド（50 mL)に溶かし、 t -プチルジメチルシリルクロリ ド（3.3 g)、イミダゾール (3.8g)を加え、 25°Cで 72時間撹拌した。 反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロロホルム/メタノール = 20/1) により精製し、 表題の化合物 （1.79 g) を白色固体として得た。
XH NMR (400MHz, CDC13) δ 8.02 (s, 1Η)， 7.24-7.20 (m， 1Η)， 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.75-5.71 (m, 1H), 4.35-4.30 (m， 1H)， 4.20-4.17 (m, 1H), 4.13—4. 11 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, l'H)， 3.84—3.81 (m， 1H)， 0.97 (s, 9H), 0.94 (s， 9 H), 0.76 (s, 9H), 0.17 (s, 3H)， 0.15 (s, 3H), 0.12 (s， 3H), 0.11 (s, 3H), 0.00 (s， 3H)， —0.12 (s, 3H).
MS (ESI+) 610 (M++l， 100%) .
参考例 5
5- (トリメチルシリルェチン- 1-ィル) - 1 -（2， 3， 5-トリ- O-ァセチノレ- i3-D-リボフラノ シル）ィミダゾーノレ- 4-力 ^レポキシアミ ド
Figure imgf000172_0001
窒素雰囲気下、参考例 6の化合物 (3. 14 g)のァセトェトリル (25 mL)溶液にトリメ チル [ (トリブチルスズ）ェチェノレ]シラン (2. 9 g)、 塩化ビス（ベンゾニトリル）パラ ジゥム（II) (243 mg)を加えて、 オートクレープ中 100°Cで 10時間撹拌した。 反応後、 反応溶液をセライトろ過し、 エタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 得られた 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン /酢酸ェチル = 1 Z2〜0Zl)により精製し、 表題の化合物（2. 17 g)を褐色のアモルファスとして得た X H NMR (400MHz, CDC13 ) δ 7. 73 (s, 1Η)， 6. 03—6. 01 (m, 1H)， 5. 53—5. 50 (m, 1H ) , 5. 41-5. 37 (m, 1H) , 4. 45-4. 42 (m, 1H) , 4. 40-4. 37 (m, 2H)， 2. 17 (s, 3H) , 2. 12 (s, 3H) , 2. 11 (s, 3ト 1)， 0. 30 (s, 9H) .
MS (ESI+) 466 (M+ +l， 100%) .
参考例 6
5 -ョー ド -1- (2， 3, 5-トリ - O-ァセチノレ- ]3 - D-リポフラノシル）イ ミダゾーノレ -4-カル ボキシアミド
Figure imgf000172_0002
亜硝酸ィソペンチ/レ（3. 5 mL)、 ジョードメタン（25 mL)の溶液を 100 °Cに加熱し、 5 -ァミノ - 1 -（2, 3, 5-トリ - 0-ァセチル- ]3 -D-リボフラノシル）ィミダゾール- 4_力ノレ ボキシァミド（2. 0 g)のジクロロメタン（10 raL)溶液を滴下後、 100 °Cで 1. 5時間撹拌 した。 放冷後、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (展開溶媒：クロロホルムメタ 7 ノール = 100/0〜； 100/5)によりジョードメタンを除去し、 表題の化合物（1.75 g)を 単離精製し、 淡黄色固体として得た。
XH NMR (400MHz, CDC13) δ 7.97 (s， 1Η)， 6.02—5.98 (m, 1Η)， 5.53—5.50 (ra, 1Η )， 5.41-5.33 (ra, 1H), 4.46-4.34 (m， 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s， 3H), 2.11 (s, 3H).
MS (ESI+) 496 (M++1, 67%) .
参考例 7
tert -ブチル { (3R)- 1- [3- (2-ク口口ベンジル） -5 -メチル- 4 -ォキソ _4， 5-ジヒ ドロ _3 H-ィミダゾ [4， 5-c]ピリジン _2 -ィル]ピぺリジン- 3-イスレ }カルバメ一ト
Figure imgf000173_0001
HBoc
2 -プロモ -3 -（2-ク口口ベンジル） -5 -メチノレ- 3, 5 -ジヒ ドロ - 4H -ィミダゾ [4， 5-c]ピ リジン- 4-オン (51 rag) のエタノール（3 m 溶液に、 (R) -tert- 3 -プチルビペリジン -3-ィルカルバメート （116 mg) を加え、 100 °Cで封管中 28時間加熱撹拌した。 反応 溶液を 25°Cに冷却後、 減圧濃縮し、 クロ口ホルムを加え、 10%硫酸水素カリウム水 溶液で洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮し、 分取薄層 シリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒：クロ口ホルム/メタノール = 10/1) で 精製することによって、 表題の化合物 （49 mg) を白色固体として得た。
丽 R (400 MHz, CDC13) δ 7.40-7.38 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H) , 7.09 (d， J = 7.2 Hz, 1H), 6.69—6.67 (m, 1H), 6.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.94-4.92 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.57 (s， 3H), 3.40—3.37 (ra, 1H)， 3.03—2.98 (ra, 3H), 1.76—1.46 (m, 4H) , 1.42 (s, 9ト I).
MS (ESI+) 472 (M++l, 100%) .
参考例 8
2 -プロモ- 3- (2-ク口口ベンジル） -5 -メチル- 3， 5 -ジヒ ドロ- 4H -ィミダゾ [4， 5-c]ピリ ジン- 4-オン
Figure imgf000174_0001
参考例 9の化合物と参考例 1 0の化合物を混合し、 混合物 （171 mg) を N, N— ジメチルホルムアミド（5 mL)に溶力、し、炭酸カリゥム（103 mg)、 18-クラウン- 6 (15 mg) , ヨウ化メチル (92 を加えて室温で 2時間攪拌した。 水を加えて酢酸ェチル 抽出し、 有機層を水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮した。 得 られた残渣をエタノール（18 mL)に溶かし、 4N塩酸（24 mL)を加えて 80°Cで 1. 5時間 攪拌した。 放冷後、 生じた沈殿をろ取しクロ口ホルム洗净した後、 減圧下で乾燥し 、 2 -ブロモ -5-メチルー 3， 5 -ジヒ ドロ- 4H -ィミダゾ [4, 5 - c]ピリジン- 4 -オンの粗生成 物（90 mg)を褐色固体として得た。 本化合物のスペク トルは以下のとおりである。 X H應 R (400 MHz, DMSO - d6 ) δ 7. 51 (d, J = 7. 2 Hz, 1H) , 6. 56 (d， J = 7. 2 Hz , 1H)， 3. 55 (s, 3H) .
MS (ESI+) 228 (M++l， 100%) .
続いて本生成物の N， N—ジメチルホルムアミド（5 raL)溶液に炭酸力リゥム（152 mg)、 2-クロ口ベンジ^ ^プロミド（88 を加え、 25°Cで 14時間撹拌した。 反応溶液 に水を加えて酢酸ェチノレで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナト リウムで乾燥、 ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 展開溶媒：酢酸ェチル〜クロ口ホルム/メタノール = 10/1)で精製することによって 、 表題の化合物 (51 mg)を白色固体として得た。
1 H MR (400 MHz, CDC13 ) δ 7. 43-7. 41 (tn, 1H) , 7. 24-7. 13 (m， 211) , 7. 13 (d, J = 7. 2 Hz, 1H) , 6. 65 (d, J = 7. 2 Hz, 1H)， 6. 7-6. 5 (m, 1H) , 5. 92 (s， 2H) , 3. 59 (s， 3H) . - MS (ESI+) 352 (M++l， 85%) .
参考例 9
2 -プロモ- 3- { [2- (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } - 3， 5 -ジヒ ドロ- 4H-イミダゾ [ 4， 5- c]ピリジン- 4-オン
Figure imgf000175_0001
窒素雰囲気下、 3- {[2 -（トリメチルシリル)ェトキシ]メチル } -3, 5-ジヒ ドロ -4H- ィミダゾ [4， 5-c]ピリジン- 4-オン （119 mg) のテトラヒ ドロフラン（5 raL)溶液を 0 °Cに冷却し、 n-プチルリチウム（0.8 mL, 1.58Mへキサン溶液）を滴下して 0 °Cで 1.5 時間攪拌した。 続いて 1， 1,2， 2 -ジブロモテトラフルォロェタン（0.16 mL)を加え、 2 5。(：で 5時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えてクロロホル ム抽出し、 有機層を飽 ロ食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで洗浄、 ろ過後、 減圧濃 縮した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (展開溶媒：クロロホ ルム /メタノール = 20/1)で精製し、 表題の化合物（76 mg)を淡黄色固体として得た
XH MIR (400 MHz, CDC13) δ 11.05 (bs, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.70 (d， J = 7.0
Hz, 1H), 5.93 (s, 2H)， 3.72 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 8.2Hz, 2H)，
- 0.04 (s, 9H).
MS (ESI+) 344 (M++l， 100%) .
参考例 10
2 -プロモ- 1- {[2- (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } - 1,5 -ジヒ ドロ- 4H -イミダゾ [ 4, 5-c]ピリジン- 4-オン
Figure imgf000175_0002
参考例 1 1の化合物を出発原料として、 参考例 9と同様の方法で、 表題の化合物 (95 mg) を淡黄色固 ίφ:として得た。
XH MR (400匪 z, CDC13) δ 12.63 (bs, 1H), 7.33 (m, 1H)， 6.54 (d， J = 7.0 Hz, 1H)， 5.48 (s， 2H) , 3.57 (t, J = 8.2Hz, 2H), 0.91 (t, J = 8.2 Hz, 2H), -0.04 (s, 9H).
MS (ESI+) 344 (M++1, 100%) . 参考例 1 1
3- { [2- (トリメチルシリル)エトキシ]メチル } -3, 5-ジヒドロ -4H-ィミダゾ [4， 5-c]ピ リジン -4-オン
1_ { [2 - (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } - 1, 5 -ジヒドロ- 4H-イミダゾ [4， 5 - c]ピ リジン- 4-オン
Figure imgf000176_0001
2-クロロピリジン- 3, 4-ジァミン（480 rag)に酢酸ジェトキシメチル（15 mL)を加え て、 室温で 12時間攪拌した。 1 N塩酸を加えて、 生じた沈殿をろ過し、 ジェチルェ 一テルで洗浄後、 乾燥することで 4-ク口口- 1H-ィミダゾ [4, 5-c]ピリジンの粗生成 物（400 mg)を褐色固体として得た。 本化合物のスぺクトルは以下のとおりである。 L H NMR (400 MHz, CD30D) δ 9. 45 (s, 1H)， 8. 51 (d， J = 5. 9 Hz, 1H) , 7. 94 ( d, J = 5. 9 Hz, 1H) .
MS (ESI+) 154 (M++l， 100%) .
この固体（220 mg)に塩酸 メタノール溶液（25 mL、 メタノール成分 80-90%)を加 え、 30時間加熱還流した。 反応溶液を室温に戻し、 減圧濃縮し、 得られた残渣をジ ェチルエーテルで洗浄し、乾燥することで、 3， 5 -ジヒドロ - 4H-ィミダゾ [4, 5-c]ピリ ジン- 4-オンの粗生成物（150 rag)を褐色固体として得た。本化合物のスぺクトルは以 下のとおりである。
NMR (400 MHz, CD30D) 6 9. 40 (s， 1H) , 7. 58 (d, J = 7. 2 Hz, 1H) , 6. 87 ( d， J = 7. 2 Hz, 1H) .
MS (ESI+) 136 (M+ +l, 100%) .
窒素雰囲気下、 N， N—ジメチルホルムアミド（15 mL)に水素化ナトリウム（134 rag, 60%油性）を加え、懸濁液を - 15 °Cに冷却した。そこに 3, 5 -ジヒドロ- 4H-イミダ ゾ [4, 5- c]ピリジン- 4-オン （360 mg) を加えて室温で 30分間攪拌し、 続いて塩化 - 2 - (トリメチルシリル)エトキシメタン (0. 550 mL)を滴下後、 室温で 20時間攪拌した。 反応溶液に水を加えてクロ口ホルムで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（展開溶媒：クロ口ホルム/メタノール = 20/1〜10/1)で精製し 3 - { [2- (トリメチルシリル)エトキシ]メチル } -3, 5 -ジヒドロ -4H -ィミダゾ [4, 5- c]ピリ ジン -4-オン（119 mg)と卜 {[2 -(トリメチルシリル）エトキシ]メチル }-1, 5 -ジヒドロ- 4H-ィミダゾ [4, 5-c]ピリジン - 4-オン （113 rag)をそれぞれ白色固体として得た。 3- { [2- (トリメチルシリル）ェトキシ]メチル } -3， 5-ジヒドロ - 4H -ィミダゾ [4， 5 - c]ピ リジン- 4-オン：
XH NMR (400 MHz, CDC13) 5 11.49 (bs， 1H)， 8.03 (s， 1H), 7.16 (m, 1H)， 6.7 7 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H) , 3.66 (t， J = 8.2 Hz, 2H), 0.93 (t， J = 8.2 Hz, 2H) ， -0.04 (s, 9H) .
MS (ESI+) 266 (M++l， 100%) .
1 - {[2 -（トリメチルシリル）ェトキシ]メチル }_1， 5-ジヒ ドロ -4H -イミダゾ [4， 5 - c]ピ リジン- 4-オン：
麗 R (400 MHz, CDC13) δ 10.97 (bs, 1H)， 7.84 (s, 1H)， 7.21 (m, 1H), 6.5 6 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.51 (t, J = 8.2Hz, 2H), 0.90 (t, J = 8.2 Hz, 2H), -0.03 (s, 9H).
MS (ESI+) 266 (M++l， 100%) .
参考例 12
2 -クロロピリジン- 3， 4 -ジァミン
Figure imgf000177_0001
窒素雰囲気下、塩化亜鈴（II) (8.6 g)のジメトキシェタン（200 mL)溶液を氷浴で冷 却中、 t-ブトキシカリゥム（28 g)を少しずつ加えた。 この溶液に 2-クロ口- 3_ニトロ ピリジン（10 g) と 0 -メチゾレヒドロキシルァミン塩酸塩（7.9 g)のジメチルスルホキ サイド (25 mL)/ジメトキシェタン (25 mL)溶液を滴下し、室温で 50時間攪拌した。反 応溶液に飽和塩ィヒアンモユウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩 水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過し減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =5/1〜2/1)で精製した。 粗生成物（2 .43 g)のメタノール (50 mL)、溶液を塩化チタン. (Ill) (65g, 20%7溶液）のメタノール (50 mL)溶液に滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液を水に注ぎ、 炭酸水素ナト リウムを二酸化炭素の発生が見られなくなるまで加えた。 溶液を水で希釈し、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過 後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：クロ口 ホルム/メタノール = 30/1〜10/1)で精製し表題の化合物 （1.4 g)を褐色固体として 得た。
雇 R (400 MHz, CD30D) δ 7.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.56 (d， J = 5.4 Hz, 1H).
MS (ESI+) 144 (M++l， 100%).
参考例 13
メチル 2- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボェノレ）ァミノ]ピペリジン- 1 -ィル卜 3- (2 - ク口口ベンジル） -5-メチル- 4 -ォキソ— 4, 5-ジヒドロー 3H—ィミダゾ [4, 5-c]ピリジン -
6-カルボキシレート
Figure imgf000178_0001
参考例 17の化合物（2.00 g)、 炭酸カリウム（1.38 g)の N, N—ジメチルホ ム アミド（30 tnL)溶液にヨウ化メチル（1.25 mL)を加えて、 25 °Cで 16時間撹拌した。反 応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1/1)で精製し表題の化合物（1.3 g) を白色アモルファスとして得た。
'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.42-7.38 (m, 1Η), 7.34 (s, 1H)， 7.23—7.12 (m, 2H), 6.70— 6.64 (m， 1H)， 5.79 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.63 (d， J = 17.0 Hz, 1H ), 3.93 (s， 3H) , 3.84-3.72 (m， 1H) , 3.72 (s， 3H) , 3.45-3.38 (m, 1H)， 3.09 - 2.95 (m， 3H)， 1.84—1.52 (m， 4H)， 1.42 (s, 9H).
MS (ESI+) 530 (M++l, 100%) .
参考例 14
3- (ジェチルァミノ）プロピル 2 - {(3R) - 3 - [(tert -ブトキシカルボニル）ァミノ]ピぺ リジン- 1-ィル }- 3- (2-ク口口ベンジル） -4-ォキソ -4， 5-ジヒ.ドロ- 3H-ィミダゾ [4, 5- c]ピリジン- 6-カルボキシレート
Figure imgf000179_0001
参考例 1 7の化合物（100 mg)、 3 -ジェチノレアミノ- 1 -プロパノール (45 L)、 1 - ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ（40 rag)、 1—ェチルー 3 - (ジメチルァミノプロピ ル） カルポジイミ ド '塩酸塩（50 mg)、 トリェチルァミン（84 x L)のN， N—ジメチ ルホルムアミド（2 mL)溶液を、 25 °Cで 16時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：ク ロロホルム/メタノール = 20/1)で精製し表題の化合物（27 mg)を白色アモルファス として得た。
MS (ESI+) 615 (M++l, 100%) .
参考例 1 5
2-モルホリン -4-ィルェチル 2- { (3R) - 3 - [ (tert -ブトキシカノレポュノレ）ァミノ]ピペリ ジン- 1 -ィル } - 3- (2 -ク口口べンジル）-4 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- 3H -ィミダゾ [4， 5- c] ピリジン- 6-力/レポキシレート
Figure imgf000179_0002
参考例 1 7の化合物（100 mg)、 N- (2 -ヒ ドロキシェチル）モルホリン （36 /x L)、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（40 mg)、 1ーェチルー 3— （ジメチルァミノプロ ピル） カルポジィミ ド■塩酸塩 (50 mg)、 トリェチルァミン（84 μ L)のジメチルホル ムアミド（2 mL)溶液を、 25 °Cで 16時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過後 、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：クロロホ ルム /メタノール = 20/1)で精製し表題の化合物（35 rag)を白色アモルファスとして 78 得た。
MS (ESI+) 615 (M++l, 100%)
参考例 16
メチル 2-{(3R)- 3- [(tert-プトキシカルポ二ル）ァミノ]ピぺリジン- 1 -ィル }- 3- (2 - クロ口ベンジル) -4-ォキソ -4, 5-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4, 5-c]ピリジン- 6-カルポキ シレート
Figure imgf000180_0001
Boc
参考例 17の化合物（1.4 g)のメタノール（25 mL)溶液に 1-ヒドロキシベンゾトリ ァゾール（555 mg)s 1ーェチルー 3一 （ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸塩 (695 mg)、 を加えて 25 °Cで 14時間撹拌した。 反応混合物に水を加えて酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ 過後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキ サン/酢酸ェチル = 1/1)で精製し表題の化合物（1.01 g)を白色アモルファスとして 得た。
XH MR (400 MHz, CDC13) δ 7.61 (s， 1Η), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.26-7.13 (ra, 2H), 6.76-6.69 (m, 1H), 5.85 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.68 (d， J = 17.0 Hz, 1H ), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.49-3.40 (m, 1H)， 3.10-2.98 (m, 3H)， 1.87-1.53 (m, 4H), 1.43 (s， 9H).
MS (ESI+) 516 (M++l, 31%) .
参考例 17
2 - {(3R) - 3- [(tert-プトキシカノレポニル）ァミノ]ピペリジン - 1 -ィル }- 3 -（2-クロロべ ンジル) - 4-ォキソ -4, 5-ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4, 5-c]ピリジン -6-カルボン酸
Figure imgf000181_0001
参考例 18の化合物（12.7 g)、 2-ァセトアミ ドアクリノレ酸メチル (4.7 g)、 ベンジ ルトリェチルアンモニゥムクロリ ド（4.9 g)、 炭酸水素ナトリウム（3.6 g)のジメチ ルホルムアミ ド（65 mL)溶液に酢酸パラジウム（II) (974 mg)を加えて、 80 °Cで 4時 間加熱撹拌した。 反応混合物を放冷し、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 3/1〜0/1) で精製し、 生成物 （10.3g)を 褐色アモルファスとして得た [MS (ESI+) 604 (M+， 5 2%) ]0
本生成物 （10.3 g) 、 エタノール（30 mL)N ナトリウムエトキシド（21°/。エタノール 溶液、 29 mL)の溶液を 80 °Cで加熱撹拌した。 4時間後 25 に冷却し、 ΙΝτ 酸化ナ トリウム水溶液（15 mL)を加えて 50 °Cで 1時間撹拌した。 25 °Cに冷却後、 反応混合 物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて pHを 7 - 8とし、酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮した 。 酢酸ェチルを用いて再結晶し、 表題の化合物（6.87 g)を橙色アモルファスとして 得た。
XH NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 7.61 (s, 1Η)， 7.47-7.40 (ra， 1Η), 7.29-7.11 (m， 2H), 6.75-6.66 (m, 1H)， 5.85 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.68 (d， J = 17.0 Hz, 1H )， 3.82-3.70 (m, 1H), 3.50—3.39 (in, 1H).， 3.11—2.98 (m, 3H), 1.87—1.53 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
MS (ESI+) 502 (M++l, 38%) .
参考例 18
ェチル 2- {(3R)-3- [(tert-ブトキシカルボ二ノレ）ァミノ]ピペリジン- 1-イノレ}- 1- (2 - ク口口べンジノレ）— 4—ョード— 1H—ィミダゾーノレ— 5 -力ノレボキシレート
Figure imgf000182_0001
参考例 1 9の化合物（20 g)、 亜硝酸イソペンチル（28 mL)、 ジョードメタン（33 m L)のトルエン（200tnL)溶液を 80 °Cで 3日き間加熱撹拌した。反応後、反応混合物を減圧 濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェ チル = 5/1〜1/1)によって単離精製して表題の化合物 （18 g) を得た。
NMR (400丽 z， CDC13) δ 7.42-7.35 (m, 1H), 7.23-7.13 (m， 2H), 6.62-6.55
(m, 1H)， 5.51-5.37 (m, 2H)， 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80—3.69 (m, 1H), 3.32-3.23 (m， 1H), 2.97—2.84 (m, 3H), 1.80— L 45 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)， 1.1 8 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
MS (ESI+) 589 (M++l, 46%) .
参考例 19
ェチル 4-ァミノ- 2- {(3R) -3 - [(tert -ブトキシカルボニル）ァミノ]ピぺリジン- 1 -ィ ル}- 1- (2-ク口口ベンジル） - 1H-ィミダゾール -5-力ルボキシレート
Figure imgf000182_0002
テトラヒドロフラン（223 mL)に室温で水素化ナトリゥム（60%, 2.01 g)を加え、 3 0分間撹拌した。反応液にェチル N- [(Z)- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボニル)アミ ノ]ピペリジン -1-ィル} (シァノィミノ）メチル] - N - (2-ク口口ベンジル）グリシネート (16.0 g)のテトラヒドロフラン溶液（100 mL)を 0°Cで加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を 0°Cに冷却し、水（1.8 mL)を注意深く加え、次いで飽和塩化アンモユウム水 溶液（10 mL)を加えた。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水および炭酸カリウムを加え、 溶液をアルカリ性とし、酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 ろ過後、 ろ液を減圧濃縮することで、表題の化合物の粗生成物 （1 6.7 g) を得た。 MR (400 MHz, CDC13) δ 7.39 (dd, J = 1.6, 7.7Hz, 1H), 7.23—7.18 (m, 2H )， 6.81-6.76 (m, 1H)， 5.31 (s， 2H), 5.23—5.03 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz , 2H), 3.82-3.77 (ra, 1H), 3.38—3.33 (ra, 1H), 3.05—3.00 (m， 3H), 1.80—1.75 (m， 2H), 1.62 - 1.57 (m, 2H), 1.41 (s， 9H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 478 (M++l, 100%) .
参考例 20
ェチル N- [(Z)-{(3R)- 3- [(tert -ブトキシカルボニル）ァミノ]ピぺリジン- 1 -ィル } ( シァノィミノ）メチル] -N- (2-ク口口ベンジル)グリシネート
Figure imgf000183_0001
ェチル N- [(E)- {(3R)-3 - [(tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]ピぺリジン- 1 -ィル } (シァノィミノ）メチル]グリシネート（21.0 g)のァセトニトリノレ溶液（113 mL)に室温 で 2-クロ口べンジルプロミ ド（18.3 g)、 炭酸カリウム（24.6 g)を加え、 70. °Cで 2時 間撹拌した。 放冷後反応液を濾過し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 2/1〜2/3) で精製し 、 表題の化合物 （16.3 g) を得た。
lE NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 7.45-7.40 (ra, 1H), 7.34-7.29 (ra 3H) , 4.63-4.58 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.03-3.98 (ra, 2H)， 3.76-3.71 (m, 2ト 1)， 3 .54—3.25 (m, 4H), 1.95—1.90 (ra, 2H), 1.71-1.59 (m, 2H)， 1.44 (s, 9H), 1.29
(t， J = 7.1 Hz, 3H) .
MS (ESI+) 478 (M++1, 82%) .
参考例 21
ェチル N-[ (E)- { (3R)- 3- [ (tert-プトキシカルボニル）ァミノ]ピペリジン- 1-ィル} ( シァノィミノ）メチル]グリシネート
Figure imgf000183_0002
ジフエニル シァノイミドカーボネート （86.8 g)の 2 -プロパノール懸濁液（1.46 L)に室温で（R)-tert- 3 -プチルビペリジン- 3 -ィルカルバメート (73.0 g) を加え、 反応液を室温で 30分間撹拌した。反応液を 50 °Cに昇温し、 グリシンェチルエステル 塩酸塩 (254 g)、 トリェチルァミン（254 mL)を加え、 さらに昇温して反応液を 80°Cで 6時間撹拌した。 室温まで放冷し、 析出物を濾別し、 酢酸ェチルで洗浄した。 濾液を 減圧濃縮し、 残渣に水および炭酸力リゥムを加え、 溶液をアルカリ性とし、 クロ口 ホルムで 2回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後、 ろ 液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒： へキサン/酢酸ェチル 1/1〜0八） で精製し、 表題の化合物 （133 g) をァモ ルファスとして得た。
ln MR (400 MHz, CDC13 ) δ 5.61 (brs, 1Η)， 4.66 (brs， 1Η), 4.24 (q, J = 7. 1 Hz, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.78-3.37 (m， 5H) , 1.98—1.93 (m， 1H)， 1.85—1 .80 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 2H)， 1.45 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+) 354 (M++1, 20%) .
参考例 22
tert-ブチル {(3R)- 1- [3_(2 -ク口口ベンジノレ） - 4 -ォキソ -5- (2-ォキソ -2 -フエニルェ チル) - 4， 5 -ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4, 5- c]ピリジン- 2 -ィル]ピペリジン- 3 -イノレ}カー バメート
Figure imgf000184_0001
HBoc
参考例 29の化合物（53 rag)、 フユナシルブロミ ド（26 mg)、 炭酸力リウム（50 mg )の N , N—ジメチルホルムアミド（1.5 mL)溶液を室温で 6時間攪拌した。 反応後、 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで由出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 减圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1/1〜0/1)で精製し表題の化合 物（52 mg)を白色ァモルファスとして得た。
丽 R (400 MHz, CDC13) δ 8.05-7.98 (ra， 2H), 7.63-7.57 (in, 1H)， 7.52-7. 3 (m, 2H), 7.40-7.32 (m， 1H)， 7.21-7.10 (ra, 2H), 7.03 (d， J = 7.2 Hz, 1H), 6.75—6.70 (m, 1H), 6.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H)， 5.74 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.6 1 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.86—3.71 (m, 1H), 3.41-3.32 (ra, 1H) , 3.09-2.91 (m, 3H), 1.82-1.53 (ra, 4H) , 1.43 (s， 9H).
MS (ESI+) 576 (M++l, 100%) .
参考例 23
ェチル [2- {(3R)- 3- [(tert -ブトキシカノレポ二ノレ）ァミノ]ピペリジン- 1 -ィル } - 3 -（2 -クロ口ベンジル) -4-ォキソ -3 , 4-ジヒドロ- 5H-ィミダゾ [4， 5-c]ピリジン- 5-ィル] ァセテ一ト
Figure imgf000185_0001
参考例 22と同様の方法で、 表題の化合物（121 mg)を合成した。
1 H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 7.42-7.35 (m, 1H)， 7.22-7.10 (m, 2H) , 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71-6.68 (m, 1H)， 6.63 (d, J = 7.2 Hz, 111) , 5.75 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.61 (d， J = 17.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H)， 4.21 (q, J = 7.2 H z, 2H)， 3.86-3.71 (ra, 1H)， 3.41-3.32 (m, 1H), 3.06—2.94 (m, 3H), 1.80-1.49 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI+) 544 (M++l, 100%).
参考例 24
tert -ブチル ((3R)-1- {3-（2-クロロべンジル）-5- [2- (2 -メ トキシフエエル) - 2-ォキ ソェチル] - 4-ォキソ -4, 5-ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4， 5-c]ピリジン- 2-ィル }ピベリジ ン -3 -ィル）力ルバメート
Figure imgf000185_0002
参考例 22と同様の方法で、 表題の化合物（86 mg)を合成した。
Έ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.95-7.89 (m, 1H)， 7.66-7.57 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H)， 7.20-7.11 (m, 2H), 7.05-6.95 (ra， 3H)， 6.74-6.69 (m, 1H)， 6.66 (d , J = 7.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5. 34 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.85-3.73 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H)， 3.08—2.95 (m, 3H), 1.83-1.55 (ra, 4H), 1.43 (s, 9H).
MS (ESI+) 606 (M++1, 100%).
参考例 25 .
tert-ブチル （（3R)- 1-{3- (2-クロ口べンジル）-5- [2_(3 -メ トキシフエニル） - 2 -ォキ ソェチル]- 4-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ— 3トトイミダゾ [4, 5-c]ピリジン -2-ィル }ピペリジ ン -3-ィル）力ルバメート
Figure imgf000186_0001
参考例 22と同様の方法で、 表題の化合物（71 tng)を合成した。
XH NMR (400 MHz, CDC13) 6 7.63—7.53 (m, 1H), 7.53-7.51 (ra, 1H)， 7.42-7.34
(ra, 2H), 7.23-7.10 (ra, 3H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74—6.69 (ra, 1H)， 6.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H)， 5.74 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 17.0 Hz, 1H)， 5.40 (s， 2H), 3.83 (s， 3H)， 3.83—3.72 (ra, 1H), 3.43—3.35 (m， 1H)， 3. 08-2.93 (ra, 3H)， 1.75—1.49 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
MS (ESI+) 606 (M++l, 100%) .
参考例 26
tert-プチル { (3R) - 1-[3 -（2-ク口口ベンジル） -5 -（1-メチル- 2 -ォキソ- 2-フエニルェ チル) -4 -ォキソ- 4, 5 -ジヒドロ - 3H-ィミダゾ [4, 5-c]ピリジン - 2-ィル]ピぺリジン- 3 -ィル }力ルバメート
Figure imgf000186_0002
参考例 22と同様の方法で、 表題の化合物（78 mg)を合成した。
麗 R (400 MHz, CDC13 ) δ 7.97-7.92 (m, 2H), 7.56—7.49 (m, (m， 3H), 7.28-7.18 (m， 1H), 7.17-7.09 (m, 1H) , 7.07-7.00 (m, 1H)， 6.67-6.
58 (m, 2H), 5.85-5.72 (m, 1H), 5.69-5.58 (m, 1H)， 4.99-4.88 (m， 1H), 3.82— 3.71 (ra, 1H), 3.41—3.31 (m, 1H), 3.04—2.93 (tn, 3H), 1.79—1.48 (m， 4H), 1.6 2-1.61 (m, 3H)， 1.42 (s, 9H).
MS (ESI+) 590 ( ++l, 100%).
参考例 27
tert -ブチル {(3R)- 1- [3-(2-ク口口ベンジル) -4-才キソ - 5- (2 -フエノキシェチル) - 4, 5 -ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4, 5 - c]ピリジン— 2 -イスレ]ピペリジン- 3 -ィル }カノレバメ― 卜
Figure imgf000187_0001
参考例 22と同様の方法で、 表題の化合物 (47 mg)を合成した。
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.42-7.35 (m， 1Η), 7.31-7.08 (ra, 5H), 6.95—6.88 (m, 1H), 6.86-6.78 (m, 2H), 6.70—6.63 (ra, 1H), 6.60—6.57 (m， 1H), 5.75 (d , J = 17.0 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 17.0 Hz, 1H)， 4.37-4.34 (m, 1H), 4.25-4.2 2 (ra, 2H) , 3.82-3.71 (m, 2H)， 3.41-3.32 (m, 1H)， 3.03-2.90 (ra, 3H), 1.78-1 .49 (m， 4H), 1.42 (s, 9H).
MS (ESI+) 578 (M++1, 100%) .
参考例 28
[2 - {(3R)- 3- [(tert -ブトキシカルボニル）ァミノ]ピぺリジン- 1 -ィル } -3- (2-ク口口 ベンジル） -4 -ォキソ -3， 4-ジヒドロ- 5H-ィミダゾ [4， 5-c]ピリジン- 5-ィル]酢酸
Figure imgf000187_0002
参考例 23の化合物（73 tng)をエタノール (2 mL)に溶かし、 1 N水酸ィ匕ナトリゥム 水溶液 (0.5 mL)を加えて、 80 °Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を 25 °Cに冷却し、減 圧濃縮した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えてクロ口ホルムで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮すること で表題の化合物（32 mg)を白色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 516 (M++1, 100%) .
参考例 29
tert-ブチル {(3R)- 1-[3-(2-ク口口ベンジル) -4-ォキソ 4， 5-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [ 4, 5-clピリジン - 2 -ィル]ピぺリジン- 3 -ィル}カルバメ一ト
Figure imgf000188_0001
HBoc
参考例 30の化合物（1.8 g)、 ジメチルァミン（40%水溶液、 17 mL)、ェタノ一ル（ 25 mL)の溶液をオートクレープ中、 80 °Cで 4時間攪拌した。反応混合物を 25 °Cに冷 却し、減圧濃縮後、得られた残渣をシリ力ゲノレ力ラムクロマトグラフィー (展開溶媒 ：酢酸ェチル)で精製し、 表題の化合物（1.3 g)を白色固体として得た。
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.42-7.38 (m， 1Η), 7.22-7.10 (m， 2H), 7.01 (d， J = 7.1 Hz, 1H)， 6.73-6.68 (m， 1H), 6.61 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 5.76 (d， J = 17.0 Hz, 1H), 5.62 (d， J = 17.0 Hz, 1H)， 3.83-3.72 (m, 1H) , 3.43-3.35 (m, 1H), 3.08-2.94 (m, 3H), 1.82—1.49 (m, 4H), 1.4 (s, 9H) .
MS (ESI+) 458 (M++l, 100%) .
参考例 30
tert-プチル ((3R)_1 - {5- (ァミノ力ルポ二ノレ） - 1 -（2-クロ口べンジル ) -4- [(トリメチ ルシリル）ェチニル] -1H -ィミダゾール— 2—イノレ}ピぺリジン- 3-ィル)カノレバメ一ト
Figure imgf000188_0002
窒素雰囲気下、参考例 31の化合物（368 mg), トリ ェチ ニル]シラン (382 mg)のァセトニトリル溶液 (3 mL)に塩化ビス（ベンゾニトリル)パラ ジゥム（II) (38 mg)を加えて 80 °Cで 3時間攪拌した。 反応混合物を 25 °Cに冷却し、 セライトろ過後、 ろ液をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（展開溶媒：へキサン /酢酸ェチル = 3/1〜1/1)で単離精製し、表題のィ匕合物 (257 rag)を白色固体として得 た。 '
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.40-7.34 (m, 1H) , 7.23-7.12 (m， 2H), 6.60-6.54 (ra， 1H), 5.65 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.81—3.70 ( m, 1H)， 3.40-3.32 (ra, 1H)， 2.91-2.78 (m， 3H)， 1.79-1.47 (m， 4H) , 1.42 (s, 9H), 0.27 (s， 9H).
MS (ESI+) 530 (M++1, 86%) ·
参考例 31
tert -プチル {(3R)- 1- [5 -（ァミノカルボ二ノレ) - 1— (2-ク口口べンジル） _4 -ョード- 1H -ィミダゾ一ル -2-ィノレ]ピぺリジン—3—ィル}カルバメ一ト
Figure imgf000189_0001
参考例 18の化合物（7.0 g)、 IN水酸化ナトリウム（20 mL)、 エタノール（50 mL )の溶液を 80 °Cで 1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を N， N—ジメチルホルム アミ ド（100 mL)に溶かし、 1 -ヒドロキシベンゾト リアゾール（3.1 g)、 1—ェチルー 3— （ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド ·塩酸塩（3.8 g)、 トリェチルァミ ン (8.8 mL),塩化アンモニゥム（1.2 g)を加え、 25°Cで 24時間撹拌した。 反応混合物 に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮し、 表題のィ匕合物 (6.54 g)を白色アモルファス として得た。
'Η NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.40-7.34 (m, 1H) , 7.22-7.13 (m, 2H)， 6.71-6.65 (m， 1H)， 5.58 (d, J = 17.0 Hz, 1H)， 5.51 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.80—3.71 ( m, 1H)， 3.31-3.23 (m, 1H)， 2.92—2.81 (m, 3H), 1.81—1.49 (m， 4H)， 1.42 (s, 88
9H).
MS (ESI+) 560 (M++l, 32%) .
参考例 32
tert-プチル {(3R)- 1 - [6-ァセチル- 3- (2 -ク口口ベンジル） -5-メチル -4-ォキソ -4， 5- ジヒドロー 3H -ィミダゾ [4， 5-c]ピリジン- 2-ィノレ]ピぺリジン- 3-ィル }カルバメ一ト
Figure imgf000190_0001
参考例 46の化合物（90 tng)のテトラヒドロフラン（2 mL)溶液を 0 °Cに冷却し、メ チルマグネシウムブロミド (0.68 mL)を滴下後、 0 °Cで攪拌した。 1時間後、 25でに 昇温し 2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和 塩化アンモェゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過 後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ カラムクロマトグラフィー (展開溶媒 ：へキサン/酢酸ェチル = 1/1)で精製し表題の化合物（53 mg)を白色アモルファスと して得た。
XH MR (400 MHz, CDC13) δ 7.42-7.36 (m, 1Η), 7.29 (s, 1H)， 7.24-7.11 (m， 2H), 6.70-6.62 (m, 1H)， 5.80 (d， J = 17.0 Hz, 1H)， 5.64 (d, J = 17.0 Hz, 1 H)， 3.84-3.72 (m, 1H)， 3.56 (s, 3H), 3.49—3.39 (m， 1H), 3.08—2.92 (m, 3H)，
2.61 (s， 3H), 1.83-1.48 (m， 4H), 1.43 (s， 9H).
MS (ESI+) 514 (M++1, 100%) .
参考例 33
tert -プチル {(3R)-1- [6-ベンゾィル- 3- (2-クロ口べンジノレ）- 5 -メチノレ- 4-ォキソ - 4 , 5-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4,5_c]ピリジン _2 -ィル]ピペリジン- 3 -ィル }力ルバメ一 卜
Figure imgf000190_0002
参考例 32と同様の方法で、 表題の化合物（53 mg)を合成した。 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.95-7.90 (m， 2H), 7.70-7.63 (ra, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H)， 7.44-7.38 (m, 1H)， 7,26—7.15 (m, 2H), 6.82 (s， 1H), 6.75-6.69 (m , 1H)， 5.82 (d， J = 17.0 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.57 (s， 3H)， 3.43-3.35 (tn, 1H), 3.07-2.94 (m, 3H)， 1.81-1.47 (m, 4H ), 1.42 (s, 9H).
MS (ESI+) 576 (M++l, 100%) .
参考例 34
tert-プチル （（3R)- 1- {3- (2-クロ口べンジノレ）- 6- [(3 -メ トキシフエ-ノレ）ァセチル] -5 -メチル- 4-ォキソ- 4, 5 -ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4, 5 - c]ピリジン - 2-ィル}ピぺリジ ン- 3 -ィル）力ルバメート
Figure imgf000191_0001
三塩化セリウム六水和物 （381 mg) を 140°Cで真空ポンプにより 3時間脱水■乾燥 させた。 0°Cでテトラヒドロフランに懸濁し、 3-メ トキシベンジルマグネシウムプロ ミド（1.0 M, 1.06 mL)を滴下した。 30分後、参考例 46の化合物（200 mg) のテトラ ヒドロフラン (2 mL)溶液を加え、 0 °Cで攪捧した。 1時間後、 25 °Cに昇温し 2時間撹 拌した。 反応混合物に水を加えて酢酸ェチノレで抽出し、 有機層を飽和塩化アンモニ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン/ 酢酸ェチル = 1/1)で精製し表題の化合物（121 mg)を白色アモルファスとして得た。 lE NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.41-7.38 (m, 1H), 7.28-7.15 (m， 4H)， 6.86-6.82 (ra, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.68—6.65 (m, 1H) , 5.79-5.60 (m， 2H), 4.82-4.80 (m, 1H), 4.15 (s, 2H)， 3.81-3.80 (m， 1H)， 3.79 (s， 3H), 3.49 (s, 3H), 3.44—3. 39 (m, 1H), 3.03—2.96 (m， 3H)， 1.80-1.76 (ra, 4H), 1.43 (s, 9H).
MS (ESI+) 620 (M++1, 100%) .
参考例 35
tert -プチル {(3R)-卜 [3- (2-クロ口べンジ /レ） -5 -メチノレ- 4-ォキソ -6- (フエニルァ セチル）-4, 5-ジヒドロ— 3H—ィミダゾ [4， 5-c]ピリジン- 2-ィル]ピペリジン- 3-ィノレ） 力ルバメート
Figure imgf000192_0001
参考例 34と同様の方法で、 表題の化合物（54 mg)を合成した。
丽 R (400 MHz, CDC13) δ 7.40-7.27 (m, 7H), 7.15-7. 14 (m， 2H), 6.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.80-5.59 (m, 2H)， 4.84-4.82 (m, 1H) , 4.19 (s， 2H) , 3.79-3. 75 (m, 1H)， 3.48 (s, 3H), 3.44—3.40 (m, 1H), 3.04—2.96 (ra, 3H), 1.80—1.75 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
MS (ESI+) 590 (M++1, 100%) .
参考例 36
tert -プチル {(3R)-1 - [3 -（2 -クロ口ベンジル） -6 -（3 -メ 卜キシベンゾィノレ） -5-メチ ル- 4 -ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ - 3H -ィミダゾ [4， 5-c]ピリジン— 2-ィノレ]ピぺリジン- 3 -ィ ノレ）カルバメート
Figure imgf000192_0002
参考例 34と同様の方法で、 表題の化合物 (91 mg)を合成した。
^腿 R (400 MHz, CDC13) δ 7.49-7.39 (m, 4H), 7.26-7.18 (m， 3H), 6.83 (s, 1 H) , 6.72 (d, J= 7.3 Hz, 1H)， 5.84-5.64 (m, 2H)， 4.86-4.84 (m, 1H) , 3.88 (s , 3H), 3.85-3.82 (ra, 1H)， 3.56 (s, 3H)， 3.42-3.39 (m, 1H) , 3.04—2.97 (m, 3 H), 1.79-1.74 (m， 4H)， 1.42 (s, 9H).
MS (ESI+) 606 (M++l, 100%) .
参考例 37
tert-ブチノレ {(3R)- 1- [3-（2-ク口口ベンジル) -6 -イソブチリノレ- 5-メチル- 4-ォキソ - 4, 5-ジヒドロ - 3H -ィミダゾ [4， 5-c]ピリジン- 2-ィル]ピぺリジン- 3 -ィノレ }力ルバメ ート 19
Figure imgf000193_0001
参考例 32と同様の方法で、 表題の化合物（10 mg)を合成した。
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.41-7.39 (m, 1Η)， 7.21—7.16 (in, 2Η)， 7.08 s, 1 Η)， 6.69 (d， J=7.2 Hz, 1H), 5.81—5.61 (m， 2H) , 4.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.8 1-3.71 (m, 1H)， 3.55 (s， 3H)， 3.41 (dd, J= 3.3 Hz, 8.2 Hz, 1H), 3.38—3.31 (ra, 1H), 3.04-2.96 (ra, 3H), 1.79—1.52 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.24—1.22 (ra， 6H).
MS (ESI+) 542 (M++l， 100%) .
参考例 38
tert-ブチル { (3R) -1- [3- (2 -ク口口ベンジル) - 5 -メチル- 6 -（1, 3—ォキサゾノレ- 5—ィノレ) -4-ォキソ - 4， 5-ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4， 5- c]ピリジン- 2-ィノレ]ピぺリジン- 3 -ィル } 力ルバメート
Figure imgf000193_0002
参考例 39の化合物 (70 rag)のメタノール溶液に炭酸力リゥム（21 rag)、 p -トルェ ンスルホュルメチルイソシァエド（30 tng)を加えて、 4時間加熱還流した。 反応混合 物を 25 °Cに冷却し、減圧濃縮後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機相を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し、表題の化合物（60 mg)を無 色ァモルファスとして得た。
丽 R (400 MHz, CDC13) δ 8.03 (s， 1H)， 7. 3-7.36 (m， 1H)， 7.25-7.13 (m,
2H)， 6.86 (s, 1H), 6,75—6.68 (m, 1H)， 5.79 (d, J = 17 Hz, 1H)， 5.64 (d， 17 Hz, 1H), 3.85—3.74 (ra, 1H)， 3.54 (s, 3H), 3.45—3.35 (ra, 1H)， 3.08—2.95 (m
, 3H), 1.83—1.52 (ra, 4H)， 1.43 (s， 9H).
MS (ESI+) 539 (M++l, 100%) . 参考例 39
tert-ブチル { (3R) _1— [3— (2 -ク口口ベンジル） - 6-ホルミル- 5 -メチル— 4ーォキソ- 4， 5— ジヒドロ -3H -ィミダゾ [4， 5 - c]ピリジン- 2 -ィル]ピぺリジン- 3-ィノレ }力ルバメート
Figure imgf000194_0001
参考例 64の化合物（300 mg)のクロ口ホルム溶液に酸化マンガン（IV) (210 mg)を 加え、 50°Cで 6時間攪拌した後、室温で 16時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過 し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン /酢酸ェチル =1/1)で精製し、 表題の化合物 (262 mg)を白色固体として得た。
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.55 (s， 1Η)， 7.45—7.38 (m, 1Η), 7.27-7.13 (m, 3H)， 6.70—6.63 (m, 1H), 5.82 (d, J = 17 Hz, 1H)， 5.65 (d， J = 17 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82-3.72 (m， 1H)， 3.50-3.41 (m, 1H), 3.12—2.94 (ra, 3H)， 1.8 6-1.45 (ra, 4H), 1.43 (s, 9H).
MS (ESI+) 500 (M++l, 100%) .
参考例 40
メチル 2- { (3R) -3- [ (tert-プトキシカルボニル)ァミノ]ピペリジン -1 -ィル}- 3 - (2 - ク口口べンジル) - 5, 7 -ジメチノレ- 4 -ォキソ -4， 5-ジヒドロ -3H-ィミダゾ [4, 5 - c]ピリジ ン- 6-カルポキシレート
Figure imgf000194_0002
参考例 4 1の化合物（1.0 g)、l， 8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7—ゥンデセン（532 /xL )のトルエン（20 mL)溶液を Dean— Stark装置を用いて 10時間加熱還流し、水を共沸除 去した。反応混合物を 25 °Cに冷却し、減圧濃縮後、水を加えて酢酸ェチルで抽出し た。 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮した 。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/1)を用 いて精製し、 表題の化合物（310 mg)を無色アモルファスとして得た。 LH N R (400 MHz, CDC13) δ 7.40-7.37 (m, 1H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.68—6.60 (m, 1H)， 5.73 (d， J = 17 Hz, 1H), 5.60 (d， J = 17 Hz), 3.98 (s, 3H), 3.81 —3.71 (m, 1H), 3.49 (s， 3H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.28—3.19 (m, 1H) , 3.10—2. 95 (m, 2H)， 2.34 (s, 3H), 1.78—1.60 (m, 3H)， 1.52—1.43 (ra, 1H) , 1.42 (s， 9 H).
MS (ESI+) 544 (M++l， 100%) .
参考例 41
メチル N - {[4 -ァセチル _2 - {(3R)- 3 - [(tert-ブトキシカルポ二ル）ァミノ]ピぺリジン - 1-ィル卜 1 -（2 -クロロベンジル) -: LH-ィミダゾル- 5 -ィノレ]力ルポ二ル} - N -メチルダリ シネート
Figure imgf000195_0001
参考例 42の化合物（2.2 g)、 IN水酸化ナトリゥム水溶液（10 mL)、 エタノール (2 0 ml)の混合溶液を 80°Cで 2時間攪抨した。 反応溶液を 25°Cに冷却後、 飽和塩化アン モニゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機^ ¾を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を N， N—ジメチル ホルムアミド（45 mL)に溶かし、 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾール（1.1 g)、 1ーェ チルー 3— （ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド■塩酸塩（1.3 g)、 トリェチ ルァミン（3.2 mL)、 サルコシンメチルエステル塩酸塩 （1-0 g)を加え、 25 °Cで 20 時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機相を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥、 ろ過後、 減 圧濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 1/1→1/3)を用いて精製し、 表題の化合物（1.0 g)を無色アモルファスとして得た
MS (ESI+) 562 (M++l， 60%) .
参考例 42
ェチル 4-ァセチル- 2- {(3R)_3- [(tert-ブトキシカルボ二ノレ）アミノ]ピぺリジン- 1- ィル }- 1 -（2 -ク口口べンジノレ)- 1H-ィミダゾーノレ- 5 -カルボキシレート
Figure imgf000196_0001
窒素雰囲気下、 参考例 18の化合物（4.7 g)のァセトェトリル (40 mL)溶液にトリ ブチル（1-エトキシビニル）スズ（4.0 mL)、 ジク口口ビス（ベンゾニトリノレ）パラジゥ ム（Π)(460 mg)を加えて、 80°Cで 9時間攪拌した。 反応混合物を 25 °Cに冷却し、 セ ライトろ過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサ ン /酢酸ェチル = 2/1→1/1)を用いて精製し、 褐色アモルファス（2.5 g)を得た。 こ の化合物に 5%硫酸水素力リゥム水溶液（50 mL)、テトラヒドロフラン（50 mL)を加え て、 25°Cで 110時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて 、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を飽和贪塩水で洗浄し、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮し、 表題の化合物（2.2 g)を無色アモルファスとして得た。
:H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.39—7.37 (m， 1Η), 7.25—7.16 (m, 2H), 6.72—6.70
(m, 1H)， 5.33 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80-3.72 (tn, III) , 3.32 - 3.22 (m, 1H), 3.04—2,87 (ra， 3H)， 2.59 (s， 3H) , 1.80—1.46 (m, 4H), 1.52 (s,
9H)， 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI+) 505 (M++l， 29%) .
参考例 43
tert -プチノレ {(3R) - 1- [3- (2 -ク口口ベンジル) -5， 7 -ジメチノレ- 4-ォキソ一 4, 5-ジヒドロ - 3H -ィミダゾ [4， 5- c]ピリジン - 2-ィル]ピぺリジン- 3-ィノレ }カルバメ一ト
Figure imgf000196_0002
参考例 44の化合物（28 mg)、 炭酸カリウム（22 mg)、 ヨウ化メチノレ（8 の N， N—ジメチルホルムアミド（1 mL)を加えて、 室温で 12時間攪拌した。 反応混合物に 水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 有機相を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル)で精製し、表題の化合物（15 mg)を淡黄色アモルファス として得た
MS (ESI+) 486 (M++1, 100%) .
参考例 44
tert -ブチル {(3R) - 1- [3- (2-ク口口ベンジル） -7-メチル -4-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- 3H -ィミダゾ [4, 5- c]ピリジン- 2-ィル]ピぺリジン - 3 -ィル }カルバメ一ト
Figure imgf000197_0001
窒素雰囲気下、参考例 45の化合物（100 mg)の N， N—ジメチルホル アミ ド（2 mL)に醉酸パラジウム（Π) (3.8 mg)、 トリフエ-ルホスフィン（13 tng)、 酢酸力リウ ム（67 mg)、テトラプチルァンモニゥムプロミド（55 rag)を加えて、 80でで4時間攪拌 した。 反応混合物を 25°Cに冷却後、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 有機相を水 、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮後、 得られた残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 表題 化合物（40 rag)を淡黄色ァモルファスとして得た。
MR (400 MHz, CDC13) δ 7. 2-7.35 (m, 1Η), 7.22-7.10 (m, 2H), 6.83-6.75
(s, 1H), 6.73—6.66 (m, 1H), 5.73 (d， J = 17.0 Hz, 1H)， 5.62 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.81-3.71 (in, 1H)， 3.41—3.32 (m， 1H), 3.28—3.17 (m, 1H)， 3.11-2.9 7 (m, 2H)， 2.30 (s, 3H), 1.77-1.38 (ra, 4H) , 1.44 (s， 9H).
MS (ESI+) 472 (M++l， 100%) .
参考例 45
tert-ブチル {(3R)-1- [5 - [(ァリルアミノ）カルボニル] -卜（2-クロ口べンジノレ）- 4 -ョ 一ド- 1H-ィミダゾル- 2 -ィル]ピぺリジン - 3-ィル }カルバメート
Figure imgf000197_0002
参考例 173の化合物（1.5 g)、N，N-ビス（2-ォキソ -3-ォキサゾリジニル)-ホスフ ィン酸クロリ ド（1.0 g)、 トリェチルァミン（1.3 mL)のジクロロメタン（25 mし)にァ リルアミン（260 xL)を加えて 25°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物に水を加えてクロ 口ホルムで抽出し、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後 、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェ チル = 1/1)を用いて精製し、 表題の化合物（1.0 g)を褐色アモルファスとして得た
'Η MR (400 MHz, CDC13) δ 7.38—7.31 (m, 1H), 7.23—7.13 (m， 2H)， 6.79-6.69 (m, 1H)， 5.88-5.75 (m， 1H), 5.55—5.40 (m, 2H), 5.21—5.08 (in, 2H)， 3.96-3. 90 (m， 2H)， 3.80-3.68 (ra， 1H), 3.40—3.28 (m, 1H), 2.95-2.79 (m, 3H), 1.80— 1.45 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
MS (ESI+) 600 (M++l, 70%) . 参考例 46
tert-ブチル [(3R)- 1_(3- (2-クロ口ベンジル） - 6- {[メ トキシ（メチル）ァミノ]カルボ 二ル} -5-メチル- 4-ォキソ- 4, 5 -ジヒドロ -3H -ィミダゾ [4， 5- c]ピリジン— 2 -ィノレ）ピぺ リジン- 3-ィノレ]カルバメ一ト
Figure imgf000198_0001
参考例 47の化合物（456 mg)の N， N—ジメチルホルムアミド（10 mL)溶液に 1 - ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（251 tng)、 1—ェチルー 3— (ジメチノレアミノプロ ピル） カルポジィミ ド■塩酸塩（316 tng)、 トリェチルァミン（0.73 mL)、 N, 0-ジメチ ルヒドロキシルァミン塩酸塩（160 mg)を加えて 25°Cで 24時間撹拌した。 反応混合物 に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1/1〜0/1)で精製し表題の化合物（197 mg) を白色アモルファスとして得た。
XH NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 7.42-7.36 (m, 1Η), 7.24-7.12 (ra, 2H)， 6.71—6.65 (m，. 1H), 6.65 (s， 1H)， 5.77 (d, J = 17.0 Hz, 1H)， 5.62 (d, J = 17.0 Hz, 1 H), 3.85-3.73 (m， 1H)， 3.61 (brs, 3H), 3.50 (s， 3H)， 3.46-3.38 (m, 1H), 3. 36 (s, 3H), 3.07—2.95 (m, 3H), 1.80—1.49 (m， 4H), 1.42 (s， 9H).
MS (ESI+) 559 (M++l, 55%) .
参考例 47
2 - { (3R) -3- [ (tert -ブトキシカルポ二ノレ）ァミノ]ピぺリジン十ィル} - 3 - (2-クロ口べ ンジル）-5 -メチル -4-ォキソ -4， 5 -ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4, 5- c]ピリジン- 6-力 Z ポ ン酸
Figure imgf000199_0001
参考例 1 3の化合物 (970 mg)、 1 N水酸化ナトリウム（4 mL)、 ェタノール（1。 raL )の溶液を 80 °Cで 1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮することで表題の化合物 (920 mg)を白色固体と して得た。
MS (ESI+) 516 (M++1, 100%) .
参考例 48
ェチル 2_{ (3R)- 3-[ (tert-ブトキシカルボニル)ァミノ]ピペリジン- 1-ィル } - 3— (2- ク口口べンジル )_4 -ォキソ -4, 5-ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4， 5 - c]ピリジン- 6-力ノレボキ シレート
Figure imgf000199_0002
参考例 16と同様の方法で、 表題の化合物（17 mg)を合成した。
MS (ESI+) 530 (M++1, 27%) .
参考例 49
ィソプロピル 2 - { (3R)-3-[ (tert -プトキシカルボニル）ァミノ]ピペリジン - 1 -^ Tノレ) - 3 -（2-クロロベンジル） -4-ォキソ -4, 5 -ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4, 5- c]ピリジンー6 - 力ノレボキシレート
Figure imgf000200_0001
参考例 16と同様の方法で、 表題の化合物（50 rag)を合成した。
醒 R (400 MHz, CDC13) δ 7.44 (s， 1H)， 7.42-7.38 (ra， 1H)， 7.24-7.12 (m, 2H)， 6.73-6.68 (m, 1H)， 5.80 (d， J = 17.0 Hz, 1H), 5.65 (d， J = 17.0 Hz, 1H )， 5.30-5.20 (m, 1H)， 3.83-3.72 (m, 1H), 3.45-3.35 (m， 1H), 3.08—2.92 (m, 3H), 1.82-1.45 (m, 4H), 1.43 (s， 9H)， 1.39(s, 3H), 1.37 (s， 3H).
MS (ESI+) 544 (M++1, 44%) .
参考例 50
ベンジル 2- {(3R)_3- [(tert -ブトキシカルボニル）ァミノ]ピぺリジン -1-ィル }-3 - (2-ク口口ベンジル） - 4 -ォキソ -4, 5 -ジヒドロ -3H-ィミダゾ [4， 5-c]ピリジン- 6 -カル ボキシレート
Figure imgf000200_0002
参考例 16と同様の方法で、 表題の化合物（55 mg)を合成した。
M-I醒 (400 MHz, CDCI3) δ 7.50 (s, 1H)， 7.45-7.32 (m, 6H)， 7.25—7.12 (m, 2H)， 6.72-6.68 (ra, 1H)， 5.80 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.0 Hz, 1 H)， 5.38 (s, 2H), 3.82-3.70 (m, 1H)， 3.45—3.35 (m, 1H)， 3.08-2.95 (m, 3H),
1.82-1. 9 (m, 4H), 1.42 (s， 9H).
MS (ESI+) 592 (M++1, 67%) .
参考例 51
tert-ブチル {(31 -1-[6-(ァミノカルボ二ル）- 3 -（2 -ク口口ベンジル) -4—ォキソ - 4， 5 -ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4， 5-c]ピリジン- 2-ィル]ピペリジン- 3-イノレ}カルバメ一
Figure imgf000201_0001
参考例 47の化合物（150 mg)を N, N—ジメチルホルムアミド（3 mL)に溶かし、 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾール（55 mg)、 1ーェチルー 3一 （ジメチルァミノプロ ピル） カルボジィミ ド ·塩酸塩（69 mg)、 トリェチルァミン（0.18 mL)、 塩化アンモ ニゥム（21 rag)を加え、 25 °Cで 13時間撹拌した。 反応混合物に水を加えて酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過 後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ：クロ口ホルム/メタノール = 10/1)で精製し、 表題の化合物 (83 tng)を淡黄色ァモ ルファスとして得た。
NMR (400 MHz, CDC13) δ 7. 6-7.38 (m, 1Η)， 7.29-7.15 (m， 3Η)， 6.79-6.71 (m, 1Η), 5.75 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.61 (d， J = 17.0 Hz, 1H), 3.87-3. 73 (m, 1H), 3.51-3.39 (m， 1H)， 3.11-2.94 (m, 3H), 1.86-1.50 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
MS (ESI+) 501 (M++l， 50%) .
参考例 52
tert -プチル { (3R) -1- [6- (ァミノカルボニル) _3 -（2-ク口口べンジノレ） -5 -メチノレ- 4- ォキソ -4, 5 -ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4， 5 - c]ピリジン -2 -ィル]ピペリジン- 3-イノレ}力 ルバメート
Figure imgf000201_0002
参考例 51と同様の方法で、 表題の化合物 (85 mg)を合成した。
MS (ESI+) 515 (M++1, 100%) .
参考例 53
tert -プチノレ ((3R)- 1 - {3_(2 -ク口口べンジル）-6 - [(ジメチルァミノ）カルボ二ゾレ] - 4 -ォキソ- 4, 5-ジヒドロ - 3H -ィミダゾ [4， 5 - c]ピリジン - 2 -ィル}ピぺリジン - 3-ィノレ） カルバメ
Figure imgf000202_0001
参考例 17の化合物 (28 mg)のジクロロメタン（1 mL)溶液に N, N -ビス (2 -ォキソ- 3 -ォキサゾリジニル)-ホスフィン酸クロリ ド（21 mg)、 トリェチルァミン（29 μϋ、 ジメチルァミン塩酸塩 (7, 8 rag)を加えて 25°Cで 2時間撹拌した。反応後、反応混合物 に水を加えてクロロホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマ トグラフィー (展開溶媒：クロ口ホルム/メタノール = 10/1)を用いて単離精製し、麦 題の化合物（16 mg)を白色アモルファスとして得た。
LH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.42-7.38 (m, 1Η)， 7.25—7.13 (m, 2Η), 6.87 (s， 1H), 6.79-6.7 l(m, 1H), 5.79 (d, J = 17.0 Hz, 1H)， 5.64 (d, J = 17.0 Hz, 1H ), 3.84-3.71 (m, 1H), 3.49-3.39 (m， 1H), 3.20 (tn, 6H)， 3.10-2.91 (m， 3H)， 1.83 - 1.50 (m， 4H)， 1.43 (s， 9H).
MS (ESI+) 529 (M++1, 44%) .
参考例 54
tert-ブチル （（3R) -1- {3- (2 -クロ口ベンジル) -6- [(ジメチルァミノ）力ルポニル] -5 -メチル- 4 -ォキソ -4, 5 -ジヒドロ- 3H -イミダゾ [4， 5 - c]ピリジン- 2 -ィル }ピペリジン一
Figure imgf000202_0002
参考例 53の化合物（11 mg)の N， N—ジメチルホルムアミ ド（0.5 mL)溶液に炭酸 カリゥム（3 mg), ヨウ化メチル (4 / L)を加えて 25°Cで 13時間撹拌した。反応後、反 応混合物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮することで表題の化合物（11 mg)を淡黄 色ァモノレファスとして得た。 2 0
MS (ESI+) 543 (M++l， 62%) .
参考例 5 5
メチル 2- { (3R) - 3- [ (tert-ブトキシカルボエル）ァミノ]ピペリジン- 1-ィル }— 3 -（2- ク口口- 5 -フルォロベンジノレ）- 4-ォキソ -4, 5 -ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4, 5- c]ピリジン - 6-カルボキシレート
Boc
Figure imgf000203_0001
参考例 1 6と同様の方法を用いて、 表題の化合物 (265 mg)を合成した。
MS (ESI+) 534 (M+ +l, 75%) .
参考例 5 6
2- { (3R) - 3- [ (tert -ブトキシカルボニル）ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル } - 3 -（2 -クロロ- 5-フルォロベンジル） -4-ォキソ -4， 5-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4, 5- c]ピリジン— 6-カル ボン酸
Figure imgf000203_0002
参考例 1 7と同様の方法を用いて、 表題の化合物 (907 mg)を合成した。
MS (ESI+) 520 (M+ +1, 58%) .
参考例 5 7
メチル 2- { (3R) -3_ [ (tert -ブトキシカルボニル）ァミノ]ピペリジン- 1-ィル } -3- (3- メチルプト- 2 -ェン- 1 -ィノレ) - 4 -ォキソ -4， 5 -ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4， 5- c]ピリジン- 6 -力ノレボキシレート
Figure imgf000203_0003
参考例 1 7と同様の方法を用いて、 続いて参考例 1 6と同様の方法を用いて、 表 題の化合物（680 mg)を合成した。
MS (ESI+) 460 (M+ +l， 38%) .
参考例 5 8
ェチル 2- { (3R) - 3 - [ (tert -ブトキシカルボエル）ァミノ]ピペリジン- 1 -ィル } - 1 -（2- ク口口- 5-フルォ口ベンジノレ） -4-ョ一ド- 1H-ィミダゾール- 5-カルポキシレート
Figure imgf000204_0001
参考例 1 8と同様の方法を用いて、 表題の化合物（3. 3 g)を合成した。
MS (ESI+) 607 (M++l, 30%) .
参考例 5 9
ェチル 2- { (3R) -3 - [ (tert -ブトキシカルボ-ル）ァミノ]ピペリジン -1-ィノレ } -4-ョ一 ド- 1 -（3 -メチルブト- 2-ェン- 1 -ィル） - 1H-ィミダゾール -5-カルポキシレート
Figure imgf000204_0002
参考例 1 8と同様の方法を用いて、 表題の化合物 (2. 8 g)を合成した。
MS (ESI+) 533 (M++1, 33%) .
参考例 6 0
ェチル 4-アミノ- 2- { (3R) - 3- [ (tert -ブトキシカルボエル）ァミノ]ピぺリジン- 1 -ィ ノレ）— 1— (2—ク口口— 5—フノレオ口べンジノレ）一 1H -ィ ミダゾーノレ- 5 -力ノレボキシレート
Figure imgf000204_0003
テトラヒドロフラン（260 raL)に室温で水素化ナトリウム（60°ん 1. 42 g)を加え、 3 0分間撹拌した。反応液にェチル N-[ (E) - { (3R) - 3- [ (tert-ブトキシカルボニル)アミ ノ]ピペリジン- 1-ィル } (シァノィミノ）メチノレ]- N- (2-ク口口- 5 -フルォロベンジル） グリシネート （19.5 g) のテトラヒドロフラン溶液（110 mL)を 0 °Cで加え、 室温で 2 時間撹拌した。 反応液を 0 °Cに冷却し、 水 (2.0 mL)を注意深く加え、 次いで飽和塩 化アンモニゥム水溶液（10 mL)を加えた。反応液を減圧濃縮し、残渣に水および炭酸 力リゥムを加え、溶液をアルカリ性とし、酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせた有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後、 ろ液を減圧濃縮することで、 表題の化 合物の粗生成物 （19.5 g) を得た。
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.33 (dd, J =5.0， 8.7 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 3. 0， 8.4 Hz, 1H), 6.54-6.52 (m, 1H), 5.21 (s, 2H)， 5.12-4.97 (m， 3H)， 4.15-4 .10 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 3.2, 12.1 Hz, 1H), 2.99-2.91 (m, 1H)， 2.90-2.82 (ra， 2H)， 1.79—1.51 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.10-1.05 (m ， 3H).
MS (ESI+) 496 (M++l, 100%) .
参考例 61
ェチル 4 -ァミノ - 2-{ (3R) - 3 - [ (tert -ブトキシカノレポ二ノレ)ァミノ]ピペリジン- 1-ィ ル} - 1 -（3 -メチルブト- 2 -ェン- 1-ィノレ）- 1H -ィミダゾール- 5 -カルボキシレート
Figure imgf000205_0001
テトラヒドロフラン（130 mL)に室温で水素化ナトリウム（1· 24 g, 60%油性）を加え 、 30分間撹拌した。 反応液にェチル N- [(E)- {(3R)- 3- [(tert -ブトキシカルボニル） ァミノ]ピペリジン- 1 -ィル } (シァノィミノ）メチル] - N- (3-メチルブト- 2 -ェン _1 -ィ ル）グリシネート （8.69 g) のテトラヒドロフラン溶液（50 mL)を 0 °Cで加え、 室温 で 2時間撹拌した。 反応液を 0°Cに冷却し、 水（1.0 raL)を注意深く加え、 次いで飽和 塩化アンモニゥム水溶液 (5 mL)を加えた。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水おょぴ炭 酸力リゥムを加え、溶液をアルカリ性とし、酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせた有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後、 ろ液を減圧濃縮することで、 表題の 化合物の粗生成物 （8.71 g) を得た。
NMR (300 MHz, CDC13 ) δ 5.24-5.21 (m， 1H), 5.06-4.96 (m， 1H), 4,92—4.82 (m， 2H), 4.57-4.55 (m, 2H), 4.27 (q， J = 7.1 Hz, 2H), 3.81—3.79 (m, 1H), 3.33-3.30 (m， 1H)， 3.06-2.05 (m, 1H)， 3.00—2.98 (ra, 1H) , 2.88 (dd, J = 6.8 ， 12.0 Hz, 1H)， 1.84-1.78 (m, 2H)， 1.81 - 1.40 (m， 2H), 1.73 (s, 3H), 1.70 ( s, 3H), 1.44 (s， 9H)， 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 422 (M++l， 100%) .
参考例 62
ェチル N- [ (E) - { (3R) - 3-[ (ter-ブトキシカルボニル）ァミノ]ピペリジン - 1 -ィル} ( シァノィミノ）メチノレ] - N-(2-ク口口- 5 -フルォロベンジル）グリシネート
Figure imgf000206_0001
ェチル N - [ (E) - { (3R) -3- [ (tert -ブトキシカルボ二ノレ)ァミノ]ピペリジン- 1 -ィノレ） (シァノィミノ）メチル]グリシネート (23.4 g) のァセトニトリル溶液 (133 mL) に 、 2—クロ口一 5—フルオローべンジルプロミド (21.9 g) 、 炭酸カリウム (27.6 g) を室温で加え一晚撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 2 /1〜2/3) で精製して、 表題の化合物 （19.9 g) を得た。
^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.37 (dd, J = 5.0, 8.8 Hz, 1H)， 7.08 - 7.06， （m， 1H), 7.01 (dt， J = 2.9, 8.3 Hz, 1H), 4.88-4.68 (m, 1H), 4.62-4.53 (ra, 2H)， 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03—3.89 (m, 2H), 3.74—3.70 (m， 2H), 3.59—3.51 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.22—3.14 (ra, 1H), 1.95-1.71 (m， 2H)， 1.71 1. 66 (m, 1H), 1.59-1.56 (m, 1H)， 1.43 (s, 9H)， 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+) 496 (M++1, 52%).
参考例 63
ェチル N - [(E)- {(3R)- 3 - [(tert -ブトキシカルボ-ノレ）ァミノ]ピぺリジン- 1-イノレ} ( シァノィミノ）メチル]一 N— (3-メチルブト -2 -ェン- 1 -ィル）グリシネ一ト
Figure imgf000206_0002
ェチル N- [ (E) - { (3R) -3 - [ (tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]ピペリジン -1-ィル} (シァノィミノ）メチル]グリシネート (12.0 g) のァセトニトリル溶液 (68 mL) に 、 1一プロモー 3—メチルー 2—ブテン （7.59 g) 、 炭酸カリウム （14.1 ) を室 温で加え一 1¾撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 2/1〜1/ 2) で精製して、 表題の化合物 （8.89 g) を得た。
MR (300 MHz, CDC13) δ 5.18-5.14 (m, 1Η), 4.81 (brs, 1H)， 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H)， 3.91-3.89 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 2H)， 3.55—3.5 0 (m, 1H)， 3.40-3.30 (m, 1H), 3.20-3.15 (m， 1H), 1.94—1.86 (m， 2H)， 1.74 ( s, 3H)， 1.64 (s, 3H), 1.81—1.40 (m， 2H)， 1.44 (s， 9H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz ， 3H).
MS (ESI+) 422 (M++1, 39%).
参考例 64
tert -プチノレ {(3R)- 1- [3- (2-クロ口ベンジル） - 6- (ヒ ドロキシメチル） -5 -メチル- 4 - 才キソ - 4, 5-ジヒ ドロ- 3H -ィミダゾ [4， 5-c]ピリジン- 2-ィル]ピペリジン- 3 -ィル }力 ルバメート
Figure imgf000207_0001
参考例 47の化合物 (2.11 g)、 トリェチルァミン（0.68 mL)のテトラヒ ドロフラン (20 mL)溶液を 0°Cに冷却し、 クロロ炭酸ィソプロピル (0.68 mL)を滴下して 0 °Cで 1 時間撹拌した。 生じた沈殿をろ別し、 テトラヒドロフランで洗浄後、 ろ液を 0°Cに冷 却して水素化ホウ素ナトリウム（309 rag)の水溶液 (2 mL)を滴下し、 0 °Cで 30分撹拌 した。 反応後、 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮 した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン / 酢酸ェチル = 1/1〜クロ口ホルム/メタノール = 10八）により精製することで表題の 化合物（1.9 g)を白色アモルファスとして得た。
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.42-7.35 (m, 1H)， 7.22—7.08 (m, 2H), 6.65—6.58 (m, 1H), 6.56(s, 1H), 5.74 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 17.0 Hz, 1H ), 4.61(s, 2H), 3.82—3.72 (m, 1H), 3.65 (s， 3H), 3.44—3,32 (ra, 1H)， 3.06—2 .90 (m, 3H), 1.81-1.50 (m, 4H), 1.42 (s， 9H).
MS (ESI+) 502 (M++l, 100%) .
参考例 65
2 - {(3R)- 3 - [(tert-プトキシカルポニル）ァミノ]ピペリジン- 1 -イノレ} -3- (3 -メチルプ ト- 2-ェン-卜ィル) -4-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- 3H-ィミダゾ [4， 5- c]ピリジン- 6-力ルポ ン酸
Figure imgf000208_0001
参考例 47と同様の方法で、 表題の化合物（590 rag)を合成した。
lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.63 (s, 1Η)， 5.44-5.37 (m, 1Η), 5.05-4.94 (m， 2H), 3.94-3.80 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.33—3.05 (m, 3H), 1.97—1.65 (m,
4H), 1.81 (s， 3H), 1.75 (s， 3H)， 1.44 (s， 9H).
MS (ESI+) 446 (M++l, 35%) .
参考例 66
tert-プチル {(3R)- 1- [3- (2-クロ口ベンジル) - 5- (3-メ トキシフエ二ル）- 4-ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ- 3H -ィミダゾ [4， 5- c]ピリジン -2-ィル]ピぺリジン- 3 -ィル }カノレバメ一 卜
Figure imgf000208_0002
HBoc
窒素雰囲気下、 参考例 29の化合物（100 mg)と 3-メ トキシフエ二ルポロン酸 (66 mg)のジクロロメタン（5 mL)溶液にモレキユラ一シーブ 4A (400 tng、和光純薬）、 トリ ェチルァミン（59 μ L)、酢酸銅 (80 mg)を加え 21時間室温で撹拌した。反応液をセラ イトろ過し、 クロ口ホルムで洗浄後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1/1〜0/1)で精 製することで表題の化合物 （43 mg) を得た。 XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.39—7.28 (m， 2H), 7.21-7.09 (m， 3H), 6.97—6.87 (m, 3H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H)， 5.78 (d， J = 17.0 H z, 1H)， 5.63 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.84-3.73 (ra, 1H), 3.81 (s， 3H), 3.46-3 .36 (m, 1H)， 3.06-2.94 (ra, 3H)， 1.81— 1.49 (m, 4H), 1.43 (s， 9H).
MS (ESI+) 564 (M++l， 100%) .
参考例 67
tert-プチノレ {(3R)-1- [3_(2-ク口口べンジノレ）- 5_ (3-フルオロフェ-ル）-4-ォキソ - 4, 5-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4, 5- c]ピリジン- 2 -ィル]ピペリジン- 3 -ィル }カノレバメ一 卜
Figure imgf000209_0001
参考例 66と同様の方法で表題の化合物（36 mg)を合成した。
XH NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 7.49-7.32 (m, 2H), 7.20-7.02 (m, 6H), 6.77—6.73 (m, 1H), 6.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.85-3.70 (m, 1H)， 3.45-3.36 (m， 1H), 3.07—2.92 (ra, 3H)， 1 .80—1.52 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
MS (ESI+) 552 (M++l, 100%) .
参考例 68
tert-プチノレ {(3R)_1- [3 -（2_クロ口ベンジル) -4 -ォキソ -5-フエ二ル- 4， 5-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4, 5-c]ピリジン -2 -ィル]ピぺリジン- 3-ィノレ }カルバメ一ト
Figure imgf000209_0002
参考例 66と同様の方法で表題の化合物 (73 mg)を合成した。
匪 R (400 MHz, CDC13) δ 7.48-7.41 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.24-7.10 (m， 3H), 6.80—6.72 (m， 1H), 6.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.78 (d， J = 17.0 H z， 1H), 5.63 (d， J = 17.0 Hz, 1H)， 3.85—3.74 (m, 1H)， 3.48—3.38 (m， 1H)， 3 .10-2.95 (m, 3H), 1.82—1.57 (m, 3H)， 1.43(s, 9H), 0.91—0.73 (m， 1H).
MS (ESI+) 534 (M++l, 100%) .
参考例 69
tert-ブチル {(3R)- 1- [3- (2-ク口口ベンジル） -5 -（4-フルオロフェニル）-4-ォキソ- 4, 5-ジヒドロ -3H-ィミダゾ [4， 5 - c]ピリジン- 2—ィノレ]ピぺリジン - 3 -ィル}カルバメ一 卜
Figure imgf000210_0001
参考例 66と同様の方法で表題の化合物（58 rag)を合成した。
LH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.40-7.33 (m, 3Η)， 7.18-7.11 (m, 5Η), 6.77—6.71 (m, 1H), 6.69 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 5.76 (d, J = 17.0 Hz, 1H)， 5.61 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.48-3.40 (m， 1H)， 3.08—3.01 (m， 3H), 1 .77-1.64 (m, 3H)， 1.42 (s， 9H), 0.85-0.80 (m, 1H).
MS (ESI+) 552 (M++l, 100%) .
参考例 70
tert-ブチル { (3R) - 1 - [3- (2 -ク口口べンジノレ) - 5 -メチル- 4 -ォキソ- 6 -(フエノキシメ チル )-4， 5-ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4, 5-c]ピリジン -2-ィル]ピぺリジン- 3 -ィル }カル バメート
Figure imgf000210_0002
参考例 73の化合物（100 mg)、 炭酸セシウム（163 rag) フエノ一ノレ（25 mL)の N， N—ジメチルホルムアミド (3 mL)溶液を 25 °Cで 16時間撹拌した。反応後、反応混合 物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和贪塩水で洗浄し、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 1/1)により精製することで表題の化合 物（71 mg)を白色アモルファスとして得た。 T/JP2004/017828
209
MS (ESI+) 578 (M++l， 100%) .
参考例 71
tert -プチル （（3R) - 1- {3- (2 -クロ口べンジノレ） - 6- [(3-メ トキシフエノキシ）メチノレ] -5-メチル -4 -ォキソ- 4， 5 -ジヒ ドロ - 3H-ィミダゾ [4, 5 - c]ピリジン - 2 -ィノレ }ピぺリジ ンー 3-ィノレ）力ルバメート
Figure imgf000211_0001
参考例 70と同様の方法で、表題の化合物 (57 mg)を白色ァモルファスとして得た
NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.43-7.37 (m， 1H), 7.26—7.15 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.74 - 6.68 (m， 1H), 6.60—6.50 (m, 3H)， 5.78 (d， J = 17.0 Hz, 1H), 5.63 (d， J = 17.0 Hz, 1H), 5.00 (s， 2H), 3.80 (s, 3H)， 3.80—3.72 (m, 1H) , 3.62 ( s， 3H)， 3.40-3.37 (m, 1H), 3.02-2.89 (ra， 3H), 1.76-1.67 (m， 4H) , 1.42 (s, 9H).
MS (ESI+) 608 (M++l, 100%) - 参考例 72
tert-ブチル {(3R)- 1 - [3 -（2 -ク口口ベンジル） -6- (シァノメチル）- 5-メチノレ- 4-ォキ ソ- 4， 5-ジヒドロ -3H -ィミダゾ [4, 5- c]ピリジン- 2 -ィノレ]ピぺリジン - 3 -ィル}力ーバ メート
Figure imgf000211_0002
参考例 73の化合物 (200 mg)、 シァン化カリウム（27 mg)、 ョゥ化カリウム（3 mg )をジメチルホルムアミド (5 mL)に溶かし、 25 °Cで 24時間撹拌した。 反応後、 反応 混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ トリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ 一 (展開溶媒：酢酸ェチル）により精製することで表題の化合物 (105 mg)
Figure imgf000212_0001
MS (ESI+) 511 (M+ +l， 100%) .
参考例 7 3
tert-ブチノレ { (3R) - 1- [3- (2 -クロロべンジル）_6 - (ク口ロメチノレ） -5-メチノレ- 4-ォキ ソ -4, 5 -ジヒドロ- 31-トイミダゾ [4, 5 - c]ピリジン- 2 -ィル]ピぺリジン - 3-ィル}カーバ メート
Figure imgf000212_0002
HBoc
窒素雰囲気下、 参考例 6 4の化合物（501 mg)のテトラヒドロフラン溶液（10 mL) に N-クロロコハク酸ィミド（339 mg)とトリフエニルホスフィン（656 rag)を加えて 2 5 °Cで 2時間撹拌した。反応後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1/1)により精製す ることで表題の化合物 (485 mg)を淡黄色ァモルファスとして得た。
MS (ESI+) 520 (M++1, 100%) .
参考例 7 4
tert-ブチル { (3R) - 1- [3- (2-ク口口ベンジル） -4-ォキソ -4, 5 -ジヒドロ- 3H-ィミダゾ
[4, 5- c]キノリン -2-ィル]ピペリジン- 3 -ィル }カノレバメ一ト
Figure imgf000212_0003
参考例 1 8の化合物（100 mg)のエチレングリコールジメチルエーテル溶液に、 テ トラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (20 mg)、 2—ァミノベンゼンポロン 酸 (23 mg) s 炭酸ナトリゥム（36 mg)の水 (0. 7 mL)溶液を加え、 80°Cで撹拌した。 6 時間後、 反応溶液を放冷し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をェ タノール (2 mL)に溶かし、ナトリウムエトキシド (1 mL) (21%エタノール溶液)を加え 2 て 80°Cで撹拌した。 1時間後、反応溶液を放冷し、水を加えて酢酸ェチルで抽出した 。 有機層を食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮し、 得られた 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =1八） により精製することで表題の化合物 (57 mg)を白色固体として得た。
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.24-8.22 (m, 1Η), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.31-7.10
(m, 4H), 6.78-6.70 (m, 1H)， 5.78 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.68 (d， J = 17 Hz, 1H)， 3.87-3.76 (m, 1H)， 3.48-3.39 (m， 1H)， 3.31—3.20 (m, 1H)， 3.16—3.03 (m ， 2H), 1.80—1.48 (m, 4H), 1.47 (s， 9H) .
MS (ESI+) 508 (M++1, 100%) .
参考例 75
メチル 2 - { (3R) -3- [ (tert-プトキシカルボニル)ァミノ]ピペリジン -トイル} -3- (2- ク口口ベンジル) -4-ォキソ -4， 5-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4， 5_c]キノリン- 8-カルボキ シレート
Figure imgf000213_0001
ェチル 2 - {(3R)_3- [(tert-プトキシカルボェノレ）ァミノ]ピぺリジン- 1 -ィル } - 1 - (2-ク口口べンジノレ）— 4—ョード— 1H -ィ ミダゾノレ - 5 -力ノレボキシレート （665 rag) のェ チレングリコ.一/レジメチルエーテル'溶液 (9.4 mし) に、 テトラキストリフエニルホ スフインパラジウム（0) (129 mg) 、 メチル 4-ァミノ- 3 -（4， 4, 5， 5-テトラメチル _1 , 3, 2-ジォキサボ口ラン- 2 -ィノレ）ベンゾエート （344 mg) 、 炭酸ナトリウム （240 m g) の水 （4.7 raL) 溶液を加え、 80°Cで撹拌した。 18.5時間後、 反応溶液を放冷し 、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル =1/2)により精製し 、 得られた化合物をエタノール (2 raL)に溶かし、 ナトリウムエトキシド（1 mL) (21% エタノール溶液）を加えて 80°Cで撹拌した。 1.5時間後、 反応溶液を放冷し、 水を加 えて酢酸ェチルで抽出し、 硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮し、 得られた残 渣を液体ク口マトグラフィ一により精製することで表題の化合物 (5.8 mg)を白色固 体として得た。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (dd， J = 1.8, 8.4 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 0.9, 7.9 Hz, 1H) , 7.14-7.03 (m, 3H)， 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H)， 5.72 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.29 (m , 1H), 3.90 (s, 3H), 3.76-3.02 (ra, 5H), 1.98—1.53 (m, 4H), 1.37 (s， 9H). MS (ESI + ) 566 (M+ + l， 100%).
参考例 76
メチル 2- { (3R) -3- [ (tert -ブトキシカルポュル）ァミノ]ピベリジン- 1-ィノレ } -3- (2 - ク口口ベンジル） - 5 -メチル -4-ォキソ -4, 5-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4, 5- c]キノリン- 6 -力ノレポキシレート
Figure imgf000214_0001
メチル 2- [{[2- {(3R)- 3 - [(tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]ピぺリジン- 1-ィノレ） - 1- (2-ク口口ベンジル） -4 -ョード- 1H -ィミダゾール _5 -イスレ]力ルポ二ル} (メチル） ァミノ]ベンゾェート （237 mg) の N，N -ジメチルホルムアミ ド溶液 （10 mL) に、 酢 酸パラジウム（25 mg)、 トリフエニルホスフィン （58 mg) 、 炭酸銀 （59 mg) を加え 、 160°Cで撹拌した。 1時間半後、 反応溶液を放冷し、 セライトろ過を行い、 飽和食 塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過、 減圧 濃縮し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (展開溶媒：へキサン/ 酢酸ェチル =2/1)により精製することで表題の化合物（168 mg) を白色固体として得 た。
¾丽 R (300 MHz, CDC13) δ 8.43 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1. 7, 7.5 Hz, 1H)， 7.40 (dd, 1.5， 7.7 Hz, 1H)， 7.32 (dd, J = 7.5, 7.9 Hz, 1H) ， 7.23-7.12 (m, 2H)， 6.72 (dd, J = 1.3, 7.4 Hz, 1H)， 6.19 (m, 1H), 5.76 ( d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.97 (s， 3H)， 3.83 (brs, 1 H)， 3.57 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 3.3, 13.0 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H)， 3.10 -3.09 (m, 2H)， 1.83-1.51 (ra, 4H)， 1.43 (s， 9H).
MS (ESI + ) 580 (M+ + l， 100%) .
参考例 76と同様の方法で、 対応する各参考例化合物から参考例 77〜91の化 合物を合成した。
Figure imgf000216_0001
参考例番号 R16 R17 原料参考例番号
参考例 77 H 7-C02(t-Bu) 参考例 131
参考例 78 H 7-C02Me 参考例 133
参考例 79 H 8-C02Me 参考例 134 参考例 80 H 7，9 - C02Me 参考例 135
参考例 81 H 6-MeO/7-C02Et 参考例 136 参考例 82 H 6,8-F/7-C02Et 参考例 137
参考例 83 F 8-C02Me 参考例 138
参考例 84 H 8-OCHF2 参考例 139
参考例 85 H 9-OMe/7-C02(t-Bu) 参考例 141
参考例 86 F 7-C02(t-Bu) 参考例 142
参考例 87 H 8-CH2C02Et 参考例 143
参考例 88 F 7-MeO/8-C02Me 参考例 144
参考例 89 F 6-MeO/8-C02Me 参考例 145
参考例 90 F 8-F/7-C02(t-Bu) 参考例 146 参考例 91 F 7,9-C02Me 参考例 132
参考例 77
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.31 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 8.12 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 1.1, 8.3 Hz, IH), 7.41 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, IH), 7.23-7 .11 (m, 2H), 6.69 (d, J = 6.2 Hz, IH), 6.07—6.05 (m, IH), 5.79 (d， J = 16. 8 Hz, IH) , 5.66 (d, J = 16.8 Hz, IH) , 3.79 (m， IH)， 3.79 (s， 3H)， 3.45 (dd , J = 3.5, 13.0 Hz, 1H)， 3.27—3.21 (ra, 1H)， 3.09-3.07 (m, 2H), 1.74-1.52 ( m, 4H), 1.65 (s, 9H), 1.47 (s, 9H).
MS (ESI + ) 622 (M+ + l， 100%) . 参考例 78
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.35 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H)， 7.41 (dd, J = 1.5, 7.9 Ηζ, ' ΙΗ), 7.23-7 .10 (m, 2H), 6.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H)， 6.11 (ra, IH), 5.79 (d， J = 16.8 Hz, IH), 5.66 (d, J = 16.8 Hz, 1H)， 3.99 (s， 3H)， 3.80 (s, 3H)， 3.80-3.76 (ra, 1H)， 3.44 (dd, J = 3.1, 12.6 Hz, IH), 3.25—3.23 (m, 1H)， 3.10—3.08 (m， 2H ), 1.74-1.55 (4H, m)， 1.47 (s, 9H). m, 3H)， 1.83—1.53 (ra, 4H), 1.43 (s， 9H ).
MS (ESI + ) 580 (M+ + 1, 100%) .
参考例 79
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.95 (d, J = 2.0 Hz, IH) , 8.17 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H)， 7.46 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.41 (dd, J = 1.3, 7.7 Hz, IH), 7.23-7
•11 (m, 2H)， 6.70 (d, J = 7..1 Hz, IH), 5.78 (d， J = 17.0 Hz, 1H)， 5， 63 (d, J = 17.0 Hz, IH), 5.36-5.34 (m, 1H)， 3.98 (s， 3H)， 3.83 (brs, IH), 3.76 ( s, 3H), 3.46 (dd, J = 3.1, 12.4 Hz, 1H)， 3.26-3.16 (m, IH), 3.10 (m, 2H), 1
.83-1,61 (ra, 4H), 1,44 (s, 9H).
MS (ESI + ) 580 (M+ + 1, 100%) .
参考例 80
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.21 (d, J = 1.3 Hz, IH), 7.99 (brs, 1H)， 7.41 ( dd, J = 1.5, 7.9 Hz, IH), 7.24-7.13 (m, 2H)， 6.72 (d, J = 7.0 Hz, IH), 5.8 1 (d, J = 17.0 Hz, IH), 5.65 (d， J = 17.0 Hz, 1H)， 4.66 (m， IH), 4.04 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.73 (m, IH), 3.45-3.42 (m, 1H)， 3.1 0—2.98 (m， 3H), 1.76—1.51 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
MS (ESI + ) 638 (M+ + 1, 100%) .
参考例 81
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.08 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.41 (dd, J = 7.9 and 1.3 Hz, IH), 7.21 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz ， IH), 7.15 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, 1H)， 6.73 (d, J = 7.9 Hz, IH), 6.15 (brs, 1H)， 5.78 (d, J = 17.0 Hz, 1H)， 5.64 (d， J = 17.0 Hz, 1H)， 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.93 (s, 3H)， 3.81 (s, IH), 3.79 (s, 3H)， 3.43 (dd, J = 12.0 and 3.3 Hz, 1H)， 3.27-3.23 (m, IH), 3.09-3.07 (m, 2H), 1.73 (brs,
2H)， 1.56—1.50 (m， 2H)， 1.46 (s, 9H)， 1.45 (t， J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 624 (M++1, 100%) .
参考例 82
l\i NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.82 (dd, J = 8.8 and 1.6 Hz, IH), 7.42 (dd， J = 7.9 and 1.3 Hz, IH), 7.24 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, IH), 7.15 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, 1H)， 6.69 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 6.06 (brs, 1H)， 5 .75 (d， J = 16.5 Hz, 1H)， 5.62 (d, J = 16.5 Hz, IH), 4.48 (q， J = 7.1 Hz, 2H), 3.91—3.89 (m， 3H)， 3.81 (brs, IH), 3.43 (dd, J = 12.1 and 3.4 Hz, IH) , 3.25-3.21 (m, IH), 3.08 (brs, 3H)， 1.74 (brs, 2H)， 1.53 (brs, IH), 1.46 (s, 9H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 630 (M++1, 100%) .
参考例 83
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s， 1H)， 8.19 (m， IH), 7.46 (ra， IH), 7.36 (ra, IH), 6.94 (ra, IH), 6.42 (m, IH) , 5.72-5.56 (m, 2H), 5.33 (bs， IH) , 4.0 3 (s, 3H), 3.93 (bs, IH), 3.76 (s， 3H)， 3.45 (m, 1H)， 3.16-3.09 (m, 3H)， 1 .81 - 1.75 (m, 2H) , 1.66—1.64 (ra, 2H), 1.48 (s, 9H) .
MS (ESI+) 598 (M++1, 100%) .
参考例 84
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.04 (m, 1H)， 7.43-7.40 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 2 .6， 9.2 Hz, IH), 7.22—7.10 (m, 2H)， 6.67 (d, J = 7.7 Hz, IH), 6.60 (t, J = 73.8 Hz, IH), 5.79 (d, J = 16.8 Hz, IH), 5, 67 (d, J = 16.8 Hz, IH), 3.81 (m, IH), 3.73 (s, 3H)， 3.46—3.42 (m, 1H)， 3.21-3.18 (m, IH), 3.10—3.08 (m， IH), 1.74-1.59 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
MS (ESI + ) 588 (M++l， 100%) .
参考例 85
lE NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.77 (s, IH), 7.45 (s， IH), 7.41 (dd, J = 7.9 a nd 1.3 Hz, IH), 7.19 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, 1H)， 7.10 (ddd, J = 7. 9， 7.9 and 1.3 Hz, IH), 6.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H)， 5.88 (d, J = 16.5 Hz, IH )， 5.70 (d, J = 16.5 Hz, 1H)， 5.22 (d, J = 7.9 Hz, IH), 4.14 (s, 3H)， 3.86 (brs, 1H)， 3.79 (s， 3H), 3.47 (dd， J = 12.1 and 3.4 Hz, IH), 3.31—3.27 (m ， IH), 3.19-3.09 (m， 2H), 1.75—1.70 (ra, 3H)， 1.60 (s， 9H)， 1.58-1.48 (m， 1 H)， 1.43 (s, 9H).
MS (ESI+) 652 (M++l, 100%) .
参考例 8 6
XH NMR (400 MHz, CDC13) S 8.32 (d, IH, J = 8.2 Hz) , 8.13 (s， 1H)， 7.91 (d , J = 8.2 Hz, IH), 7.40 (m, IH), 6.92 (m, IH) , 6.43 (d， J = 9.0 Hz, 1H)， 6 .01 (bs, 1H)， 5.65-5.62 (m, 2H), 3.85 (m, IH) , 3.81 (s， 3H), 3. 5 (m, IH),
3.18—3.03 (m， 3H)， 1.75-1.70 (ra, 4H), 1.65 (s， 9H)， 1.46 (s, 9H)
MS (ESI+) 640 (M++l， 100%) .
参考例 8 7
lH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 8.17 (d, J = 2. OHz, IH), 7.49-7.39 (m, 3H)， 7.22-7.09 (m, 2H), 6.65 (d, J = 7.1Hz, IH), 5.81 (d， J = 17.9Hz, IH), 5.6 6 (d, J = 17.9Hz, IH), 5.50—5.48 (m, 1H)， 4.17 (dd， J = 7.1, 14.3Hz, 2H) , 3.82-3.80 (m, IH), 3.76 (s， 2H), 3.74 (s， 3H), 3.45-3.41 (tn, 1H)， 3.18-3.0 6 (ra, 3H), 1.72-1.58 (m, 4H), 1.45 (s， 9H), 1.27 (d, J = 7.1Hz, 3H) .
MS (ESI+) 608 (M++l, 100%) .
参考例 88
MS (ESI+) 628 (M++l, 100%).
参考例 8 9
LH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 8.59 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 7.66 (d， J = 1.8 Hz, IH) , 7.37 (dd, J = 5.1 and 8.8 Hz, IH) , 6.92 (td， J = 3.1 and 8.3 Hz, 1 H)， 6.44 (dd, J = 3.1 and 8.8 Hz, 1H)， 5.65 (dd, J = 17.2 and 38.3 Hz, 2H) ， 5.33 (d, J = 6.8 Hz, IH), 3.98 (s， 3H), 3.97 (s， 3H), 3.95 (s， 3H)， 3.91 -3.76 (m, IH), 3.50-3.40 (m, IH), 3.20—3.00 (m, 3H), 1.85—1.65 (ra, 2H), 1. 65 - 1.45 (m， 2H), 1.43 (s, 9H).
MS (ESI+) 628 (M++l， 100%) .
参考例 90
lH NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 8.01-7.93 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 1H)， 6.96-6.89 (m, 1H)， 6.47-6.38 (in, IH), 5.70 (d， J = 17 Hz, IH), 5.60 (d, J = 17 Hz, 1H)， 3 88-3.75 (m, 1H), 3.77 (s, 3H)， 3.50—3.40 (tn, 1H)， 3.25—3.00 (m， 3H) , 1.86—1.50 (m, 4H), 1.64 (s， 9H)， 1.46 (s， 9H).
MS (ESI+) 658 (M++1, 100%) .
参考例 9 1
¾丽 R (300 MHz, DMSO- d6) δ 8.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.81 (d， J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 5.0, 9.3 Hz, 1H)， 7.23-7.17 (m， 1H), 6.68 (dd, ] = 2.9
， 9.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 17.4 HZ, 1H), 5.54 (d, J = 17.4 Hz, 1H)， 3.96
(s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (s， 3H), 3.67-3.63 (tn, 1H), 3.55—3.45 (m， 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.03—2.99 (m， 1H), 2.83—2.77 (m， 1H), 1.92—1.78 (ra, 2H
)， 1.60-1.54 (m, 2H).
MS (ESI + ) 556 (M+ + l， 100%) .
参考例 92
■tert-ブチル {(3R)- 1 - [3- (2-ク口ロ- 5-フルォロベンジル） - 5 -メチル- 4_ォキソ -4, 5 - ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4,5- c]- 1,6-ナフチリジン- 2-ィノレ]ピぺリジン- 3-ィノレ }力ノレ バメート
Figure imgf000220_0001
参考例 76と同様の方法で、 表題の化合物（15 mg)を合成した。
MS (ESI+) 541 (M++l, 100%) . 参考例 9 3
メチル 7- {(3R) - 3- [(tert -プトキシカルボ二ノレ）ァミノ]ピペリジン- 1-ィル }- 6- (2- ク口口べンジル )-2- (4 -メ トキシベンジル） -4-メチル- 5 -ォキソ -2， 4， 5, 6 -テトラヒド 口イミダゾ [4, 5-d]ピラゾ口 [4, 3-b]ピリジン- 3-カルボキシレート MeO OMe NHBoc
Figure imgf000221_0001
参考例 76と同様の方法で、 表題の化合物（179 mg)を合成した。
1 H麗 R (400 MHz, CDC13 ) δ 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H)， 7.40 (dd， J = 7.9 and 1.3 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.9， 7.9 and 1.3 Hz, 1H)， 7.14 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, 1H)， 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 16.5 Hz, 1H)， 5.86 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.81 (d， J = 16.5 Hz , 1H), 5.71 (brd, J = 4.9 Hz, 1H)， 5.59 (d, J = 16.5 Hz, 1H)， 4.00 (s, 3H) ， 3.91 (brs， 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s， 3H), 3.47 (dd, J = 12.0 and 3.3 H z， 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.07 (brs, 2H)， 1.74 (brs, 4H)， 1.44 (s， 9H). MS (ESI+) 690 (M++l, 100%) .
参考例 94
メチル 2 - {(3R) - 3- [(tert-ブトキシカルボ二ノレ）ァミノ]ピペリジン- 1-ィノレ } -3 -（2- ク口口ベンジル） -5 -メチノレ- 4 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- 3H -ィミダゾ [4, 5- d]チエノ [3, 4 - b]ピリジン -6-カルボキシレート
Figure imgf000221_0002
参考例 76と同様の方法で、 表題の化合物 (238 mg)を合成した。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.05 (s， 1H)， 7.40 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H)， 7. 23-7.11 (m, 2H), 6.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H)， 5.72 (d， J = 16.9 Hz, 1H)， 5.6 0 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.39 (ra, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (brs, 1H), 3.72 ( s, 3H)， 3.42 (dd, J = 3.5, 12.5 Hz, 1H)， 3.12-3.03 (m, 3H)， 1.74-1.59 (ra, 4H), 1.44 (s， 9H). MS (ESI+) 586 (M++ 1, 100%) .
参考例 9 5
tert-プチル { (3R) -1- [3- (2 -ク口口- 5-フルォロベンジル) -5-メチル -4， 6-ジォキソ- 4, 5, 6, 8-テトラヒドロ -3H -フロ [3, 4_b]ィミダゾ [4, 5- d]ピリジン- 3-ィル]カルバメ ート
Figure imgf000222_0001
tert-プチノレ [ (3R) - (2-ク口ロ- 5 -フノレオ口ベンジノレ） -4 -ョード- 5- { [メチル (
2 -ォキソ -2, 5-ジヒドロフラン- 3 -ィル）ァミノ]カルボエル } - 1H-イミダゾ- 2-ィル] ピペリジン- 3 -ィル]カルバメート (722 rag) の N， N-ジメチルホルムァミ ド溶液 (30 ttiL) に、 酢酸パラジウム 6 mg)、 トリフエニルホスフィン 688 mg) 、 炭酸銀 （1 79 mg) を加え、 160°Cで撹拌した。 1時間半後、 反応溶液を放冷し、 セライトろ過を 行い、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥 、 ろ過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶 媒:へキサン/酢酸ェチル =2/1)により精製することで表題の化合物を得た。
参考例 9 6 '
tert-プチル 2 - { (3R) - 3- [ (tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]ピぺリジン- 1 -ィル } -
3- (2-ク口口ベンジル）一 8-フノレオロー 5—メチル- 4-ォキソ -4, 5-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [ 4, 5- c]キノリン- 7 -カルボキシレート
tert-ブチル 2- { (3R) -3- [ (tert-プトキシカノレボニノレ)ァミノ]ピぺリジン- 1 -ィル} - 3 -（2-ク口口ベンジル） -8-フルォロ- 5 -メチノレ- 4 -ォキソ -4, 5 -ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [ 4, 5- c]キノリン- 9-カルボキシレート
Figure imgf000222_0002
tert -ブチル 5- [{[2- {(3R)_3-[(tert -ブトキシカルボ二ノレ）ァミノ]ピペリジン- 1 -ィル卜 1- (2—ク口口ベンジル）—4—ョード— 1H-ィミダゾール— 5 -ィノレ]カルボ二ル} ( メチル）ァミノ]- 2-フルォロベンゾエート（112 mg)のジメチルスルスルホキシド溶液 (10 mL)に、 酢酸パラジウム（10 mg) トリフエュルホスフィン（23 mg)、 炭酸ナトリ ゥム（24 mg)を加え、 100°Cで 30分間加熱撹拌した。 固体をろ過で除き、 減圧濃縮し て得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン /酢酸ェ チル =4/1〜2/1)により精製することで表題の化合物をそれぞれ (57 mg)、（8 rag)を得 た。
tert-ブチル 2- {(3R)- 3 - [(tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]ピペリジン- 1 -ィル } - 3 -（2 -ク口口ベンジル） -8-フルォロ- 5-メチル -4-ォキソ -4, 5 -ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [ 4，5-c]キノリン- 7-カルボキシレート ： 1 H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 7.98-7.95 (ra , 2H), 7.42 (dd, J = 7.9 and 1.3 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.10 (brs, 1H), 5.77 (d， J = 16.5 Hz, 1H)， 5.65 (d， J = 16.5 Hz, 1H)， 3. 81 (brs, 1H), 3.76 (s， 3H), 3.43 (dd, J = 12.1 and 3.4 Hz, 1H)， 3.26-3.21 (m, 1H), 3.07 (brs, 3H), 1.74 (brs, 3H), 1.65 (s, 9H), 1.47 (s, 9H).
MS (ESI+) 640 (M++l, 100%) .
tert-ブチル 2- {(3R)- 3_[(tert -プトキシカルポニル）ァミノ]ピペリジン -1-ィ/レ} - 3- (2 -ク口口ベンジル） - 8-フルオロ- 5-メチノレ- 4-ォキソ _4， 5 -ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [ ,4, 5 - c]キノリン- 9-カルボキシレート ： 1 H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.43-7.39 (m ， 2H), 7.24 (dd, J = 7.9 and 1.3 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, 1H)， 7.13 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, 1H)， 6.69 (d， J = 7.9 Hz, 1H) , 5.83 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.66 (d， J = 16.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.6 H z, 1H)， 3.78 (brs, 1H)， 3.73 (s， 3H)， 3.38 (brs, 1H)， 3.26-3.20 (ra, 1H)， 2 .99 (brs, 3H)， 1.71 (s， 9H), 1.66—1.63 (m, 3H)， 1.43 (s， 9H).
MS (ESI+) 640 (M++1, 100%) .
参考例 97
tert-プチル 2 - {(3R) -3- [(tert-プトキシカルボニル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル } - 3 -（5 -フルォロ- 2-メチルベンジル） -5-メチル- 4-ォキソ -4, 5-ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [ 4， 5 - c]キノリン- 7-カルボキシレート NHBoc
Figure imgf000224_0001
tert-ブチル 2- {(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]ピペリジン- 1-ィル } -5-メチル -4-ォキソ -4， 5-ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4， 5_c]キノリン- 7-カルボキシレー ト (177 mg)の N， N—ジメチルホルムァミ ド溶液（6 mL)に、 2 -メチル -5-フルォ口べ ンジルブロミド（108 mg)と炭酸カリゥム（98 mg)を加えて、 室温で 7時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に水を加えて、 酢酸ェチル（100 mL)で抽出し、 有機層を飽和重 曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過し、 減圧濃縮 して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル Z へキサン =1/4〜1/1) で精製することで、表題の化合物（62 mg)を白色固体として得 た。
lE NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.31 (d, J = 8. OHz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (d， J = 7.9Hz， 1H), 7.14 (d, J = 5.8, 8.3Hz, 1H)， 6.86—6.80 (ra, 1H), 6.25 (dd ， J = 2.4, 9.7Hz, 1H)， 5.99—5.97 (m， 1H)， 5.63 (d， J = 16.7Hz, 1H)， 5.48 ( d, J = 16.7Hz, 1H), 3.82-3.78 (m， 1H)， 3.78 (s, 3H)-, 3.45 (dd, J = 3.2, 12 .7Hz, 1H), 3.19-3.11 (m, 3H)， 2.39 (s， 3H)， 1.86—1.55 (m, 4H), 1.65 (s, 9H ), 1.46 (s, 9H).
MS (ESI+) 620 (M++l, 100%) .
参考例 98
2 - [(3R)- 3- (tert -プトキシカルボニル）ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }- 3- (2 -ク口口- 5 -フルォロベンジル） -5 -メチル- 4-ォキソ -4， 5 -ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4, 5 - c]キノリ ン- 7-カルボン酸 NHBoc
Figure imgf000225_0001
2-[ (3R) -3 -ァミノピぺリジン - 1 -ィル] - 3- (2-ク口口- 5-フルォ口ベンジル) - 5-メチ ル- 4 -ォキソ- 4， 5-ジヒドロ - 3H-ィミダゾ [4, 5- c]キノリン- 8-力ルポン酸 塩酸塩 (8 30 mg)の 1 , 4一ジォキサン（10 mL)及び飽和重曹水（10 mL)の混合溶液にジ- tert - プチルジカーボネート（420 mg)を加え、 室温で終夜撹拌した。 反応溶液に 10%硫酸 水素力リゥム水溶液を注いで液性を p H 2として酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮して表題の化合物 （620 mg) を白色固体 として得た。
MS (ESI+) 584 (M+ +l, 100%) .
参考例 9 9
tert-ブチル { (3R) - 1 - [3- (2 -ク口口一 5 -フノレオ口ベンジノレ）—7 -シァノ—5 -メチノレ- 4一才 キソ -4, 5-ジヒドロ -3H-ィミダゾ [4, 5-c]キノリン- 2 -ィル]ピぺリジン- 3-ィノレ }力一 バメート
Figure imgf000225_0002
tert-ブチル { (3R) -1- [7- (ァミノカルボ二ル）- 3- (2-クロロ- 5-フルォロベンジル) - 5-メチル- 4-ォキソ -4, 5 -ジヒドロ - 3H-ィミダゾ [4, 5 - c]キノリン- 2 -ィノレ]ピぺリジ ン- 3 -イノレ}カーバメート （44. 2 mg)のテトラヒドロフラン（1. 1 mL)溶液に無水トリ フルォロ酢酸 (44/z L)を滴下後、 室温で 2時間撹拌した。 反応後、 反応混合物を減圧 濃縮し、 残渣をメタノール（1. 1 mL)に溶かし、 炭酸カリウム（33. 9 mg)と水 (20 /z L) を加えて室温で撹拌した。 12時間後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を薄層クロマトグ ラフィー (展開溶媒： へキサン/酢酸ェチル = 1/1)で精製し、表題の化合物 （26. 3 rag) を白色固体として得た。
MS (ESI+) 547 (M+ + 1, 100%).
参考例 100
tert-プチル { (3R) - 1- [7 -（ァミノカルボエル）- 3- (2-クロ口- 5-フルォ口ベンジル） - 5 ーメチノレー 4-ォキソ- 4， 5 -ジヒドロ -31-トイミダゾ [4, 5-c]キノリン- 2-ィノレ]ピぺリジン - 3 -イノレ}カーバメート
Figure imgf000226_0001
参考例 51と同様の方法で、 表題の化合物 (71.8 rag)を合成した。
MS (ESI + ) 565 (M+ + 1, 100%) .
参考例 101
tert -ブチル {(3R)_1 - [8- (ァミノカルボ二ル)- 3- (2 -クロロベンジル） -5 -メチル- 4- ォキソ -4, 5 -ジヒドロ -3H-ィミダゾ [4， 5- c]キノリン- 2 -ィル]ピペリジン- 3 -イノレ}力 ーバメート
Figure imgf000226_0002
参考例 51と同様の方法で、 表題の化合物（13.5 rag)を合成した。
MS (ESI + ) 565 (M++l， 100%).
参考例 102
tert -ブチル {(3R)-1- [3-(2—ク口口べンジノレ）- 5-メチル -8 -（モノレホリン— 4—イノレカノレ ポニノレ)- 4 -ォキソ -4， 5-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4， 5-c]キノリン- 2-ィル]ピペリジン- 3-イノレ}カーバメート
Figure imgf000227_0001
2- { (3R) -3- [ (tert-ブトキシカノレポ二ノレ)ァミノ]ピぺリジン- 1 -ィノレ } -3 - (2 -ク口口 ベンジノレ）- 5 -メチル- 4 -ォキソ -4, 5-ジヒドロ -3H-ィミダゾ [4， 5- c]キノリン- 8 -カル ボン酸 (81. 3 mg)を N， N—ジメチルホルムアミド（1. 2 rtiL)に溶かし、 1-ヒドロキ シベンゾトリァゾール（35 mg)、 1ーェチルー 3 - (ジメチルァミノプロピル） カル ポジイミド '塩酸塩 (47 mg)、 トリェチルァミン（100 /x L)、 モルホリン （19 / L)を加 え、 25 °Cで 18時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモェゥム水溶液を加えて酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮し、 表 題の化合物（61. 6 mg)を白色固体して得た。
MS (ESI + ) 635 (M+ + 1, 100%) .
参考例 1 0 3
tert-ブチル（（3R) -1- {3- (2-ク口口べンジノレ） -8- [ (ジメチルァミノ )カルボニル] - 5- メチル- 4-ォキソ- 4, 5-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4， 5-c]キノリン- 2-ィル }ピぺリジン - 3 -ィル）カーバメート
Figure imgf000227_0002
2_{ (3R) - 3- [ (tert -プトキシカルボニル）ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル } -3 -（2-ク口口 ベンジル） -5 -メチル -4 -ォキソ - 4， 5 -ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4， 5- c]キノリン- 8 -カル ボン酸 （82. 4 mg)を N, N—ジメチルホルムアミ ド（1. 2 mL)に溶かし、 1 -ヒ ドロキ シベンゾトリァゾール (40 mg)、 1ーェチルー 3一 （ジメチルァミノプロピル） 力ノレ ボジィミド ·塩酸塩 (48 mg)、 トリェチルァミン（102 μ L)、 ジメチルァミンの 40%水 溶液（17 L)を加え、 25 °Cで 15時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加えてクロ口ホルムで抽出し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： クロ口ホルム/メタノール =10/1) で精製することで、 表題の化合物 （80.0 mg) を 白色固体として得た。
MS (ESI+) 593 (M+ + 1, 100%) .
参考例 104
tert-ブチズレ{ (3R) - 1 - [3 - (2 -ク口口べンジノレ) -7 -（メトキシメチル） -5 -メチノレ- 4 -ォキ ソ- 4, 5 -ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4， 5- c]キノリン -2-ィル]ピぺリジン - 3-ィル }カーバ メート
Boc
Figure imgf000228_0001
tert-ブチル {(3R)- 1 - [3 -（2 -ク口口ベンジル） -7 -(ヒドロキシメチル） -5-メチル- 4 -ォキソ- 4, 5 -ジヒ ドロ - 3H -ィミダゾ [4, 5- c]キノリン- 2 -ィル]ピぺリジン- 3 -ィル} カーバメート (84.5 mg)のテトラヒドロフラン（1.0 mL)溶液に 0°Cにて水素化ナトリ ゥム （9 mg) を加え 20分間撹拌した。 ョードメタン（14 /xL)を滴下後、室温で 18時間 撹拌した。 反応混合物に飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し 、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー (展開溶媒： へキサン/酢酸ェチル = 1/1)で精製し 、 表題の化合物 （72 mg) を白色固体として得た。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.43 (brs, 1H) , 7.40 ( dd， J = 1.5， 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d， J = 8.0 Hz, 1H), 7.22—7.09 (ra, 2H), 6.6 8 (d, J = 6.4 Hz, 1H)， 6.27 (ra, 1H), 5.77 (d， J = 16.9 Hz, 1H)， 5.6 & (d, J = 16.9 Hz, 1H)， 4.62 (s, 2H), 3.81—3.69 (m， 1H)， 3.75 (s， 3H), 3.46 (s， 3 H)， 3.44-3.40 (m， 1H), 3.27—3.22 (m, 1H)， 3.09—3.07 (ra, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.47 (s， 9H).
MS (ESI + ) 566 (M+ + l， 100%) . 参考例 105
tert -ブチル {(3R)- 1 - [3- (2-クロ口ベンジル） - 7- (ヒドロキシメチル） - 5 -メチル- 4- ォキソ - 4， 5-ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4,5 - c]キノリン- 2-ィノレ]ピぺリジン— 3 -ィル }力 ーバメート
Figure imgf000229_0001
参考例 64と同様の方法で、 表題の化合物（86.5 mg)を合成した。
¾丽 R (300 MHz, CDC13) δ 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41—7.39 (m, 2H), 7.2 8-7.26 (m， 1H)， 7.22-7.09 (m， 2H)， 6.67 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 6.14 (ra, IH)， 5.76 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.64 (d， J = 16.9 Hz, 1H), 4.83 (brs, 2H)， 3.8 1 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.48-3.41 (m, 1H)， 3.30-3.22 ( ra, 1H)， 3.09-3.07 (m, 2H)， 1.73—1.42 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
MS (ESI + ) 552 (M+ + l， 100%) .
参考例 106
ェチル 2- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }- 3_(2- ク口口ベンジル） -5-メチル- 4-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- 3H-ィミダゾ [4， 5- c]キノリン- 7-カノレポキシラート
Figure imgf000229_0002
2- {(3R) - 3- [(tert-プトキシカルポ二ル）ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル } - 3 -（2-ク口口 ベンジル） -5 -メチル -4-ォキソ -4, 5 -ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4， 5 - c]キノリン- 7-カル ボン酸 （125 mg)の N， N—ジメチルホルムアミ ド（2 mL)溶液に 1 -ヒドロキシベンゾ トリァゾール（67 rag)、 1—ェチルー 3一 (ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド-塩酸塩（103 mg)、 エタノール （0.5 mL) を加えて 25 °Cで 21時間撹拌した。 反応 混合物に飽和塩化ァンモ ウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = VI)で精製し表題の化合物（1 mg)を白 色固体として得た。
XH丽 R (300 MHz, CDC13) δ 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 1.1, 8.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.3， 7.7 Hz, 1H), 7.24-7 .11 (m, 2H), 6.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.11 (m, 1H)， 5.79 (d， J = 16.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 7.1, 14.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.81-3.76 (m， 1H)， 3.45 (dd, J = 3.3, 12.7 Hz, 1H)， 3.27-3.23 (m, 1H )， 3.10-3.08 (m， 2H), 1.74—1.66 (4H， m), 1.47 (s, 9H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz ， 3H).
MS (ESI+) 594 (M+ + l, 100%).
参考例 106と同様の方法で、 対応する各参考例化合物から参考例 107〜 11 3の化合物を合成した。
NHBoc
R
参考例番号 R 16 R 17
原料参考例番号 参考例 1 07 H 0 N— (CH2)ゥ OC(O) 参考例 120 参考例 1 08 H C02(i-Pr) 参考例 120
参考例 1 09 H C02(i-Bu) 参考例 120
众
参考例 1 10 H 参考例 120
OC(O)
参考例 1 1 1 H C02CH(Me)CH(Me)2 参考例 120 参考例 1 12 H 'OC(O) 参考例 120 参考例 1 13 H C02(CH2)3OEt 参考例 120
参考例 1 0 7
MS (ESI+) 679 (M+ + 1, 100%) .
参考例 1 08
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.33 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.15 (d, J 1.1 Hz, 1 H), 7.96 (d， J = 8.2 Hz, IH), 7.41 (dd， J = 1.1, 7.9 Hz, IH), 7.27-7.12 (ra , 2H), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H)， 6.06 (brs, IH), 5.78 (d, J = 16.9 Hz, IH) , 5.66 (d, J = 16.9 Hz, 1H)， 5.35—5.29 (tn, IH), 3.81 (s, 3H)， 3.86—3.78 (m , IH) , 3.45 (dd， J = 3.3, 12.8 Hz, IH) , 3.26—3.23 (m, IH)， 3.10-3.08 (m, 2 H), 1.77-1.49 (m， 4H), 1.47 (s, 9H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
MS (ESI + ) 608 (M++1, 100%) .
参考例 1 0 9
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.34 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.17 (d, J = 1.3 Hz, 1 H)， 7.98 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, IH), 7.41 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H)， 7.23-7 .11 (ra, 2H), 6.69 (d, J = 6.4 Hz, IH), 6.08 (brd, J = 6.9 Hz, IH), 5.79 (d , J = 16.8 Hz, 1H)， 5.66 (d, J = 16.8 Hz, 1H)， 4.17 (d， J = 6.6 Hz, 2H), 3 .80 (s， 3H), 3.80-3.76 (m, IH), 3.44 (dd, J = 3.3， 12.8 Hz, IH), 3.23 (dd, J = 4.2, 12.6 Hz, IH), 3.10-3.08 (m, 2H), 1.74-1.69 (ra, 4H) , 1.47 (s, 9H) ， 1.06 ( d, J = 6.8 Hz, 6H).
MS (ESI+) 622 (M+ + 1, 100%).
参考例 1 10
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.34 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.17 (d, J = 1.3 Hz, 1 H)， 8.00 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.41 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H)， 7.23—7.11 (m , 2H), 6.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H)， 6.06 (m, IH), 5.79 (d， J = 16.8 Hz, IH), 5.66 (d, J = 16.8 Hz, IH) , 4.47-4.42 (m, IH) , 4.38-4.32 (m, 2H)， 4.04-3.83 (m, IH), 3.80 (s, 3H)， 3.68 (dd, J = 3.3, 11.5 Hz, 1H)， 3.54-3.42 (ra, 2H) , 3.25 (m, IH), 3.08 (ra, 2H), 2.14—1.63 (m, 8H), 1.47 (s， 9H).
MS (ESI + ) 650 (M+ + l， 100%) .
参考例 1 1 1
'Η NMR (300 MHz, CDC13) 8 8.34 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 8.16 (d， J = 1.1 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.41 (dd, J = 1.3, 8.0 Hz, 1H)， 7.24-7.11 (ra ， 2H), 6.69 (d, J = 6.6 Hz, IH), 6.05 (m, IH), 5.79 (d, J = 17.0 Hz, IH) , 5.66 (d， J = 17.0 Hz, IH), 5.10—5.01 (m, 1H)， 3.80 (s, 3H), 3.80 (m， 1H)， 3.45 (dd, J = 3.3， 12.8 Hz, 1H)， 3.25—3.22 (ra, IH), 3.08 (m, 2H), 2.02—1.9 4 (m， IH), 1.74 (ra, 4H), 1.42 (s, 9H)， 1.35 (d， J = 6.2 Hz, 3H)， 1.03 (dd,
J = 3.1, 6.8 Hz, 6H).
MS (ESI + ) 636 (M+ + 1, 100%) .
参考例 1 1 2
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.34 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.17 (d， J = 1.1 Hz, 1 H)， 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H)， 7.41 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, IH), 7.24-7.11 (m , 2H), 6.69 (d, J = 6.6 Hz, IH), 6.05 (m, IH), 5.79 (d, J = 16.8 Hz, IH), 5.65 (d， J = 16.8 Hz, IH), 4.23 (d， J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.81 (m , IH), 3. 5 (dd, J = 3.3， 12.8 Hz, IH), 3.27-3.23 (m, 1H)， 3.10-3.08 (m, 2 H), 1.74-1.42 (m, 3H) , 1.47 (s, 9H)， 1.37-1.24 (m, 2H), 0.69—0.63 (m， 2H), 0.49-0.39 (m, 2H). MS (ESI + ) 620 (M+ + l, 100%) .
参考例 1 1 3
¾匪 R (300 MHz CDC13) δ 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1 H)， 7.97 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.3， 7.9 Hz, 1H), 7.24-7 .11 (m, 2H), 6.69 (d, J = 6.2 Hz, 1H)， 6.07 (m, 1H), 5.79 (d， J = 17.0 Hz,
1H), 5.66 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.80-3.77 (m， 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.66—3.60 (m, 2H), 3.56-3.42 (ra， 3H)， 3.27—3.23 (m, 1H)，
3.10-3.08 (m, 2H), 2.15-2.05 (m， 2H)， 1.88—1.80 (m， 2H), 1.47 (s， 9H), 1. 28-1.19 (ra, 5H).
MS (ESI + ) 652 (M+ + l， 100%) .
参考例 1 14
(5-メチル- 2 -ォキソ -1， 3-ジォキソール -4-ィル)メチル 2 - [(3R) - 3 -（tert -プトキシ カノレポニル）アミノ]ピぺリジン - 1-ィル }- 3 -（2-ク口口- 5—フルォ口ベンジノレ）—5 -メチ ル- 4-ォキソ -4， 5-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4， 5- c]キノリン- 7 -力ルポキシレート
Figure imgf000233_0001
2- [(3R)- 3- (tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]ピペリジン- 1 -イノレ}- 3 -（2-クロ口-
5-フルォロベンジル） -5-メチル- 4-ォキソ - 4， 5 -ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4， 5- c]キノリ ン- 7-カルボン酸（100 mg)の N， N—ジメチルホルムアミド（2 mL)溶液に炭酸カリゥ ム（47 rag), 4 -（プロモメチル)- 5 -メチル -1,3 -ジォキソール -2 -オン（43 mg)を加え、 室温で終夜撹拌した。 反応溶液に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (展開溶媒： へキサン/酢酸ェチル = 2/1)で精製し、表題の化合物（5 4 mg) を淡黄色固体として得た。
rH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.94 (s， 1Η), 8.18 (m， 1H), 7.49 (m, 1H)， 7.38 (ra, 1H)， 6.95 (m, 1H)， 6. 4 (m, 1H), 5.72-5.57 (m， 2H), 5.15 (s, 2H)， 4.42 —4.39 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.76 (s， 3H), 3.46 (ra, 1H)， 3.12—3.07 (ra, 3H) , 2.28 (s， 3H), 1.69 (ra， 1H), 1.42 (s, 9H)
MS (ESI+) 696 (M++l， 100%) .
参考例 1 14と同様の方法で、 対応する各参考例化合物から参考例 1 1 5〜11 9の化合物を合成した。
Figure imgf000234_0001
参考例番号 R16 R17 原料参考例番号 参考例 1 15 H t-BuC(0)OCH20(0)C 参考例 120 参考例 1 16 F EtOC(0)OCH(Me)0(0)C 参考例 98
、 /
参考例 1 1， F 参考例 98
0^^0(0)0
参考例 1 18 F Me2N(CH2)20(0)C 参考例 98 参考例 1 19 F < VoC(0)OCH(Me)0(0)C 参考例 98 参考例 115
LH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.34 (ra, 1Η)， 8.17 (s, 1Η)， 8.00 (m, 1Η)， 7.40 (m, 1Η), 7.23-7.11 (m, 2H)， 6.67, (m, 1H), 6.06 (s, 2H)， 5.81—5.63 (ra, 2H) , 3.80 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.25 (m, 1H)， 3.08-3.03 (ra, 2H), 2.96 (s, 1H )， 2.88 (s, 1H), 1.75-1.73 (m， 2H), 1.55 (m, 1H)， 1.46 (s, 9H), 1.24 (s， 9 H)
MS (ESI+) 680 (M++l, 100%) .
参考例 116
l NMR (400 MHz, CDC13) β 8.35 (ra, 1H), 8.16 (s， 1H), 7.98 (m， 1H), 7.38 (m, 1H)， 7.13 (m, 1H), 6.94 (m， 1H), 6.44 (m， 1H), 6.01 (bs， 1H), 5.73—5.5 8 (m, 2H), 4.26 (q， J = 7.16 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.80 (s， 3H), 3.46 (m， 1H)， 3.25-3.05 (ra, 3H)， 1.82-1.95 (ra， 2H)， 1.78-1.76 (ra， 3H)， 1.59 (m， 1H )， 1.46 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.16 Hz, 3H)
MS (ESI+) 700 (M++l, 100%) .
参考例 1 1 Ί
MS (ESI+) 698.6 (M++1, 100%) .
参考例 1 18
JH MR (400 MHz, CD30D) δ 8.34 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.98 (ra, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.92 (m， 1H), 6.43 (m, 1H), 6.04 (bs， 1H), 5.73-5.59 (m， 2H)， 4.5 1 (t, J = 5.84 Hz, 2H) , 3.82 (tn, 1H) , 3.80 (s， 3H)， 3.43 (m, 1H)， 3.22-3.0
7 (m, 3H)， 2.78 (t， J = 5.84 Hz, 2H), 2.38 (s, 6H)， 1.86—1.77 (m， 3H), 1.5
8 (m, 1H), 1.45 (s， 9H)
MS (ESI+) 655 (M++l, 100%) . .
参考例 1 19
LH MR (400 MHz, CD3 OD) 6 8.35 (m， 1H), 8.16 (s， 1H), 7.98 (m, 1H), 7.36 (ra, 1H)， 7.11 (m, 1H), 6.94 (ra, 1H), 6.42 (ra, 1H), 6.03 (bs， 1H), 5.69-5.6 3 (ra, 2H), 4.66 (m， 1H), 3.85 (m, 1H)， 3.81 (s, 3H), 3.44 (ra, 1H), 3.28-3. 08 (m, 3H), 1.95-1.93 (m， 2H)， 1.77—1.73 (tn, 4H)， 1.70—1.68 (ra, 3H) , 1.61- 1.53 (m, 4H)， 1.46 (s, 9H), 1.41-1.26 (m, 4H)
MS (ESI+) 754 (M++l， 100%) .
参考例 120
2- { (3R) - 3- [ (tert-プトキシカルボニル）ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }- 3- (2-クロ口べ ンジル）—5—メチノレ- 4-ォキソ - 4, 5 -ジヒドロ- 3H -ィミダゾ [4， 5 - c]キノリン- 7-力ルポ ン酸
Figure imgf000235_0001
メチル 2 - {(3R) - 3- [(tert -ブトキシカルボ二ノレ）ァミノ]ピペリジン- 1-ィル卜 3- (2 -クロロベンジル） -5-メチル -4-ォキソ -4， 5 -ジヒドロ -3H -ィミダゾ [4, 5_c]キノリ ン- 7-カルポキシラート (313 rag), 2 N水酸化ナトリゥム（4 raL)、 エタノール（7 mL )の溶液を 80 °Cで 2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後 、 減圧濃縮することで表題の化合物（247 mg)を白色固体として得た。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.34 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 8.17 (brs， 1H), 8.01 ( dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1H), 7.41 (dd， J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.28—7.11 (m, 2H ), 6.71 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 6.01 (d， J = 7.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 17.0 Hz, 1H)， 5.67 (d， J = 17.0 Hz, 1H)， 3.79 (s， 3H), 3.79 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 3.3, 12.6 Hz, 1H) , 3.23 (dd, J = 5.5, 12.4 Hz, 1H)， 3.09 (m, 2H)， 1.76-1.58 (m， 4H), 1.48 (s， 9H).
MS (ESI + ) 566 (M+ + 1, 100%) .
参考例 1 20と同様の方法で、 対応する各参考例化合物から参考例 121〜 12 8の化合物を合成した。
Figure imgf000236_0001
参考例番号 R16 R17 原料参考例番号
参考例 121 H 8- C02H 参考例 79
参考例 122 F 8-C02H 参考例 83
参考例 1 23 H 6-C02H 参考例 76
参考例 124 H 7，9-CO2H 参考例 80
参考例 1 25 H 8-CH2C02H 参考例 87
参考例 126 F 7-MeO/8-C02H 参考例 88
参考例 127 F 6-MeO/8-C02H 参考例 89
参考例 128 F 7,9-C02H 参考例 91
参考例 1 21
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.49 (brs， 1H)， 8.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.48-7 .42 (ra， 2H)， 7.26—7.13 (m, 2H)， 6.72 (d， J = 7.1 Hz, 1H), 5.85 (d， J = 16. 7 Hz, 1H)， 5， 70 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 4.94 (ra, 1H)， 3.85 (brs, 1H) , 3.76 (s， 3H)， 3.71-3.67 (m, 1H)， 3.31—3.23 (m， 3H)， 1.92 (brs, 1H)， 1.69-1.63 ( m， 3H)， 1.43 (s， 9H).
MS (ESI+) 566 (M++l， 100%).
参考例 122
ι\ί NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.49 (s， 1H), 8.25 (m, 1H)， 7.52 (ra, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.95 (ra, 1H)， 6.46 (m， 1H), 5.80-5.64 (m, 2H), 4.91 (bs， 1H), 3.8 6 (bs， 1H), 3.78 (s, 3H)， 3.65 (m， 1H), 3.25 (s， 3H)， 1.93 (m, 1H), 1.79 ( m， 1H), 1.70 (ra, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)
MS (ESI+) 584 (M++1, 100%).
参考例 123
NMR (300 MHz, CDC13) 8 8.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H)， 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26-7.04 (m， 3H), 6.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H)， 6.08 (m, 1H ), 5.68 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.55 (d， J = 17.0 Hz, 1H), 3.82 (ra, 1H), 3.6
0 (s， 3H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.25-3.22 (ra, 2H) , 3.07 (m, 1H)， 1.73-1.46 ( m, 4H), 1.46 (s， 9H).
MS (ESI + ) 566(M+ + 1， 100%) .
参考例 124
MS (ESI + ) 610 (M+ + 1, 100%) .
参考例 125
NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.25 (s, 1H)， 7.49-7.37 (m， 3H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.61 (d, J = 7.9Hz, 1H), 5.77 (d, J = 16.7Hz, 1H), 5.63 (d, J = 16.7H z， 1H), 5.22-5.19 (ra, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.77-3.73 (ra, 1H), 3.71 (s, 3H)， 3.46-3.42 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 3H)， 1.74—1.60 (m, 4H)， 1.43 (s, 9H). MS (ESI+) 580 (M++1, 100%).
参考例 1 26
LH NMR (300 MHz, DMS0_d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.54 (dd， J = 5.0 and 8.6 Hz, 1 H)， 7.16 (td, J = 2.9 and 8.4 Hz, IH), 7.03 (s， 1H)， 6.90 (d, J = 7.7 Hz, IH), 6.58 (dd, J = 2.6 and 9.3 Hz, IH), 5.46 (dd, J = 17.9 and 21.6 Hz, 2H )， 3.96 (s, 3H)， 3.63 (s, 3H), 3.55-3.20 (m 3H), 2.90—2.78 (m, 1H)， 2.76— 2.64 (ra, 1H)， 1.80—1.60 (m, 2H), 1.60—1.40 (m, 2H), 1.31 (s 9H).
MS (ESI+) 614 (M++1, 100%) .
参考例 1 27
l 丽 R (300 MHz, DMSO— d6) δ 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.57 (d， J = 1.8 Hz , 1H), 7.53 (dd， J = 5.1 and 8.8 Hz, 1H)， 7.15 (td, J = 2.9 and 8.4 Hz, 1H ) , 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H)， 6.62 (dd, J = 2.9 and 8.8 Hz, 1H) 5.48 (dd, J = 17.6 and 22.3 Hz, 2H) , 3.93 (s, 3H)， 3.79 (s, 3H)， 3.55-3.20 (m, 3H)， 2.90-2.78 (m, 1H)， 2.76—2.64 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H) , 1.25 (s, 9H).
MS (ESI+) 614 (M++l， 100%) .
参考例 128
MS (ESI + ) 628 (M+ + 1, 100%) .
参考例 1 29
2- { (3R) -3- [ (tert-プトキシカルボ二ズレ)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル} -3- (2-クロロべ ンジル） -5 -メチル- 4 -ォキソ- 4, 5-ジヒドロ - 3H -ィミダゾ [4， 5-d]チェノ [3, 4_b]ピリ ジン— 6—力ノレボン酸 ·
Figure imgf000238_0001
参考例 120と同様の方法で、 表題の化合物 （120 mg) を得た。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.11 (s， 1H)， 7.40 (d J = 7.5 Hz, 1H)， 7.22—7.1 2 (ra, 211) , 6.71 (d J = 7.3 Hz, 1H)， 5.73 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.59 (d J = 16.7 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.74 (s 3H), 3. 51-3.48 (m, 1H)， 3.06 (m 3H), 1.80—1.44 (ra, 4H)， 1.44 (s, 9H).
MS (ESI+) 572 (M++1, 100%). 参考例 130
メチル 2- [{[2- {(3R)_3-[ (tert -ブトキシカルボ二ノレ）ァミノ]ピペリジン -1-ィル }- 1 、
- (2-ク口口べンジノレ） -4 -ョード- 1H -ィミダゾノレ- 5-ィル]カルボ: ノ ]べンゾエート
Figure imgf000239_0001
メチル 2- ( { [2- { (3R)—3 - [ (tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]ピペリジン- 1-ィノレ }- 1- (2 -ク口口ベンジル） -4 -ョード- 1H -ィミダゾル -5—ィノレ]力ルボニル}ァミノ）ベン ゾエート（425 mg)の N， N—ジメチルホルムアミド（4 mL)溶液に炭酸力リゥム（227 mg)、 ヨウ化メチル (95 i L)を加えて 25°Cで 86時間撹拌した。 反応後、反応混合物に 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ^"カラムク 口マトグラフィー (展開溶媒：酢酸ェチル Zへキサン = 1/3) で精製することで、 表 題の化合物（237 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI + ) 708 (M+ + 1, 100%) .
参考例 1 3 0と同様の方法で、 対応する各参考例化合物から参考例 1 3 1〜 1 4 6の化合物を合成した。
1 NHBoc
参考例番号 R16 R17 原料参考例番号 参考例 1 3 1 H 7-C02(t-Bu) 参考例 1 5 3 参考例 1 3 2 F 7,9-C02Me 参考例 1 5 4 参考例 1 3 3 H 7-C02Me 参考例 1 5 5 参考例 1 3 4 H 8-C02Me 参考例 1 5 6 参考例 1 3 5 H 7,9-C02 e 参考例 1 5 7 参考例 1 3 6 H 6-MeO/7-C02Et 参考例 1 5 8 参考例 1 3 7 H 6，8- F/7-C02Et 参考例 1 5 9 参考例 1 3 8 F 8 - C02Me 参考例 1 6 0 参考例 1 3 9 H 8-OCHF2 参考例 1 6 1 参考例 1 4 0 H 8-F/7-C02(t-Bu) 参考例 1 6 2 参考例 1 4 1 H 9-OMe/7-C02(t-Bu) 参考例 1 6 3 参考例 1 4 2 F 7-C02(t-Bu) 参考例 1 6 8 参考例 1 4 3 H 8-CH2C02Et 参考例 1 6 4 参考例 1 4 4 F 7-MeO/8-C02Me 参考例 1 6 5 参考例 1 4 5 F 6-MeO/8-C02Me 参考例 1 6 6 参考例 1 4 6 F 8-F/7-C02(t-Bu) 参考例 1 6 7 参考例 1 3 1
MS (ESI + ) 750 (M+ + 1, 100%) .
参考例 1 3 2
MS (ESI +) 784 (M+ + 1, 100%) ·
参考例 1 3 3
MS (ESI +) 708 CM- 100%) .
参考例 1 3 4
MS (ESI +) 708 CM" 100%) .
参考例 1 3 5 MS (ESI+) 766 (M+ + 1, 100%) .
参考例 136
rH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.74 (brs, IH), 7.42-7.40 (m, IH), 7.31-7.21 (m ， 3H), 7.17-7.13 (ra, IH), 6.92 (brs, IH), 5.26 (brs, 2H), 5.02 (brs, 1H)， 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.66 (brs, 4H) , 3.29 (brs, 4H)， 2.90 (brs, 3H)， 1.77 (brs, 2H)， 1.51 (brs, 2H), 1.42 (s, 9H)， 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+) 752 (M++l, 100%) .
参考例 1 37
NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.42 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.32-7.21 (ra, 3H), 7. 14 (brs, 1H)， 6.82 (brs, 1H)， 5.22 (brs, 2H), 4.91 (brs, 1H)， 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.80 (brs, IH), 3.32 (brs, 1H)， 3.15 (brs, 3H), 2.99 (brs, 2
H)， 2.88 (brs, 2H)， 1.78 (brs, 2H), 1.69—1.50 (m， 2H), 1.42 (s， 9H), 1.38
(t, J = 7.1 Hz, 3H) .
MS (ESI+) 758 (M++1, 100%) .
参考例 1 38
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.90—7.84 (m, 2H), 7.42 (ra, IH), 7.03 (m, IH), 6.95 (m, 1H)， 6.70—6.68 (m， 2H)， 5.20 (brs, 2H), 4.93 (brs, IH), 3.90 (s， 3H), 3.79 (brs, IH), 3.32 (m, IH), 3.26 (s， 3H), 2.99 (m, 2H), 2.83 (ra, 2H )， 1.81 (m, IH), 1.65-1.62 (m, IH), 1.46 (s, 9H)
MS (ESI+) 726 (M++l， 100%) .
参考例 1 39
MS (ESI+) 716 (M+ + 1, 100%) .
参考例 140
ln NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.55-7.53 (m, IH), 7.44-7.42 (m, Hi)， 7.35-7.29 (m, 3H), 7.20 (brs, IH), 6.97 (brs, IH), 5.28 (brs, IH), 5.07 (brs, IH), 4.89 (brs, IH), 3.81 (brs, IH), 3.35-3.32 (ra, IH), 3.11 (brs, 3H), 3.01 (b rs, 3H), 2.89 (brs, IH), 1.80 (brs, 3H), 1.59 (s， 9H)， 1.42 (s， 9H).
MS (ESI+) 768 (M++l, 100%).
参考例 141
l NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.42-7.37 (m， 2H), 7.34-7.25 (ra, 3H)， 7.14 (brs ， 1H), 6.64 (brs， 1H)， 5.20-4.81 (m, 3H), 3.81-3.75 (ra， 4H), 3.28 (brs, 1H ), 3.12 (brs, 3H)， 2.96-2.78 (m, 3H), 1.77 (brs, 3H)， 1.59 (s, 911)， 1.54-1 .49 (m， 1H), 1.42 (s， 9H).
MS (ESI+) 780 (M++1, 100%) .
参考例 142
MS (ESI+) 768 (M++l, 100%) .
参考例 143
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, J = 2. OHz, 1H), 7.49—7.39 (m, 3H)， 7.2
2-7.09 (ra, 2H), 6.65 (d, J = 7.1Hz, 1H), 5.81 (d, J = 17.9Hz， 1H)， 5.66 (d , J = 17.9Hz, 1H)， 5.50—5.48 (m, 1H)， 4.17 (dd, J = 7.1, 14.3Hz, 2H), 3.82
-3.80 (m, 1H), 3.76 (s， 2H) , 3.74 (s， 3H)， 3.45-3.41 (m， 1H), 3.18—3.06 (m
， 3H), 1.72 - 1.58 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (d， J = 7.1Hz, 3H).
MS (ESI+) 608 (M++l, 100%) .
参考例 144
MS (ESI+) 756 (M++l, 100%) .
参考例 145
MS (ESI+) 756 (M++l, 100%) .
参考例 146
MS (ESI+) 786 (M++1, 100%) .
参考例 147
tert-ブチノレ [(3R) - (2 -ク口口- 5-フルォロベンジル） -4-ョード - 5_{[メチル（ピ リジン - 4 -ィル）ァミノ]力ルポ二ル}- 11-トイミダゾル- 2-ィル)ピぺリジン- 3-ィル] カノレバメート
Figure imgf000242_0001
参考例 169の化合物（250 rag), 炭酸カリゥム（68 mg)、 ヨウィ匕メチノレ (28 μΐ) の Ν， Ν—ジメチルホルムアミド（1 mL)溶液を 25°Cで 3時間撹拌した。反応混合物に 24 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 2/1→1/2)を用いて精製し 、 表題の化合物（80 tng)を無色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 669 (M++l, 100%) .
参考例 148
メチル 4- [{[2-{ (3R) -3- [ (tert -ブトキシカルポニル）ァミノ]ピベリジン- 1 -ィル} - ト（2 -ク口口ベンジル) -4-ョ一ド- 1H-ィミダゾール- 5-ィノレ]カルボ二ル} (メチル)ァ ミノ] - 1 -（4-メ トキシベンジノレ） - 1H-ピラゾーノレ - 5-カルボキシレート
Figure imgf000243_0001
HBoc 参考例 147と同様の方法で、 表題の化合物（265 mg)を合成した。
^ MR (400 MHz, CDC13) δ 7.25—7.12 (m， 6H)， 6.92 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 6. 81 (brs, 1H), 5.17 (bs, 4H), 4.82 (brs， 1H)， 3.87-3.72 (m, 10H), 3.22-2.82
(m, 4H), 1.70-1.47 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
MS (ESI+) 818 (M++l, 100%) .
参考例 149
メチル 3 - [ { [2 - { (3R) -3 - [ (tert -ブトキシカルボニル）ァミノ]ピベリジン- 1-ィノレ) - 1 -（2-ク口口ベンジル） - 4 -ョード- 1H-ィミダゾール- 5 -ィノレ]カルボ二ル} (メチル） ァミノ Ίチォフェン- 2-カルボキシレート
Figure imgf000243_0002
参考例 147と同様の方法で、 表題の化合物（526 mg)を合成した。
MS (ESI + ) 714 (M++1, 100%) .
参考例 1 50 tert-ブチノレ [ (3R) _1 - [1- (2-ク口ロ- 5 -フルォロベンジル） -4 -ョ一ド- 5_ { [メチル（2 -ォキソ -2, 5 -ジヒドロフラン- 3-ィル）ァミノ]力ルポ-ル} - 1H-ィミダゾ - 2_ィル]ピ ベリジン- 3-ィル]力ルバメート
Figure imgf000244_0001
■tert -プチ/レ [ (3R) - 1- [1- (2-ク口口- 5-フルォロベンジゾレ）- 4-ョード - 5-{ [ (2-ォキ ソ- 2, 5 -ジヒドロフラン- 3 -ィノレ）ァミノ]カルボ二ル} - 1H -ィミダゾ- 2-ィノレ]ピぺリジ ンー 3—ィノレ]力ルバメート（750 mg)、 炭酸カリウム（204 mg)、 ヨウ化メチル（84 μ L) の Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド（5 mL)溶液を 25°Cで 3時間撹拌した。反応混合物に 飽和塩化アンモユウム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 2/1→1/2)を用いて精製し 、 表題の化合物を得た。
参考例 1 5 1
tert-ブチル { (3R) - 1 - [3- (2 -ク口口ベンジル） -5 -メチル -4-ォキソ _4， 5-ジヒドロ- 3H -イミダゾ [4， 5_c]キノリン- 2 -ィノレ]ピぺリジン- 3 -ィル}力ルバメート
Figure imgf000244_0002
参考例 1 4 7と同様の方法で、 表題の化合物（16. 5 mg)を合成した。
MS (ESI + ) 522 (M+ + 1, 100%) .
参考例 1 5 2
メチル 2 -（ { [2 - { (3R) -3 - [ (tert-プトキシカルボ-ル）ァミノ]ピペリジン- 1 -ィル} -1 -（2-ク口口ベンジル) -4-ョード -1H -ィミダゾル -5-ィル]力ルポ-ル}アミノ）ベンゾ エート
Figure imgf000245_0001
2_[(3R)- 3- (tert -ブトキシカルボュル）ァミノ]ピペリジン- 1 -ィル卜卜（2-ク口口 ベンジル）_4-ョード- 1H-ィミダゾール- 5_カルボン酸（1.04 g) のジクロロメタン （ 35 mし) 溶液に、 0°Cにて N, N—ジメチルホルムアミド (3滴) 、 ォキサリルクロラ イド （0.31 ml) を加えた。 25°Cで 4時間撹拌した後、 減圧濃縮にて溶媒を留去した 。 トルエン (20 mL) 、 ジイソプロピルェチルァミン (0.64 mL) 、 メチル アントラ 二レート （METHYL A THRANILATE) (0.36 mL) を加え、 120°Cで 8時間撹拌した。 溶 液を放冷後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 相を硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 5/1→1/1)を用いて精製し、 表題の化合 物（425 mg)を白色固体として得た。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 11.26 (s， 1H), 8. 5 (dd, J = 1.1, 8.4 Hz, 1H), 8 .02 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H)， 7.51 (ddd, 1.7, 7.6, 8.4 Hz, 1H)， 7.34-7.31 (m, 1H)， 7.17-7.08 (m, 3H)， 6.82—6.79 (ra, 1H), 5.46 (d， J = 16.5 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.93 (s, 3H)， 3.75 (brs, 1H)， 3. 27 (dd, J = 3.3, 11.9 Hz, 1H), 2.90—2.86 (m, 3H), 1.71—1.52 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
MS (ESI+) 694 (M++l, 100%) .
参考例 152と同様の方法で、 対応する各参考例化合物から参考例 153〜16 8の化合物を合成した。
Figure imgf000246_0001
参考例番号 R16 R17 原料参考例番号
参考例 1 53 H 7-C02(t-Bu) 参考例 1 73
参考例 1 54 F 7,9-C02Me 参考例 1 74
参考例 1 55 H 7-CO2Me 参考例 1 73
参考例 156 H 8-C02 e 参考例 1 73
参考例 1 57 H 7,9-C02Me 参考例 1 73
参考例 158 H 6-MeO/7-C02Et 参考例 1 73
参考例 159 H 6,8-F/7-C02Et 参考例 1 73
参考例 1 60 F 8-C02Me 参考例 1 74
参考例 1 61 H 8-OCHF2 参考例 1 73
参考例 1 62 H 8-F/7-C02(t-Bu) 参考例 1 73
参考例 163 H 9-OMe/7-C02(t-Bu) 参考例 1 73
参考例 164 H 8-CH2C02Et 参考例 1 73
参考例 165 F 7-MeO/8-C02Me 参考例 1 74
参考例 166 F 6-MeO/8-C02Me 参考例 1 74
参考例 167 F 8-F/7-C02(t-Bu) 参考例 1 74
参考例 168 F 8-C02(t-Bu) 参考例 1 74 参考例 153
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.16 (brs, 1H)， 7.92-7.88 (m, 2H), 7.75—7.71 (m,
1H)， 7.40-7.35 (m, 2H)， 7.22—7.13 (m, 2H), 6.82—6.79 (m, IH), 5.58 (d, J =
15.9 Hz, IH), 5.49 (d, J = 15.9 Hz, IH), 4.91 (m， IH), 3.77 (brs, 1H)， 3.30
(dd, J = 3.3, 12.1 Hz, IH), 2.90—2.84 (m, 3H)， 1.80—1.59 (m, 4H), 1.59 (s,
9H), 1.43 (s, 9H).
MS (ESI + ) 736 (M+ + 1, 100%) .
参考例 1 54 XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.46-8.37 (m， 3H)， 7.34 (dd, J = 5.1, 8.8 Hz, IH
) , 6.95-6.89 (m, IH) , 6.52 (dd, 2.4, 8.8 Hz, IH)， 5.57 (d， J = 16.3 Hz, IH
), 5.49 (d, 16.3 Hz, IH), 4.87 (brd, J = 7.5 Hz, IH), 3.95 (s， 6H), 3.76 ( brs, IH), 3.31 (dd, J = 2.9, 11.7 Hz, IH), 2.94-2.81 (m, 3H)， 1.83-1.64 (ra
, 4H), 1.42 (s, 9H).
MS (ESI+) 770 (M++l， 100%) .
参考例 155
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.19 (brs, IH), 8.03-8.02 (ra, IH), 7.89—7.86 (ra, 1H)， 7.81-7.78 (m, 1H)， 7.43—7.35 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.82—6.79 ( m, IH), 5.58 (d, J = 16.1 Hz, IH), 5.51 (d， J = 16.1 Hz, 1H)， 4.93-4.90 (m , IH), 3.92 (s, 3H), 3.76 (brs, 1H)， 3.30 (dd, J = 3.3, 12.1 Hz, IH), 2.93 —2.84 (ra, 3H)， 1.83—1.53 (m, 4H)， 1.43 (s， 9H).
MS (ESI + ) 694 (M+ + l， 100%).
参考例 156
H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.30 (brs, IH) , 8.05-7.97 (m, 2H) , 7.65-7.60 (m, 2H)， 7.38-7.35 (m， 1H)， 7.21-7.08 (m， 2H), 6.81-6.79 (m, IH), 5.58 (d， J = 16.3 Hz, IH), 5.50 (d, J = 16.3 Hz, 1H)， 4.91 (m， IH), 3.93-3.91 (ra, IH) , 3, 90 (s, 3H) , 3.76 (brs, IH)， 3.30 (d, J = 9.2 Hz, IH) , 2.94-2.83 (m， 2H ), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.55—1.52 (m, 2H)， 1.43 (s, 9H)
MS (ESI+) 694 (M+ + 1, 100%) .
参考例 157
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.44 (s， IH) , 8.35 (m， 2H)， 8.27 (brs, IH)， 7.38
-7.35 (m, 1H)， 7.20—7.15 (m， 2H)， 6.83-6.80 (m, 1H)， 5.59 (d, J = 16.3 Hz, IH), 5.51 (d, J = 16.3 Hz, 1H)， 4.89-4.86 (m, 1H)， 3.94 (s, 6H)， 3.76 (m, IH), 3.31 (dd, J = 3.5, 12.2 Hz, 1H)， 2.94-2.84 (m, 3H), 1.79—1.56 (m, 4H
), 1.43 (s, 9H).
MS (ESI + ) 752 (M+ + l， 000%) .
参考例 158
XH薩 R (400 MHz, CDC13) δ 8.94 (brs, IH), 8.46 (dd, J = 7.9 and 1.7 Hz, 1 H)， 7.56 (dd, J = 7.9 and 1.7 Hz, 1H)， 7.36 (dd, J = 7.6 and 2.1 Hz, 1H)， 7.21-7.14 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 7.9 and 7.9 Hz, IH), 6.78 (dd， J = 7.6 an d 2.1 Hz, IH), 5.60 (d, J = 16.3 Hz, IH), 5.53 (d, J = 16.3 Hz, IH), 4.94 (d， J = 7.6 Hz, IH), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.91 (s, 3H), 3.77 (brs, IH ), 3.30 (dd, J = 12.0 and 3.3 Hz, IH), 2.94—2.87 (m, 3H), 1.76-1.63 (m, 2H ), 1.59-1.48 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 738 (M++l， 100%) .
参考例 159
XH NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.43 (brs, IH), 8.35-8.29 (ra, IH), 7.37 (dd, J = 7.9 and 1.3 Hz, IH), 7.22—7.15 (m， 2H), 6.90 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, 1H)， 6.75 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, IH), 5.58 (d, J = 16.5 Hz, IH ), 5.51 (d， J = 16.5 Hz, IH), 4.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H)， 4.43 (q, J = 7.1 H z, 2H), 3.77 (brs, 1H)， 3.31 (dd, J = 12.1 and 3.4 Hz, 1H)， 2.96-2.84 (m, 3H), 1.78-1.65 (m, IH), 1.55—1.47 (m， 3H), 1.43 (s， 9H)， 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 744 (M++l, 100%) .
参考例 160
XH NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 8.41 (s, 1H)， 8.02-7.99 (m， 2H), 7.64—7.58 (ra, 2H)， 7.34 (ra, 1H)， 6.93 (m, 1H)， 6.50 (m, IH)， 5.53-5.46 (ra, 2H) , 4.85 (m, IH), 3.91 (s， 3H)， 3.76 (m, 1H)， 3.31 (ra, IH), 2.99-2.81 (m, 3H)， 1.80 (m ， IH), 1.68-1.58 (m, 3H)， 1.42 (s, 9H)
MS (ESI+) 712 (M++1, 100%) .
参考例 161
¾ NMR (300 MHz, CDC13) 8 8.09 (brs, IH), 7.53-7.50 (m， 2H), 7.38-7.35 (m, IH), 7.21-7.13 (m, 2H)， 7.10-7.07 (m, 2H), 6.82—6.78 (m, IH), 6.45 (t, J
= 73.8 Hz, 1H)， 5.67 (d， J = 16.5 Hz, IH), 5.50 (d, J = 16.5 Hz, 1H)， 4.91
-4.90 (m, IH), 3.75-3.73 (m, 1H)， 3.29 (dd, J = 3.5, 12.2 Hz, 1H)， 2.96-2.
83 (m， 3H)， 1.77—1.57 (m, 4H)， 1.43 (s， 9H).
MS (ESI + ) 702 (M+ + l， 100%) .
参考例 162
lE NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.11 (brs, IH), 7.88-7.72 (m, 2H), 7.37-7.34 (m ， IH), 7.21-7.10 (m， 2H), 7.10-7.04 (m, 1H)， 6.81—6.78 (m, IH), 5.56 (d, J = 16.5 Hz, IH) , 5.49 (d, J = 16.5 Hz, IH) , 4.92 (brd, J = 6.6 Hz, IH) , 3. 77 (brs, 1H)， 3.30 (dd, J = 12.1 and 3.4, IH), 2.95-2.84 (m， 3H), 1.93-1.7 0 (m, 3H)， 1.59 (s, 9H), 1.43 (s, 9H).
MS (ESI+) (M++l， 100%) .
参考例 163
XH NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 8.12 (s, 1H)， 7.58 (s, 1H)， 7.47 (s, IH), 7.36 (dd, J = 7.9 and 1.3 Hz, 1H)， 7.28—7.26 (m， IH), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.79 ( d， J = 7.9 Hz, 1H)， 5.58 (d, J = 16.5 Hz, IH), 5.51 (d, J = 16.5 Hz, IH), 4.92 (d, J = 7.9 Hz, IH), 3.83 (s， 3H), 3.78 (brs, IH), 3.30 (dd, J = 12.1 and 3.4 Hz, 1H)， 2.92—2.84 (ra, 3H), 1.76—1.68 (m, 3H), 1.58 (s， 9H), 1.54 -1.48 (m, IH), 1.43 (s， 9H) .
MS (ESI+) 766 (M++l， 100%) .
参考例 164
LH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.08 (s， IH), 7.48 (d， J = 8. Hz, 2H), 7.37—7.3 4 (ra, 1H)， 7.27—7.13 (m, 4H), 6.82-6.79 (ra, 1H)， 5.58 (d, J = 16.2Hz, IH), 5.50 (d, Jこ 16.2Hz, IH), 4.93-4.91 (ra, IH), 4.13 (dd, J = 7.1, 14.3Hz, 2
H), 3.78-3.75 (m， IH), 3.57 (s， 2H)， 3.29 (dd, J = 3.3, 11.9Hz, 1H)， 2.92— 2.86 (m, 3H), 1.74-1.58 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.24 (d, J = 7.1Hz, 3H). MS (ESI+) 722 (M++l, 100%) .
参考例 165
MS (ESI+) 742 (M++l, 100%) .
参考例 166
MS (ESI+) 742 (M++1, 100%) .
参考例 167
MS (ESI+) 772 (M++l， 100%)
参考例 168
MS (ESI+) 754 (M++l, 100%)
参考例 169
tert-プチル（（3R)- 1- {1- (2-ク口口- 5-フルォロベンジル） -4-ョード -5- [(ピリジン- 4-ィルァミノ）カルボ二ル]- 1H -ィミダゾル- 2 -ィル }ピペリジン -3-ィル）カルパメ一 卜
Figure imgf000250_0001
参考例 152と同様の方法で、 表題の化合物（250 trig)を合成した。
MS (ESI+) 655 (M++l, 100%) .
参考例 170
メチル 4 -（{[2 - { (3R) -3- [ (tert-ブトキシカルボエル）ァミノ]ピペリジン- 1 -ィル}― 1 -（2-ク口口ベンジル） -4-ョ一ド- 1H -ィミダゾール- 5 -ィル]力ルポ二ル}ァミノ）- 1- (4 -メ トキシべンジル） -1H-ピラゾール -5 -力ルボキシレート
Figure imgf000250_0002
参考例 1 52と同様の方法で、 表題の化合物 (421 mg)を合成した。
XH匪 R (400 MHz, CDC13) δ 9.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9 a nd 1.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19-7.11 (ra, 211)， 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H)， 5.53 (d, J = 16.5 Hz, 1H)， 5.46 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.24 (s， 2H)， 4.88 (d， J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 (s， 3H)， 3 .79 (s， 3H), 3.74 (brs, 1H), 3.23 (dd, J = 12.0 and 3.3 Hz, 1H), 2.89-2.81
(ra, 3H)， 1.73-1.53 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
MS (ESI+) 804 (M++1, 100%) .
参考例 171
メチル 3- ( { [2-{ (3R) -3- [ (tert-ブトキシカルボュル）ァミノ]ピペリジン - 1 -ィノレ） - 1 -（2-ク口口べンジル）-4 -ョード- 1H -ィミダゾ一ル- 5-ィノレ]力ルボニル}ァミノ）チォ フェン- 2-力ノレボキシレート
Figure imgf000251_0001
参考例 152と同様の方法で、 表題の化合物（770 mg)を合成した。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.61 (brs, 1H), 8.01 (d， J = 5.5 Hz, 1H)， 7.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.36—7.33 (ra, 1H) . 7.20-7.12 (m， 2H), 6.77—6.73 (m， 1 H) , 5.50 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 5.43 (d， J = 16.1 Hz, 1H)， 4.92—4.90 (m, 1H )， 3.90 (s, 3H), 3.76 (brs, 1H), 3.28 (dd, J = 3.3, 12.3 Hz, 1H), 2.90—2.7 9 (ra, 3H)， 1.71-1.52 (ra, 4H) , 1.42 (s， 911) .
MS (ESI + ) 700 (M+ + 1, 100%) .
参考例 172
tert -ブチル [(3R)_1_[1- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル）_4-ョード- 5- {[(2-ォキソ - 2, 5—ジヒドロフラン- 3 -ィノレ）ァミノ]力ルボニル} - 1H-ィミダゾ -2 -ィノレ]ピぺリジン —3 -ィノレ]カノレバメート
Figure imgf000251_0002
2- [(3R)- 3- (tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]ピぺリジン- 1 -ィル } - 1_ (2-ク口ロ- 5-フルォロベンジル） -4-ョード -1H-ィミダゾール- 5-カルボン酸 (0.52 g) のジク口 ロメタン (20 mL) 溶液に、 0°Cにて N， N—ジメチルホルムアミド (3滴) 、 ォキサ リノレクロライド （0.15 mL) を加えた。 25°Cで 4時間撹拌した後、 減圧濃縮にて溶媒 を留去した。 トルエン （10 mL) 、 ジイソプロピルェチルァミン (0.3 mL) 、 3-アミ ノフラン- 2 (5H)オン （0.3 mL) を加え、 120°Cで8時間撹拌した。 溶液を放冷後、 飽 和塩化アンモニゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を硫酸ナトリ ゥムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一（へキサン/酢酸ェチル = 5/1→1/1)を用いて精製し、 表題の化合物を得た。
参考例 173
2 - {(3R) - 3 - [(tert-ブトキシカルボ二ノレ）ァミノ 1ピぺリジン- 1-ィル卜 1- (2-クロロべ ンジノレ）—4-ョ ド- 1H -ィ ミダゾノレ- 5 -力ルボン酸
Figure imgf000252_0001
HBoc
ェチル 2- [(3R)- 3- (tert-プトキシカルボ二ノレ）ァミノ]ピペリジン- 1-ィル }_1_( 2-ク口口べンジノレ） -4-ョード- 1H-ィミダゾール- 5-カルポキシラート（7.0 g)、 IN 水酸化ナトリゥム（20 mL)、 エタノール (50 mL)の溶液を 80 °Cで 1時間攪拌した。 反 応混合物を減圧濃縮後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮 し、 表題の化合物（6.5 g)を淡黄色ァモルファスとして得た。
MS (ESI+) 561 (M++l, 100%) .
参考例 174
2 - [(3R)- 3- (tert -ブトキシカルボニル）ァミノ]ピペリジン- 1 -ィル }- 1- (2 -クロロ- 5 -フルォロベンジル） -4-ョード - 1 H-ィミダゾール- 5-カルボン酸
Figure imgf000252_0002
Boc
参考例 173と同様の方法で表題の化合物（30.3 g)を合成した。
XH MR (400 MHz, CDC13 ) δ 7.33 (m， 1Η)， 6.90 (m, 1Η), 6.32 (d， J = 9.0 Hz
, 1H), 5. 5-4.34 (ra, 2H) , 4.84 (m, 1H), 3.73-3.66 (m, 1H)， 3.33-3.31 (m, 1
H)， 2.912.77 (ra, 4 H)， 1.78—1.57 (m, 3H), 1.40 (s, 9H)
MS (ESI+) 579 (M++l, 100%) .
参考例 175
2-メ トキシ- 3 -二ト口安息香酸
Figure imgf000252_0003
メチル 2-メ トキシ- 3 -二ト口べンゾエート（9.83 g)のテトラヒドロフランおよび メタノールの混合溶液 (1： 1， 400 mL)に 3N水酸化ナトリウム水溶液（155 mL)を加え、 48時間攪拌した。 有機溶媒を減圧下除去し、 残渣に水 (400 mL)を加え溶液とした。 本溶液に 36%塩酸を加え、 酸性 (pH = 1)とし、 酢酸ェチル (3 X 200 mL)にて抽出し、 有機層を合せて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過後、 減圧濃縮し、 表題の化合 物 （8.01 g) を得た。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.29 (dd, J = 7.9 and 1.7 Hz, 1H)， 8.04 (dd， J = 7.9 and 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.9 and 7.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).
MS (ESI+) 198 (M++ 1， 18%), 180 (100%).
参考例 176
ェチノレ 2—メ トキシ— 3—二ト口べンゾエート
Figure imgf000253_0001
2-メ トキシ- 3-二ト口安息香酸 (8.01 g)のェタノール溶液（500 mL)を含む反応容器 を氷-水バスにて冷却し、チォユルク口ライド (6.10 g)を滴下した。滴下終了後、反 応溶液を加熱還流下、 8時間攪拌した。 反応溶液を冷却し、 減圧濃縮し、残渣を酢酸 ェチル (500 mL)に溶解させ、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (2 x 100 mL)で洗浄し 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過後、 減圧濃縮することにより、 表題の化合 物 （7.75 g) を黄色オイルとして得た。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.03 (dd, J = 7.9 and 1.7 Hz, 1H)， 7.91 (dd, J = 7.9 and 1.7 Hz, 1H)， 7.28 (dd, J = 7.9 and 7.9 Hz, 1H)， 4.43 (q, J = 7.1 H z, 2H)， 4.01 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 226 (M+ + 1， 14%), 180 (100%).
参考例 177
ェチノレ 3 -アミノ- 2 -メ トキシベンゾエート
Figure imgf000253_0002
ェチル 2-メ トキシ -3-ニトロべンゾエート（7.75 g)のテトラヒ ドロフランおよび メタノールの混合溶液（1:1， 400 mL)に 10%パラジウム活性炭担体 （50%含水物、 1. 4 g)を加え、 水素雰囲気下、 4B寺間攪拌した。 反応溶液をろ過後、 減圧濃縮し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 6/1 〜3/1) により精製し、 表題の化合物 （6.69 g) を淡黄色オイルとして得た。
¾蘭 R (400 MHz, CDC13) δ 7.19 (dd, J = 7.9 and 1.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.9 and 7.9 Hz, 1H)， 6.90 (dd, J = 7.9 and 1.7 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 H z, 2H), 3.94 (brs, 2H)， 3.85 (s, 3H)， 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 196 (M++ 1， 7%) , 150 (100%).
参考例 178
ェチノレ 3-アミノ -2, 6-ジフルォ口ベンゾエート
Figure imgf000254_0001
ェチル 2, 6-ジフルォロ- 3 --ト口ベンゾェ一ト (1.0 g)のエタノール溶液 (50 mL) に塩化スズニ水和物 （SnCl2'2H20) (5.32 g)を加え、 混合物を加熱還流下、 2時間攪 拌した。 反応溶液を冷却後、溶媒を除去し、黄色オイルを得た。 残渣を酢酸ェチル（ 100 mL)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリゥムにて、溶液を塩基性にし、酢酸ェチル (4 X 50 raL)にて抽出し、 有機層を合せて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過後、 減圧濃縮した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン / 齚酸ェチル = 4/1) により精製し、 表題の化合物 （δ19.7 mg) を淡黄色オイルとし て得た。
¾丽 R (400 MHz, CDC13) δ 6.85-6.74 (m, 2H)， 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.68 (brs, 2H)， 1.39 (t， J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 202 (M+ + 1, 100%) .
参考例 1 79
メチル 4ーァミノート（4—メ トキシベンジル） -1H-ピラゾール- 5-カルボキシレート
Figure imgf000255_0001
メチル 1_(4-メ トキシベンジル） -4-二ト口- 1H -ビラゾーノレ - 5 -力ルポキシレート ( 6.54 g)のテトラヒドロフランおよびメタノールの混合溶液（1:3, 400 mL)に 10% パ ラジウム活性炭担体 （50%含水物、 2.31 g)を加え、 水素雰囲気下、 4時間攪拌した。 反応溶液をろ過後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1/1) により精製し、 表題の化合物 （5. llg) を淡 黄色オイルとして得た。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H )， 6.85 (s， 1H), 5.18 (s, 2H)， 4.05 (brs, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s， 3H). MS (ESI+) 262 (M+ + 1, 100%) .
参考例 180
tert -ブチノレ 2—フノレオ口 5_二 ト口べンゾエート
Figure imgf000255_0002
2 -フルオロ- 5 -二トロ安息香酸 （4.04 g)のテトラヒドロフラン（60 mL)懸濁液に N ， N-ジメチルァミノピリジン (801 rag) およびジ- tert -プチルジカーボネート (9.54 g) を加え、 11時間攪拌した。 さらに、 tert-ブタノール (60 mL)を加え、 24時間攪拌 した。 反応溶液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル (500 mL)に懸濁 させ、 ろ過した。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 20/1) により精製し、 表題の化合物 （4.652 g) を淡黄色オイルとして得た。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.77-8.75 (m， 1H), 8.39-8.35 (m, 1H), 7.31-7.27 ( ra, 1H), 1.53 (s, 9H). 参考例 18 1
tert—ブチノレ 5-ァミノ— 2-フノレオ口べンゾェ
Figure imgf000256_0001
tert-ブチノレ 2-フノレオ口- 5-二ト口ベンゾェ一ト（500 mg)のテトラヒドロフラン（ 50 mL)溶液に 10%パラジウム活"生炭担体 （50%含水物、 58 mg)を加え、水素雰囲気下 、 6時間攪拌した。 反応溶液をろ過後、 減圧濃縮し、表題の化合物 （447.2 mg) を黄 色オイルとして得た。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.14-7.11 (m， 1H)， 6.92—6.88 (m, 1H), 6.78-6.74 ( m, 1H)， 3.62 (brs， 2H)， 1.53 (s, 9H).
MS (ESI+) 212 (M+ + 1, 67%) , 156 (100%).
参考例 182
3-メ トキシ -5 --トロ安息香酸
Figure imgf000256_0002
メチル 3-メトキシ- 5 -二トロべンゾエート（9.60 g)のテトラヒドロフランおよび メタノールの混合溶液（1: 1， 400 ml)に 4 N水酸化ナトリゥム水溶液（56.9 ml)を加え 、 48時間攪拌した。 有機溶媒を減圧下除去し、 残渣に水（150 ml)を加え溶液とした 。 本溶液に 36%塩酸を加え、酸性とし、 酢酸ェチル (4 X 100 ml)にて抽出し、 有機層 を合せて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過後、 減圧濃縮し、 表題の化合物 （8. 96 g) を得た。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.54 (dd, J = 2.5 and 1.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.5 and 2.5 Hz, III) , 7.94 (dd, J = 2.5 and 1.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
MS (ESI+) 198 (M+ + 1, 100%) .
参考例 183
tert-ブチノレ 3-メ トキシ- 5-二ト口べンゾエート
Figure imgf000257_0001
3-メ トキシ- 5-二トロ安息香酸（8. 96 g)のテトラヒドロフラン（200 mL)溶液に Ν, Ν -ジメチルァミノピリジン （1. 66 g) およびジ- tert -プチルジカーボネート（19. 86 g) を加え、 24時間攪拌した。 さらに、 tert -ブタノール (200 mL)を加え、 24時間攪 拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチル (500 mL)に懸濁させ、 ろ過した 。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へ キサン/酢酸ェチル = 50/1) により精製し、 表題の化合物 （10. 68 g) を淡黄色ォ ィルとして得た。
¾丽 R (400 MHz, CDC13) δ 8. 38 (dd, J = 2. 5 and 1. 3 Hz, 1H) , 7. 88 (dd， J = 2. 5 and 2. 5 Hz, 1H)， 7. 84 (dd, J = 2. 5 and 1. 3 Hz, 1H) , 3. 94 (s, 3H)， 1. 62 (s, 9H) .
MS (ESI+) 198 (M+― tBu, 100%) .
参考例 1 8 4
tert -ブチル 3-ァミノ -5-メ トキシベンゾエート
Figure imgf000257_0002
tert-ブチル 3-メ トキシ- 5-二ト口べンゾエート（10. 68 g)のテトラヒドロフラン (500 mL)溶液に 10% パラジウム活性炭担体 （50%含水物、 2. 0g)を加え、 水素雰囲気 下、 6時間攪拌した。 反応溶液をろ過後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 10/1〜1/1) により精製し、 表題の化合物 （9. 7 g) を黄色オイルとして得た。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 6. 94—6. 92 (m, 2H)， 6. 38 (dd, J = 2. 5 and 2. 5 Hz, 1H)， 3. 79 (s， 5H) , 1. 57 (s, 9H) .
MS (ESI+) 224 (M+ + 1, 100%) .
参考例 1 8 5
tert-ブチル 2 - { (3R) -3 - [ (tert -プトキシカルポ二ノレ）ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル } - 5-メチル -4-ォキソ -4, 5-ジヒドロ -3H-イミダゾ [4, 5- c]キノリン- 7 -力ルポキシレー 卜
Figure imgf000258_0001
tert-ブチル 2 - { (3R) -3- [ (tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]ピペリジン- 1 -ィル} - 3- (2-ク口口べンジル） -5-メチル -4 -ォキソ- 4, 5-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4， 5_c]キノ リン- 7 -力/レポキシレート（2.52 g)のメタノーノレ溶液（100 raL)に、ギ酸アンモニゥム (2.55 g)と 10%パラジウム一炭素（2.50 g)を加えて、 窒素気流下、 70°Cで 3時間加熱 撹拌した。 反応終了後パラジウム一炭素をろ過して除き、 減圧留去し、 飽和重曹水 を加えて、 酢酸ェチル (200 mL)で抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過 し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒：クロロホノレム/メタノール =100/1〜25/1) で精製することで、表題の化合物 （1 .63 g) を淡黄色固体として得た。 ■
XH丽 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 11.95 (bs, 1H)， 8.24 (d, J = 7.9Hz， 1H), 7. 92 (s， 1H)， 7.91 (d, J = 7.9Hz, 1H)， 5.00 (d, J = 7.0 Hz, ), 3.88 (s， 3H), 3.75-3.65 (m, 5H), 1.92-1.52 (m, 4H), 1.65 (s， 9H), 1.40 (s， 9H).
MS (ESI+) 498 (M++l, 100%) .
参考例 186
2-{(3R)_3- [(tert -ブトキシカルボ-ル）ァミノ]ピぺリジン- 1 -ィル }- 3 -（2-クロロべ ンジル） - 4 -ォキソ -4， 5-ジヒドロ- 3H-ィミダゾ [4,5- c]キノリン- 8-カルボン酸
Figure imgf000258_0002
参考例 120と同様の方法で、 表題の化合物（5.0 mg)を合成した。 MS (ESI+) 552 (M+ + l， 100%) .
参考例 1 8 7
メチノレ 1 -（4-メ トキシベンジル）- 4_二ト口 -1H-ピラゾーノレ- 5-力ノレボキシレート
Figure imgf000259_0001
メチノレ 4_ニトロ- 1H -ピラゾール- 5-カルボキシレート（5. 00 g)の N , N—ジメチ ルホルムァミ ド溶液（60 mL)に、 4 -メ トキシベンジルク口リ ド（5. 04 g)と炭酸力リゥ ム（4. 45 g)を加えて、 60°Cで 12時間加熱撹拌した。 反応終了後室温に戻し、 反応液 に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した 。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過し、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル /へキサン = 1/4〜1/1) で精製 することで、 表題の化合物 (6. 54 g)を得た。
MS (ESI+) 292 (M++1, 100%) .
参考例 1 8 8
メチル 7- { (3R) - 3 - [ (tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]ピぺリジン- 1 -ィル } - 6 -（2- ク口口ベンジル）—4-メチル- 5-ォキソ- 2, 4, 5， 6, -テトラヒドロイミダゾ [4, 5- d]ピラ ゾロ [4, 3-b]ピリジン- 3-力 ポキシレート
Figure imgf000259_0002
メチル 7- { (3'R) - 3- [ (tert -ブトキシカルボ二ル）ァミノ]ピペリジン- 1 -ィル卜 6 -（ 2 -ク口口ベンジル） -2- (4-メ トキシベンジル） -4 -メチノレ- 5-ォキソ - 2， 4, 5, 6 -テトラヒ ドロイミダゾ [4， 5-d]ビラゾロ [4， 3-b]ピリジン- 3-カルボキシレート（139 rag)のァニ ソール（1 mL)溶液にトリフルォロ酢酸（17 mL) 及び濃硫酸 (0.5 raL)を加えて室温で 5日間放置した。反応溶媒を減圧留去し、テトラヒドロフラン（50 mL)で希釈した後 、 飽和重曹水を加えて液性を p H 10にした。 この混合溶液にジ -tert -プチルジカ ーボネート（88 mg)を加え、室温で 5時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧留去 した後、酢酸ェチル (30 raL)で 2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開 溶媒：酢酸ェチル Zへキサン =1/1〜1/0) で精製することで、 表題の化合物 (94 mg )を得た。
¾ NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.45 (dd, J = 7.9 and 1.3 Hz, 1H)， 7.26 (ddd, J = 7.9， 7.9 and 1.3 Hz, 1H)， 7.20 (ddd, J = 7.9, 7.9 and 1.3 Hz, 1H), 6.73 ( d, J = 7.9 Hz, III) , 5.71 (s， 2H), 3.97 (s, 3H)， 3.85 (s, 3H), 3.64 (brs, 1
H)， 3.49-3.46 (m, 1H), 3.26—3.23 (m， 1H), 2.96—2.92 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 1.85-1.66 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
MS (ESI+) 570 (M+ + 1, 100%) .
参考例 189
tert-ブチル {(3R)- 1- [3- (2 -ク口口ベンジル) -5-メチル -4, 7-ジォキソ- 4, 5, 7， 9 -テト ラヒドロー 3H—フロ [3,4_g]イミダゾ [4，5 - c]キノリン- 2 -ィル]ピペリジン- 3 -ィル }力 ーバメート
Figure imgf000260_0001
参考例 76と同様の方法で、 表題の化合物（3.7 mg)を合成した。
MS (ESI+) 596 (M++l, 100%) .
参考例 1 90
tert-ブチル [(3R)- 1-ひ-（2-ク口口ベンジル) -4 -ョード- 5-· ([メチル (3-ォキソ -1， 3 - ジヒドロ- 2-ベンゾフラン- 5 -ィル）ァミノ]力ルポ-ル} - 1H-ィミダゾ一/レ- 2-ィル） ピぺリジン _3 -ィノレ]力ーバメート
Figure imgf000261_0001
NHBoc
参考例 1 3 0と同様の方法で、 表題の化合物（25 mg)を合成した。
MS (ESI+) 724 (M+ +l, 100%) .
参考例 1 9 1
tert-ブチル [ (3R) - 1- (1- (2-ク口口べンジル）_4-ョード - 5- { [ (3-ォキソ - 1, 3-ジヒド 口- 2-ベンゾフラン - 5_ィル）ァミノ]力ルポエル }— 1H-ィミダゾール _2 -ィノレ）ピペリジ ンー 3 -ィノレ]カーバメート
Figure imgf000261_0002
参考例 1 5 2と同様の方法で、 表題の化合物（64 nig)を合成した
MS (ESI+) 710 (M+ +l, 100%) ·
試験例
In vitro DPP- IV阻害作用測定試験 （ 1 )
DFP- IV酵素を含むゥシ血漿をアツセィバッファー（25mM Tris- HC1， 140raM NaCl, lOmM KC1, pH = 7. 9) にて希釈し、 50 Lをマイクロアツセィプレートに添加する。 化合物溶液 Ι /i Lを添加、 混合し、 室温にてインキュベートした。 基質 （Glycyl- L - P roline 4- Methyl- Coumaryl-7-Araide、ペプチド研究所） をアツセィバッファ一にて 0 . 2mMに希釈し 50 /i Lを添加、攪拌し、室温にてインキュベーションした後、 25%酢酸 水溶液 100 /z Lを添加して反応を停止させた。 蛍光プレートリーダーを用いて、 励起 波長 360nm、 測定波長 460ntnにおける蛍光強度を測定した。 基質溶液添加前にあらか じめ 25%酢酸水溶液を添カ卩して反応を停止させたバックグラウンドゥエルと化合物 を添加しないコントロールゥエルの蛍光強度の差を 100%とし、 化合物添加ゥエルの 蛍光強度を内挿し、 化合物添加時の残存酵素活性を相対値として算出した。 複数濃 度の化合物添加時の相対残存酵素活性値から、 酵素活性を 50%阻害する化合物濃度 を IC5。値として算出した。
実施例化合物を、 本試験に供した。 その結果を表 1に示す。 表 1 化合物 IC50 (nM)
実施例 2の化合物 11. 0
実施例 4の化合物 68. 0
実施例 7の化合物 1. 4
実施例 1 1の化合物 44. 0
実施例 1 3の化合物 5. 0
実施例 3 0の化合物 203. 0
実施例 3 8の化合物 112. 0
In vitro DPP- IV阻害作用測定試験 （2 )
DPP- IV酵素を含むヒ ト血清をアツセィバッファー （25raM Tris-HCl, 140mM NaCl, lOmM KCl, pH7. 9) にて希釈して実験に使用した （final W倍希釈） 。 種々の濃度の 被験化合物溶液を添加し、室温にてィンキュベートした後、基質（Glycyl-L- Proline 4-Methy 1-Coumary 1-7-Ami de,ぺプチド研究所） を終濃度 100 // Mになるように添カロし 室温にて反応させた。酢酸を終濃度 12. 5%となるように添加して反応を停止させ、蛍 光プレートリーダーを用いて、 励起波長 360nm、 測定波長 460nmにおける蛍光強度を 測定した。 複数濃度の被験化合物添加時の酵素阻害活性より、 50%阻害する化合物 濃度を IC5。値として算出した。
実施例化合物を、 本試験に供した。 その結果を表 2に示す。 2 化合物 IC50 実施例 4 6の化合物 418.0 実施例 4 7の化合物 51.0 実施例 4 8の化合物 45.0 実施例 4 9の化合物 271.0 実施例 5 0の化合物 21.0 実施例 5 1の化合物 12.0 実施例 5 2の化合物 72.0 実施例 5 3の化合物 16.0 実施例 5 4の化合物 3.6 実施例 5 5の化合物 6.6 実施例 5 6の化合物 4.6 実施例 5 7の化合物 103.0 実施例 5 8の化合物 2.4 実施例 5 9の化合物 47.0 実施例 6 0の化合物 38.0 実施例 6 1の化合物 11.0 実施例 6 5の化合物 3.5 実施例 6 6の化合物 5.4 実施例 6 7の化合物 5.8 実施例 6 8の化合物 130.0 実施例 7 1の化合物 2.3 実施例 7 2の化合物 4.0 実施例 7 3の化合物 60.0 実施例 7 4の化合物 12.0 実施例 7 5の化合物 12.0 実施例 7 6の化合物 13.0 実施例 7 7の化合物 13.0 実施例 7 8の化合物 17.0 実施例 7 9の化合物 17.0 実施例 8 0の化合物 24.0 実施例 8 1の化合物 94.0 実施例 8 7の化合物 6.6 実施例 8 8の化合物 0.9 実施例 8 9の化合物 14.0 実施伊 9 0の化合物 11.0 実施例 9 2の化合物 7.0 実施伊 9 4の化合物 42.0 実施例 9 5の化合物 98.0 実施伊 9 7の化合物 14.0 実施例 9 8の化合物 1.2 実施例 9 9の化合物 1.5 実施例 1 00の化合物 0.5 実施例 1 02の化合物 12.0 産業上の利用可能性
本発明によって D P P— I V阻害活性を有し、 安全性、 毒性等で改善された化合 物を提供することができる。
本発明化合物は、 前糖尿病状態における食後高血糖の抑制、 非インスリン依存性 糖尿病の治療、 関節炎や関節リユウマチなど自己免疫性疾患の治療、 腸管粘膜疾患 の治療、 成長促進、 移植臓器片の拒絶反応抑制、 肥満治療、 摂食障害の治療、 HIV 感染の治療、 癌転移の抑制、 前立腺肥大症の治療、 歯根膜炎の治療、 および骨粗鬆 症の治療に有用である。

Claims

請求の範囲 式 （I )
Figure imgf000265_0001
[式中、 R 1 は、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいシク 口アルキル基、 置換されてもよいァリール基、 または置換されてもよいへテロァリ 一ノレ基を表し；
R 2および R 3 は、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ホルミ ル基、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換さ れてもよぃシクロアルキルォキシ基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されて もよいアルキニル基、 置換されてもよいアミノ基、 置換されてもよい力ルバモイル 基、 カルボキシ基、 置換されてもよいアルコキシ基、 置換されてもよいアルコキシ カルボ二ル基、 置換されてもよいァリール基、 置換されてもよいァリールォキシ基 、 置換されてもよいァリールォキシカルボニル基、 置換されてもよいァラルキル基 、 置換されてもよいァラルキルォキシ基、 置換されてもよいァロイル基、 置換され てもよぃァリールチオ基、 置換されてもよいァリールスルフィニル基、 置換されて もよぃァリールスルホニル基、 置換されてもよいアルキルチオ基、 置換されてもよ いアルキルスルフィニル基、 置換されてもよいアルキルスルホニル基、 置換されて もよいへテロァリール基、 置換されてもよいへテロアリールアルキル基、 置換され てもよいへテロァリールカルボニル基、 置換されてもよいへテロアリールォキシ基 、 置換されてもよいアルキルカルボニル基、 置換されてもよい含窒素飽和へテロ環 基、 置換されてもよいァラルキルォキシカルボニル基、 置換されてもよいシクロア ルキルォキシカルポニル基、 テトラヒドロフラエルォキシカルボニル基、 シンナミ ルォキシカルボ二ル基、 または式：一 C (O) O C H (R 1 8) O C (O) R 1 9 ( 式中、 R 1 8は、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 シ.クロアルキル基、 また はアルコキシ基を表し、 R 1 9は、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよ いアルケニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルォキシ基、 置換されてもよい アルコキシ基、 置換されてもよいアルケニルォキシ基、 2—インダニルォキシ基、 5—インダニルォキシ基、 または置換されてもよいァリールォキシ基を表す。 ） で 表される基を表すか、 または R 2 および R 3 は、 一緒になつて環上にォキソ基を形 成してもよい；
R 4および R 5 は、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されてもよい アルキル基、 またはアルコシキカルボ-ルメチル基を表し；
R 3および R 5 は、 一緒になつて環上に二重結合を形成してもよく ；
R 2、 R 3、 R 4および R 5 は、 隣接する炭素原子と共に置換されてもよいベン ゼン環、 置換されてもよいシクロアルケン環、 または置換されてもよい 5から 6員 の芳香族複素環を形成していてもよい：
R 6 は、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいシクロアル キル基、 置換されてもよいァリール基、 置換されてもよいビュル基、 置換されても よい含窒素飽和へテロ環基、 または置換されてもよいへテロアリール基を表し； 一 Y— NH 2 は、 下記式 （A) で表される基、 または下記式 （B ) で表される基 を表す。
Figure imgf000266_0001
(式中、 mは 0、 1、 または 2を表し、 R 7 は、 存在しないか、 1つまたは 2っ存 在し、 各々独立して、 ハロゲン原子、 水酸基、 ォキソ基、 置換されてもよいアルコ キシ基、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 置換されて もよぃァラルキル基、 置換されてもよいアミノ基、 カルボキシ基、 置換されてもよ いアルコキシカルボニル基、 もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表すカ または 2つの R 7 が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、 環を構成する 2つの炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。 ） 、
Figure imgf000267_0001
(式中、 nは 0、 1、 または 2を表し、 R8 は、 存在しないか、 1つまたは 2っ存 在し、 各々独立して、 ハロゲン原子、 水酸基、 ォキソ基、 置換されてもよいアルコ キシ基、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 置換されて もよぃァラルキル基、 置換されてもよいアミノ基、 カルボキシ基、 置換されてもよ いアルコキシカルボ-ノレ基、 もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表すカ または 2つの R8 が一緒になつてメチレンもしくはエチレンを表し、 環を構成する 2つの炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。 ） ]で表される化合物 もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩。
2. — Y— NH2が式 （A) で表される基であり、 mが 1もしくは 2であるカ または、 一 Y— NH2が式 （B) で表される基であり、 nが 1もしくは 2である、 請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容され る ¾。
3. R2および R3が一緒になつて環上にォキソ基を形成する、 請求項 1または 2に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩
4. R3および R5が一緒になつて環上に二重結合を形成する、 請求項 1または 2に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩
5. R2、 R3、 R4および R5力 隣接する炭素原子と共に置換されてもよい ベンゼン環、 置換されてもよいシクロアルケン環、 または置換されてもよい 5また は 6員の芳香族複素環を形成する、 請求項 1または 2に記載の化合物もしくはその プロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩。
6. R2が水素原子、 シァノ基、 置換されてもよいアルキル基、 カルボキシ基、 置換されてもよいアルコキシ基、 置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、 置換 されてもよいシクロアルキルォキシカルボニル基、 置換されてもよいァリール基、 置換されてもよいへテロアリール基、 置換されてもよいァリールォキシ基、 置換さ れてもよぃァリールォキシカルボ二ル基、 置換されてもよいァラルキル基、 置換さ れてもよぃァラルキルォキシ基、 置換されてもよいァロイル基、 置換されてもよい アルキルカルポニル基、 テトラヒドロフラニルォキシカルボニル基、 シンナミルォ キシカルボ二ル基、 または式：一 C (O) OCH (R18) OC (O) R19 (式中 、 R 18および R 19は、 請求項 1記載と同義である。 ） で表される基である、 請求 項 4記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩
7. R4 が水素原子、 メチル、 ェチル、 またはアルコキシカルボニルメチル基で ある、 請求項 4記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許 容される塩。
8. R 2 が水素原子、 シァノ基、 置換されてもよいアルキル基、 カルボキシ基、 置換されてもよいアルコキシ基、 置換されてもよいアルコキシ力ルポエル基、 置換 されてもよいシクロアルキルォキシ力ルポ-ル基、 置換されてもよいァリール基、 置換されてもよいへテロアリール基、 置換されてもよいァリールォキシ基、 置換さ れてもよぃァリールォキシカルボ-ル基、 置換されてもよいァラルキル基、 置換さ れてもよぃァラルキルォキシ基、 置換されてもよいァロイル基、 置換されてもよい アルキルカルボニル基、 テトラヒドロフラニルォキシカルボニル基、 シンナミルォ キシカルボニル基、 または式：一 C (O) OCH (R18). OC (O) R19 (式中
、 R18および R19は、 請求項 1記載と同義である。 ） で表される基であり ； R4 が水素原子、 メチル、 ェチルまたはアルコキシカルボニルメチル基である、 請求項 4記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩。
9. R6 が下記式 （C) 、 (D) または （E) のいずれかの基である、 請求項 1〜 8のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学 上許容される塩。
Figure imgf000268_0001
(式中、 Zは、 酸素原子、 一 S (0) p—、 または一 N CR 1 4 ) 一を表し、
R 9 は、 存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、 各々独立して、 ハロゲン原子、 水酸基、 ホノレミノレ基、 カルボキシ基、 シァノ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルフ ィニル基、 アルキルスルホニル基、 アルキル基、 ノヽロアルキル基、 シクロアルキル 基、 アルコキシ基、 ハロアルコキシ基、 置換されてもよいアミノ基、 置換されても よい力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 置換されてもよいアルキルカルボ ニル基、 シクロアルキルカルポニル基、 置換されてもよいァリール基、 または置換 されてもよいへテロアリーノレ基を表すか、 または 2つの R 9 が一緒になつて C i 〜 3 アルキレンジォキシ基を表し、
R 1 0 は、 存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、 各々独立して、 ハロゲン原子
、 シァノ基、 アルキル基、 ハロアルキル基、 シクロアルキル基、 アルコキシ基、 ま たはハロアルコキシ基を表し、
R 1 1 はメチル、 ェチル、 塩素原子、 または臭素原子を表し、
R 1 2 は水素原子、 メチル、 ェチル、 塩素原子、 または臭素原子を表し、
R 1 3 は水素原子、 メチルまたはェチルを表し、
pは 0、 1または 2を表し、
R 1 4 は水素原子またはアルキル基を表す。 ）
1 0 . R 6 が式 （C ) もしくは式 （E) である、 請求項 9記載の化合物もしくは そのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩。
1 1 . R 6 が式 ( C ) であり、 R 9 が、 存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、 各々独立して、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルホニル基 、 〜 3 アルキレンジォキシ基、 アルキル基、 ノヽロアルキル基、 シクロアルキ ル基、 アルコキシ基、 ハロアルコキシ基、 アルコキシ力ルポエル基、 アルキルカル ボニル基、 ハロアルキルカルボニル基、 またはシクロアルキルカルポニル基である 、 請求項 1 0記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容 される塩。
1 2 . R 6 が下記式 （F) である、 請求項 1 〜 8のいずれか一項に記載の化合物 もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩。
Figure imgf000270_0001
(式中、 R1 5 は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アルキル基、 ハロアルキル基、 シク 口アルキル基、 アルコキシ基、 またはハロアルコキシ基を表し、 R1 6 は水素原子 またはフッ素原子を表す。 ）
13. R1 が水素原子、 または炭素原子数 1から 3の置換されてもよいアルキル 基であり、 当該置換されてもよいアルキル基の置換基がフッ素原子、 置換されても よいァロイル基、 カルボキシ基、 置換されてもよいアルコキシカルボニル基、 置換 されてもよいァリール基、 およぴ置換されてもよいァリールォキシ基から選ばれる 請求項 1〜 12のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 または それらの薬学上許容される塩。 .
14. R1 が式：一 R a— Rb_Rcで表される基である、 請求項 1〜 1 2のい ずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容 される塩 （ここで、 .
R aはアルキレン鎖を、
Rbは単結合またはカルボニル基を、
R cは置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルコキシ基、 置換されて もよぃァリール基、 置換されてもよいへテロアリール基、 置換されてもよいァリー ルォキシ基、 または置換されてもよいへテロアリールォキシ基を表す。 ） 。
15. R1 が水素原子、 メチル、 またはェチルである、 請求項 1〜12のいずれ か一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容され る塩。
16. 式 （II)
Figure imgf000271_0001
(式中、 R4 は請求項 1記載と同義であり、 R1 5および R1 6 は、 それぞれ請求 項 1 2記載と同義であり、 R 1 a は、 水素原子、 メチル、 または式：一 R a— R b — Rc (式中、 Ra、 ！^ ぉょび ま、 それぞれ請求項 14記載と同義である。 ) を表し、 R2 a は、 シァノ基、 カルボキシ基、 ォキサゾリル基、 置換されてもよ いアルコキシカルポニル基、 置換されてもよいシクロアルキルォキシカルボニル基 、 テトラヒ ドロフラニルォキシカルボニル基、 置換されてもよいァリールォキシ力 ルポニル基、 シンナミルォキシカルボニル基、 または式：一 C (O) OCH (R1 8) OC (O) R19 (式中、 R18および R19は、 請求項 1記載と同義である。 ） で 表される基を表す。 ） で表される、 請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、 またはそれらの薬学上許容される塩。
17. 式 （III)
Figure imgf000271_0002
(式中、 R1 6 は請求項 12記載と同義であり、 R1 a および R2 a は請求項 16 記載と同義であり、 R1 5 a は、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 メ チル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 メ トキシ、 フノレオロメ トキシ、 ジ フルォロメ トキシ、 またはトリフルォロメ トキシを表す。 ) で表される、 請求項 1 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩。
18. Rlaが水素原子である、 請求項 17に記載の化合物もしくはそのプロドラ ッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
1 9. R2aがカルボキシ基、 置換されてもよいアルコキシカルボニル基、 または 式：一 C (O) OCH (R18) OC (O) R19 (式中、 R18および R19は、 請求 項 1記載と同義である。 ） で表される基である、 請求項 17もしくは 18に記載の 化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩。
20. 式 (IV)
Figure imgf000272_0001
(式中、 R1、 R6および Yは請求項 1記載と同義であり、 環 Aは、 置換されても よいベンゼン環、 置換されてもよいシクロアルケン環、 または置換されてもよい 5 から 6員の芳香族複素環を表す。 ） で表される、 請求項 1記載の化合物もしくはそ のプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩。
21. 式 （V)
Figure imgf000272_0002
(式中、 R1 は請求項 1記載と同義であり、 R1 6は請求項 12記載と同義であり 、 R1 5 a は請求項 1 7記載と同義であり'、 Aは請求項 20記載と同義である。 ） で表される、 請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬 学上許容される塩。
22. R1が水素原子またはメチルである、 請求項 21に記載の化合物もしくは そのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩。
23. 式 （VI)
Figure imgf000273_0001
(式中、 R 1 は請求項 1記載と同義であり、 R 1 6 は請求項 12記載と同義であり 、 R1 5 a は請求項 17記載と同義であり、 R1 7 は、 存在しないか、 1から 4つ 存在し、 各々独立して、 水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 カルボキシ基、 置換さ れてもよいアルキル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシ クロアルキルォキシ基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよい力ルバ モイル基、 置换されてもよいアルコキシ基、 置換されてもよいアルコキシカルボ二 ル基、 置換されてもよいァリールォキシカルボニル基、 置換されてもよいアルキル カルボニル基、 置換されてもよいシクロアルキルォキシカルボニル基、 置換されて もよぃァラルキルォキシカルボニル基、 テトラヒドロフラニノレオキシカルボニル基 、 シンナミルォキシカルボエル基、 または式： _C (O). OCH (R18) OC ( O) R19 (式中、 R 18および R 19は、 請求項 1記載と同義である。 ） で表される 基を表す。 ) で表される、 請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 また はそれらの薬学上許容される塩。
24. R1 が水素原子、 メチル、 または式：一 R a—R b— R c (式中、 Ra、 1 1)ぉょび1 (：は、 請求項 14記載と同義である。 ） である、 請求項 23に記載の 化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩。
25. R1 がメチノレである、 請求項 23に記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、 またはそれらの薬学上許容される塩。
26. R1 7力 フッ素原子、 塩素原子、 シァノ基、 カルボキシ基、 ァセチル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 メチル、 ェチノレ、 イソプロピル、 シクロプロピル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 メ トキシ、 ェトキシ、 イソプロポキシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 ハロゲン原子また は水酸基で置換されてもよいアルコキシァルキル基、 置換されてもよいァノレコキシ カルボ-ル基、 置換されてもよいシクロアルキルォキシカルボニル基、 テトラヒド ロフラニルォキシカルボニル基、 シンナミルォキシカルボエル基、 または式： 一 C (O) O C H (R 1 8) O C (O) R 1 9 (式中、 R 1 8および R 1 9は、 請求項 1記載 と同義である。 ） で表される基である、 請求項 2 5に記載の化合物もしくはそのプ ロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩。
2 7 . R 1 1 1 フッ素原子、 シァノ基、 カルボキシ基、 ハロゲン原子で置換さ れてもよいアルコキシメチル基、 置換されてもよいアルコキシ力ルポ-ル基、 置換 されてもよいシクロアルキルォキシカルボ二ル基、 テトラヒドロフラニルォキシカ ルポニル基、 シンナミルォキシカルボエル基、 または式：一 C (O) O C H (R 1 8) O C (O) R 1 9 (式中、 R 1 8および R 1 9は、 請求項 1記載と同義である。 ） で 表される基である、 請求項 2 5に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 または それらの薬学上許容される塩。
2 8 . 請求項 1〜2 7のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ 、 またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有するジぺプチジルぺプ チダーゼ -IV阻害剤。
2 9 . 請求項 1〜2 7のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ 、 またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤。
3 0 . ジぺプチジルぺプチダーゼ -IV阻害剤製造のための、 請求項 1〜 2 7のい ずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容 される塩の使用。
3 1 . 糖尿病治療剤の製造のための、 請求項 1〜 2 7のいずれか一項に記載の化 合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩の使用。
3 2 . 治療を必要とする患者に、 請求項 1〜 2 7のいずれか一項に記載の化合物 もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与す ることからなる、 糖尿病の治療方法。
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