KR102196882B1 - Hdm2 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘 - Google Patents

Hdm2 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘 Download PDF

Info

Publication number
KR102196882B1
KR102196882B1 KR1020157019136A KR20157019136A KR102196882B1 KR 102196882 B1 KR102196882 B1 KR 102196882B1 KR 1020157019136 A KR1020157019136 A KR 1020157019136A KR 20157019136 A KR20157019136 A KR 20157019136A KR 102196882 B1 KR102196882 B1 KR 102196882B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
pyridin
trans
imidazo
methylcyclohexyl
Prior art date
Application number
KR1020157019136A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150095899A (ko
Inventor
라구 볼리세티
캐롤린 미쉘 캄마라노
매튜 피. 크리스토퍼
프란세스크 사비에르 프라데라 리나스
파르타 고쉬
미쉘 마차섹
미쉘 마르티네즈
자간나트 판다
마이클 헤일 로이터샨
자야 프라카쉬 사말라
마나미 시즈카
빈위엔 순
크리스토퍼 프란시스 톰슨
안타판 토니 쿠리세리
비. 웨슬리 트로터
매튜 이. 보스
리핑 양
마이클 디. 올트먼
스테판 엘. 보겐
로널드 제이. 돌
Original Assignee
머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 filed Critical 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Publication of KR20150095899A publication Critical patent/KR20150095899A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102196882B1 publication Critical patent/KR102196882B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 본원에 기재된 치환된 이미다조피리딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 대표적인 화합물은 HDM2 단백질의 억제제로서 유용하다. 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 이를 사용하여 암을 치료하는 잠재적 방법을 또한 개시한다.

Description

HDM2 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘 {SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDINES AS HDM2 INHIBITORS}
본 발명은 인간 이중 미세염색체 2 ("HDM2") 단백질 억제제, 조절제 또는 조정제로서 유용한 신규 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 예를 들어 암과 같은 질환, 비정상 세포 증식을 수반하는 질환, 및 부적절한 p53 수준에 의해 초래된 질환을 잠재적으로 치료하기 위해 상기 화합물 및 조성물을 사용하는 잠재적인 치료 방법에 관한 것이다.
종양 억제 단백질 p53은 DNA 복구, 세포 주기 및 성장 정지, 및 아폽토시스의 원인이 되는 유전자의 다양한 어레이의 발현을 조절함으로써 세포 내 게놈의 완전성을 유지하는데 중추적 역할을 한다. [May et al., Oncogene 18 (53) (1999) p. 7621-7636; Oren, Cell Death Differ. 10 (4) (2003) p. 431-442 , Hall and Peters, Adv. Cancer Res., 68: (1996) p. 67-108; Hainaut et al., Nucleic Acid Res., 25: (1997) p.151-157; Sherr, Cancer Res., 60: (2000) p. 3689-95]. 종양원성 스트레스 신호에 반응하여, 세포는 p53 전사 인자를 작동시켜 세포 주기 조절에 관련된 유전자를 활성화시키고, 그로 인해 아폽토시스 또는 세포 주기 정지를 개시한다. 아폽토시스는 유기체로부터 손상된 세포의 제거를 용이하게 하는 반면, 세포 주기 정지는 손상된 세포가 유전적 손상을 복구할 수 있게 한다 [[Ko et al., Genes & Devel. 10: (1996) p.1054-1072; Levine, Cell 88: (1997) p. 323-331]에서 검토됨]. p53의 보호 기능의 상실은 손상된 세포가 암성 상태로 진행되기 쉽게 한다. 마우스에서 p53을 불활성화시키는 것은 비통상적으로 높은 비율의 종양을 일관되게 유발한다 [Donehower et al., Nature, 356: (1992) p. 215-221].
p53 전사 인자는, 고유의 음성 조절제인 마우스 이중 미세염색체 2 (MDM2) 단백질을 코딩하는 유전자를 비롯한 다수의 세포 주기 조절 유전자의 발현을 촉진한다 [Chene, Nature Reviews Cancer 3: (2003) p. 102-109; Momand, Gene 242 (1-2): (2000) p. 15-29; Zheleva et al. Mini. Rev. Med. Chem. 3 (3): (2003) p. 257-270]. MDM2 단백질 (인간에서는 HDM2로 명명됨)은 자동 조절 방식으로 p53 활성을 하향-조절하도록 작용한다 [Wu et al., Genes Dev., 7: (1993) p. 1126-1132; Bairak et al., EMBO J, 12: (1993) p. 461-468]. 종양원성 스트레스 신호의 부재 하에, 즉 정상 세포 조건 하에, MDM2 단백질은 p53 활성을 낮은 수준으로 유지하는 역할을 한다 [Wu et al., Genes Dev., 7: (1993) p.1126-1132; Barak et al., EMBO J, 12: (1993) p. 461-468]. 그러나, 세포 DNA 손상에 반응하여 또는 세포 스트레스 하에, p53 활성은 증가하여, 세포 주기 및 성장 정지 또는 아폽토시스의 유도에 의해 영구적으로 손상된 세포 클론의 증식을 방지하는 것을 돕는다.
p53 기능의 조절은 상기 p53-MDM2 자동-조절 시스템의 2 성분 사이의 적절한 균형에 의존한다. 사실상, 이 균형은 세포 생존에 필수적인 것으로 보인다. MDM2가 p53 활성을 하향-조절하도록 작용하는 적어도 3가지 방식이 있다. 첫번째로, MDM2는 p53의 N-말단 전사 활성화 도메인에 결합하여 p53-반응성 유전자의 발현을 차단할 수 있다 [Kussie et al., Science, 274: (1996) p. 948-953; Oliner et al., Nature, 362: (1993) p. 857-860; Momand et al., Cell, 69: (1992) p. 1237-1245]. 두번째로, MDM2는 p53을 핵으로부터 세포질로 왕복수송하여 p53의 단백질분해를 용이하게 한다 [Roth et al, EMBO J, 17: (1998) p. 554-564; Freedman et al., Mol Cell Biol, 18: (1998) p. 7288-7293; Tao and Levine, Proc. Natl. Acad. Sci. 96: (1999) p. 3077-3080]. 마지막으로, MDM2는 유비퀴틴-의존성 26S 프로테오솜 경로 내에서의 분해를 위해 p53에 유비퀴틴을 접합시키는 내인성 E3 리가제 활성을 보유한다 [Honda et al., FEBS Lett, 420: (1997) p. 25-27; Yasuda, Oncogene 19: (2000) p. 1473-1476]. 따라서, MDM2는 핵에서 p53을 결합하여 그의 표적 유전자의 발현을 촉진시키는 p53 전사 인자의 능력을 방해한다. p53-MDM2 자동-조절 시스템을 약화시키는 것은 세포 항상성에 중대한 영향을 미칠 수 있다. 일관되게, MDM2의 과다발현과 종양 형성 사이의 상관관계가 보고되어 왔다 [Chene, Nature 3: (2003) p. 102-109]. 야생형 p53의 기능적 불활성화가 많은 유형의 인간 종양에서 발견된다. 항-MDM2 요법에 의해 종양 세포에서 p53의 기능을 복구하는 것은 종양 증식을 늦추는 결과를 일으키고, 그 대신에 아폽토시스를 자극할 것이다. 당연하게도, p53과 상호작용하는 HDM2의 능력을 방해하는 새로운 항암제를 확인하기 위한 실질적인 노력이 현재 이루어지고 있다 [Chene, Nature 3: (2003) p. 102-109]. 항체, 펩티드 및 안티센스 올리고뉴클레오티드가 p53-MDM2 상호작용을 파괴하는 것으로 입증되었으며, 이는 p53을 MDM2의 음성 제어로부터 해방시켜, 성장 정지 및/또는 아폽토시스의 정상 신호가 기능하는 것을 가능하게 하는 p53 경로 활성화를 일으키고, 이는 암, 및 비정상 세포 증식을 특징으로 하는 다른 질환의 치료를 위한 잠재적 치료 접근법을 제공한다 [예를 들어, [Blaydes et al., Oncogene 14: (1997) p. 1859-1868; Bottger et al., Oncogene 13 (10): (1996) p. 2141-2147] 참조].
p53-MDM2 상호작용을 길항한다고 하는 소분자가 기재된 바 있다. WO 00/15657 (제네카 리미티드(Zeneca Limited))에는 MDM2 및 p53 사이의 상호작용의 억제제로서의 피페리진-4-페닐 유도체가 기재되어 있다. 그라스베르거(Grasberger) 등 (J. Med. Chem., 48 (2005) p. 909-912) (존슨 앤 존슨 파마세우티칼 리서치 앤 디벨롭먼트 엘.엘.씨.(Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development L.L.C.))은 세포에서 p53을 활성화하는 HDM2 길항제로서의 벤조디아제핀디온의 발견 및 공-결정 구조를 기재하였다. 갈라틴(Galatin) 등 (J. Med. Chem. 47 (2004) p. 4163-4165)은 MDM2-과다발현 세포에서의, p53-MDM2 상호작용의 비펩티드성 술폰아미드 억제제 및 p53 의존성 전사의 활성화제를 기재하였다
미국 공보 번호 2004/0259867 A1 및 2004/0259884 A1에는 시스-이미다졸 (호프만 라 로슈 인크.(Hoffmann La Roche Inc.)) 그리고 WO2005/110996A1 및 WO 03/051359에는 시스-이미다졸린 (호프만 라 로슈 인크.)이 MDM2와 p53-유사 펩티드의 상호작용을 억제하여 항증식을 유발하는 화합물로서 기재되어 있다. WO 2004/080460 A1에는 암을 치료하기 위한 MDM2-p53 억제제로서의 치환된 피페리딘 화합물이 기재되어 있다 (호프만 라 로슈 인크.). EP 0947494 A1에는 MDM2의 길항제로서 작용하고 MDM2와 p53 사이의 단백질-단백질 상호작용을 방해하여 항-종양 특성을 생성하는 페녹시 아세트산 유도체 및 페녹시 메틸테트라졸이 기재되어 있다 (호프만 라 로슈 인크.). 문헌 [Duncan et al., J. Am. Chem. Soc. 123 (4): (2001) p. 554-560]에는 푸사리움 종(Fusarium Sp.)으로부터의 p-53-MDM2 길항제인 클로로푸신이 기재되어 있다. 문헌 [Stoll et al., Biochemistry 40 (2) (2001) p. 336-344]에는 인간 종양단백질 MDM2와 p53 사이의 상호작용을 길항하는 칼콘 유도체가 기재되어 있다.
암, 세포 증식과 관련된 다른 질환 상태, HDM2와 관련된 질환, 또는 부적절한 p53 활성에 의해 초래된 질환을 치료 또는 예방하기 위해, HDM2 또는 MDM2 단백질의 효과적인 억제제가 필요하다. 본원에는 세포에서 HDM2-p53 및 MDM2-p53 상호작용을 억제 또는 길항하고/거나 p53 단백질을 활성화하는 데 있어 효력을 갖는 화합물이 개시되어 있다.
그의 다수의 실시양태에서, 본 발명은 HDM2 또는 MDM2 길항제 활성을 갖는 신규 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 하나 이상의 이러한 화합물을 포함하는 제약 제제를 제조하는 방법, 이러한 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것에 의한 HDM2, MDM2, p53, 또는 p53 펩티드와 관련된 하나 이상의 질환의 잠재적 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
그의 다수의 실시양태에서, 본 발명은 치환된 이미다조피리딘 화합물의 신규 부류, 하나 이상의 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 HDM2 단백질과 관련된 질환을 치료하거나 예방하기 위해 상기 화합물을 사용하는 잠재적 방법을 제공한다.
따라서, 한 측면에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112015068559395-pct00001
한 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같이 화학식 I으로 도시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 따라서, 한 측면에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112015068559395-pct00002
상기 식에서
R1은 H, C1-C6알킬, -(CRa 2)nCOOR11, -T-NHR5, -(CRa 2)nNR5SO2R6, -(CRa 2)nSO2NR5R6, -(CRa 2)nC(O)NRcSO2N(Rc)2, -(CRa 2)nC(O)NRcSO2Rc, -(CRa 2)nC(O)R5, -(CRa 2)nCONR5R6, -(CRa 2)nCONR5OR6, -(CRa 2)nNR5C(O)R6, -(CRa 2)nOR5, -(CRa 2)nS(O)Rc, -(CRa 2)nS(O)2Rc, 및 질소 함유 5 또는 6-원 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클레닐 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬 및 5 또는 6-원 고리는 ORc, SRc, NH2, 니트로, CN, 아미드, COOR11, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6히드록시알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알킬-C(=O)O-, C1-C6알킬-C(=O)-, C2-C6알키닐, 할로 기, 히드록시알콕시, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 아릴, 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬, -W-(CRaR9)tR7, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 W는 NRc 또는 O이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭은 할로, CN, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬, -(CRa 2)zORc, -(CRa 2)zNHR8, -(CRa 2)zC(O)NRcRc, -(CRa 2)zCOOR10, -(CRa 2)z아릴, -(CRa 2)z헤테로아릴, -(CRa 2)z헤테로시클릭, -(CRa 2)zC3-C8시클로알킬, -(CRa 2)z시클레닐, 및 -(CRa 2)z헤테로시클레닐로 이루어진 군으로부터 선택된 R12로 임의로 치환되며, 여기서 R12의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬, 시클레닐 및 헤테로시클레닐은 OH, NH2, 니트로, CN, CON(Rc)2, -(CRa 2)zCOOR10, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6히드록시알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알킬-C(=O)O-, C1-C6알킬-C(=O)-, C2-C6알키닐, 할로 기, 히드록시알콕시, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 H, -(CRa 2)qNRcR8, -(CRa 2)qOR8, -(CRa 2)qSR8, -(CRa 2)qC(O)R8, -(CRa 2)qS(O)R8, -(CRa 2)qS(O)2R8, -(CRa 2)qCONRcR8, -(CRa 2)qNRcC(O)R8, -T-알킬, C2-C6알케닐, -T-아릴, -T-헤테로아릴, -T-헤테로시클릭, -T-C3-C7시클로알킬, -T-시클레닐, 및 -T-헤테로시클레닐로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬, 시클레닐 및 헤테로시클레닐은 할로, SRc, ORc, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, -(CRa 2)zCN, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CRa 2)zC(O)OR11, -(CRa 2)zC(O)R8, -(CRa 2)zOR8, -(CRa 2)zNRcR8, -(CRa 2)zS(O)2R8, -(CRa 2)zC(O)NRcR8, -(CRa 2)z아릴, -(CRa 2)z헤테로아릴, -(CRa 2)zC3-C8시클로알킬, -(CRa 2)z헤테로시클릭, -(CRa 2)z헤테로시클레닐, -(CRa 2)z시클레닐, -(CRa 2)zSO2NRcR8, 또는 -(CRa 2)zO(CRa 2)zY(CRa 2)vU로 임의로 치환될 수 있고,
상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클레닐 및 시클레닐은 OH, SH, NH2, 니트로, CN, CON(Rc)2, COOR10, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알킬-C(=O)O-, C1-C6알킬-C(=O)-, C2-C6알키닐, 할로 기, 히드록시알콕시, -SO2NRcRc, -SO2Rc, -NRcSO2Rc, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 추가로 치환될 수 있고;
R4는 C1-C6알킬, -(CRa 2)m아릴, -(CRa 2)m헤테로아릴, -(CRa 2)m헤테로시클릭, -(CRa 2)mC3-C8시클로알킬, -(CRa 2)m시클레닐, 및 -(CRa 2)m헤테로시클레닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬, 시클레닐, 및 헤테로시클레닐은 OH, SH, NH2, 니트로, CN, CON(Rc)2, COOR11, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 할로C2-C6알케닐, C2-C6알케닐, C2-C6알켄옥시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알킬-C(=O)O-, C1-C6알킬-C(=O)-, C2-C6알키닐, 할로 기, 히드록시알콕시, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 H, C1-C6알킬, -C0-C6알킬-C3-C8시클로알킬, -C0-C6알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-아릴, 및 -C0-C6알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로시클릭은 C2-C3알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, OH, 할로, NH2, C1-C3알킬아미노, C1-C3디알킬아미노 또는 COOR11로 임의로 치환될 수 있고;
R6은 H, C1-C6알킬, -C0-C6알킬-C3-C8시클로알킬, -C0-C6알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-아릴, 및 -C0-C6알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로시클릭은 C2-C3알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, OH, 할로, NH2, C1-C3알킬아미노, C1-C3디알킬아미노 또는 COOR11로 임의로 치환될 수 있고;
R7은 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭은 할로, 니트로, CN, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬, -C0-C6알킬-C3-C8시클로알킬, -C0-C6알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-아릴, -C0-C6알킬헤테로시클릭, -C0-C6알킬헤테로시클레닐, -C0-C6알킬시클레닐, -(CRa 2)zNR5R6, -(CRa 2)zNR5SO2R6, -(CRa 2)zSO2NR5R6, -(CRa 2)zC(O)R5, -(CRa 2)zC(O)OR10, -(CRa 2)zCONR5R6, -(CRa 2)zCONR5OR6, -(CRa 2)zNR5C(O)R6, -(CRa 2)zOR5, -(CRa 2)zS(O)Rc, 및 -(CRa 2)zS(O)2Rc로 임의로 치환될 수 있고;
R8은 H, -(CRa 2)s-헤테로아릴, -(CRa 2)s-아릴, -(CRa 2)s-헤테로시클릭, -(CRa 2)s-헤테로시클레닐, -(CRa 2)s-시클레닐, -(CRa 2)sC3-C7시클로알킬, 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 헤테로아릴, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로시클레닐, 시클레닐, 시클로알킬, 및 알킬은 OH, NH2, 니트로, CN, CON(Rc)2, COOR11, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 헤테로시클릭, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알킬-C(=O)O-, C1-C6알킬-C(=O)-, C2-C6알키닐, 할로 기, 히드록시알콕시, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 임의로 치환될 수 있고;
R9는 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭은 -C0-C6알킬ORc, -C0-C6알킬N(Rc)2, COOR10, 니트로, CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6히드록시알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알킬-C(=O)O-, C1-C6알킬-C(=O)-, C2-C6알키닐, 할로 기, 히드록시알콕시, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6알킬술포닐, 헤테로시클릭, 또는 C(O)NHRc로 임의로 치환될 수 있고;
R10은 C1-C6알킬, -(CRc 2)zC3-C8시클로알킬, -(CRc 2)z-헤테로아릴, -(CRc 2)z-아릴, 및 -(CRc 2)z-헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 헤테로아릴, 아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬 및 알킬은 C1-C6알킬, OH, 할로, 또는 할로C1-C6알킬로 임의로 치환될 수 있고;
R11은 H, C1-C6알킬, -(CRc 2)zC3-C8시클로알킬, -(CRc 2)z헤테로아릴, -(CRc 2)z아릴, 및 -(CRc 2)z헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 헤테로아릴, 아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬 및 알킬은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, OH, 할로, 또는 할로C1-C6알킬로 임의로 치환될 수 있고;
R17은 H, 할로, COOH, 옥사디아졸론, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, NRcRc, -(CRc 2)zC3-C8시클로알킬, -(CRc 2)z헤테로아릴, -(CRc 2)z아릴, 및 -(CRc 2)z헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 헤테로아릴, 아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬 및 알킬은 C1-C6알킬, OH, 할로, 또는 할로C1-C6알킬로 임의로 치환될 수 있고;
Ra는 독립적으로 H, C(O)NRc 2, ORc, NH2, 할로, C1-C6알킬, 또는 C2-C6알케닐이며, 상기 알킬 또는 알케닐은 OH, C1-C4알콕시, NH2, 할로, 할로C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C2-C4알케닐로 임의로 치환되고;
Rc는 독립적으로 H, 또는 C2-C3알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, OH, 할로, NH2, C1-C3알킬아미노, 또는 C1-C3디알킬아미노로 임의로 치환된 C1-C4알킬이고;
T는 독립적으로 C2-C3알케닐, -C(O)-, -(CRa 2)q-, -C(=CH2)-, -(CRa 2)q-C(=CH2)-, -C(=CH2)-(CRa 2)q-, -C(=NH)-, -(CRa 2)q-C(=NH)-, 또는 -C(=NH)-(CRa 2)q-이고;
Y는 결합, -C(O)NRc-, -NRcC(O)-, 또는 -NRc-이고;
U는 H, COOR11, OH, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
s는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
t는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
v는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
z는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 I 하의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112015068559395-pct00003
상기 식에서
R1은 H, C1-C6알킬, -(CRa 2)nCOOR11, -T-NHR5, -(CRa 2)nNR5SO2R6, -(CRa 2)nSO2NR5R6, -(CRa 2)nC(O)NRcSO2N(Rc)2, -(CRa 2)nC(O)NRcSO2Rc, -(CRa 2)nC(O)R5, -(CRa 2)nCONR5R6, -(CRa 2)nCONR5OR6, -(CRa 2)nNR5C(O)R6, -(CRa 2)nOR5, -(CRa 2)nS(O)Rc, -(CRa 2)nS(O)2Rc, 및 질소 함유 5 또는 6-원 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클레닐 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬 및 5 또는 6-원 고리는 ORc, SRc, NH2, 니트로, CN, 아미드, COOR11, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6히드록시알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알킬-C(=O)O-, C1-C6알킬-C(=O)-, C2-C6알키닐, 할로 기, 히드록시알콕시, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 아릴, 헤테로아릴, -W-(CRaR9)tR7, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 W는 NRc 또는 O이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭은 할로, CN, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬, -(CRa 2)zORc, -(CRa 2)zNHR8, -(CRa 2)zC(O)NRcRc, -(CRa 2)z아릴, -(CRa 2)z헤테로아릴, -(CRa 2)z헤테로시클릭, -(CRa 2)zC3-C8시클로알킬, -(CRa 2)z시클레닐, 및 -(CRa 2)z헤테로시클레닐로 이루어진 군으로부터 선택된 R12로 임의로 치환되고, 여기서 R12의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬, 시클레닐 및 헤테로시클레닐은 OH, NH2, 니트로, CN, CON(Rc)2, -(CRa 2)zCOOR10, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6히드록시알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알킬-C(=O)O-, C1-C6알킬-C(=O)-, C2-C6알키닐, 할로 기, 히드록시알콕시, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 H, -(CRa 2)qNRcR8, -(CRa 2)qOR8, -(CRa 2)qSR8, -(CRa 2)qC(O)R8, -(CRa 2)qS(O)R8, -(CRa 2)qS(O)2R8, -(CRa 2)qCONRcR8, -(CRa 2)qNRcC(O)R8, -T-알킬, C2-C6알케닐, -T-아릴, -T-헤테로아릴, -T-헤테로시클릭, -T-C3-C7시클로알킬, -T-시클레닐, 및 -T-헤테로시클레닐로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬, 시클레닐 및 헤테로시클레닐은 할로, ORc, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, -(CRa 2)zCN, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CRa 2)zC(O)OR11, -(CRa 2)zC(O)R8, -(CRa 2)zOR8, -(CRa 2)zNRcR8, -(CRa 2)zS(O)2R8, -(CRa 2)zC(O)NRcR8, -(CRa 2)z아릴, -(CRa 2)z헤테로아릴, -(CRa 2)zC3-C8시클로알킬, -(CRa 2)z헤테로시클릭, -(CRa 2)z헤테로시클레닐, -(CRa 2)z시클레닐, -(CRa 2)zSO2NRcR8, 또는 -(CRa 2)zO(CRa 2)zY(CRa 2)vU로 임의로 치환될 수 있고,
상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클레닐 및 시클레닐은 OH, NH2, 니트로, CN, CON(Rc)2, COOR10, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알킬-C(=O)O-, C1-C6알킬-C(=O)-, C2-C6알키닐, 할로 기, 히드록시알콕시, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 추가로 치환될 수 있고;
R4는 C1-C6알킬, -(CRa 2)m아릴, -(CRa 2)m헤테로아릴, -(CRa 2)m헤테로시클릭, -(CRa 2)mC3-C8시클로알킬, -(CRa 2)m시클레닐, 및 -(CRa 2)m헤테로시클레닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬, 시클레닐, 및 헤테로시클레닐은 OH, SH, NH2, 니트로, CN, CON(Rc)2, COOR11, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 할로C2-C6알케닐, C2-C6알케닐, C2-C6알켄옥시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알킬-C(=O)O-, C1-C6알킬-C(=O)-, C2-C6알키닐, 할로 기, 히드록시알콕시, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C0-C6알킬-C3-C8시클로알킬, -C0-C6알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-아릴, 및 -C0-C6알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로시클릭은 C2-C3알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, OH, 할로, NH2, C1-C3알킬아미노, C1-C3디알킬아미노 또는 COOR11로 임의로 치환될 수 있고;
R6은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C0-C6알킬-C3-C8시클로알킬, -C0-C6알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-아릴, 및 -C0-C6알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로시클릭은 C2-C3알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, OH, 할로, NH2, C1-C3알킬아미노, C1-C3디알킬아미노 또는 COOR11로 임의로 치환될 수 있고;
R7은 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭은 할로, 니트로, CN, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬, -C0-C6알킬-C3-C8시클로알킬, -C0-C6알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-아릴, -C0-C6알킬헤테로시클릭, -C0-C6알킬헤테로시클레닐, -C0-C6알킬시클레닐, -(CRa 2)zNR5R6, -(CRa 2)zNR5SO2R6, -(CRa 2)zSO2NR5R6, -(CRa 2)zC(O)R5, -(CRa 2)zC(O)OR10, -(CRa 2)zCONR5R6, -(CRa 2)zCONR5OR6, -(CRa 2)zNR5C(O)R6, -(CRa 2)zOR5, -(CRa 2)zS(O)Rc, 및 -(CRa 2)zS(O)2Rc로 임의로 치환될 수 있고;
R8은 H, -(CRa 2)s-헤테로아릴, -(CRa 2)s-아릴, -(CRa 2)s-헤테로시클릭, -(CRa 2)s-헤테로시클레닐, -(CRa 2)s-시클레닐, -(CRa 2)sC3-C7시클로알킬, 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 헤테로아릴, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로시클레닐, 시클레닐, 시클로알킬, 및 알킬은 OH, NH2, 니트로, CN, CON(Rc)2, COOR11, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알킬-C(=O)O-, C1-C6알킬-C(=O)-, C2-C6알키닐, 할로 기, 히드록시알콕시, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 임의로 치환될 수 있고;
R9는 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭은 -C0-C6알킬ORc, -C0-C6알킬N(Rc)2, COOR10, 니트로, CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6히드록시알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알킬-C(=O)O-, C1-C6알킬-C(=O)-, C2-C6알키닐, 할로 기, 히드록시알콕시, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6알킬술포닐, 헤테로시클릭, 또는 C(O)NHRc로 임의로 치환될 수 있고;
R10은 C1-C6알킬, -(CRc 2)zC3-C8시클로알킬, -(CRc 2)z-헤테로아릴, -(CRc 2)z-아릴, 및 -(CRc 2)z-헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 헤테로아릴, 아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬 및 알킬은 C1-C6알킬, OH, 할로, 또는 할로C1-C6알킬로 임의로 치환될 수 있고;
R11은 H, C1-C6알킬, -(CRc 2)zC3-C8시클로알킬, -(CRc 2)z헤테로아릴, -(CRc 2)z아릴, 및 -(CRc 2)z헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 헤테로아릴, 아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬 및 알킬은 C1-C6알킬, OH, 할로, 또는 할로C1-C6알킬로 임의로 치환될 수 있고;
R17은 H, 할로, COOH, 옥사디아졸론, C1-C6알킬, -(CRc 2)zC3-C8시클로알킬, -(CRc 2)z헤테로아릴, -(CRc 2)z아릴, 및 -(CRc 2)z헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 헤테로아릴, 아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬 및 알킬은 C1-C6알킬, OH, 할로, 또는 할로C1-C6알킬로 임의로 치환될 수 있고;
Ra는 독립적으로 H, C(O)NRc 2, ORc, NH2, 할로, C1-C6알킬, 또는 C2-C6알케닐이며, 상기 알킬 또는 알케닐은 OH, C1-C4알콕시, NH2, 할로, 할로C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C2-C4알케닐로 임의로 치환되고;
Rc는 독립적으로 H, 또는 C2-C3알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, OH, 할로, NH2, C1-C3알킬아미노, 또는 C1-C3디알킬아미노로 임의로 치환된 C1-C4알킬이고;
T는 독립적으로 C2-C3알케닐, -C(O)-, -(CRa 2)q-, -C(=CH2)-, -(CRa 2)q-C(=CH2)-, -C(=CH2)-(CRa 2)q-, -C(=NH)-, -(CRa 2)q-C(=NH)-, 또는 -C(=NH)-(CRa 2)q-이고;
Y는 결합, -C(O)NRc-, -NRcC(O)-, 또는 -NRc-이고;
U는 H, COOR11, OH, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
s는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
t는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
v는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
z는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제1 실시양태에서,
R1은 C1-C6알킬, -(CRa 2)nCOOR11, -T-NHR5, -(CRa 2)nNR5SO2R6, -(CRa 2)nSO2NR5R6, -(CRa 2)nC(O)NRcSO2N(Rc)2, -(CRa 2)nC(O)R5, -(CRa 2)nCONR5R6, -(CRa 2)nCONR5OR6, -(CRa 2)nNR5C(O)R6, -(CRa 2)nOR5, -(CRa 2)nS(O)Rc, -(CRa 2)nS(O)2Rc, 및 질소 함유 5-원 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클레닐 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬 및 5-원 고리는 ORc, SRc, NH2, 니트로, CN, 아미드, COOR11, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6히드록시알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알킬-C(=O)O-, C1-C6알킬-C(=O)-, C2-C6알키닐, 할로 기, 히드록시알콕시, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 아릴, 헤테로아릴, -W-(CRaR9)tR7, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 W는 NRc 또는 O이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭은 할로, CN, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬, -(CRa 2)zORc, -(CRa 2)zNHR8, -(CRa 2)zC(O)NRcRc, -(CRa 2)zCOOR10, -(CRa 2)z아릴, -(CRa 2)z헤테로아릴, -(CRa 2)z헤테로시클릭, -(CRa 2)zC3-C8시클로알킬, -(CRa 2)z시클레닐, 및 -(CRa 2)z헤테로시클레닐로 이루어진 군으로부터 선택된 R12로 임의로 치환되고, 여기서 R12의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬, 시클레닐 및 헤테로시클레닐은 OH, NH2, 니트로, CN, CON(Rc)2, -(CRa 2)zCOOR10, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6히드록시알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알킬-C(=O)O-, C1-C6알킬-C(=O)-, C2-C6알키닐, 할로 기, 히드록시알콕시, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 H, -(CRa 2)qNRcR8, -(CRa 2)qOR8, -(CRa 2)qSR8, -(CRa 2)qC(O)R8, -(CRa 2)qS(O)R8, -(CRa 2)qS(O)2R8, -(CRa 2)qCONRcR8, -(CRa 2)qNRcC(O)R8, -T-C1-C6알킬, C2-C6알케닐, -T-아릴, -T-헤테로아릴, -T-헤테로시클릭, -T-C3-C7시클로알킬, -T-시클레닐, 및 -T-헤테로시클레닐로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬, 시클레닐 및 헤테로시클레닐은 할로, SH, ORc, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, -(CRa 2)zCN, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CRa 2)zC(O)OR11, -(CRa 2)zC(O)R8, -(CRa 2)zOR8, -(CRa 2)zNRcR8, -(CRa 2)zS(O)2R8, -(CRa 2)zC(O)NRcR8, -(CRa 2)z아릴, -(CRa 2)z헤테로아릴, -(CRa 2)zC3-C8시클로알킬, -(CRa 2)z헤테로시클릭, -(CRa 2)z헤테로시클레닐, -(CRa 2)z시클레닐, -(CRa 2)zSO2NRcR8, 또는 -(CRa 2)zO(CRa 2)zY(CRa 2)vU로 임의로 치환될 수 있고,
상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클레닐 및 시클레닐은 SH, OH, NH2, 니트로, CN, CON(Rc)2, COOR10, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알킬-C(=O)O-, C1-C6알킬-C(=O)-, C2-C6알키닐, 할로 기, 히드록시알콕시, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 추가로 치환될 수 있고;
R4는 C1-C6알킬, -(CRa 2)m아릴, -(CRa 2)m헤테로아릴, -(CRa 2)m헤테로시클릭, -(CRa 2)mC3-C8시클로알킬, -(CRa 2)m시클레닐, 및 -(CRa 2)m헤테로시클레닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬, 시클레닐, 및 헤테로시클레닐은 OH, SH, NH2, 니트로, CN, CON(Rc)2, COOR11, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 할로C2-C6알케닐, C2-C6알케닐, C2-C6알켄옥시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알킬-C(=O)O-, C1-C6알킬-C(=O)-, C2-C6알키닐, 할로 기, 히드록시알콕시, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C0-C6알킬-C3-C8시클로알킬, -C0-C6알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-아릴, 및 -C0-C6알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로시클릭은 C2-C3알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, OH, 할로, NH2, C1-C3알킬아미노, C1-C3디알킬아미노 또는 COOR11로 임의로 치환될 수 있고;
R6은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C0-C6알킬-C3-C8시클로알킬, -C0-C6알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-아릴, 및 -C0-C6알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로시클릭은 C2-C3알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, OH, 할로, NH2, C1-C3알킬아미노, C1-C3디알킬아미노 또는 COOR11로 임의로 치환될 수 있고;
R7은 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭은 할로, 니트로, CN, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬, -C0-C6알킬-C3-C8시클로알킬, -C0-C6알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-아릴, -C0-C6알킬헤테로시클릭, -C0-C6알킬헤테로시클레닐, -C0-C6알킬시클레닐, -(CRa 2)zNHR5, -(CRa 2)zNR5SO2R6, -(CRa 2)zSO2NR5R6, -(CRa 2)zC(O)R5, -(CRa 2)zC(O)OR10, -(CRa 2)zCONR5R6, -(CRa 2)zCONR5OR6, -(CRa 2)zNR5C(O)R6, -(CRa 2)zOR5, -(CRa 2)zS(O)Rc, 및 -(CRa 2)zS(O)2Rc로 임의로 치환될 수 있고;
R8은 H, -(CRa 2)s-헤테로아릴, -(CRa 2)s-아릴, -(CRa 2)s-헤테로시클릭, -(CRa 2)s-헤테로시클레닐, -(CRa 2)s-시클레닐, -(CRa 2)sC3-C7시클로알킬, 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 헤테로아릴, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로시클레닐, 시클레닐, 시클로알킬, 및 알킬은 OH, NH2, 니트로, CN, CON(Rc)2, COOR11, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알킬-C(=O)O-, C1-C6알킬-C(=O)-, C2-C6알키닐, 할로 기, 히드록시알콕시, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 임의로 치환될 수 있고;
R9는 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭은 -C0-C6알킬ORc, C0-C6알킬N(Rc)2, COOR10, 니트로, CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6히드록시알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알킬-C(=O)O-, C1-C6알킬-C(=O)-, C2-C6알키닐, 할로 기, 히드록시알콕시, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6알킬술포닐, 헤테로시클릭, 또는 C(O)NHRc로 임의로 치환될 수 있고;
R10은 C1-C6알킬, -(CRc 2)zC3-C8시클로알킬, -(CRc 2)z-헤테로아릴, -(CRc 2)z-아릴, 및 -(CRc 2)z-헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 헤테로아릴, 아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬 및 알킬은 C1-C6알킬, OH, 할로, 또는 할로C1-C6알킬로 임의로 치환될 수 있고;
R11은 H, C1-C6알킬, -(CRc 2)zC3-C8시클로알킬, -(CRc 2)z헤테로아릴, -(CRc 2)z아릴, 및 -(CRc 2)z헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 헤테로아릴, 아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬 및 알킬은 C1-C6알킬, OH, 할로, 또는 할로C1-C6알킬로 임의로 치환될 수 있고;
R17은 H, 할로, C1-C6알킬, -(CRc 2)zC3-C8시클로알킬, -(CRc 2)z헤테로아릴, -(CRc 2)z아릴, 및 -(CRc 2)z헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 헤테로아릴, 아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬 및 알킬은 C1-C6알킬, OH, 할로, 또는 할로C1-C6알킬로 임의로 치환될 수 있고;
Ra는 독립적으로 H, ORc, NH2, 할로, C1-C6알킬, 또는 C2-C6알케닐이며, 상기 알킬 또는 알케닐은 OH, C1-C4알콕시, NH2, 할로, 할로C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C2-C4알케닐로 임의로 치환되고;
Rc는 독립적으로 H, 또는 C2-C3알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, OH, 할로, NH2, C1-C3알킬아미노, 또는 C1-C3디알킬아미노로 임의로 치환된 C1-C3알킬이고;
T는 독립적으로 C2-C3알케닐, -(CRa 2)q-, -C(=CH2)-, -(CRa 2)q-C(=CH2)-, -C(=CH2)-(CRa 2)q-, -C(=NH)-, -(CRa 2)q-C(=NH)-, 또는 -C(=NH)-(CRa 2)q-이고;
Y는 결합, -C(O)NRc-, -NRcC(O)-, 또는 -NRc-이고;
U는 H, COOR11, OH, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
s는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
t는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
v는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
z는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, R10은 독립적으로, OH, 할로, 또는 할로C1-C6알킬로 임의로 치환된 C1-C6알킬이다.
제2 실시양태에서,
R1은 COOR11, -NHRc, -NRcSO2Rc, -SO2NRcRc, -C(O)Rc, -CONRcRc, -CONRcORc, -ORc, 및 질소 함유 5-원 헤테로시클레닐 또는 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 5-원 고리는 ORc, SRc, NH2, 니트로, CN, 아미드, COOR11, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6히드록시알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알킬-C(=O)O-, C1-C6알킬-C(=O)-, C2-C6알키닐, 할로 기, 히드록시알콕시, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 아릴, 헤테로아릴, W-(CRaR9)R7, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 W는 NRc 또는 O이며, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭은 할로, CN, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬, -(CRa 2)ORc, 및 -(CRa 2)C(O)NRcRc로 이루어진 군으로부터 선택된 R12로 임의로 치환되고, 여기서 R12의 알킬은 OH, CN, 할로, 할로C1-C6알킬, 또는 CON(Rc)2로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 -NRcR8, -OR8, -SR8, -C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -CONRcR8, -NRcC(O)R8, -T- C1-C6알킬, C2-C6알케닐, -T-아릴, -T-헤테로아릴, -T-헤테로시클릭, -T-C3-C7시클로알킬, -T-시클레닐, 및 -T-헤테로시클레닐로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬, 시클레닐 및 헤테로시클레닐은 할로, ORc, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, -(CRa 2)zCN, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CRa 2)zC(O)OR11, -(CRa 2)zC(O)R8, -(CRa 2)zOR8, -(CRa 2)zNRcR8, -(CRa 2)zS(O)2R8, -(CRa 2)zC(O)NRcR8, -(CRa 2)z아릴, -(CRa 2)z헤테로아릴, -(CRa 2)zC3-C8시클로알킬, -(CRa 2)z헤테로시클릭, -(CRa 2)zSO2NRcR8, 또는 -(CRa 2)zO(CRa 2)zY(CRa 2)vU로 임의로 치환될 수 있고,
상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릭은 OH, 할로, 또는 C2-C6알케닐로 추가로 치환될 수 있고;
R4는 -(CRa 2)아릴, -(CRa 2)헤테로아릴, -(CRa 2)헤테로시클릭, -(CRa 2)C3-C8시클로알킬, -(CRa 2)시클레닐, 및 -(CRa 2)헤테로시클레닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬, 시클레닐, 및 헤테로시클레닐은 OH, SH, NH2, 니트로, CN, CON(Rc)2, COOR11, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 할로C2-C6알케닐, C2-C6알케닐, C2-C6알켄옥시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알킬-C(=O)O-, C1-C6알킬-C(=O)-, C2-C6알키닐, 할로 기, 히드록시알콕시, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 임의로 치환될 수 있고;
R7은 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로시클릭은 할로, 니트로, CN, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, 또는 -(CRa 2)zORc로 임의로 치환될 수 있고;
R8은 -(CRa 2)-헤테로아릴, -(CRa 2)-아릴, -(CRa 2)-헤테로시클릭, -(CRa 2)-헤테로시클레닐, -(CRa 2)시클레닐, -(CRa 2)시클로알킬, 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 헤테로아릴, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로시클레닐, 시클레닐, 시클로알킬, 및 알킬은 OH, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6히드록시알킬, 또는 할로 기로 임의로 치환될 수 있고;
R9는 H, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C3-C4시클로알킬이며, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 ORc, N(Rc)2, 헤테로시클릭, C(O)NHCH2CH2OH, C(O)NH2, 또는 C(O)NHC1-C3알킬로 임의로 치환될 수 있고;
R11은 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬은 OH 또는 할로로 임의로 치환될 수 있고;
R17은 H 또는 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, ORc, NH2, 할로, C1-C6알킬, 또는 C2-C6알케닐이며, 상기 알킬 또는 알케닐은 OH, C1-C4알콕시, NH2, F, CF3, C3-C6시클로알킬, 또는 C2-C4알케닐로 임의로 치환되고;
Rc는 독립적으로 H, 또는 C2-C3알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시, OH, 할로, NH2, C1-C3알킬아미노, 또는 C1-C3디알킬아미노로 임의로 치환된 C1-C3알킬이고;
T는 독립적으로 -(CRa 2)q-, 또는 -C(=CH2)-이고;
Y는 결합, -C(O)NRc-, -NRcC(O)-, 또는 -NRc-이고;
U는 H, COOR11, OH, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고;
q는 독립적으로 0 또는 1이고;
v는 독립적으로 1 또는 2이고;
z는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
제3 실시양태에서,
R1은 COOR11, -NHRc, -NRcSO2Rc, -SO2NRcRc, -C(O)Rc, -CONRcRc, -CONRcORc, -ORc, 및 질소 함유 5-원 헤테로시클레닐 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 5-원 고리는 ORc, SRc, NH2, 니트로, CN, 아미드, COOR11, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6히드록시알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알킬-C(=O)O-, C1-C6알킬-C(=O)-, C2-C6알키닐, 할로 기, 히드록시알콕시, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 아릴, 헤테로아릴, 및 -NRc-(CRaR9)R7로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 아릴, 또는 헤테로아릴은 할로, CN, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬, -(CRa 2)ORc로 이루어진 군으로부터 선택된 R12로 임의로 치환되고, 여기서 R12의 알킬은 OH, CN, 할로, 할로C1-C6알킬, 또는 CON(Rc)2로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 -T-아릴, -T-헤테로아릴, 및 -T-헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭은 할로, ORc, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, -(CRa 2)zCN, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CRa 2)zC(O)OR11, -(CRa 2)zC(O)R8, -(CRa 2)zOR8, -(CRa 2)zNRcR8, -(CRa 2)zS(O)2R8, -(CRa 2)zC(O)NRcR8, -(CRa 2)z아릴, -(CRa 2)z헤테로아릴, -(CRa 2)zC3-C8시클로알킬, -(CRa 2)z헤테로시클릭, -(CRa 2)zSO2NRcR8, 또는 -(CRa 2)zO(CRa 2)zY(CRa 2)vU로 임의로 치환될 수 있고;
상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릭은 OH, 할로, 또는 C2-C6알케닐로 추가로 치환될 수 있고;
R4는 -(CRa 2)아릴, -(CRa 2)C3-C6시클로알킬, 및 -(CRa 2)C3-C6시클레닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 아릴, 시클로알킬, 및 시클레닐은 OH, SH, NH2, 니트로, CN, CON(Rc)2, COOR11, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 할로C2-C6알케닐, C2-C6알케닐, C2-C6알켄옥시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알킬-C(=O)O-, C1-C6알킬-C(=O)-, C2-C6알키닐, 할로 기, 히드록시알콕시, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 임의로 치환될 수 있고;
R7은 할로, 니트로, CN, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, 또는 -(CRa 2)zORc로 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬이고;
R9는 C1-C3알킬이고;
R17은 H이고;
다른 모든 치환기는 화학식 I 하의 제1 실시양태에 정의되어 있다.
제4 실시양태에서,
R1은 COOH 또는 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사디아졸론, 디히드로-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 디히드로-트리아졸릴, 디히드로-트리아졸론, 피롤리디닐, 및 이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 질소 함유 5-원 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클레닐 고리이며, 여기서 질소 함유 5-원 고리는 할로, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, NH2, ORc, SRc, COOH, 또는 -NRcSO2Rc로 임의로 치환될 수 있고,
다른 모든 치환기는 제1 실시양태에 정의된 바와 같다.
상기 실시양태 중 제5 실시양태에서, R1은 COOH 또는 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사디아졸론, 디히드로-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 디히드로-트리아졸릴, 디히드로-트리아졸론, 피롤리디닐, 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 질소 함유 5-원 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클레닐 고리이며, 여기서 질소 함유 5-원 고리는 할로, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, NH2, ORc, SRc, COOH, 또는 -NRcSO2Rc로 임의로 치환될 수 있다.
상기 실시양태 중 제6 실시양태에서,
R1은
Figure 112015068559395-pct00004
이며,
여기서 Rd는 CH3 또는 H이다.
한 실시양태에서, R1은
Figure 112015068559395-pct00005
이며,
여기서 Rd는 CH3 또는 H이다.
또 다른 실시양태에서, R1은
Figure 112015068559395-pct00006
이다.
또 다른 실시양태에서, R1은
Figure 112015068559395-pct00007
이다.
추가 실시양태에서, R1은
Figure 112015068559395-pct00008
이다.
추가 실시양태에서, R1은
Figure 112015068559395-pct00009
이다.
상기 실시양태에 대한 본 발명의 또 다른 측면에서, R7은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 시클로부틸이다.
상기 실시양태에 대한 본 발명의 또 다른 측면에서, R2는
Figure 112015068559395-pct00010
이며;
Re는 H, -(CRa 2)zC(O)OR10, 할로, 할로C1-C3알킬 또는 C1-C3알킬이고;
K 및 L은 독립적으로 CR14 또는 N이고;
R14는 독립적으로 H, 할로, CN, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬, -(CRa 2)zC(O)NRcRc, -(CRa 2)zORc, -(CRa 2)z아릴, -(CRa 2)z헤테로아릴, -(CRa 2)z헤테로시클릭, -(CRa 2)zC3-C8시클로알킬, -(CRa 2)z시클레닐, -(CRa 2)z헤테로시클레닐이며, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬, 시클레닐 또는 헤테로시클레닐은 OH, CN, 할로, 할로C1-C3알킬, 또는 CON(Rc)2로 임의로 치환될 수 있고;
h는 0 또는 1이다.
한 실시양태에서, R2는
Figure 112015068559395-pct00011
이며,
Rj는 H 또는 메틸이고, Rh는 할로, NRcRc, 히드록시C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알콕시, -OC1-C3알킬OC1-C3알킬, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고;
a는 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, R2는
Figure 112015068559395-pct00012
이며, Rj는 H 또는 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, R2는
Figure 112015068559395-pct00013
이다.
추가 실시양태에서, R2는
Figure 112015068559395-pct00014
이다.
추가 실시양태에서, R2는
Figure 112015068559395-pct00015
이며, Re는 할로이다.
상기 실시양태에 대한 본 발명의 또 다른 측면에서, R3은 할로, ORc, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, CN, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CRa 2)zC(O)OR11, -(CRa 2)zC(O)R8, -(CRa 2)zOR8, -(CRa 2)zNRcR8, -(CRa 2)zS(O)2R8, -(CRa 2)zC(O)NRcR8, -(CRa 2)z아릴, -(CRa 2)z헤테로아릴, -(CRa 2)zC3-C8시클로알킬, -(CRa 2)z헤테로시클릭, -(CRa 2)zSO2NRcR8, 또는 -(CRa 2)zO(CRa 2)zY(CRa 2)vU로 임의로 치환된 -T-헤테로시클릭이고;
상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릭은 OH, 할로, 또는 C2-C6알케닐로 추가로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R3의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기는 피리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 페닐, 피페리디닐, 벤조티오페닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리지닐, 테트라히드로푸라닐, 벤조푸라닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 나프탈레닐, 디히드로-인데닐, 퀴놀리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 푸라닐, 옥사디아졸릴, 옥타히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아제티디닐, 옥사제파닐, 또는 옥사졸리디닐이다.
상기 실시양태에 대한 본 발명의 또 다른 측면에서, R3은
Figure 112015068559395-pct00016
이며;
X는 NR19, CR16 2, S, 또는 O이고;
R15는 페닐, 5 또는 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴, 할로C1-C6알킬, 할로C2-C6알케닐, 할로, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, 아미노, CN, OH, 및 SH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 인접 R15는 융합된 C3-C7시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 2개의 비-인접 R15는 C1-C3알킬렌을 형성하거나; 또는 동일한 탄소에 부착된 2개의 R15는 C3-C7시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭은 할로C1-C6알킬, 할로C2-C6알케닐, 할로, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 아미노, CN, OH, 또는 SH로 이루어진 군으로부터 선택된 R13으로 임의로 치환될 수 있고;
R16은 H, 할로C1-C6알킬, 할로C2-C6알케닐, 할로, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 아미노, CN, OH, 및 SH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R19는 H, 할로C1-C6알킬, 할로C2-C6알케닐, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6알킬, C2-C6알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
f는 0, 1 또는 2이고;
g는 0, 1 또는 2이고;
j는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
한 실시양태에서, R15는 페닐, 5 또는 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴, 할로C1-C6알킬, 할로C2-C6알케닐, 할로, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, 아미노, CN, OH, 및 SH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 인접 R15는 융합된 C3-C7시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 동일한 탄소에 부착된 2개의 R15는 C3-C7시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭은 할로C1-C6알킬, 할로C2-C6알케닐, 할로, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 아미노, CN, OH, 또는 SH로 이루어진 군으로부터 선택된 R13으로 임의로 치환될 수 있고;
R16은 H, 할로C1-C6알킬, 할로C2-C6알케닐, 할로, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 아미노, CN, OH, 및 SH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R15는 독립적으로 할로, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알콕시C1-C3알킬, 또는 NH2이다.
한 실시양태에서, j는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, f는 0 또는 1이다.
한 실시양태에서, R3은
Figure 112015068559395-pct00017
이다.
상기 실시양태에 대한 본 발명의 또 다른 측면에서, R3은
Figure 112015068559395-pct00018
이며,
X는 CR16 2, S, 또는 O이고;
R13, R15 및 R16은 독립적으로 H, 할로C1-C6알킬, 할로C2-C6알케닐, 할로, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, 아미노, CN, OH, 또는 SH이고;
A는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
j는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다.
한 실시양태에서, R13, R15 및 R16은 독립적으로 H, 할로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시 또는 NH2이다.
한 실시양태에서, r은 독립적으로 0 또는 1이고; j는 독립적으로 0 또는 1이다.
또 다른 실시양태에서, X는 O이다.
추가 실시양태에서, A는 페닐, 피리딜 또는 옥사디아졸릴이다.
또 다른 실시양태에서, R3은
Figure 112015068559395-pct00019
이다.
추가 실시양태에서, R3은
Figure 112015068559395-pct00020
이다.
상기 실시양태에 대한 본 발명의 또 다른 측면에서, R3은
Figure 112015068559395-pct00021
이며,
고리 B는 융합된 C3-C7시클로알킬이고;
X는 CR16 2, S, 또는 O이고;
R13, R15 및 R16은 독립적으로 H, 할로C1-C6알킬, 할로C2-C6알케닐, 할로, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, 아미노, CN, OH, 또는 SH이고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
j는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
한 실시양태에서, R13, R15 및 R16은 독립적으로 H, 할로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시 또는 NH2이다.
한 실시양태에서, r은 독립적으로 0 또는 1이고; j는 독립적으로 0 또는 1이다.
또 다른 실시양태에서, X는 O이다.
상기 실시양태에 대한 본 발명의 추가 측면에서, R3은
Figure 112015068559395-pct00022
이며, R15는 독립적으로 할로C1-C6알킬, 할로C2-C6알케닐, 할로, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, 아미노, CN, OH, 또는 SH이고; f는 0, 1 또는 2이고; j는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
한 실시양태에서, R15는 독립적으로 할로, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알콕시C1-C3알킬, 또는 NH2이다.
한 실시양태에서, j는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, f는 0 또는 1이다.
상기 실시양태에 대한 본 발명의 추가 측면에서, R3은
Figure 112015068559395-pct00023
이며,
X는 CH2 또는 O이고;
R18 및 R20은 독립적으로 H, 할로C1-C6알킬, 할로C2-C6알케닐, 할로, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, 아미노, CN, OH, 또는 SH이고;
f는 0, 1 또는 2이다.
상기 실시양태에 대한 본 발명의 추가 측면에서, R3은
Figure 112015068559395-pct00024
이며,
R15는 독립적으로 할로C1-C6알킬, 할로C2-C6알케닐, 할로, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, 아미노, CN, OH, 또는 SH이고;
j는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
한 실시양태에서, R15는 독립적으로 할로, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알콕시C1-C3알킬, 또는 NH2이다.
한 실시양태에서, j는 독립적으로 0 또는 1이다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
R1은
Figure 112015068559395-pct00025
이며, 여기서 Rd는 메틸 또는 H이다.
R2는
Figure 112015068559395-pct00026
이며,
Rj는 H 또는 메틸이고,
Rh는 독립적으로 할로, NRcRc, 히드록시C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알콕시, -OC1-C3알킬OC1-C3알킬, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고;
a는 0, 1 또는 2이고;
R3은
Figure 112015068559395-pct00027
이며,
X는 O, S, NR16, CR16 2, 또는 SO2이고;
R15는 페닐, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 할로C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알콕시C0-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알콕시C1-C3알킬, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, C1-C3알콕시C3-C5시클로알킬, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C(O)Rf, C(O)NRc 2, 및 히드록시C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
2개의 비-인접 R15는 C2-C3 알킬렌 브리지를 형성하거나;
2개의 인접 R15는 융합된 C3-C6시클로알킬 또는 4, 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
또는 동일한 탄소에 부착된 2개의 R15는 =O, C3-C6시클로알킬 또는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
여기서 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭은 할로, 또는 C1-C3알킬로 임의로 치환될 수 있고;
R16은 독립적으로 H, 할로C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알콕시C0-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알콕시C1-C3알킬, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C(O)Rf, C(O)NRc 2, S(O)2Rc, C(O)ORc 및 히드록시C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 H, 또는 할로 또는 C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C1-C3알킬이고;
R10은 독립적으로 할로로 임의로 치환된 C1-C3알킬이고;
Rf는 독립적으로 H, C1-C3알킬 또는 C3-C4시클로알킬이며, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 할로, C1-C3알콕시, 또는 4-6 원 헤테로시클릭으로 임의로 치환되고;
f는 0, 1 또는 2이고;
g는 0, 또는 1이고;
j는 독립적으로 0, 1, 또는 2이거나;
또는 R3은 NR8Rc, T-C1-C6알킬, -T-아릴, -T-헤테로아릴, T-헤테로시클릭, T-C3-C7시클로알킬이며, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 시클로알킬은 할로, ORc, SRc, SO2Rc, 할로C1-C3알킬, 할로C1-C3알콕시, 또는 C1-C3알킬로 임의로 치환될 수 있고;
R8은 H, C1-C6알킬, 아릴C1-C6알킬, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭은 C1-C3알콕시, 또는 할로C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
T는 독립적으로 -(CRa 2)-, -C(=CH2)-, 또는 -C(O)-이고;
Ra는 독립적으로 H, ORc, 할로, 또는 C1-C3알킬이며, 상기 알킬은 OH, C1-C3알콕시, 할로, 또는 할로C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
R4는
Figure 112015068559395-pct00028
이며;
Rb 및 Rs는 독립적으로 H, 할로, 할로C1-C3알킬 또는 C1-C3알킬이고;
Rg는 H, C(O)NHRc, 또는 메틸이고;
i 및 l은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
e는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 추가 측면에서,
R1은
Figure 112015068559395-pct00029
이며, 여기서 Rd는 메틸 또는 H이고,
R2는
Figure 112015068559395-pct00030
이며;
Rh는 독립적으로 할로, 히드록시C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알콕시, -OC1-C3알킬OC1-C3알킬, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고;
a는 0, 1 또는 2이고;
R3은
Figure 112015068559395-pct00031
이며,
X는 NR16, CR16 2, 또는 SO2이고;
R15는 페닐, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 할로C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알콕시C0-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알콕시C1-C3알킬, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C(O)Rf, C(O)NRc 2, 및 히드록시C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
2개의 비-인접 R15는 C2-C3 알킬렌 브리지를 형성하거나;
2개의 인접 R15는 융합된 C3-C6시클로알킬 또는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
또는 동일한 탄소에 부착된 2개의 R15는 =O, C3-C6시클로알킬 또는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
여기서 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭은 할로, 또는 C1-C3알킬로 임의로 치환될 수 있고;
R16은 H, 할로C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알콕시C0-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알콕시C1-C3알킬, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C(O)Rf, C(O)NRc 2, 및 히드록시C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는 독립적으로 H, 또는 할로로 임의로 치환된 C1-C3알킬이고;
Rf는 독립적으로 H, C1-C3알킬 또는 C3-C4시클로알킬이고;
f는 0, 1 또는 2이고;
g는 0, 또는 1이고;
j는 독립적으로 0, 1, 또는 2이거나;
또는 R3은 NR8Rc, T-C1-C6알킬, -T-아릴, -T-헤테로아릴, T-헤테로시클릭, T-C3-C7시클로알킬이며, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 시클로알킬은 할로, ORc, SO2Rc, 할로C1-C3알킬, 할로C1-C3알콕시, 또는 C1-C3알킬로 임의로 치환될 수 있고;
R8은 H, C1-C6알킬, 아릴C1-C6알킬, 또는 헤테로시클릭이며, 여기서 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭은 C1-C3알콕시, 또는 할로C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
T는 독립적으로 -(CRa 2)-, -C(=CH2)-, 또는 -C(O)-이고;
Ra는 독립적으로 H, ORc, 할로, 또는 C1-C3알킬이며, 상기 알킬은 OH, C1-C3알콕시, 할로, 또는 할로C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
R4는
Figure 112015068559395-pct00032
이며;
Rb 및 Rs는 독립적으로 H, 할로, 할로C1-C3알킬 또는 C1-C3알킬이고;
Rg는 H, C(O)NHRc, 또는 메틸이고;
i 및 l은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
e는 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, R3은
Figure 112015068559395-pct00033
이며;
X는 NR16, CR16 2, 또는 SO2이고;
R15는 페닐; 옥사디아졸, 옥사졸, 트리아졸, 티아졸, 및 이소옥사졸로부터 선택된 헤테로아릴 기; 할로C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알콕시C0-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알콕시C1-C3알킬, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C(O)Rf, C(O)NRc 2, 및 히드록시C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
2개의 비-인접 R15는 C2-C3알킬렌 브리지를 형성하거나;
2개의 인접 R15는 융합된 C3-C6시클로알킬, 푸로 또는 피라노 고리를 형성하거나;
또는 동일한 탄소에 부착된 2개의 R15는 =O, C3-C6시클로알킬 또는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭은 할로, 또는 C1-C3알킬로 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R2는
Figure 112015068559395-pct00034
이고;
R3은 페닐 또는 피리딜이며, 여기서 페닐 또는 피리딜은 할로, ORc, 할로C1-C3알킬, 할로C1-C3알콕시, 또는 C1-C3알킬로 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R3은
Figure 112015068559395-pct00035
이며;
R13은 독립적으로 H 또는 할로이고;
R15는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R18은 H 또는 C1-C6알킬이고;
r은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서, R3은
Figure 112015068559395-pct00036
이며,
R15는 독립적으로 5-원 헤테로아릴, 할로C1-C6알킬, 할로, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C(O)N(RC)2, 또는 OH이고;
j는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다.
추가 실시양태에서, R3은
Figure 112015068559395-pct00037
이며;
고리 B는 융합된 C3-C6시클로알킬 또는 융합된 5 또는 6-원 헤테로시클릭이며, 여기서 O가 헤테로원자이고;
X는 CH2, NH 또는 O이다.
추가 실시양태에서, R3은
Figure 112015068559395-pct00038
이다. 한 실시양태에서, R3은
Figure 112015068559395-pct00039
이다. 또 다른 실시양태에서, R3은
Figure 112015068559395-pct00040
이다.
추가 실시양태에서, R3은
Figure 112015068559395-pct00041
이며,
고리 B는 융합된 C3-C6시클로알킬 또는 융합된 5 또는 6원 헤테로시클릭이며, 여기서 O가 헤테로시클릭 내의 헤테로원자이고;
X는 CH2, 또는 NH이고;
R13은 독립적으로 H, 할로C1-C3알킬, 할로 또는 C1-C3알킬이고;
R15는 독립적으로 H, 할로C1-C3알킬, 할로, OH, C(O)Rf, C1-C3알콕시, C1-C3알킬이거나, 또는 동일한 탄소로부터의 2개의 R15는 =O를 형성하고;
Rf는 독립적으로 H, C1-C3알킬 또는 C3-C4시클로알킬이고;
r은 독립적으로 0, 또는 1이고;
j는 독립적으로 0, 또는 1이다.
추가 실시양태에서, R3은
Figure 112015068559395-pct00042
이며,
F는 O 또는 CH2이고;
h는 0, 1 또는 2이고;
c는 0, 1 또는 2이고;
d는 0, 1 또는 2이다.
상기 실시양태의 또 다른 측면에서,
R1은 COOH,
Figure 112015068559395-pct00043
이고,
R2는
Figure 112015068559395-pct00044
이며, Re는 할로이다.
상기 실시양태에 대한 본 발명의 추가 측면에서, R4는 -CH2-Y 또는 -CH2(CH3)-Y이며, 여기서 Y는 할로C1-C3알킬, 할로C2-C3알케닐, 할로, C3-C4시클로알킬, 할로C1-C3알콕시, C1-C3알콕시, C2-C3알켄옥시, C1-C3알킬, C2-C3알케닐, 아미노, CN, OH, 또는 SH로 임의로 치환된 페닐 또는 시클로헥실이다.
한 실시양태에서, R4는 -CH2-Y 또는 -CH2(CH3)-Y이며, 여기서 Y는 CF3, CHF2, 할로, 시클로프로필, OCF3, OCH3, 메틸, 아미노, CN, OH, 또는 SH로 임의로 치환된 페닐 또는 시클로헥실이다.
한 실시양태에서,
R4는
Figure 112015068559395-pct00045
이며;
Rb는 H, 할로C1-C3알킬 또는 C1-C3알킬이고;
Rg는 H, 또는 메틸이고;
Rs는 H 또는 할로이고;
e는 0 또는 1이다.
한 실시양태에서,
R4는
Figure 112015068559395-pct00046
이며;
Rb는 독립적으로 H, 할로, 할로C1-C3알킬 또는 C1-C3알킬이고;
Rg는 H, C(O)NHRc, 또는 메틸이고;
Rc는 독립적으로 H, 또는 할로로 임의로 치환된 C1-C3알킬이고;
l은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
e는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 CH2-시클로헥실,
Figure 112015068559395-pct00047
, 벤질,
Figure 112015068559395-pct00048
이며, Rb는 H, 할로C1-C3알킬, 할로C2-C3알케닐, 할로, 할로C1-C3알콕시, C1-C3알콕시, C1-C3알킬, C2-C3알케닐, 아미노, CN, OH, 또는 SH이다.
또 다른 실시양태에서, R4는
Figure 112015068559395-pct00049
이며, Rg 및 Rb는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
추가 실시양태에서, R4는
Figure 112015068559395-pct00050
이다. 한 실시양태에서, R4는
Figure 112015068559395-pct00051
이다. 또 다른 실시양태에서, R4는
Figure 112015068559395-pct00052
이다.
추가 실시양태에서, R4는
Figure 112015068559395-pct00053
이다.
또 다른 실시양태에서, R4는
Figure 112015068559395-pct00054
이다.
본 발명의 화합물의 구체적 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
(R)-4-((1-시클로부틸에틸)아미노)-2-(4-이소프로필피리딘-2-일)-7-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산;
4-{[(1R)-1-시클로부틸에틸]아미노}-2-[4-(1-메틸에틸)피리딘-2-일]-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산;
4-{[(1R)-1-시클로부틸에틸]아미노}-2-(3-메틸페닐)-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산;
4-{[(1R)-1-시클로부틸에틸]아미노}-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[4-(1-메틸에틸)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
3-{3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-4-(3-메틸페닐)-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(3-클로로페닐)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
5-{4-(3-클로로페닐)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-2-((S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(옥타히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(1-메톡시-1-메틸에틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((4aS, 7aS)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(옥타히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
5-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(옥타히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(1-메톡시-1-메틸에틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((4aS, 7aS)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
5-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(옥타히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{7-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[6-(트리플루오로메틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(3-에틸모르폴린-4-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(2-옥사-5-아자비시클로[4.1.0]헵트-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2,5-디메틸모르폴린-4-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(3-메틸-1,4-옥사제판-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(1-메틸에틸)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[3-(2-플루오로페닐)모르폴린-4-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[2-(1-메톡시에틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[3-(2-플루오로페닐)모르폴린-4-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2,3-디메틸피롤리딘-1-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-시클로프로필피롤리딘-1-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{2-(2-tert-부틸피롤리딘-1-일)-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{2-(5-아자스피로[3.4]옥트-5-일)-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[2-(1,1-디메틸프로필)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(2R)-2-메틸피페리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온; 및
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,4R)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
또는 그의 입체이성질체;
또는 그의 제약상 허용되는 염;
또는 그의 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 화합물의 다른 구체적 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산;
4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(트랜스-2-메틸-5-페닐모르폴린-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(헥사히드로-4H-푸로[3,4-b][1,4]옥사진-4-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
1-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N,N-디메틸-D-프롤린아미드;
1-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N-에틸-N-메틸-D-프롤린아미드;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[2-(3-에틸-5-메틸이속사졸-4-일)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-{2-[(1-메틸에톡시)메틸]피롤리딘-1-일}-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-{2-[(트리플루오로메톡시)메틸]피롤리딘-1-일}-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(트랜스-2,3-디메틸모르폴린-4-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(헥사히드로-2H-피라노[4,3-b]피리딘-1(5H)-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(2S)-2-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(3-메틸이속사졸-5-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
1-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N-에틸-D-프롤린아미드;
(5R)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1,5-디메틸피페라진-2-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R)-5-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(3-메틸-1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-4-메톡시-2-(1-메틸에틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-4-히드록시-2-(1-메틸에틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-2-(플루오로메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,4R)-2-(플루오로메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-(1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸)-2-((R)-3-메틸모르폴리노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
(5R)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(1R)-1-(4-메틸시클로헥실)에틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1,5-디메틸피페라진-2-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-2-(플루오로메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-[(1R)-1-(4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((2S,4R)-4-히드록시-2-이소프로필피롤리딘-1-일)-3-((R)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피롤리딘-1-일)-3-((R)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((2R,4R)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-일)-3-((R)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{2-[(2R)-4-아세틸-2-메틸피페라진-1-일]-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R)-4-(시클로프로필카르보닐)-2-메틸피페라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{2-[(2R,6R)-4-아세틸-2,6-디메틸피페라진-1-일]-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,6R)-4-(시클로프로필카르보닐)-2,6-디메틸피페라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[시클로펜틸(에톡시)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[시클로펜틸(에톡시)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-에톡시에틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-에톡시프로필)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로필)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-2-(1-프로폭시프로필)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[에톡시(페닐)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2,4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-히드록시-2-메톡시-1-페닐에틸)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(에톡시(피리딘-2-일)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(에톡시(피리딘-3-일)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2-플루오로페닐)카르보닐]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-(2,4-디플루오로페닐)-1-플루오로에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(1-페닐에테닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시-1-페닐에틸)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-(2-플루오로페닐)에테닐]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온; 및
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(1-메틸리덴부틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
또는 그의 입체이성질체;
또는 그의 제약상 허용되는 염;
또는 그의 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 화합물의 추가의 구체적 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((트랜스-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)(메틸)아미노)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
1-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N-에틸-N-메틸-L-프롤린아미드;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2-플루오로페닐)아미노]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵트-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-2-메틸프로필)(메틸)아미노]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[에틸(2-메톡시에틸)아미노]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
1-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N,N-디메틸-L-프롤린아미드;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시에틸)(프로필)아미노]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(1-피리딘-2-일에틸)아미노]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
1-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N-에틸-L-프롤린아미드;
3-{2-[(2S,5S)-2,5-비스(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[시스-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[트랜스-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[시스-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
(4aS, 7aS)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1-메틸옥타히드로-2H-시클로펜타[b]피라진-2-온;
4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-5-에틸-1-메틸피페라진-2-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(헥사히드로-2H-피라노[4,3-b]피리딘-1(5H)-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
벤질 (4aR, 8aR)-1-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]옥타히드로-6H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(4aR, 8aR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{2-[(4aR, 8aR)-6-벤질옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-일]-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4S)-4-히드록시-4-메틸-2-(1-메틸에틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-4-메톡시-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(3-히드록시옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-4-메톡시-2-(1-메톡시시클로프로필)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,4R)-4-메톡시-2-(1-메톡시시클로프로필)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(3-메틸티오모르폴린-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-2-(디플루오로메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-4-에톡시-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
(4aR, 7aR)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1-에틸옥타히드로-2H-시클로펜타[b]피라진-2-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-4-(2-메톡시에톡시)-2-(1-메틸에틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(트랜스)-5,5-디플루오로헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(트랜스)-3-메틸헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,3R)-3-에틸-2-메틸모르폴린-4-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(트랜스)-6,6-디플루오로헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-피리딘-2-일모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(헥사히드로-4H,5H-피라노[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(2-메틸헥사히드로-4H,5H-피라노[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(트랜스)-헥사히드로-4H-푸로[3,4-b][1,4]옥사진-4-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(트랜스)-6-플루오로헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(헥사히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사제핀-5(5aH)-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(2,2,3-트리메틸모르폴린-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(2-메틸옥타히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{2-(벤질아미노)-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-1-메틸에틸)아미노]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{2-[벤질(메틸)아미노]-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(2-메틸헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(2R,3R)-2,3,6-트리메틸모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-1-메틸에틸)(메틸)아미노]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(피리딘-2-일아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(피리딘-2-일아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[메틸(페닐)아미노]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[메틸(페닐)아미노]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(페닐아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-(1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸)-2-((R)-3-메틸모르폴리노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
(5R)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1,5-디메틸피페라진-2-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-2-(플루오로메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-[1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-4-히드록시-2-(프로판-2-일)피롤리딘-1-일]-3-[1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피롤리딘-1-일]-3-[1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,4R)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-일]-3-[1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,6R)-2,6-디메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
에틸 (3R,5R)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트;
(3R,5R)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N-에틸-3,5-디메틸피페라진-1-카르복스아미드;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,6R)-2,6-디메틸-4-프로파노일피페라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,6R)-4-(시클로부틸카르보닐)-2,6-디메틸피페라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{2-[(2R,6R)-4-부타노일-2,6-디메틸피페라진-1-일]-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
메틸 (3R,5R)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트;
1-메틸에틸 (3R,5R)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트;
(3R,5R)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-3,5-디메틸-N-프로필피페라진-1-카르복스아미드;
(3R,5R)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-3,5-디메틸-N-(1-메틸에틸)피페라진-1-카르복스아미드;
3-{2-(4-아세틸-2,3-디메틸피페라진-1-일)-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[4-(시클로프로필카르보닐)-2,3-디메틸피페라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,6R)-2,6-디메틸-4-(2-메틸프로파노일)피페라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR, 7aR)-4-(시클로프로필카르보닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{2-[(4aR, 7aR)-4-아세틸옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진-1-일]-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR, 7aR)-4-(디플루오로아세틸)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR, 7aR)-4-(시클로부틸카르보닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
(3R,5R)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N,N,3,5-테트라메틸피페라진-1-카르복스아미드;
(3R,5R)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N-에틸-N,3,5-트리메틸피페라진-1-카르복스아미드;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-{(2R,6R)-4-[(1-플루오로시클로프로필)카르보닐]-2,6-디메틸피페라진-1-일}-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-{(2R,6R)-4-[(2,2-디플루오로시클로프로필)카르보닐]-2,6-디메틸피페라진-1-일}-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,6R)-4-(디플루오로아세틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-{(2R,6R)-2,6-디메틸-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페라진-1-일}-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-{(2R,6R)-2,6-디메틸-4-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,6R)-2,6-디메틸-4-(옥세탄-3-일카르보닐)피페라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,6R)-4-(메톡시아세틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-에톡시-2-히드록시에틸)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-에톡시-2-메톡시에틸)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[시클로프로필(에톡시)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[에톡시(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[시클로프로필(2-메톡시에톡시)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(에톡시(피리딘-2-일)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[에톡시(1,3-티아졸-4-일)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[에톡시(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[에톡시(1,3-티아졸-4-일)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[피리딘-2-일(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1R 또는 S)-1-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1R 또는 S)-1-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1R 또는 S)-1-플루오로-1-(3-메틸피리딘-2-일)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1R 또는 S)-1-플루오로-1-(피리딘-2-일)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-플루오로-2-메톡시-1-메틸에틸)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-(메톡시메틸)부틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(1-메틸에테닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시-1-메틸에틸)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-에톡시-1-메틸에틸)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[1-메틸-2-(1-메틸에톡시)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-(메톡시메틸)프로필]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-(메톡시메틸)-2-메틸프로필]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[4-(1-메틸에틸)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{7-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{7-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-7-플루오로-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-7-메톡시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-7-메틸-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
4-(5-클로로피리딘-3-일)-7-(디메틸아미노)-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R 또는 S)-1-메톡시프로판-2-일]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-N-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미드;
4-(5-클로로피리딘-3-일)-N-(디메틸술파모일)-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미드;
4-(5-클로로피리딘-3-일)-N-메틸-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미드;
4-(5-클로로피리딘-3-일)-N,N-디메틸-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미드;
N-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}메탄술폰아미드;
4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(1H-테트라졸-5-일)-2-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-2-메틸-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(1H-테트라졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
메틸 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실레이트;
에틸 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실레이트;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(S 또는 R)-시클로프로필(에톡시)메틸]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1S 또는 R)-1-에톡시에틸]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1R 또는 S)-1-에톡시-2-메톡시에틸]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-{(2R)-4-[(1-플루오로시클로프로필)카르보닐]-2-메틸피페라진-1-일}-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-에틸시클로헥실)메틸]-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-에틸시클로헥실)메틸]-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메틸}-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(3-에틸시클로펜틸)메틸]-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-[5-클로로-2-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2-[(4aS, 7aS)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-[5-클로로-2-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일]-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-[(4aS, 7aS)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-[5-클로로-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-[5-클로로-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-[(4aS, 7aS)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
5-클로로-3-{2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일}피리딘-2(1H)-온;
3-{2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-4-(5-메틸피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{2-[(4aS, 7aS)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-4-(5-메틸피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-[5-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-3-일]-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
5-클로로-3-{3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일}피리딘-2(1H)-온;
3-{3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-4-피리미딘-5-일-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-4-(피라진-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-4-(피리다진-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-4-(피리다진-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[1-메틸-2-(메틸술파닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[1-메틸-2-(메틸술포닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-{1-[(메틸술파닐)메틸]프로필}-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-{1-[(메틸술포닐)메틸]프로필}-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-{2-메틸-1-[(메틸술포닐)메틸]프로필}-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
6-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}피리딘-2(1H)-온;
3-{4-(시클로부틸메톡시)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-{4-(1-시클로부틸에톡시)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
또는 그의 입체이성질체;
또는 그의 제약상 허용되는 염;
또는 그의 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
화학적 정의
본원에 사용되는 "알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄 불포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-C10 알킬"에서와 같이, C1-C10은 선형 또는 분지형 배열에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소를 갖는 기를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, "C1-C10 알킬"은 특히 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 포함한다.
어구 "알킬아릴", "알킬시클로알킬" 및 "알킬헤테로시클릴"에 사용될 때, 용어 "알킬"은 모이어티의 알킬 부분을 의미하고, 모이어티의 헤테로시클릴 부분의 원자의 개수를 기술하지는 않는다. 한 실시양태에서, 탄소 원자의 개수가 명시되지 않은 경우에, "알킬아릴", "알킬시클로알킬" 및 "알킬헤테로시클릴"의 "알킬"은 C1-C12 알킬을 지칭하고, 추가 실시양태에서는 C1-C6 알킬을 지칭한다.
용어 "시클로알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 시클로알킬은 예를 들어 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지로 임의로 브릿징된다 (즉 비시클릭 모이어티를 형성함). 시클로알킬은 아릴 기, 예컨대 페닐과 융합될 수 있고, 시클로알킬 치환기가 시클로알킬 기를 통해 부착되는 것으로 이해된다. 예를 들어, "시클로알킬"은 시클로프로필, 메틸-시클로프로필, 2,2-디메틸-시클로부틸, 2-에틸-시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다. "시클로알킬"은 또한 =CH2가 동일한 고리 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소를 대체한, 상기 기재된 바와 같은 시클로알킬 고리를 포함한다.
용어 "시클레닐"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 불포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 시클레닐은 예를 들어 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지로 임의로 브릿징된다 (즉 비시클릭 모이어티를 형성함). 시클레닐은 아릴 기, 예컨대 페닐과 융합될 수 있고, 시클레닐 치환기가 시클레닐 기를 통해 부착되는 것으로 이해된다. 예를 들어, "시클레닐"은 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함한다. "시클레닐"은 또한 =CH2가 동일한 고리 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소를 대체한, 상기 기재된 바와 같은 시클레닐 고리를 포함한다.
한 실시양태에서, 탄소 원자의 개수가 명시되지 않은 경우에, "알킬"은 C1-C12 알킬을 지칭하고, 추가 실시양태에서 "알킬"은 C1-C6 알킬을 지칭한다. 한 실시양태에서, 탄소 원자의 개수가 명시되지 않은 경우에, "시클로알킬"은 C3-C10 시클로알킬을 지칭하고, 추가 실시양태에서 "시클로알킬"은 C3-C7 시클로알킬을 지칭한다. 한 실시양태에서, 탄소 원자의 개수가 명시되지 않은 경우에, "시클레닐"은 C5-C10 시클레닐을 지칭하고, 추가 실시양태에서 "시클레닐"은 C5-C7 시클레닐을 지칭한다. 한 실시양태에서, "알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸 및 i-부틸을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 디라디칼 기를 의미한다. 예를 들어, "알킬렌"은 -CH2-, -CH2CH2- 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 탄소 원자의 개수가 명시되지 않은 경우에, "알킬렌"은 C1-C12 알킬렌을 지칭하고, 추가 실시양태에서 "알킬렌"은 C1-C6 알킬렌를 지칭한다.
탄소 원자의 개수가 명시되지 않은 경우에, 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄형, 분지형 또는 시클릭 비-방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 바람직하게는 1개의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하고, 최대 4개의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C2-C6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 라디칼을 의미한다. 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸부테닐 및 시클로헥세닐을 포함한다. 알케닐 기의 직쇄형, 분지형 또는 시클릭 부분은 이중 결합을 함유할 수 있고, 치환된 알케닐 기가 제시된 경우에 치환될 수 있다.
"알케닐렌"은 상기 정의된 알케닐 기의 디라디칼 기를 의미한다. 예를 들어, "알케닐렌"은 -CH2-CH2-CH=CH-CH2, -CH=CH-CH2 등을 포함한다.
용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄형, 분지형 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 최대 3개의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C2-C6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 라디칼을 의미한다. 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 3-메틸부티닐 등을 포함한다. 알키닐 기의 직쇄형, 분지형 또는 시클릭 부분은 삼중 결합을 함유할 수 있고, 치환된 알키닐 기가 제시된 경우에 치환될 수 있다.
특정 경우에, 치환기는 0을 포함하는 탄소의 범위, 예컨대 (C0-C6)알킬렌-아릴로 정의될 수 있다. 아릴이 페닐이라고 하면, 이러한 정의는 페닐 자체 뿐만 아니라 -CH2Ph, -CH2CH2Ph, CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph 등을 포함할 것이다.
"아릴"은 각 고리 내에 최대 7개 원자의 임의의 안정한 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄소 고리를 의미하도록 의도되며, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족이다. 이러한 아릴 성분의 예는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 및 비페닐을 포함한다. 아릴 치환기가 비시클릭이고 1개의 고리가 비-방향족인 경우에, 부착은 방향족 고리를 통한 것으로 이해된다.
한 실시양태에서, "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자의 방향족 고리이고, 5- 또는 6-원 시클로알킬 기와 융합된 카르보시클릭 방향족 기, 예컨대 인단을 포함한다. 카르보시클릭 방향족 기의 예는 페닐, 나프틸, 예를 들어 1-나프틸 및 2-나프틸; 안트라세닐, 예를 들어 1-안트라세닐, 2-안트라세닐; 페난트레닐; 플루오레노닐, 예를 들어 9-플루오레노닐, 인다닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 헤테로아릴은 각 고리에 최대 7개 원자의 안정한 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 나타내며, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 탄소 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 용어 헤테로아릴은 탄소 및 O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자의 5- 내지 14-고리 원자의 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리를 지칭한다. 하기 헤테로사이클의 정의에서와 같이, "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-옥시드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다. 헤테로아릴 치환기가 비시클릭이고 1개의 고리가 비-방향족이거나 헤테로원자를 함유하지 않는 경우에, 한 실시양태에서, 부착은 각각 방향족 고리를 함유하는 헤테로원자를 통한 것이다.
상기 정의의 범위 내에 있는 헤테로아릴 기는 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라히드로퀴놀린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴의 추가 예는 피리딜, 예를 들어, 2-피리딜 (또한 α-피리딜로 지칭함), 3-피리딜 (또한 β-피리딜로 지칭함) 및 4-피리딜 (또한 γ-피리딜로 지칭함); 티에닐, 예를 들어, 2-티에닐 및 3-티에닐; 푸라닐, 예를 들어, 2-푸라닐 및 3-푸라닐; 피리미딜, 예를 들어, 2-피리미딜 및 4-피리미딜; 이미다졸릴, 예를 들어, 2-이미다졸릴; 피라닐, 예를 들어, 2-피라닐 및 3-피라닐; 피라졸릴, 예를 들어, 4-피라졸릴 및 5-피라졸릴; 티아졸릴, 예를 들어, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴; 티아디아졸릴; 이소티아졸릴; 옥사졸릴, 예를 들어, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 및 5-옥사졸릴; 이속사졸릴; 피롤릴; 피리다지닐; 피라지닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, "헤테로아릴"은 또한 하나 이상의 다른 헤테로아릴 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리와 융합된 헤테로아릴인 "융합된 폴리시클릭 방향족"을 포함할 수 있다. 예는 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐, 예를 들어 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 5-퀴놀리닐, 6-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐 및 8-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-이소퀴놀리닐, 5-이소퀴놀리닐, 6-이소퀴놀리닐, 7-이소퀴놀리닐 및 8-이소퀴놀리닐; 벤조푸라닐, 예를 들어 2-벤조푸라닐 및 3-벤조푸라닐; 디벤조푸라닐, 예를 들어 2,3-디히드로벤조푸라닐; 디벤조티오페닐; 벤조티에닐, 예를 들어 2-벤조티에닐 및 3-벤조티에닐; 인돌릴, 예를 들어 2-인돌릴 및 3-인돌릴; 벤조티아졸릴, 예를 들어, 2-벤조티아졸릴; 벤조옥사졸릴, 예를 들어, 2-벤조옥사졸릴; 벤즈이미다졸릴, 예를 들어 2-벤조이미다졸릴; 이소인돌릴, 예를 들어 1-이소인돌릴 및 3-이소인돌릴; 벤조트리아졸릴; 퓨리닐; 티아나프테닐, 피라지닐 등을 포함한다.
"헤테로시클릴"은 각 고리에 최대 7개 원자를 포함하는 비-방향족 포화 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭 고리계를 의미하거나, 3 내지 14 또는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하며, 여기서 고리계의 원자 중 하나 이상은 단독으로 또는 조합으로 탄소 이외의 원소, 예를 들어, 질소, 산소, 인 또는 황이다. 고리계에 존재하는 인접한 산소 및/또는 황 원자는 없다. 바람직한 헤테로시클릴은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로사이클은 방향족 아릴 기, 예컨대 페닐 또는 헤테로시클레닐과 융합될 수 있다. 헤테로시클릴은 예를 들어 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지로 임의로 브릿징된다 (즉 비시클릭 모이어티를 형성함). 헤테로시클릴 어근 명칭 앞에 있는 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로시클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 적합한 모노시클릭 헤테로시클릴 고리의 비제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다. "헤테로시클릴"은 또한 =O가 동일한 고리 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소를 대체한, 상기 기재된 바와 같은 헤테로시클릴 고리를 포함한다. 이러한 모이어티의 예는 피롤리돈이다.
Figure 112015068559395-pct00055
명시된 헤테로시클릴 기에 함유된 헤테로원자를 기술함에 있어, 표현 "N, O, P 및 S의 군으로부터 선택된 1 내지 x개의 헤테로원자를 갖는" (여기서 x는 명시된 정수임)은, 예를 들어, 명시된 헤테로시클릴 내의 각각의 헤테로원자가 헤테로원자의 명시된 선택으로부터 독립적으로 선택되는 것을 의미한다. 헤테로시클릴 치환기의 부착은 탄소 원자를 통해 또는 헤테로원자를 통해 발생할 수 있다. 헤테로시클릴 치환기가 비시클릭이고 1개의 고리가 방향족, 불포화이고/거나 헤테로원자를 함유하지 않는 경우에, 한 실시양태에서, 부착은 비-방향족 포화 고리를 함유하는 헤테로원자를 통한 것이다.
"헤테로시클레닐"은 각 고리 내에 최대 7개 원자를 포함하는 비-방향족 불포화 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭 고리계를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로시클레닐은 3 내지 14 또는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하며, 여기서 고리계 내의 원자 중 하나 이상은 단독으로 또는 조합으로 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 원자이고, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유한다. 고리계에 존재하는 인접한 산소 및/또는 황 원자는 없다. 바람직한 헤테로시클레닐 고리는 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로시클레닐은 예를 들어 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지로 임의로 브릿징된다 (즉 비시클릭 모이어티를 형성함). 헤테로시클레닐 어근 명칭 앞에 있는 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 적어도 질소, 산소, 인 또는 황 원자가 고리 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로시클레닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 적합한 헤테로시클레닐 기의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 1,2-디히드로피리디닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸릴, 2-피라졸리닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 디히드로푸라닐, 플루오로디히드로푸라닐, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵테닐, 디히드로티오페닐, 디히드로티오피라닐 등을 포함한다. "헤테로시클레닐"은 또한 =O가 동일한 고리 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소를 대체한, 상기 기재된 바와 같은 헤테로시클레닐 고리를 포함한다. 이러한 모이어티의 예는 피롤리디논이다.
Figure 112015068559395-pct00056
명시된 헤테로시클레닐 기에 함유된 헤테로원자를 기술함에 있어, 표현 "N, O, P 및 S의 군으로부터 선택된 1 내지 x개의 헤테로원자를 갖는" (여기서 x는 명시된 정수임)은, 예를 들어, 명시된 헤테로시클레닐 내의 각각의 헤테로원자가 헤테로원자의 명시된 선택으로부터 독립적으로 선택되는 것을 의미한다. 헤테로시클레닐 치환기가 비시클릭이고 1개의 고리가 방향족, 불포화이고/거나 헤테로원자를 함유하지 않는 경우에, 한 실시양태에서, 부착은 비-방향족 포화 고리를 함유하는 헤테로원자를 통한 것이다.
호변이성질체 형태, 예컨대, 예를 들어, 하기 모이어티가 본 발명의 특정 실시양태에서 동등한 것으로 간주된다는 것을 또한 유의해야 한다.
Figure 112015068559395-pct00057
"알킬아릴 기"는 아릴 기, 예를 들어, 페닐 기로 치환된 알킬 기이다. 적합한 아릴 기는 본원에 기재되어 있고, 적합한 알킬 기는 본원에 기재되어 있다. 모 모이어티에 대한 결합은 아릴 기를 통한 것이다.
"알킬헤테로아릴 기"는 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기이다. 적합한 헤테로아릴 기는 본원에 기재되어 있고, 적합한 알킬 기는 본원에 기재되어 있다. 모 모이어티에 대한 결합은 헤테로아릴 기를 통한 것이다.
"알킬헤테로시클릴 기"는 헤테로시클릴 기로 치환된 알킬 기이다. 적합한 헤테로시클릴 기는 본원에 기재되어 있고, 적합한 알킬 기는 본원에 기재되어 있다. 모 모이어티에 대한 결합은 헤테로시클릴 기를 통한 것이다.
"알킬헤테로시클레닐 기"는 헤테로시클레닐 기로 치환된 알킬 기이다. 적합한 헤테로시클레닐 기는 본원에 기재되어 있고, 적합한 알킬 기는 본원에 기재되어 있다. 모 모이어티에 대한 결합은 헤테로시클레닐 기를 통한 것이다.
"알킬시클로알킬 기"는 시클로알킬 기로 치환된 알킬 기이다. 적합한 시클로알킬 기는 본원에 기재되어 있고, 적합한 알킬 기는 본원에 기재되어 있다. 모 모이어티에 대한 결합은 시클로알킬 기를 통한 것이다.
"아릴알킬 기"는 알킬 기로 치환된 아릴 기이다. 적합한 아릴 기는 본원에 기재되어 있고, 적합한 알킬 기는 본원에 기재되어 있다. 모 모이어티에 대한 결합은 알킬 기를 통한 것이다.
"헤테로아릴알킬 기"는 알킬 기로 치환된 헤테로아릴 기이다. 적합한 헤테로아릴 기는 본원에 기재되어 있고, 적합한 알킬 기는 본원에 기재되어 있다. 모 모이어티에 대한 결합은 알킬 기를 통한 것이다.
"헤테로시클릴알킬 기"는 알킬 기로 치환된 헤테로시클릴 기이다. 적합한 헤테로시클릴 기는 본원에 기재되어 있고, 적합한 알킬 기는 본원에 기재되어 있다. 모 모이어티에 대한 결합은 알킬 기를 통한 것이다.
"헤테로시클레닐알킬 기"는 알킬 기로 치환된 헤테로시클레닐 기이다. 적합한 헤테로시클레닐 기는 본원에 기재되어 있고, 적합한 알킬 기는 본원에 기재되어 있다. 모 모이어티에 대한 결합은 알킬 기를 통한 것이다.
"시클로알킬알킬 기"는 알킬 기로 치환된 시클로알킬 기이다. 적합한 시클로알킬 기는 본원에 기재되어 있고, 적합한 알킬 기는 본원에 기재되어 있다. 모 모이어티에 대한 결합은 알킬 기를 통한 것이다.
"아릴옥시 기"는 산소를 통해 화합물에 부착된 아릴 기 (예를 들어, 페녹시)이다.
본원에 사용되는 "알콕시 기" (알킬옥시)는 산소 원자를 통해 화합물에 연결된 직쇄 또는 분지형 C1-C12 또는 시클릭 C3-C12 알킬 기이다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴알콕시 기" (아릴알킬옥시)는 아릴알킬의 알킬 부분 상의 산소를 통해 화합물에 부착된 아릴알킬 기 (예를 들어, 페닐메톡시)이다.
본원에 사용되는 "아릴아미노 기"는 질소를 통해 화합물에 부착된 아릴 기이다.
본원에 사용되는 "알킬아미노 기"는 질소를 통해 화합물에 부착된 알킬 기이다.
본원에 사용되는 "디알킬아미노 기"는 질소를 통해 화합물에 부착된 2개의 알킬 기이다.
본원에 사용되는 "아릴알킬아미노 기"는 아릴알킬의 알킬 부분 상의 질소를 통해 화합물에 부착된 아릴알킬 기이다.
본원에 사용되는 "알킬술포닐 기"는 술포닐 기의 황을 통해 화합물에 부착된 알킬 기이다.
본원에 사용되는 "할로알킬 기"는 알킬 기를 통해 화합물에 부착된 할로 기로 치환된 알킬 기이다.
본원에 사용되는 "히드록시알킬 기"는 알킬 기를 통해 화합물에 부착된 히드록시 기로 치환된 알킬 기이다.
모이어티가 "비치환된" 것으로 지칭되거나 "치환된" 또는 "임의로 치환된" 것으로 지칭되지 않을 경우에, 이는 모이어티가 임의의 치환기를 갖지 않는 것을 의미한다. 모이어티가 치환된 것으로 지칭될 때, 이는 치환에 이용가능한 통상의 기술자에게 공지된 모이어티의 임의의 부분이 치환될 수 있는 것을 나타낸다. 어구 치환기1, 또는 치환기2 등"으로 임의로 치환된" 기 (치환기는 치환기1 및 치환기2 등으로 이루어진 군으로부터 선택됨)는 기가 치환기 중 하나 이상, 1개의 치환기, 2개의 치환기, 3개의 치환기, 4개의 치환기 또는 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 기를 의미한다. 예를 들어, 치환가능한 기는 수소 이외의 기 (즉 치환기)로 대체되는 수소 원자일 수 있다. 다중 치환기가 존재할 수 있다. 다중 치환기가 존재할 때, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, 치환은 임의의 치환 부위에 있을 수 있다. 치환을 위한 이러한 수단은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안되는 예시의 목적으로, 치환기인 기의 일부 예는 다음과 같다: 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 (또한 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있음), 알콕시 기 (치환될 수 있음), 할로겐 또는 할로 기 (F, Cl, Br, I), 히드록시, 니트로, 옥소, -CN, -COH, -COOH, 아미노, 아지도, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노 (여기서 알킬 기는 또한 치환될 수 있음), N-아릴아미노 또는 N,N-디아릴아미노 (여기서 아릴 기는 또한 치환될 수 있음), 에스테르 (-C(O)-OR, 여기서 R은 치환될 수 있는 기, 예컨대 알킬, 아릴 등일 수 있음), 우레아 (-NHC(O)-NHR, 여기서 R은 치환될 수 있는 기, 예컨대 알킬, 아릴 등일 수 있음), 카르바메이트 (-NHC(O)-OR, 여기서 R은 치환될 수 있는 기, 예컨대 알킬, 아릴 등일 수 있음), 술폰아미드 (-NHS(O)2R, 여기서 R은 치환될 수 있는 기, 예컨대 알킬, 아릴 등일 수 있음), 알킬술포닐 (치환될 수 있음), 아릴 (치환될 수 있음), 시클로알킬 (치환될 수 있음), 알킬아릴 (치환될 수 있음), 알킬헤테로시클릴 (치환될 수 있음), 알킬시클로알킬 (치환될 수 있음), 및 아릴옥시.
또한, 본원의 본문, 반응식, 실시예 및 표에서 원자가를 충족하지 않는 임의의 탄소 뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 개수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 가정된다는 것을 유의해야 한다.
화학식 I 하의 치환기에 대한 기호/문자 (즉 B, F, K, U, W 및 Y)는 화학 원소에 대한 약칭과 일치할 수 있지만, 화학식 I 하의 치환기에 대한 정의가 사용되어야 한다.
화합물 내의 관능기가 "보호된" 것으로 지칭되는 경우에, 이는 상기 기가 화합물이 반응에 적용될 때 보호된 부위에서 바람직하지 않는 부반응을 배제하기 위해 개질된 형태인 것을 의미한다. 적합한 보호기는 통상의 기술자에 의해, 뿐만 아니라 표준 교과서, 예컨대, 예를 들어 [T. W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조함으로써 인식될 것이다.
임의의 가변기 (예를 들어, 아릴, 헤테로사이클, R2 등)가 임의의 구성성분에서 또는 화학식 I에서 1회 초과 출현하는 경우에, 각 출현에 대한 그의 정의는 다른 모든 출현에서의 그의 정의와는 독립적이다.
본원에 사용되는 단수형은 문맥에서 달리 명백히 드러나지 않는 한 단수 및 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "활성제" 또는 "약리학적 활성제"에 대한 언급은 단일 활성제 및 또한 조합된 2종 이상의 상이한 활성제를 포함하고, "담체"에 대한 언급은 2종 이상의 담체의 혼합물 뿐만 아니라 단일 담체 등을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "조성물"은 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 성분의 명시된 양으로의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄하도록 의도된다.
동위원소
화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1종 이상은, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 주로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 다양한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I에 속하는 동위원소-농축된 화합물은 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상의 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
화학식 I의 특정 동위 원소-표지된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소 (즉 3H) 및 탄소-14 (즉 14C) 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 화학식 I의 특정 동위원소-표지된 화합물은 의료 영상화 목적에 유용할 수 있다. 예를 들어, 11C 또는 18F와 같은 양전자-방출 동위원소로 표지된 화합물은 양전자 방출 단층촬영 (PET)에서의 적용에 유용할 수 있고, 123I와 같은 감마선 방출 동위원소로 표지된 것들은 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)에서의 적용에 유용할 수 있다. 추가로, 에피머화가 발생한 부위에서의 화합물의 동위원소 치환은 에피머화 과정을 느리게하거나 감소시킬 수 있고, 이에 의해 더 긴 시간 주기 동안 화합물의 더 활성이거나 효과적인 형태를 유지할 수 있다.
입체화학
동일한 구성의 구조가 특정 원자 또는 기의 공간 배열에 관해 상이한 경우, 이들은 입체이성질체이고, 그의 상호관계를 분석함에 있어 중요한 고려사항은 위상이다. 2종의 입체이성질체 사이의 관계가 한 대상 및 그의 비-중첩가능한 거울상의 관계라면, 두 구조는 거울상이성질체이고 각각의 구조는 키랄이라고 한다. 입체이성질체는 또한 부분입체이성질체, 시스-트랜스 이성질체 및 형태 이성질체를 포함한다. 부분입체이성질체는 키랄 또는 비키랄일 수 있고, 서로의 거울상이 아니다. 시스-트랜스 이성질체는 이들 원자가 경질 구조체의 일부이거나 그러한 것처럼 고려되는 경우에 명시된 평면에 대한 원자의 위치에 있어서만 상이하다. 형태 이성질체는 외형상 단일 결합 주위의 회전에 의해 상호전환될 수 있는 이성질체이다. 이러한 형태 이성질체의 예는 의자 및 보트 이형태체를 갖는 시클로헥산 입체형태, 스태거형, 이클립스형 및 고쉬 이형태체를 갖는 탄수화물, 선형 알칸 입체형태 등을 포함한다. 문헌 [J. Org. Chem. 35, 2849 (1970)]을 참조한다.
많은 유기 화합물은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는 광학 활성 형태로 존재한다. 광학 활성 화합물을 기술함에 있어, 접두어 D 및 L 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심(들)에 대하여 분자의 절대 배위를 나타내는데 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 부호를 나타내기 위해 이용되며, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성인 것을 의미한다. (+) 또는 d가 앞에 붙은 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에 대해, 거울상이성질체는 그들이 서로의 비-중첩가능한 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 거울상이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 불린다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물로 지칭된다. 본원에 기재된 많은 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 이에 따라 다양한 거울상이성질체 형태가 존재할 수 있다. 원하는 경우에, 키랄 탄소는 별표 (*)로 나타낼 수 있다. 키랄 탄소에 대한 결합이 본 발명의 화학식에서 직선으로 도시될 경우, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 이에 따라 양 거울상이성질체 및 그의 혼합물이 화학식 내에 포함되는 것으로 이해된다. 관련 기술분야에 사용된 바와 같이, 키랄 탄소에 대한 절대 배위를 명시하는 것이 바람직할 경우, 키랄 탄소에 대한 결합 중 하나는 쐐기로 도시될 수 있고 (평면 위 원자에 대한 결합), 다른 하나는 짧은 평행선의 연속 또는 쐐기로 도시될 수 있다 (평면 아래 원자에 대한 결합). 칸-잉골드-프렐로그(Cahn-Inglod-Prelog) 시스템은 키랄 탄소에 (R) 또는 (S) 배위를 지정하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 1개의 키랄 중심을 함유할 때, 화합물은 2종의 거울상이성질체 형태로 존재하고, 본 발명은 양 거울상이성질체 및 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물로 지칭되는 특정 50:50 혼합물을 포함한다. 거울상이성질체는 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대, 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염의 형성 ([CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation by David Kozma (CRC Press, 2001)] 참조); 예를 들어, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 유도체 또는 착물의 형성; 하나의 거울상이성질체의 거울상이성질체-특이적 시약과의 선택적 반응, 예를 들어 효소적 에스테르화; 또는 키랄 환경에서, 예를 들어 키랄 지지체, 예를 들어 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 상에서 또는 키랄 용매의 존재 하의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분할될 수 있다. 바람직한 거울상이성질체가 상기 기재된 분리 절차 중 하나에 의해 또 다른 화학 물질로 전환되는 경우, 추가의 단계가 바람직한 거울상이성질체 형태를 유리시키는데 요구된다는 것이 이해될 것이다. 대안적으로, 특정한 거울상이성질체는 광학 활성 시약, 기재, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 비대칭 변환에 의해 한 거울상이성질체를 다른 것으로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 키랄 탄소에서의 특정한 절대 배위의 명칭은 화합물의 지정된 거울상이성질체 형태가 거울상이성질체 과잉 (ee)에 있거나, 즉 다른 거울상이성질체가 실질적으로 없는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 화합물의 "R" 형태는 화합물의 "S" 형태가 실질적으로 없고, 이에 따라 "R" 형태의 거울상이성질체 과잉에 있다. 반대로, 화합물의 "S" 형태는 화합물의 "R" 형태가 실질적으로 없고, 이에 따라 "S" 형태의 거울상이성질체 과잉에 있다. 본원에 사용되는 거울상이성질체 과잉은 50% 초과의 특정한 거울상이성질체의 존재이다. 특정한 실시양태에서, 특정한 절대 배위가 지정될 때, 도시된 화합물의 거울상이성질체 과잉률은 적어도 약 90%이다.
본 발명의 화합물이 2개 이상의 키랄 탄소를 가질 때 이는 2종 초과의 광학 이성질체를 가질 수 있고, 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 2개의 키랄 탄소가 있을 때, 화합물은 최대 4종의 광학 이성질체 및 2쌍의 거울상이성질체 ((S,S)/(R,R) 및 (R,S)/(S,R))를 가질 수 있다. 거울상이성질체의 쌍 (예를 들어, (S,S)/(R,R))은 서로의 거울상 입체이성질체이다. 거울 상이지 않은 입체이성질체 (예를 들어, (S,S) 및 (R,S))는 부분입체이성질체이다. 부분입체이성질체 쌍은 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있고, 각 쌍 내의 개별 거울상이성질체는 상기 기재된 바와 같이 분리될 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 각 부분입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
용매화물
본 발명의 하나 이상의 화합물은 비용매화 형태, 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하도록 의도된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 적합한 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. 용매화물을 제조하기 위한 용매는 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, tert-부틸메틸 에테르, 쿠멘, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 디메틸 술폭시드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트 및 프로필렌 글리콜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조법은 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 문헌 [M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]에는 에틸 아세테이트 중에서 뿐만 아니라 물로부터의 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조를 기재하고 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조법이 문헌 [E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 의해 기재되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은 주위 온도보다 높은 온도에서 바람직한 양의 바람직한 용매 (유기 또는 물 또는 그의 혼합물) 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 결정을 형성하기에 충분한 속도로 용액을 냉각시킨 다음, 표준 방법에 의해 단리시키는 것을 포함한다. 분석 기술, 예컨대, 예를 들어, I. R. 분광분석법은 결정 중의 용매화물 (또는 수화물)로서의 용매 (또는 물)의 존재를 나타낸다.
개시된 활성 화합물은 또한 임의의 고체 또는 액체의 물리적 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 결정질 형태, 무정형 형태일 수 있고, 임의의 입자 크기를 가질 수 있다. 또한, 화합물 입자는 마이크로화될 수 있거나, 응집된 미립자 과립, 분말, 오일, 유성 현탁액 또는 고체 또는 액체의 물리적 형태 중 임의의 다른 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 다양한 다형체를 포함한다. 용어 "다형체"는 특별한 물리적 특성, 예컨대 X선 회절, IR 스펙트럼, 융점 등을 갖는, 기재의 특별한 결정질 상태를 지칭한다.
제약상 허용되는 염
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원에서 화학식 I의 화합물에 대한 언급은, 달리 나타내지 않는 한, 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용되는 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염, 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 피리딘 또는 이미다졸, 및 산성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 카르복실산을 둘 다 함유하는 경우에, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용되는 용어 "염(들)"에 포함된다. 다른 염이 또한 유용할지라도, 제약상 허용되는 (즉 비-독성의 생리학상 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 일정량의 산 또는 염기, 예컨대 당량과, 염이 침전하는 것과 같은 매질에서 또는 수용성 매질에서 반응시킨 후 동결건조시켜 형성할 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (또한 토실레이트로도 공지됨) 등을 포함한다. 추가로, 일반적으로 염기성 제약 화합물로부터 제약상 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은, 예를 들어 문헌 [P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York]에 의해 및 문헌 [The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]에 논의되어 있다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 아연 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 N-Me-D-글루카민, 콜린, 트로메타민, 디시클로헥실아민, t-부틸 아민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제, 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어 벤질 및 페네틸 브로마이드) 및 기타로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 범위 내의 제약상 허용되는 염인 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물은 그의 호변이성질체 형태로 (예를 들어, 아미드 또는 이미노 에테르로서) 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성질체 형태는 본 발명의 일부로서 본원에서 고려된다.
제약 조성물
용어 "제약 조성물"은 또한, 임의의 제약상 불활성인 부형제와 함께, 하나 초과 (예를 들어, 2종)의 제약 활성제, 예컨대, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 추가의 작용제의 목록으로부터 선택된 추가의 작용제로 구성된 벌크 조성물 및 개별 투여 단위 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 벌크 조성물 및 각각의 개별 투여 단위는 고정량의 상기 언급된 "하나 이상의 제약 활성제"를 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 아직 개별 투여 단위로 형성되지 않은 물질이다. 예시적인 투여 단위는 경구 투여 단위, 예를 들어 정제, 환제 등이다. 유사하게, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 본원에 기재된 잠재적 방법은 또한 상기 언급된 벌크 조성물 및 개별 투여 단위의 투여를 포괄하는 것으로 의도된다.
반응의 다양한 단계에서 화합물의 단리는 표준 기술, 예컨대, 예를 들어, 용매의 여과, 증발 등에 의해 달성될 수 있다. 생성물 등의 정제는 또한 표준 기술, 예컨대 재결정화, 증류, 승화, 크로마토그래피, 적합한 유도체로의 전환에 의해 실행될 수 있다. 이러한 기술은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 그의 조성 및 순도에 대해 분석될 수 있을 뿐만 아니라, 표준 분석 기술, 예컨대, 예를 들어, 원소 분석, NMR, 질량 분광분석법 및 IR 스펙트럼에 의해 특성화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 일반적으로 제약상 허용되는 담체 희석제, 부형제 또는 담체 (본원에서 담체 물질로 집합적으로 지칭됨)를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 본 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제조하는 방법을 개시한다. 본 발명의 제약 조성물 및 방법에서, 활성 성분은 전형적으로 의도된 투여 형태, 즉 경구 정제, 캡슐 (고체-충전, 반-고체 충전 또는 액체 충전), 구성용 분말, 경구 겔, 엘릭시르, 분산성 과립, 시럽, 현탁액 등과 관련하여 적합하게 선택되고 통상의 제약 관행에 부합하는 적합한 담체 물질과 혼합되어 투여될 것이다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 임의의 제약상 허용되는 경구 비-독성 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 활석, 만니톨, 에틸 알콜 (액체 형태) 등과 배합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 분말 및 정제는 약 5 내지 약 95 퍼센트의 본 발명의 조성물로 구성될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스를 포함한다. 이들 투여 형태의 윤활제는 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸셀룰로스, 구아 검 등을 포함한다. 적절한 경우에는 감미제 및 향미제 및 보존제가 또한 포함될 수 있다. 상기 언급된 용어 중 일부, 즉 붕해제, 희석제, 윤활제, 결합제 등은 하기 보다 상세하게 논의되어 있다.
추가로, 본 발명의 조성물은 임의의 하나 이상의 성분 또는 활성 성분의 속도 제어 방출을 제공하여 치료 효과를 최적화하기 위해 지속 방출 형태로 제제화될 수 있다. 지속 방출에 적합한 투여 형태는 다양한 붕해 속도의 층을 함유하는 층상 정제, 또는 활성 성분으로 함침되고 정제 형태로 성형된 제어 방출 중합체 매트릭스, 또는 이러한 함침 또는 캡슐화된 다공성 중합체 매트릭스를 함유하는 캡슐을 포함한다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 예를 들어, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 비경구 주사를 위해 포함될 수 있거나, 감미제 및 유백제가 경구 용액, 현탁액 및 에멀젼에 첨가될 수 있다. 액체 형태 제제는 또한 비강내 투여를 위한 용액을 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 불활성 압축 기체, 예를 들어 질소와 같은 제약상 허용되는 담체와 조합될 수 있는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있다.
좌제를 제조하는 경우에는, 지방산 글리세리드, 예컨대 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반 및 유사 혼합에 의해 그 안에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 냉각되도록 하여 고체화시킨다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있고, 상기 목적을 위해 관련 기술분야에서 통상적인 매트릭스 또는 저장소 유형의 경피 패치 내에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 화합물은 경구로 투여된다.
바람직하게는, 제약 제제는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양, 예를 들어 바람직한 목적을 달성하기 위한 유효량의 활성 성분을 함유하는 적합한 규모의 단위 용량으로 분할된다.
제제의 단위 용량 내의 본 발명의 활성 조성물의 양은 일반적으로 특정한 응용에 따라 약 1.0 밀리그램 내지 약 1,000 밀리그램, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 500 밀리그램, 및 전형적으로 약 1 내지 약 250 밀리그램에서 변경되거나 조정될 수 있다. 사용되는 실제 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중 및 치료될 상태의 중증도에 따라 변경될 수 있다. 이러한 기술은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 요건 및 치료될 상태의 중증도에 따라 변경될 수 있다. 특정한 상황을 위한 적절한 투여 요법의 결정은 관련 기술분야의 기술 내에 있다. 편의를 위해, 총 1일 투여량은 필요 시에 분할되어 하루 동안 조금씩 투여될 수 있다.
일반적으로, 활성 성분을 함유하는 인간 경구 투여 형태는 하루에 1 또는 2회 투여될 수 있다. 투여의 양 및 빈도는 담당의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여의 경우에 일반적으로 추천되는 1일 투여 요법은 단일 또는 분할 용량으로 하루에 약 1.0 밀리그램 내지 약 1,000 밀리그램 범위일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 키트이다.
본 발명의 또 다른 측면은 일정량의 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 일정량의 하기 기재된 하나 이상의 항암 요법제 및/또는 항암제를 포함하며, 여기서 2종 이상의 성분의 양은 바람직한 치료 효과를 생성하는 것인 키트이다.
캡슐은 활성 성분을 포함하는 조성물을 보유 또는 함유하기 위한, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 또는 변성 젤라틴 또는 전분으로 만들어진 특별한 용기 또는 봉입체를 지칭한다. 경질 쉘 캡슐은 전형적으로 비교적 높은 겔 강도의 골 및 돼지 피부 젤라틴의 블렌드로 만들어진다. 캡슐 그 자체는 소량의 염료, 불투명화제, 가소제 및 보존제를 함유할 수 있다.
정제는 활성 성분을 적합한 희석제와 함께 함유하는 압축되거나 성형된 고체 투여 형태를 지칭한다. 정제는 습식 과립화, 건식 과립화 또는 압밀에 의해 수득된 혼합물 또는 과립물을 압축시킴으로써 제조할 수 있다.
경구 겔은 친수성 반-고체 매트릭스에 분산 또는 용해된 활성 성분을 지칭한다.
구성용 분말은 물 또는 즙에 현탁될 수 있는, 활성 성분 및 적합한 희석제를 함유하는 분말 블렌드를 지칭한다.
희석제는 통상적으로 조성물 또는 투여 형태의 대부분을 구성하는 물질을 지칭한다. 적합한 희석제는 당, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 및 소르비톨; 밀, 옥수수, 벼 및 감자로부터 유래된 전분; 셀룰로스, 예컨대 미세결정질 셀룰로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 조성물 중 희석제의 양은 전체 조성물의 중량을 기준으로 약 10 내지 약 90% 범위일 수 있다.
붕해제는 조성물에 첨가되어 조성물이 부서지고 (붕해되고) 의약을 방출하는 것을 돕는 물질을 지칭한다. 적합한 붕해제는 개질된 전분, 예컨대 소듐 카르복시메틸 전분; 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 크로스카르멜로스; 및 알긴산나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 조성물 중 붕해제의 양은 조성물의 중량을 기준으로 약 2 내지 약 10% 범위일 수 있다.
윤활제는 투여 형태에 첨가되어 마찰 또는 마모를 감소시킴으로써 정제, 과립 등이 압축된 후에 금형 또는 다이로부터 방출될 수 있게 하는 물질을 지칭한다. 적합한 윤활제는 금속성 스테아레이트, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산칼륨; 스테아르산; 고융점 왁스; 및 수용성 윤활제, 예컨대 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 d,l-류신을 포함한다. 윤활제가 과립의 표면 상에, 및 이들 및 정제 프레스의 부분들 사이에 존재하여야 하기 때문에, 이는 통상적으로 압축 전 맨 마지막 단계에서 첨가된다. 조성물 중 윤활제의 양은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.2 내지 약 5% 범위일 수 있다.
활택제 - 케이크 형성을 방지하고, 유동이 부드럽고 균일하도록 과립물의 유동 특성을 개선하는 물질. 적합한 활택제는 이산화규소 및 활석을 포함한다. 조성물 중 활택제의 양은 전체 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 5% 범위일 수 있다.
착색제 - 조성물 또는 투여 형태에 착색을 제공하는 부형제. 이러한 부형제는 식품 등급 염료, 및 점토 또는 산화알루미늄과 같은 적합한 흡착제 상에 흡착된 식품 등급 염료를 포함할 수 있다. 착색제의 양은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 5%에서 변경될 수 있다.
정제를 제조하기 위한 통상적인 방법이 공지되어 있다. 이러한 방법은 직접 압축 및 압밀에 의해 제조된 과립물의 압축과 같은 건식 방법, 또는 습식 방법 또는 다른 특정한 절차를 포함한다. 투여를 위한 다른 형태, 예컨대, 예를 들어, 캡슐, 좌제 등을 제조하기 위한 통상의 방법은 또한 널리 공지되어 있다.
치료 방법
HDM2, Hdm2, hDM2 및 hdm2는 모두 인간 이중 미세염색체 2 단백질의 동등한 표현이다. 마찬가지로, MDM2, Mdm2, mDM2 및 mdm2는 모두 마우스 이중 미세염색체 2 단백질의 동등한 표현이다.
화학식 I의 화합물은 p53 단백질과의 인간 또는 마우스 이중 미세염색체 2 단백질 상호작용의 억제제 또는 길항제일 수 있고, 세포에서 p53 단백질의 활성화제일 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 약리학적 특성은 암을 치료하거나 예방하고, 비정상 세포 증식과 관련된 다른 질환 상태를 치료하거나 예방하고, 세포 내의 p53 단백질의 부적절한 수준으로부터 유래하는 질환을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다.
통상의 기술자는 용어 "암"이 신체의 세포가 비정상이 되어 제어 없이 분열하는 질환에 대한 명칭인 것을 인식할 것이다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 심장암: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐암: 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장암: 식도암 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위암 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장암 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장암 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장암 (선암종, 세관성 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종) 결장직장임; 비뇨생식관암: 신장암 (선암종, 윌름 종양 [신모세포종], 림프종, 백혈병), 방광암 및 요도암 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선암 (선암종, 육종), 고환암 (정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); 간암: 간세포암 (간세포성 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 골암: 골형성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계암: 두개골암 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막암 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌암 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과 암: 자궁암 (자궁내막 암종), 자궁경부암 (자궁경부 암종, 전종양 자궁경부 이형성증), 난소암 (난소 암종 [장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종], 과립-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부암 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질암 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 난관암 (암종), 유방암; 혈액계 암: 혈액암 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종]; 피부암: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신암: 신경모세포종. 따라서, 본원에 제공되는 용어 "암성 세포"는 상기 식별된 상태 중 어느 하나에 의해 고통받는 세포를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 폐암, 췌장암, 결장암, 결장직장암, 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 갑상선암, 골수이형성 증후군, 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암, 난소암, 뇌암, 중간엽 기원의 암, 육종, 기형암종, 신경모세포종, 신장 암종, 간세포암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 및 역형성 갑상선 암종.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 유방암, 전립선암, 결장암, 결장직장암, 폐암, 뇌암, 고환암, 위암, 췌장암, 피부암, 소장암, 대장암, 인후암, 두경부암, 경구암, 골암, 간암, 방광암, 신장암, 갑상선암 및 혈액암.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 유방암, 전립선암, 결장암, 난소암, 자궁내막암 및 갑상선암을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 급성 골수성 백혈병 (AML), 지방육종, 결장직장암, 위암 및 흑색종을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 혈액 악성종양, 예를 들어 급성 골수성 백혈병을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 림프종, 폐암, 유방암 및 교모세포종을 포함한다.
본 발명의 화합물은 암을 치료하는데 유용할 수 있는 의약의 제조에 또한 유용하다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 암의 잠재적 치료를 위한 것이다.
화학식 I의 화합물은 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 암의 치료에 유용할 수 있다: 방광, 유방, 결장, 직장, 자궁내막, 신장, 간, 폐, 두경부, 식도, 담낭, 자궁경부, 췌장, 전립선, 후두, 난소, 위, 자궁, 육종 및 갑상선암의 암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암종;
백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 골수종, 및 버킷 림프종을 포함한 림프계의 조혈 종양;
급성 및 만성 골수 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병을 포함한 골수계의 조혈 종양;
섬유육종 및 횡문근육종을 포함한 중간엽 기원의 종양;
성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 슈반세포종을 포함한 중추 및 말초 신경계의 종양; 및
흑색종, 피부 (비-흑색종) 암, 중피종 (세포), 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포암 및 카포시 육종을 포함한 기타 종양.
세포 아폽토시스 (세포 사멸)의 조절에서의 p53의 주요 역할로 인해, 화학식 I의 화합물은 비정상적 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 질환 과정, 예를 들어 다양한 기원 및 조직 유형의 암, 염증, 면역 장애의 치료에 유용할 수 있는 세포 사멸을 유도하는 작용제로서 작용할 수 있다.
세포 증식의 조절에서의 HDM2 및 p53의 주요 역할로 인해, 화학식 I의 화합물은 비정상적 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 질환 과정의 치료에 유용할 수 있는 가역적 세포증식억제제로서 작용할 수 있고, 억제제는 비정상 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 질환 과정, 예를 들어 양성 전립선 증식증, 가족성 선종성 폴립증, 신경섬유종증, 아테롬성동맥경화증, 폐 섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관성형술 또는 혈관 수술 후 재협착, 비후성 반흔 형성, 염증성 장 질환, 이식 거부, 내독소성 쇼크 및 진균 감염의 치료에 유용할 수 있는 가역적 세포증식억제제로서 작용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 암의 화학예방에 유용할 수 있다. 화학예방은 돌연변이 사건의 개시를 차단함으로써, 또는 이미 손상을 입은 전암성 세포의 진행을 차단하거나 종양 재발을 억제함으로써 침습성 암의 발생을 억제하는 것으로서 정의된다.
화학식 I의 화합물은 또한 종양 혈관신생 및 전이를 억제하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여함으로써 HDM2와 관련된 질환 또는 상태를 갖는 포유동물 (예를 들어, 인간)을 치료하는 잠재적 방법이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 하나 이상의 HDM2 단백질의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 하나 이상의 HDM2 단백질을 억제하는 잠재적 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 하나 이상의 HDM2 단백질과 관련된 질환을 치료하거나 질환의 진행을 늦추는 것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 하나 이상의 HDM2 단백질과 관련된 질환을 치료하거나 질환의 진행을 늦추는 잠재적 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 부적절한 p53 수준과 관련된 질환을 치료하거나 질환의 진행을 늦추는 것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 부적절한 p53 수준과 관련된 질환을 치료하거나 질환의 진행을 늦추는 잠재적 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인, 일정량의 제1 화합물; 및 항암제인, 일정량의 하나 이상의 제2 화합물을, HDM2와 관련된 하나 이상의 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 화합물 및 제2 화합물의 양은 치료 효과를 생성하는 것인, HDM2와 관련된 하나 이상의 질환을 치료하는 잠재적 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인, 일정량의 제1 화합물; 및 항암제인, 일정량의 하나 이상의 제2 화합물을, 부적절한 p53 수준과 관련된 하나 이상의 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 화합물 및 제2 화합물의 양은 치료 효과를 생성하는 것인, 부적절한 p53 수준과 관련된 하나 이상의 질환을 치료하는 잠재적 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 조합으로 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을, HDM2 단백질과 관련된 질환을 치료하거나 질환의 진행을 느리게 하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HDM2 단백질과 관련된 질환을 치료하거나 질환의 진행을 느리게 하는 잠재적 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 조합으로 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을, 부적절한 p53 수준과 관련된 질환을 치료하거나 질환의 진행을 느리게 하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 부적절한 p53 수준과 관련된 질환을 치료하거나 질환의 진행을 느리게 하는 잠재적 방법이다.
한 실시양태에서, 투여량은 약 0.001 내지 500 mg/kg 체중/일의 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 약 0.01 내지 25 mg/kg 체중/일의 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"은 상기 언급된 질환을 억제하고 이에 따라 바람직한 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 생성하는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술하고자 한다.
"환자"는 인간 및 동물 둘 다를 포함한다.
"포유동물"은 인간 및 다른 포유동물을 의미한다.
조합 요법
본 발명의 화합물은 또한 치료제, 화학요법제 및 항암제와의 조합으로 유용할 수 있다. 본원에 개시된 화합물과 치료제, 화학요법제 및 항암제의 조합은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 작용제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 발견할 수 있다. 통상의 기술자는 어떤 작용제의 조합이 약물 및 관련된 암의 특정한 특성에 기반하여 유용할 것인지를 식별할 수 있을 것이다. 이러한 작용제는 다음을 포함한다: 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 다른 혈관신생 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제, 세포 증식 및 생존 신호전달의 억제제, 비스포스포네이트, 아로마타제 억제제, siRNA 치료제, γ-세크레타제 억제제, 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 방해하는 작용제 및 세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제. 본 발명의 화합물은 또한 방사선 요법과 공동-투여되는 경우에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 항암제로서 동일한 투여 단위로, 또는 개별 투여 단위로 존재할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인, 일정량의 제1 화합물; 및 본 발명의 화합물과 상이한 항암제인, 일정량의 하나 이상의 제2 화합물을, HDM2와 관련된 하나 이상의 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 화합물 및 제2 화합물의 양은 치료 효과를 생성하는 것인, HDM2와 관련된 하나 이상의 질환을 치료하는 잠재적 방법이다.
적합한 항암제의 비제한적 예는 세포증식억제제, 세포독성제, 암 및 신생물성 질환에 대하여 표적화된 치료제 (소분자, 생물제제, siRNA 및 마이크로RNA)를 포함한다.
1) 항대사물 (예컨대 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 플루다라빈, 카페시타빈),
2) 알킬화제, 예컨대 테모졸로미드, 시클로포스파미드,
3) DNA 상호작용 및 DNA 손상 작용제, 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴, 독소루비신,
4) 이온화 조사, 예컨대 방사선 요법,
5) 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대 에토포시드, 독소루비신,
6) 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 이리노테칸, 토포테칸,
7) 튜불린 상호작용제, 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀, 아브락산, 에포틸론,
8) 키네신 스핀들 단백질 억제제,
9) 스핀들 체크포인트 억제제,
10) 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제, 예컨대 올라파립, MK-4827 및 벨라파립,
11) 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제,
12) 프로테아제 억제제, 예컨대 카텝신 D 및 카텝신 K 억제제,
13) 프로테오솜 또는 유비퀴틴화 억제제, 예컨대 보르테조밉,
14) 그의 야생형 p53 활성을 복원하기 위한 돌연변이체 p53의 활성화제,
15) 아데노바이러스-p53,
16) Bcl-2 억제제, 예컨대 ABT-263,
17) 열 쇼크 단백질 (HSP) 조절제, 예컨대 겔다나마이신 및 17-AAG,
18) 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 예컨대 보리노스타트 (SAHA),
19) 성 호르몬 조절제,
a. 항에스트로겐, 예컨대 타목시펜, 풀베스트란트,
b. 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 예컨대 랄록시펜,
c. 항안드로겐, 예컨대 비칼루타미드, 플루타미드,
d. LHRH 효능제, 예컨대 류프롤리드,
e. 5α-리덕타제 억제제, 예컨대 피나스테리드,
f. 시토크롬 P450 C17 리아제 (CYP450c17, 또한 17α-히드록실라제/17,20 리아제라고 칭함) 억제제, 예컨대 아비라테론 아세테이트, VN/124-1, TAK-700,
g. 아로마타제 억제제, 예컨대 레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄,
20) EGFR 키나제 억제제, 예컨대 게프티닙, 에를로티닙, 라프티닙,
21) 이중 erbB1 및 erbB2 억제제, 예컨대 라파티닙,
22) 다중 표적화 키나제 (세린/트레오닌 및/또는 티로신 키나제) 억제제,
a. ABL 키나제 억제제, 이마티닙 및 닐로티닙, 다사티닙
b. VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR, KDR, FLT, c-Kit, Tie2, Raf, MEK 및 ERK 억제제, 예컨대 수니티닙, 소라페닙, 반데타닙, 파조파닙, PLX-4032, 악시티닙, PTK787, GSK-1120212
c. 폴로-유사 키나제 억제제
d. 오로라 키나제 억제제
e. JAK 억제제
f. c-MET 키나제 억제제
g. 시클린-의존성 키나제 억제제, 예컨대 CDK1 및 CDK2 억제제 SCH 727965
h. PI3K 및 mTOR 억제제, 예컨대 GDC-0941, BEZ-235, BKM-120 및 AZD-8055
i. 라파마이신 및 그의 유사체, 예컨대 템시롤리무스, 에베롤리무스 및 데포롤리무스
23) 및 ara-C, 아드리아마이신, 시톡산, 카르보플라틴, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 시타라빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 나벨빈, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 테니포시드, 시타라빈, 페메트렉세드, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드, 에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 플루타미드 메드록시프로게스테론아세테이트, 토레미펜, 고세렐린, 카르보플라틴, 히드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 벡사르, 제발린, 트리세녹스, 프로피메르, 티오테파, 알트레타민, 독실, 온탁, 데포사이트, 아라네스프, 뉴포젠, 뉴라스타, 케피반스를 포함하나 이에 제한되지는 않는 기타 항암제 (또한 항신생물제로 공지됨),
24) 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, 예컨대, 사라사르(SARASAR)™ (4-[2-[4-[(11R)-3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디히드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일-]-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-피페리딘카르복스아미드, 티피파르닙
25) 인터페론, 예컨대 인트론 A, Peg-인트론,
26) 항-erbB1 항체, 예컨대 세툭시맙, 파니투무맙,
27) 항-erbB2 항체, 예컨대 트라스투주맙,
28) 항-CD52 항체, 예컨대 알렘투주맙,
29) 항-CD20 항체, 예컨대 리툭시맙
30) 항-CD33 항체, 예컨대 겜투주맙 오조가미신
31) 항-VEGF 항체, 예컨대 아바스틴,
32) TRIAL 리간드, 예컨대 렉사투무맙, 마파투무맙 및 AMG-655
33) 항-CTLA-4 항체, 예컨대 이필리무맙
34) CTA1, CEA, CD5, CD19, CD22, CD30, CD44, CD44V6, CD55, CD56, EpCAM, FAP, MHCII, HGF, IL-6, MUC1, PSMA, TAL6, TAG-72, TRAILR, VEGFR, IGF-2, FGF에 대한 항체
35) 항-IGF-1R 항체, 예컨대 달로투주맙 (MK-0646) 및 로바투무맙 (SCH 717454).
고정 용량으로 제제화되는 경우에, 이러한 조합 생성물은 본 발명의 화합물을 본원에 기재된 투여량 범위 내에서 사용하고, 다른 제약 활성제 또는 치료제를 그의 투여량 범위 내에서 사용한다. 화학식 I의 화합물은 또한, 조합 제제가 부적절한 경우에는 공지된 항암제 또는 세포독성제와 함께 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명은 투여 순서로 제한되지 않고; 화학식 I의 화합물은 공지된 항암제 또는 세포독성제의 투여와 동시에, 그 전에 또는 후에 투여할 수 있다. 이러한 기술은 통상의 기술자뿐만 아니라 담당의의 기술 내에 있다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 일정량의 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 일정량의 상기 나열된 하나 이상의 항암 치료제 및 항암제를 포함하며, 여기서 화합물/치료제의 양은 잠재적 치료 효과를 생성하는 것인 조합을 포함한다.
"에스트로겐 수용체 조절제"는 메카니즘에 상관없이, 에스트로겐이 수용체에 결합하는 것을 방해하거나 억제하는 화합물을 지칭한다. 에스트로겐 수용체 조절제의 예는 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]-페닐-2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐-히드라존 및 SH646을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"안드로겐 수용체 조절제"는 메카니즘에 상관없이, 안드로겐이 수용체에 결합하는 것을 방해하거나 억제하는 화합물을 지칭한다. 안드로겐 수용체 조절제의 예는 피나스테리드 및 다른 5α-리덕타제 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트를 포함한다.
"레티노이드 수용체 조절제"는 메카니즘에 상관없이, 레티노이드가 수용체에 결합하는 것을 방해하거나 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 레티노이드 수용체 조절제의 예는 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐) 레틴아미드 및 N-4-카르복시페닐 레틴아미드를 포함한다.
"세포독성제/세포증식억제제"는 알킬화제, 종양 괴사 인자, 인터칼레이터, 저산소증 활성화가능한 화합물, 미세관 억제제/미세관-안정화제, 유사분열 키네신의 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 유사분열 진행에 관련된 키나제의 억제제, 성장 인자 및 시토카인 신호 전달 경로에 관련된 키나제의 억제제, 항대사물, 생물학적 반응 조절제, 호르몬/항호르몬 치료제, 조혈 성장 인자, 모노클로날 항체 표적화된 치료제, 토포이소머라제 억제제, 프로테오솜 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 및 오로라 키나제 억제제를 비롯한, 세포 사멸을 초래하거나, 또는 주로 세포의 기능을 직접적으로 방해하여 세포 증식을 억제하거나, 또는 세포 유사분열을 억제하거나 또는 방해하는 화합물을 지칭한다.
세포독성제/세포증식억제제의 예는 백금 배위 화합물, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로술판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱스이포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸-피리딘)백금, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스, 트랜스, 트랜스)-비스-뮤-(헥산-1,6-디아민)-뮤-[디아민-백금(II)]비스[디아민(클로로)백금 (II)]테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 삼산화비소, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸크산틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피드, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 안나마이신, 갈라루비신, 엘리나피드, MEN10755, 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐-다우노루비신 (WO 00/50032 참조)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
저산소증 활성화가능한 화합물의 예는 티라파자민이다.
프로테오솜 억제제의 예는 락타시스틴 및 MLN-341 (벨케이드(Velcade))을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
미세관 억제제/미세관-안정화제의 예는 일반적으로 탁산을 포함한다. 구체적 화합물은 파클리탁셀 (탁솔(Taxol)®), 빈데신 술페이트, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈카류코블라스틴, 도세탁솔 (탁소테레(Taxotere)®), 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐) 벤젠 술폰아미드, 안히드로빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258, 에포틸론 (예를 들어 미국 특허 번호 6,284,781 및 6,288,237 참조) 및 BMS188797을 포함한다.
토포이소머라제 억제제의 일부 예는 토포테칸, 하이캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소-벤질리덴-카르트레우신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H) 프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':b,7]-인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시-에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복스아미드, 아술라크린, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드로옥시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]-페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조 [g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-de]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9H-티오크산텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복스아미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c] 퀴놀린-7-온 및 디메스나이다.
유사분열 키네신, 특히 인간 유사분열 키네신 KSP의 억제제의 예는 공보 WO03/039460, WO03/050064, WO03/050122, WO03/049527, WO03/049679, WO03/049678, WO04/039774, WO03/079973, WO03/099211, WO03/105855, WO03/106417, WO04/037171, WO04/058148, WO04/058700, WO04/126699, WO05/018638, WO05/019206, WO05/019205, WO05/018547, WO05/017190, US2005/0176776에 기재되어 있다. 한 실시양태에서 유사분열 키네신의 억제제는 KSP의 억제제, MKLP1의 억제제, CENP-E의 억제제, MCAK의 억제제 및 Rab6-KIFL의 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"히스톤 데아세틸라제 억제제"의 예는 SAHA, TSA, 옥삼플라틴, PXD101, MG98 및 스크립타이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 히스톤 데아세틸라제 억제제에 대한 추가 언급은 다음 문헌 [Miller, T.A. et al. J. Med. Chem. 46(24):5097-5116 (2003)]에서 발견할 수 있다.
"유사분열 진행에 관련된 키나제의 억제제"는 오로라 키나제의 억제제, 폴로-유사 키나제의 억제제 (PLK; 특히 PLK-1의 억제제), bub-1의 억제제 및 bub-R1의 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "오로라 키나제 억제제"의 예는 VX-680이다.
"항증식제"는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001 및 항대사물, 예컨대 에노시타빈, 카르모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카페시타빈, 갈로시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 소듐 수화물, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디히드로-벤조푸릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노-헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테이나시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라시클로(7.4.1.0.0)-테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일 아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오니나제, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노 푸라노실 시토신, 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존 및 트라스투주맙을 포함한다.
모노클로날 항체 표적화된 치료제의 예는 암 세포 특이적 또는 표적 세포 특이적 모노클로날 항체에 부착된 세포독성제 또는 방사성동위원소를 갖는 치료제를 포함한다. 예는 벡사르(Bexxar)를 포함한다.
"HMG-CoA 리덕타제 억제제"는 3-히드록시-3-메틸글루타릴-CoA 리덕타제의 억제제를 지칭한다. 사용될 수 있는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 예는 로바스타틴 (메바코르(MEVACOR)®; 미국 특허 번호 4,231,938, 4,294,926 및 4,319,039 참조), 심바스타틴 (조코르(ZOCOR)®; 미국 특허 번호 4,444,784, 4,820,850 및 4,916,239 참조), 프라바스타틴 (프라바콜(PRAVACHOL)®; 미국 특허 번호 4,346,227, 4,537,859, 4,410,629, 5,030,447 및 5,180,589 참조), 플루바스타틴 (레스콜(LESCOL)®; 미국 특허 번호 5,354,772, 4,911,165, 4,929,437, 5,189,164, 5,118,853, 5,290,946 및 5,356,896 참조), 아토르바스타틴 (리피토르(LIPITOR)®; 미국 특허 번호 5,273,995, 4,681,893, 5,489,691 및 5,342,952 참조) 및 세리바스타틴 (또한 리바스타틴 및 베이콜(BAYCHOL)®로 공지됨; 미국 특허 번호 5,177,080 참조)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 이들 및 추가의 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 구조 화학식은 [M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 February 1996)]의 87면 및 미국 특허 번호 4,782,084 및 4,885,314에 기재되어 있다. 본원에 사용되는 용어 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 HMG-CoA 리덕타제 억제 활성을 갖는 화합물의 모든 제약상 허용되는 락톤 및 개방-산 형태 (즉 락톤 고리가 개방되어 유리 산을 형성함) 뿐만 아니라 염 및 에스테르 형태를 포함하며, 따라서 이러한 염, 에스테르, 개방-산 및 락톤 형태의 사용은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
"프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제"는 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 (FPTase), 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 유형 I (GGPTase-I) 및 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 유형-II (GGPTase-II, 또한 Rab GGPTase라고 칭함)를 비롯한 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 효소 중 임의의 하나 또는 임의의 조합을 억제하는 화합물을 지칭한다.
프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 예는 하기 공개 및 특허에서 찾을 수 있다: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, 미국 특허 번호 5,420,245, 미국 특허 번호 5,523,430, 미국 특허 번호 5,532,359, 미국 특허 번호 5,510,510, 미국 특허 번호 5,589,485, 미국 특허 번호 5,602,098, 유럽 특허 공개번호 0 618 221, 유럽 특허 공개번호 0 675 112, 유럽 특허 공개번호 0 604 181, 유럽 특허 공개번호 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, 미국 특허 번호 5,661,152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, 미국 특허 번호 5,571,792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, 및 미국 특허 번호 5,532,359. 혈관신생에 대한 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 역할의 예에 대해서는 [European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp.1394-1401 (1999)]을 참조한다.
"혈관신생 억제제"는 메카니즘에 상관없이, 새로운 혈관의 형성을 억제하는 화합물을 지칭한다. 혈관신생 억제제의 예는 티로신 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 수용체 Flt-1 (VEGFR1) 및 Flk-1/KDR (VEGFR2)의 억제제, 표피-유래, 섬유모세포-유래 또는 혈소판 유래 성장 인자의 억제제, MMP (매트릭스 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터류킨-12, 펜토산 폴리술페이트, 아스피린 및 이부프로펜과 같은 비스테로이드성 항염증제 (NSAID) 뿐만 아니라 셀레콕시브 및 로페콕시브와 같은 선택적 시클로옥시게나제-2 억제제를 비롯한 시클로옥시게나제 억제제 (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)), 스테로이드성 항염증제 (예컨대, 코르티코스테로이드, 미네랄로코르티코이드, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드, 베타메타손), 카르복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A-4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸-카르보닐)-푸마길롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1, 안지오텐신 II 길항제 [Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)] 참조), 및 VEGF에 대한 항체 ([Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993)]; WO 00/44777; 및 WO 00/61186 참조)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
혈관신생 억제제의 다른 예는 엔도스타틴, 우크라인, 란피르나제, IM862, 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2,5]옥트-6-일(클로로아세틸)카르바메이트, 아세틸디나날린, 5-아미노-1-[[3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)페닐]메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, CM101, 스쿠알라민, 콤브레타스타틴, RPI4610, NX31838, 황산화 만노펜타오스 포스페이트, 7,7-(카르보닐-비스[이미노-N-메틸-4,2-피롤로카르보닐이미노[N-메틸-4,2-피롤]-카르보닐이미노]-비스-(1,3-나프탈렌 디술포네이트) 및 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸렌]-2-인돌리논 (SU5416)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
혈관신생을 조절하거나 억제하고, 또한 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 다른 치료제는 응고 및 섬유소용해 시스템을 조절하거나 억제하는 작용제를 포함한다 ([Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)]에서의 검토 참조). 응고 및 섬유소용해 경로를 조절하거나 억제하는 이러한 작용제의 예는 헤파린 ([Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)] 참조), 저분자량 헤파린 및 카르복시펩티다제 U 억제제 (또한 활성 트롬빈 활성화가능한 섬유소용해 억제제 [TAFIa]의 억제제로 공지됨) ([Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)] 참조)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. TAFIa 억제제는 미국 일련 번호 60/310,927 (2001년 8월 8일 출원됨) 및 60/349,925 (2002년 1월 18일 출원됨)에 기재되어 있다.
"세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제"는 세포 주기 체크포인트 신호를 전달하는 단백질 키나제를 억제함으로써 암 세포를 DNA 손상 작용제에 대해 감작화시키는 화합물을 지칭한다. 이러한 작용제는 ATR, ATM, CHK11 및 CHK12 키나제의 억제제, 및 cdk 및 cdc 키나제 억제제를 포함하며, 7-히드록시스타우로스포린, 플라보피리돌, CYC202 (시클라셀(Cyclacel)) 및 BMS-387032에 의해 구체적으로 예시된다.
"수용체 티로신 키나제 (RTK)를 방해하는 작용제"는 RTK를 억제하고 이에 따라 종양발생 및 종양 진행에 관련된 메카니즘을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 작용제는 c-Kit, Eph, PDGF, Flt3 및 c-Met의 억제제를 포함한다. 추가의 작용제는 문헌 [Bume-Jensen and Hunter, Nature, 411:355-365, 2001]에 의해 기재된 바와 같은 RTK의 억제제를 포함한다.
"세포 증식 및 생존 신호전달 경로의 억제제"는 세포 표면 수용체의 신호 전달 캐스케이드 하류를 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 작용제는 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131, WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941, US 2005/44294, US 2005/43361, 60/734188, 60/652737, 60/670469에 기재된 바와 같은 Akt의 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않음), Raf 키나제의 억제제 (예를 들어, PLX-4032), MEK의 억제제 (예를 들어, Arry-162, RO-4987655 및 GSK-1120212), mTOR의 억제제 (예를 들어, AZD-8055, BEZ-235 및 에베롤리무스), 및 PI3K의 억제제 (예를 들어, GDC-0941, BKM-120)를 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, NSAID와의 조합은 강력한 COX-2 억제제인 NSAID의 사용에 관한 것이다. 본 명세서의 목적을 위해, NSAID는 세포 또는 마이크로솜 검정에 의해 측정하여 1μM 이하의 COX-2 억제에 대한 IC50을 갖는 경우에 강력하다.
본 발명은 또한 선택적 COX-2 억제제인 NSAID와의 조합을 포괄한다. 본 명세서의 목적을 위해, COX-2의 선택적 억제제인 NSAID는 세포 또는 마이크로솜 검정에 의해 평가된 COX-1의 IC50에 대한 COX-2의 IC50의 비에 의해 측정하여 COX-1에 비해 적어도 100배의 COX-2 억제 특이성을 갖는 것으로서 정의된다. 이러한 화합물은 미국 특허 5,474,995, 미국 특허 5,861,419, 미국 특허 6,001,843, 미국 특허 6,020,343, 미국 특허 5,409,944, 미국 특허 5,436,265, 미국 특허 5,536,752, 미국 특허 5,550,142, 미국 특허 5,604,260, 미국 5,698,584, 미국 특허 5,710,140, WO 94/15932, 미국 특허 5,344,991, 미국 특허 5,134,142, 미국 특허 5,380,738, 미국 특허 5,393,790, 미국 특허 5,466,823, 미국 특허 5,633,272 및 미국 특허 5,932,598에 개시된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 치료 방법에 유용할 수 있는 COX-2의 억제제는 다음과 같다: 3-페닐-4-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논; 및 5-클로로-3-(4-메틸술포닐)페닐-2-(2-메틸-5-피리디닐)피리딘; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
COX-2의 특이적 억제제로 기재되고, 이에 따라 본 발명에 유용할 수 있는 화합물은 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 파레콕시브, 벡스트라(BEXTRA)® 및 셀레브렉스(CELEBREX)® 또는 그의 제약상 허용되는 염.
상기 사용된 "인테그린 차단제"는 αvβ3 인테그린에 대한 생리학적 리간드의 결합을 선택적으로 길항하거나, 억제하거나 또는 방해하는 화합물, αvβ5 인테그린에 대한 생리학적 리간드의 결합을 선택적으로 길항하거나, 억제하거나 또는 방해하는 화합물, αvβ3 인테그린 및 αvβ5 인테그린 둘 다에 대한 생리학적 리간드의 결합을 길항하거나, 억제하거나 또는 방해하는 화합물, 및 모세관 내피 세포 상에서 발현되는 특정한 인테그린(들)의 활성을 길항하거나, 억제하거나 또는 방해하는 화합물을 지칭한다. 상기 용어는 또한 αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 및 α6β4 인테그린의 길항제를 지칭한다. 상기 용어는 또한 αvβ3, αvβ5, αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 및 α6β4 인테그린의 임의의 조합의 길항제를 지칭한다.
티로신 키나제 억제제의 일부 구체적 예는 N-(트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드, 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸리데닐)인돌린-2-온, 17-(알릴아미노)-17-데메톡시겔다나마이신, 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-[3-(4-모르폴리닐)프로폭실]퀴나졸린, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-헥사히드로-10-(히드록시메틸)-10-히드록시-9-메틸-9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-1-온, SH268, 게니스테인, STI571, CEP2563, 4-(3-클로로페닐아미노)-5,6-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘메탄 술포네이트, 4-(3-브로모-4-히드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, 4-(4'-히드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, SU6668, STI571A, N-4-클로로페닐-4-(4-피리딜메틸)-1-프탈라진아민 및 EMD121974를 포함한다.
본 발명의 청구된 화합물과 PPAR-γ (즉 PPAR-감마) 효능제 및 PPAR-δ (즉 PPAR-델타) 효능제의 조합물은 특정 악성 종양의 치료에 유용할 수 있다. PPAR-γ 및 PPAR-δ는 핵 퍼옥시솜 증식제-활성화된 수용체 γ 및 δ이다. 내피 세포 상에서의 PPAR-γ의 발현, 및 혈관신생에서의 그의 관여가 문헌에 보고되어 있다 ([J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31:909-913; J. Biol. Chem. 1999;274:9116-9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000; 41:2309-2317] 참조). 보다 최근에, PPAR-γ 효능제는 시험관내에서 VEGF에 대한 혈관신생 반응을 억제하는 것으로 나타났으며; 트로글리타존 및 로시글리타존 말레에이트 둘 다는 마우스에서 망막 신생혈관화의 발달을 억제한다 (Arch. Ophthamol. 2001; 119:709-717). PPAR-γ 효능제 및 PPAR-γ/α 효능제의 예는 티아졸리딘디온 (예컨대 DRF2725, CS-011, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, 2-[(5,7-디프로필-3-트리플루오로메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일)옥시]-2-메틸프로피온산 및 2(R)-7-(3-(2-클로로-4-(4-플루오로페녹시)페녹시)프로폭시)-2-에틸크로만-2-카르복실산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 암의 잠재적 치료를 위한 유전자 요법과 조합된 본원에 개시된 화합물의 용도이다. 암을 치료하기 위한 유전적 전략의 개관을 위해 [Hall et al. (Am. J. Hum. Genet. 61:785-789, 1997) 및 Kufe et al. (Cancer Medicine, 5th Ed, pp 876-889, BC Decker, Hamilton 2000)]을 참조한다. 유전자 요법은 임의의 종양 억제 유전자를 전달하는데 사용될 수 있다. 이러한 유전자의 예는 재조합 바이러스-매개 유전자 전달을 통해 전달될 수 있는 p53 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,069,134 참조), uPA/uPAR 길항제 ("Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice," Gene Therapy, August 1998;5(8):1105-13), 및 인터페론 감마 (J. Immunol. 2000;164:217-222)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 내재된 다중약물 내성 (MDR), 특히 수송체 단백질의 높은 수준의 발현과 연관된 MDR의 억제제와 조합으로 투여될 수 있다. 이러한 MDR 억제제는 p-당단백질 (P-gp)의 억제제, 예컨대 LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 및 PSC833 (발스포다르)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 방사선 요법과 함께, 본 발명의 화합물의 사용으로부터 초래될 수 있는 오심 또는 급성, 지연, 후기 및 예기 구토를 비롯한 구토를 치료하기 위해 항구토제와 함께 사용될 수 있다. 구토의 예방 또는 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 다른 항구토제, 특히 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제, 예컨대 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론 및 자티세트론, GABAB 수용체 효능제, 예컨대 바클로펜, 코르티코스테로이드, 예컨대 데카드론 (덱사메타손), 케나로그, 아리스토코르트, 나살리드, 프레페리드, 베네코르텐 또는 미국 특허 번호 2,789,118, 2,990,401, 3,048,581, 3,126,375, 3,929,768, 3,996,359, 3,928,326 및 3,749,712에 개시된 기타 항구토제, 항도파민제, 예컨대 페노티아진 (예를 들어 프로클로르페라진, 플루페나진, 티오리다진 및 메소리다진), 메토클로프라미드 또는 드로나비놀과 함께 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제 및 코르티코스테로이드로부터 선택된 항구토제와의 공동 요법이 본 발명의 화합물의 투여시에 초래될 수 있는 구토의 치료 또는 예방을 위해 개시된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용되는 뉴로키닌-1 수용체 길항제는, 예를 들어 미국 특허 번호 5,162,339, 5,232,929, 5,242,930, 5,373,003, 5,387,595, 5,459,270, 5,494,926, 5,496,833, 5,637,699, 5,719,147; 유럽 특허 공개 번호 EP 0 360 390, 0 394 989, 0 428 434, 0 429 366, 0 430 771, 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276, 0 515 681, 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913,0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891, 0 723 959, 0 733 632 및 0 776 893; PCT 국제 특허 공개 번호 WO 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 및 97/21702; 및 영국 특허 공개 번호 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169 및 2 302 689에 충분히 기재되어 있다. 이러한 화합물의 제조는 상기 언급된 특허 및 공개에 충분히 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 미국 특허 번호 5,719,147에 기재된 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)모르폴린 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 또한 빈혈의 치료에 유용한 작용제와 함께 투여할 수 있다. 이러한 빈혈 치료제는, 예를 들어 연속적 적혈구생성 수용체 활성화제 (예컨대, 에포에틴 알파)이다.
본 발명의 화합물은 또한 호중구감소증의 치료에 유용한 작용제와 함께 투여할 수 있다. 이러한 호중구감소증 치료제는, 예를 들어, 호중구의 생산 및 기능을 조절하는 조혈 성장 인자, 예컨대 인간 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF)이다. G-CSF의 예는 필그라스팀을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 면역-증진 약물, 예컨대 레바미솔, 이소프리노신 및 자닥신(Zadaxin)과 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다음을 비롯한 P450 억제제와 조합으로 암을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다: 생체이물, 퀴니딘, 티라민, 케토코나졸, 테스토스테론, 퀴닌, 메티라폰, 카페인, 페넬진, 독소루비신, 트롤레안도마이신, 시클로벤자프린, 에리트로마이신, 코카인, 푸라필린, 시메티딘, 덱스트로메토르판, 리토나비르, 인디나비르, 암프레나비르, 딜티아젬, 테르페나딘, 베라파밀, 코르티솔, 이트라코나졸, 미베프라딜, 네파조돈 및 넬피나비르.
본 발명의 화합물은 또한 다음을 비롯한 Pgp 및/또는 BCRP 억제제와 조합으로 암을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다: 시클로스포린 A, PSC833, GF120918, 크레모포르EL, 푸미트레모르긴 C, Ko132, Ko134, 이레사, 이마트닙 메실레이트, EKI-785, Cl1033, 노보비오신, 디에틸스틸베스트롤, 타목시펜, 레스페르핀, VX-710, 트리프로스타틴 A, 플라보노이드, 리토나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 오메프라졸, 퀴니딘, 베라파밀, 테르페나딘, 케토코나졸, 니피데핀, FK506, 아미오다론, XR9576, 인디나비르, 암프레나비르, 코르티솔, 테스토스테론, LY335979, OC144-093, 에리트로마이신, 빈크리스틴, 디곡신 및 탈리놀롤.
본 발명의 화합물은 또한 비스포스포네이트 (비스포스포네이트, 디포스포네이트, 비스포스폰산 및 디포스폰산을 포함하는 것으로 이해됨)와 조합으로 골암을 비롯한 암을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다. 비스포스포네이트의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 이들의 임의의 및 모든 제약상 허용되는 염, 유도체, 수화물 및 혼합물을 비롯하여, 에티드로네이트 (디드로넬(Didronel)), 파미드로네이트 (아레디아(Aredia)), 알렌드로네이트 (포사맥스(Fosamax)), 리세드로네이트 (악토넬(Actonel)), 졸레드로네이트 (조메타(Zometa)), 이반드로네이트 (보니바(Boniva)), 인카드로네이트 또는 시마드로네이트, 클로드로네이트, EB-1053, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 피리드로네이트 및 틸루드로네이트.
본 발명의 화합물은 또한 아로마타제 억제제와 조합으로 유방암을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다. 아로마타제 억제제의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 아나스트로졸, 레트로졸 및 엑세메스탄.
본 발명의 화합물은 또한 siRNA 치료제와 조합으로 암을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 γ-세크레타제 억제제 및/또는 NOTCH 신호전달의 억제제와 조합으로 투여될 수 있다. 이러한 억제제는 WO 01/90084, WO 02/30912, WO 01/70677, WO 03/013506, WO 02/36555, WO 03/093252, WO 03/093264, WO 03/093251, WO 03/093253, WO 2004/039800, WO 2004/039370, WO 2005/030731, WO 2005/014553, USSN 10/957,251, WO 2004/089911, WO 02/081435, WO 02/081433, WO 03/018543, WO 2004/031137, WO 2004/031139, WO 2004/031138, WO 2004/101538, WO 2004/101539 및 WO 02/47671에 기재된 화합물 (LY-450139 포함)을 포함한다.
본 발명의 화합물을 비롯하여, 하기 공보; WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131, WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941, US 2005/44294, US 2005/43361, 60/734188, 60/652737, 60/670469에 개시된 바와 같은 Akt의 억제제는 또한 심혈관 항상성을 유지하는 목적으로 칼륨 염, 마그네슘 염, 베타-차단제 (예컨대 아테놀롤) 및 엔도텔린-a (ETa) 길항제와 조합으로 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 비롯하여, 하기 공보; WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131, WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941, US 2005/44294, US 2005/43361, 60/734188, 60/652737, 60/670469에 개시된 바와 같은 Akt의 억제제는 또한 글루코스 항상성을 유지하는 목적으로 인슐린, 인슐린 분비촉진제, PPAR-감마 효능제, 메트포르민, 소마토스타틴 수용체 효능제, 예컨대 옥트레오티드, DPP4 억제제, 술포닐우레아 및 알파-글루코시다제 억제제와 조합으로 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 PARP 억제제: 올라파립, MK-4827 및 벨라파립과 조합하여 암을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 하기 화학요법제와 조합으로 암을 치료하기에 유용할 수 있다: 아바렐릭스 (플레낙시스(Plenaxis) 데포®); 알데스류킨 (프로킨(Prokine)®); 알데스류킨 (프로류킨(Proleukin)®); 알렘투주맙 (캠파스(Campath)®); 알리트레티오인 (판레틴(Panretin)®); 알로푸리놀 (질로프림(Zyloprim)®); 알트레타민민 (헥살렌(Hexalen)®); 아미포스틴 (에티올(Ethyol)®); 아나스트로졸 (아리미덱스(Arimidex)®); 삼산화비소 (트리세녹스(Trisenox)®); 아스파라기나제 (엘스파(Elspar)®); 아자시티딘 (비다자(Vidaza)®); 벤다무스틴 히드로클로라이드 (트린다(Treanda)®); 베바쿠지맙 (아바스틴(Avastin)®); 벡사로텐 캡슐 (타그레틴(Targretin)®); 벡사로텐 겔 (타그레틴®); 블레오마이신 (블레녹산(Blenoxane)®); 보르테조밉 (벨케이드(Velcade)®); 브레펠딘 A; 정맥용 부술판 (부술펙스(Busulfex)®); 경구용 부술판 (미레란(Myleran)®); 칼루스테론 (메토사르브(Methosarb)®); 카페시타빈 (젤로다(Xeloda)®); 카르보플라틴 (파라플라틴(Paraplatin)®); 카르무스틴 (BCNU®, BiCNU®); 카르무스틴 (글리아델(Gliadel)®); 폴리페프로산(Polifeprosan) 20 임플란트를 포함하는 카르무스틴 (글리아델 웨이퍼(Gliadel Wafer)®); 셀레콕시브 (셀레브렉스®); 세툭시맙 (얼비툭스(Erbitux)®); 클로람부실 (류케란(Leukeran)®); 시스플라틴 (플라티놀(Platinol)®); 클라드리빈 (류스타틴(Leustatin)®, 2-CdA®); 클로파라빈 (클로라(Clolar)®); 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)®, 네오사르(Neosar)®); 시클로포스파미드 (시톡산 인젝션(Cytoxan Injection)®); 시클로포스파미드 (시톡산 태블릿(Cytoxan Tablet)®); 시타라빈 (시토사-U(Cytosar-U)®); 시타라빈 리포솜 (데포Cyt(DepoCyt)®); 다카르바진 (DTIC-돔(Dome)®); 닥티노마이신, 악티노마이신 D (코스메겐(Cosmegen)®); 달테파린 소듐 주사제 (프라그민(Fragmin)®); 다르베포에틴 알파 (아라네스프(Aranesp)®); 다사티닙 (스프라이셀(Sprycel)®); 다우노루비신 리포솜 (다누오좀(DanuoXome)®); 다우노루비신, 다우노마이신 (다우노루비신(Daunorubicin)®); 다우노루비신, 다우노마이신 (세루비딘(Cerubidine)®); 데가레릭스 (피르마곤(Firmagon)®); 데닐류킨 디프티톡스 (온탁(Ontak)®); 덱스라족산 (진카드(Zinecard)®); 덱스라족산 히드로클로라이드 (토텍(Totect)®); 디뎀닌 B; 17-DMAG; 도세탁셀 (탁소테레®); 독소루비신 (아드리아마이신 PFS(Adriamycin PFS)®); 독소루비신 (아드리아마이신®, 루벡스(Rubex)®); 독소루비신 (아드리아마이신 PFS 인젝션®); 독소루비신 리포솜 (독실(Doxil)®); 드로모스타놀론 프로피오네이트 (드로모스타놀론(Dromostanolone)®); 드로모스타놀론 프로피오네이트 (마스테론 인젝션(Masterone Injection)®); 에쿨리주맙 주사제 (솔리리스(Soliris)®); 엘리엇(Elliott) B 용액 (엘리엇스 B 솔루션(Elliott's B Solution)®); 엘트롬보팩 (프로막타(Promacta)®); 에피루비신 (엘렌스(Ellence)®); 에포에틴 알파 (에포겐(epogen)®); 엘로티닙 (타세바(Tarceva)®); 에스트라무스틴 (엠시트(Emcyt)®); 에티닐 에스트라디올; 에토포시드 포스페이트 (에토포포스(Etopophos)®); 에토포시드, VP-16 베페시드(Vepesid)®); 에베로리무스 정제 (아피니토르(Afinitor)®); 엑스메스탄 (아로마신(Aromasin)®); 페루모시톨 (페라헴 인젝션(Feraheme Injection)®); 필그라스팀 (뉴포겐(Neupogen)®); 플록수리딘 (동맥내) (FUDR®); 플루다라빈 (플루다라(Fludara)®); 플루오로우라실, 5-FU (아드루실(Adrucil)®); 풀베스트란트 (파슬로덱스(Faslodex)®); 게피티닙 (이레사(Iressa)®); 겔다나마이신; 젬시타빈 (젬자(Gemzar)®); 겜투주맙 오조가미신 (마일로타그(Mylotarg)®); 고세렐린 아세테이트 (졸라덱스 임플란트(Zoladex Implant)®); 고세렐린 아세테이트 (졸라덱스®); 히스트렐린 아세테이트 (히스트렐린 임플란트(Histrelin implant)®); 히드록시우레아 (히드리아(Hydrea)®); 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린(Zevalin)®); 이다루비신 (이다마이신(Idamycin)®); 이포스파미드 (IFEX®); 이마티닙 메실레이트 (글리벡(Gleevec)®); 인터페론 알파 2a (로페론 A(Roferon A)®); 인터페론 알파-2b (인트론 A(Intron A)®); 이오벤구안 I 123 주사제 (아드레뷰(AdreView)®); 이리노테칸 (캄토사(Camptosar)®); 익사베필론 (익셈프라(Ixempra)®); 라파티닙 정제 (타이커브(Tykerb)®); 레날리도미드 (레브리미드(Revlimid)®); 레트로졸 (페마라(Femara)®); 류코보린 (웰코보린(Wellcovorin)®, 류코보린(Leucovorin)®); 류프롤리드 아세테이트 (엘리가드(Eligard)®); 레바미솔 (에르가솔(Ergamisol)®); 로무스틴, CCNU (CeeBU®); 메클로레타민, 질소 머스타드 (무스타젠(Mustargen)®); 메게스트롤 아세테이트 (메게이스(Megace)®); 멜파란, L-PAM (알케란(Alkeran)®); 메르캅토퓨린, 6-MP (퓨리네톨(Purinethol)®); 메스나 (메스넥스(Mesnex)®); 메스나 (메스넥스 탭스(Mesnex tabs)®); 메토트렉세이트 (메토트렉세이트(Methotrexate)®); 메톡스살렌 (우바덱스(Uvadex)®); 8-메톡시프소랄렌; 미토마이신 C (무타마이신(Mutamycin)®); 미토탄 (리소드렌(Lysodren)®); 미톡산트론 (노반트론(Novantrone)®); 미트라마이신; 난드롤론 펜프로피오네이트 (듀라볼린-50(Durabolin-50)®); 넬라라빈 (아레논(Arranon)®); 닐로티닙 (타시그나(Tasigna)®); 노페투모맘 (벨루마(Verluma)®); 오파투무맙 (아제라(Arzerra)®); 오프렐베킨 (뉴메가(Neumega)®); 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin)®); 파클리탁셀 (팍센(Paxene)®); 파클리탁셀 (탁솔®); 파클리탁셀 단백질-결합 입자 (아브락산(Abraxane)®); 팔리퍼민 (케피반스(Kepivance)®); 파미드로네이트 (아레디아®); 파니투무맙 (벡티빅스(Vectibix)®); 파조파닙 정제 (보트리엔틈(Votrienttm)®); 페가데마제 (아다겐(Adagen) (페가데마제 보빈(Pegademase Bovine))®); 페가스파르가제 (온카스파르(Oncaspar)®); 페그필그라스팀 (뉴라스타(Neulasta)®); 페메트렉세드 디소듐 (알림타(Alimta)®); 펜토스타틴 (니펜트(Nipent)®); 피포브로만 (베르사이트(Vercyte)®); 플레릭사포르 (모조빌(Mozobil)®); 플리카마이신, 미트마이신 (미트라신(Mithracin)®); 포르피머 소듐 (포토프린(Photofrin)®); 프랄라트렉세이트 주사제 (폴로틴(Folotyn)®); 프로카르바진 (마툴란(Matulane)®); 퀴나크린 (아타브린(Atabrine)®); 라파마이신; 라스부리카제 (엘리테크(Elitek)®); 랄록시펜 히드로클로라이드 (에비스타(Evista)®); 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)®); 로미뎁신 (이스토닥스(Istodax)®); 로미프롤스팀 (엔플레이트(Nplate)®); 사르그라모스팀 (류킨(Leukine)®); 사르그라모스팀 (프로킨(Prokine)®); 소라페닙 (넥사바(Nexavar)®); 스트렙토조신 (자노사(Zanosar)®); 수니티닙 말레에이트 (수텐트(Sutent)®); 활석 (스클레로졸(Sclerosol)®); 타목시펜 (놀바덱스(Nolvadex)®); 테모졸로미드 (테모다르(Temodar)®); 템시로리무스 (토리셀(Torisel)®); 테니포시드, VM-26 (부몬(Vumon)®); 테스토락톤 (테스락(Teslac)®); 티오구아닌, 6-TG (티오구아닌(Thioguanine)®); 티오퓨린; 티오테파 (티오플렉스(Thioplex)®); 토포테칸 (히캄틴(Hycamtin)®); 토레미펜 (파레스톤(Fareston)®); 토시투모맙 (벡사르®); 토시투모맙/I-131 토시투모맙 (벡사르®); 트랜스-레티노산; 트라스투주맙 (허셉틴(Herceptin)®); 트레티노인, ATRA (베사노이드(Vesanoid)®); 트리에틸렌멜라민; 우라실 머스타드 (우라실 머스타드 캡슐스(Uracil Mustard Capsules)®); 발루비신 (발스타(Valstar)®); 빈블라스틴 (벨반(Velban)®); 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin)®); 비노렐빈 (나벨빈(Navelbine)®); 보리노스타트 (졸린자(Zolinza)®); 보르트만닌; 및 졸레드로네이트 (조메타®).
대부분의 이들 화학요법제의 안전하고 효과적인 투여 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 또한 이들의 투여는 표준 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 수많은 화학요법제의 투여는 문헌 ["Physicians' Desk Reference" (PDR), e.g., 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), the Physician's Desk Reference, 56th Edition, 2002 (published by Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), 및 the Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003 (published by Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742)]에 기재되어 있다.
본원에 개시된 발명은 하기 제조예 및 실시예에 의해 예시되며, 이는 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1
화학식 I의 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물은 표준 화학을 비롯한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 임의의 상기 정의된 가변기는 달리 나타내지 않는 한 상기 정의된 의미를 계속 가질 것이다. 예시적인 일반적 합성 방법이 하기에 제시되고, 이어서 화학식 I의 특정한 화합물이 실시예에서 제조된다.
화학식 I의 화합물은 하기 합성 반응식에 의해 부분적으로 제시된 바와 같이 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 하기 기재된 모든 반응식에서, 일반적 화학 원리에 따라 필요한 경우에 감수성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 사용되는 것으로 널리 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다 (T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons). 이들 기는 통상의 기술자에게 용이하게 명백한 방법을 사용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 보호기, 뿐만 아니라 반응 조건 및 반응 단계의 순서의 선택은 화학식 I의 화합물을 제조와 일관되는 것이어야 한다. 통상의 기술자는 입체중심이 화학식 I의 화합물에 존재하는지의 여부를 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 모든 가능한 입체이성질체를 포함하고, 입체이성질체의 혼합물 (예컨대, 라세미 화합물) 뿐만 아니라 개별 입체이성질체를 포함한다. 화합물이 단일 거울상이성질체로서 바람직한 경우에, 이는 입체특이적 합성에 의해 또는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분할에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분할은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 실시될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)]를 참조한다.
하기 용매, 시약, 보호기, 모이어티 및 다른 명칭은 그의 약어에 의해 지칭될 수 있다:
Me = 메틸; Et = 에틸; Pr = 프로필; iPr = 이소프로필; Bu = 부틸; t-Bu = tert-부틸; Ph = 페닐 및 Ac = 아세틸
μl = 마이크로리터
AcOH 또는 HOAc = 아세트산
ACN = 아세토니트릴
Ad = 아다만틸
APCI 또는 APC = 대기압 화학적 이온화
aq = 수성
BINAP = 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌
Bn = 벤질
Boc 또는 BOC = tert-부톡시카르보닐
Bz = 벤조일
Cbz = 벤질옥시카르보닐
CDI = 1,1'-카르보닐디이미다졸
DAST = 디에틸아미노황 트리플루오라이드
dba = 디벤질리덴아세톤
DBU = 1,8-디아자-7-비시클로[5.4.0]운데센
DCM = 디클로로메탄
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DIBAL 또는 DIBALH = 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIEA 또는 휘니그(Huenig) 염기 = N,N-디이소프로필에틸아민
DMA = N,N-디메틸아세트아미드
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 술폭시드
dppf = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
DMT = 디메르캅토트라이아진
DTT = 디티오트레이톨
EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
EDTA = 에틸렌디아민 테트라아세트산
ESI 또는 ES = 전기분무 이온화
EtOAc = 에틸 아세테이트
g = 그램
GST = 글루타티온 S-트랜스퍼라제
h = 시간
HMDS = 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔
HATU = N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸
LAH = 수소화알루미늄리튬
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
LC = 액체 크로마토그래피
LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법
min = 분
mg = 밀리그램
mL = 밀리리터
mmol = 밀리몰
mCPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산
Me = 메틸
MeOH = 메탄올
MS = 질량 분광측정법
MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르
NBS = N-브로모숙신이미드
NMP = N-메틸피롤리돈
NMR = 핵 자기 공명 분광분석법
PTLC = 정제용 박층 크로마토그래피
rac = 라세미 혼합물
Rf = 지연 인자
RT 또는 rt = 실온 (주위 온도, 약 25℃)
sat = 포화
SFC = 초임계 유체 크로마토그래피
TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBSCl = t-부틸디메틸실릴 클로라이드
TBS = t-부틸디메틸실릴
TEA = 트리에틸아민 (Et3N)
TFA = 트리플루오로아세트산
TFAA = 트리플루오로아세트산 무수물
THF = 테트라히드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
TMS = 트리메틸실릴
Tris = 트리스(히드록시메틸)아미노메탄
Xantphos = 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
<반응식 1>
Figure 112015068559395-pct00058
제조 실시예 1.1 (R)-6-클로로-N-(1-시클로부틸에틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
Figure 112015068559395-pct00059
단계 1: 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (6.36 g, 26.6 mmol)을 DMA (30.0 ml) 중 4,6-디클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (5.0 g, 26.6 mmol) 및 탄산세슘 (10.40 g, 31.9 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 고체를 여과하고, 밤새 건조시켰다. 조 1H NMR은 목적하지 않는 4,6-디클로로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘:목적 4,6-디클로로-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 ~4:1 비를 나타내었다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/DCM, 0%에서 20%)에 의해 정제하여 목적 4,6-디클로로-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (분획 1) 및 목적하지 않는 4,6-디클로로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (분획 2)을 수득하였다. 4,6-디클로로-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘:
Figure 112015068559395-pct00060
단계 2: 플루오린화칼륨 (0.940 g, 16.18 mmol)을 DMA (22.40 ml) 중 4,6-디클로로-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (2.8 g, 8.09 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. (R)-1-시클로부틸에탄아민 히드로클로라이드 (2.194 g, 16.18 mmol) 및 DBU (3.66 ml, 24.27 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 (R)-6-클로로-N-(1-시클로부틸에틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00061
제조 실시예 1.2 (R)-1-시클로부틸에탄아민 히드로클로라이드
Figure 112015068559395-pct00062
단계 1: 20-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (10 L) 중 시클로부틸메탄올 (1000 g, 11.61 mol)의 용액을 넣었다. 이어서, 10-15℃에서 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난 (4683 g, 11.04 mol)을 120분에 걸쳐 여러 배치로 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 차가운 포화 수성 중탄산나트륨 용액 20 L를 첨가하여 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 디클로로메탄 5 L로 세척하였다. 여과물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, DCM:PE (2:1)로 용리하였다. 디클로로메탄 및 석유 에테르 용액 중 시클로부탄카르브알데히드 100 L를 생성하였다.
단계 2: 50-L 배럴에 디클로로메탄 및 석유 에테르 중 시클로부탄카르브알데히드 (단계 1의 끝에 기재된 용액 33 L), (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (500 g, 4.13 mol) 및 황산구리 (2 kg, 13.33 mol)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)로 용리하여 (S)-N-[(1E)-시클로부틸메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다.
단계 3: 질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 10-L 4-구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (3000 mL) 중 (S)-N-[(1E)-시클로부틸메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (200 g, 1.07 mol)의 용액을 넣었다. 이어서, -78℃에서 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드 (1070 mL, 3.00 당량)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 -70℃에서 1시간 동안, -60℃에서 1시간 동안, -50℃에서 1시간 동안 및 -40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 10 L의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에테르 2x3 L로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 2x3 L로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산 250 mL로 희석하였다. 생성된 고체를 수집하고, 차가운 n-헥산 2x100 mL로 세척하여 (S)-N-[(1R)-1-시클로부틸에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다.
단계 4: 10-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (2800 mL) 중 (S)-N-[(1R)-1-시클로부틸에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (400 g, 1.97 mol)의 용액을 넣었다. 이어서, 0℃에서 교반하면서 HCl/p-디옥산 (5M, 1.6 L)을 60분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산 4 L로 희석하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 CH3CN 1200 mL로 희석하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 합한 고체는 오븐에서 감압하에 건조시켜 (1R)-1-시클로부틸에탄-1-아민을 염화수소 염으로서의 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00063
실시예 1.1 (R)-4-((1-시클로부틸에틸)아미노)-2-(4-이소프로필피리딘-2-일)-7-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산
Figure 112015068559395-pct00064
단계 1: DMA (400 ul) 중 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (67.6 mg, 0.142mmol) 및 알릴팔라듐(II) 클로라이드 이량체 (26 mg, 0.071 mmol)를 함유하는 바이알을 배기시키고 Ar (3x)로 재충전하였다. 생성된 용액을 70℃로 20분 동안 가온하였다. 분리형 바이알에 시안화아연 (92 mg, 0.78 mmol), (R)-6-클로로-N-(1-시클로부틸에틸)-3-(4-(트리플루오로메틸) 벤질)-3H-이미다조 [4, 5-c] 피리딘-4-아민 (290 mg, 0.71 mmol) 및 DMA (500 uL)를 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 15분 동안 탈기하고, 촉매 용액을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 (R)-4-((1-시클로부틸에틸) 아미노)-3-(4-(트리플루오로메틸) 벤질)-3H-이미다조 [4, 5-c] 피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00065
단계 2: NBS (73.5 mg, 0.413 mmol)를 밀봉된 튜브에서 탈기된 클로로포름 (3 ml) 중 (R)-4-((1-시클로부틸에틸) 아미노)-3-(4-(트리플루오로메틸) 벤질)-3H-이미다조 [4, 5-c] 피리딘-6-카르보니트릴 (150 mg, 0.376 mmol)의 실온의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, Ar 하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 어두운 오렌지색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 (R)-7-브로모-4-((1-시클로부틸에틸) 아미노)-3-(4-(트리플루오로메틸) 벤질)-3H-이미다조 [4, 5-c] 피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00066
단계 3: (R)-7-브로모-4-((1-시클로부틸에틸) 아미노)-3-(4-(트리플루오로메틸) 벤질)-3H-이미다조 [4, 5-c] 피리딘-6-카르보니트릴 (65 mg, 0.14mmol), 메틸보론산 (16.3 mg, 0.3 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-클로로포름 부가물 (11.1 mg, 0.014 mmol) 및 인산칼륨 (87 mg, 0.41 mmol)을 함유하는 바이알에 1,4-디옥산 (800 ul) 및 물 (200 uL)을 첨가하였다. 바이알을 배기시키고 Ar (3x)로 재충전하였다. 용액을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃로 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트로 켄칭하였다. 유기 층을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 (R)-4-((1-시클로부틸에틸) 아미노)-7-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸) 벤질)-3H-이미다조 [4, 5-c] 피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00067
단계 4: 아세트산팔라듐 (II) (4.3 mg, 0.019 mmol) 및 부틸디-1-아다만틸포스핀 (13.9 mg, 0.039mmol)을 함유하는 바이알에 1,4-디옥산 (300 ul)을 첨가하였다. 바이알을 배기시키고 Ar (3x)로 재충전하였다. 용액을 70℃로 20분 동안 가온하였다. 분리형 바이알에서, 피발산 (9.9 mg, 0.097 mmol), 플루오린화세슘 (44 mg, 0.29 mmol), 2-브로모-4-이소프로필피리딘 (콤비포스 카탈리스츠, 인크,(CombiPhos Catalysts, Inc.)로부터 구입함) (29 mg, 0.15mmol), (R)-4-((1-시클로부틸에틸) 아미노)-7-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸) 벤질)-3H-이미다조 [4, 5-c] 피리딘-6-카르보니트릴 (40 mg, 0.097 mmol) 및 1,4-디옥산 (0.5 mL)을 합하였다. 혼합물을 Ar로 15분 동안 탈기하고, 촉매 용액을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 (R)-4-((1-시클로부틸에틸)아미노)-2-(4-이소프로필피리딘-2-일)-7-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00068
단계 5: 에탄올 (1 ml) 중에 용해시킨 (R)-4-((1-시클로부틸에틸) 아미노)-2-(4-이소프로필피리딘-2-일)-7-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸) 벤질)-3H-이미다조 [4, 5-c] 피리딘-6-카르보니트릴 (26 mg, 0.049 mmol)에 수산화나트륨 (물 중 5.0 M, 1 mL, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 110℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축시킨 다음, EtOAc로 희석하였다. 이를 1N HCl로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 질량 촉발 역상 (C-18) 정제용 HPLC (아세토니트릴:물: 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 (R)-4-((1-시클로부틸에틸) 아미노)-2-(4-이소프로필피리딘-2-일)-7-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸) 벤질)-3H-이미다조 [4, 5-c] 피리딘-6-카르복실산을 (TFA 염으로서) 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00069
표 1의 실시예 1.2, 실시예 1.3 및 실시예 1.4는 실시예 1.1 (단계 1, 단계 4 및 단계 5)에서 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 실시예 1.2 및 실시예 1.3은 (R)-6-클로로-N-(1-시클로부틸에틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (제조 실시예 1.1)으로부터 제조하였다. 실시예 1.4는 4,6-디클로로-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (제조 실시예 2.3)으로부터 제조하였다.
<표 1>
Figure 112015068559395-pct00070
<반응식 2>
Figure 112015068559395-pct00071
제조 실시예 2.1 트랜스-4-메틸시클로헥산카르브알데히드
Figure 112015068559395-pct00072
단계 1: -20℃로 냉각시킨 THF (3000 mL) 중 트랜스-디메틸 시클로헥산-1,4-디카르복실레이트 (1000 g, 5 mol)의 용액에 LiAlH4 (570 g, 15 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 (10 L)로 켄칭하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 트랜스-시클로헥산-1,4-디일디메탄올을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00073
단계 2: 4-톨루엔술포닐 클로라이드 (742.5 g, 3.75 mol)를 -20℃에서 DCM (6000 mL) 중 트랜스-시클로헥산-1,4-디일디메탄올 (500 g, 4.17 mol) 및 Et3N (695 g, 5 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 다음, 물 (10 L)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 3L)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 트랜스-4-(히드록시메틸)시클로헥실메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: LiAlH4 (153 g, 4 mol)를 -20℃에서 THF (3000 mL) 중 트랜스-4-(히드록시메틸)시클로헥실메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (400 g, 1.34 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 물 (10 L)로 켄칭하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 트랜스-(4-메틸시클로헥실)메탄올을 수득하였다.
단계 4: DCM (1500 mL) 중 트랜스-(4-메틸시클로헥실)메탄올 (160 g, 1.25 mol)의 용액에 0℃에서 피리디늄 클로로크로메이트 (405 g, 1.88 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 트랜스-4-메틸시클로헥산카르브알데히드를 수득하였다.
제조 실시예 2.2 tert-부틸 (3-아미노-2,6-디클로로피리딘-4-일)카르바메이트
Figure 112015068559395-pct00074
단계 1: 황산 (5 L) 중 2,6-디클로로피리딘-4-아민 (500 g, 3.08 mol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 질산 (2 L, 15 mol)을 상기 생성된 용액에 천천히 적가하였다. 출발 2,6-디클로로피리딘-4-아민은 3시간 후에 소모되었다. 반응 혼합물을 물 (20 L)에 첨가하고, 고체를 여과하여 N-(2,6-디클로로피리딘-4-일)니트라미드를 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112015068559395-pct00075
단계 2: 황산 (5 L) 중 N-(2,6-디클로로피리딘-4-일)니트라미드 (610 g, 10.8 mol)를 100℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 빙수 (20 L)에 천천히 첨가하였다. 고체를 여과하여 조 2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-아민을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00076
단계 3: -20℃로 냉각시킨 THF (3000 mL) 중 2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-아민 (580 g, 2.8 mol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2431 g, 11.2 mol)의 용액에 LiHMDS (THF 중 1M, 11.2 L, 11.2 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 염화암모늄 (6 L)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 2L)로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 (1 L) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 tert-부틸 (2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-일)카르바메이트를 수득하였다.
단계 4: 에탄올 (5 L) 및 물 (1 L) 중 tert-부틸 (2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-일)카르바메이트 (700 g, 2.27 mol) 및 철 (1272.7 g, 22.7 mol)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 EtOAc를 사용하여 결정화하여 tert-부틸 (3-아미노-2,6-디클로로피리딘-4-일)카르바메이트를 수득하였다.
제조 실시예 2.3 4,6-디클로로-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112015068559395-pct00077
단계 1: DCM (8.0 L) 및 아세트산 (2 ml) 중 tert-부틸 (3-아미노-2,6-디클로로피리딘-4-일)카르바메이트 (353 g, 1.27 mol) 및 트랜스-4-메틸시클로헥산카르브알데히드 (160 g, 1.27 mol)의 용액에 0℃에서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (807.7 g, 3.81 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 물 (10 L)로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 분리하고, 유기 층을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 EtOAc: 석유 에테르 (0~1:10)로 용리하여 정제함으로써 tert-부틸 (2,6-디클로로-3-(((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)아미노)피리딘-4-일)카르바메이트를 수득하였다.
단계 2: HCl/1,4-디옥산 (4 M, 3.0 L) 중 tert-부틸 (2,6-디클로로-3-(((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)아미노)피리딘-4-일)카르바메이트 (150 g, 0.386 mol)의 용액을 45℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 2,6-디클로로-N3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)피리딘-3,4-디아민을 수득하였다.
단계 3: 트리에틸오르토포르메이트 (1.0 L) 및 아세트산 무수물 (1.0 L) 중 2,6-디클로로-N3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)피리딘-3,4-디아민 (126 g, 0.386 mol)의 용액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM/10% NaOH (2.0 L/1.0 L) 중에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 DCM/석유 에테르 (1:1)로 용리하여 정제함으로써 4,6-디클로로-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00078
<반응식 3>
Figure 112015068559395-pct00079
실시예 2.1 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00080
단계 1: N-브로모숙신이미드 (3.28 g, 18.4 mmol)를 실온에서 탈기된 클로로포름 (168 mL) 중 4,6-디클로로-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (제조 실시예 2.3, 5 g, 16.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 티오황산나트륨 (2x) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 2-브로모-4,6-디클로로-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00081
대안적으로, 단계 1은 다음과 같이 수행할 수 있었다:
4,6-디클로로-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (1 g, 3.35 mmol)을 THF (10 mL) 중에 용해시켰다. 인산수소이나트륨 (1.43 g, 10.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 교반하면서 35℃로 가온하였다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (1.15 g, 4.02 mmol)을 한번에 첨가하고, 35℃에서 교반하면서 반응을 계속하였다. 45분 후, 반응물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 수성 NaHSO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 0에서 50% EtOAc/헥산으로 정제하여 2-브로모-4,6-디클로로-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득하였다.
단계 2: 바이알에 2-브로모-4,6-디클로로-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (3.13 g, 8.30 mmol), (R)-3-페닐모르폴린 (비욘드 파마테크(Beyond Pharmatech)로부터 구입함) (2.71 g, 16.6 mmol), 플루오린화칼륨 (2.41 g, 41.5 mmol), DMSO (25.5 mL), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.25 mL, 41.5 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-60% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 4,6-디클로로-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00082
단계 3: 4,6-디클로로-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (3.44 g, 7.49 mmol), 5-클로로피리딘-3-보론산 (1.32 g, 08.39 mmol), 탄산세슘 (12.2 g, 37.4 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 (1.1 g, 1.49 mmol)를 오븐-건조되고 질소로 플러싱된 바이알 중에서 합하였다. 디옥산 (75 mL)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 6-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00083
단계 4: 오븐-건조되고 질소 냉각된 플라스크에서 아세트산팔라듐 (II) (70 mg, 0.312 mmol) 및 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (195 mg, 0.313 mmol)을 합하였다. N,N-디메틸아세트아미드 (18.7 mL)를 첨가하고, 혼합물을 질소 (스파징)로 3분 동안 탈기하였다. 황산 (0.017 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소 (스파징)로 3분 동안 탈기하였다. 플라스크를 밀봉하고, 80℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (1.68 g, 3.14 mmol), 시안화아연 (0.184 g, 1.57 mmol), 및 아연 (21 mg, 0.32 mmol)을 함유하는 질소 퍼징된 분리형 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 질소로 5분 동안 퍼징하고, 밀봉하고, 100℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00084
단계 5: 히드록실아민 히드로클로라이드 (5.4 mg, 0.08 mmol), 중탄산나트륨 (9.9 mg, 0.12 mmol), 및 물 (0.12 mL)을 바이알 중에서 합하고, 15분 동안 교반하였다. 이 용액을 에탄올 (0.3 mL) 중에 용해시킨 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (20.6 mg, 0.04 mmol)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(5-클로로피리딘-3-일)-N'-히드록시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00085
단계 6: 아세토니트릴 (1 mL) 중에 용해시킨 4-(5-클로로피리딘-3-일)-N'-히드록시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드 (21 mg, 0.04 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (6.1 mg, 0.04 mmol)의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.022 mL, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 질량 촉발 역상 (C-18) 정제용 HPLC (아세토니트릴:물: 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 (TFA 염으로서) 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00086
실시예 2.2 5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
Figure 112015068559395-pct00087
단계 1: 염산 (메탄올 중 3.0 M, 102 mL, 307 mmol)을 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (4.04 g, 7.67 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00088
단계 2: 히드라진 (9.2 mL, 293 mmol)을 메탄올 (36.6 mL) 중에 용해시킨 메틸 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실레이트 (4.11 g, 7.33 mmol)에 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보히드라지드를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00089
단계 3: 아세토니트릴 (53.6 mL) 중에 용해시킨 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보히드라지드 (4.5 g, 8.03 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.43 g, 8.84 mmol)의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (4.8 mL, 32.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% 메탄올/디클로로메탄에 이어서 0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00090
표 2의 하기 화합물 (실시예 2.1 및 2.2 이외의 것)은 실시예 2.1 및 실시예 2.2에서 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
<표 2>
Figure 112015068559395-pct00091
<반응식 4>
Figure 112015068559395-pct00092
제조 실시예 3.1 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴
Figure 112015068559395-pct00093
단계 1: 4,6-디클로로-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (6.8 g, 22.8 mmol), 5-클로로피리딘-3-보론산 (3.95 g, 25.1 mmol), 탄산세슘 (22.3 g, 68.4 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 (1.67 g, 2.28 mmol)를 오븐-건조되고 질소로 플러싱된 바이알 중에서 합하였다. 디옥산 (73 mL) 및 물 (18 mL)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 6-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00094
단계 2: 오븐-건조되고 질소 냉각된 플라스크에 아세트산팔라듐 (II) (438 mg, 1.95 mmol) 및 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (1.22 g, 1.95 mmol)을 넣었다. N,N-디메틸아세트아미드 (98 mL)를 첨가하고, 플라스크를 질소 (스파징)로 3분 동안 탈기하였다. 황산 (0.104 mL, 1.95 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 질소 (스파징)로 3분 동안 탈기하였다. 플라스크를 밀봉하고, 80℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (7.33 g, 19.5 mmol), 시안화아연 (1.15 g, 9.77 mmol), 및 아연 (128 mg, 1.95 mmol)을 함유하는 질소 퍼징된 분리형 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 질소로 5분 동안 퍼징한 다음, 밀봉하고, 100℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00095
단계 3: N-브로모숙신이미드 (5.84 g, 32.8 mmol)를 탈기된 클로로포름 (54.7 mL) 중 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (4 g, 10.9 mmol)의 교반 실온 용액에 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 티오황산나트륨 (2x) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00096
대안적으로, 단계 3은 다음과 같이 수행할 수 있었다:
4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (1 g, 2.73 mmol)을 THF (10 mL) 중에 용해시켰다. 인산수소이나트륨 (1.16 g, 8.20 mmol)을 첨가하고, 반응물을 교반하면서 35℃로 가온하였다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (0.938 g, 3.28 mmol)을 한번에 첨가하고, 35℃에서 교반하면서 반응을 계속하였다. 1시간 후, 반응물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 수성 NaHSO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 0에서 75% EtOAc/헥산으로 정제하여 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
제조 실시예 3.2 벤질 (4aR,8aR)-옥타히드로-6H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트
Figure 112015068559395-pct00097
단계 1: 무수 DCM (8 L) 중 N-Boc-4-히드록시피페리딘 (2200 g, 10.95 mol)에 0℃에서 트리에틸아민 (2284 mL, 16.42 mol)을 한번에 첨가한 다음, MsCl (1316 g, 11.49 mol)을 0℃에서 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (2 L)을 혼합물에 첨가하고, 유기 상을 분리한 다음, 유기 상을 1 M 히드로클로라이드 용액 (4 L), 포화 NaHCO3 용액 (4 L), 염수 (1L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축시켜 tert-부틸 4-[(메틸술포닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: THF (4.5 L) 중 tert-부틸 4-[(메틸술포닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (312 g, 1.12 mol) 및 DBU (400 g, 2.24 mol)의 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 빙수 (2 L)에 부은 다음, EtOAc (2 L)로 추출하였다. 합한 유기 상을 1 M HCl 용액 (4L x 2), 수성 NaHCO3 (4 L)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 농축시켜 tert-부틸 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 무수 DCM (10 L) 중 tert-부틸 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (617 g, 3.37 mol)의 용액에 m-CPBA (989 g, 5.73 mol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 Na2S2O3 (1 L)를 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 5% 수성 K2CO3 (5 L x 2), 염수 (4 L)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트=100:1-20:1)에 의해 정제하여 순수한 tert-부틸 7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 4: H2O (5 L) 중 tert-부틸 7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (500 g, 2.5 mol)의 용액에 실온에서 BnNH2 (294 g, 2.75 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 DCM (1L)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, tert-부틸-4-(벤질아미노)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸-3-(벤질아미노)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5: DCM (800 mL) 중 tert-부틸-4-(벤질아미노)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸-3-(벤질아미노)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (153 g, 0.42 mol, 조 물질) 및 트리에틸아민 (126 g, 1.25 mol)의 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (33 g, 0.45 mol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 물 (300 mL)로 켄칭하고, DCM (500 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 (1L)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[벤질(클로로아세틸)아미노]-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 6: CH3CN (2 L) 중 트랜스-tert-부틸 4-[벤질(클로로아세틸)아미노]-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (144 g, 376 mmol)의 용액에 NaI (56.4 g, 376 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (1 L) 중에 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 트랜스-tert-부틸 4-[벤질(아이오도아세틸)아미노]-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 7: THF (1500 mL) 중 트랜스-tert-부틸 4-[벤질(아이오도아세틸)아미노]-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (172 g, 363 mmol)의 용액에 t-BuOK (48.72 g, 435 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (400 mL)에 붓고, EtOAc (200 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 1-벤질-2-옥소옥타히드로-6H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트를 트랜스 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 8: 무수 THF (2 L) 중 트랜스-tert-부틸 1-벤질-2-옥소옥타히드로-6H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (126 g, 346 mmol)의 용액에 보란 메틸술피드 착물 (109 mL, 1.038 mol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올 (300 mL)을 실온에서 혼합물에 첨가하고, 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 1-벤질옥타히드로-6H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트를 트랜스 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 9: 0℃에서 EtOAc (500 mL) 중 트랜스-tert-부틸 1-벤질옥타히드로-6H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (82 g, 246 mmol)의 혼합물에 EtOAc 중 HCl (1500 mL, 4 M)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 1-벤질옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진을 트랜스 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 10: DCM (1L) 중 트랜스-1-벤질옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진 (79 g, 0.34 mol) 및 TEA (72.1 g, 0.714 mol)의 용액에 TFAA (78.5g, 0.37 mol)를 0℃에서 적가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, DCM (500mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(1-벤질옥타히드로-6H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일)-2,2,2-트리플루오로에타논을 트랜스 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 11: MeOH (100 mL) 중 트랜스-1-(1-벤질옥타히드로-6H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (51.6 g, 0.15 mol), Pd/C (20 g) 및 (Boc)2O (38.4 g, 0.176 mol)의 혼합물을 H2 (20 psi) 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 6-(트리플루오로아세틸)옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트를 트랜스 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 12: MeOH (160 mL) 및 물 (600 mL) 중 트랜스-tert-부틸 6-(트리플루오로아세틸)옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트 (70 g, 0.20 mol)의 용액에 실온에서 K2CO3 (34.2 g, 0.24 mol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, DCM (200mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 tert-부틸 옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트를 트랜스 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. SFC 정제는 순수한 S,S 부분입체이성질체 tert-부틸 (4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트 (피크 1)
Figure 112015068559395-pct00098
및 R,R 부분입체이성질체 tert-부틸 (4aR,8aR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트 (피크 2)
Figure 112015068559395-pct00099
를 수득하였다.
단계 13: DCM (2 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 (4aR,8aR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트 (250 mg, 1.03 mmol)에 벤질 클로로포르메이트 (0.21 mL, 1.44 mmol)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (0.4 mL, 2.89 mmol)을 천천히 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (4aR,8aR)-6-벤질 1-tert-부틸 헥사히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1,6(7H)-디카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00100
단계 14: DCM (2.8 mL) 중에 용해시킨 (4aR,8aR)-6-벤질 1-tert-부틸 헥사히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1,6(7H)-디카르복실레이트 (388 mg, 1.03 mmol)에 TFA (0.57 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 벤질 (4aR,8aR)-옥타히드로-6H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트를 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00101
제조 실시예 3.3: 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올
Figure 112015068559395-pct00102
단계 1: 20-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 1H-피롤 (670.9 g, 10.00 mol, 1.00 당량), CH2Cl2 (6000 ml), DMAP (61.09 g, 500.04 mmol, 0.05 당량) 및 Et3N (1011.9 g, 10.00 mol, 1.00 당량)을 넣었다. CH2Cl2 (2500 mL) 중 (Boc)2O (2400 g, 11.00 mol, 1.10 당량)의 용액을 실온에서 30분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 2x500 mL HCl (3%) 및 2x500 mL H2O로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 감압 (20 mm Hg) 하에 증류에 의해 정제하고, 분획을 50℃에서 수집하였다. 황색 액체로서의 tert-부틸 1H-피롤-1-카르복실레이트가 생성되었다.
단계 2: 2000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-브로모프로피올레이트 (120 g, 736.33 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 1H-피롤-1-카르복실레이트 (615.61 g, 3.68 mol, 5.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 95℃에서 30시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 (20 mm Hg) 하에 증류시켰다. 55℃에서 수집된 분획을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르, 1:20)에 의해 정제하여 7-tert-부틸 2-메틸 3-브로모-7-아자비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔-2,7-디카르복실레이트를 황색 액체로서 수득하였다.
단계 3: 질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 2000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 7-tert-부틸 2-메틸 3-브로모-7-아자비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔-2,7-디카르복실레이트 (70 g, 212.01 mmol, 1.00 당량), 아세토니트릴 (700 mL) 및 트리에틸아민 (107.26 g, 1.06 mol, 5.00 당량)을 넣었다. 디에틸아민 (17.06 g, 233.25 mmol, 1.10 당량)을 실온에서 교반하면서 60분에 걸쳐 적가하고, 이어서 실온에서 교반하면서 30분에 걸쳐 HCl (700 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 물 700 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3x700 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 7-tert-부틸 2-메틸 3-옥소-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2,7-디카르복실레이트를 수득하였다.
단계 4: 7-tert-부틸 2-메틸 3-옥소-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2,7-디카르복실레이트 (50 g, 187.07 mmol, 1.00 당량), MeOH (500 mL), 및 Pd/C (5 g, 10%)의 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 7-tert-부틸 2-메틸 3-옥소-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2,7-디카르복실레이트를 수득하였다.
단계 5: 질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 2000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 7-tert-부틸 2-메틸 3-옥소-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2,7-디카르복실레이트 (121.82 g, 452.37 mmol, 1.00 당량) 및 HCl (1200 mL, 10%)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 105℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 7-아자-비시클로 [2.2.1] 헵탄-2-온을 수득하였다.
단계 6: 질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 2000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 7-아자-비시클로 [2.2.1] 헵탄-2-온 (39.72 g, 357.39 mmol, 1.00 당량), DCM (400 mL), 트리에틸아민 (146.47 g, 1.45 mol, 4.05 당량), 및 (Boc)2O (156.01 g, 714.82 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 1x400 mL Na2CO3 용액 및 1x400 mL H2O로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르, 10:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-옥소-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 7: 0℃에서 메탄올 (4.7 mL) 중 tert-부틸 2-옥소-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (500 mg, 2.37 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (134 mg, 3.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (3x)으로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00103
단계 8: DCM (5.9 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (505 mg, 2.37 mmol)에 TFA (1.9 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올을 수득하였다.
제조 실시예 3.4: (3R,5S)-5-(프로판-2-일)피롤리딘-3-올
Figure 112015068559395-pct00104
단계 1: 티오닐 클로라이드 (270 mL)를 메탄올 (1500 mL)에 1시간에 걸쳐 적가하고, 이어서 (4R)-4-히드록시-L-프롤린 (150 g)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 36시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 메탄올 (1500 mL)을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (310 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 메틸 (4R)-4-히드록시-L-프롤리네이트를 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 2: 0℃에서 테트라히드로푸란 (500 mL) 중 메틸 (4R)-4-히드록시-L-프롤리네이트 (120 g)의 용액에 트리에틸아민 (180 mL)을 적가하였다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란 (100 mL) 중에 용해시킨 디-tert-부틸 디카르보네이트 (130 g)를 0℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 3: N,N-디메틸포름아미드 (1000 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (970 g)의 용액에 0℃에서 이미다졸 (591 g)을 첨가하였다. 이미다졸이 용해되면, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (652g)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 물 (2.25 L)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (4x)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (3x)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 4: 3구 플라스크에 들은 마그네슘 (76 g)에 에테르를 첨가하여 고체를 덮었다. 아이오도메탄 (200 mL)을 적가하여 에테르의 환류를 유지하고, 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에테르 (200 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (280 g)의 용액을 0℃에서 3시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 이것을 포화 수성 염화암모늄의 용액에 천천히 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (2S,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 5: -78℃에서 톨루엔 (900 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 (2S,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (98 g)의 용액에 트리에틸아민 (310 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 톨루엔 (100 mL) 중 티오닐 클로라이드 (60 mL)를 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (2S,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(프로프-1-엔-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 6: 메탄올 (250 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 (2S,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(프로프-1-엔-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (90 g)의 용액에 라니 니켈(Raney Nickel) (24 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 수소 (40 atm) 하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (2S,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(프로판-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 7: 테트라히드로푸란 중에 용해시킨 tert-부틸 (2S,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(프로판-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (50 g)의 용액에 0℃에서 테트라히드로푸란 (250 mL) 중에 용해시킨 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (95g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 용액을 염산 (6 N)으로 세척하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (2/1 석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-히드록시-2-(프로판-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 8: 디클로로메탄 (5.4 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 (2S,4R)-4-히드록시-2-(프로판-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.180 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.8 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 (3R,5S)-5-(프로판-2-일)피롤리딘-3-올을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00105
제조 실시예 3.5: (5S)-3-메틸-5-(프로판-2-일)피롤리딘-3-올
Figure 112015068559395-pct00106
단계 1: DCM (200 mL) 중에 용해시킨 옥살릴 클로라이드 (16 mL)를 교반기 및 2개의 첨가 깔때기가 구비된 3구 플라스크에 넣었다. 한 깔때기는 DCM (100 mL) 중 DMSO (23 mL)를 함유하였고 다른 하나는 DCM (100 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-히드록시-2-(프로판-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (37 g)를 함유하였다. 플라스크의 내용물을 -78℃로 냉각시키고, DMSO 용액을 적가하였다. 15분 후, tert-부틸 (2S,4R)-4-히드록시-2-(프로판-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 트리에틸아민 (110 mL)을 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 물 (100 mL)을 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 15/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2S)-4-옥소-2-(프로판-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2: -78℃에서 THF (10 mL) 중 tert-부틸 (2S)-4-옥소-2-(프로판-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.2 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (1.65 mL, 4.95 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 염화암모늄을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 HCl (1N)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-80% 에틸아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2S)-4-히드록시-4-메틸-2-(프로판-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3: DCM (5.5 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 (2S)-4-히드록시-4-메틸-2-(프로판-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (532.2 mg, 2.18 mmol)에 TFA (1.8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 (5S)-3-메틸-5-(프로판-2-일)피롤리딘-3-올을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00107
제조 실시예 3.6: (3R,5S)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올
Figure 112015068559395-pct00108
단계 1: 20000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (8000 mL) 중 메틸 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (1000 g, 5.51 mol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, <20℃에서 교반하면서 트리에틸아민 (1680 g, 16.60 mol, 3.00 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 0℃에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1446 g, 1.20 당량)를 여러 배치로 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 3x5000 mL 물, 2x5000 mL 염화수소 (1 N), 2x5000 mL 중탄산나트륨(수성) 및 2x5000 mL 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 (3000 mL)로부터의 재결정화에 의해 정제하였다. 이는 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 백색 고체로서 생성하였다.
단계 2: 질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 3000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (500 mL) 중 LiBH4 (16.2 g, 736.36 mmol, 1.50 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, 테트라히드로푸란 (700 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (120 g, 489.25 mmol, 1.00 당량)의 용액을 <5℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 2000 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x500 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 2x500 mL로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산으로부터의 재결정화에 의해 정제하였다. 이는 tert-부틸 (2S,4R)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 생성하였다.
Figure 112015068559395-pct00109
단계 3: DCM (6.8 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 (2S,4R)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (498.5 mg, 2.29 mmol)에 TFA (0.85 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 (3R,5S)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올을 TFA 염으로서 수득하였다.
제조 실시예 3.7: 4-메톡시-2-(1-메톡시시클로프로필)피롤리딘
Figure 112015068559395-pct00110
단계 1: THF (6 mL) 중 1-벤질 2-메틸 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (500 mg, 1.79 mmol)의 혼합물에 메틸 아이오다이드 (0.385 mL)에 이어서 수소화나트륨 (95 mg, 3.94 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 얼음으로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-벤질 2-메틸 4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00111
단계 2: 에틸마그네슘 브로마이드의 3M 용액 (1.43 mL, 4.30 mmol)을 디에틸 에테르 중 1-벤질 2-메틸 4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (420 mg, 1.43 mmol) 및 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (0.086 mL, 0.286 mmol)의 실온 용액에 40-60분의 기간에 걸쳐 교반 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 몇 방울의 포화 수성 염화암모늄으로 처리하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 벤질 2-(1-히드록시시클로프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00112
단계 3: 0℃에서 THF (3.6 mL) 중에 용해시킨 벤질 2-(1-히드록시시클로프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (312 mg, 1.07 mmol)의 혼합물에 메틸 아이오다이드 (0.23 mL, 3.68 mmol)에 이어서 수소화나트륨 (56.5 mg, 2.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음으로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/디클로로메탄, 선형 구배)에 의해 정제하여 벤질 4-메톡시-2-(1-메톡시시클로프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00113
단계 4: 에틸 아세테이트 (3.1 mL) 중에 용해시킨 벤질 4-메톡시-2-(1-메톡시시클로프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (141 mg, 0.462 mmol)에 탄소 상 팔라듐 (49.1 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 수소 기체를 풍선을 통해 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-메톡시-2-(1-메톡시시클로프로필)피롤리딘을 수득하였다.
제조 실시예 3.8: 데카히드로퀴놀린-3-올
Figure 112015068559395-pct00114
3-퀴놀리놀 (10 g)을 THF (180 ml) 중에 용해시키고 110 kg/cm2의 초기 압력 하에 라니-Ni (3.0 g) 상에서 수소화하였다. 반응물을 150℃로 가열하고, 이 시간 동안 압력을 120 kg/cm2로 상승시키고, 이 조건을 24시간 동안 유지하였다. 냉각시킨 후, 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 오일 10 g을 수득하였다. 정치시킨 후, 오일은 응고되었다. 소량의 EtOAc를 첨가하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하여 데카히드로퀴놀린-3-올을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00115
제조 실시예 3.9: 2-(1-메톡시에틸)피롤리딘
Figure 112015068559395-pct00116
단계 1: 0℃에서 DMF (12 mL) 중 tert-부틸 2-(1-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (750 mg, 3.48 mmol)의 혼합물에 메틸 아이오다이드 (0.75 mL, 11.98 mmol)에 이어서 수소화나트륨 (184 mg, 7.66 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음으로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 2-(1-메톡시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00117
단계 2: DCM (15 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 2-(1-메톡시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (827 mg, 3.61 mmol)에 TFA (0.83 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, DCM으로 희석하고, HCl (1N)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(1-메톡시에틸)피롤리딘을 수득하였다.
제조 실시예 3.10: (2S,4R)-2-(플루오로메틸)-4-메톡시피롤리딘
Figure 112015068559395-pct00118
단계 1: 0℃에서 THF (6.6 mL) 중 벤질 (2S,4R)-2-(플루오로메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.97 mmol)의 용액에 메틸 아이오다이드 (0.43 mL, 3.44 mmol)에 이어서 수소화나트륨 (104 mg, 4.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음으로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 벤질 (2S,4R)-2-(플루오로메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00119
단계 2: 에틸 아세테이트 (12.9 mL) 중에 용해시킨 벤질 (2S,4R)-2-(플루오로메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (529 mg, 1.98 mmol)에 탄소 상 팔라듐 (211 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 수소 기체를 풍선을 통해 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (2S,4R)-2-(플루오로메틸)-4-메톡시피롤리딘을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00120
제조 실시예 3.11: (2R)-5-메톡시-2-메틸피페리딘
Figure 112015068559395-pct00121
단계 1: MeOH (200 mL) 중 6-메틸피리딘-3-올 (20.0 g, 0.183 mol)의 용액에 진한 HCl (15.43 mL, 0.1850 mol) 및 PtO2 (2.40 g, 0.011 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃로 50 PSI에서 밤새 가열하였다. 반응물을 여과하여 PtO2를 제거하고, 고체로 농축시켜 ± 트랜스-6-메틸피페리딘-3-올 히드로클로라이드를 수득하였다. 조 고체를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: CH2Cl2 (150 mL) 중 ± 트랜스-6-메틸피페리딘-3-올 히드로클로라이드 (14.0 g, 0.092 mol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (51.5 mL, 0.369 mol)을 천천히 첨가하였다. 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 CbzCl (13.59 mL, 0.092 mol)을 적가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 추가의 CH2Cl2로 추가로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 구배 크로마토그래피 (헥산 중 0-75% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 ± 벤질 트랜스-5-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3: -78℃에서 CH2Cl2 (250 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (13.17 mL, 0.150 mol)의 용액에 DMSO (14.23 mL, 0.201 mol)를 적가하였다. 반응물을 20분 동안 -78℃에서 숙성시킨 다음, ± 벤질 트랜스-5-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (25.0 g, 0.100 mol)를 10분에 걸쳐 적가하고, 추가로 10분 동안 숙성시킨 후, 트리에틸아민 (41.9 mL, 0.301 mol)을 -78℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온한 다음, 반포화 수성 NaHCO3 및 추가의 CH2Cl2를 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기부를 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 구배 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 ± 벤질 2-메틸-5-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 4: THF (200 mL) 및 MeOH (11 mL)의 용액에 LiBH4 (2 M, 89 mL, 0.18 mol)를 첨가하였다. 약간의 기체 발생 및 약간의 발열이 관찰되었다. 반응물을 실온에서 30분 동안 숙성시킨 후 -10℃로 냉각시켰다. 이어서, 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 ± 벤질 2-메틸-5-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (22.0 g, 0.089 mol)를 적가하였다. 이어서, 반응물을 -10℃에서 30분 동안 숙성시켰다. 반응물을 반포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 켄칭한 다음, EtOAc로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기부를 MgSO4로 건조시켰다. 유기부를 농축시켜 조 ± 벤질-5-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 조 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 조 ± 벤질-5-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 키랄 분리 (SFC, IC 30x250mm, 15% MeOH/CO2, 70ml/분, MeOH 중 115mg/ml)하여 벤질 (2R,5S)-5-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 거울상이성질체적으로 순수한 물질로 수득하였다.
단계 6: 벤질 (2R,5S)-5-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (6.8 g, 27.3 mmol)를 분쇄된 분자체를 함유하는 DCM (100 mL) 중에 용해시켰다. N-메틸모르폴린 N-옥시드 (4.15 g, 35.5 mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (0.48 g, 1.36 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 벤질 (2R)-2-메틸-5-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00122
단계 7: 0℃에서 메탄올 (2.9 mL) 중 벤질 (2R)-2-메틸-5-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (365 mg, 1.47 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (84 mg, 2.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (3x)으로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질 (2R)-5-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00123
단계 8: 0℃에서 THF (4.9 mL) 중에 용해시킨 벤질 (2R)-5-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (368 mg, 1.47 mmol)의 혼합물에 메틸 아이오다이드 (0.32 mL, 5.08 mmol)에 이어서 수소화나트륨 (78 mg, 3.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음으로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 벤질 (2R)-5-메톡시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00124
단계 9: 에틸 아세테이트 (6.5 mL) 중에 용해시킨 벤질 (2R)-5-메톡시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (345 mg, 1.31 mmol)에 탄소 상 팔라듐 (139 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 수소 기체를 풍선을 통해 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (2R)-5-메톡시-2-메틸피페리딘을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00125
제조 실시예 3.12 트랜스-5,5-디플루오로옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진 히드로클로라이드
Figure 112015068559395-pct00126
단계 1: CH2Cl2 (20 mL) 중 시클로펜트-2-에논 (1.70g, 20.7 mmol)의 교반 용액에 CH2Cl2 (10 mL) 중 브로민 (3.27 g, 20.7 mmol) 및 CH2Cl2 (10 mL) 중 Et3N (3.29 g, 31.1 mmol)을 질소 분위기 하에서 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 0에서 20% EtOAc/헥산으로 정제하여 2-브로모시클로펜트-2-에논을 수득하였다.
단계 2: H2O (25 mL) 중 2-브로모시클로펜트-2-에논 (1.00g, 6.21 mmol)의 교반 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드 (400 mg, 1.24 mmol) 및 벤질 아민 (790 mg, 7.45 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 0에서 30% EtOAc/헥산으로 정제하여 6-벤질-6-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00127
단계 3: 6-벤질-6-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (50 mg, 0.26 mmol)을 톨루엔 (1.0 mL) 중에 용해시키고, DAST (215 mg, 1.33 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응물을 60℃에서 5시간 동안 가열하고, 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (2 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (10 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 0에서 20% EtOAc/헥산으로 정제하여 6-벤질-2,2-디플루오로-6-아자비시클로[3.1.0]헥산을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00128
단계 4: CH3CN (1 mL) 중 6-벤질-2,2-디플루오로-6-아자비시클로[3.1.0]헥산 (25mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 0에서 20% EtOAc/헥산으로 정제하여 트랜스-2-(벤질아미노)-3,3-디플루오로시클로펜틸 아세테이트를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00129
단계 5: CH3OH (2 mL) 중 트랜스-2-(벤질아미노)-3,3-디플루오로시클로펜틸 아세테이트 (100mg, 0.37 mmol)의 교반 용액에 실온에서 K2CO3 (52mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 트랜스-2-(벤질아미노)-3,3-디플루오로시클로펜탄올을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00130
단계 6: 트리에틸아민 (1.84 mL, 13.2 mmol)을 -40℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 트랜스-2-(벤질아미노)-3,3-디플루오로시클로펜탄올 (500 mg, 2.2 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드 (547 mg, 4.8 mmol)를 반응물에 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 3시간 동안 교반한 다음 0℃로 가온하고; 이 온도를 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3x20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 30% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 트랜스-2-(N-벤질-2-클로로아세트아미도)-3,3-디플루오로시클로펜틸 2-클로로아세테이트를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00131
단계 7: CH3OH (15 mL) 중 트랜스-2-(N-벤질-2-클로로아세트아미도)-3,3-디플루오로시클로펜틸 2-클로로아세테이트 (480 mg, 1.26 mmol)의 교반 용액에 실온에서 K2CO3 (175mg, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 트랜스-N-벤질-2-클로로-N-(2,2-디플루오로-5-히드록시시클로펜틸)아세트아미드를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00132
단계 8: t-BuOH (20 mL) 중 트랜스-N-벤질-2-클로로-N-(2,2-디플루오로-5-히드록시시클로펜틸)아세트아미드 (750 mg, 2.46 mmol)의 교반 용액에 20℃에서 THF 중 KOtBu의 1M 용액 (4.93 mL, 4.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 mL) 중에 용해시키고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 트랜스-4-벤질-5,5-디플루오로헥사히드로시클로펜타 [b] [1,4]옥사진-3(2H)-온을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00133
단계 9: LiAlH4 (176 mg, 4.63 mmol)를 0℃에서 THF (15 mL) 중 트랜스-4-벤질-5,5-디플루오로헥사히드로시클로펜타 [b] [1,4]옥사진-3(2H)-온 (550 mg, 2.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물 5 mL를 천천히 첨가하여 반응물을 켄칭한 다음, 반응물을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 트랜스-4-벤질-5,5-디플루오로옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00134
단계 10: 트랜스-4-벤질-5,5-디플루오로옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진 (350 mg, 1.38 mmol)을 MeOH (10 mL) 중에 용해시켰다. MeOH (1.5 mL) 중 3M HCl을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 톨루엔을 사용하여 추가로 공비시켰다. 이어서, 잔류물을 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, 20% Pd(OH)2/C (20wt%, 50 mg)를 첨가하였다. 수소를 반응물을 통해 10분 동안 퍼징하고 1 atm의 수소 하에 16시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 트랜스-5,5-디플루오로옥타히드로시클로펜타[b] [1,4]옥사진 히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00135
제조 실시예 3.13 트랜스-3-메틸옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진 히드로클로라이드
Figure 112015068559395-pct00136
단계 1: 시클로펜텐 옥시드 (5.0 g, 59.1 mmol), 벤질아민 (7.0 g, 65.3 mmol) 및 티타늄 이소프로폭시드 (3.40 g, 12.0 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에 넣고, 150℃에서 3시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고 실리카 겔 칼럼 (0에서 20% MeOH/CH2Cl2) 상에서 정제하여 트랜스-2-(벤질아미노)시클로펜탄올을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00137
단계 2: 0℃에서 냉각된 THF (300 mL) 중 NaH (오일 중 60% w/w 6.0 g, 150 mmol)의 현탁액에 트랜스-2-(벤질아미노)시클로펜탄올 (9.6 g, 50 mmol)을 천천히 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 에틸 브로모아세테이트 (10 g, 60 mmol)를 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 메탄올 (5.0 mL)을 반응물에 첨천히 첨가하고, 이어서 포화 수성 NH4Cl (100 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 이어서 실리카 겔 칼럼 (0에서 50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 트랜스-4-벤질헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-3(2H)-온을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00138
단계 3: THF (200.0 mL) 중 트랜스-4-벤질헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-3(2H)-온 (5.0 g, 21.6 mmol)의 -78℃ 용액에 메틸 리튬 (디메톡시에탄 중 3.00 M 용액 11.0 mL, 33.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 천천히 가온하고, 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산 (2.00 mL, 2.00 g, 33.3 mmol)을 0℃에서 반응물에 적가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, BH3 (33.0 mL, THF 중 1.0 M 용액, 33.0 mmol)를 0℃에서 반응물에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 메탄올 (5.0 mL)을 천천히 첨가한 후, 포화 수성 NH4Cl (50.0 mL) 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 (0에서 20% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 트랜스-4-벤질-3-메틸옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 4: 메탄올 (20 mL) 중 트랜스-4-벤질-3-메틸옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진 (1.0 g, 4.3 mmol)의 용액에 수산화팔라듐 (탄소 중 10% w/w 50 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소로 플러싱한 다음, 수소의 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 HCl (2.0 M 용액 2.0 mL)을 반응물에 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 MeOH로 헹구면서 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 트랜스-3-메틸옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진 히드로클로라이드 (부분입체이성질체의 혼합물)를 수득하였다.
제조 실시예 3.14 (2R,3R)-3-에틸-2-메틸모르폴린 히드로클로라이드
Figure 112015068559395-pct00139
단계 1: 실온에서 DCM (20 mL) 중 (2R,3R)-3-아미노펜탄-2-올 히드로클로라이드 (1.00 g, 7.2 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 용액 (604 mg, 물 3.0 mL 중에 용해된 7.2 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물 및 소듐 시아노보로히드라이드 (600 mg, 10.7 mmol)를 DCM (20 mL) 중 벤즈알데히드 (877 mg, 8.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 30.0 mL 물을 이 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 (2R,3R)-3-(벤질아미노)펜탄-2-올을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00140
단계 2: 트리에틸아민 (0.43 mL, 3.4 mmol)을 디클로로메탄 (100 mL) 중 (2R,3R)-3-(벤질아미노)펜탄-2-올 (220 mg, 1.1 mmol)의 -40℃ 용액에 첨가하고, 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드 (0.10 mL, 1.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 N-벤질-2-클로로-N-((2R,3R)-2-히드록시펜탄-3-일)아세트아미드를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00141
단계 3: THF (5 mL) 중 N-벤질-2-클로로-N-((2R,3R)-2-히드록시펜탄-3-일)아세트아미드 (210 mg, 0.7 mmol)의 용액을 0℃에서 THF (5 mL) 중 NaH (89 mg, 3.7 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 (5R,6R)-4-벤질-5-에틸-6-메틸모르폴린-3-온을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00142
단계 4: LiAlH4 (217 mg, 37.95 mmol)를 THF (10 mL) 중 (5R,6R)-4-벤질-5-에틸-6-메틸모르폴린-3-온 (200 mg, 0.85 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서, 수성 황산나트륨 (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 백색 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 EtOAc (3x15 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 30% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 (2R,3R)-4-벤질-3-에틸-2-메틸모르폴린을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00143
단계 5: Pd(OH)2 (15.0 mg, 탄소 상 10%)를 MeOH (10 mL) 중 (2R,3R)-4-벤질-3-에틸-2-메틸모르폴린 (110 mg, 0.50 mmol)의 용액에 N2 하에 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 1분 동안 버블링한 다음, 반응물을 수소 (1 atm) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, N2를 반응물을 통해 1분 동안 버블링하였다. 메탄올 중 HCl (3M, 3 mL, 9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 (2R,3R)-3-에틸-2-메틸모르폴린 히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00144
제조 실시예 3.15 (트랜스)-6,6-디플루오로옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진 (라세미 HCl 염).
Figure 112015068559395-pct00145
단계 1: 0℃에서 CH2Cl2 (30 mL) 중 시클로펜트-3-엔올 (500 mg, 6.0 mmol)의 용액에 이미다졸 (1.06 g, 15.6 mmol) 및 TBDPS-Cl (2.1 g, 7.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (40 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 0에서 5% EtOAc/헥산으로 정제하여 tert-부틸(시클로펜트-3-엔-1-일옥시)디페닐실란을 수득하였으며, 이를 이어서 CH2Cl2 (30 mL) 중에 용해시켰다. 70% m-CPBA (830 mg, 6.9 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하면서 서서히 실온으로 가온하였다. 이어서, 반응물을 NaHCO3의 포화 수용액 (40 mL)으로 희석하고, CH2Cl2 (100 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 0에서 20% EtOAc/헥산으로 정제하여 (6-옥사비시클로[3.1.0]헥산-3-일옥시)(tert-부틸)디페닐실란을 수득하였다.
단계 2: Ti(OiPr)4 (100 mg, 0.35 mmol)를 벤질아민 (1.5 mL) 중 (6-옥사비시클로[3.1.0]헥산-3-일옥시)(tert-부틸)디페닐실란 (1.0 g, 3.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. MeOH/물 (1:8) 16 mL를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 형성된 점착성 침전물을 여과하고, 이 고체를 아세토니트릴 (30 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 다시 여과하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 C-18 칼럼 상에 로딩하고, 0-100% CH3CN/물을 사용하여 정제함으로써 (트랜스)-2-(벤질아미노)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로펜탄올을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00146
단계 3: 트리에틸아민 (0.90 mL, 6.42 mmol)을 -40℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 (트랜스)-2-(벤질아미노)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로펜탄올 (950 mg, 2.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드 (264 mg, 2.3 mmol)를 반응물에 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3x20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 20% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 (트랜스)-N-벤질-N-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-히드록시시클로펜틸)-2-클로로아세트아미드를 수득하였다.
단계 4: t-BuOH (5 mL) 중 (트랜스)-N-벤질-N-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-히드록시시클로펜틸)-2-클로로아세트아미드 (260 mg, 0.5 mmol)의 용액에 15℃에서 THF (10 mL) 중 KOtBu (0.75 mL, 0.75 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 mL) 중에 용해시키고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C-18 칼럼 (0에서 100% CH3CN/물) 상에서 정제하여 (트랜스)-4-벤질-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-3(2H)-온을 수득하였다.
단계 5: LiAlH4 (176 mg, 4.63 mmol)를 THF (1.0 mL) 중 (트랜스)-4-벤질-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-3(2H)-온 (48 mg, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 백색 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 (트랜스)-4-벤질-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)옥타히드로시클로펜타 [b][1,4]옥사진을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00147
단계 6: (트랜스)-4-벤질-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)옥타히드로시클로펜타 [b][1,4]옥사진 (1.0 g, 2.1 mmol)을 MeOH (8.0 mL) 중 3M HCl 중에 현탁시키고, 밀봉된 튜브에서 45℃에서 16시간 동안 가열하였다. 고체 NaHCO3를 pH가 중성에 도달할 때까지 반응물에 첨가하였다. 고체를 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 0에서 20% MeOH/CH2Cl2로 정제하여 (트랜스)-4-벤질옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-6-올을 수득하였으며, 이를 무수 CH2Cl2 (20 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1.40 g, 3.2 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응물을 10℃로 2시간에 걸쳐 가온한 다음, 포화 수성 NaHCO3 및 Na2S2O3 용액의 혼합물 (1:1)을 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (20 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 0에서 20% MeOH/CH2Cl2로 정제하여 (트랜스)-4-벤질헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-6(2H)-온을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00148
단계 7: (트랜스)-4-벤질헥사히드로시클로 펜타[b][1,4]옥사진-6(2H)-온 (150 mg, 0.64 mmol)을 톨루엔 (3.0 mL) 중에 용해시키고, DAST (522 mg, 3.2 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응물을 90℃에서 2시간 동안 가열하고, 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (2 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (10 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 0에서 60% EtOAc/헥산으로 정제하여 (트랜스)-4-벤질-6,6-디플루오로옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진을 수득하였으며, 이를 이어서 MeOH (2 mL) 중에 용해시켰다. MeOH (0.3 mL) 중 3M HCl을 상기 용액에 첨가하고, 이를 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔을 사용하여 추가로 공비시켰다. 이어서, 잔류물을 MeOH (2.0 mL) 중에 용해시키고, Pd(OH)2/C (8.0 mg)를 첨가하였다. 수소를 반응물을 통해 10분 동안 퍼징한 다음, 반응물을 1 atm의 수소 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 (트랜스)-6,6-디플루오로옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진 히드로클로라이드 (라세미)를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00149
제조 실시예 3.16 (트랜스)-6-플루오로옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진 (HCl 염)
Figure 112015068559395-pct00150
단계 1: (트랜스)-4-벤질옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-6-올 (중간체 3.15, 단계 6) (250 mg, 1.07 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시키고, DAST (518 mg, 3.2 mmol)를 적가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (2x20 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 (트랜스)-4-벤질-6-플루오로옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진의 보다 느리게 용리되는 부분입체이성질체 및 보다 빠르게 용리되는 부분입체이성질체 (둘 다 라세미)를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00151
단계 2: (트랜스)-4-벤질-6-플루오로옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진 (보다 빠르게 용리되는 라세미 부분입체이성질체) (200 mg, 0.85 mmol)을 MeOH (10 mL) 중에 용해시켰다. MeOH (1.5 mL) 중 3M HCl을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔을 사용하여 추가로 공비시켰다. 이어서, 잔류물을 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, 20% Pd(OH)2/C (20wt%, 40 mg)를 첨가하였다. 수소를 반응물을 통해 10분 동안 퍼징한 다음, 반응물을 1 atm의 수소 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 (트랜스)-6-플루오로옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진 히드로클로라이드 (라세미, 부분입체이성질체 1)를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00152
유사한 절차를 단계 1의 보다 느리게 용리되는 부분입체이성질체로부터 출발하여 수행함으로써 생성물의 제2 라세미 부분입체이성질체를 생성하였다.
제조 중간체 3.17 (트랜스)-헥사히드로-2H-푸로[3,4-b][1,4]옥사진 (HCl 염, 라세미)
Figure 112015068559395-pct00153
단계 1: Ti(OiPr)4 (1.0 mL, 3.48 mmol)를 벤질아민 (2.0 mL) 중 3,6-디옥사비시클로[3.1.0]헥산 (1.5 g, 17.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 2시간 동안 조사하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액 50 mL 및 EtOAc 20 mL를 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 생성된 점착성 침전물을 셀라이트 층으로 여과하고, 여과물을 EtOAc (100 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 C-18 칼럼 (0-100% CH3CN/물) 상에서 정제하여 트랜스-4-(벤질아미노) 테트라히드로푸란-3-올을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00154
단계 2: -40℃에서 CH2Cl2 (40 mL) 중 트랜스-4-(벤질아미노)테트라히드로푸란-3-올 (4.1 g, 21.2 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (5.9 mL, 42.4 mmol)을 첨가하고, 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드 (1.6 mL, 21.2 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (40 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (100 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 0에서 100% EtOAc/헥산으로 정제하여 트랜스-N-벤질-2-클로로-N-(4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00155
단계 3: t-BuOH (40 mL) 중 트랜스-N-벤질-2-클로로-N-(4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드 (4.7 g, 17.4 mmol)의 용액에 25℃에서 KOt-Bu (THF 중 1.0 M; 34.8 mL, 34.8 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 트랜스-4-벤질테트라히드로-2H-푸로[3,4-b][1,4]옥사진-3(4H)-온을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00156
단계 4: 0℃에서 THF (35 mL) 중 트랜스-4-벤질테트라히드로-2H-푸로[3,4-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (3.1 g, 13.2 mmol)의 용액에 BH3:THF (THF 중 1.0 M; 39.7 mL, 39.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. pH를 13으로 조절하면서 반응물을 수성 1 N NaOH 용액으로 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 트랜스-4-벤질헥사히드로-2H-푸로[3,4-b][1,4]옥사진을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00157
단계 5: 실온에서 MeOH (10 mL) 중 트랜스-4-벤질헥사히드로-2H-푸로[3,4-b][1,4]옥사진 (600 mg, 2.73 mmol)의 용액에 Pd(OH)2/C (250 mg)를 첨가하였다. 수소를 반응물을 통해 10분 동안 퍼징한 다음, 반응물을 1 atm의 수소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 진한 HCl (0.3 mL)을 첨가하고, 용액을 15분 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증발시켜 (트랜스)-헥사히드로-2H-푸로[3,4-b][1,4]옥사진 (HCl 염, 라세미)을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00158
제조 실시예 3.18 (트랜스)-2-메틸옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진 (HCl 염) (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure 112015068559395-pct00159
(트랜스)-2-메틸옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진 (HCl 염) (부분입체이성질체의 혼합물)을 제조 실시예 3.17에 대해 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 제조하였다. 단계 1에서, 3,6-디옥사비시클로[3.1.0]헥산을 시클로펜텐 옥시드로 대체하였고, 단계 2에서, 2-클로로아세틸 클로라이드를 2-클로로프로파노일 클로라이드로 대체하였다.
실시예 3.1 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00160
단계 1: 바이알에 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 실시예 3.1, 382.2 mg, 0.86 mmol), (S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘 히드로클로라이드 (240 mg, 1.72 mmol), 플루오린화칼륨 (250 mg, 4.30 mmol), DMSO (2.6 mL), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.75 mL, 4.30 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00161
단계 2: 히드록실아민 히드로클로라이드 (108 mg, 1.56 mmol), 중탄산나트륨 (196 mg, 2.34 mmol), 및 물 (1.56 mL)을 바이알 중에서 합하고, 15분 동안 교반하였다. 이 용액을 에탄올 (3.6 mL) 중에 용해시킨 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (364 mg, 0.78 mmol)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-N'-히드록시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00162
단계 3: 아세토니트릴 (8.2 mL) 중에 용해시킨 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-N'-히드록시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드 (408 mg, 0.82 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (146 mg, 0.90 mmol)의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.488 mL, 3.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00163
실시예 3.2 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00164
단계 1: 디클로로메탄 (2.4 mL) 중에 용해시킨 옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진 히드로클로라이드 (에나민(Enamine)으로부터 구입함) (300 mg, 1.83 mmol)에 벤질 클로로포르메이트 (0.44 mL, 2.57 mmol)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (0.72 mL, 5.13 mmol)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제한 다음, 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄팩(Chiralpak) AZ-H, 21 x 250 mm, CO2 중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 벤질 헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-카르복실레이트의 트랜스 입체이성질체를 수득하였다. (4aS,7aS)-벤질 헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-카르복실레이트 (보다 빠르게 용리되는 거울상이성질체):
Figure 112015068559395-pct00165
(4aR,7aR)-벤질 헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-카르복실레이트 (보다 느리게 용리되는 거울상이성질체):
Figure 112015068559395-pct00166
단계 2: 에틸 아세테이트 (5 mL) 중에 용해시킨 (4aR,7aR)-벤질 헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-카르복실레이트 (199.5 mg, 0.76 mmol)에 팔라듐 (탄소 상 10 중량%, 81 mg, 0.076 mmol)을 첨가하였다. 수소 기체를 풍선을 통해 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (4aR,7aR)-옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00167
단계 3: 바이알에 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 실시예 3.1, 90 mg, 0.202 mmol), (4aR,7aR)-옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진 (51.5 mg, 0.405 mmol), 플루오린화칼륨 (58.8 mg, 1.01 mmol), DMSO (0.62 mL), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00168
단계 4: 히드록실아민 히드로클로라이드 (24.3 mg, 0.35 mmol), 중탄산나트륨 (44 mg, 0.52 mmol), 및 물 (0.52 mL)을 바이알 중에서 합하고, 15분 동안 교반하였다. 이 용액을 에탄올 (1.2 mL) 중에 용해시킨 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (85.8 mg, 0.175 mmol)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-N'-히드록시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00169
단계 5: 아세토니트릴 (1.1 mL) 중에 용해시킨 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-N'-히드록시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드 (86.7 mg, 0.165 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (29.5 mg, 0.18 mmol)의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.099 mL, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% 메탄올/디클로로메탄에 이어서 0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00170
실시예 3.3 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00171
단계 1: 바이알에 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 실시예 3.1, 350 mg, 0.79 mmol), (S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘 (시그마 알드리치(Sigma Aldrich)로부터 구입함) (219 mg, 1.57 mmol), 플루오린화칼륨 (229 mg, 3.93 mmol), DMSO (2.4 mL), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.69 mL, 3.93 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00172
단계 2: 히드록실아민 히드로클로라이드 (44.5 mg, 0.64 mmol), 중탄산나트륨 (81 mg, 0.96 mmol), 및 물 (0.64 mL)을 바이알 중에서 합하고, 15분 동안 교반하였다. 이 용액을 에탄올 (1.5 mL) 중에 용해시킨 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (161 mg, 0.32 mmol)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(5-클로로피리딘-3-일)-N'-히드록시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00173
단계 3: 아세토니트릴 (3.2 mL) 중에 용해시킨 4-(5-클로로피리딘-3-일)-N'-히드록시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드 (169 mg, 0.315 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (56.2 mg, 0.35 mmol)의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.188 mL, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00174
실시예 3.90 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-4-메톡시-2-(프로판-2-일)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00175
단계 1: 바이알에 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (150 mg, 0.337 mmol), (3R,5S)-5-(프로판-2-일)피롤리딘-3-올 (TFA 염, 164 mg, 0.675 mmol), 플루오린화칼륨 (98 mg, 1.68 mmol), DMSO (1 mL), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.589 mL, 3.37 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-4-히드록시-2-(프로판-2-일)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00176
단계 2: 0℃에서 THF (0.483 mL) 중 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-4-히드록시-2-(프로판-2-일)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (71.4 mg, 0.145 mmol)의 혼합물에 메틸 아이오다이드 (31.1 μl, 0.498 mmol)에 이어서 수소화나트륨 (7.65 mg, 0.319 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 얼음으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-4-메톡시-2-(프로판-2-일)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00177
단계 3: 히드록실아민 히드로클로라이드 (20.2 mg, 0.29 mmol), 중탄산나트륨 (36.6 mg, 0.44 mmol), 및 물 (0.436 mL)을 바이알 중에서 합하고, 15분 동안 교반하였다. 이 용액을 에탄올 (1 mL) 중에 용해시킨 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-4-메톡시-2-(프로판-2-일)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (73.7 mg, 0.145 mmol)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(5-클로로피리딘-3-일)-N'-히드록시-2-[(2S,4R)-4-메톡시-2-(프로판-2-일)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00178
단계 4: 아세토니트릴 (1 mL) 중에 용해시킨 4-(5-클로로피리딘-3-일)-N'-히드록시-2-[(2S,4R)-4-메톡시-2-(프로판-2-일)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드 (79 mg, 0.146 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (26.1 mg, 0.161 mmol)의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.087 mL, 0.585 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% 메탄올/디클로로메탄에 이어서 0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-4-메톡시-2-(프로판-2-일)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00179
실시예 3.91 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-4-히드록시-2-(프로판-2-일)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00180
실시예 3.90 (단계 3 및 단계 4)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-4-히드록시-2-(프로판-2-일)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (실시예 3.90, 단계 1의 생성물)로 출발하여, 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-4-히드록시-2-(프로판-2-일)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00181
실시예 3.94 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00182
단계 1: 밀봉된 반응 용기에 플루오린화세슘 (0.085 g, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 고진공 하에 150℃로 3시간 동안 교반하면서 가열하였다. 바이알을 고진공 하에 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 용기를 아르곤으로 재충전하고, 이어서 DMSO (0.30 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-메틸에탄아민 (에나민으로부터 구입함) (0.019 g, 0.17 mmol) 및 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 실시예 3.1, 0.025 g, 0.056 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, H2O (2.0 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 5.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 조 잔류물로서 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00183
단계 2: EtOH (1.0 mL) 중에 현탁시킨 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (0.027 g, 0.056 mmol)의 잔류물을 함유하는 반응 용기에 히드록실아민 (0.10 mL, H2O 중 50% w/w)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물에 벤젠 (2.0 mL)을 첨가하고, 반응물을 진공 하에 농축시켜 4-(5-클로로피리딘-3-일)-N-히드록시-2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드를 조 잔류물로서 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00184
단계 3: 아세토니트릴 (1.0 mL) 중에 현탁시킨 4-(5-클로로피리딘-3-일)-N-히드록시-2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드 (0.028 g, 0.056 mmol)의 잔류물을 함유하는 반응 용기에 DBU (0.025 mL, 0.17 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.020 g, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고 DMSO (1.0 mL) 중에 녹이고 시린지 필터에 통과시켰다. 여과물을 역상 정제용 HPLC (0:100에서 95:5 아세토니트릴:물: 0.1% v/v TFA 개질제)에 의해 정제하여 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, TFA 염을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00185
실시예 3.95 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((트랜스-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)(메틸)아미노)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00186
단계 1: 실시예 3.94 (단계 1)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 실시예 3.1) 및 트랜스-4-아미노테트라히드로푸란-3-올 (켐브리지 코포레이션(Chembridge Corporation)으로부터 구입함)로 출발하여, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((트랜스-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)아미노)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00187
단계 2: THF (0.5 mL) 중에 현탁시킨 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((트랜스-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)아미노)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (0.010 g, 0.021 mmol)의 잔류물을 함유하는 반응 용기에 NaH (0.0043 g, 0.11 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 이 반응 용기에 아이오도메탄 (0.025 mL, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 60℃로 4시간 동안 가온하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, H2O (2.0 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 5.0 mL)로 추출하였다. 수집된 유기부를 진공 하에 농축시켜 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((트랜스-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)(메틸)아미노)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 조 잔류물로서 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00188
단계 3: 실시예 3.94 (단계 2)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((트랜스-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)(메틸)아미노)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴로 출발하여, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-N-히드록시-2-((트랜스-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)(메틸)아미노)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드를 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00189
단계 4: 실시예 3.94 (단계 3)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고 4-(5-클로로피리딘-3-일)-N-히드록시-2-((트랜스-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)(메틸)아미노)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드로 출발하여, 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((트랜스-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)(메틸)아미노)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (TFA 염, 라세미)을 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00190
실시예 3.96 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00191
단계 1: 실시예 3.94 (단계 1)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 실시예 3.1) 및 2-에티닐피롤리딘으로 출발하여, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-에티닐피롤리딘-1-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00192
단계 2: 실시예 3.94 (단계 2)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-에티닐피롤리딘-1-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴로 출발하여, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-에티닐피롤리딘-1-일)-N-히드록시-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드를 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00193
단계 3: 실시예 3.94 (단계 3)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-에티닐피롤리딘-1-일)-N-히드록시-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드로 출발하여, 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-에티닐피롤리딘-1-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00194
단계 4: 반응 용기에 DMSO (0.4 mL), 아지드화나트륨 (0.005 g, 0.080 mmol) 및 아이오도메탄 (0.006 mL, 0.085 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물에 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-에티닐피롤리딘-1-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (0.020 g, 0.039 mmol), CuI (0.004 g, 0.019 mmol), 및 DIEA (0.015 mL, 0.086 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 50℃에서 6시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물에 DMSO (0.6 mL)를 첨가하고, 용액을 시린지 필터에 통과시켰다. 여과물을 역상 정제용 HPLC (0:100에서 95:5 아세토니트릴:물: 0.1% v/v TFA 개질제)에 의해 정제하여 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (TFA 염)을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00195
실시예 3.97: (S)-1-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-N-에틸-N-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112015068559395-pct00196
단계 1: (S)-1-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-6-시아노-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복실산을 실시예 3.94 (단계 1)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 실시예 3.1) 및 L-프롤린을 사용하여 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00197
단계 2: 반응 용기에 DMF (0.5 mL) 중에 현탁시킨 (S)-1-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-6-시아노-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복실산 (0.030 g, 0.063 mmol), 프로필포스폰산 무수물 (0.10 mL, DMF 중 50% w/w), 및 N-메틸에탄아민 (0.0037 g, 0.063 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (2.0 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 진공 하에 농축시켜 (S)-1-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-6-시아노-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-N-에틸-N-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드를 조 잔류물로서 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00198
단계 3: 실시예 3.94 (단계 2)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, (S)-1-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-6-시아노-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-N-에틸-N-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드로 출발하여, (S)-1-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(N-히드록시카르밤이미도일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-N-에틸-N-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드를 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00199
단계 4: 실시예 3.94 (단계 3)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, (S)-1-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(N-히드록시카르밤이미도일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-N-에틸-N-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드로 출발하여, (S)-1-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-N-에틸-N-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드 (TFA 염 포함)를 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00200
실시예 3.98 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((2-플루오로페닐)아미노)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00201
단계 1: 밀봉된 튜브에 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 실시예 3.1) (0.010 g, 0.045 mmol), 2-플루오로아닐린 (0.0050 g, 0.045 mmol), Cs2CO3 (0.022 g, 0.067 mmol), 클로로[(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (0.0050 g, 0.0056 mmol), 및 디옥산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉하고, 75℃로 8시간 동안 교반하면서 가온하였다. 반응물을 냉각시키고, 디옥산 (1.0 mL)으로 희석하고, 시린지 필터에 통과시켰다. 수집된 용리액을 진공 하에 농축시켜 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((2-플루오로페닐)아미노)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 조 잔류물로서 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00202
단계 2: 실시예 3.94 (단계 2)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((2-플루오로페닐)아미노)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴로 출발하여, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((2-플루오로페닐)아미노)-N-히드록시-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드를 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00203
단계 3: 실시예 3.94 (단계 3)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((2-플루오로페닐)아미노)-N-히드록시-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드로 출발하여, 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((2-플루오로페닐)아미노)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (TFA 염)을 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00204
실시예 3.120: (4aS,7aS)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1-메틸옥타히드로-2H-시클로펜타[b]피라진-2-온
Figure 112015068559395-pct00205
단계 1: tert-부틸 [(1S,2S)-2-아미노시클로펜틸]카르바메이트 (900 mg, 4.49 mmol) (시그마 알드리치로부터의 구입함)를 아세토니트릴 (13 mL)에 녹였다. 탄산칼륨 (932 mg, 6.74 mmol) 및 에틸 클로로아세테이트 (0.577 mL, 5.39 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 55℃로 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 에틸 N-{(1S,2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로펜틸}글리시네이트를 수득하였다.
단계 2: 에틸 N-{(1S,2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로펜틸}글리시네이트 (910 mg, 3.18 mmol)를 디옥산 (16 mL)에 녹이고, HCl (디옥산 중 4 M 7.5 mL, 30.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 에틸 N-[(1S,2S)-2-아미노시클로펜틸]글리시네이트 (HCl 염)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 에틸 N-[(1S,2S)-2-아미노시클로펜틸]글리시네이트 (HCl 염) (708 mg, 3.18 mmol)를 에탄올 (16 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (4.43 mL, 31.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 85℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 생성된 슬러리를 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (4aS,7aS)-옥타히드로-2H-시클로펜타[b]피라진-2-온을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015068559395-pct00206
단계 4: 바이알에 플루오린화칼륨 (163 mg, 2.81 mmol), 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 실시예 3.1, 250 mg, 0.562 mmol), (4aS,7aS)-옥타히드로-2H-시클로펜타[b]피라진-2-온 (189 mg, 1.349 mmol), DMSO (1730 μl) 및 DIEA (491 μl, 2.81 mmol)를 채웠다. 바이알을 마개를 막고, 100℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-20% MeOH)에 의해 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(4aS,7aS)-3-옥소옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00207
단계 5: 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(4aS,7aS)-3-옥소옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (282 mg, 0.559 mmol)을 DMF (5595 μl)에 녹이고, 수소화나트륨 (22.38 mg, 0.559 mmol) 및 아이오도메탄 (87 μl, 1.399 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄의 첨가를 통해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(4aS,7aS)-4-메틸-3-옥소옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00208
단계 6: 4-(5-클로로피리딘-3-일)-N'-히드록시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(4aS,7aS)-4-메틸-3-옥소옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드를 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(4aS,7aS)-4-메틸-3-옥소옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (185 mg, 0.357 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 3.1, 단계 2와 유사하게 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00209
단계 7: (4aS,7aS)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1-메틸옥타히드로-2H-시클로펜타[b]피라진-2-온을 4-(5-클로로피리딘-3-일)-N'-히드록시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(4aS,7aS)-4-메틸-3-옥소옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드 (197 mg, 0.357 mmol)를 출발 물질로서 및 DCM 중 0-20% 메탄올을 크로마토그래피를 위한 용리액으로서 사용하여 실시예 3.1, 단계 3과 유사하게 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00210
실시예 3.127 및 3.128: 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(4aR,8aR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 및 3-{2-[(4aR,8aR)-6-벤질옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-일]-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00211
아르곤 분위기 하에 0℃에서 DCM (3.2 mL) 중에 용해시킨 벤질 (4aR,8aR)-1-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]옥타히드로-6H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (실시예 3.126, 제조 실시예 3.1 및 제조 실시예 3.2로 출발하여 실시예 3.1과 유사하게 제조함, 58.7 mg, 0.08 mmol)에 아이오도트리메틸실란 (60 μL, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이소프로판올 (1.5 mL) 및 수성 탄산나트륨 용액 (2 M, 3 mL)을 첨가하고, 2상 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 질량 촉발 역상 (C-18) 정제용 HPLC (아세토니트릴:물: 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(4aR,8aR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00212
또한, 3-{2-[(4aR,8aR)-6-벤질옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-일]-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 단리하였다.
Figure 112015068559395-pct00213
실시예 3.141 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((2S,4R)-2-(디플루오로메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00214
단계 1: 바이알에 ((2S,4R)-4-메톡시피롤리딘-2-일)메탄올, HCl (0.303 g, 1.81 mmol), 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 실시예 3.1) (0.805 g, 1.810 mmol), 플루오린화칼륨 (0.210 g, 3.62 mmol), DMSO (4 ml) 및 DIEA (0.948 ml, 5.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 마개를 막고, 100℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((2S,4R)-2-(히드록시메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00215
단계 2: 디클로로메탄 (5 ml) 중 옥살릴 클로라이드 (0.160 ml, 1.826 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (2.5 ml) 중 DMSO (0.259 ml, 3.65 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응물을 -60℃로 가온하였다. 10분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (5 ml) 중 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((2S,4R)-2-(히드록시메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (452 mg, 0.913 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응물을 -40℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 (0.764 ml, 5.48 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)로 켄칭하였다. 디클로로메탄 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산으로 용리하여 정제함으로써 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((2S,4R)-2-포르밀-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00216
단계 3: 디클로로메탄 (10 ml) 중 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((2S,4R)-2-포르밀-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (360 mg, 0.730 mmol)의 용액에 데옥소플루오르 (0.296 ml, 1.606 mmol)를 -60℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5% 수성 Na2CO3 (30 mL)로 켄칭하였다. 디클로로메탄 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((2S,4R)-2-(디플루오로메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 함유하는 조 잔류물을 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112015068559395-pct00217
단계 4 및 5: 실시예 3.1 (단계 2 및 단계 3)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((2S,4R)-2-(디플루오로메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴로 출발하여, 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((2S,4R)-2-(디플루오로메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, TFA 염을 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00218
실시예 3.172 3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(피리딘-2-일아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00219
단계 1: 파이렉스 튜브 내의 톨루엔 (5 mL) 중 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 실시예 3.1) (0.5 g, 1.128 mmol)의 용액에 2-아미노피리딘 (0.127 g, 1.35 mmol), 및 BINAP (35 mg, 0.056mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하였다. Pd2(dba)3 (51 mg, 0.056 mmol) 및 포타슘 tert-부톡시드 (0.189 g, 1.69 mmol)를 첨가하고, 튜브를 마개를 막고, 100℃로 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에 용해시키고, 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 용리액으로서 40% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 정제함으로써 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(피리딘-2-일아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00220
단계 2 및 3: 실시예 3.1 (단계 2 및 3)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(피리딘-2-일아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(피리딘-2-일아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (TFA 염)으로 전환시켰다.
Figure 112015068559395-pct00221
실시예 3.173 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(피리딘-2-일아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산
Figure 112015068559395-pct00222
4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(피리딘-2-일아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (실시예 3.172, 단계 1) (60 mg, 0.131 mmol)을 파이렉스 튜브에 넣고, 진한 HCl (2 mL)을 첨가하였다. 튜브를 마개를 막고, 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 역상 정제용 HPLC (크로마실(Kromasil) C18, 물/아세토니트릴 + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(피리딘-2-일아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 (TFA 염)을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00223
실시예 3.174 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[메틸(페닐)아미노]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00224
단계 1: 톨루엔 (5 mL) 중 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 실시예 3.1, 500 mg, 1.35 mmol)의 용액에 아닐린 (0.13 mL, 1.48 mmol) 및 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) (BrettPhos 전촉매, 107 mg, 0.135 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소로 10분 동안 퍼징하여 산소제거하였다. THF (2 mL) 중 소듐 tert-부톡시드 (194 mg, 2.02 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5분 동안 질소로 다시 퍼징하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (2 x 25 mL)에 이어서 포화 염수 용액 (25 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (30% EtOAc/석유 에테르) 상에서 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(페닐아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00225
단계 2: DMF (4 mL)를 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(페닐아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (200 mg, 0.438 mmol)을 함유하는 바이알에 첨가하고, 이어서 메틸 아이오다이드 (68 mg, 0.481 mmol) 및 탄산칼륨 (121 mg, 0.877 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 15% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 정제함으로써 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[메틸(페닐)아미노]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00226
단계 3 및 4: 실시예 3.1 (단계 2 및 3)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[메틸(페닐)아미노]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[메틸(페닐)아미노]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (TFA 염)으로 전환시켰다.
Figure 112015068559395-pct00227
실시예 3.175 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[메틸(페닐)아미노]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산
Figure 112015068559395-pct00228
밀봉가능한 튜브 내의 메탄올 (2 mL) 중 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[메틸(페닐)아미노]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (실시예 3.174 단계 2, 160 mg, 0.339 mmol)의 용액에 30% 수산화나트륨 용액 (4 mL)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 80℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1.5 M HCl 용액을 첨가하여 중화시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 (4 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마실 C18, 물/아세토니트릴 + 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[메틸(페닐)아미노]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 (TFA 염)을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00229
표 3의 화합물을 상기 기재된 바와 같이 또는 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 일부 경우에, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 표준 기술을 사용하여 키랄 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 제조 실시예 3.1의 브로마이드를 대체하기 위해 사용된 아민은 상기 기재된 바와 같거나, 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 문헌에서 용이하게 입수가능한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
<표 3>
Figure 112015068559395-pct00230
Figure 112015068559395-pct00231
Figure 112015068559395-pct00232
Figure 112015068559395-pct00233
Figure 112015068559395-pct00234
Figure 112015068559395-pct00235
Figure 112015068559395-pct00236
Figure 112015068559395-pct00237
Figure 112015068559395-pct00238
Figure 112015068559395-pct00239
Figure 112015068559395-pct00240
Figure 112015068559395-pct00241
Figure 112015068559395-pct00242
Figure 112015068559395-pct00243
Figure 112015068559395-pct00244
Figure 112015068559395-pct00245
Figure 112015068559395-pct00246
Figure 112015068559395-pct00247
Figure 112015068559395-pct00248
Figure 112015068559395-pct00249
Figure 112015068559395-pct00250
Figure 112015068559395-pct00251
Figure 112015068559395-pct00252
Figure 112015068559395-pct00253
Figure 112015068559395-pct00254
Figure 112015068559395-pct00255
Figure 112015068559395-pct00256
Figure 112015068559395-pct00257
Figure 112015068559395-pct00258
Figure 112015068559395-pct00259
Figure 112015068559395-pct00260
Figure 112015068559395-pct00261
Figure 112015068559395-pct00262
Figure 112015068559395-pct00263
Figure 112015068559395-pct00264
Figure 112015068559395-pct00265
Figure 112015068559395-pct00266
Figure 112015068559395-pct00267
Figure 112015068559395-pct00268
Figure 112015068559395-pct00269
Figure 112015068559395-pct00270
Figure 112015068559395-pct00271
Figure 112015068559395-pct00272
Figure 112015068559395-pct00273
Figure 112015068559395-pct00274
Figure 112015068559395-pct00275
Figure 112015068559395-pct00276
<반응식 5>
Figure 112015068559395-pct00277
<반응식 6>
Figure 112015068559395-pct00278
제조 실시예 4.1 1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에타논
Figure 112015068559395-pct00279
단계 1: DMF (1.2 L) 중 트랜스-4-메틸시클로헥산카르복실산 (100 g, 0.70 mol)의 용액에 실온에서 HATU (294 g, 0.77 mol) 및 DIPEA (273 g, 2.1 mol)를 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, TLC는 출발 물질이 남아있지 않음을 나타내었다 (석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1). 이어서, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (75.5 g, 0.77 mol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트= 5:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 트랜스-N-메톡시-N,4-디메틸시클로헥산카르복스아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: MeMgBr (352 mL, 1.1 mol, 3 mol/L)을 THF (1.2 L) 중 트랜스-N-메톡시-N,4-디메틸시클로헥산카르복스아미드 (130 g, 0.7 mol)의 교반 용액에 0℃에서 천천히 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 남아있지 않음을 나타내었다 (석유 에테르/에틸 아세테이트= 5:1). 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl (0.1 L) 및 H2O (2 L)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에타논을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015068559395-pct00280
제조 실시예 4.2 tert-부틸 (3-아미노-2,6-디클로로피리딘-4-일)카르바메이트
Figure 112015068559395-pct00281
단계 1: 2,6-디클로로피리딘-4-아민 (100 g, 0.617 mol)을 진한 H2SO4 (415 mL)에 빙조로 냉각시키면서 분량만큼 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 질산 (250 mL)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 2:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 분쇄 얼음에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 조 N-(2,6-디클로로피리딘-4-일)니트라미드를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: N-(2,6-디클로로피리딘-4-일)니트라미드 (205 g 조 물질, 0.617 mol)를 실온에서 진한 H2SO4 (800 mL)에 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 2:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분쇄 얼음에 부었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaOH 및 NH4OH로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 생성된 침전물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-아민을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015068559395-pct00282
단계 3: 2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-아민 (50 g, 0.24 mol) 및 (Boc)2O (78.5 g, 0.36 mol)를 테트라히드로푸란 (0.4 L) 중에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 -70℃로 냉각시켰다. THF 중 NaHMDS (725 mL, 0.725 mol, 1 mol/L)를 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유/ 에틸 아세테이트= 5:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 tert-부틸 (2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-일)카르바메이트를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015068559395-pct00283
단계 4: tert-부틸 (2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-일)카르바메이트 (65 g, 0.212 mol)를 에탄올 (1.5 L) 중 라니-Ni (12.5 g)의 혼합물에 H2 하에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (석유/ 에틸 아세테이트= 5:1)는 대부분의 tert-부틸 (2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-일)카르바메이트가 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 tert-부틸 (3-아미노-2,6-디클로로피리딘-4-일)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015068559395-pct00284
제조 실시예 4.3 4,6-디클로로-3-[1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112015068559395-pct00285
단계 1: p-TsOH.H2O (3.4 g, 0.018mol)를 톨루엔 (1.3 L) 중 tert-부틸 (3-아미노-2,6-디클로로피리딘-4-일)카르바메이트 (85 g, 0.306 mol) 및 1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에타논 (64 g, 0.46 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩으로 환류하에 14시간 동안 가열하였다. TLC (석유/ 에틸 아세테이트 = 5:1)는 tert-부틸 (3-아미노-2,6-디클로로피리딘-4-일)카르바메이트의 약 2/3가 소모되었음을 나타내었다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르)에 의해 정제하여 조 tert-부틸 (2,6-디클로로-3-((1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸리덴)아미노)피리딘-4-일)카르바메이트를 수득하였다.
단계 2: NaCNBH3 (100 g, 1.59 mol)를 에탄올 (1.2 L) 중 tert-부틸 (2,6-디클로로-3-((1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸리덴)아미노)피리딘-4-일)카르바메이트 (80 g, 0.2 mol) 및 아세트산 (60 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 4시간 동안 가열하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트= 8:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 tert-부틸 (2,6-디클로로-3-((1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸)아미노)피리딘-4-일)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 조 tert-부틸 (2,6-디클로로-3-((1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸)아미노)피리딘-4-일)카르바메이트 (70 g, 0.17 mol)를 디옥산 중 HCl의 용액 (550 mL, 4 mol/L)에 용해시켰다. 혼합물을 50℃로 12시간 동안 가열하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트= 5:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 백색 고체가 나타났다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 메틸 3급 부틸 에테르로 세척하여 조 2,6-디클로로-N3-(1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸)피리딘-3,4-디아민을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015068559395-pct00286
단계 4: 트리에틸오르토포르메이트 (200 mL, 1.16 mol) 중 2,6-디클로로-N3-(1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸)피리딘-3,4-디아민 (35 g, 0.116 mol)의 현탁액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트= 3/1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트= 10:1)에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 석유 에테르/에틸 아세테이트= 10:1의 혼합물로 세척하여 4,6-디클로로-3-[1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00287
실시예 4.1 및 실시예 4.2 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(1R)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 및 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(1S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2)
Figure 112015068559395-pct00288
단계 1: 라세미 4,6-디클로로-3-[1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (제조 실시예 4.3) (5 g, 16 mmol), 5-클로로피리딘-3-보론산 (2.77 g, 17.61 mmol), 탄산세슘 (15.65 g, 48 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 (1.17 g, 1.6 mmol)를 오븐-건조되고 질소로 플러싱된 플라스크 중에서 합하였다. 디옥산 (43 mL) 및 물 (10.6 mL)을 첨가하고, 바이알을 마개를 막고, 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 라세미 6-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00289
단계 2: 오븐-건조되고 질소 냉각된 플라스크에 아세트산팔라듐 (II) (286 mg, 1.27 mmol) 및 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (793 mg, 1.27 mmol)을 넣었다. N,N-디메틸아세트아미드 (76 mL)를 첨가하고, 질소 (스파징)로 3분 동안 탈기하였다. 황산 (0.068 mL, 1.27 mmol)을 첨가하고, 질소 (스파징)로 3분 동안 탈기하였다. 플라스크를 밀봉하고, 80℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 라세미 6-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (4.96 g, 12.7 mmol), 시안화아연 (748 mg, 6.37 mmol), 및 아연 (83 mg, 1.27 mmol)을 함유하는 개별 질소 퍼징된 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 질소로 5분 동안 퍼징하고, 밀봉하고, 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 라세미 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00290
단계 3: N-브로모숙신이미드 (4.07 g, 22.9 mmol)를 탈기된 클로로포름 (38 mL) 중 라세미 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (4.14 g, 7.63 mmol)의 교반 실온 용액에 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 티오황산나트륨 (2x) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-80% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 라세미 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다. 이어서, 라세미 물질을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄팩 IB, 21 x 250 mm, CO2 중 25% 메탄올)에 의해 정제하여 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(1S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 및 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(1R)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00291
대안적으로, 라세미 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (단계 2)을 제조 실시예 15.1에 기재된 그의 거울상 이성질체로 분할하고, 상기 기재된 조건을 사용하거나 대안적 조건 (실시예 2.1, 단계 1 및 제조 실시예 3.1, 단계 3에 기재된, 35℃에서 THF 중 인산수소이나트륨 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인)을 사용하여 브로민화함으로써 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(1S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 및 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(1R)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
단계 4: 바이알에 보다 빠르게 용리되는 거울상이성질체 1인 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (150 mg, 0.327 mmol), (4aR,7aR)-옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진 (83 mg, 0.654 mmol), 플루오린화칼륨 (95 mg, 1.64 mmol), DMSO (1 mL), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.286 mL, 1.64 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00292
단계 5: 히드록실아민 히드로클로라이드 (27.2 mg, 0.39 mmol), 중탄산나트륨 (49.4 mg, 0.59 mmol), 및 물 (0.392 mL)을 바이알 중에서 합하고, 15분 동안 교반하였다. 이 용액을 에탄올 (0.915 mL) 중에 용해시킨 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (99 mg, 0.196 mmol)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-N-히드록시-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00293
단계 6: 아세토니트릴 (1.9 mL) 중에 용해시킨 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-N-히드록시-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드 (105 mg, 0.195 mmol), 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (34.8 mg, 0.215 mmol)의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.117 mL, 0.781 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% 메탄올/디클로로메탄에 이어서 0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00294
부분입체이성질체 2인 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(1S 또는 R)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 단계 4 - 6에 기재된 것과 동일한 화학을 사용하고, 상기 단계 3에서 생성된 보다 느리게 용리되는 거울상이성질체 2로 출발하여 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00295
표 4의 하기 화합물 (실시예 4.1 및 4.2 이외의 것)은 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
<표 4>
Figure 112015068559395-pct00296
Figure 112015068559395-pct00297
Figure 112015068559395-pct00298
Figure 112015068559395-pct00299
<반응식 7>
Figure 112015068559395-pct00300
<반응식 8>
Figure 112015068559395-pct00301
제조 실시예 5.1 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-2-((R)-2-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00302
단계 1: 마이크로웨이브 바이알에 (R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (아스타테크(Astatech)로부터 구입함) (180 mg, 0.899 mmol), 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (200 mg, 0.450 mmol, 제조 실시예 3.1), 플루오린화칼륨 (78 mg, 1.349 mmol), DMSO (1 ml) 및 DIEA (0.236 ml, 1.349 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 마개를 막고, 100℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산으로 용리하여 정제함으로써 (R)-tert-부틸 4-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-6-시아노-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00303
단계 2: 실시예 2.1 (단계 5)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, (R)-tert-부틸 4-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-6-시아노-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트로 출발하여, (R)-tert-부틸 4-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(N'-히드록시카르밤이미도일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00304
단계 3: 실시예 2.1 (단계 6)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, (R)-tert-부틸 4-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(N'-히드록시카르밤이미도일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트로 출발하여, (R)-tert-부틸 4-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00305
단계 4: 1,4-디옥산 중 HCl 용액 (4.0 M, 1.0 ml, 4.0 mmol)을 1,4-디옥산 (1 ml) 중 (R)-tert-부틸 4-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (164 mg, 0.263 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-2-((R)-2-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (HCl 염)을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00306
제조 실시예 5.2: (4aR,7aR)-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진
Figure 112015068559395-pct00307
THF (27 mL) 중 (4aR,7aR)-옥타히드로-2H-시클로펜타[b]피라진-2-온 (실시예 3.120, 단계 1-3과 유사하게 제조함) (570 mg, 4.07 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 LAH (THF 중 2.0M 용액 4.07 mL, 8.14 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 환류 응축기로 마개를 막고, 65℃로 14시간 동안 가열하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 황산나트륨 10수화물 (1.3 g)을 첨가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 (4aR,7aR)-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00308
실시예 5.1 3-(2-((R)-4-아세틸-2-메틸피페라진-1-일)-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00309
아세트산 (6.73 mg, 0.112 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (29.0 mg, 0.224 mmol) 및 HATU (42.6 mg, 0.112 mmol)를 DMF (1 ml) 중 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-2-((R)-2-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (HCl 염, 31.3 mg, 0.056 mmol)의 냉각된 0℃의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC (C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리하여 정제함으로써 3-(2-((R)-4-아세틸-2-메틸피페라진-1-일)-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00310
실시예 5.5 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((2R,6R)-2,6-디메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00311
반응 용기에 DMF (1.0 mL) 중에 현탁시킨 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((2R,6R)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (제조 실시예 3.1의 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴, 및 에나민으로부터 구입한 tert-부틸 (3R,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 출발하여, 제조 실시예 5.1과 동일한 방식으로 제조함, 0.025 g, 0.047 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물에 메탄술포닐 클로라이드 (0.011 g, 0.093 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 시린지 필터에 통과시키고, 여과물을 역상 정제용 HPLC (0:100에서 95:5 아세토니트릴:물: 0.1% v/v TFA 개질제)에 의해 정제하여 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((2R,6R)-2,6-디메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, TFA 염을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00312
실시예 5.6 (3R,5R)-에틸 4-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112015068559395-pct00313
반응 용기에 에탄올 (0.009 g, 0.195 mmol), DMSO (0.14 mL), DIEA (0.065 mL, 0.37 mmol) 및 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (0.047 g, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 주위 온도에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 이 반응물에 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((2R,6R)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (제조 실시예 3.1의 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 및 에나민으로부터 구입한 tert-부틸 (3R,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 출발하여, 제조 실시예 5.1과 동일한 방식으로 제조함, 0.015 g, 0.028 mmol) 및 DMSO (0.14 mL)를 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 주위 온도에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 시린지 필터에 통과시키고, 여과물을 역상 정제용 HPLC (0:100에서 95:5 아세토니트릴:물: 0.1% v/v TFA 개질제)에 의해 정제하여 (3R,5R)-에틸 4-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트, TFA 염을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00314
실시예 5.7 (3R,5R)-4-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-N-에틸-3,5-디메틸피페라진-1-카르복스아미드
Figure 112015068559395-pct00315
반응 용기에 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((2R,6R)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (제조 실시예 3.1의 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴, 및 에나민으로부터 구입한 tert-부틸 (3R,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 출발하여, 제조 실시예 5.1과 동일한 방식으로 제조함; 0.015 g, 0.028 mmol), DMF (0.5 mL), DIEA (0.009 g, 0.052 mmol) 및 이소시아네이토에탄 (0.0013 mL, 0.026 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 DMSO (0.5 mL)로 희석하고, 시린지 필터에 통과시켰다. 여과물을 역상 정제용 HPLC (0:100에서 95:5 아세토니트릴:물/ 0.1% v/v TFA 개질제)에 의해 정제하여 (3R,5R)-4-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-N-에틸-3,5-디메틸피페라진-1-카르복스아미드, TFA 염을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00316
실시예 5.19: 3-{2-[(4aR,7aR)-4-아세틸옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진-1-일]-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00317
단계 1: 마이크로웨이브 바이알에 (4aR,7aR)-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진 (제조 실시예 5.2, 295 mg, 2.338 mmol), 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 실시예 3.1, 800 mg, 1.799 mmol), 플루오린화칼륨 (209 mg, 3.60 mmol), DMSO (8 ml), 및 DIEA (0.942 ml, 5.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 마개를 막고, 100℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(4aR,7aR)-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00318
단계 2: 아세트산 (60.7 mg, 1.01 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (174 mg, 1.348 mmol) 및 HATU (513 mg, 1.348 mmol)를 DMSO (1.5 ml) 중 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(4aR,7aR)-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (177 mg, 0.33 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산으로 용리하여 정제함으로써 2-[(4aR,7aR)-4-아세틸옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진-1-일]-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00319
단계 3 및 4: 실시예 2.1 (단계 5 및 6)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 2-[(4aR,7aR)-4-아세틸옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진-1-일]-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴로 출발하여, 3-{2-[(4aR,7aR)-4-아세틸옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진-1-일]-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (TFA 염)을 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00320
표 5의 하기 화합물 (실시예 5.1, 5.5, 5.6, 5.7, 및 5.19 이외의 것)을 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
<표 5>
Figure 112015068559395-pct00321
Figure 112015068559395-pct00322
Figure 112015068559395-pct00323
Figure 112015068559395-pct00324
Figure 112015068559395-pct00325
Figure 112015068559395-pct00326
Figure 112015068559395-pct00327
<반응식 9>
Figure 112015068559395-pct00328
실시예 6.1 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((R 또는 S)-시클로펜틸(에톡시)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00329
단계 1: 4-5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 실시예 3.1, 단계 2의 생성물) (500 mg, 1.367 mmol)을 THF (13.7 mL) 중에 용해시키고, 플라스크 내에서 질소 하에 -78℃로 냉각시킨 후, THF 중 리튬 마그네슘 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-아이드 디클로라이드 1.0 M (3.01 mL, 3.01mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 45분 동안 교반한 후, 시클로펜탄카르브알데히드 (321 μL, 3.01 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반되도록 한 후, 냉각 조를 제거하였다. 실온으로 1시간에 걸쳐 가온한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/0-65% EtOAc)에 의해 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(시클로펜틸(히드록시)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00330
단계 2: 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(시클로펜틸(히드록시)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (240 mg, 0.517 mmol)을 THF (5.2 mL) 중에 용해시키고, 질소 하에 플라스크에서 0℃로 냉각시킨 후, 수소화나트륨 (41.4 mg, 1.034mmol)을 첨가하였다. 기체가 발생하면, 아이오도에탄 (0.125 μL, 1.552 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 라세미 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(시클로펜틸(에톡시)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다. 이어서, 라세미 물질을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄팩 IC, 21 x 250 mm, CO2 중 2-프로판올 + 0.25% 디메틸 에틸 아민)에 의해 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((R)-시클로펜틸(에톡시)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 및 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((S)-시클로펜틸(에톡시)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00331
단계 3: 실시예 2.1 (단계 5)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((R 또는 S)-시클로펜틸(에톡시)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴로 출발하여, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((R 또는 S)-시클로펜틸(에톡시)메틸)-N'-히드록시-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드를 제조하였다.
단계 4: 실시예 2.1 (단계 6)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((R 또는 S)-시클로펜틸(에톡시)메틸)-N'-히드록시-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드로 출발하여, 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((R 또는 S)-시클로펜틸(에톡시)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (거울상이성질체 1)을 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00332
3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((S 또는 R)-시클로펜틸(에톡시)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (거울상이성질체 2, 실시예 6.2)을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 6.3 5-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((R 또는 S)-시클로펜틸(에톡시)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
Figure 112015068559395-pct00333
실시예 2.2 (단계 1 내지 단계 3)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((R 또는 S)-시클로펜틸(에톡시)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴로 출발하여, 5-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((R 또는 S)시클로펜틸(에톡시)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (거울상이성질체 1)을 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00334
5-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((S 또는 R)시클로펜틸(에톡시)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (거울상이성질체 2, 실시예 6.4)을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 6.13 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-에톡시-2-히드록시에틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00335
단계 1: 실시예 6.1 (단계 1)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 실시예 3.1, 단계 2) 및 {[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}아세트알데히드로 출발하여, 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-히드록시에틸)-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 제조하였다.
단계 2: 실시예 6.1 (단계 2)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-히드록시에틸)-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴로 출발하여, 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-에톡시에틸)-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 제조하였다.
단계 3: 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-에톡시에틸)-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 THF (3.9 mL) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후 TBAF (THF 중 1M, 1.5 mL)를 첨가하였다. 0℃에서 25분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/0-10% MeOH)에 의해 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-에톡시-2-히드록시에틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00336
단계 4: 실시예 2.1 (단계 5)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-에톡시-2-히드록시에틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴로 출발하여, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-에톡시-2-히드록시에틸)-N'-히드록시-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드를 제조하였다.
단계 5: 실시예 2.1 (단계 6)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-에톡시-2-히드록시에틸)-N'-히드록시-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드로 출발하여, 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-에톡시-2-히드록시에틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00337
실시예 6.14 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-에톡시-2-메톡시에틸)-3-(((1r,4r)-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00338
단계 1: 실시예 6.1 (단계 2)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-에톡시-2-히드록시에틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (실시예 6.13, 단계 3) 및 아이오도메탄으로 출발하여, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-에톡시-2-메톡시에틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00339
단계 2: 실시예 2.1 (단계 5)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-에톡시-2-메톡시에틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴로 출발하여, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-에톡시-2-메톡시에틸)-N'-히드록시-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드를 제조하였다.
단계 3: 실시예 2.1 (단계 6)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-에톡시-2-메톡시에틸)-N'-히드록시-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드로 출발하여, 3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-에톡시-2-메톡시에틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00340
표 6의 하기 화합물 (실시예 6.1-6.4, 6.13, 및 6.14 이외의 것)을 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
<표 6>
Figure 112015068559395-pct00341
Figure 112015068559395-pct00342
Figure 112015068559395-pct00343
Figure 112015068559395-pct00344
Figure 112015068559395-pct00345
<반응식 10>
Figure 112015068559395-pct00346
실시예 7.1 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(R 또는 S)-에톡시(페닐)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00347
단계 1: 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(히드록시(페닐)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 실시예 3.1, 단계 2의 생성물) 및 벤즈알데히드를 사용하여 실시예 6.1, 단계 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00348
단계 2: NMP (3 mL) 중 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(히드록시(페닐)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (276 mg, 0.585 mmol)의 용액에 수산화리튬 (28.0 mg, 1.170 mmol) 및 아이오도에탄 (142 μL, 1.754 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 라세미 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(에톡시(페닐)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다. 이어서, 라세미 물질을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄팩 OJ-H, 21 x 250 mm, CO2 중 MeOH)에 의해 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((R)-에톡시(페닐)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 및 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((S)-에톡시(페닐)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00349
단계 3: 실시예 2.1 (단계 5 및 단계 6)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((R 또는 S)-에톡시(페닐)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴로 출발하여, 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(R 또는 S)-에톡시(페닐)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (거울상이성질체 1)을 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00350
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(S 또는 R)-에톡시(페닐)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (실시예 7.2, 거울상이성질체 2)을 유사한 방식으로 제조하였다.
표 7의 하기 화합물 (실시예 7.1 및 7.2 이외의 것)을 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
<표 7>
Figure 112015068559395-pct00351
Figure 112015068559395-pct00352
Figure 112015068559395-pct00353
<반응식 11>
Figure 112015068559395-pct00354
<반응식 12>
Figure 112015068559395-pct00355
실시예 8.1 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2-플루오로페닐)카르보닐]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00356
디클로로메탄 (4 mL) 중 3-{4-5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (표 7의 실시예 7.4, 150 mg, 0.273 mmol)의 실온 슬러리에 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온 (127 mg, 0.301 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이는 그 동안 균질 용액이 되었다. 포화 수성 티오황산나트륨을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 질량 유도 역상 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1% TFA 개질제)를 통해 정제하여 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2-플루오로페닐)카르보닐]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00357
실시예 8.2 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00358
단계 1: -78℃에서 테트라히드로푸란 (0.8 mL) 중 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2-플루오로페닐)카르보닐]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (실시예 8.1, 44 mg, 0.08 mmol)의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3.0 M 0.054 mL, 0.161 mmol)를 적가하였다. 반응물을 교반하고, -20℃로 3시간에 걸쳐 천천히 가온하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 염화암모늄을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% 메탄올/DCM)를 통해 정제하여 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-(2-플루오로페닐)-1-히드록시에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00359
단계 2: 디클로로메탄 (1.35 mL) 중 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-(2-플루오로페닐)-1-히드록시에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (38 mg, 0.067 mmol)의 실온 슬러리에 N,N-디에틸아미노황 트리플루오라이드 (0.045 mL, 0.337 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1x)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00360
실시예 8.3 및 8.4: 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1R 또는 S)-1-플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 및 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1S 또는 R)-1-플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00361
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2-플루오로페닐)카르보닐]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (실시예 8.2)의 거울상이성질체를 키랄 SFC 크로마토그래피 (키랄팩 AS-H, 21 x 250 mm, CO2 중 25% 메탄올 + 0.25% 디메틸에틸아민 개질제, 유량 = 70 mL/분)에 의해 분리하여 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1R 또는 S)-1-플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 및 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1S 또는 R)-1-플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 둘 다를 백색 고체로서 수득하였다.
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1R 또는 S)-1-플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (거울상이성질체 1, 실시예 8.3): TR = 2.58분.
Figure 112015068559395-pct00362
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1S 또는 R)-1-플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (거울상이성질체 2, 실시예 8.4): TR = 5.48분.
Figure 112015068559395-pct00363
실시예 8.6 및 8.7: 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1R 또는 S)-1-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 및 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1S 또는 R)-1-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00364
단계 1: THF (20 mL) 중 6-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (제조 실시예 3.1, 단계 1) (1.2 g, 3.19 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물 (알드리치(Aldrich), THF/톨루엔 중 1M) (5.11 mL, 5.11 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF (4.0 mL) 중에 용해시킨 3-플루오로피콜린알데히드 (1.1 g, 9.59 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 반응물을 -78℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NH4Cl 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 {6-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}(3-플루오로피리딘-2-일)메탄올을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00365
단계 2: 디클로로메탄 (15 mL) 중 {6-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}(3-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (807 mg, 1.61 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (2.7 g, 6.45 mmoL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 서서히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 용액 (40 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 {6-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}(3-플루오로피리딘-2-일)메타논을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00366
단계 3: THF (10 mL) 중 {6-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}(3-플루오로피리딘-2-일)메타논 (618 mg, 1.24 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 메틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M, 0.82 mL, 2.46 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NH4Cl 용액 (40 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 35 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 (1RS)-1-{6-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에탄올을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00367
단계 4: 오븐-건조된 반응 바이알에 (1RS)-1-{6-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에탄올 (440 mg, 0.85 mmol, 1.0 당량), Zn(CN)2 (45 mg, 0.38 mmol, 0.45 당량), Pd(PPh3)4 (246 mg, 0.21 mmol, 0.25 당량) 및 탈기된 DMA (3.5 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 다시 탈기하고, 밀봉하였다. 반응물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (15 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (2 x 10 m L)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C-18 칼럼 상에 로딩하고, 0-100% 아세토니트릴/물을 사용하여 정제함으로써 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1RS)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-1-히드록시에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00368
단계 5: CH2Cl2 (10.0 mL) 중 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1RS)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-1-히드록시에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (156 mg, 0.31 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 -40℃에서 DAST (0.08 mL, 0.22 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액 (5 mL)으로 켄칭하고, CH2Cl2 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 100% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1RS)-1-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00369
2종의 거울상이성질체를 키랄팩-AD 칼럼 (15% IPA/헵탄) 상에서 분리하여 보다 빠르게 용리되는 거울상이성질체 A 및 보다 느리게 용리되는 거울상이성질체 B를 수득하였다.
단계 6 및 7: 실시예 2.1 (단계 5 및 6)에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1R 또는 S)-1-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (거울상이성질체 A) 및 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1S 또는 R)-1-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (거울상이성질체 B)을 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1R 또는 S)-1-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 및 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1S 또는 R)-1-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온으로 전환시켰다.
Figure 112015068559395-pct00370
실시예 8.14 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-플루오로-2-메톡시-1-메틸에틸)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (라세미체)
Figure 112015068559395-pct00371
단계 1: 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 실시예 3.1, 단계 2) (350 mg, 0.95 mmol)을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물 (알드리치, THF/톨루엔 중 1M) (2.0 mL, 2.0 mmol)을 -78℃에서 용액에 천천히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 메톡시아세톤 (168 mg, 2.0 mmol)을 -78℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 질소 분위기 하에 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃에서 포화 NH4Cl 용액 (5 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-히드록시-1-메톡시프로판-2-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00372
단계 2, 3 및 4: 실시예 8.6/8.7 (단계 5) 및 실시예 2.1 (단계 5 및 6)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-히드록시-1-메톡시프로판-2-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-플루오로-2-메톡시-1-메틸에틸)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (라세미체)으로 전환시켰다.
Figure 112015068559395-pct00373
실시예 8.15 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (라세미체)
Figure 112015068559395-pct00374
단계 1: 디클로로메탄 (20 mL) 중 (1RS)-1-{6-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에탄올 (실시예 8.6/8.7, 단계 3; 1.2 g, 2.33mmol) 및 피리딘 (1.88 mL, 23.3 mmol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드 (0.85 mL, 11.67 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (1 x 25 mL) 및 염수 (1 x 25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (40-60% EtOAc/석유 에테르로 용리) 상에서 정제하여 6-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-(3-플루오로피리딘-2-일)에테닐]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00375
단계 2: EtOAc (12 mL) 중 6-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-(3-플루오로피리딘-2-일)에테닐]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (530 mg, 1.07 mmol)의 교반 용액에 산화백금 (IV) (53 mg)을 첨가하였다. 반응물을 H2 분위기 하에 두고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (38-50% EtOAc/석유 에테르로 용리)에 의해 정제하여 6-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00376
단계 3: DMF (16 mL) 중 6-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (400 mg, 0.80 mmol)의 교반 용액에 시안화아연 (37.7 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 반응물을 10분 동안 질소로 퍼징하여 산소제거하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (65.5 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 다시 산소제거하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 140℃로 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (1 x 25 mL) 및 염수 (1 x 25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (35% EtOAc/석유 에테르로 용리)에 의해 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00377
단계 4 및 5: 실시예 2.1 (단계 5 및 6)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (라세미체)으로 전환시켰다.
Figure 112015068559395-pct00378
표 8의 실시예 (실시예 8.1-8.4, 8.6-8.7 및 8.14-8.15 이외의 것)를 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
<표 8>
Figure 112015068559395-pct00379
Figure 112015068559395-pct00380
Figure 112015068559395-pct00381
Figure 112015068559395-pct00382
<반응식 13>
Figure 112015068559395-pct00383
제조 실시예 9.1 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-메틸부트-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112015068559395-pct00384
단계 1: 무수 n-펜탄 (5.0 mL) 중 3-메틸부트-1-인 (2 g, 29.3 mmol)의 용액을 -30℃ (드라이 아이스/아세토니트릴)로 냉각시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 (2.2 g, 14.6 mmol)을 천천히 적가하고, 반응물을 -30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (5 mL)으로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (2 X 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 중탄산나트륨 용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 3-메틸부트-1-엔-2-일 트리플루오로메탄술포네이트를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 톨루엔 (40 mL) 중 3-메틸부트-1-엔-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (2.0 g, 29.3 mmol)의 교반 용액에 소듐 페녹시드 (3.74 g, 32.23 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (8.18 g, 32.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 트리페닐포스핀 (0.46 g, 1.758 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (1.02 g, 1.45 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 중탄산나트륨 용액 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 15% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 정제함으로써 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-메틸부트-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00385
실시예 9.1 3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(1-페닐에테닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00386
단계 1: 밀봉된 튜브에 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 실시예 3.1, 150 mg, 0.337 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-페닐에테닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (93 mg, 0.405 mmol), PdCl2(dppf)-디클로로메탄 부가물 (27.5 mg, 0.034 mmol), 및 인산칼륨 (215 mg, 1.012 mmol)을 채웠다. 튜브를 배기시키고 아르곤 (3x)으로 재충전하였다. 완전히 탈기된 디옥산 (1.53 mL) 및 물 (0.153 mL)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 50℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 직접 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(1-페닐에테닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00387
단계 2: 4-(5-클로로피리딘-3-일)-N'-히드록시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(1-페닐에테닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드를 실시예 2.1, 단계 5와 유사하게 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(1-페닐에테닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴로부터 출발하여 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00388
단계 3: 3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(1-페닐에테닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (TFA 염)을 실시예 2.1, 단계 6과 유사하게 4-(5-클로로피리딘-3-일)-N'-히드록시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(1-페닐에테닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드로부터 출발하여 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00389
실시예 9.2 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시-1-페닐에틸)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00390
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(1-페닐에테닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (실시예 9.1, 130 mg, 0.247 mmol)을 실온에서 메탄올 (1.644 mL)에 녹이고, 소듐 메톡시드 (메탄올 중 25 wt% 1.2 mL, 5.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마개를 막고, 75℃로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 자동화 역상 HPLC (메탄올/물 + 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시-1-페닐에틸)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00391
실시예 9.15 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00392
단계 1: 아세토니트릴 (100 mL) 중 아이오딘화나트륨 (20.07 g, 133.9 mmol)의 슬러리를 0℃로 냉각시켰다. 트리메틸실릴 클로라이드 (17 mL, 133.9 mmol)를 5분의 기간에 걸쳐 적가하고, 이어서 물 (1.0 mL, 53.56 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 프로프-2-인-1-올 (5.0 g, 89.3 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 티오황산나트륨 용액 (10 mL)에 이어서 염수 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 (수조 온도 < 25℃) 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 10% 디에틸 에테르/석유 에테르를 사용하여 정제함으로써 2-아이오도프로프-2-엔-1-올을 수득하였다.
단계 2: 건조 디클로로메탄 (500 mL) 중 2-아이오도프로프-2-엔-1-올 (24 g, 130.4 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이미다졸 (17.75 g, 260.9 mmol)을 나누어 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. Tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (29.49 g, 195.9 mmol)를 0℃에서 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 유기 상을 분리하였다. 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 (수조 온도 < 25℃) 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 100% 석유 에테르를 사용하여 정제함으로써 tert-부틸((2-아이오도알릴)옥시)디메틸실란을 수득하였다.
단계 3: 건조 톨루엔 (1000 mL) 중 tert-부틸((2-아이오도알릴)옥시)디메틸실란 (35.0 g, 117.4 mmol)의 교반 용액에 칼륨 페녹시드 (31.27 g, 234.8 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (44.7 g, 176.2 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.07 g, 11.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기하였다. PdCl2(Ph3P) (4.94 g, 7.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 다시 탈기한 한 다음, 50℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액 (250 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 4% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 정제함으로써 tert-부틸디메틸((2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)알릴)옥시)실란을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00393
단계 4: 1,4-디옥산 (60 mL) 중 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 실시예 3.1; 3.0 g, 6.93 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸디메틸((2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)알릴)옥시)실란 (3.09 g 10.39 mmol), 인산칼륨 (2.94 g, 13.86 mmol) 및 물 (6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기하였다. PdCl2(dppf) (0.85 g, 1.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 다시 탈기하였다. 이어서, 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 15% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 정제함으로써 2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로프-1-엔-2-일)-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00394
단계 5 및 6: THF (20 mL) 중 2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로프-1-엔-2-일)-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (1.2 g, 2.24 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (3.36 mL, 3.36 mmol, THF 중 1M 용액)를 5분의 기간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(3-히드록시프로프-1-엔-2-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (0.9 g, 2.14 mmol)을 건조 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaH (0.123 g, 3.12 mmol, 광유 중 60%)를 나누어 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (0.16 mL, 2.57 mmol)를 5분의 기간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 15% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 정제함으로써 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(3-메톡시프로프-1-엔-2-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00395
단계 7-9: 실시예 2.1 (단계 5 및 단계 6) 및 실시예 9.2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(3-메톡시프로프-1-엔-2-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (TFA 염)으로 전환시켰다.
Figure 112015068559395-pct00396
표 9의 실시예 (실시예 9.1, 9.2, 및 9.15 이외의 것)를 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
<표 9>
Figure 112015068559395-pct00397
Figure 112015068559395-pct00398
Figure 112015068559395-pct00399
<반응식 14>
Figure 112015068559395-pct00400
실시예 10.1 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[4-(프로판-2-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00401
단계 1: 교반용 막대가 구비된 바이알에 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 (카탁시움(cataCXium) A, 스트렘(Strem)) (143.2 mg, 0.40 mmol) 및 아세트산팔라듐 (45 mg, 0.20 mmol)을 채웠다. 디옥산 (2.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 N2로 탈기하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 촉매 슬러리를 실온으로 다시 냉각시키고, 이 촉매 슬러리 1.5 mL를 시린지를 통해 교반용 막대가 구비되고 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 실시예 3.1, 단계 2; 100 mg, 0.273 mmol), 2-브로모-4-이소프로필피리딘 (109 mg, 0.547 mmol; 콤비포스로부터 구입함), 플루오린화세슘 (125 mg, 0.82 mmol), 및 피발산 (36.3 mg, 0.355 mmol)을 함유하는 제2 바이알에 첨가하였다. 반응물을 N2로 2분 동안 탈기한 다음, 바이알을 밀봉하고, 110℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 헥산 (2 mL) 및 CH2Cl2 (2 mL)로 희석하고, 실리카 겔 칼럼 상에 직접 로딩하였다. 0에서 75% EtOAc/헥산으로 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[4-(프로판-2-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00402
단계 2 및 3: 실시예 2.1 (단계 5 및 6)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[4-(프로판-2-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴로 출발하여, 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[4-(프로판-2-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (TFA 염)을 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00403
실시예 10.1 (표 10)을 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
<표 10>
Figure 112015068559395-pct00404
<반응식 15>
Figure 112015068559395-pct00405
실시예 11.1: 3-{7-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00406
단계 1: 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (실시예 2.1, 단계 4; 180 mg, 0.342 mmol)을 THF (3415 μl)에 녹이고, -78℃로 냉각시켰다. 리튬 마그네슘 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-아이드 디클로라이드 (THF/톨루엔 중 1M 용액, 683 μl, 0.683 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (244 mg, 0.854 mmol)을 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 용액을 실온으로 가온하고, 60분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 티오황산나트륨 (2x) 및 염수 (1x)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 미반응 출발 물질로 오염된 7-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00407
단계 2: 7-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-N'-히드록시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드를 7-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (140 mg, 0.231 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 2.1, 단계 5와 유사하게 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00408
단계 3: 3-{7-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 7-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-N'-히드록시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드 (148 mg, 0.231 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 2.1, 단계 6과 유사하게 제조하고, 정제를 위해 질량 유도 역상 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1% TFA 개질제)를 행하였다. 이어서, 목적 분획을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.
Figure 112015068559395-pct00409
실시예 11.2: 3-{7-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00410
단계 1: THF (7 mL) 중 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (실시예 3.2, 단계 3; 250 mg, 0.509 mmol)의 -78℃ 용액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물 (알드리치, THF/톨루엔 중 1M) (1.02 mL, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음, 헥사클로로에탄 (301 mg, 1.273 mmol)을 고체로서 한번에 첨가하였다. 반응물을 10℃로 2시간에 걸쳐 천천히 가온되도록 한 다음, 포화 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하였다. EtOAc (75 ml)를 첨가하고, 유기 층을 물 및 염수 (각각 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 0에서 50% EtOAc/DCM으로 용리하여 정제함으로써 7-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00411
단계 2: 히드록실아민 히드로클로라이드 (8.2 mg, 0.118 mmol)를 물 (600 μL) 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 (14.9 mg, 0.177 mmol)을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 기체가 발생하였다. 이어서, 용액을 EtOH (1.2 mL) 중에 현탁시킨 7-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (31 mg, 0.059 mmol)에 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 90℃로 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (40 mL)로 희석하고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물인 7-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-N'-히드록시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드를 단계 3에 사용하였다.
Figure 112015068559395-pct00412
단계 3: 아세토니트릴 (2 mL) 중 7-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-N'-히드록시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드 (33.3 mg, 0.06 mmol)에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (19.3 mg, 0.119 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.036 mL, 0.238 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 질량 촉발 역상 HPLC (C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리하여 정제함으로써 3-{7-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (TFA 염)을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00413
실시예 11.3: 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-7-플루오로-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00414
단계 1: 질소의 분위기 하에 건조 바이알에 7-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (실시예 11.2, 단계 125 mg, 0.048 mmol), CsF (50.6 mg, 0.333 mmol), 및 DMSO (300 μL)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (25 mL)로 희석하고, 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 0에서 100% EtOAc/헥산으로 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-7-플루오로-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 및 7-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴의 3:1 혼합물을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00415
단계 2: 히드록실아민 히드로클로라이드 (7.5 mg, 0.11 mmol)를 물 (500 μL) 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 (13.5 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 기체가 발생하였다. 이어서, 용액을 EtOH (1 mL) 중에 현탁시킨 4-(5-클로로피리딘-3-일)-7-플루오로-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 및 7-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴의 3:1 혼합물 (27.5 mg, 0.05 mmol)에 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 55℃로 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (40 mL)로 희석하고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물인 4-(5-클로로피리딘-3-일)-7-플루오로-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-N'-히드록시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드 및 7-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-N'-히드록시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드의 조 3:1 혼합물을 단계 3에 사용하였다.
Figure 112015068559395-pct00416
단계 3: 아세토니트릴 (2 mL) 중 4-(5-클로로피리딘-3-일)-7-플루오로-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-N'-히드록시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드 및 7-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-N'-히드록시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드의 3:1 혼합물 (33 mg, 0.06 mmol)에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (19.7 mg, 0.122 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.037 mL, 0.244 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 질량 촉발 역상 HPLC (C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리하여 정제함으로써 순수한 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-7-플루오로-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (TFA 염)을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00417
실시예 11.4: 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-7-메톡시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00418
단계 1: 바이알에 7-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (실시예 11.2, 단계 1; 25 mg, 0.048 mmol), CsF (50.6 mg, 0.333 mmol), 및 DMSO (500 μL)를 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 100℃로 6시간 동안 가열한 다음, 물 (20 μL)을 첨가하고, 가열을 100℃에서 추가로 20시간 동안 계속하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (40 mL)로 희석하고, 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물인 조 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-7-히드록시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 단계 2에 직접 사용하였다.
Figure 112015068559395-pct00419
단계 2: DMF (2 mL) 중 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-7-히드록시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (24.5 mg, 0.048 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (31.5 mg, 0.097 mmol) 및 MeI (6 μL, 0.097 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, EtOAc (40 mL)로 희석하고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 0에서 100% EtOAc/헥산으로 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-7-메톡시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00420
단계 3 및 4: 실시예 11.2 (단계 2 및 3)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-7-메톡시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴로 출발하여, 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-7-메톡시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (TFA 염)을 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00421
실시예 11.5: 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-7-메틸-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00422
단계 1: THF (8 mL) 중 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (실시예 3.2, 단계 3; 300 mg, 0.611 mmol)의 -78℃ 용액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물 (알드리치, THF/톨루엔 중 1M) (1.22 mL, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (437 mg, 1.527 mmol)을 고체로서 한번에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 90분에 걸쳐 천천히 가온되도록 한 다음, 포화 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하였다. EtOAc (75 ml)를 첨가하고, 유기 층을 물 및 염수 (각각 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 0에서 50% EtOAc/DCM으로 용리하여 정제함으로써 7-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00423
단계 2: 바이알에 7-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (40 mg, 0.07 mmol), 트리메틸보록신 (10 μL, 0.07 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (5 mg, 0.007 mmol), K3PO4 (37.2 mg, 0.175 mmol), 디옥산 (0.8 mL), 및 물 (0.2 mL)을 채웠다. 혼합물을 N2로 스파징하고, 바이알을 밀봉하고, 반응물을 100℃에서 90분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (40 mL)로 희석하고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 0에서 100% EtOAc/헥산으로 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-7-메틸-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00424
단계 3 및 4: 실시예 11.2 (단계 2 및 3)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-7-메틸-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴로 출발하여, 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-7-메틸-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (TFA 염)을 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00425
실시예 11.6 4-(5-클로로피리딘-3-일)-7-(디메틸아미노)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산
Figure 112015068559395-pct00426
단계 1: 질소의 분위기 하에 건조 바이알에 7-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (실시예 11.2, 단계 1; 50 mg, 0.095 mmol), CsF (101 mg, 0.666 mmol), 디메틸아민 (THF 중 2M 용액 0.476 mL, 0.952 mmol) 및 DMSO (1 mL)를 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 100℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (25 mL)로 희석하고, 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 0에서 100% EtOAc/헥산으로 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-7-(디메틸아미노)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00427
단계 2: EtOH (1 mL) 중 4-(5-클로로피리딘-3-일)-7-(디메틸아미노)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (31.8 mg, 0.06 mmol)의 현탁액에 NaOH (5M 수용액 0.2 mL, 1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 60시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. HOAc (60 μL, 1 mmol)를 첨가하고, 이어서 DMSO (1.5 mL)을 첨가하였다. 초음파처리 및 고체를 제거하기 위한 여과 후, 여과물을 질량 촉발 역상 HPLC (C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리하여 정제함으로써 4-(5-클로로피리딘-3-일)-7-(디메틸아미노)-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 (TFA 염)을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00428
표 11의 실시예를 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
<표 11>
Figure 112015068559395-pct00429
Figure 112015068559395-pct00430
<반응식 16>
Figure 112015068559395-pct00431
실시예 12.1 및 12.2 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R 또는 S)-1-메톡시프로판-2-일]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 및 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S 또는 R)-1-메톡시프로판-2-일]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00432
단계 1: 바이알에 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴의 보다 빠르게 용리되는 거울상이성질체 (거울상이성질체 1) (실시예 4.1, 단계 3; 150 mg, 0.33 mmol), 인산칼륨 (208 mg, 0.98 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (23.9 mg, 0.033 mmol)을 채웠다. 튜브를 배기시키고 아르곤 (3x)으로 재충전하였다. 완전히 탈기된 디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.15 mL)을 첨가하고, 이어서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (0.078 mL, 0.392 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-2-(프로프-1-엔-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00433
단계 2: 히드록실아민 히드로클로라이드 (37.7 mg, 0.54 mmol), 중탄산나트륨 (68.4 mg, 0.81 mmol), 및 물 (0.54 mL)을 바이알 중에서 합하고, 15분 동안 교반하였다. 이 용액을 에탄올 (1.3 mL) 중에 용해시킨 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-2-(프로프-1-엔-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (114 mg, 0.27 mmol)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(5-클로로피리딘-3-일)-N-히드록시-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-2-(프로프-1-엔-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00434
단계 3: 아세토니트릴 (1.6 mL) 중에 용해시킨 4-(5-클로로피리딘-3-일)-N-히드록시-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-2-(프로프-1-엔-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드 (109 mg, 0.24 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (42.9 mg, 0.26 mmol)의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.144 mL, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-15% 메탄올/디클로로메탄, 선형 구배)에 의해 정제하여 3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-2-(프로프-1-엔-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00435
단계 4: 3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-2-(프로프-1-엔-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (107 mg, 0.22 mmol)을 실온에서 메탄올 (1.1 mL)에 녹이고, 소듐 메톡시드 (메탄올 중 25 wt%, 1.3 mL, 5.58 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마개를 막고, 75℃로 3일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 질량 촉발 역상 (C-18) 정제용 HPLC (아세토니트릴:물: 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2RS)-1-메톡시프로판-2-일]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 TFA 염으로 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00436
3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2RS)-1-메톡시프로판-2-일]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온의 부분입체이성질체를 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H, 21 x 250 mm, CO2 중 20% 에탄올)에 의해 분리하여 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R 또는 S)-1-메톡시프로판-2-일]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 및 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S 또는 R)-1-메톡시프로판-2-일]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00437
실시예 12.3 및 12.4를 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(1S 또는 R)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (실시예 4.1, 단계 3)의 보다 느리게 용리되는 거울상이성질체 (거울상이성질체 2)로부터 출발하여, 실시예 12.1 및 12.2와 동일한 방식으로 제조하였다.
<표 12>
Figure 112015068559395-pct00438
<반응식 17>
Figure 112015068559395-pct00439
실시예 13.1 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-N-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미드
Figure 112015068559395-pct00440
DCM (2 ml) 중 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 (실시예 3.55, 실시예 1.1, 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 실시예 3.2, 단계 3으로부터 제조함; 93 mg, 0.183 mmol) 및 메탄술폰아미드 (34.8 mg, 0.366 mmol)의 교반 혼합물에 DMAP (44.7 mg, 0.366 mmol) 및 EDC (70.2 mg, 0.366 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 수성 2N HCl로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 질량 촉발 역상 (C-18) 정제용 HPLC (아세토니트릴:물: 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-N-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미드를 TFA 염으로 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00441
실시예 13.3 4-(5-클로로피리딘-3-일)-N-메틸-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미드
Figure 112015068559395-pct00442
DMF (2.0 mL) 중 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 (실시예 3.22, 실시예 1.1, 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 실시예 2.1, 단계 4로부터 제조함; 50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 실온에서 HATU (15 mg, 0.11 mmol), DIPEA (0.03 mL, 0.18 mmol), 및 MeOH 중 2.0 M 메틸아민 (0.09 mL, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 추출한 다음, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 10% MeOH/CH2Cl2) 상에서 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-N-메틸-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00443
실시예 13.5 N-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}메탄술폰아미드
Figure 112015068559395-pct00444
단계 1: DMF (6 mL) 중 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 (실시예 3.22, 실시예 1.1, 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 실시예 2.1, 단계 4로부터 제조함; 500 mg, 0.91 mmol)의 용액에 TEA (0.2 mL, 1.83 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소로 5분 동안 퍼징하여 산소제거하였다. 이 반응 혼합물에 디페닐 포스포릴 아지드 (0.4 mL, 1.83 mmol)를 첨가하고, 반응 플라스크를 밀봉하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, H2O (2 mL)를 첨가하였다. 다시, 반응 플라스크를 밀봉하고, 반응물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00445
단계 2: 디클로로메탄 (2.0 mL) 중 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민 (70 mg, 0.13 mmol)의 용액에 TEA (27 mg, 0.27 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 메탄 술포닐 클로라이드 (15 mg, 0.13 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 CH2Cl2 (70 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수 용액 (2 x 20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 THF (1 mL), MeOH (1 mL), 및 H2O (0.5 mL) 중에 용해시킨 다음, LiOH (20 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (90% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 정제용 HPLC (아세토니트릴:물: 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 추가로 정제하여 N-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}메탄술폰아미드 (TFA 염)를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00446
표 13의 실시예 (실시예 13.1, 13.3, 및 13.5 이외의 것)을 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
<표 13>
Figure 112015068559395-pct00447
<반응식 18>
Figure 112015068559395-pct00448
실시예 14.1 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(1H-테트라졸-5-일)-2-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112015068559395-pct00449
교반용 막대가 구비된 바이알에 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (실시예 3.3, 단계 1) (67 mg, 0.133 mmol), 아지드화나트륨 (87 mg, 1.332 mmol), 및 염화암모늄 (72.0 mg, 1.345 mmol)을 채웠다. DMF (1.3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 탈기하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 질량 촉발 역상 HPLC (C-18)에 의해 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물로 용리하여 정제함으로써 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(1H-테트라졸-5-일)-2-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (TFA 염)을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00450
실시예 14.2 5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-2-메틸-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure 112015068559395-pct00451
단계 1: 소듐 메톡시드 (5.20 mg, 0.096 mmol)를 메탄올 (321 μL) 중 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (실시예 3.1, 단계 1; 150 mg, 0.321 mmol)의 용액에 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 주위 온도에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시켜 조 메틸-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르브이미데이트를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00452
이 물질을 단계 2에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 메틸히드라진 (79.2 μL, 1.502 mmol)을 바이알 중의 메탄올 (1503 μL) 중 조 메틸-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르브이미데이트 (75 mg, 0.150 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-N'-메틸-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미도히드라지드를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00453
이 물질을 단계 3에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: CDI (26.5 mg, 0.164 mmol) 및 DBU (99 μL, 0.655 mmol)를 아세토니트릴 (1213 μL) 중 조 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-N'-메틸-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미도히드라지드 (56.0 mg, 0.109 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 질량 촉발 역상 HPLC (C-18)에 의해 0.1% TFA을 함유하는 아세토니트릴/물로 용리하여 정제함으로써 불순한 5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-2-메틸-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (TFA 염)을 수득하였다. PTLC에 의해 5% MeOH/DCM으로 추가 정제하여 순수한 5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-2-메틸-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00454
실시예 14.3 5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure 112015068559395-pct00455
단계 1: Tert-부틸 카르바제이트 (106 mg, 0.802 mmol) 및 트리에틸아민 (418 μL, 3.006 mmol)을 바이알 중의 에탄올 (100 μL) 중 조 메틸-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르브이미데이트 (실시예 14.2, 단계 1; 50 mg, 0.100 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 마개를 막고, 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 tert-부틸 2-((4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)(이미노)메틸)히드라진카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00456
이 물질을 단계 2에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 아세토니트릴 (793 μL) 중 조 tert-부틸 2-((4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)(이미노)메틸)히드라진카르복실레이트 (19.0 mg, 0.032 mmol)의 용액을 80℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 질량 촉발 적색 역상 HPLC (C-18)에 의해 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물로 용리하여 정제함으로써 5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (TFA 염)을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00457
실시예 14.5 메틸 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실레이트
Figure 112015068559395-pct00458
4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (실시예 2.1, 단계 4; 50 mg, 0.14 mmol)을 HCl (MeOH 중 3 M; 10 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 메틸 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00459
표 14의 실시예 (실시예 14.1-14.3 및 14.5 이외의 것)를 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
<표 14>
Figure 112015068559395-pct00460
Figure 112015068559395-pct00461
<반응식 19>
Figure 112015068559395-pct00462
제조 실시예 15.1 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(1S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 및 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(1R)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴
Figure 112015068559395-pct00463
라세미 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(1RS)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (실시예 4.1/4.2, 단계 2)을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (페노메넥스(Phenomenex), 21 x 250 mm, CO2 중 25% 메탄올)를 사용하여 그의 거울상이성질체로 분리하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(1S)-1-(트랜스-4-메틸클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 및 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(1R)-1-(트랜스-4-메틸클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00464
제조 실시예 15.2 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1R 또는 S)-1-히드록시에틸]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 및 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1S 또는 R)-1-히드록시에틸]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴
Figure 112015068559395-pct00465
4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 실시예 15.1, 보다 느리게 용리되는 거울상이성질체; 400 mg, 1.053 mmol)을 THF (10.4 mL) 중에 용해시키고, 질소 하에 -78℃로 냉각시킨 후, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물 (알드리치, THF/톨루엔 중 1M, 2.32 mL, 2.32 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 아세트알데히드 (190 μL, 3.37 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-75% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1R 또는 S)-1-히드록시에틸]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 및 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1S 또는 R)-1-히드록시에틸]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00466
실시예 15.1 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(S 또는 R)-시클로프로필(에톡시)메틸]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (입체이성질체 1)
Figure 112015068559395-pct00467
단계 1: 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 실시예 15.1, 보다 느리게 용리되는 거울상이성질체; 580 mg, 1.53 mmol)을 THF (15 mL) 중에 용해시키고, 질소 하에 -78℃로 냉각시켰다. 시클로프로판카르복스알데히드 (0.396 mL, 5.34 mmol)를 첨가하고, 이어서 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물 (알드리치, THF/톨루엔 중 1M, 3.05 mL, 3.05 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 교반하였다. 30분 후, 추가의 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물 (알드리치, THF/톨루엔 중 1M, 1.5 mL, 1.5 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 -78℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 30 mL에 부어 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 0에서 100% EtOAc/DCM으로 정제하여 제1 및 제2 용리 부분입체이성질체를 수득하였다. 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(S 또는 R)-시클로프로필(히드록시)메틸]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴; 부분입체이성질체 1 (보다 빠르게 용리됨):
Figure 112015068559395-pct00468
4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(R 또는 S)-시클로프로필(히드록시)메틸]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴; 부분입체이성질체 2 (보다 느리게 용리됨):
Figure 112015068559395-pct00469
단계 2: 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(S 또는 R)-시클로프로필(히드록시)메틸]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (부분입체이성질체 2 (보다 느리게 용리됨); 165 mg, 0.367 mmol)을 THF (4 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaH (60%, 29.3 mg, 0.733 mmol)를 첨가하고, 이어서 5분 후 아이오도에탄을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수 (각각 15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 0에서 60% EtOAc/헥산으로 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(S 또는 R)-시클로프로필(에톡시)메틸]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00470
단계 3: 히드록실아민 히드로클로라이드 (38.7 mg, 0.556 mmol)를 물 (1.5 mL) 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 (70.1 mg, 0.835 mmol)을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 기체가 발생하였다. 이어서, 용액을 EtOH (3 mL) 중에 현탁시킨 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(S 또는 R)-시클로프로필(에톡시)메틸]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (133 mg, 0.278 mmol)에 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (2x10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물인 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(S 또는 R)-시클로프로필(에톡시)메틸]-N-히드록시-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드를 단계 4에 사용하였다.
Figure 112015068559395-pct00471
단계 4: 아세토니트릴 (10 mL) 중 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(S 또는 R)-시클로프로필(에톡시)메틸]-N-히드록시-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드 (143.2 mg, 0.28 mmol)에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (91 mg, 0.560 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.169 mL, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 0.25 M HCl (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 2% MeOH를 함유하는 3:1 헥산:DCM으로 정제하고, 이어서 실리카 겔 상에서 50에서 100% EtOAc/헥산으로 추가 정제하여 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(S 또는 R)-시클로프로필(에톡시)메틸]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00472
표 15의 실시예 (실시예 15.1 이외의 것)를 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 실시예 15.2를 실시예 15.1, 단계 1의 보다 빠르게 용리되는 부분입체이성질체 (부분입체이성질체 1)로부터 제조하였다. 실시예 15.3 및 15.4를 제조 실시예 15.1의 보다 빠르게 용리되는 거울상이성질체로부터 출발하여 제조하였다. 실시예 15.5-15.8을 제조 실시예 15.1의 보다 느리게 용리되는 거울상이성질체로부터 출발하여 제조하였다.
<표 15>
Figure 112015068559395-pct00473
Figure 112015068559395-pct00474
<반응식 20>
Figure 112015068559395-pct00475
실시예 16.1 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-{(2R)-4-[(1-플루오로시클로프로필)카르보닐]-2-메틸피페라진-1-일}-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00476
단계 1: 마이크로웨이브 바이알에 (R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (아스타테크로부터 구입함) (155 mg, 0.776 mmol), 2-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (실시예 4.1/4.2, 단계 3으로부터의 보다 빠르게 용리되는 거울상이성질체 1; 178 mg, 0.388 mmol), 플루오린화세슘 (177 mg, 1.164 mmol), DMSO (1 ml) 및 DIEA (0.203 ml, 1.164 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 마개를 막고, 100℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산으로 용리하여 정제함으로써 tert-부틸 (3R)-4-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-6-시아노-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00477
단계 2: 실시예 2.1 (단계 5)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, tert-부틸 (3R)-4-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-6-시아노-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트로 출발하여, tert-부틸 (3R)-4-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(N-히드록시카르밤이미도일)-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00478
단계 3: 실시예 2.1 (단계 6)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, tert-부틸 (3R)-4-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(N-히드록시카르밤이미도일)-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트로 출발하여, tert-부틸 (3R)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00479
단계 4: 1,4-디옥산 중 HCl의 용액 (4.0 M, 0.718 ml, 2.9 mmol)을 1,4-디옥산 (0.736 ml) 중 tert-부틸 (3R)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (61 mg, 0.096 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.75시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-2-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (HCl 염)을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00480
단계 5: 1-플루오로시클로프로판카르복실산 (욱시 앱테크(Wuxi AppTec)로부터 구입함) (25.4 mg, 0.244 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (63.1 mg, 0.488 mmol) 및 HATU (93.0 mg, 0.244 mmol)를 DMF (1 ml) 중 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-2-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (HCl 염) (70.0 mg, 0.122 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (역상, C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리하여 정제함으로써 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-{(2R)-4-[(1-플루오로시클로프로필)카르보닐]-2-메틸피페라진-1-일}-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (TFA 염)을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00481
실시예 16.1을 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
<표 16>
Figure 112015068559395-pct00482
<반응식 21>
Figure 112015068559395-pct00483
제조 실시예 17.1 (트랜스-4-에틸시클로헥실)메탄올
Figure 112015068559395-pct00484
THF 중 보란 (1M, 64.1 mL, 64.1 mmol)을 건조 THF (100 mL) 중 트랜스-4-에틸시클로헥산카르복실산 (10.0 g, 64.1 mmol)에 질소 분위기 하에 -60℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 200 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (트랜스-4-에틸시클로헥실)메탄올을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00485
제조 실시예 17.2 [트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메탄올
Figure 112015068559395-pct00486
BH3 (100 mL, 0.1 mol, THF 중 1.0 M 용액)를 건조 THF (100 mL) 중 트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르복실산 (19.6 g, 0.1 mol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 [트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메탄올을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00487
제조 실시예 17.3 (3-에틸시클로펜틸)메탄올 (시스 및 트랜스 입체이성질체의 혼합물)
Figure 112015068559395-pct00488
단계 1: THF (70 mL) 중 3-에틸시클로펜타논 (4.00 g, 35.7 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 LDA (THF 중 2 M, 22.8 mL, 46.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. THF (70 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-[(트리플루오로메틸)술포닐]메탄술폰아미드 (14.0 g, 39.2 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 질소 분위기 하에 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 염화암모늄으로 천천히 켄칭하고, MTBE (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (10에서 100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 3-에틸시클로펜트-1-엔-1-일 트리플루오로메탄술포네이트를 수득하였다.
단계 2: 메탄올 (15 mL) 및 DMF (10 mL) 중 3-에틸시클로펜트-1-엔-1-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1.0 g, 4.08 mmol)의 교반 용액에 Pd(OAc)2 (45 mg, 0.20 mmol), DPPF (226 mg, 0.40 mmol), 및 Et3N (2.3 mL, 16.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 CO로 15분 동안 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CO 분위기 (풍선) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 MTBE (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 메틸 3-에틸시클로펜트-1-엔카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3: 메탄올 (15 mL) 중 메틸 3-에틸시클로펜트-1-엔카르복실레이트 (1.60 g, 10.3 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (100 mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소 분위기 (풍선) 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 메틸 3-에틸시클로펜탄카르복실레이트를 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 4: THF (10 mL) 중 메틸 3-에틸시클로펜탄카르복실레이트 (1.50 g, 9.61 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 LAH (THF 중 1 M; 9.6 mL, 9.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2SO4로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 (3-에틸시클로펜틸) 메탄올 (시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)을 수득하였다.
실시예 17.1 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (라세미)
Figure 112015068559395-pct00489
단계 1: 4,6-디클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (500 mg, 2.6 mmol), PPh3 (762 mg, 2.91 mmol) 및 THF (20 mL)를 합하고, 질소 분위기 하에서 교반하였다. THF (5 mL) 중 4-트리플루오로메틸 벤질 알콜 (513 mg, 2.91 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (587 mg, 2.91 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, N2 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOAc (20 ml) 중에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 (500 mg, 2.91 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 헹구었다. 수집된 침전물을 EtOAc (50 mL) 중에 슬러리화하고, 수성 포화 NaHCO3 (5 mL)와 함께 30분 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 여러 번 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 20%에서 100% EtOAc/헥산으로 정제하여 목적 이성질체인 4,6-디클로로-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00490
단계 2: N-브로모숙신이미드 (352 mg, 1.98 mmol)를 실온에서 탈기된 클로로포름 (20 mL) 중 4,6-디클로로-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (200 mg, 0.99 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 티오황산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 2-브로모-4,6-디클로로-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00491
단계 3: 바이알에 2-브로모-4,6-디클로로-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (200 mg, 0.47 mmol), 옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진 히드로클로라이드 (에나민으로부터 구입함; 147 mg, 0.9 mmol), 플루오린화칼륨 (81 mg, 1.41 mmol), DIEA (246 μL, 1.41 mmol), 및 DMSO (2 mL)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-60% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 4,6-디클로로-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (라세미체)을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00492
단계 4: 4,6-디클로로-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (라세미체, 180 mg, 0.38 mmol), 5-클로로피리딘-3-보론산 (65.7 mg, 0.42 mmol), 탄산세슘 (617 mg, 1.9 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센-팔라듐(II)디클로라이드 (46.3 mg, 0.076mmol)를 오븐-건조되고 질소로 플러싱된 바이알 중에서 합하였다. 디옥산 (75 mL)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 6-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (라세미)을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00493
단계 5: 아세트산팔라듐 (II) (70 mg, 0.312 mmol) 및 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (195 mg, 0.313 mmol)을 건조 플라스크에 넣었다. N,N-디메틸아세트아미드 (18.7 mL)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 3분 동안 탈기하였다. 황산 (0.015 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 추가 3분 동안 탈기하였다. 플라스크를 밀봉하고, 80℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (라세미; 0.5 g, 0.9 mmol), 시안화아연 (46 mg, 0.45 mmol), 및 아연 (6 mg, 0.09 mmol)을 함유하는 별개의 질소 퍼징된 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 질소로 5분 동안 퍼징하고, 밀봉하고, 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 선형 구배)에 의해 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (라세미)을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00494
단계 6 및 7: 실시예 2.1 (단계 5 및 6)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (라세미)로 출발하여, 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (라세미)을 제조하였다.
Figure 112015068559395-pct00495
표 17의 실시예 (실시예 17.1 이외의 것)를 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
<표 17>
Figure 112015068559395-pct00496
Figure 112015068559395-pct00497
<반응식 22>
Figure 112015068559395-pct00498
제조 실시예 18.1 4,6-디클로로-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (라세미)
Figure 112015068559395-pct00499
실시예 2.1 (단계 1 및 2)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 4,6-디클로로-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (제조 실시예 2.3) 및 (트랜스)-옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진·HCl (에나민으로부터 구입함)로 출발하여, 4,6-디클로로-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (라세미)을 제조하였다.
제조 실시예 18.2 3-(트리부틸스탄나닐)피리다진
Figure 112015068559395-pct00500
밀봉가능한 튜브에 3-브로모피리다진 (1.0 g, 6.28 mmol) 및 헥사부틸디스탄난 (3.6 mL, 6.28 mmol)을 넣었다. 1,4-디옥산 (4 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (153 mg, 0.018 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 5분 동안 다시 탈기하였다. 튜브를 밀봉하고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 0.1% Et3N을 함유하는 10% EtOAc/석유 에테르로 정제하여 3-(트리부틸스탄닐)피리다진을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00501
실시예 18.1 3-{4-[5-클로로-2-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (라세미)
Figure 112015068559395-pct00502
단계 1: 4,6-디클로로-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (라세미, 422 mg, 1 mmol), 5-클로로-2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (340 mg, 2 mmol) 및 Cs2CO3 (980 mg, 3 mmol)를 탈기된 디옥산: 물 (10 mL: 2 mL)에 첨가하고, 이어서 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]PdCl2 (130 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 여러 번 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 60% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 6-클로로-4-(5-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (라세미)을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00503
단계 2: EtOH:물 (4 mL:2 mL) 중 디메틸아민 히드로클로라이드 (580 mg, 7.25 mmol) 및 중탄산나트륨 (812 mg, 9.67 mmol)의 용액에 6-클로로-4-(5-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (라세미) (125 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃로 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 45% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 5-클로로-3-{6-클로로-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일}-N,N-디메틸피리딘-2-아민 (라세미)를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00504
단계 3: 바이알에 H2SO4 (6 mg, 0.005 mmol) 및 DMA (3 mL)를 채우고, N2로 3분 동안 탈기하였다. Pd(OAc)2 (13.5 mg, 0.005 mmol) 및 dppf (33.4 mg, 0.005 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 80℃에서 30분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이 용액 1 mL를 N2의 분위기 하에 5-클로로-3-{6-클로로-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일}-N,N-디메틸피리딘-2-아민 (라세미, 81 mg, 0.14 mmol), Zn(CN)2 (7.8 mg, 0.06 mmol) 및 Zn (1.0 mg, 0.014 mmol)을 함유하는 제2 바이알에 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 95℃에서 18시간 동안 가열하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 4-[5-클로로-2-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (라세미)을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00505
단계 4: 히드록실아민 히드로클로라이드 (4.3 mg, 0.07 mmol) 및 중탄산나트륨 (7 mg, 0.08 mmol)을 물 (0.4 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 기체가 발생하게 하였다. 이어서, 이 용액을 에탄올 (0.2 mL) 중 4-[5-클로로-2-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 (라세미, 26 mg, 0.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (2 mL)로 희석하였다. 고체를 여과하여 (조) 4-[5-클로로-2-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-N-히드록시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드 (라세미)를 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00506
단계 5: 아세토니트릴 (1 mL) 중 4-[5-클로로-2-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-N-히드록시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스이미드아미드 (라세미, 22 mg, 0.075 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (12 mg, 0.07 mmol)의 용액에 1,8-디아자비시클로운데스-7-엔 (23 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 10% MeOH/CH2Cl2) 상에서 정제하여 3-{4-[5-클로로-2-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (라세미)을 수득하였다. NMR은 회전이성질체의 8:2 혼합물을 나타낸다.
Figure 112015068559395-pct00507
실시예 18.4 3-{4-[5-클로로-2-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일]-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (라세미)
Figure 112015068559395-pct00508
단계 1: NaH (24 mg, 0.6 mmol)를 DMF (1.0 mL) 중 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에탄올 (70 mg, 0.4 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 6-클로로-4-(5-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (라세미, 실시예 18.1, 단계 1; 100 mg, 0.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 0에서 50% EtOAc/헥산으로 정제하여 4-[2-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)-5-클로로피리딘-3-일]-6-클로로-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (라세미)을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00509
단계 2-4: 실시예 18.1 (단계 3-5)에 기재된 것과 유사한 절차를 따라, 4-[2-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)-5-클로로피리딘-3-일]-6-클로로-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (라세미)으로 출발하여, 3-{4-[2-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)-5-클로로피리딘-3-일]-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (라세미)을 제조하였다.
단계 5: TBAF (0.1 mL, THF 중 1 M, 0.1 mmol)를 THF (1.0 mL) 중 3-{4-[2-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)-5-클로로피리딘-3-일]-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (라세미, 20 mg, 0.027 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2/IPA (4:1, 15 mL) 중에 용해시키고, 물 (10 mL)을 사용하여 2회 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 0에서 10% MeOH/CH2Cl2로 정제하여 3-{4-[5-클로로-2-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일]-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (라세미)을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00510
실시예 18.9 5-클로로-3-{2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일}피리딘-2(1H)-온
Figure 112015068559395-pct00511
단계 1: 4,6-디클로로-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (라세미, 460 mg, 1.08 mmol), (2-(벤질옥시)-5-클로로피리딘-3-일)보론산 (콤비-블록스 인크.(Combi-Blocks Inc.)로부터 구입함; 372 mg, 1.41 mmol) 및 2M 수성 Na2CO3 (5 mL, 10 mmol)를 탈기된 1,2-디메톡시에탄 (15 mL)에 첨가하고, 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (159 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 여러 번 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 30% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 4-[2-(벤질옥시)-5-클로로피리딘-3-일]-6-클로로-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (라세미)을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00512
단계 2: 4-[2-(벤질옥시)-5-클로로피리딘-3-일]-6-클로로-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (라세미, 450 mg, 0.74 mmol), 시안화아연 (43 mg, 0.37 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (128 mg, 0.11 mmol)를 건조 바이알에 넣었다. 탈기된 DMA (4 mL)를 반응물에 첨가하고, 반응물을 Ar의 분위기 하에 두고, 밀봉하고, 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 냉수를 천천히 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 4-[2-(벤질옥시)-5-클로로피리딘-3-일]-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 거울상이성질체를 키랄 OD 칼럼 상에서 2% IPA/98% 헵탄을 사용하여 분리하였다.
Figure 112015068559395-pct00513
단계 3 및 4: 4-[2-(벤질옥시)-5-클로로피리딘-3-일]-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴의 보다 빠르게 용리되는 거울상이성질체로 출발하여, 3-{4-[2-(벤질옥시)-5-클로로피리딘-3-일]-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 실시예 18.1 (단계 4 및 5)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
단계 5: 0℃에서 무수 CH2Cl2 중 3-{4-[2-(벤질옥시)-5-클로로피리딘-3-일]-2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (23 mg, 0.03 mmol)의 용액에 Et3SiH (0.029 mL, 0.18 mmol) 및 PdCl2 (2 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 C-18 칼럼 상에서 40% 물/60% 아세토니트릴로 용리하여 정제함으로써 5-클로로-3-{2-[(4aR,7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일}피리딘-2(1H)-온을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00514
실시예 18.15 3-{3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-4-(피라진-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00515
단계 1: 밀봉가능한 튜브에 4,6-디클로로-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (실시예 2.1, 단계 2; 700 mg, 1.52 mmol), 4-(트리부틸스탄닐)피리다진 (619 mg, 1.67 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2, 디클로르메탄 착물 (68 mg, 0.084 mmol)을 넣었다. 질소로 퍼징된 디옥산 (8 mL)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 용리액으로서 25-40% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 정제함으로써 6-클로로-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-4-(피라진-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00516
단계 2: 밀봉가능한 튜브에 6-클로로-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-4-(피라진-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (250 mg, 0.497 mmol) 및 Zn(CN)2 (46 mg, 0.397 mmol)를 첨가하였다. DMF (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. Pd(dppf)Cl2 디클로로메탄 착물 (20.2 mg, 0.024 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 5분 동안 다시 탈기하였다. 튜브를 밀봉하고, 140℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 용리액으로서 30-45% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 정제함으로써 3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-4-(피라진-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00517
단계 3 및 4: 실시예 2.1 (단계 5 및 6)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-4-(피라진-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 3-{3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-4-(피라진-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온으로 전환시켰다.
Figure 112015068559395-pct00518
표 18의 실시예 (실시예 18.1, 18.4, 18.9, 및 18.15 이외의 것)를 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 일부 경우에, 거울상이성질체를 키랄 칼럼 및 표준 분리 기술을 사용하여 분리하였다.
<표 18>
Figure 112015068559395-pct00519
Figure 112015068559395-pct00520
Figure 112015068559395-pct00521
Figure 112015068559395-pct00522
<반응식 23>
Figure 112015068559395-pct00523
실시예 19.1 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[1-메틸-2-(메틸술파닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (라세미체)
Figure 112015068559395-pct00524
3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(1-메틸에테닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (실시예 9.1과 유사한 방식으로 합성함; 100 mg, 0.22 mmol)을 실온에서 MeOH (1.5 mL)에 녹이고, 소듐 티오메톡시드 (376 mg, 5.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0에서 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[1-메틸-2-(메틸술파닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (라세미체)을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00525
실시예 19.2 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[1-메틸-2-(메틸술포닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (라세미체)
Figure 112015068559395-pct00526
디클로로메탄 (1.0 mL) 중 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[1-메틸-2-(메틸술파닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (실시예 19.1, 10 mg, 0.02 mmol)에 0℃에서 m-CPBA (10 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3 용액 (2 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (0에서 100% CH3CN/H2O)에 의해 정제하여 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[1-메틸-2-(메틸술포닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (라세미체)을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00527
실시예 19.5 3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-{2-메틸-1-[(메틸술포닐)메틸]프로필}-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (라세미)
Figure 112015068559395-pct00528
건조 에탄올 (0.7 mL) 중 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(3-메틸부트-1-엔-2-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (실시예 9.1과 유사한 방식으로 합성함; 20 mg, 0.046 mmol)의 교반 용액에 소듐 메탄술피네이트 (47 mg, 0.46 mmol)에 이어서 아세트산 (27 μL, 0.046 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC (크로마실(Kromasil) C18, 물/MeOH + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-{2-메틸-1-[(메틸술포닐)메틸]프로필}-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (TFA 염, 라세미체)을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00529
표 19의 실시예 (실시예 19.1, 19.2 및 19.5 이외의 것)를 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
<표 19>
Figure 112015068559395-pct00530
<반응식 24>
Figure 112015068559395-pct00531
실시예 20.1 6-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}피리딘-2(1H)-온
Figure 112015068559395-pct00532
단계 1: DMF (2.9 mL) 중 6-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (실시예 2.1, 단계 3; 130 mg, 0.242 mmol), 2-메톡시-6-(트리-n-부틸스탄닐)피리딘 (122 mg, 0.308 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (28.0 mg, 0.0242 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 KF 용액 (10 mL), 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(6-메톡시피리딘-2-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00533
단계 2: DMA (1.0 mL) 중 4-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(6-메톡시피리딘-2-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (63.0 mg, 0.104 mmol), p-톨루엔술폰산 1수화물 (198 mg, 1.04 mmol), 및 염화리튬 (44.1 mg, 1.04 mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 10 mL), 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0에서 10% CH2Cl2/MeOH) 상에서 정제하여 6-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}피리딘-2(1H)-온을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00534
실시예 20.1을 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
<표 20>
Figure 112015068559395-pct00535
<반응식 25>
Figure 112015068559395-pct00536
<반응식 26>
Figure 112015068559395-pct00537
실시예 21.1 3-{4-(시클로부틸메톡시)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112015068559395-pct00538
단계 1: DMSO (5 mL) 중 4,6-디클로로-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (실시예 2.1, 단계 2; 400 mg, 0.87 mmol)의 용액에 시클로부틸메탄올 (337 mg, 3.92 mmol), Cs2CO3 (848 mg, 2.61 mmol) 및 BINAP (108 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하여 산소제거한 다음, Pd2dba3 (159 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소로 퍼징하여 5분 동안 다시 산소제거하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (30 ml) 및 EtOAc (60 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (2 x 10 mL)에 이어서 포화 염수 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (30% EtOAc/석유 에테르) 상에서 정제하여 6-클로로-4-(시클로부틸메톡시)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00539
단계 2: DMF (1.5 mL) 중 6-클로로-4-(시클로부틸메톡시)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (120 mg, 0.23 mmol)의 용액에 Zn(CN)2 (83 mg, 0.70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼징하여 산소제거하였다. Pd(dppf)Cl2 디클로로메탄 부가물 (57.7 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 반응물을 5분 동안 다시 산소제거하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (2 x 50 mL)에 이어서 포화 염수 용액 (2 x 30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 4-(시클로부틸메톡시)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00540
단계 3 및 4: 실시예 2.1 (단계 5 및 6)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-(시클로부틸메톡시)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 3-{4-(시클로부틸메톡시)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온으로 전환시켰다.
Figure 112015068559395-pct00541
실시예 21.2 3-{4-(1-시클로부틸에톡시)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure 112015068559395-pct00542
단계 1: DMF (10 mL) 중 1-시클로부틸에탄-1-올 (1.76 g, 17.60 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 60% NaH (1.4 g, 35.19 mmol)를 나누어 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, DMF (30 mL) 중 4,6-디클로로-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (제조 실시예 2.3, 3.5 g, 11.73 mmol)을 10분의 시간 주기에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 얼음으로 켄칭하고, 물 (80 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (12-15% EtOAc/석유 에테르로 용리)에 의해 정제하여 6-클로로-4-(1-시클로부틸에톡시)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00543
단계 2: THF (20 mL) 중 6-클로로-4-(1-시클로부틸에톡시)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (3.5 g, 11.73 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물 (THF/톨루엔 중 1.0 M, 29.8 mL, 29.84 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2.5시간 동안 교반한 다음, THF (20 mL) 중 1,3 디브로모-5,5 디메틸 히단토인 (8.5 g, 29.84 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 2시간의 기간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온하였다. 반응물을 0℃에서 포화 NH4Cl 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (8-10% EtOAc/석유 에테르로 용리)에 의해 정제하여 2-브로모-6-클로로-4-(1-시클로부틸에톡시)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00544
단계 3: 마이크로웨이브 튜브 중의 DMSO (15 mL) 중 2-브로모-6-클로로-4-(1-시클로부틸에톡시)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (1.5 g, 3.40 mmol)의 용액에 (R)-3-페닐모르폴린 (797 mg, 4.77 mmol) 및 플루오린화세슘 (3.6 g, 23.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 중에서 125℃에서 45분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (8-10% EtOAc/석유 에테르로 용리)에 의해 정제하여 (3R)-4-(6-클로로-4-(1-시클로부틸에톡시)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-3-페닐모르폴린을 수득하였다.
Figure 112015068559395-pct00545
단계 4-6: 실시예 21.1 (단계 2) 및 실시예 2.1 (단계 5 및 6)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 따라, (3R)-4-(6-클로로-4-(1-시클로부틸에톡시)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-3-페닐모르폴린을 3-{4-(1-시클로부틸에톡시)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (부분입체이성질체의 혼합물)으로 전환시켰다.
Figure 112015068559395-pct00546
실시예 21.1 및 21.2을 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
<표 21>
Figure 112015068559395-pct00547
실시예 2: FRET 검정
방법: p53 단백질의 결합에 대한 화합물의 억제 활성을 평가하기 위한 HDM2 FRET 검정을 개발하였다. 잔기 17 내지 125 (p53 결합 표면을 함유함, [Science (1994) 265, 346-355])를 갖고, N-말단 His 및 티오레독신 태그를 갖는 HDM2의 말단절단된 버전을 pET32a 발현 벡터에서 생성하고, 이. 콜라이 균주 BL21(DE3)로제타(Rosetta)에서 발현시켰다. 단백질을 Ni-친화도 크로마토그래피를 사용하고, 이어서 슈퍼덱스(Superdex) 75 26/60 칼럼을 사용하여 크기 배제 크로마토그래피에 의해 정제하였다. HDM2에 대한 p53 결합의 억제를 평가하기 위해, HDM2의 p53 결합 포켓에 대해 강한 친화도를 갖는, FITC 표지된 8-mer 펩티드 (서열 1 : Ac-Phe-Arg-Dpr-Ac6c-(6-Br)Trp-Glu-Glu-Leu-NH2; [Anal Biochem. 2004 Aug 1;331(1):138-46)])를 사용하였다. HDM2 검정 완충제는 1x 포스페이트 완충 염수 (인비트로젠(Invitrogen), Cat#14190), 0.01% BSA (잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch), Cat# 001-000-162), 0.01% 트윈(Tween)-20을 함유하였다. 1X 검정 완충제 재조합 HDM2 단백질에, 펩티드 및 루미(Lumi)4-Tb 크립테이트-접합체 마우스 항-6xHis 항체 (시스바이오(cisbio), Cat#Tb61HISTLB)를 첨가하고, 최종 DMSO 농도가 0.1%이도록, 화합물을 함유하는 프록시플레이트 플러스(ProxiPlate PLUS) (퍼킨엘머(PerkinElmer), Cat#6008269)에 전달하였다. 검정 웰 내의 시약의 최종 농도는 0.5 nM HDM2, 0.25nM 항 HIS (Tb 표지) 항체 및 3nM 펩티드였다. 2시간 후, 가습 챔버 플레이트에서 실온에서의 인큐베이션을 엔비전(EnVision) 플레이트 판독기 상에서 하기 설정으로 판독하였다: UV, 340 nM, 2개의 방출 필터: 각각 520 nm 및 495 nm. em520/em495의 비를 사용하여 %억제율을 계산하고 4-파라미터 로지스틱 방정식에 따른 IC50을 수득하였다.
IC50 결정: 용량-반응 곡선을 억제 화합물의 10점 연속 희석으로부터의, 억제 데이터로부터 플롯팅하였다. 화합물의 농도는 em520/em495 비 신호에 대해 플롯팅하였다. IC50 값을 생성하기 위해, 용량-반응 곡선을 표준 S자형 곡선에 핏팅하였고, IC50 값을 비선형 회귀 분석에 의해 유도하였다. 상기 표의 IC50 값은 가장 가까운 정수로 반올림한 것이다.
실시예 3: 세포 생존율 검정
추가로, 화합물을 세포 생존율 검정 (SJSA-1 또는 HCT-116 세포주)을 사용하여 HDM2 단백질에 있어서의 활성에 대해 시험할 수 있으며, 이는 일정한 시간 주기, 예를 들어 72시간 동안 본 발명의 화합물로 치료한 후, 배양에서의 생존 세포의 개수를 존재하는 ATP의 정량화에 기초하여 측정한다 (세포 생존율. IC50) [프로메가(Promega)로부터의 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)® 발광 세포 생존율 검정]. SJSA-1 세포주에서 결정된 값인, 실시예의 화합물의 IC50은 32 내지 7963 nM 범위였다. HCT-116 세포주에서 결정된 값인, 실시예의 화합물의 IC50은 31 내지 9866 nM 범위였다.
SEQUENCE LISTING <110> Merck Sharp & Dohme Corp. Bolisetti, Raghu Cammarano, Carolyn M Christopher, Matthew P. Fradera Llinas, Francesc Xavier Ghosh, Partha Machacek, Michelle Martinez, Michelle Panda, Jagannath Reutershan, Michael Hale Samala, Jaya Prakash Shizuka, Manami Sun, Binyuan Thompson, Christopher Francis Tony Kurissery, Anthappan Trotter, B. Wesley Voss, Matthew E. Yang, Liping Altman, Michael D. Bogen, Stephane L. Doll, Ronald J. <120> Substituted Imidazopyridines as HDM2 Inhibitors <130> 23402 <150> US 61/740,232 <151> 2012-12-20 <150> US 61/777,472 <151> 2013-03-12 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> labeled peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Dpr <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> 1-AMINO-CYCLOHEXANE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 6-BR <400> 1 Phe Arg Xaa Xaa Trp Glu Glu Leu 1 5

Claims (23)

  1. Figure 112020092238707-pct00548
    Figure 112020092238707-pct00549

    Figure 112020092238707-pct00550
    Figure 112020092238707-pct00551

    Figure 112020092238707-pct00552
    Figure 112020092238707-pct00553

    Figure 112020092238707-pct00554
    Figure 112020092238707-pct00555

    Figure 112020092238707-pct00556
    및
    Figure 112020092238707-pct00557

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물
    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  2. Figure 112020092238707-pct00558
    Figure 112020092238707-pct00559

    Figure 112020092238707-pct00560
    Figure 112020092238707-pct00561

    Figure 112020092238707-pct00562
    Figure 112020092238707-pct00563

    Figure 112020092238707-pct00564
    Figure 112020092238707-pct00565

    Figure 112020092238707-pct00566
    Figure 112020092238707-pct00567

    Figure 112020092238707-pct00568
    및
    Figure 112020092238707-pct00569

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물
    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Figure 112020092238707-pct00570

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    Figure 112020092238707-pct00571

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    Figure 112020092238707-pct00572

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    Figure 112020092238707-pct00573

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    Figure 112020092238707-pct00574

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    Figure 112020092238707-pct00575

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    Figure 112020092238707-pct00576

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서,
    Figure 112020092238707-pct00577

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure 112020092238707-pct00578

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서,
    Figure 112020092238707-pct00579

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제2항에 있어서,
    Figure 112020092238707-pct00580

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제2항에 있어서,
    Figure 112020092238707-pct00581

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제2항에 있어서,
    Figure 112020092238707-pct00582

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. (R)-4-((1-시클로부틸에틸)아미노)-2-(4-이소프로필피리딘-2-일)-7-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산;
    4-{[(1R)-1-시클로부틸에틸]아미노}-2-[4-(1-메틸에틸)피리딘-2-일]-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산;
    4-{[(1R)-1-시클로부틸에틸]아미노}-2-(3-메틸페닐)-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산;
    4-{[(1R)-1-시클로부틸에틸]아미노}-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[4-(1-메틸에틸)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
    3-{3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-4-(3-메틸페닐)-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(3-클로로페닐)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    5-{4-(3-클로로페닐)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(옥타히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(1-메톡시-1-메틸에틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((4aS, 7aS)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(옥타히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    5-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(옥타히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
    5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(1-메톡시-1-메틸에틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
    5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((4aS, 7aS)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
    5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    5-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(옥타히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
    5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
    5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
    4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[6-(트리플루오로메틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(3-에틸모르폴린-4-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(2-옥사-5-아자비시클로[4.1.0]헵트-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2,5-디메틸모르폴린-4-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(3-메틸-1,4-옥사제판-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(1-메틸에틸)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[3-(2-플루오로페닐)모르폴린-4-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[2-(1-메톡시에틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[3-(2-플루오로페닐)모르폴린-4-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2,3-디메틸피롤리딘-1-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-시클로프로필피롤리딘-1-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{2-(2-tert-부틸피롤리딘-1-일)-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{2-(5-아자스피로[3.4]옥트-5-일)-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[2-(1,1-디메틸프로필)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(2R)-2-메틸피페리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온; 및
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,4R)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물
    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산;
    4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(트랜스-2-메틸-5-페닐모르폴린-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(헥사히드로-4H-푸로[3,4-b][1,4]옥사진-4-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    1-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N,N-디메틸-D-프롤린아미드;
    1-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N-에틸-N-메틸-D-프롤린아미드;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[2-(3-에틸-5-메틸이속사졸-4-일)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-{2-[(1-메틸에톡시)메틸]피롤리딘-1-일}-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-{2-[(트리플루오로메톡시)메틸]피롤리딘-1-일}-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(트랜스-2,3-디메틸모르폴린-4-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]논-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(8-옥사-1-아자스피로[4.5]데스-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(헥사히드로-2H-피라노[4,3-b]피리딘-1(5H)-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(2S)-2-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(3-메틸이속사졸-5-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    1-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N-에틸-D-프롤린아미드;
    (5R)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1,5-디메틸피페라진-2-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R)-5-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(3-메틸-1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-4-메톡시-2-(1-메틸에틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-4-히드록시-2-(1-메틸에틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-2-(플루오로메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,4R)-2-(플루오로메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{2-[(2R)-4-아세틸-2-메틸피페라진-1-일]-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R)-4-(시클로프로필카르보닐)-2-메틸피페라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{2-[(2R,6R)-4-아세틸-2,6-디메틸피페라진-1-일]-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,6R)-4-(시클로프로필카르보닐)-2,6-디메틸피페라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[시클로펜틸(에톡시)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[시클로펜틸(에톡시)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
    3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-에톡시에틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-에톡시프로필)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로필)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-2-(1-프로폭시프로필)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[에톡시(페닐)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2,4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-히드록시-2-메톡시-1-페닐에틸)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(에톡시(피리딘-2-일)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(에톡시(피리딘-3-일)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2-플루오로페닐)카르보닐]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-(2,4-디플루오로페닐)-1-플루오로에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(1-페닐에테닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시-1-페닐에틸)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온; 및
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(1-메틸리덴부틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물
    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((트랜스-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)(메틸)아미노)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    1-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N-에틸-N-메틸-L-프롤린아미드;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2-플루오로페닐)아미노]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵트-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-2-메틸프로필)(메틸)아미노]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[에틸(2-메톡시에틸)아미노]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    1-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N,N-디메틸-L-프롤린아미드;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시에틸)(프로필)아미노]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(1-피리딘-2-일에틸)아미노]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    1-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N-에틸-L-프롤린아미드;
    3-{2-[(2S,5S)-2,5-비스(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[시스-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[트랜스-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[시스-4-메톡시-2-메틸피페리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    (4aS, 7aS)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1-메틸옥타히드로-2H-시클로펜타[b]피라진-2-온;
    4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-5-에틸-1-메틸피페라진-2-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(헥사히드로-2H-피라노[4,3-b]피리딘-1(5H)-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    벤질 (4aR, 8aR)-1-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]옥타히드로-6H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(4aR, 8aR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{2-[(4aR, 8aR)-6-벤질옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-일]-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4S)-4-히드록시-4-메틸-2-(1-메틸에틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-4-메톡시-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(3-히드록시옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-4-메톡시-2-(1-메톡시시클로프로필)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,4R)-4-메톡시-2-(1-메톡시시클로프로필)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(3-메틸티오모르폴린-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-2-(디플루오로메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-4-에톡시-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    (4aR, 7aR)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1-에틸옥타히드로-2H-시클로펜타[b]피라진-2-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-4-(2-메톡시에톡시)-2-(1-메틸에틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(트랜스)-5,5-디플루오로헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(트랜스)-3-메틸헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,3R)-3-에틸-2-메틸모르폴린-4-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(트랜스)-6,6-디플루오로헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-피리딘-2-일모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(헥사히드로-4H,5H-피라노[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(2-메틸헥사히드로-4H,5H-피라노[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(트랜스)-헥사히드로-4H-푸로[3,4-b][1,4]옥사진-4-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(트랜스)-6-플루오로헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(헥사히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사제핀-5(5aH)-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(2,2,3-트리메틸모르폴린-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(2-메틸옥타히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{2-(벤질아미노)-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-1-메틸에틸)아미노]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{2-[벤질(메틸)아미노]-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(2-메틸헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(2R,3R)-2,3,6-트리메틸모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-1-메틸에틸)(메틸)아미노]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(피리딘-2-일아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(피리딘-2-일아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[메틸(페닐)아미노]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[메틸(페닐)아미노]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(페닐아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-(1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸)-2-((R)-3-메틸모르폴리노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    (5R)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1,5-디메틸피페라진-2-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-2-(플루오로메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-[1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S,4R)-4-히드록시-2-(프로판-2-일)피롤리딘-1-일]-3-[1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,4R)-4-메톡시-2-메틸피롤리딘-1-일]-3-[1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,4R)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-일]-3-[1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,6R)-2,6-디메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    에틸 (3R,5R)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트;
    (3R,5R)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N-에틸-3,5-디메틸피페라진-1-카르복스아미드;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,6R)-2,6-디메틸-4-프로파노일피페라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,6R)-4-(시클로부틸카르보닐)-2,6-디메틸피페라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{2-[(2R,6R)-4-부타노일-2,6-디메틸피페라진-1-일]-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    메틸 (3R,5R)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트;
    1-메틸에틸 (3R,5R)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트;
    (3R,5R)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-3,5-디메틸-N-프로필피페라진-1-카르복스아미드;
    (3R,5R)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-3,5-디메틸-N-(1-메틸에틸)피페라진-1-카르복스아미드;
    3-{2-(4-아세틸-2,3-디메틸피페라진-1-일)-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[4-(시클로프로필카르보닐)-2,3-디메틸피페라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,6R)-2,6-디메틸-4-(2-메틸프로파노일)피페라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR, 7aR)-4-(시클로프로필카르보닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{2-[(4aR, 7aR)-4-아세틸옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진-1-일]-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR, 7aR)-4-(디플루오로아세틸)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR, 7aR)-4-(시클로부틸카르보닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    (3R,5R)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N,N,3,5-테트라메틸피페라진-1-카르복스아미드;
    (3R,5R)-4-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N-에틸-N,3,5-트리메틸피페라진-1-카르복스아미드;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-{(2R,6R)-4-[(1-플루오로시클로프로필)카르보닐]-2,6-디메틸피페라진-1-일}-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-{(2R,6R)-4-[(2,2-디플루오로시클로프로필)카르보닐]-2,6-디메틸피페라진-1-일}-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,6R)-4-(디플루오로아세틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-{(2R,6R)-2,6-디메틸-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페라진-1-일}-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-{(2R,6R)-2,6-디메틸-4-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,6R)-2,6-디메틸-4-(옥세탄-3-일카르보닐)피페라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R,6R)-4-(메톡시아세틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-에톡시-2-히드록시에틸)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-에톡시-2-메톡시에틸)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[시클로프로필(에톡시)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[에톡시(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[시클로프로필(2-메톡시에톡시)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(에톡시(피리딘-2-일)메틸)-3-((트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[에톡시(1,3-티아졸-4-일)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[에톡시(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[에톡시(1,3-티아졸-4-일)메틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[피리딘-2-일(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1R 또는 S)-1-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1R 또는 S)-1-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1R 또는 S)-1-플루오로-1-(3-메틸피리딘-2-일)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1R 또는 S)-1-플루오로-1-(피리딘-2-일)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1-플루오로-2-메톡시-1-메틸에틸)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-(메톡시메틸)부틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-(1-메틸에테닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시-1-메틸에틸)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-에톡시-1-메틸에틸)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[1-메틸-2-(1-메틸에톡시)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-(메톡시메틸)프로필]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[1-(메톡시메틸)-2-메틸프로필]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[4-(1-메틸에틸)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{7-브로모-4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{7-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-7-플루오로-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-7-메톡시-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-7-메틸-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    4-(5-클로로피리딘-3-일)-7-(디메틸아미노)-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R 또는 S)-1-메톡시프로판-2-일]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-N-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미드;
    4-(5-클로로피리딘-3-일)-N-(디메틸술파모일)-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미드;
    4-(5-클로로피리딘-3-일)-N-메틸-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미드;
    4-(5-클로로피리딘-3-일)-N,N-디메틸-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미드;
    N-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}메탄술폰아미드;
    4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(1H-테트라졸-5-일)-2-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-2-메틸-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
    5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
    4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(1H-테트라졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    메틸 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실레이트;
    에틸 4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실레이트;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(S 또는 R)-시클로프로필(에톡시)메틸]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1S 또는 R)-1-에톡시에틸]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(1R 또는 S)-1-에톡시-2-메톡시에틸]-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-{(2R)-4-[(1-플루오로시클로프로필)카르보닐]-2-메틸피페라진-1-일}-3-[(1R 또는 S)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-에틸시클로헥실)메틸]-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    5-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-에틸시클로헥실)메틸]-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메틸}-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(3-에틸시클로펜틸)메틸]-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-[5-클로로-2-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2-[(4aS, 7aS)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-[5-클로로-2-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일]-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-[(4aS, 7aS)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-[5-클로로-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-[5-클로로-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-[(4aS, 7aS)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    5-클로로-3-{2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일}피리딘-2(1H)-온;
    3-{2-[(4aR, 7aR)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-4-(5-메틸피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{2-[(4aS, 7aS)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-4-(5-메틸피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-[5-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-3-일]-2-[(트랜스)-헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4(4aH)-일]-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    5-클로로-3-{3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일}피리딘-2(1H)-온;
    3-{3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-4-피리미딘-5-일-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-4-(피라진-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-4-(피리다진-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-4-(피리다진-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[1-메틸-2-(메틸술파닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[1-메틸-2-(메틸술포닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-{1-[(메틸술파닐)메틸]프로필}-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-{1-[(메틸술포닐)메틸]프로필}-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-{2-메틸-1-[(메틸술포닐)메틸]프로필}-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    6-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}피리딘-2(1H)-온;
    3-{4-(시클로부틸메톡시)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온; 및
    3-{4-(1-시클로부틸에톡시)-3-[(트랜스-4-메틸시클로헥실)메틸]-2-[(3R)-3-페닐모르폴린-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물
    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
KR1020157019136A 2012-12-20 2013-12-18 Hdm2 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘 KR102196882B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261740232P 2012-12-20 2012-12-20
US61/740,232 2012-12-20
US201361777472P 2013-03-12 2013-03-12
US61/777,472 2013-03-12
PCT/US2013/075906 WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2013-12-18 Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150095899A KR20150095899A (ko) 2015-08-21
KR102196882B1 true KR102196882B1 (ko) 2020-12-30

Family

ID=49943534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157019136A KR102196882B1 (ko) 2012-12-20 2013-12-18 Hdm2 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘

Country Status (14)

Country Link
US (2) US8846657B2 (ko)
EP (1) EP2935263B1 (ko)
JP (1) JP6387013B2 (ko)
KR (1) KR102196882B1 (ko)
CN (1) CN105073746B (ko)
AR (1) AR094116A1 (ko)
AU (1) AU2013361694B2 (ko)
BR (1) BR112015013611A2 (ko)
CA (1) CA2895504A1 (ko)
ES (1) ES2707305T3 (ko)
MX (1) MX2015008196A (ko)
RU (1) RU2690663C2 (ko)
TW (1) TW201429969A (ko)
WO (1) WO2014100065A1 (ko)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
CN106659765B (zh) 2014-04-04 2021-08-13 德玛医药 二脱水半乳糖醇及其类似物或衍生物用于治疗非小细胞肺癌和卵巢癌的用途
WO2016112177A1 (en) * 2015-01-08 2016-07-14 Yale University Novel Compositions Useful for Killing DNA Repair-Deficient Cancer Cells, and Methods Using Same
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
BR112017015497A2 (pt) 2015-01-20 2018-01-30 Arvinas, Inc. composto, e, composição
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
EP3337476A4 (en) 2015-08-19 2019-09-04 Arvinas, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF PROTEINS CONTAINING BROMODOMAIN
JP2019522633A (ja) 2016-05-20 2019-08-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｒｏｔａｃ抗体コンジュゲート及び使用方法
CN107488112B (zh) * 2016-06-10 2021-06-04 山东新时代药业有限公司 一种普拉曲沙中间体的制备方法
BR112019003174B1 (pt) 2016-08-16 2022-10-25 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Processo para preparar derivados de 2-(3,6-dihalopiridin-2-il)-3h-imidazol[4,5-c]piridina, e seus intermediários
BR112019004946B1 (pt) 2016-09-14 2023-01-10 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Processo para produção de compostos bicíclicos halogenados, e seus intermediários
KR102570992B1 (ko) 2016-11-01 2023-08-28 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 타우(Tau)-단백질 표적화 프로탁(PROTAC) 및 관련 사용 방법
BR112019011200B1 (pt) 2016-12-01 2021-12-28 Arvinas Operations, Inc Derivados de tetrahidronaftaleno e tetrahidroisoquinolina como degradadores do receptor de estrogênio
CN110381997A (zh) 2016-12-12 2019-10-25 茂体外尔公司 用于治疗和预防癌症和感染性疾病的包含病毒基因治疗和免疫检查点抑制剂的方法和组合物
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
WO2018119441A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Egfr proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use
WO2018119448A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
US10806737B2 (en) 2016-12-23 2020-10-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
BR112019015312A2 (pt) 2017-01-26 2020-03-10 Arvinas Operations, Inc. Moduladores da proteólise pelo receptor de estrogênio e métodos de uso associados
WO2019099926A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
BR112020020307A2 (pt) 2018-04-04 2021-01-12 Arvinas Operations, Inc. Moduladores de proteólise e métodos de uso associados
WO2020041331A1 (en) 2018-08-20 2020-02-27 Arvinas Operations, Inc. Proteolysis targeting chimeric (protac) compound with e3 ubiquitin ligase binding activity and targeting alpha-synuclein protein for treating neurodegenerative diseases
EP3864015B1 (de) 2018-10-11 2023-05-10 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von imidazolderivaten
EP3636645A1 (de) 2018-10-11 2020-04-15 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung schwefel-substituierter pyridinderivate
PE20211655A1 (es) 2018-10-31 2021-08-24 Gilead Sciences Inc Compuestos de 6-azabencimidazol sustituidos como inhibidores de hpk1
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
US11969418B2 (en) 2020-01-20 2024-04-30 Genzyme Corporation Therapeutic tyrosine kinase inhibitors for relapsing multiple sclerosis (RMS)
CN111233750B (zh) * 2020-03-04 2023-12-05 艾琪康医药科技（上海）有限公司 一种3,3-二氟-1,2,3,6-四氢哌啶类衍生物及其制备方法
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
CN113979909A (zh) * 2021-10-21 2022-01-28 上海吉奉生物科技有限公司 一种(3s,5r)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐的合成方法
CN114015336A (zh) * 2021-11-12 2022-02-08 中山市诺必佳光学材料有限公司 一种耐刮耐磨的耐折防爆水性替塑油及其制备方法
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005051949A1 (ja) * 2003-11-26 2005-06-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規縮合イミダゾール誘導体

Family Cites Families (437)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3126375A (en) 1964-03-24 Chioacyl
US2789118A (en) 1956-03-30 1957-04-16 American Cyanamid Co 16-alpha oxy-belta1, 4-pregnadienes
US2990401A (en) 1958-06-18 1961-06-27 American Cyanamid Co 11-substituted 16alpha, 17alpha-substituted methylenedioxy steroids
US3048581A (en) 1960-04-25 1962-08-07 Olin Mathieson Acetals and ketals of 16, 17-dihydroxy steroids
US3749712A (en) 1970-09-25 1973-07-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Triamcinolone acetonide esters and process for their preparation
SE378110B (ko) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
SE378109B (ko) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
US3996359A (en) 1972-05-19 1976-12-07 Ab Bofors Novel stereoisomeric component A of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steroid 21-acylates, compositions thereof, and method of treating therewith
US3919193A (en) * 1973-07-06 1975-11-11 Icn Pharmaceuticals 3-Deazaguanosine and derivatives thereof
DE2529533A1 (de) 1975-07-02 1977-01-27 Icn Pharmaceuticals 3-desazaguanin sowie derivate dieser verbindung
US4319039A (en) 1979-06-15 1982-03-09 Merck & Co., Inc. Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4294926A (en) 1979-06-15 1981-10-13 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4315000A (en) 1980-07-07 1982-02-09 Warner-Lambert Company β-D-Arabinofuranosylimidazo(4,5-c)pyridine compounds and methods for their production
JPS5889191A (ja) 1981-11-20 1983-05-27 Sankyo Co Ltd ３−ヒドロキシ−ｍｌ−２３６ｂ誘導体の製造法
DE3150486A1 (de) 1981-12-19 1983-08-25 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Imidazo(4,5-c)pyridine, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4911165A (en) 1983-01-12 1990-03-27 Ethicon, Inc. Pliabilized polypropylene surgical filaments
EP0155911A1 (de) 1984-03-19 1985-09-25 Ciba-Geigy Ag Purinderivate zur Regulierung des Pflanzenwachstums
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4782084A (en) 1987-06-29 1988-11-01 Merck & Co., Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US4885314A (en) 1987-06-29 1989-12-05 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US4820850A (en) 1987-07-10 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof
US5180589A (en) 1988-03-31 1993-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability
US5030447A (en) 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability
US4916239A (en) 1988-07-19 1990-04-10 Merck & Co., Inc. Process for the lactonization of mevinic acids and analogs thereof
EP0360390A1 (en) 1988-07-25 1990-03-28 Glaxo Group Limited Spirolactam derivatives
US5290946A (en) 1988-10-13 1994-03-01 Sandoz Ltd. Processes for the synthesis of 3-(substituted indolyl-2-yl)propenaldehydes
US5118853A (en) 1988-10-13 1992-06-02 Sandoz Ltd. Processes for the synthesis of 3-disubstituted aminoacroleins
MX18467A (es) 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
US4929437A (en) 1989-02-02 1990-05-29 Merck & Co., Inc. Coenzyme Q10 with HMG-CoA reductase inhibitors
US5164372A (en) 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5189164A (en) 1989-05-22 1993-02-23 Sandoz Ltd. Processes for the synthesis of syn-(E)-3,5-dihydroxy-7-substituted hept-6-enoic and heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
IE903957A1 (en) 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
FR2654725B1 (fr) 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2654726B1 (fr) 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone et leur preparation.
GB8929070D0 (en) 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
UA41251C2 (uk) 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі
US5232929A (en) 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
EP0515681A4 (en) 1990-02-15 1993-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compound
US5420245A (en) 1990-04-18 1995-05-30 Board Of Regents, The University Of Texas Tetrapeptide-based inhibitors of farnesyl transferase
DK0532527T3 (da) 1990-06-01 1995-01-02 Pfizer 3-amino-2-arylquinuclidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse
ATE116317T1 (de) 1990-07-23 1995-01-15 Pfizer Chinuclidinderivate.
DK0550635T3 (da) 1990-09-28 1995-09-04 Pfizer Cykliske forbindelser med kondeserede ringe, som er analoger til nitrogenholdige ikke-aromatiske het erocykliske forbindelser
GB9023116D0 (en) 1990-10-24 1990-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
DK0498069T3 (da) 1990-12-21 1995-12-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Ny anvendelse af peptidderivat
CA2100163A1 (en) 1991-01-10 1992-07-11 John A. Lowe, Iii N-alkyl quinuclidinium salts
US5242930A (en) 1991-02-11 1993-09-07 Merck Sharp & Dohme Ltd. Azabicyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
DE69200921T2 (de) 1991-03-01 1995-05-04 Pfizer 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-aminderivate.
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
CZ289960B6 (cs) 1991-03-26 2002-05-15 Pfizer Inc. Způsob přípravy substituovaných piperidinů
FR2677361A1 (fr) 1991-06-04 1992-12-11 Adir Nouveaux peptides et pseudopeptides, derives de tachykinines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676055B1 (fr) 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676053B1 (fr) 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676446B1 (fr) 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives du thiopyranopyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676447B1 (fr) 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives du thiopyranopyrrole et leur preparation.
FR2676443B1 (fr) 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation.
FR2676442B1 (fr) 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5292726A (en) 1991-05-22 1994-03-08 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
CA2109415C (en) 1991-05-22 1998-12-29 Fumitaka Ito Substituted 3-aminoquinuclidines
WO1992021677A1 (en) 1991-05-31 1992-12-10 Pfizer Inc. bibNUCLIDINE DERIVATIVES
GB9113219D0 (en) 1991-06-19 1991-08-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compound,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
BR9206161A (pt) 1991-06-20 1995-10-31 Pfizer Derivados fluoroalcoxibenzilamino de heterociclos contendo nitrogénio
TW202432B (ko) 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
US5288730A (en) 1991-06-24 1994-02-22 Merck Sharp & Dohme Limited Azabicyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
EP0593559A1 (en) 1991-07-05 1994-04-27 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
EP0536817A1 (en) 1991-07-05 1993-04-14 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azabicyclic compounds as tachykinin antagonists
WO1993001160A1 (en) 1991-07-05 1993-01-21 Merck Sharp & Dohme Limited Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
WO1993001159A1 (en) 1991-07-10 1993-01-21 Merck Sharp & Dohme Limited Fused tricyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
EP0593615B1 (en) 1991-07-10 1996-01-31 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Aromatic compounds, compositions containing them and their use in therapy
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
EP0528495A1 (en) 1991-08-20 1993-02-24 Merck Sharp & Dohme Ltd. Azacyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0916346A3 (en) 1991-09-20 2000-12-06 Glaxo Group Limited NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
DE69232588T2 (de) 1991-09-26 2002-08-22 Pfizer Kondensierte trizyklische, stickstoffenthaltende Verbindungen als Substanz P Rezeptor Antagonisten
WO1993009116A1 (en) 1991-11-07 1993-05-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinuclidine compound and medicinal use thereof
DK0613458T3 (da) 1991-11-12 1998-02-09 Pfizer Acykliske ethylendiaminderivater som substans P receptorantagonister
CA2083891A1 (en) 1991-12-03 1993-06-04 Angus Murray Macleod Heterocyclic compounds, compositions containing them and their use in therapy
HU9203780D0 (en) 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
GB9200535D0 (en) 1992-01-10 1992-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
GB9201179D0 (en) 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5328927A (en) 1992-03-03 1994-07-12 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Hetercyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2656702B2 (ja) 1992-03-23 1997-09-24 ファイザー製薬株式会社 ペプチド性キヌクリジン
FR2689888B1 (fr) 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH07505648A (ja) 1992-04-15 1995-06-22 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド アザサイクリック化合物
GB2266529A (en) 1992-05-01 1993-11-03 Merck Sharp & Dohme Tetrahydroisoquinoline derivatives
JP2757234B2 (ja) 1992-05-18 1998-05-25 ファイザー インク． Ｐ物質拮抗薬としての架橋アザ二環式誘導体
GB9211193D0 (en) 1992-05-27 1992-07-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5719147A (en) 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
IL106142A (en) 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5637699A (en) 1992-06-29 1997-06-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US5612336A (en) 1992-07-13 1997-03-18 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Heterocyclic amide derivatives as tachykinin antagonists
EP1251170A3 (en) 1992-07-17 2002-10-30 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for treatment of NF-kappaB dependent animal diseases
GB2268931A (en) 1992-07-22 1994-01-26 Merck Sharp & Dohme Azabicyclic tachykinin-receptor antagonists
EP0652866B1 (en) 1992-07-28 1998-11-25 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azacyclic compounds
GB2269170A (en) 1992-07-29 1994-02-02 Merck Sharp & Dohme Azatricyclic tachykinin antagonists
WO1994003429A1 (en) 1992-07-31 1994-02-17 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amines as tachykinin receptor antagonists
EP0654029A1 (en) 1992-08-04 1995-05-24 Pfizer Inc. 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists
GB9216911D0 (en) 1992-08-10 1992-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1000930A3 (en) 1992-08-13 2003-10-29 Warner-Lambert Company Tachykinin antagonists
PT655996E (pt) 1992-08-19 2002-04-29 Pfizer Benzilaminas substituidas contendo heterociclicos nao aromaticos contendo azoto
US5387595A (en) 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
DE69315920T2 (de) 1992-09-04 1998-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung
AU4973693A (en) 1992-09-10 1994-03-29 Merck Sharp & Dohme Limited Alcohols and ethers with aromatic substituents as tachykinin-antagonists
GB9220286D0 (en) 1992-09-25 1992-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2656699B2 (ja) 1992-10-21 1997-09-24 ファイザー製薬株式会社 置換ベンジルアミノキヌクリジン
GB9222262D0 (en) 1992-10-23 1992-12-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9222486D0 (en) 1992-10-26 1992-12-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ES2141174T3 (es) 1992-10-28 2000-03-16 Merck Sharp & Dohme 4-arilmetiloximetil piperidinas como antagonistas de taquiquinina.
JP2656700B2 (ja) 1992-10-28 1997-09-24 ファイザー製薬株式会社 置換キヌクリジン誘導体
US5554627A (en) 1992-10-30 1996-09-10 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Tachykinin antagonists
CA2149242C (en) 1992-11-12 1998-08-04 Fumitaka Ito Quinuclidine derivative for treatment of inflammatory and gastrointestinal disorders
US5261188A (en) 1992-11-23 1993-11-16 The Standard Products Company Belt weatherstrip with bulb
AU5169693A (en) 1992-12-10 1994-07-04 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance p antagonists
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
CA2150951A1 (en) 1992-12-14 1994-06-23 Angus Murray Macleod 4-aminomethyl/thiomethyl/sulfonylmethyl-4-phenylpiperidines as tachykinin receptor antagonists
GB9226581D0 (en) 1992-12-21 1993-02-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2111902A1 (en) 1992-12-21 1994-06-22 Jack Beuford Campbell Antitumor compositions and methods of treatment
GB9300051D0 (en) 1993-01-04 1993-03-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0764644A1 (en) 1993-01-15 1997-03-26 G.D. Searle & Co. Use of medicaments containing 3,4-diaryl furans and analogs thereof for treating a gastrointestinal condition
US5466689A (en) 1993-02-08 1995-11-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Morpholine derivatives and their use
EP0683767B1 (en) 1993-02-18 1998-06-03 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azacyclic compounds, compositions containing them and their use as tachykinin antagonists
AU6140694A (en) 1993-02-22 1994-09-14 Merck Sharp & Dohme Limited Aromatic compounds, compositions containing them and their use in therapy
WO1994019357A1 (en) 1993-02-23 1994-09-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Farnesyl:protein transferase inhibitors as anticancer agents
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
JP2832754B2 (ja) 1993-03-04 1998-12-09 ファイザー・インク． サブスタンスｐアンタゴニストとしてのスピロアザ環式誘導体
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
CA2118985A1 (en) 1993-04-02 1994-10-03 Dinesh V. Patel Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
US5496833A (en) 1993-04-13 1996-03-05 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
CA2160462C (en) 1993-05-06 1998-12-15 Timothy P. Burkholder Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines useful as tachykinin antagonists
EP0763537A3 (en) 1993-05-14 1997-10-22 Genentech Inc Non-peptides farnesyl transfer inhibitors
US5602098A (en) 1993-05-18 1997-02-11 University Of Pittsburgh Inhibition of farnesyltransferase
IL109646A0 (en) 1993-05-19 1994-08-26 Pfizer Heteroatom substituted alkyl benzylamino-quinuclidines
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
AU680020B2 (en) 1993-06-07 1997-07-17 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
GB9602877D0 (en) 1996-02-13 1996-04-10 Merck Frosst Canada Inc 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5- dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
EP0634402A1 (en) 1993-07-14 1995-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Isochinolinone derivatives, their production and use
DK0708771T3 (da) 1993-07-15 1999-06-21 Pfizer Benzyloxyquinuclidiner som substans P antagonister
TW365603B (en) 1993-07-30 1999-08-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Novel perhydroisoindole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
GB9315808D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9317987D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE69433744T2 (de) 1993-09-17 2004-10-14 Pfizer Inc. 3-amino-5-carboxy-substituierte piperidine und 3-amino-4-carboxy-substituierte pyrrolidine als tachykinin-antagonisten
JP2963200B2 (ja) 1993-09-17 1999-10-12 ファイザー・インク． ヘテロアリールアミノおよびヘテロアリールスルホンアミド置換３−ベンジルアミノメチルピペリジン類および関連化合物
IS4208A (is) 1993-09-22 1995-03-23 Glaxo Group Limited 3-(tetrazólýl-benzyl)amínó-piperadidín afleiður
WO1995008542A1 (fr) 1993-09-22 1995-03-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Inhibiteur de la farnesyl-transferase
WO1995010515A1 (en) 1993-10-15 1995-04-20 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5721236A (en) 1993-10-15 1998-02-24 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5719148A (en) 1993-10-15 1998-02-17 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5661152A (en) 1993-10-15 1997-08-26 Schering Corporation Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
IL111235A (en) 1993-10-15 2001-03-19 Schering Plough Corp Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them
SG43768A1 (en) 1993-10-15 1997-11-14 Schering Corp Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative dieases
EP0725790B1 (en) 1993-10-25 2001-04-18 PARKE DAVIS &amp; COMPANY Substituted tetra- and pentapeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase
WO1995011880A1 (en) 1993-10-27 1995-05-04 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5783593A (en) 1993-11-04 1998-07-21 Abbott Laboratories Inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase
ES2130452T3 (es) 1993-11-04 1999-07-01 Abbott Lab Derivados de ciclobutano utilizados como inhibidores de la escualeno-sintetasa y de la farnesiltransferasa proteica.
NZ275691A (en) 1993-11-05 1998-03-25 Warner Lambert Co Di and tripeptides and compositions thereof which inhibit farnesyl transferase
US6403577B1 (en) 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
IT1271462B (it) 1993-12-03 1997-05-28 Menarini Farma Ind Antagonisti delle tachichinine,procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni farmaceutiche.
US5484799A (en) 1993-12-09 1996-01-16 Abbott Laboratories Antifungal dorrigocin derivatives
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0736007A4 (en) 1993-12-21 1997-03-19 Lilly Co Eli NON-PEPTIDE ANTAGONISTS OF TACHYKININ RECEPTORS
ATE177099T1 (de) 1993-12-29 1999-03-15 Pfizer Diazabicyclische neurokinin antagonisten
BR9408442A (pt) 1993-12-29 1997-08-05 Merck Sharp & Dohme Composto composição farmacêutica processos para tratamento ou prevenção de distúrbios fisiológicos associados com um excesso de taquiquininas e para a preparação do composto e de uso do composto
EP0739336B1 (en) 1994-01-13 1998-08-26 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Gem-disubstituted azacyclic tachykinin antagonists
EP0741704A1 (en) 1994-01-28 1996-11-13 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Aralkylamino substituted azacyclic therapeutic agents
US5393790A (en) 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
GB9402688D0 (en) 1994-02-11 1994-04-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5610165A (en) 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1995024612A1 (de) 1994-03-07 1995-09-14 International Business Machines Corporation Verfahren und vorrichtung zur schnellen interpolation von zwischenwerten aus periodischen phasenverschobenen signalen und zur erkennung von defekten in einem drehkörper
JP3969737B2 (ja) 1994-03-15 2007-09-05 エーザイ株式会社 イソプレニルトランスフェラーゼ阻害剤
FR2718136B1 (fr) 1994-03-29 1996-06-21 Sanofi Sa Composés aromatiques aminés, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
IL113196A0 (en) 1994-03-31 1995-06-29 Bristol Myers Squibb Co Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5523430A (en) 1994-04-14 1996-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Protein farnesyl transferase inhibitors
US5610145A (en) 1994-04-15 1997-03-11 Warner-Lambert Company Tachykinin antagonists
NZ270985A (en) 1994-04-29 1997-06-24 Lilly Co Eli Substituted benzimidazole derivatives; medicaments and preparation of medicaments
AU690682B2 (en) 1994-05-05 1998-04-30 Merck Sharp & Dohme Limited Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins
EP0804463A1 (de) 1994-05-07 1997-11-05 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin (tachykinin)-antagonisten
US5510510A (en) 1994-05-10 1996-04-23 Bristol-Meyers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5563255A (en) 1994-05-31 1996-10-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
AU693898B2 (en) 1994-06-06 1998-07-09 Warner-Lambert Company Tachykinin (NK1) receptor antagonists
PL317580A1 (en) 1994-06-10 1997-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Novel inhibitors of farnesil transferase, method of obtaining them and pharmaceutic compositions containing such inhibitors
CA2150992A1 (en) 1994-06-10 1995-12-11 Philip Arthur Hipskind Cyclohexyl tachykinin receptor antagonists
US5571792A (en) 1994-06-30 1996-11-05 Warner-Lambert Company Histidine and homohistidine derivatives as inhibitors of protein farnesyltransferase
AU688072B2 (en) 1994-07-12 1998-03-05 Eli Lilly And Company Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
CA2154116A1 (en) 1994-07-22 1996-01-23 Philip Arthur Hipskind 1-aryl-2-acetamidopentanone derivatives for use as tachykinin receptor antagonists
GB9415997D0 (en) 1994-08-08 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9415996D0 (en) 1994-08-08 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1996005529A1 (en) 1994-08-09 1996-02-22 Micron Optics, Inc. Temperature compensated fiber fabry-perot filters
TW432061B (en) 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
CA2155448A1 (en) 1994-08-11 1996-02-12 Katerina Leftheris Inhibitors of farnesyl protein transferase
ATE188464T1 (de) 1994-08-11 2000-01-15 Banyu Pharma Co Ltd Substituierte amidderivate
EP0805154A1 (en) 1994-08-12 1997-11-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N,n-disubstituted amic acid derivative
ES2157337T3 (es) 1994-08-15 2001-08-16 Merck Sharp & Dohme Derivados de morfolina y su uso como agentes terapeuticos.
DE4429506B4 (de) 1994-08-19 2007-09-13 Degussa Gmbh Verfahren zur Extraktion natürlicher Carotinoid-Farbstoffe
DE4429653C2 (de) 1994-08-20 1997-04-03 Anton Dr More Konverter und Verfahren zum Frischen von Metallschmelzen insbesondere von Roheisen zu Stahl
HU221434B (en) 1994-08-25 2002-10-28 Merrell Pharma Inc Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing them and their use
DE69405864T2 (de) 1994-08-29 1998-03-26 Akzo Nobel Nv Verfahren zur Herstellung von quaternären Diestern
GB9417956D0 (en) 1994-09-02 1994-10-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9418545D0 (en) 1994-09-15 1994-11-02 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5457107A (en) 1994-09-16 1995-10-10 Merck & Co., Inc. Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist
ATE212981T1 (de) 1994-09-30 2002-02-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh 1-acyl-4-aliphatische aminopiperidin verbindungen
TW397825B (en) 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2725986B1 (fr) 1994-10-21 1996-11-29 Adir Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE69534213T2 (de) 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
GB9421709D0 (en) 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
WO1996016443A1 (en) 1994-11-22 1996-05-30 Philips Electronics N.V. Semiconductor device with a carrier body on which a substrate with a semiconductor element is fastened by means of a glue layer and on which a pattern of conductor tracks is fastened
CA2162786A1 (en) 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2727411B1 (fr) 1994-11-30 1997-01-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1996017861A1 (en) 1994-12-09 1996-06-13 Warner-Lambert Company Substituted tetra- and pentapeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase
PE38997A1 (es) 1994-12-13 1997-10-02 Novartis Ag Antagonista de taquicinina
GB9426103D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2211017A1 (en) 1995-01-09 1996-07-18 Magla International Ltd. Wear resistant image printing on latex surfaces
EP0794789A4 (en) 1995-01-12 1999-05-26 Univ Pittsburgh PRENYL TRANSFERASE INHIBITORS
US6020346A (en) 1995-01-12 2000-02-01 Glaxo Wellcome Inc. Piperidine derivatives having tachykinin antagonist activity
FR2729390A1 (fr) 1995-01-18 1996-07-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2729951B1 (fr) 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2730491B1 (fr) 1995-02-09 1997-03-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2730492B1 (fr) 1995-02-09 1997-03-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
GB9505492D0 (en) 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9505491D0 (en) 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5554641A (en) 1995-03-20 1996-09-10 Horwell; David C. Nonpeptides as tachykinin antagonists
GB9505692D0 (en) 1995-03-21 1995-05-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE69628484T2 (de) 1995-03-24 2004-05-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Zyklische Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Tachykininrezeptorantagonisten
US5684013A (en) 1995-03-24 1997-11-04 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5700806A (en) 1995-03-24 1997-12-23 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5565568A (en) 1995-04-06 1996-10-15 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists
ES2194986T3 (es) 1995-04-07 2003-12-01 Schering Corp Compuestos de carbonil-piperazinilo y piperidinilo que inhiben la farnesil-protein-transferasa.
US5891872A (en) 1995-04-07 1999-04-06 Schering Corporation Tricyclic compounds
US5712280A (en) 1995-04-07 1998-01-27 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
IL117798A (en) 1995-04-07 2001-11-25 Schering Plough Corp Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them
JP3950170B2 (ja) 1995-04-13 2007-07-25 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド タキキニン受容体アンタゴニスト活性を有する新規な置換されたピペラジン誘導体
US5831115A (en) 1995-04-21 1998-11-03 Abbott Laboratories Inhibitors of squalene synthase and protein farnesyltransferase
IL118101A0 (en) 1995-05-03 1996-09-12 Abbott Lab Inhibitors of farnesyltransferase
KR19990021857A (ko) 1995-05-25 1999-03-25 후지야마 아키라 뉴로키닌 수용체 길항물질로서 1-벤조일-2-(인돌일-3-알킬)-피페라진 유도체
AU6034296A (en) 1995-06-16 1997-01-15 Warner-Lambert Company Tricyclic inhibitors of protein farnesyltransferase
GB9513117D0 (en) 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9513121D0 (en) 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9513118D0 (en) 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE69612003T2 (de) 1995-07-07 2001-06-21 Pfizer Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten
FR2736641B1 (fr) 1995-07-10 1997-08-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AT402617B (de) 1995-07-11 1997-07-25 Datacon Schweitzer & Zeindl Gm Anlage zum automatisierten, hermetischen anlage zum automatisierten, hermetischen verschliessen von gehäusen verschliessen von gehäusen
FR2736638B1 (fr) 1995-07-12 1997-08-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CH690163A5 (fr) 1995-07-28 2000-05-31 Symphar Sa Dérivés gem-diphosphonates substitués utiles en tant qu'agents anti-cancers.
TW340842B (en) 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
US6020343A (en) 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
AU722883B2 (en) 1995-10-18 2000-08-10 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl tachykinin receptor antagonists
DE19541283A1 (de) 1995-11-06 1997-05-07 Boehringer Ingelheim Kg Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
JP4533466B2 (ja) 1995-11-06 2010-09-01 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ 蛋白質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤
GB9523244D0 (en) 1995-11-14 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE59609305D1 (de) 1995-11-17 2002-07-11 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Herstellung
EP0862435A4 (en) 1995-11-22 1999-02-03 Merck & Co Inc INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE
EP1019410A1 (en) 1995-11-23 2000-07-19 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists
GB9524157D0 (en) 1995-11-25 1996-01-24 Pfizer Ltd Therapeutic agents
HU224225B1 (hu) 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
EP1162201B1 (en) 1995-12-08 2006-03-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives
GB9525296D0 (en) 1995-12-11 1996-02-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
NZ326035A (en) 1995-12-22 2000-01-28 Schering Corp Tricyclic amides useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
AU1529997A (en) 1996-01-16 1997-08-11 Warner-Lambert Company Substituted histidine inhibitors of protein farnesyltransferase
US6673927B2 (en) 1996-02-16 2004-01-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Farnesyl transferase inhibitors
JPH09249566A (ja) 1996-03-19 1997-09-22 Takeda Chem Ind Ltd ピペリジン化合物含有ケモカイン受容体拮抗剤
CA2249601A1 (en) 1996-04-03 1997-10-23 Thorsten E. Fisher Inhibitors of farnesyl-protein transferase
PT1288206E (pt) 1996-04-12 2008-11-14 Searle Llc Derivados de benzenossulfonamida substituídos como pró-fármacos de inibidores de cox-2
CA2253934A1 (en) 1996-05-22 1997-11-27 Warner-Lambert Company Inhibitors of protein farnesyl transferase
JP2000514456A (ja) 1996-07-15 2000-10-31 ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー ファルネシルプロテイントランスフェラーゼのチアジオキソベンゾジアゼピン阻害剤
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
JP4579351B2 (ja) 1996-12-03 2010-11-10 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用
EP1003374A4 (en) 1996-12-30 2000-05-31 Merck & Co Inc INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE
AU5719598A (en) 1996-12-30 1998-07-31 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0947494A1 (en) 1998-03-30 1999-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivatives of phenoxy acetic acid and phenoxymethyltetrazole having antitumor activity
GB9819860D0 (en) 1998-09-12 1998-11-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
IL144578A0 (en) 1999-01-29 2002-05-23 Imclone Systems Inc Antibodies specific to kdr and uses thereof
GB9904387D0 (en) 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
WO2000061186A1 (en) 1999-04-08 2000-10-19 Arch Development Corporation Use of anti-vegf antibody to enhance radiation in cancer therapy
ES2275657T3 (es) 2000-03-20 2007-06-16 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Derivados de bicicloalquilo puenteados sulfonamido sustituidos.
GB0012671D0 (en) 2000-05-24 2000-07-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2001096330A2 (en) 2000-06-15 2001-12-20 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
US6403584B1 (en) 2000-06-22 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Substituted nipecotyl derivatives as inhibitors of cell adhesion
GB0025173D0 (en) 2000-10-13 2000-11-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU1074702A (en) 2000-11-02 2002-05-15 Merck Sharp & Dohme Sulfamides as gamma-secretase inhibitors
UA74849C2 (en) 2000-11-17 2006-02-15 Lilly Co Eli Lactam
GB0108591D0 (en) 2001-04-05 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0108592D0 (en) 2001-04-05 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1379250A2 (en) 2001-04-10 2004-01-14 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
AU2002251266A1 (en) 2001-04-10 2002-10-28 Merck Sharp And Dohme Limited Inhibitors of akt activity
CA2442270C (en) 2001-04-10 2009-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2002083139A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2002083140A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
GB0119152D0 (en) 2001-08-06 2001-09-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
HUP0401241A3 (en) 2001-08-21 2008-03-28 Merck Sharp & Dohme Novel cyclohexyl sulphones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2003039460A2 (en) 2001-11-07 2003-05-15 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
KR20050044413A (ko) 2001-11-13 2005-05-12 3-디멘져널 파마슈티칼즈 인코오포레이티드 치환된 1,4-벤조디아제핀 및 암 치료를 위한 그의 용도
US7244723B2 (en) 2001-12-06 2007-07-17 Merck & Co., Inc. Substituted furopyrimidinones as a mitotic kinesin inhibitors
DE60232994D1 (de) 2001-12-06 2009-08-27 Merck & Co Inc Inhibitoren von mitotischem kinesin
ATE424388T1 (de) 2001-12-06 2009-03-15 Merck & Co Inc Mitotische kinesinhemmer
JP4597519B2 (ja) 2001-12-06 2010-12-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有糸分裂キネシン阻害薬
US7262187B2 (en) 2001-12-06 2007-08-28 Merck & Co., Inc. Substituted oxazolo- and thizaolopyrimidinones as a mitotic kinesin inhibitor
RU2312101C2 (ru) 2001-12-18 2007-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Цис-имидазолины в качестве ингибиторов mdm2
KR20060096513A (ko) * 2001-12-18 2006-09-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 시스-2,4,5-트리페닐-이미다졸린 및 종양 치료에서의 그의용도
WO2003066586A2 (en) 2002-02-08 2003-08-14 Glsynthesis Inc. Purine and isosteric antibacterial compounds
AU2003249597B2 (en) 2002-03-08 2007-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
EP1494675A4 (en) 2002-04-08 2006-07-19 Merck & Co Inc HEMMER OF ACT ACTIVITY
EP1496981A2 (en) 2002-04-08 2005-01-19 Merck & Co., Inc. Method of treating cancer
CA2480880C (en) 2002-04-08 2011-03-22 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
EP1494676B1 (en) 2002-04-08 2013-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused quinoxaline derivatives as inhibitors of akt activity
WO2003086394A1 (en) 2002-04-08 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
GB0209997D0 (en) 2002-05-01 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0209991D0 (en) 2002-05-01 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2484159C (en) 2002-05-01 2011-02-22 Merck Sharp & Dohme Limited Heteroaryl substituted spirocyclic sulfamides for inhibition of gamma secretase
GB0209995D0 (en) 2002-05-01 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2485343A1 (en) 2002-05-23 2004-05-13 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
WO2003099211A2 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
EP1514552A4 (en) 2002-06-06 2008-04-02 Eisai R&D Man Co Ltd NEW MILED IMIDAZOLE DERIVATIVE
WO2003106417A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
MXPA04012642A (es) 2002-06-14 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la cinesina mitotica.
GB0215650D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Cyclacel Ltd Bisarylsufonamide compounds
JP2004115416A (ja) 2002-09-25 2004-04-15 Japan Energy Corp 細胞の異常増殖に起因する疾患の治療剤
GB0223038D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0223040D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0223039D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US20040197893A1 (en) 2002-10-16 2004-10-07 Carsten Schubert HDM2-inhibitor complexes and uses thereof
US7235580B2 (en) 2002-10-18 2007-06-26 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US20040102360A1 (en) 2002-10-30 2004-05-27 Barnett Stanley F. Combination therapy
ATE503483T1 (de) 2002-10-30 2011-04-15 Merck Sharp & Dohme Hemmer der akt aktivität
GB0225474D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0225475D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
BR0316923A (pt) 2002-12-06 2005-10-18 Pharmacia Corp Polipeptìdeo mitoneet de membranas mitocondriais, seus moduladores e métodos para utilização do mesmo
JP2006516140A (ja) 2002-12-20 2006-06-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 有糸分裂キネシン阻害剤
WO2004058700A2 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US6916833B2 (en) 2003-03-13 2005-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted piperidines
US7632920B2 (en) 2003-04-10 2009-12-15 Schering Corporation Soluble, stable form of HDM2, crystalline forms thereof and methods of use thereof
GB0308318D0 (en) 2003-04-10 2003-05-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2006524254A (ja) 2003-04-24 2006-10-26 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ａｋｔ活性の阻害剤
WO2004096129A2 (en) 2003-04-24 2004-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
JP4679514B2 (ja) 2003-04-24 2011-04-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ａｋｔ活性の阻害剤
CA2522431A1 (en) 2003-04-24 2004-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
EA200501513A1 (ru) 2003-04-25 2006-06-30 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Замещённые 1, 4 - диазепины и их применения
DE602004011767T2 (de) 2003-05-16 2009-02-19 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Cyclohexylsulfone als gamma-sekretase-inhibitoren
CA2528096C (en) * 2003-06-17 2011-09-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Cis-imidazolines as mdm2 inhibitors
US7132421B2 (en) 2003-06-17 2006-11-07 Hoffmann-La Roche Inc. CIS-imidazoles
US7425638B2 (en) 2003-06-17 2008-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Cis-imidazolines
CA2475186C (en) 2003-07-17 2010-01-05 At&T Corp. Method and apparatus for windowing in entropy encoding
KR100536215B1 (ko) 2003-08-05 2005-12-12 삼성에스디아이 주식회사 플라즈마 디스플레이 패널
GB0318447D0 (en) 2003-08-05 2003-09-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU2004266612B2 (en) 2003-08-13 2010-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
PT1664026E (pt) 2003-08-15 2009-04-23 Merck & Co Inc Inibidores de cinesina mitótica
CN1835756A (zh) 2003-08-15 2006-09-20 默克公司 有丝分裂驱动蛋白抑制剂
AU2004264533B2 (en) 2003-08-15 2009-01-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
PE20050730A1 (es) 2003-08-15 2005-09-20 Merck & Co Inc Derivados de 2,5-dihidropirrol 2,2-disustituidos como inhibidores de quinesinas mitoticas
EP1667984B1 (en) 2003-09-24 2011-05-18 Merck Sharp & Dohme Ltd. Gamma-secretase inhibitors
WO2005061001A1 (ja) 2003-12-24 2005-07-07 Locomogene, Inc. 癌の抑制方法
US7294640B2 (en) 2004-02-06 2007-11-13 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
AU2005233569B2 (en) 2004-04-09 2010-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
ATE499364T1 (de) 2004-04-09 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Hemmer der akt aktivität
WO2005115399A2 (en) 2004-04-16 2005-12-08 Neurogen Corporation Imidazopyrazines, imidazopyridines, ans imidazopyrimidines as crf1 receptor ligands
KR100832277B1 (ko) 2004-05-18 2008-05-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 ｃｉｓ-이미다졸린
US7893278B2 (en) 2004-06-17 2011-02-22 Hoffman-La Roche Inc. CIS-imidazolines
GB0419481D0 (en) 2004-09-02 2004-10-06 Cancer Rec Tech Ltd Isoindolin-1-one derivatives
DK1809622T3 (da) 2004-09-22 2010-11-08 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitorer af interaktionen mellem MDM2 og P53
US20080086006A1 (en) 2004-12-22 2008-04-10 Nelson Todd D Process for Making Substituted Piperidines
WO2006091646A2 (en) 2005-02-22 2006-08-31 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of mdm2 and uses thereof
CA2599476A1 (en) 2005-03-16 2006-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Cis-2,4,5-triaryl-imidazolines and their use as anti-cancer medicaments
WO2006097323A1 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Lutz Weber TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-l-ONES FOR THE TREATMENT OF CANCER
DE102005012681A1 (de) 2005-03-18 2006-09-21 Weber, Lutz, Dr. Neue 1,5-Dihydro-pyrrol-2-one
US7576082B2 (en) 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
CN1935965B (zh) * 2005-09-20 2010-12-15 天津天士力制药股份有限公司 一种精制挥发油及其制备方法
WO2007047793A2 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Cyclopentenol nucleoside compounds, intermediates for their synthesis and methods of treating viral infections
ES2538714T3 (es) 2005-12-01 2015-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 2,4,5-trifenil-imidazolina como inhibidores de la interacción entre las proteínas p53 y MDM2 para el uso en calidad de agentes anticancerosos
CN101370784B (zh) 2005-12-13 2012-10-10 先灵公司 用作胞外信号调节激酶抑制剂的化合物
JP2009523751A (ja) 2006-01-18 2009-06-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｍｄｍ２阻害剤としてのシス−４，５−ビアリール−２−ヘテロサイクリック−イミダゾリン
US7807672B2 (en) 2006-02-16 2010-10-05 Schering Corporation Compounds that are ERK inhibitors
US7495007B2 (en) 2006-03-13 2009-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US20070213341A1 (en) 2006-03-13 2007-09-13 Li Chen Spiroindolinone derivatives
CA2644758A1 (en) 2006-03-13 2007-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiroindolinone derivatives
WO2007107543A1 (en) 2006-03-22 2007-09-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
WO2007107545A1 (en) 2006-03-22 2007-09-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclic-alkylaminederivatives as inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
MX2009000132A (es) 2006-06-30 2009-01-26 Schering Corp Metodo para el uso de piperidinas sustituidas que incrementan la actividad de p53.
US7884107B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Merck Substituted piperidines that increase P53 activity and the uses thereof
US8222288B2 (en) 2006-08-30 2012-07-17 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and the uses thereof
EA016145B1 (ru) 2006-08-30 2012-02-28 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган Новые низкомолекулярные ингибиторы mdm2 и их применение
WO2008034039A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Nexuspharma Inc. Novel tetrahydro-isoquinolines
CN101516366B (zh) 2006-09-21 2012-05-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为抗癌剂的羟吲哚衍生物
US7638548B2 (en) 2006-11-09 2009-12-29 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
MX2009005622A (es) 2006-11-27 2009-06-12 Novartis Ag Dihidro-imidazoles sustituidos y su uso en el tratamiento de tumores.
WO2008072655A1 (ja) 2006-12-14 2008-06-19 Daiichi Sankyo Company, Limited イミダゾチアゾール誘導体
EP2564863B1 (en) 2007-02-23 2017-08-23 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole linked macrocyclic peptides
AR065860A1 (es) 2007-03-29 2009-07-08 Novartis Ag 3-imidazolil-indoles para el tratamiento de enfermedades proliferativas
US7625895B2 (en) 2007-04-12 2009-12-01 Hoffmann-Le Roche Inc. Diphenyl-dihydro-imidazopyridinones
WO2008130614A2 (en) 2007-04-20 2008-10-30 University Of Pittsburg-Of The Commonwealth System Of Higher Education Selective and dual-action p53/mdm2/mdm4 antagonists
US7553833B2 (en) 2007-05-17 2009-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3-spiroindolinone derivatives
US7834179B2 (en) 2007-05-23 2010-11-16 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
ES2534899T3 (es) 2007-08-06 2015-04-30 Janssen Pharmaceutica, N.V. Fenilendiaminas sustituidas como inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53
WO2009037343A1 (en) 2007-09-21 2009-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
JO2704B1 (en) 2007-09-21 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Interference inhibition factors between MD2 and B53
MX2010003868A (es) 2007-10-09 2010-04-27 Hoffmann La Roche Cis-imidazolinas quirales.
WO2009121914A1 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Novartis Ag Substituted piperidines as therapeutic compounds
JPWO2009151069A1 (ja) 2008-06-12 2011-11-17 第一三共株式会社 ４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体
TW201011009A (en) 2008-09-15 2010-03-16 Priaxon Ag Novel pyrrolidin-2-ones
US8354444B2 (en) 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
CN102803246A (zh) * 2009-06-11 2012-11-28 锡耶纳生物技术股份公司 Hedgehog途径拮抗剂及其治疗应用
WO2011023677A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
US8017607B2 (en) 2009-10-14 2011-09-13 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted-pyrrolidines as inhibitors of MDM2-P-53 interactions
MX2012004377A (es) 2009-10-14 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.
WO2011060049A2 (en) 2009-11-12 2011-05-19 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
US8288431B2 (en) 2010-02-17 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted spiroindolinones
US8217044B2 (en) 2010-04-28 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
US20110313167A1 (en) 2010-06-22 2011-12-22 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Substituted Heterocycles as Therapeutic agents for treating cancer
US20120010235A1 (en) 2010-07-12 2012-01-12 Xin-Jie Chu N-substituted pyrrolidines
US20120046306A1 (en) 2010-08-18 2012-02-23 David Joseph Bartkovitz Substituted Heteroaryl Spiropyrrolidine MDM2 Antagonists
US20120065210A1 (en) 2010-09-15 2012-03-15 Xin-Jie Chu Substituted hexahydropyrrolo[1,2-c]imidazolones
US20120071499A1 (en) 2010-09-20 2012-03-22 Xin-Jie Chu Substituted Spiro[3H-Indole-3,6'(5'H)-[1H]Pyrrolo[1,2c]Imidazole-1',2(1H,2'H)-diones
CA2813256A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 St. Jude Children's Research Hospital Aryl-substituted imidazoles
UY33725A (es) 2010-11-12 2012-06-29 Sanofi Sa Antagonistas de mdm2 de espiro-oxindol
WO2012076513A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-cyano-1-hydroxymethyl-2-phenylpyrrolidine derivatives as inhibitors of mdm2-p53 interactions useful for the treatment of cancer
WO2012083181A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Indiana University Research And Technology Corporation Alpha helix mimetics and methods for using
KR20130088170A (ko) 2010-12-16 2013-08-07 로슈 글리카트 아게 비푸코실화 ｃｄ20 항체와 ｍｄｍ2 저해제와의 조합 치료
PT2684880T (pt) 2011-03-10 2018-04-27 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de dispiropirrolidina
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
WO2012176123A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Novartis Ag 3 - imidazolyl- indoles for the treatment of proliferative diseases
EP2760845B1 (en) 2011-09-27 2016-11-16 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
EP2785717B1 (en) 2011-11-29 2016-01-13 Novartis AG Pyrazolopyrrolidine compounds
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
US8993614B2 (en) 2012-03-15 2015-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
TWI586668B (zh) 2012-09-06 2017-06-11 第一三共股份有限公司 二螺吡咯啶衍生物之結晶

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005051949A1 (ja) * 2003-11-26 2005-06-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規縮合イミダゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
TW201429969A (zh) 2014-08-01
CN105073746A (zh) 2015-11-18
EP2935263B1 (en) 2018-12-05
US8846657B2 (en) 2014-09-30
EP2935263A1 (en) 2015-10-28
US8962611B2 (en) 2015-02-24
BR112015013611A2 (pt) 2017-11-14
US20140179680A1 (en) 2014-06-26
RU2015129538A (ru) 2017-01-26
ES2707305T3 (es) 2019-04-03
WO2014100065A1 (en) 2014-06-26
RU2690663C2 (ru) 2019-06-05
MX2015008196A (es) 2015-09-16
KR20150095899A (ko) 2015-08-21
AU2013361694B2 (en) 2017-10-26
CA2895504A1 (en) 2014-06-26
US20140357618A1 (en) 2014-12-04
CN105073746B (zh) 2017-03-22
AR094116A1 (es) 2015-07-08
JP6387013B2 (ja) 2018-09-12
AU2013361694A1 (en) 2015-06-18
JP2016508980A (ja) 2016-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102196882B1 (ko) Hdm2 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘
EP2934535B1 (en) Substituted pyrrolopyrimidines as hdm2 inhibitors
US8859776B2 (en) Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
US8999957B2 (en) Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
US8946216B2 (en) Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
US9351965B2 (en) Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
US8987274B2 (en) Macrocycles that increase p53 activity and the uses thereof
US9682978B2 (en) 2,6,7 substituted purines as HDM2 inhibitors
EP2793890B1 (en) Substituted piperidines as hdm2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant