ES2275657T3 - Derivados de bicicloalquilo puenteados sulfonamido sustituidos. - Google Patents

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Ian James Collins
Joanne Claire Hannam
Timothy Harrison
Stephen John Lewis
Andrew Madin
Edward Giles Mc Iver
Alan John Nadin
Joseph George Neduvelil
Mark Steven Shearman
Adrian Leonard Smith
Timothy Jason Sparey
Graeme Irvine Stevenson
Martin Richard Teall
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Organon Pharma UK Ltd
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de fórmula I: en la que: A y B se seleccionan independientemente de -CXY-, -CH2CXY-, -CH2CXYCH2-, -CH2CH2CXYCH2-, -CH=CH-, -CH2CH=CHCXY-, -CH2NR13CXY-, -CH2CH2NR13CXY-, -CH2CXYNR13CH2-, -CXYCH2NR13CH2-, -NR13CXY-, y X representa halógeno, R9, -OR9, -SR9, -S(O)tR10, en el que t es 1 ó 2, -OSO2R9, -N(R9)2, -COR9, -CO2R9, -OCOR10, -OCO2R10, -CON(R9)2, -SO2N(R9)2, -OSO2N(R9)2, -NR9COR10, -NR9CO2R10 o -NR9SO2R10; Y representa H o alquilo C1-6; o X e Y representan juntos =O, =S, =N-OR11 o =CHR11; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Derivados de bicicloalquilo puenteados sulfonamido sustituidos.
La presente invención se refiere a una clase novedosa de compuestos, a sus sales, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, a procedimientos para prepararlos y a su uso en la terapia del cuerpo humano. En particular, la invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la \gamma-secretasa, y por tanto son útiles en el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más frecuente de demencia. Aunque principalmente es una enfermedad de personas mayores que afecta hasta al 10% de la población de más de 65 años, la EA también afecta a un número significativo de pacientes jóvenes con una predisposición genética. Es un trastorno neurodegenerativo caracterizado clínicamente por la pérdida progresiva de memoria y de la función cognitiva, y caracterizado patológicamente por la deposición de placas proteicas extracelulares en las regiones cerebrales cortical y asociativa de quienes la padecen. Estas placas comprenden principalmente agregados fibrilares de péptido \beta-amiloide (A\beta) y, aunque no se entiende completamente su papel exacto en la aparición y el progreso de la EA, generalmente se acepta que la supresión o atenuación de su formación es un medio probable de aliviar o prevenir la dolencia. (Véase, por ejemplo, ID research alert 1996 1(2):1-7; ID research alert 1997 2(1):1-8; Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 1999 1(3):327-332; y Chemistry in Britain, enero de 2000, 28-31).
A\beta es un péptido que comprende 39-43 restos de aminoácidos, formado por proteólisis de la mucho mayor proteína precursora de amiloide. La proteína precursora de amiloide (PPA o PPA\beta) tiene una estructura similar a un receptor con un gran ectodominio, una región que que se extiende en la membrana y una corta cola citoplasmática. Las diferentes isoformas de la PPA resultan del corte y empalme alternativo de tres exones en un gen único y tienen 695, 751 y 770 aminoácidos, respectivamente.
El dominio A\beta engloba partes tanto de los dominios extracelulares como de los transmembrana de la PPA, por tanto, su liberación implica la existencia de dos acontecimientos proteolíticos distintos para generar sus extremos NH_{2} y COOH. Existen al menos dos mecanismos de secreción que liberan PPA de la membrana y generan las formas truncadas de COOH solubles de PPA (PPA_{s}). Las proteasas que liberan PPA y sus fragmentos de la membrana se denominan "secretasas". La mayoría de la PPA_{s} es liberada por una supuesta \alpha-secretasa que escinde dentro del dominio A\beta (entre los restos Lys^{16} y Leu^{17}) para liberar \alpha-PPA_{s} y excluye la liberación de A\beta intacta. Una \beta-secretasa libera una proporción menor de PPA_{s}, que se escinde próxima al extremo NH_{2} de A\beta y produce fragmentos terminales de COOH (CTF) que contienen todo el dominio A\beta. Encontrar estos fragmentos en el compartimento extracelular sugiere que en condiciones normales existe otra actividad proteolítica (y-secretasa) que puede generar el extremo COOH de A\beta.
Se cree que la propia \gamma-secretasa depende para su actividad de la presencia de presenilina 1. De una manera que no se entiende completamente, parece que la presenilina 1 experimenta autoescisión.
Hay relativamente pocos informes en la bibliografía de compuestos con actividad inhibitoria hacia \beta- o \gamma-secretasa, como se mide en ensayos basados en células. Éstos se han revisado en los artículos mencionados anteriormente. Muchos de los compuestos relevantes son péptidos o derivados de péptidos.
En un contexto no farmacéutico, en J. Org. Chem., 30(12), 4205-11 (1965), se describen un número limitado de derivados de bicicloalcano unidos con puente sustituidos con fenilsulfonilamino.
La presente invención proporciona una clase novedosa de compuestos no peptídicos que son útiles en el tratamiento o la prevención de EA mediante inhibición de la actividad de la supuesta \gamma-secretasa, deteniéndose así la producción de A\beta y evitándose la formación de placas insolubles.
Las publicaciones (J. Am. Chem. Soc., 68(19) (1964), 4208-9, J. Org. Chem., 28(12) (1963), 3303-9, J. Org. Chem., 29(10) (1964), 2922-7, Chem. Ber., 98(12) (1965), 3992-4013, el documento US-A-3406184) describen compuestos individuales que están dentro de la fórmula 1 como se describe en este documento. Sin embargo, no hay descripción de ninguna actividad biológica asociada con estos compuestos.
Los documentos US5703129 y WO98/38156 describen clases de compuestos que son reivindicados para inhibir la producción de \beta-amiloide Sin embargo, no hay similitud con los compuestos de la presente invención.
Según la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de fórmula I:
1
en los que: A y B se seleccionan independientemente de -CXY-, -CH_{2}CXY-, -CH_{2}CXYCH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CXYCH_{2}-,
-CH=CH-, -CH_{2}CH=CHCXY-, -CH_{2}NR^{13}CXY-, -CH_{2}CH_{2}NR^{13}CXY-, -CH_{2}CXYNR^{13}CH_{2}-, -CXYCH_{2}NR^{13}CH_{2}-,
-NR^{13}CXY-,
2
y
3
X representa halógeno, R^{9}, -OR^{9}, -SR^{9}, -S(O)_{t}R^{10}, en el que t es 1 ó 2, -OSO_{2}R^{9}, -N(R^{9})_{2}, -COR^{9}, -CO_{2}R^{9},
-OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{10}, -CON(R^{9})_{2}, -SO_{2}N(R^{9})_{2}, -OSO_{2}N(R^{9})_{2}, -NR^{9}COR^{10}, -NR^{9}CO_{2}R^{10} o -NR^{9}SO_{2}R^{10};
Y representa H o alquilo C_{1-6};
o X e Y representan juntos = O, =S, =N-OR^{11} o =CHR^{11};
con la condición de que ninguno de A o B comprenda más de un resto -CXY- que sea distinto de -CH_{2}-;
Z completa un sistema cíclico aromático de 6 a 10 átomos, de los que 0 a 2 se seleccionan de nitrógeno y los restantes son carbono,
Z^{2} completa un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
m y n son 0;
q y r son independientemente 0, 1 ó 2;
con la condición de que al menos uno de A y B comprenda una cadena de 2 o más átomos, tal que el anillo completado por A y B contenga al menos 5 átomos; y con la condición de que sólo uno de A y B pueda comprender un resto -NR^{13}; y con la condición de que sólo uno de A y B pueda comprender un anillo condensado representado por Z o Z^{2};
R^{1} representa H, alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4};
R^{2} representa H;
R^{3} representa alquilo C_{1-16}, cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-16}, alquinilo C_{2-16}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6}, heteroarilalquilo C_{1-6}, aril C_{6-10}-alquenilo C_{2-6}, heteroarilalquenilo C_{2-6}, arilo C_{6-10}, biarilo C_{6-10}, heteroarilo, bi(heteroarilo) o heterociclilo; en el que los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo representados por R^{3} o que forman parte de un grupo representado por R^{3} llevan opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)_{t}R^{8}, en el que t es 1 ó 2, -N(R^{7})_{2}, -COR^{7}, -CO_{2}R^{7}, -OCOR^{8}, -CON(R^{7})_{2},
-NR^{7}COR^{8}, -alquil C_{1-6}-NR^{7}COR^{8}, -NR^{7}CO_{2}R^{8} y -NR^{7}SO_{2}R^{8}; y los grupos arilo, heteroarilo y heterocíclicos representados por R^{3} o que forman parte de un grupo representado por R^{3} llevan opcionalmente hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{8}, halógeno, CN, NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)_{t}R^{8}, en el que es 1 ó 2, -N(R^{7})_{2}, -COR^{7}, -CO_{2}R^{7}, -OCOR^{8}, -CON(R^{7})_{2}, -NR^{7}COR^{8}, -alquil C_{1-6}-NR^{7}COR^{8}, -NR^{7}CO_{2}R^{8} y -NR^{7}SO_{2}R^{8};
R^{4}, R^{5} y R^{6} representan independientemente R^{9}, halógeno, CN, NO_{2}, -OR^{9}, -SR^{9}, -S(O)_{t}R^{10}, en el que t es 1 ó 2, -N(R^{9})_{2}, -COR^{9}, -CO_{2}R^{9}, -OCOR^{10}, -CON(R^{9})_{2}, -SO_{2}N(R^{9})_{2}, -NR^{9}COR^{10}, -NR^{9}CO_{2}R^{10}, -NR^{9}SO_{2}R^{10}, -CH=CHCH_{2}N (R^{16})_{2}, -CH_{2}OR^{10}, -CH_{2}N(R^{16})_{2}, -NHCOCH_{2}OR^{10} o -NHCOCH_{2}N(R^{16})_{2};
R^{7} representa H o R^{8}; o dos grupos R^{7} junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos mutuamente pueden completar un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina;
R^{8} representa alquilo C_{1-10}, perfluoroalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, Ar o -alquil C_{1-6}-Ar;
R^{9} representa H o R^{10}; o dos grupos R^{9} junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos mutuamente pueden completar un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por R^{12},
-COR^{12} o -SO_{2}R^{12};
R^{10} representa alquilo C_{1-10}, perfluoroalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, heterociclilo, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6}, heteroalquilalquilo C_{1-6}, aril C_{6-10}-alquenilo C_{2-6} o heteroarilalquenilo C_{2-6}, en el que los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo llevan opcionalmente un sustituyente seleccionado de halógeno, CF_{3}, NO_{2}, CN, -OR^{11}, -SR^{11}, -SO_{2}R^{12}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CON(R^{11})_{2},
-OCOR^{12}, -N(R^{11})_{2} y -NR^{11}COR^{12}; y los grupos arilo, heteroarilo y heterocíclicos llevan opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, NO_{2}, CN, R^{12}, -OR^{11}, -SR^{11}, -SO_{2}R^{12}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CON(R^{11})_{2}, -OCOR^{12}, -N(R^{11})_{2} y -NR^{11}COR^{12};
R^{11} representa H o R^{12};
R^{12} representa alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, Ar, -alquil C_{1-6}-Ar o ArO-alquilo C_{1-6}; o dos grupos R^{12} junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos mutuamente pueden completar un sistema cíclico heterocíclico de 3-10 átomos, de los que 0-2 (además de dicho átomo de nitrógeno) se seleccionan de O, N y S, llevando dicho sistema cíclico 0-2 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, NO_{2}, R^{12}, OR^{11}, NHR^{11}, y COR^{11}.
R^{13} representa R^{9}, -COR^{10}, -CO_{2}R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -CON(R^{9})_{2} o -SO_{2}N(R^{9})_{2};
cada R^{16} representa independientemente H o R^{10}, o dos grupos R^{16} junto con el nitrógeno al que están unidos mutuamente completan un sistema cíclico heterocíclico mono o bicíclico de 5-10 átomos de anillo seleccionados de C, N, O y S, teniendo opcionalmente dicho sistema cíclico un anillo arilo o heteroarilo adicional condensado al mismo, llevando dicho sistema heterocíclico y/o anillo condensado adicional 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, NO_{2}, CN, R^{12}, -OR^{11}, -SR^{11}, -SO_{2}R^{12}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CON(R^{11})_{2}, -OCOR^{12}, -N(R^{11})_{2} y -NR^{11}COR^{12};
Ar representa fenilo o heteroarilo, llevando cualquiera de ellos hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6};
"heterociclilo" significa en cada aparición del mismo un sistema cíclico o policíclico de hasta 10 átomos de anillo seleccionados de C, N, O y S, en el que ninguno de los anillos constituyentes es aromático y en el que al menos un átomo de anillo es distinto de C; y
"heteroarilo" significa en cada aparición del mismo un sistema cíclico o policíclico de hasta 10 átomos de anillo seleccionados de C, N, O y S, en el que al menos uno de los anillos constituyentes es aromático y en el que al menos un átomo de anillo es distinto de C;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En un subconjunto de los compuestos según la fórmula I,
R^{12} representa alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, Ar, -alquil C_{1-6}-Ar o ArO-alquilo C_{1-6}.
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En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que:
cuando R^{1} sea H, R^{3} sea fenilo y B sea -CH_{2}CH_{2}-, A no represente -CH(Br)CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH(OH)CH_{2}-, -C(O)CH_{2}-, -CH(OAc)CH_{2}-, -CH(Cl)CH_{2}-, -CH(Br)CH_{2}- o -CH(SPh)CH_{2}-;
y que cuando R^{1} sea H, R^{3} sea 4-metilfenilo y B sea -CH_{2}CH_{2}-, A no represente -CH(OCH_{3})CH_{2}-;
y que cuando R^{1} sea H y R^{3} sea metilo, A y B no representen ambos -CH=CH-.
Si una variable aparece más de una vez en la fórmula I o en un sustituyente de la misma, las apariciones individuales de esa variable son independientemente entre sí, a menos que se especifique lo contrario.
Como se usa en este documento, la expresión "alquilo C_{1-x} " en la que x es un número entero mayor que 1 se refiere a grupos alquilo de cadena lineal y ramificada en los que el número de átomos de carbono constituyentes está en el intervalo de 1 a x. Grupos alquilo particulares son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. Las expresiones derivadas tales como "alquenilo C_{2-6}", "hidroxialquilo C_{1-6}", "heteroarilalquilo C_{1-6}", "alquinilo C_{2-6}" y "alcoxi C_{1-6}" se interpretan de manera análoga.
La expresión "perfluoroalquilo C_{1-6}", como se usa en este documento, se refiere a grupos alquilo como se define anteriormente que comprenden al menos un grupo -CF_{2}- o -CF_{3}.
La expresión "cicloalquilo C_{3-10}", como se usa en este documento, se refiere a sistemas cíclicos de hidrocarburos monocíclicos no aromáticos o bicíclicos condensados que comprenden de 3 a 10 átomos de anillo. Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y decalinilo.
La expresión "cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}" como se usa en este documento incluye ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
La expresión "acilo C_{2-6}", como se usa en este documento, se refiere a grupos alquil C_{1-5}-carbonilo tales como acetilo, propanoílo y butanoílo, incluyendo derivados de cicloalquilo tales como ciclopentanocarbonilo y ciclobutanocarbonilo.
Los grupos arilo C_{6-10} incluyen fenilo y naftilo, preferentemente fenilo.
La expresión "biarilo C_{6-10}" se refiere a dos grupos arilo como se define anteriormente unidos mediante un enlace sencillo, siendo bifenilo un ejemplo.
La expresión "aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6}", como se usa en este documento, incluye bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.
La expresión "heterociclilo", como se usa en este documento, significa un sistema cíclico o policíclico de hasta 10 átomos de anillo seleccionados de C, N, O y S, en el que ninguno de los anillos constituyentes es aromático y en el que al menos un átomo de anillo es distinto de carbono. Preferentemente no más de 3 átomos de anillo son distintos de carbono. Grupos heterociclilo adecuados incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, terahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
Otros ejemplos de sistemas cíclicos heterocíclicos incluyen 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano y 2-aza-5-oxabiciclo[2.2.1]heptano.
La expresión "heteroarilo", como se usa en este documento, significa un sistema cíclico o policíclico de hasta 10 átomos de anillo seleccionados de C, N, O y S, en el que al menos uno de los anillos constituyentes es aromático y en el que al menos un átomo de anillo es distinto de carbono. Preferentemente no más de 3 átomos de anillo son distintos de carbono. Si un anillo heteroarilo comprende dos o más átomos que no son carbono, no más de uno de dichos átomos puede ser distinto de nitrógeno. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, triazolilo y tiadiazolilo y análogos benzocondensados de los mismos. Otros ejemplos de sistemas cíclicos heteroarilo adecuados incluyen 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, imidazo[2,1-b]tiazol y benzo[1,4]dioxina.
Un grupo heteroarilo o heterocíclico que contiene un átomo de nitrógeno puede estar en forma del N-óxido correspondiente.
El término "bi(heteroarilo)", como se usa en este documento, se refiere a dos grupos heteroarilo como se definen anteriormente (que pueden ser iguales o diferentes) unidos mediante un enlace sencillo, por ejemplo 5-(piridin-2-il)tiofen-2-ilo.
El término "halógeno", como se usa en este documento, incluye flúor, cloro, bromo y yodo, de los que se prefieren flúor y cloro.
Para uso en medicina, los compuestos de fórmula I pueden estar ventajosamente en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de fórmula I o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácido que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una disolución del compuesto según la invención con una disolución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, si los compuestos de la invención llevan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario.
Si los compuestos según la invención tienen al menos un centro asimétrico, entonces pueden existir como enantiómeros. Si los compuestos según la invención poseen dos o más centros asimétricos, adicionalmente pueden existir como diaestereoisómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción están englobados dentro del alcance de la presente invención.
A pesar de la presencia o ausencia de centros asimétricos, ciertos compuestos según la invención existen como enantiómeros en virtud de la asimetría de la molécula como un todo. Por ejemplo, muchos de los compuestos de fórmula I en los que A comprende un anillo de benceno condensado monosustituido carecen de un plano de simetría y por tanto existen como pares de enantiómeros, evitándose la interconversión por la rigidez de la estructura de anillo bicicloalquílica con puente. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción están englobados dentro del alcance de la presente invención y que las fórmulas estructurales que describen moléculas asimétricas de este tipo deben ser representativas de ambos enantiómeros posibles, a menos que se indique lo contrario.
Los compuestos de fórmula I son derivados de bicicloalquilo unidos con puente sustituidos con sulfonamido, que opcionalmente comprenden otro sistema cíclico condensado.
En la fórmula I, m y n son ambos 0.
q y r son independientemente 0, 1 ó 2 pero preferentemente ambos son 1 o ambos son 0.
Al menos uno de A y B comprende una cadena de 2 o más átomos tal que el anillo completado por A y B contenga al menos 5 átomos.
X representa halógeno, R^{9}, -OR^{9}, -SR^{9}, -S(O)_{t}R^{10}, en el que 0 es 1 ó 2, -OSO_{2}R^{9}, -N(R^{9})_{2}, -COR^{9}, -CO_{2}R^{9},
-OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{10}, -CON(R^{9})_{2}, -SO_{2}N(R^{9})_{2}, -OSO_{2}N(R^{9})_{2}, -NR^{9}COR^{10}, -NR^{9}CO_{2}R^{10} o -NR^{9}SO_{2}R^{10}; en los que R^{9} y R^{10} son como se definen anteriormente. Alternativamente, X e Y pueden representar juntos =O, =S, =N-OR^{11} o =CHR^{11}. En un subconjunto de los compuestos de la invención, X representa halógeno, R^{9}, -OR^{9}, -SR^{9}, -S(O)_{t}R^{10}, -N(R^{9})_{2}, -COH^{9}, -CO_{2}R^{9}, -OCOR^{10}, -CON(R^{9})_{2}, -SO_{2}N(R^{9})_{2}, -NR^{9}COH^{10}, -NR^{9}CO_{2}R^{10} o -NR^{9}SO_{2}R^{10}; o junto con Y representa =O o =CH_{2}. Normalmente, X representa H, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido,-OR^{9a}, -COR^{9a}, -CO_{2}R^{9a},
-OCOR^{10a}, -N(R^{9a})_{2}, -CON(R^{9a})_{2}, -OCO_{2}R^{10a}, -OSO_{2}R^{10a} o (en combinación con Y) =O, =S, =N-OR^{11}, =CHAr o =CH_{2}, en los que R^{9a} es H o R^{10a}, y R^{10a} es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, Ar (especialmente fenilo) o bencilo. Realizaciones preferidas de X incluyen H, metilo, hidroximetilo, -CO_{2}Et, -CONHCH_{2}Ph, -OCOMe, -OCO_{2}Me, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, 2-nitrobenzoiloxi, 3,4-dimetoxibenzoiloxi, 2-metiltionicotinoiloxi, y (en combinación con Y) =O, =S, =N-OMe =N-OEt, =N-OPh, =N-OCH_{2}Ph, =CHPh y =CH_{2}.
Y puede representar H o alquilo C_{1-6}, o puede combinarse con X como se indica anteriormente. Preferentemente, Y representa H o junto con X representa =O, =S, =N-OMe, =N-OEt, =N-OPh, =N-OCH_{2}Ph, =CHPh o =CH_{2}.
Ni A ni B pueden comprender más de un resto -CXY- que sea distinto de -CH_{2}-.
Si A o B comprende un resto -NR^{13}-, R^{13} representa preferentemente H, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} o aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6}. Valores particulares de R^{13} incluyen H, metilo, etilo, alilo, cianometilo, carbamoilmetilo, metoxicarbonilmetilo, bencilo, clorobencilo y metoxibencilo. A y B no comprenden ambos un resto -NR^{13}.
Realizaciones adecuadas de A y B incluyen:
-CXY-, -CH_{2}CXY-, -CH_{2}CXYCH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CXYCH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}CH=CHCXY-, -CH_{2}NR^{13}CXY-, -CH_{2}
CH_{2}NR^{13}CXY-, -CH_{2}CXYNR^{13}CH_{2}-, -CXYCH_{2}NR^{13}CH_{2}-, -NR^{13}CXY-,
4 
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Realizaciones preferidas de A incluyen -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH=CHCH_{2}-,
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5
y
6
Realizaciones típicas de B incluyen -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}NR^{13}CH_{2}-, -NR^{13}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}
CH_{2}-, -CH=CH-, y -CH_{2}CH=CHCH_{2}-, y realizaciones preferidas de B incluyen -CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
Z completa un sistema cíclico aromático que contiene 6-10 átomos, de los que 0-2 son nitrógeno y los restantes son carbono. Ejemplos de sistemas cíclicos aromáticos completados por Z incluyen benceno, naftaleno, piridina, quinolina, isoquinolina, pirazina y pirimidina. Preferentemente, Z completa un anillo de benceno o un anillo de piridina.
Z^{2} completa un anillo heteroaromático que comprende 5 ó 6 átomos tales como imidazol, triazol o pirimidina.
Un anillo condensado (como se indica por Z o Z^{2}) puede formar parte de A o B, pero A y B no comprenden ambos un anillo tal. Normalmente, tales anillos condensados (si están presentes) forman parte de A.
Ejemplos de estructuras completadas por A y B incluyen (pero no se limitan a):
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7 
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12
en las que w es 1 ó 2, y X, Y, R^{1} - R^{6} y R^{13} tienen los mismos significados que antes.
R^{1} representa H, alquilo C_{1-4} (tal como metilo, etilo, isopropilo o t-butilo) o alquenilo C_{2-4} (tal como alilo). En un subconjunto de los compuestos de fórmula I, R^{1} representa H o alquilo C_{1-4}. Preferentemente, R^{1} representa H, metilo o alilo. Más preferentemente, R^{1} representa H.
R^{2} representa H.
R^{3} representa alquilo C_{1-16}, cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-16}, alquinilo C_{2-16}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6}, heteroarilalquilo C_{1-6}, aril C_{6-10}-alquenilo C_{1-6}, heteroarilalquenilo C_{2-6}, arilo C_{6-10}, ariloxi C_{6-10}-arilo C_{6-10}, biarilo C_{6-10}, heteroarilo, bi(heteroarilo) o heterociclilo. En un subconjunto de los compuestos de fórmula I, R^{3} representa alquilo C_{1-16}, cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-16}, alquinilo C_{2-16}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6}, heteroarilalquilo C_{1-6}, arilo C_{6-10}, ariloxi C_{6-10}-arilo C_{6-10}, biarilo C_{6-10}, heteroarilo, bi(heteroarilo) o heterociclilo.
Los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo representados por R^{3} o que forman parte de un grupo representado por R^{3} pueden llevar hasta 3 sustituyentes (pero preferentemente no más de un sustituyente) seleccionados independientemente de halógeno, CN, NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)_{t}R^{8}, en el que t es 1 ó 2, -N(R^{7})_{2}, -COR^{7}, -CO_{2}R^{7}, -OCOR^{8}, -CON(R^{7})_{2}, -NR^{7}COR^{8}, -alquil C_{1-6}-NR^{7}COR^{8}, -NR^{7}CO_{2}R^{8} y -NR^{7}SO_{2}R^{8}; en los que R^{7} y R^{8} son como se definen previamente. Sustituyentes típicos incluyen halógeno, -OR^{7}, -SR^{7} y -SO_{2}R^{8}.
Los grupos arilo, heteroarilo y heterocíclicos representados por R^{3} o que forman parte de un grupo representado por R^{3} pueden llevar hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, R^{8}, CN, NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)_{t}R^{8}, en el que t es 1 ó 2, -N(R^{7})_{2}, -COR^{7}, -CO_{2}R^{7}, -OCOR^{8}, -CON(R^{7})_{2}, -NR^{7}COR^{8}, -alquil C_{1-6}NR^{7}COR^{8}, -NR^{7}CO_{2}R^{8} y -NR^{7}SO_{2}R^{8}; en los que R^{7} y R^{8} son como se definen previamente. Generalmente no están presentes más de 3 (preferentemente no más de dos) sustituyentes tales. Sustituyentes típicos incluyen halógeno, R^{8}, CN, NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)_{2}R^{8}, -N(R^{7})_{2}, -COR^{7}, -CO_{2}R^{7}, -NR^{7}COR^{8} y -alquil C_{1-6}-NR^{7}COR^{8}. Sustituyentes preferidos incluyen F, Cl, metilo, metoxi y NO_{2}.
R^{7} representa H o R^{8}; o dos grupos R^{7} junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos mutuamente pueden completar un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina, mientras que R^{8} representa alquilo C_{1-10}, perfluoroalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, Ar o -alquil C_{1-6}-Ar, en los que Ar representa fenilo o heteroarilo, llevando cualquiera de ellos opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CF_{3}, NO_{2}, CN, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}. Preferentemente, R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1-6} (especialmente metilo, etilo, n-propilo o isopropilo), perfluoroalquilo C_{1-6} (especialmente trifluorometilo o 2,2,2-trifluoroetilo), Ar (especialmente fenilo que opcionalmente lleva hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CF_{3}, NO_{2}, CN, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}) y -alquil C_{1-6}-Ar (especialmente bencilo que opcionalmente lleva hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CF_{3}, NO_{2}, CN, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}), con la condición de que R^{8} no puede ser H.
Ejemplos típicos de grupos alquilo y alquilo sustituidos representados por R^{3} incluyen metilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-octilo, n-dodecilo, n-decilo, n-butilo, metanosulfonilmetilo, 2-etoxietilo, 2-etanotioetilo, 3-cloropropilo, 2,2,2-tricloroetilo y 2,2,2-tifluoroetilo.
Ejemplos típicos de grupos cicloalquilo representados por R^{3} incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Ejemplos típicos de grupos alquenilo y alquenilo sustituidos representados por R^{3} incluyen vinilo, alilo y 2-feniletenilo.
Ejemplos típicos de grupos alquinilo representados por R^{3} incluyen propargilo.
Ejemplos típicos de grupos arilalquilo representados por R^{3} incluyen bencilo, 2-nitrobencilo y 2-feniletilo.
Ejemplos típicos de grupos heteroarilalquilo representados por R^{3} incluyen piridilmetilo, 2-(2-tienil)etilo y 2-furiletilo.
Ejemplos típicos de grupos arilo representados por R^{3} incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2,5-diclorofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-acetilfenilo, 5-dimetilaminonaft-1-ilo, pentafluorofenilo, 2,4,6-tris(isopropil)fenilo, 4-bromofenilo, o-tolilo, m-tolilo, p-tolilo, pentametilfenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-etilfenilo, 4-n-propilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-bromo-2,5-difluorofenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-cloro-2,5-dimetilfenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-bromofenilo, 2-cianofenilo, 4-n-butoxifenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-6-metilfenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 4-yodofenilo, 4-t-butilfenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 4-(1,1-dimetilpropil)fenilo, 2-cloro-5-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 4-acetamido-3-clorofenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-metil-3-nitrofenilo, 4-n-butilfenilo, 4-(2-cloro-6-nitrofenoxi)fenilo, 4-(3-cloro-2-cianofenoxi)fenilo, 2,5-bis(trifluorometoxi)fenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 3-carboxi-4-hidroxifenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-n-pentilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-bromo-2-etilfenilo, 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo, 2-yodofenilo y 4-cianofenilo.
Ejemplos típicos de grupos biarilo representados por R^{3} incluyen 4-bifenilo.
Grupos heterociclilo representados por R^{3} pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno (si están presentes). Ejemplos típicos de grupos heterociclilo representados por R^{3} incluyen 1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidrofurilo.
Ejemplos típicos de grupos heteroarilo representados por R^{3} incluyen 2- y 3-tienilo, 4,5-dibromo-2-tienilo, 4-bromo-2,5-dicloro-3-tienilo, 2,5-dicloro-3-tienilo, 4,5-dicloro-2-tienilo, 2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinilo, 3,5-dimetil-4-isoxazolilo, 5-bromo-2-tienilo, 4-bromo-5-cloro-2-tienilo, 3-bromo-5-cloro-2-tienilo, 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilo, benzo[1,2,5]tiadiazol-4-ilo, 1-metil-1H-imidazol-4-ilo, benzo[1,2,5]oxadiazol-4-ilo, 2-metoxicarbonil-3-tienilo, 5-(N-(4-clorobenzoil)aminometil)-2-tienilo, 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-ilo, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 4-etoxicarbonil-3-piridilo, 2,5-dicloro-4-nitro-3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 5-cloro-2-tienilo, 2-furilo, 2-tiazolilo y 2-clorotiazol-5-ilo.
Otros ejemplos de grupos heteroarilo representados por R^{3} incluyen 2-(morfolin-4-il)tiazol-5-ilo, 6-cloropirid-3-ilo, pirrol-3-ilo, 1-metilpirrol-3-ilo e isotiazol-5-ilo.
Ejemplos típicos de grupos bi(heteroarilo) representados por R^{3} incluyen 5-(1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-2-tienilo, 5-piridin-2-il-2-tienilo, 5-isoxazol-3-il-2-tienilo, 5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-2-tienilo, 5-(2-metiltiazol-4-il)-2-tienilo, 5-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-2-tienilo y 5-(5-trifluorometilisoxazol-3-il)-2-tienilo.
Ejemplos de grupos preferidos representados por R^{3} incluyen fenilo, tiofeno, tiofeno sustituido (en particular 5-cloro-2-tienilo) y n-butilo.
Otros ejemplos de grupos preferidos representados por R^{3} incluyen 2-, 3- y 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 4-clorofenilo, pirid-3-ilo, 6-cloropirid-3-ilo e isotiazol-5-ilo.
R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente R^{9}, halógeno, CN, NO_{2}, -OR^{9}, -SR^{9}, -S(O)_{t}R^{10}, en el que t es 1 ó 2, -N(R^{9})_{2}, -COR^{9}, -CO_{2}R^{9}; -OCOR^{10}, -CON(R^{9})_{2}, -SO_{2}N(R^{9})_{2}, -NR^{9}COR^{10}, -NR^{9}CO_{2}R^{10}, -CH=CHCH_{2}N(R^{16})_{2}, -NR^{9}SO_{2}R^{10}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}N(R^{16})_{2}, -NHCOCH_{2}OR^{10} o -NHCOCH_{2}N(R^{16})_{2}; en los que R^{9}, R^{10} y R^{16} son como se definen previamente. Si A o B comprende un anillo aromático completado por Z, R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan preferentemente de manera independientemente de R^{9}, halógeno, CN, NO_{2}, -OR^{9}, -N(R^{9})_{2}, -NR^{9}COR^{10}, -NR^{9}CO_{2}R^{10}, -CH=CHCH_{2}N(R^{16})_{2}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}N(R^{16})_{2}, -NHCOCH_{2}OR^{10} y -NHCOCH_{2}N(R^{16})_{2}, pero preferentemente al menos uno de R^{5} y R^{6} representa H, y más preferentemente R^{5} y R^{6} representan ambos H.
Si A o B comprenden un anillo heteroaromático completado por Z^{2}, R^{4} representa preferentemente H.
R^{9} representa H o R^{10}; o dos grupos R^{9} junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos mutuamente pueden completar un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por R^{12},
-COR^{12} o -SO_{2}R^{12}, mientras que R^{10} representa alquilo C_{1-10}, perfluoroalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, heterociclilo, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6}, heteroarilalquilo C_{1-6}, aril C_{6-10}-alquenilo C_{2-6} o heteroarilalquenilo C_{2-6}, en el que los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo llevan opcionalmente un sustituyente seleccionado de halógeno, CF_{3}, NO_{2}, CN, -OR^{11}, -SR^{11}, -SO_{2}R^{12}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CON(R^{11})_{2}, -OCOR^{12}, -N(R^{11})_{2} y -NR^{11}COR^{12}; y los grupos arilo, heteroarilo y heterocíclicos llevan opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, NO_{2}, CN, R^{12}, -OR^{11}, -SR^{11}, -SO_{2}R^{12}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CON(R^{11})_{2}, -OCOR^{12}, -N(R^{11})_{2} y -NR^{11}COR^{12}, en los que R^{11} y R^{12} son como se definen previamente. Preferentemente, R^{9} y R^{10} representan independientemente H, alquilo C_{1-10}, perfluoroalquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6}, aril C_{6-10}-alquenilo C_{2-6}, heteroarilalquenilo C_{2-6} o heteroarilalquilo C_{1-6}, en el que los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo están no sustituidos o sustituidos por CN, -OR^{11}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11} o -CON(R^{11})_{2}, y en los que los grupos arilo y heteroarilo llevan no más de dos sustituyentes seleccionados de halógeno, NO_{2}, CN, R^{12}, -OR^{11} y -SO_{2}R^{12}, con la condición de que R^{10} no puede representar H.
R^{11} representa H o R^{12}, mientras que R^{12} representa alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, perfluoroalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, ArO-alquilo C_{1-6}, Ar o -alquil C_{1-6}-Ar, en los que Ar representa fenilo o heteroarilo, llevando cualquiera de ellos opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, o dos grupos R^{12} junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos mutuamente pueden completar un sistema cíclico heterocíclico de 3-10 átomos, de los que 0-2 (además de dicho átomo de nitrógeno) se seleccionan de O, N y S, llevando dicho sistema cíclico 0-2 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, NO_{2}, R^{12}, OR^{11}, NHR^{11} y COR^{11}. Preferentemente, R^{11} y R^{12} representan independientemente H, alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, fenilo (llevando opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CF_{3}, NO_{2}, CN, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}), heteroarilo (especialmente tiazolilo, opcionalmente sustituido por halógeno, CF_{3} o alquilo C_{1-6}) o bencilo (llevando opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CF_{3}, NO_{2}, CN, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}), con la condición de que R^{12} no puede representar H.
Ejemplos de anillos heterocíclicos representados por N(R^{12})_{2} incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano y 2-aza-5-oxabiciclo[2.2.1]heptano, cualquiera de los cuales puede estar sustituido, por ejemplo, por halógeno, CF_{3}, metilo, hidroximetilo, metoximetilo o hidroxi.
Cada R^{16} representa independientemente H o R^{10}, o dos grupos R^{16} junto con el nitrógeno al que están unidos mutuamente completan un sistema cíclico heterocíclico mono o bicíclico de 5-10 átomos de anillo seleccionados de C, N, O y S, teniendo opcionalmente dicho sistema cíclico un anillo arilo o heteroarilo adicional condensado al mismo, llevando dicho sistema heterocíclico y/o anillo condensado adicional 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, NO_{2}, CN, R^{12}, -OR^{11}, -SR^{11}, -SO_{2}R^{12}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CON(R^{11})_{2}, -OCOR^{12}, -N(R^{11})_{2} y -NR^{11}COR^{12}. Ejemplos de sistemas cíclicos heterocíclicos representado por N(R^{16})_{2} incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazina y espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina]. Preferentemente, el sistema cíclico heterocíclico lleva como mucho un sustituyente. Sustituyentes preferidos son halógeno y grupos R^{12}, en particular alquilo, CF_{3}, fenoxialquilo y fenilo, en los que los grupos fenilo llevan opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados de halógeno (especialmente cloro o flúor), alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}.
R^{4} representa de forma muy adecuada halógeno (especialmente cloro, bromo o flúor), nitro, CN, fenilo, fenilo sustituido (tal como 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, o-anisilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo), heteroarilo (tal como 5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-piridil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-tienilo, 2-tienilo, 2-benzofurilo, 2-piridilo, 4-piridilo, 3-piridilo y 6-metoxi-3-piridilo), amino representado por -N(R^{9})_{2}, amido representado por -NR^{9}COR^{10}, carbamato representado por -NR^{9}CO_{2}R^{10}, alcoxi, ariloxi o heteroariloxi representado por -OR^{10}, alquenilo opcionalmente sustituido que incluye -CH=CHCH_{2}N(R^{16})_{2}, aril C_{6-10}-alquenilo C_{2-6} y heteroarilalquenilo C_{2-6}, acetamido sustituido representado por -NHCOCH_{2}(NR^{16})_{2} y metilo sustituido representado por -CH_{2}OR^{9}.
Grupos amino preferidos representados por R^{4} incluyen N(R^{9})_{2} en los que los dos grupos R^{9} completan un anillo de piperidina o piperazina que está opcionalmente sustituido en la posición 4 por Ar, y NHR^{10} en los que R^{10} se selecciona de aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6} (especialmente bencilo o bencilo sustituido), heteroarilalquilo C_{1-6} y alquilo C_{1-6} que está sustituido por OR^{10} o N(R^{11})_{2} (especialmente etilo que está sustituido por OAr o N(R^{12})_{2} en el que los grupos R^{12} completan un anillo heterocíclico).
Ejemplos típicos de grupos amino representados por R^{4} incluyen NH_{2}, (3-piridilmetil)amino, 4-fenoxibencilamino, 4-benciloxibencilamino, 2-metoxibencilamino, 3-metoxibencilamino, 4-metoxibencilamino, 3,3-dimetilbutilamino, (ciclohexilmetil)amino, 3-metilbutilamino, (4-piridilmetil)amino, 2-benciloxietilamino, 2-fenilpropilamino, (2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)amino, 4-t-butilbencilamino, 3-fenilbutilamino, 4-isopropoxibencilamino, (benzofuran-2-ilmetil)amino, 3-fenilpropilamino, 4-n-pentilbencilamino, 4-metanosulfonilbencilamino, 3-(4-t-butilfenoxi)bencilamino, 3-(4-metoxifenoxi)bencilamino, 3-trifluorometoxibencilamino, 4-cianobencilamino, 3-fluorobencilamino, 4-fluorobencilamino, 3-clorobencilamino, 3-trifluorometilbencilamino, 3-(3,4-diclorofenoxi)bencilamino, 4-(4-t-butiltiazol-2-il)bencilamino, 4-(hex-1-inil)bencilamino, 3-benciloxibencilamino y 4-fenilpiperidin-1-ilo.
Otros ejemplos de grupos amino representados por R^{4} incluyen 2-(4-fluorofenoxi)etilamino, 2-(4-clorofenoxi) etilamino, 2-(4-fluoroanilino)etilamino, 2-(4-morfolinil)etilamino, 4-(4-fluorofenil)piperazin-1-ilo, 4-(2-metoxifenil)piperazin-1-ilo y 4-(piridin-2-il)piperazin-1-ilo.
Ejemplos típicos de grupos amido representados por R^{4} incluyen benzamido, fenilacetamido, 3,5-difluorofenilacetamido, 4-fluorobenzamido, acetamido, propionamido, butiramido, pentanamido, hexanamido, isobutiramido, 3-metilbutiramido, 2-metilbutiramido, 2-metilpentanamido, 3-metilpentanamido, 4-metilpentanamido, 2,2-dimetilbutiramido, 2-etilbutiramido, ciclopentilacetamido, 2,2-dimetilpent-4-enamido, ciclopropilacetamido, 4-metiloctanamido, 3,5,5-trimetilhexanamido, 2-metilhexanamido, 2,2-dimetilpentanamido, 5-metilhexanamido, 3-fenilpropionamido, isonicotinamido, piridina-2-carboxamido y nicotinamido.
Ejemplos típicos de grupos carbamato representados por R^{4} incluyen fenoxicarbonilamino, 4-clorofenoxicarbonilamino, metoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, isobutoxicarbonilamino, aliloxicarbonilamino, 4-metilfenoxicarbonilamino, 4-bromofenoxicarbonilamino, 4-fluorofenoxicarbonilamino, 4-metoxifenoxicarbonilamino y 2,2-dimetilpropoxicarbonilamino.
Si R^{4} representa un grupo alcoxi, ariloxi o heteroariloxi -OR^{10}, R^{10} representa preferentemente aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6} (tal como bencilo, clorobencilo, fluorobencilo y metoxibencilo), heteroarilalquilo C_{1-6} (tal como piridilmetilo), alquilo C_{1-6} (tal como metilo), heterociclilo (tal como 1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-ilo), heteroarilo (tal como piridin-4-ilo), o alquilo C_{1-6} que está sustituido por -OR^{11}, -CON(R^{11})_{2} o -N(R^{11})_{2}, especialmente un grupo etilo sustituido por -OAr. Grupos alcoxi particularmente preferidos representados por R^{4} incluyen fenoxietoxi, 4-clorofenoxietoxi y 4-fluorofenoxietoxi. Otros grupos alcoxi preferidos representados por R^{4} incluyen metoxi sustituido con -CON(R^{12})_{2}
y etoxi o propoxi sustituido con -N(R^{12})_{2}, en particular 2-(morfolin-4-il)etoxi, 2-(2-metilpirrolidin-1-il)etoxi, 2-(2-hidroximetil)pirrolidin-1-iletoxi, 2-(2-metoximetil)pirrolidin-1-iletoxi, 2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi, 2-(2-aza-5-oxa-[2.2.1]biciclohept-2-il)etoxi, 2-(piperidin-1-il)etoxi, 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etoxi y 2-(2-metilpiperidin-1-il)etoxi y 3-(morfolin-4-il)propoxi.
Ejemplos típicos de grupos aril C_{6-10}-alquenilo C_{2-6} representados por R^{4} incluyen 4-fenilbut-1-enilo, estirilo, 4-metoxiestirilo, 4-fluoroestirilo, 4-cloroestirilo y 4-bromoestirilo.
Ejemplos típicos de grupos heteroarilalquenilo C_{2-6} representados por R^{4} incluyen 3-(imidazol-1-il)propenilo y 3-(1,2,4-triazol-1-il)propenilo.
Ejemplos típicos de grupos alquenilo y alquenilo sustituidos representados por R^{4} incluyen vinilo, cianovinilo, 3-(N,N-dimetilamino)prop-1-enilo, 3-hidroxiprop-1-enilo, metoxicarboniletenilo y benzoiletenilo.
Una clase especial de grupos alquenilo representados por R^{4} tiene la fórmula -CH=CHCH_{2}N(R^{16})_{2}. Ejemplos típicos incluyen 3-(N,N-dimetilamino)propenilo, 3-(piperidin-1-il)propenilo, 3-(morfolin-4-il)propenilo y el N-óxido correspondiente, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propenilo, 3-(4-fenilpiperazin-1-il)propenilo y 3-(N-2-metoxietil-N-metil-
amino)propenilo.
\newpage
Ejemplos típicos de grupos acetamido sustituidos representados por -NHCOCH_{2}(NR^{16})_{2} incluyen 2-(dietilamino)acetamido, 2-(N-bencil-N-metilamino)acetamido, 2-(pirrolidin-1-il)acetamido, 2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]acetamido, 2-[5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]acetamido, 2-(4-fenilpiperazin-1-il)acetamido, 2-(piperi-
din-1-il)acetamido, 2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido, 2-(morfolin-4-il)acetamido, 2-(4-fenilpiperidin-1-il)acetamido, 2-[4-(2-metoxifenil)piperidin-1-il]acetamido, 2-(2-fenoximetilmorfolin-4-il)acetamido, 2-[(4-fenilmorfolin-2-ilmetil)amino]acetamido, 2-(3-fenil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)acetamido y 2-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il] acetamido.
Ejemplos típicos de grupos acetamido sustituidos representados por -NHCOCH_{2}OR^{10} incluyen 2-metoxiacetamido, 2-fenoxiacetamido y los derivados 2-, 3- y 4-fluorofenoxi y los derivados 2-, 3- y 4-clorofenoxi correspondientes.
Ejemplos típicos de grupos metilo sustituidos representados por -CH_{2}OR^{9} incluyen hidroximetilo, fenoximetilo, 2-,
3- y 4-clorofenoximetilo, 2-, 3- y 4-fluorofenoximetilo, 2-, 3- y 4-metoxifenoximetilo, 4-trifluorometilfenoximetilo, 4-t-butilfenoximetilo, 4-[1,2,4]triazol-1-ilfenoximetilo, quinolin-5-iloximetilo, 4-trifluorometoxifenoximetilo y 4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenoximetilo.
Una subclase de los compuestos de fórmula I se define por la fórmula II:
13
en la que
w es 1 ó 2;
A^{1} representa -CH_{2}CXY-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH=CHCH_{2}- o -CH_{2}CXYCH_{2}-; y
X, Y, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los mismos significados que antes.
En un subconjunto de los compuestos de fórmula II, A^{1} representa -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH=
CHCH_{2}- o -CH_{2}CXYCH_{2}-.
En compuestos preferidos de fórmula II, w es 1; R^{1} y R^{2} son ambos H; Y es H o junto con X representa =O, =N-OR^{11} o =CH_{2}; y X se selecciona de H, alquilo C_{1-6}, -CO_{2}R^{9}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{10}, -OSO_{2}R^{9}, y -CON(R^{9})_{2}, o junto con Y representa =O, =N-OR^{11} o =CH_{2}, en los que R^{9} y R^{11} tienen los mismos significados que antes.
Ejemplos de compuestos dentro de esta subclase incluyen:
endo-N-biciclo[4.2.1]non-3-en-9-il-4-metil-bencenosulfonamida;
endo-N-biciclo [4.2.1]non-3-en-9-il-4-fluoro-bencenosulfonamida;
endo-N-biciclo[4.2.1]non-3-en-9-il-bencenosulfonamida;
biciclo[4.2.1]non-3-en-9-ilamida del ácido endo-tiofeno-2-sulfónico;
biciclo[4.2.1]non-3-en-9-ilamida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico;
biciclo[4.2.1]non-9-ilamida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico; y
éster etílico del ácido endo-8-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-biciclo[3.2.1]octano-endo-3-carboxílico.
Otros ejemplos de compuestos dentro de esta subclase incluyen:
Acetato de (sin, exo)-7-{[(5-clorotien-2-il)sulfonil]amino}biciclo[2.2.1]hept-2-ilo;
2-(metiltio)nicotinato de (sin, exo)-7-{[(5-clorotien-2-il)sulfonil]amino}biciclo[2.2.1]hept-2-ilo;
3,4-dimetoxibenzoato de (sin, exo)-7-{[(5-clorotien-2-il)sulfonil]amino}biciclo[2.2.1]hept-2-ilo;
2-nitrobenzoato de (sin, exo)-7-(5-clorotiofeno-2-sulfonilamino)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo;
metilcarbonato de (sin, exo)-7-{[(5-clorotien-2-il)sulfonil]amino}biciclo[2.2.1]hept-2-ilo;
metanosulfonato de (sin, exo)-7-(5-clorotiofeno-2-sulfonilamino)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo;
tolueno-4-sulfonato de (sin, exo)-7-(5-clorotiofeno-2-sulfonilamino)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo;
(sin)-5-cloro-N-(2-metilenbiciclo[2.2.1]hept-7-il)tiofeno-2-sulfonamida;
acetato de (sin, endo)-7-{[(5-clorotien-2-il)sulfonil]amino}biciclo[2.2.1]hept-2-ilo;
[9-endo]-N-(9-metilbiciclo[4.2.1]non-3-en-9-il)bencenosulfonamida;
[9-endo]-5-cloro-N-(9-metilbiciclo[4.2.1]non-3-en-9-il)tiofeno-2-sulfonamida; y
[9-endo]-N-(9-alilbiciclo[4.2.1]non-3-en-9-il)-5-clorotiofeno-2-sulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos adicionales dentro de esta subclase incluyen:
(3-metilbiciclo[3.2.1]oct-8-il)-amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico;
(3-metilen-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico;
(3-oxo-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico;
(3-metoxiimino-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico;
(3-metilen-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-amida del ácido endo-butano-1-sulfónico;
endo-N-(3-metilen-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-bencenosulfonamida;
(3-metilen-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-amida del ácido endo-tiofeno-2-sulfónico;
endo-4-metil-N-(3-metilen-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-bencenosulfonamida;
endo-4-fluoro-N-(3-metilen-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-bencenosulfonamida;
endo-2-fluoro-N-(3-metilen-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-bencenosulfonamida;
endo-3-fluoro-N-(3-metilen-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-bencenosulfonamida;
endo-4-cloro-N-(3-metilen-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-bencenosulfonamida;
endo-4-bromo-N-(3-metilen-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-bencenosulfonamida;
(3-metilen-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-amida del ácido endo-5-bromo-tiofeno-2-sulfónico;
endo-4-yodo-N-(3-metilen-biciclo [3.2.1]oct-8-il)-bencenosulfonamida; y
(3-benciliden-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico.
\newpage
Una segunda subclase de los compuestos de fórmula I se define mediante la fórmula IIA:
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
A^{2} representa -CH_{2}-NR^{13}-CXY-CH_{2}- o
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
y w, X, Y, Z^{2}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{13} tienen los mismos significados que antes.
En realizaciones preferidas de fórmula IIA, R^{1} y R^{2} son ambos H, w es 1, X e Y son ambos H o representan juntos =S, Z^{2} completa un anillo imidazol y R^{13} se selecciona de H, 2,2,2-trifluoroetilo, bencilo, clorobencilo, metoxibencilo, metoxicarbonilbencilo, metoxicarbonilmetilo, benzoilmetilo y aminocarbonilmetilo.
Ejemplos de compuestos dentro de esta subclase incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\newpage
en los que X, Y y R^{13} son como se indica en el siguientes tabla:
17 
\vskip1.000000\baselineskip
Una tercera subclase de los compuestos de fórmula I se define mediante la fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
18
en la que w, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los mismos significados que antes.
En esta subclase, w es preferentemente 1; R^{1} es preferentemente H o metilo; R^{2} es preferentemente H; R^{5} y R^{6} son preferentemente H; y Z completa preferentemente un sistema cíclico aromático.
\newpage
Una cuarta subclase de los compuestos de fórmula I se define mediante la fórmula IIIA:
19
en la que
B^{1} representa -(CH_{2})_{u}-NR^{13}-CXY-(CH_{2})_{v}-;
u y v son independientemente 0 ó 1; y
X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{13} tienen los mismos significados que antes.
Preferentemente, R^{1} y R^{2} son ambos H, R^{5} y R^{6} son ambos H, Z completa un anillo aromático, X e Y son ambos H y uno de u y v es 0 y el otro es 1.
Una subclase preferida de los compuestos de fórmula III se define mediante la fórmula IV:
20
en la que w, R^{1}, R^{3} y R^{4} tienen los mismos significados que antes.
Ejemplos de compuestos dentro de esta subclase incluyen:
endo-4-metil-N-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il-bencenosulfonamida;
endo-4-fluoro-N-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il-bencenosulfonamida;
endo-4-cloro-N-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il-bencenosulfonamida;
endo-4-nitro-N-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il-bencenosulfonamida;
triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamida del ácido endo-propano-1-sulfónico;
endo-4-bromo-N-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il-bencenosulfonamida;
endo-4-yodo-N-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il-bencenosulfonamida;
triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamida del ácido endo-4,5-dibromo-tiofeno-2-sulfónico;
endo-3-cloro-4-fluoro-N-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il-bencenosulfonamida;
endo-4-etil-N-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il-bencenosulfonamida;
endo-2,3,4,5,6-pentafluoro-N-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il-bencenosulfonamida;
endo-N-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il-4-trifluorometil-bencenosulfonamida;
endo-2,4-difluoro-N-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il-bencenosulfonamida;
endo-2-cloro-N-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il-bencenosulfonamida;
triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamida del ácido endo-2,5-dicloro-tiofeno-3-sulfónico;
endo-2,3-dicloro-N-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il-bencenosulfonamida;
triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamida del ácido endo-4,5-dicloro-tiofeno-2-sulfónico;
endo-2-ciano-N-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il-bencenosulfonamida;
triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamida del ácido endo-tiofeno-2-sulfónico;
endo-3-fluoro-N-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il-bencenosulfonamida;
triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamida del ácido endo-5-bromo-tiofeno-2-sulfónico;
endo-2,6-difluoro-N-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il-bencenosulfonamida;
triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamida del ácido endo-4-bromo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico;
triciclo [8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamida del ácido endo-3-bromo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico;
endo-2,3,4-trifluoro-N-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il-bencenosulfonamida;
endo-3,4-difluoro-N-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il-bencenosulfonamida;
endo-4-ciano-N-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il-bencenosulfonamida;
endo-N-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il-bencenosulfonamida;
endo-2-fluoro-N-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il-bencenosulfonamida;
triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamida del ácido endo-piridin-2-sulfónico;
triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamida del ácido endo-butano-1-sulfónico;
triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico;
endo-N-(5-fluoro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida;
(5-fluoro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico;
(4-fluoro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico;
(5-cloro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico;
(4-cloro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico;
endo-4-metil-N-triciclo[8.3.1.0^{3,8}]tetradeca-3(8),4,6-trien-14-il-bencenosulfonamida;
triciclo[8.3.1.0^{3,8}]tetradeca-3(8),4,6-trien-14-ilamida del ácido endo-tiofeno-2-sulfónico;
endo-N-(13-metil-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida;
endo-N-(5-nitro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida;
endo-N-(4-nitro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida;
endo-N-(4-amino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida;
endo-N-(5-bromo-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida;
endo-N-(5-fenil-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida;
endo-N-(5-tiofen-3-il-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida;
endo-N-[5-(2-metoxi-fenil)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-bencenosulfonamida;
endo-N-[5-(4-fluoro-fenil)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-bencenosulfonamida;
endo-N-[5-(3-fluoro-fenil)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-bencenosulfonamida;
endo-N-(5-benzofuran-2-il-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida;
endo-N-(5-tiofen-2-il-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida;
endo-N-[5-(2-fluoro-fenil)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-bencenosulfonamida;
endo-N-(5-piridin-4-il-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida;
endo-N-(5-piridin-3-il-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida; y
endo-N-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-bencenosulfonamida.
Otros compuestos según la fórmula IV son como se muestra en la tabla de a continuación. (En todos los casos, w = 1, R^{1} = H y R^{4} está en la posición \beta respecto a la unión de anillo).
\vskip1.000000\baselineskip
21
22
Una subclase preferida de los compuestos de fórmula IV se define mediante la fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
23
en la que R^{4a} representa -N(R^{9})_{2}, -NR^{9}COR^{10} o -NR^{9}CO_{2}R^{10}, y R^{1}, R^{3}, R^{9} y R^{10} tienen los mismos significados que antes.
En un subconjunto de los compuestos de fórmula V, R^{1} representa H.
Ejemplos de compuestos dentro de esta subclase incluyen:
endo-N-(5-amino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida;
endo-N-(13-bencenosulfonilamino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-benzamida;
endo-N-(13-bencenosulfonilamino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-2-fenil-acetamida;
endo-N-(13-bencenosulfonilamino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-2-fenoxi-acetamida;
endo-N-(13-bencenosulfonilamino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-2-(3,5-difluoro-fenil)-acetamida;
endo-N-(13-bencenosulfonilamino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-4-fluoro-benzamida;
endo-N-(13-bencenosulfonilamino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-acetamida;
(13-bencenosulfonilaminotriciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-amida del ácido endo-hexanoico;
(13-bencenosulfonilaminotriciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-amida del ácido endo-3-metil-pentanoico;
endo-N-(13-bencenosulfonilaminotriciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-2-ciclopentil-acetamida;
(13-bencenosulfonilaminotriciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-amida del ácido endo-4-metil-octanoico;
(13-bencenosulfonilaminotriciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-amida del ácido endo-5-metil-hexanoico;
endo-N-(13-bencenosulfonilamino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-2-metoxi-acetamida;
endo-N-(13-bencenosulfonilamino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-3-fenil-propionamida;
(13-bencenosulfonilamino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-amida del ácido endo-piridin-2-carboxílico;
endo-N-[13-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il]-2-fenoxi-acetamida;
éster fenílico del ácido endo-(13-bencenosulfonilamino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-carbámico;
éster bencílico del ácido endo-(13-bencenosulfonilamino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-carbámico;
éster isobutílico del ácido endo-(13-bencenosulfonilamino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-carbámico;
éster p-tolílico del ácido endo-(13-bencenosulfonilamino-triciclo [8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-carbámico;
éster 4-fluoro-fenílico del ácido endo-(13-bencenosulfonilamino-triciclo [8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-carbámico;
éster 4-metoxi-fenílico del ácido endo-(13-bencenosulfonilamino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-carbámico;
éster 2,2-dimetil-propílico del ácido endo-(13-bencenosulfonilamino-triciclo [8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-carbámico;
endo-N-{5-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il}-bencenosulfonamida;
endo-N-[5-(4-fenoxi-bencilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-bencenosulfonamida;
endo-N-[5-(4-benciloxi-bencilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-bencenosulfonamida;
endo-N-[5-(3-metoxi-bencilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-bencenosulfonamida;
endo-N-[5-(4-metoxi-bencilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-bencenosulfonamida;
endo-N-[5-(ciclohexilmetil-amino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-bencenosulfonamida;
endo-N-[5-(3-metil-butilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-bencenosulfonamida;
endo-N-{5-[(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il}-ben-
cenosulfonamida;
endo-N-[5-(4-terc-butil-bencilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-bencenosulfonamida;
endo-N-[5-(3-fenil-butilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-bencenosulfonamida;
endo-N-[5-(4-isopropoxi-bencilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-bencenosulfonamida;
endo-N-{5-[(benzofuran-2-ilmetil)-amino]-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il}-bencenosulfonamida;
endo-N-[5-(3-fenil-propilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-bencenosulfonamida;
endo-N-[5-(4-pentil-bencilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-bencenosulfonamida;
endo-N-[5-(3-trifluorometoxi-bencilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-bencenosulfonamida;
endo-N-[5-(4-ciano-bencilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-bencenosulfonamida;
endo-N-[5-(3-fluoro-bencilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-bencenosulfonamida;
endo-N-[5-(4-fluoro-bencilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-bencenosulfonamida;
endo-N-[5-(3-cloro-bencilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-bencenosulfonamida; y
endo-N-[5-(3-trifluorometil-bencilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-bencenosulfonamida.
Otros ejemplos de compuestos según la fórmula V incluyen:
{5-[2-(4-fluoro-fenoxi)-etilamino]-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il}-amida del ácido endo-5-cloro-
tiofeno-2-sulfónico;
{5-[2-(4-cloro-fenoxi)-etilamino]-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il}-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico;
{5-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il}-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico;
{5-[2-(4-fluoro-fenilamino)-etilamino]-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il}-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico;
{5-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il}-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico; y
[5-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico.
En compuestos preferidos según la fórmula V, R^{1} representa H y R^{4a} representa N(R^{9})_{2}, en los que los dos grupos R^{9} completan un anillo de piperidina o piperazina que está opcionalmente sustituido en la posición 4 por Ar, o NHR^{10} en el que R^{10} se selecciona de aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6} (especialmente bencilo o bencilo sustituido), heteroarilalquilo C_{1-6} y alquilo C_{1-6} que está sustituido por OR^{10} o N(R^{11})_{2} (especialmente etilo que está sustituido por OAr o N(R^{12})_{2} en los que los dos grupos R^{12} completan un anillo heterocíclico).
Otra subclase preferida de los compuestos de fórmula IV se define mediante la fórmula VA:
24
en la que R^{4b} representa alquenilo C_{2-6} (que está opcionalmente sustituido por halógeno, CN, OR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -COR^{11} o -CON (R^{11})_{2}), aril C_{6-10}-alquenilo C_{2-6}, heteroarilalquenilo C_{2-6}, -CH=CHCH_{2}N(R^{16})_{2}, -OR^{10}, -CH_{2}OR^{9}, -NHCOCH_{2}OR^{10} o -NHCOCH_{2}N(R^{16})_{2}; y R^{1}, R^{3}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{16} tienen los mismos significados que antes.
En particular, R^{4b} representa -CH=CH_{2}, -CH=CHCN, -CH=CH-CH_{2}OR^{11}, -CH=CH-CO-Ar, -CH=CH-CO_{2}R^{11}, -CH=CHAr, -CH=CHCH_{2}N(R^{16})_{2}, -OCH_{2}Ar, -OCH_{2}CH_{2}OR^{12}, -OCH_{2}CON(R^{12})_{2}, -OCH_{2}CH_{2}N(R^{12})_{2}, -CH_{2}OR^{9}, -NHCOCH_{2}OR^{10} o -NHCOCH_{2}N(R^{16})_{2}, en los que Ar y R^{12} tienen los mismos significados que antes.
\newpage
Ejemplos de compuestos dentro de esta subclase incluyen los compuestos de fórmula VA en los que R^{1} es H y R^{3} y R^{4b} son del siguiente modo:
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28
Otros compuestos adecuados según la fórmula VA son aquellos en los que R^{1} es H y R^{3} y R^{4b} son del siguiente modo:
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32 
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Otra subclase de los compuestos de fórmula I se define mediante la fórmula IIIC:
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en la que
V representa CR^{4} o N;
W representa CH o N;
a es 0 ó 1;
b es 0 ;
w es 1 ó 2;
y X, Y, R^{1}, R^{3} y R^{4} tienen los mismos significados que antes.
Preferentemente, R^{1} es H y V y W no son ambos N.
Ejemplos de compuestos dentro de esta subclase son como se indican en la siguiente tabla:
34
Compuestos preferidos según la invención incluyen aquellos de fórmula IV en los que:
w es 1;
R^{1} es H;
R^{3} se selecciona de n-propilo, n-butilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 3-piridilo, 6-cloro-2-piridilo y 5-isotiazolilo; y
R^{4} está en la posición \beta con respecto a la unión de anillo y se selecciona de piridina-2-carboxamido, fenoxiacetamido, 4-clorofenoxiacetamido, 2,4-diclorofenoxiacetamido, 4-fluorofenoxiacetimido, morfolin-4-ilacetamido, pirrolidin-1-ilacetamido, piperidin-1-ilacetamido, 4-fenilpiperazin-1-ilacetamido, 4-(4-fluorofenil)piperazin-1-ilacetamido, 2-(4-fluorofenoxi)etoxi, 2-(morfolin-4-il)etoxi, 2-(morfolin-4-il)etilamino, 2-(4-fluorofenoxi)etilamino, 2-(4-clorofenoxi)etilamino, 3-(4-fluorofenoxi)propenilo, 3-(imidazol-1-il)propenilo, 3-(morfolin-4-il)propenilo, 5-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(piridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-(2-aza-5-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il)propenilo, 2-(2-aza-5-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il)etoxi, 3-(4-fluoropiperidin-1-il)propenilo, 2-(4-fluoropiperidin-1-il)etoxi, 3-(4-trifluorometilpiperidin-1-il)propenilo y 2-(4-trifluorometilpiperidin-1-il)etoxi;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la presente invención tienen actividad como inhibidores de \gamma-secretasa.
La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, estas composiciones están en formas farmacéuticas unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, disoluciones o suspensiones parenterales estériles, pulverizadores de aerosol o líquidos dosificados, gotas, ampollas, parches transdérmicos, dispositivos o supositorios de autoinyección; para administración por vía oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal o para administración mediante inhalación o insuflado. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principal principio activo se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo componentes convencionales de preparación de comprimidos tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas o tensioactivos tales como monooleato de sorbitano, polietilenglicol, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas se quiere indicar que el principio activo está disperso uniformemente en la composición de tal manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas farmacéuticas unitarias igualmente de eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide entonces en formas farmacéuticas unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del principio activo de la presente invención. Formas farmacéuticas unitarias típicas contienen de 1 a 100 mg, por ejemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg, del principio activo. Los comprimidos o píldoras de la composición novedosa pueden recubrirse o mezclarse de otra manera para proporcionar una forma farmacéutica que ofrece la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, estando este último en forma de una cobertura sobre el anterior. Los dos componentes pueden separarse mediante una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que sea de liberación retrasada. Puede usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano. El tratamiento es preferentemente para un estado asociado con la deposición de \beta-amiloide. El estado es preferentemente una enfermedad neurológica que tiene asociada deposición de \beta-amiloide, tal como enfermedad de Alzheimer.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedad de Alzheimer.
También se describe un procedimiento para tratar un sujeto que padece o es propenso a enfermedad de Alzheimer que comprende administrar a ese sujeto una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las formas líquidas en las que pueden incorporarse las composiciones novedosas de la presente invención para administración por vía oral o mediante inyección incluyen disoluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas o aceitosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, además de elixires y vehículos farmacéuticos similares. Agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, poli(vinilpirrolidona) o gelatina.
Para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer, un nivel de dosificación adecuado es aproximadamente de 0,01 a 250 mg/kg por día, preferentemente de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg por día, y especialmente de aproximadamente 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos pueden administrarse en una pauta posológica de 1 a 4 veces al día. Sin embargo, en algunos casos pueden usarse dosificaciones fuera de estos límites.
Los compuestos de fórmula IA según la invención (correspondientes a la fórmula I en la que R^{1} es H) pueden prepararse haciendo reaccionar las aminas (VI) con R^{3}SO_{2}-Hal, en la que Hal representa halógeno (preferentemente Cl) y A, B, X, Y, R^{3}, n y m tienen los mismos significados que antes:
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La reacción se lleva a cabo ventajosamente en un disolvente aprótico tal como diclorometano en presencia de una base tal como piridina a temperatura ambiente.
Las aminas VI pueden prepararse mediante reducción de las oximas VII, derivadas de las cetonas VIII:
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en las que A, B, X, Y, n y m tienen los mismos significados que antes.
La reducción de VII a VI puede efectuarse mediante medios convencionales tales como hidrogenación en un disolvente tal como ácido acético en presencia de un catalizador tal como PtO_{2}, o reacción con cianoborohidruro de sodio en disolución etanólica. La conversión de las cetonas VIII en las oximas VII se logra fácilmente mediante condensación de las cetonas con clorhidrato de hidroxilamina en disolución etanólica a reflujo en presencia de a base suave tal como acetato de sodio.
Los compuestos de fórmula IB según la invención (correspondientes a la fórmula I en la que R^{1} es un grupo alquilo) pueden prepararse haciendo reaccionar la sulfonilimina IX con RLi:
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en los que R representa alquilo C_{1-4} y A, B, X, Y, R^{3}, n y m tienen los mismos significados que antes. La reacción se lleva a cabo ventajosamente a temperatura reducida en un disolvente de hidrocarburo, con inactivación mediante ácido acuoso.
Las sulfoniliminas IX se obtienen mediante condensación de las cetonas VIII con una sulfonamida R^{3}SO_{2}NH_{2}, en la que R^{3} tiene el mismo significado que antes. La condensación puede efectuarse sometiendo a reflujo los reactivos en tolueno en presencia de un catalizador ácido con eliminación azeotrópica de agua.
Las cetonas VIII, haluros de sulfonilo R^{3}SO_{2}-Hal y sulfonamidas R^{3}SO_{2}NH_{2} están comercialmente disponibles o accesibles mediante la aplicación de conocidos procedimientos sintéticos a materiales comercialmente disponibles. Por ejemplo, en el siguiente esquema se ilustra una ruta conveniente para dar cetonas VIIIA, precursores sintéticos de los compuestos de fórmula IV:
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en el que y R^{4} tienen los mismos significados que antes.
El dibromuro X reacciona exotérmicamente con la enamina XI en disolución de acetonitrilo para formar la sal XII, que puede hidrolizarse en ácido acuoso para formar la cetona VIIIA, que puede convertirse en la oxima VIIA en la manera descrita previamente. Alternativamente, la sal XII puede hacerse reaccionar directamente con clorhidrato de hidroxilamina en condiciones similares para proporcionar la oxima VIIA. Aunque la ilustración anterior es con respecto a derivados benzocondensados monosustituidos, el procedimiento puede adaptarse fácilmente para proporcionar cetonas de fórmula VIII en las que A comprende un sistema cíclico condensado diferente.
Los compuestos individuales según la fórmula I pueden convertirse en diferentes compuestos según la fórmula I mediante aplicación de técnicas sintéticas conocidas. Alternativamente, tales transformaciones pueden llevarse a cabo en los precursores de los compuestos de fórmula I. Por ejemplo, un compuesto en que A o B comprenda un doble enlace olefínico puede convertirse en el correspondiente derivado de alcano mediante hidrogenación catalítica. Similarmente, un doble enlace olefínico exocíclico puede convertirse en un sustituyente oxo mediante ozonólisis. Alternativamente, un sustituyente oxo en A o B puede convertirse en una olefina exocíclica mediante una reacción de Wittig, o un sustituyente oxo puede convertirse en un sustituyente tioxo mediante tratamiento con reactivo de Lawesson.
Los compuestos de fórmula I en los que A o B comprenden un resto -CH_{2}-NR^{13} pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes que comprenden un resto -CO como se ilustra en el siguiente esquema:
39
El tratamiento de la cetona XV con ácido hidroxilamina-O-sulfónico en ácido fórmico a reflujo da la lactama XVI, que puede reducirse a la amina XVII mediante reacción con hidruro de aluminio en THF a reflujo. Si se desea, la N-alquilación puede llevarse a cabo mediante procedimientos habituales para proporcionar XVIII, en el que R^{13a} es R^{13}, que es distinto de H y R^{13} tiene el mismo significado que antes.
Asimismo, los compuestos de fórmula I o sus precursores que comprenden grupos arilo o heteroarilo pueden tener sustituyentes unidos a los mismos mediante medios sintéticos convencionales, y dichos sustituyentes pueden convertirse en otros sustituyentes mediante técnicas conocidas.
Como ilustración de este principio, compuestos de fórmula IV, en los que R^{4} es H, pueden nitrarse en condiciones habituales (tal como reacción con nitrato de sodio en ácido trifluoroacético) para proporcionar los nitroderivados (IV, R^{4} = NO_{2}). Generalmente se obtiene una mezcla de isómeros de posición de la que los isómeros individuales pueden separarse mediante técnicas convencionales de cromatografía o cristalización fraccionada. Los nitroderivados pueden reducirse a las anilinas correspondientes (IV, R^{4} = NH_{2}) mediante procedimientos convencionales tales como reacción con estaño en ácido clorhídrico. Las anilinas pueden convertirse en las sales de diazonio correspondientes (por ejemplo mediante tratamiento con nitrito de sodio y ácido clorhídrico) y de ahí a una variedad de derivados mediante desplazamiento del grupo diazonio. Ejemplos de sustituyentes R^{4} que pueden introducirse por esta ruta incluyen F, Cl, Br, I, OH, CN y SH. Un grupo fenol introducido por este procedimiento puede alquilarse mediante procedimiento habituales, por ejemplo mediante reacción con un haluro de alquilo (tal como un bromuro de fenoxietilo) en presencia de una base tal como carbonato de potasio. Una reacción tal puede llevarse a cabo a aproximadamente 120ºC en DMF. Un procedimiento de alquilación alternativo es una reacción de Mitsunobu con un alcohol en presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina.
Alternativamente, las anilinas IV (R^{4} = NH_{2}) pueden hacerse reaccionar con R^{10}CO-Hal, R^{10}OCO-Hal o R^{10}SO_{2}-Hal para formar las amidas (R^{4} = -NHCOR^{10}), carbamatos (R^{4} = -NHCO_{2}R^{10}) o sulfonamidas (R^{4} = -NHSO_{2}R^{10}) correspondientes, respectivamente, en las que Hal y R^{10} tienen los mismos significados que antes. En otra alternativa, las anilinas pueden alquilarse, por ejemplo mediante reacción con R^{10}CHO y cianoborohidruro de sodio, para formar IV (R^{4} = -NHCH_{2}R^{10}), en las que R^{10} tiene el mismo significado que antes.
Los derivados de bromo IV (R^{4} = Br) pueden someterse a sustitución mediante R^{9}R^{10}NH para formar aminas secundarias o terciarias IV (R^{4} = -NR^{9}R^{10}), en las que R^{9} y R^{10} tienen los mismos significados que antes. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura elevada en un tubo sellado en presencia de un catalizador de Pd^{0}. En el caso de aminas secundarias así formadas (es decir, si R^{9} es hidrógeno), la posterior reacción con R^{10}CO-Hal, R^{10}OCO-Hal o R^{10}SO_{2}-Hal proporciona las amidas, carbamato y sulfonamidas correspondientes, respectivamente, en las que R^{10} y Hal tienen los mismos significados que antes.
Alternativamente, los derivados de bromo IV (R^{4} = Br) pueden reaccionar con ácidos borónicos R^{10}B(OH)_{2} para formar IV (R^{4} = R^{10}), en los que R^{10} tiene el mismo significado que antes, teniendo lugar la reacción en presencia de base y un catalizador de (Ph_{3}P)_{4}Pd^{0}.
Los compuestos de fórmula IV (o sus precursores) en los que R^{4} es alcoxicarbonilo (disponible mediante elaboración de los compuestos X en los que R^{4} es alcoxicarbonilo como se describe anteriormente) son productos intermedios particularmente útiles. La reducción del grupo alcoxicarbonilo (por ejemplo mediante tratamiento con hidruro de diisobutilaluminio [DIBAL-H]) proporciona el alcohol bencílico correspondiente (R^{4} = -CH_{2}OH), que puede convertirse en el tosilato, mesilato o similar, o en el bromuro correspondiente, y someterse a desplazamiento nucleófilo mediante una amina o ArO-, en la que Ar tiene el mismo significado que antes, especialmente mediante un fenóxido. Alternativamente, el alcohol bencílico puede oxidarse al aldehído correspondiente (R^{4} = -CHO) (por ejemplo mediante tratamiento con dicromato de piridinio a temperatura ambiente en diclorometano) y acoplarse con una variedad de iluros para formar derivados olefínicos, que incluyen derivados de ácido propenoico (R^{4} = -CH=CHCO_{2}R, en la que R es alquilo tal como metilo o etilo). La reducción de los ésteres propenoicos (por ejemplo mediante tratamiento con DIBAL-H) proporciona los alcoholes alílicos correspondientes (R^{4} = -CH=CHCH_{2}OH, que pueden elaborarse del mismo modo que los alcoholes bencílicos tratados anteriormente. En particular, el alcohol puede convertirse en el bromuro correspondiente (R^{4} = -CH=CHCH_{2}Br) mediante tratamiento con tribromuro de fósforo en diclorometano a baja temperatura (por ejemplo -20ºC) y el átomo de bromo puede desplazarse por una variedad de nucleófilos, en particular las aminas NH(R^{16})_{2} tales como morfolina, piperidina y pirrolidina, proporcionándose así los compuestos correspondientes en los que R^{4} es -CH=CHCH_{2}N(R^{16})_{2}, en la que R^{16} tiene el mismo significado que antes. El desplazamiento se lleva a cabo normalmente a aproximadamente 80ºC en DMF en presencia de carbonato de potasio.
Los aldehídos anteriormente mencionados (R^{4} = -CHO) también pueden hacerse reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina en ácido fórmico a reflujo para proporcionar los nitrilos correspondientes (R^{4} =-CN), que a su vez pueden hacerse reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina y trietilamina en etanol a reflujo para proporcionar las N-hidroxicarboximidamidas correspondientes (R^{4} = -C(NH_{2})=NOH), que pueden condensarse con ácidos aril o heteroarilcarboxílicos para dar los compuestos correspondientes en los que R^{4} es 5-aril- o 5-heteroaril-1,2,4-oxadiazol-3-ilo.
También se apreciará que si puede obtenerse más de un isómero de una reacción, entonces la mezcla resultante de isómeros puede separarse mediante medios convencionales.
Si el procedimiento anteriormente descrito para la preparación de los compuestos según la invención da lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos novedosos pueden prepararse en forma racémica, o los enantiómeros individuales pueden prepararse o mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos novedosos pueden resolverse, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante técnicas habituales tales como HPLC preparativa, o la formación de pares diaestereoméricos mediante formación de sales con un ácido ópticamente activo tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-1-tartárico, seguido por cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos novedosos también pueden resolverse mediante formación de ésteres o amidas diaestereoméricas, seguida por separación cromatográfica y eliminación del adyuvante quiral.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando procedimientos conocidos de la técnica.
Un ensayo típico que puede usarse para determinar el nivel de actividad de compuestos de la presente invención es del siguiente modo:
(1) Células neuro 2a de neuroblastoma de ratón que expresan app695 humana se cultivan al 50-70% de confluencia en presencia de butirato sódico 10 mM estéril.
(2) Las células se colocan en placas de 96 pocillos a 30.000/pocillo/100 \mul en medio esencial mínimo (MEM) (fenol sin fenol rojo) + 10% de suero bovino fetal (FBS), tampón HEPES 50 mM (pH 7,3), glutamina al 1%, antibiótico G418 0,2 mg/ml, butirato sódico 10 mM.
(3) Se hacen diluciones de la placa del compuesto. Se diluye la disolución madre en DMSO al 5,5%/compuesto 110 \muM. Los compuestos se mezclan vigorosamente y se almacenan a 4ºC hasta uso.
(4) Se añaden 10 \mul de compuesto/pocillo. La placa se mezcla brevemente y se deja durante 18 h en un incubador a 37ºC.
(5) Se eliminan 90 \mul de sobrenadante de cultivo y se diluyen 1:1 con HEPES 25 mM frío en hielo (pH, 3), BSA al 0,1%, EDTA 1,0 mM (espectro + ancho de la mezcla inhibidora de la proteasa; se toman alícuotas previas en una placa de 96 pocillos). Se mezclan y se almacenan en hielo o se congelan a -80ºC.
(6) Se añaden de nuevo 100 \mul de MEM caliente + FBS al 10%, HEPES 50 mM (pH 7,3), glutamina al 1%, G418 0,2 mg/ml, butirato sódico 10 mM a cada pocillo y la placa se devuelve al incubador a 37ºC.
(7) Se preparan los reactivos necesarios para determinar los niveles de péptido amiloide, por ejemplo mediante ensayo ELISA.
(8) Para determinar si los compuestos son citotóxicos, después de la administración del compuesto se evalúa la viabilidad celular mediante el uso de reducción de colorante redox. Un ejemplo típico es una combinación de colorante redox MTS (Promega) y el reactivo de acoplamiento de electrones PES. Esta mezcla se prepara según las instrucciones del fabricante y se deja a temperatura ambiente.
(9) Se cuantifica los péptidos amiloides beta 40 y 42 usando un volumen adecuado de medio de cultivo diluido mediante técnicas ELISA habituales.
(10) Se añaden 15 \mul/pocillo de disolución de MTS/PES a las células; se mezclan y se dejan a 37ºC.
(11) Se lee la placa cuando los valores de absorbancia sean de aproximadamente 1,0 (se mezclan brevemente antes de la lectura para dispersar el producto de formazan reducido).
En Biochemistry, 2000, 39(30), 8698-8704 se describen ensayos alternativos.
Todos los ejemplos de la presente invención tenían un DE_{50} inferior a 10 \muM, preferentemente inferior a 1 \muM y lo más preferido inferior a 100 \muM en al menos uno de los ensayos anteriores.
Nomenclatura
Muchos de los compuestos de fórmula I, y en particular aquellos en los que A comprende un anillo arilo o heteroarilo condensado, pueden nombrarse según dos o más protocolos diferentes que son igualmente de válidos. Por tanto, por ejemplo, un compuesto de fórmula V puede tratarse como una sulfonamida derivada de una endo-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamina sustituida en 5:
40
o como una sulfonamida derivada de una 11-endo-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-amina sustituida en 2:
41
En ambos casos, "endo" se refiere a la configuración del grupo sulfonamido respecto al anillo al que está condensado el grupo benceno. Tales sistemas se usan indistintamente en este documento.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Ejemplos Procedimientos generales
A menos que se indique lo contrario, todos los productos que pueden existir en forma enantiomérica se obtuvieron como mezclas racémicas.
Cuando se indique, la purificación por HPLC preparativa dirigida a la masa se refiere a HPLC preparativa en fase inversa usando un espectrómetro de masas Platform LCZ que funciona con MassLynx 3.3/FractionLynx control [Micromass, R.U.] para provocar la recogida de fracción cuando se detectaba un compuesto del peso molecular correspondiente al compuesto deseado. Se usó un gradiente genérico de acetonitrilo/agua de 20% \rightarrow 100% con ácido trifluoroacético al 0,1% constante para la HPLC preparativa y el espectrómetro de masas operó con una muestra de APcI en modo de ionización positivo y negativo. El disolvente se eliminó de las muestras purificadas resultantes mediante liofilización.
Todos los ejemplos se analizaron mediante EM-CL analítica utilizando detección con matrices de diodos (210-250 nm) y detección de APcI (150-850 amu) usando un gradiente completo de MeCN de 5% \rightarrow 95% con TFA acuoso al 0,1%.
Bromuro de 1-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-iliden-pirrolidinio
42
Se añadió 1,2-bis-bromometil-benceno (66,4 g, 0,25 mol) a una mezcla de 1-ciclopent-1-enil-pirrolidina (29,4 g, 0,25 mol) y base de Hünig (87 ml, 0,50 mol) en MeCN (200 ml) con agitación vigorosa. Siguió una reacción exotérmica que llevó la mezcla a reflujo. La mezcla se llevó a reflujo durante 16 h, se enfrió, el producto se eliminó por filtración y se lavó con MeCN para dar el compuesto del título puro como un sólido cristalino blanco (48,14 g, 60%). RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO, 360 MHz) \delta 7,29-7,22 (4H, m, aromático), 4,16-4,11 (2H, m, CH-N^{+}), 4,04-3,99 (2H, m, CH-N^{+}), 3,60 (2H, sa, CH cabeza de puente), 3,05 (4H, d, bencílico), 2,17-2,05 (4H, m, N^{+}-C-CH_{2}), 1,92-1,88 (2H, m), 1,25-1,20 (2H, m). m/z 240 (M^{+}).
Triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ona-oxima
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Se suspendió bromuro de 1-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-iliden-pirrolidinio (48,14 g, 0,15 mol) en EtOH (200 ml) y H_{2}O (100 ml) y se agitó. Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (31,27 g, 0,45 mol), dando como resultado la disolución del material de partida. Se añadió acetato de sodio trihidratado (61,2 g, 0,45 mol) a la disolución. Después de unos minutos se formó un precipitado blanco espeso. La mezcla se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una disolución transparente y entonces se dejó enfriar a temperatura ambiente. El producto oxima cristalizó en la disolución y se eliminó por filtración, lavándose con agua. La oxima pura resultante se secó para dar 27,18 g (90%) de un sólido cristalino blanco puro. RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO, 360 MHz) \delta 10,17 (1H, s, N-OH), 7,19-7,12 (4H, m, aromático), 3,51 (1H, ta, CH cabeza de puente), 3,01-2,87 (2H, m, bencílico), 2,80 (1H, ta, CH cabeza de puente), 2,77 (2H, t, J = 14 Hz, bencílico), 1,68-1,63 (2H, m), 1,10-1,05 (2H, m). m/z 202 (M+H^{+}).
Puede usarse un procedimiento similar para sintetizar oximas a partir de las cetonas correspondientes, si están disponibles.
Endo-Triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamina
44
Se disolvió triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ona-oxima (27,18 g, 0,135 mol) en AcOH (170 ml), se añadió PtO_{2} (785 mg) y la mezcla se hidrogenó en un reactor Parr a 30 psi (0,21 MPa) durante 2 h, momento en el que cesó la captación de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de Celite®, se lavó con AcOH y el filtrado se concentró mediante liofilización para dar un sólido blanco. El sólido se trató con NaOH 2 N acuoso (200 ml) y se extrajo en DCM. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar la amina producto pura (20,1 g, 80%) [único estereoisómero endo] como un aceite amarillo claro que cristalizó en reposo. RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO, 360 MHz) \delta 7,08-6,99 (4H, m, aromático), 3,39 (2H, d, J = 15,0 Hz, bencílico), 3,23 (1H, t, J = 6,1 Hz, CH-N), 2,37 (2H, dd, J = 15,0 y 7,8 Hz, bencílico), 2,15-2,09 (2H, m, CH cabeza de puente), 1,73 (2H, sa, -NH_{2}), 1,64-1,53 (2H, m), 1,03-0,94 (2H, m). m/z 188 (M+H^{+}).
Los siguientes derivados se prepararon de manera similar mediante uso de un dibromuro de o-xililo adecuadamente sustituido:
endo-4-Fluoro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamina
endo-5-Fluoro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamina
endo-4-Cloro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamina
endo-5-Cloro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamina
Endo-Triciclo[8.3.1.0^{3,8}]tetradeca-3(8),4,6-trien-14-ilamina 
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45
Ésta se sintetizó de una manera análoga a la endo-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamina usando 1-ciclohex-1-enil-pirrolidina como material de partida. m/z 202 (M+H^{+}).
Ejemplo 1 Endo-4-Metil-N-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il-bencenosulfonamida 
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46
Se disolvió endo-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamina (325 mg, 1,74 mmol) en DCM (10 ml) y se trató con piridina (300 \mul, 3,7 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (497 mg, 2,6 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h, se añadieron 900 mg de resina eliminadora de poliamina (4,5 mmol/g) para eliminar el cloruro de sulfonilo en exceso y la mezcla se agitó durante 24 h. La mezcla se filtró, se concentró, se disolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó con HCl acuoso 2 M seguido por NaHCO_{3} acuoso saturado. La disolución se concentró y se recristalizó en EtOAc/éter dietílico para dar el producto puro (168 mg) como un sólido cristalino blanco. RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 7,88 (1H, d, J = 7,1 Hz, N-H), 7,77 (2H, d, J = 8,2 Hz, tosilo), 7,41 (2H, d, J = 8,2 Hz, tosilo), 7,03 (4H, s, aromático), 3,42 (1H, dd, J = 7,1 y 6,2 Hz, CH-N), 3,17 (2H, d, J = 15,6 Hz, bencílico), 2,40 (3H, s, tosilo), 2,35 (2H, dd, J = 15,6 y 7,8 Hz, bencílico), 2,12 (2H, m, CH cabeza de puente), 1,49-1,46 (2H, m), 0,90-0,87 (2H, m). m/z 342 (M+H^{+}).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 y usando el cloruro de sulfonilo apropiado se prepararon los siguientes compuestos de fórmula H. En cada caso, la purificación fue mediante HPLC dirigida a la masa.
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47
48 
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Ejemplo 33 Endo-N-(5-Fluoro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante una ruta análoga al ejemplo 1 usando endo-5-fluoro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamina y se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. m/z 346 (M+H^{+}).
Ejemplo 34 (5-Fluoro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del título se preparó mediante una ruta análoga al ejemplo 1 usando endo-5-fluoro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamina y se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. m/z 386 (M+H^{+}).
Ejemplo 35 (4-Fluoro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del título se preparó mediante una ruta análoga al ejemplo 1 usando endo-4-fluoro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamina y se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. m/z 386 (M+H^{+}).
Ejemplo 36 (5-Cloro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del título se preparó mediante una ruta análoga al ejemplo 1 usando endo-5-cloro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamina y se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. m/z 402 (M+H^{+}).
Ejemplo 37 (4-Cloro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del título se preparó mediante una ruta análoga al ejemplo 1 usando endo-4-cloro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamina y se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. m/z 402 (M+H^{+}).
Ejemplo 38 Endo-4-Metil-N-triciclo[8.3.1.0^{3,8}]tetradeca-3(8),4,6-trien-14-il-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante una ruta análoga al ejemplo 1 usando endo-triciclo[8.3.1.0^{3,8}]tetradeca-3(8),4,6-trien-14-ilamina y se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. m/z 356 (M+H^{+}).
Ejemplo 39 Triciclo[8.3.1.0^{3,8}]tetradeca-3(8),4,6-trien-14-ilamida del ácido endo-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del título se preparó mediante una ruta análoga al ejemplo 1 usando endo-triciclo[8.3.1.0^{3,8}]tetradeca-3(8),4,6-trien-14-ilamina y se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. m/z 348 (M+H^{+}).
Ejemplo 40 Endo-N-(13-Metil-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida
49
Etapa 1
Triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ona
Se disolvió bromuro de 1-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-iliden-pirrolidinio (225 mg, 0,70 mmol) en agua (5 ml) y se añadió HCl acuoso 2 M (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió y se extrajo en DCM. Los extractos orgánicos se concentraron para dar triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ona (130 mg) como un sólido cristalino blanco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 7,19 (4H, s, aromático), 2,99-2,86 (4H, m, bencílico), 2,61-2,57 (2H, m, H cabeza de puente), 1,90-1,80 (2H, m), 1,33-1,26 (2H, m).
Etapa 2
N-Triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-iliden-bencenosulfonamida
Se mezclaron triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ona (130 mg, 0,70 mmol) y bencenosulfonamida (110 mg, 0,70 mmol) en tolueno (6 ml). Se añadió resina de intercambio iónico Amberlyst-15 (35 mg) y la mezcla se calentó a reflujo en condiciones de Dean Stark durante 36 h. La mezcla se concentró y la sulfonilimina bruta se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3
Endo-N-(13-Metil-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida
La N-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-iliden-bencenosulfonamida bruta anterior se disolvió en THF (2 ml), se enfrió hasta -78ºC y se trató gota a gota con MeLi 1,0 M en THF/cumeno (5,0 ml). La mezcla se dejó calentar lentamente hasta 20ºC, se inactivó con agua (10 ml) seguida por HCl acuoso 5 M (2 ml) y se extrajo en DCM. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa para dar 10 mg del producto puro. RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO, 360 MHz) \delta 7,84 (2H, m, aromático), 7,58 (1H, s, N-H), 7,50 (3H, m, aromático), 6,98 (4H, m, aromático), 3,32 (2H, bencílico), 2,39 (2H, bencílico), 2,21 (2H, m, H cabeza de puente), 1,52 (2H, m), 0,91 (3H, s, Me), 0,90 (2H, m). m/z 342 (M+H^{+}).
Ejemplo 41 Endo-N-(5-Nitro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida y endo-N-(4-nitro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida
50
Se añadió nitrato de sodio (10,1 g, 118,8 mmol) en partes a una disolución con agitación de endo-N-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il-bencenosulfonamida (ejemplo 28) (13,0 g, 39,8 mmol) en ácido trifluoroacético (260 ml) con enfriamiento en hielo. El enfriamiento se eliminó 10 minutos después de que se completara la adición. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h y luego se añadió a hielo. La agitación continuó hasta que el hielo se había fundido. La mezcla se filtró, el sólido se lavó con agua hasta que las aguas de lavado fueron neutras y se secó a vacío. El producto bruto se recristalizó en etanol cuatro veces para dar endo-N-(5-nitro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida pura (5,75 g, 39%) como un sólido amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,02-1,11 (m, 2H), 1,58-1,66 (m, 2H), 2,33-2,40 (m, 2H), 2,57-2,66 (m, 2H), 3,11-3,18 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 5,45 (da, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 9 Hz) 7,52-7,64 (m, 3H), 7,90-7,96 (m, 4H). m/z 373 (M+H^{+}).
Se aisló endo-N-(4-nitro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida pura de las aguas madres de recristalización mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. m/z 373 (M+H^{+}).
Ejemplo 42 Endo-N-(5-Amino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida
51
Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de estaño (II) (4,86 g, 25,6 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (25 ml) a una disolución enfriada en hielo de endo-N-(5-nitro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida (ejemplo 41) (2,8 g, 7,5 mmol) en THF (40 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se enfrió en un baño con hielo y se basificó cuidadosamente con disolución de hidróxido de sodio 4 N. Entonces la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró para dar un aceite naranja. El producto bruto se disolvió en la cantidad mínima de acetato de etilo y se diluyó con éter dietílico. Con agitación se añadió HCl 2 M en éter (5,6 ml, 11,2 mmol). La mezcla se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo y luego éter dietílico. El sólido se dispersó entre DCM y disolución de NaOH 1 N y se mezcló perfectamente. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (2,4 g, 93%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,13-1,19 (m, 2H), 1,50-1,58 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,82-2,92 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 5,04 (da, 1H), 6,38-6,42 (m, 2H), 6,79 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,50-7,61 (m, 3H), 7,91-7,94 (m, 2H). m/z 343 (M+H^{+}).
Ejemplo 43 Endo-N-(4-Amino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida
52
El compuesto del título se preparó a partir de las aguas madres brutas resultantes de la recristalización descrita en el ejemplo 41 usando una ruta análoga al ejemplo 42. Se obtuvo una muestra pura mediante HPLC preparativa dirigida a la masa como su sal de TFA. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,96-1,09 (m, 2H), 1,43-1,56 (m, 2H), 2,19-2,27 (m, 1H), 2,38-2,49 (m, 2H), 2,80-2,88 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,48-3,41 (m, 1H), 6,16 (da, 1H), 6,93-7,01 (m, 2H), 7,10 (da, 1H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,90-7,94 (m, 2H). m/z 343 (M+H^{+}).
Ejemplo 44 Endo-N-(13-Bencenosulfonilamino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-benzamida
53
Se pesó ácido benzoico (5,0 mg, 0,041 mmol) en un tubo de ensayo y se trató con N,N'-carbonildiimidazol (4,1 mg, 0,025 mmol) en THF (0,5 ml). La disolución se calentó a 70ºC durante 2 h, se enfrió y se añadió una disolución de endo-N-(5-amino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida (ejemplo 42) (6,0 mg, 0,0175 mmol) en THF (0,5 ml). La disolución se calentó a 70ºC durante 16 h, se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. m/z 447 (M+H^{+}).
Los siguientes compuestos de fórmula J se prepararon siguiendo el procedimiento del ejemplo 44 y usando el ácido carboxílico apropiado. En cada caso, la purificación fue mediante HPLC dirigida a la masa.
54
55 
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Ejemplo 58 Endo-N-[13-(5-Cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il]-2-fenoxi-acetamida
El compuesto del título se preparó mediante una ruta análoga al ejemplo 44 y se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. m/z 517 (M+H^{+}).
Ejemplo 59 Éster fenílico del ácido endo-(13-bencenosulfonilamino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-carbámico
56
Se añadió cloroformiato de fenilo (10 \mul, 0,08 mmol) a un tubo de ensayo y se trató con una disolución de endo-N-(5-amino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida (ejemplo 42) (6,0 mg, 0,0175 mmol) en THF (0,5 ml) seguido por piridina (10 \mul). La disolución se dejó reposar a 20ºC durante 16 h, se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. m/z 463 (M+H^{+}).
Los siguientes compuestos de fórmula J se prepararon siguiendo el procedimiento del ejemplo 59 y usando el cloroformiato apropiado. En cada caso, la purificación fue mediante HPLC dirigida a la masa.
57 
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Ejemplo 66 Endo-N-Biciclo[4.2.1]non-3-en-9-il-4-metil-bencenosulfonamida
58
Etapa 1
Biciclo[4.2.1]non-3-en-9-ona-oxima
Se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (1,53 g, 22,0 mmol) y acetato de sodio (2,99 g, 36,4 mmol) a una disolución de biciclo[4.2.1]non-3-en-9-ona (Synthesis, 1976, 453) (1,0 g, 7,3 mmol) y la disolución resultante se calentó a reflujo durante toda la noche. Entonces, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc (50 ml) y disolución de NaOH (1 N ac., 50 ml), la fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,02 g, 93%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,22-1,63 (2H, m), 1,88-1,95 (2H, m), 1,99-2,09 (3H, m), 2,45-2,49 (1H, m), 2,88 (1H, m), 3,55 (1H, m), 5,54 (1H, d, J = 2 Hz). m/z 152 (M+H)^{+}.
Etapa 2
Endo-Biciclo[4.2.1]non-3-en-9-ilamina
Se añadió NaCNBH_{3} (451 mg, 7,3 mmol) a una disolución de biciclo[4.2.1]non-3-en-9-ona-oxima (550 mg, 3,6 mmol) en MeOH (10 ml) a -30ºC que contenía indicador de naranja de metilo (20 \mul de disolución al 0,1%) seguido por suficiente HCl (5 N, ac.) para tornar la disolución a rosa. A medida que la reacción avanzaba se añadió suficiente HCl para mantener un color rosa. Después de dos horas, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se vertió en hielo/NaOH (4 N, ac.) y se extrajo en EtOAc (30 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. La hidroxilamina recuperada se recogió en AcOH (2 ml) y se añadió a una suspensión con agitación de polvo de Zn activado (4,72 g 72,6 mmol) en AcOH (50 ml). Después de 30 min, la CCF (NH_{3} 2 N/MeOH:DCM 5:95) mostró una reducción completa de la hidroxilamina para dar un producto más polar. La disolución se filtró a través de Celite® para eliminar el cinc y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se basificó con NaHCO_{3} y se extrajo en EtOAc (50 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el producto del título (220 mg, 46%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,33-1,43 (2H, m), 1,48 (2H, sa, NH_{2}), 1,78-1,81 (2H, m), 1,82 (2H, da, J = 16 Hz), 2,09-2,32 (4H, m), 3,39 (1H, t, J = 8,0 Hz), 5,48 (2H, d, J = 4 Hz). m/z 138 (M+H)^{+}.
Etapa 3
Endo-N-Biciclo[4.2.1]non-3-en-9-il-4-metil-bencenosulfonamida
Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (41,94 mg, 0,22 mmol) a una disolución de endo-biciclo[4.2.1]non-3-en-9-ilamina (157 mg, 0,22 mmol) y N-metilmorfolina (NMM, 48 \mul, 0,44 mmol) en DCM seco (2,0 ml). La mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, seguido por la adición de resina de poliamina (100 mg de 2,46 mmol/g) y se agitó durante otras 18 h. Entonces, la reacción se filtró y la resina se lavó con MeOH (2 x 5 ml). Los filtrados se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa para proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta 1,22 (2H, da, J = 8,0 Hz), 1,62 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,1 (2H, m), 2,29 (1H, m), 2,31 (1H, m), 2,39 (3H, s), 3,34 (1H, m), 5,42 (2H, d, J = 4,0 Hz), 7,14 (1H, da, J = 4,0 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,0 Hz). m/z 292 (M+H)^{+}.
Ejemplo 67 Endo-N-Biciclo[4.2.1]non-3-en-9-il-4-fluoro-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante una ruta análoga al ejemplo 66 y se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta 1,21 (2H, m), 1,6 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,20 (2H, m), 3,40 (1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 5,32 (2H, d, J = 4,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,31 (2H, m), 7,82 (2H, m). m/z 296 (M+H)^{+}.
Ejemplo 68 Endo-N-Biciclo[4.2.1]non-3-en-9-il-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante una ruta análoga al ejemplo 66 y se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta 1,23 (2H, m), 1,55 (2H, m), 1,9 (2H, m), 2,1 (2H, m), 2,3 (2H, m), 3,49 (1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 5,41 (2H, d, J = 4,0 Hz), 7,2 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,6 (3H, m), 7,84 (2H, m). m/z 278 (M+H)^{+}.
Ejemplo 69 Biciclo[4.2.1]non-3-en-9-ilamida del ácido endo-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del título se preparó mediante una ruta análoga al ejemplo 66 y se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta 1,25 (2H, m), 1,7 (2H, m), 1,9 (2H, m), 2,2 (2H, m), 2,3 (2H, m), 3,55 (1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 5,51 (2H, d, J = 4,0 Hz), 7,19 (1H, t, J = 4,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,5 Hz). m/z 284 (M+H)^{+}.
Ejemplo 70 Biciclo[4.2.1]non-3-en-9-ilamida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del título se preparó mediante una ruta análoga al ejemplo 66 y se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta 1,26 (2H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 1,73 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,23-2,33 (4H, m), 3,59 (1H, m), 5,43 (2H, sa), 7,26 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,5 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,65 (1H, sa). m/z 318 (M+H)^{+}.
Ejemplo 71 Biciclo[4.2.1]non-9-ilamida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
59
Etapa 1
Endo-Biciclo[4.2.1]non-9-ilamina
Se hidrogenó una disolución de biciclo[4.2.1]non-3-en-9-ona-oxima (220 mg, 1,46 mmol) en AcOH (50 ml) sobre PtO_{2} (25 mg) a 50 psi (0,35 MPa) durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc (50 ml) y disolución de NaOH (1 N ac., 50 ml), se separó la fase orgánica, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite (201 mg, 98%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,39-1,65 (8H, ma), 1,70-1,75 (4H, ma), 1,82 (2H, m), 2,17 (2H, m), 3,29 (1H, t, J = 8 Hz). m/z 140 (M+H)^{+}.
Etapa 2
Biciclo[4.2.1]non-9-ilamida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
Se añadió cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (313 mg, 1,4 mmol) en una única parte a una disolución de endo-biciclo[4.2.1]non-9-ilamina (201 mg, 1,4 mmol) y N-metilmorfolina (461 \mul, 4,2 mmol) en DCM seco (20 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, tiempo al que se añadió resina de poliamina (500 mg, 2,46 mmol/g) y la agitación continuó durante una hora. Entonces, la mezcla de reacción se filtró para eliminar la resina y la almohadilla de resina se lavó con MeOH (4 x 20 ml). Los filtrados se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un sólido blanco. La recristalización en EtOH proporcionó el compuesto del título puro como agujas blancas. (382 mg, 85%) RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,37-1,60 (10H, m), 1,79 (2H, m), 2,29 (2H, m), 3,69 (1H, m), 4,77 (1H, da, J = 8,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 4 Hz), 7,40 (1H, d, J = 4,0 Hz). m/z 320 (M+H)^{+}.
Ejemplo 72 Éster etílico del ácido endo-8-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-biciclo[3.2.1]octano-endo-3-carboxílico 
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60
Etapa 1
Éster etílico del ácido 8-hidroxiimino-biciclo[3.2.1]octano-endo-3-carboxílico
Se añadió éster etílico del ácido 3-bromo-2-bromometil-propionico (5,48 g, 20 mmol) a una mezcla de 1-ciclopent-1-enil-pirrolidina (2,74 g, 20 mmol) y base de Hünig (3,5 ml) en MeCN (15 ml) con agitación vigorosa. Siguió una reacción exotérmica que llevó la mezcla a reflujo. La mezcla se llevó a reflujo durante 16 h, se enfrió y se vertió con agitación en 100 ml de EtOAc. El sólido resultante (3,33 g) se recogió mediante filtración, se disolvió en HCl acuoso 0,5 M (100 ml) y se agitó con EtOAc (100 ml) durante 48 h. La fase orgánica se separó y se concentró para dar éster etílico del ácido 8-oxo-biciclo[3.2.1]octano-endo-3-carboxílico (1,0 g, 5,1 mmol) como un aceite incoloro. Éste se disolvió en EtOH (50 ml), se trató con una disolución de clorhidrato de hidroxilamina (1,04 g, 15 mmol) y acetato de sodio trihidratado (2,04 g, 15 mmol) en agua (10 ml) y se calentó a reflujo durante 16 h. La disolución se enfrió, se concentró, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM. Los extractos de DCM se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (20 \rightarrow 30% de EtOAc/hexano) para dar la oxima (270 mg) como un aceite incoloro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 9,85 (1H, sa, N-OH), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz, CH_{2}-O), 3,36 (1H, sa, H cabeza de puente), 2,63-2,56 (4H, m), 2,15-2,04 (2H, m), 1,76-1,69 (4H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz, -Me). m/z 212 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa 2
Éster etílico del ácido endo-8-amino-biciclo[3.2.1]octano-endo-3-carboxílico
Se disolvió éster etílico del ácido 8-hidroxiimino-biciclo[3.2.1]octano-endo-3-carboxílico (270 mg, 1,28 mmol) en AcOH (5 ml), se trató con PtO_{2} (34 mg) y se agitó en atmósfera de H_{2} durante 1 h [el catalizador se aglutina cuando se completa la reacción]. La mezcla se filtró, se concentró, se basificó (NaOH 4 N acuoso) y se extrajo en DCM para dar el compuesto del título que era suficientemente puro para uso en la siguiente etapa. m/z 198 (M+H)^{+}.
Etapa 3
Éster etílico del ácido endo-8-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-biciclo[3.2.1]octano-endo-3-carboxílico
Se trató éster etílico del ácido endo-8-amino-biciclo[3.2.1]octano-endo-3-carboxílico (21,2 mg, 0,108 mmol) en DCM (2 ml) con cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (43 mg, 2,0 mmol) y piridina (40 \mul, 0,5 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h, se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con HCl 2 M acuoso. Los extractos orgánicos se secaron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (10 \rightarrow 25% de EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título puro (12,6 mg) como un sólido cristalino incoloro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 7,42 (1H, d, J = 3,9 Hz, tiofeno), 6,93 (1H, d, J = 3,9 Hz, tiofeno), 5,29 (1H, da, J = 6,7 Hz, N-H), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz, CH_{2}-O), 3,27 (1H, q, J = 6,7 Hz, CH-N), 2,50 (1H, t, J = 8,3 Hz, CH-COOEt), 2,21 (2H, dd, J = 14,9 y 3,0 Hz, CH_{eq}-C-COOEt), 2,03 (2H, sa, H cabeza de puente), 1,88 (2H, ddd, J = 15,0, 8,4 y 2,3 Hz, CH_{ax}-C-COOEt), 1,66-1,51 (4H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz, -Me). m/z 378 (M+H)^{+}.
Ejemplo 73 Endo-N-{5-[(Piridin-3-ilmetil)-amino]-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il}-bencenosulfonamida
61
Se añadieron endo-N-(5-amino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida (ejemplo 42) (25 mg, 0,073 mmol), piridin-3-carbaldehído (7,9 mg, 0,073 mmol) y ácido acético (4,4 mg, 0,073 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,5 ml) a un tubo de ensayo. Se añadió una disolución de triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (27 mg, 0,102 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 64 h. Se añadió agua (1 ml) con agitación, la fase orgánica se separó y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. m/z 434 (M+H^{+}).
Los siguientes compuestos de fórmula J se prepararon siguiendo el procedimiento del ejemplo 73 y usando el aldehído apropiado. En cada caso, la purificación fue mediante HPLC dirigida a la masa.
62
63
64
Ejemplo 93 Endo-N-(5-Bromo-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida
65
Se añadió gota a gota una disolución de nitrito de sodio (223 mg, 3,23 mmol) en agua (4 ml) una suspensión con agitación de endo-N-(5-amino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida (ejemplo 42) (465 mg, 1,36 mmol) en agua (16 ml) y HCl 2 N (4 ml) con enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y luego se añadió disolución saturada de tetrafluoroborato de sodio (4 ml). La mezcla se agitó con enfriamiento en hielo durante 20 min seguido por 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua y luego DCM. Se añadió gota a gota una disolución del sólido filtrado en acetona (16 ml) a una suspensión con agitación de bromuro de cobre (I) (5,6 g, 39,15 mmol) en agua (16 ml) y HBr conc. (16 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se añadió a acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un aceite marrón. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice fluyendo con 3:1 de DCM:isohexano aumentando la polaridad hasta el 1% de metanol en DCM para dar el compuesto del título como un sólido blanco (220 mg, 40%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,06-1,14 (m, 2H), 1,54-1,64 (m, 2H), 2,24-2,29 (m, 2H), 2,37-2,47 (m, 2H), 2,94-3,20 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 5,22 (da, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,16 (m, 2H), 7,51-7,61 (m, 3H), 7,93 (m, 2H). m/z 406/408 (M+H^{+}).
Ejemplo 94 Endo-N-[5-(4-Fenil-piperidin-1-il)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-bencenosulfonamida
66
Se añadieron endo-N-(5-bromo-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida (ejemplo 93) (25 mg, 0,062 mmol), terc-butóxido de sodio (14 mg, 0,148 mmol), tris(dibencilidinacetona)dipaladio (0) (1,4 mg, 0,0015 mmol), tri-o-tolilfosfina (1,9 mg, 0,0061 mmol) y 4-fenilpiperidina (11,9 mg, 0,074 mmol) en 1,4-dioxano desgasificado (1,2 ml) a un tubo de ensayo y se selló en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó y se calentó a 90ºC durante 18 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua y salmuera, se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. m/z 487 (M+H^{+}).
Ejemplo 95 Endo-N-(5-Fenil-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida
67
Se desgasificó perfectamente una mezcla de endo-N-(5-bromo-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida (ejemplo 93) (24 mg, 0,059 mmol), ácido bencenoborónico (9 mg, 0,074 mmol) y carbonato de sodio (25 mg, 0,296 mmol) en agua (0,25 ml) y dimetoxietano (1 ml). Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (5 mg) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,16-1,21 (m, 2H), 1,59-1,64 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,51-2,60 (m, 2H), 3,00-3,07 (m 2H), 3,72 (m, 1H), 5,01 (da, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,26-7,33 (m, 3H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,52-7,63 (m, 5H), 7,94-7,97 (m, 2H). m/z 404 (M+H^{+}).
Los siguientes compuestos de fórmula J se prepararon siguiendo el procedimiento del ejemplo 95 y usando el ácido borónico apropiado. En cada caso, la purificación fue mediante HPLC dirigida a la masa.
68
Ejemplo 106 Triciclo[6.2.2.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-9-ilamida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico (no según la invención)
69
Etapa 1
Triciclo[6.2.2.0^{2,7}]dodeca-2,4,6-trien-9-ona-oxima
Se disolvió triciclo[6.2.2.0^{2,7}]dodeca-2,4,6-trien-9-ona (Can. J. Chem., 71, 1290-6, 1993) (440 mg, 2,56 mmol) en etanol (3 ml) y agua (1,5 ml), seguido por clorhidrato de hidroxilamina (484 mg, 6,97 mmol) y acetato de sodio trihidratado (948 mg, 6,97 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua (40 ml), se formó un precipitado y éste se filtró. El precipitado se disolvió en DCM (20 ml) y se lavó con agua. Las aguas de lavado acuosas se extrajeron en DCM (20 ml) y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar la oxima deseada (475 mg, 100%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 7,25-7,18 (4H, m), 3,73-3,70 (1H, m), 3,34-3,30(1H, m), 2,61, (1H, dd, J = 18 y 2,5 Hz), 2,39-2,31 (1H, m), 2,04-1,96 (1H, m), 1,87-1,79 (1H, m), 1,66-1,49 (2H, m), m/z 188 (M+H^{+}).
Etapa 2
Endo-Triciclo[6.2.2.0^{2,7}]dodeca-2,4,6-trien-9-ilamina
Se disolvió triciclo[6.2.2.0^{2,7}]dodeca-2,4,6-trien-9-ona-oxima (20 mg, 0,107 mmol) en ácido acético glacial (5 ml), se añadió óxido de platino (IV) (5 mg) y la mezcla se hidrogenó en un reactor Parr a 32 psi (0,22 MPa) durante 4 h. La mezcla se filtró, se liofilizó y se usó bruta en la siguiente etapa de reacción.
Etapa 3
Triciclo[6.2.2.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-9-ilamida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
Se disolvió endo-triciclo[6.2.2.0^{2,7}]dodeca-2,4,6-trien-9-ilamina (preparada anteriormente, 0,107 mmol) en CDCl_{3} (2 ml) y se trató con cloruro de 5-clorotiofenosulfonilo (46,5 mg, 0,214 mmol) seguido por piridina (200 \mul). La reacción se calentó a 45ºC durante 48 horas. El producto se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa para dar el producto deseado (1,8 mg, 5%) RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 7,37 (1H, d, J = 4 Hz), 7,27-7,07 (4H, m), 6,93 (1H, d, J = 4 Hz), 4,01-3,97 (1H, da), 3,88-3,79 (1H, m), 3,02-2,96 (2H, m), 2,29-2,21 (1H, m), 1,79-1,58 (2H, m), 1,49-1,39 (1H, m), 1,36-1,25 (1H, m), 1,14-1,08 (1H, m). m/z 354 (M+H^{+}).
Ejemplo 107 (3-Metil-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
70
Etapa 1
3-Metilen-biciclo[3.2.1]octan-8-ona-oxima
Se disolvió 3-metilen-biciclo[3.2.1]octan-8-ona (Tetrahedron Lett., 29, 5663-4, 1988) (408 mg, 3 mmol) en etanol (3 ml) y se añadió agua (1,5 ml) seguida por clorhidrato de hidroxilamina (534 mg, 9 mmol) y acetato de sodio trihidratado (1.224 g, 9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo en DCM (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar un aceite amarillo viscoso que se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando 10 \rightarrow 20% de acetato de etilo en isohexano para dar la oxima (284 mg, 63%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 4,91-4,87 (2H, m), 3,42-3,38 (1H, m), 2,66-2,64 (1H, m), 2,55-2,48 (2H, m), 2,37-2,24 (2H, m), 1,87-1,51 (4H, m). m/z 152 (M+H^{+}).
\newpage
Etapa 2
3-Metil-biciclo[3.2.1]oct-8-ilamina
Se disolvió 3-metilen-biciclo[3.2.1]octan-8-ona-oxima (25 mg, 0,165 mmol) en etanol (5 ml), se añadió 10% de paladio sobre carbono (15 mg) y la mezcla se hidrogenó en un reactor Parr a 40 psi (0,28 MPa) durante 2 h y luego 50 psi (0,35 MPa) durante 20 h. La mezcla se filtró y el catalizador se lavó con más etanol (25 ml). El filtrado se evaporó para dar el producto amina como una mezcla de 4 isómeros que se usó bruta en la siguiente etapa.
Etapa 3
(3-Metil-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
Se disolvió 3-metil-biciclo[3.2.1]oct-8-ilamina (preparada en la etapa 2, 0,165 mmol) en DCM (1,5 ml) y se trató con cloruro de 5-clorotiofenosulfonilo (53,7 mg, 0,248 mmol) seguido por piridina (100 \mul). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 66 h, seguido por calentamiento a 60ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa para dar el producto deseado (5,3 mg, 10%) como una mezcla de cuatro isómeros. m/z 320 (M+H^{+}).
Ejemplo 108 (3-Metilen-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
71
Etapa 1
Endo-N-(3-Metilen-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-hidroxilamina
Se añadió cianoborohidruro de sodio (165 mg, 2,62 mmol) a una disolución de 3-metilen-biciclo[3.2.1]octan-8-ona-oxima (200 mg, 1,32 mmol) en metanol (4 ml) que contenía indicador de naranja de metilo (10 \mul de una disolución acuosa al 0,1%) a -30ºC seguido por suficiente ácido clorhídrico 5 N para tornar la disolución a rosa. Después de 90 min la mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0ºC y la mezcla de reacción se basificó usando disolución de hidróxido de sodio 4 N. La mezcla se extrajo en DCM (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar la hidroxilamina deseada (185 mg, 91%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 4,73-4,71 (2H, m), 3,25 (1H, t, J = 4,5 Hz), 2,57-2,53 (2H, da), 2,25-2,22 (2H, m), 1,91-1,85 (2H, dda), 1,75-1,66 (2H, m), 1,55-1,42 (2H, m). m/z 154 (M+H^{+}).
Etapa 2
Endo-3-Metilen-biciclo[3.2.1]oct-8-ilamina
Se trató endo-N-(3-metilen-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-hidroxilamina (25 mg, 0,16 mmol) en ácido acético al 50% (1 ml) con polvo de cinc activado (110 mg) y se calentó a 55ºC durante 2 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se basificó usando disolución de hidróxido de sodio 4 N. La mezcla de reacción se extrajo en DCM (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3
(3-Metilen-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
Se disolvió endo-3-metilen-biciclo[3.2.1]oct-8-ilamina (preparada como anteriormente, 0,16 mmol) en CDCl_{3} (2,1 ml) y se trató con cloruro de 5-clorotiofenosulfonilo (53 mg, 0,244 mmol) seguido por piridina (100 \mul). La reacción se calentó a 50ºC durante 18 h seguido por 65ºC durante otras 24 h. El producto se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa seguido por cromatografía en columna sobre sílice usando 20% de éter dietílico en isohexano como eluyente para dar el producto deseado (14,1 mg, 27%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 7,42 (1H, d, J = 4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 4 Hz), 4,92-4,85 (1H, da), 4,78-4,75 (2H, m), 3,47-3,42 (1H, m), 2,40-2,35 (2H, da), 2,15-2,10 (2H, m), 1,99-1,93 (2H, dda), 1,68-1,63 (2H, m), 1,48-1,41 (2H, m). m/z 318 (M+H^{+}).
\newpage
Procedimiento alternativo para la etapa 3
Se agitó una disolución de endo-3-metilen-biciclo[3.2.1]oct-8-ilamina [etapa 2] (0,50 g, 3,65 mmol), trietilamina (0,56 ml, 4,03 mmol) y cloruro de 5-clorotiofenosulfonilo (0,87 g, 4,03 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua, y se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La trituración dio (3-metilen-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico (1,2 g, aproximadamente al 100%).
Ejemplo 109 (3-Oxo-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
72
Se enfrió una disolución de la sulfonamida del ejemplo 108 (0,60 g, 1,89 mmol) en metanol (12 ml), CH_{2}Cl_{2} (50 ml) hasta -78ºC y se trató con ozono hasta que persistió un color azul. La mezcla de reacción se trató con sulfuro de dimetilo (0,5 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna para dar (3-oxo-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico (0,5 g, 83%) como una espuma incolora.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz), 7,46 (1H, d, J = 4,0), 6,97 (1H, d, J = 4,0), 5,12 (1H, d, J = 3,1), 3,45-3,42 (1H, m), 2,68-2,63 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,26-2,21 (2H, m), 1,87-1,84 (2H, m), 1,62-1,56 (2H, m). m/z = 320 (MH^{+}).
Ejemplo 110 (4-Oxo-3-aza-biciclo[4.2.1]non-9-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
73
Se trató una disolución de la cetona del ejemplo 109 (0,80 g, 2,51 mmol) en ácido fórmico al 98% (15 ml) con ácido hidroxilamina-O-sulfónico (450 mg, 3,98 mmol) y se llevó a reflujo durante 7 h. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y se diluyó con acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna dio (4-oxo-3-aza-biciclo[4.2.1]non-9-ilmetil)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico (412 mg, 49%). RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO, 400 MHz) 8,34 (1H, sa), 7,52 (1H, d, J = 4,0), 7,26 (1H, d, J = 4,0), 7,18 (1H, d, J = 7,0), 3,47-3,36 (2H, m), 2,71 (1H, d, J = 15,5), 2,64-2,57 (1H, m), 2,11-1,94 (3H, m), 1,76-1,33 (4H, m). m/z = 335 (MH^{+}).
Ejemplo 111 (3-Aza-biciclo[4.2.1]non-9-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
74
Se trató una disolución de la lactama del ejemplo 110 (100 mg, 0,29 mmol) en THF (3 ml) con una disolución recién preparada de AlH_{3} (H. C. Brown y col., J. Am. Chem. Soc., 1968, 2927) (0,66 M en THF, 1,4 ml, 0,92 mmol) y se llevó a reflujo durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se inactivó cuidadosamente con H_{2}O-THF helado (1:1) (aproximadamente 1 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se trató con disolución de NaOH 4 N hasta que se formó un precipitado. El sobrenadante se recogió mediante decantación y el precipitado se lavó varias veces con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna dio (3-aza-biciclo[4.2.1]non-9-ilmetil)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico (60 mg, 63%) como un sólido blanco. RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO, 400 MHz) 7,54 (1H, d, J = 4,0), 7,24 (1H, d, J = 4,0), 3,68 (1H, dd, J =7,1, 7,1), 3,5 (2H, oculto), 2,92-2,85 (2H, m), 2,54-2,38 (2H, m), 2,21-2,16 (2H, m), 1,92-1,26 (6H, m). m/z = 321 (MH^{+}).
Ejemplo 112 (3-Bencil-3-aza-biciclo[4.2.1]non-9-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico 
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75 
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Se trató una disolución de la amina del ejemplo 111 (35 mg, 0,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) con trietilamina (0,034 ml) y bromuro de bencilo (0,042 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h, luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna dio (3-bencil-3-aza-biciclo[4.2.1]non-9-ilmetil)-amida del ácido endo-5-clorotiofeno-2-sulfónico (35 mg, 78%). RMN ^{1}H, (CDCl_{3}, 400 MHz) 7,41-7,26 (6H, m), 7,04 (1H, d J = 3,7), 6,77 (1H, d, J = 4,0), 3,83-3,80 (1H, m), 3,58-3,48 (2H, m), 2,84-2,76 (2H, m), 2,38-2,17 (3H, m), 2,09-1,95 (2H, m), 1,82-1,71 (2H, m), 1,54-1,26 (3H, m). m/z = 411 (MH^{+}).
Ejemplo 113 Endo-5-Cloro-N-(4-tioxo-3-azabiciclo[4.2.1]non-9-il)tiofeno-2-sulfonamida 
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76 
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Se calentó a reflujo durante 20 min una mezcla del producto del ejemplo 110 (250 mg) y reactivo de Lawesson (227 mg) en tolueno (10 ml). Dejándola enfriar, la mezcla se basificó con NaOH (1 M, 10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron, luego se recristalizaron en EtOAc/éter para dar el compuesto del título como un sólido blanco (58 mg, 22%), (360 MHz ^{1}H \delta, d_{6}-DMSO) 1,43 (1H, m), 1,56 (1H, m), 1,68 (2H, m), 2,09 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,83 (1H, dd, J = 7,2, 14,4), 2,93 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = 14,4), 3,44 (1H, dd, J = 3,6, 10,8), 3,54 (1H, dd, J = 2,4, 14,4), 7,22 (1H, d, J = 4), 7,53 (1H, d, J = 4), 8,39 (1H, d, J = 7,2), 9,89 (1H, sa); EM (ES+): MH+ 351.
Ejemplo 114 Endo-5-Cloro-N-[5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanoimidazo[1,2-a]azocin-11-il]tiofeno-2-sulfonamida
77 
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Etapa 1
Sal de HBr de endo-N-(4-(benciltio)-3-azabiciclo[4.2.1]non-3-en-9-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida
78
Se suspendió el producto del ejemplo 113 (50 mg) en CHCl_{3} (3 ml), se añadió bromuro de bencilo (20 \mul) y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 h. Se enfrió, se añadió éter y se filtró. La recristalización en EtOAc/éter dio el sulfuro del título (44 mg, 59%) como un sólido blanco.
Etapa 2
Se calentaron a reflujo durante 24 h el producto intermedio anterior (30 mg), aminoacetaldehído dimetil acetal (10 \mul) y trietilamina (24 \mul) en THF (1 ml). La mezcla enfriada se concentró, se añadió a NaHCO_{3} acuoso saturado (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los extractos se secaron, se concentraron y el residuo se disolvió en DCM (2 ml). Se añadió TFA (0,2 ml) y se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se concentró a vacío, se añadió NaOH 1 M (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). El secado, la concentración y la cromatografía en columna sobre sílice fluyendo con 1% de NH_{3} en EtOAc dio el imidazol del título (8 mg, 39%) como un sólido blanco, (360 MHz ^{1}H d_{6}-DMSO) 1,04 (2H, m), 1,74 (2H, m), 2,32 (1H, dd, J = 6,2, 12,2), 2,40 (1H, dd, J = 7,1, 13,3), 2,89 (1H, dd, J = 6,4, 13,7), 3,04 (1H, d, J = 16,5), 3,70 (1H, dd, J = 6,3, 6,3), 4,01 (1H, dd, J = 5,6, 14,4), 4,18 (1H, d, J = 14,7), 7,09 (1H, d, J = 0,9), 7,23 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 4,1), 7,60 (1H, d, J = 4), 8,52 (1H, sa); EM (ES+): M+Na 358.
Ejemplo 115 [9-endo]-N-(9-Metilbiciclo[4.2.1]non-3-en-9-il)bencenosulfonamida
79
A una disolución de biciclo[4.2.1]non-3-en-9-ona (1,55 g), trietilamina (4,8 ml) y bencenosulfonamida (1,79 g) en DCM seco (50 ml) a 0ºC se añadió TiCl_{4} (1,0 M en DCM, 6,3 ml). La reacción se agitó durante 30 min a 0ºC, luego a TA durante 16 h. Se filtró a través de Celite®, luego se concentró a vacío, el sólido resultante se suspendió en éter y se calentó a reflujo durante 5 min, luego se filtró. El filtrado se concentró a vacío y la imina bruta se extrajo en hexano a reflujo, se concentró a vacío para dar un sólido blanquecino (1,706 g, 54%). La imina se usó sin purificación adicional.
Se enfrió una disolución de la imina (0,138 g) en THF seco (10 ml) hasta -78ºC y se añadió gota a gota MeLi (1,0 M en éter, 0,6 ml). La reacción se agitó a -78ºC durante 10 min, luego a TA durante 3 h. La reacción se enfrió hasta 0ºC, se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 15% de EtOAc en hexano) para dar un sólido blanco (0,108 g, 74%), (360 MHz ^{1}H, \delta-CDCl_{3}) 1,22 (3H, s), 1,39 (2H, m), 1,88 (2H, m), 2,16 (4H, m), 2,42 (2H, m), 4,71 (1H, sa), 5,53 (2H, m), 7,51 (3H, m), 7,92 (2H, m); (^{13}C \delta-CDCl_{3}) 26,8, 28,9, 35,2, 47,8, 69,5, 128,8, 129,1, 130,6, 134,0, 145,4. EM(CI+): [M+Na+MeCN] + 355.
Ejemplo 116 [9-endo]-5-Cloro-N-(9-metilbiciclo[4.2.1]non-3-en-9-il)tiofeno-2-sulfonamida
80
Se preparó una imina mediante un procedimiento similar al ejemplo previo usando 5-clorotiofeno-2-sulfonamida en lugar de bencenosulfonamida. Una disolución de la imina (0,158 g) en THF seco (10 ml) se enfrió hasta 0ºC y se añadió gota a gota MeMgCl (3,0 M en THF, 0,2 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 30 min, luego se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió hasta 0ºC, se inactivó con disolución saturada de cloruro de amonio, se extrajo con éter, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío para dar un sólido amarillo claro (0,150 g, 90%), (360 MHz ^{1}H, \delta-CDCl_{3}) 1,38 (3H, s), 1,41 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,20 (4H, m), 2,36 (2H, m), 4,80 (1H, sa), 5,53 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 3,9), 7,40 (1H, d, J = 3,9); (^{13}C \delta-CDCl_{3}) 26,5, 28,9, 35,1, 47,9, 70,0, 128,1, 129,1, 132,9, 138,5, 144,8.
Ejemplo 117 [9-endo]-N-(9-Alilbiciclo[4.2.1]non-3-en-9-il)-5-clorotiofeno-2-sulfonamida 
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81
Se enfrió una disolución de la imina preparada como se describe en el ejemplo previo (0,158 g) en THF seco (10 ml) hasta 0ºC y se añadió gota a gota bromuro de alilmagnesio (1,0 M en éter, 0,6 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 h, luego a TA durante 2 h. La reacción se enfrió hasta 0ºC, se inactivó con HCl 2 N y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El producto se recristalizó (hexano/EtOAc) para dar un sólido blanco (0,118 g, 66%), (360 MHz ^{1}H, \delta-CDCl_{3}) 1,42 (2H, m), 1,83 (2H, m), 2,19 (2H, m), 2,35 (4H, m), 2,54 (2H, m), 4,59 (1H, sa), 4,94 (2H, m), 5,34 (1H, m), 5,53 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 3,9), 7,39 (1H, d, J = 3,9); (^{13}C \delta-CDCl_{3}) 29,1, 35,0, 41,5, 45,3, 73,1, 119,7, 128,0, 129,0, 133,2, 135,4, 138,8, 144,1. EM(CI+): [M-alilo]+ 316.
Ejemplo 118 Acetato de (sin, exo)-7-{[(5-clorotien-2-il)sulfonil]amino}biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 
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82
(a) Se hidrogenó una disolución de acetato de (sin, exo)-7-azidobiciclo[2.2.1]hept-2-ilo (E. Zibral; A. Stuetz, Tetrahedron, 1974, 27, 4953-4963) (1,2 g, 6,15 mmol) en EtOAc (20 ml) sobre Pd-C al 5% a 30 psi de H_{2} (0,21 MPa) durante 2 h. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró para dar acetato de (sin, exo)-7-aminobiciclo[2.2.1]hept-2-ilo como un aceite incoloro (0,95 g, 91%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,08-1,12 (2H, m), 1,56-1,64 (2H, m), 1,88-1,96 (2H, m), 2,01-2,04 (4H, m), 2,10 (1H, d, J 5), 3,06 (1H, s), 4,75-4,77 (1H, m).
(b) La amina se disolvió en CH_{2}Cl_{2} seco (20 ml) y se añadieron cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (1,22 g, 5,62 mmol) y Et_{3}N (1,2 ml, 8,4 mmol). La disolución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N_{2} durante 60 h. La disolución se lavó con H_{2}O (20 ml) y las aguas de lavado se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida, eluyendo 15% de EtOAc-isohexano, luego 30% de EtOAc-isohexano, dio el producto como un aceite rosa. La trituración y el lavado con Et_{2}O dio el compuesto del título como cristales blancos (1,12 g, 57%). Se recristalizó una muestra en EtOAc-isohexano. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 1,10-1,16 (2H, m), 1,55-1,64 (2H, m), 1,68-1,75 (1H, m), 1,95 (1H, dd, J 14, 8), 2,07 (3H, s), 2,13 (1H, d, J 4), 2,25 (1H, dd, J 4, 4) 3,46 (1H, d, J 9), 4,77 (1H, dd, J 7, 3), 5,19 (1H, d, J 9), 6,93 (1H, d, J 4), 7,40 (1H, d, J 4); m/z 374, 372 (M+Na^{+}).
Ejemplo 119 2-(Metiltio)nicotinato de (sin, exo)-7-{[(5-clorotien-2-il)sulfonil]amino}biciclo[2.2.1]hept-2-ilo
83
(a) Se agitó una mezcla del producto del ejemplo 118 (0,483 g, 1,38 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,19 g, 1,38 mmol) en MeOH (20 ml) a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre agua (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para dar una goma incolora. La trituración y el lavado con Et_{2}O dio (sin, exo)-5-cloro-N-(2-hidroxibiciclo[2.2.1]hept-7-il)tiofeno-2-sulfonamida como un sólido blanco (0,337 g, 79%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 0,94-1,09 (2H, m), 1,47-1,61 (2H, m), 1,68 (1H, dd, J 14, 2), 1,82 (1H, dd, J 14, 7), 1,09 (1H, d, J 1), 2,01 (1H, d, J 4), 2,23-2,25 (1H, m) 3,47-3,49 (1H, m), 3,94 (1H, d, J 6), 6,25 (1H, d, J 9), 6,91 (1H, d, J 4), 7,40 (1H, d, J 4); m/z 310, 308 (M+H^{+}).
(b) Se añadió una disolución de bis(trimetilsilil)amida de potasio (0,5 M en tolueno, 0,25 ml) a una disolución de (sin, exo)-5-cloro-N-(2-hidroxibiciclo[2.2.1]hept-7-il)tiofeno-2-sulfonamida (0,015 g, 0,05 mmol) en THF seco (0,5 ml) en un tubo de reacción de vidrio sellado con un septum. Después de 20 min se añadió una disolución de cloruro de 2-tiometil-3-piridincarbonilo (0,06 mmol) en THF seco (0,1 ml). Después de 3 h a temperatura ambiente se añadieron HCl (0,05 M, 1,5 ml) y CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml). La mezcla se mezcló en vortex y la fase orgánica se separó mediante filtración a través de una membrana de teflón. El disolvente se eliminó mediante evaporación. La purificación de la mitad de la muestra mediante HPLC preparativa-EM dio el compuesto del título (0,0051 g, 44%). RMN ^{1}H (h_{6}-DMSO, 400 MHz, DMSO y señales de H_{2}O suprimidas) \delta 0,90-1,05 (2H, m), 1,30-1,50 (2H, m), 1,75 (1H, dd, J 13, 7), 1,90-1,96 (1H, m), 2,09-2,12 (1H, m), 3,00 (1H, sa), 4,60-4,65 (1H, m), 7,12 (1H, d, J 4), 7,18 (1H, dd, J 8, 5), 7,38 (1H, d, J 4), 7,90-7,92 (1H, m), 8,25 (1H, dd, J 8, 2), 8,58 (1H, dd, J 5, 2); m/z 361, 359 (M+H^{+}).
Ejemplo 120 3,4-Dimetoxibenzoato de (sin, exo)-7-{[(5-clorotien-2-il)sulfonil]amino}biciclo[2.2.1]hept-2-ilo
84
Se preparó como para el ejemplo 119 usando cloruro de 3,4-dimetoxibenzoílo en lugar de cloruro de 2-tiometil-3-piridincarbonilo. RMN ^{1}H (h_{6}-DMSO, 400 MHz, DMSO y señales de H_{2}O suprimidas) \delta 1,07-1,20 (2H, m), 1,46-1,62 (2H, m), 1,92 (1H, dd, J 13,4, 7,6), 2,01-2,07 (2H, m), 2,22 (1H, sa), 3,07 (1H, sa), 3,83 (6H, sa), 4,79 (1H, dd, J 7,3, 2,6), 7,05 (1H, d, J 8,4), 7,21 (1H, d, J 4,0), 7,47 (1H, d, J 4,0), 7,54 (1H, d, J 1,7), 7,63 (1H, dd, J 8,4, 1,8), 8,01 (1H, sa); m/z 496, 494 (M+Na^{+}).
Ejemplo 121 2-Nitrobenzoato de (sin, exo)-7-(5-clorotiofeno-2-sulfonilamino)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo
85
Se preparó como para el ejemplo 119 usando cloruro de 2-nitrobenzoílo en lugar de cloruro de 2-tiometil-3-piridincarbonilo. RMN ^{1}H (h_{6}-DMSO, 400 MHz, DMSO y señales de H_{2}O suprimidas) \delta 1,07-1,21 (2H, m), 1,46-1,63 (2H, m), 1,92 (1H, dd, J 13,6, 7,6), 2,04-2,07 (2H, m), 2,24 (1H, sa), 3,07 (1H, sa), 4,77-4,80 (1H, m), 7,21 (1H, d, J 4,0), 7,46 (1H, d, J 4,0), 7,80-7,86 (2H, m), 7,95-8,03 (3H, m); m/z 479, 481 (M+Na^{+}).
Ejemplo 122 Metilcarbonato de (sin, exo)-7-{[(5-clorotien-2-il)sulfonil]amino}biciclo[2.2.1]hept-2-ilo
86
Se preparó como para el ejemplo 119 usando cloroformiato de metilo en lugar de cloruro de 2-tiometil-3-piridincarbonilo. RMN ^{1}H. (h_{6}-DMSO, 400 MHz, DMSO y señales de H_{2}O suprimidas) \delta 0,90-1,00 (2H, m), 1,30-1,45 (2H, m), 1,70 (1H, dd, J 14, 7), 1,82-1,90 (1H, m), 2,05-2,10 (1H, m), 2,22 (1H, d, J 5), 3,56 (3H, s), 4,3 0-4,35 (1H, m), 7,23 (1H, d, J 4), 7,45 (1H, d, J 4), 7,82 (1H, d, J 5). m/z 390, 388 (M+Na^{+}).
Ejemplo 123 Metanosulfonato de (sin, exo)-7-(5-clorotiofeno-2-sulfonilamino)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo
87
A una disolución de (sin, exo)-5-cloro-N-(2-hidroxibiciclo[2.2.1]hept-7-il)tiofeno-2-sulfonamida) [ejemplo 119, etapa (a)] (48 mg, 0,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se añadieron Et_{3}N (33 \mul, 0,24 mmol), cloruro de metanosulfonilo (14 \mul, 0,18 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (10 mg, 0,08 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N_{2} durante 18 h. Entonces, la mezcla se dividió entre H_{2}O y EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una segunda vez con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (15% de EtOAc/hexano) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (54 mg, 90%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,10-1,17 (2H, m), 1,56-1,73 (2H, m), 1,98-2,09 (2H, m), 2,39 (1H, sa), 2,44 (1H, da, J 4,8), 3,05 (3H, s), 3,44 (1H, d, J 7,0), 4,72 (1H, dd, J 7,0, 3,3), 5,29 (1H, d, J 7,0), 6,95 (1H, d, J 4,0), 7,43 (1H, d, J 4,0); m/z 292, 290 ([M-OSO_{2}Me]^{+}).
Ejemplo 124 Tolueno-4-sulfonato de (sin, exo)-7-(5-clorotiofeno-2-sulfonilamino)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo
88
Se preparó como para el ejemplo 123 usando cloruro de tolueno-4-sulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,98-1,08 (2H, m), 1,49-1,66 (2H, m), 1,78-1,88 (2H, m), 2,21 (1H, da, J 4,6), 2,29 (1H, sa), 2,47 (3H, s), 3,43 (1H, d, J 7,7), 4,55 (1H, dd, J 6,8, 3,5), 5,17 (1H, d, J 7,7), 6,93 (1H, d, J 3,9), 7,36-7,40 (3H, m), 7,75-7,78 (2H, m); m/z 462, 460 ([M+H]^{+}); 292, 290 ([M-OSO_{2}PhMe]^{+}).
Ejemplo 125 (sin)-5-Cloro-N-(2-metilenbiciclo[2.2.1]hept-7-il)tiofeno-2-sulfonamida
89
(a) Se añadió dicromato de piridinio absorbido sobre alúmina (20% p/p, 0,5 g) a una disolución con agitación de (sin, exo)-5-cloro-N-(2-hidroxibiciclo[2.2.1]hept-7-il)tiofeno-2-sulfonamida) [ejemplo 119, etapa (a)] (0,121 g, 0,393 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (4 ml) a temperatura ambiente. Después de 3,5 h se añadió más dicromato de piridinio-alúmina (0,5 g). Después de otras 4,5 h, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, eluyendo con EtOAc (200 ml). El filtrado se concentró para dar (sin)-5-cloro-N-(2-oxobiciclo[2.2.1]hept-7-il)tiofeno-2-sulfonamida como un polvo blanco (0,100 g, 83%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 1,52-1,55 (2H, m), 1,87-1,92 (3H, m), 2,42 (1H, dd, J 18, 4), 2,54-2,56 (1H, m), 2,77-2,79 (1H, m), 3,50-3,52 (1H, m), 4,94 (1H, s), 6,96 (1H, d, J 4), 7,41 (1H, d, J 4); m/z 330 y 328 (M+Na^{+}), 308 y 306 (M+H^{+}).
(b) Una mezcla de (sin)-5-cloro-N-(2-oxobiciclo[2.2.1]hept-7-il)tiofeno-2-sulfonamida (0,100 g, 0,313 mmol), bromuro de metil(trifenilfosfonio) (0,125 g, 0,35 mmol) y terc-butóxido de potasio (1 M en THF, 1,0 ml) en tolueno seco (2 ml) se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 4 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con ácido cítrico 1 M (15 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 10%, luego 20% de EtOAc-isohexano, dio el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0,027 g, 28%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 1,30-1,34 (2H, m), 1,69-1,73 (2H, m), 1,96 (1H, d, J 15), 2,26-2,35 (2H, m), 2,41 (1H, d, J 3), 3,42 (1H, d, J 6), 4,55 (1H, d, J 6), 4,83 (1H, s), 4,95 (1H, s), 6,92 (1H, d, J 4), 7,39 (1H, d, J 4); m/z 306 y 304 (M+H^{+}).
Ejemplo 126 Acetato de (sin, endo)-7-{[(5-clorotien-2-il)sulfonil]amino}biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 
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90 
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(a) Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 55% p/p en aceite; 1,75 g, 40 mmol) en partes a una disolución con agitación de (endo)-2-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-7-ona dimetil acetal (M. E. Jung, J. P. Hudspeth, J. Am. Chem. Soc. 1977, 5508) (6,07 g, 36 mmol) y bromuro de bencilo (5,1 ml, 43 mmol) en DMF seca (100 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de N_{2}. La mezcla ligeramente efervescente se calentó hasta 50ºC durante 3,25 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con H_{2}O (300 ml) y NH_{4}Cl (100 ml) y se extrajo con Et_{2}O (4 x 100 ml). Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 20% de EtOAc-isohexano, dio (endo)-2-benciloxibiciclo[2.2.1]heptan-7-ona dimetil acetal como un aceite naranja (7,25 g, 78%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 1,03 (1H, dd, J 12, 2), 2,23 (1H, ddd, J 12, 8, 4), 2,84 (1H, dd, J 4, 4), 3,14 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,17-3,19 (1H, m), 4,30-4,35 (1H, m), 4,45 (1H, d, J 12), 4,48 (1H, d, J 12), 6,02 (1H, dd, J 6, 3), 6,35 (1H, ddd, J 6, 3, 1), 7,26-7,33
(5H, m).
(b) Se añadió gota a gota H_{2}SO_{4} al 50% (30 ml) a una disolución vigorosamente agitada de (endo)-2-benciloxibiciclo[2.2.1]heptan-7-ona dimetil acetal (7,13 g, 27,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) a temperatura ambiente. Después de 3,5 h se añadió más H_{2}SO_{4} al 50% (30 ml). Después de 24 h se añadió H_{2}SO_{4} conc. (10 ml) y la agitación continuó durante 2 h. La mezcla se diluyó con H_{2}O (100 ml) y se neutralizó con NaHCO_{3} (s). La mezcla se diluyó adicionalmente con H_{2}O (200 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 150 ml). Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El aceite residual se filtró a través de una almohadilla de sílice, eluyendo con 20% de EtOAc-isohexano, para dar (endo)-2-benciloxibiciclo[2.2.1]heptan-7-ona (6,20 g, 100%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,28 (1H, dd, J 13, 3), 2,32 (1H, ddd, J 13, 8, 4), 2,91-2,94 (1H, m), 3,30-3,32 (1H, m), 4,33-4,37 (1H, m), 4,47 (1H, d, J 12), 4,53 (1H, d, J 12), 6,35-6,37 (1H, m), 6,68-6,71 (1H, m), 7,27-7,37 (5H, m).
(c) Se agitó una disolución de (endo)-2-benciloxibiciclo[2.2.1]heptan-7-ona (3,0 g, 14 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (2,1 g, 30 mmol) y acetato de sodio (2,5 g, 30 mmol) en EtOH-H_{2}O (3:1, 50 ml) en atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida, eluyendo 50% de EtOAc-isohexano, dio (endo)-2-benciloxibiciclo[2.2.1]heptan-7-ona-oxima como un líquido de color paja (3,02 g, 94%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) 1:1 mezcla de isómeros de oxima \delta 1,19-1,27 (1H, m), 2,19-2,29 (1H, m), 3,11-3,12 y 3,72-7,74 (1H, 2 x m), 3,41-3,43 y 4,15-4,16 (1H, 2 x m), 4,26-4,30 (1H, m), 4,45-4,54 (2H, m), 6,12-6,14 y 6,19-6,22 (1H, 2 x m), 6,44-6,46 y 6,52-6,54 (1H, 2 x m), 7,25-7,36 (5H, m) 7,60-8,10 (1H, sa); m/z 230
(M+H^{+}).
(d) Se añadió hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 14 ml) a una disolución con agitación de (endo)-2-benciloxibiciclo[2.2.1]heptan-7-ona-oxima (3,0 g, 13,1 mmol) en THF seco (60 ml) a -78ºC en atmósfera de N_{2}. Después de 45 min la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se volvió a enfriar hasta -78ºC y se añadió más hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 14 ml). La disolución naranja se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras 18 h. La reacción se inactivó mediante cautelosa adición de cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml), luego se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml) y se diluyó con agua (100 ml). Se añadieron sal de Rochelle acuosa saturada (100 ml) y EtOAc (200 ml). Después de reposar durante 15 min, las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 90:9:1 de CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{3} (ac.), dio (sin, endo)-7-amino-2-benciloxibiciclo[2.2.1]heptano como un aceite amarillo claro (0,67 g, 24%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 1,15 (1H, ddd, J 13, 3, 2), 1,30-1,50 (2H, sa), 2,23 (1H, ddd, J 12, 8, 4), 2,48-2,50 (1H, m), 2,84-2,87 (1H, m), 2,99 (1H, d, J 2), 4,41 (1H, ddd, J 8, 4, 3), 4,47 (2H, s), 6,01 (1H, dd, J 6, 3), 6,31 (1H, ddd, J 6, 3, 1), 7,25-7,37 (5H, m); m/z 216 (M+H^{+}).
(e) Se agitó una disolución de (sin, endo)-7-amino-2-benciloxibiciclo[2.2.1]heptano (0,66 g, 3,07 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (0,74 g, 3,4 mmol) y trietilamina (0,84 ml, 6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de N_{2} durante 18 h. La disolución se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). El extracto se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 10% de EtOAc-isohexano, dio (sin, endo)-7-(terc-butiloxicarbonil)amino-2-benciloxibiciclo[2.2.1]heptano como un sólido blanco (0,885 g, 92%). RMN ^{1}H (CDCl_{3,} 360 MHz) \delta 1,15-1,21 (1H, m), 1,43 (9H, s), 2,05-2,12 (1H, m), 2,70 (1H, sa), 3,10 (1H, sa), 3,55 (1H, sa), 4,45-4,48 (1H, m), 4,44-4,49 (2H, m), 6,02-6,04 (1H, m), 6,31-6,33 (1H, m), 7,26-7,24
(5H, m).
(f) Se llevó a reflujo una mezcla de (sin, endo)-7-(terc-butiloxicarbonil)amino-2-benciloxibiciclo[2.2.1]heptano (0,74 g, 2,35 mmol), formiato de amonio (1,6 g, 24 mmol) y 5% de paladio sobre carbono (0,2 g) en MeOH (20 ml) en atmósfera de N_{2}. Después de 18 h se añadieron más formiato de amonio (1,6 g) y catalizador de paladio (0,2 g). Después de 3 días la mezcla se enfrió, se filtró y se concentró. El material se volvió a disolver en MeOH (30 ml) con 5% de paladio sobre carbono (0,5 g) y se hidrogenó a 40 psi (0,28 MPa) de H_{2} en un aparato de Parr. Cuando se completó la captación de H_{2} (aproximadamente 2 h), la mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar (sin, endo)-7-(terc-butiloxicarbonil)amino-2-hidroxibiciclo[2.2.1]heptano como un sólido blanco (0,471 g, 88%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,05-1,11 (1H, m), 1,35-1,40 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,50-1,55 (1H, m), 1,65-1,75 (1H, m), 1,80-1,95 (1H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,30-2,35 (1H, m), 3,70-3,75 (1H, m), 4,45-4,50 (1H, m).
(g) Se agitó una disolución de (sin, endo)-7-(terc-butiloxicarbonil)amino-2-hidroxibiciclo[2.2.1]heptano (0,147 g, 0,647 mmol), cloruro de acetilo (0,055 ml, 0,78 mmol) y Et_{3}N (0,28 ml, 2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) durante 18 h a TA en atmósfera de N_{2}. La mezcla se diluyó con H_{2}O (20 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml). Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 20% de EtOAc, dio el éster parcialmente purificado como un aceite incoloro (0,109 g). Este material se disolvió en Et_{2}O (1 ml) con HCl 2 M en Et_{2}O (4 ml) y se calentó ligeramente durante 5 min. Después de agitar durante 1,5 h a temperatura ambiente, la disolución se concentró para dar un sólido amarillo (0,058 g). El sólido se volvió a suspender en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se añadieron cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (0,13 g, 0,6 mmol) y Et_{3}N (0,14 ml, 1,0 mmol). Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml), se lavó con ácido cítrico 1 M (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida, eluyendo 20% de EtOAc-isohexano, dio acetato de (sin, endo)-7-{[(5-clorotien-2-il)sulfonil] amino}biciclo[2.2.1]hept-2-ilo (0,034 g, 24%) como una goma incolora que solidificó para dar un polvo blanco en la trituración con Et_{2}O. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,17-1,26 (1H, m), 1,34-1,47 (2H, m), 1,64-1,82 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,23-2,34 (2H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 3,36-3,39 (1H, m), 4,88-4,90 (1H, m), 5,14-5,17 (1H, m), 6,94 (1H, d, J 4), 7,41 (1H, d, J 4); m/z 390, 388 (M+K^{+}), 374, 372 (M+Na^{+}), 352, 350 (M+H^{+}).
Ejemplo 127 (sin)-5-Cloro-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-5,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il)tiofeno-2-sulfonamida
91
Se convirtió 5,6,7,8,9,10-hexahidro-5,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-ona (Muratake y Natsume, Tetrahedron Lett., 1997, 7581) en la oxima y luego en la amina correspondiente como se describe en los procedimientos generales. La amina (0,062 g) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} seco (1 ml) y se añadieron Et_{3}N (0,14 ml, 1 mmol) y cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (0,086 g, 0,4 mmol). La disolución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N_{2} durante 26 h, luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se lavó con H_{2}O (10 ml), se secó, se filtró y se concentró. La cromatografía preparativa de capa fina, eluyendo con 10% de EtOAc-isohexano, dio el compuesto del título como un sólido blanco (0,033 g, 27%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,95-1,10 (1H, m), 1,20-1,30 (1H, m), 1,60-1,80 (4H, m), 2,29-2,35 (1H, m), 2,65 (1H, d, J 18), 2,85-2,90 (1H, m), 3,10 (1H, dd, J 18, 8), 3,65-3,70 (1H, m), 4,55 (1H, d, J 8), 6,92 (1H, d, J 4), 7,10-7,18 (3H, m), 7,37 (1H, d, J 4); m/z 392, 390 (M+Na^{+}), 370, 368 (M+H+).
Ejemplo 128 (5-Amino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
92
(a)N-(5-Nitro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ona-oxima
Se convirtió 5-nitro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ona (J. Org. Chem. 1982, 47, 4329-4334) en la oxima como se describe en los procedimientos generales.
m/z 247 (M+H)^{+}.
(b)Endo-N-(5-Nitro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-hidroxilamina
La oxima se redujo a la hidroxilamina usando cianoborohidruro de sodio mediante el procedimiento del ejemplo 108, etapa 1.
m/z 249 (M+H^{+}).
(c)Endo-Triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trieno-5,13-diamina
93 
\newpage
Se añadió polvo de cinc activado (exceso) a una disolución con agitación rápida de N-(5-nitro-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-hidroxilamina (2,0 g) en 1:1 de tetrahidrofurano:HCl acuoso 2 N (100 ml). Después de dos horas la mezcla de reacción se filtró y se redujo a la mitad de volumen a presión reducida. El residuo se basificó hasta pH 9 con NaOH 4 N y se extrajo en éter (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite transparente. (1,6 g). m/z 203 (M+H^{+}).
(d) Éster terc-butílico del ácido endo-(5-amino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-carbámico 
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94
Se añadió una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (864 mg) en diclorometano (20 ml) durante cuatro horas a una disolución con agitación de triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trieno-5,13-diamina (800 mg) en diclorometano (50 ml) a -20ºC. Después de otras dos horas la disolución se calentó a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El aceite residual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (30% de EtOAc/isohexano) para proporcionar el producto como un sólido blanco (500 mg). RMN ^{1}H (CDCl_{3} 400 MHz) \delta 1,20-1,25 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,65-1,69 (2H, m), 2,40-2,46 (4H, m), 2,86-2,90 (2H, m), 4,05 (1H, sa), 5,29 (1H, sa), 6,41-6,44 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 5,0 Hz).
(e) Éster alílico del ácido endo-(13-terc-butoxicarbonilamino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)carbámico 
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95 
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Se añadió cloroformiato de alilo (75 \mul) a una disolución con agitación de éster terc-butílico del ácido (5-amino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-carbámico (213 mg) en diclorometano seco (10 ml) que contenía 4-metilmorfolina (140 mg). Después de una hora, la reacción se diluyó con ácido cítrico (10% ac., 20 ml) y la fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. (264 mg). RMN ^{1}H (CDCl_{3} 400 MHz) \delta 1,17-1,24 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,67-1,70 (2H, m), 2,45-2,59 (4H, m), 2,93-3,00 (2H, m), 4,00 (1H, sa), 4,65 (2H, dd, J = 4,0 y 1,0 Hz), 5,25 (1H, dd, J = 8,0 y 1,0 Hz), 5,37 (1H, dd, J = 16,0 y 1,0 Hz), 5,96 (1H, m), 6,57 (1H, sa), 7,02 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10
(2H, m).
(f) Éster alílico del ácido endo-[13-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il]-carbámico 
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96
Se hizo pasar gas HCl seco a través de una disolución enfriada de éster alílico del ácido (13-terc-butoxicarbonilami-
no-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)carbámico (264 mg) en éter seco durante diez minutos. Al final de este tiempo se había formado un precipitado blanco que se eliminó por filtración para proporcionar el clorhidrato de amina. (204 mg) m/z 286 (M+H^{+}). El material recuperado se volvió a suspender en diclorometano seco y se trató con 4-metilmorfolina (160 \mul) y cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (159 mg). Después de 18 horas se añadió una resina eliminadora de poliamina (1,0 g, Novobiochem 4,61 mmol/g) y la disolución se agitó durante otras seis horas. La reacción se filtró para eliminar la resina y la almohadilla de resina se lavó secuencialmente con 20 ml cada vez de diclorometano, metanol, éter. El filtrado y las aguas de lavado se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano y agua, la fase orgánica se separó, se secó, MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (20% de EtOAc/isohexano) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. (180 mg). RMN ^{1}H (CDCl_{3} 400 MHz) \delta 1,17-1,25 (2H, m), 1,62-1,65 (2H, m), 2,34-2,37 (2H, m), 2,50-2,56 (2H, m), 2,95 (1H, d, J = 12 Hz), 3,00 (1H, d, J = 12 Hz), 3,74 (1H, td, J = 8,0 y 1,0 Hz), 4,65 (2H, m), 5,24 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,27 (1H, d, J = 12 Hz), 5,37 (1H, d, J = 16 Hz), 5,95 (1H, m), 6,55 (1H, sa), 6,93 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,08 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 4,0 Hz). m/z 466
(M+H^{+}).
(g) (5-Amino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico 
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97
Se añadió una cantidad catalítica de Pd(PPh_{3})_{4} a una disolución con agitación de éster alílico del ácido [13-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il]-carbámico (140 mg) en diclorometano que contenía PhSiH_{3} al 10%. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, tiempo en el que el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (20% de EtOAc/isohexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. (74 mg). RMN ^{1}H (CDCl_{3} 400 MHz) \delta 1,16-1,19 (2H, m), 1,56-1,66 (2H, m), 2,26-2,52 (4H, m), 2,76 (1H, d, J = 12,0 Hz0, 2,85 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,72 (1H, td, J = 4,0 y 1,0 Hz), 5,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,42 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,92 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 4,0 Hz). m/z 382 (M+H^{+}).
Ejemplo 129 Endo-N-[13-(5-Cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il]-2-pirrolidin-1-il-aceta-mida 
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98 
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(a)Endo-2-Cloro-N-[13-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-triciclo [8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il]-acetamida
Se añadió cloruro de cloroacetilo (75 \mul) a una disolución con agitación de (5-amino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo 128) (360 mg) en diclorometano (15 ml) que contenía 4-metilmorfolina (131 \mul). Después de 30 minutos a temperatura ambiente la mezcla de reacción se vertió en HCl 1 N (30 ml) y la fase orgánica se eliminó por separación. Entonces, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el producto como una goma (430 mg) que se usó sin purificación adicional. RMN ^{1}H (CDCl_{3} 400 MHz) \delta 1,13-1,17 (2H, m), 1,61-1,68 (2H, m), 2,36-2,39 (2H, m), 2,51-2,59 (2H, m), 2,99 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,04 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,72 (1H, td, J = 8,0 y 4,0 Hz), 4,12 (2H, s), 5,23 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,16 (1H, sa).
(b)Endo-N-[13-(5-Cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il]-2-pirrolidin-1-ilacetamida
Se añadió rápidamente una disolución de la cloroacetamida de la etapa (a) (257 mg) en diclorometano (5 ml) a una disolución de pirrolidina (142 mg) en diclorometano (20 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, momento en el que el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano y NaHCO_{3} (ac.), la fase orgánica se separó, se secó, MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. La cristalización en metanol proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. (124 mg). RMN ^{1}H (CDCl_{3} 400 MHz) \delta 1,15-1,19 (2H, m), 1,50-1,62 (3H, m), 1,84-1,87 (4H, m), 2,35-2,38 (2H, m), 2,52-2,56 (2H, m), 2,70 (4H, ma), 2,95 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,01 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,27 (2H, s), 3,74 (1H, td, J = 8,0 y 4,0 Hz), 5,09 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 4,0 Hz), 9,05 (1H, s). m/z 494 (M+H^{+}).
Los siguientes compuestos según la fórmula A de a continuación se prepararon mediante el procedimiento del ejemplo 129 sustituyendo la pirrolidina por la amina apropiada en la etapa (b). El todos los casos, la purificación fue mediante HPLC dirigida a la masa.
99
100
Ejemplo 145 Endo-N-{5-[2-(4-Fluoro-fenoxi)-etoxi]-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il}-bencenosulfonamida
101
(a)Endo-N-(5-Hidroxi-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida
Se agitó endo-N-(5-amino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-bencenosulfonamida (ejemplo 42) (1,0 g, 2,92 mmol) en 2:1 de agua:ácido sulfúrico concentrado (100 ml) a 0ºC durante una hora para dar una dispersión uniforme. Se añadió nitrito de sodio (0,242 g, 3,51 mmol) en la cantidad mínima de agua debajo de la superficie de la mezcla de reacción y se agitó con enfriamiento en hielo durante una hora. La mezcla de reacción fría se añadió a agua (400 ml) que había sido calentada previamente hasta 80ºC, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera y se concentró para dar un aceite marrón. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (isohexano:acetato de etilo) para dar un sólido amarillo. 656 mg. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,93 (2H, m), 7,59 (1H, m), 7,53 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,54 (2H, m), 5,08 (1H, d, J = 7,9 Hz), 3,65 (1H, m), 2,83-2,92 (2H, m), 2,32-2,42 (2H, m), 2,18-2,24 (2H, m), 1,56 (2H, m), 1,12 (2H, m). m/z 344 (M+H^{+}).
(b)Endo-N-{5-(2-(4-Fluoro-fenoxi)-etoxi]-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il}-bencenosulfonamida
Se agitaron el fenol de la etapa (a) (200 mg, 0,583 mmol), bromuro de 4-fluorofenoxietilo (134 mg, 0,612 mmol) y carbonato de potasio (800 mg) en DMF (10 ml) y se calentaron a 45ºC durante 64 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 M. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se concentró para dar un aceite naranja. El producto bruto se purificó dos veces mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (isohexano:acetato de etilo). El material purificado por cromatografía se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa dirigida a la masa para dar un sólido blanco, 65 mg. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,93 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,53 (2H, m), 6,96 (3H, m), 6,88 (2H, m), 6,64 (2H, m), 4,95 (1H, d, J = 7,9 Hz), 3,68 (1H, m), 2,89-2,99 (2H, m), 2,38-2,47 (2H, m), 2,22-2,27 (2H, m), 1,13 (2H, m). m/z 482 (M+H^{+}).
Los siguientes compuestos, según la fórmula B de a continuación, se prepararon mediante el procedimiento del ejemplo 145 sustituyendo el bromuro de 4-fluorofenoxietilo por el derivado de bromoalquilo apropiado en la etapa (b). En cada caso, la purificación fue mediante HPLC dirigida a la masa.
102
Ejemplo 151 (5-Hidroximetil-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
103
(a) Éster metílico del ácido endo-13-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trieno-5-carboxílico
Este producto intermedio se preparó como en el ejemplo 1 usando 3,4-bis(bromometil)benzoato de metilo como material de partida para la amina precursora y haciendo reaccionar dicha amina con cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,74 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,94 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,16 (1H, d, J = 7,2 Hz), 3,89 (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,04-3,11 (2H, m), 2,63-2,70 (2H, m) 2,41-2,44 (2H, m) 1,64-1,69 (2H, m) 1,12-1,15 (2H, m). m/z 426/428 (M+H^{+}).
Etapa (b)
Se añadió DIBAL-H 1 M en tolueno (28,8 ml, 28,8 mmol) a una disolución con agitación del éster intermedio (3,07 g, 7,21 mmol) en tolueno (60 ml) a una velocidad tal para mantener la temperatura de reacción por debajo de -70ºC, y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con metanol a -78ºC y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1 M, disolución saturada de bicarbonato sódico, salmuera y la fase orgánica se concentró para dar un sólido blanco. 2,79 g. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,44 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,06 (3H, m), 6,94 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,19 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,62 (2H, s), 3,74 (1H, m) 2,99-3,04 (2H, m), 2,54- 2,61 (2H, m), 2,39 (2H, m), 1,62-1,68 (2H, m), 1,16 (2H, m).
Ejemplo 152 (5-Estiriltriciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
104
(a) (5-Formil-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
Se añadió dicromato de piridinio (1,77 g, 4,7 mmol) a una disolución con agitación de (5-hidroximetil-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo 151) (1,25 g, 3,1 mmol) en DCM (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y luego se filtró a través de sílice lavando perfectamente con acetato de etilo. La disolución se concentró para dar un aceite naranja. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (isohexano:acetato de etilo) para dar un aceite incoloro 1,10 g. RMN ^{1}H, (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 9,93 (1H, s), 7,59 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,94 (1H, d, J = 4,1 Hz), 5,41 (1H, d, J = 6,8 Hz), 3,71 (1H, m), 3,11-3,17 (2H, m), 2,65-2,72 (2H, m), 2,44-2,47 (2H, m), 1,64-1,70 (2H, m), 1,12-1,15 (2H, m).
Etapa (b)
Se añadió gota a gota t-butóxido de potasio 1 M en THF (0,379, 0,379 mmol) a una suspensión con agitación de cloruro de benciltrifenilfosfonio (147 mg, 0,379 mmol) en THF (0,5 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, la mezcla de iluros se añadió a una disolución con agitación del producto intermedio de formilo de la etapa (a) (50 mg, 0,126 mmol) en THF (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró hasta sequedad y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) [1:1 mezcla de isómeros cis y trans] \delta 7,50 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,44 (1H, m), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,18-7,28 (4H,m), 7,06 (2H, m), 6,94 (2H, m), 6,54 (1H, m), 5,09 (1H, d, J = 7,7 Hz), 3,76 (1H, m), 2,90-3,07 (2H, m), 2,51-2,65 (2H, m), 2,31-2,42 (2H, m), 1,63-1,68 (2H, m), 1,15-1,26 (2H, m) para el isómero cis. m/z 470/472 (M+H^{+}).
Los siguientes compuestos, según la fórmula C de a continuación, se prepararon mediante el procedimiento del ejemplo 152 usando el bromuro de alquiltrifenilfosfonio apropiado en la etapa (b):
105 
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Ejemplo 158 Éster metílico del ácido endo-3-[13-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il]-acrílico 
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106
Se añadió una disolución de (5-formil-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico [ejemplo 152, etapa (a)] (2,33 g, 5,88 mmol) en DCM (20 ml) a una disolución con agitación de (trifenilfosforanilidina)acetato de metilo (5,90 g, 17,65 mmol) en DCM (40 ml), luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico 2 M y la fase orgánica se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 3:1 de isohexano:acetato de etilo para dar un sólido blanco, 2,1 g. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) de una mezcla 10:1 de isómeros trans y cis \delta 7,62 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,24 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,94 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,38 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,18 (1H, d, J = 6,2 Hz), 3,73 (1H, m), 3,05 (2H, d, J = 16,2 Hz), 2,57-2,64 (2H, m), 2,40 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,17 (2H, m) para isómero trans. m/z 452/454 (M+H^{+}).
\newpage
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 158 y usando el iluro apropiado también se prepararon:
Ejemplo 159
[5-(3-Oxo-3-fenil-propenil)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
m/z 498/500 (M+H^{+}); y
Ejemplo 160
[5-(2-Ciano-vinil)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
m/z 419/421 (M+H^{+}).
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Ejemplo 161 [5-(3-Hidroxipropenil)triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico 
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107
Se añadió DIBAL-H 1 M en tolueno (18,6 ml, 18,6 mmol) a una disolución con agitación de éster metílico del ácido endo-3-[13-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il]-acrílico (ejemplo 158) (2,10 g, 4,65 mmol) en tolueno (80 ml) a una velocidad tal para mantener la temperatura de reacción por debajo de -70ºC. Después de agitar a esta temperatura durante 2 horas, la mezcla de reacción se inactivó con metanol a -78ºC y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1 M, disolución saturada de bicarbonato sódico, salmuera y la fase orgánica se concentró para dar un sólido blanco. 1,90 g. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) 10:1 mezcla de isómeros trans y cis \delta 7,44 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,11 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,54 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,29-6,36 (1H, m), 5,11 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,30 (1H, d, J =5,3 Hz), 3,75 (1H, m), 3,01 (2H, m), 2,54-2,61 (2H, m) 2,38 (2H, m), 1,64 (2H, m), 1,16 (2H, m) para isómero trans.
Ejemplo 162 {5-[3-(4-Fluoro-fenoxi)-propil]-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il}-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico 
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108
(a) Se agitaron [5-(3-hidroxipropenil)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo 161) (50 mg, 0,118 mmol) y dióxido de platino (5 mg) en ácido acético glacial (5 ml) a temperatura ambiente en un matraz de hidrógeno durante tres horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (isohexano:acetato de etilo) para dar un aceite incoloro, 18 mg. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,44 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,89-6,99 (4H,m), 5,13 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,75 (1H, m), 3,66 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,98-3,02 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,51-2,59 (2H, m), 2,37 (2H, m), 1,82-1,89 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,17 (2H, m).
(b) Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (5,6 mg, 0,049 mmol) en DCM (0,1 ml) a una disolución enfriada en hielo del derivado de 3-hidroxipropilo de la etapa (a) (19 mg, 0,045 mmol) y trietilamina (6,8 mg, 0,067 mmol) en DCM (0,9 ml). Después de agitar a 0ºC durante 90 minutos se añadieron más trietilamina (3,4 mg) y cloruro de metanosulfonilo (2,8 mg) y se agitaron durante otra hora a 0ºC. Después de la dilución con DCM y el lavado con ácido clorhídrico 0,1 M y agua (x 2), la fase orgánica se concentró para dar el mesilato bruto como un aceite incoloro (17 mg) que se usó inmediatamente en la siguiente etapa. Se agitaron el mesilato (17 mg, 0,0334 mmol), 4-fluorofenol (3,8 mg, 0,0334 mmol), tris(3,6-dioxaheptil)amina (109 mg, 0,337 mmol) y carbonato de potasio (7,0 mg, 0,051 mmol) en tolueno (1 ml) y se calentaron a 100ºC durante 18 horas, se enfriaron a temperatura ambiente y se diluyeron con acetato de etilo. Se lavó con ácido clorhídrico 1 M, disolución de bicarbonato sódico al 5% y salmuera. La fase orgánica se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (isohexano:acetato de etilo) para dar un aceite incoloro. Éste se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa dirigida a la masa para dar el compuesto del título (4,3 mg). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,44 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,90-6,99 (6H, m), 6,81 (2H, m), 5,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,90 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,76 (1H, m), 2,95-3,01 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,49-2,59 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,16 (2H, m). m/z 520/522 (M+H^{+}).
Ejemplo 163 Endo-N-(5-Hidroximetil-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3,5,7-trien-13-il)bencenosulfonamida
109
Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (300 \mul de 1,0 M en THF) a una disolución de éster metílico del ácido endo-13-(bencenosulfonilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trieno-5-carboxílico* (116 mg, 0,3 mmol) en THF seco (5 ml) agitando en atmósfera de nitrógeno a 0ºC con agitación. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 1 hora. Se añadieron agua (2,0 ml) y disolución de hidróxido de sodio 1,0 M (2,0 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo en diclorometano, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se eliminó mediante evaporación para dar un aceite incoloro. Se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,08-1,13 (2H, m), 1,55-1,58 (2H, m), 2,27 (2H, m), 2,46-2,53 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, dd, J = 16 Hz y 4 Hz), 3,66-3,71 (1H, q), 4,61 (2H, s), 5,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,01-7,06 (3H, m), 7,51-7,55 (2H, m), 7,58-7,62 (1H, m), 7,92-7,95 (2H, m). m/z 380 (M+Na^{+}).
*- Preparado como en el ejemplo 151, etapa (a), usando cloruro de bencenosulfonilo.
Ejemplo 164 Endo-N-(5-Bromometil-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3,5,7-trien-13-il)bencenosulfonamida
110
Se combinaron endo-N-(5-hidroximetil-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3,5,7-trien-13-il)-bencenosulfonamida (ejemplo 163) (107 mg, 0,3 mmol) y tetrabromuro de carbono (1,05 eq, 104 mg) en éter dietílico seco (10 ml) y se enfriaron hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. A esto se añadió trifenilfosfina (1,05 eq, 83 mg) y la reacción continuó a 0ºC durante 1 hora. Entonces, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, después de 4 horas se añadió 1 equivalente adicional de tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina y la reacción avanzó durante 5 horas. El disolvente se eliminó mediante evaporación y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (10 \rightarrow 20% de EtOAc en isohexano) y luego se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,08-1,13 (2H, m), 1,56-1,61 (2H, m), 2,25-2,30 (2H, m), 2,44-2,53 (2H, m), 2,94-2,99 (2H, dd, J = 16 Hz y 4 Hz), 3,66-3,71 (1H, q), 4,42 (2H, s), 4,93 (1H, d, J = 8 Hz), 6,99-7,09 (3H, m), 7,51-7,62 (3H, m), 7,92-7,95 (2H, m). m/z 421 (M+H^{+}).
Ejemplo 165 Endo-N-[5-(4-Cloro-fenoximetil)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3,5,7-trien-13-il]bencenosulfonamida
111
Se combinaron 4-clorofenol (12,2 mg, 0,095 mmol), 60% w/w de hidruro de sodio en aceite mineral (3,8 mg, 0,095 mmol) y DMF seca (1,5 ml) en un tubo de ensayo y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A éste se añadió endo-N-(5-bromometil-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3,5,7-trien-13-il)-bencenosulfonamida (ejemplo 164) (20 mg, 0,0475 mmol) y la reacción continuó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se calentó entonces hasta 60ºC durante 4 horas. El disolvente se eliminó mediante evaporación y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. m/z 468 (M+H^{+}).
Los siguientes compuestos según la fórmula D de a continuación se prepararon mediante el procedimiento del ejemplo 165 sustituyendo el 4-clorofenol por el fenol apropiado:
112
113 
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Ejemplo 176 (5-Ciano-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3,5,7-trien-13-il)amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico 
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114 
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Se combinaron el compuesto del ejemplo 152, etapa (a) (100 mg, 0,253 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (23 mg, 0,328 mmol) y ácido fórmico (5 ml) y se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y entonces se vertió en agua helada (20 ml), neutralizada con hidróxido de sodio acuoso con la temperatura mantenida a 0ºC. Entonces, la disolución se extrajo con éter dietílico y la disolución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se filtró y se evaporó para dar un sólido blanco. Se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,07-1,15 (2H, m), 1,65-1,72 (2H, m), 2,41-2,48 (2H, m), 2,57-2,67 (2H, m), 3,07-3,15 (2H, t, J = 16 Hz), 3,66-3,71 (1H, q, J = 6 Hz), 5,28-5,30 (1H, d, J = 6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 4 Hz), 7,17 (1H, m), 7,35-7,38 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 4 Hz). m/z 393 (M+H^{+}).
Ejemplo 177 [5-(5-Piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-triciclo [8.2.1.0^{3,8}]trideca-3,5,7-trien-13-il]amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico 
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115
(a)Endo-13-(5-Cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-N-hidroxi-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3,5,7-trieno-5-carboxamidina
116
Se combinaron (5-ciano-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3,5,7-trien-13-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo 176) (50 mg, 0,127 mmol), trietilamina (32 \mul, 0,229 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (13 mg, 0,19 mmol) y etanol (5 ml) y se calentaron a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. El disolvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se dividió entre disolución de HCl 1 M y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para dar una goma clara que se usó sin purificación adicional. m/z 426 (M+H^{+}).
(b) Se combinaron el producto de la etapa (a) (15 mg, 0,0352 mmol), 60% p/p de hidruro de sodio (1,5 mg) y THF (1,5 ml) en un tubo de ensayo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A éste se añadió picolinato de etilo (5,3 mg, 0,0352 mmol) y la reacción se calentó hasta 65ºC durante 3 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. A la reacción se añadieron agua (2 ml) y disolución de HCl 1 M (2 ml) y toda la mezcla se extrajo con 3 x 3 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar una goma amarilla. Se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,16-1,25 (2H, m), 1,66-1,73 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,64-2,76 (2H, m), 3,08-3,15 (2H, m), 3,73-3,78 (1H, q, J = 6 Hz), 5,27 (1H, d, J = 6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 4 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 4 Hz), 7,54 (1H, m), 7,92-7,96 (3H, m), 8,29-8,31 (1H, m). m/z 513 (M+H^{+}).
Ejemplo 178 [5-(5-Fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3,5,7-trien-13-il]amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
117
Se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 177 sustituyendo el picolinato de etilo por anhídrido benzoico. Goma clara, m/z 512 (M+H^{+}).
Ejemplo 179 [11-endo]-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il)etenosulfonamida
118 
\newpage
A una disolución de la amina* (700 mg) en DCM seco (8 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió trietilamina (1,2 ml) y, lentamente, cloruro de 2-cloroetanosulfonilo (0,4 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Entonces la reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 5% de metanol en DCM) para dar un sólido blanco (400 mg, 40%).
(360 MHz, ^{1}H, CDCl_{3}) 1,21(2H, m), 1,77 (2H, m), 2,48 (2H, m), 2,64 (2H, m), 3,07 (2H, d, J = 14), 3,75 (1H, m), 4,74 (1H, a), 5,96 (1H, d, J = 3,5), 6,32 (1H, d, J = 15), 6,61 (1H, m), 7,01 (4H, s).
* [11-endo]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-amina, también conocida como endo-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamina (procedimientos generales).
Ejemplo 180 [11-endo]-2-etoxi-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il)etanosulfonamida 
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119
A [11-endo]-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il)etenosulfonamida (ejemplo 179) (100 mg) en etanol (2 ml) se añadió hidróxido potásico finamente molido (6 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se dividió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó a vacío. Se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 25% de EtOAc en isohexano) para dar un aceite incoloro (37 mg, 32%).
(360 MHz, ^{1}H, CDCl_{3}) 1,20 (4H, m), 1,69 (3H, m), 2,48-2,63 (4H, m), 3,16 (2H, d, J = 16,0), 3,33 (2H, t, J = 6,0), 3,54 (2H, m), 3,85 (3H, m), 4,97 (1H, d, J = 6,0), 7,08 (4H, s).
Ejemplo 181 [11-endo]-2-Etilsulfuro-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il)etanosulfonamida 
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120
A [11-endo]-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il)etenosulfonamida (ejemplo 179) (80 mg) en etanotiol (1 ml) se añadió hidróxido potásico finamente molido (6 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con agua y los productos se extrajeron con EtOAc (x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó a vacío. Se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 25% de EtOAc en isohexano) para dar un sólido vítreo incoloro (65 mg, 70%).
(360 MHz, ^{1}H, CDCl_{3}) 1,20 (5H, m), 1,69 (2H, m), 2,44-2,69 (6H, m), 2,96 (2H, m), 3,10 (2H, d, J = 16,1), 3,32 (2H, m), 3,85 (1H, m), 4,87 (1H, d), 7,08 (4H, s).
Ejemplo 182 [11-endo]-3-Cloro-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il)propanosulfonamida
121
A una disolución de [11-endo]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-amina (2,5 g) en DCM seco (20 ml) a 0ºC y en atmósfera de nitrógeno se añadieron trietilamina (2 ml) y cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (1,6 ml) durante 10 min. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h, luego se lavó con agua (x 2), salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, DCM) para dar un sólido blanco (1,6 g, 45%).
(360 MHz, ^{1}H, CDCl_{3}) 1,21 (2H, q), 1,71 (2H, m), 2,33 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,68 (2H, m), 3,05 (2H, d, J = 15,9), 3,27 (2H, t, J = 7,7), 3,71 (2H, t, J = 7,7), 3,89 (1H, m), 4,72 (1H, a), 7,01 (4H, s).
EM (ES+) [MH]+ 328, [M-Cl(CH_{2})_{3}SO_{2}NH]+ 171.
Ejemplo 183 [11-endo]-2,2,2-Trifluoro-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il)etanosulfonamida
122
A una disolución de [11-endo]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-amina (100 mg) en DCM seco (2 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadieron 4-metilmorfolina (0,1 ml) y cloruro de 2,2,2-trifluoroetanosulfonilo (100 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, DCM) para dar un sólido blanco (98 mg, 57%).
(360 MHz, ^{1}H, CDCl_{3}) 1,25 (2H, m), 1,73 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,73 (2H, m), 3,01 (2H, d, J = 15,1), 3,90 (3H, m), 5,06 (1H, a), 7,11 (4H, s).
EM (ES+) [M-SO_{2}CF_{3}]+ 188, [M-NHSO_{2}CF_{3}]+171.
Ejemplo 184 [11-endo]-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il)ciclopentanosulfonamida
123
A una disoluión de [11-endo]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-amina (100 mg) en DCM seco (2 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadieron 4-metilmorfolina (0,1 ml) y cloruro de ciclopentilsulfonilo (89 mg) (preparado a partir de ciclopentanotiol mediante un procedimiento bibliográfico; Chemistry Letters, 1992, 1483). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, DCM) para dar un sólido blanco (80 mg, 52%).
(360 MHz, ^{1}H, CDCl_{3}) 1,21 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,84 (4H, m), 2,07 (4H, m), 2,47 (2H, m), 2,65 (2H, dd, J = 7,9, 7,8), 3,06 (2H, d, J = 15,5), 3,53 (1H, m), 3,91 (1H, m), 4,55 (1H, a), 7,09 (4H, s).
Ejemplo 185 [11-endo]-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il)-furano-2-sulfonamida
124
A una disolución de [11-endo]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-amina (100 mg) en DCM seco (2 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadieron 4-metilmorfolina (0,1 ml) y cloruro de furano-2-sulfonilo (90 mg) (preparado a partir de furano mediante un procedimiento bibliográfico; Synthesis, 1986, 852). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, DCM) para dar un sólido blanco (120 mg, 58%). (360 MHz, ^{1}H, CDCl_{3}) 1,16 (2H, m), 1,63 (2H, m), 2,31 (2H, m), 2,57 (2H, dd, J = 7,8, 7,8), 3,01 (2H, d, J = 15,3), 3,78 (1H, q), 5,12 (1H, d, J = 8,1), 6,53 (1H, m), 7,06 (5H, m), 7,59 (1H, m). EM (EI+): [MH]+ 318, [M-furanSO_{2}NH]+ 171.
Ejemplo 186 [11-endo]-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il)-1,3-tiazol-2-sulfonamida
125
A una disolución de [11-endo]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-amina (100 mg) en DCM seco (2 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadieron 4-metilmorfolina (0,1 ml) y cloruro de tiazol-2-sulfonilo (99 mg) (preparado a partir de tiazol mediante un procedimiento bibliográfico; Synthesis, 1986, 852). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, DCM) para dar un sólido blanco (50 mg, 45%). (360 MHz, ^{1}H, CDCl_{3}) 1,15 (2H, m), 1,63 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,56 (2H, dd, J = 7,9,7,9), 3,05 (2H, d, J = 15,8), 3,91 (1H, c, J = 7,6), 5,45 (1H, a), 7,06 (4H, m), 7,65 (1H, d, J = 3,1), 8,00 (1H, d, J = 3,1).
EM (CI+) [MH]+ 335, [M-tiazolSO_{2}NH]+ 171.
Ejemplo 187 [11-endo]-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il)-tiofeno-3-sulfonamida 
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126 
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A una disolución de [11-endo]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-amina (100 mg) en DCM seco (2 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadieron 4-metilmorfolina (0,1 ml) y cloruro de tiofeno-3-sulfonilo (100 mg) (preparado a partir de 3-bromotiofeno mediante un procedimiento bibliográfico; Synthesis, 1986, 852). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, DCM) para dar un sólido blanco, (82 mg, 52%). (360 MHz, ^{1}H, CDCl_{3}) 1,13 (2H, m), 1,62 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,51 (2H, dd, J = 7,8,7,8), 2,99 (2H, d, J = 15,9), 3,73 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 7,7), 7,07 (4H, m), 7,42 (2H, m), 8,01 (1H, m).
EM (ES+) [MH]+ 334, [M-tiofenSO_{2}]+ 188, [M-tiofenSO_{2}NH]+ 171.
Ejemplo 188 [11-endo]-2-Cloro-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il)-1,3-tiazol-5-sulfonamida 
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127 
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A una disolución de [11-endo]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-amina (100 mg) en DCM seco (2 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadieron 4-metilmorfolina (0,1 ml) y cloruro de 2-cloro-tiazol-5-sulfonilo (120 mg) (preparado a partir de 2-clorotiazol mediante un procedimiento bibliográfico; Synthesis, 1986, 852). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, DCM) para dar un sólido blanco (95 mg, 48%).
(360 MHz, ^{1}H, CDCl_{3}) 1,21 (2H, m), 1,68 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,60 (2H, dd, J = 8,0, 8,0), 3,01 (2H, d, J = 15,8), 3,81 (1H, c, J = 7,6), 5,16 (1H, a), 7,08 (4H, s), 8,02 (1H, s).
EM (ES+) [MH]+ 369, [M-clorotiazolSO_{2}]+ 188, [M-clorotiazolSO_{2}NH] 171.
Ejemplo 189 [11-endo]-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il)-piridil-3-sulfonamida
128
A una disolución de [11-endo]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6-9-metanobenzo[a][8]anulen-11-amina (120 mg) en DCM seco (3 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadieron 4-metilmorfolina (0,1 ml) y cloruro de piridin-3-sulfonilo (117 mg) (preparado a partir de ácido piridin-3-sulfónico mediante un procedimiento bibliográfico; J. Org.Chem., 1989, 54, 389). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, DCM) para dar un sólido blanco (152 mg, 72%).
(360 MHz, ^{1}H, CDCl_{3}) 1,15 (2H, m), 1,62 (2H, m), 2,32 (2H, m), 2,54 (2H, dd, J = 7,9, 7,9), 2,97 (2H, d, J = 15,8), 3,74 (1H, c, J = 7,5), 5,08 (1H, a), 7,06 (4H, m), 7,49 (1H, m), 8,22 (1H, dd, J = 4,1,4,1), 8,88 (1H, s), 9,15 (1H, s). EM (ES+) [MH]+ 329, [M-piridilSO_{2}]+ 186.
Ejemplo 190 [5-(3-Piperidin-1-il-propenil)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
129
(a) [5-(3-Bromo-propenil)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico. Se añadió una disolución de tribromuro de fósforo 1 M en DCM (29 \mul, 0,0294 mmol) a una disolución con agitación de [5-(3-hidroxi-propenil)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo 161) (25 mg, 0,0589 mmol) en DCM (1 ml) a -20ºC. La mezcla se dejó calentar gradualmente hasta \sim10ºC, momento en el que se diluyó con DCM y agua. La fase orgánica se lavó con disolución diluida de bicarbonato sódico, se secó y se concentró a presión reducida para dar un sólido blanco, 24 mg. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 7,44 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,10 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,94 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,57 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,31-6,39 (1H, m), 5,09 (1H, da, J = 7,5 Hz), 4,15 (2H, d, J = 7,6 Hz), 3,74 (1H, m), 3,10 (2H, d, J = 16,2 Hz), 2,54-2,61 (2H, m), 2,39 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,17 (2H, m).
(b) Se agitaron el bromuro recuperado (24 mg, 0,0492 mmol), piperidina (40 mg, 0,4705 mmol) y carbonato de potasio (17 mg, 0,125 mmol) en DMF (1 ml) a 80ºC durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a TA y se concentró a presión reducida. El residuo se trató con ácido acético (glacial) con agitación y entonces se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,45 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,09 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,94 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,62 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,19 (1H, m), 5,33 (1H, d, J = 7,2 Hz), 3,74 (3H, m), 3,63 (2H, da, J = 11,7 Hz), 3,04 (2H, m), 2,68-2,47 (6H, m), 2,40 (2H, m), 2,00 (1H, m), 1,89 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,38 (1H, m), 1,15 (2H, m). m/z 491/493 (M+H^{+}).
Los siguientes compuestos según la fórmula E se prepararon mediante el procedimiento del ejemplo 190 sustituyendo la piperidina por la amina apropiada en la etapa (b). En todos los casos, la purificación fue mediante HPLC dirigida a la masa.
130
Ejemplo 197 Trifluoroacetato de endo-5-cloro-N-[5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanocicloocta[b]piridin-11-il]tiofeno-2-sulfonamida
131
Etapa (a)
(6S/R,9R/S,11E/Z)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanocicloocta[b]piridin-11-ona-oxima
132
Se añadieron diisopropiletilamina (6,6 ml, 38 mmol) y 1-pirrolidinociclopenteno (2,8 ml, 19 mmol) a una disolución con agitación de 2,3-bis(clorometil)piridina recién preparada [K. Tsuda y col.; Pharm. Bull. 1, 1953, 142] (2,6 g, 15 mmol) en acetonitrilo seco (50 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 15 minutos a esta temperatura, luego 1 hora a temperatura ambiente. Entonces, la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se recogió en agua (40 ml). Se añadió ácido clorhídrico concentrado para dar pH 1 y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La reacción se enfrió hasta 0ºC y se basificó con hidróxido de sodio acuoso 4 N y la mezcla oscura se extrajo con diclorometano (x 4). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 80% de acetato de etilo/hexanos hasta 100% de acetato de etilo para dar (6S/R,9R/S)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanocicloocta[b]piridin-11-ona (700 mg) como un aceite oscuro (\sim75% de pureza); EM (ES+) 188 ([MH]^{+}). Este material se usó sin purificación adicional. Se agitó una disolución de la cetona anterior (840 mg), clorhidrato de hidroxilamina (625 mg, 9 mmol) y acetato de sodio trihidratado (1,2 g, 8,8 mmol) en etanol/agua (2:1, 15 ml) y se calentó a reflujo durante 45 minutos. La reacción se dejó enfriar y el etanol se eliminó a vacío. El residuo se basificó con hidróxido de sodio acuoso 4 N. Esta mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (x 4). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 75% de acetato de etilo/hexanos hasta el 100% de acetato de etilo para dar la oxima del título (487 mg, 50%) como una espuma incolora; EM (ES+) 203 ([MH]^{+}).
Etapa (b)
La oxima de la etapa (a) se convirtió en la amina correspondiente mediante tratamiento secuencial con cianoborohidruro de sodio y cinc activado como se describe en el ejemplo 108, etapas 1 y 2. El producto, un aceite amarillo; EM (ES+) 189 [MH]^{+}, se usó sin purificación adicional. Se añadió cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (150 mg, 0,7 mmol) a una disolución de una parte de la amina anterior (\sim100 mg, 0,5 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (84 mg, 0,7 mmol) en diclorometano seco (5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a esta temperatura durante toda la noche, la mezcla se dividió entre diclorometano e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (x 2). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo/diclorometano para dar la sulfonamida (140 mg, sólido incoloro). Una parte de este material se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (7 mg) como un sólido incoloro; (400 MHz ^{1}H, \delta-d_{6}-DMSO) 0,89-0,96 (2H, m), 1,65-1,73 (2H, m); 2,33-2,45 (2H, m); 2,76 (1H, dd, J = 16,4, 7,4), 2,99 (1H, dd, J = 16,4, 7,5), 3,22 (1H, d, J = 16,2), 3,40 (1H, d, J = 16,5), 3,57 (1H, q, J = 6,2), 7,29 (1H, d, J = 4,0), 7,57 (1H, d, J = 4,0), 7,65 (1H, ta, J = 6), 8,15 (1H, d, J = 7,6), 8,45 (1H, d, J = 6,1), 8,55 (1H, d, J = 5,2); EM (ES+) 369, 371 ([MH]^{+}).
Ejemplo 198 Endo-5-Cloro-N-[5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanocicloocta[c]piridin-11-il]tiofeno-2-sulfonamida
133
Este material se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 197 sustituyendo la 2,3-bis(clorometil)piridina por 3,4-bis(clorometil)piridina en la etapa (a).
El producto final se purificó mediante CCF preparativa (10% de acetato de etilo-diclorometano) para dar 5-cloro-N-[(6S/R,9S/R,11R/S)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanocicloocta[c]piridin-11-il]tiofeno-2-sulfonamida (59 mg) como una espuma incolora; (360 MHz ^{1}H, \delta-d_{6}-DMSO) 0,85-0,94 (2H,m), 1,22-1,29 (1H, m); 1,50-1,56 (2H, m); 2,27-2,32 (2H, m), 2,51-2,58 (1H, m), 3,05-3,16 (2H, m), 3,59-3,65 (1H, m), 7,20 (1H, sa), 7,28 (1H, d, J = 4,0), 7,52 (1H, d, J = 4,0), 8,25 (2H, sa), 8,36 (1H, d, J = 7); EM (ES+) 369, 371 ([MH]^{+}).
Ejemplo 199 [N-(11-endo)]-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il)pirrolidina-1-sulfonamida
134
Se agitó una mezcla de [11-endo]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-amina (180 mg, 0,96 mmol), cloruro de 1-pirrolidinsulfonilo (documento FR2678935A1) (320 mg, 1,9 mmol) y trietilamina (300 \mul, 2,2 mmol) en acetonitrilo seco (3 ml) y se calentó a reflujo durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre diclorometano e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del título (44 mg, 14%) como un sólido cremoso, \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 1,15-1,21 (2H, m), 1,66-1,72 (2H, m), 1,92-1,98 (4H, m), 2,46-2,51 (2H, m), 2,61 (2H, dd, J = 16,1, 7,6), 3,09 (2H, d, J = 16,0), 3,33-3,37 (4H, m), 3,78-3,84 (1H, m), 4,63 (1H, da, J = 8), 7,09
(4H, sa).
Ejemplo 200 Endo-5-Cloro-N-[2-(5-piridin-4-il-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il]tiofeno-2-sulfonamida
135
Etapa 1
Se añadió t-butóxido de potasio (1,0 M en THF; 1,33 ml, 1,33 mmol) a una disolución de 5-cloro-N-(2-ciano-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il)tiofeno-2-sulfonamida (ejemplo 176) (350 mg, 0,89 mmol) en THF (10 ml) y se agitó durante 20 min. Se añadió éter clorometilmetílico (108 \mul, 1,42 mmol) y la reacción se agitó durante toda la noche a TA. Se añadieron más reactivos de los necesarios hasta que la reacción estaba completa según RMN. La mezcla de reacción se vertió en agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar 5-cloro-N-(2-ciano-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il)-N-(metoximetil)tiofeno-2-sulfonamida (388 mg, cuantitativo).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,49 (d, J 4, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,17 (d, J 7,7, 1H), 6,95 (d, J 4, 1H), 4,88 (q, J 9, 2H), 3,48-3,39 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,36-3,33 (m, 1H), 2,81-2,77 (m, 2H), 2,68-2,58 (m, 2H), 1,62-1,59 (m, 2H), 1,14-1,11 (m, 2H).
Etapa 2
El nitrilo de la etapa 1 (388 mg, 0,89 mmol) se convirtió en la N-hidroxicarboximida correspondiente como se describe en el ejemplo 177, etapa (a). Rendimiento (396 mg, 95%).
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 9,50 (s, 1H), 7,67 (d, J 4,2, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,31 (d, J 4,2, 1H), 7,02 (d, J 7,8, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,28-3,23 (m, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,59-2,53 (m, 2H), 1,55-1,53 (m, 2H), 1,02 (d, J 10,2, 2H).
Etapa 3
Se disolvió ácido isonicotínico (29 mg, 0,24 mmol) en DMF (4 ml) en atmósfera de nitrógeno y se añadió carbonildiimidazol (38 mg, 0,24 mmol). La reacción se agitó a TA durante 1 h. Se añadió una disolución del producto de la etapa 2 (120 mg, 0,26 mmol) en DMF (2 ml) y la reacción se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 25 ml), ácido cítrico (10% ac.; 25 ml), NaHCO_{3} (sat. ac.; 25 ml) y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. Sin purificación adicional se disolvieron 75 mg del residuo en DMF (2 ml) y tolueno (4 ml), se añadió ácido p-toluenosulfónico (5 mg) y la reacción se calentó hasta 70ºC durante 3 h. La mezcla de reacción enfriada se vertió en NaHCO_{3} (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (25 ml). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 25 ml) y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar 5-cloro-N-(metoximetil)-N-[2-(5-piridin-4-il-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il]tiofeno-2-sulfonamida (67 mg, 92%).
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 8,88 (s, 2H), 8,07 (d, J 5, 2H), 7,89 (d, J 7,9, 2H), 7,51 (d, J 4,1, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,96 (d, J 4,1, 1H), 4,92 (q, J 10, 2H), 3,51-3,45 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,39-3,36 (m, 1H), 2,79-2,78 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,26-1,21 (m, 2H).
Etapa 4
Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a una disolución del producto de la etapa 3 (65 mg, 0,12 mmol) en DCM (2 ml) y se agitó durante 1 h a TA. Se añadió acetato de etilo (20 ml) y se lavó con Na_{2}CO_{3} (10% ac; 20 ml) y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con 1:1 de isohexano:EtOAc, para dar el producto del título (30 mg, 49%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,90 (d, J 1,6, 2H), 8,08 (dd, J 1,6, 4,4, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,47 (d, J 3,9, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 6,97 (d, J 3,9, 1H), 5,05 (d, J 7,4, 1H), 3,77 (q, J 6,4, 1H), 3,14-3,10 (m, 2H), 2,78-2,67 (m, 2H), 2,49-2,44 (m, 2H), 1,72-1,68 (m, 2H), 1,24-1,20 (m, 2H). m/z 513, 514, 515, 516.
Ejemplo 201 Endo-5-Cloro-N-[2-(5-piridin-3-il-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il]tiofeno-2-sulfonamida
136
Se preparó como se describe en el ejemplo 200 sustituyendo el ácido isonicotínico por ácido nicotínico en la etapa 3.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 9,34 (d, J 0,8, 1H), 8,90 (dd, J 1,2, 4,7, 1H), 8,57-8,54 (m, 1H), 8,42 (d, J 7, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,57 (d, J 3,9, 1H), 7,33 (d, J 7,8, 1H), 7,29 (d, J 3,9, 1H), 3,63-3,57 (m,1H), 3,27-3,23 (m, 2H), 2,69-2,57 (m, 2H), 2,36-2,29 (m, 2H), 1,65-1,60 (m, 2H), 1,02-0,97 (m, 2H). m/z 513, 514, 515, 516.
Ejemplo 202 Endo-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8] anulen-11-il)pentanosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
137
Se preparó como se describe en el ejemplo 184 sustituyendo el cloruro de ciclopentanosulfonilo por cloruro de n-pentanosulfonilo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 20% de EtOAc en isohexano) para dar un sólido vítreo (30%).
(360 MHz, ^{1}H, CDCl_{3}) 0,92 (3H, q, J = 7), 1,20 (2H, m), 1,41 (4H, m), 1,71 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,44 (2H, m), 2,64 (2H, dd, J = 7,5, 7,5), 3,09 (4H, m), 3,85 (1H, c, J = 6,3), 4,82 (1H, d, J = 8,3), 7,09 (4H, m).
Ejemplo 203 Endo-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8] anulen-11-il)-isotiazol-5-sulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
138 
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Se preparó como en el ejemplo 202 usando cloruro de isotiazol-5-sulfonilo (preparado a partir de 5-bromoisotiazol mediante el procedimiento descrito en Synthesis, 1986, 852). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 3:1 de isohexano/acetato de etilo) para dar un sólido blanco (53%).
(360 MHz, ^{1}H, CDCl_{3}) 1,15 (2H, m, 1,61 (2H, m), 2,38 (2H, m, 2,55 (2H, dd, J = 7,6, 7,6), 3,00 (2H, d, J = 16), 3,85 (1H, c, J = 6,9), 4,75 (1H, d, J = 7,3), 5,29 (1H, d, J = 7,0), 7,09 (4H, m), 7,67 (1H, s), 8,52 (1H, s).
EM (ES+) [MH]+ 335, [M-isotiazolSO_{2}NH]+ 171.
Ejemplo 204 Endo-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8] anulen-11-il)-pirrol-3-sulfonamida 
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139 
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Se preparó como en el ejemplo 202 usando cloruro de 1-triisopropilsililpirrol-3-sulfonilo (preparado a partir del 3-bromuro correspondiente mediante el procedimiento descrito en Synthesis, 1986, 852), seguido por eliminación del grupo sililo mediante tratamiento con fluoruro de t-butilamonio en THF seco a 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 50% de acetato de etilo en isohexano) para dar un sólido blanco.
(360 MHz, ^{1}H, CDCl_{3}) 1,13 (2H, m), 1,61 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,52 (2H, dd, J = 6,7, 6,8), 3,07 (2H, d, J = 14), 3,70 (1H, c, J = 6,0), 4,82 (1H, d, J = 6,8), 6,55 (1H, m), 6,85 (1H, m), 7,06 (4H, m), 7,36 (1H, m). 8,60 (1H, a). EM (ES+) [MH]+ 317, [M-pirrolSO_{2}NH]+ 171.
Ejemplo 205 Endo-1-Metil-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il)-pirrol-3-sulfonamida 
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140
Se preparó a partir del producto del ejemplo 204 mediante tratamiento con hidruro de sodio y yodometano.
(360 MHz, ^{1}H, CDCl_{3}) 1,14 (2H, m), 1,61 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,53 (2H, dd, J = 7,6, 7,6), 3,08 (2H, d, J = 16), 3,69 (4H, m), 4,75 (1H, d, J = 7,3), 6,45 (1H, m), 6,63 (1H, m), 7,06 (4H, m), 7,16 (1H, m).
EM (ES+) [MH]+ 330.
Ejemplo 206 Endo-6-Cloro-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il)-piridin-3-sulfonamida 
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141
Se preparó como en el ejemplo 1 usando cloruro de 6-cloropiridin-3-sulfonilo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 8,92 (1H,d, J = 2,5 Hz, PyH), 8,15 (1H, dd, J = 2,5 y 8,4 Hz, PyH), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10-7,03 (4H, m, aromático), 5,17 (1H, d, J = 7,9 Hz, NH), 3,72 (1H, q, J = 6,3 y 14,2 Hz), 2,96 (2H, d, J = 16 Hz, alifático), 2,59-2,52 (2H, m, alifático), 2,35-2,29 (2H, m, alifático), 1,65-1,59 (2H, m, alifático), 1,19-1,13 (2H, m, alifático), m/z 362.
Ejemplo 207 Endo-5-Cloro-N-(2-piridin-2-il-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il)tiofeno-2-sulfonamida
142 
\newpage
Etapa 1
Se convirtió [GS/R,9R/S]2-Hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-ona (J. Org. Chem 1982, 47, 4329) en la oxima y de ahí en la 11-amina mediante el procedimiento descrito en los procedimientos generales. Se agitaron la amina (10,90 g) y dicarbonato de di-terc-butilo (24 g) en THF seco (400 ml) a TA en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Se añadió asim-N,N-dimetil-etilendiamina (6 ml) y la mezcla se agitó durante otras 1,5 horas. Se añadió agua (500 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las fases orgánicas se lavaron con ácido cítrico 0,2 M (200 ml), salmuera (100 ml), se secaron y se concentraron. El residuo se filtró a través de carbón, eluyendo con diclorometano, y el filtrado se concentró para dar [6S/R,9R/S,11S/R](2-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-ilcarbamato de terc-butilo) (17,7 g, cuantitativo) como un sólido beige.
Etapa 2
Se agitaron el producto de la etapa 1 (0,463 g), diisopropiletilamina (0,32 ml) y N-fenilbis(trifluorometanosulfonamida) (0,65 g) en acetonitrilo (20 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, calentándose lentamente a temperatura ambiente. Después de 18 horas la suspensión se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml), ácido cítrico 1 M (50 ml), se secó y se concentró. La cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 5%, luego 10% de acetato de etilo-isohexano, dio [6S/R,9R/S,11S/R](trifluorometanosulfonato de 11-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-2-ilo) (0,497 g, 75%) como un polvo blanco.
Etapa 3
Se agitaron el producto de la etapa 2 (0,076 g), tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0) (0,008 g) y tri(2-furil)fosfina (0,008 g) en DMF seca (1 ml) a 80ºC en atmósfera de nitrógeno, seguido por adición de bromuro de 2-piridilzina (0,5 M en THF, 0,2 ml). Después de 18 horas la mezcla se vertió en ácido cítrico 1 M (5 ml), se neutralizó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). El extracto orgánico se secó y se concentró. La cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 20% de acetato de etilo-isohexano, dio [6S/R,9R/S,11S/R](2-piridin-2-il-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-ilcarbamato de terc-butilo) (0,012 g, 19%) como un aceite.
Etapa 4
Se dejaron reposar el producto de la etapa 3 (0,020 g) y ácido trifluoroacético (1 ml) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente durante 1,5 horas, luego se evaporaron hasta sequedad. El residuo se volvió a disolver en diclorometano seco (1 ml) y se añadieron trietilamina (1 ml) y cloruro de 2-clorotiofeno-5-sulfonilo (0,015 ml). Después de 18 horas la mezcla se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 5 ml). Los extractos se secaron y se concentraron. La cromatografía preparativa de capa fina, eluyendo con 30% de acetato de etilo-isohexano, dio el compuesto del título (0,004 g, 16%) como un sólido blanco. (360 MHz ^{1}H, \delta-CDCl_{3}) 1,20-1,26 (2H, m), 1,65-1,70 (2H, m), 2,40-2,45 (2H, m), 2,63-2,77 (2H, m), 3,07 (2H, d. J = 16), 3,75-3,81 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 7), 6,95 (1H, d, J = 4), 7,17-7,23 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 4), 7,67-7,76 (4H, m), 8,67 (1H, d, J = 5). m/z (ES+) 445, 447 (M+H^{+}).
Ejemplo 208 Endo-5-Cloro-N-(2-(piridin-4-iloxi)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il)tiofeno-2-sulfonamida
143
Etapa 1
Se añadió hidruro de sodio (55% en aceite, 0,26 g) a una disolución con agitación de [6S/R,9R/S]-2-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-ona (0,50 g; J. Org. Chem 1982, 47, 4329) en DMF seca a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Cuando disminuyó la efervescencia se añadió clorhidrato de 4-bromopiridina (0,57 g) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua (100 ml), se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y se lavó con EtOAc (20 ml). La fase acuosa se basificó con hidróxido de sodio 4 M y se extrajo con diclorometano-metanol (9:1, 2 x 100 ml). Los extractos se secaron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 90:9:1 de diclorometano-metanol-amoniaco, dio un aceite marrón que se filtró a través de carbón, eluyendo con diclorometano, y se concentró para dar [6S/R,9R/S]-2-(piridin-4-iloxi)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-ona (0,27 g) como un sólido beige.
Etapa 2
La cetona de la etapa 1 se convirtió en la oxima como se describe en los procedimientos generales y ésta se redujo a la amina como se describe en el ejemplo 66, etapa 2. El tratamiento de la amina (0,04 g) con cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo mediante el procedimiento del ejemplo 66, etapa 3, dio el compuesto del título. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 5% de metanol-diclorometano, dio un sólido beige que se lavó con acetato de etilo para dar el producto final (0,010 g, 12%) como un polvo blanquecino. (400 MHz 1H, \delta-d_{6}-DMSO) 0,98-1,06 (2H, m), 1,57-1,66 (2H, m), 2,23-2,32 (2H, m), 2,43- 2,50 (2H, m), 3,15-3,22 (2H, m), 3,55-3,62 (1H, m), 6,84-6,90 (3H, m), 6,91-6,96 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 8), 7,29 (1H, d, J = 4), 7,56 (1H, d, J = 4), 8,32-8,38 (1H, m ancho), 8,44-8,48 (2H, m). m/z (ES+) 461, 463 (M+H^{+}).
Ejemplo 209 {5-[2-(4-Fluoro-fenoxi)-etoxi]-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il}-amida del ácido endo-tiofeno-2-sulfónico
144
Etapa 1
5-[2-(4-Fluoro-fenoxi)-etoxi]-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ona
Se agitaron una mezcla de 2-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-ona (21,7 g; J. Org. Chem 1982, 47, 4329), K_{2}CO_{3} (17,7 g) y 1-(2-bromo-etoxi)-4-fluoro-benceno (40,3 g) en DMF (400 ml) durante 72 horas a 120ºC. La reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a vacío. Entonces, el residuo se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3} y las fracciones orgánicas se extrajeron con EtOAc (3 x 200 ml). Entonces, las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío dando un aceite marrón oscuro que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con 20% de EtOAc en isohexano, dando la cetona alquilada del título (15,97 g, 44%). EM (ES+) 341 [M+H]^{+}.
Etapa 2
La cetona de la etapa 1 se convirtió en la oxima y de ahí en la amina correspondiente como se describe en los procedimientos generales. La amina (0,3 g) se hizo reaccionar con cloruro de tiofeno-2-sulfonilo mediante el procedimiento del ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con 20% de EtOAc en isohexano. El producto aislado de esta purificación se recristalizó entonces en EtOAc e isohexano dando 250 mg de la sulfonamida deseada como un sólido cristalino blanco. (400 MHz ^{1}H, \delta-CDCl_{3}), 1,16-1,18 (2H, d), 1,60-1,65 (2H, m), 2,31-2,32 (2H, m), 2,44-2,53 (2H, bencílico, m), 2,92-2,96 (1H, bencílico, d), 2,99-3,03 (1H, bencílico, d), 3,76 (1H, CH-N, m), 4,26 (4H, s), 5,01 (1H, NH-SO_{2} s), 6,68 (2H, aromático, m), 6,88 (2H, aromático, m), 6,97 (3H, aromático, m), 7,10 (1H, tiofenilo, m), 7,60 (1H, tiofenilo, m), 7,66 (1H, tiofenilo, m). EM (ES+) 488 [M+H]^{+}.
Los siguientes compuestos de fórmula VA, en los que R^{1} es H y R^{3} y R^{4b} son como se indica, se prepararon siguiendo el procedimiento del ejemplo 209, usando el haluro de alquilo apropiado en la etapa 1 y el cloruro de sulfonilo apropiado en la etapa 2:
145
146 
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Ejemplo 228 [5-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
147
Etapa 1
Se preparó éster etílico del ácido endo-[13-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-triciclo [8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-iloxi]-acético mediante el procedimiento del ejemplo 209 usando bromoacetato de etilo en la etapa 1 y cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo en la etapa 2.
Etapa 2
Ácido endo-[13-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-triciclo [8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-iloxi]-acético
Se añadió hidróxido de litio monohidratado (84 mg) a una disolución con agitación del éster de la etapa 1 (870 mg) en THF:H_{2}O (20 ml, 1:1) y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de este tiempo, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se dividió entre HCl 2 N (ac.) y DCM, la fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el ácido como un polvo blanco. (820 mg).
\newpage
Etapa 3
Se añadió HBTU (17,08 mg) a una disolución con agitación del ácido de la etapa 2 (20 mg), morfolina (3,94 mg) y diisopropiletilamina (15 \mul) en acetonitrilo (2,0 ml). Después de 18 horas la reacción se inactivó mediante la adición de agua (2 ml) y el disolvente se eliminó mediante liofilización. El residuo se recogió en DMSO (1,0 ml) y se purificó mediante se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa, m/z 512 (M+H^{+}). El producto intermedio de amida recuperado se recogió en THF seco (0,5 ml) y se trató con BH_{3}:THF (0,5 ml/1,0 M) durante 4 horas. Entonces, la reacción se inactivó con HCl 1 N (0,5 ml) y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se recogió en DMSO (1,0 ml) y se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa, m/z 498 (M+H^{+}). RMN ^{1}H (CDCl_{3} 400 MHz) (sal de TFA) \delta 1,19 (2H, m), 1,62 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,48-2,61 (6H, m), 2,78 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,93 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,00 (1H, d, J = 16 Hz), 3,74 (5H, m), 4,06 (2H, t, J = 8,0 Hz), 5,10 (1H, d, J = 12,0 Hz), 6,61 (2H, m), 6,94 (2H, m), 7,44 (2, m).
Los siguientes compuestos según la fórmula F de a continuación se prepararon mediante el procedimiento anterior sustituyendo la morfolina por la amina apropiada en la etapa de formación de amida. En todos los casos, la purificación fue mediante HPLC dirigida a la masa.
148
Ejemplo 238 [5-(3-Morfolin-4-il-propenil)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8), 4,6-trien-13-il]-amida del ácido endo-piridin-3-sulfónico
149
Etapa 1
Se preparó éster metílico del ácido endo-13-amino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trieno-5-carboxílico como se describe en los procedimientos generales usando 3,4-bis(bromometil)benzoato de metilo como material de partida y se convirtió en el derivado de BOC como se describe en el ejemplo 207, etapa 1. El éster metílico se redujo al alcohol bencílico como en el ejemplo 151, etapa (b), luego se oxidó al aldehído como en el ejemplo 152, etapa (a), y se convirtió en el derivado de 3-hidroxipropenilo mediante los procedimientos del ejemplo 158 y del ejemplo 161.
Etapa 2
Se añadió 1-bromo-N,N,2-trimetilpropenilamina (171 mg, 0,962 mmol) en DCM (0,5 ml) a una suspensión con agitación del alcohol de la etapa 1 (300 mg, 0,875 mmol) en DCM (4,5 ml) con enfriamiento en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora se añadió morfolina (3 ml), con agitación durante otros 30 minutos. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con 20:1 de DCM:metanol para dar éster terc-butílico del ácido [5-(3-morfolin-4-il-propenil)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-carbámico como un aceite incoloro, 156 mg (43%).
Etapa 3
El grupo BOC se eliminó mediante tratamiento con ácido trifluoroacético como se describe en el ejemplo 207, etapa 4. Se agitaron la amina resultante (32 mg, 0,103 mmol), cloruro de piridin-3-sulfonilo (27 mg, 0,154 mmol), trietilamina (15 mg, 0,154 mmol) y DMAP (catalizador) en DCM (3 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas, momento en el que se añadieron más cloruro de piridin-3-sulfonilo (20 mg) y trietilamina (30 mg) y la mezcla se agitó durante otras 6 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con hidróxido de sodio 1 M (ac.). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó dos veces mediante cromatografía en columna, en primer lugar sobre sílice eluyendo con 20:1 de DCM:amoniaco 2 M en metanol y luego sobre sílice eluyendo con 40:1 de DCM:amoniaco 2 M en metanol. Finalmente, el producto se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa para dar el compuesto del título, 20 mg (43%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 9,14 (1H, s), 8,82 (1H, m), 8,22 (1H, m), 7,49 (1H, m), 7,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,05 (1H, s), 6,99 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,16-6,23 (1H, m), 5,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,72 (5H, m), 3,13 (2H, d, J = 7,6 Hz), 2,94-2,99 (2H, dd, J = 16,1 + 6,6 Hz), 2,50 (6H, m), 2,31 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,14 (2H, m).
Ejemplo 239 [5-(3-Morfolin-4-il-propenil)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-amida del ácido endo-2-morfolin-4-il-tiazol-5-sulfónico
150 
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Se preparó como se describe en el ejemplo 238, usando cloruro de 2-morfolin-4-il-tiazol-5-sulfonilo en la etapa 3. m/z 545 (M+H^{+}).
Ejemplo 240 [5-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-amida del ácido endo-piridin-3-sulfónico
151
Etapa 1
Se añadió a una velocidad gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1,07 g, 6,16 mmol) en DCM (5 ml) a una disolución con agitación de 2-hidroxi-11-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzocicloocteno (J. Org. Chem. 1982, 4329, 829 mg, 4,10 mmol), trifenilfosfina (1,61 g, 6,16 mmol) y 4-(2-hidroxietil)morfolina (806 mg, 6,16 mmol) en DCM (45 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y entonces se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con 40:1 de DCM:amoniaco 2 M en metanol. El material purificado por cromatografía se recogió en el volumen mínimo de acetato de etilo y se diluyó con éter dietílico. Se añadió HCl 1 M en éter dietílico. El precipitado se filtró lavando el sólido con acetato de etilo y éter dietílico. El sólido blanco re recogió en DCM y se lavó con hidróxido de sodio 1 M (ac.). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar 5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-triciclo [8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ona como un aceite incoloro, 740 mg (57%).
Etapa 2
La cetona de la etapa 1 se convirtió en la amina como se describe en los procedimientos generales, luego se hizo reaccionar con cloruro de piridin-3-sulfonilo mediante el procedimiento del ejemplo 237, etapa 3, para proporcionar el compuesto del título que se aisló como su sal de diclorhidrato.
RMN ^{1}H (CDCl_{3} + [CD_{3}OD], 400 MHz) \delta 9,34 (1H, s), 8,98 (1H, s), 8,73 (1H, da, J = 7,2 Hz), 7,98 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,63 (2H, m), 4,46 (2H, m), 4,15 (2H, ta, J = 12,3 Hz), 4,03 (2H, m), 3,59 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,39 (1H, da, J = 16,2 Hz), 3,06-3,16 (4H, m), 2,47 (2H, m), 2,33 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,14 (2H, m).
Ejemplo 241 Éster terc-butílico del ácido endo-4-[13-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-iloxi]-piperidina-1-carboxílico
152
Se preparó como en el ejemplo 240 usando terc-butil-4-hidroxi-1-piperidincarboxilato en la etapa 1 y cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo en la etapa 2.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 7,43 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,92-6,95 (2H, m), 6,63 (2H, m), 5,33 (1H, da, J = 7,6 Hz), 4,39 (1H, m), 3,65-3,75 (3H, m), 3,28-3,37 (2H, m), 2,93-3,05 (2H, m), 2,44-2,54 (2H, m), 2,35 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,18 (2H, m). m/z 567/569 (M+H^{+}).
Ejemplo 242 {5-[3-(4-Oxi-morfolin-4-il)-propenil]-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il}-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
153
Se agitaron [5-(3-morfolin-4-il-propenil)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo 191) (20 mg, 0,041 mmol) y ácido m-cloroperoxibenzoico (7 mg, 0,041 mmol) en DCM (2 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con disolución de bicarbonato sódico (ac. sat.). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa y se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar 1,5 mg del compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,45 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,15 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,81 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,30-6,37 (1H, m), 5,07 (1H, da, J = 7,2 Hz), 4,55 (2H, d, J = 7,4 Hz), 4,31 (2H, t, J = 11,7 Hz), 3,94 (4H, m), 3,74 (1H, m), 3,39 (2H, m), 3,05 (2H, d, J = 16,1 Hz), 2,58-2,65 (2H, m), 2,43 (2H, m), 1,69 (2H, m), 1,17 (2H, m).
Ejemplo 243 Endo-5-Cloro-N-[2-(morfolin-4-ilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il]tiofeno-2-sulfo-namida
154
Etapa 1
A una disolución del alcohol descrito en el ejemplo 151 (173 mg, 0,43 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) en atmósfera de N_{2} se añadió trietilamina (73 \mul, 0,52 mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (37 \mul, 0,48 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. Entonces, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (20% de EtOAc/hexano) proporcionó endo-5-cloro-N-[2-(clorometil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il]tiofeno-2-sulfonamida (78 mg, 43% de rendimiento).
Etapa 2
Se añadió morfolina (38 \mul, 0,44 mmol) a una disolución del compuesto de clorometilo (36 mg, 86 \mumol) en THF (3 ml) en atmósfera de N_{2}. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y entonces se calentó a 65ºC durante 1,5 h. La mezcla se concentró a vacío y se obtuvo una muestra pura del compuesto del título como su sal de trifluoroacetato mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,10-1,16 (2H, m), 1,65-1,69 (2H, m), 2,39-2,44 (2H, m), 2,53-2,66 (2H, m), 2,82 (2H, sa), 3,06 (2H, dd, J = 16,2, 4,9 Hz), 3,41-3,48 (2H, m), 3,72 (1H, dd, J = 12,9, 6,4 Hz), 3,95-3,96 (4H, m), 4,10 (2H, dd ap., J = 23,0, 12,8 Hz), 5,16 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,95 (1H, d, J = 4,0 Hz0, 7,07-7,13 (3H, m), 7,45 (1H, d, J = 4,0 Hz); m/z 469, 467 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 244 Endo-(2Z)-3-(11-{[(5-Clorotien-2-il)sulfonil)amino}-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-2-il)prop-2-enoato de metilo
155
Se añadió gota a gota disolución de bis(trimetilsilil)amida de potasio (0,48 ml de una disolución 0,5 M en tolueno) a una disolución de 18-corona-6 (150 mg, 0,57 mmol) y bis(2,2,2-trifluoroetil)(metoxicarbonilmetil)fosfonato (26 \mul, 0,12 mmol) en THF (2 ml) a -78ºC en atmósfera de N_{2}. Entonces se añadió gota a gota una disolución del aldehído descrito en el ejemplo 152 (45 mg, 0,11 mmol) en THF (2 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 1,5 h y entonces se dividió entre disolución de NH_{4}Cl acuoso y Et_{2}O. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una segunda vez con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía sobre sílice (eluyendo con 20% de EtOAc/hexano) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,18-1,26 (2H, m), 1,64-1,68 (2H, m), 2,39 (2H, sa), 2,56-2,64 (2H, m), 3,02 (2H, da, J = 16,6 Hz), 3,71 (3H, s), 3,71-3,76 (1H, m), 5,07 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,90 (1H, d, J = 12,7 Hz), 6,86 (1H, d, J = 12,7 Hz), 6,94 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 (1H, sa), 7,40 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,45 (1H, d, J = 4,0 Hz).
Ejemplo 245 Endo-5-Cloro-N-[2-[2-(hidroximetil)ciclopropil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il)tiofeno-2-sulfonamida
156
Se colocó una disolución del alcohol alílico del ejemplo 161 (155 mg, 0,37 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) en atmósfera de N_{2} y se enfrió hasta -15ºC. Se añadió con cuidado gota a gota una disolución de dietilcinc (1,83 ml de una disolución 1,0 M en hexanos, 1,83 mmol) y ésta fue seguida por la adición de diyodometano (0,15 ml, 1,86 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 h y luego se agitó durante otras 2 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante adición de disolución saturada de NH_{4}Cl y luego se añadieron Et_{2}O y HCl 1 M (ac.). Las fases se separaron y el extracto orgánico se lavó secuencialmente con Na_{2}SO_{3} (sat., ac.), NaHCO_{3} (sat. ac.) y salmuera antes de secarse (MgSO_{4}) y concentrarse. La trituración con Et_{2}O proporcionó los alcoholes ciclopropílicos como una mezcla de diaestereoméros (155 mg, 97%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,87-0,95 (2H, m), 1,15-1,20 (2H, m), 1,37-1,46 (1H, m), 1,61-1,67 (2H, m), 1,73-1,77 (1H, m), 2,34-2,38 (2H, m), 2,49-2,57 (2H, m), 2,93-3,00 (2H, m), 3,61 (2H, d, J = 6,7 Hz), 3,75 (1H, dd ap., J = 13,9, 6,4 Hz), 5,04 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,76-6,78 (2H, m), 6,93-6,96 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 4,0 Hz).
Ejemplo 246 Endo-5-Cloro-N-[2-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[a][8]anulen-11-il]tiofeno-2-sulfonamida
157
Se preparó N-(3-hidroxipropil)morfolina como se describe en Tetrahedron Letters 1994, 35, 761. Se llevó a cabo una reacción de Mitsunobu con 2-hidroxi-11-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzocicloocteno de manera análoga a la descrita en el ejemplo 240, etapa 1. La funcionalidad cetona se convirtió en la amina primaria mediante formación y reducción de oxima como se describe en los procedimientos generales. Entonces, la sulfonilación con cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo se llevó a cabo como se describe en el ejemplo 1 para dar, después de trituración con EtOAc/hexano, el compuesto del título como un sólido blanco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,15-1,24 (2H, m), 1,61-1,65 (2H, m), 1,91-1,98 (2H, m), 2,31-2,40 (2H, m), 2,46-2,54 (8H, m), 2,97 (2H, dd, J = 27,1, 16,1 Hz), 3,71-3,77 (5H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,18 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,60-6,62 (2H, m), 6,90-6,96 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 4,0 Hz); m/z 511, 513 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 247 (3-Metoxiimino-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
158
Se añadió una disolución de (3-oxo-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo 109) (10 mg) en etanol (0,5 ml) a una disolución de clorhidrato de metoxilamina (8,4 mg) y acetato de sodio trihidratado (13,6 mg) en agua (0,25 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua (2 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 2 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se evaporaron y se purificaron mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. m/z 349 (M+H^{+}). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 1,4-1,6 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 2H), 2,03-2,35 (m, 4H), 2,43-2,50 (m, 2H), 2,90-2,96 (m, 2H), 3,42-3,47 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,94 (d, 1 H, J = 5,4 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 4,0 Hz).
Ejemplo 248 (3-Metilen-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-amida del ácido endo-butano-1-sulfónico
159
Se añadió una disolución de endo-3-metilen-biciclo[3.2.1]oct-8-ilamina [ejemplo 108, etapa 2] (25 mg, 0,18 mmol) en diclorometano (0,8 ml) que contenía N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml) a una disolución con agitación de cloruro de 1-butanosulfonilo en diclorometano (1 ml) a 0ºC y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas. La disolución se evaporó y se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. m/z 258 (M+H^{+}). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,96 (s, 3H, J = 7,4 Hz), 1,42-1,52 (m, 2H), 1,68-1,73 (m, 2H), 1,78-1,87 (m, 2H), 1,99-2,04 (m, 2H), 2,18-2,22 (m, 2H), 2,38-2,44 (m, 2H), 3,02-3,08 (m, 2H), 3,54-3,60 (m, 1H), 4,54 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,77-4,80 (m, 2H).
Los siguientes compuestos de fórmula G se prepararon siguiendo el procedimiento del ejemplo 248 usando el cloruro de sulfonilo apropiado y se purificaron mediante HPLC preparativa dirigida a la masa:
160
Ejemplo 259 (3-Benciliden-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
162
Etapa 1
Se convirtió endo-3-metilen-biciclo[3.2.1]oct-8-ilamina (ejemplo 108, etapa 2) en el derivado de BOC como se describe en el ejemplo 207, etapa 1. Se combinaron este compuesto (305 mg), cloruro de tetrabutilamonio (360 mg), hidrogenocarbonato de sodio (220 mg), yodobenceno (505 mg) y acetato de paladio (90 mg) en DMF (10 ml) y se calentaron a 100ºC durante 80 horas. La mezcla de reacción se evaporó y, después de la cromatografía en columna sobre sílice usando 10% de acetato de etilo en isohexano como eluyente, se aisló éster terc-butílico del ácido endo-3-benciliden-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-carbámico como una mezcla de isómeros que incluía el compuesto deseado y éster terc-butílico del ácido endo-(3-bencil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-carbámico (220 mg).
Etapa 2
Se trató el producto de la etapa 1 (120 mg) en diclorometano (4 ml) con ácido trifluoroacético (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó, se basificó usando disolución saturada de carbonato de potasio (4 ml) y se extrajo usando diclorometano (6 x 1 ml). La disolución de diclorometano se trató con N,N-dimetiletilendiamina (0,4 ml), se enfrió hasta 0ºC y se trató con cloruro de 5-clorotiofenosulfonilo en diclorometano (2 ml) a 0ºC La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico 1 N (2 ml), se evaporó y se purificó mediante cromatografía sobre sílice usando 5-10% de acetato de etilo en isohexano como eluyente seguido por HPLC preparativa dirigida a la masa para dar el compuesto deseado (7,5 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 1,28-1,37 (m, 1H), 1,50-1,73 (m,3H), 2,0-2,25 (m, 2H) 2,30-2,40 (m,1H) 2,50-2,56 (m, 1H), 2,61-2,66 (m, 1H), 3,46 (dd, 1H, J1=11,2 Hz, J2=5 Hz), 5,11 (d, J = 6,7 Hz), 6,38 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,15-7,21 (m, 3H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 4 Hz).
Ejemplo 260 {5-[2-(4-Fluorofenoxi)-etilamino]-triciclo[8.2.1.0 ^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il}-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico 
\vskip1.000000\baselineskip
163
Se preparó endo-N-[13-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il]-2-(4-fluorofenoxi)-acetamida mediante el procedimiento del ejemplo 44, sustituyendo el ácido benzoico por ácido 4-fluorofenoxiacético. La amida (35 mg) se trató con complejo borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (1 M, 1,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó para dar el compuesto deseado (27 mg) mediante HPLC preparativa dirigida a la masa, m/z 521 (M+H^{+}). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 0,90-1,07 (m, 2H), 1,52-1,60 (m, 2H), 2,27-2,45 (m, 4H), 2,83-2,92 (m, 2H), 3,40-3,46 (m, 1H), 3,54-3,66 (m, 2H), 4,06-4,18 (m, 2H), 6,20 (da,1H), 6,82-6,99 (m, 8H), 7,43 (d, 1H, J = 4,1 Hz).
Ejemplo 261 {5-[2-(4-Clorofenoxi)-etilamino]-triciclo [8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il}-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico 
\vskip1.000000\baselineskip
164
Se preparó como para el ejemplo 260 usando ácido 4-clorofenoxiacético en la primera etapa y se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. m/z 537 (M+H^{+}).
Ejemplo 262 {5-[4-(4-Fluorofenil)-piperazin-1-il]-triciclo[8.2.1.0 ^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il}-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
165
Etapa 1
Se enfrió 5-amino-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ona (referencia J. Org. Chem., 1982, 47, 4329-4334) (7,45 g, 37 mmol) en ácido sulfúrico al 40% hasta 0ºC y se trató con nitrito de sodio (3,06 g, 44 mmol) en agua (16 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Mientras tanto se trató bromuro de cobre (I) (57 g) en agua con ácido bromhídrico al 48% a 0ºC. A esta disolución se añadió la disolución de diazonio manteniéndose la temperatura por debajo de 5ºC. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua (500 ml) y la mezcla acuosa se extrajo usando diclorometano (9 x 200 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron usando sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se evaporó. Se purificó 5-bromo-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ona (5,1 g) mediante cromatografía en columna sobre sílice usando 9:1 a 5:1 de isohexano:acetato de etilo como eluyente.
Etapa 2
Un matraz secado en estufa se cargó con carbonato de cesio (912 mg), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP racámico) (56 mg) y acetato de paladio (II) (13,6 mg) y se hizo circular con nitrógeno. Se añadió una disolución del bromo derivado de la etapa 1 (530 mg, 2 mmol) y 1-(4-fluorofenil)-piperazina (432 mg, 2,4 mmol) en tolueno (4 ml) mediante una cánula y la mezcla se desgasificó usando nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se calentó a 80ºC durante 18 horas. Después de enfriarla a temperatura ambiente se añadió éter y se formó un precipitado. Éste se filtró y el filtrado se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando 9:1 a 5:1 de isohexano:acetato de etilo como eluyente para dar 5-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ona (290 mg, 40%). m/z 365 (M+H^{+}).
Etapa 3
La cetona de la etapa 2 se convirtió en la oxima como se describe en el ejemplo 107, etapa 1, y se redujo a la amina como se describe en el ejemplo 108, etapas 1 y 2. Se enfrió la amina (250 mg, 0,68 mmol) en diclorometano (2 ml) y piridina (0,5 ml) hasta 0ºC y se trató con cloruro de 5-clorotiofenosulfonilo (223 mg, 1,03 mmol) seguido por una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua (25 ml) y la fase acuosa se extrajo usando diclorometano (3 x 30 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron usando sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando 4:1 de isohexano:acetato de etilo seguido por purificación sobre alúmina usando 5:1 a 4:1 de isohexano:acetato de etilo para dar el compuesto del título (124 mg). m/z 546 (M+H^{+}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 1,20-1,29 (m, 2H), 1,60-1,67 (m, 2H), 2,31-2,43 (m, 4H), 2,51 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 2,53 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 2,93 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 3,04 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 3,74-3,80 (m, 1H), 5,02 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,91-7,02(m, 4H), 7,44 (d, 1H, J = 4,1 Hz).
Ejemplo 263 {5-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-triciclo [8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il}-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
166
Se preparó como para el ejemplo 262 usando 1-(2-metoxifenil)piperazina en la etapa 2 y se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. m/z 558 (M+H^{+}).
Ejemplo 264 [5-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
167
Se preparó como para el ejemplo 262 usando 1-(2-piridil)piperazina en la etapa 2 y se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a la masa. m/z 529 (M+H^{+}).
Ejemplo 265 {5-[2-(4-Fluorofenilamino)-etilamino]-triciclo [8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il}-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
168
Etapa 1
Endo-2-[13-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-ilamino]-N-(4-fluorofe-nil)-acetamida
Se trató la amina del ejemplo 128, etapa (g), (100 mg) en dicloroetano con N,N-diisopropiletilamina (0,4 ml) seguida por \alpha-cloro-4-fluoroacetanilida (50 mg) y se calentó a 65ºC durante 40 horas. Se añadió más \alpha-cloro-4-fluoroacetanilida (100 mg) y la mezcla se calentó durante otros 8 días. La mezcla se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando 2:1 a 1:1 de isohexano:acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto del título (48 mg) m/z 534 (M+H^{+}).
Etapa 2
El producto de la etapa 1 se redujo al compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 260. m/z 520 (M+H^{+}).
Ejemplo 266 [5-(2-Morfolin-4-iletilamino)triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
169
Etapa 1
La amina del ejemplo 128, etapa G, (100 mg) en dicloroetano se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,4 ml) seguido por 4-(2-cloroacetil)morfolina (63 mg, 0,39 mmol)) en dicloroetano (1 ml) y se calentó a 70ºC durante 72 horas. La mezcla se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando 1:1 de isohexano:acetato de etilo como eluyente para dar [5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetilamino)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-amida del ácido endo-5-clorotiofeno-2-sulfónico (63 mg) m/z 510 (M+H^{+}).
Etapa 2
El producto de la etapa 1 se redujo como se describe en el ejemplo 260 para dar el compuesto del título. m/z 496 (M+H^{+}).
Ejemplo 267 (2-Hidroxi-2-metil-triciclo-[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-amida del ácido endo-piridin-3-sulfónico
170
Etapa 1
Se disolvió trióxido de cromo (2,61 g, 26,12 mmol) en una disolución de ácido sulfúrico (100 ml) y agua (225 ml). Se añadió endo-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamina (procedimientos generales) (como la sal del ácido acético, 3,23 g, 13,06 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 h. Después de enfriamiento en un baño de agua con hielo se añadió lentamente hidróxido de sodio (73 g, 1,83 mol) durante 30 min [¡CUIDADO!] y se añadió hidróxido de amonio hasta pH 10. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 120 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo (1,77 g), que se convirtió en el derivado de BOC derivado del siguiente modo:
La aminocetona bruta (1,77 g) se disolvió en DCM (30 ml) y se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (9,60 g, 43,97 mmol), trietilamina (2,45 ml, 17,59 mmol) y DMAP (100 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 96 h, la mezcla se inactivó con HCl 1 M (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} saturado (ac.), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El aceite naranja se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (isohexano/éter dietílico 7:3) para dar éster terc-butílico del ácido endo-(2-oxo-triciclo [8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-carbámico como una espuma blanca (920 mg, 23%). m/z 202.
Etapa 2
El producto de la etapa 1 (920 mg, 3,05 mmol) se trató con TFA (10 ml) en DCM (15 ml) durante 1 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se disolvió en DCE (15 ml). Se añadieron trietilamina (1,27 ml, 9,16 mmol), DMAP (50 mg) y cloruro de 3-piridilsulfonilo y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se filtró, el residuo se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se concentró y el aceite naranja se sometió a cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente de EtOAc/isohexano 1:1 a 1:0) para dar (2-oxo-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-amida del ácido endo-piridin-3-sulfónico como un sólido blanco (334 mg, 30%). m/z 343 (M+H)^{+}.
Etapa 3
A una suspensión con agitación del producto de la etapa 2 (150 mg, 0,44 mmol) en THF (20 ml) se añadió MeMgBr 3 M en éter dietílico (409 \mul, 1,23 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h y entonces se inactivó con EtOH (1 ml). Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se dividió entre tampón a pH 7 (10 ml) y EtOAc (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente de EtOAc/isohexano 2:3-1:0) dio sólidos blancos:
Diaestereoisómero principal (110 mg, 70%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 9,16 (1H, s), 8,77-8,79 (1H, m), 8,26-8,20 (1H, m), 7,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,0, 4,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 6,8, 1,9 Hz), 7,19-7,10 (2H, m), 3,74-3,69 (1H, m), 3,54 (1H, d, J = 15,5 Hz), 2,52 (1H, dd, J = 15,5, 8,2 Hz), 2,41-2,35 (1H, m), 2,05 (1H, t, J = 6,6 Hz), 1,91-1,67 (4H, sa), 1,47-1,57 (2H, m), 1,06-0,99 (1H, m), 0,81-0,74 (1H, m). m/z 359 (M+H)^{+}.
Diaestereoisómero secundario (11 mg, 7%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 9,15 (1H, s), 8,77-8,79 (1H, m), 8,23-8,20 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,0, 4,9 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,12 (1H, td, 7,4, 1,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,22 (1H, d, J = 7,5 Hz), 3,68-3,63 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = 16,2 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 16,1, 7,9 Hz), 2,38-2,30 (2H, m), 1,90 (1H, sa), 1,68-1,61 (2H, m), 1,58 (3H, m), 1,22-1,13 (2H, m). m/z 359 (M+H)^{+}.
Ejemplo 268 (2-Metilen-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]-trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-amida del ácido endo-piridin-3-sulfónico
171
El producto del ejemplo 267 (20 mg, 55,8 \mumol) se trató con TFA (1 ml) en DCM (5 ml) durante 1 h. La concentración a presión reducida dio una espuma amarilla que se disolvió en DCM (20 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (ac.) (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida para dar un sólido cremoso que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: EtOAc/isohexano 1:1) para dar un sólido blanco (17 mg, 89%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 9,16 (1H, s), 8,77-8,79 (1H, m), 8,23-8,20 (1H, m), 7,49 (1H, dd, J = 8,0, 4,9 Hz), 7,22 - 7,14 (3H, m), 7,08-7,04 (1H, m), 5,22 (1H, d, J = 1,7 Hz), 5,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,89 (1H, d, J = 1,7 Hz), 3,84-3,79 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 15,9 Hz), 2,76 (1H, t, J = 6,8 Hz), 2,48 (1H, dd, J = 15,9, 7,2 Hz), 2,41-2,35 (1H, m), 1,80-1,69 (2H, m), 1,13-1,35 (2H, m). m/z 341 (M+H)^{+}.
Ejemplo 269 {6-[2-(4-Fluoro-fenoxi)-etoxi]-2-oxo-triciclo [8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il}-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
172
El producto del ejemplo 225 se oxidó al compuesto del título usando trióxido de cromo en ácido sulfúrico como se describe en el ejemplo 267, etapa 1. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente de EtOAc/isohexano 1:4-1:1) para dar una espuma blanca (41 mg, 35%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 7,51 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,02-6,95 (3H, m), 6,91-6,85 (2H, m), 6,80 (1H, dd, 8,6, 2,4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,27 (1H, d, J = 6,2 Hz), 4,35-4,27 (4H, m), 3,90-3,85 (1H, m), 3,39 (1H, d, J = 15,0 Hz), 2,99 (1H, t, J = 7,7 Hz), 2,80-2,73 (2H, m), 2,04-1,95 (1H, m), 1,92-1,82 (1H, m), 1,77-1,59 (2H, m). m/z 536 (M+H)^{+}.
Ejemplo 270 {6-[2-(4-Fluorofenoxi)-etoxi]-2-oxo-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3 (8),4,6-trien-13-il}-amida del ácido endo-piridin-3-sulfónico
173
Se preparó mediante oxidación del producto del ejemplo 223 como se describe en el ejemplo 269. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: EtOAc/isohexano 1:1) dio un sólido blanco. m/z = 497 (M+H)^{+}.
Ejemplo 271 {6-[2-(4-Fluoro-fenoxi)-etoxi]-2-hidroxi-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-amida del ácido piridin-3-sulfónico
174
Se trató el producto del ejemplo 270 (18 mg, 36,2 \mumol) en metanol (5 ml) con NaBH_{4} (22 mg, 0,59 mmol) a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc (10 ml) y tampón a pH 7 (5 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida para dar un sólido blanco. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente de EtOAc/ isohexano 1:1-1:0) dio a sólido blanco (13,7 mg, 76%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 9,15 (1H, s), 8,78-8,81 (1H, m), 8,24-8,21 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,9, 4,8 Hz), 7,05-6,95 (3H, m), 6,91-6,87 (2H, m), 6,75-6,69 (2H, m), 4,78 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,28 (4H, s), 3,79-3,73 (1H, m), 3,50 (1H, d, J = 14,8 Hz), 2,56-2,38 (3H, m), 1,73-1,48 (2H, m), 1,25-1,17 (2H, m), 0,93-0,88 (1H, m). m/z 499 (M+H)^{+}.
Ejemplo 272 {6-[2-(4-Fluorofenoxi)-etoxi]-2-metil-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il}-amida del ácido endo-piridin-3-sulfónico
175
Etapa 1
Se oxidó endo-5-[2-(4-fluoro-fenoxi)-etoxi]-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamina (1,00 g, 2,93
mmol) (ejemplo 209, etapa 2) al derivado 2-oxo derivado mediante el procedimiento del ejemplo 267, etapa 1. La trituración del producto bruto con Et_{2}O proporcionó un sólido cremoso (282 mg, 27%). m/z 356 (M+H)^{+}.
Etapa 2
A una suspensión con agitación de Ph_{3}PCH_{3}Br (377 mg, 1,06 mmol) en dioxano anhidro (3,5 ml) a 0ºC se añadió, gota a gota, n-BuLi 1,6 M en éter dietílico (555 \mul, 0,88 mmol). La agitación continuó durante otros 30 min antes de calentar a temperatura ambiente. Se añadió la cetona de la etapa 1 (150 mg, 0,423 mmol) y, después de agitar a temperatura ambiente durante otras 30 min, la mezcla se calentó a reflujo durante 90 min y luego se agitó a temperatura ambiente durante otras 16 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se dividió entre CHCl_{3} (20 ml) y agua (10 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CHCl_{3} (4 x 20 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar un aceite naranja. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (CHCl_{3}/MeOH/hidróxido de amonio 95:3:0,3) dio el derivado de 2-metileno como un sólido cremoso (115 mg, 77%). m/z 354 (M+H)^{+}.
Etapa 3
Se agitaron el producto de la etapa 2 (25 mg, 70,7 \mumol) y 10% de Pd/C (25 mg) en metanol (3 ml) en atmósfera de H_{2} durante 4 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida para dar el derivado de 2-metilo como un sólido blanco (25 mg, 100%). La sulfonilación de este compuesto con cloruro de piridin-3-sulfonilo mediante el procedimiento del ejemplo 1 dio el compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 9,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,84 (1H, s), 8,24-8,21 (1H, m), 7,52-7,48 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,99-6,95 (2H, m), 6,90-6,86 (2H, m), 6,71 (1H, dd, J = 8,5, 2,8 Hz), 6,66 (1H, d, J = 2,8 Hz), 5,42 (1H, d, J = 6,9 Hz), 4,26 (4H, s), 3,66-3,61 (1H, m), 3,04-2,99 (2H, m), 2,44-2,38 (1H, m), 2,26 (1H, q, J = 7,1 Hz), 1,98 (1H, t, J = 6,4 Hz), 1,55-1,35 (2H, m), 1,11 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,10-1,03 (1H, m), 0,96-0,88 (1H, m). m/z 497 (M+H)^{+}.
Ejemplo 273 {6-[2-(4-Fluorofenoxi)-etoxi]-2-metilen-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il}-amida del ácido endo-piridin-3-sulfónico
176
Se preparó haciendo reaccionar el producto del ejemplo 272, etapa 2, con cloruro de piridin-3-sulfonilo mediante el procedimiento del ejemplo 1. m/z 495 (M+H)^{+}.
Ejemplo 274 Enantiómeros de [5-(3-morfolin-4-il-propenil)-triciclo [8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
177
y
178
Una disolución de 25 mg/ml en etanol de [5-(3-morfolin-4-il-propenil)-triciclo[8.2.1.0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-amida del ácido endo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico racémica (ejemplo 191) se purificó mediante HPLC quiral. El sistema de HPLC era una columna Chiralcel OD (250 x 10 mm, diámetro interior), usando 8% de etanol en isohexano, con una velocidad de flujo de 5 ml/min y detección a 260 nm. Se lograron cargas de 80 \mul en la columna (es decir, 2 mg de material). Los dos enantiómeros se eluyeron con tiempos de retención de 15 minutos para el enantiómero A y 22 minutos para el enantiómero B. Sal de TFA del enantiómero A: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,45 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,10 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,66 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,13-6,21 (1H, m), 5,15 (1H, da, J = 7,2 Hz), 3,99 (4H, m), 3,78 (2H, d, J = 7,4 Hz), 3,72 (1H, m), 3,56 (2H, m), 3,04 (2H, m), 2,87 (2H, m), 2,55-2,63 (2H, m), 2,42 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,17 (2H, m). m/z 493/495 (M+H^{+}).
Sal de TFA del enantiómero B: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,45 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,10 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,95 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,67 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,14-6,23 (1H, m), 5,20 (1H, da, J = 7,2 Hz), 3,99 (4H, m), 3,78 (2H, da, J = 6,9 Hz), 3,72 (1H, m), 3,56 (2H, m), 3,04 (2H, m), 2,87 (2H, m), 2,55-2,63 (2H, m), 2,41 (2H, m), 1,66 (2H, m), 1,17 (2H, m). m/z 493/495 (M+H^{+}).

Claims (16)

1. Una composición farmacéutica que comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de fórmula I:
179
en la que:
A y B se seleccionan independientemente de -CXY-, -CH_{2}CXY-, -CH_{2}CXYCH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CXYCH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}CH=CHCXY-, -CH_{2}NR^{13}CXY-, -CH_{2}CH_{2}NR^{13}CXY-, -CH_{2}CXYNR^{13}CH_{2}-, -CXYCH_{2}NR^{13}CH_{2}-, -NR^{13}CXY-,
180
y
181
X representa halógeno, R^{9}, -OR^{9}, -SR^{9}, -S(O)_{t}R^{10}, en el que t es 1 ó 2, -OSO_{2}R^{9}, -N(R^{9})_{2}, -COR^{9}, -CO_{2}R^{9},
-OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{10}, -CON(R^{9})_{2}, -SO_{2}N(R^{9})_{2}, -OSO_{2}N(R^{9})_{2}, -NR^{9}COR^{10}, -NR^{9}CO_{2}R^{10} o -NR^{9}SO_{2}R^{10};
Y representa H o alquilo C_{1-6};
o X e Y representan juntos =O, =S, =N-OR^{11} o =CHR^{11};
con la condición de que ninguno de A o B comprenda más de un resto -CXY- que sea distinto de -CH_{2}-;
Z completa un sistema cíclico aromático de 6 a 10 átomos, de los que 0 a 2 se seleccionan de nitrógeno y los restantes son carbono,
Z^{2} completa un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
m y n son 0 ;
q y r son independientemente 0, 1 ó 2;
con la condición de que al menos uno de A y B comprenda una cadena de 2 o más átomos, tal que el anillo completado por A y B contenga al menos 5 átomos; y con la condición de que sólo uno de A y B pueda comprender un resto -NR^{13}-; y
con la condición de que sólo uno de A y B pueda comprender un anillo condensado representado por Z o Z^{2};
R^{1} representa H, alquilo C_{1-4}, o alquenilo C_{2-4};
R^{2} representa H;
R^{3} representa alquilo C_{1-16}, cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-16}, alquinilo C_{2-16}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6}, heteroarilalquilo C_{1-6}, aril C_{6-10}-alquenilo C_{2-6}, heteroarilalquenilo C_{2-6}, arilo C_{6-10}, biarilo C_{6-10}, heteroarilo, bi(heteroarilo) o heterociclilo; en el que los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo representados por R^{3} o que forman parte de un grupo representado por R^{3} llevan opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)_{t}R^{8}, en el que t es 1 ó 2, -N(R^{7})_{2}, -COR^{7}, -CO_{2}R^{7}, -OCOR^{8}, -CON(R^{7})_{2},
-NR^{7}COR^{8}, -alquil C_{1-6}-NR^{7}COR^{8}, -NR^{7}CO_{2}R^{8} y -NR^{7}SO_{2}R^{8}; y los grupos arilo, heteroarilo y heterocíclicos representados por R^{3} o que forman parte de un grupo representado por R^{3} llevan opcionalmente hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{8}, halógeno, CN, NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)_{t}R^{8}, en el que t es 1 ó 2, -N(R^{7})_{2}, -COR^{7}, -CO_{2}R^{7}, -OCOR^{8}, -CON(R^{7})_{2}, -NR^{7}COR^{8}, -alquil C_{1-6}-NR^{7}COR^{8}, -NR^{7}CO_{2}R^{8} y -NR^{7}SO_{2}R^{8};
R^{4}, R^{5} y R^{6} representan independientemente R^{9}, halógeno, CN, NO_{2}, -OR^{9}, -SR^{9}, -S(O)_{t}R^{10}, en el que t es 1 ó 2, -N(R^{9})_{2}, -COR^{9}, -CO_{2}R^{9}, -OCOR^{10}, -CON(R^{9})_{2}, -SO_{2}N(R^{9})_{2}, -NR^{9}COR^{10}, -N-R^{9}CO_{2}R^{10}, -NR^{9}SO_{2}R^{10}, -CH=CHCH_{2}N (R^{16})_{2}, -CH_{2}OR^{10}, -CH_{2}N(R^{16})_{2}, -NHCOCH_{2}OR^{10} o -NHCOCH_{2}N(R^{16})_{2};
R^{7} representa H o R^{8}; o dos grupos R^{7} junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos mutuamente pueden completar un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina;
R^{8} representa alquilo C_{1-10}, perfluoroalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, Ar o -alquil C_{1-6}-Ar;
R^{9} representa H o R^{10}; o dos grupos R^{9} junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos mutuamente pueden completar un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por R^{12},
-COR^{12} o -SO_{2}R^{12};
R^{10} representa alquilo C_{1-10}, perfluoroalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, heterociclilo, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6}, heteroarilalquilo C_{1-6}, aril C_{6-10}-alquenilo C_{2-6}, o heteroarilalquenilo C_{2-6}, en el que los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo llevan opcionalmente un sustituyente seleccionado de halógeno, CF_{3}, NO_{2}, CN, -OR^{11}, -SR^{11}, -SO_{2}R^{12}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CON(R^{11})_{2}, -OCOR^{12}, -N(R^{11})_{2} y -NR^{11}COR^{12}; y los grupos arilo, heteroarilo y heterocíclicos llevan opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, NO_{2}, CN, R^{12}, -OR^{11}, -SR^{11}, -SO_{2}R^{12}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CON(R^{11})_{2}, -OCOR^{12}, -N(R^{11})_{2} y -NR^{11}COR^{12};
R^{11} representa H o R^{12};
R^{12} representa alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{8-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, Ar, -alquil C_{1-6}-Ar o ArO-alquilo C_{1-6}; o dos grupos R^{12} junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos mutuamente pueden completar un sistema cíclico heterocíclico de 3-10 átomos, de los que 0-2 (además de dicho átomo de nitrógeno) se seleccionan de O, N y S, llevando dicho sistema cíclico 0-2 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, NO_{2}, R^{12}, OR^{11}, NHR^{11}, y COR^{11}.
R^{13} representa R^{9}, -COR^{10}, -CO_{2}R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -CON(R^{9})_{2} o -SO_{2}N(R^{9})_{2};
cada R^{16} representa independientemente H o R^{10}, o dos grupos R^{16} junto con el nitrógeno al que están unidos mutuamente completan un sistema cíclico heterocíclico mono o bicíclico de 5-10 átomos de anillo seleccionados de C, N, O y S, teniendo opcionalmente dicho sistema cíclico un anillo arilo o heteroarilo adicional condensado al mismo, llevando dicho sistema heterocíclico y/o anillo condensado adicional 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, NO_{2}, CN, R^{12}, -OR^{11}, -SR^{11}, -SO_{2}R^{12}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CON(R^{11})_{2}, -OCOR^{12}, -N(R^{11})_{2} y -NR^{11}COR^{12};
Ar representa fenilo o heteroarilo, llevando cualquiera de ellos opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6},
"heterociclilo" significa en cada aparición del mismo un sistema cíclico o policíclico de hasta 10 átomos de anillo seleccionados de C, N, O y S, en el que ninguno de los anillos constituyentes es aromático y en el que al menos un átomo de anillo es distinto de C; y
"heteroarilo" significa en cada aparición del mismo un sistema cíclico o policíclico de hasta 10 átomos de anillo seleccionados de C, N, O y S, en el que al menos uno de los anillos constituyentes es aromático y en el que al menos un átomo de anillo es distinto de C;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que:
cuando R^{1} sea H, R^{3} sea fenilo y B sea -CH_{2}CH_{2}-, A no representa -CH(Br)CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH(OH)CH_{2}-, -C(O)CH_{2}-, -CH(OAc)CH_{2}-, -CH(Cl)CH_{2}-, -CH(Br)CH_{2}- o -CH(SPh)CH_{2}-;
y que cuando R^{1} sea H, R^{3} sea 4-metilfenilo y B sea -CH_{2}CH_{2}-, A no representa -CH(OCH_{3})CH_{2}-;
y que cuando R^{1} sea H y R^{3} sea metilo, A y B no representan ambos -CH=CH-.
3. Un compuesto según la reivindicación 2 seleccionado de:
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185 
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186
y
en los que w es 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto según la reivindicación 2 o reivindicación 3 en el que R^{1} es H.
5. Un compuesto según la reivindicación 2 de fórmula II:
187
en el que:
w es 1 ó 2; y
A^{1} representa -CH_{2}CXY-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH=CHCH_{2}- o -CH_{2}CXYCH_{2}-;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto según la reivindicación 5 en el que w es 1; R^{1} y R^{2} son ambos H; Y es H o junto con X representa =O, =N-OR^{11} o =CH_{2}; y X se selecciona de H, alquilo C_{1-6}, -CO_{2}R^{9}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{10}, -OSO_{2}R^{9}, y -CON(R^{9})_{2}, o junto con Y representa =O, =N-OR^{11} o =CH_{2}.
7. Un compuesto según la reivindicación 2 de fórmula IIA:
188
en el que:
w es 1 ó 2; y
A^{2} representa -CH_{2}-NR^{13}-CXY-CH_{2}- o
\vskip1.000000\baselineskip
189
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto según la reivindicación 2 de fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
190
en el que w es 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto según la reivindicación 8 de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
191
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
10. Un compuesto según la reivindicación 9 de fórmula V:
192
en el que R^{4a} representa -N(R^{9})_{2}, -NR^{9}COR^{10} o -NR^{9}CO_{2}R^{10};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto según la reivindicación 9 de fórmula VA:
193
en el que R^{4b} representa alquenilo C_{2-6} (que está opcionalmente sustituido por halógeno, CN, OR^{11}, -CO_{2}R^{11},
-COR^{11} o -CON(R^{11})_{2}, aril C_{6-10}-alquenilo C_{2-6}, heteroarilalquenilo C_{2-6}, -CH=CHCH_{2}N(R^{16})_{2}, -OR^{10}, -CH_{2}OR^{9},
-NHCOCH_{2}OR^{10} o -NHCOCH_{2}N(R^{16})_{2};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto según la reivindicación 11 en el que R^{4b} representa -CH=CH_{2}, -CH=CHCN, -CH=CH-CH_{2}OR^{11}, -CH=CHCO-Ar, -CH=CH-CO_{2}R^{11}, -CH=CHAr, -CH=CHCH_{2}N(R^{16})_{2}, -OCH_{2}Ar, -OCH_{2}CH_{2}OR^{12}, -OCH_{2}CON
(R^{12})_{2}, -OCH_{2}CH_{2}N(R^{12})_{2}, -CH_{2}OR^{9}, -NHCOCH_{2}OR^{10} o -NHCOCH_{2}N(R^{16})_{2}.
13. Un compuesto según la reivindicación 2 de fórmula IIIC:
\vskip1.000000\baselineskip
194
en el que
V representa CR^{4} o N;
W representa CH o N;
a es 0 ó 1;
b es 0 ; y
w es 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto según la reivindicación 9 en el que:
w es 1;
R^{1} es H;
R^{3} se selecciona de n-propilo, n-butilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 3-piridilo, 6-cloro-2-piridilo y 5-isotiazolilo; y
R^{4} está en la posición \beta respecto a la unión de anillo y se selecciona de piridina-2-carboxamido, fenoxiacetamido, 4-clorofenoxiacetamido, 2,4-diclorofenoxiacetamido, 4-fluorofenoxiacetimido, morfolin-4-ilacetamido, pirrolidin-1-ilacetamido, piperidin-1-ilacetamido, 4-fenilpiperazin-1-ilacetamido, 4-(4-fluorofenilo)piperazin-1-ilacetamido, 2-(4-fluorofenoxi)etoxi, 2-(morfolin-4-il)etoxi, 2-(morfolin-4-il)etilamino, 2-(4-fluorofenoxi)etilamino, 2-(4-clorofenoxi)etilamino, 3-(4-fluorofenoxi)propenilo, 3-(imidazol-1-il)propenilo, 3-(morfolin-4-il)propenilo, 5-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(piridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-(2-aza-5-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il)propenilo, 2-(2-aza-5-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il)etoxi, 3-(4-fluoropiperidin-1-il)propenilo, 2-(4-fluoropiperidin-1-il)etoxi, 3-(4-trifluorometilpiperidin-1-il)propenilo y 2-(4-trifluorometilpiperidin-1-il)etoxi.
15. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal.
16. El uso de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedad de la Alzheimer.
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