DE60124684T2 - Sulfonamido-substituierte verbrückte bicycloalkylderivative - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Verbindungen, deren Salze, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, Verfahren für deren Herstellung und deren Verwendung bei der Therapie des menschlichen Körpers. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen, die Inhibitoren von γ-Sekretase und somit bei der Behandlung oder Prävention von Alzheimer-Krankheit geeignet sind.
  • Alzheimer-Krankheit (AD) ist die häufigste Form von Demenz. Obwohl sie hauptsächlich eine Erkrankung von älteren Menschen ist, die bis zu 10% der Menschen mit einem Alter von über 65 befällt, befällt AD auch eine bedeutende Zahl von jüngeren Patienten mit einer genetischen Veranlagung. Sie ist eine neurodegenerative Störung, die klinisch durch einen fortschreitenden Gedächtnisverlust und Verlust der Wahrnehmungsfunktion gekennzeichnet ist und pathologisch durch die Abscheidung extrazellulärer proteinhaltiger Plaques in den kortikalen und assoziativen Gehirnregionen des Erkrankten gekennzeichnet ist. Diese Plaques enthalten hauptsächlich fibrilläre Aggregate aus β-Amyloidpeptid (Aβ), und obwohl ihre genaue Rolle beim Ausbruch und Fortschreiten von AD nicht vollständig geklärt ist, nimmt man allgemein an, dass die Unterdrückung oder Einschränkung ihrer Bildung ein mögliches Mittel zur Linderung oder Verhinderung des Zustandes ist. (Siehe zum Beispiel ID research alert 1996 1(2):1-7; ID research alert 1997 2(1):1-8; Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 1999 1(3):327-332, und Chemistry in Britain, Jan. 2000, 28-31.)
  • Aβ ist ein Peptid, das 39-43 Aminosäurereste enthält, gebildet durch Proteolyse des viel größeren Amyloid-Vorläuferproteins. Das Amyloid-Vorläuferprotein (APP oder AβPP) hat eine rezeptorartige Struktur mit einer großen Ektodomäne, einem membranumspannenden Bereich und einem kurzen zytoplasmischen Ende. Verschiedene Isoformen von APP resultieren aus dem alternativen Spleißen von drei Exonen in einem einzelnen Gen und besitzen 695, 751 bzw. 770 Aminosäuren.
  • Die Aβ-Domäne umfasst Teile von sowohl extrazellulären als auch Transmembrandomänen von APP, daher deutet ihre Freisetzung auf die Existenz von zwei getrennten proteolytischen Ereignissen hin, die deren NH2 und COOH-Enden erzeugen. Wenigstens zwei sekretorische Mechanismen existieren, die APP aus der Membran freisetzen und die die löslichen COOH-trunkierten Formen von APP (APPs) erzeugen. Proteasen, die APP und dessen Fragmente aus der Membran freisetzen, werden "Sekretasen" bezeichnet. Das meiste APPs wird durch eine putative α-Sekretase freigesetzt, die innerhalb der Aβ-Domäne (zwischen den Resten Lys16 und Leu17) spaltet, um α-APPs freizusetzen, und die Freisetzung von intaktem Aβ ausschließt. Ein kleiner Teil von APPs wird durch eine β-Sekretase freigesetzt, die nahe des NH2 Endes von Aβ spaltet und COOH-terminale Fragmente (CTFs) erzeugt, die die ganze Aβ-Domäne enthalten. Der Nachweis dieser Fragmente auf der extrazellulären Seite legt nahe, dass eine weitere proteolytische Aktivität (γ-Sekretase) unter Normalbedingungen existiert, die das COOH-Ende von Aβ erzeugen kann.
  • Es wird angenommen, dass die Wirkung von γ-Sekretase selbst von der Gegenwart von Presenilin-1 abhängt. Auf eine Weise, die nicht vollständig aufgeklärt ist, scheint Presenilin-1 eine Selbstspaltung einzugehen.
  • In der Literatur gibt es relativ wenige Berichte über Verbindungen mit inhibitorischer Wirkung gegenüber β- oder γ-Sekretase, gemessen in auf Zellen basierenden Assays. Diese sind in den oben genannten Artikeln zusammengefasst. Viele der relevanten Verbindungen sind Peptide oder Peptidderivate.
  • Eine begrenzte Anzahl von mit Phenylsulfonylamino substituierten verbrückten Bicycloalkanderivaten sind in einem nicht pharmazeutischen Zusammenhang in J. Org. Chem., 30(12), 4205-4211 (1965) offenbart.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Klasse von nichtpeptidischen Verbindungen zur Verfügung, die sich bei der Behandlung von AD durch Inhibierung der Wirkung der putativen γ-Sekretase eignen, so dass die Produktion von Aβ gestoppt und die Bildung unlöslicher Plaques verhindert wird.
  • Die Publikationen (J. Am. Chem. Soc., 68(19) (1964), 4208-4209, J. Org. Chem., 28(12) (1963), 3303-3309, J. Org. Chem, 29(10) (1964), 2922-2927, Chem. Ber., 98(12) (1965), 3992-4013, US-A-3 406 184) offenbaren einzelne Verbindungen, die in den Bereich der hierin offenbarten Formel I fallen. Es gibt jedoch keine Offenbarung von irgendeiner biologischen Aktivität, die von diesen Verbindungen ausgeht.
  • Die US 5 703 129 und die WO 98/38156 offenbaren Verbindungsklassen, von denen beansprucht wird, dass sie die β-Amyloiderzeugung inhibieren. Es besteht jedoch keine Ähnlichkeit mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Gemäß der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, enthaltend, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, eine therapeutisch wirksame Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I:
    Figure 00020001
    wobei:
    A und B unabhängig ausgewählt sind aus -CXY-, -CH2CXY-, -CH2CXYCH2, -CH2CH2CXYCH2-, -CH=CH-, -CH2CH=CHCXY-, -CH2NR13CXY-, -CH2CH2NR13CXY-, -CH2CXYNR13CH2-, -CXYCH2NR13CH2-, -NR13CXY-,
    Figure 00030001
    X Halogen, R9, -OR9, -SR9, -S(O)tR10, wobei t 1 oder 2 ist, -OSO2R9, -N(R9)2, -COR9, -CO2R9, -OCOR10, -OCO2R10, -CON(R9)2, -SO2N(R9)2, -OSO2N(R9)2, -NR9COR10, -NR9CO2R10 oder -NR9SO2R10 bedeutet,
    Y H oder C1-6-Alkyl bedeutet,
    oder X und Y zusammen =O, =S, =N-OR11 oder =CHR11 bedeuten,
    mit der Maßgabe, dass weder A noch B mehr als einen -CXY-Rest enthalten, der anders als -CH2- ist,
    Z ein aromatisches Ringsystem aus 6 bis 10 Atomen vervollständigt, von denen 0 bis 2 ausgewählt sind aus Stickstoff und der Rest Kohlenstoff ist,
    Z2 einen 5- oder 6gliedrigen Heteroarylring vervollständigt,
    m und n 0 sind,
    q und r unabhängig 0, 1 oder 2 sind,
    mit der Maßgabe, dass wenigstens eines von A und B eine Kette aus 2 oder mehr Atomen enthält, so dass der Ring, der durch A und B vervollständigt wird, wenigstens 5 Atome enthält, und mit der Maßgabe, dass nur eines von A und B einen -NR13-Rest enthalten kann, und mit der Maßgabe, dass nur eines von A und B einen kondensierten Ring enthalten kann, der durch Z oder Z2 dargestellt wird,
    R1 H, C1-4-Alkyl oder C2-4-Alkenyl bedeutet,
    R2 H bedeutet,
    R3 C1-16-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C2-16-Alkenyl, C2-16-Alkinyl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, C6-10-Aryl-C2-6-alkenyl, Heteroaryl-C2-6-alkenyl, C6-10-Aryl, Bi(C6-10-aryl), Heteroaryl, Bi(heteroaryl) oder Heterocyclyl bedeutet, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen, die durch R3 dargestellt werden oder Teil einer Gruppe, die durch R3 dargestellt wird, bilden, gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten tragen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CN, NO2, -OR7, -SR7, -S(O)tR6, wobei t 1 oder 2 ist, -N(R7)2, -COR7, -CO2R7, -OCOR8, -CON(R7)2, -NR7COR8, -C1-6-Alkyl-NR7COR8, -NR7CO2R8 und -NR7SO2R8, und die Aryl-, Heteroaryl- und heterocyclischen Gruppen, die durch R3 dargestellt werden oder Teil einer Gruppe, die durch R3 dargestellt wird, bilden, gegebenenfalls bis zu 5 Substituenten tragen, unabhängig ausgewählt aus R8, Halogen, CN, NO2, -OR7, -SR7, -S(O)tR8, wobei t 1 oder 2 ist, -N(R7)2, -COR7, -CO2R7, -OCOR8, -CON(R7)2, -NR7COR8, -C1-6-Alkyl-NR7COR8, -NR7CO2R8 und -NR7SO2R8,
    R4, R5 und R6 unabhängig R9, Halogen, CN, NO2, -OR9, -SR9, -S(O)tR10, wobei t 1 oder 2 ist, -N(R9)2, -COR9, -CO2R9, -OCOR10, -CON(R9)2, -SO2N(R9)2, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9SO2R10, -CH=CHCH2N(R16)2, -CH2OR10, -CH2N(R16)2, -NHCOCH2OR10 oder -NHCOCH2N(R16)2 bedeuten,
    R7 H oder R8 bedeutet, oder zwei R7-Gruppen, zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinring vervollständigen können,
    R8 C1-10-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, Ar oder -C1-6-Alkyl-Ar bedeutet,
    R9 H oder R10 bedeutet, oder zwei R9-Gruppen, zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinring, der gegebenenfalls durch R12, -COR12 oder -SO2R12 substituiert ist, vervollständigen können,
    R10 C1-10-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C6-10-Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, C6-10-Aryl-C2-6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-6-alkenyl bedeutet, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gegebenenfalls einen Substituenten tragen, ausgewählt aus Halogen, CF3, NO2, CN, -OR11, -SR11, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, -CON(R11)2, -OCOR12, -N(R11)2 und -NR11COR12, und die Aryl-, Heteroaryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten tragen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, NO2, CN, R12, -OR11, -SR11, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, -CON(R11)2, -OCOR12, -N(R11)2 und -NR11COR12,
    R11 H oder R12 bedeutet,
    R12 C1-6-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Ar, -C1-6-Alkyl-Ar oder ArOC1-6-Alkyl bedeutet, oder zwei R12-Gruppen, zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem aus 3-10 Atomen, von denen 0-2 (zusätzlich zu dem genannten Stickstoffatom) ausgewählt sind aus O, N und S, vervollständigen können, wobei das genannte Ringsystem 0-2 Substituenten trägt, ausgewählt aus Halogen, CN, NO2, R12, OR11, NHR11 und COR11,
    R13 R9, -COR10, -CO2R10, -SO2R10, -CON(R9)2 oder -SO2N(R9)2 bedeutet,
    jedes R16 unabhängig H oder R10 bedeutet, oder zwei R16-Gruppen, zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gemeinsam gebunden sind, ein mono- oder bicyclisches heterocyclisches Ringsystem aus 5-10 Ringatomen, ausgewählt aus C, N, O und S, vervollständigen, wobei das genannte Ringsystem gegebenenfalls einen zusätzlichen Aryl- oder Heteroarylring daran kondensiert besitzt, wobei das genannte heterocyclische System und/oder der zusätzliche kondensierte Ring 0-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, NO2, CN, R12, -OR11, -SR11, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, -CON(R11)2, -OCOR12, -N(R11)2 und -NR11COR12, tragen,
    Ar Phenyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei jedes davon gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF3, NO2, CN, OCF3, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, trägt,
    "Heterocyclyl" bei jedem Auftreten ein cyclisches oder polycyclisches System mit bis zu 10 Ringatomen, ausgewählt aus C, N, O und S, bedeutet, wobei keiner der konstituierenden Ringe aromatisch ist und wobei wenigstens ein Ringatom anders als C ist, und
    "Heteroaryl" bei jedem Auftreten ein cyclisches oder polycyclisches System mit bis zu 10 Ringatomen, ausgewählt aus C, N, O und S, bedeutet, wobei wenigstens einer der konstituierenden Ringe aromatisch ist und wobei wenigstens ein Ringatom anders als C ist,
    oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
  • In einer Unterklasse der Verbindungen gemäß Formel I bedeutet
    R12 C1-6-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Ar, -C1-6-Alkyl-Ar oder ArOC1-6-Alkyl.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel I, wie sie oben definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verfügung, mit der Maßgabe, dass:
    wenn R1 H ist, R3 Phenyl ist und B -CH2CH2- ist, A nicht -CH(Br)CH2CH2-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2-, -C(O)CH2-, -CH(OAc)CH2-, -CH(Cl)CH2-, -CH(Br)CH2- oder -CH(SPh)CH2- bedeutet,
    und dass, wenn R1 H ist, R3 4-Methylphenyl ist und B -CH2CH2- ist, A nicht -CH(OCH3)CH2- bedeutet,
    und dass, wenn R1 H ist und R3 Methyl ist, A und B nicht beide -CH=CH- bedeuten.
  • Wenn eine Variable mehr als einmal in Formel I oder in einem Substituenten davon vorkommt, sind die einzelnen Vorkommen dieser Variablen unabhängig voneinander, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • So wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung "C1-x-Alkyl", wobei x eine Zahl größer als 1 ist, geradkettige und verzweigte Alkylgruppen, wobei die Anzahl der einzelnen Kohlenstoffatome im Bereich von 1 bis x liegt. Spezielle Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und t-Butyl. Abgeleitete Bezeichnungen, wie z.B. "C2-6-Alkenyl", "Hydroxy-C1-6-alkyl", "Heteroaryl"-C1-6-alkyl, "C2-6-Alkinyl" und "C1-6-Alkoxy" sollen auf analoge Weise ausgelegt werden.
  • Die Bezeichnung "Perfluor-C1-6-alkyl", so wie hier verwendet, bedeutet Alkylgruppen, wie sie oben definiert sind, umfassend wenigstens eine -CF2- oder -CF3-Gruppe.
  • Die Bezeichnung "C3-10-Cycloalkyl", so wie hier verwendet, bedeutet nichtaromatische monocyclische oder kondensierte bicyclische Kohlenwasserstoff-Ringsysteme, die 3 bis 10 Ringatome enthalten. Beispiele sind u.a. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl und Decalinyl.
  • Die Bezeichnung "C3-6-Cycloalkyl(C1-6)alkyl", so wie hierin verwendet, umfasst Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl.
  • Die Bezeichnung "C2-6-Acyl", so wie hier verwendet, bedeutet (C1-5-Alkyl)carbonylgruppen, wie z.B. Acetyl, Propanoyl und Butanoyl, einschließlich Cycloalkylderivate, wie z.B. Cyclopentancarbonyl und Cyclobutancarbonyl.
  • C6-10-Arylgruppen sind u.a. Phenyl und Naphthyl, vorzugsweise Phenyl.
  • Die Bezeichnung "Bi(C6-10-aryl)" bedeutet zwei wie oben definierte Arylgruppen, die durch eine Einfachbindung verknüpft sind, wobei ein Beispiel dafür Biphenyl ist.
  • Die Bezeichnung "C6-10-Aryl-C1-6-alkyl", so wie hier verwendet, umfasst Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl und Naphthylmethyl.
  • Die Bezeichnung "Heterocyclyl", so wie hier verwendet, bedeutet ein cyclisches oder polycyclisches System mit bis zu 10 Ringatomen, ausgewählt aus C, N, O und S, wobei keines der beteiligten Ringe aromatisch ist und wobei wenigstens ein Ringatom anders als Kohlenstoff ist. Vorzugsweise sind nicht mehr als 3 Ringatome anders als Kohlenstoff. Geeignete heterocyclische Gruppen sind u.a. Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl.
  • Weitere Beispiele für heterocyclische Ringsysteme sind u.a. 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan und 2-Aza-5-oxabicyclo[2.2.1]heptan.
  • Die Bezeichnung "Heteroaryl", so wie hier verwendet, bedeutet ein cyclisches oder polycyclisches System mit bis zu 10 Ringatomen, ausgewählt aus C, N, O und S, wobei wenigstens einer der beteiligten Ringe aromatisch ist und wenigstens ein Ringatom anders als Kohlenstoff ist. Vorzugsweise sind nicht mehr als 3 Ringatome anders als Kohlenstoff. Wenn ein Heteroarylring zwei oder mehr Atome enthält, die nicht Kohlenstoff sind, kann nicht mehr als einer der genannten Atome anders als Stickstoff sein. Beispiele für Heteroarylgruppen sind u.a. Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl und Thiadiazolylgruppen und benzokondensierte Analoga davon. Weitere Beispiele für geeignete Heteroaryl-Ringsysteme sind u.a. 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, Imidazo[2,1-b]thiazol und Benzo[1,4]dioxin.
  • Eine Heteroaryl- oder heterocyclische Gruppe, die ein Stickstoffatom enthält, kann in Form des entsprechenden N-Oxids vorliegen.
  • Die Bezeichnung "Bi(heteroaryl)" so wie hier verwendet, bedeutet zwei wie oben definierte Heteroarylgruppen (die gleich oder verschieden sein können), verknüpft durch eine Einfachbindung, zum Beispiel 5-(Pyridin-2-yl)thiophen-2-yl.
  • Die Bezeichnung "Halogen", so wie hier verwendet, umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind.
  • Zur medizinischen Verwendung können die Verbindungen der Formel I vorteilhafterweise in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen vorliegen. Andere Salze können jedoch zur Herstellung der Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u.a. Säureadditionssalze, die beispielsweise durch Mischen einer Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxzsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure, gebildet werden können. Ferner können, wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze; und Salze, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z.B. quaternäre Ammoniumsalze, umfassen.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen wenigstens ein Asymmetriezentrum besitzen, können sie entsprechend als Enantiomere vorliegen. Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung zwei oder mehrere Asymmetriezentren besitzen, können sie zusätzlich als Diastereoisomere vorlie gen. Es ist zu verstehen, dass alle solchen Isomere und Mischungen davon in beliebigen Proportionen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sind.
  • Ungeachtet des Vorliegens oder der Abwesenheit von Asymmetriezentren können bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen aufgrund der Asymmetrie des Moleküls als Ganzes als Enantiomere vorliegen. Zum Beispiel fehlt vielen der Verbindungen der Formel I, bei denen A ein monosubstituierter kondensierter Benzolring ist, eine Symmetrieebene, und somit existieren sie als Enantiomerenpaare, deren gegenseitige Umwandlung durch die Starrheit der verbrückten Bicycloalkyl-Ringstruktur verhindert wird. Es ist zu verstehen, dass alle solchen Isomere und Mischungen davon in einem beliebigen Anteil vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sind, und dass die Strukturformeln, die asymmetrische Moleküle dieses Typs zeigen, für beide möglichen Isomere stellvertreten sein sollen, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Die Verbindungen der Formel I sind sulfamidosubstituierte verbrückte Bicycloalkylderivate, die gegebenenfalls ein weiteres kondensiertes Ringsystem enthalten.
  • In Formel I sind m und n beide 0,
    q und r sind unabhängig 0, 1 oder 2, vorzugsweise sind sie jedoch beide 1 oder beide 0.
  • Wenigstens eines von A und B enthält eine Kette aus 2 oder mehreren Atomen, so dass der durch A und B vervollständigte Ring wenigstens 5 Atome enthält.
  • X bedeutet Halogen, R9, -OR9, -SR9, -S(O)tR10, wobei t 1 oder 2 ist, -OSO2R9, -N(R9)2, -COR9, -CO2R9, -OCOR10, -OCO2R10, -CON(R9)2, -SO2N(R9)2, -OSO2N(R9)2, -NR9COR10, -NR9CO2R10 oder -NR9SO2R10, wobei R9 und R10 wie oben definiert sind. Alternativ können X und Y zusammen =O, =S, =N-OR11 oder =CHR11 bedeuten. In einer Unterklasse der Verbindungen der Erfindung bedeutet X Halogen, R9, -OR9, -SR9, -S(O)tR10, -N(R9)2, -COR9, -CO2R9, -OCOR10, -CON(R9)2, -SO2N(R9)2, -NR9COR10, -NR9CO2R10 oder -NR9SO2R10 oder bedeutet zusammen mit Y =O oder =CH2. Typischerweise bedeutet X H, C1-4-Alkyl, substituiertes C1-4-Alkyl, -OR9a, -COR9a, -CO2R9a, -OCOR10a, -N(R9a)2, -CON(R9a)2, -OCO2R10a, -OSO2R10a oder (in Kombination mit Y) =O, =S, =N-OR11, =CHAr oder =CH2, wobei R9a H oder R10a ist und R10a C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Ar (insbesondere Phenyl) oder Benzyl ist. Bevorzugte Ausführungsformen von X sind u.a. H, Methyl, Hydroxymethyl, -CO2Et, -CONHCH2Ph, -OCOMe, -OCO2Me, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, 2-Nitrobenzoyloxy, 3,4-Dimethoxybenzoyloxy, 2-Methylthionicotinoyloxy und (in Kombination mit Y) =O, =S, =N-OMe, =N-OEt, =N-OPh, =N-OCH2Ph, =CHPh und =CH2.
  • Y kann H oder C1-6-Alkyl bedeuten oder mit X wie oben angegeben verbunden sein. Vorzugsweise bedeutet Y H, oder es bedeutet, zusammen mit X, =O, =S, =N-OMe, =N-OEt, =N-OPh, =N-OCH2Ph, =CHPh oder =CH2.
  • Weder A noch B dürfen mehr als einen -CXY-Rest enthalten, der anders als -CH2- ist.
  • Wenn A oder B einen -NR13-Rest enthält, bedeutet R13 vorzugsweise H, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C6-10-Aryl-C1-6-alkyl. Spezielle Werte für R13 sind u.a. H, Methyl, Ethyl, Allyl, Cyanomethyl, Carbamoylmethyl, Methoxycarbonylmethyl, Benzyl, Chlorbenzyl und Methoxybenzyl. A und B enthalten nicht beide einen -NR13-Rest.
  • Geeignete Ausführungsformen für A und B sind u.a.:
    -CXY-, -CH2CXY-, -CH2CXYCH2-, -CH2CH2CXYCH2-, -CH=CH-, -CH2CH=CHCXY-, -CH2NR13CXY-, -CH2CH2NR13CXY-, -CH2CXYNR13CH2-, -CXYCH2NR13CH2-, -NR13CXY-,
    Figure 00080001
  • Bevorzugte Ausführungsformen für A sind u.a. -CH2CH2CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-,
    Figure 00080002
  • Typische Ausführungsformen für B sind u.a. -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2NR13CH2-, -NR13CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH- und -CH2CH=CHCH2-, und bevorzugte Ausführungsformen für B sind u.a. -CH2CH2- und -CH2CH2CH2-.
  • Z vervollständigt ein aromatisches Ringsystem, das 6-10 Atome enthält, von denen 0-2 Stickstoff sind und der Rest Kohlenstoff ist. Beispiele für aromatische Ringsysteme, die durch Z vervollständigt werden, sind u.a. Benzol, Naphthalin, Pyridin, Chinolin, Isochinolin, Pyrazin und Pyrimidin. Vorzugsweise vervollständigt Z einen Benzolring oder einen Pyridinring.
  • Z2 vervollständigt einen heteroaromatischen Ring, der 5 oder 6 Atome enthält, wie z.B. Imidazol, Triazol oder Pyrimidin.
  • Ein kondensierter Ring (wie er als Z oder Z2 angegeben ist) kann einen Teil von A oder B bilden, A und B enthalten jedoch nicht beide einen solchen Ring. Typischerweise bilden solche kondensierten Ringe (falls vorhanden) einen Teil von A.
  • Beispiele für durch A und B vervollständigte Strukturen sind u.a. (ohne jedoch darauf beschränkt zu sein):
    Figure 00090001
    Figure 00100001
    wobei w 1 oder 2 ist und X, Y, R1-R6 und R13 die gleichen Bedeutungen wie zuvor haben.
  • R1 bedeutet H, C1-4-Alkyl, (wie z.B. Methyl, Ethyl, Isopropyl oder t-Butyl), C2-4-Alkenyl (wie z.B. Allyl). In einer Unterklasse der Verbindungen der Formel I bedeutet R1 H oder C1-4-Alkyl. Vorzugsweise bedeutet R1 H, Methyl oder Allyl. Besonders bevorzugt bedeutet R1 H.
  • R2 bedeutet H.
  • R3 bedeutet C1-16-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C2-16-Alkenyl, C2-16-Alkinyl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, C6-10-Aryl-C2-6-alkenyl, Heteroaryl-C2-6-alkenyl, C6-10-Aryl, C6-10-Aryloxy-C6-10-aryl, Bi(C6-10-aryl), Heteroaryl, Bi(heteroaryl) oder Heterocyclyl. In einer Unterklasse der Verbindungen der Formel I bedeutet R3 C1-16-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C2-16-Alkenyl, C2-16-Alkinyl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, C6-10-Aryl, C6-10-Aryloxy-C6-10-aryl, Bi(C6-10-aryl), Heteroaryl, Bi(heteroaryl) oder Heterocyclyl.
  • Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen, die durch R3 dargestellt sind oder die Teil einer durch R3 dargestellten Gruppe bilden, können bis zu 3 Substituenten tragen (vorzugsweise jedoch nicht mehr als einen Substituenten), unabhängig ausgewählt aus Halogen, CN, NO2, -OR7, -SR7, -S(O)tR8, wobei t 1 oder 2 ist, -N(R7)2, -COR7, -CO2R7, -OCOR8, -CON(R7)2, -NR7COR8, -C1-6-Alkyl-NR7COR8, -NR7CO2R8 und -NR7SO2R8, wobei R7 und R8 wie zuvor definiert sind. Typische Substituenten sind u.a. Halogen, -OR7, -SR7 und -SO2R8.
  • Aryl-, Heteroaryl- und heterocyclische Gruppen, die durch R3 dargestellt sind oder die Teil einer durch R3 dargestellten Gruppe bilden, können bis zu 5 Substituenten tragen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, R8, CN, NO2, -OR7, -SR7, -S(O)tR8, wobei t 1 oder 2 ist, -N(R7)2, -COR7, -CO2R7, -OCOR8, -CON(R7)2, -NR7COR8, -C1-6-Alkyl-NR7COR8, -NR7CO2R8 und -NR7SO2R8, wobei R7 und R8 wie zuvor definiert sind. Im allgemeinen sind nicht mehr als 3 (vorzugsweise nicht mehr als zwei) solcher Substituenten vorhanden. Typische Substituenten sind u.a. Halogen, R8, CN, NO2, -OR7, -SR7, -S(O)2R8, -N(R7)2, -COR7, -CO2R7, -NR7COR8 und -C1-6-Alkyl-NR7COR8. Bevorzugte Substituenten sind u.a. F, Cl, Methyl, Methoxy und NO2.
  • R7 bedeutet H oder R8, oder zwei R7-Gruppen können, zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinring vervollständigen, wobei R8 C1-10-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, Ar oder -C1-6-Alkyl-Ar bedeutet, wobei Ar Phenyl oder Heteroaryl bedeutet, das jeweils gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF3, NO2, CN, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, trägt. Vorzugsweise sind R7 und R8 unabhängig ausgewählt aus H, C1-6-Alkyl (insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl), Perfluor-C1-6-alkyl (insbesondere Trifluormethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl), Ar (insbesondere Phenyl, gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF3, NO2, CN, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, tragend) und -C1-6-Alkyl-Ar (insbesondere Benzyl, gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF3, NO2, CN, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, tragend), mit der Maßgabe, dass R8 nicht H sein kann.
  • Typische Beispiele für Alkyl und substituierte Alkylgruppen, die durch R3 dargestellt sind, sind u.a. Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Octyl, n-Dodecyl, n-Decyl, n-Butyl, Methansulfonylmethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Ethanthioethyl, 3-Chlorpropyl, 2,2,2-Trichlorethyl und 2,2,2-Trifluorethyl.
  • Typische Beispiele für Cycloalkylgruppen, die durch R3 dargestellt sind, sind u.a. Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Typische Beispiele für Alkenyl und substituierte Alkenylgruppen, die durch R3 dargestellt sind, sind u.a. Vinyl, Allyl und 2-Phenylethenyl.
  • Typische Beispiele für Alkinylgruppen, die durch R3 dargestellt sind, sind u.a. Propargyl.
  • Typische Beispiele für Arylalkylgruppen, die durch R3 dargestellt sind, sind u.a. Benzyl, 2-Nitrobenzyl und 2-Phenylethyl.
  • Typische Beispiele für Heteroarylalkylgruppen, die durch R3 dargestellt sind, sind u.a. Pyridylmethyl, 2-(2-Thienyl)ethyl und 2-Furylethyl.
  • Typische Beispiele für Arylgruppen, die durch R3 dargestellt sind, sind u.a. Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Acetylphenyl, 5-Dimethylaminonaphth-1-yl, Pentafluorphenyl, 2,4,6-Tris(isopropyl)phenyl, 4-Bromphenyl, o-Tolyl, m-Tolyl, p-Tolyl, Pentamethylphenyl, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 2,3,4-Trichlorphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-n-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Brom-2,5-difluorphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 4-Chlor-2,5-dimethylphenyl, 2-Methyl-5-nitrophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Chlor-2-methylphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3-Bromphenyl, 2-Cyanophenyl, 4-n-Butoxyphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 3-Fluor-6-methylphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 4-Iodphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2-Methoxycarbonylphenyl, 4-Methylsulfonylphenyl, 2-Methylsulfonylphenyl, 4-(1,1-Dimethylpropyl)phenyl, 2-Chlor-5-trifluormethylphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 4-Acetamido-3-chlorphenyl, 5-Chlor-2-methoxyphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 4-Methyl-3-nitrophenyl, 4-n-Butylphenyl, 4-(2-Chlor-6-nitrophenoxy)phenyl, 4-(3-Chlor-2-cyanophenoxy)phenyl, 2,5-Bis(trifluormethoxy)phenyl, 2-Chlor-4-trifluormethylphenyl, 3-Carboxy-4-hydroxyphenyl, 2,3,4-Trifluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 4-n-Pentylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 4-Brom-2-ethylphenyl, 2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl, 2-Iodphenyl und 4-Cyanophenyl.
  • Typische Beispiele für Biarylgruppen, die durch R3 dargestellt sind, sind u.a. 4-Biphenyl.
  • Heterocyclische Gruppen, die durch R3 dargestellt sind, können durch Kohlenstoff oder Stickstoff (falls vorhanden) gebunden sein. Typische Beispiele für heterocyclische Gruppen, die durch R3 dargestellt sind, sind u.a. 1-Pyrrolidinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperidinyl, 1-Piperazinyl, Tetrahydrothiophenyl und Tetrahydrofuryl.
  • Typische Beispiele für Heteroarylgruppen, die durch R3 dargestellt sind, sind u.a. 2- und 3-Thienyl, 4,5-Dibrom-2-thienyl, 4-Brom-2,5-dichlor-3-thienyl, 2,5-Dichlor-3-thienyl, 4,5-Dichlor-2-thienyl, 2-Trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-isochinolinyl, 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl, 5-Brom-2-thienyl, 4-Brom-5-chlor-2-thienyl, 3-Brom-5-chlor-2-thienyl, 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl, Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-yl, 1-Methyl-1H-imidazol-4-yl, Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-yl, 2-Methoxy-carbonyl-3-thienyl, 5-(N-(4-Chlorbenzoyl)aminomethyl)-2-thienyl, 6-Chlorimidazo[2,1-b]thiazol-5-yl, 1,2-Dimethyl-1H-imidazol-4-yl, 4-Ethoxycarbonyl-3-pyridyl, 2,5-Dichlor-4-nitro-3-thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 5-Chlor-2-thienyl, 2-Furyl, 2-Thiazolyl und 2-Chlorthiazol-5-yl.
  • Weitere Beispiele für Heteroarylgruppen, die durch R3 dargestellt sind, sind u.a. 2-(Morpholin-4-yl)thiazol-5-yl, 6-Chlorpyrid-3-yl, Pyrrol-3-yl, 1-Methylpyrrol-3-yl und Isothiazol-5-yl.
  • Typische Beispiele für Bi(heteroarylgruppen), die durch R3 dargestellt sind, sind u.a. 5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-thienyl, 5-Pyridin-2-yl-2-thienyl, 5-Isoxazol-3-yl-2-thienyl, 5-(2-Methylthiopyrimidin-4-yl)-2-thienyl, 5-(2-Methylthiazol-4-yl)-2-thienyl, 5-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl)-2-thienyl und 5-(5-Trifluormethylisoxazol-3-yl)-2-thienyl.
  • Beispiele für bevorzugte Gruppen, die durch R3 dargestellt sind, sind u.a. Phenyl, Thiophen, substituiertes Thiophen (insbesondere 5-Chlor-2-thienyl) und n-Butyl.
  • Weitere Beispiele für bevorzugte Gruppen, die durch R3 dargestellt sind, sind u.a. 2-, 3- und 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,3,4-Trifluorphenyl, 4-Chlorphenyl, Pyrid-3-yl, 6-Chlorpyrid-3-yl und Isothiazol-5-yl.
  • R4, R5 und R6 bedeuten unabhängig R9, Halogen, CN, NO2, -OR9, -SR9, -S(O)tR10, wobei t 1 oder 2 ist, -N(R9)2, -COR9, -CO2R9, -OCOR10, -CON(R9)2, -SO2N(R9)2, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -CH=CHCH2N(R16)2, -NR9SO2R10, -CH2OR10, -CH2N(R16)2, -NHCOCH2OR10 oder -NHCOCH2N(R16)2, wobei R9, R10 und R16 wie zuvor definiert sind. Wenn A oder B einen aromatischen Ring enthält, der durch Z vervollständigt wird, sind R4, R5 und R6 vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus R9, Halogen, CN, NO2, -OR9, -N(R9)2, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -CH=CHCH2N(R16)2, -CH2OR9, -CH2N(R16)2, -NHCOCH2OR10 und -NHCOCH2N(R16)2, vorzugsweise bedeutet jedoch wenigstens einer der Reste R5 und R6 H, und besonders bevorzugt bedeuten beide Reste R5 und R6 H.
  • Wenn A oder B einen heteroaromatischen Ring enthält, der durch Z2 vervollständigt wird, bedeutet R4 vorzugsweise H.
  • R9 bedeutet H oder R10, oder zwei R9-Gruppen können, zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinring vervollständigen, der gegebenenfalls durch R12, -COR12 oder -SO2R12 substituiert ist, wobei R10 C1-10-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C6-10-Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, C6-10-Aryl-C2-6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-6-alkenyl bedeutet, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gegebenenfalls einen Substituenten tragen, ausgewählt aus Halogen, CF3, NO2, CN, -OR11, -SR11, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, -CON(R11)2, -OCOR12, -N(R11)2 und -NR11COR12, und die Aryl-, Heteroaryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten tragen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, NO2, CN, R12, -OR11, -SR11, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, -CON(R11)2, -OCOR12, -N(R11)2 und -NR11COR12, wobei R11 und R12 wie zuvor definiert sind.
  • Vorzugsweise bedeuten R9 und R10 unabhängig H, C1-10-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C6-10-Aryl, Heteroaryl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, C6-10-Aryl-C2-6-alkenyl, Heteroaryl-C2-6-alkenyl oder Heteroaryl-C1-6-alkyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen unsubstituiert oder durch CN, -OR11, -COR11, -CO2R11 oder -CON(R11)2 substituiert sind, und wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen nicht mehr als zwei Substituenten tragen, ausgewählt aus Halogen, NO2, CN, R12, -OR11 und -SO2R12, mit der Maßgabe, dass R10 nicht H bedeuten kann.
  • R11 bedeutet H oder R12, wobei R12 C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, ArOC1-6-Alkyl, Ar oder -C1-6-Alkyl-Ar bedeutet, wobei Ar Phenyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei jedes davon gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF3, NO2, CN, OCF3, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, trägt, oder zwei R11 Gruppen können, zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem aus 3-10 Atomen vervollständigen, wovon 0-2 (zusätzlich zum Stickstoffatom) ausgewählt sind aus O, N und S, wobei das Ringsystem 0-2 Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Halogen, CN, NO2, R12, OR11, NHR11 und COR11. Vorzugsweise bedeuten R11 und R12 unabhängig H, C1-6-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Phenyl (das gegebenenfalls bis zu 2 Substituenten trägt, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF3, NO2, CN, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy), Heteroaryl (insbesondere Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, CF3 oder C1-6-Alkyl), oder Benzyl (das gegebenenfalls bis zu 2 Substituenten trägt, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF3, NO2, CN, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy), mit der Maßgabe, dass R12 nicht H bedeuten kann.
  • Beispiele für heterocyclische Ringe, die durch N(R12)2 dargestellt sind, sind u.a. Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan und 2-Aza-5-oxabicyclo[2.2.1]heptan, wobei jedes davon substituiert sein kann, z.B. durch Halogen, CF3, Methyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl oder Hydroxy.
  • Jedes R16 bedeutet unabhängig H oder R10, oder zwei R16-Gruppen vervollständigen zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gemeinsam gebunden sind, ein mono- oder bicyclisches heterocyclisches Ringsystem aus 5-10 Ringatomen, ausgewählt aus C, N, O und S, wobei an das Ringsystem gegebenenfalls ein zusätzlicher Aryl- oder Heteroarylring kondensiert ist und das heterocyclische System und/oder der zusätzliche kondensierte Ring 0-3 Substituenten tragen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, NO2, CN, R12, -OR11, -SR11, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, -CON(R11)2, -OCOR12, -N(R11)2 und -NR11COR12. Beispiele für heterocyclische Ringsysteme, die durch -N(R16)2 dargestellt sind, sind u.a. Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan, 5,6-Dihydro-8H-imidazo[1,2-a]pyrazin und Spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]. Vorzugsweise trägt das heterocyclische Ringsystem höchstens einen Substituenten. Bevorzugte Substituenten sind Halogen und R12-Gruppen, insbesondere Alkyl, CF3, Phenoxyalkyl und Phenyl, wobei die Phenylgruppen gegebenenfalls bis zu 2 Substituenten tragen, ausgewählt aus Halogen (insbesondere Chlor oder Fluor), C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy.
  • R4 bedeutet speziell Halogen (insbesondere Chlor, Brom oder Fluor), Nitro, CN, Phenyl, substituiertes Phenyl (wie z.B. 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, o-Anisyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl und 4-Fluorphenyl), Heteroaryl (wie z.B. 5-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-Pyridyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 3-Thienyl, 2-Thienyl, 2-Benzofuryl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl und 6-Methoxy-3-pyridyl), Amino, dargestellt durch -N(R9)2, Amido, dargestellt durch -NR9COR10, Carbamat, dargestellt durch -NR9CO2R10, Alkoxy, Aryloxy oder Heteroaryloxy, dargestellt durch -OR10, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, einschließlich -CH=CHCH2N(R16)2, C6-10-Aryl-C2-6-alkenyl und Heteroaryl-C2-6-alkenyl, substituiertes Acetamido, dargestellt durch -NHCOCH2(NR16)2 und substituiertes Methyl, dargestellt durch -CH2OR9.
  • Bevorzugte Aminogruppen, die durch R4 dargestellt sind, sind u.a. N(R9)2, wobei die zwei R9-Gruppen einen Piperidin- oder Piperazinring vervollständigen, der gegebenenfalls in der 4-Position substituiert ist durch Ar, und NHR10, wobei R10 ausgewählt ist aus C6-10-Aryl-C1-6-alkyl (insbesondere Benzyl oder substituiertes Benzyl), Heteroaryl-C1-6-alkyl und durch OR10 oder N(R11)2 substituiertes C1-6-Alkyl (insbesondere Ethyl, das durch OAr oder N(R12)2 substituiert ist, wobei die R12-Gruppen einen heterocyclischen Ring vervollständigen).
  • Typische Beispiele für Aminogruppen, die durch R4 dargestellt sind, sind u.a. NH2, (3-Pyridylmethyl)amino, 4-Phenoxybenzylamino, 4-Benzyloxybenzylamino, 2-Methoxybenzylamino, 3-Methoxybenzylamino, 4-Methoxybenzylamino, 3,3-Dimethylbutylamino, (Cyclohexylmethyl)amino, 3-Methylbutylamino, (4-Pyridylmethyl)amino, 2-Benzyloxyethylamino, 2-Phenylpropylamino, (2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino, 4-t-Butylbenzylamino, 3-Phenylbutylamino, 4-Isopropoxybenzylamino, (Benzofuran-2-ylmethyl)amino, 3-Phenylpropylamino, 4-n-Pentylbenzylamino, 4-Methansulfonylbenzylamino, 3-(4-t-Butylphenoxy)benzylamino, 3-(4-Methoxyphenoxy)benzylamino, 3-Trifluormethoxybenzylamino, 4-Cyanobenzylamino, 3-Fluorbenzylamino, 4-Fluorbenzylamino, 3-Chlorbenzylamino, 3-Trifluormethylbenzylamino, 3-(3,4-Dichlorphenoxy)benzylamino, 4-(4-t-Butylthiazol-2-yl)benzylamino, 4-(Hex-1-inyl)benzylamino, 3-Benzyloxybenzylamino und 4-Phenylpiperidin-1-yl.
  • Weitere Beispiele für Aminogruppen, die durch R4 dargestellt sind, sind u.a. 2-(4-Fluorphenoxy)ethylamino, 2-(4-Chlorphenoxy)ethylamino, 2-(4-Fluoranilino)ethylamino, 2-(4-Morpholin-yl)ethylamino, 4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl, 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl und 4-(Pyridin-2-yl)piperazin-1-yl.
  • Typische Beispiele für Amidogruppen, die durch R4 dargestellt sind, sind u.a. Benzamido, Phenylacetamido, 3,5-Difluorphenylacetamido, 4-Fluorbenzamido, Acetamido, Propionamido, Butyramido, Pentanamido, Hexanamido, Isobutyramido, 3-Methylbutyramido, 2-Methylbutyramido, 2-Methylpentanamido, 3-Methylpentanamido, 4-Methylpentanamido, 2,2-Dimethylbutyramido, 2-Ethylbutyramido, Cyclopentylacetamido, 2,2-Dimethylpent-4-enamido, Cyclopropylacetamido, 4-Methyloctanamido, 3,5,5-Trimethylhexanamido, 2-Methylhexanamido, 2,2-Dimethylpentanamido, 5-Methylhexanamido, 3-Phenylpropionamido, Isonicotinamido, Pyridin-2-carboxamido und Nicotinamido.
  • Typische Beispiele für Carbamatgruppen, die durch R4 dargestellt sind, sind u.a. Phenoxycarbonylamino, 4-Chlorphenoxycarbonylamino, Methoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Isobutoxycarbonylamino, Allyloxycarbonylamino, 4-Methylphenoxycarbonylamino, 4-Bromphenoxycarbonylamino, 4-Fluorphenoxycarbonylamino, 4-Methoxyphenoxycarbonylamino und 2,2-Dimethylpropoxycarbonylamino.
  • Wenn R4 eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Heteroaryloxygruppe-OR10 bedeutet, bedeutet R10 vorzugsweise C6-10-Aryl-C,_6 Alkyl (wie z.B. Benzyl, Chlorbenzyl, Fluorbenzyl und Methoxybenzyl), Heteroaryl-C1-6-alkyl (wie z.B. Pyridylmethyl), C1-6-Alkyl (wie z.B. Methyl), Heterocyclyl (wie z.B. 1-t-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl), Heteroaryl (wie z.B. Pyridin-4-yl) oder C1-6-Alkyl, das mit -OR11, -CON(R11)2 oder -N(R11)2 substituiert ist, insbesondere eine Ethylgruppe, die mit -OAr substituiert ist. Besonders bevorzugte Alkoxygruppen, die durch R4 dargestellt sind, sind u.a. Phenoxyethoxy, 4-Chlorphenoxyethoxy und 4-Fluorphenoxyethoxy. Weitere bevorzugte Alkoxygruppen, die durch R4 dargestellt sind, sind u.a. Methoxy, das mit -CON(R12)2 substituiert ist, und Ethoxy oder Propoxy, das mit -N(R12)2 substituiert ist, insbesondere 2-(Morpholin-4-yl)ethoxy, 2-(2-Methylpyrrolidin-1-yl)ethoxy, 2-(2-Hydroxymethyl)pyrrolidin-1-ylethoxy, 2-(2-Methoxymethyl)pyrrolidin-1-ylethoxy, 2-(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)ethoxy, 2-(2-Aza-5-oxa-[2.2.1]bicyclohept-2-yl)ethoxy, 2-(Piperidin-1-yl)ethoxy, 2-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)ethoxy und 2-(2-Methylpiperidin-1-yl)ethoxy und 3-(Morpholin-4-yl)propoxy.
  • Typische Beispiele für C6-10-Aryl-C2-6-alkenylgruppen, die durch R4 dargestellt sind, sind u.a. 4-Phenylbut-1-enyl, Styryl, 4-Methoxystyryl, 4-Fluorstyryl, 4-Chlorstyryl und 4-Bromstyryl.
  • Typische Beispiele für Heteroaryl-C2-6-alkenylgruppen, die durch R4 dargestellt sind, sind u.a. 3-(Imidazol-1-yl)propenyl und 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propenyl.
  • Typische Beispiele für Alkenyl und substituierte Alkenylgruppen, die durch R4 dargestellt sind, sind u.a. Vinyl, Cyanovinyl, 3-(N,N-Dimethylamino)prop-1-enyl, 3-Hydroxyprop-1-enyl, Methoxycarbonyletheny und, Benzoylethenyl.
  • Eine spezielle Klasse von Alkenylgruppen, die durch R4 dargestellt sind, hat die Formel -CH=CHCN2N(R16)2. Typische Beispiele sind u.a. 3-(N,N-Dimethylamino)propenyl, 3-(Piperidin-1-yl)propenyl, 3-(Morpholin-4-yl)propenyl und das entsprechende N-Oxid, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propenyl, 3-(4-Phenylpiperazin-1-yl)propenyl und 3-(N-2-Methoxyethyl-N-methylamino)propenyl.
  • Typische Beispiele für substituierte Acetamidogruppen, die durch -NHCOCH2(NR16)2 dargestellt sind, sind u.a. 2-(Diethylamino)acetamido, 2-(N-Benzyl-N-methylamino)acetamido, 2-(Pyrrolidin-1-yl)acetamido, 2-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]acetamido, 2-[5-(4-Fluorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]acetamido, 2-(4-Phenylpiperazin-1-yl)acetamido, 2-(Piperidin-1-yl)acetamido, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)acetamido, 2-(Morpholin-4-yl)acetamido, 2-(4-Phenylpiperidin-1-yl)acetamido, 2-[4-(2-Methoxyphenyl)piperidin-1-yl]acetamido, 2-(2-Phenoxymethylmorpholin-4-yl)acetamido, 2-[(4-Phenylmorpholin-2-ylmethyl)amino]acetamido, 2-(3-Phenyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl]acetamido und 2-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]acetamido.
  • Typische Beispiele für substituierte Acetamidogruppen, die durch -NHCOCH2OR10 dargestellt sind, sind u.a. 2-Methoxyacetamido, 2-Phenoxyacetamido und die entsprechenden 2-, 3- und 4-Fluorphenoxyderivate und 2-, 3- und 4-Chlorphenoxyderivate.
  • Typische Beispiele für substituierte Methylgruppen, die durch -CH2OR9 dargestellt sind, sind u.a. Hydroxymethyl, Phenoxymethyl, 2-, 3- und 4-Chlorphenoxymethyl, 2-, 3- und 4-Fluor phenoxymethyl, 2-, 3- und 4-Methoxyphenoxymethyl, 4-Trifluormethylphenoxymethyl, 4-t-Butylphenoxymethyl, 4-[1,2,4]Triazol-1-ylphenoxymethyl, Chinolin-5-yloxymethyl, 4-Trifluormethoxyphenoxymethyl und 4-(4-Acetylpiperazin-1-yl)phenoxymethyl.
  • Eine Unterklasse der Verbindungen der Formel I ist definiert durch Formel II:
    Figure 00160001
    wobei:
    w 1 oder 2 ist,
    A1 -CH2CXY-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2- oder -CH2CXYCH2- bedeutet und X, Y, R1, R2 und R3 dieselben Bedeutungen haben wie zuvor.
  • In einer Unterklasse der Verbindungen der Formel II bedeutet A1 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CN2CH2-, -CH2CH=CHCH2- oder -CH2CXYCH2-.
  • Bei bevorzugten Verbindungen der Formel II ist w 1, R1 und R2 sind beide H, Y ist H oder bedeutet zusammen mit X=O, =N-OR11 oder =CH2, und X ist ausgewählt aus H, C1-6-Alkyl, -CO2R9, -OCOR10, -OCO2R10, -OSO2R9 und -CON(R9)2 oder bedeutet zusammen mit Y=O, =N-OR11 oder =CH2, wobei R9 und R11 dieselben Bedeutungen wie zuvor haben.
  • Beispiele für Verbindungen in dieser Unterklasse sind u.a.:
    endo-N-Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl-4-methylbenzolsulfonamid,
    endo-N-Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl-4-fluorbenzolsulfonamid,
    endo-N-Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-ylbenzolsulfonamid,
    endo-Thiophen-2-sulfonsäurebicyclo[4.2.1]non-3-en-9-ylamid,
    endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäurebicyclo[4.2.1]non-3-en-9-ylamid,
    endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäurebicyclo[4.2.1]non-9-ylamid und
    endo-8-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)bicyclo[3.2.1]octan-endo-3-carbonsäureethylester.
  • Weitere Beispiele für Verbindungen in dieser Unterklasse sind u.a.:
    (syn, exo)-7-{[(5-Chlorthien-2-yl)sulfonyl]amino}bicyclo[2.2.1]hept-2-ylacetat,
    (syn, exo)-7-{[(5-Chlorthien-2-yl)sulfonyl]amino}bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-2-(methylthio)nicotinat,
    (syn, exo)-7-{[(5-Chlorthien-2-yl)sulfonyl]amino}bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-3,4-dimethoxybenzoat,
    (syn, exo)-7-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-2-nitrobenzoat,
    (syn, exo)-7-{[(5-Chlorthien-2-yl)sulfonyl]amino}bicyclo[2.2.1]hept-2-ylmethylcarbonat,
    (syn, exo)-7-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)bicyclo[2.2.1]hept-2-ylmethansulfonat,
    (syn, exo)-7-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)bicyclo[2.2.1]hept-2-yltoluol-4-sulfonat,
    (syn)-5-Chlor-N-(2-methylenbicyclo[2.2.1]hept-7-yl)thiophen-2-sulfonamid,
    (syn, endo)-7-{[(5-Chlorthien-2-yl)sulfonyl]amino}bicyclo[2.2.1]hept-2-ylacetat,
    [9-endo]-N-(9-Methylbicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl)benzolsulfonamid,
    [9-endo]-5-Chlor-N-(9-methylbicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl)thiophen-2-sulfonamid und
    [9-endo]-N-(9-Allylbicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl)-5-chlorthiophen-2-sulfonamid.
  • Noch weitere Verbindungen in dieser Unterklasse sind u.a.:
    5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-methylbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid,
    endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid,
    endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-(3-oxobicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid,
    endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-(3-methoxyiminobicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid,
    endo-Butan-1-sulfonsäure(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid,
    endo-N-(3-Methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)benzolsulfonamid,
    endo-Thiophen-2-sulfonsäure(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid,
    endo-4-Methyl-N-(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)benzolsulfonamid,
    endo-4-Fluor-N-(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)benzolsulfonamid,
    endo-2-Fluor-N-(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)benzolsulfonamid,
    endo-3-Fluor-N-(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)benzolsulfonamid,
    endo-4-Chlor-N-(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)benzolsulfonamid,
    endo-4-Brom-N-(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)benzolsulfonamid,
    endo-5-Bromthiophen-2-sulfonsäure(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid,
    endo-4-Iod-N-(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)benzolsulfonamid und
    endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-benzylidenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid.
  • Eine zweite Unterklasse der Verbindungen der Formel I ist definiert durch Formel IIA:
    Figure 00170001
    und w, X, Y, Z2, R1, R2, R3 und R13 dieselben Bedeutungen haben wie zuvor.
  • Bei bevorzugten Ausführungsformen der Formel IIA sind R1 und R2 beide H, w ist 1, X und Y sind beide H oder bedeuten zusammen =S, Z2 vervollständigt einen Imidazolring und R13 ist ausgewählt aus H, 2,2,2-Trifluorethyl, Benzyl, Chlorbenzyl, Methoxybenzyl, Methoxycarbonylbenzyl, Methoxycarbonylmethyl, Benzoylmethyl und Aminocarbonylmethyl.
  • Beispiele für Verbindungen in dieser Unterklasse sind u.a.:
    Figure 00180001
    wobei X, Y und R13 wie in der folgenden Tabelle angegeben sind:
    Figure 00180002
  • Eine dritte Unterklasse der Verbindungen der Formel I ist definiert durch Formel III:
    Figure 00190001
    wobei w, Z, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 dieselben Bedeutungen wie zuvor haben.
  • In dieser Unterklasse ist w vorzugsweise 1, R1 ist vorzugsweise H oder Methyl, R2 ist vorzugsweise H, R5 und R6 sind vorzugsweise H und Z vervollständigt vorzugsweise ein aromatisches Ringsystem.
  • Eine vierte Unterklasse der Verbindungen der Formel I ist definiert durch Formel IIIA:
    Figure 00190002
    wobei:
    B1 -(CH2)u-NR13-CXY-(CH2)v- bedeutet,
    u und v unabhängig 0 oder 1 sind und
    X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R13 dieselben Bedeutungen wie zuvor haben.
  • Vorzugsweise sind R1 und R2 beide H, R5 und R6 sind beide H, Z vervollständigt einen aromatischen Ring, X und Y sind beide H und eines von u und v ist 0 und das andere ist 1.
  • Eine bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel III ist definiert durch Formel IV:
    Figure 00200001
    wobei w, R1, R3 und R4 dieselben Bedeutungen wie zuvor haben.
  • Beispiele für Verbindungen innerhalb dieser Unterklasse sind u.a.:
    endo-4-Methyl-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
    endo-4-Fluor-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
    endo-4-Chlor-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid
    endo-4-Nitro-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
    endo-Propan-1-sulfonsäuretricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamid,
    endo-4-Brom-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
    endo-4-Iod-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
    endo-4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäuretricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamid,
    endo-3-Chlor-4-fluor-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
    endo-4-Ethyl-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
    endo-2,3,4,5,6-Pentafluor-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
    endo-N-Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    endo-2,4-Difluor-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
    endo-2-Chlor-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
    endo-2,5-Dichlorthiophen-3-sulfonsäuretricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamid,
    endo-2,3-Dichlor-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
    endo-4,5-Dichlorthiophen-2-sulfonsäuretricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamid,
    endo-2-Cyano-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
    endo-thiophen-2-sulfonsäuretricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamid,
    endo-3-Fluor-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
    endo-5-Bromthiophen-2-sulfonsäuretricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamid,
    endo-2,5-Difluor-N-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
    endo-4-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonsäuretricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamid,
    endo-3-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonsäuretricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamid,
    endo-2,3,4-Trifluor-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
    endo-3,4-Difluor-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
    endo-4-Cyano-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
    endo-N-Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
    endo-2-Fluor-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
    endo-Pyridin-2-sulfonsäuretricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamid,
    endo-Butan-1-sulfonsäuretricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamid,
    endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäuretricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamid,
    endo-N-(5-Fluortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid,
    endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-fluortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid,
    endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(4-fluortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid,
    endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-chlortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid,
    endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(4-chlortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid,
    endo-4-Methyl-N-tricyclo[8.3.1.03,8]tetradeca-3(8),4,6-trien-14-ylbenzolsulfonamid,
    endo-Thiophen-2-ylsulfonsäuretricyclo[8.3.1.03,8]tetradeca-3(8),4,6-trien-14-ylamid
    endo-N-(13-Methyltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid,
    endo-N-(5-Nitrotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid,
    endo-N-(4-Nitrotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid,
    endo-N-(4-Aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid,
    endo-N-(5-Bromtricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid,
    endo-N-(5-Phenyltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid,
    endo-N-(5-Thiophen-3-yltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid,
    endo-N-[5-(2-Methoxyphenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
    endo-N-[5-(4-Fluorphenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
    endo-N-[5-(3-Fluorphenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
    endo-N-(5-Benzofuran-2-yltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid,
    endo-N-(5-Thiophen-2-yltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid,
    endo-N-[5-(2-Fluorphenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
    endo-N-(5-Pyridin-4-yltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid,
    endo-N-(5-Pyridin-3-yltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid und
    endo-N-[5-(6-Methoxypyridin-3-yl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid.
  • Weitere Verbindungen gemäß Formel IV sind wie in der nachstehenden Tabelle gezeigt. (In allen Fällen ist w = 1, R1 = H, und R4 befindet sich in der β-Position, bezogen auf die Ring-Verbindungsstelle).
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Eine bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel IV ist durch Formel V definiert:
    Figure 00230001
    wobei R4a-N(R9)2, -NR9COR10 oder -NR9CO2R10 bedeutet und R1, R3, R9 und R10 dieselben Bedeutungen wie zuvor besitzen.
  • In einer Unterklasse der Verbindungen der Formel V bedeutet R1 H.
  • Beispiele für Verbindungen innerhalb dieser Unterklasse sind u.a.:
    endo-N-(5-Aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-trien-13-yl)benzolsulfonamid,
    endo-N-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-S-yl)-2-benzamid,
    endo-N-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)-2-phenoxyacetamid,
    endo-N-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)-2-(3,5-difluorphenyl)acetamid,
    endo-N-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)-4-fluorbenzamid,
    endo-N-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)acetamid,
    endo-Hexansäure(13-benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)amid,
    endo-3-Methylpentansäure(13-benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)amid,
    endo-N-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)-2-cyclopentylacetamid,
    endo-4-Methyloctansäure(13-benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)amid,
    endo-5-Methylhexansäure(13-benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)amid,
    endo-N-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)-2-methoxyacetamid,
    endo-N-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)-3-phenylpropionamid,
    endo-Pyridin-2-carbonsäure(13-benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)amid,
    endo-N-[13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl]-2-phenoxyacetamid,
    endo-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)carbaminsäurephenylester,
    endo-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)carbaminsäurebenzylester,
    endo-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)carbaminsäureisobutylester,
    endo-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)carbaminsäure-p-tolylester,
    endo-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)carbaminsäure-4-fluor-phenylester,
    endo-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)carbaminsäure-4-methoxyphenylester,
    endo-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)carbaminsäure-2,2-dimethylpropylester,
    endo-N-{5-[(Pyridin-3-ylmethyl)amino]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}benzosulfonamid,
    endo-N-[5-(4-Phenoxybenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
    endo-N-[5-(4-Benzyloxybenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
    endo-N-[5-(3-Methoxybenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
    endo-N-[5-(4-Methoxybenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
    endo-N-[5-(Cyclohexylmethylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
    endo-N-[5-(3-Methylbutylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
    endo-N-{5-[(2,3-Dihydrobenzol[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}benzolsulfonamid,
    endo-N-[5-(4-tert.-Butylbenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
    endo-N-[5-(3-Phenylbutylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
    endo-N-[5-(4-Isopropoxybenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
    endo-N-{5-[(Benzofuran-2-ylmethyl)amino]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}benzolsulfonamid,
    endo-N-[5-(3-Phenylpropylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
    endo-N-[5-(4-Pentylbenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
    endo-N-[5-(3-Trifluormethoxybenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
    endo-N-[5-(4-Cyanobenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
    endo-N-[5-(3-Fluorbenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
    endo-N-[5-(4-Fluorbenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
    endo-N-[5-(3-Chlorbenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid und
    endo-N-[5-(3-Trifluormethylbenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid.
  • Weitere Beispiele für Verbindungen gemäß Formel V sind u.a.:
    endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-{5-[2-(4-fluorphenoxy)ethylamino]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid,
    endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-{5-[2-(4-chlorphenoxy)ethylamino]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid,
    endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-{5-[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid,
    endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-{5-[2-(4-fluorphenylamino)ethylamino]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid,
    endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-{5-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid und
    endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-[5-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid.
  • Bei bevorzugten Verbindungen gemäß Formel V bedeutet R1 H, und R4a bedeutet N(R9)2, wobei die zwei R9-Gruppen einen Piperidin- oder Piperazinring vervollständigen, der gegebenenfalls in der 4-Position durch Ar substituiert ist, oder NHR10, wobei R10 ausgewählt ist aus C6-10-Aryl-C1-6-alkyl (insbesondere Benzyl oder substituiertes Benzyl), Heteroaryl-C1-6-alkyl und C1-6-Alkyl, das substituiert ist durch OR10 oder N(R11)2 (insbesondere Ethyl, das substituiert ist durch OAr oder N(R12)2, wobei die zwei R12-Gruppen einen heterocyclischen Ring vervollständigen).
  • Eine weitere bevorzugte Unterklasse von Verbindungen der Formel IV ist definiert durch Formel VA:
    Figure 00250001
    wobei R4b C2-6-Alkenyl (das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, CN, OR11, -CO2R11, -COR11 oder -CON(R11)2), C6-10-Aryl-C2-6-alkenyl, Heteroaryl-C2-6-alkenyl, -CH=CHCH2N(R16)2, -OR10, -CH2OR9, -NHCOCH2OR10 oder -NHCOCH2N(R16)2 bedeutet und
    R1, R3, R9, R10, R11 und R16 dieselben Bedeutungen wie zuvor haben.
  • Speziell bedeutet R4b -CH=CH2, -CN=CHCN, -CH=CH-CH2OR11, -CH=CH-CO-Ar, -CH=CH-CO2R11, -CH=CHAr, -CH=CHCN2N(R16)2, -OCH2Ar, -OCH2CH2OR12, -OCH2CON(R12)2, -OCH2CH2N(R12)2, -CH2OR9, -NHCOCH2OR10 oder -NHCOCH2N(R16)2,
    wobei Ar und R12 dieselben Bedeutungen wie zuvor haben.
  • Beispiele für Verbindungen innerhalb dieser Unterklasse sind u.a. die Verbindungen der Formel VA, wobei R1 H ist und R3 und R4 wie folgt sind:
    Figure 00260001
    Figure 00270001
    Figure 00280001
  • Weitere geeignete Verbindungen gemäß Formel VA sind diejenigen, bei denen R1 H ist und R3 und R4b wie folgt sind:
    Figure 00290001
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    Figure 00320001
  • Eine weitere Unterklasse der Verbindungen der Formel I ist durch Formel IIIC definiert:
    Figure 00330001
    wobei
    V CR4 oder N bedeutet,
    W CH oder N bedeutet,
    a 0 oder 1 ist,
    b 0 ist,
    w 1 oder 2 ist
    und X, Y, R1, R3 und R4 dieselben Bedeutungen wie zuvor haben.
  • Vorzugsweise ist R1 H, und V und W sind nicht beide N.
  • Beispiele für Verbindungen innerhalb dieser Unterklasse sind wie in der folgenden Tabelle angegeben:
    Figure 00330002
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind diejenigen der Formel IV, wobei:
    w 1 ist,
    R1 H ist,
    R3 ausgewählt ist aus n-Propyl, n-Butyl, Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Thienyl, 5-Chlor-2-thienyl, 5-Brom-2-thienyl, 3-Pyridyl, 6-Chlor-2-pyridyl und 5-Isothiazolyl, und
    R4 sich in der β-Position bezüglich der Ring-Verbindungsstelle befindet und ausgewählt ist aus Pyridin-2-carboxamido, Phenoxyacetamido, 4-Chlorphenoxyacetamido, 2,4-Dichlorphenoxyacetamido, 4-Fluorphenoxyacetimido, Morpholin-4-ylacetamido, Pyrrolidin-1-ylacetamido, Piperidin-1-ylacetamido, 4-Phenylpiperazin-1-ylacetamido, 4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-ylacetamido, 2-(4-Fluorphenoxy)ethoxy, 2-(Morpholin-4-yl)ethoxy, 2-(Morpholin-4-yl)ethylamino, 2-(4-Fluorphenoxy)ethylamino, 2-(4-Chlorphenoxy)ethylamino, 3-(4-Fluorphenoxy)propenyl, 3-(Imidazol-1-yl)propenyl, 3-(Morpholin-4-yl)propenyl, 5-(Pyridin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(Pyridin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(Pyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 3-(2-Aza-5-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)propenyl, 2-(2-Aza-5-oxacyclo[2.2.1]hept-2-yl)ethoxy, 3-(4-Fluorpiperidin-1-yl)propenyl, 2-(4-Fluorpiperidin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Trifluormethylpiperidin-1-yl)propenyl und 2-(4-Trifluormethylpiperidin-1-yl)ethoxy,
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine Wirkung als γ-Sekretase-Inhibitoren.
  • Die Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, dosierten Aerosol- oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen, Transdermalpflaster, Autoinjektionsvorrichtungen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen, intranasalen, sublingualen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vor. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z.B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen, oder Tensiden wie Sorbitmonooleat, Polyethylenglycol und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser, zu einer festen Vorformulierungszusammensetzung vermischt, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, dass der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so dass die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, wobei diese 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Typische Einheitsdosisformen enthalten 1 bis 100 mg, zum Beispiel 1, 2, 5, 10, 25, 50 oder 100 mg des Wirkstoffes. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu erhalten, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die die Auflösung im Magen verhindert und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Verschiedene Materialien können für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit Materialien, wie z.B. Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat, einschließen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen Körpers zur Verfügung. Vorzugsweise gilt die Behandlung einem Zustand, der mit der Abscheidung von β-Amyloid verbunden ist. Vorzugsweise ist der Zustand eine neurologische Erkrankung, die mit einer β-Amyloidabscheidung verbunden ist, wie z.B. Alzheimer-Krankheit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Alzheimer-Krankheit zur Verfügung.
  • Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zur Behandlung eines Subjekts, das an Alzheimer-Krankheit leidet oder dazu neigt, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an das Subjekt.
  • Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion eingebracht werden können, sind u.a. wässrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wässrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit essbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnussöl oder Erdnussöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wässrige Suspensionen sind u.a. synthetische und natürliche Gummen wie Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Poly(vinylpyrrolidon) oder Gelatine.
  • Zur Behandlung oder Prävention von Alzheimer-Krankheit beträgt eine geeignete Dosismenge etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,01 bis 100 mg/kg pro Tag und speziell etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Verbindungen können in einem Regime 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden. In einigen Fällen kann jedoch eine Dosierung außerhalb dieser Grenzen angewandt werden.
  • Verbindungen der Formel IA gemäß der Erfindung (die Formel I entsprechen, wobei R1 H ist), können durch Umsetzung der Amine (VI) mit R3SO2-Hal hergestellt werden, wobei Hal Halogen (vorzugsweise Cl) bedeutet und A, B, X, Y, R3, n und m dieselben Bedeutungen haben wie zuvor:
    Figure 00360001
  • Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt, wie z.B. Dichlormethan, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Pyridin, bei Umgebungstemperatur.
  • Die Amine VI können durch Reduktion der Oxime VII, die von den Ketonen VIII abgeleitet sind:
    Figure 00360002
    wobei A, B, X, Y, n und m dieselben Bedeutungen wie zuvor haben, hergestellt werden.
  • Die Reduktion von VII zu VI kann durch herkömmliche Mittel bewirkt werden, wie z.B. durch Hydrierung in einem Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure, in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. PtO2, oder durch Reaktion mit Natriumcyanoborhydrid in ethanolischer Lösung. Die Umwandlung der Ketone VIII in die Oxime VII wird leicht durch Kondensation der Ketone mit Hydroxylamin-Hydrochlorid in refluxierender ethanolischer Lösung in Gegenwart einer milden Base, wie z.B. Natriumacetat, erreicht.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel IB (die Formel I entsprechen, wobei R1 eine Alkylgruppe ist) können durch Umsetzung der Sulfonylimine IX mit RLi hergestellt werden:
    Figure 00360003
    wobei R C1-4-Alkyl bedeutet und A, B, X, Y, R3, n und m dieselben Bedeutungen wie zuvor haben. Die Reaktion wird vorteilhafterweise bei einer verringerten Temperatur in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel und durch Quenchen mit wässriger Säure durchgeführt.
  • Die Sulfonylimine IX werden durch Kondensation der Ketone VIII mit einem Sulfonamid R3SO2NH2 durchgeführt, wobei R3 dieselbe Bedeutung hat wie zuvor. Die Kondensation kann durch Refluxieren der Reagenzien in Toluol in Gegenwart eines Säurekatalysators unter azeotroper Entfernung von Wasser durchgeführt werden.
  • Die Ketone VIII, Sulfonylhalogenide R3SO2 Hal und Sulfonamide R3SO2NH2 sind im Handel erhältlich oder durch Anwendung bekannter Syntheseverfahren auf im Handel erhältliche Materialien zugänglich. Zum Beispiel ist ein zweckmäßiger Weg zu den Ketonen VIIIA, Synthesevorläufer der Verbindungen der Formel VI, in dem folgenden Schema veranschaulicht:
    Figure 00370001
    wobei w und R4 dieselben Bedeutungen wie zuvor haben.
  • Das Dibromid X reagiert exotherm in Acetonitrillösung mit dem Enamin XI, um das Salz XII zu bilden, das in wässriger Säure hydrolysiert werden kann, um das Keton VIIIA zu bilden, welches auf die zuvor beschriebene Weise in das Oxim VIIA umgewandelt werden kann. Alternativ kann das Salz XII direkt mit Hydroxylaminhydrochlorid unter ähnlichen Bedingungen umgesetzt werden, um das Oxim VIIA zu ergeben. Obwohl die obige Veranschaulichung sich auf monosubstituierte benzokondensierte Derivate bezieht, kann das Verfahren leicht angepasst werden, um Ketone der Formel VIII zu ergeben, bei denen A ein anderes kondensiertes Ringsystem umfasst.
  • Einzelne Verbindungen gemäß Formel I können durch Anwendung bekannter Syntheseverfahren in andere Verbindungen gemäß Formel I umgewandelt werden. Alternativ können solche Umwandlungen an den Vorläufern der Verbindungen der Formel I durchgeführt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung, bei der A oder B eine olefinische Doppelbindung umfasst, durch katalytische Hydrierung in das entsprechende Alkanderivat umgewandelt werden. Ähnlich kann eine exocyclische olefinische Doppelbindung durch Ozonolyse in einen Oxosubstituenten umge wandelt werden. Alternativ kann ein Oxosubstituent an A oder B mittels einer Wittig-Reaktion in ein exocyclisches Olefin umgewandelt werden, oder ein Oxosubstituent kann durch Behandlung mit Lawesson-Reagenz in einen Thioxosubstituenten umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel I, bei denen A oder B einen -CH2-NR13-Rest umfasst, können aus den entsprechenden Verbindungen, die einen -CO-Rest enthalten, wie in dem nachstehenden Schema veranschaulicht hergestellt werden:
    Figure 00380001
  • Die Behandlung von Keton XV mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure in refluxierender Ameisensäure ergibt das Lactam XVI, das durch Umsetzung mit Aluminiumhydrid in refluxierendem THF zum Amin XVII reduziert werden kann. Falls erwünscht, kann die N-Alkylierung durch Standardverfahren durchgeführt werden, um XVIII zu ergeben, bei dem R13a R13 ist, das anders als H ist, und R13 dieselbe Bedeutung wie zuvor hat.
  • Ähnlich können an Verbindungen der Formel I oder ihre Vorläufer, die Aryl- oder Heteroarylgruppen enthalten, durch herkömmliche synthetische Mittel Substituenten geknüpft werden, und diese Substituenten können durch bekannte Verfahren in andere Substituenten umgewandelt werden.
  • Als Veranschaulichung dieses Prinzips können Verbindungen der Formel IV, bei denen R4 H ist, unter Standardbedingungen (wie z.B. Umsetzung mit Natriumnitrat in Trifluoressigsäure) nitriert werden, um die Nitroderivate (IV, R4 = NO2) zu ergeben. Im allgemeinen wird eine Mischung aus Stellungsisomeren erhalten, aus der die einzelnen Isomere durch herkömmliche Chromatographieverfahren oder durch fraktionierte Kristallisation abgetrennt werden können. Die Nitroderivate können durch herkömmliche Verfahren, wie z.B. durch Reaktion mit Zinn in Salzsäure, zu den entsprechenden Anilinen (IV, R4 = NH2) reduziert werden. Die Aniline können in die entsprechenden Diazoniumsalze (z.B. durch Behandlung mit Natriumnitrit und Salzsäure) und dann durch Austausch der Diazoniumgruppe in eine Reihe von Derivaten umgewandelt werden. Beispiele für Substituenten R4, die auf diesem Weg einführbar sind, sind u.a. F, Cl, Br, I, OH, CN und SH. Eine Phenolgruppe, die durch dieses Verfahren eingebracht wurde, kann durch Standardverfahren, zum Beispiel durch Reaktion mit einem Alkylhalogenid (wie z.B. einem Phenoxyethylbromid), in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, alkyliert werden. Eine solche Reaktion kann bei etwa 120°C in DMF durchgeführt werden. Ein alternatives Alkylierungsverfahren ist eine Mitsunobu-Reaktion mit einem Alkohol in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin.
  • Alternativ können die Aniline IV (R4 = NH2) mit R10CO-Hal, R10OCO-Hal oder R10SO2-Hal umgesetzt werden, um die entsprechenden Amide (R4 = -NHCOR10), Carbamate (R4 = -NHCO2R10) bzw. Sulfonamide (R4 = -NHSO2R10) zu ergeben, wobei Hal und R10 dieselben Bedeutungen wie zuvor haben. Bei einer weiteren Alternative können die Aniline z.B. durch Umsetzung mit R10CHO und Natriumcyanoborhydrid alkyliert werden, um IV (R4 = -NHCH2R10) zu bilden, wobei R10 dieselbe Bedeutung wie zuvor hat.
  • Die Bromderivate IV (R4 = Br) können der Substitution durch R9R10NH unterworfen werden, um sekundäre oder tertiäre Amine IV (R4 = -NR9R10) zu bilden, wobei R9 und R10 dieselben Bedeutungen wie zuvor haben. Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur in einem verschlossenen Rohr in Gegenwart eines Pd0-Katalysators durchgeführt werden. Im Falle von so gebildeten sekundären Aminen (d.h. wenn R9 Wasserstoff ist), ergibt die nachfolgende Umsetzung mit R10CO-Hal, R10OCO-Hal oder R10SO2-Hal die entsprechenden Amide, Carbamate bzw. Sulfonamide, wobei R10 und Hal dieselben Bedeutungen wie zuvor haben.
  • Alternativ können die Bromderivate IV (R4 = Br) mit Boronsäuren R10B(OH)2 reagieren, um IV (R4 = R10) zu bilden, wobei R10 dieselbe Bedeutung wie zuvor besitzt und die Reaktion in Gegenwart einer Base und eines (Ph3P)4Pd0-Katalysators stattfindet.
  • Verbindungen der Formel IV (oder ihre Vorläufer), bei denen R4 Alkoxycarbonyl ist (erhältlich durch Behandlung der Verbindungen X, bei denen R4 Alkoxycarbonyl ist, wie es oben beschrieben ist), sind besonders geeignete Zwischenprodukte. Die Reduktion der Alkoxycarbonylgruppe (z.B. durch Behandlung mit Diisobutylaluminiumhydrid [DIBAL-H] ergibt den entsprechenden Benzylalkohol (R4 = -CH2OH), der in das Tosylat, Mesylat oder etwas ähnliches oder in das entsprechende Bromid umgewandelt werden kann und dann einer nukleophilen Verdrängung durch ein Amin oder ArO-, wobei Ar dieselbe Bedeutung wie zuvor hat, insbesondere durch ein Phenoxid, unterworfen werden kann. Alternativ kann der Benzylalkohol zum entsprechenden Aldehyd (R4 = -CHO) (z.B. durch Behandlung mit Pyridiniumdichromat bei Raumtemperatur in Dichlormethan) oxidiert und mit einer Reihe von Yliden gekuppelt werden, um olefinische Derivate, einschließlich Propensäurederivate (R4 = -CH=CHCO2R, wobei R Alkyl ist, wie z.B. Methyl oder Ethyl), zu bilden. Die Reduktion der Propensäureester (z.B. durch Behandlung mit DIBAL-H) ergibt die entsprechenden Allylalkohole (R4 = -CH=CHCH2OH), die auf die gleiche Weise wie die oben erörterten Benzylalkohole behandelt werden können. Speziell kann der Alkohol durch Behandlung mit Phosphortribromid in Dichlormethan bei tiefer Temperatur (z.B. -20°C) in das entsprechende Bromid (R4 = -CH=CHCH2Br) umgewandelt werden und das Bromatom durch eine Reihe von Nukleophilen, speziell die Amine NH(R16)2, wie z.B. Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin, verdrängt werden, so dass die entsprechenden Verbindungen erhalten werden, bei denen R4 -CH=CHCH2N(R16)2 ist, wobei R16 dieselbe Bedeutung wie zuvor hat. Die Verdrängung wird typischerweise bei etwa 80°C in DMF in Gegenwart von Kaliumcarbonat durchgeführt.
  • Die oben genannten Aldehyde (R4 = -CHO) können auch mit Hydroxylamin-Hydrochlorid in refluxierender Ameisensäure behandelt werden, um die entsprechenden Nitrile (R4 = -CN) zu ergeben, die wiederum mit Hydroxylamin-Hydrochlorid und Triethylamin in refluxierendem Ethanol umgesetzt werden können, um die entsprechenden N-Hydroxycarboximidamide (R4 = -C(NH2)=NOH) zu ergeben, die mit Aryl- oder Heteroarylcarbonsäuren kondensiert werden können, um die entsprechenden Verbindungen zu ergeben, bei denen R4 5-Aryl- oder 5-Heteroaryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl ist.
  • Man wird auch erkennen, dass, wenn mehr als 1 Isomer aus einer Reaktion erhalten werden kann, die resultierende Isomerenmischung dann durch herkömmliche Mittel getrennt werden kann.
  • Wenn das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung Stereoisomerenmischungen ergibt, können diese Isomere durch herkömmliche Verfahren, wie z.B. durch präparative Chromatographie, getrennt werden. Die neuen Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden, oder einzelne Enantiomere können entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Auftrennen hergestellt werden. Die neuen Verbindungen können zum Beispiel durch Standardverfahren, wie z.B. präparativer HPLC oder Bildung diastereomerer Paare durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie z.B. (-)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-Toluoyl-l-weinsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Gewinnung der freien Base, in ihre Enantiomerenkomponenten aufgetrennt werden. Die neuen Verbindungen können auch durch Bildung diastereomerer Ester oder Amide, gefolgt von der chromatographischen Trennung und der Entfernung des chiralen Hilfsstoffs, aufgetrennt werden.
  • Während irgendwelcher der obigen Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendwelchen der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann durch herkömmliche Schutzgruppen erreicht werden, wie z.B. denjenigen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973, und von T. W. Green & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind. Die Schutzgruppen können an einem zweckmäßigen nachfolgenden Punkt unter Verwendung von im Fachgebiet bekannten Verfahren entfernt werden.
  • Ein typisches Assay, das zur Ermittlung des Wirkungsgrads von Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist wie folgt:
    • (1) Mäuse-Neuroblastoma-Neuro-2a-Zellen, die menschliches app695 exprimieren, werden bei 50-70%iger Konfluenz in Gegenwart von sterilem 10mM Natriumbutyrat kultiviert.
    • (2) Die Zellen werden in Platten mit 96 Vertiefungen in einer Menge von 30000/Vertiefung/100 μl in Minimalem Essentiellem Medium (MEM) (frei von Phenolrot) + 10% fötalem Kälberserum (FBS), 50 mM HEPES-Puffer (pH 7,3), 1% Glutamin, 0,2 mg/ml G418-Antibiotikum, 10 mM Natriumbutyrat gegeben.
    • (3) Stelle Verdünnungen der Verbindungsplatte her. Verdünne die Stammlösung auf 5,5% DMSO/110 μM Verbindung. Vermische die Verbindungen kräftig und bewahre sie bis zum Gebrauch bei 4°C auf.
    • (4) Gib 10 μl Verbindung/Vertiefung zu. Vermische die Platte kurz und lasse sie 18 Stunden bei 37°C im Inkubator.
    • (5) Entferne 90 μl des Kulturüberstandes und verdünne 1:1 mit eiskaltem 25mM HEPES (pH 3), 0,1% BSA, 1,0 mM EDTA (+Breitspektrum-Proteaseinhibitorcocktail, zuvor in einer 96-Vertiefungen-Platte in Aliquote aufgeteilt). Vermische und halte auf Eis oder kühle bei -80°C.
    • (6) Gib wieder 100 μl warmes MEM + 10% FBS, 50 mM HEPES (pH 7,3), 1% Glutamin, 0,2 mg/ml G418, 10 mM Natriumbutyrat zu jeder Vertiefung zu und stelle die Platte wieder in den Inkubator bei 37°C.
    • (7) Stelle die notwendigen Reagenzien zur Bestimmung der Amyloidpeptidgehalte zum Beispiel durch ELISA-Assay her.
    • (8) Um zu ermitteln, ob die Verbindungen zytotoxisch sind, wird die Entwicklungsfähigkeit der Zelle nach der Verbindungsverabreichung durch Verwendung der Redoxfarbstoffreduktion untersucht. Ein typisches Beispiel ist eine Kombination aus Redoxfarbstoff MTS (Promega) und dem Elektronenkupplungsreagenz PES. Diese Mischung wird gemäß den Herstellerangaben hergestellt und bei Raumtemperatur gehalten.
    • (9) Quantifiziere die Amyloid-beta-40- und -42-Peptide unter Verwendung eines Volumens des verdünnten Kulturmediums durch Standard-ELISA-Verfahren.
    • (10) Gib 15 μl/Vertiefung MTS/PES-Lösung zu den Zellen hinzu, vermische und halte bei 37°C.
    • (11) Lese die Platte, wenn die Extinktionswerte etwa 1,0 betragen (vermische kurz vor dem Ablesen, um das reduzierte Formazan-Produkt zu dispergieren).
  • Alternative Assays sind in Biochemistry, 2000, 39(30), 8698-8704, beschrieben.
  • Die Beispiele der vorliegenden Erfindung hatten alle einen ED50-Wert von weniger als 10 μM, vorzugsweise weniger als 1 μM und besonders bevorzugt weniger als 100 nM in wenigstens einem der obigen Assays.
  • Nomenklatur
  • Viele der Verbindungen der Formel I und insbesondere diejenigen, bei denen A einen kondensierten Aryl- oder Heteroarylring umfasst, können nach zwei oder mehreren Vorschriften benannt werden, die gleichermaßen gültig sind. So kann zum Beispiel eine Verbindung der Formel V als ein Sulfonamid, hergeleitet von einem 5-substituierten endo-Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin:
    Figure 00410001
    oder als ein Sulfonamid, hergeleitet von einem 2-substituierten 11-endo-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-amin:
    Figure 00420001
    behandelt werden. In beiden Fällen bedeutet "endo" die Konfiguration der Sulfonamidogruppe relativ zum Ring, an den der Benzolring kondensiert ist.
  • Solche Systeme werden hierin untereinander austauschbar verwendet.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
  • BEISPIELE
  • Allgemeine Verfahren
  • Alle Produkte, die in der Lage sind, in Enantiomerenform zu existieren, wurden als racemische Mischungen erhalten, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Wo angegeben, bedeutet die Reinigung durch massengesteuerte präparative HPLC die präparative Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines Platform-LCZ-Massenspektrometers, der unter MassLynx-3.3/FractionLynx-Steuerung [Micromass, UK] lief, um das Sammeln der Fraktionen zu initiieren, wenn eine Verbindung mit dem Molekulargewicht, das der erwünschten Verbindung entspricht, erfasst wird. Ein generischer Acetonitril/Wasser-Gradient von 20% → 100% mit konstanten 0,1% Trifluoressigsäure wurde für die präparative HPLC verwendet, und das Massenspektrometer wurde mit einer APcI-Sonde im positiven und negativen Ionisationsmodus betrieben. Lösungsmittel wurde durch Gefriertrocknung aus den resultierenden gereinigten Probe entfernt. Alle Beispiele wurden durch LC-MS unter Verwendung von Diodenarray-Detektion (210-250 nm) und APcI-Detektion (150-850 amu) unter Verwendung eines vollen 5% → 95% MeCN-Gradienten mit 0,1% wässriger TFA analysiert. 1-Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylidenpyrrolidiniumbromid
    Figure 00420002
  • 1,2-Bisbrommethylbenzol (66,4 g, 0,25 mol) wurde zu einer Mischung aus 1-Cyclopent-1-enylpyrrolidin (29,4 g, 0,25 mol) und Hünig-Base (87 ml, 0,50 mol) in MeCN (200 ml) unter kräftigem Rühren zugegeben. Es folgte eine exotherme Reaktion, die die Mischung zum Refluxieren brachte. Die Mischung wurde 16 Stunden refluxiert, abgekühlt, das Produkt wurde abfiltriert und mit MeCN gewaschen, um die rohe Titelverbindung als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben (48,14 g, 60%). 1H-NMR (d6-DMSO, 360 MHz) δ 7,29-7,22 (4H, m, aromatisch), 4,16-4,11 (2H, m, CH-N+), 4,04-3,99 (2H, m, CH-N+), 3,60 (2H, br. s, Brückenkopf-CH), 3,05 (4H, d, benzylisch), 2,17-2,05 (4H, m, N+-C-CH2), 1,92-1,88 (2H, m), 1,25-1,20 (2H, m). m/z 240 (M+). Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-onoxim
    Figure 00430001
  • 1-Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylidenpyrrolidiniumbromid (48,14 g, 0,15 mmol) wurde in EtOH (200 ml) und H2O (100 ml) suspendiert und gerührt. Hydroxylamin-Hydrochlorid (31,27 g, 0,45 mol) wurde zugegeben, was dazu führt, dass sich das Ausgangsmaterial auflöste.
  • Natriumacetat-Trihydrat (61,2 g, 0,45 mol) wurde zu der Lösung zugegeben. Nach wenigen Minuten bildete sich ein dicker weißer Niederschlag. Die Mischung wurde zum Rückfluss erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde, und anschließend ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen. Das Produktoxim kristallisierte aus der Lösung aus und wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das resultierende reine Oxim wurde getrocknet, um 27,18 g (90%) eines reinen weißen kristallinen Feststoffs zu ergeben. 1H-NMR (d6-DMSO, 360 MHz) δ 10,17 (1H, s, N-OH), 7,19-7,12 (4H, m, aromatisch), 3,51 (1H, br. t, Brückenkopf-CH), 3,01-2,87 (2H, m, benzylisch), 2,80 (1H, br. t, Brückenkopf-CH), 2,77 (2H, t, J = 14 Hz, benzylisch), 1,68-1,63 (2H, m), 1,10-1,05 (2H, m). m/z 202 (M+H+).
  • Ein ähnliches Verfahren kann verwendet werden, um Oxime aus den entsprechenden Ketonen zu synthetisieren, wenn diese erhältlich sind. endo-Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin
    Figure 00430002
  • Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-onoxim (27,18 g, 0,135 mol) wurde in AcOH (170 ml) gelöst, PtO2 (785 mg) wurde zugegeben, und die Mischung wurde in einem Parr-Reaktor bei 30 psi 2 Stunden hydriert, wonach die Wasserstoffaufnahme beendet war. Die Mischung wurde durch Celite® filtriert, mit AcOH gewaschen und das Filtrat durch Gefriertrocknung eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mit wässriger 2N NaOH (200 ml) behandelt und in DCM extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um das reine Produktamin (20,1 g, 80%) [einzelnes endo-Stereoisomer] als ein hellgelbes Öl zu ergeben, das beim Stehen kristallisierte. 1H-NMR (d6-DMSO, 360 MHz) δ 7,08-6,99 (4H, m, aromatisch), 3,39 (2H, d, J = 15,0 Hz, benzylisch), 3,23 (1H, t, J = 6,1 Hz, CH-N), 2,37 (2H, dd, J = 15,0 & 7,8 Hz, benzylisch), 2,15-2,09 (2H, m, Brückenkopf-CH), 1,73 (2H, br. s, -NH2), 1,64-1,53 (2H, m), 1,03-0,94 (2H, m). m/z 188 (M+H+).
  • Die folgenden Derivate wurden ähnlich durch Verwendung eines geeignet substituierten o-Xylyldibromids hergestellt:
    endo-4-Fluortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin
    endo-4-Fluortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylam in
    endo-4-Chlortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin
    endo-5-Chlortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin endo-Tricyclo[8.3.1.03,8]tetradeca-3(8),4,6-trien-14-ylamin
    Figure 00440001
  • Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie endo-Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin unter Verwendung von 1-Cyclohex-1-enylpyrrolidin als Ausgangsmaterial synthetisiert. m/z (M+H+). Beispiel 1. endo-4-Methyl-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid
    Figure 00440002
  • endo-Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin (325 mg, 1,74 mmol) wurde in DCM (10 ml) gelöst und mit Pyridin (300 μL, 3,7 mmol) und p-Toluolsulfonylchlorid (497 mg, 2,6 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 16 Stunden gerührt, 900 mg Polyamin-Abfangharz (4,5 mmol/g) wurden zugegeben, um überschüssiges Sulfonylchlorid zu entfernen, und die Mischung wurde 24 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert, eingeengt, in EtOAc (100 ml) gelöst und mit 2M wässrigem HCl gewaschen, gefolgt von gesättigtem wässrigem NaHCO3. Die Lösung wurde eingeengt und aus EtOAc/Diethylether umkristallisiert, um das reine Produkt (168 mg) als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 7,88 (1H, d, J = 7,1 Hz, N-H), 7,77 (2H, d, J = 8,2 Hz, Tosyl), 7,41 (2H, d, J = 8,2 Hz, Tosyl), 7,03 (4H, s, aromatisch), 3,42 (1H, dd, J = 7,1 & 6,2 Hz, CH-N), 3,17 (2H, d, J = 15,6 Hz, benzylisch), 2,40 (3H, s, Tosyl), 2,35 (2H, dd, J = 15,6 & 7,8 Hz, benzylisch), 2,12 (2H, m, Brückenkopf-CH), 1,49-1,46 (2H, m), 0,90-0,87 (2H, m). m/z 342 (M+H+).
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 1 und Verwendung des passenden Sulfonylchlorids wurden die folgenden Verbindungen der Formel H hergestellt. In jedem Fall erfolgte die Reinigung durch massengesteuerte HPLC.
  • Figure 00440003
  • Figure 00450001
  • Beispiel 33. endo-N-(5-Fluortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung von endo-5-Fluortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin hergestellt und durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt. m/z 346 (M+H+).
  • Beispiel 34. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-fluortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung von endo-5-Fluortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin hergestellt und durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt. m/z 386 (M+H+).
  • Beispiel 35. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(4-fluortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung von endo-4-Fluortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin hergestellt und durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt. m/z 386 (M+H+).
  • Beispiel 36. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-chlortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung von endo-5-Chlortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin hergestellt und durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt. m/z 402 (M+H+).
  • Beispiel 37. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(4-chlortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung von endo-4-Chlortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin hergestellt und durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt. m/z 402 (M+H+).
  • Beispiel 38. endo-4-Methyl-N-tricyclo[8.3.1.03,8]tetradeca-3(8),4,6-trien-14-ylbenzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung von endo-Tricyclo[8.3.1.03,8]tetradeca-3(8),4,6-trien-14-ylamin hergestellt und durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt. m/z 356 (M+H+).
  • Beispiel 39. endo-Thiophen-2-sulfonsäuretricyclo[8.3.1.03,8]tetradeca-3(8),4,6-trien-14-ylamid
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung von endo-Tricyclo[8.3.1.03,8]tetradeca-3(8),4,6-trien-14-ylamin hergestellt und durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt. m/z 348 (M+H+). Beispiel 40. endo-N-(13-Methyltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
    Figure 00470001
  • Schritt 1. Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-on
  • 1-Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylildenpyrrolidiniumbromid (225 mg, 0,70 mmol) wurde in Wasser (5 ml) gelöst und mit 2M wässriger HCl (5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in DCM extrahiert. Die organischen Extrakte wurden eingeengt, um Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-on (130 mg) als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 7,19 (4H, s, aromatisch), 2,99-2,86 (4H, m, benzylisch), 2,61-2,57 (2H, m, Brückenkopf-H), 1,90-1,80 (2H, m), 1,33-1,26 (2H, m).
  • Schritt 2. N-Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylidenbenzolsulfonamid
  • Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-on (130 mg, 0,70 mmol) und Benzolsulfonamid (110 mg, 0,70 mmol) wurden in Toluol (6 ml) vermischt. Amberlyst-15-Ionenaustauschharz (35 mg) wurde zugegeben und die Mischung unter Dean-Stark-Bedingungen 36 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde eingeengt und das rohe Sulfonylimin direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt 3. endo-N-(13-Methyltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
  • Das obige rohe N-Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylidenbenzolsulfonamid wurde in THF (2 ml) gelöst, auf -78°C abgekühlt und tropfenweise mit 1,0M MeLi in THF/Cumol (5,0 ml) behandelt. Man ließ die Mischung langsam auf 20°C erwärmen, quenchte sie mit Wasser (10 ml), gefolgt von 5M wässriger HCl (2 ml), und extrahierte in DCM. Die Mischung wurde eingeengt und durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt, um 10 mg des reinen Produkts zu ergeben. 1H-NMR (d6-DMSO, 360 MHz) δ 7,84 (2H, m, aromatisch), 7,58 (1H, s, N-H), 7,50 (3H, m, aromatisch), 6,98 (4H, m, aromatisch), 3,32 (2H, benzylisch), 2,39 (2H, benzylisch), 2,21 (2H, m, Brückenkopf-H), 1,52 (2H, m), 0,91 (3H, s, Me), 0,90 (2H, m). m/z 342 (M+H+). Beispiel 41. endo-N-(5-Nitrotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid und endo-N-(4-Nitrotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
    Figure 00470002
  • Natriumnitrat (10,1 g, 118,8 mmol) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von endo-N-Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid (Beispiel 28) (13,0 g, 39,8 mmol) in Trifluoressigsäure (260 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die Kühlung wurde 10 Minuten nach dem Ende der Zugabe entfernt. Die Reaktionsmischung wurde bei RT 1 Stunde gerührt und anschließend auf Eis gegossen. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis das Eis geschmolzen war. Die Mischung wurde filtriert, der Feststoff mit Wasser gewaschen, bis die Waschlösungen neutral waren, und unter Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde vier Mal aus Ethanol umkristallisiert, um reines endo-N-(5-Nitrotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid (5,75 g, 39%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,02-1,11 (m, 2H), 1,58-1,66 (m, 2H), 2,33-2,40 (m, 2H), 2,57-2,66 (m, 2H), 3,11-3,18 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 5,45 (br. d, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,52-7,64 (m, 3H), 7,90-7,96 (m, 4H). m/z 373 (M+H+).
  • endo-N-(4-Nitrotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid wurde aus den obigen Umkristallisations-Stammlösungen durch massengesteuerte präparative HPLC rein isoliert. m/z 373 (M+H+). Beispiel 42. endo-N-(5-Aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
    Figure 00480001
  • Eine Lösung von Zinn(II)chlorid (4,86 g, 25,6 mmol) in konzentrierter Salzsäure (25 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von endo-N-(5-Nitrotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid (Beispiel 41) (2,8 g, 7,5 mmol) in THF (40 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad abgekühlt und vorsichtig mit 4N Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die Mischung wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und eingeengt, um ein oranges Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in der minimalen Menge Ethylacetat gelöst und mit Diethylether verdünnt. 2M HCl in Ether (5,6 ml, 11,2 mmol) wurde unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff mit Ethylacetat und anschließend Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde zwischen DCM und 1N NaOH-Lösung dispergiert und gründlich vermischt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (2,4 g, 93%). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,13-1,19 (m, 2H), 1,50-1,58 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,82-2,92 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 5,04 (br. d, 1H), 6,38-6,42 (m, 2H), 6,79 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,50-7,61 (m, 3H), 7,91-7,94 (m, 2H). m/z 343 (M+H+). Beispiel 43. endo-N-(4-Aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
    Figure 00480002
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 42 aus den rohen Stammlösungen hergestellt, die aus der in Beispiel 41 beschrieben Umkristallisation stammten. Durch massengesteuerte präparative HPLC wurde eine reine Probe als das TFA-Salz erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,96-1,09 (m, 2H), 1,43-1,56 (m, 2H), 2,19-2,27 (m, 1H), 2,38-2,49 (m, 2H), 2,80-2,88 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,48-3,41 (m, 1H), 6,16 (br. d, 1H), 6,93-7,01 (m, 2H), 7,10 (br. d, 1H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,90-7,94 (m, 2H). m/z 343 (M+H+). Beispiel 44. endo-N-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-men-5-yl)-benzamid
    Figure 00490001
  • Benzoesäure (5,0 mg, 0,041 mmol) wurde in ein Reagenzglas eingewogen und mit N,N'-Carbonyldiimidazol (4,1 mg, 0,025 mmol) in THF (0,5 ml) behandelt. Die Lösung wurde 2 Stunden auf 70°C erwärmt, abgekühlt und mit einer Lösung von endo-N-(5-Aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid (Beispiel 42) (6,0 mg, 0,0175 mmol) in THF (0,5 ml) versetzt. Die Lösung wurde 16 Stunden auf 70°C erwärmt, eingeengt und das rohe Produkt durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt. m/z 447 (M+H+).
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 44 und durch Verwendung der passenden Carbonsäure wurden die folgenden Verbindungen der Formel J hergestellt. In jedem Fall erfolgte die Reinigung durch massengesteuerte HPLC.
  • Figure 00490002
  • Figure 00500001
  • Beispiel 58. endo-N-[13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl]-2-phenoxyacetamid
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 44 hergestellt und durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt. m/z 517 8M+H+). Beispiel 59. endo-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)carbaminsäurephenylester
    Figure 00500002
  • Phenylchlorformiat (10 μl, 0,08 mmol) wurde in ein Reagenzglas gegeben und mit einer Lösung von endo-N-(5-Aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid (Beispiel 42) (6,0 mg, 0,0175 mmol) in THF (0,5 ml), gefolgt von Pyridin (10 μl), behandelt. Man ließ die Lösung 16 Stunden bei 20°C stehen, engte sie ein und reinigte das Rohprodukt durch massengesteuerte präparative HPLC. m/z 463 (M+H+).
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 59 und Verwendung des passenden Chlorformiats wurden die folgenden Verbindungen der Formel J hergestellt. In jedem Fall erfolgte die Reinigung durch massengesteuerte HPLC.
    Figure 00500003
    Figure 00510001
    Beispiel 66. endo-N-Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl-4-methylbenzolsulfonamid
    Figure 00510002
  • Schritt 1. Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-onoxim
  • Hydroxylamin-Hydrochlorid (1,53 g, 22,0 mmol) und Natriumacetat (2,99 g, 36,4 mmol) wurden zu einer Lösung von Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-on (Synthesis, 1976, 453) (1,0 g, 7,3 mmol) zugegeben und die resultierende Lösung über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (50 ml) und NaOH-Lösung (1N, wässr., 50 ml) aufgetrennt, die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben (1,02 g, 93%). 1H-NMR (CDCl3) δ 1,22-1,63 (2H, m), 1,88-1,95 (2H, m), 1,99-2,09 (3H, m), 2,45-2,49 (1H, m), 2,88 (1H, m), 3,55 (1H, m), 5,54 (1H, d, J = 2 Hz). m/z 152 (M+H)+.
  • Schritt 2. endo-Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-ylamin
  • NaCNBH3 (451 mg, 7,3 mmol) wurde zu einer Lösung von Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-onoxim (550 mg, 3,6 mmol) in MeOH (10 ml) bei -30°C, die Methylorange-Indikator (20 μl einer 0,1%igen Lösung) enthielt, zugegeben, gefolgt von ausreichend HCl (5N, wässr.), um die Lösung rosa zu färben. Mit dem Fortschreiten der Reaktion wurde ausreichend HCl zugegeben, um die rosa Farbe zu erhalten. Nach zwei Stunden ließ man die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen, sie wurde auf Eis/NaOH (4N, wässr.) gegossen und in EtOAc (30 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das gewonnene Hydroxylamin wurde in AcOH (2 ml) aufgenommen und zu einer gerührten Suspension von aktiviertem Zn-Staub (4,72 g, 72,6 mmol) in AcOH (50 ml) gegeben. Nach 30 Minuten zeigte die DC (2N NH3/MeOH: DCM 5:95) die vollständige Reduktion des Hydroxylamins zu einem polareren Produkt an. Die Lösung wurde durch Celite® filtriert, um das Zink zu entfernen, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit NaHCO3 basisch gemacht und in EtOAc (50 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um das Titelprodukt (220 mg, 46%) zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,33-1,43 (2H, m), 1,48 (2H, br. s, HH2), 1,78-1,81 (2H, m), 1,82 (2H, br. d, J = 16 Hz), 2,09-2,32 (4H, m), 3,39 (1H, t, J = 8,0 Hz), 5,48 (2H, d, J = 4 Hz). m/z 138 (M+H)+.
  • Schritt 3. endo-N-Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl-4-methylbenzolsulfonamid
  • p-Toluolsulfonylchlorid (41,94 mg, 0,22 mmol) wurde zu einer Lösung von endo-Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-ylamin (157 mg, 0,22 mmol) und N-Methylmorpholin (NMM, 48 μl, 0,44 mmol) in trockenem DCM (2,0 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von Polyaminharz (100 mg von 2,46 mmol/g), und weitere 18 Stunden gerührt. Anschließend wurde die Reaktion filtriert und das Harz mit MeOH (2 × 5 ml) gewaschen. Die Filtrate wurden vereint und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 1,22 (2H, br. d, J = 8,0 Hz), 1,62 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,1 (2H, m), 2,29 (1H, m), 2,31 (1H, m), 2,39 (3H, s), 3,34 (1H, m), 5,42 (2H, d, J = 4,0 Hz), 7,14 (1H, br. d, J = 4,0 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,0 Hz). m/z 292 (M+H)+.
  • Beispiel 67. endo-N-Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl-4-fluorbenzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 66 hergestellt und durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 1,21 (2H, m), 1,6 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,20 (2H, m), 3,40 (1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 5,32 (2H, d, J = 4,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,31 (2H, m), 7,82 (2H, m). m/z 296 (M+H)+.
  • Beispiel 68. endo-N-Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-ylbenzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 66 hergestellt und durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 1,23 (2H, m), 1,55 (2H, m), 1,9 (2H, m), 2,1 (2H, m), 2,3 (2H, m), 3,49 (1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 5,41 (2H, d, J = 4,0 Hz), 7,2 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,6 (3H, m), 7,84 (2H, m). m/z 278 (M+H)+.
  • Beispiel 69. endo-Thiophen-2-sulfonsäurebicyclo[4.2.1]non-3-en-9-ylamid
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 66 hergestellt und durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 1,25 (2H, m), 1,7 (2H, m), 1,9 (2H, m), 2,2 (2H, m), 2,3 (2H, m), 3,55 (1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 5,51 (2H, d, J = 4,0 Hz), 7,19 (1H, t, J = 4,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,5 Hz). m/z 284 (M+H)+.
  • Beispiel 70. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäurebicyclo[4.2.1]non-3-en-9-ylamid
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 66 hergestellt und durch massen gesteuerte präparative HPLC gereinigt. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 1,26 (2H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 1,73 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,23-2,33 (4H, m), 3,59 (1H, m), 5,43 (2H, br. s), 7,26 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,5 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,65 (1H, br. s). m/z 318 (M+H)+. Beispiel 71. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäurebicyclo[4.2.1]non-9-ylamid
    Figure 00530001
  • Schritt 1: endo-Bicyclo[4.2.1]non-9-ylamin
  • Eine Lösung von Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-onoxim (220 mg, 1,46 mmol) in AcOH (50 ml) wurde 4 Stunden über PtO2 (25 mg) bei 50 psi hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite® filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (50 ml) und NaOH-Lösung (1N, wässr., 50 ml) aufgetrennt, die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben (201 mg, 98%). 1H-NMR (CDCl3) δ1,39-1,65 (8H, br. m), 1,70-1,75 (4H, br. m), 1,82 (2H, m), 2,17 (2H, m), 3,29 (1H, t, J = 8 Hz). m/z 140 (M+H)+.
  • Schritt 2. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäurebicyclo[4.2.1]non-9-ylamid
  • 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (313 mg, 1,4 mmol) wurde in einer einzigen Portion zu einer Lösung von endo-Bicyclo[4.2.1]non-9-ylamin (201 mg, 1,4 mmol) und N-Methylmorpholin (461 μl, 4,2 mmol) in trockenem DCM (20 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach Polyaminharz (500 mg, 2,46 mmol/g) zugegeben wurde und das Rühren eine Stunde fortgesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde anschließend filtriert, um das Harz zu entfernen, und das Harzkissen wurde mit MeOH (4 × 20 ml) gewaschen. Die Filtrate wurden vereint und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Die Umkristallisation aus EtOH ergab die reine Titelverbindung als weiße Nadeln (382 mg, 85%). 1H-NMR (CDCl3) δ 1,37-1,60 (10H, m), 1,79 (2H, m), 2,29 (2H, m), 3,69 (1H, m), 4,77 (1H, br. d, J = 8,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 4 Hz), 7,40 (1H, d, J = 4,0 Hz). m/z 320 (M+H)+. Beispiel 72. endo-8-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)bicyclo[3.2.1]octan-endo-3-carbonsäureethylester
    Figure 00530002
  • Schritt 1. 8-Hydroxyiminobicyclo[3.2.1]octan-endo-3-carbonsäureethylester
  • 3-Brom-2-brommethylpropionsäureethylester (5,48 g, 20 mmol) wurde zu einer Mischung aus 1- Cyclopent-1-enylpyrrolidin (2,74 g, 20 mmol) und Hünig-Base (3,5 ml) in MeCN (15 ml) unter kräftigem Rühren zugegeben. Es folgte eine exotherme Reaktion, die die Mischung zum Refluxieren brachte. Die Mischung wurde 16 Stunden refluxiert, abgekühlt und unter Rühren in 100 ml EtOAc gegossen. Der resultierende Feststoff (3,33 g) wurde durch Filtration gesammelt, in 0,5M wässriger HCl (100 ml) gelöst und mit EtOAc (100 ml) 48 Stunden gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und eingeengt, um 8-Oxobicyclo[3.2.1]octan-endo-3-carbonsäureethylester (1,0 g, 5,1 mmol) als ein farbloses Öl zu ergeben. Dieses wurde in EtOH (50 ml) gelöst, mit einer Lösung von Hydroxylamin-Hydrochlorid (1,04 g, 15 mmol) und Natriumacetat-Trihydrat (2,04 g, 15 mmol) in Wasser (10 ml) behandelt und 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, eingeengt, mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit DCM extrahiert. Die DCM-Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), eingeengt und durch Flashchromatographie (20 → 30% EtOAc/Hexan) gereinigt, um das Oxim (270 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 9,85 (1H, br. s, N-OH), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz, CH2O), 3,36 (1H, br. s, Brückenkopf-H), 2,63-2,56 (4H, m), 2,15-2,04 (2H, m), 1,76-1,69 (4H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz, -Me). m/z 212 (M+H)+.
  • Schritt 2. endo-8-Aminobicyclo[3.2.1]octan-endo-3-carbonsäureethylester
  • 8-Hydroxyiminobicyclo[3.2.1]octan-endo-3-carbonsäureethylester (270 mg, 1,28 mmol) wurde in AcOH (5 ml) gelöst, mit PtO2 (34 mg) behandelt und unter einer H2-Atmosphäre 1 Stunde gerührt [der Katalysator klumpt zusammen, wenn die Reaktion beendet ist]. Die Mischung wurde filtriert, eingeengt, basisch gemacht (wässriges 4N NaOH) und in DCM extrahiert, um die Titelverbindung zu ergeben, die zur Verwendung im nächsten Schritt ausreichend rein war. m/z 198 (M+H)+.
  • Schritt 3. endo-8-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)bicyclo[3.2.1]octan-endo-3-carbonsäureethyl-ester
  • endo-8-Aminobicyclo[3.2.1]octan-endo-3-carbonsäureethylester (21,2 mg, 0,108 mmol) in DCM (2 ml) wurde mit 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (43 mg, 2,0 mmol) und Pyridin (40 μl, 0,5 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 16 Stunden gerührt, mit DCM (50 ml) verdünnt und mit wässriger 2M HCl gewaschen. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und durch Flashchromatographie (10 → 25% EtOAc/Hexan) gereinigt, um die reine Titelverbindung (12,6 mg) als einen farblosen kristallinen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 7,42 (1H, d, J = 3,9 Hz, Thiophen), 6,93 (1H, d, J = 3,9 Hz, Thiophen), 5,29 (1H, br. d, J = 6,7 Hz, N-H), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz, CH2-O), 3,27 (1H, q, J = 6,7 Hz, CH-N), 2,50 (1H, t, J = 8,3 Hz, CH-COOEt), 2,21 (2H, dd, J = 14,9 & 3,0 Hz, CHäqu.-C-COOEt), 2,03 (2H, br. s, Brückenkopf-H), 1,88 (2H, ddd, J = 15,0, 8,4 & 2,3 Hz, CHax-C-COOEt), 1,66-1,51 (4H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz, -Me). m/z 378 (M+H)+. Beispiel 73. endo-N-{5-[(Pyridin-3-ylmethyl)amino]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}benzolsulfonamid
    Figure 00550001
  • endo-N-(5-Aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid (Beispiel 42) (25 mg, 0,073 mmol), Pyridin-3-carbaldehyd (7,9 mg, 0,073 mmol) und Essigsäure (4,4 mg, 0,073 mmol) in 1,2-Dichlorethan (0,5 ml) wurden in ein Reagenzglas gegeben. Eine Lösung von Tetramethylammoniumtriacetoxyborhydrid (27 mg, 0,102 mmol) in 1,2-Dichlorethan (0,5 ml) wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 64 Stunden gerührt. Wasser (1 ml) wurde unter Rühren zugegeben, die organische Phase wurde abgetrennt und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt. m/z 434 (M+H+).
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 73 und Verwendung des passenden Aldehyds wurden die folgenden Verbindungen der Formel J hergestellt. In jedem Fall erfolgte die Reinigung durch massengesteuerte HPLC.
    Figure 00550002
    Figure 00560001
    Figure 00570001
    Beispiel 93. endo-N-(5-Bromtricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
    Figure 00570002
  • Eine Lösung von Natriumnitrit (223 mg, 3,23 mmol) in Wasser (4 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von endo-N-(5-Aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid (Beispiel 42) (465 mg, 1,36 mmol) in Wasser (16 ml) und 2N HCl (4 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt und dann mit gesättigter Natriumtetrafluorboratlösung (4 ml) versetzt. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 20 Minuten gerührt, gefolgt von 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff mit Wasser und anschließend DCM gewaschen. Eine Lösung des abfiltrierten Feststoffs in Aceton (16 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Kupfer(I)bromid (5,6 g, 39,15 mmol) in Wasser (16 ml) und konz. HBr (16 ml) gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und anschließend zu Ethylacetat und Wasser gegeben. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um ein braunes Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie über Kieselgel mit 3:1 DCM:Isohexan als Elutionsmittel, dessen Polarität auf 1% Methanol in DCM anstieg, gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (220 mg, 40%). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,06-1,14 (m, 2H), 1,54-1,64 (m, 2H), 2,24-2,29 (m, 2H), 2,37-2,47 (m, 2H), 2,94-3,20 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 5,22 (br. d, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,16 (m, 2H), 7,51-7,61 (m, 3H), 7,93 (m, 2H). m/z 406/408 (M+H+). Beispiel 94. endo-N-[5-(4-Phenylpiperidin-1-yl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid
    Figure 00570003
  • endo-N-(5-Bromtricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid (Beispiel 93) (25 mg, 0,062 mmol), Natrium-tert.-butoxid (14 mg, 0,148 mmol), Tris(dibenzylidinaceton)dipalladium(0) (1,4 mg, 0,0015 mmol), Tri-o-tolylphosphin (1,9 mg, 0,0061 mmol) und 4-Phenylpiperidin (11,9 mg, 0,074 mmol) in entgastem 1,4-Dioxan (1,2 ml) wurden in ein Reagenzglas gegeben und dieses unter einer Stickstoffatmosphäre verschlossen. Die Mischung wurde 18 Stunden gerührt und auf 90°C erwärmt, man ließ sie auf Raumtemperatur abkühlen und verdünnte sie mit Ethylacetat. Die Mischung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt. m/z 487 (M+H+). Beispiel 95. endo-N-(5-Phenyltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
    Figure 00580001
  • Eine Mischung aus endo-N-(5-Bromtricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid (Beispiel 93) (24 mg, 0,059 mmol), Benzolboronsäure (9 mg, 0,074 mmol) und Natriumcarbonat (25 mg, 0,296 mmol) in Wasser (0,25 ml) und Dimethoxyethan (1 ml) wurde gründlich entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (5 mg) wurde zugegeben und die Mischung gerührt und unter Stickstoff 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,16-1,21 (m, 2H), 1,59-1,64 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,51-2,60 (m, 2H), 3,00-3,07 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 5,01 (br. d, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,26-7,33 (m, 3H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,52-7,63 (m, 5H), 7,94-7,97 (m, 2H). m/z 404 (M+H+).
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 95 und Verwendung der passenden Boronsäure wurden die folgenden Verbindungen der Formel J hergestellt. In jedem Fall erfolgte die Reinigung durch massengesteuerte HPLC.
    Figure 00580002
    Figure 00590001
    Beispiel 106. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäuretricyclo[6.2.2.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-9-ylamid (nicht gemäß der Erfindung)
    Figure 00590002
  • Schritt 1. Tricyclo[6.2.2.02,7]dodeca-2,4,6-trien-9-onoxim
  • Tricyclo[6.2.2.02,7]dodeca-2,4,6-trien-9-on (Can. J. Chem., 71, 1290-1296, 1993) (440 mg, 2,56 mmol) wurde in Ethanol (3 ml) gelöst und mit Wasser (1,5 ml) versetzt, gefolgt von Hydroxylamin-Hydrochlorid (484 mg, 6,97 mmol) und Natriumacetat-Trihydrat (948 mg, 6,97 mmol). Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (40 ml) wurde zugegeben, ein Niederschlag bildete sich, und dieser wurde abfiltriert. Der Niederschlag wurde in DCM (20 ml) gelöst und mit Wasser gewaschen. Die wässrigen Waschlösungen wurden in DCM (20 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um das erwünschte Oxim zu ergeben (475 mg, 100%). 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 7,25-7,18 (4H, m), 3,73-3,70 (1H, m), 3,34-3,30 (1H, m), 2,61 (1H, dd, J = 18 & 2,5 Hz), 2,39-2,31 (1H, m), 2,04-1,96 (1H, m), 1,87-1,79 (1H, m), 1,66-1,49 (2H, m), m/z 188 (M+H+).
  • Schritt 2. endo-Tricyclo[6.2.2.02,7]dodeca-2,4,6-trien-9-ylamin
  • Tricyclo[6.2.2.02,7]dodeca-2,4,6-trien-9-onoxim (20 mg, 0,107 mmol) wurde in Eisessig (5 ml) gelöst, Platin(IV)oxid (5 mg) wurde zugegeben und die Mischung in einem Parr-Reaktor 4 Stunden bei 32 psi hydriert. Die Mischung wurde filtriert, gefriergetrocknet und roh im nächsten Reaktionsschritt verwendet.
  • Schritt 3. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäuretricyclo[6.2.2.02,7]dodeca-2(7)3,5-trien-9-ylamid
  • endo-Tricyclo[6.2.2.02,7]dodeca-2,4,6-trien-9-ylamin (oben hergestellt, 0,107 mmol) wurde in CDCl3 (2 ml) gelöst und mit 5-Chlorthiophensulfonylchlorid (46,5 mg, 0,214 mmol) behandelt, gefolgt von Pyridin (200 μl). Die Reaktion wurde 48 Stunden auf 45°C erwärmt. Das Produkt wurde durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt, um das erwünschte Produkt zu ergeben (1,8 mg, 5%). 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 7,37 (1H, d, J = 4 Hz), 7,27-7,07 (4H, m), 6,93 (1H, d, J = 4 Hz), 4,01-3,97 (1H, br. d), 3,88-3,79 (1H, m), 3,02-2,96 (2H, m), 2,29-2,21 (1H, m), 1,79-1,58 (2H, m), 1,49-1,39 (1H, m), 1,36-1,25 (1H, m), 1,14-1,08 (1H, m). m/z 354 (M+H+). Beispiel 107. 5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-methylbiyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid
    Figure 00600001
  • Schritt 1. 3-Methylenbicyclo[3.2.1]octan-8-onoxim
  • 3-Methylenbiyclo[3.2.1]octan-8-on (Tetrahedron Lett., 29, 5663-5664, 1988) (408 mg, 3 mmol) wurde in Ethanol (3 ml) gelöst und mit Wasser (1,5 ml) versetzt, gefolgt von Hydroxylamin-Hydrochlorid (534 mg, 9 mmol) und Natriumacetat-Trihydrat (1,224 g, 9 mmol). Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (20 ml) wurde zugegeben und die Mischung in DCM (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, um ein viskoses gelbes Öl zu ergeben, das durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 10 → 20% Ethylacetat in Isohexan gereinigt wurde, um das Oxim (284 mg, 63%) zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 4,91-4,87 (2H, m), 3,42-3,38 (1H, m), 2,66-2,64 (1H, m), 2,55-2,48 (2H, m), 2,37-2,24 (2H, m), 1,87-1,51 (4H, m). m/z 152 (M+H+).
  • Schritt 2. 3-Methylbicyclo[3.2.1]oct-8-ylamin
  • 3-Methylenbiyclo[3.2.1]octan-8-onoxim (25 mg, 0,165 mmol) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst, 10% Palladium auf Kohle (15 mg) wurde zugegeben und die Mischung in einem Parr-Reaktor 2 Stunden bei 40 psi und anschließend 20 Stunden bei 50 psi hydriert. Die Mischung wurde filtriert und der Katalysator mit weiterem Ethanol (25 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, um das Produktamin als eine Mischung aus 4 Isomeren zu ergeben, die roh im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt 3. 5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-methylbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid
  • 3-Methylbicyclo[3.2.1]oct-8-ylamin (hergestellt in Schritt 2, 0,165 mmol) wurde in DCM (1,5 ml) gelöst und mit 5-Chlorthiophensulfonylchlorid (53,7 mg, 0,248 mmol) behandelt, gefolgt von Pyridin (100 μl). Die Reaktion wurde 66 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von 18-stündigem Erwärmen auf 60°C. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt, um das erwünschte Produkt (5,3 mg, 10%) als eine Mischung aus vier Isomeren zu ergeben. m/z 320 (M+H+). Beispiel 108. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid
    Figure 00610001
  • Schritt 1. endo-N-(3-Methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)hydroxylamin
  • Natriumcyanoborhydrid (165 mg, 2,62 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Methylenbicyclo[3.2.1]octan-8-onoxim (200 mg, 1,32 mmol) in Methanol (4 ml), die Methylorange-Indikator enthielt (10 μl einer 0,1%igen wässrigen Lösung), bei -30°C zugegeben, gefolgt von ausreichend 5N Salzsäure, um die Lösung rosa zu färben. Nach 90 Minuten ließ man die Reaktionsmischung auf 0°C erwärmen, und die Reaktion wurde durch Verwendung von 4N Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die Mischung wurde in DCM (3 × 30 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, um das erwünschte Hydroxylamin (185 mg, 91%) zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 4,73-4,71 (2H, m), 3,25 (1H, t, J = 4,5 Hz), 2,57-2,53 (2H, br. d), 2,25-2,22 (2H, m), 1,91-1,85 (2H, br. dd), 1,75-1,66 (2H, m), 1,55-1,42 (2H, m). m/z 154 (M+H+).
  • Schritt 2. endo-3-Methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-ylamin
  • endo-N-(3-Methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)hydroxylamin (25 mg, 0,16 mmol) in 50% Essigsäure (1 ml) wurde mit aktiviertem Zinkstaub (110 mg) behandelt und 2 Stunden auf 55°C erwärmt. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen, sie wurde filtriert und durch Verwendung von 4N Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die Reaktionsmischung wurde in DCM (3 × 30 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt 3. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid
  • endo-3-Methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-ylamin (hergestellt wie oben, 0,16 mmol) wurde in CDCl3 (2,1 ml) gelöst und mit 5-Chlorthiophensulfonylchlorid (53 mg, 0,244 mmol) behandelt, gefolgt von Pyridin (100 μl). Die Reaktion wurde 18 Stunden auf 50°C erwärmt, gefolgt von weiteren 24 Stunden auf 65°C. Das Produkt wurde durch massengesteuerte präparative HPLC, gefolgt von Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 20% Diethylether in Isohexan als Elutionsmittel, gereinigt, um das erwünschte Produkt (14,1 mg, 27%) zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 7,42 (1H, d, J = 4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 4 Hz), 4,92-4,85 (1H, br. d), 4,78-4,75 (2H, m), 3,47-3,42 (1H, m), 2,40-2,35 (2H, br. d), 2,15-2,10 (2H, m), 1,99-1,93 (2H, br. dd), 1,68-1,63 (2H, m), 1,48-1,41 (2H, m). m/z 318 (M+H+).
  • Alternatives Verfahren für Schritt 3
  • Eine Lösung von endo-3-Methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-ylamin [Schritt 2] (0,50 g, 3,65 mmol), Triethylamin (0,56 ml, 4,03 mmol) und 5-Chlorthiophensulfonylchlorid (0,87 g, 4,03 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Das Verreiben ergab endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid (1,2 g, ca. 100%). Beispiel 109. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-oxobicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid
    Figure 00620001
  • Eine Lösung des Sulfonamids von Beispiel 108 (0,60 g, 1,89 mmol) in Methanol (12 ml), CH2Cl2 (50 ml) wurde auf -78°C abgekühlt und mit Ozon behandelt, bis eine blaue Färbung bestehen blieb. Die Reaktionsmischung wurde mit Dimethylsulfid (0,5 ml) behandelt, und man ließ sie über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und durch Säulenchromatographie gereinigt, um endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-oxobicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid (0,5 g, 83%) als einen farblosen Schaum zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz), 7,46 (1H, d, J = 4,0), 6,97 (1H, d, J = 4,0), 5,12 (1H, d, J = 3,1), 3,45-3,42 (1H, m), 2,68-2,63 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,26-2,21 (2H, m), 1,87-1,84 (2H, m), 1,62-1,56 (2H, m). m/z = 320 (MH+). Beispiel 110. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(4-oxo-3-azabicyclo[4.2.1]non-9-yl)amid
    Figure 00620002
  • Eine Lösung des Ketons von Beispiel 109 (0,80 g, 2,51 mmol) in 98%iger Ameisensäure (15 ml) wurde mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure (450 mg, 3,98 mmol) behandelt und 7 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und mit Ethylacetat und Salzlösung verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Säulenchromatographie ergab endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(4-oxo-3-azabicyclo[4.2.1]non-9-ylmethyl)amid (412 mg, 49%). 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8,34 (1H, br. s), 7,52 (1H, d, J = 4,0), 7,26 (1H, d, J = 4,0), 7,18 (1H, d, J = 7,0), 3,47-3,36 (2H, m), 2,71 (1H, d, J = 15,5), 2,64-2,57 (1H, m), 2,11-1,94 (3H, m), 1,76-1,33 (4H, m). m/z = 335 (MH+). Beispiel 111. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-azabicyclo[4.2.1]non-9-yl)amid
    Figure 00620003
  • Eine Lösung des Lactams von Beispiel 110 (100 mg, 0,29 mmol) in THF (3 ml) wurde mit einer frisch hergestellten Lösung von AlH3 (H. C. Brown et al., J. Am. Chem. Soc., 1968, 2927) (0,66M in THF, 1,4 ml, 0,92 mmol) behandelt und 10 Minuten refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und vorsichtig mit eiskaltem H2O-THF (1:1) (ca. 1 ml) gequencht. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und mit 4N NaOH-Lösung behandelt, bis sich ein Niederschlag gebildet hatte. Der Überstand wurde durch Dekantieren gesammelt und der Niederschlag mehrere Male mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Säulenchromatographie ergab endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-azabicyclo[4.2.1]non-9-ylmethyl)amid (60 mg, 63%) als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 7,54 (1H, d, J = 4,0), 7,24 (1H, d, J = 4,0), 3,68 (1H, dd, J = 7,1, 7,1), 3,5 (2H, undeutlich), 2,92-2,85 (2H, m), 2,54-2,38 (2H, m), 2,21-2,16 (2H, m), 1,92-1,26 (6H, m). m/z = 321 (MH+). Beispiel 112. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-benzyl-3-azabicyclo[4.2.1]non-9-yl)amid
    Figure 00630001
  • Eine Lösung des Amins von Beispiel 111 (35 mg, 0,11 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) wurde mit Triethylamin (0,034 ml) und Benzylbromid (0,042 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden gerührt, dann mit CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Säulenchromatographie ergab endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-benzyl-3-azabicyclo[4.2.1]non-9-ylmethyl)amid (35 mg, 78%). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 7,41-7,26 (6H, m), 7,04 (1H, d, J = 3,7), 6,77 (1H, d, J = 4,0), 3,83-3,80 (1H, m), 3,58-3,48 (2H, m), 2,84-2,76 (2H, m), 2,38-2,17 (3H, m), 2,09-1,95 (2H, m), 1,82-1,71 (2H, m), 1,54-1,26 (3H, m). m/z = 411 (MH+). Beispiel 113. endo-5-Chlor-N-(4-thioxo-3-azabicyclo[4.2.1]non-9-yl)thiophen-2-sulfonamid
    Figure 00630002
  • Eine Mischung aus dem Produkt von Beispiel 110 (250 mg) und Lawesson-Reagenz (227 mg) in Toluol (10 ml) wurde 20 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen wurde die Mischung mit NaOH (1M, 10 ml) basisch gemacht und mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet und eingeengt, dann aus EtOAc/Ether umkristallisiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (58 mg, 22%), (360 MHz, 1H-NMR, δ, d6- DMSO) 1,43 (1H, m), 1,56 (1H, m), 1,68 (2H, m), 2,09 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,83 (1H, dd, J = 7,2, 14,4), 2,93 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = 14,4), 3,44 (1H, dd, J = 3,6, 10,8), 3,54 (1H, dd, J = 2,4, 14,4), 7,22 (1H, d, J = 4), 7,53 (1H, d, J = 4), 8,39 (1H, d, J = 7,2), 9,89 (1H, br. s); MS (ES+): MH+ 351. Beispiel 114. endo-5-Chlor-N-[5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanoimidazo[1,2-a]azocin-11-yl]thiophen-2-sulfonamid
    Figure 00640001
    Schritt 1: endo-N-[4-(Benzylthiol-3-azabicyclof4.2.1]non-3-en-9-yl]-5-chlorthiophen-2-sulfonamidHBr-Salz
    Figure 00640002
  • Das Produkt von Beispiel 113 (50 mg) wurde in CHCl3 (3 ml) suspendiert, mit Benzylbromid (20 μl) versetzt und die Mischung 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann abkühlt, mit Ether versetzt und filtriert. Die Umkristallisation aus EtOAc/Ether ergab das Titelsulfid (44 mg, 59%) als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 2
  • Das obige Zwischenprodukt (30 mg), Aminoacetaldehyddimethylacetal (10 μl) und Triethylamin (24 μl) in THF (1 ml) wurden 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde eingeengt, zu gesättigtem wässrigem NaHCO3 (5 ml) zugegeben und mit DCM (3 × 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, eingeengt und der Rückstand in DCM (2 ml) gelöst. TFA (0,2 ml) wurde zugegeben, und man erhitzte 24 Stunden zum Rückfluss. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, mit 1M NaOH (5 ml) versetzt und mit DCM (3 × 5 ml) extrahiert. Durch Trocknen, Einengen und Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 1% NH3 in EtOAc als Elutionsmittel wurde das Titel-Imidazol (8 mg, 39%) als weißer Feststoff erhalten, (360 MHz, 1H, d6-DMSO) 1,04 (2H, m), 1,74 (2H, m), 2,32 (1H, dd, J = 6,2, 12,2), 2,40 (1H, dd, J = 7,1, 13,3), 2,89 (1H, dd, J = 6,4, 13,7), 3,04 (1H, d, J = 16,5), 3,70 (1H, dd, J = 6,3, 6,3), 4,01 (1H, dd, J = 5,6, 14,4), 4,18 (1H, d, J = 14,7), 7,09 (1H, d, J = 0,9), 7,23 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 4,1), 7,60 (1H, d, J = 4), 8,52 (1H, br. s); MS(ES+): M+Na 358. Beispiel 115. [9-endo]-N-(9-Methylbicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl)benzolsulfonamid
    Figure 00650001
  • Zu einer Lösung von Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-on (1,55 g), Triethylamin (4,8 ml) und Benzolsulfonamid (1,79 g) in trockenem DCM) (50 ml) bei 0°C wurde TiCl4 (1,0M in DCM, 6,3 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde 30 Minuten bei 0°C, dann 16 Stunden bei RT gerührt. Sie wurde durch Celite® filtriert, dann im Vakuum eingeengt, der resultierende Feststoff wurde in Ether suspendiert und 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, und das rohe Imin wurde in Hexan am Rückfluss extrahiert, im Vakuum eingeengt, um einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (1,706 g, 54%). Das Imin wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Eine Lösung des Imins (0,138 g) in trockenem THF (10 ml) wurde auf -78°C abgekühlt und tropfenweise mit MeLi (1,0M in Ether, 0,6 ml) versetzt. Die Reaktion wurde 10 Minuten bei -78°C, dann 3 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wurde auf 0°C abgekühlt, mit Wasser gequencht und mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 15% EtOAc in Hexan) gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben (0,108 g, 74%), (360 MHz, 1H, δ-CDCl3) 1,22 (3H, s), 1,39 (2H, m), 1,88 (2H, m), 2,16 (4H, m), 2,42 (2H, m), 4,71 (1H, br. s), 5,53 (2H, m), 7,51 (3H, m), 7,92 (2H, m); (13C δ-CDCl3) 26,8, 28,9, 35,2, 47,8, 69,5, 128,8, 129,1, 130,6, 134,0, 145,5. MS(Cl+): [M+Na+MeCN] +355. Beispiel 116. [9-endo]-5-Chlor-N-(9-methylbicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl)thiophen-2-sulfonamid
    Figure 00650002
  • Ein Imin wurde durch ein ähnliches Verfahren wie das vorhergehende Beispiel hergestellt, wobei 5-Chlorthiophen-2-sulfonamid anstelle von Benzolsulfonamid verwendet wurde. Eine Lösung des Imins (0,158 g) in trockenem THF (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit MeMgCl (3,0M in THF, 0,2 ml) versetzt. Die Reaktion wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt, dann 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde auf 0°C abgekühlt, mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht, mit Ether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen hellgelben Feststoff zu ergeben (0,150 g, 90%), (360 MHz, 1H, δ-CDCl3) 1,38 (3H, s), 1,41 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,20 (4H, m), 2,36 (2H, m), 4,80 (1H, br. s), 5,53 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 3,9), 7,40 (1H, d, J = 3,9); (13C δ-CDCl3) 26,5, 28,9, 35,1, 47,9, 70,0, 128,1, 129,1, 132,9, 138, 5, 144,8. Beispiel 117. [9-endo]-N-(9-Allylbicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl)-5-chlorthiophen-2-sulfonamid
    Figure 00660001
  • Eine Lösung des wie in dem vorherigen Beispiel beschrieben hergestellten Imins (0,158 g) in trockenem THF (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit Allylmagnesiumbromid (1,0M in Ether, 0,6 ml) versetzt. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei 0°C, dann 2 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wurde auf 0°C abgekühlt, mit 2N HCl gequencht und mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Produkt wurde umkristallisiert (Hexan/EtOAc), um einen weißen Feststoff zu ergeben (0,118 g, 66%), (360 MHz, 1H, δ-CDCl3) 1,42 (2H, m), 1,83 (2H, m), 2,19 (2H, m), 2,35 (4H, m), 2,54 (2H, m), 4,59 (1H, br. s), 4,94 (2H, m), 5,34 (1H, m), 5,53 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 3,9), 7,39 (1H, d, J = 3,9); (13C δ-CDCl3) 29,1, 35,0, 41,5, 45,3, 73,1, 119,7, 128,0, 129,0, 133,2; 135,4, 138,8, 144,1. MS(Cl+): [M-Allyl] +316. Beispiel 118. (syn, exo)-7-{[(5-Chlorthien-2-yl)sulfonyl]amino}bicyclo[2.2.1]hept-2-ylacetat
    Figure 00660002
    • (a) Eine Lösung von (syn, exo)-7-Azidobicyclo[2.2.1]hept-2-ylacetat (E. Zibral; A. Stuetz, Tetrahedron, 1974, 27, 4953-4963) (1,2 g, 6,15 mmol) in EtOAc (20 ml) wurde 2 Stunden über 5% Pd-C bei 30 psi H2 hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt, um (syn, exo)-7-Aminobicyclo[2.2.1]hept-2-ylacetat als ein farbloses Öl zu ergeben (0,95 g, 91%). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,08-1,12 (2H, m), 1,56-1,64 (2H, m), 1,88-1,96 (2H, m), 2,01-2,04 (4H, m), 2,10 (1H, d, J 5), 3,06 (1H, s), 4,75-4,77 (1H, m).
    • (b) Das Amin wurde in trockenem CH2Cl2 (20 ml) gelöst und mit 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (1,22 g, 5,62 mmol) und Et3N (1,2 ml, 8,4 mmol) versetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 60 Stunden unter N2 gerührt. Die Lösung wurde mit H2O (20 ml) gewaschen und die Waschlösungen mit CH2Cl2 (20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie mit 15% EtOAc-Isohexan, dann 30% EtOAc-Isohexan, als Elutionsmittel ergab das Produkt als ein rosa Öl. Durch Verreiben und Waschen mit Et2O wurde die Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten (1,12 g, 57%). Eine Probe wurde aus EtOAc-Isohexan umkristallisiert. 1H-HMR (CDCl3, 360 MHz) δ 1,10-1,16 (2H, m), 1,55-1,64 (2H, m), 1,68-1,75 (1H, m), 1,95 (1H, dd, J 14, 8), 2,07 (3H, s), 2,13 (1H, d, J 4), 2,25 (1H, dd, J 4, 4), 3,46 (1H, d, J 9), 4,77 (1H, dd, J 7, 3), 5,19 (1H, d, J 9), 6,93 (1H, d, J 4), 7,40 (1H, d, J 4); m/z 374, 372 (M+Na+).
    Beispiel 119. (syn, exo)-7-{[(5-Chlorthien-2-yl)sulfonyl]amino}bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-2-(methylthio)nicotinat
    Figure 00670001
    • (a) Eine Mischung aus dem Produkt von Beispiel 118 (0,483 g, 1,38 mmol) und K2CO3 (0,19 g, 1,38 mmol) in MeOH (20 ml) wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser (50 ml) und CH2Cl2 (50 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und zu einem farblosen Gummi eingeengt. Durch Verreiben und Waschen mit Et2O wurde (syn, exo)-5-Chlor-N-(2-hydroxybicyclo[2.2.1]hept-7-yl)thiophen-2-sulfonamid als ein weißer Feststoff erhalten (0,337 g, 79%). 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 0,94-1,09 (2H, m), 1,47-1,61 (2H, m), 1,68 (1H, dd, J 14, 2), 1,82 (1H, dd, J 14, 7), 1,09 (1H, d, J 1), 2,01 (1H, d, J 4), 2,23-2,25 (1H, m), 3,47-3,49 (1H, m), 3,94 (1H, d, J 6), 6,25 (1H, d, J 9), 6,91 (1H, d, J 4), 7,40 (1H, d, J 4); m/z 310, 308 (M+H+).
    • (b) Eine Lösung von Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (0,5M in Toluol, 0,25 ml) wurde zu einer Lösung von (syn, exo)-5-Chlor-N-(2-hydroxybicyclo[2.2.1]hept-7-yl)thiophen-2-sulfonamid (0,015 g, 0,05 mmol) in trockenem THF (0,5 ml) in einem mit einem Septum verschlossenen Reaktionsröhrchen aus Glas gegeben. Nach 20 Minuten wurde eine Lösung von 2-Thiomethyl-3-pyridincarbonylchlorid (0,06 mmol) in trockenem THF (0,1 ml) zugegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurden HCl (0,05M, 1,5 ml) und CH2Cl2 (1,5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde Vortex-vermischt und die organische Schicht durch Filtration durch eine Teflonmembran abgetrennt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Die Reinigung der Hälfte der Probe durch präparative HPLC-MS ergab die Titelverbindung (0,0051 g, 44%). 1H-NMR (h6-DMSO, 400 MHz, DMSO- und H2O-Signale unterdrückt) δ 0,90-1,05 (2H, m), 1,30-1,50 (2H, m), 1,75 (1H, dd, J 13, 7), 1,90-1,96 (1H, m), 2,09-2,12 (1H, m), 3,00 (1H, br. s), 4,60-4,65 (1H, m), 7,12 (1H, d, J 4), 7,18 (1H, dd, J 8, 5), 7,38 (1H, d, J 4), 7,90-7,92 (1H, m), 8,25 (1H, dd, J 8, 2), 8,58 (1H, dd, J 5, 2); m/z 361, 359 (M+H+).
    Beispiel 120. (syn, exo)-7-{[(5-Chlorthien-2-yl)sulfonyl]amino}bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-3,4-dimethoxybenzoat
    Figure 00670002
  • Hergestellt wie in Beispiel 119, wobei 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid anstelle von 2-Thiomethyl-3- pyridincarbonylchlorid verwendet wurde. 1H-NMR (h6-DMSO, 400 MHz, DMSO- und H2O-Signale unterdrückt) δ 1,07-1,20 (2H, m), 1,46-1,62 (2H, m), 1,92 (1H, dd, J 13,4, 7,6), 2,01-2,07 (2H, m), 2,22 (1H, br. s), 3,07 (1H, br. s), 3,83 (6H, br. s), 4,79 (1H, dd, J 7,3, 2,6), 7,05 (1H, d, J 8,4), 7,21 (1H, d, J 4,0), 7,47 (1H, d, J 4,0), 7,54 (1H, d, J 1,7), 7,63 (1H, dd, J 8,4, 1,8), 8,01 (1H, br. s); m/z 496, 494 (M+Na+). Beispiel 121. (syn, exo)-7-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-2-nitrobenzoat
    Figure 00680001
  • Hergestellt wie in Beispiel 119, wobei 2-Nitrobenzoylchlorid anstelle von 2-Thiomethyl-3-pyridincarbonylchlorid verwendet wurde. 1H-NMR (h6-DMSO, 400 MHz, DMSO- und H2O-Signale unterdrückt) δ 1,07-1,21 (2H, m), 1,46-1,63 (2H, m), 1,92 (1H, dd, J 13,6, 7,6), 2,04-2,07 (2H, m), 2,24 (1H, br. s), 3,07 (1H, br. s), 4,77-4,80 (1H, m), 7,21 (1H, d, J 4,0), 7,46 (1H, d, J 4,0), 7,80-7,86 (2H, m), 7,95-8,03 (3H, m); m/z 479, 481 (M+Na+). Beispiel 122. (syn, exo)-7-{[(5-Chlorthien-2-yl)sulfonyl]amino}bicyclo[2.2.1]hept-2-ylmethyl-carbonat
    Figure 00680002
  • Hergestellt wie in Beispiel 199, wobei Methylchlorformiat anstelle von 2-Thiomethyl-3-pyridincarbonylchlorid verwendet wurde.
    1H-NMR (h6-DMSO, 400 MHz, DMSO- und H2O-Signale unterdrückt) δ 0,90-1,00 (2H, m), 1,30-1,45 (2H, m), 1,70 (1H, dd, J 14, 7), 1,82-1,90 (1H, m), 2,05-2,10 (1H, m), 2,22 (1H, d, J 5), 3,56 (3H, s), 4,30-4,35 (1H, m), 7,23 (1H, d, J 4), 7,45 (1H, d, J 4), 7,82 (1H, d, J 5). m/z 390, 388 (M+Na+). Beispiel 123. (syn, exo)-7-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)bicyclo[2.2.1]hept-2-ylmethansulfonat
    Figure 00680003
  • Zu einer Lösung von (syn, exo)-5-Chlor-N-(2-hydroxybicyclo[2.2.1]hept-7-yl)thiophen-2-sulfonamid) [Beispiel 119, Schritt (a)] (48 mg, 0,16 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) wurden Et3N (33 μl, 0,24 mmol), Methansulfonylchlorid (14 μl, 0,18 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (10 mg, 0,08 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur unter N2 gerührt. Die Mischung wurde anschließend zwischen H2O und EtOAc aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase ein zweites Mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (15% EtOAC/Hexan) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (54 mg, 90%). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,10-1,17 (2H, m), 1,56-1,73 (2H, m), 1,98-2,09 (2H, m), 2,39 (1H, br. s), 2,44 (1H, br. d, J 4,8), 3,05 (3H, s), 3,44 (1H, d, J 7,0), 4,72 (1H, dd, J 7,0, 3,3), 5,29 (1H, d, J 7,0), 6,95 (1H, d, J 4,0), 7,43 (1H, d, J 4,0); m/z 292, 290 ([M-OSO2Me]+). Beispiel 124. (syn, exo)-7-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)bicyclo[2.2.1]hept-2-yltoluol-4-sulfonat
    Figure 00690001
  • Hergestellt wie in Beispiel 123, wobei Toluol-4-sulfonylchlorid anstelle von Methansulfonylchlorid verwendet wurde. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,98-1,08 (2H, m), 1,49-1,66 (2H, m), 1,78-1,88 (2H, m), 2,21 (1H, br. d, J 4,6), 2,29 (1H, br. s), 2,47 (3H, s), 3,43 (1H, d, J 7,7), 4,55 (1H, dd, J 6,8, 3,5), 5,17 (1H, d, J 7,7), 6,93 (1H, d, J 3,9), 7,36-7,40 (3H, m), 7,75-7,78 (2H, m); m/z 462, 460 ([M+H]+); 292, 290 ([M-OSO2PhMe]+). Beispiel 125. (syn)-5-Chlor-N-(2-methylenbicyclo[2.2.1]hept-7-yl)thiophen-2-sulfonamid
    Figure 00690002
    • (a) Pyridiniumdichromat, absorbiert auf Aluminiumoxid (20% Gew./Gew., 0,5 g), wurde zu einer gerührten Lösung von (syn, exo)-5-Chlor-N-(2-hydroxybicyclo[2.2.1]hept-7-yl)thiophen-2-sulfonamid [Beispiel 119, Schritt (a)] (0,121 g, 0,393 mmol) in trockenem CH2Cl2 (4 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 3,5 Stunden wurde weiteres Pyridiniumdichromat-Aluminiumoxid (0,5 g) zugegeben. Nach weiteren 4,5 Stunden wurde die Mischung mit CH2Cl2 (10 ml) verdünnt und durch ein Kieselgelkissen filtriert, wobei mit EtOAc (200 ml) eluiert wurde. Das Filtrat wurde eingeengt, um (syn)-5-Chlor-N-(2-oxobicyclo[2.2.1]hept-7-yl)thiophen-2-sulfonamid als ein weißes Pulver (0,100 g, 83%) zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 1,52-1,55 (2H, m), 1,87-1,92 (3H, m), 2,42 (1H, dd, J 18,4), 2,54-2,56 (1H, m), 2,77-2,79 (1H, m), 3,50-3,52 (1H, m), 4,94 (1H, s), 6,96 (1H, d, J 4), 7,41 (1H, d, J 4); m/z 330 und 328 (M+Na+), 308 und 306 (M+H+).
    • (b) Eine Mischung aus (syn)-5-Chlor-N-(2-oxobicyclo[2.2.1]hept-7-yl)thiophen-2-sulfonamid (0,100 g, 0,313 mmol), Methyl(triphenylphosphonium)bromid (0,125 g, 0,35 mmol) und Kalium-tert.-butoxid (1M in THF, 1,0 ml) in trockenem Toluol (2 ml) wurde 4 Stunden unter N2 refluxiert. Die Mischung wurde abgekühlt, mit 1M Citronensäure (15 ml) verdünnt und mit EtOAc (2 × 15 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie mit 10%, dann 20% EtOAc-Isohexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff (0,027 g, 28%). 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 1,30-1,34 (2H, m), 1,69-1,73 (2H, m), 1,96 (1H, d, J 15), 2,26-2,35 (2H, m), 2,41 (1H, d, J 3), 3,42 (1H, d, J 6), 4,55 (1H, d, J 6), 4,83 (1H, s), 4,95 (1H, s), 6,92 (1H, d, J 4), 7,39 (1H, d, J 4); m/z 306 und 304 (M+H+).
    Beispiel 126. (syn, endo)-7-{[(5-Chlorthien-2-yl)sulfonyl]amino}bicyclo[2.2.1]hept-2-ylacetat
    Figure 00700001
    • (a) Natriumhydrid (55% Gew./Gew.-Dispersion in Öl, 1,75 g, 40 mmol) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von (endo)-2-Hydroxybicyclo[2.2.1]heptan-7-ondimethylacetal (M. E. Jung, J. P. Hudspeth, J. Am. Chem. Soc. 1977, 5508) (6,07 g, 36 mmol) und Benzylbromid (5,1 ml, 43 mmol) in trockenem DMF (100 ml) bei Raumtemperatur unter N2 zugegeben. Die leicht trübe Mischung wurde 3,25 Stunden auf 50°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit H2O (300 ml) und NH4Cl (100 ml) verdünnt und mit Et2O (4 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie mit 20% EtOAc-Isohexan als Elutionsmittel ergab (endo)-2-Benzyloxybicyclo[2.2.1]heptan-7-ondimethylacetal als ein oranges Öl (7,25 g, 78%). 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 1,03 (1H, dd, J 12, 2), 2,23 (1H, ddd, J 12, 8, 4), 2,84 (1H, dd, J 4, 4), 3,14 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,17-3,19 (1H, m), 4,30-4,35 (1H, m), 4,45 (1H, d, J 12), 4,48 (1H, d, J 12), 6,02 (1H, dd, J 6, 3), 6,35 (1H, ddd, J 6, 3, 1), 7,26-7,33 (5H, m).
    • (b) 50%ige H2SO4 (30 ml) wurde tropfenweise zu einer kräftig gerührten Lösung von (endo)-2-Benzyloxybicyclo[2.2.1]heptan-7-ondimethylacetal (7,13 g, 27,4 mmol) in CH2Cl2 (300 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 3,5 Stunden wurde weitere 50%ige H2SO4 (30 ml) zugegeben. Nach 24 Stunden wurde konz. H2SO4 (10 ml) zugegeben und das Rühren 2 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde mit H2O (100 ml) verdünnt und mit NaHCO3 (fest) neutralisiert. Die Mischung wurde mit H2O (200 ml) weiter verdünnt und mit CH2Cl2 (2 × 150 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Das verbliebene Öl wurde durch einen Kieselgelpfropfen filtriert, wobei mit 20% EtOAc-Isohexan eluiert wurde, um (endo)-2-Benzyloxybicyclo[2.2.1]heptan-7-on (6,20 g, 100%) zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (1H, dd, J 13, 3), 2,32 (1H, ddd, J 13, 8, 4), 2,91-2,94 (1H, m), 3,30-3,32 (1H, m), 4,33-4,37 (1H, m), 4,47 (1H, d, J 12), 4,53 (1H, d, J 12), 6,35-6,37 (1H, m), 6,68-6,71 (1H, m), 7,27-7,37 (5H, m).
    • (c) Eine Lösung von (endo)-2-Benzyloxybicyclo[2.2.1]heptan-7-on (3,0 g, 14 mmol), Hydroxylamin-Hydrochlorid (2,1 g, 30 mmol) und Natriumacetat (2,5 g, 30 mmol) in EtOH-H2O (3:1, 50 ml) wurde 18 Stunden unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit CH2Cl2 (2 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie mit 50% EtOAc-Isohexan als Elutionsmittel ergab (endo)-2-Benzyloxybicyclo[2.2.1]heptan-7-onoxim als eine stohfarbene Flüssigkeit (3,02 g, 94%). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 1:1-Mischung aus Oximisomeren δ 1,19-1,27 (1H, m), 2,19-2,29 (1H, m), 3,11-3,12 und 3,72-7,74 (1H, 2 × m), 3,41-3,43 und 4,15-4,16 (1H, 2 × m), 4,26-4,30 (1H, m), 4,45-4,54 (2H, m), 6,12-6,14 und 6,19-6,22 (1H, 2 × m), 6,44-6,46 und 6,52-6,54 (1H, 2 × m), 7,25-7,36 (5H, m), 7,60-8,10 (1H, br. s); m/z 230 (M+H+).
    • (d) Lithiumaluminiumhydrid (1M in THF, 14 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von (endo)-2-Benzyloxybicyclo[2.2.1]heptan-7-onoxim (3,0 g, 13,1 mmol) in trockenem THF (60 ml) bei -78°C unter N2 gegeben. Nach 45 Minuten wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde wieder auf -78°C abgekühlt und mit weiterem Lithiumaluminiumhydrid (1M in THF, 14 ml) versetzt. Die orange Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch vorsichtige Zugabe von gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (10 ml) gequencht, dann in gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid (100 ml) gegossen und mit Wasser (100 ml) verdünnt. Gesättigtes wässriges Rochelle-Salz (100 ml) und EtOAc (200 ml) wurden zugegeben. Nach 15-minütigem Stehen wurden die zwei Phasen getrennt und die wässrige Phase mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie mit 90:9:1 CH2Cl2 MeOH-NH3 (wässr.) als Elutionsmittel ergab (syn, endo)-7-Amino-2-benzyloxybicyclo[2.2.1]heptan als ein hellgelbes Öl (0,67 g, 24%). 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 1,15 (1H, ddd, J 13, 3, 2), 1,30-1,50 (2H, br. s), 2,23 (1H, ddd, J 12, 8, 4), 2,48-2,50 (1H, m), 2,84-2,87 (1H, m), 2,99 (1H, d, J 2), 4,41 (1H, ddd, J 8, 4, 3), 4,47 (2H, s), 6,01 (1H, dd, J 6, 3), 6,31 (1H, ddd, J 6, 3, 1), 7,25-7,37 (5H, m); m/z 216 (M+H+).
    • (e) Eine Lösung von (syn, endo)-7-Amino-2-benzyloxybicyclo[2.2.1]heptan (0,66 g, 3,07 mmol), Di-tert.-butyldicarbonat (0,74 g, 3,4 mmol) und Triethylamin (0,84 ml, 6 mmol) in trockenem CH2Cl2 (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden unter N2 gerührt. Die Lösung wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit CH2Cl2 (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie mit 10% EtOAc-Isohexan als Elutionsmittel ergab (syn, endo)-7-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-2-benzyloxybicyclo[2.2.1]heptan als einen weißen Feststoff (0,885 g, 92%). 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 1,15-1,21 (1H, m), 1,43 (9H, s), 2,05-2,12 (1H, m), 2,70 (1H, br. s), 3,10 (1H, br. s), 3,55 (1H, br. s), 4,45-4,48 (1H, m), 4,44-4,49 (2H, m), 6,02-6,04 (1H, m), 6,31-6,33 (1H, m), 7,26-7,24 (5H, m).
    • (f) Eine Mischung aus (syn, endo)-7-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-2-benzyloxybicyclo[2.2.1]heptan (0,74 g, 2,35 mmol), Ammoniumformiat (1,6 g, 24 mmol) und 5% Palladium auf Kohle (0,2 g) in MeOH (20 ml) wurde unter N2 refluxiert. Nach 18 Stunden wurden weiteres Ammoniumformiat (1,6 g) und Palladiumkatalysator (0,2 g) zugegeben. Nach 3 Tagen wurde die Mischung abgekühlt, filtriert und eingeengt. Das Material wurde wieder in MeOH (30 ml) mit 5% Palladium auf Kohle (0,5 g) gelöst und in einer Parr-Apparatur bei 40 psi H2 hydriert. Als die H2-Aufnahme beendet war (ca. 2 Stunden) wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingeengt, um (syn, endo)-7-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-2-hydroxybicyclo[2.2.1]heptan als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,471 g, 88%). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,05-1,11 (1H, m), 1,35-1,40 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,50-1,55 (1H, m), 1,65-1,75 (1H, m), 1,80-1,95 (1H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,30-2,35 (1H, m), 3,70-3,75 (1H, m), 4,45-4,50 (1H, m).
    • (g) Eine Lösung von (syn, endo)-7-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-2-hydroxybicyclo[2.2.1]heptan (0,147 g, 0,647 mmol), Acetylchlorid (0,055 ml, 0,78 mmol) und Et3N (0,28 ml, 2 mmol) in trockenem CH2Cl2 (5 ml) wurde 18 Stunden bei RT unter N2 gerührt. Die Mischung wurde mit H2O (20 ml) verdünnt und mit CH2Cl2 (2 × 25 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie mit 20% EtOAc als Elutionsmittel ergab den teilgereinigten Ester als ein farbloses Öl (0,109 g). Dieses Material wurde in Et2O (1 ml) mit 2M HCl in Et2O (4 ml) gelöst und 5 Minuten leicht erwärmt. Nach 1,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben (0,058 g). Der Feststoff wurde wieder in CH2Cl2 (2 ml) suspendiert und mit 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (0,13 g, 0,6 mmol) und Et3N (0,14 ml, 1,0 mmol) versetzt. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit CH2Cl2 (20 ml) verdünnt, mit 1M Citronensäure (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie mit 20% EtOAc-Isohexan ergab (syn, endo)-7-{[(5-Chlorthien-2-yl)sulfonyl]amino}bicyclo[2.2.1]hept-2-ylacetat (0,034 g, 24%) als einen farblosen Gummi, der sich beim Verreiben mit Et2O zu einem weißen Pulver verfestigte. 1H-HMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,17-1,26 (1H, m), 1,34-1,47 (2H, m), 1,64-1,82 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,23-2,34 (2H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 3,36-3,39 (1H, m), 4,88-4,90 (1H, m), 5,14-5,17 (1H, m), 6,94 (1H, d, J 4), 7,41 (1H, d, J 4); m/z 390, 388 (M+K+), 374, 372 (M+Na+), 352, 350 (M+H+).
    Beispiel 127. (syn)-5-Chlor-N-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-5,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)thiophen-2-sulfonamid
    Figure 00720001
  • (5,6,7,8,9,10-Hexahydro-5,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-on (Muratake und Natsume, Tetrahedron Lett., 1997, 7581) wurde in das Oxim und dann in das entsprechende Amin umgewandelt, wie es in den allgemeinen Verfahren beschrieben ist. Das Amin (0,062 g) wurde in trockenem CH2Cl2 (1 ml) gelöst und mit Et3N (0,14 ml, 1 mmol) und 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (0,086 g, 0,4 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 26 Stunden bei Raumtemperatur unter N2 gerührt, dann mit CH2Cl2 (10 ml) verdünnt, mit H2O (10 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Die präparative Dünnschichtchromatographie mit 10% EtOAc-Isohexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,033 g, 27%). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,95-1,10 (1H, m), 1,20-1,30 81H, m), 1,60-1,80 (4H, m), 2,29-2,35 (1H, m), 2,65 (1H, d, J 18), 2,85-2,90 (1H, m), 3,10 (1H, dd, J 18, 8), 3,65-3,70 (1H, m), 4,55 (1H, d, J 8), 6,92 (1H, d, J 4), 7,10-7,18 (3H, m), 7,37 (1H, d, J 4); m/z 392, 390 (M+Na+), 370, 368 (M+H+). Beispiel 128. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid
    Figure 00730001
  • (a) N-(5-Nitrotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-onoxim
  • 5-Nitrotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-on (J. Org. Chem., 1982, 47, 4329-4334) wurde wie in den allgemeinen Verfahren beschrieben in das Oxim umgewandelt.
    m/z 247 (M+H)+.
  • (b) endo-N-(5-Nitrotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)hydroxylamin
  • Das Oxim wurde durch das Verfahren von Beispiel 108, Schritt 1, durch Verwendung von Natriumcyanoborhydrid zum Hydroxylamin reduziert.
    m/z 249 (M+H+). (c) endo-Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5,13-diamin
    Figure 00730002
  • Aktivierter Zinkstaub (Überschuss) wurde zu einer kräftig gerührten Lösung von N-(5-Nitrotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)hydroxylamin (2,0 g) in 1:1 Tetrahydrofuran:2N wässrige HCl (100 ml) gegossen. Nach zwei Stunden wurde die Reaktionsmischung filtriert und unter vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Der Rückstand wurde mit 4N NaOH bis pH 9 basisch gemacht und in Ether (4 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als ein klares Öl zu ergeben (1,6 g). m/z 203 (M+H+). (d) endo-(5-Aminotricyclo[8.2.1.03,8]ltrideca-3(8),4,6-trien-13-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure 00740001
  • Eine Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (864 mg) in Dichlormethan (20 ml) wurde innerhalb von vier Stunden zu einer gerührten Lösung von Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5,13-diamin (800 mg) in Dichlormethan (50 ml) bei -20°C gegeben. Nach weiteren zwei Stunden wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das verbliebene Öl wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (30% EtOAc/Isohexan) gereinigt, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben (500 mg). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,20-1,25 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,65-1,69 (2H, m), 2,40-1,46 (4H, m), 2,86-2,90 (2H, m), 4,05 (1H, br. s), 5,29 (1H, br. s), 6,41-6,44 (2H, m), 6,84 (1H, d, J 5,0 Hz). (e) endo-(13-tert.-Butoxycarbonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)carbaminsäureallylester
    Figure 00740002
  • Allylchlorformiat (75 μl) wurde zu einer gerührten Lösung von (5-Aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (213 mg) in trockenem Dichlormethan (10 ml), die 4-Methylmorpholin (140 mg) enthielt, zugegeben. Nach einer Stunde wurde die Reaktion mit Citronensäure (10%ig, wässr., 20 ml) verdünnt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (264 mg). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,17-1,24 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,67-1,70 (2H, m), 2,45-2,59 (4H, m), 2,93-3,00 (2H, m), 4,00 (1H, br. s), 4,65 (2H, dd, J = 4,0 und 1,0 Hz), 5,25 (1H, dd, J = 8,0 und 1,0 Hz), 5,37 (1H, dd, J = 16,0 und 1,0 Hz), 5,96 (1H, m), 6,57 (1H, br. s), 7,02 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10 (2H, m). (f) endo-[13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yllcarbaminsäureallylester
    Figure 00750001
  • Trockenes HCl-Gas wurde durch eine gekühlte Lösung von (13-tert.-Butoxycarbonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)carbaminsäureallylester (264 mg) in trockenem Ether geleitet. Am Ende dieser Zeit hatte sich ein weißer Niederschlag gebildet, der abfiltriert wurde, um das Amin-Hydrochlorid zu ergeben (204 mg). m/z 286 (M+H+). Das gewonnene Material wurde wieder in trockenem Dichlormethan suspendiert und mit 4-Methylmorpholin (160 μl) und 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (159 mg) behandelt. Nach 18 Stunden wurde ein Polyamin-Abfangharz (1,0 g, Novobiochem, 4,61 mmol/g) zugegeben und die Lösung weitere sechs Stunden gerührt. Die Reaktion wurde filtriert, um das Harz zu entfernen, und das Harzkissen wurde der Reihe nach jeweils mit 20 ml Dichlormethan, Methanol, Ether gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereint und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt, die organische Schicht abgetrennt, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die Chromatographie auf Kieselgel (20% EtOAc/Isohexan) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (180 mg). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,17-1,25 (2H, m), 1,62-1,65 (2H, m), 2,34-2,37 (2H, m), 2,50-2,56 (2H, m), 2,95 (1H, d, J = 12 Hz), 3,00 (1H, d, J = 12 Hz), 3,74 (1H, dt, J = 8,0 und 1,0 Hz), 4,65 (2H, m), 5,24 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,27 (1H, d, J = 12 Hz), 5,37 (1H, d, J = 16 Hz), 5,95 (1H, m), 6,55 (1H, br. s), 6,93 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,08 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 4,0 Hz). m/z 466 (M+H+). (g) endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid
    Figure 00750002
  • Eine katalytische Menge Pd(PPh3)4 wurde zu einer gerührten Lösung von [13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl]carbaminsäureallylester (140 mg) in Dichlormethan, die 10% PhSiH3 enthielt, gegeben. Die resultierende Mischung wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (20% EtOAC/Isohexan) gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (74 mg). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,16-1,19 (2H, m), 1,56-1,66 (2H, m), 2,26-2,52 (4H, m), 2,76 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,85 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,72 (1H, dt, J = 4,0 und 1,0 Hz), 5,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,42 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,92 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 4,0 Hz). m/z 382 (M+H+). Beispiel 129. endo-N-[13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl]-2-pyrrolidin-1-ylacetamid
    Figure 00760001
  • (a) endo-2-Chlor-N-[13-(5-chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl]acetamid
  • Chloracetylchlorid (75 μl) wurde zu einer gerührten Lösung von endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid (Beispiel 128) (360 mg) in Dichlormethan (15 ml), die 4-Methylmorpholin (131 μl) enthielt, zugegeben. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in 1N HCl (30 ml) gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde anschließend mit Dichlormethan (2 × 15 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um das Produkt als einen Gummi (430 mg) zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,13-1,17 (2H, m), 1,61-1,68 (2H, m), 2,36-2,39 (2H, m), 2,51-2,59 (2H, m), 2,99 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,04 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,72 (1H, dt, J = 8,0 und 4,0 Hz), 4,12 (2H, s), 5,23 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,16 (1H, br. s).
  • (b) endo-N-[13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl]-2-pyrrolidin-1-ylacetamid
  • Eine Lösung des Chloracetamids von Schritt (a) (257 mg) in Dichlormethan (5 ml) wurde rasch zu einer Lösung von Pyrrolidin (142 mg) in Dichlormethan (20 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und NaHCO3 (wässr.) aufgetrennt, die organische Schicht abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die Kristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (124 mg). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,15-1,19 (2H, m), 1,50-1,62 (3H, m), 1,84-1,87 (4H, m), 2,35-2,38 (2H, m), 2,52-2,56 (2H, m), 2,70 (4H, br. m), 2,95 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,01 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,27 (2H, s), 3,74 (1H, dt, J = 8,0 und 4,0 Hz), 5,09 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 4,0 Hz), 9,05 (1H, s). m/z 494 (M+H+).
  • Die folgenden Verbindungen gemäß der nachstehenden Formel A wurden durch das Verfahren von Beispiel 129 hergestellt, wobei in Schritt (b) Pyrrolidin durch das passende Amin ersetzt wurde. In allen Fällen erfolgte die Reinigung durch massengesteuerte HPLC.
    Figure 00770001
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    Beispiel 145, endo-N-{5-[2-(4-Fluorphenoxy)ethoxy]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}benzolsulfonamid
    Figure 00790002
  • (a) endo-N-(5-Hydroxytricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
  • endo-N-(5-Aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid (Beispiel 42) (1,0 g, 2,92 mmol) in 2:1 Wasser:konzentrierte Schwefelsäure (100 ml) wurde eine Stunde bei 0°C gerührt, um eine gleichmäßige Dispersion zu ergeben. Natriumnitrit (0,242 g, 3,51 mmol) in der minimalen Menge Wasser wurde unter die Oberfläche der Reaktionsmischung gegeben, und man rührte eine Stunde unter Eiskühlung. Die kalte Reaktionsmischung wurde zu Wasser (400 ml) gegeben, das zuvor auf 80°C erwärmt worden war, und man ließ sie dann auf Raumtemperatur abkühlen und extrahierte mit Ethylacetat. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und eingeengt, um ein braunes Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Isohexan:Ethylacetat) gereinigt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. 656 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,93 (2H, m), 7,59 (1H, m), 7,53 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,54 (2H, m), 5,08 (1H, d, J = 7,9 Hz), 3,65 (1H, m), 2,83-2,92 (2H, m), 2,32-2,42 (2H, m), 2,18-2,24 (2H, m), 1,56 (2H, m), 1,12 (2H, m). m/z 344 (M+H+).
  • (b) endo-N-{5-[2-(4-Fluorphenoxy)ethoxy]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}benzolsulfonamid
  • Das Phenol von Schritt (a) (200 mg, 0,583 mmol), 4-Fluorphenoxyethylbromid (134 mg, 0,612 mmol) und Kaliumcarbonat (800 mg) in DMF (10 ml) wurden gerührt und 64 Stunden auf 45°C erwärmt, dann ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und verdünnte mit Ethylacetat und 1M Salzsäure. Die organische Phase wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen und eingeengt, um ein oranges Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wurde zweimal durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Isohexan:Ethylacetat) gereinigt. Das chromatographierte Material wurde durch massengesteuerte präparative HPLC weiter gereinigt, um 65 mg eines weißen Feststoffs zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,93 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,53 (2H, m), 6,96 (3H, m), 6,88 (2H, m), 6,64 (2H, m), 4,95 (1H, d, J = 7,9 Hz), 3,68 (1H, m), 2,89-2,99 (2H, m), 2,38-2,47 (2H, m), 2,22-2,27 (2H, m), 1,13 (2H, m). m/z 482 (M+H+).
  • Die folgenden Verbindungen gemäß der nachstehenden Formel B wurden durch das Verfahren von Beispiel 145 hergestellt, wobei in Schritt (b) 4-Fluorphenoxyethylbromid durch das passende Bromalkylderivat ersetzt wurde. In jedem Fall erfolgte die Reinigung durch massengesteuerte HPLC.
    Figure 00800001
    Beispiel 151. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-hydroxymethyltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid
    Figure 00800002
  • (a) endo-13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-carbonsäuremethylester
  • Dieses Zwischenprodukt wurde wie in Beispiel 1 durch Verwendung von Methyl-3,4-bis(brommethyl)benzoat als das Ausgangsmaterial für das Vorläuferamin und Umsetzung des Amins mit 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid hergestellt. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,74 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,94 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,16 (1H, d, J = 7,2 Hz), 3,89 (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,04-3,11 (2H, m), 2,63-2,70 (2H, m), 2,41-2,44 (2H, m), 1,64-1,69 (2H, m), 1,12-1,15 (2H, m). m/z 426/428 (M+H+).
  • Schritt(b)
  • 1M DIBAL-H in Toluol (28,8 ml, 28,8 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des intermediären Esters (3,07 g, 7,21 mmol) in Toluol (60 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur unter -70°C blieb, und bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methanol bei -78°C gequencht, und man ließ sie auf Raumtemperatur erwärmen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1M Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Salzlösung gewaschen und die organische Phase eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. 2,79 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,44 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,06 (3H, m), 6,94 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,19 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,62 (2H, s), 3,74 (1H, m), 2,99-3,04 (2H, m), 2,54-2,61 (2H, m), 2,39 (2H, m), 1,62-1,68 (2H, m), 1,16 (2H, m). Beispiel 152. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-styryltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid
    Figure 00810001
  • (a) endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-formyltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid
  • Pyridiniumdichromat (1,77 g, 4,7 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure (5 hydroxymethyltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid (Beispiel 151) (1,25 g, 3,1 mmol) in DCM (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Kieselgel filtriert, wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wurde. Die Lösung wurde zu einem orangen Öl eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Isohexan:Ethylacetat) gereinigt, um ein farbloses Öl zu ergeben, 1,10 g. 1H-HMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9,93 (1H, s), 7,59 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,94 (1H, d, J = 4,1 Hz), 5,41 (1H, d, J = 6,8 Hz), 3,71 (1H, m), 3,11-3,17 (2H, m), 2,65-2,72 (2H, m), 2,44-2,47 (2H, m), 1,64-1,70 (2H, m), 1,12-1,15 (2H, m).
  • Schritt(b)
  • 1M Kalium-t-butoxid in THF (0,379, 0,379 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspensi on von Benzyltriphenylphosphoniumchlorid (147 mg, 0,379 mmol) in THF (0,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Ylid-Mischung zu einer gerührten Lösung des Formyl-Zwischenprodukts von Schritt (a) (50 mg, 0,126 mmol) in THF (0,5 ml) gegeben und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2M Salzsäure gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde zur Trockene eingeengt und das Rohprodukt durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) [1:1-Mischung aus cis- und trans-Isomeren] δ 7,50 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,44 (1H, m), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,18-7,28 (4H, m), 7,06 (2H, m), 6,94 (2H, m), 6,54 (1H, m), 5,09 (1H, d, J = 7,7 Hz), 3,76 (1H, m), 2,90-3,07 (2H, m), 2,51-2,65 (2H, m), 2,31-2,42 (2H, m), 1,63-1,68 (2H, m), 1,15-1,26 (2H, m) für cis-Isomer. m/z 470/472 (M+H+).
  • Die folgenden Verbindungen gemäß der nachstehenden Formel C wurden durch das Verfahren von Beispiel 152 hergestellt, wobei in Schritt (b) das passende Alkyltriphenylphosphoniumbromid verwendet wurde.
    Figure 00820001
    • *-Mischung aus cis- und trans-Isomeren
    Beispiel 158. endo-3-[13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl]acrylsäuremethylester
    Figure 00830001
  • Eine Lösung von endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-formyltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid [Beispiel 152, Schritt (a)] (2,33 g, 5,88 mmol) in DCM (20 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Methyl(triphenylphosphoranylidin)acetat (5,90 g, 17,65 mmol) in DCM (40 ml) gegeben, dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2M Salzsäure gequencht und die organische Phase zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit 3:1 Isohexan:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um 2,1 g eines weißen Feststoffs zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) einer 10:1-Mischung aus trans- und cis-Isomeren, δ 7,62 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,24 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,94 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,38 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,18 (1H, d, J = 6,2 Hz), 3,73 (1H, m), 3,05 (2H, d, J = 16,2 Hz), 2,57-2,64 (2H, m), 2,40 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,17 (2H, m) für trans-Isomer. m/z 452/454 8M+H+).
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 158 und Verwendung des passenden Ylids wurden ebenfalls hergestellt:
  • Beispiel 159. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-(5-(3-oxo-3-phenylpropenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid
    • m/z 498/500 (M+H+)
    • und
  • Beispiel 160. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-[5-(2-cyanovinyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid
    • m/z 419/421 (M+H+).
  • Beispiel 161. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-[5-(3-hydroxypropenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid
    Figure 00830002
  • 1M DIBAL-H in Toluol (18,6 ml, 18,6 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von endo-3-[13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl]acrylsäuremethylester (Beispiel 158) (2,10 g, 4,65 mmol) in Toluol (80 ml) mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur unter -70°C blieb. Nach 2-stündigem Rühren bei dieser Temperatur wurde die Reaktionsmischung mit Methanol bei -78° gequencht, und man ließ sie auf Raumtemperatur erwärmen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1M Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Salzlösung gewaschen, und die organische Phase wurde eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. 1,90 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 10:1-Mischung aus trans- und cis-Isomeren δ 7,44 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,11 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,54 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,29-6,36 (1H, m), 5,11 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,30 (1H, d, J = 5,3 Hz), 3,75 (1H, m), 3,01 (2H, m), 2,54-2,61 (2H, m), 2,38 (2H, m), 1,64 (2H, m), 1,16 (2H, m) für das trans-Isomer. Beispiel 162. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure{5-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
    Figure 00840001
    • (a) endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(3-hydroxypropenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid (Beispiel 161) (50 mg, 118 mmol) und Platindioxid (5 mg) in Eisessig (5 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffballon drei Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch Celite® filtriert und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Isohexan:Ethylacetat) gereinigt, um 18 mg eines farblosen Öls zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,44 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,89-6,99 (4H, m), 5,13 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,75 (1H, m), 3,66 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,98-3,02 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,51-2,59 (2H, m), 2,37 (2H, m), 1,82-1,89 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,17 (2H, m).
    • (b) Methansulfonylchlorid (5,6 mg, 0,049 mmol) in DCM (0,1 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung des 3-Hydroxypropylderivats von Schritt (a) (19 mg, 0,045 mmol) und Triethylamin (6,8 mg, 0,067 mmol) in DCM (0,9 ml) zugegeben. Nach 90-minütigem Rühren bei 0°C wurden weiteres Triethylamin (3,4 mg) und Methansulfonylchlorid (2,8 mg) zugegeben, und es wurde eine weitere Stunde bei 0°C gerührt. Nach dem Verdünnen mit DCM und dem Waschen mit 0,1M Salzsäure und Wasser (2 ×) wurde die organische Phase eingeengt, um das rohe Mesylat als ein farbloses Öl (17 mg) zu ergeben, welches sofort im nächsten Schritt verwendet wurde. Das Mesylat (17 mg, 0,0334 mmol), 4-Fluorphenol (3,8 mg, 0,0334 mmol), Tris(3,6-dioxaheptyl)amin (109 mg, 0,337 mmol) und Kaliumcarbonat (7,0 mg, 0,051 mmol) in Toluol (1 ml) wurden gerührt und 18 Stunden auf 100°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt.
  • Das Waschen erfolgte mit 1M Salzsäure, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung. Die organische Phase wurde zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Isohexan:Ethylacetat) gereinigt, um ein farbloses Öl zu ergeben. Dieses wurde durch massengesteuerte präparative HPLC weiter gereinigt, um die Titelverbindung (4,3 mg) zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,44 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,90-6,99 (6H, m), 6,81 (2H, m), 5,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,90 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,76 (1H, m), 2,95-3,01 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,49-2,59 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,16 (2H, m). m/z 520/522 (M+H+). Beispiel 163. endo-N-(5-Hydroxymethyltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3,5,7-trien-13-yl)benzolsulfonamid
    Figure 00850001
  • Lithiumaluminiumhydrid (300 μl einer 1,0M Lösung in THF) wurde tropfenweise zu einer Lösung von endo-13-(Benzolsulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8)trideca-3(8),4,6-trien-5-carbonsäuremethylester* (116 mg, 0,3 mmol) in trockenem THF (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C unter Rühren zugegeben. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und setzte das Rühren 1 Stunde fort. Wasser (2,0 ml) und 1,0M Natriumhydroxidlösung (2,0 ml) wurden zu der Reaktionsmischung zugegeben und 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Dichlormethan extrahiert, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt, um ein farbloses Öl zu erhalten. Gereinigt durch massengesteuerte präparative HPLC. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,08-1,13 (2H, m), 1,55-1,58 (2H, m), 2,27 (2H, m), 2,46-2,53 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, dd, J = 16 Hz und 4 Hz), 3,66-3,71 (1H, q), 4,61 (2H, s), 5,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,01-7,06 (3H, m), 7,51-7,55 (2H, m), 7,58-7,62 (1H, m), 7,92-7,95 (2H, m). m/z 380 (M+Na+).
    * – hergestellt wie in Beispiel 151, Schritt (a), unter Verwendung von Benzolsulfonylchlorid. Beispiel 164. endo-N-(5-Brommethyltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3,5,7-trien-13-yl)benzolsulfonamid
    Figure 00850002
  • endo-N-(5-Hydroxymethyltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3,5,7-trien-13-yl)benzolsulfonamid (Beispiel 163) (107 mg, 0,3 mmol) und Tetrabromkohlenstoff (1,05 Äquiv., 104 mg) wurden in trockenem Diethylether (10 ml) vereint und unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt. Dazu wurde Triphenylphosphin (1,05 Äquiv., 83 mg) gegeben, und die Reaktion wurde 1 weitere Stunde bei 0°C fortgeführt. Anschließend ließ man die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen, nach 4 Stunden wurde 1 weiteres Äquivalent Tetrabromkohlenstoff und Triphenylphosphin zugegeben und die Reaktion 5 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und das Rohprodukt durch Flashchromatographie (10 → 20% EtOAc in Isohexan) gereinigt und dann durch massengesteuerte präparative HPLC weiter gereinigt. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,08-1,13 (2H, m), 1,56-1,61 (2H, m), 2,25-2,30 (2H, m), 2,44-2,53 (2H, m), 2,94-2,99 (2H, dd, J = 16 Hz und 4 Hz), 3,66-3,71 (1H, q), 4,42 (2H, s), 4,93 (1H, d, J = 8 Hz), 6,99-7,09 (3H, m), 7,51-7,62 (3H, m), 7,92-7,95 (2H, m). m/z 421 (M+H+). Beispiel 165. endo-N-[5-(4-Chlorphenoxymethyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3,5,7-trien-13-yl]benzolsulfonamid
    Figure 00860001
  • 4-Chlorphenol (12,2 mg, 0,095 mmol), Natriumhydrid 60% Gew./Gew. in Mineralöl (3,8 mg, 0,095 mmol) und trockenes DMF (1,5 ml) wurden in einem Reagenzglas vereint und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurde endo-N-(5-Brommethyltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3,5,7-trien-13-yl)benzolsulfonamid (Beispiel 164) (20 mg, 0,0475 mmol) gegeben und die Reaktion weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgeführt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend 4 Stunden auf 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und das Rohprodukt durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt. m/z 468 (M+H+).
  • Die folgenden Verbindungen gemäß nachstehender Formel D wurden durch das Verfahren von Beispiel 165 hergestellt, wobei 4-Chlorphenol durch das passende Phenol ersetzt wurde:
    Figure 00870001
    Beispiel 176. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-cyanotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3,5,7-trien-13-yl)amid
    Figure 00880001
  • Die Verbindung von Beispiel 152, Schritt (a), (100 mg, 0,253 mmol), Hydroxylamin-Hydrochlorid (23 mg, 0,328 mmol) und Ameisensäure (5 ml) wurde vereint und 2 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, dann wurde sie auf Eiswasser (20 ml) gegossen, mit wässrigem Natriumhydroxid neutralisiert, wobei die Temperatur bei 0°C gehalten wurde. Anschließend wurde die Lösung mit Diethylether extrahiert, und die vereinte organische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration und dem Eindampfen wurde ein weißer Feststoff erhalten. Gereinigt durch massengesteuerte präparative HPLC. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,07-1,15 (2H, m), 1,65-1,72 (2H, m), 2,41-2,48 (2H, m), 2,57-2,67 (2H, m), 3,07-3,15 (2H, t, J = 16 Hz), 3,66-3,71 (1H, q, J = 6 Hz), 5,28-5,30 (1H, d, J = 6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 4 Hz), 7,17 (1H, m), 7,35-7,38 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 4 Hz). m/z 393 (M+H+). Beispiel 177. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(5-pyridin-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl) tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3,5,7-trien-13-yl]amid
    Figure 00880002
    (a) endo-13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)-N-hydroxy tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3,5,7-trien-5-carboxamid
    Figure 00880003
  • endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-cyanotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3,5,7-trien-13-yl)amid (Beispiel 176) (50 mg, 0,127 mmol), Triethylamin (32 μl, 0,229 mmol), Hydroxylamin-Hydrochlorid (13 mg, 0,19 mmol) und Ethanol (5 ml) wurden vereint und unter Stickstoff über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand zwischen 1M HCl-Lösung und Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, um einen blassen Gummi zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. m/z 426 (M+H+).
    • (b) Das Produkt von Schritt (a) (15 mg, 0,0352 mmol), Natriumhydrid 60% Gew./Gew. (1,5 mg) und THF (1,5 ml) wurden in einem Reagenzglas vereint und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurde Ethylpicolinat (5,3 mg, 0,0352 mmol) gegeben und die Reaktion 3 Stunden auf 65°C erwärmt, und anschließend ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen. Wasser (2 ml) und 1M HCl-Lösung (2 ml) wurden zu der Reaktion zugegeben, und die gesamte Mischung wurde mit 3 × 3 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen gelben Gummi zu ergeben. Gereinigt durch massengesteuerte präparative HPLC. 1H-NMR (CDCl3), 400 MHz) δ 1,16-1,25 (2H, m), 1,66-1,73 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,64-2,76 (2H, m), 3,08-3,15 (2H, m), 3,73-3,78 (1H, q, J = 6 Hz), 5,27 (1H, d, J = 6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 4 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 4 Hz), 7,54 (1H, m), 7,92-7,96 (3H, m), 8,29-8,31 (1H, m). m/z 513 (M+H+).
  • Beispiel 178. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(5-phenyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3,5,7-trien-13-yl]amid
    Figure 00890001
  • Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 177, wobei jedoch Ethylpicolinat durch Benzoesäureanhydrid substituiert wird. Blasser Gummi, m/z 512 (M+H+). Beispiel 179. [11-endo]-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl]ethensulfonamid
    Figure 00890002
  • Zu einer Lösung des Amins* (700 mg) in trockenem DCM (8 ml) unter Stickstoff wurden Triethylamin (1,2 ml) und langsam 2-Chlorethansulfonylchlorid (0,4 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktion mit DCM verdünnt, mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Silica, 5% Methanol in DCM) gereinigt, um einen weißen Feststoff (400 mg, 40%) zu ergeben.
    (360 MHz, 1H, CDCl3) 1,21 (2H, m), 1,77 (2H, m), 2,48 (2H, m), 2,64 (2H, m), 3,07 (2H, d, J = 14), 3,75 (1H, m), 4,74 (1H, br.), 5,96 (1H, d, J = 3,5), 6,32 (1H, d, J = 15), 6,61 (1H, m), 7,01 (4H, s).
    *[11-endo]-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-amin, auch bekannt als endo-Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin (Allgemeine Verfahren). Beispiel 180. [11-endo]-2-Ethoxy-N-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)ethansulfonamid
    Figure 00900001
  • Zu [11-endo]-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)ethensulfonamid (Beispiel 179) (100 mg) in Ethanol (2 ml) wurde fein gemahlenes Kaliumhydroxid (6 mg) zugegeben. Die Reaktion wurde 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und EtOAc aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 25% EtOAc in Isohexan) ergab ein farbloses Öl (37 mg, 32%).
    (360 MHz, 1H, CDCl3) 1,20 (4H, m), 1,69 (3H, m), 2,48-2,63 (4H, m), 3,16 (2H, d, J = 16,0), 3,33 (2H, t, J = 6,0), 3,54 (2H, m), 3,85 (3H, m), 4,97 (1H, d, J = 6,0), 7,08 (4H, s). Beispiel 181. [11-endo]-2-Ethylsulfid-N-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)ethansulfonamid
    Figure 00900002
  • Zu [11-endo]-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)ethensulfonamid (Beispiel 179) (80 mg) in Ethanthiol (1 ml) wurde fein gemahlenes Kaliumhydroxid (6 mg) zugegeben. Die Reaktion wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und die Produkte mit EtOAc (3x) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 25% EtOAc in Isohexan) ergab einen farblosen glasigen Feststoff (65 mg, 70%).
    (360 MHz, 1H, CDCl3) 1,20 (5H, m), 1,69 (2H, m), 2,44-2,69 (6H, m), 2,96 (2H, m), 3,10 (2H, d, J = 16,1), 3,32 (2H, m), 3,85 (1H, m), 4,87 (1H, d), 7,08 (4H, s). Beispiel 182. [11-endo]-3-Chlor-N-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)propansulfonamid
    Figure 00910001
  • Zu einer Lösung des [11-endo]-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-1l-amins (2,5 g) in trockenem DCM (20 ml) bei 0°C und unter Stickstoff wurden Triethylamin (2 ml) und 3-Chlorpropansulfonylchlorid (1,6 ml) innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und 18 Stunden rühren, dann wurde sie mit Wasser (2 ×), Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, DCM) gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben (1,6 g, 45%).
    (360 MHz, 1H, CDCl3) 1,21 (2H, quin), 1,71 (2H, m), 2,33 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,68 (2H, m), 3,05 (2H, d, J = 15,9), 3,27 (2H, t, J = 7,7), 3,71 (2H, t, J = 7,7), 3,89 (1H, m), 4,72 (1H, br.), 7,01 (4H, s). MS(ES+) [MH]+ 328, [M-Cl(CH2)3SO2NH)+ 171 Beispiel 183. [11-endo]-2,2,2-Trifluor-N-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)ethansulfonamid
    Figure 00910002
  • Zu einer Lösung des [11-endo]-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-amin (100 mg) in trockenem DCM (2 ml) unter Stickstoff wurden 4-Methylmorpholin (0,1 ml) und 2,2,2-Trifluorethansulfonylchlorid (100 mg) zugegeben und die Reaktion 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit DCM verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, DCM) gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben (98 mg, 57%).
    (360 MHz, 1H, CDCl3) 1,25 (2H, m), 1,73 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,73 (2H, m), 3,01 (2H, d, J = 15,1), 3,90 (3H, m), 5,06 (1H, br.), 7,11 (4H, s)
    MS(ES+) [M-SO2CF3)+ 188,[M-NHSO2CF3]+ 171 Beispiel 184. [11-endo]-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)cyclopentansulfonamid
    Figure 00920001
  • Zu einer Lösung des [11-endo]-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-amins (100 mg) in trockenem DCM (2 ml) unter Stickstoff wurden 4-Methylmorpholin (0,1 ml) und Cyclopentylsulfonylchlorid (89 mg) (hergestellt aus Cyclopentanthio durch eine Literaturvorschrift; Chemistry Letters, 1992, 1483) zugegeben. Die Reaktion wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit DCM verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, DCM) gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben (80 mg, 52%).
    (360 MHz, 1H, CDCl3) 1,21 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,84 (4H, m), 2,07 (4H, m), 2,47 (2H, m), 2,65 (2H, dd, J = 7,9, 7,8), 3,06 (2H, d, J = 15,5), 3,53 (1H, m), 3,91 (1H, m), 4,55 (1H, br.), 7,09 (4H, s). Beispiel 185. [11-endo]-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)furan-2-sulfonamid
    Figure 00920002
  • Zu einer Lösung des [11-endo]-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-amins (100 mg) in trockenem DCM (2 ml) unter Stickstoff wurden 4-Methylmorpholin (0,1 ml) und Furan-2-sulfonylchlorid (90 mg) (hergestellt aus Furan durch ein Literaturverfahren; Synthesis, 1986, 852) zugegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit DCM verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, DCM) gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben (120 mg, 58%).
    (360 MHz, 1H, CDCl3) 1,16 (2H, m), 1,63 (2H, m), 2,31 (2H, m), 2,57 (2H, dd, J = 7,8, 7,8), 3,01 (2H, d, J = 15,3), 3,78 (1H, q), 5,12 (1H, d, J = 8,1), 6,53 (1H, m), 7,06 (5H, m), 7,59 (1H, m).
    MS(EI+): [MH]+ 318, [M-FuranSO2NH)+ 171. Beispiel 186. [11-endo]-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)-1,3-thiazol-2-sulfonamid
    Figure 00930001
  • Zu einer Lösung des [11-endo]-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-1l-amins (100 mg) in trockenem DCM (2 ml) unter Stickstoff wurden 4-Methylmorpholin (0,1 ml) und Thiazol-2-sulfonylchlorid (99 mg) (hergestellt aus Thiazol durch ein Literaturverfahren; Synthesis, 1986, 852) zugegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit DCM verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, DCM) gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben (50 mg, 45%).
    (360 MHz, 1H, CDCl3) 1,15 (2H, m), 1,63 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,56 (2H, dd, J = 7,9, 7,9), 3,05 (2H, d, J = 15,8), 3,91 (1H, quar, J = 7,6), 5,45 (1H, br.), 7,06 (4H, m), 7,65 (1H, d, J = 3,1), 8,00 (1H, d, J = 3,1).
    MS(Cl+) [MH]+ 335, [M-ThiazolSO2NH]+ 171 Beispiel 187. [11-endo]-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)thiophen-3-sulfonamid
    Figure 00930002
  • Zu einer Lösung des [11-endo]-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-amins (100 mg) in trockenem DCM (2 ml) unter Stickstoff wurden 4-Methylmorpholin (0,1 ml) und Thiophen-3-sulfonylchlorid (100 mg) (hergestellt aus 3-Bromthiophen durch ein Literaturverfahren; Synthesis, 1986, 852) zugegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit DCM verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, DCM) gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben (82 mg, 52%).
    (360 MHz, 1H, CDCl3) 1,13 (2H, m), 1,62 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,51 (2H, dd, J = 7,8, 7,8), 2,99 (2H, d, J = 15,9), 3,73 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 7,7), 7,07 (4H, m), 7,42 (2H, m), 8,01 (1H, m).
    MS(ES+) [MH]+ 334, [M-ThiophenSO2]+ 188, [M-ThiophenSO2NH]+ 171 Beispiel 188. [11-endo]-2-Chlor-N-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)-1,3-thiazol-5-sulfonamid
    Figure 00940001
  • Zu einer Lösung des [11-endo]-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-amins (100 mg) in trockenem DCM (2 ml) unter Stickstoff wurden 4-Methylmorpholin (0,1 ml) und 2-Chlorthiazol-5-sulfonylchlorid (120 mg) (hergestellt aus 2-Chlorthiazol durch ein Literaturverfahren; Synthesis, 1986, 852) zugegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit DCM verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, DCM) gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben (95 mg, 48%).
    (360 MHz, 1H, CDCl3) 1,21 (2H, m), 1,68 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,60 (2H, dd, J = 8,0, 8,0), 3,01 (2H, d, J = 15,8), 3,81 (1H, quar, J = 7,6), 5,16 (5,16 (1H, br.), 7,08 (4H, s), 8,02 (1H, s).
    MS (ES+) [MH]+ 369, [M-ChlorthiazolSO2]+ 188, [M-ChlorthiazolSO2NH] 171 Beispiel 189. [11-endo]-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)pyridyl-3-sulfonamid
    Figure 00940002
  • Zu einer Lösung des [11-endo]-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-amins (120 mg) in trockenem DCM (3 ml) unter Stickstoff wurden 4-Methylmorpholin (0,1 ml) und Pyridin-3-sulfonylchlorid (117 mg) (hergestellt aus Pyridin-3-sulfonsäure durch ein Literaturverfahren; J. Org. Chem., 1989, 54, 389) zugegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit DCM verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, DCM) gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben (152 mg, 72%).
    (360 MHz, 1H, CDCl3) 1,15 (2H, m), 1,62 (2H, m), 2,32 (2H, m), 2,54 (2H, dd, J = 7,9, 7,9), 2,97 (2H, d, J = 15,8), 3,74 (1H, quar, J = 7,5), 5,08 (1H, br.), 7,06 (4H, m), 7,49 (1H, m), 8,22 (1H, dd, J = 4,1, 4,1), 8,88 (1H, s), 9,15 (1H, s). MS(ES+) [MH]+ 329, [M-PyridylSO2]+ 186 Beispiel 190. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(3-piperidin-1-ylpropenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid
    Figure 00950001
  • (a) endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(3-brompropenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid
  • Eine Lösung von 1M Phosphortribromid in DCM (29 μl, 0,0294 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(3-hydroxypropenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid (Beispiel 161) (25 mg, 0,0589 mmol) in DCM (1 ml) bei -20°C zugegeben. Man ließ die Mischung allmählich auf -10°C erwärmen, wonach sie mit DCM und Wasser verdünnt wurde. Die organische Phase wurde mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben, 24 mg. 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 7,44 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,10 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,94 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,57 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,31-6,39 (1H, m), 5,09 (1H, br. d, J = 7,5 Hz), 4,15 (2H, d, J = 7,6 Hz), 3,74 (1H, m), 3,10 (2H, d, J = 16,2 Hz), 2,54-2,61 (2H, m), 2,39 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,17 (2H, m).
    • (b) Das gewonnene Bromid (24 mg, 0,0492 mmol), Piperidin (40 mg, 0,4705 mmol) und Kaliumcarbonat (17 mg, 0,125 mmol) in DMF (1 ml) wurden 18 Stunden bei 80°C gerührt. Man ließ die Mischung auf RT abkühlen und engte sie unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde mit Eisessig unter Rühren behandelt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,45 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,09 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,94 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,62 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,19 (1H, m), 5,33 (1H, d, J = 7,2 Hz), 3,74 (3H, m), 3,63 (2H, br. d, J = 11,7 Hz), 3,04 (2H, m), 2,68-2,47 (6H, m), 2,40 (2H, m), 2,00 (1H, m), 1,89 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,38 (1H, m), 1,15 (2H, m). m/z 491/493 (M+H+).
  • Die folgenden Verbindungen gemäß Formel E wurde durch das Verfahren von Beispiel 190 hergestellt, wobei in Schritt (b) Piperidin durch das passende Amin ersetzt wurde. In allen Fällen erfolgte die Reinigung durch massengesteuerte HPLC.
    Figure 00960001
    Beispiel 197. endo-5-Chlor-N-[5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanocycloocta[b]pyridin-11-yl]thiophen-2-sulfonamidtrifluoracetat
    Figure 00960002
    Schritt (a) (6S/R,9R/S,11E/Z)-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanocycloocta[b]pyridin-11-onoxim
    Figure 00960003
  • Diisopropylethylamin (6,6 ml, 38 mmol) und 1-Pyrrolidinocyclopenten (2,8 ml, 19 mmol) wurden zu einer gerührten Lösung von frisch hergestelltem 2,3-Bis(chlormethyl)pyridin [K. Tsuda et al.; Pharm. Bull. 1, 1953, 142] (2,6 g, 15 mmol) in trockenem Acetonitril (50 ml) bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktion wurde 15 Minuten bei dieser Temperatur, dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Mischung gerührt und 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man ließ die Reaktion abkühlen, entfernte die flüchtigen Bestandteile im Vakuum und nahm den Rückstand in Wasser (40 ml) auf. Konzentrierte Salzsäure wurde zugegeben, um einen pH-Wert von 1 zu ergeben, und die Mischung wurde 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde auf 0°C abgekühlt und mit 4N wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht, und die dunkle Mischung wurde mit Dichlormethan (4x) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 80% Ethylacetat/Hexane bis 100% Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um (6S/R,9R/S)-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanocycloocta[b]pyridin-11-on (700 mg) als ein dunkles Öl (-75% rein) zu ergeben; MS (ES+) 188 ([MH]+). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Eine Lösung aus dem obigen Keton (840 mg), Hydroxylaminhydrochlorid (625 mg, 9 mmol) und Natriumacetat-Trihydrat (1,2 g, 8,8 mmol) in Ethanol/Wasser (2:1, 15 ml) wurde gerührt und 45 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Man ließ die Reaktion abkühlen und entfernte das Ethanol im Vakuum. Der Rückstand wurde mit 4N wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht. Diese wässrige Mischung wurde mit Dichlormethan (4x) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 75% Ethylacetat/Hexane bis 100% Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um das Titeloxim (487 mg, 50%) als einen farblosen Schaum zu ergeben; MS (ES+) 203 ([MH]+).
  • Schritt(b)
  • Das Oxim aus Schritt (a) wurde in das entsprechende Amin umgewandelt, indem es der Reihe nach mit Natriumcyanoborhydrid und aktiviertem Zink behandelt wurde, wie es in Beispiel 18, Schritte 1 und 2, beschrieben ist. Das Produkt, ein gelbes Öl, MS (ES+) 189 [MH]+, wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (150 mg, 0,7 mmol) wurde zu einer Lösung aus dem obigen Amin (~100 mg, 0,5 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (84 mg, 0,7 mmol) in trockenem Dichlormethan (5 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugegeben. Nach dem Rühren bei dieser Temperatur über Nacht wurde die Mischung zwischen Dichlormethan und gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2x) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und filtriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 30% Ethylacetat/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, um das Sulfonamid (140 mg, farbloser Feststoff) zu ergeben. Ein Teil dieses Materials wurde durch präparative HPLC gereinigt, um die Titelverbindung (7 mg) als einen farblosen Feststoff zu ergeben; (400 MHz, 1H, δ-d6-DMSO) 0,89-0,96 (2H, m), 1,65-1,73 (2H, m), 2,33-2,45 (2H, m), 2,76 (1H, dd, J = 16,4, 7,4), 2,99 (1H, dd, J = 16,4, 7,5), 3,22 (1H, d, J = 16,2), 3,40 (1H, d, J = 16,5), 3,57 (1H, q, J = 6,2), 7,29 (1H, d, J = 4,0), 7,57 (1H, d, J = 4,0), 7,65 (1H, br. t, J = 6), 8,15 (1H, d, J = 7,6), 8,45 (1H, d, J = 6,1), 8,55 (1H, d, J = 5,2); MS (ES+) 369, 371 ([MH]+). Beispiel 198. endo-5-Chlor-N-[5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanocycloocta[c]pyridin-11-yl]thiophen-2-sulfonamid
    Figure 00980001
  • Dieses Material wurde gemäß dem in Beispiel 197 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei in Schritt (a) 2,3-Bis(chlormethyl)pyridin durch 3,4-Bis(chlormethyl)pyridin ersetzt wurde.
  • Das Endprodukt wurde durch präparative DC (10% Ethylacetat-Dichlormethan) gereinigt, um 5-Chlor-N-[(6S/R,9S/R,11R/S)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanocycloocta[c]pyridin-11-yl]thiophen-2-sulfonamid (59 mg) als einen farblosen Schaum zu ergeben; (360 MHz, 1H, O-d6-DMSO) 0,85-0,94 (2H, m), 1,22-1,29 (1H, m), 1,50-1,56 (2H, m), 2,27-2,32 (2H, m), 2,51-2,58 (1H, m), 3,05-3,16 (2H, m), 3,59-3,65 (1H, m), 7,20 (1H, br. s), 7,28 (1H, d, J = 4,0), 7,52 (1H, d, J = 4,0), 8,25 (2H, br. s), 8,36 (1H, d, J = 7); MS (ES+) 369, 371 ([MH]+). Beispiel 199. [N-(11-endo)]-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)pyttolidin-1-sulfonamid
    Figure 00980002
  • Eine Mischung aus [11-endo]-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-amin (180 mg, 0,96 mmol), 1-Pyrrolidinsulfonylchlorid ( FR 2678935 A1 ) (320 mg, 1,9 mmol) und Triethylamin (300 μl, 2,2 mmol) in trockenem Acetonitril (3 ml) wurde über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zwischen Dichlormethan und gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Dichlormethan (2x) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 20% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (44 mg, 14%) als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben, δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,15-1,21 (2H, m), 1,66-1,72 (2H, m), 1,92-1,98 (4H, m), 2,46-2,51 (2H, m), 2,61 (2H, dd, J = 16,1, 7,6), 3,09 (2H, d, J = 16,0), 3,33-3,37 (4H, m), 3,78-3,84 (1H, m), 4,63 (1H, br. d, J = 8), 7,09 (4H, br. s). Beispiel 200. endo-5-Chlor-N-[2-(5-pyridin-4-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl]thiophen-2-sulfonamid
    Figure 00990001
  • Schritt 1
  • Kalium-t-butoxid (1,0M in THF, 1,33 ml, 1,33 mmol) wurde zu einer Lösung von 5-Chlor-N-(2-cyano-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)thiophen-2sulfonamid (Beispiel 176) (350 mg, 0,89 mmol) in THF (10 ml) zugegeben und 20 Minuten gerührt. Chlormethylmethylether (108 μl, 1,42 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion über Nacht bei RT gerührt. Weitere Reagenzien wurden nach Bedarf zugegeben, bis die Reaktion gemäß NMR beendet war. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (25 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft, um 5-Chlor-N-(2-cyano-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)-N-(methoxymethyl)thiophen-2-sulfonamid (388 mg, quant.) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (d, J 4, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,17 (d, J 7,7, 1H), 6,95 (d, J 4, 1H), 4,88 (q, J 9, 2 Hz), 3,48-3,39 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,36-3,33 (m, 1H), 2,81-2,77 (m, 2H), 2,68-2,58 (m, 2H), 1,62-1,59 (m, 2H), 1,14-1,11 (m, 2H).
  • Schritt 2
  • Das Nitril von Schritt 1 (388 mg, 0,89 mmol) wurde wie in Beispiel 177, Schritt (a), beschrieben in das entsprechende N-Hydroxycarboximid umgewandelt. Ausbeute (396 mg, 95%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,50 (s, 1H), 7,67 (d, J 4,2, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,31 (d, J 4,2, 1H), 7,02 (d, J 7,8, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,28-3,23 (m, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,59-2,53 (m, 2H), 1,55-1,53 (m, 2H), 1,02 (d, J 10,2, 2H).
  • Schritt 3
  • Isonicotinsäure (29 mg, 0,24 mmol) wurde unter Stickstoff in DMF (4 ml) gelöst und mit Carbonyldiimidazol (38 mg, 0,24 mmol) versetzt. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei RT gerührt. Eine Lösung des Produkts von Schritt 2 (120 mg, 0,26 mmol) in DMF (2 ml) wurde zugegeben und die Reaktion 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (25 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser (3 × 25 ml), Citronensäure (10%ig, wässr., 25 ml), NaHCO3 (gesätt. wässr., 25 ml) und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Ohne weitere Reinigung wurden 75 mg des Rückstands in DMF (2 ml) und Toluol (4 ml) gelöst, p-Toluolsulfonsäure (5 mg) wurde zugegeben und die Reaktion 3 Stunden auf 70°C erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde in NaHCO3 (25 ml) gegossen und mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 25 ml) und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, um 5-Chlor-N-(methoxymethyl)-N-[2-(5-pyridin-4-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl]thiophen-2-sulfonamid (67 mg, 92%) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,88 (s, 2H), 8,07 (d, J 5, 2H), 7,89 (d, J 7,9, 2H), 7,51 (d, J 4,1, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,96 (d, J 4,1, 1H), 4,92 (q, J 10, 2H), 3,51-3,45 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,39-3,36 (m, 1H), 2,79-2,78 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,26-1,21 (m, 2H).
  • Schritt 4
  • Trifluoressigsäure (0,5 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts von Schritt 3 (65 mg, 0,12 mmol) in DCM (2 ml) zugegeben und 1 Stunde bei RT gerührt. Ethylacetat (20 ml) wurde zugegeben und mit Na2CO3 (10%ig, wässr., 20 ml) und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 1:1-Isohexan:EtOAc als Elutionsmittel gereinigt, um das Titelprodukt zu ergeben (30 mg, 49%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,90 (d, J 1,6, 2H), 8,08 (dd, J 1,6, 4,4, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,47 (d, J 3,9, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 6,97 (d, J 3,9, 1H), 5,05 (d, J 7,4, 1H), 3,77 (q, J 6,4, 1H), 3,14-3,10 (m, 2H), 2,78-2,67 (m, 2H), 2,49-2,44 (m, 2H), 1,72-1,68 (m, 2H), 1,24-1,20 (m, 2H). m/z 513, 514, 515, 516. Beispiel 201. endo-5-Chlor-N-[2-(5-pyridin-3-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl]thiophen-2-sulfonamid
    Figure 01000001
  • Hergestellt wie in Beispiel 200 beschrieben, wobei in Schritt 3 Isonicotinsäure durch Nicotinsäure ersetzt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,34 (d, J 0,8, 1H), 8,90 (dd, J 1,2, 4,7, 1H), 8,57-8,54 (m, 1H), 8,42 (d, J 7, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,57 (d, J 3,9, 1H), 7,33 (d, J 7,8, 1H), 7,29 (d, J 3,9, 1H), 3,63-3,57 (m, 1H), 3,27-3,23 (m, 2H), 2,69-2,57 (m, 2H), 2,36-2,29 (m, 2H), 1,65-1,60 (m, 2H), 1,02-0,97 (m, 2H).
    m/z 513, 514, 515, 516. Beispiel 202. endo-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)pentansulfonamid
    Figure 01010001
  • Hergestellt wie in Beispiel 184 beschrieben, wobei Cyclopentasulfonylchlorid durch n-Pentasulfonylchlorid ersetzt wurde. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 20% EtOAc in Isohexan) gereinigt, um einen glasigen Feststoff zu ergeben (30%).
    (360 MHz, 1H, CDCl3) 0,92 (3H, q, J = 7), 1,20 (2H, m), 1,41 (4H, m), 1,71 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,44 (2H, m), 2,64 (2H, dd, J 7,5, 7,5), 3,09 (4H, m), 3,85 (1H, quar, J = 6,3), 4,82 (1H, d, J = 8,3), 7,09 (4H, m). Beispiel 203. endo-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)isothiazol-5-sulfonamid
    Figure 01010002
  • Hergestellt wie in Beispiel 202 beschrieben unter Verwendung von Isothiazol-5-sulfonylchlorid (hergestellt aus 5-Bromisothiazol durch das in Synthesis, 1986, 852, beschriebene Verfahren). Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 3:1 Isohexan/Ethylacetat) gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben (53%).
    (360 MHz, 1H, CDCl3) 1,15 (2H, m), 1,61 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,55 (2H, dd, J = 7,6, 7,6), 3,00 (2H, d, J = 16), 3,85 (1H, quar, J = 6,9), 4,75 (1H, d, J = 7,3), 5,29 (1H, d, J = 7,0), 7,09 (4H, m), 7,67 (1H, s), 8,52 (1H, s).
    MS (ES+) [MH]+ 335, [M-IsothiazolSO2NH]+ 171 Beispiel 204. endo-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)pyrrol-3-sulfonamid
    Figure 01010003
  • Hergestellt wie in Beispiel 202 beschrieben unter Verwendung von 1-Triisopropylsilylpyrrol-3-sulfonylchlorid (hergestellt aus dem entsprechenden 3-Bromid durch das in Synthesis, 1986, 852, beschriebene Verfahren), gefolgt von der Entfernung der Silylgruppe durch Behandlung mit t-Butylammoniumfluorid in trockenem THF bei 0°C unter N2. Gereinigt durch Flashchromatographie (SiO2, 50% Ethylacetat in Isohexan), um einen weißen Feststoff zu ergeben.
    (360 MHz, 1H, CDCl3) 1,13 (2H, m), 1,61 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,52 (2H, dd, J = 6,7, 6,8), 3,07 (2H, d, J = 14), 3,70 (1H, quar, J = 6,0), 4,82 (1H, d, J = 6,8), 6,55 (1H, m), 6,85 (1H, m), 7,06 (4H, m), 7,36 (1H, m), 8,60 (1H, br.).
    MS (ES+) [MH]+ 317, [M-PyrrolSO2NH]+ 171 Beispiel 205. endo-1-Methyl-N-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)pyrrol-3-sulfonamid
    Figure 01020001
  • Hergestellt aus dem Produkt von Beispiel 204 durch Behandlung mit Natriumhydrid und Iodmethan.
    (360 MHz, 1H, CDCl3) 1,14 (2H, m), 1,61 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,53 (2H, dd, J = 7,6, 7,6), 3,08 (2H, d, J = 16), 3,69 (4H, m), 4,75 (1H, d, J = 7,3), 6,45 (1H, m), 6,63 (1H, m), 7,06 (4H, m), 7,16 (1H, m).
    MS (ES+) [MH]+ 330 Beispiel 206. endo-6-Chlor-N-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)pyridin-3-sulfonamid
    Figure 01020002
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 6-Chlorpyridin-3-sulfonylchlorid.
    1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 8,92 (1H, d, J = 2,5 Hz, PyH), 8,15 (1H, dd, J = 2,5 & 8,4 Hz, PyH), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10-7,03 (4H, m, aromatisch), 5,17 (1H, d, J = 7,9 Hz, HH), 3,72 (1H, q, J = 6,3 & 14,2 Hz), 2,96 (2H, d, J = 16 Hz, aliph.), 2,59-2,52 (2H, m, aliph.), 2,35-2,29 (2H, m, aliph.), 1,65-1,59 (2H, m, aliph.), 1,19-1,13 (2H, m, aliph.), m/z 362. Beispiel 207. endo-5-Chlor-N-(2-pyridin-2-yl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)thiophen-2-sulfonamid
    Figure 01030001
  • Schrit 1
  • [6S/R,9R/S]-2-Hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-on (J. Org. Chem. 1982, 47, 4329) wurde durch das in den allgemeinen Verfahren beschriebene Verfahren in das Oxim und anschließend in das 11-Amin umgewandelt. Das Amin (10,90 g) und Di-tert.-butyldicarbonat (24 g) in trockenem THF (400 ml) wurden bei RT unter Stickstoff 4 Stunden gerührt. Unsymm-N,N-dimethylethylendiamin (6 ml) wurde zugegeben und die Mischung weitere 1,5 Stunden gerührt. Wasser (500 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit 0,2M Citronensäure (200 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kohle filtriert, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde, und das Filtrat eingeengt, um [6S/R,9R/S,11S/R]-tert.-Butyl-2-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-ylcarbamat (17,7 g, quantitativ) als einen beigen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2
  • Das Produkt von Schritt 1 (0,463 g), Diisopropylethylamin (0,32 ml) und N-Phenylbis(trifluormethansulfonamid (0,65 g) in Acetonitril (20 ml) wurden bei 0°C unter Stickstoff gerührt, wobei langsam auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Nach 18 Stunden wurde die Suspension mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml), 1M Citronensäure (50 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie mit 5%, dann 10% Ethylacetat-Isohexan als Elutionsmittel, ergab [6S/R,9R/S,11S/R]-11-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-2-yltrifluormethansulfonat (0,497 g, 75%) als ein weißes Pulver.
  • Schritt 3
  • Das Produkt von Schritt 2 (0,076 g), Dipalladium(0)tris(dibenzylidenaceton) (0,008 g) und Tri(2-furyl)phosphin (0,008 g) in trockenem DMF (1 ml) wurde bei 80°C unter Stickstoff gerührt, dann mit 2-Pyridylzinkbromid (0,5M in THF, 0,2 ml) versetzt. Nach 18 Stunden wurde die Mischung in 1M Citronensäure (5 ml) gegossen, mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie mit 20% Ethylacetat-Isohexan als Elutionsmittel ergab [6S/R,9R/S,11S/R]-tert.-Butyl-2-pyridin-2-yl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-1l-ylcarbamat (0,012 g, 19%) als ein Öl.
  • Schritt 4
  • Das Produkt von Schritt 3 (0,020 g) und Trifluoressigsäure (1 ml) in Dichlormethan (1 ml) wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden stehen gelassen, dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde wieder in trockenem Dichlormethan (1 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst und mit 2-Chlorthiophen-5-sulfonylchlorid (0,015 ml) versetzt. Nach 18 Stunden wurde die Mischung mit Wasser (5 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (2 × 5 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingeengt. Die präparative Dünnschichtchromatographie mit 30% Ethylacetat-Isohexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung (0,004 g, 16%) als einen weißen Feststoff. (360 MHz, 1H, δ-CDCl3) 1,20-1,26 (2H, m), 1,65-1,70 (2H, m), 2,40-2,45 (2H, m), 2,63-2,77 (2H, m), 3,07 (2H, d, J = 16), 3,75-3,81 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 7), 6,95 (1H, d, J = 4), 7,17-7,23 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 4), 7,67-7,76 (4H, m), 8,67 (1H, d, J = 5). m/z (ES+) 445, 447 (M+H+). Beispiel 208. endo-5-Chlor-N-(2-pyridin-4-yloxy)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)thiophen-2-sulfonamid
    Figure 01040001
  • Schritt 1
  • Natriumhydrid (55%ig in Öl, 0,26 g) wurde zu einer gerührten Lösung von [6S/R,9R/S]-2-Hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-on (0,50 g; J. Org. Chem. 1982, 47, 4329) in trockenem DMF bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugegeben. Als das Aufschäumen abgeklungen war, wurde 4-Brompyridin-Hydrochlorid (0,57 g) zugegeben und die Mischung 18 Stunden bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt, mit 1M Salzsäure angesäuert und mit EtOAc (20 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 4M Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Dichlormethan-Methanol (9:1, 2 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie mit 90:9:1 Dichlormethan-Methanol-Ammoniak als Elutionsmittel ergab ein braunes Öl, das durch Kohle filtriert, mit Dichlormethan eluiert und eingeengt wurde, um [6S/R,9R/S]-2-(Pyridin-4-yloxy)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-on (0,27 g) als einen beigen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2
  • Das Keton von Schritt 1 wurde wie in den allgemeinen Verfahren beschrieben in das Oxim umgewandelt, und dieses wurde wie in Beispiel 66, Schritt 2, beschrieben zum Amin reduziert. Die Behandlung des Amins (0,04 g) mit 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid durch das Verfahren von Beispiel 66, Schritt 3, ergab die Titelverbindung. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie mit 5% Methanol-Dichlormethan ergab einen beigen Feststoff, der mit Ethylacetat gewaschen wurde, um das Endprodukt (0,010 g, 12%) als ein nicht ganz weißes Pulver zu ergeben. (400 MHz, 1H, δ-d6-DMSO) 0,98-1,06 (2H, m), 1,57-1,66 (2H, m), 2,23-2,32 (2H, m), 2,43-2,50 (2H, m), 3,15-3,22 (2H, m), 3,55-3,62 (1H, m), 6,84-6,90 (3H, m), 6,91-6,96 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 8), 7,29 (1H, d, J = 4), 7,56 (1H, d, J = 4), 8,32-8,38 (1H, breites m), 8,44-8,48 (2H, m). m/z (ES+) 461, 463 (M+H+). Beispiel 209. endo-Thiophen-2-sulfonsäure{5-[2-(4-fluorphenoxy)ethoxy]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
    Figure 01050001
  • Schritt 1.
  • 5-[2-(4-Fluorphenoxy)ethoxy]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-on Eine Mischung aus 2-Hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-on (21,7 g; J. Org. Chem. 1982, 47, 4329), K2CO3 (17,7 g) und 1-(2-Bromethoxy)-4-fluorbenzol (40,3 g) in DMF (400 ml) wurde 72 Stunden bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde dann mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, und die organischen Bestandteile wurden mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden anschließend vereint, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um ein dunkelbraunes Öl zu ergeben, das durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit 20% EtOAc in Isohexan gereinigt wurde, um die Titelverbindung, das alkylierte Keton, zu ergeben (15,97 g, 44%). MS (ES+) 341 [M+H]+.
  • Schritt 2
  • Das Keton von Schritt 1 wurde wie in den allgemeinen Verfahren beschrieben in das Oxim und anschließend in das entsprechende Amin umgewandelt. Das Amin (0,3 g) wurde durch das Verfahren von Beispiel 1 mit Thiophen-2-sulfonylchlorid umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit 20% EtOAc in Isohexan gereinigt wurde. Das aus dieser Reinigung isolierte Produkt wurde anschließend aus EtOAc und Isohexan umkristallisiert, um 250 mg des erwünschten Sulfonamids als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben (400 MHz, 1H, δ-CDCl3). 11,6-1,18 (2H, d), 1,60-1,65 (2H, m), 2,31-2,32 (2H, m), 2,44-2,53 (2H,benzylisch, m), 2,92-2,96 (1H, benzylisch, d), 2,99-3,03 (1H, benzylisch, d), 3,76 (1H, CH-H, m), 4,26 (4H, s), 5,01 (1H, NH-SO2, s), 6,68 (2H, aromatisch, m), 6,88 (2H, aromatisch, m), 6,97 (3H, aromatisch, m), 7,10 (1H, Thiophenyl, m), 7,60 (1H, Thiophenyl, m), 7,66 (1H, Thiophenyl, m). MS (ES+) 488 [M+H]+.
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 209 unter Verwendung des passenden Alkylhalogenids in Schritt 1 und des passenden Sulfonylchlorids in Schritt 2 wurden die folgenden Verbindungen der Formel VA hergestellt, wobei R1 H ist und R3 und R4b wie angegeben sind:
    Figure 01060001
    Beispiel 228. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(2-morpholin-4-ylethoxy)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid
    Figure 01070001
  • Schritt 1
  • endo-[13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yloxy]essigsäureethylester wurde durch das Verfahren von Beispiel 209 durch Verwendung von Ethylbromacetat in Schritt 1 und 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid in Schritt 2 hergestellt.
  • Schritt 2: endo-[13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl-oxy]essigsäure
  • Lithiumhydroxid-Monohydrat (84 mg) wurde zu einer gerührten Lösung des Esters von Schritt 1 (870 mg) in THF:H2O (20 ml 1:1) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen 2N HCl (wässr.) und DCM aufgetrennt, die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um die Säure als ein weißes Pulver zu ergeben (820 mg).
  • Schritt 3
  • HBTU (17,08 mg) wurde zu einer gerührten Lösung aus der Säure von Schritt 2 (20 mg), Morpholin (3,94 mg) und Diisopropylethylamin (15 μl) in Acetonitril (2,0 ml) gegeben. Nach 18 Stunden wurde die Reaktion durch Zugabe von Wasser (2 ml) gequencht und das Lösungsmittel durch Gefriertrocknung entfernt. Der Rückstand wurde in DMSO (1,0 ml) aufgenommen und durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt, m/z 512 (M+H+). Das gewonnene Amid-Zwischenprodukt wurde in trockenem THF (0,5 ml) aufgenommen und mit BH3:THF (0,5 ml/1,0M) 4 Stunden behandelt. Anschließend wurde die Reaktion mit 1N HCl (0,5 ml) gequencht, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in DMSO (1,0 ml) aufgenommen und durch massengerichtete präparative HPLC gereinigt, m/z 498 (M+H+). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (TFA-Salz) δ 1,19 (2H, m), 1,62 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,48-2,61 (6H, m), 2,78 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,93 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,00 (1H, d, J = 16 Hz), 3,74 (5H, m), 4,06 (2H, t, J = 8,0 Hz), 5,10 (1H, d, J = 12,0 Hz), 6,61 (2H, m), 6,94 (2H, m), 7,44 (2H, m).
  • Die folgenden Verbindungen gemäß der nachstehenden Formel F wurden durch das obige Verfahren hergestellt, wobei im Amidbildungsschritt Morpholin durch das passende Amin ersetzt wurde. In allen Fällen erfolgte die Reinigung durch massengesteuerte HPLC.
    Figure 01080001
    Beispiel 238. endo-Pyridin-3-sulfonsäure[5-(3-morpholin-4-ylpropenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid
    Figure 01080002
  • Schritt 1
  • endo-13-Aminotricyclo[0.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-carbonsäuremethylester wurde wie in den allgemeinen Verfahren beschrieben durch Verwendung von Methyl-3,4-bis(brommethyl)benzoat als Ausgangsmaterial hergestellt und wie in Beispiel 207, Schritt 1, beschrieben in das BOC-Derivat umgewandelt. Der Methylester wurde wie in Beispiel 151, Schritt (b), zum Benzylalkohol reduziert, dann wie in Beispiel 152, Schritt (a), zum Aldehyd oxidiert und durch die Verfahren von Beispiel 158 und Beispiel 161 in das 3-Hydroxypropenylderivat umgewandelt.
  • Schritt 2
  • 1-Brom-N,N,2-trimethylpropenylamin (171 mg, 0,962 mmol) in DCM (0,5 ml) wurde zu einer gerührten Suspension des Alkohols von Schritt 1 (300 mg, 0,875 mmol) in DCM (4,5 ml) unter Eiskühlung gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Morpholin (3 ml) zugegeben, wobei weitere 30 Minuten gerührt wurde. Die Mischung wurde mit DCM verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 20:1 DCM:Methanol als Elutionsmittel gereinigt, um [5-(3-Morpholin-4-ylpropenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]carbaminsäure-tert.-butylester als ein farbloses Öl zu ergeben, 156 mg (43%).
  • Schritt 3
  • Die BOC-Gruppe wurde durch Behandlung mit Trifluoressigsäure wie in Beispiel 207, Schritt 4, beschrieben entfernt. Das resultierende Amin (32 mg, 0,103 mmol), Pyridin-3-sulfonylchlorid (27 mg, 0,154 mmol), Triethylamin (15 mg, 0,154 mmol) und DMAP (kat.) in DCM (3 ml) wurden 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach weiteres Pyridin-3-sulfonylchlorid (20 mg) und Triethylamin (30 mg) zugegeben wurden und die Mischung weitere 6 Stunden gerührt wurde. Die Mischung wurde mit DCM verdünnt und mit 1M Natriumhydroxid (wässr.) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde zweimal durch Säulenchromatographie zunächst auf Kieselgel mit 20:1 DCM:2M Ammoniak in Methanol als Elutionsmittel und dann auf Kieselgel mit 40:1 DCM:2M Ammoniak in Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Schließlich wurde das Produkt durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt, um 20 mg (43%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9,14 (1H, s), 8,82 (1H, m), 8,22 (1H, m), 7,49 (1H, m), 7,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,05 (1H, s), 6,99 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,16-6,23 (1H, m), 5,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,72 (5H, m), 3,13 (2H, d, J = 7,6 Hz), 2,94-2,99 (2H, dd, J = 16,1 + 6,6 Hz), 2,50 (6H, m), 2,31 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,14 (2H, m). Beispiel 239. endo-2-Morpholin-4-ylthiazol-5-sulfonsäure[5-(3-morpholin-4-ylpropenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid
    Figure 01090001
  • Hergestellt wie in Beispiel 238 beschrieben durch Verwendung von 2-Morpholin-4-ylthiazol-5-sulfonylchlorid in Schritt 3. m/z 545 (M+H+). Beispiel 240. endo-Pyridin-3-sulfonsäure[5-(2-morpholin-4-ylethoxy)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid
    Figure 01100001
  • Schritt 1
  • Diethylazodicarboxylat (1,07 g, 6,16 mmol) in DCM (5 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2-Hydroxy-11-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzocycloocten (J. Org. Chem. 1982 4329, 829 mg, 4,10 mmol), Triphenylphosphin (1,61 g, 6,16 mmol) und 4-(2-Hydroxyethyl)morpholin (806 mg, 6,16 mmol) in DCM (45 mol) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 40:1 DCM:2M Ammoniak in Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Das chromatographierte Material wurde in dem minimalen Volumen Ethylacetat aufgenommen und mit Diethylether verdünnt. 1M HCl in Diethylether wurde zugegeben. Der Niederschlag wurde filtriert, wobei der Feststoff mit Ethylacetat und Diethylether gewaschen wurde. Der weiße Feststoff wurde in DCM aufgenommen und mit 1M Natriumhydroxid (wässr.) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt, um 5-(2-Morpholin-4-ylethoxy)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-on als ein farbloses Öl zu ergeben, 740 mg (57%).
  • Schritt 2
  • Das Keton von Schritt 1 wurde wie in den allgemeinen Verfahren beschrieben in das Amin umgewandelt, dann durch das Verfahren von Beispiel 237, Schritt 3, mit Pyridin-3-sulfonylchlorid umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die als ihr Dihydrochloridsalz isoliert wurde.
    1H-NMR (CDCl3 + [CD3OD], 400 MHz) δ 9,34 (1H, s), 8,98 (1H, s), 8,73 (1H, br. d, J = 7,2 Hz), 7,98 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,63 (2H, m), 4,46 (2H, m), 4,15 (2H, br. t, J = 12,3 Hz), 4,03 (2H, m), 3,59 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,39 (1H, br. d, J = 16,2 Hz), 3,06-3,16 (4H, m), 2,47 (2H, m), 2,33 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,14 (2H, m). Beispiel 241. endo-4-[13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
    Figure 01100002
  • Hergestellt wie in Beispiel 240 unter Verwendung von tert.-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat in Schritt 1 und 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid in Schritt 2.
    1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 7,43 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,92-6,95 (2H, m), 6,63 (2H, m), 5,33 (1H, br. d, J = 7,6 Hz), 4,39 (1H, m), 3,65-3,75 (3H, m), 3,28-3,37 (2H, m), 2,93-3,05 (2H, m), 2,44-2,54 (2H, m), 2,35 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,18 (2H, m). m/z 567/569 (M+H+). Beispiel 242. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure{5-[3-(4-oxymorpholin-4-yl)propenyl]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
    Figure 01110001
  • endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(3-morpholin-4-ylpropenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid (Beispiel 191) (20 mg, 0,041 mmol) und m-Chlorperoxybenzoesäure (7 mg, 0,041 mmol) in DCM (2 ml) wurden 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit DCM verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonatlösung (wässr., gesätt.) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt und weiter durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um 1,5 mg der Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,45 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,15 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,81 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,30-6,37 (1H, m), 5,07 (1H, br. d, J = 7,2 Hz), 4,55 (2H, d, J = 7,4 Hz), 4,31 (2H, t, J = 11,7 Hz), 3,94 (4H, m), 3,74 (1H, m), 3,39 (2H, m), 3,05 (2H, d, J = 16,1 Hz), 2,58-2,65 (2H, m), 2,43 (2H, m), 1,69 (2H, m), 1,17 (2H, m). Beispiel 243. endo-5-Chlor-N-[2-(morpholin-4-ylmethyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl]thiophen-2-sulfonamid
    Figure 01110002
  • Schritt 1
  • Zu einer Lösung des in Beispiel 151 beschriebenen Alkohols (173 mg, 0,43 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) unter N2 wurde Triethylamin (73 μl, 0,52 mmol) gegeben, gefolgt von Methansulfonylchlorid (37 μl, 0,48 mmol). Die Mischung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert (3x). Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (20% EtOAc/Hexan) ergab endo-5-Chlor-N-[2-(chlormethyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl]thiophen-2-sulfonamid (78 mg, 43% Ausbeute).
  • Schritt 2
  • Morpholin (38 μl, 0,44 mmol) wurde zu einer Lösung der Chlormethylverbindung (36 mg, 86 μmol) in THF (3 ml) unter N2 zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 1,5 Stunden auf 65°C erwärmt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, und es wurde eine reine Probe der Titelverbindung als ihr Trifluoracetatsalz durch massengesteuerte präparative HPLC erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,10-1,16 (2H, m), 1,65-1,69 (2H, m), 2,39-2,44 (2H, m), 2,53-2,66 (2H, m), 2,82 (2H, br. s), 3,06 (2H, dd, J = 16,2, 4,9 Hz), 3,41-3,48 (2H, m), 3,72 (1H, dd, J = 12,9, 6,4 Hz), 3,95-3,96 (4H, m), 4,10 (2H, scheinb. dd, J = 23,0, 12,8 Hz), 5,16 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,95 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,07-7,13 (3H, m), 7,45 (1H, d, J = 4,0 Hz); m/z 469, 467 ([M+H]+). Beispiel 244. Methyl-endo-(2Z)-3-(11-{[(5-chlorthien-2-yl)sulfonyl]amino}-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-2-yl)prop-2-enoat
    Figure 01120001
  • Kaliumbis(trimethylsilyl)amidlösung (0,48 ml einer 0,5M Lösung in Toluol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 18-Krone-6 (150 mg, 0,57 mmol) und Bis(2,2,2-trifluorethyl)(methoxycarbonylmethyl)phosphonat (26 μl, 0,12 mmol) in THF (2 ml) bei -78°C unter N2 zugegeben. Anschließen wurde eine Lösung des in Beispiel 152 beschriebenen Aldehyds (45 mg, 0,11 mmol) in THF (2 ml) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei -78°C gerührt und dann zwischen wässriger NH4Cl-Lösung und Et2O aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase ein zweites Mal mit Et2O extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Chromatographie auf Kieselgel (Elution mit 20% EtOAc/Hexan) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,18-1,26 (2H, m), 1,64-1,68 (2H, m), 2,39 (2H, br. s), 2,56-2,64 (2H, m), 3,02 (2H, br. d, J = 16,6 Hz), 3,71 (3H, s), 3,71-3,76 (1H, m), 5,07 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,90 (1H, d, J = 12,7 Hz), 6,86 (1H, d, J = 12,7 Hz), 6,94 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 (1H, br. s), 7,40 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,45 (1H, d, J = 4,0 Hz). Beispiel 245. endo-5-Chlor-N-{2-[2-(hydroxymethyl)cyclopropyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl}thiophen-2-sulfonamid
    Figure 01130001
  • Eine Lösung des allylischen Alkohols von Beispiel 161 (155 mg, 0,37 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde unter N2 gegeben und auf -15°C abgekühlt. Diethylzinklösung (1,83 ml einer 1,0M Lösung in Hexanen, 1,83 mmol) wurde vorsichtig tropfenweise zugegeben, und dieser folgte die Zugabe von Diiodmethan (0,15 ml, 1,86 mmol). Man ließ die Reaktionsmischung innerhalb von 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen und rührte anschließend 2 weitere Stunden. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht, und anschließend wurden Et2O und 1M HCl (wässr.) zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und der organische Extrakt der Reihe nach mit Na2SO3 (gesätt., wässr.), NaHCO3 (gesätt., wässr.) und Salzlösung gewaschen, bevor er getrocknet (MgSO4) und eingeengt wurde. Das Verreiben mit Et2O ergab die Cyclopropylalkohole als eine Mischung aus Diastereomeren (155 mg, 97%). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,87-0,95 (2H, m), 1,15-1,20 (2H, m), 1,37-1,46 (1H, m), 1,61-1,67 (2H, m), 1,73-1,77 (1H, m), 2,34-2,38 (2H, m), 2,49-2,57 (2H, m), 2,93-3,00 (2H, m), 3,61 (2H, d, J = 6,7 Hz), 3,75 (1H, scheinb. dd, J = 13,9, 6,4 Hz), 5,04 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,76-6,78 (2H, m), 6,93-6,96 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 4,0 Hz). Beispiel 246. endo-Chlor-N-[2-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl]thiophen-2-sulfonamid
    Figure 01130002
  • N-(3-Hydroxypropyl)morpholin wurde wie in Tetrahedron Letters 1994, 35, 761, beschrieben hergestellt. Eine Mitsunobu-Reaktion mit 2-Hydroxy-11-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzocycloocten wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 240, Schritt 1, beschrieben durchgeführt. Die Ketonfunktionalität wurde durch Oximbildung und Reduktion in das primäre Amin umgewandelt, wie es in den allgemeinen Verfahren beschrieben ist. Anschließend erfolgte die Sulfonylierung mit 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid wie in Beispiel 1 beschrieben, um, nach dem Verreiben mit EtOAc/Hexan, die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,15-1,24 (2H, m), 1,61-1,65 (2H, m), 1,91-1,98 (2H, m), 2,31-2,40 (2H, m), 2,46-2,54 (8H, m), 2,97 (2H, dd, J = 27,1, 16,1 Hz), 3,71-3,77 (5H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,18 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,60-6,62 (2H, m), 6,90-6,96 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 4,0 Hz); m/z 511, 513 ([M+H]+). Beispiel 247. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-methoxyiminobicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-amid
    Figure 01140001
  • Eine Lösung des endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-oxobicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amids (Beispiel 109) (10 mg) in Ethanol (0,5 ml) wurde zu einer Lösung von Methoxylamin-Hydrochlorid (8,4 mg) und Natriumacetat-Trihydrat (13,6 mg) in Wasser (0,25 ml) gegeben und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (2 ml) wurde zugegeben und die wässrige Schicht mit Dichlormethan (2 × 2 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden eingedampft und durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt. m/z 349 (M+H+). 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 1,4-1,6 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 2H), 2,03-2,35 (m, 4H), 2,43-2,50 (m, 2H), 2,90-2,96 (m, 2H), 3,42-3,47 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,94 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 4,0 Hz). Beispiel 248. endo-Butan-1-sulfonsäure(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid
    Figure 01140002
  • Eine Lösung von endo-3-Methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-ylamin [Beispiel 108, Schritt 2] (25 mg, 0,18 mmol) in Dichlormethan (0,8 ml), die N,N-Diisopropylethylamin (0,2 ml) enthielt, wurde zu einer gerührten Lösung von 1-Butansulfonylchlorid in Dichlormethan (1 ml) bei 0°C zugegeben, und man ließ sie innerhalb von 18 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die Lösung wurde eingedampft und durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt. m/z 258 (M+H+). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,96 (s, 3H, J = 7,4 Hz), 1,42-1,52 (m, 2H), 1,68-1,73 (m, 2H), 1,78-1,87 (m, 2H), 1,99-2,04 (m, 2H), 2,18-2,22 (m, 2H), 2,38-2,44 (m, 2H), 3,02-3,08 (m, 2H), 3,54-3,60 (m, 1H), 4,54 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,77-4,80 (m, 2H).
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 248 unter Verwendung des passenden Sulfonylchlorids wurden die folgenden Verbindungen der Formel G hergestellt und durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt:
    Figure 01150001
    Beispiel 259. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-benzylidenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid
    Figure 01150002
  • Schritt 1
  • endo-3-Methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-ylamin (Beispiel 108, Schritt 2) wurde wie in Beispiel 207, Schritt 1, beschrieben in das BOC-Derivat umgewandelt. Diese Verbindung (305 mg), Tetrabutylammoniumchlorid (360 mg), Natriumhydrogencarbonat (220 mg), Iodbenzol (505 mg) und Palladiumacetat (90 mg) wurden in DMF (10 ml) vereint und 80 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, und nach der Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Isohexan als Elutionsmittel wurde endo-3-Benzylidenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)carbaminsäure-tert.-butylester als eine Mischung aus Isomeren isoliert, welche die erwünschte Verbindung endo-(3-Benzylbicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (220 mg) enthielt.
  • Schritt 2
  • Das Produkt von Schritt 1 (120 mg) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (4 ml) behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung (4 ml) basisch gemacht und mit Dichlormethan (6 × 1 ml) extrahiert. Die Dichlormethanlösung wurde mit N,N-Dimethylethylendiamin (0,4 ml) behandelt, auf 0°C abgekühlt und mit 5-Chlorthiophensulfonylchlorid in Dichlormethan (2 ml) bei 0°C behandelt. Man ließ die Reaktionsmischung innerhalb von 18 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde mit 1N Salzsäure (2 ml) gewaschen, eingedampft und durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 5-10% Ethylacetat in Isohexan als Elutionsmittel gereinigt, gefolgt von massengesteuerter präparativer HPLC, um die erwünschte Verbindung zu ergeben (7,5 mg).
    1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 1,28-1,37 (m, 1H), 1,50-1,73 (m, 3H), 2,0-2,25 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,50-2,56 (m, 1H), 2,61-2,66 (m, 1H), 3,46 (dd, 1H, J1 = 11,2 Hz, J2 = 5 Hz), 5,11 (d, J = 6,7 Hz), 6,38 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,15-7,21 (m, 3H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 4 Hz). Beispiel 260. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure{5-[2-(4-fluorphenoxy)ethylamino]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
    Figure 01160001
  • endo-N-[13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl]-2-(4-fluorphenoxy)acetamid wurde durch das Verfahren von Beispiel 44 hergestellt, wobei Benzoesäure durch 4-Fluorphenoxyessigsäure ersetzt wurde. Das Amid (35 mg) wurde mit Boran-Tetrahydrofuran-Komplex in Tetrahydrofuran (1M, 1,5 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Methanol (1 ml) wurde zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgedampft und durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt, um die erwünschte Verbindung (27 mg) zu ergeben. m/z 521 (M+1+). 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 0,90-1,07 (m, 2H), 1,52-1,60 (m, 2H), 2,27-2,45 (m, 4H), 2,83-2,92 (m, 2H), 3,40-3,46 (m, 1H), 3,54-3,66 (m, 2H), 4,06-4,18 (m, 2H), 6,20 (br. d, 1H), 6,82-6,99 (m, 8H), 7,43 (d, 1H, J = 4,1 Hz). Beispiel 261. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure{5-[2-(4-chlorphenoxy)ethylamino]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
    Figure 01160002
  • Hergestellt wie in Beispiel 260, wobei im ersten Schritt 4-Chlorphenoxyessigsäure verwendet wurde, und gereinigt durch massengesteuerte präparative HPLC. m/z 537 (M+H+). Beispiel 262. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure{5-[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
    Figure 01170001
  • Schritt 1
  • 5-Aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-on (siehe J. Org. Chem., 1982, 47, 4329-4334) (7,45 g, 37 mmol) in 40%iger Schwefelsäure wurde auf 0°C abgekühlt und mit Natriumnitrit (3,06 g, 44 mmol) in Wasser (16 ml) behandelt, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. In der Zwischenzeit wurde Kupfer(I)bromid (57 g) in Wasser mit 48%iger Bromwasserstoffsäure bei 0°C behandelt. Die Diazoniumlösung wurde zu dieser Lösung zugegeben, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Nach der Zugabe ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Wasser (500 ml) wurde zugegeben und die wässrige Mischung mit Dichlormethan (9 × 200 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. 5-Bromtricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-on (5,1 g) wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 9:1 bis 5:1 Isohexan: Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt.
  • Schritt 2
  • Ein ausgeheizter Kolben wurde mit Cäsiumcarbonat (912 mg), rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (racemisches BINAP) (56 mg) und Palladium(II)acetat (13,6 mg) beschickt und mit Stickstoff gespült. Eine Lösung des Bromderivats von Schritt 1 (530 mg, 2 mmol) und 1-(4-Fluorphenyl)piperazin (432 mg, 2,4 mmol) in Toluol (4 ml) wurde durch eine Kanüle zugegeben und die Mischung mit Stickstoff entgast. Die Reaktion wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 18 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Ether zugegeben, und es bildete sich ein Niederschlag. Dieser wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft und durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 9:1 bis 5:1 Isohexan:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um 5-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-on (290 mg, 40%) zu ergeben. m/z 365 (M+H+).
  • Schritt 3
  • Das Keton von Schritt 2 wurde wie in Beispiel 107, Schritt 1, beschrieben in das Oxim umgewandelt und wie in Beispiel 18, Schritte 1 und 2, beschrieben zum Amin reduziert. Das Amin (250 mg, 0,68 mmol) in Dichlormethan (2 ml) und Pyridin (0,5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit 5-Chlorthiophensulfonylchlorid (223 mg, 1,03 mmol) behandelt, gefolgt von einer katalytischen Menge 4-Dimethylaminopyridin. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und 18 Stunden Rühren. Wasser (25 ml) wurde zugegeben und die wässrige Schicht mit Dichlormethan (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 4:1 Isohexan:Ethylacetat gereinigt, gefolgt von der Reinigung auf Aluminiumoxid unter Verwendung von 5:1 bis 4:1 Isohexan:Ethylacetat, um die Titelverbindung (124 mg) zu ergeben.
    m/z 546 (M+H+).
    1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 1,20-1,29 (m, 2H), 1,60-1,67 (m, 2H), 2,31-2,43 (m, 4H), 2,51 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 2,53 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 2,93 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 3,04 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 3,74-3,80 (m, 1H), 5,02 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,91-7,02 (m, 4H), 7,44 (d, 1H, J = 4,1 Hz). Beispiel 263. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure{5-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
    Figure 01180001
  • Hergestellt wie in Beispiel 262, wobei in Schritt 2 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin verwendet wurde, und gereinigt durch massengesteuerte präparative HPLC. m/z 558 (M+H+). Beispiel 264. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid
    Figure 01180002
  • Hergestellt wie in Beispiel 262, wobei in Schritt 2 1-(2-Pyridyl)piperazin verwendet wurde, und gereinigt durch massengesteuerte präparative HPLC. m/z 529 (M+H+). Beispiel 265. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure{5-[2-(4-fluorphenylamino)ethylamino]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
    Figure 01190001
  • Schritt 1: endo-2-[13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-ylamino]-N-(4-fluorphenyl)acetamid
  • Das Amin von Beispiel 128, Schritt (g), (100 mg) in Dichlorethan wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0,4 ml) behandelt, gefolgt von α-Chlor-4-fluoracetanilid (50 mg), und 40 Stunden auf 65°C erwärmt. Weiteres α-Chlor-4-fluoracetanilid (100 mg) wurde zugegeben und die Mischung weitere 8 Tage erwärmt. Die Mischung wurde eingedampft und durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 2:1 bis 1:1 Isohexan:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (48 mg). m/z 534 (M+H+).
  • Schritt 2
  • Das Produkt von Schritt 1 wurde durch das in Beispiel 260 beschriebene Verfahren zur Titelverbindung reduziert. m/z 520 (M+H+). Beispiel 266. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(2-morpholin-4-ylethylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid
    Figure 01190002
  • Schritt 1
  • Das Amin von Beispiel 128, Schritt G, (100 mg) in Dichlorethan wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0,4 ml) behandelt, gefolgt von 4-(2-Chloracetyl)morpholin (63 mg, 0,39 mmol) in Dichlorethan (1 ml), und 72 Stunden auf 70°C erwärmt. Die Mischung wurde eingedampft und durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 1:1 Isohexan:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid (63 mg) zu ergeben. m/z 510 (M+H+).
  • Schritt 2
  • Das Produkt von Schritt 1 wurde wie in Beispiel 260 beschrieben reduziert, um die Titelverbindung zu ergeben. m/z 496 (M+H+). Beispiel 267. endo-Pyridin-3-sulfonsäure(2-hydroxy-2-methyltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid
    Figure 01200001
  • Schritt 1
  • Chromtrioxid (2,61 g, 26,12 mmol) wurde in einer Lösung aus Schwefelsäure (100 ml) und Wasser (225 ml) gelöst. endo-Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin (allgemeine Verfahren) (als das Essigsäuresalz, 3,23 g, 13,06 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 2,5 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen in einem Eiswasserbad wurde Natriumhydroxid (73 g, 1,83 mol) langsam innerhalb von 30 Minuten zugegeben [VORSICHT!], und Ammoniumhydroxid wurde bis pH 10 zugegeben. Die Mischung wurde mit DCM (3 × 120 ml) extrahiert, die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben (1,77 g), das wie folgt in das BOC-Derivat umgewandelt wurde:
    Das rohe Aminoketon (1,77 g) wurde in DCM (30 ml) gelöst und mit Di-tert.-butyldicarbonat (9,60 g, 43,97 mmol), Triethylamin (2,45 ml, 17,59 mmol) und DMAP (100 mg) versetzt. Nach 96-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit 1M HCl (10 ml) gequencht. Die wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 20 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigtem NaHCO3 (wässr.) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Das orange Öl wurde durch Flashchromatographie (Isohexan/Diethylether 7:3) gereinigt, um endo-(2-Oxotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)carbaminsäure-tert.-butylester als einen weißen Schaum zu ergeben (920 mg, 23%). m/z 202.
  • Schritt 2
  • Das Produkt von Schritt 1 (920 mg, 3,05 mg, 3,05 mmol) wurde mit TFA (10 ml) in DCM (15 ml) 1 Stunde behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in DCE (15 ml) gelöst. Triethylamin (1,27 ml, 9,16 mmol), DMAP (50 mg) und 3-Pyridylsulfonylchlorid wurden zugegeben und die Mischung 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert, der Rückstand mit EtOAc (50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, und das orange Öl wurde der Flashchromatographie (Gradientenelution von EtOAc/Isohexan 1:1 bis 1:0) unterworfen, um endo-Pyridin-3- sulfonsäure(2-oxotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid als einen weißen Feststoff zu ergeben (334 mg, 30%). m/z 343 (M+H)+.
  • Schritt 3
  • Zu einer gerührten Suspension des Produkts von Schritt 2 (150 mg, 0,44 mmol) in THF (20 ml) wurde 3M MeMgBr in Diethylether (409 μl, 1,23 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt und anschließend mit EtOH (1 ml) gequencht. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen pH-7-Puffer (10 ml) und EtOAc (20 ml) aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (4 × 20 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zur Trockene eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Gradientenelution von EtOAc/Isohexan 2:3-1:0) ergab weiße Feststoffe:
    Haupt-Diastereoisomer (110 mg, 70%). 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 9,16 (1H, s), 8,77-8,79 (1H, m), 8,26-8,20 (1H, m), 7,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,0, 4,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 6,8, 1,9 Hz), 7,19-7,10 (2H, m), 3,74-3,69 (1H, m), 3,54 (1H, d, J = 15,5 Hz), 2,52 (1H, dd, J = 15,5, 8,2 Hz), 2,41-2,35 (1H, m), 2,05 (1H, t, J = 6,6 Hz), 1,91-1,67 (4H, br. s), 1,47-1,57 (2H, m), 1,06-0,99 (1H, m), 0,81-0,74 (1H, m). m/z 359 (M+H)+.
    Neben-Diastereoisomer (11 mg, 7%). 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 9,15 (1H, s), 8,77-8,79 (1H, m), 8,23-8,20 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,0, 4,9 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,12 (1H, td, 7,4, 1,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,22 (1H, d, J = 7,5 Hz), 3,68-3,63 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = 16,2 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 16,1, 7,9 Hz), 2,38-2,30 (2H, m), 1,90 (1H, br. s), 1,68-1,61 (2H, m), 1,58 (3H, m), 1,22-1,13 (2H, m). m/z 359 (M+H)+. Beispiel 268. endo-Pyridin-3-sulfonsäure(2-methylentricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid
    Figure 01210001
  • Das Produkt von Beispiel 267 (20 mg, 55,8 μmol) wurde 1 Stunde mit TFA (1 ml) in DCM (5 ml) behandelt. Das Einengen unter vermindertem Druck ergab einen gelben Schaum, der in DCM (20 ml) gelöst und mit gesättigtem NaHCO3 (wässr.) (10 ml) gewaschen wurde. Die wässrige Phase wurde mit DCM (2 × 20 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben, der durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: EtOAc/Isohexan 1:1) gereinigt wurde, um einen weißen Feststoff zu ergeben (17 mg, 89%). 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 9,16 (1H, s), 8,77-8,79 (1H, m), 8,23-8,20 (1H, m), 7,49 (1H, dd, J = 8,0, 4,9 Hz), 7,22-7,14 (3H, m), 7,08-7,04 (1H, m), 5,22 (1H, d, J = 1,7 Hz), 5,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,89 (1H, d, J = 1,7 Hz), 3,84-3,79 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 15,9 Hz), 2,76 (1H, t, J = 6,8 Hz), 2,48 (1H, dd, J = 15,9, 7,2 Hz), 2,41-2,35 (1H, m), 1,80-1,69 (2H, m), 1,13-1,35 (2H, m). m/z 341 (M+H)+. Beispiel 269. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure{6-[2-(4-fluorphenoxy)ethoxy]-2-oxotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
    Figure 01220001
  • Das Produkt von Beispiel 225 wurde durch Verwendung von Chromtrioxid in Schwefelsäure wie in Beispiel 267, Schritt 1, beschrieben zur Titelverbindung oxidiert. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution von EtOAc/Isohexan 1:4-1:1) gereinigt, um einen weißen Schaum zu ergeben (41 mg, 35%). 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 7,51 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,02-6,95 (3H, m), 6,91-6,85 (2H, m), 6,80 (1H, dd, J 8,6, 2,4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,27 (1H, d, J = 6,2 Hz), 4,35-4,27 (4H, m), 3,90-3,85 (1H, m), 3,39 (1H, d, J = 15,0 Hz), 2,99 (1H, t, J = 7,7 Hz), 2,80-2,73 (2H, m), 2,04-1,95 (1H, m), 1,92-1,82 (1H, m), 1,77-1,59 (2H, m). m/z 536 (M+H)+. Beispiel 270. endo-Pyridin-3-sulfonsäure{6-[2-(4-fluorphenoxy)ethoxy]-2-oxotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
    Figure 01220002
  • Hergestellt durch Oxidation des Produkts von Beispiel 223 wie in Beispiel 269 beschrieben. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: EtOAc/Isohexan 1:1) ergab einen weißen Feststoff. m/z = 497 (M+H)+. Beispiel 271. Pyridin-3-sulfonsäure{6-[2-(4-fluorphenoxy)ethoxy]-2-hydroxytricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
    Figure 01220003
  • Das Produkt von Beispiel 270 (18 mg, 36,2 μmol) in Methanol (5 ml) wurde mit NaBH4 (22 mg, 0,59 mmol) bei Raumtemperatur 3 Stunden behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen EtOAc (10 ml) und pH-7-Puffer (5 ml) aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden gewaschen (Salzlösung), getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Gradientenelu tion von EtOAc/Isohexan 1:1-1:0) ergab einen weißen Feststoff (13,7 mg, 76%). 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 9,15 (1H, s), 8,78-8,81 (1H, m), 8,24-8,21 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,9, 4,8 Hz), 7,05-6,95 (3H, m), 6,91-6,87 (2H, m), 6,75-6,69 (2H, m), 4,78 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,28 (4H, s), 3,79-3,73 (1H, m), 3,50 (1H, d, J = 14,8 Hz), 2,56-2,38 (3H, m), 1,73-1,48 (2H, m), 1,25-1,17 (2H, m), 0,93-0,88 (1H, m). m/z 499 (M+H)+. Beispiel 272. endo-Pyridin-3-sulfonsäure{6-[2-(4-fluorphenoxy)ethoxy]-2-methyltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
    Figure 01230001
  • Schritt 1
  • endo-5-[2-(4-Fluorphenoxy)ethoxy]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin (1,00 g, 2,93 mmol) (Beispiel 209, Schritt 2) wurde durch das Verfahren von Beispiel 267, Schritt 1, zum 2-Oxoderivat oxidiert. Das Verreiben des Rohprodukts mit Et2O ergab einen cremefarbenen Feststoff (282 mg, 27%). m/z 356 (M+H)+.
  • Schritt 2
  • Zu einer gerührten Suspension von Ph3PCH3Br (377 mg, 1,06 mmol) in wasserfreiem Dioxan (3,5 ml) bei 0°C wurde tropfenweise 1,6M n-BuLi in Diethylether (555 μl, 0,88 mmol) zugegeben. Das Rühren wurde weitere 30 Minuten fortgesetzt, bevor man auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Das Keton von Schritt 1 (150 mg, 0,423 mmol) wurde zugegeben, und nach dem Rühren bei Raumtemperatur für weitere 30 Minuten wurde die Mischung 90 Minuten zum Rückfluss erhitzt und anschließend weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen CHCl3 (20 ml) und Wasser (10 ml) aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase mit CHCl3 (4 × 20 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und zu einem orangen Öl eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (CHCl3/MeOH/Ammoniumhydroxid 95:3:0,3) ergab das 2-Methylenderivat als einen cremefarbenen Feststoff (115 mg, 77%). m/z 354 (M+H)+.
  • Schritt 3
  • Das Produkt von Schritt 2 (25 mg, 70,7 μmol) und 10% Pd/C (25 mg) wurden in Methanol (3 ml) unter einer H2-Atmosphäre 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, um das 2-Methylderivat als einen weißen Feststoff zu ergeben (25 mg, 100%). Die Sulfonylierung dieser Verbindung mit Pyridin-3-sulfonylchlorid durch das Verfahren von Beispiel 1 ergab die Titelverbindung. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,84 (1H, s), 8,24-8,21 (1H, m), 7,52-7,48 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,99-6,95 (2H, m), 6,90-6,86 (2H, m), 6,71 (1H, dd, J = 8,5, 2,8 Hz), 6,66 (1H, d, J = 2,8 Hz), 5,42 (1H, d, J = 6,9 Hz), 4,26 (4H, s), 3,66-3,61 (1H, m), 3,04-2,99 (2H, m), 2,44-2,38 (1H, m), 2,26 (1H, q, J = 7,1 Hz), 1,98 (1H, t, J = 6,4 Hz), 1,55-1,35 (2H, m), 1,11 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,10-1,03 (1H, m), 0,96-0,88 (1H, m). m/z 497 (M+H)+. Beispiel 273. endo-Pyridin-3-sulfonsäure{6-[2-(4-fluorphenoxy)ethoxy]-2-methylentricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
    Figure 01240001
  • Hergestellt durch Umsetzung des Produkts von Beispiel 272, Schritt 2, mit Pyridin-3-sulfonylchlorid durch das Verfahren von Beispiel 1. m/z 495 (M+H)+. Beispiel 274. Enantiomere von endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(3-morpholin-4-ylpropenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid
    Figure 01240002
  • Eine 25-mg/ml-Lösung von racemischem endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(3-morpholin-4-ylpropenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid (Beispiel 191) in Ethanol wurde durch chirale HPLC gereinigt. Das HPLC-System war eine Chiralcel-OD-Säule (250 × 10 mm ID) bei Verwendung von 8% Ethanol in Isohexan mit einer Fließrate von 5 ml/Minute und Detektion bei 260 nm. Es wurden Beladungen von 80 μl auf die Säule (d.h. 2 mg Material) erzielt. Zwei Enantiomere wurden mit Retentionszeiten von 15 Minuten für Enantiomer A und 22 Minuten für Enantiomer B eluiert.
    Enantiomer A, TFA-Salz: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,45 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,10 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,66 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,13-6,21 (1H, m), 5,15 (1H, br. d, J = 7,2 Hz), 3,99 (4H, m), 3,78 (2H, d, J = 7,4 Hz), 3,72 (1H, m), 3,56 (2H, m), 3,04 (2H, m), 2,87 (2H, m), 2,55-2,63 (2H, m), 2,42 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,17 (2H, m). m/z 493/495 (M+H+).
    Enantiomer B, TFA-Salz: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,45 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,10 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,95 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,67 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,14-6,23 (1H, m), 5,20 (1H, br. d, J = 7,2 Hz), 3,99 (4H, m), 3,78 (2H, br. d, J = 6,9 Hz), 3,72 (1H, m), 3,56 (2H, m), 3,04 (2H, m), 2,87 (2H, m), 2,55-2,63 (2H, m), 2,41 (2H, m), 1,66 (2H, m), 1,17 (2H, m). m/z 493/495 (M+H+).

Claims (16)

  1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, eine therapeutisch wirksame Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I:
    Figure 01250001
    wobei: A und B unabhängig ausgewählt sind aus -CXY-, -CH2CXY-, -CH2CXYCH2-, -CH2CH2CXYCH2-, -CH=CH-, -CH2CH=CHCXY-, -CH2NR13CXY-, -CH2CH2NR13CXY-, -CH2CXYNR13CH2-, -CXYCH2NR13CH2-, -NR13CXY-,
    Figure 01250002
    X Halogen, R9, -OR9, -SR9, -S(O)tR10, wobei t 1 oder 2 ist, -OSO2R9, -N(R9)2, -COR9, -CO2R9, -OCOR10, -OCO2R10, -CON(R9)2, -SO2N(R9)2, -OSO2N(R9)2, -NR9COR10, -NR9CO2R10 oder -NR9SO2R10 bedeutet, Y H oder C1-6-Alkyl bedeutet, oder X und Y zusammen =O, =S, =N-OR11 oder =CHR11 bedeuten, mit der Maßgabe, dass weder A noch B mehr als einen -CXY-Rest enthalten, der anders als -CH2 ist, Z ein aromatisches Ringsystem aus 6 bis 10 Atomen vervollständigt, von denen 0 bis 2 ausgewählt sind aus Stickstoff und der Rest Kohlenstoff ist, Z2 einen 5- oder 6gliedrigen Heteroarylring vervollständigt, m und n 0 sind, q und r unabhängig 0, 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, dass wenigstens eines von A und B eine Kette aus 2 oder mehr Atomen enthält, so dass der Ring, der durch A und B vervollständigt wird, wenigstens 5 Atome enthält, und mit der Maßgabe, dass nur eines von A und B einen -NR13-Rest enthalten kann, und mit der Maßgabe, dass nur eines von A und B einen kondensierten Ring enthalten kann, der durch Z oder Z2 dargestellt wird, R1 H, C1-4-Alkyl oder C2-4-Alkenyl bedeutet, R2 H bedeutet, R3 C1-16-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C2-16-Alkenyl, C2-16-Alkinyl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, C6-10-Aryl-C2-6-alkenyl, Heteroaryl-C2-6-alkenyl, C6-10-Aryl, Bi(C6-10-aryl), Heteroaryl, Bi(heteroaryl) oder Heterocyclyl bedeutet, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen, die durch R3 dargestellt werden oder Teil einer Gruppe, die durch R3 dargestellt wird, bilden, gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten tragen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CN, NO2, -OR7, -SR7, -S(O)tR8, wobei t 1 oder 2 ist, -N(R7)2, -COR7, -CO2R7, -OCOR8, -CON(R7)2, -NR7COR8, -C1-6-Alkyl-NR7COR8, -NR7CO2R8 und -NR7SO2R8, und die Aryl-, Heteroaryl- und heterocyclischen Gruppen, die durch R3 dargestellt werden oder Teil einer Gruppe, die durch R3 dargestellt wird, bilden, gegebenenfalls bis zu 5 Substituenten tragen, unabhängig ausgewählt aus R8, Halogen, CN, NO2, -OR7, -SR7, -S(O)tR8, wobei t 1 oder 2 ist, -N(R7)2, -COR7, -CO2R7, -OCOR8, -CON(R7)2, -NR7COR8, -C1-6-Alkyl-NR7COR8, -NR7CO2R8 und -NR7SO2R8, R4, R5 und R6 unabhängig R9, Halogen, CN, NO2, -OR9, -SR9, -S(O)tR10, wobei t 1 oder 2 ist, -N(R9)2, -COR9, -CO2R9, -OCOR10, -CON(R9)2, -SO2N(R9)2, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9SO2R10, -CH=CHCH2N(R16)2, -CH2OR10, -CH2N(R16)2, -NHCOCH2OR10 oder -NHCOCH2N(R16)2 bedeuten, R7 H oder R8 bedeutet, oder zwei R7-Gruppen, zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinring vervollständigen können, R8 C1-10-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, Ar oder -C1-6-Alkyl-Ar bedeutet, R9 H oder R10 bedeutet, oder zwei R9-Gruppen, zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinring, der gegebenenfalls durch R12, -COR12 oder -SO2R12 substituiert ist, vervollständigen können, R10 C1-10-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C6-10-Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, C6-10-Aryl-C2-6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-6-alkenyl bedeutet, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gegebenenfalls einen Substituenten tragen, ausgewählt aus Halogen, CF3, NO2, CN, -OR11, -SR11, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, -CON(R11)2, -OCOR12, -N(R11)2 und -NR11COR12, und die Aryl-, Heteroaryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten tragen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, NO2, CN, R12, -OR11, -SR11, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, -CON(R11)2, -OCOR12, -N(R11)2 und -NR11COR12, R11 H oder R12 bedeutet, R12 C1-6-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Ar, -C1-6-Alkyl-Ar oder ArOC1-6-Alkyl bedeutet, oder zwei R12-Gruppen, zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem aus 3-10 Atomen, von denen 0-2 (zusätzlich zu dem genannten Stickstoffatom) ausgewählt sind aus O, N und S, vervollständigen können, wobei das genannte Ringsystem 0-2 Substituenten trägt, ausgewählt aus Halogen, CN, NO2, R12, OR11, NHR11 und COR11, R13 R9, -COR10, -CO2R10, -SO2R10, -CON(R9)2 oder -SO2N(R9)2 bedeutet, jedes R16 unabhängig H oder R10 bedeutet, oder zwei R16-Gruppen, zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gemeinsam gebunden sind, ein mono- oder bicyclisches heterocyclisches Ringsystem aus 5-10 Ringatomen, ausgewählt aus C, N, O und S, vervollständigen, wobei das genannte Ringsystem gegebenenfalls einen zusätzlichen Aryl- oder Heteroarylring daran kondensiert besitzt, wobei das genannte heterocyclische System und/oder der zusätzliche kondensierte Ring 0-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, NO2, CN, R12, -OR11, -SR11, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, -CON(R11)2, -OCOR12, -N(R11)2 und -NR11COR12, tragen, Ar Phenyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei jedes davon gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF3, NO2, CN, OCF3, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, trägt, "Heterocyclyl" bei jedem Auftreten ein cyclisches oder polycyclisches System mit bis zu 10 Ringatomen, ausgewählt aus C, N, O und S, bedeutet, wobei keiner der konstituierenden Ringe aromatisch ist und wobei wenigstens ein Ringatom anders als C ist, und "Heteroaryl" bei jedem Auftreten ein cyclisches oder polycyclisches System mit bis zu 10 Ringatomen, ausgewählt aus C, N, O und S, bedeutet, wobei wenigstens einer der konstituierenden Ringe aromatisch ist und wobei wenigstens ein Ringatom anders als C ist, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
  2. Eine Verbindung der Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, mit der Maßgabe, dass: wenn R1 H ist, R3 Phenyl ist und B -CH2CH2- ist, A nicht -CH(Br)CH2CH2-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2-, -C(O)CH2-, -CH(OAc)CH2-, -CH(Cl)CH2-, -CH(Br)CH2- oder -CH(SPh)CH2- bedeutet, und dass, wenn R1 H ist, R3 4-Methylphenyl ist und B -CH2CH2- ist, A nicht -CH(OCH3)CH2- bedeutet, und dass, wenn R1 H ist und R3 Methyl ist, A und B nicht beide -CH=CH- bedeuten.
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, ausgewählt aus:
    Figure 01280001
    wobei w 1 oder 2 ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei R1 H ist.
  5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2 der Formel II:
    Figure 01290001
    wobei: w 1 oder 2 ist und A1 -CH2CXY-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2- oder -CH2CXYCH2- bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei w 1 ist, R1 und R2 beide H sind, Y H ist oder zusammen mit X=O, =N-OR11 oder =CH2 bedeutet, und X ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl, -CO2R9, -OCOR10, -OCO2R10, -OSO2R9 und -CON(R9)2 oder zusammen mit Y=O, =N-OR11 oder =CH2 bedeutet.
  7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2 der Formel IIA:
    Figure 01290002
    wobei: w 1 oder 2 ist und A2 -CH2-NR13-CXY-CH2 oder
    Figure 01290003
    bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2 der Formel III:
    Figure 01300001
    wobei w 1 oder 2 ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 8 der Formel IV:
    Figure 01300002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 9 der Formel V:
    Figure 01300003
    wobei R4a -N(R9)2, -NR9COR10 oder -NR9CO2R10 bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 9 der Formel VA:
    Figure 01310001
    wobei R4b C2-6-Alkenyl (das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, CN, OR11, -CO2R11, -COR11 oder -CON(R11)2), C6-10-Aryl-C2-6-alkenyl, Heteroaryl-C2-6-alkenyl, -CH=CHCH2N(R16)2, -OR10, -CH2OR9, -NHCOCH2OR10 oder -NHCOCH2N(R16)2 bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  12. Eine Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei R4b -CH=CH2, -CH=CHCN, -CH=CH-CH2OR11, -CH=CH-CO-Ar, -CH=CH-CO2R11, -CH=CHAr, -CH=CHCH2N(R16)2, -OCH2Ar, -OCH2CH2OR12, -OCH2CON(R12)2, -OCH2CH2N(R12)2, -CH2OR9, -NHCOCH2OR10 oder -NHCOCH2N(R16)2 bedeutet.
  13. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2 der Formel IIIC:
    Figure 01310002
    wobei V CR4 oder N bedeutet, W CH oder N bedeutet, a 0 oder 1 ist, b 0 ist, und w 1 oder 2 ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  14. Eine Verbindung gemäß Anspruch 9, wobei: w 1 ist, R1 H ist, R3 ausgewählt ist aus n-Propyl, n-Butyl, Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Thienyl, 5-Chlor-2-thienyl, 5-Brom-2-thienyl, 3-Pyridyl, 6-Chlor-2-pyridyl und 5-Isothiazolyl, und R4 sich in der β-Position in Bezug auf die Ringverzweigung befindet und ausgewählt ist aus Pyridin-2-carboxamido, Phenoxyacetamido, 4-Chlorphenoxyacetamido, 2,4-Dichlorphenoxyacetamido, 4-Fluorphenoxyacetimido, Morpholin-4-ylacetamido, Pyrrolidin-1-ylacetamido, Piperidin-1-ylacetamido, 4-Phenylpiperazin-1-ylacetamido, 4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-ylacetamido, 2-(4-Fluorphenoxy)ethoxy, 2-(Morpholin-4-yl)ethoxy, 2-(Morpholin-4-yl)ethylamino, 2-(4-Fluorphenoxy)ethylamino, 2-(4-Chlorphenoxy)ethylamino, 3-(4-Fluorphenoxy)propenyl, 3-(Imidazol-1-yl)propenyl, 3-(Morpholin-4-yl)propenyl, 5-(Pyridin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(Pyridin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(Pyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 3-(2-Aza-5-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)propenyl, 2-(2-Aza-5-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)ethoxy, 3-(4-Fluorpiperidin-1-yl)propenyl, 2-(4-Fluorpiperidin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Trifluormethylpiperidin-1-yl)propenyl und 2-(4-Trifluormethylpiperidin-1-yl)ethoxy.
  15. Eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
  16. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Alzheimer-Krankheit.
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