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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Verbindungen,
deren Salze, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten,
Verfahren für
deren Herstellung und deren Verwendung bei der Therapie des menschlichen
Körpers.
Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen, die Inhibitoren
von γ-Sekretase
und somit bei der Behandlung oder Prävention von Alzheimer-Krankheit
geeignet sind.
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Alzheimer-Krankheit
(AD) ist die häufigste
Form von Demenz. Obwohl sie hauptsächlich eine Erkrankung von älteren Menschen
ist, die bis zu 10% der Menschen mit einem Alter von über 65 befällt, befällt AD auch
eine bedeutende Zahl von jüngeren
Patienten mit einer genetischen Veranlagung. Sie ist eine neurodegenerative
Störung,
die klinisch durch einen fortschreitenden Gedächtnisverlust und Verlust der
Wahrnehmungsfunktion gekennzeichnet ist und pathologisch durch die
Abscheidung extrazellulärer
proteinhaltiger Plaques in den kortikalen und assoziativen Gehirnregionen
des Erkrankten gekennzeichnet ist. Diese Plaques enthalten hauptsächlich fibrilläre Aggregate
aus β-Amyloidpeptid
(Aβ), und
obwohl ihre genaue Rolle beim Ausbruch und Fortschreiten von AD
nicht vollständig
geklärt
ist, nimmt man allgemein an, dass die Unterdrückung oder Einschränkung ihrer
Bildung ein mögliches
Mittel zur Linderung oder Verhinderung des Zustandes ist. (Siehe
zum Beispiel ID research alert 1996 1(2):1-7; ID research alert
1997 2(1):1-8; Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 1999
1(3):327-332, und Chemistry in Britain, Jan. 2000, 28-31.)
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Aβ ist ein
Peptid, das 39-43 Aminosäurereste
enthält,
gebildet durch Proteolyse des viel größeren Amyloid-Vorläuferproteins.
Das Amyloid-Vorläuferprotein
(APP oder AβPP)
hat eine rezeptorartige Struktur mit einer großen Ektodomäne, einem membranumspannenden
Bereich und einem kurzen zytoplasmischen Ende. Verschiedene Isoformen
von APP resultieren aus dem alternativen Spleißen von drei Exonen in einem
einzelnen Gen und besitzen 695, 751 bzw. 770 Aminosäuren.
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Die
Aβ-Domäne umfasst
Teile von sowohl extrazellulären
als auch Transmembrandomänen
von APP, daher deutet ihre Freisetzung auf die Existenz von zwei
getrennten proteolytischen Ereignissen hin, die deren NH2 und COOH-Enden erzeugen. Wenigstens zwei
sekretorische Mechanismen existieren, die APP aus der Membran freisetzen
und die die löslichen
COOH-trunkierten
Formen von APP (APPs) erzeugen. Proteasen, die APP und dessen Fragmente
aus der Membran freisetzen, werden "Sekretasen" bezeichnet. Das meiste APPs wird durch
eine putative α-Sekretase
freigesetzt, die innerhalb der Aβ-Domäne (zwischen
den Resten Lys16 und Leu17)
spaltet, um α-APPs
freizusetzen, und die Freisetzung von intaktem Aβ ausschließt. Ein kleiner Teil von APPs
wird durch eine β-Sekretase
freigesetzt, die nahe des NH2 Endes von
Aβ spaltet
und COOH-terminale Fragmente (CTFs) erzeugt, die die ganze Aβ-Domäne enthalten.
Der Nachweis dieser Fragmente auf der extrazellulären Seite
legt nahe, dass eine weitere proteolytische Aktivität (γ-Sekretase)
unter Normalbedingungen existiert, die das COOH-Ende von Aβ erzeugen
kann.
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Es
wird angenommen, dass die Wirkung von γ-Sekretase selbst von der Gegenwart
von Presenilin-1 abhängt.
Auf eine Weise, die nicht vollständig
aufgeklärt
ist, scheint Presenilin-1 eine Selbstspaltung einzugehen.
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In
der Literatur gibt es relativ wenige Berichte über Verbindungen mit inhibitorischer
Wirkung gegenüber β- oder γ-Sekretase,
gemessen in auf Zellen basierenden Assays. Diese sind in den oben
genannten Artikeln zusammengefasst. Viele der relevanten Verbindungen
sind Peptide oder Peptidderivate.
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Eine
begrenzte Anzahl von mit Phenylsulfonylamino substituierten verbrückten Bicycloalkanderivaten sind
in einem nicht pharmazeutischen Zusammenhang in J. Org. Chem., 30(12),
4205-4211 (1965) offenbart.
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine neue Klasse von nichtpeptidischen
Verbindungen zur Verfügung, die
sich bei der Behandlung von AD durch Inhibierung der Wirkung der
putativen γ-Sekretase eignen,
so dass die Produktion von Aβ gestoppt
und die Bildung unlöslicher
Plaques verhindert wird.
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Die
Publikationen (J. Am. Chem. Soc., 68(19) (1964), 4208-4209, J. Org.
Chem., 28(12) (1963), 3303-3309, J. Org. Chem, 29(10) (1964), 2922-2927,
Chem. Ber., 98(12) (1965), 3992-4013,
US-A-3 406 184) offenbaren einzelne Verbindungen, die in den Bereich
der hierin offenbarten Formel I fallen. Es gibt jedoch keine Offenbarung
von irgendeiner biologischen Aktivität, die von diesen Verbindungen
ausgeht.
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Die
US 5 703 129 und die WO
98/38156 offenbaren Verbindungsklassen, von denen beansprucht wird, dass
sie die β-Amyloiderzeugung
inhibieren. Es besteht jedoch keine Ähnlichkeit mit den Verbindungen
der vorliegenden Erfindung.
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Gemäß der Erfindung
wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt,
enthaltend, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, eine
therapeutisch wirksame Menge von einer oder mehreren Verbindungen
der Formel I:
wobei:
A und B unabhängig ausgewählt sind
aus -CXY-, -CH
2CXY-, -CH
2CXYCH
2, -CH
2CH
2CXYCH
2-, -CH=CH-, -CH
2CH=CHCXY-, -CH
2NR
13CXY-, -CH
2CH
2NR
13CXY-, -CH
2CXYNR
13CH
2-, -CXYCH
2NR
13CH
2-, -NR
13CXY-,
X Halogen, R
9,
-OR
9, -SR
9, -S(O)
tR
10, wobei t 1 oder
2 ist, -OSO
2R
9,
-N(R
9)
2, -COR
9, -CO
2R
9,
-OCOR
10, -OCO
2R
10, -CON(R
9)
2, -SO
2N(R
9)
2, -OSO
2N(R
9)
2,
-NR
9COR
10, -NR
9CO
2R
10 oder
-NR
9SO
2R
10 bedeutet,
Y H oder C
1-6-Alkyl
bedeutet,
oder X und Y zusammen =O, =S, =N-OR
11 oder
=CHR
11 bedeuten,
mit der Maßgabe, dass
weder A noch B mehr als einen -CXY-Rest enthalten, der anders als
-CH
2- ist,
Z ein aromatisches Ringsystem
aus 6 bis 10 Atomen vervollständigt,
von denen 0 bis 2 ausgewählt
sind aus Stickstoff und der Rest Kohlenstoff ist,
Z
2 einen 5- oder 6gliedrigen Heteroarylring
vervollständigt,
m
und n 0 sind,
q und r unabhängig
0, 1 oder 2 sind,
mit der Maßgabe, dass wenigstens eines
von A und B eine Kette aus 2 oder mehr Atomen enthält, so dass
der Ring, der durch A und B vervollständigt wird, wenigstens 5 Atome
enthält,
und mit der Maßgabe,
dass nur eines von A und B einen -NR
13-Rest
enthalten kann, und mit der Maßgabe,
dass nur eines von A und B einen kondensierten Ring enthalten kann,
der durch Z oder Z
2 dargestellt wird,
R
1 H, C
1-4-Alkyl oder
C
2-4-Alkenyl bedeutet,
R
2 H
bedeutet,
R
3 C
1-16-Alkyl,
C
3-10-Cycloalkyl, C
2-16-Alkenyl,
C
2-16-Alkinyl, C
6-10-Aryl-C
1-6-alkyl, Heteroaryl-C
1-6-alkyl, C
6-10-Aryl-C
2-6-alkenyl,
Heteroaryl-C
2-6-alkenyl, C
6-10-Aryl,
Bi(C
6-10-aryl), Heteroaryl, Bi(heteroaryl)
oder Heterocyclyl bedeutet, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-
und Alkinylgruppen, die durch R
3 dargestellt
werden oder Teil einer Gruppe, die durch R
3 dargestellt
wird, bilden, gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten tragen, unabhängig ausgewählt aus
Halogen, CN, NO
2, -OR
7,
-SR
7, -S(O)
tR
6, wobei t 1 oder 2 ist, -N(R
7)
2, -COR
7, -CO
2R
7, -OCOR
8, -CON(R
7)
2, -NR
7COR
8, -C
1-6-Alkyl-NR
7COR
8, -NR
7CO
2R
8 und
-NR
7SO
2R
8, und die Aryl-, Heteroaryl- und heterocyclischen
Gruppen, die durch R
3 dargestellt werden
oder Teil einer Gruppe, die durch R
3 dargestellt wird,
bilden, gegebenenfalls bis zu 5 Substituenten tragen, unabhängig ausgewählt aus
R
8, Halogen, CN, NO
2, -OR
7, -SR
7, -S(O)
tR
8, wobei t 1 oder
2 ist, -N(R
7)
2,
-COR
7, -CO
2R
7, -OCOR
8, -CON(R
7)
2, -NR
7COR
8, -C
1-6-Alkyl-NR
7COR
8, -NR
7CO
2R
8 und
-NR
7SO
2R
8,
R
4, R
5 und R
6 unabhängig R
9, Halogen, CN, NO
2,
-OR
9, -SR
9, -S(O)
tR
10, wobei t 1 oder
2 ist, -N(R
9)
2,
-COR
9, -CO
2R
9, -OCOR
10, -CON(R
9)
2, -SO
2N(R
9)
2, -NR
9COR
10, -NR
9CO
2R
10, -NR
9SO
2R
10,
-CH=CHCH
2N(R
16)
2, -CH
2OR
10, -CH
2N(R
16)
2, -NHCOCH
2OR
10 oder -NHCOCH
2N(R
16)
2 bedeuten,
R
7 H oder R
8 bedeutet,
oder zwei R
7-Gruppen, zusammen mit einem
Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen Pyrrolidin-,
Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinring vervollständigen können,
R
8 C
1-10-Alkyl, Perfluor-C
1-6-alkyl, C
3-10-Cycloalkyl,
C
3-6-Cycloalkyl-C
1-6-alkyl,
C
2-10-Alkenyl, C
2-10-Alkinyl,
Ar oder -C
1-6-Alkyl-Ar bedeutet,
R
9 H oder R
10 bedeutet,
oder zwei R
9-Gruppen, zusammen mit einem
Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen Pyrrolidin-,
Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinring, der gegebenenfalls durch
R
12, -COR
12 oder
-SO
2R
12 substituiert
ist, vervollständigen
können,
R
10 C
1-10-Alkyl, Perfluor-C
1-6-alkyl, C
3-10-Cycloalkyl,
C
3-6-Cycloalkyl-C
1-6-alkyl,
C
2-10-Alkenyl, C
2-10-Alkinyl, C
6-10-Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C
6-10-Aryl-C
1-6-alkyl,
Heteroaryl-C
1-6-alkyl, C
6-10-Aryl-C
2-6-alkenyl
oder Heteroaryl-C
2-6-alkenyl bedeutet, wobei
die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gegebenenfalls
einen Substituenten tragen, ausgewählt aus Halogen, CF
3, NO
2, CN, -OR
11, -SR
11, -SO
2R
12, -COR
11, -CO
2R
11, -CON(R
11)
2, -OCOR
12, -N(R
11)
2 und -NR
11COR
12, und die
Aryl-, Heteroaryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls bis
zu 3 Substituenten tragen, unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, NO
2, CN, R
12,
-OR
11, -SR
11, -SO
2R
12, -COR
11, -CO
2R
11, -CON(R
11)
2, -OCOR
12, -N(R
11)
2 und -NR
11COR
12,
R
11 H oder R
12 bedeutet,
R
12 C
1-6-Alkyl, Perfluor-C
1-6-alkyl, C
3-7-Cycloalkyl,
C
2-6-Alkenyl, C
2-6-Alkinyl,
Ar, -C
1-6-Alkyl-Ar oder ArOC
1-6-Alkyl bedeutet,
oder zwei R
12-Gruppen, zusammen mit einem
Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, ein heterocyclisches
Ringsystem aus 3-10 Atomen, von denen 0-2 (zusätzlich zu dem genannten Stickstoffatom)
ausgewählt
sind aus O, N und S, vervollständigen
können,
wobei das genannte Ringsystem 0-2 Substituenten trägt, ausgewählt aus
Halogen, CN, NO
2, R
12,
OR
11, NHR
11 und
COR
11,
R
13 R
9, -COR
10, -CO
2R
10, -SO
2R
10, -CON(R
9)
2 oder -SO
2N(R
9)
2 bedeutet,
jedes
R
16 unabhängig H oder R
10 bedeutet,
oder zwei R
16-Gruppen, zusammen mit dem
Stickstoff, an das sie gemeinsam gebunden sind, ein mono- oder bicyclisches
heterocyclisches Ringsystem aus 5-10 Ringatomen, ausgewählt aus
C, N, O und S, vervollständigen,
wobei das genannte Ringsystem gegebenenfalls einen zusätzlichen
Aryl- oder Heteroarylring daran kondensiert besitzt, wobei das genannte
heterocyclische System und/oder der zusätzliche kondensierte Ring 0-3
Substituenten, unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, NO
2, CN, R
12,
-OR
11, -SR
11, -SO
2R
12, -COR
11, -CO
2R
11, -CON(R
11)
2, -OCOR
12, -N(R
11)
2 und -NR
11COR
12, tragen,
Ar
Phenyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei jedes davon gegebenenfalls
bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus
Halogen, CF
3, NO
2,
CN, OCF
3, C
1-6-Alkyl
und C
1-6-Alkoxy, trägt,
"Heterocyclyl" bei jedem Auftreten ein cyclisches
oder polycyclisches System mit bis zu 10 Ringatomen, ausgewählt aus
C, N, O und S, bedeutet, wobei keiner der konstituierenden Ringe aromatisch
ist und wobei wenigstens ein Ringatom anders als C ist, und
"Heteroaryl" bei jedem Auftreten
ein cyclisches oder polycyclisches System mit bis zu 10 Ringatomen,
ausgewählt
aus C, N, O und S, bedeutet, wobei wenigstens einer der konstituierenden
Ringe aromatisch ist und wobei wenigstens ein Ringatom anders als
C ist,
oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
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In
einer Unterklasse der Verbindungen gemäß Formel I bedeutet
R12 C1-6-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl,
C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl,
Ar, -C1-6-Alkyl-Ar oder ArOC1-6-Alkyl.
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In
einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel
I, wie sie oben definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz davon zur Verfügung,
mit der Maßgabe,
dass:
wenn R1 H ist, R3 Phenyl
ist und B -CH2CH2-
ist, A nicht -CH(Br)CH2CH2-,
-CH2CH2-, -CH(OH)CH2-, -C(O)CH2-, -CH(OAc)CH2-, -CH(Cl)CH2-,
-CH(Br)CH2- oder -CH(SPh)CH2-
bedeutet,
und dass, wenn R1 H ist,
R3 4-Methylphenyl ist und B -CH2CH2- ist, A nicht -CH(OCH3)CH2- bedeutet,
und dass, wenn R1 H ist und R3 Methyl
ist, A und B nicht beide -CH=CH- bedeuten.
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Wenn
eine Variable mehr als einmal in Formel I oder in einem Substituenten
davon vorkommt, sind die einzelnen Vorkommen dieser Variablen unabhängig voneinander,
sofern nichts anderes angegeben ist.
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So
wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung "C1-x-Alkyl", wobei x eine Zahl
größer als
1 ist, geradkettige und verzweigte Alkylgruppen, wobei die Anzahl
der einzelnen Kohlenstoffatome im Bereich von 1 bis x liegt. Spezielle
Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und t-Butyl. Abgeleitete
Bezeichnungen, wie z.B. "C2-6-Alkenyl", "Hydroxy-C1-6-alkyl", "Heteroaryl"-C1-6-alkyl, "C2-6-Alkinyl" und "C1-6-Alkoxy" sollen auf analoge
Weise ausgelegt werden.
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Die
Bezeichnung "Perfluor-C1-6-alkyl",
so wie hier verwendet, bedeutet Alkylgruppen, wie sie oben definiert
sind, umfassend wenigstens eine -CF2- oder
-CF3-Gruppe.
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Die
Bezeichnung "C3-10-Cycloalkyl", so wie hier verwendet, bedeutet nichtaromatische
monocyclische oder kondensierte bicyclische Kohlenwasserstoff-Ringsysteme,
die 3 bis 10 Ringatome enthalten. Beispiele sind u.a. Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl und Decalinyl.
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Die
Bezeichnung "C3-6-Cycloalkyl(C1-6)alkyl", so wie hierin verwendet,
umfasst Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl und
Cyclohexylmethyl.
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Die
Bezeichnung "C2-6-Acyl",
so wie hier verwendet, bedeutet (C1-5-Alkyl)carbonylgruppen,
wie z.B. Acetyl, Propanoyl und Butanoyl, einschließlich Cycloalkylderivate,
wie z.B. Cyclopentancarbonyl und Cyclobutancarbonyl.
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C6-10-Arylgruppen sind u.a. Phenyl und Naphthyl,
vorzugsweise Phenyl.
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Die
Bezeichnung "Bi(C6-10-aryl)" bedeutet zwei wie oben definierte Arylgruppen,
die durch eine Einfachbindung verknüpft sind, wobei ein Beispiel
dafür Biphenyl
ist.
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Die
Bezeichnung "C6-10-Aryl-C1-6-alkyl", so wie hier verwendet,
umfasst Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl und Naphthylmethyl.
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Die
Bezeichnung "Heterocyclyl", so wie hier verwendet,
bedeutet ein cyclisches oder polycyclisches System mit bis zu 10
Ringatomen, ausgewählt
aus C, N, O und S, wobei keines der beteiligten Ringe aromatisch
ist und wobei wenigstens ein Ringatom anders als Kohlenstoff ist.
Vorzugsweise sind nicht mehr als 3 Ringatome anders als Kohlenstoff.
Geeignete heterocyclische Gruppen sind u.a. Azetidinyl, Pyrrolidinyl,
Tetrahydrofuryl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl.
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Weitere
Beispiele für
heterocyclische Ringsysteme sind u.a. 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan
und 2-Aza-5-oxabicyclo[2.2.1]heptan.
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Die
Bezeichnung "Heteroaryl", so wie hier verwendet,
bedeutet ein cyclisches oder polycyclisches System mit bis zu 10
Ringatomen, ausgewählt
aus C, N, O und S, wobei wenigstens einer der beteiligten Ringe aromatisch
ist und wenigstens ein Ringatom anders als Kohlenstoff ist. Vorzugsweise
sind nicht mehr als 3 Ringatome anders als Kohlenstoff. Wenn ein
Heteroarylring zwei oder mehr Atome enthält, die nicht Kohlenstoff sind,
kann nicht mehr als einer der genannten Atome anders als Stickstoff
sein. Beispiele für
Heteroarylgruppen sind u.a. Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl,
Pyrazinyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl,
Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl und
Thiadiazolylgruppen und benzokondensierte Analoga davon. Weitere
Beispiele für
geeignete Heteroaryl-Ringsysteme sind u.a. 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin,
1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, Imidazo[2,1-b]thiazol und Benzo[1,4]dioxin.
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Eine
Heteroaryl- oder heterocyclische Gruppe, die ein Stickstoffatom
enthält,
kann in Form des entsprechenden N-Oxids vorliegen.
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Die
Bezeichnung "Bi(heteroaryl)" so wie hier verwendet,
bedeutet zwei wie oben definierte Heteroarylgruppen (die gleich
oder verschieden sein können),
verknüpft
durch eine Einfachbindung, zum Beispiel 5-(Pyridin-2-yl)thiophen-2-yl.
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Die
Bezeichnung "Halogen", so wie hier verwendet,
umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt
sind.
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Zur
medizinischen Verwendung können
die Verbindungen der Formel I vorteilhafterweise in Form von pharmazeutisch
annehmbaren Salzen vorliegen. Andere Salze können jedoch zur Herstellung
der Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren
Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der
Verbindungen dieser Erfindung sind u.a. Säureadditionssalze, die beispielsweise
durch Mischen einer Lösung
der erfindungsgemäßen Verbindung
mit einer Lösung
einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxzsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder
Phosphorsäure,
gebildet werden können.
Ferner können,
wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, geeignete pharmazeutisch
annehmbare Salze davon Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze;
Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze; und Salze,
die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z.B. quaternäre Ammoniumsalze,
umfassen.
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Wenn
die erfindungsgemäßen Verbindungen
wenigstens ein Asymmetriezentrum besitzen, können sie entsprechend als Enantiomere
vorliegen. Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung zwei oder mehrere Asymmetriezentren
besitzen, können
sie zusätzlich
als Diastereoisomere vorlie gen. Es ist zu verstehen, dass alle solchen
Isomere und Mischungen davon in beliebigen Proportionen vom Umfang
der vorliegenden Erfindung umfasst sind.
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Ungeachtet
des Vorliegens oder der Abwesenheit von Asymmetriezentren können bestimmte
erfindungsgemäße Verbindungen
aufgrund der Asymmetrie des Moleküls als Ganzes als Enantiomere
vorliegen. Zum Beispiel fehlt vielen der Verbindungen der Formel
I, bei denen A ein monosubstituierter kondensierter Benzolring ist,
eine Symmetrieebene, und somit existieren sie als Enantiomerenpaare,
deren gegenseitige Umwandlung durch die Starrheit der verbrückten Bicycloalkyl-Ringstruktur
verhindert wird. Es ist zu verstehen, dass alle solchen Isomere
und Mischungen davon in einem beliebigen Anteil vom Umfang der vorliegenden Erfindung
umfasst sind, und dass die Strukturformeln, die asymmetrische Moleküle dieses
Typs zeigen, für
beide möglichen
Isomere stellvertreten sein sollen, sofern nichts anderes angegeben
ist.
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Die
Verbindungen der Formel I sind sulfamidosubstituierte verbrückte Bicycloalkylderivate,
die gegebenenfalls ein weiteres kondensiertes Ringsystem enthalten.
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In
Formel I sind m und n beide 0,
q und r sind unabhängig 0,
1 oder 2, vorzugsweise sind sie jedoch beide 1 oder beide 0.
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Wenigstens
eines von A und B enthält
eine Kette aus 2 oder mehreren Atomen, so dass der durch A und B
vervollständigte
Ring wenigstens 5 Atome enthält.
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X
bedeutet Halogen, R9, -OR9,
-SR9, -S(O)tR10, wobei t 1 oder 2 ist, -OSO2R9, -N(R9)2, -COR9, -CO2R9, -OCOR10, -OCO2R10, -CON(R9)2, -SO2N(R9)2, -OSO2N(R9)2,
-NR9COR10, -NR9CO2R10 oder
-NR9SO2R10, wobei R9 und
R10 wie oben definiert sind. Alternativ
können
X und Y zusammen =O, =S, =N-OR11 oder =CHR11 bedeuten. In einer Unterklasse der Verbindungen
der Erfindung bedeutet X Halogen, R9, -OR9, -SR9, -S(O)tR10, -N(R9)2, -COR9, -CO2R9,
-OCOR10, -CON(R9)2, -SO2N(R9)2, -NR9COR10, -NR9CO2R10 oder -NR9SO2R10 oder
bedeutet zusammen mit Y =O oder =CH2. Typischerweise
bedeutet X H, C1-4-Alkyl, substituiertes
C1-4-Alkyl, -OR9a,
-COR9a, -CO2R9a, -OCOR10a, -N(R9a)2, -CON(R9a)2, -OCO2R10a, -OSO2R10a oder (in Kombination
mit Y) =O, =S, =N-OR11, =CHAr oder =CH2, wobei R9a H oder
R10a ist und R10a C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl,
Ar (insbesondere Phenyl) oder Benzyl ist. Bevorzugte Ausführungsformen
von X sind u.a. H, Methyl, Hydroxymethyl, -CO2Et,
-CONHCH2Ph, -OCOMe, -OCO2Me,
Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, 2-Nitrobenzoyloxy, 3,4-Dimethoxybenzoyloxy,
2-Methylthionicotinoyloxy und (in Kombination mit Y) =O, =S, =N-OMe,
=N-OEt, =N-OPh, =N-OCH2Ph, =CHPh und =CH2.
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Y
kann H oder C1-6-Alkyl bedeuten oder mit
X wie oben angegeben verbunden sein. Vorzugsweise bedeutet Y H,
oder es bedeutet, zusammen mit X, =O, =S, =N-OMe, =N-OEt, =N-OPh,
=N-OCH2Ph, =CHPh oder =CH2.
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Weder
A noch B dürfen
mehr als einen -CXY-Rest enthalten, der anders als -CH2-
ist.
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Wenn
A oder B einen -NR13-Rest enthält, bedeutet
R13 vorzugsweise H, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl
oder C6-10-Aryl-C1-6-alkyl.
Spezielle Werte für
R13 sind u.a. H, Methyl, Ethyl, Allyl, Cyanomethyl,
Carbamoylmethyl, Methoxycarbonylmethyl, Benzyl, Chlorbenzyl und
Methoxybenzyl. A und B enthalten nicht beide einen -NR13-Rest.
-
Geeignete
Ausführungsformen
für A und
B sind u.a.:
-CXY-, -CH
2CXY-, -CH
2CXYCH
2-, -CH
2CH
2CXYCH
2-, -CH=CH-, -CH
2CH=CHCXY-,
-CH
2NR
13CXY-, -CH
2CH
2NR
13CXY-,
-CH
2CXYNR
13CH
2-, -CXYCH
2NR
13CH
2-, -NR
13CXY-,
-
Bevorzugte
Ausführungsformen
für A sind
u.a. -CH
2CH
2CH
2-, -CH
2CH
2-, -CH
2CH
2CH
2CH
2-, -CH
2CH=CHCH
2-,
-
Typische
Ausführungsformen
für B sind
u.a. -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2NR13CH2-, -NR13CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH- und -CH2CH=CHCH2-, und bevorzugte Ausführungsformen für B sind u.a.
-CH2CH2- und -CH2CH2CH2-.
-
Z
vervollständigt
ein aromatisches Ringsystem, das 6-10 Atome enthält, von denen 0-2 Stickstoff
sind und der Rest Kohlenstoff ist. Beispiele für aromatische Ringsysteme,
die durch Z vervollständigt
werden, sind u.a. Benzol, Naphthalin, Pyridin, Chinolin, Isochinolin,
Pyrazin und Pyrimidin. Vorzugsweise vervollständigt Z einen Benzolring oder
einen Pyridinring.
-
Z2 vervollständigt einen heteroaromatischen
Ring, der 5 oder 6 Atome enthält,
wie z.B. Imidazol, Triazol oder Pyrimidin.
-
Ein
kondensierter Ring (wie er als Z oder Z2 angegeben
ist) kann einen Teil von A oder B bilden, A und B enthalten jedoch
nicht beide einen solchen Ring. Typischerweise bilden solche kondensierten
Ringe (falls vorhanden) einen Teil von A.
-
Beispiele
für durch
A und B vervollständigte
Strukturen sind u.a. (ohne jedoch darauf beschränkt zu sein):
wobei w 1 oder 2 ist und
X, Y, R
1-R
6 und
R
13 die gleichen Bedeutungen wie zuvor haben.
-
R1 bedeutet H, C1-4-Alkyl,
(wie z.B. Methyl, Ethyl, Isopropyl oder t-Butyl), C2-4-Alkenyl
(wie z.B. Allyl). In einer Unterklasse der Verbindungen der Formel
I bedeutet R1 H oder C1-4-Alkyl.
Vorzugsweise bedeutet R1 H, Methyl oder
Allyl. Besonders bevorzugt bedeutet R1 H.
-
R2 bedeutet H.
-
R3 bedeutet C1-16-Alkyl,
C3-10-Cycloalkyl, C2-16-Alkenyl,
C2-16-Alkinyl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyl,
C6-10-Aryl-C2-6-alkenyl,
Heteroaryl-C2-6-alkenyl, C6-10-Aryl,
C6-10-Aryloxy-C6-10-aryl, Bi(C6-10-aryl), Heteroaryl, Bi(heteroaryl) oder
Heterocyclyl. In einer Unterklasse der Verbindungen der Formel I
bedeutet R3 C1-16-Alkyl,
C3-10-Cycloalkyl, C2-16-Alkenyl,
C2-16-Alkinyl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl,
Heteroaryl-C1-6-alkyl, C6-10-Aryl, C6-10-Aryloxy-C6-10-aryl,
Bi(C6-10-aryl), Heteroaryl, Bi(heteroaryl)
oder Heterocyclyl.
-
Alkyl-,
Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen, die durch R3 dargestellt
sind oder die Teil einer durch R3 dargestellten
Gruppe bilden, können
bis zu 3 Substituenten tragen (vorzugsweise jedoch nicht mehr als
einen Substituenten), unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, CN, NO2, -OR7,
-SR7, -S(O)tR8, wobei t 1 oder 2 ist, -N(R7)2, -COR7, -CO2R7, -OCOR8, -CON(R7)2, -NR7COR8, -C1-6-Alkyl-NR7COR8, -NR7CO2R8 und
-NR7SO2R8, wobei R7 und R8 wie zuvor definiert sind. Typische Substituenten
sind u.a. Halogen, -OR7, -SR7 und
-SO2R8.
-
Aryl-,
Heteroaryl- und heterocyclische Gruppen, die durch R3 dargestellt
sind oder die Teil einer durch R3 dargestellten
Gruppe bilden, können
bis zu 5 Substituenten tragen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, R8,
CN, NO2, -OR7, -SR7, -S(O)tR8, wobei t 1 oder 2 ist, -N(R7)2, -COR7, -CO2R7, -OCOR8, -CON(R7)2, -NR7COR8, -C1-6-Alkyl-NR7COR8, -NR7CO2R8 und
-NR7SO2R8, wobei R7 und R8 wie zuvor definiert sind. Im allgemeinen
sind nicht mehr als 3 (vorzugsweise nicht mehr als zwei) solcher
Substituenten vorhanden. Typische Substituenten sind u.a. Halogen,
R8, CN, NO2, -OR7, -SR7, -S(O)2R8, -N(R7)2, -COR7, -CO2R7,
-NR7COR8 und -C1-6-Alkyl-NR7COR8. Bevorzugte Substituenten sind u.a. F,
Cl, Methyl, Methoxy und NO2.
-
R7 bedeutet H oder R8,
oder zwei R7-Gruppen können, zusammen mit einem Stickstoffatom,
an das sie gemeinsam gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-,
Piperazin- oder Morpholinring vervollständigen, wobei R8 C1-10-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl,
C3-10-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C2-10-Alkenyl,
C2-10-Alkinyl, Ar oder -C1-6-Alkyl-Ar
bedeutet, wobei Ar Phenyl oder Heteroaryl bedeutet, das jeweils
gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF3, NO2, CN, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy,
trägt.
Vorzugsweise sind R7 und R8 unabhängig ausgewählt aus
H, C1-6-Alkyl (insbesondere Methyl, Ethyl,
n-Propyl oder Isopropyl), Perfluor-C1-6-alkyl
(insbesondere Trifluormethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl), Ar (insbesondere
Phenyl, gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus
Halogen, CF3, NO2,
CN, C1-6-Alkyl
und C1-6-Alkoxy, tragend) und -C1-6-Alkyl-Ar (insbesondere Benzyl, gegebenenfalls
bis zu 3 Substituenten, unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, CF3, NO2,
CN, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy,
tragend), mit der Maßgabe,
dass R8 nicht H sein kann.
-
Typische
Beispiele für
Alkyl und substituierte Alkylgruppen, die durch R3 dargestellt
sind, sind u.a. Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Octyl, n-Dodecyl, n-Decyl, n-Butyl, Methansulfonylmethyl, 2-Ethoxyethyl,
2-Ethanthioethyl, 3-Chlorpropyl, 2,2,2-Trichlorethyl und 2,2,2-Trifluorethyl.
-
Typische
Beispiele für
Cycloalkylgruppen, die durch R3 dargestellt
sind, sind u.a. Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
-
Typische
Beispiele für
Alkenyl und substituierte Alkenylgruppen, die durch R3 dargestellt
sind, sind u.a. Vinyl, Allyl und 2-Phenylethenyl.
-
Typische
Beispiele für
Alkinylgruppen, die durch R3 dargestellt
sind, sind u.a. Propargyl.
-
Typische
Beispiele für
Arylalkylgruppen, die durch R3 dargestellt
sind, sind u.a. Benzyl, 2-Nitrobenzyl und
2-Phenylethyl.
-
Typische
Beispiele für
Heteroarylalkylgruppen, die durch R3 dargestellt
sind, sind u.a. Pyridylmethyl, 2-(2-Thienyl)ethyl und 2-Furylethyl.
-
Typische
Beispiele für
Arylgruppen, die durch R3 dargestellt sind,
sind u.a. Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl,
2,5-Dichlorphenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl,
2,4,6-Trimethylphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl,
2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Trifluormethylphenyl,
3,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Acetylphenyl, 5-Dimethylaminonaphth-1-yl,
Pentafluorphenyl, 2,4,6-Tris(isopropyl)phenyl, 4-Bromphenyl, o-Tolyl,
m-Tolyl, p-Tolyl, Pentamethylphenyl, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl,
3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 2,3,4-Trichlorphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl,
4-Ethylphenyl, 4-n-Propylphenyl,
4-Isopropylphenyl, 4-Brom-2,5-difluorphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl,
3-Trifluormethylphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 4-Chlor-2,5-dimethylphenyl,
2-Methyl-5-nitrophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3,5-Dichlorphenyl,
2-Chlor-6-methylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Chlor-2-methylphenyl,
2,6-Dichlorphenyl, 3-Bromphenyl, 2-Cyanophenyl, 4-n-Butoxyphenyl,
2,4-Dichlorphenyl,
2-Chlor-4-fluorphenyl, 3-Fluor-6-methylphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl,
4-Iodphenyl, 4-t-Butylphenyl,
2-Methoxycarbonylphenyl, 4-Methylsulfonylphenyl, 2-Methylsulfonylphenyl,
4-(1,1-Dimethylpropyl)phenyl, 2-Chlor-5-trifluormethylphenyl,
2-Trifluormethoxyphenyl, 4-Acetamido-3-chlorphenyl, 5-Chlor-2-methoxyphenyl,
2,6-Difluorphenyl, 4-Methyl-3-nitrophenyl, 4-n-Butylphenyl, 4-(2-Chlor-6-nitrophenoxy)phenyl, 4-(3-Chlor-2-cyanophenoxy)phenyl,
2,5-Bis(trifluormethoxy)phenyl, 2-Chlor-4-trifluormethylphenyl,
3-Carboxy-4-hydroxyphenyl, 2,3,4-Trifluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 4-n-Pentylphenyl,
3-Chlor-4-methylphenyl, 4-Brom-2-ethylphenyl, 2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl,
2-Iodphenyl und 4-Cyanophenyl.
-
Typische
Beispiele für
Biarylgruppen, die durch R3 dargestellt
sind, sind u.a. 4-Biphenyl.
-
Heterocyclische
Gruppen, die durch R3 dargestellt sind,
können
durch Kohlenstoff oder Stickstoff (falls vorhanden) gebunden sein.
Typische Beispiele für
heterocyclische Gruppen, die durch R3 dargestellt
sind, sind u.a. 1-Pyrrolidinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperidinyl, 1-Piperazinyl,
Tetrahydrothiophenyl und Tetrahydrofuryl.
-
Typische
Beispiele für
Heteroarylgruppen, die durch R3 dargestellt
sind, sind u.a. 2- und 3-Thienyl, 4,5-Dibrom-2-thienyl,
4-Brom-2,5-dichlor-3-thienyl, 2,5-Dichlor-3-thienyl, 4,5-Dichlor-2-thienyl, 2-Trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-isochinolinyl,
3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl, 5-Brom-2-thienyl, 4-Brom-5-chlor-2-thienyl, 3-Brom-5-chlor-2-thienyl,
5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl, Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-yl,
1-Methyl-1H-imidazol-4-yl, Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-yl, 2-Methoxy-carbonyl-3-thienyl,
5-(N-(4-Chlorbenzoyl)aminomethyl)-2-thienyl, 6-Chlorimidazo[2,1-b]thiazol-5-yl,
1,2-Dimethyl-1H-imidazol-4-yl, 4-Ethoxycarbonyl-3-pyridyl, 2,5-Dichlor-4-nitro-3-thienyl,
2-Pyridyl, 3-Pyridyl,
5-Chlor-2-thienyl, 2-Furyl, 2-Thiazolyl und 2-Chlorthiazol-5-yl.
-
Weitere
Beispiele für
Heteroarylgruppen, die durch R3 dargestellt
sind, sind u.a. 2-(Morpholin-4-yl)thiazol-5-yl,
6-Chlorpyrid-3-yl, Pyrrol-3-yl, 1-Methylpyrrol-3-yl und Isothiazol-5-yl.
-
Typische
Beispiele für
Bi(heteroarylgruppen), die durch R3 dargestellt
sind, sind u.a. 5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-thienyl,
5-Pyridin-2-yl-2-thienyl, 5-Isoxazol-3-yl-2-thienyl, 5-(2-Methylthiopyrimidin-4-yl)-2-thienyl,
5-(2-Methylthiazol-4-yl)-2-thienyl, 5-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl)-2-thienyl
und 5-(5-Trifluormethylisoxazol-3-yl)-2-thienyl.
-
Beispiele
für bevorzugte
Gruppen, die durch R3 dargestellt sind,
sind u.a. Phenyl, Thiophen, substituiertes Thiophen (insbesondere
5-Chlor-2-thienyl) und n-Butyl.
-
Weitere
Beispiele für
bevorzugte Gruppen, die durch R3 dargestellt
sind, sind u.a. 2-, 3- und 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,3,4-Trifluorphenyl,
4-Chlorphenyl, Pyrid-3-yl, 6-Chlorpyrid-3-yl und Isothiazol-5-yl.
-
R4, R5 und R6 bedeuten unabhängig R9,
Halogen, CN, NO2, -OR9,
-SR9, -S(O)tR10, wobei t 1 oder 2 ist, -N(R9)2, -COR9, -CO2R9, -OCOR10, -CON(R9)2, -SO2N(R9)2, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -CH=CHCH2N(R16)2, -NR9SO2R10,
-CH2OR10, -CH2N(R16)2,
-NHCOCH2OR10 oder
-NHCOCH2N(R16)2, wobei R9, R10 und R16 wie zuvor definiert
sind. Wenn A oder B einen aromatischen Ring enthält, der durch Z vervollständigt wird,
sind R4, R5 und
R6 vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus R9,
Halogen, CN, NO2, -OR9,
-N(R9)2, -NR9COR10, -NR9CO2R10,
-CH=CHCH2N(R16)2, -CH2OR9, -CH2N(R16)2, -NHCOCH2OR10 und -NHCOCH2N(R16)2,
vorzugsweise bedeutet jedoch wenigstens einer der Reste R5 und R6 H, und besonders
bevorzugt bedeuten beide Reste R5 und R6 H.
-
Wenn
A oder B einen heteroaromatischen Ring enthält, der durch Z2 vervollständigt wird,
bedeutet R4 vorzugsweise H.
-
R9 bedeutet H oder R10,
oder zwei R9-Gruppen können, zusammen mit einem Stickstoffatom,
an das sie gemeinsam gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-,
Piperazin- oder Morpholinring vervollständigen, der gegebenenfalls
durch R12, -COR12 oder
-SO2R12 substituiert
ist, wobei R10 C1-10-Alkyl,
Perfluor-C1-6-alkyl, C3-10-Cycloalkyl,
C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl,
C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl,
C6-10-Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl,
Heteroaryl-C1-6-alkyl, C6-10-Aryl-C2-6-alkenyl
oder Heteroaryl-C2-6-alkenyl bedeutet, wobei die
Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gegebenenfalls
einen Substituenten tragen, ausgewählt aus Halogen, CF3, NO2, CN, -OR11, -SR11, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, -CON(R11)2, -OCOR12, -N(R11)2 und -NR11COR12, und die
Aryl-, Heteroaryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls bis
zu 3 Substituenten tragen, unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, NO2, CN, R12,
-OR11, -SR11, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, -CON(R11)2, -OCOR12, -N(R11)2 und -NR11COR12, wobei R11 und R12 wie zuvor
definiert sind.
-
Vorzugsweise
bedeuten R9 und R10 unabhängig H,
C1-10-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl,
C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl,
C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl,
C6-10-Aryl, Heteroaryl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, C6-10-Aryl-C2-6-alkenyl,
Heteroaryl-C2-6-alkenyl oder Heteroaryl-C1-6-alkyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-,
Alkenyl- und Alkinylgruppen unsubstituiert oder durch CN, -OR11, -COR11, -CO2R11 oder -CON(R11)2 substituiert
sind, und wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen nicht mehr als zwei
Substituenten tragen, ausgewählt
aus Halogen, NO2, CN, R12,
-OR11 und -SO2R12, mit der Maßgabe, dass R10 nicht
H bedeuten kann.
-
R11 bedeutet H oder R12,
wobei R12 C1-6-Alkyl,
C3-7-Cycloalkyl, Perfluor-C1-6-alkyl,
C2-6-Alkenyl,
C2-6-Alkinyl, ArOC1-6-Alkyl,
Ar oder -C1-6-Alkyl-Ar bedeutet, wobei Ar
Phenyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei jedes davon gegebenenfalls
bis zu 3 Substituenten, unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, CF3, NO2,
CN, OCF3, C1-6-Alkyl
und C1-6-Alkoxy, trägt, oder zwei R11 Gruppen
können,
zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden
sind, ein heterocyclisches Ringsystem aus 3-10 Atomen vervollständigen,
wovon 0-2 (zusätzlich
zum Stickstoffatom) ausgewählt
sind aus O, N und S, wobei das Ringsystem 0-2 Substituenten trägt, die
ausgewählt
sind aus Halogen, CN, NO2, R12,
OR11, NHR11 und
COR11. Vorzugsweise bedeuten R11 und
R12 unabhängig H, C1-6-Alkyl,
Perfluor-C1-6-alkyl, C2-6-Alkenyl,
C2-6-Alkinyl, Phenyl (das gegebenenfalls
bis zu 2 Substituenten trägt,
unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, CF3, NO2,
CN, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy),
Heteroaryl (insbesondere Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert
durch Halogen, CF3 oder C1-6-Alkyl),
oder Benzyl (das gegebenenfalls bis zu 2 Substituenten trägt, unabhängig ausgewählt aus
Halogen, CF3, NO2,
CN, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy),
mit der Maßgabe,
dass R12 nicht H bedeuten kann.
-
Beispiele
für heterocyclische
Ringe, die durch N(R12)2 dargestellt
sind, sind u.a. Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin,
2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan und 2-Aza-5-oxabicyclo[2.2.1]heptan, wobei jedes
davon substituiert sein kann, z.B. durch Halogen, CF3,
Methyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl oder Hydroxy.
-
Jedes
R16 bedeutet unabhängig H oder R10,
oder zwei R16-Gruppen vervollständigen zusammen
mit dem Stickstoff, an den sie gemeinsam gebunden sind, ein mono-
oder bicyclisches heterocyclisches Ringsystem aus 5-10 Ringatomen,
ausgewählt
aus C, N, O und S, wobei an das Ringsystem gegebenenfalls ein zusätzlicher
Aryl- oder Heteroarylring kondensiert ist und das heterocyclische
System und/oder der zusätzliche kondensierte
Ring 0-3 Substituenten tragen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, NO2, CN, R12, -OR11, -SR11, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, -CON(R11)2, -OCOR12, -N(R11)2 und -NR11COR12. Beispiele
für heterocyclische
Ringsysteme, die durch -N(R16)2 dargestellt
sind, sind u.a. Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin,
2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan, 5,6-Dihydro-8H-imidazo[1,2-a]pyrazin
und Spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]. Vorzugsweise
trägt das
heterocyclische Ringsystem höchstens
einen Substituenten. Bevorzugte Substituenten sind Halogen und R12-Gruppen, insbesondere Alkyl, CF3, Phenoxyalkyl und Phenyl, wobei die Phenylgruppen
gegebenenfalls bis zu 2 Substituenten tragen, ausgewählt aus
Halogen (insbesondere Chlor oder Fluor), C1-6-Alkyl
und C1-6-Alkoxy.
-
R4 bedeutet speziell Halogen (insbesondere
Chlor, Brom oder Fluor), Nitro, CN, Phenyl, substituiertes Phenyl
(wie z.B. 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, o-Anisyl, 2-Fluorphenyl,
3-Fluorphenyl und 4-Fluorphenyl), Heteroaryl (wie z.B. 5-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
5-Pyridyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
3-Thienyl, 2-Thienyl, 2-Benzofuryl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl
und 6-Methoxy-3-pyridyl), Amino, dargestellt durch -N(R9)2, Amido, dargestellt durch -NR9COR10, Carbamat, dargestellt durch -NR9CO2R10,
Alkoxy, Aryloxy oder Heteroaryloxy, dargestellt durch -OR10, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl,
einschließlich
-CH=CHCH2N(R16)2, C6-10-Aryl-C2-6-alkenyl und Heteroaryl-C2-6-alkenyl, substituiertes
Acetamido, dargestellt durch -NHCOCH2(NR16)2 und substituiertes
Methyl, dargestellt durch -CH2OR9.
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Bevorzugte
Aminogruppen, die durch R4 dargestellt sind,
sind u.a. N(R9)2,
wobei die zwei R9-Gruppen einen Piperidin-
oder Piperazinring vervollständigen,
der gegebenenfalls in der 4-Position
substituiert ist durch Ar, und NHR10, wobei
R10 ausgewählt ist aus C6-10-Aryl-C1-6-alkyl (insbesondere Benzyl oder substituiertes
Benzyl), Heteroaryl-C1-6-alkyl und durch
OR10 oder N(R11)2 substituiertes C1-6-Alkyl
(insbesondere Ethyl, das durch OAr oder N(R12)2 substituiert ist, wobei die R12-Gruppen
einen heterocyclischen Ring vervollständigen).
-
Typische
Beispiele für
Aminogruppen, die durch R4 dargestellt sind,
sind u.a. NH2, (3-Pyridylmethyl)amino, 4-Phenoxybenzylamino,
4-Benzyloxybenzylamino, 2-Methoxybenzylamino, 3-Methoxybenzylamino, 4-Methoxybenzylamino,
3,3-Dimethylbutylamino, (Cyclohexylmethyl)amino, 3-Methylbutylamino,
(4-Pyridylmethyl)amino, 2-Benzyloxyethylamino, 2-Phenylpropylamino,
(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino,
4-t-Butylbenzylamino, 3-Phenylbutylamino, 4-Isopropoxybenzylamino,
(Benzofuran-2-ylmethyl)amino, 3-Phenylpropylamino, 4-n-Pentylbenzylamino,
4-Methansulfonylbenzylamino, 3-(4-t-Butylphenoxy)benzylamino, 3-(4-Methoxyphenoxy)benzylamino,
3-Trifluormethoxybenzylamino, 4-Cyanobenzylamino, 3-Fluorbenzylamino,
4-Fluorbenzylamino, 3-Chlorbenzylamino, 3-Trifluormethylbenzylamino,
3-(3,4-Dichlorphenoxy)benzylamino, 4-(4-t-Butylthiazol-2-yl)benzylamino,
4-(Hex-1-inyl)benzylamino, 3-Benzyloxybenzylamino und 4-Phenylpiperidin-1-yl.
-
Weitere
Beispiele für
Aminogruppen, die durch R4 dargestellt sind,
sind u.a. 2-(4-Fluorphenoxy)ethylamino, 2-(4-Chlorphenoxy)ethylamino,
2-(4-Fluoranilino)ethylamino, 2-(4-Morpholin-yl)ethylamino, 4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl,
4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl und 4-(Pyridin-2-yl)piperazin-1-yl.
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Typische
Beispiele für
Amidogruppen, die durch R4 dargestellt sind,
sind u.a. Benzamido, Phenylacetamido, 3,5-Difluorphenylacetamido,
4-Fluorbenzamido, Acetamido, Propionamido, Butyramido, Pentanamido, Hexanamido,
Isobutyramido, 3-Methylbutyramido, 2-Methylbutyramido, 2-Methylpentanamido,
3-Methylpentanamido, 4-Methylpentanamido, 2,2-Dimethylbutyramido,
2-Ethylbutyramido,
Cyclopentylacetamido, 2,2-Dimethylpent-4-enamido, Cyclopropylacetamido,
4-Methyloctanamido,
3,5,5-Trimethylhexanamido, 2-Methylhexanamido, 2,2-Dimethylpentanamido,
5-Methylhexanamido, 3-Phenylpropionamido, Isonicotinamido, Pyridin-2-carboxamido
und Nicotinamido.
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Typische
Beispiele für
Carbamatgruppen, die durch R4 dargestellt
sind, sind u.a. Phenoxycarbonylamino, 4-Chlorphenoxycarbonylamino,
Methoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Isobutoxycarbonylamino,
Allyloxycarbonylamino, 4-Methylphenoxycarbonylamino, 4-Bromphenoxycarbonylamino,
4-Fluorphenoxycarbonylamino, 4-Methoxyphenoxycarbonylamino und 2,2-Dimethylpropoxycarbonylamino.
-
Wenn
R4 eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Heteroaryloxygruppe-OR10 bedeutet, bedeutet R10 vorzugsweise C6-10-Aryl-C,_6 Alkyl
(wie z.B. Benzyl, Chlorbenzyl, Fluorbenzyl und Methoxybenzyl), Heteroaryl-C1-6-alkyl (wie z.B. Pyridylmethyl), C1-6-Alkyl (wie z.B. Methyl), Heterocyclyl
(wie z.B. 1-t-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl),
Heteroaryl (wie z.B. Pyridin-4-yl) oder C1-6-Alkyl,
das mit -OR11, -CON(R11)2 oder -N(R11)2 substituiert ist, insbesondere eine Ethylgruppe,
die mit -OAr substituiert ist. Besonders bevorzugte Alkoxygruppen,
die durch R4 dargestellt sind, sind u.a.
Phenoxyethoxy, 4-Chlorphenoxyethoxy und 4-Fluorphenoxyethoxy. Weitere
bevorzugte Alkoxygruppen, die durch R4 dargestellt
sind, sind u.a. Methoxy, das mit -CON(R12)2 substituiert ist, und Ethoxy oder Propoxy,
das mit -N(R12)2 substituiert
ist, insbesondere 2-(Morpholin-4-yl)ethoxy, 2-(2-Methylpyrrolidin-1-yl)ethoxy, 2-(2-Hydroxymethyl)pyrrolidin-1-ylethoxy,
2-(2-Methoxymethyl)pyrrolidin-1-ylethoxy, 2-(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)ethoxy, 2-(2-Aza-5-oxa-[2.2.1]bicyclohept-2-yl)ethoxy,
2-(Piperidin-1-yl)ethoxy,
2-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)ethoxy und 2-(2-Methylpiperidin-1-yl)ethoxy
und 3-(Morpholin-4-yl)propoxy.
-
Typische
Beispiele für
C6-10-Aryl-C2-6-alkenylgruppen,
die durch R4 dargestellt sind, sind u.a.
4-Phenylbut-1-enyl, Styryl, 4-Methoxystyryl, 4-Fluorstyryl, 4-Chlorstyryl
und 4-Bromstyryl.
-
Typische
Beispiele für
Heteroaryl-C2-6-alkenylgruppen, die durch
R4 dargestellt sind, sind u.a. 3-(Imidazol-1-yl)propenyl
und 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propenyl.
-
Typische
Beispiele für
Alkenyl und substituierte Alkenylgruppen, die durch R4 dargestellt
sind, sind u.a. Vinyl, Cyanovinyl, 3-(N,N-Dimethylamino)prop-1-enyl,
3-Hydroxyprop-1-enyl, Methoxycarbonyletheny und, Benzoylethenyl.
-
Eine
spezielle Klasse von Alkenylgruppen, die durch R4 dargestellt
sind, hat die Formel -CH=CHCN2N(R16)2. Typische Beispiele
sind u.a. 3-(N,N-Dimethylamino)propenyl, 3-(Piperidin-1-yl)propenyl, 3-(Morpholin-4-yl)propenyl
und das entsprechende N-Oxid, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propenyl, 3-(4-Phenylpiperazin-1-yl)propenyl
und 3-(N-2-Methoxyethyl-N-methylamino)propenyl.
-
Typische
Beispiele für
substituierte Acetamidogruppen, die durch -NHCOCH2(NR16)2 dargestellt
sind, sind u.a. 2-(Diethylamino)acetamido, 2-(N-Benzyl-N-methylamino)acetamido,
2-(Pyrrolidin-1-yl)acetamido, 2-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]acetamido,
2-[5-(4-Fluorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]acetamido,
2-(4-Phenylpiperazin-1-yl)acetamido, 2-(Piperidin-1-yl)acetamido,
2-(4-Methylpiperazin-1-yl)acetamido, 2-(Morpholin-4-yl)acetamido,
2-(4-Phenylpiperidin-1-yl)acetamido,
2-[4-(2-Methoxyphenyl)piperidin-1-yl]acetamido, 2-(2-Phenoxymethylmorpholin-4-yl)acetamido, 2-[(4-Phenylmorpholin-2-ylmethyl)amino]acetamido, 2-(3-Phenyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl]acetamido
und 2-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]acetamido.
-
Typische
Beispiele für
substituierte Acetamidogruppen, die durch -NHCOCH2OR10 dargestellt sind, sind u.a. 2-Methoxyacetamido,
2-Phenoxyacetamido und die entsprechenden 2-, 3- und 4-Fluorphenoxyderivate und 2-,
3- und 4-Chlorphenoxyderivate.
-
Typische
Beispiele für
substituierte Methylgruppen, die durch -CH2OR9 dargestellt sind, sind u.a. Hydroxymethyl,
Phenoxymethyl, 2-, 3- und 4-Chlorphenoxymethyl, 2-, 3- und 4-Fluor phenoxymethyl,
2-, 3- und 4-Methoxyphenoxymethyl, 4-Trifluormethylphenoxymethyl,
4-t-Butylphenoxymethyl, 4-[1,2,4]Triazol-1-ylphenoxymethyl, Chinolin-5-yloxymethyl,
4-Trifluormethoxyphenoxymethyl und 4-(4-Acetylpiperazin-1-yl)phenoxymethyl.
-
Eine
Unterklasse der Verbindungen der Formel I ist definiert durch Formel
II:
wobei:
w 1 oder 2 ist,
A
1 -CH
2CXY-, -CH
2CH
2CH
2CH
2-, -CH
2CH=CHCH
2- oder -CH
2CXYCH
2- bedeutet und X, Y, R
1,
R
2 und R
3 dieselben
Bedeutungen haben wie zuvor.
-
In
einer Unterklasse der Verbindungen der Formel II bedeutet A1 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CN2CH2-, -CH2CH=CHCH2- oder -CH2CXYCH2-.
-
Bei
bevorzugten Verbindungen der Formel II ist w 1, R1 und
R2 sind beide H, Y ist H oder bedeutet zusammen
mit X=O, =N-OR11 oder =CH2,
und X ist ausgewählt
aus H, C1-6-Alkyl, -CO2R9, -OCOR10, -OCO2R10, -OSO2R9 und -CON(R9)2 oder bedeutet
zusammen mit Y=O, =N-OR11 oder =CH2, wobei R9 und R11 dieselben Bedeutungen wie zuvor haben.
-
Beispiele
für Verbindungen
in dieser Unterklasse sind u.a.:
endo-N-Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl-4-methylbenzolsulfonamid,
endo-N-Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl-4-fluorbenzolsulfonamid,
endo-N-Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-ylbenzolsulfonamid,
endo-Thiophen-2-sulfonsäurebicyclo[4.2.1]non-3-en-9-ylamid,
endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäurebicyclo[4.2.1]non-3-en-9-ylamid,
endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäurebicyclo[4.2.1]non-9-ylamid
und
endo-8-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)bicyclo[3.2.1]octan-endo-3-carbonsäureethylester.
-
Weitere
Beispiele für
Verbindungen in dieser Unterklasse sind u.a.:
(syn, exo)-7-{[(5-Chlorthien-2-yl)sulfonyl]amino}bicyclo[2.2.1]hept-2-ylacetat,
(syn,
exo)-7-{[(5-Chlorthien-2-yl)sulfonyl]amino}bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-2-(methylthio)nicotinat,
(syn,
exo)-7-{[(5-Chlorthien-2-yl)sulfonyl]amino}bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-3,4-dimethoxybenzoat,
(syn,
exo)-7-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-2-nitrobenzoat,
(syn,
exo)-7-{[(5-Chlorthien-2-yl)sulfonyl]amino}bicyclo[2.2.1]hept-2-ylmethylcarbonat,
(syn,
exo)-7-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)bicyclo[2.2.1]hept-2-ylmethansulfonat,
(syn,
exo)-7-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)bicyclo[2.2.1]hept-2-yltoluol-4-sulfonat,
(syn)-5-Chlor-N-(2-methylenbicyclo[2.2.1]hept-7-yl)thiophen-2-sulfonamid,
(syn,
endo)-7-{[(5-Chlorthien-2-yl)sulfonyl]amino}bicyclo[2.2.1]hept-2-ylacetat,
[9-endo]-N-(9-Methylbicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl)benzolsulfonamid,
[9-endo]-5-Chlor-N-(9-methylbicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl)thiophen-2-sulfonamid
und
[9-endo]-N-(9-Allylbicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl)-5-chlorthiophen-2-sulfonamid.
-
Noch
weitere Verbindungen in dieser Unterklasse sind u.a.:
5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-methylbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid,
endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid,
endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-(3-oxobicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid,
endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-(3-methoxyiminobicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid,
endo-Butan-1-sulfonsäure(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid,
endo-N-(3-Methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)benzolsulfonamid,
endo-Thiophen-2-sulfonsäure(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid,
endo-4-Methyl-N-(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)benzolsulfonamid,
endo-4-Fluor-N-(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)benzolsulfonamid,
endo-2-Fluor-N-(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)benzolsulfonamid,
endo-3-Fluor-N-(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)benzolsulfonamid,
endo-4-Chlor-N-(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)benzolsulfonamid,
endo-4-Brom-N-(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)benzolsulfonamid,
endo-5-Bromthiophen-2-sulfonsäure(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid,
endo-4-Iod-N-(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)benzolsulfonamid
und
endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-benzylidenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid.
-
Eine
zweite Unterklasse der Verbindungen der Formel I ist definiert durch
Formel IIA:
und w,
X, Y, Z
2, R
1, R
2, R
3 und R
13 dieselben Bedeutungen haben wie zuvor.
-
Bei
bevorzugten Ausführungsformen
der Formel IIA sind R1 und R2 beide
H, w ist 1, X und Y sind beide H oder bedeuten zusammen =S, Z2 vervollständigt einen Imidazolring und
R13 ist ausgewählt aus H, 2,2,2-Trifluorethyl,
Benzyl, Chlorbenzyl, Methoxybenzyl, Methoxycarbonylbenzyl, Methoxycarbonylmethyl, Benzoylmethyl
und Aminocarbonylmethyl.
-
Beispiele
für Verbindungen
in dieser Unterklasse sind u.a.:
wobei
X, Y und R
13 wie in der folgenden Tabelle
angegeben sind:
-
Eine
dritte Unterklasse der Verbindungen der Formel I ist definiert durch
Formel III:
wobei w, Z, R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5 und R
6 dieselben Bedeutungen wie zuvor haben.
-
In
dieser Unterklasse ist w vorzugsweise 1, R1 ist
vorzugsweise H oder Methyl, R2 ist vorzugsweise
H, R5 und R6 sind
vorzugsweise H und Z vervollständigt
vorzugsweise ein aromatisches Ringsystem.
-
Eine
vierte Unterklasse der Verbindungen der Formel I ist definiert durch
Formel IIIA:
wobei:
B
1 -(CH
2)
u-NR
13-CXY-(CH
2)
v- bedeutet,
u
und v unabhängig
0 oder 1 sind und
X, Y, R
1, R
2, R
3, R
4,
R
5, R
6 und R
13 dieselben Bedeutungen wie zuvor haben.
-
Vorzugsweise
sind R1 und R2 beide
H, R5 und R6 sind
beide H, Z vervollständigt
einen aromatischen Ring, X und Y sind beide H und eines von u und
v ist 0 und das andere ist 1.
-
Eine
bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel III ist definiert
durch Formel IV:
wobei w, R
1,
R
3 und R
4 dieselben
Bedeutungen wie zuvor haben.
-
Beispiele
für Verbindungen
innerhalb dieser Unterklasse sind u.a.:
endo-4-Methyl-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
endo-4-Fluor-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
endo-4-Chlor-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid
endo-4-Nitro-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
endo-Propan-1-sulfonsäuretricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamid,
endo-4-Brom-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
endo-4-Iod-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
endo-4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäuretricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamid,
endo-3-Chlor-4-fluor-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
endo-4-Ethyl-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
endo-2,3,4,5,6-Pentafluor-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
endo-N-Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
endo-2,4-Difluor-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
endo-2-Chlor-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
endo-2,5-Dichlorthiophen-3-sulfonsäuretricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamid,
endo-2,3-Dichlor-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
endo-4,5-Dichlorthiophen-2-sulfonsäuretricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamid,
endo-2-Cyano-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
endo-thiophen-2-sulfonsäuretricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamid,
endo-3-Fluor-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
endo-5-Bromthiophen-2-sulfonsäuretricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamid,
endo-2,5-Difluor-N-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
endo-4-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonsäuretricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamid,
endo-3-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonsäuretricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamid,
endo-2,3,4-Trifluor-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
endo-3,4-Difluor-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
endo-4-Cyano-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
endo-N-Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
endo-2-Fluor-N-tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid,
endo-Pyridin-2-sulfonsäuretricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamid,
endo-Butan-1-sulfonsäuretricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamid,
endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäuretricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamid,
endo-N-(5-Fluortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid,
endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-fluortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid,
endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(4-fluortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid,
endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-chlortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid,
endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(4-chlortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid,
endo-4-Methyl-N-tricyclo[8.3.1.03,8]tetradeca-3(8),4,6-trien-14-ylbenzolsulfonamid,
endo-Thiophen-2-ylsulfonsäuretricyclo[8.3.1.03,8]tetradeca-3(8),4,6-trien-14-ylamid
endo-N-(13-Methyltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid,
endo-N-(5-Nitrotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid,
endo-N-(4-Nitrotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid,
endo-N-(4-Aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid,
endo-N-(5-Bromtricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid,
endo-N-(5-Phenyltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid,
endo-N-(5-Thiophen-3-yltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid,
endo-N-[5-(2-Methoxyphenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
endo-N-[5-(4-Fluorphenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
endo-N-[5-(3-Fluorphenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
endo-N-(5-Benzofuran-2-yltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid,
endo-N-(5-Thiophen-2-yltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid,
endo-N-[5-(2-Fluorphenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
endo-N-(5-Pyridin-4-yltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid,
endo-N-(5-Pyridin-3-yltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
und
endo-N-[5-(6-Methoxypyridin-3-yl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid.
-
Weitere
Verbindungen gemäß Formel
IV sind wie in der nachstehenden Tabelle gezeigt. (In allen Fällen ist
w = 1, R1 = H, und R4 befindet
sich in der β-Position,
bezogen auf die Ring-Verbindungsstelle).
-
-
-
Eine
bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel IV ist durch
Formel V definiert:
wobei R
4a-N(R
9)
2, -NR
9COR
10 oder -NR
9CO
2R
10 bedeutet und
R
1, R
3, R
9 und R
10 dieselben
Bedeutungen wie zuvor besitzen.
-
In
einer Unterklasse der Verbindungen der Formel V bedeutet R1 H.
-
Beispiele
für Verbindungen
innerhalb dieser Unterklasse sind u.a.:
endo-N-(5-Aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-trien-13-yl)benzolsulfonamid,
endo-N-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-S-yl)-2-benzamid,
endo-N-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)-2-phenoxyacetamid,
endo-N-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)-2-(3,5-difluorphenyl)acetamid,
endo-N-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)-4-fluorbenzamid,
endo-N-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)acetamid,
endo-Hexansäure(13-benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)amid,
endo-3-Methylpentansäure(13-benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)amid,
endo-N-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)-2-cyclopentylacetamid,
endo-4-Methyloctansäure(13-benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)amid,
endo-5-Methylhexansäure(13-benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)amid,
endo-N-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)-2-methoxyacetamid,
endo-N-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)-3-phenylpropionamid,
endo-Pyridin-2-carbonsäure(13-benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)amid,
endo-N-[13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl]-2-phenoxyacetamid,
endo-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)carbaminsäurephenylester,
endo-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)carbaminsäurebenzylester,
endo-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)carbaminsäureisobutylester,
endo-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)carbaminsäure-p-tolylester,
endo-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)carbaminsäure-4-fluor-phenylester,
endo-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)carbaminsäure-4-methoxyphenylester,
endo-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)carbaminsäure-2,2-dimethylpropylester,
endo-N-{5-[(Pyridin-3-ylmethyl)amino]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}benzosulfonamid,
endo-N-[5-(4-Phenoxybenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
endo-N-[5-(4-Benzyloxybenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
endo-N-[5-(3-Methoxybenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
endo-N-[5-(4-Methoxybenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
endo-N-[5-(Cyclohexylmethylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
endo-N-[5-(3-Methylbutylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
endo-N-{5-[(2,3-Dihydrobenzol[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}benzolsulfonamid,
endo-N-[5-(4-tert.-Butylbenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
endo-N-[5-(3-Phenylbutylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
endo-N-[5-(4-Isopropoxybenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
endo-N-{5-[(Benzofuran-2-ylmethyl)amino]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}benzolsulfonamid,
endo-N-[5-(3-Phenylpropylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
endo-N-[5-(4-Pentylbenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
endo-N-[5-(3-Trifluormethoxybenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
endo-N-[5-(4-Cyanobenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
endo-N-[5-(3-Fluorbenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
endo-N-[5-(4-Fluorbenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid,
endo-N-[5-(3-Chlorbenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid
und
endo-N-[5-(3-Trifluormethylbenzylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid.
-
Weitere
Beispiele für
Verbindungen gemäß Formel
V sind u.a.:
endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-{5-[2-(4-fluorphenoxy)ethylamino]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid,
endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-{5-[2-(4-chlorphenoxy)ethylamino]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid,
endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-{5-[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid,
endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-{5-[2-(4-fluorphenylamino)ethylamino]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid,
endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-{5-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid und
endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-[5-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid.
-
Bei
bevorzugten Verbindungen gemäß Formel
V bedeutet R1 H, und R4a bedeutet
N(R9)2, wobei die zwei
R9-Gruppen einen Piperidin- oder Piperazinring
vervollständigen,
der gegebenenfalls in der 4-Position durch Ar substituiert ist,
oder NHR10, wobei R10 ausgewählt ist
aus C6-10-Aryl-C1-6-alkyl (insbesondere
Benzyl oder substituiertes Benzyl), Heteroaryl-C1-6-alkyl
und C1-6-Alkyl, das substituiert ist durch
OR10 oder N(R11)2 (insbesondere Ethyl, das substituiert ist
durch OAr oder N(R12)2,
wobei die zwei R12-Gruppen einen heterocyclischen
Ring vervollständigen).
-
Eine
weitere bevorzugte Unterklasse von Verbindungen der Formel IV ist
definiert durch Formel VA:
wobei R
4b C
2-6-Alkenyl (das gegebenenfalls substituiert
ist durch Halogen, CN, OR
11, -CO
2R
11, -COR
11 oder -CON(R
11)
2), C
6-10-Aryl-C
2-6-alkenyl, Heteroaryl-C
2-6-alkenyl,
-CH=CHCH
2N(R
16)
2, -OR
10, -CH
2OR
9, -NHCOCH
2OR
10 oder -NHCOCH
2N(R
16)
2 bedeutet
und
R
1, R
3,
R
9, R
10, R
11 und R
16 dieselben
Bedeutungen wie zuvor haben.
-
Speziell
bedeutet R4b -CH=CH2,
-CN=CHCN, -CH=CH-CH2OR11,
-CH=CH-CO-Ar, -CH=CH-CO2R11, -CH=CHAr,
-CH=CHCN2N(R16)2, -OCH2Ar, -OCH2CH2OR12,
-OCH2CON(R12)2, -OCH2CH2N(R12)2,
-CH2OR9, -NHCOCH2OR10 oder -NHCOCH2N(R16)2,
wobei
Ar und R12 dieselben Bedeutungen wie zuvor
haben.
-
Beispiele
für Verbindungen
innerhalb dieser Unterklasse sind u.a. die Verbindungen der Formel
VA, wobei R
1 H ist und R
3 und
R
4 wie folgt sind:
-
Weitere
geeignete Verbindungen gemäß Formel
VA sind diejenigen, bei denen R
1 H ist und
R
3 und R
4b wie folgt
sind:
-
Eine
weitere Unterklasse der Verbindungen der Formel I ist durch Formel
IIIC definiert:
wobei
V CR
4 oder
N bedeutet,
W CH oder N bedeutet,
a 0 oder 1 ist,
b
0 ist,
w 1 oder 2 ist
und X, Y, R
1,
R
3 und R
4 dieselben
Bedeutungen wie zuvor haben.
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Vorzugsweise
ist R1 H, und V und W sind nicht beide N.
-
Beispiele
für Verbindungen
innerhalb dieser Unterklasse sind wie in der folgenden Tabelle angegeben:
-
Bevorzugte
Verbindungen gemäß der Erfindung
sind diejenigen der Formel IV, wobei:
w 1 ist,
R1 H ist,
R3 ausgewählt ist
aus n-Propyl, n-Butyl, Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl,
2,4-Difluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Thienyl, 5-Chlor-2-thienyl,
5-Brom-2-thienyl, 3-Pyridyl, 6-Chlor-2-pyridyl
und 5-Isothiazolyl, und
R4 sich in
der β-Position
bezüglich
der Ring-Verbindungsstelle befindet und ausgewählt ist aus Pyridin-2-carboxamido,
Phenoxyacetamido, 4-Chlorphenoxyacetamido, 2,4-Dichlorphenoxyacetamido,
4-Fluorphenoxyacetimido, Morpholin-4-ylacetamido, Pyrrolidin-1-ylacetamido,
Piperidin-1-ylacetamido,
4-Phenylpiperazin-1-ylacetamido, 4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-ylacetamido,
2-(4-Fluorphenoxy)ethoxy,
2-(Morpholin-4-yl)ethoxy, 2-(Morpholin-4-yl)ethylamino, 2-(4-Fluorphenoxy)ethylamino,
2-(4-Chlorphenoxy)ethylamino, 3-(4-Fluorphenoxy)propenyl, 3-(Imidazol-1-yl)propenyl,
3-(Morpholin-4-yl)propenyl, 5-(Pyridin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(Pyridin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
5-(Pyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 3-(2-Aza-5-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)propenyl,
2-(2-Aza-5-oxacyclo[2.2.1]hept-2-yl)ethoxy, 3-(4-Fluorpiperidin-1-yl)propenyl, 2-(4-Fluorpiperidin-1-yl)ethoxy,
3-(4-Trifluormethylpiperidin-1-yl)propenyl
und 2-(4-Trifluormethylpiperidin-1-yl)ethoxy,
und die pharmazeutisch
annehmbaren Salze davon.
-
Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine Wirkung als γ-Sekretase-Inhibitoren.
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Die
Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die
eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch
annehmbare Salze davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosisformen,
wie z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilen
parenteralen Lösungen
oder Suspensionen, dosierten Aerosol- oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen,
Transdermalpflaster, Autoinjektionsvorrichtungen oder Zäpfchen,
zur oralen, parenteralen, intranasalen, sublingualen oder rektalen
Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation
vor. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z.B. Tabletten, wird
der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. herkömmlichen
Tablettierungsbestandteilen wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit,
Talk, Stearinsäure,
Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen, oder Tensiden wie
Sorbitmonooleat, Polyethylenglycol und anderen pharmazeutischen
Verdünnungsmitteln,
z.B. Wasser, zu einer festen Vorformulierungszusammensetzung vermischt,
die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn
diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden,
bedeutet dies, dass der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung
dispergiert ist, so dass die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame
Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt
werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann
in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, wobei
diese 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung
enthalten. Typische Einheitsdosisformen enthalten 1 bis 100 mg,
zum Beispiel 1, 2, 5, 10, 25, 50 oder 100 mg des Wirkstoffes. Die
Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen
oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform
zu erhalten, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum
Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und
eine äußere Dosierungskomponente enthalten,
wobei letztere in Form einer Hülle über der
ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente
Schicht getrennt sein, die die Auflösung im Magen verhindert und
die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm
zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Verschiedene Materialien
können
für solche
magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche
Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit
Materialien, wie z.B. Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat,
einschließen.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel I oder
ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei einem
Verfahren zur Behandlung des menschlichen Körpers zur Verfügung. Vorzugsweise
gilt die Behandlung einem Zustand, der mit der Abscheidung von β-Amyloid
verbunden ist. Vorzugsweise ist der Zustand eine neurologische Erkrankung,
die mit einer β-Amyloidabscheidung
verbunden ist, wie z.B. Alzheimer-Krankheit.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung
der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon
bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention
von Alzheimer-Krankheit zur Verfügung.
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Ebenfalls
offenbart ist ein Verfahren zur Behandlung eines Subjekts, das an
Alzheimer-Krankheit
leidet oder dazu neigt, umfassend die Verabreichung einer wirksamen
Menge einer Verbindung gemäß Formel
I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an das Subjekt.
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Die
flüssigen
Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion eingebracht
werden können,
sind u.a. wässrige
Lösungen,
geeignet aromatisierte Sirupe, wässrige
oder Ölsuspensionen
und aromatisierte Emulsionen mit essbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnussöl oder Erdnussöl, wie auch
Elixiere und ähnliche
pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel
für wässrige Suspensionen
sind u.a. synthetische und natürliche
Gummen wie Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose,
Methylcellulose, Poly(vinylpyrrolidon) oder Gelatine.
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Zur
Behandlung oder Prävention
von Alzheimer-Krankheit beträgt
eine geeignete Dosismenge etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, vorzugsweise
etwa 0,01 bis 100 mg/kg pro Tag und speziell etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht
pro Tag. Die Verbindungen können
in einem Regime 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden. In einigen
Fällen
kann jedoch eine Dosierung außerhalb
dieser Grenzen angewandt werden.
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Verbindungen
der Formel IA gemäß der Erfindung
(die Formel I entsprechen, wobei R
1 H ist),
können durch
Umsetzung der Amine (VI) mit R
3SO
2-Hal hergestellt werden, wobei Hal Halogen
(vorzugsweise Cl) bedeutet und A, B, X, Y, R
3,
n und m dieselben Bedeutungen haben wie zuvor:
-
Die
Umsetzung wird vorteilhafterweise in einem aprotischen Lösungsmittel
durchgeführt,
wie z.B. Dichlormethan, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Pyridin,
bei Umgebungstemperatur.
-
Die
Amine VI können
durch Reduktion der Oxime VII, die von den Ketonen VIII abgeleitet
sind:
wobei
A, B, X, Y, n und m dieselben Bedeutungen wie zuvor haben, hergestellt
werden.
-
Die
Reduktion von VII zu VI kann durch herkömmliche Mittel bewirkt werden,
wie z.B. durch Hydrierung in einem Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure, in
Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. PtO2,
oder durch Reaktion mit Natriumcyanoborhydrid in ethanolischer Lösung. Die
Umwandlung der Ketone VIII in die Oxime VII wird leicht durch Kondensation
der Ketone mit Hydroxylamin-Hydrochlorid
in refluxierender ethanolischer Lösung in Gegenwart einer milden
Base, wie z.B. Natriumacetat, erreicht.
-
Erfindungsgemäße Verbindungen
der Formel IB (die Formel I entsprechen, wobei R
1 eine
Alkylgruppe ist) können
durch Umsetzung der Sulfonylimine IX mit RLi hergestellt werden:
wobei
R C
1-4-Alkyl bedeutet und A, B, X, Y, R
3, n und m dieselben Bedeutungen wie zuvor
haben. Die Reaktion wird vorteilhafterweise bei einer verringerten
Temperatur in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel
und durch Quenchen mit wässriger
Säure durchgeführt.
-
Die
Sulfonylimine IX werden durch Kondensation der Ketone VIII mit einem
Sulfonamid R3SO2NH2 durchgeführt, wobei R3 dieselbe
Bedeutung hat wie zuvor. Die Kondensation kann durch Refluxieren
der Reagenzien in Toluol in Gegenwart eines Säurekatalysators unter azeotroper
Entfernung von Wasser durchgeführt
werden.
-
Die
Ketone VIII, Sulfonylhalogenide R
3SO
2 Hal und Sulfonamide R
3SO
2NH
2 sind im Handel
erhältlich oder
durch Anwendung bekannter Syntheseverfahren auf im Handel erhältliche
Materialien zugänglich.
Zum Beispiel ist ein zweckmäßiger Weg
zu den Ketonen VIIIA, Synthesevorläufer der Verbindungen der Formel
VI, in dem folgenden Schema veranschaulicht:
wobei
w und R
4 dieselben Bedeutungen wie zuvor
haben.
-
Das
Dibromid X reagiert exotherm in Acetonitrillösung mit dem Enamin XI, um
das Salz XII zu bilden, das in wässriger
Säure hydrolysiert
werden kann, um das Keton VIIIA zu bilden, welches auf die zuvor
beschriebene Weise in das Oxim VIIA umgewandelt werden kann. Alternativ
kann das Salz XII direkt mit Hydroxylaminhydrochlorid unter ähnlichen
Bedingungen umgesetzt werden, um das Oxim VIIA zu ergeben. Obwohl die
obige Veranschaulichung sich auf monosubstituierte benzokondensierte
Derivate bezieht, kann das Verfahren leicht angepasst werden, um
Ketone der Formel VIII zu ergeben, bei denen A ein anderes kondensiertes
Ringsystem umfasst.
-
Einzelne
Verbindungen gemäß Formel
I können
durch Anwendung bekannter Syntheseverfahren in andere Verbindungen
gemäß Formel
I umgewandelt werden. Alternativ können solche Umwandlungen an
den Vorläufern
der Verbindungen der Formel I durchgeführt werden. Zum Beispiel kann
eine Verbindung, bei der A oder B eine olefinische Doppelbindung
umfasst, durch katalytische Hydrierung in das entsprechende Alkanderivat
umgewandelt werden. Ähnlich
kann eine exocyclische olefinische Doppelbindung durch Ozonolyse
in einen Oxosubstituenten umge wandelt werden. Alternativ kann ein
Oxosubstituent an A oder B mittels einer Wittig-Reaktion in ein
exocyclisches Olefin umgewandelt werden, oder ein Oxosubstituent
kann durch Behandlung mit Lawesson-Reagenz in einen Thioxosubstituenten
umgewandelt werden.
-
Verbindungen
der Formel I, bei denen A oder B einen -CH
2-NR
13-Rest umfasst, können aus den entsprechenden
Verbindungen, die einen -CO-Rest enthalten, wie in dem nachstehenden
Schema veranschaulicht hergestellt werden:
-
Die
Behandlung von Keton XV mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure in refluxierender
Ameisensäure
ergibt das Lactam XVI, das durch Umsetzung mit Aluminiumhydrid in
refluxierendem THF zum Amin XVII reduziert werden kann. Falls erwünscht, kann
die N-Alkylierung durch Standardverfahren durchgeführt werden,
um XVIII zu ergeben, bei dem R13a R13 ist, das anders als H ist, und R13 dieselbe Bedeutung wie zuvor hat.
-
Ähnlich können an
Verbindungen der Formel I oder ihre Vorläufer, die Aryl- oder Heteroarylgruppen enthalten,
durch herkömmliche
synthetische Mittel Substituenten geknüpft werden, und diese Substituenten können durch
bekannte Verfahren in andere Substituenten umgewandelt werden.
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Als
Veranschaulichung dieses Prinzips können Verbindungen der Formel
IV, bei denen R4 H ist, unter Standardbedingungen
(wie z.B. Umsetzung mit Natriumnitrat in Trifluoressigsäure) nitriert
werden, um die Nitroderivate (IV, R4 = NO2) zu ergeben. Im allgemeinen wird eine Mischung
aus Stellungsisomeren erhalten, aus der die einzelnen Isomere durch
herkömmliche
Chromatographieverfahren oder durch fraktionierte Kristallisation
abgetrennt werden können.
Die Nitroderivate können
durch herkömmliche
Verfahren, wie z.B. durch Reaktion mit Zinn in Salzsäure, zu
den entsprechenden Anilinen (IV, R4 = NH2) reduziert werden. Die Aniline können in
die entsprechenden Diazoniumsalze (z.B. durch Behandlung mit Natriumnitrit
und Salzsäure)
und dann durch Austausch der Diazoniumgruppe in eine Reihe von Derivaten
umgewandelt werden. Beispiele für
Substituenten R4, die auf diesem Weg einführbar sind,
sind u.a. F, Cl, Br, I, OH, CN und SH. Eine Phenolgruppe, die durch
dieses Verfahren eingebracht wurde, kann durch Standardverfahren,
zum Beispiel durch Reaktion mit einem Alkylhalogenid (wie z.B. einem
Phenoxyethylbromid), in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat,
alkyliert werden. Eine solche Reaktion kann bei etwa 120°C in DMF
durchgeführt
werden. Ein alternatives Alkylierungsverfahren ist eine Mitsunobu-Reaktion mit einem
Alkohol in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin.
-
Alternativ
können
die Aniline IV (R4 = NH2)
mit R10CO-Hal, R10OCO-Hal
oder R10SO2-Hal
umgesetzt werden, um die entsprechenden Amide (R4 =
-NHCOR10), Carbamate (R4 =
-NHCO2R10) bzw.
Sulfonamide (R4 = -NHSO2R10) zu ergeben, wobei Hal und R10 dieselben
Bedeutungen wie zuvor haben. Bei einer weiteren Alternative können die
Aniline z.B. durch Umsetzung mit R10CHO
und Natriumcyanoborhydrid alkyliert werden, um IV (R4 =
-NHCH2R10) zu bilden,
wobei R10 dieselbe Bedeutung wie zuvor hat.
-
Die
Bromderivate IV (R4 = Br) können der
Substitution durch R9R10NH
unterworfen werden, um sekundäre
oder tertiäre
Amine IV (R4 = -NR9R10) zu bilden, wobei R9 und
R10 dieselben Bedeutungen wie zuvor haben.
Die Reaktion kann bei erhöhter
Temperatur in einem verschlossenen Rohr in Gegenwart eines Pd0-Katalysators durchgeführt werden. Im Falle von so
gebildeten sekundären
Aminen (d.h. wenn R9 Wasserstoff ist), ergibt
die nachfolgende Umsetzung mit R10CO-Hal,
R10OCO-Hal oder R10SO2-Hal die entsprechenden Amide, Carbamate
bzw. Sulfonamide, wobei R10 und Hal dieselben
Bedeutungen wie zuvor haben.
-
Alternativ
können
die Bromderivate IV (R4 = Br) mit Boronsäuren R10B(OH)2 reagieren,
um IV (R4 = R10) zu
bilden, wobei R10 dieselbe Bedeutung wie
zuvor besitzt und die Reaktion in Gegenwart einer Base und eines (Ph3P)4Pd0-Katalysators
stattfindet.
-
Verbindungen
der Formel IV (oder ihre Vorläufer),
bei denen R4 Alkoxycarbonyl ist (erhältlich durch
Behandlung der Verbindungen X, bei denen R4 Alkoxycarbonyl
ist, wie es oben beschrieben ist), sind besonders geeignete Zwischenprodukte.
Die Reduktion der Alkoxycarbonylgruppe (z.B. durch Behandlung mit
Diisobutylaluminiumhydrid [DIBAL-H] ergibt den entsprechenden Benzylalkohol
(R4 = -CH2OH), der
in das Tosylat, Mesylat oder etwas ähnliches oder in das entsprechende
Bromid umgewandelt werden kann und dann einer nukleophilen Verdrängung durch
ein Amin oder ArO-, wobei Ar dieselbe Bedeutung wie zuvor hat, insbesondere durch
ein Phenoxid, unterworfen werden kann. Alternativ kann der Benzylalkohol
zum entsprechenden Aldehyd (R4 = -CHO) (z.B.
durch Behandlung mit Pyridiniumdichromat bei Raumtemperatur in Dichlormethan)
oxidiert und mit einer Reihe von Yliden gekuppelt werden, um olefinische
Derivate, einschließlich
Propensäurederivate
(R4 = -CH=CHCO2R,
wobei R Alkyl ist, wie z.B. Methyl oder Ethyl), zu bilden. Die Reduktion
der Propensäureester
(z.B. durch Behandlung mit DIBAL-H) ergibt die entsprechenden Allylalkohole
(R4 = -CH=CHCH2OH),
die auf die gleiche Weise wie die oben erörterten Benzylalkohole behandelt
werden können. Speziell
kann der Alkohol durch Behandlung mit Phosphortribromid in Dichlormethan
bei tiefer Temperatur (z.B. -20°C)
in das entsprechende Bromid (R4 = -CH=CHCH2Br) umgewandelt werden und das Bromatom durch
eine Reihe von Nukleophilen, speziell die Amine NH(R16)2, wie z.B. Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin, verdrängt werden,
so dass die entsprechenden Verbindungen erhalten werden, bei denen
R4 -CH=CHCH2N(R16)2 ist, wobei R16 dieselbe Bedeutung wie zuvor hat. Die
Verdrängung
wird typischerweise bei etwa 80°C
in DMF in Gegenwart von Kaliumcarbonat durchgeführt.
-
Die
oben genannten Aldehyde (R4 = -CHO) können auch
mit Hydroxylamin-Hydrochlorid in refluxierender Ameisensäure behandelt
werden, um die entsprechenden Nitrile (R4 =
-CN) zu ergeben, die wiederum mit Hydroxylamin-Hydrochlorid und
Triethylamin in refluxierendem Ethanol umgesetzt werden können, um
die entsprechenden N-Hydroxycarboximidamide (R4 =
-C(NH2)=NOH) zu ergeben, die mit Aryl- oder
Heteroarylcarbonsäuren
kondensiert werden können,
um die entsprechenden Verbindungen zu ergeben, bei denen R4 5-Aryl- oder 5-Heteroaryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl ist.
-
Man
wird auch erkennen, dass, wenn mehr als 1 Isomer aus einer Reaktion
erhalten werden kann, die resultierende Isomerenmischung dann durch
herkömmliche
Mittel getrennt werden kann.
-
Wenn
das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
gemäß der Erfindung
Stereoisomerenmischungen ergibt, können diese Isomere durch herkömmliche
Verfahren, wie z.B. durch präparative
Chromatographie, getrennt werden. Die neuen Verbindungen können in
racemischer Form hergestellt werden, oder einzelne Enantiomere können entweder
durch enantiospezifische Synthese oder durch Auftrennen hergestellt
werden. Die neuen Verbindungen können
zum Beispiel durch Standardverfahren, wie z.B. präparativer
HPLC oder Bildung diastereomerer Paare durch Salzbildung mit einer
optisch aktiven Säure,
wie z.B. (-)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder
(+)-Di-p-Toluoyl-l-weinsäure,
gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Gewinnung der freien
Base, in ihre Enantiomerenkomponenten aufgetrennt werden. Die neuen
Verbindungen können
auch durch Bildung diastereomerer Ester oder Amide, gefolgt von
der chromatographischen Trennung und der Entfernung des chiralen
Hilfsstoffs, aufgetrennt werden.
-
Während irgendwelcher
der obigen Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder wünschenswert sein,
empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendwelchen der betroffenen
Moleküle
zu schützen.
Dies kann durch herkömmliche
Schutzgruppen erreicht werden, wie z.B. denjenigen, die in Protective
Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press,
1973, und von T. W. Green & P.
G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschrieben
sind. Die Schutzgruppen können
an einem zweckmäßigen nachfolgenden
Punkt unter Verwendung von im Fachgebiet bekannten Verfahren entfernt werden.
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Ein
typisches Assay, das zur Ermittlung des Wirkungsgrads von Verbindungen
der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist wie folgt:
- (1) Mäuse-Neuroblastoma-Neuro-2a-Zellen,
die menschliches app695 exprimieren, werden bei 50-70%iger Konfluenz
in Gegenwart von sterilem 10mM Natriumbutyrat kultiviert.
- (2) Die Zellen werden in Platten mit 96 Vertiefungen in einer
Menge von 30000/Vertiefung/100 μl
in Minimalem Essentiellem Medium (MEM) (frei von Phenolrot) + 10%
fötalem
Kälberserum
(FBS), 50 mM HEPES-Puffer (pH 7,3), 1% Glutamin, 0,2 mg/ml G418-Antibiotikum,
10 mM Natriumbutyrat gegeben.
- (3) Stelle Verdünnungen
der Verbindungsplatte her. Verdünne
die Stammlösung
auf 5,5% DMSO/110 μM Verbindung.
Vermische die Verbindungen kräftig
und bewahre sie bis zum Gebrauch bei 4°C auf.
- (4) Gib 10 μl
Verbindung/Vertiefung zu. Vermische die Platte kurz und lasse sie
18 Stunden bei 37°C
im Inkubator.
- (5) Entferne 90 μl
des Kulturüberstandes
und verdünne
1:1 mit eiskaltem 25mM HEPES (pH 3), 0,1% BSA, 1,0 mM EDTA (+Breitspektrum-Proteaseinhibitorcocktail,
zuvor in einer 96-Vertiefungen-Platte
in Aliquote aufgeteilt). Vermische und halte auf Eis oder kühle bei
-80°C.
- (6) Gib wieder 100 μl
warmes MEM + 10% FBS, 50 mM HEPES (pH 7,3), 1% Glutamin, 0,2 mg/ml
G418, 10 mM Natriumbutyrat zu jeder Vertiefung zu und stelle die
Platte wieder in den Inkubator bei 37°C.
- (7) Stelle die notwendigen Reagenzien zur Bestimmung der Amyloidpeptidgehalte
zum Beispiel durch ELISA-Assay her.
- (8) Um zu ermitteln, ob die Verbindungen zytotoxisch sind, wird
die Entwicklungsfähigkeit
der Zelle nach der Verbindungsverabreichung durch Verwendung der
Redoxfarbstoffreduktion untersucht. Ein typisches Beispiel ist eine
Kombination aus Redoxfarbstoff MTS (Promega) und dem Elektronenkupplungsreagenz PES.
Diese Mischung wird gemäß den Herstellerangaben
hergestellt und bei Raumtemperatur gehalten.
- (9) Quantifiziere die Amyloid-beta-40- und -42-Peptide unter
Verwendung eines Volumens des verdünnten Kulturmediums durch Standard-ELISA-Verfahren.
- (10) Gib 15 μl/Vertiefung
MTS/PES-Lösung
zu den Zellen hinzu, vermische und halte bei 37°C.
- (11) Lese die Platte, wenn die Extinktionswerte etwa 1,0 betragen
(vermische kurz vor dem Ablesen, um das reduzierte Formazan-Produkt
zu dispergieren).
-
Alternative
Assays sind in Biochemistry, 2000, 39(30), 8698-8704, beschrieben.
-
Die
Beispiele der vorliegenden Erfindung hatten alle einen ED50-Wert von weniger als 10 μM, vorzugsweise
weniger als 1 μM
und besonders bevorzugt weniger als 100 nM in wenigstens einem der
obigen Assays.
-
Nomenklatur
-
Viele
der Verbindungen der Formel I und insbesondere diejenigen, bei denen
A einen kondensierten Aryl- oder Heteroarylring umfasst, können nach
zwei oder mehreren Vorschriften benannt werden, die gleichermaßen gültig sind.
So kann zum Beispiel eine Verbindung der Formel V als ein Sulfonamid,
hergeleitet von einem 5-substituierten endo-Tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin:
oder als ein Sulfonamid,
hergeleitet von einem 2-substituierten 11-endo-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-amin:
behandelt werden. In beiden
Fällen
bedeutet "endo" die Konfiguration
der Sulfonamidogruppe relativ zum Ring, an den der Benzolring kondensiert
ist.
-
Solche
Systeme werden hierin untereinander austauschbar verwendet.
-
Die
folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
-
BEISPIELE
-
Allgemeine Verfahren
-
Alle
Produkte, die in der Lage sind, in Enantiomerenform zu existieren,
wurden als racemische Mischungen erhalten, sofern nichts anderes
angegeben ist.
-
Wo
angegeben, bedeutet die Reinigung durch massengesteuerte präparative
HPLC die präparative Umkehrphasen-HPLC
unter Verwendung eines Platform-LCZ-Massenspektrometers, der unter
MassLynx-3.3/FractionLynx-Steuerung [Micromass, UK] lief, um das
Sammeln der Fraktionen zu initiieren, wenn eine Verbindung mit dem
Molekulargewicht, das der erwünschten
Verbindung entspricht, erfasst wird. Ein generischer Acetonitril/Wasser-Gradient
von 20% → 100%
mit konstanten 0,1% Trifluoressigsäure wurde für die präparative HPLC verwendet, und
das Massenspektrometer wurde mit einer APcI-Sonde im positiven und
negativen Ionisationsmodus betrieben. Lösungsmittel wurde durch Gefriertrocknung
aus den resultierenden gereinigten Probe entfernt. Alle Beispiele
wurden durch LC-MS unter Verwendung von Diodenarray-Detektion (210-250
nm) und APcI-Detektion (150-850 amu) unter Verwendung eines vollen
5% → 95%
MeCN-Gradienten mit 0,1% wässriger
TFA analysiert. 1-Tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylidenpyrrolidiniumbromid
-
1,2-Bisbrommethylbenzol
(66,4 g, 0,25 mol) wurde zu einer Mischung aus 1-Cyclopent-1-enylpyrrolidin
(29,4 g, 0,25 mol) und Hünig-Base
(87 ml, 0,50 mol) in MeCN (200 ml) unter kräftigem Rühren zugegeben. Es folgte eine
exotherme Reaktion, die die Mischung zum Refluxieren brachte. Die
Mischung wurde 16 Stunden refluxiert, abgekühlt, das Produkt wurde abfiltriert
und mit MeCN gewaschen, um die rohe Titelverbindung als einen weißen kristallinen
Feststoff zu ergeben (48,14 g, 60%).
1H-NMR
(d
6-DMSO, 360 MHz) δ 7,29-7,22 (4H, m, aromatisch),
4,16-4,11 (2H, m, CH-N
+), 4,04-3,99 (2H,
m, CH-N
+), 3,60 (2H, br. s, Brückenkopf-CH), 3,05
(4H, d, benzylisch), 2,17-2,05 (4H, m, N
+-C-CH
2), 1,92-1,88 (2H, m), 1,25-1,20 (2H, m).
m/z 240 (M
+). Tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-onoxim
-
1-Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylidenpyrrolidiniumbromid
(48,14 g, 0,15 mmol) wurde in EtOH (200 ml) und H2O
(100 ml) suspendiert und gerührt.
Hydroxylamin-Hydrochlorid (31,27 g, 0,45 mol) wurde zugegeben, was
dazu führt,
dass sich das Ausgangsmaterial auflöste.
-
Natriumacetat-Trihydrat
(61,2 g, 0,45 mol) wurde zu der Lösung zugegeben. Nach wenigen
Minuten bildete sich ein dicker weißer Niederschlag. Die Mischung
wurde zum Rückfluss
erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten
wurde, und anschließend
ließ man
sie auf Raumtemperatur abkühlen.
Das Produktoxim kristallisierte aus der Lösung aus und wurde abfiltriert
und mit Wasser gewaschen. Das resultierende reine Oxim wurde getrocknet,
um 27,18 g (90%) eines reinen weißen kristallinen Feststoffs
zu ergeben. 1H-NMR (d6-DMSO,
360 MHz) δ 10,17
(1H, s, N-OH), 7,19-7,12 (4H, m, aromatisch), 3,51 (1H, br. t, Brückenkopf-CH),
3,01-2,87 (2H, m, benzylisch), 2,80 (1H, br. t, Brückenkopf-CH),
2,77 (2H, t, J = 14 Hz, benzylisch), 1,68-1,63 (2H, m), 1,10-1,05
(2H, m). m/z 202 (M+H+).
-
Ein ähnliches
Verfahren kann verwendet werden, um Oxime aus den entsprechenden
Ketonen zu synthetisieren, wenn diese erhältlich sind. endo-Tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin
-
Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-onoxim (27,18
g, 0,135 mol) wurde in AcOH (170 ml) gelöst, PtO2 (785
mg) wurde zugegeben, und die Mischung wurde in einem Parr-Reaktor
bei 30 psi 2 Stunden hydriert, wonach die Wasserstoffaufnahme beendet
war. Die Mischung wurde durch Celite® filtriert,
mit AcOH gewaschen und das Filtrat durch Gefriertrocknung eingeengt,
um einen weißen
Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mit wässriger 2N NaOH (200 ml) behandelt
und in DCM extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet
(MgSO4) und eingeengt, um das reine Produktamin
(20,1 g, 80%) [einzelnes endo-Stereoisomer] als ein hellgelbes Öl zu ergeben,
das beim Stehen kristallisierte. 1H-NMR
(d6-DMSO, 360 MHz) δ 7,08-6,99 (4H, m, aromatisch),
3,39 (2H, d, J = 15,0 Hz, benzylisch), 3,23 (1H, t, J = 6,1 Hz,
CH-N), 2,37 (2H, dd, J = 15,0 & 7,8
Hz, benzylisch), 2,15-2,09 (2H, m, Brückenkopf-CH), 1,73 (2H, br.
s, -NH2), 1,64-1,53 (2H, m), 1,03-0,94 (2H,
m). m/z 188 (M+H+).
-
Die
folgenden Derivate wurden ähnlich
durch Verwendung eines geeignet substituierten o-Xylyldibromids hergestellt:
endo-4-Fluortricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin
endo-4-Fluortricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylam in
endo-4-Chlortricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin
endo-5-Chlortricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin endo-Tricyclo[8.3.1.0
3,8]tetradeca-3(8),4,6-trien-14-ylamin
-
Diese
Verbindung wurde auf analoge Weise wie endo-Tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin unter Verwendung
von 1-Cyclohex-1-enylpyrrolidin als Ausgangsmaterial synthetisiert.
m/z (M+H
+). Beispiel
1. endo-4-Methyl-N-tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid
-
endo-Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin (325
mg, 1,74 mmol) wurde in DCM (10 ml) gelöst und mit Pyridin (300 μL, 3,7 mmol)
und p-Toluolsulfonylchlorid (497 mg, 2,6 mmol) behandelt. Die Mischung
wurde 16 Stunden gerührt,
900 mg Polyamin-Abfangharz (4,5 mmol/g) wurden zugegeben, um überschüssiges Sulfonylchlorid
zu entfernen, und die Mischung wurde 24 Stunden gerührt. Die
Mischung wurde filtriert, eingeengt, in EtOAc (100 ml) gelöst und mit
2M wässrigem
HCl gewaschen, gefolgt von gesättigtem wässrigem
NaHCO3. Die Lösung wurde eingeengt und aus
EtOAc/Diethylether umkristallisiert, um das reine Produkt (168 mg)
als einen weißen
kristallinen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR
(d6-DMSO, 400 MHz) δ 7,88 (1H, d, J = 7,1 Hz, N-H),
7,77 (2H, d, J = 8,2 Hz, Tosyl), 7,41 (2H, d, J = 8,2 Hz, Tosyl),
7,03 (4H, s, aromatisch), 3,42 (1H, dd, J = 7,1 & 6,2 Hz, CH-N), 3,17 (2H, d, J =
15,6 Hz, benzylisch), 2,40 (3H, s, Tosyl), 2,35 (2H, dd, J = 15,6 & 7,8 Hz, benzylisch),
2,12 (2H, m, Brückenkopf-CH),
1,49-1,46 (2H, m), 0,90-0,87
(2H, m). m/z 342 (M+H+).
-
Durch
Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 1 und Verwendung des passenden
Sulfonylchlorids wurden die folgenden Verbindungen der Formel H
hergestellt. In jedem Fall erfolgte die Reinigung durch massengesteuerte
HPLC.
-
-
-
Beispiel 33. endo-N-(5-Fluortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
-
Die
Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung
von endo-5-Fluortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin hergestellt
und durch massengesteuerte präparative
HPLC gereinigt. m/z 346 (M+H+).
-
Beispiel 34. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-fluortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid
-
Die
Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung
von endo-5-Fluortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin hergestellt
und durch massengesteuerte präparative
HPLC gereinigt. m/z 386 (M+H+).
-
Beispiel 35. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(4-fluortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid
-
Die
Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung
von endo-4-Fluortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin hergestellt
und durch massengesteuerte präparative
HPLC gereinigt. m/z 386 (M+H+).
-
Beispiel 36. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-chlortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid
-
Die
Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung
von endo-5-Chlortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin hergestellt
und durch massengesteuerte präparative
HPLC gereinigt. m/z 402 (M+H+).
-
Beispiel 37. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(4-chlortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid
-
Die
Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung
von endo-4-Chlortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin hergestellt
und durch massengesteuerte präparative
HPLC gereinigt. m/z 402 (M+H+).
-
Beispiel 38. endo-4-Methyl-N-tricyclo[8.3.1.03,8]tetradeca-3(8),4,6-trien-14-ylbenzolsulfonamid
-
Die
Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung
von endo-Tricyclo[8.3.1.03,8]tetradeca-3(8),4,6-trien-14-ylamin hergestellt
und durch massengesteuerte präparative
HPLC gereinigt. m/z 356 (M+H+).
-
Beispiel 39. endo-Thiophen-2-sulfonsäuretricyclo[8.3.1.03,8]tetradeca-3(8),4,6-trien-14-ylamid
-
Die
Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung
von endo-Tricyclo[8.3.1.0
3,8]tetradeca-3(8),4,6-trien-14-ylamin hergestellt
und durch massengesteuerte präparative
HPLC gereinigt. m/z 348 (M+H
+). Beispiel
40. endo-N-(13-Methyltricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
-
Schritt 1. Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-on
-
1-Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylildenpyrrolidiniumbromid
(225 mg, 0,70 mmol) wurde in Wasser (5 ml) gelöst und mit 2M wässriger
HCl (5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt,
abgekühlt
und in DCM extrahiert. Die organischen Extrakte wurden eingeengt,
um Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-on
(130 mg) als einen weißen
kristallinen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR
(CDCl3, 360 MHz) δ 7,19 (4H, s, aromatisch), 2,99-2,86
(4H, m, benzylisch), 2,61-2,57 (2H, m, Brückenkopf-H), 1,90-1,80 (2H,
m), 1,33-1,26 (2H, m).
-
Schritt 2. N-Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylidenbenzolsulfonamid
-
Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-on (130 mg,
0,70 mmol) und Benzolsulfonamid (110 mg, 0,70 mmol) wurden in Toluol
(6 ml) vermischt. Amberlyst-15-Ionenaustauschharz (35 mg) wurde
zugegeben und die Mischung unter Dean-Stark-Bedingungen 36 Stunden
zum Rückfluss
erhitzt. Die Mischung wurde eingeengt und das rohe Sulfonylimin
direkt im nächsten
Schritt verwendet.
-
Schritt 3. endo-N-(13-Methyltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
-
Das
obige rohe N-Tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylidenbenzolsulfonamid
wurde in THF (2 ml) gelöst,
auf -78°C
abgekühlt
und tropfenweise mit 1,0M MeLi in THF/Cumol (5,0 ml) behandelt.
Man ließ die Mischung
langsam auf 20°C
erwärmen,
quenchte sie mit Wasser (10 ml), gefolgt von 5M wässriger
HCl (2 ml), und extrahierte in DCM. Die Mischung wurde eingeengt
und durch massengesteuerte präparative
HPLC gereinigt, um 10 mg des reinen Produkts zu ergeben.
1H-NMR (d
6-DMSO,
360 MHz) δ 7,84
(2H, m, aromatisch), 7,58 (1H, s, N-H), 7,50 (3H, m, aromatisch),
6,98 (4H, m, aromatisch), 3,32 (2H, benzylisch), 2,39 (2H, benzylisch),
2,21 (2H, m, Brückenkopf-H),
1,52 (2H, m), 0,91 (3H, s, Me), 0,90 (2H, m). m/z 342 (M+H
+). Beispiel
41. endo-N-(5-Nitrotricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
und endo-N-(4-Nitrotricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
-
Natriumnitrat
(10,1 g, 118,8 mmol) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von
endo-N-Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylbenzolsulfonamid
(Beispiel 28) (13,0 g, 39,8 mmol) in Trifluoressigsäure (260
ml) unter Eiskühlung
zugegeben. Die Kühlung
wurde 10 Minuten nach dem Ende der Zugabe entfernt. Die Reaktionsmischung
wurde bei RT 1 Stunde gerührt
und anschließend
auf Eis gegossen. Das Rühren
wurde fortgesetzt, bis das Eis geschmolzen war. Die Mischung wurde
filtriert, der Feststoff mit Wasser gewaschen, bis die Waschlösungen neutral
waren, und unter Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde vier Mal
aus Ethanol umkristallisiert, um reines endo-N-(5-Nitrotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
(5,75 g, 39%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz) δ 1,02-1,11 (m, 2H), 1,58-1,66 (m, 2H), 2,33-2,40
(m, 2H), 2,57-2,66 (m, 2H), 3,11-3,18 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 5,45
(br. d, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,52-7,64 (m, 3H), 7,90-7,96
(m, 4H). m/z 373 (M+H+).
-
endo-N-(4-Nitrotricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
wurde aus den obigen Umkristallisations-Stammlösungen durch massengesteuerte
präparative
HPLC rein isoliert. m/z 373 (M+H
+). Beispiel
42. endo-N-(5-Aminotricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
-
Eine
Lösung
von Zinn(II)chlorid (4,86 g, 25,6 mmol) in konzentrierter Salzsäure (25
ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von endo-N-(5-Nitrotricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid (Beispiel
41) (2,8 g, 7,5 mmol) in THF (40 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad abgekühlt und
vorsichtig mit 4N Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die Mischung
wurde anschließend
mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen
und eingeengt, um ein oranges Öl
zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in der minimalen Menge Ethylacetat
gelöst
und mit Diethylether verdünnt.
2M HCl in Ether (5,6 ml, 11,2 mmol) wurde unter Rühren zugegeben.
Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff mit Ethylacetat und
anschließend
Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde zwischen DCM und 1N
NaOH-Lösung
dispergiert und gründlich
vermischt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung als einen gelben
Feststoff zu ergeben (2,4 g, 93%).
1H-NMR
(CDCl
3, 400 MHz) δ 1,13-1,19 (m, 2H), 1,50-1,58
(m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,82-2,92 (m, 2H),
2,66 (m, 1H), 5,04 (br. d, 1H), 6,38-6,42 (m, 2H), 6,79 (d, 1H,
J = 9 Hz), 7,50-7,61
(m, 3H), 7,91-7,94 (m, 2H). m/z 343 (M+H
+). Beispiel
43. endo-N-(4-Aminotricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
-
Die
Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 42 aus den
rohen Stammlösungen
hergestellt, die aus der in Beispiel 41 beschrieben Umkristallisation
stammten. Durch massengesteuerte präparative HPLC wurde eine reine
Probe als das TFA-Salz erhalten.
1H-NMR
(CDCl
3, 400 MHz) δ 0,96-1,09 (m, 2H), 1,43-1,56
(m, 2H), 2,19-2,27 (m, 1H), 2,38-2,49 (m, 2H), 2,80-2,88 (m, 1H),
2,95-3,10 (m, 2H), 3,48-3,41 (m, 1H), 6,16 (br. d, 1H), 6,93-7,01
(m, 2H), 7,10 (br. d, 1H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,57-7,61 (m, 1H),
7,90-7,94 (m, 2H). m/z 343 (M+H
+). Beispiel
44. endo-N-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-men-5-yl)-benzamid
-
Benzoesäure (5,0
mg, 0,041 mmol) wurde in ein Reagenzglas eingewogen und mit N,N'-Carbonyldiimidazol
(4,1 mg, 0,025 mmol) in THF (0,5 ml) behandelt. Die Lösung wurde
2 Stunden auf 70°C
erwärmt,
abgekühlt
und mit einer Lösung
von endo-N-(5-Aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
(Beispiel 42) (6,0 mg, 0,0175 mmol) in THF (0,5 ml) versetzt. Die
Lösung
wurde 16 Stunden auf 70°C erwärmt, eingeengt
und das rohe Produkt durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt. m/z
447 (M+H+).
-
Durch
Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 44 und durch Verwendung
der passenden Carbonsäure
wurden die folgenden Verbindungen der Formel J hergestellt. In jedem
Fall erfolgte die Reinigung durch massengesteuerte HPLC.
-
-
-
Beispiel 58. endo-N-[13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl]-2-phenoxyacetamid
-
Die
Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 44 hergestellt
und durch massengesteuerte präparative
HPLC gereinigt. m/z 517 8M+H
+). Beispiel
59. endo-(13-Benzolsulfonylaminotricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)carbaminsäurephenylester
-
Phenylchlorformiat
(10 μl,
0,08 mmol) wurde in ein Reagenzglas gegeben und mit einer Lösung von endo-N-(5-Aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
(Beispiel 42) (6,0 mg, 0,0175 mmol) in THF (0,5 ml), gefolgt von
Pyridin (10 μl),
behandelt. Man ließ die
Lösung
16 Stunden bei 20°C
stehen, engte sie ein und reinigte das Rohprodukt durch massengesteuerte
präparative
HPLC. m/z 463 (M+H+).
-
Durch
Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 59 und Verwendung des passenden
Chlorformiats wurden die folgenden Verbindungen der Formel J hergestellt.
In jedem Fall erfolgte die Reinigung durch massengesteuerte HPLC.
Beispiel
66. endo-N-Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl-4-methylbenzolsulfonamid
-
Schritt 1. Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-onoxim
-
Hydroxylamin-Hydrochlorid
(1,53 g, 22,0 mmol) und Natriumacetat (2,99 g, 36,4 mmol) wurden
zu einer Lösung
von Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-on (Synthesis, 1976, 453) (1,0 g, 7,3
mmol) zugegeben und die resultierende Lösung über Nacht zum Rückfluss
erhitzt. Anschließend
wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (50
ml) und NaOH-Lösung
(1N, wässr.,
50 ml) aufgetrennt, die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben
(1,02 g, 93%). 1H-NMR (CDCl3) δ 1,22-1,63
(2H, m), 1,88-1,95 (2H, m), 1,99-2,09 (3H, m), 2,45-2,49 (1H, m),
2,88 (1H, m), 3,55 (1H, m), 5,54 (1H, d, J = 2 Hz). m/z 152 (M+H)+.
-
Schritt 2. endo-Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-ylamin
-
NaCNBH3 (451 mg, 7,3 mmol) wurde zu einer Lösung von
Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-onoxim (550 mg, 3,6 mmol) in MeOH (10 ml)
bei -30°C,
die Methylorange-Indikator (20 μl
einer 0,1%igen Lösung)
enthielt, zugegeben, gefolgt von ausreichend HCl (5N, wässr.), um
die Lösung
rosa zu färben.
Mit dem Fortschreiten der Reaktion wurde ausreichend HCl zugegeben,
um die rosa Farbe zu erhalten. Nach zwei Stunden ließ man die Reaktion
auf Raumtemperatur erwärmen,
sie wurde auf Eis/NaOH (4N, wässr.)
gegossen und in EtOAc (30 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet,
filtriert und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt. Das gewonnene Hydroxylamin wurde
in AcOH (2 ml) aufgenommen und zu einer gerührten Suspension von aktiviertem
Zn-Staub (4,72 g, 72,6 mmol) in AcOH (50 ml) gegeben. Nach 30 Minuten
zeigte die DC (2N NH3/MeOH: DCM 5:95) die
vollständige
Reduktion des Hydroxylamins zu einem polareren Produkt an. Die Lösung wurde
durch Celite® filtriert,
um das Zink zu entfernen, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck entfernt. Der Rückstand
wurde mit NaHCO3 basisch gemacht und in
EtOAc (50 ml) extrahiert, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt, um das Titelprodukt (220 mg,
46%) zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,33-1,43
(2H, m), 1,48 (2H, br. s, HH2), 1,78-1,81
(2H, m), 1,82 (2H, br. d, J = 16 Hz), 2,09-2,32 (4H, m), 3,39 (1H,
t, J = 8,0 Hz), 5,48 (2H, d, J = 4 Hz). m/z 138 (M+H)+.
-
Schritt 3. endo-N-Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl-4-methylbenzolsulfonamid
-
p-Toluolsulfonylchlorid
(41,94 mg, 0,22 mmol) wurde zu einer Lösung von endo-Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-ylamin (157
mg, 0,22 mmol) und N-Methylmorpholin (NMM, 48 μl, 0,44 mmol) in trockenem DCM
(2,0 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 18 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt,
gefolgt von der Zugabe von Polyaminharz (100 mg von 2,46 mmol/g),
und weitere 18 Stunden gerührt.
Anschließend wurde
die Reaktion filtriert und das Harz mit MeOH (2 × 5 ml) gewaschen. Die Filtrate
wurden vereint und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch massengesteuerte
präparative HPLC
gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR
(d6-DMSO) δ 1,22 (2H, br. d, J = 8,0 Hz),
1,62 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,1 (2H, m), 2,29 (1H, m), 2,31 (1H,
m), 2,39 (3H, s), 3,34 (1H, m), 5,42 (2H, d, J = 4,0 Hz), 7,14 (1H,
br. d, J = 4,0 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,0
Hz). m/z 292 (M+H)+.
-
Beispiel 67. endo-N-Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl-4-fluorbenzolsulfonamid
-
Die
Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 66 hergestellt
und durch massengesteuerte präparative
HPLC gereinigt. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 1,21 (2H,
m), 1,6 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,20 (2H, m), 3,40
(1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 5,32 (2H, d, J = 4,0 Hz), 7,15 (1H, d,
J = 4,0 Hz), 7,31 (2H, m), 7,82 (2H, m). m/z 296 (M+H)+.
-
Beispiel 68. endo-N-Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-ylbenzolsulfonamid
-
Die
Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 66 hergestellt
und durch massengesteuerte präparative
HPLC gereinigt. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 1,23 (2H,
m), 1,55 (2H, m), 1,9 (2H, m), 2,1 (2H, m), 2,3 (2H, m), 3,49 (1H,
dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 5,41 (2H, d, J = 4,0 Hz), 7,2 (1H, d, J =
4,0 Hz), 7,6 (3H, m), 7,84 (2H, m). m/z 278 (M+H)+.
-
Beispiel 69. endo-Thiophen-2-sulfonsäurebicyclo[4.2.1]non-3-en-9-ylamid
-
Die
Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 66 hergestellt
und durch massengesteuerte präparative
HPLC gereinigt. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 1,25 (2H,
m), 1,7 (2H, m), 1,9 (2H, m), 2,2 (2H, m), 2,3 (2H, m), 3,55 (1H,
dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 5,51 (2H, d, J = 4,0 Hz), 7,19 (1H, t, J =
4,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,93
(1H, d, J = 1,5 Hz). m/z 284 (M+H)+.
-
Beispiel 70. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäurebicyclo[4.2.1]non-3-en-9-ylamid
-
Die
Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie Beispiel 66 hergestellt
und durch massen gesteuerte präparative
HPLC gereinigt.
1H-NMR (d
6-DMSO) δ 1,26 (2H,
dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 1,73 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,23-2,33 (4H,
m), 3,59 (1H, m), 5,43 (2H, br. s), 7,26 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,5
(1H, d, J = 1,5 Hz), 7,65 (1H, br. s). m/z 318 (M+H)
+. Beispiel
71. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäurebicyclo[4.2.1]non-9-ylamid
-
Schritt 1: endo-Bicyclo[4.2.1]non-9-ylamin
-
Eine
Lösung
von Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-onoxim (220 mg, 1,46 mmol) in AcOH
(50 ml) wurde 4 Stunden über
PtO2 (25 mg) bei 50 psi hydriert. Die Reaktionsmischung
wurde durch Celite® filtriert und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc
(50 ml) und NaOH-Lösung
(1N, wässr.,
50 ml) aufgetrennt, die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben
(201 mg, 98%). 1H-NMR (CDCl3) δ1,39-1,65
(8H, br. m), 1,70-1,75 (4H, br. m), 1,82 (2H, m), 2,17 (2H, m),
3,29 (1H, t, J = 8 Hz). m/z 140 (M+H)+.
-
Schritt 2. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäurebicyclo[4.2.1]non-9-ylamid
-
5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid
(313 mg, 1,4 mmol) wurde in einer einzigen Portion zu einer Lösung von
endo-Bicyclo[4.2.1]non-9-ylamin (201 mg, 1,4 mmol) und N-Methylmorpholin
(461 μl,
4,2 mmol) in trockenem DCM (20 ml) zugegeben. Die resultierende
Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach Polyaminharz (500
mg, 2,46 mmol/g) zugegeben wurde und das Rühren eine Stunde fortgesetzt
wurde. Die Reaktionsmischung wurde anschließend filtriert, um das Harz
zu entfernen, und das Harzkissen wurde mit MeOH (4 × 20 ml)
gewaschen. Die Filtrate wurden vereint und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck entfernt, um einen weißen
Feststoff zu ergeben. Die Umkristallisation aus EtOH ergab die reine
Titelverbindung als weiße
Nadeln (382 mg, 85%).
1H-NMR (CDCl
3) δ 1,37-1,60
(10H, m), 1,79 (2H, m), 2,29 (2H, m), 3,69 (1H, m), 4,77 (1H, br.
d, J = 8,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 4 Hz), 7,40 (1H, d, J = 4,0 Hz).
m/z 320 (M+H)
+. Beispiel
72. endo-8-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)bicyclo[3.2.1]octan-endo-3-carbonsäureethylester
-
Schritt 1. 8-Hydroxyiminobicyclo[3.2.1]octan-endo-3-carbonsäureethylester
-
3-Brom-2-brommethylpropionsäureethylester
(5,48 g, 20 mmol) wurde zu einer Mischung aus 1- Cyclopent-1-enylpyrrolidin (2,74 g,
20 mmol) und Hünig-Base
(3,5 ml) in MeCN (15 ml) unter kräftigem Rühren zugegeben. Es folgte eine
exotherme Reaktion, die die Mischung zum Refluxieren brachte. Die
Mischung wurde 16 Stunden refluxiert, abgekühlt und unter Rühren in
100 ml EtOAc gegossen. Der resultierende Feststoff (3,33 g) wurde
durch Filtration gesammelt, in 0,5M wässriger HCl (100 ml) gelöst und mit
EtOAc (100 ml) 48 Stunden gerührt.
Die organische Schicht wurde abgetrennt und eingeengt, um 8-Oxobicyclo[3.2.1]octan-endo-3-carbonsäureethylester
(1,0 g, 5,1 mmol) als ein farbloses Öl zu ergeben. Dieses wurde
in EtOH (50 ml) gelöst,
mit einer Lösung
von Hydroxylamin-Hydrochlorid (1,04 g, 15 mmol) und Natriumacetat-Trihydrat
(2,04 g, 15 mmol) in Wasser (10 ml) behandelt und 16 Stunden zum
Rückfluss
erhitzt. Die Lösung
wurde abgekühlt,
eingeengt, mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit DCM extrahiert.
Die DCM-Extrakte wurden getrocknet (MgSO4),
eingeengt und durch Flashchromatographie (20 → 30% EtOAc/Hexan) gereinigt,
um das Oxim (270 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben. 1H-NMR
(CDCl3, 360 MHz) δ 9,85 (1H, br. s, N-OH), 4,20
(2H, q, J = 7,1 Hz, CH2O), 3,36 (1H, br.
s, Brückenkopf-H),
2,63-2,56 (4H, m), 2,15-2,04 (2H, m), 1,76-1,69 (4H, m), 1,30 (3H,
t, J = 7,1 Hz, -Me). m/z 212 (M+H)+.
-
Schritt 2. endo-8-Aminobicyclo[3.2.1]octan-endo-3-carbonsäureethylester
-
8-Hydroxyiminobicyclo[3.2.1]octan-endo-3-carbonsäureethylester
(270 mg, 1,28 mmol) wurde in AcOH (5 ml) gelöst, mit PtO2 (34
mg) behandelt und unter einer H2-Atmosphäre 1 Stunde
gerührt
[der Katalysator klumpt zusammen, wenn die Reaktion beendet ist].
Die Mischung wurde filtriert, eingeengt, basisch gemacht (wässriges
4N NaOH) und in DCM extrahiert, um die Titelverbindung zu ergeben,
die zur Verwendung im nächsten
Schritt ausreichend rein war. m/z 198 (M+H)+.
-
Schritt 3. endo-8-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)bicyclo[3.2.1]octan-endo-3-carbonsäureethyl-ester
-
endo-8-Aminobicyclo[3.2.1]octan-endo-3-carbonsäureethylester
(21,2 mg, 0,108 mmol) in DCM (2 ml) wurde mit 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid
(43 mg, 2,0 mmol) und Pyridin (40 μl, 0,5 mmol) behandelt. Die Mischung
wurde 16 Stunden gerührt,
mit DCM (50 ml) verdünnt
und mit wässriger
2M HCl gewaschen. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und
durch Flashchromatographie (10 → 25%
EtOAc/Hexan) gereinigt, um die reine Titelverbindung (12,6 mg) als
einen farblosen kristallinen Feststoff zu ergeben.
1H-NMR
(CDCl
3, 360 MHz) δ 7,42 (1H, d, J = 3,9 Hz, Thiophen),
6,93 (1H, d, J = 3,9 Hz, Thiophen), 5,29 (1H, br. d, J = 6,7 Hz, N-H),
4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz, CH
2-O), 3,27 (1H, q,
J = 6,7 Hz, CH-N), 2,50 (1H, t, J = 8,3 Hz, CH-COOEt), 2,21 (2H,
dd, J = 14,9 & 3,0
Hz, CH
äqu.-C-COOEt),
2,03 (2H, br. s, Brückenkopf-H),
1,88 (2H, ddd, J = 15,0, 8,4 & 2,3
Hz, CH
ax-C-COOEt),
1,66-1,51 (4H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz, -Me). m/z 378 (M+H)
+. Beispiel
73. endo-N-{5-[(Pyridin-3-ylmethyl)amino]tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}benzolsulfonamid
-
endo-N-(5-Aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
(Beispiel 42) (25 mg, 0,073 mmol), Pyridin-3-carbaldehyd (7,9 mg,
0,073 mmol) und Essigsäure
(4,4 mg, 0,073 mmol) in 1,2-Dichlorethan (0,5 ml) wurden in ein
Reagenzglas gegeben. Eine Lösung
von Tetramethylammoniumtriacetoxyborhydrid (27 mg, 0,102 mmol) in
1,2-Dichlorethan (0,5 ml) wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 64
Stunden gerührt.
Wasser (1 ml) wurde unter Rühren
zugegeben, die organische Phase wurde abgetrennt und zur Trockene
eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch massengesteuerte präparative
HPLC gereinigt. m/z 434 (M+H+).
-
Durch
Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 73 und Verwendung des passenden
Aldehyds wurden die folgenden Verbindungen der Formel J hergestellt.
In jedem Fall erfolgte die Reinigung durch massengesteuerte HPLC.
Beispiel
93. endo-N-(5-Bromtricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
-
Eine
Lösung
von Natriumnitrit (223 mg, 3,23 mmol) in Wasser (4 ml) wurde tropfenweise
zu einer gerührten
Suspension von endo-N-(5-Aminotricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
(Beispiel 42) (465 mg, 1,36 mmol) in Wasser (16 ml) und 2N HCl (4
ml) unter Eiskühlung
zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten
gerührt
und dann mit gesättigter
Natriumtetrafluorboratlösung
(4 ml) versetzt. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 20 Minuten gerührt, gefolgt
von 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde filtriert
und der Feststoff mit Wasser und anschließend DCM gewaschen. Eine Lösung des
abfiltrierten Feststoffs in Aceton (16 ml) wurde tropfenweise zu
einer gerührten
Suspension von Kupfer(I)bromid (5,6 g, 39,15 mmol) in Wasser (16
ml) und konz. HBr (16 ml) gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur
3 Stunden gerührt
und anschließend
zu Ethylacetat und Wasser gegeben. Die organische Phase wurde mit
Salzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um ein braunes Öl zu ergeben.
Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie über Kieselgel mit 3:1 DCM:Isohexan
als Elutionsmittel, dessen Polarität auf 1% Methanol in DCM anstieg,
gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (220
mg, 40%).
1H-NMR (CDCl
3,
400 MHz) δ 1,06-1,14
(m, 2H), 1,54-1,64 (m, 2H), 2,24-2,29 (m, 2H), 2,37-2,47 (m, 2H),
2,94-3,20 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 5,22 (br. d, 1H), 6,88 (d, 1H,
J = 9 Hz), 7,16 (m, 2H), 7,51-7,61 (m, 3H), 7,93 (m, 2H). m/z 406/408
(M+H
+). Beispiel
94. endo-N-[5-(4-Phenylpiperidin-1-yl)tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]benzolsulfonamid
-
endo-N-(5-Bromtricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
(Beispiel 93) (25 mg, 0,062 mmol), Natrium-tert.-butoxid (14 mg,
0,148 mmol), Tris(dibenzylidinaceton)dipalladium(0) (1,4 mg, 0,0015
mmol), Tri-o-tolylphosphin (1,9 mg, 0,0061 mmol) und 4-Phenylpiperidin
(11,9 mg, 0,074 mmol) in entgastem 1,4-Dioxan (1,2 ml) wurden in
ein Reagenzglas gegeben und dieses unter einer Stickstoffatmosphäre verschlossen.
Die Mischung wurde 18 Stunden gerührt und auf 90°C erwärmt, man
ließ sie
auf Raumtemperatur abkühlen
und verdünnte
sie mit Ethylacetat. Die Mischung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, die
organische Phase abgetrennt, über
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt
wurde durch massengesteuerte präparative
HPLC gereinigt. m/z 487 (M+H
+). Beispiel
95. endo-N-(5-Phenyltricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
-
Eine
Mischung aus endo-N-(5-Bromtricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid (Beispiel
93) (24 mg, 0,059 mmol), Benzolboronsäure (9 mg, 0,074 mmol) und
Natriumcarbonat (25 mg, 0,296 mmol) in Wasser (0,25 ml) und Dimethoxyethan
(1 ml) wurde gründlich
entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (5 mg) wurde zugegeben
und die Mischung gerührt
und unter Stickstoff 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung
wurde auf Raumtemperatur abgekühlt
und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde
mit Salzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt
wurde durch massengesteuerte präparative
HPLC gereinigt. 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1,16-1,21
(m, 2H), 1,59-1,64 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,51-2,60 (m, 2H), 3,00-3,07
(m, 2H), 3,72 (m, 1H), 5,01 (br. d, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 8 Hz),
7,26-7,33 (m, 3H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,52-7,63 (m, 5H), 7,94-7,97
(m, 2H). m/z 404 (M+H+).
-
Durch
Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 95 und Verwendung der passenden
Boronsäure
wurden die folgenden Verbindungen der Formel J hergestellt. In jedem
Fall erfolgte die Reinigung durch massengesteuerte HPLC.
Beispiel
106. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäuretricyclo[6.2.2.0
2,7]dodeca-2(7),3,5-trien-9-ylamid (nicht gemäß der Erfindung)
-
Schritt 1. Tricyclo[6.2.2.02,7]dodeca-2,4,6-trien-9-onoxim
-
Tricyclo[6.2.2.02,7]dodeca-2,4,6-trien-9-on (Can. J. Chem.,
71, 1290-1296, 1993) (440 mg, 2,56 mmol) wurde in Ethanol (3 ml)
gelöst
und mit Wasser (1,5 ml) versetzt, gefolgt von Hydroxylamin-Hydrochlorid (484 mg,
6,97 mmol) und Natriumacetat-Trihydrat (948 mg, 6,97 mmol). Die
Reaktion wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Wasser (40 ml) wurde zugegeben, ein Niederschlag bildete sich, und
dieser wurde abfiltriert. Der Niederschlag wurde in DCM (20 ml)
gelöst
und mit Wasser gewaschen. Die wässrigen
Waschlösungen
wurden in DCM (20 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde
getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um das
erwünschte
Oxim zu ergeben (475 mg, 100%). 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 7,25-7,18 (4H, m), 3,73-3,70
(1H, m), 3,34-3,30
(1H, m), 2,61 (1H, dd, J = 18 & 2,5
Hz), 2,39-2,31 (1H, m), 2,04-1,96 (1H, m), 1,87-1,79 (1H, m), 1,66-1,49
(2H, m), m/z 188 (M+H+).
-
Schritt 2. endo-Tricyclo[6.2.2.02,7]dodeca-2,4,6-trien-9-ylamin
-
Tricyclo[6.2.2.02,7]dodeca-2,4,6-trien-9-onoxim (20 mg, 0,107
mmol) wurde in Eisessig (5 ml) gelöst, Platin(IV)oxid (5 mg) wurde
zugegeben und die Mischung in einem Parr-Reaktor 4 Stunden bei 32
psi hydriert. Die Mischung wurde filtriert, gefriergetrocknet und
roh im nächsten
Reaktionsschritt verwendet.
-
Schritt 3. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäuretricyclo[6.2.2.02,7]dodeca-2(7)3,5-trien-9-ylamid
-
endo-Tricyclo[6.2.2.0
2,7]dodeca-2,4,6-trien-9-ylamin (oben hergestellt,
0,107 mmol) wurde in CDCl
3 (2 ml) gelöst und mit
5-Chlorthiophensulfonylchlorid (46,5 mg, 0,214 mmol) behandelt,
gefolgt von Pyridin (200 μl).
Die Reaktion wurde 48 Stunden auf 45°C erwärmt. Das Produkt wurde durch
massengesteuerte präparative
HPLC gereinigt, um das erwünschte
Produkt zu ergeben (1,8 mg, 5%).
1H-NMR
(CDCl
3, 360 MHz) δ 7,37 (1H, d, J = 4 Hz), 7,27-7,07
(4H, m), 6,93 (1H, d, J = 4 Hz), 4,01-3,97 (1H, br. d), 3,88-3,79
(1H, m), 3,02-2,96 (2H, m), 2,29-2,21 (1H, m), 1,79-1,58 (2H, m),
1,49-1,39 (1H, m), 1,36-1,25 (1H, m), 1,14-1,08 (1H, m). m/z 354
(M+H
+). Beispiel
107. 5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-methylbiyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid
-
Schritt 1. 3-Methylenbicyclo[3.2.1]octan-8-onoxim
-
3-Methylenbiyclo[3.2.1]octan-8-on
(Tetrahedron Lett., 29, 5663-5664, 1988) (408 mg, 3 mmol) wurde in
Ethanol (3 ml) gelöst
und mit Wasser (1,5 ml) versetzt, gefolgt von Hydroxylamin-Hydrochlorid (534
mg, 9 mmol) und Natriumacetat-Trihydrat (1,224 g, 9 mmol). Die Reaktion
wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Wasser (20 ml) wurde zugegeben und die Mischung in DCM (3 × 30 ml)
extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet
(Na2SO4) und eingeengt,
um ein viskoses gelbes Öl
zu ergeben, das durch Säulenchromatographie
auf Kieselgel unter Verwendung von 10 → 20% Ethylacetat in Isohexan
gereinigt wurde, um das Oxim (284 mg, 63%) zu ergeben. 1H-NMR
(CDCl3, 360 MHz) δ 4,91-4,87 (2H, m), 3,42-3,38 (1H,
m), 2,66-2,64 (1H, m), 2,55-2,48 (2H, m), 2,37-2,24 (2H, m), 1,87-1,51
(4H, m). m/z 152 (M+H+).
-
Schritt 2. 3-Methylbicyclo[3.2.1]oct-8-ylamin
-
3-Methylenbiyclo[3.2.1]octan-8-onoxim
(25 mg, 0,165 mmol) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst, 10% Palladium auf Kohle
(15 mg) wurde zugegeben und die Mischung in einem Parr-Reaktor 2
Stunden bei 40 psi und anschließend
20 Stunden bei 50 psi hydriert. Die Mischung wurde filtriert und
der Katalysator mit weiterem Ethanol (25 ml) gewaschen. Das Filtrat
wurde eingedampft, um das Produktamin als eine Mischung aus 4 Isomeren
zu ergeben, die roh im nächsten
Schritt verwendet wurde.
-
Schritt 3. 5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-methylbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid
-
3-Methylbicyclo[3.2.1]oct-8-ylamin
(hergestellt in Schritt 2, 0,165 mmol) wurde in DCM (1,5 ml) gelöst und mit
5-Chlorthiophensulfonylchlorid (53,7 mg, 0,248 mmol) behandelt,
gefolgt von Pyridin (100 μl).
Die Reaktion wurde 66 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt
von 18-stündigem
Erwärmen
auf 60°C.
Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und durch massengesteuerte
präparative
HPLC gereinigt, um das erwünschte
Produkt (5,3 mg, 10%) als eine Mischung aus vier Isomeren zu ergeben.
m/z 320 (M+H
+). Beispiel
108. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid
-
Schritt 1. endo-N-(3-Methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)hydroxylamin
-
Natriumcyanoborhydrid
(165 mg, 2,62 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Methylenbicyclo[3.2.1]octan-8-onoxim
(200 mg, 1,32 mmol) in Methanol (4 ml), die Methylorange-Indikator
enthielt (10 μl
einer 0,1%igen wässrigen
Lösung),
bei -30°C
zugegeben, gefolgt von ausreichend 5N Salzsäure, um die Lösung rosa
zu färben.
Nach 90 Minuten ließ man
die Reaktionsmischung auf 0°C
erwärmen,
und die Reaktion wurde durch Verwendung von 4N Natriumhydroxidlösung basisch
gemacht. Die Mischung wurde in DCM (3 × 30 ml) extrahiert, und die
vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, um das erwünschte Hydroxylamin
(185 mg, 91%) zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 4,73-4,71 (2H, m), 3,25 (1H,
t, J = 4,5 Hz), 2,57-2,53
(2H, br. d), 2,25-2,22 (2H, m), 1,91-1,85 (2H, br. dd), 1,75-1,66
(2H, m), 1,55-1,42 (2H, m). m/z 154 (M+H+).
-
Schritt 2. endo-3-Methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-ylamin
-
endo-N-(3-Methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)hydroxylamin
(25 mg, 0,16 mmol) in 50% Essigsäure
(1 ml) wurde mit aktiviertem Zinkstaub (110 mg) behandelt und 2
Stunden auf 55°C
erwärmt.
Man ließ die
Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen,
sie wurde filtriert und durch Verwendung von 4N Natriumhydroxidlösung basisch
gemacht. Die Reaktionsmischung wurde in DCM (3 × 30 ml) extrahiert, und die
vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde direkt
im nächsten
Schritt verwendet.
-
Schritt 3. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid
-
endo-3-Methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-ylamin
(hergestellt wie oben, 0,16 mmol) wurde in CDCl3 (2,1
ml) gelöst
und mit 5-Chlorthiophensulfonylchlorid (53 mg, 0,244 mmol) behandelt,
gefolgt von Pyridin (100 μl).
Die Reaktion wurde 18 Stunden auf 50°C erwärmt, gefolgt von weiteren 24
Stunden auf 65°C.
Das Produkt wurde durch massengesteuerte präparative HPLC, gefolgt von
Säulenchromatographie
auf Kieselgel unter Verwendung von 20% Diethylether in Isohexan
als Elutionsmittel, gereinigt, um das erwünschte Produkt (14,1 mg, 27%)
zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3,
360 MHz) δ 7,42
(1H, d, J = 4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 4 Hz), 4,92-4,85 (1H, br. d),
4,78-4,75 (2H, m), 3,47-3,42 (1H, m), 2,40-2,35 (2H, br. d), 2,15-2,10
(2H, m), 1,99-1,93 (2H, br. dd), 1,68-1,63 (2H, m), 1,48-1,41 (2H,
m). m/z 318 (M+H+).
-
Alternatives Verfahren
für Schritt
3
-
Eine
Lösung
von endo-3-Methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-ylamin [Schritt 2] (0,50
g, 3,65 mmol), Triethylamin (0,56 ml, 4,03 mmol) und 5-Chlorthiophensulfonylchlorid
(0,87 g, 4,03 mmol) in CH
2Cl
2 (20
ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde mit CH
2Cl
2 verdünnt und
mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO
4),
filtriert und eingedampft. Das Verreiben ergab endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid
(1,2 g, ca. 100%). Beispiel
109. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-oxobicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid
-
Eine
Lösung
des Sulfonamids von Beispiel 108 (0,60 g, 1,89 mmol) in Methanol
(12 ml), CH
2Cl
2 (50 ml)
wurde auf -78°C
abgekühlt
und mit Ozon behandelt, bis eine blaue Färbung bestehen blieb. Die Reaktionsmischung
wurde mit Dimethylsulfid (0,5 ml) behandelt, und man ließ sie über Nacht
auf Raumtemperatur erwärmen.
Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und durch Säulenchromatographie
gereinigt, um endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-oxobicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid (0,5 g,
83%) als einen farblosen Schaum zu ergeben.
1H-NMR
(CDCl
3, 360 MHz), 7,46 (1H, d, J = 4,0),
6,97 (1H, d, J = 4,0), 5,12 (1H, d, J = 3,1), 3,45-3,42 (1H, m),
2,68-2,63 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,26-2,21 (2H, m), 1,87-1,84 (2H,
m), 1,62-1,56 (2H, m). m/z = 320 (MH
+). Beispiel
110. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(4-oxo-3-azabicyclo[4.2.1]non-9-yl)amid
-
Eine
Lösung
des Ketons von Beispiel 109 (0,80 g, 2,51 mmol) in 98%iger Ameisensäure (15
ml) wurde mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure (450 mg, 3,98 mmol) behandelt
und 7 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum
eingedampft und mit Ethylacetat und Salzlösung verdünnt. Die organische Schicht wurde
abgetrennt, getrocknet (MgSO
4), filtriert
und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Säulenchromatographie ergab endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(4-oxo-3-azabicyclo[4.2.1]non-9-ylmethyl)amid
(412 mg, 49%).
1H-NMR (d
6-DMSO,
400 MHz) 8,34 (1H, br. s), 7,52 (1H, d, J = 4,0), 7,26 (1H, d, J
= 4,0), 7,18 (1H, d, J = 7,0), 3,47-3,36 (2H, m), 2,71 (1H, d, J
= 15,5), 2,64-2,57 (1H, m), 2,11-1,94 (3H, m), 1,76-1,33 (4H, m). m/z
= 335 (MH
+). Beispiel
111. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-azabicyclo[4.2.1]non-9-yl)amid
-
Eine
Lösung
des Lactams von Beispiel 110 (100 mg, 0,29 mmol) in THF (3 ml) wurde
mit einer frisch hergestellten Lösung
von AlH
3 (H. C. Brown et al., J. Am. Chem.
Soc., 1968, 2927) (0,66M in THF, 1,4 ml, 0,92 mmol) behandelt und
10 Minuten refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und
vorsichtig mit eiskaltem H
2O-THF (1:1) (ca.
1 ml) gequencht. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur
erwärmt
und mit 4N NaOH-Lösung
behandelt, bis sich ein Niederschlag gebildet hatte. Der Überstand
wurde durch Dekantieren gesammelt und der Niederschlag mehrere Male
mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinten organischen Fraktionen
wurden getrocknet (MgSO
4), filtriert und
im Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Säulenchromatographie ergab endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-azabicyclo[4.2.1]non-9-ylmethyl)amid (60
mg, 63%) als einen weißen
Feststoff.
1H-NMR (d
6-DMSO,
400 MHz) 7,54 (1H, d, J = 4,0), 7,24 (1H, d, J = 4,0), 3,68 (1H,
dd, J = 7,1, 7,1), 3,5 (2H, undeutlich), 2,92-2,85 (2H, m), 2,54-2,38
(2H, m), 2,21-2,16 (2H, m), 1,92-1,26 (6H, m). m/z = 321 (MH
+). Beispiel
112. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-benzyl-3-azabicyclo[4.2.1]non-9-yl)amid
-
Eine
Lösung
des Amins von Beispiel 111 (35 mg, 0,11 mmol) in CH
2Cl
2 (1 ml) wurde mit Triethylamin (0,034 ml)
und Benzylbromid (0,042 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde
4 Stunden gerührt,
dann mit CH
2Cl
2 verdünnt, mit
Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO
4), filtriert
und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Säulenchromatographie ergab endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-benzyl-3-azabicyclo[4.2.1]non-9-ylmethyl)amid
(35 mg, 78%).
1H-NMR (CDCl
3,
400 MHz) 7,41-7,26 (6H, m), 7,04 (1H, d, J = 3,7), 6,77 (1H, d,
J = 4,0), 3,83-3,80 (1H, m), 3,58-3,48 (2H, m), 2,84-2,76 (2H, m),
2,38-2,17 (3H, m), 2,09-1,95 (2H, m), 1,82-1,71 (2H, m), 1,54-1,26
(3H, m). m/z = 411 (MH
+). Beispiel
113. endo-5-Chlor-N-(4-thioxo-3-azabicyclo[4.2.1]non-9-yl)thiophen-2-sulfonamid
-
Eine
Mischung aus dem Produkt von Beispiel 110 (250 mg) und Lawesson-Reagenz
(227 mg) in Toluol (10 ml) wurde 20 Minuten zum Rückfluss
erhitzt. Beim Abkühlen
wurde die Mischung mit NaOH (1M, 10 ml) basisch gemacht und mit
EtOAc (3 × 20
ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet und
eingeengt, dann aus EtOAc/Ether umkristallisiert, um die Titelverbindung
als einen weißen
Feststoff zu ergeben (58 mg, 22%), (360 MHz,
1H-NMR, δ, d
6- DMSO)
1,43 (1H, m), 1,56 (1H, m), 1,68 (2H, m), 2,09 (1H, m), 2,15 (1H,
m), 2,83 (1H, dd, J = 7,2, 14,4), 2,93 (1H, m), 3,04 (1H, d, J =
14,4), 3,44 (1H, dd, J = 3,6, 10,8), 3,54 (1H, dd, J = 2,4, 14,4),
7,22 (1H, d, J = 4), 7,53 (1H, d, J = 4), 8,39 (1H, d, J = 7,2),
9,89 (1H, br. s); MS (ES
+): MH+ 351. Beispiel
114. endo-5-Chlor-N-[5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanoimidazo[1,2-a]azocin-11-yl]thiophen-2-sulfonamid
Schritt
1: endo-N-[4-(Benzylthiol-3-azabicyclof4.2.1]non-3-en-9-yl]-5-chlorthiophen-2-sulfonamidHBr-Salz
-
Das
Produkt von Beispiel 113 (50 mg) wurde in CHCl3 (3
ml) suspendiert, mit Benzylbromid (20 μl) versetzt und die Mischung
8 Stunden zum Rückfluss
erhitzt, dann abkühlt,
mit Ether versetzt und filtriert. Die Umkristallisation aus EtOAc/Ether
ergab das Titelsulfid (44 mg, 59%) als einen weißen Feststoff.
-
Schritt 2
-
Das
obige Zwischenprodukt (30 mg), Aminoacetaldehyddimethylacetal (10 μl) und Triethylamin
(24 μl) in
THF (1 ml) wurden 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung
wurde eingeengt, zu gesättigtem
wässrigem
NaHCO
3 (5 ml) zugegeben und mit DCM (3 × 20 ml)
extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, eingeengt und der Rückstand
in DCM (2 ml) gelöst.
TFA (0,2 ml) wurde zugegeben, und man erhitzte 24 Stunden zum Rückfluss.
Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, mit 1M NaOH (5 ml) versetzt
und mit DCM (3 × 5
ml) extrahiert. Durch Trocknen, Einengen und Säulenchromatographie auf Kieselgel
mit 1% NH
3 in EtOAc als Elutionsmittel wurde
das Titel-Imidazol (8 mg, 39%) als weißer Feststoff erhalten, (360
MHz,
1H, d
6-DMSO)
1,04 (2H, m), 1,74 (2H, m), 2,32 (1H, dd, J = 6,2, 12,2), 2,40 (1H,
dd, J = 7,1, 13,3), 2,89 (1H, dd, J = 6,4, 13,7), 3,04 (1H, d, J
= 16,5), 3,70 (1H, dd, J = 6,3, 6,3), 4,01 (1H, dd, J = 5,6, 14,4),
4,18 (1H, d, J = 14,7), 7,09 (1H, d, J = 0,9), 7,23 (1H, s), 7,30
(1H, d, J = 4,1), 7,60 (1H, d, J = 4), 8,52 (1H, br. s); MS(ES+): M+Na
358. Beispiel
115. [9-endo]-N-(9-Methylbicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl)benzolsulfonamid
-
Zu
einer Lösung
von Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-on (1,55 g), Triethylamin (4,8 ml)
und Benzolsulfonamid (1,79 g) in trockenem DCM) (50 ml) bei 0°C wurde TiCl4 (1,0M in DCM, 6,3 ml) zugegeben. Die Reaktion
wurde 30 Minuten bei 0°C,
dann 16 Stunden bei RT gerührt.
Sie wurde durch Celite® filtriert, dann im Vakuum
eingeengt, der resultierende Feststoff wurde in Ether suspendiert
und 5 Minuten unter Rückfluss
erhitzt, dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt,
und das rohe Imin wurde in Hexan am Rückfluss extrahiert, im Vakuum
eingeengt, um einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (1,706
g, 54%). Das Imin wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
-
Eine
Lösung
des Imins (0,138 g) in trockenem THF (10 ml) wurde auf -78°C abgekühlt und
tropfenweise mit MeLi (1,0M in Ether, 0,6 ml) versetzt. Die Reaktion
wurde 10 Minuten bei -78°C,
dann 3 Stunden bei RT gerührt.
Die Reaktion wurde auf 0°C
abgekühlt,
mit Wasser gequencht und mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO
4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das
Produkt wurde durch Säulenchromatographie
(Kieselgel, 15% EtOAc in Hexan) gereinigt, um einen weißen Feststoff
zu ergeben (0,108 g, 74%), (360 MHz,
1H, δ-CDCl
3) 1,22 (3H, s), 1,39 (2H, m), 1,88 (2H,
m), 2,16 (4H, m), 2,42 (2H, m), 4,71 (1H, br. s), 5,53 (2H, m),
7,51 (3H, m), 7,92 (2H, m); (
13C δ-CDCl
3) 26,8, 28,9, 35,2, 47,8, 69,5, 128,8, 129,1,
130,6, 134,0, 145,5. MS(Cl+): [M+Na+MeCN] +355. Beispiel
116. [9-endo]-5-Chlor-N-(9-methylbicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl)thiophen-2-sulfonamid
-
Ein
Imin wurde durch ein ähnliches
Verfahren wie das vorhergehende Beispiel hergestellt, wobei 5-Chlorthiophen-2-sulfonamid
anstelle von Benzolsulfonamid verwendet wurde. Eine Lösung des
Imins (0,158 g) in trockenem THF (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und
tropfenweise mit MeMgCl (3,0M in THF, 0,2 ml) versetzt. Die Reaktion
wurde 30 Minuten bei 0°C
gerührt,
dann 2 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Die Reaktion wurde auf 0°C
abgekühlt,
mit gesättigter
Ammoniumchloridlösung
gequencht, mit Ether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO
4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um
einen hellgelben Feststoff zu ergeben (0,150 g, 90%), (360 MHz,
1H, δ-CDCl
3)
1,38 (3H, s), 1,41 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,20 (4H, m), 2,36 (2H,
m), 4,80 (1H, br. s), 5,53 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 3,9), 7,40
(1H, d, J = 3,9); (
13C δ-CDCl
3)
26,5, 28,9, 35,1, 47,9, 70,0, 128,1, 129,1, 132,9, 138, 5, 144,8. Beispiel
117. [9-endo]-N-(9-Allylbicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl)-5-chlorthiophen-2-sulfonamid
-
Eine
Lösung
des wie in dem vorherigen Beispiel beschrieben hergestellten Imins
(0,158 g) in trockenem THF (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit Allylmagnesiumbromid
(1,0M in Ether, 0,6 ml) versetzt. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei
0°C, dann
2 Stunden bei RT gerührt.
Die Reaktion wurde auf 0°C abgekühlt, mit
2N HCl gequencht und mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO
4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der
Produkt wurde umkristallisiert (Hexan/EtOAc), um einen weißen Feststoff
zu ergeben (0,118 g, 66%), (360 MHz,
1H, δ-CDCl
3) 1,42 (2H, m), 1,83 (2H, m), 2,19 (2H,
m), 2,35 (4H, m), 2,54 (2H, m), 4,59 (1H, br. s), 4,94 (2H, m),
5,34 (1H, m), 5,53 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 3,9), 7,39 (1H, d,
J = 3,9); (
13C δ-CDCl
3)
29,1, 35,0, 41,5, 45,3, 73,1, 119,7, 128,0, 129,0, 133,2
; 135,4, 138,8, 144,1. MS(Cl+): [M-Allyl] +316. Beispiel
118. (syn, exo)-7-{[(5-Chlorthien-2-yl)sulfonyl]amino}bicyclo[2.2.1]hept-2-ylacetat
- (a) Eine Lösung von
(syn, exo)-7-Azidobicyclo[2.2.1]hept-2-ylacetat (E. Zibral; A. Stuetz,
Tetrahedron, 1974, 27, 4953-4963) (1,2 g, 6,15 mmol) in EtOAc (20
ml) wurde 2 Stunden über
5% Pd-C bei 30 psi H2 hydriert. Der Katalysator
wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt, um (syn,
exo)-7-Aminobicyclo[2.2.1]hept-2-ylacetat als ein farbloses Öl zu ergeben
(0,95 g, 91%). 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1,08-1,12
(2H, m), 1,56-1,64 (2H, m), 1,88-1,96 (2H, m), 2,01-2,04 (4H, m),
2,10 (1H, d, J 5), 3,06 (1H, s), 4,75-4,77 (1H, m).
- (b) Das Amin wurde in trockenem CH2Cl2 (20 ml) gelöst und mit 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid
(1,22 g, 5,62 mmol) und Et3N (1,2 ml, 8,4
mmol) versetzt. Die Lösung
wurde bei Raumtemperatur 60 Stunden unter N2 gerührt. Die
Lösung
wurde mit H2O (20 ml) gewaschen und die
Waschlösungen
mit CH2Cl2 (20 ml)
extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet
(Na2SO4), filtriert
und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie
mit 15% EtOAc-Isohexan, dann 30% EtOAc-Isohexan, als Elutionsmittel
ergab das Produkt als ein rosa Öl.
Durch Verreiben und Waschen mit Et2O wurde
die Titelverbindung als weiße
Kristalle erhalten (1,12 g, 57%). Eine Probe wurde aus EtOAc-Isohexan
umkristallisiert. 1H-HMR (CDCl3, 360
MHz) δ 1,10-1,16
(2H, m), 1,55-1,64
(2H, m), 1,68-1,75 (1H, m), 1,95 (1H, dd, J 14, 8), 2,07 (3H, s), 2,13
(1H, d, J 4), 2,25 (1H, dd, J 4, 4), 3,46 (1H, d, J 9), 4,77 (1H,
dd, J 7, 3), 5,19 (1H, d, J 9), 6,93 (1H, d, J 4), 7,40 (1H, d,
J 4); m/z 374, 372 (M+Na+).
Beispiel
119. (syn, exo)-7-{[(5-Chlorthien-2-yl)sulfonyl]amino}bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-2-(methylthio)nicotinat - (a) Eine Mischung aus dem
Produkt von Beispiel 118 (0,483 g, 1,38 mmol) und K2CO3 (0,19 g, 1,38 mmol) in MeOH (20 ml) wurde
2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingeengt
und der Rückstand
zwischen Wasser (50 ml) und CH2Cl2 (50 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht
wurde getrocknet (Na2SO4),
filtriert und zu einem farblosen Gummi eingeengt. Durch Verreiben
und Waschen mit Et2O wurde (syn, exo)-5-Chlor-N-(2-hydroxybicyclo[2.2.1]hept-7-yl)thiophen-2-sulfonamid
als ein weißer Feststoff
erhalten (0,337 g, 79%). 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 0,94-1,09 (2H, m), 1,47-1,61
(2H, m), 1,68 (1H, dd, J 14, 2), 1,82 (1H, dd, J 14, 7), 1,09 (1H,
d, J 1), 2,01 (1H, d, J 4), 2,23-2,25 (1H, m), 3,47-3,49 (1H, m),
3,94 (1H, d, J 6), 6,25 (1H, d, J 9), 6,91 (1H, d, J 4), 7,40 (1H,
d, J 4); m/z 310, 308 (M+H+).
- (b) Eine Lösung
von Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (0,5M in Toluol, 0,25 ml) wurde
zu einer Lösung
von (syn, exo)-5-Chlor-N-(2-hydroxybicyclo[2.2.1]hept-7-yl)thiophen-2-sulfonamid
(0,015 g, 0,05 mmol) in trockenem THF (0,5 ml) in einem mit einem
Septum verschlossenen Reaktionsröhrchen
aus Glas gegeben. Nach 20 Minuten wurde eine Lösung von 2-Thiomethyl-3-pyridincarbonylchlorid
(0,06 mmol) in trockenem THF (0,1 ml) zugegeben. Nach 3 Stunden
bei Raumtemperatur wurden HCl (0,05M, 1,5 ml) und CH2Cl2 (1,5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde
Vortex-vermischt und die organische Schicht durch Filtration durch
eine Teflonmembran abgetrennt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen
entfernt. Die Reinigung der Hälfte
der Probe durch präparative
HPLC-MS ergab die Titelverbindung (0,0051 g, 44%). 1H-NMR
(h6-DMSO, 400 MHz, DMSO- und H2O-Signale
unterdrückt) δ 0,90-1,05
(2H, m), 1,30-1,50 (2H, m), 1,75 (1H, dd, J 13, 7), 1,90-1,96 (1H,
m), 2,09-2,12 (1H,
m), 3,00 (1H, br. s), 4,60-4,65 (1H, m), 7,12 (1H, d, J 4), 7,18
(1H, dd, J 8, 5), 7,38 (1H, d, J 4), 7,90-7,92 (1H, m), 8,25 (1H,
dd, J 8, 2), 8,58 (1H, dd, J 5, 2); m/z 361, 359 (M+H+).
Beispiel
120. (syn, exo)-7-{[(5-Chlorthien-2-yl)sulfonyl]amino}bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-3,4-dimethoxybenzoat
-
Hergestellt
wie in Beispiel 119, wobei 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid anstelle
von 2-Thiomethyl-3- pyridincarbonylchlorid
verwendet wurde.
1H-NMR (h
6-DMSO,
400 MHz, DMSO- und H
2O-Signale unterdrückt) δ 1,07-1,20
(2H, m), 1,46-1,62 (2H, m), 1,92 (1H, dd, J 13,4, 7,6), 2,01-2,07
(2H, m), 2,22 (1H, br. s), 3,07 (1H, br. s), 3,83 (6H, br. s), 4,79
(1H, dd, J 7,3, 2,6), 7,05 (1H, d, J 8,4), 7,21 (1H, d, J 4,0),
7,47 (1H, d, J 4,0), 7,54 (1H, d, J 1,7), 7,63 (1H, dd, J 8,4, 1,8),
8,01 (1H, br. s); m/z 496, 494 (M+Na
+). Beispiel
121. (syn, exo)-7-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-2-nitrobenzoat
-
Hergestellt
wie in Beispiel 119, wobei 2-Nitrobenzoylchlorid anstelle von 2-Thiomethyl-3-pyridincarbonylchlorid
verwendet wurde.
1H-NMR (h
6-DMSO,
400 MHz, DMSO- und H
2O-Signale unterdrückt) δ 1,07-1,21 (2H,
m), 1,46-1,63 (2H, m), 1,92 (1H, dd, J 13,6, 7,6), 2,04-2,07 (2H,
m), 2,24 (1H, br. s), 3,07 (1H, br. s), 4,77-4,80 (1H, m), 7,21
(1H, d, J 4,0), 7,46 (1H, d, J 4,0), 7,80-7,86 (2H, m), 7,95-8,03
(3H, m); m/z 479, 481 (M+Na
+). Beispiel
122. (syn, exo)-7-{[(5-Chlorthien-2-yl)sulfonyl]amino}bicyclo[2.2.1]hept-2-ylmethyl-carbonat
-
Hergestellt
wie in Beispiel 199, wobei Methylchlorformiat anstelle von 2-Thiomethyl-3-pyridincarbonylchlorid
verwendet wurde.
1H-NMR (h
6-DMSO,
400 MHz, DMSO- und H
2O-Signale unterdrückt) δ 0,90-1,00
(2H, m), 1,30-1,45 (2H, m), 1,70 (1H, dd, J 14, 7), 1,82-1,90 (1H,
m), 2,05-2,10 (1H, m), 2,22 (1H, d, J 5), 3,56 (3H, s), 4,30-4,35
(1H, m), 7,23 (1H, d, J 4), 7,45 (1H, d, J 4), 7,82 (1H, d, J 5).
m/z 390, 388 (M+Na
+). Beispiel
123. (syn, exo)-7-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)bicyclo[2.2.1]hept-2-ylmethansulfonat
-
Zu
einer Lösung
von (syn, exo)-5-Chlor-N-(2-hydroxybicyclo[2.2.1]hept-7-yl)thiophen-2-sulfonamid) [Beispiel
119, Schritt (a)] (48 mg, 0,16 mmol) in CH
2Cl
2 (3 ml) wurden Et
3N
(33 μl,
0,24 mmol), Methansulfonylchlorid (14 μl, 0,18 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin
(10 mg, 0,08 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden bei
Raumtemperatur unter N
2 gerührt. Die
Mischung wurde anschließend
zwischen H
2O und EtOAc aufgetrennt. Die
Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase ein zweites Mal
mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden
getrocknet (MgSO
4) und eingeengt. Die Reinigung
durch Flash-Säulenchromatographie
(15% EtOAC/Hexan) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff
(54 mg, 90%).
1H-NMR (CDCl
3,
400 MHz) δ 1,10-1,17
(2H, m), 1,56-1,73 (2H, m), 1,98-2,09 (2H, m), 2,39 (1H, br. s),
2,44 (1H, br. d, J 4,8), 3,05 (3H, s), 3,44 (1H, d, J 7,0), 4,72
(1H, dd, J 7,0, 3,3), 5,29 (1H, d, J 7,0), 6,95 (1H, d, J 4,0),
7,43 (1H, d, J 4,0); m/z 292, 290 ([M-OSO
2Me]
+). Beispiel
124. (syn, exo)-7-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)bicyclo[2.2.1]hept-2-yltoluol-4-sulfonat
-
Hergestellt
wie in Beispiel 123, wobei Toluol-4-sulfonylchlorid anstelle von
Methansulfonylchlorid verwendet wurde.
1H-NMR
(CDCl
3, 400 MHz) δ 0,98-1,08 (2H, m), 1,49-1,66
(2H, m), 1,78-1,88 (2H, m), 2,21 (1H, br. d, J 4,6), 2,29 (1H, br.
s), 2,47 (3H, s), 3,43 (1H, d, J 7,7), 4,55 (1H, dd, J 6,8, 3,5),
5,17 (1H, d, J 7,7), 6,93 (1H, d, J 3,9), 7,36-7,40 (3H, m), 7,75-7,78
(2H, m); m/z 462, 460 ([M+H]
+); 292, 290
([M-OSO
2PhMe]
+). Beispiel
125. (syn)-5-Chlor-N-(2-methylenbicyclo[2.2.1]hept-7-yl)thiophen-2-sulfonamid
- (a) Pyridiniumdichromat,
absorbiert auf Aluminiumoxid (20% Gew./Gew., 0,5 g), wurde zu einer
gerührten Lösung von
(syn, exo)-5-Chlor-N-(2-hydroxybicyclo[2.2.1]hept-7-yl)thiophen-2-sulfonamid
[Beispiel 119, Schritt (a)] (0,121 g, 0,393 mmol) in trockenem CH2Cl2 (4 ml) bei Raumtemperatur
zugegeben. Nach 3,5 Stunden wurde weiteres Pyridiniumdichromat-Aluminiumoxid
(0,5 g) zugegeben. Nach weiteren 4,5 Stunden wurde die Mischung
mit CH2Cl2 (10 ml)
verdünnt
und durch ein Kieselgelkissen filtriert, wobei mit EtOAc (200 ml)
eluiert wurde. Das Filtrat wurde eingeengt, um (syn)-5-Chlor-N-(2-oxobicyclo[2.2.1]hept-7-yl)thiophen-2-sulfonamid
als ein weißes
Pulver (0,100 g, 83%) zu ergeben. 1H-NMR
(CDCl3, 360 MHz) δ 1,52-1,55 (2H, m), 1,87-1,92
(3H, m), 2,42 (1H, dd, J 18,4), 2,54-2,56 (1H, m), 2,77-2,79 (1H,
m), 3,50-3,52 (1H, m), 4,94 (1H, s), 6,96 (1H, d, J 4), 7,41 (1H,
d, J 4); m/z 330 und 328 (M+Na+), 308 und
306 (M+H+).
- (b) Eine Mischung aus (syn)-5-Chlor-N-(2-oxobicyclo[2.2.1]hept-7-yl)thiophen-2-sulfonamid
(0,100 g, 0,313 mmol), Methyl(triphenylphosphonium)bromid (0,125
g, 0,35 mmol) und Kalium-tert.-butoxid (1M in THF, 1,0 ml) in trockenem
Toluol (2 ml) wurde 4 Stunden unter N2 refluxiert.
Die Mischung wurde abgekühlt,
mit 1M Citronensäure
(15 ml) verdünnt
und mit EtOAc (2 × 15
ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie
mit 10%, dann 20% EtOAc-Isohexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung
als einen hellgelben Feststoff (0,027 g, 28%). 1H-NMR
(CDCl3, 360 MHz) δ 1,30-1,34 (2H, m), 1,69-1,73
(2H, m), 1,96 (1H, d, J 15), 2,26-2,35 (2H, m), 2,41 (1H, d, J 3), 3,42
(1H, d, J 6), 4,55 (1H, d, J 6), 4,83 (1H, s), 4,95 (1H, s), 6,92
(1H, d, J 4), 7,39 (1H, d, J 4); m/z 306 und 304 (M+H+).
Beispiel
126. (syn, endo)-7-{[(5-Chlorthien-2-yl)sulfonyl]amino}bicyclo[2.2.1]hept-2-ylacetat - (a) Natriumhydrid (55% Gew./Gew.-Dispersion
in Öl,
1,75 g, 40 mmol) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von
(endo)-2-Hydroxybicyclo[2.2.1]heptan-7-ondimethylacetal (M. E. Jung,
J. P. Hudspeth, J. Am. Chem. Soc. 1977, 5508) (6,07 g, 36 mmol)
und Benzylbromid (5,1 ml, 43 mmol) in trockenem DMF (100 ml) bei
Raumtemperatur unter N2 zugegeben. Die leicht
trübe Mischung
wurde 3,25 Stunden auf 50°C erwärmt. Die
Mischung wurde abgekühlt,
mit H2O (300 ml) und NH4Cl
(100 ml) verdünnt
und mit Et2O (4 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte
wurden getrocknet (Na2SO4),
filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie mit 20%
EtOAc-Isohexan als Elutionsmittel ergab (endo)-2-Benzyloxybicyclo[2.2.1]heptan-7-ondimethylacetal
als ein oranges Öl
(7,25 g, 78%). 1H-NMR (CDCl3,
360 MHz) δ 1,03
(1H, dd, J 12, 2), 2,23 (1H, ddd, J 12, 8, 4), 2,84 (1H, dd, J 4,
4), 3,14 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,17-3,19 (1H, m), 4,30-4,35 (1H,
m), 4,45 (1H, d, J 12), 4,48 (1H, d, J 12), 6,02 (1H, dd, J 6, 3),
6,35 (1H, ddd, J 6, 3, 1), 7,26-7,33 (5H, m).
- (b) 50%ige H2SO4 (30
ml) wurde tropfenweise zu einer kräftig gerührten Lösung von (endo)-2-Benzyloxybicyclo[2.2.1]heptan-7-ondimethylacetal
(7,13 g, 27,4 mmol) in CH2Cl2 (300
ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 3,5 Stunden wurde weitere 50%ige
H2SO4 (30 ml) zugegeben.
Nach 24 Stunden wurde konz. H2SO4 (10 ml) zugegeben und das Rühren 2 Stunden
fortgesetzt. Die Mischung wurde mit H2O
(100 ml) verdünnt
und mit NaHCO3 (fest) neutralisiert. Die
Mischung wurde mit H2O (200 ml) weiter verdünnt und
mit CH2Cl2 (2 × 150 ml)
extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Das verbliebene Öl wurde
durch einen Kieselgelpfropfen filtriert, wobei mit 20% EtOAc-Isohexan
eluiert wurde, um (endo)-2-Benzyloxybicyclo[2.2.1]heptan-7-on
(6,20 g, 100%) zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (1H, dd, J 13, 3), 2,32
(1H, ddd, J 13, 8, 4), 2,91-2,94 (1H, m), 3,30-3,32 (1H, m), 4,33-4,37
(1H, m), 4,47 (1H, d, J 12), 4,53 (1H, d, J 12), 6,35-6,37 (1H,
m), 6,68-6,71 (1H, m), 7,27-7,37 (5H, m).
- (c) Eine Lösung
von (endo)-2-Benzyloxybicyclo[2.2.1]heptan-7-on (3,0 g, 14 mmol),
Hydroxylamin-Hydrochlorid
(2,1 g, 30 mmol) und Natriumacetat (2,5 g, 30 mmol) in EtOH-H2O (3:1, 50 ml) wurde 18 Stunden unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit
Wasser (200 ml) verdünnt
und mit CH2Cl2 (2 × 100 ml)
extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie
mit 50% EtOAc-Isohexan als Elutionsmittel ergab (endo)-2-Benzyloxybicyclo[2.2.1]heptan-7-onoxim
als eine stohfarbene Flüssigkeit
(3,02 g, 94%). 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) 1:1-Mischung aus Oximisomeren δ 1,19-1,27 (1H, m), 2,19-2,29
(1H, m), 3,11-3,12 und 3,72-7,74 (1H, 2 × m), 3,41-3,43 und 4,15-4,16
(1H, 2 × m),
4,26-4,30 (1H, m), 4,45-4,54 (2H, m), 6,12-6,14 und 6,19-6,22 (1H,
2 × m),
6,44-6,46 und 6,52-6,54 (1H, 2 × m),
7,25-7,36 (5H, m),
7,60-8,10 (1H, br. s); m/z 230 (M+H+).
- (d) Lithiumaluminiumhydrid (1M in THF, 14 ml) wurde zu einer
gerührten
Lösung
von (endo)-2-Benzyloxybicyclo[2.2.1]heptan-7-onoxim
(3,0 g, 13,1 mmol) in trockenem THF (60 ml) bei -78°C unter N2 gegeben. Nach 45 Minuten wurde die Mischung
auf Raumtemperatur erwärmt
und 1 Stunde gerührt.
Die Reaktion wurde wieder auf -78°C
abgekühlt
und mit weiterem Lithiumaluminiumhydrid (1M in THF, 14 ml) versetzt. Die
orange Lösung
wurde auf Raumtemperatur erwärmt
und weitere 18 Stunden gerührt.
Die Reaktion wurde durch vorsichtige Zugabe von gesättigtem
wässrigem
Ammoniumchlorid (10 ml) gequencht, dann in gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid (100
ml) gegossen und mit Wasser (100 ml) verdünnt. Gesättigtes wässriges Rochelle-Salz (100
ml) und EtOAc (200 ml) wurden zugegeben. Nach 15-minütigem Stehen
wurden die zwei Phasen getrennt und die wässrige Phase mit EtOAc (2 × 100 ml)
extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet
(Na2SO4), filtriert
und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie mit
90:9:1 CH2Cl2 MeOH-NH3 (wässr.)
als Elutionsmittel ergab (syn, endo)-7-Amino-2-benzyloxybicyclo[2.2.1]heptan
als ein hellgelbes Öl
(0,67 g, 24%). 1H-NMR (CDCl3,
360 MHz) δ 1,15
(1H, ddd, J 13, 3, 2), 1,30-1,50 (2H, br. s), 2,23 (1H, ddd, J 12,
8, 4), 2,48-2,50 (1H, m), 2,84-2,87 (1H, m), 2,99 (1H, d, J 2),
4,41 (1H, ddd, J 8, 4, 3), 4,47 (2H, s), 6,01 (1H, dd, J 6, 3),
6,31 (1H, ddd, J 6, 3, 1), 7,25-7,37 (5H, m); m/z 216 (M+H+).
- (e) Eine Lösung
von (syn, endo)-7-Amino-2-benzyloxybicyclo[2.2.1]heptan (0,66 g,
3,07 mmol), Di-tert.-butyldicarbonat
(0,74 g, 3,4 mmol) und Triethylamin (0,84 ml, 6 mmol) in trockenem
CH2Cl2 (10 ml) wurde
bei Raumtemperatur 18 Stunden unter N2 gerührt. Die
Lösung
wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit CH2Cl2 (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde
getrocknet (Na2SO4),
filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie mit 10%
EtOAc-Isohexan als Elutionsmittel ergab (syn, endo)-7-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-2-benzyloxybicyclo[2.2.1]heptan
als einen weißen
Feststoff (0,885 g, 92%). 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 1,15-1,21 (1H, m), 1,43 (9H,
s), 2,05-2,12 (1H, m), 2,70 (1H, br. s), 3,10 (1H, br. s), 3,55
(1H, br. s), 4,45-4,48 (1H, m), 4,44-4,49 (2H, m), 6,02-6,04 (1H,
m), 6,31-6,33 (1H, m), 7,26-7,24 (5H, m).
- (f) Eine Mischung aus (syn, endo)-7-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-2-benzyloxybicyclo[2.2.1]heptan
(0,74 g, 2,35 mmol), Ammoniumformiat (1,6 g, 24 mmol) und 5% Palladium
auf Kohle (0,2 g) in MeOH (20 ml) wurde unter N2 refluxiert.
Nach 18 Stunden wurden weiteres Ammoniumformiat (1,6 g) und Palladiumkatalysator
(0,2 g) zugegeben. Nach 3 Tagen wurde die Mischung abgekühlt, filtriert
und eingeengt. Das Material wurde wieder in MeOH (30 ml) mit 5%
Palladium auf Kohle (0,5 g) gelöst
und in einer Parr-Apparatur bei 40 psi H2 hydriert.
Als die H2-Aufnahme beendet war (ca. 2 Stunden)
wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingeengt, um (syn,
endo)-7-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-2-hydroxybicyclo[2.2.1]heptan
als einen weißen
Feststoff zu ergeben (0,471 g, 88%). 1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz) δ 1,05-1,11 (1H, m), 1,35-1,40 (1H,
m), 1,45 (9H, s), 1,50-1,55 (1H, m), 1,65-1,75 (1H, m), 1,80-1,95
(1H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,30-2,35 (1H, m), 3,70-3,75 (1H, m),
4,45-4,50 (1H, m).
- (g) Eine Lösung
von (syn, endo)-7-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-2-hydroxybicyclo[2.2.1]heptan
(0,147 g, 0,647 mmol), Acetylchlorid (0,055 ml, 0,78 mmol) und Et3N (0,28 ml, 2 mmol) in trockenem CH2Cl2 (5 ml) wurde
18 Stunden bei RT unter N2 gerührt. Die
Mischung wurde mit H2O (20 ml) verdünnt und
mit CH2Cl2 (2 × 25 ml)
extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie
mit 20% EtOAc als Elutionsmittel ergab den teilgereinigten Ester
als ein farbloses Öl (0,109
g). Dieses Material wurde in Et2O (1 ml)
mit 2M HCl in Et2O (4 ml) gelöst und 5
Minuten leicht erwärmt.
Nach 1,5-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur wurde die Lösung
eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben (0,058 g). Der Feststoff
wurde wieder in CH2Cl2 (2
ml) suspendiert und mit 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (0,13
g, 0,6 mmol) und Et3N (0,14 ml, 1,0 mmol)
versetzt. Nach 18-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit CH2Cl2 (20 ml) verdünnt, mit 1M Citronensäure (20
ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie
mit 20% EtOAc-Isohexan ergab (syn, endo)-7-{[(5-Chlorthien-2-yl)sulfonyl]amino}bicyclo[2.2.1]hept-2-ylacetat (0,034 g,
24%) als einen farblosen Gummi, der sich beim Verreiben mit Et2O zu einem weißen Pulver verfestigte. 1H-HMR (CDCl3, 400
MHz) δ 1,17-1,26
(1H, m), 1,34-1,47 (2H, m), 1,64-1,82
(2H, m), 2,05 (3H, s), 2,23-2,34 (2H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 3,36-3,39
(1H, m), 4,88-4,90 (1H, m), 5,14-5,17 (1H, m), 6,94 (1H, d, J 4),
7,41 (1H, d, J 4); m/z 390, 388 (M+K+),
374, 372 (M+Na+), 352, 350 (M+H+).
Beispiel
127. (syn)-5-Chlor-N-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-5,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)thiophen-2-sulfonamid
-
(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-5,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-on
(Muratake und Natsume, Tetrahedron Lett., 1997, 7581) wurde in das
Oxim und dann in das entsprechende Amin umgewandelt, wie es in den allgemeinen
Verfahren beschrieben ist. Das Amin (0,062 g) wurde in trockenem
CH
2Cl
2 (1 ml) gelöst und mit Et
3N (0,14 ml, 1 mmol) und 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid
(0,086 g, 0,4 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 26 Stunden bei Raumtemperatur
unter N
2 gerührt, dann mit CH
2Cl
2 (10 ml) verdünnt, mit H
2O
(10 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Die präparative
Dünnschichtchromatographie
mit 10% EtOAc-Isohexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung
als einen weißen
Feststoff (0,033 g, 27%).
1H-NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 0,95-1,10 (1H, m), 1,20-1,30
81H, m), 1,60-1,80 (4H, m), 2,29-2,35 (1H, m), 2,65 (1H, d, J 18), 2,85-2,90
(1H, m), 3,10 (1H, dd, J 18, 8), 3,65-3,70 (1H, m), 4,55 (1H, d,
J 8), 6,92 (1H, d, J 4), 7,10-7,18 (3H, m), 7,37 (1H, d, J 4); m/z
392, 390 (M+Na
+), 370, 368 (M+H
+). Beispiel
128. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-aminotricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid
-
(a) N-(5-Nitrotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-onoxim
-
5-Nitrotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-on (J. Org.
Chem., 1982, 47, 4329-4334) wurde wie in den allgemeinen Verfahren
beschrieben in das Oxim umgewandelt.
m/z 247 (M+H)+.
-
(b) endo-N-(5-Nitrotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)hydroxylamin
-
Das
Oxim wurde durch das Verfahren von Beispiel 108, Schritt 1, durch
Verwendung von Natriumcyanoborhydrid zum Hydroxylamin reduziert.
m/z
249 (M+H
+). (c)
endo-Tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-5,13-diamin
-
Aktivierter
Zinkstaub (Überschuss)
wurde zu einer kräftig
gerührten
Lösung
von N-(5-Nitrotricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)hydroxylamin
(2,0 g) in 1:1 Tetrahydrofuran:2N wässrige HCl (100 ml) gegossen.
Nach zwei Stunden wurde die Reaktionsmischung filtriert und unter
vermindertem Druck auf die Hälfte
ihres Volumens eingeengt. Der Rückstand
wurde mit 4N NaOH bis pH 9 basisch gemacht und in Ether (4 × 100 ml)
extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, über MgSO
4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als ein
klares Öl
zu ergeben (1,6 g). m/z 203 (M+H
+). (d)
endo-(5-Aminotricyclo[8.2.1.0
3,8]ltrideca-3(8),4,6-trien-13-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Eine
Lösung
von Di-tert.-butyldicarbonat (864 mg) in Dichlormethan (20 ml) wurde
innerhalb von vier Stunden zu einer gerührten Lösung von Tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-5,13-diamin (800
mg) in Dichlormethan (50 ml) bei -20°C gegeben. Nach weiteren zwei
Stunden wurde die Lösung
auf Raumtemperatur erwärmt
und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt. Das verbliebene Öl wurde
durch Chromatographie auf Kieselgel (30% EtOAc/Isohexan) gereinigt,
um das Produkt als einen weißen
Feststoff zu ergeben (500 mg).
1H-NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 1,20-1,25 (2H, m), 1,46 (9H,
s), 1,65-1,69 (2H, m), 2,40-1,46 (4H, m), 2,86-2,90 (2H, m), 4,05
(1H, br. s), 5,29 (1H, br. s), 6,41-6,44 (2H, m), 6,84 (1H, d, J
5,0 Hz). (e)
endo-(13-tert.-Butoxycarbonylaminotricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)carbaminsäureallylester
-
Allylchlorformiat
(75 μl)
wurde zu einer gerührten
Lösung
von (5-Aminotricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(213 mg) in trockenem Dichlormethan (10 ml), die 4-Methylmorpholin
(140 mg) enthielt, zugegeben. Nach einer Stunde wurde die Reaktion
mit Citronensäure
(10%ig, wässr.,
20 ml) verdünnt,
und die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO
4 getrocknet,
filtriert und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als einen
weißen
Feststoff zu ergeben (264 mg).
1H-NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 1,17-1,24 (2H, m), 1,46 (9H,
s), 1,67-1,70 (2H, m), 2,45-2,59 (4H, m), 2,93-3,00 (2H, m), 4,00
(1H, br. s), 4,65 (2H, dd, J = 4,0 und 1,0 Hz), 5,25 (1H, dd, J
= 8,0 und 1,0 Hz), 5,37 (1H, dd, J = 16,0 und 1,0 Hz), 5,96 (1H,
m), 6,57 (1H, br. s), 7,02 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10 (2H, m). (f)
endo-[13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yllcarbaminsäureallylester
-
Trockenes
HCl-Gas wurde durch eine gekühlte
Lösung
von (13-tert.-Butoxycarbonylaminotricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)carbaminsäureallylester
(264 mg) in trockenem Ether geleitet. Am Ende dieser Zeit hatte
sich ein weißer
Niederschlag gebildet, der abfiltriert wurde, um das Amin-Hydrochlorid
zu ergeben (204 mg). m/z 286 (M+H
+). Das
gewonnene Material wurde wieder in trockenem Dichlormethan suspendiert
und mit 4-Methylmorpholin (160 μl)
und 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid
(159 mg) behandelt. Nach 18 Stunden wurde ein Polyamin-Abfangharz
(1,0 g, Novobiochem, 4,61 mmol/g) zugegeben und die Lösung weitere
sechs Stunden gerührt.
Die Reaktion wurde filtriert, um das Harz zu entfernen, und das
Harzkissen wurde der Reihe nach jeweils mit 20 ml Dichlormethan,
Methanol, Ether gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden
vereint und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan
und Wasser aufgetrennt, die organische Schicht abgetrennt, mit MgSO
4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt. Die Chromatographie auf Kieselgel
(20% EtOAc/Isohexan) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff
(180 mg).
1H-NMR (CDCl
3,
400 MHz) δ 1,17-1,25 (2H,
m), 1,62-1,65 (2H, m), 2,34-2,37 (2H, m), 2,50-2,56 (2H, m), 2,95 (1H, d, J = 12 Hz),
3,00 (1H, d, J = 12 Hz), 3,74 (1H, dt, J = 8,0 und 1,0 Hz), 4,65
(2H, m), 5,24 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,27 (1H, d, J = 12 Hz), 5,37
(1H, d, J = 16 Hz), 5,95 (1H, m), 6,55 (1H, br. s), 6,93 (1H, d,
J = 4,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,08 (2H, m), 7,44 (1H, d,
J = 4,0 Hz). m/z 466 (M+H
+). (g)
endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-aminotricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid
-
Eine
katalytische Menge Pd(PPh
3)
4 wurde
zu einer gerührten
Lösung
von [13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl]carbaminsäureallylester
(140 mg) in Dichlormethan, die 10% PhSiH
3 enthielt,
gegeben. Die resultierende Mischung wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, wonach
das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde durch Chromatographie
auf Kieselgel (20% EtOAC/Isohexan) gereinigt, um die Titelverbindung
als einen weißen
Feststoff zu ergeben (74 mg).
1H-NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 1,16-1,19 (2H, m), 1,56-1,66
(2H, m), 2,26-2,52 (4H, m), 2,76 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,85 (1H,
d, J = 12,0 Hz), 3,72 (1H, dt, J = 4,0 und 1,0 Hz), 5,29 (1H, d,
J = 8,0 Hz), 6,42 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,92 (1H, d,
J = 4,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 4,0 Hz). m/z 382 (M+H
+). Beispiel
129. endo-N-[13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl]-2-pyrrolidin-1-ylacetamid
-
(a) endo-2-Chlor-N-[13-(5-chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl]acetamid
-
Chloracetylchlorid
(75 μl)
wurde zu einer gerührten
Lösung
von endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid (Beispiel
128) (360 mg) in Dichlormethan (15 ml), die 4-Methylmorpholin (131 μl) enthielt,
zugegeben. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung
in 1N HCl (30 ml) gegossen und die organische Schicht abgetrennt.
Die wässrige
Schicht wurde anschließend
mit Dichlormethan (2 × 15
ml) extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt, um das Produkt als einen Gummi
(430 mg) zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (CDCl3, 400
MHz) δ 1,13-1,17
(2H, m), 1,61-1,68 (2H, m), 2,36-2,39 (2H, m), 2,51-2,59 (2H, m),
2,99 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,04 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,72 (1H,
dt, J = 8,0 und 4,0 Hz), 4,12 (2H, s), 5,23 (1H, s), 6,94 (1H, d,
J = 4,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, m), 7,44 (1H, d,
J = 4,0 Hz), 8,16 (1H, br. s).
-
(b) endo-N-[13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl]-2-pyrrolidin-1-ylacetamid
-
Eine
Lösung
des Chloracetamids von Schritt (a) (257 mg) in Dichlormethan (5
ml) wurde rasch zu einer Lösung
von Pyrrolidin (142 mg) in Dichlormethan (20 ml) zugegeben. Die
resultierende Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach
das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan
und NaHCO3 (wässr.) aufgetrennt, die organische
Schicht abgetrennt, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt. Die Kristallisation aus Methanol
ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (124 mg). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,15-1,19
(2H, m), 1,50-1,62 (3H, m), 1,84-1,87 (4H, m), 2,35-2,38 (2H, m),
2,52-2,56 (2H, m), 2,70 (4H, br. m), 2,95 (1H, d, J = 12,0 Hz),
3,01 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,27 (2H, s), 3,74 (1H, dt, J = 8,0 und
4,0 Hz), 5,09 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,01
(1H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 4,0 Hz), 9,05
(1H, s). m/z 494 (M+H+).
-
Die
folgenden Verbindungen gemäß der nachstehenden
Formel A wurden durch das Verfahren von Beispiel 129 hergestellt,
wobei in Schritt (b) Pyrrolidin durch das passende Amin ersetzt
wurde. In allen Fällen erfolgte
die Reinigung durch massengesteuerte HPLC.
Beispiel
145, endo-N-{5-[2-(4-Fluorphenoxy)ethoxy]tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}benzolsulfonamid
-
(a) endo-N-(5-Hydroxytricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
-
endo-N-(5-Aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)benzolsulfonamid
(Beispiel 42) (1,0 g, 2,92 mmol) in 2:1 Wasser:konzentrierte Schwefelsäure (100
ml) wurde eine Stunde bei 0°C
gerührt,
um eine gleichmäßige Dispersion
zu ergeben. Natriumnitrit (0,242 g, 3,51 mmol) in der minimalen
Menge Wasser wurde unter die Oberfläche der Reaktionsmischung gegeben,
und man rührte
eine Stunde unter Eiskühlung.
Die kalte Reaktionsmischung wurde zu Wasser (400 ml) gegeben, das
zuvor auf 80°C
erwärmt
worden war, und man ließ sie
dann auf Raumtemperatur abkühlen
und extrahierte mit Ethylacetat. Der organische Extrakt wurde mit
Salzlösung
gewaschen und eingeengt, um ein braunes Öl zu ergeben. Das Rohprodukt
wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Isohexan:Ethylacetat)
gereinigt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. 656 mg. 1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz) δ 7,93 (2H, m), 7,59 (1H, m),
7,53 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,54 (2H, m), 5,08 (1H,
d, J = 7,9 Hz), 3,65 (1H, m), 2,83-2,92 (2H, m), 2,32-2,42 (2H,
m), 2,18-2,24 (2H, m), 1,56 (2H, m), 1,12 (2H, m). m/z 344 (M+H+).
-
(b) endo-N-{5-[2-(4-Fluorphenoxy)ethoxy]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}benzolsulfonamid
-
Das
Phenol von Schritt (a) (200 mg, 0,583 mmol), 4-Fluorphenoxyethylbromid
(134 mg, 0,612 mmol) und Kaliumcarbonat (800 mg) in DMF (10 ml)
wurden gerührt
und 64 Stunden auf 45°C
erwärmt,
dann ließ man
auf Raumtemperatur abkühlen
und verdünnte
mit Ethylacetat und 1M Salzsäure.
Die organische Phase wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen und eingeengt,
um ein oranges Öl
zu ergeben. Das Rohprodukt wurde zweimal durch Flashchromatographie
auf Kieselgel (Isohexan:Ethylacetat) gereinigt. Das chromatographierte
Material wurde durch massengesteuerte präparative HPLC weiter gereinigt,
um 65 mg eines weißen Feststoffs
zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 7,93
(2H, m), 7,60 (1H, m), 7,53 (2H, m), 6,96 (3H, m), 6,88 (2H, m),
6,64 (2H, m), 4,95 (1H, d, J = 7,9 Hz), 3,68 (1H, m), 2,89-2,99
(2H, m), 2,38-2,47 (2H, m), 2,22-2,27 (2H, m), 1,13 (2H, m). m/z
482 (M+H+).
-
Die
folgenden Verbindungen gemäß der nachstehenden
Formel B wurden durch das Verfahren von Beispiel 145 hergestellt,
wobei in Schritt (b) 4-Fluorphenoxyethylbromid durch das passende
Bromalkylderivat ersetzt wurde. In jedem Fall erfolgte die Reinigung
durch massengesteuerte HPLC.
Beispiel
151. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-hydroxymethyltricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid
-
(a) endo-13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-carbonsäuremethylester
-
Dieses
Zwischenprodukt wurde wie in Beispiel 1 durch Verwendung von Methyl-3,4-bis(brommethyl)benzoat
als das Ausgangsmaterial für
das Vorläuferamin
und Umsetzung des Amins mit 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid
hergestellt. 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 7,74
(2H, m), 7,45 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,94
(1H, d, J = 4,0 Hz), 5,16 (1H, d, J = 7,2 Hz), 3,89 (3H, s), 3,72
(1H, m), 3,04-3,11 (2H, m), 2,63-2,70 (2H, m), 2,41-2,44 (2H, m),
1,64-1,69 (2H, m), 1,12-1,15 (2H, m). m/z 426/428 (M+H+).
-
Schritt(b)
-
1M
DIBAL-H in Toluol (28,8 ml, 28,8 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des
intermediären
Esters (3,07 g, 7,21 mmol) in Toluol (60 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit
zugegeben, dass die Reaktionstemperatur unter -70°C blieb,
und bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde mit Methanol bei -78°C
gequencht, und man ließ sie
auf Raumtemperatur erwärmen.
Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1M Salzsäure, gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung,
Salzlösung
gewaschen und die organische Phase eingeengt, um einen weißen Feststoff
zu ergeben. 2,79 g.
1H-NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7,44 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,06
(3H, m), 6,94 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,19 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,62
(2H, s), 3,74 (1H, m), 2,99-3,04 (2H, m), 2,54-2,61 (2H, m), 2,39
(2H, m), 1,62-1,68 (2H, m), 1,16 (2H, m). Beispiel
152. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-styryltricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid
-
(a) endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-formyltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid
-
Pyridiniumdichromat
(1,77 g, 4,7 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure (5 hydroxymethyltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid (Beispiel
151) (1,25 g, 3,1 mmol) in DCM (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde
zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Kieselgel
filtriert, wobei gründlich
mit Ethylacetat nachgewaschen wurde. Die Lösung wurde zu einem orangen Öl eingeengt.
Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Isohexan:Ethylacetat)
gereinigt, um ein farbloses Öl
zu ergeben, 1,10 g. 1H-HMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9,93 (1H, s), 7,59 (2H, m), 7,45
(1H, d, J = 4,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,94 (1H, d, J =
4,1 Hz), 5,41 (1H, d, J = 6,8 Hz), 3,71 (1H, m), 3,11-3,17 (2H,
m), 2,65-2,72 (2H, m), 2,44-2,47 (2H, m), 1,64-1,70 (2H, m), 1,12-1,15
(2H, m).
-
Schritt(b)
-
1M
Kalium-t-butoxid in THF (0,379, 0,379 mmol) wurde tropfenweise zu
einer gerührten
Suspensi on von Benzyltriphenylphosphoniumchlorid (147 mg, 0,379
mmol) in THF (0,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt.
Anschließend
wurde die Ylid-Mischung zu einer gerührten Lösung des Formyl-Zwischenprodukts
von Schritt (a) (50 mg, 0,126 mmol) in THF (0,5 ml) gegeben und
eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde mit 2M Salzsäure
gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde
zur Trockene eingeengt und das Rohprodukt durch massengesteuerte präparative
HPLC gereinigt. 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) [1:1-Mischung aus cis- und trans-Isomeren] δ 7,50 (1H,
d, J = 7,2 Hz), 7,44 (1H, m), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,18-7,28
(4H, m), 7,06 (2H, m), 6,94 (2H, m), 6,54 (1H, m), 5,09 (1H, d,
J = 7,7 Hz), 3,76 (1H, m), 2,90-3,07 (2H, m), 2,51-2,65 (2H, m),
2,31-2,42 (2H, m), 1,63-1,68
(2H, m), 1,15-1,26 (2H, m) für
cis-Isomer. m/z 470/472 (M+H+).
-
Die
folgenden Verbindungen gemäß der nachstehenden
Formel C wurden durch das Verfahren von Beispiel 152 hergestellt,
wobei in Schritt (b) das passende Alkyltriphenylphosphoniumbromid
verwendet wurde.
- *-Mischung
aus cis- und trans-Isomeren
Beispiel
158. endo-3-[13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl]acrylsäuremethylester
-
Eine
Lösung
von endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-formyltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid [Beispiel 152, Schritt
(a)] (2,33 g, 5,88 mmol) in DCM (20 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von
Methyl(triphenylphosphoranylidin)acetat (5,90 g, 17,65 mmol) in
DCM (40 ml) gegeben, dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde mit 2M Salzsäure gequencht und die organische Phase
zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie
auf Kieselgel mit 3:1 Isohexan:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt,
um 2,1 g eines weißen
Feststoffs zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) einer 10:1-Mischung aus trans-
und cis-Isomeren, δ 7,62
(1H, d, J = 16,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,24 (2H, m), 7,08
(1H, d, J = 7,7 Hz), 6,94 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,38 (1H, d, J =
16,0 Hz), 5,18 (1H, d, J = 6,2 Hz), 3,73 (1H, m), 3,05 (2H, d, J
= 16,2 Hz), 2,57-2,64 (2H, m), 2,40 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,17
(2H, m) für
trans-Isomer. m/z 452/454 8M+H+).
-
Durch
Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 158 und Verwendung des
passenden Ylids wurden ebenfalls hergestellt:
-
Beispiel 159. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-(5-(3-oxo-3-phenylpropenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid
-
-
Beispiel 160. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-[5-(2-cyanovinyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid
-
-
Beispiel
161. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-[5-(3-hydroxypropenyl)tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid
-
1M
DIBAL-H in Toluol (18,6 ml, 18,6 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von
endo-3-[13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl]acrylsäuremethylester (Beispiel
158) (2,10 g, 4,65 mmol) in Toluol (80 ml) mit einer derartigen
Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur unter -70°C blieb.
Nach 2-stündigem
Rühren
bei dieser Temperatur wurde die Reaktionsmischung mit Methanol bei
-78° gequencht,
und man ließ sie
auf Raumtemperatur erwärmen.
Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1M Salzsäure, gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung,
Salzlösung
gewaschen, und die organische Phase wurde eingeengt, um einen weißen Feststoff
zu ergeben. 1,90 g.
1H-NMR (CDCl
3, 400 MHz) 10:1-Mischung aus trans- und cis-Isomeren δ 7,44 (1H,
d, J = 3,9 Hz), 7,11 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,93 (1H,
d, J = 4,0 Hz), 6,54 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,29-6,36 (1H, m), 5,11
(1H, d, J = 7,6 Hz), 4,30 (1H, d, J = 5,3 Hz), 3,75 (1H, m), 3,01
(2H, m), 2,54-2,61 (2H, m), 2,38 (2H, m), 1,64 (2H, m), 1,16 (2H,
m) für
das trans-Isomer. Beispiel
162. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure{5-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
- (a) endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(3-hydroxypropenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid (Beispiel 161) (50
mg, 118 mmol) und Platindioxid (5 mg) in Eisessig (5 ml) wurde bei
Raumtemperatur unter einem Wasserstoffballon drei Stunden gerührt. Die
Mischung wurde durch Celite® filtriert und zur Trockene
eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel
(Isohexan:Ethylacetat) gereinigt, um 18 mg eines farblosen Öls zu ergeben. 1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz) δ 7,44 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,89-6,99
(4H, m), 5,13 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,75 (1H, m), 3,66 (2H, t, J
= 6,5 Hz), 2,98-3,02 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,51-2,59
(2H, m), 2,37 (2H, m), 1,82-1,89 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,17 (2H,
m).
- (b) Methansulfonylchlorid (5,6 mg, 0,049 mmol) in DCM (0,1 ml)
wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung des 3-Hydroxypropylderivats
von Schritt (a) (19 mg, 0,045 mmol) und Triethylamin (6,8 mg, 0,067 mmol)
in DCM (0,9 ml) zugegeben. Nach 90-minütigem Rühren bei 0°C wurden weiteres Triethylamin
(3,4 mg) und Methansulfonylchlorid (2,8 mg) zugegeben, und es wurde
eine weitere Stunde bei 0°C
gerührt. Nach
dem Verdünnen
mit DCM und dem Waschen mit 0,1M Salzsäure und Wasser (2 ×) wurde
die organische Phase eingeengt, um das rohe Mesylat als ein farbloses Öl (17 mg)
zu ergeben, welches sofort im nächsten
Schritt verwendet wurde. Das Mesylat (17 mg, 0,0334 mmol), 4-Fluorphenol
(3,8 mg, 0,0334 mmol), Tris(3,6-dioxaheptyl)amin (109 mg, 0,337
mmol) und Kaliumcarbonat (7,0 mg, 0,051 mmol) in Toluol (1 ml) wurden
gerührt
und 18 Stunden auf 100°C
erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt.
-
Das
Waschen erfolgte mit 1M Salzsäure,
5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung
und Salzlösung. Die
organische Phase wurde zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde
durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Isohexan:Ethylacetat)
gereinigt, um ein farbloses Öl
zu ergeben. Dieses wurde durch massengesteuerte präparative
HPLC weiter gereinigt, um die Titelverbindung (4,3 mg) zu ergeben.
1H-NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7,44 (1H,
d, J = 4,0 Hz), 6,90-6,99 (6H, m), 6,81 (2H, m), 5,05 (1H, d, J
= 7,8 Hz), 3,90 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,76 (1H, m), 2,95-3,01 (2H,
m), 2,72 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,49-2,59 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,05
(2H, m), 1,63 (2H, m), 1,16 (2H, m). m/z 520/522 (M+H
+). Beispiel
163. endo-N-(5-Hydroxymethyltricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3,5,7-trien-13-yl)benzolsulfonamid
-
Lithiumaluminiumhydrid
(300 μl
einer 1,0M Lösung
in THF) wurde tropfenweise zu einer Lösung von endo-13-(Benzolsulfonylamino)tricyclo[8.2.1.0
3,8)trideca-3(8),4,6-trien-5-carbonsäuremethylester*
(116 mg, 0,3 mmol) in trockenem THF (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C unter Rühren zugegeben.
Man ließ die
Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen
und setzte das Rühren
1 Stunde fort. Wasser (2,0 ml) und 1,0M Natriumhydroxidlösung (2,0
ml) wurden zu der Reaktionsmischung zugegeben und 30 Minuten gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde in Dichlormethan extrahiert, mit wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel durch Abdampfen
entfernt, um ein farbloses Öl
zu erhalten. Gereinigt durch massengesteuerte präparative HPLC.
1H-NMR
(CDCl
3, 400 MHz) δ 1,08-1,13 (2H, m), 1,55-1,58
(2H, m), 2,27 (2H, m), 2,46-2,53 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, dd, J =
16 Hz und 4 Hz), 3,66-3,71 (1H, q), 4,61 (2H, s), 5,01 (1H, d, J
= 8 Hz), 7,01-7,06 (3H, m), 7,51-7,55 (2H, m), 7,58-7,62 (1H, m),
7,92-7,95 (2H, m). m/z 380 (M+Na
+).
* – hergestellt
wie in Beispiel 151, Schritt (a), unter Verwendung von Benzolsulfonylchlorid. Beispiel
164. endo-N-(5-Brommethyltricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3,5,7-trien-13-yl)benzolsulfonamid
-
endo-N-(5-Hydroxymethyltricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3,5,7-trien-13-yl)benzolsulfonamid
(Beispiel 163) (107 mg, 0,3 mmol) und Tetrabromkohlenstoff (1,05 Äquiv., 104
mg) wurden in trockenem Diethylether (10 ml) vereint und unter Stickstoff
auf 0°C
abgekühlt.
Dazu wurde Triphenylphosphin (1,05 Äquiv., 83 mg) gegeben, und
die Reaktion wurde 1 weitere Stunde bei 0°C fortgeführt. Anschließend ließ man die
Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen,
nach 4 Stunden wurde 1 weiteres Äquivalent
Tetrabromkohlenstoff und Triphenylphosphin zugegeben und die Reaktion
5 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel
wurde durch Abdampfen entfernt und das Rohprodukt durch Flashchromatographie
(10 → 20%
EtOAc in Isohexan) gereinigt und dann durch massengesteuerte präparative
HPLC weiter gereinigt.
1H-NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 1,08-1,13 (2H, m), 1,56-1,61
(2H, m), 2,25-2,30 (2H, m), 2,44-2,53 (2H, m), 2,94-2,99 (2H, dd,
J = 16 Hz und 4 Hz), 3,66-3,71 (1H, q), 4,42 (2H, s), 4,93 (1H,
d, J = 8 Hz), 6,99-7,09 (3H, m), 7,51-7,62 (3H, m), 7,92-7,95 (2H, m). m/z
421 (M+H
+). Beispiel
165. endo-N-[5-(4-Chlorphenoxymethyl)tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3,5,7-trien-13-yl]benzolsulfonamid
-
4-Chlorphenol
(12,2 mg, 0,095 mmol), Natriumhydrid 60% Gew./Gew. in Mineralöl (3,8 mg,
0,095 mmol) und trockenes DMF (1,5 ml) wurden in einem Reagenzglas
vereint und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurde endo-N-(5-Brommethyltricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3,5,7-trien-13-yl)benzolsulfonamid (Beispiel 164)
(20 mg, 0,0475 mmol) gegeben und die Reaktion weitere 2 Stunden
bei Raumtemperatur fortgeführt. Die
Reaktionsmischung wurde anschließend 4 Stunden auf 60°C erhitzt.
Das Lösungsmittel
wurde durch Abdampfen entfernt und das Rohprodukt durch massengesteuerte
präparative
HPLC gereinigt. m/z 468 (M+H+).
-
Die
folgenden Verbindungen gemäß nachstehender
Formel D wurden durch das Verfahren von Beispiel 165 hergestellt,
wobei 4-Chlorphenol durch das passende Phenol ersetzt wurde:
Beispiel
176. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-cyanotricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3,5,7-trien-13-yl)amid
-
Die
Verbindung von Beispiel 152, Schritt (a), (100 mg, 0,253 mmol),
Hydroxylamin-Hydrochlorid (23 mg, 0,328 mmol) und Ameisensäure (5 ml)
wurde vereint und 2 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss
erhitzt. Die Reaktionsmischung ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, dann
wurde sie auf Eiswasser (20 ml) gegossen, mit wässrigem Natriumhydroxid neutralisiert,
wobei die Temperatur bei 0°C
gehalten wurde. Anschließend wurde
die Lösung
mit Diethylether extrahiert, und die vereinte organische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach der Filtration und dem Eindampfen wurde ein weißer Feststoff
erhalten. Gereinigt durch massengesteuerte präparative HPLC.
1H-NMR
(CDCl
3, 400 MHz) δ 1,07-1,15 (2H, m), 1,65-1,72 (2H,
m), 2,41-2,48 (2H, m), 2,57-2,67 (2H, m), 3,07-3,15 (2H, t, J =
16 Hz), 3,66-3,71 (1H, q, J = 6 Hz), 5,28-5,30 (1H, d, J = 6 Hz), 6,95 (1H, d,
J = 4 Hz), 7,17 (1H, m), 7,35-7,38 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 4 Hz).
m/z 393 (M+H
+). Beispiel
177. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(5-pyridin-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)
tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3,5,7-trien-13-yl]amid
(a)
endo-13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)-N-hydroxy tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3,5,7-trien-5-carboxamid
-
endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(5-cyanotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3,5,7-trien-13-yl)amid (Beispiel 176)
(50 mg, 0,127 mmol), Triethylamin (32 μl, 0,229 mmol), Hydroxylamin-Hydrochlorid
(13 mg, 0,19 mmol) und Ethanol (5 ml) wurden vereint und unter Stickstoff über Nacht
zum Rückfluss
erhitzt. Das Lösungsmittel wurde
durch Abdampfen entfernt und der Rückstand zwischen 1M HCl-Lösung und
Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, um einen blassen
Gummi zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. m/z
426 (M+H+).
- (b) Das
Produkt von Schritt (a) (15 mg, 0,0352 mmol), Natriumhydrid 60%
Gew./Gew. (1,5 mg) und THF (1,5 ml) wurden in einem Reagenzglas
vereint und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurde Ethylpicolinat
(5,3 mg, 0,0352 mmol) gegeben und die Reaktion 3 Stunden auf 65°C erwärmt, und
anschließend
ließ man
sie auf Raumtemperatur abkühlen.
Wasser (2 ml) und 1M HCl-Lösung
(2 ml) wurden zu der Reaktion zugegeben, und die gesamte Mischung
wurde mit 3 × 3
ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen
gelben Gummi zu ergeben. Gereinigt durch massengesteuerte präparative
HPLC. 1H-NMR (CDCl3),
400 MHz) δ 1,16-1,25
(2H, m), 1,66-1,73 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,64-2,76 (2H, m), 3,08-3,15
(2H, m), 3,73-3,78 (1H, q, J = 6 Hz), 5,27 (1H, d, J = 6 Hz), 6,95
(1H, d, J = 4 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 4 Hz),
7,54 (1H, m), 7,92-7,96 (3H, m), 8,29-8,31 (1H, m). m/z 513 (M+H+).
-
Beispiel
178. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(5-phenyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3,5,7-trien-13-yl]amid
-
Hergestellt
durch das Verfahren von Beispiel 177, wobei jedoch Ethylpicolinat
durch Benzoesäureanhydrid
substituiert wird. Blasser Gummi, m/z 512 (M+H
+). Beispiel
179. [11-endo]-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl]ethensulfonamid
-
Zu
einer Lösung
des Amins* (700 mg) in trockenem DCM (8 ml) unter Stickstoff wurden
Triethylamin (1,2 ml) und langsam 2-Chlorethansulfonylchlorid (0,4
ml) zugegeben. Die Reaktion wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
Anschließend
wurde die Reaktion mit DCM verdünnt,
mit Wasser, Salzlösung
gewaschen, über
MgSO
4 getrocknet, filtriert und im Vakuum
eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Silica,
5% Methanol in DCM) gereinigt, um einen weißen Feststoff (400 mg, 40%)
zu ergeben.
(360 MHz,
1H, CDCl
3) 1,21 (2H, m), 1,77 (2H, m), 2,48 (2H,
m), 2,64 (2H, m), 3,07 (2H, d, J = 14), 3,75 (1H, m), 4,74 (1H,
br.), 5,96 (1H, d, J = 3,5), 6,32 (1H, d, J = 15), 6,61 (1H, m),
7,01 (4H, s).
*[11-endo]-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-amin,
auch bekannt als endo-Tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin
(Allgemeine Verfahren). Beispiel
180. [11-endo]-2-Ethoxy-N-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)ethansulfonamid
-
Zu
[11-endo]-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)ethensulfonamid
(Beispiel 179) (100 mg) in Ethanol (2 ml) wurde fein gemahlenes
Kaliumhydroxid (6 mg) zugegeben. Die Reaktion wurde 36 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und
EtOAc aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO
4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.
Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel,
25% EtOAc in Isohexan) ergab ein farbloses Öl (37 mg, 32%).
(360 MHz,
1H, CDCl
3) 1,20 (4H,
m), 1,69 (3H, m), 2,48-2,63 (4H, m), 3,16 (2H, d, J = 16,0), 3,33
(2H, t, J = 6,0), 3,54 (2H, m), 3,85 (3H, m), 4,97 (1H, d, J = 6,0),
7,08 (4H, s). Beispiel
181. [11-endo]-2-Ethylsulfid-N-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)ethansulfonamid
-
Zu
[11-endo]-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)ethensulfonamid
(Beispiel 179) (80 mg) in Ethanthiol (1 ml) wurde fein gemahlenes
Kaliumhydroxid (6 mg) zugegeben. Die Reaktion wurde 18 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und die Produkte mit EtOAc
(3x) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO
4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.
Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie
(Kieselgel, 25% EtOAc in Isohexan) ergab einen farblosen glasigen
Feststoff (65 mg, 70%).
(360 MHz,
1H,
CDCl
3) 1,20 (5H, m), 1,69 (2H, m), 2,44-2,69
(6H, m), 2,96 (2H, m), 3,10 (2H, d, J = 16,1), 3,32 (2H, m), 3,85
(1H, m), 4,87 (1H, d), 7,08 (4H, s). Beispiel
182. [11-endo]-3-Chlor-N-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)propansulfonamid
-
Zu
einer Lösung
des [11-endo]-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-1l-amins
(2,5 g) in trockenem DCM (20 ml) bei 0°C und unter Stickstoff wurden
Triethylamin (2 ml) und 3-Chlorpropansulfonylchlorid
(1,6 ml) innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Man ließ die Reaktion
auf Raumtemperatur erwärmen und
18 Stunden rühren,
dann wurde sie mit Wasser (2 ×),
Salzlösung
gewaschen, über
MgSO
4 getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie
(Kieselgel, DCM) gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben (1,6
g, 45%).
(360 MHz,
1H, CDCl
3) 1,21 (2H, quin), 1,71 (2H, m), 2,33 (2H,
m), 2,50 (2H, m), 2,68 (2H, m), 3,05 (2H, d, J = 15,9), 3,27 (2H,
t, J = 7,7), 3,71 (2H, t, J = 7,7), 3,89 (1H, m), 4,72 (1H, br.),
7,01 (4H, s). MS(ES+) [MH]
+ 328, [M-Cl(CH
2)
3SO
2NH)+
171 Beispiel
183. [11-endo]-2,2,2-Trifluor-N-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)ethansulfonamid
-
Zu
einer Lösung
des [11-endo]-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-amin
(100 mg) in trockenem DCM (2 ml) unter Stickstoff wurden 4-Methylmorpholin
(0,1 ml) und 2,2,2-Trifluorethansulfonylchlorid
(100 mg) zugegeben und die Reaktion 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt,
mit DCM verdünnt, mit
Wasser und Salzlösung
gewaschen, über
MgSO
4 getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel,
DCM) gereinigt, um einen weißen
Feststoff zu ergeben (98 mg, 57%).
(360 MHz,
1H,
CDCl
3) 1,25 (2H, m), 1,73 (2H, m), 2,50
(2H, m), 2,73 (2H, m), 3,01 (2H, d, J = 15,1), 3,90 (3H, m), 5,06
(1H, br.), 7,11 (4H, s)
MS(ES+) [M-SO
2CF
3)+ 188,[M-NHSO
2CF
3]+ 171 Beispiel
184. [11-endo]-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)cyclopentansulfonamid
-
Zu
einer Lösung
des [11-endo]-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-amins (100
mg) in trockenem DCM (2 ml) unter Stickstoff wurden 4-Methylmorpholin
(0,1 ml) und Cyclopentylsulfonylchlorid (89 mg) (hergestellt aus
Cyclopentanthio durch eine Literaturvorschrift; Chemistry Letters,
1992, 1483) zugegeben. Die Reaktion wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt,
mit DCM verdünnt,
mit Wasser und Salzlösung
gewaschen, über
MgSO
4 getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel,
DCM) gereinigt, um einen weißen
Feststoff zu ergeben (80 mg, 52%).
(360 MHz,
1H,
CDCl
3) 1,21 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,84
(4H, m), 2,07 (4H, m), 2,47 (2H, m), 2,65 (2H, dd, J = 7,9, 7,8),
3,06 (2H, d, J = 15,5), 3,53 (1H, m), 3,91 (1H, m), 4,55 (1H, br.),
7,09 (4H, s). Beispiel
185. [11-endo]-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)furan-2-sulfonamid
-
Zu
einer Lösung
des [11-endo]-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-amins (100
mg) in trockenem DCM (2 ml) unter Stickstoff wurden 4-Methylmorpholin
(0,1 ml) und Furan-2-sulfonylchlorid
(90 mg) (hergestellt aus Furan durch ein Literaturverfahren; Synthesis,
1986, 852) zugegeben. Nach 18-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit DCM verdünnt, mit
Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO
4 getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel,
DCM) gereinigt, um einen weißen
Feststoff zu ergeben (120 mg, 58%).
(360 MHz,
1H,
CDCl
3) 1,16 (2H, m), 1,63 (2H, m), 2,31
(2H, m), 2,57 (2H, dd, J = 7,8, 7,8), 3,01 (2H, d, J = 15,3), 3,78
(1H, q), 5,12 (1H, d, J = 8,1), 6,53 (1H, m), 7,06 (5H, m), 7,59
(1H, m).
MS(EI+): [MH]+ 318, [M-FuranSO
2NH)+
171. Beispiel
186. [11-endo]-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)-1,3-thiazol-2-sulfonamid
-
Zu
einer Lösung
des [11-endo]-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-1l-amins (100
mg) in trockenem DCM (2 ml) unter Stickstoff wurden 4-Methylmorpholin
(0,1 ml) und Thiazol-2-sulfonylchlorid
(99 mg) (hergestellt aus Thiazol durch ein Literaturverfahren; Synthesis,
1986, 852) zugegeben. Nach 18-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit DCM verdünnt, mit
Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO
4 getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel,
DCM) gereinigt, um einen weißen
Feststoff zu ergeben (50 mg, 45%).
(360 MHz,
1H,
CDCl
3) 1,15 (2H, m), 1,63 (2H, m), 2,38
(2H, m), 2,56 (2H, dd, J = 7,9, 7,9), 3,05 (2H, d, J = 15,8), 3,91
(1H, quar, J = 7,6), 5,45 (1H, br.), 7,06 (4H, m), 7,65 (1H, d,
J = 3,1), 8,00 (1H, d, J = 3,1).
MS(Cl+) [MH]+ 335, [M-ThiazolSO
2NH]+ 171 Beispiel
187. [11-endo]-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)thiophen-3-sulfonamid
-
Zu
einer Lösung
des [11-endo]-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-amins (100
mg) in trockenem DCM (2 ml) unter Stickstoff wurden 4-Methylmorpholin
(0,1 ml) und Thiophen-3-sulfonylchlorid (100 mg) (hergestellt aus
3-Bromthiophen durch ein Literaturverfahren; Synthesis, 1986, 852)
zugegeben. Nach 18-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit DCM verdünnt, mit
Wasser und Salzlösung
gewaschen, über
MgSO
4 getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel,
DCM) gereinigt, um einen weißen
Feststoff zu ergeben (82 mg, 52%).
(360 MHz,
1H,
CDCl
3) 1,13 (2H, m), 1,62 (2H, m), 2,30
(2H, m), 2,51 (2H, dd, J = 7,8, 7,8), 2,99 (2H, d, J = 15,9), 3,73
(1H, m), 5,04 (1H, d, J = 7,7), 7,07 (4H, m), 7,42 (2H, m), 8,01
(1H, m).
MS(ES+) [MH]+ 334, [M-ThiophenSO
2]+
188, [M-ThiophenSO
2NH]+ 171 Beispiel
188. [11-endo]-2-Chlor-N-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)-1,3-thiazol-5-sulfonamid
-
Zu
einer Lösung
des [11-endo]-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-amins (100
mg) in trockenem DCM (2 ml) unter Stickstoff wurden 4-Methylmorpholin
(0,1 ml) und 2-Chlorthiazol-5-sulfonylchlorid
(120 mg) (hergestellt aus 2-Chlorthiazol durch ein Literaturverfahren;
Synthesis, 1986, 852) zugegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde
die Reaktion mit DCM verdünnt,
mit Wasser und Salzlösung
gewaschen, über
MgSO
4 getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel,
DCM) gereinigt, um einen weißen
Feststoff zu ergeben (95 mg, 48%).
(360 MHz,
1H,
CDCl
3) 1,21 (2H, m), 1,68 (2H, m), 2,42
(2H, m), 2,60 (2H, dd, J = 8,0, 8,0), 3,01 (2H, d, J = 15,8), 3,81
(1H, quar, J = 7,6), 5,16 (5,16 (1H, br.), 7,08 (4H, s), 8,02 (1H,
s).
MS (ES+) [MH]+ 369, [M-ChlorthiazolSO
2]+
188, [M-ChlorthiazolSO
2NH] 171 Beispiel
189. [11-endo]-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)pyridyl-3-sulfonamid
-
Zu
einer Lösung
des [11-endo]-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-amins (120
mg) in trockenem DCM (3 ml) unter Stickstoff wurden 4-Methylmorpholin
(0,1 ml) und Pyridin-3-sulfonylchlorid
(117 mg) (hergestellt aus Pyridin-3-sulfonsäure durch ein Literaturverfahren;
J. Org. Chem., 1989, 54, 389) zugegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei
Raumtemperatur wurde die Reaktion mit DCM verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO
4 getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel,
DCM) gereinigt, um einen weißen
Feststoff zu ergeben (152 mg, 72%).
(360 MHz,
1H,
CDCl
3) 1,15 (2H, m), 1,62 (2H, m), 2,32
(2H, m), 2,54 (2H, dd, J = 7,9, 7,9), 2,97 (2H, d, J = 15,8), 3,74
(1H, quar, J = 7,5), 5,08 (1H, br.), 7,06 (4H, m), 7,49 (1H, m),
8,22 (1H, dd, J = 4,1, 4,1), 8,88 (1H, s), 9,15 (1H, s). MS(ES+)
[MH]+ 329, [M-PyridylSO
2]+ 186 Beispiel
190. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(3-piperidin-1-ylpropenyl)tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid
-
(a) endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(3-brompropenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid
-
Eine
Lösung
von 1M Phosphortribromid in DCM (29 μl, 0,0294 mmol) wurde zu einer
gerührten
Lösung von
5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(3-hydroxypropenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid (Beispiel 161) (25
mg, 0,0589 mmol) in DCM (1 ml) bei -20°C zugegeben. Man ließ die Mischung
allmählich auf
-10°C erwärmen, wonach
sie mit DCM und Wasser verdünnt
wurde. Die organische Phase wurde mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen,
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen weißen Feststoff
zu ergeben, 24 mg. 1H-NMR (CDCl3,
360 MHz) δ 7,44
(1H, d, J = 3,9 Hz), 7,10 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,94
(1H, d, J = 4,0 Hz), 6,57 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,31-6,39 (1H, m),
5,09 (1H, br. d, J = 7,5 Hz), 4,15 (2H, d, J = 7,6 Hz), 3,74 (1H,
m), 3,10 (2H, d, J = 16,2 Hz), 2,54-2,61 (2H, m), 2,39 (2H, m),
1,65 (2H, m), 1,17 (2H, m).
- (b) Das gewonnene
Bromid (24 mg, 0,0492 mmol), Piperidin (40 mg, 0,4705 mmol) und
Kaliumcarbonat (17 mg, 0,125 mmol) in DMF (1 ml) wurden 18 Stunden
bei 80°C
gerührt.
Man ließ die
Mischung auf RT abkühlen
und engte sie unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand
wurde mit Eisessig unter Rühren
behandelt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt
wurde durch massengesteuerte präparative
HPLC gereinigt. 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 7,45
(1H, d, J = 4,0 Hz), 7,09 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,94
(1H, d, J = 3,9 Hz), 6,62 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,19 (1H, m), 5,33
(1H, d, J = 7,2 Hz), 3,74 (3H, m), 3,63 (2H, br. d, J = 11,7 Hz),
3,04 (2H, m), 2,68-2,47 (6H, m), 2,40 (2H, m), 2,00 (1H, m), 1,89
(2H, m), 1,65 (2H, m), 1,38 (1H, m), 1,15 (2H, m). m/z 491/493 (M+H+).
-
Die
folgenden Verbindungen gemäß Formel
E wurde durch das Verfahren von Beispiel 190 hergestellt, wobei
in Schritt (b) Piperidin durch das passende Amin ersetzt wurde.
In allen Fällen
erfolgte die Reinigung durch massengesteuerte HPLC.
Beispiel
197. endo-5-Chlor-N-[5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanocycloocta[b]pyridin-11-yl]thiophen-2-sulfonamidtrifluoracetat
Schritt
(a) (6S/R,9R/S,11E/Z)-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanocycloocta[b]pyridin-11-onoxim
-
Diisopropylethylamin
(6,6 ml, 38 mmol) und 1-Pyrrolidinocyclopenten (2,8 ml, 19 mmol)
wurden zu einer gerührten
Lösung
von frisch hergestelltem 2,3-Bis(chlormethyl)pyridin [K. Tsuda et
al.; Pharm. Bull. 1, 1953, 142] (2,6 g, 15 mmol) in trockenem Acetonitril
(50 ml) bei 0°C
unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktion wurde 15 Minuten bei dieser
Temperatur, dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde
die Mischung gerührt
und 2 Stunden zum Rückfluss
erhitzt. Man ließ die
Reaktion abkühlen,
entfernte die flüchtigen
Bestandteile im Vakuum und nahm den Rückstand in Wasser (40 ml) auf.
Konzentrierte Salzsäure
wurde zugegeben, um einen pH-Wert
von 1 zu ergeben, und die Mischung wurde 24 Stunden zum Rückfluss
erhitzt. Die Reaktion wurde auf 0°C
abgekühlt
und mit 4N wässrigem
Natriumhydroxid basisch gemacht, und die dunkle Mischung wurde mit
Dichlormethan (4x) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet
(Na2SO4), filtriert
und eingedampft, und der Rückstand
wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 80% Ethylacetat/Hexane
bis 100% Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um (6S/R,9R/S)-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanocycloocta[b]pyridin-11-on
(700 mg) als ein dunkles Öl
(-75% rein) zu ergeben; MS (ES+) 188 ([MH]+).
Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Eine Lösung aus
dem obigen Keton (840 mg), Hydroxylaminhydrochlorid (625 mg, 9 mmol)
und Natriumacetat-Trihydrat (1,2 g, 8,8 mmol) in Ethanol/Wasser
(2:1, 15 ml) wurde gerührt
und 45 Minuten zum Rückfluss
erhitzt. Man ließ die
Reaktion abkühlen
und entfernte das Ethanol im Vakuum. Der Rückstand wurde mit 4N wässrigem
Natriumhydroxid basisch gemacht. Diese wässrige Mischung wurde mit Dichlormethan
(4x) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert
und eingedampft. Der Rückstand
wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 75% Ethylacetat/Hexane
bis 100% Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um das Titeloxim
(487 mg, 50%) als einen farblosen Schaum zu ergeben; MS (ES+) 203
([MH]+).
-
Schritt(b)
-
Das
Oxim aus Schritt (a) wurde in das entsprechende Amin umgewandelt,
indem es der Reihe nach mit Natriumcyanoborhydrid und aktiviertem
Zink behandelt wurde, wie es in Beispiel 18, Schritte 1 und 2, beschrieben
ist. Das Produkt, ein gelbes Öl,
MS (ES+) 189 [MH]+, wurde ohne weitere Reinigung
verwendet.
-
5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid
(150 mg, 0,7 mmol) wurde zu einer Lösung aus dem obigen Amin (~100
mg, 0,5 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (84 mg, 0,7 mmol) in
trockenem Dichlormethan (5 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff
zugegeben. Nach dem Rühren
bei dieser Temperatur über
Nacht wurde die Mischung zwischen Dichlormethan und gesättigtem
wässrigem
Natriumhydrogencarbonat aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan
(2x) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (Na
2SO
4) und filtriert.
Der Rückstand
wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 30% Ethylacetat/Dichlormethan als
Elutionsmittel gereinigt, um das Sulfonamid (140 mg, farbloser Feststoff)
zu ergeben. Ein Teil dieses Materials wurde durch präparative
HPLC gereinigt, um die Titelverbindung (7 mg) als einen farblosen
Feststoff zu ergeben; (400 MHz,
1H, δ-d
6-DMSO) 0,89-0,96 (2H, m), 1,65-1,73 (2H,
m), 2,33-2,45 (2H, m), 2,76 (1H, dd, J = 16,4, 7,4), 2,99 (1H, dd,
J = 16,4, 7,5), 3,22 (1H, d, J = 16,2), 3,40 (1H, d, J = 16,5),
3,57 (1H, q, J = 6,2), 7,29 (1H, d, J = 4,0), 7,57 (1H, d, J = 4,0),
7,65 (1H, br. t, J = 6), 8,15 (1H, d, J = 7,6), 8,45 (1H, d, J =
6,1), 8,55 (1H, d, J = 5,2); MS (ES
+) 369,
371 ([MH]
+). Beispiel
198. endo-5-Chlor-N-[5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanocycloocta[c]pyridin-11-yl]thiophen-2-sulfonamid
-
Dieses
Material wurde gemäß dem in
Beispiel 197 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei in Schritt
(a) 2,3-Bis(chlormethyl)pyridin durch 3,4-Bis(chlormethyl)pyridin
ersetzt wurde.
-
Das
Endprodukt wurde durch präparative
DC (10% Ethylacetat-Dichlormethan) gereinigt, um 5-Chlor-N-[(6S/R,9S/R,11R/S)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanocycloocta[c]pyridin-11-yl]thiophen-2-sulfonamid (59
mg) als einen farblosen Schaum zu ergeben; (360 MHz,
1H,
O-d
6-DMSO) 0,85-0,94 (2H, m), 1,22-1,29 (1H, m), 1,50-1,56
(2H, m), 2,27-2,32 (2H, m), 2,51-2,58 (1H, m), 3,05-3,16 (2H, m),
3,59-3,65 (1H, m), 7,20 (1H, br. s), 7,28 (1H, d, J = 4,0), 7,52
(1H, d, J = 4,0), 8,25 (2H, br. s), 8,36 (1H, d, J = 7); MS (ES+) 369,
371 ([MH]
+). Beispiel
199. [N-(11-endo)]-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)pyttolidin-1-sulfonamid
-
Eine
Mischung aus [11-endo]-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-amin
(180 mg, 0,96 mmol), 1-Pyrrolidinsulfonylchlorid (
FR 2678935 A1 ) (320 mg,
1,9 mmol) und Triethylamin (300 μl,
2,2 mmol) in trockenem Acetonitril (3 ml) wurde über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss
erhitzt. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zwischen Dichlormethan
und gesättigtem
wässrigem
Natriumhydrogencarbonat aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde weiter
mit Dichlormethan (2x) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte
wurden getrocknet (Na
2SO
4),
filtriert und eingedampft. Der Rückstand
wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 20% Ethylacetat/Hexane
als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (44 mg, 14%)
als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben, δ (
1H,
360 MHz, CDCl
3) 1,15-1,21 (2H, m), 1,66-1,72
(2H, m), 1,92-1,98 (4H, m), 2,46-2,51 (2H, m), 2,61 (2H, dd, J =
16,1, 7,6), 3,09 (2H, d, J = 16,0), 3,33-3,37 (4H, m), 3,78-3,84
(1H, m), 4,63 (1H, br. d, J = 8), 7,09 (4H, br. s). Beispiel
200. endo-5-Chlor-N-[2-(5-pyridin-4-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl]thiophen-2-sulfonamid
-
Schritt 1
-
Kalium-t-butoxid
(1,0M in THF, 1,33 ml, 1,33 mmol) wurde zu einer Lösung von
5-Chlor-N-(2-cyano-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)thiophen-2sulfonamid
(Beispiel 176) (350 mg, 0,89 mmol) in THF (10 ml) zugegeben und
20 Minuten gerührt.
Chlormethylmethylether (108 μl,
1,42 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion über Nacht bei RT gerührt. Weitere
Reagenzien wurden nach Bedarf zugegeben, bis die Reaktion gemäß NMR beendet
war. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (25 ml) gegossen und
mit Ethylacetat (2 × 25
ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft, um 5-Chlor-N-(2-cyano-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)-N-(methoxymethyl)thiophen-2-sulfonamid
(388 mg, quant.) zu ergeben.
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (d, J 4, 1H), 7,40-7,35
(m, 2H), 7,17 (d, J 7,7, 1H), 6,95 (d, J 4, 1H), 4,88 (q, J 9, 2
Hz), 3,48-3,39 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,36-3,33 (m, 1H), 2,81-2,77
(m, 2H), 2,68-2,58
(m, 2H), 1,62-1,59 (m, 2H), 1,14-1,11 (m, 2H).
-
Schritt 2
-
Das
Nitril von Schritt 1 (388 mg, 0,89 mmol) wurde wie in Beispiel 177,
Schritt (a), beschrieben in das entsprechende N-Hydroxycarboximid
umgewandelt. Ausbeute (396 mg, 95%).
1H-NMR
(400 MHz, DMSO) δ 9,50
(s, 1H), 7,67 (d, J 4,2, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,31 (d, J 4,2,
1H), 7,02 (d, J 7,8, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,28 (s, 3H),
3,28-3,23 (m, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,59-2,53 (m, 2H), 1,55-1,53 (m,
2H), 1,02 (d, J 10,2, 2H).
-
Schritt 3
-
Isonicotinsäure (29
mg, 0,24 mmol) wurde unter Stickstoff in DMF (4 ml) gelöst und mit
Carbonyldiimidazol (38 mg, 0,24 mmol) versetzt. Die Reaktion wurde
1 Stunde bei RT gerührt.
Eine Lösung
des Produkts von Schritt 2 (120 mg, 0,26 mmol) in DMF (2 ml) wurde
zugegeben und die Reaktion 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde in Wasser (25 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 25 ml)
extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser
(3 × 25
ml), Citronensäure
(10%ig, wässr.,
25 ml), NaHCO3 (gesätt. wässr., 25 ml) und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
eingedampft. Ohne weitere Reinigung wurden 75 mg des Rückstands
in DMF (2 ml) und Toluol (4 ml) gelöst, p-Toluolsulfonsäure (5 mg)
wurde zugegeben und die Reaktion 3 Stunden auf 70°C erwärmt. Die
abgekühlte
Reaktionsmischung wurde in NaHCO3 (25 ml)
gegossen und mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit Wasser (3 × 25
ml) und Salzlösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet
und eingedampft, um 5-Chlor-N-(methoxymethyl)-N-[2-(5-pyridin-4-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl]thiophen-2-sulfonamid
(67 mg, 92%) zu ergeben.
1H-NMR (400
MHz, DMSO) δ 8,88
(s, 2H), 8,07 (d, J 5, 2H), 7,89 (d, J 7,9, 2H), 7,51 (d, J 4,1,
1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,96 (d, J 4,1, 1H), 4,92 (q, J 10, 2H),
3,51-3,45 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,39-3,36 (m, 1H), 2,79-2,78 (m,
2H), 2,75-2,65 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,26-1,21 (m, 2H).
-
Schritt 4
-
Trifluoressigsäure (0,5
ml) wurde zu einer Lösung
des Produkts von Schritt 3 (65 mg, 0,12 mmol) in DCM (2 ml) zugegeben
und 1 Stunde bei RT gerührt.
Ethylacetat (20 ml) wurde zugegeben und mit Na
2CO
3 (10%ig, wässr., 20 ml) und Salzlösung gewaschen, über Na
2SO
4 getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wurde
durch Flash-Säulenchromatographie
auf Kieselgel mit 1:1-Isohexan:EtOAc
als Elutionsmittel gereinigt, um das Titelprodukt zu ergeben (30
mg, 49%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9,90
(d, J 1,6, 2H), 8,08 (dd, J 1,6, 4,4, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,90-7,88
(m, 1H), 7,47 (d, J 3,9, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 6,97 (d, J 3,9,
1H), 5,05 (d, J 7,4, 1H), 3,77 (q, J 6,4, 1H), 3,14-3,10 (m, 2H), 2,78-2,67
(m, 2H), 2,49-2,44 (m, 2H), 1,72-1,68 (m, 2H), 1,24-1,20 (m, 2H).
m/z 513, 514, 515, 516. Beispiel
201. endo-5-Chlor-N-[2-(5-pyridin-3-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl]thiophen-2-sulfonamid
-
Hergestellt
wie in Beispiel 200 beschrieben, wobei in Schritt 3 Isonicotinsäure durch
Nicotinsäure
ersetzt wurde.
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,34 (d,
J 0,8, 1H), 8,90 (dd, J 1,2, 4,7, 1H), 8,57-8,54 (m, 1H), 8,42 (d,
J 7, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,57
(d, J 3,9, 1H), 7,33 (d, J 7,8, 1H), 7,29 (d, J 3,9, 1H), 3,63-3,57
(m, 1H), 3,27-3,23 (m, 2H), 2,69-2,57 (m, 2H), 2,36-2,29 (m, 2H),
1,65-1,60 (m, 2H), 1,02-0,97 (m, 2H).
m/z 513, 514, 515, 516. Beispiel
202. endo-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)pentansulfonamid
-
Hergestellt
wie in Beispiel 184 beschrieben, wobei Cyclopentasulfonylchlorid
durch n-Pentasulfonylchlorid ersetzt wurde. Das Rohprodukt wurde
durch Flash-Säulenchromatographie
(Kieselgel, 20% EtOAc in Isohexan) gereinigt, um einen glasigen
Feststoff zu ergeben (30%).
(360 MHz,
1H,
CDCl
3) 0,92 (3H, q, J = 7), 1,20 (2H, m),
1,41 (4H, m), 1,71 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,44 (2H, m), 2,64 (2H,
dd, J 7,5, 7,5), 3,09 (4H, m), 3,85 (1H, quar, J = 6,3), 4,82 (1H,
d, J = 8,3), 7,09 (4H, m). Beispiel
203. endo-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)isothiazol-5-sulfonamid
-
Hergestellt
wie in Beispiel 202 beschrieben unter Verwendung von Isothiazol-5-sulfonylchlorid
(hergestellt aus 5-Bromisothiazol durch das in Synthesis, 1986,
852, beschriebene Verfahren). Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie
(Kieselgel, 3:1 Isohexan/Ethylacetat) gereinigt, um einen weißen Feststoff
zu ergeben (53%).
(360 MHz,
1H, CDCl
3) 1,15 (2H, m), 1,61 (2H, m), 2,38 (2H,
m), 2,55 (2H, dd, J = 7,6, 7,6), 3,00 (2H, d, J = 16), 3,85 (1H,
quar, J = 6,9), 4,75 (1H, d, J = 7,3), 5,29 (1H, d, J = 7,0), 7,09
(4H, m), 7,67 (1H, s), 8,52 (1H, s).
MS (ES+) [MH]+ 335, [M-IsothiazolSO
2NH]+ 171 Beispiel
204. endo-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)pyrrol-3-sulfonamid
-
Hergestellt
wie in Beispiel 202 beschrieben unter Verwendung von 1-Triisopropylsilylpyrrol-3-sulfonylchlorid (hergestellt
aus dem entsprechenden 3-Bromid durch das in Synthesis, 1986, 852,
beschriebene Verfahren), gefolgt von der Entfernung der Silylgruppe
durch Behandlung mit t-Butylammoniumfluorid
in trockenem THF bei 0°C
unter N
2. Gereinigt durch Flashchromatographie
(SiO
2, 50% Ethylacetat in Isohexan), um einen
weißen
Feststoff zu ergeben.
(360 MHz,
1H,
CDCl
3) 1,13 (2H, m), 1,61 (2H, m), 2,35
(2H, m), 2,52 (2H, dd, J = 6,7, 6,8), 3,07 (2H, d, J = 14), 3,70
(1H, quar, J = 6,0), 4,82 (1H, d, J = 6,8), 6,55 (1H, m), 6,85 (1H,
m), 7,06 (4H, m), 7,36 (1H, m), 8,60 (1H, br.).
MS (ES+) [MH]+
317, [M-PyrrolSO
2NH]+ 171 Beispiel
205. endo-1-Methyl-N-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)pyrrol-3-sulfonamid
-
Hergestellt
aus dem Produkt von Beispiel 204 durch Behandlung mit Natriumhydrid
und Iodmethan.
(360 MHz,
1H, CDCl
3) 1,14 (2H, m), 1,61 (2H, m), 2,36 (2H,
m), 2,53 (2H, dd, J = 7,6, 7,6), 3,08 (2H, d, J = 16), 3,69 (4H,
m), 4,75 (1H, d, J = 7,3), 6,45 (1H, m), 6,63 (1H, m), 7,06 (4H,
m), 7,16 (1H, m).
MS (ES+) [MH]+ 330 Beispiel
206. endo-6-Chlor-N-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)pyridin-3-sulfonamid
-
Hergestellt
wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 6-Chlorpyridin-3-sulfonylchlorid.
1H-NMR (CDCl
3, 360
MHz) δ 8,92
(1H, d, J = 2,5 Hz, PyH), 8,15 (1H, dd, J = 2,5 & 8,4 Hz, PyH), 7,50 (1H, d, J = 8,4
Hz), 7,10-7,03 (4H, m, aromatisch), 5,17 (1H, d, J = 7,9 Hz, HH),
3,72 (1H, q, J = 6,3 & 14,2
Hz), 2,96 (2H, d, J = 16 Hz, aliph.), 2,59-2,52 (2H, m, aliph.),
2,35-2,29 (2H, m, aliph.), 1,65-1,59 (2H, m, aliph.), 1,19-1,13
(2H, m, aliph.), m/z 362. Beispiel
207. endo-5-Chlor-N-(2-pyridin-2-yl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)thiophen-2-sulfonamid
-
Schrit 1
-
[6S/R,9R/S]-2-Hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-on
(J. Org. Chem. 1982, 47, 4329) wurde durch das in den allgemeinen
Verfahren beschriebene Verfahren in das Oxim und anschließend in
das 11-Amin umgewandelt. Das Amin (10,90 g) und Di-tert.-butyldicarbonat (24
g) in trockenem THF (400 ml) wurden bei RT unter Stickstoff 4 Stunden
gerührt.
Unsymm-N,N-dimethylethylendiamin (6 ml) wurde zugegeben und die
Mischung weitere 1,5 Stunden gerührt.
Wasser (500 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat
(2 × 200
ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit 0,2M Citronensäure (200
ml), Salzlösung
(100 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wurde durch Kohle filtriert, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde,
und das Filtrat eingeengt, um [6S/R,9R/S,11S/R]-tert.-Butyl-2-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-ylcarbamat
(17,7 g, quantitativ) als einen beigen Feststoff zu ergeben.
-
Schritt 2
-
Das
Produkt von Schritt 1 (0,463 g), Diisopropylethylamin (0,32 ml)
und N-Phenylbis(trifluormethansulfonamid (0,65 g) in Acetonitril
(20 ml) wurden bei 0°C
unter Stickstoff gerührt,
wobei langsam auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Nach 18 Stunden
wurde die Suspension mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und
mit Wasser (50 ml), 1M Citronensäure
(50 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie
mit 5%, dann 10% Ethylacetat-Isohexan als Elutionsmittel, ergab [6S/R,9R/S,11S/R]-11-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-2-yltrifluormethansulfonat
(0,497 g, 75%) als ein weißes
Pulver.
-
Schritt 3
-
Das
Produkt von Schritt 2 (0,076 g), Dipalladium(0)tris(dibenzylidenaceton)
(0,008 g) und Tri(2-furyl)phosphin
(0,008 g) in trockenem DMF (1 ml) wurde bei 80°C unter Stickstoff gerührt, dann
mit 2-Pyridylzinkbromid (0,5M in THF, 0,2 ml) versetzt. Nach 18
Stunden wurde die Mischung in 1M Citronensäure (5 ml) gegossen, mit gesättigtem
wässrigem
Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat (20 ml)
extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingeengt.
Die Flash-Säulenchromatographie
mit 20% Ethylacetat-Isohexan als Elutionsmittel ergab [6S/R,9R/S,11S/R]-tert.-Butyl-2-pyridin-2-yl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-1l-ylcarbamat
(0,012 g, 19%) als ein Öl.
-
Schritt 4
-
Das
Produkt von Schritt 3 (0,020 g) und Trifluoressigsäure (1 ml)
in Dichlormethan (1 ml) wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden stehen
gelassen, dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde wieder in trockenem
Dichlormethan (1 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst und mit 2-Chlorthiophen-5-sulfonylchlorid (0,015
ml) versetzt. Nach 18 Stunden wurde die Mischung mit Wasser (5 ml)
verdünnt
und mit Dichlormethan (2 × 5
ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingeengt. Die
präparative
Dünnschichtchromatographie
mit 30% Ethylacetat-Isohexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung
(0,004 g, 16%) als einen weißen
Feststoff. (360 MHz,
1H, δ-CDCl
3) 1,20-1,26 (2H, m), 1,65-1,70 (2H, m),
2,40-2,45 (2H, m), 2,63-2,77 (2H, m), 3,07 (2H, d, J = 16), 3,75-3,81
(1H, m), 5,04 (1H, d, J = 7), 6,95 (1H, d, J = 4), 7,17-7,23 (2H,
m), 7,46 (1H, d, J = 4), 7,67-7,76 (4H, m), 8,67 (1H, d, J = 5).
m/z (ES+) 445, 447 (M+H
+). Beispiel
208. endo-5-Chlor-N-(2-pyridin-4-yloxy)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)thiophen-2-sulfonamid
-
Schritt 1
-
Natriumhydrid
(55%ig in Öl,
0,26 g) wurde zu einer gerührten
Lösung
von [6S/R,9R/S]-2-Hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-on
(0,50 g; J. Org. Chem. 1982, 47, 4329) in trockenem DMF bei Raumtemperatur
unter Stickstoff zugegeben. Als das Aufschäumen abgeklungen war, wurde
4-Brompyridin-Hydrochlorid (0,57 g) zugegeben und die Mischung 18
Stunden bei 80°C
gerührt.
Die Mischung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt, mit 1M Salzsäure angesäuert und
mit EtOAc (20 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 4M
Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Dichlormethan-Methanol (9:1, 2 × 100 ml)
extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie
mit 90:9:1 Dichlormethan-Methanol-Ammoniak als Elutionsmittel ergab ein
braunes Öl,
das durch Kohle filtriert, mit Dichlormethan eluiert und eingeengt
wurde, um [6S/R,9R/S]-2-(Pyridin-4-yloxy)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-on
(0,27 g) als einen beigen Feststoff zu ergeben.
-
Schritt 2
-
Das
Keton von Schritt 1 wurde wie in den allgemeinen Verfahren beschrieben
in das Oxim umgewandelt, und dieses wurde wie in Beispiel 66, Schritt
2, beschrieben zum Amin reduziert. Die Behandlung des Amins (0,04
g) mit 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid durch das Verfahren von
Beispiel 66, Schritt 3, ergab die Titelverbindung. Die Reinigung
durch Flash-Säulenchromatographie
mit 5% Methanol-Dichlormethan ergab einen beigen Feststoff, der
mit Ethylacetat gewaschen wurde, um das Endprodukt (0,010 g, 12%)
als ein nicht ganz weißes
Pulver zu ergeben. (400 MHz,
1H, δ-d
6-DMSO) 0,98-1,06 (2H, m), 1,57-1,66 (2H,
m), 2,23-2,32 (2H, m), 2,43-2,50 (2H, m), 3,15-3,22 (2H, m), 3,55-3,62 (1H, m), 6,84-6,90
(3H, m), 6,91-6,96 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 8), 7,29 (1H, d, J
= 4), 7,56 (1H, d, J = 4), 8,32-8,38 (1H, breites m), 8,44-8,48
(2H, m). m/z (ES+) 461, 463 (M+H
+). Beispiel
209. endo-Thiophen-2-sulfonsäure{5-[2-(4-fluorphenoxy)ethoxy]tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
-
Schritt 1.
-
5-[2-(4-Fluorphenoxy)ethoxy]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-on Eine Mischung
aus 2-Hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-on
(21,7 g; J. Org. Chem. 1982, 47, 4329), K2CO3 (17,7 g) und 1-(2-Bromethoxy)-4-fluorbenzol
(40,3 g) in DMF (400 ml) wurde 72 Stunden bei 120°C gerührt. Anschließend wurde
die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wurde dann mit gesättigter
NaHCO3-Lösung
gewaschen, und die organischen Bestandteile wurden mit EtOAc (3 × 200 ml)
extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden anschließend vereint,
getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt, um ein dunkelbraunes Öl zu ergeben, das durch Flashchromatographie
auf Kieselgel mit 20% EtOAc in Isohexan gereinigt wurde, um die
Titelverbindung, das alkylierte Keton, zu ergeben (15,97 g, 44%).
MS (ES+) 341 [M+H]+.
-
Schritt 2
-
Das
Keton von Schritt 1 wurde wie in den allgemeinen Verfahren beschrieben
in das Oxim und anschließend
in das entsprechende Amin umgewandelt. Das Amin (0,3 g) wurde durch
das Verfahren von Beispiel 1 mit Thiophen-2-sulfonylchlorid umgesetzt,
um die Titelverbindung zu ergeben, die durch Flashchromatographie
auf Kieselgel mit 20% EtOAc in Isohexan gereinigt wurde. Das aus
dieser Reinigung isolierte Produkt wurde anschließend aus
EtOAc und Isohexan umkristallisiert, um 250 mg des erwünschten
Sulfonamids als einen weißen
kristallinen Feststoff zu ergeben (400 MHz, 1H, δ-CDCl3). 11,6-1,18 (2H, d), 1,60-1,65 (2H, m), 2,31-2,32
(2H, m), 2,44-2,53
(2H,benzylisch, m), 2,92-2,96 (1H, benzylisch, d), 2,99-3,03 (1H,
benzylisch, d), 3,76 (1H, CH-H,
m), 4,26 (4H, s), 5,01 (1H, NH-SO2, s),
6,68 (2H, aromatisch, m), 6,88 (2H, aromatisch, m), 6,97 (3H, aromatisch,
m), 7,10 (1H, Thiophenyl, m), 7,60 (1H, Thiophenyl, m), 7,66 (1H,
Thiophenyl, m). MS (ES+) 488 [M+H]+.
-
Durch
Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 209 unter Verwendung des
passenden Alkylhalogenids in Schritt 1 und des passenden Sulfonylchlorids
in Schritt 2 wurden die folgenden Verbindungen der Formel VA hergestellt,
wobei R
1 H ist und R
3 und
R
4b wie angegeben sind:
Beispiel
228. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(2-morpholin-4-ylethoxy)tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid
-
Schritt 1
-
endo-[13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yloxy]essigsäureethylester
wurde durch das Verfahren von Beispiel 209 durch Verwendung von
Ethylbromacetat in Schritt 1 und 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid
in Schritt 2 hergestellt.
-
Schritt 2: endo-[13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl-oxy]essigsäure
-
Lithiumhydroxid-Monohydrat
(84 mg) wurde zu einer gerührten
Lösung
des Esters von Schritt 1 (870 mg) in THF:H2O
(20 ml 1:1) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach
dieser Zeit wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen 2N HCl (wässr.) und
DCM aufgetrennt, die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgedampft, um die Säure als ein weißes Pulver zu
ergeben (820 mg).
-
Schritt 3
-
HBTU
(17,08 mg) wurde zu einer gerührten
Lösung
aus der Säure
von Schritt 2 (20 mg), Morpholin (3,94 mg) und Diisopropylethylamin
(15 μl)
in Acetonitril (2,0 ml) gegeben. Nach 18 Stunden wurde die Reaktion
durch Zugabe von Wasser (2 ml) gequencht und das Lösungsmittel
durch Gefriertrocknung entfernt. Der Rückstand wurde in DMSO (1,0
ml) aufgenommen und durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt, m/z
512 (M+H+). Das gewonnene Amid-Zwischenprodukt
wurde in trockenem THF (0,5 ml) aufgenommen und mit BH3:THF
(0,5 ml/1,0M) 4 Stunden behandelt. Anschließend wurde die Reaktion mit
1N HCl (0,5 ml) gequencht, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem
Druck entfernt. Der Rückstand
wurde in DMSO (1,0 ml) aufgenommen und durch massengerichtete präparative
HPLC gereinigt, m/z 498 (M+H+). 1H-NMR (CDCl3, 400
MHz) (TFA-Salz) δ 1,19
(2H, m), 1,62 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,48-2,61 (6H, m), 2,78 (2H,
t, J = 8,0 Hz), 2,93 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,00 (1H, d, J = 16 Hz),
3,74 (5H, m), 4,06 (2H, t, J = 8,0 Hz), 5,10 (1H, d, J = 12,0 Hz),
6,61 (2H, m), 6,94 (2H, m), 7,44 (2H, m).
-
Die
folgenden Verbindungen gemäß der nachstehenden
Formel F wurden durch das obige Verfahren hergestellt, wobei im
Amidbildungsschritt Morpholin durch das passende Amin ersetzt wurde.
In allen Fällen erfolgte
die Reinigung durch massengesteuerte HPLC.
Beispiel
238. endo-Pyridin-3-sulfonsäure[5-(3-morpholin-4-ylpropenyl)tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid
-
Schritt 1
-
endo-13-Aminotricyclo[0.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-carbonsäuremethylester
wurde wie in den allgemeinen Verfahren beschrieben durch Verwendung
von Methyl-3,4-bis(brommethyl)benzoat als Ausgangsmaterial hergestellt
und wie in Beispiel 207, Schritt 1, beschrieben in das BOC-Derivat
umgewandelt. Der Methylester wurde wie in Beispiel 151, Schritt
(b), zum Benzylalkohol reduziert, dann wie in Beispiel 152, Schritt (a),
zum Aldehyd oxidiert und durch die Verfahren von Beispiel 158 und
Beispiel 161 in das 3-Hydroxypropenylderivat umgewandelt.
-
Schritt 2
-
1-Brom-N,N,2-trimethylpropenylamin
(171 mg, 0,962 mmol) in DCM (0,5 ml) wurde zu einer gerührten Suspension
des Alkohols von Schritt 1 (300 mg, 0,875 mmol) in DCM (4,5 ml)
unter Eiskühlung
gegeben. Nach 1-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur wurde Morpholin (3 ml) zugegeben, wobei weitere
30 Minuten gerührt
wurde. Die Mischung wurde mit DCM verdünnt und mit Wasser gewaschen.
Die organische Phase wurde über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt.
Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie
auf Kieselgel mit 20:1 DCM:Methanol als Elutionsmittel gereinigt,
um [5-(3-Morpholin-4-ylpropenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
als ein farbloses Öl
zu ergeben, 156 mg (43%).
-
Schritt 3
-
Die
BOC-Gruppe wurde durch Behandlung mit Trifluoressigsäure wie
in Beispiel 207, Schritt 4, beschrieben entfernt. Das resultierende
Amin (32 mg, 0,103 mmol), Pyridin-3-sulfonylchlorid (27 mg, 0,154 mmol),
Triethylamin (15 mg, 0,154 mmol) und DMAP (kat.) in DCM (3 ml) wurden
18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach weiteres Pyridin-3-sulfonylchlorid
(20 mg) und Triethylamin (30 mg) zugegeben wurden und die Mischung
weitere 6 Stunden gerührt
wurde. Die Mischung wurde mit DCM verdünnt und mit 1M Natriumhydroxid
(wässr.)
gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde zweimal
durch Säulenchromatographie
zunächst
auf Kieselgel mit 20:1 DCM:2M Ammoniak in Methanol als Elutionsmittel
und dann auf Kieselgel mit 40:1 DCM:2M Ammoniak in Methanol als
Elutionsmittel gereinigt. Schließlich wurde das Produkt durch
massengesteuerte präparative
HPLC gereinigt, um 20 mg (43%) der Titelverbindung zu ergeben.
1H-NMR (CDCl
3, 400
MHz) δ 9,14
(1H, s), 8,82 (1H, m), 8,22 (1H, m), 7,49 (1H, m), 7,10 (1H, d,
J = 7,8 Hz), 7,05 (1H, s), 6,99 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 15,8 Hz),
6,16-6,23 (1H, m), 5,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,72 (5H, m), 3,13
(2H, d, J = 7,6 Hz), 2,94-2,99 (2H, dd, J = 16,1 + 6,6 Hz), 2,50
(6H, m), 2,31 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,14 (2H, m). Beispiel
239. endo-2-Morpholin-4-ylthiazol-5-sulfonsäure[5-(3-morpholin-4-ylpropenyl)tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid
-
Hergestellt
wie in Beispiel 238 beschrieben durch Verwendung von 2-Morpholin-4-ylthiazol-5-sulfonylchlorid in
Schritt 3. m/z 545 (M+H
+). Beispiel
240. endo-Pyridin-3-sulfonsäure[5-(2-morpholin-4-ylethoxy)tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid
-
Schritt 1
-
Diethylazodicarboxylat
(1,07 g, 6,16 mmol) in DCM (5 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von
2-Hydroxy-11-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzocycloocten
(J. Org. Chem. 1982 4329, 829 mg, 4,10 mmol), Triphenylphosphin
(1,61 g, 6,16 mmol) und 4-(2-Hydroxyethyl)morpholin (806 mg, 6,16 mmol)
in DCM (45 mol) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt
und dann zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie
auf Kieselgel mit 40:1 DCM:2M Ammoniak in Methanol als Elutionsmittel
gereinigt. Das chromatographierte Material wurde in dem minimalen Volumen
Ethylacetat aufgenommen und mit Diethylether verdünnt. 1M
HCl in Diethylether wurde zugegeben. Der Niederschlag wurde filtriert,
wobei der Feststoff mit Ethylacetat und Diethylether gewaschen wurde.
Der weiße
Feststoff wurde in DCM aufgenommen und mit 1M Natriumhydroxid (wässr.) gewaschen.
Die organische Phase wurde über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt,
um 5-(2-Morpholin-4-ylethoxy)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-on
als ein farbloses Öl
zu ergeben, 740 mg (57%).
-
Schritt 2
-
Das
Keton von Schritt 1 wurde wie in den allgemeinen Verfahren beschrieben
in das Amin umgewandelt, dann durch das Verfahren von Beispiel 237,
Schritt 3, mit Pyridin-3-sulfonylchlorid umgesetzt, um die Titelverbindung
zu ergeben, die als ihr Dihydrochloridsalz isoliert wurde.
1H-NMR (CDCl
3 + [CD
3OD], 400 MHz) δ 9,34 (1H, s), 8,98 (1H, s),
8,73 (1H, br. d, J = 7,2 Hz), 7,98 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,9
Hz), 6,63 (2H, m), 4,46 (2H, m), 4,15 (2H, br. t, J = 12,3 Hz),
4,03 (2H, m), 3,59 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,39 (1H, br. d, J = 16,2
Hz), 3,06-3,16 (4H, m), 2,47 (2H, m), 2,33 (2H, m), 1,61 (2H, m),
1,14 (2H, m). Beispiel
241. endo-4-[13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt
wie in Beispiel 240 unter Verwendung von tert.-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat
in Schritt 1 und 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid in Schritt 2.
1H-NMR (CDCl
3, 360
MHz) δ 7,43
(1H, d, J = 3,9 Hz), 6,92-6,95 (2H, m), 6,63 (2H, m), 5,33 (1H,
br. d, J = 7,6 Hz), 4,39 (1H, m), 3,65-3,75 (3H, m), 3,28-3,37 (2H,
m), 2,93-3,05 (2H, m), 2,44-2,54 (2H, m), 2,35 (2H, m), 1,89 (2H,
m), 1,72 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,18 (2H, m). m/z 567/569 (M+H
+). Beispiel
242. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure{5-[3-(4-oxymorpholin-4-yl)propenyl]tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
-
endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(3-morpholin-4-ylpropenyl)tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid (Beispiel 191) (20
mg, 0,041 mmol) und m-Chlorperoxybenzoesäure (7 mg, 0,041 mmol) in DCM (2
ml) wurden 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit
DCM verdünnt
und mit Natriumhydrogencarbonatlösung
(wässr.,
gesätt.)
gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch
massengesteuerte präparative HPLC
gereinigt und weiter durch präparative
Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um 1,5 mg der Titelverbindung zu ergeben.
1H-NMR (CDCl
3, 400
MHz) δ 7,45
(1H, d, J = 4,1 Hz), 7,15 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,95 (1H,
d, J = 4,0 Hz), 6,81 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,30-6,37 (1H, m), 5,07
(1H, br. d, J = 7,2 Hz), 4,55 (2H, d, J = 7,4 Hz), 4,31 (2H, t,
J = 11,7 Hz), 3,94 (4H, m), 3,74 (1H, m), 3,39 (2H, m), 3,05 (2H,
d, J = 16,1 Hz), 2,58-2,65 (2H, m), 2,43 (2H, m), 1,69 (2H, m),
1,17 (2H, m). Beispiel
243. endo-5-Chlor-N-[2-(morpholin-4-ylmethyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl]thiophen-2-sulfonamid
-
Schritt 1
-
Zu
einer Lösung
des in Beispiel 151 beschriebenen Alkohols (173 mg, 0,43 mmol) in
CH2Cl2 (10 ml) unter
N2 wurde Triethylamin (73 μl, 0,52 mmol)
gegeben, gefolgt von Methansulfonylchlorid (37 μl, 0,48 mmol). Die Mischung
wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde
die Mischung mit Wasser verdünnt
und mit CH2Cl2 extrahiert
(3x). Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie
(20% EtOAc/Hexan) ergab endo-5-Chlor-N-[2-(chlormethyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl]thiophen-2-sulfonamid
(78 mg, 43% Ausbeute).
-
Schritt 2
-
Morpholin
(38 μl,
0,44 mmol) wurde zu einer Lösung
der Chlormethylverbindung (36 mg, 86 μmol) in THF (3 ml) unter N
2 zugegeben. Die resultierende Mischung wurde
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
und dann 1,5 Stunden auf 65°C
erwärmt.
Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, und es wurde eine reine
Probe der Titelverbindung als ihr Trifluoracetatsalz durch massengesteuerte
präparative
HPLC erhalten.
1H-NMR (CDCl
3,
400 MHz) δ 1,10-1,16
(2H, m), 1,65-1,69 (2H, m), 2,39-2,44 (2H, m), 2,53-2,66 (2H, m),
2,82 (2H, br. s), 3,06 (2H, dd, J = 16,2, 4,9 Hz), 3,41-3,48 (2H,
m), 3,72 (1H, dd, J = 12,9, 6,4 Hz), 3,95-3,96 (4H, m), 4,10 (2H,
scheinb. dd, J = 23,0, 12,8 Hz), 5,16 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,95
(1H, d, J = 4,0 Hz), 7,07-7,13 (3H, m), 7,45 (1H, d, J = 4,0 Hz);
m/z 469, 467 ([M+H]
+). Beispiel
244. Methyl-endo-(2Z)-3-(11-{[(5-chlorthien-2-yl)sulfonyl]amino}-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-2-yl)prop-2-enoat
-
Kaliumbis(trimethylsilyl)amidlösung (0,48
ml einer 0,5M Lösung
in Toluol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 18-Krone-6 (150 mg,
0,57 mmol) und Bis(2,2,2-trifluorethyl)(methoxycarbonylmethyl)phosphonat (26 μl, 0,12 mmol)
in THF (2 ml) bei -78°C
unter N
2 zugegeben. Anschließen wurde
eine Lösung
des in Beispiel 152 beschriebenen Aldehyds (45 mg, 0,11 mmol) in
THF (2 ml) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden
bei -78°C
gerührt
und dann zwischen wässriger
NH
4Cl-Lösung
und Et
2O aufgetrennt. Die Schichten wurden
getrennt und die wässrige
Phase ein zweites Mal mit Et
2O extrahiert.
Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO
4) und eingeengt. Die Chromatographie auf
Kieselgel (Elution mit 20% EtOAc/Hexan) ergab die Titelverbindung
als einen weißen
Feststoff.
1H-NMR (CDCl
3,
400 MHz) δ 1,18-1,26 (2H,
m), 1,64-1,68 (2H, m), 2,39 (2H, br. s), 2,56-2,64 (2H, m), 3,02
(2H, br. d, J = 16,6 Hz), 3,71 (3H, s), 3,71-3,76 (1H, m), 5,07
(1H, d, J = 7,6 Hz), 5,90 (1H, d, J = 12,7 Hz), 6,86 (1H, d, J =
12,7 Hz), 6,94 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,33
(1H, br. s), 7,40 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,45 (1H, d, J = 4,0
Hz). Beispiel
245. endo-5-Chlor-N-{2-[2-(hydroxymethyl)cyclopropyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl}thiophen-2-sulfonamid
-
Eine
Lösung
des allylischen Alkohols von Beispiel 161 (155 mg, 0,37 mmol) in
CH
2Cl
2 (10 ml) wurde unter
N
2 gegeben und auf -15°C abgekühlt. Diethylzinklösung (1,83
ml einer 1,0M Lösung
in Hexanen, 1,83 mmol) wurde vorsichtig tropfenweise zugegeben,
und dieser folgte die Zugabe von Diiodmethan (0,15 ml, 1,86 mmol).
Man ließ die
Reaktionsmischung innerhalb von 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen und
rührte anschließend 2 weitere
Stunden. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von gesättigter
NH
4Cl-Lösung gequencht,
und anschließend
wurden Et
2O und 1M HCl (wässr.) zugegeben.
Die Schichten wurden getrennt und der organische Extrakt der Reihe
nach mit Na
2SO
3 (gesätt., wässr.), NaHCO
3 (gesätt.,
wässr.)
und Salzlösung
gewaschen, bevor er getrocknet (MgSO
4) und
eingeengt wurde. Das Verreiben mit Et
2O
ergab die Cyclopropylalkohole als eine Mischung aus Diastereomeren
(155 mg, 97%).
1H-NMR (CDCl
3,
400 MHz) δ 0,87-0,95
(2H, m), 1,15-1,20 (2H, m), 1,37-1,46 (1H, m), 1,61-1,67 (2H, m),
1,73-1,77 (1H, m), 2,34-2,38 (2H, m), 2,49-2,57 (2H, m), 2,93-3,00
(2H, m), 3,61 (2H, d, J = 6,7 Hz), 3,75 (1H, scheinb. dd, J = 13,9,
6,4 Hz), 5,04 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,76-6,78 (2H, m), 6,93-6,96
(2H, m), 7,44 (1H, d, J = 4,0 Hz). Beispiel
246. endo-Chlor-N-[2-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl]thiophen-2-sulfonamid
-
N-(3-Hydroxypropyl)morpholin
wurde wie in Tetrahedron Letters 1994, 35, 761, beschrieben hergestellt.
Eine Mitsunobu-Reaktion mit 2-Hydroxy-11-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzocycloocten wurde
auf analoge Weise wie in Beispiel 240, Schritt 1, beschrieben durchgeführt. Die
Ketonfunktionalität
wurde durch Oximbildung und Reduktion in das primäre Amin
umgewandelt, wie es in den allgemeinen Verfahren beschrieben ist.
Anschließend
erfolgte die Sulfonylierung mit 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid
wie in Beispiel 1 beschrieben, um, nach dem Verreiben mit EtOAc/Hexan,
die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
1H-NMR (CDCl
3, 400
MHz) δ 1,15-1,24
(2H, m), 1,61-1,65 (2H, m), 1,91-1,98 (2H, m), 2,31-2,40 (2H, m),
2,46-2,54 (8H, m), 2,97 (2H, dd, J = 27,1, 16,1 Hz), 3,71-3,77 (5H,
m), 3,97 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,18 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,60-6,62
(2H, m), 6,90-6,96 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 4,0 Hz); m/z 511, 513
([M+H]
+). Beispiel
247. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-methoxyiminobicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-amid
-
Eine
Lösung
des endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-oxobicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amids
(Beispiel 109) (10 mg) in Ethanol (0,5 ml) wurde zu einer Lösung von
Methoxylamin-Hydrochlorid (8,4 mg) und Natriumacetat-Trihydrat (13,6
mg) in Wasser (0,25 ml) gegeben und 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
Wasser (2 ml) wurde zugegeben und die wässrige Schicht mit Dichlormethan
(2 × 2
ml) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden eingedampft
und durch massengesteuerte präparative
HPLC gereinigt. m/z 349 (M+H
+).
1H-NMR (CDCl
3, 360
MHz) δ 1,4-1,6 (m, 2H), 1,7-1,8
(m, 2H), 2,03-2,35 (m, 4H), 2,43-2,50 (m, 2H), 2,90-2,96 (m, 2H),
3,42-3,47 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,94 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 6,94
(d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 4,0 Hz). Beispiel
248. endo-Butan-1-sulfonsäure(3-methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid
-
Eine
Lösung
von endo-3-Methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-ylamin [Beispiel 108, Schritt
2] (25 mg, 0,18 mmol) in Dichlormethan (0,8 ml), die N,N-Diisopropylethylamin
(0,2 ml) enthielt, wurde zu einer gerührten Lösung von 1-Butansulfonylchlorid
in Dichlormethan (1 ml) bei 0°C
zugegeben, und man ließ sie
innerhalb von 18 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die Lösung wurde eingedampft und
durch massengesteuerte präparative
HPLC gereinigt. m/z 258 (M+H+). 1H-NMR (CDCl3, 400
MHz) δ 0,96
(s, 3H, J = 7,4 Hz), 1,42-1,52 (m, 2H), 1,68-1,73 (m, 2H), 1,78-1,87
(m, 2H), 1,99-2,04 (m, 2H), 2,18-2,22 (m, 2H), 2,38-2,44 (m, 2H),
3,02-3,08 (m, 2H), 3,54-3,60 (m, 1H), 4,54 (d, 1H, J = 7,5 Hz),
4,77-4,80 (m, 2H).
-
Durch
Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 248 unter Verwendung des
passenden Sulfonylchlorids wurden die folgenden Verbindungen der
Formel G hergestellt und durch massengesteuerte präparative HPLC
gereinigt:
Beispiel
259. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure(3-benzylidenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)amid
-
Schritt 1
-
endo-3-Methylenbicyclo[3.2.1]oct-8-ylamin
(Beispiel 108, Schritt 2) wurde wie in Beispiel 207, Schritt 1,
beschrieben in das BOC-Derivat umgewandelt. Diese Verbindung (305
mg), Tetrabutylammoniumchlorid (360 mg), Natriumhydrogencarbonat
(220 mg), Iodbenzol (505 mg) und Palladiumacetat (90 mg) wurden
in DMF (10 ml) vereint und 80 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung
wurde eingedampft, und nach der Säulenchromatographie auf Kieselgel
unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Isohexan als Elutionsmittel
wurde endo-3-Benzylidenbicyclo[3.2.1]oct-8-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
als eine Mischung aus Isomeren isoliert, welche die erwünschte Verbindung
endo-(3-Benzylbicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(220 mg) enthielt.
-
Schritt 2
-
Das
Produkt von Schritt 1 (120 mg) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit
Trifluoressigsäure
(4 ml) behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde eingedampft, mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung (4
ml) basisch gemacht und mit Dichlormethan (6 × 1 ml) extrahiert. Die Dichlormethanlösung wurde
mit N,N-Dimethylethylendiamin (0,4 ml) behandelt, auf 0°C abgekühlt und
mit 5-Chlorthiophensulfonylchlorid in Dichlormethan (2 ml) bei 0°C behandelt.
Man ließ die
Reaktionsmischung innerhalb von 18 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die
Reaktionsmischung wurde mit 1N Salzsäure (2 ml) gewaschen, eingedampft
und durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 5-10%
Ethylacetat in Isohexan als Elutionsmittel gereinigt, gefolgt von
massengesteuerter präparativer
HPLC, um die erwünschte Verbindung
zu ergeben (7,5 mg).
1H-NMR (CDCl
3, 360 MHz) δ 1,28-1,37 (m, 1H), 1,50-1,73
(m, 3H), 2,0-2,25 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,50-2,56 (m, 1H),
2,61-2,66 (m, 1H), 3,46 (dd, 1H, J1 = 11,2 Hz, J2 = 5 Hz), 5,11
(d, J = 6,7 Hz), 6,38 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,15-7,21
(m, 3H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 4 Hz). Beispiel
260. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure{5-[2-(4-fluorphenoxy)ethylamino]tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
-
endo-N-[13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl]-2-(4-fluorphenoxy)acetamid
wurde durch das Verfahren von Beispiel 44 hergestellt, wobei Benzoesäure durch
4-Fluorphenoxyessigsäure
ersetzt wurde. Das Amid (35 mg) wurde mit Boran-Tetrahydrofuran-Komplex in Tetrahydrofuran
(1M, 1,5 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Methanol
(1 ml) wurde zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde abgedampft und durch massengesteuerte
präparative
HPLC gereinigt, um die erwünschte
Verbindung (27 mg) zu ergeben. m/z 521 (M+1
+).
1H-NMR (CDCl
3, 360
MHz) δ 0,90-1,07
(m, 2H), 1,52-1,60 (m, 2H), 2,27-2,45 (m, 4H), 2,83-2,92 (m, 2H),
3,40-3,46 (m, 1H), 3,54-3,66 (m, 2H), 4,06-4,18 (m, 2H), 6,20 (br.
d, 1H), 6,82-6,99 (m, 8H), 7,43 (d, 1H, J = 4,1 Hz). Beispiel
261. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure{5-[2-(4-chlorphenoxy)ethylamino]tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
-
Hergestellt
wie in Beispiel 260, wobei im ersten Schritt 4-Chlorphenoxyessigsäure verwendet
wurde, und gereinigt durch massengesteuerte präparative HPLC. m/z 537 (M+H
+). Beispiel
262. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure{5-[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]tricyclo[8.2.1.03,
8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
-
Schritt 1
-
5-Aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-on (siehe J.
Org. Chem., 1982, 47, 4329-4334) (7,45 g, 37 mmol) in 40%iger Schwefelsäure wurde
auf 0°C
abgekühlt
und mit Natriumnitrit (3,06 g, 44 mmol) in Wasser (16 ml) behandelt,
wobei die Temperatur unter 5°C
gehalten wurde. In der Zwischenzeit wurde Kupfer(I)bromid (57 g)
in Wasser mit 48%iger Bromwasserstoffsäure bei 0°C behandelt. Die Diazoniumlösung wurde
zu dieser Lösung
zugegeben, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Nach der Zugabe
ließ man die
Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht bei Raumtemperatur
rühren.
Wasser (500 ml) wurde zugegeben und die wässrige Mischung mit Dichlormethan
(9 × 200
ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (200
ml) gewaschen, unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und das Filtrat eingedampft. 5-Bromtricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-on
(5,1 g) wurde durch Säulenchromatographie
auf Kieselgel unter Verwendung von 9:1 bis 5:1 Isohexan: Ethylacetat
als Elutionsmittel gereinigt.
-
Schritt 2
-
Ein
ausgeheizter Kolben wurde mit Cäsiumcarbonat
(912 mg), rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (racemisches BINAP) (56 mg)
und Palladium(II)acetat (13,6 mg) beschickt und mit Stickstoff gespült. Eine
Lösung
des Bromderivats von Schritt 1 (530 mg, 2 mmol) und 1-(4-Fluorphenyl)piperazin (432
mg, 2,4 mmol) in Toluol (4 ml) wurde durch eine Kanüle zugegeben
und die Mischung mit Stickstoff entgast. Die Reaktion wurde 30 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt
und dann 18 Stunden auf 80°C
erwärmt. Nach
dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde Ether zugegeben, und es bildete sich ein
Niederschlag. Dieser wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft
und durch Säulenchromatographie
auf Kieselgel unter Verwendung von 9:1 bis 5:1 Isohexan:Ethylacetat
als Elutionsmittel gereinigt, um 5-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-on (290 mg,
40%) zu ergeben. m/z 365 (M+H+).
-
Schritt 3
-
Das
Keton von Schritt 2 wurde wie in Beispiel 107, Schritt 1, beschrieben
in das Oxim umgewandelt und wie in Beispiel 18, Schritte 1 und 2,
beschrieben zum Amin reduziert. Das Amin (250 mg, 0,68 mmol) in Dichlormethan
(2 ml) und Pyridin (0,5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit 5-Chlorthiophensulfonylchlorid
(223 mg, 1,03 mmol) behandelt, gefolgt von einer katalytischen Menge
4-Dimethylaminopyridin.
Man ließ die
Mischung auf Raumtemperatur erwärmen
und 18 Stunden Rühren.
Wasser (25 ml) wurde zugegeben und die wässrige Schicht mit Dichlormethan
(3 × 30
ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie
auf Kieselgel mit 4:1 Isohexan:Ethylacetat gereinigt, gefolgt von
der Reinigung auf Aluminiumoxid unter Verwendung von 5:1 bis 4:1
Isohexan:Ethylacetat, um die Titelverbindung (124 mg) zu ergeben.
m/z
546 (M+H
+).
1H-NMR
(CDCl
3, 360 MHz) δ 1,20-1,29 (m, 2H), 1,60-1,67
(m, 2H), 2,31-2,43 (m, 4H), 2,51 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 2,53 (d,
1H, J = 16,2 Hz), 2,93 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 3,04 (d, 1H, J = 16,4
Hz), 3,74-3,80 (m,
1H), 5,02 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,91-7,02 (m, 4H), 7,44 (d, 1H, J
= 4,1 Hz). Beispiel
263. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure{5-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
-
Hergestellt
wie in Beispiel 262, wobei in Schritt 2 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin
verwendet wurde, und gereinigt durch massengesteuerte präparative
HPLC. m/z 558 (M+H
+). Beispiel
264. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid
-
Hergestellt
wie in Beispiel 262, wobei in Schritt 2 1-(2-Pyridyl)piperazin verwendet
wurde, und gereinigt durch massengesteuerte präparative HPLC. m/z 529 (M+H
+). Beispiel
265. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure{5-[2-(4-fluorphenylamino)ethylamino]tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
-
Schritt 1: endo-2-[13-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-ylamino]-N-(4-fluorphenyl)acetamid
-
Das
Amin von Beispiel 128, Schritt (g), (100 mg) in Dichlorethan wurde
mit N,N-Diisopropylethylamin (0,4 ml) behandelt, gefolgt von α-Chlor-4-fluoracetanilid
(50 mg), und 40 Stunden auf 65°C
erwärmt.
Weiteres α-Chlor-4-fluoracetanilid
(100 mg) wurde zugegeben und die Mischung weitere 8 Tage erwärmt. Die
Mischung wurde eingedampft und durch Säulenchromatographie auf Kieselgel
unter Verwendung von 2:1 bis 1:1 Isohexan:Ethylacetat als Elutionsmittel
gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (48 mg). m/z 534 (M+H+).
-
Schritt 2
-
Das
Produkt von Schritt 1 wurde durch das in Beispiel 260 beschriebene
Verfahren zur Titelverbindung reduziert. m/z 520 (M+H
+). Beispiel
266. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(2-morpholin-4-ylethylamino)tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid
-
Schritt 1
-
Das
Amin von Beispiel 128, Schritt G, (100 mg) in Dichlorethan wurde
mit N,N-Diisopropylethylamin (0,4 ml) behandelt, gefolgt von 4-(2-Chloracetyl)morpholin
(63 mg, 0,39 mmol) in Dichlorethan (1 ml), und 72 Stunden auf 70°C erwärmt. Die
Mischung wurde eingedampft und durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter
Verwendung von 1:1 Isohexan:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt,
um endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethylamino)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid (63
mg) zu ergeben. m/z 510 (M+H+).
-
Schritt 2
-
Das
Produkt von Schritt 1 wurde wie in Beispiel 260 beschrieben reduziert,
um die Titelverbindung zu ergeben. m/z 496 (M+H
+). Beispiel
267. endo-Pyridin-3-sulfonsäure(2-hydroxy-2-methyltricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid
-
Schritt 1
-
Chromtrioxid
(2,61 g, 26,12 mmol) wurde in einer Lösung aus Schwefelsäure (100
ml) und Wasser (225 ml) gelöst.
endo-Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin
(allgemeine Verfahren) (als das Essigsäuresalz, 3,23 g, 13,06 mmol)
wurde zugegeben und die Mischung 2,5 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen in
einem Eiswasserbad wurde Natriumhydroxid (73 g, 1,83 mol) langsam
innerhalb von 30 Minuten zugegeben [VORSICHT!], und Ammoniumhydroxid
wurde bis pH 10 zugegeben. Die Mischung wurde mit DCM (3 × 120 ml)
extrahiert, die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet
(Na2SO4) und unter
vermindertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben (1,77 g), das
wie folgt in das BOC-Derivat umgewandelt wurde:
Das rohe Aminoketon
(1,77 g) wurde in DCM (30 ml) gelöst und mit Di-tert.-butyldicarbonat
(9,60 g, 43,97 mmol), Triethylamin (2,45 ml, 17,59 mmol) und DMAP
(100 mg) versetzt. Nach 96-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit 1M HCl (10 ml) gequencht.
Die wässrige
Phase wurde mit DCM (3 × 20
ml) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden mit
gesättigtem
NaHCO3 (wässr.) gewaschen, getrocknet
(Na2SO4) und unter
vermindertem Druck eingeengt. Das orange Öl wurde durch Flashchromatographie
(Isohexan/Diethylether 7:3) gereinigt, um endo-(2-Oxotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
als einen weißen
Schaum zu ergeben (920 mg, 23%). m/z 202.
-
Schritt 2
-
Das
Produkt von Schritt 1 (920 mg, 3,05 mg, 3,05 mmol) wurde mit TFA
(10 ml) in DCM (15 ml) 1 Stunde behandelt. Die flüchtigen
Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand
wurde in DCE (15 ml) gelöst.
Triethylamin (1,27 ml, 9,16 mmol), DMAP (50 mg) und 3-Pyridylsulfonylchlorid
wurden zugegeben und die Mischung 16 Stunden zum Rückfluss
erhitzt. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert, der Rückstand
mit EtOAc (50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, und das
orange Öl
wurde der Flashchromatographie (Gradientenelution von EtOAc/Isohexan
1:1 bis 1:0) unterworfen, um endo-Pyridin-3- sulfonsäure(2-oxotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid als
einen weißen
Feststoff zu ergeben (334 mg, 30%). m/z 343 (M+H)+.
-
Schritt 3
-
Zu
einer gerührten
Suspension des Produkts von Schritt 2 (150 mg, 0,44 mmol) in THF
(20 ml) wurde 3M MeMgBr in Diethylether (409 μl, 1,23 mmol) zugegeben. Die
Mischung wurde 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt
und anschließend
mit EtOH (1 ml) gequencht. Die flüchtigen Bestandteile wurden
unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen pH-7-Puffer
(10 ml) und EtOAc (20 ml) aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc
(4 × 20
ml) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden mit
Salzlösung (30
ml) gewaschen, getrocknet (Na
2SO
4) und zur Trockene eingeengt. Die Reinigung
durch Flashchromatographie (Gradientenelution von EtOAc/Isohexan
2:3-1:0) ergab weiße
Feststoffe:
Haupt-Diastereoisomer (110 mg, 70%).
1H-NMR
(CDCl
3, 360 MHz) δ 9,16 (1H, s), 8,77-8,79 (1H,
m), 8,26-8,20 (1H, m), 7,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (1H, dd, J
= 8,0, 4,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 6,8, 1,9 Hz), 7,19-7,10 (2H, m),
3,74-3,69 (1H, m), 3,54 (1H, d, J = 15,5 Hz), 2,52 (1H, dd, J =
15,5, 8,2 Hz), 2,41-2,35 (1H, m), 2,05 (1H, t, J = 6,6 Hz), 1,91-1,67
(4H, br. s), 1,47-1,57 (2H, m), 1,06-0,99 (1H, m), 0,81-0,74 (1H,
m). m/z 359 (M+H)
+.
Neben-Diastereoisomer
(11 mg, 7%).
1H-NMR (CDCl
3,
360 MHz) δ 9,15
(1H, s), 8,77-8,79 (1H, m), 8,23-8,20 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J =
7,8, 1,0 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,0, 4,9 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,5
Hz), 7,12 (1H, td, 7,4, 1,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,22
(1H, d, J = 7,5 Hz), 3,68-3,63 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = 16,2 Hz),
2,62 (1H, dd, J = 16,1, 7,9 Hz), 2,38-2,30 (2H, m), 1,90 (1H, br.
s), 1,68-1,61 (2H,
m), 1,58 (3H, m), 1,22-1,13 (2H, m). m/z 359 (M+H)
+. Beispiel
268. endo-Pyridin-3-sulfonsäure(2-methylentricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)amid
-
Das
Produkt von Beispiel 267 (20 mg, 55,8 μmol) wurde 1 Stunde mit TFA
(1 ml) in DCM (5 ml) behandelt. Das Einengen unter vermindertem
Druck ergab einen gelben Schaum, der in DCM (20 ml) gelöst und mit
gesättigtem
NaHCO
3 (wässr.) (10 ml) gewaschen wurde.
Die wässrige
Phase wurde mit DCM (2 × 20
ml) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet
(Na
2SO
4) und unter
vermindertem Druck eingeengt, um einen cremefarbenen Feststoff zu
ergeben, der durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: EtOAc/Isohexan
1:1) gereinigt wurde, um einen weißen Feststoff zu ergeben (17
mg, 89%).
1H-NMR (CDCl
3, 360
MHz) δ 9,16
(1H, s), 8,77-8,79 (1H, m), 8,23-8,20 (1H, m), 7,49 (1H, dd, J =
8,0, 4,9 Hz), 7,22-7,14 (3H, m), 7,08-7,04 (1H, m), 5,22 (1H, d,
J = 1,7 Hz), 5,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,89 (1H, d, J = 1,7 Hz),
3,84-3,79 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 15,9 Hz), 2,76 (1H, t, J = 6,8
Hz), 2,48 (1H, dd, J = 15,9, 7,2 Hz), 2,41-2,35 (1H, m), 1,80-1,69
(2H, m), 1,13-1,35 (2H, m). m/z 341 (M+H)
+. Beispiel
269. endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure{6-[2-(4-fluorphenoxy)ethoxy]-2-oxotricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
-
Das
Produkt von Beispiel 225 wurde durch Verwendung von Chromtrioxid
in Schwefelsäure
wie in Beispiel 267, Schritt 1, beschrieben zur Titelverbindung
oxidiert. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution
von EtOAc/Isohexan 1:4-1:1) gereinigt, um einen weißen Schaum
zu ergeben (41 mg, 35%).
1H-NMR (CDCl
3, 360 MHz) δ 7,51 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,46
(1H, d, J = 4,0 Hz), 7,02-6,95 (3H, m), 6,91-6,85 (2H, m), 6,80
(1H, dd, J 8,6, 2,4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,27 (1H, d,
J = 6,2 Hz), 4,35-4,27 (4H, m), 3,90-3,85 (1H, m), 3,39 (1H, d,
J = 15,0 Hz), 2,99 (1H, t, J = 7,7 Hz), 2,80-2,73 (2H, m), 2,04-1,95
(1H, m), 1,92-1,82 (1H, m), 1,77-1,59 (2H, m). m/z 536 (M+H)
+. Beispiel
270. endo-Pyridin-3-sulfonsäure{6-[2-(4-fluorphenoxy)ethoxy]-2-oxotricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
-
Hergestellt
durch Oxidation des Produkts von Beispiel 223 wie in Beispiel 269
beschrieben. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elutionsmittel:
EtOAc/Isohexan 1:1) ergab einen weißen Feststoff. m/z = 497 (M+H)
+. Beispiel
271. Pyridin-3-sulfonsäure{6-[2-(4-fluorphenoxy)ethoxy]-2-hydroxytricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
-
Das
Produkt von Beispiel 270 (18 mg, 36,2 μmol) in Methanol (5 ml) wurde
mit NaBH
4 (22 mg, 0,59 mmol) bei Raumtemperatur
3 Stunden behandelt. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand
zwischen EtOAc (10 ml) und pH-7-Puffer (5 ml) aufgetrennt. Die wässrige Phase
wurde mit EtOAc (3 × 10
ml) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden gewaschen
(Salzlösung),
getrocknet (Na
2SO
4)
und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen weißen Feststoff
zu ergeben. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Gradientenelu tion
von EtOAc/Isohexan 1:1-1:0) ergab einen weißen Feststoff (13,7 mg, 76%).
1H-NMR (CDCl
3, 360
MHz) δ 9,15
(1H, s), 8,78-8,81 (1H, m), 8,24-8,21 (1H, m), 7,74 (1H, d, J =
7,4 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,9, 4,8 Hz), 7,05-6,95 (3H, m), 6,91-6,87
(2H, m), 6,75-6,69 (2H, m), 4,78 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,28 (4H,
s), 3,79-3,73 (1H, m), 3,50 (1H, d, J = 14,8 Hz), 2,56-2,38 (3H,
m), 1,73-1,48 (2H, m), 1,25-1,17 (2H, m), 0,93-0,88 (1H, m). m/z
499 (M+H)
+. Beispiel
272. endo-Pyridin-3-sulfonsäure{6-[2-(4-fluorphenoxy)ethoxy]-2-methyltricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
-
Schritt 1
-
endo-5-[2-(4-Fluorphenoxy)ethoxy]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin (1,00
g, 2,93 mmol) (Beispiel 209, Schritt 2) wurde durch das Verfahren
von Beispiel 267, Schritt 1, zum 2-Oxoderivat oxidiert. Das Verreiben des
Rohprodukts mit Et2O ergab einen cremefarbenen
Feststoff (282 mg, 27%). m/z 356 (M+H)+.
-
Schritt 2
-
Zu
einer gerührten
Suspension von Ph3PCH3Br
(377 mg, 1,06 mmol) in wasserfreiem Dioxan (3,5 ml) bei 0°C wurde tropfenweise
1,6M n-BuLi in Diethylether (555 μl,
0,88 mmol) zugegeben. Das Rühren
wurde weitere 30 Minuten fortgesetzt, bevor man auf Raumtemperatur
erwärmen
ließ.
Das Keton von Schritt 1 (150 mg, 0,423 mmol) wurde zugegeben, und
nach dem Rühren
bei Raumtemperatur für
weitere 30 Minuten wurde die Mischung 90 Minuten zum Rückfluss
erhitzt und anschließend
weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck entfernt und der Rückstand
zwischen CHCl3 (20 ml) und Wasser (10 ml)
aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase
mit CHCl3 (4 × 20 ml) extrahiert, und die
vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und zu einem orangen Öl eingeengt. Die Reinigung
durch Flashchromatographie (CHCl3/MeOH/Ammoniumhydroxid
95:3:0,3) ergab das 2-Methylenderivat als einen cremefarbenen Feststoff
(115 mg, 77%). m/z 354 (M+H)+.
-
Schritt 3
-
Das
Produkt von Schritt 2 (25 mg, 70,7 μmol) und 10% Pd/C (25 mg) wurden
in Methanol (3 ml) unter einer H
2-Atmosphäre 4 Stunden
gerührt.
Die Mischung wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, um
das 2-Methylderivat als einen weißen Feststoff zu ergeben (25
mg, 100%). Die Sulfonylierung dieser Verbindung mit Pyridin-3-sulfonylchlorid
durch das Verfahren von Beispiel 1 ergab die Titelverbindung.
1H-NMR (CDCl
3, 400
MHz) δ 9,17
(1H, d, J = 2,0 Hz), 8,84 (1H, s), 8,24-8,21 (1H, m), 7,52-7,48
(1H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,99-6,95 (2H, m), 6,90-6,86
(2H, m), 6,71 (1H, dd, J = 8,5, 2,8 Hz), 6,66 (1H, d, J = 2,8 Hz),
5,42 (1H, d, J = 6,9 Hz), 4,26 (4H, s), 3,66-3,61 (1H, m), 3,04-2,99
(2H, m), 2,44-2,38 (1H, m), 2,26 (1H, q, J = 7,1 Hz), 1,98 (1H,
t, J = 6,4 Hz), 1,55-1,35 (2H, m), 1,11 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,10-1,03
(1H, m), 0,96-0,88 (1H, m). m/z 497 (M+H)
+. Beispiel
273. endo-Pyridin-3-sulfonsäure{6-[2-(4-fluorphenoxy)ethoxy]-2-methylentricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}amid
-
Hergestellt
durch Umsetzung des Produkts von Beispiel 272, Schritt 2, mit Pyridin-3-sulfonylchlorid durch
das Verfahren von Beispiel 1. m/z 495 (M+H)
+. Beispiel
274. Enantiomere von endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(3-morpholin-4-ylpropenyl)tricyclo[8.2.1.0
3,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid
-
Eine
25-mg/ml-Lösung
von racemischem endo-5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure[5-(3-morpholin-4-ylpropenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]amid (Beispiel
191) in Ethanol wurde durch chirale HPLC gereinigt. Das HPLC-System
war eine Chiralcel-OD-Säule
(250 × 10
mm ID) bei Verwendung von 8% Ethanol in Isohexan mit einer Fließrate von
5 ml/Minute und Detektion bei 260 nm. Es wurden Beladungen von 80 μl auf die
Säule (d.h.
2 mg Material) erzielt. Zwei Enantiomere wurden mit Retentionszeiten
von 15 Minuten für
Enantiomer A und 22 Minuten für
Enantiomer B eluiert.
Enantiomer A, TFA-Salz: 1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz) δ 7,45 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,10
(2H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,66
(1H, d, J = 15,9 Hz), 6,13-6,21 (1H, m), 5,15 (1H, br. d, J = 7,2
Hz), 3,99 (4H, m), 3,78 (2H, d, J = 7,4 Hz), 3,72 (1H, m), 3,56
(2H, m), 3,04 (2H, m), 2,87 (2H, m), 2,55-2,63 (2H, m), 2,42 (2H,
m), 1,67 (2H, m), 1,17 (2H, m). m/z 493/495 (M+H+).
Enantiomer
B, TFA-Salz: 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 7,45
(1H, d, J = 3,9 Hz), 7,10 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,95
(1H, d, J = 3,9 Hz), 6,67 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,14-6,23 (1H, m),
5,20 (1H, br. d, J = 7,2 Hz), 3,99 (4H, m), 3,78 (2H, br. d, J =
6,9 Hz), 3,72 (1H, m), 3,56 (2H, m), 3,04 (2H, m), 2,87 (2H, m),
2,55-2,63 (2H, m), 2,41 (2H, m), 1,66 (2H, m), 1,17 (2H, m). m/z
493/495 (M+H+).