JP4764418B2 - アルツハイマー病の治療のためのβ−セクレターゼ阻害剤として有用な２，４，６−置換ピリジル誘導体化合物 - Google Patents

Description

（関連出願に対する相互参照）
本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）のもと、米国仮出願第６０／５６３，６１２号（２００４年４月２０日出願）；同第６０／６３０，５３９号（２００４年１１月２３日出願）及び同第６０／６５３，０３７号（２００５年２月１５日出願）に対する優先権を主張する。

本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤として有用な新規２，４，６−置換ピリジル誘導体化合物のクラス及びアルツハイマー病などのβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患の治療に関する。

アルツハイマー病は、細胞外プラーク及び細胞内神経原線維の縺れた形態で脳においてアミロイドが異常沈着していることを特徴とする。アミロイド蓄積の速度は、形成、凝集及び脳からの放出の速度の組合せである。一般に、アミロイドプラークの主成分は、非常に大きなサイズの前駆体タンパク質のタンパク質分解生成物である４ｋＤアミロイドタンパク質（βＡ４。Ａβ，β−タンパク質及びβＡＰとも呼ばれる。）であると考えられている。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ又はＡβＰＰ）は、大きな細胞外ドメイン、膜貫通領域及び短い細胞質テールを有する受容体様構造を取る。ＡβドメインはＡＰＰの細胞外ドメイン及び膜貫通ドメインの両方の部分を含み、よってその放出には、ＮＨ_２末端及びＣＯＯＨ末端を生じさせる２つの別々のタンパク質分解が絡んでいる。膜からＡＰＰを放出し、ＡＰＰ（ＡＰＰ_ｓ）の可溶性ＣＯＯＨ短縮型を生成させる少なくとも２つの分泌メカニズムが存在する。膜からＡＰＰ及びその断片を遊離させるプロテアーゼを「セクレターゼ」と呼ぶ。Ａβタンパク質内で開裂してα−ＡＰＰを遊離させ、無傷のＡβの遊離を妨げる推定的α−セクレターゼにより、殆どのＡＰＰ_ｓが遊離する。ＡＰＰのＮＨ_２末端付近で切断し、Ａβドメイン全体を含有するＣＯＯＨ末端断片（ＣＴＦ）を生成するβ−セクレターゼ（「β−セクレターゼ」）により放出されるのは、ＡＰＰのごく一部である。

従って、β−セクレターゼ又はβ−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（「ＢＡＣＥ」）の活性により、アルツハイマー病の特徴である、脳におけるＡＰＰの異常な切断、Ａβの生成及びβアミロイド斑の凝集が引き起こされる（Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ ２００２，ｐｐ．１３６７−１３６８；Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら、Ａｒｃｈ．Ｎｕｅｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ ２００２，ｐｐ．１３８１−１３８９；Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ ２７７，Ｎｏ．１８，２００２年５月３日号、ｐｐ．１６２７８−１６２８４；Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ及びＷ．Ｊ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ，ｖｏｌ．２９２，ｐｐ７０２−７０８，２００２を参照のこと。）。よって、β−セクレターゼ又はＢＡＣＥを阻害し得る治療薬がアルツハイマー病の治療のために有用であり得る。

本発明の化合物は、β−セクレターゼ又はＢＡＣＥの活性を阻害して、不溶性Ａβの形成を防止し、Ａβの生成を阻止することによりアルツハイマー病を治療するために有用である。

本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤として有用な２，４，６−置換ピリジル誘導体化合物に関し、これらの化合物は、アルツハイマー病などのβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患の治療において有用である。本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物及びβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患の治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。

本発明は、式（Ｉ）の化合物

（式中、
Ｘは、

（式中、Ｒ^１１及びＲ^１２は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ_１−１０アルキル、
（ｃ）Ｃ_２−１０アルケニル、
（ｄ）Ｃ_２−１０アルキニル、
（ｅ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル及び
（ｆ）フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール
からなる群から独立に選択され；
ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールは、非置換であるか、又は１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ_１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル及び
（ｖｉ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル
で置換されている。）からなる群から選択され；
Ｙ^１はＮであり、Ｙ^２及びＹ^３は、それぞれＣＨであるか、又は、
Ｙ^２はＮであり、Ｙ^１及びＹ^３は、それぞれＣＨであるか、又は、
Ｙ^３はＮであり、Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれＣＨであり；
Ａは、
（１）水素、
（２）−Ｃ_１−１０アルキル及び
（３）−Ｃ_２−１０アルケニル
からなる群から選択され、
ここで、該アルキル又はアルケニルは、非置換であるか、又は１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、
（ｆ）フェニルもしくは
（ｇ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
該フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ_１−１０アルキルもしくは
（ｖｉ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル
で置換されており；
Ｑは、−Ｃ_０−３アルキルであり、該アルキルは、非置換であるか、又は１以上の
（１）ハロ、
（２）−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル及び
（６）−Ｃ_１−１０アルキル;
で置換されており；
Ｒ^１は、
（１）フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール、
（２）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール、
（３）−Ｃ_１−１０アルキル及び
（４）Ｃ_３−８シクロアルキル（該シクロアルキルは、Ｃ_６−１０アリール基と場合によっては縮合されている。）
であり、
該アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリーは、非置換であるか、又は１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ_１−１０アルキル（該アルキルは、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている。）、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ_３−１２シクロアルキルもしくは
（ｇ）−ＮＲ^８Ｒ^９
で置換されており；
Ｒ^２は、
（１）−ＯＨ及び
（２）−ＮＲ^８Ｒ^９（Ｒ^８及びＲ^９は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１−１０アルキル及び
（ｃ）Ｃ_０−６アルキル−Ｃ_６−１０アリールからなる群から選択される。）
からなる群から選択されるか、又は、
Ｒ^２がＮＲ^８Ｒ^９であり、Ｒ^８及びＡが水素である場合、Ｑ、Ｒ^１及びＲ^９は、一緒に結合して、基−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−を形成し得るか、又は、
Ｒ^２がＮＲ^８Ｒ^９である場合、Ｑ、Ｒ^１及びＡは、一緒に結合して、４炭素もしくは５炭素のアルキル鎖を形成し得、ここで、該アルキル鎖中の炭素原子の１以上は、Ｎ、ＯもしくはＳ原子又はＳＯ_２基で置換され得；
Ｒ^４は、
（１）−Ｃ_１−１０アルキル又は
（２）−Ｃ_３−１２シクロアルキルからなる群から選択され、
該アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又は１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ_１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
（ｇ）フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール又は
（ｈ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
該アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル又は
（ｖｉ）−Ｃ_１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒ^７は、
（１）水素、
（２）−Ｃ_１−１０アルキル及び
（３）フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール
からなる群から選択され；
該アルキル又はアリールは、非置換であるか、又は１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
（ｆ）フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール又は
（ｇ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
（該シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか、又は１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル又は
（ｖｉ）フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール
により置換されている。）で置換されているか、又は、
Ｒ^４及びＲ^７は、結合して−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−基を形成し得；
Ｒ^５及びＲ^６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ_１−１０アルキル、
（３）−Ｃ_２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ_２−１０アルキニル及び
（５）−Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−１２シクロアルキル
からなる群から独立に選択され、
ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル又はアルキニルは、非置換であるか、又は１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ_１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、
（ｇ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール（該テロアリールは、非置換であるか、又はハロゲンにより置換され得る。）、
（ｈ）フェニルもしくは
（ｉ）−ＮＲ^８Ｒ^９
で置換されているか；又は
Ｒ^５及びＲ^６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員の環
（非置換であるか、又は１以上の
（ａ）−Ｃ_１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
（ｃ）−（ＣＨ_２）ｎ−フェニル、
（ｄ）−Ｃ_２−１０アルケニル及び
（ｅ）−Ｃ_２−１０アルキニル
で置換されており、
ここで、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは、非置換であるか、又は１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル又は
（ｖ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル
で置換されており；
該シクロアルキル及びフェニルは、非置換であるか、又は１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ_１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｃ_３−１２シクロアルキルもしくは
（ｖｉ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキルにより置換されている。）
を形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４である。）
及び医薬的に許容されるそれらの塩ならびにそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマーに関する。

好ましい実施形態において、Ｙ^１はＮであり、Ｙ^２及びＹ^３はそれぞれＣＨである。

ある実施形態において、本発明は、Ｒ^１がフェニル（非置換もしくは置換）であり、Ｑが好ましくはＣＨ_２である式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｒ^１は、非置換フェニルである。

他の実施形態において、Ｒ^１は、へテロアリールである。好ましくは、Ｒ^１へテロアリール基は、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジル）、チエニル（好ましくは、２−チエニル又は３−チエニル）、チアゾール及びインジニルを含む。

他の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１−１２アルキル基又はＣ_３−８シクロアルキル基である。好ましくは、Ｃ_１−１２アルキルＲ^１基は、Ｃ_１−６アルキル（好ましくは、メチル及びイソプロピルを含む非置換Ｃ_１−６アルキル）を含む。好ましいＣ_３−８シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含み、好ましくは非置換である。このシクロアルキル基からの環炭素原子のうち２個が結合して、Ｃ_６−１２アリールを形成し得る。この実施形態の代表的な縮合基は、

である。

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^２が、ＮＲ^８Ｒ^９であり、好ましくはＲ^８及びＲ^９の両方が水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ^２がＮＲ^８Ｒ^９であり、Ｒ^８及びＡがそれぞれ水素である場合、Ｑ、Ｒ^１及びＲ^９は、一緒に結合して、基−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−を形成し得、それによりピロリジニル基を形成し得る。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ^２がＮＲ^８Ｒ^９である場合、Ｑ、Ｒ^１及びＡは、一緒に結合して、４炭素もしくは５炭素のアルキル鎖を形成し得、ここで、該アルキル鎖中の炭素原子の１以上は、Ｎ、ＯもしくはＳ原子又はＳＯ_２基で置換され得る。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ^２は、ＯＨである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａは、非置換であるか又は置換されている（好ましくは非置換）Ｃ_１−１０アルキルであり、好ましくは、非置換であるか又は置換されている（好ましくは非置換）Ｃ_１−６アルキルであり、さらに好ましくは、メチルである。

代替的な実施形態において、Ａは水素であり得る。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ^５及びＲ^６は、これらが両方結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ^４及びＲ^７は、Ｃ_１−１０アルキルであり、好ましくはＣ_１−６アルキルである。より好ましくは、Ｒ^４はメチル又はイソプロピルであり、Ｒ^７はメチルである。

式（Ｉ）の化合物のある実施形態において、Ｘは、

からなる群から選択されるオキサジアゾールである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｘは、

からなる群から選択されるオキサゾールである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｘは、

からなる群から選択されるチアゾールである。

式（Ｉ）の化合物のさらなる実施形態において、Ｘは、１，２，４−トリアジン

フラン

ピラゾール

又は
ピリミジン

である。

別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物

（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^７は、上記で定義されるとおりであり、Ｒ^１０は、水素又はＣ_１−６アルキルである。）及び医薬的に許容されるそれらの塩ならびにそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマーに関する。

式（ＩＩ）の化合物の好ましい実施形態において、Ｙ^１はＮであり、Ｙ^２及びＹ^３は、それぞれＣＨである。

式（ＩＩ）の化合物のある実施形態において、Ｒ^１はフェニルであり、ＱはＣＨ_２である。好ましくは、Ｒ^１は非置換フェニルである。

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^２が−ＮＲ^８Ｒ^９であり、好ましくはＲ^８及びＲ^９の両方が水素である、式（ＩＩ）の化合物に関する。

式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ^２は、ＯＨである。

式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ^１０は水素である。代替的な実施形態において、Ｒ^１０は、Ｃ_１−６アルキルであり、好ましくは、メチル、エチル又はイソプロピルである。

式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ａは、Ｃ_１−１０アルキルであり、好ましくはＣ_１−６アルキルであり、より好ましくはメチルである。

式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ^４及びＲ^７は、Ｃ_１−１０アルキルであり、好ましくはＣ_１−６アルキルである。より好ましくは、Ｒ^４はメチル又はイソプロピルであり、Ｒ^７はメチルである。

式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ^５は水素であるか又はＣ_１−１０アルキルであり、該Ｃ_１−１０アルキルは、１以上の
（１）ハロ（好ましくはフルオロ）、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、
（４）フェニル、
（５）−ＯＣ_１−１０アルキルもしくは
（６）−ＮＲ_８Ｒ_９（好ましくはＲ^８及びＲ^９はそれぞれＣ_１−１０アルキルである。）
で置換されているか、又は置換されていない。

式（ＩＩ）の化合物において、好ましいＲ^５基には、水素、メチル、ベンジル及び−Ｃ_１−１０アルキル−ＮＲ^８Ｒ^９（Ｒ^８及びＲ^９は、それぞれＣ_１−１０アルキルである。）が含まれる。

式（ＩＩ）の化合物のある実施形態において、Ｘは、

からなる群から選択されるオキサジアゾールである。

式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｘは、

からなる群から選択されるオキサゾールである。

式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｘは、

からなる群から選択されるチアゾールである。

式（ＩＩ）の化合物のさらなる実施形態において、Ｘは、１，２，４−トリアジン

フラン

ピラゾール

又は
ピリミジン

である。

Ｒ^１０が水素である場合、式（ＩＩ）の化合物の好ましい鏡像異性体の立体配置は、式（ＩＩＡ）において下記

で示すように、メチル−シクロプロピル−メチル部分でトランス−Ｓ，Ｓ−立体配置を有する化合物である。

別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）

（式中、Ａ、Ｘ、Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^７は、上記で定義されるとおりであり、Ｒ^１０は、水素又はＣ_１−６アルキルである。）及び医薬的に許容されるそれらの塩ならびにそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマーに関する。

本発明の別の実施形態は、後述する実施例の表題化合物から選択される化合物及び医薬的に許容されるそれらの塩を含む。

本明細書中で使用する場合、アルキルという用語は、それ自身又は別の置換基の一部として、指定された炭素原子数の飽和直鎖もしくは飽和分枝鎖炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ_１−１０アルキルは、１個から１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。）。本発明での使用に対して好ましいアルキル基は、１個から６個の炭素原子を有するＣ_１−６アルキル基である。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。

本明細書中で使用する場合、「アルケニル」という用語は、それ自身又は別の置換基の一部として、１個の炭素−炭素二重結合及び指定された炭素原子数を有する、直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ_２−１０アルケニルは、２個から１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。）。本発明での使用に対して好ましいアルケニル基は、２個から６個の炭素原子を有するＣ_２−６アルケニル基である。アルケニル基の例には、エテニル及びプロペニルが含まれる。

本明細書中で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、それ自身又は別の置換基の一部として、指定された炭素原子数を有する、飽和単環式、飽和多環式又は飽和架橋環式の炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ_３−１２シクロアルキルは、３個から１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。）。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ_３−８シクロアルキリル基、特にＣ_３−８単環式シクロアルキル基が含まれる。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。架橋シクロアルキル基の例には、アダマントリ（Ａａｄａｍａｎｔｌｙ）及びノルボルニルが含まれる。

本明細書中で使用する場合、「アリール」という用語は、それ自身又は別の置換基の一部として、指定された炭素原子数を有する、芳香族もしくは環式基を意味する（例えば、Ｃ_６−１０アリールは、６個から１０個の炭素原子を有するアリール基を意味する。）。本発明での使用に対して好ましいアリール基には、フェニル及びナフチルが含まれる。

「ハロ」又は「ハロゲン」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。

本明細書中で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、それ自身又は別の置換基の一部として、少なくとも１個の環へテロ原子（Ｏ、Ｎ又はＳ）を有する芳香環基を意味する。本発明での使用のためのヘテロアリール基の代表例には、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、インジニル及びイソキノリルが含まれる。

本明細書中で定義されるようなヘテロアリール基が置換される場合、置換基は、置換が可能な価数を有する、そのヘテロアリール基の環炭素原子に対して、又は環へテロ原子（即ち、窒素、酸素又はイオウ）において結合され得る。好ましくは、前記置換基は、環炭素原子に結合する。同様に、ヘテロアリール基が本明細書中で置換基として規定される場合、結合点は、置換が可能な価数を有する、そのヘテロアリール基の環炭素原子又は環へテロ原子（即ち、窒素、酸素又はイオウ）であり得る。好ましくは、結合は環炭素原子で起こる。

本発明の化合物のうちあるものは、少なくとも１個の不斉中心を有する。分子上の様々な置換基の性質に応じて、さらなる不斉中心が存在し得る。不斉中心を有する化合物は、鏡像異性体（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）又はこの両方を生じさせ、混合物形態及び純粋もしくは部分的に純粋な化合物において考え得る鏡像異性体及びジアステレオマー全てが本発明の範囲に包含されるものとする。本発明は、これらの化合物のこのような異性体全てを包含するものとする。

エナンチオマー的又はジアステレオマー的に濃縮した化合物の独立合成又はそれらのクロマトグラフ分離は、本明細書に記載の方法を適切に改変することにより当技術分野で公知のようにして行うことができる。これらの絶対立体化学は、公知の絶対立体配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて必要に応じて誘導体化した結晶性生成物又は結晶性中間体に対してＸ線結晶構造解析を行うことにより決定することができる。

必要であれば、個々の鏡像異性体が単離されるように、本化合物のラセミ混合物を分離することができる。鏡像異性の面で純粋な化合物に化合物のラセミ混合物をカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させた後に、分別再結晶又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって個々のジアステレオマーを分離するような、本分野で周知の方法によって、分離を行うことができる。カップリング反応は、多くの場合、鏡像異性の面で純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。次いで、付加されたキラル残基を切断することによって、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換させることができる。本化合物のラセミ混合物は、当技術分野で周知の方法であるキラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によって、直接分離することも可能である。

あるいは、当技術分野で周知である方法によって、既知の立体配置を有する、光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いて立体選択的な合成を行うことにより、化合物の何らかの鏡像異性体を得ることができる。

式（Ｉ）から（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ^２、Ａ及びＱが結合する炭素原子は、通常、キラル炭素である。その結果、式（Ｉ）から（ＩＩＩ）の化合物は、ラセミ体として、又は立体化学的に純粋な（Ｒ）もしくは（Ｓ）型で存在し得る。式（Ｉ）の化合物に対する立体異性体を下記で示す：

。

上記の第一の立体配置（通常（Ｒ）立体配置であり、例えば、ＡがＣＨ_３である場合、Ｒ^２はＮＨ_２であり、Ｑは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１はフェニルである。）が好ましい。

次の一般的手法（スキーム１から２５）及び具体的な実施例１から９４に従い、本発明の化合物を調製することができる。

スキーム１において、連続する２段階を介してタイプ１のアミノ酸誘導体を対応するヒドラジニルアミド３に変換する。市販されていないアミノ酸誘導体を得るために、グリシンシッフ塩基４の２段階アルキル化を使用することができる。シッフ塩基脱保護、Ｂｏｃ保護及びエステル加水分解により、化合物２に対する代替経路が得られる。文献に記載の鏡像異性体選択的様式において、５の合成のための４のアルキル化を行い得る（Ｋ．Ｍａｒｕｏｋａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，５２２８−５２２９及びＭ．Ｎｏｒｔｈら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００３，４４，２０４５−２０４８を参照のこと。）。

スキーム２において、Ｎ−保護アミノ酸２をカルボキサミド６ａ（又はチオカルボキサミド６ｂ）に変換し、次いで、脱水し、ニトリル７を得る。やや塩基性下でＮＨ_２ＯＨ−ＨＣｌを用いて７を処理することにより、ヒドロキシアミデート８が得られる。

スキーム３において、インシトゥで生成させたＢＨ_３を用いてアミノ酸１を還元し、対応するアミノアルコールを得て、次いで、これをＮ−保護化して、化合物９を得ることができる。９の酸化により、アルデヒド１０を得て、次いで、穏やかな条件下でこれをイミン１１に変換することができる。

アミノアルコール１２の合成をスキーム４で示す。１０のエポキシ化を行い、次いで、アンモニアで開環を行って、アミノアルコール１２を得る。

スキーム５は、位置異性体アミノアルコール１３の調製：アルデヒド１０のエルマン誘導体の合成、ビニルグリニャールの付加、オゾン分解及び還元的処理と、その後のエルマン補助基の除去を説明する。

スキーム６は、酸２由来のジアゾケトンを介したブロモケトン１４の調製を示す。

スキーム７は、様々な複素環の合成で使用するための、中間体１５から１８の調製を説明する。あるいは、複素環Ｘを構築した後にＲ_５Ｒ_６Ｎを遅れて導入するために、クロロ基のうち１個をそのままにすることができる（中間体１５’−１８’）。必要に応じて、複素環Ｘ構築後に−（Ｒ^７）Ｎ−ＳＯ_２Ｒ_４で置換するために、第二のクロロ基もそのままにすることができることに留意されたい。

スキーム８から２１は、様々な複素環Ｘの調製を説明する。酸１５をヒドラジニルアミド３とカップリングさせ、次いで、バージェス試薬を用いて脱水環化を行い、Ｂｏｃ脱保護を行うことにより、タイプ１９の１，３，４−オキサジアゾールの合成を遂行し得る（スキーム８）。

あるいは、タイプ１５の酸からアシル−ヒドラジドを直接誘導し、オキサジアゾール環において様々なアミノ酸誘導体を後で取り込むことができる。最終的に、タイプ４５のシッフ塩基から、後でＲ^１基導入を行うことができる（スキーム８Ａ）。

２個の考え得る１，２，４オキサジアゾールのうち１個の合成をスキーム９で示す。酸１５をヒドロキシアミデート１１とカップリングさせ、次いで塩基条件下で脱水環化し、Ｂｏｃ脱保護を行うことにより、オキサジアゾール２０を得る。

ニトリル１７から、その他の考え得る１，２，４オキサジアゾールの合成を行うことができる。上述と同様の順番で、オキサジアゾール１２を得る（スキーム１０）。

１，２，４トリアゾール２２の合成をスキーム１１で説明する。塩基性条件下でニトリル１７を対応するイミデートに変換し、次いで、ヒドラジニルアミド３とともに還流させ、Ｂｏｃ脱保護を行い、必要な複素環を得る。

スキーム１２で説明するようにして、イミダゾール２４を調製する。１２をギ酸とカップリングさせ、酸化し、次いで、閉環を行うことにより、イミダゾール２３を得る。リチウムハロゲン交換により臭化物１６を対応するボロン酸に変換し、パラジウムによるイミダゾール２３とのカップリング及びＢｏｃ脱保護を行い、化合物２４に対する反応順序を完了する。

１，２，３−トリアゾール２６の合成をスキーム１３で説明する。アニリン１８から得たジアゾニウム中間体を介してアリールアジドを形成させ、次いで、適切な電子欠損アルキンを用いて付加環化を行うことにより２５を得る。エルマンスルフィニルイミン形成、求核付加、次いでキラル補助基切断を行い、２６の合成を達成する。

オキサゾール２７、チアゾール２８及びイミダゾール２９の合成をスキーム１４で示す。酸１５の還元、アルデヒドへの酸化、エポキシ化、アンモニアによるエポキシド開環を行い、次いで、得られたアミノアルコールを酸２とカップリングさせ、酸化し、共通の中間体ケトアミドを得る。所望の条件下での脱水環化により、２７、２８又は２９が得られる。

スキーム１５で説明するように、臭化アリール１６から位置異性体オキサゾール及びチアゾールの第二のシリーズを合成することができる。クロスカップリング、シャープレス不斉アミン化及び酸２とのカップリングにより、共通の中間体、アミド−アルデヒドを得る。上述の条件を適用して、オキサゾール３０、チアゾール３１が得られ、代替経路でイミダゾール２９が得られる。

スキーム１６は、複素環２９−３１の調製の代替的な様式を示す。中間体ジアゾケトンを介して酸１５を対応するブロモケトンに変換する。カルボキサミド６ａで置換を行い環化し、次いでＢｏｃの除去を行って、オキサゾール３０を得る。チオカルボキサミド６ｂで置換を行い環化し、次いでＢｏｃの除去を行って、チアゾール３１を得る。酸２で置換を行い、アンモニア源存在下で環化し、次いでＢｏｃの除去を行って、イミダゾール２９を得る。

スキーム１７で下記に示すものは、位置異性体オキサゾール３２、チアゾール３３及びイミダゾール３４の第三のシリーズの合成である。酸１５とアミノアルコール１２をカップリングさせ、適切な条件下で脱水環化を行い、次いでＢｏｃ脱保護することにより、所望の化合物を得る。

オキサゾール３５、チアゾール３６の第四の考え得る置換物の合成をスキーム１８で示す。アミノアルコール１３を酸１５とＥＤＣカップリングさせることにより、共通の中間体アルデヒドアミドを得る。適切な条件下での脱水環化により、所望の５員の複素環を得る。

スキーム１９は、複素環３４−３６のための代替様式を示す。ブロモケトン１４を酸１５で置換し、アンモニア源存在下で環化し、次いでＢｏｃを除去することにより、イミダゾール３４を得る。カルボキサミド３７で置換し、環化し、次いでＢｏｃを除去することにより、オキサゾール３５を得る。チオカルボキサミド３８で置換し、環化し、次いでＢｏｃを除去することにより、チアゾール３６を得る。

スキーム２０で説明するようにして、タイプ４０のイソオキサゾルを調製することができる。臭化アリール１６をＴＭＳアセチレンとクロスカップリンさせ、脱保護することにより、３９を得る。１１のインシトゥ酸化から調製したニトリルオキシド誘導体を用いて付加環化を行い、次いでＢｏｃ脱保護を行い、４０を得る。

スキーム２０で述べたものと同様の順番で、第二のイソオキサゾル位置異性体の合成を行うことができる。コーリー・フックス法を利用して、アルデヒド１０をアルキン４１に合成することができる。酸還元、酸化及びヒドロキシイミデート形成により４２を得る。４１からのインシトゥのニトリルオキシド生成及び付加環化を行い、次いでＢｏｃ基除去を行い、イソオキサゾル４３を得る。

スキーム２２は、タイプ５０のオキサジアゾールの合成において使用するための中間体４９の調製を説明する。カルボン酸４８もまた、先行するスキームで述べたような様々な複素環の合成に使用することができる。

スキーム２３は、ピラゾール又はピロリジンＸ基を有する本発明の化合物の合成を示す。

スキーム２４は、タイプ５５のオキサジアゾールの合成において使用するための中間体５４の調製を説明する。カルボン酸５４もまた、先行するスキームで述べたような様々な複素環の合成に使用する。

スキーム２５は、タイプ５８の化合物の合成を示す。市販の２−クロロ−４−アミノ−６−クロロピリジンのジアゾ化及びヨード化を行い、次いでＳｕｚｕｋｉクロスカップリングを行うことにより、フランアルデヒド５６を得る。グリニャール付加、次いで酸化及びその後に有機金属付加を行うことにより、中間体アルコール５７を得る。これまでどおり、Ｒ^４及びＲ^７を組み込み、次いでリッター反応を行って、Ｒ^５及びＲ^６導入及びアジド還元を行い、タイプ５８の最終構造を得る。

「実質的に純粋」という用語は、単離された物質が、当技術分野で公知の分析技術によりアッセイして、少なくとも９０％の純度、好ましくは９５％の純度及びさらにより好ましくは９９％の純度であることを意味する。

「医薬的に許容される塩」という用語は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む医薬的に許容される無毒性塩基又は無毒性酸から調製された塩を指す。本発明の化合物は、本化合物の遊離塩基形態で存在する酸官能基数に依存して、モノ、ジ又はトリ塩であり得る。遊離塩基及び無機塩基由来の塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）塩、亜マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。固形中の塩は、複数の結晶構造で存在し得、水和物の形態でも存在し得る。医薬的に許容される無毒性有機塩基から得られる塩には、一級、二級及び三級アミンの塩、天然に生じる置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミンの塩並びに塩基性イオン交換樹脂の塩、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を含む医薬的に許容される無毒性の酸から調製され得る。このような酸には、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸である。

本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、β−セクレターゼ酵素活性又はβ−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（ＢＡＣＥ）活性の阻害を必要とする患者又は対象（哺乳動物など）における前記酵素阻害剤としての本明細書に記載の化合物の使用に関する。「β−セクレターゼ酵素」、「β−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素」及び「ＢＡＣＥ」という用語は、本明細書中で交換可能に使用される。本発明の方法に従い、ヒトに加えて各種の他の哺乳動物を治療し得る。

さらに、本発明は、本発明化合物を医薬的に許容される担体又は希釈剤と混合することを含む、ヒト及び動物においてβ−セクレターゼ酵素活性を阻害するための医薬品又は組成物の製造方法に関する。

本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療、緩和、制御又はリスク低下において有用である。例えば、本化合物は、アルツハイマー型の認知症の予防ならびにアルツハイマー型認知症の初期、中期又は後期の治療に有用であり得る。本発明の化合物はまた、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰとも呼ばれる。）の異常な切断が介在する疾病及びβ−セクレターゼの阻害により治療又は予防し得る他の症状の、治療、進行の予防、緩和、制御又はリスク低下において有用性がある。このような状態には、軽度認知障害、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイドアンギオパチー、変性認知症、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性大脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト−ヤコブ病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、発作、ダウン症候群、膵炎、封入体筋炎、その他の末梢アミロイドーシス、糖尿病及びアテローム性動脈硬化症が含まれる。

本発明の化合物を投与する対象又は患者は、通常は、β−セクレターゼ酵素活性の阻害を必要とするヒト（男性又は女性）であるが、β−セクレターゼ酵素活性の阻害又は上述の疾患の治療を必要とする他の哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジー又は他の類人猿もしくは霊長類も包含し得る。

本発明の化合物は、本発明の化合物が有用性を持つ疾病又は状態の治療において、薬物の併用がそれぞれの薬物単独よりも安全又は効果的である１以上の他の薬物と併用することができる。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用又は毒性を予防する、制御する、改善する又はリスク低下させる１以上の他の薬物と併せて使用し得る。このような他の薬物を、それに対して一般的に使用される経路及び量で、本発明の化合物と同時に、又は連続して投与し得る。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。単位剤形の複合製品の一部として、又は、治療計画の一部としての別々の剤形で、１以上のさらなる薬物を投与するキットもしくは治療プロトコールとして、この組み合わせを投与し得る。

単位剤形又はキット形態のいずれかにおける、他の薬物との本発明の化合物の組み合わせの例には、抗アルツハイマー病薬、例えば、他のβ−セクレターゼ阻害剤又はγ−セクレターゼ阻害剤；タウ・リン酸化阻害剤；Ａβオリゴマー形成のブロッカー；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト；抗炎症化合物、例えば（Ｒ）−フルルビプロフェンなど；ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はＣＢ−１受容体逆アゴニスト；抗生物質、例えば、ドキシサイクリン及びリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄアスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えばメマンチンなど；コリンエステラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリンなど；成長ホルモン分泌促進物質、例えばイブタモレン、メシル酸イブタモレン及びカプロモレリンなど；ヒスタミンＨ_３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡ_Ａ逆アゴニスト；神経ニコチンアゴニスト；Ｐ−４５０阻害剤、例えばリトナビル又は、本発明の化合物の効力、安全性、利便性を高めるか、又は、本発明の化合物の望ましくない副作用もしくは毒性を低下させる、受容体もしくは酵素に影響を与える他の薬物との組み合わせが含まれる。前述の組み合わせの一覧は、単なる例示に過ぎず、限定することを何ら意図するものではない。

本明細書中で使用する場合、「組成物」という用語は、指定の成分を規定の量又は割合で含む生成物の他、指定の成分を指定量組み合わせることにより直接又は間接的に得られるあらゆる生成物を包含するものとする。医薬組成物との関連においてこの用語には、１以上の活性成分及び任意の担体を構成する不活性成分、並びに、任意の成分の２以上の化合、錯化もしくは凝集から、又は１以上の成分の解離から、又は１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接又は間接的に得られるあらゆる生成物を含む生成物が包含されるものとする。一般に、医薬組成物は、液体担体もしくは微粉化固体担体又は両方に、前記活性成分を均一かつ緊密に混合させ、その後、必要に応じて所望の製剤になるように生成物を成形することによって調製される。この医薬組成物において、活性のある対象化合物は、疾病の過程又は状態に対して所望の効果をもたらすのに十分な量で含有される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することにより調製されるあらゆる組成物を包含する。

経口で使用するための医薬組成物は、医薬組成物の製造の分野において公知である何らかの方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬の面で洗練されかつ口当たりがよい調製物を与えるために、甘味料、香味料、着色料及び防腐剤からなる群から選択される１以上の物質を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬的に許容される無毒性賦形剤との混合物において活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。このような錠剤は素錠とすることができるか、又は胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させることにより長時間にわたって持続的な作用を与えるために、公知の技術によってコーティングを施すことができる。

経口用組成物は、活性成分が不活性の固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル又は活性成分が水もしくは油媒体（例えばピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセルとしても提供することができる。

その他の医薬組成物には水性懸濁液が含まれ、これは、水性懸濁液を製造するのに適した賦形剤との混合物において活性成分を含む。さらに、油性懸濁液は、植物油（例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油）又は鉱物油（液体パラフィンなど）中で活性成分を懸濁することによって処方し得る。油性懸濁液はまた、様々な賦形剤も含有し得る。本発明の医薬組成物はまた、水中油エマルジョン形態であり得、これはさらに甘味料及び香味料などの賦形剤も含有し得る。

本医薬組成物は、公知の技術にしたがって処方することができる、注射用滅菌水溶液又は油性懸濁液の形態であり得るか、又は薬物の直腸投与用の坐薬の形態で投与し得る。

本発明の化合物はまた、吸入により、当業者にとって公知の吸入装置を用いて、又は、経皮パッチにより、投与することができる。

「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分に対して適合性があり、かつそれらの受容者に対して有害でないことを意味する。

化合物の「投与」及び／又は化合物を「投与する」という用語は、治療を必要とする個体に、錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液などの経口投与形態；ＩＶ、ＩＭ又はＩＰなどの注射可能な投与形態；クリーム、ゼリー、粉末又はパッチを含む経皮投与形態；口腔内投与形態；吸入粉末、スプレー、懸濁液など；及び直腸用坐薬を含むがこれらに限定されない、治療において有効な形態及び治療上の有効量で、その個体に導入可能な形態で、本発明の化合物を与えることを意味すると理解されたい。

「有効量」又は「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家により求められている、組織、系、動物もしくはヒトの、生物学的又は医学的反応を惹起させる本発明の化合物の量を意味する。本明細書中で使用する場合、「治療」という用語は、言及した状態、特に、前記疾病又は疾患の症候を呈する患者における治療を意味する。

本明細書中で使用する場合、「治療」又は「治療する」という用語は、本発明の化合物の何らかの投与を意味し、（１）疾病の病状又は症状にある、又はこれらを示す動物における疾病を抑制すること（即ち、病状及び／又は症状の更なる進行を止めること）、又は（２）疾病の病状又は症状にある、又はこれらを示す動物における疾病を改善すること（即ち、病状及び／又は症状を回復に向かわせること）を含む。「制御する」という用語は、制御している状態を予防し、治療し、根絶し、改善するか、又は、その状態の重症度を軽減することを含む。

本発明の化合物を含有する組成物は、都合よく、単位剤形中に存在させることができ、医薬分野で周知のあらゆる方法により調製し得る。「単位剤形」という用語は、患者又は患者に薬物を投与する人が、そこに含有される完全な１回分が入った１個の容器又はパッケージを開封して、２以上の容器又はパッケージからの何らかの成分と一緒に混合する必要がないような、適切な系において全ての活性及び不活性成分が混合されている１回量を意味するものとする。単位剤形の代表的例は、経口投与用の錠剤又はカプセル、注入のための単回投与バイアル又は直腸投与のための坐薬である。単位剤形としてここで挙げたものは限定的なものではなく、単に単位剤形の代表的な典型例を示すに過ぎない。

本発明の化合物を含有する組成物は、都合よくキットとして与えることができ、このキットにより、患者又は患者に薬物を投与する人が実際に剤形調製を行うための使用説明書とともに、活性もしくは不活性の成分、担体、希釈剤などであり得る２以上の成分が提供される。このようなキットは、その中に含まれる必要な材料及び成分全てとともに提供することもできるし、又は、このようなキットは、患者又は患者にその薬物を投与する人が独立に入手しなければならない材料もしくは成分を使用もしくは調製するための使用説明書を含むことができる。

アルツハイマー病又は本発明の化合物が用いられる他の疾病を治療する、改善する、制御する、又はリスク低下させる場合、約０．１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の一日投与量で、好ましくは１日１回の投与もしくは１日に２回から６回の分割投与又は徐放形態で本発明の化合物を投与すると、一般に満足な結果が得られる。一日総投与量は、約１．０ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約２０ｍｇ／ｋｇ／体重である。７０ｋｇの成人の場合には、１日総投与量は、一般に、約７ｍｇから約１，４００ｍｇとなろう。最適の治療応答を与えるように、この投与計画を調節し得る。本化合物は、１日１回から４回、好ましくは１日１回から２回の投与計画で投与し得る。

投与のための、本発明の化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩の具体的な用量には、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ及び５００ｍｇが含まれる。本発明の医薬組成物を、約０．５ｍｇから１０００ｍｇの活性成分を含有する；より好ましくは約０．５ｍｇから５００ｍｇの活性成分を含有する；又は０．５ｍｇから２５０ｍｇの活性成分；又は１ｍｇから１００ｍｇの活性成分を含有する製剤において与え得る。治療に有用である具体的な医薬組成物は、活性成分を約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ及び５００ｍｇ含有し得る。

しかし、個々の患者に対する具体的な投与レベルと投与頻度は変更することができ、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝的安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、具体的な症状の重症度、並びに治療を受ける対象など様々な要因に依存し得ると理解されたい。

β−セクレターゼ酵素活性の阻害剤としての、本発明による化合物の有用性は、当技術分野で公知の方法により明らかにすることができる。次のように酵素阻害を測定する。

ＥＣＬアッセイ：ビオチン化ＢＡＣＥ基質を用いて、均一系エンドポイント（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ｅｎｄ ｐｏｉｎｔ）電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイを行う。この基質のＫｍは１００μＭより大きく、基質の溶解性の限界により測定できない。典型的な反応には、１００μｌの総反応体積中、約０．１ｎＭ酵素、基質０．２５μＭ及び緩衝液（５０ｍＭ ＮａＯＡｃ、ｐＨ４．５、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．２％ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭ ＥＤＴＡ及び１ｍＭデフェロキサミン）が含有される。３０分間反応を進行させ、次いで、１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０を２５μＬ添加することにより停止させる。生成物のＣ末端残基を特異的に認識するルテニウム標識抗体を添加することにより、生じた酵素産物をアッセイする。ストレプトアビジン被覆磁気ビーズを溶液に添加し、試料をＭ−３８４（Ｉｇｅｎ Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）解析に供する。これらの条件下で、ＢＡＣＥ１によりプロセシングされるのは、基質の１０％未満である。これらの実験で用いた酵素は、バキュロウイルス発現系において産生された可溶性（膜貫通ドメイン及び細胞質延長を除外する）ヒトタンパク質である。化合物の阻害能力を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液（３倍連続希釈により１００μＭから始めて、１２種類の濃度の阻害剤を調製する。）を反応混合物に添加する（最終ＤＭＳＯ濃度は１０％である）。実験は全て上記の標準的反応条件を用いて室温で行う。化合物のＩＣ_５０を決定するために、曲線フィッティングのための４種類のパラメーター方程式を用いる。解離定数の再現誤差は通常２倍未満である。

ＨＰＬＣアッセイ：ＢＡＣＥ１で切断されてクマリンが結合したＮ−末端フラグメントを放出する基質（クマリン−ＣＯ−ＲＥＶＮＦＥＶＥＦＲ）を用いて、均一系エンドポイントＨＰＬＣ（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ｅｎｄ ｐｏｉｎｔ ＨＰＬＣ）アッセイを行う。この基質のＫｍは１００μＭより大きく、本基質の溶解性に限界があるために決定できない。通常の反応には、総反応体積１００μｌ中、約２ｎＭの酵素、基質１．０μＭ及び緩衝液（５０ｍＭ ＮａＯＡｃ、ｐＨ４．５、０．１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、０．２％ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭ ＥＤＴＡ及び１ｍＭデフェロキサミン）が含有される。この反応を３０分間進行させ、１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０を２５μｌ添加することにより反応停止させる。得られた反応混合物をＨＰＬＣに載せ、５分間の直線的勾配により生成物を基質から分離した。これらの条件下では、ＢＡＣＥ１によりプロセシングされるのは、基質の１０％未満である。これらの実験で用いた酵素は、バキュロウイルス発現系で産生された可溶性（膜貫通ドメイン及び細胞質伸長部分が除去されている。）ヒトタンパク質である。化合物の阻害能を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液（１２種類の濃度の阻害剤を調製し、濃度範囲は、ＥＣＬにより予想される阻害能によって決定する。）を、反応混合液（最終ＤＭＳＯ濃度は１０％）に添加する。実験は全て、上述の標準的な反応条件を用いて室温にて行う。本化合物のＩＣ_５０を決定するために、曲線フィッティングのための４種類のパラメーター方程式を用いる。解離定数の再現性における誤差は、通常、２倍未満である。

特に、下記実施例の化合物は上記アッセイの１つ又は両方においてβ−セクレターゼを阻害する活性を有し、通常ＩＣ_５０は約１ｎＭから１００μＭであった。このような結果は、β−セクレターゼ酵素活性の阻害剤としての使用における活性が前記化合物に内在していることを示唆する。

本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を、本明細書中のスキーム及び実施例で説明する。出発物質は、本分野において公知の手法又は本明細書で説明されている手法に従って調製する。次の実施例は、本発明をより完全に理解するために提供するものである。これらの実施例は、単なる例示に過ぎず、いかなる方法によっても本発明を制限をするものとして解釈されるべきではない。

中間体Ｉ：Ｒ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルフェニルアラニンヒドラザミド（スキーム１）

段階Ａ：Ｂｏｃ保護
ジオキサン２０ｍＬ中のＤ−α−メチルフェニルアラニン（１．００ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のスラリーに、３Ｎ ＮａＯＨ（７．４ｍＬ、２２．３２ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ_２Ｏ（１．２８ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間、反応を進行させた。１Ｎ ＨＣｌを滴下添加することにより、ＰＨを〜１に低下させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で水相を抽出した。合わせた有機物をＮａ２_ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、白色の泡状物質として所望の生成物を得た。さらに生成せずにこれを使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_４−ＭｅＯＨ）δ７．２５−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］^＋＝１８０。

段階Ｂ：ヒドラジニルアミド形成
ＣＨ_３ＣＮ２５ｍＬ中の段階ＡからのＲ−Ｎ−Ｂｏｃ−α−メチルフェニルアラニン（１．５０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１．７５ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）、次いで、ヒドラジン（０．４２１ｍＬ、１３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。白色の沈殿がすぐに形成され、１時間にわたり溶液は徐々に透明になった。ｒｔにて一晩反応を進行させ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加することにより停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、新鮮なＥｔＯＡｃ（３ｘ）で水層を洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、白色の泡状物質を得て、さらに精製せずにこれを使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_４−ＭｅＯＨ）δ７．２７−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］^＋＝１９４。

中間体ＩＩ：Ｒ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルフェニルアラニンアミド（スキーム２）

ＣＨ_２ＣＬ_２２６ｍＬ中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−α−メチルフェニルアラニン（２．０４ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１．５４ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＡｔ（０．８４５ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を添加した。Ｒｔにて３０分間置いた後、１５ｍＬのＤＭＦを添加し、反応物を−１０℃に冷却し、この反応物に５０分間気体アンモニアを泡立てて通気した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加することにより、反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、新鮮なＥｔＯＡｃ（２ｘ）で水層を洗浄した。合わせた有機層を３Ｍ ＬｉＣｌ水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。順相クロマトグラフィー（０−＞６％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により残渣を精製し、白色の固体として所望のカルボキサミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_４−ＭｅＯＨ）δ７．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］^＋＝１７９。

中間体ＩＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ−アミノ−１−ベンジル−２ＲＳ−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）カルバメート（スキーム３、４）

段階Ａ：還元
ｒｔのＴＨＦ３０ｍＬ中のＤ−α−メチル−フェニルアラニン（１．７４ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（０．９２ｇ、２４．２７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。溶液を０℃に冷却した。ＴＨＦ５ｍＬ中のヨウ素（２．４６ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下添加した。添加終了後、反応物を２日間加熱還流させた。次に、この反応物を０℃に冷却し、泡立ちがおさまるまでメタノールを添加することにより反応を停止させた。ｐＨ１になるまで６Ｎ ＨＣｌを添加することにより反応混合物を酸性化し、５０℃にて３０分間撹拌し、真空濃縮した。イオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸカートリッジ）を用いて精製し、白色の固体として、２Ｒ−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロパン−１−オールＩを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３５−７．１８（ｍ，５Ｈ），３．３６（ＡＢのＡ、ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ＡＢのＢ、ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｂ：Ｂｏｃ保護
２Ｒ−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロパン−１−オール（４．１４ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びジｔｅｒｔブチルジカルボネート（７．１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔにて１６時間撹拌し、濃縮し、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−２Ｒ−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カルバメート）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３５−７．１５（ｍ，５Ｈ），４．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ＡＢのＡ、ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ＡＢのＢ、ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｃ：酸化
ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−２Ｒ−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カルバメート（６．７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１０．５ｍＬ、７５．７ｍｍｏｌ）及び三酸化イオウ−ピリジン（１０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて３．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ ＫＨＳＯ_４、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液、水、塩水及びＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−１−メチル−２Ｒ−オキソエチル）カルバメートを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．５３（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．００（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１７（ＡＢのＡ、ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ＡＢのＢ、ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｄ：エポキシ化
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−１−メチル−２Ｒ−オキソエチル）カルバメート（１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、水６滴、ヨウ化トリメチルスルホニウム（７７５ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（５１１ｍｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封して１．５時間６０℃で撹拌し、さらなるヨウ化トリメチルスルホニウム（７７５ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（５１１ｍｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密封して６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、油状物質としてｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−１−オキシラン−２Ｒ−イル−２−フェニルエチル）カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）２７８。

段階Ｅ：エポキシド開環
ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）及びＮＨ_４ＯＨ（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−１−オキシラン−２Ｒ−イル−２−フェニルエチル）カルバメート（９８６ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液を密封して６０℃にて１６時間撹拌し、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シリカ、０−３０％（１０％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、濃厚な油状物質として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ−アミノ−１−ベンジル−２ＲＳ−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）カルバメートを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ，１：１ジアステレオマー混合物）δ７．３０−７．１４（ｍ，５Ｈ），４．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），３．３６（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），２．９４−２．５６（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｓ，１．５Ｈ），０．９９（ｓ，１．５Ｈ）。

中間体ＩＶ：Ｎ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−３−ピリジン−４−イルプロパン酸（スキーム１）

段階Ａ：シッフ塩基形成
ＣＨ_２ＣＬ_２１００ｍＬ中のアラニンメチルエステル塩酸塩（１０．０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾフェノンイミン（１２．０ｍＬ、７１．６ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで１５時間反応が進行するにつれて、徐々に白色の沈殿が溶液から現れた。反応物をＨ_２Ｏ及びＣＨ_２ＣＬ_２で希釈し、層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粘性のある油状物質としてメチル−Ｎ−（ジフェニルメチレン）アラニナートを得て、さらに精製せずにこれを使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ，１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

段階Ｂ：アルキル化
０℃のＤＭＦ６０ｍＬ中の段階ＡからのメチルＮ−（ジフェニルメチレン）アラニナート（９．７８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４５．７２ｍＬ、４５．７２ｍｍｏｌ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を２０分間にわたり添加した。３０分後、カニューレを用いて２５分間にわたり、ＤＭＦ４０ｍＬ中の塩化４−ピコリル塩酸塩（３．００ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に添加した。この反応物をｒｔに温め、５時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を３Ｍ ＬｉＣｌ（２ｘ）及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色の固体として、メチル２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−２−メチル−３−ピリジン−４−イルプロパノアート（５．２８ｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５９．２。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_４−ＭｅＯＨ）δ８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ＡＢのＢ、ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｃ：シッフ塩基の除去
１：１ ＭｅＯＨ／ＴＨＦ７５ｍＬ中の段階Ｂからのメチル２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−２−メチル−３−ピリジン−４−イルプロパノアート（５．２８ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６Ｎ ＨＣｌ（３．６８ｍＬ、２２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔにて１．５時間撹拌した後、反応物を真空濃縮した。イオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸカートリッジ）を用いて精製し、黄色の油状物質としてメチル２−アミノ−２−メチル−３−ピリジン−４−イルプロパノアート（２．７６ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１９５．３。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_４−ＭｅＯＨ）δ８．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．０９（ＡＢのＡ、ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ＡＢのＢ、ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｄ：Ｂｏｃ保護
０℃のＴＨＦ７０ｍＬ中の段階Ｃからのメチル２−アミノ−２−メチル−３−ピリジン−４−イルプロパノアート（２．７６ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．０３ｇ、１８．４７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物をｒｔに温め、一晩反応を進行させた。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液、水及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−６０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）において精製し、黄色の固体として、メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−３−ピリジン−４−イルプロパノアート（３．２２ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２９５．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４４（ＡＢのＡ、ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ＡＢのＢ、ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｅ：鹸化
１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ４．２５ｍＬ中の段階Ｄからのメチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−３−ピリジン−４−イルプロパノアート（０．２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（０．４３ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃にて１時間反応を進行させ、その時点でｒｔに冷却し、６Ｎ ＨＣｌ（０．２１ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を用いて反応を停止させた。反応物を真空濃縮し、白色の固体として２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−３−ピリジン−４−イルプロパン酸ＮａＣｌを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２８１．３。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ＡＢのＡ、ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ＡＢのＢ、ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。

中間体Ｖ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジメチルノルロイシン（スキーム１）

中間体ＩＶの調製に対して説明したようにして、ヨウ化イソブチル及びアラニンシッフ塩基から、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジメチルノルロイシンを調製した。

中間体Ａ：Ｎ−ベンジル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル）メタンアミン

段階Ａ：カップリング
２Ｌフラスコ中で、トランス−クロトン酸（１５．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（２０．５ｇ、１９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３６．７ｇ、１９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン７００ｍＬ中で溶解させた。ｒｔのこの溶液にＥＤＣ−ＨＣｌ（３６．７ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を固体として分割添加し、一晩撹拌した。反応混合物を１０％ＫＨＳＯ_４水溶液（５０ｍＬ）上に注いだ。層を分離し、もう一度１０％ＫＨＳＯ_４水溶液で洗浄した。Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）、次いで塩水（１５０ｍＬ）で有機層を連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮乾燥を行い、（２Ｅ）−Ｎ−ベンジルブト−２−エナミドの白色の結晶を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２８（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｓｅｘｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，３Ｈ）。

段階Ｂ：シクロプロパン化
激しく撹拌している、Ｅｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）及び４０％ＫＯＨ水溶液（１１１ｍＬ）が入った三角フラスコ中において、ｒｔにて１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（１１．１ｇ、６７ｍｍｏｌ）を５分間にわたり分割添加した。添加終了後、撹拌をやめ、水層を−７８℃浴中で凍結させた。ＫＯＨペレットが入った三角フラスコにエーテル層を注ぎ入れた。中身を５分間静置し、ＫＯＨペレットが入った第三のフラスコに注ぎ入れ、次いで、（２Ｅ）−Ｎ−ベンジルブト−２−エナミド（３．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、段階Ａより。）を含有するＥｔ_２Ｏ／ＴＨＦ溶液（２００ｍＬ／５０ｍＬ）上に注いだ。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、反応物をｒｔに温め、１時間撹拌した。この反応物に１０分間窒素を泡立てて通気した。混合物をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を単離し、続いてＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒除去及びＳｉＯ_２でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行い、Ｎ−ベンジル−トランス−メチルシクロプロパンカルボキサミド（８３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２８（ｍ，５Ｈ），５．８１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（重複 ｍ，１Ｈ），０．５６（ｍ，１Ｈ）。

好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓを得るために、場合によっては分取キラルＨＰＬＣを行う。次の中間体及び実施例において、好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓ又はラセミ混合物トランス−Ｓ，Ｓ及びトランス−Ｒ，Ｒのいずれかを区別せずに使用した。簡素化するために、メチル−シクロプロピル−メチル部分をトランスラセミ体として描く。

段階Ｃ：還元
５００ｍＬフラスコに、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−トランス−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド（段階Ｂより。３．９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を入れた。滴下漏斗を用いてＢＨ_３−ＴＨＦ（１．０Ｍ、１０５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加（１０分間）が終了した後、混合物を５時間還流させた。この混合物をｒｔに冷却し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を用いて慎重に反応停止させた。この混合物を濃縮乾燥させ、ジクロロメタン中で溶解させ、３Ｍ ＫＯＨで洗浄した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、次に、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮乾燥を行った。５０℃にて、未精製物質をジオキサン中の１Ｎ ＨＣｌで１時間処理した。混合物を濃縮し、白色の固体として塩酸塩を得た。この固体をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（８０ｍＬ）中で溶解させ、ＣＨＣＬ_３（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、真空乾燥後、灰白色の半固体としてＮ−ベンジル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル）メタンアミンを得た（ｑｕａｎｔ．）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２８（ｍ，５Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｍ，１Ｈ），０．５２（ｍ，１Ｈ），０．２３（ｍ，２Ｈ）。

中間体Ｂ：Ν-メチル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル）メタンアミン

ＤＣＥ（２４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル）メタンアミン（８ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、中間体Ａ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３４ｍＬ、４５６ｍｍｏｌ、３７％水）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１９．３ｇ、９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で処理し、ほぼ乾燥するまで濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ＨＣｌ（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、１Ｍ Ｅｔ_２Ｏ）で処理し、真空濃縮し、塩酸塩としてＮ−ベンジル−メチル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル）メタンアミンを得て、これに対して、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中、６０℃、１ａｔｍ Ｈ_２で２時間、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（６１６ｍｇ）存在下にて水素添加を行った。ろ過及び真空濃縮を行い、塩酸塩としてＮ−メチル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル）メタンアミンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ２．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７８−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．４０（ｍ，１Ｈ）。

中間体Ｃ：２−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（スキーム７）

段階Ａ：スルホンアミド結合
アルゴンをフラッシュした乾燥フラスコに、メチル２，６−ジクロロイソニコチネート（５．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、メチル（メチルスルホニル）アミン（３．１８ｇ、２９．１２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７．２２ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（０．８７ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０．６８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。ジオキサン（１９５ｍＬ）を添加し、生じた溶液をアルゴンで脱気し、反応物を１６時間１００℃に加熱した。この反応物をｒｔに冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、真空で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を行い、黄色の油状物質としてメチル２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチネートを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｂ：加水分解
１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチネート（２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（９．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ、１Ｎ）を添加した。反応混合物をｒｔにて０．５時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３−４に酸性化し、ジクロロメタン（ｘ２）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、白色の固体として２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｃ：アミノ化
脱気したＤＭＡ（１０ｍＬ）中の、２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（１．２ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、中間体Ａ（１．８５ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．１８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及びパラジウムビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）（０．１３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液をガラス試験管中に入れて密封し、１３０℃に４時間加熱した。反応混合物を水及び塩水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３−４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、ＬｉＣｌ水溶液（ｘ３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２−７％（ＭｅＯＨ中１％ＡｃＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、油状物質として２−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３５−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ＡＢＸのＡ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ＡＢＸのＢ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８４−０．７４（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．３１（ｍ，１Ｈ），０．２９−０．２１（ｍ，１Ｈ）。

中間体Ｄ：２−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（スキーム７）

中間体Ｃの調製、段階Ｃで述べた手順と同様の手順を用いて、２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸及びＮ−メチル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル）メテナミンから、２−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．５５（ＡＢＸのＡ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ＡＢＸのＢ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８２−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．４１（ｍ，１Ｈ），０．２８−０．２２（ｍ，１Ｈ）。

中間体Ｅ：Ｎ−（４−（ブロモアセチル）−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（スキーム１６）

−７８℃に冷却したＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体Ｄ（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０８８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（滴下）（０．１０４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し。この反応混合物をセライトでろ過し、ジエチルエーテルでリンスした。ろ液及びリンス液を−２０℃に冷却し、ジアゾメタン（３．５ｍＬ、１５０ｍＬのＥｔ_２Ｏ、４０ｍＬの４０％ＫＯＨ水溶液及び１３．２ｇの１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジンから調製したＥｔ_２Ｏ溶液）で処理した。−２０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物をｒｔに温め、５ｍＬジアゾメタン溶液を添加し、反応混合物をｒｔにて０．５時間撹拌し、真空濃縮（ｒｔ浴及びトラップ中にＨＯＡｃ）した。残渣をＥｔ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃ中で溶解させ、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）中で溶解させ、−２０℃に冷却し、６２％ＨＢｒ（０．２５ｍＬ）で処理し、−２０℃で０．３時間撹拌し、Ｅｔ_２Ｏで希釈し、水、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、黄色の油状物質として、未精製のＮ−（４−（ブロモアセチル）−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．５２（ＡＢＸのＡ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ＡＢＸのＢ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７８−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．３８（ｍ，１Ｈ），０．３１−０．２６（ｍ，１Ｈ）。

中間体Ｆ：Ｎ−（４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（スキーム１４）

段階Ａ：還元
０℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ｄ（８１５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ_３−ＴＨＦ（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ）を添加し、反応混合物をｒｔにて２．５時間撹拌し、ＭｅＯＨ、次いで１Ｎ ＨＣｌを用いて慎重に反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２５−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、濃厚な油状物質としてＮ−（４−（ヒドロキシメチル）−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．５１（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ＡＢＸのＡ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ＡＢＸのＢ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７７−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３５（ｍ，１Ｈ），０．２７−０．２１（ｍ，１Ｈ）。

段階Ｂ：酸化
ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中のＮ−（４−（ヒドロキシメチル）−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（４８０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．０７ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）及びＳＯ_３−ピリジン（９７５ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて０．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シリカ、２５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｎ−（４−ホルミル−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９，９４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．５３（ＡＢＸのＡ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３６（ＡＢＸのＢ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７８−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．３７（ｍ，１Ｈ），０．３１−０．２４（ｍ，１Ｈ）。

段階Ｃ：エポキシ化及びエポキシド開環
アセトニトリル（５ｍＬ）中のＮ−（４−ホルミル−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（４３５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、５滴の水、ヨウ化トリメチルスルホニウム（３４２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１８８ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。６５℃にて密封して反応物を３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、Ｎ−メチル−Ｎ−（６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−４−オキシラン−２−イルピリジン−２−イル）メタンスルホンアミドを得て、そのまま次の段階で用いた。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＮＨ_４ＯＨ（１５ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−（６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−４−オキシラン−２−イルピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（４４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃にて密封して１６時間撹拌し、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５−１５％（１０％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、濃厚な油状物質としてＮ−（４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．５８（Ａ’Ｂ’Ｘ’のＸ’，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ＡＢＸのＡ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ＡＢＸのＢ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．８６（Ａ’Ｂ’Ｘ’のＡ’，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（Ａ’Ｂ’Ｘ’のＢ’，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．３９（ｍ，１Ｈ），０．２５−０．１８（ｍ，１Ｈ）。

中間体Ｇ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−オキソ−２−｛２−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝エチル）−α−Ｄ−メチルフェニルアラニンアミド（スキーム１４）

段階Ａ：カップリング
ＤＭＦ（９ｍＬ）中の、中間体Ｆ（３３０ｍｇ、０９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−α−メチルフェニルアラニン（３２３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１５７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３０−６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、黄白色の泡状物質としてＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−｛２−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝エチル）−Ｄ−α−メチルフェニルアラニンアミドを得て、酸化段階に直接持っていった。

段階Ｂ：酸化
ＤＣＭ（６ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−｛２−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝エチル）−Ｄ−α−メチルフェニルアラニンアミド（４５８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）及び三酸化イオウ−ピリジン（４８３ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて１．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＫＨＳＯ_４、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シリカ、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、橙色の油状物質としてＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−オキソ−２−｛２−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝エチル）−Ｄ−α−メチルフェニルアラニンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３８−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６，７５（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７８−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．５３（ＡＢＸのＡ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ＡＢＸのＢ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．１５（ＡＢのＢ、ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．３８（ｍ，１Ｈ），０．３１−０．２４（ｍ，１Ｈ）。

中間体Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル［１Ｒ−ベンジル−１−メチル−３−（｛２−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチノイル｝アミノ）−２−オキソプロピル］カルバメート（スキーム１７）

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−オキソ−２−｛２−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝エチル）−Ｄ−α−メチルフェニルアラニンアミド（中間体Ｇ）の調製に対して説明したものと同じ手順を用いて、中間体ＩＩＩ及び中間体Ｄのカップリングを行い、ヒドロキシル酸化を確実に行うことにより、ｔｅｒｔ−ブチル［１Ｒ−ベンジル−１−メチル−３−（｛２−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチノイル｝アミノ）−２−オキソプロピル］カルバメートを調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３６−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６８−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．５３（ＡＢＸのＡ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３０（ＡＢのＡ及びＡＢＸのＢ，ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０５（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７８−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．３６（ｍ，１Ｈ），０．２９−０．２２（ｍ，１Ｈ）。

中間体Ｊ：エチル２−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシイミドエート（スキーム７、１１）

段階Ａ：ニトリル調製（スキーム７）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、中間体Ｄ（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２０４ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１０４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．６７ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液をｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１０％ＫＨＳＯ_４、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解させ、バージェス試薬（２１９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波（Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）下で８０℃にて５分間照射を行い、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｎ−（４−シアノ−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．４７（ＡＢＸのＡ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ＡＢＸのＢ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７８−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．３７（ｍ，１Ｈ），０．３２−０．２５（ｍ，１Ｈ）。

段階Ｂ：イミデート調製
０℃に冷却したＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−シアノ−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ｇ）を１０分間泡立てて通気した。反応混合物を密封し、ｒｔに温め、３時間撹拌した。反応混合物に窒素を１０分間泡立てて通気し、この反応混合物を真空濃縮した。ジエチルエーテルで摩砕し、塩酸塩として、なおかつ、鮮黄色の固体として、エチル２−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシイミドエートを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ＡＢＸのＡ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ＡＢＸのＢ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８４−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．４３（ｍ，１Ｈ），０．２９−０．２３（ｍ，１Ｈ）。

中間体Ｋ：（２，２−ジフルオロエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミン

段階Ａ：カップリング
５００ｍＬのフラスコにおいて、ジフルオロ酢酸（０．７８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジル−１−（２−ｔｒａｎｓ−メチルシクロプロピル）メタンアミン（１．３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬ中で溶解させた。この溶液にｒｔにてＢＯＰ（３．３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を固体として分割添加し、１時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、透明な油状物質としてアミド１．４５ｇ（７７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３１（ｍ，５Ｈ），６．１９（ｔｄ，Ｊ＝５１，２０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ），０．３１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５４．１。

段階Ｂ：還元
丸底フラスコにおいて、７５ｍＬ無水ＴＨＦ中でＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロ-Ｎ−｛［−２−メチルシクロプロピルメチル］−メチル｝アセトアミド（１．４５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液にＢＨ_３−ＴＨＦ（１８．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液１８．９ｍＬ）を添加した。反応系に還流冷却器を取り付け、１６時間加熱還流させた。この反応系を０℃に冷却し、メタノール、次いで濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を用いて反応を停止させた。生じた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に、未精製の混合物を真空濃縮し、１０％ＮａＯＨ／酢酸エチルの間で分配した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、透明な油状物質としてアミン１．２５ｇ（９１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３１（ｍ，５Ｈ），５，７５（ｔｔ，５６．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔｄ，Ｊ＝１５，３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５４（ｍ，２Ｈ），０．２５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４０．２。

段階Ｃ：水素添加
エタノール（５０ｍＬ）中の、Ｎ−ベンジル-２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］エタンアミン（１．２５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び塩酸（５．７ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍ溶液１．４４ｍＬ）の溶液を窒素で脱気し、水酸化パラジウム（１２５ｍｇ）で処理した。反応物を水素雰囲気下に置き、１時間激しく撹拌した。ｃｅｌｉｔｅに通してこの反応物をろ過し、メタノールで洗浄し、真空濃縮し、黄白色の油状物質として（２，２−ジフルオロエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｄ６．３５（ｔｔ，４８，３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔｄ，Ｊ＝１５．６，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｍ，１Ｈ），０．５０（ｍ，１Ｈ）。

中間体Ｌ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］プロパン−１，３−ジアミン

段階Ａ：カップリング
１００ｍＬのフラスコにおいて、アクリル酸（０．１７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジル−１−（２−ｔｒａｎｓ−メチルシクロプロピル）メタンアミン（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬ中で溶解させた。この溶液に、ｒｔにてＥＤＣ（０．６８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を固体として分割添加し、１５時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌと塩化メチレンとの間で反応物を分配した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮し、未精製で次の反応に用いた。

段階Ｂ：マイケル付加
５０ｍＬのフラスコにおいて、メタノール（１０ｍＬ）中のアクリルアミド（段階Ａより。未精製）をジメチルアミン（４．５ｍｍｏｌ、メタノール中の２Ｍ溶液２．２ｍＬ）で処理した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２．５−１５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）で精製し、透明な油状物質としてＮ^１−ベンジル−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチル−Ｎ^１−［（２−メチルシクロプロピル）−メチル］−β−アラニンアミド０．４７ｇ（７５％、２段階）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２４（ｍ，５Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｍ，３Ｈ），０．５８（ｍ，２Ｈ），０．２９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７５．４。

段階Ｃ：還元
丸底フラスコにおいて、無水ＴＨＦ１０ｍＬ中でＮ^１−ベンジル−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチル−Ｎ^１−［（２−メチルシクロプロピル）−メチル］−β−アラニンアミド（０．４７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液にＢＨ_３−ＴＨＦ（５．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液５．１ｍＬ）を添加した。反応系に還流冷却器を取り付け、１６時間加熱還流させた。この反応系を０℃に冷却し、メタノール、次いで濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を用いて反応停止させた。生じた混合物を１６時間加熱還流させた。次に、未精製混合物を真空濃縮し、１０％ＮａＯＨ／酢酸エチル間で分配した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。逆相クロマトグラフィーで精製し、透明な油状物質としてＮ^１−ベンジル−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチル−Ｎ^１−［（２−メチルシクロプロピル）−メチル］プロパン−１，３−ジアミニウムビス（トリフルオロ酢酸）０．４２ｇ（４９％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６１．５。

段階Ｄ：水素添加
エタノール（５０ｍＬ）中のＮ^１−ベンジル−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチル−Ｎ^１−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］プロパン−１，３−ジアミニウムビス（トリフルオロ酢酸）（０．４２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気し、水酸化パラジウム（７５ｍｇ）で処理した。反応物を水素雰囲気下に置き、１時間激しく撹拌した。この反応物をｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、メタノールで洗浄し、真空濃縮し、黄白色の油状物質としてＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］プロパン−１，３−ジアミニウムビス（トリフルオロ酢酸）を得た。

中間体Ｍ：（２−フルオロエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミン

中間体Ｋで述べた手順と同様の手順を用いて、フルオロ酢酸から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．７９（ｂｓ，１Ｈ），４．９８（ｂｄ，Ｊ＝４６．３，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｂｓ，２Ｈ），１．１２（ｂｓ，３Ｈ），１．０１（ｂｓ，１Ｈ），０．８７（ｂｓ，１Ｈ），０．６６（ｂｓ，１Ｈ），０．５０（ｂｓ，１Ｈ）。

中間体Ｎ：（２−メトキシエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミン

中間体Ｋで述べた手順と同様の手順を用いて、メトキシ酢酸から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９８（ｂｓ，１Ｈ），３．６４（ｂｓ，２Ｈ），３．３８（ｂｓ，３Ｈ），３．２７（ｂｓ，２Ｈ），３．００（ｂｓ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｂｓ，２Ｈ），０．５１（ｍ，２Ｈ）。

中間体Ｏ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］エタン−１，２−ジアミン

中間体Ｋで述べた手順と同様の手順を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ３．４９（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６１（ｍ，１Ｈ），０．４９（ｍ，１Ｈ）。

中間体Ｐ：｛（１Ｓ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エチル｝アミン

段階Ａ．（２Ｅ）−１，１−ジエトキシブト−２−エン
クロトンアルデヒド（２３．６４ｍｇ、２８５．３５ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（５７．０２ｍＬ、３４２．４２ｍｍｏｌ）及び硝酸アンモニウム（２．２８ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ６０ｍＬ中で合わせた。周囲温度で２２時間経過した後、反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮し、１，１−ジエトキシブト−２−エン３６．５ｇ（８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）５．８４（ｍ，１Ｈ）；５．５４（ｍ，１Ｈ）；４．８２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．６４（ｍ，２Ｈ）；３．４９（ｍ，２Ｈ）；１．７３（ｍ，３Ｈ）；１．２１（ｍ，６Ｈ）。

段階Ｂ．ジイソプロピル（４Ｓ，５Ｓ）−２−［（１Ｅ）−プロプ−１−エニル］−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボキシレート
ベンゼン１００ｍＬ中の、（２Ｅ）−１，１−ジエトキシブト−２−エン（３２．２０ｇ、２２３．２７ｍｍｏｌ）、（−）−Ｄ−酒石酸ジイソプロピル（６４．６４ｍＬ、２４５．６０ｍｍｏｌ）及びトシル酸ピリジニウム（２．２４ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の溶液を９５℃に加熱し、溶媒を蒸留除去し、ＥｔＯＨが生成した。９５℃で７時間経過した後、反応物をｒｔに冷却し、真空濃縮した。順相クロマトグラフィー（１０−＞３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、橙色の油状物質としてジイソプロピル（４Ｓ，５Ｓ）−２−［（１Ｅ）−プロプ−１−エニル］−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボキシレート３５．３７ｇ（５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）６．０３（ｍ，１Ｈ）；５．８６（ｍ，２Ｈ）；５．１２（ｍ，２Ｈ）；４．７１（ｄ，Ｊ＝３．８４Ｈｚ，１Ｈ）；４．６３（ｄ，Ｊ＝３．８４Ｈｚ，１Ｈ）；１．７８（ｍ，３Ｈ）；１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，１２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８７。

段階Ｃ．ジイソプロピル（４Ｓ，５Ｓ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボキシレート
ヘキサン６０ｍＬ中の中間体ジイソプロピル（４Ｓ，５Ｓ）−２−［（１Ｅ）−プロプ−１−エニル］−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボキシレート（４．１０ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）の−２０℃溶液に、ヘキサン中の１Ｍジエチル亜鉛（４２．９６ｍＬ、４２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。激しく撹拌しながら、ジヨードメタン（６．９２ｍＬ、８５．９２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−２０℃で１時間経過した後、反応物を−５℃で冷蔵した。−５℃で１７時間経過した後、この反応物を０℃でさらに５時間撹拌し、次いで、冷塩化アンモニウム飽和溶液（１００ｍＬ）を用いて反応停止させ、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、再びろ過し、真空濃縮した。順相クロマトグラフィー（１０−＞３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄色の油状物質としてジイソプロピル（４Ｓ，５Ｓ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボキシレート３．８５ｇ（８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）５．１２（ｍ，２Ｈ）；４．７８（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，１Ｈ）；４．６６（ｄ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ，１Ｈ）；４．５７（ｄ，Ｊ＝４．２２Ｈｚ，１Ｈ）；１．３０（ｍ，１２Ｈ）；１．０９（ｄ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９４（ｍ，２Ｈ）；０．６７（ｍ，１Ｈ）；０．３９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０１。

段階Ｄ．２−メチル−Ｎ−｛（１Ｅ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチリデン｝プロパン−２−スルフィンアミド
５ｍＬ ＣＨ_２Ｃｌ_２／２００μ ＬＨ_２Ｏ中のジイソプロピル（４Ｓ，５Ｓ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボキシレート（０．４５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０７１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で加熱還流させた。５０℃で１６時間経過した後、この反応物をｒｔに冷却した。この反応物の最上部にある水滴を除去した。硫酸銅（ＩＩ）（０．５０７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びＲ−（＋）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（０．１７３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で５．５時間経過した後、反応物をセライトのパッド上でろ過した。このセライトをＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を真空濃縮した。順相クロマトグラフィー（０−＞５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、無色透明の残渣として２−メチル−Ｎ−｛（１Ｅ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチリデン｝プロパン−２−スルフィンアミド０．２４５ｇ（９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）；１．６２（ｍ，１Ｈ）；１．２５（ｍ，２Ｈ）；１．１０（ｍ，１２Ｈ）；０．８２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８８。

段階Ｅ．２−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エチル｝プロパン−２−スルフィンアミド
ＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍＬ中の２−メチル−Ｎ−｛（１Ｅ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチリデン｝プロパン−２−スルフィンアミド（０．３００ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、Ｅｔ_２Ｏ中の３Ｍ臭化メチルマグネシウム（１．０７ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で２時間経過した後、反応物をｒｔに温めた。周囲温度で１時間経過した後、塩化アンモニウム飽和溶液（１５ｍＬ）を用いて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。順相クロマトグラフィー（０−＞８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、無色透明の残渣として、−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エチル｝プロパン−２−スルフィンアミド０．２２４ｇ（６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）２．７７（ｍ，１Ｈ）；１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，３Ｈ）；１．２１（ｓ，９Ｈ）；１．０３（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，３Ｈ）；０．５４（ｍ，３Ｈ）；０．３０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０４。

段階Ｆ．（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エタナミニウムクロリド
ＭｅＯＨ４ｍＬ中の２−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エチル｝プロパン−２−スルフィンアミド（０．２１０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｅｔ_２Ｏ中の２Ｍ ＨＣｌ（０．５２ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃からｒｔの温度で反応物を１８時間にわたり撹拌し、次いで真空濃縮した。生じた物質をＥｔ_２Ｏ（４ｍＬ）中で溶解し、２回真空濃縮し、白色の固体として（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エタナミニウムクロリドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）２．６０（ｍ，１Ｈ）；１．３７（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，３Ｈ）；０．７７（ｍ，１Ｈ）；０．６４（ｍ，２Ｈ）；０．４２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１００。

中間体Ｑ：｛（１Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エチル｝アミン

Ｓ−（＋）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドを段階Ｄで用いるように改変し、中間体Ｐに対して述べたプロトコールを用いて調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１００。

中間体Ｒ：｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］プロピル｝アミン

臭化エチルマグネシウムを段階Ｅで用いるように改変し、中間体Ｐに対して述べたプロトコールを用いて調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１１４。

中間体Ｓ：（１Ｓ）−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］プロパン−１−アミン

臭化イソプロピルマグネシウムを段階Ｅで用いるように改変し、中間体Ｐに対して述べたプロトコールを用いて調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１２８。

中間体Ｔ：（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ｝エチル）［（２−メチルシクロプロピル）−メチル］アミン

中間体Ｂに対して述べた手順と同様の手順を用いて、（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ）エチルアミンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ３．７４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．６８（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｍ，１Ｈ），０．２９（ｍ，１Ｈ），０．２４（ｍ，１Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）。

中間体ａ：２−｛（２，２−ジフルオロエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸

中間体Ｃで述べた手順と同様の手順を用いて、中間体Ｋから調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７８．３。

中間体ｂ：２−｛（２−メトキシエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸

中間体Ｃで述べた手順と同様の手順を用いて、中間体Ｎから調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７２．３。

中間体ｃ：２−｛（２，２−ジフルオロエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［（イソプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］イソニコチン酸

中間体Ｃで述べた手順と同様の手順を用いて、中間体Ｋ及び（イソプロピルスルホニル）メチルアミンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｔｄ，Ｊ＝５６．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｍ，２Ｈ），０．４５（ｍ，１Ｈ），０．３５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０６．５。

中間体ｄ：２−｛（２−フルオロエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［（イソプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］イソニコチン酸

中間体Ｃで述べた手順と同様の手順を用いて、中間体Ｍ及び（イソプロピルスルホニル）メチルアミンから調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８８．０。

中間体ｅ：２−［（イソプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−６−｛（２−メトキシエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝イソニコチン酸

中間体Ｃで述べた手順と同様の手順を用いて、中間体Ｎ及び（イソプロピルスルホニル）メチルアミンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｍ，２Ｈ），０．４３（ｍ，１Ｈ），０．２９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４００．５。

中間体ｆ：２−｛（２−（ジメチルアミノ）エチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［（イソプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］イソニコチン酸

中間体Ｃで述べた手順と同様の手順を用いて、中間体Ｏ及び（イソプロピルスルホニル）メチルアミンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｂｓ，６Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ），０．４５（ｍ，１Ｈ），０．３１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１３．３。

中間体ｇ：２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［（イソプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］イソニコチン酸

中間体Ｃで述べた手順と同様の手順を用いて、中間体Ｌ及び（イソプロピルスルホニル）メチルアミンから調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２７．４。

中間体ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−｛２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｒ−メチル−２−フェニルエチル］カルバメート（スキーム８）

段階Ａ．カップリング
ＤＭＦ３ｍＬ中の２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ）イソニコチン酸（０．２００ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ（０．２２２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．１２３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．１７４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１７時間経過した後、反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。順相クロマトグラフィー（２０−＞８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、無色透明の残渣としてアシルヒドラジド０．５４４ｇ（９９％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）７．７１（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｍ，３Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ）；３．５０（ｄ，Ｊ＝１３．５５Ｈｚ，１Ｈ）；３．４２（ｓ，３Ｈ）；３．１１（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｄ，Ｊ＝１３．７３Ｈｚ，１Ｈ）；１．４７（ｓ，９Ｈ）；１．４３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ−Ｃ_４Ｈ_７］^＋＝４８４。

段階Ｂ．脱水環化
ＤＣＥ５ｍＬ中の段階Ａからのアシルヒドラジド（０．５５０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、バージェス試薬（０．９７１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で１０分間反応物をマイクロ波処理し、順相クロマトグラフィー（０−＞５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により直接精製し、白色の泡状物質としてｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−（５−｛２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−２−フェニルエチルカルバメートを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｍ，３Ｈ）；７．０８（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｄ，Ｊ＝１３．５５Ｈｚ，１Ｈ）；３．４６（ｓ，３Ｈ）；３．３８（ｄ，Ｊ＝１３．５５Ｈｚ，１Ｈ）；３．１５（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｓ，３Ｈ）；１．７０（ｓ，３Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２２。

中間体ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−（２−クロロ−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｒ−メチル−２−フェニルエチル｝カルバメート

段階Ａ：求核性アミン化
密封試験管において、ＤＭＦ５ｍＬ中の、２，６−ジクロロイソニコチン酸（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、メチル−［（メチルシクロプロピル）メチル］アミン塩酸塩（０．５３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液を７２時間１２０℃に加熱した。反応物を１Ｎ ＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配した。有機物を水（ｘ４）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させ、褐色の油状物質として、未精製の２−クロロ−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝イソニコチン酸０．３ｇ（９０％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２５５．０。

段階Ｂ：カップリング
塩化メチレン１０ｍＬ中の、２−クロロ−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝イソニコチン酸（０．３３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−α−メチルフェニルアラニンヒドラザミド（０．３８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液をＢＯＰ（０．５７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応物をさらなるヒドラザミド（０．１９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（０．２９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応物を真空で蒸発させ、逆相ＬＣで精製して、橙色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル｛１−ベンジル−２−オキソ−２−［２−（２−クロロ−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝イソニコチノイル）ヒドラジノ］−１Ｒ−メチルエチル｝カルバメート０．２２４ｇ（３３％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５３０．３。

段階Ｃ：脱水環化
ＴＨＦ２ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル｛１−ベンジル−２−オキソ−２−［２−（２−クロロ−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝イソニコチノイル）ヒドラジノ］−１Ｒ−メチルエチル｝カルバメート（０．２２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液をバージェス試薬（０．２２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を密封してマイクロ波反応装置中で１３０℃に５分間加熱した。バージェス試薬をさらに２当量添加し、容器を再び密封し、５分間再加熱した。反応物を真空で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５−４０％酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、黄色の油状物質としてｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−（２−クロロ−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｒ−メチル−２−フェニルエチル｝カルバメートを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｍ，２Ｈ），０．４５（ｍ，１Ｈ），０．２９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１２．２。

中間体ｋ：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−｛２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｒ−メチル−２−フェニルエチル］カルバメート

段階Ａ．カップリング
ＤＭＦ１０ｍＬ中の２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（１．８０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）、中間体ＩＶ（２．００ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１．１１ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１．５６ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３．５時間経過した後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。順相クロマトグラフィー（０−＞７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン及び０−７％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製し、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−ベンジル−３−（｛２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチノイル｝アミノ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピルカルバメート３．１８ｇ（８７％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝２．５８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，３Ｈ）；７．１８（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．８４（ｍ，１Ｈ）；３．５９（ｍ，１Ｈ）；３．４３（ｓ，３Ｈ）；３．２３（ｄ，Ｊ＝１３．９２Ｈｚ，１Ｈ）；３．０９（ｓ，３Ｈ）；２．６８（ｄ，Ｊ＝１３．５５Ｈｚ，１Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．２１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４１。

段階Ｂ．酸化
８ｍＬ ＣＨ_２Ｃｌ_２／４ｍＬ ＤＭＳＯ中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−ベンジル−３−（｛２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチノイル｝アミノ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピルカルバメート（０．４００ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の−２０℃溶液に、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、カニューレを用いてＤＭＳＯ ３ｍＬ中のピリジン三酸化イオウ（０．４７１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。周囲温度で１６時間経過した後、塩水（１０ｍＬ）を用いて反応を停止させ、Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）で抽出した。水層をＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ、ｘ２）で逆抽出した。合わせた有機層を１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。順相クロマトグラフィー（２０−＞７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−ベンジル−３−（｛２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチノイル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソプロピルカルバメート０．３３５ｇ（８４％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）７．６９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝０．９２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，３Ｈ）；７．１２（ｍ，２Ｈ）；４．６２（ｍ，１Ｈ）；４．４１（ｍ，１Ｈ）；３．４４（ｓ，３Ｈ）；３．１１（ｓ，３Ｈ）；１．４８（ｓ，９Ｈ）；１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ−Ｃ_４Ｈ_７］^＋＝４８３。

段階Ｃ．脱水環化
トルエン２ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−ベンジル−３−（｛２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチノイル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソプロピルカルバメート（０．１９０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、バージェス試薬（０．５０４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１３０℃にて３０分間マイクロ波処理した。反応混合物の透明で黄色の最上層を真空濃縮し、順相クロマトグラフィー（０−＞５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−（２−｛２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−メチル−２−フェニルエチルカルバメートを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．２８（ｍ，３Ｈ）；７．０４（ｍ，３Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；３．１３（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｓ，３Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２１。

中間体ｌ：Ｎ−（４−（ヒドラジノカルボニル）−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド

段階Ａ；カップリング
ＤＭＦ２５ｍＬ中の、中間体Ｄ（１．９５ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−ヒドラジン（０．８６６ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１．３７ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（０．０８０ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間反応を進行させ、次に３Ｍ ＬｉＣｌを添加することにより反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で洗浄した。合わせた有機層を３Ｍ ＬｉＣｌ（２ｘ）及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製し（１５−＞６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色の泡状物質として、カップリングした所望の付加化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．１７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．７４−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．３７（ｍ，１Ｈ），０．２３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４２。

段階Ｂ；脱保護
０℃のＣＨ_２ＣＬ_２１００ｍＬ中の段階Ａからの生成物（２．５０ｇ、５．６６２ｍｍｏｌ）の溶液に１０分間ＨＣｌを泡立てて通気した。溶液が鮮黄色になった。反応物を３０分間ｒｔに温め、次いで濃縮し、黄色の固体を得て、さらに精製せずにこれを使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ）, ３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｍ，１Ｈ），０．２３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４２。

中間体ｍ：Ｎ−（４−（５−｛１−［（ジフェニルメチレン）アミノ］エチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド

ＣＨ_２ＣＬ_２１０ｍＬ中のＮ−（４−［５−（１−アミノエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（０．５４４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、実施例２２）の溶液に、ベンゾフェノンイミン（０．２５ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応の進行に従い、白色の沈殿が徐々に現れた。１５時間反応を進行させ、そこで、ベンゾフェノンイミンの一定分量（０．１６０ｍＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）をさらに添加した。さらに２４時間経過した後、反応物をＨ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で洗浄し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製し（２−＞３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、黄色の泡状物質としてＮ−（４−（５−｛１−［（ジフェニルメチレン）アミノ］エチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．６３（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｍ，１Ｈ），０．２５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５９。

中間体ｎ：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｅ）−１−ベンジル−４−｛２−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１−メチル−４−オキソブト−２−エン−１−イル）カルバメート（スキーム２４）

段階Ａ：ワインレブアミドの調製
ジクロロメタン１０ｍＬ中の中間体Ｃ（１．０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２２６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５７４μＬ、３．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５７７ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（３４７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液をｒｔにて１６時間撹拌し、次いで、０．３Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）、次いで塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。自動化したフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、２０分間にわたり０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色の油状物質として２−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［（イソプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミドを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４７５．１。

段階Ｂ：メチルケトンの調製
無水ＴＨＦ６ｍＬ中の、段階Ａからの２−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［（イソプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（８６０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、臭化メチルマグネシウム（３．６２ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中の３Ｍ溶液）を添加した。反応混合物をゆっくりと１時間にわたり０℃に温め、塩化アンモニウム飽和溶液２０ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。自動化したフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、３５分間にわたり０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、鮮黄色の固体としてＮ−（４−アセチル−６−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３０．１。

段階Ｃ：アルドール縮合
無水ＴＨＦ１．５ｍＬ中の段階ＢからのＮ−（４−アセチル−６−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２４４μＬ、０．４９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を添加し、生じた混合物を１５分間撹拌した。この混合物に、１ｍＬの無水ＴＨＦ中で溶解させたｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−ベンジル−１−メチル−２−オキソエチルカルバメート（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、段階Ｃまでの中間体ｍの調製に従い調製した。）の溶液を添加した。溶液をゆっくりとｒｔに温め、さらに１６時間撹拌し、その時点で塩化アンモニウム飽和溶液（１５ｍＬ）を用いて反応を停止させ、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。逆相クロマトグラフィーで精製して、橙色の油状物質としてｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｅ）−１−ベンジル−４−｛２−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［（イソプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１−メチル−４−オキソブト−２−エニルカルバメート、中間体ｎを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６７５．３。

（実施例１）
Ｎ−（４−［５−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（スキーム８）

段階Ａ：カップリング
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、中間体Ｃ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ（８７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−α−メチルフェニルアラニンヒドラザミド（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、中間体Ｉ）で処理し、室温で１時間撹拌して、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＬｉＣｌ水溶液（ｘ３）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白い泡状状物としてｔｅｒｔ−ブチル［１Ｒ−ベンジル−２−オキソ−１−メチル−２−（２−｛２−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチノイル｝ヒドラジノ）エチル］カルバメートを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３８−７．１４（ｍ，１０Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），４．８８（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．０７（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８６−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．３１（ｍ，１Ｈ），０．３０−０．２３（ｍ，１Ｈ）。

段階Ｂ：脱水環化及びＢｏｃの除去
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル［１Ｒ−ベンジル−２−オキソ−１−メチル−２−（２−｛２−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチノイル｝ヒドラジノ）エチル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びメトキシカルボニルスルファモイル−トリエチルアンモニウムヒドロキシド（１９７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、バージェス試薬）の溶液に対して１２０℃で１０分間マイクロ波下で照射を行い（Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）、真空濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−｛２−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−２−フェニルエチル］カルバメートを得た。ＨＣｌ（ｇ）飽和ＥｔＯＡｃに０．５時間曝露することによりＢｏｃの除去を行い、ジオキサン／水からの濃縮及び凍結乾燥を行って、Ｎ−（４−［５−（１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを塩酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３３−７．１８（ｍ，８Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．８２（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．３９（ｍ，１Ｈ），０．２９−０．１９（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）Ｃ_３０Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_３Ｓに対する計算値：５６１．２６４３、実測値：５６１．２６５５。

中間体Ａ、段階Ｂからの好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓを使用することにより、鏡像異性の面で純粋な好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例を調製することができる。

（実施例２）
Ｎ−（４−［５−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−｛［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（０．０１１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−｛２−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｒ−メチル−２−フェニルエチル］カルバメート（９４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例１から）の溶液に対して、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０ｍｇ）上で、４０℃にて１ａｔｍのＨ_２下にて３時間水素添加を行った。ろ過して濃縮し、続いてＢｏｃの除去（ＨＣｌ（ｇ）飽和ＥｔＯＡｃ）、濃縮及びＥｔ_２Ｏ中での摩砕を行い、黄白色の固体としてＮ−（４−［５−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−｛［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．４１（ｍ，１Ｈ），０．３１−０．２４（ｍ，１Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_３Ｓに対する計算値：４７１．２１７３、実測値：４７１．２１７５。

中間体Ａ、段階Ｂからの好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓを使用することにより、鏡像異性の面で純粋な好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例を調製することができる。

（実施例３）
Ｎ−（４−［５−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド

実施例１で述べた手順と同様の手順を用いて、２−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸及びＮ−メチル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル）メテナミンから調製した。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）Ｃ_２４Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_３Ｓに対する計算値：４８５．２３３０、実測値４８５．２３５５。

中間体Ａ、段階Ｂからの好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓを使用することにより、鏡像異性の面で純粋な好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例を調製することができる。

（実施例４）
Ｎ−（４−［５−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミド

実施例１で述べた手順と同様の手順を用いて、２−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（イソプロピルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（中間体Ｃの調製において述べたものと同様の手順を使用してメチル（イソプロピルスルホニル）アミンから調製した。）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−α−メチルフェニルアラニンヒドラザミドから調製した。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）Ｃ_３２Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_３Ｓに対する計算値：５８９．２９５５、実測値：５８９．２９２０。

中間体Ａ、段階Ｂからの好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓを使用することにより、鏡像異性の面で純粋な好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例の調製が可能となる。

（実施例５）
Ｎ−（４−［５−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−｛［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミド

実施例２で述べた手順と同様の手順を用いて、実施例４から調製した。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）Ｃ_２５Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_３Ｓに対する計算値：４９９．２４８６、実測値：４９９．２４９９。

中間体Ａ、段階Ｂからの好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓを使用することにより、鏡像異性の面で純粋な好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例の調製が可能となる。

（実施例６）
Ｎ−（４−［５−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−｛（２，２−ジフルオロエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（スキーム８）

実施例１で述べた手順と同様の手順を用いて、中間体Ｐから調製した。ＨＲＭＳ［Ｍ＋１］^＋計算値＝５３５．２２９８、実測値＝５３５．２２８８。

中間体Ａ、段階Ｂからの好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓを使用することにより、鏡像異性の面で純粋な好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例の調製が可能となる。

（実施例７）
Ｎ−（４−［５−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−｛（２−メトキシエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（スキーム８）

実施例１で述べた手順と同様の手順を用いて、中間体Ｑから調製した。ＨＲＭＳ［Ｍ＋１］^＋計算値＝５２９．２５９２、実測値＝５２９．２５９１。

中間体Ａ、段階Ｂからの好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓの使用を使用することにより、鏡像異性の面で純粋な好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例の調製が可能となる。

（実施例８）
Ｎ−（４−［５−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−｛（２，２−ジフルオロエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミド（スキーム８）

実施例１で述べた手順と同様の手順を用いて、中間体Ｒから調製した。ＨＲＭＳ［Ｍ＋１］＋計算値＝５６３．２６１１、実測値＝５６２．２６０３。

中間体Ａ、段階Ｂからの好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓを使用することにより、鏡像異性の面で純粋な好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例の調製が可能となる。

（実施例９）
Ｎ−（４−［５−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−｛（２−フルオロエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミド（スキーム８）

実施例１で述べた手順と同様の手順を用いて、中間体Ｓから調製した。ＨＲＭＳ［Ｍ＋１］^＋計算値＝５４５．２７０５、実測値＝５４５．２７２７。

中間体Ａ、段階Ｂからの好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓを使用することにより、鏡像異性の面で純粋な好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例の調製が可能となる。

（実施例１０）
Ｎ−（４−［５−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−｛（２−メトキシエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミド（スキーム８）

実施例１で述べた手順と同様の手順を用いて、中間体Ｔから調製した。ＨＲＭＳ［Ｍ＋１］^＋計算値＝５５７．２９０５、実測値＝５５７．２９００。

中間体Ａ、段階Ｂからの好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓを使用することにより、鏡像異性の面で純粋な好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例の調製が可能となる。

（実施例１１）
Ｎ−（４−［５−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミド（スキーム８）

実施例１で述べた手順と同様の手順を用いて、中間体Ｕから調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７０．４。

中間体Ａ、段階Ｂからの好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓを使用することにより、鏡像異性の面で純粋な好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例の調製が可能となる。

（実施例１２）
Ｎ−（４−［５−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミド（スキーム８）

実施例１で述べた手順と同様の手順を用いて、中間体Ｖから調製した。ＨＲＭＳ［Ｍ＋１］^＋計算値＝５８４．３３７８、実測値＝５８４．３３８２。

中間体Ａ、段階Ｂからの好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓを使用することにより、鏡像異性の面で純粋な好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例の調製が可能となる。

（実施例１３）
Ｎ−［４−［５−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−（｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（スキーム８、２行目）

段階Ａ：Ｐｄカップリング
ＤＭＦ１ｍＬ中の、（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エタナミニウムクロリド（中間体Ｐ、０．０４５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−（５−｛２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｒ−メチル−２−フェニルエチルカルバメート（中間体ｈ、０．１７３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（０．３５２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰｔＢｕ_３）_２（０．０２５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。密封した反応物を１１０℃で１２時間加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈して、セライトのパッド上でろ過した。このセライトをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空濃縮し、順相クロマトグラフィー（０−＞５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、次いで逆相ＬＣにより精製した。生じた物質をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、黄色の残留物としてｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１Ｒ−メチル−１−（５−｛２−（｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロピロピル］エチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニルエチルカルバメートを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ）；３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．４６Ｈｚ，１Ｈ）；３．４３（ｍ，２Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｓ，３Ｈ）；１．７１（ｓ，３Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）；１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ）；１．０７（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，３Ｈ）；０．６７（ｍ，２Ｈ）；０．５０（ｍ，１Ｈ）；０．２６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８５。

段階Ｂ：Ｂｏｃの除去
ＣＨ_２Ｃｌ_２１ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−メチル−１−（５−｛２−（｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニルエチルカルバメート（０．０３０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＨＣｌ_（ｇ）を５分間泡立てて通気した。０℃にて１０分後、反応物を真空濃縮し、ＤＭＦ中で溶解させた。逆相ＬＣによる精製、次いで凍結乾燥を行い、白い固体として（２Ｒ）−２−（５−｛２−（｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−フェニルプロパン−２−アミニウムトリフルオロアセテート０．００８ｇ（２７％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）７．３１（ｍ，３Ｈ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｓ，２Ｈ）；３．１６（ｓ，３Ｈ）；１．８３（ｓ，３Ｈ）；１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．０６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）；０．６７（ｍ，２Ｈ）；０．５３（ｍ，１Ｈ）；０．２１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８５。

Ｘがオキサジアゾールであるさらなる化合物を表１で述べるとおり調製した。方法Ａ及び方法Ｂとは、スキーム８の方法Ａ及びスキーム８の方法Ｂをそれぞれ指す。

（実施例３９）
Ｎ−（４−［２−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（スキーム１６）

ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、中間体Ｅ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び中間体ＩＩ（１０３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１時間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（５−＞９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡを添加、Ｃ１８ＰＲＯ ＹＭＣ２０ｘ１５０ｍｍ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［１Ｒ−メチル−１−（４−｛２−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−フェニルエチル］カルバメートを得た。Ｂｏｃの除去（ＨＣｌ（ｇ）飽和ＥｔＯＡｃ）、濃縮及び分取ＨＰＬＣ（５−＞９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡを添加、Ｃ１８ＰＲＯ ＹＭＣ２０ｘ１５０ｍｍ）による精製を行い、Ｎ−（４−［２−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドをＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．０．８１−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．４１（ｍ，１Ｈ），０．２７−０．２１（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_３Ｓに対する計算値：４８４．２３７７、実測値４８４．２４００。

中間体Ａ、段階Ｂからの好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓを使用することにより、鏡像異性の面で純粋な好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例の調製が可能となる。

（実施例４０）
Ｎ−（４−［２−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（スキーム１４）

ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の、中間体Ｇ（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びバージェス試薬（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２５分間マイクロ波下で照射し（Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）、Ｎ_２流下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を用いてＢｏｃの除去を行い、次いで凍結乾燥を行うことにより、ＴＦＡ塩としてＮ−（４−［２−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．７０−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８４−０．７０６（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．４４（ｍ，１Ｈ），０．３４−０．２６（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_３Ｓに対する計算値：４８４．２３７７、実測値４８４．２３９０。

中間体Ａ、段階Ｂからの好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓを使用することにより、鏡像異性の面で純粋な好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例の調製が可能となる。

（実施例４１）
Ｎ−（４−［２−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（スキーム１４）

アセトニトリル（０．８ｍＬ）中の、中間体Ｇ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（１３４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で１５分間及び９０℃で１５分間マイクロ波下で照射し（Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）（同様の反応でＢｏｃも除去した。）、Ｎ_２流下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（５−＞９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡを添加、Ｃ１８ＰＲＯ ＹＭＣ２０ｘ１５０ｍｍ）により精製し、ＴＦＡ塩としてＮ−（４−［２−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）５００。

中間体Ａ、段階Ｂからの好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓを使用することにより、鏡像異性の面で純粋な好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例の調製が可能となる。

（実施例４２）
Ｎ−（４−［２−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３−イミダゾール−５−イル］−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（スキーム１４）

中間体Ｇ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（６４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で１５分間融解させた（Ｂｏｃの部分的消失）。反応混合物を室温に冷まし、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空濃縮した。ＤＣＭ中のＴＦＡ（５ｍＬ、ＤＣＭ中の１０％ＴＦＡ）を用いてＢｏｃを除去し、真空濃縮して、分取ＨＰＬＣ（５−＞９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡを添加、Ｃ１８ＰＲＯ ＹＭＣ２０ｘ１５０ｍｍ）により精製し、凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩としてＮ−（４−［２−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３−イミダゾール−５−イル］−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２６（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８５−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．４５（ｍ，１Ｈ），０．３１−０．２５（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）Ｃ_２５Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_２Ｓに対する計算値：４８３．２５３７、実測値：４８３．２５４８。

中間体Ａ、段階Ｂからの好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓを使用することにより、鏡像異性の面で純粋な好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例の調製が可能となる。

（実施例４３）
Ｎ−（４−［５−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（スキーム１７）

実施例７の調製に対して述べた手順と同様の手順を用いて、中間体Ｈから実施例４３を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，３Ｈ），３．６２（ＡＢＸのＡ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ＡＢＸのＢ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２６（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８６−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．４４（ｍ，１Ｈ），０．３０−０．２４（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_３Ｓに対する計算値：４８４．２３７７、実測値４８４．２３７４。

中間体Ａ、段階Ｂからの好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓを使用することにより、鏡像異性の面で純粋な好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例の調製が可能となる。

（実施例４４）
Ｎ−［４−［５−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−６−（｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド

段階Ａ：Ｐｄカップリング
ＤＭＦ１ｍＬ中の、（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エタナミニウムクロリド（中間体Ｐ、０．０３９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−（２−｛２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−メチル−２−フェニルエチルカルバメート（中間体ｋ、０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（０．１２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰｔＢｕ_３）_２（０．００７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間経過した後、密封した反応物を、１１０℃で８．５時間加熱し、次いでセライトのパッド上でろ過した。このセライトをＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空濃縮し、生じた残渣をＤＭＦ中で溶解させ、逆相ＬＣにより精製した。生じた物質をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、黄色の残渣としてｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−メチル−１−（２−｛２−（｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−フェニルエチルカルバメート０．０２８ｇ（５０％）を得た。（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）７．２８（ｍ，３Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝０．９１Ｈｚ，１Ｈ）；７．０３（ｍ，２Ｈ）；６．９３（ｓ，１Ｈ）；６．７６（ｓ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．３６（ｍ，４Ｈ）；１４（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｓ，３Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８４。

段階Ｂ：Ｂｏｃの除去
ＣＨ_２Ｃｌ_２１ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−メチル−１−（２−｛２−（｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−フェニルエチルカルバメート（０．０２８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＨＣｌ_（ｇ）を５分間泡立てて通気した。０℃で１０分間経過した後、反応物を真空濃縮し、ＤＭＦ中で溶解させた。逆相ＬＣによる精製を行い、続いて凍結乾燥を行い、白い固体として（２Ｒ）−２−（２−｛２−（｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−フェニルプロパン−２−アミニウムを得た。（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）７．２７（ｍ，３Ｈ）；７．１９（ｓ，１Ｈ）；７．０１（ｍ，３Ｈ）；６．８９（ｄ，Ｊ＝０．９２Ｈｚ，１Ｈ）；３．５３（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，１Ｈ）；３．３３（ｓ，３Ｈ）；３．２４（ｄ，Ｊ＝１３．５５Ｈｚ，１Ｈ）；３．１４（ｓ，３Ｈ）；１．７１（ｓ，３Ｈ）；１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ）；１．９４（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，３Ｈ）；０．６６（ｍ，２Ｈ）；０．５３（ｍ，１Ｈ）；０．２０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８４。

下記の表３で述べるとおり、さらなるオキサゾール誘導体を調製した。

（実施例４９）
Ｎ−（４−［５−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（スキーム１７）

実施例８の調製に対して述べた手順と同様の手順を用いて、中間体Ｈから実施例４９を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ＡＢＸのＡ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ＡＢＸのＢ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８５−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．４２（ｍ，１Ｈ），０．２９−０．２１（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_２Ｓ_２に対する計算値：５００．２１４９、実測値：５００．２１４９。

中間体Ａ、段階Ｂからの好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓを使用することにより、鏡像異性の面で純粋な好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例の調製が可能となる。

（実施例５０）
Ｎ−（４−［５−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（スキーム１１）

ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の、中間体Ｉ（１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、中間体Ｊ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１５０℃で２日間加熱した。反応混合物を真空濃縮して、分取ＨＰＬＣ（５−＞９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡを添加、Ｃ１８ＰＲＯ ＹＭＣ２０ｘ１５０ｍｍ）により精製し、ＴＦＡ塩としてＮ−（４−［５−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８６−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．４４（ｍ，１Ｈ），０．３０−０．２３（ｍ，１Ｈ）。

中間体Ａ、段階Ｂからの好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓを使用することにより、鏡像異性の面で純粋な好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例の調製が可能となる。

（実施例５１）
Ｎ−（４−［５−（１−アミノエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（スキーム８代替法）

段階Ａ：カップリング
ＤＭＦ１０ｍＬ中の、中間体Ｉ（０．６１０ｇ、１．６１４ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｂｏｃ−アラニン（０．３３６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．５６４ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３７１ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（０．０２５ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間後、反応物を３Ｍ ＬｉＣｌ及びＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＡＯｃ（２ｘ）で洗浄し、合わせた有機層を３Ｍ ＬｉＣｌ（２ｘ）及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（３５−＞９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄色の泡状物質としてカップリングした所望の付加化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ９．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．２，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），０．６８（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．３６（ｍ，１Ｈ），０．２３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１３。

段階Ｂ：脱水
１，２−ジクロロエタン７ｍＬ中の段階Ａからの生成物（０．７６３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、バージェス試薬（１．４２ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを１２０℃で１０分間マイクロ波処理し、次いで順相精製用（１０−＞５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のシリカゲルカラム上に直接注いだ。黄色の泡状物質として所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｍ，１Ｈ），０．６７（ｍ，１Ｈ），０．４１（ｍ，１Ｈ），０．２６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９５。

段階Ｃ：脱保護
０℃にてＥｔＯＡｃ１５ｍＬ中の段階Ｂからの生成物（０．５３２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌを５分間泡立てて通気した。鮮黄色の溶液を１時間ｒｔに温め、次いで濃縮して、黄色の泡状物質としてＮ−（４−［５−（１−アミノエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを得て、さらなる精製を行なわずにこれを使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８２−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．４７（ｍ，１Ｈ），０．２５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９５。

中間体Ａ、段階Ｂからの好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓを使用することにより、鏡像異性の面で純粋な好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例の調製が可能となる。

（実施例５２）
Ｎ−（４−［５−（１−アミノ−１−メチル−２−ピリジン−４−イルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−｛［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（スキーム８代替法）

実施例７０で述べた手順と同様の手順を用いて、中間体ＩＩＩ及び中間体ＩからＮ−（４−［５−（１−アミノ−１−メチル−２−ピリジン−４−イルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−｛［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_４−ＭｅＯＨ）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ａｐｐ ＡＢＸ，Ｊ_ＡＢ，Ｊ_ＡＸ，Ｊ_ＢＸ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ），０．８７−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），０．２６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）Ｃ_２２Ｈ_２９Ｈ_７Ｏ_３Ｓに対する計算値：４７２．２１２６、実測値４７２．２１６３。

中間体Ａ、段階Ｂからの好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓを使用することにより、鏡像異性の面で純粋な好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例の調製が可能となる。

（実施例８７）
Ｎ−（４−［５−（１−アミノ−１−メチル−２−（４−フルオロフェニル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（スキーム８代替法、２行目）

０℃のＤＭＦ０．８０ｍＬ中の中間体ｍ（０．０５１ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．１３ｍＬ，１．３０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＮａＨＭＤＳを添加したところ、反応物が濃青色に変化した。５分後、ＤＭＦ（０．１８０ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ溶液として４−フルオロベンジルブロミドをシリンジで添加したところ、添加完了時に反応物が黄色に変化した。３０分後、Ｈ_２Ｏ０．１２５ｍＬ及び１Ｈ ＨＣｌ ０．０２５ｍＬを添加した。１．５時間後、１Ｎ ＨＣｌ ０．１２５ｍＬを添加し、反応を１５時間進行させ、この反応物をＳＣＸイオン交換カートリッジ上に置き、ＭｅＯＨで抽出し、続いてＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ_３で抽出した。不純物を含んだ所望の生成物を塩基性画分から単離し、分取ＨＰＬＣ（３０分間にわたり５−＞９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡを添加、Ｃ１８ＰＲＯ ＹＭＣ２０ｘ１５０ｍｍ）でこれをさらに精製し、凍結乾燥後、黄色の綿状固体としてＮ−（４−｛５−［１−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ７．１２−７．０３（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．４６（ｍ，１Ｈ），０．２６（ｍ，１Ｈ）；高分解能マススペクトル（ＦＴ／ＩＣＲ）計算値Ｍ＋Ｈ＝５０３．２２３５、実測値：５０３．２２７９。

中間体Ａ、段階Ｂからの好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓを使用することにより、鏡像異性の面で純粋な好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例の調製が可能となる。

表５において下記で述べるとおり、さらなるオキサジアゾール誘導体を調製した。

（実施例９１）

段階Ａ：４−アミノ２，６−ジクロロピリジン（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中で懸濁し、ここにベンズアルデヒド（６．２４ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２時間加熱還流させ、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して水を回収した。次いでこの溶媒を真空除去した。残渣をエタノール（２５ｍＬ）中で溶解させ、５０℃に加熱した。ＮａＢＨ_４（１．８６ｇ、６１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。続いて、反応物を２時間７５℃に加熱した。溶媒を真空除去して、水（１００ｍＬ）を添加し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ベンジルアニリン（２．９３ｇ、９４％）を得た。

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２５３．１。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．４０−７．１４（ｍ、５Ｈ），６．４６（ｓ、２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。

段階Ｂ：段階Ａからのアニリン（０．０７９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモメチルシクロプロパン（０．０５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＨ（６０％分散液、０．０１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をｒｔで３０分間撹拌し、次いでＨ_２Ｏを用いて反応を停止させた。この溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、その後、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、シクロプロピルメチルアニリン（０．０７８ｇ、８１％）を得た。

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０７．１。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３６−７．１３（ｍ，５Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０８−１．６（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．２４−０．２１（ｍ，２Ｈ）。

段階Ｃ：アルゴンを用いて１５分間パージを行い、段階Ｂからのジクロロピリジン（０．０７８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルメチルスルホンアミド（０．０３３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（０．０７５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びキサンホス（Ｘａｎｐｈｏｓ）（０．０１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２ｍＬ）を脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１２時間１００℃に加熱した。この溶液を冷却し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、所望のスルホンアミド（０．０３４ｇ、３５％）を得た。

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８０．３。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３５−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），１．１２−１．０８（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．２４−０．２１（ｍ，２Ｈ）。

段階Ｄ：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の段階Ｃからのスルホンアミドの溶液に、シアン化亜鉛（０．１７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０１７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を４８時間８５℃に加熱した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、シアノピリジン（０．２７ｇ、８１％）を得た。

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３７１．１。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３６−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），１．１２−１．０９（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．２７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）。

段階Ｅ：９：１のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の段階Ｄからのシアノピリジン（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、固体のＫＯＨ（０．２６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を８５℃に１６時間加熱した。この溶液を冷却し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をさらに精製せずに使用した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のカルボン酸の溶液に、ヒドラジニルフェニルアラニン（０．１６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ試薬（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／クロロホルム）により精製し、ジケトヒドラジン（０．３０ｇ、７７％）を得た。

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６６５．１。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．４１−７．１６（ｍ，１１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．１３−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）。

段階Ｆ：段階Ｅからのジケトヒドラジン（０．３０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（３ｍＬ）に、バージェス試薬（０．３３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１２０℃で８分間マイクロ波処理し。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望のオキサジアゾール（０．２９ｇ、６２％)を得た。

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６４７．１。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３９−７．０４（ｍ，１１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．４１（ｂｒ ｓ，９Ｈ），１．２４−１．１３（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），０．２６（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）。

段階Ｇ：段階Ｆからのオキサジアゾール（０．０２７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加し、続いてＰｄ（ＯＨ）_２の触媒量を添加した。この溶液を２０分間バルーンを用いてＨ_２雰囲気下に放置した。セライトに通してこの溶液をろ過し、真空濃縮して、完全に脱保護化されたアミノピリジンを得た。

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５７．１。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３１−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．１４−１．０８（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。

（実施例９２）
Ｎ−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−６−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミド

ＤＭＦ０．５ｍＬ中の中間体ｎ（６２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に無水ヒドラジン（１４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を９０℃で１８時間加熱し、次いでｒｔに冷ました。この混合物に水２ｍＬ及び酢酸エチル３ｍＬを添加した。有機層を単離し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾燥を行った。逆相クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−（３−｛２−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［（イソプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−２−フェニルエチルカルバメートを得て、これをジクロロメタン中の２０％ＴＦＡ１ｍＬ中で溶解させた。１時間後、この溶液を濃縮し、表題実施例、Ｎ−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−６−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）δ７．３１−７．１９（ｍ，９Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．９６−４．７６（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．２２（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），０．８７−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３８（ｍ，１Ｈ），０．２６−０．２１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８７．２。

中間体Ａ、段階Ｂからの好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓを使用することにより、鏡像異性の面で純粋な好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例の調製が可能となる。

（実施例９３）
Ｎ−（４−｛６−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］ピリミジン−４−イル｝−６−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミド

段階Ａ：縮合
ＤＭＡ１ｍＬ中のナトリウムエトキシド６９ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＭＡ１ｍＬ中の塩酸ホルムアミジン８１ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、得られた混合物を５分間激しく撹拌した。ＤＭＡ１ｍＬ中の中間体ｎ（６８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を最初の混合物に滴下添加し、生じた混合物を１１０℃で３０分間加熱して、次いでｒｔに冷ました。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を３Ｍ ＬｉＣｌ水溶液（３ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、塩水（２５ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物としてｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−（６−｛２−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［（イソプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル）−１−メチル−２−フェニルエチルカルバメートを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７０１．３。

段階Ｂ：酸化及び脱保護
トルエン２ｍＬ中の上記の段階Ａからのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−（６−｛２−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［（イソプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル）−１−メチル−２−フェニルエチルカルバメート（４９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロジシアノキノン（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を１２０℃で３０分間加熱し、次いでｒｔに冷まして濃縮乾燥させた。逆相クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−（６−｛２−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［（イソプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−イル）−１−メチル−２−フェニルエチルカルバメートを得て、ジクロロメタン中の２０％ＴＦＡ１ｍＬ中で溶解させた。混合物を１時間静置し、濃縮して、表題化合物のＮ−（４−｛６−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］ピリミジン−４−イル｝−６−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）δ９，２９（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，８Ｈ），７．０２−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，２Ｈ），４．９８−４．６０（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．４０（ｍ，１Ｈ），０．２８−０．２４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５９９．１。

中間体Ａ、段階Ｂからの好ましい鏡像異性体トランス−Ｓ，Ｓを使用することにより、鏡像異性の面で純粋な好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例の調製が可能となる。

（実施例９４）
Ｎ−｛２−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド

段階Ａ：ピリジン２００ｍＬ中に４−アミノ−２，６−ジクロロピリジン６．５２ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、塩化メタンスルホニル２２．８ｇ（２００ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で７２時間にわたり加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。生じた残渣をジクロロメタン２００ｍＬ中で再溶解させ、ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）、水（３ｘ５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、不要なビススルホンアミド３．４４ｇ（２７％）とともに所望のスルホンアミド（５．３０ｇ、５５％）を得た。

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４１．１。

段階Ｂ：シクロプロピルアミン１２．５ｇ（１７６ｍｍｏｌ）中の段階Ａからのスルホンアミド５．００ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）を含有する溶液を密封試験管中で１２５℃にて加熱した。７２時間後、反応混合物を冷却し、蒸発させたところ、褐色の残渣が残留し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望のアミノピリジン（３．４２ｇ、６０％）を得た。

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２７６．１。

段階Ｃ：ＤＭＦ１５ｍＬ中の、段階Ｂからのアミノピリジン１．００ｇ（３．６２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル１．１３ｇ（７．９８ｍｍｏｌ）を含有する０℃溶液に、水素化ナトリウム１９１ｍｇ（７．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１７時間にわたりｒｔになるように撹拌し、水５ｍＬを用いて反応を停止させた。反応混合物をエーテル１００ｍＬで希釈し、水（６ｘ１０ｍＬ）、次いで塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、メチル化アミノピリジン（１．００ｇ、９１％）を得た。

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０４．１。

段階Ｄ：ＤＭＦ１５ｍＬ中の段階Ｃからのクロロピリジン１．００ｇ（３．２９ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、シアン化亜鉛（７７３ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７６１ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２４時間９０℃に加熱した後、反応混合物を冷却し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈して、Ｈ_２Ｏ（６ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望のシアノピリジン（２．６６ｇ、８１％）を得た。

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２９５．２。

段階Ｅ：９：１のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の段階Ｄからのシアノピリジン（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、固体のＫＯＨ（２８６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１６時間８５℃に加熱した。反応混合物を冷却し、３Ｎ ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をさらに精製せずに使用した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のカルボン酸溶液にヒドラジドの中間体Ｉ（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ試薬（２１２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をｒｔで１時間撹拌し、シリカカラム（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上に直接載せ、所望のヒドラジド（１５０ｍｇ、５３％）を得た。

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８９．１。

段階Ｆ：段階Ｅからのヒドラジド（１５０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（３ｍＬ）にバージェス試薬（１８２ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１４０℃で８分間マイクロ波処理した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望のオキサジアゾール（９０ｍｇ、６２％）を得た。

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７１．１。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２９−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｂｓ，１Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｂｒ ｓ，９Ｈ），１．２４−１．１３（ｍ，１Ｈ），０．５０（ｍ，２Ｈ），０．２６（ｍ，２Ｈ）。

段階Ｇ：段階Ｆからのオキサジアゾール（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を３０分間撹拌し、濃縮した。エーテルで摩砕し、所望の化合物５０ｍｇ（１００％）をそのＴＦＡ塩として得た。

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４７１．１。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．１３（ｍ，１Ｈ），０．５０（ｍ，２Ｈ），０．２６（ｍ，２Ｈ）。

文中、次の略称が使用されている：
Ｍｅ：メチル
Ｂｕ：ブチル
ｉ−Ｂｕ：イソブチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔブチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ｐｙ：ピリジン
Ａｃ：アセチル
ＥＤＣ：エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン４酢酸
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホネート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＣＡ：１，２−ジクロロエテン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド
ａｑ：水性
ｒｔ：室温
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー

本発明をその特定の具体例を参照して説明してきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、手順及びプロトコールの様々な改変、変化、修飾、置換、削除又は付加が成され得ることを理解するであろう。従って、本発明は後出の請求の範囲によって規定され、この請求の範囲は合理的である限り広く解釈されるものとする。

Claims (20)

1. 式（Ｉ）の化合物
   

   

   （式中、
   Ｘは、
   

   

   （式中、Ｒ^１１及びＲ^１２は、
   （ａ）水素、
   （ｂ）−Ｃ_１−１０アルキル、
   （ｃ）Ｃ_２−１０アルケニル、
   （ｄ）Ｃ_２−１０アルキニル、
   （ｅ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル及び
   （ｆ）フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール
   からなる群から独立に選択され、
   該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールは、非置換であるか、又は１以上の
   （ｉ）ハロ、
   （ｉｉ）−ＯＨ、
   （ｉｉｉ）−ＣＮ、
   （ｉｖ）−Ｃ_１−１０アルキル、
   （ｖ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル及び
   （ｖｉ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル
   で置換されている。）からなる群から選択され；
   Ｙ^１はＮであり、ならびにＹ^２及びＹ^３は、それぞれＣＨであるか、又は、
   Ｙ^２はＮであり、ならびにＹ^１及びＹ^３は、それぞれＣＨであるか、又は、
   Ｙ^３はＮであり、ならびにＹ^１及びＹ^２は、それぞれＣＨであり；
   Ａは、
   （１）水素、
   （２）−Ｃ_１−１０アルキル及び
   （３）−Ｃ_２−１０アルケニル
   からなる群から選択され、
   ここで、該アルキル又はアルケニルは、非置換であるか、又は１以上の
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
   （ｃ）−ＯＨ、
   （ｄ）−ＣＮ、
   （ｅ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、
   （ｆ）フェニルもしくは
   （ｇ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
   で置換されており、
   該フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は１以上の
   （ｉ）ハロ、
   （ｉｉ）−ＯＨ、
   （ｉｉｉ）−ＣＮ、
   （ｉｖ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、
   （ｖ）−Ｃ_１−１０アルキルもしくは
   （ｖｉ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル
   で置換されており；
   Ｑは、−Ｃ_０−３アルキルであり、該アルキルは、非置換であるか、又は１以上の
   （１）ハロ、
   （２）−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
   （３）−ＯＨ、
   （４）−ＣＮ、
   （５）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル及び
   （６）−Ｃ_１−１０アルキル
   で置換されており；
   Ｒ^１は、
   （１）フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール、
   （２）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール、
   （３）−Ｃ_１−１０アルキル及び
   （４）Ｃ_３−８シクロアルキル（該シクロアルキルは、Ｃ_６−１０アリール基と場合によっては縮合されている。）
   であり、
   ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか、又は１以上の
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）−Ｃ_１−１０アルキル（該アルキルは、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている。）、
   （ｃ）−ＯＨ、
   （ｄ）−ＣＮ、
   （ｅ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、
   （ｆ）−Ｃ_３−１２シクロアルキルもしくは
   （ｇ）−ＮＲ^８Ｒ^９
   で置換されており；
   Ｒ^２は、
   （１）−ＯＨ及び
   （２）−ＮＲ^８Ｒ^９（Ｒ^８及びＲ^９は、
   （ａ）水素、
   （ｂ）Ｃ_１−１０アルキル及び
   （ｃ）Ｃ_０−６アルキル−Ｃ_６−１０アリール
   からなる群から選択される。）
   からなる群から選択されるか、又は、
   Ｒ^２がＮＲ^８Ｒ^９であり、Ｒ^８及びＡが水素である場合、Ｑ、Ｒ^１及びＲ^９は、一緒に結合して、基−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−を形成するか、又は、
   Ｒ^２がＮＲ^８Ｒ^９である場合、Ｑ、Ｒ^１及びＡは、一緒に結合して、４炭素もしくは５炭素のアルキル鎖を形成し、ここで、該アルキル鎖中の炭素原子の１以上は、Ｎ、ＯもしくはＳ原子又はＳＯ_２基で置換され得；
   Ｒ^４は、
   （１）−Ｃ_１−１０アルキル又は
   （２）−Ｃ_３−１２シクロアルキルからなる群から選択され、
   該アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又は１以上の
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）−ＯＨ、
   （ｃ）−ＣＮ、
   （ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、
   （ｅ）−Ｃ_１−１０アルキル、
   （ｆ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
   （ｇ）フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール又は
   （ｈ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
   で置換されており、
   該アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は１以上の
   （ｉ）ハロ、
   （ｉｉ）−ＯＨ、
   （ｉｉｉ）−ＣＮ、
   （ｉｖ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、
   （ｖ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル又は
   （ｖｉ）−Ｃ_１−１０アルキル
   で置換されており；
   Ｒ^７は、
   （１）水素、
   （２）−Ｃ_１−１０アルキル、
   （３）フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール
   からなる群から選択され、
   ここで、該アルキル又はアリールは、非置換であるか、又は１以上の
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）−ＯＨ、
   （ｃ）−ＣＮ、
   （ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、
   （ｅ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
   （ｆ）フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール又は
   （ｇ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
   （該シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか、又は１以上の
   （ｉ）ハロ、
   （ｉｉ）−ＯＨ、
   （ｉｉｉ）−ＣＮ、
   （ｉｖ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、
   （ｖ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル又は
   （ｖｉ）フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール
   により置換されている。）で置換されているか；又は、
   Ｒ^４及びＲ^７は、結合して−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−基を形成し得；
   Ｒ^５及びＲ^６は、
   （１）水素、
   （２）−Ｃ_１−１０アルキル、
   （３）−Ｃ_２−１０アルケニル、
   （４）−Ｃ_２−１０アルキニル及び
   （５）−Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ_３−１２シクロアルキル
   からなる群から独立に選択され、
   ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル又はアルキニルは、非置換であるか、又は１以上の
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）−ＯＨ、
   （ｃ）−ＣＮ、
   （ｄ）−Ｃ_１−１０アルキル、
   （ｅ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
   （ｆ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、
   （ｇ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール（該テロアリールは、非置換であるか、又はハロゲンにより置換され得る。）、
   （ｈ）フェニルもしくは
   （ｉ）−ＮＲ^８Ｒ^９
   で置換されているか；又は
   Ｒ^５及びＲ^６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員の環
   （非置換であるか、又は１以上の
   （ａ）−Ｃ_１−１０アルキル、
   （ｂ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
   （ｃ）−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
   （ｄ）−Ｃ_２−１０アルケニル及び
   （ｅ）−Ｃ_２−１０アルキニル
   で置換されており、
   ここで、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは、非置換であるか、又は１以上の
   （ｉ）ハロ、
   （ｉｉ）−ＯＨ、
   （ｉｉｉ）−ＣＮ、
   （ｉｖ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル又は
   （ｖ）−Ｃ_３−１２シクロアルキルで置換されており、
   該シクロアルキル及びフェニルは、非置換であるか、又は１以上の
   （ｉ）ハロ、
   （ｉｉ）−Ｃ_１−１０アルキル、
   （ｉｉｉ）−ＯＨ、
   （ｉｖ）−ＣＮ、
   （ｖ）−Ｃ_３−１２シクロアルキルもしくは
   （ｖｉ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキルにより置換されている。）
   を形成している。）
   及び医薬的に許容されるそれらの塩ならびにそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマー。
2. Ｙ^１がＮであり、ならびにＹ^２及びＹ^３がそれぞれＣＨである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１がフェニルであり、及びＱがＣＨ_２である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^２が−ＮＲ^８Ｒ^９である、請求項１に記載の化合物。
5. ＡがＣ_１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^４及びＲ^７がＣ_１−１０アルキルである、請求項１に記載の化合物。
7. Ｘが、
   

   

   からなる群から選択されるオキサジアゾールである、請求項１に記載の化合物。
8. Ｘが、
   

   

   からなる群から選択されるオキサゾールである、請求項１に記載の化合物。
9. Ｘが、
   

   

   からなる群から選択されるチアゾールである、請求項１に記載の化合物。
10. 式（ＩＩ）の化合物
    

    

    （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^７は、上記請求項１で定義されるとおりである。）及び医薬的に許容されるそれらの塩ならびにそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマーである、請求項１に記載の化合物。
11. Ｙ^１がＮであり、ならびにＹ^２及びＹ^３が、それぞれＣＨである、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｒ^１がフェニルであり、及びＱがＣＨ_２である、請求項１０に記載の化合物。
13. Ｒ^２がＮＲ_８Ｒ_９である、請求項１０に記載の化合物。
14. Ｘが、
    

    

    からなる群から選択されるオキサジアゾールである、請求項１０に記載の化合物。
15. Ｘが、
    

    

    からなる群から選択されるオキサゾールである、請求項１０に記載の化合物。
16. Ｘが、
    

    

    からなる群から選択されるチアゾールである、請求項１０に記載の化合物。
17. Ｒ^５が水素又はＣ_１−１０アルキルであり、該Ｃ_１−１０アルキルが、１以上の
    （１）ハロ、
    （２）−ＯＨ、
    （３）−ＣＮ、
    （４）フェニル、
    （５）−ＯＣ_１−１０アルキルもしくは
    （６）−ＮＲ_８Ｒ_９
    で置換されているか、又は置換されていない、請求項１０に記載の化合物。
18. Ｒ^５がＣ_１−１０アルキルであり、該Ｃ_１−１０アルキルが、１以上のハロで置換されているか、又は置換されていない、請求項１７に記載の化合物。
19. 式（ＩＩＩ）の化合物
    

    

    （式中、Ａ、Ｘ、Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、上記請求項１で定義されるとおりである。）及び医薬的に許容されるそれらの塩ならびにそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマー。
20. 次の化合物
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容されるそれらの塩。