JP2005529953A - アスパルチルプロテアーゼインヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、係属中の出願である米国特許出願第60/430,693号(これは、2002年12月3日に出願された)および米国特許出願第60/389,194号(これは、2002年6月17日に出願された)から優先権を主張している;これらの出願の各々の全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
アルツハイマー病は、進行性痴呆であり、凝集したタンパク質分解産物(β−アミロイドプラークおよび神経原線維濃縮体)の堆積物が脳内に蓄積し、その結果、記憶、認知、推論、判断、方向性の喪失を引き起こし、最終的には、死に至る。アルツハイマー病の現在の治療法には、ドネペジルおよびタクリンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの治療法は、アルツハイマー病の初期における患者の記憶を改善するのに有用であるが、しかしながら、それらは、アルツハイマー病の症状の根底にある凝集したタンパク質分解産物の進行を変えない。この凝集プロセスを停止させられるか遅らせる治療法を開発することが望まれている。
上述のように、アスパルチルプロテアーゼにより媒介される障害を治療できる新規治療薬および治療に有用な薬剤を開発する必要がある。本発明は、一般に、および本明細書中のサブセットにおいて記述しているように、一般式(I)の新規化合物およびそれらの医薬組成物を提供し、該化合物は、アスパルチルプロテアーゼの阻害剤として有用であり、それゆえ、例えば、アルツハイマー病の治療に有用である。
RP1は、窒素保護基である;
Aは、存在しない、−NHCO−、−NHSO2−、−NHCONH−、−NHCOO−、−CH2NH−、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=S)N−、−N−C(=N−C N)N−、−NS(O2)N−、−SO2−、−C(=O)NR5−、−C(=S)NR5−、−COO−、−(CHR5)r−、−O−、−CH2NR5−または−NR5−であり、ここで、R5の各出現例は、別個に、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であり、そしてkは、1〜3の整数である;そして
Bは、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール部分であるか、または−VRCであり、ここで、Vは、−O−、−NRD−、−C(=O)−、−S(=O)−または−SO2−であり、ここで、RCおよびRDの各出現例は、別個に、水素、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール部分である;
ii)適当な条件下にて、工程(i)の該化合物を反応させて、以下の構造を有する化合物を生成する工程:
RP1は、窒素保護基である;
Aは、存在しない、−NHCO−、−NHSO2−、−NHCONH−、−NHCOO−、−CH2NH−、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=S)N−、−N−C(=N−C N)N−、−NS(O2)N−、−SO2−、−C(=O)NR5−、−C(=S)NR5−、−COO−、−(CHR5)r−、−O−、−CH2NR5−または−NR5−であり、ここで、R5の各出現例は、別個に、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であり、そしてkは、1〜3の整数である;そして
Bは、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール部分であるか、または−VRCであり、ここで、Vは、−O−、−NRD−、−C(=O)−、−S(=O)−または−SO2−であり、ここで、RCおよびRDの各出現例は、別個に、水素、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール部分である;
ii)適当な条件下にて、工程(i)の該化合物を反応させて、以下の構造を有する化合物を生成する工程:
本発明のある種の化合物および特定の官能基の定義は、以下でより詳細に記述する。本発明の目的のために、それらの化学元素は、the Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75版、内表紙に従って同定され、特定の官能基は、一般に、本明細書中で記述したように定義される。さらに、有機化学の一般的な原理だけでなく、特定の官能部分および反応性は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999で記述されている;それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。さらに、これらの合成方法は、本明細書中で記述したように、種々の保護基を利用することが当業者に理解できる。本明細書中で使用する「保護基」との用語は、特定の官能基(例えば、O、SまたはN)が一時的に遮断されて多官能性化合物の別の反応部位で反応が特異的に実行され得ることを意味する。好ましい実施態様では、保護基は、良好な収率で選択的に反応して、保護基質を生じ、これは、計画された反応で安定である;この保護基は、容易に入手でき好ましくは非毒性の試薬(これらは、他の官能基を攻撃しない)により、良好な収率で、選択的に除去されなければならない;この保護基は、(さらに好ましくは、新しいステレオジェニック中心を生じることなく)、容易に分離可能な誘導体を形成する;この保護基は、さらに別の反応部位を回避するために、追加官能性ができるだけ少ない。本明細書中で詳述するように、酸素、イオウ、窒素および炭素保護基が使用され得る。例えば、ある実施態様では、本明細書中で詳述するように、ある種の代表的な酸素保護基が使用される。これらの酸素保護基には、メチルエーテル、置換メチルエーテル(例えば、少しだけ名前を挙げると、MOM(メトキシメチルエーテル)、MTM(メチルチオメチルエーテル)、BOM(ベンジルオキシメチルエーテル)、PMBM(p−メトキシベンジルオキシメチルエーテル))、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル(例えば、少しだけ名前を挙げると、TMS(トリメチルシリルエーテル)、TES(トリエチルシリルエーテル)、TIPS(トリイソプロピルシリルエーテル)、TBDMS(t−ブチルジメチルシリルエーテル)、トリベンジルシリルエーテル、TBDPS(t−ブチルジフェニルシリルエーテル))、エステル(例えば、少しだけ名前を挙げると、ギ酸エステル、酢酸エステル、安息香酸エステル(Bz)、トリフルオロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル)、カーボネート、環状アセタールおよびケタールが挙げられるが、これらに限定されない。他の特定の代表的な実施態様では、窒素保護基が使用される。これらの窒素保護基には、少しだけ名前を挙げると、カルバミン酸エステル(カルバミン酸メチル、エチルおよび置換エチルを含めて(例えば、Troc))アミド、環状イミド誘導体、N−アルキルおよびN−アリールアミン、イミン誘導体、およびエナミン誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。他の特定の代表的な保護基は、本明細書中で詳述されているが、しかしながら、本発明は、これらの保護基に限定されないと解釈されることが分かる;むしろ、種々の等価な追加保護基は、上記基準を使用して容易に同定でき、そして本発明で利用できる。さらに、種々の保護基は、「Protective Groups in Organic Synthesis」、3版、Greene,T.W.およびWuts,P.G.編、John Wiley & Sons,New York:1999で記述されており、その全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
上で述べたように、最近では、アルツハイマー病、およびβ−アミロイドプラークの蓄積により引き起こされる他の障害を治療する治療薬として、アスパルチルプロテアーゼ阻害剤(特に、BACE阻害剤)の開発に関心が高まっている。科学界では、アスパルチル阻害剤を新しく導く可能性があるものとして、小分子がアスパルチルプロテアーゼ阻害活性を保持するためにアスパルチル結合水酸基を含有しなければならないことが一般に認められている(例えば、Ajayら、「Designing Libraries woth CNS Activity」、J.Med.Chem.,42:4942−4951,1999,特に、この文献の4942ページの1欄と2欄を繋ぐ段落を参照)。本発明は、アミノ類似物(すなわち、この場合、その水酸基は、アミノ基で置き換えられている)がそれらのヒドロキシ含有対応物と予想外に同様に有望な(もし、優れていないなら)アスパルチルプロテアーゼ阻害剤であることを立証する。実際に、本発明は、本発明の特定のアミノ含有化合物がそれらのヒドロキシ含有対応物よりも優れたいくつかの生体特性(例えば、細胞での高い効力、BACE酵素に対する高い選択性、および/または優れたADME特性)を有することを示している。
ある実施態様では、本発明の化合物には、以下でさらに規定するように、一般式(I)の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体が挙げられる:
R’は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分であるか、またはR’は、R0、R2か、またはR1上に存在している置換基と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得る;
R1は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分であるか、またはR1は、R’と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得る;
X1は、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=O)−、−NC(=S)−、−N−C(=N−C N)−、−NS(O2)−、−CHRX1A−、−SO2−、−COO−、−C(=O)C(RX1A)2−または−SC(=O)−であり、ここで、RX1Aの各出現例は、別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分である;
R2は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分であるか、またはR2は、R’と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得る;
R3は、水素、ハロゲン、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分である;
R3’は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルである;
R4は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分であるか、X2またはX3上に存在している置換基と一緒になって、シクロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分を形成し得る;
X2は、存在しない、−NRX2A−、−(CHRX2A)j−、−NRX2AY−、−(CHRX2A)jY−または−N(RX2A)CH(RX2A’)Y−であり、ここで、RX2Aの各出現例は、別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分であるか、またはRX2Aは、R0と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得、Yの各出現例は、別個に、
X3は、存在しない、−NHCO−、−NHSO2−、−NHCONH−、−NHCOO−、−CH2NH−、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=S)N−、−N−C(=N−C N)N−、−NS(O2)N−、−SO2−、−C(=O)NRX3A−、−C(=S)NRX3A−、−COO−、−(CHRX3A)k−、−O−、−CH2NRX3A−または−NRX3Aであり、ここで、RX3Aの各出現例は、別個に、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分であるか、またはRX3Aは、R4と一緒になって、シクロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分を形成し得、そしてkは、1〜3の整数である;
ここで、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式であり得、そして前述の芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る。
(i)R’、R0、R3およびR3’は、それぞれ、水素である;R2は、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルである;−X2−X3−R4は、一緒になって、−CHReC(=O)NHCH(Rw)C(=O)NRxRyを表わし、ここで、Reは、水素またはアルキルであり、Rwは、アルキルであり、そしてRxまたはRyの一方は、水素を表わし、そして他方は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、1−アルコキシカルボニル−2−フェニルエチル、1−アルコキシカルボニル−2−(イミダゾール−4−イル)エチル、2−(イミダゾール−1−イル)エチル、インダニル、ヘテロシクリル−アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキルまたは式−A−N(Ra)(Rb)の基を表わし、ここで、Aは、アルキレンを表わし、そしてRaおよびRbは、それぞれ、アルキルを表わすか、またはRaおよびRbは、一緒になって、ペンタメチレン基を表わし、ここで、1個のメチレン基は、NH、N−アルキル、N−アルカノイル、N−アラルコキシカルボニル、O、S、SOまたはSO2で置き換えることができる;またはRxおよびRyは、それらが結合する窒素と一緒になって、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン環を表わす;そして−X1−R1は、一緒になって、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリル−アルカノイル、6−(ジベンジルカルバモイル)−4−オキソヘキサノイル部分またはα−アミノ酸のアシル基を表わし、ここで、該アミノ基は、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ジアラルキルカルバモイル、ジアラルキルアルカノイルまたはアラルカノイル部分で置換されている;
ここで、「アロイル」との用語は、アリールカルボン酸(例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルなど)から誘導されたアシル基を意味し、そして「アラルカノイル」との用語は、アリール−置換アルカンカルボン酸から誘導されたアシル基を意味する;
それにより、単独またはアラルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキルまたはN−アラルコキシカルボニル部分のそれぞれでの「アリール」との用語は、1個またはそれ以上の置換で必要に応じて置換したフェニルまたはナフチル基を意味し、該置換基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロゲンから選択される;
(ii)R’、R0、R3およびR3’は、それぞれ、水素である;X1は、−C(=O)−、−SO2−、N(Rx)SO2、N(Rx)C(=O)またはSC(=O)であり、ここで、Rxは、水素、C1〜5アルキルであるか、またはRxは、R1と一緒になって、直接、5員〜7員複素環(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)を形成するか、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を介して、それらが結合する窒素と一緒になって、6員複素環(例えば、モルホリニル、ピペラジルまたはN−C1〜3アルキル−ピペラジル)を形成する;R1は、置換または非置換C1〜6アルキル、5員〜6員複素環または6個〜10個炭素原子アリール部分であり、該アリール部分は、C1〜4アルキル、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、N(Ra)2、C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、−SO2N(Ra)2、CH2N(Ra)2、N(Ra)C(=O)RaまたはN(Ra)SO2Raで置換されている;R2は、ORa、N(Ra)2、C1〜4アルケニル−Rcまたは−[CRbRc]nRcである;そして−X2−X3−R4は、一緒になって、−CH(Rd)C(=O)NHCH(Re)C(=O)−Y−[CRfRg]mRgを表わし、ここで、mは、0〜5の整数であり、Yは、OまたはNHであり、RdおよびReは、別個に、水素、ORa、N(Ra)2、C1〜4アルケニル−Rcまたは−[CRbRc]nRcであり、ここで、nは、0〜5の整数であり、Raは、水素またはC1〜4アルキルであり、Rbは、水素、ヒドロキシまたはC1〜4アルキルであり、そしてRcは、水素、置換または非置換アリール、5員または6員複素環、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、5員〜7員炭素環または7員〜10員二環式炭素環、ベンゾフリル、インドリル、アザビシクロC7〜11シクロアルキルまたはベンゾピペリジニルである;Rfは、水素、置換または非置換C1〜6アルキルまたは(CH2CH2O)pCH3または(CH2CH2O)pHであり、ここで、pは、0〜5の整数であり、そしてRgは、水素、または置換または非置換アリール、複素環、5員〜7員炭素環または7員〜10員二環式炭素環である;
(iii)R’、R0、R3およびR3’は、それぞれ、水素である;X1は、−C(=O)−、−SO2−、N(Rx)SO2、N(Rx)C(=O)またはSC(=O)であり、ここで、Rxは、水素、C1〜5アルキルであるか、またはRxは、R1と一緒になって、直接、5員〜7員複素環(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)を形成するか、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を介して、それらが結合する窒素と一緒になって、6員複素環(例えば、モルホリニル、ピペラジルまたはN−C1〜3アルキル−ピペラジル)を形成する;R1は、置換または非置換C1〜6アルキル、5員〜6員複素環または6個〜10個炭素原子アリール部分であり、該アリール部分は、C1〜4アルキル、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、N(Ra)2、C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、−SO2N(Ra)2、CH2N(Ra)2、N(Ra)C(=O)RaまたはN(Ra)SO2Raで置換されている;R2は、ORa、N(Ra)2、C1〜4アルケニル−Rcまたは−[CRbRc]nRcである;そして−X2−X3−R4は、一緒になって、−CH(Rd)C(=O)−Y−[CRfRg]mRgを表わし、ここで、mは、0〜5の整数であり、Yは、OまたはNHであり、Rdは、水素、ORa、N(Ra)2、C1〜4アルケニル−Rcまたは−[CRbRc]nRcであり、ここで、nは、0〜5の整数であり、Raは、水素またはC1〜4アルキルであり、Rbは、水素、ヒドロキシまたはC1〜4アルキルであり、そしてRcは、水素、置換または非置換アリール、5員または6員複素環、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、5員〜7員炭素環または7員〜10員二環式炭素環、ベンゾフリル、インドリル、アザビシクロC7〜11シクロアルキルまたはベンゾピペリジニルである;Rfは、水素、置換または非置換C1〜6アルキルまたは(CH2CH2O)pCH3または(CH2CH2O)pHであり、ここで、pは、0〜5の整数であり、そしてRgは、水素、または置換または非置換アリール、複素環、5員〜7員炭素環または7員〜10員二環式炭素環である;
(iv)R’およびR3’は、それぞれ、水素である;R0は、水素、−C(=O)H、−C1〜4アルキルまたは−COORaである;X1は、−C(=O)−、−SO2−、N(Rx)SO2、N(Rx)C(=O)またはSC(=O)であり、ここで、Rxは、水素、C1〜5アルキルであるか、またはRxは、R1と一緒になって、直接、5員〜7員複素環(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)を形成するか、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を介して、それらが結合する窒素と一緒になって、6員複素環(例えば、モルホリニル、ピペラジルまたはN−C1〜3アルキル−ピペラジル)を形成する;R1は、置換または非置換C1〜6アルキル、5員〜6員複素環または6個〜10個炭素原子アリール部分であり、該アリール部分は、C1〜4アルキル、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、N(Ra)2、C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、−SO2N(Ra)2、CH2N(Ra)2、N(Ra)C(=O)RaまたはN(Ra)SO2Raで置換されている;R2は、ORa、N(Ra)2、C1〜4アルケニル−Rcまたは−[CRbRc]nRcである;R3は、水素、ORa、N(Ra)2、C1〜4アルケニル−Rcまたは−[CRbRc]nRcである;そして−X2−X3−R4は、一緒になって、−CH(Rd)C(=O)NHCH(Re)C(=O)−Y−[CRfRg]mRgを表わし、ここで、mは、0〜5の整数であり、Yは、OまたはNHであり、RdおよびReは、別個に、水素、ORa、N(Ra)2、C1〜4アルケニル−Rcまたは−[CRbRc]nRcであり、ここで、nは、0〜5の整数であり、Raは、水素またはC1〜4アルキルであり、Rbは、水素、ヒドロキシまたはC1〜4アルキルであり、そしてRcは、水素、置換または非置換アリール、5員または6員複素環、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、5員〜7員炭素環または7員〜10員二環式炭素環、ベンゾフリル、インドリル、アザビシクロC7〜11シクロアルキルまたはベンゾピペリジニルである;Rfは、水素、置換または非置換C1〜6アルキルまたは(CH2CH2O)pCH3または(CH2CH2O)pHであり、ここで、pは、0〜5の整数であり、そしてRgは、水素、または置換または非置換アリール、複素環、5員〜7員炭素環または7員〜10員二環式炭素環である;
(v)R’およびR3’は、それぞれ、水素である;R0は、水素、−C(=O)H、−C1〜4アルキルまたは−COORaである;X1は、−C(=O)−、−SO2−、N(Rx)SO2、N(Rx)C(=O)またはSC(=O)であり、ここで、Rxは、水素、C1〜5アルキルであるか、またはRxは、R1と一緒になって、直接、5員〜7員複素環(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)を形成するか、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を介して、それらが結合する窒素と一緒になって、6員複素環(例えば、モルホリニル、ピペラジルまたはN−C1〜3アルキル−ピペラジル)を形成する;R1は、置換または非置換C1〜6アルキル、5員〜6員複素環または6個〜10個炭素原子アリール部分であり、該アリール部分は、C1〜4アルキル、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、N(Ra)2、C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、−SO2N(Ra)2、CH2N(Ra)2、N(Ra)C(=O)RaまたはN(Ra)SO2Raで置換されている;R2は、ORa、N(Ra)2、C1〜4アルケニル−Rcまたは−[CRbRc]nRcである;R3は、水素、ORa、N(Ra)2、C1〜4アルケニル−Rcまたは−[CRbRc]nRcである;そして−X2−X3−R4は、一緒になって、−CH(Rd)C(=O)−Y−[CRfRg]mRgを表わし、ここで、mは、0〜5の整数であり、Yは、OまたはNHであり、Rdは、水素、ORa、N(Ra)2、C1〜4アルケニル−Rcまたは−[CRbRc]nRcであり、ここで、nは、0〜5の整数であり、Raは、水素またはC1〜4アルキルであり、Rbは、水素、ヒドロキシまたはC1〜4アルキルであり、そしてRcは、水素、置換または非置換アリール、5員または6員複素環、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、5員〜7員炭素環または7員〜10員二環式炭素環、ベンゾフリル、インドリル、アザビシクロC7〜11シクロアルキルまたはベンゾピペリジニルである;Rfは、水素、置換または非置換C1〜6アルキルまたは(CH2CH2O)pCH3または(CH2CH2O)pHであり、ここで、pは、0〜5の整数であり、そしてRgは、水素、または置換または非置換アリール、複素環、5員〜7員炭素環または7員〜10員二環式炭素環である;そして
(vi)R0、R’、R3およびR3’は、それぞれ、水素である;R2は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、T−C1〜6アルキル、T−C2〜6アルケニルであり、ここで、Tは、アリール、ヘテロアリールまたはC3〜7シクロアルキルである;R1−X1は、一緒になって、Wを表わし、ここで、Wは、Rx、RxCO、RxOCO、RxOCH(Ry)CO、RxNHCH(Ry)CO、RxSCH(Ry)CO、RxSO2、RxSOまたはアミノ酸を表わし、該アミノ酸は、遮断または非遮断アミノ末端を有し、ここで、RxおよびRyは、それぞれ別個に、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、T−C1〜6アルキルまたはT−(CH2)nCH(T)(CH2)nであり、ここで、nは、1〜4の整数である;そして−X2−X3−R4は、一緒になって、−CH(Ra)C(=X)CHRbRcを表わし、ここで、Xは、(OH,H)またはOである;Raは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、T−C1〜6アルキルまたはT−C2〜6アルケニルである;Rbは、水素またはOHである;そしてRcは、Y、(CHRw)n−Yまたは=CRz(CHRw)n−Yであり、ここで、Yは、水素、OH、−NRwRq、アリール、ヘテロアリールまたはCO−Zであり、nは、1〜4の整数であり、Zは、OH、−NRwRq、ORwまたはアミノ酸を表わし、該アミノ酸は、遮断または非遮断カルボキシ末端を有し、ここで、Rqは、H、C1〜6アルキルまたはアリールC1〜6アルキル(alykl)であり、そしてRzおよびRwは、それぞれ別個に、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、T−C1〜6アルキルまたはT−C2〜6アルケニルである。
R0は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分、窒素保護基またはプロドラッグ部分である;
R’は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分である;
R1は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分である;
X1は、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=O)−、−NC(=S)−、−N−C(=N−C N)−、−NS(O2)−、−CHRX1A−、−SO2−、−COO−、−C(=O)C(RX1A)2−または−SC(=O)−であり、ここで、RX1Aの各発現例は、別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分である;
R2は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分である;
R3は、水素、ハロゲン、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分である;
R3’は、水素、ハロゲン、または低級アルキルである;
R4は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分である;
X2は、存在しない、−NRX2A−、−(CHRX2A)j−、−NRX2AY−または−(CHRX2A)jY−であり、ここで、RX2Aの各出現例は、別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、Yの各出現例は、別個に、
X3は、存在しない、−NHCO−、−NHSO2−、−NHCONH−、−NHCOO−、−CH2NH−、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=S)N−、−N−C(=N−C N)N−、−NS(O2)N−、−SO2−、CONRX3A−、−COO−、−(CHRX3A)k−、−O−または−NRX3A−であり、ここで、RX3Aの各出現例は、別個に、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、そしてkは、1〜3の整数である;
ここで、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式であり得、そして前述の芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る。
i)R1は、置換または非置換で直鎖または分枝の環式または非環式アルキルまたはアルケニルである;
ii)R1は、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリールまたは複素環である;
iii)R1は、以下の1個である:
iv)R1は、以下の1個である:
v)R1は、以下の1個である:
R1Aの各出現例は、別個に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール、−OR1B、−SR1B、−N(R1B)2、−SO2N(R1B)2、−C(=O)N(R1B)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)OR1B、−N(R1B)C(=O)R1Cまたは−N(R1B)SO2R1Cである;
R1BおよびR1Cの各出現例は、別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールであり、ここで、nおよびpは、それぞれ別個に0〜4の整数であるか、またはR1BおよびR1Cは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環部分を形成する;それにより、前述のアルキルおよびヘテロアルキル部分の各々は、直鎖または分枝、置換または非置換、環式または非環式であり得、そして前述のアリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールおよび−(アルキル)ヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る;
vi)R1は、以下である:
R1Aの各出現例は、別個に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール、−OR1B、−SR1B、−N(R1B)2、−SO2N(R1B)2、−C(=O)N(R1B)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)OR1B、−N(R1B)C(=O)R1Cまたは−N(R1B)SO2R1Cである;ここで、R1BおよびR1Cの各出現例は、別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールであり、ここで、nおよびpは、それぞれ別個に0〜4の整数であるか、またはR1BおよびR1Cは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環部分を形成する;それにより、前述のアルキルおよびヘテロアルキル部分の各々は、直鎖または分枝、置換または非置換、環式または非環式であり得、そして前述のアリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールおよび−(アルキル)ヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る;
vii)R1は、以下である:
viii)R1は、以下である:
ix)R1は、以下である:
R1Aの各出現箇所は、別個に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール、−OR1B、−SR1B、−N(R1B)2、−SO2N(R1B)2、−C(=O)N(R1B)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)OR1B、−N(R1B)C(=O)R1Cである;ここで、R1BおよびR1Cの各出現箇所は、別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールであり、ここで、nおよびpは、各々別個に、0〜4の整数である;それにより、前述のアルキル部分およびヘテロアルキル部分の各々は、直鎖または分枝、置換または非置換、環式または非環式であり得、そして前述のアリール部分、ヘテロアリール部分、−(アルキル)アリール部分および−(アルキル)ヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る;
x)R1は、以下である:
xi)R1は、以下である:
xii)R1Aが、メチル、メトキシまたはハライドであるサブセットvi)〜xi)の化合物;
xiii)R1Aが、メチル、メトキシまたはFであるサブセットvi)〜xi)の化合物;
xiv)R1Aが、メチルであるサブセットvi)〜xi)の化合物;
xv)R1Bが、水素、メチルまたはエチルであるサブセットviii)〜xi)の化合物;
xvi)R1は、以下である:
xvii)R1AおよびR1Bが、それぞれ別個に、環式または非環式の低級アルキルであるサブセットxvi)の化合物;
xviii)R1AおよびR1Bが、それぞれ別個に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、イソペンチルまたはシクロプロピルであるサブセットxvi)の化合物;
xix)R1は、以下である:
xx)R1Bが、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式の低級アルキルである;R1Aが、低級アルキルである;そしてR1Cが、−SO2R1Dであり、ここで、R1Dが、低級アルキルである、サブセットxix)の化合物;
xxi)R1Bが、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式の低級アルキルである;R1AおよびR1Cが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5員または6員の環式スルホンアミド部分を形成する、サブセットxix)の化合物;
xxii)R1は、以下の1個である:
xxiii)pが1であるサブセットxxii)の化合物
xxiv)R1は、以下の1個である;
xxvii)R2は、低級アルキル、−CH2NR2AR2Bまたは−(CH2)フェニルであり、ここで、該フェニル基は、必要に応じて、R2Cの1個以上の出現箇所で置換されており、ここで、R2Cは、水素、アルキル、アルコキシまたはハロゲンであり、ここで、R2AおよびR2Bは、それぞれ別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールである;それにより、前述のアルキル部分およびヘテロアルキル部分の各々は、直鎖または分枝、置換または非置換、環式または非環式であり得、そして前述のアリール部分、ヘテロアリール部分、−(アルキル)アリール部分および−(アルキル)ヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る;
xxviii)R2は、以下の1個である;
xxix)R2は、以下の1個である;
xxx)Xが、塩素またはフッ素であるサブセットxxix)の化合物;
xxxi)Xの各出現箇所が、フッ素であるサブセットxxix)の化合物;
xxxii)R2Aが、メチルであるサブセットxxix)の化合物;
xxxiii)R2は、以下の1個である:
xxxviii)R3は、水素またはFである;
xxxix)R3は、水素である;
xl)R3’は、水素、メチルまたはハロゲンである;
xli)R3’は、水素、メチルまたはFである;
xlii)R3’は、水素である;
xliii)R3およびR3’の1個は、ハロゲンである;
xliv)R3およびR3’は、それぞれ別個に、水素またはFである;
xlv)R3およびR3’は、それぞれ、Fである;
xlvi)R3およびR3’は、それぞれ、水素である;
xlvii)X1は、−C(=O)−である;
xlviii)X1は、CHRX1Aであり、そしてRX1Aは、水素、または直鎖もしくは分枝の置換もしくは非置換のアルキルである;
xlix)X1は、CH2である;
l)X2は、CHRX2Aであり、そしてRX2Aは、水素、または直鎖もしくは分枝の置換もしくは非置換のアルキルである;
li)X2は、CHRX2Aであり、そしてRX2Aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチルまたはベンジルである;
lii)X2は、CHRX2Aであり、そしてRX2Aは、メチル、エチルまたはイソプロピルである;
liii)X2は、CHMeである;
liv)X2は、−NRX2A−であり、そしてRX2Aは、水素、または直鎖もしくは分枝の置換もしくは非置換のアルキルである;
lv)X2は、−NRX2A−であり、そしてRX2Aは、C1〜C3アルキルである;
lvi)X2は、NHである;
lvii)X2は、NHYであり、ここで、Yは、
lviii)X2は、−CH(Me)Y−であり、ここで、Yは、
lix)X2は、存在しない;
lx)X3は、(CHRX3A)k、−CH2NH−、−C(=O)NH−または−SO2−であり、ここで、RX3Aの各出現箇所は、別個に、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であり、そしてkは、1〜3の整数であり、そして前述のアリール部分、ヘテロアリール部分、−(アルキル)アリール部分および−(アルキル)ヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る;
lxi)X3は、存在しない;
lxii)X3は、CHRX3Aであり、X2は、−NRX2A−であり、そしてRX2AおよびRX3Aは、それぞれ別個に、水素、または直鎖もしくは分枝の置換もしくは非置換のアルキルである;
lxiii)X3は、CHRX3Aであり、X2は、NHである;ここで、RX3Aは、水素、または直鎖もしくは分枝の置換もしくは非置換のアルキルである;
lxiv)X3は、CH2であり、そしてX2は、NHである;
lxv)X2は、CHRX2Aであり、そしてX3は、CH2NHである;ここで、RX2Aは、水素、または直鎖もしくは分枝の置換もしくは非置換のアルキルである;
lxvi)X2は、CHRX2Aであり、そしてX3は、−C(=O)NH−である;ここで、RX2Aは、水素、または直鎖もしくは分枝の置換もしくは非置換のアルキルである;
lxvii)R4は、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式のアルキル、フェニルまたは−(CH2)フェニルであり、ここで、該フェニル基は、必要に応じて、R4Aの1個以上の出現箇所で置換されており、ここで、R4Aは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール、−OR4B、−SR4B、−N(R4B)2、−SO2N(R4B)2、−C(=O)N(R4B)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)OR4B、−N(R4B)C(=O)R4Cであり、ここで、R4BおよびR4Cの各出現箇所は、別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールである;
lxviii)R4は、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式のアルキル、フェニルまたは−(CH2)フェニルであり、ここで、該フェニル基は、必要に応じて、R4Aの1個以上の出現箇所で置換されており、ここで、R4Aは、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシまたはハロゲンである;
lxix)R4は、以下の1個である:
lxx)R4は、以下の1個である:
lxxi)wが、1であるサブセットlxx)の化合物;
lxxii)wが、0であるサブセットlxx)の化合物;
lxxiii)xが、1、3または4であるサブセットlxx)の化合物;
lxxiv)Xが、塩素またはフッ素であるサブセットlxx)の化合物;
lxxv)Xの各出現箇所が、フッ素であるサブセットlxx)の化合物;
lxxvi)R4Aが、メチルであるサブセットlxx)の化合物;
lxxvii)R4は、以下の1個である:
lxxviii)R4は、以下の1個である:
lxxxiii)R’、R0、R3およびR3’は、それぞれ、水素であり、X1は、−C(=O)−であり、X3は、−C(=O)NH−であり、R1は、サブセットxxvで記述したとおりであり、R2は、サブセットxxxvで記述したとおりであり、X2は、サブセットliiで記述したとおりであり、そしてR4は、サブセットlxxxiで記述したとおりである。
R1は、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−(アルキル)アリール部分、−(アルキル)ヘテロアリール部分、−(ヘテロアルキル)アリール部分または−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
R2は、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−(アルキル)アリール部分、−(アルキル)ヘテロアリール部分、−(ヘテロアルキル)アリール部分または−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
R3は、水素、ハロゲン、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−(アルキル)アリール部分、−(アルキル)ヘテロアリール部分、−(ヘテロアルキル)アリール部分もしくは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
R4は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはR4は、X3に存在している置換基と一緒になって、シクロ脂肪族部分、シクロヘテロ脂肪族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分を形成し得る;
RX2Aは、水素、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−(アルキル)アリール部分、−(アルキル)ヘテロアリール部分、−(ヘテロアルキル)アリール部分もしくは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
Yは、別個に、存在しないか、
X3は、存在しない、−NHCO−、−NHSO2−、−NHCONH−、−NHCOO−、−CH2NH−、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=S)N−、−N−C(=N−C N)N−、−NS(O2)N−、−SO2−、−C(=O)NRX3A−、−C(=S)NRX3A−、−COO−、−(CHRX3A)k−、−O−、−CH2NRX3A−または−NRX3A−であり、ここで、RX3Aの各出現箇所は、別個に、水素、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−(アルキル)アリール部分、−(アルキル)ヘテロアリール部分、−(ヘテロアルキル)アリール部分もしくは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはRX3Aは、R4と一緒になって、シクロ脂肪族部分、シクロヘテロ脂肪族部分、アリールもしくはヘテロアリール部分を形成し得る;そしてkは、1〜3の整数である;
ここで、前述の脂肪族部分またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式であり得、そして前述のアリール部分、ヘテロアリール部分、−(アルキル)アリール部分、−(アルキル)ヘテロアリール部分、−(ヘテロアルキル)アリール部分および−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る。
R’は、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−(アルキル)アリール部分もしくは−(アルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはR’は、R1に存在している置換基と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得る;
R1は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはR1は、R’と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得る;
R2は、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−(アルキル)アリール部分、−(アルキル)ヘテロアリール部分、−(ヘテロアルキル)アリール部分または−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
R3は、水素、ハロゲン、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−(アルキル)アリール部分、−(アルキル)ヘテロアリール部分、−(ヘテロアルキル)アリール部分もしくは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
R4は、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−(アルキル)アリール部分、−(アルキル)ヘテロアリール部分、−(ヘテロアルキル)アリール部分もしくは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはR4は、X3に存在している置換基と一緒になって、シクロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る;
RX2Aは、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
Yは、別個に、存在しないか、
X3は、存在しないか、−NHCO−、−NHSO2−、−NHCONH−、−NHCOO−、−CH2NH−、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=S)N−、−N−C(=N−C N)N−、−NS(O2)N−、−SO2−、−C(=O)NRX3A−、−C(=S)NRX3A−、−COO−、−(CHRX3A)k、−O−、−CH2NRX3A−または−NRX3A−であり、ここで、RX3Aの各出現箇所は、別個に、水素、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−(アルキル)アリール部分、−(アルキル)ヘテロアリール部分、−(ヘテロアルキル)アリール部分もしくは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはRX3Aは、R4と一緒になって、シクロ脂肪族部分、シクロヘテロ脂肪族部分、アリール部分もしくはヘテロアリール部分を形成し得る;そしてkは、1〜3の整数である;
ここで、前述の脂肪族部分またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式であり得、そして前述のアリール部分、ヘテロアリール部分、−(アルキル)アリール部分、−(アルキル)ヘテロアリール部分、−(ヘテロアルキル)アリール部分および−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る。
ここで、R1Aの各出現箇所は、別個に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール、−OR1B、−SR1B、−N(R1B)2、−SO2N(R1B)2、−C(=O)N(R1B)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)OR1B、N(R1B)C(=O)R1Cまたは−N(R1B)SO2R1Cである;ここで、R1BおよびR1Cの各出現箇所は、別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールもしくは−(アルキル)ヘテロアリールであるか、またはR1BおよびR1Cは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換の複素環式部分を形成する;ここで、aは、0または1であり、そしてnは、0〜3の整数である。ある実施態様では、R1DおよびR1Eは、それぞれ別個に、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。他のある実施態様では、R1Eは、R1Aの1出現箇所と一緒になって、5員または6員の複素環部分を形成し得る。ある実施態様では、R0は、水素である。
ここで、R1Aの各出現例は、別個に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールもしくは−(アルキル)ヘテロアリール、−OR1B、−SR1B、−N(R1B)2、−SO2N(R1B)2、−C(=O)N(R1B)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)OR1B、N(R1B)C(=O)R1Cまたは−N(R1B)SO2R1Cである;ここで、R1BおよびR1Cの各出現例は、別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールもしくは−(アルキル)ヘテロアリールであるか、またはR1BおよびR1Cは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換の複素環部分を形成する;ここで、aは、0または1であり、そしてnは、0〜3の整数である。ある実施態様では、R0は、水素である。
R1DおよびR1Eは、それぞれ別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールである;あるいはR1DおよびR1Eは、一緒になって、5員〜8員複素環を形成する;
ここで、R1Aの各出現例は、別個に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール、−OR1B、−SR1B、−N(R1B)2、−SO2N(R1B)2、−C(=O)N(R1B)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)OR1B、N(R1B)C(=O)R1Cまたは−N(R1B)SO2R1Cである;ここで、R1BおよびR1Cの各出現例は、別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールであるか、あるいはR1BおよびR1Cは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換の複素環部分を形成する;ここで、aは、0または1であり、そしてnは、0〜3の整数である。ある実施態様では、R0は、プロドラッグである。
ここで、R1Aの各出現例は、別個に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール、−OR1B、−SR1B、−N(R1B)2、−SO2N(R1B)2、−C(=O)N(R1B)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)OR1B、N(R1B)C(=O)R1Cまたは−N(R1B)SO2R1Cである;ここで、R1BおよびR1Cの各出現例は、別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールであるか、またはR1BおよびR1Cは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換の複素環部分を形成する;ここで、aは、0または1であり、そしてnは、0〜3の整数である。ある実施態様では、R1DおよびR1Eは、それぞれ別個に、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。特定の他の実施態様では、R1Eは、R1Aの1個の出現例と一緒になって、5員または6員複素環部分を形成し得る。ある実施態様では、R0は、水素である。
ある実施態様では、上記クラスXVII〜XIXの化合物について、AR1は、カルボキサミド置換フェニル部分であり、そして前記化合物は、以下の構造を有する:
R1DおよびR1Eは、それぞれ別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールである;またはR1DおよびR1Eは、一緒になって、5員〜8員複素環を形成する;そして
R1Aの各出現例は、別個に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール、−OR1B、−SR1B、−N(R1B)2、−SO2N(R1B)2、−C(=O)N(R1B)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)OR1B、N(R1B)C(=O)R1Cまたは−N(R1B)SO2R1Cである;ここで、R1BおよびR1Cの各出現例は、別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールであるか、またはR1BおよびR1Cは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環部分を形成する;ここで、aは、0または1であり、そしてnは、0〜3の整数である。ある実施態様では、R1DおよびR1Eは、それぞれ別個に、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。他の実施態様では、R1Eは、R1Aの1出現例と一緒になって、5員または6員複素環部分を形成し得る。
R1は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
R2は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
R3は、水素、ハロゲン、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
R4は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはR4は、Yに存在しているRX2A’もしくは置換基と一緒になって、シクロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る;
RX2Aは、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
RX2A’は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはRX2A’は、R4と一緒になって、シクロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る;
Yは、
ここで、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式であり得、そして前述のアリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールおよび−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る。
R’は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはR’は、R1に存在している置換基と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得る;
R1は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはR1は、R’と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得る;
R2は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
R3は、水素、ハロゲン、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
R4は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはR4は、Yに存在しているRX2A’もしくは置換基と一緒になって、シクロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る;
RX2Aは、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
RX2A’は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはRX2A’は、R4と一緒になって、シクロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る;そして
Yは、
ここで、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式であり得、そして前述のアリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールおよび−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る。
ここで、R1Aの各出現例は、別個に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール、−OR1B、−SR1B、−N(R1B)2、−SO2N(R1B)2、−C(=O)N(R1B)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)OR1B、N(R1B)C(=O)R1Cまたは−N(R1B)SO2R1Cである;ここで、R1BおよびR1Cの各出現例は、別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールであるか、またはR1BおよびR1Cは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環部分を形成する;ここで、aは、0または1であり、そしてnは、0〜3の整数である。ある実施態様では、R1DおよびR1Eは、それぞれ別個に、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。他の実施態様では、R1Eは、R1Aの1個の出現例と一緒になって、5員または6員複素環部分を形成し得る。ある実施態様では、R0は、水素である。
R1DおよびR1Eは、それぞれ別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールである;またはR1DおよびR1Eは、一緒になって、5員〜8員複素環を形成する;そして
R1Aの各出現例は、別個に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール、−OR1B、−SR1B、−N(R1B)2、−SO2N(R1B)2、−C(=O)N(R1B)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)OR1B、N(R1B)C(=O)R1Cまたは−N(R1B)SO2R1Cである;ここで、R1BおよびR1Cの各出現例は、別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールであるか、またはR1BおよびR1Cは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環部分を形成する;ここで、aは、0または1であり、そしてnは、0〜3の整数である。ある実施態様では、R1DおよびR1Eは、それぞれ別個に、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。特定の他の実施態様では、R1Eは、R1Aの1出現例と一緒になって、5員または6員複素環部分を形成し得る。ある実施態様では、R0は、水素である。
ここで、R1Aの各出現例は、別個に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール、−OR1B、−SR1B、−N(R1B)2、−SO2N(R1B)2、−C(=O)N(R1B)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)OR1B、N(R1B)C(=O)R1Cまたは−N(R1B)SO2R1Cである;ここで、R1BおよびR1Cの各出現例は、別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールであるか、またはR1BおよびR1Cは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環部分を形成する;ここで、aは、0または1であり、そしてnは、0〜3の整数である。ある実施態様では、R1DおよびR1Eは、それぞれ別個に、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。他の実施態様では、R1Eは、R1Aの1個の出現例と一緒になって、5員または6員複素環部分を形成し得る。ある実施態様では、R0は、水素である。
ある実施態様では、クラスXXIX〜XXXIの化合物について、AR1は、カルボキサミド置換フェニル部分であり、R’は、AR1上に存在している置換基と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し、そして前記化合物は、以下の構造を有する:
ここで、R1Aの各出現例は、別個に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール、−OR1B、−SR1B、−N(R1B)2、−SO2N(R1B)2、−C(=O)N(R1B)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)OR1B、N(R1B)C(=O)R1Cまたは−N(R1B)SO2R1Cである;ここで、R1BおよびR1Cの各出現例は、別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールであるか、またはR1BおよびR1Cは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環部分を形成する;ここで、aは、0または1であり、そしてnは、0〜3の整数である。ある実施態様では、R1DおよびR1Eは、それぞれ別個に、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。他の実施態様では、R1Eは、R1Aの1出現例と一緒になって、5員または6員複素環部分を形成し得る。ある実施態様では、R0は、水素である。
R1Aの各出現例は、別個に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール、−OR1B、−SR1B、−N(R1B)2、−SO2N(R1B)2、−C(=O)N(R1B)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)OR1B、N(R1B)C(=O)R1Cまたは−N(R1B)SO2R1Cである;そして
R1BおよびR1Cの各出現例は、別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールであるか、またはR1BおよびR1Cは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環部分を形成する;ここで、nおよびpは、それぞれ別個に、0〜4の整数である。ある代表的な実施態様では、pは、0である。ある実施態様では、R’が水素ではない化合物にて、R’は、R1Aの1個の出現例と一緒になって、5員または6員複素環部分を形成し得る。
R1AおよびR1Bの各出現例は、別個に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール、−OR1C、−SR1C、−N(R1C)2、−SO2N(R1C)2、−C(=O)N(R1C)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)OR1C、N(R1C)C(=O)R1Dである;ここで、R1BおよびR1Cの各出現例は、別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールであり、ここで、nは、0〜4の整数である。
ここで、R1Aの各出現例は、別個に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール、−OR1B、−SR1B、−N(R1B)2、−SO2N(R1B)2、−C(=O)N(R1B)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)OR1B、N(R1B)C(=O)R1Cまたは−N(R1B)SO2R1Cである;ここで、R1BおよびR1Cの各出現例は、別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールであるか、またはR1BおよびR1Cは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環部分を形成する;ここで、nは、0〜4の整数である。ある実施態様では、R1DおよびR1Eは、それぞれ別個に、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。ある実施態様では、R0は、水素である。
ここで、R1Aの各出現例は、別個に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール、−OR1B、−SR1B、−N(R1B)2、−SO2N(R1B)2、−C(=O)N(R1B)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)OR1B、N(R1B)C(=O)R1Cであり、ここで、R1BおよびR1Cの各出現例は、別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールであり、ここで、nは、0〜4の整数である。ある実施態様では、R1DおよびR1Eは、それぞれ別個に、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。ある実施態様では、R0は、水素である。
医師は、本発明の化合物(種々のR’、R0、R1、R2、R3およびR3’置換基およびX1、X2およびX3部分を含有する化合物)の合成に有用な合成戦略、保護基、および他の物質および方法に関する指針について、本明細書中に含まれる情報と組み合わせて参考にするための定評のあるペプチド化学文献を持っている。
R’は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分であるか、またはR’は、R0、R2か、またはR1上に存在している置換基と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得る;
R1は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分であるか、またはR1は、R’と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得る;
X1は、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=O)−、−NC(=S)−、−N−C(=N−C N)−、−NS(O2)−、−CHRX1A−、−SO2−、−COO−、−C(=O)C(RX1A)2−または−SC(=O)−であり、ここで、RX1Aの各出現例は、別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分である;
R2は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分であるか、またはR2は、R’と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得る;
R3は、水素、ハロゲン、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分である;
R3’は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルである;
R4は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分であるか、X2またはX3上に存在している置換基と一緒になって、シクロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分を形成し得る;
X2は、存在しない、−NRX2A−、−(CHRX2A)j−、−NRX2AY−、−(CHRX2A)jY−または−N(RX2A)CH(RX2A’)Y−であり、ここで、RX2Aの各出現例は、別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分であるか、またはRX2Aは、R0と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得、Yの各出現例は、別個に、
X3は、存在しない、−NHCO−、−NHSO2−、−NHCONH−、−NHCOO−、−CH2NH−、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=S)N−、−N−C(=N−C N)N−、−NS(O2)N−、−SO2−、−C(=O)NRX3A−、−C(=S)NRX3A−、−COO−、−(CHRX3A)k−、−O−、−CH2NRX3A−または−NRX3Aであり、ここで、RX3Aの各出現例は、別個に、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分であるか、またはRX3Aは、R4と一緒になって、シクロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分を形成し得、そしてkは、1〜3の整数である;
ここで、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式であり得、そして前述の芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る。
RP1は、窒素保護基である;
Aは、存在しないか、−NHCO−、−NHSO2−、−NHCONH−、−NHCOO−、−CH2NH−、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=S)N−、−N−C(=N−C N)N−、−NS(O2)N−、−SO2−、−C(=O)NR5−、−C(=S)NR5−、−COO−、−(CHR5)r−、−O−、−CH2NR5−または−NR5−であり、ここで、R5の各出現例は、別個に、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であり、そしてkは、1〜3の整数である;そして
Bは、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール部分であるか、または−VRCであり、ここで、Vは、−O−、−NRD−、−C(=O)−、−S(=O)−または−SO2−であり、ここで、RCおよびRDの各出現例は、別個に、水素、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール部分である;
ii)適当な条件下にて、工程(i)の該化合物を反応させて、以下の構造を有する化合物を生成する工程:
RP1は、窒素保護基である;
Aは、存在しないか、−NHCO−、−NHSO2−、−NHCONH−、−NHCOO−、−CH2NH−、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=S)N−、−N−C(=N−C N)N−、−NS(O2)N−、−SO2−、−C(=O)NR5−、−C(=S)NR5−、−COO−、−(CHR5)r−、−O−、−CH2NR5−または−NR5−であり、ここで、R5の各出現例は、別個に、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であり、そしてkは、1〜3の整数である;そして
Bは、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール部分であるか、または−VRCであり、ここで、Vは、−O−、−NRD−、−C(=O)−、−S(=O)−または−SO2−であり、ここで、RCおよびRDの各出現例は、別個に、水素、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール部分である;
ii)適当な条件下にて、工程(i)の該化合物を反応させて、以下の構造を有する化合物を生成する工程:
RP1は、窒素保護基である;
Aは、存在しないか、−NHCO−、−NHSO2−、−NHCONH−、−NHCOO−、−CH2NH−、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=S)N−、−N−C(=N−C N)N−、−NS(O2)N−、−SO2−、−C(=O)NR5−、−C(=S)NR5−、−COO−、−(CHR5)r−、−O−、−CH2NR5−または−NR5−であり、ここで、R5の各出現例は、別個に、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であり、そしてkは、1〜3の整数である;そして
Bは、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール部分であるか、または−VRCであり、ここで、Vは、−O−、−NRD−、−C(=O)−、−S(=O)−または−SO2−であり、ここで、RCおよびRDの各出現例は、別個に、水素、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール部分である;
ii)適当な条件下にて、工程(i)の該化合物を反応させて、以下の構造を有する化合物を生成する工程:
RP1は、窒素保護基である;
Aは、存在しないか、−NHCO−、−NHSO2−、−NHCONH−、−NHCOO−、−CH2NH−、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=S)N−、−N−C(=N−C N)N−、−NS(O2)N−、−SO2−、−C(=O)NR5−、−C(=S)NR5−、−COO−、−(CHR5)r−、−O−、−CH2NR5−または−NR5−であり、ここで、R5の各出現例は、別個に、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であり、そしてkは、1〜3の整数である;そして
Bは、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール部分であるか、または−VRCであり、ここで、Vは、−O−、−NRD−、−C(=O)−、−S(=O)−または−SO2−であり、ここで、RCおよびRDの各出現例は、別個に、水素、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール部分である;
ii)適当な条件下にて、工程(i)の該化合物を反応させて、以下の構造を有する化合物を生成する工程:
上述のように、本明細書中で記述した化合物の一部は、一般に、アスパルチルプロテアーゼの阻害剤として、さらに具体的には、β−セクレターゼ酵素活性の阻害剤として、活性を示し、そしてAPPからのAβの産生を停止または減少し、脳内でのβ−アミロイド堆積物の形成をなくすか低下させる性能を有する。それゆえ、これらの化合物は、β−アミロイドペプチドの病的形態(例えば、β−アミロイドプラーク)により特徴付けられる病気に罹っているヒトまたは動物を治療するのに有用であり、また、このような病気の発症を予防または遅延するのを助けるのに有用である。それゆえ、ある実施態様では、本発明の化合物は、アルツハイマー病を治療するのに有用であり、アルツハイマー病の発症を予防または遅延するのを助けるのに有用であり、MCI(穏やかな認知障害)がある患者を治療しMCIからADへと進行するおそれがある患者におけるアルツハイマー病の発症を予防または遅延するのに有用であり、ダウン症候群を治療するのに有用であり、ダッチ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血に罹ったヒトを治療するのに有用であり、脳アミロイド血管障害を治療しそれにより起こる可能性がある結果(すなわち、単発および再発性の肺(lobal)出血)を予防するのに有用であり、他の退行性痴呆(血管起源および変性起源が混ざった痴呆、パーキンソン病に付随した痴呆、進行性核上性麻痺に付随した痴呆、皮質基質変性に付随した痴呆を含めて)、および拡散レビ小体型アルツハイマー病を治療するのに有用である。本発明の化合物および組成物は、アルツハイマー病を治療または予防するのに特に有用である。これらの疾患を治療または予防するとき、本発明の化合物は、個々にまたは併用して、いずれかで使用できる。
(研究用途)
本発明によれば、本発明の化合物は、プロテアーゼ阻害活性を有する化合物を同定する当該技術分野で公知の利用可能なアッセイのいずれかでアッセイされ得る。例えば、このアッセイは、細胞性または非細胞性、インビボまたはインビトロ、高処理能力または定処理能力フォーマットなどであり得る。
・アスパルチルプロテアーゼの阻害剤である;
・BACE(β−セクレターゼ酵素活性)を阻害する性能を示す
・Aβペプチド産生を阻害する性能を示す;
・APPからのAβの産生を停止または減少しかつ脳内でのβ−アミロイド沈着物の形成をなくすか少なくする性能を示す;
・β−アミロイドペプチドの病的形態(例えば、β−アミロイドプラーク)により特徴付けられる病気に罹っている哺乳動物(例えば、ヒト)または動物を治療するのに有用であり、また、このような病気の発症を予防または遅延するのに有用である;
・好ましい治療プロフィール(例えば、安全性、有効性および安定性)を示す。
上述のように、いずれの特定の理論にも束縛されることを望まないが、本明細書中で記述した特定の化合物は、一般に、アスパルチルプロテアーゼの阻害剤として、さらに具体的には、β−セクレターゼ酵素活性の阻害剤として、活性を示す。ある実施態様では、化合物は、APPからのAβの産生を停止または減少し、脳内でのβ−アミロイド堆積物の形成をなくすか低下させる能力を有する。それゆえ、これらの化合物は、β−アミロイドペプチドの病的形態(例えば、β−アミロイド斑)により特徴付けられる疾患に罹っているヒトまたは動物を治療するのに有用であり、また、このような疾患(例えば、アルツハイマー病)の発症を予防または遅延するのを助けるのに有用である。それゆえ、ある実施態様では、本発明の化合物は、アルツハイマー病を治療するのに有用であり、アルツハイマー病の発症を予防または遅延するのを助けるのに有用であり、MCI(穏やかな認知障害)がある患者を治療しMCIからADZへと進行するおそれがある患者におけるアルツハイマー病の発症を予防または遅延するのに有用であり、ダウン症候群を治療するのに有用であり、ダッチ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血に罹ったヒトを治療するのに有用であり、脳アミロイド血管障害を治療しそれにより起こる可能性がある障害(例えば、単発および再発性の葉(lobal)出血)を予防するのに有用であり、他の退行性痴呆(血管起源および変性起源が混ざった痴呆、パーキンソン病に付随した痴呆、進行性核上性麻痺に付随した痴呆、皮質基質変性に付随した痴呆を含めて)、および拡散レビ小体型アルツハイマー病を治療するのに有用である。本発明の化合物および組成物は、アルツハイマー病を治療または予防するのに特に有用である。これらの疾患を治療または予防するとき、本発明の化合物は、個々にまたは併用して、いずれかで使用することができる。
他の実施態様では、本発明は、本発明による方法を便利かつ効果的に実行するキットに関する。一般に、この医薬パックまたはキットは、1個またはそれより多くの容器を含み、これは、本発明の医薬組成物の1種またはそれより多くの成分で満たされている。このようなキットは、固形経口剤形(例えば、錠剤またはカプセル)に特に適している。このようなキットには、好ましくは、多数の剤形が挙げられ、また、それらの目的用途の順に向けた投薬量を有するカードを含み得る。もし望ましいなら、例えば、番号、文字または他の刻印またはカレンダー挿入物の形状で、メモリーエイドが提供でき、これは、治療スケジュールにおいて、それらの投薬量を投与することができる日を指定する。あるいは、偽薬投薬量またはカルシウム栄養補助食品は、これらの医薬組成物の投薬量と類似の形状または異なる形状のいずれかで、ある投薬量を毎日服用するキットを提供するために、含めることができる。必要に応じて、このような容器には、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により規定された形態の通知を含めることができ、この通知は、その機関によるヒトへの投与のための製造、使用または販売の認可を示している。
以下の代表的な実施例は、本発明の説明を助けると解釈され、本発明の範囲を限定するとは解釈されず、また、解釈すべきではない。実際、本発明の種々の改良、それらのさらに多くの実施態様は、本明細書中で示し記述したものに加えて、本文献の全内容から当業者に明らかとなり、これらには、以下の実施例および本明細書中で引用した科学文献および特許文献が挙げられる。さらに、引用した参考文献の内容は、本明細書中で参考として援用されていることが理解することができるはずである。
本発明の化合物およびそれらの調製は、これらの化合物を調製または使用する方法の一部を説明する実施例により、さらに理解することができる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではないことが分かる。現在公知であるか将来開発されるであろう本発明の変更は、本明細書中で記述され請求された本発明の範囲内に入ると考えられる。
この実施例は、本発明の化合物の見かけのKiを決定するための酵素アッセイを記載する。
FS1:NH2−Arg−Glu(EDANS)−Glu−Val−Asn−Leu− −Asp−Ala−Glu−Phe−Lys(DABCYL)−Arg−COOH
FS−2:MOCAc−Ser−Glu−Val−Asn−Leu− −Asp−Ala−Glu−Phe−Lys(DNP)−Arg−Arg−COOH
ここで、EDANSは、5−((2−アミノエチル)アミノ)ナフタレン−1−スルホン酸であり;DABCYLは、4−((4−ジメチルアミノ)フェニル)アゾ)安息香酸であり;MOCAcは、7−メトキシクマリン−4−イル)酢酸であり;そしてDNPは、2,4−ジノトリフェニル酢酸である。
この実施例は、本発明の化合物が、高レベルのヒトアミロイド前駆体タンパク質(「APP」)を発現する細胞からのAβペプチドの分泌を阻害する能力を試験するための細胞ベースのアッセイの例示的セットを記載する。
この実施例は、MDCK細胞を使用する浸透性実験を記載する。
Papp=(1/AC0)dQ/dt
を使用して計算し、ここで、Aは、細胞単層の表面積であり、C0は、初期濃度であり、そしてdQ/dtは、特定の時間での薬物フラックスの量を表す。
この実施例は、Adult Swiss Weberマウスを使用して、ピーク血漿濃度およびピーク脳濃度を決定するための薬物動態学実験を記載する。ピーク脳濃度決定はまた、化合物が血液脳関門を横切り得るか否かを評価するための測定として役立った。
この実施例は、ヒドロキシ含有化合物の生理学的特性とアミノ含有化合物とを比較する。2つの化合物は、以下の構造
本発明によれば、本発明の化合物またはそれらを含有する組成物を製造または調製するために、任意の利用可能な技術が使用することができる。例えば、種々の溶液相合成方法(例えば、以下で詳細に論述するもの)が使用され得る。あるいは、またはそれに加えて、本発明の化合物は、当該技術分野で公知の種々の組合せ技術、平行合成および/または固相合成方法のいずれかを使用し、調製され得る。
特に明記しない限り、反応混合物は、磁気的に駆動した攪拌棒を使用して、攪拌した。不活性雰囲気とは、乾燥アルゴンまたは乾燥窒素のいずれかを意味する。反応は、その反応混合物の適当なワークアップした試料の薄層クロマトグラフィー、プロトン核磁気共鳴(NMR)または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)のいずれかにより、モニターした。
特に明記しない限り、反応混合物を室温またはそれ以下まで冷却し、次いで、必要なとき、水または塩化アンモニウム飽和水溶液のいずれかでクエンチした。水と適当な水混和性溶媒(例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル)との間で分配することにより、所望生成物を抽出した。抽出物を含有する所望生成物を適当な水洗し、続いて、ブラインの飽和溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残留酸化剤を含むと見なされる場合には、前記洗浄手順の前に、この抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中の10%硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残留酸を含むと見なされる場合には、(所望生成物それ自体が酸性の特性を有する場合を除いて)、前記洗浄手順の前に、この抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残留塩基を含むと見なされる場合には、(所望生成物それ自体が塩基性の特性を有する場合を除いて)、前記洗浄手順の前に、この抽出物を10%クエン酸水溶液で洗浄した。洗浄後、抽出物を含有する所望生成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濾過した。次いで、それらの粗生成物を、減圧下にて、適当な温度(一般に、45℃未満)で、回転蒸発によって溶媒を除去することにより、単離した。
特に明記しない限り、クロマトグラフィー精製とは、溶離液として単一の溶媒または混合溶媒を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。適当には、溶離液を含有する精製した所望生成物を合わせ、そして減圧下にて、適当な温度(一般に、45℃未満)で、一定質量まで濃縮した。最終化合物を50%アセトニトリル水溶液に溶解し、濾過し、そしてバイアルに移し、次いで、高真空下にて、凍結乾燥した後、生体試験用に提供した。
医師は、本発明の化合物(種々のR0、R1、R2およびR3置換基およびX1、X2およびX3部分を含有する化合物)の合成に有用な合成戦略、保護基、および他の物質および方法に関する指針について、以下の多くの実施例に含まれる情報と組み合わせて参考にするために、アミノ酸およびペプチドに関する定評のある化学文献を持っている。以下では、一般的に記述するように、また、本明細書中のサブクラスおよび種で記述しているように、化合物の合成の手順および一般的な指針が記述されている。それに加えて、アミノ酸誘導体およびペプチド類似物(および、さらに一般的には、プロテアーゼ阻害剤)の合成についての合成指針は、米国特許第第5,585,397号;第5,916,438号および第5,413,999号;およびPCT公開出願WO02/02505で見られる。式Iの誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体または塩は、望ましいまたは必要な保護および脱保護と組み合わせて、利用可能な関連した化学変換のいずれかを使用して、調製され得る。このようなプロセスは、式Iの誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩を調製するのに使用するとき、以下の代表的な実施例により、例示される。種々の出発物質は、市販されているか、または有機化学の標準的な手順により得られるか、いずれかである。このような出発物質の調製は、添付の非限定的な実施例に記述されている。
本実施例は、いかにして次式の化合物を得たかを記述する:
本実施例は、以下の共通中間体の調製を記述し、
本実施例は、化合物1を製造する代替方法を記述しており、これは、スキーム3および以下の手順に従って、製造される。
本実施例は、化合物1を製造する他の代替方法を記述しており、これは、スキーム4および以下の手順に従って、製造される。
本実施例は、以下の化合物の合成を記述し、
本実施例は、以下の化合物の合成を記述し、
本実施例は、以下の構造の化合物の合成を記述する:
本実施例は、以下の構造の化合物の合成を記述する:
本実施例は、以下の構造の化合物の合成を記述する:
本実施例は、以下の構造の化合物の合成を記述する:
本実施例は、以下の構造の化合物の合成を記述する:
本実施例は、以下の構造の化合物の合成を記述する:
本実施例は、以下の構造の化合物の合成を記述する:
(表9)
(表10)
本実施例は、以下の構造の化合物の合成を記述する:
本実施例は、以下の構造の化合物の合成を記述する:
(表11)
(表12)
本実施例は、以下の化合物の合成を記述する:
本実施例は、以下の化合物の合成を記述し、
本実施例は、以下の化合物の合成を記述する:
本実施例は、以下の化合物の合成を記述し、
本実施例は、以下の化合物の合成を記述し、
本実施例は、以下の構造の化合物の合成を記述し、
本実施例は、以下の化合物の合成を記述し、
本実施例は、以下の構造の化合物の合成を記述し、
本実施例は、以下の構造の中間体の合成を記述する:
本実施例は、以下の構造の化合物の合成を記述する:
本実施例は、以下の化合物の合成を記載し、
本実施例は、以下の構造の化合物の合成を記載する:
(表15)
本実施例は、以下の構造の化合物の合成を記載し、
以下の構造の共通中間体の調製は、スキーム14および以下で示したように記載され、ここで、R1、R2およびR3は、表16で定義したとおりである。
(表17)
本実施例は、以下の構造の化合物の合成を記載する:
以下の構造の共通中間体の調製は、スキーム15および以下で示すように記載され、ここで、R1は、表18で定義されている。
(表19)
本実施例は、以下の構造の化合物の合成を記載する:
以下の構造の共通中間体の調製は、スキーム16および以下で示すように記載され、ここで、R1、R2およびR3は、表20で定義されている。
(表21)
本実施例は、以下の構造の化合物の合成を記載する:
以下の構造の共通中間体の調製は、スキーム17および以下で示すように記載され、ここで、R1、R2。R3、R4およびR5は、表22で定義されている。
(表23)
本実施例は、以下の構造の化合物の合成を記載する:
以下の構造の共通中間体の調製は、スキーム18および以下で示すように記載され、ここで、R1、R2およびR3は、表24で定義されている。
(表25)
本実施例は、以下の構造の化合物の合成を記載する:
以下の構造の共通中間体の調製は、スキーム19および以下で示すように記載され、ここで、R1は、表26で定義されている。
(表27)
本実施例は、以下の構造の化合物の合成を記載する:
本実施例は、以下の構造の化合物の合成を記載する:
(表28)
本実施例は、以下の構造の化合物の合成を記載する:
Claims (92)
- 構造(I)を有する単離化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体:
R’は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分であるか、またはR’は、R0、R2か、またはR1上に存在している置換基と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得る;
R1は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分であるか、またはR1は、R’と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得る;
X1は、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=O)−、−NC(=S)−、−N−C(=N−C N)−、−NS(O2)−、−CHRX1A−、−SO2−、−COO−、−C(=O)C(RX1A)2−または−SC(=O)−であり、ここで、RX1Aの各出現例は、別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分である;
R2は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分であるか、またはR2は、R’と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得る;
R3は、水素、ハロゲン、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分である;
R3’は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルである;
R4は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分であるか、X2またはX3上に存在している置換基と一緒になって、シクロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分を形成し得る;
X2は、存在しない、−NRX2A−、−(CHRX2A)j−、−NRX2AY−、−(CHRX2A)jY−または−N(RX2A)CH(RX2A’)Y−であり、ここで、RX2Aの各出現例は、別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分であるか、またはRX2Aは、R0と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得、Yの各出現例は、別個に、
X3は、存在しない、−NHCO−、−NHSO2−、−NHCONH−、−NHCOO−、−CH2NH−、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=S)N−、−N−C(=N−C N)N−、−NS(O2)N−、−SO2−、−C(=O)NRX3A−、−C(=S)NRX3A−、−COO−、−(CHRX3A)k−、−O−、−CH2NRX3A−または−NRX3Aであり、ここで、RX3Aの各出現例は、別個に、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分であるか、またはRX3Aは、R4と一緒になって、シクロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分を形成し得、そしてkは、1〜3の整数である;
ここで、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式であり得、そして前述の芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る、
化合物。 - 以下の群の1つまたはそれ以上が、規定されているように、同時に起こることはない、請求項1に記載の化合物:
(i)R’、R0、R3およびR3’は、それぞれ、水素である;R2は、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルである;−X2−X3−R4は、一緒になって、−CHReC(=O)NHCH(Rw)C(=O)NRxRyを表わし、ここで、Reは、水素またはアルキルであり、Rwは、アルキルであり、そしてRxまたはRyの一方は、水素を表わし、そして他方は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、1−アルコキシカルボニル−2−フェニルエチル、1−アルコキシカルボニル−2−(イミダゾール−4−イル)エチル、2−(イミダゾール−1−イル)エチル、インダニル、ヘテロシクリル−アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキルまたは式−A−N(RaRb)の基を表わし、ここで、Aは、アルキレンを表わし、そしてRaおよびRbは、それぞれ、アルキルを表わすか、またはRaおよびRbは、一緒になって、ペンタメチレン基を表わし、ここで、1個のメチレン基は、NH、N−アルキル、N−アルカノイル、N−アラルコキシカルボニル、O、S、SOまたはSO2で置き換えることができる;またはRxおよびRyは、それらが結合する窒素と一緒になって、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン環を表わす;そして−X1−R1は、一緒になって、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリル−アルカノイル、6−(ジベンジルカルバモイル)−4−オキソヘキサノイル部分またはα−アミノ酸のアシル基を表わし、ここで、該アミノ基は、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ジアラルキルカルバモイル、ジアラルキルアルカノイルまたはアラルカノイル部分で置換されている;
ここで、「アロイル」との用語は、アリールカルボン酸(例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルなど)から誘導されたアシル基を意味し、そして「アラルカノイル」との用語は、アリール−置換アルカンカルボン酸から誘導されたアシル基を意味する;
それにより、単独またはアラルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキルまたはN−アラルコキシカルボニル部分での「アリール」との用語は、1個またはそれ以上の置換で必要に応じて置換したフェニルまたはナフチル基を意味し、該置換基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロゲンから選択される;
(ii)R’、R0、R3およびR3’は、それぞれ、水素である;X1は、−C(=O)−、−SO2−、N(Rx)SO2、N(Rx)C(=O)またはSC(=O)であり、ここで、Rxは、水素、C1〜5アルキルであるか、またはRxは、R1と一緒になって、直接、5員〜7員複素環(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)を形成するか、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を介して、それらが結合する窒素と一緒になって、6員複素環(モルホリニル、ピペラジルまたはN−C1〜3アルキル−ピペラジル)を形成する;R1は、置換または非置換C1〜6アルキル、5員〜6員複素環または6個〜10個炭素原子アリール部分であり、該アリール部分は、C1〜4アルキル、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、N(Ra)2、C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、−SO2N(Ra)2、CH2N(Ra)2、N(Ra)C(=O)RaまたはN(Ra)SO2Raで置換されている;R2は、ORa、N(Ra)2、C1〜4アルケニル−Rcまたは−[CRbRc]nRcである;そして−X2−X3−R4は、一緒になって、−CH(Rd)C(=O)NHCH(Re)C(=O)−Y−[CRfRg]mRgを表わし、ここで、mは、0〜5の整数であり、Yは、OまたはNHであり、RdおよびReは、別個に、水素、ORa、N(Ra)2、C1〜4アルケニル−Rcまたは−[CRbRc]nRcであり、ここで、nは、0〜5の整数であり、Raは、水素またはC1〜4アルキルであり、Rbは、水素、ヒドロキシまたはC1〜4アルキルであり、そしてRcは、水素、置換または非置換アリール、5員または6員複素環、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、5員〜7員炭素環または7員〜10員二環式炭素環、ベンゾフリル、インドリル、アザビシクロC7〜11シクロアルキルまたはベンゾピペリジニルである;Rfは、水素、置換または非置換C1〜6アルキルまたは(CH2CH2O)pCH3または(CH2CH2O)pHであり、ここで、pは、0〜5の整数であり、そしてRgは、水素、または置換または非置換アリール、複素環、5員〜7員炭素環または7員〜10員二環式炭素環である;
(iii)R’、R0、R3およびR3’は、それぞれ、水素である;X1は、−C(=O)−、−SO2−、N(Rx)SO2、N(Rx)C(=O)またはSC(=O)であり、ここで、Rxは、水素、C1〜5アルキルであるか、またはRxは、R1と一緒になって、直接、5員〜7員複素環(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)を形成するか、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を介して、それらが結合する窒素と一緒になって、6員複素環(モルホリニル、ピペラジルまたはN−C1〜3アルキル−ピペラジル)を形成する;R1は、置換または非置換C1〜6アルキル、5員〜6員複素環または6個〜10個炭素原子アリール部分であり、該アリール部分は、C1〜4アルキル、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、N(Ra)2、C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、−SO2N(Ra)2、CH2N(Ra)2、N(Ra)C(=O)RaまたはN(Ra)SO2Raで置換されている;R2は、ORa、N(Ra)2、C1〜4アルケニル−Rcまたは−[CRbRc]nRcである;そして−X2−X3−R4は、一緒になって、−CH(Rd)C(=O)−Y−[CRfRg]mRgを表わし、ここで、mは、0〜5の整数であり、Yは、OまたはNHであり、Rdは、水素、ORa、N(Ra)2、C1〜4アルケニル−Rcまたは−[CRbRc]nRcであり、ここで、nは、0〜5の整数であり、Raは、水素またはC1〜4アルキルであり、Rbは、水素、ヒドロキシまたはC1〜4アルキルであり、そしてRcは、水素、置換または非置換アリール、5員または6員複素環、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、5員〜7員炭素環または7員〜10員二環式炭素環、ベンゾフリル、インドリル、アザビシクロC7〜11シクロアルキルまたはベンゾピペリジニルである;Rfは、水素、置換または非置換C1〜6アルキルまたは(CH2CH2O)pCH3または(CH2CH2O)pHであり、ここで、pは、0〜5の整数であり、そしてRgは、水素、または置換または非置換アリール、複素環、5員〜7員炭素環または7員〜10員二環式炭素環である;
(iv)R’およびR3’は、それぞれ、水素である;R0は、水素、−C(=O)H、−C1〜4アルキルまたは−COORaである;X1は、−C(=O)−、−SO2−、N(Rx)SO2、N(Rx)C(=O)またはSC(=O)であり、ここで、Rxは、水素、C1〜5アルキルであるか、またはRxは、R1と一緒になって、直接、5員〜7員複素環(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)を形成するか、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を介して、それらが結合する窒素と一緒になって、6員複素環(モルホリニル、ピペラジルまたはN−C1〜3アルキル−ピペラジル)を形成する;R1は、置換または非置換C1〜6アルキル、5員〜6員複素環または6個〜10個炭素原子アリール部分であり、該アリール部分は、C1〜4アルキル、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、N(Ra)2、C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、−SO2N(Ra)2、CH2N(Ra)2、N(Ra)C(=O)RaまたはN(Ra)SO2Raで置換されている;R2は、ORa、N(Ra)2、C1〜4アルケニル−Rcまたは−[CRbRc]nRcである;R3は、水素、ORa、N(Ra)2、C1〜4アルケニル−Rcまたは−[CRbRc]nRcである;そして−X2−X3−R4は、一緒になって、−CH(Rd)C(=O)NHCH(Re)C(=O)−Y−[CRfRg]mRgを表わし、ここで、mは、0〜5の整数であり、Yは、OまたはNHであり、RdおよびReは、別個に、水素、ORa、N(Ra)2、C1〜4アルケニル−Rcまたは−[CRbRc]nRcであり、ここで、nは、0〜5の整数であり、Raは、水素またはC1〜4アルキルであり、Rbは、水素、ヒドロキシまたはC1〜4アルキルであり、そしてRcは、水素、置換または非置換アリール、5員または6員複素環、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、5員〜7員炭素環または7員〜10員二環式炭素環、ベンゾフリル、インドリル、アザビシクロC7〜11シクロアルキルまたはベンゾピペリジニルである;Rfは、水素、置換または非置換C1〜6アルキルまたは(CH2CH2O)pCH3または(CH2CH2O)pHであり、ここで、pは、0〜5の整数であり、そしてRgは、水素、または置換または非置換アリール、複素環、5員〜7員炭素環または7員〜10員二環式炭素環である;
(v)R’およびR3’は、それぞれ、水素である;R0は、水素、−C(=O)H、−C1〜4アルキルまたは−COORaである;X1は、−C(=O)−、−SO2−、N(Rx)SO2、N(Rx)C(=O)またはSC(=O)であり、ここで、Rxは、水素、C1〜5アルキルであるか、またはRxは、R1と一緒になって、直接、5員〜7員複素環(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)を形成するか、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を介して、それらが結合する窒素と一緒になって、6員複素環(モルホリニル、ピペラジルまたはN−C1〜3アルキル−ピペラジルを形成する;R1は、置換または非置換C1〜6アルキル、5員〜6員複素環または6個〜10個炭素原子アリール部分であり、該アリール部分は、C1〜4アルキル、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、N(Ra)2、C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、−SO2N(Ra)2、CH2N(Ra)2、N(Ra)C(=O)RaまたはN(Ra)SO2Raで置換されている;R2は、ORa、N(Ra)2、C1〜4アルケニル−Rcまたは−[CRbRc]nRcである;R3は、水素、ORa、N(Ra)2、C1〜4アルケニル−Rcまたは−[CRbRc]nRcである;そして−X2−X3−R4は、一緒になって、−CH(Rd)C(=O)−Y−[CRfRg]mRgを表わし、ここで、mは、0〜5の整数であり、Yは、OまたはNHであり、Rdは、水素、ORa、N(Ra)2、C1〜4アルケニル−Rcまたは−[CRbRc]nRcであり、ここで、nは、0〜5の整数であり、Raは、水素またはC1〜4アルキルであり、Rbは、水素、ヒドロキシまたはC1〜4アルキルであり、そしてRfは、水素、置換または非置換アリール、5員または6員複素環、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、5員〜7員炭素環または7員〜10員二環式炭素環、ベンゾイル、インドリル、アザビシクロC7〜11シクロアルキルまたはベンゾピペリジニルである;Rfは、水素、置換または非置換C1〜6アルキルまたは(CH2CH2O)pCH3または(CH2CH2O)pHであり、ここで、pは、0〜5の整数であり、そしてRgは、水素、または置換または非置換アリール、複素環、5員〜7員炭素環または7員〜10員二環式炭素環である;そして
(vi)R0、R’、R3およびR3’は、それぞれ、水素である;R2は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、T−C1〜6アルキル、T−C2〜6アルケニルであり、ここで、Tは、アリール、ヘテロアリールまたはC3〜7シクロアルキルである;R1−X1は、一緒になって、Wを表わし、ここで、Wは、Rx、RxCO、RxOCO、RxOCH(Ry)CO、RxNHCH(Ry)CO、RxSCH(Ry)CO、RxSO2、RxSOまたはアミノ酸であり、該アミノ酸は、遮断または非遮断アミノ末端を有し、ここで、RxおよびRyは、それぞれ別個に、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、T−C1〜6アルキルまたはT−(CH2)nCH(T)(CH2)nであり、ここで、nは、1〜4の整数である;そして−X2−X3−R4は、一緒になって、−CH(Ra)C(=X)CHRbRcを表わし、ここで、Xは、(OH,H)またはOである;Raは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、T−C1〜6アルキルまたはT−C2〜6アルケニルである;Rbは、水素またはOHである;そしてRcは、Y、(CHRw)n−Yまたは=CRz(CHRw)n−Yであり、ここで、Yは、水素、OH、−NRwRq、アリール、ヘテロアリールまたはCO−Zであり、nは、1〜4の整数であり、Zは、OH、−NRwRq、ORwまたはアミノ酸を表わし、該アミノ酸は、遮断または非遮断カルボキシ末端を有し、ここで、Rqは、H、C1〜6アルキルまたはアリールC1〜6アルキルであり、そしてRzおよびRwは、それぞれ別個に、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、T−C1〜6アルキルまたはT−C2〜6アルケニルである、
化合物。 - R0が、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分、窒素保護基またはプロドラッグ部分である;
R’が、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分である;
R1が、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分である;
X1が、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=O)−、−NC(=S)−、−N−C(=N−C N)−、−NS(O2)−、−CHRX1A−、−SO2−、−COO−、−C(=O)C(RX1A)2−または−SC(=O)−であり、ここで、RX1Aの各発現例が、別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分である;
R2が、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分である;
R3が、水素、ハロゲン、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分である;
R3’が、水素、ハロゲン、または低級アルキルである;
R4が、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分である;
X2が、存在しない、−NRX2A−、−(CHRX2A)j−、−NRX2AY−または−(CHRX2A)jY−であり、ここで、RX2Aの各出現例が、別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、Yの各出現例が、別個に、
X3が、存在しない、−NHCO−、−NHSO2−、−NHCONH−、−NHCOO−、−CH2NH−、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=S)N−、−N−C(=N−C N)N−、−NS(O2)N−、−SO2−、CONRX3A−、−COO−、−(CHRX3A)k−、−O−または−NRX3A−であり、ここで、RX3Aの各出現例が、別個に、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、そしてkが、1〜3の整数である;ここで、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々が、別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式であり得、そして前述の芳香族、ヘテロ芳香族、アリールおよびヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る、請求項1に記載の化合物。 - R’およびR3’が、それぞれ、水素であり、X1が、−C(=O)−であり、X2およびX3が、共に、存在せず、そしてR4が、環状部分
化合物。 - R0が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- R3が、水素である;R2が、置換または非置換低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級ヘテロアリール、−(CH2)シクロアルキル、−(CH2)ヘテロシクロアルキル、−(CH2)アリール、−(CH2)ヘテロアリールであり、必要に応じて、R2Aの1つまたはそれ以上の出現例で置換されており、ここで、R2Aは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−OR2B、−SR2B、−N(R2B)2、−SO2N(R2B)2、−C(=O)N(R2B)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)OR2B、−N(R2B)C(=O)R2Cであり、ここで、R2BおよびR2Cの各出現例は、別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールである;R1が、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリールであり、ここで、R1が、必要に応じて、R1Aの1つまたはそれ以上の出現例で置換されており、ここで、R1Aが、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−OR1B、−SR1B、−N(R1B)2、−SO2N(R1B)2、−C(=O)N(R1B)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)OR1B、N(R1B)C(=O)R1Cまたは−N(R1B)SO2R1Cである;ここで、R1BおよびR1Cの各出現例が、別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールである;またはR1BおよびR1Cが、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環部分を形成する;そしてR4が、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリールであり、必要に応じて、R4Aの1つまたはそれ以上の出現例で置換されており、ここで、R4Aが、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−OR4B、−SR4B、−N(R4B)2、−SO2N(R4B)2、−C(=O)N(R4B)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)OR4B、−N(R4B)C(=O)R4Cであり、ここで、R4BおよびR4Cの各出現例が、別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R3’が、水素であり、X1が、C(=O)であり、X2が、CHRX2A−Yであり、そして前記化合物が、以下の構造(およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体)を有する、請求項1に記載の化合物:
R’は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはR’は、R1に存在している置換基と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得る;
R1は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはR1は、R’と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得る;
R2は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
R3は、水素、ハロゲン、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
R4は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはR4は、X3に存在している置換基と一緒になって、シクロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る;
RX2Aは、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
Yは、別個に、存在しないか、
X3は、存在しない、−NHCO−、−NHSO2−、−NHCONH−、−NHCOO−、−CH2NH−、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=S)N−、−N−C(=N−C N)N−、−NS(O2)N−、−SO2−、−C(=O)NRX3A−、−C(=S)NRX3A−、−COO−、−(CHRX3A)k−、−O−、−CH2NRX3A−または−NRX3A−であり、ここで、RX3Aの各出現例は、別個に、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはRX3Aは、R4と一緒になって、シクロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る;そしてkは、1〜3の整数である;
ここで、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式であり得、そして前述のアリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールおよび−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る、
化合物。 - RX2Aが、メチルであり、そしてR0が、プロドラッグ部分である、請求項41に記載の化合物。
- R3’が、水素であり、X1が、C(=O)であり、X2が、CHRX2A[C(=O)NHCH(RX2B)]tであり、X3が、存在せず、そして前記化合物が、以下の構造(およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体)を有する、請求項1に記載の化合物:
R’は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはR’は、R1に存在している置換基と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得る;
R1は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはR1は、R’と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得る;
R2は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
R3は、水素、ハロゲン、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
R4は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
RX2Aは、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
RX2Bの各出現例は、別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;そして
tは、1〜4の整数である;
ここで、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式であり得、そして前述のアリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールおよび−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る、
化合物。 - R3が、水素、低級アルキルまたはハロゲンである、請求項40、41、43または44に記載の化合物。
- R3が、水素、メチルまたはFである、請求項40、41、43または44に記載の化合物。
- R3が、Fである、請求項40、41、43または44に記載の化合物。
- R3’が、水素であり、X1が、C(=O)であり、X2が、NHRX2ACH(RX2A)−Y、X3が、存在せず、そして前記化合物が、以下の構造(およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体)を有する、請求項1に記載の化合物:
R’は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはR’は、R1に存在している置換基と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得る;
R1は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはR1は、R’と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得る;
R2は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
R3は、水素、ハロゲン、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
R4は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはR4は、RX2A’またはYに存在している置換基と一緒になって、シクロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る;
RX2Aは、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
RX2A’は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはRX2A’は、R4と一緒になって、シクロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る;そして
Yは、別個に、存在しないか、
ここで、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式であり得、そして前述のアリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールおよび−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る、
化合物。 - R’が、水素である、請求項1、40、41、43、44、48、49、50または51に記載の化合物。
- AR1が、以下の1個である、請求項41、44、49または51に記載の化合物:
化合物。 - AR1が、以下の1個である、請求項41、44、49または51に記載の化合物:
化合物。 - AR1が、以下の1個である、請求項41、44、49または51に記載の化合物:
ここで、R1Aの各出現例は、別個に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール、−OR1B、−SR1B、−N(R1B)2、−SO2N(R1B)2、−C(=O)N(R1B)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)OR1B、N(R1B)C(=O)R1Cまたは−N(R1B)SO2R1Cである;ここで、R1BおよびR1Cの各出現例は、別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールであるか、またはR1BおよびR1Cは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環部分を形成する;ここで、nおよびpは、それぞれ別個に、0〜4の整数である、
化合物。 - AR1が、以下の1個である、請求項41に記載の化合物:
ここで、R1AおよびR1Bの各出現例は、別個に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール、−OR1C、−SR1C、−N(R1C)2、−SO2N(R1C)2、−C(=O)N(R1C)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)OR1C、−N(R1C)C(=O)R1Dであり、ここで、R1BおよびR1Cの各出現例は、別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールであり、ここで、nは、0〜4の整数である、
化合物。 - R1Aが、メチル、メトキシまたはハライドである、請求項56に記載の化合物。
- R1Aが、メチル、メトキシまたはFである、請求項57に記載の化合物。
- R2が、低級アルキル、−CH2NR2AR2Bまたは−(CH2)フェニルであり、ここで、該フェニル基が、必要に応じて、R2Cの1つまたはそれ以上の出現例で置換されており、ここで、R2Cが、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール、−OR2D、−SR2D、−N(R2D)2、−SO2N(R2D)2、−C(=O)N(R2D)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)OR2D、−N(R2D)C(=O)2Eであり、ここで、R2DおよびR2Eの各出現例が、別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールである;ここで、R2AおよびR2Bが、それぞれ別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールである;それにより、前述のアルキルおよびヘテロアルキル部分の各々が、直鎖または分枝、置換または非置換、環式または非環式であり得、そして前述のアリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールおよび−(アルキル)ヘテロアリール部分の各々が、置換または非置換であり得る、請求項41、44、49または51に記載の化合物。
- R3およびR3’が、それぞれ別個に、水素、メチルまたはFである、請求項41、44、49または51に記載の化合物。
- R3およびR3’が、それぞれ別個に、水素またはFである、請求項41、44、49または51に記載の化合物。
- R3およびR3’が、それぞれ、水素である、請求項41、44、49または51に記載の化合物。
- RX2Aが、メチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項41に記載の化合物。
- R4が、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式アルキル、フェニルまたは−(CH2)フェニルであり、ここで、該フェニル基が、必要に応じて、R4Aの1つまたはそれ以上の各出現例で置換されており、ここで、R4Aが、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール、−OR4B、−SR4B、−N(R4B)2、−SO2N(R4B)2、−C(=O)N(R4B)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)OR4B、−N(R4B)C(=O)R4Cであり、ここで、R4BおよびR4Cの各出現例が、別個に、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリールである、請求項41、44、49または51に記載の化合物。
- R4が、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式アルキル、フェニルまたは−(CH2)フェニルであり、ここで、該フェニル基が、必要に応じて、R4Aの1つまたはそれ以上の各出現例で置換されており、ここで、R4Aが、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシまたはハロゲンである、請求項41、44、49または51に記載の化合物。
- R4が、以下の1個である、請求項41、44、49または51に記載の化合物:
それにより、前述のアルキルおよびヘテロアルキル部分の各々は、直鎖または分枝、置換または非置換、環式または非環式であり得、そして前述のアリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールおよび−(アルキル)ヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る、
化合物。 - R4が、以下の1個である、請求項41、44、49または51に記載の化合物:
それにより、前述のアルキルおよびヘテロアルキル部分の各々は、直鎖または分枝、置換または非置換、環式または非環式であり得、そして前述のアリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールおよび−(アルキル)ヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る、
化合物。 - 請求項1、41、44、49または51に記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体または希釈剤とを含有し、さらに、必要に応じて、追加治療薬を含有する、医薬組成物。
- 前記化合物が、β−セクレターゼ活性を阻害するのに有効な量で存在している、請求項83に記載の医薬組成物。
- 前記追加治療薬が、アルツハイマー病を治療する薬剤である、請求項83に記載の医薬組成物。
- 患者または生物学的試料におけるβ−セクレターゼの活性を阻害する方法であって、請求項1に記載の化合物の有効阻害量を、該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させる工程を包含する、方法。
- 脳におけるβ−アミロイド堆積物により特徴付けられる疾患を治療または予防する方法であって、患者に、請求項1に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 前記疾患が、アルツハイマー病MCI(穏やかな認知障害)、ダウン症候群、ダッチ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の退行性痴呆(血管起源および変性起源が混ざった痴呆、パーキンソン病に付随した痴呆、進行性核上性麻痺に付随した痴呆、皮質基質変性に付随した痴呆を含めて)、および拡散レビ小体型アルツハイマー病である、請求項87に記載の方法。
- 以下の構造を有する化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体を合成する方法:
R1は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはR1は、R’と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得る;
X1は、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=O)−、−NC(=S)−、−N−C(=N−C N)−、−NS(O2)−、−CHRX1A−、−SO2−、−COO−、−C(=O)C(RX1A)2−または−SC(=O)−であり、ここで、RX1Aの各出現例は、別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
R2は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはR2は、R’と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得る;
R3は、水素、ハロゲン、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
R3’は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルである;
R4は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはR4は、X2またはX3上に存在している置換基と一緒になって、シクロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る;
X2は、存在しない、−NRX2A−、−(CHRX2A)j−、−NRX2AY−、−(CHRX2A)jY−または−N(RX2A)CH(RX2A’)Y−であり、ここで、RX2Aの各出現例は、別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはRX2Aは、R0と一緒になって、シクロヘテロ脂肪族部分を形成し得、Yの各出現例は、別個に、
X3は、存在しない、−NHCO−、−NHSO2−、−NHCONH−、−NHCOO−、−CH2NH−、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=S)N−、−N−C(=N−C N)N−、−NS(O2)N−、−SO2−、−C(=O)NRX3A−、−C(=S)NRX3A−、−COO−、−(CHRX3A)k−、−O−、−CH2NRX3A−または−NRX3A−であり、ここで、RX3Aの各出現例は、別個に、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリール、または−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはRX3Aは、R4と一緒になって、シクロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分を形成し得、そしてkは、1〜3の整数である;
ここで、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式であり得、そして前述のアリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールおよび−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得、
該方法は、以下の工程を包含する:
i)以下の構造を有する化合物を提供する工程:
RP1は、窒素保護基である;
Aは、存在しない、−NHCO−、−NHSO2−、−NHCONH−、−NHCOO−、−CH2NH−、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=S)N−、−N−C(=N−C N)N−、−NS(O2)N−、−SO2−、−C(=O)NR5−、−C(=S)NR5−、−COO−、−(CHR5)r−、−O−、−CH2NR5−または−NR5−であり、ここで、R5の各出現例は、別個に、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であり、そしてkは、1〜3の整数である;そして
Bは、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール部分であるか、または−VRCであり、ここで、Vは、−O−、−NRD−、−C(=O)−、−S(=O)−または−SO2−であり、ここで、RCおよびRDの各出現例は、別個に、水素、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール部分である;
ii)適当な条件下にて、工程(i)の該化合物を反応させて、以下の構造を有する化合物を生成する工程:
iii)工程(ii)の該化合物を適当な試薬と反応させて、以下の構造を有する化合物を生成する工程:
iv)工程(iii)の該化合物を適当な試薬と反応させて、以下の構造を有する遊離アミンを生成する工程:
- 前記方法が、以下の構造を有する化合物を合成する工程を包含する、請求項89に記載の方法:
該方法は、以下の工程を包含する:
i)以下の構造を有する化合物を提供する工程:
RP1は、窒素保護基である;
Aは、存在しない、−NHCO−、−NHSO2−、−NHCONH−、−NHCOO−、−CH2NH−、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=S)N−、−N−C(=N−C N)N−、−NS(O2)N−、−SO2−、−C(=O)NR5−、−C(=S)NR5−、−COO−、−(CHR5)r−、−O−、−CH2NR5−または−NR5−であり、ここで、R5の各出現例は、別個に、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であり、そしてkは、1〜3の整数である;そして
Bは、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール部分であるか、または−VRCであり、ここで、Vは、−O−、−NRD−、−C(=O)−、−S(=O)−または−SO2−であり、ここで、RCおよびRDの各出現例は、別個に、水素、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール部分である;
ii)適当な条件下にて、工程(i)の該化合物を反応させて、以下の構造を有する化合物を生成する工程:
iii)工程(ii)の該化合物を適当な試薬と反応させて、以下の構造を有する化合物を生成する工程:
iv)工程(iii)の該化合物を適当な試薬と反応させて、構造(I’A)を有する遊離アミンを生成する工程:
- 以下の構造を有する化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体を合成する方法:
X1は、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=O)−、−NC(=S)−、−N−C(=N−C N)−、−NS(O2)−、−CHRX1A−、−SO2−、−COO−、−C(=O)C(RX1A)2−または−SC(=O)−であり、ここで、RX1Aの各出現例は、別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
R2は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
R3は、水素、ハロゲン、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である;
R4は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはR4は、X2またはX3上に存在している置換基と一緒になって、シクロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分を形成し得る;
X2は、存在しない、−NRX2A−、−(CHRX2A)j−、−NRX2AY−、−(CHRX2A)jY−または−N(RX2A)CH(RX2A’)Y−であり、ここで、RX2Aの各出現例は、別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であり、Yの各出現例は、別個に、
X3は、存在しない、−NHCO−、−NHSO2−、−NHCONH−、−NHCOO−、−CH2NH−、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=S)N−、−N−C(=N−C N)N−、−NS(O2)N−、−SO2−、−C(=O)NRX3A−、−C(=S)NRX3A−、−COO−、−(CHRX3A)k−、−O−、−CH2NRX3A−または−NRX3A−であり、ここで、RX3Aの各出現例は、別個に、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリール、または−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であるか、またはRX3Aは、R4と一緒になって、シクロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分を形成し得、そしてkは、1〜3の整数である;
ここで、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式であり得、そして前述のアリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールおよび−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得、
該方法は、以下の工程を包含する:
i)以下の構造を有する化合物を提供する工程:
RP1は、窒素保護基である;
Aは、存在しない、−NHCO−、−NHSO2−、−NHCONH−、−NHCOO−、−CH2NH−、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=S)N−、−N−C(=N−C N)N−、−NS(O2)N−、−SO2−、−C(=O)NR5−、−C(=S)NR5−、−COO−、−(CHR5)r−、−O−、−CH2NR5−または−NR5−であり、ここで、R5の各出現例は、別個に、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であり、そしてkは、1〜3の整数である;そして
Bは、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール部分であるか、または−VRCであり、ここで、Vは、−O−、−NRD−、−C(=O)−、−S(=O)−または−SO2−であり、ここで、RCおよびRDの各出現例は、別個に、水素、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール部分である;
ii)適当な条件下にて、工程(i)の該化合物を反応させて、以下の構造を有する化合物を生成する工程:
iii)工程(ii)の該化合物を適当な試薬と反応させて、以下の構造を有する化合物を生成する工程:
iv)工程(iii)の該化合物を適当な試薬と反応させて、以下の構造を有する遊離アミンを生成する工程:
- 前記方法が、以下の構造を有する化合物を合成する工程を包含する、請求項91に記載の方法:
該方法は、以下の工程を包含する:
i)以下の構造を有する化合物を提供する工程:
RP1は、窒素保護基である;
Aは、存在しない、−NHCO−、−NHSO2−、−NHCONH−、−NHCOO−、−CH2NH−、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=NH)−、−C(=S)−、−NC(=S)N−、−N−C(=N−C N)N−、−NS(O2)N−、−SO2−、−C(=O)NR5−、−C(=S)NR5−、−COO−、−(CHR5)r−、−O−、−CH2NR5−または−NR5−であり、ここで、R5の各出現例は、別個に、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であり、そしてkは、1〜3の整数である;そして
Bは、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール部分であるか、または−VRCであり、ここで、Vは、−O−、−NRD−、−C(=O)−、−S(=O)−または−SO2−であり、ここで、RCおよびRDの各出現例は、別個に、水素、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール部分である;
ii)適当な条件下にて、工程(i)の該化合物を反応させて、以下の構造を有する化合物を生成する工程:
iii)工程(ii)の該化合物を適当な試薬と反応させて、以下の構造を有する化合物を生成する工程:
iv)工程(iii)の該化合物を適当な試薬と反応させて、構造(I’’A)を有する遊離アミンを生成する工程:
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