JP6326232B2

JP6326232B2 - 関節症の処置のためのアミノスタチン誘導体

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Publication number: JP6326232B2
Application number: JP2013552866A
Authority: JP
Inventors: クライン，マルクス; ツァクラキディス，クリストス; グーリング，ハンス; ルートナー，ビルギッタ
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2011-02-08
Filing date: 2012-01-09
Publication date: 2018-05-16
Anticipated expiration: 2032-01-09
Also published as: US20160228493A1; CL2013002100A1; AU2012216230A1; CO6761336A2; EA201300895A1; ES2649964T3; TW201309730A; US20130316955A1; AR085332A1; SG192592A1; EP2673287B1; CN103370331B; CA2826622A1; CA2826622C; KR20140053855A; WO2012107153A1; MX2013009064A; ECSP13012868A; IL227688A0; JP2014510046A

Description

本発明は、カテプシンＤの関与が引き金となる生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防において使用するための、特に関節症、外傷性軟骨損傷、関節炎、疼痛、異痛症または痛覚過敏の処置および／または予防において使用するための、式Ｉで表される化合物および特に式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を含む医薬に関する。

関節症は、世界的に最も広範な関節疾患であり、関節症の放射線学的兆候は、６５歳を超える大多数において所見される。保険制度に関してこれは大いに重要であるにもかかわらず、関節症の原因は、現在まで依然として不明であり、効果的な予防手段は、さらに依然としてかけ離れた目標である。関節ギャップ（関節軟骨の破壊によって生じた）の低減は、肋軟骨下骨における変化および骨棘の形成と共に、当該疾患の放射線学的特徴である。しかしながら、患者に対し、その後の機能障害を伴う疼痛（負荷依存性および夜間の安静時痛）が、表面化している。これらにより、また、随伴する二次疾患を以って患者を社会的に隔離させる。

ドイツ国における非公式の定義による関節症の用語は、年齢に対する通常の程度を超える「関節の摩耗」を意味する。原因は、過剰な負担（例えば増加した体重）、先天性の、または外傷的な原因、例えば関節の位置異常、あるいはまた骨疾患、例えば骨粗鬆症による骨変形であると考えられる。関節症は、同様に他の疾患、例えば関節炎症（関節炎）（二次的関節症）の結果として発生するか、または過負荷誘発浸出（二次的炎症反応）（活性化された関節症）を伴い得る。英米の専門家の文献によって、関節表面の破壊が恐らく主に負荷の効果に帰し得る骨関節症（骨関節炎［ＯＡ］）と、炎症性要素による関節の変形が表面化している関節炎（関節リウマチ［ＲＡ］）とが、区別されている。

原則として、関節症はまた、その原因によって区別される。アルカプトン尿性関節症 (arthrosis alcaptonurica)は、以前に存在するアルカプトン尿症の場合におけるホモゲンチジン酸の関節中での増大した堆積に基づく。出血性の関節症の場合において、定期的な関節内出血が、血友病の場合において生じる（出血性の関節）。尿性関節症(arthrosis urica)は、尿酸塩結晶（尿酸）の健康な軟骨に対する機械的な影響によって生じる(W. Pschyrembel et al.: Klinisches Woerterbuch mit klinischen Syndromen and einem Anhang Nomina Anatomica [Clinical Dictionary with Clinical Syndromes and a Nomina Anatomica Annex]. Verlag Walter de Gruyter & Co、第２５３版、1977)。

関節症の古典的な原因は、関節の異形成である。臀部の例を使用すると、生理学的な臀部の位置の場合における最大の機械的応力を伴うゾーンは、異形成の臀部の場合におけるよりも著しく大きい領域を表すことが、明らかになる。しかしながら、関節に対して作用する力によって生じた応力は、関節の形状とは実質的に無関係である。それらは、実質的に主な応力ゾーン（単数または複数）にわたって分布する。それゆえ、より大きい圧力が、より大きいゾーンの場合における場合よりも、相対的に小さいゾーンの場合において生じるであろう。それゆえ、関節軟骨に対する生物力学的圧力は、生理学的な臀部の位置の場合におけるよりも異形成の臀部の場合において大きい。この法則は一般的に、理想的な解剖学的形状とは異なる支持関節の関節炎的変化の増加した発生の原因であると見なされる。

傷害の結果が早発の摩耗の原因である場合には、外傷後関節症の用語が用いられる。議論されている二次的な関節症のさらなる原因は、機械的、炎症性、代謝的、化学的（キノロン）、栄養的、ホルモン的、神経学的および遺伝的理由である。ほとんどの場合において、しかしながら、付与される診断は特発性関節症であり、それによって医師は、原因となる疾患の明らかな欠如を意味する（H. I. RoachおよびS. Tilley, Bone and Osteoarthritis、F. BronnerおよびM. C. Farach-Carson（編者）、Verlag Springer、第４巻、２００７）。

関節症の医薬的原因は、例えばジャイレース阻害剤タイプの抗生物質（フルオロキノロン、例えばシプロフロキサシン、レボフロキサシン）であり得る。これらの医薬は、貧弱に血管新生化された組織（ガラス質関節軟骨、腱組織）中でのマグネシウムイオンの錯体形成をもたらし、それは、不可逆的な損傷が結合組織に対して生じるという結果を有する。この損傷は、小児および年少者における成長期において一般的により顕著である。腱障害および関節障害は、このクラスの医薬の既知の副作用である。

成人において、これらの抗生物質は、独立した薬理学者およびリウマチ専門医からの情報によって、ガラス質関節軟骨の加速された生理学的劣化をもたらす（M. Menschik et al., Antimicrob. Agents Chemother. 41, 1997, pp. 2562-2565；M. Egerbacher et al., Arch. Toxicol. 73, 2000, pp. 557-563；H. Chang et al., Scand. J. Infect. Dis. 28, 1996, pp. 641-643；A. Chaslerie et al.,Therapie 47, 1992, p. 80）。フェンプロクモンでの長期処置はまた、関節症に、関節内部構造の応力の場合における骨密度を低下させることにより有利に働き得る。

年齢に加えての、骨関節症に対する既知の危険因子は、機械的過負荷、外傷（微視的損傷）、安全機構の喪失によって生じた関節不安定化、および遺伝因子である。しかしながら、発生および可能な介入のいずれも、完全には説明されていない（H. I. RoachおよびS. Tilley, Bone and Osteoarthritis、F. BronnerおよびM. C. Farach-Carson（編者）、Verlag Springer、第４巻、２００７）。

関節症によって冒された関節において、一酸化窒素の含量は、いくつかの場合において増大する。同様の状況は、軟骨組織の高度な機械的刺激により観察され（P. Das et al., Journal of Orthopaedic Research 15, 1997, pp. 87-93. A. J. Farrell et al. Annals of the Rheumatic Diseases 51, 1992, pp. 1219-1222；B. Fermor et al., Journal of Orthopaedic Research 19, 2001, pp. 729-737）、一方で適度の機械的な刺激は、正の効果を有する傾向がある。機械力の作用は、このように骨関節症の進行に原因として関与する(X. Liu et al., Biorheology 43, 2006, pp. 183-190)。

原則として、関節症療法は、２つの目的を追求する：第１に正常な負荷の下での疼痛の解消、および第２に関節における機械的制限または変化の防止。これが当該疾患の進行を停止させることができないので、これらの目的を、純粋に対症療法アプローチとしての疼痛処置によって長期間において達成することはできない。後者を達成するべきである場合には、軟骨破壊を停止しなければならない。成人患者における関節軟骨は再生することができないので、関節軟骨に対する増大したポイント圧力をもたらす病原因子、例えば関節異形成または位置異常の解消は、さらに非常に重要である。

最後に、軟骨組織における変性プロセスを医薬によって防止させるかまたは停止させようと、試みられている。

機能状態でありかつそれゆえ関節軟骨の応力に対し耐性であるための必要な因子は、細胞外マトリックスであり、それは、主としてコラーゲン、プロテオグリカン類および水からなる。細胞外マトリックスの分解に関与する酵素は、特にメタロプロテアーゼ、アグリカナーゼおよびカテプシン酵素を含む。しかしながら、さらなる酵素は、原則としてまた軟骨マトリックス、例えばプラスミン、カリクレイン、好中球エラスターゼ、トリプターゼおよびキマーゼを分解することができる。

カテプシンは、リソソームプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに属する。カテプシンは、正常なタンパク質分解、ならびに標的タンパク質および組織の変換、ならびにタンパク質分解カスケードおよびプロ酵素活性化の開始に関与する。さらに、それらは、ＭＨＣクラスＩＩ発現に関与する(Baldwin (1993) Proc. Natl. Acad. Sci., 90: 6796-6800；Mixuochi (1994) Immunol. Lett., 43:189-193)。しかしながら、異常なカテプシン発現の結果、重篤な疾患がもたらされ得る。

したがって、増大したカテプシン発現は、癌細胞、例えば乳癌、肺癌、前立腺癌、神経膠芽腫および頭頸部癌において検出され、カテプシンが乳癌、肺癌、頭頸部癌および脳腫瘍における不適切な治療的成功と関連することが、示された（Kos et al. (1998) Oncol. Rep., 5:1349-1361；Yan et al. (1998) Biol. Chem., 379:113-123；Mort et al. ; (1997) Int. J. Biochem. Cell Biol., 29: 715-720；Friedrick et al. (1999) Eur. J Cancer, 35:138-144）。さらに、異常なカテプシン発現、ならびに炎症性および非炎症性疾患、例えば関節リウマチおよび骨関節症の発生は、明らかに関与している(Keyszer (1995) Arthritis Rheum., 38:976-984)。

カテプシン活性の分子的機構は、完全には説明されていない。一方で、例えば誘発されたカテプシン発現が、Ｂ細胞を血清がアポトーシスに対抗するものから保護すること、および細胞のカテプシンＢのアンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理がアポトーシスを誘発することが、見出された（Shibata et al. (1998) Biochem. Biophys. Res. Commun., 251: 199-20；Isahara et at. (1999) Neuroscience, 91:233-249）。これらの報告によって、カテプシンの抗アポトーシスの役割が示唆される。しかしながら、それらは、前の報告に対して一転しており、それには、アポトーシスメディエーターとしてのカテプシンが記載されている（Roberts et al (1997) Gastroenterology, 113: 1714-1726；Jones et al. (1998) Am. J. Physiol., 275: G723-730）。

カテプシンは、リボソーム上の不活性な酵素前駆体として合成され、リソソーム系中に移送される。Ｎ末端プロペプチドのタンパク質分解的切断の後に、リソソームの酸性環境中のカテプシン濃度は、１ｍＭへと増加し、カテプシンは、リソソームによって細胞外培地中に放出される。

カテプシンの場合において、システインカテプシンＢ、Ｃ、Ｈ、Ｆ、Ｋ、Ｌ、Ｏ、Ｓ、ＶおよびＷ、アスパルチルカテプシンＤおよびＥとセリンカテプシンＧとの間で、区別がなされる。
臨床的開発におけるカテプシン阻害剤の例は、関節症の処置のためのカテプシンＫ阻害剤ならびに関節炎、神経障害性疼痛および乾癬の処置のためのカテプシンＳ阻害剤である。

カテプシンＤに加えて、アスパルチルプロテアーゼはまた、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ（ＨＩＶ−１プロテアーゼ）、レニン、ペプシンＡおよびＣ、ＢＡＣＥ（Ａｓｐ２、メマプシン）、プラスメプシンおよびアスパルチルヘモグロビナーゼ(aspartyl haemoglobinase)を含む（Takahashi, T. et al.編、Aspartic Proteinases Structure, Function, Biology and Biomedical Implications (Plenum Press, New York, 1995)、Adams, J. et al., Ann. Rep. Med. Chem. 31, 279-288, 1996；Edmunds J. et al., Ann. Rep. Med. Chem. 31, 51-60, 1996；Miller, D. K. et al., Ann. Rep. Med. Chem 31, 249-268, 1996）。

カテプシンＤは通常、細胞内の、または貪食されたタンパク質の分解に関与し、したがってタンパク代謝(Helseth, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 3302-3306, 1984)、タンパク質異化（Kay, et al., Intracellular Protein Catabolism（編者Katunuma, et al., 155-162, 1989）および抗原プロセシング（Guagliardi, et al., Nature, 343, 133-139, 1990；Van Noort, et al., J. Biol. Chem., 264, 14159-14164, 1989）において重要な役割を果たす。

増加したカテプシンＤレベルは、多くの疾患と関連する。したがって、増大したカテプシンＤレベルは、乳癌における予後不良、ならびに増大した細胞侵入および転移の増大した危険、ならびに療法後のより短い無再発生存時間および全体的なより低い生存率と関連する（Westley B. R. et al., Eur. J. Cancer 32, 15-24, 1996；Rochefort, H., Semin. Cancer Biol. 1:153, 1990；Tandon, A. K. et al., N. Engl. J. Med. 322, 297, 1990）。乳癌におけるカテプシンＤ分泌速度は、遺伝子の過剰発現によって、およびタンパク質の修正されたプロセシングによって促進される。

成長している腫瘍の直近において産生された、増加したレベルのカテプシンＤおよび他のプロテアーゼ、例えばコラゲナーゼによって、腫瘍の環境における細胞外マトリックスが分解され得、したがって腫瘍細胞の脱離ならびにリンパおよび循環系を介しての新たな組織中への侵入が促進される（Liotta L. A., Scientific American Feb:54, 1992；Liotta L. A.およびStetler-Stevenson W. G., Cancer Biol. 1:99, 1990；Liaudet E., Cell Growth Differ. 6:1045-1052, 1995；Ross J. S., Am. J. Clin. Pathol. 104:36-41, 1995；Dickinson A. J., J. Urol. 154:237-241, 1995）。

カテプシンＤは、さらに脳の変性的変化、例えばアルツハイマー病と関連する。したがって、カテプシンＤは、アミロイドβ前駆体タンパク質またはトランスフェクトされた細胞のアミロイドタンパク質の発現を増大させる突然変異体前駆体の切断と関連する（Cataldo, A. M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 87:3861, 1990；Ladror, U. S. et al., J. Biol. Chem. 269:18422, 1994、Evin G., Biochemistry 34:14185-14192, 1995）。

アミロイドβ前駆体タンパク質のタンパク質分解によって生成したアミロイドβタンパク質の結果、脳中のプラークの生成がもたらされ、アルツハイマー病の発生の原因であると見られる。増大したカテプシンＤレベルがまた、アルツハイマー病患者の脳脊髄液において見出され、カテプシンＤの突然変異体アミロイドβ前駆体タンパク質と比較して高いタンパク質分解活性が、見出された(Schwager, A. L., et al. J. Neurochem. 64:443, 1995)。さらに、カテプシンＤ活性の著しい増大は、ハンチントン病患者からの生検において測定される(Mantle D., J. Neurol. Sci. 131:65-70, 1995)。

カテプシンＤは、関節症の発生において様々なレベルで必須の役割を果たすと考えられる。したがって、カテプシンＤの増大したｍＲＮＡレベルは、健常イヌと比較して、自発的な関節症を有するイヌにおける股関節頭部の関節軟骨において測定される（Clements D. N. et al., Arthritis Res. Ther.. 2006; 8(6):R158；Ritchlin C. et al., Scand. J. Immunnol. 40:292-298, 1994）。Devauchelle V. et al. (Genes Immun. 2004, 5(8):597-608)はまた、関節リウマチと比較して、関節症の場合におけるヒト患者中でのカテプシンＤの様々な発現割合を示す（Keyszer G. M., Arthritis Rheum. 38:976-984, 1995をも参照）。カテプシンＤはまた、ムコリピドーシスにおいて役割を果たすと見られる(Kopitz J., Biochem. J. 295, 2:577-580, 1993)。

リソソームのエンドペプチターゼカテプシンＤは、軟骨細胞において最も広範なプロテイナーゼである(Ruiz-Romero C. et al., Proteomics. 2005, 5(12):3048-59)。さらに、カテプシンＤのタンパク質分解活性は、骨関節症患者からの培養した滑膜において検出され(Bo G. P. et al., Clin. Rheumatol. 2009, 28(2):191-9)、増加したタンパク質分解活性はまた、関節リウマチを有する患者の滑膜切除組織中で見出される(Taubert H. et al., Autoimmunity. 2002, 35(3):221-4)。

Lorenz et al. (Proteomics. 2003, 3(6):991-1002)は、したがってまた、リソソームの、および分泌されたアスパルチルプロテアーゼカテプシンＤが、カテプシンＢおよびＬとは対照的に関節炎および関節症に関して未だ詳細に研究されていないことを明記しているが、Lorenz et al.は、しかしながら、関節リウマチを有する患者と比較して高いタンパク質レベルのカテプシンＤを、関節症を有する患者の滑膜組織中に見出した。

Gedikoglu et al. (Ann. Rheum. Dis. 1986, 45(4):289-92)は、滑膜組織における、ならびにBylissおよびAli (Biochem. J. 1978, 171(1):149-54)は、関節症を有する患者の軟骨における、カテプシンＤの増大したタンパク質分解活性を同様に検出した。
関節症の場合において、ｐＨの低下が、軟骨の局所的な部位において生じる。ｐＨのこの低下は、軟骨における異化プロセスについての理解のために決定的に重要である。

関節症の場合において、直接相関が、したがってまた関節組織における最低のｐＨと、当該疾患の重篤度および進行との間で見出される。５．５のｐＨにおいて、軟骨の自己消化が生じる。これを、外植片培養物（例えばマウス、ウシまたはヒトから）中のペプスタチンまたはリトナビルによって事実上完全に阻害することができる。これは、カテプシンＤの関節症における必須の役割またはさらに重要な役割を示唆する。その理由は、ペプスタチンが、１つの例外−ＢＡＣＥ１−を除いてアスパルチルプロテアーゼを阻害し、これらの２種のアスパルチルプロテアーゼのみが、現在まで軟骨組織において同定されているからである。したがって、Bo G. P. et al. (Clin. Rheumatol. 2009, 28(2):191-9)はまた、関節における病理学的変化におけるカテプシンＤの重要な役割を記載する。

最良に知られているアスパルチルプロテアーゼ阻害剤は、ペプスタチン、最初はストレプトミセス培養物から単離されたペプチドである。ペプスタチンは、ペプシン、カテプシンおよびレニンに対して有効である。多くのアスパルチルプロテアーゼ阻害剤が、したがってペプスタチンの構造の例に関してモデル化された（米国特許第4,746,648号；Umezawa, H, et al., J Antibiot (Tokyo) 23:259-62, 1970；Morishima, H., et al., J. Antibiot. (Tokyo) 23:263-5, 1970；Lin, TyおよびWilliams, H R., J. Biol. Chem. 254: 11875-83, 1979；Jupp, R A, et al., Biochem. J. 265:871-8, 1990；Agarwal, N SおよびRich, D H, J. Med. Chem. 29:2519-24, 1986；Baldwin, E T, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 90: 6796-800, 1993；Francis, S E et al., EMBO J 13: 306-17, 1994）。

アスパルチルプロテアーゼおよびカテプシンＤは、しばしば神経変性疾患、認知障害、認知症、アルツハイマー病、癌、マラリア、ＨＩＶ感染症および心血管系の疾患の処置のための活性化合物についての標的タンパク質として記載されており、アスパルチルプロテアーゼまたはカテプシンＤの阻害剤は、これらの疾患の処置のために、例えばWO 2009013293、EP 1987834、EP 1872780、EP 1867329、EP 1745778、EP 1745777、EP 1745776、WO 1999002153、WO 1999055687、US 6150416、WO 2003106405、WO 2005087751、WO 2005087215、WO 2005016876、US 2006281729、WO 2008119772、WO 2006074950、WO 2007077004、WO 2005049585、US 6251928およびUS 6150416に開示されている。

ペプチド性アスパルチルプロテアーゼ阻害剤、特にレニン−アンジオテンシン系のレニン阻害剤またはモジュレーターは、例えばEP 77028、EP 161588、EP 337334およびEP 198271から知られている。

炎症性疾患、関節炎、特に関節リウマチの処置のためのペプチド性カテプシンＤ阻害剤は、US 3971736から知られている。マラリアおよびアルツハイマー病の処置ならびに癌細胞の侵入および転移の防止のためのペプチド性カテプシンＤおよびプラスメプシン阻害剤は、例えばUS 5849691から知られている。

既知のカテプシンＤ阻害剤ならびに２種のモデル化合物であるペプスタチンおよびリトナビルは、カテプシンＤ活性を有効に阻害するが、それらは、しかしながら、他のアスパルチルプロテアーゼについての完全に低い選択性を有する。

血圧ならびに体液および電解質バランスの調節におけるレニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）の役割(Oparil, S. et al., N. Engl. J. Med. 1974; 291:381-401/446-57)、ならびに心血管系の疾患におけるレニンおよびペプシン阻害剤の有効性は、十分に知られており、したがって特にこれらの低選択性カテプシンＤ阻害剤の経口的な、または全身的な投与に関する多数の副作用が予期され得、全身合併症もまた、局所的適用に関して化合物の拡散により予期され得る。さらに、ペプチド性化合物は特に、低い安定性を有し、したがって経口的な、または全身的な投与に好適ではない。

本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の調製のために使用することができるものを見出す目的に基づいた。

本発明の目的は、特に、関節症の防止および処置のために使用することができ、特にレニンおよびペプシンと比較してカテプシンＤに対する高い選択性を有する新規な活性化合物、および特に好ましくは新規なカテプシンＤ阻害剤を見出すことにあった。さらに、目的は、少なくとも局所的な、または関節内投与に関して十分に安定である新規なカテプシンＤ阻害剤を見出すことにあった。

発明の概要
驚くべきことに、本発明のアミノスタチン誘導体がカテプシンＤを高度に有効に阻害し、同時にレニンおよびペプシンと比較してカテプシンＤについての高い選択性を有し、したがって関節症の処置のためのその使用の際に予期され得る副作用はほとんどないことが、見出された。さらに、本発明の化合物は、滑液中で十分に良好な安定性を有し、それは、それらが関節内投与およびしたがって関節症の処置に適していることを意味する。同様に、驚くべきことに、本発明のアミノスタチン誘導体が用量に依存して炎症によって誘発された温熱性痛覚過敏を低減することができることが、見出された。

本発明は、一般式Ｉ
式中、
Ｉ_１、Ｉ_２、Ｉ_３、Ｉ_４、Ｉ_５は、互いに独立してＮまたはＣＲ’であり、
Ｔは、各々が非置換であるか、またはＲによって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニルまたはナフチル、あるいは１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ｒ、＝Ｓ、＝ＮＲ’および／または＝Ｏによって単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和の、不飽和の、または芳香族の複素環であり、

Ｒ^１は、１〜１０個のＣ原子を有し、非置換であるか、または＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｏ、Ｔ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＣＯＮＨ_２によって単置換、二置換もしくは三置換されており、かつここで１つ、２つまたは３つのＣＨ_２基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＣＨ_３ＣＯ−、−ＣＯＮＣＨ_３−、−Ｃ≡Ｃ−基および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに１〜２０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよい直鎖状または分枝状アルキル、あるいは３〜７個のＣ原子を有し、非置換であるか、または＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｏ、Ｔ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３および／もしくはＮＨＣＯＮＨ_２によって単置換、二置換もしくは三置換されており、かつここで１つ、２つまたは３つのＣＨ_２基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＣＨ_３ＣＯ−、−ＣＯＮＣＨ_３−、−Ｃ≡Ｃ−基および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに１〜１１個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよい環状アルキルであり、

Ａ_１は、互いにペプチド状方式で−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＲＳＯ_２−に結合している０〜４つのアミノ酸ラジカルであり、
Ａ_２は、互いにペプチド状方式で結合している０〜４つのアミノ酸ラジカルであり、
Ｌ_１は、単結合または−ＣＲＲ’−であり、
Ｌ_２は、単結合、−ＣＲＲ’−、−ＮＲ−、−ＮＲＣＲ’Ｒ−または−ＮＲＣＲＲ’ＣＲＲ’−であり、

ＸおよびＹは、Ｈ、Ｔ、１〜１０個のＣ原子を有し、非置換であるか、または＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｏ、Ｒ、Ｔ、ＯＲ、ＮＲＲ’、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、ＮＲＣＯＮＲＲ’、ＮＲＳＯ_２Ｒ’および／もしくはＮＲＣＯＲ’によって単置換、二置換もしくは三置換されており、かつここで１つ、２つまたは３つのＣＨ_２基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯＮＲ’−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ−、−Ｃ≡Ｃ−基および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに１〜２０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよい直鎖状または分枝状アルキル、あるいは３〜７個のＣ原子を有し、非置換であるか、または＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｏ、Ｒ、Ｔ、ＯＲ、ＮＲＲ’、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、ＮＲＣＯＮＲＲ’、ＮＲＳＯ_２Ｒ’および／もしくはＮＲＣＯＲ’によって単置換、二置換もしくは三置換されており、かつここで１つ、２つまたは３つのＣＨ_２基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯＮＲ’−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ−、−Ｃ≡Ｃ−基および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに１〜１１個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよい直鎖状または分枝状の環状アルキルであり、

Ｒ、Ｒ’は、互いに独立して、Ｈ、１〜１０個のＣ原子を有し、非置換であるか、または＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｏ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３および／もしくはＮＨＣＯＮＨ_２によって単置換、二置換もしくは三置換されており、かつここで１つ、２つまたは３つのＣＨ_２基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＣＨ_３ＣＯ−、−ＣＯＮＣＨ_３−、−Ｃ≡Ｃ−基および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに１〜２０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよい直鎖状または分枝状アルキル、あるいは３〜７個のＣ原子を有し、非置換であるか、または＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３および／もしくはＮＨＣＯＮＨ_２によって単置換、二置換もしくは三置換されており、かつここで１つ、２つまたは３つのＣＨ_２基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＣＨ_３ＣＯ−、−ＣＯＮＣＨ_３−および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに１〜１１個のＨ原子は、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置き換えられていてもよい環状アルキルであり、

ｍは、０〜４であり、
ｎは、０〜２であり、ならびに
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表されるアミノスタチン誘導体、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

本発明は、好ましくは、式Ｉで表され、ここで
Ｒ^１は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロペンチル、ペンチル、メチルスルファニルメチル、エチルスルファニルメチル、２−メチルスルファニルエチルまたは１−メチルスルファニルエチルである、
すべての前述の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

本発明はさらに、好ましくは、式Ｉで表され、ここで
Ａ_１は、アラニン、グリシン、シクロプロピルグリシン、シクロブチルグリシン、シクロペンチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、３−オキセタニルグリシン、３−オキセタニルグリシン、テトラヒドロフラン−３−イルグリシン、テトラヒドロフラン−２−イルグリシン、エチルスルファニルメチルグリシン、２−メチルスルファニルエチルグリシン、１−メチルスルファニルエチルグリシン、バリン、ノルバリン、アミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、プロリン、ｔｅｒｔ−ロイシン、ノルロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチルセリン、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ、−ＳＯ_２−および−ＮＲＳＯ_２−からなる群から選択された、互いにペプチド状方式で結合している０〜４つのアミノ酸ラジカルである、
すべての前述の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

本発明はさらに、好ましくは、式Ｉで表され、ここで
Ａ_２は、アラニン、グリシン、シクロプロピルグリシン、シクロブチルグリシン、シクロペンチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、３−オキセタニルグリシン、３−オキセタニルグリシン、テトラヒドロフラン−３−イルグリシン、テトラヒドロフラン−２−イルグリシン、エチルスルファニルメチルグリシン、２−メチルスルファニルエチルグリシン、１−メチルスルファニルエチルグリシン、バリン、ノルバリン、アミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、プロリン、ｔｅｒｔ−ロイシン、ノルロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、Ｏ−メチルセリンおよびＯ−エチルセリンからなる群から選択された、互いにペプチド状方式で結合している０〜４つのアミノ酸ラジカルである、
すべての前述の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

特に好ましいのは、式Ｉで表され、式中、
Ｒ^１が、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロペンチル、ペンチル、メチルスルファニルメチル、エチルスルファニルメチル、２−メチルスルファニルエチルまたは１−メチルスルファニルエチルであり、

Ａ_１は、アラニン、グリシン、シクロプロピルグリシン、シクロブチルグリシン、シクロペンチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、３−オキセタニルグリシン、３−オキセタニルグリシン、テトラヒドロフラン−３−イルグリシン、テトラヒドロフラン−２−イルグリシン、エチルスルファニルメチルグリシン、２−メチルスルファニルエチルグリシン、１−メチルスルファニルエチルグリシン、バリン、ノルバリン、アミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、プロリン、ｔｅｒｔ−ロイシン、ノルロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチルセリン、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＳＯ_２−および−ＮＲＳＯ_２−からなる群から選択された、互いにペプチド状方式で結合している０〜４つのアミノ酸ラジカルであり、ならびに

Ａ_２は、アラニン、グリシン、シクロプロピルグリシン、シクロブチルグリシン、シクロペンチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、３−オキセタニルグリシン、３−オキセタニルグリシン、テトラヒドロフラン−３−イルグリシン、テトラヒドロフラン−２−イルグリシン、エチルスルファニルメチルグリシン、２−メチルスルファニルエチルグリシン、１−メチルスルファニルエチルグリシン、バリン、ノルバリン、アミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、プロリン、ｔｅｒｔ−ロイシン、ノルロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、Ｏ−メチルセリンおよびＯ−エチルセリンからなる群から選択された、互いにペプチド状方式で結合している０〜４つのアミノ酸ラジカルである、
すべての前述の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物である。

本発明はさらに、好ましくは式１で表され、式中、
Ａ_１は、互いにペプチド状方式で結合している２つのアミノ酸ラジカルである、
すべての前述の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

本発明はさらに、好ましくは式１で表され、式中、
Ａ_１は、バリンおよびロイシンからなる群から選択された、互いにペプチド状方式で結合している２つのアミノ酸ラジカルである、
すべての前述の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

本発明はさらに、好ましくは式１で表され、式中、
Ａ_１は、互いにペプチド状方式で結合しており、それらのＳ立体配置にある０〜４つのアミノ酸ラジカルである、
すべての前述の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

本発明はさらに、好ましくは式１で表され、式中、
Ｘは、Ｔである、
すべての前述の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

本発明はさらに、好ましくは式１で表され、式中、
Ａ_１は、０であり、
Ｘは、Ｔである、
すべての前述の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

本発明はさらに、好ましくは式１で表され、式中、
Ａ_２は、互いにペプチド状方式で結合しており、それらのＳ立体配置にある０〜２つのアミノ酸ラジカルであり、および
Ｘは、Ｔである、
すべての前述の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

本発明は、特に好ましくは、式１で表され、式中、
Ｒ^１は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、
すべての前述の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

本発明は、極めて特に好ましくは、式１で表され、式中、
Ｒ^１は、エチルまたはイソプロピルである、
すべての前述の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

極めて特に好ましいのは、式Ｉで表される以下の化合物である：
ａ．）メチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノイルアミノ）ブチリルアミノ］−５−フェニルペンタノイルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−３−メチルブチレート
ｂ．）メチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイルアミノ）ブチリルアミノ］−５−フェニルペンタノイルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−３−メチルブチレート
ｃ．）メチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］−５−フェニルペンタノイルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−３−メチルブチレート

ｄ．）メチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］−１−オキソブチルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレート
ｅ．）Ｎ−（２−ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−イルエチル）−（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタンアミド
ｆ．）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタンアミド

ｇ．）メチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）アセチルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレート
ｈ．）メチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［２−（ナフタレン−１−イルオキシ）アセチルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレート
ｉ．）メチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−２−［２−（３−メタンスルホニルアミノフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレート

ｊ．）メチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］−１−オキソブチルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレート
ｋ．）メチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレート
ｌ．）エチル１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］シクロプロパンカルボキシレート

ｍ．）メチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチル−１−（Ｓ）−オキソペンチルアミノ］−３−メチルペンタノエート
ｎ．）メチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−４−メチルペンタノエート
ｏ．）メチル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ］−３−メチルブチレート

ｐ．）メチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノイルアミノ）−３−メチルブチリルアミノ］−５−フェニルペンタノイルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−３−メチルブチレート
ｑ．）メチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−［（Ｓ）−３−メチル−２−（３−フェニルプロピオニルアミノ）ブチリルアミノ］−５−フェニルペンタノイルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−３−メチルブチレート
ｒ．）メチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−４−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ペンタノイルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレート

ｓ．）メチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−２−（３−メチルブチリルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレート
ｔ．）メチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−３−メチルブチリルアミノ］−５−フェニルペンタノイルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−３−メチルブチレート
ｕ．）メチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−３−メチルブチリルアミノ］−５−フェニルペンタノイルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−３−メチルブチレート

ｖ．）メチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−２−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）アセチルアミノ］−３−メチルブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレート
ｗ．）（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチル酪酸
ｘ．）Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−フェネチルカルバモイルブチル）−（Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタンアミド

ｙ．）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ブチル］−（Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタンアミド
ｚ．）メチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−３−メチルブチリルアミノ］−５−フェニルペンタノイルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−３−メチルブチレート
ａａ．）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）ブチル］−（Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタンアミド

ｂｂ．）メチル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−ナフタレン−１−イルプロピオニルアミノ］−３−メチルブチレート
ｃｃ．）Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルカルバモイル−２−メチルブチル）−（Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタンアミド
ｄｄ．）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−メチルブチル］−（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタンアミド

ｅｅ．）メチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレート
ｆｆ．）（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）アセチルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチル酪酸
ｇｇ．）（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−２−（３−メチルブチリルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ］−１−オキソブチルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチル酪酸

ｈｈ．）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルカルバモイル）−２−メチルブチル］−（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタンアミド
ｉｉ．）Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−メチルブチルカルバモイル）エチル］−（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）アセチルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタンアミド
ｊｊ．）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（３−メチルブチルカルバモイル）ブチル］−（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）アセチルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタンアミド

ｋｋ．）（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（１Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−［２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）アセチルアミノ］ペンタノイルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチル酪酸
ｌｌ．）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタンアミド
ｍｍ．）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−エチルプロピルカルバモイル）−２−メチルブチル］−（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタンアミド

ｎｎ．）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−［（Ｓ）−３−メチル−２−（４−フェニルブチリルアミノ）ブチリルアミノ］−５−フェニルペンタンアミド
ｏｏ．）Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［１−（（Ｓ）−ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピルカルバモイル］−２−メチルブチル｝−３−（Ｓ）−アミノ−４−｛（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−［２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）アセチルアミノ］ペンタノイルアミノ｝−５−フェニルペンタンアミド
ｐｐ．）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルカルバモイル）−２−メチルブチル］−（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−２−（３−メチルブチリルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタンアミド

ｑｑ．）Ｎ−［（Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−３−イルオキシメチル）プロピル］−（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタンアミド
ｒｒ．）Ｎ−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）−２−メチルプロピル］−（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタンアミド
ｓｓ．）Ｎ−（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）−２−メチルプロピル］−（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタンアミド

ｔｔ．）Ｎ−（１−ベンジル−２−フェニルエチル）−（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタンアミド
ｕｕ．）ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジル−３−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルカルバモイル）−２−ナフタレン−１−イルエチルカルバモイル］プロピルカルバモイル｝−２−メチルプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル］カルバメート
ｖｖ．）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−エチルプロピルカルバモイル）−２−メチルブチル］−（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−フェニルプロピオニルアミノ）ペンタノイルアミノ］−１−オキソブチルアミノ｝−５−フェニルペンタンアミド

ｗｗ．）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−エチルプロピルカルバモイル）−２−メチルブチル］−（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブチリルアミノ）−４−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチル−１−オキソブチルアミノ｝−５−フェニルペンタンアミド
ｘｘ．）（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−フェニルプロピオニルアミノ）ペンタノイルアミノ］−１−オキソブチルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチル酪酸
ｙｙ．）（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ）ペンタノイルアミノ］−１−オキソブチルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチル酪酸

ｚｚ．）（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−４−メチル−２−フェニルアセチルアミノペンタノイルアミノ）−１−オキソブチルアミノ］−５−フェニルペンタノイルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−３−メチル酪酸
ａａａ．）Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（Ｓ）−２−（Ｓ）−アミノ−１−ベンジル−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−エチル−プロピルカルバモイル）−２−メチルブチルカルバモイル］プロピルカルバモイル｝−２−メチルプロピルカルバモイル）−３−メチルブチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
ｂｂｂ．）（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブチリルアミノ）−４−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチル−１−オキソブチルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチル酪酸

ｃｃｃ．）（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−４−メチル−２−ペンタノイルアミノペンタノイルアミノ）−１−オキソブチルアミノ］−５−フェニルペンタノイルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−３−メチル酪酸
ｄｄｄ．）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−エチルプロピルカルバモイル）−２−メチルブチル］−（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−４−メチル−２−フェニルアセチルアミノペンタノイルアミノ）−１−オキソブチルアミノ］−５−フェニルペンタンアミド
ｅｅｅ．）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−エチルプロピルカルバモイル）−２−メチルブチル］−（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−４−メチル−２−ペンタノイルアミノペンタノイルアミノ）−１−オキソブチルアミノ］−５−フェニルペンタンアミド
ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。

本明細書中に示したアミノ酸ラジカルは、以下のアミノ酸のラジカルを表す：
− 天然アミノ酸 − アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン

− 非天然アミノ酸、例えばシクロプロピルグリシン、シクロブチルグリシン、シクロペンチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、３−オキセタニルグリシン、３オキセタニルグリシン、テトラヒドロフラン−３−イルグリシン、テトラヒドロフラン−２−イルグリシン、エチルスルファニルメチルグリシン、２−メチルスルファニルエチルグリシン、１−メチルスルファニルエチルグリシン、ノルバリン、アミノ酪酸、ｔｅｒｔ−ロイシン、ノルロイシン、ナフチルアラニン、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチルセリンなど。

前述のアミノ酸が複数種の鏡像異性体形態において存在し得る場合には、すべてのこれらの形態およびまたその混合物（例えばＤＬ形態）は、本明細書中に含まれる。

さらに、略語は、以下の意味を有する：
Ｂｏｃｔｅｒ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺベンジルオキシカルボニル
ＤＮＰ２，４−ジニトロフェニル
ＦＭＯＣ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ｉｍｉ−ＤＮＰイミダゾール環の１位における２，４−ジニトロフェニル
ＯＭｅメチルエステル
ＰＯＡフェノキシアセチル
ＤＣＣＩジシクロヘキシルカルボジイミド
ＨＯＢｔ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール

Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素を示す。

アルキルは、非分枝状（直鎖状）、分枝状または環状炭化水素鎖であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、直鎖状または分枝状ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシル、さらに好ましくは例えばトリフルオロメチルを示す。

環状アルキルまたはシクロアルキルは、好ましくは（Ａが環状である場合には、それは）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。

単環式または二環式の飽和の、不飽和の、または芳香族の複素環は、好ましくは非置換であるか、または単置換、二置換もしくは三置換された２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、

さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルを示す。

複素環式ラジカルはまた、部分的に、または完全に水素化されていてもよく、また例えば２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、

さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示す。

複素環は、さらに、例えば２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−ヒドロキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、２−メトキシ−６−オキソピペラジン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イルを示す。

これらの化合物のすべての生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物はまた、本発明によるものである。
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。

本発明の式Ｉで表される化合物は、それらの分子構造のためにキラルであり得、したがって様々な鏡像異性体形態において存在し得る。それらは、したがってラセミ体または光学的に活性な形態であり得る。本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的有効性が異なり得るので、鏡像異性体を使用することが所望され得る。これらの場合において、最終生成物、しかしまたさらに中間体を、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって鏡像異性体化合物に分離するか、または既にそれ自体で合成において使用してもよい。

薬学的に、または生理学的に許容し得る誘導体は、例えば本発明の化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。プロドラッグ化合物は、例えばアルキルまたはアシル基（以下のアミノおよび水酸保護基をも参照）、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、有機体中で迅速に切断されるかまたは放出されて、本発明の有効な化合物を生成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115 (1995), 61-67に記載されているように、本発明の化合物の生分解性高分子誘導体を含む。

好適な酸付加塩は、すべての生理学的または薬理学的に許容し得る酸の無機または有機塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩もしくは臭化水素酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である。

式Ｉで表される化合物の溶媒和物は、それらの相互の引力に起因して生成する、不活性溶媒分子の式Ｉで表される化合物上へのアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば水和物、例えば一水和物もしくは二水和物、またはアルコラート、すなわちアルコールとの、例えばメタノールまたはエタノールとの付加化合物である。

本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００における混合物に関する。それらは、特に好ましくは２種の立体異性体化合物の混合物である。

本発明はさらに、式Ｉで表される化合物の調製方法であって、
ａ）式ＩＩで表され、式中Ｉ_１、Ｉ_２、Ｉ_３、Ｉ_４およびＩ_５が請求項１において示した意味を有し、ＱおよびＱ’が相互に直交性（orthogonal）のアミノ保護基を示す化合物を、式ＩＩＩで表され、式中Ｙ、Ｌ_２、ｎおよびＡ_２が請求項１において示した意味を有する化合物と、式ＩＩで表される化合物のカルボキシル基と式ＩＩＩで表される化合物のアミノ基との間のペプチド結合の形成を伴って反応させて、式ＩＶａで表される化合物を生成し、式ＩＶａで表される化合物を式ＩＶで表される化合物に、保護基Ｑの切断によって変換すること、

ならびに式Ｖで表され、式中Ｘ、Ｌ_１、ｍおよびＡ_１が請求項１において示した意味を有する化合物を、式ＶＩで表され、式中Ｒ^１が請求項１において示した意味を有し、Ｗが酸保護基を示す化合物と、式Ｖで表される化合物のカルボキシル基と式ＶＩで表される化合物のアミノ基との間のペプチド結合の形成を伴って反応させて、式ＶＩＩａで表される化合物を生成し、式ＶＩＩａで表される化合物を式ＶＩＩで表される化合物に、保護基Ｗの切断によって変換すること、

ならびに式ＶＩＩで表され、式中Ｘ、Ｌ_１、ｍ、Ａ_１およびＲ^１が請求項１において示した意味を有する化合物を、式ＩＶで表され、式中Ｉ_１、Ｉ_２、Ｉ_３、Ｉ_４、Ｉ_５、Ｙ、Ｌ_２、ｎおよびＡ_２が請求項１において示した意味を有し、Ｑ’がアミノ保護基である化合物と、式ＶＩＩで表される化合物のカルボキシル基と式ＩＶで表される化合物のアミノ基との間のペプチド結合の形成を伴って反応させて、式Ｉａで表される化合物を生成し、式Ｉａで表される化合物を式Ｉで表される化合物に、保護基Ｑ’の切断によって変換すること、

ｂ）式Ｉで表される化合物の塩基をその塩の１種に、酸での処理によって変換し、または
ｃ）式Ｉで表される化合物の酸をその塩の１種に、塩基での処理によって変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。

ＶＩＩａおよびＩＶａを生成するためのペプチドカップリング反応を、例えばカップリング試薬としてのＤＡＰＥＣＩの補助によって行い、Ｉａを生成するためのカップリング反応を、例えばＨＡＴＵカップリングの補助によって行う。ペプチド結合の形成のためのさらなる結合方法は、当業者に知られている。式ＩＶａで表される化合物上のアミノ保護基Ｑ、例えばＢＯＣ保護基を、式ＩＶａで表される化合物から、例えばＨＣＬ／ジオキサンまたはＴＦＡ／ＤＣＭによって好適な条件下で切断する。同様に、式Ｉａで表される化合物上のアミノ保護基Ｑ’、例えばＺ保護基を、式Ｉａで表される化合物から、好適な条件下での例えばＰｄ／Ｃの存在下での水素化分解によって切断する。他の部分中の例えばカルボキシル基上のさらなる保護基、例えばベンジルカルボキシレートを、例えばＰｄ／ｃの存在下での水素化分解によって切断して、例えばベンジルエステルの場合において遊離のカルボン酸を生成する。

反応を、各場合において階段的に行い、保護基概念の適合を伴う構成要素の一連の結合反応を修正することもまた、可能である。
出発物質または出発化合物は、一般的に知られている。それらが新規である場合には、それらを、自体公知の方法によって調製することができる。
所望により、出発物質をまた、それらを反応混合物から単離せず、代わりにそれらをさらに式Ｉで表される化合物に直ちに変換することにより、in situで生成することができる。

式Ｉで表される化合物を、好ましくはそれらをそれらの官能的誘導体から、ソルボリシス、特に加水分解によって、または水素化分解によって遊離させることにより得る。ソルボリシスまたは水素化分解のための好ましい出発物質は、相応して保護されたアミノ、カルボキシルおよび／または水酸基を１つまたは２つ以上の遊離のアミノ、カルボキシルおよび／または水酸基の代わりに含むもの、好ましくはアミノ保護基をＮ原子に結合したＨ原子の代わりに担持するものである。

好ましいのは、さらに水酸保護基を水酸基のＨ原子の代わりに担持する出発物質である。好ましいのはまた、保護されたカルボキシル基を遊離のカルボキシル基の代わりに担持する出発物質である。複数の同一の、または異なる保護されたアミノ、カルボキシルおよび／または水酸基が出発物質の分子中に存在することもまた、可能である。存在する保護基が互いに異なる場合には、それらを、多くの場合において選択的に切断することができる。

用語「アミノ保護基」は、一般的に知られており、アミノ基を化学反応に対して保護する（遮断する）のに適しているが、所望の化学反応が分子中の他の個所で行われた後に容易に除去され得る基に関する。そのような基の典型的なものは、特に非置換もしくは置換アシル基、さらに非置換もしくは置換アリール（例えば２，４−ジニトロフェニル）またはアラルキル基（例えばベンジル、４−ニトロベンジル、トリフェニルメチル）である。アミノ保護基が所望の反応または一連の反応の後に除去されるので、それらのタイプおよび大きさは、さらに決定的ではなく、好ましいのは、１〜２０個、特に１〜８個のＣ原子を有するものである。

用語「アシル基」は、本プロセスに関して最も広い意味において理解されるべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸および特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびとりわけアラルコキシカルボニル基から誘導されたアシル基を包含する。そのようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、アラルカノイル、例えばフェニルアセチル、アロイル、例えばベンゾイルまたはトルイル、アリールオキシアルカノイル、例えばフェノキシアセチル、アルキルオキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ、４−メトキシベンジルオキシカルボニルまたはＦＭＯＣである。好ましいアシル基は、ＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ベンジルおよびアセチルである。

用語「酸保護基」または「カルボキシル保護基」は、同様に一般的に知られており、−ＣＯＯＨ基を化学反応に対して保護するのに適しているが、所望の化学反応が分子中の他の個所で行われた後に容易に除去され得る基に関する。遊離酸の代わりにエステル、例えば置換および非置換アルキルエステル（例えばメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびそれらの置換誘導体）、置換および非置換ベンジルエステルまたはシリルエステルを使用するのが、典型的である。酸保護基のタイプおよび大きさは決定的ではなく、好ましいのは、１〜２０個、特に１〜１０個のＣ原子を有するものである。

用語「水酸保護基」は、同様に一般的に知られており、水酸基を化学反応に対して保護するのに適しているが、所望の化学反応が分子中の他の個所で行われた後に容易に除去され得る基に関する。そのような基の典型的なものは、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。水酸保護基のそれらのタイプおよび大きさは決定的ではなく、好ましいのは、１〜２０個、特に１〜１０個のＣ原子を有するものである。水酸保護基の例は、とりわけベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニルおよびアセチルであり、ここでベンジルおよびアセチルが好ましい。

アミノ、酸および水酸保護基のさらなる典型的な例は、例えば“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”、第４版、Wiley-Interscience, 2007中に見出される。
出発物質として使用するべき式Ｉで表される化合物の官能的誘導体を、例えば前記標準的学術書および特許出願に記載されているように、アミノ酸およびペプチド合成の既知の方法によって調製することができる。

式Ｉで表される化合物を、それらの官能的誘導体から、使用する保護基に依存して、例えば強酸の補助によって、有利にはトリフルオロ酢酸または過塩素酸を使用して、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機酸、例えばトリクロロ酢酸、またはスルホン酸、例えばベンゾイルもしくはｐ−トルエンスルホン酸を使用して遊離させる。付加的な不活性溶媒および／または触媒の存在は可能であるが、常に必要であるわけではない。

それぞれの合成経路に依存して、出発物質を、任意に不活性溶媒の存在下で反応させることができる。

好適な不活性溶媒は、例えばヘプタン、ヘキサン、石油エーテル、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（好ましくはインドール窒素上の置換のため）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；エステル、例えば酢酸エチル、カルボン酸または酸無水物、例えば酢酸または無水酢酸、ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン、任意にまた前記溶媒の互いとの混合物または水との混合物である。

溶媒の量は、決定的ではない；１０ｇ〜５００ｇの溶媒を、好ましくは１ｇの反応させるべき式Ｉで表される化合物あたり加えることができる。
酸結合剤、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩または弱酸の他のアルカリもしくはアルカリ土類金属塩、好ましくはカリウム、ナトリウムもしくはカルシウム塩を加えるか、あるいは有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンもしくはキノリン、または過剰のアミン構成成分を加えることが、有利であり得る。

本発明の得られた化合物を、対応する溶液から分離することができ、ここでそれらを調製し（例えば遠心分離および洗浄によって）、分離の後に他の組成物中に保存することができるか、またはそれらは、調製物溶液中に直接残留することができる。本発明の得られた化合物をまた、特定の使用のために所望の溶媒中に吸収させることができる。

好適な反応温度は、０〜４０℃、好ましくは５〜２５℃の温度である。
反応継続時間は、選択した反応条件に依存する。一般的に、反応継続時間は、０．５時間〜１０日、好ましくは１〜２４時間である。マイクロ波を使用した際には、反応時間を、１〜６０分の値に低下させることができる。

式Ｉで表される化合物およびまたそれらの調製のための出発物質を、さらに、文献（例えば標準的学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）に記載されているように、例えば知られており、前記反応に適している反応条件の下で、既知の方法によって調製する。またここで自体公知であり、本明細書中でより詳細に記載していない変法を、使用することができる。

慣用の精製操作ステップ、例えば水の反応混合物への添加および抽出によって、化合物を溶媒の除去の後に得ることが可能になる。生成物のさらなる精製のために、これに蒸留もしくは結晶を続けるか、またはクロマトグラフィー的精製を行うのが、有利であり得る。

式Ｉで表される酸を、関連する付加塩に、塩基を使用して、例えば等量の酸および塩基の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応および包括的な蒸発によって変換することができる。この反応のための好適な塩基は、特に生理学的に許容し得る塩を生成するものである。したがって、式Ｉで表される酸を、対応する金属塩、特にアルカリもしくはアルカリ土類金属塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム）を使用して、または対応するアンモニウム塩に変換することができる。生理学的に許容し得る塩を生成する有機塩基、例えばエタノールアミンはまた、この反応に適している。

他方、式Ｉで表される塩基を、関連する酸付加塩に、酸を使用して、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、これと共にその後の蒸発によって変換することができる。この反応のための好適な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成するものである。

したがって、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式の一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン基または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を使用することが、可能である。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために使用することができる。

式Ｉで表される化合物は、良好に耐容され、それらがアスパルチルプロテアーゼおよび特にカテプシンＤを選択的に阻害するので有用な薬理学的特性を有することが、見出された。

本発明は、したがってさらに、本発明の化合物の、カテプシンＤによって、および／またはカテプシンのＤ促進シグナル伝達によって生じ、促進され、かつ／または伝播する疾患の処置および／または予防のための医薬の調製のための使用に関する。

本発明は、したがってまた、特に、生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防において使用するための、本発明の少なくとも１種の化合物ならびに／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の１種、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を含む医薬に関する。

特に好ましいのは、特にカテプシンＤに関連する生理学的および／または病態生理学的状態である。

生理学的および／または病態生理学的状態は、医学的に関連する生理学的および／または病態生理学的状態、例えば疾患または病気および医学的障害、愁訴、徴候または合併症など、特に疾患を意味するものと解釈される。

本発明はさらに、関節症、外傷性軟骨損傷および関節炎、特に関節リウマチからなる群から選択された生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防において使用するための、本発明の少なくとも１種の化合物ならびに／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の１種、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を含む医薬に関する。

本発明はさらに、アルツハイマー病、ハンチントン病、ムコリピドーシス、癌、特に乳癌、接触性皮膚炎、遅発性過敏症反応、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大、骨肉腫、くる病、皮膚疾患、例えば乾癬、免疫学的疾患、自己免疫疾患および免疫不全症からなる群から選択された生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防において使用するための、本発明の少なくとも１種の化合物ならびに／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の１種、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を含む医薬に関する。

この関連において、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科の癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病を、癌性疾患と見なすべきであり、それらのすべては通常、過剰増殖疾患の群中で重要である。

疼痛は、複雑な知覚であり、それは、急性の事象としては警告および制御シグナルの特徴を有するが、慢性疼痛としてはこれを喪失しており、この場合においては（慢性疼痛症候群として）、今日では独立した症候群と見なされ、処置されるべきである。痛覚過敏は、疼痛に対する過剰の感受性および通常苦痛な刺激に対する反応のための医薬において使用される用語である。疼痛を誘発し得る刺激は、例えば圧力、熱、寒さまたは炎症である。痛覚過敏は、知覚過敏、すなわち刺激に対する過剰の感受性についての総称の形態である。異痛症は通常、疼痛を生じない刺激によって引き起こされた疼痛の感覚のための医薬において使用される用語である。

上に開示した医薬が上記の生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防のための医薬の調製のための本発明の化合物の対応する使用を含むことを、意図する。

上に開示した医薬が、本発明の少なくとも１種の化合物をそのような処置を必要としている患者に投与する上記の生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防のための対応する方法を含むことを、さらに意図する。

本発明の化合物は、好ましくは、例に記載するように酵素アッセイおよび動物実験において容易に例証することができる有利な生物学的活性を示す。そのような酵素に基づくアッセイにおいて、本発明の抗体は、好ましくは阻害効果を示し、生じ、それは通常、好適な範囲における、好ましくはマイクロモル範囲における、およびより好ましくはナノモル範囲におけるＩＣ_５０値によって立証される。

本発明の化合物を、ヒトまたは動物、特に哺乳動物、例えば類人猿、イヌ、ネコ、ラットまたはマウスに投与することができ、ヒトまたは動物体の治療的処置において、および前述の疾患の対抗において使用することができる。それらを、さらに診断薬として、または試薬として使用することができる。

さらに、本発明の化合物を、カテプシンＤの単離および活性または発現の調査のために使用することができる。さらに、それらは、特に妨害されたカテプシンＤ活性に関する疾患のための診断方法において使用するのに適している。本発明は、したがってさらに、本発明の化合物の、カテプシンＤの単離および活性もしくは発現の調査のための、またはカテプシンＤの結合剤および阻害剤としての使用に関する。

診断的目的のために、本発明の化合物を、例えば放射活性物質で標識することができる。放射活性標識の例は、^３Ｈ、^１４Ｃ、^２３１Ｉおよび^１２５Ｉである。好ましい標識方法は、ヨードゲン(iodogen)法(Fraker et al., 1978)である。さらに、本発明の化合物を、酵素、フルオロフォアおよびケモフォア(chemophore)によって標識することができる。酵素の例は、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼおよびグルコースオキシダーゼであり、フルオロフォアの例は、フルオレセインであり、ケモフォアの例は、ルミノールであり、例えば蛍光着色のための自動化された検出システムは、例えば、US 4,125,828およびUS 4,207,554に記載されている。

式Ｉで表される化合物を、医薬組成物の調製のために、特に非化学的方法によって使用することができる。この場合において、それらを、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体の賦形剤またはアジュバントと一緒に、ならびに任意に１種または２種以上のさらなる活性成分（単数または複数）と組み合わせて好適な剤形とする。

本発明は、したがってさらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物ならびに／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を含む、医薬組成物に関する。特に、本発明はまた、さらなる賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬組成物、ならびにまた少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む医薬組成物に関する。

特に、本発明はまた、医薬組成物の調製方法であって、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の１種、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を、固体、液体および／または半液体の賦形剤またはアジュバントと一緒に、ならびに任意にさらなる医薬活性成分と一緒に好適な剤形とすることを特徴とする、前記方法に関する。

本発明の医薬組成物を、ヒト医学または獣医学における医薬として使用することができる。患者または宿主は、あらゆる哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査のために興味深く、ここでそれらは、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。

好適な担体物質は、経腸（例えば経口）、非経口または局所的投与に適しており、例えば新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油（例えばヒマワリ油または肝油）、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンまたはワセリンである。当該当業者の専門知識のために、当業者は、いずれのアジュバントが所望の医薬処方物に適しているかを熟知している。

溶媒、例えば水、生理食塩水溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノールもしくはグリセロール、糖溶液、例えばグルコースもしくはマンニトール溶液、または前記溶媒の混合物、ゲル形成剤、錠剤補助剤および他の活性成分担体に加えて、例えば潤滑剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響するための塩、酸化防止剤、分散剤、消泡剤、緩衝物質、風味剤および／もしくは芳香剤または風味矯正剤(flavour correctant)、防腐剤、可溶化剤または染料を使用することがまた、可能である。所望により、本発明の組成物または医薬は、１種または２種以上のさらなる活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含んでもよい。

用語「医薬製剤」および「医薬組成物」を、本発明の目的のために同義語として使用する。

本明細書中で使用する「薬学的に耐容される」は、それから得られた医薬組成物の、所望されない生理学的副作用、例えば悪心、めまい、消化不良などを伴わない哺乳動物への投与を促進する医薬、沈殿試薬、賦形剤、アジュバント、安定剤、溶媒および他の剤に関する。

非経口投与のための医薬組成物において、処方物（低毒性）の、使用するアジュバントの、および一次包装の等張性、体水分正常ならびに耐容性および安全性についての要求がある。驚くべきことに、本発明の化合物は、好ましくは、直接的な使用が可能であり、毒物学的に許容し得ない剤、例えば高い濃度の有機溶媒または他の毒物学的に許容し得ないアジュバントの除去のためのさらなる精製ステップが、したがって本発明の化合物の医薬製剤における使用の前に不必要であるという利点を有する。

本発明は、特に好ましくはまた、沈殿した非結晶質、沈殿した結晶質、または溶解したかもしくは懸濁させた形態における本発明の少なくとも１種の化合物、ならびに任意に賦形剤および／もしくはアジュバントならびに／またはさらなる医薬活性成分を含む医薬組成物に関する。

本発明の固体化合物によって、好ましくは、存在する本発明の化合物の好ましくなく、所望されない凝集を伴わない高度に濃縮された処方物の調製が可能になる。したがって、高い活性成分含量を有する使用できる状態にある溶液を、本発明の化合物の補助によって、水性溶媒を使用して、または水性媒体中で調製することができる。

化合物ならびに／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物をまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤の調製のために使用する。

水性組成物を、本発明の化合物を水溶液および任意に加えるアジュバントに溶解するかまたは懸濁させることにより調製することができる。このために、定義された容積の前記のさらなるアジュバントを定義された濃度で含む貯蔵液を、有利には定義された濃度の本発明の化合物を有する溶液または懸濁液に加え、混合物を、任意に水であらかじめ計算した濃度に希釈する。あるいはまた、アジュバントを、固体形態で加えることができる。各場合において必要である貯蔵液および／または水の量を、その後得られた水溶液または懸濁液に加えることができる。本発明の化合物をまた、有利にはすべてのさらなるアジュバントを含む溶液に直接溶解するかまたは懸濁させることができる。

本発明の化合物を含み、４〜１０のｐＨを有し、好ましくは５〜９のｐＨを有し、２５０〜３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度を有する溶液または懸濁液を、有利に調製することができる。医薬組成物を、したがって直接、実質的に苦痛を伴わずに、静脈内に、動脈内に、関節内に、皮下に、または経皮的に投与することができる。さらに、当該調製物をまた、注入溶液、例えばグルコース溶液、等張生理食塩水溶液またはリンゲル液に加えてもよく、それはまた、さらなる活性成分を含んでもよく、したがってまた比較的大量の活性成分を投与することが可能になる。

本発明の医薬組成物はまた、本発明の複数種の化合物の混合物を含んでもよい。

本発明の組成物は、生理学的に良好に耐容され、調製するのが容易であり、正確に分配することができ、好ましくは保存および輸送を通じてアッセイ、分解産物および凝集に関して、ならびに複数回の凍結および融解プロセスの間安定である。それらを、好ましくは安定した方式で少なくとも３か月〜２年の期間にわたり、冷蔵庫温度（２〜８℃）および室温（２３〜２７℃）および６０％の相対的大気湿度（Ｒ．Ｈ．）で保存することができる。

例えば、本発明の化合物を、安定した方式で乾燥により保存することができ、必要な場合には使用できる状態にある医薬組成物に溶解または懸濁によって変換する。可能な乾燥方法は、例えば、これらの例に限定されずに、窒素ガス乾燥、真空オーブン乾燥、凍結乾燥、有機溶媒での洗浄およびその後の空気乾燥、液体床乾燥(liquid-bed drying)、流動床乾燥、噴霧乾燥、ローラー乾燥、層乾燥、室温での空気乾燥およびさらなる方法である。

用語「有効な量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められるかまたは所望される生物学的または医学的応答を生じる医薬または医薬活性成分の量を示す。

さらに、用語「治療的に有効な量」は、この量を施与されていない対応する対象と比較して以下の結果：疾患、症候群、疾患状態、愁訴、障害の改善された処置、治癒、防止もしくは解消または副作用の防止またはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減を有する量を示す。用語「治療的に有効な量」はまた、正常な生理機能を増大するために有効である量を包含する。

本発明の組成物または医薬の使用の際には、本発明の化合物ならびに／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物を、一般的に既知であり、商業的に入手できる組成物または調製物と同様にして、好ましくは使用単位あたり０．１〜５００ｍｇ、特に５〜３００ｍｇの投与量において使用する。１日用量は、好ましくは０．００１〜２５０ｍｇ／体重１ｋｇ、特に０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇである。組成物を、１日あたり１回または２回以上、例えば１日あたり２、３または４回投与することができる。しかしながら、患者のための個々の用量は、多数の個々の要因、例えば使用する特定の化合物の有効性、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、栄養、投与の時間および方法、排出率、他の医薬との組み合わせならびに特定の疾患の重篤度および継続期間に依存する。

医薬活性成分の有機体中での吸収の基準は、その生物学的利用能である。医薬活性成分を有機体に静脈内に注射溶液の形態で送達する場合には、その絶対的な生物学的利用能、すなわち全身的な血液、すなわち主要な循環に変化していない形態で到達する医薬の比率は、１００％である。治療的活性成分の経口投与の場合において、活性成分は、一般的には処方物中で固体の形態にあり、したがって最初に溶解して、それが進入障壁、例えば胃腸管、口粘膜、鼻粘膜もしくは皮膚、特に角皮層を乗り越えることができるか、または身体によって吸収され得るようにしなければならない。薬物動態学に関する、すなわち生物学的利用能に関するデータを、J. Shaffer et al., J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318の方法と同様にして得ることができる。

さらに、このタイプの医薬を、医薬分野において一般的に知られているプロセスの１つによって調製することができる。

医薬を、あらゆる所望の好適な経路を介しての、例えば経口（頬側または舌下を含む）、直腸内、肺内、経鼻的、局所的（頬側、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内および特に関節内を含む）経路による投与に適合させることができる。このタイプの医薬を、例えば活性成分を賦形剤（単数もしくは複数）またはアジュバント（単数もしくは複数）と組み合わせることによって、医薬分野において知られているすべてのプロセスによって調製することができる。

非経口投与は、好ましくは本発明の医薬の投与に適している。非経口投与の場合において、関節内投与が、特に好ましい。

本発明は、したがって好ましくはまた、本発明の医薬組成物の、関節症、外傷性軟骨損傷、関節炎、疼痛、異痛症または痛覚過敏からなる群から選択された生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防における関節内投与のための使用に関する。

関節内投与は、本発明の化合物を関節軟骨に近接する滑液中に直接投与することができ、また当該個所から軟骨組織中に拡散させることができるという利点を有する。本発明の医薬組成物を、したがってまた関節ギャップ中に直接注射し、したがってそれらの作用を直接作用の部位において意図したように発生させることができる。本発明の化合物はまた、活性成分の持続放出、徐放および／またはコントロールドリリースを有する非経口的に投与するべき医薬の調製に適する。それらは、したがってまた遅延放出処方物の調製に適しており、それは、投与が比較的大きい時間的間隔で必要であるに過ぎないので、患者に有利である。

非経口的投与に適合させた医薬は、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含み、それによって処方物が処置するべきレシピエントの血液または滑液と等張になる水性および非水性の無菌の注射溶液；ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁液を含む。処方物を、単一用量または多重用量容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルに送達し、フリーズドライした（凍結乾燥した）状態で保存し、したがって無菌の担体液体、例えば水を注射目的のために使用直前に加えることのみが必要であるようにすることができる。処方に従って調製した注射溶液および懸濁液を、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。

本発明の化合物をまた、リポソーム送達系、例えば小単層ベシクル、大単層ベシクルおよび多層ベシクルの形態で投与することができる。リポソームを、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。

本発明の化合物をまた、可溶性ポリマーに標的とした医薬賦形剤として結合させることができる。そのようなポリマーは、パルミトイルラジカルによって置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。

本発明の化合物を、さらに医薬の持続放出を達成するのに適している生分解性高分子の群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、ポリ乳酸−コ−グリコール酸、ポリマー、例えばデキストランとメタクリレートとの間の共役、ポリホスホエステル、様々な多糖およびポリアミンおよびポリ−ε−カプロラクトン、アルブミン、キトサン、コラーゲンまたは変性ゼラチンおよびヒドロゲルの架橋したか、または両親媒性のブロックコポリマーに結合させることができる。

経腸投与（経口または直腸内）に適しているのは、特に錠剤、糖衣錠、カプセル、シロップ、ジュース、ドロップまたは坐剤であり、局所的使用に適しているのは、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、スプレー、泡、エアゾール、溶液（例えばアルコール、例えばエタノールまたはイソプロパノール、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、１，２−プロパンジオールまたはその互いとの、および／もしくは水との混合物に溶解した溶液）あるいは散剤である。また局所的使用に特に適しているのは、リポソーム組成物である。

軟膏を生成する処方物の場合において、活性成分を、パラフィンまたは水混和性クリーム基材のいずれかと共に使用することができる。あるいはまた、活性成分をクリームに、水中油クリーム基材または油中水基材を使用して処方することができる。

経皮的投与に適合させた医薬を、独立した硬膏剤として、レシピエントの表皮との拡張された密接な接触のために送達することができる。したがって、例えば、活性成分を、一般論としてPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されているようにイオン泳動によって硬膏剤から供給することができる。

上に特に述べた構成要素に加えて、本発明の医薬がまた特定のタイプの医薬製剤に関して当該分野において通常の他の剤を含んでもよいことは、言うまでもない。

本発明はまた、
ａ）有効な量の式Ｉで表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、ならびに
ｂ）有効な量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなるセット（キット）に関する。

当該セットは、好適な容器、例えば箱またはカートン、個別のビン、袋またはアンプルを含む。当該セットは、例えば、各々有効な量の式Ｉで表される化合物、ならびに／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、ならびに有効な量のさらなる医薬活性成分を溶解したかまたは凍結乾燥した形態で含む個別のアンプルを含んでもよい。

さらに、本発明の医薬を使用して、ある既知の療法における付加効果または相乗効果を提供することができ、かつ／またはそれを使用して、ある既存の療法の有効性を回復することができる。

本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物はまた、例えば関節症の処置において使用するためのさらなる医薬活性成分、他のカテプシンＤ阻害剤、ＮＳＡＩＤＳ、Ｃｏｘ−２阻害剤、グルココルチコイド、ヒアルロン酸、アザチオプリン、メトトレキサート、抗ＣＡＭ抗体、例えば抗ＩＣＡＭ−１抗体、ＦＧＦ−１８を含んでもよい。述べた他の疾患の処置のために、本発明の医薬組成物はまた、本発明の化合物に加えて、その処置における当業者に知られているさらなる医薬活性成分を含んでもよい。

さらなる態様がない場合であっても、当業者は、上記の記載を最も広い範囲において使用することができるであろうことが、推測される。好ましい態様を、したがって単に記載的開示と見なすべきであり、それはいかなる方法においても絶対に限定的ではない。

図１は本発明による化合物のＨＰＬＣ−ＭＳを示すグラフである。図２は化合物番号２３の疼痛低減作用を示すグラフである。

したがって、以下の例は本発明を、それを限定せずに説明することを意図する。他に示さない限り、パーセントデータは重量パーセントを示す。すべての温度を摂氏度で示す。「慣用の精製操作」：所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて最終生産物の構成に依存して２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって、および／または結晶によって精製する。
シリカゲル上のＲｆ値；質量分析：ＥＩ（電子衝撃イオン化）：Ｍ^＋、ＦＡＢ（高速原子衝撃）：（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＡ（酢酸エチル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）

以下の物質を合成し、特徴づけした。しかしながら、物質の調製および特徴づけをまた、当業者のための他の方法によって行うことができる。

例１：式Ｉで表される例示的な化合物

あらゆる疑義を回避するために、本発明の化合物の化学的名称および当該化合物の化学構造の描写が誤って一致しないすべての場合において、本発明の化合物を、化学構造の描写によって一義的に定義する。

例２：本発明の化合物の製造
本発明の化合物を、例えば以下の合成順序によって当業者に知られている方法によって製造することができる。示した例は合成を記載するが、後者を例に限定しない。

合成順序：

保護されたアミノスタチン構成要素Ａから出発して、新規なペプチド結合を、対応するアミン、アミノ酸誘導体、ジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチド（典型的にはＣ末端上で保護された）で、当業者に知られているカップリング方法、例えばＤＡＰＥＣＩカップリングを用いて構築する。第２のステップにおいて、ＢＯＣ保護基を、好適な条件の下で（例えばＨＣｌ／ジオキサンまたはＴＦＡ／ＤＣＭによって）切断し、得られた構成要素を、対応する酸、アミノ酸誘導体、ジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチド（典型的に各々Ｎ末端上で保護されている）に結合させる。特に好ましいのは、このステップにおいて、ラセミ化を抑制するのに適しているカップリング試薬、例えばＨＡＴＵまたは同様の試薬である。

最終ステップにおいて、保護基を、スタチンのアミノ基から、好適な方法によって−例えばＺ保護基の場合においてはＰｄ／Ｃの存在下での水素化分解によって切断する。他の部分中のさらなるＺ保護基、例えばベンジルカルボキシレートを、同様にこれらの条件の下で切断し、例えばベンジルエステルの場合においては遊離のカルボン酸を生成する。

（Ａ３１）の製造：メチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレート
ステップ１
２．００ｇのメチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイルアミノ）−３−メチルブチレート（塩酸塩）、２．５３ｇの（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンタン酸、０．３８ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１．２４ｍｌの４−メチルモルホリンおよび１．１９ｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）を、約２５ｍｌのＤＭＦに、フラスコ中で氷冷しながら溶解し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、１５分間撹拌した。生成した沈殿物を吸引しながら濾別し、希クエン酸溶液および水で洗浄し、乾燥し、３．８０ｇのメチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（４Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレートを白色固体として得た。（収率９４．４％、含量９４％）。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ^＋−ＢＯＣ）＝５６９．７Ｒ_ｆ（極性法）：２．６７分。

以下の化合物を、例えば、このステップと同様にして、適用可能性をこれらの構成要素に限定せずに製造することができる。

ステップ２
メチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブタノエート（２．７６ｇ；４．０４ｍｍｏｌ）を、ジオキサンに溶解した１０ｍｌのＨＣｌ溶液（４Ｍ）にフラスコ中で溶解し、混合物をＲＴで５時間撹拌した。過剰のＨＣｌを、ハウスバキュームを使用して除去し、溶媒を真空において除去し、残留物を一晩凍結乾燥し、２．４ｇのメチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレートを白色固体として得た。（収率９２．２％、含量９４％）。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝５６９．３Ｒ_ｆ（極性法）：１．６７分。

ステップ３
３００ｍｇのメチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレート（塩酸塩）、１７０．１ｍｇの（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］酪酸および１６３．４μｌのエチルジイソプロピルアミンを、約１０ｍｌのＤＭＦに、フラスコ中で氷冷しながら溶解し、１９７．０ｍｇのＨＡＴＵ（Ｃ１０Ｈ１５Ｎ６Ｏ*ＰＦ６）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。

黄色の反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、１５分間撹拌した。生成した沈殿物を吸引しながら濾別し、希ギ酸で粉末にし、再び吸引しながら濾別し、水で洗浄し、乾燥し、３４０ｍｇのメチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレートを白色固体として得た。（収率８２％）。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝８８０．１Ｒ_ｆ（極性法）：２．９１分。

ステップ１において示した化合物を、例えば以下の構成要素と、このステップと同様にして、適用可能性をこれらの構成要素に限定せずに反応させることができる。

さらなるその後の反応、例えばＢＯＣ保護基の切断を、次のステップを行う前にこのステップに後続させることができる。

ステップ４
３００ｍｇのメチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレートを、好適な容器中で、３００ｍｇのＰｄ／Ｃ（５％のＰｄ）の存在下で、３０ｍｌのＴＨＦ中で、ＲＴで大気圧で、出発物質が完全に反応するまで（一晩）水素化した。溶媒を真空において除去し、残留物をＭＴＢＥで粉末にし、吸引しながら濾別した。分取ＨＰＬＣ（Chromolith（登録商標）prep, RP18e, 100-25；勾配水：アセトニトリル１〜６０％、１２分において）による精製およびその後の凍結乾燥によって、８９ｍｇのメチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレートが白色粉末として得られた（収率３１％）。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝７４６．１Ｒ_ｆ（極性法）：２．０２分。

化合物番号１〜４５（例１中の表を参照）を、例えばこの合成順序によって製造することができる。
複数の直交する保護基が存在する場合には（例えばＢＯＣおよびＺ）、保護基の切断の順序をまた逆転させることができ、したがって、例えばＺの切断をＢＯＣの切断の前に行う。

方法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：
Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4.6 mm LCMS；極性ｍ．２．４ｍｌ／分、２２０ｎｍ、緩衝液Ａ０．０５％のＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、緩衝液Ｂ０．０４％のＨＣＯＯＨ／ＡＣＮ、０．０〜２．８分４％〜１００％の緩衝液Ｂ；２．８〜３．３分１００％の緩衝液Ｂ３．３〜３．４分１００％〜４％の緩衝液Ｂ（図１を参照）

略語：
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥＡ＝酢酸エチル
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＰＥ＝石油エーテル
ＲＴ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸

例３：カテプシンＤ阻害剤の同定のためのin vitro蛍光アッセイ
カテプシンＤ活性のモジュレーターを同定するために、連続的酵素試験を、同一の分子上のＤｐｎ（２，４−ジニトロフェニル）基からのエネルギー移動によってクエンチされる蛍光基（ＭＣＡ＝（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル）を担持する合成ペプチドを使用して、Greiner３８４ウェルｎｂマイクロタイタープレート中で行った。ペプチド基質のカテプシンＤによる切断によって、蛍光強度の増大が生じる。物質の有効性を決定するために、物質の存在下での蛍光強度の時間依存性増大を、物質の不存在下での蛍光の時間依存性増大と比較した。

使用した基準物質は、ペプスタチンＡ(Sigma-Aldrich)であった。使用した基質は、ＭＣＡ−ＧＫＰＩＬＦＦＲＬＫ（Ｄｎｐ）ｄ−Ｒ−ＮＨ_２(Enzo Life Sciences, Loerrach)であった。使用した酵素は、ヒト肝臓から１．４ｎＭの最終濃度で単離されたカテプシンＤ(Sigma-Aldrich)であった。試験を、１００ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液、１．２５％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ、０．２５％（ｗ／ｖ）のChaps、ｐＨ５．５中で行った。連続的に希釈した物質濃度を有する各物質溶液２μｌを、各場合において４μｌのカテプシンＤ溶液に加え、室温で１０分間培養した。当該反応を、２μｌの基質溶液（最終濃度５μＭ）の添加によって開始した。Envision多重標識(multilabel)リーダー(Perkin Elmer)を使用して開始点蛍光測定（励起波長３４０ｎｍ／発光波長４５０ｎｍ）を行った後に、反応物を室温で６０分間培養した。反応時間の間に切断されたペプチド断片の量を、その後４５０ｎｍでの蛍光強度の増大の決定によって測定した（励起波長３４０ｎｍ）。

例１からの表からのすべての化合物は、１００ｎＭ未満のＩＣ_５０値を有していた（例１からの表、最後から二番目の欄を参照）。

例４：軟骨外植片アッセイ
潜在的なカテプシンＤ阻害剤の軟骨劣化に対する効果を調査するために、ウシ外植片に基づくｐＨ誘発モデルを、使用する。外植片を培養する培地のｐＨを、ここで関節症の膝の病態生理学的ｐＨに整合させる。このｐＨは、ｐＨ５．５である。このex vivoモデルにおいて、潜在的なカテプシンＤ阻害剤を、その後軟骨劣化プロセスの停止に関するそれらの作用に関して調査する。軟骨が破壊される場合には、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）が、細胞培養上清中に放出される。

遊離したＧＡＧの量を、ＤＭＭＢ（ジメチルメチレンブルー塩酸塩）を用いて定量的に決定することができる。硫酸化されたＧＡＧがジメチルメチレンブルー塩酸塩を使用して検出される場合には、６３３ｎｍにおける吸収の低下を利用する。作業をまた極めて低いＧＡＧ濃度で行うことができるので、染料／ＧＡＧ複合体は、ＤＭＭＢのＧＡＧとともに長時間培養した後にさえも沈殿せず、それは時々、他の測定法において短時間のみの後に起こる。濃度を決定するために、校正線をまた、コンドロイチン硫酸を使用して記録する。ＧＡＧ値を使用して、ＩＣ_５０値、すなわち物質がその作用の５０％を示す濃度を計算することができる。

溶液：
培養培地、ｐＨ７．４：
ＦＢＳを有しないＤＭＥＭ、１％のＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐおよび３０μｇ／ｍｌのアスコルビン酸の添加、培地を保存しない。
培養培地、ｐＨ５．５：
ＦＢＳを有しないＤＭＥＭ、ｐＨを、ＭＥＳの添加によって調整し、ｐＨメーターを使用してモニタリングし、１％のＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐおよび３０μｇ／ｍｌのアスコルビン酸を加える。

ＧＡＧ測定のための溶液：
ＤＭＭＢ着色溶液（Ｖ＝５００ｍｌ）：
８ｍｇのＤＭＭＢ（ジメチルメチレンブルー）を２．５ｍｌのエタノール＋１ｇのギ酸ナトリウム＋１ｍｌのギ酸に溶解し、２回蒸留水で５００ｍｌとする。

培養培地：ＦＢＳ（ＦＢＳを有しない培地）
コンドロイチン硫酸溶液（標準曲線）
以下の濃度を有する標準溶液の調製：５０μｇ／ｍｌ；２５μｇ／ｍｌ；１２．５μｇ／ｍｌ；６．２５μｇ／ｍｌ；３．１２５μｇ／ｍｌ；１．５６μｇ／ｍｌ；０．７８μｇ／ｍｌおよび培地のブランク対照。標準溶液の調製を、実験もまた行った培地中で行う。

１．）手順：ウシ外植片のｐＨ誘発軟骨劣化
ウシ外植片を、先ず調製する。軟骨劣化の誘発を、９６マルチウェルプレート中で行う。１つの外植片を、ウェルあたり培養する。各場合において、ＦＢＳを有しないＤＭＥＭ２００μｌ（培養培地ｐＨ５．５）＋３０μｇ／ｍｌのアスコルビン酸を、加える。したがって陰性の対照、外植片（ｎ＝４）を、ｐＨ７．４で培養する（ＦＢＳなし）。この対照は、データの計算に含めず、代わりにｐＨ変化がＧＡＧの遊離に対して所望の効果を有することを確実にする。この時点において、試験するべき物質を加える。外植片の前培養は、行わない。外植片を、対応する物質と共に３日間、インキュベーター中で、３７℃および７．５％ＣＯ_２で培養する。

２．）培養手順
カテプシンＤ阻害剤のＧＡＧ（グリコサミノグリカン）の遊離に対する効果を調査するために、物質を所望の濃度で使用し、３日間培養する。試験するべき化合物を、最初の実験において１μＭの濃度および１％のＤＭＳＯにおいて試験する。ＧＡＧの遊離に対して＞５０％の効果（これは、Assay Explorerにおける対照の＜５０％に相当する）を有する物質を、１００ｎＭおよび１％のＤＭＳＯで次の実験において試験する。これらの条件の下でＧＡＧの遊離に対して＞５０％の効果（これは、Assay Explorerにおける対照の＜５０％に相当する）を有する物質を、濃度／効果関係において試験する。ここでの化合物を、以下の濃度において調査する：３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ。

使用する陽性の対照は、０．０１μＭの濃度を有するペプスタチンＡである。アッセイウィンドウを、対照（ｐＨ５．５）によって定義し、０％効果として定義し、対照ｐＨ５．５＋０．０１μＭペプスタチンＡを、１００％効果として定義する。３日間の培養の後、細胞培養上清を採集し、−２０℃で保存するかまたは直接測定する。遊離のＧＡＧの量を、光度的に測定する。

陽性対照（ｐＨ５．５＋０．０１μＭペプスタチンＡ）および陰性対照（ｐＨ５．５）に基づく％におけるそれぞれの物質の効果（１つの値）を、１μＭおよび１００ｎＭの濃度に関して報告する。値は、４繰り返し(replicant)の平均を表す。濃度／効果関係の決定において、ＩＣ_５０値を、データベース（Assay Explorer）に対して報告する。

４．）測定
細胞培養上清（２００μｌ）を直接測定するか、または−２０℃で保存する。ＧＡＧの濃度（上清中のＧＡＧのμｇ／ｍｌ）の正確な決定を確実にするために、測定値は、標準曲線の直線領域中に位置しなければならない。これを確実にするために、様々な希釈を、定常的に導入する（１／５、１／１０、１／２０、１／４０）。希釈液を培地を使用して調製し、３８４ウェルプレート（１５μｌ）中に自動的に(Hamilton)導入する。６０μｌのＤＭＭＢ溶液を、同様に自動的に（または多チャネルピペットを使用して）加える。迅速な色反応が生じ、それを、その後プレートリーダー（例えばEnvision）を使用して６３３ｎｍで測定する。
存在する試料の量に依存して、少なくとも１つの二重の決定を、行う。

データを、ＭＴＰリーダーによってｃｓｖまたはｘｌｓファイルとして提供し、このフォーマット（ｘｌｓ）に基づいて未加工のデータとして蓄積するか、または特定の化合物の百分率効果の計算のために使用する。

５．）品質制御
ｐＨ誘発軟骨劣化の誘発のための対照として、４つの外植片を、ｐＨ７．４で培養する。これは、軟骨の生理学的ｐＨに相当し、ＧＡＧの遊離に対する効果は、したがってここで予期されない。これらのＧＡＧ値（μｇ／１ｍｌの上清）は、したがってｐＨ５．５での培養に対するＧＡＧ値よりも常に著しく低い。

共に実験のチェックについての作用を奏するが、またアッセイウィンドウの定義のために重要であるさらなる対照は、ペプスタチン対照（ｐＨ５．５＋０．０１μＭペプスタチンＡ）である。この物質は、ほとんどのプロテアーゼの活性を非特異的に遮断し、したがって化合物の最大の可能な効果を決定する。

（１）Klompmakers, A. & Hendriks, T. (1986) Anal. Biochem. 153, 80-84, Spectrophotometric Determination of Sulfated Glycosaminoglycans.
（２）Groves, P.J. et al. (1997) Anal. Biochem. 245, 247-248
硫酸化されたＧＡＧのジメチルメチレンブルーへのポリビニルアルコール安定化結合。

６．）結果
ＩＣ_５０値を、例１における表からの数種の化合物についてこのアッセイを使用して決定し、例１における表中で最終欄中に示す。

例５：動物における抗痛覚過敏効果の調査
炎症反応を誘発するために、カラゲニン溶液（ＣＡＲ、１％、５０μｌ）を、ラット膝関節中に１つの側上に関節内に注射した。注射していない側を、対照目的のために使用した。群あたり６匹の動物を、使用した。しきい値を、マイクロメータースクリュー（膝関節上の中間の側方）によって決定し、温熱性痛覚過敏を、有向の赤外光源によってHargreaves法(Hargreaves et al., 1988)によって足の底上で決定した。炎症の部位（膝関節）が測定の部位（足の底）とは異なるので、ここで二次的温熱性痛覚過敏の用語を使用し、その機構は、有効な鎮痛薬の発見のために重要である。

温熱性痛覚過敏の実験的記載（Hargreaves試験）：実験動物を、プラスチックチャンバ中で石英シート上に配置する。試験の前に、実験動物に、先ず約５〜１５分の時間を付与して、それ自体を環境に習熟させる。実験動物が習熟過程の後にもはやあまり頻繁に移動しなくなったら直ちに（調査過程の終了時）、焦点がガラス底の平面中にある赤外光源を、刺激するべき後足の直下に位置させる。

実験試行を、次にボタンを押すことにより開始する：赤外光の結果、後足の皮膚温度の上昇がもたらされる。実験を、実験動物が後足を上げることによって（痛覚しきい値に到達していることの表現として）、またはあらかじめ特定した最高温度に到達した際の赤外光源の自動的スイッチオフによって終了する。足によって反射された光を、実験動物が静かに座っている限り記録する。足を引っ込めることによってこの反射は中断され、その後赤外光源をスイッチオフし、スイッチオンからスイッチオフまでの時間を記録する。機器を、赤外光源が皮膚温度を摂氏約４５度に１０秒において上昇させるように校正する(Hargreaves et al. 1988)。この目的のためにUgo Basileによって生産された機器を、試験のために使用する。

ＣＡＲを、Sigma-Aldrichから購入した。特定のカテプシンＤ阻害剤、化合物番号２３（例１、表１から、（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチル酪酸）の投与を、関節内に、ＣＡＲの３０分前に行った。１０μｇ／関節の量におけるトリアムシノロン（ＴＡＣ）を、陽性対照として使用し、溶媒（ビヒクル）を、陰性対照として使用した。痛覚過敏症を、炎症を起こした足と炎症を起こしていない足との間の引っ込め回数の差異として引用する。

結果：ＴＡＣは、ＣＡＲによって誘発された腫大を低減することができたが、特定のカテプシンＤ阻害剤は、低減することができなかった。対照的に、特定のカテプシンＤ阻害剤は、温熱性痛覚過敏の程度を用量の関数として低減することができた（図２を参照）。

評価：化合物番号２３は、抗痛覚過敏作用を奏することが示された。化合物番号２３が炎症性腫大およびしたがって痛覚過敏症トリガーに対する影響を示さなかったので、これを仮定することができる。したがって、化合物番号２３は、ヒトにおける疼痛低減作用を発生することを推測することができる。

例６：本発明の化合物のウシ滑液中での安定性
１．）ウシ滑液の抽出
ウシ外植片の調製において（拡散チャンバまたは他のアッセイのため）、ウシ蹄（中手骨関節）またはウシ膝のいずれかを、使用する。滑液を、両方の関節から得ることができる。このために、滑液を開放された関節から、１０ｍｌのシリンジおよびカニューレを使用して注意深く除去し、用意した２ｍｌEppendorf容器中に移送する。Eppendorf容器を、動物に依存して標識する（ウシパスポートが入手できる）。ここで、血液が関節の調製の間に関節ギャップに進入しないことを確実にしなければならない。この場合には、滑液は帯赤色になり、したがって廃棄しなければならない。滑液は、基本的に高度に粘性であり、色が透明ないし帯黄色である。滑液の巨視的分析と一緒の除去を、立証する。

２．）ＳＦ中の物質の安定性試験のためのバッチ
個々の化合物の安定性をチェックするために、４種の異なるウシ滑液のプールを、混合する。このために、ＳＦあたり約１ｍｌを、使用する。混合物を、５ｍｌのガラス容器中に直接調製する。ＳＦを、十分に、しかし注意深く混合する。気泡または泡は、形成してはならない。このために、ボルテックスユニットを、最低の速度で使用する。試験するべき化合物を、１μＭの初期濃度（他に必要とされない限り）において試験する。物質の添加の後、バッチを、再び十分に、かつ注意深く混合する。視覚的モニタリングのために、すべてのＳＦバッチを撮影し、画像を対応する実験のためにｅＬａｂＢｉｏファイル中に保管する。図１は、このタイプのフォトドキュメンテーション(photodocumentation)を例によって示す。バッチを、インキュベーター中で４８時間、３７℃および７．５％ＣＯ_２で培養する。

３．）試料採取
試料採取を、あらかじめ同意された時間の後に行う（他に必要とされない限り、以下を参照）。２００μｌのＳＦを、１回あたり混合物から取り出し、０．５ｍｌの「低結合」Eppendorf容器中に直接移送する。「低結合」Eppendorf容器を使用して、物質の容器のプラスチックとの相互作用を最小化する。２００μｌのアセトニトリルを、既にEppendorf容器中に導入しており、したがってＳＦの１＋１混合物が、その後生成する。これによって、その後の分析が単純化されるが、タンパク質の沈殿が、ＳＦの添加の直後に生じ得る。これは、プロトコルに関して注目されるべきである。０時間の試料を、物質の添加の直後に採取する。これは、安定性計算における１００％の値に相当する。理想的には、使用する濃度を、ここで検索するべきである。試料を、−２０℃で凍結させることができる。
・０時間
・６時間
・２４時間
・４８時間

使用する陰性の対照は、物質を有しないＳＦである。使用する陽性の対照は、１μＭの物質を有するＳＦである。これは、０時間の値およびしたがって１００％安定性に相当する。
試料を、「低結合」Eppendorf容器中に−２０℃で保存する。試料を、その後定量的に測定する。

４．）データ処理
測定した濃度（ｎｇ／ｍｌ）を、グラフ（GraphPad Prism（登録商標））中で時間に対してプロットする。物質の百分率安定性を、ここで決定する。使用する１００％値は、０時間におけるＳＦ中の初期値である。データを、それぞれの実験番号の下でｅＬａｂＢｉｏに蓄積し、ＭＳＲデータベースにおいて報告する（対応する培養時間の後のパーセント安定性として）。
５．）結果
測定したすべての化合物は、安定を維持した（例１中の表を参照）。

例７：レニン阻害活性の同定のためのin-vitro蛍光アッセイ
レニン活性のモジュレーターを同定するために、連続的酵素試験を、同一の分子上のＤａｂｃｙｌ（４’−ジメチルアミノアゾベンゼン−４−カルボキシレート）基からのエネルギー移動によってクエンチされる蛍光基Ｅｄａｎｓ（＝（５−（アミノエチル）アミノナフタレンスルホネート）を担持する合成ペプチドを使用して、Greiner３８４ウェルマイクロタイタープレート中で行った。ペプチド性基質のレニンによる切断によって、蛍光強度の増大が生じる。物質の有効性を決定するために、物質の存在下での蛍光強度の時間依存性増大を、物質の不存在下での蛍光の時間依存性増大と比較した。使用した基準物質は、レニン阻害剤２（Ｚ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−Ｉｌｅ−ＨｉｓＮ−Ｂｏｃ−ＬｙｓメチルエステルＺ）(Sigma-Aldrich)であった。

使用した基質は、レニンＦＲＥＴ基質Ｉ（ＤＡＢＣＹＬ−ｇ−Ａｂｕ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−ＥＤＡＮＳ）(Anaspec, Fremont CA)であった。使用した酵素は、１０ｎＭの最終濃度での組換えヒトレニン(Proteos, Kalamazoo, MI)であった。試験を、５０ｍＭのＭｏｐｓ緩衝液、１．５％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ、０．１％（ｗ／ｖ）のIgepal（登録商標）、ｐＨ７．２、０．５％（ｗ／ｖ）のＢＳＡ中で行った。連続的に希釈した物質濃度を有する各物質溶液２μｌを、各場合において４μｌのレニン溶液に加え、室温で１５分間培養した。反応を、４μｌの基質溶液（最終濃度５μＭ）の添加によって開始した。Envision多重標識リーダー(Perkin Elmer)を使用して開始点蛍光測定（励起波長３４０ｎｍ／発光波長４９５ｎｍ）を行った後に、反応物を３７℃で６０分間培養した。反応時間の間に切断されたペプチド断片の量を、その後４９５ｎｍでの蛍光強度の増大の決定によって測定した（励起波長３４０ｎｍ）。

結果：測定したすべての化合物は、＞３０μＭのレニン選択性のＩＣＣ５０を有する（例１中の表を参照）。

例８：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、滅菌状態の下で濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌状態の下で凍結乾燥し、滅菌状態の下で密閉する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの式Ｉで表される化合物を含む。

例９：溶液
溶液を、１ｇの式Ｉで表される化合物、９．３８ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４２Ｈ_２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから９４０ｍｌの２回蒸留水中に調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、照射によって滅菌する。この溶液を、点眼薬の形態で使用することができる。

例１０：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される化合物を９９．５ｇのワセリンと、無菌状態の下で混合する。

例１１：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される化合物を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌状態の下で濾過し、アンプル中に移送し、滅菌状態の下で凍結乾燥し、滅菌状態の下で密閉する。各々のアンプルは、１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を含む。

Claims

式Ｉ
式中、
Ｔは、各々が非置換であるか、またはＲによって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニルまたはナフチル、あるいは１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ｒ、＝Ｓ、＝ＮＲ’および／または＝Ｏによって単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和の、不飽和の、または芳香族の複素環であり、
Ｒ^１は、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはベンジルであり、
Ａ_１は、バリン、アミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、およびフェニルアラニンからなる群から選択された、互いにペプチド状方式で結合している０〜２つのアミノ酸ラジカルであり、
Ａ_２は、単結合または、シクロプロピルグリシン、バリン、ロイシン、イソロイシンおよびｔｅｒｔ−ロイシンからなる群から選択された、ペプチド状方式で結合されたアミノ酸ラジカルであり、
Ｌ_１は、単結合または−ＣＲＲ’−であり、
Ｌ_２は、単結合またはＮＨＣＨＲＲ’であり、
Ｘは、Ｈ、Ｔ、１〜４個のＣ原子を有し、非置換であるか、または＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｏ、Ｒ、Ｔ、ＯＲ、ＮＲＲ’、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、ＮＲＣＯＮＲＲ’、ＮＲＳＯ_２Ｒ’および／もしくはＮＲＣＯＲ’によって単置換、二置換もしくは三置換されており、かつここで１つ、２つまたは３つのＣＨ_２基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯＮＲ’−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ−、−Ｃ≡Ｃ−基および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに１〜２０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよい直鎖状または分枝状アルキル、あるいは３〜７個のＣ原子を有し、非置換であるか、または＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｏ、Ｒ、Ｔ、ＯＲ、ＮＲＲ’、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、ＮＲＣＯＮＲＲ’、ＮＲＳＯ_２Ｒ’および／もしくはＮＲＣＯＲ’によって単置換、二置換もしくは三置換されており、かつここで１つ、２つまたは３つのＣＨ_２基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯＮＲ’−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ−、−Ｃ≡Ｃ−基および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに１〜１１個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよい環状アルキルであり、
Ｙは、Ｈ、または１〜４個のＣ原子を有する直鎖状または分枝状アルキル、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルであり、
Ｒ、Ｒ’は、互いに独立して、Ｈ、１〜１０個のＣ原子を有し、非置換であるか、または＝Ｓ、＝ＮＭ、＝Ｏ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３および／もしくはＮＨＣＯＮＨ_２によって単置換、二置換もしくは三置換されており、かつここで１つ、２つまたは３つのＣＨ_２基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＭＳＯ_２Ｍ’−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＣＨ_３ＣＯ−、−ＣＯＮＣＨ_３−、−Ｃ≡Ｃ−基および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに１〜２０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよい直鎖状または分枝状アルキルであり、
Ｍ、Ｍ’は、互いに独立して、Ｈであるか、あるいは、１〜１０個のＣ原子を有し、非置換であるか、または＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｏ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＮＨ _２、ＳＯ _２ＣＨ _３、ＳＯ _２ＮＨ _２、ＣＮ、ＣＯＮＨ _２、ＮＨＣＯＣＨ _３および／もしくはＮＨＣＯＮＨ _２によって単置換、二置換もしくは三置換されている直鎖状または分枝状アルキルであり、
ｍは、０〜１であり、
ｎは、０〜１であり、ならびに
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
但し：
（ａ）Ｌ_２が単結合であり、ＹがＨまたは１〜４個のＣ原子を有する直鎖状または分枝状アルキルである場合、Ａ_２は、シクロプロピルグリシン、バリン、ロイシン、イソロイシンまたはｔｅｒｔ−ロイシンから選択され、
（ｂ）Ｌ_２が−ＮＨＣＲ’Ｒ−であり、ＹがＨまたは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルである場合、Ａ_２は、単結合である、
で表される化合物、あるいはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
ａ．）メチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノイルアミノ）ブチリルアミノ］−５−フェニルペンタノイルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−３−メチルブチレート
ｂ．）メチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイルアミノ）ブチリルアミノ］−５−フェニルペンタノイルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−３−メチルブチレート
ｃ．）メチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］−５−フェニルペンタノイルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−３−メチルブチレート
ｄ．）メチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］−１−オキソブチルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレート
ｅ．）メチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）アセチルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレート
ｆ．）メチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［２−（ナフタレン−１−イルオキシ）アセチルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレート
ｇ．）メチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−２−［２−（３−メタンスルホニルアミノフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレート
ｈ．）メチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］−１−オキソブチルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレート
ｉ．）メチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレート
ｊ．）エチル１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］シクロプロパンカルボキシレート
ｋ．）メチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチル−１−（Ｓ）−オキソペンチルアミノ］−３−メチルペンタノエート
ｌ．）メチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−４−メチルペンタノエート
ｍ．）メチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノイルアミノ）−３−メチルブチリルアミノ］−５−フェニルペンタノイルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−３−メチルブチレート
ｎ．）メチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−［（Ｓ）−３−メチル−２−（３−フェニルプロピオニルアミノ）ブチリルアミノ］−５−フェニルペンタノイルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−３−メチルブチレート
ｏ．）メチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−４−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ペンタノイルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレート
ｐ．）メチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−２−（３−メチルブチリルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレート
ｑ．）メチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−３−メチルブチリルアミノ］−５−フェニルペンタノイルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−３−メチルブチレート
ｒ．）メチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−３−メチルブチリルアミノ］−５−フェニルペンタノイルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−３−メチルブチレート
ｓ．）メチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−２−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）アセチルアミノ］−３−メチルブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレート
ｔ．）（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチル酪酸
ｕ．）メチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−３−メチルブチリルアミノ］−５−フェニルペンタノイルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−３−メチルブチレート
ｖ．）メチル（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチルブチレート
ｗ．）（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）アセチルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチル酪酸
ｘ．）（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−２−（３−メチルブチリルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ］−１−オキソブチルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチル酪酸
ｙ．）（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（１Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−［２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）アセチルアミノ］ペンタノイルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチル酪酸
ｚ．）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−エチルプロピルカルバモイル）−２−メチルブチル］−（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチルブチリルアミノ）ペンタノイルアミノ］ブチリルアミノ｝−５−フェニルペンタンアミド
ａａ．）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−エチルプロピルカルバモイル）−２−メチルブチル］−（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−フェニルプロピオニルアミノ）ペンタノイルアミノ］−１−オキソブチルアミノ｝−５−フェニルペンタンアミド
ｂｂ．）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−エチルプロピルカルバモイル）−２−メチルブチル］−（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブチリルアミノ）−４−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチル−１−オキソブチルアミノ｝−５−フェニルペンタンアミド
ｃｃ．）（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−フェニルプロピオニルアミノ）ペンタノイルアミノ］−１−オキソブチルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチル酪酸
ｄｄ．）（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ）ペンタノイルアミノ］−１−オキソブチルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチル酪酸
ｅｅ．）（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−４−メチル−２−フェニルアセチルアミノペンタノイルアミノ）−１−オキソブチルアミノ］−５−フェニルペンタノイルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−３−メチル酪酸
ｆｆ．）Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（Ｓ）−２−（Ｓ）−アミノ−１−ベンジル−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−エチル−プロピルカルバモイル）−２−メチルブチルカルバモイル］プロピルカルバモイル｝−２−メチルプロピルカルバモイル）−３−メチルブチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
ｇｇ．）（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブチリルアミノ）−４−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチル−１−オキソブチルアミノ｝−５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−メチルペンタノイルアミノ］−３−メチル酪酸
ｈｈ．）（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−４−メチル−２−ペンタノイルアミノペンタノイルアミノ）−１−オキソブチルアミノ］−５−フェニルペンタノイルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−３−メチル酪酸
ｉｉ．）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−エチルプロピルカルバモイル）−２−メチルブチル］−（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−４−メチル−２−フェニルアセチルアミノペンタノイルアミノ）−１−オキソブチルアミノ］−５−フェニルペンタンアミド
ｊｊ．）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−エチルプロピルカルバモイル）−２−メチルブチル］−（Ｓ）−３−（Ｓ）−アミノ−４−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−４−メチル−２−ペンタノイルアミノペンタノイルアミノ）−１−オキソブチルアミノ］−５−フェニルペンタンアミド
である、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
請求項１または２に記載の化合物、あるいはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物を含む、カテプシンＤ阻害剤。
請求項１または２に記載の少なくとも１種の化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物を含む、医薬組成物。
さらに賦形剤および／またはアジュバントを含む、請求項４に記載の医薬組成物。
請求項１または２に記載の少なくとも１種の化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む、医薬組成物。
医薬組成物の調製方法であって、請求項１または２に記載の少なくとも１種の化合物、ならびに／またはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体の１種、あるいはすべての比率でのそれらの混合物を、固体、液体または半液体の賦形剤またはアジュバントと一緒に好適な投薬形態とすることを特徴とする、前記方法。
生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防において使用するための、請求項１または２に記載の少なくとも１種の化合物ならびに／またはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体の１種、あるいはすべての比率でのそれらの混合物を含む医薬。
関節症、外傷性軟骨損傷、関節炎、疼痛、異痛症および痛覚過敏からなる群から選択された生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防において使用するための、請求項１または２に記載の少なくとも１種の化合物ならびに／またはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体の１種、あるいはすべての比率でのそれらの混合物を含む医薬。
アルツハイマー病、ハンチントン病、ムコリピドーシス、癌、特に乳癌、接触性皮膚炎、遅発性過敏症反応、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大、骨肉腫、くる病、皮膚疾患、例えば乾癬、免疫学的疾患、自己免疫疾患および免疫不全症からなる群から選択された生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防において使用するための、請求項１または２に記載の少なくとも１種の化合物ならびに／またはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体の１種、あるいはすべての比率でのそれらの混合物を含む医薬。
関節内投与のための、請求項９に記載の医薬。
ａ）有効な量の請求項１または２に記載の化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、および立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに
ｂ）有効な量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）。