JP6430936B2 - 関節症の処置のためのヒドロキシスタチン誘導体 - Google Patents
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Description
関節症は世界中で最も蔓延した関節疾患であり、関節症の放射線医学的徴候が、65歳を超える大多数において所見される。医療制度においてはこのように著しく重要であるにもかかわらず、関節症の原因は現在まで不明のままであり、有効な予防策はさらには遠い目標のままである。関節間隙の減少(関節軟骨の破壊に起因する)は、軟骨下骨および骨棘の形成における変化とともに、該疾患の放射線医学的な特徴である。しかしながら、患者においては、疼痛(荷重依存的かつ夜間の休息痛)とそれに続く機能障害が表面化される。それはまた、対応する二次疾患とともに患者を社会的に孤立させるものでもある。
驚くべきことに、本発明によるヒドロキシスタチン誘導体は、カテプシンDを極めて効果的に阻害すると同時に、レニンおよびペプシンと比較してカテプシンDに対する高い選択性を有し、ひいては関節症の処置のためのそれらの使用に際し副作用がほとんどないと予期され得ることが見出された。加えて、本発明による化合物は滑液中において適切に良好な安定性を有し、このことは、それらが関節内投与に、ひいては関節症の処置に好適であることを意味する。同様に、驚くべきことに、本発明によるヒドロキシスタチン誘導体が、炎症誘発性温熱性痛覚過敏を用量依存的に低減させることができることが見出された。
I1、I2、I3、I4、I5は、互いに独立して、NまたはCR’であり、
Tは、非置換であるか、または、Rで単置換、二置換、三置換もしくは四置換されたフェニル、ビフェニルもしくはナフチル、もしくは、R、=S、=NR’および/もしくは=Oで単置換、二置換または三置換されていてもよい、1〜4個のN原子、O原子および/もしくはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和もしくは芳香族の複素環であり、
A2は、単結合、または、ペプチド様の様式で互いに接続された1〜3個のアミノ酸ラジカルであり、
L2は、単結合、−CRR’−、−NR−、−NRCR’R−または−NRCRR’CRR’であり、
nは、0〜2であり、ならびに、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表されるヒドロキシスタチン誘導体、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
R1が、イソプロピル、2−ブチルまたはイソブチルである、
式Iで表される全ての前記化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
R2が、n−プロピル、イソプロピル、2−ブチルまたはイソブチルである、
式Iで表される全ての前記化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
R1が、イソプロピル、2−ブチルまたはイソブチルであり、および、
R2が、n−プロピル、イソプロピル、2−ブチルまたはイソブチルである、
式Iで表される全ての前記化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
R1が、イソプロピルであり、および、
R2が、n−プロピル、イソプロピルまたは2−ブチルである、
式Iで表される全ての前記化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
R1が、S配置のキラル中心とのイソプロピルであって、該イソプロピル基は前記キラル中心に結合しており、および、
R2が、S配置のキラル中心とのn−プロピル、イソプロピルまたは2−ブチルであって、該n−プロピル基、該イソプロピル基または該2−ブチル基は前記キラル中心に結合している、
式Iで表される全ての前記化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
A1が、単結合、または、アラニン、グリシン、シクロプロピルグリシン、シクロブチルグリシン、シクロペンチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、3−オキセタニルグリシン、3−オキセタニルグリシン、テトラヒドロフラン−3−イルグリシン、テトラヒドロフラン−2−イルグリシン、エチルスルファニルメチルグリシン、2−メチルスルファニルエチルグリシン、1−メチルスルファニルエチルグリシン、バリン、ノルバリン、アミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、プロリン、tert−ロイシン、ノルロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、O−メチルセリン、O−エチルセリンからなる群から選択される、ペプチド様の様式で接続されたアミノ酸ラジカル、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−SO2−および−NRSO2−である、
式Iで表される全ての前記化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
A2が、単結合、または、アラニン、グリシン、シクロプロピルグリシン、シクロブチルグリシン、シクロペンチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、3−オキセタニルグリシン、3−オキセタニルグリシン、テトラヒドロフラン−3−イルグリシン、テトラヒドロフラン−2−イルグリシン、エチルスルファニルメチルグリシン、2−メチルスルファニルエチルグリシン、1−メチルスルファニルエチルグリシン、バリン、ノルバリン、アミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、プロリン、tert−ロイシン、ノルロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、O−メチルセリンおよびO−エチルセリンからなる群から選択される、ペプチド様の様式で互いに接続された1〜2個のアミノ酸ラジカルである、
式Iで表される全ての前記化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
A1が、ロイシンまたは単結合であり、および、
A2が、バリンである、
式Iで表される全ての前記化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
A1が、S−ロイシンまたは単結合であり、および、
A2が、S−バリンである、
式Iで表される全ての前記化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
R1が、イソプロピル、2−ブチルまたはイソブチルであり、
A1が、単結合、または、アラニン、グリシン、シクロプロピルグリシン、シクロブチルグリシン、シクロペンチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、3−オキセタニルグリシン、3−オキセタニルグリシン、テトラヒドロフラン−3−イルグリシン、テトラヒドロフラン−2−イルグリシン、エチルスルファニルメチルグリシン、2−メチルスルファニルエチルグリシン、1−メチルスルファニルエチルグリシン、バリン、ノルバリン、アミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、プロリン、tert−ロイシン、ノルロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、O−メチルセリン、O−エチルセリンからなる群から選択される、ペプチド様の様式で接続されたアミノ酸ラジカル、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−SO2−および−NRSO2−であり、ならびに、
式Iで表される全ての前記化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
R1が、イソプロピルであり、
A1が、単結合、または、アラニン、グリシン、シクロプロピルグリシン、シクロブチルグリシン、シクロペンチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、3−オキセタニルグリシン、3−オキセタニルグリシン、テトラヒドロフラン−3−イルグリシン、テトラヒドロフラン−2−イルグリシン、エチルスルファニルメチルグリシン、2−メチルスルファニルエチルグリシン、1−メチルスルファニルエチルグリシン、バリン、ノルバリン、アミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、プロリン、tert−ロイシン、ノルロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、O−メチルセリン、O−エチルセリンからなる群から選択される、ペプチド様の様式で接続されたアミノ酸ラジカル、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−SO2−および−NRSO2−であり、ならびに、
式Iで表される全ての前記化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
R2が、n−プロピル、イソプロピル、2−ブチルまたはイソブチルであり、
A1が、単結合、または、アラニン、グリシン、シクロプロピルグリシン、シクロブチルグリシン、シクロペンチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、3−オキセタニルグリシン、3−オキセタニルグリシン、テトラヒドロフラン−3−イルグリシン、テトラヒドロフラン−2−イルグリシン、エチルスルファニルメチルグリシン、2−メチルスルファニルエチルグリシン、1−メチルスルファニルエチルグリシン、バリン、ノルバリン、アミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、プロリン、tert−ロイシン、ノルロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、O−メチルセリン、O−エチルセリンからなる群から選択される、ペプチド様の様式で接続されたアミノ酸ラジカル、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−SO2−および−NRSO2−であり、ならびに、
式Iで表される全ての前記化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
R2が、n−プロピル、イソプロピルまたは2−ブチルであり、
A1が、単結合、または、アラニン、グリシン、シクロプロピルグリシン、シクロブチルグリシン、シクロペンチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、3−オキセタニルグリシン、3−オキセタニルグリシン、テトラヒドロフラン−3−イルグリシン、テトラヒドロフラン−2−イルグリシン、エチルスルファニルメチルグリシン、2−メチルスルファニルエチルグリシン、1−メチルスルファニルエチルグリシン、バリン、ノルバリン、アミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、プロリン、tert−ロイシン、ノルロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、O−メチルセリン、O−エチルセリンからなる群から選択される、ペプチド様の様式で接続されたアミノ酸ラジカル、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−SO2−および−NRSO2−であり、ならびに、
式Iで表される全ての前記化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
R1が、イソプロピルであり、
R2が、n−プロピル、イソプロピルまたは2−ブチルであり、
A1が、単結合、または、アラニン、グリシン、シクロプロピルグリシン、シクロブチルグリシン、シクロペンチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、3−オキセタニルグリシン、3−オキセタニルグリシン、テトラヒドロフラン−3−イルグリシン、テトラヒドロフラン−2−イルグリシン、エチルスルファニルメチルグリシン、2−メチルスルファニルエチルグリシン、1−メチルスルファニルエチルグリシン、バリン、ノルバリン、アミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、プロリン、tert−ロイシン、ノルロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、O−メチルセリン、O−エチルセリンからなる群から選択される、ペプチド様の様式で接続されたアミノ酸ラジカル、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−SO2−および−NRSO2−であり、ならびに、
式Iで表される全ての前記化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
R1が、S配置のキラル中心とのイソプロピルであって、該イソプロピル基は前記キラル中心に結合しており、
R2が、S配置のキラル中心とのn−プロピル、イソプロピルまたは2−ブチルであって、該n−プロピル基、該イソプロピル基または該2−ブチル基は前記キラル中心に結合しており、
A1が、単結合、または、アラニン、グリシン、シクロプロピルグリシン、シクロブチルグリシン、シクロペンチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、3−オキセタニルグリシン、3−オキセタニルグリシン、テトラヒドロフラン−3−イルグリシン、テトラヒドロフラン−2−イルグリシン、エチルスルファニルメチルグリシン、2−メチルスルファニルエチルグリシン、1−メチルスルファニルエチルグリシン、バリン、ノルバリン、アミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、プロリン、tert−ロイシン、ノルロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、O−メチルセリン、O−エチルセリンからなる群から選択される、ペプチド様の様式で接続されたアミノ酸ラジカル、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−SO2−および−NRSO2−であり、ならびに、
式Iで表される全ての前記化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
R1が、イソプロピル、2−ブチルまたはイソブチルであり、
A1が、ロイシン、特にS−ロイシンまたは単結合であり、および、
A2が、バリン、特にS−バリンである、
式Iで表される全ての前記化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
R2が、n−プロピル、イソプロピル、2−ブチルまたはイソブチルであり、
A1が、ロイシン、特にS−ロイシンまたは単結合であり、および、
A2が、バリン、特にS−バリンである、
式Iで表される全ての前記化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
R1が、イソプロピルであり、
R2が、n−プロピル、イソプロピルまたは2−ブチルであり、
A1が、ロイシン、特にS−ロイシンまたは単結合であり、および、
A2が、バリン、特にS−バリンである、
式Iで表される全ての前記化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
R1が、S配置のキラル中心とのイソプロピルであって、該イソプロピル基は前記キラル中心に結合しており、
R2が、S配置のキラル中心とのn−プロピル、イソプロピルまたは2−ブチルであって、該n−プロピル基、該イソプロピル基または該2−ブチル基は前記キラル中心に結合しており、
A1が、ロイシンまたは単結合であり、および、
A2が、バリンである、
式Iで表される全ての前記化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
R1が、S配置のキラル中心とのイソプロピルであって、該イソプロピル基は前記キラル中心に結合しており、
R2が、S配置のキラル中心とのn−プロピル、イソプロピルまたは2−ブチルであって、該n−プロピル基、該イソプロピル基または該2−ブチル基は前記キラル中心に結合しており、
A1が、S−ロイシンまたは単結合であり、および、
A2が、S−バリンである、
式Iで表される全ての前記化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
nが、0であり、
Yが、OH、O−ベンジル、1〜10個のC原子を有する直鎖または分枝アルキル、または、3〜10個のC原子を有する環状アルキルであり、ここで、1個、2個または3個のCH2基が、互いに独立して、O、S、SO、SO2、NR、−OCO−、−NRCONR’−、−NRCO−、−NRSO2R’−、−COO−、−CONR−、−C≡C−基で、および/または、−CH=CH−基で、置き換えられていてもよく、および/または、加えて1〜20個のH原子がFおよび/またはClで置き換えられていてもよく、かつ、非置換であるか、もしくは、OR、NRR’、SOR、SO2R、SO2NRR’、CN、COOR、CONRR’、NRCOR’、NRCONR’R’’、NRSO2R’および/もしくはNRCOR’で単置換、二置換または三置換されており、
mが、1であり、
L1が、−(C=O)−であり、
式Iで表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物である。
nが、0であり、
Yが、OH、O−ベンジル、1〜10個のC原子を有する直鎖または分枝アルキル、もしくは、非置換であるか、またはCOOH、COORもしくはOHで単置換された3〜10個のC原子を有する環状アルキルであり、
mが、1であり、
L1が、−(C=O)−であり、
Xが、1〜10個のC原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、または、3〜10個のC原子を有する環状アルキルであり、ここで1個、2個または3個のCH2基が、互いに独立してOで置き換えられていてもよく、かつ、非置換であるか、または、Tで単置換もしくは二置換されている、
式Iで表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物にも関する。
R1が、S配置のキラル中心とのイソプロピルであって、該イソプロピル基は前記キラル中心に結合しており、
R2が、S配置のキラル中心とのn−プロピル、イソプロピルまたは2−ブチルであって、該n−プロピル基、該イソプロピル基または該2−ブチル基は前記キラル中心に結合しており、
A1が、S−ロイシンまたは単結合であり、
A2が、S−バリンであり、
nが、0であり、
Yが、OH、O−ベンジル、1〜10個のC原子を有する直鎖または分枝アルキル、もしくは、非置換であるか、またはCOOH、COORもしくはOHで単置換された3〜10個のC原子を有する環状アルキルであり、
mが、1であり、
L1が、−(C=O)−であり、
Xが、1〜10個のC原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、または、3〜10個のC原子を有する環状アルキルであり、ここで1個、2個または3個のCH2基が、互いに独立してOで置き換えられていてもよく、かつ、非置換であるか、または、Tで単置換もしくは二置換されている、
式1で表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物である。
a) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(S)−3−メチル−2−(3−フェニル−プロピオニルアミノ)ブチリルアミノ]−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
b) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(S)−3−メチル−2−(4−フェニル−ブチリルアミノ)ブチリルアミノ]−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
c) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−3−メチル−2−[2−メチル−2−(ナフタレン−2−イルオキシ)プロピオニルアミノ]−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
d) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(S)−3−メチル−2−(3−フェニ−ルプロピオニルアミノ)−ブチリルアミノ]−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸
e) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(S)−3−メチル−2−(4−フェニル−ブチリルアミノ)ブチリルアミノ]−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸
g) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−3−メチル−2−[2−(ナフタレン−2−イルオキシ)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
h) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−3−メチル−2−[(S)−4−メチル−2−(3−メチル−ブチリルアミノ)−ペンタノイルアミノ]−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
i) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(R)−3−メチル−2−[(S)−4−メチル−2−(3−メチル−ブチリルアミノ)−ペンタノイルアミノ]−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチルペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
j) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−4−{(S)−2−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
l) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−4−{(S)−2−[2−(3−エトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
m) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−2−[2−(3−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
n) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−4−{(S)−2−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
o) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
q) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−4−{(S)−2−[2−(3−エトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
r) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−2−[2−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
s) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−3−メチル−2−[2−(3−フェノキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
t) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−2−[2−(3−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
v) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−2−[2−(2−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
w) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−4−{(S)−2−[(ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
x) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−2−[2−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
y) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(S)−3−メチル−2−(2−ナフタレン−2−イル−アセチルアミノ)−ブチリルアミノ]−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸
aa) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−3−メチル−2−[2−(3−フェノキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
bb) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−2−[2−(2−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
cc) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−4−{(S)−2−[2−(3,4−ジメチル−フェノキシ)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
dd) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(S)−3−メチル−2−(2−ナフタレン−1−イル−アセチルアミノ)−ブチリルアミノ]−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸
ff) (S)−2−{(2S,3S)−2−[(3S,4S)−4−((S)−2−ジフェニルアセチルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
gg) (S)−2−{(2S,3S)−2−[(3S,4S)−4−((S)−2−ジフェニルアセチルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−酪酸
hh) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−4−{(S)−2−[2−(3−エトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−1−(S)−オキソ−ペンチルアミノ}−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
ii) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(S)−2−((S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセチルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
kk) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(S)−2−((S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセチルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸
ll) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−4−[(S)−2−(2,2−ジエチル−ブチリルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸
mm) (S)−2−{(2S,3S)−2−[(3S,4S)−4−((S)−2−{2−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−フェニル]アセチルアミノ}−3−メチル−1−(S)−オキソペンチルアミノ)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−酪酸
nn) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(2S,3S)−3−メチル−2−[2−(3−プロポキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタノイルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
pp) (2S,5S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−3−メチル−2−[(S)−4−メチル−2−(3−メチル−ブチリルアミノ)−ペンタノイルアミノ]ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタン酸−[(1S,2S)−1−(1−エチル−プロピルカルバモイル)−2−メチル−ブチル]−アミド
qq) (2S,5S)−3−ヒドロキシ−4−[(S)−3−メチル−2−((S)−4−メチル−2−フェニルアセチルアミノ−ペンタノイルアミノ)−1−オキソ−ブチルアミノ]−5−フェニル−ペンタン酸−[(1S,2S)−1−(1−エチル−プロピルカルバモイル)−2−メチル−ブチル]−アミド
rr) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(S)−3−メチル−2−((S)−4−メチル−2−フェニルアセチルアミノ−ペンタノイルアミノ)ブチリルアミノ]−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸ベンジルエステル
ss) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(S)−3−メチル−2−((S)−4−メチル−2−フェニルアセチルアミノ−ペンタノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸
uu) (3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−3−メチル−2−[(S)−4−メチル−2−(3−メチル−ブチリルアミノ)−ペンタノイルアミノ]−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタン酸−[(S)−1−(1−エチル−プロピルカルバモイル)−2−メチル−プロピル]−アミド
vv) (3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−3−メチル−2−[(S)−4−メチル−2−(3−メチル−ブチリルアミノ)−ペンタノイルアミノ]−ブチリルアミノ}−5−フェニルペンタン酸−N−[(S)−1−(1−エチル−プロピルカルバモイル)−ブチル]−アミド
ww) (3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−3−メチル−2−[(S)−4−メチル−2−(3−メチル−ブチリルアミノ)−ペンタノイルアミノ]−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタン酸−[(1S,2S)−1−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−プロピルカルバモイル)−2−メチル−ブチル]−アミド
ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物である。
Boc ter−ブトキシカルボニル
CBZ ベンジルオキシカルボニル
DNP 2,4−ジニトロフェニル
FMOC 9−フルオレニルメトキシカルボニル
imi−DNP イミダゾール環の1位における2,4−ジニトロフェニル
OMe メチルエステル
POA フェノキシアセチル
DCCI ジシクロヘキシルカルボジイミド
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
−(C=O)−は、カルボニル酸素を示すか、または
本発明はまた、これらの化合物の光学活性の形態(立体異性体)、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物にも関する。
a) 式II、式中、I1、I2、I3、I4およびI5は、上に示された意味を有し、Qは、アミノ保護基を示す、で表される化合物を、式III、式中、Y、L2、n、A2およびR2は、先に示された意味を有する、で表される化合物と反応させて、式IIで表される化合物のカルボキシル基と、式IIIで表される化合物のアミノ基との間でペプチド結合を形成させることによって、式IVで表される化合物が得られ、第2ステップにおいて、式IVで表される化合物を、保護基Qの除去により、式Vで表される化合物へ変換すること、
d) 式Iで表される化合物の酸を、塩基による処置によって、その塩の1つへ変換すること
を特徴する該方法に関する。
所望の場合、出発材料はまた、反応混合物からそれらを単離せずに、代わりにそれらをさらに式Iで表される化合物へ即座に変換することによって、in situでも形成され得る。
反応時間は、選択された反応条件に依存する。一般に、反応時間は0.5時間〜10日間、好ましくは1〜24時間である。マイクロ波の使用の際、反応時間は、1〜60分間の数値まで低減され得る。
特に好ましいのは、カテプシンDに関係する生理学的および/または病態生理学的な状態である。
用語「医薬製剤」および「医薬調製物」は、本発明の目的において同義語として使用される。
(a) 有効量の、式Iで表される化合物、および/または、その生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよびその立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物、ならびに、
(b) 有効量のさらなる医薬活性化合物
の個別のパックからなるセット(キット)にも関する。
Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4.6 mm LCMS;ポーラー.m、2.4ml/min、220nm、緩衝液A 0.05%のHCOOH/H2O、緩衝液B 0.04%のHCOOH/ACN、0.0〜2.8min 4%〜100%の緩衝液B;2.8〜3.3min 100%の緩衝液B;3.3〜3.4min 100%〜4%の緩衝液B
Chromolith Speed Rod RP18e-100-4.6 HPLC;5min 4ml 215nm;4ml/min、215nm、緩衝液A 0.05%のTFA/H2O、緩衝液B 0.04%のTFA/ACN、0.0〜0.2min 5%の緩衝液B;0.2〜5.0min 5%〜100%の緩衝液B;5.0〜5.5min 99%〜5%の緩衝液B
本発明による化合物を、例えば以下の合成順序による当業者に公知の方法などにより、製造し得る。示される実施例は合成を記載するものではあるが、後者を実施例にへと限定するものではない。
MS−FAB(M+H+)=712.9 Rf(ポーラーメソッド):1.70min。
Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4.6 mm LCMS;ポーラー m. 2.4ml/min、220nm、緩衝液A 0.05%のHCOOH/H2O、緩衝液B 0.04%のHCOOH/ACN、0.0〜2.8min 4%〜100%の緩衝液B;2.8〜3.3min 100%の緩衝液B;3.3〜3.4min 100%〜4%の緩衝液B
DCM = ジクロロメタン
DMA = ジメチルアセトアミド
DMF = ジメチルホルムアミド
EA = 酢酸エチル
MTBE = メチルtert−ブチルエーテル
PE = 石油エーテル
RT = 室温
TFA = トリフルオロ酢酸
カテプシンD活性のモジュレーターを同定するため、連続酵素試験を、Greiner 384-well nbマイクロタイタープレート中、同分子上のDpn(2,4ジニトロフェニル)基からのエネルギー移動によってクエンチされる蛍光性の基(MCA=(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル)を担持する合成ペプチドを用いて行った。カテプシンDによるペプチド基質の切断は、蛍光強度の増加をもたらす。基質の有効性を決定するため、基質存在下での蛍光強度の時間依存的な増加を、基質非存在下での蛍光の時間依存的な増加と比較した。使用した基準基質はペプスタチンA(Sigma-Aldrich)であった。使用した基質は、MCA−GKPILFFRLK(Dnp)d−R−NH2(Enzo Life Sciences, Loerrach)であった。採用した酵素は、最終濃度が1.4nMのヒト肝臓から単離したカテプシンD(Sigma-Aldrich)であった。
潜在性カテプシンD阻害剤の軟骨分解に対する効果を調査するため、ウシの外植片に基づくpH誘発性モデルを使用する。外植片を培養する培地のpHを、関節炎を罹った膝の病態生理学的なpHと、ここで一致させる。このpHはpH5.5である。このex vivoモデルにおいて、可能性のあるカテプシンD阻害剤を、軟骨分解過程の停止に関するそれらの作用について、次いで調査する。軟骨が破壊されている場合、グリコサミノグリカン(GAG)が、細胞培養物上清中へ放出される。遊離GAGの量は、DMMB(ジメチルメチレンブルー塩酸塩)を用いて定量的に決定し得る。硫酸化GAGが、ジメチルメチレンブルー塩酸塩を使用して検出される場合、633nmでの吸収の低下を利用する。また作業が、極めて低いGAG濃度でも行うことができることから、染料/GAG複合体は、GAGとDMMBとの長時間のインキュベーション後であっても、沈殿することはない。それはときに、他の測定方法においては、わずかな短時間後に起こることもある。濃度を決定するため、較正線もまた、コンドロイチン硫酸を使用して記録する。GAG値を用いて、IC50値、すなわち基質がその作用の50%を呈する濃度を計算することができる。
インキュベーション培地、pH7.4:
1%のPen/Strepおよび30μg/mlのアスコルビン酸を加えた、FBSなしのDMEM、該培地は保存しない。
インキュベーション培地、pH5.5:
FBSなしのDMEM、pHをMESの添加により調整し、pHメーターを使用してモニターし、1%のPen/Strepおよび30μg/mlのアスコルビン酸を加える。
DMMB着色溶液(V=500ml):
2.5mlのエタノール+1gのギ酸ナトリウム+1mlのギ酸に、8mgのDMMB(ジメチルメチレンブルー)を溶解し、2回蒸留(bidistilled)水で500mlにする。
コンドロイチン硫酸溶液(標準曲線)
以下の濃度:50μg/ml;25μg/ml;12.5μg/ml;6.25μg/ml;3.125μg/ml;1.56μg/ml;0.78μg/mlを有する標準溶液および培地のブランク対照の調製。標準溶液の調製を、実験もまた実行した培地中で行う。
まずウシ外植片を調製する。軟骨分解の誘発を、96マルチウェルプレート中で行う。ウェルあたり1つの外植片を培養する。それぞれの場合において、200μlのFBSなしDMEM(培養培地、pH5.5)+30μg/mlのアスコルビン酸を加える。このようにして、陰性対照の外植片(n=4)をpH7.4でインキュベートする(FBSなし)。この対照は、データの計算に含めないが、その代わりに、pH変化がGAGの遊離に対する所望の効果を有することを裏付けるものである。この時点で、試験物質を添加する。外植片のプレインキュベーションは行わない。外植片を、対応する基質とともに3日間、37℃で7.5%CO2のインキュベーター中、培養する。
カテプシンD阻害剤のGAG(グリコサミノグリカン)の遊離に対する効果を調査するため、物質を所望の濃度で用いて、3日間培養する。試験化合物を、1μMの濃度および1%のDMSOでの最初の実験において試験する。GAGの遊離に対する>50%の効果を有する物質(これは、Assay Explorerにおいて対照の<50%に対応する)を、100nMおよび1%のDMSOでの次の実験において試験する。これらの条件下でのGAGの遊離に対する>50%の効果を有する物質(これは、Assay Explorerにおいて対照の<50%に対応する)を、濃度/効果の関係において試験する。ここで化合物を、以下の濃度:30μM、10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μMにおいて調査する。
細胞培養物上清(200μl)を、直接測定または−20℃での保存のいずれかを行う。GAGの濃度(上清中のGAGのμg/ml)の正確な決定を裏付けるため、測定値は、標準曲線の直線領域に位置付させなければならない。これを裏付けるために、さまざまな希釈をルーチン的に導入する(1/5、1/10、1/20、1/40)。希釈物を培地で調製し、384ウェルプレート(15μl)中へ自動的に導入する(Hamilton)。60μlのDMMB溶液を同様に自動的に(またはマルチチャンネルピペットを使用して)加える。急速な着色反応が生じ、続いてプレートリーダー(例えばEnvisionなど)を使用して633nmで測定する。
データが、MTPリーダーによってcsvまたはxlsファイルとして提供され、このフォーマット(xls)に基づく生データとして保存するか、または特定の化合物のパーセンテージ効果の計算のために使用する。
pH誘発性軟骨分解の誘導のための対照として、4つの外植片をpH7.4でインキュベートする。これは、軟骨の生理学的なpHに対応し、よって、GAGの遊離に対する効果はここでは期待されない。したがってこれらのGAG値(上清のμg/ml)は、pH5.5でのインキュベーションのGAG値より常に著しく低い。
実験のチェックのために役立ち、アッセイ窓の定義のためにも重要である、さらなる対照は、ペプスタチン対照(pH5.5+0.01μMのペプスタチンA)である。この物質は、最も多くのプロテアーゼの活性を非特異的に遮断し、ひいては化合物の起こり得る最大効果を決定する。
(2)Groves, P.J. et al. (1997) Anal. Biochem. 245, 247-248
Polyvinyl alcohol-stabilised binding of sulfated GAGs to dimethylmethylene blue.
IC50値を、このアッセイを使用して、例1の表2のいくつかの化合物に関して決定し、例1の表2の最後のカラムに示す。
炎症反応を誘導するため、カラギーナン溶液(CAR、1%、50μl)を、一側のラット膝関節中へと関節内注射した。注射しなかった側は対照目的で使用した。群あたり6匹の動物を使用した。閾値を、マイクロメータねじ(正中線上〜外側、膝関節上)により決定し、温熱性痛覚過敏を、Hargreavesの方法(Hargreaves et al., 1988)により、足の底に対し定方向の赤外光源を用いて決定した。炎症の部位(膝関節)が測定の部位(足底)と異なるため、ここで、第2の温熱性痛覚過敏という用語の使用がなされ、その機構は、効果的な鎮痛薬の発見に重要である。
評価:化合物番号23が抗痛覚過敏作用を発揮することが示された。化合物番号23が炎症性の腫れに対し何も影響呈しなかったため、これは知覚過敏のトリガーである得る。よって、化合物番号23が、ヒトにおける疼痛低減作用を発するものと推測し得る。
1.) ウシ滑液の抽出
ウシ外植片の調製物において(拡散チャンバーまたは他のアッセイのための)、ウシひずめ(中手骨の関節)またはウシ膝のいずれかを使用する。滑液は、両関節から得ることができる。この目的のために、滑液を、10mlシリンジおよびカニューレを使用して、開放した関節から注意深く除去し、用意した2mlEppendorf容器中に移す。Eppendorf容器に、動物に応じてラベルする(ウシパスポートが利用可能である)。ここで関節の調製の間にわたり、関節間隙に血液が入らないようにしなければならない。こうなってしまった場合、滑液は赤色を帯びてしまい、その結果廃棄しなければならなくなってしまう。滑液は、基本的には粘性が高く、色は透明〜帯黄色である。滑液は除去とともに肉眼的観察をし、記録する。
個々の化合物の安定性をチェックするため、4つの異なるウシ滑液のプールを混合する。この目的のために、SFあたり約1mlを使用する。混合物を、5mlガラス容器中に直接調製する。SFを、徹底的に、しかし慎重に、混合する。気泡も泡も発生させてはならない。この目的のために、ボクテックスユニットは最低速で使用する。試験化合物を、(特に必要のある場合を除いて)1μMの初濃度で試験する。物質の添加後、バッチを徹底的かつ慎重に再度混合する。視覚モニタリングのため、全SFバッチを撮影し、画像を、対応する実験用のeLabBioファイルにとじる。図1は、このタイプの画像記録(photodocumentation)を例として示す。バッチを、37℃、7.5%のCO2で、48hインキュベーター中でインキュベートする。
サンプリングを、予め調整した時刻後に行う(特に必要な場合を除き、以下参照)。200μlのSFを、時間ごとに混合物から取り出し、0.5mlの「低結合性」Eppendorf容器中へと直接移す。「低結合性」Eppendorf容器は、該容器のプラスチックと物質との相互作用を最小化するために、使用する。200μlのアセトニトリルは既にEppendorf容器中へと導入していており、その後SFと1+1の混合物を形成する。これは、後続の分析を簡素化するものであるが、タンパク質の沈殿は、SFの添加後すぐに生じ得る。これはプロトコールに書き留めるべきことである。0hサンプルを、物質添加直後に取得する。これは、安定性計数において100%値に相当する。ここで理想的には、採用した濃度を、読み出すべきである。サンプルは−20℃で凍結させることができる。
・ 6h
・ 24h
・ 48h
測定された濃度(ng/ml)を、グラフ中、時間に対してプロットする(GraphPad Prism(登録商標))。物質のパーセンテージ安定性をここで決定する。使用する100%値は、0h時点のSFにおける初期値である。データを、それぞれの実験数の下eLabBio中に保存し、MSRデータベースに報告する(対応するインキュベーション時間後のパーセント安定性として)。
測定した全化合物は安定性を保っていた(例1の表2を参照)。
レニン活性のモジュレーターを同定するため、同分子上のDabcyl(4’−ジメチルアミノアゾベンゼン−4−カルボキシラート)基からのエネルギー移動によってクエンチされる蛍光性の基Edans(=(5−(アミノエチル)アミノナフタレンスルホナート)を担持する合成ペプチドを用いて、連続酵素試験を行った。レニンによるペプチド基質の切断は蛍光強度の増加をもたらす。物質の有効性を決定するため、物質存在下の蛍光強度における時間依存的な増加を、物質非存在下の蛍光における時間依存的な増加と比較した。使用した基準物質は、レニン阻害剤2(Z−Arg−Arg−Pro−Phe−His−Sta−Ile−His N−Boc−LysメチルエステルZ)(Sigma-Aldrich)であった。使用した基質は、レニンFRET基質I(DABCYL−g−Abu−Ile−His−Pro−Phe−His−Leu−Val−Ile−His−Thr−EDANS)(Anaspec, Fremont CA)であった。採用した酵素は、10nMの最終濃度における組換えヒトレニン(Proteos, Kalamazoo, MI)であった。
3lの2回蒸留水中の100gの式Iで表される化合物および5gのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、2Nの塩酸を使用してpH6.5に調整し、滅菌条件下で濾過し、注射バイアル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは5mgの式Iで表される化合物を含有する。
溶液を、940mlの2回蒸留水中の、1gの式Iで表される化合物、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用することができる。
500mgの式Iで表される化合物を、無菌条件下で、99.5gのワセリンと混合する。
60lの2回蒸留水中の1kgの式Iで表される化合物の溶液を滅菌条件下で濾過し、アンプルへと移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各アンプルは、10mgの式Iで表される化合物を含有する。
Claims (14)
- 式I
I1、I2、I3、I4、I5は、互いに独立して、NまたはCR’であり、
Tは、非置換であるか、または、Rで単置換、二置換、三置換もしくは四置換されたフェニル、ビフェニルもしくはナフチル、もしくは、非置換であるかもしくはR、=S、=NR’および/もしくは=Oで単置換、二置換または三置換されている、1〜4個のN原子、O原子および/もしくはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和もしくは芳香族の複素環であり、
R1は、イソプロピル、2−ブチルまたはイソブチルであり、
R2は、n−プロピル、イソプロピル、2−ブチルまたはイソブチルであり、
A1は、ロイシンであり、
A2は、バリンであり、
L1は、−(C=O)−であり、
L2は、単結合であり、
nが、0であり、
mが、1であり、
Yは、OHまたはO−ベンジルであり、
Xは、1〜10個のC原子を有する直鎖または分枝アルキル、または、3〜10個のC原子を有する環状アルキルであり、ここで1個、2個もしくは3個のCH2基が、非置換であるかもしくは互いに独立してOで置き換えられており、かつ、非置換であるか、または、Tで単置換もしくは二置換されている、
R、R’は、互いに独立して、H、1〜10個のC原子を有する直鎖または分枝アルキルであって、非置換であるか、もしくは、=S、=NR、=O、Hal、OH、NH2、SO2CH3、SO2NH2、CN、CONH2、NHCOCH3および/もしくはNHCONH2により単置換、二置換または三置換されており、かつ、1個、2個または3個のCH2基は、非置換であるかもしくは互いに独立して、O、S、SO、SO2、NH、NCH3、−OCO−、−NHCONH−、−NHCO−、−COO−、−CONH−、−NCH3CO−、−CONCH3−、−C≡C−基により、および/または、−CH=CH−基により、置き換えられており、および/または、加えて1〜20個のH原子は非置換であるかもしくはFおよび/またはClで置き換えられている該アルキル、もしくは、3〜7個のC原子を有する環状アルキルであって、非置換であるか、もしくは、=S、=NR、=O、OH、NH2、SO2CH3、SO2NH2、CN、CONH2、NHCOCH3および/もしくはNHCONH2により単置換、二置換または三置換されており、かつ、1個、2個または3個のCH2基は、非置換であるかもしくは互いに独立して、O、S、SO、SO2、NH、NCH3、−OCO−、−NHCONH−、−NHCO−、−COO−、−CONH−、−NCH3CO−、−CONCH3−により、および/または、−CH=CH−基により、置き換えられており、および/または、加えて1〜11個のH原子が非置換であるかもしくはFおよび/またはClで置き換えられている該環状アルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。 - R1が、S配置のキラル中心とのイソプロピルであって、該イソプロピル基は前記キラル中心に結合しており、
R2が、S配置のキラル中心とのn−プロピル、イソプロピルまたは2−ブチルであって、該n−プロピル基、該イソプロピル基または該2−ブチル基は前記キラル中心に結合しており、
A1が、S−ロイシンであり、および、
A2が、S−バリンである、
請求項1に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。 - 下記群
a) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(S)−3−メチル−2−(3−フェニル−プロピオニルアミノ)ブチリルアミノ]−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
b) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(S)−3−メチル−2−(4−フェニル−ブチリルアミノ)ブチリルアミノ]−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
c) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−3−メチル−2−[2−メチル−2−(ナフタレン−2−イルオキシ)プロピオニルアミノ]−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
d) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(S)−3−メチル−2−(3−フェニル−プロピオニルアミノ)−ブチリルアミノ]−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸
e) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(S)−3−メチル−2−(4−フェニル−ブチリルアミノ)ブチリルアミノ]−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸
f) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−3−メチル−2−[2−メチル−2−(ナフタレン−2−イルオキシ)−プロピオニルアミノ]−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
g) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−3−メチル−2−[2−(ナフタレン−2−イルオキシ)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
h) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−3−メチル−2−[(S)−4−メチル−2−(3−メチル−ブチリルアミノ)−ペンタノイルアミノ]−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
i) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(R)−3−メチル−2−[(S)−4−メチル−2−(3−メチル−ブチリルアミノ)−ペンタノイルアミノ]−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチルペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
j) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−4−{(S)−2−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
k) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−2−[2−(4−メトキ−シフェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
l) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−4−{(S)−2−[2−(3−エトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
m) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−2−[2−(3−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
n) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−4−{(S)−2−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
o) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
p) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(S)−3−メチル−2−(2−ナフタレン−2−イル−アセチルアミノ)−ブチリルアミノ]−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
q) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−4−{(S)−2−[2−(3−エトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
r) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−2−[2−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
s) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−3−メチル−2−[2−(3−フェノキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
t) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−2−[2−(3−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
u) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(S)−3−メチル−2−(2−ナフタレン−1−イル−アセチルアミノ)−ブチリルアミノ]−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
v) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−2−[2−(2−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
w) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−4−{(S)−2−[(ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
x) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−2−[2−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
y) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(S)−3−メチル−2−(2−ナフタレン−2−イル−アセチルアミノ)−ブチリルアミノ]−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸
z) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−4−[(S)−2−(3−tert−ブトキシ−ベンゾイルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸
aa) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−3−メチル−2−[2−(3−フェノキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
bb) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−2−[2−(2−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
cc) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−4−{(S)−2−[2−(3,4−ジメチル−フェノキシ)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
dd) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(S)−3−メチル−2−(2−ナフタレン−1−イル−アセチルアミノ)−ブチリルアミノ]−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸
ee) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−4−{(S)−2−[(ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
ff) (S)−2−{(2S,3S)−2−[(3S,4S)−4−((S)−2−ジフェニルアセチルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
gg) (S)−2−{(2S,3S)−2−[(3S,4S)−4−((S)−2−ジフェニルアセチルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−酪酸
hh) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−4−{(S)−2−[2−(3−エトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−1−(S)−オキソ−ペンチルアミノ}−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
ii) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(S)−2−((S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセチルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸−ベンジルエステル
jj) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−メチル−1−(S)−2−[2−(3−エトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−オキソ−ペンチルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
kk) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(S)−2−((S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセチルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸
ll) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−4−[(S)−2−(2,2−ジエチル−ブチリルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸
mm) (S)−2−{(2S,3S)−2−[(3S,4S)−4−((S)−2−{
2−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−フェニル]アセチルアミノ}−3−メチル−1−(S)−オキソペンチルアミノ)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−酪酸
nn) (S)−2−[(2S,3S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{(2S,3S)−3−メチル−2−[2−(3−プロポキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタノイルアミノ}−5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
oo) (S)−2−{(2S,3S)−2−[(3S,4S)−4−((S)−2−{2−[3−(2−アミノ−エトキシ)−フェニル]−アセチルアミノ}−3−メチル−1−(S)−オキソ−ペンチルアミノ)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンタノイルアミノ]−3−メチル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−酪酸
pp) (2S,5S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−3−メチル−2−[(S)−4−メチル−2−(3−メチル−ブチリルアミノ)−ペンタノイルアミノ]ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタン酸−[(1S,2S)−1−(1−エチル−プロピルカルバモイル)−2−メチル−ブチル]−アミド
qq) (2S,5S)−3−ヒドロキシ−4−[(S)−3−メチル−2−((S)−4−メチル−2−フェニルアセチルアミノ−ペンタノイルアミノ)−1−オキソ−ブチルアミノ]−5−フェニル−ペンタン酸−[(1S,2S)−1−(1−エチル−プロピルカルバモイル)−2−メチル−ブチル]−アミド
rr) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(S)−3−メチル−2−((S)−4−メチル−2−フェニルアセチルアミノ−ペンタノイルアミノ)ブチリルアミノ]−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸ベンジルエステル
ss) (S)−2−((2S,3S)−2−{(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(S)−3−メチル−2−((S)−4−メチル−2−フェニルアセチルアミノ−ペンタノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−5−フェニル−ペンタノイルアミノ}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−メチル−酪酸
tt) (2S,5S)−3−ヒドロキシ−4−{(S)−3−メチル−2−[(S)−4−メチル−2−(3−メチル−ブチリルアミノ)−ペンタノイルアミノ]−ブチリルアミノ}−5−フェニル−ペンタン酸−((1S,2S)−1−シクロペンチルカルバモイル−2−メチル−ブチル)−アミド
から選択される化合物、
または、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。 - 式Iで表される化合物の製造方法であって、
a) 式II、式中、I1、I2、I3、I4およびI5は、請求項1において示された意味を有し、Qは、アミノ保護基を示す、で表される化合物を、式III、式中、Y、L2、n、A2およびR2は、請求項1において示された意味を有する、で表される化合物と反応させて、式IIで表される化合物のカルボキシル基と、式IIIで表される化合物のアミノ基との間でペプチド結合を形成させることによって、式IVで表される化合物が得られ、
第2ステップにおいて、式IVで表される化合物を、保護基Qの除去により、式Vで表される化合物へ変換すること、
d) 式Iで表される化合物の酸を、塩基による処置によって、その塩の1つへ変換すること
を特徴する、前記方法。 - カテプシンD阻害剤としての、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/または、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を含む、安定な製剤。
- さらなる賦形剤および/またはアジュバントを含む、請求項6に記載の安定な製剤。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/または、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、少なくとも1種のさらなる医薬活性化合物とを含む、安定な製剤。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、および/または、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体の1種が、固体、液体もしくは半流動体の賦形剤またはアジュバントとともに、好適な投薬形態とすることを特徴とする、安定な製剤の調製のための方法。
- 生理学的および/または病態生理学的な状態の処置および/または予防における使用のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/または、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体の1種を含む、医薬。
- 関節症、外傷性の軟骨損傷、関節炎、疼痛、異痛症および痛覚過敏からなる群から選択される生理学的および/または病態生理学的な状態の処置および/または予防における使用のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/または、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体の1種を含む、医薬。
- アルツハイマー病、ハンチントン病、ムコリピドーシス、がん、乳がん、接触皮膚炎、遅発性過敏性反応、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大症、骨肉腫、くる病、乾癬、皮膚疾患、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症からなる群から選択される生理学的および/または病態生理学的な状態の処置および/または予防における使用のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/または、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体の1種を含む、医薬。
- 関節症、外傷性の軟骨損傷、関節炎、疼痛、異痛症および痛覚過敏からなる群から選択される生理学的および/または病態生理学的な状態の処置および/または予防における関節内投与のための、請求項6〜8のいずれか一項に記載の製剤。
- a) 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、および/または、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体の有効量、ならびに、
b) さらなる医薬活性化合物の有効量
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