KR20070102514A - Ｂａｃｅ 억제제로서 유용한 마크로시클릭 화합물 - Google Patents

Ｂａｃｅ 억제제로서 유용한 마크로시클릭 화합물 Download PDF

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클라우디아 베차르트
안드레아스 레르흐너
라이너 마하우어
하인리히 뤼게르
마리나 틴텔노트-블롬레이
지엠 야콥 베엔스트라
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 모든 변수가 본 명세서에 정의된 바와 같고 마크로시클릭 고리에 포함된 고리 원자의 개수가 14, 15, 16 또는 17개인, 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 신규한 마크로시클릭 화합물, 그의 제조 방법, 의약으로서의 그의 용도 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007050755755-PCT00245
마크로시클릭 화합물, 베타-아밀로이드, 신경계 장애, 혈관계 장애

Description

ＢＡＣＥ 억제제로서 유용한 마크로시클릭 화합물 {MACROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS BACE INHIBITORS}
본 발명은 신규한 마크로시클릭 화합물, 그의 제조 방법, 의약으로서의 그의 용도 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007050755755-PCT00001
식 중,
R1은 CH(Re)C(=O)N(Ra)Rb 또는 (CH2)kN(Rc)Rd [여기서, k는 0, 1 또는 2이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C3 -7)시클로알킬, (C3 -7)시클로알킬(C1 -4)알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-4)알킬 기이고, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C3 -7)시클 로알킬, (C3 -7)시클로알킬(C1 -4)알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 크로만-4-일, 이소크로만-4-일, 티오크로만-4-일, 이소티오크로만-4-일, 1,1-디옥소-1람다*6*-티오크로만-4-일, 2,2-디옥소-2람다*6*-이소티오크로만-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일, 1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1람다*6*-벤조[e][1,2]티아진-4-일, 2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2람다*6*-벤조[c][1,2]티아진-4-일, 1,1-디옥소-3,4-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[c][1,2]옥사티인-4-일, 2,2-디옥소-3,4-디히드로-2H-2람다*6*-벤조[e][1,2]옥사티인-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]옥세핀-5-일 또는 1,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]옥세핀-5-일 기이거나, Ra와 Rb, 또는 Rc와 Rd는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 피페라지닐 기를 형성하고, Re는 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬, (C3 -7)시클로알킬 또는 (C3 -7)시클로알킬(C1 -4)알킬임]이고,
R2는 수소 또는 (C1 -4)알킬이고,
R3은 수소, (C1 -6)알킬, 또는 임의로 치환된 (C1 -6)알킬OC(=O)NH, (C3 -7)시클로알킬OC(=O)NH, (C3 -7)시클로알킬(C1 -4)알킬OC(=O)NH, 아릴(C1-4)알킬OC(=O)NH, 헤테로 아릴(C1-4)알킬OC(=O)NH, (C1 -4)알킬C(=O)NH, (C3 -7)시클로알킬C(=O)NH, 아릴C(=O)NH, 아릴(C1-4)알킬C(=O)NH, 헤테로아릴C(=O)NH 또는 헤테로아릴(C1-4)알킬C(=O)NH 기이고,
Ar은 할로겐, (C1 -4)알콕시, 히드록시 또는 (C1 -4)알킬로 임의로 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 고리이며, 따라서 U와 X1이 서로에 대해 오르토- 또는 메타-위치에 있고,
U는 결합, -O-, CF2, CF2CF2, CHF, CHFCHF, 시클로프로프-1,2-일렌, (C1 -3)알킬렌옥시, (C1 -3)알킬렌아미노, (C1 -8)알킬렌 또는 NRg이고, 여기서 Rg는 수소, (C1 -8)알킬 또는 (C3 -7)시클로알킬이고,
V1은 수소이고, V2는 히드록시이거나, 또는
V1과 V2는 함께 옥소이고,
W는 CH=CH, 시클로프로프-1,2-일렌, CH2CH(OH), CH(OH)CH2 또는 CRhRhCRhRh이고, 여기서 Rh는 각각 독립적으로 수소, 불소 또는 (C1 -4)알킬이고,
X는 임의로 치환된 (C1 -4)알카닐일리덴, (C1 -4)알킬렌, (C3 -7)시클로알킬렌, 피페리딘-디일, 피롤리딘-디일, 벤조티아졸-4,6-디일, 벤족사졸-4,6-디일, 1H-벤조트리아졸-4,6-디일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6,8-디일, 벤조[1,2,5]옥사디아졸-4,6-디 일, 벤조[1,2,5]티아디아졸-4,6-디일, 1H-인돌-5,7-디일, 1H-인돌-4,6-디일, 1H-벤즈이미다졸-4,6-디일 또는 1H-인다졸-1,6-디일 기이거나 임의로 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 고리이며, 따라서 Y와 C(=O)NR2가 서로에 대해 메타-위치에 있고,
X1은 CRfRf이고, 여기서 Rf는 각각 독립적으로 수소, 불소, 또는 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬, (C3 -7)시클로알킬 또는 (C3 -7)시클로알킬(C1 -4)알킬 기이고,
Y는 결합, O, S(=O)2, S(=O)2NRg, N(Rg)S(=O)2, NRg, C(Rg)OH, C(=O)NRg, N(Rg)C(=O), C(=O)N(Rg)O 또는 ON(Rg)C(=O)이고, 여기서 Rg는 수소, (C1 -8)알킬 또는 (C3-7)시클로알킬이고,
Z는 O, CH2, CF2, CHF, 시클로프로프-1,2-일렌 또는 결합이고,
마크로시클릭 고리에 포함된 고리 원자의 개수는 14, 15, 16 또는 17개이다.
화학식 I의 화합물에 존재하는 비대칭 탄소 원자 때문에, 화합물은 순수한 광학 활성 형태로 또는 광학 이성질체의 혼합물 형태, 예를 들면 라세미체 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 모든 순수한 광학 이성질체들 및 라세미체 혼합물을 비롯한 그들의 혼합물은 본 발명의 일부이다.
할로겐은 불소, 브롬, 염소 또는 요오드를 나타낸다.
알킬, 알콕시 또는 시클로알킬 기 또는 잔기 상의, 또는 Ra와 Rb, 또는 Rc와 Rd가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 피페라지닐 기를 형성하는 경우에 뒤에 언급된 치환된 기 상의 임의적인 치환기는 히드록시, 히드록시(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬술파닐, (C1 -4)알콕시카르보닐, (C1 -4)알킬카르보닐옥시, (C1 -4)알킬카르보닐, (C1 -4)알킬술포닐, 시아노, 옥소 및 (C3 -7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기일 수 있다.
크로만-4-일, 이소크로만-4-일, 티오크로만-4-일, 이소티오크로만-4-일, 1,1-디옥소-1람다*6*-티오크로만-4-일, 2,2-디옥소-2람다*6*-이소티오크로만-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일, 1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1람다*6*-벤조[e][1,2]티아진-4-일, 2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2람다*6*-벤조[c][1,2]티아진-4-일, 1,1-디옥소-3,4-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[c][1,2]옥사티인-4-일, 2,2-디옥소-3,4-디히드로-2H-2람다*6*-벤조[e][1,2]-옥사티인-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]옥세핀-5-일 또는 1,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]옥세핀-5-일, 벤조티아졸-4,6-디일, 벤족사졸-4,6-디일, 1H-벤조트리아졸-4,6-디일, 이미다조-[1,2-a]피리딘-6,8-디일, 벤조[1,2,5]옥사디아졸-4,6-디일, 벤조[1,2,5]티아디아졸-4,6-디일, 1H-인돌-5,7-디일, 1H-인돌-4,6-디일, 1H-벤즈이미다졸-4,6-디일, 1H-인다졸 -1,6-디일, 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 잔기 상의 임의적인 치환기는 히드록시, (C1 -8)알킬, (C1 -6)알콕시, S(=O)2(C1-4)알킬, (C3 -7)시클로알킬, (C3 -7)시클로알킬(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, 할로겐에 의해 또는 (C1 -4)알콕시에 의해 임의로 치환된 (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬, (C1 -4)알킬카르보닐(C1 -4)알콕시, 임의로 치환된 카르바모일에 의해 치환된 (C1 -4)알콕시, 임의로 치환된 카르바모일옥시, (C1 -4)알킬카르보닐옥시, (C1 -4)알콕시(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬카르보닐(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시카르보닐, (C1 -4)알킬카르보닐, 2-옥소피롤리딘-1-일, 아미노 잔기에서 임의로 치환된 (C1 -4)알킬카르보닐아미노, 아미노 잔기에서 임의로 치환된 (C1-4)알킬술포닐아미노, 아릴, 헤테로아릴 및 임의로 치환된 카르바모일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개, 특히 1 내지 3개의 기이다.
Rc 및/또는 Rd가 치환된 아릴 또는 헤테로아릴일 경우에, 임의적인 치환기는 또한 벤질옥시, 페녹시, S(=O)2NH2, N(H)S(=O)2(C1 -3)알킬, 카르복시, (C1 -4)알콕시카르보닐, (C1 -4)알킬카르바모일, (C1 -4)알킬술포닐, (C1 -4)알킬카르보닐옥시, (C1 -4)알킬카르보닐, 히드록시(C1-4)알킬 및 임의로 치환된 아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 기일 수 있다.
알카닐일리덴, 알킬렌, 알킬렌옥시, 시클로알킬렌, 피페리딘-디일 또는 피롤 리딘-디일 기 또는 잔기 상의 임의적인 치환기는 히드록시, 히드록시(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬술파닐, (C1-4)알콕시카르보닐, (C1 -4)알킬카르보닐옥시, (C1 -4)알킬카르보닐, (C1 -4)알킬술포닐, 시아노, 옥소, 카르복시, 카르바모일 및 (C3 -7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기일 수 있다.
아미노기 상의 임의적인 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시카르보닐, 아릴(C1-4)알콕시카르보닐 및 헤테로아릴(C1-4)알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기일 수 있다.
카르바모일 기 또는 잔기 상의 임의적인 치환기는 (C1 -4)알킬 및 (C1 -4)알콕시(C1-4)알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기일 수 있다.
아릴은 나프틸이거나, 바람직하게는 페닐이다. 이는 또한 시클로알킬 또는 헤테로방향족 고리와 융합될 수 있다 (예를 들면, 퀴놀릴 또는 인돌릴 기를 형성함).
헤테로아릴은 방향족 5원 또는 6원 고리이고, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 그 예로는 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐 또는 피리딜이 있고, 바람직하게는 옥사졸릴, 피리미디닐 또는 피리딜이 있다. 이는 또한 시클로알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 고리와 융합될 수 있다 (예를 들면, 퀴놀릴 또는 인돌릴 기를 형성함).
1개 초과의 탄소 원자를 갖는 비-시클릭 탄소 함유 기 또는 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이다.
달리 정의하지 않는 한, 탄소 함유 기, 잔기 또는 분자는 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 4개, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서
(1) R1은 CH(Re)C(=O)N(Ra)Rb이며, Ra, Rb 및 Re는 상기 정의된 의미 중 하나를 갖고,
(2) R1은 CH(Re)C(=O)N(Ra)Rb이며, Rb 및 Re는 상기 정의된 의미 중 하나를 갖고 Ra는 수소이고,
(3) R1은 CH(Re)C(=O)N(Ra)Rb이며, Ra 및 Re는 상기 정의된 의미 중 하나를 갖고 Rb는 (C1 -8)알킬, 바람직하게는 (C1 -5)알킬, 보다 바람직하게는 n-부틸이고,
(4) R1은 CH(Re)C(=O)N(Ra)Rb이며, Ra 및 Rb는 상기 정의된 의미 중 하나를 갖고 Re는 (C1 -8)알킬, 바람직하게는 (C1 -4)알킬, 보다 바람직하게는 메틸이고,
(5) R1은 (CH2)kN(Rc)Rd이며, Rc, Rd 및 k는 상기 정의된 의미 중 하나를 갖고,
(6) R1은 (CH2)kN(Rc)Rd이며, Rc 및 Rd는 상기 정의된 의미 중 하나를 갖고 k는 0이고,
(7) R1은 (CH2)kN(Rc)Rd이며, k 및 Rd는 상기 정의된 의미 중 하나를 갖고 Rc는 수소이고,
(8) R1은 (CH2)kN(Rc)Rd이며, k 및 Rc는 상기 정의된 의미 중 하나를 갖고 Rd는 수소, 또는 임의로 치환된 아릴(C1-4)알킬 또는 헤테로아릴(C1-4)알킬 기, 바람직하게는 임의로 치환된 페닐(C1 -4)알킬, 피리딜(C1-4)알킬 또는 피리미디닐(C1-4)알킬 기, 보다 바람직하게는 임의로 치환된 페닐(C1-2)알킬, 피리딜(C1-2)알킬 또는 피리미디닐(C1-2)알킬 기, 보다 바람직하게는 (C1 -8)알킬 및 (C3 -7)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐(C1 -2)알킬, 피리딜(C1-2)알킬 또는 피리미디닐(C1-2)알킬 기, 바람직하게는 3-(C1 -8)알킬벤질, 3-(C3 -7)시클로알킬벤질, 4-(C1 -8)알킬피리드-2-일메틸 또는 6-(C1 -8)알킬피리미딘-4-일메틸, 보다 바람직하게는 3-이소프로필벤질, 보다 바람직하게는 3-tert-부틸벤질, 보다 바람직하게는 3-시클로프로필벤질, 보다 바람직하게는 4-이소프로필피리드-2-일메틸, 보다 바람직하게는 4-tert-부틸피리드-2-일메틸, 보다 바람직하게는 6-에틸피리미딘-4-일메틸이고,
(9) R2는 수소이고,
(10) R3은 수소이고,
(11) W는 바람직하게는 CH=CH, 바람직하게는 CH2CH2이고,
(12) V1은 수소이고,
(13) V2는 히드록시이고,
(14) X1은 CH2이고,
(15) Ar은 바람직하게는 비치환된 1,3-페닐렌, 바람직하게는 5-메틸-1,3-페닐렌, 바람직하게는 4-메톡시-1,3-페닐렌, 바람직하게는 4-히드록시-1,3-페닐렌, 바람직하게는 4-플루오로-1,3-페닐렌이고,
(16) U는 바람직하게는 O, 바람직하게는 CH2, 바람직하게는 CH2CH2, 바람직하게는 CH2O, 바람직하게는 CH2CH2O이고,
(17) Z는 결합이고,
(18) Y는 바람직하게는 O, 바람직하게는 결합, 바람직하게는 NH, 바람직하게는 NCH3이고,
(19) X는 바람직하게는 비치환된 1,3-페닐렌, 바람직하게는 치환된 1,3-페닐렌, 바람직하게는 비치환된 2,4-피리딜렌, 바람직하게는 비치환된 2,4-피리딜렌이고,
(20) X는 바람직하게는 실시예에 기재된 화학식 I의 화합물에서 갖는 의미 중 하나를 갖고,
(21) 마크로시클릭 고리에 포함된 고리 원자의 개수는 14개이고,
(22) 마크로시클릭 고리에 포함된 고리 원자의 개수는 15개이고,
(23) 마크로시클릭 고리에 포함된 고리 원자의 개수는 16개이고,
(24) 마크로시클릭 고리에 포함된 고리 원자의 개수는 17개이다.
바람직한 실시양태 (1) 내지 (24)는 독립적으로, 집합적으로 또는 임의의 조합이나 일부-조합(sub-combination)으로 바람직하다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 실시예에 언급된 화학식 I의 화합물 중 하나 이상에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은
a) 촉매, 예를 들면 루테늄, 텅스텐 또는 몰리브덴 착물의 존재하에서 하기 화학식 II의 화합물의 복분해(metathesis)에 의한 고리화 단계, 또는
Figure 112007050755755-PCT00002
(식 중, 모든 변수는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
b) 화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 CH(Re)C(=O)N(Ra)Rb이고, V1은 수소이고, V2는 히드록시임)의 제조를 위한, 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 IV의 화 합물의 반응 단계, 또는
Figure 112007050755755-PCT00003
(식 중, 모든 변수는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
HN(Ra)Rb
(식 중, Ra 및 Rb는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
c) 화학식 I의 화합물 (여기서, W는 CH2CH2임)의 제조를 위한, 하기 화학식 V의 화합물의 수소화 단계, 또는
Figure 112007050755755-PCT00004
(식 중, W1은 CH=CH이고, 나머지 모든 변수는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
d) 화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 N(H)Rd (여기서, Rd가 수소라면, 이는 차후 제거될 보호기에 의해 보호될 수 있음)이고, V1은 수소이고, V2는 히드록시임)의 제조를 위한, 예를 들어 수산화바륨 또는 탄산세슘을 사용하는 하기 화학식 VI의 화합물에서 O-C(=O)-NRd 잔기의 C=O 관능기 제거 단계, 또는
Figure 112007050755755-PCT00005
(식 중, 모든 변수는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음 (Rd가 수소라면, 이는 차후 제거될 보호기에 의해 보호될 수 있음))
e) 화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 N(Rc)Rd이고, V1은 수소이고, V2는 히드록시임)의 제조를 위한, 하기 화학식 VII의 화합물과 하기 화학식 VIII의 화합물의 반응 단계 (각각의 경우에 임의로는 생성된 화합물의 환원, 산화 또는 관능화 및/또는 임의로 존재하는 보호기의 제거가 이어짐), 및
Figure 112007050755755-PCT00006
(식 중, 모든 변수는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
HN(Rc)Rd
(식 중, Rc 및 Rd는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
그에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태로의 회수 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
반응은 통상의 방법에 따라, 예를 들면 실시예에 기재된 바와 같이 실시될 수 있다.
반응 혼합물의 후처리(working-up) 및 그에 따라 수득가능한 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다.
산 부가염은 공지된 방식으로 유리 염기로부터 제조될 수 있고, 그 반대도 가능하다.
화학식 I의 화합물은 또한 또다른 통상의 방법에 의해, 예를 들면 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 상기 방법은 본 발명의 또다른 측면이다.
화학식 II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII의 출발 물질은 공지되어 있거나 공지된 화합물로부터 출발하여 통상의 절차에 따라, 예를 들면 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염 (이하, "본 발명의 물질"이라고 함)은 시험관내에서 및 동물에서 시험하였을 때 유용한 약리학적 성질 을 나타내고, 따라서 의약으로서 유용하다.
본 발명의 물질은 아스파르틱 프로테아제의 억제제이고 이러한 효소에 의한 과정을 포함하는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 특히 이들은 베타-세크레타제를 억제하고 따라서 베타-아밀로이드의 생성 및 올리고머 및 피브릴로의 차후 응집을 억제한다.
시험 1: 인간 BACE 의 억제
재조합 BACE (세포외 영역, 바큘로바이러스(baculovirus)에서 발현되고 표준 방법을 사용하여 정제됨)를 6 nM 농도로 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 0.1％ CHAPS를 함유하는 100 mM 아세테이트 완충액 (pH 4.5) 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 합성 펩티드 기질 Mca-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys (DNP)을 3 μM의 최종 농도까지 첨가하고 형광도에 있어서의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 20분 동안 1분 간격으로 325 nm의 여기 및 400 nm의 방사에서 기록하였다. IC50 값을 시험 화합물 농도의 함수로서 BACE-활성의 억제율(％)로부터 계산하였다.
시험 2: 인간 BACE -2의 억제
재조합 BACE-2 (세포외 영역, 바큘로바이러스에서 발현되고 표준 방법을 사용하여 정제됨)를 2.5 nM 농도로 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 0.1％ CHAPS를 함유하는 100 mM 아세테이트 완충액 (pH 4.5) 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 합성 펩티드 기질 Mca-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys (DNP)을 3 μM의 최종 농도까지 첨가하고 형광도에 있어서의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 20분 동안 1분 간격으로 325 nm의 여기 및 400 nm의 방사에서 기록하였다. IC50 값을 시험 화합물 농도의 함수로서 BACE-2-활성의 억제율(％)로부터 계산하였다.
시험 3: 인간 카텝신 D의 억제
재조합 카텝신 D (바큘로바이러스에서 프로카텝신 D로서 발현되고, 표준 방법을 사용하여 정제된 다음 나트륨 포르메이트 완충액 (pH 3.7) 중에서의 인큐베이션에 의해 활성화됨)를 100 mM 나트륨 포르메이트 완충액 (pH 3.1) 중에서 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 합성 펩티드 기질 Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2를 2 μM의 최종 농도까지 첨가하고 형광도에 있어서의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 20분 동안 1분 간격으로 325 nm의 여기 및 400 nm의 방사에서 기록하였다. IC50 값을 시험 화합물 농도의 함수로서 카텝신 D-활성의 억제율(％)로부터 계산하였다.
시험 4: 아밀로이드 펩티드 1-40의 세포 방출의 억제
차이니즈 햄스터(Chinese hamster) 난소 세포를 아밀로이드 전구체 단백질에 대한 유전자로 형질감염시켰다. 세포를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 8000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고 10％ FCS를 함유하는 DMEM 세포 배양 배지에서 24시간 동안 배양하였다. 시험 화합물을 세포에 다양한 농도로 첨가하고, 세포를 시험 화합물의 존재하에 24시간 동안 배양하였다. 상등액을 수거하고, 아밀 로이드 펩티드 1-40의 농도를 샌드위치 ELISA를 사용하여 측정하였다. 화합물의 효능을 시험 화합물 농도의 함수로서 아밀로이드 펩티드 방출의 억제율(％)로부터 계산하였다.
상기 언급한 시험 중 적어도 하나에서, 본 발명의 물질은 20 μM 미만의 농도에서 활성을 나타냈다.
구체적으로, 실시예 11에 기재된 화합물 I은 0.04 μM의 IC50 값을 나타냈다.
따라서 본 발명의 물질은 예를 들면 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련있는 신경계 장애 및 혈관계 장애, 예컨대 알츠하이머병과 같은 퇴행성 신경질환, 다운 증후군, 기억 장애 및 인지 장애, 치매, 아밀로이드 신경병증, 뇌염, 신경 및 뇌 외상, 혈관성 아밀로이드증 또는 아밀로이드증을 수반한 뇌출혈의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명의 물질 중 몇몇은 또한 펩신형 아스파르틸 프로테아제 및 베타-세크레타제의 근접한 동족체인 카텝신 D 또는 BACE 2 (베타-부위 APP-분해 효소 2)를 억제한다. BACE 2 및 CathD 발현과 종양 세포의 보다 큰 종양형성능 및 전이능의 상관관계 때문에, 이러한 억제제는 종양 세포와 연관있는 전이 과정의 억제에 유용하다.
상기 언급한 징후에 대하여, 적절한 투여량은 물론 예를 들면, 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식, 및 치료할 증상의 특성 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 동물에서 만족스러운 결과는 동물 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg의 1일 투여량으로 얻어지는 것으로 나타난다. 보다 거대한 포유동물, 예를 들어 인간의 경우에는, 언급한 1일 투여량은 편리하게 투여되는, 예를 들면 1일 4회 이하로 나누어 투여되거나 또는 서방형으로 투여되는 본 발명의 물질 약 10 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 200 mg의 범위이다.
본 발명의 물질은 임의의 통상적인 경로로, 특히 예를 들면, 정제 또는 캡슐제의 형태로 장내로, 바람직하게는 경구로, 또는 예를 들면 주사용 액제 또는 현탁액제 형태로 비경구로 투여될 수 있다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 의약, 예를 들면 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련있는 신경계 장애 또는 혈관계 장애의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 물질을 제공한다.
본 발명은 또한 1종 이상의 제약학적 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 물질을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 단위 투여 형태는 본 발명의 물질을 예를 들면, 약 1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 500 mg 함유한다.
본 발명의 물질은 단독으로 또는 상기 언급한 증상의 치료에 효과적인 다른 제약과 함께 투여될 수 있다.
제약 복합제가 단위 투여 형태일 수 있고, 그에 따라 각각의 단위 투여는 예정된 양의 두 성분을 적합한 제약학적 담체 또는 희석제와의 혼합물로 포함할 것이 다. 별법으로, 복합제는 두 성분을 개별적으로 함유하는 팩키지, 예를 들면 두 활성 물질의 동시 투여 또는 개별적 투여에 적당한 디스펜서-장치 또는 팩(pack) 형태일 수 있고, 상기 활성 물질들은 개별적으로 배치된다.
게다가 본 발명은 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련있는 임의 신경계 장애 또는 혈관계 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 물질의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 물질을 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련있는 임의 신경계 장애 또는 혈관계 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련있는 임의 신경계 장애 또는 혈관계 장애의 치료 방법을 제공한다.
하기 실시예가 본 발명을 예시하지만, 이를 제한하지는 않는다.
약어:
AcCN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
aq. 수성
BINAP (±)-1,1'-비나프탈린-2,2'-디일-비스-(디페닐포스핀)
BOC tert-부톡시카르보닐
conc. 농축
DBU 디아자비시클로운데센
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMPU N,N'-디메틸프로필렌 우레아
DMSO 디메틸술폭시드
EDC.HCl 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카르보디이미드 히드로클로라이드
ES 전기 분무
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
그럽스(Grubbs) II 촉매 1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)-디클로로(페닐메틸렌)-(트리시클로헥실포스핀)루테늄 (CAS 331282-59-8)
h 시간(들)
HMDS 1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔
1H-NMR 양성자 핵자기 공명
HOBt 히드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LAH 리튬 알루미늄 수소화물
LC 액체 크로마토그래피
LHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드
MeOH 메탄올
min 분(들)
MOMCl 메톡시메틸 클로라이드
m.p. 융점
MS 질량 분광법
NH3 14 N 수성 암모니아
Pd/C 활성탄 상의 팔라듐
PL-CHO 중합체 지지된 벤즈알데히드 (3 mmol/g)
PPTS 피리디늄-파라-톨루엔술포네이트
Rf 체류 인자 (박층 크로마토그래피)
rt 실온
SK-CC02-A 2-(디메틸아미노)페로센-1-일-팔라듐(II)클로라이드 디노르보르닐포스핀 착물 (CAS 614753-51-4)
TBAF 테트라부틸-암모늄 플루오라이드
TBAI 테트라부틸-암모늄 요오다이드
TBME tert-부틸 메틸 에테르
Tf2O 트리플루오로메탄술폰산 무수물
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
실시예 1 : (2R * ,4S * )-N-부틸-4-히드록시-4-((S * )-19- 메톡시 -2-옥소-11-옥사-3,16,18-트리아자- 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6(22),7,9,17,19- 헥사엔 -4-일)-2- 메틸 - 부티르아미드
a) 2- 알릴아미노 -N-[(1S * ,2S * ,4R * )-1-(3- 알릴옥시 -벤질)-4- 부틸카르바모일 -2-히드록시- 펜틸 ]-6- 메톡시 - 이소니코틴아미드
디옥산 중 4 N HCl 중의 [(1S*,2S*,4R*)-1-(3-알릴옥시-벤질)-4-부틸카르바모일-2-히드록시-펜틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 B1) 300 mg (0.67 mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 진공에서 건조하였다. 수득된 잔류물, 2-알릴아미노-6-메톡시-이소니코틴산 (빌딩 블록 A4) 167 mg (0.80 mmol, 1.2 당량), HOBt 0.109 g (0.80 mmol, 1.2 당량), EDC.HCl 0.192 g (1.0 mmol, 1.5 당량) 및 Et3N 0.47 ml (3.3 mmol, 5 당량)를 DCM 10 ml에 용해시키고 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 수성 중탄산염 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, DCM - DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제한 다음 DCM/헥산/에테르로부터 결정화하여 생성물을 제공하였다.
MS (LC/MS): 561 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00007
b) (2R * ,4S * )-N-부틸-4-히드록시-4-((S * )-19- 메톡시 -2-옥소-11-옥사-3,16, 18-트 리아 자- 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6(22),7,9,17,19- 헥사엔 -4-일)-2- 메틸 - 부티르아미드
건조한 DCM 350 ml 중 2-알릴아미노-N-[(1S*,2S*,4R*)-1-(3-알릴옥시-벤질)-4-부틸카르바모일-2-히드록시-펜틸]-6-메톡시-이소니코틴아미드 183 mg (0.34 mmol)의 용액에 아르곤 분위기하에서 벤질리덴(1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일리덴)(트리시클로헥실포스핀)루테늄 디클로라이드 (CAS 246047-72-3) 촉매 14 mg (0.05 당량)을 첨가하였다. 반응물을 환류 온도 (조 온도 60℃)에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매 (14 mg)를 또다시 첨가한 후에 반응물을 밤새 환류에서 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, DCM - DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제한 다음, DCM/MeOH/헥산으로부터 결정화하였다. 생성된 고형물을 메탄올/THF (1/1) 30 ml 중에서 Pd/C (10％ 엥겔하드(Engelhard) 4505) 46 mg을 사용하여 실온 (1 atm H2)에서 5시간 동안 수소화하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후에 용매를 증발시키고 조 생성물을 DCM/MeOH/헥산으로부터 결정화함으로써 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (LC/MS): 535 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00008
실시예 2 : (2R * ,4S * )-N-부틸-4-히드록시-4-((S * )-18- 메톡시 -2-옥소-3,15,17- 트리아 자- 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6(21),7,9,16,18- 헥사엔 -4-일)-2- 메틸 - 부티르아미드
a) 2- 알릴아미노 -N-[(S * )-2-(3-알릴- 페닐 )-1-((2S * ,4R * )-4- 메틸 -5-옥소- 테트라히드로 -푸란-2-일)-에틸]-6- 메톡시 - 이소니코틴아미드
디옥산 중 4 N HCl 중의 [(S*)-2-(3-알릴-페닐)-1-((2S*,4R*)-4-메틸-5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 B2) 0.248 g (0.84 mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 진공에서 건조하였다. 수득된 잔류물, 2-알릴아미노-6-메톡시-이소니코틴산 (빌딩 블록 A4) 0.199 g (0.96 mmol, 1.14 당량), HOBt 0.136 g (1.0 mmol, 1.2 당량), EDC.HCl 0.241 g (1.26 mmol, 1.5 당량) 및 Et3N 0.58 ml (4.2 mmol, 5 당량)를 DCM 10 ml에 용해시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 수성 중탄산염 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토 그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 1/4)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (LC/MS): 472 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00009
b) (S * )-18- 메톡시 -4-((2S * ,4R * )-4- 메틸 -5-옥소- 테트라히드로 -푸란-2-일)-3,15,17-트리아자- 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6(21),7,9,16,18- 헥사엔 -2-온
건조한 DCM 600 ml 중 2-알릴아미노-N-[(S*)-2-(3-알릴-페닐)-1-((2S*,4R*)-4-메틸-5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)-에틸]-6-메톡시-이소니코틴아미드 0.24 g (0.53 mmol)의 용액에 벤질리덴(1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일리덴)(트리시클로헥실포스핀)루테늄 디클로라이드 (CAS 246047-72-3) 촉매 23 mg (0.05 당량)을 아르곤 분위기하에서 첨가하였다. 반응물을 환류 온도 (조 온도 60℃)에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매 (23 mg)를 또다시 첨가한 후에, 반응물을 밤새 환류에서 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - EtOAc/헥산 7/3)에 의해 정제한 다음, DCM/MeOH/에테르/헥산으로부터 결정화하였다. 생성된 고형물을 메탄올/THF (1/1) 50 ml 중의 Pd/C (10％ 엥겔하 드 4505) 88 mg을 사용하여 실온 (1 atm H2)에서 7시간 동안 수소화하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후에 용매를 증발시키고 조 생성물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, DCM/MeOH 95/5)에 의해 정제하였다. DCM/MeOH/헥산으로부터의 재결정화로 정제된 생성물을 제공하였다.
MS (LC/MS): 446 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00010
c) (2R * ,4S * )-N-부틸-4-히드록시-4-((S * )-18- 메톡시 -2-옥소-3,15,17- 트리아자 -트 리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6(21),7,9,16,18- 헥사엔 -4-일)-2- 메틸 -부 티르아미드
n-부틸아민 7 ml 중 (S*)-18-메톡시-4-((2S*,4R*)-4-메틸-5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)-3,15,17-트리아자-트리시클로[14.3.1.1*6,10*]헤니코사-1(20),6(21),7,9,16,18-헥사엔-2-온 82 mg (0.19 mmol)의 용액을 밤새 환류 온도에서 가열하였다. 아민을 감압에서 증발시키고 잔류물을 DCM/헥산으로부터 결정화하여 생성물을 제공하였다.
MS (LC/MS): 519 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00011
실시예 3 : (2R,4S)-N-부틸-4-히드록시-4-((S)-19- 메톡시 -2-옥소-3,16,18- 트리아자 -트리시클로[ 15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6(22),7,9,17,19- 헥사엔 -4-일)-2- 메틸 -부 티르아미드
표제 화합물을 [(S)-2-(3-알릴-페닐)-1-((2S,4R)-4-메틸-5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 B3) 및 2-부트-3-에닐아미노-6-메톡시-이소니코틴산 (빌딩 블록 A3)으로부터 출발하여, 실시예 2와 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (LC/MS): 533 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00012
실시예 4 : (2R,4S)-N-부틸-4-히드록시-2- 메틸 -4-((S)-19- 메틸 -2-옥소-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6(22),7,9,17,19- 헥사엔 -4-일)- 부티르아미드
표제 화합물을 [(S)-2-(3-알릴-페닐)-1-((2S,4R)-4-메틸-5-옥소-테트라히드 로-푸란-2-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 B3) 및 2-부트-3-에닐아미노-6-메틸-이소니코틴산 히드로클로라이드 (빌딩 블록 A1)로부터 출발하여, 실시예 2와 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (LC/MS): 495 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00013
실시예 5 : (2R,4S)-N-부틸-4-히드록시-2- 메틸 -4-((S)-18- 메틸 -2-옥소-3,15,17- 트리아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6(21),7,9,16,18- 헥사엔 -4-일)- 부티르아미드
a) 2- 알릴아미노 -N-[(S)-2-(3-알릴- 페닐 )-1-((2S,4R)-4- 메틸 -5-옥소- 테트라히드로 -푸란-2-일)-에틸]-6- 메틸 - 이소니코틴아미드
디옥산 중 4 N HCl 중의 [(S)-2-(3-알릴-페닐)-1-((2S,4R)-4-메틸-5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 B3) 0.31 g (0.86 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 진공에서 건조하였다. 수득된 잔류물, 2-알릴아미노-6-메틸-이소니코틴산 히드로클로라이드 (빌딩 블록 A2) 0.199 g (1.04 mmol, 1.2 당량), HOBt 0.14 g (1.0 mmol, 1.2 당량), EDC.HCl 0.248 g (1.29 mmol, 1.5 당량) 및 Et3N 0.60 ml (4.3 mmol, 5 당량)를 DCM 10 ml에 용해시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 수성 중탄산염 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 3/7)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (LC/MS): 456 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00014
b) (S)-18- 메틸 -4-((2S,4R)-4- 메틸 -5-옥소- 테트라히드로 -푸란-2-일)-3,15,17-트리아자- 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6(21),7,9,12,16,18-헵타엔-2-온
DCM 중 2-알릴아미노-N-[(S)-2-(3-알릴-페닐)-1-((2S,4R)-4-메틸-5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)-에틸]-6-메틸-이소니코틴아미드 269 mg (0.62 mmol)의 용액에 4 N HCl을 첨가하였다. 용매를 증발시켜 히드로클로라이드 염을 제공하였다. 상기 염을 건조한 DCM 700에 재용해시키고 아르곤 분위기하에서 벤질리덴(1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일리덴)(트리시클로헥실포스핀)루테늄 디클로라이드 (CAS 246047-72-3) 촉매 53 mg (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 환류 온도 (조 온도 60℃)에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N 수성 수산화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, DCM - DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제한 다음, DCM/MeOH/헥산으로부터 결정화하여 생성물을 제공하였다.
MS (LC/MS): 428 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00015
c) (2R,4S)-N-부틸-4-히드록시-2- 메틸 -4-((S)-18- 메틸 -2-옥소-3,15,17- 트리아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6(21),7,9,12,16,18- 헵타엔 -4-일)-부티르아미드
n-부틸아민 20 ml 중 (S)-18-메틸-4-((2S,4R)-4-메틸-5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)-3,15,17-트리아자-트리시클로[14.3.1.1*6,10*]헤니코사-1(20),6(21),7,9,12,16,18-헵타엔-2-온 164 mg (0.40 mmol)의 용액을 밤새 환류 온도에서 가열하였다. 아민을 감압에서 증발시키고 잔류물을 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 생성물을 제공하였다.
MS (LC/MS): 479 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00016
d) (2R,4S)-N-부틸-4-히드록시-2- 메틸 -4-((S)-18- 메틸 -2-옥소-3,15,17- 트리 아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6(21),7,9,16,18- 헥사엔 -4-일)- 부티르아미드
DMF 60 ml 중 (2R,4S)-N-부틸-4-히드록시-2-메틸-4-((S)-18-메틸-2-옥소-3,15,17-트리아자-트리시클로[14.3.1.1*6,10*]헤니코사-1(20),6(21),7,9,12,16,18-헵타엔-4-일)-부티르아미드 183 mg (0.38 mmol)의 용액을 Pd/C (10％ 엥겔하드 4505) 122 mg을 사용하여 실온 (1 atm H2)에서 밤새 수소화하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후에, 용매를 증발시키고 조 생성물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하였다. 고형물을 헥산/DCM/MeOH로 세척하고 진공에서 건조하여 생성물을 제공하였다.
MS (LC/MS): 481 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00017
실시예 6 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-18- 메톡시 -15-메틸-3,15,17- 트리아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18-헥사엔-2-온
a) N-[(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-2-히드록시-3-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-프로필]-2-(알릴- 메틸 -아미노)-6- 메톡시 - 이소니코틴아미드
디옥산 중 4 N HCl 8.8 ml (35 당량) 중의 {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필-벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C5) 595 mg (1.01 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM 35 ml에 재용해시켰다. 2-(알릴-메틸-아미노)-6-메톡시-이소니코틴산 히드로클로라이드 (빌딩 블록 A5) 320 mg (1.24 mmol, 1.2 당량), EDC.HCl 297 mg (1.55 mmol, 1.5 당량), HOBt 190 mg (1.24 mmol, 1.2 당량) 및 Et3N 0.718 ml (5.16 mmol, 5 당량)를 첨가하고 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 중탄산염 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압에서 증발시키고 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 3/2)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (LC/MS): 691 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00018
b) (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-18- 메톡시 -15-메틸-3,15,17- 트리아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18-헥사엔-2-온
DCM 중 N-[(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-2-히드록시-3-(3-이소프로필-벤질아미 노)-프로필]-2-(알릴-메틸-아미노)-6-메톡시-이소니코틴아미드 500 mg (0.72 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 N HCl 0.7 ml (4 당량)를 첨가하였다. 용매를 증발시키고 수득된 히드로클로라이드 염을 진공에서 건조하였다. 상기 염을 건조한 DCM 20 ml에 재용해시키고 용액을 30분에 걸쳐서 아르곤 분위기하 환류 온도 (조 온도 60℃)에서 건조한 DCM 980 ml 중 벤질리덴(1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일리덴)(트리시클로헥실포스핀)루테늄 디클로라이드 (CAS 246047-72-3) 촉매 61 mg (0.1 당량)의 용액에 적가하였다. 반응물을 환류 온도에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 부틸비닐에테르 0.4 ml를 첨가하고, 10분 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 중탄산염 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 1/1)에 의해 정제한 다음, DCM/에테르/헥산으로부터 결정화하였다. 수득된 올레핀을 MeOH/THF (1/1) 120 ml 중 Pd/C (5％ 데구사(Degussa) E101 N/D) 80 mg을 사용하여 실온 (1 atm H2)에서 2.35시간 동안 수소화하였다. 유리솜을 통해 여과한 후에 용매를 증발시키고 조 생성물을 실리카 플레이트 상에서의 크로마토그래피 (1％ 수성 암모니아를 함유하는 DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하였다. DCM/에테르/헥산으로부터의 재결정화로 생성물 (생성물은 미량의 개환형 부산물 N-[(1S,2R)-1-(3-부틸-벤질)-2-히드록시-3-(3-이소프로필-벤질아미노)-프로필]-2-메톡시-6-메틸아미노-이소니코틴아미드를 함유함)을 제공하였다.
MS (LC/MS): 531 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00019
실시예 7 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-18- 메틸 -3,17-디아자- 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18- 헥사엔 -2-온
a) {(2R,3S)-4-(3-알릴- 페닐 )-3-[(2- 부트 -3- 에닐 -6- 메틸 -피리딘-4-카르보닐)-아미노]-2-히드록시-부틸}-(3-이소프로필-벤질)- 카르밤산 벤질 에스테르
디옥산 중 4 N HCl 10 ml 중의 {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필-벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C5) 0.42 g (0.72 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM 15 ml에 재용해시켰다. 용액에 2-부트-3-에닐-6-메틸-이소니코틴산 히드로클로라이드 (빌딩 블록 A6) 244 mg (1.07 mmol, 1.5 당량), HOBt 116 mg (0.86 mmol, 1.2 당량), EDC.HCl 206 mg (1.07 mmol, 1.5 당량) 및 Et3N 0.50 ml (3.6 mmol, 5 당량)를 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 수성 중탄산염 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, DCM - DCM/MeOH 9/1), 이어서 실리카 상에서 의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 3/7)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (LC/MS): 660 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00020
b) (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3- 이소프포필 - 벤질아미노 )-에틸]-18- 메틸 -3,17-디아자- 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18- 헥사엔 -2-온
DCM 중 {(2R,3S)-4-(3-알릴-페닐)-3-[(2-부트-3-에닐-6-메틸-피리딘-4-카르보닐)-아미노]-2-히드록시-부틸}-(3-이소프로필-벤질)-카르밤산 벤질 에스테르 370 mg (0.56 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 N HCl 0.7 ml (5 당량)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 수득된 히드로클로라이드 염을 진공에서 건조하였다. 상기 염을 건조한 DCM 700 ml에 아르곤 분위기하에서 재용해시키고 벤질리덴-(1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일리덴)(트리시클로헥실포스핀)루테늄 디클로라이드 (CAS 246047-72-3) 촉매 48 mg (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 환류 온도 (조 온도 60℃)에서 3일 동안 교반하였다. 추가의 촉매 80 mg을 4.5시간 후에 첨가하고 1일 후에 30 mg을 첨가하였다. 이 후에 부틸비닐에테르 0.9 ml를 첨가하고 반응 혼합물을 2 N 수성 수산화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래 쉬마스터, 헥산-헥산/EtOAc 1/9)에 의해 정제하였다. 수득된 올레핀을 메탄올 40 ml 중 Pd/C (5％ 데구사 E101 N/D) 54 mg을 사용하여 실온 (1 atm H2)에서 9시간 동안 수소화하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후에 용매를 증발시키고 조 생성물을 실리카 플레이트 상에서의 크로마토그래피 (1％ 수성 암모니아를 함유하는 DCM/MeOH 95/5)에 의해 정제하였다. DCM/MeOH/에테르/헥산으로부터의 재결정화로 정제된 생성물을 제공하였다.
MS (LC/MS): 500 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00021
실시예 8 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3- 이소프로필벤질아미노 )-에틸]-19- 트리플루오로메틸 -11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21), 6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-알릴옥시-5-메톡시-벤조산 (빌딩 블록 A8)로부터 출발하여, 실시예 6과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (ES+): 570 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00022
실시예 9 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3- 이소프로필벤질아미노 )-에틸]-19- 메톡시 -11,16-디옥사-3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤조산 (빌딩 블록 A7)으로부터 출발하여, 실시예 6과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
Rf: (EtOAc/헥산/NH3 50:49:1): 0.10
MS (ES+): 533 = [M+H]+
실시예 10 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-18- 메톡시 -3,15,17-트리아자- 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(19),6,8,10(21),16(20),17-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필-벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C5) 및 2-알릴아미노-6-메톡시-이소니코틴산 (빌딩 블록 A4)으로부터 출발하여, 실시예 6과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
융점 (HCl 염의 융점): 140 내지 145℃
Rf: (DCM/메탄올/NH3 = 90/9/1): 0.46
MS (ES+): 517.4 = [MH]+
실시예 11 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-18- 메틸 -3,15,17-트리아자- 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(19),6,8,10(21),16(20),17-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필-벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C5) 및 2-알릴아미노-6-메틸-이소니코틴산 히드로클로라이드 (빌딩 블록 A2)로부터 출발하여, 실시예 6과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
Rf: (DCM/메탄올 = 90/10): 0.23
MS (ES+): 501 = [MH]+
Figure 112007050755755-PCT00023
실시예 12 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-11-옥사- 3,16-디아자- 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온 히드로클로라이드
a) 알릴-(3-{(1S,2R)-1-(3- 알릴옥시 -벤질)-3-[ 벤질옥시카르보닐 -(3-이소프로필-벤질)-아미노]-2-히드록시- 프로필카르바모일 }- 페닐 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
DCM 15 ml 중 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 0.454 g (0.84 mmol, 1 당량) 및 3-(알릴-tert-부톡시카르보닐-아미노)-벤조산 (빌딩 블록 A9) 0.280 g (1.0 mmol, 1.2 당량)의 용액에 HOBT 0.137 g (1.0 mmol, 1.2 당량), EDC.HCl 0.242 g (1.26 mmol, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 0.59 ml (4.2 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 3/2)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (LC/MS): 762 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00024
b) (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-2-옥소-11-옥 사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -16-카 르복실 산 tert -부틸 에스테르
건조한 DCM 20 ml 중 알릴-(3-{(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필-벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필카르바모일}-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.49 g (0.64 mmol) 및 벤질리덴(1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일리덴)(트리시클로헥실포스핀)루테늄 디클로라이드 (CAS 246047-72-3) 55 mg (0.1 당량)의 용액을 아르곤 분위기하에서 환류 온도 (조 온도 60℃)까지 가열하였다. 3시간 후에 부틸비닐에테르 1.0 ml를 첨가하고, 10분 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 약간의 활성탄을 첨가하고 혼합물을 유리솜을 통해 여과하였다. 용매 대부분을 감압에서 증발시키고 잔류하는 농축된 혼합물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 2/3)에 의해 정제하였다. 수득된 올레핀을 MeOH/THF (20/1) 120 ml 중 Pd/C (5％ 데구사 E101 N/D) 120 mg을 사용하여 실온 (1 atm H2)에서 2시간 동안 수소화하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후에 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, DCM - DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (LC/MS): 602 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00025
c) (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-11-옥사-3,16-디아자- 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온 히드로클로라이드
디옥산 중 4 M HCl 2.5 ml 중의 (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필-벤질아미노)-에틸]-2-옥소-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-16-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.172 g (0.29 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하고 여과하여 진공에서 건조한 후에 생성물을 히드로클로라이드 염 형태로 제공하였다.
MS (LC/MS): 502 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00026
실시예 13 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-18- 메톡시 -3,17-디아자- 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18- 헥사엔 -2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필-벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C5) 및 2-부트-3-에닐-6-메톡시-이소니코틴산 (빌딩 블록 A10)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (LC/MS): 516 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00027
실시예 14 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-18- 메톡시 -3,15-디아자- 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18- 헥사엔 -2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필-벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C5) 및 3-(알릴-tert-부톡시카르보닐-아미노)-5-메톡시-벤조산 (빌딩 블록 A11)으로부터 출발하여, 실시예 12와 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (LC/MS): 516 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00028
실시예 15 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-3,17- 디아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18- 헥사엔 -2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로 필-벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C5) 및 2-부트-3-에닐-이소니코틴산 (빌딩 블록 A12)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (LC/MS): 486 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00029
실시예 16 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-3,15- 디아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18- 헥사엔 -2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필-벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C5) 및 3-(알릴-tert-부톡시카르보닐-아미노)-벤조산 (빌딩 블록 A9)으로부터 출발하여, 실시예 12와 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (LC/MS): 486 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00030
실시예 17 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-11-옥사-3,18-디아자- 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2- 온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 2-부트-3-에닐-이소니코틴산 (빌딩 블록 A12)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (LC/MS): 502 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00031
실시예 18 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-15- 메틸 -3,15-디아자- 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18- 헥사엔 -2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필-벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C5) 및 3-(알릴-메틸-아미노)-벤조산 (빌딩 블록 A14)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (LC/MS): 500 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00032
실시예 19 : (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[(4-이소프로필-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-에틸}-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(4-이소프로필-피리딘-2-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C7) 및 3-알릴옥시-벤조산 (빌딩 블록 A15)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (LC/MS): 504 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00033
실시예 20 : (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[(4-이소프로필-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-에틸}-11-옥사-3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(4-이소 프로필-피리딘-2-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C7) 및 3-부트-3-에닐-벤조산 (빌딩 블록 A16)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (LC/MS): 502 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00034
실시예 21 : (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[(4-이소프로필-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-에틸}-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(4-이소프로필-피리딘-2-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C7) 및 3-(알릴-tert-부톡시카르보닐-아미노)-벤조산 (빌딩 블록 A9)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (LC/MS): 503 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00035
실시예 22 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-19- 메틸 - 11-옥사-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 2-알릴아미노-6-메틸-이소니코틴산 히드로클로라이드 (빌딩 블록 A2)로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (LC/MS): 517 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00036
실시예 23 : 프로판-1-술폰산 {(S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-2-옥소-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-19-일}- 메틸 -아미드
a) (Z)-(S)-4-{(R)-2-[ 벤질옥시카르보닐 -(3-이소프로필-벤질)-아미노]-1-히드록시-에틸}-19-니트로-2-옥소-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1'6,10'] 도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19- 헵타엔 -16- 카르복실산 벤질 에스테르
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-니트로-벤조산 (빌딩 블록 A19)으로부 터 출발하여, 아미드 커플링 및 복분해 반응을 통해 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS: 813 (M+1), 811 (M-1)
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 6.83분
b) (S)-19-아미노-4-{(R)-2-[ 벤질옥시카르보닐 -(3-이소프로필-벤질)-아미노]-1-히드록시-에틸}-2-옥소-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1'6,10']도 코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19- 헥사엔 -16- 카르복실산 벤질 에스테르
(Z)-(S)-4-{(R)-2-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필-벤질)-아미노]-1-히드록시-에틸}-19-니트로-2-옥소-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[15.3.1.1'6,10']도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헵타엔-16-카르복실산 벤질 에스테르 (85 mg, 104 μmol, 1 당량)를 MeOH (5 ml)에 용해시키고 PtO2 (10 mg, 엥겔하드 7018) 및 1 bar의 수소를 사용하여 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜 생성물을 제공하였다.
MS: 785 (M+1), 783 (M-1)
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 6.08분
c) (S)-4-{(R)-2-[ 벤질옥시카르보닐 -(3-이소프로필-벤질)-아미노]-1-히드록시-에틸}-2-옥소-19-(프로판-1- 술포닐아미노 )-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1'6,10']도코사 -1(21),6,8,10(22),13,17,19- 헥사엔 -16- 카르복실산 벤질 에스테르
(S)-19-아미노-4-{(R)-2-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필-벤질)-아미노]-1-히드록시-에틸}-2-옥소-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[15.3.1.1'6,10']도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헥사엔-16-카르복실산 벤질 에스테르 (85 mg, 107 μmol, 1 당량)를 DCM (1 ml)에 0℃에서 용해시켰다. 피리딘 (31 μl, 429 μmol, 4.0 당량) 및 프로판술포닐클로라이드 (54 μl, 472 μmol, 4.4 당량)를 첨가하고 반응물을 8.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수성 HCl 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. EtOAc/헥산 = 1/1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 생성물을 백색 결정체 형태로 제공하였다.
MS: 892 (M+1), 890 (M-1)
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 6.54분
d) (S)-4-{(R)-2-[ 벤질옥시카르보닐 -(3-이소프로필-벤질)-아미노]-1-히드록시-에틸}-2-옥소-19-[ 메틸 -(프로판-1- 술포닐 )아미노]-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1'6,10']도코사 -1(21),6,8,10(22),13,17,19- 헥사엔 -16- 카르복실산 벤질 에스테르
(S)-4-{(R)-2-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필-벤질)-아미노]-1-히드록시-에틸}-2-옥소-19-(프로판-1-술포닐아미노)-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[15.3.1.1'6,10']도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헥사엔-16-카르복실산 벤질 에스테르 (40 mg, 44 μmol, 1 당량)를 아세토니트릴 (2 ml)에 용해시켰다. K2CO3 (17.4 mg, 124 μmol, 2.8 당량) 및 MeI (14 μl, 220 μmol, 5 당량)를 첨가하고 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 생성물을 제공하였다.
MS: 905 (M+1), 903 (M-1)
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 6.77분
e) 프로판-1-술폰산 {(S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-2-옥소-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-19-일}- 메틸 -아미드
표제 화합물을 (S)-4-{(R)-2-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필-벤질)-아미노]-1-히드록시-에틸}-2-옥소-19-[메틸-(프로판-1-술포닐)아미노]-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[15.3.1.1'6,10']도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헥사엔-16-카르복실산 벤질 에스테르로부터 출발하여, 실시예 7에서의 마지막 단계와 유사한 수소화 반응으로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 4.26분
MS: 637 (M+1), 635 (M-1)
Figure 112007050755755-PCT00037
실시예 24 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-19- 옥사졸 - 2-일-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-옥사졸-2-일-벤조산 (빌딩 블록 A17)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 4.00분
MS: 569 (M+1), 567 (M-1)
Figure 112007050755755-PCT00038
실시예 25 : N-{(S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-2-옥소-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -19-일}- 메탄술폰아미드
표제 화합물을 (S)-4-{(R)-2-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필-벤질)-아미노]-1-히드록시-에틸}-19-메탄술포닐아미노-2-옥소-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[15.3.1.1'6,10']도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헥사엔-16-카르복실산 벤질 에스테르 (실시예 29a 참조)로부터 출발하여, 실시예 7에서의 마지막 단계와 유사한 수소화 반응으로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 3.69분
MS: 595 (M+1), 593 (M-1)
실시예 26 : 디메틸- 카르밤산 (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-2-옥소-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-19-일 에스테르
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-알릴옥시-5-디메틸카르바모일옥시-벤조산 (빌딩 블록 A22)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 4.36분
MS: 590 (M+1), 588 (M-1)
Figure 112007050755755-PCT00039
실시예 27 : 2-{(S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-2-옥소-11,16-디옥사-3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥 사엔 -19- 일옥시 }-N,N-디메틸- 아세트아미드
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-알릴옥시-5-디메틸카르바모일메톡시-벤조산 (빌딩 블록 A25)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 3.89분
MS: 604 (M+1), 602 (M-1)
Figure 112007050755755-PCT00040
실시예 28 : (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[(4-이소프로필-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-에틸}-19- 옥사졸 -2-일-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필-피리딘-2-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C7) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-옥사졸-2-일-벤조산 (빌딩 블록 A17)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 3.56분
MS: 570 (M+1), 568 (M-1)
Figure 112007050755755-PCT00041
실시예 29 : N-{(S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-2-옥소-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥 사엔 -19-일}-N- 메틸 - 메탄술폰아미드
a) (S)-4-{(R)-2-[ 벤질옥시카르보닐 -(3-이소프로필-벤질)-아미노]-1-히드록시-에틸}-19- 메탄술포닐아미노 -2-옥소-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1' 6,10']도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19- 헥사엔 -16- 카르복실산 벤질 에스테르
(S)-19-아미노-4-{(R)-2-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필-벤질)-아미노]-1-히드록시-에틸}-2-옥소-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[15.3.1.1'6,10']도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헥사엔-16-카르복실산 벤질 에스테르 (실시예 23b 참조) (130 mg, 164 μmol, 1 당량)를 DCM (0.5 ml)에 0℃에서 용해시켰다. 피리딘 (47 μl, 656 μmol, 4.0 당량) 및 메탄술포닐클로라이드 (57 μl, 721 μmol, 4.4 당량)를 첨가하고 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수성 HCl 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS: 863 (M+1), 861 (M-1)
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 6.29분
b) (S)-4-{(R)-2-[ 벤질옥시카르보닐 -(3-이소프로필-벤질)-아미노]-1-히드록시-에틸}-19-( 메탄술포닐 - 메틸 -아미노)-2-옥소-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[1 5.3.1.1'6,10']도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19- 헥사엔 -16- 카르복실산 벤질 에스테르
(S)-4-{(R)-2-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필-벤질)-아미노]-1-히드록시- 에틸}-19-메탄술포닐아미노-2-옥소-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[15.3.1.1'6, 10']도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헥사엔-16-카르복실산 벤질 에스테르 (11 mg, 13 μmol, 1 당량)를 아세토니트릴 (0.5 ml)에 용해시켰다. K2CO3 (5 mg, 36 μmol, 2.8 당량) 및 MeI (4 μl, 64 μmol, 5.1 당량)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 물로 희석하였다. 0℃에서 형성된 결정체를 여과에 의해 수집하여 생성물을 제공하였다.
MS: 877 (M+1), 875 (M-1)
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 6.83분
c) N-{(S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-2-옥소-11 -옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -19-일}-N- 메틸 - 메탄술폰아미드
표제 화합물을 (S)-4-{(R)-2-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필-벤질)-아미노]-1-히드록시-에틸}-19-(메탄술포닐-메틸-아미노)-2-옥소-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[15.3.1.1'6,10']도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헥사엔-16-카르복실산 벤질 에스테르로부터 출발하여, 실시예 7의 마지막 단계와 유사한 수소화 반응으로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 3.91분
MS: 609 (M+1), 607 (M-1)
실시예 30 : 아세트산 (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]- 2-옥소-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-19-일 에스테르
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-아세톡시-5-알릴옥시-벤조산 (빌딩 블록 A18)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 4.43분
MS: 561 (M+1), 559 (M-1)
Figure 112007050755755-PCT00042
실시예 31 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-19- 메톡시메틸 -11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-알릴옥시-5-메톡시메틸-벤조산 (빌딩 블록 A24)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 4.38분
MS: 547 (M+1), 545 (M-1)
실시예 32 : N-{(S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-2-옥소-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -19-일}-N- 메틸 - 아세트아미드
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-아세틸-메틸-아미노-5-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-벤조산 (빌딩 블록 A20)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 3.57분
MS: 573 (M+1), 571 (M-1)
실시예 33 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-19- 메톡시메톡시 -11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 - 1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-알릴옥시-5-메톡시메톡시-벤조산 (빌딩 블록 A23)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 4.55분
MS: 563 (M+1), 561 (M-1)
Figure 112007050755755-PCT00043
실시예 34 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-19-(2-옥소-프 로폭시 )-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-알릴옥시-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조산 (빌딩 블록 A21)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 4.24분
MS: 575 (M+1), 573 (M-1)
Figure 112007050755755-PCT00044
실시예 35 : (S)-19- 클로로 -4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-9-메 톡 시-11-옥사-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6(22),7,9,17,19-헥사엔-2-온
a) 2-(아세틸-알릴-아미노)-N-{(S)-2-(3- 알릴옥시 -4- 메톡시 - 페닐 )-1-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5-일]-에틸}-6- 클로로 - 이소니코틴아미드
디옥산 중 4 N HCl 6 ml 중의 {(S)-2-(3-알릴옥시-4-메톡시-페닐)-1-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C10) 800 mg (1.52 mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 보관하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 10 ml 중에 취하여 2-(아세틸-알릴-아미노)-6-클로로-이소니코틴산 (빌딩 블록 A27) 400 mg (1.52 mmol), HOBt.H2O 416 mg (2.72 mmol), EDC.HCl 600 mg (3.05 mmol) 및 N-메틸포르몰린 1.01 ml (9.2 mmol)로 처리하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물, 5％ 수성 시트르산, 물, 5％ 수성 NaHCO3 및 물 (4x)로 연속적으로 세척하였다. 혼합물의 증발 및 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:2)로 표제 화합물을 무색 오일 형태로 제공하였다.
Rf: (헥산/EtOAc = 1/1): 0.27
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 5.880분
MS(ES) MH+= 661
b) (S)-16-아세틸-19- 클로로 -4-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5-일]-9- 메톡시 -11-옥사-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1 (21),6(22),7,9,17,19-헥사엔-2-온
DCM 200 ml 중 트리시클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디 히드로이미다졸-2-일리덴][벤질리딘]루테늄(IV) 디클로라이드 100 mg의 환류 용액에 질소 분위기하에서 탈기된 DCM 10 ml 중 2-(아세틸-알릴-아미노)-N-{(S)-2-(3-알릴옥시-4-메톡시-페닐)-1-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-6-클로로-이소니코틴아미드 900 mg (1.36 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시키고, 25℃로 냉각시키고 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:2)를 통해 정제하여 중간체 올레핀을 갈색 수지로서 수득하였다. 생성물을 THF 10 ml 및 EtOH 10 ml 중에 취하고 1 atm 수소하에 10％ Pd-C 10 mg의 존재하에서 수소화하였다. 혼합물을 고유량으로 여과하고 증발시켜 생성물을 베이지색 고형물 형태로 수득하였다.
Rf: (헥산/EtOAc = 1/1 (1％ AcOH)): 0.50
LC/MS (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 40-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 5.19분
MS(ES) MH+= 635, 637
c) (S)-19- 클로로 -4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-9-메톡시-11-옥사-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6(22),7,9,17,19-헥사엔-2-온
디옥산 10 ml 및 물 5 ml 중의 (S)-16-아세틸-19-클로로-4-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-9-메톡시-11-옥사-3,16,18-트리아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6(22),7,9,17,19-헥사엔-2-온 400 mg (0.63 mmol), Ba(OH)2 754 mg의 교반 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에 혼합물을 2 N H2SO4로 산성화하고, 고유량으로 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 건조하고 증발시켜 결정질 생성물을 제공하였다.
Rf: (DCM/MeOH 중 2 N NH3 = 9/1): 0.20
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 3.981분
MS(ES) MH+= 565, 567
실시예 36 : (S)-19- 클로로 -9-히드록시-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아 미노)-에틸]-11-옥사-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6(22),7,9,17,19-헥사엔-2-온
(S)-19-클로로-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필-벤질아미노)-에틸]-9-메톡시-11-옥사-3,16,18-트리아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6(22),7,9,17,19-헥사엔-2-온 (실시예 35, 50 mg, 0.088 mmol)을 클로로포름 5 ml에 용해시키고 BBr3 (DCM 중 1 M) 1 ml로 처리하였다. 3시간 후에 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하였다. 혼합물을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH, 2 M NH3: 9/1)하여 생성물을 베이지색 고형물로서 수득하였다.
Rf: (DCM/MeOH (2 M NH3) = 9/1): 0.48
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 4.00분
MS(ES) MH+= 553, 555
실시예 37 : (S)-18- 클로로 -9-히드록시-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-3,15,17- 트리아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6(21),7,9,16,18-헥사엔-2-온
a) 2-(아세틸-알릴-아미노)-N-{(S)-2-(3-알릴-4- 메톡시 - 페닐 )-1-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5-일]-에틸}-6- 클로로 - 이소니코틴아미드
디옥산 중 4 N HCl 4 ml 중의 (S)-5-[(S)-2-(3-알릴-4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-3-(3-이소프로필-벤질)-옥사졸리딘-2-온 (빌딩 블록 C11) 200 mg (0.393 mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 보관하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 5 ml 중에 취하고 2-(아세틸-알릴-아미노)-6-클로로-이소니코틴산 (빌딩 블록 A27) 100 mg (0.393 mmol), HOBt.H2O 107 mg (0.7 mmol), EDC.HCl 154 mg (0.80 mmol) 및 N-메틸모르폴린 0.22 ml (2 mmol)로 처리하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물, 5％ 수성 시트르산, 물, 5％ 수성 NaHCO3 및 물 (4x)로 연속적으로 세척하였다. 혼합물의 증발 및 실리카 겔 상에서의 잔류물의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:2)로 표제 화합물을 무색 오일 형태로 제공하였다.
Rf: (헥산/EtOAc = 1/1): 0.23
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 6.345분
MS(ES) [MH]+ 645
b) (S)-15-아세틸-18- 클로로 -4-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5-일]-9- 메톡시 -3,15,17- 트리아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6(21),7,9,16,18-헥사엔-2-온
DCM 100 ml 중 트리시클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴][벤질리딘]루테늄(IV) 디클로라이드 50 mg (0.058 mmol)의 환류 용액에 질소 분위기하에서 탈기된 DCM 10 ml 중 2-(아세틸-알릴-아미노)-N-{(S)-2-(3-알릴-4-메톡시-페닐)-1-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-6-클로로-이소니코틴아미드 245 mg (0.38 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 6시간 환류하고, 25℃로 냉각시키고, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:2)를 통해 정제하여 중간체 올레핀 182 mg을 갈색 수지로서 수득하였다. 생성물을 THF 10 ml 및 EtOH 10 ml 중에 취하여 1 atm 수소하에 10％ Pd-C 10 mg의 존재하에서 수소화하였다. 혼합물을 고유량으로 여과하고, 여과물을 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고형물 형태로 수득하였다.
Rf: (헥산/EtOAc = 1/1): 0.32
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 5.939분
MS(ES) [MH]+ 619
c) (S)-18- 클로로 -9-히드록시-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-3,15,17- 트리아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6(21),7,9,16,18-헥사엔-2-온
디옥산 4 ml 및 물 2 ml 중 (S)-15-아세틸-18-클로로-9-히드록시-4-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-3,15,17-트리아자-트리시클로[14.3.1.1*6,10*]헤니코사-1(20),6(21),7,9,16,18-헥사엔-2-온 90 mg (0.168 mmol), Ba(OH)2 390 mg (1.17 mmol)의 교반 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 2 N H2SO4로 산성화하고, 고유량으로 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 건조하고, MeOH로부터 결정화하여 표제 화합물을 제공하였다.
Rf (DCM/MeOH/Et3N = 90:9:1) 0.08
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 3.842분
MS(ES) [MH]+ 603
실시예 38 : (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[(4-이소프로필-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-에틸}-18-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-15-옥사-3- 아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코 사 -1(19),6,8,10(21),16(20),17- 헥사엔 -2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(4-이소프로필-피리딘-2-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C8) 및 3-알릴옥시-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤조산 (빌딩 블록 A13)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (LC/MS): 571 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00045
실시예 39 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-2-옥소-15-옥사-3- 아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18- 헥사엔 -18-카 르복실 산 메틸 에스테르
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필-벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C5) 및 5-알릴옥시-이소프탈산 모노메틸 에스테르 (빌딩 블록 A28의 단계 a 내지 b에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득할 수 있었다.
MS (LC/MS): 545 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00046
실시예 40 : (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[(4-이소프로필-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-에틸}-18- 메틸 -3,15,17- 트리아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(19),6,8,10(21),16(20),17-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(4-이소프로필-피리딘-2-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C8) 및 2-알릴아미노-6-메틸-이소니코틴산 히드로클로라이드 (빌딩 블록 A2)로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (LC/MS): 502 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00047
실시예 41 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-18- 옥사졸 -2-일-15-옥사-3- 아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1 (20),6,8,10(21),16,18-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필-벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C5) 및 3-알릴옥시-5-옥사졸-2-일-벤조산 (빌딩 블록 A28)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (LC/MS): 554 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00048
실시예 42 : (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[(4-이소프로필-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-에틸}-18- 옥사졸 -2-일-15-옥사-3- 아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(4-이소프로필-피리딘-2-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C8) 및 3-알릴옥시-5-옥사졸-2-일-벤조산 (빌딩 블록 A28)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (LC/MS): 555 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00049
실시예 43 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-2-옥소-11,16-디옥사-3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥 사엔-19- 카르복실산 디메틸아미드
3-이소프로필-벤질아민 74 mg (0.5 mmol, 5 당량) 중 (S)-4-(S)-옥시라닐-2-옥소-11,16-디옥사-3-아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-19-카르복실산 디메틸아미드 (빌딩 블록 E1) 42 mg (0.1 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM 1.5 ml로 희석하고 실리카 겔 상에서의 정제용 박층 크로마토그래피 (DCM/MeOH 90/10)에 의해 정제하여 생성물을 무색 고형물 형태로 제공하였다.
Rf: (DCM/MeOH = 90/10): 0.37
MS (ES+): 574 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00050
실시예 44 : (S)-4-[(R)-2-(3- 시클로프로필 - 벤질아미노 )-1-히드록시-에틸]-2-옥소-11,16-디옥사-3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -19- 카르복실산 디메틸아미드
표제 화합물을 (S)-4-(S)-옥시라닐-2-옥소-11,16-디옥사-3-아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-19-카르복실산 디메틸아미드 (빌딩 블록 E1) 및 3-시클로프로필-벤질아민 (빌딩 블록 D2)으로부터 출발하여, 실시예 43과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
무색 고형물.
Rf: (DCM/MeOH = 90/10): 0.35
MS (ES+): 572 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00051
실시예 45 : (S)-4-{(R)-2-[(6-에틸-피리미딘-4- 일메틸 )-아미노]-1-히드록시-에틸}-2-옥소-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-19- 카르복실산 디메틸아미드
표제 화합물을 (S)-4-(S)-옥시라닐-2-옥소-11,16-디옥사-3-아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-19-카르복실산 디메틸아미드 (빌딩 블록 E1) 및 C-(6-에틸-피리미딘-4-일)-메틸아민 (빌딩 블록 D3)으로부터 출발하여, 실시예 43과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
오렌지색 고형물.
Rf: (DCM/MeOH = 90/10): 0.28
MS (ES+): 562 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00052
실시예 46 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-18- 옥사졸 -2-일-3,15- 디아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필-벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C5) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-옥사졸-2-일-벤조산 (빌딩 블록 A17)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (LC/MS): 553 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00053
실시예 47 : (S)-19- 에톡시메틸 -4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-알릴옥시-5-에톡시메틸-벤조산 (빌딩 블록 A30)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ ACN): 체류 시간 = 4.69분
MS (ES+): 561 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00054
실시예 48 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-19-(2,2,2-트리플루오로- 에톡시메틸 )-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-알릴옥시-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-벤조산 (빌딩 블록 A31)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ ACN): 체류 시간 = 4.86분
MS (ES+): 615 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00055
실시예 49 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-19- 메톡시메톡시메틸 )-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 - 1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-알릴옥시-5-메톡시메톡시메틸-벤조산 (빌딩 블록 A32)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ ACN): 체류 시간 = 4.42분
MS (ES+): 579 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00056
실시예 50 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-19- 메톡시메틸 )-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 - 1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시메틸-벤조산 (빌딩 블록 A33)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ ACN): 체류 시간 = 3.74분
MS (ES+): 546 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00057
실시예 51 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-19- 옥사졸 -2-일-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-알릴옥시-5-옥사졸-2-일-벤조산 (빌딩 블록 A28)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ ACN): 체류 시간 = 4.32분
MS (ES+): 570 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00058
실시예 52 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-19- 옥사졸 -5-일-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-옥사졸-5-일-벤조산 (빌딩 블록 A35)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ ACN): 체류 시간 = 3.82분
MS (ES+): 569 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00059
실시예 53 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-19- 옥사졸 -5-일-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-알릴-5-옥사졸-5-일-벤조산 (빌딩 블록 A34)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ ACN): 체류 시간 = 4.17분
MS (ES+): 570 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00060
실시예 54 : (S)-18- 클로로 -4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-3,15,17-트리아자- 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18-헥 사엔 -2-온
표제 화합물을 {(S)-2-(3-알릴-페닐)-1-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C12) 및 2-(아세틸-알릴-아미노)-6-클로로-이소니코틴산 (빌딩 블록 A27)으로부터 출발하여, 실시예 35와 유사한 반응 순서로 수득하였다.
Rf: (DCM/MeOH(2 M NH3) = 9/1): 0.25
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 40-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)): 3.087분
MS (ES+): 521/523 = [M+H]+
실시예 55 : (S)-19- 클로로 -4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-8-메틸-11-옥사-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 [(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-5-메틸-벤질)-2-히드록시-3-(3-이소프로필-벤질아미노)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C13) 및 2-(아세틸-알릴-아미노)-6-클로로-이소니코틴산 (빌딩 블록 A27)으로부터 출발하여, 실시예 35와 유사한 반응 순서로 수득하였다.
Rf: (EtOAc/MeOH = 19/1): 0.22
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)): 4.512분
MS (ES+): 551/553 = [M+H]+
실시예 56 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-19-(2-옥소-프 로폭시 )-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조산 (빌딩 블록 A36)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 3.79분
MS (ES+): 574 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00061
실시예 57 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-19-(3-옥소-부틸)-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6.10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-알릴옥시-5-(3-옥소-부틸)-벤조산 (빌딩 블록 A38)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (ES+): 573 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00062
실시예 58 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-19- 메틸 - 11,16-디옥사-3,18- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6.10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 2-알릴옥시-6-메틸-이소니코틴산 (빌딩 블록 A37)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 절차로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 3.62분
MS (ES+): 518 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00063
실시예 59 : (S)-19-아세틸-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-11,16-디옥사-3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6.10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-아세틸-5-알릴옥시-벤조산 (빌딩 블록 A39)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (ES+): 545 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00064
실시예 60 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-19-(2-옥소-프로필)-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6.10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-알릴옥시-5-(2-옥소-프로필)-벤조산 (빌딩 블록 A40)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 4.19분
MS (ES+): 559 = [M+H]+
실시예 61 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-19-(2-옥소-부틸)-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6.10 * ]도코사 -1 (21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소 프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-(3-옥소-부틸)-벤조산 (빌딩 블록 A41)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)); 체류 시간 = 3.58분
MS (ES+): 572 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00065
실시예 62 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-19- 메톡시 -메틸-11-옥사-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6.10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 2-알릴아미노-6-메톡시메틸-이소니코틴산 (빌딩 블록 A42)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (ES+): 547 = [M+H]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 3.08분
Figure 112007050755755-PCT00066
실시예 63 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-18- 메톡시메틸 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18- 헥사엔 -2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(3-이소프로필-벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C5) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시메틸-벤조산 (빌딩 블록 A33)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (ES+): 530 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00067
실시예 64 : (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[(4-이소프로필-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-에틸}-18- 메톡시메틸 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(19),6,8,10(21),16(20),17-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(4-이소프로필-피리딘-2-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 ( 빌딩 블록 C8) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시메틸-벤조산 (빌딩 블록 A33)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (ES+): 531 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00068
실시예 65 : (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[(4-이소프로필-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-에틸}-18- 옥사졸 -2-일-3,15- 디아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(4-이소프로필-피리딘-2-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C8) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-옥사졸-2-일-벤조산 (빌딩 블록 A17)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (ES+): 554 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00069
실시예 66 : (S)-9- 플루오로 -4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸 ]-18- 메틸 -3,15,17- 트리아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18-헥사엔-2-온
표제 화합물을 아세트산 tert-부톡시카르보닐아미노-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-메틸 에스테르 (빌딩 블록 C9) 및 2-알릴-4-클로로메틸-1-플루오로-벤젠 (빌딩 블록 F5)과, 또한 2-(아세틸-알릴-아미노)-6-클로로-이소니코틴산 (빌딩 블록 A27) 대신 2-(아세틸-알릴-아미노)-6-메틸-이소니코틴산 (빌딩 블록 A44)으로부터 출발하여, 실시예 35와 유사한 반응 순서로 수득하였다.
LC (조르백스(Zorbax) SB-C18H, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분), 100-30％ MeCN (0.25분)): 1.998분
MS (ES+): 519 = [M+H]+
실시예 67 : (S)-4-{(R)-2-[(4- tert -부틸-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-1-히드록시-에틸}-18- 옥사졸 -2-일-3,15- 디아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(19),6,8,10(21),16(20),17-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(4-tert-부틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C14) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-옥사졸-2-일-벤조산 (빌딩 블록 A17)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (ES+): 568 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00070
실시예 68 : (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[(4-이소프로필-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-에틸}-19- 메틸 -11-옥사-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1 (21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
a) (S)-16-아세틸-4-{(R)-1-히드록시-2-[(4-이소프로필-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-에틸}-19- 메틸 -11-옥사-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(4-이소프로필-피리딘-2-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C7) 및 2-(아세틸-알릴-아미노)-6-메틸-이소니코틴산 (빌딩 블록 A44)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (ES+): 560 = [M+H]+
HPLC (조르백스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 0-100％ AcCN (3.25분), 100％ AcCN (0.75분)); 체류 시간 = 3.04분
b) (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[(4-이소프로필-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-에 틸}-19- 메틸 -11-옥사-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
(S)-16-아세틸-4-{(R)-1-히드록시-2-[(4-이소프로필-피리딘-2-일메틸)-아미노]-에틸}-19-메틸-11-옥사-3,16,18-트리아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온 (103 mg, 0.18 mmol)을 EtOH (8 ml)와 2 N 수성 NaOH (0.92 ml, 10 당량)의 혼합물 중에서 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시켰다. DCM/MeOH (9/1) 및 소량의 Et2O와 헥산으로부터 결정화함으로써 잔류물을 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 518 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00071
실시예 69 : (S)-4-{(R)-2-[(4- tert -부틸-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-1-히드록시-에틸}-18-(2-옥소- 프로폭시 )-15-옥사-3- 아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(19),6,8,10(21),16(20),17-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(4-tert-부틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌 딩 블록 C14) 및 3-알릴옥시-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조산 (빌딩 블록 A21)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (ES+): 574 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00072
실시예 70 : (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[(4-이소프로필-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-에틸}-19-(2-옥소- 프로폭시 )-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(4-이소프로필-피리딘-2-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C7) 및 3-알릴옥시-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조산 (빌딩 블록 A21)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (ES+): 576 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00073
실시예 71 : (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[(4-이소프로필-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-에틸}-18-(2-옥소- 프로폭시 )-15-옥사-3- 아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 - 1(20),6,8,10(21),16,18-헥사엔-2-온
표제 화합물을 {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[벤질옥시카르보닐-(4-이소프로필-피리딘-2-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C8) 및 3-알릴옥시-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조산 (빌딩 블록 A21)으로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (ES+): 560 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00074
실시예 72 : (S)-4-[(R)-2-[(3- tert -부틸- 벤질아미노 )-1-히드록시-에틸]-2-옥소-11,16-디옥사-3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -19- 카르복실산 디메틸아미드
표제 화합물을 (S)-4-(S)-옥시라닐-2-옥소-11,16-디옥사-3-아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-19-카르복실산 디메틸아미드 (빌딩 블록 E1) 및 3-tert-부틸-벤질아민 (빌딩 블록 D4)으로부터 출발하여, 실시예 43과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
담황색 고형물.
Rf: (DCM/MeOH = 90/10): 0.31
MS (ES+): 588 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00075
실시예 73 : (E)-(S)-4-{(R)-2-[(4- tert -부틸-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-1-히드록시-에틸}-19- 클로로 -11-옥사-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),13,17,19-헵타엔-2-온
a) 2-(아세틸-알릴-아미노)-N-[(S)-2-(3- 알릴옥시 - 페닐 )-1-((R)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5-일)-에틸]-6- 클로로 - 이소니코틴아미드
화합물을 [(S)-2-(3-알릴옥시-페닐)-1-((R)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C18) 및 2-(아세틸-알릴-아미노)-6-클로로-이소니코틴산 (빌딩 블록 A27)으로부터 출발하여, 실시예 35a와 유사한 방법으로 수득하였다.
Rf: (EtOAc/톨루엔 = 2:1): 0.14
LC (조르백스 SB-C18H, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ AcCN (3.25분), 100％ AcCN (0.75분), 100-30％ AcCN (0.25분)): 2.533분
MS (ES+): 499, 501 = [M+H]+
b) (E)-(S)-16-아세틸-19- 클로로 -4-((R)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5-일)-11-옥사- 3,16,18-트리아자- 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),13,17,19- 헵타엔 -2-온
DCM 중 2-(아세틸-알릴-아미노)-N-[(S)-2-(3-알릴옥시-페닐)-1-((R)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일)-에틸]-6-클로로-이소니코틴아미드 1.29 g (2.59 mmol)의 45℃에서의 교반 용액에 그럽스 II 촉매 100 mg을 첨가하였다. 3시간 동안 환류한 후에, 혼합물을 냉각시키고 부틸 비닐 에테르 0.2 ml 및 활성탄 0.5 g으로 켄칭하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (톨루엔/EtOAc = 1:1, 1:3; EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 회색 포말체 형태로 제공하였다.
Rf: (EtOAc): 0.16
LC (조르백스 SB-C18H, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ AcCN (3.25분), 100％ AcCN (0.75분), 100-30％ AcCN (0.25분)): 0.937분
MS (ES+): 471, 473 = [M+H]+
c) (R)-5-((E)-(S)-16-아세틸-19- 클로로 -2-옥소-11-옥사-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[ 15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),13,17,19- 헵타엔 -4-일)-2-옥소-옥 사졸리딘 -3- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
DCM 20 ml 중 (E)-(S)-16-아세틸-19-클로로-4-((R)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일)-11-옥사-3,16,18-트리아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헵타엔-2-온 971 mg (1.95 mmol)의 용액에 DMAP 47 mg (0.4 mmol), 트리에틸 아민 0.42 ml (3 mmol) 및 tert-부틸-피로카르보네이트 477 mg (2.14 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후에 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5％ 시트르산 및 물로 세척하였다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 = 2:1)에 의해 정제하여 생성물을 황색 포말체 형태로 제공하였다.
Rf: (EtOAc): 0.68
LC (조르백스 SB-C18H, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ AcCN (3.25분), 100％ AcCN (0.75분), 100-30％ AcCN (0.25분)): 2.867분
MS (ES+): 1165, 1167, 1169 = [2M+Na]+
d) [(R)-2-((E)-(S)-19- 클로로 -2-옥소-11-옥사-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),13,17,19- 헵타엔 -4-일)-2-히드록시-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
MeOH 20 ml 중 (R)-5-((E)-(S)-16-아세틸-19-클로로-2-옥소-11-옥사-3,16,18-트리아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헵타엔-4-일)-2-옥소-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 990 mg (1.73 mmol)의 용액을 탄산세슘 338 mg (1.04 mmol)으로 처리하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 DMF 1 ml 및 EtOAc 20 ml로 희석하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜 백색 분말을 수득하였다.
Rf: (EtOAc): 0.72
LC (조르백스 SB-C18H, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ AcCN (3.25분), 100％ AcCN (0.75분), 100-30％ AcCN (0.25분)): 2.539분
MS (ES+): 503, 505 = [M+H]+
e) (E)-(S)-4-((R)-2-아미노-1-히드록시-에틸)-19- 클로로 -11-옥사-3,16,18-트리아자- 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),13,17,19- 헵타엔 -2-온
[(R)-2-((E)-(S)-19-클로로-2-옥소-11-옥사-3,16,18-트리아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헵타엔-4-일)-2-히드록시-에틸]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르 255 mg (0.45 mmol)의 현탁액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 10％ 수성 Na2CO3 3 ml를 첨가하였다. 혼합물을 THF 50 ml로 희석하고, K2CO3/Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 19:1, DCM/MeOH/25％ 수성 NH3 = 19:1:0.1, DCM/MeOH/25％ 수성 NH3 = 9:1:01 및 DCM/MeOH/25％ 수성 NH3 = 6:1:01)에 의해 정제하여 생성물을 백색 분말 형태로 제공하였다.
LC (조르백스 SB-C18H, 3x30 mm, 1.8 μm, 10-100％ AcCN (3.25분), 100％ AcCN (0.75분), 100-30％ AcCN (0.25분)): 2.539분
MS (ES+): 403, 405 = [M+H]+
f) (E)-(S)-4-{(R)-2-[(4- tert -부틸-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-1-히드록시- 에틸}-19- 클로로 -11-옥사-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),13,17,19-헵타엔-2-온
THF/EtOH (1:1) 10 ml 중 (E)-(S)-4-((R)-2-아미노-1-히드록시-에틸)-19-클로로-11-옥사-3,16,18-트리아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헵타엔-2-온 105 mg (0.26 mmol)의 용액을 4-tert-부틸-피리딘-2-카르브알데히드 (빌딩 블록 D6) 43 mg (0.26 mmol)으로 처리하고 약간 감소된 압력하에 50℃에서 서서히 농축시켰다. 이를 추가로 THF/EtOH (1:1) 10 ml를 사용하여 반복하였다. 잔류물을 EtOH 2 ml 중에 취하고 NaBH4 38 mg (1 mmol)으로 처리하였다. 2시간 후에 혼합물을 2 N HCl 1 ml로 켄칭하였다. 1시간 후에 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20:1 및 DCM/MeOH/25％ 수성 NH3 = 19:1:0.1)하여 생성물을 백색 고형물 형태로 제공하였다.
Rf: (DCM/MeOH/25％ 수성 NH3 = 9:1:0.1): 0.35
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 4.012분
MS (ES+): 550 = [M+H]+
실시예 74 : (S)-4-{(R)-2-[(4- tert -부틸-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-1-히드록시-에 틸}-19- 클로로 -11-옥사-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
THF/EtOH (1:1) 5 ml 중 (E)-(S)-4-{(R)-2-[(4-tert-부틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-1-히드록시-에틸}-19-클로로-11-옥사-3,16,18-트리아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헵타엔-2-온 (실시예 73) 114 mg (0.20 mmol)의 용액을 라니(Raney)-Ni 200 mg의 존재하 1 atm 수소 압력에서 16시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시키고, RP-18 역상 실리카 겔 상에서 AcCN/물 (0.1％ TFA, 물 70％에서 30％의 농도구배)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고, 고형 Na2CO3로 염기성화하고, THF로 추출하였다. 유기상을 탄산칼륨 상에서 건조하고 tert-부탄올을 사용하여 동결건조하여 생성물을 백색 분말 형태로 제공하였다.
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 4.100분
MS (ES+): 552 = [M+H]+
실시예 75 : (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-18- 메틸 -11-옥사-3,15,17- 트리아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18-헥사엔-2-온
a) {(S)-2-[3-(3-히드록시- 프로폭시 )- 페닐 ]-1-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)- 2-옥소- 옥사졸리딘 -5-일]-에틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
DMF 3 ml 중 {(S)-2-(3-히드록시-페닐)-1-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C16) 1.03 g (2.28 mmol), 탄산칼륨 0.63 g (4.6 mmol) 및 3-브로모-1-프로판올 0.3 ml (3.41 mmol)의 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 10 ml로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:1)로 표제 화합물을 무색 수지 형태로 제공하였다.
Rf (EtOAc/헥산 = 1/1): 0.23
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 5.527분
MS (ES+): 1047 = [2M+Na]+
b) 메탄술폰산 3-(3-{(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5-일]-에틸}- 페녹시 )-프로필 에스테르
메탄 술포닐 클로라이드 (0.228 ml, 2.91 mmol)를 건조한 THF 10 ml 중 {(S)-2-[3-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-1-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 1.15 g (2.24 mmol) 및 트리에틸아민 0.62 ml (4.5 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 6시간 후에 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산나트 륨 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:1)로 표제 화합물을 무색 수지 형태로 제공하였다.
Rf: (EtOAc/헥산 = 1/1): 0.28
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 5.905분
MS (ES+): 1203 = [2M+Na]+
c) 2-{ 벤질옥시카르보닐 -[3-(3-{(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5-일]-에틸}- 페녹시 )-프로필]-아미노}-6-메틸-이소니코틴산 에틸 에스테르
DMF 2 ml 중 메탄술폰산 3-(3-{(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-페녹시)-프로필 에스테르 1.15 g (1.95 mmol), 2-벤질옥시카르보닐아미노-6-메틸-이소니코틴산 에틸 에스테르 (빌딩 블록 A43) 0.612 g (1.95 mmol), 요오드화나트륨 0.293 mg (1.95 mmol) 및 탄산세슘 0.763 (2.34 mmol)의 혼합물을 실온에서 2d 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:3)로 표제 화합물을 무색 수지 형태로 제공하였다.
Rf: (EtOAc/헥산 = 1/3): 0.13
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 7.342분
MS (ES+): 809 = [M+H]+
d) (S)-4-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5-일]-18- 메틸 -2-옥소-11-옥사-3,15,17- 트리아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18-헥사엔-15- 카르복실산 벤질 에스테르
MeOH 5 ml 중 2-{벤질옥시카르보닐-[3-(3-{(S)-2-tert-부톡시카르보닐-아미노-2-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-페녹시)-프로필]-아미노}-6-메틸-이소니코틴산 에틸 에스테르 250 mg (0.31 mmol)의 용액을 1 N NaOH 1.5 ml로 처리하였다. 1.5시간 후에 혼합물을 증발시키고 디옥산 중 4 N HCl 5 ml 중에 취하여 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 다시 증발시키고 얼음 냉각하에 잔류물을 DCM 20 ml로 현탁시키고, HOBt 70 mg (0.46 mmol), EDC 89 mg (0.46 mmol), 및 최종적으로 N-메틸모르폴린 0.171 ml로 연속 처리하였다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후에 혼합물을 물, 5％ 시트르산, 5％ NaHCO3 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:1)에 의해 정제하여 생성물을 무색 수지 형태로 제공하였다.
Rf: (EtOAc/헥산 = 1/1): 0.15
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 5.887분
MS (ES+): 663 = [M+H]+
e) (S)-4-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5-일]-18- 메틸 -11-옥사-3,15,17- 트리아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18-헥사엔-2-온
에탄올/THF (1/1) 10 ml 중 (S)-4-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-18-메틸-2-옥소-11-옥사-3,15,17-트리아자-트리시클로[14.3.1.1*6,10*]헤니코사-1(20),6,8,10(21),16,18-헥사엔-15-카르복실산 벤질 에스테르 150 mg (0.23 mmol)의 용액을 Pd/C (10％ 엥겔하드 4505) 50 mg을 사용하여 실온에서 3시간 동안 수소화하였다 (1 atm H2). 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 증발시킨 다음 실리카 상에서 크로마토그래피 (Ee/헥산 1:1)하여 생성물을 백색 고형물 형태로 제공하였다.
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 4.259분
MS (ES+): 5.29 = [M+H]+
f) (E)-(S)-4-{(R)-2-[(4- tert -부틸-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-1-히드록시-에틸}-19- 클로로 -11-옥사-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),13,17,19-헵타엔-2-온
EtOH/물 (1/1) 4 ml 중 (S)-4-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리 딘-5-일]-18-메틸-11-옥사-3,15,17-트리아자-트리시클로[14.3.1.1*6,10*]헤니코사-1(20),6,8,10(21),16,18-헥사엔-2-온 100 mg (0.19 mmol) 및 수산화바륨 97 mg (0.57 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 물 및 THF로 세척하였다. 여과물을 수중 탄산나트륨의 10％ 용액으로 희석하고 THF로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축시키고 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 95/5 및 DCM/MeOH/255 수성 NH3 = 95/5/0.5)에 의해 정제하여 생성물을 엷은 황색의 포말체 형태로 제공하였다.
Rf: (DCM/MeOH/25％ 수성 NH3 = 90/9/1): 0.45
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 3.152분
MS (ES+): 503 = [M+H]+
빌딩 블록
빌딩 블록 A1 : 2- 부트 -3- 에닐아미노 -6- 메틸 -이소니코틴산 히드로클로라이드
a) 2- 클로로 -6- 메틸 -이소니코틴산 tert -부틸 에스테르
클로로포름 50 ml 중 2-클로로-6-메틸-이소니코틴산 5.0 g (29 mmol)의 용액을 환류 온도로 가열하였다. 디-tert-부톡시메틸-디메틸-아민 14 ml (58 mmol, 2 당량)를 30분에 걸쳐서 적가하였다. 1.5시간 및 3.5시간의 반응 시간 후에 추가 분량의 디-tert-부톡시메틸-디메틸-아민 (각각 14 ml, 58 mmol, 2 당량)을 첨가하 였다. 4.5시간 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 수성 중탄산염 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 생성물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 95/5)에 의해 정제하여 백색 고형물을 제공하였다
Rf: (DCM/메탄올 = 95:5): 0.36
MS (LC/MS): 172/174 = [M+H-tBu]+
Figure 112007050755755-PCT00076
b) 2- 부트 -3- 에닐아미노 -6- 메틸 -이소니코틴산 tert -부틸 에스테르
건조한 디옥산 20 ml 중 나트륨 tert-부틸레이트 1.57 g (16.3 mmol, 2.4 당량)의 용액에 아르곤 분위기하에서 2-클로로-6-메틸-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르 1.55 g (6.8 mmol) 및 부트-3-에닐아민 히드로클로라이드 0.90 g (8.2 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 80℃로 가열하였다. 촉매 SK-CC02-A 83 mg (0.02 당량)을 디옥산 6 ml 중의 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 반응물을 EtOAc로 희석하고, 수성 중탄산염 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압에서 증발시키고 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 85/15)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일 형태로 제공하였다.
Rf: (헥산/EtOAc = 90/10): 0.18
MS (LC/MS): 263 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00077
c) 2- 부트 -3- 에닐아미노 -6- 메틸 -이소니코틴산 히드로클로라이드
디옥산 중 4 N HCl 8.4 ml (15 당량) 중의 2-부트-3-에닐아미노-6-메틸-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르 0.59 g (2.2 mmol)의 용액을 밤새 60℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고 에테르로 분쇄하여 생성물을 갈색 포말체 형태로 수득하였다.
Rf: (DCM/MeOH = 70/30): 0.37
MS (LC/MS): 207 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00078
빌딩 블록 A2 : 2- 알릴아미노 -6- 메틸 -이소니코틴산 히드로클로라이드
a) 2- 알릴아미노 -6- 메틸 -이소니코틴산 tert -부틸 에스테르
톨루엔 110 ml 중 알릴아민 1.87 ml (24 mmol, 1.1 당량), Pd(OAc)2 0.254 g (0.05 당량), BINAP 0.705 g (0.05 당량) 및 나트륨 tert-부틸레이트 4.78 g (48 mmol, 2.2 당량)의 혼합물을 질소 분위기하에서 60℃로 가열하였다. 톨루엔 40 ml에 용해된 2-클로로-6-메틸-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 A1 참조) 5.0 g (22 mmol)을 30분에 걸쳐서 적가하고, 반응물을 60℃에서 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 반응물을 EtOAc로 희석하고, 수성 중탄산 염 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압에서 증발시키고 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 80/20)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다.
Rf: (헥산/EtOAc = 70/30): 0.38
MS (LC/MS): 193 = [M+H-tBu]+
Figure 112007050755755-PCT00079
b) 2- 알릴아미노 -6- 메틸 -이소니코틴산 히드로클로라이드
디옥산 중 4 N HCl 9.2 ml (35 당량) 중의 2-알릴아미노-6-메틸-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르 0.26 g (1.0 mmol)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 용매를 증발시켜 생성물을 갈색 포말체 형태로 제공하였다.
Rf: (DCM/MeOH = 70/30): 0.37
MS (LC/MS): 193 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00080
빌딩 블록 A3 : 2- 부트 -3- 에닐아미노 -6- 메톡시 -이소니코틴산
a) 2- 클로로 -6- 메톡시 -이소니코틴산
MeOH 50 ml 중 수산화나트륨 13.6 g (102 mmol, 2 당량)의 용액에 2,6-디클로로-이소니코틴산 10.0 g (51 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 물로 희석하고 4 N HCl을 사용하여 pH 5 내지 6으로 산성화하였다. EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시켜 제1 분량의 생성물을 제공하였다. 수성층을 약 250 ml까지 증발시키고, 4 N HCl을 사용하여 pH 4 내지 5로 산성화하고 다시 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 추가 분량의 생성물을 제공하였다. 생성물은 미량의 2,6-디메톡시-이소니코틴산을 함유하였다.
MS (LC/MS): 188/190 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00081
b) 2- 부트 -3- 에닐아미노 -6- 메톡시 -이소니코틴산
4 N 수성 수산화나트륨 13.3 ml (53 mmol, 10 당량) 중 부트-3-에닐아민 히드로클로라이드 3.87 g (53 mmol, 10 당량)의 용액에 2-클로로-6-메톡시-이소니코틴산 1.0 g (5.3 mmol, 1 당량) 및 황산구리(II) 5수화물 1.33 g (5.3 mmol, 1 당량)을 첨가하고 반응물을 160℃의 조 온도에서 18시간 동안 밀폐된 용기에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 수성 10％ 시트르산 400 ml로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 고온의 DCM/MeOH에 용해시켰다. 냉각시킨 후에 무기 침전물을 여과하여 (2회 반복) 조 생성물을 제공하였다. 이것을 수중에서 교반하고 여과하고 진공에서 건조하였다. 추가 분량의 생성물을 증발시킨 세척수의 잔류물로부터 실리카 상에서의 크로마토그래피 (짧은 컬럼, 플래쉬마스터, DCM - DCM/MeOH 85/15)에 의해 수득하였다.
MS (LC/MS): 223 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00082
빌딩 블록 A4 : 2- 알릴아미노 -6- 메톡시 -이소니코틴산
물 10 ml 중 알릴아민 3.97 ml (52 mmol, 10 당량), 2-클로로-6-메톡시-이소니코틴산 (빌딩 블록 A3 참조) 0.97 g (5.2 mmol, 1 당량) 및 황산구리(II) 5수화물 1.29 g (5.2 mmol, 1 당량)의 혼합물을 160℃의 조 온도에서 2.5시간 동안 밀폐된 용기에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 수성 10％ 시트르산 400 ml로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 고온의 DCM/MeOH (2/1) 약 20 ml에 용해시켰다. 헥산 약 25 ml의 첨가시, 용매를 약 20 ml의 부피까지 부분 증발시키고 4℃에서 4시간 동안 보관하면 생성물이 침전되고 이를 여과하여 진공에서 건조하였다.
MS (LC/MS): 209 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00083
빌딩 블록 A5 : 2-(알릴- 메틸 -아미노)-6- 메톡시 -이소니코틴산 히드로클로라이드
a) 2- 클로로 -6- 메톡시 -이소니코틴산 tert -부틸 에스테르
DMF 60 ml 중 2-클로로-6-메톡시-이소니코틴산 10.0 g (53.3 mmol)의 용액을 4시간 동안 100℃로 가열하고, 이어서 추가로 44시간 동안 80℃로 가열하였다. N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸아세탈 총 99 ml (410 mmol, 7.8 당량)를 시간 경과에 따라 12번으로 나눠 첨가하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 중탄산염 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 95/5)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고형물 형태로 제공하였다.
MS (LC/MS): 188 = [M+H-tBu]+
Figure 112007050755755-PCT00084
b) 2-(알릴- 메틸 -아미노)-6- 메톡시 -이소니코틴산 tert -부틸 에스테르
디옥산 40 ml 중 나트륨 tert-부틸레이트 1.66 g (17.2 mmol, 1.4 당량)의 용액에 2-클로로-6-메톡시-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르 3.00 g (12.3 mmol) 및 N-알릴메틸아민 1.41 ml (14.8 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 촉매 SK-CC02-A 0.149 g (0.02 당량)을 디옥산 12 ml 중의 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 110℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 중탄산염 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압에서 증발시키고 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 95/5)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (LC/MS): 279 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00085
c) 2-(알릴- 메틸 -아미노)-6- 메톡시 -이소니코틴산 히드로클로라이드
디옥산 중 4 N HCl 중의 2-(알릴-메틸-아미노)-6-메톡시-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르 2.10 g (7.54 mmol)의 용액을 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM/에테르/헥산으로부터 결정화하여 생성물을 회백색 고형물 형태로 제공하였다.
MS (LC/MS): 223 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00086
빌딩 블록 A6 : 2- 부트 -3- 에닐 -6- 메틸 -이소니코틴산 히드로클로라이드
a) 2- 클로로 -6- 메틸 -이소니코틴산 tert -부틸 에스테르
클로로포름 중 2-클로로-6-메틸-이소니코틴산 5.00 g (29.1 mmol)의 현탁액을 환류로 가열하고 N,N-디메틸포름아미드-디-tert-부틸아세탈 14.0 ml (58.3 mmol, 2 당량)를 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 1.5시간 및 3.5시간 후에 추가 분량의 N,N-디메틸포름아미드-디-tert-부틸아세탈을 각각 5 ml (20.8 mmol, 0.7 당량)씩 첨가하였다. 4.5시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고 수성 중탄산염 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산 /EtOAc 95/5)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고형물 형태로 제공하였다.
MS (LC/MS): 172 = [M+H-tBu]+
Figure 112007050755755-PCT00087
b) 2- 부트 -3- 에닐 -6- 메틸 -이소니코틴산 tert -부틸 에스테르
THF 20 ml 중 클로로-6-메틸-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르 0.50 g (2.2 mmol), 1-메틸-2-피롤리돈 1.26 ml (13.2 mmol, 6 당량), 및 철(III)-아세틸아세토네이트 39 mg (0.05 당량)의 용액에 THF 중 3-부테닐 마그네슘 브로마이드 (THF 중에서 마그네슘 터닝 및 3-부테닐브로마이드로부터 제조됨) 2.6 ml (THF 중 1 M 용액, 2.6 mmol, 1.2 당량)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 30분 후에 포화 염화암모늄 수용액을 서서히 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수성 중탄산염 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압에서 증발시키고 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 7/3)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (LC/MS): 192 = [M+H-tBu]+
Figure 112007050755755-PCT00088
c) 2- 부트 -3- 에닐 -6- 메틸 -이소니코틴산 히드로클로라이드
디옥산 중 4 N HCl 12.6 ml (35 당량) 중의 2-부트-3-에닐-6-메틸-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르 355 mg (1.4 mmol)의 용액을 60℃ (조 온도)에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압에서 증발시키고 잔류물을 에테르로 세척하고, 여과하고 진공에서 건조하여 생성물을 제공하였다.
MS (LC/MS): 192 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00089
빌딩 블록 A7 : 3- 알릴옥시 -5- 메톡시 -벤조산
a) 3- 알릴옥시 -5- 메톡시 -벤조산 메틸 에스테르
아세톤 15 ml 중 3-히드록시-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 200 mg (1.09 mmol, 1 당량) 및 K2CO3 600 mg (4.30 mmol, 3.95 당량)의 혼합물에 브롬화알릴 400 mg (3.27 mmol, 3 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 환류하였다. 혼합물을 물 100 ml 및 DCM 200 ml로 희석하고, 유기층을 분리하고 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 생성물을 제공하였다.
Figure 112007050755755-PCT00090
b) 3- 알릴옥시 -5- 메톡시 -벤조산
MeOH 5 ml 및 물 1.5 ml 중 3-알릴옥시-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 220 mg (0.98 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH*H2O 130 mg (3.07 mmol, 3.13 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 DCM 50 ml로 희석하고 1 N HCl을 pH 2 미만까지 첨가하였다. 합한 유기 용매를 분리하고 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축시켜 생성물을 제공하였다.
Rf: (EtOAc/헥산 = 20/80): 0.02
Figure 112007050755755-PCT00091
빌딩 블록 A8: 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5- 트리플루오로메틸 -벤조산
a) 3- 벤질옥시카르보닐아미노 -5- 트리플루오로메틸 -벤조산
THF 5 ml 및 포화 수성 NaHCO3 15 ml 중 3-아미노-5-트리플루오로메틸-벤조산 1.00 g (4.73 mmol, 1 당량)의 용액에 벤질 클로로포르메이트 1.58 ml (4.70 mmol, 1 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 2 N HCl 50 ml 및 EtOAc 100 ml로 희석하였다. 유기 용매를 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 생성물을 제공하였다.
MS (ES-): 338 = [M-H]-
Figure 112007050755755-PCT00092
b) 3- 벤질옥시카르보닐아미노 -5- 트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르
MeOH 15 ml 중 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-트리플루오로메틸-벤조산 1.80 g (5.15 mmol, 1 당량)의 용액에 염화티오닐 567 μl (7.72 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 첨가하고 반응물을 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ml 및 물 20 ml로 희석하였다. 유기 용매를 분리하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (1/1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES-): 352 = [M-H]-
Figure 112007050755755-PCT00093
c) 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5- 트리플루오로메틸 -벤조산 메틸 에스테르
THF 40 ml 중 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르 1.70 g (4.67 mmol, 1 당량)의 용액에 NaH (광유중 60％) 205 mg (5.13 mmol, 1.1 당량)을 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 테트라부틸암모늄 요오다이드 174 mg (0.467 mmol, 0.1 당량) 및 브롬화알릴 400 μl (4.71 mmol, 1.01 당량)를 첨가하였다. 23시간 후에, NaH (광유중 60％) 100 mg (2.5 mmol) 및 브롬화알릴 100 μl (1.18 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 20 ml 및 DCM 70 ml로 용해하였다.유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (3/1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다.
HPLC [뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 1 ml/분, 20-100％ AcCN (6분)]: Rt = 6.28분
Figure 112007050755755-PCT00094
d) 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5- 트리플루오로메틸 -벤조산
MeOH 15 ml 중 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 1.85 g (4.69 mmol, 1 당량)의 용액에 1 N 수성 LiOH 15 ml를 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM 100 ml 및 1 N 수성 HCl 30 ml로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축시켜 생성물을 제공하였다.
MS (ES-): 378 = [M-H]-
Figure 112007050755755-PCT00095
빌딩 블록 A9 : 3-(알릴- tert - 부톡시카르보닐 -아미노)-벤조산
a) 3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -벤조산 에틸 에스테르
THF 350 ml 중 3-아미노-벤조산 에틸 에스테르 20 g (118 mmol, 1 당량)의 용액에 THF 130 ml 중 BOC-무수물 26.4 g (118 mmol, 1 당량)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 용매를 감압에서 증발시키고 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산/EtOAc 9/1 - 4/1)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (LC/MS): 288 = [M+H+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00096
b) 3-(알릴- tert - 부톡시카르보닐 -아미노)-벤조산 에틸 에스테르
DMF 300 ml 중 3-tert-부톡시카르보닐아미노-벤조산 에틸 에스테르 11 g (41 mmol, 1 당량) 및 탄산세슘 20.3 g (62 mmol, 1.5 당량)의 현탁액에 브롬화알릴 4.4 ml (52 mmol, 1.25 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 55℃ (조 온도)에서 교반하였다. 18시간 후에 추가의 브롬화알릴 4.0 ml (47 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고 반응물을 55℃ (조 온도)에서 다시 5시간 교반하였다. 브롬화알릴 3.5 ml (41 mmol, 1 당량) 및 탄산세슘 7 g (21 mmol, 0.5 당량)의 첨가 후에 반응 혼합물을 55℃ (조 온도)에서 5시간 교반하고 실온에서 5일간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 탄산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압에서 증발시켜 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 9/1)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (LC/MS): 328 = [M+H+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00097
c) 3-(알릴- tert - 부톡시카르보닐 -아미노)-벤조산
에탄올 50 ml 중 3-(알릴-tert-부톡시카르보닐-아미노)-벤조산 에틸 에스테르 3.0 g (9.8 mmol, 1 당량)의 용액에 1 N 수산화리튬 수용액 10.8 ml (10.8 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 50℃ (조 온도)에서 3시간 교반하였다. 추가의 1 N 수산화리튬 수용액 10 ml (10 mmol, 1 당량)를 첨가한 후에 반응 혼합물을 밤새 50℃ (조 온도)에서 교반하였다. 0.1 N 염산을 첨가함으로써 반응 혼합 물을 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압에서 증발시켜 생성물을 제공하였다.
MS (LC/MS): 300 = [M+H+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00098
빌딩 블록 A10 : 2- 부트 -3- 에닐 -6- 메톡시 -이소니코틴산
표제 화합물을 2-클로로-6-메톡시-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 A5 참조) 및 3-부테닐 마그네슘 브로마이드로부터 출발하여, 빌딩 블록 A6과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (LC/MS): 208 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00099
빌딩 블록 A11 : 3-(알릴- tert - 부톡시카르보닐 -아미노)-5- 메톡시 -벤조산
a) 3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -5- 메톡시 -벤조산 메틸 에스테르
THF 18 ml 중 3-아미노-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (CAS 217314-47-1, 문헌의 절차에 따라 제조될 수 있음) 1.57 g (8.7 mmol, 1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.11 g (0.87 mmol, 0.1 당량)의 용액에 THF 7 ml 중 BOC-무수물 1.89 g (8.7 mmol, 1 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc로 희석한 후에 혼합물을 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 7/3)에 의해 정제하여 생성물 0.83 g (2.9 mmol, 34％)을 백색 고형물로서 제공하였다.
MS (LC/MS): 182 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00100
b) 3-(알릴- tert - 부톡시카르보닐 -아미노)-5- 메톡시 -벤조산 메틸 에스테르
DMF 10 ml 중 3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 0.38 g (1.35 mmol, 1 당량) 및 탄산세슘 0.66 g (2.0 mmol, 1.5 당량)의 현탁액에 브롬화알릴 0.14 ml (1.7 mmol, 1.25 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 20시간 교반하였다. EtOAc로 희석한 후에 혼합물을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 4/1)에 의해 정제하여 생성물 0.34 g (1.0 mmol, 78％)을 무색 오일로서 제공하였다.
MS (LC/MS): 344 = [M+H+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00101
c) 3-(알릴- tert - 부톡시카르보닐 -아미노)-5- 메톡시 -벤조산
메탄올 5 ml 중 3-(알릴-tert-부톡시카르보닐-아미노)-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 0.37 g (1.1 mmol, 1 당량) 및 1 N 수성 수산화리튬 1.3 ml (1.3 mmol, 1.1 당량)의 용액을 실온에서 1시간, 50℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물 을 EtOAc로 희석하고, 0.1 N 염산 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압에서 용매를 증발시켜 생성물 0.37 g (정량적 수득량)을 황색 오일로서 제공하였다.
MS (LC/MS): 330 = [M+H+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00102
빌딩 블록 A12 : 2- 부트 -3- 에닐 -이소니코틴산
a) 2- 클로로 -이소니코틴산 tert -부틸 에스테르
클로로포름 100 ml 중 2-클로로-이소니코틴산 10.0 g (63.4 mmol)의 용액을 환류 온도로 가열하였다. 총 91.2 ml (380 mmol, 6 당량)의 N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸아세탈을 3번으로 나눠서 각각 30.4 ml씩 처음에, 1시간 후에 및 2시간 후에 첨가하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 중탄산염 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 95/5)에 의해 정제하여 생성물 7.6 g (35.6 mmol, 56％)을 백색 고형물로서 제공하였다.
MS (LC/MS): 158 = [M+H-tBu]+
Figure 112007050755755-PCT00103
b) 2- 부트 -3- 에닐 -이소니코틴산
표제 화합물을 2-클로로-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르 및 3-부테닐 마그 네슘 브로마이드로부터 출발하여, 빌딩 블록 A6과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (LC/MS): 178 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00104
빌딩 블록 A13 : 3- 알릴옥시 -5-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-벤조산
a) 3- 브로모 -5-니트로-벤조산
빙조에서 물 4 ml 중 3-아미노-5-니트로-벤조산 7.92 g (43 mmol)의 용액에 수성 48％ HBr 48.8 ml (434 mmol, 10 당량)를 첨가하였다. 아질산나트륨 4.05 g (59 mmol, 1.35 당량)의 포화 수용액을 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 수득된 용액을 수성 48％ HBr 48.8 ml (434 mmol, 10 당량) 중 브롬화구리 9.36 g (65 mmol, 1.5 당량)의 용액에 70℃에서 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 70℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 디에틸에테르를 첨가하고 중성 pH에 도달할 때까지 유기층을 물로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압에서 증발시켜 생성물 9.14 g (37 mmol, 86％)을 황색 고형물로서 제공하였다.
MS (ES-): 245/247 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00105
b) 3-니트로-5-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-벤조산
3-브로모-5-니트로-벤조산 3.37 g (13.7 mmol), 구리 분말 1.74 g (27.4 mmol, 2 당량), 2-피롤리디논 3.18 ml (41 mmol, 3 당량) 및 탄산칼륨 1.89 g (13.7 mmol, 1 당량)의 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 2-피롤리디논 10 ml, 구리 분말 1.74 g (27.4 mmol, 2 당량) 및 탄산칼륨 1.89 g (13.7 mmol, 1 당량)을 첨가하고 혼합물을 다시 5.5시간 동안 150℃에서 격렬하게 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 반응물을 DCM 및 5％ 수성 탄산칼륨으로 희석하였다. 고형물을 여과하고 수성층을 10％ 황산수소칼륨 수용액으로 산성화하였다. DCM으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압에서 증발시켜 약간의 생성물을 제공하였다. 정치시 보다 많은 생성물이 수성층으로부터 침전되었다. 이를 여과하고 진공에서 건조하였다. 총 2.7 g (10.8 mmol, 79％)의 생성물을 수득하였다.
MS (LC/MS): 273 = [M+H+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00106
c) 3-아미노-5-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-벤조산
MeOH/THF (3/2) 50 ml 중 3-니트로-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤조산 2.19 g (8.75 mmol)의 용액에 Pd/C (10％ 엥겔하드 4505) 0.2 g을 첨가하고 반응물을 수소하 (1 atm) 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후에 용매를 감압에서 증발시켜 1.84 g (8.4 mmol, 95％)을 제공하였다.
MS (ES-): 219 = [M-H]+
Figure 112007050755755-PCT00107
d) 3-히드록시-5-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-벤조산
물 15 ml 및 농축된 황 함유물 0.75 ml (13.3 mmol, 2.2 당량) 중 3-아미노-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤조산 1.33 g (6.0 mmol)의 용액에 0℃에서 아질산나트륨 0.56 g (8.2 mmol, 1.35 당량)을 첨가하였다. 물 10 ml를 첨가한 후에 반응물을 90℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 반응물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압에서 증발시켜 생성물 1.13 g (5.1 mmol, 84％)을 제공하였다.
MS (ES-): 220 = [M-H]+
Figure 112007050755755-PCT00108
e) 3- 알릴옥시 -5-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-벤조산
DMF 5 ml 중 3-히드록시-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤조산 1.57 g (7.1 mmol)의 용액에 오일중 50％ 수소화나트륨 1.02 g (21.3 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 기체 방출이 중지된 후에 브롬화알릴 2.53 ml (28.4 mmol, 4 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 4일 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압에서 증발시켰다. 생성된 에스테르를 MeOH 40 ml에 재용해하고 수산화리튬 1수화물 0.347 g (8.2 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매 일부를 감압에서 증발시킨 후에 반응물을 수중에 취하여 EtOAc로 세척하였다. 수성층을 황산수소칼륨으로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압에서 증발시켜 생성물 1.56 g (6.0 mmol, 84％)을 제공하였다.
MS (LC/MS): 284 = [M+H+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00109
빌딩 블록 A14 : 3-(알릴- 메틸 -아미노)-벤조산
a) 3-(알릴- 메틸 -아미노)-벤조산 에틸 에스테르
디옥산 중 1 N 염산 중의 3-(알릴-tert-부톡시카르보닐-아미노)-벤조산 (빌딩 블록 A9) 1.27 g (4.2 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압에서 증발시키고 잔류물을 고 진공에서 건조하였다. 잔류물을 DMF 30 ml 중에 취하고 탄산세슘 2.99 g (9.2 mmol, 2.2 당량), 이어서 요오드화메틸 0.39 ml (4.2 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 55℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 요오드화메틸 0.4 ml (4.3 mmol, 1 당량)를 첨가하고 55℃에서 교반을 4시간 동안 계속하고, 그 후에 다시 요오드화메틸 0.4 ml (4.3 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 55℃에서, 이어서 5일간 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 9/1)에 의해 정제하여 생성물 0.36 g (1.6 mmol, 39％)을 제공하였다.
MS (LC/MS): 220 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00110
b) 3-(알릴- 메틸 -아미노)-벤조산
DMF 8 ml 중 3-(알릴-메틸-아미노)-벤조산 에틸 에스테르 0.35 g (1.6 mmol) 및 1 N 수성 수산화리튬 1.76 ml (1.76 mmol, 1.1 당량)의 혼탁 혼합물을 50℃ (조 온도)에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1 N 염산으로 산성화하고 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압에서 증발시켜 생성물 0.25 g (1.3 mmol, 81％)을 회백색 고형물로서 제공하였다.
MS (LC/MS): 192 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00111
빌딩 블록 A15 : 3- 알릴옥시 -벤조산
a) 3- 알릴옥시 -벤조산 에틸 에스테르
아세톤 25 ml 중 3-히드록시-벤조산 에틸 에스테르 5 g (30 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 8.32 g (60 mmol, 2 당량)의 현탁액에 브롬화알릴 2.8 ml (33 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 22시간, 이어서 40℃ (조 온도)에서 1.5시간 교반하였다. 추가의 브롬화알릴 0.5 ml (6 mmol, 0.2 당량)를 첨가하고 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고 잔류물을 아세톤으로 세척하였다. 여과물을 감압에서 증발시키고 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 4/1)에 의해 정제하여 생성물 5.9 g (28.6 mmol, 95％)을 제공하였다.
MS (LC/MS): 179 = [M-Et+H]+
Figure 112007050755755-PCT00112
b) 3- 알릴옥시 -벤조산
에탄올 170 ml 중 3-알릴옥시-벤조산 에틸 에스테르 5.9 g (28.6 mmol, 1 당량)의 용액에 1 N 수산화나트륨 수용액 85 ml (85 mmol, 3 당량)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 유기 용매 대부분을 감압에서 증발시키고 잔류 용액을 1 N 염산으로 산성화하였다. 용액을 냉장기에서 밤새 보관하고 결정화된 생성물을 여과하고, 물로 간단히 세척하고 진공하 40℃에서 건조하여 생성물 4.81 g (27 mmol, 94％)을 백색 결정체로서 제공하였다.
MS (ES-): 177 = [M-H]+
Figure 112007050755755-PCT00113
빌딩 블록 A16 : 3- 부트 -3- 에닐 -벤조산
a) 3- 트리플루오로메탄술포닐옥시 -벤조산 메틸 에스테르
DCM 150 ml 중 3-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 10 g (65.7 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 2,6-루티딘 11.4 ml (99 mmol, 1.5 당량), 이어서 트리플루오로 메탄술폰산 무수물 13.6 ml (82 mmol, 1.25 당량)를 첨가하였다. 빙조에서 2시간 교반한 후에, 포화 염화암모늄 용액을 첨가함으로써 혼합물을 가수분해하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 0.1 N 염산, 염수, 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 다시 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조한 후에 용매를 감압에서 증발시키고 흑색 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산/EtOAc 95/5)에 의해 정제하여 생성물 16.2 g (57 mmol, 87％)을 황색 오일로서 제공하였다.
MS (LC/MS): 285 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00114
b) 3- 부트 -3- 에닐 -벤조산 메틸 에스테르
THF 250 ml 중 3-트리플루오로메탄술포닐옥시-벤조산 메틸 에스테르 10 g (35 mmol, 1 당량)의 용액에 철(III) 아세틸아세토네이트 0.62 g (1.8 mmol, 0.05 당량), 1-메틸-2-피롤리돈 20 ml (211 mmol, 6 당량), 이어서 디에틸 에테르 중 3-부테닐마그네슘 브로마이드의 1 N 용액 42 ml (42 mmol, 1.2 당량) (그리냐르 시약은 디에틸에테르 중 4-브로모-부트-1-엔 및 마그네슘 부스러기로부터 표준 절차에 의해 제조됨)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그리냐르 시약이 첨가된다면 추가로 42 ml (42 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 2.5시간 후에, 포화 염화암모늄 용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 가수분해하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 0.1 N 염산, 염수, 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 다 시 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조한 후에 용매를 감압에서 증발시키고 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 95/5)에 의해 정제하여 생성물 2.14 g (11 mmol, 32％)을 황색 오일로서 제공하였다.
MS (LC/MS): 191 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00115
c) 3- 부트 -3- 에닐 -벤조산
메탄올 30 ml 중 3-부트-3-에닐-벤조산 메틸 에스테르 2.1 g (11 mmol, 1 당량)의 용액에 1 N 수성 수산화리튬 12.4 ml (12.4 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간, 이어서 50℃에서 3시간 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 0.5 N 염산 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 4/1)에 의해 정제하여 생성물 1.56 g (8.9 mmol, 79％)을 백색 고형물로서 제공하였다.
MS (LC/MS): 177 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00116
빌딩 블록 A17 : 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5- 옥사졸 -2-일-벤조산
a) 3-니트로-5- 옥사졸 -2-일-벤조산 메틸 에스테르
모노-메틸-5-니트로이소프탈레이트 (20 g, 87.9 mmol, 1 당량)를 톨루엔 (300 ml)에 현탁하였다. DMF (300 μl) 및 SOCl2 (12.93 ml, 175.9 mmol, 2 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 백색 결정체를 제공하였다. 결정체를 술포란 (200 ml)에 용해시킨 다음, 트리아졸 (13.4 g, 194 mmol, 2.2 당량), 이어서 K2CO3 (12.3 g, 88.0 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 디에틸 에테르 및 0.1 N HCl 수용액으로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 1/6 비율의 아세톤과 헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (2.60 g, 10.4 mmol, 12％)을 제공하였다.
Rf = EtOAc/헥산 (1/4) 중에서 0.28.
MS: 249 (M+H)
Figure 112007050755755-PCT00117
b) 3-니트로-5- 옥사졸 -2-일-벤조산
3-니트로-5-옥사졸-2-일-벤조산 메틸 에스테르 (2.50 g, 10.0 mmol, 1 당량)를 MeOH (130 ml), THF (50 ml) 및 H2O (40 ml)에 용해시켰다. LiOH*H2O (3.25 g, 76.7 mmol, 7.69 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 1 N HCl 수용액으로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 생성물 (2.20 g, 9.30 mmol, 93％)을 제공하였다.
MS: 235 (M+H), 233 (M-H)
Figure 112007050755755-PCT00118
c) 3-아미노-5- 옥사졸 -2-일-벤조산
3-니트로-5-옥사졸-2-일-벤조산 (1 g, 4.23 mmol, 1 당량)을 MeOH (50 ml)와 THF (25 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 활성탄 상의 Pd (100 mg, 엥겔하드 4505)를 첨가하고 반응물을 4시간 동안 실온에서 1 bar의 수소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜 생성물 (800 mg, 3.88 mmol, 92％)을 제공하였다.
MS: 205 (M+1), 203 (M-1)
Figure 112007050755755-PCT00119
d) 3- 벤질옥시카르보닐아미노 -5- 옥사졸 -2-일-벤조산
3-아미노-5-옥사졸-2-일-벤조산 (800 mg, 3.38 mmol, 1 당량)을 THF (50 ml)에 현탁시켰다. 톨루엔 중 카르보벤족시클로라이드 (1.47 ml, 50％, 4.40 mmol, 1.3 당량), 이어서 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. HCl (H2O 중 2 N) 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 50/49/1 비율의 EtOAc/헥산/AcOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (800 mg, 2.34 mmol, 69％)을 제공하였다.
MS: 339 (M+1), 337 (M-1)
Rf = 0.35 (EtOAc/헥산/AcOH) = 50/49/1
e) 3- 벤질옥시카르보닐아미노 -5- 옥사졸 -2-일-벤조산 메틸 에스테르
MeOH (20 ml) 및 THF (10 ml) 중 SOCl2 (2.11 ml, 28.7 mmol, 7 당량)의 용액에 0℃에서 MeOH (10 ml) 중 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-옥사졸-2-일-벤조산 (1.4 g, 4.10 mmol, 1 당량)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반한 다음 EtOAc 및 수성 NaHCO3로 희석하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 생성물 (1.4 g, 3.93 mmol, 96％)을 제공하였다.
MS: 353 (M+1), 351 (M-1)
Rf: 0.42 (EtOAc/헥산 = 1/1)
f) 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5- 옥사졸 -2-일-벤조산 메틸 에스테르
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-옥사졸-2-일-벤조산 메틸 에스테르 (330 mg, 0.927 mmol, 1 당량)를 THF (10 ml)에 용해시켰다. NaH (48 mg, 60％, 1.21 mmol, 1.3 당량)를 일부분씩 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. TBAI (35 mg, 92.7 μmol, 0.1 당량) 및 브롬화알릴 (119 μl, 1.39 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 HCl (H2O 중 1 N)로 켄칭하고 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 생성물 (300 mg, 757 μmol, 82％)을 제공하 였다.
MS: 393 (M+1)
Figure 112007050755755-PCT00120
g) 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5- 옥사졸 -2-일-벤조산
3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-옥사졸-2-일-벤조산 메틸 에스테르 (300 mg, 757 μmol, 1 당량)를 메탄올 (10 ml) 및 H2O (4 ml)에 용해시켰다. LiOH*H2O (100 mg, 2.37 mmol, 3.13 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고 반응물을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (H2O 중 1 N) 및 DCM으로 희석하고, 합한 유기 용매를 분리하고 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 결정체를 헥산으로 세척하고 진공하에 건조하여 생성물 (280 mg, 733 μmol, 97％)을 제공하였다.
MS: 379 (M+1), 377 (M-1)
Figure 112007050755755-PCT00121
빌딩 블록 A18 : 3- 아세톡시 -5- 알릴옥시 -벤조산
a) 3- 알릴옥시 -5-히드록시-벤조산 메틸 에스테르
3,5-디히드록시 벤조산 메틸 에스테르 (20 g, 118 mmol, 1 당량)를 DMF (80 ml)에 용해시키고 -78℃로 냉각시키고, 여기서 NaH (5.60 g, 60％, 140 mmol, 1.19 당량)를 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온한 후에, -25℃로 냉각하 였다. 브롬화알릴 (15 ml, 170 mmol, 1.44 당량)을 첨가하고 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 NH4Cl 용액에 부었다. 수성층을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 혼합물을 1/3 비율의 EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (8.10 g, 38.5 mmol, 33％)을 제공하였다.
MS: 209 (M+1), 207 (M-1)
Figure 112007050755755-PCT00122
b) 3- 알릴옥시 -5-히드록시-벤조산
3-알릴옥시-5-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (500 mg, 2.38 mmol, 1 당량)를 MeOH (8 ml) 및 LiOH (H2O 중 1 N, 8 ml, 8 mmol, 3.36 당량)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 반응물을 HCl (H2O 중 1 N) 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 생성물 (440 mg, 2.27 mmol, 95％)을 제공하였다.
MS: 193 (M+1)
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 3.09분
c) 3- 아세톡시 -5- 알릴옥시 -벤조산
3-알릴옥시-5-히드록시-벤조산 (400 mg, 2.04 mmol, 1 당량)을 피리딘 (3 ml) 및 THF (4 ml)에 용해시켰다. 염화아세틸을 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 HCl (H2O 중 1 N)로 희석하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 생성물 (420 mg, 1.78 mmol, 87％)을 제공하였다.
MS: 235 (M-1)
Figure 112007050755755-PCT00123
빌딩 블록 A19 : 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5-니트로-벤조산
표제 화합물을 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (빌딩 블록 A26)로부터 출발하여, 빌딩 블록 A17에 대해서 마지막 단계로 기재된 것과 유사한 가수분해 반응으로 수득하였다.
MS: 355.0 (M-1)
Figure 112007050755755-PCT00124
빌딩 블록 A20 : 3-아세틸- 메틸 -아미노-5-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-벤조산
a) 3- 아세틸아미노 -5-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-벤조산 메틸 에스테르
3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (빌딩 블록 A26) (138 mg, 369 μmol, 1 당량) 및 SnCl2*H2O (583 mg, 2.58 mmol, 7 당량)를 EtOH (10 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 피리딘 (3 ml) 및 DCM (4 ml)에 현탁시켰다. 염화아세틸 (200 μl, 2.82 mmol, 7.63 당량)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다.
혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기층을 HCl (H2O 중 1 N), 이어서 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1/2 비율의 EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (50 mg, 129 μmol, 35％)을 제공하였다.
MS: 381 (M-1)
Figure 112007050755755-PCT00125
b) 3-아세틸- 메틸 -아미노-5-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-벤조산
3-아세틸아미노-5-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (40 mg, 104 μmol, 1 당량)를 THF (5 ml)에 용해시켰다. NaH (15 mg, 60％, 370 μmol, 3.6 당량), 이어서 MeI (30 μl, 476 μmol, 4.6 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반한 다음 1 N HCl 수용액에 부었다. 수성층을 디에틸 에테르로 추출하고 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (5 ml) 및 1 N 수성 NaOH (5 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 1 N HCl 수용액에 부었다. 유기층을 디에틸 에테르로 희석하고, 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 65/34/1 비율의 EtOAc/헥산/HCOOH 를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (29 mg, 75 μmol, 72％)을 제공하였다.
Rf: 0.30 (EtOAc/헥산/HCOOH = 65/34/1)
MS: 381 (M-1)
빌딩 블록 A21 : 3- 알릴옥시 -5-(2-옥소- 프로폭시 )-벤조산
a) 3- 알릴옥시 -5-(2-옥소- 프로폭시 )-벤조산 메틸 에스테르
3-알릴옥시-5-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (빌딩 블록 A18a 참조) (300 mg, 1.44 mmol, 1 당량)를 아세톤 (10 ml)에 용해시켰다. KI (361 mg, 2.16 mmol, 1.5 당량), K2CO3 (603 mg, 4.32 mmol, 3 당량) 및 클로로아세톤 (192 μmol, 2.16 mmol, 1.5 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 19시간 동안 환류한 다음 실온으로 냉각시켰다. HCl (H2O 중 1 N) 및 디에틸 에테르를 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 1/4 비율의 EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (325 mg, 1.22 mmol, 85％)을 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 4.55분
MS: 265 (M+1), 263 (M-1).
Figure 112007050755755-PCT00126
b) 3- 알릴옥시 -5-(2-옥소-프로폭시)-벤조산
3-알릴옥시-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조산을 3-알릴옥시-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여, 빌딩 블록 A17의 마지막 단계와 유사한 가수분해 반응으로 수득하였다.
MS: 249 (M-1)
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 3.57분
빌딩 블록 A22 : 3- 알릴옥시 -5- 디메틸카르바모일옥시 -벤조산
a) 3- 알릴옥시 -5- 디메틸카르바모일옥시 -벤조산 메틸 에스테르
3-알릴옥시-5-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (빌딩 블록 A18a 참조) (1 g, 4.80 mmol, 1 당량)를 아세토니트릴 (16 ml)에 용해시키고 0℃에서 교반하였다. 디메틸 카르바모일 클로라이드 (767 μl, 8.16 mmol, 1.7 당량), 이어서 NaH (250 mg, 60％, 6.2 mmol, 1.3 당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 물 및 디에틸 에테르로 희석하고, 이어서 1 N 수성 NaOH로 염기성화하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜 생성물 (1.34 g, 4.75 mmol, 98％)을 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 4.82분
Figure 112007050755755-PCT00127
b) 3- 알릴옥시 -5- 디메틸카르바모일옥시 -벤조산
3-알릴옥시-5-디메틸카르바모일옥시-벤조산을, 3-알릴옥시-5-디메틸카르바모 일옥시-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여, 빌딩 블록 A17의 마지막 단계와 유사한 가수분해 반응으로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 3.83분
MS: 264 (M-1).
빌딩 블록 A23 : 3- 알릴옥시 -5- 메톡시메톡시 -벤조산
a) 3- 알릴옥시 -5- 메톡시메톡시 -벤조산 메틸 에스테르
3-알릴옥시-5-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (빌딩 블록 A18a 참조) (1 g, 4.80 mmol, 1 당량)를 DMF (5 ml)에 0℃에서 용해시켰다. NaH (231 mg, 60％, 5.76 mmol, 1.2 당량), 이어서 MOMCl (553 μl, 7.20 mmol, 1.5 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 2시간 후에, 추가의 NaH 100 mg (2.5 mmol, 0.52 당량) 및 추가의 MOMCl 180 μl (2.34 mmol, 0.49 당량)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 HCl (H2O 중 1 N) 및 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (1/3)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (700 mg, 2.75 mmol, 57％)을 제공하였다.
MS: 253 (M+1)
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 5.18분
Figure 112007050755755-PCT00128
b) 3- 알릴옥시 -5- 메톡시메톡시 -벤조산
3-알릴옥시-5-메톡시메톡시-벤조산을 3-알릴옥시-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여, 빌딩 블록 A17의 마지막 단계와 유사한 가수분해 반응으로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 4.08분
MS: 239 (M+1), 237 (M-1).
빌딩 블록 A24 : 3- 알릴옥시 -5- 메톡시메틸 -벤조산
a) 3- 알릴옥시 -5- 히드록시메틸 -벤조산 메틸 에스테르
3-알릴옥시-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르를 문헌 [Fang et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 8543-8544]에 개시된 바와 같이 수득하였다.
b) 3- 알릴옥시 -5- 메톡시메틸 -벤조산 메틸 에스테르
3-알릴옥시-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1 g, 4.45 mmol, 1 당량)를 DMF (10 ml)에 용해시켰다. NaH (356 mg, 60％, 8.9 mmol, 2 당량)를 일부분씩 첨가하였다. MeI (557 μl, 8.91 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 수성 1 N HCl 및 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜 생성물 (1.04 g, 4.41 mmol, 99％)을 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 4.98분
Figure 112007050755755-PCT00129
c) 3- 알릴옥시 -5- 메톡시메틸 -벤조산
3-알릴옥시-5-메톡시메틸-벤조산을 3-알릴옥시-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여, 빌딩 블록 A17의 마지막 단계와 유사한 가수분해 반응으로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 3.48분
MS: 221 (M-1).
빌딩 블록 A25 : 3- 알릴옥시 -5- 디메틸카르바모일메톡시 -벤조산
3- 알릴옥시 -5- 디메틸카르바모일메톡시 -벤조산
3-알릴옥시-5-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (빌딩 블록 A18a 참조) (1.04 g, 5 mmol, 1 당량)를 DMF (15 ml)에 0℃에서 용해시켰다. NaH (400 mg, 60％, 10 mmol, 2 당량)를 일부분씩 첨가하고, 이어서 2-클로로-디메틸아세트아미드 (0.78 ml, 7.5 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 22시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각하고 MTBE 및 1 N 수성 HCl로 희석하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 30/20/1 비율의 톨루엔/EtOAc/HCOOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (238 mg, 853 μmol, 17％)을 제공하였다.
MS: 280 (M+1), 278 (M-1).
Figure 112007050755755-PCT00130
빌딩 블록 A26: 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물을 3-아미노-5-니트로-벤조산으로부터 출발하여, 빌딩 블록 A17 (단계 A17d 내지 A17f)에 대해 기재된 것과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 4.96분
Figure 112007050755755-PCT00131
빌딩 블록 A27 : 2-(아세틸-알릴-아미노)-6- 클로로 -이소니코틴산
a) 2- 아세틸아미노 -6- 클로로 -이소니코틴산 에틸 에스테르
아세트산 무수물 150 ml (충분한 초과량) 및 피리딘 150 ml (충분한 초과량) 중 2-아미노-6-클로로-이소니코틴산 에틸 에스테르 (문헌 [Temple et al. J. Heterocycl. Chem. 1970, 7, 451]) 14 g (70 mmol)의 혼합물을 DMAP 244 mg (2 mmol)의 존재하 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc 중에 취하고, 1 N HCl, 염수 및 10％ 수성 Na2CO3로 세척하였다. 황색 결정체 (EtOH) 11.2 g이 수득되었다.
Rf: (헥산/EtOAc = 2/1): 0.46
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 40-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 3.619분
MS(ES) [M+H]+ = 243, 245
Figure 112007050755755-PCT00132
b) 2-(아세틸-알릴-아미노)-6- 클로로 -이소니코틴산 에틸 에스테르
DMF 25 ml 중 2-아세틸아미노-6-클로로-이소니코틴산 에틸 에스테르 6.0 g (25 mmol), 탄산칼륨 10.36 g (75 mmol) 및 브롬화알릴 4.23 ml (50 mmol)의 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 물 및 TBME로 희석하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 9/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 5.38 g을 황색 오일로서 수득하였다.
Rf: (헥산/EtOAc = 2/1): 0.46
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 40-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 3.619분
MS(ES) [M+H]+ = 283, 285; [MNa]+ = 305, 307.
Figure 112007050755755-PCT00133
c) 2-(아세틸-알릴-아미노)-6- 클로로 -이소니코틴산
MeOH 15 ml 중 2-(아세틸-알릴-아미노)-6-클로로-이소니코틴산 에틸 에스테르 1.08 g (3.82 mmol)의 용액을 1 N NaOH 5.5 ml (5.5 mmol)로 처리하고 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 1 N HCl 6 ml로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 소량의 EtOAc로부터의 결정화로 황색 결정체 662 mg을 제공하였다.
Rf: (EtOAc/2％ AcOH): 0.60
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 3.475분
MS(ES) [M+H]+ = 255, 257; [MNa]+ = 277, 279
Figure 112007050755755-PCT00134
빌딩 블록 A28 : 3- 알릴옥시 -5- 옥사졸 -2-일-벤조산
a) 5- 알릴옥시 - 이소프탈산 디메틸 에스테르
아세톤 1000 ml 중 5-히드록시-이소프탈산 디메틸 에스테르 50 g (233 mmol, 1 당량) 및 브롬화알릴 44.3 ml (513 mmol, 2.2 당량)의 용액에 탄산칼륨 74.1 g (536 mmol, 2.3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하였다 (조 온도 75℃). 고형물 부분을 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 여과물을 감압에서 증발시켜 생성물을 백색 고형물 (61.1 g, 정량적)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (LC/MS): 251 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00135
b) 5- 알릴옥시 - 이소프탈산 모노메틸 에스테르
메탄올 640 ml 중 5-알릴옥시-이소프탈산 디메틸 에스테르 40 g (160 mmol, 1 당량)의 용액에 45분에 걸쳐서 2 N 수성 수산화나트륨 80 ml (160 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 실온에서 3시간 교반하고 메탄올 대부분을 감압에서 증발시켰다. 2 N 수성 염산 56 ml를 첨가함으로써 잔류물을 pH 5로 산성화하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압에서 증발시켜 생성물을 백색 고형물로서 제공하였다 (28.7 g, 236 mmol, 76％).
MS (LC/MS): 237 / 259 / 281 = [M+H / M+H+Na / M+H+2Na]+
Figure 112007050755755-PCT00136
c) 5- 알릴옥시 -N-(2,2- 디메톡시 -에틸)- 이소프탈람산 메틸 에스테르
DCM 100 ml 중 5-알릴옥시-이소프탈산 모노메틸 에스테르 1 g (4.2 mmol, 1 당량)의 용액에 염화옥살릴 0.39 ml (4.7 mmol, 1.1 당량) 및 DMF 4방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 10％ 수성 탄산나트륨 5 0 ml, 이어서 2,2-디메톡시-에틸아민 0.50 ml (4.7 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, DCM - CDM/메탄올 95/5)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고형물 (1.36 g, 4.2 mmol, 99％)로서 제공하였다.
MS (LC/MS): 346 = [M+H+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00137
d) 5- 알릴옥시 -N-(2-옥소-에틸)- 이소프탈람산 메틸 에스테르
THF 10 ml 및 2 N 수성 염산 10 ml 중 5-알릴옥시-N-(2,2-디메톡시-에틸)-이 소프탈람산 메틸 에스테르 1.36 g (4.2 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압에서 증발시켜 조 알데히드를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (1.16 g, 4.18 mmol, 99％).
MS (LC/MS): 278 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00138
e) 3- 알릴옥시 -5- 옥사졸 -2-일-벤조산 메틸 에스테르
아세토니트릴 40 ml 중 헥사클로로에탄 2.09 g (8.4 mmol, 2 당량) 및 트리페닐포스핀 2.22 g (8.4 mmol, 2 당량)의 용액에 아세토니트릴 20 ml 중 5-알릴옥시-N-(2-옥소-에틸)-이소프탈람산 메틸 에스테르 1.16 g (4.2 mmol, 1 당량)의 용액을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 피리딘 1.35 ml (16.8 mmol, 4 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 염수 200 ml로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, DCM - DCM/메탄올 97/3)에 의해 정제하여 생성물 (0.74 g, 2.9 mmol, 68％)을 제공하였다.
MS (LC/MS): 260 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00139
f) 3- 알릴옥시 -5- 옥사졸 -2-일-벤조산
디옥산 15 ml 중 3-알릴옥시-5-옥사졸-2-일-벤조산 메틸 에스테르 0.74 g (2.8 mmol)의 용액에 1 N 수성 수산화리튬 3.1 ml (3.1 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 조 온도 50℃에서 교반하였다. 대부분의 용매를 감압에서 증발시키고, 2 N 수성 염산을 첨가함으로써 혼합물을 pH 3 내지 4로 산성화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하였다 (0.61 g, 2.5 mmol, 87％).
MS (LC/MS): 268 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00140
빌딩 블록 A29 : 5- 알릴옥시 -N,N-디메틸- 이소프탈람산
a) 5- 알릴옥시 - 이소프탈산 모노메틸 에스테르
5-알릴옥시-이소프탈산 모노메틸 에스테르를 문헌 [Fang et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 8543-8544]에 개시된 바와 같이 수득하였다.
b) 5- 알릴옥시 -N,N-디메틸- 이소프탈람산 메틸 에스테르
염화티오닐 9.2 ml 중 5-알릴옥시-이소프탈산 모노메틸 에스테르 2.17 g (9.18 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류로 가열하였다. 이어서 초과량의 염화티오닐을 감압하에서 제거하여 3-알릴옥시-5-클로로카르보닐-벤조산 메틸 에스테르 2.36 g을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
DCM 9 ml 중 3-알릴옥시-5-클로로카르보닐-벤조산 메틸 에스테르 2.36 g (9.18 mmol)의 용액에 0℃에서 THF 중 디메틸아민의 1 M 용액 27.6 ml (3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 반-포화 염화암모늄 수용액 100 ml를 첨가하였다. 혼합물을 TBME (2 x 75 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 물 50 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 2.1 g을 무색 오일로서 제공하였다.
Rf: (EtOAc): 0.48
MS (ES+): 364 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00141
c) 5- 알릴옥시 -N,N-디메틸- 이소프탈람산
THF/MeOH (1:1) 16.8 ml 중 5-알릴옥시-N,N-디메틸-이소프탈람산 메틸 에스테르 2 g (7.6 mmol)의 용액에 0℃에서 1 M KOH 8.4 ml (1.1 당량)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에서 제거하고, 수성상을 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하고 DCM/EtOH (80:20) (2 x 38 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 8 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 목적하는 생성물 1.96 g을 무색 고형물로서 제공하였다.
융점: 93 내지 95℃
MS (ES+): 250 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00142
빌딩 블록 A30 : 3- 알릴옥시 -5- 에톡시메틸 -벤조산
3-알릴옥시-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (문헌 [Fang et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 8543-8544]) (3 g, 13.5 mmol, 1 당량)를 DMF (30 ml)에 용해시켰다. NaH (1.08 g, 60％, 27 mmol, 2 당량)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 KI (4.5 g, 27 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 브롬화에틸 (2 ml, 27 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 2시간 후에, NaH (1.08 g, 60％, 27 mmol, 2 당량) 및 브롬화에틸 (2 ml, 27 mmol, 2 당량)을 첨가하고 반응물을 추가로 소정의 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 및 디에틸 에테르에 부었다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 30/60/1 비율의 EtOAc/헥산/AcOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (1.95 g, 8.3 mmol, 61％)을 제공하였다.
MS (ES-): 235 = [M-H]-
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ ACN): 체류 시간 = 4.26분
Figure 112007050755755-PCT00143
빌딩 블록 A31 : 3- 알릴옥시 -5-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시메틸 )-벤조산
a) 3- 알릴옥시 -5- 브로모메틸 -벤조산 메틸 에스테르
3-알릴옥시-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (문헌 [Fang et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 8543-8544]) (540 mg, 2.43 mmol, 1 당량) 및 트리페닐포스핀 (700 mg, 2.67 mmol, 1.1 당량)을 DCM에 0℃에서 용해시키고, 이어서 CBr4 (886 mg, 2.67 mmol, 1.1 당량)에 의해 용해시켰다. 반응물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 1/4 비율의 EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (630 mg, 2.21 mmol, 91％)을 제공하였다.
MS (MS+): 302 = [M+NH3]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 65-100％ ACN): 체류 시간 = 2.21분
Figure 112007050755755-PCT00144
b) 3- 알릴옥시 -5-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시메틸 )-벤조산 메틸 에스테르
트리플루오로에탄올 (477 μl, 6.63 mmol, 3 당량)을 DMF에 용해시켰다. NaH (133 mg, 60％, 3.32 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 첨가하고 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 3-알릴옥시-5-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르 (630 mg, 2.21 mmol, 1 당량)를 첨가하고 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 1/4 비율의 EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (526 mg, 1.72 mmol, 78％)을 제공하였다.
MS (ES+): 322 = [M+NH3]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ ACN): 체류 시간 = 5.66분
Figure 112007050755755-PCT00145
c) 3- 알릴옥시 -5-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시메틸 )-벤조산
3-알릴옥시-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-벤조산을 3-알릴옥시-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여, 빌딩 블록 A17과 유사한 가수분해 반응으로 수득하였다.
MS (ES-): 289 = [M-H]-
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ ACN): 체류 시간 = 4.72분
Figure 112007050755755-PCT00146
빌딩 블록 A32 : 3- 알릴옥시 -5- 메톡시메톡시메틸 -벤조산
a) 3- 알릴옥시 -5- 메톡시메톡시메틸 -벤조산 메틸 에스테르
3-알릴옥시-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (문헌 [Fang et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 8543-8544]) (1 g, 4.5 mmol, 1 당량)를 DCM (15 ml)에 용해시키고, 이어서 디-이소프로필에틸아민 (1.55 ml, 9.1 mmol, 2.02 당량)에 의해 용해시켰다. MOMCl (0.51 ml, 6.75 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 60시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 생성물 (1.19 g, 4.5 mmol, 99％)을 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ ACN): 체류 시간 = 5.02분
Figure 112007050755755-PCT00147
b) 3- 알릴옥시 -5- 메톡시메톡시메틸 -벤조산
3-알릴옥시-5-메톡시메톡시메틸-벤조산을 3-알릴옥시-5-메톡시메톡시메틸-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여, 빌딩 블록 A17과 유사한 가수분해 반응으로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ ACN): 체류 시간 = 3.94분
Figure 112007050755755-PCT00148
빌딩 블록 A33 : 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5- 메톡시메틸 -벤조산
a) 3- 히드록시메틸 -5-니트로-벤조산 메틸 에스테르
모노메틸-5-니트로이소프탈레이트 (22.5 g, 100 mmol, 1 당량) 및 Et3N (16.7 ml, 120 mmol, 1.2 당량)을 THF (200 ml)에 용해시키고 0℃에서 교반하였다. 이소프로필클로로포르메이트 (140 ml, 톨루엔 중 1 N, 140 mmol, 1.4 당량)를 30분 내에 첨가하였다. 90분 동안 0℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 얼음 및 0.1 N 수성 HCl 50 ml에 붓고, 이어서 TBME로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 THF 300 ml에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 빙수 100 ml 중 NaBH4 (12.5 g, 330 mmol, 3.3 당량)의 용액 을 15분 내에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후에, 혼합물을 TBME 및 물로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 생성물 (12.9 g, 61 mmol, 61％)을 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ ACN): 체류 시간 = 3.20분
b) 3- 메톡시메틸 -5-니트로-벤조산 메틸 에스테르
3-히드록시메틸-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (8.0 g, 37.9 mmol, 1 당량)를 DMF 80 ml에 용해시켰다. NaH (2.15 g, 49.3 mmol, 1.3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 요오드화메틸 (4.57 ml, 49.3 mmol, 1.3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하고 이어서 1 N HCl 및 TBME를 첨가함으로써 켄칭하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 1/3 비율의 EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (4.05 g, 17.8 mmol, 47％)을 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ ACN): 체류 시간 = 4.45분
Figure 112007050755755-PCT00150
c) 3- 벤질옥시카르보닐아미노 -5- 메톡시메틸 -벤조산 메틸 에스테르
3-메톡시메틸-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (3.80 g, 16.9 mmol, 1 당량) 를 EtOH (80 ml)에 용해시켰다. SnCl2*2H2O (1.58 g, 7 mmol, 7 당량)를 첨가하고 반응물을 75℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 수성 NaHCO3로 희석하고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 수득된 잔류물을 THF에 용해시키고, 카르보벤족시클로라이드 (0.4 ml, 1.30 mmol, 1.2 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 EtOAc로 희석하고, 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 1/4 비율의 EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (4.78 g, 14.5 mmol, 87％)을 제공하였다.
MS (ES-): 328 = [M-H]-
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ ACN): 체류 시간 = 5.04분
Figure 112007050755755-PCT00151
d) 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5- 메톡시메틸 -벤조산 메틸 에스테르
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-메톡시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.98 g, 6 mmol, 1 당량)를 DMF 25 ml에 용해시켰다. NaH (327 mg, 55％, 7.5 mmol, 1.25 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 40분 동안 0℃에서 교반하였다. 브롬화알릴 (653 μl, 7.5 mmol, 1.25 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 1/4 비율의 EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (1.33 g, 3.6 mmol, 60％)을 제공하였다.
MS (ES+): 387 = [M+NH3]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ ACN): 체류 시간 = 5.55분
Figure 112007050755755-PCT00152
e) 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5- 메톡시메틸 -벤조산
3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시메틸-벤조산을 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시메틸-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여, 빌딩 블록 A17과 유사한 가수분해 반응으로 수득하였다.
MS (ES-): 354 = [M-H]-
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ ACN): 체류 시간 = 4.64분
Figure 112007050755755-PCT00153
빌딩 블록 A34 : 3-알릴-5- 옥사졸 -5-일-벤조산
a) 3- 알릴옥시 -5- 포르밀 -벤조산 메틸 에스테르
3-알릴옥시-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (문헌 [Fang et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 8543-8544]) (1 g, 4.45 mmol, 1 당량)를 DCM (40 ml)에 용해시키고 데스-마르틴(Dess-Martin) 시약 (2.34 g, 5.35 mmol, 1.2 당량)을 첨가하 였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에테르 및 물로 희석하였다. 유기층을 수성 Na2CO3로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 생성물 (971 mg, 4.41 mmol, 99％)을 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ ACN): 체류 시간 = 4.72분
Figure 112007050755755-PCT00154
b) 3- 알릴옥시 -5- 옥사졸 -5-일-벤조산 메틸 에스테르
3-알릴옥시-5-포르밀-벤조산 메틸 에스테르 (950 mg, 4.27 mmol, 1 당량)를 MeOH에 용해시켰다. K2CO3 (835 mg, 5.98 mmol, 1.4 당량), 이어서 토실메틸이소시아네이트 (851 mg, 4.27 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류하였다. 혼합물을 DCM 및 수성 NaHCO3로 희석하고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1/4 비율의 EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (1 g, 3.86 mmol, 90％)을 제공하였다.
MS (ES+): 260 = [M+H]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ ACN): 체류 시간 = 4.78분
Figure 112007050755755-PCT00155
c) 3- 알릴옥시 -5- 옥사졸 -5-일-벤조산
3-알릴옥시-5-옥사졸-5-일-벤조산을 3-알릴옥시-5-옥사졸-5-일-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여, 빌딩 블록 A17과 유사한 가수분해 반응으로 수득하였다.
MS (ES-): 244 = [M-H]-
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ ACN): 체류 시간 = 3.66분
빌딩 블록 A35 : 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5- 옥사졸 -5-일-벤조산
a) 5- 벤질옥시카르보닐아미노 - 이소프탈산 모노메틸에스테르
모노메틸-5-니트로이소프탈레이트 (50 g, 220 mmol, 1 당량)를 MeOH 650 ml와 THF 350 ml의 혼합물에 용해시켰다. Pd/C 3 g을 첨가하고, 반응물을 1 bar의 H2하에 밤새 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 조 아민을 제공하였고, 이를 THF (200 ml)와 수성 NaHCO3 (400 ml)의 혼합물에 용해하였다. 카르보벤족시클로라이드 (62 ml, 톨루엔 중 50％, 184 mmol, 0.9 당량)를 첨가하고 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 다시 카르보벤족시클로라이드 (31 ml, 톨루엔 중 50％, 92 mmol, 0.45 당량)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 백색 고형 침전물을 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 생성물 (57.3 g, 174 mmol, 79％)을 제공하였다.
MS (ES-): 328 = [M-H]-
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ ACN): 체류 시간 = 4.36분
Figure 112007050755755-PCT00156
b) 5- 벤질옥시카르보닐아미노 -5- 히드록시메틸 -벤조산 메틸 에스테르
5-벤질옥시카르보닐아미노-이소프탈산 모노메틸에스테르 (10 g, 30.1 mmol, 1 당량) 및 NEt3 (5 ml, 36.1 mmol, 1.2 당량)를 THF (200 ml)와 N-메틸피롤리돈 (200 ml)의 혼합물에 현탁시켰다. 이소프로필클로로포르메이트 (42 ml, 톨루엔 중 1 N, 42 mmol, 1.4 당량)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 에테르 및 물로 희석하였다. 유기층을 0.1 N HCl 및 염수로 세척하였다. NaBH4 (3.82 g, 101 mmol, 3.36 당량)를 H2O (100 ml)에 용해시키고 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 디에틸 에테르 및 H2O를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 1/2 비율의 EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (1.5 g, 4.71 mmol, 16％)을 제공하였다.
MS (ES-): 314 = [M-H]-
Figure 112007050755755-PCT00157
c) 5- 벤질옥시카르보닐아미노 -5- 옥사졸 -5-일-벤조산 메틸 에스테르
5-벤질옥시카르보닐아미노-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.00 g, 3.14 mmol, 1 당량)를 DCM (80 ml) 및 EtOAc (20 ml)에 현탁시켰다. 데스 마르틴 시약 (1.65 g, 3.77 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1 N HCl 용액 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 고형 잔류물 을 MeOH (80 ml)와 EtOAc (40 ml)의 혼합물에 현탁시켰다. K2CO3 (800 mg, 5.73 mmol, 1.83 당량) 및 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (TosMIC) (800 mg, 4.10 mmol, 1.3 당량)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 1 N HCl 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 1/2 비율의 EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (450 mg, 1.26 mmol, 40％)을 제공하였다.
MS (ES-): 351 = [M-H]-
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ ACN): 체류 시간 = 4.83분
Figure 112007050755755-PCT00158
d) 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5- 옥사졸 -5-일-벤조산
5-벤질옥시카르보닐아미노-5-옥사졸-5-일-벤조산 메틸 에스테르 (380 mg, 1.07 mmol, 1 당량)를 DMF (10 ml)에 용해시켰다. NaH (56 mg, 60％, 1.39 mmol, 1.3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 브롬화알릴 (137 μl, 1.60 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl과 디에틸 에테르의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 수 (4.28 ml, 4.28 mmol, 4 당량) 중의 MeOH (15 ml) 및 1 N LiOH에 용해시켰다. 12시간 후에, 반응 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 산성화하고 EtOAc로 희 석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 50/50/1 비율의 EtOAc/헥산/AcOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
MS (ES+): 379 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00159
빌딩 블록 A36 : 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5-(2-옥소- 프로폭시 )-벤조산
a) 3- 벤질옥시카르보닐아미노 -5-히드록시-벤조산
3-아미노-5-히드록시-벤조산 (50 g, 323 mmol, 1 당량)을 THF (150 ml)와 수성 Na2CO3 (300 ml)의 혼합물에 현탁시켰다. 벤질 클로로포르메이트 (55.7 ml, 323 mmol, 1 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 Et2O 및 4 N HCl 용액으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 생성물 (80 g, 85％)을 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 3.63분
Figure 112007050755755-PCT00160
b) 3- 벤질옥시카르보닐아미노 -5-히드록시-벤조산 메틸 에스테르
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-히드록시-벤조산 (60 g, 208 mmol, 1 당량)을 MeOH (400 ml)에 용해시켰다. SOCl2 (23 ml, 313 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하고 물로 세척함으로써 수득하였다 (62 g, 99％).
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 4.32분
Figure 112007050755755-PCT00161
c) 3- 벤질옥시카르보닐아미노 -5-(1- 에톡시 - 에톡시 )-벤조산 메틸 에스테르
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (3 g, 10 mmol, 1 당량)를 에틸비닐에테르 (30 ml) 및 디옥산 (10 ml)에 현탁시켰다. 디옥산 중 4 N HCl 5 ml를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였고, 그 동안 투명한 용액이 되었다. Et3N 5 ml를 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 생성물 (3.64 g, 98％)을 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 4.32분
Figure 112007050755755-PCT00162
d) 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5-히드록시-벤조산 메틸 에스테르
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(1-에톡시-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르 (4.63 g, 12.4 mmol, 1 당량)를 DMF 20 ml에 용해시켰다. 브롬화알릴 (1.6 ml, 18.6 mmol, 1.5 당량), 이어서 NaH (300 mg, 6.2 mmol, 0.5 당량)를 첨가하였다. 30분 동안 0℃에서 교반한 후에, NaH (180 mg, 3.7 mmol, 0.3 당량)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. MeOH (3 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 1 N 수성 HCl (20 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 Et2O 및 물로 희석하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 1/2 비율의 EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (1.03 g, 24 ％)을 제공하였다.
MS (ES+): 359 = [M+NH4]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 4.80분
Figure 112007050755755-PCT00163
e) 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5-(2-옥소- 프로폭시 )-벤조산 메틸 에스테르
3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (1.03 g, 2.93 mmol, 1 당량)를 아세톤 (35 ml)에 용해시켰다. 클로로아세톤 (0.4 ml, 4.4 mmol, 1.5 당량), 요오드화칼륨 (730 mg, 4.40 mmol, 1.5 당량) 및 K2CO3 (1.21 g, 3 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 밤새 환류하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 Et2O 및 1 N 수성 HCl로 용해하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 1/3 비율의 EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (800 mg, 69％)을 제공하였다.
MS (ES+): 415 = [M+NH4]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 5.19분
Figure 112007050755755-PCT00164
f) 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5-(2-옥소- 프로폭시 )-벤조산
3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조산은 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여, 빌딩 블록 A17과 유사한 가수분해 반응으로 수득될 수 있었다.
MS (ES+): 401 = [M+NH4]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 4.41분
빌딩 블록 A37 : 2- 알릴옥시 -6- 메틸 -이소니코틴산
알릴 알콜 (30 ml) 중 2-클로로-6-메틸-이소니코틴산 (2.0 g, 11 mmol)의 용 액에 수소화나트륨 (0.59 g, 23 mmol, 2.1 당량)을 조금씩 나눠서 조심스럽게 첨가하였다. 첨가 후에 반응물을 질소 분위기하 환류 온도에서 21시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 추가 분량의 수소화나트륨 (0.59 g, 23 mmol, 2.1 당량)을 첨가하고 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 상기 절차를 2회 더 반복하였다. 냉각시킨 후에 혼합물을 빙수에 붓고 1 N 수성 HCl을 첨가함으로써 pH 3-4로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, DCM - DCM/MeOH 95/5, 0.5％ AcOH 함유)에 의해 정제하여 생성물 (1.4 g, 7.2 mmol, 65％)을 제공하였다.
MS (ES+): 194 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00165
빌딩 블록 A38 : 3- 알릴옥시 -5-(3-옥소-부틸)-벤조산
a) 3- 알릴옥시 -5- 브로모메틸 -벤조산 메틸 에스테르
3-알릴옥시-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (540 mg, 2.43 mmol, 1 당량)를 DCM (25 ml)에 용해시키고 0℃에서 교반하였다. 트리페닐포스핀 (700 mg, 2.67 mmol, 1.1 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 CBr4 (886 mg, 2.67 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1/4 비율의 EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (630 mg, 91％)을 제공하였 다.
MS (ES+): 302 및 304 = [M+NH4]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 65-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 2.11분
Figure 112007050755755-PCT00166
b) 3- 알릴옥시 -5-(2- 메톡시카르보닐 -3-옥소-부틸)-벤조산 메틸 에스테르
나트륨 에탄올레이트 (633 mg, 9.30 mmol, 1 당량)를 EtOH (10 ml)에 현탁시키고 메틸 아세토아세테이트 (1.00 ml, 9.30 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 30분 후에, 3-알릴옥시-5-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르 (2.65 g, 9.30 mmol, 1 당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 1/4 비율의 EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (700 mg, 23％)을 제공하였다.
MS (ES+): 338 = [M+NH4]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 4.99분
Figure 112007050755755-PCT00167
c) 3- 알릴옥시 -5-(3-옥소-부틸)-벤조산
3-알릴옥시-5-(2-메톡시카르보닐-3-옥소-부틸)-벤조산 메틸 에스테르 (700 mg, 2.18 mmol)를 EtOH (20 ml)에 용해시켰다. 4 N 수성 NaOH (2.18 ml) 및 물 (10 ml)을 첨가한 후에, 반응물을 4시간 동안 환류하였다. 혼합물을 1 N HCl 및EtOAc로 희석하고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (288 mg, 53％)을 제공하였다.
MS (ES+): 266 = [M+NH4]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 3.84분
Figure 112007050755755-PCT00168
빌딩 블록 A39 : 3-아세틸-5- 알릴옥시 -벤조산
a) 3- 알릴옥시 -5-(1-히드록시-에틸)-벤조산 메틸 에스테르
3-알릴옥시-5-포르밀-벤조산 (800 mg, 3.63 mmol, 1 당량)을 THF (15 ml)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 염화메틸마그네슘 (1.85 ml, THF 중 22％, 5.45 mmol, 1.5 당량)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 수성 염화암모늄을 첨가함으로써 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온 하고 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 1/9 비율의 EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (570 mg, 66％)을 제공하였다.
MS (ES+): 254 = [M+NH4]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 4.07분
Figure 112007050755755-PCT00169
b) 3-아세틸-5- 알릴옥시 -벤조산 메틸 에스테르
3-알릴옥시-5-(1-히드록시-에틸)-벤조산 메틸 에스테르 (570 mg, 2.41 mmol, 1 당량)를 DCM (20 ml)에 용해시켰다. 데스-마르틴 페리오단 (1.23 g, 2.89 mmol, 1.2 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 분리 깔때기에 붓고 1 N 수성 HCl로 세척한 다음, 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 1/4 비율의 EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (475 mg, 84％)을 제공하였다.
MS (ES+): 252 = [M+NH4]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 4.78분
Figure 112007050755755-PCT00170
c) 3-아세틸-5- 알릴옥시 -벤조산
3-아세틸-5-알릴옥시-벤조산은 3-아세틸-5-알릴옥시-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여, 빌딩 블록 A17과 유사한 가수분해 반응으로 수득될 수 있었다.
MS (ES+): 238 = [M+NH4]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 3.74분
Figure 112007050755755-PCT00171
빌딩 블록 A40 : 3- 알릴옥시 -5-(2-옥소-프로필)-벤조산
a) 3- 알릴옥시 -5- 포르밀 -벤조산 메틸 에스테르
3-알릴옥시-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (3.5 g, 15.8 mmol, 1 당량)를 DCM (250 ml)에 용해시키고 데스-마르틴 페리오단 (8.0 g, 18.9 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, HCl (수중 1 N)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 9/1 비율의 헥산/EtOAc를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (3.10 g, 91％)을 제공하였다.
MS (ES+): 238 = [M+NH4]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 4.73분
b) 3- 알릴옥시 -5- 포르밀 -벤조산
3-알릴옥시-5-포르밀-벤조산은 3-알릴옥시-5-포르밀-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여, 빌딩 블록 A17과 유사한 가수분해 반응으로 수득될 수 있다.
MS (ES+): 224 = [M+NH4]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 3.63분
c) 3- 알릴옥시 -5-((E)-2-니트로- 프로페닐 )-벤조산
3-알릴옥시-5-포르밀-벤조산 (733 mg, 3.38 mmol, 1 당량)을 톨루엔 (20 ml)에 용해시켰다. 니트로에탄 (10 ml), 이어서 NH4OAc (312 mg, 4.05 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘-스타크-트랩(Dean-Stark-Trap)을 사용하여 3시간 동안 환류하여 물을 제거하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 120/60/1 비율의 EtOAc/헥산/AcOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (450 mg, 51％)을 제공하였다.
MS (ES+): 281 = [M+NH4]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 4.61분
Figure 112007050755755-PCT00172
d) 3- 알릴옥시 -5-(2-옥소-프로필)-벤조산
CrCl2 (1.77 g, 14.4 mmol, 10 당량)를 H2O (10 ml) 중 1 N HCl에 현탁시키고, 3-알릴옥시-5-((E)-2-니트로-프로페닐)-벤조산 (400 mg, 1.44 mmol, 1 당량)을 THF (10 ml) 중의 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 Et2O 50 ml로 희석하고, 유기층을 분리하고 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 생성물 (300 mg, 89％)을 제공하였다.
MS (ES+): 252 = [M+NH4]+
Figure 112007050755755-PCT00173
빌딩 블록 A41 : 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5-(3-옥소-부틸)-벤조산
a) 3- 벤질옥시카르보닐아미노 -5-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-벤조산 메틸 에스테르
5-벤질옥시카르보닐아미노-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (14.3 g, 45.4 mmol, 1 당량)를 DMF (40 ml)에 용해시켰다. Tert-부틸클로로디메틸실란 (8.3 g, 54.9 mmol, 1.21 당량), 이미다졸 (3.1 g, 45.8 mmol, 1.01 당량) 및 4-디 메틸아미노피리딘 (279 mg, 2.28 mmol, 0.05 당량)을 첨가하였다. 반응물을 8시간 동안 실온에서 교반한 후에, 디에틸 에테르 및 수성 중탄산나트륨으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고 헥산을 첨가하여 생성물을 침전시키고, 이를 여과하고 진공하에서 건조하였다 (16.1 g, 83％).
MS (ES+): 447 = [M+NH4]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 7.09분
Figure 112007050755755-PCT00174
b) 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메 틸)-벤조산 메틸 에스테르
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (14.0 g, 29.8 mmol, 1 당량)를 DMF 200 ml에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. NaH (1.63 g, 55％, 37.3 mmol, 1.25 당량)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 브롬화알릴 (3.30 ml, 37.3 mmol, 1.25 당량)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜 생성물 (15.3 g, 99％)을 제공하였다.
MS (ES+): 487 = [M+NH4]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 7.43분
Figure 112007050755755-PCT00175
c) 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5- 히드록시메틸 -벤조산 메틸 에스테르
3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (19.8 g, 37.2 mmol, 1 당량)를 THF (220 ml)에 용해시켰다. TBAF (100 ml, THF 중 1 N, 100 mmol, 2.68 당량)를 첨가하고 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 7/3 비율의 헥산/EtOAc를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (11 g, 70％)을 제공하였다.
MS (ES+): 373 = [M+NH4]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 4.63분
Figure 112007050755755-PCT00176
d) 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5- 브로모메틸 -벤조산 메틸 에스테르
3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.00 g, 2.81 mmol, 1 당량)를 DCM (40 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리페닐포스핀 (812 mg, 3.09 mmol, 1.1 당량)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 CBr4 (1.02 g, 3.10 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 8/2 비율의 헥산/EtOAc를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (1.06 g, 91％)을 제공하였다.
MS (ES+): 435 및 437 = [M+H]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 5.94분
Figure 112007050755755-PCT00177
e) 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5-(2- 메톡시카르보닐 -3-옥소-부틸)-벤조산 메틸 에스테르
나트륨 에탄올레이트 (172 mg, 2.53 mmol, 1 당량)를 EtOH (25 ml)에 현탁시키고 메틸 아세토아세테이트 (274 μl, 2.53 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 30분 후에 EtOH 5 ml에 용해된 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.06 g, 2.53 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 7시간 동안 환류한 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc 및 1 N 수성 HCl로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔 류물을 1/4 비율의 EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (345 mg, 30％)을 제공하였다.
MS (ES+): 471 = [M+NH4]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 5.45분
Figure 112007050755755-PCT00178
f) 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5-(3-옥소-부틸)-벤조산
3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-(2-메톡시카르보닐-3-옥소-부틸)-벤조산 메틸 에스테르 (345 mg, 0.76 mmol, 1 당량)를 EtOH (10 ml)에 용해시켰다. 4 N 수성 NaOH (2.18 ml) 및 물 (10 ml)을 첨가한 후에 반응물을 3시간 동안 환류하였다. 혼합물을 1 N HCl 및 EtOAc로 희석하고, 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (285 mg, 98％)을 제공하였다.
MS (ES+): 399 [M+NH4]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 4.13분
Figure 112007050755755-PCT00179
빌딩 블록 A42 : 2- 알릴아미노 -6- 메톡시메틸 -이소니코틴산
a) 2- 클로로 -6- 메틸 -1- 옥시 -이소니코틴산
2-클로로-6-메틸-이소니코틴산 (6.86 g, 40 mmol, 1 당량)을 AcOH (40 ml)에 용해시켰다. 과산화수소 (H2O 중 35％) 2 ml를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 76시간 동안 95℃에서 교반하였다. 반응 시간 중에, 과산화수소 (H2O 중 35％) 2 ml를 일정한 간격으로 5회 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 톨루엔과 함께 공증발시켜(coevaporated) 생성물 (7.25 g, 96％)을 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 5-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 2.46분
b) 2- 클로로 -6- 히드록시메틸 -이소니코틴산
2-클로로-6-메틸-1-옥시-이소니코틴산 (7.3 g, 39 mmol, 1 당량)을 아세트산 무수물에 용해시키고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 40℃로 냉각하고, 물 (40 ml)을 2시간에 걸쳐서 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고 360/39/1 비율의 DCM/MeOH/AcOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아세틸화된 생성물 (5.8 g, 64％)을 제공하였다. 아세틸화된 생성물을 MeOH (50 ml)에 용해시키고, 2 N 수성 NaOH (25 ml)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 이어서 2 N 수성 HCl로 희석하였다. 혼합물을 농축시킨 다음 DCM으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 생성물 (4.6 g, 63％)을 제공하였다.
MS (ES-): 186 = [M-H]-
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 5-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 2.97분
c) 2- 클로로 -6- 메톡시메틸 -이소니코틴산
2-클로로-6-히드록시메틸-이소니코틴산 (4.6 g, 24.5 mmol, 1 당량)을 DMF 100 ml에 용해시켰다. NaH (3.53 g, 73.5 mmol, 3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 10℃에서 교반하고, 요오드화메틸 (7.63 ml, 123 mmol, 5 당량)을 15분 내에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 4 N 수성 NaOH 10 ml로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 4 N 수성 HCl로 희석하고 농축시켰다. 잔류물을 9/1의 DCM/MeOH로 희석하고, 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 180/19/1 비율의 DCM/EtOH/AcOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (3.48 g, 70％)을 제공하였다.
MS (ES+): 202 = [M+H]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 5-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 3.80분
d) 2- 클로로 -6- 메톡시메틸 -이소니코틴산 tert -부틸 에스테르
2-클로로-6-메톡시메틸-이소니코틴산 (3.48 g, 15.5 mmol, 1 당량)을 톨루엔 (60 ml)에 용해시키고 80℃로 가열하였다. N,N-디메틸포름아미드-디-tert-부틸아 세탈 (7.53 ml, 31 mmol, 2 당량)을 8시간에 걸쳐서 일부분씩 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 TBME로 희석하고 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 생성물 (2.3 g, 56％)을 제공하였다.
MS (ES+): 258 = [M+H]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 5-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 6.24분
e) 2- 알릴아미노 -6- 메톡시메틸 -이소니코틴산 tert -부틸 에스테르
Pd(OAc)2 (97 mg, 0.42 mmol, 0.05 당량), BINAP (269 mg, 0.42 mmol, 0.05 당량), 나트륨 tert-부탄올레이트 (1.66 g, 17 mmol, 2 당량) 및 알릴아민 (784 mg, 12.7 mmol, 1.5 당량)을 톨루엔 (80 ml)에 용해시키고 50℃에서 20분 동안 교반하였다. 2-클로로-6-메톡시메틸-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르 (1.38 g, 5.4 mmol, 1 당량)를 톨루엔 (20 ml)에 용해시키고 반응 혼합물에 50℃에서 20분 내에 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음 및 TBME (200 ml)에 부었다. 염화암모늄 (4 g)을 첨가하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축시켜 생성물 (950 mg, 63％)을 제공하였다.
MS (ES+): 279 = [M+H]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 5-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 4.33분
Figure 112007050755755-PCT00181
f) 2- 알릴아미노 -6- 메톡시메틸 -이소니코틴산
2-알릴아미노-6-메톡시메틸-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르 (270 mg, 0.97 mmol, 1 당량)를 디옥산 (4.9 ml) 중 4 N HCl에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 83시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고 톨루엔과 함께 공증발시켜 생성물 (248 mg, 95％)을 제공하였다.
MS (ES+): 223 = [M+H]+
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 5-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 체류 시간 = 2.59분
빌딩 블록 A43 : 2- 벤질옥시카르보닐아미노 -6- 메틸 -이소니코틴산 에틸 에스테르
a) 2-(N'- 이소프로필리덴 - 히드라지노 )-6- 메틸 -이소니코틴산 에틸 에스테르
2-클로로-6-메틸-이소니코틴산 7.35 g (42.86 mmol), 히드라진 수화물 10.75 g (250 mmol) 및 4 N NaOH 10.7 ml의 혼합물을 125℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 물 35 ml, 에탄올 35 ml 및 아세톤 50 ml 중에 취하여 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1회 더 농축시키고 에탄올 200 ml 중 염화티오닐 20 ml의 용액 중에서 환류하였다. 1.5시간 후에, 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고 10％ 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 수성상을 EtOAc/아세톤 (4:1)으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트 륨 상에서 건조하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 = 1:2)하여 갈색 오일 9.2 g을 제공하였고, 이를 EtOH/물로부터 결정화하였다.
융점: 79 내지 82℃
Rf: (EtOAc/헥산 = 1/1): 0.27
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 5-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 3.617분
MS (ES+): 236 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00182
b) 2-아미노-6- 메틸 -이소니코틴산 에틸 에스테르
EtOH 150 ml 중 2-(N'-이소프로필리덴-히드라지노)-6-메틸-이소니코틴산 에틸 에스테르 8.37 g (35.6 mmol)의 용액을 11시간 동안 라니-Ni 25 g의 존재하에 80℃에서 6 bar의 수소하에서 수소화하였다. 냉각시킨 후에 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켰다. 생성물을 EtOH/물로부터 결정화하여 백색 결정체 4.1 g을 제공하였다.
Rf: (EtOAc/헥산 = 1/1): 0.29
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 1.355분
MS (ES+): 181 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00183
c) 2- 벤질옥시카르보닐아미노 -6- 메틸 -이소니코틴산 에틸 에스테르
아세토니트릴 중 2-아미노-6-메틸-이소니코틴산 에틸 에스테르 1.03 g (5.74 mmol) 및 NaHCO3 1.45 g (17.2 mmol)의 교반 혼합물에 톨루엔 중 벤질 클로로포르메이트의 50％ 용액 2.93 ml (8.6 mmol)를 적가하였다. 16시간 후에 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 = 1:5)하여 무색 고형물 1.68 g을 제공하였다.
Rf: (EtOAc/헥산 = 1/3): 0.25
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 5.485분
빌딩 블록 A44 : 2-(아세틸-알릴-아미노)-6- 메틸 -이소니코틴산
표제 화합물을 2-아미노-6-메틸-이소니코틴산 에틸 에스테르 (빌딩 블록 A43b 참조)로부터 출발하여 빌딩 블록 A27과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 백색 분말을 수득하였다.
LC (조르백스 SB-C18H, 3x30 mm, 1.8 μm, 10-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분), 100-10％ MeCN (0.25분)): 2.354분
MS (ES+): 235 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00184
빌딩 블록 B1 : [(1S * ,2S * ,4R * )-1-(3- 알릴옥시 -벤질)-4- 부틸카르바모일 -2-히드록시-펜틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
a) [1- 벤젠술포닐 -2-(3- 벤질옥시 - 페닐 )-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
아세토니트릴 155 ml 중 (3-벤질옥시-페닐)-아세트알데히드 20.6 g (91 mmol), tert-부틸카르바메이트 10.7 g (91 mmol, 1 당량), 나트륨 벤젠술피네이트 18.3 g (109 mmol, 1.2 당량) 및 포름산 5.2 ml (137 mmol, 1.5 당량)의 현탁액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 EtOAc 중에 취하였다. 용액을 중탄산염 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물 (37.3 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (LC/MS): 490 = [M+Na]+
b) [(S * )-2-(3- 벤질옥시 - 페닐 )-1-((S * )-5-옥소-2,5- 디히드로 -푸란-2-일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
THF 180 ml 중 리튬 디이소프로필아미드 80 ml (시판용 THF/헵탄/에틸벤젠 중의 2 M 용액, 160 mmol, 2 당량)의 용액에 THF 60 ml 중 5H-푸란-2-온 11.2 ml (160 mmol, 2 당량)의 용액을 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 20분 동안 교반한 후에, THF 220 ml 중 [1-벤젠술포닐-2-(4-벤질옥시-페닐 )-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 37.3 g (80 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 첨가하였다. -78℃에서 추가로 45분 동안 교반한 후에 중탄산염 수용액을 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc 중에 취하였다. 유기층을 중탄산염 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 제공하였고 이를 9/1 내지 7/3의 헥산/EtOAc를 사용하는 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 생성물 11.1 g (2 단계에 걸쳐서 27 mmol, 30％)을 백색 결정체로서 제공하였다.
MS (LC/MS): 432 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00185
c) [(S * )-2-(3- 벤질옥시 - 페닐 )-1-((S * )-5-옥소- 테트라히드로 -푸란-2-일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
THF 550 ml 중 [(S*)-2-(4-벤질옥시-페닐)-1-((S*)-5-옥소-2,5-디히드로-푸란-2-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 11.1 g (27 mmol)의 용액을 실온에서 촉매로서 Pt/C 2.3 g (5％ 엥겔하드 4709)을 사용하여 1시간 동안 수소화하였다 (1 atm H2). 촉매를 여과하고 여과물을 증발시켰다. 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 40분에 걸쳐서 헥산 - 헥산/EtOAc 55/45)에 의해 정제하여 생성물 10.4 g (25 mmol, 94％)을 황색 오일로서 제공하였다.
MS (LC/MS): 434 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00186
d) [(S * )-2-(3- 벤질옥시 - 페닐 )-1-((2S * ,4R * )-4- 메틸 -5-옥소- 테트라히드로 -푸란-2-일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
THF 35 ml 및 DMPU 5 ml (42 mmol, 1.5 당량) 중 [(S*)-2-(4-벤질옥시-페닐)-1-((S*)-5-옥소-2,5-디히드로-푸란-2-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 11.4 g (27.7 mmol)의 용액에 리튬-비스-(트리메틸실릴)-아미드 55 ml (THF 중 1 M 용액, 55 mmol, 2 당량)를 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 추가로 45분 동안 교반한 후에, 요오드화메틸을 적가하고 혼합물을 -78℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 프로피온산 10.3 ml (138 mmol, 5 당량), 이어서 물 10 ml를 첨가하였다. 0℃로 가온한 후에 시트르산의 10％ 용액 72 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 중탄산염, 0.1 N 아황산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 실리카 상에서의 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 9/1 - 4/1)에 의한 정제, 이어서 에테르/헥산으로부터의 재결정화로 백색 결정체 8.14 g (19 mmol, 69％)을 제공하였다.
MS (LC/MS): 448 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00187
e) [(1S * ,2S * ,4R * )-1-(3- 벤질옥시 -벤질)-4- 부틸카르바모일 -2-히드록시- 펜틸 ]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
n-부틸아민 200 ml 중 [(S*)-2-(3-벤질옥시-페닐)-1-((2S*,4R*)-4-메틸-5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 4.0 g (9.4 mmol)의 용액을 18시간 동안 90℃의 가열 조에서 교반하였다. n-부틸아민을 증발시키고 잔류물을 DCM/에테르/헥산으로부터 재결정화하여 백색 결정체 4.42 g (8.8 mmol, 94％)을 제공하였다.
MS (LC/MS): 521 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00188
f) [(1S * ,2S * ,4R * )-4- 부틸카르바모일 -2-히드록시-1-(3-히드록시-벤질)- 펜틸 ]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
에탄올 570 ml 중 [(1S*,2S*,4R*)-1-(3-벤질옥시-벤질)-4-부틸카르바모일-2- 히드록시-펜틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 4.55 g (9.1 mmol)의 용액을 1시간 동안 Pd/C (10％ 엥겔하드 4505) 1.14 g을 사용하여 실온에서 수소화하였다 (1 atm H2). 유리섬유를 통해 여과하고 용매를 증발시킨 다음, 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, DCM - DCM/MeOH 4/1)하여 생성물 3.67 g (8.9 mmol, 98％)을 백색 포말체로서 제공하였다.
MS (LC/MS): 431 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00189
g) [(1S * ,2S * ,4R * )-1-(3- 알릴옥시 -벤질)-4- 부틸카르바모일 -2-히드록시- 펜틸 ]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
건조한 아세톤 150 ml 중 [(1S*,2S*,4R*)-4-부틸카르바모일-2-히드록시-1-(3-히드록시-벤질)-펜틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.60 g (1.47 mmol), 브롬화알릴 0.186 ml (2.2 mmol, 1.5 당량), 무수 탄산칼륨 0.609 g (4.4 mmol, 3 당량) 및 요오드화칼륨 0.244 g (1.47 mmol, 1 당량)의 혼합물을 환류 온도에서 3일 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압에서 증발시켰다. 생성물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, DCM - DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하고 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 생성물 0.56 g (1.26 mmol, 85％)을 제공하였다.
MS (LC/MS): 571 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00190
빌딩 블록 B2 : [(S * )-2-(3-알릴- 페닐 )-1-((2S * ,4R * )-4- 메틸 -5-옥소- 테트라히드로 -푸란-2-일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
a) [(S * )-2-(3-히드록시- 페닐 )-1-((2S * ,4R * )-4- 메틸 -5-옥소- 테트라히드로 -푸란-2-일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
에탄올 75 ml 중 [(S*)-2-(3-벤질옥시-페닐)-1-((2S*,4R*)-4-메틸-5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 B1d 참조) 1.02 g (2.4 mmol)의 용액을 0.5시간 동안 Pd/C (10％ 엥겔하드 4505) 0.2 g을 사용하여 실온에서 수소화하였다 (1 atm H2). 하이플로(Hyflo) 층을 통해 여과하고 용매를 증발시켜 생성물 0.8 g (2.4 mmol, 100％)을 백색 포말체로서 제공하였다.
MS (LC/MS): 358 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00191
b) 트리플루오로 - 메탄술폰산 3-[(S * )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- ((2S * ,4R * )-4-메틸-5-옥소- 테트라히드로 -푸란-2-일)-에틸]- 페닐 에스테르
건조한 THF 10 ml 중 [(S*)-2-(3-히드록시-페닐)-1-((2S*,4R*)-4-메틸-5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.95 g (2.8 mmol), N-페닐-비스-(트리플루오로메탄술핀이미드) (CAS 37595-74-7) 1.01 g (2.8 mmol, 1.0 당량) 및 무수 탄산칼륨 1.17 g (8.5 mmol, 3 당량)의 혼합물을 마이크로파 장치에서 1.5시간 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 다음 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 60/40)에 의해 정제하여 생성물 1.12 g (2.4 mmol, 86％)을 제공하였다.
MS (LC/MS): 490 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00192
c) [(S * )-2-(3-알릴- 페닐 )-1-((2S * ,4R * )-4- 메틸 -5-옥소- 테트라히드로 -푸란-2-일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
건조한 DMF 중 트리플루오로-메탄술폰산 3-[(S*)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-((2S*,4R*)-4-메틸-5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)-에틸]-페닐 에스테르 1.01 g (2.16 mmol)의 용액에 부트-3-에닐-트리부틸-스탄난 0.75 ml (2.38 mmol, 1.1 당량), 무수 염화리튬 0.23 g (5.4 mmol, 2.5 당량) 및 비스-(트리페닐포스핀)-팔라 듐(II)-클로라이드 30 mg (0.04 mmol, 1.9 몰％)를 아르곤 분위기하에서 첨가하고 혼합물을 100℃ 조 온도에서 45분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 50/50)에 의해 정제한 다음 에테르/헥산으로부터 결정화하여 생성물 0.64 g (1.78 mmol, 82％)을 백색 결정체로서 제공하였다.
MS (LC/MS): 382 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00193
빌딩 블록 B3 : [(S)-2-(3-알릴- 페닐 )-1-((2S,4R)-4- 메틸 -5-옥소- 테트라히드로 -푸란-2-일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
[(S*)-2-(3-벤질옥시-페닐)-1-((2S*,4R*)-4-메틸-5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 B1d)의 거울상이성질체를 정제용 키랄 HPLC에 의해 분리하여 [(S)-2-(3-벤질옥시-페닐)-1-((2S,4R)-4-메틸-5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (αD = +10°, CHCl3 중에서 c=1)를 제공하였다. 실시예 빌딩 블록 B2a-c에 따른 유도체화로 [(S)-2-(3-알릴-페닐)-1-((2S,4R)-4-메틸-5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 제공하였다.
MS (LC/MS): 382 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00194
빌딩 블록 C1 : (S)-3-(3- 벤질옥시 - 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로피온산 메틸 에스테르
비-천연 아미노산 빌딩 블록 C1을 문헌에 개시된 방법 및 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조하였다 (예를 들어, 문헌 [Tetrahedron 2002, 58, 6951-6963, J. Am. Chem., Soc. 1993, 115, 10125-10138]).
융점: 80 내지 81℃
αD 22 +39.1°(c = 1.29, CHCl3)
Rf: (DCM/EtOAc = 90/10): 0.69
MS (ES+): 408 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00195
빌딩 블록 C2 : (S)-3-(3- 브로모 - 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물을 3-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 3-브로모-벤즈알데히드를 사용하여, 빌딩 블록 C1과 유사하게 제조하였다.
융점: 60 내지 61℃
αD 22 +50.8°(c = 1.00, CHCl3)
Rf: (DCM/EtOAc = 90/10): 0.54
MS (ES+): 380 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00196
빌딩 블록 C3 : (S)-3-(3- 알릴옥시 - 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로피온산 메틸 에스테르
a) (S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-(3-히드록시- 페닐 )-프로피온산 메틸 에스테르
EtOH 150 ml 중 (S)-3-(3-벤질옥시-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (빌딩 블록 C1) 5.81 g (15 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 수소 분위기하에 10％ Pd/C 1.5 g의 존재하에서 교반하였다. 촉매를 여과하고 여과물을 증발시켜 목적하는 생성물 4.68 g을 무색 고형물로서 제공하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
융점: 61 내지 65℃
Rf: (DCM/EtOAc = 80/20): 0.34
MS (ES+): 318 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00197
b) (S)-3-(3- 알릴옥시 - 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로피온산 메틸 에스테르
아세톤 15 ml 중 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 2.34 g (7.5 mmol)의 용액에 분말 K2CO3 1.25 g (9.75 mmol) 및 브롬화알릴 0.76 ml (9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 물 15 ml를 첨가하고 혼합물을 DCM (2 x 15 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 1 M 수산화나트륨 7.5 ml, 반-포화 염화나트륨 7.5 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 목적하는 생성물 2.49 g을 무색 고형물로서 제공하였다.
융점: 50 내지 51℃
αD 22 +40.9°(c = 1.18, CHCl3)
Rf: (DCM/EtOAc = 80/20): 0.70
MS (ES+): 358 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00198
빌딩 블록 C4 : (S)-3-(3-알릴- 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로피온산 메틸 에스테르
디메틸아미드 118 ml 중 (S)-3-(3-브로모-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (빌딩 블록 C2) 4.21 g (11.75 mmol), 알릴트리부틸주석 5.58 ml (17.6 mmol) 및 염화리튬 1.51 g (35.3 mmol)의 용액을 탈기하였다. 아르곤 분위기하에서 SK-CC02-A 367 mg (0.59 mmol)를 첨가하고 혼합물을 100℃로 17시간 동안 가온하였다. 0℃에서 포화 불화칼륨 용액 41 ml를 첨가한 후에 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 생성된 현탁액을 여과하고 EtOAc (3 x 59 ml)로 세척하였다. 여과물의 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc 179 ml로 추출하고, 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 90/10)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 1.95 g을 황색 오일로서 제공하였다.
Rf: (시클로헥산/EtOAc = 80/20): 0.31
MS (ES+): 342.1 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00199
빌딩 블록 C5 : {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[ 벤질옥시카르보닐 -(3-이소프로필-벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
a) [(S)-1-(3-알릴-벤질)-3- 클로로 -2-옥소-프로필]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
THF 61 ml 중 (S)-3-(3-알릴-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (빌딩 블록 C4) 1.95 g (6.1 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 클로로요오도메탄 1.8 ml (24.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 -73℃ 미만으로 유지하면서 LDA의 1.47 M THF 용액 20.8 ml (30.5 mmol)를 적가하고 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 반응물을 빙초산 9.1 ml (159 mmol)를 사용하여 조심스럽게 켄칭하였다. 15분 동안 -78℃에서 교반한 후에 혼합물을 0℃로 가온하고 반-포화 염화나트륨 수용액 92 ml를 첨가하였다. 혼합물을 TBME (2 x 92 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 1 M 아황산나트륨 92 ml 및 물 92 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 목적하는 생성물 3.2 g을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Rf: (시클로헥산/EtOAc = 80/20): 0.34
MS (LC/MS): 359.8 = [M+Na]+
b) [(1S,2S)-1-(3-알릴-벤질)-3- 클로로 -2-히드록시-프로필]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
EtOH 44 ml 중 나트륨 보로히드라이드 471 mg (12.2 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 에탄올 90 ml 중 [(S)-1-(3-알릴-벤질)-3-클로로-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 3.2 g (6.1 mmol)의 용액을, 내부 온도를 -75℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. -78℃에서 교반을 1시간 동안 계속한 다음, 혼합물을 17시간 이내에 실온으로 가온하였다. -78℃에서 1 M HCl 31 ml를 적가하고, 혼합물 을 실온으로 가온하였다. 에탄올을 증발시키고 잔류 수용액을 EtOAc (2 x 61 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 반-포화 염화나트륨 용액 61 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 90/10 - 80/20)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 1.51 g을 담갈색 고형물로서 제공하였다.
융점: 123 내지 126℃
Rf: (시클로헥산/EtOAc = 80/20): 0.19
MS (ES+): 362.2 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00200
c) [(S)-2-(3-알릴- 페닐 )-1-(S)- 옥시라닐 -에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
THF 19 ml, MeOH 19 ml 및 1 N 수성 수산화나트륨 21 ml (21 mmol, 2 당량)의 혼합물 중 [(1S,2S)-1-(3-알릴-벤질)-3-클로로-2-히드록시-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 3.20 g (10.5 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액 80 ml로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시켜 생성물 2.81 g (9.3 mmol, 88％)을 제공하였다.
MS (LC/MS): 326 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00201
d) [(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-2-히드록시-3-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-프로필]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
에탄올 50 ml 중 [(S)-2-(3-알릴-페닐)-1-(S)-옥시라닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 2.81 g (9.3 mmol) 및 3-이소프로필-벤질아민 1.80 g (12.0 mmol, 1.3 당량)의 용액을 가열하고 (조 온도 50℃) 밤새 교반하였다. 초과량의 아민을 증발시키고 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 1/1)에 의해 정제하여 생성물 2.57 g (5.7 mmol, 61％)을 제공하였다.
MS (LC/MS): 453 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00202
e) {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[ 벤질옥시카르보닐 -(3-이소프로필-벤질)-아미노]-2-히드록시-프로필}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
DCM 100 ml 및 포화 수성 탄산나트륨 50 ml 중 [(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-2-히드록시-3-(3-이소프로필-벤질아미노)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 2.57 g (5.67 mmol, 1 당량)의 용액에 벤질 클로로포르메이트 3.80 ml (톨루엔 중 50％, 11.4 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후에 EtOAc로 희석하고 염수, 0.1 N 수성 HCl, 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 다시 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 - 헥산/EtOAc 3/2)에 의해 정제하여 생성물 2.59 g (4.4 mmol, 78％)을 제공하였다.
MS (LC/MS): 609 = [M+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00203
빌딩 블록 C6 : {(1S,2R)-1-(3- 알릴옥시 -벤질)-3-[ 벤질옥시카르보닐 -(3- 이소프로필벤질 )-아미노]-2-히드록시-프로필}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물을 (S)-3-(3-알릴옥시-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (빌딩 블록 C3)로부터 출발하여, 빌딩 블록 C5와 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (ES+): 603 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00204
빌딩 블록 C7 : {(1S,2R)-1-(3- 알릴옥시 -벤질)-3-[ 벤질옥시카르보닐 -(4-이소프로필-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-2-히드록시-프로필}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물을 (S)-3-(3-알릴옥시-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로 피온산 메틸 에스테르 (빌딩 블록 C3) 및 C-(4-이소프로필-피리딘-2-일)-메틸아민 (빌딩 블록 D1)으로부터 출발하여, 빌딩 블록 C5와 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (ES+): 342 = [M+H+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00205
빌딩 블록 C8 : {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[ 벤질옥시카르보닐 -(4-이소프로필-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-2-히드록시-프로필}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물을 (S)-3-(3-알릴-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (빌딩 블록 C4) 및 C-(4-이소프로필-피리딘-2-일)-메틸아민 (빌딩 블록 D1)으로부터 출발하여, 빌딩 블록 C5와 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (ES+): 610 = [M+H+Na]+
Figure 112007050755755-PCT00206
빌딩 블록 C9 : { 아세톡시 -[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5-일]- 메틸 }- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
a) (R)-3-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-프로판-1,2- 디올
톨루엔 30 ml 및 EtOH 1 ml를 함유하는 시클로헥산 30 ml 중 (R)-3-아미노- 프로판-1,2-디올 5.89 g (64.7 mmol), 3-이소프로필-벤즈알데히드 9.58 g (64.7 mmol)의 혼합물을, 물을 공비제거하면서 환류하였다. 잔류하는 투명 용액을 진공에서 농축시키고 EtOH 200 ml에 용해시키고 + 4℃로 냉각시켰다. 물 10 ml 중 NaBH4 4.9 g의 용액을 서서히 첨가하여 반응 온도가 +10℃를 초과하지 않도록 하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 4 N HCl 55 ml를 적가함으로써 초과량의 수소화물을 켄칭하였다. 1시간 후에 혼합물을 증발 건조시켰다. 톨루엔/EtOH를 첨가한 후에 상기 절차를 2회 반복하였다. 잔류물을 EtOH 200 ml 중에 취하고, 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물의 히드로클로라이드 염 16.6 g을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 2.503분
MS(ES) MH+ = 224
Figure 112007050755755-PCT00207
b) ((R)-2,3-디히드록시-프로필)-(3-이소프로필-벤질)- 카르밤산 메틸 에스테르
(R)-3-(3-이소프로필-벤질아미노)-프로판-1,2-디올 히드로클로라이드 (16.6 g, 약 64 mmol)를 +4℃에서 10％ 수성 Na2CO3 120 ml 및 DCM 100 ml 중에서 교반하였다. 메틸 클로로포르메이트 (4.92 ml, 64 mmol)를 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 가온하면서 교반을 2시간 동안 계속하였다. 혼합물을 4회 분량의 DCM 50 ml로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켜 표제 화합물 17.1 g을 무색 오일로서 수득하였다.
Rf: (EtOAc): 0.47
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 4.023분
MS(ES) [M+23]+ = 304
c) (R)-5- 히드록시메틸 -3-(3-이소프로필-벤질)- 옥사졸리딘 -2-온
MeOH 200 ml 중 Na 1.55 g (67.4 mmol)의 용액에 MeOH 50 ml 중 ((R)-2,3-디히드록시-프로필)-(3-이소프로필-벤질)-카르밤산 메틸 에스테르 17.1 g (60.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 냉각시키고 NH4Cl 3.7 g (69 mmol)으로 중화하였다. 염수 및 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 증발시키고 TBME 중에 취하여 고유량으로 여과하였다. 여과물을 TBME/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 11.58 g을 백색 결정체로서 수득하였다.
융점: 75 내지 77℃
Rf: (EtOAc/헥산 = 1:1): 0.19
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 4.052분
MS(ES) [M+23]+ = 272
d) {히드록시-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5-일]- 메틸 }-카르밤산 tert -부틸 에스테르
DCM 중 염화옥살릴 6.67 ml (77.7 mmol)의 -78℃ 용액에 DMSO 11.1 ml (156.3 mmol)를 적가하였다. 20분 후에 DCM 45 ml 중 (R)-5-히드록시메틸-3-(3-이소프로필-벤질)-옥사졸리딘-2-온 11.6 g (46.52 mmol)의 용액, 이어서 30분 후에 트리에틸아민 19.45 ml (139.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 투명 용액을 TBME로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 조 온도를 30℃ 미만으로 하여 진공에서 농축시켰다. 조 (R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르브알데히드 (Rf: (EtOAc): 0.39)를 아세토니트릴 150 ml 중 카르밤산 tert-부틸 에스테르 5.99 g (51.17 mmol), 나트륨 벤젠 술포네이트 9.16 g (55.82 mmol) 및 포름산 2.63 ml (70 mmol)로 즉시 처리하였다. 혼합물을 48시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2:1, 1:1)하였다. {히드록시-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 12.5 g이 수지로서 수득되었다.
Rf: (EtOAc/헥산 = 1:1): 0.35
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 4.922분
MS(ES) [M+23]+ = 387
e) { 아세톡시 -[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5-일]- 메틸 }-카르밤산 tert -부틸 에스테르
피리딘 80 ml 및 아세트산 무수물 40 ml 중 {히드록시-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 11.5 g (31.55 mmol)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 보관하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크실렌 중에 취하고 증발시켰다. 상기 절차를 6회 반복하여 표제 화합물 11.2 g을 황색 고형물로서 수득하였다 (부분입체이성질체의 1:1 혼합물).
Rf: (EtOAc/톨루엔 = 1:2): 0.42, 0.46
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 5.476 및 5.557 분
MS(ES) [M+23]+ = 429
Figure 112007050755755-PCT00208
빌딩 블록 C10 : {(S)-2-(3- 알릴옥시 -4- 메톡시 - 페닐 )-1-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5-일]-에틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
환류 응축기, 온도계 및 고무 마개(rubber septum)가 장착된 250 ml들이 3목 플라스크에서, 마스네슘 부스러기 1.36 g (56 mmol)을 진공하 100℃에서 1시간 동 안 교반하였다. 냉각된 플라스크에 THF 10 ml를 질소 분위기하에서 첨가하였다. 마그네슘 부스러기를 디브로모에탄 100 mg의 첨가에 의해 활성화하였다. 그 직후에 건조한 THF 50 ml 중 2-알릴옥시-4-클로로메틸-1-메톡시-벤젠 (빌딩 블록 F1) 8.0 g (38 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐서 적가하여, 60℃의 반응 온도가 유지되도록 하였다. 투명한 그리냐르 용액을 카눌라를 통해 양의 질소 압력에서 질소하에 유지되고 -75℃로 냉각된 250 ml들이 플라스크에 전달하였다. THF 10 ml 중 아세톡시-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C9) 4.63 g (11.4 mmol)의 용액을 30분 내에 첨가하고 교반을 -75℃에서 1시간 동안 계속하였다. 혼합물을 10％ 수성 염화암모늄에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 건조하고 농축시켰다. EtOAc/헥산의 1:4 - 1:1 농도구배를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 부산물 및 부분입체이성질체 외에, {(S)-2-(3-알릴옥시-4-메톡시-페닐)-1-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 2.39 g을 무색 오일로서 제공하였다.
Rf: (헥산/EtOAc = 1/1): 0.71
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 40-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 5.24분
MS (ES+): 425 = [M+H]+
빌딩 블록 C11 : (S)-5-[(S)-2-(3-알릴-4- 메톡시 - 페닐 )-1- 메틸 -에틸]-3-(3-이소프로 필-벤질)- 옥사졸리딘 -2-온
표제 화합물을 {아세톡시-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C9) 및 2-알릴-4-클로로메틸-1-메톡시-벤젠 (빌딩 블록 F2)으로부터 출발하여, 빌딩 블록 C10과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 6.618분
MS (ES-): 507 = [M-H]-
Figure 112007050755755-PCT00209
빌딩 블록 C12 : {(S)-2-(3-알릴- 페닐 )-1-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5-일]-에틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물을 {아세톡시-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C9) 및 1-알릴-3-클로로메틸-벤젠 (빌딩 블록 F3)으로부터 출발하여, 빌딩 블록 C10과 유사한 반응 순서로 황색 수지로서 수득하였다.
Rf: (EtOAc/헥산 = 1/3): 0.18
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 65-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)): 3.406분
MS (ES+): 501 = [M+Na]+
빌딩 블록 C13 : [(1S,2R)-1-(3- 알릴옥시 -5- 메틸 -벤질)-2-히드록시-3-(3-이소프로필-벤 질아미노 )-프로필]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물을 {아세톡시-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C9) 및 1-알릴옥시-3-클로로메틸-5-메틸-벤젠 (빌딩 블록 F4)으로부터 출발하여, 빌딩 블록 C10과 유사한 반응 순서로 황색 수지로서 수득하였다.
Rf: (EtOAc/헥산 = 1/1): 0.51
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 65-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)): 3.507분
MS (ES+): 531 = [M+Na]+
빌딩 블록 C14 : {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-[ 벤질옥시카르보닐 -(4- tert -부틸-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-2-히드록시-프로필}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물을 (S)-3-(3-알릴-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (빌딩 블록 C4) 및 C-(4-tert-부틸-피리딘-2-일)-메틸아민 (빌딩 블록 D5)으로부터 출발하여, 빌딩 블록 C5와 유사한 반응 순서로 수득하였다.
MS (ES+): 602 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00210
빌딩 블록 C15 : {(S)-2-(3- 벤질옥시 - 페닐 )-1-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물을 {아세톡시-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C9) 및 1-벤질옥시-3-클로로메틸-벤젠 (문헌 [Tetrahedr. 1969, 25, 4011])으로부터 출발하여, 빌딩 블록 C10과 유사한 반응 순서로 황색 수지로서 수득하였다.
Rf: (EtOAc/헥산 = 1/3): 0.18
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 65-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 3.795분
MS (ES+): 567 = [M+Na]+
빌딩 블록 C16 : {(S)-2-(3-히드록시- 페닐 )-1-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
에탄올 50 ml 중 {(S)-2-(3-벤질옥시-페닐)-1-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C15) 1.3 g (2.4 mmol)의 용액을 실온에서 Pd/C (10％ 엥겔하드 4505) 0.5 g을 사용하여 10시간 동안 수소화하였다 (1 atm H2). 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 증발시킨 다음 실리카 상에서 크로마토그래피 (Ee/헥산 1:1)함으로써 생성물 1.03 g을 무색 수지로서 제공하였다.
Rf: (EtOAc/헥산 = 1/1): 0.39
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 5.430분
빌딩 블록 C17 : [(S)-2-(3-히드록시- 페닐 )-1-((R)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5-일)-에틸]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
-40℃ 미만의 온도에서, NH3 기체를 THF 20 ml 중 {(S)-2-(3-벤질옥시-페닐)-1-[(R)-3-(3-이소프로필-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C15) 4.5 g (8.3 mmol)의 용액으로 응축하였다. 온도를 -40 내지 -33℃로 유지하면서 Li-금속의 작은 조각 (267 mg, 38.2 mmol)을 첨가하였다. 암청색이 지속될 때 반응물을 고형 염화암모늄 2.4 g으로 켄칭하고 서서히 실온으로 가온하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (EtOAc)하였다. 무색 수지 2.42 g을 수득하였다.
Rf: (EtOAc): 0.45
LC (조르백스 SB-C18H, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ AcCN (3.25분), 100％ AcCN (0.75분), 100-30％ AcCN (0.25분)): 0.718분
MS (ES+): 667 = [2M+Na]+
빌딩 블록 C18 : [(S)-2-(3- 알릴옥시 - 페닐 )-1-((R)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5-일)-에틸]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
THF 20 ml 중 [(S)-2-(3-히드록시-페닐)-1-((R)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일)-에 틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C17) 2.42 g (7.52 mmol), 트리페닐포스핀 2.62 g (10 mmol) 및 알릴 알콜 0.614 ml의 용액에 +4℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 1.74 ml (9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. TBME/헥산으로부터의 결정화로 트리페닐포스핀 옥시드 일부를 제거하였다. 모액을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (EtOAc/톨루엔=1:1)하여 트리페닐포스핀 옥시드로 약간 오염된 백색 고형물을 제공하였다.
Rf: (EtOAc/헥산=1:1): 0.13
LC (조르백스 SB-C18H, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ AcCN (3.25분), 100％ AcCN (0.75분), 100-30％ AcCN (0.25분)): 2.276분
MS (ES+): 747 = [2M+Na]+
빌딩 블록 D1 : C-(4-이소프로필-피리딘-2-일)-메틸아민
a) 4-이소프로필-피리딘-1- 옥시드
4-이소프로필피리딘 (50 g, 412 mmol, 1 당량)을 AcOH (450 ml) 및 H2O2 (42 ml, H2O 중 30％, 412 mmol)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류한 다음 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 H2O 및 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 생성물 (53.2 g, 387 mmol, 94％)을 제공하였다.
MS: 138 (M+1)
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 2.90분
b) 4-이소프로필-피리딘-2- 카르보니트릴
4-이소프로필-피리딘-1-옥시드 (26.6 g, 194 mmol, 1 당량)를 트리메틸실릴시아나이드 (73 ml, 582 mmol, 3 당량) 및 트리에틸아민 (59 ml, 427 mmol, 2.2 당량)에 용해시켰다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1/19 비율의 EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (26.8 g, 182 mmol, 94％)을 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 4.84분
MS: 147 (M+1)
Figure 112007050755755-PCT00211
c) C-(4-이소프로필-피리딘-2-일)-메틸아민
LAH (20.3 g, 534 mmol, 1.5 당량)를 THF (710 ml)에 현탁시키고 0℃에서 교반하였다. 4-이소프로필-피리딘-2-카르보니트릴 (52 g, 356 mmol, 1 당량)을 THF (180 ml)에 용해시키고 현탁액에 30분 내에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 Na2SO4 (270 ml)를 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, HCl (EtOAc 중 1 N)을 첨가하여 생성물을 히드로클로라이드 염 (24.8 g, 132 mmol, 37％)으로서 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ AcCN): 체류 시간 = 2.65분
MS: 151 (M+1).
Figure 112007050755755-PCT00212
빌딩 블록 D2 : 3- 시클로프로필 -벤질아민
a) 3- 시클로프로필 - 벤조니트릴
톨루엔 240 ml 중 3-요오도-벤조니트릴 9.35 g (40 mmol)의 용액에 시클로프로필 붕소산 4.47 g (52 mmol, 1.3 당량), 인산칼륨 26.8 g (120 mmol, 3 당량) 및 물 12 ml를 첨가한 다음, 혼합물을 아르곤 스트림하에서 탈기하였다. 촉매 SK-CC02-A (250 mg, 0.4 mmol, 0.01 당량)를 첨가하고 혼합물을 100℃로 17시간 동안 가열하였다. 물 400 ml를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 400 ml)로 추출하고 합한 유기층을 물 400 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 80/20)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 7.65 g을 갈색 오일로서 제공하였다.
Rf: (시클로헥산/EtOAc = 80/20): 0.48.
b) 3- 시클로프로필 -벤질아민
MeOH 400 ml 중 3-시클로프로필-벤조니트릴 7.64 g (40 mmol)의 용액을 수소 분위기하 실온에서 라니-Ni 20 g의 존재하에 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 1 M HCl 160 ml에 용해시키고 DCM (2 x 160 ml)으로 추출하였다. 산성 수성상을 4 M 수성 암모니아를 사용하여 염기성화하고 DCM (2 x 160 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 160 ml로 세척하고, 황산나 트륨 상에서 건조하고 증발시켜 목적하는 생성물 2.93 g을 무색 오일로서 제공하였다.
Rf: (DCM/MeOH = 90/10): 0.17
MS (ES+): 148 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00213
빌딩 블록 D3 : C-(6-에틸-피리미딘-4-일)-메틸아민
a) 4- 클로로 -6-에틸-피리미딘
4-클로로-6-에틸-피리미딘을 문헌 [M. Butters, J. Heterocyclic Chem. 1992, 29, 1369-1370]에 개시된 바와 같이 제조하였다.
b) 6-에틸-피리미딘-4- 카르보니트릴
톨루엔 3 ml 중 4-클로로-6-에틸-피리미딘 414 mg (2.9 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 트리메틸아민 1 g (16.9 mmol, 5.8 당량)을 용액으로 응축시켰다. 실온에서 62시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 여과하고 침전물을 Et2O로 세척하였다. 침전물을 DCM 3 ml에 용해시키고, DCM 3 ml 중 테트라에틸 암모늄 시아나이드 525 mg (3.19 mmol, 1.1 당량)의 용액을 적가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (3 x 15 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 DCM (2 x 10 ml)으로 추출하고 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (펜탄/Et2O 95/5 - 80/20)에 의해 정 제하여 목적하는 생성물 190 mg을 무색 오일로서 제공하였다.
Rf: (시클로헥산/EtOAc = 80/20): 0.19
MS (LC/MS): 134 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00214
c) C-(6-에틸-피리미딘-4-일)-메틸아민
빙초산 100 ml 중 6-에틸-피리미딘-4-카르보니트릴 1.33 g (10 mmol)의 용액을 수소 분위기하 실온에서 10％ Pd/C 213 mg의 존재하에 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 물 30 ml에 용해시키고 DCM (2 x 20 ml)으로 추출하고, 수성상을 NaOH 첨가에 의해 pH 14로 염기성화하고 DCM/클로로포름 (1:1) (2 x 30 ml)으로 추출하였다. 합한 DCM/클로로포름 층을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 목적하는 생성물 1.31 g을 적색 오일로서 제공하였다.
Rf: (DCM/MeOH/NH3 = 80/18/2): 0.42
MS (ES+): 138 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00215
빌딩 블록 D4 : 3- tert -부틸-벤질아민
a) 트리플루오로메탄술폰산 3- tert -부틸- 페닐 에스테르 NVP -
피리딘 50 ml 중 3-tert-부틸페놀 10.0 g (65 mmol)의 빙냉 용액에 Tf2O 33.3 mL (198 mmol)를 서서히 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에 혼합물을 빙수 (800 mL)에 붓고 Et2O로 추출하였다. MgSO4를 사용하여 건조한 후에 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 95/5)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 16.1 g을 무색 오일로서 제공하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 유량: 1.0 ml/분): 6.20분.
Rf: (헥산/AcOEt = 95/5): 0.75
Figure 112007050755755-PCT00216
b) 3- tert -부틸- 벤조니트릴
DMF 24 ml 중 트리플루오로메탄술폰산 3-tert-부틸-페닐 에스테르 2.0 g (7.1 mmol), 아연 시아나이드 1.0 g (8.5 mmol) 및 [Pd(PPh)3]4 0.41 g (0.35 mmol)의 혼합물을 10분 동안 초음파 조에서 탈기하고 밤새 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 95/5)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 1.1 g을 황색 오일로서 제공하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ AcCN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 유량: 1.0 ml/분): 5.19분.
Rf: (헥산/AcOEt = 95/5): 0.39
Figure 112007050755755-PCT00217
c) 3- tert -부틸-벤질아민
3-tert-부틸-벤조니트릴 0.84 g (5.1 mmol), 25％ 수성 NH3 1 ml 및 라니-니켈 0.1 g의 혼합물을 40℃에서 수소화하였다. 반응을 완료한 후에, 촉매를 여과하고 MeOH로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM/MeOH 90/10)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 0.84 g을 녹색 오일로서 제공하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/O.5분, 유량: 1.0 ml/분): 2.81분.
Rf: (헥산/AcOEt = 95/5): 0.26
MS (ES+): 164 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00218
빌딩 블록 D5 : C-(4- tert -부틸-피리딘-2-일)-메틸아민
표제 화합물을 4-tert-부틸-피리딘으로부터 출발하여, 빌딩 블록 D1과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 5-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)): 체류 시간 = 2.98분
MS (ES+): 165 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00219
빌딩 블록 D6 : 4- tert -부틸-피리딘-2- 카르브알데히드
EtOAc 250 ml 중 (4-tert-부틸-피리딘-2-일)-메탄올 (문헌 [J. Med. Chem. 1998, 41, 1777]) 8.5 g (51.5 mmol)의 용액에 MnO2 44.5 g (515 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 흑색 현탁액을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 = 1 :3)로 오렌지색 액체 5.93 g을 제공하였다.
Rf: (EtOAc/헥산 = 1/3): 0.40
Figure 112007050755755-PCT00220
빌딩 블록 E1 : (S)-4-(S)- 옥시라닐 -2-옥소-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -19- 카르복실산 디메틸아미드
a) (2S,3S)-4-(3- 알릴옥시 - 페닐 )-3-아미노-1- 클로로 -부탄-2-올 히드로클로라이드
DCM 63 ml 중 [1(S)-(2-클로로-1(S)-히드록시-에틸)-3(R)-메틸-헵트-6-에닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 [(S)-3-(3-알릴옥시-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐 아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (빌딩 블록 C3)로부터 빌딩 블록 C5b에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조됨] 2.23 g (6.26 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 Et2O (62.6 mmol) 중 5 M HCl 12.6 ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 Et2O로부터 결정화하여 목적하는 생성물 1.73 g을 담갈색 결정체로서 제공하였다.
융점: 132 내지 135℃
Rf: (DCM/MeOH/NH3 = 90/9/1): 0.39
MS (ES+): 256 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00221
b) 5- 알릴옥시 -N-[(1S,2S)-1-(3- 알릴옥시 -벤질)-3- 클로로 -2-히드록시-프로필]-N',N'- 디메틸이소프탈아미드
DCM 16 ml 중 5-알릴옥시-N,N-디메틸-이소프탈람산 (빌딩 블록 A29) 810 mg (3.25 mmol)의 용액에 0℃에서 HOBt 704 mg (4.55 mmol, 1.4 당량) 및 EDC.HCl 763 mg (3.9 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에 (2S,3S)-4-(3-알릴옥시-페닐)-3-아미노-1-클로로-부탄-2-올 히드로클로라이드 950 mg (3.25 mmol) 및 DIPEA 0.568 ml (3.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고 교반을 16시간 동안 계속하였다. 혼합물을 DCM 10 ml 및 EtOH 3 ml로 희석하고 1 M 소다 (2 x 25 ml), 1 M HCl (2 x 25 ml) 및 물 25 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 60/40 - 25/75)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 1.27 g을 담황색 고형물로서 제공하였다.
Rf: (DCM/MeOH/NH3 = 90/9/1): 0.55
MS (ES+): 487/489 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00222
c) (S)-4-((S)-2- 클로로 -1-히드록시-에틸)-2-옥소-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리 시클로[ 15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),13,17,19- 헵타엔 -19- 카르복실산 디메틸아미드
DCM 8 ml 중 5-알릴옥시-N-[(1S,2S)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-클로로-2-히드록시-프로필]-N',N'-디-메틸-이소프탈아미드 672 mg (1.38 mmol)의 용액을 DCM 65 ml 중 [1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(페닐메틸렌)-(트리시클로헥실포스핀)루테늄] (그럽스 II 촉매) 59 mg (0.069 mmol, 0.05 당량)의 환류 용액에 1시간 내에 적가하였다. 혼합물을 추가로 30분 동안 환류한 다음 부틸비닐에테르 0.4 ml를 첨가하고 교반을 30분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 컬럼에 직접 로딩하고 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM/MeOH 99/1 - 98/2)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 443 mg을 회색 포말체로서 제공하였다.
Rf: (DCM/MeOH = 95/5): 0.21
MS (ES+): 459/461 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00223
d) (S)-4-((S)-2- 클로로 -1-히드록시-에틸)-2-옥소-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -19- 카르복실산 디메틸아미드
EtOH 25 ml 중 (S)-4-((S)-2-클로로-1-히드록시-에틸)-2-옥소-11,16-디옥사-3-아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헵타엔-19-카르복실산 디메틸아미드 643 mg (1.4 mmol)의 용액을 수소 분위기하 실온에서 10％ Pd/C 200 mg의 존재하에 30분 동안 교반하였다. 결정체를 여과하고, 여과물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM - DCM/MeOH 97/3)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 536 mg을 무색 고형물로서 제공하였다.
Rf: (DCM/MeOH = 95/5): 0.17
MS (ES+): 461/463 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00224
e) (S)-4-(S)- 옥시라닐 -2-옥소-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -19- 카르복실산 디메틸아미드
THF/DCM/MeOH (1:1:1) 15 ml 중 (S)-4-((S)-2-클로로-1-히드록시-에틸)-2-옥소-11,16-디옥사-3-아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-19-카르복실산 디메틸아미드 507 mg (1.1 mmol)의 용액에 0℃에서 1 M 수산화나트륨 2.2 ml를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이후에 반-포화 염화암모늄 용액 40 ml를 첨가하고 혼합물을 DCM (2 x 50 ml)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 50 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 목적하는 생성물 501 mg을 무색 오일로서 제공하였다.
Rf: (DCM/MeOH = 95/5): 0.30
MS (ES+): 425 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00225
빌딩 블록 F1 : 2- 알릴옥시 -4- 클로로메틸 -1- 메톡시 -벤젠
a) (3- 알릴옥시 -4- 메톡시 - 페닐 )-메탄올
아세톤 100 ml 중 5-히드록시메틸-2-메톡시-페놀 (20.0 g, 145 mmol), 브롬화알릴 (22.8 g, 188 mmol) 및 탄산칼륨 (40.4 g, 289 mmol)의 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 수중에 취하고 DCM으로 3회 추출하고 Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켰다. 조 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 황색 오일 27.5 g을 수득하였다.
Rf: (헥산/EtOAc = 3/1): 0.04
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 2.88분
MS (ES+): 177 = [M-OH]+
Figure 112007050755755-PCT00226
b) 2- 알릴옥시 -4- 클로로메틸 -1- 메톡시 -벤젠
DCM 30 ml 중 1-H-벤즈트리아졸 7.14 g (60 mmol) 및 SOCl2 4.37 ml (60 mmol)의 용액을 DCM 100 ml 중 (3-알릴옥시-4-메톡시-페닐)-메탄올 10 g (56.1 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 10분 후에 반응 혼합물을 여과하고, 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다.
Rf: (헥산/EtOAc = 3/1): 0.39
Figure 112007050755755-PCT00227
빌딩 블록 F2 : 2-알릴-4- 클로로메틸 -1- 메톡시 -벤젠
a) 3-알릴-4- 메톡시 -벤조산 메틸 에스테르
아세톤 50 ml 중 3-알릴-4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (문헌 [Kasibhatla SR, Bookser BC, Probst G, Appelman JR, Erion MD J. Med. Chem. 2000, 43, 1508]) 3.1 g (16.1 mmol), 탄산칼륨 4.5 g (32.3 mmol) 및 MeI 2.02 ml (32.3 mmol)의 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 수중에 취하고 DCM으로 추출하여 황색 오일 3.4 g을 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Rf: (헥산/EtOAc = 3/1): 0.50
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 5.415분
MS (ES+): 207 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00228
b) (3-알릴-4- 메톡시 - 페닐 )-메탄올
THF 50 ml 중 LiAlH4 1.18 g (830 mmol)의 현탁액을 25℃에서 교반하였다. THF 중 3-알릴-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (3.1 g, 15 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 냉각시킨 다음 TBME 50 ml로 희석하였다. 초과량의 수소화물을 물 0.5 ml. 4 N NaOH 0.5 ml, 이어서 물 1.5 ml로 켄칭하였다. 백색 침전물을 여과하고 여과물을 농축시켜 황색 오일 2.7 g을 수득하였다.
Rf: (헥산/EtOAc = 1/1): 0.50
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ AcCN (6분), 100％ AcCN (1.5분)): 3.963분
MS (ES+): 161 = [M-OH]+
Figure 112007050755755-PCT00229
빌딩 블록 F3 : 1-알릴-3- 클로로메틸 -벤젠
a) (3-알릴- 페닐 )-메탄올
0℃에서 교반한 DCM 150 ml 중 3-알릴-벤조산 에틸 에스테르 (문헌 [J. Med. Chem. 2004, 47, 5937]) 8.42 g (39.3 mmol)의 용액에 디이소부틸알루미늄 수소화물 (DCM 중 1 M 용액) 100 ml를 적가하였다. 교반을 이 온도에서 1시간 동안 계속한 다음 메탄올 20 ml를 조심스럽게 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고 1 M 황산 100 ml를 첨가하였다. 1시간 후에 수성상을 DCM으로 2회 추출하고 합한 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:4)하여 무색 오일 4.53 g을 제공하였다.
Rf: (헥산/EtOAc = 20/1): 0.71
Figure 112007050755755-PCT00230
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)): 3.943분.
MS (ES+): 131 = [M-OH]+
b) 1-알릴-3- 클로로메틸 -벤젠
DCM 65 ml 중 (3-알릴-페닐)-메탄올 6.35 g (42.8 mmol)의 교반 용액에 SOCl2 9.4 ml (129 mmol)를 적가하였다. 피리딘 2방울을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, TBME 중에 취하고, 5％ 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켜 황색 액체 4.92 g을 수득하였다.
Rf: (헥산/EtOAc = 20/1): 0.71
Figure 112007050755755-PCT00231
빌딩 블록 F4 : 1- 알릴옥시 -3- 클로로메틸 -5- 메틸 -벤젠
a) 3- 알릴옥시 -5- 메틸 -벤조산 메틸 에스테르
아세톤 80 ml 중 3-히드록시-5-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (문헌 [J. Org. Chem. 1959, 24, 1952]) 8.53 g (51.3 mmol), 브롬화알릴 16.2 ml (121 mmol) 및 탄산칼륨 14.2 g (102.6 mmol)의 현탁액을 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시키고 EtOAc 및 물 중에 취하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켜 표제 화합물을 추가의 변형에 충분히 순수한 오일로서 제공하였다.
Rf: (헥산/EtOAc = 3/1): 0.55
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)): 5.463분
MS (ES+): 207 = [M+H]+
Figure 112007050755755-PCT00232
b) (3- 알릴옥시 -5- 메틸 - 페닐 )-메탄올
TBME 100 ml 중 3-알릴옥시-5-메틸-벤조산 메틸 에스테르 1.73 g (8.39 mmol)의 교반 용액에 LiAlH4 478 mg을 일부분씩 첨가하였다. 5시간 후에 회색 현탁액을 물 0.5 ml, 이어서 4 N NaOH 0.5 ml 및 물 1.5 ml로 켄칭하였다. 30분 후에 백색 현탁액을 여과하고, TBME로 세척하고 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다.
Rf: (헥산/EtOAc = 2/1): 0.48
LC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)): 4.028분
MS (ES+): 161 = [M-OH]+
Figure 112007050755755-PCT00233
c) 1- 알릴옥시 -3- 클로로메틸 -5- 메틸 -벤젠
DCM 65 ml 중 (3-알릴옥시-5-메틸-페닐)-메탄올 3.8 g (21.3 mmol)의 교반 용액에 SOCl2 4.66 ml (64 mmol)를 적가하였다. 피리딘 2방울을 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, TBME 중에 취하고, 5％ 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:20)하였다.
Rf: (헥산/EtOAc = 9/1): 0.70
Figure 112007050755755-PCT00234
빌딩 블록 F5 : 2-알릴-4- 클로로메틸 -1- 플루오로 -벤젠
a) 2-(3- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-[1,3] 디옥솔란
c-헥산/톨루엔 (1:1) 150 ml 중 3-브로모-4-플루오로-벤즈알데히드 23 g (113 mmol) 및 에틸렌 글리콜 9.5 ml (170 mmol)의 혼합물을 물의 공비 제거와 함께 캄퍼술폰산 100 mg의 존재하에서 환류하였다. 4시간 후에 혼합물을 EtOAc로 희석하고 5％ 수성 HaHCO3로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축시켜 8 mbar (융점 140 내지 160℃)에서 증류시켜 무색 액체 (26.2 g)를 제공하였다.
Figure 112007050755755-PCT00235
b) 2-(3-알릴-4- 플루오로 - 페닐 )-[1,3] 디옥솔란
DMF 250 ml 중 2-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-[1,3]디옥솔란 23.9 g (96.7 mmol) 및 알릴 트리부틸 스탄난 38 ml (122.4 mmol)의 용액을 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(0) 2.9 g (2.53 mmol)의 존재하에 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, TBME 및 물을 첨가하였다. 유기층을 10％ 불화칼륨 수용액 300 ml와 함께 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀레이트를 통해 여과하고 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산=1:9)로 표제 화합물을 무색 액체로서 제공하였다.
Rf: (헥산/EtOAc = 20/1): 0.17
Figure 112007050755755-PCT00236
c) 3-알릴-4- 플루오로 - 벤즈알데히드
THF 200 ml 및 2 N 수성 HCl 80 ml 중 2-(3-알릴-4-플루오로-페닐)-[1,3]디옥솔란 16.6 g (81 mmol)의 교반 혼합물에, 혼합물이 균질 용액에 될 때까지 아세톤을 첨가하였다. 혼합물을 출발 물질이 전환될 때까지 교반하였다. TBME를 첨가하고, 유기상을 5％ 수성 NaHCO3로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 조 생성물은 추가의 변형에 충분하게 순수하였다.
Rf: (헥산/EtOAc = 3/1): 0.45
Figure 112007050755755-PCT00237
d) (3-알릴-4- 플루오로 - 페닐 )-메탄올
THF 150 ml 중 3-아릴-4-플루오로-벤즈알데히드 14.86 g (90.5 mmol)의 빙냉 용액에 수중 나트륨 보로히드라이드 4.6 g (120 mmol)의 용액을 적가하였다. 0.5시간 후에 2 N 수성 HCl 65 ml를 첨가하고, 5분 후에 10％ 수성 Na2CO3 50 ml를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다.
Rf: (헥산/EtOAc = 3/1): 0.17
LC (조르백스 SB-C18H, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분), 100-30％ MeCN (0.25분)): 1.630분
MS (ES+): 149 = [M-OH]+
Figure 112007050755755-PCT00238
e) 2-알릴-4- 클로로메틸 -1- 플루오로 -벤젠
DCM 100 ml 중 (3-알릴-4-플루오로-페닐)-메탄올 11.0 g (66.2 mmol)의 용액에 SOCl2 15.7 ml (199 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하고 증발시켰다. 생성물을 헥산 중에 취하고, 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하고, 황산나트 륨 상에서 건조하고 농축시켰다.
Rf: (헥산/EtOAc = 3/1): 0.82

Claims (9)

  1. 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112007050755755-PCT00239
    식 중,
    R1은 CH(Re)C(=O)N(Ra)Rb 또는 (CH2)kN(Rc)Rd [여기서, k는 0, 1 또는 2이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C3 -7)시클로알킬, (C3 -7)시클로알킬(C1 -4)알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-4)알킬 기이고, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C3 -7)시클로알킬, (C3 -7)시클로알킬(C1 -4)알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 크로만-4-일, 이소크로만-4-일, 티오크로만-4-일, 이소티오크로만-4-일, 1,1-디옥소-1람다*6*-티오크로만-4-일, 2,2-디옥소-2람다*6*-이소티오크로만-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일, 1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1람다*6*- 벤조[e][1,2]티아진-4-일, 2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2람다*6*-벤조[c][1,2]티아진-4-일, 1,1-디옥소-3,4-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[c][1,2]옥사티인-4-일, 2,2-디옥소-3,4-디히드로-2H-2람다*6*-벤조[e][1,2]옥사티인-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]옥세핀-5-일 또는 1,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]옥세핀-5-일 기이거나, Ra와 Rb, 또는 Rc와 Rd는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 피페라지닐 기를 형성하고, Re는 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬, (C3 -7)시클로알킬 또는 (C3 -7)시클로알킬(C1 -4)알킬임]이고,
    R2는 수소 또는 (C1 -4)알킬이고,
    R3은 수소, (C1 -6)알킬, 또는 임의로 치환된 (C1 -6)알킬OC(=O)NH, (C3 -7)시클로알킬OC(=O)NH, (C3 -7)시클로알킬(C1 -4)알킬OC(=O)NH, 아릴(C1-4)알킬OC(=O)NH, 헤테로아릴(C1-4)알킬OC(=O)NH, (C1 -4)알킬C(=O)NH, (C3 -7)시클로알킬C(=O)NH, 아릴C(=O)NH, 아릴(C1-4)알킬C(=O)NH, 헤테로아릴C(=O)NH 또는 헤테로아릴(C1-4)알킬C(=O)NH 기이고,
    Ar은 할로겐, (C1 -4)알콕시, 히드록시 또는 (C1 -4)알킬로 임의로 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 고리이며, 따라서 U와 X1이 서로에 대해 오르토- 또는 메타- 위치에 있고,
    U는 결합, -O-, CF2, CF2CF2, CHF, CHFCHF, 시클로프로프-1,2-일렌, (C1 -3)알킬렌옥시, (C1 -3)알킬렌아미노, (C1 -8)알킬렌 또는 NRg이고, 여기서 Rg는 수소, (C1 -8)알킬 또는 (C3 -7)시클로알킬이고,
    V1은 수소이고, V2는 히드록시이거나, 또는
    V1과 V2는 함께 옥소이고,
    W는 CH=CH, 시클로프로프-1,2-일렌, CH2CH(OH), CH(OH)CH2 또는 CRhRhCRhRh이고, 여기서 Rh는 각각 독립적으로 수소, 불소 또는 (C1 -4)알킬이고,
    X는 임의로 치환된 (C1 -4)알카닐일리덴, (C1 -4)알킬렌, (C3 -7)시클로알킬렌, 피페리딘-디일, 피롤리딘-디일, 벤조티아졸-4,6-디일, 벤족사졸-4,6-디일, 1H-벤조트리아졸-4,6-디일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6,8-디일, 벤조[1,2,5]옥사디아졸-4,6-디일, 벤조[1,2,5]티아디아졸-4,6-디일, 1H-인돌-5,7-디일, 1H-인돌-4,6-디일, 1H-벤즈이미다졸-4,6-디일 또는 1H-인다졸-1,6-디일 기이거나 임의로 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 고리이며, 따라서 Y와 C(=O)NR2가 서로에 대해 메타-위치에 있고,
    X1은 CRfRf이고, 여기서 Rf는 각각 독립적으로 수소, 불소, 또는 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬, (C3 -7)시클로알킬 또는 (C3 -7)시클로알킬(C1 -4)알킬 기이고,
    Y는 결합, O, S(=O)2, S(=O)2NRg, N(Rg)S(=O)2, NRg, C(Rg)OH, C(=O)NRg, N(Rg)C(=O), C(=O)N(Rg)O 또는 ON(Rg)C(=O)이고, 여기서 Rg는 수소, (C1 -8)알킬 또는 (C3-7)시클로알킬이고,
    Z는 O, CH2, CF2, CHF, 시클로프로프-1,2-일렌 또는 결합이고,
    마크로시클릭 고리에 포함된 고리 원자의 개수는 14, 15, 16 또는 17개이다.
  2. a) 촉매, 예를 들면 루테늄, 텅스텐 또는 몰리브덴 착물의 존재하에서 하기 화학식 II의 화합물의 복분해(metathesis)에 의한 고리화 단계, 또는
    <화학식 II>
    Figure 112007050755755-PCT00240
    (식 중, 모든 변수는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
    b) 화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 CH(Re)C(=O)N(Ra)Rb이고, V1은 수소이고, V2는 히드록시임)의 제조를 위한, 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물의 반응 단계, 또는
    <화학식 III>
    Figure 112007050755755-PCT00241
    (식 중, 모든 변수는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
    <화학식 IV>
    HN(Ra)Rb
    (식 중, Ra 및 Rb는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
    c) 화학식 I의 화합물 (여기서, W는 CH2CH2임)의 제조를 위한, 하기 화학식 V의 화합물의 수소화 단계, 또는
    <화학식 V>
    Figure 112007050755755-PCT00242
    (식 중, W1은 CH=CH이고, 나머지 모든 변수는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
    d) 화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 N(H)Rd (여기서, Rd가 수소라면, 이는 차후 제거될 보호기에 의해 보호될 수 있음)이고, V1은 수소이고, V2는 히드록시임) 의 제조를 위한, 예를 들어 수산화바륨 또는 탄산세슘을 사용하는 하기 화학식 VI의 화합물에서 O-C(=O)-NRd 잔기의 C=O 관능기 제거 단계, 또는
    <화학식 VI>
    Figure 112007050755755-PCT00243
    (식 중, 모든 변수는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음 (Rd가 수소라면, 이는 차후 제거될 보호기에 의해 보호될 수 있음))
    e) 화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 N(Rc)Rd이고, V1은 수소이고, V2는 히드록시임)의 제조를 위한, 하기 화학식 VII의 화합물과 하기 화학식 VIII의 화합물의 반응 단계 (각각의 경우에 임의로는 생성된 화합물의 환원, 산화 또는 관능화 및/또는 임의로 존재하는 보호기의 제거가 이어짐), 및
    <화학식 VII>
    Figure 112007050755755-PCT00244
    (식 중, 모든 변수는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
    <화학식 VIII>
    HN(Rc)Rd
    (식 중, Rc 및 Rd는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
    그에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태로의 회수 단계를 포함하는, 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련있는 신경계 또는 혈관계 장애의 치료에 사용하기 위한 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  5. 활성 성분으로서, 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 및 제약학적 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  6. 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련있는 신경계 또는 혈관계 장애의 치료를 위한 의약으로서, 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  7. 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련있는 신경계 또는 혈관계 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  8. 치료 유효량의 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물을, 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련있는 신경계 또는 혈관계 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련있는 신경계 또는 혈관계 장애의 치료 방법.
  9. 치료 유효량의 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 및 제2 약물을 포함하는, 동시 투여 또는 순차적 투여를 위한 복합제.
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