CN101484431A - 大环内酰胺 - Google Patents

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CN101484431A CNA2007800255206A CN200780025520A CN101484431A CN 101484431 A CN101484431 A CN 101484431A CN A2007800255206 A CNA2007800255206 A CN A2007800255206A CN 200780025520 A CN200780025520 A CN 200780025520A CN 101484431 A CN101484431 A CN 101484431A
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Abstract

本发明涉及新的游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)的大环化合物、它们的制备、它们作为药物的用途以及包含它们的药物，其中所有变量如说明书中所定义。

Description

大环内酰胺
本发明涉及新的大环化合物、它们的制备、它们作为药物的用途以及包含它们的药物。
更具体而言，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物，
Figure A200780025520D00071
其中：
R1是-(CH2)kN(Ra)Rb，其中
k是0、1或2；
Ra是氢或任选被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、苯并二氢噻喃-4-基、异苯并二氢噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ＊6＊-苯并二氢噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ＊6＊-异苯并二氢噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ＊6＊-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ＊6＊-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[c][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ＊6＊-苯并[e][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
Figure A200780025520D0007165920QIETU
-5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂
Figure A200780025520D0007165930QIETU
-5-基；且
Rb是(C3-8)环烷基，其中
(a)在(C3-8)环烷基部分中，除载有Ra的氮原子所连接的碳环成员以外的碳环成员之一任选被杂环成员替换，所述杂环成员选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(Rc)-，其中：
Rc是氢或任选被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-4)烷基，
(b)(C3-8)环烷基部分被1至4个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代基、羟基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基亚磺酰基、(C1-4)烷基磺酰基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷氧基羰基氧基和任选被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、非芳香族杂环基、非芳香族杂环基(C1-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、苯并二氢噻喃-4-基、异苯并二氢噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ＊6＊-苯并二氢噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ＊6＊-异苯并二氢噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ＊6＊-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ＊6＊-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[c][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ＊6＊-苯并[e][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
Figure A200780025520D0008113253QIETU
-5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂
Figure A200780025520D0008113253QIETU
-5-基，且
(c)(C3-8)环烷基部分任选在两个相邻碳环成员上被两个取代基取代，所述的两个取代基与它们所连接的两个相邻碳环成员一起形成(C3-8)环烷基，其中：
(i)在由此形成的(C3-8)环烷基中，除任选连接有所述两个取代基的所述两个相邻碳环成员以外的碳环成员之一任选被杂环成员替换，所述杂环成员选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(Rd)-，其中：
Rd是氢或任选被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-4)烷基，
(ii)由此形成的(C3-8)环烷基任选被1至4个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代基、羟基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基亚磺酰基、(C1-4)烷基磺酰基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷氧基羰基氧基和任选被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、非芳香族杂环基、非芳香族杂环基(C1-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、苯并二氢噻喃-4-基、异苯并二氢噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ＊6＊-苯并二氢噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ＊6＊-异苯并二氢噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ＊6＊-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ＊6＊-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[c][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ＊6＊-苯并[e][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
Figure A200780025520D0008113253QIETU
-5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂
Figure A200780025520D0008113253QIETU
-5-基；
R2是氢或(C1-8)烷基；
R3是氢、(C1-8)烷基或任选被取代的(C1-8)烷基OC(＝O)NH、(C3-8)环烷基OC(＝O)NH、(C3-8)环烷基(C1-4)烷基OC(＝O)NH、芳基(C1-4)烷基OC(＝O)NH、杂芳基(C1-4)烷基OC(＝O)NH、(C1-4)烷基C(＝O)NH、(C3-8)环烷基C(＝O)NH、芳基C(＝O)NH、芳基(C1-4)烷基C(＝O)NH、杂芳基C(＝O)NH或杂芳基(C1-4)烷基C(＝O)NH基团；
U是价键、CF2、CF2CF2、CHF、CHFCHF、环丙烷-1，2-亚基、(C1-3)亚烷基氧基(＝alkylenoxy)、(C1-3)亚烷基氨基(＝alkylenamino)、(C1-8)亚烷基、NRe或者芳香族或杂芳香族环，所述环任选被卤素、(C1-8)烷氧基、羟基或(C1-8)烷基取代，其中Z和V相互处于邻位或间位，其中：
Re是氢、(C1-8)烷基或(C3-7)环烷基；
V是CH＝CH、环丙烷-1，2-亚基、CH2CH(OH)、CH(OH)CH2或CRfRfCRfRf，其中Rf各自独立地是氢、氟或(C1-8)烷基；
V1是氢且V2是羟基，或者V1和V2一起是氧代基；
W是(C1-8)亚烷基、O、S、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、N(Rg)C(＝O)、C(＝O)NRg或NRg，其中Rg是氢或(C1-8)烷基；
X是任选被取代的(C1-8)亚烷基或任选被取代的(C3-8)亚环烷基、哌啶二基或吡咯烷二基，其中Y和C(＝O)NR2相互在间位与之连接；
Y是价键、O、S(＝O)2、S(＝O)2NRh、N(Rh)S(＝O)2、NRh、C(Rh)OH、C(＝O)NRh、N(Rh)C(＝O)、C(＝O)N(Rh)O或ON(Rh)C(＝O)，其中Rh是氢、(C1-8)烷基或(C3-8)环烷基；
Z是O、CH2、CF2、CHF、CH＝CH、环丙烷-1，2-亚基或价键；且
n是0至5，
大环中所包括的环原子数目为14、15、16或17。
例如，由于式I化合物中可以存在一个或多于一个非对称碳原子，因此相应的式I化合物可以以纯的具有旋光活性的形式或者以旋光异构体的混合物如外消旋混合物的形式存在。所有这类纯的旋光异构体和它们所有的混合物、包括外消旋混合物是本发明的一部分。
式I化合物可以以游离碱形式或酸加成盐的形式存在。所有这类游离化合物和盐是本发明的一部分。
式I化合物可以以互变异构形式存在。所有这类互变异构体是本发明的一部分。
卤素表示氟、氯、溴或碘。
烷基、环烷基或非芳香族杂环基团或部分上的任选的取代基可以是1至4个独立地选自羟基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷基磺酰基、氰基、氧代基、(C3-7)环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基(C1-4)烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基(C1-4)烷基的基团。
苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、苯并二氢噻喃-4-基、异苯并二氢噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ＊6＊-苯并二氢噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ＊6＊-异苯并二氢噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ＊6＊-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ＊6＊-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[c][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ＊6＊-苯并[e][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂
Figure A200780025520D0008113253QIETU
-5-基、1，3，4，5-四氢苯并[c]氧杂
Figure A200780025520D0008113253QIETU
-5-基、芳基或杂芳基基团或部分上的任选的取代基可以是1至4个、尤其是1至3个独立地选自羟基、(C1-8)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、S(＝O)2(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的氨甲酰基的基团。
任选被取代的芳基或杂芳基基团或部分还可以载有1至3个基团作为任选的取代基，所述基团选自苄基氧基、苯氧基、S(＝O)2NH2、N(H)S(＝O)2(C1-3)烷基、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基氨甲酰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷基羰基、羟基(C1-4)烷基和任选被取代的氨基。
亚烷基、亚环烷基、哌啶二基或吡咯烷二基基团或部分上的任选的取代基可以是1至3个独立地选自羟基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷基磺酰基、氰基、氧代基、羧基、氨甲酰基和(C3-8)环烷基的基团。
氨基基团或部分上的任选的取代基可以是1或2个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基羰基、芳基(C1-4)烷氧基羰基和杂芳基(C1-4)烷氧基羰基的基团。
氨甲酰基基团或部分上的任选的取代基可以是1或2个选自(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基的基团。
芳基或芳香族环是萘基或优选是苯基。其还可以与环烷基或杂芳香族环稠合(例如形成喹啉基或吲哚基)。
杂芳基或杂芳香族环是其中1、2或3个环原子是独立地选自O、N和S的杂原子的芳香族5-或6-元环，例如噻唑基、噁唑基或者优选的吡啶基或嘧啶基。其还可以与环烷基或者芳香族或杂芳香族环稠合(例如形成喹啉基或吲哚基)。
非芳香族杂环基基团或部分是在环状结构中1、2或3个环成员是独立地选自氮环成员、氧环成员和硫环成员的杂环成员的非芳香族5-或6-元环结构，例如吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基或吗啉基。
具有1个以上碳原子的任意非环状含碳基团或部分是直链或支链的。
含有碳的基团、部分或分子含有1至8个、优选1至6个、优选1至4个、优选1或2个碳原子，另有说明除外。
在优选的实施方案中，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物，其中：
(1)R1是-(CH2)kN(Ra)Rb，其中
k是0、1或2；
Ra是氢或任选被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、苯并二氢噻喃-4-基、异苯并二氢噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ＊6＊-苯并二氢噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ＊6＊-异苯并二氢噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ＊6＊-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ＊6＊-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[c][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ＊6＊-苯并[e][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
Figure A200780025520D0008113253QIETU
-5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂
Figure A200780025520D0008113253QIETU
-5-基；且
Rb是(C3-8)环烷基，其中
(a)在(C3-8)环烷基部分中，除载有Ra的氮原子所连接的碳环成员以外的碳环成员之一任选被杂环成员替换，所述杂环成员选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(Rc)-，其中
Rc是氢或任选被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-4)烷基，
(b)(C3-8)环烷基部分被1至4个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代基、羟基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基亚磺酰基、(C1-4)烷基磺酰基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷氧基羰基氧基和任选被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、非芳香族杂环基、非芳香族杂环基(C1-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、苯并二氢噻喃-4-基、异苯并二氢噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ＊6＊-苯并二氢噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ＊6＊-异苯并二氢噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ＊6＊-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ＊6＊-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[c][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ＊6＊-苯并[e][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
Figure A200780025520D0008113253QIETU
-5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂
Figure A200780025520D0008113253QIETU
-5-基，且
(c)(C3-8)环烷基部分任选在两个相邻碳环成员上被两个取代基取代，所述的两个取代基与它们所连接的两个相邻碳环成员一起形成(C3-8)环烷基，其中：
(i)在由此形成的(C3-8)环烷基中，除任选连接有所述两个取代基的所述两个相邻碳环成员以外的碳环成员之一任选被杂环成员替换，所述杂环成员选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(Rd)-，其中：
Rd是氢或任选被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-4)烷基，
(ii)由此形成的(C3-8)环烷基任选被1至4个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代基、羟基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基亚磺酰基、(C1-4)烷基磺酰基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷氧基羰基氧基和任选被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、非芳香族杂环基、非芳香族杂环基(C1-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、苯并二氢噻喃-4-基、异苯并二氢噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ＊6＊-苯并二氢噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ＊6＊-异苯并二氢噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ＊6＊-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ＊6＊-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[c][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ＊6＊-苯并[e][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂-5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂
Figure A200780025520D0014171413QIETU
-5-基；
优选-(CH2)kN(Ra)Rb，其中
k是0；
Ra是氢；且
Rb是(C3-8)环烷基，所述(C3-8)环烷基被1至4个独立地选自如下的取代基取代：卤素、氰基、氧代基、羟基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基亚磺酰基、(C1-4)烷基磺酰基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷氧基羰基氧基和任选被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、非芳香族杂环基、非芳香族杂环基(C1-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、苯并二氢噻喃-4-基、异苯并二氢噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ＊6＊-苯并二氢噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ＊6＊-异苯并二氢噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ＊6＊-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ＊6＊-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[c][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ＊6＊-苯并[e][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
Figure A200780025520D0008113253QIETU
-5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂
Figure A200780025520D0014170432QIETU
-5-基；
优选-(CH2)kN(Ra)Rb，其中
k是0；
Ra是氢；且
Rb是(C3-8)环烷基，所述(C3-8)环烷基被任选被取代的芳基或杂芳基所单取代；
优选-(CH2)kN(Ra)Rb，其中
k是0；
Ra是氢；且
Rb是(C3-8)环烷基，所述(C3-8)环烷基被任选被取代的苯基、吡啶基或嘧啶基所单取代；
优选-(CH2)kN(Ra)Rb，其中
k是0；
Ra是氢；且
Rb是(C3-8)环烷基，所述(C3-8)环烷基被苯基、吡啶基或嘧啶基所单取代，其中苯基、吡啶基或嘧啶基被卤素、(C1-8)烷基或(C1-6)烷氧基所单取代；
优选-(CH2)kN(Ra)Rb，其中
k是0；
Ra是氢；且
Rb是(C3-6)环烷基，所述(C3-6)环烷基被苯基、吡啶基或嘧啶基所单取代，优选在1-位被苯基、吡啶基或嘧啶基所单取代，其中苯基、吡啶基或嘧啶基被卤素、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基所单取代；
优选-(CH2)kN(Ra)Rb，其中
k是0；
Ra是氢；且
Rb是环丙基，所述环丙基被苯基、吡啶基或嘧啶基所单取代，优选在1-位被苯基、吡啶基或嘧啶基所单取代，其中苯基、吡啶基或嘧啶基被卤素、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基所单取代；
(2)R2是氢或(C1-8)烷基；
优选氢；
(3)R3是氢、(C1-8)烷基或任选被取代的(C1-8)烷基OC(＝O)NH、(C3-8)环烷基OC(＝O)NH、(C3-8)环烷基(C1-4)烷基OC(＝O)NH、芳基(C1-4)烷基OC(＝O)NH、杂芳基(C1-4)烷基OC(＝O)NH、(C1-4)烷基C(＝O)NH、(C3-8)环烷基C(＝O)NH、芳基C(＝O)NH、芳基(C1-4)烷基C(＝O)NH、杂芳基C(＝O)NH或杂芳基(C1-4)烷基C(＝O)NH基团；
优选氢；
(4)U是价键、CF2、CF2CF2、CHF、CHFCHF、环丙烷-1，2-亚基、(C1-3)亚烷基氧基、(C1-3)亚烷基氨基、(C1-8)亚烷基、NRe或者芳香族或杂芳香族环，所述环任选被卤素、(C1-8)烷氧基、羟基或(C1-8)烷基取代，其中Z和V相互处于邻位或间位，其中
Re是氢、(C1-8)烷基或(C3-7)环烷基；
优选价键或(C1-3)亚烷基氧基；
(5)V是CH＝CH、环丙烷-1，2-亚基、CH2CH(OH)、CH(OH)CH2或CRfRfCRfRf，其中Rf各自独立地是氢、氟或(C1-8)烷基；
优选CH2CH2；
(6)V1是氢且V2是羟基，或者V1和V2一起是氧代基；
优选V1是氢且V2是羟基；
(7)W是(C1-8)亚烷基、O、S、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、N(Rg)C(＝O)、C(＝O)NRg或NRg，其中Rg是氢或(C1-8)烷基；
优选(C1-8)亚烷基；
优选(C1-4)亚烷基；
优选CH(CH3)；
(8)X是任选被取代的(C1-8)亚烷基或任选被取代的(C3-8)亚环烷基、哌啶二基或吡咯烷二基，其中Y和C(＝O)NR2相互在间位与之连接；
优选(C1-8)亚烷基；
优选(C1-5)亚烷基；
优选CH(CH3)或CH2CH(CH3)；
(9)Y是价键、O、S(＝O)2、S(＝O)2NRh、N(Rh)S(＝O)2、NRh、C(Rh)OH、C(＝O)NRh、N(Rh)C(＝O)、C(＝O)N(Rh)O或ON(Rh)C(＝O)，其中Rh是氢、(C1-8)烷基或(C3-8)环烷基；
优选S(＝O)2、C(＝O)NRh或N(Rh)C(＝O)，其中Rh是氢、(C1-8)烷基或(C3-8)环烷基；
优选S(＝O)2、C(＝O)NRh或N(Rh)C(＝O)，其中Rh是(C1-4)烷基；
(10)Z是O、CH2、CF2、CHF、CH＝CH、环丙烷-1，2-亚基或价键；
优选O或CH2；
(11)n是0至5；
优选1至4；
优选1或4；
(12)大环中所包括的环原子数目为14、15、16或17；
优选为16。
优选的实施方案(1)至(12)独立地、共同地或以任意组合或亚组合的方式是优选的。
在尤其优选的实施方案中，本发明涉及一种或一种以上的游离碱形式或酸加成盐形式的下文实施例中述及的式I化合物。
在另一方面，本发明涉及制备游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物的方法，该方法包括如下步骤：
a)对于制备其中R1是N(Ra)Rb、V1是氢且V2是羟基的式I化合物，使式II化合物
其中R2、R3、U、V、W、X、Y、Z和n如式I中定义，
与式HN(Ra)Rb(III)化合物反应，其中Ra和Rb如式I中定义，或者
b)在催化剂如钌、钨或钼复合物的存在下通过适宜的开链前体化合物的易位(metathesis)进行环化，所述开链前体化合物各自在所述开链的两端均载有碳碳双键，
在每种情况下，任选地然后使所得化合物进行还原、氧化或其它官能化和/或使任选存在的任意保护基裂解，
和以游离碱形式或酸加成盐形式回收可如此获得的式I化合物。
反应可以按照常规方法、例如如实施例中所述来进行。
反应混合物的后处理以及如此可获得的化合物的纯化可以按照已知方法来进行。
酸加成盐可以由游离碱以已知方式生产，反之亦然。
式I化合物还可以通过其它常规方法来制备，所述方法是本发明的其它方面，例如如实施例中所述。
式II和III的原料以及根据方法变体b)使用的开链前体化合物是已知的，或者可以按照常规方法以已知化合物为原料来制备，例如如实施例中所述。
当在体外或体内测试时，游离碱形式或可药用酸加成盐形式的式I化合物(下文经常称为“本发明的物质”)显示出有价值的药理性质，因此可用作药物。
例如，本发明的物质是天冬氨酸蛋白酶的抑制剂，可用于治疗涉及通过该酶的过程的病症、疾病或紊乱。特别而言，本发明的物质抑制β-分泌酶，因而抑制β-淀粉状蛋白的产生和随后的向低聚物和小纤维的聚集。
本发明的物质抑制蛋白酶的性质可以例如在下文所述的测试中进行评价。
测试1：人BACE的抑制
将0.1-10nM浓度的重组BACE(胞外域，在杆状病毒中表达，采用标准方法纯化)与各种浓度的受试化合物一起在含有0.1％ CHAPS的10-100mM乙酸盐缓冲液(pH4.5)中于室温孵育1小时。加入合成的荧光淬灭的肽底物至终浓度为1-5μM，所述肽底物衍生自APP的序列并含有适宜的荧光团淬灭剂对，在适宜的激发/发射波长下在微量培养板分光荧光计上以1分钟间隔记录荧光增加达5-30分钟。由BACE-活性抑制的百分数作为受试化合物浓度的函数计算IC50值。
测试2：人BACE-2的抑制
将0.1-10nM浓度的重组BACE-2(胞外域，在杆状病毒中表达，采用标准方法纯化)与各种浓度的受试化合物一起在含有0.1％ CHAPS的10-100mM乙酸盐缓冲液(pH4.5)中于室温孵育1小时。加入合成的肽底物至终浓度为1-5uM，所述肽底物衍生自APP的序列并含有适宜的荧光团淬灭剂对，在适宜的激发/发射波长下在微量培养板分光荧光计上以1分钟间隔记录荧光增加达5-30分钟。由BACE-2-活性抑制的百分数作为受试化合物浓度的函数计算IC50值。
测试3：人组织蛋白酶D的抑制
将重组组织蛋白酶D(在杆状病毒终作为组织蛋白酶原D表达，采用标准方法纯化，通过在pH 3.7甲酸钠缓冲液中孵育进行激活)与各种浓度的受试化合物一起在pH 3.0-5.0范围内的适宜pH的甲酸钠或乙酸钠缓冲液中于室温孵育1小时。加入合成肽底物Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2至终浓度为1-5μM，在325nm激发波长和400nm发射波长下在微量培养板分光荧光计上以1分钟间隔记录荧光增加达5-30分钟。由组织蛋白酶D-活性抑制的百分数作为受试化合物浓度的函数计算IC50值。
测试4：淀粉样肽1-40的细胞释放的抑制
将中国仓鼠卵巢细胞用淀粉样前体蛋白的基因进行转染。将细胞以8000个细胞/孔的密度铺在96-孔微量滴定板中，在含有10％ FCS的DMEM细胞培养基中培养24小时。以各种浓度将受试化合物加入细胞中，将细胞在受试化合物的存在下孵育24小时。收集上清液，采用夹心ELISA测定淀粉样肽1-40的浓度。由淀粉样肽释放抑制的百分数作为受试化合物浓度的函数计算化合物的效力。
在至少一种上述测试中，本发明的物质在50μM以下的浓度显示出活性。
具体而言，实施例1所述的本发明的物质在测试1中显示出0.03μM的IC50值。
由于本发明的物质抑制蛋白酶的性质，它们可用于例如治疗或预防其中β-淀粉状蛋白产生或聚集扮演角色的神经性病症或脉管病症，例如神经变性病症、疾病或紊乱，如阿尔茨海默病、唐氏综合征、记忆缺陷、认知缺陷、痴呆、淀粉样变神经病、脑炎症、神经创伤、脑创伤、脉管淀粉样变或具有淀粉样变的脑出血，或者根据它们对BACE2(β-位APP-裂解酶2)或组织蛋白酶D(其为胃蛋白酶型天冬氨酰蛋白酶和β-分泌酶的接近的同系物)的抑制以及BACE2和组织蛋白酶D表达与肿瘤细胞更致瘤的或更转移的可能性之间的联系，本发明的物质还可用于抑制与肿瘤细胞有关的转移过程。
对于上述适应症，适当的剂量将根据例如作为活性药物成分使用的化合物、宿主、施用模式、病症、疾病或紊乱的性质和严重性以及预期效果而不同。然而，以约0.1至约100、优选约1至约50mg/kg动物体重的日剂量通常被指示可以在动物中获得令人满意的结果。在较大型哺乳动物如人中，指示日剂量为约0.5至约2000、优选约2至约200mg本发明的物质，方便地以例如一日至多四次的分开剂量或者以缓释形式施用。
本发明的物质可以通过任意常规途径施用，所述途径特别是经肠途径，优选口服，例如以片剂或胶囊剂的形式，或者胃肠道外途径，例如以可注射溶液或混悬液的形式。
根据上述内容，本发明还提供了用作药物、例如用于治疗其中β-淀粉状蛋白产生或聚集扮演角色的神经性或脉管病症、疾病或紊乱或者用于抑制与肿瘤细胞有关的转移过程的药物的本发明的物质。
另一方面，本发明还提供了本发明的物质在药物中作为活性药物成分的应用，所述药物例如用于治疗或预防其中β-淀粉状蛋白产生或聚集扮演角色的神经性或脉管病症、疾病或紊乱或者用于抑制与肿瘤细胞有关的转移过程。
另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的物质作为活性药物成分以及包含至少一种药用载体或稀释剂。该组合物可以以常规方式来生产，例如通过将其组分混合来生产。单位剂量形式含有例如约0.1至约1000、优选约1至约500mg本发明的物质。
本发明的物质可以作为单独的活性药物成分或者与至少一种其它活性药物成分组合施用，所述的至少一种其它活性药物成分对于例如治疗或预防其中β-淀粉状蛋白产生或聚集扮演角色的神经性或脉管病症、疾病或紊乱或者抑制与肿瘤细胞有关的转移过程而言是有效的。该药物组合可以是单位剂量形式，其中各单位剂量包含与至少一种药用载体或稀释剂联合的预定量的各个所述的至少两种活性组分。或者，药物组合可以是含有单独的所述至少两种活性组分的包装，例如适用于并行或分别施用所述的两种活性物质的包裹或分配装置，其中这些活性组分被分别地安排。在另一方面，本发明涉及这类药物组合。
另一方面，本发明涉及本发明的物质在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防其中β-淀粉状蛋白产生或聚集扮演角色的神经性或脉管病症、疾病或紊乱或者抑制与肿瘤细胞有关的转移过程。
在另一方面，本发明涉及在需要该治疗、预防或抑制的受治疗者中治疗或预防其中β-淀粉状蛋白产生或聚集扮演角色的神经性或脉管病症、疾病或紊乱或者抑制与肿瘤细胞有关的转移过程的方法，该方法包括给该受治疗者施用治疗有效量的本发明的物质。
下述实施例解释说明了本发明，但不限制本发明。
实施例
缩略语
aq.             含水的，水性的
BF3 ＊Et2O       三氟化硼合二乙醚
Boc             叔丁氧羰基
DCM             二氯甲烷
DIPEA           二异丙基乙胺
DMSO            二甲亚砜
EDC·HCl        1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐
Et2O            乙醚
EtOAc           乙酸乙酯
EtOH            乙醇
h               小时
HOBt            羟基苯并三唑
MeOH            甲醇
min             分钟
NH3             13.4N氨水
NMR             核磁共振波谱法
Pd(PPh3)4       四(三苯膦)钯(O)
Rf              保留因子(薄层色谱法)
rt              室温
THF             四氢呋喃
实施例1：(3S，14R，16S)-16-{(R)-1-羟基-2-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-乙基}-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六碳-2，5-二酮
a)(S)-N-[(1S，3R)-1-((S)-2-氯-1-羟基-乙基)-3-甲基-庚烷-6-烯基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
于0℃向814mg(2.08mmol){(S)-1-[(1S，3R)-1-((S)-2-氯-1-羟基-乙基)-3-甲基-庚烷-6-烯基氨甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯在4ml DCM中的溶液中加入6.3ml5M HCl在Et2O中的溶液(31.3mmol)。将混合物于室温搅拌1.5小时，然后蒸发，得到标题化合物，为浅褐色粉末，将其未经进一步纯化用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.97(br，1H)，8.78(br，1H)，8.35(d，1H)，5.83-5.71(m，1H)，5.47(d，1H)，5.03-4.88(m，2H)，3.98-3.86(m，1H)，3.79-3.69(m，1H)，3.62-3.53(m，2H)，3.51-3.43(m，1H)，2.46(s，3H)，2.10-1.95(m，2H)，1.56-1.17(m，5H)，1.38(d，3H)，0.85(d，3H).
b)庚烷-6-烯酸{(S)-1-[(1S，3R)-1-((S)-2-氯-1-羟基-乙基)-3-甲基-庚烷-6-烯基氨甲酰基]-乙基}-甲基-酰胺
向141mg(1.1mmol)庚烷-6-烯酸、221mg(1.1mmol)HOBt.H2O、230mg(1.2mmol)EDC.HCl和327mg(1.0mmol)(S)-N-[(1S，3R)-1-((S)-2-氯-1-羟基-乙基)-3-甲基-庚烷-6-烯基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐在12ml DCM中的冰冷的溶液中加入0.172ml(1.0mmol)DIPEA。将混合物于室温搅拌17小时。用冰冷却后，加入10ml0.5M HCl水溶液。分离各层，将有机层用1M碳酸氢钾水溶液和水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。将残余物经硅胶色谱法纯化(环己烷/EtOAc 70/30)，得到标题化合物，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO；主要旋转异构体)：7.31(d，1H)，5.85-5.70(m，2H)，5.28(d，1H)，5.04-4.78(m，5H)，3.88-3.73(m，1H)，3.63-3.46(m，2H)，3.43-3.34(m，1H)，2.82(s，3H)，2.31(t，2H)，2.07-1.93(m，4H)，1.57-1.12(m，9H)，1.18(d，3H)，0.79(d，3H).
c)(E/Z)-(3S，14R，16S)-16-((S)-2-氯-1-羟基-乙基)-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六碳-10-烯-2，5-二酮
将7.05g(17.58mmol)庚烷-6-烯酸{(S)-1-[(1S，3R)-1-((S)-2-氯-1-羟基-乙基)-3-甲基-庚烷-6-烯基氨甲酰基]-乙基}-甲基-酰胺在88ml DCM中的溶液在1小时内加入746mg(0.88mmol)[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]-二氯(苯基亚甲基)-(三环己基-膦)钌](格鲁布斯(Grubbs)II催化剂)在1.76升DCM中的回流溶液中。将混合物回流另外60分钟，用1.76ml丁基乙烯基醚进行处理，另外搅拌30分钟，浓缩至体积为88ml，倒在硅胶柱上并进行色谱法(DCM至DCM/MeOH 97/3)，得到标题化合物，为灰色泡沫。Rf(环己烷/EtOAc 50/50)：0.15
d)(3S，14R，16S)-16-((S)-2-氯-1-羟基-乙基)-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六碳-2，5-二酮
在氢气氛围下将5.70g(15.28mmol)(E/Z)-(3S，14R，16S)-16-((S)-2-氯-1-羟基-乙基)-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六碳-10-烯-2，5-二酮在153mlEtOH中的溶液在3.06g 10％ Pd/碳的存在下于室温搅拌75分钟。滤除催化剂，将滤液蒸发，将残余物经第一次硅胶色谱法(DCM/MeOH 98/2)和第二次硅胶色谱法(环己烷/EtOAc 50/50)进行纯化，得到标题化合物，为无色泡沫。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO；主要旋转异构体)：7.49(t，1H)，5.22(t，1H)，4.95(q，1H)，3.92-3.80(m，1H)，3.59-3.54(m，1H)，3.52-3.34(m，2H)，2.85(s，3H)，2.46-2.38(m，2H)，2.12-2.01(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)，1.56-1.07(m，15H)，1.11(d，3H)，0.76(d，3H).
e)(3S，14R，16S)-3，4，14-三甲基-16-(S)-环氧乙烷基-1，4-二氮杂-环十六碳-2，5-二酮
于0℃向4.38g(11.68mmol)(3S，14R，16S)-16-((S)-2-氯-1-羟基-乙基)-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六碳-2，5-二酮在23ml THF中的溶液中滴加23ml 1M NaOH水溶液(23mmol)。将混合物于0℃搅拌2小时，用230ml半饱和氯化铵水溶液稀释，用DCM萃取。将所合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO；主要旋转异构体)：7.71(d，1H)，4.92(q，1H)，3.70-3.57(m，1H)，2.85(s，3H)，2.80-2.77(m，1H)，2.67-2.62(m，1H)，2.60-2.51(m，2H)，2.12-2.02(m，1H)，1.70-1.10(m，17H)，1.08(d，3H)，0.74(d，3H).
f)(3S，14R，16S)-16-{(R)-1-羟基-2-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-乙基}-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六碳-2，5-二酮
将34mg(0.1mmol)(3S，14R，16S)-3，4，14-三甲基-16-(S)-环氧乙烷基-1，4-二氮杂-环十六碳-2，5-二酮在67mg(0.38mmol)1-(3-异丙基-苯基)-环丙基胺(结构单元B1)中的溶液于80℃搅拌4小时。然后将混合物用DCM/MeOH(95/5)稀释，经制备型硅胶薄层色谱法纯化(DCM/MeOH90/10)，得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.40(d，1H)，7.19-7.11(m，2H)，7.07-6.96(m，2H)，4.91(q，1H)，4.50(d，1H)，3.81-3.68(m，1H)，2.84(s，3H)，2.47-2.31(m，4H)，2.10-1.99(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.43-1.09(m，16H)，1.19(d，6H)，1.03(d，3H)，0.93-0.80(m，4H)，0.74(d，3H).
实施例1a：(3S，14R，16S)-16-{(R)-1-羟基-2-[1-(4-异丙基-吡啶-2-基)-环丙基-氨基]-乙基}-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六碳-2，5-二酮
以与实施例1中所述类似的方式，在步骤f)中采用结构单元B3代替结构单元B1，可以制得标题化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.27(d，1H)，7.51(br s，1H)，7.47(d，1H)，7.00-6.96(m，1H)，4.95(q，1H)，4.68(d，1H)，3.84-3.74(m，1H)，3.39-3.33(m，1H)，2.89-2.85(m，1H)，2.84(s，3H)，2.58-2.53(m，2H)，2.47-2.32(m，2H)，2.10-2.01(m，1H)，1.71-1.61(m，1H)，1.51-1.11(m，16H)，1.22(d，6H)，1.04(d，3H)，1.00-0.90(m，4H)，0.76(d，3H).
实施例1b：(3S，14R，16S)-16-{(R)-2-[1-(4-叔丁基-吡啶-2-基)-环丙基氨基]-1-羟基-乙基}-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六碳-2，5-二酮
以与实施例1中所述类似的方式，在步骤f)中采用结构单元B4代替结构单元B1，可以制得标题化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.29(d，1H)，7.59(s，1H)，7.06(d，1H)，7.00-6.85(m，1H)，4.89-4.75(m，1H)，4.26-4.15(m，1H)，3.87-3.74(m，1H)，3.46-3.34(m，1H)，2.87(s，3H)，2.67-2.56(m，2H)，2.43-2.14(m，2H)，1.70-1.15(m，22H)，1.32(s，9H)，1.04-0.94(m，4H)，0.81(d，3H).
实施例1c：(3S，14R，16S)-16-{(R)-1-羟基-2-[1-(3-异丙氧基-苯基)-环丙基氨基]-乙基}-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六碳-2，5-二酮
以与实施例1中所述类似的方式，在步骤f)中采用结构单元B5代替结构单元B1，可以制得标题化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.41(d，1H)，7.17-7.11(m，1H)，6.84-6.80(m，1H)，6.76(t，1H)，6.70-6.66(m，1H)，4.92(q，1H)，4.63-4.55(m，1H)，4.49(d，1H)，3.81-3.68(m，1H)，3.28-3.24(m，1H)，2.85(s，3H)，2.46-2.34(m，4H)，2.10-2.00(m，1H)，1.73-1.11(m，17H)，1.25(d，6H)，1.05(d，3H)，0.91-0.78(m，4H)，0.75(d，3H).
实施例1d：(3S，14R，16S)-16-{(R)-2-[1-(5-溴-吡啶-3-基)-环丙基氨基]-1-羟基-乙基}-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六碳-2，5-二酮
以与实施例1中所述类似的方式，在步骤f)中采用结构单元B6代替结构单元B1，可以制得标题化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO；主要旋转异构体)：8.49-8.44(m，2H)，7.93-7.89(m，1H)，7.43(d，1H)，4.92(q，1H)，4.55(d，1H)，3.81-3.77(m，1H)，3.29-3.24(m，1H)，2.85(s，3H)，2.64-2.52(m，2H)，2.45-2.30(m，2H)，2.11-2.03(m，1H)，1.71-1.60(m，1H)，1.51-1.09(m，16H)，1.05(d，3H)，1.03-0.94(m，4H)，0.75(d，3H).
实施例1e：(3S，14R，16S)-16-{(R)-2-[1-(6-叔丁基-嘧啶-4-基)-环丙基氨基]-1-羟基-乙基}-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六碳-2，5-二酮
以与实施例1中所述类似的方式，在步骤f)中采用结构单元B7代替结构单元B1，可以制得标题化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.88-8.85(m，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.49(d，1H)，4.95(q，1H)，4.76(d，1H)，3.84-3.76(m，1H)，3.41-3.35(m，1H)，2.84(s，3H)，2.59-2.53(m，2H)，2.48-2.37(m，2H)，2.10-2.00(m，1H)，1.69-1.61(m，1H)，1.47-1.06(m，20H)，1.32(s，9H)，1.04(d，3H)，0.76(d，3H).
实施例2：(5S，8S，10R)-8-{(R)-1-羟基-2-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-乙基}-4，5，10-三甲基-1-氧杂-4，7-二氮杂-环十六碳-3，6-二酮
以与实施例1中所述类似的方式，在步骤b)中采用丁-3-烯基氧基-乙酸代替庚烷-6-烯酸，可以制得标题化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.49(d，1H)，7.18(t，1H)，7.13(br s，1H)，7.06-7.00(m，2H)，4.79(q，1H)，4.52(d，1H)，4.34(d，1H)，3.87-3.78(m，1H)，3.74(d，1H)，3.58-3.49(m，1H)，3.41-3.34(m，1H)，2.85(s，3H)，2.48-2.31(m，4H)，1.61-1.48(m，2H)，1.45-1.07(m，12H)，1.20(d，6H)，1.05(d，3H)，0.95-0.78(m，4H)，0.76(d，3H).
实施例2a：(5S，8S，10R)-8-{(R)-2-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基]-1-羟基-乙基}-4，5，10-三甲基-1-氧杂-4，7-二氮杂-环十六碳-3，6-二酮
以与实施例2中所述类似的方式，在步骤f)中采用结构单元B2代替结构单元B1，可以制得标题化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.47(d，1H)，7.30(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.00-6.96(m，1H)，4.77(q，1H)，4.52(d，1H)，4.32(d，1H)，3.84-3.76(m，1H)，3.72(d，1H)，3.55-3.49(m，1H)，3.39-3.33(m，1H)，3.29-3.26(m，1H)，2.84(s，3H)，2.47-2.31(m，2H)，1.59-1.46(m，2H)1.42-1.07(m，12H)，1.27(s，9H)，1.03(d，3H)，0.94-0.80(m，4H)，0.74(d，3H).
实施例2b：(5S，8S，10R)-8-{(R)-1-羟基-2-[1-(4-异丙基-吡啶-2-基)-环丙基氨基]-乙基}-4，5，10-三甲基-1-氧杂-4，7-二氮杂-环十六碳-3，6-二酮
以与实施例2中所述类似的方式，在步骤f)中采用结构单元B3代替结构单元B1，可以制得标题化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.27(d，1H)，7.55(d，1H)，7.51(s，1H)，7.00-6.97(m，1H)，4.80(q，1H)，4.69(d，1H)，4.34(d，1H)，4.11-4.06(m，1H)，3.89-3.81(m，1H)，3.74(d，1H)，3.58-3.51(m，1H)，3.41-3.34(m，2H)，2.91-2.86(m，1H)，2.85(s，3H)，2.59-2.53(m，1H)，2.48-2.43(m，1H)，1.61-1.48(m，2H)，1.46-1.08(m，11H)，1.22(d，6H)，1.05(d，3H)，1.00-0.85(m，4H)，0.77(d，3H).
实施例3：(8S，11S，13R)-11-{(R)-1-羟基-2-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-乙基}-7，8，13-三甲基-1-氧杂-7，10-二氮杂-环十六碳-6，9-二酮
以与实施例1中所述类似的方式，在步骤a)中采用以与实施例1的步骤b)中所述类似的方式由结构单元A1与Boc-N-甲基-(L)-丙氨酸的反应可获得的产物作为原料，并在步骤b)中采用丁烷-3-烯酸代替庚烷-6-烯酸，可以制得标题化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO；主要旋转异构体)：7.66(d，1H)，7.17(t，1H)，7.13(br s，1H)，7.10-6.99(m，2H)，4.59(t，1H)，4.47-4.42(m，1H)，3.74-3.66(m，1H)，3.26-3.16(m，2H)，2.86(s，3H)，2.49-2.30(m，2H)，2.11-1.99(m，1H)，1.76-1.04(m，18H)，1.19(d，6H)，0.93-0.80(m，4H)，0.74(t，3H).
实施例4：(3S，6S，8R)-6-{(R)-2-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基]-1-羟基-乙基}-3，8-二甲基-1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫杂-5-氮杂-环十六碳-4-酮
以与实施例1中所述类似的方式，省略步骤a)和b)，在步骤c)中采用以与实施例1的步骤b)中所述类似的方式由(2S，3S，5R)-3-氨基-1-氯-5-甲基-壬烷-8-烯-2-醇盐酸盐与(S)-3-(己-5-烯基-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸的反应可获得的产物作为原料，并在步骤f)中采用结构单元B2代替结构单元B1，可以制得标题化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.77(d，1H)，7.33(s，1H)，7.18-7.15(m，1H)，7.02-6.98(m，1H)，4.59(d，1H)，3.77-3.68(m，1H)，3.29-3.09(m，2H)，3.05-2.98(m，1H)，2.90-2.77(m，2H)，2.47-2.32(m，2H)，1.64-1.54(m，2H)，1.45-1.11(m，18H)，1.28(s，9H)，1.07(d，3H)，0.92-0.80(m，4H)，0.75(d，3H).
结构单元A1：(2S，3S，5R)-8-烯丙氧基-3-氨基-1-氯-5-甲基-辛烷-2-醇盐酸盐
以类似于已知方法的方式，以(2S，4R)-2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-辛烷-7-烯酸甲酯为原料，可以经由以下反应序列获得标题化合物：末端双键进行臭氧解，使所得醛还原为伯醇，使Boc保护基裂解，用苯基芴基保护基对氨基进行再次保护，用烯丙基溴使伯醇进行烷基化，使苯基芴基保护基裂解，用Boc保护基对氨基进行再次保护，得到(2S，4R)-7-烯丙氧基-2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-庚酸甲酯[1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.79(br s，3H)，5.95-5.80(m，2H)，5.24-5.18(m，1H)，5.13-5.09(m，1H)，3.92-3.88(m，3H)，3.86-3.62(m，1H)，3.57-3.52(m，1H)，3.35(t，2H)，3.29-3.23(m，1H)，1.60-1.44(m，4H)，1.31-1.16(m，3H)，0.84(d，3H)]，将其通过形成氯代酮、还原为氯代醇和裂解Boc保护基进行进一步转化，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.21(d，1H)，5.91-5.81(m，1H)，5.25-5.18(m，1H)，5.13-5.09(m，1H)，4.05-3.97(m，1H)，3.91-3.88(m，2H)，3.61(s，3H)，3.34(t，2H)，1.66-1.42(m，4H)，1.40-1.12(m，3H)，1.38(s，9H)，0.83(d，3H).
结构单元B1：1-(3-异丙基-苯基)-环丙基胺
a)3-异丙基-苄腈
在氮气氛围下，向200g(954mmol)1-溴-3-异丙基-苯在1升1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液中加入114g(954mmol)氰化锌和28.7g(24.8mmol)Pd(PPh3)4。将混合物加热至125℃，在该温度下搅拌150min，然后冷却至室温，经Hyflo Super Gel过滤。将滤液用水和EtOAc稀释。将有机层用水、1N HCl水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。将残余物经柱色谱法(DCM/己烷1/3)纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.57(s，1H)，7.53-7.48(m，2H)，7.43(t，1H)，3.01-2.92(m，1H)，1.29(d，6H).
b)1-(3-异丙基-苯基)-环丙基胺
在氩气氛围下，向42g(286mmol)3-异丙基-苄腈在670ml Et2O中的溶液中加入90.4g(315mmol)异丙醇钛(IV)。将混合物冷却至-70℃，在60分钟内加入210ml(630mmol)乙基溴化镁(3M Et2O溶液)。将混合物温热至10℃，在该温度下加入169g(573mmol)BF3 ＊Et2O(48％)。搅拌1小时后，将混合物用400ml1N HCl水溶液淬灭，用2N NaOH水溶液碱化至pH10，经Hyflo Super Gel过滤。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩。将残余物经柱色谱法采用DCM/MeOH(19/1)洗脱进行纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.32-7.28(t，1H)，7.23(s，1H)，7.19-7.10(m，2H)，3.01-2.90(m，1H)，1.96(s，2H)，1.33(d，6H)，1.12-1.09(m，2H)，1.09-1.02(m，2H).
以与结构单元B1中所述类似的方式，经由相应的可自商业途径获得或者可通过与已知方法类似的方式获得的腈，可以制得结构单元B2至B7。
结构单元B2：1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基胺
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.40-7.37(m，1H)，7.28-7.26(m，2H)，7.16-7.12(m，1H)，1.35(s，9H)，1.10-1.06(m，2H)，1.02-0.98(m，2H).
结构单元B3：1-(4-异丙基-吡啶-2-基)-环丙基胺
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.23(d，1H)，7.61(d，1H)，6.95(dd，1H)，2.19-2.80(m，1H)，1.21(d，6H)，1.17(q，2H)，0.91(q，2H).
结构单元B4：1-(4-叔丁基-吡啶-2-基)-环丙基胺
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.26(d，1H)，7.77(d，1H)，7.08(dd，1H)，1.29(s，9H)，1.21-1.16(m，2H)，0.95-0.91(m，2H).
结构单元B5：1-(3-异丙氧基-苯基)-环丙基胺
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.11(t，2H)，6.86(t，1H)，6.73-6.71(m，1H)，6.66-6.63(m，1H)，4.62-4.53(m，1H)，2.24(br s，2H)，1.24(d，6H)，0.93-0.89(m，2H)，0.87-0.84(m，2H).
结构单元B6：1-(5-溴-吡啶-3-基)-环丙基胺
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.42(t，2H)，7.94(t，1H)，1.01(d，4H).
结构单元B7：1-(6-叔丁基-嘧啶-4-基)-环丙基胺
Rf(DCM/MeOH/NH3 90/9/1)：0.45.

Claims (9)

1.游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物，
Figure A200780025520C00021
其中：
R1是-(CH2)kN(Ra)Rb，其中
k是0、1或2；
Ra是氢或任选被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、苯并二氢噻喃-4-基、异苯并二氢噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ＊6＊-苯并二氢噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ＊6＊-异苯并二氢噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ＊6＊-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ＊6＊-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[c][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ＊6＊-苯并[e][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
Figure A200780025520C0002150953QIETU
-5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂
Figure A200780025520C0002150953QIETU
-5-基；且
Rb是(C3-8)环烷基，其中
(a)在(C3-8)环烷基部分中，除载有Ra的氮原子所连接的碳环成员以外的碳环成员之一任选被杂环成员替换，所述杂环成员选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(Rc)-，其中：
Rc是氢或任选被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-4)烷基，
(b)(C3-8)环烷基部分被1至4个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代基、羟基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基亚磺酰基、(C1-4)烷基磺酰基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷氧基羰基氧基和任选被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、非芳香族杂环基、非芳香族杂环基(C1-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、苯并二氢噻喃-4-基、异苯并二氢噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ＊6＊-苯并二氢噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ＊6＊-异苯并二氢噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ＊6＊-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ＊6＊-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[c][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ＊6＊-苯并[e][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
Figure A200780025520C0002150953QIETU
-5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂
Figure A200780025520C0002150953QIETU
-5-基，且
(c)(C3-8)环烷基部分任选在两个相邻碳环成员上被两个取代基取代，所述的两个取代基与它们所连接的两个相邻碳环成员一起形成(C3-8)环烷基，其中：
(i)在由此形成的(C3-8)环烷基中，除任选连接有所述两个取代基的所述两个相邻碳环成员以外的碳环成员之一任选被杂环成员替换，所述杂环成员选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(Rd)-，其中：
Rd是氢或任选被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-4)烷基，
(ii)由此形成的(C3-8)环烷基任选被1至4个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代基、羟基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基亚磺酰基、(C1-4)烷基磺酰基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷氧基羰基氧基和任选被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、非芳香族杂环基、非芳香族杂环基(C1-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、苯并二氢噻喃-4-基、异苯并二氢噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ＊6＊-苯并二氢噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ＊6＊-异苯并二氢噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ＊6＊-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ＊6＊-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[c][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ＊6＊-苯并[e][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂革-5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂
Figure A200780025520C0002150953QIETU
-5-基；
R2 是氢或(C1-8)烷基；
R3 是氢、(C1-8)烷基或任选被取代的(C1-8)烷基OC(＝O)NH、(C3-8)环烷基OC(＝O)NH、(C3-8)环烷基(C1-4)烷基OC(＝O)NH、芳基(C1-4)烷基OC(＝O)NH、杂芳基(C1-4)烷基OC(＝O)NH、(C1-4)烷基C(＝O)NH、(C3-8)环烷基C(＝O)NH、芳基C(＝O)NH、芳基(C1-4)烷基C(＝O)NH、杂芳基C(＝O)NH或杂芳基(C1-4)烷基C(＝O)NH基团；
U 是价键、CF2、CF2CF2、CHF、CHFCHF、环丙烷-1，2-亚基、(C1-3)亚烷基氧基、(C1-3)亚烷基氨基、(C1-8)亚烷基、NRe或者芳香族或杂芳香族环，所述环任选被卤素、(C1-8)烷氧基、羟基或(C1-8)烷基取代，其中Z和V相互处于邻位或间位，其中：
Re是氢、(C1-8)烷基或(C3-7)环烷基；
V 是CH＝CH、环丙烷-1，2-亚基、CH2CH(OH)、CH(OH)CH2或CRfRfCRfRf，其中Rf各自独立地是氢、氟或(C1-8)烷基；
V1 是氢且V2是羟基，或者V1和V2一起是氧代基；
W 是(C1-8)亚烷基、O、S、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、N(Rg)C(＝O)、C(＝O)NRg或NRg，其中Rg是氢或(C1-8)烷基；
X 是任选被取代的(C1-8)亚烷基或任选被取代的(C3-8)亚环烷基、哌啶二基或吡咯烷二基，其中Y和C(＝O)NR2相互在间位与之连接；
Y 是价键、O、S(＝O)2、S(＝O)2NRh、N(Rh)S(＝O)2、NRh、C(Rh)OH、C(＝O)NRh、N(Rh)C(＝O)、C(＝O)N(Rh)O或ON(Rh)C(＝O)，其中Rh是氢、(C1-8)烷基或(C3-8)环烷基；
Z 是O、CH2、CF2、CHF、CH＝CH、环丙烷-1，2-亚基或价键；且
n 是0至5，
大环中所包括的环原子数目为14、15、16或17。
2.制备如权利要求1中定义的游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物的方法，该方法包括如下步骤：
a)对于制备其中R1是N(Ra)Rb、V1是氢且V2是羟基的式I化合物，使式II化合物
Figure A200780025520C00051
其中R2、R3、U、V、W、X、Y、Z和n如式I中定义，
与式HN(Ra)Rb(III)化合物反应，其中Ra和Rb如式I中定义，或者b)在催化剂如钌、钨或钼复合物的存在下通过适宜的开链前体化合物的易位进行环化，所述开链前体化合物各自在所述开链的两端均载有碳碳双键，
在每种情况下，任选地然后使所得化合物进行还原、氧化或其它官能化和/或使任选存在的任意保护基裂解，
和以游离碱形式或酸加成盐形式回收可如此获得的式I化合物。
3.用作药物的、游离碱形式或可药用酸加成盐形式的如权利要求1所定义的式I化合物。
4.用于治疗与β-淀粉状蛋白产生和/或聚集有关的神经性疾病或脉管疾病的、游离碱形式或可药用酸加成盐形式的如权利要求1所定义的式I化合物。
5.药物组合物，包含作为活性成分的游离碱形式或可药用酸加成盐形式的如权利要求1所定义的式I化合物以及药用载体或稀释剂。
6.游离碱形式或可药用酸加成盐形式的如权利要求1所定义的式I化合物作为药物的用途，所述药物用于治疗与β-淀粉状蛋白产生和/或聚集有关的神经性疾病或脉管疾病。
7.游离碱形式或可药用酸加成盐形式的如权利要求1所定义的式I化合物在制备药物的用途，所述药物用于治疗与β-淀粉状蛋白产生和/或聚集有关的神经性疾病或脉管疾病。
8.在需要该治疗的受治疗者中治疗与β-淀粉状蛋白产生和/或聚集有关的神经性疾病或脉管疾病的方法，该方法包括给该受治疗者施用治疗有效量的游离碱形式或可药用酸加成盐形式的如权利要求1所定义的式I化合物。
9.组合，包含用于同时或依次施用的治疗有效量的游离碱形式或可药用酸加成盐形式的如权利要求1所定义的式I化合物和第二种药物物质。
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