BRPI0715440A2 - compostos macrocÍclicos éteis como inibidores de bace - Google Patents

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BRPI0715440A2
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tetrahydro
dioxo
benzo
cycloalkyl
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BRPI0715440-2A
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Kurt Laumen
Rainer Machauer
Marina Tintelnot-Blomley
Siem Jacob Veenstra
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Novartis Ag
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Abstract

Patente de Invenção: "COMPOSTO MACROCÍCLICO éTEIS COMO INIBIDORES DE BACE". A invenção refere-se anovos compostos macrocíclicos de fómula (I) em que todas as variáveis são como definido na especificação, na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido, para asua preparação, para seu uso como medicamentos epara medicamentos que os compreendem.

Description

Relatório Descritivo para Patente de Invenção para "COMPOS- TOS MACROCÍCLICOS ÚTEIS COMO INIBIDORES DE BACE".
A presente invenção refere-se a novos compostos macrocíclicos, a sua preparação, a seu uso como medicamentos e a medicamentos com- preendendo-os.
Mais particularmente, a invenção refere-se a um composto da
Fórmula
R3-(
.U-v^(CH2)n ? W
Y
O "2
(I)5
X-^w-N X R1 T R2 V1V2
em que
Ri é-(CH2)kN(Ra)Rb em que
k é 0, 1 ou 2;
Ra é hidrogênio ou um grupo (Ci-8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3-
s)cicloalquil-(Ci-4)alquila, arila, aril(Ci-4)alquila, heteroarila, heteroaril(C-i- 4)alquila, croman-4-ila, isocroman-4-ila, tiocroman-4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1 -dioxo-1 lambda*6*-tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo-2lambda*6*-isotiocroman-4- ila, 1,2,3,4-tetraidro-quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinol-4-ila, 1,2,3,4- tetraidro-naft-1 -ila, 1,1 -dioxo-1,2,3,4-tetraidro-1 lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin- 4-ila, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-2lambda*6*-benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1- dioxo-3,4-diidro-1 H-1 lambda*6*-benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4- diidro-2H-2lambda*6*-benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetraidro-
benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5-tetraidro-benzo[c]oxepin-5-ila opcionalmente substituído; e
Rb é um grupo (C3-8)cicloalquila em que
(a) um dos membros de anel de carbono da porção de (C3- 8)cicloalquila, que é diferente do membro de anel de carbono ao qual o áto- mo de nitrogênio que transporia Ra é ligado, é opcionalmente substituído por um membro de hetero anel, selecionado a partir do grupo que consiste em - O-, -S-, -S(=Q)-, -S(=0)2- e -N(Rc)- em que r Rc é hidrogênio ou um grupo (Ci-8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3-
8)cicloalquil(Ci-4)alquila, arila, aril(Ci-4)alquila, heteroarila ou heteroaril(Ci- 4)alquila opcionalmente substituído,
(b) a porção de (C3-8)cicloalquila é substituída por 1 a 4 substitu- intes, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, (Ci-4)-alcóxi, (Ci.4)alcóxi(Ci-4)alcóxi, (Ci- 4)alquiltio, (Ci-4)alquilsulfinila, (C-i.4)alquilsulfonila, (C-i-4)alquilcarbonila, (Ci- 4)alquilcarbonilóxi, (C-i-4)alcoxicarbonila, (Ci-4)alcoxicarbonilóxi e um grupo (Ci-8)alquila, (C3.8)cicloalquila, (C3.8)cicloalquil-(Ci-4)alquila, arila, aril(Ci- 4)alquila, heteroarila, heteroaril(Ci-4)alquila, heterociclila não aromático, hete- rociclil(Ci-4)alquila não aromático, croman-4-ila, isocroman-4-ila, tiocroman- 4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1-dioxo-1 lambda*6Miocroman-4-ila, 2,2-dioxo- 2lambda*6*-isotiocroman-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro- isoquinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-naft-1 -ila, 1,1 -dioxo-1,2,3,4-tetraidro- 1 lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin-4-ila, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-2lambda*6*- benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1 -dioxo-3,4-diidro-1 H-1 lambda*6*-
benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-diidro-2H-2lambda*6*-
benzo[e][1,2]oxa tiin-4-ila, 2,3,4,5-tetraidro-benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5- tetraidro-benzo[c] oxepin-5-ila opcionalmente substituído, e (c) a porção de (C3-8)cicloalquila é opcionalmente substituída
em dois membros de anel de carbono adjacentes por dois substituintes que formam, juntos com os dois membros de anel de carbono adjacentes aos quais eles são ligados, um grupo (C3.8)cicloalquila em que (i) um dos membros de anel de carbono do grupo (C3.8)cicloalquila
desse modo formado, que são diferentes dos referidos dois membros de a- nel de carbono adjacentes, em que os referidos dois substituinte são opcio- nalmente ligados, é opcionalmente substituído por um membro de hetero anel, selecionado a partir do grupo que consiste em -O-, -S-, -S(=0)-, - S(=0)2- e -N(Rd)- em que Rd é hidrogênio ou um grupo (Ci-8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3-
8)cicloalquil(Ci-4)alquila, arila, aril(C-i-4)alquila, heteroarila ou heteroaril(C-i- 4)alquila opcionalmente substituído, e (ii) o grupo (C3-8)cicloalquila desse modo formado é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, (Ci-4)alcóxi, (C-i- 4)alcóxi(C1.4)alcóxi, (C1-^alquiltio, (Ci.4)alquilsulfinila, (Ci.4)alquilsulfonila, (Ci- 4)alquílcarbonila, (Cv4)BlquiIcarboniIoxi, (Ci-4)alcoxicarbonila, (C1- 4)alcoxicarbonilóxi e um grupo (Ci-8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3- 8)cicloalquil(Ci-4)alquila, arila, aril(Ci.4)alquila, heteroarila, heteroaril(Ci- 4)alquila, heterociclila não aromático, heterociclil(Ci-4)alquila não aromático, croman-4-ila, isocroman-4-ila, tiocroman-4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1-dioxo- 1 lambda*6Miocroman-4-ila, 2,2-dioxo-2lambda*6*-isotiocroman-4-ila,
1,2,3,4-tetraidro-quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinol-4-ila, 1,2,3,4- tetraidro-naft-1 -ila, 1,1 -dioxo-1,2,3,4-tetraidro-1 lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin- 4-ila, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-2lambda*6*-benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1- dioxo-3,4-diidro-1 H-1 lambda*6*-benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4- diidro-2H-2lambda*6*-benzo[e][1,2]-oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetraidro-
benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5-tetraidro-benzo[c]oxepin-5-ila opcionalmente substituído;
R2 é hidrogênio ou (Ci-8)alquila;
R3 é hidrogênio, (Ci-8)alquila ou um grupo (Ci-8)alquil0C(=0)NH,
(C3-8)cicloalquilOC(=0)NH, (C3.8)cicloalquil(Ci.4)alquilOC(=0)NH, aril(Ci- 4)alquil0C(=0)NH, heteroaril(Ci.4)alquilOC(=0)NH, (Ci.4)alquilC(=0)NH, (C3- 8)cicloalquilC(=0)NH, arilC(=0)NH, aril(C1.4)alquilC(=0)NH, heteroa- rilC(=0)NH ou heteroaril(C1.4)alquilC(=0)NH opcionalmente substituído; U é uma ligação, CF2, CF2CF2, CHF, CHFCHF, cicloprop-1,2-ileno,
(C-i-3)alquilenóxi, (Ci.3)alquilenamino, (Ci.8)alquileno, NRe ou um anel aromá- tico ou heteroaromático, cujo anel é opcionalmente substituído com halogê- nio, (Ci-8)alcóxi, hidróxi ou (C1-^alquila, por meio do qual ZeV estão na po- sição orto ou meta entre si, em que Re é hidrogênio, (C1-S)BlquiIa ou (C3-7)cicloalquila;
V é CH=CH, cicloprop-1,2-ileno, CH2CH(OH), CH(OH)CH2 ou CR-
fRfCRfRf, em que
cada Rf, independentemente, é hidrogênio, flúor ou (Ci.8)alquila; V1 é hidrogênio e
V2 é hidróxi
ou
V1 e V2 são juntos oxo; W é (C1^alquileno, O, S, S(=0)2, C(=0), C(=0)0, 0C(=0),
N(Rg)C(=0), C(=0)NRs ou NR9, em que Rg é hidrogênio ou (C^alquila;
X é um anel aromático ou heteroaromático opcionalmente substitu-
ído, por meio do qual Y e C(=0)NR2 estão em posição meta entre si; Y é uma ligação, O, S(=0)2, S(=0)2NRh, N(Rh)S(=0)2, NRh,
C(Rh)OH, C(=0)NRh, N(Rh)C(=0), C(=0)N(Rh)0 ou 0N(Rh)C(=0), em que Rh é hidrogênio, (Ci-8)alquila ou (C3-8)cicloalquila;
Z é O, CH2, CF2, CHF, CH=CH, cicloprop-1,2-ileno ou uma liga-
ção; e
η é 0 a 5,
o número de átomos de anel incluído no anel macrocíclico sendo 14, 15, 16 ou 17,
na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido.
Por exemplo, por causa de um ou mais de um átomo de carbono assimétrico, que pode estar presente em um composto da fórmula I, um composto correspondente da fórmula I pode existir na forma opticamente ativa pura ou na forma de uma mistura de isômeros ópticos, por exemplo, na forma de uma mistura racêmica. Todos os tais isômeros ópticos puros e to- das as suas misturas, incluindo as misturas racêmicas, fazem parte da pre- sente invenção.
Um composto da fórmula I pode existir na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido. Todos os tais compostos livres e sais fazem parte da presente invenção.
Um composto da fórmula I pode existir na forma tautomérica. Todos os tais tautômeros fazem parte da presente invenção.
Halogênio denota flúor, cloro, bromo ou iodo.
Substituintes opcionais em grupos ou porções alquila, cicloalqui- Ia ou heterociclila não aromáticos podem ser um a quatro grupos indepen- dentemente selecionados a partir de hidróxi, hidróxi(Ci-4)alquila, (C1-4) alcóxi, (Ci-4)alcóxi(Ci-4)alquila, (Ci-4)alcóxi(C1-4)alcóxi, (C-|.4)alquilsulfanila, (Ci- 4)alcoxicarbonila, (C1.4)alquilcarbonilóxi, (Ci.4)alquilcarbonila, (Ci- 4)alquilsulfonila, ciano, oxo, (C3-7)cicloalquila, arila opcionalmente substituída, aril(Ci-4)alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substi- tuída e heteroaril(Ci.4)alquila opcionalmente substituída.
Substituintes opcionais em grupos ou porções croman-4-ila, iso- croman-4-ila, tiocroman-4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1-dioxo-1 lambda*6*- tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo-2lambda*6*-isotiocroman-4-ila, 1,2,3,4- tetraidroquinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidronaft-1 -ila, 1,1 -dioxo-1,2,3,4-tetraidro-1 lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin-4-ila, 2,2-dioxo-
1.2.3.4-tetraidro-2lambda*6*-benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1-dioxo-3,4-diidro- 1H-1 lambda*6*-benzo[c] [1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-diidro-2H-
2lambda*6*-benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetraidrobenzo[b]oxepin-5-ila,
1.3.4.5-tetraidrobenzo[c]oxepin-5-ila, arila ou heteroarila ou em anéis aromá- ticos ou heteroaromáticos podem ser um a quatro, especialmente um a três, grupos independentemente selecionados a partir de hidróxi, (Ci-8)alquila, (Ci-6)alcóxi, (Ci.4)alcóxi (Ci_4)alquila, S(=0)2(Ci.4)alquila, (C3-7)cicloalquila,
(C3-7)cicloalquil(Ci-4)alquila, ciano, nitro, trifluorometila, halogênio, arila op- cionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e carbamoíla opcionalmente substituída.
Um grupo ou porção arila ou heteroarila opcionalmente substitu- ído ou um anel aromático ou hetero aromático pode da mesma forma trans- portar, como substituintes opcionais, um a três grupos selecionados a partir de benzilóxi, fenóxi, S(^O)2NH2, N(H)S(=0)2(Ci.3)alquila, carbóxi, (Ci- 4)alcoxicarbonila, (Ci.4)alquilcarbamoíla, (C^alquilcarbonilóxi, (Ci- 4)alquilcarbonila, hidróxi(Ci-4)alquila e amino opcionalmente substituído.
Substituintes opcionais em grupos ou porções amino podem ser um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de (Ci-4)alquila, (Ci-4)alcóxi(C-i-4)alquila, (Ci-4)alcoxicarbonila, aril(Ci.4)alcoxicarbonila e hete- roaril(Ci-4)alcoxicarbonila. Substituintes opcionais em grupos ou porções carbamoíla po- dem ser um ou dois grupos selecionados a partir de (Ci-4)alquila e (C-i- 4)alcóxi(Ci-4)alquila.
Arila ou um anel aromático é naftila ou preferivelmente íenila.
Pode ser fundido da mesma forma com uma cicloalquila ou um anel hetero aromático (por exemplo, para formar um grupo quinolila ou indolila).
Heteroarila ou um anel hetero aromático é um anel aromático de ou 6 membros em que 1, 2 ou 3 átomos de anel são hetero átomos inde- pendentemente selecionados a partir de O, N e S, tal como tiazolila, pirimidi- Ia ou, preferivelmente, oxazolila, isoxazolila ou piridila. Pode ser fundido da mesma forma com uma cicloalquila ou um anel aromático ou heteroaromáti- co (por exemplo, para formar um grupo quinolila ou indolila).
Um grupo ou porção heterociclila não aromática é uma estrutura cíclica não aromática de 5 ou 6 membros, em que a estrutura cíclica, 1, 2 ou 3 membros de anel são membros de hetero anel independentemente sele- cionados a partir do grupo, consistindo em um membro de anel de nitrogê- nio, um membro de anel de oxigênio e um membro de anel de enxofre, tal como pirrolinila, pirrolidila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, piperidila, piperazini- la, tetraidropiranila ou morfolinila. Qualquer carbono não cíclico que contém grupo ou porção com
mais de 1 átomo de carbono é de cadeia linear ou ramificada.
A menos que de outra maneira definido, grupos, porções ou mo- léculas contendo carbono, contém 1 a 8, preferivelmente 1 a 6, preferivel- mente 1 a 4, preferivelmente 1 ou 2, átomos de carbono. Em modalidades preferidas, a invenção refere-se a um compos-
to da fórmula I, na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido em que
(1) R1 é -(CH2)kN(Ra)Rb, em que k é 0, 1 ou 2;
Ra é hidrogênio ou um grupo (Ci.8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3-8)cicloalquil- (Ci-4)alquila, arila, aril(C1-4)alquila, heteroarila, heteroaril(Ci.4)alquila, cro- man-4-ila, isocroman-4-ila, tiocroman-4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1-dioxo- ί 1lambda*6*-tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo-2lambda*6*-isotiocroman-4-ila,
1,2,3,4-tetraidro-quinol-4-ila: 1 ,2,3,4-tetraidro-isoquinol-4-ila, 1,2,3,4- tetraidro-naft-1 -ila, 1,1 -dioxo-1,2,3,4-tetraidro-l lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin- 4-ila, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-2lambda*6*-benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1- dioxo-3,4-diidro-1 H-1 lambda*6*-benzo[c][1,2]oxatiin-4-íla, 2,2-dioxo-3,4- diidro-2H-2lambda*6*-benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila. 2,3,4,5-tetraidro-
benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5-tetraidro-benzo[c]oxepin-5-iIa opcionalmente substituído; e
Rb é um grupo (C3.8)cicloalquila em que
(a) um dos membros de anel de carbono da porção de (C3-
8)cicloalquila, que é diferente do membro de anel de carbono, ao qual o áto- mo de nitrogênio que transporta Ra é ligado, é opcionalmente substituído por um membro de hetero anel, selecionado a partir do grupo que consiste em - O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2- e -N(Rc)- em que Rc é hidrogênio ou um grupo (Ci-8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3-
8)cicloalquil(C1-4)alquila, arila, aril(Ci.4)alquila, heteroarila ou heteroaril(C-i- 4)alquila opcionalmente substituído,
(b) a porção de (C3.8)cicloalquila é substituída por 1 a 4 substitu- intes, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, (C-i_4) alcóxi, (Ci-4)alcóxi(Ci-4)alcóxi, (Ci- 4)alquiltio, (Ci-4)alquilsulfinila, (Ci-4)alquilsulfonila, (C-i-4)alquilcarbonila, (C-i- 4)alquilcarbonilóxi, (Ci.4)alcoxicarbonila, (Ci-4)alcoxicarbonilóxi e um grupo (Cv^alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3.8)cicloalquil-(Ci-4)alquila, arila, aril(Ci- 4)alquila, heteroarila, heteroaril(Ci-4)alquila, heterociclila não aromático, hete- rociclil(C1.4)alquila não aromático, croman-4-ila, isocroman-4-ila, tiocroman- 4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1 -dioxo-1 lambda*6Miocroman-4-íla, 2,2-dioxo- 2lambda*6*-isotiocroman-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro- isoquinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-naft-1 -ila, 1,1 -dioxo-1,2,3,4-tetraidro- 1 lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin-4-ila, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-2lambda*6*- benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1 -dioxo-3,4-diidro-1 H-1 lambda*6*-
benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-diidro-2H-2lambda*6*-
benzo[e][1,2]oxa tiin-4-ila, 2,3,4,5-tetraidro-benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5- tetraidro-benzo[c] oxepin-5-ila opcionalmente substituído, e
(c) a porção de (C3-8)cicloalquila é opcionalmente substituída em dois membros de anel de carbono adjacentes por dois substituintes, que formam, juntos com os dois membros de anel de carbono adjacentes aos quais eles são ligados, um grupo (C3-8)cicioalquila em que
(i) um dos membros de anel de carbono do grupo (C3- 8)cicloalquila desse modo formado, que são diferentes dos referidos dois membros de anel de carbono adjacentes, aos quais os referidos dois substi- tuintes são opcionalmente ligados, é opcionalmente substituído por um membro de hetero anel, selecionado a partir do grupo que consiste em -O-, - S-, -S(=0)-, -S(=0)2- e -N(Rd)-, em que
Rd é hidrogênio ou um grupo (Ci-8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3- 8)cicloalquil(Ci-4)alquila, arila, aril(C1-4)alquila, heteroarila ou heteroaril(Ci- 4)alquila opcionalmente substituído, e (ii) o grupo (C3-8)cicloalquila desse modo formado é opcional-
mente substituído por 1 a 4 substituintes, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, (Ci-4)alcóxi, (Ci-4)alcóxi(Ci-4)alcóxi, (Ci-4)alquiltio, (C-|.4)alquilsulfinila, (C1^jalquilsulfonila, (Ci.4)alquilcarbonila, (Ci-4)alquilcarbonilóxi, (C1-4)alcoxicarbonila, (C-i- 4)alcoxicarbonilóxi e um grupo (Ci_8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3- 8)cicloalquil(Ci-4)alquila, arila, aril(Ci.4)alquila, heteroarila, heteroaril(C-i- 4)alquila, heterociclila não aromático, heterociclil(Ci-4)alquila não aromático, croman-4-ila, isocroman-4-ila, tiocroman-4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1-dioxo- 1 lambda*6*-tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo-2lambda*6*-isotiocroman-4-ila,
1,2,3,4-tetraidro-quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinol-4-ila, 1,2,3,4- tetraidro-naft-1 -ila, 1,1 -dioxo-1,2,3,4-tetraidro-1 lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin- 4-ila, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-2lambda*6*-benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1- dioxo-3,4-diidro-1 H-1 lambda*6*-benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4- diidro-2H-2lambda*6*-benzo[e][1,2]-oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetraidro-
benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5-tetraidro-benzo[c]oxepin-5-ila opcionalmente substituído;
preferivelmente -(CH2)kN(Ra)Rb em que k é 0; Ra é hidrogênio; e
Rb é um grupo (C3-8)cicloalquila, cujo grupo (C3-8)cicloalquila é subs-
tituído por 1 a 4 substituintes, independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, (C-i.4)alcóxi, (Ci- 4)alcóxi(C1-4)alcóxi, (Ci-4)alquiltio, (Ci-4)alquilsulfinila, (Ci.4)alquilsulfonila, (C-i- 4)alquilcarbonila, (Ci-4)alquilcarbonilóxi, (Ci-4)alcoxicarbonila, (C-i- 4)alcoxicarbonilóxi e um grupo (Ci.8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3- 8)cicloalquil-(Ci-4)alquila, ariia, aril(Ci.4)alquila, heteroarila, heteroaril(C-|. 4)alquila, heterociclila não aromático, heterociclil(Ci-4)alquila não aromático, croman-4-ila, isocroman-4-ila, tiocroman-4-ila, isocroman-4-ilatio, 1,1-dioxo- 1 lambda*6Miocroman-4-ila, 2,2-dioxo-2lambda*6*-isotiocroman-4-ila,
1,2,3,4-tetraidro-quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinol-4-ila, 1,2,3,4- tetraidro-naft-1 -ila, 1,1 -dioxo-1,2,3,4-tetraidro-1 lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin- 4-ila, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-2lambda*6*-benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1- dioxo-3,4-diidro-1 H-1 lambda*6*-benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4- diidro-2H-2lambda*6*-benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetraidro-
benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5-tetraidro-benzo[c]oxepin-5-ila opcionalmente substituído; preferivelmente -(CH2)kN(Ra)Rb em que k é 0; Ra é hidrogênio; e
Rb é um grupo (C3-8)cicloalquila, cujo grupo (C3-8)cicloalquila é mo-
no-substituído por um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituído; preferivelmente -(CH2)kN(Ra)Rb em que k é 0; Ra é hidrogênio; e
Rb é um grupo (C3.8)cicloalquila, cujo grupo (C3-8)cicloaiquila é mo-
no-substituído por um grupo fenila, piridila ou isoxazolila opcionalmente substituído:
preferivelmente -(CH2)kN(Ra)Rb em que k é 0; Ra é hidrogênio; e
Rb é um grupo (C3.8)cicloalquila, cujo grupo (C3-8)cicloalquila é mo-
no-substituído por um grupo íenila, piridila ou isoxazolila, cujo grupo fenila, piridila ou isoxazolila é mono-substituído por halogênio ou (C-i-8)alquila; preferivelmente -(CH2VN(Ra)Rb em que k é 0; Ra é hidrogênio; e
Rb é um grupo (C3-6)cicloalquila, cujo grupo (C3.6)cicloalquila é mo-
no-substituído, preferivelmente na posição 1, por um grupo fenila, piridila ou isoxazolila, cujo grupo fenila, piridila ou isoxazolila é mono-substituído por halogênio ou (Ci.7)alquila; preferivelmente -(CH2)kN(Ra)Rb em que k é 0; Ra é hidrogênio; e
Rb é um grupo ciclopropila, cujo grupo ciclopropila é mono-
substituído, preferivelmente na posição 1, por um grupo fenila, piridila ou isoxazolila, cujo grupo fenila, piridila ou isoxazolila é mono-substituído por halogênio ou (Ci.6)alquila;
(2) R2 é hidrogênio ou (Ci-8)alquila; preferivelmente hidrogênio;
(3) R3 é hidrogênio, (C1^alquila ou um grupo (C-i-8)alquil0C(=0)NH, (C3- 8)cicloalquilC)C(=0)NH, (C3.8)cicloalquil(C1.4)alquilOC(=0)NH, aril(Ci- 4)alquil0C(=0)NH, heteroaril(C1-4)alquilOC(=0)NH, (Ci-4)alquilC(=0)NH, (C3. 8)cicloalquilC(=0)NH, arilC(=0)NH, aril(Ci-4) alquilC(=0)NH, heteroa-
rilC(=0)NH ou heteroaril(C1-4)alquilC(=0)NH opcionalmente substituído; preferivelmente hidrogênio;
(4) U é uma ligação, CF2, CF2CF2, CHF, CHFCHF, cicloprop-1,2-ileno, (C1- 3)alquilenóxi, (Cv3) alquilenamino, (C1^alquileno, NRe ou um anel aromático ou heteroaromático, cujo anel é opcionalmente substituído com halogênio,
(C1.8)alcóxi, hidróxi ou (C1^alquila, por meio do qual ZeV estão na posição orto ou meta entre si, em que Re é hidrogênio, (C1-^alquila ou (C3.7)cicloalquila; preferivelmente uma ligação ou (C-i-3)alquilenóxi;
(5) V é CH=CH, cicloprop-1,2-ileno, CH2CH(OH), CH(OH)CH2 ou CRfRfCR- fRf, em que
cada Rf, independentemente, é hidrogênio, flúor ou (Ci.8)alquila; preferivelmente CH2CH2;
(6)
V1 é hidrogênio e V2 é hidróxi ou
V1 e V2 são juntos oxo;
preferivelmente V1 é hidrogênio e V2 é hidróxi;
(7) W é (C1^alquileno, O, S, S(=0)2, C(=0), C(=0)0, 0C(=0), N(Rg)C(=0), C(=0)NRg ou NRg, em que
Rg é hidrogênio ou (Ci.8)alquila; preferivelmente (Ci.8)alquileno; preferivelmente (C-i-4)alquileno; preferivelmente CH(CH3);
(8) X é um anel aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, por meio do qual Y e C(=0)NR2 estão em posição meta entre si;
preferivelmente um anel de fenila ou piridila opcionalmente substituído, os substituintes opcionais sendo independentemente selecionados a partir do grupo, que consiste em halogênio, (Ci-8)alquila, (Ci-6)alcóxi, (Cv4) alcóxi(Ci- 4)alquila, heteroarila e N,N-di[(C1-4)alquil]aminocarbonila; preferivelmente um anel de fenila ou piridila mono-substituído, o substituinte sendo selecionado a partir do grupo, que consiste em halogênio, (C-i- 6)alquila, (C^alcóxi, (C1-4)alcóxi(C1.4)alquila, oxazolila e N,N-di[(Ci- 4)alquil]aminocarbonila;
(9) Y é uma ligação, O, S(=0)2, S(=0)2NRh, N(Rh)S(^O)2, NRh, C(Rh)OH, C(=0)NRh, N(Rh)C(=0), C(=0)N(Rh)0 ou 0N(Rh)C(=0), em que
Rh é hidrogênio, (C1-^alquila ou (C3.8)cicloalquila; preferivelmente O ou NRh, em que Rh é hidrogênio, (Ci-8)alquila ou (C3.8)cicloalquila; preferivelmente O ou NH;
(10) Z é O, CH2, CF2, CHF, CH=CH, cicloprop-1,2-ileno ou uma ligação; preferivelmente CH2 ou CH=CH;
(11) η é 0 a 5;
preferivelmente 0 a 3; preferivelmente 0 ou 3;
(12) o número de átomos de anel incluído no anel macrocíclico é 14, 15, 16 ou 17;
preferivelmente 16.
As modalidades preferidas (1) a (12) são preferidas independen-
temente, coletivamente ou em quequer combinação ou sub-combinação.
Em modalidades especialmente preferidas, a invenção refere-se a um ou mais de um dos compostos da fórmula I mencionada nos Exemplos a seguir, na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido. Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um processo para
a preparação de um composto da fórmula I, na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido, compreendendo as etapas de, a) para a preparação de um composto da fórmula I, no qual Ri é N(Ra)Rb, Vi é hidrogênio e V2 é hidróxi, reação de um composto da fórmula,
U-v^(CH2)M
Z
(li),
em que R2, R3, U, V, W, Χ, Y, Z e η são como definido para a fórmula I, com um composto da fórmula HN(Ra)Rb (III) em que Ra e Rb são como definido para a fórmula I, ou
b) ciclização por metátese de um composto de precursor de cadeia aberta adequado, que transporta em cada caso, uma ligação dupla de carbono- carbono em cada uma das duas extremidades da referida cadeia aberta, na presença de um catalisador, por exemplo um complexo de rutênio, tungstê- nio ou molibdênio, em cada caso opcionalmente seguido por redução, oxidação ou outra fun- cionalização do composto resultante e/ou por clivagem de qual(is)quer gru- po(s) de proteção opcionalmente presente(s),
e de recuperação do composto desse modo obtenível da fórmula I na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido.
As reações podem ser efetuadas de acordo com os métodos convencionais, por exemplo, como descrito nos Exemplos.
A preparação das misturas de reação, e a purificação dos com- postos desse modo obteníveis, podem ser realizadas de acordo com os pro- cedimentos conhecidos.
Sais de adição ácidos podem ser preparados a partir de bases livre de maneira conhecida, e vice-versa.
Compostos da fórmula I podem ser da mesma forma preparados por outros processos convencionais, cujos processos são outros aspectos da invenção, por exemplo, como descrito nos Exemplos.
Os materiais de partida das fórmulas Il e III, e os compostos de precursor de cadeia aberta que são utilizados de acordo com a variante de processo b), são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com os procedimentos convencionais a partir de compostos conhecidos, por exem- pio, como descrito nos Exemplos.
Compostos da fórmula I, na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em seguida freqüente- mente chamados "agentes da invenção", exibem valiosas propriedades far- macológicas, quando testados in vitro ou in vivo, e são, portanto, úteis em medicamentos.
Por exemplo, os agentes da invenção são inibidores de protea- ses aspárticas e podem ser utilizados para o tratamento de uma condição, doença ou distúrbio que envolvem o processo por tais enzimas. Particular- mente, os agentes da invenção inibem beta-secretase e, desse modo, a ge- ração de beta-amilóide e a agregação subseqüente em oligômeros e fibrilas.
As propriedades de inibição de um agente da invenção com res- peito às proteases podem ser avaliadas, por exemplo, em um teste como descrito em seguida.
Teste 1: Inibição de BACE humana
BACE recombinante (domínio extracelular, expresso em baculo- vírus e purificado empregando-se métodos padrões) em concentrações de 0,1 a 10 nM é incubada com o composto teste em várias concentrações du- rante 1 hora em temperatura ambiente em 10 a 100 mM de tampão de ace- tato, pH 4,5, contendo 0,1% de CHAPS. Substrato de peptídeo extinguido por fluorescência sintético derivado a partir da seqüência de APP e contendo um par extintor de fluoróforo, é adicionado em uma concentração final de 1 a 5 μΜ, e o aumento na fluorescência é registrado em um comprimento de onda por excitação/emissão adequado em um espectro-fluorímetro de mi- croplaca durante 5 a 30 minutos em intervalos de 1 minuto. Os valores de IC50 são calculados a partir da porcentagem de inibição de atividade de BA- CE como uma função da concentração de composto teste. Teste 2: Inibição de BACE humana-2
BACE recombinante-2 (domínio extracelular, expresso em bacu- lovírus e purificado utilizando-se métodos padrões) em concentrações de 0,1 a 10 nM é incubada com o composto teste em várias concentrações durante 1 hora em temperatura ambiente em 10 a 100 mM de tampão de acetato, pH 4,5, contendo 0,1% de CHAPS. O substrato de peptídeo sintético, derivado a partir da seqüência de APP e contendo um par extintor de fluoróforo, é adi- cionado em uma concentração final de 1 a 5 μΜ, e o aumento na fluores- cência é registrado em um comprimento de onda por excitação/emissão a- dequado em um espectro-fluorímetro de microplaca durante 5 a 30 minutos em intervalos de 1 minuto. Os valores de IC50 são calculados a partir da por- centagem de inibição de atividade de BACE-2 como uma função da concen- tração de composto teste. Teste 3: Inibição de Catepsina D humana
Catepsina D recombinante (expressa como procatepsina D em baculovírus, purificada utilizando-se métodos padrões e ativada por incuba- ção em tampão de formiato de sódio pH 3,7) é incubada com o composto teste em várias concentrações durante 1 hora em temperatura ambiente em tampão de formiato de sódio ou acetato de sódio em um pH adequado den- tro da faixa de pH 3,0 a 5,0. O substrato de peptídeo sintético Mca-Gly-Lys- Pro-IIe-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2 é adicionado em uma concentração final de 1 a 5 μΜ, e o aumento em fluorescência é registrado em excitação de 325 nm e emissão em 400 nm em um espectro-fluorímetro de microplaca durante 5 a 30 minutos em intervalos de 1 minuto. Os valores de IC50 são calculados a partir da porcentagem de inibição de atividade de catepsina D como uma função da concentração de composto teste. Teste 4: Inibição de liberação celular de peptídeo amilóide 1-40 Células de ovário de hamsJer chinês são transfectadas com o
gene para a proteína precursora amilóide. As células são semeadas em uma densidade de 8000 células/cavidade em uma placa de micro-título de 96 ca- vidades e cultivadas durante 24 horas em meio de cultura celular de DMEM contendo 10 % de FCS. O composto teste é adicionado às células em várias concentrações, e as células são cultivadas durante 24 horas na presença do composto teste. Os sobrenadantes são coletados, e a concentração de pep- tídeo amilóide 1-40 é determinada utilizando-se um ELISA sanduíche. A po- tência do composto é calculada a partir da porcentagem de inibição de libe- ração de peptídeo amilóide como uma função da concentração de composto teste.
Em pelo menos um dos testes acima descritos, os agentes da invenção mostram atividade em concentrações abaixo de 50 μΜ.
Especificamente, o agente da invenção descrito no Exemplo 11 mostra um valor de IC5o de 0,04 μΜ no Teste 1. Devido às suas propriedades de inibição com respeito às prote-
ases, os agentes da invenção são úteis, por exemplo, no tratamento ou pre- venção de uma condição neurológica ou vascular, doença ou distúrbio, em que a agregação ou geração beta-amilóide desempenha um papel, tal como um distúrbio, doença ou condição neurodegenerativa, por exemplo, doença de Alzheimer, síndrome de Down, comprometimento de memória, compro- metimento cognitivo, demência, neuropatias amilóides, inflamação cerebral, trauma de nervo, trauma cerebral, amiloideose vascular ou hemorragia cere- bral com amiloideose, ou, com base na inibição de BACE-2 (enzima 2 de clivagem de APP de sítio beta) ou catepsina D, homólogos próximos das proteases de aspartila tipo pepsina e de bete-secretase, e a correlação da expressão de catepsina D ou BACE-2 com um potencial mais tumorigênico e metastático de células de tumor, na supressão do processo de metastase associado com células de tumor.
Para as indicações acima mencionadas, a dosagem apropriada variará dependendo, por exemplo, do composto empregado como ingredien- te farmacêutico ativo, do hospedeiro, do modo de administração, da nature- za e gravidade da condição, distúrbio ou doença do efeito desejado. Entre- tanto, em geral, os resultados satisfatórios em animais são indicados ser obtidos em uma dosagem diária de cerca de 0,1 a cerca de 100, preferivel- mente de cerca de 1 a cerca de 50, mg/kg de peso corporal animal. Em ani- mais maiores, por exemplo, humanos, uma dosagem diária indicada está na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 2000, preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 200 mg de um agente da invenção convenientemente administrado, por exemplo, em doses divididas de até quatro vezes por dia ou na forma de liberação prolongada.
O agente da invenção pode ser administrado por qualquer rotina convencional, em particular, enteralmente, preferivelmente oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsula, ou parenteralmente, por e- xemplo, na forma de uma solução ou suspensão injetável.
De acordo com o anterior, em um outro aspecto, a invenção re- fere-se a um agente da invenção, para uso como um medicamento, por e- xemplo, para o tratamento ou prevenção de uma condição, doença ou dis- túrbio neurológico ou vascular, em que a geração e/ou agregação beta- amilóide desempenha um papel, ou para a supressão do processo de me- tástase associado com células de tumor.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de agente da invenção como ingrediente farmacêutico ativo em um medicamento, por e- xemplo, para o tratamento ou prevenção de uma condição doença ou distúr- bio neurológico ou vascular, em que a geração ou agregação beta-amilóide desempenha um papel, ou para a supressão do processo de metástase as- sociada com células de tumor.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende agente da invenção como ingrediente farma- cêutico ativo em associação com pelo menos um veículo ou diluente farma- ceuticamente aceitável. Uma tal composição pode ser fabricada de maneira convencional, por exemplo, misturando-se seus componentes. As formas de dosagem unitária contêm, por exemplo, de cerca de 0,1 a cerca de 1000, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 500 mg de agente da invenção. Um agente da invenção pode ser administrado como único in-
grediente farmacêutico ativo ou como uma combinação com pelo menos um outro ingrediente farmacêutico ativo eficaz, por exemplo, no tratamento ou prevenção de uma condição, doença ou distúrbio neurológico ou vascular em que a geração ou agregação beta-amilóide desempenha um papel, ou na supressão do processo de metástase associada com células de tumor. Uma tal combinação farmacêutica pode estar na forma de uma forma de dosagem unitária, cuja forma de dosagem unitária compreende uma quantidade pre- determinada de cada um dos pelo menos dois componentes ativos em asso- ciação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, a combinação farmacêutica pode estar na forma de um pacote que compreende os pelo menos dois componentes ativos separada- mente, por exemplo, um pacote ou dispositivo aplicador adaptado para a administração concomitante ou separada dos pelo menos dois componentes ativos, em que estes componentes ativos são dispostos separadamente. Em um outro aspecto, a invenção refere-se a tais combinações farmacêuticas.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de agente da invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou pre- venção de uma condição, doença ou distúrbio neurológico ou vascular, em que a geração ou agregação beta-amilóide desempenha um papel, ou para a supressão do processo de metástase associada com células de tumor.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um método para o tratamento ou prevenção de uma condição, doença ou distúrbio neurológica ou vascular, em que a geração ou agregação beta-amilóide desempenha um papel, ou para a supressão do processo de metástase associada com célu- las de tumor, em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, prevenção ou supressão, cujo método compreende administrar ao tal indivíduo, uma quantidade eficaz de um agente da invenção.
Os seguintes Exemplos ilustram a invenção, porém não a Iimi-
tam. Exemplos Abreviações: AcCN acetonitrilo AcOH ácido acético aq. aquoso b.p. ponto de ebulição BINAP (±)-1,1'-binaftalina-2,2'-diil-bis-(difenilfosfina) BOC terc-butoxicarbonila Cbz-Cl cloroformato de benzila conc. concentrado DBU diazabicicloundeceno DCM diclorometano DIPEA diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMPU Ν,Ν'-dimetilpropileno uréia DMSO dimetilsulfóxido EDC.HCI cloridrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida ES vaporização de elétron Et3N trietilamina Et2O dietil éter EtOAc acetato de etila EtOH etanol Grubbs Il catalisador 1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2- imidazolidinilideno)dicloro(fenilmetileno)-(tricicloexilfosfina)rutênio h hora(s)
1H-NMR espectrometria de ressonância magnética nuclear de próton
HOBt hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografia líquida de alta pressão
LC cromatografia líquida
LDA diisopropilamida de lítio
m.p. ponto de fusão
MeOH metanol
Min minuto(s)
MS espectrometria de massa
NH3 13,4 N de amônia aq.
PPTS piridínio-para-toluenossulfonato
Rf fator de retenção (cromatografia em camada fina)
rt temperatura ambiente
SK-CC02-A complexo de dinorbornilfosfina de cloreto de 2- (dimetilamino)ferrocen-l-il-paládio(ll) TBME terc-butil metil éter
TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrofurano
Exemplo_Ij_(10R,12S)-12-{(R)-2-[1 -(4-terc-Butil-pirid-2-il)-
ciclopropilaminol-1 -hidróxi-etil)-17-metoximetil-10-metil-2,13-diaza- biciclori3.3.11nonadeca-1(19),15,17-trien-14-ona
a) Cloridrato de (1S,3R)-1-((S)-2-cloro-1-hidróxi-etil)-3-metil-hept-6- enilamino
Uma solução de 709 mg (2,32 mmols) de terc-butil éster de áci- do [(1S,3R)-1-((S)-2-cloro-1-hidróxi-etil)-3-metil-hept-6-enil]-carbâmico em 5 ml de DCM é resfriada a 0 0C e 7,0 ml de 5 M de HCI em Et2O (35 mmols) são adicionados. A mistura é agitada em rt durante 1,5 h. O solvente é eva- porado para produzir o produto desejado como pó castanho pálido (566 mg), que é utilizado para a próxima etapa sem outra purificação. MS (LC/MS): 205,9 - [MH]+. b) Benzil éster de ácido {3-[(1S,3R)-1-((S)-2-cloro-1-hidróxi-etil)-3-metil- hept-6-enilcarbamoil]-5-metoximetil-fenil}-pent-4-enil-carbâmico
Em uma solução resfriada com gelo de 1,23 g (3,2 mmols) ácido 3-(benziloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-metoximetil-benzóico (A2), 693 mg (4,48 mmols) de HOBtH2O, 0,559 ml (3,2 mmols) de DIPEA e 775 mg (3,2 mmols) de cloridrato de l(S)-(2-cloro-1(S)-hidróxi-etil)-3(R)-metil-hept-6-enila em 16 ml de DCM, são adicionados 751 mg (3,84 mmols) de EDC.HCI. A mistura é agitada em rt durante 17 h. Depois de resfriar com um banho de gelo, 10,5 ml de 1,0 M de HCI, e as camadas são separadas. A camada or- gânica é lavada com 1M de potássio bicarbonato, água, secada com sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel (tolueno/EtOH 97/3) e produz o produto como um sólido amarelo. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,15 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,32 - 7,21 (m, 4H), 5,78 - 5,66 (m, 2H), 5,37 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,97 - 4,80 (m, 4H), 4,43 (s, 2H), 4,11 - 4,02 (m, 1H), 3,69 - 3,59 (m, 4H), 3,49 - 3,42 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,04 - 1,95 (m, 4H), 1,65 - 1,38 (m, 5H), 1,35 - 1,17 (m, 3H), 0,83 (d, 3H).
c) Benzil éster de ácido (E/Z)-(10R,12S)-12-((S)-2-cloro-1-hidróxi-etil)-17- metoximetil-10-metil-14-oxo-2,13-diaza-biciclo[13.3.1 Jnonadeca-
1 (19),6,15,17-tetraeno-2-carboxílico
Uma solução de 1,18 g (2,07 mmols) de benzil éster de ácido {3- [(1S,3R)-1-((S)-2-cloro-1-hidróxi-etil)-3-metil-hept-6-enilcarbamoil]-5- metoximetil-fenil}-pent-4-enil-carbâmico em 10,4 ml de DCM é adicionada gota a gota dentro de uma hora em uma solução em refluxo de 88 mg de catalisador de Grubbs Il em 207 ml de DCM. A mistura é refluxada durante min adicionais, 0,62 ml de butilviniléter é adicionado, e a agitação é conti- nuada durante 30 min. A mistura é vertida sobre uma coluna em sílica gel e cromatografada (DCM para DCM/MeOH 98/2) para produzir o produto como uma espuma castanha. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,13 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 5H), 5,49 - 5,27 (m, 2H), 5,19 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,06 - 3,97 (m, 1H), 3,92 - 3,81 (m, 1H), 3,70 - 3,64 (m, 1H), 3.63 - 3,54 (m, 1H), 3,50 - 3,44 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,12 - 1,89 (m, 4H), 1,71 -1,38 (m, 5H), 1,34 - 1,19 (m, 3H), 0,74 (d, 3H).
d) (10R,12S)-12-((S)-2-Cloro-1 -hidr0xi-etil)-17-metoximetil-10-metil-2,13- diaza-biciclo[13.3.1 ]nonadeca-1 (19),15,17-trien-14-ona
Uma solugao de 895 mg (1,65 mmols) de benzil ester de acido
(E/Z)-(10R,12S)-12-((S)-2-cloro-1 -hidr0xi-etil)-17-metoximetil-10-metil-14- oxo-2,13-diaza-biciclo[13.3.1]nonadeca-1 (19),6,15，17-tetraeno-2-carboxilico em 16,5 ml de EtOH e agitada em rt na presenga de 330 mg de 10% de Pd/C sob uma atmosfera de hidrogenio durante 4 h. O catalisador e filtrado, e ο filtrado evaporado. O residuo e dissolvido em 50 ml de EtOH/DCM (90/10) e agitado em rt na presenga de 330 mg de 10% de Pd/C sob uma atmosfera de hidrogenio durante 3 h. O catalisador e filtrado, e ο filtrado e- vaporado. O residuo e purificado por cromatografia em silica gel (DCM/MeOH 99/1 a 98/2) e produz ο composto titulo como um solido cinzen- to.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMS〇)：7,99 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,97 - 5,90 (m, 1H), 5,35 (d, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,03 - 3,94 (m, 1H),
3.64 - 3,59 (m, 1H), 3,58 - 3,51 (m, 1H), 3,49 - 3,40 (m, 2H), 3,26 (S，3H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 1,71 - 1,60 (m, 2H), 1,58 - 1,17 (m, 12H), 1,02 - 0,93 (m,
1H), 0,83 (d, 3H).
e) (10R，12S)-17-Metoximetil-10-metil-12-(S)-oxiranil-2,13-diaza- biciclo[13.3.1 ]nonadeca-1 (19),15,17-trien-14-ona
Em uma solugao de 323 mg (0,78 mmol) de (10R，12S)-12-((S)- 2-cioro-1 -hidr0xi-etil)-17-metoximetil-10-metil-2，13-diaza- biciclo[13.3.1]nonadeca-1 (19),15,17-trien-14-ona em 1,6 ml de THF e adicio- nado gota a gota a 0 0C 1,6 ml de 1 M de hidroxido de sodio aquoso, e a mistura reacional e agitada a 0 0C durante 2 h. 15,7 ml de uma solugao de cloreto de amonio parcialmente saturada aquosa sao adicionados, e a mistu- ra e extraida com DCM. As camadas organicas combinadas sao Iavadas com agua, secadas com suIfato de sodio e evaporadas para produzir ο pro- duto como um solido incolor.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMS〇)：8,09 (d, 1H), 6,79 (br s, 2H), 6,62 (s，1H), 5,99 - 5,92 (m，1H)’ 4,28 (s, 2H), 3,89 - 3,80 (m, 1H), 3,51 - 3,40 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,94 - 2,84 (m，2H), 2,72 - 2,68 (m, 1H), 2,67 - 2,62 (m, 1H), 1,89- 1,79 (m, 1H), 1,71 - 1,09 (m, 13H), 1,03-0,92 (m, 1H), 0,83 (d, 3H). f) (10R，12S)-12-{(R)-2-[1 -(4-terc-Butil-pirid-2-il)-ciclopropilamino]-1 - hidroxi-etil}-17-metoximetil-10-metil-2,13-diaza-biciclo[13.3.1 ]nonadeca- 1(19),15,17-trien-14-ona
Uma solugao de 79 mg (0,2 mmol) de (10R,12S)-17-metoximetil- 10-metil-12-(S)-oxiranil-2,13-diaza-biciclo[13.3.1]nonadeca-1 (19),15,17-trien- 14-ona e 145 mg (0,76 mmol) de 1-(4-terc-butil-pirid-2-il)-ciclopropilamina em 0,66 ml de DCM e 0,1 ml de DMF e aquecida a 80 °C. Depois do DCM ser evaporado, a agitagao e continuada durante 8 h. A mistura reacional e dis- solvida em MeOH e purificada por HPLC preparativa (Xterra RP18, 19x150 mm, 5 μηη, 10-100% de AcCN (20 min), 25 ml/min). O produto cru e em se- guida purificado por cromatografia em camada fina preparativa em silica gel (DCM/MeOH 90/10) produzindo um solido incolor.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,27 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,79 (s, 1H)，6,75 (s, 1H), 6,60 (s，1H), 5,93 - 5,87 (m, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,99 - 3,90 (m, 1H), 3,52 - 3,40 (m, 2H), 3,25 (S，3H), 2,91 - 2,81 (m, 1H), 2,68 - 2,52 (m, 2H), 1,71 - 1,60 (m, 2H), 1,58 - 1,11 (m，15H), 1,22 (s, 9H), 1,01 - 0,90 (m, 3H), 0,82 (d, 3H).
Exemplo 1a: (10R,12S)-12-((R)-2-{1 -r5-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol-3-ill- ciclopropilamino)-1 -hidr0xi-etil)-17-metoximetH-10-metH-2,13-diaza- biciclo『13.3.11nonadeca-1 (19),15,17-trien-14-ona
O composto titulo e preparado similarmente ao exemplo 1，utili- zando 1-[5-(2,2-dimetil-propil)-isoxazol-3-il]-ciclopropilamina (bloco de cons- trugao C5) em vez de 1 -(4-terc-butil-pirid-2-il)-ciclopropilamina (bloco de construgao C1) na etapa f).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMS〇):7,92 (d, 1H)，6,80 (br s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,91 (dd, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,28 (s’ 2H), 3,97 - 3,88 (m, 1H), 3,51 - 3,41 (m, 1H), 3,38 - 3,33 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,91 - 2,81 (m, 1H), 2,77 - 2,69 (m, 1H), 2,66 - 2,55 (m, 2H), 2,54 (s, 2H), 1,68 - 1,59 (m, 2H),
1,56 - 1,15 (m, 12H)，1,07 - 0,89 (m, 5H), 0,87 (s, 9H), 0,81 (d, 3H). Exemplo_2:_(10R,12S)-12-{(R)-2-『1 -(4-terc-Butil-pirid-2-il)-
ciclopropilaminol-1 -hidr6xi-etil)-10-metM-17-oxazo 卜 2-H-2,13-diaza- bicicloH 3.3.1 Inonadeca-Kl 9).15,17-trien-14-ona
O composto titulo e preparado similarmente ao exemplo 1, utili- zando acido 3-(benziloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-oxazol-2-il-benz0ico (bloco de construgao A3) em vez de acido 3-(benziloxicarbonil-pent-4-enil- amino)-5-metoximetil-benz0ico (bloco de construgao A2) na etapa b). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,26 (d, 1H), 8,16 (s，1H), 8,08 (d，1H), 7,65 (S, 1H), 7,40 (S’ 1H), 7,33 (S, 1H), 7,30 (S’ 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,99 (S’ 1H), 6,32 - 6,25 (m, 1H), 4,79 (d，1H), 4,02 - 3,92 (m，1H), 3,58 - 3,42 (m, 2H), 2,97 - 2,86 (m, 1 H), 2,70 - 2,53 (m, 2H), 1,75-1,61 (m, 2H), 1,59 - 1,11 (m, 15H), 1,18 (s, 9H), 1,04-0,91 (m, 3H), 0,84 (d, 3H).
Exemplo_3:_(10R,12S)-12-{(R)-2-n -(4-terc-Butil-pirid-2-il)-
ciclopropilaminol-1 -hidr6xi-etil)-10-metM-17-oxazo 卜 2-H-2-oxa-13-aza- bicicloH 3.3.1 lnonadeca-1 (19),15,17-trien-14-ona
O composto titulo e preparado similarmente ao exemplo 1，utili- zando acido 3-oxazol-2-il-5-pent-4-enil0xi-benz0ico (bloco de construgao A4) em vez de acido 3-(benziloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-metoximetil- benzoico (bloco de construgao A2) na etapa b). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,26 (d，1H), 8,24 (s，1H), 8,22 (S，1H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,48 (S，1H), 7,39 (s，1H), 7,04 (dd, 1H), 4,87 (d, 1H), 4,64 - 4,54 (m, 1H), 4,14 - 3,93 (m’ 3H), 3,52 - 3,45 (m, 1H), 2,71 - 2,53 (m, 2H), 1,85 - 1,65 (m, 2H), 1,60 - 1,11 (m, 15H), 1,17 (s，9H), 1,04 - 0,92 (m, 3H), 0,84 (d, 3H).
Exemplo 4: Dimetilamida de acido (10R,12S)-12-{(R)-2-n -(3-terc-butil- fenil)-ciclopropilamino"|-1-hidr0xi-etil}-10-meti 卜 14-oxo-2，13-diaza- biciclori 3.3.1 lnonadeca-1 (18),15(19),16-trieno-17-carboxilico
O composto titulo e preparado similarmente ao exemplo 1, utili- zando acido 5-(benziloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-N,N-dimetil-isoftalmico (bloco de construgao A5) em vez de acido 3-(benziloxicarbonil-pent-4-enil- amino)-5-metoximetil-benz0ico (bloco de construgao A2) na etapa b) e 1-(3-
terc-butil-fenil)-ciclopropilamina (bloco de construgao C3) em vez de 1-(4- terc-butil-piridin-2-il)-ciclopropilamina (bloco de construgao C1) na etapa f). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7,98 (d, 1H), 7,29 (S’ 1H), 7,15 - 7,11 (m, 2H), 7,01 - 6,90 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,74 (s, 1H)，6,62 (s, 1H), 6,12 - 6,06 (m, 1 H), 4,63 - 4,55 (m, 1 H), 3,96 - 3,87 (m, 1 H), 3,55 - 3,34 (m, 3H), 2,95 (br s, 3H), 2,89 (brs, 3H), 2,48-2，43 (m, 1H), 1,68 - 1,18 (m, 16H), 1,24 (s, 9H), 1,01 - 0,83 (m, 4H)，0,81 (d, 3H).
Exemplo 4a: Dimetilamida de acido (10R,12S)-12-{(R)-2-n-(4-terc-butil- pirid-2-il)-ciclopropilaminol-1-hidr0x 卜 etil}-10-metH-14-oxo-2,13-diaza- bicicloH 3.3.1 lnonadeca-1 (18),15(19),16-trieno-17-carboxilico
O composto titulo e preparado similarmente ao exemplo 1，utili-
zando acido 5-(benziloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-N,N-dimetil-isoftalmico (bloco de construgao A5) em vez de acido 3-(benziloxicarbonil-pent-4-enil- amino)-5-metoximetil-benz0ico (bloco de construgao A2) na etapa b). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,26 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,67 (S, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,11 - 6,06 (m, 1H), 4,83 - 4,75 (m, 1H), 4,00 - 3,91 (m, 1H), 3,54 - 3,41 (m, 3H), 2,94 (br s, 3H), 2,88 (br s, 3H), 2,66 - 2,61 (m, 1 H), 2,58 - 2,52 (m, 1 H)，1,72-1,11 (m, 16H), 1,22 (s，9H), 1,02 - 0,89 (m, 4H), 0,82 (d, 3H).
Exemplo 5: Dimetilamida de acido (10R,12S)-12-{(R)-2-n-(4-terc-butil- pirid-2-il)-ciclopropilamino1-1 -hidnSx 卜 etilH 0-meti 卜 14-oxo-2-oxa-13-aza- biciclofl 3.3.1 lnonadeca-1 (18),15(19),16-trieno-17-carboxilico
O composto titulo e preparado similarmente ao exemplo 1，utili- zando acido de N,N-dimetil-5-pent-4-enil0xi-isoftalmico (bloco de construgao A6) em vez de acido 3-(benziloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-metoximetil- benzoico (bloco de construgao A2) na etapa b).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,25 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,39 (S, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,93 (S，1H), 4,84 (d, 1H), 4,59 - 4,49 (m, 1 H), 4,08 - 3,91 (m, 2H), 3,50 - 3,43 (m, 1 H), 2,95 (S’ 3H), 2,85 (S，3H), 2,67 - 2,51 (m, 2H), 1,82 - 1,63 (m, 2H), 1,57-1,11 (m，15H), 1,20 (s, 9H), 1,02 - 0,90 (m, 3H), 0,82 (d, 3H).
Exemplo 5a: Dimetilamida de acido (10R,12S)-12-UR)-2-\1 -(5-bromo-
pirid-3-il)-ciclopropilaminol-1-hidr0x 卜 etil}-10-metH-14-oxo-2-oxa-13-aza- bicicloH 3.3.11nonadeca-1(18),15(19),16-trieno-17-carboxilico
〇 composto titulo e preparado similarmente ao exemplo 1，utili- zando acido de N,N-dimetil-5-pent-4-enil0xi-isoftalmico (bioco de construgao A6) em vez de acido 3-(benziloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-metoximetil- benzoico (bloco de construgao A2) na etapa b) e 1 -(5-bromo-pirid-3-il)- ciclopropilamina (bloco de construgao C4) em vez de 1-(4-terc-butil-pirid-2- il)-ciclopropilamina (bloco de construgao C1) na etapa f). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,46 - 8,43 (m, 2H), 8,17 (d, 1H), 7,91 - 7,89 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,19 (S, 1H), 6,95 - 6,93 (m, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,57 - 4,49 (m, 1H), 4,09 - 3,91 (m, 2H), 3,43 - 3,37 (m, 1H), 2,97 (S, 3H), 2,88 (S， 3H), 2,71 - 2,66 (m, 1H), 1,82 - 1,73 (m, 2H), 1,69 - 1,18 (m, 15H), 1,07 - 0,93 (m, 4H), 0,83 (d, 3H).
Exemplo 6: (10R-12S)-17-Cloro-12-{(R)-1 -hidr0xi-2-『1 -(4-isopropil-pirid- 2-il)-ciclopropilamino1-etil)-10-metH-2-oxa-13,18-diaza- biciclon 3.3.1 lnonadeca-1 (18),15(19),16-trien-14-ona
O composto titulo e preparado similarmente ao exemplo 1，utili- zando acido 2-cloro-6-pent-4-enil0xi-isonicotinico (bloco de construgao A7) em vez de acido 3-(benziloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-metoximeti 卜 benzoico (bloco de construgao A2) na etapa b) e 1 -(4-isopropil-pirid-2-il)- ciclopropilamina (bloco de construgao C2) em vez de 1 -(4-terc-butil-pirid-2- il)-ciclopropilamina (bloco de construgao C1) na etapa f). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,46 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,57 - 4,49 (m, 1H), 4,26 - 4,16 (m, 1H), 4,01 - 3,93 (m, 1H), 3,51 - 3,44 (m, 1H), 2,84 - 2,76 (m, 1H), 2,65 - 2,52 (m, 2H), 1,77 - 1,11 (m, 16H), 1,14 (d，6H), 1,02 - 0,93 (m, 4H),
0.83 (d, 3H).
Exemplo_T\_(1OFU 2S)-12-{(R)-2-『1 -(4-terc-Butil-pirid-2-iO-
ciclopropilaminol-1 -hidr0xi-etil)-17-met0x 卜 10-metH-2’13-diaza- biciclofl 3.3.1 lnonadeca-1 (19),15,17-trien-14-ona
〇 composto titulo pode ser preparado similarmente ao exemplo
1, utilizando acido 3-met0xi-5-pent-4-enilamino-benz0ico (bloco de constru-
gao A8) em vez de acido 3-(benziloxicarbonH-pent-4-enil-amino)-5- metoximetil-benzoico (bloco de construgao A2) na etapa b). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS〇):8,27 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,66 (S，1H), 7,06 (dd, 1H), 6,52 (s, 1H)，6,38 (s, 1H), 5,89 - 5,82 (m, 1H)，4,79 - 4,74 (m, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,51 - 3,40 (m, 2H), 2,90 - 2,77 (m, 1H), 2,68 - 2,53 (m, 2H), 1,71 - 1,59 (m, 2H), 1,56-1,11 (m, 15H), 1,23 (s, 9H), 1,02 - 0,89 (m, 3H)，0,82 (d, 3H).
Exemplo 8: (10S,12S)-12-{(R)-2-n-(3-terc-Butil-fenil)-ciclopropilamino1- 1 -hidr<5x 卜 etill-17-metoximetil-10-meti 卜 7-oxa-2’13-diaza- bicicloM 3.3.1 lnonadeca-1 (18),15(19),16-trien-14-ona a) terc-Butil ester de acido ((1 S,3S)-5-alil0xi-3-metil-1 -(S)-oxiranil- pentil)-carbamico
Em uma solugao resfriada com gelo de 3,71 g (11 mmols) de terc-butil ester de acido [(1S’3S)-5-alil0xi-1-((S)-2-cloro-1-hidr0xi-etil)-3-metH- pentil]-carbamico (bloco de construgao B1) em 22 ml de THF sao adiciona- dos gota a gota 22 ml de 1 M de hidroxido de sodio aquoso (22 mmols), a solugao torna-se turva. Depois da adigao de 11 ml de Me〇H, a mistura rea- cional clara e agitada a O °C durante 2,5 h. A mistura e diluida com 220 ml de solugao de cloreto de amonio aquosa parcialmente saturada, os solven- tes organicos sao evaporados, e a solugao residual e extraida com DCM. As camadas organicas combinadas sao Iavadas com agua, secadas com sulfa- to de sodio e evaporadas. O produto e obtido como oleo castanho, que e utilizado para a proxima etapa sem outra purificagao.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 100 °C): 6,27 (d，1H)，5,92 - 5,82 (m, 1H), 5,24 - 5,07 (m, 2H)，3,90 (d, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,34 - 3,27 (m, 1H), 2,81 - 2,78 (m, 1H), 2,64 - 2,61 (m, 1H), 2,57 - 2,55 (m, 1H), 1,71 - 1,61 (m, 1H), 1,59 - 1,51 (m, 2H), 1,44 - 1,26 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,86 (d，3H). b) terc-Butil ester de acido ((1S,3S)-5-alil0xi-1-{(R)-2-[1-(3-terc-butil- fenil)-ciclopropilamino]-1-hidr0xi-etil}-3-metil-pentil)-carbamico
Em uma solugao de 1,65 g (5,5 mmols) de terc-butil ester de a- cido ((1 S,3S)-5-alil0xi-3-metil-1 -(S)-oxiranil-pentil)-carbamico em 27,5 ml de EtOH1 e adicionado 1,46 g (7,72 mmols) de 1-(3-terc-butil-fenil)-
ciclopropilamina (bloco de construgao C3), e a mistura e aquecida a 50 0C durante 44 h. O solvente e evaporado, e ο residuo e purificado por duas cromatografias sucessivas em silica gel (cicloexano/EtOAc 60/40) e produz ο composto titulo como oleo castanho palido.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7,32 (br s, 1H)，7,17 - 7,15 (m, 2H), 7,02 - 6,99 (m, 1H), 6,41 (d，1H), 5,90 - 5,80 (m, 1H), 5,23 - 5,08 (m, 2H), 4,48 (d, 1H), 3,88 (d, 2H)，3,39 - 3,33 (m, 2H), 3,27 - 3,21 (m, 2H), 2,40 - 2,32 (m, 2H), 1,56 - 1,23 (m, 6H), 1,33 (s, 9H), 1,28 (s, 9H), 0,92 - 0,81 (m, 4H), 0,79 (d, 3H).
c) Benzil ester de acido ((SR^SfShT-aliltSxhS-terc- butoxicarbonilamino-2-liidr0xi-5-meti 卜 heptil)-[1 -(3-terc-but"-feni·)-
ciclopropil]-carbamico
Em uma solugao de 886 mg (1,81 mmols) de terc-butil ester de acido ((1 S,3S)-5-alil0xi-1-{(R)-2-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1 - hidr0xi-etil}-3-metil-pentil)-carbamico em 14,5 ml de DCM, e adicionado 0,295 ml (1,99 mmol) cloroformato de benzila, e a mistura e agitada durante 2 h. Em seguida a cada 30 min, 0,054 ml (0,38 mmols) de cloroformato de benzila e adicionado (3 vezes). 30 min depois da ijltima adigao, a mistura reacional e resfriada a 0 0C, e 22 ml de solugao de amonia aquosa de 2 M sao adicionados, as camadas sao separadas, e a fase aquosa extraida com DCM. As camadas organicas combinadas sao Iavadas com agua, secadas com sulfato de sodio e evaporadas. O residuo e purificado por cromatografia em silica gel (cicloexano/EtOAc 90/10 a 80/20) e produz ο composto titulo como oleo incolor.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 121。C): 7,30 - 7,19 (m, 5H), 7,17 - 7,11 (m, 3H), 6,87 - 6,83 (m, 1H)，5,91 - 5,82 (m, 2H)，5,24 - 5,03 (m，3H), 4,29 (d, 1H), 3,89 (d, 2H), 3,74 - 3,67 (m, 1H), 3,63 - 3,57 (m, 1H), 3,44 - 3,39 (m, 3H), 3,22 - 3,15 (m, 2H), 1,77 - 1,69 (m, 1 H), 1,65 - 1,13 (m, 7H), 1,37 (s, 9H), 1,24 (s, 9H), 1,11 - 1,03 (m, 1H), 0,86 (d, 3H).
d) Cloridrato de benzil ester de acido ((2R,3S,5S)-7-alil0xi-3-amino-2- hidr0xi-5-metil-heptil)-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-carbamico
Em uma solugao resfriada com gelo de 2,05 g (3,29 mmols) de
benzil ester de acido ((2R,3S,5S)-7-alil0xi-3-terc-butoxicarbonila amino-2- hidr0xi-5-metil-heptil)-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-carbamico em 25 ml de DCM, sao adicionados 4,75 ml (33,7 mmols) de 7,1 M de HCI em Et2O1 e a mistura e agitada durante 4 h ao mesmo tempo que e permitida aquecer em rt. O solvente e evaporado para produzir ο composto titulo como espuma amarelada que e utilizada para a proxima etapa sem outra purificagao.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 121。C): 7,69 (br s, 3H), 7,29 - 7,11 (m，8H)， 6,91 - 6,88 (m, 1H), 5,93 - 5,82 (m, 1H), 5,25 - 5,02 (m, 4H), 4,10 - 4,05 (m, 1H)，3,91 (d, 2H)，3,61 (d, 1H), 3,43 (t, 2H)，3,29 - 3,24 (m，1H), 3,18 - 3,14 (m, 1H), 1,79 - 1,67 (m，2H), 1,64 - 1,20 (m, 6H), 1,24 (s, 9H), 1,12 - 1,06 (m, 1H), 0,87 (d, 3H).
e) Benzil ester de acido alil-{3-[1 S,3S)-5-alil0xi-1 -((R)-2-
{benziloxicarbonH-[1-(3-terc-but"-fenil)-ciclopropil]-amino}-1-hidr0xi-
etil)-3-metH-pentilcarbamoil]-5-metoximetil-fenil}-carb5mico
Em uma solugao resfriada com gelo de 587 mg (1,05 mmols) de cloridrato de benzil ester de acido ((2R,3S,5S)-7-alil0xi-3-amino-2-hidr0xi-5- metil-heptil)-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-carbamico, 410 mg (1,15 mmol) de acido 3-(benziloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-metoximetil-benz0ico (A2) e 227 mg (1,47 mmols) de HOBt-H2O em 6 ml de DCM, e adicionado 0,183 ml (1,05 mmol) de DIPEA e 246 mg (1,26 mmols) de EDC.HCI, a mistura e agitada em rt durante 17 h. A mistura reacional e diluida com 1 ml de EtOH e Iavada com 1 M de hidrogenocarbonato de potassio aquoso, 0,5 M de HCI aquoso e solugao de cloreto de sodio aquosa parcialmente saturada. A ca- mada organica e secada com sulfato de sodio, evaporada, e ο residuo e pu- rificado por cromatografia em silica gel (cicloexano/EtOAc 95/5 a 55/45) e produz ο produto como resina amarelada.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 121 °C): 7,67 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,31 - 7,18 (m, 11 H), 7,14 - 7,09 (m, 3H)，6,84 (m, 1H), 5,91 - 5,77 (m, 2H), 5,18 - 5,02 (m, 8H), 4,47 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,29 (d, 2H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,89 - 3,84 (m, 3H), 3,68 - 3,63 (m, 1H)，3,41 (t, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,28 - 3,22 (m, 1H), 1,77 - 1,72 (m, 1H), 1,69 - 1,35 (m, 6H), 1,29 -1,17 (m, 1H), 1,20 (S, 9H), 1,09- 1,03 (m，1 H), 0,88 (d, 3H).
f) Benzil ester de acido (E/Z)-(10S,12S)-12-((R)-2-{benziloxicarbonil-[1 - (3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-amino}-1 -hidr0xi-etil)-17-metoximetil-10- metil-14-oxo-7-oxa-2,13-diaza-biciclo[13.3.1 ]nonadeca-1 (19),4,15,17- tetraeno-2-carboxilico
Uma solu?ao de 774 mg (1,0 mmol) de benzil ester de acido alil- {3-[1 S,3S)-5-alil0xi-1-((R)-2-{benziloxicarbonil-[1 -(3-terc-butil-fenil)-
ciclopropil]-amino}-1-hidr0xi-etil)-3-metil-pentilcarbamoil]-5-metoximetil-fenil}- carbamico em 10 ml de DCM e adicionada gota a gota dentro de 30 min em uma solugao em refluxo de 42 mg de [1 ,S-bisySAf-trimetilfeniG-S- imidazolidinilidenehdiclorcKfenilrnetilenoHtricicloexilfosfinakut^nio] (catalisa- dor de Grubbs II) em 80 ml de DCM.〇 controle de reagao por TLC e LC-MS mostra que nenhum material de partida e deixado, 0,6 ml de butilvinileter e adicionado, e a agitagao e continuada durante 30 min. A mistura reacional έ evaporada em um volume de 10 ml, derramada sobre uma coluna em silica gel e cromatografada (cicloexano/EtOAc 80/20 a 40/60) para produzir ο pro- duto como uma espuma incolor. MS (ES+): 832,5 = [M+H]+
g) (10S’12S)-12-{(R)-2-[1 -(3-terc-Butil-fenil)-ciclopropilamino]-1 -hidroxi- etil}-17-metoximetH-10-meti 卜 7-oxa-2，13-diaza-biciclo[13.3.1 ]nonadeca- 1 (18),15(19),16-trien-14-ona
Em uma solugao de 458 mg (0,55 mmol) de benzil ester de acido
(E/Z)-(10S,12S)-12-((R)-2-{benziloxicarbonil-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]- amino}-1-hidr0xi-etil)-17-metoximetil-10-metil-14-oxo-7-oxa-2,13-diaza- biciclo[13.3.1 ]nonadeca-1 (19),4,15,17-tetraeno-2-carboxilico em 10 ml de MeOH e adicionados 0,5 ml de 13,4 N de amonia aquosa e 300 mg de Ni de Raney, a mistura reacional e agitada sob uma atmosfera de hidrogenio du- rante 23 h. O catalisador e removido por filtragao, ο solvente organico e eva- porado, a fase aquosa basificada com 13,4 N de amonia aquosa e extraida com DCM. As camadas organicas combinadas sao secadas com sulfato de sodio e evaporadas. Devido a rea?ao incompleta, ο residuo e dissolvido em 100 ml de Me〇H, 15 ml de 13,4 N de amonia aquosa e 500 mg de Ni de Ra- ney sao adicionados, e a mistura agitada sob uma atmosfera de hidrogenio
durante 1,75 h. Depois da preparagao como descrito para a primeira hidro- genagao, ο residuo e purificado por cromatografia em silica gel (EtOAc para EtOAc/EtOH 95/5) e produz ο produto como espuma incolor. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7,81 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,73 (d, 2H), 6,58 (S，1H), 5,95 (t, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,95 - 3,87 (m, 1 H), 3,59 - 3,24 (m, 9H), 3,26 (s, 3H), 2,94 - 2,84 (m, 1H), 1,93 - 1,72 (m，2H), 1,71 - 1,59 (m, 2H), 1,49 - 1,21 (m, 5H)，1,25 (S， 9H), 0,98 - 0,87 (m, 3H), 0,85 - 0,78 (m, 1H), 0,80 (d, 3H).
Exemplo_9:_(10S,12S)-12-{(R)-2-n -(4-terc-Butil-pirid-2-il)-
ciclopropHaminol-1 -hidr<5x 卜 etilH 7-metoximetH-10-metH-7-oxa-2,13- diaza-bicicloM 3.3.1 lnonadeca-1 (18),15(19),16-trien-14-ona
O composto titulo e preparado similarmente ao exemplo 8, utili- zando 1-(4-terc-butil-pirid-2-il)-ciclopropilamina (bloco de constru?ao C1) em vez de 1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamina (bloco de construgao C3) na eta- pa b) e hidrogenagao da Iigagao dupla com Ni de Raney em EtOH seguida por remogao de Cbz com 10% de Pd-C em EtOH na etapa g).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,27 (d, 1H)’ 7,85 (d, 1H), 7,67 (br s, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,76 (S，1H), 6,71 (S’ 1H), 6,58 (S’ 1H), 5,95 (t, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 3,60 - 3,50 (m, 2H), 3,47 - 3,28 (m, 4H), 3,25 (s, 3H)，2,94 - 2,85 (m, 1H), 2,69 - 2,55 (m, 2H), 1,93 - 1,60 (m, 4H), 1,50 - 1,12 (m, 8H)，1,23 (S, 9H), 1,00 - 0,89 (m, 2H), 0,81 (d, 3H).
Exemplo 10: (10S,12S)-12-{(R)-2-ri-(3-terc-ButH-fenil)-ciclopropilaminol- 1 -hidroxi-etilM 7-metoximetH-10-metH-7-oxa-2,13,18-triaza- bicicloM 3.3.1 lnonadeca-1 (18),15(19),16-trien-14-ona
O composto titulo e preparado similarmente ao exemplo 8，utili- zando acido 2-alilamino-6-metoximetil-isonicotinico (bloco de construgao A10) em vez de acido 3-(benziloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-metoximetil- benzoico (bloco de construgao A2) na etapa e) e hidrogenagao da Iigagao dupla com Ni de Raney em EtOH seguida por remogao de Cbz com 10% de Pd-C em EtOH na etapa g). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 120 °C): 7,57 (d, 1H), 7,36 - 7,33 (m, 1H), 7,17 - 7,14 (m, 2H), 7,07 - 7,03 (m, 1H), 6,70 (S，1H), 6,53 (S，1H), 6,19 - 6,15 (m, 1 H)，4,27 (S，2H), 4,07 - 4,03 (m, 1 H), 3,97 - 3,90 (m, 1 H), 3,57 - 3,50 (m, 2H), 3,47 - 3,33 (m, 3H), 3,36 (S, 3H), 3,11 - 3,02 (m，1H), 2,63 - 2,52 (m, 2H), 1,85 - 1,71 (m, 2H), 1,68 - 1,26 (m, 8H), 1,29 (s, 9H), 0,99 - 0,86 (m, 4H), 0,84 (d, 3H).
Exemplo 11: (10S’12S)-12-((R)-2-f1 -(3-terc-Butil-fenil)-ciclopropilamino1- 1 -hidr0xi-etil)-10,17-dimetil-7-oxa-2,13,18-triaza- biciclon 3.3.1 lnonadeca-1 (18),15(19),16-trien-14-ona
a) (10S,12S)-2-Acetil-12-{(R)-2-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1- hidroxi-etil}-10,17-dimetH-7-oxa-2，13,18-triaza-biciclo[13.3.1 ]nonadeca- 1 (18),15(19),16-trien-14-ona
O composto titulo e preparado similarmente ao exemplo 8, utili-
zando acido 2-(acetil-alil-amino)-6-metil-isonicotinico (bloco de construgao A9) em vez de acido 3-(benziloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-metoximetil- benzoico (bloco de construgao A2) na etapa e), hidrogenagao da Iigagao du- pla e remogao de Cbz com Ni de Raney em EtOH na etapa g). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,26 (d, 1H), 7,38 (S，1H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 7,18 - 7,12 (m, 2H)，7,00 - 6,97 (m, 1H), 4,70 (d, 1H), 3,97 - 3,85 (m, 2H), 3,50 - 3,37 (m, 4H)，3,30 - 3,24 (m，2H), 2,60 - 2,54 (m，1H), 2,48 - 2,41 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,71 - 1,63 (m, 2H), 1,61 - 1,29 (m, 8H), 1,23 (s, 9H), 0,96 - 0,79 (m, 4H), 0,77 (d, 3H). b) (10S，12S)-12-{(R)-2-[1 -(3-terc-Butil-fenil)-ciclopropilamino]-1 -hidroxi- etil}-10,17-dimetH-7-oxa-2，13,18-triaza-biciclo[13.3.1 ]nonadeca- 1 (18),15(19),16-trien-14-ona
Em uma solugao de 69 mg (0,12 mmol) de (10S，12S)-2-acetil- 12-{(R)-2-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1 -hidr0xi-etil}-10,17-dimetil- 7-oxa-2,13,18-triaza-biciclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19)!16-trien-14-ona em 5 ml de EtOH e adicionado 0,6 ml de 2 M de hidroxido de sodio aquoso, a mistura e agitada e aquecida a 60 0C durante 2 h. A mistura reacional e diluida com 30 ml de agua e extraida com DCM, as camadas organicas sao secadas com suIfato de sodio e evaporadas. O residuo e purificado por cro- matografia em camada fina preparativa em silica gel (DCM/MeOH/NH3 90/9/1) para produzir uma resina incolor.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 120 °C): 7,49 (d, 1H), 7,36 - 7,33 (m，1H), 7,17 - 7,13 (m，2H), 7,07 - 7,03 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,07 - 6,02 (m, 1H), 4,07 - 4,02 (m, 1H), 3,96 - 3,87 (m, 1H)，3,56 - 3,29 (m, 5H), 3,10 - 2,99 (m, 1H), 2,62 - 2,52 (m, 2H), 2,26 (S, 3H), 1,85 - 1,70 (m, 2H), 1,68 - 1,23 (m, 8H), 1,29 (s, 9H), 0,99 - 0,85 (m, 4H), 0,83 (d, 3H).
Exemplo_12:_(10S,12S)-12-{(R)-2-n -(4-terc-Butil-pirid-2-il)-
ciclopropilaminol-1 -hidr0xi-etil)-10,17-dimetil-7-oxa-2,13,18-triaza- biciclo【13.3.1 lnonadeca-1 (19)-15,17-trien-14-ona
O composto titulo e preparado similarmente ao exemplo 11，utili- zando 1-(4-terc-butil-pirid-2-il)-ciclopropilamina (bloco de construgao C1) em vez de 1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamina (bloco de construgao C3) na eta- pa b) e hidrogenagao da Iigagiao dupla e remogao de Cbz com Ni de Raney em EtOH na etapa g) como na sintese de exemplo 8). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,28 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H) 6,62 - 6,57 (m’ 1H)’ 6,47 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,78 (d, 1H), 3,95 - 3,88 (m, 1H), 3,60 - 3,50 (m, 2H), 3,46 - 3,34 (m, 3H), 2,99 - 2,88 (m, 1H), 2,69 - 2,52 (m, 3H)’ 2,23 (s, 3H), 1,84 - 1,58 (m, 4H), 1,49 - 1,13 (m, 7H), 1,23 (S，9H), 1,01 - 0,92 (m, 2H), 0,81 (d, 3H).
Exemplo_13:_(E/ZW10S,12S)-12-{(R)-2-n -(3-terc-Butil-fenil)-
ciclopropilaminol-1 -hidr0xi-etil)-17-metoximetil-10-metH-7-oxa-2,13- diaza-biciclori 3.3.1 lnonadeca-1 (18),4,15(19),16-tetraen-14-ona
Em uma solu^ao de 250 mg (0,3 mmol) de benzil ester de acido (E/Z)-(10S,12S)-12-((R)-2-{benziloxicarbonil-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]- amino}-1 -hidr0xi-etil)-17-metoximetil-10-metil-14-oxo-7-oxa-2,13-diaza- biciclo[13.3.1 ]nonadeca-1 (19),4,15,17-tetraeno-2-carboxilico em 5 ml de DCM, e adicionado 0,88 ml (6,0 mmols) de iodotrimetilsilano, e a mistura reacional e agitada durante 10 min, depois de 30 min adicionais, 3 ml de MeOH sao adicionados. Depois da adigao de 13,4 N de amonia aquosa e agua, a mistura e extraida com DCM, as camadas organicas combinadas sao secadas com sulfato de sodio e evaporadas. O residuo e dissolvido em MeOH e purificado por HPLC preparativa (Xterra RP18, 19x150 mm, 5 pm, 10-100% de AcCN (20 min), 25 ml/min) para produzir um solido incolor. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7,70 (d，1H), 7,26 (S，1H), 7,15 - 7,11 (m, 2H), 7,02 - 6,99 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,80 (S，1H)’ 6,67 (s, 1H), 6,16 (t，1H), 6,05 - 5,97 (m，1H), 5,49 - 5,41 (m, 1H), 4,62 (d，1H)，4,29 (S，2H), 3,95 - 3,79 (m, 3H), 3,78 - 3,69 (m, 2H)’ 3,53 - 3,38 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,48 - 2,42 (m, 2H), 1,58 - 1,20 (m, 5H), 1,23 (s, 9H), 0,94 - 0,77 (m, 4H), 0,82 (d, 3H).
Exemplo 13a: (E/Z)-(1 OSJ 2S)-12-{(R)-2-n -(4-terc-Butil-pirid-2-il)- ciclopropilaminoM-hidr0xi-etil>-17-metoximetH-10-met"-7-oxa-2,13- diaza-biciclon 3.3.1 Inona deca-1 (18),4,15(19),16-tetraen-14-ona
O composto titulo e preparado similarmente ao exemplo 9, apli- cando na etapa g) as condigdes descritas para ο exemplo 13, seguidas por purificagao por cromatografia em camada fina preparativa (DCM/Me〇H/NH3 =90/9/1).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,27 (d, 1H), 7,58 (S, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05
(d, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,93 -5,84 (m, 1H), 5,76 5,72 (m’1H)， 5,59 - 5,52 (m, 1H), 4,30 (S，2H), 4,15 -3,77 (m, 4H), 3,61 3,46 (m, 4H); ,3,38 - 3,33 (m, 2H), 3,30 (S, 3H), 2,74 -2,64 (m, 2H), 1,65 1,11 (m，7H), 1,28 (s，9H), 1,02 - 0,95 (m, 2H), 0,87 (d, 3H).
Bloco de construcao A1: Acido 3-(alil-benziloxicarbonil-amino)-5- metoximetH-benz0ico
a) Metil ester de acido 3-hidroximeti卜5-nitro-benz0ico
Monometil-5-nitroisoftalato (22,5 g, 100 mmols, 1 eq) e trietilami- na (16,7 ml, 120 mmols, 1,2 eq) sao dissolvidos em THF (200 ml) e agitados a 0 °C. Isopropilcloroformato em tolueno (140 ml, 1 N em tolueno, 140 mmols, 1,4 eq) e adicionado dentro de 30 min. Depois de agitar durante 90 min a O 0C, a mistura reacional e vertida em gelo e 50 ml de 0,1 M de HCI aquoso, e em seguida diluida com TBME. A camada organica e separada, secada com suIfato de sodio, filtrada e concentrada. O produto cru e dissol- vido em 300 ml de THF e agitado em temperatura ambiente. Boroidreto de sodio (12,5 g, 330 mmols, 3,3 eq) e dissolvido em 100 ml de agua gelada e adicionado dentro de 15 min. A reagao e agitada durante 1 hora em tempe- ratura ambiente, em seguida a mistura e diluida com TBME e agua. A cama- da organica e Iavada com salmoura, secada com sulfato de sodio, filtrada e concentrada para produzir ο produto.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,80 (s, 1H)，8,48 (s, 1H), 8,39 (S, 1H), 4,93 (S， 2H), 4,01 (s, 3H).
b) Metil ester de acido 3-metoximetH-5-nitro-benz0ico
Metil ester de acido 3-hidroximetil-5-nitro-benz0ico (8,0 g, 37,9
mmols, 1 eq) foi dissolvido em 80 ml de DMF. Hidreto de sodio (2,15 g, 49,3 mmols, 1,3 eq) foi adicionado a 0 °C. A suspensao foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente, em seguida iodeto de metila (4,57 ml, 49,3 mmols, 1，3 eq) foi adicionado. A reagao foi agitada durante 3 horas em tem- peratura ambiente, e foi em seguida extinguida pela adigao de 1 M de HCI e TBME. A camada organica foi secada com sulfato de sodio, filtrada e con- centrada. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna utilizando E- tOAc/hexano em uma relagao de 1 para 3, para produzir ο produto. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,80 (S, 1H), 8,43 (S，1H), 8,38 (S，1H), 4,61 (S’ 2H), 4,00 (s, 3H), 3,52 (s, 3H).
c) Metil ester de acido 3-benziloxicarbonilamino-5-metoximetN-benz0ico
Metil ester de acido 3-metoximetil-5-nitro-benz0ico (3,80 g, 16,9 mmols, 1 eq) e dissolvido em EtOH (80 ml). Diidrato de cloreto de estanho(ll) (1,58 g, 7 mmols, 7 eq) e adicionado, e a reagao e aquecida a 75 0C durante 90 min. A mistura reacional e diluida com EtOAc e bicarbonato de sodio a- quoso, a camada organica e separada, secada com sulfato de sodio, filtrada e concentrada para produzir um residuo.〇 produto cru e dissolvido em THF, e CbzCI (0，4 ml, 1,30 mmol, 1,2 eq) e adicionado a mistura reacional, segui- do por bicarbonato de sodio aquoso. A mistura reacional e agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A camada organica e diluida com EtOAc, separada, secada com sulfato de sodio, filtrada e concentrada. O residuo e purificado por cromatografia de coluna utilizando EtOAc/hexano em uma re- lagao de 1 para 4，para produzir ο produto.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,94 (s, 1H), 7,84 - 7,70 (m, 2H), 7,46 - 7,38 (m, 5H)，6,82 (s, 1 H), 5,25 (S’ 2H), 4,52 (s, 2H)，3,93 (S, 3H), 3,42 (s, 3H).
d) Metil ester de acido 3-(alil-benziloxicarbonil-amino)-5-metoximetil- benzoico Metil ester de acido 3-benziloxicarbonilamino-5-metoximetil- benzoico (1,98 g, 6 mmols, 1 eq) e dissolvido em 25 ml de DMF. Hidreto de sodio (327 mg, 55%, 7,5 mmols, 1,25 eq) e adicionado a mistura reacional, e a mistura e agitada durante 40 min a O 0C. Brometo de alila (653 μΙ, 7,5 mmols, 1,25 eq) e adicionado, e a mistura reacional e agitada durante 30 min em temperature ambiente. A mistura e em seguida vertida em agua ge- Iada e extraida com EtOAc. A camada organica e separada, secada com sulfato de sodio, filtrada e concentrada. O residuo e purificado por cromato- grafia de coluna utilizando EtOAc/hexano em uma relagao de 1 para 4 para
produzir ο produto.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,92 - 7,88 (m, 2H), 7,48 (S, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 5H), 6,00 - 5,87 (m, 1H), 5,20 - 5,17 (m, 4H), 4,50 (S，2H), 4,34 (d, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,40 (s, 3H).
e) Acido 3-(alH-benziloxicarbonM-amino)-5-metoximetH-benz0ico
Metil ester de acido 3-(alil-benziloxicarbonil-amino)-5-
metoximetil-benzoico (1,10 g, 2,68 mmols, 1 eq) e dissolvido em metanol (40 ml) e 1 N de hidroxido de Iitio aquoso (6 ml). A reagao e agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional e em seguida diluida com 1 M de HCI aq· e DCM, os solventes organicos combinados sao sepa-
rados e Iavados com salmoura, secados com sulfato de magnesio, filtrados e concentrados para produzir ο produto.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,94 (s, 2H), 7,55 (S，1H), 7,40 - 7,20 (m, 5H), 6,00 - 5,88 (m，1H), 5,22 - 5,18 (m，4H), 4,53 (s, 2H)，4,37 (d, 2H), 3,40 (S， 3H).
Bloco de construcao A2: Acido 3-(benziloxicarbonH-pent-4-enH-amino)- 5-metoximetil-benz0ico
O composto titulo e preparado similarmente ao bloco de cons- trugao A1, utilizando 5-bromo-pent-1 -eno em vez de brometo de alila na eta- pa d).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7,70 (br s, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 6H), 5,77 - 5,66 (m, 1H), 5,07 (S，2H), 4,95 - 4,87 (m, 2H), 4,42 (s, 2H),
3,64 (t, 2H), 1,97 (q, 2H), 1,57- 1,50 (m, 2H). Bloco de construgao A3: Acido 3-(benziloxicarbonil-pent-4-enil-amino)- 5-oxazol-2-il-benz0ico
a) Metil ester de acido 3-nitro-5-oxazo卜2-il-benz0ico
Em uma suspensao de 20 g (87,9 mmols de mono-metil-5- nitroisoftalato em 300 ml de tolueno sao adicionados 300 μΙ de DMF e 12,93 ml (175,9 mmols) de cloreto de tionila, e a mistura reacional e agitada a 80 °C durante 7 horas. A mistura reacional e concentrada para produzir cristais brancos. Os cristais sao dissolvidos em 200 ml de sulfolano, em seguida 13,4 g (194 mmols) de triazol sao adicionados, seguidos por 12,3 g (88,0 mmols) de carbonato de potassio. A mistura reacional e agitada a 90 0C du- rante 16 horas. A mistura reacional e em seguida filtrada e diluida com dietil eter e solugao de HCI aq. de 0,1 N. A camada organica e Iavada com agua, secada com suIfato de sodio, filtrada e e concentrada. O residuo e purificado por cromatografia de coluna utilizando acetona e hexano em uma reIagao 1/6 para produzir ο produto.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 9,10 (S, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,93 (S, 1H), 7,83 (S， 1H), 7,39 (s, 1H), 4,03 (S，3H).
b) Acido 3-nitro-5-oxazol-2-il-benz0ico
Metil ester de acido 3-nitro-5-oxazol-2-il-benz0ico (2,50 g, 10,0 mmols, 1 eq) e dissolvido em MeOH (130 ml), THF (50 ml) e agua (40 ml). Monoidrato de hidroxido de Iitio (3,25 g, 76,7 mmols, 7,69 eq) e adicionado, e a mistura reacional e agitada em temperature ambiente durante a noite. A mistura reacional e diluida com EtOAc e solugao de HCI aq. de 1 N, a cama- da organica e Iavada com salmoura, secada com sulfato de sodio, filtrada e concentrada para produzir ο produto.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,83 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,58 (s, 1H).
c) Acido 3-amino-5-oxazol-2-il-benz0ico
Acido 3-nitro-5-oxazol-2-il-benz0ico (1 g, 4,23 mmols, 1 eq) e dissolvido em uma mistura de MeOH (50 ml) e THF (25 ml). Pd em carvao e adicionado (100 mg, Engelhard 4505)，e a reagao e agitada durante 4 horas
em temperatura ambiente em 1 bar de hidrogenio. A mistura reacional e fil- trada e concentrada para produzir ο produto.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,20 (S’ 1H), 7,70 (S，1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,70 (bs, 2H).
d) Acido 3-benziloxicarbonilamino-5-oxazo卜2-H-benz0ico
Acido 3-amino-5-oxazol-2-il-benz0ico (800 mg, 3,38 mmols, 1
eq) e suspense» em THF (50 ml). Cloreto de carbobenzoxi (1,47 ml, 50%, 4,40 mmols, 1,3 eq) em tolueno e adicionado, seguido por bicarbonato de sodio aq. saturado. A reagao e agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. 2 N de HCI aquoso e EtOAc sao adicionados, e as camadas separa- das. A camada organica e Iavada com salmoura, secada com sulfato de so- dio, filtrada e e concentrada. O residuo e purificado por cromatografia de coluna utilizando EtOAc/hexano/AcOH em uma relagao de 50/49/1 para pro- duzir ο produto. MS: 339 (M+H)+，337 (M-H)+ e) Meti丨 ester de acido 3-benziloxicarbonilamino-5-oxazo卜2-H-benz0ico A solugao de cloreto de tionila (2,11 ml, 28,7 mmols, 7 eq) em MeOH (20 ml) e THF (10 ml) e adicionada Ientamente a 0。C a solugao de acido 3-benziloxicarbonilamino-5-oxazol-2-il-benz0ico (1,4 g, 4,10 mmols, 1 eq) em MeOH (10 ml). A mistura reacional e agitada durante 20 horas e em seguida diluida com EtOAc e bicarbonato de sodio aq.. A camada organica e secada com sulfato de sodio, filtrada e concentrada para produzir ο produto. MS: 353 (M+H)+，351 (M-H)+
f) Metil ester de acido 3-(benziloxicarbonH-pent-4-eni卜amino)-5-oxazol· 2-il-benzoico
Uma mistura de 0,2 g (0,57 mmols) de metil ester de acido 3-
benziloxicarbonilamino-5-oxazol-2-il-benz0ico, 0,158 mg (1,14 mmols) de carbonato de potassio e 0,17 ml (1,14 mmols) de 5-bromo-1-penteno em 3 ml de DMF sao agitados durante 16 h. Agua e adicionada, e a mistura extra- ida com EtOAc. A fase organica e Iavada com agua, secada com sulfato de sodio e cromatografada em silica gel (hexanos/EtOAc 4:1) MS(ES+): 421 = [M+H]+
g) Acido 3-(benziloxicarbonH-pent-4-enil-amino)-5-oxazo卜2-H-benz0ico Uma solugao de 3,3 g (7,87 mmols) de metil ester de acido 3- (benziloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-5-oxazol-2-il-benz0ico em 30 ml de MeOH e tratada com 15,7 ml de 1 N de hidroxido de sodio. Quando ο mate- rial de partida desaparecer, a mistura e neutralizada com 1 N de HCI (pH 3) e extraida com DCM. Os extratos organicos combinados sao secados com sulfato de sodio e evaporados.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,79 (s, 1H), 8,19 (S，1H), 8,07 (s, 1H), 7,80 (S’ 1H), 7,40 - 7,26 (m, 5H), 5,83 - 5,72 (m, 1H), 5,21 (S, 2H), 5,03 - 4,95 (m, 2H), 3,81 (t, 2H), 2,15 - 2,06 (m, 2H), 1,77- 1,70 (m, 2H). Bloco de construcao A4: Acido 3-oxazol-2-i卜5-pent-4-enil0xi-benz0ico
a) Dimetil ester de acido 5-pent-4-enil0xi-isoftalico
Em uma solugao de dimetil ester de acido 5-hidr0xi-isoftalico em 200 ml de acetona sao adicionados 17,97 g (130 mmols) de carbonato de potassio e 12,51 ml (17,88 g, 120 mmols) de 5-bromo-1-penteno, a mistura e aquecida em refluxo durante 16 h. 6,25 adicionais (8,94 g, 60 mmols) de 5- bromo-1-penteno e 9,67 g (70 mmols) de carbonato de potassio sao adicio- nados e ο refluxo e continuado durante 8 h. A mistura sao adicionados 130 ml de DCM, 130 ml de 1 M de HCI, e as camadas sao separadas. A fase aquosa e extraida com DCM, as camadas organicas combinadas sao Iava- das com solugao de cloreto de sodio aquosa parcialmente saturada, secadas com sulfato de sodio e evaporadas para produzir ο produto como oleo ama- relado que e utilizado para a proxima etapa sem outra purificagao. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,03 (s, 1H), 7,63 (S’ 2H), 5,90 - 5,80 (m, 1H), 5,06 - 4,96 (m, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,86 (S，6H), 2,18 (q, 2H), 1,85 - 1,79 (m, 2H).
b) Monometil ester de acido 5-pent-4-enil0xi-isoftalico
Em uma solugao de 20,6 g (74 mmols) de dimetil ester de acido 5-pent-4-enil0xi-isoftalico em 243 ml de THF/MeOH (1/2) sao adicionados a O °C, 81 ml (81 mmols) de 1 M de hidroxido de sodio aquoso, a mistura e agitada a O °C durante 2 h e em rt durante 2 h. A mistura reacional e acidifl· cada em pH 3 adicionando-se 85 ml de 1 M de HCI e os solventes organicos
sao evaporados. A solugao residual e extraida com TBME e DCM, as cama- das organicas combinadas sao secadas com sulfato de sodio e evaporadas. O residuo e purificado por cromatografia em silica gel (DCM/MeOH 98/2 a 80/20) e produz ο produto como solido incolor.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,04 (t, 1H), 7,64 - 7,63 (m, 1H), 7,60 - 7,59 (m, 1H), 5,90 - 5,80 (m, 1H), 5,07 - 4,96 (m, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,18 (q, 2H), 1,86 - 1,79 (m, 2H).
c) Metil ester de acido N-(2,2-dimet0xi-etil)-5-pent-4-enil0xi-isoftalamico
Em uma solugao de 6,61 g (25 mmols) de monometil ester de acido 5-pent-4-enil0xi-isoftalico em 250 ml de DCM, sao adicionados 2,41 ml (3,56 g, 27,5 mmols) de cloreto de oxalila e 0,01 ml de DMF, a mistura e ag卜 tada em rt durante 4 h. Uma solugao de 3,06 ml (2,98 g, 27,5 mmols) de di- metil acetal de aminoacetaldeido em 50 ml de DCM e adicionada a 0 °C se- guida por 165 ml de solugao de carbonato de sodio de 1 M aquosa, e a agi- tagao e continuada em rt durante 1 h. A mistura reacional sao adicionados 125 ml de solugao de cloreto de sodio aquosa saturada, as camadas sao separadas, a fase aquosa extraida com DCM, as camadas organicas combl· nadas secadas com sulfato de sodio e evaporadas. O residuo e purificado por cromatografia em silica gel (DCM/MeOH 99/1 a 95/5) e produz ο produto como 0leo incolor.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,74 (t, 1H), 8,01 (t’ 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 5,91 - 5,81 (m, 1H), 5,08 - 4,96 (m, 2H), 4,51 (t, 1H), 4,07 (t, 2H), 3,87 (s’ 3H)，3,35 (t’ 2H)，3,28 (S’ 6H)’ 2,19 (q, 2H), 1,86- 1,80 (m, 2H).
d) Metil ester de acido Ν-(2-οχο-ΘΜΙ)-5-ρβη1-4-θηΗόχΡί5θΛ3ΐ3ΓτΗ(:ο
Em uma solugao de 5,2 g (14,8 mmols) de metil ester de acido N-(2,2-dimet0xi-etil)-5-pent-4-enil0xi-isoftalamico em 29,6 ml de THF, sao adicionados 14,8 ml de 2 M de HCI, e a mistura e agitada em rt durante 7 h, seguida por 30 min a 50。C. Em rt, 150 ml de DCM sao adicionados, as ca- madas separadas, a fase aquosa extraida com DCM e as camadas organi- cas combinadas secadas com sulfato de sodio e evaporadas. Isto produz ο produto como oleo espesso que e utilizado para a proxima etapa sem outra purificagao.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,51 (s, 1H), 9,10 (t, 1H), 8,05 (t，1H), 7,68 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 5,91 - 5,81 (m, 1H), 5,07 - 4,97 (m, 2H), 4,12 - 4,04 (m，1H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (t, 2H), 2,19 (q，2H), 1,87 - 1,78 (m, 2H).
e) Metil ester de acido 3-oxazo卜2-i卜5-pent-4-enil0xi-benz0ico
Em uma solugao de 4,71 g (14,8 mmols) de metil 6ster de acido N-(2-oxo-etil)-5-pent-4-enil0xi-isoftalamico em 220 ml de AcCN1 sao adicio- nados 7,36 g (29,5 mmols) de hexacloroetano, 7,86 g (29,5 mmols) de trife- nilfosfina, 4,23 ml (4,15 g, 59,1 mmols) de piridina, e a mistura e agitada em rt durante 16 h. Depois de adicionar 450 ml de DCM e 300 ml de solugao de cloreto de sodio aquosa saturada, as camadas sao separadas, a camada aquosa extraida com DCM, as camadas organicas combinadas secadas com sulfato de sodio e evaporadas. O residuo e purificado por cromatografia em silica gel (cicloexano/EtOAc 90/10) e produz ο produto como oleo incolor. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,25 (S，1H), 8,09 - 8,07 (m, 1H), 7,69 - 7,68 (m, 1H), 7,54 - 7,52 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,91 - 5,81 (m, 1H), 5,07 - 4,97 (m, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,20 (q, 2H), 1,88-1,81 (m, 2H).
f) Acido 3-oxazo卜2-"-5-pent-4-enil0xi-benz0ico
Em uma solugao de 1,37 g (4,77 mmols) de metil ester de acido 3-oxazol-2-il-5-pent-4-enil0x卜benz0ico em 20,8 ml de THF/MeOH (1/1) sao adicionados a 0 0C 5,2 ml de 1 M de hidroxido de sodio aquoso, e a mistura e agitada durante 72 h e permitida aquecer em rt. Os solventes organicos sao evaporados, a solugao aquosa residual e Iavada com TBME, acidificada em pH 2 adicionando-se 1 M de HCI e extraida com DCM/EtOH (80/20). As camadas organicas combinadas sao secadas com sulfato de sodio e evapo- radas para produzir ο produto como solido incolor. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13,37 (br, 1H)’ 8,23 (d, 1H), 8,07 (t, 1H), 7,63 (dd, 1 H), 7,52 (dd, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 5,91 - 5,81 (m, 1 H), 5,08 - 4,97 (m, 2H), 4,10 (t, 2H), 2,19 (q, 2H), 1,88 - 1,81 (m, 2H).
Bloco de construcao A5: Acido 5-(benziloxicarbonil-pent-4-enil-amino)- N，N-dimetH-isoft^lmico a) Monometilester de acido 5-benziloxicarbonilamino-isoftalico
Monometil-5-nitroisoftalato (50 g, 220 mmols, 1 eq) e dissolvido
em uma mistura de 650 ml de MeOH e 350 ml de THF. 3 g de Pd/C sao acH- cionados, e a reagao e hidrogenada durante a noite sob 1 bar de hidrogenio. A mistura reacional e em seguida filtrada e concentrada para produzir a ami- na como um produto cru que e em seguida dissolvido em uma mistura de THF (200 ml) e bicarbonato de sodio aquoso (400 ml). CbzCI (62 ml, 50% em tolueno, 184 mmols, 0,9 eq) e adicionado a mistura reacional, e a reagao e agitada durante 1 hora. CbzCI (31 ml, 50% em tolueno, 92 mmols, 0,45 eq) e adicionado, e a reagao e agitada durante a noite. O solido branco que pre- cipita-se, e Iavado com agua e dietil eter para produzir ο produto. 1H-NMR (400 MHz, dmso-d6): 8,40 (S’ 1H), 8,38 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,50 - 7,37 (m, 5H), 5,21 (s, 2H), 3,92 (s, 3H).
b) Metil ester de acido 5-benziloxicarbonilamino-N，N-dimetH- isoftalamico
Em 10 ml de cloreto de tionila sao adicionados 3,29 g (9,99 mmols) de monometilester de acido 5-benziloxicarbonilamino-isoftalico, e a mistura e aquecida em refluxo durante 1 h, cloreto de tionila em excesso e evaporado, e ο residuo e dissolvido em 20 ml de DCM. A 0 °C，uma solugao de 1,36 g (30 mmols) de dimetilamina em 30 ml de THF e adicionado gota a gota, em seguida a mistura e agitada em rt durante 1 h. A mistura reacional sao adicionados 80 ml de DCM e 100 ml de solugao de cloreto de amonio aquosa parcialmente saturada. As camadas sao separadas, a camada a- quosa e extraida com DCM, as camadas organicas combinadas sao Iavadas com agua, secadas com suIfato de sodio e evaporadas. O residuo e purifi- cado duas vezes por cromatografia em silica gel (cicloexano/EtOAc 80/20 para EtOAc) e produz ο produto como oleo incolor. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,13 (S, 1H), 8,16 (t, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,52 (t, 1 H), 7,42 - 7,30 (m, 5H), 5,16 (s’ 2H), 3,84 (s, 3H), 2,97 (br s, 3H), 2,86 (br s, 3H).
c) Metil ester de acido S-ibenziloxicarbonH-pentj-enH-aminoJ-I^N- dimetil-isoftalamico
Em uma solugao de 803 mg (2,25 mmols) de metil ester de acido
5-benziloxicarbonilamino-N,N-dimetil-isoftalamico em 4,5 ml de DMF sao
adicionados a 0 0C 177 mg (4,06 mmols) de hidreto de sodio (60% em oleo) e 0,412 ml (519 mg, 3,38 mmols) de 5-bromo-1-penteno, a mistura e permiti- da aquecer em rt e agitada em rt durante 2 h. A mistura reacional sao adi- cionados 45 ml de tolueno e 45 ml de solugao de cloreto de amonio aquosa saturada, as camadas sao separadas, e a camada aquosa e extraida com tolueno. As camadas organicas combinadas sao Iavadas com agua, secadas com sulfato de sodio e evaporadas. O residuo e purificado duas vezes por cromatografia em silica gel (cicloexano/EtOAc 90/10 a 50/50) e produz ο ρ rod uto como resina incolor.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7,86 (t, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 5H), 5,76 - 5,66 (m, 1H)，5,09 (s, 2H), 4,95 - 4,87 (m, 2H), 3,86 (S, 3H), 3,71 (t, 2H), 2,97 (br s, 3H), 2,81 (br s, 3H), 2,01 - 1,95 (m, 2H), 1,58 - 1,51 (m, 2H).
d) Acido 5-(benziloxicarbonil-pent-4-enH-amino)-N，N-dimeti卜isoft0lmico
Em uma solugao de 509 mg (1,20 mmols) de metil ester de acido 5-(benziloxicarbonil-pent-4-enil-amino)-N，N-dimetil-isoftaiamico em 7,2 ml de THF/MeOH (1/1) e adicionado a O 0C 1’8 ml de 1 M de hidroxido de sodio aquoso, e a mistura e agitada em rt durante 3 h. A mistura e acidificada em pH 3 adicionando-se 1 M de HCI, e os solventes organicos sao evaporados. A solugao aquosa residual e extra id a com DCM/EtOH (80/20), as camadas organicas combinadas sao Iavadas com agua, secadas com sulfato de sodio e evaporadas para produzir ο ρ rod uto como solido incolor. 1H-NMR (400 MHz1 d6-DMSO): 13,32 (br, 1H), 7,83 (t，1H), 7,74 (t, 1H), 7,53 (br s, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 5H), 5,77 - 5,67 (m, 1H), 5,09 (S，2H), 4,95 - 4,87 (m, 2H), 3,69 (t, 2H), 2,96 (br s’ 3H), 2,81 (br s, 3H), 1,98 (q, 2H), 1,58-1,51 (m, 2H).
Bloco de construpao A6: Acido de N’N-dimet"-5-pent-4-enil0xi- isoftalmico
a) Metil ester de acido N，N-dimetn-5-pent-4-enn0x卜isoftal§mico
Em 12,6 ml de cloreto de tionila sao adicionados 3,33 g (12,5 mmols) de monometil ester de acido 5-pent-4-enil0xi-isoftalico (veja ο bloco de construgao A4), e a mistura e aquecida em refluxo durante 1 h, cloreto de
tionila em excesso e evaporado, e ο residuo e dissolvido em 26 ml de DCM. A O °C, uma solugao de 1,72 g (37,8 mmols) de dimetilamina em 38 ml de THF e adicionada gota a gota, em seguida a mistura e agitada em rt durante 1 h. A mistura reacional sao adicionados 80 ml de DCM e 100 ml de solugao de cloreto de amonio aquosa parcialmente saturada. As camadas sao sepa- radas, a camada aquosa e extraida com DCM, as camadas organicas com- binadas sao Iavadas com agua, secadas com suIfato de sodio e evaporadas. O res id uo e purificado por cromatografia em silica gel (DCM/MeOH 99,5/0,5 a 95/5) e produz ο produto como oleo incolor.
1H-NMR (400 MHz1 d6-DMSO): 7,47 - 7,45 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H), 5,91 - 5,81 (m, 1H), 5,08 - 4,97 (m, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,98 (br s, 3H), 2,88 (brs, 3H), 2,18 (q, 2H), 1,86 - 1,79 (m, 2H). b) Acido N，N-dimeti卜5-pent-4-enil0x卜isoft^lmico
Em uma solugao de 2,2 g (7,57 mmols) de metil ester de acido N,N-dimetil-5-pent-4-enil0xi-isoftalamico 5 em 16,6 ml de THF/MeOH (1/1), sao adicionados a O °C 8,3 ml de 1 M de hidroxido de sodio aquoso, e a mis- tura e agitada em rt durante 3 h. A mistura e acidificada em pH 3 adicionan- do-se 1 M de HCI1 e os solventes organicos sao evaporados. A solugao a- quosa residual e extra ida com DCM, as camadas organicas combinadas sao Iavadas com solugao de cloreto de sodio aquosa parcialmente saturada, se- cadas com suIfato de sodio e evaporadas para produzir ο produto como soli- do incolor.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13,18 (br, 1H), 7,44 (s，1H), 7,43 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 5,90 - 5,80 (m, 1H), 5,07 - 4,95 (m, 2H), 4,04 (t, 1H), 2,97 (br S, 3H), 2,88 (br S, 3H), 2,17 (q, 2H)，1,85- 1,78 (m, 2H). Bloco de construcao A7: Acido 2-cloro-6-pent-4-enil0xi-isonicotinico
Em uma solugao de 2,35 g (12,0 mmols) acido 2,6- dicloroisonicotinico em 25 ml de 4-penten-1-ol e adicionado em porgoes 1,1 g (25,2 mmols) de hidreto de sodio (55%), e a mistura e aquecida a 120 0C durante 17 h. 314 mg adicionais (7,2 mmols) de hidreto de sodio (55%) sao adicionados e depois de 7 h a 120 °C, 157 mg (3,6 mmols) de hidreto de so- dio (55%) sao adicionados, e a agitagao e continuada a 120 0C durante 16 h.
Depois de resfriar a mistura reacional em rt, 192 ml de agua sao adicionados lentamente, e a mistura e extraida com TBME. A fase aquosa e acidificada com 15,6 ml de 4 M de HCI em pH 1 e extraida com EtOAc. As camadas organicas combinadas sao secadas com sulfato de sodio e evaporadas. O residuo e purificado por cromatografia em silica gel (DCM/MeOH/NH3 85/13,5/1，5) e produz ο produto como espuma castanha.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7,22 (s，1H), 7,18 (br, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,90 -5,76 (m, 1H), 5,07 - 4,93 (m, 2H), 4,18 (t, 2H), 2,15 (q, 2H), 1,82 - 1,75 (m, 2H).
Bloco de construgao A8: Acido 3-met0xi-5-pent-4-enilamino-benz0ico a) Metil ester de acido 3-met0xi-5-nitro-benz0ico
Em uma solugao de 12,82 g (68,6 mmols) de acido 3-hidroxi-5- nitrobenzoico em 70 ml de DMF, sao adicionados 28,7 g (206 mmols) de carbonato de potassio em ρό, a mistura e resfriada a O 0C e 9,46 ml (151 mmols) de iodeto de metila sao adicionados. A mistura reacional e permitida aquecer em rt, e a agitagao e continuada durante 16 h. 350 ml de agua sao adicionados, e a mistura e extraida com tolueno. As camadas organicas combinadas sao Iavadas com agua, secadas com sulfato de sodio e evapo- radas para produzir ο produto como solido amarelo.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,19 (dd, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,81 (q, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H).
b) Metil ester de acido 3-amino-5-met0x卜benz0ico
Uma solugao de 13,2 g (61,0 mmols) de metil ester de acido 3- met0xi-5-nitro-benz0ico em 915 ml de MeOH e agitada em rt na presenga de 2,64 g 10% de Pd/C sob uma atmosfera de hidrogenio durante 3 h. O catali- sador e filtrado, e ο filtrado evaporado para produzir ο produto como solido incolor.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 6,81 (t, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,35 (t, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
c) Metil ester de acido 3-met<3x卜5-pent-4-enilamino-benz0ico
Em uma solugao de 544 mg (3,0 mmols) de metil ester de acido
3-amino-5-met0xi-benz0ico em 30 ml de MeOH, e adicionado 0,035 ml (0,6
mmols) de acido acetico glacial e 0,367 ml (3，6 mmols) de 4-pentenal. De- pois de agitar durante 15 min em rt, a mistura e resfriada a O °C, e 273 mg (3,9 mmols) de cianoboroidreto de sodio sao adicionados, a agitagao e con- tinuada durante 16 h, permitindo a mistura reacional aquecer em rt. Adicio- nando-se 1 M de HCI1 ο pH e ajustado em 7, ο solvente organico e evapora- do, e a mistura e extraida com DCM. As camadas organicas combinadas sao Iavadas com solugao de cloreto de sodio parcialmente saturada, seca- das com suIfato de sodio e evaporadas. O residuo e purificado por cromato- grafia em silica gel (DCM) e produz ο produto como solido incolor. 1H-NMR (400 MHz1 d6-DMSO): 6,79 (t, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,31 (t, 1H), 5,94 (t, 1H), 5,89 - 5,79 (m, 1H)’ 5,06 - 4,95 (m, 2H), 3,79 (S, 3H), 3,72 (S，3H), 3,00 (q, 2H), 2,12 (q, 2H), 1,66 - 1,58 (m, 2H). d) Acido 3-met0xi-5-pent-4-enilamino-benz0ico
Em uma solugao de 420 mg (1,68 mmols) de metil ester de acido 3-met0xi-5-pent-4-enilamino-benz0ico em 11 ml de THF/MeOH (1/1), sao adicionados a O 0C 3,7 ml (3,7 mmols) de 1 M de hidroxido de sodio aquoso, ao mesmo tempo que agitando durante 16 h, a mistura e permitida aquecer em rt. Adicionando-se 1 M de HCI1 ο pH e ajustado em 3, os solventes orga- nicos sao evaporados, e a mistura e extra ida com DCM. As camadas orga- nicas combinadas sao Iavadas com solugao de cloreto de sodio parcialmente saturada, secadas com sulfato de sodio e evaporadas para produzir ο produ- to como solido amarelado.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 12,64 (br s, 1H), 6,76 (t，1H), 6,62 (dd, 1H), 6,26 (t, 1H), 5,88 - 5,77 (m, 2H), 5,05 - 4,94 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,99 (q, 2H), 2,10 (q, 2H), 1,65- 1,57 (m, 2H). Bloco de construcao A9: Acido 2-(Acetil-alil-amino)-6-metil- isonicotinico
a) Etil ester de acido 2-(N'-isopropilideno-hidrazino)-6-metil- isonicotinico
Uma mistura de 7,35 g (42,86 mmols) de acido 2-cloro-6-metil- isonicotinico, 10,75 g (250 mmols) de hidrato de hidrazina e 10,7 ml de 4 N de hidroxido de sodio aquoso e agitada a 125°C durante 24 h. A mistura e
evaporada ate a secura, apreendida em 35 ml de agua, 35 ml de EtOH e 50 ml de acetona e agitada durante 1 h. A mistura e mais uma vez concentrada e refluxada em uma solugao de 20 ml de cloreto de tionila em 200 ml de E- t〇H. Depois de 1,5 h, a mistura e arrefecida e filtrada. O filtrado e diluido com acetato de etila e Iavado com solugao de bicarbonato de sodio aq. a 10%. A fase aquosa e extrafda com EtOAc/acetona (4:1) tres vezes. As ca- madas organicas combinadas sao secadas com sulfato de sodio e cromato- grafadas em silica gel (EtOAc/hexanos = 1:2) para produzir um oleo casta- nho, que cristaliza a partir de EtOH/agua.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,05 (br, 1H), 7,59 (S, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,39 (q, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,07 (s, 3H)，1,93 (S, 3H), 1,41 (t, 3H).
b) Etil ester de acido 2-amino-6-metH-isonicotinico
Uma solugao de 8,37 g (35,6 mmols) de etil ester de acido 2-(N'- isopropilideno-hidrazino)-6-metil-isonicotinico em 150 ml de EtOH, e hidro- genada durante 11 h a 80°C, e 6 bar de hidrogenio na presenga de 25 g de Ni de Raney. Depois de arrefecer, a mistura e filtrada em celite e evaporada. O produto e cristalizado a partir de EtOH/agua para produzir cristais brancos. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,08 (S，1H), 6,93 (S, 1H), 4,61 (br, 2H), 4,19 (q, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,41 (t, 3H).
c) Etil ester de acido 2-acetilamino-6-metH-isonicotinico
Uma mistura de 4,50 g (25 mmols) de etil ester de acido 2-
amino-6-metil-isonicotinico, 30 ml de anidrido acetico e 40 ml de piridina e agitada durante 60 h. A mistura e evaporada, e ο composto titulo e isolado como um solido branco e utilizado sem outra purificagao. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,54 (s, 1H), 8,2 (br, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,42 (q, 2H), 2,53 (S，3H)，2,23 (s, 3H), 1,42 (t, 3H).
d) Acido 2-(acetil-alil-amino)-6-metil-isonicotinico
Uma mistura de 5,0 g (22,5 mmols) de etil ester de acido 2- acetilamino-6-metil-isonicotinico, 4,7 g (33,7 mmols) de carbonato de potas- sio e 3,8 ml (45 mmols) de brometo de alila e agitada em 20 ml de DMF. De- pois de 15 h，a reagao nao esta completa de acordo com a analise por TLC. Brometo de alila (1,9 ml, 22,5 mmols), carbonato de cesio (7,3 g, 22,5
mmols) e iodeto de tetrabutil am0nio (8,3 g, 22,5 mmols) sao adicionados, e a mistura e agitada durante 2 dias. A mistura e diluida com agua e extraida com acetato de etila. A camada organica e Iavada com agua, secada com suIfato de sodio e cromatografada em silica gel (gradiente tolueno/TBME 8 a 2:1). Rendimento de 5,79 g de etil ester contaminado com alii ester a 10% que nao pode ser separado. O produto e dissolvido em 50 ml de MeOH e tratado com 26,5 ml de 1 N de hidroxido de sodio aquoso. Quando ο material de partida desaparecer, a mistura e neutralizada com 1 N de HCI (pH 3) e extra ida com acetato de etila. O produto e evaporado e cristalizado de Me- OH aquoso para produzir ο composto titulo como cristais brancos. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7,73 (S，1H), 7,59 (S, 1H), 5,93 - 5,82 (m, 1H), 5,16 - 5,07 (m, 2H), 4,52 - 4,46 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). Bloco de construcao A10: Acido 2-alilamino-6-metoximeti卜isonicotinico
a) Acido 2-cloro-6-meti卜 1-0xi-isonicotinico
Acido 2-cloro-6-metil-isonicotinico (6,86 g, 40 mmols, 1 eq) e dissolvido em AcOH (40 ml). 2 ml de peroxido de hidrogenio (35% em agua) e adicionado a mistura reacional, e a reagao e agitada durante 76 horas a 95 °C. Durante ο tempo de reagao, 2 ml de peroxido de hidrogenio (35% em agua) sao adicionados cinco vezes em intervalos regulares. A mistura rea- cional esta concentrada e co-evaporada com tolueno para produzir ο produ- to.
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6): 8,05 (d, 1H), 7,96 (d，1H), 2,46 (s, 3H).
b) Acido 2-cloro-6-hidroximetil-isonicotinico
Acido 2-cloro-6-metil-1-0xi-isonicotinico (7,3 g, 39 mmols, 1 eq) e dissolvido em anidrido de acido acetico, e a mistura reacional e agitada a 100 °C durante 2 horas. A mistura reacional e resfriada em seguida a 40 °C, e agua (40 ml) e adicionada durante 2 horas. A mistura e concentrada e puri- ficada por cromatografia de coluna utilizando-se DCM/MeOH/AcOH em uma relagao de 360 para 39 para 1 para produzir ο produto acetilado. O produto acetilado foi dissolvido em MeOH (50 ml), e 2 N de hidroxido de sodio aquo- so (25 ml) foram adicionados. A reagao foi agitada durante 4 horas, e em seguida diluida com 2 N de HCI. A mistura foi concentrada e em seguida
diluida com DCM. A camada organica foi separada, secada com suIfato de sodio, filtrada e concentrada para produzir ο produto. MS (ES-): 186 = [M-H]-
c) Acido 2-cloro-6-metoximetH-isonicotinico
Acido 2-cloro-6-hidroximetil-isonicotinico (4,6 g, 24,5 mmols, 1 eq) e dissolvido em 100 ml de DMF. Hidreto de sodio (3,53 g, 73,5 mmols, 3 eq) e adicionado a O °C. A mistura reacional e agitada durante 1 hora a 10 0C1 em seguida iodeto de metila (7,63 ml, 123 mmols, 5 eq) e adicionado dentro de 15 min. A reagao e agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, e em seguida e extinguida com 10 ml de 4 N de hidroxido de sodio aquoso. A mistura reacional e em seguida diluida com 4 N de HCI e concen- trada. O res id uo e diluido com DCM/MeOH 9 para 1, e a camada organica e concentrada. O residuo e purificado por cromatografia de coluna utilizando- se DCM/EtOH/AcOH em uma relagao de 180 para 19 para 1 para produzir ο produto. MS (ES+): 202 = [M+H]+
d) terc-Butil ester de acido 2-cloro-6-metoximetH-isonicotinico
Acido 2-cloro-6-metoximetil-isonicotinico (3,48 g, 15,5 mmols, 1 eq) e dissolvido em tolueno (60 ml) e aquecido a 80 °C. N1N- dimetilformamid-di-tercbutilacetal (7,53 ml, 31 mmols, 2 eq) e adicionado em porg5es durante 8 horas. A mistura reacional e em seguida diluida com TB- ME e Iavada com bicarbonato de sodio aquoso. A camada organica e seca- da com sulfato de sodio, filtrada e concentrada para produzir ο produto. MS (ES+): 258 = [M+Hf
e) terc-Butil ester de acido 2-alilamino-6-metoximetn-isonicotinico
Pd(OAc)2 (97 mg, 0,42 mmol, 0,05 eq), (+/-)-BINAP (269 mg,
0,42 mmol, 0,05 eq), tercbutanolato de sodio (1,66 g, 17 mmols, 2 eq), e ali- Iamina (784 mg, 12,7 mmols, 1,5 eq) sao dissolvidos em tolueno (80 ml) e agitados a 50 °C durante 20 min. terc-Butil ester de acido 2-cloro-6- metoximetil-isonicotinico (1,38 g, 5,4 mmols, 1 eq) e dissolvido em tolueno (20 ml) e adicionado a mistura reacional a 50 0C dentro de 20 min. A reagao e agitada a 50 0C durante 1 h. A mistura reacional e resfriada em temperatu-
ra ambiente e vertida em gelo e TBME (200 ml). 4 g de cloreto de amonio sao adicionados, e a mistura e agitada durante 20 min. A camada organica e separada, secada com sulfato de sodio, filtrada e concentrada para produzir ο ρ rod uto.
1H-NMR (400 MHz1 CDCI3): 7,18 (S，1H), 6,87 (s, 1H), 6,02 - 5,92 (m, 1H), 5,37 - 5,19 (m, 2H), 4,88 - 4,82 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,01 - 3,97 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 1,62 (s，9H).
f) Acido 2-alilamino-6-metoximetH-isonicotinico
terc-Butil ester de acido 2-alilamino-6-metoximetil-isonicotinico (270 mg, 0,97 mmol, 1 eq) e dissolvido em 4 N de HCI em dioxano (4,9 ml). A reagao e agitada durante 83 h em temperature ambiente. A mistura rea- ciona丨 e em seguida concentrada e co-evaporada com tolueno para produzir ο produto.
MS (ES+): 223 = [M+H]+
Bloco de construqao B1: terc-Butil ester de acido r(1S,3S)-5-alil0xi-1- {(S)-2-cloro-1-hidr0xi-etil)-3-metH-pentill-carb§mico a) Acido ^aIiI(Sxhbutiricc)
Uma mistura de 13,77 g (160 mmols) de γ-butirolactona e 40 ml de 4 N de hidroxido de sodio aquoso e refluxada durante 10 minutos e eva- porada. O solido branco residual e secado a 80°C sob alto vacuo. O produto e apreendido em 200 ml de DMSO seco e subseqiientemente 6,3 g (150 mmols) de cloreto de Iitio anidroso e 12 g (150 mmols) de terc-butoxido de Iitio sao adicionados. Sob resfriamento com gelo, 25,4 ml (300 mmols) de brometo de alila sao adicionados em uma tal taxa que a temperatura de rea- gao nao excedesse 35°C. A mistura e agitada durante tres horas. 2 N de hi- droxido de sodio aquoso (300 ml) sao adicionados. Depois de agitar durante 1 h, a mistura e Iavada com 100 ml de TBME, acidificada com 6 N de HCI e gelo, e extraida com EtOAc. A fase organica e Iavada com agua, secada com sulfato de magnesio e evaporada. Destilagao fornece ο produto como um Iiquido incolor.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6,00 - 5,87 (m, 1H), 5,30 (dt, 1H), 5,21 (dt, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,54 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 1,96 (q, 2H).
b) (R)-3-((R)-4-Am0x卜2-metil-butiril)-4-isopropH-5，5-difeni卜oxazolidin-2- ona
Em uma solugao agitada de 13,78 g (95,66 mmols) de acido 4- aliloxi-butirico em 400 ml de THF a -30°C, sao adicionados 11,54 g (95,66 mmols) de cloreto de pivaloila e 34,7 ml (248,7 mmols) de trietilamina. A mis- tura e agitada durante 1,5 h a -20°C e 26,9 g (95,66 mmols) de (R)-4- isopropil-5,5-difenil-oxazolidin-2-ona sao adicionados seguidos por 4,66 g (110 mmols) de cloreto de litio. A mistura e agitada durante a noite ao mes- mo tempo que a temperatura e permitida subir Ientamente para 20°C. Uma solugao aquosa a 10% de cloreto de amonio (300 ml) e 300 ml de TBME sao adicionados. A fase organica e Iavada com 1N de HCI, 1 N de hidroxido de sodio aquoso e salmoura, secada com suIfato de magnesio e concentrada. O residuo e apreendido em TBME/hexanos e depois de agitar durante 1 h, 1,68 g de (R)-4-isopropil-5,5-difenil-oxazolidin-2-ona e removido por filtragao. O ρ rod uto e obtido como um oleo incolor. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,53 - 7,30 (m, 10H), 5,95 - 5,85 (m, 1H), 5,41 (d, 1H), 5,26 (dt, 1H), 5,18 (dt, 1H), 3,92 (d, 2H), 3,42 (t, 2H), 309 - 2,99 (m, 1H), 2,91 - 2,82 (m, 1H), 2,05 - 1,83 (m, 3H), 0,92 (d, 3H), 0,89 (d, 3H). c) (R)-3-((R)-4-Alil0xi-2-meti 卜 butiril)-4-isoprop"-5，5-difenH-oxazolidin-2- ona
Em uma solugao de 34,2 g (84 mmols) de (R)-3-((R)-4-alil0xi-2-
metil-butiril)-4-isopropil-5,5-difenil-oxazolidin-2-ona em 250 ml de THF a - 70°C, sao adicionados 100 ml (100 mmols) de uma solugao de 1 M de he- xametil disilazida de sodio em THF durante um periodo de 30 minutos. A mistura e agitada durante 1,5 h a -70°C e 26,2 ml (420 mmols) de iodometa- no sao adicionados. A agitagao e continuada ao mesmo tempo que a mistura aquece Ientamente sem tomar ο banho de resfriamento. Depois de 2 h, a reagao e concluida de acordo com analise por TLC e vertida sobre 400 ml de solugao de cloreto de amonio aquosa a 10% e 300 ml de TBME. A fase or- ganica e Iavada com 5% de acido citrico e extensivamente com agua. De- pois da remogao de todos os solventes, (R)-3-((R)-4-alil0xi-2-metil-butiril)-4- isopropil-5,5-difenil-oxazolidin-2-ona e obtido como um oleo incolor, puro ο
bastante para outras transformagoes. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,56 - 7,29 (m, 10H), 5,77 (d, 1H), 5,15 (dt，1H), 5,09 (dt, 1H), 3,83 - 3,75 (m，1H)， 3,22 - 3,16 (m, 1H), 3,09 - 3,02 (m, 1H), 2,04 - 1,88 (m, 1H), 1,30 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 0,80 (d, 3H).
d) Metil ester de acido (R)-4-alil0xi-2-metH-butirico
Em uma solugao de 36 g (85,5 mmols) de (R)-3-((R)-4-aliloxi-2- metil-butiril)-4-isopropil-5,5-difenil-oxazolidin-2-ona em 180 ml de THF e 450 ml de MeOH a IO0C sao adicionados 35,7 g (410 mmols) de brometo de Iitio anidroso. Depois de 5 minutos, a mistura tornou-se homogenea e 13 g (85,5 mmols) de DBU sao adicionados. Depois de 5 h, sao adicionados sob resfri- amento 180 ml de solugao de cloreto de amonio aquosa a 10% e 500 ml de agua. A mistura e filtrada, e a massa filtrante e Iavada com agua e TBME. 13,4 g do auxiliar quiral sao recuperados. O filtrado e extraido duas vezes com TBME, e as camadas organicas combinadas sao Iavadas com 1 N de HCI e salmoura. O produto e secado com sulfato de magnesio e destilado em 1 mm de Hg, bp. 40-41 0C como um Iiquido incolor. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5,99 - 5,87 (m, 1H), 5,29 (dt, 1H), 5,20 (dt, 1H), 3,98 (d, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,51 - 3,45 (m, 2H), 2,71 - 2,62 (m, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 1 H), 1,76 - 1,67 (m, 1 H), 1,21 (d, 3H). e) (R)-4-Alil0xi-2-metil-butan-1-ol
Uma solugao de 12,9 g (75 mmols) de metil ester de acido (R)-4- alil0x卜2-metil-butirico em 10 ml de dietil eter e adicionada gota a gota em uma suspensao em refluxo de 2,85 g (75 mmols) de hid re to de aluminio de Iitio em 100 ml de dietil eter. A mistura e agitada durante 1 h em temperatura ambiente. O hidreto de aluminio de Iitio em excesso e destruido por adigao cuidadosa de 2,9 ml de agua, 2,9 ml de 4 N de hidoxido de sodio aquoso e 6,5 ml de agua . Depois de agitar durante 1 h em temperatura ambiente, a mistura e filtrada e evaporada para produzir ο composto titulo como um Ii- quido incolor puro ο bastante para outras transformagdes. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6,00 - 5,89 (m, 1H), 5,32 (dt, 1H), 5,22 (dt, 1H), 4,03 (d, 2H), 3,62 - 3,45 (m, 2H), 1,90- 1,58 (m, 3H), 0,98 (d, 3H). f) Dietil ester de acido 2-((S)-4-alil0xi-2-metil-butil)-malonico
-5,67 (m, 1H), 5,46 3,64 - 3,56 (m, 2H), 2H), 1,61 - 1,53 (m, A +10°C sao adicionados porgao a porgao, 21,9 g (115 mmols) de cloreto de tosila a uma solugao de 15,2 g (105 mmols) de (R)-4-alil0xi-2- metil-butan-1-ol em 150 ml de piridina seca. A mistura e agitada durante a noite em temperatura ambiente. O TsCI em excesso e destruido por adigao de 0,5 ml de agua, e agitagao durante 1 h. A mistura e diluida com EtOAc1 Iavada com acido citrico aquoso a 5% ate que toda a piridina seja removida de acordo com analise por TLC. Subseqijentemente e Iavada com agua (4x) e evaporada para produzir 28,35 g do tosilato cru como um oleo Iigeiramente colorido. Este produto e apreendido em 10 ml de THF e adicionado em uma solugao agitada de malonato de dietila de sodio, preparado a partir de 21,6 ml (142 mmols) de malonato de dietila e 5,68 g (142 mmols, 60% em oleo mineral) de hidreto de sodio em 100 ml de THF. Λ solugao homogenea sao adicionados 1 g (2,7 mmols) de iodeto de tetrabutil amonio e 35 ml de DMF. A mistura e aquecida a 75°C durante a noite. Durante a reagao, sulfonato de tosila de sodio precipita-se. Depois de arrefecer, a mistura e diluida com clo- reto de amonio a 5% e extraida com EtOAc. A fase organica e Iavada com agua, secada com sulfato de magnesio e evaporada. O malonato de dietila em excesso e removido por destilagao sob alto vacuo, e ο residuo e purifica- do por cromatografia em silica gel (EtOAc/hexanos = 1:20; 1:8 e 1:3) e pro- duz ο composto titulo como um oleo incolor.
1H-NMR (400 MHz1 CDCI3): 6,00 - 5,89 (m, 1H), 5,29 (dt，1H), 5,20 (dt, 1H), 4,22 (q, 4H), 3,99 (d，2H), 3,48 (q, 2H), 2,05 - 1,98 (m, 1H), 1,78 - 1,60 (m, 2H), 1,53- 1,47 (m，1 H), 1,30 (t, 6H) 0,97 (d, 3H). g) Etil ester de acido (S)-2-acetilamino-6-alil0xi-4-metN-hexan0ico Em uma solugao de 2,01 g (87,4 mmols) de metal de sodio em
75 ml de EtOH sao adicionados 25 g (87,4 mmols) de dietil ester de acido 2- ((S)-4-alil0xi-2-metil-butil)-mal0nico. A mistura e resfriada a -20°C e 12,2 ml de nitrito de isoamila (87,4 mmols) sao adicionados. A mistura e agitada a - 10°C ate que ο material de partida tenha desaparecido. Agua e adicionada, e a mistura e acidificada com 2 N de HCI em pH 5 e extraida com EtOAc. A fase organica e secada com sulfato de sodio e evaporada para produzir 18,2
g de etil ester de acido (S)-6-alil0xi-2-[(Z)-hidroxiimino]-4-metil-hexan0ico cru. O intermediario oxima e tratado com 20 g (306 mmols) de ρό de Zn em 250 ml de AcOH. A reagao e exotermica, e a temperatura sobe para 45°C. A mistura e agitada durante a noite em temperatura ambiente, filtrada em celi- te, evaporada e tratada imediatamente com 23 g anidrido acido e 31 ml de trietilamina. Depois de 2 h, a mistura e diluida com 200 ml de EtOH/agua e agitada durante 1 h. A mistura e extraida com EtOAc, e a fase organica e Iavada com 10% de carbonato de sodio aquoso, 5% de acido citrico aquoso e salmoura. O composto titulo e obtido como uma mistura 1:1 de diastereo- meros depois de cromatografia em silica gel (EtOAc/hexanos 1:2; 1:1). MS(ES+): 272 = [M+H]+
h) Etil ester de acido (2S，4S)-2-acetilamino-6-alil0xi-4-metH-hexan0ico
Uma suspensao de 15,87 g (58,48 mmols) de etil ester de acido (2S,4R/S)-2-acetilamino-6-alil0xi-4-metil-hexan0ico em 60 g tampao de fos- fato, pH 7,5 e tratada com 160 μΙ de Alcalase Typ DX (Lote: PMN0466) sob condig5es de pH-estat. Quando a conversao alcangar 49,1% a mistura rea- cional e ajustada em pH 8 e extra ida com DCM. A fase organica e secada com sulfato de magnesio, e ο solvente removido sob pressao reduzida para produzir ο isomero indesejado como oleo amarelo. Etil ester de acido (2R,4S)-2-acetilamino-6-alil0xi-4-metil-hexan0ico 92,92% d.e. (HPLC Chiralpak DC-H 1192, 250x4,6 mm, 5μΙ, Hexa- no/EtOH/MeOH 96/2/2, 1 ml/min，）tempo de retengao = 12,53 min (2R,4S), 17,63 min (2S,4S).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1,00 (d, 3H)’1’30 (t, 3H)，1,40 - 1,80 (m, 5H), 2,00 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,20 (q, 2H), 4,60 (q,1H), 5,20 (dd, 2H), 5,90 (m, 2H), 6,10 (d, 1H).
A solugao aquosa que contem ο produto e utilizada para a pro- xima etapa sem outra purificagao.
Etil ester de acido (2S,4S)-2-acetilamino-6-alil0xi-4-metil-hexan0ico Rf: (AcCN/BOHMcido acetico/H20 = 70/20/5/5): 0,67. i) Acido (2S,4S)-6-alil0xi-2-amino-4-metil-hexan0ico
A fase aquosa que contem etil ester de acido (2S,4S)-2-
acetilamino-6-alil0xi-4-metil-hexan0ico, e adicionado CoCI2 em uma concen- tragao final de 10"4 molar. Depois da adigao de 250 mg de Acylase Amano (Lote: ACV12502), a mistura e agitada em temperatura ambiente ate etil es- ter de acido (2S,4S)-2-acetilamino-6-alil0xi-4-metil-hexan0ico ter desapare- cido completamente. Esta solugao e utilizada para a proxima etapa sem ou- tra purificagao.
Rf： (AcCN/EtOH/acido acetico/H20 = 70/20/5/5): 0,21.
j) Acido (2S，4S)-6-alH0x卜2-terc-butoxicarbonilamino-4-metiNhexan0ico
A solugao aquosa de acido (2S,4S)-6-alil0xi-2-amino-4-metil- hexanoico sao adicionados a O cC 100 ml de THF, seguidos por adigao de 7,9 g (57,1 mmols) de carbonato de sodio e 9,4 g (43,7 mmols) de Boc2O. Depois de agitar durante a noite em rt, THF e removido em vacuo, e a mistu- ra reacional aquosa e Iavada 3 vezes com DCM. O pH e ajustado em 3, e a solugao aquosa e extraida com DCM. A fase organica e secada com suIfato de magnesio, e ο soIvente removido sob pressao reduzida para produzir ο produto como um oleo incolor.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1,00 (d, 3H), 1,45 (S，9H), 1,50 - 1,80 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 4,00 (d, 2H), 4,30 (m, 1H)，5,00 (d, 1H), 5,25 (m, 2H), 5,90 (m, 1H)
k) Metil ester de acido (2S,4S)-6-alil0xi-2-terc-butoxicarbonilamino-4- metil-hexanoico
Uma solugao de 5,3 g (17,2 mmols) de acido (2S,4S)-6-alil0xi-2- terc-butoxicarbonilamino-4-metil-hexan0ico em 17,2 ml de DMF e resfriado a O °C, 4,81 g (34,5 mmols) de carbonato de potassio (em ρό) e 1,73 ml (3,94 g, 27,7 mmols) de iodeto de metila sao adicionados, e a mistura e agitada durante 2,5 dias ao mesmo tempo que aquecendo em rt. Depois da adigao de 85 ml de agua, e a mistura ser extraida com tolueno, as camadas organi- cas sao Iavadas com agua, secadas com sulfato de sodio e evaporadas para produzir ο produto como oleo incolor que e utilizado para a proxima etapa sem outra purificagao. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7,19 (d, 1H), 5,91 - 5,82 (m, 1H), 5,25 - 5,19 (m, 1H), 5,13 - 5,09 (m, 1H), 4,04 - 3,97 (m, 1H), 3,91 - 3,88 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,39 (t, 2H), 1,66 - 1,48 (m, 3H), 1,43 - 1,30 (m, 2H), 1,38 (S，9H), 0,84 (d, 3H).
I) terc-Butil ester de acido [(1 S,3S)-5-alil0xi-1 -(2-cloro-acetil)-3-metil- pentil]-carbamico
Uma solugao de 315 mg (1,00 mmol) de metil ester de acido (2S,4S)-6-alil0xi-2-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-hexan0ico em 10 ml de THF e resfriada a -78 0C e 0,30 ml (4,0 mmols) de cloroiodo-metano sao adi- cionados. Uma solugao de THF de 0,84 M de LDA (5,94 ml, 5,0 mmols) e adicionada gota a gota ao mesmo tempo que a temperatura da mistura rea- cional e mantida abaixo de -73 0C1 e a mistura e agitada durante 30 min adi- cionais. A reagao e extinguida cuidadosamente com 1,1 ml (19,2 mmols) de acido acetico glacial, ao mesmo tempo que a temperatura e mantida abaixo de -65 °C. Depois de agitar durante 15 min a -78 °C, a mistura e permitida aquecer a O 0C e 15 ml de uma solugao de cloreto de sodio aquosa parcial- mente saturada sao adicionados. A mistura e extraida com TBME, a camada organica Iavada com 1 M de bicarbonato de sodio aquoso e 1 M de sulfito de sodio, secada com suIfato de sodio e evaporada. O produto e utilizado para a proxima etapa sem outra purificagao. MS (LC/MS): 355,8 = [M+Na]+
m) terc-Butil ester de acido [(1 S,3S)-5-alil0xi-1 -((S)-2-cloro-1 -hidroxi- etil)-3-metH-pentil]-carbamico
Uma solugao de 77 mg (2,0 mmols) de boroidreto de sodio em 22 ml de EtOH e resfriada a -78 0C1 uma solugao de 605 mg (1,00 mmol) de terc-butil ester de acido [(1 S,3S)-5-alil0xi-1 -(2-cloro-acetil)-3-metil-pentil]- carbamico cru em 6 ml de EtOH e adicionada gota a gota, mantendo a tem- peratura interna abaixo de -75 °C. Depois de agitar e continuada a -78 0C durante 30 min, 4,0 ml de 0,5 M de HCI sao adicionados gota a gota man- tendo a temperatura interna abaixo de -70 °C. A mistura e permitida aquecer em rt, ο pH e ajustado em 7 e EtOH e evaporado. O residuo e apreendido EtOAc, Iavado com solugao de cloreto de sodio aquosa parcialmente satura- da, secado com sulfato de sodio e evaporado. O residuo e purificado por cromatografia em silica gel (cicloexano/EtOAc 90/10 a 80/20) e produz ο
produto como marrom palido solido amorfo. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 6,56 (d, 1H), 5,90 - 5,80 (m, 1H), 5,24 - 5,18 (m, 2H)，5,12 - 5,08 (m, 1H), 3,90 - 3,86 (m, 2H), 3,56 (d, 1H), 3,47 - 3,40 (m, 2H), 3,37 (t, 2H), 1,61 - 1,42 (m, 2H), 1,40 - 1,28 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 0,81 (d, 3H).
Os seguintes compostos sao obtidos a partir dos nitrilos corres-
pondentes, seguindo os procedimentos analogamente conhecidos. Os nitri- los estao comercialmente disponiveis ou pod em ser preparado seguindo os procedimentos analogamente conhecidos.
Bloco de construcao C1: 1-(4-terc-Butil-pirid-2-il)-ciclopropilamina
1H-NMR (400 MHz1 d6-DMSO): 8,26 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 1,29 (s’ 9H), 1,21 -1,16 (m, 2H), 0,95-0,91 (m, 2H).
Bloco de construcao C2: 1 -(4-lsopropil-pirid-2-il)-ciclopropilamina
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,23 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 2,19 -2,80 (m, 1H), 1,21 (d, 6H), 1,17 (q, 2H), 0,91 (q, 2H). Bloco de construcao C3: 1 -(3-terc-Butil-fenil)-ciclopropilamina
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7,40 - 7,37 (m, 1H), 7,28 - 7,26 (m, 2H), 7,16 -7,12 (m, 1H), 1,35 (s，9H), 1,10-1,06 (m, 2H), 1,02-0,98 (m, 2H). Bloco de construcao C4:1 -(5-Bromo-pirid-3-il)-ciclopropilamina 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,42 (t, 2H), 7,94 (t, 1 H), 1,01 (d, 4H). Bloco de construcao C5: 1-[5-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol-3-il]- ciclopropilamina
a) Etil ester de acido (Z)-2-hidr0x卜6，6-dimetH-4-oxo-hept-2-en0ico
Em uma solugao resfriada com gelo de etanolato de sodio (128,5 g, 1,79 mol) em EtOH (2500 ml) sob atmosfera de nitrogenio, e adicionado 4,4-dimetil-pentan-2-ona (195,0 g, 1,71 mol). Meia hora depois, dietil ester de acido oxalico (231,5 g, 1,71 mol) e adicionado. Depois de ser agitado em rt durante 24 h, a mistura reacional e diluida com agua, e acidificada em pH 2,0 por 6N de acido cloridrico aq.. A mistura e contraida ate cerca de 1 L e extraida com DCM. Os extratos combinados sao Iavados com salmoura, se- cados em sulfato de sodio e concentrados em vacuo para produzir ο produto como um Iiquido marrom.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6,32 (S, 1H), 4,35 (q, 2H), 2,33 (S, 2H), 1,60 (t, 3H), 1,04 (s, 9H).
b) Acido 5-(2,2-dimetil-propil)-isoxazol-3-carboxilico
Em uma solugao de etil ester de acido (Z)-2-hidr0xi-6,6-dimetil-4- oxo-hept-2-en0ico (298,5 g, 1,39 mol) em EtOH (1600 ml) e adicionado clori- drato de hidroxilamina (106,5 g, 1,53 mol), e a solugao resultante e agitada em temperature ambiente durante 24 h. 2N de hidroxido de sodio aq. (1740 ml, 3,48 mol) sao adicionados a reagao, e a solugao resultante e agitada em rt durante 2 h. A mistura reacional e acidificada com 6N de acido cloridrico aq., concentrada ate cerca de 3 L, e extraida com EtOAc (2000 ml). As ca- madas organicas combinadas sao Iavadas com salmoura, secadas em sulfa- to de magnesio e concentradas. O solido resultante e Iavado com eter e se- cado para proporcionar ο produto.
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d6)： 6,61 (s’ 1H), 2,72 (s, 2H), 0,94 (s, 9H).
c) terc-Butilamida de acido 5-(2,2-dimetil-propil)-isoxazol-3-carboxNico
Em uma solugao de acido 5-(2,2-dimetil-propil)-isoxazol-3-
carboxilico (125,4 g, 0,685 mol) em THF (1500 ml) e MeCN (1500 ml) sao adicionados HOBT (101,75 g, 0,753 mol) e EDCI (144,3 g, 0,753 mol). De- pois de agitada 30 min, terc-butil amina (86,7 ml, 0,821 mol) e adicionada gota a gota sob atmosfera de nitrogenio, e em seguida a reagao e agitada em rt durante 1,5 h. Os solventes sao evaporados sob pressao reduzida, e ο residuo e apreendido em DCM (2000 ml). A mistura e Iavada com bicarbona- to de sodio aq. saturado (500 ml χ 2), a camada organica e secada em sulfa- to de sodio e concentrada. O residuo e purificado por cromatografia em silica (DCM) para produzir ο produto como solido branco. MS (LC/MS): 239 = [M+H]+
d) 5-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol-3-carbonitrilo
Uma mistura de terc-butilamida de acido 5-(2，2-dimeti卜propil)- isoxazo卜3-carboxilico (58,0 g, 0,243 mol) e oxicloreto de fosforo (III) (156 ml, 1,70 mol) e aquecido sob atmosfera de nitrogenio em temperature de refluxo durante 2 h. A mistura reacional e resfriada em rt e concentrada para remo- ver ο oxicloreto de fosforo (III) em excesso. O residuo e diluido com DCM
(2000 ml) e Iavado com bicarbonato de sodio aq. saturado (500 ml χ 2). A camada organica e Iavada com salmoura, secada em suIfato de sodio e con- centrada. O residuo e purificado por cromatografia em silica (DCM/hexanos 1/1) para produzir ο composto alvo como Iiquido amarelo. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6,36 (s, 1H), 2,74 (s, 2H), 1,00 (s, 9H).
e) 1-[5-(2，2-Dimetil-propil)-isoxazo 卜 3-il]-ciclopropilamina
Em uma mistura de 5 g (30,4 mmols) de 5-(2,2-dimetil-propil)- isoxazol-3-carbonitrilo e 10,1 ml (34,1 mmols) de isopropoxido de titanio(IV) em 150 ml de dietil eter seco, uma solugao de 22 ml de brometo de etilmag- nesio (3 M em dietil eter, 66,0 mmols) e adicionada a -70°C. A mistura rea- cional e permitida alcangar a rt dentro de duas horas, 7,6 ml (60,6 mmols) de trifluoreto de boro-eterato de dietila sao adicionados, e a agitagao e continu- ada durante uma hora. Depois da adigao de 90 ml de 1M de acido cloridrico aq. e 450 ml de dietil eter, duas fases claras sao obtidas, as quais sao trata- das com 300 ml de hidroxido de sodio aq. a 10%. A fase aquosa e extraida com dietil eter, as fases organicas combinadas sao secadas em suIfato de sodio e evaporadas para proporcionar um oleo Iaranja escuro. Depois da filtragao em uma coluna C^-bond elut (Varian) com THF / MeCN, ο oleo e purificado por HPLC (dissolvido em 6 ml de tetraidrofurano, 25 injeg5es, co- luna XBridge C18, 19x150 mm, 5 μΜ, gradiente de 95% de MeCN em agua para 10% de MeCN em agua, contendo 0,02% de hidroxido de amonio). As fragoes de produto combinadas sao concentradas, e ο produto e extraido com DCM para produzir ο produto como um solido laranja. 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): 5,50 (s, 1H), 2,50 (S, 2H), 1,80 (br s, 2H), 1,10 -
1,05 (m, 2H), 0,95 - 0,90 (m, 2H), 0,90 (s, 9H).

Claims (9)

1. Composto da formula <formula>formula see original document page 60</formula> e -(CH2)kN(Ra)Rb em que e O, 1 ou 2; e hidrogenio ou um grupo (Ci-8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3- 8)cicloalquil-(Ci.4)alquila, arila, aril(Ci-4)alquila, heteroarila, heteroaril(Ci. 4)alquila, croman-4-ila, isocroman-4-ila, tiocroman-4-ila, isotiocroman-4-ila, 1，1 -dioxo-1 lambda*6*-tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo-2lambda*6*-isotiocroman-4- ila, 1 ’2，3,4-tetraidro-quinol-4-ila，1,2,3,4-tetraidro-isoquinol-4-ila, 1,2,3,4- tetraidro-naft-1 -ila, 1,1-dioxo-1 ’2’3，4-tetraidro-1 lambda*6*-benzo[e][1 ’ 2]tiazin- 4-ila, 2,2-dioxo-1，2,3,4-tetraidro-2lambda*6*-benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1- dioxo-3,4-diidro-1 H-1 lambda*6*-benzo[c][1 ’2]oxatiin-4-ila, 2’2-dioxo-3’4- diidro-2H-2lambda*6*-benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetraidro- benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5-tetraidro-benzo[c]oxepin-5-ila opcionalmente substituido; e Rb e um grupo (C3-8)cicloalquila em que (a) um dos membros de anel de carbono da porgao de (C3- 8)cicloalquila, que e diferente do membro de anel de carbono, ao qual 0 ato- mo de nitrogenio que transporta Ra e ligado, e opcionalmente substituido por um membro de hetero anel, selecionado a partir do grupo que consiste em - O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2- e -N(Rc)- em que Rc e hidrogenio ou um grupo (Ci-8)alquila, (C3.8)cicloalquila’ (C3- 8)cicloalquil(Ci.4)alquila, arila, aril(Ci.4)alquila, heteroarila ou heteroaril(Ci. 4)alquila opcionalmente substituido, (b) a porgao de (C3-8)cicloalquila e substituida por 1 a 4 substituin- tes, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em ha- logenio, ciano， oxo, hidroxi, (C1.4) alcoxi, (Ci-4)alc0xi(Ci-4)alc0xi, (C1- 4)alquiltio, (Ci.4)alquilsulfinila, (Ci-4)alquilsulfonila, (Ci.4)alquilcarbonila, (C1- 4)alquilcarbonil0xi, (Cl-^alcoxicarbonila, (Ci.4)alcoxicarbonil0xi e um grupo 4)alquila, heteroarila, heteroaril(Ci.4)alquila, heterociclila nao aromatico, hete- rociclil(Ci-4)alquila nao aromatico, croman-4-ila, isocroman-4-ila, tiocroman- 4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1 -dioxo-1 lambda*6*-tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo- -2lambda*6*-isotiocroman-4-ila, 1，2,3，4-tetraidro-quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro- isoquinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-naft-1-ila, 1，1 -dioxo-1,2,3,4-tetraidro- -1 lambda*6*-benzo[e][1，2]tiazin-4-ila’ 2’2-dioxo-1 ’2’3’4-tetraidro-2lambda*6*- benzo[c][1，2]tiazin-4-ila， 1，1 -dioxo-3，4-diidro-1 H-1 lambda*6*- benzo[c][1 ’2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-diidro-2H-2lambda*6*- benzo[e][1，2]oxa tiin-4-ila, 2,3,4,5-tetraidro-benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5- tetraidro-benzo[c] oxepin-5-ila opcionalmente substituido, e (c) a porgao de (C3.8)cicloalquila e opcionalmente substituida em dois membros de anel de carbono adjacentes por dois substituintes que formam juntos com os dois membros de anel de carbono adjacentes aos quais eles sao ligados, um grupo (C3-8)cicloalquila em que (i) um dos membros de anel de carbono do grupo (C3- 8)cicloalquila desse modo formado, que sao diferentes dos referidos dois membros de anel de carbono adjacentes, aos quais os referidos dois substi- tuintes sao opcionalmente ligados, e opcionalmente substituido por um membro de hetero anel, selecionado a partir do grupo que consiste em -O-,- 5-, -S(=0)-，-S(=0)2- e -N(Rd)- em que Rd e hidrogenio ou um grupo (Ci.8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3- 8)cicloalquil(Ci.4)alquila, arila, aril(Ci.4)alquila, heteroarila ou heteroaril(C1- 4)alquila opcionalmente substituido, e (ii) 0 grupo (C3.8)cicloalquila desse modo formado e opcional- mente substituido por 1 a 4 substituintes, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogenio, ciano, oxo, hidroxi, (Ci.4)alc0xi, (Ci-4)alc0xi(Ci.4)alc0xi, (Ci.4)alquiltio, (Ci.4)alquilsulfinila, (Ci-4)alquilsulfonila, (Ci-4)alquilcarbonila, (Ci.4)alquilcarbonil0xi, (Ci-4)alcoxicarbonila, (C1- -4)alcoxicarbonil0xi e um grupo (Ci-8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3- 8)cicloalquil(Ci-4)alquila, arila, aril(Ci-4)alquila, heteroarila, heteroaril(Ci- 4)alquila, heterociclila nao aromatico, heterociclil(Ci-4)alquila nao aromatic。， croman-4-ila, isocroman-4-ila, tiocroman-4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1-dioxo- -1 lambda*6*-tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo-2lambda*6*-isotiocroman-4-ila, -1，2，3’4-tetraidro-quinol-4-ila， 1 ’2，3,4-tetraidro-isoquinol-4-ila, 1,2,3,4- tetraidro-naft-1-ila, 1,1 -dioxo-1,2,3,4-tetraidro-1 lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin- 4-ila, 2’2-dioxo-1,2)3)4-tetraidro-2lambda*6*-benzo[c][1 ’2]tiazin-4-ila, 1,1- dioxo-3,4-diidro-1 H-1 lambda*6*-benzo[c][1，2]oxatiin-4-ila， 2’2-dioxo-3,4- diidro-2H-2lambda*6*-benzo[e][1,2]-oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetraidro- benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5-tetraidro-benzo[c]oxepin-5-ila opcionalmente substituido; R2 e hidrogenio ou (Ci-8)alquila; R3 e hidrogenio, (Ci-8)alquila ou um grupo (Ci.8)alquil0C(=0)NH, (C3-8)cicl0alquil0C(=0)NH, (C3-8)cicl0alquil(Ci-4)alquilOC(=O)NH, aril(Ci- 4)alquil0C(=0)NH, heteroaril(Ci-4)alquilOC(=0)NH, (Ci-4)alquilC(=0)NH, (C3- 8)cicloalquilC(=0)NH, arilC(=0)NH, aril(Ci.4)alquilC(=0)NH, heteroa- rilC(=0)NH ou grupo heteroaril(Ci-4)alquilC(=0)NH opcionalmente substitui- do; U e uma ligagao, CF2, CF2CF2, CHF1 CHFCHF, cicloprop-1,2-ileno, (Ci-3)alquilen0xi, (C1^alquilenaminol (Ci.8)alquileno, NRe ou um anel aroma- tico ou heteroaromatico, cujo anel e opcionalmente substituido com haloge- nio, (Ci.8)alc0xi, hidroxi ou (C1JaIquiIa, por meio do qual ZeV estao na po- sigao orto ou meta entre si, em que Re e hidrogenio, (Ci.8)alquila ou (C3-7)cicloalquila; V e CH=CH1 cicloprop-1,2-ileno, CH2CH(OH), CH(OH)CH2 ou CR- fRfCRfRf, em que cada Rf, independentemente, e hidrogenio, flCior ou (Ci-8)alquila; VI e hidrogenio e V2 e hidroxi ou V1 e V2 sao juntos oxo; (C1^alquileno, O, S, S(=0)2, C(=0), C(=0)0, 0C(=0), N(Rg)C(=0), C(=0)NRg ou NRg, em que Rg e hidrogenio ou (Ci-8)alquila; X e um anel aromatico ou heteroaromatico opcionalmente substitu- ido, por meio do qual Y e C(=0)NR2 estao em posigao meta entre si; Y e uma ligagao, O, S(=0)2, S(=0)2NRh, N(Rh)S(=0)2, NRh, C(Rh)OH1 C(=0)NRh, N(Rh)C(=0), C(=0)N(Rh)0 ou 0N(Rh)C(=0), em que Rh e hidrogenio, (C^ejalquila ou (C3-8)cicloalquila; e O, CH2l CF2, CHF, CH=CH1 cicloprop-1,2-ileno ou uma Iiga- Z gao; e η e O a 5, ο nCimero de atomos de anel incluiu no anel macrociclico send。14，15，16 ou 17， na forma de base Iivre ou na forma de sal de adigao de acido.
2. Processo, para a preparagao de um composto como definido na reivindicagao 1 da formula I, na forma de base Iivre ou na forma de sal de adigao de acido, compreendendo as etapas de, a) para a preparagao de um composto da formula I，no qual Ri e N(Ra)Rb. Vi e hidrogenio e V2 e hidroxi, reagao de um composto da formula, U'V-(CH2)n (I"), em que R2, R3, U, V，W, X，Y, Z e η sao como definido para a formula I，com um composto da formula HN(Ra)Rb (III), em que Ra e Rb sao como definido para a formula I，ou b) ciciizagao por metatese de um composto de precursor de cadeia aberta adequado que transporta em cada caso, uma Iigagao dupla de carbono- carbono em cada uma das duas extremidades da referida cadeia aberta, na presenga de um catalisador, por exemplo, um complexo de rutenio, tungste- nio ou molibdenio, em cada caso opcionalmente seguido por redugao, oxidagao ou outra fun- cionalizagao do composto resultante e/ou por clivagem de qual(is)quer gru- po(s) de protegao opcionalmente presente(s), e de recuperagao do composto desse modo obtenivel da formula I na forma de base Iivre ou na forma de sal de adigao de acido.
3. Composto, de acordo com a reivindicagao 1 da formula I, na forma de base Iivre ou na forma de sal de adigao de acido farmaceuticamen- te aceitavel, para uso como um medicamento.
4. Composto, de acordo com a reivindicagao 1 da formula I, na forma de base Iivre ou na forma de sal de adigao de acido farmaceuticamen- te aceitavel, para uso no tratamento de distiirbios neurologicos ou vascula- res relacionados a geragao e/ou agregagao beta-amiloide.
5. Composigao farmaceutica, que compreende um composto de acordo com a reivindicagao 1 da formula I, na forma de base Iivre ou na for- ma de sal de adigao de acido farmaceuticamente aceitavel, como ingrediente e um veiculo ou diluente farmaceutico.
6. Uso, de um composto de acordo com a reivindicagao 1 da formula I，na forma de base Iivre ou na forma de sal de adigao de acido farmaceuticamen- te aceitavel, como um medicamento para ο tratamento de distiirbios neuro- Iogicos ou vasculares relacionados a geragao e/ou agregagao beta-amiloide.
7. Uso, de um composto de acordo com a reivindicagao 1 da for- mula I，na forma de base Iivre ou na forma de sal de adigao de acido farma- ceuticamente aceitavel, para a fabricagao de um medicamento para ο trata- mento de distiirbios neurologicos ou vasculares relacionados a geragao e/ou agregagao beta-amiloide.
8. Metodo, para ο tratamento de distiirbios neurologicos ou vas- culares relacionados a geragao e/ou agregagao beta-amiloide em um indivi- duo em necessidade de tal tratamento, que compreende administrar ao tal individuo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acor- do com a reivindicagao 1 da formula I，na forma de base Iivre ou na forma de sal de adigao de acido farmaceuticamente aceitavel.
9. Combinagao, que compreende um quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de acordo com a reivindicagao 1 da formula I, na forma de base Iivre ou na forma de sal de adigao de acido farmaceutica- mente aceitavel, e uma segunda substancia de farmaco, para administragao simultanea ou seqiiencial .
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