JP3192070B2 - アスパラギン酸プロテアーゼ基質同配体の抗ウイルス性エーテル - Google Patents

アスパラギン酸プロテアーゼ基質同配体の抗ウイルス性エーテル

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アスパラギン酸プ
ロテアーゼ基質同配体のエーテルおよびそれらの塩、前
記化合物およびその塩の製造方法、前記化合物またはそ
の塩を含有する医薬製剤、並びに人体または動物の体の
療法的もしくは診断的処置のためのまたは医薬製剤の製
造のための前記化合物もしくはその塩の利用（単独でま
たはレトロウイルスに対して有効である他の活性化合物
と組み合わせて）に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＷＨＯの見積りによれば、現在約1500万
人よりかなり多くの人がHIV-1 またはHIV-2 に感染して
いる。
【０００３】レトロウイルスのＲＮＡをＤＮＡに変換す
る酵素である逆転写酵素の阻害剤、例えば３′−アジド
−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）またはジデオキシ
イノシン（ＤＤＩ）、更にはホスホノ蟻酸三ナトリウ
ム、21−タングスト−９−アンチモン酸アンモニウム、
１−β−Ｄ−リボフラノキシル−１，２，４−トリアゾ
ール−３−カルボキサミドおよびジデオキシシチジン、
並びにアドリアマイシンが、現在までにエイズ（AIDS）
のようなレトロウイルス病を治療するために主として使
われている。ヒト体内の免疫系の幾つかの細胞上に存在
し、感染性ウイルス粒子をそれらを前記細胞中に取り込
む原因であり、従って例えば組換え分子または分子断片
として体内に感染する力の原因であるＴ４レセプターを
導入する試みも行われている。これは、ウイルス粒子を
もはや細胞に結合できなくするように、ウイルスの結合
部位を飽和してしまう（titrate out ）効果を有する。
ウイルスが細胞膜を通って浸透するのを防ぐために別の
手段を使用する化合物、例えばポリマンノアセテートも
使われている。
【０００４】この他に、ヒドロキシエチレン同配体であ
るＮ−tert−ブチルデカヒドロ−２−｛２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−〔（Ｎ−２−キノリ
ルカルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ〕ブチル｝
−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カル
ボキサミド（Ro 31-8959）がHIV プロテアーゼ阻害剤と
して使われた最初の臨床実験が報告された。この化合物
は、試験管内でHIV プロテアーゼに対して阻害作用を有
し、細胞実験においてウイルスの複製を抑制し、齧歯類
において経口投与でも有用な血中濃度が達成され〔Robe
rts, N.A. 他、Biochemical Soc. Transactions 20, 51
3-516 (1992)を参照のこと〕；ヒトでも有用な血中濃度
が達成された〔例えば、G.J. Muirhead 他、Brit. J. C
lin. Pharmacol. 34, 170P-171P (1992)を参照のこ
と〕。いわゆる「代理マーカー」（血中のCD4 リンパ球
の力価；未処置の患者におけるそれの減退がエイズ病の
進行の尺度である）は、エイズ患者において最初に明確
な効果を示した〔1993年６月７日〜11日にベルリンで行
われた第９回国際エイズ会議で参加者に配付された"Roc
he statement on HIV Proteinase Inhibitor (Ro 31-89
59) European Trials Results"を参照のこと〕。
【０００５】エイズウイルスであるHIV-1 およびHIV-2
、並びに他のレトロウイルス、例えばネコ(FIV) やサ
ル(SIV) の対応するウイルスでは、例えばウイルスのコ
アタンパク質のタンパク質分解的成熟は、アスパラギン
酸プロテアーゼ、例えばHIV プロテアーゼによって行わ
れる。このタンパク質分解的成熟なしでは感染性ウイル
ス粒子は生産できない。前記アスパラギン酸プロテアー
ゼ、例えばHIV-1 プロテアーゼまたはHIV-2 プロテアー
ゼにより果たされるウイルス成熟における中心的役割に
基づいて、そして例えば感染細胞培養物を使って得られ
た実験結果に基づいて、このプロテアーゼにより引き起
こされる生体内での成熟段階の効果的阻害が、成熟ウイ
ルス粒子の構築を防止するであろうと推測される。従っ
て、適当な阻害剤を療法的に使用することができる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、特
に、好ましい薬理学的性質、例えば良好な薬物動態、生
物適応性および／または良好な寛容性を有する新規部類
の化合物を調製することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】アスパラギン酸プロテア
ーゼ基質同配体の新規エーテルは、式Ｉの化合物：
【０００８】
【化１５】
【０００９】〔上式中、Ｒ1 は、低級アルコキシ−低級
アルカノイル（低級アルコキシカルボニルを含む）であ
って、前記低級アルコキシ基が非置換であるか、または
互いに独立的にハロゲン、フェニルおよび低級アルコキ
シ基から選択された１もしくは複数の基により置換され
ているか、またはピペリジニル、ピロリジニル、テトラ
ヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリジニ
ル、チアゾリル、インドリルもしくは４Ｈ−１−ベンゾ
ピラニルから選択された基により置換されており、前記
置換基が非置換であるかまたは互いに独立的にオキソ、
ヒドロキシル、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ
カルボニルおよびフェニル−低級アルコキシカルボニル
から選択された１もしくは複数の基により置換されてい
る、低級アルコキシ−低級アルカノイル；低級アルカノ
イルであって、非置換であるかまたはピペリジニル、ピ
ロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラ
ニル、チアゾリジニル、チアゾリル、インドリル、４Ｈ
−１−ベンゾピラニル、ピペリジニルオキシ、ピロリジ
ニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒド
ロフラニルオキシ、チアゾリジニルオキシ、チアゾリル
オキシ、インドリルオキシもしくは４Ｈ−１−ベンゾピ
ラニルにより置換されており、前記置換基が各場合に非
置換であるかまたは互いに独立的にオキソ、ヒドロキシ
ル、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル
およびフェニル−低級アルコキシカルボニルから選択さ
れた１もしくは複数の基により置換されている、低級ア
ルカノイル；複素環によりもしくは複素環−低級アルキ
ルにより置換されている、アリールカルボニルまたは複
素環カルボニル；ヒドロキシルと低級アルキルにより置
換されているフェニル−低級アルカノイル；およびアリ
ールスルホニル、から成る群より選択されたアシル基；
【００１０】カルボニル基によって結合された、グリシ
ン、アラニン、３−アミノプロパン酸、２−アミノ酪
酸、３−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、３−アミノペン
タン酸、４−アミノペンタン酸、５−アミノペンタン
酸、３−アミノヘキサン酸、４−アミノヘキサン酸、５
−アミノヘキサン酸、バリン、ノルバリン、ロイシン、
イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、ス
レオニン、メチオニン、システイン、フェニルアラニ
ン、チロシン、４−アミノフェニルアラニン、４−クロ
ロフェニルアラニン、４−カルボキシフェニルアラニ
ン、β−フェニルセリン、フェニルグリシン、α−ナフ
チルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシ
ルグリシン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパ
ラギン酸β−フェニル−低級アルキル、アスパラギン、
アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、グルタミ
ン酸、グルタミン酸γ−フェニル−低級アルキル、グル
タミン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、δ−ヒドロ
キシリジン、オルニチン、α，γ−ジアミノ酪酸および
α，β−ジアミノプロピオン酸から成る群より選択され
たアミノ酸の残基；または、カルボニル基によって結合
された、アミノ窒素上で上述のアシル基によってＮ−ア
シル化されている上述のアミノ酸の１つの残基であり；
【００１１】Ｒ2 およびＲ3 は、互いに独立的に、シク
ロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチルま
たはテトラヒドロナフチルであって、それらは非置換で
あるか、または互いに独立的に低級アルキル、フェニ
ル、シアノフェニル、フェニル−低級アルキル、ハロゲ
ン、ハロ−低級アルキル、シアノ、ヒドロキシル、低級
アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、ピリジル−低
級アルコキシであってピリジルが環炭素原子によって結
合しているピリジル−低級アルコキシ、低級アルコキシ
−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級ア
ルコキシ、カルボキシル−低級アルコキシ、少なくとも
２個の炭素原子を有するヒドロキシル−低級アルコキシ
であってヒドロキシルが１位に結合していないヒドロキ
シル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキ
シ、シアノ−低級アルコキシ、低級アルキレンジオキ
シ、およびフェニル−低級アルカンスルホニルであって
非置換であるかまたはフェニル基において互いに独立的
にハロゲンから選択された１もしくは複数の基により置
換されているフェニル−低級アルカンスルホニルから成
る群より選択された１もしくは複数の基により置換され
ており；
【００１２】Ｒ4 は低級アルキル、シクロヘキシルまた
はフェニルであり；Ｒ5 は低級アルキルであり；そして
ｎは１または２である〕または少なくとも１つの塩形成
性基が存在するならばその塩である。本出願の範囲内
で、上記および下記で使用する一般用語は、異なって指
摘しない限り、好ましくは次の意味を有する。接頭語と
しての「低級」または例えば低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルカノイルもしくはフェニル−低級アルキ
ル中の用語成分としての「低級」は、７個以下、特に４
個以下の炭素原子を有する基を意味し、関係している基
は直鎖であるかまたは１回もしくは複数回枝分かれする
ことができる。化合物、塩等を言及する時、それらの用
語は化合物、塩等も意味する。
【００１３】存在し得る不斉炭素原子（置換基Ｒ1 ，Ｒ
2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5 中のものを含む）は、
（Ｒ），（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）配置であることがで
き、好ましくは（Ｒ）配置または（Ｓ）配置であること
ができる。従って、本発明の化合物は、異性体混合物と
して、純粋な異性体として、特にジアステレオマー混合
物、鏡像体混合物または純粋な鏡像体の形として存在す
る。
【００１４】付加的陳述「代わりにまたはその上に」と
は、この付加的陳述により指名されない置換基意味の各
グループと組み合わされた対応して指名された基が一緒
になって１グループの置換基を形成するか、または対応
して指名された置換基意味が単独で１グループを形成す
るか、またはこの付加的陳述により指名されない意味が
単独で１グループの置換基意味を形成するかのいずれか
を意味する。
【００１５】好ましくは、式Ｉの化合物は式Ｉ’を有す
る：
【００１６】
【化１６】 上式中、各基は式Ｉの化合物について与えられた意味を
有する。
【００１７】低級アルコキシ−低級アルカノイルにおい
て、Ｒ1 は低級アルコキシ基、好ましくはメトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、 sec−ブトキシまたはtert−ブトキ
シであり、一方で低級アルカノイルは好ましくはホルミ
ル（この場合、対応する基は低級アルコキシカルボニル
基、特にメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまた
はtert−ブトキシカルボニルである）、アセチルまたは
プロピオニルである。
【００１８】ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒド
ロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリジニル、
チアゾリル、インドリルまたは４Ｈ−１−ベンゾピラニ
ルは置換されていないか、または互いに独立的にオキ
ソ、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキル、低級アルコ
キシカルボニルおよびフェニル−低級アルコキシカルボ
ニルから成る群より選択された１もしくは複数の基によ
り置換されており、特に非置換であるかまたは互いに独
立的に選択された１個もしくは２個の前記基により置換
されている。
【００１９】ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素であり、特にフッ素または塩素である。
【００２０】ピペリジニルは、特に、非置換であるかま
たは好ましくは窒素原子上で低級アルキル、例えばメチ
ルにより、もしくは低級アルコキシカルボニル、例えば
エトキシカルボニルにより置換されているピペリジン−
４−イルである。
【００２１】ピロリジニルは、特に、非置換であるかま
たは好ましくは炭素原子上でオキソもしくはヒドロキシ
ルにより置換されており且つ窒素原子上でフェニル−低
級アルコキシカルボニルにより置換されているかまたは
窒素原子上で置換されておらず、そして結合炭素原子の
ところが好ましくは（Ｒ）形、（Ｒ，Ｓ）形または特に
（Ｓ）形であるピロリジン−２−イルまたは−５−イル
であり、特に２−オキソピロリジン−５（Ｓ）−イル、
（Ｌ）−トランス−４−ヒドロキシプロリルまたは
（Ｌ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−トランス−４
−ヒドロキシプロリルである。
【００２２】テトラヒドロピラニルは、特に、好ましく
は非置換であり、そしてそれが２位の炭素原子によって
結合しているならば、好ましくは（Ｒ）形、（Ｓ）形ま
たは特に（Ｒ，Ｓ）形で結合している、テトラヒドロピ
ラン−２−イルまたは−４−イルである。
【００２３】テトラヒドロフラニルは、特に、好ましく
は非置換でありそして好ましくは（Ｒ）形、（Ｒ，Ｓ）
形または特に（Ｓ）形で結合している、テトラヒドロフ
ラン−３−イルである。
【００２４】チアゾリジニルは、特に、好ましくは非置
換でありそして好ましくは結合炭素原子のところが
（Ｓ）形、（Ｒ，Ｓ）形または特に（Ｒ）形（＝（Ｌ）
形）であるチアゾリジン−４−イルである。
【００２５】チアゾリルは、特に、好ましくはアミノに
より置換されているチアゾール−４−イル、例えば２−
アミノ−４−チアゾリルである。
【００２６】インドリルは、特に、好ましくは非置換の
インドール−２−イルである。４Ｈ−１−ベンゾピラニ
ルは、特に、非置換であるかまたは好ましくはオキソに
より置換されている４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イ
ル、例えば４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
イルである。
【００２７】存在し得るピペリジニル、ピロリジニル、
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾ
リジニル、チアゾリル、インドリルまたは４Ｈ−１−ベ
ンゾピラニルのオキソ、ヒドロキシルおよびアミノ置換
基は、好ましくは炭素に結合され、一方で低級アルコキ
シ、低級アルコキシカルボニルおよびフェニル−低級ア
ルコキシカルボニル置換基は好ましくは窒素または炭素
に結合される。
【００２８】低級アルコキシ−低級アルカノイルＲ1 中
の低級アルコキシ基は、非置換であるか、あるいは１個
もしくは複数個、特に１〜３個の前記基により、特にハ
ロゲンにより、特にフッ素により（好ましくは１〜特に
３回）；または言及された残りの基のうちの１つにより
（好ましくは１回）、特に低級アルコキシにより（好ま
しくは１回）、特にメトキシにより、もしくはピロリジ
ニルにより（好ましくは１回）、特に非置換であるかま
たは特にオキソにより置換されているピロリジン−２−
イルもしくは−５−イルにより；または、更に、フェニ
ルにより（ベンジルオキシカルボニルのように）置換さ
れている。
【００２９】低級アルカノイルＲ1 であって、非置換で
あるかあるいはピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒ
ドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリジニ
ル、チアゾリル、インドリル、４Ｈ−１−ベンゾピラニ
ル、ピペリジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラ
ヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、
チアゾリジニルオキシ、チアゾリルオキシ、インドリル
オキシまたは４Ｈ−１−ベンゾピラニルオキシにより置
換されており、前記置換基は各場合において非置換であ
るかまたは互いに独立的にオキソ、ヒドロキシル、アミ
ノ、低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびフ
ェニル−低級アルコキシカルボニルから成る群より選択
された１個もしくは複数個（好ましくは１個）の置換基
により置換されている低級アルカノイルＲ1 において、
低級アルカノイルは、特に、ホルミル（各場合に前記基
のうちの１つと共に対応して置換されたカルボニル基を
与える）、アセチルまたは２−もしくは３−プロピオニ
ルであり、置換基が２位に結合された時は好ましくは
（Ｒ）形、（Ｒ，Ｓ）形または特に（Ｓ）形が存在し、
残りの基は上記と同様に定義される。好ましいのは、Ｎ
−低級アルコキシカルボニル−ピペリジニル−低級アル
カノイル、例えば−カルボニル、例えばＮ−エトキシカ
ルボニル−ピペリジン−４−イルカルボニル；炭素原子
上でヒドロキシルによりおよび／または窒素原子上でフ
ェニル−低級アルコキシカルボニルにより置換されてお
り、そして好ましくは結合炭素原子のところが（Ｒ）
形、（Ｒ，Ｓ）形または特に（Ｓ）形であるピロリジニ
ル−低級アルカノイル、例えば−カルボニル、例えば
（Ｌ）−トランス−４−ヒドロキシプロリルもしくは
（Ｌ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−トランス−４
−ヒドロキシプロリル；アミノチアゾリジニル−低級ア
ルカノイル、例えば−アセチル、例えば２−アミノ−４
−チアゾリル−アセチル；チアゾリル−低級アルカノイ
ル、例えば−カルボニル、例えばチアゾール−２−イル
カルボニル；インドリル−低級アルカノイル、例えば−
カルボニル、例えばインドール−２−イルカルボニル；
オキソにより置換されている４Ｈ−１−ベンゾピラニル
−低級アルカノイル、例えば−カルボニル、例えば４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イルカルボニ
ル；Ｎ−低級アルキル−ピペリジニルオキシ−低級アル
カノイル、例えば−カルボニル、例えばＮ−メチルピペ
リジン−４−イルオキシカルボニル；テトラヒドロピラ
ニルオキシ−低級アルカノイル、例えば−プロピオニル
もしくは−カルボニル、例えば２（Ｓ）−（テトラヒド
ロピラン−４−イルオキシ）プロピオニルもしくはテト
ラヒドロピラン−２（Ｒ，Ｓ）−イルオキシカルボニ
ル；またはテトラヒドロフラニルオキシ−低級アルカノ
イル、例えば−カルボニル、例えばテトラヒドロフラン
−３（Ｓ）−イルオキシカルボニルである。
【００３０】複素環は、５〜７個、好ましくは５個また
は６個の環原子を有する非置換のまたは置換された複素
環であり、ここで１個または２個の環原子がＯ，Ｎおよ
びＳから選択されたヘテロ原子により置き換えられ、不
飽和であるかまたは完全にもしくは部分的に飽和されて
おり、そして単環であるかまたはベンゾ縮合、シクロペ
ンタ縮合もしくはシクロヘキサ縮合環であることがで
き、置換基は好ましくは互いに独立的に、オキソ、ヒド
ロキシル、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシカル
ボニルおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルから
選択された１個または複数個（好ましくは１個または２
個）の置換基から選ばれる。前記複素環は、特に、モル
ホリニル、ピペラジニル、例えばピペラジン−１−イ
ル、ピリジニル、例えばピリジン−３−イル、ピペリジ
ニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒ
ドロフラニル、チアゾリジニル、チアゾリル、インドリ
ルおよび４Ｈ−１−ベンゾピラニルから選択され、これ
らは各場合に非置換であるかまたは互いに独立的にオキ
ソ、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキル、低級アルコ
キシカルボニルおよびフェニル−低級アルコキシカルボ
ニルから選択された１個または複数個の基により置換さ
れており、好ましくは非置換であるかまたは１個もしく
は２個の前記基により置換されており、第一には、モル
ホリニル、例えばモルホリン−４−イル、低級アルキル
−ピペラジニル、特にＮ−低級アルキル−ピペラジニ
ル、例えば４−低級アルキル−ピペラジン−１−イル、
例えば４−メチルピペラジン−１−イル、またはピリジ
ニル、例えばピリジン−３−イルである。
【００３１】アリールは、好ましくはＣ6 〜Ｃ14アリー
ル、例えばフェニル、ナフチル、例えば１−もしくは２
−ナフチル、または更に、フルオレニル、例えばフルオ
レン−９−イルであり、非置換であるかまたは互いに独
立的に低級アルキル、フェニル−低級アルキル、ハロゲ
ン、シアノ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェニル
−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、
低級アルキレンジオキシ（各々のアリール環の２つの隣
接炭素原子に結合される）、ピリジル−低級アルコキ
シ、および非置換であるかまたはフェニル環において互
いに独立的にハロゲン、例えば塩素および（代わりにま
たはその上に）ニトロから選択された１個もしくは複数
個の基により置換されているフェニル−低級アルカンス
ルホニル、から成る群より選択された１個もしくは複数
個（好ましくは１〜３個）の基により置換されており、
特にフェニルである。
【００３２】複素環によりもしくは複素環−低級アルキ
ルにより置換されているアリールカルボニル、例えば特
に−メチル、または（１個または複数個のそれらの基に
より）置換されている複素環カルボニルにおいて、アリ
ールおよび複素環は、上記に定義された通りであり、好
ましくはそれらが好ましいと指摘されたものであり、好
ましくは１個だけの複素環または複素環−低級アルキル
置換基が存在する。それらの基のうち、複素環−低級ア
ルキルにより１回置換されているアリールカルボニル、
および複素環により１回置換されている複素環カルボニ
ルが好ましい。
【００３３】複素環−低級アルキルにより置換されてい
るアリールカルボニルは、特に、モルホリニル−低級ア
ルキル−ベンゾイル、例えば４−（モルホリン−４−イ
ルメチル）ベンゾイルである。複素環により置換されて
いる複素環カルボニルは、特に、低級アルキルピペラジ
ニル−ピリジルカルボニル、例えばＮ−低級アルキルピ
ペラジニル−ピリジルカルボニル、特に４−低級アルキ
ルピペラジン−１−イルピリジルカルボニル、例えば２
−または３−（４−低級アルキル〔例えばメチル〕ピペ
ラジン−１−イル）ピリジン−２−イルカルボニルまた
は−３−イルカルボニルである。
【００３４】ヒドロキシルと低級アルキルにより置換さ
れているフェニル−低級アルカノイル（この文脈におい
て、「フェニル−低級アルカノイル」はベンゾイル＝フ
ェニルカルボニルも包含する）は、好ましくは、各場合
に、フェニル環上にヒドロキシルと低級アルキル置換基
を有し、特に、ヒドロキシルとメチルまたはエチルを有
し、そして特に、対応して置換されたベンゾイル、例え
ば３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイルである。
【００３５】アリールスルホニル（＝アリール−SO
2 −）は、アリールとして、上記に定義された基、特に
アミノにより、ニトロにより、アミノと低級アルキルに
より、またはニトロと低級アルキルにより置換されてい
るフェニルを含み、第一には４−ニトロベンゼンスルホ
ニル、４−アミノベンゼンスルホニル、２−低級アルキ
ル（特に２−メチル）−４−ニトロベンゼンスルホニ
ル、または４−アミノ−２−低級アルキル（特に２−メ
チル）−ベンゼンスルホニルである。
【００３６】上記と下記の「ヒドロキシルと低級アルキ
ルにより置換されているフェニル−低級アルカノイル」
および「アリールスルホニル」Ｒ1 の定義に入るそれぞ
れの基は、Ｒ1 の定義のどの水準においても、孤立して
いることがありまたは定義から省かれることがある。
【００３７】アミノ酸の残基であって、カルボニル基
（対応する遊離アミノ酸中に存在するカルボキシル基
の）によって結合窒素に結合しており、即ちカルボキシ
ル基（−COOH）中のOH基を除去することによって得るこ
とができるアミノ酸の残基は、グリシン（H-Gly-OH）、
アラニン（H-Ala-OH）、２−アミノ酪酸、３−アミノ酪
酸、４−アミノ酪酸、３−アミノペンタン酸、４−アミ
ノペンタン酸、５−アミノペンタン酸、３−アミノヘキ
サン酸、４−アミノヘキサン酸、５−アミノヘキサン
酸、バリン（H-Val-OH）、ノルバリン（α−アミノ吉草
酸）、ロイシン（H-Leu-OH）、イソロイシン（H-Ile-O
H）、ノルロイシン（α−アミノヘキサン酸、H-Nle-O
H）、セリン（H-Ser-OH）、ホモセリン（α−アミノ−
γ−ヒドロキシ酪酸）、スレオニン（H-Thr-OH）、メチ
オニン（H-Met-OH）、システイン（H-Cys-OH）、フェニ
ルアラニン（H-Phe-OH）、チロシン（H-Tyr-OH）、４−
アミノフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニ
ン、４−カルボキシフェニルアラニン、β−フェニルセ
リン（β−ヒドロキシフェニルアラニン）、フェニルグ
リシン、α−ナフチルアラニン（H-Nal-OH）、シクロヘ
キシルアラニン（H-Cha-OH）、シクロヘキシルグリシ
ン、トリプトファン（H-Trp-OH）、アスパラギン酸（H-
Asp-OH）、アスパラギン酸β−フェニル−低級アルキル
エステル、例えばアスパラギン酸β−ベンジルエステ
ル、アスパラギン（H-Asn-OH）、アミノマロン酸、アミ
ノマロン酸モノアミド、グルタミン酸（H-Glu-OH）、グ
ルタミン（H-Gln-OH）、ヒスチジン（H-His-OH）、アル
ギニン（H-Arg-OH）、リジン（H-Lys-OH）、δ−ヒドロ
キシリジン、オルニチン（α，δ−ジアミノ吉草酸）、
３−アミノプロパン酸、α，γ−ジアミノ酪酸および
α，β−ジアミノプロピオン酸から選択され；そして好
ましくは、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシ
ンおよびノルロイシンから、その上にはセリン、ホモセ
リン、スレオニン、メチオニン、システイン、フェニル
アラニン、チロシン、４−アミノフェニルアラニン、４
−クロロフェニルアラニン、４−カルボキシフェニルア
ラニン、β−フェニルセリン、フェニルグリシン、α−
ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘ
キシルグリシン、トリプトファン、アスパラギン酸、ア
スパラギン酸β−フェニル−低級アルキルエステル、例
えばアスパラギン酸β−ベンジルエステル、アスパラギ
ン、アミノマロン酸モノアミド、グルタミン酸、グルタ
ミン酸γ−フェニル−低級アルキルエステル、例えばグ
ルタミン酸γ−ベンジルエステル、グルタミン、ヒスチ
ジン、アルギニン、リジン、δ−ヒドロキシリジンおよ
びオルニチンから選択され；特にアスパラギン酸β−ベ
ンジルエステル、アスパラギン酸、アスパラギンまたは
特にバリンが特に好ましく；各々のアミノ基および他の
官能基は遊離であるかまたは（可能であれば）塩の形で
あり；そして不斉炭素原子を有する前記アミノ酸基は
（Ｄ）形、（Ｌ）形または（Ｄ，Ｌ）形であり、好まし
くは（Ｌ）形である。
【００３８】カルボニル基によって結合しておりそして
アミノ窒素上で上述のアシル基のうちの１つによりＮ−
アシル化されている後者のアミノ酸のうちの１つの残基
において、アシル基は、低級アルコキシ−低級アルカノ
イルであって、前記低級アルコキシ基が非置換である
か、または互いに独立的にハロゲンおよび低級アルコキ
シ並びに更にはフェニルから選択された１もしくは複数
の基により置換されているか、またはピペリジニル、ピ
ロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラ
ニル、チアゾリジニル、チアゾリル、インドリルもしく
は４Ｈ−１−ベンゾピラニル（前記基は非置換であるか
または互いに独立的にオキソ、ヒドロキシル、アミノ、
低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびフェニ
ル−低級アルコキシカルボニルから選択された１もしく
は複数の基により置換されている）により置換されてい
る、低級アルコキシ−低級アルカノイル；低級アルカノ
イルであって、非置換であるかまたはピペリジニル、ピ
ロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラ
ニル、チアゾリジニル、チアゾリル、インドリル、４Ｈ
−１−ベンゾピラニル、ピペリジニルオキシ、ピロリジ
ニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒド
ロフラニルオキシ、チアゾリジニルオキシ、チアゾリル
オキシ、インドリルオキシもしくは４Ｈ−１−ベンゾピ
ラニルオキシにより置換されており、前記置換基が各場
合に非置換であるかまたは互いに独立的にオキソ、ヒド
ロキシル、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシカル
ボニルおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルから
選択された１もしくは複数の基により置換されている、
低級アルカノイル；複素環によりまたは複素環−低級ア
ルキルにより置換されている、アリールカルボニルまた
は複素環カルボニル；（代わりにまたはその上に）ヒド
ロキシルと低級アルキルにより置換されているフェニル
−低級アルカノイル；および（代わりにまたはその上
に）アリールスルホニル、から成る群より選択される。
ここで前記アシル基は好ましくは上述と同様に定義さ
れ、一方アミノ酸残基はカルボニル基によって結合して
いるアミノ酸の残基について上記に言及した残基から選
択され、特に好ましいと言及した残基から選択される。
特に好ましいのは、低級アルコキシ−低級アルカノイル
−バリル、例えば低級アルコキシカルボニル−バリル、
例えばメトキシカルボニル−バリル、または好ましくは
チアゾリジン環の４位の炭素原子のところが（Ｓ）形、
（Ｒ，Ｓ）形もしくは特に（Ｒ）形（＝（Ｌ）形）であ
るチアゾリジニル−バリル、特にチアゾリジン−４−イ
ルバリルであり、各場合のバリン残基は、好ましくは
（Ｌ）形であり；または更に、アスパルチル、Ｎ−フェ
ニル−低級アルコキシカルボニル−（Ｌ）−β−（Ｏ−
フェニル−低級アルキル）アスパルチル、例えばＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−β−（Ｏ−ベンジ
ル）アスパルチル、アスパラギニルもしくはＮ−フェニ
ル−低級アルコキシカルボニル−アスパラギニル、例え
ばＮ−ベンジルオキシカルボニル−アスパラギニルであ
る。
【００３９】Ｒ1 は第一にはtert−ブトキシカルボニ
ル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、２
−（メトキシ）エトキシカルボニル、５（Ｓ）−２−オ
キソ−ピロリジニルメトキシカルボニル、１−エトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルカルボニル、トランス
−（Ｌ）−４−ヒドロキシプロリル、Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−トランス−（Ｌ）−４−ヒドロキシ
プロリル、（Ｌ）−チアゾリジン−４−イルカルボニ
ル、インドール−２−イルカルボニル、４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−イルカルボニル、Ｎ−メチルピペリジニ
ルオキシカルボニル、テトラヒドロピラン−２（Ｒ，
Ｓ）−イルカルボニル、Ｏ−（テトラヒドロピラン−４
−イル）−（Ｌ）−ラクトイル〔＝２（Ｓ）−（テトラ
ヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピオニル〕、３
（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカルボニル、２−
アミノチアゾール−４−イルアセチル、６−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルボニ
ル、４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾイル、
Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリルおよびＮ−
〔（Ｌ）−チアゾリジン−４−イルカルボニル〕−
（Ｌ）−バリルから、そして更には、（Ｌ）−アスパラ
ギニル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−アス
パラギニル、（Ｌ）−アスパルチルおよびＮ−ベンジル
オキシカルボニル−（Ｌ）−アスパルチルから選択さ
れ、または（代わりにまたはその上に）メトキシカルボ
ニル、２−メトキシ−１（Ｒ，Ｓ）−メチルエトキシカ
ルボニル、１，１−ジメチル−２−メトキシエトキシカ
ルボニルおよび３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル
から選択される。
【００４０】シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェ
ニル、ナフチル（例えば１−もしくは２−ナフチル）ま
たはテトラヒドロナフチルＲ2 およびＲ3 は、互いに独
立的に、非置換であるかまたは互いに独立的に指摘した
ように置換されており、置換基のフェニルまたはシアノ
フェニルは言及されるその他の置換基のグループに関し
て代替的または付加的であり；そして低級アルキレンジ
オキシは各々の環の２個の（好ましくは隣接した）炭素
原子に結合される。好ましくは、シクロヘキセニルとテ
トラヒドロナフチルは非置換であり、シクロヘキセニル
並びに特にフェニルおよびナフチルは、低級アルキル、
特にメチル；フェニル（代わりにまたはその上に）；シ
アノフェニル、特に２−シアノフェニル（代わりにまた
はその上に）；フェニル−低級アルキル、特に２−フェ
ニルエチル；ハロゲン、特にフッ素；シアノ、ヒドロキ
シル、低級アルコキシ、特にメトキシまたは更にはイソ
ブトキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、特に２−
メトキシエトキシ、各々の環の２個の隣接炭素原子に結
合される低級アルキレンジオキシ、特にエチレン−１，
２−ジオキシまたは特にメチレンジオキシ、フェニル−
低級アルコキシ、特にベンジルオキシ、ピリジルが環炭
素原子によって結合しているピリジル−低級アルコキ
シ、例えばピリジン−２−、ピリジン−３−もしくは更
にピリジン−４−イルメトキシ、および非置換であるか
または特にフェニル基においてハロゲン、特に塩素から
選択された１個もしくは複数個、特に２個の基により置
換されているフェニル−低級アルカンスルホニル（＝フ
ェニル−低級アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2 −）、特にジクロ
ロフェニル−低級アルカンスルホニル、例えば２，６−
ジクロロベンジルスルホニル（＝２，６−ジクロロフェ
ニルメタンスルホニル）から、並びにその上に、好まし
くは３個以下のハロゲン原子、特にフッ素原子を有する
ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、低級
アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、例えばエトキ
シカルボニルメトキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、
例えばカルボキシメトキシ、少なくとも２個の炭素原子
を有し、ヒドロキシルが１位に結合していないヒドロキ
シ−低級アルコキシ、例えば２−ヒドロキシエトキシ、
カルバモイル−低級アルコキシ、例えばカルバモイルメ
トキシ（H2N-C(=O)-CH2-O-）、およびシアノ−低級アル
コキシ、例えばシアノメトキシから選択される。
【００４１】好ましくは、Ｒ2 およびＲ3 は、シクロヘ
キシル、シクロヘキセニル、例えばシクロヘキセン−１
−イル、フェニル、フェニル−低級アルコキシ−フェニ
ル、特に４−フェニル−低級アルコキシ−フェニル、例
えば４−（ベンジルオキシ）フェニル、ジフルオロフェ
ニル、特に２，４−ジフルオロフェニル、シアノフェニ
ル、特に４−シアノフェニル、低級アルコキシ−フェニ
ル、例えば２−，３−または４−低級アルコキシ−フェ
ニル、例えば４−イソブチルオキシフェニル並びに特に
２−，３−および特に４−メトキシフェニル、トリ低級
アルコキシ−フェニル、特にトリメトキシフェニル、例
えば３，４，５−トリメトキシフェニルのように３，
４，５位に、２，４，５−トリメトキシフェニルのよう
に２，４，５位に、２，４，６−トリメトキシフェニル
のように２，４，６位に低級アルコキシ置換基を有する
トリメトキシフェニルであって、トリ低級アルコキシ基
またはメトキシ基は好ましくはフェニル環上に非対称に
結合しており、第一には例えば２，３，４−トリメトキ
シフェニルのように２，３，４位に結合しているもの、
低級アルコキシ−低級アルコキシ−フェニル、例えば４
−（低級アルコキシ−低級アルコキシ）フェニル、特に
４−（２−メトキシエトキシ）フェニル、低級アルキレ
ンジオキシフェニルであって、低級アルキレンジオキシ
基がそれの２個の酸素原子によってフェニル環の２個の
隣接炭素原子に結合している低級アルキレンジオキシフ
ェニル、例えばメチレンジオキシフェニル、例えば３，
４−メチレンジオキシフェニル、およびピリジル−低級
アルコキシ−フェニル、例えば４−（ピリジン−２−ま
たはピリジン−３−イル−低級アルコキシ）フェニル、
特にピリジン−３−イル−低級アルコキシフェニル、例
えばピリジン−３−イルメトキシフェニルから；並びに
更には、４−低級アルコキシ−２−フルオロフェニル、
例えば４−メトキシ−２−フルオロフェニル、４−フル
オロ−２−低級アルコキシフェニル、例えば４−フルオ
ロ−２−メトキシフェニル、４−低級アルコキシ−２−
ヒドロキシフェニル、例えば４−メトキシ−２−ヒドロ
キシフェニル、低級アルキル（例えばメチル）と低級ア
ルコキシ（例えばメトキシ）により多くて３回置換され
ているフェニル、例えば４−低級アルコキシ−２，３−
ジ低級アルキル−フェニル、例えば４−メトキシ−２，
３−ジメチルフェニル、フェニル−低級アルキル−フェ
ニル、例えば４−フェニル−低級アルキル−フェニル、
例えば４−（２−フェニルエチル）フェニル、フルオロ
フェニル、例えば２−フルオロフェニル、ヒドロキシフ
ェニル、例えば４−ヒドロキシフェニル、ジ低級アルコ
キシ−フェニル、特にジメトキシフェニル、２，４−ジ
低級アルコキシ−フェニル、例えば２，４−ジメトキシ
フェニル、３，４−ジ低級アルコキシ−フェニル、例え
ば３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジ低級アルコ
キシ−フェニル、例えば２，５−ジメトキシフェニル、
または２，６−ジ低級アルコキシ−フェニル、例えば
２，６−ジメトキシフェニル、テトラヒドロナフチル、
特に５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル、ハ
ロナフチル、例えばフルオロナフチル、特に４−フルオ
ロナフチル、シアノナフチル、特に４−シアノナフチ
ル、低級アルコキシナフチル、特に４−低級アルコキシ
ナフチル、例えば４−メトキシ−１−ナフチル、および
ジハロフェニル−低級アルカンスルホニルフェニル、特
にジクロロフェニル−低級アルカンスルホニルフェニ
ル、例えば４−（２，６−ジクロロベンジルスルホニ
ル）フェニルから選択され；または、上述の基の代わり
にまたは上述の基に加えて、ビフェニリル、例えば４−
ビフェニリル、および（シアノフェニル）フェニル、例
えば２′−シアノビフェニル−４−イルから選択され
る。Ｒ3 が２，３，４−トリ低級アルコキシフェニル、
特に２，３，４−トリメトキシフェニルであり、残りの
基Ｒ1 ．Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ5 およびｎが上記または下記に
定義される通りである式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００４２】次のＲ2 とＲ3 の組合せが存在する式Ｉの
化合物が好ましい：
【００４３】
【表１】
【００４４】
【表２】
【００４５】
【表３】
【００４６】
【表４】
【００４７】
【表５】
【００４８】
【表６】
【００４９】特に非常に好ましいＲ2 とＲ3 の組合せ
は、数字2), 4), 6), 8), 16), 24),26), 27), 30) お
よび44) のもとに上記に言及されたもの、特に6)および
特に30) のもとに言及されたものである。
【００５０】Ｒ4 は好ましくは低級アルキル、特にメチ
ルまたはイソプロピルであり、または更にsec-ブチル
（＝１−メチルプロピル）でもある。低級アルキルＲ5
は、好ましくはメチルまたは更にエチルである。変数ｎ
は好ましくは１である。
【００５１】式Ｉの化合物の塩は特に、（式Ｉの化合物
中に塩基性基が存在する場合）酸付加塩、塩基との塩
（式Ｉの化合物中に酸性基が存在する場合）、または数
個の塩形成性基が存在する時には混合塩もしくは分子内
塩であることもできる。塩は特に、式Ｉの化合物の医薬
上利用可能な非毒性の塩である。このような塩は、例え
ば、酸性基、例えばカルボキシル基、スルホ基、または
１個もしくは２個のヒドロキシル基により置換されてい
るホスホリル基を有する式Ｉの化合物から形成され、そ
して例えば、適当な塩基との塩、例えば元素周期表の第
Ｉａ，Ｉｂ，IIａおよびIIｂ族の金属から誘導される非
毒性の金属塩、特に適当なアルカリ金属塩、例えばリチ
ウム、ナトリウムもしくはカリウム塩、またはアルカリ
土類金属塩、例えばマグネシウムもしくはカルシウム
塩、更には亜鉛塩もしくはアンモニウム塩、更に有機ア
ミン、例えば非置換のまたはヒドロキシルにより置換さ
れたモノ−、ジ−もしくはトリ−アルキルアミン、特に
モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン、また
は第四アンモニウム化合物、例えばＮ−メチル−Ｎ−エ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ
−、ビス−もしくはトリス−（２−ヒドロキシ−低級ア
ルキル）アミン、例えばモノ−、ビス−もしくはトリス
−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−
tert−ブチルアミンもしくはトリス（ヒドロキシメチ
ル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−
（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン、例えばＮ，Ｎ−
ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンもしく
はトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−
Ｄ−グルカミンとで形成される塩、あるいは第四アンモ
ニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウム塩である。
塩基性基、例えばアミノ基を有する式Ｉの化合物は、酸
付加塩、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例え
ば塩酸、硫酸もしくはリン酸、または有機カルボン酸、
スルホン酸、スルファト（-O-SO3H ）酸もしくはホスホ
酸またはＮ−置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピ
オン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロ
キシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ
酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、
クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サルチル
酸、４−アミノサルチル酸、２−フェノキシ安息香酸、
２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸もし
くはイソニコチン酸と、並びに更にはアミノ酸、例えば
上述したα−アミノ酸、特にグルタミン酸およびアスパ
ラギン酸と、更にはメタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２
−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベン
ゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−も
しくは３−ホスホグリセリン酸、グルコース−６−リン
酸またはＮ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメ
ートを形成する）と、あるいはその他の酸性有機化合
物、例えばアスコルビン酸とで酸付加塩を形成する。酸
性基と塩基性基を有する式Ｉの化合物は分子内塩を形成
することもできる。
【００５２】単離または精製目的には、医薬上不適当な
塩、例えば過塩素酸塩またはピクリン酸塩を利用するこ
とも可能である。正しく使用すれば非毒性である医薬上
利用可能な塩だけが療法用途に適当であり、従ってそれ
らが好ましい。
【００５３】式Ｉの化合物は価値ある薬理学的性質を有
する。それらは、特にエイズ（AIDS）の原因物質である
と考えられるHIV-1 およびHIV-2 ウイルスに対して、抗
レトロウイルス活性を有し、そして驚くべきことに、レ
トロウイルスのアスパラギン酸プロテアーゼに対して活
性を有する別の化合物と組み合わせて使用すると相乗効
果を有する。式Ｉの化合物は、レトロウイルスのアスパ
ラギン酸プロテアーゼの阻害剤、特にHIV-1 またはHIV-
2 のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害剤であり、従っ
てレトロウイルス病、例えばエイズまたはそれの前駆期
（ARDS）を治療するのに適当である。式Ｉの化合物は、
対応する動物レトロウイルス、例えば SIV（サル）また
は FIV（ネコ）に対しても効果がある。
【００５４】この状況において、式Ｉの化合物は特に有
益な薬力学的性質、例えば優れた薬物動態、例えば高い
生物適合性および／または高い血中濃度（特に経口投与
した時）、および／または優れた寛容性を有する。
【００５５】HIV-1 プロテアーゼのタンパク質分解活性
に対する式Ｉの化合物の阻害作用は、例えば、A.D. Ric
hards 他、J. Biol. Chem. 265 (14), 7733-7736 (199
0)に記載されたのと同様な方法を使って証明することが
できる。この場合、HIV-1 プロテアーゼ〔S. Billich
他、J. Biol. Chem. 263 (34), 17905-17908 (1990)に
従って調製する〕の作用の阻害は、基質類似体として、
gag−タンパク質前駆体（HIV-1 プロテアーゼの天然基
質）の開裂部位の１つを含んで成るエイコサペプチドRR
SNQVSQNYPIVQNIQGRR〔既知の方法を使ったペプチド合成
により調製したHIV-1 プロテアーゼの人工基質；J. Sch
neider他、Cell 54, 363-368 (1988)を参照のこと〕の
存在下で測定する。この基質およびその分解産物を高性
能液体クロマトグラフィー（HPLC）により分析する。
【００５６】試験しようとする活性化合物をジメチルス
ルホキシドに溶かす。酵素試験は、20mMのβ−モルホリ
ノエタンスルホン酸(MES) 緩衝液pH 6.0中の前記阻害剤
の適当な希釈液を試験混合物に添加することによって実
施する。前記試験混合物は、20mM MES緩衝液pH 6.0中の
前記エイコサペプチド（122 μM ）から成る。試験混合
物あたり100 μl を使う。10μl のHIV-1 プロテアーゼ
溶液の添加により反応を開始し、そして37℃で１時間の
インキュベーション後に10μl の0.3M HClO4の添加によ
り反応を停止させる。試料を10,000×g にて５分間遠心
した後、得られた上清の20μl を125 ×4.6 mmの Nucle
osilTMＣ18-5μ HPLC カラム（Ｃ18アルキル鎖で被覆さ
れたシリカゲルを基材としたMacherey & Nagel, Duren,
FRGからの逆相材料）に適用する。次の勾配：15分間に
渡り、100 ％溶離液１→50％溶離液１＋50％溶離液２
〔溶離液１：10％アセトニトリル、90％ H2O、0.1 ％ト
リフルオロ酢酸(TFA) ；溶離液２：75％アセトニトリ
ル、25％H2O 、0.08％ TFA〕；流速：１ml／分を使っ
て、カラムから未開裂のエイコサペプチドおよびそれの
開裂生成物を溶出させる。215 nmにおける開裂生成物の
ピーク高さを測定することにより、溶出されたペプチド
断片を定量する。
【００５７】式Ｉの化合物は10-5〜10-9Ｍの範囲で阻害
作用を有する。この状況において、好ましくは約５×10
-5〜10-9ＭのIC50値（IC50＝阻害剤を含まない対照の活
性と比較してHIV-1 プロテアーゼの活性を50％低下させ
る濃度）が得られる。
【００５８】別の試験において、式Ｉの化合物が、通常
HIVにより感染される細胞をそのような感染から保護す
るかまたは少なくともそのような感染を遅らせることを
証明することができる。この試験は、細胞が連続してHT
LV-1（白血病を引き起こすウイルス）を生産するために
HIV の細胞障害作用に対して非常に感受性であるヒトＴ
細胞白血病細胞系MT-2〔Science 229 , 563 (1985)〕を
使用する。10％熱不活性化ウシ胎児血清、グルタミンお
よび標準抗生物質が補足されたRPMI 1640 培地（Gibco,
Scotland ; RPMI 1640 はグルタミン以外のアミノ酸混
合物を含有する）中でMT-2細胞を増殖させる。細胞を常
にマイコプラズマに汚染されないようにする。HIV-1 ウ
イルスの培養に用いられ、CEM 細胞系に由来する細胞系
であるA3.01細胞（NIH, Bethesda, USA）中でHIV-1 ウ
イルス（LAV 株）を培養する。この試験による逆転写酵
素についての測定（下記参照）は、ウイルス調製物の力
価が２×107 IU/ml であることを示す。
【００５９】試験化合物の感染阻害作用を測定するため
に、培地中の各々の試験化合物50μl および培地中のHI
V-1 100 μl （800 TCID50／ml；TCID50＝組織培養感染
量＝MT-2細胞の50％を感染させる用量）を、96ウエルミ
クロタイタープレート上の50μl の培地中に初めに導入
された指数的増殖中のMT-2細胞10×104 個に添加する。
４日間のインキュベーション後、逆転写酵素活性を測定
するために、10μl の上清から成る試料を各ウエルから
取り出す。レトロウイルスに特異的である逆転写酵素の
力価を、ウイルス力価の指標として使用する。該力価を
測定するために、取り出した試料をまず別の96ウエルミ
クロタイタープレートに添加し、そして測定まで−20℃
で保存する。
【００６０】測定を行う時、30μl の逆転写酵素カクテ
ルを各ウエルに添加する。前記逆転写酵素カクテルは、
50 mM トリス〔α，α，α−トリス（ヒドロキシメチ
ル）メチルアミン、超高純度、Merck, Germany〕pH 7.
8；75 mM KCl 、2 mMジチオトレイトール、5 mM MgC
l2；0.1 ％ Nonidet P-40 （界面活性剤；Sigma, Switz
erland）；0.8 mM EDTA ；10μg/mlのポリＡ（Pharmaci
a, Uppsala, Sweden）および鋳型プライマーとしての0.
16μg/mlのオリゴ（Ｔ）（＝pdT(12-18)；Pharmacia,Up
psala, Sweden）から成る。この混合物を0.45μm のAcr
odiscフィルター（Gelman Sciences Inc., Ann Arbor,
USA）を通して濾過し、そして−20℃で保存する。試験
前に0.1 ％(v/v) 〔α−32Ｐ〕dTTPを該溶液のアリコー
トに加え、最終放射能を10μCi／mlにする。
【００６１】混合を行った後、プレートを37℃で２時間
インキュベートする。反応混合物５μｌをDE81濾紙(Wha
tman、ウエルあたり濾紙１枚) 上に移す。乾燥させた濾
紙を300 mM NaCl ／25 mM クエン酸三ナトリウムで各回
５分間３回、そしてエタノールで１回洗浄し、そしても
う１度風乾する。濾紙上の放射能をPackard Matrix 96
ウエルカウンター（Packard 社、チューリッヒ、スイ
ス）中で測定する。ED90値は、試験化合物を使わない対
照のものと比較してＲＴ活性を90％低下させる試験化合
物の濃度として計算・定義される。この試験において、
式Ｉの化合物は好ましくは 5×10-5〜10-8Ｍの濃度でウ
イルスの複製を阻害する。従って、式Ｉの化合物は、細
胞培養物中でのHIV-1 の複製を積極的に遅らせるのに適
当である。
【００６２】式Ｉの化合物の血中濃度を測定することも
可能である。このために、調べようとする式Ｉの化合物
を例えばジメチルスルホキシド（DMSO）中に240 mg/ml
の濃度で溶かす。12 mg/mlの試験物質濃度を得るため
に、得られた前記溶液を20％(w/v) ヒドロキシプロピル
−β−シクロデキストリン（HPβCD）で希釈する。この
溶液を栄養による人工的食餌によって120 mg/kg の用量
でマウスに経口投与する。投与から30, 60, 90および12
0 分後にマウスを犠牲にし、採血する。各時点で３〜４
匹のマウスの血液を調べる。血液をヘパリン化し、分析
のために次のように後処理する：ヘパリン化血液に内部
標準を加えて４μＭの最終濃度を与える。血液を遠心分
離する。0.25 ml の血漿を取り、同容量のアセトニトリ
ルで脱タンパクする。遠心分離後、上清を真空乾燥し、
残渣を3 MNaCl溶液20μｌと3.0 のpHを有する0.05 Mフ
タル酸緩衝液 100μｌ中に懸濁させる。この懸濁液を最
初に１ml、次に0.2 mlのジイソプロピルエーテルで抽出
する。ジイソプロピルエーテル溶液を蒸発乾固せしめ、
残渣を50％(v/v) 水性アセトニトリル中に溶かす。この
溶液を逆相HPLCにより分析する。
【００６３】逆相HPLC分析は、50％アセトニトリル／水
／0.1 ％トリフルオロ酢酸の移動相により平衡化されて
いる125 ×4.6 mmの NucleosilR Ｃ18カラム（18炭素原
子の炭化水素基により誘導体化されているシリカゲルを
基材としたMacherey-Nagel,Duren, Federal Republic o
f Germanyからの逆相材料）を使って実施する。流速は
１ml／分である。検出は215 nmで行う。血中の化合物に
ついての標準物も血液試料と同様に処理して検量線の作
成に利用する。次いでこの検量線を生体内濃度の決定に
使用する。これらの実験および関連する実験、並びに非
経口投与を含む実験は、式Ｉの化合物を使って、上述の
細胞アッセイでのＥＤ90よりも大きい血中濃度が得られ
ることを証明する。このため、この性質の化合物は生体
内のウイルス増殖を防止するのにも適当である。
【００６４】試験管内でのアスパラギン酸プロテアーゼ
阻害、細胞培養物におけるウイルス複製の阻害およびラ
ットまたはマウスなどの齧歯類における血中濃度の測定
の組合せは、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の臨床
的潜在能力を調べるために使われる〔例えば、Roberts,
N.A. 他、Biochemical Soc. Transactions 20, 513-51
6 (1992)を参照のこと〕。
【００６５】上述の細胞アッセイのＥＤ90よりも大きい
血中濃度は、式Ｉの化合物をイヌに投与した時（例えば
経口的に）も観察することができる。従って、細胞実験
からのデータ、齧歯類における血中濃度およびイヌにお
ける血中濃度の組合せは、他の哺乳類、例えばヒトにお
けるレトロウイルス病、特に前記病気を治療できる該化
合物の可能性を現実味を帯びたものにする。
【００６６】式Ｉの化合物は、細胞培養物、特に哺乳類
からのリンパ球細胞系の細胞培養物における、レトロウ
イルス、特にHIV 、例えばHIV-1 またはHIV-2 による感
染の予防、抑制および治療に利用することもでき、これ
は例えば特異抗体、ワクチンまたは伝達物質、例えばイ
ンターロイキン等を生産する非常に有益な細胞培養物の
場合に特に有利であり、従って大きな商業的価値があ
る。
【００６７】最後に、式Ｉの化合物は、実験の標準物質
として、例えばHPLC標準物質として、または別のアスパ
ラギン酸プロテアーゼ阻害剤に関して、例えば達成する
ことのできる血中濃度に関して、動物モデルを比較する
ための標準物質として、利用することもできる。
【００６８】式Ｉの化合物は、単独で、またはレトロウ
イルス、特にHIV-1 またはHIV-2 に対して活性である別
の物質またはその塩（少なくとも１つの塩形成性基が存
在する場合）と組み合わせて（適当な製剤の固定した組
合せとして、または時差的に投与される個々の活性化合
物もしくは個々の製剤の組合せとして）投与することも
でき；特に、逆転写酵素の阻害剤、特にヌクレオシド類
似体、特に３′−アジド−３′−デオキシチミジン〔＝
ジドブジン＝RETROBIR（登録商標），Burroughs-Wellco
me〕、２′，３′−ジデオキシシチジン〔＝ザルシタビ
ン＝HIVID （登録商標），Hoffmann-LaRoche〕、２′，
３′−ジデオキシイノシン〔＝ジダノシン＝VIDEX （登
録商標），Bistol-Myers-Squibb 〕もしくは（２Ｒ，シ
ス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，
３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジ
ン−２−オン〔＝ラミビンジン、Glaxo 〕、または非ヌ
クレオシド類似体、例えば11−シクロプロピル−５，11
−ジヒドロ−４−メチル−（６Ｈ）−ジピリド〔３，２
−ｂ；２′，３′−ｅ〕−〔１，４〕ジアゼピン−６−
オンと一緒に投与することができ；そして第一には、レ
トロウイルスアスパラギン酸プロテアーゼ、特にHIV 、
例えばHIV-1 およびHIV-2 からのアスパラギン酸プロテ
アーゼの別の阻害剤の１つまたは複数（特に１つまたは
２つ）、特に１または複数（好ましくは１つまたは２
つ）、特に
【００６９】a) EP 0 346 847（1989年12月20日に発
行）とEP 0 432 695（1991年６月10日に発行；1993年３
月23日に発行のUS 5,196,438に対応）において命名され
た阻害剤のうちの１つ、特に称号Ro 31-8959を有する下
式の化合物（＝サクイナビル；Hoffmann-LaRoche）：
【００７０】
【化１７】
【００７１】b) EP 0 541 168（1993年５月12日に発
行；US 5,413,999に対応）において命名された阻害剤の
うちの１つ、特に称号L-735,524 を有する下式の化合物
（＝インジナビル＝CRIXIVAN（登録商標）；Merck & C
o.,Inc.）：
【００７２】
【化１８】
【００７３】c) EP 0 486 948（1992年５月27日に発
行；US 5,354,866に対応）において命名された阻害剤の
うちの１つ、特に称号ABT-538 (Abott) を有する下式の
化合物：
【００７４】
【化１９】
【００７５】d) 称号 KVX-478（またはVX-478もしくは
191W94；Glaxo Wellcome, Vertex and Kissei Pharmace
uticals ）を有する下式の化合物：
【００７６】
【化２０】
【００７７】e) 称号AG-1343 (Agouron) を有する下式
の化合物：
【００７８】
【化２１】
【００７９】f) 称号KNI-272 (Nippon Mining) を有す
る下式の化合物：
【００８０】
【化２２】
【００８１】g) 称号U-96988 (Upjohn)を有する下式の
化合物：
【００８２】
【化２３】
【００８３】および／または h) 称号BILA-2011 BS (＝パリナビル；Boehringer-Ing
elheim) を有する下式の化合物：
【００８４】
【化２４】 または塩形成性基が存在するならば各場合にその塩、と
一緒に投与することができる。
【００８５】特に式Ｉの化合物を前記レトロウイルスア
スパラギン酸プロテアーゼ阻害剤のうちの１つまたは複
数と組み合わせると、実際に相乗効果が観察される。こ
れは、それらの阻害剤が同一酵素に働くので驚くべきこ
とである。そのような組合せの特定の利点は、個々の活
性化合物を使って達成することができるものに比べて、
組み合わせて使用した時に活性化合物の要求される投与
量の減少と一層強力な抗レトロウイルス活性を同時に達
成できることにある。これは、個々の化合物の起こり得
る副作用に関して有利であり、更に生物体内に存在する
ウイルスの数を減少させ、その結果、突然変異の頻度を
減らすことができ、よって耐性の発生の可能性を減少さ
せることができる。
【００８６】細胞系を使った実験には、例えば、CEM-SS
細胞〔Nara, P.L.他、AIDS Res. Human Retroviruses
3, 283-302 (1987) またはNara, P.L.他、Nature 332,
469-70 (1988)を参照のこと〕およびGallo の永久感染
細胞系 H9/HTLV-IIIB NIH 1983（H9/HIV-1/IIIB 細胞）
〔Popovic, M. 他、Science 224, 497-500 (1984) ;Pop
ovic 他、Lancet (1984) ii, 1472-3 またはRatner,
L.他、Nature 313, 277-84 (1985)を参照のこと〕を使
用する。
【００８７】末梢単核血液細胞を使った実験には、既知
の方法に従った白血球搬出と向流式遠心溶出の組合せを
使って〔Alteri, E.他、Antimicrob. Agent Chemother.
37 (10), 2087-92 (1993) 参照〕、健康なHIV セロネガ
ティブヒト被検体の血液から細胞を単離する。例えば、
ウイルスとしてリンパ球向性単離物 HIV-1/LAV (LAV.04
/A.301) を使用する〔Science 220, 868-71 (1983)参
照〕。
【００８８】試験しようとする化合物、例えば式Ｉの化
合物と上述した別のレトロウイルスアスパラギン酸プロ
テアーゼ阻害剤のうちの１つ、例えばサクイナビルまた
はインジナビルとをジメチルスルホキシド（＝DMSO；2
mM）中に溶かし、完全組織培養培地（下記参照）を使っ
て更なる希釈液を作製する。遊離DMSOの最終濃度は0.5
％未満である。
【００８９】抗ウイルス活性を測定する実験は次のよう
にして行う：細胞系を使う時 ：次の組成の完全培地中に細胞系を維持
する：10％熱不活性化ウシ胎児血清（SEROMED, Berlin,
Germany）、10 mM ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
ラジン−１−エタンスルホン酸（＝HEPES ）および2 mM
Ｌ−グルタミン（AMIMED, Muttenz, Switzerland）が補
足されたRPMI 1640 培地（GIBCO, Paisley, Scotlan
d）。CEM-SS細胞と永久感染H9/HIV-1/IIIB 細胞を使っ
た同時培養系において化合物の抗ウイルス活性を試験す
る。試験化合物を個々の物質としてまたは限定された濃
度比での２つの活性物質の組合せとして試験する。培地
で２回洗浄しそして新鮮な培地中に懸濁させたH9/HIV-1
/IIIB 細胞を、1:50の比においてCEM-SS細胞と混合す
る。この細胞混合物100 μl を96ウエルの組織培養プレ
ートの各ウエルに分配し、ウエルが各場合に400 個のH9
/HIV-1/IIIB 細胞と2 ×104 個のCEM-SS細胞を含むよう
にする。細胞を分配した直後に、試験化合物の倍々系列
希釈液（ウエルあたり100 μl ）を各場合に６セットず
つ添加する。この代わりに、ウイルス対照（ＶＣ）用の
各ウエルには100 μl の培地を添加し；単独のCEM-SS細
胞（H9/HIV-1/IIIB 細胞なし）を対照（ＣＣ）として使
用する。最終容量は200 μl/ウエルである。37℃で5% C
O2中で24時間のインキュベーション後、細胞を除去せず
に150 μl の各上清を取り、そして個々の新鮮な試験物
質または新鮮な試験物質の組合せを含む（ＶＣの場合に
は含まない）150 μl の新鮮培地により補充する。培養
上清の10μl 試料を４日目に収集し、別の96ウエルミク
ロタイタープレートに加え、必要であればそれを−20℃
で保存する。既に上述した次の方法〔Alteri, E.他、An
timicrob. Agent Chemother. 37(10), 2087-2092 (199
3)を参照のこと〕に従って、逆転写酵素（ＲＴ）のウイ
ルス関連活性としてウイルス生産を測定する：
【００９０】測定を行う時、30μl の逆転写酵素カクテ
ルを各ウエルに添加する。前記逆転写酵素カクテルは、
50 mM トリス〔α，α，α−トリス（ヒドロキシメチ
ル）メチルアミン、超高純度、Merck, Germany〕pH 7.
8；75 mM KCl 、2 mMジチオトレイトール、5 mM MgC
l2；0.1 ％ Nonidet P-40 （界面活性剤；Sigma, Switz
erland）；0.8 mM EDTA ；10μg/mlのポリＡ（Pharmaci
a, Uppsala, Sweden）および鋳型プライマーとしての0.
16μg/mlのオリゴ（Ｔ）（＝pdT(12-18)；Pharmacia,Up
psala, Sweden）から成る。この混合物を0.45μm のAcr
odiscフィルター（Gelman Sciences Inc., Ann Arbor,
USA）を通して濾過し、そして−20℃で保存する。試験
前に、10μCi／mlの最終放射能を得るために0.1 ％(v/
v) 〔α−32Ｐ〕dTTPを該溶液のアリコートに加える。
混合後、プレートを37℃で1.5 時間インキュベートす
る。反応混合物５μl をDE81濾紙(Whatman、ウエルあた
り濾紙１枚) 上に移す。乾燥させた濾紙を300 mMNaCl
／25 mM クエン酸三ナトリウムで各回５分間３回、そし
てエタノールで１回洗浄し、そしてもう１度風乾する。
濾紙上の放射能をPackard Matrix 96 ウエルカウンター
（Packard, Zurich, Switzerland）中で測定する。ＶＣ
値と比較した時のＲＴ活性の減少率として抗レトロウイ
ルス活性を与える。
【００９１】末梢単核血液細胞を使う時：上述のように
して得られた単核細胞（リンパ球と単球）の混合物を、
0.25μg/mlのフィトヘマグルチニン（Wellcome Diagnos
tics, Temple Hill, Dartford, England）の存在下で、
RPMI-1640 (GIBCO, Paisley, Scotland)、50 mU/mlペニ
シリン、50μg/mlストレプトマイシン（ANIMED, Mutten
z, Switzerland）、2 mMＬ−グルタミンおよび10 mM HE
PES 緩衝液（GIBCO, Paisley, Scotland）中で２日間培
養する。細胞の大きさの増加を測定することにより好結
果の活性化を監視する（撒布図、FCM 分析）。10％ヒト
ＡＢ血清（Sigma, St.Louis, USA）を含む完全培地中に
細胞を再懸濁し、HIV-1 を６時間感染させる。ウイルス
吸着後、細胞を100 U/mlのヒト組換えIL-2（Genzyme, C
ambridge, USA ）が補足された完全培地中で洗浄し、そ
の培地中に再懸濁する。Ｕ字形のウエル底を有する96ウ
エルプレート中にウエルあたり9 ×104 個の細胞（0.3
ml）を添加する。感染後すぐに、各場合に５セットの細
胞培養物（５複製物）に抗ウイルス性化合物を単独でま
たは組み合わせて添加する。抗ウイルス性化合物を含む
または含まない培地の３分の２を３日毎に交換する。試
験は感染後13日目に終わる。ウイルス感染の進行は、細
胞系について上述したのと同様にＲＴ活性を測定するこ
とにより、測定される。
【００９２】下記に言及する式Ｉの好ましい化合物のグ
ループにおいて、上述の一般定義からの置換基の定義を
意味のある形で使って、例えばより一般的な定義をより
特別な定義、特に好ましいものとして特徴付けられた意
味に置き換えることができる。各場合に、上記で好まし
いとまたは例であると特徴付けられた置換基の定義が好
ましい。
【００９３】Ｒ1 が、低級アルコキシ−低級アルカノイ
ル、例えば特に低級アルコキシカルボニル、特にtert−
ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはメトキ
シカルボニル；低級アルコキシ基においてハロゲンによ
り、特にフッ素により、低級アルコキシ基により、また
は非置換であるかまたはオキソにより置換されたピロリ
ジニルにより、１回もしくは複数回置換されている低級
アルコキシ−低級アルカノイル（特に対応して置換され
た低級アルコキシカルボニル）、例えば２，２，２−ト
リフルオロエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシ
カルボニル、２−メトキシ−１（Ｒ，Ｓ）−メチルエト
キシカルボニル、１，１−ジメチル−２−メトキシエト
キシカルボニルまたは２−オキソピロリジン−５（Ｓ）
−イルメトキシカルボニル；Ｎ−低級アルコキシカルボ
ニル−ピペリジニル−低級アルカノイル、例えば−カル
ボニル、例えばＮ−エトキシカルボニル−ピペリジン−
４−イルカルボニル；炭素原子上でヒドロキシルにより
および／または窒素原子上でフェニル−低級アルコキシ
カルボニルにより置換されており、そして好ましくは結
合炭素原子のところが（Ｒ）形、（Ｒ，Ｓ）形または特
に（Ｓ）形であるピロリジニル−低級アルカノイル、例
えば−カルボニル、例えば（Ｌ）−トランス−４−ヒド
ロキシプロリルまたは（Ｌ）−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−トランス−４−ヒドロキシプロリル；アミノチ
アゾリジニル−低級アルカノイル、例えば−アセチル、
例えば２−アミノ−４−チアゾリル−アセチル；チアゾ
リル−低級アルカノイル、例えば−カルボニル、例えば
チアゾール−２−イルカルボニル；インドリル−低級ア
ルカノイル、例えば−カルボニル、例えばインドール−
２−イルカルボニル；オキソにより置換されている４Ｈ
−１−ベンゾピラニル−低級アルカノイル、例えば−カ
ルボニル、例えば４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−イルカルボニル；Ｎ−低級アルキル−ピペリジニ
ルオキシ−低級アルカノイル、例えば−カルボニル、例
えばＮ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニ
ル；テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルカノイル、
例えば−プロピオニルまたは−カルボニル、例えば２
（Ｓ）−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロ
ピオニルまたはテトラヒドロピラン−２（Ｒ，Ｓ）−イ
ルオキシカルボニル；テトラヒドロフラニルオキシ−低
級アルカノイル、例えば−カルボニル、例えばテトラヒ
ドロフラン−３（Ｓ）−イルオキシカルボニル；モルホ
リニル−低級アルキル−ベンゾイル、例えば４−（モル
ホリン−４−イルメチル）ベンゾイル；低級アルキルピ
ペラジニル−ピリジルカルボニル、例えばＮ−低級アル
キルピペラジニル−ピリジルカルボニル、特に４−低級
アルキルピペラジン−１−イルピリジルカルボニル、例
えば２−または３−（４−低級アルキル〔例えばメチ
ル〕ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルカルボ
ニルまたは−３−イルカルボニル；ヒドロキシルと低級
アルキル（特にメチル）により置換されており、好まし
くは各場合にフェニル環上にヒドロキシル置換基と低級
アルキル置換基（特に、ヒドロキシルとメチル）を有す
るフェニル−低級アルカノイル、特に、対応して置換さ
れたベンゾイル、例えば３−ヒドロキシ−２−メチルベ
ンゾイル；および、アミノにより、ニトロにより、アミ
ノと低級アルキル（例えばメチル）により、またはニト
ロと低級アルキル（例えばメチル）により置換されてい
るフェニルスルホニル、例えば４−ニトロベンゼンスル
ホニル、４−アミノベンゼンスルホニル、２−低級アル
キル（特に２−メチル）−４−ニトロベンゼンスルホニ
ルまたは４−アミノ−２−低級アルキル（特に２−メチ
ル）−ベンゼンスルホニル、から選択されたアシル基で
あり；
【００９４】バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイ
シンおよびノルロイシンから、更にはセリン、ホモセリ
ン、スレオニン、メチオニン、システイン、フェニルア
ラニン、チロシン、４−アミノフェニルアラニン、４−
クロロフェニルアラニン、４−カルボキシフェニルアラ
ニン、β−フェニルセリン、フェニルグリシン、α−ナ
フチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキ
シルグリシン、トリプトファン、アスパラギン、アミノ
マロン酸モノアミド、グルタミン酸、グルタミン、ヒス
チジン、アルギニン、リジン、δ−ヒドロキシリジンお
よびオルニチンから選択された、カルボキシル基によっ
て結合しているアミノ酸の残基であり；バリンが特に好
ましく；各々のアミノ基および他の官能基は遊離である
かまたは（可能であれば）塩の形であり；そして不斉炭
素原子を有する前記アミノ酸基は（Ｄ）形、（Ｌ）形ま
たは（Ｄ，Ｌ）形であり、好ましくは（Ｌ）形であり；
あるいはカルボニル基によって結合しておりそしてアミ
ノ窒素上で上述のアシル基のうちの１つによりＮ−アシ
ル化されている上記アミノ酸のうちの１つの残基であっ
て、特に低級アルコキシ−低級アルカノイル−バリル、
例えば低級アルコキシカルボニル−バリル、例えばメト
キシカルボニル−バリル、または好ましくはチアゾリジ
ン環の４位の炭素原子のところが（Ｓ）形、（Ｒ，Ｓ）
形または特に（Ｒ）形（＝（Ｌ）形）であるチアゾリジ
ニル−バリル、特にチアゾリジン−４−イルバリルであ
り、各場合のバリル残基は、好ましくは（Ｌ）形であ
り；
【００９５】Ｒ2 およびＲ3 が、互いに独立的に、シク
ロヘキシル、シクロヘキセニル、例えばシクロヘキセン
−１−イル、フェニル、ビフェニリル、例えば４−ビフ
ェニリル、（シアノフェニル）フェニル、例えば２′−
シアノビフェニル−４−イル、フェニル−低級アルコキ
シ−フェニル、特に４−フェニル−低級アルコキシ−フ
ェニル、例えば４−（ベンジルオキシ）フェニル、ジフ
ルオロフェニル、特に２，４−ジフルオロフェニル、シ
アノフェニル、特に４−シアノフェニル、低級アルコキ
シフェニル、例えば２−，３−または４−低級アルコキ
シフェニル、例えば４−イソブチルオキシフェニル並び
に特に２−，３−および特に４−メトキシフェニル、ト
リ低級アルコキシ−フェニル、特にトリメトキシフェニ
ル、例えば３，４，５−トリメトキシフェニルのように
３，４，５位に、２，４，５−トリメトキシフェニルの
ように２，４，５位に、または２，４，６−トリメトキ
シフェニルのように２，４，６位に低級アルコキシ置換
基を有するトリメトキシフェニルであって、トリ低級ア
ルコキシ基またはメトキシ基は好ましくはフェニル環上
に非対称に結合しており、第一には例えば２，３，４−
トリメトキシフェニルのように２，３，４位に結合して
いるもの、低級アルコキシ−低級アルコキシフェニル、
例えば４−（低級アルコキシ−低級アルコキシ）フェニ
ル、特に４−（２−メトキシエトキシ）フェニル、低級
アルキレンジオキシフェニルであって、低級アルキレン
ジオキシ基がそれの２個の酸素原子によってフェニル環
の２個の隣接炭素原子に結合している低級アルキレンジ
オキシフェニル、例えばメチレンジオキシフェニル、例
えば３，４−メチレンジオキシフェニル、およびピリジ
ルが環炭素原子によって結合しているピリジル−低級ア
ルコキシ−フェニル、例えば４−（ピリジン−２−また
はピリジン−３−イル−低級アルコキシ）フェニル、特
にピリジン−３−イル−低級アルコキシフェニル、例え
ばピリジン−３−イルメトキシフェニルから；並びに、
更には、４−低級アルコキシ−２−フルオロフェニル、
例えば４−メトキシ−２−フルオロフェニル、４−フル
オロ−２−低級アルコキシフェニル、例えば４−フルオ
ロ−２−メトキシフェニル、４−低級アルコキシ−２−
ヒドロキシフェニル、例えば４−メトキシ−２−ヒドロ
キシフェニル、低級アルキル（例えばメチル）と低級ア
ルコキシ（例えばメトキシ）により多くて３回置換され
ているフェニル、例えば４−低級アルコキシ−２，３−
ジ低級アルキルフェニル、例えば４−メトキシ−２，３
−ジメチルフェニル、（フェニル−低級アルキル）フェ
ニル、例えば４−（フェニル−低級アルキル）フェニ
ル、例えば４−（２−フェニルエチル）フェニル、フル
オロフェニル、例えば２−フルオロフェニル、ヒドロキ
シフェニル、例えば４−ヒドロキシフェニル、ジ低級ア
ルコキシ−フェニル、特にジメトキシフェニル、２，４
−ジ低級アルコキシフェニル、例えば２，４−ジメトキ
シフェニル、３，４−ジ低級アルコキシフェニル、例え
ば３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジ低級アルコ
キシフェニル、例えば２，５−ジメトキシフェニル、ま
たは２，６−ジ低級アルコキシフェニル、例えば２，６
−ジメトキシフェニル、テトラヒドロナフチル、特に
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル、ハロナ
フチル、例えばフルオロナフチル、特に４−フルオロナ
フチル、シアノナフチル、特に４−シアノナフチル、低
級アルコキシナフチル、特に４−低級アルコキシナフチ
ル、例えば４−メトキシ−１−ナフチル、およびジハロ
フェニル−低級アルカンスルホニルフェニル、特にジク
ロロフェニル−低級アルカンスルホニルフェニル、例え
ば４−（２，６−ジクロロベンジルスルホニル）フェニ
ルから選択され；好ましくは対応する基は上記に好まし
いと指摘した組合せで存在し；特に数字2), 4), 6),
8), 16), 24), 26), 27), 30) および44) のもとに上記
に指摘された組合せのうちの１つ、即ち、Ｒ2 ＝フェニ
ルとＲ3 ＝シアノフェニル（特に４−シアノフェニ
ル）；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝２，４−ジフルオロフェ
ニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3＝４−低級アルコキシフェ
ニル、特に４−メトキシフェニル；Ｒ2 ＝４−（低級ア
ルコキシ−低級アルコキシ）フェニル、特に４−（２−
メトキシエトキシ）フェニルとＲ3 ＝４−（フェニル−
低級アルコキシ）フェニル、特に４−（ベンジルオキ
シ）フェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシルとＲ3 ＝４−低級
アルコキシフェニル、特に４−メトキシフェニル；Ｒ2
＝フェニルとＲ3 ＝フェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝
４−〔（ピリジン−２−イルまたは特にピリジン−３−
イル）−低級アルコキシ〕フェニル、例えば−メトキシ
フェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝３，４−低級アルキ
レンジオキシフェニル、特に３，４−メチレンジオキシ
フェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシルとＲ3 ＝４−（低級ア
ルコキシ−低級アルコキシ）フェニル、特に４−（２−
メトキシエトキシ）フェニル；または、特に好ましい形
では、Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝２，３，４−トリ低級ア
ルコキシフェニル、特に２，３，４−トリメトキシフェ
ニルの組合せであり；Ｒ4 が低級アルキル、好ましくは
イソプロピル、またはその上にシクロヘキシルもしくは
フェニルであり；Ｒ5 が低級アルキル、特にメチル、ま
たはその上にエチルもしくはｎ−プロピルであり；ｎが
２または好ましくは１である式Ｉ（特に式Ｉ’）の化合
物または少なくとも１つの塩形成性基が存在するならば
その塩が好ましい。
【００９６】Ｒ1 が、低級アルコキシ−低級アルカノイ
ル、例えば特に低級アルコキシカルボニル、特にtert−
ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはメトキ
シカルボニル；ハロゲンにより、特にフッ素により、低
級アルコキシ基により、または非置換であるかもしくは
オキソにより置換されたピロリジニルにより、１回もし
くは複数回置換されている低級アルコキシ−低級アルカ
ノイル（特に対応して置換された低級アルコキシカルボ
ニル）、例えば２，２，２−トリフルオロエトキシカル
ボニル、２−メトキシエトキシカルボニルまたは２−オ
キソピロリジン−５（Ｓ）−イルメトキシカルボニル；
Ｎ−低級アルコキシカルボニル−ピペリジニル−低級ア
ルカノイル、例えば−カルボニル、例えばＮ−エトキシ
カルボニル−ピペリジン−４−イルカルボニル；炭素原
子上でヒドロキシルによりおよび／または窒素原子上で
フェニル−低級アルコキシカルボニルにより置換されて
おり、そして好ましくは結合炭素原子のところが（Ｒ）
形、（Ｒ，Ｓ）形または特に（Ｓ）形であるピロリジニ
ル−低級アルカノイル、例えば−カルボニル、例えば
（Ｌ）−トランス−４−ヒドロキシプロリルまたは
（Ｌ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−トランス−４
−ヒドロキシプロリル；アミノチアゾリジニル−低級ア
ルカノイル、例えば−アセチル、例えば２−アミノ−４
−チアゾリル−アセチル；チアゾリル−低級アルカノイ
ル、例えば−カルボニル、例えばチアゾール−２−イル
カルボニル；インドリル−低級アルカノイル、例えば−
カルボニル、例えばインドール−２−イルカルボニル；
オキソにより置換されている４Ｈ−１−ベンゾピラニル
−低級アルカノイル、例えば−カルボニル、例えば４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イルカルボニ
ル；Ｎ−低級アルキル−ピペリジニルオキシ−低級アル
カノイル、例えば−カルボニル、例えばＮ−メチルピペ
リジン−４−イルオキシカルボニル；テトラヒドロピラ
ニルオキシ−低級アルカノイル、例えば−プロピオニル
または−カルボニル、例えば２（Ｓ）−（テトラヒドロ
ピラン−４−イルオキシ）プロピオニルまたはテトラヒ
ドロピラン−２（Ｒ，Ｓ）−イルオキシカルボニル；テ
トラヒドロフラニルオキシ−低級アルカノイル、例えば
−カルボニル、例えばテトラヒドロフラン−３（Ｓ）−
イルオキシカルボニル；モルホリニル−低級アルキル−
ベンゾイル、例えば４−（モルホリン−４−イルメチ
ル）ベンゾイル；および低級アルキルピペラジニル−ピ
リジルカルボニル、例えばＮ−低級アルキルピペラジニ
ル−ピリジルカルボニル、特に４−低級アルキルピペラ
ジン−１−イルピリジルカルボニル、例えば２−または
３−（４−低級アルキル〔例えばメチル〕ピペラジン−
１−イル）ピリジン−２−イルカルボニルまたは−３−
イルカルボニル、から選択されたアシル基であり；
【００９７】バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイ
シンおよびノルロイシンから、更にはセリン、ホモセリ
ン、スレオニン、メチオニン、システイン、フェニルア
ラニン、チロシン、４−アミノフェニルアラニン、４−
クロロフェニルアラニン、４−カルボキシフェニルアラ
ニン、β−フェニルセリン、フェニルグリシン、α−ナ
フチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキ
シルグリシン、トリプトファン、アスパラギン、アミノ
マロン酸モノアミド、グルタミン酸、グルタミン、ヒス
チジン、アルギニン、リジン、δ−ヒドロキシリジンお
よびオルニチンから選択された、カルボキシル基によっ
て結合しているアミノ酸の残基であり；バリンが特に好
ましく；各々のアミノ基および他の官能基は遊離である
かまたは（可能であれば）塩の形であり；そして不斉炭
素原子を有する前記アミノ酸残基は（Ｄ）形、（Ｌ）形
または（Ｄ，Ｌ）形であり、好ましくは（Ｌ）形であ
り；
【００９８】あるいは、カルボニル基によって結合して
おりそしてアミノ窒素上で上述のアシル基のうちの１つ
によりＮ−アシル化されている上記アミノ酸のうちの１
つの残基であって、特にカルボニル基によって結合して
おりそしてアミノ窒素上で上述のアシル基のうちの１つ
によりＮ−アシル化されているバリン残基、特に低級ア
ルコキシ−低級アルカノイル−バリル、例えば低級アル
コキシカルボニル−バリル、例えばメトキシカルボニル
−バリル、または好ましくはチアゾリジン環の４位の炭
素原子のところが（Ｓ）形、（Ｒ，Ｓ）形もしくは特に
（Ｒ）形（＝（Ｌ）形）であるチアゾリジニル−バリ
ル、特にチアゾリジン−４−イルバリルであり、各場合
のバリン残基は好ましくは（Ｌ）形であり；
【００９９】Ｒ2 およびＲ3 が、互いに独立的に、シク
ロヘキシル、シクロヘキセニル、例えばシクロヘキセン
−１−イル、フェニル、フェニル−低級アルコキシ−フ
ェニル、特に４−（フェニル−低級アルコキシ）フェニ
ル、例えば４−（ベンジルオキシ）フェニル、ジフルオ
ロフェニル、特に２，４−ジフルオロフェニル、シアノ
フェニル、特に４−シアノフェニル、低級アルコキシフ
ェニル、例えば２−，３−または４−低級アルコキシフ
ェニル、例えば４−イソブチルオキシフェニル並びに特
に２−，３−および特に４−メトキシフェニル、トリ低
級アルコキシフェニル、特にトリメトキシフェニル、例
えば３，４，５−トリメトキシフェニルのように３，
４，５位に、２，４，５−トリメトキシフェニルのよう
に２，４，５位に、２，４，６−トリメトキシフェニル
のように２，４，６位に低級アルコキシ置換基を有する
トリ低級アルコキシフェニルであって、トリ低級アルコ
キシ基またはメトキシ基は好ましくはフェニル環上に非
対称に結合しており、第一には例えば２，３，４−トリ
メトキシフェニルのように２，３，４位に結合している
もの、低級アルコキシ−低級アルコキシフェニル、例え
ば４−（低級アルコキシ−低級アルコキシ）フェニル、
特に４−（２−メトキシエトキシ）フェニル、低級アル
キレンジオキシフェニルであって、低級アルキレンジオ
キシ基がそれの２個の酸素原子によってフェニル環の２
個の隣接炭素原子に結合している低級アルキレンジオキ
シフェニル、例えばメチレンジオキシフェニル、例えば
３，４−メチレンジオキシフェニル、およびピリジル−
低級アルコキシフェニルであってピリジルが環炭素原子
によって結合しているピリジル−低級アルコキシフェニ
ル、例えば４−（ピリジン−２−またはピリジン−３−
イル−低級アルコキシ）フェニル、特にピリジン−３−
イル−低級アルコキシフェニル、例えばピリジン−３−
イルメトキシフェニルから；並びに、更には、４−低級
アルコキシ−２−フルオロフェニル、例えば４−メトキ
シ−２−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−低級ア
ルコキシフェニル、例えば４−フルオロ−２−メトキシ
フェニル、４−低級アルコキシ−２−ヒドロキシフェニ
ル、例えば４−メトキシ−２−ヒドロキシフェニル、低
級アルキル（例えばメチル）と低級アルコキシ（例えば
メトキシ）により多くて３回置換されているフェニル、
例えば４−低級アルコキシ−２，３−ジ低級アルキルフ
ェニル、例えば４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニ
ル、フェニル−低級アルキルフェニル、例えば４−（フ
ェニル−低級アルキル）フェニル、例えば４−（２−フ
ェニルエチル）フェニル、フルオロフェニル、例えば２
−フルオロフェニル、ヒドロキシフェニル、例えば４−
ヒドロキシフェニル、ジ低級アルコキシフェニル、特に
ジメトキシフェニル、２，４−ジ低級アルコキシフェニ
ル、例えば２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジ低
級アルコキシフェニル、例えば３，４−ジメトキシフェ
ニル、２，５−ジ低級アルコキシフェニル、例えば２，
５−ジメトキシフェニル、または２，６−ジ低級アルコ
キシフェニル、例えば２，６−ジメトキシフェニル、テ
トラヒドロナフチル、特に５，６，７，８−テトラヒド
ロ−１−ナフチル、ハロナフチル、例えばフルオロナフ
チル、特に４−フルオロナフチル、シアノナフチル、特
に４−シアノナフチル、低級アルコキシナフチル、特に
４−低級アルコキシナフチル、例えば４−メトキシ−１
−ナフチル、およびジハロフェニル−低級アルカンスル
ホニルフェニル、特にジクロロフェニル−低級アルカン
スルホニルフェニル、例えば４−（２，６−ジクロロベ
ンジルスルホニル）フェニルから選択され；好ましくは
対応する基は上記に好ましいと指摘した組合せで存在
し；特に数字2), 4), 6), 8), 16),24), 26), 27), 30)
および44) のもとに上記に指摘された組合せのうちの
１つ、即ち、Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝シアノフェニル
（特に４−シアノフェニル）；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝
２，４−ジフルオロフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝
４−低級アルコキシフェニル、特に４−メトキシフェニ
ル；Ｒ2 ＝４−（低級アルコキシ−低級アルコキシ）フ
ェニル、特に４−（２−メトキシエトキシ）フェニルと
Ｒ3 ＝４−（フェニル−低級アルコキシ）フェニル、特
に４−（ベンジルオキシ）フェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキ
シルとＲ3 ＝４−低級アルコキシフェニル、特に４−メ
トキシフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝フェニル；Ｒ
2 ＝フェニルとＲ3 ＝４−〔（ピリジン−２−イルまた
は特にピリジン−３−イル）−低級アルコキシ〕フェニ
ル、例えば−メトキシフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3
＝３，４−低級アルキレンジオキシフェニル、特に３，
４−メチレンジオキシフェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシル
とＲ3 ＝４−（低級アルコキシ−低級アルコキシ）フェ
ニル、特に４−（２−メトキシエトキシ）フェニル；ま
たは、特に好ましい形では、Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝
２，３，４−トリ低級アルコキシフェニル、特に２，
３，４−トリメトキシフェニルの組合せであり；Ｒ4 が
低級アルキル、好ましくはイソプロピル、またはその上
にシクロヘキシルもしくはフェニルであり；Ｒ5 が低級
アルキル、特にメチルであり；そしてｎが２または好ま
しくは１である式Ｉ（特に式Ｉ’）の化合物または少な
くとも１つの塩形成性基が存在するならばその塩がより
強く好ましい。
【０１００】Ｒ1 がエトキシカルボニル、tert−ブトキ
シカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカル
ボニル、２−（メトキシ）エトキシカルボニル、２−メ
トキシ−１（Ｒ，Ｓ）−メチルエトキシカルボニル、
１，１−ジメチル−２−メトキシエトキシカルボニル、
５（Ｓ）−２−オキソピロリジニルメトキシカルボニ
ル、１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イルカル
ボニル、トランス−（Ｌ）−４−ヒドロキシプロリル、
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−トランス−（Ｌ）
−４−ヒドロキシプロリル、（Ｌ）−チアゾリジン−４
−イルカルボニル、インドール−２−イルカルボニル、
４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イルカルボニル、Ｎ−メ
チルピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロピラ
ン−２（Ｒ，Ｓ）−イルカルボニル、Ｏ−（テトラヒド
ロピラン−４−イル）−（Ｌ）−ラクトイル〔＝２
（Ｓ）−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロ
ピオニル〕、３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカ
ルボニル、２−アミノチアゾール−４−イルアセチル、
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３
−イルカルボニル、４−（モルホリン−４−イルメチ
ル）ベンゾイル、Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バ
リル、Ｎ−〔（Ｌ）−チアゾリジン−４−イルカルボニ
ル〕−（Ｌ）−バリル、３−ヒドロキシ−２−メチルベ
ンゾイル、４−ニトロベンゼンスルホニル、４−アミノ
ベンゼンスルホニル、２−メチル−４−ニトロベンゼン
スルホニルおよび４−アミノ−２−メチルベンゼンスル
ホニルから選択され；tert−ブトキシカルボニルが特に
好ましく；
【０１０１】Ｒ2 およびＲ3 が、シクロヘキシル、シク
ロヘキセン−１−イル、フェニル、４−ビフェニリル、
２′−シアノビフェニル−４−イル、４−（ベンジルオ
キシ）フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−シ
アノフェニル、２−，３−または４−メトキシフェニ
ル、４−イソブチルオキシフェニル、例えば３，４，５
−トリメトキシフェニルのように３，４，５位に、２，
４，５−トリメトキシフェニルのように２，４，５位
に、２，４，６−トリメトキシフェニルのように２，
４，６位にメトキシ置換基を有するトリメトキシフェニ
ルであって、メトキシ基が好ましくはフェニル環上に非
対称に結合しており、第一には例えば２，３，４−トリ
メトキシフェニルのように２，３，４位に結合している
もの、４−（２−メトキシエトキシ）フェニル、３，４
−メチレンジオキシフェニル、および４−（ピリジン−
２−または特にピリジン−３−イルメトキシ）フェニル
から；並びに更には、４−メトキシ−２−フルオロフェ
ニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、４−メト
キシ−２−ヒドロキシフェニル、４−メトキシ−２，３
−ジメチルフェニル、４−（２−フェニルエチル）フェ
ニル、２−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニ
ル、ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニ
ル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシ
フェニル、２，６−ジメトキシフェニル、５，６，７，
８−テトラヒドロ−１−ナフチル、４−フルオロナフチ
ル、４−シアノナフチル、４−メトキシナフチルおよび
４−（２，６−ジクロロベンジルスルホニル）フェニル
から選択され；
【０１０２】Ｒ2 およびＲ3 は好ましくは次の組合せで
存在し：Ｒ2 ＝４−ベンジルオキシフェニルとＲ3 ＝４
−ベンジルオキシフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝４
−シアノフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝２−フルオ
ロフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝２，４−ジフルオ
ロフェニル；Ｒ2 ＝フェニルと４−（２−フェニルエチ
ル）フェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝４−（２，６−
ジクロロベンジルスルホニル）フェニル；Ｒ2 ＝４−
（２−メトキシエトキシ）フェニルとＲ3 ＝４−ベンジ
ルオキシフェニル；Ｒ2 ＝４−（２−メトキシエトキ
シ）フェニルとＲ3＝４−ヒドロキシフェニル；Ｒ2 ＝
４−（２−メトキシエトキシ）フェニルとＲ 3 ＝４−メ
トキシフェニル；Ｒ2 ＝４−（２−メトキシエトキシ）
フェニルとＲ 3 ＝４−（２−メトキシエトキシ）フェニ
ル；Ｒ2 ＝４−ベンジルオキシフェニルとＲ3 ＝４−メ
トキシフェニル；Ｒ2 ＝４−ヒドロキシフェニルとＲ3
＝４−メトキシフェニル；Ｒ2 ＝４−メトキシフェニル
とＲ3 ＝４−メトキシフェニル；Ｒ2 ＝４−イソブチル
オキシフェニルとＲ3 ＝４−メトキシフェニル；Ｒ2 ＝
４−メトキシフェニルとＲ3 ＝フェニル；Ｒ2 ＝シクロ
ヘキシルとＲ3 ＝４−メトキシフェニル；Ｒ2 ＝フェニ
ルとＲ3 ＝４−メトキシ−２−フルオロフェニル；Ｒ2
＝フェニルとＲ3 ＝４−フルオロ−２−メトキシフェニ
ル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝４−メトキシ−２−ヒドロ
キシフェニル；Ｒ2 ＝４−メトキシフェニルとＲ3 ＝シ
クロヘキシル；Ｒ2 ＝４−メトキシフェニルとＲ3 ＝シ
クロヘキセン−１−イル；Ｒ2 ＝シクロヘキシルとＲ3
＝４−ベンジルオキシフェニル；Ｒ 2 ＝シクロヘキシル
とＲ3 ＝４−ヒドロキシフェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシ
ルとＲ3 ＝４−メトキシフェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシ
ルとＲ3 ＝４−（２−メトキシエトキシ）フェニル；Ｒ
2 ＝フェニルとＲ3 ＝フェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ 3
＝４−ベンジルオキシフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3
＝４−ヒドロキシフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝４
−イソブトキシフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ 3 ＝４−
（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル；Ｒ2 ＝フェ
ニルとＲ3 ＝４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェ
ニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝４−メトキシフェニル；
Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝３，４−メチレンジオキシフェ
ニル；Ｒ 2 ＝フェニルとＲ3 ＝３，４−ジメトキシフェ
ニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝３−メトキシフェニル；
Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝２，３，４−トリメトキシフェ
ニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝３，４，５−トリメトキ
シフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝２，４−ジメトキ
シフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝２−メトキシフェ
ニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝２，３−ジメチル−４−
メトキシフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝２，４，５
−トリメトキシフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝２，
４，６−トリメトキシフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3
＝５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル；Ｒ2
＝フェニルとＲ3 ＝２，５−ジメトキシフェニル；Ｒ2
＝フェニルとＲ3 ＝２，６−ジメトキシフェニル；Ｒ2
＝フェニルとＲ3 ＝４−メトキシ−１−ナフチル；Ｒ2
＝フェニルとＲ3 ＝４−シアノ−１−ナフチル；Ｒ2 ＝
フェニルとＲ3 ＝４−フルオロ−１−ナフチル；Ｒ2 ＝
シクロヘキシルとＲ3 ＝２，３，４−トリメトキシフェ
ニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシルとＲ3 ＝３，４−メチレン
ジオキシフェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシルとＲ3＝３，
４−ジメトキシフェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシルとＲ3
＝３−メトキシフェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシルとＲ3
＝３，４，５−トリメトキシフェニル；Ｒ 2 ＝シクロヘ
キシルとＲ3 ＝２，４−ジメトキシフェニル；Ｒ2 ＝シ
クロヘキシルとＲ3 ＝２−メトキシフェニル；Ｒ2 ＝シ
クロヘキシルとＲ3 ＝４−メトキシ−２，３−ジメチル
フェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシルとＲ3 ＝２，４，５−
トリメトキシフェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシルとＲ3 ＝
２，４，６−トリメトキシフェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキ
シルとＲ3 ＝５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフ
チル；Ｒ2 ＝シクロヘキシルとＲ3 ＝２，５−ジメトキ
シフェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシルとＲ3 ＝２，６−ジ
メトキシフェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシルとＲ 3 ＝４−
メトキシ−１−ナフチル；Ｒ2 ＝シクロヘキシルとＲ3
＝４−シアノ−１−ナフチル；Ｒ2 ＝シクロヘキシルと
Ｒ3 ＝４−フルオロ−１−ナフチル；または（代わりに
またはその上に）Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝４−ビフェニ
リル；Ｒ 2 ＝４−ベンジルオキシフェニルとＲ3 ＝４−
ビフェニリル；Ｒ2 ＝４−ヒドロキシフェニルとＲ3 ＝
４−ビフェニリル；Ｒ2 ＝４−メトキシフェニルとＲ3
＝４−ビフェニリル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝２′−シ
アノビフェニル−４−イル；Ｒ2 ＝４−ベンジルオキシ
フェニルとＲ3 ＝２′−シアノビフェニル−４−イル；
Ｒ2 ＝４−ヒドロキシフェニルとＲ3 ＝２′−シアノビ
フェニル−４−イル；Ｒ2 ＝４−メトキシフェニルとＲ
3 ＝２′−シアノビフェニル−４−イルもしくはＲ2 ＝
シクロヘキシルとＲ3 ＝２′−シアノビフェニル−４−
イル；それらの組合せのうち次のものが特に非常に好ま
しく：Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝２，３，４−トリメトキ
シフェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシルとＲ3 ＝２，３，４
−トリメトキシフェニル；およびその上に、Ｒ2 ＝フェ
ニルとＲ3 ＝４−メトキシフェニル；またはＲ2 ＝シク
ロヘキシルとＲ3 ＝４−メトキシフェニル；Ｒ4 がイソ
プロピル、または更にシクロヘキシルもしくはフェニル
であり；Ｒ5 がメチル、または更にエチルもしくはｎ−
プロピルであり；そしてｎが２または特に１である式Ｉ
（特に式Ｉ’）の化合物または少なくとも１つの塩形成
性基が存在するならばその塩が更に強く好ましい。
【０１０３】Ｒ1 がtert−ブトキシカルボニル、２，
２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−（メト
キシ）エトキシカルボニル、５（Ｓ）−２−オキソ−ピ
ロリジニルメトキシカルボニル、１−エトキシカルボニ
ルピペリジン−４−イルカルボニル、トランス−（Ｌ）
−４−ヒドロキシプロリル、Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）−トランス−（Ｌ）−４−ヒドロキシプロリ
ル、（Ｌ）−チアゾリジン−４−イルカルボニル、イン
ドール−２−イルカルボニル、４Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−イルカルボニル、Ｎ−メチルピペリジニルオキシ
カルボニル、テトラヒドロピラン−２（Ｒ，Ｓ）−イル
カルボニル、Ｏ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−
（Ｌ）−ラクトイル〔＝２（Ｓ）−（テトラヒドロピラ
ン−４−イルオキシ）プロピオニル〕、３（Ｓ）−テト
ラヒドロフラニルオキシカルボニル、２−アミノチアゾ
ール−４−イルアセチル、６−（４−メチルピペラジン
−１−イル）ピリジン−３−イルカルボニル、４−（モ
ルホリン−４−イルメチル）ベンゾイル、Ｎ−メトキシ
カルボニル−（Ｌ）−バリルおよびＮ−〔（Ｌ）−チア
ゾリジン−４−イルカルボニル〕−（Ｌ）−バリルから
選択され；tert−ブトキシカルボニルが特に好ましく；
【０１０４】Ｒ2 およびＲ3 が、シクロヘキシル、シク
ロヘキセン−１−イル、フェニル、４−（ベンジルオキ
シ）フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−シア
ノフェニル、２−，３−または４−メトキシフェニル、
４−イソブチルオキシフェニル、例えば３，４，５−ト
リメトキシフェニルのように３，４，５位に、２，４，
５−トリメトキシフェニルのように２，４，５位にまた
は２，４，６−トリメトキシフェニルのように２，４，
６位にメトキシ置換基を有するトリメトキシフェニルで
あって、メトキシ基が好ましくはフェニル環上に非対称
に結合しており、第一には例えば２，３，４−トリメト
キシフェニルのように２，３，４位に結合しているも
の、４−（２−メトキシエトキシ）フェニル、３，４−
メチレンジオキシフェニル、および４−（ピリジン−２
−または特にピリジン−３−イルメトキシ）フェニルか
ら；並びに、更には、４−メトキシ−２−フルオロフェ
ニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、４−メト
キシ−２−ヒドロキシフェニル、４−メトキシ−２，３
−ジメチルフェニル、４−（２−フェニルエチル）フェ
ニル、２−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニ
ル、ジメトキシフェニル、例えば２，４−ジメトキシフ
ェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメト
キシフェニルまたは２，６−ジメトキシフェニル、５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル、４−フルオ
ロナフチル、４−シアノナフチル、４−メトキシナフチ
ルおよび４−（２，６−ジクロロベンジルスルホニル）
フェニルから選択され；
【０１０５】好ましくはＲ2 およびＲ3 が次の組合せで
存在し：Ｒ2 ＝４−ベンジルオキシフェニルとＲ3 ＝４
−ベンジルオキシフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝４
−シアノフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝２−フルオ
ロフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝２，４−ジフルオ
ロフェニル；Ｒ2 ＝フェニルと４−（２−フェニルエチ
ル）フェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝４−（２，６−
ジクロロベンジルスルホニル）フェニル；Ｒ2 ＝４−
（２−メトキシエトキシ）フェニルとＲ3 ＝４−ベンジ
ルオキシフェニル；Ｒ2 ＝４−（２−メトキシエトキ
シ）フェニルとＲ3＝４−ヒドロキシフェニル；Ｒ2 ＝
４−（２−メトキシエトキシ）フェニルとＲ 3 ＝４−メ
トキシフェニル；Ｒ2 ＝４−（２−メトキシエトキシ）
フェニルとＲ 3 ＝４−（２−メトキシエトキシ）フェニ
ル；Ｒ2 ＝４−ベンジルオキシフェニルとＲ3 ＝４−メ
トキシフェニル；Ｒ2 ＝４−ヒドロキシフェニルとＲ3
＝４−メトキシフェニル；Ｒ2 ＝４−メトキシフェニル
とＲ3 ＝４−メトキシフェニル；Ｒ2 ＝４−イソブチル
オキシフェニルとＲ3 ＝４−メトキシフェニル；Ｒ2 ＝
４−メトキシフェニルとＲ3 ＝フェニル；Ｒ2 ＝シクロ
ヘキシルとＲ3 ＝４−メトキシフェニル；Ｒ2 ＝フェニ
ルとＲ3 ＝４−メトキシ−２−フルオロフェニル；Ｒ2
＝フェニルとＲ3 ＝４−フルオロ−２−メトキシフェニ
ル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝４−メトキシ−２−ヒドロ
キシフェニル；Ｒ2 ＝４−メトキシフェニルとＲ3 ＝シ
クロヘキシル；Ｒ2 ＝４−メトキシフェニルとＲ3 ＝シ
クロヘキセン−１−イル；Ｒ2 ＝シクロヘキシルとＲ3
＝４−ベンジルオキシフェニル；Ｒ 2 ＝シクロヘキシル
とＲ3 ＝４−ヒドロキシフェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシ
ルとＲ3 ＝４−メトキシフェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシ
ルとＲ3 ＝４−（２−メトキシエトキシ）フェニル；Ｒ
2 ＝フェニルとＲ3 ＝フェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ 3
＝４−ベンジルオキシフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3
＝４−ヒドロキシフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝４
−イソブトキシフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ 3 ＝４−
（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル；Ｒ2 ＝フェ
ニルとＲ3 ＝４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェ
ニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝４−メトキシフェニル；
Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝３，４−メチレンジオキシフェ
ニル；Ｒ 2 ＝フェニルとＲ3 ＝３，４−ジメトキシフェ
ニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝３−メトキシフェニル；
Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝２，３，４−トリメトキシフェ
ニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝３，４，５−トリメトキ
シフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝２，４−ジメトキ
シフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝２−メトキシフェ
ニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝２，３−ジメチル−４−
メトキシフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝２，４，５
−トリメトキシフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝２，
４，６−トリメトキシフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3
＝５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル；Ｒ2
＝フェニルとＲ3 ＝２，５−ジメトキシフェニル；Ｒ2
＝フェニルとＲ3 ＝２，６−ジメトキシフェニル；Ｒ2
＝フェニルとＲ3 ＝４−メトキシ−１−ナフチル；Ｒ2
＝フェニルとＲ3 ＝４−シアノ−１−ナフチル；Ｒ2 ＝
フェニルとＲ3 ＝４−フルオロ−１−ナフチル；Ｒ2 ＝
シクロヘキシルとＲ3 ＝３，４−メチレンジオキシフェ
ニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシルとＲ3 ＝３，４−ジメトキ
シフェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシルとＲ3 ＝３−メトキ
シフェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシルとＲ3 ＝３，４，５
−トリメトキシフェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシルとＲ3
＝２，４−ジメトキシフェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシル
とＲ3 ＝２−メトキシフェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシル
とＲ3 ＝２，３，４−トリメトキシフェニル；Ｒ2 ＝シ
クロヘキシルとＲ3 ＝２，４，６−トリメトキシフェニ
ル；Ｒ2 ＝シクロヘキシルとＲ3 ＝５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１−ナフチル；Ｒ2 ＝シクロヘキシルとＲ
3 ＝２，５−ジメトキシフェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシ
ルとＲ3 ＝２，６−ジメトキシフェニル；Ｒ2 ＝シクロ
ヘキシルとＲ3 ＝４−メトキシ−１−ナフチル；Ｒ2 ＝
シクロヘキシルとＲ3＝４−シアノ−１−ナフチル；ま
たはＲ2 ＝シクロヘキシルとＲ3 ＝４−フルオロ−１−
ナフチル；それらの組合せのうち次のものが特に非常に
好ましく：Ｒ2＝フェニルとＲ3 ＝２，３，４−トリメ
トキシフェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシルとＲ3 ＝２，
３，４−トリメトキシフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3
＝４−メトキシフェニルまたはＲ2 ＝シクロヘキシルと
Ｒ3 ＝４−メトキシフェニル；そして非常に特定的に
は、Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝２，３，４−トリメトキシ
フェニル；および更にはＲ2 ＝シクロヘキシルとＲ3 ＝
２，３，４−トリメトキシフェニルの組合せであり；Ｒ
4 がイソプロピル、または更にシクロヘキシルもしくは
フェニルであり；Ｒ5 がエチル、または特にメチルであ
り；そしてｎが２または特に１である式Ｉ（特に式
Ｉ’）の化合物または少なくとも１つの塩形成性基が存
在するならばその塩がもっと強く好ましい。
【０１０６】Ｒ1 が低級アルコキシカルボニルまたはハ
ロゲンにより（特にフッ素により）多くて３回置換され
ている低級アルコキシカルボニルであり、特にtert−ブ
トキシカルボニルまたは２，２，２−トリフルオロエト
キシカルボニルであり；
【０１０７】Ｒ2 とＲ3 が次の組合せで存在し：Ｒ2 ＝
フェニルとＲ3 ＝シアノフェニル、特に４−シアノフェ
ニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝ジフルオロフェニル、特
に２，４−ジフルオロフェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3
＝４−低級アルコキシフェニル、特に４−メトキシフェ
ニル；Ｒ2 ＝４−（低級アルコキシ−低級アルコキシ）
フェニル、特に４−（２−メトキシエトキシ）フェニル
とＲ3 ＝４−フェニル−低級アルコキシフェニル、特に
４−ベンジルオキシフェニル；Ｒ2 ＝シクロヘキシルと
Ｒ3 ＝４−低級アルコキシフェニル、特に４−メトキシ
フェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝フェニル；Ｒ2 ＝フ
ェニルとＲ3 ＝４−フェニル−低級アルコキシフェニ
ル、特に４−ベンジルオキシフェニル；Ｒ2 ＝フェニル
とＲ3 ＝４−（ピリジン−３−イル−低級アルコキシ）
フェニル、特に４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フ
ェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝３，４−低級アルキレ
ンジオキシフェニル、特に３，４−メチレンジオキシフ
ェニル；Ｒ2 ＝フェニルとＲ3 ＝２，３，４−トリ低級
アルコキシフェニル（特に好ましい）、特に２，３，４
−トリメトキシフェニル（非常に好ましい）；またはＲ
2 ＝シクロヘキシルとＲ3 ＝４−（低級アルコキシ−低
級アルコキシ）フェニル、特に４−（２−メトキシエト
キシ）フェニル；Ｒ4 がイソプロピルであり；Ｒ5 がメ
チルであり；そしてｎが１である式Ｉ（特に式Ｉ’）の
化合物が非常に好ましい。
【０１０８】Ｒ1 が低級アルコキシカルボニル、特にte
rt−ブトキシカルボニルであり；Ｒ2 がフェニルであ
り、そしてＲ3 が４−低級アルコキシフェニル、特に４
−メトキシフェニルまたは好ましくは２，３，４−トリ
低級アルコキシフェニル、特に２，３，４−トリメトキ
シフェニルであり；Ｒ4 がイソプロピルであり；Ｒ5 が
メチルであり；そしてｎが１である式Ｉ’の化合物が特
に非常に好ましい。
【０１０９】実施例において名が挙げられる化合物、ま
たは少なくとも１つの塩形成性基が存在するならば医薬
上許容されるその塩が最も強く好ましい。
【０１１０】式Ｉの化合物、または少なくとも１つの塩
形成性基を有するそのような化合物の塩は、それ自体既
知の方法により、例えば、 ａ）式IIの酸： Ｒ1 −ＯＨ （II） （上式中、Ｒ1 は式Ｉの化合物中のＲ1 と同じ意味を有
する）またはそれの反応性酸誘導体を 式III のアミノ化合物：
【０１１１】
【化２５】 特に式III'のアミノ化合物：
【０１１２】
【化２６】 （上式中、ｎおよび各基は式Ｉの化合物について定義さ
れた意味を有する）またはそれの反応性誘導体と縮合せ
しめ、ここで該反応に関与するものを除いて、式IIおよ
び式III （またはIII'）の出発物質中の遊離の官能基は
必要であれば保護された形で存在し、そして存在する保
護基を除去し、または ｂ）式Ｉａの化合物：
【０１１３】
【化２７】 特に式Ｉａ’の化合物：
【０１１４】
【化２８】 〔上式中、Ｂ1 は式Ｉのもとに定義されたようなアミノ
酸の二価の残基であり、カルボニル基（式Ｉａ’中に示
される結合Ｎ2 原子に結合）とアミノ基（Ｒ1 ’に結
合）によって結合しており、そしてＲ1 ’は式Ｉの化合
物中のＲ1 について定義した通りの基であるが、ただし
式Ｉのもとに定義されたような非アシル化またはＮ−ア
シル化アミノ酸残基ではなく、その結果Ｂ1 とＲ1 ’は
一緒になって、カルボニル基によって結合された式Ｉの
もとに定義されたようなＮ−アシル化アミノ酸の残基で
あり、そしてｎおよび残りの基は式Ｉの化合物について
定義された意味を有する〕の調製のためには、
【０１１５】式IVのカルボン酸： Ｒ1 ’−ＯＨ (IV) （上式中、Ｒ1 ’は式Ｉの化合物中のＲ1 について定義
したような基であるが非アシル化またはＮ−アシル化ア
ミノ酸残基ではなく、それのカルボニル基によって結合
している）またはその反応性酸誘導体を式IIIaのアミノ
化合物：
【０１１６】
【化２９】 特に式IIIa' のアミノ化合物：
【０１１７】
【化３０】 （上式中、Ｂ1 はすぐ上に定義された意味を有し、そし
てｎおよび残りの基は式Ｉの化合物について定義された
意味を有する）またはその反応性誘導体と縮合せしめ、
ここで該反応に関与する基を除いて、式IIIa（またはII
Ia' ）およびIVの出発物質中の遊離官能基は必要であれ
ば保護された形であり、そして存在する保護基を除去
し、または ｃ）式Ｖのカルボン酸：
【０１１８】
【化３１】 特に式Ｖ’のカルボン酸：
【０１１９】
【化３２】 （式中の基は式Ｉの化合物について定義された意味を有
する）またはその反応性誘導体を式VIのアミノ化合物：
【０１２０】
【化３３】 特に式VI' のアミノ化合物：
【０１２１】
【化３４】 （式中のｎおよび基は式Ｉの化合物について定義された
意味を有する）またはその反応性誘導体と縮合せしめ、
ここで該反応に関与する基を除いて、式ＶおよびVIの出
発物質中の遊離官能基は必要であれば保護された形であ
り、そして存在する保護基を除去し、または ｄ）式VII のカルボン酸：
【０１２２】
【化３５】 特に式VII'のカルボン酸：
【０１２３】
【化３６】 （式中の基は式Ｉの化合物について定義された意味を有
する）またはその反応性誘導体を式VIIIのアミノ化合
物：
【０１２４】
【化３７】 （式中のｎおよびＲ5 は式Ｉの化合物について定義され
た意味を有する）またはその反応性誘導体と縮合せし
め、ここで該反応に関与する基を除いて、式VII （また
はVII'）およびVIIIの出発物質中の遊離官能基は必要で
あれば保護された形であり、そして存在する保護基を所
望により除去し、または ｅ）(i) 式IXのヒドロキシ化合物：
【０１２５】
【化３８】 特に式IX' のヒドロキシ化合物：
【０１２６】
【化３９】 （式中のｎおよび基は式Ｉの化合物について定義された
意味を有する）もしくはそれのアルコラート塩を式Ｘの
化合物 Ｗ1 −Ｒ6 （Ｘ） （上式中、Ｒ6 は式Ｉの化合物について定義された意味
を有し、そしてＷ1 は脱離基である）によりエーテル化
するかまたは
【０１２７】(ii)式IX（またはIX' ）のヒドロキシ化合
物の反応性誘導体を式Ｘa の化合物： ＨＯ−Ｒ6 （Ｘa ） （上式中、Ｒ6 はすぐ上に定義した通りである）もしく
はそれのアルコラート塩によりエーテル化し、ここで該
反応に関与する基を除いて、式IX（またはIX' ）, Ｘお
よびＸa の出発物質中の遊離官能基は必要であれば保護
された形であり、そして存在する保護基を除去し、また
は
【０１２８】ｆ）式Ｉ（特に式Ｉ’）の化合物（置換基
は前に定義した通りであるが、ただし関係する式Ｉの化
合物中の少なくとも１つの官能基が保護基により保護さ
れている）中に存在する保護基を除去し、
【０１２９】ここで、言及された方法ａ）〜ｆ）におい
て、すでに明記してない場合でも、塩形成性基が存在す
るならば、出発物質を塩の形で使用することも可能であ
り、そして／または、所望であれば、前記方法ａ）〜
ｆ）のいずれか１つにより得られる少なくとも１つの塩
形成性基を有する式Ｉ（またはＩ’）の化合物をその塩
に変換し、そして／または得られる塩を遊離化合物もし
くは別の塩に変換し、そして／または得られることがあ
る式Ｉ（またはＩ’）の化合物の異性体混合物を分割
し、そして／または式Ｉ（またはＩ’）の新規化合物を
別の式Ｉ（またはＩ’）の新規化合物に変換することに
より得られる。
【０１３０】上述の方法を下記により詳細に記載する。
各々の方法段階の記載において、基Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，
Ｒ4 およびＲ5 並びにｎは、上記および下記の両方にお
いて、異なって指摘されない限り、式Ｉの化合物につい
て定義された意味を有する。各場合において、式Ｉの化
合物を調製する時に、式Ｉ’の化合物の調製：
【０１３１】
【化４０】 （上式中、ｎおよび各基は式Ｉの化合物について明記さ
れた意味を有する）が好ましい。
【０１３２】各々の方法において、アポストロフィ
ー（’）で表示された指摘の立体特異性を有する式
Ｉ’，Ｉａ’，III'，IIIa’，Ｖ’，VI’，VII'および
IX’の化合物は、指摘の立体特異性を持たない対応化合
物並びに式Ｉ，Ｉａ，III ，IIIa，Ｖ，VI，VII および
IXと比べて好ましい。基Ｒ2 −ＣＨ2 −、基Ｒ3 −ＣＨ
2 −およびそれらの間に位置するＯＨを担持している炭
素原子〔与えられた順序でＣ(5),Ｃ(2) およびＣ(4) 〕
が（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）配置と（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）配
置である対応化合物の混合物は、各場合にアポストロフ
ィー（’）で表示された化合物よりも好ましくないが、
指摘の立体特異性を持たない対応化合物よりもずっと強
く好ましい。
【０１３３】当然のこととして、好ましくは（２Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ）配置と（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）配置を有する対
応化合物混合物、または特に各場合に対応しそしてアポ
ストロフィーで表示された式の化合物は、これが化学的
に有意義であるならば、式Ｉ，Ｉａ，III ，IIIa，Ｖ，
VI，VII およびIXの化合物の代わりに使用することがで
きる。これは追加の方法手段および出発物質の項目にも
当てはまる。
【０１３４】方法ａ）（アミド結合の形成） 式IIおよびIII の出発物質中の官能基は、反応に関与す
るであろう基または反応条件下で反応しない基を除い
て、互いに独立的に、保護基により保護される。
【０１３５】反応を回避すべきである出発物質中の官能
基、特にカルボキシル、アミノ、ヒドロキシルおよびメ
ルカプトのための保護基としては、特に、ペプチド化合
物の合成においてだけでなく更にセファロスポリンおよ
びペニシリン並びに核酸誘導体および糖の合成において
も汎用されている保護基（常用の保護基）が挙げられ
る。それらの保護基は、既に前駆体中に存在していても
よく、そして望ましくない副反応、例えばアシル化、エ
ーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解等に対して対
象の官能基を保護するためのものである。ある場合に
は、それに加えて、保護基は反応を選択的に、例えば立
体選択的に進行させる効果を有する。望ましくない副反
応を伴わずに、例えば加溶媒分解、還元もしくは光分解
によりまたは更に酵素的に、例えば生理学的条件下で、
容易に取り外すことができ、それらが最終生成物中に存
在しないことが保護基の特徴である。生理学的条件下で
保護基が取り外せるような保護された官能基を有する式
Ｉの化合物は、遊離官能基を有する対応化合物に比べ
て、一層大きな代謝安定性を有しまたはそうでなければ
より改善された薬力学的性質を有する。
【０１３６】そのような保護基による官能基の保護、保
護基それ自体および保護基を除去するための反応は、例
えば以下の標準的著作物に記載されている。例えば、J.
F.W.McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistr
y", Plenum Press, LondonおよびNew York, 1973年 ; T
h.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthes
is", Wiley，New York, 1981年 ; "The Peptides" 第３
巻（E. GrossおよびJ. Meienhofer 編）, Academic Pre
ss, LondonおよびNew York, 1981年 ; "Methoden der o
rganischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry),
Houben-Weyl, 第４版，15/I巻, Georg Thieme Verlag,
Stuttgart 1974 年 ; H.-D. JakubkeおよびH. Jeschei
t, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino Acids,
Peptides and Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, D
eerfield BeachおよびBasel 1982年；およびJochen Leh
mann, "Chemie der Kohlenhydrate : Monosaccharide u
nd Derivate" (Chemistry of the Carbohydrates: Mono
saccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag,
Stuttgart 1974 年。
【０１３７】カルボキシル基は、例えば、穏和な条件下
で選択的に開裂させることができるエステル基として保
護される。エステル化された形で保護されたカルボキシ
ル基は、特に、好ましくは低級アルキル基の１位で枝分
かれしているかまたは低級アルキル基の１位もしくは２
位で適当な置換基により置換されている低級アルキル基
によりエステル化されている。低級アルキル基によりエ
ステル化されている保護されたカルボキシル基は、例え
ば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであ
る。低級アルキル基の１位で枝分かれしている低級アル
キル基によりエステル化されている保護されたカルボキ
シル基は、例えば、tert−低級アルコキシカルボニル、
例えばtert−ブトキシカルボニルである。
【０１３８】低級アルキル基の１位または２位において
適当な置換基により置換されている低級アルキル基によ
りエステル化されている保護されたカルボキシル基は、
例えば、１個もしくは２個のアリール基を有する１−ア
リール−低級アルコキシカルボニル、例えばアリールメ
トキシカルボニルであって、ここで前記アリールが非置
換のフェニルであるかまたは例えば低級アルキルによ
り、例えばtert−低級アルキルにより、例えばtert−ブ
チルにより、低級アルコキシにより、例えばメトキシに
より、ヒドロキシルにより、ハロゲンにより、例えば塩
素により、および／またはニトロにより、単置換、二置
換もしくは三置換されたフェニルである、アリールメト
キシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、上
記置換基により置換されたベンジルオキシカルボニル、
例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニルもしくは４
−メトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメト
キシカルボニル、または上記置換基により置換されたジ
フェニルメトキシカルボニル、例えばジ（４−メトキシ
フェニル）メトキシカルボニルであり；更には、低級ア
ルキル基によりエステル化されたカルボキシルであっ
て、前記低級アルキル基が１位または２位において適当
な置換基により置換されているもの、例えば１−低級ア
ルコキシ−低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシ
メトキシカルボニル、１−メトキシエトキシカルボニル
もしくは１−エトキシエトキシカルボニル、１−低級ア
ルキルチオ−低級アルコキシカルボニル、例えば１−メ
チルチオメトキシカルボニルもしくは１−エチルチオエ
トキシカルボニル、アロイルメトキシカルボニルであっ
てアロイル基が非置換のベンゾイルであるかまたは例え
ばハロゲンにより、例えば臭素により置換されたベンゾ
イルであるアロイルメトキシカルボニル、例えばフェナ
シルオキシカルボニル、２−ハロ−低級アルコキシカル
ボニル、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
ニル、２−ブロモエトキシカルボニルもしくは２−ヨー
ドエトキシカルボニル、更には２−（三置換シリル）−
低級アルコキシカルボニルであって、前記置換基が各場
合に互いに独立的に、脂肪族、芳香脂肪族、脂環式また
は芳香族炭化水素基であり、これらの炭化水素基は非置
換であるかまたは例えば低級アルキルにより、低級アル
コキシにより、アリールにより、ハロゲンによりおよび
／またはニトロにより置換されており、例えば非置換で
あるかまたは上述のように置換された低級アルキル、フ
ェニル−低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニル
である、２−（三置換シリル）−低級アルコキシカルボ
ニル、例えば２−トリ低級アルキルシリル−低級アルコ
キシカルボニル、例えば２−トリ低級アルキルシリルエ
トキシカルボニル、例えば２−トリメチルシリルエトキ
シカルボニルもしくは２−（ジ−ｎ−ブチルメチルシリ
ル）エトキシカルボニル、または２−トリアリールシリ
ルエトキシカルボニル、例えばトリフェニルシリルエト
キシカルボニルである。
【０１３９】カルボキシル基は有機シリルオキシカルボ
ニル基としても保護することができる。有機シリルオキ
シカルボニル基は、例えば、トリ低級アルキルシリルオ
キシカルボニル基、例えばトリメチルシリルオキシカル
ボニルである。シリルオキシカルボニル基のケイ素原子
は、２個の低級アルキル基、例えば２個のメチル基、お
よび式Ｉの第二分子の１個のアミノまたはカルボキシル
基により置換されてもよい。そのような保護基を有する
化合物は、例えば、シリル化剤として対応するトリ低級
アルキルハロシラン、例えばtert−ブチルジメチルクロ
ロシランを使って調製することができる。
【０１４０】カルボキシル基は、分子中のカルボキシル
基に対して適当な距離（例えばγ位）にあるヒドロキシ
ル基と共に分子内エステルの形でも保護され、即ちラク
トン、好ましくはγ−ラクトンの形で保護される。
【０１４１】保護されたカルボキシル基は、好ましくは
tert−低級アルコキシカルボニル、例えばtert−ブトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシ
カルボニルまたはジフェニルメトキシカルボニルであ
り、あるいはラクトン、特にγ−ラクトンの形で保護さ
れたカルボキシル基である。
【０１４２】保護されたアミノ基は、アミノ保護基によ
り、例えばアシルアミノ、アリールメチルアミノ、エー
テル化メルカプトアミノ、２−アシル−低級アルカ−１
−エニルアミノもしくはシリルアミノ基の形で、または
アジド基として保護される。
【０１４３】アシルアミノ基において、アシルは、例え
ば、18個までの炭素原子を有する有機カルボン酸のアシ
ル基、特に非置換であるかまたは例えばハロゲンにより
もしくはアリールにより置換された低級アルカンカルボ
ン酸のアシル基、あるいは非置換であるかまたは例えば
ハロゲンにより、低級アルコキシによりもしくはニトロ
により置換された安息香酸のアシル基、あるいは好まし
くは、炭酸酸半エステルのアシル基である。このような
アシル基は、好ましくは低級アルカノイル、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニルまたはピバロイル；ハロ
−低級アルカノイル、例えば２−ハロアセチル、例えば
２−クロロ−、２−ブロモー、２−ヨード−、２，２，
２−トリフルオロ−または２，２，２−トリクロロ−ア
セチル；非置換であるかまたは例えばハロゲンにより、
低級アルコキシによりもしくはニトロにより置換された
ベンゾイル、例えばベンゾイル、４−クロロベンゾイ
ル、４−メトキシベンゾイルまたは４−ニトロベンゾイ
ル；低級アルコキシカルボニル、好ましくは低級アルキ
ル基の１位において枝分れしているかまたは１位もしく
は２位において適当に置換されている低級アルコキシカ
ルボニル、例えばtert−低級アルコキシカルボニル、例
えばtert−ブトキシカルボニル、１−アリール−低級ア
ルコキシカルボニルであって、非置換であるかまたは例
えば低級アルキルにより、特にtert−低級アルキルによ
り、例えばtert−ブチルにより、低級アルコキシによ
り、例えばメトキシにより、ヒドロキシルにより、ハロ
ゲンにより、例えば塩素により、および／またはニトロ
により単置換もしくは多置換されたフェニルである１
個、２個もしくは３個のアリール基を有する１−アリー
ル−低級アルコキシカルボニル、例えばアリールメトキ
シカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシ
カルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルまた
はジ（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル、ア
ロイルメトキシカルボニルであって、アロイル基が非置
換のベンゾイルであるかまたは好ましくは例えばハロゲ
ンにより、例えば臭素により置換されたベンゾイルであ
るアロイルメトキシカルボニル、例えばフェナシルオキ
シカルボニル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、
例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２
−ブロモエトキシカルボニルまたは２−ヨードエトキシ
カルボニル、２−（三置換シリル）−低級アルコキシカ
ルボニル、例えば２−トリ低級アルキルシリル−低級ア
ルコキシカルボニル、例えば２−トリメチルシリルエト
キシカルボニルまたは２−（ジ−ｎ−ブチルメチルシリ
ル）エトキシカルボニル、あるいはトリアリールシリル
−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリフェニル
シリルエトキシカルボニルである。
【０１４４】アリールメチルアミノ基、例えばモノ−、
ジ−または特にトリ−アリールメチルアミノ基におい
て、アリール基は特に非置換のまたは置換されたフェニ
ルである。そのような基の例はベンジル−、ジフェニル
メチル−または特にトリチル−アミノである。
【０１４５】エーテル化されたメルカプトアミノ基にお
いて、メルカプト基は、特に置換されたアリールチオま
たはアリール−低級アルキルチオとして存在し、ここで
アリールは例えば非置換のフェニルであるかまたは例え
ば低級アルキルにより、例えばメチルもしくはtert−ブ
チルにより、低級アルコキシにより、例えばメトキシに
より、ハロゲンにより、例えば塩素により、および／ま
たはニトロにより置換されたフェニルであり、例えば４
−ニトロフェニルチオである。
【０１４６】アミノ保護基として使用することができる
２−アシル−低級アルカ−１−エニル基において、アシ
ルは、例えば、低級アルカンカルボン酸のアシル基、非
置換であるかまたは例えば低級アルキルにより、例えば
メチルもしくはtert−ブチルにより、低級アルコキシに
より、例えばメトキシにより、ハロゲンにより、例えば
塩素により、および／またはニトロにより置換された安
息香酸のアシル基、または特に炭酸半エステル、例えば
炭酸低級アルキル半エステルのアシル基である。対応す
る保護基は、特に、１−低級アルカノイル−低級アルカ
−１−エン−２−イル、例えば１−低級アルカノイルプ
ロパ−１−エン−２−イル、例えば１−アセチルプロパ
−１−エン−２−イル、または低級アルコキシカルボニ
ル−低級アルカ−１−エン−２−イル、例えば低級アル
コキシカルボニル−プロパ−１−エン−２−イル、例え
ば１−エトキシカルボニルプロパ−１−エン−２−イル
である。
【０１４７】シリルアミノ基は、例えば、トリ低級アル
キルシリルアミノ基、例えばトリメチルシリルアミノま
たはtert−ブチルジメチルシリルアミノである。シリル
アミノ基のケイ素原子は、２個の低級アルキル基、例え
ばメチル基、および式Ｉの第二分子のアミノ基またはカ
ルボキシル基により置換されていてもよい。このような
保護基を有する化合物は、例えばシリル化剤として対応
するクロロシラン、例えばtert−ブチルジメチルクロロ
シランを使って調製することができる。
【０１４８】アミノ基はプロトン化した形に変換するこ
とにより保護することもできる。適当な対応するアニオ
ンは、特に、無機強酸、例えば硫酸、リン酸もしくはハ
ロゲン化水素酸のアニオン、例えば塩素もしくは臭素ア
ニオン、または有機スルホン酸、例えばｐ−トルエンス
ルホン酸のアニオンである。
【０１４９】好ましいアミノ保護基は、低級アルコキシ
カルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、フ
ルオレニル−低級アルコキシカルボニル、２−低級アル
カノイル−低級アルカ−１−エン−２−イルまたは低級
アルコキシカルボニル−低級アルカ−１−エン−２−イ
ルであり、特にtert−ブトキシカルボニルまたはベンジ
ルオキシカルボニルである。
【０１５０】ヒドロキシル基は、例えばアシル基、例え
ば非置換であるかまたは例えばハロゲンにより例えば塩
素により置換された低級アルカノイル、例えばアセチル
もしくは２，２−ジクロロアセチル、または特に保護さ
れたアミノ基について言及した炭酸半エステルのアシル
基により保護することができる。ヒドロキシル基は、ト
リ低級アルキルシリル、例えばトリメチルシリル、トリ
イソプロピルシリルもしくはtert−ブチルジメチルシリ
ル、容易に取り外しできるエーテル化基、例えばアルキ
ル基、例えばtert−低級アルキル、例えばtert−ブチ
ル、オキサ−もしくはチア−脂肪族もしくは−脂環式炭
化水素基、特に２−オキサ−もしくは２−チア−脂肪族
もしくは−脂環式炭化水素基、例えば１−低級アルコキ
シ−低級アルキルもしくは１−低級アルキルチオ−低級
アルキル、例えばメトキシメチル、１−メトキシエチ
ル、１−エトキシエチル、メチルチオメチル、１−メチ
ルチオエチルもしくは１−エチルチオエチル、または５
〜７個の環原子を有する２−オキサ−もしくは２−チア
−シクロアルキル、例えば２−テトラヒドロフリルもし
くは２−テトラヒドロピラニル、または対応するチア同
族体により保護することができ、更には１−フェニル−
低級アルキル、例えばベンジル、ジフェニルメチルまた
はトリチルにより保護することができ、ここで該フェニ
ル基は、例えば、ハロゲンにより、例えば塩素により、
低級アルコキシにより、例えばメトキシにより、および
／またはニトロにより置換されてもよい。好ましいヒド
ロキシル保護基は、例えば、２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ジフェニルメトキシカルボニル、ベンジルまたはト
リチルである。
【０１５１】分子内に存在する２個のヒドロキシル基、
特に隣接するヒドロキシル基、または相互に隣接するヒ
ドロキシル基とアミノ基は、例えば二価の保護基、例え
ば好ましくは１個もしくは２個の低級アルキル基により
またはオキソにより置換されているメチレン基、例えば
非置換のまたは置換されたアルキリデン、例えは低級ア
ルキリデン、例えばイソプロピリデン、シクロアルキリ
デン、例えばシクロヘキシリデン、カルボニル基または
ベンジリデン基により保護することができる。
【０１５２】カルボキシル基の隣に置かれたヒドロキシ
ル基は、分子内エステル（ラクトン）、特にγ−ラクト
ンの形成により保護することができる。好ましくは、保
護されたヒドロキシル基は、トリ低級アルキルシリルに
よりまたはラクトンとして、特にtert−ブチルジメチル
シリルによりまたはγ−ラクトンとして保護される。
【０１５３】例えばシステイン中のメルカプト基は、特
に、非置換のまたは置換されたアルキル基を用いたＳ−
アルキル化により、シリル化により、チオアセタール形
成により、Ｓ−アシル化により、または不斉ジスルフィ
ド基の形成により、保護することができる。好ましいメ
ルカプト保護基は、例えば、非置換であるかまたはフェ
ニル基において例えばメトキシによりもしくはニトロに
より置換されたベンジル、例えば４−メトキシベンジ
ル、非置換であるかまたはフェニル環において例えばメ
トキシにより置換されたジフェニルメチル、例えばジ−
（４−メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチ
ル、ピリジルジフェニルメチル、トリメチルシリル、ベ
ンジルチオメチル、テトラヒドロピラニル、アシルアミ
ノメチル、例えばアセトアミドメチル、イソブチリルア
セトアミドメチルもしくは２−クロロアセトアミドメチ
ル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニルまたはアル
キルアミノカルボニル、特に低級アルキルアミノカルボ
ニル、例えばエチルアミノカルボニル、更には低級アル
キルチオ、例えばＳ−エチルチオもしくはＳ−tert−ブ
チルチオ、またはＳ−スルホである。
【０１５４】本出願の意味の中では、例えばメリフィー
ルド合成に適当であり、容易に除去することができる形
で、保護すべき官能基（例えばカルボキシル基）に結合
している重合体担体も、表現上保護基であると理解すべ
きである。この性質の適当な重合体担体は、特に、ジビ
ニルベンゼンを用いた共重合により弱く架橋されており
そして可逆的結合に適する架橋員を有するポリスチレン
樹脂である。
【０１５５】式IIの酸はカルボン酸またはスルホン酸で
あり、遊離カルボキシル基もしくは遊離スルホ基を有す
るかまたは遊離カルボキシもしくはスルホ化合物から誘
導されるそれの反応性誘導体として、例えば活性エステ
ルとして、反応性無水物として、更には反応性環状アミ
ドとして存在する。反応性誘導体はその場で形成させる
こともできる。
【０１５６】カルボキシル基を有する式IIの化合物の活
性エステルは、特にエステル化する基の結合炭素原子の
ところが不飽和であるエステル、例えばビニルエステル
型のエステル、例えばビニルエステル（例えば、対応す
るエステルと酢酸ビニルとのエステル交換により得るこ
とができる；活性ビニルエステル法）、カルバモイルエ
ステル（例えば、対応する酸をイソオキサゾリウム試薬
で処理することにより得られる；１，２−オキサゾリウ
ムまたはウッドワード法）もしくは１−低級アルコキシ
ビニルエステル（例えば、対応する酸を低級アルコキシ
アセチレンで処理することにより得られる；エトキシア
セチレン法）、またはアミド型のエステル、例えばＮ，
Ｎ′−二置換アミジノエステル（例えば、対応する酸を
適当なＮ，Ｎ′−二置換カルボジイミド、例えばＮ，
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理すること
により得られる；カルボジイミド法）もしくはＮ，Ｎ−
二置換アミジノエステル（例えば、対応する酸をＮ，Ｎ
−二置換シアナミドで処理することにより得られる；シ
アナミド法）、適当なアリールエステル、特に電子吸引
性置換基により置換されたフェニルエステル（例えば、
対応する酸を、縮合剤、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドの存在下で、適当に置換されたフェ
ノール、例えば４−ニトロフェノール、４−メチルスル
ホニルフェノール、２，４，５−トリクロロフェノー
ル、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェノールまた
は４−フェニルジアゾフェノールで処理することにより
得られる；活性アリールエステル法）、シアノメチルエ
ステル（例えば、対応する酸を塩基の存在下でクロロア
セトニトリルで処理することにより得られる；シアノメ
チルエステル法）、チオエステル、特に非置換のもしく
は置換された例えばニトロ置換されたフェニルチオエス
テル（例えば、特に無水物法またはカルボジイミド法を
使って、対応する酸を非置換のまたは置換された例えば
ニトロ置換されたチオフェノールで処理することにより
得られる；活性チオールエステル法）、または特に、ア
ミノエステルもしくはアミドエステル（例えば、対応す
る酸を、例えば無水物法またはカルボジイミド法に従っ
て、Ｎ−ヒドロキシアミノ化合物またはＮ−ヒドロキシ
アミド化合物、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、
Ｎ−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボン酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールま
たは３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−
ベンゾトリアジン−４−オンで処理することにより得ら
れる；活性Ｎ−ヒドロキシエステル法）である。分子内
エステル、例えばγ−ラクトンを使ってもよい。
【０１５７】酸無水物は、それらの酸の対称無水物また
は好ましくは混合無水物であり、例えば無機酸との無水
物、例えば酸ハライド、特に酸クロリド（例えば、対応
する酸を、塩化チオニル、五塩化リンまたは塩化オキサ
リルで処理することにより得られる；酸クロリド法）、
アジド（例えば、対応する酸エステルから対応するヒド
ラジドを経て亜硝酸との処理により得ることができる；
アジド法）、炭酸半エステル、例えば炭酸低級アルキル
半エステルとの無水物（例えば、対応する酸をクロロ蟻
酸低級アルキルエステル例えばクロロ蟻酸イソブチルま
たは１−低級アルコキシカルボニル−２−低級アルコキ
シ−１，２−ジヒドロキノリンで処理することにより得
られる；混合Ｏ−アルキル炭酸無水物法）もしくはトリ
クロロメチルカーボネートとの無水物（例えば、対応す
る酸をエーテル／ピリジン中でビス（トリクロロメチ
ル）カーボネートで処理することにより得られる）、ま
たはジハロゲン化された特にジクロロ化されたリン酸と
の無水物（例えば、対応する酸をオキシ塩化リンで処理
することにより得られる；オキシ塩化リン法）、他のリ
ン酸誘導体との無水物（例えば、フェニル−Ｎ−フェニ
ルホスホルアミドクロリデートを用いて、あるいはスル
ホン酸無水物および／またはラセミ化を減らす添加剤例
えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、ま
たはシアノホスホン酸ジエチルエステルの存在下で、ア
ルキルリン酸アミドの反応により得られる）もしくはリ
ン酸誘導体との無水物、あるいは有機酸との無水物、例
えば有機カルボン酸との混合無水物（例えば、対応する
酸を、非置換のまたは置換された低級アルカン−もしく
はフェニル−低級アルカン−カルボニルハライド、例え
ばフェニルアセチルクロリド、ピバロイルクロリドまた
はトリフルオロアセチルクロリドで処理することにより
得られる；混合カルボン酸無水物法）または有機スルホ
ン酸との無水物（例えば、対応する酸の塩、例えばアル
カリ金属塩を、適当な有機スルホニルハライド、例えば
低級アルカン−またはアリール−スルホニルクロリド、
例えばメタン−またはｐ−トルエンスルホニルクロリド
で処理することにより得られる；混合スルホン酸無水物
法）、更には対称無水物（例えば、対応する酸をカルボ
ジイミドまたは１−ジエチルアミノプロピンの存在下で
縮合させることにより得られる；対称無水物法）である
ことができる。
【０１５８】適当な環状アミドは、特に、芳香性の５員
ジアザ環を有するアミド、例えばイミダゾールとのアミ
ド、例えばイミダゾールとのアミド（例えば、対応する
酸をＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールで処理するこ
とにより得られる；イミダゾール法）、またはピラゾー
ル、例えば３，５−ジメチルピラゾールとのアミド（例
えば、酸ヒドラジドを経由してアセチルアセトンでの処
理により得られる；ピラゾリド法）である。
【０１５９】上述したように、アシル化剤として使われ
るカルボン酸の誘導体はその場で形成させることもでき
る。例えば、Ｎ，Ｎ′−二置換アミジノエステルは、式
IIIの出発物質とアシル化剤として使う式IIの酸との混
合物を、適当なＮ，Ｎ′−二置換カルボジイミド、例え
ばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下
で、例えば適当な塩基、例えばトリエチルアミン、およ
び／またはラセミ化抑制添加剤、例えばＮ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールの存在下で反応させることにより、
その場で形成せしめることができる。加えて、アシル化
剤として使われる酸のアミノエステルまたはアミドエス
テルは、アシル化しようとする式III の出発物質の存在
下で、対応する酸とアミノ出発物質との混合物を、Ｎ，
Ｎ′−二置換カルボジイミド例えばＮ，Ｎ′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、およびＮ−ヒドロキシアミン
またはＮ−ヒドロキシアミド、例えばＮ−ヒドロキシス
クシンイミドの存在下で、適当な塩基、例えば４−ジメ
チルアミノピリジンの存在下または非存在下で反応させ
ることにより、その場で形成せしめることができる。更
に、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラアルキルウロニウム化
合物、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，
Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロホスフェートと反応させることによって（好ましくは
第三級窒素塩基、特にＮ−メチルモルホリンの存在下
で）、その場で活性化を達成することもできる。アルキ
ルリン酸アミド、例えばヘキサメチルリン酸トリアミド
を、スルホン酸無水物、例えば４−トルエンスルホン酸
無水物の存在下で、塩、例えば四フッ化ホウ酸塩、例え
ば四フッ化ホウ酸ナトリウムと反応させるか、または好
ましくはラセミ化を減らす添加剤、例えばＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールの存在下で、ヘキサメチルリン酸
トリアミドの他の誘導体、例えば六フッ化ベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホ
スホニウムと反応させることにより、式IIのカルボン酸
のリン酸無水物をその場で製造することもできる。第三
級窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、ジ低
級アルキルシアノホスホネート、例えばジエチルシアノ
ホスホネートとの反応を行うことも可能である。最後
に、第三級窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下
で、対応するアルコールをホスゲンまたはその類似体、
例えばトリホスゲン〔＝ビス（トリクロロメチル）カー
ボネート〕と反応させることにより、式IIのカルボン酸
のクロロ炭酸誘導体を直接調製し、続いて式III の化合
物と反応させることができる。
【０１６０】反応に関与する式III の化合物のアミノ基
は、特にそれと反応するカルボキシル基が反応性形で存
在する時には、好ましくは少なくとも１つの反応性水素
原子を有する。しかしながら、それは例えばホスフィッ
ト、例えばジエチルクロロホスフィット、１，２−フェ
ニレンクロロホスフィット、エチルジクロロホスフィッ
ト、エチレンクロロホスフィットまたはテトラエチルピ
ロホスフィットとの反応によってそれ自身が誘導化され
てもよい。アミノ基を有するそのような化合物の誘導体
は、例えば、反応に関与するアミノ基がハロカルボニル
により、例えばクロロカルボニルにより置換されている
カルバミン酸ハライドである。
【０１６１】アミド結合の形成のための縮合は、それ自
体公知の方法により、例えば標準著作物、例えば "Houb
en-Weyl, Methoden der organischen Chemie" (Methods
ofOrganic Chemistry), 第４版, 第15/II 巻(1974)、
第IX巻(1955)、第E11 巻(1985), Georg Thieme Verlag,
Stuttgart ; "The Peptides" (E. Gross およびJ. Mei
enhofer 編) 、第１巻と第２巻、Academic Press, Lond
onおよびNew York, 1979/1980 ; またはM. Bondanszky,
"Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verla
g, Berlin 1984に記載された通りに実施することができ
る。
【０１６２】遊離カルボン酸と対応するアミンとの縮合
は、好ましくは常用の縮合剤のうちの１つの存在下で行
うことができる。常用の縮合剤の例は、カルボジイミ
ド、例えばジエチル−、ジプロピル−、Ｎ−エチル−
Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
または特にジシクロヘキシルカルボジイミド、更には適
当なカルボニル化合物、例えばカルボニルイミダゾー
ル、１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル
−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３′−スル
ホン酸塩および２−tert−ブチル−５−メチルイソオキ
サゾリウム過塩素酸塩、または適当なアシルアミノ化合
物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−
１，２−ジヒドロキノリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テト
ラアルキルウロニウム化合物、例えばＯ−ベンゾトリア
ゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル
ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、更には活性化
リン酸誘導体、例えばジフェニルホスホリルアジド、ジ
エチルホスホリルシアニド（＝ジエチルシアノホスホネ
ート）、フェニル−Ｎ−フェニルホスホルアミドクロリ
デート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホ
スフィン酸クロリドまたは１−ベンゾトリアゾリルオキ
シトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェートである。
【０１６３】必要または所望であれば、有機塩基、例え
ば三置換された窒素塩基、例えば嵩張った基を有するト
リ低級アルキルアミン、例えばエチルジイソプロピルア
ミン、もしくは直鎖状の基を有するトリ低級アルキルア
ミン、例えば特にトリエチルアミン、および／または複
素環式塩基、例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジンもしくは好ましくはＮ−メチルモルホリンが添加さ
れる。塩基は、例えば"polyhunig塩基" （＝ジイソプロ
ピルアミノメチルポリスチレン）として、重合担体例え
ばポリスチレンに結合させることもできる。
【０１６４】ラセミ化抑制試薬、例えばＮ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールを、好ましくは有機塩基、例えばす
ぐ上に限定されたような有機塩基と共に、添加すること
もできる。
【０１６５】対応するアミンと活性エステル、反応性無
水物または反応性環状アミドとの縮合は、通常は有機塩
基、例えば単純なトリ低級アルキルアミン、例えばトリ
エチルアミンもしくはトリブチルアミン、polyhunig 塩
基または上述の有機塩基のうちの１つの存在下で行なわ
れる。所望により、遊離カルボン酸について記載したの
と同様に、縮合剤を使ってもよい。
【０１６６】アミンと酸無水物との縮合は、例えば、無
機炭酸塩、例えば炭酸アンモニウムもしくは炭酸アルカ
リ金属、または炭酸水素アンモニウムもしくは炭酸水素
アルカリ金属、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリ
ウムまたは炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウ
ム（通常は硫酸塩と一緒に）の存在下で行うことができ
る。
【０１６７】カルボニルクロリドまたは４−ニトロフェ
ニルカーボネート、更には式IIの酸から誘導されるクロ
ロ炭酸誘導体は、好ましくは有機アミン、例えば上記の
トリ低級アルキルアミンまたは複素環式塩基の存在下
で、硫酸水素塩の存在下または不在下で対応するアミン
と縮合させられる。縮合は、好ましくは、不活性で非プ
ロトン性の、好ましくは無水の溶媒または溶媒混合物中
で、例えばカルボン酸アミド、例えばホルムアミドもし
くはジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素、例え
ば塩化メチレン、四塩化炭素もしくはクロロベンゼン、
ケトン、例えばアセトン、環状エーテル、例えばテトラ
ヒドロフラン、エステル、例えば酢酸エチル、またはニ
トリル、例えばアセトニトリル中で、またはそれらの混
合物中で、所望であれば低温もしくは高温で、例えば約
−40℃〜約＋100 ℃の範囲内の温度で、好ましくは約−
20℃〜約＋50℃の温度で、不活性ガス（＝保護ガス）を
使わずにまたは不活性ガス雰囲気下で、例えば窒素もし
くはアルゴン雰囲気下で行われる。水性、例えばアルコ
ール性溶媒もしくは溶媒混合物、例えばエタノール、ま
たは芳香族溶媒、例えばベンゼンもしくはトルエンも使
用できる。アルカリ金属水酸化物が塩基として存在する
場合、所望により低級アルカノン、例えばアセトンを添
加してもよい。縮合は、固相合成として知られる技術に
従って行なうこともでき、この固相合成はR. Merrifiel
d により開発され、例えばAngew. Chem. 97, 801-812
(1985), Naturwissenschaften 71, 252-258 (1984)また
はR.A. Houghten, Proc. Natl.Acad. Sci. USA 82, 5
131-5135 (1985)に記載されている。
【０１６８】式IIのカルボン酸および類似の反応性スル
ホン酸誘導体の縮合について、更にはスルホ基を有する
式IIの化合物の場合の縮合について上に挙げた反応の型
の多くは、式Ｉ（特にＩ’）のスルホンアミドを調製す
るためにも同様にして用いることができる。
【０１６９】例えば、活性化スルホン酸エステル、例え
ば対応するアリールエステル、特にニトロ基により置換
されている対応するアリールエステル、例えば４−ニト
ロフェニルエステルを用いることができ、式III のアミ
ン成分をアルカリ金属アミド、例えばアルカリ金属アリ
ールアミド、例えばナトリウムアニリンアミドの形で、
または窒素含有複素環式化合物のアルカリ金属塩、例え
ばカリウムピロリドの形で用いることもできる。
【０１７０】反応性無水物、例えば対応する対称酸無水
物（例えば、アルキルスルホン酸銀塩をアルカンスルホ
ニルクロリドと反応させることにより調製することがで
きる）または、好ましくは非対称無水物、例えば無機酸
との無水物、例えばスルホニルハライド、特にスルホニ
ルクロリド（例えば、対応する式IIのスルホン酸を無機
酸クロリド、例えばチオニルクロリドまたは五塩化リン
と反応させることにより得られる）、有機カルボン酸と
の無水物（例えば、上述した混合カルボン酸無水物法と
同様にして、スルホニルハライドをカルボン酸の塩、例
えばアルカリ金属塩と反応させることにより得られ
る）、またはアジド（例えば、対応するスルホニルクロ
リドとアジ化ナトリウムから、または上述のアシド法と
同様に対応するヒドラジンを経由してそれを亜硝酸で処
理することにより、得られる）を用いることもできる。
【０１７１】保護された官能基を有する式Ｉの生成化合
物中の保護基により保護されている官能基の脱保護は、
方法ｆ）のもとに記載される１または複数の方法を使っ
て行われる。
【０１７２】方法ｂ）（アミド結合の形成） 式IIIaおよび式IVの出発物質中、反応に関与するであろ
う基または反応条件下で反応しない基を除き、官能基は
互いに独立的に保護基により保護される。
【０１７３】保護基、遊離カルボン酸およびそれらの反
応性誘導体、遊離アミンおよびそれらの反応性誘導体並
びに縮合に使われる方法は、式IIのカルボン酸の代わり
に式IVのカルボン酸を使い、そして式III のアミノ化合
物の代わりに式IIIaのアミノ化合物を使えば、式IIと式
III の化合物から出発するアミド結合の形成について方
法ａ）のもとに記載したものと全く同じである。保護さ
れた官能基を有する式Ｉの生成化合物中の保護基の除去
は、方法ｆ）のもとに記載される１または複数の方法を
使って行なわれる。
【０１７４】方法ｃ）（アミド結合の形成） 式Ｖおよび式VIの出発物質中、反応に関与するであろう
基または反応条件下で反応しない基を除き、官能基は互
いに独立的に保護基により保護される。
【０１７５】保護基、遊離カルボン酸およびそれらの反
応性誘導体、遊離アミンおよびそれらの反応性誘導体並
びに縮合に使われる方法は、式IIのカルボン酸の代わり
に式Ｖのカルボン酸を使い、そして式III のアミノ化合
物の代わりに式VIのアミノ化合物を使えば、式IIと式II
I の化合物から出発するアミド結合の形成について方法
ａ）のもとに記載したものと全く同じである。
【０１７６】方法ａ）と同様な反応性誘導体に加えて、
式Ｖのカルボン酸の反応性誘導体は対応する式XXA のγ
−ラクトン
【０１７７】
【化４１】 特に式XXA'のγ−ラクトン
【０１７８】
【化４２】 であることもできる。上式中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は
式Ｉの化合物について定義された意味を有する。
【０１７９】次いで幾分穏和である有機酸、例えば置換
されたまたは（好ましくは）非置換の低級アルカン酸、
例えばトリハロ酢酸、例えばトリクロロ酢酸もしくは特
に酢酸、または同様な酸性度の他の有機酸、例えば２−
ヒドロキシピリジンの存在下で、好ましくは10〜100 ℃
の温度、特に60〜100 ℃の温度において、溶媒の存在下
または好ましくは非存在下で、好ましくは大気を排気し
ながら、例えばボンベ管の中で、反応が直接進行して最
終生成物を与える。好ましくは、式VI（特にVI' ）の化
合物は式XXA （特にXXA'）の化合物に対してわずかに過
剰量で、例えば1.01倍〜４倍モル過剰で使用され、他方
で幾分穏和な有機酸は式VI（特にVI' ）の化合物に対し
てわずかに過剰量、等モル量またはわずかに欠損量で、
例えば0.3 倍〜２倍モル比において使用される。
【０１８０】保護された官能基を有する式Ｉの生成化合
物中の保護基により保護された官能基の脱保護は、方法
ｆ）のもとに記載される１または複数の方法を使って行
なわれる。
【０１８１】方法ｄ）（アミド結合の形成） 式VII よび式VIIIの出発物質中、反応に関与するであろ
う基または反応条件下で反応しない基を除き、官能基は
互いに独立的に保護基により保護される。
【０１８２】保護基、遊離カルボン酸およびそれらの反
応性誘導体、遊離アミンおよびそれらの反応性誘導体並
びに縮合に使われる方法は、式IIのカルボン酸の代わり
に式VII のカルボン酸を使い、そして式III のアミノ化
合物の代わりに式VIIIのアミノ化合物を使えば、式IIと
式III の化合物から出発するアミド結合の形成について
方法ａ）のもとに記載したものと全く同じである。保護
された官能基を有する式Ｉの生成化合物中の保護基によ
り保護された官能基の脱保護は、方法ｆ）のもとに記載
される１または複数の方法を使って行なわれる。
【０１８３】方法ｅ）（エーテル結合の形成−求核置
換） 式IX，ＸおよびＸa の出発物質中、反応に関与するであ
ろう基または反応条件下で反応しない基を除き、官能基
は互いに独立的に保護基により保護される。
【０１８４】保護基およびそれらを導入する方法は、方
法ａ）のもとに明記されたものに相当する。
【０１８５】ケース(i) の求核置換では、式IXの化合物
がエーテル化しようとする遊離ヒドロキシル基を有しそ
して式Ｘの化合物中のＷ1 が脱離基であり、またはケー
ス(ii)の求核置換では、式IXの化合物が反応性誘導体の
形であり、それをエーテル化しようとするヒドロキシル
基と反応させる。この状況において、それぞれのヒドロ
キシル化合物中の反応させようとするヒドロキシル基
は、その場でまたは事前の独立した反応のいずれかにお
いて、それのアルコラート塩に変換される。アルコラー
ト塩では、ヒドロキシル基（−ＯＨ）はアニオン形で
（−Ｏ- として）存在し、適当な対イオンは特に金属カ
チオン、例えばアルカリ金属カチオン、例えばＫ+ ，Cs
+ ，または特にNa+ である。
【０１８６】脱離基Ｗ1 は、特に、強無機酸または有機
酸によりエステル化されているヒドロキシル、例えば鉱
酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化
水素酸もしくはヨウ化水素酸、または強有機スルホン
酸、例えば低級アルカンスルホン酸（非置換であるかま
たは例えばハロゲン、例えばフッ素により置換されてい
る）もしくは芳香族スルホン酸、例えばベンゼンスルホ
ン酸（非置換であるかまたは低級アルキル、例えばメチ
ル、ハロゲン、例えば臭素および／またはニトロにより
置換されている）、例えばメタンスルホン酸、ｐ−ブロ
モトルエンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸
によりエステル化されているヒドロキシル；またはアジ
化水素酸によりエステル化されているヒドロキシル、か
ら選択された離核性脱離基である。別の対応する基Ｗ1
（例えばCl）を、別の基Ｗ1 （例えばＩ）により置換す
ることにより（好ましくはヨウ化アルカリ金属、例えば
NaＩを使って）、その場で対象の化合物を調製すること
も可能である。
【０１８７】式IXの化合物の反応性誘導体中には、Ｗ1
についてすぐ上に記載したような脱離基がヒドロキシル
基の代わりに存在する。
【０１８８】エーテル化は、好ましくは比較的穏和な塩
基、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム
もしくは炭酸カリウム、強塩基、例えば水酸化基含有塩
基、例えば金属水酸化物、例えばアルカリ金属水酸化
物、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、または
特に、各々のヒドロキシ化合物の金属アルコラートもし
くはその場での調製物を強塩基、例えばアルカリ金属水
素化物、例えば水素化ナトリウムの存在下で使って、ま
たはアルカリ金属、例えばナトリウムの存在下で、適当
な溶媒または溶媒混合物、特に非プロトン性溶媒、例え
ばDMPU、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ンもしくはテトヒドロフラン、カルボキサミド、例えば
ジメチルホルムアミド、またはそれらの溶媒の２以上の
混合物の存在下または非存在下で、０℃から還流温度ま
での温度、特に20℃から還流温度までの温度で、必要で
あれば保護ガス、例えば窒素またはアルゴン下で行われ
る。
【０１８９】反応条件に依存して、置換は一次または二
次の求核置換として進行し得る。
【０１９０】方法ｅ）に従った反応において一連の副反
応（例えばカルバニオンの形成によるラセミ化等）が起
こり得るため、この方法はごく精密に制御された反応条
件下でのみ時々実施することができる（例えば使用する
塩基やそれぞれのアルコラートの注意深い計量等）。起
こりうる妨害反応や適当な反応条件は当業者に容易に明
白であろう。式Ｉの化合物を調製するための本発明の方
法の好ましい変形では、このような理由によりｅ）は除
外される。保護基を有する式Ｉの生成化合物中の保護基
により保護された官能基の脱保護は、方法ｆ）のもとに
記載される１または複数の方法を使って行なわれる。
【０１９１】方法ｆ）（保護基の除去） 式Ｉの所望の最終生成物の成分でない保護基、例えばカ
ルボキシル、アミノ、ヒドロキシルおよび／またはメル
カプト保護基の除去は、それ自体既知の方法により、例
えば加溶媒分解、特に加水分解、アルコリシスもしくは
アシドリシスにより、または還元、特に水添分解もしく
は他の還元剤を使って、更には光分解により、適宜段階
的にまたは同時に行なわれ、酵素的方法を用いることも
できる。保護基の除去は、例えば「保護基」に関する項
目で上述した標準的著作物中に記載されている。
【０１９２】例えば、保護されたカルボキシル、例えば
低級アルコキシカルボニル（好ましくは１位で枝分かれ
しているもの）、例えばtert−低級アルコキシカルボニ
ル、三置換シリル基により２位で置換されているかまた
は低級アルコキシによりもしくは低級アルキルチオによ
り１位で置換されている低級アルコキシカルボニル、ま
たは非置換のもしくは置換されているジフェニルメトキ
シカルボニルは、所望により求核性化合物、例えばフェ
ノールまたはアニソールの添加を伴って、適当な酸、例
えば蟻酸、酢酸、塩化水素酸またはトルフルオロ酢酸で
処理することにより、遊離カルボキシルに変換すること
ができる。非置換のまたは置換されたベンジルオキシカ
ルボニルは、例えば水添分解により、即ち金属水素化触
媒の存在下、例えばパラジウム触媒の存在下で水素処理
することにより、遊離にすることができる。更に、適当
に置換されたベンジルオキシカルボニル、例えば４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルは、還元により、例えば
アルカリ金属ジチオニット、例えばナトリウムジチオニ
ットで処理することにより、あるいは通常は金属と一緒
になって発生期の水素を生成することができる水素供与
体の存在下で、例えば酸、特に適当なカルボン酸、例え
ば非置換のまたは例えばヒドロキシルにより置換された
低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、蟻酸、グリコー
ル酸、ジフェニルグリコール酸、乳酸、マンデル酸、４
−クロロマンデル酸もしくは酒石酸、またはアルコール
もしくはチオールの存在下で、好ましくは水が加えられ
て、還元性金属、例えば亜鉛、または還元性金属塩、例
えばクロム（II）塩、例えば塩化クロム（II）での処理
により、遊離カルボキシルに変換することもできる。上
記の如く、還元性金属または金属塩で処理することによ
り、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル（所望により
２−ブロモ−低級アルコキシカルボニル基を対応する２
−ヨード−低級アルコキシカルボニル基に変換した後
に）またはアロイルメトキシカルボニルを遊離カルボキ
シルに変換することもできる。アロイルメトキシカルボ
ニルはまた、求核性の、好ましくは塩形成性の試薬、例
えばナトリウムチオフェノキシドまたはヨウ化ナトリウ
ムで処理することにより開裂せしめることができる。塩
基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリ
ウムまたはカリウムの存在下で加水分解することによ
り、１−アリール−低級アルコキシカルボニル、例えば
アリールメトキシカルボニル、例えばベンジルオキシカ
ルボニルから遊離カルボキシル基に変換することもでき
る。２−（三置換シリル）−低級アルコキシカルボニ
ル、例えば２−トリ低級アルキルシリル−低級アルコキ
シカルボニルは、大環状ポリエーテル（「クラウンエー
テル」）の存在下もしくは非存在下で、フッ化物アニオ
ンを供給するフッ化水素酸の塩、例えばフッ化アルカリ
金属、例えばフッ化ナトリウムもしくはカリウムでの処
理により、または有機第四級塩基のフッ化物、例えばフ
ッ化テトラ低級アルキルアンモニウムもしくはフッ化ト
リ低級アルキルアリール−低級アルキルアンモニウム、
例えばフッ化テトラエチルアンモニウムもしくはフッ化
テトラブチルアンモニウムでの処理により、非プロトン
性極性溶剤、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドの存在下で、遊離カルボキシルに変換することもでき
る。有機シリルオキシカルボニル、例えばトリ低級アル
キルシリルオキシカルボニル、例えばトリメチルシリル
オキシカルボニルとして保護されたカルボキシルは、加
溶媒分解により、例えば水、アルコールもしくは酸での
処理により、あるいはまた上述の如きフッ化物での処理
により、常法に従って遊離カルボキシルにすることがで
きる。エステル化されたカルボキシルは、酵素的に、例
えばエステラーゼまたは適当なペプチダーゼにより遊離
にすることができ、例えばエステル化されたアルギニン
またはリジン、例えばリジンメチルエステルはトリプシ
ンを使って酵素的に遊離にすることができる。分子内エ
ステルとして、例えばγ−ラクトンとして保護されたカ
ルボキシルは、水酸化基含有塩基、例えばアルカリ土類
金属水酸化物または特にアルカリ金属水酸化物、例えば
NaOH, KOH またはLiOH、特にLiOHの存在下で、遊離カル
ボキシルにすることができ、この場合、対応する保護さ
れたヒドロキシル基も同時に遊離ヒドロキシルにするこ
とができる。
【０１９３】保護されたアミノ基は、それ自体既知の方
法でそして保護基の性質に応じて種々の方法で、好まし
くは加溶媒分解または還元を使って、遊離アミノに変換
される。低級アルコキシカルボニルアミノ、例えばtert
−ブトキシカルボニルアミノは、酸、例えば無機酸、例
えばハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸もしくは臭化
水素酸、特に臭化水素酸、または硫酸もしくはリン酸、
好ましくは塩化水素酸、または比較的強い有機酸、例え
ば蟻酸、トリクロロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸の存
在下で、極性溶媒、例えば水、カルボン酸、例えば酢酸
もしくは蟻酸、ハロゲン化炭化水素、例えば塩素化低級
アルカン、例えばジクロロメタンもしくはクロロホル
ム、またはエーテル、好ましくは環状エーテル、例えば
ジオキサン中で、あるいは反応温度で液体である有機カ
ルボン酸中で溶媒を加えずに、例えば蟻酸中で、遊離ア
ミノにすることができる。２−ハロ−低級アルコキシカ
ルボニルアミノ（所望により２−ブロモ−低級アルコキ
シカルボニルアミノ基を２−ヨード−低級アルコキシカ
ルボニルアミノ基に変換した後に）、アロイルメトキシ
カルボニルアミノまたは４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノは、例えば、適当な還元剤、例えば適当な
カルボン酸（例えば水性酢酸）の存在下での亜鉛による
処理により、開裂させることができる。アロイルメトキ
シカルボニルアミノは、求核性の、好ましくは塩形成性
の試薬、例えばナトリウムチオフェノラートで処理する
ことにより開裂させることもでき、そして４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノは、アルカリ金属ジチオ
ニット、例えばナトリウムジチオニットで処理すること
により開裂させることもできる。非置換のまたは置換さ
れたジフェニルメトキシカルボニルアミノ、tert−低級
アルコキシカルボニルアミノまたは２−（三置換シリ
ル）−低級アルコキシカルボニルアミノ、例えば２−ト
リ低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニルアミ
ノは、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン
またはクロロホルム中で、適当な酸、例えば蟻酸または
トリフルオロ酢酸で処理することにより遊離アミノにす
ることができ（特に、ベンジルにより同時に保護されて
いるヒドロキシルを遊離にすべきでない場合）；１−ア
リール−低級アルコキシカルボニル、例えば非置換のま
たは置換されたベンジルオキシカルボニルアミノは、例
えば、好ましくは極性溶媒、例えばジ低級アルキル−低
級アルカノイルアミド、例えばジメチルホルムアミド、
エーテル、例えば環状エーテル、例えばジオキサン、エ
ステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例
えば酢酸エチル、またはアルコール、例えばメタノー
ル、エタノールもしくはプロパノール（メタノールが特
に好ましい）中で、室温での水添分解により、即ち適当
な水素化触媒、例えばパラジウム触媒の存在下での水素
処理により、遊離アミノにすることができ；非置換のま
たは置換されたトリアリールメチルアミノもしくはホル
ミルアミノは、例えば、所望により水の存在下で、酸、
例えば無機酸、例えば塩化水素酸、または有機酸、例え
ば蟻酸、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸での処理により
遊離アミノにすることができ；トリフェニルアミノメチ
ルは、特に、不活性溶媒、例えばエステル、または好ま
しくは低級アルキル低級アルカノエート、例えば酢酸エ
チル中で、20〜80℃の温度、特に50〜70℃の温度で、必
要により高められた圧力下、例えば約１〜約10バールに
て、触媒として貴金属または貴金属水酸化物、例えば白
金、パラジウムまたは特に水酸化パラジウム（触媒は好
ましくは支持体材料、例えば炭素、シリカゲルまたは酸
化アルミニウムに結合されている）を使った水添分解に
より、開裂させることができ；そしてシリルアミノとし
て保護されたアミノ基は、例えば加水分解またはアルコ
ーリシスにより遊離アミノにすることができる。２−ハ
ロアセチル、例えば２−クロロアセチルにより保護され
たアミノ基は、塩基の存在下でチオ尿素を用いて、また
はチオラート塩、例えばチオ尿素のアルカリ金属チオラ
ートを用いて処理し、そして得られた置換生成物を次い
で加溶媒分解、例えばアルコーリシスまたは加水分解す
ることにより遊離アミノにすることができる。２−（三
置換シリル）−低級アルコキシカルボニル、例えば２−
トリ低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニルに
より保護されたアミノ基は、対応して保護されたカルボ
キシル基の遊離に関連して上記に指摘したようなフッ化
物アニオンを供給するフッ化水素酸の塩での処理によっ
ても遊離アミノ基に変換することができる。ヘテロ原
子、例えば窒素原子に直接結合したシリル、例えばトリ
メチルシリルまたはtert−ブチルジメチルシリルも同様
に、フッ化物イオンを使って、好ましくは有機第四級窒
素塩基のフッ化物、例えばフッ化テトラ低級アルキルア
ンモニウムまたはフッ化トリ低級アルキルアリール−低
級アルキルアンモニウム、例えばフッ化テトラエチルア
ンモニウムまたはフッ化テトラブチルアンモニウムを使
って、非プロトン性極性溶媒、例えばジメチルスルホキ
シドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはエ
ーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、０〜50℃、特
に例えば室温で、除去することができる。
【０１９４】アジド基の形で保護されたアミノは、例え
ば、還元により、例えば水素化触媒、例えば酸化白金、
パラジウムもしくはラネイニッケルの存在下で水素を使
った接触水添により、メルカプト化合物、例えばジチオ
トレイトールもしくはメルカプトエタノールを用いた還
元により、または酸、例えば酢酸の存在下での亜鉛によ
る処理により、遊離アミノに変換される。接触水添は、
好ましくは不活性溶媒中、例えばハロゲン化炭化水素、
例えば塩化メチレン中、あるいは水中または水と有機溶
媒例えばアルコールもしくはジオキサンとの混合物中、
約20℃〜25℃の温度で、または冷却もしくは加熱しなが
らでも行なわれる。
【０１９５】適当なアシル基により、トリ低級アルキル
シリル基によりまたは非置換のもしくは置換された１−
アリール（例えば１−フェニル）−低級アルキルにより
保護されたヒドロキシル基またはメルカプト基は、対応
して保護されたアミノ基と同様にして遊離にされる。
２，２−ジクロロアセチルにより保護されたヒドロキシ
ルまたはメルカプト基は例えば塩基性加水分解により遊
離にされ、そしてtert−低級アルキルによりまたは２−
オキサ−もしくは２−チア−脂肪族もしくは−脂環式炭
化水素基により保護されたヒドロキシルまたはメルカプ
ト基はアシドリシスにより、例えば鉱酸もしくは強カル
ボン酸、例えばトリフルオロ酢酸での処理により遊離に
される。ベンジルオキシにより保護されたヒドロキシル
基は、例えば、好ましくは極性溶媒、例えばジ低級アル
キル−低級アルカノイルアミド、例えばジメチルホルム
アミド、エーテル、例えば環状エーテル、例えばジオキ
サン、エステル、例えば低級アルキルアルカノエート、
例えば酢酸エチル、塩素化炭化水素、例えばジクロロメ
タン、またはアルコール、例えばメタノール、エタノー
ルもしくはプロパノール（メタノールが特に好ましい）
中で、あるいはそれらの溶媒の２以上の混合物中で、好
ましくは例えば室温で、水添分解により、即ち適当な水
素化触媒、例えばパラジウム触媒（例えば支持体材料、
例えば木炭に結合されたもの）の存在下での水素処理に
より、遊離ヒドロキシルにされる。ピリジルジフェニル
メチルにより保護されたメルカプトは、例えば水銀（I
I）塩を用いてpH２〜６でまたは亜鉛／酢酸もしくは電
気分解還元により遊離メルカプトにすることができ；ア
セトアミドメチルによりまたはイソブチリルアミドメチ
ルにより保護されたメルカプトは、例えばpH２〜６で水
銀（II）塩と反応させることにより遊離メルカプトにす
ることができ；２−クロロアセトアミドメチルにより保
護されたメルカプトは、例えば１−ピペリジノチオカル
ボキサミドにより遊離メルカプトにすることができ；そ
してＳ−エチルチオ、Ｓ−tert−ブチルチオおよびＳ−
スルホにより保護されたメルカプトは、例えば、チオフ
ェノール、チオグリコール酸、ナトリウムチオフェノキ
シドまたは１，４−ジチオトレイトールを用いたチオリ
シスにより遊離メルカプトにすることができる。二価の
保護基、好ましくは例えば低級アルキルにより単置換も
しくは二置換されたメチレン基、例えば低級アルキリデ
ン、例えばイソプロピリデン、シクロアルキリデン、例
えばシクロヘキシリデン、またはベンジリデンによっ
て、一緒に保護された２個のヒドロキシル基または隣接
するアミノ基とヒドロキシル基は、酸性加溶媒分解によ
り、特に無機酸または有機強酸の存在下で遊離にされ得
る。トリ低級アルキルシリル基は、同様にアシドリシ
ス、例えば無機酸、好ましくはフッ化水素酸、または強
カルボン酸により除去される。トリ低級アルキルシリル
オキシにより保護されたヒドロキシル基は、大環状ポリ
エーテル（「クラウンエーテル」）の存在下もしくは非
存在下で、フッ化物アニオンを供給するフッ化水素酸の
塩、例えばフッ化アルカリ金属、例えばフッ化ナトリウ
ムもしくはカリウムでの処理により、または有機第四級
塩基のフッ化物、例えばフッ化テトラ低級アルキルアン
モニウムもしくはフッ化トリ低級アルキルアリール−低
級アルキルアンモニウム、例えばフッ化テトラエチルア
ンモニウムもしくはフッ化テトラブチルアンモニウムで
の処理により、非プロトン性極性溶剤、例えばジメチル
スルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下
で、遊離ヒドロキシルに変換することもできる。２−ハ
ロ−低級アルコキシカルボニルは、上記の還元剤、例え
ば還元性金属、例えば亜鉛、還元性金属塩、例えばクロ
ム（II）塩により、または硫黄化合物、例えばナトリウ
ムジチオニット、もしくは好ましくは硫化ナトリウムと
二硫化炭素により除去される。エステル化されたヒドロ
キシル基、例えば低級アルカノイルオキシ、例えばアセ
チルオキシは、エステラーゼにより遊離ヒドロキシルに
することができ、そしてアシル化されたアミノは例えば
適当なペプチダーゼによっても遊離アミノにすることが
できる。
【０１９６】保護された官能基を遊離にする時の温度
は、好ましくは−80℃から反応混合物の沸騰温度、特に
−80℃〜110 ℃、特に好ましくは−20℃〜50℃、例えば
10〜35℃、例えば室温、または80℃から反応混合物の沸
騰温度、例えば約100 ℃である。保護された官能基が幾
つか存在する場合、所望により、複数のそのような基が
例えばアシドリシスにより、例えばトリフルオロ酢酸で
の処理により、または水素と水素化触媒（例えばパラジ
ウム／炭素触媒）を使って、同時に除去することができ
るように保護基を選択してもよい。逆に、全てを同時に
除去するのではなくて所望の順序で除去して対応する中
間体を得ることができるようにそれらの基を選択しても
よい。
【０１９７】追加の操作 所望により行われる追加の操作では、反応に関与しない
出発化合物の官能基は、未保護の形または保護された形
であることができ、例えば方法ａ）のもとで言及した１
または複数の保護基により保護することができる。最終
生成物において保護基を保持することができ、あるいは
それらのうちの幾つかまたは全部を方法ｆ）のもとで言
及した方法の一つに従って除去することができる。
【０１９８】少なくとも１つの塩形成性基を有する式Ｉ
の化合物の塩は、それ自体既知の方法で調製することが
できる。例えば、酸性基を有する式Ｉの化合物の塩は、
金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金
属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、
無機アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属化合物、例
えば対応する水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、例
えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナトリウ
ムもしくはカリウムまたは炭酸水素ナトリウムもしくは
カリウムで、対応するカルシウム化合物で、あるいはア
ンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより
調製することができる。この場合、化学量論量または好
ましくはわずかに過剰量の塩形成性試薬が使われる。式
Ｉの化合物の酸付加塩は、常法により、例えば、酸また
は適当なアニオン交換試薬での処理により得られる。酸
性と塩基性の塩形成性基、例えば遊離カルボキシル基と
遊離アミノ基を含む式Ｉの化合物の分子内塩は、例え
ば、弱塩基を使って、塩（例えば酸付加塩）を等電点ま
で中和することにより、またはイオン交換体での処理に
より、形成させることができる。
【０１９９】塩は常法により遊離化合物に変換すること
ができ；金属塩およびアンモニウム塩は、例えば適当な
酸または酸性イオン交換体での処理により遊離化合物に
変換することができ、そして酸付加塩は、適当な溶媒、
例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中
で、水の存在下でまたは非存在下で、例えば適当な塩基
性試薬、特に無機アルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩もしくは炭
酸水素塩、例えばナトリウムおよびカリウムの水酸化
物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、対応するカルシウム化
合物またはアンモニア、または適当な有機アミンでの処
理により（好ましくは化学量論的量または好ましくはわ
ずかに過剰量の塩形成性試薬が使われる）、あるいは塩
基性イオン交換体で処理することにより、遊離化合物に
変換することができる。
【０２００】式Ｉの化合物の立体異性体混合物、即ちジ
アステレオマーおよび／または鏡像体の混合物、例えば
ラセミ体混合物は、適当な分離方法を使ってそれ自体既
知の方法で対応する個々の異性体に分割することができ
る。例えば、ジアステレオマー混合物は、分別結晶、ク
ロマトグラフィフィー、溶媒分配または他の適当な方法
により個々のジアステレオマーに分割することができ
る。ラセミ体は、例えば光学活性化合物、例えば光学活
性酸もしくは塩基との反応により、光学活性化合物がコ
ーティングされたカラム材料上でのクロマトグラフィー
により、または酵素的方法により、例えば２つの鏡像体
のうちの一方のみを選択的に反応せしめることにより、
光学対掌体をジアステレオマーに変換した後で、互いに
分離することができる。この分離は出発物質の１つの段
階でまたは式Ｉの化合物が得られた時のいずれかで実施
することができる。
【０２０１】基Ｒ1 ，Ｒ2 もしくはＲ3 のうちの１個ま
たはそれらの基のうちの数個が１−フェニル−低級アル
コキシ、例えばベンジルオキシにより置換されている式
Ｉの化合物において、１−フェニル−低級アルコキシ基
は、方法ｆ）のもとに記載したように取り外すことがで
きる。１−フェニル−低級アルコキシ基の代わりにヒド
ロキシル基が存在する対応する式Ｉの化合物が得られ
る。
【０２０２】得ることができる式Ｉの化合物において、
遊離形または反応性形にあるカルボキシル基をエステル
化することができ、またはエステル化されたカルボキシ
ル基を遊離カルボキシル基に変換することができる。
【０２０３】式Ｉの化合物中のカルボキシル基をエステ
ル化するために、所望により、遊離酸を使用することが
でき、あるいは遊離酸を方法ａ）のもとに上記に言及し
た反応性誘導体の１つに変換しそして対応するアルコー
ルと反応せしめることができる。または、エステル化の
ため、遊離酸または反応性塩、例えばセシウム塩を、ア
ルコールの反応性誘導体と反応させることができる。例
えば、カルボン酸のセシウム塩を、該アルコールに対応
するハロゲン化物またはスルホン酸エステル（ヒドロキ
シル基の代わりに、ハロゲンまたは有機スルホン酸の
基、例えばトルエンスルホン酸基を有する）と反応させ
ることができる。カルボキシル基のエステル化は、他の
常用のアルキル化剤、例えばジアゾメタン、低級アルキ
ルハライド、スルホン酸エステル、メールバイン塩また
は１−置換３−アリールトリアゼンを使って行うことも
できる。
【０２０４】カルボキシル保護基の除去に関して上述し
た方法の１つ、または所望により、常用の反応条件下で
のアルカリ加水分解、例えば方法ｆ）のもとに記載した
ものを使って、好ましくは適当な溶媒、例えばアルコー
ル、例えばメタノールもしくはエタノール、水またはそ
れらの混合物中で、アルカリ金属水酸化物、例えばLiOH
の存在下で、エステル化されたカルボキシル基を遊離カ
ルボキシル基に変換することができる。例えばフェニル
またはナフチルＲ2 および／またはＲ3 の置換基として
存在する低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ基
は、例えば、適当な反応条件下でカルボニルエステル基
を選択的に還元する水素化錯体を使って還元することに
より、例えば０℃から還流温度までの温度、好ましくは
約15〜30℃で、１，２−ジメトキシエタン中でLiBH4 を
使って、還元的にヒドロキシ−低級アルコキシ基（低級
アルキル基は少なくとも２つの炭素原子を有する）に変
換することができる。
【０２０５】式Ｉの化合物中に存在する遊離アミノまた
はイミノ基は、例えばピペリジニルカルボニルＲ1 の窒
素上に低級アルコキシカルボニル基を導入するために、
アシル化することができる。アシル化は、方法ａ）のも
とで上述した方法と同様にまたは保護基について明記さ
れた方法の１つと同様に行われる。
【０２０６】置換基が前記意味を有しそして少なくとも
１つの遊離ヒドロキシル基と追加の官能基が必要であれ
ば保護された形で存在する式Ｉの生成化合物において、
遊離ヒドロキシル基、例えばフェニルもしくはナフチル
Ｒ2 および／またはフェニルもしくはナフチルＲ3 上の
ヒドロキシル基をエーテル化することができる。このヒ
ドロキシル基は、低級アルカノール、フェニル−低級ア
ルカノール、低級アルコキシカルボニル−低級アルカノ
ール、カルバモイル−低級アルカノール、ピリジル−低
級アルカノール、シアノ−低級アルカノールまたは低級
アルコキシ−低級アルカノール基によりエーテル化する
ことができ、前記アルコールは、好ましくはヒドロキシ
ル基の代わりに離核性脱離基、例えば式Ｘの化合物中の
Ｗ1 について定義されたような離核性脱離基が存在して
いる形で使用される。
【０２０７】エーテル化は方法ｅ）に従った作業条件と
同様にして行うことができ、そして好ましくは、ジアゾ
メタンまたは低級アルキル−、フェニル−低級アルキル
−、低級アルコキシ−低級アルキル−、カルバモイル−
低級アルキル−、ピリジル−低級アルキル−、シアノ−
低級アルキル−もしくは低級アルコキシ−低級アルキル
−ハライドもしくは−スルホン酸エステルを使って行わ
れる。該反応は、好ましくは適当な低級アルキル−、フ
ェニル−低級アルキル−、低級アルコキシ−低級アルキ
ル−、カルバモイル−低級アルキル−、ピリジル−低級
アルキル−、シアノ−低級アルキル−または低級アルコ
キシ−低級アルキル−ハライド、例えば−ヨージド、−
ブロミドもしくは−クロリドを使って、塩基、好ましく
はヒドロキシル塩基、特に塩基性金属水酸化物、例えば
水酸化ナトリウムもしくはカリウム、または特に金属炭
酸塩もしくは金属炭酸水素塩、例えば炭酸ナトリウム、
カリウムもしくは特に炭酸セシウムの存在下で、適当な
溶媒または溶媒混合物、例えばＮ，Ｎ−ジ低級アルキル
−低級アルカノイルアミド、例えばジメチルホルムアミ
ドもしくはジメチルアセトアミド、ケトン、例えば低級
アルカノン、例えばアセトン、またはエーテル、例えば
ジオキサン、あるいはそれらの混合物中で、−10℃から
還流温度までの温度で、好ましくは０〜60℃で、例えば
約０〜50℃で実施される。
【０２０８】式Ｉの化合物において、存在する基および
保護基に相当する基、または更に水素を除く適当なＲ1
基は、方法ｆ）のもとに言及された方法の１つを使っ
て、特に加水分解により、例えば塩基、例えばアルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化
ナトリウム、または酸、例えば有機酸もしくは無機酸、
例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸の存在下で、除去
することができる。加水分解は、常用の条件下で、例え
ば水性溶液中または無水溶媒中、特にエーテル、例えば
ジオキサン中で、−50℃から対応する反応混合物の還流
温度までの温度において、例えば０℃〜50℃で、好まし
くは保護ガス、例えばアルゴンまたは窒素の存在下で行
われる。あるいは、好ましくは極性溶媒、例えばアルコ
ール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはエ
ステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例
えば酢酸エチル中で、上述の温度において、そして適当
な水素化触媒、例えばパラジウム触媒（好ましくは支持
体、例えば木炭に結合されている）の存在下での水添分
解により除去することができる。
【０２０９】基Ｒ2 とＲ3 の少なくとも一方がフェニル
基でありそして／または１個もしくは複数個の追加のフ
ェニル環が存在する式Ｉの化合物において（フェニル基
は各場合において上述の如く置換されることも可能であ
る）、対応するフェニル基を選択的に還元して対応する
シクロヘキシル基を形成せしめることができる。水素化
は、好ましくはアミド結合の存在下での二重結合の選択
的水素化を可能にする触媒、特に重金属酸化物から構成
された触媒、例えば Nishimura〔S. Nishimura, Bull.
Chem. Soc. Japan 33, 566 (1960)〕に従ったRh(III)/
Pt(VI)酸化物触媒の存在下で、適当な溶媒、特に水、ア
ルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、エス
テル、例えば酢酸エチル、またはエーテル、例えばジオ
キサン中で、例えばメタノール中で、０〜150 ℃、好ま
しくは10〜50℃の温度、例えば室温において、そして0.
01〜50バールの水素圧下で、例えば標準圧または低圧下
で行われる。
【０２１０】基Ｒ2 とＲ3 の少なくとも一方がシクロヘ
キセニルである式Ｉの化合物において、適当な溶媒また
は溶媒混合物中で、好ましくはアルコール、例えばメタ
ノールもしくはエタノール、エステル、例えば低級アル
キル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、または
それらの溶媒の混合物中に溶解させて、触媒、例えば好
ましくは支持体、例えば木炭、好ましくは活性炭に結合
させたパラジウム触媒の存在下で、10〜50℃の温度で、
好ましくは室温で、わずかに高められたもしくは下げら
れた圧力下で、または好ましくは標準圧下で、対応する
シクロヘキセニル基を選択的に水素化して対応するシク
ロヘキシル基を与えることができる。
【０２１１】ニトロ基が芳香族基（アリール）に結合し
ている式Ｉの化合物において、特にＲ1 が１または複数
のニトロ置換基を有するアリールスルホニル、例えば４
−ニトロベンゼンスルホニルである場合、特に、適当な
溶媒または溶媒混合物中で、好ましくはアルコール、例
えばメタノールもしくはエタノール、エステル、例えば
低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチ
ル、またはそれらの溶媒の混合物中に溶解させて、触
媒、例えば骨格構造（スケレトン）触媒、例えばラネイ
ニッケルの存在下で、10〜50℃の温度で、特に室温で、
わずかに高められたもしくは下げられた圧力下で、また
は好ましくは標準圧下で、ニトロをアミノに還元するこ
とができる。
【０２１２】医薬製剤および調製方法 本発明は、式Ｉの化合物、特に式Ｉ’の化合物を含んで
成る医薬製剤にも関する。薬理学上許容される本発明の
化合物は、例えば、有意な量の無機または有機の、固体
または液体の医薬上許容される担体物質と一緒にまたは
混合して有効量の活性化合物を含んで成る医薬製剤の調
製のために使用することができる。
【０２１３】本発明の医薬製剤は、哺乳類（ヒトおよび
動物）への、腸内、例えば経鼻、頬、直腸もしくは経
口、または非経口、例えば筋肉内もしくは静脈内投与用
の製剤であって、単独でもしくは有意な量の医薬上許容
される担体物質と共に薬理学的活性化合物の有効量を含
んで成る。活性化合物の用量は、哺乳動物の種、体重、
年齢および個体状態、個体の薬力学的環境、治療すべき
病気並びに投与方法に依存する。
【０２１４】本発明は、レトロウイルスにより引き起こ
される病気、例えばエイズ（AIDS）またはそれの前駆
期、特にHIV-2 または特にHIV-1 が病気を引き起こした
時の病気を治療するための、あるいはまた、例えばサル
ではSIV によりまたはネコではFIV により引き起こされ
る非ヒト動物における類似の病気またはそれらの前駆期
を治療するための医薬製剤および治療方法にも関する。
この場合、好ましくは、医薬製剤中には式Ｉまたは特に
Ｉ’の新規化合物の、レトロウイルス病（例えばエイズ
もしくはそれの前駆期、または非ヒト動物における類似
の病気）に対して治療的に有効である量が含まれ、該医
薬製剤は、レトロウイルス病、例えば好ましくはエイ
ズ、または更に非ヒト動物における類似の病気を治療す
るために、哺乳類、特にヒトへの投与に適当である。前
記方法では、前記病気の１つ、特にエイズもしくはそれ
の前駆期、または更に非ヒト動物における対応する病気
のために、この性質の治療を必要とする哺乳類、例えば
ヒトに、レトロウイルス病、例えばエイズもしくはそれ
の潜伏期、または更に非ヒト動物における対応する病気
に対して治療的に有効である量において、式Ｉまたは特
にＩ’の新規化合物の治療的有効量が投与される。
【０２１５】哺乳類、例えば約70kgの体重のヒトに投与
すべき投与量は、１日１人当り約３mg〜約10ｇ、好まし
くは約20mg〜約４g 、例えば約100mg 〜2.5 g であり、
好ましくは１〜３回の１回量に分けられ、この１回量は
例えば同じ大きさのものであることができる。通常、子
供には成人に与えられる量の半分を投与する。「治療的
に有効である」とは、特に、未処置の患者に比較した時
に特定の病気の発病を遅らせることができるか、少なく
とも１つの症状を遅延もしくは緩和することができる
か、少なくとも１つの細胞型（例えばヒトCD4 細胞）を
完全にもしくは部分的に該病気から保護することができ
るか、または該病気を完全に治癒させることができるこ
とを意味する。
【０２１６】医薬製剤は約１％〜約95％、好ましくは約
20％〜約90％の活性化合物を含んで成る。本発明の医薬
製剤は、例えば単位用量形態、例えばアンプル、バイア
ル、座剤、コーティング錠、錠剤またはカプセル剤の形
であることができる。本発明の医薬製剤は、それ自体公
知の方法により、例えば常用の溶解、凍結乾燥、混合、
造粒またはコーティング法により調製される。
【０２１７】活性化合物の溶液、懸濁液または分散液、
特に等張水性溶液、分散液または懸濁液を使用すること
は好ましい。例えば、単独でまたは担体物質例えばマン
ニトールと共に活性物質を含んで成る凍結乾燥製剤の場
合には、使用前にそのような溶液、分散液または懸濁液
を調製することが可能である。医薬製剤は滅菌すること
ができ、そして／または補助物質、例えば保存剤、安定
剤、架橋剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調
整用の塩および／または緩衝剤を含むことができ、そし
てそれ自体公知の方法で、例えば通常の溶解または凍結
乾燥法により製造される。上述の溶液または懸濁液は、
増粘性物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポ
リビニルピロリドンまたはゼラチンを含んでもよい。
【０２１８】油中懸濁液は、油成分として注射用に汎用
されている合成または半合成の植物油を含んで成る。こ
の性質の油としては、８〜22個、特に12〜22個の炭素原
子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデカン
酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マ
ルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、
または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジ
ン酸、エルカ酸、ブラシジン酸もしくはリノール酸を酸
成分として含有し、所望により酸化防止剤、例えばビタ
ミンＥ、β−カロチンまたは３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシトルエンの添加を伴う、液体脂肪酸エ
ステルを挙げることができる。それらの脂肪酸エステル
のアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有しそして
一価または多価、例えば一価、二価もしくは三価のアル
コール、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノールもしくはペンタノールまたはそれらの異
性体であるが、特にはグリコールおよびグリセロールで
ある。従って脂肪酸エステルの例として、オレイン酸エ
チル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプ
ロピル、"Labrafil M 2375" （ポリオキシエチレングリ
セロールトリオレエート；Gattefosse, パリ）、"Migly
ol 812" （Ｃ8 〜Ｃ12の鎖長を有する飽和脂肪酸のトリ
グリセリド；Huls AG,ドイツ）が挙げられるが、特には
植物油、例えば、綿実油、扁桃油、オリーブ油、ヒマシ
油、ゴマ油、大豆油および特に落花生油である。注射用
製剤は無菌条件下で常法により調製され、それらをアン
プルまたはバイアルに充填し次いで容器を密封すること
もできる。
【０２１９】経口投与用の医薬製剤は、活性化合物を固
体担体物質と混合し、所望により得られた混合物を造粒
し、次いで所望または必要により適当な補助物質を添加
した後、混合物または顆粒を錠剤、コーティング錠のコ
アまたはカプセルに加工することにより、あるいは好ま
しくはリン脂質を使って分散液を調製し、それをガラス
瓶に充填することにより、調製することができる。同時
に、制御された量で活性化合物を放出するかまたは分散
させるような合成担体に活性化合物を混和させることも
可能である。
【０２２０】適当な担体物質は、特に、充填剤、例えば
糖、例えば乳糖、ショ糖、マンニトールもしくはソルビ
トール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウ
ム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カル
シウム、更には結合剤、例えばトウモロコシ、小麦、米
もしくはジャガイモのデンプンを使ったデンプン糊、ゼ
ラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、お
よび／または、所望により、崩壊剤、例えば上述のデン
プン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロ
リドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩、例えば
アルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、特に流れ調整
剤および潤滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸
もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもし
くはカルシウム、および／またはポリエチレングリコー
ルである。コーティング錠のコアに適当なコーティング
を提供し、このコーティングは胃液に耐性であってもな
くてもよい。該コーティングは、特に、アラビアゴム、
タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコー
ルおよび／または二酸化チタンを含有するかまたは含有
しない濃縮糖液、適当な有機溶剤中のコーティング溶
液、あるいは腸溶性コーティング（胃液耐性コーティン
グ）の調製には、適当なセルロース製剤、例えばエチル
セルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートの溶液が用いられる。
【０２２１】カプセルは、ゼラチンカプセル、更にはゼ
ラチンと軟化剤、例えばグリセロールもしくはソルビト
ールとから成る軟質密閉カプセルである。硬カプセル
は、例えば充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えば
デンプンおよび／または滑沢剤、例えばタルクもしくは
ステアリン酸マグネシウム、並びに所望により安定剤と
共に、顆粒の形で活性化合物を含有することができる。
軟カプセルでは、活性化合物は好ましくは適当な油状補
助物質（賦形剤）、例えば常用の植物油、合成油または
半合成油の中に懸濁または溶解される。この性質の油と
して挙げられるのは、特に、８〜22個、特に12〜22個の
炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリ
デカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン
酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘ
ン酸、または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エ
ライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸もしくはリノール
酸を酸成分として含有し、所望により酸化防止剤、例え
ばビタミンＥ、β−カロチンまたは３，５−ジ−tert−
ブチル−４−ヒドロキシトルエンの添加を伴う、液体脂
肪酸エステルである。それらの脂肪酸エステルのアルコ
ール成分は、最大６個の炭素原子を有しそして一価また
は多価、例えば一価、二価もしくは三価のアルコール、
例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ールもしくはペンタノールまたはそれらの異性体である
が、特にはエチレングリコールまたはプロピレングリコ
ールおよびグリセロールである。従って例として挙げる
ことができる脂肪酸エステルは、オレイン酸エチル、ミ
リスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピ
ル、"Labrafil M 2375" （ポリオキシエチレングリセロ
ールトリオレエート；Gattefosse, パリ）、"Miglyol 8
12" （Ｃ8 〜Ｃ12の鎖長を有する飽和脂肪酸のトリグリ
セリド；Huls AG,ドイツ）であるが、特には植物油、例
えば、綿実油、扁桃油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ
油、大豆油および特に落花生油である。パラフィン油も
可能である。安定剤、例えば乳化剤、湿潤剤もしくは界
面活性剤、結合剤、例えばトウモロコシ、小麦、米もし
くはジャガイモのデンプンを使ったデンプン糊、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（好ましい）、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、シクロデキストリンおよび／ま
たはポリビニルピロリドン、および／または抗菌剤を加
えることもできる。適当な乳化剤は、特に、オレイン
酸、脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステル型の非イ
オン性界面活性剤、例えばソルビタンモノラウレート、
−オレエート、−ステアレートまたは−パルミテート、
脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステルのポリオキシ
エチレン付加物、例えばポリオキシエチレンソルビタン
モノラウレート、−オレエート、−ステアレート、−パ
ルミテート、−トリステアレートまたは−トリオレエー
ト、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えばポ
リオキシエチルステアレート、ポリオキシエチレングリ
コール（300 または400 ）ステアレート、ポリエチレン
グリコール2000ステアレート、特にPluronicR (Wyandot
te Chem. Corp.; BASFの商標、FRG)型またはSynperonic
R (ICI) 型のエチレンオキシド−プロピレンオキシドブ
ロックコポリマーである。それが前記油中に可溶でない
ならば、活性物質は好ましくは懸濁液の形で存在し、活
性物質が約１〜100 μm の粒度を有する。
【０２２２】例えば活性化合物の異なる用量を表示する
ためまたは識別するために、錠剤またはコーティング錠
のコーティングにおよびカプセルの外殻に染料または顔
料を添加することができる。
【０２２３】式Ｉの化合物は、単独でまたはレトロウイ
ルスに対して有効である別の化合物と組合せて存在する
ことができ、そして上述のように使用することができ
る。従って、本発明は、レトロウイスルにより引き起こ
される病気、例えばエイズまたはそれの前駆期、特にHI
V-2 または特にHIV-1 が病気を引き起こす時、あるいは
更に非ヒト哺乳類における類似の病気またはそれらの前
駆期、例えばサルではSIV またはネコではFIV により引
き起こされる病気、を治療する方法であって、レトロウ
イルス病、例えばエイズもしくはそれの前駆期または非
ヒト動物の類似の病気に対して治療的に有効である、
ａ）式Ｉまたは特にＩ’の新規化合物（または複数のそ
れらの化合物）とｂ）レトロウイルスに対して有効であ
る別の化合物またはそれの複数、特に好ましいものとし
て上記に列挙した逆転写酵素の阻害剤または特にレトロ
ウイルスアスパラギン酸プロテアーゼの阻害剤のうちの
数個もしくは好ましくは１つの組合せ（この組合せは、
例えば、レトロウイルス病、例えば好ましくはエイズま
たは更に非ヒト動物における類似の病気を治療するため
に、そのような治療が必要である哺乳類、特にヒトに投
与するのに適当である医薬品または医薬製剤中に含有さ
れる）を、レトロウイルス病、例えばエイズもしくはそ
れの前駆期または非ヒト動物の対応する病気に対して治
療的に有効である量で投与することを含んで成る方法に
関する。約70 kg の体重を有する哺乳類、例えばヒトに
投与すべきである組み合わされた個々の活性化合物の用
量は、１日１人当り約３mg〜約10ｇ、好ましくは約20mg
〜約４g 、例えば約50mg〜2.5g であり、好ましくは１
〜３回の１回量に分けられ、この１回量は例えば同じ大
きさのものであることができる。通常、子供には成人に
与えられる量の半分を投与する。「治療的に有効であ
る」とは、特に、未処置の患者に比較した時に特定の病
気の発病を遅らせることができるか、少なくとも１つの
症状を遅延もしくは緩和することができるか、少なくと
も１つの細胞型（例えばヒトCD4 細胞）を完全にもしく
は部分的に該病気から保護することができるか、または
該病気を完全に治癒させることができることを意味す
る。
【０２２４】本発明は、１または複数の医薬上許容され
る担体物質の存在下または非存在下に、ａ）式Ｉの化合
物または塩形成性基が存在するならばそれの塩の少なく
とも１つ、好ましくは１つ、およびｂ）レトロウイル
ス、特にHIV 、例えばHIV-1 またはHIV-2 に対して有効
であり、上述した逆転写酵素阻害剤からまたは特に上述
した別のレトロウイルスアスパラギン酸プロテアーゼ阻
害剤から（特に各場合において好ましいものとして上記
に挙げた阻害剤から）選択された１つ、２つ（好まし
い）またはそれ以上の別の活性化合物を含んで成る医薬
品であって、成分ａ）と成分ｂ）の両方の活性化合物
が、この型の活性化合物に応答するレトロウイルス病を
治療するために患者内に（例えば血液中に）同時に存在
するのに十分な位短い期間内での同時使用または時差使
用のための組合せ製剤として存在する医薬品に関する。
根本的な概念はこの方法で相乗作用が起こり得ることで
ある。
【０２２５】本発明は、１または複数の医薬上許容され
る担体物質を伴ってまたは伴わずに、ａ）少なくとも１
つ（好ましくは１つ）の式Ｉの化合物とｂ）レトロウイ
ルスに対して有効である１または複数の前記活性化合物
の抗レトロウイルス活性量（好ましくは共同的に）を含
んで成る医薬製剤にも関する。各場合に好ましいと上述
した活性化合物が好ましい。
【０２２６】本発明は更に、レトロウイルス感染、特に
HIV 、例えばHIV-1 またはHIV-2 により引き起こされる
感染に対する組成物として用いることができる医薬製剤
を製造するための、ａ）式Ｉの化合物とｂ）レトロウイ
ルス（特にHIV 、例えばHIV-1 またはHIV-2 ）に対して
有効である１または複数の前記活性化合物の組合せの利
用にも関する。ここで各場合に好ましいと上述した活性
化合物が好ましい。
【０２２７】本発明は、ヒトまたは動物の体の治療処置
のための方法において用いられる上述の製品または化合
物混合物の提供にも関する。このような状況において、
時差投与もしくは同時投与用の製品の個々の成分につい
てまたは化合物混合物についての医薬製剤の組成および
製法は、式Ｉの活性化合物について上述した医薬製剤の
ものと同様である。
【０２２８】各場合に、ａ）５（Ｓ）−（Boc −アミ
ノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）
−〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘ
キサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミドの名称を有する式Ｉの化合物とｂ）活性化合
物サクイナビルまたはインジナビルのうちの１つまたは
２つの組合せが特に好ましい。式Ｉの活性化合物および
／またはレトロウイルスに対して有効である別の活性化
合物は、各場合にそれらの医薬上許容される塩により置
き換えることができる。
【０２２９】出発物質 新規出発物質および／または中間体並びにそれらの製造
方法も同様に本発明の主題である。好ましくは、使用す
る出発物質と選択する反応条件は、好ましいものとして
先に挙げた化合物が得られるようなものである。
【０２３０】全ての出発物質は好ましくは実施例に記載
される方法または例えばEP 0 532 466（1993年３月17日
に発行）もしくはEP 0 618 222（1994年10月５日に発
行）中に記載された方法と同様にして調製することがで
きる；それらの刊行物は参考により本発明に組み込まれ
る。
【０２３１】全ての出発物質の調製において、各反応に
関与しない遊離官能基は、未保護であるかまたは必要で
あれば保護された形であり、例えばそれらは方法ａ）の
もとで上述した保護基によって保護することができ、保
護基は記載された方法と同様にして適当な段階で導入す
ることができる。保護基または保護された基は方法ｆ）
のもとで記載した反応により適当な時点で遊離にするこ
とができる。塩形成性基を有する出発物質および中間体
は各場合に遊離化合物としてまたは塩として用いること
もでき、そしてどの段階でも塩を形成せしめることがで
き、または再度遊離化合物に変換することができる。
【０２３２】追加の操作手段について上述した操作段階
と同様に、中間体の中のヒドロキシル置換されたフェニ
ルＲ2 および／またはフェニルＲ3 基は、適当な反応段
階において、低級アルカノール、フェニル−低級アルカ
ノール、低級アルコキシカルボニル−低級アルカノー
ル、カルバモイル−低級アルカノール、ピリジル−低級
アルカノール、シアノ−低級アルカノールまたは低級ア
ルコキシ−低級アルカノール基によりエーテル化するこ
とができる。エーテル化は、好ましくはジアゾメタン、
または低級アルキル−、フェニル−低級アルキル−、低
級アルコキシカルボニル−低級アルキル−、カルバモイ
ル−低級アルキル−、ピリジル−低級アルキル−、シア
ノ−低級アルキル−もしくは低級アルコキシ−低級アル
キル−ハライドもしくは−スルホン酸エステルを使って
行われる。対応する低級アルキル−、フェニル−低級ア
ルキル−、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル
−、カルバモイル−低級アルキル−、ピリジル−低級ア
ルキル−、シアノ−低級アルキル−または低級アルコキ
シ−低級アルキル−ハライド、例えば−ヨージド、−ブ
ロミドまたは−クロリドを使って、塩基、好ましくはヒ
ドロキシル塩基、特に塩基性金属水酸化物、例えば水酸
化ナトリウムもしくはカリウム、または特に金属炭酸塩
もしくは炭酸水素塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムもしくは特に炭酸セシウムの存在下で、適当な溶媒
または溶媒混合物中で、例えばＮ，Ｎ−ジ低級アルキル
−低級アルカノイルアミド、例えばジメチルホルムアミ
ドもしくはジメチルアセトアミド、ケトン、例えば低級
アルカノン、例えばアセトン、エーテル、例えばジオキ
サン、またはそれらの混合物中で、−10℃から還流温度
までの温度で、好ましくは０〜60℃、例えば約０〜50℃
の温度での反応が好ましい。
【０２３３】基Ｒ2 とＲ3 の少なくとも一方がフェニル
基でありそして／または１もしくは複数の追加のフェニ
ル環が存在する中間体において（各場合においてフェニ
ル基は上述の如く置換されることも可能である）、適当
なフェニル基を追加の操作方法に記載したような操作段
階と同様にして適当な反応段階において選択的に還元
し、すなわち水素化し、対応するシクロヘキシル基を形
成せしめることができる。水素化は、好ましくはアミド
結合の存在下での二重結合の選択的水素化を可能にする
触媒、特に重金属酸化物から成る触媒、例えば Nishimu
ra〔S. Nishimura, Bull. Chem. Soc. Japan 33, 566
(1960)〕に従ったRh(III)/Pt(VI)酸化物触媒の存在下
で、適当な溶媒、特に水、アルコール、例えばメタノー
ルもしくはエタノール、エステル、例えば酢酸エチル、
またはエーテル、例えばジオキサン中で、例えばメタノ
ール中で、０〜150 ℃、好ましくは10〜50℃の温度、例
えば室温において、そして0.01〜50バールの水素圧下
で、例えば標準圧または低圧下で行われる。
【０２３４】基Ｒ2 とＲ3 の少なくとも一方がシクロヘ
キセニルである中間体において、適当な溶媒または溶媒
混合物中で、好ましくはアルコール、例えばメタノール
もしくはエタノール、エステル、例えば低級アルキル−
低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、またはそれら
の溶媒の混合物中に溶解させて、触媒、例えば支持体、
例えば木炭、好ましくは活性炭に結合されたパラジウム
触媒の存在下で、10〜50℃の温度で、好ましくは室温
で、わずかに高められたもしくは下げられた圧力下で、
または好ましくは標準圧下で、適当なシクロヘキセニル
基を選択的に水素化して対応するシクロヘキシル基を与
えることができる。
【０２３５】不斉炭素原子の立体化学が対応する結合記
号の選択により直接限定されない場合には、各場合に好
ましい不斉炭素原子の配置は、それぞれカッコ内に与え
られる（Ｓ），（Ｒ）および（Ｓ，Ｒ）から選択された
配置名称により式中に指示される。加えて、それらの代
わりに他の異性体または異性体混合物も存在することが
できる。
【０２３６】式IIおよびIVのカルボン酸またはそれらの
反応性誘導体は、市販されているかまたはそれ自体既知
の方法により調製することができる。
【０２３７】式III およびIII' の化合物は既知である
かまたはそれ自体既知の方法によって調製することがで
きる。例えば、それらは、式XIの化合物：
【０２３８】
【化４３】 （式中、Ｒ2 は式Ｉの化合物について与えられた意味を
有し、そしてＰａはアミノ保護基、特に低級アルコキシ
カルボニル、例えばtert−ブトキシカルボニル、または
１−フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベン
ジルオキシカルボニルである）またはＰａの代わりに水
素を有する類似体（この類似体は後で保護することがで
きる）を、第一段階において還元により、対応する式XI
I の化合物：
【０２３９】
【化４４】 （式中の基は上述した通りである）またはＰａの代わり
に水素を有する類似体に変換することから得ることがで
きる。
【０２４０】式XIのアミノ酸誘導体から対応するアルデ
ヒドXII への還元は、例えば、それらを対応するアルコ
ールに還元し次いで該アルコールを式XII のアルデヒド
へ酸化することによって行われる。
【０２４１】アルコールへの還元は、特に、方法ａ）の
もとで言及した対応する酸ハライドもしくは他の活性カ
ルボン酸誘導体の水素化により、または式XIの化合物の
活性カルボン酸誘導体、特に有機カルボン酸との無水
物、好ましくはハロ蟻酸エステル、例えばクロロ蟻酸イ
ソブチルエステル（これは好ましくは、式XII の化合物
を塩基性アミン、例えばトリ低級アルキルアミン、例え
ばトリエチルアミンの存在下で、有機溶媒、例えば環状
エーテル、例えばジオキサン中で、−50〜80℃、好まし
くは0 〜50℃の温度で反応させることにより得られる）
を使って得られるものを、例えば上記で使った有機溶媒
の存在下または非存在下で水性溶液中で、例えば−50〜
80℃、好ましくは0 〜50℃の温度において、水素化錯
体、例えば水素化ホウ素アルカリ金属、例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムと反応させることにより、行われる。得
られたアルコールのその後の酸化は、好ましくは、ヒド
ロキシル基を選択的にアルデヒド基に変換する酸化剤、
例えばクロム酸もしくはその誘導体、例えばピリジニウ
ムクロメートもしくはtert−ブチルクロメート、ジクロ
メート／硫酸、複素環式塩基の存在下での三酸化硫黄、
例えばピリジン／SO3 （好ましくはジ低級アルキルスル
ホキシド、例えばジメチルスルホキシド、芳香族溶媒、
例えばトルエン、またはそれらの溶媒の混合物中に溶解
される）、更には硝酸、二酸化マンガンまたは二酸化セ
レンを使って、水、水性または有機溶媒、例えばハロゲ
ン化溶媒、例えば塩化メチレン、カルボン酸アミド、例
えばジメチルホルムアミド、および／または環状エーテ
ル、例えばテトラヒドロフラン中で、塩基性アミン、例
えばトリ低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン
の存在下または非存在下で、−70〜100 ℃、好ましくは
−70〜50℃または−10〜50℃の温度で、例えばヨーロッ
パ特許出願EP-A-0 236 734に記載のようにして行われる
か、あるいはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタ
ン中で、第三級窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存
在下で、好ましくは約−70〜０℃の温度で、例えば約−
60℃で、ジカルボニルハライド、例えばオキサリルクロ
リド、およびジ低級アルキルスルホキシド、例えばジメ
チルスルホキシドとの反応により行われる。
【０２４２】式XIの化合物をアルデヒドへ直接還元する
ことも可能であり、この直接還元は、例えば部分的に弱
力化されたパラジウム触媒の存在下で水素化することに
より、あるいは対応するアミノ酸エステル、例えば低級
アルキルエステル、例えばエチルエステルを、水素化錯
体、例えば水素化ホウ素、例えば水素化ホウ素ナトリウ
ム、または好ましくは水素化アルミニウム、例えば水素
化リチウムアルミニウム、水素化リチウムトリ（tert−
ブトキシ）アルミニウムもしくは特に水素化ジイソブチ
ルアルミニウムを使って、非極性溶媒、例えば炭化水素
または芳香族溶媒、例えばトルエン中で、−100 〜0
℃、好ましくは−70〜−30℃で還元し、次いで例えばセ
ミカルバゾンの対応する酸塩、例えばセミカルバジド塩
酸塩を用いて、水性溶媒系、例えばアルコール／水、例
えばエタノール／水中で、−20〜60℃、好ましくは10〜
30℃の温度で前記生成物を反応させて対応するセミカル
バゾンに変換し、そして得られたセミカルバゾンを、不
活性溶媒、例えば極性有機溶媒、例えばカルボン酸アミ
ド、例えばジメチルホルムアミド中で、−30〜60℃、好
ましくは0 〜30℃の温度で、反応性アルデヒド、例えば
ホルムアルデヒドと反応させ、次いで水性溶液中、所望
により前に用いた溶媒の存在下または非存在下で、−40
〜50℃、好ましくは−10〜30℃の温度で、酸、例えば無
機強酸、例えばハロゲン化水素酸と反応させることによ
り行われる。対応するエステルは、方法ｂ）のもとで縮
合に用いた条件と同様に、アミノ酸を対応するカルボン
酸と例えばエタノール中で反応させることにより、例え
ば有機溶媒混合物、例えば芳香族溶媒とアルコール性溶
媒の混合物、例えばトルエンとエタノールの混合物中
で、−50〜50℃、好ましくは−10〜20℃の温度で、無機
酸ハライド、例えばチオニルクロリドと反応させること
により得られる。
【０２４３】式III またはIII'の化合物の合成のために
は、式XII の化合物を、不活性溶媒、例えばエーテル、
例えばジエチルエーテル、環状エーテル、例えばジオキ
サン、またはエステル、例えば酢酸エチル中で、−100
〜50℃、好ましくは−65〜40℃の温度で、反応性テトラ
アルキルシラン、好ましくはハロメチルトリ低級アルキ
ルシラン、例えばクロロメチルトリメチルシランと反応
させ、式XIIIの化合物：
【０２４４】
【化４５】 （上式中、Ｒ6 ，Ｒ7 およびＲ8 は低級アルキル、例え
ばメチルであり、その他の基は上記で定義した通りであ
る）を得、
【０２４５】そして得られた化合物を、次いでルイス
酸、例えばトリフッ化ホウ素エチルエーテラートの存在
下で、不活性溶媒、特にハロゲン化炭化水素、例えば塩
化メチレンまたはクロロホルム中で、−30〜80℃、特に
0 〜50℃の温度で、水性塩基、例えば水酸化ナトリウム
溶液で後処理し、脱離せしめそして保護基を除去するこ
とにより、式XIV のオレフィン化合物：
【０２４６】
【化４６】 （Ｒ2 は式Ｉの化合物について定義された意味を有す
る）に変換し、
【０２４７】アミノ保護基の導入について方法ａ）のも
とで記載したようにして、特に酸無水物を使って、塩素
化炭化水素、例えば塩化メチレン中で−50〜80℃、特に
0 〜35℃の温度において、対応するオレフィン化合物中
にアミノ保護基Ｐa を再導入し、式XVの保護されたアミ
ノ−オレフィン：
【０２４８】
【化４７】 （式中の基は上記で定義した通りである）を得、
【０２４９】過酸化物、特にペルオキシカルボン酸、例
えばハロ過安息香酸、例えばｍ−クロロ過安息香酸を使
って、不活性有機溶媒、好ましくはハロゲン化炭化水
素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム中で、−50
〜60℃、特に−10〜25℃の温度において、好ましくは立
体選択的に、二重結合をオキシランに変換し、そして、
必要であれば、ジアステレオマーを分割し、式XVI のエ
ポキシド：
【０２５０】
【化４８】 （式中の基は上記で定義した通りである）を得、
【０２５１】次いで、例えばアルカリ金属、例えばナト
リウムを使って、極性無水溶媒、例えばアルコール、例
えばメタノールまたはエタノール中で、−50〜80℃、特
に0 〜35℃の温度において、マロン酸ジエステルのメチ
レン基を活性化することにより、適当なマロン酸ジエス
テル、例えばマロン酸ジメチルエステルまたはマロン酸
ジエチルエステルを前記オレフィンに付加せしめ、そし
て該溶液を酸、例えばカルボン酸、例えばクエン酸で処
理し、式XVIIのラクトン：
【０２５２】
【化４９】 （式中、Ｒ9 は低級アルコキシ、例えばメトキシまたは
エトキシであり、その他の基は上記で定義した通りであ
る）を得、
【０２５３】所望であれば、Ｒ2 が非置換のフェニルで
あるかまたは式Ｉの化合物について記載したように置換
されたフェニルであるそのような化合物において、特に
水素化により、好ましくは触媒、例えば貴金属酸化物、
例えばRh(III)/Pt(VI)酸化物の混合物（Nishimura によ
る）の存在下で、好ましくは極性溶媒、例えばアルコー
ル、例えばメタノール中で、標準圧下または５バールま
での圧力下で、好ましくは標準圧下で、−20〜50℃、好
ましくは10〜35℃の温度において、Ｒ2 をシクロヘキシ
ルに還元し、
【０２５４】直接得られたまたは水素化後に得られた式
XVIIの化合物を、Ｒ3 −ＣＨ2 −基を導入する試薬、例
えば式XVIII の試薬： Ｒ3 −ＣＨ2 −Ｗ (XVIII) （ここでＲ3 は式Ｉの化合物について定義した通りであ
り、Ｗは離核性脱離基であって、好ましくは強無機酸ま
たは有機酸によりエステル化されたヒドロキシル、例え
ば鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸、
臭化水素酸もしくはヨウ化水素酸によりエステル化され
たヒドロキシル；強有機スルホン酸、例えば非置換であ
るかまたは例えばハロゲンにより例えばフッ素により置
換された低級アルカンスルホン酸、または芳香族スルホ
ン酸、例えば非置換であるかまたは低級アルキルによ
り、例えばメチルにより、ハロゲンにより、例えばフッ
素により、および／またはニトロにより置換されたベン
ゼンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トリメタン
スルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸によりエステ
ル化されたヒドロキシル；あるいはアジ化水素によりエ
ステル化されたヒドロキシルから選ばれた離核性脱離
基、特に臭素である）と、非水性溶媒中で、例えばアル
コール、例えばエタノール中で、アルカリ金属、例えば
ナトリウムの存在下で、−50〜80℃の温度、好ましくは
0 〜35℃の温度において反応させ、式XIX の化合物：
【０２５５】
【化５０】 （式中の基は上記で定義した通りである）を形成せし
め、
【０２５６】式XIX の化合物を、例えば、塩基、例えば
アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水
酸化ナトリウムを使って、−50〜80℃、好ましくは0 〜
35℃において、有機溶媒、例えばエーテル、例えば１，
２−ジメトキシエタン、またはアルコール、例えばエタ
ノール中で加水分解し、次いで不活性溶媒、好ましくは
炭化水素、例えば芳香族炭化水素、例えばトルエン中
で、40〜120 ℃、好ましくは70〜100 ℃の温度に加熱す
ることにより脱炭酸せしめ、式XXの化合物：
【０２５７】
【化５１】 （式中の基は上記で定義した通りである）を得、こうし
て得られた（Ｒ，Ｓ，Ｓ）異性体と（Ｓ，Ｓ，Ｓ）異性
体をカラムクロマトグラフィーにより分離し、（Ｒ，
Ｓ，Ｓ）異性体を再利用し、そしてラクトン環を開環す
るために、不活性溶媒、例えばエーテル、例えばジメト
キシエタン、またはアルコール、例えばエタノール中
で、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化
リチウムまたは水酸化ナトリウムと反応させ、式XXI の
化合物：
【０２５８】
【化５２】 （式中の基は上記で定義した通りである）を得、
【０２５９】得られた式XXI の化合物に、ヒドロキシル
保護基Ｐy 、例えば方法ａ）のもとで言及したヒドロキ
シル保護基のうちの１つ、特にトリ低級アルキルシリル
基を、方法ａ）のもとで言及した条件下で、対応するハ
ロ−トリ低級アルキルシラン、例えばtert−ブチルジメ
チルクロロシランを使って、極性溶媒、例えばジ低級ア
ルキル−低級アルカノイルアミド、例えばジメチルホル
ムアミド中で、立体障害のあるアミノ化合物、例えば環
状アミン、例えばイミダゾールの存在下で、−50〜80
℃、好ましくは0 〜35℃の温度において導入し、そして
好ましくはアルコール、例えばメタノールもしくはエタ
ノール、環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、水
または特にそれらの溶媒の２〜３種の混合物中で、好ま
しくは０〜50℃の温度で、特に10〜35℃の温度で、塩基
性金属塩、特にアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金
属炭酸水素塩または好ましくはアルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸カリウムとの反応により、同時にシリル化され
るカルボキシル基をもう一度遊離にし、式XXIIの化合
物：
【０２６０】
【化５３】 （式中の基は上記で定義した通りである）を得、
【０２６１】そして式XXIIの化合物の１つを、例えば方
法ａ）に示したのと同様な条件下で、式VIの化合物〔式
中の基は方法ｃ）のもとで与えられた意味を有する〕と
の縮合により、特に縮合剤、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、シアノホスホン酸エチル、ベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはＯ
−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェー
ト、立体障害のあるアミン、例えばトリエチルアミンま
たはＮ−メチルモルホリン、および、所望によりラセミ
化抑制化合物、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルの存在下で、極性溶媒、好ましくは酸アミド、例えば
ジ低級アルキルアミノ−低級アルカノイルアミド、例え
ばジメチルホルムアミド、環状エーテル、例えばテトラ
ヒドロフラン、またはニトリル、例えばアセトニトリル
中で、好ましくは−50〜80℃、特に0 〜35℃の温度にお
いて、所望により保護ガス、例えばアルゴンまたは窒素
雰囲気下でその場で反応せしめ、次いで方法ｆ）のもと
で記載したのと同様な条件下で保護基Ｐa をその後除去
し〔ただしＰa は、式Ｉの化合物を直接もたらすであろ
う式Ｉの化合物について上記に与えられた意味を有する
基Ｒ1 に相当する基ではないことを前提とする〕、そし
て最後に、所望であれば、方法ｆ）のもとで記載したの
と同様な条件下でＰy および／または他の保護基を除去
することにより、方法ａ）のもとで与えられた基を有す
る式III またはIII'の化合物が製造される。
【０２６２】式III またはIII'の化合物を調製するため
に、方法ａ）のもとに記載したものと同様な条件下で、
式XXIIの化合物を、式III またはIII'の化合物の基-NH-
(CHR 4)-CO-（出発物質：対応するアミノ酸 H2N-(CHR4)-
COOH）および-NH-CH2-(CH2) n -O-R5 （出発物質：対応
するアミノ化合物 H2N-CH2-(CH2)n -O-R5 ）を導入する
化合物と連続的に縮合せしめることも可能であり、好ま
しくは、(i) 方法ｃ）、(ii)方法ｄ）または(iii) 方法
ｅ）のもとに明示された条件と同様な条件下で、式(i)
ＶもしくはＶ’、(ii) VIIもしくはVII'、または(iii)
IXもしくはIX'の化合物に類似しているがＲ1 の代わり
に水素が存在する化合物を、式(i) VIもしくはVI' （Ｐ
ａが水素である式XXIIの化合物に相当する）、(ii) VII
I 、または(iii) Ｘの化合物（ここで各場合の残りの基
は与えられた意味を有しそして出発物質は反応性誘導体
として存在してもよい）と反応させることもでき、方法
ｆ）のもとに記載した方法の１つを使って式III または
III'の化合物から保護基Ｐｙを除去することも可能であ
る。
【０２６３】式XVIIの上記化合物から式XXの化合物を調
製するために次の順路を取ることもできる。式XIX の化
合物の加水分解と脱炭酸の条件と同様な条件下での式XV
IIのラセミ化合物（これは式XVの化合物のラセミ体から
対応する式XVI の化合物のラセミ体を経て調製すること
ができる）の加水分解と脱炭酸は、式XIX の化合物と同
様であるが基R3-CH2- とR9-(C=O)- が欠失しており、ど
ちらも代わりに水素原子が存在し、そしてラセミ体とし
て存在する（または、Ｒ3 および／またはＲ9 中に追加
の不斉中心を提供する追加のジアステレオマー混合物と
して存在する）化合物をもたらす。続いて、この後者の
化合物を、まず強塩基、例えばアルカリ金属ビス（トリ
低級アルキルシリル）アミド、例えばリチウムビス（ト
リメチルシリル）アミドの存在下で脱プロトン化し、次
いでそれを式Ｒ3 −CH2 −Ｗの化合物によりアルキル化
することにより、Ｗが上述の離核性脱離基の１つ、特に
ハロ、例えばヨウ素または好ましくは臭素もしくは塩素
である上記に定義したような式XVIII の化合物と反応せ
しめる。好ましくは〔１′（Ｓ），３（Ｒ）−（Ｒ3 −
ＣＨ2 −），５（Ｓ）〕と〔１′（Ｒ），３（Ｓ）−
（Ｒ3 −CH2 −），５（Ｒ）〕の式XXの化合物、即ち前
記不斉炭素原子についてラセミ体である式XXの化合物が
得られる。
【０２６４】前記式XIV の化合物は、-NH2基を担持して
いる炭素原子のところが指摘した（Ｓ）配置の代わりに
（Ｒ，Ｓ）配置で存在することもでき、式XI, XII およ
びXIIIの化合物、特に式XV, XVI, XVII, XIX, XX, XXI
および／またはXXIIの化合物は、Pa-NH-基を担持してい
る炭素原子のところが（Ｓ）配置の代わりに（Ｒ，Ｓ）
配置で存在することもできる。上記の式XV, XVI および
XVIIの化合物はラセミ体として存在することもできる。
指摘した式の光学対掌体の別の混合物も可能である。対
応する式Ｖの化合物は、例えば、それらのラセミ体また
は混合物から（例えばＲ1 が不斉中心を含まないならば
ラセミ体または対掌体混合物から）得ることができ、そ
の結果、こうしてＲ2 −CH2 −を担持している炭素原子
が（Ｓ）配置にあり、ＨＯ−を担持している炭素原子が
（Ｓ）配置にありそしてＲ3 −CH 2 −基を担持している
炭素原子が（Ｒ）配置にある（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）の式
ＩもしくはＩ’の化合物、または前記炭素原子が逆の配
置を有する（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）の式ＩもしくはＩ’の
化合物；あるいは更に、それらの配置の両方を有する式
ＶまたはＩの化合物の混合物も存在する。対応するラセ
ミ体混合物またはジアステレオマー混合物は、適当な段
階で好ましくは個々の異性体に分離することができる。
【０２６５】式XXの化合物（式中の基は前記意味を有す
る）は、式XII のアルデヒド（式中の基は前記意味を有
する）を２−ハロプロピオン酸エステル、特に低級アル
キル−２−ヨードプロピオン酸エステル、例えば２−ヨ
ードプロピオン酸エチルエステルと反応させて、式XXII
I の化合物：
【０２６６】
【化５４】 〔式中の基は前記意味を有し、そしてＰａ−NH−基を担
持している炭素原子は代わりに例えば（Ｒ，Ｓ）配置で
あることもできる〕を与えることにより調製される。
【０２６７】この反応は、最初にジ低級アルキル−低級
アルカノイルアミド、例えばジメチルアセトアミド中の
Zn/Cu の混合物、または芳香族炭化水素、例えばトルエ
ン、またはそれらの混合物の存在下で、０〜100 ℃、特
に20〜80℃の温度において、所望により保護ガス、例え
ばアルゴンまたは窒素下で、２−ハロプロピオン酸低級
アルキル（例えばエチル）エステルのホモエノラートの
形成によって行われる。次の反応混合物中において、適
当なテトラ低級アルキルオルトチタネート、例えば例え
ばテトライソプロピルオルトチタネートを、好ましくは
保護ガス下で、例えば窒素またはアルゴン下で、芳香族
溶媒、例えばトルエンまたはキシレン中で、ハロゲン化
炭化水素、例えば塩化メチレンの存在下で、−50〜50
℃、好ましくは−40〜25℃の温度で、四ハロゲン化チタ
ン、例えば四塩化チタンで処理し、そして該混合物を攪
拌することにより、対応するジハロチタニウム−ジ低級
アルキレートまたは好ましくはトリハロチタニウム−低
級アルキレート、特にトリクロロチタニウムジイソプロ
ピレートを形成させる。それに−50〜0 ℃、特に−40〜
−25℃の温度で亜鉛ホモエノラート溶液を滴下添加し、
次いでハロゲン化炭化水素中、例えば塩化メチレン中の
式XII のアルデヒドを滴下添加し、反応を−50〜30℃、
好ましくは約−40〜5 ℃で行って式XXIII の化合物の低
級アルキル（特にエチル）エステル前駆体、特にエチル
エステルを形成させる。次いでこのエステルを、好まし
くは有機溶媒、例えば芳香族化合物、例えばトルエンま
たはキシレン中で、酸、例えばカルボン酸、例えば酢酸
の存在下で、20℃から反応混合物の沸点までの温度、特
に70〜100 ℃の温度において加水分解しそして環化せし
め、上記の式XXIII の化合物を形成せしめる。必要であ
れば、例えばクロマトグラフィーにより、例えばシリカ
ゲル上で有機溶媒混合物を使って、例えばアルカンとエ
ステルの混合物、例えば低級アルカンと低級アルキル−
低級アルカノイルエステルの混合物、例えばヘキサン／
酢酸エチル混合物を使ってジアステレオマーを分離す
る。
【０２６８】次いで、ラクトンのオキソ基に隣接するα
−炭素のところに形成されるカルバニオンを得るための
強塩基による脱プロトン化、そして次に式Ｒ3 −CH2 −
Ｗの化合物（ここでＲ3 とＷは、式XIX の化合物の調製
に関して上記で定義した通りである；Ｗは特にブロモで
ある）の基Ｗの求核置換により、式XXIII の化合物から
式XXの対応化合物が得られる。この反応は、好ましくは
基Ｒ3 −CH2 を担持している式XXの化合物中の炭素原子
のところに立体選択的に（Ｒ）配置をもたらす。強塩
基、特にアルカリ金属有機ケイ素アミド化合物、例えば
アルカリ金属ビス（トリ低級アルキルシリル）アミド、
例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、また
はアルカリ金属ジ低級アルキルアミド、例えばリチウム
ジイソプロピルアミドとの反応は、好ましくは不活性有
機溶媒、特にエーテル、例えば環状エーテル、例えばテ
トラヒドロフラン、もしくは１，３−ジメチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
（DMPU）、またはそれらの溶媒の混合物中で、−100 〜
0 ℃、好ましくは−78〜−50℃の温度において行われ、
そして好ましくは式Ｒ3 −CH2 −Ｗの化合物を同溶媒中
で−100 〜0 ℃、好ましくは−60〜−40℃の温度におい
て添加することにより、求核置換反応がその場で行われ
る。
【０２６９】基が前記意味を有しそして−NH2 基を担持
している炭素原子が好ましくは（Ｒ，Ｓ）配置にある式
XIV の化合物は、蟻酸エステル、例えば蟻酸低級アルキ
ルエステル、例えば蟻酸エチルを、20〜70℃、特に50〜
60℃の温度でのアリルアミンとの反応により、蟻酸アリ
ルアミドに変換することによっても得ることができる。
次いでこのアミドを、保護ガス下で、例えば窒素または
アルゴン下で、好ましくは酸ハライド、例えばオキシ塩
化リン、ホスゲンまたは特に有機スルホニルハライド、
例えばアリールスルホニルクロリド、例えばトルエンス
ルホニルクロリドを使って、塩基、例えばトリ低級アル
キルアミン、例えばトリエチルアミン、または特に単環
式もしくは二環式アミン、例えばピリジンもしくはキノ
リンの存在下で、50〜100 ℃、特に約80〜約100 ℃の温
度で脱水する。これはアリルイソシアニドの形成をもた
らし、有機リチウム塩、例えば低級アルキルリチウム、
例えばｎ−ブチルリチウムとの反応により、このアリル
イソシアニドを対応するリチウム塩に変換する。この反
応は、好ましくは、不活性有機溶媒、特にエーテル、例
えばジオキサンもしくはジエチルエーテル、またはアル
カン、例えばヘキサン、またはそれらの溶媒の混合物中
で、−120 〜−50℃の温度、特に約−100 〜−70℃の温
度において行われる。次いで形成したリチウム塩をその
場で式Ｒ2 −CH2 −Ｗの化合物（ここでＲ2 は式Ｉの化
合物について定義された意味を有し、そしてＷは式XVII
I の化合物について上記で定義された意味を有し、特に
臭素である）と反応させ、好ましくはすぐ上に指摘した
温度において、有機溶媒、例えばエーテル、例えばテト
ラヒドロフラン中のＲ2 −CH2 −Ｗを滴下添加し、次い
で0 〜50℃、好ましくは20〜30℃に温めることにより反
応させる。式XXIVのイソシアニド：
【０２７０】
【化５５】 （式中の基は前記意味を有する）が形成する。次いで、
式XXIVの化合物を、好ましくは酸が添加されている水性
溶液中で、例えば水性ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、
特に濃塩酸中で、−20〜30℃、特に約0 〜10℃の温度で
加水分解すると、式XIV の化合物〔式中の基はすぐ上に
定義した通りであり、そして-NH2基を担持している炭素
原子は好ましくは（Ｒ，Ｓ）配置にある〕が得られる。
【０２７１】式IIIaもしくはIIIa' のアミノ化合物また
はそれらの反応性誘導体は既知であるかまたはそれ自体
既知の方法に従って、例えば、式Ｈ−Ｂ1 −ＯＨのアミ
ノ酸（ここでＢ1 は式III またはIII'の化合物について
定義された意味を有する）またはそれの反応性誘導体を
式III もしくはIII'のアミノ化合物またはそれの反応性
誘導体と縮合させることにより、調製することができ
る。反応性誘導体および縮合条件は方法ａ）のもとに記
載したのと同様である。
【０２７２】式ＶまたはＶ’の化合物は、例えば、式XX
I またはXXII中の保護基ＰａがそのままＲ1 基に相当し
ない場合には、式XXI またはXXIIのアミノ化合物に、方
法ａ）のもとに記載したようにしてカルボキシル保護基
を導入し、そして方法ｆ）のもとに記載したようにして
保護基Ｐａを除去し、方法ａ）のもとに記載した縮合条
件と同様な条件下で式Ｒ1 −ＯＨのカルボン酸またはそ
れの反応性誘導体（式中の基は式Ｉについて定義された
意味を有する）と縮合せしめることにより調製される。
【０２７３】式XXA またはXXA'の化合物は、例えば、式
XX中の保護基ＰａがそのままＲ1 基に相当しない場合に
は、式XXのγ−ラクトン化合物〔好ましくは（Ｒ，Ｓ，
Ｓ）異性体〕から、方法ｆ）のもとに記載したようにし
て保護基Ｐａを除去し、方法ａ）のもとに記載した縮合
条件と同様な条件下で式Ｒ1 −ＯＨのカルボン酸または
それの反応性誘導体（式中の基は式Ｉについて定義され
た意味を有する）と縮合せしめることにより調製され
る。
【０２７４】式VI（またはVI’）の化合物は、例えば、
対応する式XXV のアミノ酸：
【０２７５】
【化５６】 特に式XXV'のアミノ酸：
【０２７６】
【化５７】 （式中の基は前記意味を有する）またはそれの反応性誘
導体と、式VIIIのアミノ成分（式中の基は各場合に前に
定義した通りである）またはそれの反応性誘導体とか
ら、方法ａ）に記載の方法と同様な縮合により、そして
所望により同様な反応性誘導体を使って調製される。
【０２７７】式VII （またはVII'）の化合物は、例え
ば、式Ｖ（またはＶ’）の化合物から、すぐ上に定義し
たような基-NH-CH(R4)-COOH を導入する式XXV （または
XXV'）のアミノ酸との縮合により調製することができ
る。この反応は、対応する遊離化合物またはそれらの反
応性誘導体を使って方法ａ）のもとに記載した条件と同
様に実施される。あるいはそれらは、式XXA （またはXX
A'）の化合物から、すぐ上に定義したような基-NH-CH(R
4)-COOH を導入する式XXV （またはXXV'）のアミノ酸と
の縮合により調製することができる。この反応は、対応
する式XXA （特にXXA'）のγ−ラクトンを使って、方法
ｃ）のもとに記載した条件と同様に実施される。
【０２７８】式VIIIのアミノ化合物はそれ自体既知であ
るかまたはそれ自体既知の方法により調製される。
【０２７９】式IX（またはIX' ）の化合物はそれ自体既
知であるかまたはそれ自体既知の方法により調製するこ
とができ、例えば、方法ａ）のもとに記載したものと同
様な反応条件下で、式VII （またはVII'）の化合物（式
中の基は前記意味を有する）と式XXVIのアミン（必要で
あればヒドロキシル保護されたアミン）： H2N-CH2-(CH2) n -OH (XXVI) （上式中、ｎは式Ｉの化合物について与えられた意味を
有する）またはそれの反応性誘導体とを縮合させること
により得られる。
【０２８０】式ＸまたはＸａの化合物は既知であるか、
市販されているか、またはそれ自体既知の方法により調
製することができる。
【０２８１】式XVIII の化合物と式Ｒ2 −CH2 −Ｗの化
合物は、既知であるか、それ自体既知の方法により調製
することができるか、または商業的に入手可能である。
例として、ＷがClである対応する前駆体を、ケトン、例
えば低級アルカノン、例えばアセトン中で、０〜50℃の
温度、特に室温でヨウ化または臭化アルカリ金属、例え
ばNaI と反応させるか、または例えば炭化水素、例えば
芳香族炭化水素、例えばトルエン中で、好ましくは０〜
40℃の温度、例えば室温で三ヨウ化もしくは五ヨウ化リ
ンまたは三臭化もしくは五臭化リンと反応させることに
よる、ＷがBrまたはＩである式XVIII の化合物または式
Ｒ2 −CH2 −Ｗの化合物の調製を挙げることができる。
前駆体（Ｗ＝Cl）は商業的に入手可能であるか、既知で
あるか、またはそれ自体既知の方法により調製すること
ができる。
【０２８２】例えば、Cl（＝Ｗ）の代わりにヒドロキシ
ル基が存在する前駆体を、第三級窒素塩基、例えばpoly
hunig 塩基またはピリジンの存在下で、適当な溶媒、例
えばエーテル、例えばジエチルエーテル、またはハロゲ
ン化炭化水素、例えば塩化メチレンもしくはクロロホル
ム中で、好ましくは−10〜30℃、好ましくは０〜25℃の
温度で、PCl3, PCl5, または特にSOCl2 と反応せしめる
ことにより、対応する塩素化化合物に変換することがで
きる。Ｗの代わりにヒドロキシル基が存在する前駆体
は、それ自体既知の方法により調製することができる
か、または商業的に入手可能である。残りの出発化合物
は既知であり、それ自体既知の方法により調製すること
ができ、そして／または商業的に入手可能である。
【０２８３】特に、(i) 〜(iv)のもとに示される次の中
間体も本発明の好ましい主題である： (i) 式XIXAの化合物：
【０２８４】
【化５８】 特に式XIXA' の化合物：
【０２８５】
【化５９】 〔上式中、Ｑは水素；アミノ保護基、好ましくは式XIの
化合物について定義されたようなアミノ保護基Ｐａ（特
に方法ａ）のもとに記載したアミノ保護基のうちの１
つ）；または式Ｉの化合物について定義された基Ｒ1 で
あって保護基Ｐａの定義に入る基を除くＲ1 であり；Ｒ
2 は式Ｉの化合物の定義において明記された意味のうち
の１つを有し；Ｒ3 は低級アルキル、低級アルコキシお
よびハロゲンから選択された基により三置換されている
フェニルであるか、または低級アルキレンジオキシフェ
ニルであり、特に２，３，４−トリ低級アルコキシフェ
ニル、特に２，３，４−トリメトキシフェニルであり；
そしてＲ9 は低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエ
トキシである〕または塩形成性基が存在するならばその
塩。
【０２８６】Ｑが水素であるか、特に１−フェニル−低
級アルコキシカルボニル、特にベンジルオキシカルボニ
ル、１−フェニル−低級アルキル、特にベンジル、また
は第一には低級アルコキシカルボニル、例えばtert−ブ
トキシカルボニルであり；Ｒ2 がシクロヘキシルまたは
特にフェニルであり；Ｒ3 が２，３，４−トリ低級アル
コキシフェニル、特に２，３，４−トリメトキシフェニ
ルであり；そしてＲ9 が低級アルコキシ、例えばメトキ
シまたはエトキシである式XIXA（特にXIXA' ）の化合
物、または塩形成性基が存在するならばその塩が特に好
ましい。
【０２８７】式XIXAまたはXIXA' の化合物は、Ｑがアミ
ノ保護基Ｐａである時の式XIX の化合物にそのまま相当
するか、またはそれらは方法ｆ）のもとに記載した条件
と同様な保護基の除去（Ｑ＝Ｈの式XIXAまたはXIXA' の
化合物を生じる）と、方法ａ）のもとに記載したのと同
様な条件下での式IIの酸を使ったＲ1 基の導入により、
式XIX の化合物から調製することができる。
【０２８８】(ii) 式XXA の化合物：
【０２８９】
【化６０】 特に式XXA'の化合物：
【０２９０】
【化６１】 特に式XXA'' の化合物：
【０２９１】
【化６２】 〔上式中、Ｑは水素；アミノ保護基、好ましくは式XIの
化合物について定義されたようなアミノ保護基Ｐａ（特
に方法ａ）のもとに記載したアミノ保護基のうちの１
つ）；または式Ｉの化合物について定義された基Ｒ1 で
あって保護基Ｐａの定義に入る基を除くＲ1 であり；Ｒ
2 は式Ｉの化合物の定義において明記された意味のうち
の１つを有し；そしてＲ3 は低級アルキル、低級アルコ
キシおよびハロゲンから選択された基により三置換され
ているフェニルであるか、または低級アルキレンジオキ
シフェニルであり、特に２，３，４−トリ低級アルコキ
シフェニル、特に２，３，４−トリメトキシフェニルで
ある〕または塩形成性基が存在するならばその塩。
【０２９２】Ｑが水素であるか、特に１−フェニル−低
級アルコキシカルボニル、特にベンジルオキシカルボニ
ル、１−フェニル−低級アルキル、特にベンジル、また
は第一には低級アルコキシカルボニル、例えばtert−ブ
トキシカルボニルであり；Ｒ2 がシクロヘキシルまたは
特にフェニルであり；そしてＲ3 が２，３，４−トリ低
級アルコキシフェニル、特に２，３，４−トリメトキシ
フェニルである式 XXA（特にXXA'、特に XXA''）の化合
物、または塩形成性基が存在するならばその塩が特に好
ましい。
【０２９３】５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）
−２−シクロヘキシルエチル〕−３（Ｒ）−（２，３，
４−トリメトキシフェニルメチル）ジヒドロフラン−２
−（３Ｈ）−オンの名称を有する式XXA'' の化合物が特
に非常に好ましい。
【０２９４】５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）
−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−（２，３，４−ト
リメトキシフェニルメチル）ジヒドロフラン−２−（３
Ｈ）−オンの名称を有する式XXA'' の化合物が特に非常
に好ましい。
【０２９５】式XXA またはXXA'またはXXA'' の化合物
は、式XIX の化合物から式XXの化合物への変換について
上述したのと同様な方法で式XIX またはXIXAの化合物か
ら調製することができ；あるいは、それらはＱがアミノ
保護基Ｐａである時の式XIX の化合物にそのまま相当す
るか、またはそれらは方法ｆ）のもとに記載した条件と
同様な保護基の除去（Ｑ＝Ｈの式XIXAまたはXIXA' の化
合物を生じる）と、所望により方法ａ）のもとに記載し
たのと同様な条件下での式IIの酸を使ったＲ1 基の導入
により、式XIX またはXIXAの化合物から調製することが
できる。
【０２９６】(iii) 式ＶＡの化合物：
【０２９７】
【化６３】 特に式ＶＡ’の化合物：
【０２９８】
【化６４】 〔上式中、Ｑは水素；アミノ保護基、好ましくは式XIの
化合物について定義されたアミノ保護基Ｐａ（特に方法
ａ）のもとに明記されたアミノ保護基のうちの１つ）；
または式Ｉの化合物について定義された基Ｒ1 であって
保護基Ｐａの定義に入る基を除くＲ1 であり；Ｒ2 は式
Ｉの化合物の定義に関連して明記された意味のうちの１
つを有し；Ｒ3 は低級アルキル、低級アルコキシおよび
ハロゲンから選択された基により三置換されているフェ
ニルであるか、または低級アルキレンジオキシフェニル
であり、特に２，３，４−トリ低級アルコキシフェニ
ル、特に２，３，４−トリメトキシフェニルであり；Ｐ
ｙ* は水素またはヒドロキシル保護基、好ましくは方法
ａ）のもとに明記された保護基の１つ、特にトリ低級ア
ルキルシリル、例えばtert−ブチルジメチルシリルであ
り；そしてＥはヒドロキシル、または好ましくは方法
ａ）のもとに定義されたカルボキシル保護基、特に低級
アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシもしくはtert−
ブトキシ、またはトリ低級アルキルシリルオキシ、特に
tert−ブチルジメチルシリルオキシであり、または基−
（Ｃ＝Ｏ）−Ｅがカルボキシル基の反応性誘導体、好ま
しくは方法ａ）のもとで式IIの化合物の反応性誘導体に
ついて記載されたのと同様な形、特に活性エステル、反
応性無水物もしくは反応性環状アミドの形のカルボキシ
ル基である〕または塩形成性基が存在するならばその
塩。
【０２９９】Ｑが水素または特に１−フェニル−低級ア
ルコキシカルボニル、特にベンジルオキシカルボニル、
１−フェニル−低級アルキル、特にベンジル、または第
一には低級アルコキシカルボニル、例えばtert−ブトキ
シカルボニルであり；Ｒ2 がシクロヘキシルまたは特に
フェニルであり；Ｒ3 が２，３，４−トリ低級アルコキ
シフェニル、特に２，３，４−トリメトキシフェニルで
あり；Ｒｙ* が水素またはヒドロキシル保護基、好まし
くは方法ａ）のもとに明記された保護基の１つ、特にト
リ低級アルキルシリル、例えばtert−ブチルジメチルシ
リルであり；そしてＥがヒドロキシル、または好ましく
は方法ａ）のもとに定義されたカルボキシル保護基、特
に低級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシもしくは
tert−ブトキシ、またはトリ低級アルキルシリルオキ
シ、特にtert−ブチルジメチルシリルオキシであり、ま
たは基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｅがカルボキシル基の反応性誘導
体、好ましくは方法ａ）のもとで式IIの化合物の反応性
誘導体について記載されたのと同様な形、特に特に活性
エステル、反応性無水物もしくは反応性環状アミドの形
のカルボキシル基であり、特にＥがヒドロキシルまたは
低級アルコキシである式XXA 、特にXXA'、特にXXA'' の
化合物が特に好ましい。
【０３００】５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（２，
３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸の
名称を有する式ＶＡ’の化合物またはその塩が好まし
い。５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−
ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−
２（Ｒ）−〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メ
チル〕ヘキサン酸の名称を有する式ＶＡ’の化合物また
はその塩も好ましい。
【０３０１】５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３，４
−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸の名称を
有する式ＶＡ’の化合物またはその塩（特に、非常に効
率的に結晶化させることができるアルカリ金属塩、例え
ばナトリウム塩）が特に非常に好ましい。５（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチル
シリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，
３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸の
名称を有する式ＶＡ’の化合物またはその塩も同様に特
に非常に好ましい。
【０３０２】式ＶＡとＶＡ’の化合物は、その調製が既
に上記に記載されている式ＶとＶ’の化合物にそれぞれ
対応する。式ＶＡとＶＡ’の化合物は、Ｑがアミノ保護
基Ｐａであり、Ｐｙ* が水素でありそしてＥがヒドロキ
シルである時、それぞれ式ＶとＶ’の化合物にそのまま
対応する。基Ｐｙ* またはＥのうちの少なくとも１つが
上述のものとは異なる式ＶＡとＶＡ’の化合物の定義に
おいて明記された意味を有する残りの対応する式ＶＡと
ＶＡ’の化合物は、例えば式XXIIの化合物を調製するた
めの式XXI の化合物中へのＰｙの導入に関連して記載し
たような保護基の導入により、または方法ａ）のもとに
記載したような反応性カルボン酸誘導体の調製により、
それらの後者の化合物から得ることができる。ＱがＰａ
以外の意味を有する対応する化合物は、式ＶＡおよびＶ
Ａ’の化合物から、または式ＶおよびＶ’の化合物か
ら、方法ｆ）のもとに明記した条件と同様な保護基の除
去（Ｑ＝Ｈの式ＶＡおよびＶＡ’の化合物を与える）、
および所望により、方法ａ）のもとに明記したのと同様
な条件下での方法ａ）のもとに定義された式IIの酸を使
ったＲ1 基の導入により、調製することができる。
【０３０３】および／または (iv) 式VIIAの化合物：
【０３０４】
【化６５】 特に式VIIA' の化合物：
【０３０５】
【化６６】 〔上式中、Ｒ1 は式Ｉの化合物について明記された意味
を有し；Ｒ2 は式Ｉの化合物の定義に関連して明記され
た意味のうちの１つを有し；Ｒ3 は低級アルキル、低級
アルコキシおよびハロゲンから選択された基により三置
換されているフェニルであるか、または低級アルキレン
ジオキシフェニルであり、特に２，３，４−トリ低級ア
ルコキシフェニル、特に２，３，４−トリメトキシフェ
ニルであり；Ｐｙ* は水素またはヒドロキシル保護基、
好ましくは方法ａ）のもとで明記された保護基の１つ、
特にトリ低級アルキルシリル、例えばtert−ブチルジメ
チルシリルであり；そしてＥはヒドロキシル、またはカ
ルボキシル保護基、好ましくは方法ａ）のもとで定義さ
れたもの、特に低級アルコキシ、例えばメトキシ、エト
キシもしくはtert−ブトキシ、またはトリ低級アルキル
シリルオキシ、特にtert−ブチルジメチルシリルオキシ
であり、または基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｅがカルボキシル基の
反応性誘導体、特に活性エステル、反応性無水物もしく
は反応性環状アミドの形のカルボキシル基、好ましくは
式IIの化合物の反応性誘導体について方法ａ）のもとに
記載されたものと同様な形のカルボキシル基である〕ま
たは塩形成性基が存在するならばその塩。
【０３０６】Ｒ1 がフェニル−低級アルコキシカルボニ
ル、または特に低級アルコキシカルボニル、例えばtert
−ブトキシカルボニルであり；Ｒ2 がシクロヘキシルま
たは特にフェニルであり；Ｒ3 が２，３，４−トリ低級
アルコキシフェニル、特に２，３，４−トリメトキシフ
ェニルであり；Ｐｙ* が水素またはヒドロキシル保護
基、好ましくは方法ａ）のもとに明記された保護基の１
つ、特にトリ低級アルキルシリル、例えばtert−ブチル
ジメチルシリルであり；そしてＥがヒドロキシル、また
はカルボキシル保護基、好ましくは方法ａ）のもとで定
義されたもの、特に低級アルコキシ、例えばメトキシ、
エトキシもしくはtert−ブトキシ、またはトリ低級アル
キルシリルオキシ、特にtert−ブチルジメチルシリルオ
キシであり、または基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｅがカルボキシル
基の反応性誘導体、特に活性エステル、反応性無水物も
しくは反応性環状アミドの形のカルボキシル基、好まし
くは式IIの化合物の反応性誘導体について方法ａ）のも
とに記載されたものと同様な形のカルボキシル基であ
り、特にＥがヒドロキシルまたは低級アルコキシである
式VIIA（特にVIIA' ）の化合物が特に好ましい。５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サン酸の名称を有する式VIIA' の化合物またはその塩が
特に好ましい。
【０３０７】式VIIAおよびVIIA' の化合物はそれぞれ式
VII およびVII'の化合物に相当し、そして上述したよう
に調製することができ（Ｐｙ* ＝ＨそしてＥ＝ＯＨの
時）、または、式XXIIの化合物を調製するための式XXI
の化合物中へのＰｙの導入に関連して記載されたような
保護基の導入により、または方法ａ）のもとに記載され
た反応性カルボン酸誘導体の調製により、それぞれ式VI
I およびVII'の化合物から調製することができる（Ｐｙ
* が水素以外の前記意味の１つを有し、そして／または
Ｅがヒドロキシル以外の前記意味の１つを有する時）。
【０３０８】次のことは上記および下記に言及される全
ての方法に一般的に当てはまる。式Ｉの化合物とそれら
の塩の間、および遊離の形の出発物質（出発化合物と中
間体）とそれらの塩の形の出発物質の間の密接した関係
の結果として、遊離化合物および／またはそれらの塩
は、適当である時には、類似して且つ好都合には、対応
する塩および／または遊離化合物も同様に意味するもの
として解釈すべきである。
【０３０９】上述の全ての操作段階は、それ自体既知で
ある反応条件下で、好ましくは詳しく明記された反応条
件下で、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する試薬に
対して不活性であり且つそれらを溶解するものの非存在
下または通常は存在下で、各場合に反応および／または
試薬の性質に依存して、触媒、縮合剤または中和剤、例
えばイオン交換体、例えばカチオン交換体、例えばＨ+
型のものの存在下で、低温、常温または高温、例えば約
−100 ℃〜約190 ℃、例えば約−80℃〜約150℃、例え
ば−80〜−60℃、室温、−20〜40℃、または還流温度
で、大気圧下でまたは密閉容器中で所望により減圧もし
くは加圧下で、不活性雰囲気下で、例えばアルゴンまた
は窒素雰囲気下で、そして／または遮光下で、実施する
ことができる。所望であれば、いずれかの反応段階で生
じる異性体混合物を、例えば「追加の操作」のもとに記
載された方法と同様に、個々の異性体、例えばジアステ
レオマーもしくは鏡像体に、または異性体の任意混合
物、例えばラセミ体もしくはジアステレオマー混合物に
分割することができる。ある場合には、例えば水素化の
場合には、立体選択的反応を達成することが可能であ
り、それにより例えば個々の異性体の単離を促進するこ
とが可能である。
【０３１０】各反応に適当であり選択することができる
溶媒としては、方法の記載において異なって指摘されな
い限り、例えば、水、エステル、例えば低級アルキル−
低級アルカノエート、例えば酢酸ジエチル、エーテル、
例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテルもしく
は１，２−ジメトキシエタン、または環状エーテル、例
えばテトラヒドロフラン、液体芳香族炭化水素、例えば
ベンゼン、トルエンまたはｏ−，ｍ−もしくはｐ−キシ
レン、液体非環式炭化水素、例えばヘキサンもしくはヘ
プタン、アルコール、例えばメタノール、エタノールま
たは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えば
アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチ
レンもしくはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチル
ホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド、ケトン、
例えば低級アルカノン、例えばアセトン、複素環式溶
媒、例えば塩基、例えば複素環式窒素塩基、例えばピリ
ジンもしくは１，３−ジメチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン（DMPU）、カルボン
酸、例えば酢酸もしくは蟻酸、カルボン酸無水物、例え
ば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖
もしくは枝分かれ炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘ
キサンもしくはイソペンタン、またはそれらの溶媒の混
合物、例えば水性溶液が挙げられる。この性質の溶媒混
合物は、後処理、例えばクロマトグラフィーまたは分配
による後処理に用いることもできる。それらの塩を含む
化合物は水和物の形で得ることもでき、またはそれらの
結晶が結晶化に用いた溶媒を含んでもよい。反応後の後
処理は、それ自体既知の方法に従って、好ましくは実施
例に記載の方法と同様に行われる。
【０３１１】本発明は、任意の段階で中間体として得ら
れる化合物を出発物質として使用し、次いで残りの段階
を実施するという方法の態様、または反応条件下で形成
されるかまたは誘導体の形、例えば保護された形もしく
は塩の形である出発化合物を使用するという方法の態
様、または新規方法に従って得ることができる化合物を
作業条件下で生成させ、そしてその場で更なる処理にか
けるという方法の態様にも関する。本発明の方法では、
それらの出発化合物は、好ましくは特に価値あるもので
あると冒頭部に記載した化合物をもたらすものが使われ
る。
【０３１２】必要または所望であれば、全ての操作段階
で保護された出発化合物を使用することができ、そして
適当な反応段階で保護基を除去することができる。保護
基、それらの導入およびそれらの除去は、方法ａ）と
ｆ）に記載した通りである。
【０３１３】
【実施例】温度は摂氏度（℃）で与えられる。温度が示
されていない場合、後述の反応はほぼ室温で行われる。
特定の着目物質の移動距離と溶媒先端の移動距離との比
を示すＲf 値は、下記の溶媒系を使ったシリカゲル薄層
プレート（Merck. Darmstadt, FRG ）上での薄層クロマ
トグラフィー（ＴＬＣ）により測定される。
【０３１４】 ＴＬＣ溶離液系： Ａ 酢酸エチル Ｂ 塩化メチレン／メタノール 9:1 Ｃ ヘキサン／酢酸エチル 1:1 Ｄ ヘキサン／酢酸エチル 2:1 Ｅ ヘキサン／酢酸エチル 3:1 Ｆ 塩化メチレン／メタノール 12:1 Ｇ ヘキサン／酢酸エチル 6:1 Ｈ 塩化メチレン／ＴＨＦ 2:1 Ｉ 塩化メチレン／エーテル 25:1 Ｊ ヘキサン／酢酸エチル 1:2 Ｋ クロロホルム／メタノール／水／酢酸 85:13:1.5:0.5 Ｌ 塩化メチレン／メタノール 10:1 Ｍ 塩化メチレン／メタノール 15:1 Ｎ 酢酸エチル／メタノール 9:1 Ｏ 塩化メチレン／エタノール 10:1 Ｐ 塩化メチレン／酢酸エチル／エタノール 30:20:1 Ｑ トルエン／酢酸エチル 9:1 Ｒ 塩化メチレン／ＴＨＦ 4:1
【０３１５】略号「Ｒf （Ａ）」は、例えばＲf 値が溶
媒系Ａ中で測定されたことを意味ずる。互いに対する溶
媒の量の比は常に容積部(v/v) で示される。カラムクロ
マトグラフィーについての移動相溶媒系を定義する時
も、量比は容積部(v/v) で示される。ＴＬＣ溶離液につ
いての上述の略号の一部は、例えばカラムクロマトグラ
フィーの溶離液を示すのにも使われる。
【０３１６】中圧クロマトグラフィー： 相：LiChroprepR Si 60 (Merck, Dietikon/Switzerlan
d) ；圧：10〜15バール。
【０３１７】ＨＰＬＣ勾配： Ｉ 35分間に渡り20％ａ）＋80％ｂ）→100 ％ａ）に II 20分間に渡り20％ａ）＋80％ｂ）→100 ％ａ）に III 15分間に渡り５％ａ）＋95％ｂ）→40％ａ）＋60
％ｂ）に
【０３１８】溶離液ａ）：アセトニトリル＋0.05％ＴＦ
Ａ；溶離液ｂ）水＋0.05％ＴＦＡ。Ｃ18−Nucleosil R
逆相材料（平均粒度５μｍのシリカゲル、オクタデシル
シランで共有結合的に誘導化されている；Macherey & N
agel, Duren, FRG）が充填されているカラム（250 ×4.
6 mm）。215 nmでのＵＶ吸収による検出。保持時間（ｔ
Ret ）は分で与えられる。流速１ml／分。
【０３１９】質量分析の測定値は概して高速原子衝撃
（FAB-MS）法により得られる。異なって指摘されない限
り、質量値はプロトン化した分子イオン (M+H)+ に関す
るものである。IRスペクトルの値はcm-1で示され、測定
溶媒は丸括弧中に示される。
【０３２０】天然α−アミノ酸の二価の基を表すのにペ
プチド化学において汎用される略号が使われる。それが
既知である場合には、α−炭素原子のところの配置が接
頭辞（Ｌ）−または（Ｄ）−により示される。アミノ窒
素とカルボキシル炭素によって分子の残部に結合されて
いるグリシルは、それがα−炭素原子のところでシクロ
ヘキシル基により置換されている時には−〔（シクロヘ
キシル）Gly 〕−、そしてそれがα−炭素原子のところ
でフェニル基により置換されている時には−〔（フェニ
ル）Gly 〕−によって示される。
【０３２１】略号： abs.＝無水（溶媒が無水であることを示す） anal.calc.＝元素分析の計算値（理論値） anal.found. ＝元素分析の実測値（実際値） atm ＝気圧（１気圧は1.013 バールに相当する） Boc ＝tert−ブトキシカルボニル BOP ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト
【０３２２】TLC ＝薄層クロマトグラフィー DCC ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド ジメトキシエタン＝１，２−ジメトキシエタン DIPE＝ジイソプロピルエーテル DMF ＝ジメチルホルムアミド DMPU＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
【０３２３】EDC ＝Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 エーテル＝ジエチルエーテル sat.＝飽和 ｈ＝時間 HBTU＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，
Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホ
スフェート
【０３２４】HOBt＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール HV＝高真空 min ＝分 MS＝質量分析法 硫酸ナトリウム＝硫酸二ナトリウム（Na2SO4）を表す NMM ＝Ｎ−メチルモルホリン RT＝室温
【０３２５】RE＝ロータリーエバポレーター 食塩水＝飽和塩化ナトリウム溶液 THF ＝テトラヒドロフラン TBAF＝フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物 TLC ＝薄層クロマトグラフィー Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル
【０３２６】実施例１：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−ベンジルオキシフェ
ニル）−２（Ｒ）−〔（ｐ−ベンジルオキシフェニル）
メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メト
キシエチル）アミド 95 mg (0.301ミリモル) のTBAFを、Ｎ2 雰囲気下で、1.
3 mlのDMF 中の135 mg(0.151 ミリモル) の５（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチル
シリルオキシ）−６−（ｐ−ベンジルオキシフェニル）
−２（Ｒ）−〔（ｐ−ベンジルオキシフェニル）メチ
ル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシ
エチル）アミドの溶液に添加し、次いで該混合物をRTで
16 h攪拌する。反応混合物を水の上に注ぎ、酢酸エチル
で４回抽出する。有機相をsat. NaHCO3 溶液、水、そし
て食塩水で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥し、蒸発せし
める。残渣をDIPE中で２回温浸すると、純粋な表題化合
物が得られる。ｔRet (II)＝18.5分；FAB-MS (M+H)+ ＝
782 。
【０３２７】出発物質は次のようにして調製する。 １a) Ｚ−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド 720 mlの0.25 M NMM/CH3CN中の19.8 g (78.8ミリモル)
のＺ−（Ｌ）−バリンを、保護ガス下で、7.5 ml (87.3
ミリモル) の２−メトキシエチルアミン（Fluka; Buchs
/Switzerland）で処理し、濃厚な白色懸濁液に32.3 g
(85.2ミリモル)のHBTUを加え、この混合物をRTで24時間
徹底的に攪拌する。反応混合物を高真空下で蒸発せし
め、残渣を酢酸エチル中に取り、該溶液を水、２×10％
クエン酸溶液、水、２×sat. NaHCO3 溶液、そして食塩
水で抽出する。水相を酢酸エチルでもう２回抽出し、有
機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発せしめる。残渣を酢酸エチ
ル／ヘキサン 1:1から結晶化させると表題化合物が得ら
れる。TLC Ｒf （Ｇ）＝0.6；ｔRet (II)＝11.5分。
【０３２８】１b) Ｈ−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メト
キシエチル）アミド 496 mlのメタノール中の22.8 g (74ミリモル) のＺ−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミドを、
2.3 g の10％Pd／Ｃの存在下でRTで低圧下で水素化し、
触媒を濾過により除去した後、濾液を濃縮し、カラムク
ロマトグラフィー（SiO2；2.5 →５→7.5 →10％メタノ
ールを使った塩化メチレン）により精製すると、オイル
として純粋な形で表題化合物が得られる。TLC Ｒ
f （Ｂ）＝0.3 ；FAB-MS (M+H) + ＝175 ；1H-NMR (360
MHz, CD3OD): 0.90 と0.95 (2d, J=7 Hz, (H3C)2C),
1.9 (m, HC-Me2), 3.05 (d, J=6 Hz, HCα), 3.32 (s,
H3C-O), 3.37 (m, H2C), 3.44 (m, H2C)。
【０３２９】１c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
（ｐ−ベンジルオキシフェニル）−２（Ｒ）−〔（ｐ−
ベンジルオキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド Ｎ2 雰囲気下で、100 mg (0.135 ミリモル) の５（Ｓ）
−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−６−（ｐ−ベンジルオキシフェニ
ル）−２（Ｒ）−〔（ｐ−ベンジルオキシフェニル）メ
チル〕ヘキサン酸〔調製は実施例１j)を参照のこと〕と
26 mg (0.148ミリモル) のＨ−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２
−メトキシエチル）アミドを1.2 mlの0.25M NMM/CH3CN
中に溶かし、この溶液を56.3 mg (0.148ミリモル) のHB
TUで処理する。RTで18 h後、反応混合物を蒸発させ、残
渣を酢酸エチル中に取り出す。該溶液を水、２部分の10
％クエン酸溶液、水、２部分のsat. NaHCO3 溶液、そし
て最後に食塩水で徹底的に洗浄する。無機相を酢酸エチ
ルでもう２回抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、そして
蒸発させると表題化合物が得られる。ｔRet (II)＝24.4
分；FAB-MS (M+H)+ ＝896 。
【０３３０】１d) ｐ−ベンジルオキシベンジルヨージ
ド 8 mlのアセトン中の1.0 g (4.3ミリモル) の４−ベンジ
ルオキシベンジルクロリド（Fluka; Buchs/Switzerlan
d）の溶液をRTで3.13 g (20.9ミリモル) のヨウ化ナト
リウムと共に攪拌する。90分後、反応混合物のガスクロ
マトグラムは反応が完全であることを示す。従って反応
混合物をエーテル上に注ぎ、この混合物を10％チオ硫酸
ナトリウム溶液と食塩水で洗浄する。有機相をNa2SO4上
で乾燥し、蒸発させると表題化合物が得られる。1H-NMR
(200 MHz, CDCl3): 4.48 (s, 2H),5.06 (s, 2H), 6.85
-6.95 (m, 2H), 7.25-7.48 (m, 7H) 。
【０３３１】１e) （Ｓ）−Ｎ−Boc −（ｐ−ベンジル
オキシフェニルアラニノール） −５℃〜−10℃で、116 mlのTHF 中の37.1 g (100 ミリ
モル) のBoc −（Ｌ）−（ｐ−ベンジルオキシ）フェニ
ルアラニン（Bachem ; Bubendorf/Switzerland）を15.3
3 ml (110 ミリモル) のトリエチルアミンで処理し、次
いでこの混合物に70 ml のTHF 中の14.36 ml (110 ミリ
モル) のクロロ蟻酸イソブチルの溶液を添加する。RTで
0.5 h 攪拌後、生成した沈殿物を吸引濾過する。濾過し
た反応混合物を7.57 g (200 ミリモル) の水素化ホウ素
ナトリウムと44 ml のH2O 中に滴下添加し（約10〜15
℃）、この混合物をRTで3.5 h 徹底的に攪拌する。10％
クエン酸溶液を加えることにより該混合物のpHを２に調
整し、ＲＥ上で部分的に蒸発せしめる。残渣を３部分の
酢酸エチルで抽出し、有機相を２×2N NaOH 、食塩水、
飽和 NaHCO3 溶液そして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥
し、そして蒸発せしめる。粗生成物をヘキサン中で温浸
すると表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｃ）＝0.50；
FAB-MS (M+H)+ ＝358 。
【０３３２】１f) （Ｓ）−Ｎ−Boc −（ｐ−ベンジル
オキシフェニルアラニナール） 33.6 ml の塩化メチレン中の4.76 g (37.5ミリモル) の
オキサリルクロリドを、−60℃で且つＮ2 雰囲気下で、
60 ml の塩化メチレン中の3.5 ml (49ミリモル) のDMSO
の溶液により滴下処理する。混合物を15分間攪拌した
後、150 mlの塩化メチレン中の8.94 g (25ミリモル) の
（Ｓ）−Ｎ−Boc −（ｐ−ベンジルオキシフェニルアラ
ニノール）の溶液を加え、次いでこの混合物を約25分間
攪拌する。30 ml の塩化メチレン中の14 ml (100ミリモ
ル) のトリエチルアミンを添加し、30分間攪拌する。22
2 mlの20％KHSO4 溶液と187 mlのヘキサンを添加し、混
合物を０℃に温める。水相を分離し、酢酸エチルで２回
抽出する。有機相を飽和NaHCO3溶液と食塩水で順次洗浄
し、Na2SO4で乾燥し、蒸発せしめると表題化合物が得ら
れる。TLC Ｒf （Ｃ）＝0.71；1H-NMR (200 MHz, CDC
l3): 1.44 (s, 9H), 3.06 (d, J=6 Hz, 2H), 4.39 (m,
1H), 5.03 (s+sb, H2C-O + HN), 6.86-6.98 と7.03-7.1
5 (2m,各2H), 7.30-7.48 (m, 5H), 9.62 (s, 1H)。
【０３３３】１g) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−（ｐ−ベンジルオキシフェニル）エチル〕
ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン〔A.E. DeCamp
他、Tetrahedron Lett. 32, 1867 (1991) を参照のこ
と〕 100 mlのトルエン中の7.7 ml (57.1ミリモル) の２−ヨ
ードプロピオン酸エチルエステル〔実施例１k)〕の溶液
に、Ｎ2 雰囲気下で、6.0 g (91.8 ミリモル)のZn/Cu
〔調製はR.D. Smith, H.E. Simmons, W.E. Parham, M.
D. Bhavsar, Org. Synth., Coll. 5, 855 (1973) を参
照のこと〕および9.69 ml のジメチルアセトアミドを加
え、この混合物をRTで1 h そして80℃で4 h 激しく攪拌
する（→Znホモエノラート溶液）。第二の装置中で、12
ml のトルエンと69 ml の塩化メチレン中の4.17 ml (1
4.2 ミリモル) のテトライソプロピルオルトチタネート
の溶液を、Ｎ2 雰囲気下で且つわずかに冷却しながら、
4.41 ml (40.2 ミリモル) のTiCl4 で処理し、この混合
物をRTで15分間攪拌し（黄色溶液を生じる）、−40℃に
冷却し、トリクロロチタニウムイソプロポキシドを得
る。Znホモエノラート溶液を金属性固体からデカンテー
ションし、温度を−40〜−30℃に維持しながら、−40℃
に冷却しておいたトリクロロチタニウムイソプロポキシ
ドにカニューレを使って移す（深赤色溶液）。該溶液を
−25℃に５分間温めた後、−40℃に再冷却する。次いで
24.5 ml の塩化メチレン中の9.7 g (27 ミリモル) の
（Ｓ）−Ｎ−Boc −（ｐ−ベンジルオキシフェニル）ア
ラニナールの溶液を滴下添加し、該混合物を約−20℃に
て15 h攪拌し、最後に０℃にて1 h 攪拌する。反応混合
物を0.4 kgの氷水と0.5 リットルのエーテル上に注ぎ、
10分間激しく攪拌する。水相を分離し、エーテルで２回
抽出し、有機相を水、sat. NaHCO3 溶液、水および食塩
水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして蒸発させると、結
晶性５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−（ｐ−ベンジルオキシフェニル）ヘキサン酸エ
チルが得られる。
【０３３４】この上記中間体を220 mlのトルエンと6.73
ml の酢酸中で100 ℃にて2.5 h 加熱する。冷却した反
応混合物を0.5 リットルの水で処理し、水相を分離し、
エーテルで２回抽出する。有機相をsat. NaHCO3 溶液、
水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発させる。残渣をエーテル／ヘキサンから結晶化させる
と純粋な表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｅ）＝0.2
8；ｔRet (I) ＝23.5分；1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.
40 (s, 9H), 2.03-2.2 と2.44-2.64 と2.73-2.98 (3m,
各2H), 3.95 と4.48 (2m, 各1H), 4.62 (d, J=9 Hz, 1
H), 6.87-6.97と7.09-7.21 (2m,各2H), 7.27-7.48 (m,
5H)。
【０３３５】１h) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−（ｐ−ベンジルオキシフェニル）エチル〕
−３（Ｒ）−〔（ｐ−ベンジルオキシフェニル）メチ
ル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン 12 ml のTHF と1.2 mlの１，３−ジメチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン中に
溶解した2.47 g (6.0 ミリモル) の５（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−（ｐ−ベンジルオキシ
フェニル）エチル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オ
ンを、−70℃で且つ保護ガス下で、THF 中の１Ｍリチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド溶液 11.73 ml で処
理し、該混合物を15分間攪拌する。次いでそれを3 mlの
THF 中の1.946 g (6.0ミリモル) のｐ−ベンジルオキシ
ベンジルヨージド〔実施例１d)〕を使ってアルキル化す
る（60分間）。加水分解するため、2.23 ml のプロピオ
ン酸と2.23 ml の水を加え、混合物を０℃に温める。反
応混合物を30 ml の10％クエン酸溶液上に注ぎ、全体を
酢酸エチルで２回抽出し、有機相をsat. NaHCO3 溶液と
最後に食塩水で２回洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥
し、それを蒸発せしめ、そして残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル 4:1）により精
製し、次いで酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させる
と、純粋な表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｄ）＝0.
45 ;ｔRet (I) ＝19.9分；FAB-MS (M+H)+ ＝608 。
【０３３６】１i) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−ベンジルオキシフェニ
ル）−２（Ｒ）−〔（ｐ−ベンジルオキシフェニル）メ
チル〕ヘキサン酸 59 ml のジメトキシエタンと31.8 ml の水の中の2.7 g
(4.43 ミリモル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−（ｐ−ベンジルオキシフェニル）エチル〕
−３（Ｒ）−〔（ｐ−ベンジルオキシフェニル）メチ
ル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンを、空気を排
除しながら、14.8 ml の１Ｍ水酸化リチウム溶液で処理
する。次いで該溶液をRTで3 h 攪拌し、部分的に蒸発さ
せる。残渣を氷、181 mlのsat. NH4Cl溶液、16.2 ml の
10％クエン酸溶液および400 mlの酢酸エチルの混合物上
に注ぎ、そして沈澱した固体が溶解するまでTHF を添加
する。水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相
を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させ、ヘキサ
ン中で温浸する。TLC Ｒf （Ｃ）＝0.07。
【０３３７】１j) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
（ｐ−ベンジルオキシフェニル）−２（Ｒ）−〔（ｐ−
ベンジルオキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸 14 ml のDMF 中の2.44 g (3.90ミリモル) の５（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−
ベンジルオキシフェニル）−２（Ｒ）−〔（ｐ−ベンジ
ルオキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸を、Ｎ2 雰囲気
下で、2.70 g (17.6ミリモル) のtert−ブチルジメチル
クロロシランと2.18 g (32ミリモル) のイミダゾールと
共にRTで18 h攪拌する。反応混合物を氷水上に注ぎ、酢
酸エチルで３回抽出し、有機相を10％クエン酸溶液、H2
O および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させ
る。生じたオイルを30 ml のメタノール／THF ／水
(3:1:1) 中に取り、この溶液を3.2 g のK2CO3 で処理
し、RTで1 h 攪拌する。反応混合物を部分的に蒸発せし
め、水性残渣を10％クエン酸溶液と氷の上に注ぎ、これ
を酢酸エチルで３回抽出する。有機相をH2O および最後
に食塩水で２回洗浄し、Na 2SO4で乾燥し、蒸発させる。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン
／酢酸エチル 2:1→1:1 ）により精製すると表題化合物
が得られる。TLC Ｒ f （Ｃ）＝0.53；FAB-MS (M+H)+ ＝
740 。
【０３３８】１k) ２−ヨードプロピオン酸エチル 1.8 リットルのアセトン中の170 mlの２−ブロモプロピ
オン酸エチル（Fluka;Buchs/Switzerland）と950 g の
ヨウ化ナトリウムの懸濁液を60℃で20 h攪拌する。反応
混合物を濾過し、濾液を部分的に蒸発させ、残渣を約2.
5 リットルのエーテル上に注ぎ、この混合物を1.0 リッ
トルの１％チオ硫酸ナトリウム溶液と最後に食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。蒸留（83
℃、20ミリバール）後、純粋な表題化合物が得られる。
MS (M)+ ＝228 ；1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 4.17 (q,
7 Hz, 2H), 3.34 と2.97 (2t, 7 Hz, 2 ×2H), 1.28
(t,7 Hz, 3H) 。
【０３３９】実施例２：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（ｐ−シアノフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 実施例１と同様に、90.4 ml のDMF 中の2.73 g (3.85ミ
リモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル
−２（Ｒ）−〔（ｐ−シアノフェニル）メチル〕ヘキサ
ノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）ア
ミドを3.65 g (11.6ミリモル) のTBAFで脱シリル化し、
そして後処理する。塩化メチレン／ヘキサンからの結晶
化が表題化合物をもたらす。ｔRet (II)＝14.0分；FAB-
MS (M+H)+ ＝595 。
【０３４０】出発物質は次のようにして調製する。 ２a) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２
（Ｒ）−〔（ｐ−シアノフェニル）メチル〕ヘキサノイ
ル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 空気を排気しながら、2.173 g (3.93 ミリモル) の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（ｐ−シアノフェニル）メチル〕ヘキサン酸〔調製は
実施例２e)を参照のこと〕、839 mg (4.07ミリモル) の
DCC および596 mg (4.41ミリモル) のHOBTを、47 ml の
THF 中の753.2 mg (4.32ミリモル) のＨ−（Ｌ）−Val
−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド〔実施例１b)〕の
溶液に添加する。RTで24 h後、反応混合物を濾過し、蒸
発させる。残渣を３部分の酢酸エチル、10％クエン酸溶
液、sat. NaHCO3 溶液および食塩水の間に順次分配させ
る。有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発させ、そして残渣を
DIPE中で攪拌すると表題化合物が得られる。ｔRet (II)
＝20.8分。
【０３４１】２b) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕ジヒドロフラン−２−
（３Ｈ）−オン〔A.E. DeCamp, A.T. Kawaguchi, R.P.
Volante およびShinkai, Tetrahedron Lett.32, 1867
(1991) も参照のこと〕 130 mlのトルエン中の17.4 g２−ヨードプロピオン酸エ
チル〔実施例１k)〕の溶液に、Ｎ2 雰囲気下で、8.03 g
のZn/Cu 〔調製はR.D. Smith, H.E. Simmons,W.E. Parh
am, M.D. Bhavsar, Org. Synth., Coll. 5, 855 (1973)
を参照のこと〕および12.96 mlのジメチルアセトアミ
ドを加え、この混合物をRTで1 h そして80℃で4 h 激し
く攪拌する（→Znホモエノラート溶液）。第二の装置中
で（Ｎ2雰囲気）、16.4 ml のトルエンと91.8 ml の塩
化メチレン中の5.58 ml (18.9 ミリモル) のテトライソ
プロピルオルトチタネートの溶液を、わずかに冷却しな
がら、5.90 ml (53.8 ミリモル) の四塩化チタンで処理
し、この混合物をRTで15分間攪拌し（→黄色溶液）、−
40℃に冷却する（→トリクロロチタニウムイソプロポキ
シドの部分的結晶化）。−40℃に冷却したZnホモエノラ
ート溶液を金属性固体からデカンテーションし、温度を
−40℃〜−30℃に維持しながら、トリクロロチタニウム
イソプロポキシドにカニューレを使って滴下添加する
（→深赤色溶液）。該溶液を−25℃に５分間温めた後、
−40℃にもう一度冷却する。次いで32.8ml の塩化メチ
レン中の9.0 g の（Ｓ）−Ｎ−Boc −フェニルアラニナ
ール〔調製はD.J. Kempf, J. Org. Chem. 51, 3921 (19
86) を参照のこと〕の溶液を滴下添加し、該混合物を約
−20℃にて15 h攪拌し、最後に０℃にて1 h 攪拌する。
反応混合物を0.5 kgの氷水と0.5 リットルのエーテル上
に注ぎ、10分間激しく攪拌する。水相を分離し、エーテ
ルで２回抽出し、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして蒸発させると、中間体として結晶性５（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニ
ルヘキサン酸エチルが得られる。この中間体を295 mlの
トルエンと9 mlの酢酸中で80℃にて2.5 h 加熱する。反
応混合物を0.5 リットルの水で処理し、水相を分離し、
エーテルで２回抽出する。有機相を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥する。有機相を部分的に蒸発させ、残渣をヘキサン
で処理すると結晶性表題化合物が得られる。分析によれ
ば、この約10％は（５Ｒ）エピマー〔TLC Ｒf （Ｅ）＝
0.08〕から成る。カラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘ
キサン／酢酸エチル 2:1）後、純粋な表題化合物が得ら
れる。TLC Ｒf （Ｅ）＝0.14 ;〔α〕D ＝17.7°（ｃ＝
１；エタノール）。
【０３４２】２c) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−〔（ｐ−シ
アノフェニル）メチル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）
−オン 実施例１h)と同様に、32 ml のTHF 中に溶解した1.5 g
の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−フェ
ニルエチル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンをTH
F 中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶
液 9.8 ml で脱プロトン化し、そして3 mlのTHF 中に溶
解した1.0 g の４−ブロモメチルベンゾニトリル（Fluk
a; Buchs/Switzerland）によりアルキル化する。カラム
クロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル 1:
1）により精製すると純粋な表題化合物が得られる。TLC
Ｒf （Ｄ）＝0.33。
【０３４３】２d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（ｐ
−シアノフェニル）メチル〕ヘキサン酸 実施例１i)と同様に、19 ml のジメトキシエタンと10 m
l の水の中の0.50 gの５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −
アミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−〔（ｐ−
シアノフェニル）メチル〕ジヒドロフラン−２−（３
Ｈ）−オンを4.8mlの１Ｍ水酸化リチウム溶液により加
水分解すると表題化合物が生成する。TLCＲf （Ｂ）＝
0.3 。
【０３４４】２e) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（ｐ−シアノフェニル）メチ
ル〕ヘキサン酸 実施例１j)と同様に、6.2 mlのDMF 中の0.62 gの５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−フェニル−２（Ｒ）−〔（ｐ−シアノフェニル）メチ
ル〕ヘキサン酸を、0.98 gのtert−ブチルジメチルクロ
ロシランと0.79 gのイミダゾールを使ってシリル化す
る。31 ml のメタノール／THF ／水 (3:1:1)中で1.2 g
の炭酸カリウムを使ってシリルエステル機能を加水分
解し、クエン酸溶液で酸性化し、そして酢酸エチルで抽
出した後、表題化合物が得られる。TLCＲf （Ｄ）＝0.2
9；FAB-MS (M+H)+ ＝553 。
【０３４５】実施例３：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（ｏ−フルオロフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 実施例１と同様に、5 mlのDMF 中の184.9 mg (0.263 ミ
リモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル
−２（Ｒ）−〔（ｏ−フルオロフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミドを249.3 mg (0.79ミリモル) のTBAFで脱シリル化
し、そして後処理する。DIPEと共に攪拌すると表題化合
物が晶出する。ｔRet (II)＝14.8分；FAB-MS (M+H)+ ＝
588 。
【０３４６】出発物質は次のようにして調製する。 ３a) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２
（Ｒ）−〔（ｏ−フルオロフェニル）メチル〕ヘキサノ
イル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ
ド 168.9 mg (0.309 ミリモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミ
ノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（ｏ−フルオロフェ
ニル）メチル〕ヘキサン酸〔調製は実施例３d)を参照の
こと〕、77.1 mg(0.374ミリモル) のDCC および45.5 mg
(0.337ミリモル) のHOBTを、保護ガス下で、3.5 mlのT
HF 中の59.3 mg (0.34 ミリモル) のＨ−（Ｌ）−Val
−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド〔実施例１b)〕の
溶液に添加する。RTで24 h後、反応混合物を濾過し、濾
液を蒸発させる。残渣を３部分の酢酸エチル、10％クエ
ン酸溶液、sat. NaHCO3 溶液および食塩水の間に順次分
配させ、有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発させると表題化
合物が得られる。ｔRet (II)＝22.3分。
【０３４７】３b) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−〔（ｏ−フ
ルオロフェニル）メチル〕ジヒドロフラン−２−（３
Ｈ）−オン 実施例１h)と同様に、75 ml のTHF 中に溶解した5.0 g
(16.37ミリモル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕ジヒドロフラン−２−
（３Ｈ）−オン〔実施例２b)〕を−75℃においてTHF 中
の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液 3
2.7 mlで脱プロトン化し、そして最初は−75℃において
（60分間に渡り最高−60℃に加熱する）2.1 ml (18.0ミ
リモル) のｏ−フルオロベンジルブロミド（Fluka; Buc
hs/Switzerland）によりアルキル化する。カラムクロマ
トグラフィー（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル 3:1）によ
り精製すると表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｄ）＝
0.61。
【０３４８】３c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（ｏ
−フルオロフェニル）メチル〕ヘキサン酸 実施例１i)と同様に、170 mlのジメトキシエタン中の4.
5 g (10.8 ミリモル)の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc
−アミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−〔（ｏ
−フルオロフェニル）メチル〕ジヒドロフラン−２−
（３Ｈ）−オンを43.5 ml の１Ｍ水酸化リチウム溶液に
より加水分解する。反応混合物の蒸発残渣を氷、120 ml
の飽和塩化アンモニウム溶液および240 mlの10％クエン
酸溶液の混合物上に注ぎ、この混合物を塩化メチレンで
３回抽出する。有機相を水と食塩水で洗浄し、Na2SO4上
で乾燥し、そして蒸発せしめる。ｔRet (II)＝14.5分。
【０３４９】３d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（ｏ−フルオロフェニル）メチ
ル〕ヘキサン酸 実施例１j)と同様に、15 ml のDMF 中の1.5 g (3.47 ミ
リモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（ｏ−フルオロ
フェニル）メチル〕ヘキサン酸を、2.4 g (16 ミリモ
ル) のtert−ブチルジメチルクロロシランと1.95 g (2
8.5ミリモル) のイミダゾールを使ってシリル化する。5
0 ml のメタノール／THF ／水 (4:1:1) 中で2.8 g の
炭酸カリウムを使ってシリルエステル機能を加水分解
し、カラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン／酢酸
エチル 2:1）により精製した後、表題化合物が得られ
る。TLC Ｒ f （Ｄ）＝0.33；ｔRet (II)＝20.7分。
【０３５０】実施例４：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，４−ジフルオロフェニル）メチル〕ヘキサノイ
ル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 実施例１と同様に、5 mlのDMF 中の197 mg (0.274 ミリ
モル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２
（Ｒ）−〔（２，４−ジフルオロフェニル）メチル〕ヘ
キサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミドを173 mg (0.548 ミリモル) のTBAFで脱シリ
ル化し、そして後処理する。塩化メチレン中の濃縮溶液
からDIPEを使って沈澱させると表題化合物が得られる。
TLC Ｒf （Ａ）＝0.71；ｔRet (II)＝14.9分；FAB-MS
(M+H)+ ＝606 。
【０３５１】出発物質は次のようにして調製する。 ４a) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２
（Ｒ）−〔（２，４−ジフルオロフェニル）メチル〕ヘ
キサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミド 68 mg (0.39 ミリモル) のＨ−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２
−メトキシエチル）アミド〔実施例１b)〕、80.5 mg
(0.39 ミリモル) のDCC および57.5 mg (0.426ミリモ
ル) のHOBTを、Ｎ2 雰囲気下で、4.6 mlのTHF 中の200
mg (0.354 ミリモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６
−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，４−ジフルオロフェニ
ル）メチル〕ヘキサン酸〔調製は実施例４d)を参照のこ
と〕に添加する。RTで19 h後、実施例３a)と同様に反応
混合物を後処理すると表題化合物が得られる。TLC Ｒf
（Ｄ）＝0.14；ｔRet (II)＝21.7分。
【０３５２】４b) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−〔（２，４
−ジフルオロフェニル）メチル〕ジヒドロフラン−２−
（３Ｈ）−オン 実施例１h)と同様に、100 mlのTHF 中に溶解した5.0 g
(16.37ミリモル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕ジヒドロフラン−２−
（３Ｈ）−オン〔実施例２b)〕を−75℃においてTHF 中
の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液 3
2.7 mlで脱プロトン化し、そして最初は−75℃において
（２時間に渡り最高−60℃に加熱する）2.51 ml (19.6
ミリモル)の２，４−ジフルオロベンジルブロミド（Ald
rich; Milwaukee/USA）によりアルキル化する。カラム
クロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル 2:
1）により精製すると表題化合物が得られる。TLC Ｒf
（Ｄ）＝0.5 ；ｔRet (II)＝17.2分。
【０３５３】４c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，４−ジフルオロフェニル）メチル〕ヘキサン酸 実施例１i)と同様に、77 ml のジメトキシエタンと19 m
l の水の中の3.1 g (7.18 ミリモル) の５（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−フェニルエチル〕−３
（Ｒ）−〔（２，４−ジフルオロフェニル）メチル〕ジ
ヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンを28.7 ml の１Ｍ水
酸化リチウム溶液により加水分解する（RTで19 h）と、
表題化合物が得られる。ｔRet (II)＝14.7分。
【０３５４】４d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（２，４−ジフルオロフェニ
ル）メチル〕ヘキサン酸 実施例１j)と同様に、67 ml のDMF 中の3.2 g (7.12 ミ
リモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，４−ジフ
ルオロフェニル）メチル〕ヘキサン酸を、4.93g (32.7
ミリモル) のtert−ブチルジメチルクロロシランと3.97
g (58.4ミリモル) のイミダゾールを使ってシリル化す
る。77 ml のメタノール、20 ml のTHF および20 ml の
水中で5.9 g の炭酸カリウムを使ってシリルエステル機
能を加水分解し、カラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘ
キサン／酢酸エチル 2:1）により精製した後、表題化合
物が得られる。TLC Ｒf （Ｄ）＝0.22；ｔRet (II)＝2
0.8分。
【０３５５】実施例５：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
｛〔ｐ−（２−フェニルエチル）フェニル〕メチル｝ヘ
キサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミド 実施例１と同様に、2.1 mlのDMF 中の115 mg (0.146 ミ
リモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル
−２（Ｒ）−｛〔ｐ−（２−フェニルエチル）フェニ
ル〕メチル｝ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−
メトキシエチル）アミドを92 mg (0.292ミリモル) のTB
AFで脱シリル化し、そして抽出する。TLC Ｒf （Ａ）＝
0.58；ｔRet(II)＝18.1分。
【０３５６】出発物質は次のようにして調製する。 ５a) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２
（Ｒ）−｛〔ｐ−（２−フェニルエチル）フェニル〕メ
チル｝ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキ
シエチル）アミド Ｎ2 雰囲気下で、100 mg (0.158 ミリモル) の５（Ｓ）
−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−｛〔ｐ−
（２−フェニルエチル）フェニル〕メチル｝ヘキサン酸
〔実施例５f)〕と30 mg (0.174ミリモル) のＨ−（Ｌ）
−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド〔実施例１
b)〕を1.52 ml の0.25 M NMM/CH3CN中に溶かし、この溶
液を66 mg (0.174ミリモル) のHBTUで処理する。RTで18
時間後、反応混合物を水の上に注ぎ、これを酢酸エチル
で３回抽出する。有機相を10％クエン酸溶液、水、sat.
NaHCO3 溶液、水そして食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で
乾燥し、そして蒸発せしめる。ｔRet (II)＝24.4分。
【０３５７】５b) ｐ−（２−フェニルエチル）ベンジ
ルアルコール 100 mlのTHF 中の10 g (48ミリモル) の４−スチルベン
メタノール（Aldrich;Milwaukee/USA）を、0.5 g の５
％Pd／Ｃの存在下で低圧およびRTにおいて水素化し、Ce
liteR （珪藻土を基剤とした濾過助剤；Johns-Manville
Corp., Fluka,Buchs, Switzerland から入手可能）を
通して濾過し、そして濾液を蒸発せしめると表題化合物
が得られる。1H-NMRスペクトルによれば、その約15％が
ｐ−（２−フェニルエチル）トルエンである。TLC Ｒf
（Ａ）＝0.62；1H-NMR (200 MHz,CDCl3): 2.92 (s, 4
H), 4.68 (s, 2H), 7.15-7.36 (m, 9H)。
【０３５８】５c) ｐ−（２−フェニルエチル）ベンジ
ルブロミド 11 ml のトルエン中の3.14 ml (33.4 ミリモル) の三臭
化リンを、Ｎ2 雰囲気下で冷却しながら、100 mlのトル
エン中の8.36 g（85％；33.4ミリモル）のｐ−（２−フ
ェニルエチル）ベンジルアルコールに滴下添加する。RT
で2 h 後、混合物を氷水上に注ぎ、有機相を分離し、sa
t. NaHCO3 溶液、水および食塩水で洗浄する。水相をエ
ーテルで２回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥
し、蒸発させる。TLC Ｒf （Ａ）＝0.77；1H-NMR (200
MHz, CDCl3): 2.92 (s, 4H), 4.50(s, 2H), 7.15-7.35
(m, 9H)；約20％のｐ−（２−フェニルエチル）トルエ
ンの追加のシグナル。
【０３５９】５d) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−｛〔ｐ−
（２−フェニルエチル）フェニル〕メチル｝ジヒドロフ
ラン−２−（３Ｈ）−オン 21.4 ml のabs. THFと2.4 mlのDMPU中に溶解した4.4 g
(14.53ミリモル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕ジヒドロフラン−２−
（３Ｈ）−オン〔調製は実施例２b)を参照のこと〕を、
−75℃で且つＮ2雰囲気下で、THF 中の１Ｍリチウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド溶液（Aldrich, Steinhe
im, FRG ） 28 mlで処理し、該混合物をこの温度で15分
間攪拌する。次いでそれに5.4 mlのabs. THF中の6.0 g
（約80％、17.5ミリモル）のｐ−（２−フェニルエチ
ル）ベンジルブロミドの溶液を滴下添加し、該混合物を
−70℃で30分間徹底的に攪拌する。次いで−75℃におい
て5.4 mlのプロピオン酸と5.4mlの水を加え、混合物を
０℃に温め、150 mlの酢酸エチルで希釈する。この混合
物を80 ml の10％クエン酸溶液、sat. NaHCO3 溶液およ
び食塩水で洗浄する。水相を酢酸エチルで２回再抽出
し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、それ
を蒸発せしめる。カラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘ
キサン／酢酸エチル3:1）により精製すると純粋な表題
化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｅ）＝0.27 ;ｔRet (II)
＝20.8分；FAB-MS (M-ブテン+H) + ＝444 。
【０３６０】５e) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−｛〔ｐ
−（２−フェニルエチル）フェニル〕メチル｝ヘキサン
酸 166 mlのジメトキシエタンと85 ml の水の中の5.15 g
(10.31 ミリモル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −
アミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−｛〔ｐ−
（２−フェニルエチル）フェニル〕メチル｝ジヒドロフ
ラン−２−（３Ｈ）−オンを、保護ガス下で、41 ml の
１Ｍ水酸化リチウム溶液を使って加水分解する。3 h
後、RE上でジメトキシエタンを蒸発させ、残渣を560 ml
のsat. NH4Cl溶液、42 ml の10％クエン酸溶液および20
7 mlの塩化メチレンの氷冷混合物で処理する。生成物が
完全に溶解するまでメタノールを添加する。水相を分離
し、塩化メチレン／メタノール 10:1 で２回抽出する。
有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させ
る。ｔRet (II)＝17.8分。
【０３６１】５f) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−｛〔ｐ−（２−フェニルエチル）
フェニル〕メチル｝ヘキサン酸 22 ml のDMF 中の5.08 g (9.81ミリモル) の５（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニ
ル−２（Ｒ）−｛〔ｐ−（２−フェニルエチル）フェニ
ル〕メチル｝ヘキサン酸を、保護ガス下で、6.80 g (4
5.1ミリモル) のtert−ブチルジメチルクロロシランと
5.48 g (80.4ミリモル) のイミダゾールを使ってRTで20
hシリル化する。反応混合物を500 mlの氷水上に注ぎ、
全体を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を10％クエン酸
溶液、２×水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、
蒸発させる。残渣を119 mlのメタノールと46 ml のTHF
中に溶解させ、この溶液を8.1 g の炭酸カリウムと46 m
l の水で処理し、次いでRTで17 h攪拌する。反応混合物
を氷冷10％クエン酸溶液上に注ぎ、これを酢酸エチルで
３回抽出する。有機相をH2O と塩溶液で２回ずつ洗浄
し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。カラムクロマトグラ
フィー（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル 2:1→1:1→酢酸
エチル）により精製すると純粋な表題化合物が得られ
る。TLC Ｒf （Ｄ）＝0.22；ｔRet (II)＝23.3分。
【０３６２】実施例６：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
｛〔ｐ−（２，６−ジクロロベンジルスルホニル）フェ
ニル〕メチル｝ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２
−メトキシエチル）アミド 実施例１と同様に、241 mg (0.27ミリモル) の５（Ｓ）
−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−｛〔ｐ−
（２，６−ジクロロベンジルスルホニル）フェニル〕メ
チル｝ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキ
シエチル）アミドを3.6 mlのDMF 中の170 mg (0.54ミリ
モル) のTBAFを使って17時間に渡り脱保護する。少量の
酢酸エチル中で攪拌し、DIPEを加え、濾過すると、純粋
な表題化合物が得られる。TLC Ｒ f （Ｂ）＝0.67；ｔ
Ret (II)＝16.1分；FAB-MS (M+H)+ ＝792 。
【０３６３】出発物質は次のようにして調製する。 ６a) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−
フェニルエチル〕−３（Ｒ）−｛〔ｐ−（２，６−ジク
ロロベンジルスルホニル）フェニル〕メチル｝ジヒドロ
フラン−２−（３Ｈ）−オン 実施例５d)と同様に、24 ml のabs. THFと2.7 mlのDMPU
中に溶解した5.0 g (16.34ミリモル) の５（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−フェニルエチル〕ジヒ
ドロフラン−２−（３Ｈ）−オンを、−75℃で、THF 中
の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液 3
2.7 mlで脱プロトン化し、そして−75℃で50 ml のabs.
THF中の9.67 g（24.5ミリモル）のｐ−（２，６−ジク
ロロベンジルスルホニル）ベンジルブロミド（Maybridg
e; Tintagel/UK）の溶液を使ってアルキル化する。次い
で−75℃において6.1 ml (81.7ミリモル) のプロピオン
酸と6.1 mlの水を使ってプロトン化し、抽出し、粗生成
物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン／酢酸
エチル 2:1）により精製し、DIPEから結晶化させると表
題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｄ）＝0.30 ;ｔRet (I
I)＝17.3分。
【０３６４】６b) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−｛〔ｐ
−（２，６−ジクロロベンジルスルホニル）フェニル〕
メチル｝ヘキサン酸 実施例５e)と同様に、170 mlのジメトキシエタン中の6.
7 g (10.83ミリモル)の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc
−アミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−｛〔ｐ
−（２，６−ジクロロベンジルスルホニル）フェニル〕
メチル｝ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンを、43.3
ml の１Ｍ水酸化リチウム溶液を使って加水分解する
（RT, 17 h）。３×塩化チレン、 NH4Cl／クエン酸溶液
および食塩水の間に分配させ、そして粗生成物をエーテ
ル中で攪拌すると表題化合物が得られる。ｔRet (II)＝
15.5分。
【０３６５】６c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−｛〔ｐ−（２，６−ジクロロベン
ジルスルホニル）フェニル〕メチル｝ヘキサン酸 実施例５f)と同様に、74 ml のDMF 中の5.0 g (7.85 ミ
リモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−｛〔ｐ−（２，６
−ジクロロベンジルスルホニル）フェニル〕メチル｝ヘ
キサン酸を、5.4 g (36.1 ミリモル) のtert−ブチルジ
メチルクロロシランと4.4 g (64.4 ミリモル) のイミダ
ゾールを使ってシリル化する。85 ml のメタノール、22
ml のTHF および22 ml の水の中で6.5 g の炭酸カリウ
ムによりシリルエステル機能を加水分解し、そしてカラ
ムクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル
1:1）により精製し、DIPEと共に攪拌すると表題化合物
が得られる。TLC Ｒf （Ｃ）＝0.5 ；ｔRet (II)＝21.0
分。
【０３６６】６d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−｛〔ｐ−（２，６−ジクロロベン
ジルスルホニル）フェニル〕メチル｝ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 2.6 mlの0.25 M NMM/CH3CN溶液中に溶解した200 mg (0.
27ミリモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）
−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニ
ル−２（Ｒ）−｛〔ｐ−（２，６−ジクロロベンジルス
ルホニル）フェニル〕メチル｝ヘキサン酸と51.7 mg
(0.297ミリモル) のＨ−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メト
キシエチル）アミド〔実施例１b)〕を、Ｎ2 雰囲気下で
RTにて18 h112.6 mg (0.297 ミリモル) のHBTUと反応さ
せ、次いで実施例５a)と同様に後処理すると表題化合物
が得られる。TLC Ｒf （Ｄ）＝0.21；ｔRet (II)＝21.9
分。
【０３６７】実施例７：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−ベンジルオキシフェ
ニル）−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチ
ル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシ
エチル）アミド 15 ml のDMF 中の1.11 g (1.35ミリモル) の５（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチル
シリルオキシ）−６−（ｐ−ベンジルオキシフェニル）
−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミドを、Ｎ2 雰囲気下で、0.85 g (2.70ミリモル) の
TBAFを使って脱シリル化する。RTで18 h後、反応混合物
を水の上に注ぎ、この混合物を塩化メチレンで抽出す
る。有機相をsat. NaHCO3 溶液と食塩水で洗浄し、Na2S
O4で乾燥し、蒸発させる。DIPE中で攪拌すると表題化合
物が得られる。TLC Ｒf （Ｂ）＝0.6 ；ｔRet (II)＝1
6.6分；FAB-MS (M+H)+ ＝706。
【０３６８】７a) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−（ｐ−ベンジルオキシフェニル）エチル〕
−３（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ジヒ
ドロフラン−２−（３Ｈ）−オン 実施例５d)と同様に、10.3 ml のTHF と1.2 mlのDMPU中
に溶解した2.9 g (7.04 ミリモル) の５（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−（ｐ−ベンジルオキシ
フェニル）エチル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オ
ン〔調製は実施例１g)を参照のこと〕を、−70℃でTHF
中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液
14.1 mlで脱プロトン化し、そして10 ml のTHF 中の2.
6 g (10.57ミリモル) のｐ−メトキシベンジルヨージド
〔調製は実施例７e)を参照のこと〕を使ってアルキル化
する（−75℃〜−50℃）。次いで−75℃において、2.6
ml (35.2ミリモル) のプロピオン酸と2.6 mlの水でプロ
トン化し、抽出し、そしてカラムクロマトグラフィー
（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル 2:1）により精製すると
表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｄ）＝0.48 ;ｔRet
(II)＝18.8分。
【０３６９】７b) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−ベンジルオキシフェニ
ル）−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕
ヘキサン酸 50 ml のジメトキシエタン中の2.6 g (4.89 ミリモル)
の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−（ｐ
−ベンジルオキシフェニル）エチル〕−３（Ｒ）−
〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ジヒドロフラン−
２−（３Ｈ）−オンを、Ｎ2 雰囲気下で、19.6 ml の１
Ｍ水酸化リチウム水溶液を使って加水分解する。RTで25
h後、RE上でジメトキシエタンを蒸発させ、残渣を150
mlのsat. NH4Cl溶液、25 ml の10％クエン酸溶液および
塩化メチレンの氷冷混合物で処理する。水相を分離し、
塩化メチレンで２回抽出する。有機相を食塩水で洗浄
し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させると表題化合物が得られ
る。TLC Ｒf （Ｂ）＝0.28 ;ｔRe t (II)＝16.4分。
【０３７０】７c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
（ｐ−ベンジルオキシフェニル）−２（Ｒ）−〔（ｐ−
メトキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸 42 ml のDMF 中の2.5 g (4.54 ミリモル) の５（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−
ベンジルオキシフェニル）−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキ
シフェニル）メチル〕ヘキサン酸を、保護ガス下で、3.
15 g (20.9ミリモル) のtert−ブチルジメチルクロロシ
ランと2.53 g (37.3ミリモル) のイミダゾールを使って
RTで20 hシリル化する。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、この混合物をsat. NaHCO3 溶液、水および食塩水で
洗浄する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相をNa
2SO4で乾燥し、蒸発させる。残渣を50 ml のメタノール
と13 ml のTHF 中に溶解させ、この溶液を3.8 g の炭酸
カリウムと13 ml の水で処理し、次いでRTで1 h 攪拌す
る。続いて、反応混合物を部分的に蒸発させ、残渣を氷
冷10％クエン酸溶液で希釈し、これを酢酸エチルで３回
抽出する。有機相をH2O と食塩水で２回ずつ洗浄し、Na
2SO4で乾燥し、蒸発させる。カラムクロマトグラフィー
（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル 2:1）により精製すると
純粋な表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｃ）＝0.13；
ｔRet (II)＝21.7分。
【０３７１】７d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
（ｐ−ベンジルオキシフェニル）−２（Ｒ）−〔（ｐ−
メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Va
l −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 14.5 ml の0.25 M NMM/CH3CN中に溶かした960 mg (1.44
ミリモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ｐ−ベ
ンジルオキシフェニル）−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシ
フェニル）メチル〕ヘキサン酸と290 mg (1.66ミリモ
ル) のＨ−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド〔実施例１b)〕を、Ｎ2 雰囲気下で、630 mg (1.
66ミリモル) のHBTUでRTで20 h処理する。この混合物を
蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に取り、該溶液を水で１
回、10％クエン酸溶液で２回、水でもう１回、sat. NaH
CO3溶液で２回、水そして食塩水で順次洗浄する。水相
を酢酸エチルでもう２回抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥
しそして蒸発せしめる。粗生成物をヘキサン中で温浸す
ると表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｂ）＝0.70；ｔ
Ret (II)＝22.5分。
【０３７２】７e) ｐ−メトキシベンジルヨージド 25 ml のアセトン中の1.7 ml (12.8ミリモル) の４−メ
トキシベンジルクロリド（Fluka; Buchs/Switzerland）
の溶液を9.4 g (62.6 ミリモル) のヨウ化ナトリウムと
共にRTで攪拌する。90分後に行ったガスクロマトグラム
は、反応が完全であることを示した。従って、反応混合
物をエーテル上に注ぎ、この混合物を10％チオ硫酸ナト
リウム溶液と食塩水で洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥
し、そしてそれを蒸発せしめると表題化合物が得られ
る。1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 3.78 (s, 3H), 4.54
(s, 2H), 6.8-6.95 と7.2-7.4 (2m,各2H) 。
【０３７３】実施例８：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−ヒドロキシフェニ
ル）−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕
ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミド 500 mg (0.708 ミリモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミ
ノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−ベンジルオキ
シフェニル）−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）
メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メト
キシエチル）アミド（実施例７）を低圧下で33 ml のメ
タノール中で0.11 gの10％Pd／Ｃの存在下で水素化し、
濾過した後、濾液を蒸発させ、そしてDIPE中で温浸する
と、表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｂ）＝0.53；ｔ
Ret (II)＝12.2分；FAB-MS (M+H)+＝616 。
【０３７４】実施例９：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−メトキシフェニル）
−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド 3 mlのDMF/ジオキサン(1:1) 中の100 mg (0.162 ミリモ
ル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２（Ｒ）−
〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド（実
施例８）を、０℃にて且つＮ2 雰囲気下で、105 mg (0.
324 ミリモル) のCs2CO3と10.1μl (0.162ミリモル) の
ヨウ化メチルで処理し、該混合物をRTで20 h攪拌する。
後処理のため、反応混合物を水上に注ぎ、これを塩化メ
チレンで３回抽出する。有機相を水と食塩水で洗浄し、
Na2SO4で乾燥し、蒸発せしめる。残渣を超音波浴中でDI
PEと共に攪拌すると表題化合物が得られる。TLC Ｒ
f （Ｂ）＝0.62；ｔRet (II)＝14.2分；FAB-MS (M+H)+
＝630 。
【０３７５】実施例10：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−イソブトキシフェニ
ル）−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕
ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミド 3 mlのDMF/ジオキサン(1:1) 中の100 mg (0.162 ミリモ
ル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２（Ｒ）−
〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド（実
施例８）を、０℃にて且つ保護ガス下で、105 mg (0.32
4 ミリモル) のCs2CO3と18.7μl (0.162ミリモル) のヨ
ウ化イソブチルで処理し、該混合物を50℃で16 h攪拌す
る。HPLCにより出発物質がまだ残っていることが示され
たため、５当量のヨウ化イソブチルと10当量のCs2CO3を
数回に分けて添加する。各回の添加後、HPLCが全ての５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２（Ｒ）−〔（ｐ−メ
トキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val
−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミドが反応したことを
示すまで、混合物を50℃で１日間攪拌する。実施例９と
同様な後処理を行うと表題化合物が得られる。TLC Ｒf
（Ｂ）＝0.76；ｔ Ret (II)＝16.8分；FAB-MS (M+H)+ ＝
672 。
【０３７６】実施例11：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−メトキシフェニル）
−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサノイル−（Ｌ）
−Val−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 50 ml のDMF 中の2.07 g (2.90ミリモル) の５（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチル
シリルオキシ）−６−（ｐ−メトキシフェニル）−２
（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサノイル−（Ｌ）−Va
l −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミドを、Ｎ2 雰囲気
下で、1.83 g (5.80ミリモル) のTBAFを使って脱シリル
化する。18 h後、反応混合物を水上に注ぎ、酢酸エチル
で４回抽出する。有機相をsat. NaHCO3 溶液、水および
食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥しそして蒸発させる。DI
PE中に２回温浸すると表題化合物が得られる。ｔRet (I
I)＝14.2分；FAB-MS (M+H)+ ＝600 。
【０３７７】出発物質は次のようにして調製する。 11a) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−
（ｐ−メトキシフェニル）エチル〕ジヒドロフラン−２
−（３Ｈ）−オン 240 mlのDMF/ジオキサン 1:1中の4.00 g (12.44 ミリモ
ル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−
（ｐ−ヒドロキシフェニル）エチル〕ジヒドロフラン−
２−（３Ｈ）−オン〔実施例11f)〕の懸濁液を、Ｎ2 雰
囲気下で、8.1g (24.88ミリモル) のCs2CO3と0.77 ml
(12.44ミリモル) のヨウ化メチルと反応させる。18 h
後、反応混合物を190 mlの氷水上に注ぎ、この混合物を
塩化メチレンで３回抽出する。有機相を水と食塩水で洗
浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。残渣を超音波浴中
でヘキサンと共に攪拌すると表題化合物が得られる。TL
C Ｒ f （Ｃ）＝0.43；ｔRet (II)＝13.5分；FAB-MS (M+
H)+ ＝336 。
【０３７８】11b) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）エチル〕−３
（Ｒ）−（フェニルエチル）ジヒドロフラン−２−（３
Ｈ）−オン 実施例５d)と同様に、22.4 ml のTHF と2.5 mlのDMPU中
に溶解した4.17 g (12.44 ミリモル) の５（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−（ｐ−メトキシフェニ
ル）エチル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンを、
−70℃で、THF中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド溶液 24 mlにより脱プロトン化し、そして1.
5 ml (12.44 ミリモル) のベンジルブロミドでアルキル
化する（−75℃、1 h ）。次いで−75℃において4.6 ml
のプロピオン酸と4.6 mlの水を使ってプロトン化し、抽
出し、そしてカラムクロマトグラフィー（SiO2、塩化メ
チレン／エーテル 25:1）により精製すると表題化合物
が得られる。TLC Ｒf （Ｃ）＝0.74 ;ｔRet (II)＝16.6
分；FAB-MS (M+H)+ ＝426 。
【０３７９】11c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−メトキシフェニル）−
２（Ｒ）−（フェニメチル）ヘキサン酸 112 mlのジメトキシエタンと57 ml の水の中の3.00 g
(7.05ミリモル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）エチル〕−３
（Ｒ）−（フェニルメチル）ジヒドロフラン−２−（３
Ｈ）−オンを、保護ガス下で、28 ml の１Ｍ水酸化リチ
ウム溶液を使って加水分解する。RTで20 h後、反応混合
物を340 mlのsat. NH4Cl溶液、28 ml の10％クエン酸溶
液および140mlの塩化メチレンの氷冷混合物上に注ぐ。
生成物が完全に溶解するまでメタノールを添加する。水
相を分離し、塩化メチレンで２回抽出する。有機相を食
塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させると表題化合
物が得られる。ｔRet (II)＝14.0分；FAB-MS (M+H)+ ＝
444 。
【０３８０】11d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
（ｐ−メトキシフェニル）−２（Ｒ）−（フェニルメチ
ル）ヘキサン酸 7 mlのDMF 中の2.9 g (6.54 ミリモル) の５（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−
メトキシフェニル）−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘ
キサン酸を、Ｎ2 雰囲気下で、4.5 g (30 ミリモル) の
tert−ブチルジメチルクロロシランと3.65 g (53.6ミリ
モル) のイミダゾールを使ってRTで20 hシリル化する。
反応混合物を500 mlの氷水上に注ぎ、酢酸エチルで３回
抽出し、有機相を10％クエン酸溶液、２×水および食塩
水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。残渣を80 m
l のメタノールと30 ml のTHF 中で5.4 g の炭酸カリウ
ムと30 ml の水で処理することにより加水分解し、3 h
後、実施例７c)と同様に後処理し、そしてカラムクロマ
トグラフィー（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル 2:1）によ
り精製すると表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｄ）＝
0.13；ｔRet (II)＝20.3分。
【０３８１】11e) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
（ｐ−メトキシフェニル）−２（Ｒ）−（フェニルメチ
ル）ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシ
エチル）アミド 27 ml の0.25 M NMM/CH3CN溶液中に溶解した1.56 g (2.
8 ミリモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）
−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ｐ−
メトキシフェニル）−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘ
キサン酸と538mg (3.09ミリモル) のＨ−（Ｌ）−Val
−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド〔実施例１b)〕
を、Ｎ2 雰囲気下でRTにて20 h、1.17 g (3.09ミリモ
ル) のHBTUと反応させ、次いで実施例５a)と同様に後処
理すると表題化合物が得られる。ｔRe t (II)＝21.1分；
FAB-MS (M+H)+ ＝714 。
【０３８２】11f) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）エチル〕ジヒ
ドロフラン−２−（３Ｈ）−オン 3.0 g (7.29 ミリモル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Bo
c −アミノ）−２−（ｐ−ベンジルオキシフェニル）エ
チル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン〔調製は実
施例１g)を参照のこと〕を100 mlのメタノール中で0.6
g の10％Pd／Ｃの存在下で水素化し、触媒を濾過により
除去し、濾液を蒸発させた後、表題化合物が得られる。
ｔRet (II)＝10.6分。
【０３８３】実施例12：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド アルゴン雰囲気下で、115.6 g (160.5ミリモル) の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２
（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノ
イル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ
ドを650 mlのDMF に溶かし、この溶液を101.3g (321ミ
リモル) のTBAFで処理する。RTで20 h後、反応混合物を
1 kgの氷と500mlの酢酸エチル上に注ぎ、水相を分離
し、各回500 mlの酢酸エチルで更に２回抽出する。有機
相を２×500 mlの水、500 mlのsat. NaHCO3 溶液、500
mlの水および500 mlの食塩水で洗浄する。Na2SO4で乾燥
し、蒸発させ、２リットルのエーテル／ヘキサン 1:1中
で攪拌し、濾過すると表題化合物が得られる。TLC Ｒf
（Ａ）＝0.35；ｔRet (II)＝17.1分；FAB-MS (M+H)+ ＝
606 ；IR (KBr): 特に3328s,2922s, 1685s, 1650s, 162
2s, 1531s, 1512s, 1448m, 1390m, 1365m, 1246s, 1174
s。
【０３８４】出発物質は次のように調製する。 12a) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−
シクロヘキシルエチル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）
−オン 1500 ml のメタノール中の122.2 g (400ミリモル) の５
（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−フェニル
エチル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン〔調製は
実施例２b)を参照のこと〕の溶液を、RTで且つ低圧下
で、4.0 g のニシムラ触媒〔Ph(III) とPt(IV)酸化物一
水和物、Degussa 〕の存在下で水素化し、触媒を濾過に
より除去し、そして濾液を蒸発せしめると表題化合物が
得られる。TLC Ｒf （Ｄ）＝0.54；FAB-MS (M+H)+ ＝31
2 。
【０３８５】12b) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−シクロヘキシルエチル〕−３（Ｒ）−
〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ジヒドロフラン−
２−（３Ｈ）−オン THF 中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド
溶液 880 ml を、−70℃においてアルゴン雰囲気下で20
分間に渡り、1000 ml のabs. THFと108 mlのDMPU中に溶
解させた130 g (400ミリモル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）
−（Boc −アミノ）−２−シクロヘキシルエチル〕ジヒ
ドロフラン−２−（３Ｈ）−オンに滴下添加する。20分
後、60 ml のabs. THF中の110 g (443ミリモル) のｐ−
メトキシベンジルブロミドの溶液を滴下添加し、この混
合物を−75℃で2 h 徹底的に攪拌する。次いで−70℃に
おいて152 mlのプロピオン酸と次に250 mlの水を加えて
プロトン化する（温度が−20℃に上昇する）。次いで１
リットルの酢酸エチルを加え、反応混合物を２リットル
の15％NaHCO3溶液上に注ぐ。水相を分離し、１リットル
の酢酸エチルで抽出する。有機相をsat. NaHCO3 溶液、
水および食塩水で２回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、それ
を蒸発せしめる。カラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘ
キサン／酢酸エチル 9:1）により精製し、ヘキサンから
結晶化させると純粋な表題化合物が得られる。TLC Ｒf
（Ｅ）＝0.45 ;ｔRet (II)＝18.6分；FAB-MS (M+H)+ ＝
432 。
【０３８６】12c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸 保護ガス雰囲気下で、800 mlの１，２−ジメトキシエタ
ン中の103 g (239ミリモル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−２−シクロヘキシルエチル〕−３
（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ジヒドロ
フラン−２−（３Ｈ）−オンの溶液に、1000 ml の１Ｍ
水性LiOH溶液を添加する。RTで3 h 後、反応混合物を1.
5 リットルのsat. NH4Cl溶液、１リットルの10％クエン
酸溶液および２リットルのエーテルの氷冷混合物上に注
ぐ。水相を分離し、各回１リットルのエーテルで２回抽
出する。有機相を氷水で４回、最後に塩溶液で洗浄し、
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させる
と表題化合物が得られる。ｔ Ret (II)＝16.0分；FAB-MS
(M+H)+ ＝450 。
【０３８７】12d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニ
ル）メチル〕ヘキサン酸 800 mlのDMF 中の124 g (238ミリモル) の５（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロ
ヘキシル−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチ
ル〕ヘキサン酸の氷冷溶液に、アルゴン雰囲気下で、13
3 g (1.95 モル)のイミダゾールと164 g (1.09 モル)
のtert−ブチルジメチルクロロシランを添加する。RTで
17時間後、反応混合物を1.9 リットルの氷水上に注ぎ、
各回0.8 リットルの酢酸エチルで３回抽出する。有機相
を水、sat. NaHCO3 溶液、水、10％クエン酸溶液、水お
よび最後に食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させ
る。残渣を700 mlのメタノールと175 mlのTHF 中に溶解
させ、この溶液に820 mlの水中の175 g のK2CO3 を添加
し、次いでRTで1 h 攪拌する。生じた乳液をRE上で部分
的に蒸発させ、残渣を氷水で希釈し、この混合物を激し
く攪拌しながら10％クエン酸溶液でpH 4に酸性化する。
これを酢酸エチルで３回抽出し、有機相を水と食塩水で
洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。カラムクロマト
グラフィー（SiO2、ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル 9
5:5 →9:1 →2:1 →1:1 ）により精製すると表題化合物
が得られる。TLC Ｒf （Ｅ）＝0.15；ｔRet (II)＝22.7
分。
【０３８８】12e) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニ
ル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−
メトキシエチル）アミド 100 mlのDMF 中の33.2 g (190 ミリモル) のＨ−（Ｌ）
−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド〔実施例１
b)〕を、600 mlのDMF 中の97.6 g (173.1 ミリモル) の
５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２
（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサン
酸の溶液に添加し、該混合物を10℃に冷却する。次いで
31.1 ml （純度93％、190 ミリモル）のシアノホスホン
酸ジエチル（Aldrich, Milwaukee/USA）と60.4 ml (432
ミリモル) のトリエチルアミンを加える。RTで1 h 後、
反応混合物を1.5 リットルの氷水上に注ぎ、この混合物
を各回0.5 リットルの酢酸エチルで３回抽出する。酢酸
エチル相を水、10％クエン酸溶液、水、sat. NaHCO3溶
液、水および食塩水で順次２回洗浄し、Na2SO4で乾燥
し、蒸発させる。残渣を50℃の２リットルのヘキサン中
で攪拌し、５℃に冷却し、そして濾過すると純粋な表題
化合物が得られる。TLC Ｒf （Ａ）＝0.7 ；TLC Ｒ
f （Ｊ）＝0.2 ；ｔRe t (II)＝23.8分；FAB-MS (M+H)+
＝720 。
【０３８９】実施例13：５（Ｓ）−｛〔（１−エトキシ
カルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル〕アミ
ノ｝−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２
（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノ
イル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ
ド Ｎ2 雰囲気下で、3.5 mlのTHF 中の250 mg (0.461 ミリ
モル) の５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニ
ル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−
メトキシエチル）アミド（塩酸塩）の氷冷溶液を、212
μl (1.15 ミリモル) のトリエチルアミンと101 mg (0.
461 ミリモル) の（１−エトキシカルボニルピペリジン
−４−イル）カルボニルクロリド〔実施例13b)参照〕の
溶液で処理し、この混合物をRTに温める。2 h 後、反応
混合物を水の上に注ぎ、これを酢酸エチルで３回抽出す
る。有機相を水、sat. NaHCO3 溶液および食塩水で順次
洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして蒸発せしめる。残渣を
DIPE中で温浸すると表題化合物が得られる。TLC Ｒ
f （Ｂ）＝0.39；ｔRet (II)＝14.4分；FAB-MS (M+H)+
＝689 。
【０３９０】出発物質は次のように調製する。 13a) ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニ
ル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−
メトキシエチル）アミド（塩酸塩） 43.8 g (72.3ミリモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２
（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノ
イル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ
ド〔実施例12〕を、水分を排除しながら且つ氷冷しなが
ら、250 mlの3.8 M HCl/ジオキサンで処理し、この混合
物を2 h 攪拌する。次いで反応混合物をRE上で蒸発さ
せ、残渣を600mlのジオキサン中に取り、これを凍結乾
燥する。凍結乾燥物を１リットルのエーテル中で攪拌
し、濾過し、もう１度0.7 リットルの酢酸エチル中で攪
拌し、濾過すると表題化合物が得られる。ｔRet (II)＝
10.1分；FAB-MS (M+H)+ ＝506 ；元素分析：計算値Ｃ6
0.94 ％，Ｈ8.96％，Ｎ7.61％，Cl 6.42 ％，H2O 1.76
％；実測値Ｃ60.7％，Ｈ 9.0％，Ｎ 7.7％，Cl 6.8％，
H2O 1.76％。２回目の濾液（酢酸エチル）を蒸発させ、
残渣を酢酸エチル中に取り、この溶液をsat. NaHCO3 溶
液、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発さ
せる。残渣をカラムクロマトグラフィー（SiO2、酢酸エ
チル）により精製すると、５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−アミ
ノ−２−シクロヘキシルエチル〕−３（Ｒ）−〔（ｐ−
メトキシフェニル）メチル〕ジヒドロフラン−２−（３
Ｈ）−オンが得られる。ｔRet (II)＝11.3分；FAB-MS
(M+H)+ ＝ 332；IR (CH2Cl2):特に 3390wb, 2930s, 285
5m, 1763s,1612m, 1515s, 1245s, 1180s, 1037m 。
【０３９１】13b) ４−クロロカルボニル−１−エトキ
シカルボニルピペリジン 1200 ml のトルエン中の578.2 g の４−カルボキシ−１
−エトキシカルボニルピペリジンの溶液をまず1.0 g の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理し、次いで68〜70
℃にて２時間に渡り396.0 g の塩化チオニルで処理す
る。該混合物を70℃で更に30分間攪拌した後、トルエン
を真空中で留去し、次いで残渣をHV下でRTにて約30分間
脱気する。これはわずかに黄色のオイルの形の表題化合
物をもたらす〔IR（フィルム）：2960, 2870, 1790, 16
95, 1470, 1435, 1300, 1230, 1130, 960, 765 cm
-1〕。該生成物は分解することなく96〜98℃のb.p.
（0.08-0.09トル）で蒸留される。
【０３９２】13c) ４−カルボキシ−１−エトキシカル
ボニルピペリジン ４−カルボキシ−１−エトキシカルボニルピペリジン
は、例えばピペリジン−４−カルボン酸を水性水酸化ナ
トリウム溶液中で０〜５℃にて2 h クロロ蟻酸エチルと
反応させることにより、ピペリジン−４−カルボン酸
（Aldrich, Steinheim, FRG ）から調製される。トルエ
ンと共に振盪することにより、水相から表題化合物を抽
出する。溶解した表題化合物を含有するトルエン相をNa
2SO4上で乾燥し、そのまま次に使用する。
【０３９３】実施例14：上記または下記に与えられる実
施例の１つに従って次の化合物を調製する： I) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（ｏ−フルオロ−ｐ
−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−
Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド II) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（ｐ−フルオロ−ｏ
−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−
Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド III) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（ｏ−ヒドロキシ−
ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）
−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド IV) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−（ｐ−メトキシフェニル）−２（Ｒ）−（シ
クロヘキシルメチル）ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ
−（２−メトキシエチル）アミド 4 mlのエタノール／酢酸エチル 3:1中の80 mg (0.132ミ
リモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−（ｐ−メトキシフェニル）−２（Ｒ）−
〔（シクロヘキセン−１−イル）メチル〕ヘキサノイル
−（Ｌ）−Val−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド
〔実施例14V)〕を、40 mg の５％Pd／Ｃの存在下で標準
圧において水素化する。触媒を濾過により除去し、濾過
残渣を塩化メチレン／メタノールで洗浄し、濾液を蒸発
させると比較的多量の結晶性粗生成物が得られる。これ
を塩化メチレン／メタノール中に溶かし、シリカゲルで
処理し、乾燥する。粉末をシリカゲルカラムの上に乗
せ、塩化メチレン／酢酸エチル／エタノール (30:20:1)
で溶出させると表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｐ）
＝0.28；ｔRet (II)＝15.9分；FAB-MS (M+H)+ ＝606 。 V) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−（４−メトキシフェニル）−２（Ｒ）−〔（シ
クロヘキセン−１−イル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 保護ガス下で、344 mg (0.479 ミリモル) の５（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチル
シリルオキシ）−６−（ｐ−メトキシフェニル）−２
（Ｒ）−〔（シクロヘキセン−１−イル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミドを9.9 mlのDMF 中に溶かし、この溶液を302 mg
(0.958 ミリモル) のTABFで処理する。RTで15 h後、反
応混合物を160 mlの水の上に注ぎ、全体を酢酸エチルで
３回抽出する。有機相をsat. NaHCO3溶液と食塩水で２
回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。DIPE中での温
浸により表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｏ）＝0.5
6；TLC Ｒf （Ｐ）＝0.28；ｔRe t (II)＝15.4分；FAB-M
S (M+H)+ ＝604 。
【０３９４】出発物質は次のように調製する。 14Va) シクロヘキセン−１−イルメタノール 保護ガス下で、168 mlのエーテル中の8.0 g (55.3 ミリ
モル) の１−シクロヘキセンカルボニルクロリド（Pfal
tz & Bauer, Waterbury/USA ）の溶液を−20℃に冷却
し、2.35 g (62ミリモル) の水素化リチウムアルミニウ
ムで処理する。該混合物を−16℃で1 h 攪拌した後、25
6 mlの酢酸エチルを滴下添加し（発熱性）、次いで76 m
l の2N NaOH 溶液を滴下添加する。この混合物をRTで30
分間攪拌し、160 g のNa2SO4を加え、次いで濾過する。
濾液にもう１度Na2SO4を加え、それを次いで濾過する。
濾液を穏和な条件（20バール、35℃）下で蒸発させるこ
とにより表題化合物が得られる。1H-NMR (200 MHz, CDC
l3): 1.60 (m, 5H), 2.00 (m, 2H2C (アリル)), 3.97
(s, H2C-OH), 5.66 (m, HC(オレフィン))。
【０３９５】14Vb) シクロヘキセン−１−イルメチルブ
ロミド 800 mlの塩化メチレン中の6.2 g (55.3 ミリモル) のシ
クロヘキセン−１−イルメタノールの溶液を、０℃にお
いて、27.5 g (83ミリモル) のテトラブロモメタンと2
1.7 g (83ミリモル) のトリフェニルホスフィンで処理
する。35分後、混合物を穏和な条件下でRE上で蒸発させ
る。残渣を各回40 ml のペンタンで５回洗浄する。合わ
せたペンタン相を蒸発させ、蒸留（140-160 ℃、約20ミ
リバール）すると表題化合物が得られる。1H-NMR (200
MHz, CDCl3): 1.6 (m, 2H2C), 2.1(m, 2H2C (アリル)),
3.93 (s, H2C-Br), 5.88 (m, HC(オレフィン))；13C-N
MR(CDCl3): 22.3, 22.9, 25.9, 26.8 (4CH2), 40.4 (CH
2-Br), 128.6, 135.1 (2C(オレフィン))。
【０３９６】14Vc) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）エチル〕−３
（Ｒ）−〔（シクロヘキセン−１−イル）メチル〕ジヒ
ドロフラン−２−（３Ｈ）−オン 34 ml のabs. THFと3.8 mlのDMPU中の6.36 g (18.9ミリ
モル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２
−（ｐ−メトキシフェニル）エチル〕ジヒドロフラン−
２−（３Ｈ）−オン〔調製は実施例11a)を参照のこと〕
を、−75℃で且つＮ2 雰囲気下で、THF 中の１Ｍリチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド溶液(Aldrich) 36.5
ml で処理する。15分後、少量のabs. THF中の3.3 g (1
8.9 ミリモル) のシクロヘキセン−１−イルメチルブロ
ミドの溶液を滴下添加し、この混合物を−70℃で1 h 徹
底的に攪拌する。次いで−75℃において7 mlのプロピオ
ン酸と次に7 ml の水を加える。反応混合物を０℃に温
め、190 mlの酢酸エチルと100 mlの10％クエン酸溶液上
に注ぎ、この混合物を５分間攪拌する。有機相を分離
し、sat. NaHCO3 溶液と食塩水で洗浄する。水相を酢酸
エチルで２回再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発させる。カラムクロマトグラフィー
（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル 4:1→ 3:1）により精製
すると純粋な表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｄ）＝
0.54 ;ｔRet (II)＝18.7分；FAB-MS (M-ブテン+H) + ＝
430 。
【０３９７】14Vd) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−メトキシフェニル）−
２（Ｒ）−〔（シクロヘキセン−１−イル）メチル〕ヘ
キサン酸43.4 ml のジメトキシエタンと22.1 ml の水の
中の1.25 g (2.91ミリモル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）エチ
ル〕−３（Ｒ）−〔（シクロヘキセン−１−イル）メチ
ル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンを、保護ガス
下で、10.8 ml の１Ｍ水酸化リチウム溶液を使って加水
分解する。15 h後、反応混合物を140 mlのsat. NH4Cl溶
液、12 ml の10％クエン酸溶液および58 ml の塩化メチ
レンの氷冷混合物上に注ぐ。水相を分離し、塩化メチレ
ンで２回抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で
乾燥し、蒸発させる。ｔRet (II)＝15.6分；FAB-MS (M-
ブテン+H) + ＝448 。
【０３９８】14Ve) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
（ｐ−メトキシフェニル）−２（Ｒ）−〔（シクロヘキ
セン−１−イル）メチル〕ヘキサン酸 保護ガス下で、1.19 g (2.66ミリモル) の５（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−
メトキシフェニル）−２（Ｒ）−〔（シクロヘキセン−
１−イル）メチル〕ヘキサン酸を2.9 mlのDMF に溶か
し、この溶液を1.84g (12.2ミリモル) のtert−ブチル
ジメチルクロロシランと1.48 g (21.8ミリモル) のイミ
ダゾールで処理する。RTで16 h後、反応混合物を200 ml
の氷水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を
10％クエン酸溶液、２×水および食塩水で洗浄し、Na2S
O4で乾燥し、蒸発させる。残渣を32 ml のメタノールと
12 mlのTHF 中に取り、この溶液を12 ml の水中の2.2 g
の炭酸カリウムの溶液で処理し、RTで3 h 攪拌する。
次いで反応混合物をRE上で部分的に蒸発させ、残渣を氷
冷10％クエン酸溶液上に注ぎ、全体を酢酸エチルで３回
抽出する。有機相をH2Oと食塩水で２回ずつ洗浄し、Na2
SO4で乾燥し、蒸発させると表題化合物が得られる。TLC
Ｒf （Ｄ）＝0.37；ｔRet (II)＝22.8分。
【０３９９】14Vf) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
（ｐ−メトキシフェニル）−２（Ｒ）−〔（シクロヘキ
セン−１−イル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val
−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド Ｎ2 雰囲気下で、300 mg (0.613 ミリモル) の５（Ｓ）
−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−６−（ｐ−メトキシフェニル）−２
（Ｒ）−〔（シクロヘキセン−１−イル）メチル〕ヘキ
サン酸と117 mg(0.674 ミリモル) のＨ−（Ｌ）−Val
−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド〔実施例１b)〕を
6.0 mlの0.25 M NMM/CH3CN中に溶かし、この溶液に255.
5 mg (0.674 ミリモル) のHBTUを加える。RTで17時間R>
後、反応混合物をHV下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル中
に取り、この溶液を水、２×10％クエン酸溶液、２×sa
t. NaHCO3 溶液および食塩水で順次洗浄する。水相を酢
酸エチルで更に２回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で
乾燥すると表題化合物が得られる。ｔRet (II)＝23.3
分。
【０４００】実施例15：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−〔（４−ベンジルオキシフェニル）メチル〕ヘキサノ
イル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ
ド 実施例１と同様に、3 mlのDMF 中の0.35 g (0.44ミリモ
ル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル
−２（Ｒ）−〔（４−ベンジルオキシフェニル）メチ
ル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシ
エチル）アミドを0.278 g (0.88 ミリモル) のTBAF三水
和物と反応させて表題化合物を与える。それを後処理
し、ジエチルエーテル中で攪拌し、濾過すると、純粋な
表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｂ）＝0.52；ｔRet
(II)＝ 18.06；FAB-MS (M+H)+ ＝682 。
【０４０１】15a) ３（Ｒ）−〔（４−ベンジルオキシ
フェニル）メチル〕−５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −
アミノ）−２−シクロヘキシルエチル〕ジヒドロフラン
−２−（３Ｈ）−オン 実施例５d)と同様に、50 ml のTHF 中に溶解した5.2 g
(16.7 ミリモル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−シクロヘキシルエチル〕ジヒドロフラン−
２−（３Ｈ）−オン〔調製は実施例12a)を参照のこと〕
を、−70℃で、THF 中の１Ｍリチウムビス（トリメチル
シリル）アミド溶液 33.4 mlで脱プロトン化し、そして
−75℃にて15 ml のTHF 中の5.2 g (16.07ミリモル) の
４−ベンジルオキシベンジルヨージド〔調製は実施例１
d)を参照のこと〕によりアルキル化する。次いで−75℃
において6.2 ml (83.02 ミリモル) のプロピオン酸と水
で処理し、更に後処理し、カラムクロマトグラフィー
（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル 4:1）により精製した
後、表題化合物が得られる。TLC Ｒf （ヘキサン／酢酸
エチル 4:1）＝0.27 ;ｔRet (II)＝20.41 分。
【０４０２】15b) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔（４−ベンジルオキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸 10 ml のジメトキシエタン中の2.4 g (4.728ミリモル)
の３（Ｒ）−〔（４−ベンジルオキシフェニル）メチ
ル〕−５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−
シクロヘキシルエチル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）
−オンを、保護ガス下で、9.45 ml の１Ｍ水酸化リチウ
ム溶液を使って加水分解する。RTで17 h後、反応混合物
を324 mlのsat. NH4Cl溶液、27 ml の10％クエン酸溶液
および134mlの塩化メチレンの氷冷混合物で処理する。
生成物が完全に溶解するまでメタノールを加える。水相
を分離し、塩化メチレンで２回抽出する。有機相を食塩
水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。粗生成物を
カラムクロマトグラフィー（SiO2、溶離液Ｃ）により精
製すると表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｃ）＝0.3
5；ｔRet (II)＝17.88 分；FAB-MS (M+H)+ ＝526 。
【０４０３】15c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（４−ベンジルオキシフ
ェニル）メチル〕ヘキサン酸 実施例５f)と同様に、288 mlのDMF 中の28.8 g (54.8ミ
リモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（４−ベ
ンジルオキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸を、35.8 g
(237.6 ミリモル) のtert−ブチルジメチルクロロシラ
ンと30 g (440 ミリモル) のイミダゾールを使って表題
化合物に変換する。これをカラムクロマトグラフィー
（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル 4:1→ 1:1）により精製
する。TLC Ｒf （Ｅ）＝0.34；ｔRe t （30分間に渡り
(b) 中の(a) を75％から100 ％への勾配）＝25.06 分；
FAB-MS(M+H)+ ＝526 。
【０４０４】15d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（４−ベンジルオキシフ
ェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−
（２−メトキシエチル）アミド 実施例12e)と同様に、50 ml のDMF 中の3 g (18.7 ミリ
モル) のＨ−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミドと10 g (15.6ミリモル) の５（Ｓ）−（Boc
−アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリル
オキシ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（４−ベ
ンジルオキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸の溶液を氷
浴中で５℃に冷却し、そして2.9 ml (17.2ミリモル) の
シアノホスホン酸エチルで処理し、その後5.5 mlのトリ
エチルアミンで処理する。RTで攪拌した後、混合物を水
の上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機
相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２回）および食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧下
で濃縮する。表題化合物をカラムクロマトグラフィー
（SiO2、溶離液Ｃ）により精製する。TLC Ｒf （Ａ）＝
0.56；ｔRet （Ｂ）＝24.82 分；FAB-MS (M+H)+ ＝796
。
【０４０５】実施例16：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−〔（４−ヒドロキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル
−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 実施例１と同様に、5 mlのDMF 中の0.547 g (0.775ミリ
モル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシ
ル−２（Ｒ）−〔（４−ヒドロキシフェニル）メチル〕
ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミドを0.488 g (1.549ミリモル)のTBAF三水和物
と反応させて表題化合物を与える。それを後処理し、ジ
エチルエーテル中で攪拌し、濾過すると、純粋な表題化
合物が得られる。TLC Ｒf （Ｂ）＝0.37；ｔRet (II)＝
14.44 分；FAB-MS (M+H)+ ＝592 。
【０４０６】出発物質は次のようにして得られる： 16a) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル
−２（Ｒ）−〔（４−ヒドロキシフェニル）メチル〕ヘ
キサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミド 20 ml のメタノール中の0.64 g (0.804 ミリモル) の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２
（Ｒ）−〔４−（ベンジルオキシ）フェニルメチル〕ヘ
キサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミドを0.32 gの10％Pd／Ｃの存在下で水素化す
る。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させた後に得
られた表題化合物を、何ら追加の精製を行わずに次の反
応に使用する。TLC Ｒf （Ｃ）＝0.18；ｔ Ret (II)＝2
1.81 分；FAB-MS (M+H)+ ＝706 。
【０４０７】実施例17：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 実施例１と同様に、5 mlのDMF 中の0.6 g (0.833ミリモ
ル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル
−２（Ｒ）−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミドを0.526 g (1.67 ミリモル) のTBAF三水和物と反
応させて表題化合物を与える。それを後処理し、ジエチ
ルエーテル中で攪拌し、濾過した後、純粋な表題化合物
が得られる。TLC Ｒf （Ａ）＝0.45；ｔRet (II)＝16.1
4 分；FAB-MS (M+H)+ ＝606 。
【０４０８】出発物質は次のようにして得られる： 17a) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル
−２（Ｒ）−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド 25 ml のジオキサン中の0.75 g (1.06ミリモル) の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２
（Ｒ）−〔（４−ヒドロキシフェニル）メチル〕ヘキサ
ノイル−（Ｌ）−Val−Ｎ−（２−メトキシエチル）ア
ミドの溶液を1.384 g (4.25 ミリモル) の炭酸セシウム
で処理し、1 h 後、2.07 ml (21.24ミリモル) のヨウ化
メチルで処理する。RTで16 h攪拌した後、固体を濾過
し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を水、sat. NaHCO3 水
溶液および食塩水で順次洗浄する。硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして減圧下で蒸発させた後、得られた残渣を
ヘキサンと共に攪拌し、濾過すると表題化合物が得られ
る。TLC Ｒf （Ｊ）＝0.6 ；ｔRet (II)＝23.65 分；FA
B-MS(M+H)+ ＝720 。
【０４０９】実施例18：５（Ｓ）−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（４−メト
キシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −
Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 5 mlのDMF 中の400 mg (0.791 ミリモル) の５（Ｓ）−
アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−
２（Ｒ）−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサ
ノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）ア
ミドを０℃において、0.276 ml (1.97ミリモル) のトリ
エチルアミンと0.193 g (1.186ミリモル) のクロロ蟻酸
トリフルオロエチル（米国特許第3,852,464 号）で順次
処理する。10分間攪拌した後、反応混合物を水の上に注
ぎ、全体を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出液
を水性sat. NaHCO3 溶液と食塩水で順次洗浄し、そして
硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧下で濃縮する。残
渣を酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶化させると
表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｂ）＝0.78；ｔ Ret
(II)＝15.36 分；FAB-MS (M+H)+ ＝632 。
【０４１０】出発物質は次のようにして調製する： 18a) ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（４−メトキシフェニ
ル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−
メトキシエチル）アミド 20 ml の塩化メチレン中の2.27 g (3.747 ミリモル) の
５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（４−メトキシフェ
ニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２
−メトキシエチル）アミド〔実施例17〕を０℃において
20 ml のトリフルオロ酢酸で処理する。RTで2 h 攪拌し
た後、反応混合物を蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液と酢酸エチルの間に分配させる。有機相を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液と食塩水でもう１回洗浄し、次
いで蒸発乾固せしめる。残渣をエーテル中で温浸した
後、クロマトグラフィー（SiO2、塩化メチレン／メタノ
ール 9:1→ 1:1）により精製すると表題化合物が得られ
る。TLC Ｒf （Ｂ）＝0.43；ｔRet (II)＝10.23 分；FA
B-MS (M+H)+ ＝506 。
【０４１１】実施例19：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フ
ェニルメチル）ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２
−メトキシエチル）アミド 実施例１と同様に、12 ml のDMF 中の0.82 g (1.19ミリ
モル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２
（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Val −
Ｎ−（２−メトキシエチル）アミドを0.756 g (2.38 ミ
リモル) のTBAF三水和物と反応させて表題化合物を与え
る。それを後処理し、ジエチルエーテル中で攪拌し、濾
過した後、純粋な表題化合物が得られる。TLC Ｒ
f （Ａ）＝0.37；ｔRet (II)＝14.58 分；FAB-MS (M+H)
+ ＝570 。
【０４１２】出発物質は次のようにして調製する： 19a) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−
フェニルエチル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン
〔実施例２c)参照〕 〔A.E. DeCamp, A.T. Kawaguchi, R.P. Volante および
I. Shinkai, Tetrahedron Lett. 32, 1867 (1991) も参
照のこと〕 1700 ml のトルエン中の375 g (1.65 モル) の２−ヨー
ドプロピオン酸エチルエステル〔実施例１k)〕の溶液
に、Ｎ2 雰囲気下で、173 g のZn/Cu 〔調製はR.D. Smi
th, H.E. Simmons, W.E. Parham, M.D. Bhavsar, Org.
Synth., Coll. 5,855 (1973) を参照のこと〕および280
mlのジメチルアセトアミドを加え、この混合物をRTで1
h そして80℃で4 h 激しく攪拌する（→Znホモエノラ
ート溶液）。第二の装置中で（Ｎ2 雰囲気）、350 mlの
トルエンと1900 ml の塩化メチレン中の122 ml (0.40モ
ル) のテトライソプロピルオルトチタネートの溶液を、
わずかに冷却しながら15〜25℃の内部温度で、127 ml
(1.14モル) の四塩化チタンで処理し、この混合物をRT
で15分間攪拌し（→黄色溶液）、次いで−40℃に冷却す
る（→トリクロロチタニウムイソプロポキシドの部分的
晶出）。RTに冷却したZnホモエノラート溶液をアルゴン
雰囲気下でG3ガラス濾過器を通して濾過し、温度を−30
℃〜−25℃に維持しながら、トリクロロチタニウムイソ
プロポキシドに滴下添加し（→深赤色溶液）、その後、
該溶液を−25℃で５分間攪拌し、次いで−40℃に冷却す
る。続いて1500 ml の塩化メチレン中の233 g (0.85 モ
ル) の（Ｓ）−Ｎ−Boc −フェニルアラニナール〔調製
はD.J. Kempf, J. Org. Chem. 51,3921 (1986) を参照
のこと。次いでヘキサンから結晶化し（０℃、約18
h）、冷ヘキサンで洗浄しそして乾燥したもの〕の溶液
を滴下添加し、該混合物を約−22〜−18℃にて15 h攪拌
し、最後に０℃にて1 h 攪拌する。反応混合物を10リッ
トルの氷水と12リットルのtert−ブチルメチルエーテル
中に取り、７〜10分間激しく攪拌する。水相を分離し、
それを10リットルのエーテルで２回抽出し、有機相を８
リットルの水、８リットルのsat. NaHCO3 溶液、８リッ
トルの水および５リットルの食塩水で洗浄する。それら
をNa2SO4で乾燥し、そして蒸発させる〔→結晶性５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−フェニルヘキサン酸エチル〕。
【０４１３】上記中間体を6500 ml のトルエンと230 ml
の酢酸中で、アルゴン雰囲気下で100 ℃にて2.5 h 加熱
する。冷却した反応混合物を攪拌しながら６リットルの
氷水上に注ぎ、水相を分離し、2000 ml のトルエンで２
回抽出する。有機相を５リットルのsat. NaHCO3 溶液、
５リットルの40％硫酸水素ナトリウム溶液、４リットル
の水および４リットルの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。有機相を蒸発させて約300 g の残渣に
濃縮し、これを800 mlのヘキサンで処理する（数時間の
徹底的攪拌）と結晶性ラクトンを得る。HPLCは、それが
約10％の（５Ｒ）−エピマー〔TLC Ｒf （Ｅ）＝0.08 ;
ｔRet (II)＝18.8分〕を含むことを示す。この物質を次
の段階で使用する。カラムクロマトグラフィー（SiO2、
ヘキサン／酢酸エチル 2:1）後に純粋な表題化合物を得
ることができる。TLC Ｒf （Ｅ）＝0.14 ;ｔRet (II)＝
19.2分；〔α〕D ＝17.7°（ｃ＝１；エタノール）。
【０４１４】19b) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−フェニルメ
チルジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン〔A.K. Ghos
h, S.P. McKeeおよびW.J. Thompson, J. Org. Chem. 5
6, 6500 (1991) も参照のこと〕。 Ｎ2 雰囲気下で、12.0リットルのTHF と1.9 リットルの
１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン中の1943 g (6.32モル) の５
（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−フェニル
エチル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの溶液を
−75℃に冷却し、そして−70℃以下の内部温度におい
て、THF 中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド溶液 (Aldrich) 14000 ml で処理し、該混合物を−
75℃で20分間攪拌する。次いでそれに835 ml (7.00モ
ル) の臭化ベンジルを1 h に渡り滴下添加し、その時間
の間は内部温度が−70℃を越えないようにし、次いでこ
の混合物を−75℃で30分間攪拌する。透明溶液に2320 m
l のプロピオン酸（90分）と次に2320 ml の水（1 h ）
を加え、温度を−10℃に温める。反応混合物を30リット
ルの酢酸エチルと35リットルの10％クエン酸溶液上に注
ぎ、水相を分離し、10リットルの酢酸エチルで２回再抽
出する。有機相を３×12リットルのsat. NaHCO3 溶液、
20リットルの食塩水および２×10リットルの水で洗浄
し、次いで濃縮する。油状残渣を10リットルのトルエン
中に取り、この混合物を約５リットルの残留物容量まで
蒸発により濃縮する。蒸発残渣を4 kgのMerck シリカゲ
ル（0.063-0.200 mm）を通して濾過し、トルエンで洗浄
し、粗生成物をヘキサンから結晶化する（４リットルの
ヘキサン／kg粗生成物）と表題化合物が得られる。TLC
Ｒf （Ｄ）＝0.54；FAB-MS (M+H) + ＝414 。
【０４１５】19c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニ
ルメチルヘキサン酸 710 mlのエチレングリコールジメチルエーテルと352 ml
の水の中の17.6 gの５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−フェニルメ
チルジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの溶液を、20
℃で10分間に渡り、176 mlの１Ｍ水酸化リチウム溶液で
滴下処理する。その後、反応混合物をRTで1.5 h 攪拌
し、次いで溶媒を蒸発させる。残渣を１リットルの冷10
％クエン酸上に注ぎ、この酸性溶液を各回800 mlの酢酸
エチルで３回抽出する。合わせた抽出液をまず800 mlの
水で、次に800 mlの食塩水で洗浄する。有機溶液を硫酸
ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を留去する。粗生成物
を更に精製せずに次の段階に使用する。FAB-MS (M+H)+
＝414 。
【０４１６】19d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサン酸 攪拌しながら、90 ml のDMF 中の6.35 gの５（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニ
ル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサン酸の溶液を8 g
のイミダゾールと10 gのtert−ブチルジメチルクロロシ
ランで処理する。RTで18 h攪拌した後、黄色透明溶液を
氷水上に注ぎ、この混合物を各回250 mlの酢酸エチルで
３回抽出する。合わせた抽出液を10％クエン酸溶液で３
回、水で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、
水で１回、そして最後に食塩水で１回、順次洗浄する。
硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、生成
したtert−ブチルジメチルシリルエーテル（13.5 g）を
53 ml のTHF 中に溶かし、53ml の酢酸と20 ml の水で
処理する。RTで3 h 攪拌した後、混合物を水上に注ぎ、
これをエーテルで３回抽出する。合わせたエーテル抽出
液を水で２回、食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥する。濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフ
ィー（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル 3.5:1.5）により精
製すると表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｄ）＝0.3
7；FAB-MS (M+H)+ ＝528 。
【０４１７】19e) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサノイル
−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 15 ml のDMF 中の1.25 g (2 ミリモル) の５（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチル
シリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニル
メチル）ヘキサン酸、0.98 g (2.21ミリモル) のBOP 、
0.3 g (2.21 ミリモル) のHOBTおよび0.55 ml (4.98 ミ
リモル) のＮ−メチルモルホリンの溶液を、RTで30分間
攪拌した後、0.208 ml (2.42ミリモル) のＨ−（Ｌ）−
Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミドで処理する。
RTで5.5 h 攪拌した後、混合物を300 mlの水の上に注
ぎ、この混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた
有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２回）およ
び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減
圧下で濃縮する。表題化合物をカラムクロマトグラフィ
ー（SiO2、Ｄ→Ａ）により精製する。TLC Ｒf （Ｃ）＝
0.23。
【０４１８】実施例20：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フ
ェニルメチル）ヘキサノイル−（Ｌ）−〔（シクロヘキ
シル）Gly 〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 実施例１と同様に、33 ml のDMF 中の0.96 g (1.33ミリ
モル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２
（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサノイル−（Ｌ）−
（シクロヘキシル）Gly −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミドを0.836 g (2.66 ミリモル) のTBAF三水和物と反
応させて表題化合物を与える。後処理とカラムクロマト
グラフィー（SiO2、Ｄ→Ａ）後に純粋な表題化合物が得
られる。TLC Ｒf （Ａ）＝0.5 ；ｔ Ret (II)＝15.92
分；FAB-MS (M+H)+ ＝610 。
【０４１９】出発物質は次のようにして調製する。 20a) Ｎ−Boc −（Ｌ）−（シクロヘキシル）グリシン 2.51 g (10ミリモル) のBoc −（Ｌ）−フェニルグリシ
ン（Fluka, Buchs, Switzerland ）を、50 ml のメタノ
ール中でそして250 mgのニシムラ触媒の存在下で標準圧
下でRTで1 h 水素化する。次いで触媒を濾過し、メタノ
ールで洗浄する。濾液を蒸発させ、生成した表題化合物
を更に精製せずに次の段階に使用する。TLC Ｒf （Ａ）
＝0.41。
【０４２０】20b) Boc −（Ｌ）−〔（シクロヘキシ
ル）Gly 〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 10 ml の塩化メチレン中の0.515 g (2ミリモル) のＮ−
Boc −（Ｌ）−（シクロヘキシル）グリシンの溶液を、
０℃に冷却した後、0.413 g (2ミリモル) のDCC と0.29
7 g (2.2ミリモル) のHOBTで順次処理する。20分後、混
合物を15分間に渡り8 mlの塩化メチレン中の0.172 ml
(2 ミリモル) の２−メトキシエチルアミン（Aldrich,
Buchs, Switzerland ）により滴下処理する。混合物をR
Tで19.5 h徹底的に攪拌した後、固体を濾過する。濾液
を水と食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。減圧下で濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（SiO2、溶離液Ｊ）により精製すると表題化合
物が得られる。TLC Ｒf （Ａ）＝0.56。
【０４２１】20c) Ｈ−（Ｌ）−〔（シクロヘキシル）
Gly 〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 0.52 g (1.65ミリモル) のBoc −（Ｌ）−〔（シクロヘ
キシル）Gly 〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミドを
8.7 mlの蟻酸中で2 h 攪拌する。その後、混合物をロー
タリーエバポレーター上で蒸発させ、残っている蟻酸を
真空中で留去する。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液中に取り、これを塩化メチレンで４回抽出する。合わ
せた有機抽出液を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そして濃縮する。粗製表題化合物をカラム
クロマトグラフィー（SiO2、溶離液Ｂ）により精製す
る。TLC Ｒf （Ａ）＝0.6 。
【０４２２】20d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサノイル
−（Ｌ）−〔（シクロヘキシル）Gly 〕−Ｎ−（２−メ
トキシエチル）アミド 15 ml のアセトニトリル中の0.817 g (1.55 ミリモル)
の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）
−（フェニルメチル）ヘキサン酸〔実施例19e)〕、0.36
5 g (1.7ミリモル) のＨ−（Ｌ）−〔（シクロヘキシ
ル）Gly 〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド、0.64
5 g (1.7ミリモル) のHBTUおよび0.4 ml (3.72ミリモ
ル) のＮ−メチルモルホリンの溶液をRTで16 h攪拌す
る。次いで反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に
取り出す。この溶液を水、10％クエン酸、水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した後、それ
を硫酸ナトリウム上で乾燥する。濃縮後、粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィー（SiO2、溶離液Ｃ）により精製
すると表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ａ）＝0.53。
【０４２３】実施例21：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フ
ェニルメチル）ヘキサノイル−（Ｌ）−〔（フェニル）
Gly 〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 実施例１と同様に、37 ml のDMF 中の1.15 g (1.6 ミリ
モル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２
（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサノイル−（Ｌ）−
〔（フェニル）Gly 〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）ア
ミドを1.01 g (3.2 ミリモル) のTBAF三水和物と反応さ
せて表題化合物を与える。後処理とカラムクロマトグラ
フィー（SiO2、溶離液Ｄ→Ａ）後、純粋な表題化合物が
得られる。TLC Ｒf （Ａ）＝0.47；ｔRet (II)＝15.15
分；FAB-MS (M+H)+ ＝604 。
【０４２４】出発物質は次のようにして調製する。 21a) Boc −（Ｌ）−〔（フェニル）Gly 〕−Ｎ−（２
−メトキシエチル）アミド 実施例20b)と同様に、10 ml の塩化メチレン中の0.503
g (2ミリモル) のＮ−Boc −（Ｌ）−（フェニル）グリ
シンの溶液を、０℃に冷却した後、0.413 g (2ミリモ
ル) のDCC と0.297 g (2.2ミリモル) のHOBTで順次処理
する。20分後、混合物を8 mlの塩化メチレン中の0.172
ml (2 ミリモル) の２−メトキシエチルアミンで15分間
処理する。RTで徹底的に攪拌し、後処理した後、粗生成
物をエーテル中で攪拌することにより精製する。TLC Ｒ
f （Ａ）＝0.5 。
【０４２５】21b) Ｈ−（Ｌ）−〔（フェニル）Gly 〕
−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 実施例20c)と同様に、0.61 g (1.98ミリモル) のBoc −
（Ｌ）−〔（フェニル）Gly 〕−Ｎ−（２−メトキシエ
チル）アミドを10.4 ml の蟻酸中で2 h 攪拌する。後処
理後に得られた表題化合物を更に精製せずに次の段階に
使用する。TLCＲf （Ｂ）＝0.3 。
【０４２６】21c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサノイル
−（Ｌ）−〔（フェニル）Gly 〕−Ｎ−（２−メトキシ
エチル）アミド 実施例20d)と同様に、0.921 g (1.75 ミリモル) の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−
（フェニルメチル）ヘキサン酸、0.4 g (1.92 ミリモ
ル) のＨ−（Ｌ）−〔（フェニル）Gly 〕−Ｎ−（２−
メトキシエチル）アミド、0.728 g (1.92 ミリモル) の
HBTUおよび0.25ＭのＮ−メチルモルホリン／アセトニト
リル溶液 17.4ml (4.2 ミリモル) の混合物をRTで22 h
攪拌する。後処理とその後のカラムクロマトグラフィー
（SiO2、酢酸エチル／ヘキサン 1:1→ 3:1）により表題
化合物が得られる。TLC Ｒf （Ａ）＝0.63。
【０４２７】実施例22：５（Ｓ）−〔（１−メチル−４
−ピペリジニルオキシカルボニル）アミノ〕−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（ｐ
−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−
Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 2 mlのTHF 中の346 mg (3 ミリモル) の１−メチル−４
−ピペリジノール（Fluka, Buchs, Switzerland ）の溶
液を、20 ml のTHF 中の217 mg (0.73ミリモル) のトリ
ホスゲンの溶液に注入する。生じた懸濁液を氷浴中で冷
却し、次いで1.16 ml (8.3ミリモル) のトリエチルアミ
ンで処理し、得られた混合物を続いてRTで30分間攪拌す
る。この懸濁液を20 ml のTHF 中の500 mg (0.92ミリモ
ル) の５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニ
ル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−
メトキシエチル）アミドのスラリーに添加し、この混合
物をアルゴン雰囲気下で2 h攪拌する。反応混合物を氷
水上に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出液を
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で
順次洗浄し、そして蒸発させる。粗生成物をエーテル中
で温浸し、不溶性成分を吸引濾過し、残渣をエーテルで
洗浄した後、表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｋ）＝
0.60；ｔRet (I) ＝10.8分；FAB-MS (M+H)+ ＝647 。
【０４２８】出発物質は次のようにして調製する。 22a) ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニ
ル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−
メトキシエチル）アミド 40 ml の４Ｎ塩酸／ジオキサン中の5 g (8.25 ミリモ
ル) の実施例12からの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミドの溶
液を氷浴中で2 h 攪拌する。反応混合物を次いで真空中
で蒸発させ、残渣をジオキサンから凍結乾燥すると、表
題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｂ）＝0.18；ｔ
Ret (I) ＝11.3分；FAB-MS (M+H)+ ＝506 。
【０４２９】実施例23：５（Ｓ）−〔３（Ｓ）−テトラ
ヒドロフリルオキシカルボニルアミノ〕−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（ｐ−メ
トキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val
−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 30 ml のTHF 中の1.0 g (1.84 ミリモル) の５（Ｓ）−
アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−
２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサ
ノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）ア
ミド〔実施例22a)から〕のスラリーを、−５℃で、1.28
ml のトリエチルアミンで処理し、次いで694 mg (4.61
ミリモル) の３（Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシカル
ボニルクロリド〔J. Chromatography 506, 598 (1990)
を参照のこと〕で処理し、この混合物をアルゴン雰囲気
下でRTにて1 h 攪拌する。反応混合物を氷水上に注ぎ、
酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出液を水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、
そして蒸発させる。粗生成物を酢酸エチル中で温浸し、
不溶性成分を吸引濾過し、残渣を酢酸エチルとエーテル
で洗浄した後、表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｂ）
＝0.74；ｔRet (I) ＝14.0分；FAB-MS (M+H) + ＝620 。
【０４３０】実施例24：５（Ｓ）−〔２（Ｒ，Ｓ）−テ
トラヒドロピラニルメトキシカルボニルアミノ〕−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 実施例23と同様に、1.0 g (1.84 ミリモル) の５（Ｓ）
−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル
−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド〔実施例22a)から〕、660 mg (3.68ミリモル) の
rac.テトラヒドロピラニルメトキシカルボニルクロリド
〔Carbohydrate Res. 4 (4), 343 (1967) を参照のこ
と〕および0.909 ml (6.45ミリモル) のトリエチルアミ
ンから出発することにより、HPLCにより分割することが
できない２つのエピマーの混合物として表題化合物が得
られる。TLC Ｒf （Ｂ）＝0.69；ｔRet (I) ＝15.5分；
FAB-MS (M+H)+ ＝648 。
【０４３１】実施例25：５（Ｓ）−〔５（Ｓ）−２−オ
キソピロリジニルメトキシカルボニルアミノ〕−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 実施例22と同様に、542 mg（1.0 ミリモル）の５（Ｓ）
−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル
−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド〔実施例22a)から〕、345 mg（３ミリモル）の５
（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン〔＝（Ｌ）
−ピログルタミノール；Fluka, Buchs, Switzerland
〕、297 mg（１ミリモル）のトリホスゲンおよび 1.25
ml（９ミリモル）のトリエチルアミンから出発するこ
とにより、溶離液系Ｋを使ったシリカゲル上でのクロマ
トグラフィー精製後に、表題化合物が得られる。TLC Ｒ
f （Ｋ）＝0.50；ｔRet (I) ＝12.6分；FAB-MS (M+H)+
＝647 。
【０４３２】実施例26：５（Ｓ）−（２−メトキシエト
キシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニ
ル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−
メトキシエチル）アミド 実施例23と同様に、1.0 g (1.84 ミリモル) の５（Ｓ）
−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル
−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド〔実施例22a)から〕、511 mg (3.70ミリモル) の
２−メトキシエトキシカルボニルクロリドおよび0.909
ml (6.45ミリモル) のトリエチルアミンから出発するこ
とにより、表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｂ）＝0.
63；ｔRet (I) ＝13.9分；FAB-MS(M+H)+ ＝608 。
【０４３３】出発物質は次のように調製する： 26a) ２−メトキシエトキシカルボニルクロリド（＝２
−メトキシエチルクロロホルメート） 13.3 ml (168ミリモル) の２−メトキシエタノール（Fl
uka, Buchs, Switzerland ）を、０〜５℃において且つ
窒素雰囲気下で、トルエン中の20％ホスゲン溶液 100 m
l (202ミリモル) に滴下添加し、この混合物を０℃で90
分間、そしてRTで18 h徹底的に攪拌する。反応混合物を
水で抽出し、詰綿を通して有機相を濾過し、蒸発させ
る。IR (CH2Cl2):特に 3055w, 2995w, 2935w, 2895w, 2
825w, 1775s, 1167s, 1127s ；1H-NMR (200 MHz, CDC
l3): 3.38 (s, 3H), 3.64 と4.44 (2t, J=5 Hz, 各2H)
。
【０４３４】実施例27：５（Ｓ）−〔（Ｌ）−チアゾリ
ジン−４−イルカルボニルアミノ〕−−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（ｐ−メト
キシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −
Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 12 ml のDMF 中の1.0 g (1.84 ミリモル) の５（Ｓ）−
アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−
２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサ
ノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）ア
ミド〔実施例22a)〕の溶液をRTにおいて270 mg (2.02ミ
リモル) の（Ｌ）−チアゾリジン−４−カルボン酸〔＝
（Ｌ）−チアプロリン；Sigma, Buchs, Switzerland
〕、0.33 ml (2.02 ミリモル) のシアノホスホン酸ジ
エチルおよび0.91 ml (6.52 ミリモル) のトリエチルア
ミンで順次処理し、生じた懸濁液をアルゴン雰囲気下で
1 h 攪拌する。該懸濁液を40 ml の酢酸エチルで希釈
し、濾過する。残渣を塩化メチレンとメタノールの9:1
混合物中に溶かし、次いでこの混合物を蒸発乾固せしめ
る。残渣を酢酸エチル中で温浸した後、白色固体として
表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｂ）＝0.72；ｔRet
（Ｉ）＝10.5分；FAB-MS (M+H)+ ＝621 。
【０４３５】実施例28：５（Ｓ）−（４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−イルカルボニルアミノ）−−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 18 ml のDMF 中の1.0 g (1.84 ミリモル) の５（Ｓ）−
アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−
２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサ
ノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）ア
ミド〔実施例22a)〕の溶液をRTにおいて470 mg (2.40ミ
リモル) の４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
カルボン酸（Aldrich, Steinheim, FRG ）、0.59 ml
(3.90 ミリモル) のシアノホスホン酸ジエチルおよび0.
90 ml (6.45 ミリモル) のトリエチルアミンで順次処理
し、該混合物をアルゴン雰囲気下で5 h 攪拌する。後処
理のために反応混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで２
回抽出する。有機抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、水および食塩水で順次洗浄し、次いで蒸発乾固せし
める。塩化メチレン／メタノール（98:2）を使ったシリ
カゲル上でのクロマトグラフィー精製とジエチルエーテ
ル中での温浸の後、白色固体として表題化合物が得られ
る。TLC Ｒf （Ｂ）＝0.63；ｔRet （Ｉ）＝15.4分；FA
B-MS (M+H)+ ＝678 。
【０４３６】実施例29：５（Ｓ）−（インドリル−２−
カルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シク
ロヘキシル−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メ
チル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキ
シエチル）アミド 実施例28と同様に、1.0 g (1.84 ミリモル) の５（Ｓ）
−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル
−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド〔実施例22a)〕、331 mg (2.03ミリモル) のイン
ドール−２−カルボン酸（Fluka, Buchs, Switzerland
）、0.331 ml (2.03ミリモル) のシアノホスホン酸ジ
エチルおよび0.90 ml (6.45 ミリモル) のトリエチルア
ミンから出発することにより、ジエチルエーテル中での
温浸後、白色固体として表題化合物が得られる。TLC Ｒ
f （Ｂ）＝0.75；ｔRet （Ｉ）＝14.4分；FAB-MS (M+H)
+ ＝651 。
【０４３７】実施例30：５（Ｓ）−（メトキシカルボニ
ル−（Ｌ）−Val −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェ
ニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２
−メトキシエチル）アミド 実施例28と同様に、1.0 g (1.84 ミリモル) の５（Ｓ）
−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル
−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド〔実施例22a)〕、462 mg (2.63ミリモル) のメト
キシカルボニル−（Ｌ）−バリン、0.43ml (2.83 ミリ
モル) のシアノホスホン酸ジエチルおよび1.34 ml (9.6
1 ミリモル) のトリエチルアミンから出発することによ
り、ジエチルエーテル中での温浸後、白色固体として表
題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｂ）＝0.61；ｔ
Ret （Ｉ）＝14.2分；FAB-MS (M+H)+ ＝663 。
【０４３８】出発物質は次のように調製する： 30a) Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−Val 5.67 g (60ミリモル) のクロロ蟻酸メチル（Fluka, Buc
hs, Switzerland ）を100 mlの2N NaOH と30 ml のジオ
キサン中の7.0 g (60 ミリモル) のＬ−バリンに添加し
（→発熱反応）、次いでこの混合物をRTで18 h攪拌す
る。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、水相を27 ml
の4N HClで酸性にし、塩化メチレンでもう１度抽出す
る。後者の塩化メチレン相を乾燥しそして蒸発せしめる
と表題化合物が得られる。ｔRet （Ｉ）＝7.2 分；1H-N
MR (200 MHz, CD3OD): 0.96 (t, J=7Hz, 6H), 2.16 (m,
1H), 3.67 (s, 3H), 4.06 (m, 1H), 7.07 (d, J=8 Hz,
NH(部分的交換))。
【０４３９】実施例31：５（Ｓ）−｛〔Ｎ−（（Ｌ）−
チアゾリジン−４−イルカルボニル）−（Ｌ）−Val 〕
アミノ｝−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル
−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド 実施例28と同様に、0.60 g (1.11ミリモル) の５（Ｓ）
−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル
−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド〔実施例22a)〕、311 mg (1.33ミリモル) のＮ−
〔（Ｌ）−チアゾリジン−４−イルカルボニル〕−
（Ｌ）−Val 〔＝（Ｌ）−チアプロリル−（Ｌ）−バリ
ン〕、0.25 ml (1.63 ミリモル) のシアノホスホン酸ジ
エチルおよび0.55 ml (3.91 ミリモル) のトリエチルア
ミンから出発することにより、ジエチルエーテル中での
温浸後、白色固体として表題化合物が得られる。TLC Ｒ
f （Ｋ）＝0.54；ｔRet （Ｉ）＝11.0分；FAB-MS (M+H)
+ ＝720 。
【０４４０】出発物質は次のように調製する： 31a) （Ｌ）−チアプロリル−（Ｌ）−バリン 実施例28と同様に、3.99 g (10.5ミリモル) の（Ｌ）−
バリンベンジルエステル４−トルエンスルホン酸塩（Fl
uka, Buchs, Switzerland ）、1.33 g (10.0ミリモル)
の（Ｌ）−チアゾリジン−４−カルボン酸〔＝（Ｌ）−
チアプロリン；Sigma, Buchs, Switzerland 〕、1.8 ml
(11.0ミリモル) のシアノホスホン酸ジエチルおよび5.
6 ml (40.0ミリモル) のトリエチルアミンから出発する
ことにより、（Ｌ）−チアプロリル−（Ｌ）−バリンベ
ンジルエステルを得る。15 ml のメタノール中の1.37 g
のこの粗生成物の溶液を8.5 mlの１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液で処理し、この混合物をRTで2 h 攪拌する。反応液
を真空中で蒸発させて半分の量に濃縮し、酢酸エチルで
洗浄する。水相を１Ｎ塩酸で酸性にし、塩化ナトリウム
で飽和させ、そして酢酸エチルで４回抽出する。有機抽
出液を蒸発させ、残渣をエーテル中で粉砕した後、表題
化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｋ）＝0.54；ｔRet (II
I) ＝12.2分；FAB-MS (M+H)+ ＝233 。
【０４４１】実施例32：５（Ｓ）−〔ベンジルオキシカ
ルボニル−（Ｌ）−４−（トランス−ヒドロキシプロリ
ル）アミノ〕−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキ
シル−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕
ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミド 実施例28と同様に、0.84 g (1.55ミリモル) の５（Ｓ）
−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル
−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド〔実施例22a)〕、412 mg (1.55ミリモル) のトラ
ンス−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−４−ヒドロ
キシプロリン（Bachem, Bubendorf, Switzerland）、0.
26 ml (1.63 ミリモル) のシアノホスホン酸ジエチルお
よび0.5 ml (3.6 ミリモル) のトリエチルアミンから出
発することにより、溶媒系Ｋを使ったシリカゲル上での
クロマトグラフィー精製とジエチルエーテル中での温浸
後、白色固体として表題化合物が得られる。TLC Ｒ
f （Ｋ）＝0.50；ｔRet （Ｉ）＝13.8分；FAB-MS (M+H)
+ ＝753 。
【０４４２】実施例33：５（Ｓ）−〔（Ｌ）−（トラン
ス−４−ヒドロキシプロリル）アミノ〕−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（ｐ−メ
トキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val
−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 90 ml のメタノール中の700 mg (0.93ミリモル) の５
（Ｓ）−〔ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−４−
（トランス−ヒドロキシプロリル）アミノ〕−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（ｐ
−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−
Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド（実施例32）
の溶液を、140 mgの10％パラジウム／木炭の存在下で１
気圧の水素圧においてRTで2.5 h 水素化する。触媒を濾
過により除去し、濾液を蒸発乾固せしめ、そしてジエチ
ルエーテルでの温浸後、白色固体として表題化合物が得
られる。TLC Ｒf （Ｋ）＝0.18；ｔRet （Ｉ）＝9.9
分；FAB-MS (M+H)+ ＝619 。
【０４４３】実施例34：５（Ｓ）−（２−アミノ−４−
チアゾリルアセチルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェ
ニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２
−メトキシエチル）アミド 実施例28と同様に、0.60 g (1.11ミリモル) の５（Ｓ）
−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル
−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド〔実施例22a)〕、211 mg (1.33ミリモル) の２−
アミノ−４−チアゾール酢酸（Aldrich,Steinheim, FRG
）、0.25 ml (1.63 ミリモル) のシアノホスホン酸ジ
エチルおよび0.55 ml (3.91 ミリモル) のトリエチルア
ミンから出発することにより、ジエチルエーテル中での
温浸後、白色固体として表題化合物が得られる。TLC Ｒ
f（Ｂ）＝0.50；ｔRet （Ｉ）＝10.8分；FAB-MS (M+H)
+ ＝646 。
【０４４４】実施例35：５（Ｓ）−〔６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−３−ピリジルカルボニルアミ
ノ〕−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２
（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノ
イル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ
ド 実施例28と同様に、0.60 g (1.11ミリモル) の５（Ｓ）
−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル
−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド〔実施例22a)〕、246 mg (1.12ミリモル) の６−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカル
ボン酸〔調製についてはEP 0 385 351 A1 を参照のこ
と〕、0.2ml (1.22ミリモル) のシアノホスホン酸ジエ
チルおよび0.55 ml (3.91 ミリモル) のトリエチルアミ
ンから出発することにより、ジエチルエーテル中での温
浸後、白色固体として表題化合物が得られる。TLC Ｒf
（Ｂ）＝0.28；ｔRet （Ｉ）＝10.7分；FAB-MS (M+H)+
＝709 。
【０４４５】実施例36：５（Ｓ）−〔４−（４−モルホ
リニルメチル）ベンゾイルアミノ〕−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキ
シフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ
−（２−メトキシエチル）アミド 実施例28と同様に、1.0 g (1.84 ミリモル) の５（Ｓ）
−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル
−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド〔実施例22a)〕、523 mg (2.03ミリモル) の４−
（４−モルホリニルメチル）安息香酸塩酸塩〔調製につ
いては Tet. Lett. 32, 7385 (1991) を参照のこと〕、
0.33 ml(2.02 ミリモル) のシアノホスホン酸ジエチル
および1.29 ml (9.22 ミリモル)のトリエチルアミンか
ら出発することにより、ジエチルエーテル中での温浸
後、白色固体として表題化合物が得られる。TLC Ｒ
f （Ｂ）＝0.60；ｔRet （Ｉ）＝11.1分；FAB-MS (M+H)
+ ＝709 。
【０４４６】実施例37：５（Ｓ）−〔Ｏ−（４−テトラ
ヒドロピラニル）−（Ｌ）−ラクトイルアミノ〕−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 実施例28と同様に、1.0 g (1.84 ミリモル) の５（Ｓ）
−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル
−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド〔実施例22a)〕、321 mg (1.88ミリモル) のＯ−
（４−テトラヒドロピラニル）−（Ｌ）−乳酸、0.33 m
l (2.02 ミリモル) のシアノホスホン酸ジエチルおよび
1.03 ml(7.38 ミリモル) のトリエチルアミンから出発
することにより、ジエチルエーテル中での温浸後、白色
固体として表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｂ）＝0.
72；ｔRet （Ｉ）＝14.0分；FAB-MS (M+H)+ ＝662 。
【０４４７】出発物質は次のように調製する： 37a) Ｏ−（４−テトラヒドロピラニル）−（Ｌ）−乳
酸〔＝２（Ｓ）−（テトラヒドロピラン−４−イルオキ
シ）プロパン酸〕 無水１，４−ジオキサン中の1.021 g (0.951 ml, d=1.0
74; 10ミリモル) のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
オール（Fluka, Buchs, Switzerland ）の溶液を、65℃
で、1.6 g (40 ミリモル) の鉱油中の水素化ナトリウム
（Fluka, Buchs, Switzerland ）で処理する。生成した
灰色懸濁液を還流させながら2 h 攪拌し、次いで65℃ま
で冷却した後、無水１，４−ジオキサン中の1.08 g (0.
863 ml,d=1.258; 10 ミリモル) のＲ（＋）−２−クロ
ロプロピオン酸（Fluka, Buchs,Switzerland ）の溶液
を約８分間に渡り滴下添加する。反応混合物が最終的に
55ml のジオキサンを含むように、生成した褐色懸濁液
をジオキサンで希釈し、次いでこの混合物を還流させな
がら且つ攪拌しながら３時間加熱し、その後で室温で更
に14時間攪拌する。こうして得られた褐色懸濁液を40 m
l の水で２分間に渡り滴下処理し、生じた黄色溶液をHV
下で蒸発乾固せしめる。残渣を200 mlの水に取り、水性
溶液を各場合250 mlと150 mlの酢酸エチルで１回ずつ洗
浄する。有機相を100 mlの水で１回抽出する。全ての水
相を合わせ、４Ｎ塩酸で酸性（pH 1）にする。こうして
得られた酸性溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、各回30
0 mlの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を各回150 ml
の飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、次いで全ての
酢酸抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、HV下で30℃にて蒸発乾固せしめる。残渣（黄色オ
イル）をkugelrohr 蒸留（0.8 mmHgでb.p.約160 ℃）に
より精製する。放置すると凝固して無色結晶を与える無
色オイルとして表題化合物が得られる。この結晶は33.7
〜67.6℃で融解し、まだ0.13モル（1.30％）の水を含ん
でいる。〔α〕D 20＝−46.7±1.0 °（ｃ＝1.035; CHC
l3）。
【０４４８】実施例38：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（ｐ−ベンジルオキシフェニル）メチル〕ヘキサノイ
ル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 実施例１と同様に、1.29 g (1.63ミリモル) の５（Ｓ）
−（Boc-アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチル
シリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（ｐ−ベ
ンジルオキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）
−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミドと1.03 g
(3.26ミリモル) のTBAF三水和物から出発することによ
り、表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｍ）＝0.58 ;ｔ
Ret (I) ＝16.9分。
【０４４９】出発物質は次のようにして調製する。 38a) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２
（Ｒ）−〔（ｐ−ベンジルオキシフェニル）メチル〕ヘ
キサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミド 実施例１c)と同様に、18 ml の0.25M NMM/CH3CN 溶液中
の1.14 g (1.8 ミリモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミ
ノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（ｐ−ベンジルオキ
シフェニル）メチル〕ヘキサン酸、313 mg (1.8 ミリモ
ル) のＨ−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド〔調製：実施例１b)〕および751 mg (1.98ミリモ
ル) のHBTUから出発することにより、溶離液としてヘキ
サン／酢酸エチル (1:1)を使ったシリカゲル上でのクロ
マトグラフィー精製の後、無色樹脂として表題化合物が
得られる。TLC Ｒf （ヘキサン／酢酸エチル 1:1）＝0.
19；ｔRet (I) ＝23.3分；FAB-MS (M+H)+ ＝790 。
【０４５０】38b) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−〔（ｐ−ベ
ンジルオキシフェニル）メチル〕ジヒドロフラン−２−
（３Ｈ）−オン 実施例１h)と同様に、4.8 mlのTHF と0.75 ml の１，３
−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン中に溶解した1.13 g (3.70ミリモ
ル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−
フェニルエチル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン
〔実施例２b)〕を−75℃においてTHF 中の１Ｍリチウム
ビス（トリメチルシリル）アミド溶液 7.25 mlで脱プロ
トン化し、そして2 mlのTHF 中の1.2 g (3.7ミリモル)
のｐ−ベンジルオキシベンジルヨージド〔実施例１d)〕
によりアルキル化する（15分間）。カラムクロマトグラ
フィー（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル 2:1）により精製
すると純粋な表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｄ）＝
0.30；ｔRet (I) ＝28.2分；FAB-MS (M+H)+ ＝502 。
【０４５１】38c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（ｐ
−ベンジルオキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸 実施例１i)と同様に、45 ml のジメトキシエタンと23 m
l の水の中の1.4 g (2.79 ミリモル) の５（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−フェニルエチル〕−３
（Ｒ）−〔（ｐ−ベンジルオキシフェニル）メチル〕ジ
ヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンを11 ml の１Ｍ水酸
化リチウム溶液により加水分解する。部分的に蒸発させ
た反応混合物を氷、137 mlの飽和NH4Cl 溶液、11 ml の
10％クエン酸溶液および56 ml の塩化メチレンの混合物
上に注ぎ、沈澱した固体が溶解するまでメタノールを加
える。水相を塩化メチレン／メタノール（約10:1）で２
回抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、
そして蒸発させる。ｔRet(I) ＝24.0分；FAB-MS (M+H)
+ ＝520 。
【０４５２】38d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（ｐ−ベンジルオキシフェニ
ル）メチル〕ヘキサン酸 2.9 mlのDMF 中の1.4 g (2.69 ミリモル) の５（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニ
ル−２（Ｒ）−〔（ｐ−ベンジルオキシフェニル）メチ
ル〕ヘキサン酸を、1.87 g (12.4ミリモル) のtert−ブ
チルジメチルクロロシランと1.5 g (22 ミリモル) のイ
ミダゾールと共にRTで18 h攪拌する。次いで反応混合物
を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有
機相を10％クエン酸溶液、水および食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。オイルが得られ
る。63 ml のメタノール／水／ THF (3:1:1)中の2.2 g
の炭酸カリウムを使ってRTにて前記オイルのシリルエス
テル機能を加水分解し、そしてRTにて部分的に蒸発せし
める。水性残渣を10％クエン酸溶液と氷の上に注ぎ、こ
の混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を水と食
塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ
る。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、Ｄ）
により精製すると表題化合物が得られる。TLC Ｒ
f （Ｄ）＝0.17；ｔRe t (I) ＝33.7分；FAB-MS (M+H)+
＝634 。
【０４５３】実施例39：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（ｐ−ヒドロキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 50 ml のメタノール中の718 mg (1.06ミリモル) の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−フェニル−２（Ｒ）−〔（ｐ−ベンジルオキシフェニ
ル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−
メトキシエチル）アミド（実施例38）を１気圧の水素圧
下で150 mgの10％パラジウム／木炭の存在下でRTにて3
h 水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させた後、非
晶質固体として表題化合物が得られる。TLC Ｒf （ヘキ
サン／酢酸エチル 2:1）＝0.29；ｔ Ret (I) ＝12.8分；
FAB-MS (M+H)+ ＝586 。
【０４５４】実施例40：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（ｐ−イソブトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル
−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 50 ml のジオキサン中の585 mg (1 ミリモル) の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−フェニル−２（Ｒ）−〔（ｐ−ヒドロキシフェニル）
メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メト
キシエチル）アミド（実施例39）と1.22 gの炭酸セシウ
ムから成る懸濁液を、窒素雰囲気下でRTにて16 h攪拌す
る。次いでそれを2.7 mlのヨウ化イソブチル（Fluka, B
uchs, Switzerland ）で処理し、TLC モニタリングがも
はや出発物質を検出できなくなるまで80℃で3 h 加熱す
る。最後に、該混合物を塩化メチレンで希釈し、沈澱物
を濾過により除去する。濾液を蒸発させ、溶離液として
塩化メチレン／メタノール（95:5）を使ったシリカゲル
上でのクロマトグラフィーによる精製と酢酸エチル／ヘ
キサンからの結晶化の後、表題化合物が得られる。TLC
Ｒf （Ｌ）＝0.5 ；ｔRe t (I) ＝17.1分；FAB-MS (M+H)
+ ＝642 。
【０４５５】実施例41：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
｛〔ｐ−（２−ピリジルメトキシ）フェニル〕メチル｝
ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミド 実施例40と同様に、65 mg の５（Ｓ）−（Boc −アミ
ノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）
−〔（ｐ−ヒドロキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル
−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド
（実施例39）、137mgの炭酸セシウムおよび3 mlの２−
ピコリルクロリド〔NaHCO3溶液を使ってHCl塩(Fluka, B
uchs, Switzerland) から遊離させる〕から出発するこ
とにより、溶離液として塩化メチレン／メタノール（9
7:3）を使ったシリカゲル上でのクロマトグラフィーに
よる精製と酢酸エチルからの結晶化の後、表題化合物が
得られる。TLC Ｒf （Ｌ）＝0.4 ；ｔRet (I) ＝11.7
分；FAB-MS (M+H)+ ＝677 。
【０４５６】実施例42：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
｛〔ｐ−（３−ピリジルメトキシ）フェニル〕メチル｝
ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミド 50 ml のジオキサン中の585 mg (1 ミリモル) の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−フェニル−２（Ｒ）−〔（ｐ−ヒドロキシフェニル）
メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メト
キシエチル）アミド（実施例39）と1.22 gの炭酸セシウ
ムから成る懸濁液を、窒素雰囲気下でRTにて一晩攪拌す
る。次いでそれを4.0 g の３−ピコリルクロリド〔NaHC
O3溶液を使ってHCl 塩(Fluka, Buchs, Switzerland) か
ら遊離させる〕で処理し、85℃で6 h加熱する。100 mg
のヨウ化ナトリウムと500 mgの炭酸セシウムを添加した
後、それを更に18 h加熱する。後処理のため、混合物を
塩化メチレンを使って溶出させ、沈澱物を濾過により除
去する。濾液を蒸発させ、溶離液として塩化メチレン／
THF (2:1) を使ったクロマトグラフィー精製とジオキサ
ンからの凍結乾燥の後、非晶質固体として表題化合物が
得られる。TLC Ｒf （Ｌ）＝0.5 ；ｔRet (I) ＝11.5
分；FAB-MS (M+H)+ ＝677 。
【０４５７】実施例43：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔ｐ
−（メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）
−Val−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 5 mlのジオキサン／DMF (1:1) 中の90 mg (0.154ミリモ
ル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（ｐ−ヒドロキシフ
ェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−
（２−メトキシエチル）アミド（実施例39）の溶液を０
℃において100 mg (0.31ミリモル) の炭酸セシウムで処
理し、次いで0.01 ml (0.15 ミリモル) のヨウ化メチル
で処理する。窒素雰囲気下でRTにて14 h攪拌した後、反
応混合物を氷水上に注ぎ、この混合物を塩化メチレンで
抽出する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と食塩
水で洗浄し、詰綿を通して濾過し、蒸発させる。塩化メ
チレン／メタノール（19:1）を使ったシリカゲル上での
クロマトグラフィー精製とジオキサンからの凍結乾燥の
後、表題化合物が得られる。TLC Ｒf （塩化メチレン／
メタノール、19:1）＝0.27；ｔRet (I) ＝14.6分；FAB-
MS (M+H)+ ＝600 。
【０４５８】実施例44：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド 4.04 ml のabs. DMF中の165 mgの５（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Va
l −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミドの溶液を127.4
mgのTBAFで処理し、反応混合物をRTで21h攪拌する。わ
ずかに濁った帯黄色溶液を30 ml の水の上に注ぎ、この
混合物を酢酸エチルで抽出する。中性になるまで有機相
をsat.炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水で順次洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥する。表題化合物を塩化メチレ
ン中に溶解させ、そしてヘキサンで沈澱させる。TLC Ｒ
f （Ａ）＝0.42；FAB-MS (M+H)+ ＝614 。
【０４５９】出発物質は次のようにして調製する。 44a) ３，４−メチレンジオキシベンジルクロリド 200 mlのabs.エーテル中の10.82 g の３，４−メチレン
ジオキシベンジルアルコール（Fluka, Buchs, Switzerl
and ）と48 gのジイソプロピルアミノメチルポリスチレ
ン（polyhunig 塩基；２％ジビニルベンゼンで架橋させ
たポリスチレンをジイソプロピルアミノメチル化したも
の；Fluka, Buchs, Switzerland ）に、アルゴン下で０
℃にて25分間に渡り、15.04 mlのチオニルクロリドを滴
下添加する。０℃で更に1.5 h 攪拌した後、混合物を吸
引濾過し、濾液をRE上で濃縮し、次いでHV下で濃縮す
る。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離
液：Ｃ）により精製すると表題化合物が得られる。TLC
Ｒf （ヘキサン／酢酸エチル4:1）＝0.47；1H-NMR (200
MHz, CDCl3): 6.95-6.7 (m, 3H), 5.97 (s, 2H), 4.53
(s, 2H) 。
【０４６０】44b) ３，４−メチレンジオキシベンジル
ヨージド 128 mlのabs.アセトン中の11.65 g の３，４−メチレン
ジオキシベンジルクロリドを49.7 gのヨウ化ナトリウム
で処理し、この混合物をアルゴン雰囲気下で且つ遮光し
ながらRTで2.5 h 攪拌する。反応混合物を1.5 リットル
のエーテルで希釈し、この混合物を10％チオ硫酸ナトリ
ウム溶液(600 ml)と食塩水で洗浄する。有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、そして溶媒を留去せしめた後、表
題化合物が得られる。それをエーテル／ヘキサンから再
結晶する。m.p.＝51℃。TLC Ｒf（ヘキサン／酢酸エチ
ル 4:1）＝0.43；1H-NMR (360 MHz, CDCl3): 6.93-6.77
(m, 2H), 6.77-6.64 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.44
(s, 2H) 。
【０４６１】44c) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−〔（３，４
−メチレンジオキシフェニル）メチル〕ジヒドロフラン
−２−（３Ｈ）−オン Ｎ2 雰囲気下で、2 mlのabs. THFと0.33 ml の１，３−
ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）
−ピリミドン（DMPU）中の500 mgの５（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−フェニルエチル〕ジヒ
ドロフラン−２−（３Ｈ）−オン〔実施例２b)〕の溶液
を−75℃に冷却し、そして−70℃以下の内部温度で、TH
F 中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶
液（Aldrich,Steinheim, FRG ）3.21 ml で処理し、次
いでこの混合物を−75℃で20分間攪拌する。該反応液に
1 mlのabs. THF中の429 mgの３，４−メチレンジオキシ
ベンジルヨージドの溶液をシリンジを使って10分間に渡
り滴下添加し、この期間中は内部温度が−70℃を越えな
いようにし、次いでこの混合物を−75℃で1 h 徹底的に
攪拌する。次いでこの透明溶液に−75℃〜−70℃におい
てシリンジを使って0.611 mlのプロピオン酸を加えた
後、0.611 mlの水を加える。この作業の間に温度が−30
℃に上昇する。その後、反応混合物を35 ml の酢酸エチ
ルで希釈し、全体を氷浴中で（氷水での冷却）10 ml の
10％クエン酸溶液と共に５分間攪拌する。水相を分離
し、有機相を食塩水、sat. NaHCO3 溶液およびもう１度
食塩水で順次洗浄する。合わせた水相を酢酸エチルで２
回再抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮する。褐色オイルとして表題化合物が得られ
る。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離
液Ｄ）により精製を行う。TLC Ｒ f （Ｄ）＝0.38；FAB-
MS (M+H)+ ＝440 。
【０４６２】44d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル〕ヘキ
サン酸 10.25 mlのエチレングリコールジメチルエーテルと5.15
ml の水の中の278 mgの５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc
−アミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−
〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル〕ジヒ
ドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの溶液を、RTにおい
て、2.53 ml の１Ｍ水酸化リチウム溶液で滴下処理す
る。その後、反応混合物をRTで3 h 攪拌し、酢酸エチル
とTHF で希釈し、そして中性になるまで分液漏斗中で31
ml のsat.塩化アンモニウム溶液と2.6 mlの10％クエン
酸溶液から成る混合物、次に食塩水、次に水で洗浄す
る。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去した後に表
題化合物が得られ、これを更に精製することなく次の処
理にかける。FAB-MS (M+H)+ ＝458 。
【０４６３】44e) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）メチル〕ヘキサン酸 2.13 mlのDMF 中の271 mgの５（Ｓ）−（Boc −アミ
ノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）
−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル〕ヘ
キサン酸の溶液を、攪拌しながら、338 mgのイミダゾー
ルと415 mgのtert−ブチルジメチルクロロシランで処理
する。RTで20 h攪拌した後、反応混合物を氷水上に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を10％クエン酸溶液
と食塩水で洗浄する。得られた粗生成物を7.13 ml のメ
タノールと2.75 ml のTHF 中に溶解させ、この溶液をRT
にて2.75 ml の水中の485 mgの炭酸カリウムの溶液で処
理する。反応混合物をRTで2 h 攪拌し、約半分の容量に
まで濃縮し、そして10％クエン酸溶液と氷の上に注ぐ。
この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を（冷却）
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒
を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液Ｃ）により精製すると表題化合物が得
られる。TLC Ｒf （Ｃ）＝0.27。FAB-MS (M+H)+ ＝572
。
【０４６４】44f) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−
（２−メトキシエチル）アミド 1.97 ml の0.25M NMM/CH3CN 溶液中の120 mgの５（Ｓ）
−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（３，
４−メチレンジオキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸、
87.6 mg のHBTUおよび40.2 mg のＨ−（Ｌ）−Val −Ｎ
−（２−メトキシエチル）アミド〔調製については実施
例１b)を参照のこと〕の混合物を、アルゴン下でRTにて
19 h攪拌する。該溶液をRE上で半分の容量にまで濃縮
し、冷酢酸エチルで希釈し、そして10％クエン酸、水、
sat. NaHCO3 溶液そして食塩水で順次洗浄する。硫酸ナ
トリウム上で乾燥しそして溶媒を留去した後に表題化合
物が得られ、これを精製せずに次の処理にかける。TLC
Ｒf （Ｄ）＝0.21。FAB-MS (M+H)+ ＝728 。
【０４６５】実施例45：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（３，４−ジメトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイ
ル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 実施例44と同様に、3.38 ml のabs. DMF中の136 mgの５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（３，４−ジメトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイ
ル−（Ｌ）−Val−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド
を113.6 mgのTBAFにより脱シリル化して表題化合物を与
える。シリカゲル上での２度のクロマトグラフィーによ
り精製を行う（溶離液Ａ、THF およびメタノール）。表
題化合物を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶する。TL
C Ｒf （Ａ）＝0.37。FAB-MS (M+H)+ ＝630 。
【０４６６】45a) ３，４−ジメトキシベンジルクロリ
ド 実施例44a)と同様に、200 mlのabs.エーテル中の10 gの
３，４−ジメトキシベンジルアルコール（Fluka, Buch
s, Switzerland ）、46.2 gのジイソプロピルアミノメ
チルポリスチレン（polyhunig 塩基）および4.62 ml の
チオニルクロリドから表題化合物が得られる。TLC Ｒf
（ヘキサン／酢酸エチル 4:1）＝0.31。1H-NMR (200 MH
z, CDCl3): 7.0-6.87 (m, 2H); 6.82 (d, 1H); 4.56
(s, 2H); 3.9(s, 3H); 3.87 (s, 3H)。
【０４６７】45b) ３，４−ジメトキシベンジルヨージ
ド 実施例44b)と同様に、62 ml のabs.アセトン中の6.185
g の３，４−ジメトキシベンジルクロリドと24.19 g の
ヨウ化ナトリウムから表題化合物が得られる。TLC Ｒf
（ヘキサン／酢酸エチル 4:1）＝0.40。1H-NMR (200 MH
z, CDCl3): 6.95 (dxd, 1H); 6.88 (d, 1H); 6.75 (d,
1H); 4.47 (s, 2H); 3.87 (s, 3H); 3.86 (s, 3H) 。
【０４６８】45c) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−〔（３，４
−ジメトキシフェニル）メチル〕ジヒドロフラン−２−
（３Ｈ）−オン 実施例44c)と同様に、4 mlのabs. THF中の1 g の５
（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−フェニル
エチル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン〔実施例
２b)〕を、0.66 ml のDMPUの存在下で、THF 中の１Ｍリ
チウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液 6.42 mlを
使って脱プロトン化し、そして911 mgの３，４−ジメト
キシベンジルヨージドによりアルキル化する。シリカゲ
ル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ｄ，ＣおよびＪ）
による精製により、純粋な表題化合物が得られる。TLC
Ｒf （Ｃ）＝0.42。MS (M)+ ＝455 。
【０４６９】45d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（３，４−ジメトキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸 実施例44d)と同様に、27.67 mlのジメトキシエタンと1
3.91 mlの水の中の778mgの５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Bo
c −アミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−
〔（３，４−ジメトキシフェニル）メチル〕ジヒドロフ
ラン−２−（３Ｈ）−オンを6.83 ml の１Ｍ水酸化リチ
ウム溶液を使って加水分解すると表題化合物が得られ、
これをそのまま次の処理にかける。TLC Ｒf （Ｃ）＝0.
07。
【０４７０】45e) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（３，４−ジメトキシフェニ
ル）メチル〕ヘキサン酸 実施例44e)と同様に、5.94 ml のDMF 中の804 mgの５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−フェニル−２（Ｒ）−〔（３，４−ジメトキシフェニ
ル）メチル〕ヘキサン酸を、1.162 g のtert−ブチルジ
メチルクロロシランと946.6 mgのイミダゾールを使って
シリル化する。粗生成物中のシリルエステルを、19.61
mlのメタノール、7.56 ml のTHF 、7.56 ml の水および
1.334 g の炭酸カリウムから成る混合物中でRTで2 h 開
裂させる。シリカゲル上での２度のクロマトグラフィー
（溶離液Ｄ，Ｃ，ＪおよびＢ）により表題化合物を精製
する。TLC Ｒf （Ｃ）＝0.27。FAB-MS (M+H)+ ＝557 。
【０４７１】45f) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（３，４−ジメトキシフェニ
ル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−
メトキシエチル）アミド 実施例44f)と同様に、1.75 ml の0.25M NMM/CH3CN 溶液
中の109.9 mgの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）
−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニ
ル−２（Ｒ）−〔（３，４−ジメトキシフェニル）メチ
ル〕ヘキサン酸、78.1 mg のHBTUおよび35.9 mg のＨ−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド〔実
施例１b)〕を反応させると表題化合物が得られる。TLC
Ｒf （Ａ）＝0.39。FAB-MS (M+H)+ ＝744 。
【０４７２】実施例46：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（３−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 実施例44と同様に、6.63 ml のabs. DMF中の300 mgの５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（３−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミドを21
7.7 mgのTBAFにより脱シリル化して表題化合物を与え
る。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：Ａ
とメタノール）によるかまたは表題化合物を冷酢酸エチ
ルから沈澱させることにより、精製を行う。TLC Ｒ
f （Ａ）＝0.32。FAB-MS (M+H)+ ＝600 。
【０４７３】46a) ３−メトキシベンジルヨージド 実施例44b)と同様に、23 ml のabs.アセトン中の2 mlの
３−メトキシベンジルクロリド（Fluka, Buchs, Switze
rland ）と9.72 gのヨウ化ナトリウムから表題化合物が
得られる。TLC Ｒf （ヘキサン／酢酸エチル、 2.5:1）
＝0.71。1H-NMR(200 MHz, CDCl3): 7.20 (m, 1H); 7.0-
6.87 (m, 2H); 6.78 (dxd, 1H); 4.42(s, 2H); 3.8 (s,
3H)。
【０４７４】46b) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−〔（３−メ
トキシフェニル）メチル〕ジヒドロフラン−２−（３
Ｈ）−オン 実施例44c)と同様に、3 mlのabs. THF中の1.5 g の５
（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−フェニル
エチル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン〔実施例
２b)〕を、0.998 mlのDMPUの存在下で、THF 中の１Ｍリ
チウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液 9.62 mlを
使って脱プロトン化し、そして1.22 gの３−メトキシベ
ンジルヨージドによりアルキル化する。シリカゲル上で
のクロマトグラフィー（溶離液Ｅ）による精製により、
純粋な表題化合物が得られる。TLCＲf （ヘキサン／酢
酸エチル、 2.5:1）＝0.32。FAB-MS (M+H)+ ＝426 。
【０４７５】46c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（３
−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸 実施例44d)と同様に、49.9 ml のジメトキシエタンと2
5.16 mlの水の中の1.315 g の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−
〔（３−メトキシフェニル）メチル〕ジヒドロフラン−
２−（３Ｈ）−オンを12.36 mlの１Ｍ水酸化リチウム溶
液を使って加水分解すると表題化合物が得られ、これを
そのまま次の処理にかける。TLC Ｒf （Ｃ）＝0.09。FA
B-MS (M+H) + ＝444 。
【０４７６】46d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（３−メトキシフェニル）メチ
ル〕ヘキサン酸 実施例44e)と同様に、13 ml のDMF 中の1.3 g の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−フェニル−２（Ｒ）−〔（３−メトキシフェニル）メ
チル〕ヘキサン酸を、1.987 g のtert−ブチルジメチル
クロロシランと1.646 g のイミダゾールを使ってシリル
化する。粗生成物中のシリルエステル基を、38.94 mlの
メタノール、13.34 mlのTHF 、13.34 mlの水および2.35
gの炭酸カリウムから成る混合物中でRTで2 h 除去す
る。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ｅ，
ＤおよびＣ）により純粋な表題化合物が得られる。TLC
Ｒf （Ｄ）＝0.06。FAB-MS (M+H)+ ＝558 。
【０４７７】46e) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（３−メトキシフェニル）メチ
ル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシ
エチル）アミド 実施例44f)と同様に、3.36 ml の0.25M NMM/CH3CN 溶液
中の200 mgの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル
−２（Ｒ）−〔（３−メトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サン酸と68.6 mg のＨ−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メト
キシエチル）アミド〔実施例１b)〕を149.4 mgのHBTUと
反応させると表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｃ）＝
0.20。FAB-MS (M+H)+ ＝714 。
【０４７８】実施例47：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド
【０４７９】
【化６７】
【０４８０】7.28 ml のabs. DMF中の337 mg (0.379 ミ
リモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル
−２（Ｒ）−〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）
メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メト
キシエチル）アミドを244 mg (0.758 ミリモル) のTBAF
で処理し、この混合物をアルゴン下でRTで20 h攪拌す
る。反応混合物を約50 mlの酢酸エチルで希釈し、そし
て水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で順次
洗浄する。合わせた水相を酢酸エチルで再抽出する。合
わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、約30℃にて
濃縮する。残渣を少量の酢酸エチル中に溶かす。ヘキサ
ンを添加すると所望の表題化合物が結晶化する。母液を
シリカゲル上で精製する（溶離液：酢酸エチル／メタノ
ール 9:1）ことにより、追加の生成物が得られる。m.p.
141-143℃。TLC Ｒf （酢酸エチル）＝0.16。FAB-MS
(M+H)+＝660 。HPLCｔRet ＝14.59 分（勾配II）。IR
(KBr)＝特に、1687, 1651, 1622, 1525, 1495および117
2 cm -1。1H-NMR (CD3OD)＝特に、7.30-7.10 (m, 5H);
6.78 と6.63 (各d,各1H); 4.03 (d, 1H); 3.85, 3.81
および3.80 (各s,各3H); 1.32 と1.26 (各s,全部でBoc
からの9H); 0.82 (擬似t, 6H)。
【０４８１】出発物質は次のようにして調製する。 47a) ２，３，４−トリメトキシベンジルクロリド 5 g (24.47ミリモル) の２，３，４−トリメトキシベン
ジルアルコール（Aldrich, Steinheim, FRG ）をアルゴ
ン下で13.9 ml のabs.塩化メチレンに溶かし、この溶液
を0.278 mlのピリジンで処理する。わずかに冷却しなが
ら（氷水で）20分間に渡り、この溶液に6.94 ml のabs.
塩化メチレン中の3.05 ml のチオニルクロリドを滴下添
加する。この操作の間に内部温度が約18〜23℃に上昇す
る。混合物を45分間反応させ、生成したわずかに黄色の
溶液を氷水上に注ぐ。相を分離し、有機相を１Ｎ硫酸と
水で各々１回洗浄する。Na2SO4上で乾燥しそして溶媒を
留去した後、油状残渣をHV下で蒸留する（b.p. 93-95℃
／0.07トル）と表題化合物が得られる。1H-NMR (220 MH
z, CDCl3): 7.05 (d, 1H); 6.65 (d, 1H); 4.61 (s, 2
H); 3.97 (s, 3H) 。HPLC：ｔRet ＝8.1 分（勾配I
I）。
【０４８２】47b) ２，３，４−トリメトキシベンジル
ヨージド 466 mlのabs.アセトン中の46.64 g (215.2ミリモル) の
２，３，４−トリメトキシベンジルクロリドを156.7 g
(4.86 当量) のヨウ化ナトリウムで処理し、この混合物
を遮光しながらRTで2.75 h攪拌する。反応混合物を約３
リットルの冷エーテルで処理し、有機相を10％チオ硫酸
ナトリウム溶液で１回、食塩水で２回洗浄する（両方の
溶液が冷却したものである）。合わせた水相をエーテル
で再抽出する。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、そ
してRE上で約30℃にて蒸発させる。所望の化合物である
残渣を再びHV下で乾燥し、粗生成物として次の処理にか
ける。1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.03 と6.59 (各d,各
1H); 4.47 (s, 2H); 4.05,3.85 および3.84 (各s,各3H)
。
【０４８３】47c) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−〔（２，
３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ジヒドロフラ
ン−２−（３Ｈ）−オン 5 mlのabs. THFと0.91 ml (1.67 当量) のDMPU中の1.36
8 g (4.48 ミリモル)の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc
−アミノ）−２−フェニルエチル〕ジヒドロフラン−２
−（３Ｈ）−オン〔実施例２b)〕の溶液をアルゴン下で
−75℃に冷却し、そして−70℃以下の内部温度で、約20
分間に渡りTHF 中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド溶液 (Aldrich) 8.78 mlで滴下処理する。更
に15分後、この混合物に2.5 mlのabs. THF中の1.38 g
(1 当量) の２，３，４−トリメトキシベンジルヨージ
ドの溶液を約15分間に渡り滴下添加し、−75℃において
更に2.25 h反応させる。後処理のため、反応液を1.67 m
l のプロピオン酸と1.67 mlの水で処理し、温度を０℃
に上昇させる。該混合物を20 ml の10％冷クエン酸上に
注ぎ、これに約50 ml の冷酢酸エチルを加える。更に５
分間攪拌した後、相を分離する。有機相を食塩水、sat.
NaHCO3 溶液およびもう１度食塩水で順次洗浄する。合
わせた水相を酢酸エチルで２回再抽出する。合わせた有
機相をNa2SO4上で乾燥し、濃縮する。溶媒を留去した後
に残った残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル 3:1）により精製すると表題化
合物が得られる。 HPLC ｔRet ＝16.49 分（勾配II）。
FAB-MS (M+H)+ ＝486 およびM + ＝485 。IR (KBr)＝特
に、3312, 1759, 1686, 1603, 1537, 1165および1104 c
m -1。1H-NMR (CD3OD)＝特に、7.30-7.10 (m, 5H); 6.8
4 と6.66 (各d,各1H); 3.85,3.82 および3.87 (各s,各3
H); 1.30 (s, 9H) 。
【０４８４】47d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サン酸 43.36 mlのジメトキシエタンと21.86 mlの水の中の1.35
4 g (2.685ミリモル)の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc
−アミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−
〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ジヒ
ドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの溶液を、RTにおい
て、10.74 mlの１Ｍ水酸化リチウム水溶液で処理し、こ
の反応混合物を2 h 攪拌する。次いでそれを分液漏斗に
移し、132 mlの飽和塩化アンモニウム溶液と11 ml の10
％クエン酸溶液（共に冷却したもの）で希釈し、この混
合物を酢酸エチルと少量のTHF で抽出する。有機相を冷
食塩水で洗浄し、それを硫酸ナトリウム上で乾燥した後
に得られる表題化合物をHV下で乾燥し、これを精製する
ことなく次の処理にかける。TLC Ｒf （Ｃ）＝0.03。MS
(M-H2O)+ ＝485 。
【０４８５】47e) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３，４−トリメトキシフ
ェニル）メチル〕ヘキサン酸 13 ml のabs. DMF中の1.308 g (2.597ミリモル) の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３，４−トリメトキシ
フェニル）メチル〕ヘキサン酸、1.443 g (20.776 ミリ
モル) のイミダゾールおよび1.816 g (11.686 ミリモ
ル) のtert−ブチルジメチルクロロシランの溶液をアル
ゴン下でRTにて17 h攪拌する。その後、反応混合物を氷
水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を冷却した
10％クエン酸溶液と食塩水で洗浄する。合わせた水相を
酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、約30℃でRE上で蒸発させる。得られた
生成物を34.51 mlのメタノールと11.82 mlのTHF 中に溶
解させ、この溶液をRTにて11.82 mlの水中の2.08 gの炭
酸カリウムで処理する。それを2.5 h 攪拌した後、約30
℃にて約半分の容量にまで濃縮し、そして酢酸エチルと
10％クエン酸溶液（冷却したもの）で処理し、相を分離
する。有機相を（冷却）食塩水で更に２回洗浄する。合
わせた水相を酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機相
をNa2SO4上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲル上で
のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、1:1 →
1:1.5 ）により精製すると表題化合物が得られる。TLC
Ｒf （Ｊ）＝0.02。FAB-MS (M+H)+＝618 。IR (KBr)＝
特に、1712, 1495, 1366, 1101および836 cm-1。1H-NMR
(CD 3OD)＝特に、7.30-7.10 (m, 5H); 6.84 と6.67 (各
d,各1H); 6.23 と5.55 (各d,全部でNHからの1H); 3.86,
3.81 および3.80 (各s,各3H); 1.31 と1.20 (各s,全部
でBoc からの9H); 0.93 (s, 9H); 0.14 と0.11 (各s,各
3H) 。
【０４８６】47f) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３，４−トリメトキシフ
ェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−
（２−メトキシエチル）アミド 3.8 mlの0.25M NMM/CH3CN 溶液（2.35当量）中の250 mg
(0.405 ミリモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３，４−トリメトキシフ
ェニル）メチル〕ヘキサン酸、168.8 mg (0.445 ミリモ
ル) のHBTUおよび77.55 mg (0.445 ミリモル) のＨ−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド〔実
施例１b)〕の混合物を、アルゴン下でRTにて21 h攪拌す
る。その後、反応混合物をRE上で約30℃で濃縮し、残渣
を酢酸エチル中に取り、この溶液を10％クエン酸溶液、
水、sat. NaHCO3 溶液および食塩水（全て冷却したも
の）で順次洗浄する。合わせた水相を酢酸エチルで再抽
出する。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、濃縮す
る。粗生成物（表題化合物）を精製せずに次の処理にか
ける。TLC Ｒf （Ａ）＝0.57。FAB-MS (M+H)+ ＝774 。
HPLC ｔRet ＝21.68 分（勾配II）。IR (KBr)＝特に、
1711, 1653, 1495, 1468, 1100および836 cm-1。1H-NMR
(CD3OD)＝特に、7.3-7.1 (m, 5H); 6.79 と6.65 (各d,
各1H); 5.93 と5.57 (各d,全部でNHからの1H); 3.87,
3.83 および3.80 (各s,各3H); 3.35 (s, 2H); 1.30 と
1.20 (各s,全部でBoc からの9H); 0.96 (s, 9H); 0.90
と0.87 (各3H); 0.18 と0.16 (各s,各3H) 。
【０４８７】あるいは、実施例47に記載の化合物は、次
の方法で容易に得ることもできる〔これに関しては、J.
Med. Chem. 37, 2991 (1994) を参照のこと〕。 47g) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３，４−トリ
メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Va
l −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 1 g (2.06 ミリモル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc
−アミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−
〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ジヒ
ドロフラン−２−（３Ｈ）−オン〔実施例47c)に従って
調製〕と2.51 g (７当量) のＨ−（Ｌ）−Val −Ｎ−
（２−メトキシエチル）アミド〔実施例１b)に従って調
製〕を、ボンベチューブ中で0.354 ml (３当量) の酢酸
と70℃で18 h反応させる。混合物を放冷し、残渣を酢酸
エチル中に取り、有機相を１Ｎ塩酸、水および食塩水で
順次洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥と溶媒の留去
後、残渣をエーテル／水から再結晶する。得られた化合
物は実施例47に記載の表題化合物と同一である。
【０４８８】実施例47の表題化合物を調製する別の代替
法： 47h) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３，４−トリ
メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Va
l −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 500 mg (1.03ミリモル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Bo
c −アミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−
〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ジヒ
ドロフラン−２−（３Ｈ）−オン〔実施例47c)に従って
調製〕と538.5 mg（３当量）のＨ−（Ｌ）−Val −Ｎ−
（２−メトキシエチル）アミド〔実施例１b)に従って調
製〕を、ボンベチューブ中で101 mg（１当量）の２−ヒ
ドロキシピリジンと90℃で40 h反応させる。残渣を4 ml
のエタノール中に取り、50 ml の水の上に注ぎ、この混
合物を2 h 攪拌する。結晶沈澱を吸引濾過し、水で洗浄
し、乾燥する。得られた化合物は実施例47に記載の表題
化合物と同一である。あるいは、実施例47c)に記載の方
法と同様にして、２，３，４−トリメトキシベンジルブ
ロミド（２，３，４−トリメトキシベンジルヨージドの
代わりに）を使って、実施例47に記載の表題化合物を調
製することもできる。２，３，４−トリメトキシベンジ
ルブロミドは次のようにして調製する：
【０４８９】47i) ２，３，４−トリメトキシベンジル
ブロミド 30 ml のabs.トルエン中の2.04 g (10ミリモル) の２，
３，４−トリメトキシベンジルアルコールを0.258 ml
(0.32当量) のピリジンで処理し、氷水を使ってこの溶
液を４℃に冷却する。この温度で30分間に渡り、5 mlの
abs.トルエン中の0.951 mlの三臭化リンを滴下添加し、
これをこの温度で更に45分間攪拌する。反応混合物をエ
ーテルで希釈し、全体を氷水上に注ぎ、この混合物を５
分間攪拌する。相を分離した後、有機相を水、食塩水、
sat. NaHCO3 溶液およびもう１度食塩水（全て冷却した
もの）で順次洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥した後、それを濃縮し、そして残渣から残留溶媒を高
真空下で1 h 留去する。得られた表題化合物を精製せず
に次の処理にかける。1H-NMR (200 MHz, CDCl3) ＝特
に、7.05 (d, 1H); 6.65 (d, 1H); 4.55 (s, 2H); 4.0
7, 3.88および3.85 (各s,各3H) 。
【０４９０】実施例48：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド 実施例44と同様に、4.6 mlのabs. DMF中の191 mgの５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミドを159.6 mgのTBAFにより脱シリル化して表題化合
物を与える。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶
離液Ａ）により粗生成物を精製し、ジオキサン中に溶解
し、そして凍結乾燥する。TLC Ｒf （Ａ）＝0.26。FAB-
MS (M+H)+ ＝660 。
【０４９１】出発物質は次のように調製する： 48a) ３，４，５−トリメトキシベンジルヨージド 実施例44b)と同様に、40 ml のabs.アセトン中の5 g の
３，４，５−トリメトキシベンジルクロリド（Fluka, B
uchs, Switzerland ）と16.89 g のヨウ化ナトリウムか
ら表題化合物が得られる。TLC Ｒf （ヘキサン／酢酸エ
チル 4:1）＝0.27；1H-NMR (360 MHz, CDCl3): 6.60
(s, 2H); 4.44 (s, 2H); 3.86 (s, 6H); 3.83 (s, 3H)
。
【０４９２】48b) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−〔（３，
４，５−トリメトキシフェニル）メチル〕ジヒドロフラ
ン−２−（３Ｈ）−オン 実施例44c)と同様に、4 mlのabs. THF中の1 g の５
（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−フェニル
エチル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン〔実施例
２b)〕を、0.66 ml のDMPUの存在下で、THF 中の１Ｍリ
チウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液 6.42 mlを
使って脱プロトン化し（−75℃）、そして1.008 g の
３，４，５−トリメトキシベンジルヨージドによりアル
キル化する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶
離液：ヘキサン／アセトン 3:1）により表題化合物が得
られる。TLC Ｒf （ヘキサン／アセトン 3:1）＝0.22；
FAB-MS (M)+ ＝485 。
【０４９３】48c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サン酸 実施例44d)と同様に、36.48 mlのジメトキシエタンと1
8.39 mlの水の中の1.097 g の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−
〔（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル〕ジヒ
ドロフラン−２−（３Ｈ）−オンを9.03 ml の１Ｍ水酸
化リチウム溶液を使って加水分解すると表題化合物が得
られ、これを精製せずにそのまま次の処理にかける。
【０４９４】48d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）メチル〕ヘキサン酸 実施例44e)と同様に、15.16 mlのDMF 中の1.526 g の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−フェニル−２（Ｒ）−〔（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）メチル〕ヘキサン酸を、2.11 gのtert−ブチ
ルジメチルクロロシランと1.683 g のイミダゾールを使
ってシリル化する。粗生成物中のシリルエステル基を、
40.3 ml のメタノール、13.8 ml のTHF 、13.8 ml の水
および2.42 gの炭酸カリウムから成る混合物中でRTで2.
5 h 開裂させる。シリカゲル上での２度のクロマトグラ
フィー（溶媒：ヘキサン、ＣおよびＪ）により表題化合
物を精製する。TLC Ｒf （Ａ）＝0.39。FAB-MS (M+H)+
＝618 。
【０４９５】48e) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−
（２−メトキシエチル）アミド 実施例44f)と同様に、3.07 ml の0.25M NMM/CH3CN 中の
202 mgの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２
（Ｒ）−〔（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチ
ル〕ヘキサン酸と62.6 mg のＨ−（Ｌ）−Val −Ｎ−
（２−メトキシエチル）アミド〔実施例１b)に従って調
製〕を136.4 mgのHBTUと反応させ、次いで更に24.8 mg
のHBTUと反応させて表題化合物を得る。20 hの反応時間
の後、表題化合物を精製せずに次の処理にかける。TLC
Ｒf （Ａ）＝0.32。FAB-MS (M+H)+ ＝774 。
【０４９６】実施例49：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，４−ジメトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイ
ル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 15.5 ml のabs. DMF中の599 mg (0.805 ミリモル) の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，４−ジメトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイ
ル−（Ｌ）−Val−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド
を508 mg (1.61ミリモル) のTBAFで処理し、反応混合物
をアルゴン下でRTで20 h攪拌する。次いでそれを約80 m
l の酢酸エチルで希釈し、そして全体を水、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液および食塩水で順次洗浄する。合わせ
た水相を酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機相をNa
2SO4上で乾燥し、RE上で約30 ml にまで濃縮する。この
作業の間に表題化合物が純粋な形で沈澱する。該沈澱物
を吸引濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして一定重量にな
るまで乾燥する。TLC Ｒf （Ａ）＝0.28。FAB-MS (M+H)
+ ＝630 。HPLCｔRet＝14.79 分（勾配II）。IR (KBr)
＝特に、3463, 3340, 3305, 1685, 1648, 1620および15
24 cm -1。1H-NMR (CD3OD)＝特に、7.29-7.09 (m, 5H);
6.90 (d, 1H);6.46 (d, 1H); 6.35 (dxd, 1H); 4.01
(d, 1H); 3.80 と3.75 (各s,各3H); 3.30 (s, 3H); 1.3
5 (s, 9H); 0.83 ( 擬似t, 6H)。
【０４９７】出発物質は次のようにして調製する。 49a) ２，４−ジメトキシベンジルブロミド 2 g (11.77ミリモル) の２，４−ジメトキシベンジルア
ルコール（Aldrich, Steinheim, FRG ）を30 ml のabs.
トルエンに溶かし、この溶液を0.3 mlのピリジンで処理
する。透明溶液を約４℃に冷却し、そしてこの溶液に6
mlのabs.トルエン中の1.12 ml (0.992当量) のPBr3を30
分間に渡り滴下添加する。更に45分後、反応液を氷水上
に注き、全体をエーテルで抽出する。有機相を水、sat.
NaHCO3溶液および食塩水（全て冷却したもの）で順次
洗浄する。合わせた水相をエーテルで再抽出する。合わ
せた有機相をNa2SO4上で乾燥し、RE上で約30℃にてエー
テルを留去する。表題化合物を含有する残ったトルエン
溶液をすぐに次の段階で使用する。TLC （ヘキサン／酢
酸エチル 1:1）：分解。
【０４９８】49b) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−〔（２，４
−ジメトキシフェニル）メチル〕ジヒドロフラン−２−
（３Ｈ）−オン 12 ml のabs. THFと2.35 ml のDMPU中の3.57 g (11.7ミ
リモル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
２−フェニルエチル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−
オン〔実施例２b)〕の溶液をアルゴン下で−75℃に冷却
し、そして−70℃以下の内部温度で、THF 中の１Ｍリチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（Aldrich, S
teinheim, FRG ）22.9 ml (1.96 当量) で30分間に渡り
滴下処理する。更に15分後、この混合物に約１当量の
２，４−ジメトキシベンジルブロミドを含有するトルエ
ン溶液 25 mlを20分間に渡り滴下添加し、そしてこの混
合物を−70℃で2 h 反応させる。次いでこの溶液に4.36
ml のプロピオン酸と4.36 ml の水を加えると温度が０
℃に上昇する。反応混合物を200 mlの（冷却）酢酸エチ
ルで希釈し、60 ml の冷10％クエン酸溶液と共に５分間
攪拌する。その後、相を分離し、有機相を食塩水、sat.
NaHCO3 溶液およびもう１度食塩水で順次洗浄し、Na2S
O4上で乾燥し、そして濃縮する。シリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶媒Ｅ）により表題化合物
が単離される。TLC Ｒf （Ｅ）＝0.24。FAB-MS (M+H)+
＝455 。 HPLC ｔRet ＝16.85 分（勾配II）。IR (CH2C
l2) ＝特に、3429, 1769, 1712, 1613および1506 cm
-1。1H-NMR (CDCl3)＝特に、7.34-7.10 (m, 5H); 6.98
(d, 1H); 6.45-6.29 (m, 2H); 4.31 (txd, 1H); 3.78
と3.71(各s,各3H); 3.08 と2.66 (各dxd,各1H); 1.35
(s, 9H) 。
【０４９９】49c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，４−ジメトキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸 56 ml のエチレングリコールジメチルエーテルと28.2 m
l の水の中の1.58 g (3.47ミリモル) の５（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−フェニルエチル〕−３
（Ｒ）−〔（２，４−ジメトキシフェニル）メチル〕ジ
ヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの溶液を、RTにおい
て、13.87 mlの1M LiOH 水溶液で処理し、この混合物を
1.75 h攪拌する。その後、反応混合物を酢酸エチルと少
量のTHFで希釈し、全体をまず170.6 mlの飽和塩化アン
モニウム溶液と14.25 mlの10％クエン酸溶液（共に冷却
したもの）から成る混合物で洗浄し、次いで食塩水で洗
浄する。合わせた水相を酢酸エチルで再抽出する。合わ
せた有機相をNa2SO4上で乾燥し、RE上で約30℃にて蒸発
させる。表題化合物である残渣をヘキサンで粉砕し、そ
して吸引濾過する。m.p.＝144-145 ℃。TLC Ｒf （Ｄ）
＝開始点。FAB-MS (M+H)+ ＝474 。 HPLC ｔRet ＝14.3
4 分（勾配II）。IR (KBr)＝特に、3420, 3350, 2818,
1686, 1518および1508 cm -1。1H-NMR (CD3OD)＝特に、
7.30-7.09 (m, 5H); 6.94 (d, 1H); 6.47 (d, 1H); 6.3
7 (dxd, 1H); 3.78 と3.75 (各s,各3H); 1.33 (s, 9H)
。
【０５００】49d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（２，４−ジメトキシフェニ
ル）メチル〕ヘキサン酸 16 ml のabs. DMF中の1.5 g (3.17 ミリモル) の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，４−ジメトキシフェニ
ル）メチル〕ヘキサン酸、1.76 g (25.36 ミリモル) の
イミダゾールおよび2.22 g (14.26 ミリモル) のtert−
ブチルジメチルクロロシランの溶液をアルゴン下でRTに
て20 h攪拌する。その後、反応混合物を氷水上に注ぎ、
全体を酢酸エチルで抽出する。有機相を冷却した10％ク
エン酸溶液と食塩水で洗浄する。合わせた水相を酢酸エ
チルで再抽出する。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥
し、約30℃でRE上で溶媒を留去する。得られたオイルを
42.1 ml のメタノールと14.4 mlのTHF 中に溶解させ、
この溶液をRTにて14.4 ml の水中の2.5 g の炭酸カリウ
ムで処理する。それをRTで2 h 攪拌した後、約30℃にて
約半分の体積にまで濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈
し、次いで全体を10％クエン酸溶液と食塩水（共に冷却
したもの）で洗浄する。合わせた水相を酢酸エチルで再
抽出する。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、蒸発さ
せる。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶
離液Ｄ）により精製すると純粋な表題化合物が得られ
る。TLC Ｒf （Ｃ）＝0.34。FAB-MS (M+H)+ ＝588 。 H
PLC ｔRet ＝20.24 分（勾配II）。IR (KBr)＝特に、17
12, 1654, 1614, 1588および1507 cm -1。1H-NMR (CD3O
D)＝特に、7.30-7.10 (m, 5H); 6.98 (d, 1H); 6.50
(d, 1H); 6.40 (dxd, 1H); 3.80 と3.76 (各s,各3H);
1.31 (s, 9H); 0.93 (s, 9H); 0.14 と0.11 (各s,各3H)
。
【０５０１】49e) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（２，４−ジメトキシフェニ
ル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−
メトキシエチル）アミド 7.94 ml の0.25M NMM/CH3CN 溶液（2.35当量）中の497
mg (0.845 ミリモル)の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６
−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，４−ジメトキシフェニ
ル）メチル〕ヘキサン酸、352 mg (0.929 ミリモル) の
HBTUおよび162 mg (0.929 ミリモル) のＨ−（Ｌ）−Va
l −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド〔実施例１b)〕
の混合物を、アルゴン下でRTにて20 h攪拌する。その
後、反応混合物をRE上で約30℃で濃縮し、残渣を酢酸エ
チル中に取り、この溶液をsat. NaHCO3 溶液と食塩水で
順次洗浄する。合わせた水相を酢酸エチルで再抽出す
る。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、RE上で溶媒を
留去する。残渣は事実上純粋な形の表題化合物から成
る。TLC Ｒf （Ｊ）＝0.25。FAB-MS (M+H)+ ＝744 。 H
PLC ｔRet ＝21.55 分（勾配II）。IR (CH2Cl2) ＝特
に、3434, 1703, 1667, 1506および838 cm-1。1H-NMR(C
D3OD)＝特に、7.31-7.11 (m, 5H); 6.91 (d, 1H); 6.50
(d, 1H); 6.37 (dxd, 1H); 3.84 と3.76 (各s,各3H);
3.31 (s, 3H); 1.30 (s, 9H); 0.94 (s, 9H);0.85 と0.
83 (各d,各3H); 0.16 と0.15 (各s,各3H) 。
【０５０２】実施例50：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 8.4 mlのabs. DMF中の311 mg (0.436 ミリモル) の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミドを27
5 mg (0.871 ミリモル) のTBAFで処理し、この反応混合
物をアルゴン下でRTで21 h攪拌する。次いでそれを約60
ml の酢酸エチルで希釈し、全体を水、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液および食塩水で順次洗浄する。合わせた水
相を酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機相をNa2SO4
上で乾燥し、RE上で約10 ml にまで濃縮する。この作業
の間に表題化合物が純粋な形で沈澱する。それを吸引濾
過し、ヘキサンで洗浄し、そしてHV下で一晩乾燥する。
TLC Ｒf （酢酸エチル）＝0.38。FAB-MS (M+H)+ ＝600
。HPLCｔRet ＝14.78 分（勾配II）。IR (KBr)＝特
に、3335, 1685, 1653, 1619および1526 cm -1。1H-NMR
(CD3OD)＝特に、7.28-7.06 (m, 6H); 7.00 (d, 1H); 6.
88 (d, 1H); 6.76 (t,1H); 3.81 (s, 3H); 3.48 (s, 3
H); 1.33 (s, 9H); 0.81 (擬似t, 6H)。
【０５０３】出発物質は次のようにして調製する。 50a) ２−メトキシベンジルクロリド 200 mlのabs.エーテル中の10 ml の２−メトキシベンジ
ルアルコール（Fluka,Buchs, Switzerland ）と53.76 g
のジイソプロピルアミノメチルポリスチレン（polyhun
ig 塩基；実施例44a)を参照のこと）に、約30分間に渡
り16.8 ml のチオニルクロリドを滴下添加する。該混合
物を０℃で更に1.5 h 攪拌した後、それを吸引濾過し、
濾液をRE上で次いでHV下で濃縮する。残渣をシリカゲル
上でのクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エ
チル 6:1）により精製する。TLCＲf （ヘキサン／酢酸
エチル 4:1）＝0.5 。1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.42-
7.24 (m, 2H); 7.0-6.84 (m, 2H); 4.68 (s, 2H); 3.9
(s, 3H) 。
【０５０４】50b) ２−メトキシベンジルヨージド 22 ml のabs.アセトン中の2 g の２−メトキシベンジル
クロリドを9.3 g のヨウ化ナトリウムで処理し、この反
応混合物をRTで一晩攪拌する。次いでそれを250 mlのエ
ーテルで希釈し、全体を10％チオ硫酸ナトリウム溶液と
食塩水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして溶媒を留去せしめた後、表題化合物が得ら
れ、それを精製せずに次の処理にかける。TLC Ｒf （ヘ
キサン／酢酸エチル 4:1）＝0.46。1H-NMR (200 MHz, C
DCl3): 7.36-7.2 (m, 2H); 6.92-6.8(m, 2H); 4.48 (s,
2H); 3.91 (s, 3H) 。
【０５０５】50c) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−〔（２−メ
トキシフェニル）メチル〕ジヒドロフラン−２−（３
Ｈ）−オン 4 mlのabs. THFと0.66 ml のDMPU（1.67当量）の中の1
g (3.275ミリモル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −
アミノ）−２−フェニルエチル〕ジヒドロフラン−２−
（３Ｈ）−オン〔実施例２b)〕の溶液をアルゴン下で−
75℃に冷却し、そして−70℃以下の内部温度で、THF 中
の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液
（Aldrich, Steinheim, FRG ）6.42 ml (1.96 当量) で
30分間に渡り滴下処理する。更に15分後、この混合物に
2 mlのTHF 中に溶かした812 mg (3.275 ミリモル) の２
−メトキシベンジルヨージドを10分間に渡り滴下添加
し、そして全体を−70℃で2 h 反応させる。次いでこの
溶液に1.22 ml のプロピオン酸と1.22 ml の水を加える
と温度が０℃に上昇する。反応混合物を50 ml の（冷
却）酢酸エチルで希釈し、20 ml の冷10％クエン酸溶液
と共に５分間攪拌した後、相を分離する。有機相を食塩
水、sat. NaHCO3 溶液およびもう１度食塩水で順次洗浄
し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮する。シリカゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル＝ 3:1）により表題化合物を単離する。TLC Ｒ
f （ヘキサン／酢酸エチル＝ 3:1）＝0.54。MS (M)+ ＝
455 。 HPLC ｔRe t ＝17.09 分（勾配II）。IR (CH2C
l2) ＝特に、3429, 1769, 1712および1495 cm -1。1H-N
MR (CDCl3)＝特に、7.38-7.13 (m, 5H); 7.20 (d, 1H);
7.08 (d, 1H); 6.87 (t, 1H); 6.81 (d, 1H); 3.74
(s, 3H); 1.34 (s, 9H) 。
【０５０６】50d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（２
−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸 18 ml のジメトキシエタンと9.07 ml の水の中の474 mg
の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−フェ
ニルエチル〕−３（Ｒ）−〔（２−メトキシフェニル）
メチル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの溶液
を、RTにおいて、4.45 ml の１Ｍ水酸化リチウム溶液で
滴下処理する。この後、反応混合物をRTで3 h 攪拌し、
酢酸エチルとTHF で希釈し、分液漏斗中で全体をまず5
4.78 mlの飽和塩化アンモニウム溶液と4.58 ml の10％
クエン酸溶液から成る混合物で洗浄し、次いで食塩水と
水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそし
て溶媒を留去した後、得られた表題化合物を精製せずに
次の処理にかける。TLC Ｒf （ヘキサン／酢酸エチル
2.5:1）＝0.15。
【０５０７】50e) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（２−メトキシフェニル）メチ
ル〕ヘキサン酸 5 mlのDMF 中の500 mgの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸の溶液
を、攪拌しながら、614 mgのイミダゾールと796 mgのte
rt−ブチルジメチルクロロシランで処理する。RTにて20
h攪拌した後、反応混合物を氷水上に注ぎ、全体を酢酸
エチルで抽出する。有機相を10％クエン酸溶液と食塩水
で洗浄する。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、約30
℃でRE上で溶媒を留去する。粗生成物中のシリルエステ
ル基を、13.29 mlのメタノール、5.13 ml のTHF 、5.13
ml の水および904 mgの炭酸カリウムから成る混合物中
でRTで2 h 開裂させる。該混合物を約30℃にてRE上で約
半分の容量にまで濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、
有機相を10％クエン酸溶液と食塩水（共に冷却したも
の）で洗浄する。合わせた水相を酢酸エチルで再抽出す
る。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：
ヘキサン／酢酸エチル 3:1と1:1 ）により精製すると表
題化合物が得られる。TLC Ｒf （ヘキサン／酢酸エチル
2.5:1）＝0.12。FAB-MS (M+H)+ ＝558 。
【０５０８】50f) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（２−メトキシフェニル）メチ
ル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシ
エチル）アミド 4.2 mlの0.25M NMM/CH3CN 溶液（2.35当量）中の250 mg
(0.448 ミリモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（２−メトキシフェニル）メチ
ル〕ヘキサン酸、187 mg (0.493 ミリモル) のHBTUおよ
び86 mg (0.493ミリモル) のＨ−（Ｌ）−Val −Ｎ−
（２−メトキシエチル）アミド〔実施例１b)〕の混合物
を、アルゴン下でRTにて20 h攪拌する。その後、反応混
合物をRE上で約30℃で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に取
り、全体を10％クエン酸溶液、sat. NaHCO3 溶液および
食塩水（全て冷却したもの）で順次洗浄する。合わせた
水相を酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機相をNa2S
O4上で乾燥し、RE上で溶媒を留去する。残渣は事実上純
粋な形の表題化合物から成る。TLC Ｒf （ヘキサン／酢
酸エチル 1:2）＝0.29。FAB-MS (M+H)+ ＝714 。 HPLC
ｔRet ＝21.66 分（勾配II）。IR (CH2Cl2) ＝特に、34
35, 1704, 1667, 1495および836 cm-1。1H-NMR (CD3OD)
＝特に、7.29-7.10 (m, 6H); 7.02 (d, 1H); 6.91 (d,
1H); 6.80 (t, 1H); 3.86 (s, 3H); 3.30 (s, 3H); 1.3
1 (s, 9H); 0.93 (s, 9H); 0.85 (d, 6H); 0.16 と0.15
(各s,各3H) 。
【０５０９】実施例51：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，３−ジメチル−４−メトキシフェニル）メチ
ル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシ
エチル）アミド 8.4 mlのabs. DMF中の323.5 mg (0.436 ミリモル) の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，３−ジメチル−４−メトキシフェニル）メチ
ル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシ
エチル）アミドを280.7 mg (0.872 ミリモル) のTBAFで
処理し、この反応混合物をアルゴン下でRTで20 h攪拌す
る。次いでそれを約80 ml の酢酸エチルで希釈し、そし
て全体を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水
で順次洗浄する。合わせた水相を酢酸エチルで再抽出す
る。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
する。得られたゲル状生成物をシリカゲル上でのクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル 1:2）にかける。
生成物含有画分をプールし、濃縮する。残渣をジオキサ
ン中に溶かし、凍結乾燥すると表題化合物が得られる。
TLC Ｒf （ヘキサン／酢酸エチル 1:2）＝0.18。FAB-MS
(M+H)+ ＝628 。HPLCｔRet ＝15.52 分（勾配II）。IR
(KBr)＝特に、1688, 1650, 1619, 1519および1261 cm
-1。1H-NMR (CD3OD)＝特に、7.31-7.10 (m, 5H); 6.87
と6.63 (各d,各1H); 4.03 (d, 1H); 3.75, 2.20 および
2.11 (各s,各3H); 1.35 (s, 3H); 0.83 (擬似t, 6H)。
【０５１０】出発物質は次のようにして調製する。 51a) ２，３−ジメチル−４−メトキシベンジルクロリ
ド 21 ml のabs.エーテル中の1 g (6.016ミリモル) の２，
３−ジメチル−４−メトキシベンジルアルコール（Aldr
ich, Steinheim, FRG ）と4.8 g のジイソプロピルアミ
ノメチルポリスチレン（polyhunig 塩基；実施例44a)参
照）を、０℃〜５℃において約25分間に渡り、0.482 ml
のチオニルクロリドで滴下処理する。反応が終了した
ら、混合物を吸引濾過し、溶媒と過剰の試薬を除去す
る。所望の表題化合物である残渣を精製せずに次の処理
にかける。TLC Ｒf （ヘキサン／酢酸エチル 4:1）＝0.
59。IR (CH2Cl2) ＝特に、1599, 1485, 1466および1107
cm -1。1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.14 (d, 1H); 6.6
9 (d, 1H); 4.64 (s, 2H); 3.82, 2.34 および2.18 (各
s,各3H) 。
【０５１１】51b) ２，３−ジメチル−４−メトキシベ
ンジルヨージド 8.5 mlのabs.アセトン中の838.6 mg (4.54ミリモル) の
２，３−ジメチル−４−メトキシベンジルクロリドを3.
328 g (22.1 ミリモル) のヨウ化ナトリウムで処理し、
この混合物を遮光下でRTで15 h攪拌する。黒褐色懸濁液
が得られ、それを後処理のために100 mlのジエチルエー
テル中に取り、この溶液を10％チオ硫酸ナトリウム溶液
で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を
留去せしめた後、帯黄色固体として所望の表題化合物が
得られ、それを精製せずに次の処理にかける。TLC Ｒf
（ヘキサン／酢酸エチル 4:1）＝0.63。IR (CH2Cl2) ＝
特に、1610, 1495, 1120および820 cm-1。1H-NMR (200
MHz, CDCl3): 7.17 と6.65(各d,各1H); 4.52 (s, 2H);
3.82, 2.23 および2.18 (各s,各3H) 。
【０５１２】51c) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−〔（２，３
−ジメチル−４−メトキシフェニル）メチル〕ジヒドロ
フラン−２−（３Ｈ）−オン 5 mlのabs. THFと0.823 ml (6.825 ミリモル) のDMPU中
の1.248 g (4.087ミリモル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−２−フェニルエチル〕ジヒドロフラ
ン−２−（３Ｈ）−オン〔実施例２b)〕の溶液をアルゴ
ン下で−75℃に冷却し、そして−70℃以下の内部温度
で、THF 中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド溶液 (Aldrich) 8 ml で約17分間に渡り滴下処理す
る。更に15分後、この混合物に3 mlのTHF 中に溶かした
1.128 g (4.087ミリモル) の２，３−ジメチル−４−メ
トキシベンジルヨージドの溶液を10分間に渡り滴下添加
し、そして全体を−75℃で更に2 h 反応させる。後処理
のため、反応混合物を1.5 mlのプロピオン酸と1.5 mlの
水で処理し、温度を０℃に上昇させる。該混合物を35ml
の（冷却）10％クエン酸溶液上に注ぎ、これに約70 ml
の（冷却）酢酸エチルを加える。更に５分間攪拌した
後、相を分離する。有機相を食塩水、sat. NaHCO3 溶液
およびもう１度食塩水で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、そして濃縮する。溶媒を留去した後に残った残渣を
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル＝ 2:1）により精製する。無色フォー
ムとして表題化合物が得られる。TLC Ｒf （ヘキサン／
酢酸エチル＝ 2:1）＝0.37。HPLCｔ Ret ＝17.83 分（勾
配II）。FAB-MS (M+H)+ ＝453 。IR (CH2Cl2) ＝特に、
3428, 1769, 1712および1495 cm -1。1H-NMR (CDCl3)＝
特に、7.38-7.08 (m, 5H); 6.86 と6.62 (各d,各1H);
3.78 (s, 3H); 3.21 と2.16 (各dxd,各1H); 2.19 と2.1
3 (各s,各3H); 1.35 (s, 9H) 。
【０５１３】51d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，３−ジメチル−４−メトキシフェニル）メチ
ル〕ヘキサン酸 35.8 ml のジメトキシエタンと18 ml の水の中の1.001
g (2.2ミリモル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−〔（２，３
−ジメチル−４−メトキシフェニル）メチル〕ジヒドロ
フラン−２−（３Ｈ）−オンの溶液を、RTにおいて、8.
8 mlの１Ｍ水酸化リチウム溶液で処理し、この反応混合
物を3 h 攪拌する。次いでそれを分液漏斗に移し、108.
5 mlの飽和塩化アンモニウム溶液と9 ml の10％クエン
酸溶液（共に冷却したもの）で希釈し、次いで全体を酢
酸エチルと少量のTHF で抽出する。有機相を（冷却）食
塩水で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した後、得
られた表題化合物を精製せずに次の処理にかける。TLC
Ｒf （ヘキサン／酢酸エチル 1:1）＝開始点。FAB-MS
(M+H)+ ＝472 。IR (KBr)＝特に、1724, 1666, 1527お
よび1169 cm -1。1H-NMR (CD3OD)＝特に、7.31-7.11
(m, 5H); 6.93 と6.68 (各d,各1H); 3.76 (s, 3H); 3.2
3 と2.59 (各dxd,各1H); 2.21 と2.12 (各s,各3H); 1.2
7 (s, 9H) 。
【０５１４】51e) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３−ジメチル−４−メト
キシフェニル）メチル〕ヘキサン酸 8.7 mlのabs. DMF中の1.153 g (2.445ミリモル) の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３−ジメチル−４−メ
トキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸、1.372 g (20.05
ミリモル) のイミダゾールおよび1.709 g (11.0 ミリモ
ル) のtert−ブチルジメチルクロロシランの溶液をアル
ゴン下でRTにて18 h攪拌する。その後、反応混合物を氷
水上に注ぎ、全体を酢酸エチルで抽出する。有機相を冷
却した10％クエン酸溶液と食塩水で洗浄する。合わせた
水相を酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、約30℃でRE上で蒸発させる。得
られた生成物を28.8 ml のメタノールと11.2 ml のTHF
中に溶解させ、この溶液をRTにて11.2 ml の水中の1.96
2 g の炭酸カリウムで処理する。2.25 h攪拌した後、反
応混合物を約30℃にて約半分の容量にまで濃縮し、残渣
を酢酸エチルと（冷却）10％クエン酸溶液で処理し、相
を分離する。有機相を更に２回食塩水で洗浄する。合わ
せた水相を酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲ
ル上での２度のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル 1:1→3:1 ）により精製すると表題化合物が得られ
る。TLC Ｒf （ヘキサン／酢酸エチル 1:1）＝0.42。FA
B-MS (M+H)+ ＝586 。 IR (KBr) ＝特に、1711, 1485,
1260および1107 cm -1。1H-NMR (CD3OD)＝特に、7.30-
7.06 (m, 5H); 6.91 と6.65(各d,各1H); 6.00 と5.41
(各d,全部でNHからの1H); 3.75 (s, 3H); 2.21 と2.12
(各s,各3H); 1.31 と1.21 (各s,全部でBoc からの9H);
0.89 (s, 9H); 0.12と0.08 (各s,各3H) 。
【０５１５】51f) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３−ジメチル−４−メト
キシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −
Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 5.3 mlの0.25M NMM/CH3CN 溶液（2.4 当量）中の319.6
mg (0.546 ミリモル)の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６
−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３−ジメチル−４−メ
トキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸、232.5 mg (0.61
3 ミリモル) のHBTUおよび106.8 mg (0.613 ミリモル)
のＨ−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ
ド〔実施例１b)〕の混合物を、アルゴン下でRTにて2.25
h攪拌する。その後、反応混合物をRE上で約30℃で濃縮
し、残渣を酢酸エチル中に取り、この溶液を10％クエン
酸、sat. NaHCO3 溶液および食塩水（全て冷却したも
の）で順次洗浄する。合わせた水相を酢酸エチルで再抽
出する。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、濃縮す
る。粗生成物をシリカゲル上での２度のクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル 1:2と 1:1）により精製す
ると表題化合物が得られる。TLC Ｒf （ヘキサン／酢酸
エチル 1:1）＝0.16。FAB-MS (M+H)+ ＝742 。 HPLC ｔ
Ret ＝22.41 分（勾配II）。IR (CH2Cl2) ＝特に、343
4, 1701, 1667, 1499および1165 cm -1。1H-NMR (CD3O
D)＝特に、7.31-7.1 (m, 5H); 6.85と6.64 (各d,各1H);
5.59 と5.61(各d,全部でNHからの1H); 3.75 (s, 3H);
2.16 と2.02 (各s,各3H); 1.31 と1.20 (各s,全部でBoc
からの9H); 0.95 (s, 9H); 0.68 と0.66 (各d,各3H);
0.17と0.16 (各s,各3H) 。
【０５１６】実施例52：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，４，５−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド 実施例44と同様に、abs. DMF中の５（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，４，５−トリ
メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Va
l −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミドからTBAFを使っ
て表題化合物が得られる。〔２，４，５−トリメトキシ
ベンジル置換基のための出発化合物は２，４，５−トリ
メトキシベンズアルデヒドとしてFluka, Buchs, Switze
rland から購入することができ、該化合物を水素化ホウ
素ナトリウムで還元することにより中間体として対応す
るアルコールが得られる〕。
【０５１７】実施例53：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，４，６−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド 実施例44と同様に、abs. DMF中の５（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，４，６−トリ
メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Va
l −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミドからTBAFを使っ
て表題化合物が得られる。〔２，４，６−トリメトキシ
ベンジル置換基のための出発化合物は２，４，６−トリ
メトキシベンズアルデヒドとしてFluka, Buchs, Switze
rland から購入することができ、該化合物を水素化ホウ
素ナトリウムで還元することにより中間体として対応す
るアルコールが得られる〕。
【０５１８】実施例54：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）メ
チル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキ
シエチル）アミド 実施例44と同様に、abs. DMF中の５（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（５，６，７，８−
テトラヒドロ−１−ナフチル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミドから
TBAFを使って表題化合物が得られる。〔テトラヒドロナ
フチル置換基を調製するための出発化合物はクロロメチ
ル化によりテトラリンから得られる。J. Org. Chem. 4
3, 2167 (1978) も参照のこと〕。
【０５１９】実施例55：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，５−ジメトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイ
ル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 実施例44と同様に、abs. DMF中の５（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，５−ジメトキ
シフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ
−（２−メトキシエチル）アミドからTBAFを使って表題
化合物が得られる。〔２，５−ジメトキシベンジル置換
基のための出発化合物は２，５−ジメトキシベンジルア
ルコールとしてFluka, Buchs, Switzerland から購入す
ることができる〕。
【０５２０】実施例56：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，６−ジメトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイ
ル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 実施例44と同様に、abs. DMF中の５（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，６−ジメトキ
シフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ
−（２−メトキシエチル）アミドからTBAFを使って表題
化合物が得られる。〔２，６−ジメトキシベンジル置換
基のための出発化合物である２，６−ジメトキシベンジ
ルアルコールは、abs. THF中の水素化リチウムアルミニ
ウムでの還元により２，６−ジメトキシ安息香酸メチル
から調製される。２，６−ジメトキシ安息香酸メチル
は、２，６−ジメトキシ安息香酸（Fluka, Buchs, Swit
zerland）をアセトン中で炭酸カリウムの存在下で硫酸
ジメチルと反応させることにより得られる（Chem. Lett
ers, 1990, 389中の教示を参照のこと）〕。
【０５２１】実施例57：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル〕ヘキサノイ
ル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 実施例44と同様に、abs. DMF中の５（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（４−メトキシ−１
−ナフチル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ
−（２−メトキシエチル）アミドからTBAFを使って表題
化合物が得られる。〔ナフチルメチル置換基を調製する
ための出発化合物である１−ブロモメチル−４−メトキ
シナフタレンは、１−メトキシナフタレン（Fluka, Buc
hs, Switzerland ）をCHCl3 中でＩ2 ／Br2 により臭素
化し、得られた臭化物をグリニャール反応により反応さ
せ、そしてCO2 で後処理して対応する酸を形成せしめる
ことにより得られる；後者の酸と水素化リチウムアルミ
ニウムとの反応により１−ヒドロキシメチル−４−メト
キシナフタレンを形成させ（還元）；そして後者をPBr3
と反応させ、それにより所望の出発物質が得られる（Ca
n. J. Chem. 59, 2629 (1981) を参照のこと）〕。
【０５２２】実施例58：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（４−シアノ−１−ナフチル）メチル〕ヘキサノイル
−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 実施例44と同様に、abs. DMF中の５（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（４−シアノ−１−
ナフチル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−
（２−メトキシエチル）アミドからTBAFを使って表題化
合物が得られる。〔４−シアノナフチルメチル側鎖のた
めの出発化合物である１−ブロモメチル−４−シアノナ
フタレンは、１−ブロモナフタレン（Fluka, Buchs, Sw
itzerland）のフリーデル−クラフツアシル化に次い
で、生成したブロモアセトフェノンの次亜塩素酸塩酸化
によりブロモナフトン酸を与え、これを次いで還元して
カルビノールを形成させ、それからシアン化銅（Ｉ）を
使って対応するシアノ化合物を調製することにより、得
られる。このシアノ化合物から、常法によりPBr3を使っ
て１−ブロモメチル−４−シアノナフタレン側鎖前駆体
が得られる（Can. J. Chem. 59, 2629 (1981) を参照の
こと）〕。
【０５２３】実施例59：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル〕ヘキサノイ
ル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 実施例44と同様に、abs. DMF中の５（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（４−フルオロ−１
−ナフチル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ
−（２−メトキシエチル）アミドからTBAFを使って表題
化合物が得られる。〔４−フルオロナフチルメチル側鎖
を調製するための出発化合物である１−ブロモメチル−
４−フルオロナフタレンは、４−フルオロ−１−ナフト
ン酸（Aldrich, Steinheim, FRG ）を水素化リチウムア
ルミニウムで還元し次いでPBr3と反応させる（Can. J.
Chem. 59, 2629 (1981) 参照）ことにより、調製され
る〕。
【０５２４】実施例60：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘ
キサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミド 4 mlのabs. DMF中の178 mg (0.204 ミリモル) の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２
（Ｒ）−〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチ
ル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシ
エチル）アミドの溶液を131 mg (0.408 ミリモル) のTB
AFで処理し、反応混合物をRTで21 h攪拌する。後処理の
ため、該溶液を約30 ml の酢酸エチルで希釈し、そして
全体を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で
順次洗浄する。合わせた水相を酢酸エチルで再抽出す
る。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢
酸エチル）にかける。生成物含有画分を一緒にし、濃縮
し、少量のジオキサン中に溶かし、凍結乾燥すると表題
化合物が得られる。IR (CH2Cl2) ＝特に、3432, 1708,
1681, 1670, 1495, 1167および1099 cm -1。FAB-MS (M+
H)+ ＝666 。HPLCｔRet ＝16.49 分（勾配II）。1H-NMR
(CD3OD)＝特に、6.80と6.63 (各d,各1H); 4.09 (d, 1
H); 3.86 (s, 3H); 3.80 (2xs, 6H); 3.31 (s, 3H); 1.
42 (s, 9H); 0.90 (d, 6H) 。
【０５２５】出発物質は次のようにして調製する。 60a) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−
シクロヘキシルエチル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）
−オン 15 g (49.12 ミリモル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Bo
c −アミノ）−２−フェニルエチル〕ジヒドロフラン−
２−（３Ｈ）−オン〔実施例２b)〕を150 mlのメタノー
ルに溶かし、この溶液を0.75 gのニシムラ触媒で処理
し、水素がもはや取り込まれなくなるまで水素化する
（RT、標準圧）。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発
させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ト
ルエン／酢酸エチル、 5:1）により精製すると、濃厚な
粘稠オイルとして表題化合物が得られる。IR (CH2Cl2)
＝特に、3431, 1774, 1771, 1501および1170 cm -1。FA
B-MS (M+1)+ ＝312 。1H-NMR (DMSO-d6)＝特に、6.80
(d, 1H); 4.40 (m, 1H); 3.66 (m, 1H); 2.58-2.43 (m,
2H); 2.37 (dxq, 1H); 2.14 (m, 1H); 1.39 (s, 9H)
。
【０５２６】60b) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−シクロヘキシルエチル〕−３（Ｒ）−
〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ジヒ
ドロフラン−２−（３Ｈ）−オン 6 mlのabs. THFと1 ml（1.65当量）のDMPU中の1.47 g
(4.72ミリモル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−シクロヘキシルエチル〕ジヒドロフラン−
２−（３Ｈ）−オンの溶液をアルゴン下で−75℃に冷却
し、そして−70℃以下の内部温度で、THF 中の１Ｍリチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液(Aldrich) 9.
44 mlで約20分間に渡り滴下処理する。−75℃で更に20
分後、この混合物に3 mlのTHF 中の1.45 g (4.72ミリモ
ル) の２，３，４−トリメトキシベンジルヨージド〔実
施例47b)〕の溶液を約10分間に渡り滴下添加し、そして
この混合物を−75℃で更に2.5 h 反応させる。後処理の
ため、反応混合物を1.76 mlのプロピオン酸、次に1.76
ml の水で処理し、温度を０℃に上昇させる。該反応混
合物を約70 ml の酢酸エチルで希釈し、30 ml の（冷
却）10％クエン酸溶液と共に攪拌する。水相を分離し、
有機相を食塩水、sat. NaHCO3 溶液およびもう１度食塩
水で順次洗浄する。合わせた水相を酢酸エチルで再抽出
する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して濃縮する。溶媒を留去した後に残った残渣をシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル
＝ 5:1）により精製する。HPLCｔRet ＝19.13 分（勾配
II）。FAB-MS (M+H)+ ＝491 。IR (CH2Cl2) ＝特に、34
29, 1766, 1711, 1602, 1495, 1165および1100 cm -1。
1H-NMR (CD3OD)＝特に、6.86 (d, 1H); 6.70 (d, 1H);
4.37 (m, 1H); 3.87, 3.82および3.81 (各s,各3H); 3.3
7 (m, 1H); 3.13 (dxd, 1H); 2.94 (m, 1H); 2.59 (dx
d, 1H); 1.40 (s, 9H) 。
【０５２７】60c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サン酸 20 ml のジメトキシエタンと9.9 mlの水の中の600 mg
(1.22ミリモル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−シクロヘキシルエチル〕−３（Ｒ）−
〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ジヒ
ドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの溶液を、RTにおい
て、4.9 mlの１Ｍ水酸化リチウム水溶液で処理し、この
反応混合物を 2 h攪拌する。次いでそれを分液漏斗に移
し、60 ml の飽和塩化アンモニウム溶液と5 mlの10％ク
エン酸溶液（共に冷却したもの）で希釈し、次いで全体
を酢酸エチルと少量のTHF で抽出する。有機相を（冷
却）食塩水で洗浄しそしてそれを硫酸ナトリウム上で乾
燥した後、得られた表題化合物をHV下で乾燥し、精製せ
ずに次の処理にかける。IR (CH2Cl2) ＝特に、3431, 17
10, 1602, 1495, 1165および1100 cm -1。FAB-MS (M+H)
+ ＝510 。 HPLC ｔRet ＝16.13 分（勾配II）。
【０５２８】60d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（２，３，４−トリメト
キシフェニル）メチル〕ヘキサン酸 6 mlのabs. DMF中の598 mg (1.175 ミリモル) の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（２，３，４−トリメ
トキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸の溶液を、攪拌し
ながら、653 mg (9.4 ミリモル) のイミダゾールと822
mg (5.287 ミリモル) のtert−ブチルジメチルクロロシ
ランで処理する。それをアルゴン下でRTにて17 h攪拌し
た後、反応混合物を氷水上に注ぎ、全体を酢酸エチルで
抽出する。有機相を10％クエン酸溶液と食塩水（冷却し
たもの）で洗浄する。合わせた水相を酢酸エチルで再抽
出する。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、そして蒸
発させる。粗生成物をHV下で約2 h 乾燥した後、15.6 m
l のメタノールと5.3 mlのTHF 中に溶解させ、この溶液
を5.3 mlの水中の941 mgの炭酸カリウムで処理する。反
応混合物をRTで約3 h 攪拌し、次いで約30℃で半分の体
積にまで濃縮し、酢酸エチルで希釈する。有機相を10％
クエン酸と食塩水（共に冷却したもの）で洗浄する。合
わせた水相を酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機相
をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
2:1）により精製すると表題化合物が得られる。IR (CH2
Cl2) ＝特に、3436, 1708, 1603, 1494, 1166, 1100お
よび837 cm-1。FAB-MS (M+H)+ ＝624 。 HPLC ｔRet ＝
23.14分（勾配II）。1H-NMR (CD3OD)＝特に、6.76 (d,
1H); 6.59 (d, 1H); 6.07と5.50 (各d,全部で1H, NHの
回転異性体); 3.86, 3.82 および3.81 (各s,各3H); 3.7
5-3.57 (m, 2H); 2.93-2.75 (m, 2H); 2.70 (m, 1H);
1.42 (s, 9H); 0.87 (s,6H); 0.11 と0.08 (各s,各3H)
。
【０５２９】60e) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（２，３，４−トリメト
キシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −
Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 2.5 mlの0.25M NMM/CH3CN 溶液中の135 mg (0.265 ミリ
モル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシ
ル−２（Ｒ）−〔（２，３，４−トリメトキシフェニ
ル）メチル〕ヘキサン酸、100 mg (0.265 ミリモル) の
HBTUおよび51 mg (0.291ミリモル) のＨ−（Ｌ）−Val
−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド〔調製は実施例１
b)を参照のこと〕の混合物を、アルゴン下でRTにて21 h
攪拌する。反応液をRE上で約30℃にて半分の容量にまで
濃縮し、冷酢酸エチルで希釈し、この溶液を10％クエン
酸、水、sat. NaHCO3 溶液および食塩水で順次洗浄す
る。硫酸ナトリウム上で乾燥しそして溶媒を留去した後
に得られた表題化合物を精製せずに次の処理にかける。
IR (CH2Cl2) ＝特に、3434, 1667, 1495, 1166, 1097お
よび838 cm-1。FAB-MS (M+H)+ ＝780 。 HPLC ｔRet ＝
24.79 分（勾配II）。1H-NMR (CD3OD)＝特に、6.80と6.
64 (各d,各1H); 5.85 (d, 1H); 3.88, 3.83 および3.81
(各s,各3H); 3.32 (s, 3H); 1.43 (s, 9H); 0.90 (s,
9H); 0.13 (d, 6H) 。
【０５３０】実施例61：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Ala −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 実施例１と同様に、5 mlのDMF 中の115 mg (0.17ミリモ
ル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル
−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Ala −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミドを114 mg (0.36ミリモル) のTBAFで脱シリル化
し、そして後処理する。カラムクロマトグラフィー（Si
O2、酢酸エチル／ヘキサン 2:1→3:1 →100 ％酢酸エチ
ル）により表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ａ）＝0.
42；ｔRet (II)＝15.4分；FAB-MS (M+H)+ ＝578 。
【０５３１】出発物質は次のようにして調製する。 61a) Ｚ−（Ｌ）−Ala −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド 保護ガス下で、125 mlの塩化メチレン中の5.0 g (28.5
ミリモル) のＺ−（Ｌ）−アラニンの氷冷溶液を、6.48
g (31.4ミリモル) のDCC と4.24 g (31.4ミリモル) の
HOBTにより活性化する。次いで得られた懸濁液に2.45 m
l (28.5 ミリモル) の２−メトキシエチルアミン（Fluk
a, Buchs, Switzerland ）を滴下添加し、この反応混合
物をRTで60 h徹底的に攪拌する。次いでそれを濾過し、
濾液をsat. NaHCO3 溶液と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾
燥し、蒸発させる。粗生成物をDIPE中で温浸し、中圧ク
ロマトグラフィー〔（LiChroprepR Si 60 ；中圧用シリ
カゲル；Merck, Darmstadt, FRG ）、塩化メチレン／メ
タノール中の溶液として充填する；塩化メチレン→塩化
メチレン／メタノール 19:1 →92:8を用いて溶出させ
る〕により表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｂ）＝0.
56；ｔRet (II)＝9.5分。
【０５３２】61b) Ｈ−（Ｌ）−Ala −Ｎ−（２−メト
キシエチル）アミド 100 mlのメタノール中の4.6 g のＺ−（Ｌ）−Ala −Ｎ
−（２−メトキシエチル）アミドを、1 g の10％Pd／Ｃ
の存在下でRTで低圧下で水素化し、触媒を濾過により除
去し、濾液を蒸発させ、塩化メチレン中の粗生成物の溶
液を、10％メタノール／塩化メチレンを使ってシリカゲ
ルを通して濾過した後、表題化合物が得られる。FAB-MS
(M+H)+ ＝147 ；1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 1.25 (d,
J=7 Hz,H3C), 3.33 (s, H3C-O), 3.3-3.5 (m, HC α, H
2C-CH2)。
【０５３３】61c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニ
ル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Ala −Ｎ−（２−
メトキシエチル）アミド Ｎ2 雰囲気下で、150 mg (0.27ミリモル) の５（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチル
シリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸〔実施
例12d)〕と42.8 mg(0.29 ミリモル) のＨ−（Ｌ）−Ala
−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミドを2.6 mlの0.25M
NMM/CH3CN 中に溶かし、この溶液を111 mg (0.29ミリ
モル) のHBTUで処理する。RTで18 h後にHPLCは出発物質
がまだあることを示したので、更に1.1 当量のHBTUを加
える。計48 h後、反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エ
チル中に取り出す。この溶液を水、２部分の10％クエン
酸溶液、水、２部分のsat. NaHCO3 溶液、そして最後に
食塩水で順次洗浄する。無機相を酢酸エチルで更に２回
抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、そして蒸発させる。
カラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン／酢酸エチ
ル 2:1→1:1 ）により表題化合物が得られる。TLC Ｒf
（Ｃ）＝0.14；ｔRet (II)＝22.6分。
【０５３４】実施例62：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−〔ｐ−（２−メトキシエト
キシ）フェニル〕−２（Ｒ）−〔（ｐ−ベンジルオキシ
フェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−
（２−メトキシエチル）アミド 31 ml のDMF 中の1.21 g (1.41ミリモル) の５（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチル
シリルオキシ）−６−〔ｐ−（２−メトキシエトキシ）
フェニル〕−２（Ｒ）−〔（ｐ−ベンジルオキシフェニ
ル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−
メトキシエチル）アミド〔実施例62f)〕をＮ2 雰囲気下
で890 mg (2.82ミリモル) のTBAFで脱シリル化する。RT
で18 h後、この混合物を430 mlの水の上に注ぎ、全体を
酢酸エチル／メタノール（約10:1）で３回抽出する。有
機相をsat. NaHCO3 溶液で２回そして食塩水で１回洗浄
し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させると表題化合物が得られ
る。TLC Ｒf （Ｆ）＝0.38；ｔRet (II)＝16.4分；FAB-
MS (M+H)+ ＝750 。
【０５３５】出発物質は次のようにして調製する。 62a) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−
（ｐ−ヒドロキシフェニル）エチル〕ジヒドロフラン−
２−（３Ｈ）−オン 100 mlのメタノール中の3.0 g (7.29 ミリモル) の５
（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−（ｐ−ベ
ンジルオキシフェニル）エチル〕ジヒドロフラン−２−
（３Ｈ）−オン〔調製については実施例１g)を参照のこ
と〕を0.6 g の10％Pd／Ｃの存在下で水素化し、触媒を
濾過により除去し、そして濾液を蒸発させた後、表題化
合物が得られる。ｔRet (II)＝10.6分。
【０５３６】62b) ５（Ｓ）−｛１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−〔ｐ−（２−メトキシエトキシ）フェニ
ル〕エチル｝ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン 190 mlのDMF/ジオキサン(1:1) 中の3.17 g (9.86ミリモ
ル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−
（ｐ−ヒドロキシフェニル）エチル〕ジヒドロフラン−
２−（３Ｈ）−オンを、Ｎ2 雰囲気下で、6.4 g (19.7
ミリモル) のCs 2CO3と2.0 g (9.86 ミリモル) の２−メ
トキシエチルヨージドで処理する。RTで18 h後、未反応
の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−（ｐ
−ヒドロキシフェニル）エチル〕ジヒドロフラン−２−
（３Ｈ）−オンがまだ残っていることがHPLCにより示さ
れたため、更に1.2 g の２−メトキシエチルヨージドを
数回に分けて添加する。HPLCにより反応が完全であるこ
とが示されたらすぐに、反応混合物を190 mlの氷水上に
注ぎ、全体を塩化メチレンで３回抽出する。有機相を水
と食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させる。残
渣を超音波浴中でヘキサンと共に攪拌すると表題化合物
が得られる。TLC Ｒf （Ｄ）＝0.08；FAB-MS(M+H)+ ＝3
80 。
【０５３７】62b') ２−メトキシエチルヨージド 205 mlのアセトン中の10 ml (109ミリモル) の２−クロ
ロエチルメチルエーテルの溶液を80.1 g (534 ミリモ
ル) のヨウ化ナトリウムで少しずつ処理し、この混合物
を還流させながら20 h煮沸する。反応混合物を２部分の
エーテルと食塩水の間に分配させ、有機相をNa2SO4で乾
燥し、そしてそれらを蒸発させる（RT, 300 mbar）と表
題化合物が得られる。1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 3.25
(t, J=7 Hz, 2H); 3.39 (s, 3H); 3.65 (t, J=7 Hz, 2
H) 。
【０５３８】62c) ５（Ｓ）−｛１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−〔ｐ−（２−メトキシエトキシ）フェニ
ル〕エチル｝−３（Ｒ）−〔（ｐ−ベンジルオキシフェ
ニル）メチル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン Ｎ2 雰囲気下で、17.3 ml のTHF と1.9 mlのDMPU中に溶
かした3.6 g (9.48 ミリモル) の５（Ｓ）−｛１（Ｓ）
−（Boc −アミノ）−２−〔ｐ−（２−メトキシエトキ
シ）フェニル〕エチル｝ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）
−オンを、−70℃において、THF 中の１Ｍリチウムビス
（トリメチルシリル）アミド溶液 18.58ml で脱プロト
ン化し、そして15分後、6 mlのTHF 中の3.07 g (9.48ミ
リモル)のｐ−ベンジルオキシベンジルヨージド〔実施
例１d)〕によりアルキル化する。−75℃で30分後、反応
混合物を3.53 ml (47.4 ミリモル) のプロピオン酸と3.
53ml の水によりプロトン化し、０℃に温める。反応混
合物を95 ml の酢酸エチルで希釈し、全体を10％クエン
酸溶液、sat. NaHCO3 溶液および食塩水で順次洗浄す
る。水相を酢酸エチルで２回再抽出する。合わせた有機
相をNa2SO4上で乾燥し、そして蒸発させる。カラムクロ
マトグラフィー（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル1:1）と
酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、純粋な表題
化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｃ）＝0.38；ｔRet (II)
＝18.0分；FAB-MS (M+H)+ ＝576 。
【０５３９】62d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−〔ｐ−（２−メトキシエトキ
シ）フェニル〕−２（Ｒ）−〔（ｐ−ベンジルオキシフ
ェニル）メチル〕ヘキサン酸 107 mlのジメトキシエタンと54 ml の水の中の3.85 g
(6.68ミリモル) の５（Ｓ）−｛１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−〔ｐ−（２−メトキシエトキシ）フェニ
ル〕エチル｝−３（Ｒ）−〔（ｐ−ベンジルオキシフェ
ニル）メチル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン
を、保護ガス下で、26.5 ml の１Ｍ水酸化リチウム溶液
で処理する。RTで17 h後、反応混合物を324 mlのsat. N
H4Cl溶液、27 ml の10％クエン酸溶液および134 mlの塩
化メチレンの氷冷混合物で処理する。生成物を完全に溶
解させるためにメタノールを添加する。水相を分離し、
塩化メチレンで２回抽出する。有機相を食塩水で洗浄
し、Na2SO4で乾燥し、そして蒸発させる。ｔRet (II)＝
15.8分；FAB-MS (M+H)+ ＝594 。
【０５４０】62e) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
〔ｐ−（２−メトキシエトキシ）フェニル〕−２（Ｒ）
−〔（ｐ−ベンジルオキシフェニル）メチル〕ヘキサン
酸 11 ml のDMF 中の3.85 g (6.48ミリモル) の５（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−〔ｐ−
（２−メトキシエトキシ）フェニル〕−２（Ｒ）−
〔（ｐ−ベンジルオキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸
を、保護ガス下で、4.49 g (29.8ミリモル) のtert−ブ
チルジメチルクロロシランと3.6 g (53.1 ミリモル) の
イミダゾールを使ってRTにて16 hシリル化する。反応混
合物を氷水上に注ぎ、全体を酢酸エチルで３回抽出す
る。有機相を10％クエン酸溶液で１回、水で２回、そし
て食塩水で１回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。
残渣を79ml のメタノールと30 ml のTHF に溶解させ、
この溶液を5.37 gの炭酸カリウムと30 ml の水で処理
し、RTで3 h 攪拌する。反応混合物を氷冷10％クエン酸
溶液上に注ぎ、これを酢酸エチルで３回抽出する。有機
相をH2O および最後に食塩水で２回洗浄し、Na2SO4で乾
燥し、蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（SiO2、
ヘキサン／酢酸エチル 1:1）により精製すると表題化合
物が得られる。TLC Ｒ f （Ｃ）＝0.28；ｔRet (II)＝2
0.9分。
【０５４１】62f) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
〔ｐ−（２−メトキシエトキシ）フェニル〕−２（Ｒ）
−〔（ｐ−ベンジルオキシフェニル）メチル〕ヘキサノ
イル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ
ド 13.5 ml の0.25M NMM/CH3CN 中の1.00 g (1.41ミリモ
ル) の５（Ｓ）−（Boc−アミノ）−４（Ｓ）−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−〔ｐ−（２−メ
トキシエトキシ）フェニル〕−２（Ｒ）−〔（ｐ−ベン
ジルオキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸と270 mg (1.
55ミリモル) のＨ−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシ
エチル）アミド〔実施例１b)〕を、保護ガス下で588 mg
(1.55ミリモル) のHBTUと反応させる。RTで18 h後、最
後に反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に取り
出し、該溶液を水で１回、10％クエン酸溶液で２回、水
で１回、sat. NaHCO3 溶液で２回、水で１回そして食塩
水で１回順次洗浄する。水相を酢酸エチルで更に２回抽
出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると
表題化合物が得られる。ｔRet (II)＝22.7分；FAB-MS
(M+H)+ ＝864 。
【０５４２】実施例63：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−〔ｐ−（２−メトキシエト
キシ）フェニル〕−２（Ｒ）−〔（ｐ−ヒドロキシフェ
ニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２
−メトキシエチル）アミド 20 ml のメタノール中の600 mg (0.80ミリモル) の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−〔ｐ−（２−メトキシエトキシ）フェニル〕−２
（Ｒ）−〔（ｐ−ベンジルオキシフェニル）メチル〕ヘ
キサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミド〔実施例62〕の溶液を200 mgの10％Pd／Ｃの
存在下で水素化し、該混合物を濾過し、そして濾液を蒸
発させると、表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｆ）＝
0.19；ｔRet (II)＝12.3分；FAB-MS (M+H) + ＝660 。
【０５４３】実施例64：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−〔ｐ−（２−メトキシエト
キシ）フェニル〕−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニ
ル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−
メトキシエチル）アミド Ｎ2 雰囲気下で、3 mlのDMF/ジオキサン(1:1) 中の100
mg (0.152 ミリモル)の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−〔ｐ−（２−メトキシエト
キシ）フェニル〕−２（Ｒ）−〔（ｐ−ヒドロキシフェ
ニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２
−メトキシエチル）アミド〔実施例63〕を、０℃におい
て98.7 mg (0.303ミリモル) のCs2CO3と9.4 μl (0.152
ミリモル) のヨウ化メチルで処理し、該混合物をRTで24
h攪拌する。出発物質がまだ残っていることがHPLCによ
り示されたため、更に6 μl のヨウ化メチルを添加す
る。RTで更に20 h後、反応混合物を水の上に注ぎ、全体
を塩化メチレンで３回抽出する。有機相を水と食塩水で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させる。残渣を塩化メ
チレン、少量のメタノールおよびDIPEから再結晶すると
表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｈ）＝0.47；ｔRet
(II)＝14.0分；FAB-MS (M+H)+ ＝674 。
【０５４４】実施例65：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−〔ｐ−（２−メトキシエト
キシ）フェニル〕−２（Ｒ）−｛〔ｐ−（２−メトキシ
エトキシ）フェニル〕メチル｝ヘキサノイル−（Ｌ）−
Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド Ｎ2 雰囲気下で、3 mlのDMF/ジオキサン(1:1) 中の100
mg (0.152 ミリモル)の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−〔ｐ−（２−メトキシエト
キシ）フェニル〕−２（Ｒ）−〔（ｐ−ヒドロキシフェ
ニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２
−メトキシエチル）アミド〔実施例63〕を、０℃におい
て98.7 mg (0.303ミリモル) のCs2CO3と40 mg (0.152ミ
リモル)の２−メトキシエチルヨージド〔実施例62b')
〕で処理し、該混合物をRTで24 h攪拌する。出発物質
がまだ残っていることがHPLCにより示されたため、更に
60 mg の２−メトキシエチルヨージドを３回で添加し、
混合物をRTで各回数時間攪拌する。4 mlの氷水を使って
反応混合物から生成物を沈澱させ、それを濾過し、カラ
ムクロマトグラフィー（SiO2、塩化メチレン／THF 3:
1）により精製し、そしてヘキサン中で熟成させると純
粋な表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｈ）＝0.59；ｔ
Ret (II)＝13.9分；FAB-MS (M+H)+ ＝718 。
【０５４５】実施例66：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−｛４−〔２−（メトキシ）エトキシ〕フェニルメチ
ル｝ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシ
エチル）アミド 実施例１と同様に、15 ml のDMF 中の3.7 g (4.84 ミリ
モル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシ
ル−２（Ｒ）−｛４−〔２−（メトキシ）エトキシ〕フ
ェニルメチル｝ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２
−メトキシエチル）アミド〔実施例66f)〕を3.09 g (9.
78ミリモル) のTBAF三水和物と反応させて表題化合物を
与える。反応混合物を水の上に注ぎ、全体を酢酸エチル
で４回抽出する。有機相をsat. NaHCO3 溶液、水および
食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。最
後に、ジエチルエーテル中で攪拌しそして濾過した後、
純粋な表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ａ）＝0.4 ；
ｔRet (II)＝15.97 分；FAB-MS (M+H)+ ＝650 。
【０５４６】出発物質は次のようにして調製する。 66a) ３（Ｒ）−〔（４−ベンジルオキシフェニル）メ
チル〕−５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２
−シクロヘキシルエチル〕ジヒドロフラン−２−オン 実施例１h)と同様に、50 ml のTHF 中に溶解した5.2 g
(16.7 ミリモル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−シクロヘキシルエチル〕ジヒドロフラン−
２−オン〔実施例12a)〕を、−70℃において、THF 中の
１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液 33.
4 mlで脱プロトン化し、そして15 ml のTHF 中の5.2 g
(16.07ミリモル) のｐ−ベンジルオキシベンジルヨージ
ド〔調製は実施例１d)を参照のこと〕によりアルキル化
する（−75℃で1 h ）。−75℃にて6.2 ml (83.02 ミリ
モル) のプロピオン酸と水を添加し、更に後処理し、カ
ラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル
4:1）により精製した後、表題化合物が得られる。TLC
Ｒf （ヘキサン／酢酸エチル 4:1）＝0.27；ｔRet(II)
＝20.41 分。
【０５４７】66b) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔（４−ベンジルオキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸 10 ml のジメトキシエタン中の2.4 g (4.728ミリモル)
の３（Ｒ）−〔（４−ベンジルオキシフェニル）メチ
ル〕−５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−
シクロヘキシルエチル〕ジヒドロフラン−２−オンを、
保護ガス下で、9.45 ml の１Ｍ水酸化リチウム溶液によ
り加水分解する。RTで17 h後、反応混合物を324 mlの飽
和塩化アンモニウム溶液、27 ml の10％クエン酸溶液お
よび134 mlの塩化メチレンの氷冷混合物で処理する。生
成物を完全に溶解させるためにメタノールを添加する。
水相を分離し、塩化メチレンで２回抽出する。有機相を
食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして蒸発させる。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、溶離液
Ｃ）により精製すると表題化合物が得られる。TLC Ｒf
（Ｃ）＝0.35；ｔRet (II)＝17.88 分；FAB-MS (M+H)+
＝526 。
【０５４８】66c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（４−ベンジルオキシフ
ェニル）メチル〕ヘキサン酸 実施例１j)と同様に、288 mlのDMF 中の28.8 g (54.8ミ
リモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（４−ベ
ンジルオキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸を、35.8 g
(237.6 ミリモル) のtert−ブチルジメチルクロロシラ
ンと30 g (440 ミリモル) のイミダゾールを使って表題
化合物に変換する。表題化合物をカラムクロマトグラフ
ィー（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル 4:1→ 1:1）により
精製する。TLC Ｒf （Ｅ）＝0.34；ｔRet （20分間に渡
り(b) 中の(a) を 75 ％から100 ％にする勾配）＝25.0
6分；FAB-MS (M+H)+ ＝526 。
【０５４９】66d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（４−ベンジルオキシフ
ェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−
（２−メトキシエチル）アミド 50 ml のDMF 中の3 g (18.7 ミリモル) のＨ−（Ｌ）−
Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド〔実施例１
b)〕と10 g (15.6ミリモル) の５（Ｓ）−（Boc−アミ
ノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（４−ベンジ
ルオキシフェニル）メチル〕ヘキサン酸の溶液を氷浴中
で５℃に冷却し、次いで2.9 ml (17.2ミリモル) のシア
ノホスホン酸ジエチル（Aldrich, Milwaukee, USA ）で
処理し、その後で5.5 mlのトリエチルアミンで処理す
る。該混合物をRTで攪拌した後、それを水の上に注ぎ、
全体を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を
水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２回）および食塩水
で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧下
で濃縮する。表題化合物をカラムクロマトグラフィー
（SiO2、溶離液Ｃ）により精製する。TLC Ｒf （Ａ）＝
0.56；ｔRet （Ｂ）＝24.82 分；FAB-MS (M+H)+ ＝79
6。
【０５５０】66e) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−
メトキシエチル）アミド 20 ml のメタノール中の0.64 g (0.804 ミリモル) の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２
（Ｒ）−〔（４−ベンジルオキシフェニル）メチル〕ヘ
キサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミドを0.32 gの10％Pd／Ｃの存在下で水素化す
る。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させた後に得
られた表題化合物を何ら追加の精製を行わずに次の反応
に使用する。TLC Ｒf （Ｃ）＝0.18；ｔRe t (II)＝21.8
1 分；FAB-MS (M+H)+ ＝706 。
【０５５１】66f) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−｛〔４−（２−メトキシエ
トキシ）フェニル〕メチル｝ヘキサノイル−（Ｌ）−Va
l −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 10 ml のジオキサン中の0.75 g (1.06ミリモル) の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２
（Ｒ）−〔（４−ヒドロキシフェニル）メチル〕ヘキサ
ノイル−（Ｌ）−Val−Ｎ−（２−メトキシエチル）ア
ミドの溶液を1.384 g (4.25 ミリモル) の炭酸セシウム
で処理し、4 h 後、0.79 g (4.25ミリモル) の２−メト
キシエチルヨージド〔実施例62b') 〕で処理する。80℃
で24 h攪拌した後、反応混合物を水と酢酸エチルの上に
注ぐ。有機相を分離し、水性溶液を酢酸エチルで更に３
回抽出する。合わせた抽出液を水、sat. NaHCO3 水溶液
および食塩水で順次洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして減圧下で蒸発させた後、得られた残渣をヘキ
サンと共に攪拌し、濾過する。カラムクロマトグラフィ
ー（SiO2、ヘキサン／アセトン 2:1）により純粋な表題
化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｃ）＝0.2 ；ｔRet(II)
＝21.9分；FAB-MS (M+H)+ ＝764 。
【０５５２】実施例67：５（Ｓ）−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−｛〔４−（２
−メトキシエトキシ）フェニル〕メチル｝ヘキサノイル
−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 5 mlのDMF 中の500 mg (0.909 ミリモル) の５（Ｓ）−
アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−
２（Ｒ）−｛〔４−（２−メトキシエトキシ）フェニ
ル〕メチル｝ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−
メトキシエチル）アミドを０℃において、0.51 ml (3.6
5 ミリモル) のトリエチルアミンと0.34 g(2.09ミリモ
ル) のクロロ蟻酸トリフルオロエチルエステル（米国特
許第3,852,464 号）で順次処理する。10分間攪拌した
後、反応混合物を水の上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出
する。合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
と食塩水で順次洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥
した後、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルで処理す
ることによって表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｂ）
＝0.77；ｔRet (II)＝15.26 分；FAB-MS (M+H)+ ＝676
。
【０５５３】出発物質は次のようにして調製する： 67a) ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−｛〔４−（２−メトキシエ
トキシ）フェニル〕メチル｝ヘキサノイル−（Ｌ）−Va
l −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 25 ml の塩化メチレン中の2.3 g (3.54 ミリモル) の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−シクロヘキシル−２（Ｒ）−｛〔４−（２−メトキシ
エトキシ）フェニル〕メチル｝ヘキサノイル−（Ｌ）−
Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド〔実施例66〕
を０℃において25 ml のトリフルオロ酢酸で処理する。
RTで2 h 攪拌した後、反応混合物を蒸発させ、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間に分配させる。
有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水でもう
１回洗浄し、次いで蒸発乾固せしめる。乾燥残渣を超音
波浴中で100 mlのジエチルエーテル中で温浸した後、吸
引濾過し、洗浄する。濾過残渣を高真空下でRTにて乾燥
させることにより表題化合物が得られる。TLC Ｒ
f（Ｂ）＝ 0.4；ｔRet (II)＝10.2分；FAB-MS (M+H)+
＝550 。
【０５５４】実施例68：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル〕ヘ
キサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミド 実施例60と同様に、abs. DMF中でTBAFを使って５（Ｓ）
−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミドから表題化合物が得られる。
【０５５５】実施例69：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−〔（３，４−ジメトキシフェニル）メチル〕ヘキサノ
イル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ
ド 実施例60と同様に、abs. DMF中でTBAFを使って５（Ｓ）
−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔（３，４−ジメトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイ
ル−（Ｌ）−Val−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド
から表題化合物が得られる。
【０５５６】実施例70：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−〔（３−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 実施例60と同様に、abs. DMF中でTBAFを使って５（Ｓ）
−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔（３−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミドから
表題化合物が得られる。
【０５５７】実施例71：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−〔（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘ
キサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミド 実施例60と同様に、abs. DMF中でTBAFを使って５（Ｓ）
−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミドから表題化合物が得られる。
【０５５８】実施例72：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−〔（２，４−ジメトキシフェニル）メチル〕ヘキサノ
イル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ
ド 実施例60と同様に、abs. DMF中でTBAFを使って５（Ｓ）
−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔（２，４−ジメトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイ
ル−（Ｌ）−Val−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド
から表題化合物が得られる。
【０５５９】実施例73：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−〔（２−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 実施例60と同様に、abs. DMF中でTBAFを使って５（Ｓ）
−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔（２−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミドから
表題化合物が得られる。
【０５６０】実施例74：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−〔（２，３−ジメチル−４−メトキシフェニル）メチ
ル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシ
エチル）アミド 実施例60と同様に、abs. DMF中でTBAFを使って５（Ｓ）
−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔（２，３−ジメチル−４−メトキシフェニル）メチ
ル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシ
エチル）アミドから表題化合物が得られる。
【０５６１】実施例75：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−〔（２，４，５−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘ
キサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミド 実施例60と同様に、abs. DMF中でTBAFを使って５（Ｓ）
−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔（２，４，５−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミドから表題化合物が得られる。
【０５６２】実施例76：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−〔（２，４，６−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘ
キサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミド 実施例60と同様に、abs. DMF中でTBAFを使って５（Ｓ）
−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔（２，４，６−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミドから表題化合物が得られる。
【０５６３】実施例77：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−〔（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル）ナ
フチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メト
キシエチル）アミド 実施例60と同様に、abs. DMF中でTBAFを使って５（Ｓ）
−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル）ナフ
チル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキ
シエチル）アミドから表題化合物が得られる。
【０５６４】実施例78：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−〔（２，５−ジメトキシフェニル）メチル〕ヘキサノ
イル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ
ド 実施例60と同様に、abs. DMF中でTBAFを使って５（Ｓ）
−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔（２，５−ジメトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイ
ル−（Ｌ）−Val−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド
から表題化合物が得られる。
【０５６５】実施例79：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−〔（２，６−ジメトキシフェニル）メチル〕ヘキサノ
イル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ
ド 実施例60と同様に、abs. DMF中でTBAFを使って５（Ｓ）
−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔（２，６−ジメトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイ
ル−（Ｌ）−Val−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド
から表題化合物が得られる。
【０５６６】実施例80：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−〔（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル〕ヘキサノ
イル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ
ド 実施例60と同様に、abs. DMF中でTBAFを使って５（Ｓ）
−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル〕ヘキサノイ
ル−（Ｌ）−Val−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド
から表題化合物が得られる。
【０５６７】実施例81：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−〔（４−シアノ−１−ナフチル）メチル〕ヘキサノイ
ル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 実施例60と同様に、abs. DMF中でTBAFを使って５（Ｓ）
−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔（４−シアノ−１−ナフチル）メチル〕ヘキサノイル
−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミドか
ら表題化合物が得られる。
【０５６８】実施例82：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−〔（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル〕ヘキサノ
イル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ
ド 実施例60と同様に、abs. DMF中でTBAFを使って５（Ｓ）
−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
〔（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル〕ヘキサノイ
ル−（Ｌ）−Val−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド
から表題化合物が得られる。
【０５６９】実施例83：５（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−
２−メチルフェニルカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３，４−
トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）
−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 150 mg (0.251 ミリモル) の５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド（塩酸塩）をジクロロメタンに溶かし、そして有
機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濃縮する。遊離されたアミンをアセ
トニトリル中のNMMの0.25Ｍ溶液 2.36 ml中で、105 mg
（1.1 当量）のHBTUおよび 42 mg（1.1 当量）の３−ヒ
ドロキシ−２−メチル安息香酸〔F. Fringuelli, V. Ma
ncini およびA. Taticchi, Tetrahedron 25, 4249 (19
69) に従って調製〕と共にRTにて16 h攪拌する。反応混
合物を冷酢酸エチル／THF 混合物中に取り、全体を10％
クエン酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩
水で順次洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶
媒を留去し、残渣をジエチルエーテル中で２回粉砕す
る。固体沈澱物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄
し、乾燥すると表題化合物が得られる。FAB-MS (M+H)+
＝694 ；ｔRet (II)＝9.08分。
【０５７０】出発物質は次のように調製する。 83a) ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３，４−トリメトキシフ
ェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−
（２−メトキシエチル）アミド（塩酸塩） 1.5 g (2.27 ミリモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド〔実施例47〕を、アルゴン下で且つ分割して、10
ml の氷冷４Ｎ塩化水素／ジオキサンに添加し、この混
合物を氷で冷却しながら3.5 h 攪拌する。過剰の塩化水
素を除去するために反応混合物を手短に蒸発させ、次い
で凍結させ、凍結乾燥する。凍結乾燥物をアセトン中で
更に1 h 攪拌し、次いで吸引濾過し、ヘキサンで洗浄
し、乾燥することにより、表題化合物が得られる。FAB-
MS (M+H)+ ＝560 ；ｔRet (II)＝7.30分。
【０５７１】実施例84：５（Ｓ）−（２−メトキシ−１
（Ｒ，Ｓ）−メトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（ｐ−
メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Va
l −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 30 ml のTHF 中の1 g (1.84 ミリモル) の５（Ｓ）−ア
ミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２
（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノ
イル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ
ド〔実施例22a)に従って調製〕を、氷水を使って約７℃
に冷却し、0.909 ml（3.5 当量）のトリエチルアミンに
次いで563 mg（２当量）のクロロ蟻酸２−メトキシ−１
（Ｒ，Ｓ）−メチルエチルエステルで処理する。冷却浴
を取り外し、混合物をRTにて更に1 h 攪拌する。反応混
合物を水の上に注ぎ、全体を酢酸エチルで抽出する。有
機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩
水で順次洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
留去した後、残渣をエーテル中で粉砕し、沈澱物を濾過
し、乾燥すると表題化合物が得られる。FAB-MS (M+H)+
＝622 ；ｔRet (I)＝14.55 分と14.70 分（ジアステレ
オマー混合物）。
【０５７２】出発物質は次のようにして調製する： 84a) クロロ蟻酸２−メトキシ−１（Ｒ，Ｓ）−メチル
エチルエステル 1 ml (10.2ミリモル) の１−メトキシ−２−プロパノー
ル（Fluka, Buchs, Switzerland ）を、35 ml のエーテ
ル中の916 mg（1.1 当量）のビス（トリクロロメチル）
カーボネート（トリホスゲン；Fluka, Buchs, Switzerl
and ）の氷冷溶液中にシリンジを使って注入する。同時
に、5 mlのエーテル中の1 ml（1.2 当量）のピリジンを
滴下漏斗から滴下添加する。添加が終了したら、混合物
をRTで更に60分間攪拌しておく。反応混合物を詰綿を通
して濾過し、溶媒を注意深く蒸発させる（35℃の水
浴）。油状残渣（表題化合物）を何ら精製することなく
次の処理にかける。1H-NMR (200 MHz; CDCl3) ＝特に、
5.05 (m, 1H); 3.30 (s, 3H);1.27 (d, 3H)。
【０５７３】実施例85：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−〔（シクロヘキシル）Gly 〕−Ｎ−（２−メト
キシエチル）アミド 実施例12と同様に、DMF 中の５（Ｓ）−（Boc −アミ
ノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキ
シフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−〔（シク
ロヘキシル）Gly 〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ
ドからTBAFを使って表題化合物が得られる。
【０５７４】出発物質は次のようにして調製する： 85a) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル
−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−〔（シクロヘキシル）Gly 〕−Ｎ−
（２−メトキシエチル）アミド 実施例12e)と同様に、10 ml のDMF 中の1.128 g (2ミリ
モル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシ
ル−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘ
キサン酸〔実施例12d)に従って調製〕、472 mg（1.1 当
量）のＨ−（Ｌ）−〔（シクロヘキシル）Gly 〕−Ｎ−
（２−メトキシエチル）アミド〔実施例20c)に従って調
製〕、0.36 ml （1.1 当量）のシアノホスホン酸ジエチ
ル（Aldrich, Milwaukee/USA）および0.7 ml（2.5 当
量）のトリエチルアミンから表題化合物が得られる。FA
B-MS(M+H)+ ＝760 ；ｔRet (I) ＝24.73 分。
【０５７５】実施例86：５（Ｓ）−（エトキシカルボニ
ル−（Ｌ）−Val −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェ
ニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２
−メトキシエチル）アミド 実施例27と同様に、40 ml のDMF 中の1 g (1.844ミリモ
ル) の５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニ
ル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−
メトキシエチル）アミド〔実施例22a)に従って調製〕、
500 mg（1.4 当量）のエトキシカルボニル−（Ｌ）−バ
リン、0.43 ml （1.5 当量）のシアノホスホン酸ジエチ
ルおよび1.34 ml (9.61 ミリモル) のトリエチルアミン
から出発することにより、エーテル中での温浸の後、無
色固体として表題化合物が得られる。FAB-MS (M+H)+ ＝
677；ｔRet (I) ＝14.68 分。
【０５７６】出発物質は次のように調製する： 86a) Ｎ−（エトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリン 実施例30a)と同様に、2N NaOH とジオキサン中のＬ−バ
リンからクロロ蟻酸エチル（Fluka, Buchs, Switzerlan
d ）を使って表題化合物を調製し、そして精製せずに次
の処理にかける。
【０５７７】実施例87：５（Ｓ）−（１，１−ジメチル
−２−メトキシエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔（ｐ
−メトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−
Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 実施例26と同様に、813 mg (1.5 ミリモル) の５（Ｓ）
−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル
−２（Ｒ）−〔（ｐ−メトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド〔実施例22a)に従って調製〕、490 mg（２当量）
のクロロ蟻酸（１，１−ジメチル−２−メトキシ）エチ
ルエステルおよび0.6 ml（2.9 当量）のトリエチルアミ
ンから、表題化合物が得られる。シリカゲル上でのクロ
マトグラフィー（溶離液：ヘキサン／アセトン 2:1）に
より精製を行う。FAB-MS (M+H)+ ＝636 ；ｔRet (I) ＝
15.45 分。
【０５７８】出発物質は次のように調製する： 87a) １−メトキシ−２−メチル−２−プロパノール 30 ml のメタノール中の10.8 g (0.1 モル) の１−クロ
ロ−２−メチル−２−プロパノール（Lancaster Synthe
sis, Bischheim, France）を、アルゴン下で、メタノー
ル中のナトリウムメトキシドの溶液 20.4 ml（110 ミリ
モル；1.1 当量）で処理し、該混合物を還流させながら
2.5 時間煮沸する。反応が終了した後、沈澱を濾過によ
り除去し、Vigreux カラムを通して溶媒を留去し、残渣
を標準圧で蒸留すると表題化合物が得られる。1H-NMR
(200 MHz; CDCl3) ＝3.33 (s, 3H); 3.15 (s, 2H); 1.1
3 (s, 6H)。FAB-MS (M+H)+ ＝105 。〔Amer. Soc. 75,
155 (1953)も参照のこと〕。
【０５７９】87b) クロロ蟻酸（１，１−ジメチル−２
−メトキシ）エチルエステル 770 mg (2.59ミリモル) のビス（トリクロロメチル）カ
ーボネート（トリホスゲン；Fluka, Buchs, Switzerlan
d ）をRTにおいて25 ml のエーテルに溶かし、この溶液
を少量のエーテル中に溶解した737 mg (7.07ミリモル)
の１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノールで処理
する。該溶液を氷浴中で冷却し、そして3 mlのエーテル
中の0.67 ml (8.48 ミリモル) のピリジンでゆっくり処
理する。添加が終了したら、氷浴を取り外し、混合物を
RTにて更に1 h 攪拌する。反応混合物を詰綿を通して濾
過し、RTにて溶媒を留去する。粗生成物（表題化合物）
を精製せずに次の処理にかける。IR (CH2Cl2) ＝特に、
1780, 1210, 1198, 1145および1120 cm -1。
【０５８０】実施例88：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（４−ビフェニリル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）
−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 4 mlのDMF 中の0.21 g (0.276 ミリモル) の５（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチル
シリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（４−ビ
フェニリル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ
−（２−メトキシエチル）アミドを、Ｎ2 雰囲気下で、
0.174 g (0.55 ミリモル) のTBAFを使って脱シリル化す
る。RTで18 h後、反応混合物を水の上に注ぎ、全体を酢
酸エチルで３回抽出する。有機相をsat. NaHCO3 溶液と
食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。DI
PE中での攪拌により表題化合物が得られる。TLC Ｒ
f （Ｂ）＝0.55；ｔRet (II)＝16.5分；FAB-MS (M+H)+
＝646 。
【０５８１】出発物質は次のように調製する。 88a) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−
フェニルエチル〕−３（Ｒ）−〔（４−ビフェニリル）
メチル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン 実施例５d)と同様に、24 ml のTHF と2.8 mlのDMPU中に
溶解した5.0 g (16.37ミリモル) の５（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−フェニルエチル〕ジヒ
ドロフラン−２−（３Ｈ）−オンを、−70℃でTHF 中の
１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液 32.
7 mlを使って脱プロトン化し、そして20 mlのTHF 中の
6.07 g (24.6ミリモル) の４−ビフェニリルメチルブロ
ミド（Salor;Milwaukee/USA）を使ってアルキル化する
（−75℃〜−50℃）。−75℃において6.1 ml (81.9ミリ
モル) のプロピオン酸と6.1 mlの水を使ってプロトン化
し、抽出し、そして中圧クロマトグラフィー（勾配：０
→１％酢酸エチル／トルエン）により精製すると表題化
合物が得られる。TLC Ｒf （Ｄ）＝0.57 ;ｔRet (II)＝
18.8分。
【０５８２】88b) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（４
−ビフェニリル）メチル〕ヘキサン酸 28 ml のジメトキシエタン中の1.3 g (2.76 ミリモル)
の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−フェ
ニルエチル〕−３（Ｒ）−〔（４−ビフェニリル）メチ
ル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンを、11 ml の
１Ｍ水酸化リチウム水溶液を使って加水分解する。RTで
16 h後、RE上でジメトキシエタンを蒸発させ、残渣を15
ml のsat. NH4Cl溶液、80 ml の10％クエン酸溶液およ
び塩化メチレンの氷冷混合物で処理する。水相を分離
し、塩化メチレンで２回抽出する。有機相を食塩水で洗
浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させると表題化合物が得ら
れる。TLC Ｒf （Ｂ）＝0.4 ；ｔRet (II)＝16.4分。
【０５８３】88c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（４−ビフェニリル）メチル〕
ヘキサン酸 保護ガス下で、22 ml のDMF 中の1.23 g (2.51ミリモ
ル) の５（Ｓ）−（Boc−アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（４−ビフェニリ
ル）メチル〕ヘキサン酸を、1.74 g (11.5ミリモル) の
tert−ブチルジメチルクロロシランと1.40 g (20.6ミリ
モル) のイミダゾールを使ってRTで20 hシリル化する。
反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に取り、こ
の溶液をsat.NaHCO3 溶液、水および食塩水で洗浄す
る。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を
Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。残渣を30 ml のメタノー
ルと7 mlのTHF 中に溶解させ、この溶液を2.0 g の炭酸
カリウムと7 mlの水で処理し、RTで1 h 攪拌する。次い
で反応混合物を部分的に蒸発させ、残渣を氷冷10％クエ
ン酸溶液で希釈し、全体を酢酸エチルで３回抽出する。
有機相を水と食塩水で２回ずつ洗浄し、Na2SO4で乾燥
し、蒸発させる。中圧クロマトグラフィー（勾配：ヘキ
サン中０％→50％酢酸エチル）により精製すると表題化
合物が得られる。TLCＲf （Ｃ）＝0.56；ｔRet (II)＝2
2.1分。
【０５８４】88d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（４−ビフェニリル）メチル〕
ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミド 4.4 mlの0.25 M NMM/CH3CN溶液中の280 mg (0.46ミリモ
ル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２
（Ｒ）−〔（４−ビフェニリル）メチル〕ヘキサン酸
を、Ｎ2 雰囲気下で、193 mg (0.51ミリモル) のHBTUに
より活性化する。５分後、90 mg (0.51 ミリモル) のＨ
−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド
〔実施例１b)〕を添加し、この混合物をRTで20 h徹底的
に攪拌する。実施例１c)と同様に後処理し、粗生成物を
ヘキサン中で温浸すると表題化合物が得られる。TLC Ｒ
f （Ｄ）＝0.2 ；ｔRet (II)＝22.7分。
【０５８５】実施例89：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−ベンジルオキシフェ
ニル）−２（Ｒ）−〔（４−ビフェニリル）メチル〕ヘ
キサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミド 保護ガス下で、30 ml のDMF 中の1.4 g (1.6ミリモル)
の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−６−（ｐ−ベンジルオキ
シフェニル）−２（Ｒ）−〔（４−ビフェニリル）メチ
ル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシ
エチル）アミドを、1.0 g (3.2ミリモル) のTBAFを使っ
て脱シリル化し、そして20 h後、実施例88と同様に後処
理する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化
メチレン→塩化メチレン／メタノール 9:1）とDIPE中で
の攪拌により表題化合物が得られる。ｔRet (II)＝18.0
分；FAB-MS (M+H)+ ＝752 。
【０５８６】出発物質は次のように調製する。 89a) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−
（ｐ−ベンジルオキシフェニル）エチル〕−３（Ｒ）−
〔（４−ビフェニリル）メチル〕ジヒドロフラン−２−
（３Ｈ）−オン 実施例５d)と同様に、20 ml のTHF と2.3 mlのDMPU中に
溶解した5.55 g (13.5ミリモル) の５（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−（ｐ−ベンジルオキシ
フェニル）エチル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オ
ン〔調製については実施例１g)を参照のこと〕を、−70
℃でTHF 中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド溶液 27 mlを使って脱プロトン化し、そして16 ml
のTHF 中の5.0 g (20.2 ミリモル) の４−ビフェニリル
メチルブロミド（Salor; Milwaukee/USA）を使ってアル
キル化する（１ｈ）。−75℃において5 ml (67.4ミリモ
ル) のプロピオン酸と5 mlの水を使ってプロトン化し、
抽出し、そして中圧クロマトグラフィー（勾配：トルエ
ン中30％→50％酢酸エチル）により精製すると表題化合
物が得られる。TLC Ｒf （Ｑ）＝0.15 ;ｔRet (II)＝2
0.0分。
【０５８７】89b) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−ベンジルオキシフェニ
ル）−２（Ｒ）−〔（４−ビフェニリル）メチル〕ヘキ
サン酸 80 ml のジメトキシエタン中の4.56 g (7.9 ミリモル)
の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−（ｐ
−ベンジルオキシフェニル）エチル〕−３（Ｒ）−
〔（４−ビフェニリル）メチル〕ジヒドロフラン−２−
（３Ｈ）−オンを、31.6 ml の１Ｍ水酸化リチウム水溶
液を使って加水分解する。RTで18 h後、RE上でジメトキ
シエタンを蒸発させ、残渣を43 ml のsat. NH4Cl溶液、
229 mlの10％クエン酸溶液および塩化メチレンの氷冷混
合物で処理する。水相を分離し、塩化メチレンで２回抽
出する。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸
発させる。DIPEからの結晶化により、表題化合物が得ら
れる。ｔRet (II)＝17.9分。
【０５８８】89c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
（ｐ−ベンジルオキシフェニル）−２（Ｒ）−〔（４−
ビフェニリル）メチル〕ヘキサン酸 保護ガス下で、55 ml のDMF 中の3.19 g (5.4 ミリモ
ル) の５（Ｓ）−（Boc−アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−（ｐ−ベンジルオキシフェニル）−２（Ｒ）
−〔（４−ビフェニリル）メチル〕ヘキサン酸を、3.71
g (24.6ミリモル) のtert−ブチルジメチルクロロシラ
ンと3.0 g (44 ミリモル) のイミダゾールを使ってRTで
20 hシリル化する。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸
エチル中に取り、この溶液をsat. NaHCO3 溶液、水およ
び食塩水で洗浄する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、
合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発させる。残渣を
64 ml のメタノールと15 ml のTHF 中に溶解させ、この
溶液を4.5 g の炭酸カリウムと15 ml の水で処理し、RT
で1 h 攪拌する。実施例88c)と同様な後処理と中圧クロ
マトグラフィー（勾配：塩化メチレン中０％→10％メタ
ノール）により、表題化合物が得られる。TLC Ｒ
f （Ｂ）＝0.7 ；ｔRet (II)＝22.7分。
【０５８９】89d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
（ｐ−ベンジルオキシフェニル）−２（Ｒ）−〔（４−
ビフェニリル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −
Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 13.8 ml の0.25 M NMM/CH3CN中の1000 mg (1.44 ミリモ
ル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ｐ−ベンジル
オキシフェニル）−２（Ｒ）−〔（４−ビフェニリル）
メチル〕ヘキサン酸を、Ｎ2 雰囲気下で、601 mg (1.58
ミリモル) のHBTUにより活性化する。５分後、276 mg
(1.58ミリモル) の量のＨ−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−
メトキシエチル）アミド〔実施例１b)〕を添加し、この
混合物をRTで20 h徹底的に攪拌する。実施例１c)と同様
に後処理し、中圧クロマトグラフィー（勾配：ヘキサン
中40％→60％酢酸エチル）により精製すると、表題化合
物が得られる。TLC Ｒf （Ｃ）＝0.33；ｔRet (II)＝2
3.5分。
【０５９０】実施例90：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−ヒドロキシフェニ
ル）−２（Ｒ）−〔（４−ビフェニリル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）
アミド 200 mg (0.265 ミリモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミ
ノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−ベンジルオキ
シフェニル）−２（Ｒ）−〔（４−ビフェニリル）メチ
ル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシ
エチル）アミド（実施例89）を20 ml のメタノール／塩
化メチレン (1:1)中で0.1 g の10％Pd／Ｃの存在下で水
素化し、触媒を濾過した後、濾液を蒸発させると表題化
合物が得られる。ｔRet (II)＝14.5分；FAB-MS (M+H)+
＝662 。
【０５９１】実施例91：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−メトキシフェニル）
−２（Ｒ）−〔（４−ビフェニリル）メチル〕ヘキサノ
イル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ
ド 5 mlのDMF/ジオキサン(1:1) 中の173 mg (0.26ミリモ
ル) の５（Ｓ）−（Boc−アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２（Ｒ）−
〔（４−ビフェニリル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）
−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド（実施例9
0）の溶液を、Ｎ2 雰囲気下で且つ氷冷しながら、170 m
g (0.52ミリモル) のCs2CO3と16μl (0.26 ミリモル)
のヨウ化メチルで処理する。該混合物をRTで20 h攪拌し
た後、4.5 mlの氷水を加え、最後に混合物を水と塩化メ
チレンで希釈する。水相を分離し、塩化メチレンで２回
抽出する。有機相を水と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥
し、蒸発させる。残渣をヘキサン中で攪拌すると表題化
合物が得られる。ｔRet (II)＝16.2分；FAB-MS (M+H)+
＝676 。
【０５９２】実施例92：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−ベンジルオキシフェ
ニル）−２（Ｒ）−｛〔（２′−シアノビフェニル）−
４−イル〕メチル｝ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−
（２−メトキシエチル）アミド 49 ml のDMF 中の2.11 g (2.36ミリモル) の５（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチル
シリルオキシ）−６−（ｐ−ベンジルオキシフェニル）
−２（Ｒ）−｛〔（２′−シアノビフェニル）−４−イ
ル〕メチル｝ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−
メトキシエチル）アミドを、Ｎ2 雰囲気下で、1.49 g
(4.7 ミリモル) のTBAFを使って脱シリル化し、そして2
0 h後、実施例88と同様に後処理する。ヘキサン中での
攪拌により表題化合物が得られる。ｔRet (II)＝17.4
分；FAB-MS (M+H)+ ＝777 。
【０５９３】出発物質は次のように調製する。 92a) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−
（ｐ−ベンジルオキシフェニル）エチル〕−３（Ｒ）−
｛〔（２′−シアノビフェニル）−４−イル〕メチル｝
ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン 実施例５d)と同様に、22 ml のTHF と2.4 mlのDMPU中に
溶解した5.00 g (12.1ミリモル) の５（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−（ｐ−ベンジルオキシ
フェニル）エチル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オ
ン〔調製は実施例１g)を参照のこと〕を、−70℃でTHF
中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液
23.5 mlを使って脱プロトン化し、そして3.43 g (12.1
ミリモル) の４−（ブロモメチル）−２′−シアノビフ
ェニル〔96％；調製については、J. Med. Chem. 34, 25
25 (1991) を参照のこと〕を使ってアルキル化する（２
ｈ）。−75℃において4.5 mlのプロピオン酸と4.5 mlの
水を使ってプロトン化し、抽出し、カラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル 2:1）によ
り精製し、そして熱酢酸エチル／ヘキサンから再結晶す
ると、表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｄ）＝0.3 ；
ｔRet (II)＝19.0分；FAB-MS (M+H)+ ＝603 。
【０５９４】92b) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−ベンジルオキシフェニ
ル）−２（Ｒ）−｛〔（２′−シアノビフェニル）−４
−イル〕メチル｝ヘキサン酸（リチウム塩） 120 mlのジメトキシエタンと61 ml の水の中の4.59 g
(7.6 ミリモル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−（ｐ−ベンジルオキシフェニル）エチル〕
−３（Ｒ）−｛〔（２′−シアノビフェニル）−４−イ
ル〕メチル｝ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンを、
30 ml の１Ｍ水酸化リチウム水溶液と共に攪拌すると、
白色懸濁液が生成する。RTで16 h後、結晶を吸引濾過
し、ジメトキシエタンで洗浄する（→表題化合物のリチ
ウム塩）。C38H39N2O6Li×2H2Oについての計算値：Ｃ6
8.87 ％，Ｈ6.54％，Ｎ4.23％，H2O 5.44％；実測値：
Ｃ68.4％，Ｈ 6.5％，Ｎ 4.2％，H2O 5.23％；ｔRet (I
I)＝17.2分；FAB-MS (M+H)+ ＝627 。 母液を部分的に蒸発させ、残渣を340 mlのsat. NH4Cl溶
液、30 ml の10％クエン酸溶液および塩化メチレンの氷
冷混合物で処理する。水相を分離し、塩化メチレンで２
回抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、それらをNa2SO4
で乾燥し、蒸発させると、遊離酸として表題化合物が得
られる。
【０５９５】92c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
（ｐ−ベンジルオキシフェニル）−２（Ｒ）−
｛〔（２′−シアノビフェニル）−４−イル〕メチル｝
ヘキサン酸 8.1 mlのDMF 中の4.7 g (7.5ミリモル) の５（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−
ベンジルオキシフェニル）−２（Ｒ）−｛〔（２′−シ
アノビフェニル）−４−イル〕メチル｝ヘキサン酸（リ
チウム塩）を、水分を除去しながら、5.2 g (34.6 ミリ
モル) のtert−ブチルジメチルクロロシランと4.18 g
(61.4ミリモル) のイミダゾールと共にRTにて20 h攪拌
する。HPLCにより出発物質がまだ残っていることが示さ
れたため、更に1.02 gのイミダゾールと1.13 gのtert−
ブチルジメチルクロロシランを添加する。２日後、反応
混合物を氷水上に注ぎ、全体を酢酸エチルで３回抽出す
る。有機相を10％クエン酸溶液、水および食塩水で順次
洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。残渣を91 ml の
メタノールと34 ml のTHF 中に取り、この溶液を6.2 g
の炭酸カリウムと34 mlの水で処理し、RTで1.5 h 攪拌
する。次いで反応混合物を部分的に蒸発させ、残渣を氷
冷10％クエン酸溶液で希釈し、全体を酢酸エチルで３回
抽出する。有機相を水と食塩水で２回ずつ洗浄し、Na2S
O4で乾燥し、蒸発させる。カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル 1:1）により精製
すると表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｃ）＝0.21；
ｔRet (II)＝22.0分。
【０５９６】92d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
（ｐ−ベンジルオキシフェニル）−２（Ｒ）−
｛〔（２′−シアノビフェニル）−４−イル〕メチル｝
ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミド まず2.00 g (2.72ミリモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミ
ノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−（ｐ−ベンジルオキシフェニル）−２（Ｒ）
−｛〔（２′−シアノビフェニル）−４−イル〕メチ
ル｝ヘキサン酸、652 mg (4.83ミリモル) のHOBT、1.54
g (8.05ミリモル) のEDC および1.17 ml (8.37 ミリモ
ル) のトリエチルアミンをＮ2 雰囲気下で24 ml のDMF
に導入する。この混合物に674 mg (3.87ミリモル) のＨ
−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド
〔実施例１b)〕を添加し、全体をRTで一晩徹底的に攪拌
する。反応混合物をHV下で蒸発させる。残渣を３部分の
塩化メチレン、10％クエン酸溶液、sat. NaHCO3 溶液お
よび食塩水の間に分配させる。有機相をNa2SO4で乾燥
し、それらを蒸発させ、そして残渣を熱酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶すると、表題化合物が得られる。ｔ
Ret (II)＝22.7分；FAB-MS (M+H)+ ＝891 。
【０５９７】実施例93：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−ヒドロキシフェニ
ル）−２（Ｒ）−｛〔（２′−シアノビフェニル）−４
−イル〕メチル｝ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−
（２−メトキシエチル）アミド 40 ml のメタノールと15 ml のTHF 中の1.20 g (1.54ミ
リモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−（ｐ−ベンジルオキシフェニル）−２
（Ｒ）−｛〔（２′−シアノビフェニル）−４−イル〕
メチル｝ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メト
キシエチル）アミド（実施例92）を0.24 gの10％Pd／Ｃ
の存在下で水素化し、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、
そしてメタノール中の濃縮溶液からDIPEにより沈澱させ
ると表題化合物が得られる。ｔRet(II)＝13.7分；FAB-M
S (M+H)+ ＝687 。
【０５９８】実施例94：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−メトキシフェニル）
−２（Ｒ）−｛〔（２′−シアノビフェニル）−４−イ
ル〕メチル｝ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−
メトキシエチル）アミド 3 mlのDMF/ジオキサン(1:1) 中の100 mg (0.145 ミリモ
ル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２（Ｒ）−
｛〔（２′−シアノビフェニル）−４−イル〕メチル｝
ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミド（実施例93）の溶液を、Ｎ2 雰囲気下で且つ
氷冷しながら、94.6 mg (0.29 ミリモル) のCs2CO3と9
μl (0.145ミリモル) のヨウ化メチルで処理する。該混
合物をRTで20 h攪拌した後、HPLCにより出発物質がまだ
残っていることが示されたため、同量のCs2CO3とヨウ化
メチルをもう１度添加し、該混合物を更に一晩攪拌す
る。反応混合物に2.5 mlの氷水を加え、該懸濁液を水と
塩化メチレンで希釈する。水相を分離し、塩化メチレン
で２回抽出する。有機相を水と食塩水で洗浄し、Na2SO4
で乾燥し、蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、塩化メチレン／ＴＨＦ 15:1→4:1）
により精製し、ヘキサン中で攪拌すると表題化合物が得
られる。TLC Ｒf（Ｒ）＝0.1 ；ｔRet (II)＝15.5分；F
AB-MS (M+H)+ ＝701 。
【０５９９】実施例95：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−エトキシエチル）
アミド 14 ml のabs. DMF中の1120 mg (1.42 ミリモル) の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−エトキシエチル）
アミドを920 mg（2.84ミリモル）のTBAFで処理し、反応
混合物をアルゴン下でRTで21 h攪拌する。次いでそれを
冷却した食塩水上に注ぎ、固体を濾過する。この固体を
酢酸エチル中に溶かし、該溶液を水、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液および食塩水で順次洗浄する。合わせた水相
を酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、約30℃にて濃縮する。残渣をジイソ
プロピルエーテル中で温浸し、濾過する。濾過した後、
表題化合物をヘキサンで洗浄し、次いで減圧下で乾燥す
る。m.p.＝117 ℃。TLCＲf （Ａ）＝0.28。FAB-MS (M+
H)+ ＝674 。 HPLC ｔRet ＝15.19 分（勾配II）。IR
（塩化メチレン）＝特に、3431, 2967, 1680, 1494, 14
67, 1367, 1275および1166 cm -1。1H-NMR (CD3OD)＝特
に、7.30-7.10 (m, 5H); 6.78 と6.61 (各d,各1H); 4.0
3 (d, 1H); 3.85, 3.81 および3.80 (各s,各3H); 3.46
(q, 2H); 1.32 と1.26 (各s,全部でBoc からの9H); 1.1
5 (t, 3H); 0.82 (擬似t, 6H)。
【０６００】出発物質は次のように調製する。 95a) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２
（Ｒ）−〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチ
ル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−エトキシ
エチル）アミド 実施例１c)と同様に、19.2 ml の0.25M NMM/CH3CN 中の
1.27 g (2.05ミリモル) の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）
−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−
６−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３，４−トリメトキ
シフェニル）メチル〕ヘキサン酸〔実施例47e)〕と460
mgのＨ−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−エトキシエチル）ア
ミドを、20 hの反応時間に渡り860 mgのHBTUと反応させ
て表題化合物を形成させる。表題化合物を酢酸エチル中
に溶かし、この溶液を10％冷クエン酸溶液、水、sat. N
aHCO3 溶液および食塩水（２×）で順次洗浄する。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下
で濃縮する。表題化合物を中圧カラムクロマトグラフィ
ー（８バール、塩化メチレン／メタノール）により精製
する。TLC Ｒf （Ａ）＝ 0.5；FAB-MS (M+H)+ ＝ 788；
IR（塩化メチレン）＝特に3436, 2932, 1666, 1602, 14
95, 1467, 1367, 1249および1164 cm -1。
【０６０１】95b) Ｈ−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−エト
キシエチル）アミド 実施例１b)と同様に、120 mlのメタノール中の6.12 g
(19.59 ミリモル) のＺ−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メ
トキシエチル）アミドを0.61 gの10％Pd／Ｃの存在下で
RTにて低圧下で水素化し、触媒を濾過により除去し、濾
液を蒸発させた後、オイルとして純粋な表題化合物が得
られる。1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0.80と0.95 (2d, 6
H); 1.2 (t, 3H); 1.35 (b, 2H); 2.25 (m, 1H); 3.2
(d, 1H); 3.45 (t, 2H); 3.47 (m, 4H); 7.5 (b, 1H)。
【０６０２】95c) Ｚ−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−エト
キシエチル）アミド 5.025 g (20 ミリモル) のＺ−（Ｌ）−バリンを20 ml
の塩化メチレンに溶かし、この溶液を−10〜−15℃にお
いて2.68 ml (20.4 ミリモル) のクロロ蟻酸イソブチル
（Fluka, Buchs, Switzerland ）と22.2 ml (20 ミリモ
ル) のNMM で処理する。該混合物を15分間攪拌した後、
保護ガス下で2.064 g (23.2 ミリモル)の２−エトキシ
エチルアミン（Pfaltz & Bauer, Waterbury, USA）を加
える。ベージュ色の懸濁液をRTに温め、100 mlの酢酸エ
チルと40 ml の水で処理する。有機相を分離した後、そ
れを40 ml の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と食塩水で洗浄
する（３×）。該溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次
いでHV下で蒸発させる。残渣をヘキサン中で温浸し、吸
引濾過する。こうして得られた表題化合物を何ら追加の
精製を行わずに次の反応にかける。TLC Ｒf （Ａ）＝0.
4 ；1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0.95 (2d, 6H); 1.2
(t, 3H); 2.1 (m, 1H); 3.4-3.55 (m, 6H); 3.97 (dd,
1H); 5.2 (s, 2H); 5.4 (b, 1H); 6.2 (b, 1H); 7.35
(s, 5H)。
【０６０３】実施例96：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）アミド 14.5 ml のabs. DMF中の1.19 g (1.51ミリモル) の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）アミドを980 mg (3.02ミリモル) のTBAFで処理し、
反応混合物をアルゴン下でRTで22 h攪拌する。次いでそ
れを冷却した食塩水上に注ぎ、固体を濾過する。この固
体を酢酸エチル中に溶かし、該溶液を水、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液および食塩水で順次洗浄する。合わせた
水相を酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、約30℃にて濃縮する。残渣をジ
イソプロピルエーテル中で温浸し、濾過する。濾過した
後、表題化合物を減圧下で乾燥する。m.p.＝131-132
℃。TLC Ｒf （Ａ）＝0.23。FAB-MS (M+H)+ ＝674 。 H
PLC ｔRet ＝14.88 分（勾配II）。IR（塩化メチレン）
＝特に、3430, 2966, 1665, 1494, 1467, 1367, 1275お
よび1166 cm -1。1H-NMR (CD3OD)＝特に、7.30-7.10
(m, 5H); 6.78 と6.61 (各d,各1H); 4.03 (d, 1H); 3.8
5, 3.81 および3.80 (各s,各3H); 3.7 (m, 1H); 3.53
(m, 1H); 3.39 (t,2H); 3.29 (s, 3H); 1.32と1.26 (各
s,全部でBoc からの9H); 0.85 (擬似t, 6H)。
【０６０４】出発物質は次のように調製する： 96a) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２
（Ｒ）−〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチ
ル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（３−メトキシ
プロピル）アミド 実施例１c)と同様に、37.6 ml の0.25M NMM/CH3CN 中の
2.47 g (4 ミリモル)の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６
−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３，４−トリメトキシ
フェニル）メチル〕ヘキサン酸〔実施例47e)〕と830 mg
(4.4 ミリモル) のＨ−（Ｌ）−Val −Ｎ−（３−メト
キシプロピル）アミドを、22 hの反応時間に渡り1.67 g
のHBTUと反応させて表題化合物を形成させる。表題化合
物を酢酸エチル中に溶かし、この溶液を10％冷クエン
酸、水、sat. NaHCO3 溶液および食塩水で順次洗浄する
（２×）。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、そ
れを濾過し、そして減圧下で濃縮する。表題化合物を中
圧カラムクロマトグラフィー（８バール、塩化メチレン
／メタノール）により精製する。TLC Ｒf （Ａ）＝0.3
5；FAB-MS (M+H)+ ＝788 ；IR（塩化メチレン）＝特
に、3436, 2932, 1665, 1602, 1494, 1468, 1390,1367,
1250および1165 cm -1。
【０６０５】96b) Ｈ−（Ｌ）−Val −Ｎ−（３−メト
キシプロピル）アミド 実施例１b)と同様に、463.3 mlのメタノール中の22.26
g (69.044 ミリモル)のＺ−（Ｌ）−Val −Ｎ−（３−
メトキシプロピル）アミドを2.226 g の10％Pd／Ｃの存
在下でRTにて低圧下で水素化し、触媒を濾過により除去
し、濾液を蒸発させた後、オイルとして純粋な表題化合
物が得られる。FAB-MS (M+H)+ ＝189 ； 1H-NMR (360 MH
z, DMSO-D6): 0.76 と0.87 (2d, 6H); 1.6 (b, 2H); 1.
63 (m, 2H); 1.84 (m, 1H); 2.9 (m, 1H); 3.1 (m, 2
H); 3.22 (s, 3H); 3.31 (m, 2H);7.82 (b, 1H)。
【０６０６】96c) Ｚ−（Ｌ）−Val −Ｎ−（３−メト
キシプロピル）アミド 実施例１a)と同様に、250 mlのCH3CN と20.5 ml の95%
NMM (175.1ミリモル)の中の20 g (79.6ミリモル) のＺ
−（Ｌ）−バリンを9 ml (87.55 ミリモル) の３−メト
キシプロピルアミン（Fluka, Buchs, Switzerland ）で
処理する。濃厚な懸濁液に33.2 g (87.55 ミリモル) の
HBTUを加え、全体をRTで22 h徹底的に攪拌する。反応混
合物をHV下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に取り、こ
の溶液を水、２×10％クエン酸溶液、水、２×sat. NaH
CO3 溶液および食塩水で順次洗浄する。水相を酢酸エチ
ルで更に２回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥
し、蒸発させる。酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化に
より、表題化合物が得られる。TLC Ｒf （Ｇ）＝0.41；
ｔRet (II)＝11.86 分；FAB-MS (M+H)+ ＝323 。
【０６０７】実施例97：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（３−エトキシプロピ
ル）アミド 11 ml のabs. DMF中の0.97 g (1.57ミリモル) の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（３−エトキシプロピ
ル）アミドを814 mgのTBAFで処理し、反応混合物をアル
ゴン下でRTで18 h攪拌する。次いでそれを酢酸エチル中
に溶かし、この溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
および食塩水で順次洗浄する。合わせた水相を酢酸エチ
ルで再抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、約30℃にて濃縮する。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、Ｃ）により精製する。TLC Ｒf
（Ａ）＝0.44。FAB-MS (M+H)+ ＝688 。 HPLC ｔRet ＝
15.43 分（勾配II）。1H-NMR (CD3OD)＝特に、7.30-7.1
0 (m, 5H); 6.78 と6.61 (各d,各1H); 4.0 (d, 1H); 3.
85, 3.81および3.80 (各s,各3H); 3.7 (m, 1H); 3.53
(m, 1H); 3.45 (q, 2H)と(m, 2H); 3.17 (m, 2H); 2.85
-2.7 (2m, 5H); 1.93-1.6 (m, 5H); 1.32と1.26 (各s,
全部でBoc からの9H); 0.85 (擬似t, 6H)。
【０６０８】出発物質は次のように調製する： 97a) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２
（Ｒ）−〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチ
ル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（３−エトキシ
プロピル）アミド 実施例１c)と同様に、18.8 ml の0.25M NMM/CH3CN 中の
1.235 g (2ミリモル)の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６
−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３，４−トリメトキシ
フェニル）メチル〕ヘキサン酸〔実施例47e)〕と445 mg
(2.2 ミリモル) のＨ−（Ｌ）−Val −Ｎ−（３−エト
キシプロピル）アミドを、22 hの反応時間に渡り0.835
g のHBTUと反応させて表題化合物を形成させる。懸濁液
を濃縮した後、それを酢酸エチル中に溶かし、この溶液
を10％冷クエン酸、水、sat. NaHCO3 溶液および食塩水
で順次洗浄する（２×）。有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥した後、それを濾過し、そして減圧下で濃縮する。
表題化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
塩化メチレン／メタノール 99:1）により精製する。TL
C Ｒf （Ｃ）＝0.32；ｔRet (II)＝22.58 分；FAB-MS
(M+H)+ ＝802 。
【０６０９】97b) Ｈ−（Ｌ）−Val −Ｎ−（３−エト
キシプロピル）アミド 実施例１b)と同様に、120 mlのメタノール中の6.2 g (1
8.4 ミリモル) のＺ−（Ｌ）−Val −Ｎ−（３−エトキ
シプロピル）アミドを0.62 gの10％Pd／Ｃの存在下でRT
にて低圧下で水素化し、触媒を濾過により除去し、濾液
を蒸発させた後、オイルとして純粋な表題化合物が得ら
れる。1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0.8と0.97 (2d, 6H);
1.2 (t, 3H); 1.3 (b, 2H); 1.8 (m, 2H); 2.25 (m, 1
H); 3.2(d, 1H); 3.38 (m, 2H); 3.45 (m, 4H); 7.55
(b, 1H) 。
【０６１０】97c) Ｚ−（Ｌ）−Val −Ｎ−（３−エト
キシプロピル）アミド 5.025 g (20 ミリモル) のＺ−（Ｌ）−バリンを20 ml
の塩化メチレン中に溶かし、この溶液を−10〜−15℃に
おいて2.68 ml (20.4 ミリモル) のクロロ蟻酸イソブチ
ルと2.2 ml (20ミリモル) のNMM で処理する。該混合物
を15分間攪拌した後、保護ガス下で2.78 ml (23.2 ミリ
モル) の３−エトキシプロピルアミンを加える。ベージ
ュ色の懸濁液をRTに温め、100 mlの酢酸エチルと40 ml
の水で処理する。有機相を分離し、それを40 ml の１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液と食塩水で洗浄する（３×）。該
溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いでHV下で蒸発さ
せる。残渣をヘキサン中で温浸し、吸引濾過する。こう
して得られた表題化合物を何ら追加の精製を行わずに次
の反応にかける。TLC Ｒf （Ｃ）＝0.35；1H-NMR (200
MHz, CDCl3): 0.95 (2d, 6H); 1.2 (t, 3H); 1.75 (m,
2H); 2.1 (m, 1H);3.3-3.55 (m, 7H); 3.93 (dd, 1H);
5.1 (s, 2H); 5.4 (b, 1H); 6.55 (b, 1H);7.35 (s, 5
H) 。
【０６１１】実施例98：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−〔３−（ｎ−プロピルオ
キシ）プロピル〕アミド 16 ml のabs. DMF中の1.4 g (1.71 ミリモル) の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−
〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−〔３−（ｎ−プロピルオ
キシ）プロピル〕アミドを1.17 gのTBAFで処理し、反応
混合物をアルゴン下でRTで18 h攪拌する。次いでそれを
食塩水／氷上に注ぎ、不溶性物質を濾過する。残渣を酢
酸エチル中に溶かし、この溶液を水、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液および食塩水で順次洗浄する。合わせた水相
を酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、約30℃にて濃縮する。残渣をジイソ
プロピルエーテル、少量の酢酸エチルおよびヘキサンか
ら結晶化させる。TLC Ｒf （Ａ）＝0.53。FAB-MS (M+H)
+ ＝702 。 HPLC ｔRet ＝16.31 分（勾配II）。1H-NMR
(CD3OD)＝特に、7.30-7.10 (m, 5H); 6.78 と6.61(各
d,各1H); 4.0 (d, 1H); 3.85, 3.81および3.80 (各s,各
3H); 3.7 (m, 1H);3.54 (m, 1H); 3.43 (t, 2H); 3.37
(t, 2H); 3.15 (m, 2H); 2.9-2.63 (2m, 5H); 1.93 (m,
1H); 1.82-1.5 (m, 6H); 1.32 と1.26 (各s,全部でBoc
からの9H);0.85 (擬似t, 6H)。
【０６１２】出発物質は次のように調製する： 98a) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２
（Ｒ）−〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチ
ル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−〔３−（ｎ−プ
ロピルオキシ）プロピル〕アミド 実施例１c)と同様に、18.8 ml の0.25M NMM/CH3CN 中の
1.235 g (2ミリモル)の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６
−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３，４−トリメトキシ
フェニル）メチル〕ヘキサン酸〔実施例47e)〕と497 mg
(2.3 ミリモル) のＨ−（Ｌ）−Val −Ｎ−〔３−（ｎ
−プロピルオキシ）プロピル〕アミドを、22 hの反応時
間に渡り0.835 g のHBTUと反応させて表題化合物を形成
させる。懸濁液を濃縮した後、それを冷酢酸エチル中に
溶かし、この溶液を10％冷クエン酸、水、sat. NaHCO3
溶液および食塩水で順次洗浄する（２×）。有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥した後、それを濾過し、そして減
圧下で濃縮する。表題化合物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール 99:1）に
より精製する。TLCＲf （Ｃ）＝0.27；ｔRet (II)＝23.
09 分；FAB-MS (M+H)+ ＝816 。
【０６１３】98b) Ｈ−（Ｌ）−Val −Ｎ−〔３−（ｎ
−プロピルオキシ）プロピル〕アミド 実施例１b)と同様に、120 mlのメタノール中の6.3 g (1
7.48ミリモル) のＺ−（Ｌ）−Val −Ｎ−〔３−（ｎ−
プロピルオキシ）プロピル〕アミドを0.63 gの10％Pd／
Ｃの存在下でRTにて低圧下で水素化し、触媒を濾過によ
り除去し、濾液を蒸発させた後、オイルとして純粋な表
題化合物が得られる。1H-NMR (200 MHz,CDCl3): 0.8
(d, 3H); 0.9 と0.97 (2d, 6H); 1.25 (b, 2H); 1.4
(m, 2H); 1.78 (m, 2H); 2.25 (m, 1H); 3.2 (d, 1H);
3.38 (m, 4H); 3.5 (m, 2H); 7.5 (b, 1H) 。
【０６１４】98c) Ｚ−（Ｌ）−Val −Ｎ−〔３−（ｎ
−プロピルオキシ）プロピル〕アミド 5.025 g (20 ミリモル) のＺ−（Ｌ）−バリンを20 ml
の塩化メチレンに溶かし、この溶液を−10〜−15℃にお
いて2.68 ml (20.4 ミリモル) のクロロ蟻酸イソブチル
と2.2 ml (20ミリモル) のNMM で処理する。該混合物を
15分間攪拌した後、保護ガス下で2.72 ml (23.2 ミリモ
ル) の３−（ｎ−プロピルオキシ）プロピルアミン（To
kyo Kasei Organic Chemicals, Tokyo）を加える。ベー
ジュ色の懸濁液をRTに温め、100 mlの酢酸エチルと40 m
l の水で処理する。有機相を分離した後、それを40 ml
の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と食塩水で洗浄する（３
×）。該溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いでHV下
で蒸発させる。残渣をヘキサン中で温浸し、吸引濾過す
る。こうして得られた表題化合物を何ら追加の精製を行
わずに次の反応にかける。TLC Ｒf （Ｃ）＝0.6 ；1H-N
MR (200 MHz, CDCl3):0.92 (m, 9H); 1.6 (m, 2H); 1.7
5 (m, 2H); 2.1 (m, 1H); 3.35 (m, 4H); 3.5(m, 2H);
3.93 (dd, 1H); 5.1 (s, 2H); 5.4 (b, 1H); 6.5 (b, 1
H); 7.35 (s,5H)。
【０６１５】実施例99：５（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−
２−メチルフェニルカルボキシアミノ）−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−（ｐ−メトキシフェニル）−２（Ｒ）−
｛〔（２′−シアノビフェニル）−４−イル〕メチル｝
ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミド 表題化合物は上述の実施例に記載の方法の１つと同様に
調製される。
【０６１６】実施例 100：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
｛〔（２′−シアノビフェニル）−４−イル〕メチル｝
ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミド 表題化合物は上述の実施例に記載の方法の１つと同様に
調製される。
【０６１７】実施例 101：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２
（Ｒ）−｛〔（２′−シアノビフェニル）−４−イル〕
メチル｝ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メト
キシエチル）アミド 表題化合物は上述の実施例に記載の方法の１つと同様に
調製される。
【０６１８】実施例 102：５（Ｓ）−（ｐ−ニトロベン
ゼンスルホニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３，４−トリメトキシフ
ェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−
（２−メトキシエチル）アミド 1.00 g (1.67ミリモル) の５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３，
４−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド（塩
酸塩）〔実施例83a)〕をジクロロメタンに溶かし、そし
て有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。遊離されたアミンを
25 ml のピリジン中で475 mg（1.25当量）の４−ニトロ
ベンゼンスルホニルクロリド（Fluka, Buchs, Switzerl
and ）と共に０℃にて17 h攪拌する。更に285 mg（0.75
当量）の４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを添加
した後、混合物をRTにて更に3 h 反応させ続けておく。
反応混合物を濃縮し、油状残渣を冷酢酸エチル中に取
り、全体を10％クエン酸溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液および食塩水で順次洗浄する。硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した後、溶媒を留去する。得られた結晶残
渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させ、吸引濾過
し、ヘキサンで洗浄し、乾燥すると表題化合物が得られ
る。FAB-MS (M+H)+ ＝745 ；m.p.＝195-198℃；ｔ
Ret (II)＝10.45 分。
【０６１９】実施例 103：５（Ｓ）−（ｐ−アミノベン
ゼンスルホニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３，４−トリメトキシフ
ェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−
（２−メトキシエチル）アミド 200 mg (0.268 ミリモル) の５（Ｓ）−（ｐ−ニトロベ
ンゼンスルホニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３，４−トリメトキシ
フェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−
（２−メトキシエチル）アミド〔実施例102 〕を6 mlの
メタノールと１当量の酢酸中に溶かす。50 mg のRaney
ニッケル（エタノール中）を添加した後、混合物をRTに
て標準圧下で水素化する。水素化が完了したら、反応液
を Hyflo Super CelR （珪藻土を基材とした濾過助剤；
Fluka, Buchs, Switzerland ）を通して分離し、それを
濃縮する。得られた結晶残渣をメタノール／ヘキサンか
ら再結晶する。残渣を濾過し、それをヘキサンで洗浄す
ると、表題化合物が得られる。FAB-MS (M+H)+ ＝715 ；
m.p.＝200-206 ℃；ｔRet (II)＝9.14分。
【０６２０】実施例 104：５（Ｓ）−〔（ｏ−メチル−
ｐ−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ〕−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３，４
−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 表題化合物は上述の実施例に記載の方法の１つと同様に
調製される。
【０６２１】実施例 105：５（Ｓ）−〔（ｏ−メチル−
ｐ−アミノベンゼンスルホニル）アミノ〕−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３，４
−トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−
（Ｌ）−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 表題化合物は上述の実施例に記載の方法の１つと同様に
調製される。
【０６２２】実施例 106：カプセル（Ｉ） 結晶５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−フェニル−２（Ｒ）−（２，３，４−トリメト
キシフェニルメチル）ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ
−（２−メトキシエチル）アミド（活性物質）を通常の
ブレードミキサー（例えばTurmix）で粉砕する（粒度約
１〜100 μm ）。Pluronic F68（登録商標）（ポリエチ
レンとポリプロピレングリコールから成るブロックポリ
マー；Wyandotte Chem. Corp., Michigan, USA；Emkaly
x, France からも入手可能；BASF商標）も同様に通常の
ミキサーで粉砕し、そして篩（0.5 mm）を使って選別す
ることにより微細画分を分離し、後述のように更に使用
する。16.00 g のゴマ油を最初にビーカーに入れ、次い
で段付攪拌器（直径：46mm）と併用した攪拌器(IKA-Wer
k, FRG) により攪拌しながら（攪拌速度：2000 rpm）、
1.20 gの粉砕した活性物質、1.20 gのPluronic F68の微
細画分および1.20 gのヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（信越化学からのHP-M-603セルロース）を添加す
る。指定の攪拌速度で20分攪拌すると、ペースト状の稠
度の懸濁液が生成し、これを硬質ゼラチンカプセル（20
×40 mm ; R.P. Scherer AG, Eberbach, FRG）に充填す
るのに用いる。
【０６２３】実施例 107：カプセル（II） カプセル１個あたり100 mgの活性化合物〔例えば、５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−フェニル−２（Ｒ）−（２，３，４−トリメトキシフ
ェニルメチル）ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２
−メトキシエチル）アミド〕を含有する10,000個のカプ
セルを調製するために次の成分を処理する： 活性化合物 1000 g Pluronic F 68 （登録商標） 1000 g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 1000 g ゴマ油 1000 g （上記成分の入手源は実施例106 を参照のこと） まず、ゴマ油を耐熱性容器(Fryma) に入れ、Pluronic F
68 をその上に振り掛ける。容器を60℃に加熱し、中の
混合物を攪拌することによりPluronic F 68 を分散させ
る（時間約２ｈ）。混合物を攪拌しホモジナイズしなが
ら約30℃に冷却する。次いでヒドロキシプロピルメチル
セルロースと活性化合物を振り掛け、攪拌しホモジナイ
ズしながら、油状物質中に分散させる（約１ｈ）。ペー
スト状稠度の懸濁液を、通常の装置を使って、硬質ゼラ
チンカプセル〔サイズ０；例えばElancoまたはParke-Da
vis (Caprogel)から入手可能〕または軟質ゼラチンカプ
セル〔長さ20 mm ；R.P. Scherer AG, Eberbach, FRGか
ら入手可能〕中に充填する。
【０６２４】実施例 108：ゼラチン溶液 可溶化剤としての20％シクロデキストリンと共に活性化
合物として上記実施例に言及した式Ｉの化合物の１つを
含有する濾過滅菌済の水性溶液を、溶液 1.0 ml が次の
組成を有するように、無菌条件下で且つ加熱しながら、
保存剤としてのフェノールを含有する無菌ゼラチン溶液
と混合する： 活性化合物 3 mg ゼラチン 150.0 mg フェノール 4.7 mg 可溶化剤として20％シクロデキストリンを含む蒸留水 1.0 ml
【０６２５】実施例 109：注射用無菌乾燥物質 活性化合物としての上記実施例に言及した式Ｉの化合物
の１つ 5 mg を、可溶化剤としての20 mg のマンニトー
ルと20％シクロデキストリンを含有する水性溶液１ml中
に溶かす。この溶液を濾過滅菌し、無菌条件下で２mlの
アンプル中に充填した後、それを凍結乾燥する。使用前
に、凍結乾燥物を１mlの蒸留水または１mlの生理的食塩
水中に溶かす。該溶液は筋肉内または静脈内投与に使わ
れる。この製剤は二重室（double-chambered）使い捨て
注射器に充填するのに使うこともできる。
【０６２６】実施例 110：点鼻用スプレー 活性化合物としての上記実施例に言及した式Ｉの化合物
の１つの微粉末（＜5.0 μm ）500 mgを、3.5 mlのミグ
リオール 812（登録商標）と0.08 gのベンジルアルコー
ルの混合物中に懸濁させる。この懸濁液を計量供給弁の
付いた容器に入れる。圧力下で前記弁に相応する5.0 g
のフレオン 12 （登録商標）を該容器中に導入する。
「フレオン」は振盪によりミグリオール／ベンジルアル
コール中に溶解させる。このスプレー容器は個別に投与
することができる約100 回分の量を含む。
【０６２７】実施例 111：コーティング錠 各々が100 mgの活性化合物を含有する10,000錠を調製す
るために次の成分を加工処理する。 活性化合物 1000 g コーンスターチ 680 g コロイド状珪酸 200 g ステアリン酸マグネシウム 20 g ステアリン酸 50 g カルボキシメチルナトリウムスターチ 250 g 水 適量 活性化合物としての上記実施例に言及した式Ｉの化合物
の１つ、50 gのコーンスターチおよびコロイド状珪酸
を、250 g のコーンスターチと2.2 kgの脱イオン水から
成るデンプンペーストと一緒に加工処理して湿潤塊状物
を生成させる。これを3 mmの網目の大きさの篩を通して
押し出し、流動床式乾燥機中で45℃にて30分間乾燥す
る。乾燥した顆粒を1 mmの網目の大きさの篩を通して押
し出し、前に篩分けしておいた（1 mmの篩）330 g のコ
ーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸およびカルボキシメチルナトリウムスターチと混合
し、そしてわずかに半球形の錠剤に圧縮する。
【０６２８】実施例 112：イヌにおける薬力学 製剤 ：実施例106 のカプセル実験の内容 ：２匹のメスのビーグル犬（Ciba Geigy, Si
sseln ）を使った。実験の間、メス犬は自由に水を飲む
ことができ、実験の開始の約16時間前に最後の餌を与え
た。実験の開始から８時間後にもう１度餌を与えた。各
メス犬に特定の製剤の２カプセルを与えた。該カプセル
は、約100 mg／kg体重の平均用量に相当する1.2 g の５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−フェニル−２（Ｒ）−（２，３，４−トリメトキシフ
ェニルメチル）ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ−（２
−メトキシエチル）アミド（活性物質）を含有する。投
与後、様々な時点において、伏在静脈からヘパリンを加
えたチューブ中に採血した。血中濃度を分析するため
に、ヘパリン化血液を遠心し（4000×ｇ，20分）、血漿
を取り、同容量のアセトニトリルと混合した。この混合
物を氷上に30分間維持した。タンパク質沈澱物を遠心
（10,000×ｇ，５分）により除去し、上清をもう１度遠
心した。得られた最終上清中の活性物質の濃度を逆相HP
LCにより決定した。HPLC分析は、50％アセトニトリル＋
0.1 ％トリフルオロ酢酸／水の移動相により平衡化され
ている分析用125 ×4.6 mm Nucleosil C18 (5 μm)カラ
ム（Macherey & Nagel, Duren, FRG）上で実施した。流
速は１ml／分であった。活性物質は215 nmでのUV吸収に
より検出した。濃度は外部標準法により決定した：標準
曲線との比較によりピーク高さを使って濃度を決定し
た。標準曲線は、既知添加濃度の活性物質を含むイヌの
血漿（上述した段階を使って試料の場合と同様に処理し
た血漿それ自体）のHPLC分析により得られた。
【０６２９】結果：（数値はng／mlで与えられる）
【表７】
【０６３０】実施例 113：細胞系を使った実験において
５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３，４−トリメトキ
シフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）−Val −Ｎ
−（２−メトキシエチル）アミド（実施例47の化合物）
をインジナビルまたはサクイナビルと組み合わせること
により生じる相乗効果 CEM-SS細胞系と永久感染細胞系H9/HIV-1/IIIB の同時培
養物における表題に挙げた個々の活性化合物の活性と組
合せ物の活性を、薬理学的性質の記載に関して上述した
方法を使って測定する。逆転写酵素（ＲＴ）活性の減少
率（％）として測定結果を表す。結果を下表に与える。
相乗効果の発生を証明する測定結果は、下線により強調
してある。
【０６３１】
【表８】
【０６３２】
【表９】
【０６３３】従って、同時培養物において相乗効果を観
察することができる。
【０６３４】実施例 114：末梢単核血液細胞を使った実
験において５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（２，３，４−
トリメトキシフェニル）メチル〕ヘキサノイル−（Ｌ）
−Val −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド（実施例47
の化合物）をインジナビルまたはサクイナビルと組み合
わせることにより生じる相乗効果 末梢単核血液細胞における表題に挙げた個々の活性化合
物の活性と組合せ物の活性を、薬理学的性質の記載に関
して上述した方法を使って測定する。感染後17日目の逆
転写酵素（ＲＴ）の累積活性として cpm／1.25μl （1.
25μl の試験混合物あたりおよび分あたりの測定された
32Ｐ壊変の数）において測定結果を表す。結果を下表に
与える。相乗作用の発生を証明する測定結果は、下線に
より強調してある。試験化合物は培地の交換ごとに再添
加される（０，３，６，10および13日目）。
【０６３５】
【表１０】
【０６３６】従って、ヒト末梢単核血液細胞を使った実
験においても相乗効果を検出することができる。
【０６３７】実施例115 ：試験管内におけるHIV-1 アス
パラギン酸プロテアーゼの阻害 上述した方法に従って（エイコサペプチド RRSNQVSQNYP
IVQNIQGRR を使って）、下記実施例の表題化合物を使っ
て下記のIC50値（HIV-1 プロテアーゼ活性の50％減少が
認められる阻害剤の濃度）が得られた。
【０６３８】
【表１１】
【０６３９】
【表１２】
【０６４０】実施例 116：HIV 感染MT-2細胞の保護 上述した方法を使って〔ウイルスマーカーとして逆転写
酵素（ＲＴ）活性を使うことによる試験化合物の感染阻
害活性の測定〕、与えられた実施例の各々の表題化合物
を使って下記のED90値（阻害剤なしの対照の場合の活性
と比較してＲＴ活性が90％減少する試験化合物の濃度）
が得られた。
【０６４１】
【表１３】
【０６４２】
【表１４】
【０６４３】実施例 117：経口投与後のマウスにおける
血中濃度 マウスの血中濃度の測定について上述した方法を使っ
て、次の実施例の表題化合物について次の濃度が得られ
る。
【０６４４】
【表１５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/395 Ａ６１Ｋ 31/395 31/425 31/425 31/44 31/44 31/445 31/445 31/47 31/47 31/495 31/495 31/535 31/535 31/695 31/695 Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 Ｃ０７Ｃ 311/19 Ｃ０７Ｃ 311/19 311/42 311/42 317/50 317/50 Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12 207/16 207/16 209/18 209/18 211/40 211/40 211/60 211/60 213/81 213/81 213/82 213/82 277/06 277/06 277/56 277/56 295/12 295/12 Ｚ 307/20 307/20 307/33 309/12 309/12 311/24 311/24 401/04 401/04 307/32 Ｇ (72)発明者 アレクサンデル ファスラー スイス国，4104 オベルビル，ハーレン シュトラーセ 10 (72)発明者 マルク ラング フランス国，68200 ミュルーズ，リュ ドゥ バルドワ 24 (72)発明者 シュリパッド サブレイ バグワット アメリカ合衆国，イリノイ 60048，リ バティービル，クリスティン ドライブ 1310 (72)発明者 サティシュ シャンドラ カンナ スイス国，4103 ブットミンゲン，スピ ツァッカーシュトラーセ ６ (72)発明者 ジャニス カルリス ラツデンス スイス国，4051 バーゼル，マルティン スガッセ 13 (72)発明者 ユルゲン メスタン ドイツ連邦共和国，79211 デンツリン ゲン，ドロッセルベク ８ (56)参考文献 特開 平２−209854（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−316191（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔上式中、 Ｒ1 は、低級アルコキシ−低級アルカノイル（低級アル
    コキシカルボニルを含む）であって、前記低級アルコキ
    シ基が非置換であるか、または互いに独立的にハロゲ
    ン、フェニルおよび低級アルコキシ基から選択された１
    もしくは複数の基により置換されているか、またはピペ
    リジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テト
    ラヒドロフラニル、チアゾリジニル、チアゾリル、イン
    ドリルもしくは４Ｈ−１−ベンゾピラニルから選択され
    た基により置換されており、前記置換基が非置換である
    かまたは互いに独立的にオキソ、ヒドロキシル、アミ
    ノ、低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびフ
    ェニル−低級アルコキシカルボニルから選択された１も
    しくは複数の基により置換されている、低級アルコキシ
    −低級アルカノイル；低級アルカノイルであって、非置
    換であるかまたはピペリジニル、ピロリジニル、テトラ
    ヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリジニ
    ル、チアゾリル、インドリル、４Ｈ−１−ベンゾピラニ
    ル、ピペリジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラ
    ヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、
    チアゾリジニルオキシ、チアゾリルオキシ、インドリル
    オキシもしくは４Ｈ−１−ベンゾピラニルオキシにより
    置換されており、前記置換基が各場合に非置換であるか
    または互いに独立的にオキソ、ヒドロキシル、アミノ、
    低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびフェニ
    ル−低級アルコキシカルボニルから選択された１もしく
    は複数の基により置換されている、低級アルカノイル；
    複素環によりもしくは複素環−低級アルキルにより置換
    されている、アリールカルボニルまたは複素環カルボニ
    ル、ここで、複素環は、５〜７個の環原子を有する非置
    換のまたは置換された複素環であり、ここで１個または
    ２個の環原子がＯ，ＮおよびＳから選択されたヘテロ原
    子により置き換えられ、不飽和であるかまたは完全にも
    しくは部分的に飽和されており、そして単環であるかま
    たはベンゾ縮合、シクロペンタ縮合もしくはシクロヘキ
    サ縮合環であり、置換基は、存在する場合には、互いに
    独立的に、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキ
    ル、低級アルコキシカルボニルおよびフェニル−低級ア
    ルコキシカルボニルから選択された１個または複数個の
    置換基から選ばれる；ヒドロキシルと低級アルキルによ
    り置換されているフェニル−低級アルカノイル；および
    アリールスルホニル、から成る群より選択されたアシル
    基； カルボニル基によって結合された、グリシン、アラニ
    ン、３−アミノプロパン酸、２−アミノ酪酸、３−アミ
    ノ酪酸、４−アミノ酪酸、３−アミノペンタン酸、４−
    アミノペンタン酸、５−アミノペンタン酸、３−アミノ
    ヘキサン酸、４−アミノヘキサン酸、５−アミノヘキサ
    ン酸、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、
    ノルロイシン、セリン、ホモセリン、スレオニン、メチ
    オニン、システイン、フェニルアラニン、チロシン、４
    −アミノフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニ
    ン、４−カルボキシフェニルアラニン、β−フェニルセ
    リン、フェニルグリシン、α−ナフチルアラニン、シク
    ロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、トリプ
    トファン、アスパラギン酸、アスパラギン酸β−フェニ
    ル−低級アルキル、アスパラギン、アミノマロン酸、ア
    ミノマロン酸モノアミド、グルタミン酸、グルタミン酸
    γ−フェニル−低級アルキル、グルタミン、ヒスチジ
    ン、アルギニン、リジン、δ−ヒドロキシリジン、オル
    ニチン、α，γ−ジアミノ酪酸およびα，β−ジアミノ
    プロピオン酸から成る群より選択されたアミノ酸の残
    基； または、カルボニル基によって結合された、アミノ窒素
    上で上述のアシル基の中の１によってＮ−アシル化され
    ている上述のアミノ酸の中の１の残基であり； Ｒ2 およびＲ3 は、互いに独立的に、シクロヘキシル、
    シクロヘキセニル、フェニル、ナフチルまたはテトラヒ
    ドロナフチルであって、それらは非置換であるか、また
    は互いに独立的に低級アルキル、フェニル、シアノフェ
    ニル、フェニル−低級アルキル、ハロゲン、ハロ−低級
    アルキル、シアノ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、フ
    ェニル−低級アルコキシ、ピリジル−低級アルコキシで
    あってピリジルが環炭素原子によって結合しているピリ
    ジル−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキ
    シ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カル
    ボキシル−低級アルコキシ、少なくとも２個の炭素原子
    を有するヒドロキシル−低級アルコキシであってヒドロ
    キシルが１位に結合していないヒドロキシル−低級アル
    コキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、シアノ−低級
    アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、およびフェニル
    −低級アルカンスルホニルであって非置換であるかまた
    はフェニル基において互いに独立的にハロゲンから選択
    された１もしくは複数の基により置換されているフェニ
    ル−低級アルカンスルホニルから成る群より選択された
    １もしくは複数の基により置換されており； Ｒ4 は低級アルキル、シクロヘキシルまたはフェニルで
    あり； Ｒ5 は低級アルキルであり；そしてｎは１または２であ
    る〕により表される化合物、または少なくとも１つの塩
    形成性基が存在するならばその塩。
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Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5997873A (en) 1994-01-13 1999-12-07 Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York Method of preparation of heat shock protein 70-peptide complexes
AU3767797A (en) 1996-07-17 1998-02-10 Novartis Ag Anilinopeptide derivatives
WO1998022439A1 (fr) * 1996-11-19 1998-05-28 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Nouveaux derives de pyridinecarboxamide
US6403587B1 (en) 1997-02-26 2002-06-11 Pfizer Inc. Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of MIP-1-α binding to its CCR 1 receptor
US6344476B1 (en) * 1997-05-23 2002-02-05 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
UA61064C2 (uk) * 1997-12-02 2003-11-17 Рон-Пуленк Агро Синергічна фунгіцидна композиція, що містить 2-інідазолін-5-он та спосіб боротьби з фітопатогенними грибками культур
US7329670B1 (en) * 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US20080300281A1 (en) * 1997-12-22 2008-12-04 Jacques Dumas Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
ATE337307T1 (de) * 1998-02-05 2006-09-15 Pfizer Prod Inc Neue dihydroxyhexansäurederivate
US6673801B1 (en) 1998-02-05 2004-01-06 Pfizer Inc. Dihydroxyhexanoic acid derivatives
US20080269265A1 (en) * 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
ME00275B (me) 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
IL144144A0 (en) 1999-01-13 2002-05-23 Bayer Ag Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
WO2000042012A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
EP1498417A1 (en) * 2000-02-04 2005-01-19 Pfizer Products Inc. Heterocyclic amide derivatives
CA2399214A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-09 Matthew Frank Brown Novel heterocyclic amide derivatives
DE60124080T2 (de) 2000-03-23 2007-03-01 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Verbindungen und verfahren zur behandlung der alzheimerschen krankheit
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
CN1217920C (zh) 2000-06-30 2005-09-07 艾兰制药公司 治疗早老性痴呆的化合物
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US20030096864A1 (en) * 2000-06-30 2003-05-22 Fang Lawrence Y. Compounds to treat alzheimer's disease
US6846813B2 (en) * 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
BR0210721A (pt) * 2001-06-27 2004-07-20 Elan Pharm Inc Composto, sal ou éster farmaceuticamente aceitável, método para fabricar um composto, e, método para tratar um paciente que tem, ou para evitar que o paciente adquira uma doença ou condição
US20070213407A1 (en) * 2001-06-29 2007-09-13 Elan Pharmaceuticals And Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds to treat Alzheimer's disease
BR0213139A (pt) * 2001-10-04 2004-08-10 Elan Pharm Inc Composto, método de tratamento ou prevenção de doenças e de preparação de um composto, uso de um composto e composição farmacêutica
KR100447931B1 (ko) * 2001-10-24 2004-09-08 한국화학연구원 초발수성 유／무기 복합막
MEP36208A (en) * 2001-12-03 2011-02-10 Bayer Corp Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers
WO2003068229A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
AU2003210969A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
CA2475703C (en) 2002-02-11 2016-12-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
PT1580188E (pt) * 2002-02-11 2012-01-25 Bayer Healthcare Llc Aril-ureias como inibidores de cinases
US7262208B2 (en) * 2002-04-30 2007-08-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypropyl amides for the treatment of Alzheimer's disease
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US20070020704A1 (en) 2003-05-20 2007-01-25 Scott Wilhelm Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
NZ580384A (en) 2003-07-23 2011-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
CN1296347C (zh) * 2003-12-08 2007-01-24 中国科学院海洋研究所 新碳骨架抗肿瘤抗生素化合物及其制备方法和应用
JO3090B1 (ar) * 2009-12-11 2017-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc 5- امينو-4- هيدروكسي-بنتويل اميدات
US9051304B2 (en) * 2009-12-22 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V
EP2540710A1 (en) 2011-06-30 2013-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft New precursors for direct radiosynthesis of protected derivatives of O-([18F]Fluoromethyl) tyrosine
CA2840768A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Piramal Imaging Sa Direct synthesis of 18f-fluoromethoxy compounds for pet imaging and new precursors for direct radiosynthesis of protected derivatives of o-([18f]fluoromethyl) tyrosine
WO2013023145A1 (en) * 2011-08-10 2013-02-14 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2019187469A1 (ja) * 2018-03-29 2019-10-03 株式会社カネカ 長鎖ペプチドの製造方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5189017A (en) * 1982-07-23 1993-02-23 Ciba-Geigy Corporation Use of sugar derivatives for the prophylaxis and treatment of virus infections
US4894437A (en) * 1985-11-15 1990-01-16 The Upjohn Company Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties
AU7968687A (en) * 1986-09-30 1988-04-21 Upjohn Company, The Renin inhibitory peptides having novel c-terminal moieties
EP0278158A3 (en) * 1986-11-12 1990-05-23 Merck & Co. Inc. Renin inhibitors containing phenylalanyl-histidine replacements
US4927807A (en) * 1987-10-06 1990-05-22 Abbott Laboratories Glaucoma treatment
GB8803365D0 (en) * 1988-02-13 1988-03-16 Ciba Geigy Ag Antiviral combination
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
EP0374097A3 (de) * 1988-12-15 1991-06-12 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Peptidisosteren als retrovirale Proteasehemmer
WO1991006561A1 (en) * 1989-10-27 1991-05-16 The Upjohn Company Method for treating hiv and other retroviruses and compounds useful therefor
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
WO1991010442A1 (en) * 1990-01-09 1991-07-25 Smithkline Beecham Corporation Hiv protease inhibitors
GB9015658D0 (en) * 1990-07-17 1990-09-05 Shell Int Research Herbicidal compounds
EP0487270A3 (en) * 1990-11-19 1992-11-25 Merck & Co. Inc. Hiv protease inhibitors having polyether substituents
US5753652A (en) * 1991-07-03 1998-05-19 Novartis Corporation Antiretroviral hydrazine derivatives
EP0528661A3 (en) * 1991-08-16 1993-06-02 Merck & Co. Inc. Hiv protease inhibitors with n-terminal polyether substituents
US5643878A (en) * 1991-09-12 1997-07-01 Ciba-Geigy Corporation 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
EP0618222A3 (en) * 1993-03-11 1997-01-02 Ciba Geigy Ag Dipeptid derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid.

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