BG63042B1 - Етери на субстратните изостери на аспартатпротеазата с противовирусно действие - Google Patents

Етери на субстратните изостери на аспартатпротеазата с противовирусно действие Download PDF

Info

Publication number
BG63042B1
BG63042B1 BG100067A BG10006795A BG63042B1 BG 63042 B1 BG63042 B1 BG 63042B1 BG 100067 A BG100067 A BG 100067A BG 10006795 A BG10006795 A BG 10006795A BG 63042 B1 BG63042 B1 BG 63042B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
formula
amino
methyl
hydroxy
Prior art date
Application number
BG100067A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100067A (bg
Inventor
Guido Bolt
Hans-Georg Capraro
Alexander Faessler
Marc Lang
Shripad Bhagwat
Satish Khanna
Janis Lazdins
Juergen Mestan
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of BG100067A publication Critical patent/BG100067A/bg
Publication of BG63042B1 publication Critical patent/BG63042B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до противовирусни съединения, които са ефективни, например срещу нiv. Те имат формула, в която r1 означава ацилов радикал нисш алкокси нисш алканоил, в който нисшият алкоксирадикал не е заместен или заместен с халоген, фенил,нисш алкокси или с хетероциклен радикал като пиперидинил, пиролидинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, тиазолидинил, тиазолил, индолил или 4н-1-бензопиранил, които не са заместени или са заместени с оксо, хидроксил, амино, нисш алкил, нисш алкоксикарбонил и/или фенил нисш алкоксикарбонил; нисш алканоил, който не е заместен или е заместен с един от цитираните заместители, или е със заместенихетероциклени радикали; арилкарбонил или хетероциклилкарбонил, заместен с хетероциклил или хетероциклил нисш алкил; фенил нисш алканоил, който е заместен с хидроксил и нисш алкил, или арилсулфонил; или остатъкът на аминокиселина, която е определена в описанието и може да е ацилирана при аминния азот с някой от посочените ацилови радикали; r2 и r3 означават циклохексил, циклохексенил, фенил, нафтил или тетрахидронафтил, които могат да не бъдат заместени или да са заместени с нисш алкил, фенил, цианофенил, фенил-нисш алкил, халоген, халоген-нисшалкил, циано, хидроксил, нисш алкокси, фенил-нисшалкокси, пиридил-нисш алкокси, нисш алкокси-нисш алкокси, нисш алкоксикарбонил-нисш алкокси, карбоксил-нисш алкокси, хидрокси-нисш алкокси, карбамоил-нисш алкокси, циано-нисш алкокси и фенил-нисш алкансулфонил, който не

Description

Изобретението се отнася до етери на субстратните изостери и тяхни соли на аспартатпротеазата, до метод за получаване на тези съединения и на тяхни соли, до фармацевтични препарати ?които съдържат съединенията и солите им, и до приложението на тези съединения и солите им (самостоятелно или в комбинация с други активни вещества ефективни срещу ретровируси) за терапевтично или диагностично лечение на човешкото или животинско тяло f или за получаване на фармацевтични препарати.
Предшестващо състояние на техниката
Съгласно проучванията на Световната Здравна Организация, значително повече от 15 милиона души са понастоящем заразени от HIV-1 или HIV-2.
Досега инхибитори на реверсивната транскриптаза, ензим; който превръща ретровирусната РНК в ДНК, като 3’-азидо-3’деокситимидин (AZJ) или дидеоксиинозин (DDI) и също тринатриев фосфоноформат, амониев 21-тунгсто-9-антимонат, Ι-β-0-рибофураноксил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и дидеоксицитидин, а също така и адриамицин, са били първично използвани при лечението на ретровирусни заболявания като СПИН. Правени са опити за въвеждане на Т4 клетъчен рецептор, който съществува в човешкото тяло, върху някой клетки от имунната система. Той е отговорен за спирането на заразните вирусни частички и въвеждането им в тези клетки и следователно е отговорен за способността им да заразяват в тялото, например като рекомбинантна молекула или молекулен фрагмент. Това би имало ефекта на елиминиране на местоположенията на свързване за вируса така че вирионите нямогат повече да се свързват към клетките. Съединенията, които използват други средства за предпазване от проникване на вируса през клетъчната мембрана, като полиманоацетат, също намират приложение.
В допълнение на това, докладвани са първи клинични експерименти при които е използван хидроксиетилен изостер, N-трет,бутилдекахидро-2-[2(Р)-хидрокси-4-фенил-3(8)-[[М-2-хинолилкарбонил-1_аспарагинил]амино]бутил-(4а8,8а8)-изохинолин-3(8)-карбоксамид (Ro 31-8959) като инхибитор на HIV протеаза. Това съединение има инхибиращ ефект върху HIV протеаза in vitro и подтиска вирусното реплициране при клетъчни експерименти като са постигнати използваеми нива в кръвта при гризачите, дори приложени през устата (виж Roberts, N. D., et al., Biochemical Soc. Transactions 20, 513 - 516 (1992)); използваеми нива в кръвта се постигнати също и при хора (виж например G. J. Muihead et al., Brit.J. Clin. Pharmacol. 34, 170P - 171P (1991)). Така нареченият „сурогатен маркер“ (титър на CD4 лимфоцитите в кръвта, чието намаляване при нелекувани пациенти представлява мярка на развитие на СПИН заболяването) демонстрира първият положителен ефект при СПИН пациенти (виж „Roche statement on HIV
Proteinase Inhibitor (Ro 31 8959) European Trials Results, който бе раздаден на участниците на 9-тия международен конгрес върху СПИН в Берлин, юни 7 - 11, 1993).
При вирусите на СПИН, HIV-1 и HIV-2, и при други ретровируси, например при съответните вируси при котки (FIV) и при маймуни (SIV), протеолитно узряване, например на сърцевинните протеини на вируса, се предизвиква от аспартатпротеаза, като HIV протеазата. Не могат да се произведат заразни вирусни частички без това протеолитично узряване. На база на централната роля която играят тези аспартатпроеази, като HIV-1 протеаза или HIV-2 протеаза, при съзряването на вирусите и на база на опитните резултати, например получени с заразени клетъчни култури, предполага се, че ефективно предпазване in vivo на етапа на съзряване предизвикан от протеазата, ще предпази от събиране на зрялите вириони.. Следователно, подходящи инхибитори могат да се използват лечебно.
Задача на настоящето изобретение е, да се разработи нов клас съединения, които притежават също така особено благоприятни фармакологични качества, като добра фармакокинетика, биодостъпност и/или добра поносимост.
Техническа същност на изобретението
Новите етери на субстратните изостери на аспартатпротеазата са съединение с формула I
в която
Ri означава ацилов радикал подбран между нисш-алкокси-нисшалканоил (включително нисш-алкоксикарбонил), в който нисшияалкокси радикал е незаместен или е заместен с един или повече радикала, независими един от друг като халоген, фенил или нисшалкокси, или с радикал като пиперидинил, пиролидинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, тиазолидинил, тиазолил, индолил или 4Н-1-бензопиранил, които са незаместени или заместени с един или повече радикала, независимо един от друг, като оксо, хидроксил, амино, нисш алкил, нисш алкоксикарбонил и фенил-нисшалкоксикарбонил; нисш алканоил, които е незаместен или заместен с пиперидинил, пиролидинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, тиазолидинил, тиазолил, индолил, 4Н-1-бензопиранил, пиперидинил, пиролидинилокси, тетрахидропиранилокси, тетрахидрофуранилокси, тиазолидинилокси, тиазолилокси, индолилокси или 4Н -1бензопиранилокси, които във всеки случай са незаместени или заместени с един или повече заместителя, независимо един от друг,като оксо, хидроксил, амино, нисш алкил, нисш-алкоксикарбонил и фенил-нисш-алкоксикарбонил; арилакрбонил или хетероциклилкарбонил, който е заместен с хетероциклил или хетероциклил-нисшалкил; фенил-нисш-алканоил, който е заместен с хидроксил и нисш алкил; и арилсулфонил;
остатъкът, който е свързан чрез карбонилната група, на аминокиселина като глицин, аланин, 3-аминопропанова киселина, 2аминомаслена киселина, 3-аминомаслена киселина, 4-аминомаслена киселина, 3-аминопентанова киселина, 4-аминопентанова киселина, 5аминопентанова киселина, 3-аминохексанова киселина, 4аминохексанова киселина, 5-аминохексанова киселинва, валин, норвалин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, серин, хомосерин, треонин, метионин, цистенин, фенилаланин, тирозин, 4-аминофенилаланин, 4хлорфенилаланин, 4-карбоксифенилаланин, β-фенилсерин, фенилглицин.а-нафтилаланин, циклохексилаланин, циклохексилглицин, триптофан, аспаратинова киселина, β-фенил-нисш-алкил аспартат, аспарагин, аминомалонова киселина, моноамид на аминомалоновата киселина, глутамова киселина, γ-фенил-нисш-алкил глутамат, глутамин, хистидин, аргинин, лизин, δ-хидроксилизин, орнитин, α,γдиаминомаслена киселина и α,β-диаминопропионова киселина;
или радикала, който е свързан чрез карбонилната група, на една от последните аминокиселини, който е N-ацилиран при аминния азот с един от по-горе споменатите ацилови радикали,
R2 и R3 означават независимо един от друг циклохексил, циклохексенил, фенил, нафтил или тетрахидронафтил, които могат да бъдат незаместени или заместени с един или повече радикали независимо един от друг като нисш алкил, фенил, цианофенил, фенилнисш-алкил, халоген, халоген-нисш-алкйл, циано, хидроксил, нисш алкокси, фенил-нисш-алкокси, пиридил-нисш-алкокси, в който пиридила е свързан чрез пръстен въглероден атом, нисш-алкокси-нисш-алкокси, нисш-алкоксикарбонил-нисш-алкокси, карбокси-нисш-алкокси, хидроксил-нисш-алкокси притежаващ поне два въглеродни атома, при който хидроксила не е свързан в 1-ва позиция, карбамоил-нисш-алкокси, циано-нисш-алкокси, нисш-алкилендиокси и фенил-нисшалкансулфонил, който е незаместен или заместен във фениловия радикал с един или повече радикали, независими един от друг, като халоген.
R4 означава нисш алкил, циклохексил или фенил,
R5 означава нисш алкил и η е 1 или 2, или тяхни соли, при условие че е има поне една солобразуваща група.
В обхвата на изобретението общите използвани термини по-горе и по-долу, освен ако е казано друго, с предпочитание имат следните значения:
„Нисш“ например при нисш алкил, нисш алкокси, нисш алканоил или фенил-нисш-алкил, означава радикал притежаващ не повече от 7, по-специално не повече от 4, въглеродни атома, като самите радикали могат да бъдат неразклонени или разклонени един или повече пъти.
Когато се споменават съединения, соли и т.н., тези термини също означават съединение, сол и т.н.
Наличните асиметрични въглеродни атоми, включени в заместителите Rb R2, R3, R4 и R5 могат да бъдат в (R), (S) или (RS) конфигурация, за предпочитане в (R) или в (S) конфигурация. Настоящите съединения могат да съществуват като изомерни смеси или като чисти изомери, по-спиециално като диастереомерни смеси, енантиомерни смеси или за предпочитане като чисти енантиомери.
Освен това, определението „алтернативно или допълнително“ означава или, че съответните означени значения на заместителите> комбинирани със съответните групи значение на заместители, които не са дадени с допълнително определение, образуват заедно група от заместители, или че съответните определени значения на заместителите образуват самостоятелна група, или че дадените значения с допълнително уточнение също така самостоятелно образуват група от значения за заместителите.
За предпочитане съединенията с формула I имат формулата Г
в която радикалите имат значенията} посочени във формула I.
В нисш алкокси-нисш-алканоил, R1 е нисш-алкокси радикал, за предпочитане метокси, етокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, сек.-бутокси или трет.-бутокси, докато нисш алканоил е за предпочитане формил (съответният радикал е тогава нисш алкоксикарбонилов радикал, по-специално метоксикарбонил, етоксикарбонил или трет.-бутоксикарбонил), ацетил или пропионил.
Пиперидинил, пиролидинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, тиазолидинил, тиазолил, индолил или 4 Н 1бензопиранил се незаместени или заместени с един или повече радикала подбрани независимо един от друг от оксо, хидроксил, амино, нисш алкил, нисш-алкоксикарбонил и фенил-нисш-алкоксикарбонил, поспециално незаместен или заместен с един или два от тези радикали, подбрани независимо един от друг.
Халоген означава флуор, хлор, бром или йод, по-специално флуор или хлор.
Пиперидинил е> по-специално пиперидин-4-ил, които е незаместен или с предпочитание заместен при азотния атом с нисш алкил, като метил, или нисш-алкоксикарбонил, като етоксикарбонил.
Пиролидинил е^по-специално пиролидин-2-ил или -5-ил, който е незаместен или с предпочитание заместен с оксо или хидроксил при въглероден атом и е заместен с фенил-нисш-алкоксикарбонил при азота, или е незаместен при азота и е с предпочитание в (R) форма, в (R,S) форма или по-специално в (S) форма при свързващия въглероден атом, и е по-специално 2-оксопиролидив-5(в)-ил, (1_)-транс-4хидроксипролил или (1_)-М-бензилоксикарбонил-транс-4-хидроксипролил.
Тетрахидропиранил е^по-специално тетрахидропиран-2-ил или -4ил, който с предпочитание е незаместен и е с предпочитание свързан в (R) форма, (S) форма или,по-специално в (R.S) форма, при условие че свързването е при 2-рия въглероден атом.
Тиетрахидрофуранил е > по-специално тетрахидрофуран-3-ил, който с предпочитание е незаместен и свързан в (R) форма, в (R.S) форма или по-специално в (S) форма.
Тиазолидинил е η по-специално тиазолидин-4-ил, който с предпочитание е незаместен и е в (S) форма, в (R.S) форма и поспециално в (R) форма (=(L) форма) при свързващия въглероден атом.
Тиазолил И|ПО-специално тиазол-4-ил, който с предпочитание е заместен с амино, като 2-амино-4-тиазолил.
Индолил е по-специално, индол-2-ил, който с предпочитание не е заместен.
1Н-1-бензопиранил е,по-специално 4Н-1-бензопиран-2-ил, който е незаместен или с предпочитание заместен с оксо, като 4-оксо-4Н-1бензопиран-2-ил.
Оксо, хидроксилните и амино заместителите на пиперидинил, пиролидинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, тиазолидинил, тиазолил, индолил или 4Н-1-бензопиранил, когато присъстват са с предпочитание свързани към въглероден атом, докато нисшия алкокси, нисш-алкоксикарбонил и фенил-нисш-алкоксикарбонил заместителите са с предпочитание свързани към азотния или въглероден атом.
Нисшият-алкокси радикал в нисшия-алкокси-нисш-алканоил е незаместен или заместен с един или повече, по-специално от 1 до включително 3 от тези радикали, по-специално (с предпочитание еднократно до по-специално трикратно) с халоген, по-специално флуор; или (с предпочитание еднократно) с един от останалите споменати радикали, по специално (за предпочитане еднократно) с нисш алкокси, по-специално метокси, или (с предпочитание еднократно) с пиролидинил, по-специално пиролидин-2-ил или -5-ил, който може да е незаместен, или по-специално заместен с оксо, или в допълнение с фенил както е при бензилоксикарбонил.
При нисшия алканоил R, може да е незаместен или заместен с пиперидинил, пиролидинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, тиазолидинил, тиазолил, индолил, 4Н-1-бензопиранил, пиперидинилокси, пиролидинилокси, тетрахидро пи ранило кси, тетрахидрофуранилокси, тиазолидинилокси, тиазолилокси, индолилокси или 4Н-1бензопиранилокси, които във всеки случай са незаместени или заместени с един или повече (за предпочитане с един) заместител независимо като оксо, хидроксил, амино, нисш алкил, нисшалкоксикарбонил и фенил-нисш-алкоксикарбонил; нисш алканоил, който е по-специално формил (във всеки случай се получава с един от тези радикали съответниятзаместен карбонилов радикал), ацетил или 2или 3-пропионил, с предпочитание в (R) формата, (R,S) формата или специално в (S) формата, която е налице когато заместителят е свързан във втора позиция, докато останалите радикали имат посочените по. значения. Това,което се предпочита е N-нисш-алкоксикарбонилпиперидинил-нисш-алканоил, например -карбонил, като Nетоксикарбонил-пиперидин-4-илкарбонил, пиролидинил-нисш-алканоил, като -карбонил,. който е заместен с хидроксил при въглероден атом и/или с фенил-нисш-алкоксикарбонил при азотния атом и; който е за предпочитане в (R) форма, в (R.S) форма или^по-специално (S) форма към свързващия въглероден атом, като (1_)-транс-4-хидроксипролил или (1_)-М-бензилоксикарбонил-транс-4-хидроксипролил, аминотиазолидинил-нисш-алканоил,като например -ацетил, като 2-амино-4-тиазолилацетил, тиазолил-нисш-алканоил, например -карбонил, като тиазол-2илкарбонил, индолил-нисш-алканоил, например -карбонил, като индол2-илкарбонил, 4Н-1-бензопиранил-нисш-алканоил, например -карбонил, който е заместен с оксо, като 4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-илкарбонил, Nнисш-алкил-пиперидинилоксо-нисш-алканоил, например -карбонил, като 1М-метилпиперидин-4-илосдикарбонил, тетрахидропиранилоксинисш-алканоил, например -пропионил или -карбонил, като 2(S)(тетрахидропиран-4-илокси)пропионил или тетрахидропиран-2 (R.S)илоксикарбонил, или тетрахидрофуранилокси-нисш-алканоил, например -карбонил, като тетрахидрофуран-3(в)-илоксикарбонил.
Хетероциклил е с предпочитание незаместен или заместен хетероциклен пръстен притежаващ от 5 до 7, за предпочитане 5 или 6 пръсетни атома от които един или два пръстени въглеродни атома са заменени с хетероатом като кислород, сяра или азот, който е ненаситен или цялостно или частично наситен и може да бъде прост пръстен или кондензиран с бензол, или кондензиран с циклопентан или циклохексан, където заместителите с предпочитание са независими един от друг и могат да бъдат един или повече (за предпочитане един или два) като оксо, хидроксил, амино, нисш алкил, нисшалкоксикарбонил и фенил-нисш-алкоксикарбонил и по-специално представлява морфолинил, пиперазинил, например пиперазин-1-ил, пиридинил, например пиридин-3-ил, пиперидинил, пиролидинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, тиазолидинил, тиазолил, индолил и 4Н-1-бензопиранил, които във всеки случай могат да бъдат незаместени или заместени с един или повече радикали, които са независими един от друг, и представляват оксо, хидроксил, амино, нисш алкил, нисш-алкоксикарбонил и фенил-нисш-алкоксикарбонил, за предпочитане незаместен или заместен с един или в допълнение два от цитираните радикали и предимно представлява морфолинил, като морфолин-4-ил, нисш-алкилпиперазин, по-специално N-нисш-алкилпиперазинил, например 4-нисш-алкил-пиперазин-1-ил, като 4-метил пиперазин-1-ил или пиридинил, като пиридин-3-ил.
Арил представлява предимно С6.14арил, например фенил, нафтил, като 1- или 2-нафтил или в допълнение флуоренил, като флуорен-9-ил., и ? е незаместен или заместен с един или повече (за предпочитане от един до три) радикала, които са независими един от друг и могат да бъдат нисш алкил, фенил-нисш-алкил, халоген, циано, хидроксил, нисш алкокси, фенил-нисш-алкокси, нисш-алкокси-нисш-алкокси, нисшалкилендиокси (свързан към два съседни въглеродни атома от съответния арилов пръстен), пиридил-нисш-алкокси и фенил-нисшалкансулхонил, който е незаместен или е заместен във фениловия радикал с един или повече групи независими една от друга,като халоген, примерно хлор и (алтернативно или в допълнение) нитро, и поспециално фенил.
Арилкарбонилът, който е заместен с хетероциклен или хетероциклен-нисш алкил, като по-специално -метил, или в хетероциклилкарбонил, който е заместен (подобно с един или повече от тези радикали), арил и хетероциклил, както са определени непосредствено по-горе, за предпочитане^както е показано там,като предпочитани за предпочитане $ когато е налице само един хетероциклил или хетероциклил-нисш алкил.
От тези радикали предпочитани са арилкарбонил, който е заместен веднаж с хетероциклил-нисш алкил и хетероциклилкарбонил, който е заместен еднократно с хетероциклил.
Арилкарбонил, който е заместен с хетероциклил-нисш алкил, поспециално морфолинил-нисш-алкил-бензоил, като 4-(морфолин-4илметил)бензоил.
Хетероциклилкарбонил, който е заместен с хетероциклил е,поспециално нисш-алкилпиперазинил-пиридилкарбонил j като
N-нисш-алкилпиперазинил-пиридилкарбонил, по-специално 4-нисш-алкил-пиперазин-1-ил-пиридилкарбонил, например 2- или 3-(4-нисш-алкил /като метил/-пиперазин-1-ил)пиридин-2-илкарбонил или 3-илкарбонил.
фенил-нисш-алканоил (в този контекст терминът „фенил-нисшалканоил“ също включва бензоил = фенилкарбонил), който е заместен с хидроксил и нисш алкил и с предпочитание има във всеки случай хидроксилен или нисш алкилен заместител, по-специално хидроксил и метил или етил, във фениловия пръстен и е ^по-специално съответно заместен бензоил, като З-хидрокси-2-метилбензоил.
Арилсулфонил ( = арил-вО2-) с предпочитание съдържа като арил радикал ? определен по-горе, по-специално фенил, който е заместен с амино, нитро, амино и нисш алкил или нитро и нисш алкил и представлява предимно 4-нитробензенсулфонил, 4-аминобензенсулфонил, 2-нисш-алкил (по-специално 2-метил)-4-нитробензенсулфонил или 4-амино-2-нисш-алкил (по-специално 2-метил)-бензенсулфонил.
Радикалите^попадащи под определението „фенил-нисш-алканоил, който е заместен с хидроксил и висш алкил“ и „арилсулфонил“ може^ както по-горе, така и по-долу и на всички нива на дефиниране на да бъде самостоятелен или да се избегне.
Остатъкът от аминокиселина, който е свързан чрез карбонилната група (от неговата карбоксилна група, която е налице в съответната свободна аминокиселина), към свързващия азот, т.е. може да се получи чрез отстраняване на ОН групата в карбоксилната група (СООН), може да бъде от глицин (H-Gly-OH), аланин (Н-А1а-ОН), 2аминомаслена киселина, 3-аминомаслена киселина, 4-аминомаслена киселина, 3-аминопентанова киселина, 4-аминопентанова киселина, 5аминопентанова киселина, 3-аминохексанова киселина, 4аминохексанова киселина или 5-аминохексанова киселина, валин (НVal-OH), норвалин (α-аминовалерианова киселина), леуцин (H-Leu-OH), изолеуцин (Н-Не-ОН), норлеуцин (α-аминохексанова киселина, H-NleОН), серин (H-Ser-OH), хомосерин (а-амино-у-хидроксимаслена киселина), треонин (H-Thr-OH), метионин (H-Met-OH), фенилаланин (НPhe-OH), тирозин (Н-Туг-ОН), 4-аминофенилаланин, 4хлорофенилаланин, 4-карбоксифнилаланин, β-фенилсерин (βхидроксифенилаланин), фенилглицин, α-нафтилаланин (-Nal-OH), циклохексилаланин (H-Cha-OH), циклохексилглицин, триптофан (Н-ТгрОН), аспаратинова киселина (H-Asp-OH), β-фенил-нисш-алкил аспарат, като β-бензил аспартат, аспарагин (H-Asn-OH), аминомалонова киселина, моноамид на аминомалоновата киселина, глутамова киселина (H-Glu-OH), глутамин (H-GIn-OH), хистидин (H-His-OH), аргинин (H-ArgОН), лизин (H-Lys-OH), δ-хидроксилизин, орнитин (α,δдиаминовалерианова киселина), 3-аминопропанова киселина, α,,γдиаминомаслена киселина и а, β-диаминопропионова киселина; за предпочитане подбран между валин, норвалин, леуцин, изолеуцин и норлеуцин, и в допълнение, от серин, хомосерин, треонин, метионин, цистеин, фенилаланин, тирозин, 4-аминофенилаланин, 4хлорофенилаланин, 4-карбоксифенилаланин, β-фенилсерин, фенилглицин, α-нафтилаланин, циклохексилаланин (H-Cha-OH), циклохексилглицин, триптофан (Н-Тгр-ОН), аспаратинова киселина (Н
Asp-OH), β-фенил-нисш-алкил аспарат, като β-бензил аспартат, аспарагин (H-Asn-OH), моноамид на аминомалонова киселина, глутамова киселина, γ-фенил-нисш-алкил-глутамат, като у-бензил глутамат, глутамин, хистидин, аргинин, лизин, δ-хидроксилизин и орнитин, като особено предпочитани са β-бензил аспартат, аспартинова киселина, аспарагин или по-специално валин; и съответните аминогрупа или аминогрупи и другите функционални групи да сасвободни или (ако е възможно) да са под формата на сол; и тези аминокиселинни радикали, притежаващи асиметрични въглеродни атоми да са в (D) форма, в (L) форма или в (D,L) форма, като се предпочита (L) формата.
В остатъка на една от последните аминокиселини, който е свързан чрез карбонилната група и} който е N-ацетилиран при амино азота с един от по-рано споменатите ацилови радикали, ациловите радикали са подбрани от нисш алкокси-нисш-алканоил, в който нисшалкокси радикалът е незаместен или е заместен с един или повече радикала, независими един от друг, като халоген и нисш алкокси, и в допълнение, фенил или с радикал} подбран между пиперидинил, пиролидинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, тиазолидинил, тиазолил, индолил или 4Н-1-бензопиранил, които са незаместени или заместени с една или повече групи, независими една от група, като оксо, хидроксил, амино, нисш алкил, нисш-алкоксикарбонил и фенилнисш-алкоксикарбонил; нисш алканоил, който може да е незаместен или заместен с пиперидинил, пиролидинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, тиазолидинил, тиазолил, индолил, 4Н-1бензопиранил, пиперидинилокси, пиролидинилокси, тетрахидропиранилокси, тетрахидрофуранилокси, тиазолидинилокси, тиазолилокси, индолилокси или 4Н-1-бензопиранилокси, които във всеки случай могат да бъдат незаместени или заместени с един или повече заместители, независимо един от друг, като оксо, хидроксил, амино, нисш алкил, нисш-алкоксикарбонил и фенил-нисш алкоксикарбонил; арилкарбонил или хетероциклилкарбонил, който е заместен при хетероциклила или при хетероциклил-нисш алкила; алтернативно или допълнително) фенил-нисш-алканоил, който е заместен с хидроксил и нисш алкил, и (алтернативно или допълнително) арилсулфонил, където ациловите радикали имат значенията посочени по-горе, докато аминокиселинния остатък е подбран от остатъците на аминокиселини ^споменатипо-горе^свързани чрез карбонилна група, поспециално от предпочитаните от тях. Това което е особено предпочитано е нисш-алкокси-нисш-алканоил-валил, като нисшалкоксикарбонил-валил, например метоксикарбонил-валил или тиазолидинил-валил, по-специално тиазолидин-4-ил-валил, който за предпочитане да е в (S) форма, в (R.S) или особено в (R ) форма (=(L) форма) при 4 - въглеродния атом на тиазолидиновия пръстен, с валилов остатък при всеки случай с предпочитание да е в (L) форма, или,е> допълнение, аспартил, М-фенил-нисш-алкоксикарбонил-(1_)-р-(О-фенилнисш-алкил)аспартил, като М-бензилоксикарбонил-(1_)-р-(О-бензил)аспартил, аспарагинил или N-фенил-нисш-алкоксикарбониласпарагинил, като N-бензилоксикарбонил-аспарагини
Ri е преди всичко подбран между трет.-бутоксикарбонил, 2,2,2трифлуороетокси-карбонил, 2-(метокси)етокси-карбонил, 5(S)-2-okcoпиролидинил-метоксикарбонил, 1 -етоксикарбонил-пиперидин-4илкарбонил, транс-(1_)-4-хидроксипролил, М-(бензилоксикарбонил)транс-(1_)-4-хидроксипролил, (1_)-тиазолидин-4-илкарбонил, индол-2илкарбонил, 4Н-1-бензопиран-2-илкарбонил, N-метил-пиперидинилоксикарбонил, тетрахидропиран-2(Р,в)-илкарбонил, О-(тетрахидропиран-4-ил)-(1_)-лактоил (=2(в)-(тетрахидропиран-4-илокси)пропионил), 3(в)-тетрахидрофуранилоксикарбонил, 2-амино-тиазол-4-илацетил, 6-(4метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-3-илкарбонил, 4-(морфолин-4-илметил)бензоил, N-мето кси карбонил-(1_)-валил и М-[(1_)-тиазолидин-4 илкарбонил]-(1_)-валил и в допълнение (1_)-аспарагинил, Nбензилоксикарбонил-(1_)-аспарагинил, (Ц-аспартир и N-бензилоксикарбонил-(1_)-р-(О-бензил)-аспартил или (алтернативно или в допълнение) метоксикарбонил, 2-метокси-1 (Р,3)-метил-етоксикарбонил, 1,1-диметил-2-метоксиетоксикарбонил и З-хидрокси-2-метилбензоил.
Циклохексил циклохексенил, фенил, нафтил (като 1- или 2нафтил) или тетрахидронафтил R2 и R3 са, независимо един отдруг, незаместени или заместени, както е показано, със заместители фенил или цианофенил, които могат да са алтернативни или допълнителни с оглед групата на другите споменати заместители, и с носшалкилендиокси свързан към 2, за предпочитане съседни, въглеродни атома на съответния пръстен. Предпочита се циклохексенил и тетрахидронафтил да не са заместени, докато циклохексил и, поспециално фенил и нафтил са незаместени или заместени с един, два или три радикала, независими един от друг, като нисш алкил, поспециално метил; фенил (алтернативно или допълнително); цианофенил, по-специално 2-цианофенил (алтернативно или допълнително); фенилнисш-алкил, по-специално 2-фенилетил, халоген, по-специално флуор, циано, хидроксил, нисш алкокси, по-специално метокси или, в допълнение, изо-бутокси, нисш-алкокси-нисш-алкокси, по-специално2метоксиетокси, нисш-алкилендиокси, по-специално етилен-1,2-диокси или по-специално метилендиокси, който е свързан към 2 съседни въглеродни атома на съответния пръстен, фенил-нисш-алкокси, поспециално бензилоки, пиридил-нисш-алкокси, в който пиридилъте свързан чрез пръстенен въглероден атом, като пиридин-2-, пиридин-3-, в допълнение, пиридин-4-илметокси и фенил-нисш-алкансулфонил (=фенил-нисш-алкил-3-(=О)2-), който е незаместен или заместен, поспециално във фениловия радикал с един или повече, по-специално с 2, радикала като халоген, по-специално хлор, по-специално дихлорофенил-нисш-алкансулфонил, като 2,6-дихлоробензилсулфонил (=2,6-дихлорфенилметансулфонил), в допълнение, халоген-нисш-алкил, за предпочитане притежаващ повече от 3 халогенни атома, поспециално флуорни атома, например трифлуорометил, нисшалкоксикарбонил-нисш алкокси, като етоксикарбонилметокси, карбокси-нисш-алкокси, като карбоксиметокси , хидрокси-нисшалкокси притежаващ поне два въглеродни атома, в които хидроксила не е свързан в първа позиция, като 2-хидроксиетокси, карбамоил-нисшг алкокси, като карбамоилметокси (H2N-C(=O)-CH2-O-) и циано-нисшалкокси, като цианометокси.
За предпочитане R2 и R3 са подбрани между циклохексил, циклохексенил, като циклохексен-1-ил, фенил, фенил-нисш-алкоксифенил, по-специално 4-фенил-нисш-алкоксифенил, като 4(бензилокси)фенил, дифлуорофенил, по-специално 2,4-дифлуорофенид, цианофенил, по-специално 4-цианофенил, нисш-алкоксифенил, като 2-, 3- или 4-нисш-алкоксифенил, например 4-изобутоксифенил и поспециално, 2-, 3- и особено 4-метоксифенил, три-нисш-алкокси-фенил, по-специално триметоксифенил, например притежаващ нисши-алкокси заместители в 3,4,5-та позиции, както е при 3,4,5-триметоксифенил, в 2,4,5-триметоксифенил, в 2,4,6-та позиция,както е в 2,4,6триметоксифенил, където трите нисши алкокси радикала са метокси групи, за предпочитане когато са свързани асиметрично към фениловия пръстен, преди всичко в 2,3,4-та позиции, например 2,3,4триметоксифенил, нисш-алкокси-нисш-алкокси-фенил, като 4-(нисшалкокси-нисш-алкокси)фенил, по-специално 4-(2-метокси-етокси)фенил, нисш-алкилендиоксифенил, в който нисшия-алкилендиокси радикал е свързан чрез неговите два кислородни атома към два съседни въглеродни атома на фениловия пръстен, например метилендиоксифенил, като 3,4-метилендиоксфенил, и пиридил-нисшалкокси-фенил, като 4-(пиридин-2- или пиридин-3-ил-нисш-алкокси) фенил, по-специално пиридин-3-ил-нисш-алкоксифенил, например пиридин-3-ил-метоксифенил; и в допълнение, 4-нисш-алкокси-2флуорофенил, като 4-метокси-2-флуорофенил,
4-флуоро-2-нисшалкоксифенил, хидроксифенил, като 4-флуоро-2-метоксифенил, като 4-метокси-2-хидроксифенил'
4-нисш-алкокси-2фенил, който е заместен не повече от трикратно с нисщалкил, като метил, или с нисш алкокси, като метокси, като 4-нисш-алкокси-2,3-ди-нисш-алкилфенил, например 4-метокси-2,3-диметилфенил, фенил-нисш-алкилфенил, като 4фенил-нисш-алкилфенил, например 4-(2-фенилетил)-фенил, флуорофенил, като 2-флуорофенил, хидроксифенил, като 4хидроксифенил, ди-нисш-алкоксифенил, по-специално диметоксифенил, например 2,4-ди-нисш-алкоксифенил, като 2,4-диметоксифенил, 3,4-динисш-алкоксифенил,като 3,4-диметоксифенил, 2,5-ди-нисшалкоксифенил, като 2,5-диметоксифенил или 2,6-ди-нисш-алкоксифенил, като 2,6-диметоксифенил, тетрахидронафтил, по-специално 5,6,7,8тетрахидро-1-нафтил, халогеннафтил, като флуоронафтил, по-специално 4-флуоронафтил, цианонафтил, по-специално 4-цианонафтил, нисшалкоксинафтил, по-специално 4-нисш-алкоксинафтил, като 4-метокси-1нафтил и дихалогенфенил-нисш-алкансулфонилфенил, по-специално дихлорофенил-нисш-алкансулфонилфенил, като 4-(2,6-дихлоробензосулфонил)фенил; или алтернативно или допълнително към преди споменатите радикали, може също да означава бифенил, като 4бифенил, и (цианофенил)фенил, като 2’-цианобифенил-4-ил.
Особено предпочитани съединения с формула I са тези,при които R3 означава 2,3,4-три-нисш-алкоксифенил, по-специално 2,3,4триметоксифенил, докато останалите радикали Rb R2, R4) R5 и η имат значенията) посочени по-горе или по-долу.
Предпочитани са съединения с формула I, в които са налице следните комбинации от R2 и R3:
Радикал Р2 Радикал R3
1 4-(фенил-нисш-алкокси)фенил, по-специално 4-(бензилокси)фенил 4-(фенил-нисш-алкокси)фенил, по-специално 4-(б£нзилокси)фенил
2 фенил цианофенил, по-специално 4-цианофенил
3 фенил 2-флуорофенил
4 фенил 2,4-дифлуорофенил
5 фенил 4-фенил-нисш-алкилфенил, поспециално 4-(2-фенилетил)фенил т
6 фенил 4-нисш-алкоксифенил, по-специално 4-метоксифенил или, в допълнение, 4-изобугоксифенил
7 фенил дихлорофенил-нисш-алкансул- фонилфенил, по-специално 4(2,6-дихлоробензил-сулфонил)фенил
8 4-нисш алкокси-нисшалкокси)фенил, по-специално 4-(2-метокси-етокси)фенил 4-(фенил-нисш-алкокси)фенил, по-специално 4-(бензилокси)фенил
Радикал R2 Радикал R3
9 4-(нисш-апкокси-нисшалкокси)фенил, по-специално 4-(2-метокси-етокси)фенил хидроксифенил, по-специално 4-хидроксифенил
10 4-(нисш-алкокси-нисшалкокси)фенил, по-специално 4-(2-метокси-етокси)фенил 4-(нисш алкокси)фенил, поспециално 4-метоксифенил
11 4-(нисш-алкокси-нисшалкокси)фенил, по-специално 4- (2-м етокс и- ето кс и) ф ен и л 4-(нисш-алкокси-нисшалкокси)-фенил, по-специално 4-(2-метоксиетокси)фенил
12 4-(фенил-нисш-алкокси)фенил, по-специално 4-(бензилокси)фенил 4-(нисш алкокси)фенил, по-специално 4-метоксифенил
13 4-хидроксифенил 4-(нисш алкокси)фенил, по-специално 4-метоксифенил
14 4-(нисш алкокси)фенил, по-специално 4-метоксифенил или 4-изобутоксифенил 4-(нисш алкокси)фенил, по-специално 4-метоксифенил
15 4-(нисш алкокси)фенил, по-специално 4-метоксифенил фенил
Радикал R2 Радикал R3
16 циклохексил 4-(нисш алкокси)фенил, по-специално 4-метоксифенил
17 фенил 4-нисш-алкокси-2- флуорофенил, по-специално 4-м етокси-2-ф лу ороф ен ил
18 фенил 4-флуоро-2-нисшалкоксифенил, по-специално 4-ф луоро-2-метокс иф ен ил
19 фенил 4-нисш-алкокси-2хидроксифенил, по-специално 4-метокси-2-хидроксифенил
20 4-(нисш алкокси)фенил, по-специално 4-метоксифенил ...... , циклохексил, >·
21 4-(нисш алкокси)фенил, по-специално 4-метоксифенил циклохексен-1-ил
22 циклохексил 4-(фенил-нисш-алкокси)фенил, по-специално 4-(бензилокси)фенил
Радикал R2 Радикал R3
23 24 циклохексил фенил 4-хидроксифенил фенил
25 фенил 4-(фенил-нисш-алкокси)фенил, по-специално 4-(бензилокси)фенил
26 фенил 4-((пиридин-2-ил- или пиридин-3-ил)нисш алкокси)фенил, по-специално 4(пиридин-2-ил- или особено, пиридин-3-ил)метоксифенил
27 фенил 3,4-нисш-алкилендиоксифенил, по-специално - -г- _ -___» 3,4-м етил енд иокОйф енил
28 фенил 3,4-ди-нисш-алкоксифенил,, по-специално 3,4-диметоксифенил ί
29 фенил 3-нисш-алкоксифенил, по-специално 3-метоксифенил I
30 фенил 2,3,4-три нисш-алкоксифенил, I по-специално 1 2,3,4триметоксифенил 1
Радикал R2 Радикал R3
31 фенил 3,4,5-три нисш-алкоксифенил, по-специално 3,4,5-триметоксифенил
32 фенил 2,4-ди-нисш-алкоксифенил, по-специално 2,4-диметоксифенил
33 фенил 2-(нисш-алкокси)фенил по-специално 2-метоксифенил
34 фенил 4-нисш-алкокси-2,3-ди-нисшалкилфенил, по-специално 4-м етокси -2,3-ди м ети л ф ен и л
35 фенил 2,4,5-три-нисш-алкоксифенил, по-специално 2,4,5-триметоксифенил
36 фенил 2,4,6-три-нисш-алкоксифенил, по-специално 2,4,6-триметоксифенил
37 фенил 5,6,7,8-тетрахи дро-1 -наф тил-
38 фенил 2,5-ди-нисш-алкоксифенил, по-специално 2,5-диметоксифенил
Радикал R2 Радикал R3
39 фенил 2,6-ди-нисш-алкоксифенил, по-специално 2,6-дйметоксифенил
40 фенил нисш-алкокси-нафтил, по-специално 4-метокси-1-нафтил
41 фенил циано-нафтил, по-специално 4-циано-1-нафтил
42 фенил флуоронафтил, по-специално 4-флуоро-1-нафтил
43 циклохексил 2,3,4-три-нисш-алкоксифенил, по-специално 2,3,4-триметоксифенил
44 циклохексил 4-(нисш-алкокси-нисшалкокси)-фенил, по-специално 4-(2-метоксиетокси)фенил
45 циклохексил 3,4-нисш- алкилидендиоксифенил, по-специално 3,4-метилендиоксифенил
Радикал R2 Радикал R3
46 циклохексил 3,4-ди-нисш-алкоксифенил, по-специално 3,4-йиметоксифенил
47 циклохексил 3-нисш-алкоксифенил, по-специално 3-метоксифенил
48 циклохексил 3,4,5-три-нисш-алкоксифенил, по-специално 3,4,5-триметоксифенил
49 циклохексил 2,4-ди-нисш-алкоксифенил; по-специално 2,4-диметоксифенил
50 циклохексил 2-(нисш алкокси)фенил, по-специално 2-метоксифенил
51 циклохексил 4-нисщ-алкокси-2,3-ди-нисшалкилфенил, по-специално 4-метокси-2, З-дим етоксифенил
52 циклохексил 2,4,5-три-нисш-алкоксифенил, по-специално 2,4,5-триметоксифенил
53 циклохексил 2,4,6-три-нисш-алкоксифенил, по-специално 2,4,6-триметоксифенил
Радикал R2 Радикал R3
54 циклохексил 5,6,7,8-тетрахидро-1 -нафтил-
55 циклохексил 2,5-ди-нйсш-алкоксифенил, по-специално 2,5-д им ето кс иф ен и л
56 циклохексил 2,6-ди-нисш-алкоксифенил, по-специално 2,6-диметоксифенил
57 циклохексил нисш-алкокси-нафтил, по-специално 4-метокси-1 -нафтил
58 циклохексил циано-нафтил, по-специално 4-циано-1-нафтил
59 циклохексил флуоронафтил, по-специално 4-флуоро-1-нафтил
или алтернативно или допълнително:
Радикал R2 Радикал R3
60 фенил бифенил, по-специално 4-бифенил
61 4-(фенил-нисш-алкокси)фенил, по-специално 4-бензилоксифенил бифенил, по-специално 4-бифенил
Радикал R2 Радикал R3
62 4-хидроксифенил бифенил, по-специално 4-бифенил
63 4-нисш-алкоксифенил, по-специално 4-метоксифенил бифенил, по-специално 4-бифенил
64 фенил (цианофенил)фенил, по-специално 2’-цианобифенил-4-ил
65 4-(фенил-нисш-алкокси)фенил, по-специално 4-бензи ло кс иф ен ил (цианофенил)фенил, по-специално 2’ -цианобифенил-4-ил
66 4-хидроксифенил (цианофенил)фенил, по-специално 2’-цианобифенил-4-ил
67 4-нисш-алкоксифенил, по-специално 4-метоксифенил (цианофенил)фенил, по-специално 2’-цианобифенил-4-ил
68 циклохексил (цианофенил)фенил, по-специално 2’ -цианобифенил-4-ил
69 циклохексил 4-нисш-алкоксифенил, по-специално 4-метоксифенил
Радикал R2 Радикал R3
70 фенил 4-хидроксифенил
Комбинациите на R2 и R3 , които са особено предпочитани са тези? дадени под номера 2, 4, 6, 8, 16, 24, 26, 27, 30 и 44, по-специално тази с номер 6, и особено с номер 30.
R4 е с предпочитание нисш алкил, по-специално метил или изопропил j или сек.-бугил (=1-метилпропил).
При R5 нисшият алкил означава предимно метил или етил.
При η се предпочита значението 1.
Солите на съединенията с формула I, са по-специално (когато има налични базисни групи в съединенията с формула I), киселинни присъединителни соли, соли с бази (когато има налични киселинни групи в съединенията с формула I) или са възможни смесени соли^или вътрешни соли, когато има налични няколко образуващи соли групи.
Най-вече солите намират приложение във фармацията, и то нетоксични соли на съединенията с формула I.
Тези соли се образуват примерно от съединения с формула I, притежаващи киселинна група, например карбоксилна група, сулфогрупа или фосфорилна група, която е заместена с една или две хидроксилни групи, и подходящи бази, като нетоксични метални соли получени от метали от групите I a, I б, II а и II б на периодичната система на елементите, предимно подходящи соли на алкалните метали, например литиеви, натриеви или калиеви соли, или алкалоземни соли, например магнезиеви или калциеви соли, също така цинкови или амониеви соли, а също така и соли образувани с органични амини, като моно-, ди- или триалкиламини, по-специално моно-, ди- или три-нисшиалкиламини, които са незаместени или заместени с хидроксил, или с кватернерни амониеви съединения, например с N-метил-М-етиламин, диетиламин, триетиламин, моно, бис- или трис-(2-хидрокси-нисшалкил)амини, като моно-, бис- или трис-(2-хидроксиетил)амин, 2хидрокси-трет.-бутиламин или трис-(хидроксиметил)метиламин, Ν,Ν-динисш-алкил)амини, като М,1М-диметил-1Ч-(2-хидроксиетил)амин или три(2хидроксиетил)амин,1М-метил-0-глюкамин или кватернерни амониеви соли, като тетрабутиламониеви соли.
Съединениаята с формула I, които имат базична група, като например аминогрупа, могат да образуват киселинни присъединителни соли, примерно с неорганични киселини като халогеноводородни, примерно хлороводородна киселина, със сярна киселина или фосфорна киселина, или с органични карбоксилни, сулфонови, сулфатни (O-SO3H) илифосфо киселини или N-субституирани сулфаминови киселини, например оцетна киселина, пропионова киселина, гликолова киселина, янтарна киселина, малеинова киселина, хидроксималеинова киселина, метилмалеинова киселина, фумарова, малонова, винена, гликонова, глюкарова, глюкуронова, лимонена, бензоена, каналена, бадемена, салицилова, 4-аминосалицилова киселина, 2-феноксибензоена киселина, 2-ацетоксибензоена киселина, ембонова киселина, никотинова или изоникотинова киселина и, в допълнение с аминокиселини, като например споменатите по-горе а-аминокиселини, по-специално глутаминова киселина и аспартова киселина, също така и с метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, 2хидроксиетансулфонова киселина, етан-1,2-дисулфонова киселина, бензенсул фонова киселина, 4-метилбензенсулфонова киселина, нафтален-2-сулфонова киселина, 2- или 3-фосфоглицерат, глюкоза-6фосфат или N-циклохексилсулфаминова киселина (при образуване на цикламати), или с други киселинни органични съединения, като аскорбинова киселина. Съединения с формула I, които притежават киселинни или базични групи, могат също да образуват вътрешни соли.
За изолиране или пречистване могат също да се използват фармацевтично неподходящи соли, като например перхлорати или пикрати. Само фармацевтично приемливите соли, които са нетоксични при правилна употреба, са подхобящи за лечебни цели, поради което са и предпочитани.
Съединенията с формула I имат ценни фармакологични свойства. Те притежават анти-ретровирусна активност, особено срещу вирусите HIV-1 и HIV-2, които се счита че са причинители на СПИН, и изненадващо бе установено че имат синергитичен ефект когато се прилагат в комбинация с други съединения, които притежават активност срещу ретровирусни аспартатни протеази. Съединенията с формула I са инхибитори на ретровирусните аспартатни протеази, по-специално инхибитори на аспартатната протеаза на HIV -1 или HIV-2, поради което са подходящи за лечение на ретровирусни заболявания, като СПИН или неговите предварителни стадии (например ARDS). Съединенията с формула I също са ефективни срещу съответните животински ретровируси, като SIV (при маймуни) или FIV (при котки).
В този контекст, съединенията с формула I имат особено благоприятни фармакодинамични свойства, например добра фармакодинамика, като висока биодостъпност и/или високи нива в кръвта (особено когато са приложени през устата) и/или добра поносимост.
Инхибиращият ефект на съединенията с формула I върху протеолитичната активност на HIV-1 протеазата може да се демонстрира, например, като се използва метод аналогичен на описания от A. D. Richards et al., J. Biol. Chem. 265 (14), 7733 - 7736 (1990). В този случай, инхибирането на действието на HIV-1 протеазата (приготвена съгласно S. Billich et al., J. Biol. Chem. 263 (34), 17905 - 17908 (1990)) се измерва в присъствието на икозапептид RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR (изкуствен субстрат на HIV-1 протеаза, получен чрез пептидна синтеза като се използват известни методи, виж J. Schneider et al., Cell 54, 363 - 368 (1988)), който, като субстратен аналог, съдържа едно от разцепващите се местоположения на гаг прекурсорния протеин (естествен субстрат на HIV-1 протеазата). Този субстрат и неговите продукти от разцепването се анализират чрез високоефективна течна хроматография (ВЕТХ).
Активното съединение, което ще се изследва, се разтваря в диметилсулфоксид. Ензимният тест се провежда чрез прибавяне към изпитваната смес на подходящи разреждания на инхибитора в 20 мМ βморфолиноетансулфонова киселина (MES) буфер pH 6.0. Последният се състои от гореспоменатия икозапептид (122 мкМ) в 20 мМ MES буфер, pH 6.0. За опитната смес се използват 100 мкл. Реакцията започва при прибавянето на 10 мкл HIV-1 протеазен разтвор и приключва след един час инкубиране при 37° С при прибавяне на 10 мкл 0.3 М НСЮ4. След цетрофугиране на пробата при 10 000 х г в продължение на 5 мин, 20 мкл от получената супернатантна (горна) течност се зареждат в 125 х 4.6 мм Нуклеозил С18-5 мк ВЕТХ колона (реверсивна-фаза продукт от Macherey & Nagel, Dueren, FRG, на база силикагел покрит с С18 алкил вериги). Неразцепеният икозапептид и продуктите на разцепване се елуират от колоната кето се използва следния градиент: 100 % елуент 1 - > 50 % елуент 1 + 50 % елуент (елуент 1 :10 % ацетонитрил, 90 % Н2О, 0.1 % трифлуорооцетна киселина (TFA); елуент 2 : 75 % ацетонитрил, 25 % Н2О, 0.08 % TFA) в продължение на 15 мин, скорост на протичане 1 мл/мин. Елуираните пептидни фрагменти се определят количествено чрез измерването на височината на пика на разцепения продукт при 219 нм.
Съединенията с формула I имат инхибиращи ефекти в порядък от 10 '5 до 10 '9 М. В този контекст, 1С50 стойностите (1С50 = концентрацията, при която намалява активността на HIV-1 протеазата с 50 % в сравнение с активността на контролата без инхибитор) се получават с предпочитание при около 5 х 10'5 до 10 9 М.
При друг тест може да се покаже,че съединенията с формула I или защитават клетки които нормално са заразени с HIV от такава инфекция или поне забавят инфекцията. При този опит се използват човешки Т клетки левкемия клетъчна линия МТ-2 (Science 229, 563 (1985)), която е изключително чувствителна към цитопатичния ефект на HIV, тъй като тя непрекъснато произвежда HTLV-1 (вирус който причинява левкемия). МТ-2 клетките се култивират в RPMI 1640 среда (Gibco, Scotland; RPMI съдържа смес от аминокиселини без глутамин) която е допълнена с 10 % топлинно-инактивиран зародишен телешки серум, глутамин и стандартни антибиотици. Клетките са винаги свободни от микоплазми. HIV-1 вируса (щам LAV) се култивира в А 3.01 клетки (NIH, Bethesda, USA), клетъчна линия която се използва за култивиране на HIV-1 и която се отклонява от СЕМ клетъчната линия. Измерванията при теста за реверсивна транскриптаза (виж по-долу) показват че тигъра на вирусния препарат е 2 х 107 IU/ мл.
С оглед измерване на инфекция-инхибиращия ефект на изпитваните съединения, 50 мкл от съответната изпитвана субстанция в културална среда и 100 мкл HIV-1 в културална среда (800 TCID 50/мл, TCID 50 = тъканна културална инфектираща доза = дозата, която заразява 50 % от МТ-2 клетките) се прибавят към 10 х 104 експоненциално растящи МТ-2 клетки, който първоначално са въведени в 50 мкл културална среда в микротитърни плочки с 96 кладенчена. След 4 дни инкубиране, проба от 10 мкл от горната течност се отделя от всяко кладенче за измерване на реверсивната транскриптазна активност. Титърът на реверсивния транскриптазен ензим, който е специфичен за ретровирусите, се използва като мярка на вирусния титър. За определяне на тигъра, пробите > които се отделят, първоначално се прибавят към друга микротитърна плочка с 96 кладенчета и се съхраняват до измерването при -20° С.
При провеждане на измерването, 30 мкл реверсивна транскриптазна смес се прибавя към всяко кладенче. Реверсивната транскриптазна смес се състои от 50 мМ трие (α,α,αтрис(хидроксиметил)метиламин, особено чист, Мерк, Германия), pH 7.8; 75 мМ KCI, 2 мМ дитиотреитрол, 5 мМ МдС12; 0.1 % Нонидет П-40 (детергент; Сигма, Швейцария), 0.8 мМ етилендиаминтетраоцетна киселина, 10 мкл/мл поли-А (фармация, Упсала, Швеция) и 0.16 мкг/мл олиго (Т) (= pdt(12 - 18), (фармация, Упсала, Швеция) като матричен праимер. Сместа се филтрува през 0.45 мкм Acrodisc филтър (Gelman Sciences Inc., Ann Arbor, USA) и се съхранява при -20° С. Преди изпитването, към аликвотна част от разтвора се прибавя 0.1 % (о/о) от [алфа 32Р] сГГГР^за да се получи крайна радиоактивност от 10 mkCi/мл.
След смесване, плочката се инкубира при 37° С в продължение на два часа, 5 мкл от реакционната смес се прехвърля върху DE81 хартия (Уотмен, един филтър за кладенче). Сухите филтри се промиват три пъти в продължение на 5 минути с 300 мМ натриев хлорид/25 мМ тринатриев цитрат и след това един път с етанол и отново се сушат на въздуха. Радиоактивността на филтрите се измерва в Ракард Матрикс 96-кладенчов брояч (Пакард, Цюрих, Швейцария). ED90 стойностите се изчисляват и се определят като концентрации на изпитваните съединения, които намаляват RT активността с 90 % в сравнение с тази на контрол ата?в която няма изпитвано съединение.
При този опит, съединенията с формула I инхибират вирусното реплициране при концентрации от 5 х 10'5 до 10'8 М.
Така, съединенията с формула I са подходящи за активно забавяне репликирането на HIV-1 в клетъчни култури.
Възможно е също да се измери нивото на съединенията с формула I в кръвта.
За тази цел, съединенията с формула I, които ще се изследват, се разтварят, например, в диметилсулфоксид (DMSO) в концентрация от 240 мг/мл. Получените разтвори се разреждат с 20 % (т/о) хидроксипропил-р-циклодекстрин (HPpCD) с оглед да се получи концентрация на изследваното съединение от 12 мг/мл. Този разтвор се дава през устата на мишка , чрез изкуствено хранене със сонда, в доза 120 мг/кг. Животните се убиват при 30, 60, 90 и 120 мин след прилагането и се отделя кръвта. За всеки период от време се изследват от три до четири животни. Кръвта се хепаринизира и се подготвя за анализа какта следва: вътрешен стандарт се прибавя към хепаринизираната кръв,за да се получи крайна концентрация от 4 мкМ. Кръвта се центрофугира. Отделят се 0.25 мл плазма и се депротеинизира с равен обем ацетонитрил. След центрофугиране, горният слой се суши под вакуум и остатъкът се суспендира в 20 мкл 3 М разтвор на натриев хлорид и 100 мкл 0.05 М фталатен буфер притежаващ pH 3.0. Суспензията се екстрахира първо с 1 мл и след това с 0.2 мл диизопропилов етер. Диизопропилетерният разтвор се изпарява до сухо и остатъкът се разтваря в 50 % (о/о) воден ацетонитрил. Разтворът се изследва чрез реверсивна- фазова ВЕТХ.
Реверсивно- фазовият ВЕТХ са провеждалата се използва 125 х 4.6 мм Нуклеозил ® С18 колона (реверсивно фазовият материал е от Machery-Nagel, Dueren, Germany, на база силикагел, който е дериватизиран с въглеводородни остатъци с 18 въглеродни атома), еквилибрирана с подвижна фаза 50 % ацетонитрил във вода/0.1 % трифлуорооцетна киселина. Скоростта на протичане е 1 мл/мин.
Детекцията протича при 215 нм. Стандартите за съдържанието на съединенията в кръвта се разработват аналогично с кръвните проби и се използват за конструиране на стандартни криви, които след това се използват за определяне на концентрациите на живо.
Тези и подобни опити, също така и' опити включващи парентерално приложение, показват, че при използване на съединенията с формула I, могат да се получат нива в кръвта, които са по-високи от ED90 в споменатите клетъчни проби. По тази причина, съединенията са също подходящи за предпазване растежа на вируса на живо.
Комбинацията на инхибиране на аспартатната протеаза in vitro, инхибирането на вирусната репликация в клетъчна култура и измерването на нивото в кръвта в гризачи, като плъх и мишка, се използва за определяне на клиничния потенциал на аспартатните протеазни инхибитори (виж. например Roberts, N. A., et al., Biochemicl 'ΐ·ί· .
Soc. Transactions 20, 513 - 516 (1992)).
Нива в кръвта по-високи от ED90 при горните клетъчни изпитания могат да се наблюдават също ; когато съединенията с формула I се прилагат (например, през устата) върху кучета. В резултат на тях, комбинацията от данните от клетъчния опит, нивата в кръвта в гризачи ц нивата в кръвта в кучета също дава достоверна възможност за използване на съединенията за задържането на ретровирусни заболявания, по-специално на тези заболявания при други бозайници.
Съединенията с формула I могат също така да се използват за предпазване, контролиране и лечение на ретровирусни инфекции, поспециално HIV инфекции, като HIV-1 и HIV-2, в клетъчни култури, поспециално клетъчни култури на лимфоцитни клетъчни линии на бозайници, което е особено благоприятно в случай на много ценни клетъчни култури, които,например произвеждат специфични антитела, ваксини или посланични вещества, като интерлеукини и т.н. и поради това представляват голяма търговска стойност.
Накрая, съединенията с формула I могат да се използват като стандарти при опити като ВЕТХ стандарти или като стандарти за сравняване на животински модели, във връзка с различни аспартатни протеазни инхибитори, например с оглед на нивата в кръвта > които могат да се постигнат.
Съединенията с формула I могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация (като фиксирани комбинации на съответни препарати или като комбинациия на отделни активни съединения или на отделни препарати приложени в хронологично определена последователност) с други вещества, които са активни срещу ретровируси,по-специално HIV, като HIV-1 или HIV-2, или на тяхни соли, при условиече е налице поне една солобразуваща група, по-специално заедно с инхибитори на реверсивна транспкриптаза, особено нуклеозидни аналози, поспециално 3’-азидо-3’-деокситимидин (=зидовудин =® Retrovir, Burroughs-Wellcome), 2’,3’-дидеоксицитидин (= залцитабин = ® HIVID, Hoffmann-La-Roche), 2’,3’-дидеоксиинозин (=диданозин = ® VIDEX, Bristol-Myers-Squibb) nnn(2R, цис)-4-амино-1 -(2-хидроксиметил-1,3оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он (=ламивидин,Глаксо) или ненуклеозидни аналози, като 11-циклопропил-5,11-дихидро-4-метил-(6Н)дипиридо [3,2-Ь;2',3'-е]-[1,4]диазепин-5-0н; и на първо място с един или повече (по-специално един или два) други инхибитора на ретровирусната аспартатна протеаза, особено на аспартатните протеази от HIV, като HIV-1 и IV-2, особено един или повече (най-вече един или два),
а) един от инхибиторите известен от ЕР 0 346 847 (публикуван на 20.12.1089) и ЕР 0 432 695 (публикуван на 10.06.1991; отговарящ на US 5 196 438, публикуван на 23.03.1993), по-специално съединението с означението Ro 31-8959 (= сакуинавир, Хофман Ла-Рош) с формула
(сакуинавир);
б) един от инхибиторите известен от ЕРО 541 168 (публикуван на 12.05.1993; отговарящ на US 5 413 999), по-специално съединението означено L-735 524 (=индинавир = ® CRIXIVAN; Merck & Co., Inc.) с формула
в) един от инхибиторите известен от ЕР 0486 948 (публикуван на 27.05.1992; отговаря на US 5 354 866), по-специално съединение с АВТ538 (Abbott) с формула
г) съединението с означението KVX-478 (или VX-478 или 141W94; Glaxo Wellcome, Vertex and Kissei Pharmaceuticals) c формула
(KVX-478);
д) съединение c означението AG-1343 (Agouron) c формула
е) съединение c означението KNI-272 (Nippon Mining) c формула
(KNI-272);
ж) съединението с означението U-96988 (Upjohn) с формула
(U-96988);
и_или
з) съединението с означението BILA-2011 BS (= палинавир,
Boehringer-Ingelheim) с формула
или при всички тяхна сол, при условие, че имат солобразуваща група.
По-специално, когато съединение с формула I се комбинира с едно или повече от тези инхибитори на ретровирусна аспартатна протеаза, може да се наблюдават практически синергитични, ефекти, което е изненадващо, тъй като инхибиторите въздействат на един и същи ензим. Предимството на тези комбинации се отразява в намаляване на количеството на изискващите се дози и в по-силна анти-вирусна активност^ която може да се постигне 7 когато активните вещества се използват в комбинация в сравнение с постигнатия ефект при прилагане на отделните активни съединения. Това дава предимства и с оглед на възможни странични ефекти на отделните съединения и в резултат се получават по-малък брой вируси в организма, така че честотата на мутацията може също да се намали и оттук да се намали възможността за развиване на резистентност.
Активността на комбинациите, и по-специално синергитичните ефекти, могат да се потвърдят, например, посредством опити използващи клетъчни линии и периферни мононуклеарни кръвни клетки (лимфоцити и моноцити).
CEM-SS клетки (виж Nara, Р. L., et al., AIDS Res. Human Retroviruses 3, 283-302 (1087), или Nara, P. L., et al..Nature 332, 469-79 (1988) и постоянно инфектирана клетъчна линия H9/HTLV-IIIB NIH 1983 (H9/HIV-1/IIIB клетки) на Gallo (виж Popovic, М., et al., Science 224, 497500 (1984); Popovic, M., et al., Lancet (1984) ii, 1472-3 или Ratner, L., et al., Nature 313, 277-84 (1985)), се използват за експериментите c клетъчни линии.
За експериментите с периферни мононуклеарни кръвни клетки, клетките се изолират от кръв на здрави HIV-серонегативни хора като се използва комбинация на леукафореза и каунтер-кърент центрофужно декантиране съгласно известни методи (виж Alteri, Е. et al., Antimicrob. Agent Chemtther. 37 (10), 2087-92 (1993)).
Лимфоцитотрофичният изолат HIV-1/LAV (LAV.04/A.301), например, се използва като вирус (виж Sciencs 220, 868-71 (1983)).
Съединенията които ще се изследват, например съединение с формула I и едно от другите дадени по-горе инхибитори на ретровирусна аспартатна протеаза, например' сакуинавир или индинавир, се разтварят в диметилсулфоксид (=DMSO; 2 мМ), като понататъшните разреждания се правят като се използва комплектна тьканна културална среда (виж по-долу). Крайната концентреация на свободен диметилсулфоксид е по-малко от 0.5 %.
Експериментите за изследване на антивирусната активност се провеждат както следва:
Когато се използват клетъчни линии:
Клетъчните линии се поддържат в комплектна културална среда със следния състав: RPV11640 (GIBCO, Paisley, Scotland), допълнена с 10 % зародишен телешки серум (SEROMED, Berlin, Germany), 10 мМ 4-(2хидроксиетил)пиперазин-1-етансулфонова киселина (=HEPES) и 2 мМ L-глутамин (AMIMED, Muttenz, Switzerland). Антивирусната активност на съединенията се изпитва в кокултурална система като се използват CEM-SS клетки и постояно инфектирани H9/HIV-1/IIIB клетки. Изпитваните съединения се проверяват като отделни вещества или като комбинация от две активни вещества с определени концентрационни съотношения. H9/HIV-1/IIIB клетки се смесват, след като са двукратно промити и суспендирани в прясна среда, с CEM-SS клетки в съотношение 1 : 50. 100 мкл от клетъчната смес се поставят във всяко кладенче на 96-кладенчева тъканна културална плочка като във всяко се съдържат 400 H9/HIV-1/IIIB клетки и 2 х 104 CEM-SS клетки.Веднага след разпределянето на клетките, се прибавя двукратно серийно разреждане на изпитваните съединения (100 мкл в кладенче) в комплекти по шест за всеки от вариантите. Вместо това, 100 мкл среда се прибавя към всяко кладенче за вирусен контрол (VC); CEM-SS клетки самостоятелно (без
H9/HIV-1/IIIB клетки) се използват като контрола (СС). Крайният обем е 200 мкл/кладенче. След инкубиране в продължение на 24 часа при 37° С в 5 % СО2 от всеки горен слой се отстраняват по 150 мкл, без да се отстраняват клетки и се заместват с 150 мкл прясна среда, която съдържа (или в случай на VC не съдържа) пресно изпитвано съединение или пресни изпитвани съединения. 10 мкл проби от културалните горни слоеве се отделят на четвъртия ден и се прибавят към друга 96кладенчева микротитърна пластинка, която, ако се изисква, се съхранява при -20° С. Производството на вируси се определя като вирус-асоциирана активност на реверсивната транскриптаза (RT) съгласно описания по-горе метод (виж Alteri, et al., Antimicrob. Agent Chemother. 37(10), 2087-92 (1993)):
След провеждане на измерването, 30 мкл от реверсивната транскриптазна смес се прибавят към всяка кладенче. Реверсивната транскриптазна смес се състои от 50 мМ трие (α,α,α-трис(хидроксиметил)метиламин, особено чист, Мерк, Германия), pH 7.8; 75 мМ KCI, 2 мМ дитиотреитрол, 5 мМ MgCI2; 0.1 % Нонидет П-40 (детергент; Сигма, Швейцария), 0.8 мМ етилендиаминтетраоцетна киселина, 10 мкл/мл поли-А (фармация, Упсала, Швеция) и 0.16 мкг/мл олиго (Т) (= pdT(12 - 18), (фармация, Упсала, Швеция) като матричен праимер. Сместа се филтрува през 0.45 мкм Acrodisc филтър (Gelman Sciences Inc., Ann Arbor, USA) и се съхранява при -20° С. Преди изпитването, към аликвотна част от разтвора се прибавя 0.1 % (о/о) от [алфа 32Р] dTTP за да се получи крайна радиоактивност от 10 mkCi/мл.
След смесване, плочките се инкубират при 37° С в продължение на 1.5 часа. 5 мкл от реакционната смес се прехвърлят върху DE81 хартия (What;an, един филтър за кладенче). Сухите филтри се промиват трикратно в продължение на 5 мин с 300 мМ натриев хлорид/25 мМ тринатриев цитрат и след това един път с етанол и отново се сушат на въздуха. Радиоактивността на филтрите се измерва в Пакард Матрикс 96-кладенчов брояч (Пакард, Цюрих, Швейцария). Антиретровирусният ефект се дава като % намаление на RT активността в сравнение с VC стойностите.
Когато се използват периферни мононуклеарни кръвни клетки:
Сместа от мононуклеарни клетки (лимфоцити и моноцити), която се получава както е описано по-горе, се култивира в присъствие на 0.25 мкг/мл фитохемагглутинин (Wellcome Diagnostics, Temple Hill, Dartford, England), в продължение на два дни в RPMI-1640 (GIBCO, Paisley, Scotland), 50 mU/мл пеницилин, 50 мкг/мл стрептомицин (ANIMED, Muttenz, Switzerland), 2 мМ L-глутамин (AMIMED, Muttenz, Switzerland) и 10 мМ HEPES буфер (GIBCO, Paisley, Scotland). Успешно активиране се отбелязва при измерване на увеличението на размера на клетките (scattergram, FCM analysis). Клетките се суспендират наново в комплектна среда,съдържаща 10 % човешки АВ серум (Sigma, ST. Louis, USA) и инфектирани в продължение на 6 часа с HIV-1. След адсорбирането на вируса, клетките се промиват и отново се суспендират в комплектна среда,която е допълнена с 100 U/мл човешки рекомбинант IL-2 (Genzyme, Cambridge, USA). 9 х 104 клетки се поставят във всяко кладенче (0.3 мл) в 96-кладенчеви пластинки притежаващи U-образни кладенчеви дъна. Притивовирусните съединения се прибавят или самостоятелно или в комбинация в комплект по пет клетъчни култури за всеки вариант (петкратно повторение) непосредствено след заразяването. Две трети от културалната среда с или без противовирусно съединение или съединения се подменят всеки три дни. Опитът се приключва в ден тринадесети след заразяването. Напредването на вирусната инфекция се измерва чрез определяне на RT активността,както е описано по-горе за клетъчните линии.
В групите предпочитани съединения с формула 1;споменати подолу, определянето на заместителите от общите по-горе дадени значения могат да се използват като насочващи, например за да заместят по-общи значения с по-специфични определения или поспециално тези определения които са предпочитани; във всеки случай, тези определения са предпочитани, които са характеризирани по-горе като предпочитани или,които са дадени като примери.
Съединение с формула I (особено се формула Г) се предпочитат при които:
R, означава ацилов радикал подбран между нисш-алкокси-нисшалканоил, като по-специално нисш-алкоксикарбонил, особено трет,бутоксикарбонил, етоксикарбонил или метоксикарбонил, нисш-алкоксинисш-апканоил (по-специално съответно заместен нисшалкоксикарбонил) които е заместен в нисшия-алкокси радикал,еднократно или повече от еднократно, с халоген, и поспециално флуор, с нисш алкокси или с пиролидинил, който е незаместен или е заместен с оксо, като 2,2,2трифлуороетоксикарбонил, 2-метоксиетоксикарбонил, 2-метокси-1 (R,S)метил-етоксикарбонил, 1,1-диметил-2-метоксиетоксикарбонил или 2оксопиролидин-5(в)-илметоксикарбонил, N-нисш-алкоксикарбонилпиперидинил-нисш-алканоил, например -карбонил, като Nетоксикарбонил-пиперидин-4-илкарбонил; пиролидинил-нисш-алканоил, като -карбонил, който е заместен с хидроксил при въглероден атом и/или с фенил-нисш-алкоксикарбонил при азотен атом и съединението е за предпочитане в (R ) форма, в (R, S) форма или по-специално в (S) форма при свързващия въглероден атом, като (L) -транс-4-хидроксипролил или (1_)-М-бензилоксикарбонил-транс-4-хидроксипролил; аминотиазолидинил-нисш-алканоил, например -ацетил, като 2-амино-4тиазолил-ацетил, тиазолил-нисш алканоил, например -карбонил, като тиазол-2-илкарбонил; индолил-нисш-алканоил, например -карбонил, като индол-2-илкарбонил, 4Н-1-бензопиранил-нисш-алканоил, например -карбонил, който е заместен с оксо, като 4-оксо-4Н-1-бензопиран-2илкарбонил.М-нисш-алкил-пиперидинилокси-нисш-алканоил, например карбонил, като 1\1-метил-пиперидин-4-илоксикарбонил, тетрахидропиранилокси-нисш-алканоил, например -пропионилили карбонил, като 2(в)-тетрахидропиран-4-илокси)пропионил или тетрахидропиран-2(В,в)илоксикарбонил, тетрахидрофуранилокси-нисш-алканоил, например карбонил, като тетрахидрофуран-3(в)-илоксикарбонил, морфолинилнисш-алкил-бензоил, като 4-(морфолин-4-илметил)бензоил; нисшалкилпиперазинил-пиридилкарбонил, като N-нисш-алкилпиперазинилпиридилкарбонил, по-специално 4-нисш-алкил-пиперазин-1-илпиридилкарбонил, например 2- или 3-(4-нисш-алкил [като метил]пиперазин-1-ил)-пиридин-2-илкарбонил или 3-илкарбонил, фенил.нисш алканоил, който е заместен с хидроксил или нисш алкил, по-специално метил, като се предпочита във всеки от случайте да има хидроксилен заместител и нисш-алкилов заместител, по-специално хидроксил и метил, във фениловия пръстен, по-специално съответно заместен бензоил, като З-хидрокси-2-метил-бензоил, и фенилсулфонил, който е заместен с амино, нитро, амино и нисш алкил, като метил, или нитро и нисш алкил, като метил, като 4-нитробензенсулфонил, 4аминобензенсулфонил, 2-нисш-алкил (по-специално 2-метил)-4нитробензенсулфонил или 4-амино-2-нисш-алкил (по-специално 2метил)-бензенсулфонил;
означава остатък, който е свързан чрез карбоксилна група на аминокиселината подбрана между валин, норвалин, леуцин, изолеуцин и норлеуцин и в допълнение от серин, хомосерин, треонин, метионин, цистеин, фенилаланин, тирозин, 4-аминофенилаланин, 4хлорфенилаланин, 4-карбоксифенилала1нин, β-фенилсерин, фенилглицин, α-нафтилаланин, циклохексилаланин, циклохексилглицин, триптофан, аспарагин, моноамид на аминомалонова киселина, глутамова киселина, глутамин, хистидин, аргинин, лизин, δхидроксилизин и орнитин; като особено се предпочита валин, като респективно аминогрупата или аминогрупите и други функционални у групи са свободни или (при възможност) в солеобразна форма; и тези аминокиселинни остатъци притежаващи асиметричен въглероден атом са в (D) форма, в (L) форма или в (D,L) форма, като се предпочита (L) формата;
или остатъкът, който е свързан чрез карбонилната група, на една от аминокиселините цитирани непосредствено по-горе, който остатък е N-ацилиран при амино азота с един от по-рано споменатите ацилови радикали, по-специално валинов остатък, който е свързан чрез карбонилна група и който е N-ацилиран с един от по-рано споменатите ацилови радикали, по-специално нисш-алкокси-нисш-алканоил-валил, като нисш-алкоксикарбонил-валил, например метоксикарбонил-валил, или тиазолидинил-валил, по-специално тиазолидин-4-ил валил който се предпочита да е в (S) форма, в (R.S) форма или по-специално в (R ) форма (=1_) форма) при 4 въглеродния атом на тиазолидиновия пръстен; с валилов остатък, който във всеки случай се предпочита да е в (L) форма;
R2 и R3 независимо един от друг означават циклохексил, циклохексенил, като циклохексен-1-ил, фенил, бифенил, като 4-бифенил, (цианофенил)фенил, като 2’-цианобифенил-4-ил, фенил-нисш-алкоксифенил, по-специално 4-фенил-нисш-алкокси-фенил, като 4-(бензилокси)фенил, дифлуорофенил, по-специално 2,4-дифлуорофенил, цианофенил, по-специално 4-цианофенил, нисш-алкоксифенил, като 2-, 3- или 4-нисшалкоксифенил, например 4-изобутилоксифенил и по-специално 2-, 3- и особено 4-метоксифенил, три-нисш-алкокси-фенил, по-специално триметоксифенил, например при който нисшите алкокси заместители са в 3,4,5-позиции, като 3,4,5-триметоксифенил, са в 2,4,5-позиции, като 2,4,5-триметоксифенил или са в 2,4,6-позиции, като 2,4,6триметоксифенил, където всичките три-нисш алкокси- или метокси радикали са с предпочитание асиметрично свързани към фениловия пръстен, предимно в 2,3,4-позиция, например 2,3,4-триметоксифенил, нисш-алкокси-нисш-алкоксифенил, като 4-нисш-алкокси-нисшалкоксифенил, по-специално 4-(2-метокси-етокси)-фенил, нисшалкилендиоксифенил, в който нисшия-алкилендиокси радикал е свързан чрез свойте два кислородни атома към два съседни въглеродни атома на фениловия пръстен, например метилендиоксифенил, като 3,4метилендиоксифенил и пиридил-нисш-алкоксифенил, в който пиридила е свързан чрез въглероден атом от пръстена, като 4-(пиридин-2- или пиридин-3-ил-нисш алкокси)фенил, по-специално пиридин-3-ил-нисшалкоксифенил, например пиридин-3-илметоксифенил, и в допълнение 4нисш-алкокси-2-флуорофенил, като 4-метокси-2-флуорофенил, 4флуоро-2-нисш-алкоксифенил, като 4-флуоро-2-метоксифенил, 4-нисшалкокси-2-хидроксифенил, като 4-метокси-2-хидроксифенил, фенил който е заместен не повече от трикратно с нисш алкил, като метил, и нисш алкокси, като метокси, като 4-нисш-апкокси-2,3-ди-нисшалкилфенил, например 4-метокси-2,3-диметилфенил, фенил-нисшалкилфенил, като 4-фенил-нисш-алкилфенил, например 4-(2-фенилетил)фенил, флуорофенил, като 2-флуорофенил, хидроксифенил, като 4хидроксифенил, ди-нисш-алкоксифенил, по-специално диметоксифенил, например 2,4-ди-нисш-алкоксифенил, като 2,4-диметоксифенил, 3,4-динисш-алкоксифенил, като 3,4-диметоксифенил, 2,5-ди-нисшалкоксифенил, като 2,5-диметоксифенил или 2,6-ди-нисш-алкоксифенил, като 2,6-диметоксифенил, тетрахидронафтил, по-специално 5,6,7,8тетрахидро-1-нафтил, халогеннафтил, като флуоронафтил, по-специално 4-флуоронафтил, цианонафтил, по-специално 4-цианонафтил, нисшалкоксинафтил, по-специално 4-нисш-алкоксинафтил, като 4-метокси
1нафтил и дихалогеннафтил-нисш-алкансулфонилфенил, по-специално дихлорофенил-нисш-алкансулфонилфенил, като 4-(2,6-дихлоробензилсулфонил)фенил, като като съответните радикали с предпочитание са в комбинациите описани по-горе като предпочитани; по-специално в една от комбинациите дадени под номерата 2, 4, 6, 8, 16, 24, 26, 27, 30 и 44, т.е. R2 = фенил и R3= цианофенил (по-специално 4-цианофенил); R2 = фенил и R3= 2,4-дифлуорофенил; R2 = фенил и R3 = 4-нисшалкоксифенил, по-специално 4-метоксифенил; R2 = 4-(нисш-алкоксинисш-алкокси)фенил, по-специално 4-(2-метоксиетокси)фенил и R3 = 4(фенил-нисш-алкокси)фенил, по-специално 4-(бензилокси)фенил, R2 = циклохексил и R3 = 4-нисш-алкоксифенил, по-специално 4-метоксифенил; R2 = фенил и R3= фенил; R2 = фенил и R3= 4-((пиридин-2-илили, по-специално, пиридин-3-ил)-нисш алкокси)фенил, като метоксифенил, R2 = фенил и R3= 3,4-нисш-алкилендиоксифенил, поспециално 3,4-метилендиоксифенил, R2 = циклохексил и R3= 4-(нисшалкокси-нисш-алкокси)фенил, по-специално 4-(2-метоксиетокси)фенил, или особено предпочитан вариант R2 = фенил и Р3=2,3,4-три-нисшалкоксифенил, по-специално 2,3,4-триметоксифенил;
R4 означава алкил, за предпочитане изопропил или в допълнение циклохексил или фенил;
R5 означава алкил, особено метил или в допълнение етил или нпропил и η означава 2 или за предпочитане 1, или тяхна сол, при условие че има налице поне една солобразуваща група.
Особено предпочитано съединение с формула I е това^при което:
R1 означава ацилов радикал подбран между нисш-алкокси-нисшалканоил, като по-специално нисш-алкоксикарбонил, особено трет,бутоксикарбонил, етоксикарбонил или метоксикарбонил, нисш-алкоксинисш-алканоил (по-специално съответно заместен нисш алкоксикарбонил) 7 който е заместен в нисш ия-алко кси радикал,еднократно или повече от еднократно, с халоген, и поспециално флуор, с нисш алкокси или с пиролидинил, който е незаместен или е заместен с оксо, като 2,2,2трифлуороетоксикарбонил, 2-метоксиетоксикарбонил или 2оксопиролидин-5(3)-илметоксикарбонил; N-нисш-алкоксикарбонилпиперидинил-нисш-алканоил, например -карбонил, като Nетоксикарбонил-пиперидин-4-илкарбонил; пиролидинил-нисш-алканоил, като -карбонил, който е заместен с хидроксил при въглероден атом и/или с фенил-нисш-алкоксикарбонил при азотен атом и съединението е за предпочитане в (R ) форма, в (R, S) форма или,по-специално в (S) форма при свързващия въглероден атом, като (L) -транс-4хидроксипролил или (!_)-1\1-бензилоксикарбонил-транс-4-хидроксипролил; аминотиазолидинил-нисш-алканоил, например -ацетил, като 2амино-4-тиазолил-ацетил; тиазолил-нисш алканоил, например карбонил, като тиазол-2-илкарбонил; индолил-нисш-алканоил, например -карбонил, като индол-2-илкарбонил; 4Н-1-бензопиранил-нисшалканоил, например -карбонил, който е заместен с оксо, като 4-оксо4Н-1-бензопиран-2-илкарбонил; N-нисш-алкил-пиперидинилокси-нисшалканоил, например -карбонил, като 1\1-метил-пиперидин-4илоксикарбонил, тетрахидро пи ранило кси-нисш-алканоил, например карбонил, като тетрахидрофуран-3(в)-илоксикарбонил; морфолинилнисш-алкил-бензоил, като 4-(морфолин-4-илметил)бензоил и нисшалкилпиперазинил-пиридилкарбонил, като N-нисш-алкилпиперазинилпиридилкарбонил, по-специално 4-нисш-алкил-пиперазин-1-илпиридилкарбонил, например 2- или 3-(4-нисш-алкил [като метил]пиперазин-1-ил)-пиридин-2-илкарбонил или 3-илкарбонил;
означава остатък, който е свързан чрез карбоксилна група на аминокиселината подбрана между валин, норвалин, леуцин, изолеуцин и норлеуцин и в допълнение от серин, хомосерин, треонин, метионин, цистеин, фенилаланин, тирозин, 4-аминофенилаланин, 4хлорфенилаланин, 4-карбоксифенилаланин, β-фенилсерин, фенилглицин, α-нафтилаланин, циклохексилаланин, циклохексилглицин, триптофан, аспарагин, моноамид на аминомалонова киселина, глутамова киселина, глутамин, хистидин, аргинин, лизин, δхидроксилизин и орнитин, като особено се предпочита валин, като респективно аминогрупата или аминогрупите и други функционални групи са свободни или (при възможност) в солеобразна форма; и тези аминокиселинни остатъци притежаващи асиметричен въглероден атом са в (D) форма, в (L) форма или в (D.L) форма, като се предпочита (L) формата;
или остатъкът, който е свързан чрез карбонилната група, на една от аминокиселините, цитирани непосредствено по-горе, който остатък е N-ацилиран при амино азота с един от по-рано споменатите ацилови радикали, по-специално валинов остатък, който е свързан чрез карбонилна група и който е N-ацилиран с един от по-рано споменатите ацилови радикали, по-специално нисш-алкокси-нисш-алканоил-валил, като нисш-алкоксикарбонил-валил, например метоксикарбонил-валил, или тиазолидинил-валил, по-специално тиазолидин-4-ил валил който се предпочита да е в (S) форма, в (R.S) форма или по-специално в (R ) форма (=L) форма) при 4 въглеродния атом на тиазолидиновия пръстен; с валилов остатък, който във всеки случай се предпочита да е в (L) форма;
R2 и R3 независимо един от друг означават циклохексил, циклохексенил, като циклохексен-1-ил, фенил, фенил-нисш-алкоксифенил, по-специално 4-фенил-нисш-алкокси-фенил, като 4-(бензилокси)фенил, дифлуорофенил, по-специално 2,4-дифлуорофенил, цианофенил, по-специално 4-цианофенил, нисш-алкоксифенил, като 2-, 3- или 4-нисшалкоксифенил, например 4-изобутилоксифенил и по-специално 2-, 3- и особено 4-метоксифенил, три-нисш-алкокси-фенил, по-специално триметоксифенил, например при който нисшите алкокси заместители са в 3,4,5-позиции, като 3,4,5-триметоксифенил, са в 2,4,5-позиции, като 2,4,5-триметоксифенил или са в 2,4,6-позиции, като 2,4,6триметоксифенил, където всичките три-нисш алкокси- или метокси радикали саьа предпочитане асиметрично свързани към фениловия пръстен, предимно в 2,3,4-позиция, например 2,3,4-триметоксифенил, нисш-алкокси-нисш-алкоксифенил, като 4-нисш-алкокси-нисшалкоксифенил, по-специално 4-(2-метокси-етокси)-фенил, нисшалкилендиоксифенил, в който нисшия-алкилендиокси радикал е свързан чрез свойте два кислородни атома към два съседни въглеродни атома на фениловия пръстен, например метилендиоксифенил, като 3,4метилендиоксифенил и пиридил-нисш-алкоксифенил, в който пиридила е свързан чрез въглероден атом от пръстена, като 4-(пиридин-2- или пиридин-3-ил-нисш алкокси)фенил по-специално пиридин-3-ил-нисшалкоксифенил, например пиридин-3-илметоксифенил; и в допълнение 4нисш-алкокси-2-флуорофенил, като 4-метокси-2-флуорофенил, 4флуоро-2-нисш-алкоксифенил, като 4-флуоро-2-метоксифенил, 4-нисшалкокси-2-хидроксифенил, като 4-метокси-2-хидроксифенил, фенил, който е заместен не повече от трикратно с нисш алкил, като метил, и нисш алкокси, като метокси, като 4-нисш-алкокси-2,3-ди-нисшалкилфенил, например 4-метокси-2,3-диметилфенил, фенил-нисшалкилфенил, като 4-фенил-нисш-алкилфенил, например 4-(2-фенилетил)фенил, флуорофенил, като 2-флуорофенил, хидроксифенил, като 4хидроксифенил, ди-нисш-алкоксифенил, по-специално диметоксифенил, например 2,4-ди-нисш-алкоксифенил, като 2,4-диметоксифенил, 3,4-динисш-алкоксифенил, като 3,4-диметоксифенил, 2,5-ди-нисшалкоксифенил, като 2,5-диметоксифенил или 2,6-ди-нисш-алкоксифенил, като 2,6-диметоксифенил, тетрахидронафтил, по-специално 5,6,7,8тетрахидро-1-нафтил, халогеннафтил, като флуоронафтил, по-специално
4-флуоронафтил, цианонафтил, по-специално 4-цианонафтил, нисшалкоксинафтил, по-специално 4-нисш-алкоксинафтил, като 4-метокси1нафтил и дихалогеннафтил-нисш-алкансулфонилфенил, по-специално дихлорофенил-нисш-алкансулфонилфенил, като 4-(2,6-дихлоробензилсулфонил)фенил; като като съответните радикали с предпочитание са в комбинациите описани по-горе като предпочитани; по-специално в една от комбинациите дадени под номерата 2, 4, б, 8, 16, 24, 26, 27, 30 и 44, т.е. R2 = фенил и R3= цианофенил (по-специално 4-цианофенил); R2 = фенил и R3= 2,4-дифлуорофенил; R2 = фенил и R3 = 4-нисшалкоксифенил, по-специално 4-метоксифенил; R2 = 4-(нисш-алкоксинисш-алкокси)фенил, по-специално 4-(2-метоксиетокси)фенил и R3 = 4(фенил-нисш-алкокси)фенил, по-специално 4-(бензилокси)фенил; R2 = циклохексил и R3 = 4-нисш-алкоксифенил, по-специално 4-метоксифенил; R2 = фенил и R3= фенил; R2 = фенил и R3= 4-((пиридин-2-илили, по-специално, пиридин-3-ил)-нисш алкокси)фенил, като метоксифенил; R2 = фенил и R3= 3,4-нисш-алкилендиоксифенил, поспециално 3,4-метилендиоксифенил; R2 = циклохексил и R3= 4-(нисшалкокси-нисш-алкокси)фенил, по-специално 4-(2-метоксиетокси)фенил; или особено предпочитан вариант е R2 = фенил и Р3=2,3,4-три-нисшалкоксифенил, по-специално 2,3,4-триметоксифенил;
R4 означава алкил, за предпочитане изопропил или в допълнение циклохексил или фенил;
R5 означава алкил, особено метил и п означава 2 или за предпочитане 1, или тяхна сол, при условие че има на лице поне една солобразуваща група.
Още по-предпочитано съединение с формула I (по-специално Г) е това при което
R! означава етоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, 2,2,2трифлуороетоксикарбонил, 2-(метокси)етоксикарбонил, 2-метокси52 (И^-метилетоксикарбонил, 1,1-диметил-2-метоксиетоксикарбонил, 5(в)-2-оксопиролидинилметоксикарбонил, 1-етоксикарбонилпиперидин4-илкарбонил, транс-(Ц-4-хидроксипропил, Щбензилоксикарбонил)транс-(Ь)-4-хидроксипропил, (1)-тиазолидин-4-илкарбонил, индол-2илкарбонил, 4Н-1-бензопиран-2-илкарбонил, N-метилпиперидинилоксикарбонил, тетрахидропиран-2(Я,3)-илкарбонил, О-(тетрахидропиран-4-ил)-(1_)-лактоил (= 2(3)-(тетрахидропиран-4-илокси)пропионил, 3(в)-(тетрахидропиран-4-илокси)пропионил), 3(в)-тетрахидрофуранилоксикарбонил, 2-аминотиазол-4-илацетил, 6-(4-метил-пиперазин-1 ил)пиридин-3-илкарбонил, метоксикарбонил-(1_)-валил
3-хи д рокс и-2- м ети л бен зо ил,
4-(морфолин-4-илметил)бензоил, NМ-[(1_)-тиазолидин-4-ил-карбонил]-(1_)-валил,
4-нитробензенсулфонил, 4-аминобензен сулфонил, 2-метил-4-нитробензенсулфонил и 4-амино-2метилбензенсулфонил, като особено се предпочита трет, бутоксикарбонил;
R2 и R3 означават циклохексил, циклохексен-1-ил, фенил, 4бифенил, 2’-цианобифенил-4-ил, 4-(бензилокси)-фенил, 2, 4-дифлуорофенил, 4-цианофенил, 2, 3- или 4-метоксифенил, 4-изобутилоксифенил, триметоксифенил, например когато метокси заместителят е в 3,4,5позиции, както е при 3,4,5-триметоксифенил, в 2,4,5-позиции, както е при 2,4,5-триметоксифенил или в 2,4,6-позиции, както е в 2,4,6триметоксифенил, като метоксирадикалите се предпочита да са свързани асиметрично във фениловия пръстен, предимно в 2,3,4позиции, например в 2,3,4-триметоксифенил, 4-(2-метокси-етокси)фенил, 3,4-метилендиоксифенил и 4-(пиридин-2- или особено в пиридин3-ил-метокси)фенил; в допълнение, 4-метокси-2-флуорофенил, 4-флуоро2-метоксифенил, 4-метокси-2-хидроксифенил, 4-метокси-2,3-диметилфенил, 4-(2-фенилетил)фенил, 2-флуорофенил, 4-хидроксифенил, диметоксифенил, като 2,4-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2,5диметоксифенил или 2,6-диметоксифенил, 5,6,7,8-тетрахидро-1-нафтил,
4-флуоро нафтил, 4-цианонафтил, 4-нисш-алкоксинафтил и 4-(2,6дихлоробензилсулфонил)фенил, като се предпочита R2 и R3 да са в следните комбинации:
R2 = 4-бензилоксифенил и R3 = 4-бензилоксифенил; R2 = фенил и R3 = 4-цианофенил; R2 = фенил и R3 = 2-флуорофенил; R2 = фенил и R3 = 2,4-дифлуорофенил; R2 = фенил и R3 =4-(2-фенилетил)фенил; R2 = фенил и R3 = 4-(2,6-дихлоробензилсулфонил)фенил; R2 = 4-(2-метоксиетокси)фенил и R3 = 4-бензилоксифенил; R2 = 4-(2-метоксиетокси)фенил и R3 = 4-хидроксифенил; R2 = 4-(2-метоксиетокси)фенил и R3 = 4метоксифенил; R2 = 4-(2-метоксиетокси)фенил и R3 = 4-(2метоксиетокси)фенил; R2 = 4-бензилоксифенил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = 4-хидроксифенил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = 4-метоксифенил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = 4-изобутилоксифенил и R3 = 4метоксйфенил; R2 = 4-метоксифенил и R3 = фенил; R2 = циклохексил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = фенил и R3 = 4-метокси-2-флуорофенил; R2 = фенил и R3 = 4-флуоро-2-метоксифенил; R2 = фенил и R3 = 4-метокси2-хидроксифенил; R2 = 4-метоксифенил и R3 = циклохексил; R2 = 4метоксифенил и R3 = циклохексен-1-ил; R2 = циклохексил и R3 =4бензилоксифенил; R2 = циклохексил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = циклохексил и R3 =4-(2-метоксиетокси)фенил; R2 = фенил и R3 =фенил; R2 = фенил и R3 = 4-бензилоксифенил; R2 = фенил и R3 =4хидроксифенил; R2 = фенил и R3 =4-изобутоксифенил; R2 = фенил и R3 = 4-(пиридин-2-илметокси)фенил; R2 = фенил и R3 =4-(пиридин-3илметокси)фенил; R2 = фенил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = фенил и R3 =3,4-метилендиоксифенил; R2 = фенил и R3 = 3,4-диметоксифенил; R2 = фенил и R3 = 3-метоксифенил; R2 = фенил и R3 = 2,3,4триметоксифенил; R2 = фенил и R3 =3,4,5-триметоксифенил; R2 = фенил и R3 =2,4-диметоксифенил; R2 = фенил и R3 = 2-метоксифенил; R2 = фенил и R3 = 2,3-диметил-4-метоксифенил; R2 = фенил и R3 = 2,4,5триметоксифенил; R2 = фенил и R3 =2,4,6-триметоксифенил; R2 = фенил и R3 =5,6,7,8-тетрахидро-1-нафтил; R2 = фенил и R3 = 2,5диметоксифенил; R2 = фенил и R3 =2,6-диметоксифенил; R2 = фенил и R3 = 4-метокси-1-нафтил; R2 = фенил и R3 = 4-циано-1-нафтил; R2 = фенил и R3 = 4-флуоро-1-нафтил; R2 = циклохексил и R3 = 2,3,4триметоксифенил; R2 = циклохексил и R3 = 3,4-метилендиоксифенил; R2 = циклохексил и R3 = 3,4-диметоксифенил; R2 = циклохексил и R3 = 3метоксифенил; R2 = циклохексил и. R3 = 3,4,5-триметоксифенил; R2 = циклохексил и R3 = 2,4-диметоксифенил; R2 = циклохексил и R3 = 2метоксифенил; R2 = циклохексил и R3 = 4-метокси-2,3-диметилфенил; R2 = циклохексил и R3 =2,4,5-триметоксифенил; R2 = циклохексил и R3 =2,4,6-триметоксифенил; R2 = циклохексил и R3= 5,6,7,8-тетрахидро-1нафтил; R2 = циклохексил и R3 =2,5-диметоксифенил; R2 = циклохексил и R3 = 2,6-диметоксифенил; R2 = циклохексил и R3 = 4-метоки-1-нафтил; R2 = циклохексил и R3= 4-циано-1-нафтил; или R2 = циклохексил и R3 =4-флуоро-1-нафтил; или (алтернативно или допълнително) като следващите от тези комбинации са особено предпочитани: R2 = фенил и R3 = 4-бифенил; R2 = 4-бензилоксифенил и R3 = 4-бифенил; R2 = 4метоксифенил и R3 = 4-бифенил; R2 = 4-метоксифенил и R3 = 4бифенил; R2 = фенил и R3 = 2’-цианобифенил-4-ил; R2 = 4хидроксифенил и R3 = 2’-цианобифенил-4-ил; R2 = 4-метоксифенил и R3 = 2’-цианобифенил-4-ил или R2 = циклохексил и R3 = 2’-цианобифенил-4ил, като следните от тези комбинации са особено предпочитани: R2 = фенил и R3 = 2,3,4-триметоксифенил; R2 = циклохексил и R3 = 2,3,4триметоксифенил; и в допълнение, R2 = фенил и R3 = 4-метоксифенил; или R2 = циклохексил и R3 = 4-метоксифенил;
R4 означава изопропил или в допълнение циклохексил или фенил;
R5 означава етил и също в допълнение метил и η означава 2 или особено 1;
или тяхна сол, при условие че има налице поне една солобразуваща група.
Още повече се предпочита съединение с формула I, в която Z
Ri означава трет.-бутоксикарбонил, 2,2,2-трифлуороетоксикарбонил, 2-(метокси)етоксикарбонил, 5(в)-2-оксопиролидинилметоксикарбонил, 1-етоксикарбонил-пиперидин-4-илкарбонил, транс-(1_)-4хидроксипропил, М-(бензилоксикарбонил)-транс-(Е)-4-хидроксипропил, (1_)-тиазолидин-4-илкарбонил, индол-2-илкарбонил, 4Н-1 -бензопиран-2илкарбонил, N-метилпиперидинил-оксикарбонил, тетрахидропиран2(Р,в)-илкарбонил, 0-(тетрахидро-пиран-4-ил)-(1_)-лактоил (= 2(S)(тетрахидропиран-4-илокси)пропионил), 3(в)-тетрахидрофуранилоксикарбонил, 2-амино-тиазол-4-илацетил, 6-(4-метил-пиперазин-1ил)пиридин-3-илкарбонил, 4-(морфолин-4-илметил)бензоил, Nметоксикарбонил-(1_)-валил и М-[(1_)-тиазолидин-4-ил-карбонил]-(1_)валил, като особено се предпочита трет.-бутоксикарбонил;
R2 и R3 означават циклохексил, циклохексен-1-ил, фенил, 4(бензилокси)-фенил, 2, 4-дифлуорофенил, 4-цианофенил, 2, 3- или 4метоксифенил, 4-изобутилоксифенил, триметоксифенил, например когато метокси заместителят е в 3,4,5-позиции, както е при 3,4,5триметоксифенил, в 2,4,5-позиции, както е при 2,4,5-триметоксифенил или в 2,4,6-позиции, както е в 2,4,6-триметоксифенил, като метокси радикалите се предпочита да са свързани асиметрично във фениловия пръстен, предимно в 2,3,4-позиции, например в 2,3,4-триметоксифенил, 4-(2-метокси-етокси)-фенил, 3,4-метилендиоксифенил и 4-(пиридин-2или особено в пиридин-3-ил-метокси)фенил; в допълнение, 4-метокси-2флуорофенил, 4-флуоро-2-метоксифенил, 4-метокси-2-хидроксифенил, 4метокси-2,3-диметилфенил, 4-(2-фенилетил)фенил, 2-флуорофенил, 4хидроксифенил, диметоксифенил, като 2,4-диметоксифенил, 3,4диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил или 2,6-диметоксифенил, 5,6,7,8тетрахидро-1-нафтил, 4-флуоронафтил, 4-цианонафтил, 4-нисшалкоксинафтил и 4-(2,6-дихлоробензилсулфонил)фенил, като се предпочита R2 и R3 да са в следните комбинации:
R2 = 4-бензилоксифенил и R3 = 4-бензилоксифенил; R2 = фенил и R3 = 4-цианофенил; R2 = фенил и R3 = 2-флуорофенил; R2 - фенил и R3 = 2,4-дифлуорофенил; R2 = фенил и R3 =4-(2-фенилетил)фенил; R2 = фенил и R3 =4-(2,6-дихлоробензилсулфонил)-фенил; R2 = 4-(2-метоксиетокси)фенил и R3 = 4-бензилоксифенил; R2 =' 4-(2-метоксиетокси)фенил и R3 = 4-хидроксифенил; R2 = 4-(2-метоксиетокси)-фенил и R3 = 4-(2-метоксиетокси)фенил; R2 = 4-бензилоксифенил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = 4-хидроксифенил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = 4-метоксифенил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = 4-изобутилоксифенил и R3 = 4метоксифенил; R2 = 4-метоксифенил и R3 = фенил; R2 = циклохексил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = фенил и R3 = 4-метокси-2-флуорофенил; R2 = фенил и R3 = 4-флуоро-2-метоксифенил; R2 = фенил и R3 = 4-метокси2-хидроксифенил; R2 = 4-метоксифенил и R3 = циклохексил; R2 = 4метоксифенил и R3 = циклохексен-1-ил; R2 = циклохексил и R3 = 4бензилоксифенил; R2 = циклохексил и R3 = 4-хидроксифенил; R2 = циклохексил и R3 =4-(2-метоксиетокси)фенил; R2 = фенил и R3 = фенил; R2 = фенил и R3 = 4-бензилоксифенил; R2 = фенил и R3 = 4хидроксифенил; R2 = фенил и R3 = 4-изобутоксифенил; R2 = фенил и R3 = 4-(пиридин-2-илметокси)фенил; R2 = фенил и R3 =4-(пиридин-3илметокси)фенил; R2 = фенил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = фенил и R3 =3,4-метилендиоксифенил; R2 = фенил и R3 = 3,4-диметоксифенил; R2 = фенил и R3 = 3-метоксифенил; R2 = фенил и R3 = 2,3,4триметоксифенил; R2 = фенил и R3 =3,4,5-триметоксифенил; R2 = фенил и R3 =2,4-диметоксифенил; R2 = фенил и R3 = 2-метоксифенил; R2 = фенил и R3 = 2,3-диметил-4-метоксифенил; R2 = фенил и R3 = 2,4,5триметоксифенил; R2 = фенил и R3 =2,4,6-триметоксифенил; R2 = фенил и R3 =5,6,7,8-тетрахидро-1-нафтил; R2 = фенил и R3 = 2,5диметоксифенил; R2 = фенил и R3 =2,6-диметоксифенил; R2 = фенил и R3 = 4-метокси-1-нафтил; R2 = фенил и R3 = 4-циано-1-нафтил; R2 = фенил и R3 = 4-флуоро-1-нафтил; R2 = циклохексил и R3 = 3,4 метилендиоксифенил; R2 = циклохексил и R3 = 3,4-диметоксифенил; R2 = циклохексил и R3 = 3-метоксифенил; R2 = циклохексил и R3 = 3,4,5триметоксифенил; R2 = циклохексил и R3 = 2,4-диметоксифенил; R2 = циклохексил и R3 = 2-метоксифенил; R2 = циклохексил и R3 = 2,3,4триметоксифенил; R2 = циклохексил и R3 = 2,4,6-триметоксифенил; R2 = циклохексил и R3= 5,6,7,8-тетрахидро-1-нафтил; R2 = циклохексил и R3 = 2,5-диметоксифенил; R2 = циклохексил и R3 = 2,6-диметоксифенил; R2 = циклохексил и R3 = 4-метоки-1-нафтил; R2 = циклохексил и R3 =4циано-1-нафтил; или R2 = циклохексил и R3 = 4-флуоро-1-нафтил; като следните комбинации са особено предпочитани: R2 = фенил и R3 = 2,3,4-триметоксифенил; R2 = циклохексил и R3 = 2,3,4-триметоксифенил; R2 = фенил и R3 = 4-метоксифенил; или R2 = циклохексил и R3 = 4метоксифенил; и най-вече комбинациите : R2 = фенил и R3 = 2,3,4триметоксифенил; и в допълнение R2 = циклохексил и R3 = 2,3,4триметоксифенил;
R4 означава изопропил или в допълнение циклохексил или фенил;
R5 означава етил или особено метил и η означава 2 или особено 1;
или тяхна сол, при условие че има налице поне една солобразуваща група.
Още по-предпочитано съединение с формула I (по-специално Г) е това при което
R, означава нисш-алкоксикарбонил или нисш-алкоксикарбонил заместен не повече от трикратно с халоген, по-специално флуор, и представлява трет.-бутоксикарбонил или 2,2,2-трифлуороетоксикарбонил;
R2 и R3 са в следните комбинации:
R2 = фенил и R3 = цианофенил, по-специално 4-цианофенил;
R2 - фенил и R3 = дифлуорофенил, по-специалто 2,4дифлуорофенил;
R2 = фенил и R3 -4-нисш-алкоксифенил, по-специално 4метоксифенил;
r2 = 4-(нисш-алкокси-нисш-алкокси)фенил, по-специално 4-(2метоксиетокси)фенил и R3 = 4-фенил-нисш-алкоксифенил, по-специално 4-бензилоксифенил;
R2 = циклохексил и R3 = 4-нисш-алкоксифенил, по-специално 4метоксифенил;
R2 = фенил и R3 = фенил; R2 = фенил и R3 = 4-фенил-нисшалкоксифенил, по-специално 4-бензилоксифенил;
R2 = фенил и R3 = 4-(пиридин-3-ил-нисш-алкокси)фенил, поспециално 4-(пиризин-3-илметокси)фенил;
R2 = фенил и R3 = 3,4-нисш-алкилендиоксифенил, по-специално 3,4-метилендиоксифенил;
R2 = фенил и R3 = 2,3,4-три-нисш-алкоксифенил (особено предпочитано) по-специално 2,3,4-триметоксифенил или в допълнение
R2 = циклохексил и R3 = 4-(нисш-алкокси)фенил, по-специално 4(2-метоксиетокси)фенил;
R4 означава изопропил;
R5 означава метил и η означава 1.
Особено предпочитано съединение с формула I’ е това^при което
Rj е нисш-алкоксикарбонил, по-специално трет.-бутоксикарбонил;
R2 = фенил и R3 = 4-нисш-алкоксифенил, по-специално 4метоксифенил, или за предпочитане 2,3,4-три-нисш-алкоксифенил, поспециално 2,3,4-триметоксикарбонил;
R4 означава изопропил;
R5 означава метил;
и η е 1.
Особено предпочитани са съединенията с формула I, които са наименовани в примерите, или тяхните фармацевтично приемливи соли, при условие ^че имат поне една солеобразуваща група.
Съединенията с формула I или солите на такива съединения^ притежаващи поне една солеобразуваща група, се получават по принципно известни методи, например чрез:
а) кондензиране на киселина с формула
Ri - OH (II) или нейно реактивоспособно киселинно производно, в която Rt има значенията^ посочени при формула I, с аминосъединение с формула
(III) и по-специално с формулата
или нейно реактивоспособно производно, в която η и радикалите имат значенията^посочени при съединенията с формула I, със свободни функционални групи, с изключение на тези взимащи участие в реакцията, и функционалните групи могат при необходимост да присъстват в защитена форма в изходните съединения с формули II и III (или ПГ), и елиминиране на наличните защитни групи или
Ь) за получаване на съединение с формула
(la) (по-специално c формула
в която Bi е бивалентен остатък на аминокиселина, както е определено при формула I, който е свързан чрез карбонилната група (към свързващия азотен атом показан ва формула 1а') и аминогрупата (към Rf), и Rf е един от радикалите,дадени за Rt при формула I, отделно от неацилирания или N-ацилиран аминокиселинен остатък определен при формула I, така че Bj и R/ заедно са остатък, който е свързан чрез неговата карбонилна група, на N-ацилирана аминокиселина, както е определено за Rt при формула I, и п и останалите радикали имат значенията дадени при съединенията с формула I, при кондензиране с карбоксилна киселина с формула
R/-OH (IV) или нейно реактивоспособно производно, в което Rf може да бъде радикал даден за R! в съединение с формула I отделно от остатък на неацилирана или N-ацилирана аминокиселина, което е свързано чрез карбонилната си група с аминосъединение с формула
или нейно реактивоспособно производно, в което В; има значенията дадени непосредствено по-горе, а η и останалите радикали имат значенията посочени за съединенията с формула I, със свободни функционални групи, с изключение на тези участващи в реакцията, които могат при необходимост да присъстват в защитена форма в изходните вещества с формули Illa (или Illa’) и IV, и наличните защитни групи да се елиминират или
с) кондензиране на карбоксилна киселина с формула
(V) (по-специално с формула
(V’)).
или нейно реактивоспоОобно производно, в което радикалите имат значенията ? дадени за съединенията с формула I, с аминосъединение с формула
(VI) (и по-специално с формула о
(CH2)rKx°'4R5 (VI')), или негово реактивоспособно производно, в което η и радикалите имат значенията, дадени за съединенията с формула I, със свободни функционални групи, с изключение на тези участващи в реакцията, които могат при необходимост да присъстват в защитена форма в изходните вещества с формули V (или V’) и VI (или VI’), и наличните защитни групи да се елиминират или
d) кондензиране на карбоксилна киселина с формула
(или по-специално с формула
или нейно реактивоспособно производно, в което радикалите имат значенията, дадени за съединенията с формула I, с аминосъединение с формула сн2 о
HjN7 '''•(СЬуг/ (VIII) или негово реактивоспособно производно, в което п и R5 имат значенията > дадени за съединенията с формула I, със свободни функционални групи, с изключение на тези участващи в реакцията, които могат при необходимост да присъстват в защитена форма в изходните вещества с формули VII (или VII’) и VIII и наличните защитни групи при желание да се елиминират или
е) (i) етерифициране на хидрокси съединение с формула
(или по-специално с формула
или негова алкохолатна сол, в която п и радикалите имат значенията; посочени за съединенията с формула I, със съединение с формула
W4 - R6 (X) в която R6 има значенията?дадени за съединенията с формула I и W, е отцепваща се група или (ii) етерифициране на реактивоспособно производно на хидрокси съединението с формула IX (или IX') със съединение
HO-R6 (Ха) или негова алкохолатна сол, в което R6 има значенията посочени непосредствено по-горе, със свободни функционални групи, с изключение на тези? участващи в реакцията които могат при необходимост да присъстват в защитена форма в изходните вещества с формули IX (или IX'), X и Ха наличните защитни групи да се елиминират или
f) елиминиране на наличните защитни групи в съединение с формула I (по-специално Г), в която заместителите имат значенията посочени по-горе, при условие че в участващото съединение с формула I поне една функционалните групи е защитена с защитни групи като е възможно при специфицираните етапи а) до f), ако вече не е споменато, изходните вещества също да се използват под формата на соли, при условие че имат налични солеобразуващи групи ? и/или, при желание, съединение с формула I (или Г), получено при един от описаните методи от а) до f) и притежаващо поне една солобразуваща група да се превърне в негова сол и/или получена сол да се превърне в свободно съединение или в друга сол, и/или да се раздели получена изомерна смес на съединения с формула I (или Г) и/или трансформиране на новото съединение с формула I (или Г) в друго ново съединение с формула I (или Г).
Горните методи са описани по-подробно,както следва:
При описанието на съответните етапи радикалите R1( R2, R3, R4 и R5 и п, както по-горе, така и по-долу имат значенията описани за съединенията с формула I, освен ако е казано друго.
Получаването на съединения с формула
в която η и радикалите имат значенията посочени при съединенията с формула I, се предпочита пред получаване на съединения с формула I.
При съответните методи, съединенията на отбелязаните с апостроф формули Г, 1а’, ПГ, Illa’, V’, VI’, VII’ и IX’, означават стереоспечифичност, са особено предпочитани пред съответните съединения, за които няма индицирана стереоспецифичност и са с формули I, la, III, Illa, V, VI, VII и IX; съответните смеси на съединенията, при които въглеродните атоми (в дадената последователност С(5), С(2) и С(4)) носещи радикала R2-CH2-, радикала R3-CH2- и OH е разположен между тях, са в (2R,4S,5S) конфигурация и в (2S,4R,5R) конфигурация и са във всеки случай по-малко предпочитани в сравнение със съединенията отбелязани с апостроф, но все пак по-предпочитани пред съответните съединения за които няма индикация за стереоспечифичност.
В следващото описание, предпочита се смесите от съединения^ имащи (2R,4S,5S) конфигурация и (2S,4R,5R) конфигурация или поспециално съединенията с формули, които отговарят или са белязани с апостроф да могат във всеки случай да се използват вместо съединенията с формули I, la, III, Illa, V, VI, VII и IX, при условие че това е химически допустимо. Това също се отнася и до изходните вещества и допълнителните етапи.
Метод а) (получаване на амидна връзка)
В изходните вещества с формули II и III функционалните групи, с изключение на групите участващи в реакцията или не взаимодействаш^ при реакционните условия, независимо една от друга се защитават с защитни групи.
Защитни групи за функционални групи в изходните вещества, чието взаимодействие трябва да се избегне, и по-специално карбоксилни, амино, хидроксилна и меркапто групи, са тези, които се използват обичайно при синтезата на пептидни съединения или на цефалоспорини и пеницилини, а също така и на производни на нуклеинова киселина и на захари. Тези защитни групи могат да присъстват, по начало, в източника и имат за цел да защитят функционалните групи срещу нежелани странични реакции, като ацилиране, етерифициране, естерифициране, окисляване, солволиза и т.н. В допълнение на това, в някой случай, защитните групи имат способността да направляват селективноспа на реакцията, като е правят например стереоселективна. Характерно за защитните групи, е г способността им лесно да се отцепват, т.е. без нежелателни странични реакции, например солволитично, редукционно, фотолитично или ензимно въздействие, също така и при физиологични условия, и те на присъстват в крайните продукти. Съединения с формула I, които притежават защитени функционални групи и чийто функционални групи се освобождават от защитните групи при физиологични условия, могат да имат по-висока степен на метаболитна стабилност или подобрени фармакодинамични качества в сравнение със съответните съединения със свободни функционални групи.
Защитата на функционалните групи с такива защитни групи, самите защитни групи и също реакциите за елиминирането им са описани, например, в трудове като J. F. W. McOmie, „Protectiv Groups in Organic Chemistry“, Plenum Press, London and New York 1973, в Th. W. Greene, „Protectiv Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1981, в „The Peptides“] Volume 3 (E. Gross and J. Meienhofer, editors), Academic Press, London and New York 1981, в „Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), HoubenWeyl, 4th Edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stittgart 1974, в H.-D. Jakubke and H. Jescheit, „Aminosaeuren, Peptide, Proteine (Amino Acids, Peptides and Proteins), Verlag Chemie, Weiheim, Deerfeld Beach and Basel 1982 и в Jochen Lehmann, „Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistiy of the Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stittgart 1974.
Карбоксилна група например се защитава като естерна група, която може селективно да се отцепи при меки условия. Карбоксилна група, която е защитена под естерна форма, по начало се естерифицира с нисша алкилова група, която за предпочитане е разклонена в 1-ва позиция на нисшата алкилова група или е заместена чрез подходящи заместители в 1-ва или 2-ра позиции на нисшата алкилова група.
Защитена карбоксилна група, която е естерифицирана с нисша алкилова група е например метоксикарбонил или етоксикарбонил.
Защитена карбоксилна група, която е естерифицирана с нисша алкилова група, която е разклонена в 1-ва позиция на нисшата алкилова група, е например, трет.-нисш-алкоксикарбонил, например трет,бутоксикарбонил.
Защитена карбоксилна група, която е естерифицирана с нисша алкилова група, която е заместена в 1-ва или 2-ра позиция на нисшата алкилова група с подходящи заместители, е например, 1-арил-нисшалкоксикарбонил, като арилметоксикарбонил, притежаващ един или два арилови радикала, при които арилът е фенил, който е незаместен или заместен еднократно, двукратно или трикратно с примерно нисш алкил, например трет.-нисш алкил, като трет.-бутил, нисш алкокси, например метокси, хидроксил, халоген, например хлор и/или нитро, например бензилоксикарбонил, бензилоксикарбонил със заместител при този заместител, примерно 4-нитробензилоксикарбонил или 4метоксибензилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил или дифенилметоксикарбонил ? който е заместен с тези заместители, примерно ди-(4-метоксифенил)метоксикарбонил и в допълнение, карбоксил, който е естерифициран с нисша алкилова група, където нисшата алкилова група е заместена в 1-ва или 2-ра позиция с подходящи заместители, като 1-нисш-алкокси-нисш-алкоксикарбонил, например метоксиметоксикарбонил, 1-метоксиетоксикарбонил или 1ето кси етоксикарбонил, 1-нисш-алкилтио-нисш-алкоксикарбонил, например 1-метилтио мето кси карбонил или 1-етилтиоетоксикарбонил, ароилметоксикарбонил, в който ароилната група е бензоил, който е незаместен или заместен, например с халоген, като бром, например фенацилоксикарбонил, 2-халоген-нисш-алкоксикарбонил, например 2,2,2-трихлороетоксикарбонил, 2-бромоетоксикарбонил или 2йодоетоксикарбонил j и също така 2-(тризаместен силил)-нисшалкоксикарбонил, в който заместителите, независимо един от друг, са алифатни, аралифатни, циклоалифатни или ароматни въглеводородни радикали, които са незаместени или заместени, например с нисш алкил, нисш алкокси, арил, халоген и/или нитро, например нисш алкил, който е незаместен или заместен}както по-горе, фенил-нисш алкил, циклоалкил или фенил, например 2-три-нисш-алкилсилил-нисшалкоксикарбонил, като 2-три-нисш-алкилсилилетоксикарбонил, например 2-триметилсилилетоксикарбонил или 2-(ди-пбутилметилсилил)етоксикарбонил или 2-триарилсилилетоксикарбонил, като трифенилсилилетоксикарбонил.
Карбоксилната група може също . да се защити, като органична силилоксикарбонилна група. Органична силилоксикарбонилна група е например три-нисш-алкилсилилоксикарбонилна група, например триметилсилилоксикарбонил. Силиконовият атом на силило кси карбо ни лната група може също да е заместен с два нисши алкила, например метилови групи, и една амино или карбоксилна група на втора молекула с формула I. Съединения, притежаващи такива защитни групи могат да се получат, например, като се използват съответните три-нисш-алкилхалогенсилани, като трет.-бутилдиметилхлоросилан, като силилиращи средства.
Карбоксилна група може също да се защити под формата на вътрешен естер с хидроксилна група налична в молекулата на подходящо разстояние, например в γ- позиция по отношение на карбоксилната група, т.е. под формата на лактон, за предпочитане γ лактон.
Защитена карбоксилна група е за предпочитане трет.нисшалкоксикарбонил, например трет.-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил или дифенилметоксикарбонил или защитена карбоксилна група под формата на лакгон, по-специално γ-лактон.
Аминогрупата се защитава с аминозащитна група, например под формата на ациламино, арилметиламино, етерифицирана меркаптоамино, 2-ацил-нисш-алк-1-ениламино или силиламино група или като азидо група.
В ациламиногрупата, ацилът е например ацилов радикал на органична карбоксилна киселина, притежаваща} например до 18 въглеродни атома, по-специално на нисша-алканкарбоксилна киселина, която е незаместена или заместена, например с халоген или арил, или на бензоена киселина, която е незаместена или заместена, например с халоген, нисш алкокси или нитро, или за предпочитане на полуестер на въглената киселина. Тези ацилови групи са за предпочитане нисши алканоили, като формил, ацетил, пропионил или пивалоил, халогеннисш-алканоил, например 2-халогенацетил, като 2-хлоро-, 2-бромо, 2йодо, 2,2,2-трифлуоро- или 2,2,2-трихлороацетил, бензоил, който е незаместен или заместен например с халоген, нисш алкокси или нитро, като бензоил, 4-хлоробензоил,4-метоксибензоил или 4-нитробензоил, нисш-алкоксикарбонил, нисш-алкоксикарбонил който с предпочитание е разклонен в 1-ва позиция на нисшия алкилов радикал или е подходящо заместен в 1-ва или 2-ра позиция, например трет.-нисшалкоксикарбонил, като трет.-бутоксикарбонил, 1-арил-нисшалкоксикарбонил, като арилметоксикарбонил, притежаващ един, два или три арилови радикала, които са фенил, който е незаместен или заместен еднократно,или повече от еднократно с например нисш алкил, по-специално трет.-нисш-алкил, като трет.-нисш-бутил, нисш алкокси, като метокси, хидроксил, халоген, като хлор, и/или нитро, например бензилоксикарбонил 4-нитробензилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил или ди-(4-метоксифенил)метоксикарбонил ароилметоксикарбонил, в който ариловата група е бензоил, който е незаместен или с предпочитание заместен например с халоген, като бром, например фенацилоксикарбонил,2-халоген-нисшалкоксикарбонил, например 2,2,2-трихлороетоксикарбонил, 2бромоетоксикарбонил или 2-йодоетоксикарбонил, 2-(три-заместен силил)-нисш-алкоксикарбонил, например 2-три-нисш-алкилсилил-нисшалкоксикарбонил като 2-триметилсилилетоксикарбонил ,или 2-(2-ди-нбутилметилсилил)етоксикарбонил, или триарилсилил-нисш-алкоксикарбонил, например 2-трифенилсилилетоксикарбонил.
В арилметиламино групата, например моно-, ди- или особено три-арилметиламино групата, ариловите радикали са предимно фенилови радикали които са незаместени или заместени. Примери на такива групи са бензил, дифенилметил- или по-специално тритил-амино.
При етерифицираната меркаптоаминогрупа, меркапто групата присъства предимно като заместена арилтио или арил-нисш-алкилтио група, в която арилът е например фенил, който е незаместен или заместен примерно с нисш алкил, като метил или трет.-бутил, нисш алкокси, като метокси, халоген, като хлор и/или нитро, например 4нитрофенилтио.
При 2-ацил-нисш-алк-1-ениловия радика, който може да се използва като аминозащитна група, ацилът е например съответният радикал на нисша-алканкарбоксилна киселина, на бензоена киселина, която е незаместена или заместена например с алкил, като метил или трет.-бутил, нисш алкокси, като метокси, халоген, като хлор и/или нитро, или по-специално на полуестер на въглена киселина, като нисш-алкилов полуестер на въглена киселина. Подходящи защитни групи са.
-нисш-алканоил-нисш-алк-1 -ен-2-ил, например 1 -нисш-алканоил-проп
1-ен-2-ил, като 1-ацетил-проп-1-ен-2-ил или нисш-алкоксикарбонилнисш-алк-1 -ен-2-ил, например нисш-алкоксикарбо-нил-проп-1 -ен-2-ил, като 1 -етоксикарбонил-проп-1 -ен-2-ил.
Силиламинова група е например три-нисш-алкилсилиламино група, например триметилсилиламино или трет.-бутил дим етил силиламино. Силициевият атом на силиламино групата може също да бъде заместен с две нисши алкилови групи, например метилови групи, и аминогрупата или карбоксилната група на втора молекула на съединението с формула I. Съединения, имащи такива защитни групи могат да се получат; например при използване на съответните хлоросилани, като трет.-бутилдиметилхлоросилан, като силиращо средство.
Аминогрупата може също да бъде защитена чрез превръщането й в протонизирана форма; подходящи съответни аниони са преди всичко тези на силни неорганични киселини, като сярна, фосфорна или хлороводородни киселина, например хлорен или бромен анион или на органични сулфонови киселини, като р-толуенсулфонова киселина.
Предпочитани аминозащитни групи са нисш-алкоксикарбонил, фенил-нисш-алкоксикарбонил, флуоренил-нисш-алкоксикарбонил, 2нисш-алканоил-нисш-алк-1-ен-2-ил или нисш-алкоксикарбонил-нисшалк-1-ен-2-ил, по-специално трет.-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил.
Хидроксилна група може,примерно да се защити с ацилна група, например нисш алканоил, който е незаместен или заместен с халоген, като хлор, като ацетил или 2,2-дихлороацетил, или по-специално с ацилов радикал, който е специфичен за защита на аминогрупи на полуестер на въглената киселина. Хидроксилна група може също да се защити с три-нисш-алкилсилил, например триметилсилил, триизопропилсилил или трет.-бутилдиметилсилил, лесно отцепваща се етерифицираща група, например алкилова група като трет.-нисш-алкил, например трет.-бутил, окса- или тиа-алифатен, или циклоалифатен, хоспециално 2-окса- или 2-тиа-алифатен } или циклоалифатен въглеводороден радикал, например 1-нисш-алкокси-нисш-алкил , или 1нисш-алкилтио-нисш-алкил, като метоксиметил, 1-метоксиметил, 1етоксиметил, метилтиометил, 1-метилтиоетил или 1-етилтиоетил или 2окса- или 2-тиа-циклоалкил, притежаващ 5 - 7 пръстенни атома, като 2тетрахидрофурил или 2-тетрахидропиранил или съответния тиа аналог, а също с 1-фенил-нисш-алкил, като бензил, дифенилметил или тритил, като е възможно фениловите радикали да са заместени, например с халоген, примерно хлор, нисш алкокси, например метокси и/или нитро. Предпочитана хидроксилна защитна група е ?например 2,2,2трихлороетоксикарбонилн, 4-нитробензилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, бензил или тритил.
Две хидроксилни групи, по-специално съседни хидроксилни групи, налични в молекулата, или съседни хидроксилна и амино групи, могат примерно да се защитят с бивалентна защитна група, като метиленова група, която за предпочитане е заместена с един или два нисши алкилови радикала или оксо, например чрез незаместен или заместен алкилиден, например нисш алкилиден, като изопропилиден, циклоалкилиден, като циклохексил иден, карбонилна група или бензилиден.
Хидроксилна група разположена в съседство с карбоксилна група може да се защити при образуване на вътрешен естер (лактон), по-специално γ-лактон.
За предпочитане хидроксилната група да се защити с три-нисшалкилсилил или като лактон, по-специално с трет.-бутилдиметилсилил или като γ-лактон.
Меркапто група, примерно в цистеин, може да се защити,поспециално чрез S-алкилиране с незаместен или заместен алкилов радикал, чрез силилиране, чрез образуване на тиоацетал, S- ацилиране или чрез образуване на асиметрични дисулфидни групи. Предпочитани меркапто-защитни групи саунапример бензил, който е незаместен или заместен във фениловия радикал примерно с метокси или нитро, като 4метоксибензил, дифенилметил, който е незаместен или заместен във фениловия радикал 4 примерно с метокси, като ди-(4метоксифенил)метил, трифенилметил, пиридилдифенилметил, триметилсилил, бензилтиометил, тетрахидропиранил, ациламинометил, като ацетамидометил, изо-бутирилацетамидометил или 2хлороацетамидометил, бензоил, бензилоксикарбонил или алкил-, поспециално нисш-алкиламинокарбонил, като етиламинокарбонил и също нисш-алкилтио, като S-етилтио или S-трет.-бугилтио или S-сулфо.
По смисъла на изобретението, полимерен носител, какъвто е подходящ например при синтезата на Merrifield, и който е свързан по лесно отцепващ се начин към функционалната група която трябва да се защити, примерно карбоксилна група, трябва да се подразбира че също може да е защитна група, например карбоксилна защитна група. От този вид, подходящ полимерен носител е? по-специално полистиролова смола} която е слабо напречно свързана чрез съполимеризация с дивинилбензен и? която носи подходящи мостове за реверсивно свързване.
Киселините с формула II са карбоксилни киселини или сулфонови киселини и или имат свободна карбоксилна група, или свободна сулфо група?или са тяхни реактивоспособни производни, например като активиран естер получен от свободното карбокси или сулфо съединение, като реактивоспособен анхидрид или в допълнение като реактивоспособен циклен амид. Реактивоспособните производни могат също да се получат „in situ.
Активираните естери на съединенията с формула П?притежаващи карбоксилна група са? по-специално естери, които са ненаситени при 7 свързващия въглероден атом на естерифициращия радикал, например от винилов естерен тип, като винилов естер (получен например чрез трансестерифициране на съответния естер с винил ацетат; метод на активиран винилов естер), карбамоилови естери (получават се^ например чрез въздействие на съответната киселина с изоксазолиев реактив; 1,2-оксазолиев метод или метод на Woodward), или 1-нисшалкоксивинил естер (получава сеу например чрез въздействие на съответната киселина с нисш-алкоксиацетилен; етоксиацетиленов метод) или естери от амидинов тип, като Ν,Ν’-дисубституирани амидиноестери (получени, например чрез третиране на съответната киселина с подходящ Ν,Ν’-дисубституиран карбодиимид, например Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид; карбодиимиден метод) или Ν,Νдизаместени амидиноестери (получени например чрез третиране на съответната киселина с Ν,Ν-дизаместен цианамид; цианамиден метод) подходящи арилови естери, по-специално фенилови естери които са заместени с електрон-привличащи заместители (получени например чрез третиране на съответните киселини с подходящо заместен фенол, например 4-нитрофенол, 4-метилсулфонилфенол, 2,4,5-трихлорофенол, 2,3,4,5,6-пентахлорофенол или 4-фенилдиазофенол, в присъствие на кондензиращо средство като Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид; метод на активираните арилови естери), цианометилови естери (получени например чрез третиране на съответната киселина с хлороацетонитрил в присъствието на база; цианометилестерен метод), тиоестери, поспециално фенилтиоестери, които са незаместени или заместени например с нитро група (получени например чрез третиране на съответната киселина с тиофеноли;които са незаместени или заместени^ например с нитро, използвайки · анхидридния метод или карбодиимидния метод; метод на активираните тиолови естери) или поспециално амино естери или амидо естери (получават се^например чрез въздействие на съответната киселина с N-хидроксамино съединение или
N-хидроксамидо съединение, например N-хидрокси-сукцинимид, Nхидроксипиперидин, N-хидроксифталимид, М-хидрокси-5-норборнен-2,3дикарбоксимид, 1-хидроксибензотриазол или 3-хидрокси-3,4-дихидро1,2,3-бензотриазин-4-он, например съгласно анхидридния метод или карбодиимидния метод; метод на активираните N-хидрокси естери). Могат да се използват, също така и вътрешни естери, например γлактони.
Анхидридите на киселините могат да бъдат симетрични или за предпочитане да са смесени анхидриди на тези киселини, например анхидриди с неорганични киселини, като киселинни халогениди, поспециално киселинни хлориди (получаващи се,например при третиране на съответната киселина с тионил хлорид, фосфорен пентахлорид или оксалил хлорид; киселинно хлориден метод), азиди (получаващи се, например от съответните киселинни естери чрез съответните хидрозиди и третиране с азотна киселина; азиден метод), анхидриди с полуестер на въглена киселина, например нисш алкилов полуестер на въглената киселина (получаващ се например при третиране на съответната киселина с нисш-алкил хлорформиати, например изобутил хлорформиат, или с 1-нисш-алкоксикарбонил-2-нисш-алкокси-1,2дихидрохинолин; метод на смесените анхидриди на О-алкилвъглената киселина) или трихлорометилкарбонати (получаващи се например чрез въздействие на съответната киселина с бис(трихлорометил)карбонат в етер/пиридин); анхидриди с дихалогенирана, по-специално дихлорирана, фосфорна киселина (получаваща се например чрез третиране на съответната киселина с фосфорен оксихлорид; фосфорен оксихлориден метод), анхидриди с други производни на фосфорната киселина (например тези 5 които могат да се получат с фенил Νфенилфосфорамидохлоридат или при взаимодействие на амиди на алкилфосфорната киселина в присъствие на сулфонови анхидриди и/или намаляващи рацемизирането добавки, като Nхидроксибензотриазоли или в присъствие на диетил цианофосфонати) или с производни на фосфорната киселина, или анхидриди с органични киселини, като смесени анхидриди с органични карбоксилни киселини (получаващи се чрез третиране на съответната киселина с нисш-алкан- или фенил-нисш-алканкарбонил халогенид, който е незаместен или заместен, например фенил ацетил хлорид, пивалоил хлорид или трифлуорацетил хлорид; метод на смесените карбоксилни анхидриди) или с органични сулфонови киселини (получаващи се например чрез третиране на сол, като алкалнометална сол, на съответната киселина с подходящ органичен сулфонил халогенид, като нисш-алкан- или арил-, например метан- или р-толуен-сулфонил хлорид; метод на смесените сулфонови анхидриди) и също симетрични анхидриди (получаващи се;например чрез кондензиране на съответната киселина в присъствието на карбодиимид или на 1-диетиламинопропин; метод на симетричните анхидриди).
Подходящи циклични амиди са}по-специално амиди с пет-членни диазапръстени с ароматен характер, като амиди с имидазол, например имидазол (получаващ се например чрез третиране на съответната киселина с Ν,Ν’-карбонилдиимидазол; имидазолов метод) илипиразол, например 3,5-диметилпиразол (получаващ се^например чрез киселинния хидразид чрез третиране с ацетилацетон; пиразолидов метод).
Както бе споменато, производни на карбоксилни киселини,които се използват като ацилиращи средства могат също да се образуват на място. Така^М,1М’-дисубституираните амидоестери могат да се образуват на място при взаимодействие на смес от изходното вещество с формула III и киселината с формула II, използвана като ацелиращо средство, в присъствие на подходящ Ν,Ν’-дизамастен карбодиимид, например Ν,Ν’дициклохексилкарбодиимид, например в присъствието на подходяща база, като триетиламин, и/или добавка намаляваща рацемизирането, като N-хидроксибензотриазол. В допълнение, аминоестери или амидоестери на киселините използвани като ацилиращи средства могат да се образуват в присъствието на изходното вещество с формула III което трябва да се ацилира чрез взаимодействие на сместа на съответната киселина и амино изходните вещества в присъствие на Ν,Ν’-дизаместени карбодиимиди, например Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид и N-хидроксиамин или N-хидроксиамид, например Nхидроксисукцинимид, в присъствието или отсъствието на подходяща база, например 4-диметиламинопиридин. В допълнение, активиране може да се постигне на място чрез взаимодействие с Ν,Ν,Ν’,Ν’тетраалкилурониеви съединения, като O-6eH3OTpna3on-1-nn-N,N,N’,N’тетраметилурониев хексафлуорофосфат (за предпочитане в присъствието на третична азотна база, по-специално Nметилморфолин). фосфорни анхидриди на карбоксилните киселини с формула II могат също да се получат на място чрез взаимодействие на амид на алкилфосфорна киселина, като хексаметилфосфорен триамид, в присъствие на анхидрид на сулфонова киселина, като 4толуенсулфонов анхидрид, със сол, като тетрафлуороборат,например натриев тетрафлуороборат, или с друго производно на триамида на хексаметилфосфорната киселина, като бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)-фосфониев хексафлуорид, за предпочитане в присъствието на добавка намаляваща рацемизирането, като Nхедроксибензотриазол, с или без третична азотна база, като Nметилморфин. Възможно е също така, реакцията да се проведе с динисш-алкил-цианофосфонат, като диетил цианофосфонат, в присъствието на третична азотна база, като триетиламин. Накрая, производните на хлоровъглената киселина на карбоксилните киселини с формула II могат да се получат директно на място чрез взаимодействие на съответен алкохол с фосген или негов аналог, като трифосген (=бис(трихлорометил)карбонат) в присъствието или отсъствието на третична азотна база, като триетиламин, и последващо взаимодействие със съединение с формула III.
Аминогрупата на съединенията с формула III, които взимат участие в реакцията, за предпочитане има поне едиц реактивоспособен водороден атом, по-специално когато карбоксилната група взаимодействаща с него присъства в реактивна форма; при това обаче тя също може да бъде заместена например чрез взаимодействие с фосфит, като диетил хлорофосфит, 1,2-фенилен хлорофосфит, етил дихлорофосфит, етилен хлорофосфит или тетраетил пирофосфит. Производното на такова съединение с аминогрупа е jнапример карбамоил халогенид, с амино група,взимаща участие в реакцията,като е субституирана с халогенкарбонил, например хлорокарбонил.
Кондензацията за получаване на амидна връзка може да се проведе по известен начин, например,както е описано в „Houben-Weyl., Methoden der organischen Chemie“ (Methods of Organic Chemistry), 4th Edition, Volume 15/11 (1974),Volume IX (1955) Volume E 11 (1985), Georg Thieme Verlag , Stuttgart, „The Peptides“ (E. Gross and J. Meienhofer, editors), Volumes 1 and 2, Academic Press, London and New York, 1979/1980, или M. Bodansky, „Principles of Peptide Synthesis, Springer- Verlag, Berlin 1984.
Кондензацията на свободната карбоксилна киселина със съответния амин с предпочитание се провежда в присъствие на едно от обичайните кандензиращи средства. Примери на обичайни кондензиращи средства са карбодиимидите, като например диетил-, дипропил-, ^етил-№-(3-диметиламинопропил)карбодиимид или поспециално, дициклохексилкарбодиимид, и в допълнение, подходящи карбонилни съединения, например карбонилимидазол, 1,2-оксазолиеви съединения, например 2-етил-5-фенил-1,2-оксазолиев-3'-сулфонат и 2трет.-бутил-5-метилизоксазолиев перхлорат, или подходящо ациламино съединение, например 2-етокси-1-етоксикарбонил-1,2-дихидрохинолин, Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраалкилурониеви съединения, като О-бензотриазол-1-илΝ,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилурониев хексафлуорофосфат, и в допълнение, активирани производни на фосфорната киселина, например дифенилфосфорил азид, диетилфосфорил цианид ( = диетил цианофосфонат), фенил-М-фенилфосфороамидохлоридат, бис(2-оксо-3оксазолидинил)фосфинов хлорид или 1-бензотриазолилокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат.
Ако е необходимо или се желае, се прибавя органична база, за предпочитане три-заместена азотна база, например три-нисшалкиламин, например с обемни радикали, например етилдиизопропиламин, или с неразклонени радикали, като по-специално триетиламин, и/или хетероцикленна база, например пиридин, 4диметиламинопиридин или за предпочитане N-метилморфолин. Базата може също да е свързана към полимерна подложка, например полистирен, например като „polyhuenig base (= диизопропиламинометилполистирен).
Средства, понижаващи рацемизирането, като N-хидроксибензотриазол, може също да се прибави, вероятно също в комбинация с органични бази, както е описано непосредствено по-горе.
Кондензацията на активираните естери, реактивоспособни анхидриди или реактивоспособни цикленни амиди със съответните аминиj обикновено, се провежда в присъствието на органична база, например прости три-нисш-алкиламини, например триетиламин или трибутиламин, „polyhuenig база или една от споменатите бази. Възможно е, при желание, допълнително да се ползва кондензиращо средство,както е описано при свободните карбоксилни киселини.
Кондензацията на киселинните анхидриди с амините може също да се извърши, примерно, в присъствието на неорганични карбонати, например амониев или амкалнометален карбонат, като калиев карбонат или бикарбонат (обикновено, заедно със сулфат).
Карбонилхлориди или 4-нитрофенил карбонати, а също и производните на хлоровъглената киселина на киселината с формула II, с предпочитание се кондензират със съответните амини в присъствие на органичен амин, например споменатите три-нисш-алкиламини или хетероцикленни бази, в присъствие или отсъствие на сяроводород.
Кондензацията за предпочитана, се провежда в инертни, апротонни, по-добре безводни разтворители или смес от разтворители, например в карбоксамид, например формамид или диметилформамид, на халогениран въглеводород, например метиленхлорид, тетрахлорметан или хлоробензен, на кетон, например ацетон, на цикличен етер, например тетрахидрофуран, на естер, например етилацетат или на нитрил, например ацетонитрил, или в смес от тях, при желание при понижена или повишена температура, например в температурен интервал от около -40° С до около +100° С, за предпочитане от около -20° С до около +50° С, в среда на инертен газ (=защитен газ), като например азот или аргон, или без такъв.
Възможно е също така използването на водни, например алкохолни разтворители или смеси от тях, например етанол или ароматни разтворители, например бензен или толуен.Нисш-алканон, като ацетон, може при желание също да се прибави в присъствие на алкалнометален хидроксид като база.
Кондензацията може също да се проведе в съответствие с техниката известна като синтеза в твърда фаза на R. Merrifield и е описана например в Angew. Chemie, 97, 801 - 812 (1985), Naturwissenschaften 71, 252 - 258 (1984) или в R. A. Houghten, Proc. Natl. Acad.Sci. USA 82, 5131 - 5135 (1985).
Много от типовете реакции,изброени по-горе за карбоксилните киселини с формула II и аналогични реактивоспособни производни на сулфоновата киселина, също и в случай на съединения с формула II, притежащи сулфо група за която да се свържат, могат да се използват по аналогичен начин за получаване на сулфонамидни съединения с формула I, по-специално с формула Г.
Така, активирани сулфонови естери мотат да се използват, например съответните арилови естери които са заместени, поспециално с нитро групи, като 4-нитрофенилови естери, като е възможно да се използва амино компонента на формула III ? като алкалнометален амид, например, алкалнометален ариламид, като натриев анилинамид, или като алкалнометална сол на азот-съдържащи хетероцикли, например калиев пиролид.
Могат да се използват и реактивоспособни анхидриди, като например съответния симетричен (който може да се получи например, чрез взаимодействие на алкансулфонови сребърни соли с алкансулфонил хлориди) или за предпочитане , асиметрични киселинни анхидриди, например анхидриди с неорганични киселини, като сулфонил халогениди, по-специално сулфонил хлориди (получаващи се^ например чрез взаимодействие на съответната сулфонова киселина на формула II с неорганични киселинни хлориди, например тионил хлорид или фосфорен петохлорид), с органични карбоксилни киселини (получаващи се^например чрез взаимодействие на сулфонилхалогенид със сол на карбоксилна киселина, като алкалнометална сол, по аналогичен начин на по-горе цитирания метод или кербоксилни анхидриди), или азиди (получаващи се^апример от съответния сулфонил хлорид и натриев азид или чрез съответния хидразид и взаимодействието със азотна киселина аналогично на -описания азиден метод.)
Освобождаването на функционални групи, които са защитени със защитни групи в получените съединения с формула 1^ имащи защитни функции, се извършва като се използва един или повече от методите описани при метод f).
Метод Ь) (получаване на амидна връзка)
В изходните съединения с формули Illa и IV, функционалните групи, с изключение на групите които трябва да вземат участие в реакцията или които не реагират при реакционните условия, се защитават, независимо една от друга, със защитни групи.
Защитните групи, свободните карбоксилни киселини и тяхните реактивоспособни производни, свободните амини и тяхните реактивоспособни производни и методите използвани за кондензирането са напълно аналогични на тези описани в метода а) за получаване на амидна връзка излизайки от съединенията с формули II и III, ако карбоксилна киселина с формула IV се използва вместо тези с формула II и аминосъединения с формула Illa се използват на мястото на тези с формула III.
Освобождаването на функционални групи, защитени със защитни групи в получените съединения с формула I притежаващи защитни функции, се извършвалата се използва един или повече от начините описани при метода f).
Метод с) (получаване на амидна връзка)
В изходните съединения с формули V и VI, функционалните групи, с изключение на групите,които ще вземат участие в реакцията или; които не реагират при реакционните условия, се защитават, независимо една от друга, със защитни групи.
Защитните групи, свободните карбоксилни киселини и тяхните реактивоспособни производни, свободните амини и тяхните реактивоспособни производни и методите използвани за кондензирането са напълно аналогични на тез^описани в метода а) за получаване на амидна връзка излизайки от съединенията с формули II и III, ако карбоксилна киселина с формула V се използва вместо тези с формула II и аминосъединения с формула VI се използват на мястото на тези с формула III.
В допълнение към реактивоспособните производни аналогично на метода а), реактивоспособно производно на карбоксилна киселина с формула V може също да бъде съответния у-лактон с формула ХХА
(ХХА) (по-специално с формула ХХА’
(ХХА’)) ’ в който радикалите Rb R2 и R3 имат значенията описани за съединенията с формула I. След това реакцията протича директно за да даде крайния продукт евентуално в присъствие на слаба органична киселина, като например заместена или за предпочитане незаместена нисша-алканова киселина, като трихалогеноцетна киселина, например трихлороцетна киселина или особено оцетна киселина или друга органична киселина с подобна киселинност, например 2-хидроксипиридин, при предпочитани температури между 10 и 100° С, по-специално между 60° С и 100° С, в присъствие или за предпочитане в отсъствие на разтворители, за предпочитане като се изолира от атмосферата, например в затворени съдове. За предпочитане, съединението с формула VI, по-специално VI’, тогава се използва в слаб излишък, например в 1.01-кратен до 4 кратен моларСн излишък по отношение на съединението с формула ХХА, по специално ХХА’, като слабата органична киселина, ако има такава, е за предпочитане в слаб излишък, в еквимоларно съотношение или в лек дефицит по отношение на съединението с формула VI, по-специално VI’, например в 0.3 -кратно до 2-кратно моларно съотношение.
Освобождаването на функционалните групи, които са защитени със защитни групи в получените съединения с формула 1^ имащи защитни функции, се извършва като се .използва един или повече от начините описани при метода f).
Метод d) (получаване на амидно връзка)
В изходните съединения с формули VII и VIII, функционалните групи, с изключение на групите които ще вземат участие в реакцията или които не реагират при реакционните условия, се защитават, независимо една от друга, със защитни групи.
Защитните групи, свободните карбоксилни киселини и тяхните реактивоспособни производни, свободните амини и тяхните реактивоспособни производни и методите използвани за кондензирането са напълно аналогични на тез^описани в метода а) за получаване на амидна връзка излизайки от съединенията с формули II и III, ако карбоксилна киселина с формула VII се използва вместо тези с формула II и аминосъединения с формула VIII се използват на мястото на тези с формула III.
Освобождаването на функционалните групи, които са защитени със защитни групи в получените съединения с формула 1^имащи защитни функции, се извършвалата се използва един или повече от начините описани при метода f).
Метод е) (получаване на етерно свързан - нуклеофилен заместител)
В изходните съединения с формули VII и VIII, функционалните групи, с изключение на групите които ще вземат участие в реакцията
8G или които не реагират при реакционните условия, се защитават, независимо една от друга, със защитни групи.
Защитните групи и методите за въвеждането им са описаните при метода а).
При нуклеофилното заместване или в случай (I), съединениетос формула IX има свободна хидроксилна група, която трябва да се етерифицира и Wj в съединението с формула X е отцепваща се група, или в случая (ii), съединението с формула IX е под формата на реактивоспособно производно и взаимодейства с хидроксилната група, която трябва да се етерифицира. В този контекст, хидроксилната група, която трябва да реагира, на съответното хидроксилно съединение се превръща в нейната алкохолатна сол или на място или в предварителна, независима реакция. В алкохолатна сол, хидроксилната група (ОН) присъства в анионна форма (като -0**), с подходящ контерйон, който принципно е метален катион, като алкалнометален катион, например К®, Cs® или най-вече Na®.
Отцепващата се група W, е по-специално нуклеофилна отцепваща се група като хидроксилна, която се естерифицира със силна неорганична или органична киселина, като естерифициране на хидроксилна група с минерална киселина,като халогеноводородна, примерно хлороводородна, бромоводородна или йодоводородна киселина или със силна органична, киселина , като нисшаалкансулфонова киселина, която е незаместена или заместена, например с халоген, като флуор, или ароматна сулфонова киселина, например бензенсулфонова киселина, която не е заместена или е заместена с нисш алкил, като метил, халоген, като бром и/или нитро, например метансулфонова, р-бромотолуенсулфонова или ртолуенсулфонова киселина, или хидроксила се естерифицира с ? хидразивома киселина. Възможно е също така да се получи съединението на място чрез заместване на друг съответстващ радикал например на Cl, с друг радикал Wb например I (за предпочитане като се използва алкалнометален йодид, като Nal) и след това продължаване на реакци,ята в получената реакционна смес.
В реактивоспособно производно на съединеието с формула IX, има отцепваща се група, такава каквато е описана непосредствено погоре за W, на мястото на хидроксилната група.
Етерифицирането с предпочитание протича в присъствието на относително мека база, като алкалнометален карбонат, например натриев или калиев карбонат, на силна база, например база съдържаща хидроксилна група, като метален хидроксид, например алкалнометален хидроксид, например алкален хидроксид, като натриев или калиев хидроксид, или по-специално, като се използва метален алкохолат на съответното хидроксилно съединение или неговото получаване на място в присъствието на силна база, например алкалнометален хидрод, като натриев хидрид, или в присъствието на алкален метал, като натрий, в отсъствие или присъствие на подходящи разтворители или смеси от разтворители, по-специално апротонни разтворители, например DMPU, на етер, като диетилов етер, диоксан или тетрахидрофуран, на карбоксамид, като диметилформамид, или на смес от два или повече от тези разтворители, при температури между 0° С и температурата на кипене, по-специално между 20° С и температурата на кипене, ако е необходимо под защитен газ, като азот или аргон.
В зависимост от реакционните условия, заместването може да протече, като нуклеофилно заместване от първи или втори порядък.
Тъй като са възможни серия от странични реакции (например, рацемизиране при образуването на карбанйоните и т.н.),при реакцията съгласно метода е), този процес може понякога да се проведе само при много прецизно контролирани условия (напримервнимателно премерване на използваната база или на съответния алкохолат и т.н.). Възможни пречещи реакции и подходящи реакционни условия могат веднага да се преценят от специалистите в областта. В един предпочитан вариант на метода съгласно изобретението за получаване на съединенията с формула I, по тези причини методът е) се изключва.
Освобождаването на функционалните групи, които са защитени със защитни групи в получените съединения с формуда 1;имащи защитни функции, се извършва^като се използва един или повече от начините описани при метода f)·
Метод f) (отцепване на защина група)
Отделянето на защитните групи, които не са компоненти на желания краен продукт с формула I, например карбоксилна, амино, хидроксилна и/или меркапто защитна група, се извършва по начин принципно известен, например като се използва солволиза, поспециално хидролиза, алкохолиза или ацидолиза, или чрез редукция, поспециално хидрогенолиза, или посриедством други редуциращи средства, а също и фотолиза, според желанието етапно или едновременно, като е възможно също да се използват ензимни методи. Отделянето на защитните групи е описано, например в литературата^ спомената по-горе в раздела „защитни групи.
Така например защитен карбоксил, като нисш-алкоксикарбонил (който е с предпочитание разклонен в 1-ва позиция), като трет.-нисшалкоксикарбонил, нисш-алкоксикарбонил, заместен в 2-ра позиция с три-субституирана силилова група или в 1-ва позиция с нисш алкокси или нисш-алкилтио или дифенилметоксикарбонил, който е незаместен или заместен, може да се превърне в свободен карбоксил чрез въздействие с подходяща киселина, като мравчена киселина, оцетна киселина, хлороводородна или трифлуороцетна киселина, при желание при прибавяне на нуклеофилно съединение, като фенол или анизол. Бензилоксикарбонил, който е незаместен или заместен може^например да се освободи чрез хидрогенолиза, т.е. чрез третиране с водород в присъствието на метален хидриращ катализатор, като паладиев катализатор. В допълнение, подходящо заместен бензилоксикарбонил, като 4-нитробензилоксикарбонил, може също да се превърне в свободен карбоксил чрез редукция, например черз третиране с алкалнометален дитионит, като натриев дитионит, или с редуциращ метал, например цинк, или редуцираща метална сол като хром(П)-на сол, например хромов хлорид, обикновено в присъствието на водородосвобождаващо средство което, заедно с метала, може да произведе насцентен водород, като киселина, на първо място подходяща карбоксилна киселина, като нисша-алканкарбоксилна киселина, която е незаместена или заместена, например с хидроксил, примерно оцетна киселина, мравчена киселина, гликолова киселина, дифенилгликолова киселина, млечна, бадемена, 4-хлоробадемена киселина или винена киселина, или на алкохол или тиол, като се предпочита да се прибави вода. Чрез третиране с редуциращ метал или метална сол, както е описано по-горе, 2-халоген-нисш-алкоксикарбонил (при желание^ след превръщане на 2-бромо-нисш-алкоксикарбонилната група в съответната 2-йодо-нисш-алкокдсикарбонилна група) или ароил мето кси карбонил може също да се превърне в свободна карбоксилна група.
Ароилметоксикарбонил може също да се отцепи чрез третиране с нуклеофилен, за предпочитане сол-образуващ реактив, като натриев тиофеноксид или натриев йодид. Карбонилната група може също да се освободи от 1-арил-нисш-алкоксикарбонил, например арилметоксикарбонил, като бензилоксикарбонил, чрез хидролиза в присъствието на база като алкалнометален хидроксид, например натриев или калиев хидроксид. 2-(три-заместен силил)-нисш-алкоксикарбонил, като 2-тринисш-алкилсилил-нисш-алкоксикарбонил, може също да се превърне в свободен карбоксил чрез третиране със сол на флуороводородна киселина, която осигурява флуориден анион, като алкалнометален флуорид, например натриев или калиев флуорид, в отсъствие или присъствие на макроциклен полиетер („crown ether“), или с флуорид или органична кватернерна база, като тетра-нисш-алкиламониев флуорид или три-висш-апкиларил-нисш-алкиламониев флуорид, например тетраетиламониев флуорид или тетрабутиламониев флуорид, в присъствието на апротонен, полярен разтворител, като диметипсулфоксид, Ν,Ν-диметилформамид или, Ν,Ν-диметилацетамид. Карбоксил, който е защитен като органичен силилоксикарбонил, като три-нисш-алкилсилилоксикарбонил, например триметилсилилоксикарбонил, може да се освободи солволитично по обичайния начин, например чрез третиране с вода, с алкохол или киселина или в допълнение флуорид, както е описано по-горе. Естерифициран карбоксил може също да се освободи ензимно, например като се използват естерази или подходящи пептидази, например естерифициран аргинин или лизин, като лизин метилов естер, като се използва трипсин. Карбоксил защитен като вътрешен естер, примерно γ-лактон, може да се освободи чрез хидролиза в присъствието на хидроксид-съдържаща база, като хидроксид на алкалоземен метал, или по-специално алкалнометален хидроксид, например натриева, калиева или литиева основа, най-вече литиева основа, като съответната защитена хидроксилна група се освобождава едновременно.
Защитена аминогрупа се освобождава по начин известен в практиката и който се различава в зависимост от характера на защитните групи, като се предпочита солволиза или редукция. Нисшаалкоксикарбониламино, като трет.-бутоксикарбониламино, може да се отцепи в присъствието на киселини, например минерални киселини, например халогеноводородна киселина като хлороводородна или бромоводородна киселина, по-специално бромоводородна киселина, или на сярна киселина или фосфорна киселина, за предпочитане хлороводородна киселина или на относително силни органични киселини като мравчена киселина, трихлороцетна или трифлуороцетна киселина, в полярен разтворител, например вода или карбоксилна киселина, като оцетна киселина или мравчена киселина, халогенирани въглеводороди, като хлорирани нисши -алкани, например дихлорометан или хлороформ или етери, за предпочитане циклицни етери, като диоксан или в органични карбоксилни киселини, които са течни при температурата на реакцията, без разтворител, например в мравчена киселина. 2-Халоген-нисш-алкоксикарбониламино (при желание след превръщане на 2-бромо-нисш-алкоксикарбониламино групата в 2-йодо-нисш-алкоксикарбониламиногрупа), ароилметоксикарбониламино или 4-нитробензилоксикарбониламино може например да се отцепи чрез въздействие с подходящо редуциращо средство, като цинк в присъствието на подходяща карбоксилна киселина, като водна оцетна киселина. Ароилметоксикарбониламино също може да се отцепи чрез въздействие с нуклеофилен, за предпочитане сол-образуващ, реактив като натриев тиофеноксид, и 4-нитробензилоксикарбониламино също може да се отдели чрез третиране с алканометален дитионит, например натриев дитионит. Заместени или незаместени дифенилметоксикарбониламино, трет.-нисш-алкоксикарбониламино или 2-(тризаместен силил)-нисш-алкоксикарбониламино, като 2-три-нисшалкилсилил-нисш-алкоксикарбониламино, също могат да се отцепят при въздействие с подходяща киселина, например мравчена или трифлуороцетна киселина, например в халогениран въглеводород, като метиленхлорид или хлороформ (по-специално, ако има хидроксилна група която едновременно е защитена с бензил, тя няма да се освободи).
1-Арил-нисш-алкоксикарбонил, като заместен или незаместен бензилоксикарбониламино, може например да се отцепи чрез хидрогенолиза, т.е. чрез третиране с водород в присъствието на подходящ хидриращ катализатор, като паладиев катализатор, например свързан към носещ материал, като въглен, за предпочитане в полярен разтворител, като ди-нисш-алкил-нисш-алканоиламиди, например диметилформамид, етери, като циклични етери, например диоксан, естери като нисш-алкил-нисш-алканоати, например етилацетат или алкохоли, като метанол, етанол или пропанол, като особено се предпочита метанол, за предпочитане примерно при стайна температура. Заместени или незаместени триарилметиламино или формиламино групи могат да се отцепят например чрез въздействие с киселина, като минерална киселина, например холороводородна киселина или органична киселина, например мравчена, оцетна или трифлуорооцетна киселина, при желание в присъствие на вода. Трифениламинометил може да се отцепи, по-специално чрез хидрогенолиза, като се използват благородни метали или благородни метални окиси като катализатор, като платина, паладий или поспециално пападиев хидроксид, като катализаторът се предпочита да е свързан към носещ материал, като въглен, силикагел или алуминиев оксид, в инертни разтворители, като естер или за предпочитане нисш- „ алкил нисш-алканоат, като етилацетат, при температури от 20 до 80° С, по-специално от 50 до 70° С, ако е необходимо при повишено налягане, например между около 1 до 10 бара. Аминогрупа защитена като силиламино може да се освободи, например чрез хидролиза или алкохолиза. Аминогрупа, защитена с 2-халогенацетил, например 2хлороацетил, може да се освободи чрез третиране с тиоуреа в присъствието на база, или с тиолатна сол, като алкалнометален тиолат на тиоуреа и последваща солволиза, като алкохолиза или хидролиза на получения заместен продукт. Аминогрупа, защитена с 2-(тризаместен сили)-нисш-алкоксикарбонил, като 2-три-нисш-алкилсилил-нисшалкоксикарбонил, може също да се превърне в свободна аминогрупа чрез третиране със сол на флуороводородната киселина осигуряваща флуориден анион, както е показано по-горе във връзка с освобождаването на съответно защитена карбоксилна група. Силил, като триметилсилил или трет.-бугилдиметилсилил, който е свързан директно към хетероатом, като азот, може по същия начин да се отдели с флуоридни йони, за предпочитане при използване на флуорид на органична кватернерна азотна база, като тетра-нисш-алкиламониев флуорид или три-нисш-алкиларил-нисш-алкиламониев флуорид, например тетраетиламониев флуорид или тетрабутиламониев флуорид, в присъствието на апротонен разтворител като диметилсулфоксид или Ν,Ν-диметилацетамид, или по-специално на етер, като тетрахидрофуран, при температури между 0 и 50° С, по-специално например при стайна температура.
Аминогрупа, защитена под формата на азидогрупа, се превръща в свободна амино, например посредством редукция чрез каталитично хидриране с водород в присъствието на хидриращ катализатор, като платинов оксид, паладий или Реней-никел, чрез редуциране с меркапто съединения, като дитиотреитол или меркаптоетанол, или чрез третиране с цинк в присъствие на киселина, като оцетна киселина.Каталитичното хидриране с предпочитание се провежда в инертен разтворител, като халогениран въглеводород, например метиленхлорид, или във вода или в смес на вода и органични разтворители, като алкохол или диоксан, при приблизително 20 до 25° С или при охлаждане или загряване.
Хидроксилна или меркаптогрупа, която е защитена с подходяща ацилова група, с три-нисш-алкилсилилова група или чрез заместен или незаместен 1-арил(като 1-фенил)-нисш-алкил се освобождава по аналогичен начин както съответно защитената аминогрупа. Хидроксилна или меркаптогрупа защитена с 2,2-дихлороацетил се освобождава, например, чрез алкална хидролиза, докато хидроксилната група или меркапто групата която е защитена с трет.-нисш-алкил или с 2-окса- или 2-тиа-алифатен или -циклоалифатен въглеводороден радикал се освобождава чрез ацидолиза, например чрез третиране с минерална киселина или силна карбоксилна киселина, например трифлуорооцетна киселина. Хидроксилна група защитена с бензилокси, се освобождава например чрез хидрогенолиза, т.е. третиране с водород в присъствието на подходящ хидриращ катализатор, като паладиев катализатор свързан към носещ материал, като въглен, за предпочитане в полярен разтворител, като ди-нисш-алкил-нисш-алканоиламид, например диметилформамид, етери като циклични етери, например диоксан, естери, като нисш-алкилалканоат, например етилацетат, хлорирани въглеводороди, като дихлорометан, или алкохоли, като метанол, етанол или пропанол, като особено се предпочита метанол, или смес от два или повече от тези разтворители, за предпочитане например при стайна температура. Меркапто група, защитена с пиридилдифенилметил, може, например да се освободи чрез меркури(П) соли при pH 2 - 6 или чрез цинк/оцетна киселина или чрез елекролитна редукция, ацетамидометил и изо-бутириламидометил, например, чрез 1-пиперидинотиокарбоксамид, S-етилтио, S-трет.-бутилтио и S-сулфо, например посредством тиолиза с тиофенол, тиогликолова киселина, натриев тиофеноксид или 1,4-дитиотреитол. Две хидроксилни групи, или съседни аминогрупа -и хидроксилна група, които заедно са защитени посредством бивалентна защитна група, за предпочитане например метиленова група, заместена еднократно или двукратно с нисш алкил, като с нисш алкилиден, например изопропилидин, циклоалкилиден, катоциклохексилиден, или бензилиден, може да се освободи чрез киселинна солволиза, поспециално в присъствието на минерална киселина или на силна органична киселина. Три-нисш-алкилсилилова група по подобен начин се отцепва посредством ацидолиза, например с минерална киселина, за предпочитане флуороводородна киселина, или силна карбоксилна киселина. Хидроксилна група също се освобождава с предпочитание от три-нисш-алкилсилилокси чрез третиране с флуориден анион, осигурен от сол на флуороводородната киселина, като алкалнометален флуорид, например натриев или калиев флуорид, в присъствие или отсъствие на макроциклен полиетер („Кроун етер), или с флуорид на органична кватернерна база, като тетра-нисш-алкиламониев флуорид или тринисш-алкиларил-нисш-алкиламониев флуорид, например тетраетиламониев флуорид или тетрабутиламониев флуорид, в присъствие на апротонен, полярен разтворител, като диметилсулфоксид или Ν,Νдиметилацетамид. Халоген-нисш-алкоксикарбонил се отстранява чрез споменатите редуциращи средства, например редуциращ метал, като цинк, редуциращи метални соли, като хромови(П) соли или чрез сярни съединения, например с натриев дитионит или, за предпочитане с натриев сулфид и сяровъглерод. Естерифицирана хидроксилни групи, например нисши-алканоилокси, като ацетокси, могат също да се освободят чрез естерази, докато ацилиране амино групи, могат примерно да се освободят като се използва подходяща пептидаза.
Температурата за освобождаване на защитените функционални групи е за предпочитане между -80° С и температурата на кипене на реакционната смес, по-специално между -80° и 110° С; за предпочитане между -20 и 50° С, например между 10 и 35° С, както и при стайна температура или от 80° С до температурата на кипене на реакционната смес, например приблизително 100° С.
Когато има няколко защитени функционални групи, то при желание могат едновременно да се отделят повече от една защитни групи, например ацидолитично, като се въздейства с трифлуороцетна киселина или с водород и хидриращ катализатор, като паладий върху въглен. Обратно, групите могат да се подберат за да не се отцепят едновременно всичките, а в желана последователност, при което се получават съответните междинни съединения.
Допълнителни мерки
В допълнителните мерки при провеждането на процеса, които се изпълняват при желание, функционални групи на изходните съединения които не участват в реакцията, могат да бъдат незащитени или защитени, например защитени с една или повече защитни групи изброени при метод а). Защитните групи могат да се отцепят,цялостно или частично, като се използват методите дадени при метод f).
Солите на съединенията с формула Ι^κοπτο притежават поне една солобразуваща група, могат да се получат по принципно известни начини. Така, соли на съединения с формула I, притежаващи киселинни групи могат да се образуват, например, чрез третиране с метални съединения, като алкално метал ни соли на подходящи органични карбоксилни киселини, например натриева сол на 2-етилхексанова киселина, с неорганични алкалнометални или алкалоземни съединения, като съответните хидроксиди, карбонати или бикарбонати, като натриев и калиев хидроксид, карбонат или бикарбонат, със съответните калциеви съединения или с амоняк, или с подходящ органичен амин, като с предпочитание се използва стехиометрично или в слаб излишък количество на сол-образуващото средство. Киселинни присъединителни соли на съединенията с формула I се получават по обичаен начин, например чрез въздействие с киселина или с. анион обменящо средство. Вътрешни соли на съединенията с формула I, които съдържат киселинна или базична сол-образуваща група, например свободна карбоксилна група и свободна амино група, могат да се образуват, чрез неутрализиране на соли, като киселинни присъединителни соли, до изоелектричния пункт, например като се използват слаби бази, или като се третират с йонни обменители.
Солите могат да се превръщат в свободни съединения по обичайния начин. Метални соли и амониеви соли могат да се превръщат например чрез третиране с подходящи киселини или киселинни йонни обменители, и киселинни присъединителни соли могат да се превръщат примерно чрез третиране с подходящи алкални средства, по-специално с неорганични алкални метални или алкалоземни метални съединения, като съответните хидроксиди, карбонати или бикарбонати, като натриев и калиев хидроксид и, карбонат или бикарбонат, със съответните калциеви съединения или с амоняк или с подходящ органичен амин, като се предпочита със стехиометрично количество или само с малък излишък от сол-образуващото средство, в подходящи разтворители,например въглеводороди, като дихлорометан, в присъствие или отсъствие на вода; или чрез третиране с алкален йоннообменител.
Стереоизомерни смеси на съединенията с формула I, т.е. смеси на диастереомери и/или енантиомери, например рацемични смеси, могат да се разделят на съответните изомери по принципно известни начини като се използват подходящи методи на разделяне. Така, диастереомерни смеси, например, могат да се разделят на отделните диастереомери, чрез фракционна кристализация, хроматография, чрез разтворители или други подходящи методи. Рацематите могат да се отделят един от друг след превръщане на оптичните антиподи в диастереоми, например чрез третиране с оптичноактивни съединения, като оптичноактивни киселини или бази, чрез, хроматографиране върху колонни материали покрити с оптичноактивни съединения, или. чрез ензимни методи, например селективно взаимодействие на само на единия от двата енантиомера. Това разделяне може да се проведе или на ниво на единия от изходните продукти или на ниво на съединенията с формула I.
Съединение с формула I, в което един от радикалите R1t R2 или R3 или няколко от тези радикали са заместени с 1-фенил-нисш-алкокси, като бензилокси, 1-фенил-нисш-алкокси радикала може да се отцепи както е описано в метода f). Съответните съединения с формула I се получават като вместо 1-фенил-нисш-алкокси има хидроксилна група.
В получаваните съединения с фолмула I, налична в свободна форма или в реактивоспособна форма карбоксилна група може да се естерифицира, или естерифицирана група може да се превърне в свободна карбоксилна група.
За да се естерифицира карбоксилна група в съединение с формула I, свободната киселина, при желание може да се използва, или свободната киселина може да се превърне в едно от реактивоспособните производни, описани по-горе при метода а) и може да взаимодейства със съответния алкохол, или за да се естирифицира, свободната киселина или реактивоспособна сол, примерно цезиева сол, може да взаимодейства с реактивоспособно производно на алкохол. Така например, цезиевата сол на карбоксилната киселина може да взаимодейства с халогенид или с естер на органична сярна отговарящ на алкохола (с халоген или радикала на органична сулфонова киселина, като толуенсулфонова киселина, вместо хидроксилна група Естерифицирането на карбоксилната група може също да се осъществи като се използват обичайни алкилиращи средства, например диазометан, нисш-алкил-халогениди, естери на? сулфонови киселини, соли на Мервайн или 1-заместени З-арилтриазиниЗ
За да се превърне естерифицирана карбоксилна група в· свободна карбоксилна група, може да се използва един от методите^ описани по-горе във връзка с отцепването на карбоксилна защитна; група или, при желание, чрез алкална хидролиза при обичайни условия, като тези описани при метода f), за предпочитане в присъствието на алкално метален хидроксид, като литиев хидроксид, в подходящи разтворители, като алкохоли, примерно метанол или етанол, вода или смеси от тях.
Нисша-алкоксикарбонил-нисша-алкокси група налична като заместител, например при фенил или нафтил R2 и/или R3, може да се превърне редукционно в хидрокси-нисша-алкокси група (в която нисшия алкилов радикал има поне 2 въглеродни атома) чрез, примерно, редуциране с помощта на комплексни хидриди, които селективно редуцират карбонилната естерна група при подходящи реакционни условия, например при използване на ЬВН4 в 1,2-диметоксиетан при температури от 0° С до температурата на кипене на реакционната среда, за предпочитане при около 15 до 30° С.
В съединение с формула I, свободна амино или имино група може да се ацилира, например, за въвеждане на нисш-алкоксикарбонилов радикал при азота на пиперидинилкарбонил Rj Ацилирането се извършва аналогично с методите? описани по-горе при метода а) или аналогично на някой от методите, описани при защитните групи.
При получаване на съединение с формула I, в което заместителите имат тези значения и присъства поне една свободна хидроксилна група, заедно с допълнителни функционални групи които са в защитена форма, свободната хидроксилна група, примерно хидроксилната група при фениловия или нафтиловия R2 и/или фенил или нафтил R3, може да се етерифицира, като етирифицирането на хидроксилната група може да се извърши с радикал на нисш-алканол, на фенил-нисш-алканол или на нисш-алкокси-карбонил-нисш-алканол, на нисш-алкокси-нисш-алканол, като тези алкохоли с предпочитание се използват под форма?при която има налична нуклеофужна отцепваща се група на място на хидроксилната група, например както е описано за W1 при съединения с формула X.
Етерифицирането може да се проведе аналогично на условията на протичане на метода е) и за предпочитане при използване на диазометан или нисш-алкил-, фенил-нисш-алкил, нисш-алкокси-нисшалкил, карбамоил-нисш-алкил-, пиридил-нисш-алкил или нисш-алкоксинисш-алкил -халодениди или естери на сулфоновата киселина. Реакцията се провежда при използване на подходящи нисш-алкил-, фенил-нисш-алкил-, нисш-алкокси-нисш-алкил-, карбамоил-нисш-алкил-, пиридил-нисш-алкил-, циано-нисш-алкил- или нисш-алкоси-нисш-алкилхалогениди, като -йодиди, -бромиди или -хлориди, в присъствието на бази, за предпочитане на хидроксилни бази, по-специално на метални хидроксиди, като натриев или калиев хидроксид, или по-специално, на
100 метален карбонат или металенбикарбонат, като натриев или калиев или на първо място цезиев карбонат в подходящи разтворители или смес от разтворители, например в Ν,Ν-ди-нисш-алкил-нисш-алканоиламиди, като диметилформамид или диметилацетамид, кетони, като нисшиалканони, примерно ацетон, или етери като диоксан, или смеси от тях при температури между -10° С до тази на кипене на реакционната смес, за предпочитане от 0 до 60° С, примерно от 0 до 50° 0.
В съединение с формула I, налични групи, които отговарят на защитни групи, или в допълнение, подходящи R, радикали, различни от водород, могат да се отцепят, като се използват методи описани при метод f), по-специално чрез хидролиза, например в присъствието на бази, като алкалнометални или на алкалоземните метали хидроксиди, примерно натриев хидроксид, или киселини, като органични киселини или минерални киселини, примерно халогеноводородни киселини, като хлороводородна. Хидролизата се провежда при обичайните условия, примерно във воден разтвор или в безводни разтворители, поспециално етери, като диоксан, при температули между -50° С и тази на кипене на реакционната смес, примерно при 0 до 50° С, за предпочитане в присъствието на защитен газ, като аргон или азот, или чрез хидрогенолиза (примерно, в случая на бензилоксикарбонилови радикали), за предпочитане в полярни разтворители, като алкохоли, примерно метанол или етанол, или на естери, като нисш-алкил-нисшалканоат, примерно етилацетат, при гореспоменатите температури и в присъствието наподходящ хидриращ катализатор, като паладиев катализатор, който се предпочита да е свързан с подложка, като въглен.
В съединение с формула I, в което поне един от радикалите R2 или R3 е фенилова група и/или има и допълнителни фенилови пръстени, като е също възможно фениловите радикали да са заместени, както е описано по-горе, съответния фенилов радикал или радикали могат да се хидрират селективно, за да образуват съответните циклохексилови
101 радикали. Хидрирането се провежда с предпочитание в присъствието на катализатор, който позволява селективно хидриране на двойните връзки в присъствието на амидни връзки, по-специално на катализатор съставен от окиси на тежки метали като Rh(lll)/Pt(VI) оксид в съответствие с Nishimura (S.Nishimura, Bull. Chem. Soc. Japan 33, 566 ./ (I960)), в подходящи разтворители, по-специално вода, алкохоли, като метанол или етанол, естери, като етилацетат, или етери, като диоксан, например в метанол, при температури от 0 до 150° С, за предпочитане от 10 до 50° С, примерно при стайна температура; при налягане на водорода от 0.01 до 50 бара, примерно при обичайно налягане или при понижено налягане.
. В съединение с формула I, в което поне един от радикалите R2 или R3 е циклохексенил, съответните циклохексенилови радикали могат селективно да се хидрират,за да се получат съответните циклохексилови радикали, в подходящи разтворители или смеси от разтворители, за предпочитане разтворени в алкохол, като метанол или етанол, на естер, примерно нисш-алкил-нисш-алканоат, като етилацетат, или смес от тези разтворители, в присъствието на катализатор, например паладий, който се предпочита да е свързан с подложка, като въглен, за предпочитане активен въглен, при температури между 10 и 50° С, за предпочитане стайна температура, под леко повишено или намалено налягане, или за предпочитане при нормално налягане.
В съединение с формула I, в което нитро групите са свързани към ароматни радикали (арил), по-специално ? ако R, е арилсулфонил, притежаващ един или повече нитро заместители, като 4нитробензенсулфонил, нитрогрупата може да се редуцира до амино, поспециално, чрез хидриране в подходящи разтворители или смес от разтворители, за предпочитане разтворен в алкохол, като метанол или етанол, на естер, примерно нисш-алкил-нисш.алканоат, като етилацетат, или на смес от тези разтворители, в присъствието на
102 катализатор,примерно клетъчен катализатор, като Реней-никел, при предпочитани температури между 10 и 50° С, по-специално стайна температура.при леко повишено или понижено налягане, за предпочитане при нормално налягане.
фармацевтични препарати
Изобретението се отнася до фармацевтични препарати, които съдържат съединения с формула I, по-специално с формула Г.
фармакологично приложимите съединения съгласно изобретението могатда се използват примерно за получаване на фармацевтични препарати, които съдържат ефективно количество от активно съединение, заедно, или в смес, със значително количество от неорганични или органични, твърди или течни, фармацевтично приложими носещи вещества.
фармацевтичните препарати съгласно изобретението могат да се прилагат на бозайници (хора и животни) външно, през носа, през устната кухина, ректално или орално, или парентерално, като мускулно или интравенозно, и съдържат ефективно количество от фармакологично активно съединение самостоятелно или заедно със значително количество от фармацевтично приемлив носещ материал.
Дозата от активното вещество зависи от вида бозайник, от телесното тегло, възрастта на индивида и състоянието му, индивидуалните фармакокинетични обстоятелства, заболяването, което ще се лекува и начина на приложение.
Изобретението се отнася също така и до фармацевтични препарати и до метода за лечение на заболявания, предизвикани от ретровируси, например СПИН или предварителните му етапи, поспециално когато HIV-2 или, оособено HIV-1 са причинители на заболяването, или в допълнение, за лечение на аналогични заболявания, или предварителните им етапи, в различни от хора млекопитаещи, които са причинени например от SIV в маймуни или FIV при котки, като
103 количеството е терапевтично ефективното срещу ретровирусни заболявания, като СПИН или предварителните му етапи, или аналогични заболявания при животни. Новото съединение с формула I, поспециално Г, е включено във фармацевтичен препарат, който е подходящ за прилагане при бозайници, по-специално хора, за лечение на ретровирусно заболявание, като СПИН или в допълнение на аналогични заболявания при животни или , чрез който се прилага терапевтично ефективно количество на новото съединение с формула I или, по-специално I’, към нуждаещ се от лечение пациент. Количеството за дозиране при прилагане,примерно при хора с телесно тегло около 70 кг, са между 3 мг до около 10 г, за предпочитане между 20 мг и около 4 г, примерно приблизително 100 мг до 2.5 г на човек дневно, разпределено на 1 до 3 отделни дози, които могат примерно да са еднакви. Обикновено на децата се дава половината от дозата за възрастни. „Терапевтично ефективно означава че развитието на дадено заболяване може да се забави в сравнение с нелекувания пациент, като поне един от симптомите може да се отложи или облекчи, като, поне един клетъчен тип (например, човешки CD4 клетки) могат да бъдат напълно или частично защитени от заболяването, или че заболяването може дори напълно да се излекува.
Фармацевтичните състави съдържат от около 1 до около 95 %, за предпочитане от около 20 до около 90 % от активното вещество, фармацевтичните препарати съгласно изобретението могат да бъдат в отделни дозирани форми, като ампули, хапчета, супозитории, покрити таблетки, таблетки или капсули.
Производството на фармацевтичните препарати съгласно изобретението се извършва по известен начин, например чрез обичайно λ Λ разтваряне, лиофилизиране, смеване, гранулиране или методи на покритие.
104
Използват се предимно разтвори на активното вещество, и в допълнение суспензии или дисперсии, и по-специално, изотонични водни разтвори, дисперсии или суспензии. Те могат да се приготвят непосредствено преди употреба, особено в случай на лиофилизиран препарат, който включва активното вещество, самостоятелно или заедно с носещо вещество, примерно манитол. фармацевтичните препарати могат да се стерилизират и/или да включват и странични вещества, например консерванти, стабилизитори, напречносвързващи средства и/или емулгатори, вещества,спомагащи за разтварянето, соли за регулиране на осмотичното налягане и/или буфери, и се получават по известен начин,например при използване на обичайни методи на разтваряне или лиофилизиране. Тези резтвори или суспензии могат да съдържат увеличаващи вискозитета вещества, като натриев карбоксим етил целулоза, карбоксиметилцелулоза, декстран, поливинилпиролидон или желати.
Суспензиите в масло съдържат като маслен компонент растителни, синтетични или полу-синтетични масла, които обикновено са за инжекционни цели. Такива масла са по-специално течните естери на мастна киселина, който съдържа като киселинен компонент дълговерижна мастна киселина с 8 - 22, по-специално 12- 22 въглеродни атома, например лаурова киселина, тридеканоена киселина, миристинова киселина, пентадеканоена киселина, палмитинова киселина, маргарова киселина, стеаринова киселина, арахидонова киселина, бехенова киселина или съответните ненаситени киселини, например олеинова киселина, елаидинова киселина еруцинова киселина, брасидинова киселина или линоленова киселина, с или без прибавянето на антиоксиданти, например витамин Е, β-каротин или 3,5ди-трет.-бутил-4-хидрокситолуен. Алкохолният компонент на тези естери на мастни киселини има най-много 6 въглеродни атома и е моно- или поливалентен, например моновалентен, дивалентен или тривалентен
105 алкохол, например метанол, етанол, пропанол.бутанол или пентанол, или тяхни изомери, по-специално гликол и глицерол. Като примери на естери на мастни киселини могат да се споменат етил олеат, изопропил миристат, изопропил палмитат, „Лабрафил М 2375 (полиоксиетиленглицерол триолеат от Gattefosse, Париж), „Миглиол 812 (триглицерид на наситени мастни киселини с дължина на веригата С812 от Huels AG, Германия), по-специално обаче растителни масла, като масло от памучено семе, бадемено масло, маслиново масло, касторово масло, сусамено масло, соево масло и особено фъстъчено масло.
Приготовляването на инжекционни препарати се извършва по обичаен начин при стерилни условия, както и запълването им в ампули или шишенца и запечатването на опаковките.
фармацевтичните препарати за приложение през устата могат да се получат чрез комбиниране на активното вещество с твърди носещи вещества, при желание гранулиране на получената смес и, при желание или ако е необходимо, след прибавянето на спомагателни вещества, преработването й в таблетки, дражета или капсули, или приготовляване на дисперзии, за предпочитане с фосфолипиди, които се пълнят в стъклени шишенца. В същото време, активните вещества могат също да се инкорпорират в синтетични носители, които да ги освобождават в определено време или да им позволят да дифундират.
Подходящи носители, по-специално пълнители са захари, например лактоза, захароза, манитол или сорбитол, целулозни препарати и/или калциеви фосфати, например трикалциев фосфат или кисел калциев фосфат и в допълнение, свързващи вещества, като нишестени пасти, като се използва примерно царевично нишесте, пшеничено нишесте, оризово нишесте или картофено нишесте, желатин, трагакант, метилцелулоза, хидроксиметилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза и/или поливинилпиролидон, и/или, ако са
106 желано, дезинтегранти, като гореспоменатите нишестета и в допълнение карбоксиметилно нишесте, напречно свързан поливинилпиролидон, агар, алгитова киселина или нейна сол, като натриев алгинат. Други добавки регулират течливостта , действат смазващо, например силициева киселина, талк, стеаринова киселина или тяхни соли, като магнезиев или калциев стеарат и/или полиетиленгликол. Сърцевините за покрити таблетки се покриват с подходящи покрития, които са или не са устойчиви на стомашните сокове, като концентрирани захарни разтвори, които съдържат или не. съдържат арабска гума, поливинилпиролидон, полиетилнгликол и/или титанов двуоксид, лакови разтвори в подходящи органични разтворители или , за приготовляване на устойчиви на стомашните сокове покрития, се използват разтвори на подходящи целулозни препарати, като етилцелулоза фталат или хидроксипропилметилцелулоза фталат.
Капсулите могат да бъдат твърди желатинови капсули или меки, затворени капсули направени от желатин и омекчител като глицерол или сорбитол. Твърдите капсули могат да съдържат активното вещество под формата на гранули, например съдържащи напълнители, като лактоза, свързващи вещества, като нишестета, и/или плъзгащи вещества, като талк или магнезиев стеарат, и при желание, съдържат стабилизатори. В капсулите, активното вещество се предпочита да е суспендирано или разтворено в подходящи маслообразни допълнителни вещества, като обичайните растителни, синтетични или полусинтетични масла. Такива масла са по-специално течните мастни естери които съдържат като киселинен компонент дълговерижна мастна киселина, например притежаваща 8 - 22 въглеродни атома, например лаурова киселина, тридеканоена киселина, миристинова киселина, пентадеканоена киселина, палмитинова киселина, маргарова киселина, стеаринова киселина, арахидонова киселина, бехенова киселина или
107 съответните ненаситени киселини, например олеинова киселина, елаидинова киселина еруцинова киселина, брасидинова киселина или линоленова киселина, с или без прибавянето на антиоксиданти, например витамин Е, β-каротин или 3,5-ди-трет.-бутил-4-хидрокситолуен. Алкохолният компонент на тези естери на мастни киселини има наймного 6 въглеродни атома и е моно- или поливалентен, например моновалентен, дивалентен или тривалентен алкохол, например метанол, етанол, пропанол.бутанол или пентанол, или тяхни изомери, поспециално гликол и глицерол. Като примери на естери на мастни киселини могат да се споменат етил олеат, изопропил миристат, изопропил палмитат, „Лабрафил М 2375“ (полиоксиетиленглицерол триолеат от Gattefosse, Париж), „Миглиол 812“ (триглицерид на наситени мастни киселини с дължина на веригата С8.12 от Huels AG, Германия), по-специално обаче растителни масла като масло от памучно семе, бадемово масло, маслиново масло, царевично масло, сусамено масло, соево масло и особено сусамово масло. Парафинови масла също могат да се използват. Стабилизатори като емулгатори, умокрители или повърхностноактивни вещества, свързващи средства като нишестени пасти,като се използват примерно царевично нишесте, пшеничено нишесте, оризово нишесте или картофено нишесте, желатин, трагакант, метилцелулоза, хидроксим етил целулоза (предпочитана), натриева карбоксим етил целулоза и/или поливинилпиролидон, и/или могат да се прибавят антибактериални средства Подходящи емулгатори са} по-специално олеинова киселина, неионогенни повърхностноактивни вещества на мастна киселина полихидроксиалкохол естерен тип, като сорбитан монолаурат, -олеат, стеараг или -палмитат, сорбитан тристеарат или -триолеат, полиоксиетилен присъединителни съединения на мастни киселини полихидроксиалкохолни естери, като полиоксиетиленсорбитан монолаурат, - олеат, -стеарат, -палмитат, -тристеарат или -триолеат,,
108 етоксилирани естери на мастни киселини, като полиоксиетилен стеарат, полиоксиетилен гликол -(300 или 400)-стеарат, полиетилен гликол-2000-стеарат, по-специално етилен оксид - пропилен оксид блок съполимери на ®Pluronic (Wyandotte Chem. Corp.; търговска марка на БАСф, Германия) или ^Synperonic (ICI) тип. Ако активното вещество не е разтворимо в тези масла, то тогава се предпочита да е в суспендирана форма, като при това активното вещество има едрина на частичките между около 1 и 100 мкм.
Към таблетките или покритието им, както и в обвивката на капсулите могат да се прибавят багрила или пигменти идентифицирането им или за отбелязване на различни дози от активното вещество.
. Съединенията с формула I могат да присъстват или самостоятелно или в комбинация с други съединения, които са ефективни срещу ретровируси, и имат горното приложение.
Изобретението също се отнася и до метода за лечение на заболявания предизвикани от ретровируси, например СПИН или неговите предварителни стадии, по-специално у когато HIV-2 или, поспециално, H1V-1 е причинител на заболяването, или в допълнение, аналогични заболявания или тяхните предварителни стадии, при млекопитаещи животни, например такива предизвикани от SIV в маймуни или FIV при котки. Методът се състои в прилагане на комбинация, която е терапевтично ефективна срещу ретровирусни заболявания, като СПИН или предварителните му стадии, или аналогични заболявания ц<ъ хора на а) новото съединение с формула I, по-специално Г (или евентуално няколко от тези съединения) и б) друго съединение или две от тях, което е/са ефективни срещу ретровируси, по-специално няколко или, за предпочитане един от инхибиторите^ цитирани по-горе като предпочитани, на реверсивната транскриптаза или ретровирусна аспартатпротеаза (който примерно е
109 включен в фармацевтичен продукт или препарат, който е подходящ за прилагане към бозайник, по-специално хора, нуждаещи се от такова лечение, за лечение на ретровирусно заболяване, като СПИН или друго аналогично заболяванеп^чживотно-бозайник) в количество, което е терапевтично ефективно срещу ретровирусни заболявания при млекопитаещи животни. Количествата на комбинираните отделни активни съединения, които трябва да се прилагат към млекопитаещи, примерно хора, с около 70 кг телесно тегло са между около 3 мг до около 10 г,за предпочитане между 20 мг и около 4 г, например от приблизително 50 мг до 2.5 г дневно на човек, да предпочитане разделено на 1 до 3 отделни дози, които могат примерно да са еднакви. Обикновено;на деца се дава половината от дозата на възрастните. „Терапевтично ефективно“ означава че развитието на дадено заболяване може да се забави в сравнение с нелекувания пациент, като поне един от симптомите може да се отложи или облекчи, като поне един клетъчен тип (например човешки CD4 клетки) могат да бъдат напълно или частично защитени от заболяването, или че заболяването може дори напълно да се излекува.
Изобретението се отнася също така до продукти,които съдържат а) с предпочитание съединение с формула I или негова сол при условие,че то съдържа солеобразуваща група и б)едно, две (предпочитат се) или повече други активни съединения които са ефективни срещу ретровируси, по-специално HIV, като HIV-1 или HIV-2, подбрано поспециално от горецитираните инхибитори на реверсивна транскриптаза или; по-специално от споменатите други инхибитори на ретровирусна аспартатпротеаза (инхибиторите, описани по-горе се предпочитат във всеки случай), в присъствието на един или повече фармацевтично приемлив носител, като комбиниран препарат за едновременно или хронологично последователно приложение в определен период от време, които е достътъчно малък за активните
110 вещества и на двата компонента а) и б) да присъстват едновременно в пациента (примерно в кръвта), за лечение на ретровирусно заболяване, чувствително към активни вещества от този тип. Изразява се схващането, че по този начин може да се появи синергизъм.
Изобретението се отнася също така до фармацевтични препарати j които съдържат (за предпочитане съмвестно) противовирусно активно количество от а) поне едно (и за предпочитане) съединение с формула I и б) едно или повече от цитираните активни вещества, които са ефективни срещу ретровируси, с или без един или повече фармацевтично приемливи носители, като се предпочитат означените по-горе активни вещества, като предпочитани.
Изобретението се отнася също така и до прилагането на комбинация от а) съединение с формула I и б) едно или повече от споменатите активни вещества ефективни срещу ретровируси (поспециално HIV, като HIV-Ι или HIV-2) за получаване на фармацевтичен препарат, който да се използва като състав за борба срещу ретровирусни инфекции, по-специално предизвикани от HIV, като HIV-1 или HIV-2; като се предпочитат означените във всеки случай активни вещества , като предпочитани.
Изобретението се отнася също така до осигуряване на .споменатия продукт или смес от съединение за прилагане в метод за лечение на хора или животни.
В този контекст, състава и получаването на фармацевтичните препарати за отделните компоненти на продукт за последователно или едновременно приложение, или за сместа от съединения, са аналогични на описаните фармацевтични препарати ^съдържащи активните вещества с формула I.
Във всеки случай, комбинация от а) съединение с формула I с означение 5(8)-(Вос-амино-4(8)-хидрокси-5-фенил-2(Я)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]-хексаноил -(1_)-Уа1-1М-(2-метоксиетил)амид и б) едно или
111 две от активните съединения сакунавир или индинавир е особено предпочитана.
Активните съединения с формула I и/или други активни съединения, които са ефективни срещу ретровируси могат във всеки случай да се заместят от тяхните фармацевтично приложими соли.
Изходни съединения:
Новите изходни съединения и/или междинни продукти, както и методите за получаването им, са също предмет на изобретението. Използват се с предпочитание тези изходни продукти и реакционни условия, при които се получават изброените като предпочитани съединения.
Всички изходни съединения могат да се получат аналогично на методите описани в примерите или например както са описани в ЕР 0 532 466 (публикуван на 17 март 1993) или в ЕР 0 618 222 (публикуван на 5 октомври 1994); тези описания са включени в настоящето чрез съответни отпратки.
При получаване на всички изходни съединения, свободни функционални групи, които не взимат участие в съответната реакция, могат да са незащитени или, ако е необходимо, да са в защитена форма, например защитени със защитни групи, споменати по-горе при метод а), които групи могат да се въведат в подходящи етапи по аналогия с методите, споменати тук. Защитни групи, или защитените групи могат да се освободят в подходящ момент аналогично на методите описани при метод f). Изходните вещества и междинните съединения, притежаващи солеобразуващи групи могат във всеки от случаите да се използват като свободни съединения или като соли и солите могат във всеки етап да се получат, или отново да се превърнат в свободни съединения.
Аналогично на етапите на методите,описани по-горе за мерките при допълнителните процеси, хидроксил-заместен фенил R2 и/или фенил R3 радикали в междинните съединения могат да се етерифицират, в подходящ етап на реакцията, с радикал на нисш алканол, фенил-нисш
112 алканол, нисш-алкокси-нисш-алканол, карбамоил-нисш-алканол, пиридил-нисш-алканол, циано-нисш-алканол или нисш-алкокси-нисшалканол. Етерифицирането се извършва с предпочитание, като се използва диазометан или нисш-алкил, пиридил- нисш-алкил, цианонисш-алкил- или нисш-алкокси-нисш-алкил-халогенид или -естер на сулфоновата киселина. Предпочитание се дава на реакцията със съответните нисш-алкил-, фенил-нисш-алкил, нисш-алкоксикарбонилнисш-алкил-, карбамоил-нисш-алкил-, пиридил-нисш-алкил-, цианонисш-алкил- или нисш-алкокси-нисш-алкил-халогенид, като -йодиди, бромиди или -хлориди, в присъствието на бази, за предпочитане на хидроксилна база, и по-специално на алакалнометален хидроксид, като натриев или калиев хидроксид, или по-специално на метален карбонат или бикарбонат, като натриев, калиев или на първо мясно цезиев карбонат, в подходящи разтворители или смеси от разтворители, като например Ν,Ν-ди-нисш-алкил-нисш-алканоиламиди, като диметилформамид или -ацетамид, кетони, като нисши алканони, например ацетон, или етери, като диоксан, или тяхни смеси, при температури от -10° С до температурата на кипене на реакционната смес, за предпочитане от 0 до 60° С, например от 0 до 50° С.
В съединение с формула I, в което поне един от радикалите R2 или R3 е фенилова група и/или има и допълнителни фенилови пръстени, като е също възможно фениловите радикали да са заместени, както е описано по-горе, съответнияТфенилов радикал може да се редуцира селективно, т.е. да се хидрира за да образува съответния циклохексилов радикал. Хидрирането се провежда с предпочитание в присъствието на катализатор, който позволява селективно хидриране на двойните връзки в присъствието на пептидни връзки, по-специално на катализатор съставен от окиси на тежки метали като Rh(lll)/Pt(VI) оксид в съответствие с Nishimura (S.Nishimura, Bull. Chem. Soc. Japan 33, 566 (1960)), в подходящи разтворители, по-специално вода, алкохоли, като
113 метанол или етанол, естери, като етилацетат, или етери, като диоксан, например в метанол, при температури от 0 до 150° С, за предпочитане от 10 до 50° С, примерно при стайна температура; при налягане на водорода от 0.01 до 50 бара, примерно при обичайно налягане или при понижено налягане.
В съединение с формула I, в което поне един от радикалите R2 или R3 е циклохексенил, съответния циклохексенилов радикал може в подходящ етап на реакцията , по аналогия с методите,описани по-горе при доипълнителните процеси, селективно да се хидрира;за да се получи съответния циклохексилов радикал, в подходящи разтворители или смеси от разтворители, за предпочитане разтворени в алкохол, като метанол или етанол, на естер, примерно нисш-алкил-нисш-алканоат, като етилацетат, или смес от тези разтворители, в присъствието на катализатор, например паладий, който се предпочита да е свързан с подложка, като въглен, за предпочитане активен въглен, при температури между 10 и 50° С, за предпочитане стайна температура, под леко повишено или намалено налягане, или за предпочитане при нормално налягане.
При условие, че стериохимията на асиметричните въглеродни атоми не е директно определена чрез избор на съответните символи за връзките, конфигурацията на асиметричните въглеродни атоми, които във всеки случай са предпочитани, се означава във формулите с конфигурационни означения като (S), (R ) или (S.R), които се давЗ^в скоби. В допълнение, на мястото на тези може да има и други изомери или изомерни смеси.
Карбоксилните киселини с формули II и IV, или тяхни реактивоспособни производни, са известни и търговски достъпни?или могат да се получат по известни методи.
114
Съединенията с формула III и ПГ са известни или могат да се съединения с формула получат по известни методи. Например, те могат да се получат от
(XI) в която R2 има значенията дадена при съединенията с формула I и Ра означава амино защитна група, по-специално нисшалкоксикарбонил, като трет.-бутоксикарбонил, или 1-фенил-нисшалкоксикарбонил, като бензилоксикарбонил (или негови аналози в които водород замества За, които аналози могат след това да бъдат защитени), които в първият етап се превръщат чрез редукция в съответните съединения с формула
(XII) (или аналозите им притежаващи водород вместо Ра), като значението на радикалите са дадени по-горе.
Редукцията на аминокиселинните производни с формула XI за да се получат съответните алдехиди XII се извършва, например, като се редуцират до съответните алкохоли и след това те се окисляват до алдехиди с формула XII.
Редукцията на алкохолите се извършва, по-специално чрез хидриране на съответните киселинни халогениди или на други активирани карбоксилни киселинни производни, описани при метода а), или при взаимодействие на активираните производни на карбоксилните
115 киселини на съединенията с формула XI, по-специално анхидриди с органични карбоксилни киселини, за предпочитане тези които се получават с халогенформиатни естери, например изобутил хлорформиат (който се получава с предпочитание при взаимодействие на съединения с формула XI в присъствието на базични амини, например три-нисшалкиламини, като триетиламин, в органични разтворители, като цикленни етери, например диоксан, при температури между -50 и 80° С, и за предпочитане между 0 и 50° С) с комплексни хидриди, като алкалнометали борохидриди, например натриев борохидрид, във воден разтвор в присъствие или отсъствие на последните органични разтворители, при температури между -50 и 80° С, и за предпочитане между 0 и 50° С. Последващото окисление на получените алкохоли с предпочитание се провежда като се използват такива оксидиращи средства, които селективно превръщат хидроксилната група в алдехидна група, например хромова киселина или нейни производни, като пиридин хромат или трет.-бутил хромат, дихромат/сярна киселина, серен триокис в присъствие на хетероцикленна база, като пиридин/серен триокси (за предпочитане разтворен в ди-нисш-алкил сулфоксиди, като диметил сулфоксид, ароматни разтворители, като толуен, или смеси от тези разтворители), а също и азотна киселина, манганов диоксид или селенов диоксид, във вода, водни или органични разтворители, като халогенирани разтворители, например тетрахидрофуран, в присъствието или отсъствието на базични амини, например три-нисш-алкиламин, като триетиламин, при температури от около -70 до 100° С, за предпочитане от -70 до 50° С, например както е описано в Европейски патент ЕР-А-0 236 734, или при взаимодействие с дикарбонил халогениди, като оксалил хлорид, и ди-нисш-алкилсулфоксиди, като диметил сулфоксид, в халогениран въглеводород, като дихлорометан, в присъствие на третична азотна база, като триетиламин, при предпочитани температури от около -70 до 0° С, например от около -60° С.
116
Възможно е също така съединенията с формула XI директно да се редуцират до алдехиди, например чрез хидриране в присъствието на частично отровен паладиев катализатор или при редуциране на съответните естери на аминокиселини, например на нисши-алкилови естери, като етилови естери, с комплексни хидриди, например борохидриди, като натриев борохидрид или за предпочитане алуминиеви хидриди, например литиев алуминиев хидрид, литиев три(трет.-бутокси)алуминиев хидрид или, по-специално, диизобутилалуминиев хидрид, в аполярни разтворители, например във въглеводороди или ароматни разтворители, като толуен, при -100 до 0° С, за предпочитане от -70 до -30° С, и първоначално превръщане на продуктите в съответните семикарбазони, например при използване на съответните киселинни соли на семикарбазоните, като семикарбазид хидрохлорид, във водна система от разтворители, като алкохол/вода, например етанол/вода, при температури между -20 и 60° С, за предпочитане 10 до 30° С, и след това полученият семикарбазон взаимодейства с реактивоспособен алдехид, например формалдехид, в инертен разтворител, например в полярен органичен разтворител, например карбоксамид, като диметилформамид, при температури между -30 и 60° С, за предпочитане от 0 до 30° С. След това се въздейства с киселина, например силна минерална киселина, като халогеноводородна киселина, във воден разтвор, в отсъствие или присъствие на разтворител, който е използван по-рано, при температури между -40 и 50° С, за предпочитане -10 до 30° С. Съответните естери се получават чрез взаимодействие на аминокиселините със съответните алкохоли, например етанол, по аналогия с условията?използвани в кондензацията описана при метод б), например чрез въздействие с халогениди на неорганични киселини, като тионил хлорид, в смес от органични разтворители, като смеси на ароматни и алкохолни разтворители, например толуен и етанол, при температури между -50 и 500 С, за предпочитане между -10 и 20 0 С.
117
За да се синтезират съединенията с формула III или ПГ, съединенията с формула XII взаимодействат с реактивоспособен тетрааркилсилан, за предпочитане халогенметилтри-нисш-алкилсилан, като хлорометилтриметилсилан, в инертен разтворител, например етер, като диетилов етер, циклен етер, като диоксан; или естер като етилацетат, при температуримежду -100 и 50° С, за предпочитане между -65 и 40° С, при което се получават съединения с формула
в която R6, R7 и R8 са нисш алкил, например метил и останалите радикали имат значенията посочени по-горе, като получените съединения се превръщат в присъствие на киселина на Луис, като боров трифлуорид етил етерат, в инертен разтворител, по-специално халогениран въглеводород, като метиленхлорид или хлороформ, и последващо третиране с водна база, например разтвор на натриев хидрокси, при температури между -30 и 80° С, по-специално между 0 и 50° С при отцепване на защитната група, в олефиново съединение с формула
(XIV) в която R2 има значенията дадени за съединения с формула I, една аминозащитна група Ра, например трет.-бутоксикарбонил, отново се въвежда в съответния олефин, както е описано при метода а) за въвеждане на аминозащитни групи, по-специално при използване на киселинен анхидрид в хлориран въглеводород, като метиленхлорид или хлороформ, при температури между -50 и 80 С, по-специално между 0 и 35° С. При това се получава защитен аминоолефин с формула
118
(XV) в която радикалите имат значенията посочени по-горе,двойната връзка е превърната в оксиран, за предпочитане стереоселективно като се използват пероксиди, по-специално пероксикарбоксилни киселини, например халогенпербензоена киселина, като т-хлорпербензоена киселина, в инертен органичен разтворител, за предпочитане халогениран въглеводород, като метиленхлорид или хлороформ, при температури между -50 и 60° С, по-специално между -10 и 25° С, и при нужда, се предприема разделяне на диастереомерите, при което се получават епоксиди с формула
NH
I Ра (XVI) в която радикалите имат посочените по-горе значения, към олефините с еприбавя подходящ диестер на ябълчната киселина, например диметил малонат или диетил малонат, примерно чрез активиране на метиленовата група на диестера на малоновата киселина посредством алкален метал, например натрий, в полярен, безводен разтворител, като алкохол, например метанол или етанол, при температури между -50 и 80 С, по-специално между 0 и 35° С.Разтворът се третира с киселина, например карбоксилна киселината™ лимонена киселина, при което се получава лактон с формула
в която R9 е нисш-алкокси, например метокси или етокси, и останалите радикали имат посочените по-горе значения, при желание R2 се редуцира до циклохексил в тези съединения, при които този радикал е
фенил, който е незаместен или заместен, както е описано за
съединенията с формула I, по-специално чрез хидриране, за
предпочитане в присъствието на катализатор, като. оксиди на
благородни метали като например смеси от Rh(ll)/Pt(VI) оксиди (в съответствие с Nishimura), за предпочитане в полярни разтворители, като алкохоли, например метанол, при нормално налягане или до 5 бара, за предпочитане при нормално налягане, при температури от -20 до 50° С, и за предпочитане от 10 до 35° С. Получените съединения с формула XVII директно или след хидриране взаимодействат с реактив, въвеждащ А3-СН2-радикала, например с формулата
R3-CH2 -W (XVIII) в която R3 има значенията описани за съедзиненията с формула I и W е нуклеофужна отцепваща се група, за предпочитане подбрана между хидроксилна, която е естерифицирана със силна неорганична или органична киселина, като хидроксил, който е естерифициран с минерална киселина като например халогеноводородна киселина, като хлороводородна, бромоводородна или йодоводородна киселина, със силна органична сулфонова киселина, като нисш-алкансулфонова киселина, която е незаместена или заместена, например с халоген, като
120 флуор, или ароматна сулфонова киселина, например бензенсулфонова киселина, която е незаместена или заместена с нисш алкил, като метил, с халоген като бром, и/или нитро глура, например метансулфонова, триметансулфонова или р-толуенсулфонова киселина и хидроксил, който е естерифициран с хидразинова киселина, по-специално бромид, в безводен полярен разтворител, например алкохол, като етанол, в присъствието на алкален метал, например натрий, при температури между -50 и 80 С, по-специално между 0 и 35° С, за да се образува съединението
в което радикалите имат значенията посочени по-горе. Съединенията с формула XIX се хидролизират и декарбоксилират,например чрез хидролиза с база, като алкално метален хидроксид, например литиев хидроксид или натриев хидроксид, при температури между -50 и 80 С, по-специално между 0 и 35° С, в органичен разтворител,например етер, като 1,2диметоксиетан, или на алкохол, като етанол, и последващо декарбоксилиране чрез нагряване в инертен разтворител, за предпочитане въглеводород, например ароматен въглеводород, като толуен, при температури между 40 и 120° С, за предпочитане между 70 и 120° С,при което се получава съединение с формула
121
в която радикалите имат описаните по-горе значения. Получените (R,S,S) и (S,S,S) изомери се разделят чрез колонна хроматография. Използва се (R,S,S) изомера и за отваряне на лактоновия пръстен, взаимодейства с бада, като алкалнометален хидроксид, например литиев или натриев хидроксид, в инертен разтворител, като етер, например диметоксиетан, или на алкохол, като етанол, за да се образува съединение с формула
в която радикалите имат значенията посочени по-горе. В полученото съединение се въвежда защитна група за хидроксила Ру, например такава описана при метод а), и по-специално три-нисш-алкилсилилова група, при условията описани там, като се използва халоген-три-нисшалкилсилан, например трет.-бутилдиметилхлоросилан, в полярен разтворител, като ди-нисш-алкил-нисш-алканоиламид, като диметилформамид, в присъствие на етерично пречещо аминосъединение, като циклен амин, например имидазол, при температури между -50 и 80' С, по-специално между 0 и 35° С, и карбоксилната група, която също е силирана през това време, се освобождава отново чрез взаимодействие с алкална метална сол, поспециално с алкалнометален хидроксид или алкалнометален бикарбонат, или за предпочитане алкалнометален карбонат, като
122 калиев карбонат, за предпочитане в алкохол, като метанол ипи етанол, на циклен етер, като тетрахидрофуран, във вода или,по-специално на смес от 2 или 3 от тези разтворители, при предпочитани температури
между 0 и 50° С, по-специално от 10 съединението с формула до 35° С. При това се получава /
Ру
1 о /*3
JU (R)
R2 I (S) соон
NH |
Pa (XXII)
в което радикалите имат значенията описани по-горе. Съединенията с
формули III или ПГ със заместителите посочени при метод а) се получават, например от едно от съединенията с формула XII чрез кондензиране със съединение с формула VI, в което радикалите имат значенията посочени при метод с), при условия аналогични на тези описани при метода а), по-специално чрез реагиране на място в присъствието на кондензиращо средство, като N.Nдициклохексилкарбодиимид, етил цианофосфонат, бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат или 0бензотриазол-1 -ил-N, N ,Ν', N '-тетраметилурониев хексафлуорофосфат, етерично възпрепятстван амин, като триетиламин или метилморфолин, в полярен разтворител, за предпочитане киселинен амид, например нисш-алкиламино-нисш-алканоиламид, като диметилформамид, циклен етер, като тетрахидрофуран, или на нитрил, като ацетонитрил, при предпочитани температури между 0 и 50° С, по-специално от 10 до 35° С, при желание под защитен газ, като аргон или азот, и при последващо отцепване на защитната група Ра при аналогични условия каквито са описани при метода f), (при условие че Ра не е радикал който отговаря на радикала R(, който има значенията, представени по-горе за
123 съединенията с формула I, което би довело директно до съединенията с формула I) и накрая,при желание, отцепване на Ру и/или на другите защитни групи при аналогични условия като тези описани при метода f). За да се получат съединенията с формула III или ПГ, възможно е също последователно да се кондензират съединенията с формула XXII със съединенияjвъвеждащи радикалите -HN-(CHR4)-CO- (изходно вещество: съответните аминокиселини H2N-(CHR4)-COOH и -NH-CH2-(CH2)n-O-R5 (изходно вещество: съответото аминосъединение H^N-CH^CH^n-O-Rg на съединението с формула III или ПГ, при условия аналогични на тези описани за метода а), с предпочитание чрез реагиране на съединение аналогично на съединението с формула (I) V или V’, (ii) VII или VII’ или (iii) IX или IX', при които на мястото на R, има водород, със съединение с формула (I) VI или VI’ (отговаря на съединение с формула XXII в която Ра = водород), (ii) VIII или (iii) X, където останалите радикали във всеки от случаите имат значенията описани вече и изходните съединения могат също да са налични като реактивоспособни производни, аналогично на условията описани при (i) в метода c),(ii) метод d) или (iii) метод е), като при това е възможно да се отцепи защитната група Ру от съединенията с формула III или ПГ? като се използва един от методите описани в метода П.
Следният начин може да се използва за получаването на съединение с формула XX от /споменатото съединение с формула XVII:
Хидролизиране на рацемично съединение с формула XVII (което може да се получи от рацемат на съединение с формула XV чрез съответния рацемат на съединение с формула XVI) и декарбоксилиране при условия аналогични на тези за хидролиза и декарбоксилиране на съединения с формула XIX, което води до съединение, което е аналогично
R3-CH2- и на съединение с формула XIX?при което, обаче, радикалите R9-(=O)- липсват ( и във двата случая вместо тях има водороден атом) и?което е рацемат (или диастереомерна смес при
124 условие че има допълнителен център на асиметрия в R3 и/или R9). Последното съединение след това взаимодействува със съединение с формула XVIII, както по-горе, в което W е една от споменатите нуклеофугна отцепваща се група, по-специално халоген, като йод или, за предпочитане, бром или хлор, като първо 'се депротонизира в присъствието на силна база, като алкалнометален бис(три-нисшалкилсилил)амид, например литиев бис(триметилсилил)амид, и след това алкилиране със съединение с формула R3-CH2-W (с предпочитание се получава [1 ’(S),3(R)-(R3-CH2-).5(S)] и [1 ’(R),3(S)-(R3-CH2-),5(R)] съединения с формула XX, т.е. рацемат по отношение на споменатите асиметрични въглеродни атоми).
При споменатите съединения с формула XIV може също да присъства и (R.S) конфигурацията вместо индицираната (S) конфигурация при въглеродния атом носещ -NH2 радикала, докато съединенията с формули XI, XII и XIII,и по-специално тези с формули XV, XVI, XVII, XIX, XX, XXI и/или XXII могат също да присъстват в (R,S) конфигурацията вместо (S) конфигурацията при въглеродния атом,носещ Pa-NH-радикала. Гореспоменатите съединения с формули XV, XVI и XVII могат също да присъстват в рацематите. Възможни са и други смеси на оптическите антиподи на посочените формули. Съответни съединения с формула V, например могат да се получат от тези рацемати или смеси (например^рацемати или антиподни смеси ако R, не съдържа центрове на асиметрия), така че по този начин достъпни са съединенията с формула I или Г,при които или въглеродния атом носещ R2 - СН2 - е в (S) конфигурация, въглеродния атом носещ НО- е в (S) конфигурация и въглеродния атом носещ R3 - СН2 - е в (R ) конфигурация (2R,4S,5S), или тези въглеродни атоми имат обратната конфигурация (2S,4R,5R); или има смес от съединения с формула V или I, които имат тези две конфигурации.Съответните рацемични смеси или диастереомерни смеси могат да се разделят в подходящ етап (за предпочитане) на отделните изомери.
125
Съединенията с формула XX, в която радикалите имат посочените значения, се получават от съединения с формули XII и естери на 2халогенпропионовата киселина, по-специално нисш-алкил-2йодопропионати, като етил 2-йодопропионат, при което се получават съединенията със следната формула
R
NH
Ра (XXIII) в което радикалите имат посочените значения и в което въглеродният атом,носещ pa-NH-радикала може също, алтернативно, да присъства, например в (R,S) конфигурация.
Първоначално реакцията протича при образуване на хомоенолат на 2-халоген-пропионовата киселина-нисш-алкил(като етил) естер в присъствието на смес от Zn/Cu в ди-нисш-алкил-нисш-алканоиламид, като диметилацетамид, или на ароматен въглеводород, като толуол, или на смес от тях, при температури между 0 и 100° С, по-специално между 20 и 80° С, при желание под защитен газ, като аргон или азот. В получената реакционна смес, подходящ тетра-нисш-алкил-ортотитанат, като тетраизопропил ортотитанат, се третира, за предпочтане под защитен газ, като азот или аргон, в ароматен разтвортел, като толуен или ксилен, в присъствието на халогениран въглеводород, като метиленхлорид, с титанов тетрахалогенид, като титанов тетрахлорид, при температура -50 до 50° С, за предпочитане от -40 до 25° С, и сместа се бърка като получава съответния дихалоген-титанов-ди-нисш-алкилат или за предпочитане трихалоген-титанов-нисш-алкилат, по-специално трихлоротитанов диизопропилат. Към този разтвор се накапва разтвор на Zn-хомоенолат при температури между -50 и 0° С, по-специално от 40 до -25° С, и алдехидът с формула XII във халогениран въглеводород,
126 например метиленхлорид, след това се прибавя на капки, като реакцията протича при -50 до 30° С, за предпочитане от около -40 до 5° С, при което се образува нисш-алкил- (по-специално етил) естер, който е източник, по-специално етиловия естер, на съединението с формула XXIII След това този естер се хидролизира и циклизира с образуване на съединение с формула XXIII, както е определена по-горе, за предпочитане на органичен разтворител, като ароматно съединение, например толуен или ксилен, в присъствието на киселина, като карбоксипна киселина, например оцетна киселина, при температури между 20° и температурата на кипене на реакционната смес, и поспециално между 70 и 100° С. Ако е необходимо диастереомерите се разделят, например посредством хроматография, например върху силикагел като се използва смес от органични разтворители, като смес от алкан и естер, като нисш алкан и нисш-алкил-нисш-алканоилов естер, като хексан/етилацетат.
След това се получава съответното съединение с формула XX от съединение с формула XXIII чрез депротонизиране със силна база, при което се образува карбаниона при α-въглерода, съседен до оксогрупата на лактона, и последващо нуклеофилно заместване на W радикала на съединението с формула XVIII, в която R3 и W са определени по-горе във връзка с получаването на съединения с формула XIX (W е по-специално бром), като реакцията с предпочитание води стереоселективно до (R ) конфигурацията на въглеродния атом в съединението с формула XX, която носи R3 - СН2- радикала. Реакцията със силната база, по-специално с метално-ограносилициево амидно съединение, например с алкално метален бис(три-нисшалкилсилил)амид, като литиев бис(триметилсилил)амид, или с алкалнометален ди-нисш-алкиламид, като литиев диизопропиламид, се провежда с предпочитание в инертен органичен разтворител, поспециално в етер, например в циклен етер, като тетрахидрофуран, или 1,3-диметил-3,4,5,б-тетрахидро-2(1Н)-пиримидон (DMPU) или в смес от
127 тези разтворители, при температури между -100 и 0° С, за предпочитане между -78 и 50° С, докато нуклеофилното заместване се провежда на място чрез прибавяне на съединението с формула R3 - CH2-W в същия разтворител и при температури между -100 и 0° С, за предпочитане между-60 и -40° С.
Съединението с формула XIV, в което радикалите имат посочените значения, и в което въглеродния атом носещ -NH2 група за предпочитане в (R,S) конфигурация, може също да се получи, като естер на мравчената киселина, например нисш-алкил формиат, като етилформиат, като се превърне в алиламид на мравчената киселина при взаимодействие с алиламин при температури между 20 и 70°, поспециално между 50 и 60° С. Този амид след това дехидрира в среда на защитен газ, като азот или аргон, като с предпочитание се използва киселинен халогенид, като фосфорен оксихлорид, фосген или поспециално органичен сулфонил халогенид, например арилсулфонил хлорид, като толуенсулфонил хлорид, в присъствието на база, например три-нисш-апкиламин, като триетиламин, или по-специално, моно- или би-циклен амин, като пиридин или хинолин, при температури между 50 и 100° С, по-специално между 80 и около 100° С. При това се образува алилизоцианид, който се превръща в съответната литиева сол чрез взаимодействие с органопитиева сол, например нисш-алкиллитий, като n-бутиллитий, като реакцията с предпочитание се провежда в среда на инертен органичен разтворител, по-специално на етер, като диоксан или диетил етер, или на алкан, например хексан, или на смес от разтворители, при температури от -120 до -50° С, по-специално от -100 до -70° С. Образувалата се литиева сол след това взаимодейства на място със съединение с формула R2-CH2 W, в която R2 има значенията дадени за съединения с формула I и W има значенията посочени за съединения с формула XVIII, по-специално бром, за предпочитане чрез прибавяне на капки на R2-CH2 W, в органичен разтворител, например в етер, като тетрахидрофуран, при температури дадени непосредствено
128 по-горе, и след това загряване от 0 до 50° С, за предпочитане от 20 до ЗОо С. При това се получава изоцианид с формула
R.
(XXIV) в която радикалите имат посочените вече значения. Съединението с формула XXIV след това се хидролизира, за предпочитане във воден разтвор към който се прибавя киселина, например в воден разтвор на халогеноводородна киселина, като хлороводородна киселина, поспециално в концентрирана хлороводородна киселина,при температури между -20 и 30° , по специално между 0 и 10° С, и се получава съединението с формула XIV, в която радикалите са дадени непосредствено по-горе и в която въглеродния атом носещ -1МН2 групата е с предпочитание в (R.S) конфигурация.
Аминосъединение с формула Illa или ПГа, или тяхните реактивоспособни производни, са известни или могат да се получат по известни методи, например чрез кондензиране на аминокиселини с формула Н-В^он, в която В! има значенията посочени за съединения с формула III или ПГ, или тяхни реактивоспособни производни, с аминосъединения с формула III или ПГ, или тяхно реактивоспособно производно, като получените производни и условията на кондензация са аналогични на описаните при метода а).
Съединенията с формула V или V’ се получават, например, при условие че защитната група Ра във формула XXI или XXII не отговаря директно на R( радикала, от аминосъединения с формула XXI или XXII, например чрез въвеждане на карбоксилна защитна група, както е описано при метода а), и отцепване на защитната група Ра, както е описано при метода f), чрез кондензиране с карбоксилна киселина с формула RpOH, или нейно реактивоспособно производно, в което
129 радикалите имат значенията описани за съединения с формула I, при условия аналогични на тезидадени при метода а).
Съединенията с формула ХХА или ХХА’ се получават, например, при условие че защитната група Ра във формула XX не отговаря директно на радикала, от γ-лактонови съединения с формула XX (за предпочитане от (R.S.S) изомера), например чрез отцепване на защитната група Ра, както е описано при метод f), чрез кондензиране с карбоксилна киселина с формула Rj-OH, или нейно реактивоспособно производно, в която радикалите имат значенията посочени за съединенията с формула I, при условия аналогични на тези при провеждане на кондензация описани при метода а).
Съединения с формула VI (или VI’) се получават, например, от съответните аминокиселини с формула
(по-специално с формулата о
(XXV’)) в която радикалите имат посочените вече значения, или нейно реактивоспособно производно, и аминосъединение с формула VIII, в което радикалите също са определени по-горе, или негово реактивоспособно производно, чрез кондензиране аналогично на метода описан под метод а), като се използват аналогични реактивоспособни производни.
130
Съединенията с формула VII (или VII’) могат да се получат, например, при кондензиране на съединения с формула V (или V) с аминокиселина с формула XXV (или XXV’), както са определени непосредствено по-горе, което въвежда радикала -NH-CH(R4)-COOH. Реакцията се провежда при условия аналогични на описаните при метод а) като се използват съответните съединения или тяхни реактивоспособни производни; или те могат да се получат от съединения с формула ХХА (или ХХА’) чрез кондензиране с аминокиселина с формула XXV (или XXV’), което въвежда радикала -NHCH(R4)-COOH. Реакцията се провежда при условия аналогични на описаните при метод с) като се използват съответните γ-лактони с формула ХХА, по-специално ХХА’.
Аминосъединението с формула VIII е известно или може да се приготви по известни методи.
Съединения с формула IX (или IX’) са известни или могат да се получат по методи който са известни. Те могат да се добият например чрез кондензиране на съединение с формула VII (или VII’), в което радикалите имат значенията посочени вече, и (ако е необходимо хидрокси-защитен) амин с формула
H2N-CH2-(CH2)n - OH (XXVI) или негово реактивоспособно производно, в която формула η има значението, посочено при съединенията с формула I, при реакционни условия аналогични на тези описани при метода а).
Съединения с формула X или Ха са известни и търговски достъпни, или могат да се получат по известни методи.
Съединенията с формула XVIII и с формула R2-CH2 W са известни или могат да се получат по известни методи, или те могат да се закупят. Като пример, може би трябва да се спомене получаването на съединението с формула XVIII или R2-CH2 W, в която W означава Вг или I,
131 чрез взаимодействие на съответния източник, в който W е CI, с алкалнометален йодид или бромид, като натриев йодид, примерно в кетони, като нисш-алканон, например ацетон, при температури между 0 и 50° С, по-специално при стайна температура, или с фосфорен три- или пето-йодид или бромид, като РВг3, примерно във въглеводороди, като ароматен въглеводород, примерно толуен, при предпочитани температури между 0 и 40° С, например при стайна температура. Източникът (W = CI) е търговски достъпен, известен е или може да се получи по известни методи.
Така например, източник, в който на мястото на Cl (=W) има хидроксилна група, може да се превърне в съответното хлорирано производно при взаимодействие с РС13 или РС15 или, по-специално с SOCI2 в присъствието на третична азотна база, например база на полихюниг или пиридин, в подходящи разтворители, например етер, като диетилов етер, или на халогениран въглеводород, като метиленхлорид или хлороформ, при температури между -10 и 30° С, за предпочитане между 0 и 25° С. Източник, при който вместо W има хидроксилна група са известни, могат да се приготвят по известни методи или са търговски достъпни.
Останалите изходни съединения са известни, могат да се получат по известни методи или са търговски достъпни.
Следващите междинни продукти, означени с (I) до (iv) са също предпочитан обект на настоящото изобретение.
(I) съединение с формула XIXA
(XIXA) (и по-специално с формула XIXA'
132
w (XIXA’)) в която
Q означава водород; аминозащитна група, за предпочитане аминозащитна група Ра, както е определена при съединенията с формула XI (по-специално една от аминозащитните групи изброени при метод а)); или радикал Rb както е определен за съединенията с формула I, отделно от тези радикали, който попадат под определението за защитна група Ра;
R2 има едно от значенията описани при съединенията с формула I;
R3 означава фенил, които е трикратно заместен срадикали като нисш алкил, нисш алкокси и халоген, или означава нисшалкилендиоксифенил, по-специално 2,3,4-три-нисш-алкоксифенил·! поспециално 2,3,4-триметоксифенил; и
R9 е нисш алкокси, например метокси или етокси, или тяхна сол, при условие че има солеобразуваща група.
Съединение с формула XIXA, по-специално XIXA’, е особено предпочитано когато Q означава водород или по-специално 1-фенилнисш-алкоксикарбонил, по-специално бензилоксикарбонил, 1-фенилнисш-алкил, като бензил, или е на първо място нисш-алкоксикарбонил, като трет.-бутоксикарбонил;
R2 означава циклохексил или по-специално фенил;
R3 означава 2,3,4-три-нисш-алкоксифенил, по-специално 2,3,4триметоксифенил; и
R9 е нисш алкокси, например метокси или етокси, или тяхна сол, при условие че има солеобразуваща група.
133
Съединенията с формула XIXA или XIXA’ или отговарят директно на съединенията с формула XIX, когато Q е аминозащитна група Ра, или те могат да се получат от тези съединения чрез отцепване на защитна група при условия аналогични на описаните при метода f) (получават се съединения с формула XIXA или XIXA' в която Q = H) и при желание, радикалът се въвежда чрез киселина с формула II, определена погоре при метода а), при аналогични условия на тези описани при метода а).
(ii) Съединение с формула ХХА
(ХХА) (по-специално с формула ХХА’
(ХХА), и най-вече с формула ХХА”
(ХХА”)) в които
Q означава водород; аминозащитна група, за предпочитане аминозащитна група Ра, както е определена при съединенията с
134 формула XI (по-специално една от аминозащитните групи описани при метода а)); или Rj радикал, както е описан при съединенията с формула I, отделно от тези радикали, които попадат под означенията за защитна група Ра;
R2 има едно от значенията описани за съединенията с формула I и
R3 означава фенил, който е триктартно заместен с радикали като нисш-алкил, нисш-алкокси и халоген, или нисш-алкилендиоксифенил, по-специално 2,3,4-три-нисш-алкоксифенил, по-специално 2,3,4триметоксифенил;
или тяхна сол, при условие че има солобразуваща група.
Съединение с формула ХХА, по-специално ХХА’ и най-вече ХХА” са особено предпочитани когато Q означава водород или по-специално е 1-фенип-нисш-алкоксикарбонил, по-специално бензилоксикарбонил, 1-фенил-нисш-алкил, по-специално бензил, или е на първо място нисшалкоксикарбонил, като трет.-бутоксикарбонил;
R2 означава циклохексил или по-специално фенил;
R3 означава 2,3,4-три-нисш-алкоксифенил, по-специално 2,3,4триметоксифенил;
или тяхна сол, при условие че има солеобразуваща група.
Предпочита се съединение с формула ХХА” с наименование 5(S)[1 (8)-(Вос-амино)-2-циклохексилетил]- 3(R) -(2,3,4-триметоксифенилметил)-дихидрофуран-2-(ЗН)-он.
Особено предпочитано е съединение с формула ХХА” с наименование 5(3)-[1(3)-(Вос-амино)-2-фенилетил]- 3(R) -(2,3,4триметоксифенилметил)-дихидрофуран-2-(ЗН)-он.
Съединенията с формула ХХА или ХХА' или ХХА” могат да се получат от съединения с формула XIX или XIXA по начин,аналогичен на описания по-горе за превръщане на съединения с формула XIX в такива с формула XX; или се отговарят директно на съединенията с формула XX, когато Q е аминозащитна група Ра, или те могат директно да се получат от тези съединения чрез отцепване на защитната група
135 аналогично на условията описани при метод f) (получават се съединенията с формула XIXA или XIXA’, в която Q = H) и при желание, въвеждане на R( радикала с киселина с формула II, както е описано при метода а) при аналогични на дадените там условия.
(iii) Съединение с формула VA
(VA)
VA’ (VA1)) в която
Q означава водород; аминозащитна група, за предпочитане аминозащитна група Ра, както е определена при съединенията с формула XI (по-специално една от аминозащитните групи описани при метода а)); или Rj радикал, както е описан при съединенията с формула I, отделно от тези радикали, които поподат под означенията за защитна група Ра;
R2 има едно от значенията описани за съединенията с формула I и
R3 означава фенил, който е триктартно заместен с радикали като нисш-алкил, нисш-алкокси и халоген, или нисш-алкилендиоксифенил, по-специално 2,3,4-три-нисш-алкоксифенил, по-специално 2,3,4триметоксифенил;
Ру* е водород или хидроксилна защитна група, за предпочитане защитна група описана при метода а), по-специално три-нисшалкилсилил, като трет.-бутилдиметилсилил и
136
Е е хидроксилна или карбоксилна защитна група, за предпочитане от описаните при метода а), по-специално нисш-алкокси, като метокси, етокси или трет.-бутокси, или три-нисш-алкилсилилокси, по-специално трет.-бутилдиметилсилилокси, или радикала -(С=О)-Е е реактивоспособно производно на карбоксилна група, по-специално е карбоксилна група под формата на активиран естер, на реактивоспсобен анхидрид или на реактивоспособен циклен амид, с предпочитание по аналогичен начин на описания за реактивоспособни производни на съединенията с формула II при метод а);
или тяхна сол, при условие че има солеобразуваща група.
Съединенията с формула ХХА , по-специално ХХА’ или особено ХХА” са особено предпочитани когато
Q означава водород или по-специално 1-фенил-нисшалкоксикарбонил, по-специално бензилоксикарбонил,1-фенил-нисшалкил, и най-вече бензил, или на първо място е нисш-алкоксикарбонил, като трет.-бутоксикарбонил;
R2 е циклохексил илипо-специално фенил;
R3 е 2,3,4-три-нисш-алкоксифенил, по-специално 2,3,4триметоксифенил;
Ру* е водород или хидроксилна защитна група, за предпочитане една от защитните групи описани при метода а), и по-специално тринисш-алкилсилил, като трет.-бутилдиметилсилил и
Е е хидроксилна или карбоксилна защитна група, за предпочитане от описаните при метода а), по-специално нисш алкокси, като метокси, етокси или трет.-бутокси или три-нисш-алкилсилилокси, по-специално трет.-бутилдиметилсилилокси, или радикала-(С=О)-Е е реактивоспособно производно на карбоксилна група, по-специално е карбоксилна група под формата на активиран естер, на реактивоспсобен анхидрид или на реактивоспособен циклен амид, с предпочитание по аналогичен начин на описания за реактивоспособни
137 производни на съединенията с формула II при метод а);по-специално означава хидроксил или нисш алкокси;
или тяхна сол, при условие че има солобразуваща група.
Предпочитано съединение с формула VA' е с означението 5(S)(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-циклохексил-2(И)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]-хексанова киселина или нейна сол.
Също предпочитано е съединение с формула VA’ с наименование 5(S)- (Вос-амино)-4(5)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-циклохексил2(R) -[(2,3,4-триметоксифенил)метил]-хексанова киселина или нейна сол.
Предпочитано съединение с формула VA’ е също с означението 5(S)- (Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(П)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]-хексанова киселина или нейна сол (по-специално алкалнометална сол, например натриева сол, която много добре кристализира).
Също предпочитано е съединение с формула VA’ с наименование 5(S)- (Вос-амино)-4(в)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(В) [(2,3,4-триметоксифенил)метил]-хексанова киселина или нейна сол.
Съединенията с формула VA и VA’ отговарят на съединения с формула V и V’ респективно, чието получаване е вече описано по-горе.
Съединенията с формула VA и VA’ отговарят направо на съединенията с формули V и V’, респективно, когато Q е аминозащитна група Ра, Ру* означава водород и Е е хидроксил; останалите съответни съединения с формула VA и VA’, в които поне един от радикалите Ру* или Е има значение описано при съединенията с формула VA и VA’, което е различно от това дадено по-горе, могат да се получат от тези последни съединения чрез въвеждане на защитна група, например както е описано във връзка с въвеждането на Ру в съединения с формула XXI с оглед да се получат съединения с формула XXII, или както е описано при метод а), или при получаването на реактивоспособни карбоксилни киселинни производни, както е описано при метод а). Съответните съединения, при които Q има значение различно от Ра, могат да се
138 получат от тези съединения с формула VA и VA’, или тези с формула V и V’, чрез отцепване на защитната група при аналогични условия описани при метода f) (добиват се съединения с формула VA и VA’ в която Q = Н) и, при желание, въвеждане на R, радикала с киселина с формула II, както е описано по-горе за метода а), при аналогични на описаните в него условия.
и/или (iv) Съединение с формула VIIА
(по-специално с формула VIIА’
в която
R] има заначенията дадени за съединенията с формула I,
R2 има едно от значенията описани във връзка със съединенията с формула I;
R3 означава фенил, който е трикратно заместен с радикали като нисш алкил, нисш алкокси и халоген, или нисш-алкилендиоксифенил, по-специално е 2,3,4-три-нисш-алкоксифенил, по-специално 2,3,4триметоксифенил;
139
Ру* означава хидроксилна защитна група, за предпочитане една от тези описани при метода а), по-специално три-нисш-алкилсилил, като трет.-бутилдиметилсилил, и
Е е хидроксилна или карбоксилна защитна група, за предпочитане от описаните при метода а), по-специално нисш алкокси, като метокси, етокси или трет.-бутокси или три-нисш-алкилсилилокси, по-специално трет.-бутилдиметилсилилокси, или радикала-(С=О)-Е е реактивоспособно производно на карбоксилна група, по-специално е карбоксилна група под формата на активиран естер, на реактивоспсобен анхидрид или на реактивоспособен циклен амид, с предпочитание по аналогичен начин на описания за реактивоспособни производни на съединенията с формула II при метод а);
или тяхна сол, при условие че има солеобразуваща група.
Особено предпочитано съединение с формула VIIA или VI1A' е това със следните заместители:
R1 е фенил-нисш-алкоксикарбонил, по-специално нисшалкоксикарбонил, като трет.-бутоксикарбонил;
R2 означава циклохексил или по-специално фенил;
R3 означава 2,3,4-три-нисш-алкоксифенил, по-специално 2,3,4триметоксифенил; и
Ру* означава хидроксилна защитна група, за предпочитане една от тези описани при метода а), по-специално три-нисш-алкилсилил, като трет.-бутилдиметилсилил, и
Е е хидроксилна или карбоксилна защитна група, за предпочитане от описаните при метода а), по-специално нисш алкокси, като метокси, етокси или трет.-бутокси или три-нисш-алкилсилилокси, по-специално трет.-бутилдиметилсилилокси, или радикала-(С=О)-Е е реактивоспособно производно на карбоксилна група, по-специално е карбоксилна група под формата на активиран естер, на реактивоспсобен анхидрид или на реактивоспособен циклен амид, с предпочитание по аналогичен начин на описания за реактивоспособни
140 производни на съединенията с формула II при метод а), по-специално е хидрокси или нисш-алкокси;
или тяхна сол, при условие че има солеобразуваща група.
Предпочитано съединение с формула VIIA’ е с наименование 5(S)- (Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилоксй)-6-фенил-2(П) [(2,3,4-триметоксифенил)метил]-хексанова киселина или нейна сол.
Съединенията с формула, VIIA и VIIA’ или отговарят на съединенията с формула VII и VII’ и могат да се получат както е описано по-горе (когато Ру*= Н, и Е = ОН), или могат да се добият (когато Ру* има едно от дадените значения различни от водород и/или Е има едно от дадените значения различно от хидроксил) от съединения с формула VII и VII', респективно, чрез въвеждане на защитна група, например както е описано във връзка с въвеждането на Ру в съединенията с формула XXI за да се получат съединения с формула XXII, или както е описано при метода а), или при получаването на реактивоспособни карбоксилни киселинни производни, както е описано при метода а).
Следното се отнася най-общо до всички методи^ споменати погоре и по-долу:
Поради това, че съединенията с формула I и тяхните соли, както и изходните продукти (изходни съединения и междинни продукти) в свободна форма и под форма на тяхните соли са много близки, свободните съединения и/или тяхните соли трябва да се разбират, както по-горе, така и по-долу, където е подходящо, като аналогични и целесъобразни съответните соли и/или също така свободните съединения.
Всички по-горе изброени методи и етапи могат да се провеждат при реакционни условия, които принципно са известни, за предпочитане при такива^ каквито са особено изтъкнати, в отсъствие или обичайно в присъствие на разтворители или разредители, за предпочитане такива, които са инертни по отношение на използваните реактиви и ги разтварят, в отсъствие или присъствие на катализатор, кондензиращи
141 средства или неутрализиращи средства, например йонни обменители, като катионни обменители, например в Н+ форма, във всеки случай в зависимост от характера на реакцията и/или на реактивите, при понижени, нормални или повишени температури, например при температури от порядъка на -100 до около 190° С/за предпочитане от около -80 до около 150° С, например от -80 до -60° С, при стайна температура, от -20 до 40°С, или при температура на кипене на реакционната смес, при атмосферно налягане или в затворен съд, при желание при понижено или повишено налягане, в инертна атмосфера, например под аргон или азотна атмосфера, и/или при изключване на светлина.
При желание, изомерните смеси^които се получават в някой от етапите на реакция;могат да се разделят на индивидуални изомери, например диастереомери или енантиомери, или на произволна смес от изомери, например рацематни или диастереомерни смеси, например по аналогия с методите^ които са описани под „допълнителни мерки.
В някой случай, например в случай на хидриране, възможно е при това да се постигнат например стереоселективни реакции, ко£то би улеснило изолирането на отделните изомери.
Разтворителите, които биха били подходящи за всека реакция са примерно вода, естери, като висши-алкил-нисши-алканоати, например диетилацетат, етери, като алифатни етери, например диетилов етер или 1,2-диметоксиетан, или цикленни етери, например тетрахидрофуран, течни ароматни въглеводороди, като бензен, толуен или ο-, m- или рксилен, течни ациклени въглеводороди, като хексан или хептан, алкохоли, като метанол, етанол или 1- или 2-пропанол, нитрили, като ацетонитрил, халогенирани въглеводороди, като метиленхлорид или хлороформ, киселинни амиди, като диметил формамид или диметилацетамид, кетони, като нисши-алканони, например ацетон, хетероцикленни разтворители, например бази, като хетероцикленни азотни бази, например пиридин или 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро
142
2(1Н)-пиримидон (DMPU), карбоксилни киселини, като оцетна или мравчена киселина, карбоксилни анхидриди, като нисши-алканови анхидриди, например оцетен анхидрид, цикленни, линеини или разклонени въглеводороди, като циклохексан, хексан или изопентан, или смеси от тези разтворители, например водни'разтвори, освен ако е казано друго при описанието на методите. Смеси от такива разтворители могат да се използват също така при доразработването на методите, например при хроматографиране или разделяне.
Съединеният, включително солите им, могат също да се получат и под формата на хидрати или кристалите им биха могли да включващ примерно от разтворителя; използван при кристализацията Доразработването след приключването на реакцията се провежда по принципно познати начини, за предпочитане по аналогия с методите^ описани в примерите.
Изобретението се отнася също така до такива изпълнения на методите, при които се получава съединение като междинен продукт в произволен етап от синтеза и се използва като изходно съединение като липсващите етапи се провеждат след това, или при които се използва изходно съединение^ което се получава в условията на реакцията или е под формата на производно, например в защитена форма или като сол, или съединение, което може да се получи съгласно новия метод се получава при условията на метода и веднага на място се подлага на следваща реакция. При метода съгласно изобретението, с предпочитание се използват изходни съединения, които водят до получаването на съединения, посочени в описанието като особено ценни. На първо място се предпочитат реакционни условия, които са аналогични на тези описани в примерите.
Доколкото е необходимо и желателно, защитени изходни съединения могат да се използват във всички етапи на метода и защитните групи могат да бъдат отстранени в подходящи етапи на реакцията.
143
Защитните групи, въвеждането им и освобождаването им са описани при методите а) и f).
Примери:
Следващите примери имат за цел да илюстрират изобретението, но не и по какъвто и да е начин да го ограничат. '
Температурите са . В градуси по Целзии (°C).
Ако не е посочена температура, споменатите реакции протичат при приблизително стайна температура. Rf стойностите, които индицират съотношението на разстоянието на излизане на дадено вещество към това на елуента, се определят чрез тънкослойна хроматография (TLC) (Merck, Darmstadt, Germany) при което се използват следните системи от разтворители:
TLC елуентни системи:
А етилацетат
В метиленхлорид/метанол 9:1
С хексан/етилацетат 1:1
D хексан/етилацетат 2:1
Е хексан/етилацетат 3:1
F метиленхлорид/метанол 12:1
G хексан/етилацетат 6:1
Н метиленхлорид/тетрахидрофуран 2:1
I метиленхлорид/етер 25:1
J хексан/етилацетат 1:2
К хлороформ/метанол/вода/оцетна киселина 85:13:1.5:0.5
L метиленхлорид/метанол 10:1
М метиленхлорид/метанол 15:1
N етилацетат/метанол 9:1
0 метиленхлорид/етанол 10:1
Р метиленхлорид/етилацетат/етанол 30:21:1
Q толуен/етилацетат 9:1
R метиленхлорид/тетрахид! рофуран 4:1
144
Съкращението ,,R((A)“ означава, например, че Rf стойността е определена в системата от разтворители А. Съотношението на количествата от разтворителите един към друг са дадени всякога в обемни части (о/о). Количествените съотношения също са дадени обемни при определяне на подвижната система от разтворители при колонната хроматография.
Част от описаните TLC елуенти също се използват^например като елуенти при колонната хроматография.
Хроматография при средно налягане:
фаза: LiChoprep® Si 60 (Merck, Dietikon/Switzerland); налягане: ΙΟΙ 5 бара.
ΒΕΤΧ градиенти:
I 20 % ->100 % а) в б) за 35 мин
II 20 % ->100 % а) в 6) за 20 мин
III 5 % ->40 % а) в 6) за 15 мин
Елуент а): ацетонитрил + 0.05 % трифлуороцетна киселина; елуент б) : вода + 0.05 % трифлуороцетна киселина. Колона (250 х 4.6 мм) запълнена с С18- нуклеозил® обратно-фазов материал (силикагел, със средна големина на частичките 5 мкм, който е ковалентно обработен с октадецилсилани, Mackerey & Nagel, Dueren, Germany). Детекция чрез UV абсорбция при 215 нм. Времето на задържане (tRet) е дадено в минути. Скорост на потока 1 мл/мин.
Масспектроскопските измервания по правило се получават чрез метода на бързо атомно бомбардиране. Освен.ако е казано друго, масстойностите се отнасят до протонизиран молекулен йон (М + Н) .
Стойностите за ИЧ стректри са дадени в см’1, като съответния разтворител е даден в кръгли скоби.
Обичайните за пептидната химия съкращения се използват за означаване на бивалентни радикали на природни α-ам и но киселини. Известно е, че конфигурацията на α-въглеродния атом се означава с
145 представка като (L)- или (D)-. Глицил, свързан с остатъка на молекулата чрез аминния азот и карбоксилния въглерод е означен с [(циклохексил)С1у]- котано е заместен при α-въглеродния атом с циклохексилов радикал или с [(фенил)О1у]-, когато α-въглеродния атом е заместен с фенилов радикал.
Съкращения:
абе. абсолютен (означава че разтворителя е безводен)
анал. изч. изчислена стойност при елементарния анализ (теоретична стойност)
анал. намерено намерена стойност при елементарния анали (действителна стойност)
атм. атмосфера (1 атм отговаря на 1.013 бара)
Вос трет-бутоксикарбонил
ВОР бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат
ТСХ тънкослойна хроматография
DCC дициклохексилкарбодиимид
диметоксиетан 1,2-диметоксиетан
DIPE диизопропилов етер
DMF (ДМФ) диметилформамид
DMPU 1,3-диметил-3,4,5)6-тетрахидро-2(1 Н)-
пиримидон
EDC И-етил-М’-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид
хидрохлорид
етер диетилов етер
нас. наситен
ч час (часове)
HBTU О-бензотриазол^-ил-МДЬГ.^-тетраметил- урониев хексафлуорофосфат
НОВТ 1 -хидроксибензотриазол
HV висок вакуум
146
мин минута
MS мас спектроскопия
натриев сулфат Na2SO4
NMM N-метилморфолин
RT стайна температура
RE ротационен изпарител
луга наситен разтвор на натриев хлорид
THF (ТХФ) тетрахидрофуран
TBAF тетрабугиламониев флуорид трихидрат
Z бензилоксикарбонил
Пример 1: 5(5)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-(р-бензилоксифенил)-2(Н)-[(р-бензилоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2метоксиетил)амид мг (0.301 ммола) TBAF се прибавят в среда на азот към разтвор на 135 мг (0.151 ммола от 5(в)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.бутилдиметилсилилокси)- б-(р-бензилоксифенил)- 2(R)- [р-бензилоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)-\/а1-М-(2-метоксиетил)амид в 1.3 мл диметилформамид и сместа се бърка при стайна температура 16 ч. Получената смес се излива във вода и тази смес се екстрахира с 4 порции етилацетат. Органичните фази се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с вода и с луга, сушат се с натриев сулфат и се изпаряват. Стриване два пъти с диизопропилов етер дава чистото съединение от заглавието: tRe{(ll) = 18.5 мин. FAB-MS (М+Н)+ = 782.
Изходното съединение се
а) г-(1)-\/а1-1\1-(2-метоксиетил)амид получава^, както следва:
19.8 г (78.8 ммола) 2-(1_)-валин в 770 мл 0.25 М NMM/CH3CN се третира в среда на защитен газ с 7.5 мл (87.3 ммола) 2-метоксиетиламин (Fluka; Buchs/Швейцария). Към гъстата бяла суспензия се прибавят32.3 г (85.2 ммола) HBTU и реакционната смес се бърка при
147 стайна температура 24 ч. Реакционната смес се изпарява при висок вакуум и остатъкът се разтваря в етилацетат, разтворът се екстрахира с вода, с 2 х 10 % разтвор на лимонена киселина, с вода, 2 х с наситен разтвор на натриев бикарбонаят и накрая с луга. Водните фази се екстрахират още два пъти с етилацетат и органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява. Прекристализиране от етилацетат/хексан 1:1 води до получаването на съединението от заглавието: ТСХ Rf(G) = 0.6; tRet(ll) = 11.5 мин.
b) Н-(Ь)-\/а1-М-(2-метоксиетил)амид
Хидрирането на 22.8 г (74 ммола) 2-(1_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид в 496 мл метанол при стайна температура и ниско налягате в присъствието на 2.3 г 10 % паладий върху въглен дава след отфилтруване на катализатора, изпаряване на филтрата и колонно хроматографиране (SiO2, метиленхлорид при използване на 2.5-»5->7.5-»10 % метанол) чистото съединение от заглавието под формата на масло: ТСХ Rf(B)= 0.3; FAB-MS (М + Н)+ = 175. 1Н-ЯМР (360 MHz, CD3OD): 0.90 И 0.95 (2d, J = 7 Hz, (Н3С)2С), 1=9 (m, НС-Ме2), 3=05 (d, J=6 Hz, HCa), 3=32 (s, H3CO), 3=37 (m, H2C), 3=44 (m, H2C).
1c) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-(рбензилоксифенил)-3(Я)-[(р-бензилоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)-\/а1-М(2-метоксиетил)амид
В азотна атмосфера 100 мг (0.135 ммола) 5(S)-(Boc-aMHHO)-4(S)(трет.-бутилдиметилсилилокси)- 6- (р-бензилоксифени)- 3(R)- [(р-бензилоксифенил)метил]-хексанова киселина (за получаването й виж пример 1j)) и 26 мг (0.148 ммола) Н-(1_)-\/а1-Н-(2-метилоксиетил)амид се разтварят в 1.2 мл 0.25 М NMM/CH3CN, и разтворът се третира с 56.3 мг (0.148 ммола) HBTU. След 18 ч при стайна температура, реакционната смес се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат; разтворът се промива добре с вода, с 2 х 10 % разтвор на лимонена киселина, с вода, 2 х с
148 наситен разтвор на натриев бикарбонаят и накрая с луга. Неорганичната фаза се екстрахира още два пъти с етилацетат и органичната фаза се суши с натриев сулфат. Изпарява се за да се получи съединението от заглавието: tRet(ll) = 24.4 мин. FAB-MS (М + Н)+ = 896.
1d) р-Бензилоксибензил йодид
Разтвор на 1.0 г (4.3 ммола) 4-бензилоксибензил хлорид (Fluka; Buchs/Switzerland) в 8 мл ацетон се бърка при стайна температура с 3.13 г (20.9 ммола) натриев йодид. След 90 мин газ хроматограма на реакционната смес показва, че реакцията е приключила, реакционната смес се излива в етер и тази смес се промива с 10 % натриев тиосулфатен разтвор и с луга. След сушене на органичната фаза с натриев сулфат и изпаряване се получава съединението от заглавието: 1Н-ЯМР (200 MHz, CDCI3): 4=48 (s, 2Н), 5.06 (s, 2 Η), 6.85 - 6.95 (m, 2 Η), 7.25-7.48 (m, 7 Η).
е) (В)-1\1-Вос-(р-бензилоксифенилаланинол)
37.1 г (100 ммола) Вос-(1_)-(р-бензилокси)аланин (Bachem; Bubensdorf/Switzerland) в 116 мл тетрахидрофуран се третират при -5 до -10° С с 15.33 мл (110 ммола) триетиламин и към сместа се прибавя разтвор на 14.36 мл (110 ммола) изобутил хлороформиат в 70 мл тетрахидрофуран. След като се бърка при стайна температура 0.5 часа, на вакуум се отфилтрува образувалата се утайка, филтратът се прибавя на капки към 7.57 г (200 ммола) натриев борохидрид и 44 мл вода (приблизително 10 -15° С) и тази смес се бърка енергично при стайна температура 3.5 часа. pH на сместа се наглася на 2 чрез прибавяне на 10 % разтвор на лимонена киселина и сместа се частично изпарява на ротационен изпарител. Остатъкът се екстрахира с 3 части етилацетат и органичните фази се промиват с 2 х 2 N NaOH, с луга с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга, сушат се над натриев сулфат и се
149 изпаряват. Суровият продукт се стрива с хексан за да даде съединението от заглавието: ТСХ Rf(C)= 0.50; FAB-MS (М+Н)+ = 358.
f) (8)-Ь1-Вос-(р-бензилоксифенилаланинал)
4.76 г (37.5 ммола) оксалил хлорид в 33.6 мл метиленхлорид се третира на капки при -60° С в атмосфера на азот с разтвор на 3.5 мл (49 ммола) DMSO в 60 мл метиленхлорид. След като сместа се бърка 15 мин се прибавя 8.94 т (25 ммола) (8)-!М-Вос-(р-бензилоксифенилаланинол) в 150 мл метиленхлорид и след това сместа се бърка около 25 мин. След това се прибавят 14 мл (100 ммола) триетиламин в 30 мл метиленхлорид и сместа се бърка нови 30 мин. Прибавят се 222 мл 20 % разтвор на KHSO4 и 187 мл хексан и сместа се затопля до 0° С. Водната фаза се отделя и се екстрахира 2 х с етилацетат. Органичните фази се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват при което се получава съединението от заглавието: ТСХ Rf(C)= 0.71; 'Н-ЯМР (200 MHz, CDCI3): 1.44 (s, 9 Η), 3=06 (d, J=6 Hz, 2 H), 4.39 (m, 1 H), 5.03 (s + sb, H2C-0 + HN), 6.86 6.98 и 7.03 - 7.15 (2m, всеки 2H), 7.30 - 7.48 (m, 5H), 9.62 (s, 1H).
g) 5 (S)-[1 (8)-(Вос-амино)-2-(р-бензилоксифенил)етил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он (виж A.E.Decamp et al., Tetrahedron Lett. 32, 1867 (1991))
6.0 r (91.8 ммола) Zn/Cu (получаването му виж R.D.Smith, H.E.Simmons, W.E.Parham, M.D.Bhavsar , Org. Synth., Coll.Vol 5, 855 (1973)) и 9.69 мл диметилацетамид се прибавят в атмосфера на азот към разтвор на 7.7 мл (57.1 ммола) етил 2-йодопропионат (пример 1к)) в 100 мл толуен и тази смес след това се бърка енергично при стайна температура 1 час и при 80° С в продължение на 4 часа (->Zn хомоенолатен разтвор). Във втори апарат, разтвор на 4.17 мл (14.2 ммола) тетраизопропил ортотитанат в 12 мл толуен и 69 мл метиленхлорид се третира в атмосфера на азот и при леко охлаждане с
150
4.41 мл (40.2 ммола) TiCI4; тази смес се бърка при стайнатемпература 15 мин (получава се жълт разтвор) и се охлажда до -40° С, при което се получава трихлоротитанов изопропоксид. Цинковият хомоеналотен разтвор се отдекантира от металните твърди частички и се прехвърля с помощта на канюла към трихлоротитановия изОпропоксид, който междувременно е охладен до -40° С, като температурата се поддържа от -40 до -30° С (тъмночервен разтвор). Разтворът се затопля до -25° С в продължение на 5 мин и след това отново се охлажда до -40° С. След това се прибавя на капки разтвор на (S)-N-Boc-(pбензилоксифенилаланинал) в 24.5 мл метиленхлорид и сместа се бърка след това приблизително при -20° С 15 ч и накрая още 1 ч при 0° С. Реакционната смес се излива в 0.4 кг смес от вода и лед и 0.5 л етер и тази смес се бърка енергично 10 мин. Водната фаза се отделя и се екстрахира с 2 части етер; органичната фаза се промива с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с вода и с луга, суши се над натриев сулфат и се изпарява (-> кристален етил 5(3)-(Вос-амино)-4(в)хидрокси-б-(р-бензилоксифенил)хексаноат).
Това междинно съединение се нагрява в 220 мл толуен и 7.73 мл оцетна киселина при 100° С в продължение на 2.5 ч. Охладената реакционна смес се третира с 0.5 л вода, и водната фаза се отделя и екстрахира с 2 порции етер; органичните фази се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с вода и с луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. След прекристализиране на остатъка от етер/хексан се получава чисто съединението от заглавието: ТСХ Rf(E) = 0.28; tRet(l) = 23.5; ’Н-ЯМР (200 MHz, CDCI3): 1.40 (s, 9 Η), 2.03 - 2.2 и 2.44 - 2.64 и 2.73 - 2.98 (3m, всеки 2Н), 3.95 и 4.48(2т, всеки 1Н), 4.62 (d, J=9 Hz, 1 Η), 6.87 - 6.97 и 7.09 - 7.21 (2т, всеки 2 Н), 7.27 - 7.48 (т, 5Н).
h) 5 (S)-[1 (в)-(Вос-амино)-2-(р-бензилоксифени$етил]-3(Н)-[(рбензилоксифенил)метил]-дихидрофуран-2-(ЗН)-он
151
2.47 г (6.0 ммола) 5(S)-[1 (З)-(Вос-амино)- 2-(р-бензилоксифенил)етил]-дихидрофуран-2-(ЗН)'ОН| разтворен в 12 мл тетрахидрофуран и 1.2 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2(1Н)-пиримидинон се третира, при 70° С и в атмосфера на защитен газ с 11.73 мл 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран и тази 'смес се бърка 15 мин. След това се алкилира с 1.946 г (6.0 ммола) р-бензилоксибензил йодид (пример 1d)) в 3 мл тетрахидрофуран (60 мин). За да се хидролизира се прибавят 2.23 мл пропионова киселина и 2.23 мл вода и сместа се затопля до 0° С. Реакционната смес се излива в 30 мл 10 %-ен разтвор на лимонена киселина и сместа се екстрахира два пъти с етилацетат. Органичната фаза се промива два пъти с наситен разтвор на натриев бикарбонат и награя с луга. Суши се над натриев сулфат и се изпарява. След колонно хроматографиране (SiO2, хексан/етилацетат 4:1) на остатъка и прекристализиране от етилацетат/хексан, се получава съединението от заглавието в чист вид: ТСХ Rf(D)= 0.45; tRef(l) = 19.9 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 608.
1i) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-(р-бензилоксифенил)-'2(Я)[(р-бензилоксифенил)метил]-хексанова киселина
2.7 г (4.43 ммола) 5(3)-[1(3)-(Вос-амино)-2-(р-бензилоксифенил)етил]-3(В)-[(р-бензилоксифенил)метил]-дихидрофуран-2-(ЗН)-он в 59 мл димтоксиетан и 31.8 мл вода се третират, в атмосфера изолирана от въздух, с 14.8 мл 1 М разтвор на литиев хидроксид. Сместа се бърка при стайна температура 3 ч и частично се изпарява. Остатъкът се 10 %-ен разтвор на лимонена киселина и 400 мл етилацетат и се прибавя тетрахидрофуран докато се разтвори утаената твърда фаза. Водната фаза се отделя и се екстрахира с 2 порции етилацетат, органичната фаза се промива с луга, суши се над натриев сулфат, изпарява се и се стрива с хексан: ТСХ Rf(C)= 0.07;
152 lj) ) 5(3)-(Вос-амино)-4(в)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-(рбензилоксифенил)-2(И)-[(р-бензилоксифенил)метил]-хексанова киселина
2.44 г (3.90 ммола) 5(5)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-(рбензилоксифени)-2(В)-[(р-бензилоксифенил)метил]-хексанова киселина в 14 мл диметилформамид се бърка в атмосфера на азот заедно с 2.70 г (17.6 ммола) трет.-бутилдиметилхлоросилан и 2.18 г (32 ммола) имидазол при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес се излива в лед-вода и сместа се екстрахира с 3 порции етилацетат. Органичната фаза се промивае с 10 % разтвор на лимонена киселина, с вода и с луга, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Полученото масло се разтваряв 30 мл метанол/тетрахидрофуран/вода 3:1:1 и този разтвор се третира с 3.2 г калиев карбонат и се бърка при стайна температура 1 ч. Реакционната смес се изпарява частично и водния остатък се излива в 10 %-ен разтвор на лимонена киселина и лед. Тази смес се екстрахира 3 х с етилацетат, органичните фази се промиват два пъти с вода и накрая с луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. Колонна хроматография (SiO2, хексан/етилацетат 2:1 -> 1:1) на суровия продукт и се получава съединението от заглавието в чист вид: ТСХ Rf(C)= 0.53; FAB-MS (М+Н)+ = 740.
lk) Етил-2-йодопропионат
Суспензия от 170 мл етил-2-бромопропионат (Fluka; Buchs/Switzerland) и 950 г натриев йодид в 1.8 л ацетон се бърка при 60° С 20 ч. Реакционната смес се филтрува и филтратът се изпарява частично. Остътъкът се излива в приблизително 2.5 л етер; тази смес се промива с 1.0 л 1 % разтвор на натриев тиосулфат и накрая с луга, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Дестилира се (83° С, 20 мбара) при което се получава съединението от заглавието в чист вид : MS (М)+= 228; 'Н-ЯМР (200 MHz, CDCI^.I7(q, 7 Hz,2 Η), 3.34 и 2.97 (21,7 Hz, 2 x 2H), 1=28 ¢, 7 Hz, 3 Η).
153
Пример 2: 5(8)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-фенил)-2(Н)-[(рцианофенил)метил]-хексаноил-(1_)-7а1-М-(2-метоксиетил)амид
По аналогия с пример 1), 2.73 г (3.85 ммола) 5(в)-(Вос-амино)4(в)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)- 6- фенил -2(R) - [(р-цианофенил)метил]-хексаноил-(1_)-\/а1-1\1-(2-метоксиетил)амид 'В 90.4 мл диметилформамид се дестилира с 3.65 г (11.6 ммола) TBAF и се доразработва. След прекристализиране от метиленхлорид/хексан се получава съединението от заглавието: tRet(ll) =14.0 мин. FAB-MS (М + Н)+ = 595.
Изходното съединение се получава както следва:
2а) 5(3)-(Вос-амино)-4(в)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6фенил)-2(В)-[(р-цианофенил)метил]-хексаноил-(1_)-\/а1-1М-(2-метоксиетил)амид
2.173 г (3.93 ммола) ) 5(3)-(Вос-амино)-4(5)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил)-2(Н)-[(р-цианофенил)метил]-хексанова киселина [получена съгласно пример 2е)], 839 мг (4.07 ммола) DCC и 596 мг (4.41 ммола) НОВТ се прибавят при отсъствие на въздух към разтвор на *753.2 мг (4.32 ммола) Н-(1_)-\/а1-М-(2-метоксиетил)амид (пример 1Ь) в 47 мл тетрахидрофуран. След 24 ч при стайна температура реакционната смес се филтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се екстрахира с 3 порции етилацетат и се промива с 10 % разтвор на лимонена киселина, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга. Органичната фаза се суши над натриев сулфат, изпарява се и остатъкът се разбърква с диизопропилов етер при което се получава съединението от заглавието: tRet(ll) =20.8 мин.
b) 5(S)-[1 (3)-(Вос-амино)-2-фенилетил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он (виж също А.Е.Decamp, А.Т. Kawaguchi, R.P. Volante and I.Shinkai, Tetrahedron Lett. 32, 1867 (1991)).
154
8.03 г Zn/Cu (получаването му виж R.D.Smith, Н.Е.Simmons, W.Е.Parham, M.D.Bhavsar , Org. Synth., Coll.Vol 5, 855 (1973)) и 12.96 мл диметилацетамид се прибавят в атмосфера на азот към разтвор на 17.4 г етил-2-йодопропионат (пример 1 к)) в 130 мл толуен и сместа се бърка енергично при стайна температура 1 ч и при '80° С 4 ч (-»Zn хомоенолатен разтвор). Във втори апарат, (атмосфера на азот), разтвор на 5.58 мл (18.9 ммола) тетраизопропил ортотитанат в 16.4 мл толуен и 91.8 мл метиленхлорид се третира при леко охлаждане с 5.90 мл (50.8 ммола) TiCI4; тази смес се бърка при стайна температура 15 мин (получава се жълт разтвор) и се охлажда до -40° С, при което се получава частично изкристализиране на трихлоротитанов изопропоксид. Цинковият хомоеналотен разтвор се отдекантира от металните твърди частички и се прехвърля с помощта на канюла на капки към трихлоротитановия изопропоксид, който междувременно е охладен до стайна температура, като температурата се поддържа от -40 до -30°С (получава се тъмночервен разтвор). Разтворът се затопля до 25° С в продължение на 5 мин и след това отново се охлажда до -40° С. След това се прибавя на капки разтвор на 9.0 г (S)-N-Bocфенилаланинал (получаването му е описано в D.J. Kempf, J.Org. Chem. 51. 3921 (1986)) в 32.8 мл метиленхлорид и сместа се бърка след това приблизително при -20° С 15 ч и накрая още 1 ч при 0° С. Реакционната смес се излива в 0.5 кг смес от вода и лед и 0.5 л етер и тази смес се бърка енергично 10 мин. Водната фаза се отделя и се екстрахира с 2 части етер; органичната фаза се промива с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Получава се кристален етил 5(5)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил хексаноат като междинно съединение. Това междинно съединение се нагрява в 295 мл толуен и 9 мл оцетна киселина при 80° С в продължение на 2.5 ч. Реакционна смес се третира с 0.5 л вода, и водната фаза се отделя и екстрахира с 2 порции етер; органичните фази се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с вода, с луга и
155 се сушат над натриев сулфат. След частично изпаряване на органичните фази и третиране с хексан се получава съединението от заглавието под формата на кристали, от което приблизително 10 % се състои, съгласно анализа, от (5R) епимера: ТСХ Rf(E)= 0.08; Колонна хроматография (SiO2, хексан/етилацетат 2:1) дава съединението οι заглавието в чист вид: ТСХ Rf(E)= 0.14; [a]D = 17.7° (с = 1; етанол).
2с) 5(S)-[1 (в)-(Вос-амино)-2-фенилетил]-3(Р)-[(р-цианофенил)метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он
По аналогия с пример 1h), 1.5 г 5(3)-[1(3)-(Вос-амино)-2-фенилетил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он, разтворен в 32 мл тетрахидрофуран, се депротонизира с 9.8 мл 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран и се алкилира с 1.0 г 4-бромометилбезонитрил (Fluka; Buchs/Switzerland), разтворен в 3 мл тетрахидрофуран. След колонно хроматографиране (SiO2, хексан/етилацетат 1:1) се получава съединението от заглавието в чист вид:
2d) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(В)-[(р-цианофенил)метил]хексанова киселина
По аналогия с пример 1i) 0.50 г 5(S)-[1(S)-(Boc-aMHHO)-2фенилетил]-3(И)-[р-цианофенил)-метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он в 19 мл диметоксиетан и 10 мл вода се хидролизира с 4.8 мл 1 М разтвор на литиев хидроксидза да се образува съединението от заглавието: ТСХ Rf(B)= 0.3.
2е) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутоксидиметилсилилокси)-6фенил-2(П)-[(р-цианофенил)-метил]хексанова киселина
По аналогия с пример 1 j), 0.62 г 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси6-фенил-2(Р)-[р-цианофенил)-метил]хексанова киселина в 6.2 мл диметилформамид се силира с 0.98 г трет.-бутилдиметилхлоросилан и 0.79 г имидазол. Хидролизирането на силиловия естер се извършва с 1.2
156 г калиев карбонат н 31 мл метанол/тетрахидрофуран/вода, 3:1:1, при което се получава след подкисляване с разтвор на лимонена киселина и екстрахиране с етилацетат съединението от заглавието: ТСХ R{(D)= 0.29; FAB-MS (М+Н)+ = 553.
Пример 3: 5(8)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил)-2(А)-[(офлуорофенил)метил]-хексаноил-(1_)-Уа1-Ь1-(2-метоксиетил)амид
По аналогия с пример 1), 148.9 мг (0.263 ммола) 5(в)-(Вос-амино)4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)- 6- фенил -2(R) - [(о-флуорофенил)метил]хексаноил-(1_)-\/а1-М-(2-метоксиетил)амид в 5 мл диметилформамид се десилират с 249.3 мг (0.79 ммола) TBAF и се доразработват. При разбъркване с диизопропилетер се получава съединението от заглавието: tRet(ll) =14.8 мин. FAB-MS (М+Н)+ = 588.
Изходното съединение се получаваг както следва:
За) 5(3)-(Вос-амино)-4(в)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6фенил)-2(В)-[(о-флуорофенил)метил]-хексаноил-(1_)-\/а1-М-(2-метоксиетил)амид
168.9 мг (0.309 ммола) 5(в)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.бутилдим ети лс ил и ло кси)-6-ф ен ил) -2 (R) -[ (о-ф л уороф енил) метил ] хексаноена киселина [получена съгласно пример 3d)], 77.1 мг (0.374 ммола) DCC и 45.5 мг (0.337 ммола) НОВТ се прибавят в атмосфера на защитен газ, към разтвор на 59.3 мг (0.34 ммола) H-(L)-Val-N-(2метоксиетил)амид (пример 1 Ь) в 3.5 мл тетрахидрофуран. След 24 часа при стайна температура, реакционната смес се филтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се екстрахира с 3 порции етилацетат, промива се с 10 % разтвор на лимонена киселина, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга, суши се органичната фаза над натриев сулфат и след изпаряване се получава съединението от заглавието: tRet(ll) =22.3 мин.
157
3b) 5(S)-[1 (в)-(Вос-амино)-2-фенилетил]-3(Н)-[(о-флуорофенил)метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он
По аналогия с пример 1h), 5.0 г (16.37 ммола) 5(S)-[1 (S)-(Bocамино)-2-фенил-етил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он,[пример 2Ь)] разтворен в 75 мл тетрахидрофуран, се депротонизират при-75° С с 32.7 мл 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран и се алкилира с 2.1 мл (18.0 ммола) о-флуоробензил бромид (Fluka; Buchs/Switzerland), при -75° С първоначално (затопляне до максимум -60 °C в продължение на 60 мин). След колонно хроматографиране (SiO2, хексан/етилацетат 3:1) се получава съединението от заглавието: ТСХ Rf(D)= 0.61.
Зс) 5(5)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-фенил-2(Н)-[(о-флуорофенил)-метил]хексанова киселина
По аналогия с пример 11), 4.5 г (10.8 ммола) 5(S)-[1 (S)-(Bocамино)-2-фенилетил]-3(П)-[(о-флуорофенил)метил]дихидрофуран-2-(ЗН)он в 170 мл диметоксиетан се хидролиза с 43.5 мл 1 М разтвор на литиев хидроксид. Остатъкът след изпаряване на реакционната смес се излива в смес от лед, 120 мл наситен разтвор на амониев хлорид и 240 мл 10 % разтвор на лимонена киселина и тази смес се екстрахира след това с 3 порции метиленхлорид. Органичната фаза се промива с вода и луга, суши се над натриев сулфат и се изпарява: tRet(ll) =14.5 мин.
3d) 5(в)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутоксидиметилсилилокси)-6фенил-2(В)-[(о-флуорофенил)-метил]хексанова киселина
По аналогия с пример 1 j), 1.5 г (3.47 ммола) 5(S)-(Boc-aMHHO)-4(S)хидрокси-6-фенил-2(И)-[(о-флуорофенил)-метил]хексанова киселина в 15 мл диметилформамид се силира с 2.4 г (16 ммола) трет,бутилдиметилхлоросилан и 1.95 г (28.5 ммола) имидазол. Хидролиза на силиловия естер се извършва с 2.8 г калиев карбонат в 50 мл метанол/тетрахидрофуран/вода, 4:1:1, при което се получава
158 съединението от заглавието след колонно хроматографиране (SiO2, хексан/етилацетат 2:1): ТСХ Rf(D)= 0.33; tRet(ll) =20.7 мин.
Пример 4: 5(в)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-фенил)-2(Н)-[(2,4дифлуорофенил)метил]-хексаноил-(1_)-7а1-М-(2-меток6иетил)амид
По аналогия с пример 1), 197 мг (0.274 ммола) 5(в)-(Вос-амино)4(в)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)- 6- фенил -2(R) - [(2,4-дифлуорофенил)метил]хексаноил-(1_)-\/а1-М-(2-метоксиетил)амид в 5 мл диметилформамид се десилират с 173 мг (0.548 ммола) TBAF и се доразработват. Утаяването с диизопропилов етер от концентриран разтвор в метиленхлорид дава съединението от заглавието: ТСХ Rf(A) = 0 71; tRet(ll) =14.9 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 606.
Изходния продукт се получава както следва:
4а) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6фенил)-2(П)-[(2,4-дифлуорофенил)метил]-хексаноил-(1_)-\/а1-М-(2-метоксиетил)амид мг (0.39 ммола) Н-(1_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид (пример 1 Ь), 80.5 мг (0.39 ммола) DCC и 57.5 мг (0.426 ммола) НОВТ се прибавят в атмосфера на азот към 200 мг (0.354 ммола) 5(8)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.бутилдиметилсилилокси)-6-фенил)-2(Р)-[(2,4дифлуорофенил)метил]~ хексанова киселина [получена съгласно пример 4d)j, в 4.6 мл тетрахидрофуран. След 19 часа при стайна температура, реакционната смес се доразработва аналогично на пример За) за да се получи съединението от заглавието: ТСХ Rf(D)= 0.14; tnet(ll) =22.3 мин.
4b) 5(S)-[1 (в)-(Вос-амино)-2-фенилетил]-3(Р)-[(2,4-дифлуорофенил)-метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он
По аналогия с пример 1h), 5.0 г (16.37 ммола) 5(S)-[1(S)-(Bocамино)-2-фенил-етил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он,[пример 2Ь)] разтворен в 100 мл тетрахидрофуран, се депротонизира при-75° С с 32.7 мл 1 М
159 разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран и се алкилира с 2,51 мл (19.6 ммола) 2,4-дифлуоробензил бромид (Aldrich; Milwaukee/USA) при -75° С първоначално (затопляне до максимум -60 °C в продължение на 120 мин). След колонно хроматографиране (SiO2, хексан/етилацетат 2:1) се получава съединението От заглавието: ТСХ
Rf(D)= 0.5; tRet(ll) =17.2 мин.
4с) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(Р)-[(2,4-дифлуорофенил)-метил]хексанова киселина
По аналогия с пример 1i), 3.1 г (7.18 ммола) 5(S)-[1(S)-(Bocамино)-2-фенилетил]- (R)- [(2,4-дифлуорофенил)метил]дихидрофуран-2(ЗН)-он в 77 мл диметоксиетан и 19 мл вода се хидролиза с 28.7 мл 1 М разтвор на литиев хидроксид (19 часа при стайна температурата да се получи съединението от заглавието: tRet(ll) =14.7 мин.
4d) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил -2(В)-[(2,4дифлуорофенйл)метил]хексанова киселина
По аналогия с пример 1 j), 3.2 г (7.12 ммола) 5(S)-(Boc-aMHHo)-4(S)хидрокси-6-фенил-2(В)-[(2,4-дифлуорофенил)-метил]хексанова киселина в 67 мл диметилформамид се силира с 4.93 г (32.7 ммола) трет,бутилдиметилхлоросилан и 3.97 г (58.4 ммола) имидазол. Хидролиза на силиловия естер се извършва с 5.9 г калиев карбонат в 77 мл метанол, 20 мл тетрахидрофуран и 20 мл вода, при което се получава съединението от заглавието след колонно хроматографиране (SiO2, хексан/етилацетат 2:1): ТСХ Rf(D)= 0.22; tRel(ll) =20.8 мин.
Пример 5: 5(3)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-фенил)-2(Н)-[(р-/2фенил-етил/фенил)метил]хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
По аналогия с пример 1), 115 мг (0.146 ммола) 5(3)-(Вос-амино)4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)- 6- фенил -2(R) - [(р-/2-фенилетил/фенил)метил]хексаноил-(!_)-\/а1-1М'(2-метоксиетил)амид в 2.1 мл диметил
160 формамид се десилират с 92 мг (0.292 ммола) TBAF и се екстрахират: ТСХ Rf(A)= 0.59; tRet(ll) =18.1 мин.
Изходните продукти се получават както следва:
5а) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиМетилсилилокси)-6фенил)-2(В)- [(р-/2-фенилетил/-фенил)метил]хексаноил-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
В азотна атмосфера, 100 мг (0.158 ммола) 5(S)-(Boc-aMHHO)-4(S)(трет.-бутилдиметилсилилокси)-б-фенил)-2(Р)- [(р-/2-фенилетил/-фенил)метил]хексанова киселина [получена съгласно пример 5f)], и 30 мг (0.174 ммола) Н-(1_)-\/а1-1Ч-(2-метоксиетил)амид (пример 1 Ь) се разтварят в 1.52 мл 0.25 М NMM/CH3CN и разтворът се третира с бб мг (0.174 ммола) HBTU. След 18 часа при стайна температура, реакционната смес се излива във вода и тази смес се екстрахира трикратно с етилацетат. Органичната фаза се промива с 10 % разтвор на лимонена киселина, с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с вода и с луга, суши се над натриев сулфат и се изпарява: tRet(ll) =24.4 мин.
5Ь) р-(2-фенилетил)бензилов алкохол
При хидриране на 10 г (48 ммола) 4-стилбенметанол (Aldrich; Milwaukee/USA) в 100 мл тетрахидрофуран в присъствието на 5 % паладий върху въглен при ниско налягане и стайна температура, филтруване през Целит® (филтруването се подпомага от кизелгур, JohnManville Corp., получава се от Fluka, Buchs, Switzerland) и изпаряване на филтрата, се получава съединението от заглавието. Приблизително 15 % от него, съгласно 1Н-ЯМР спектъра се състои от р-(2-фенилетил)толуен: ТСХ Rf(A)= 0.62; 'Н-ЯМР (200 MHz, CDCI3): 2.92 (s, 4Н), 4.68 (s, 2Н), 7.15 7.35 (m, 9Н).
5с) (2-фенилетил)бензилбромид
161
3.14 мл (33.4 ммола) фосфорен трибромид в 11 мл толуен се прибавят на капки при охлаждане и в атмосфера на азот към 8.36 г (85 %; 33.4 ммола) р-(2-фенилетил)бензилов алкохол в 100 мл толуен. След 2 часа при стайна температура, сместа се излива в смес от лед и вода и органичната фаза се отделя, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с вода и луга. Водната фаза се екстрахира 2 х с етер и събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат и се изпаряват: ТСХ Rf(A) = 0.77; ’Н-ЯМР (200 MHz, CDCI3): 2.92 (s, 2Н), 7=15 - 7=35 (m, 9Н); допълнителни сигнали от приблизително 20 % р-(2фенилетил)толуен.
5d) 5(S)-[ I (3)-(Вос-амино)-2-фенилетил]-3(В)-[/(2-фенилетил)фенил/-метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он
Разтвор на 4.4 г (14.53 ммола) 5(S)-[1(S)-(Boc-aMHHO)-2фенилетил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он [получаването му виж пример 2Ь)] в 21.4 мл абсолютен тетрахидрофуран и 2.4 мл DMPU се третира при -75° Сив атмосфера на азот с 28 мл 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран (Aldrich, Sieinheim, Germany) и сместа се бърка при тази температура 15 мин. След това на капки се прибавя разтвор на 6.0 г (приблизително 80 %, 17.5 ммола) р(2-фенилетил)бензил бромид в 5.4 мл абе. тетрахидрофуран и сместа се бърка енергично при -70° С 30 мин. Прибавя се 5.4 мл пропионова киселина при -75°С, последвано от 5.4 мл вода. Сместа се затопля до 0° С и се разрежда с 150 мл етилацетат. Тази смес се промива с 80 мл 10 % разтвор на лимонена киселина, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга. Водната фаза отново се екстрахира 2 х с етилацетат и органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява. Съединението от заглавието се получава в чист вид след колонно хроматографиране (SiO2, хексан/етилацетат 3:1): ТСХ Rf(E)= 0.27; tRet(ll) =20.8 мин; FAB-MS (М- Buten +H)+ = 444.
162
5е) 5(8)-(Еюс-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(А)- -[/(2-фенилетил)фенил/-метил]хексанова киселина
5.15 г (10.31 ммола) 5(3)-[1(в)-(Вос-амино)-2-фенилетил]-3(Р)-[/(2фенилетил)-фенил/-метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он в 166 мл диметоксиетан и 85 мл вода се хидролиза в атмосфера на защитен газ с 41 мл 1 М разтвор на литиев хидроксид. След 3 часа диметоксиетаньТсе изпарява на ротационен изпарител и остатъкът се третира с ледено охладена смес от 506 мл наситен разтвор на амониев хлорид, 42 мл 10 % разтвор на лимонена киселина и 207 мл метиленхлорид. Прибавя се метанол за да се разтвори цялостно продукта. Водната фаза се отделя и се екстрахира 2 х с метиленхлорид/метано, 10 : 1. Органичните фази се промиват с луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват: tRpt(ll) =17 8 мин.
5f) 5(3)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил 2(П)-[/(2-фенилетил)-фенил/-метил]хексанова киселина
08 г (9.81 ммола) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(Я)[/(2-фенилетил)фенил/метил]хексанова киселина в 22 мл диметилформамид се силира в атмосфера на защитен газ с 6.80 г (45.1 ммола) трет.-бутилдиметилхлоросилан и 5.48 г (80.4 ммола) имидазол при стайна температура в продължение на 20 часа. Реакционната смес се излива в 500 мл смес от вода и лед и сместа се екстрахира 3 х с етилацетат. Органичните фази се промиват с 10 % разтвор на лимонена киселина, 2 х с вода и с луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се разтваря в 119 мл метанол и 46 мл тетрахидрофуран и разтворът се третира с 8.1 г калиев карбонат и 46 мл вода и след това се бърка при стайна температура 17 чада. След това реакционната смес се излива в ледено охладен 10 % разтвор на лимонена киселина и тази смес се екстрахира 3 х с етилацетат. Органичните фази се промиват с 2 порции вода и с луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. Съединението от заглавието се получава
163 в чист вид след колонно хроматографиране (SiO2, хексан/етилацетат 2:1 -> 1:1 -> етилацетат): ТСХ Rf(D)= 0.22; tRel(ll) =23.3 мин.
Пример 6: 5(5)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-фенил)-2(П)-[(р/2,6-дихлоробензилсулфонил/фенил)метил]-хексанои/ь(1_)-7а1-М-(2метоксиетил)амид
По аналогия с пример 1), 241 мг (0.27 ммола) 5(в)-(Вос-амино)4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)- 6- фенил -2(R) - [(р-/2,6-дихлоробензилсулфонил/фенил)метил]фенил)метил]хексаноил- (L)- Vai -N- (2метоксиетил)амид се десилират с 170 мг (0.54 ммола) TBAF в 3.6 мл диметилформамид в продължение на 17 ч. Бъркане в малко етилацетат, прибавяне на диизопропилов етер и отфилтруване дава съединението от заглавието в чист вид: ТСХ Rf(B)= 0.67; tRet(ll) =16.1 мин; FAB-MS (М + Н)+ = 792.
Изходният продукт се получава както следва:
6а) 5(S)-[1 (3)-(Вос-амино)-2-фенилетил]-3(Б)- [(р-/2,6-дихлоробензилсулфонил/фенил)метил]-дихидрофуран-2-(ЗН)-он
Аналогично на пример 5 d), разтвор на 5.0 г (16.34 ммола) 5(S)[1(8)-(Вос-амино)-2-фенилетил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он, разтворен в 24 мл абсолютен тетрахидрофуран и 2.7 мл DMPU се депротонизира при температура -75°С с 32.7 мл 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран и се алкилира при -75°С с 9.67 г (24.5 ммола) р-(2,6-дихлоробензилсулфонил)бензил бромид (Maybtidge; Tintagel/UK) в 50 мл абе. тетрахидрофуран.Протонизира се при -75° С с 6.1 мл (81.7 ммола) пропионова киселина, последвано от 6.1 мл вода, етилацетат. Съединението от заглавието се получава след екстрахиране и колонно хроматографиране на суровия продукт (SiO2, хексан/етилацетат 2:1) и прекристализиране от диизопропилов етер. Получава се съединението от заглавието: ТСХ Rf(D)= 0.30; tRet(ll) =17.3 мин.
164
6b) 5e) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(А)- [(p-/2,6дихлоробензилсулфонил/фенил)метил]хексанова киселина
Аналогично на пример 5е) 6.7 г (10.83 ммола) 5(S)-[1(S)-(Bocамино)-2-фенилетил]-3(Я)- [(р-/2,6-дихлоробензилсулфонил/фенил)метил]-дихидрофуран-2-(ЗН)-он в 170 мл диметоксиеТан се хидролиза с 43.3 мл 1 М разтвор на литиев хидроксид (стайна температура, 17 ч). Екстрахира се 3 х с метиленхлорид, прибавя се амониев хлорид, промива се с разтвор на лимонена киселина и луга и при бъркане на суровия продукт в етер се получава съединението от заглавието: tRet(ll) =15.5 мин.
6с) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил -2(R)- [(р-/2,6- дихлоробензилсулфонил/фенил)метил]хексанова киселина
Аналогично на пример 5f), 5.0 г (7.85 ммола) ) 5(в)-(Вос-амино)4(в)-хидрокси-6-фенил-2(Р)- [(р-/2,6- дихлоробензилсулфонил/фенил)метил]хексанова киселина в 74 мл диметилформамид се силира с 5.4 г (36.1 ммола) трет.-бутилдиметилхлоросилан и 4.4 г (64.4 ммола) имидазол. Силиловата естерна функция се хидролизира с 6.5 г калиев карбонат и 85 мл метанол, 22 мл тетрахидрофуран и 22 мл вода^при което съединението от заглавието се получава след колонно хроматографиране (SiO2, хексан/етилацетат 1:1) и разбъркване с диизопропилов етер: ТСХ Rf(C)= 0.5; tRef(ll) =21.0 мин.
6d) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил -2(R)- [(р-/2,6- дихлоробензилсулфонил/фенил)метил]хексаноил-(1_)-\/а1-М(2-метоксиетил)амид
200 мг (0.27 ммола) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил -2(R)- [(р-/2,6- дихлоробензил-сулфонил/фенил)метил]хексанова киселина и 51.7 мг (0.297 ммола) H-(L)-Val-N-(2метоксиетил)амид (пример 1 Ь), разтворен в 2.6 мл 0.25 М разтвор на NMM в CH3CN, взаимодейства 18 часа при стайна температура и в
165 среда на азот с 112.6 мг (0.297 ммола) HBTU. След това се доразработва аналогично на пример 5а) при което се получава съединението от заглавието: ТСХ tRet (D)= 0.21; tRet(ll) =21.9 мин.
Пример 7: 5(5)-(Вос-амино)4(5)-хидрокси-6-(рбензилоксифенил)-2(Р)-[(р-метоксифенил)метил] хексаноил-(1_)-Уа1-М (2-метоксиетил)амид
1.11. г (1.35 ммола) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси) -6- (р-бензилокси-фенил) -2(R)- [(р-метокси-фенил)метил)хексаноил-(1_)-\/а1-М-(2-метоксиетил)амид в 15 мл диметилформамид се десилират в атмосфера на азот с 0.85 г (2.70 ммола) TBAF. След 18 часа при стайна температура, реакционната смес се излива във вода и тази смес се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга, суши се над натриев сулфат и се изпарява. След разбъркване с диизопропилов етер се получава съединението от заглавието: ТСХ R, (В)= 0.6; tRet(ll) =16.6 мин; FAB-MS (M+Hf = 706.
7а) 5(S)-[1(S)-(Boc-aMHHo)-2- (р-бензилоксифенил)етил]-3(Р)- [(рметокси-фенил)метил]-дихидрофуран-2-(ЗН)-он
По аналогия на пример 5d), 2.9 г (7.04 ммола) 5(S)-[1 (S)-(Bocамино)-2-(р-бензилоксифенил)етил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он [получаването му виж пример 1д)], разтворен в 10.3 мл тетрахидрофуран и 1.2 мл DMPU се депротонизират при -70° С с 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран и се алкилира (от -75 до 50 ° С) с 2.6 г (10.57 ммола) р-метоксибензил йодид (получаването виж пример 7е)) в 10 мл тетрахидрофуран. Протонизирането се извършва при -75° С с 2.6 мл (35.2 ммола) пропионова киселина и 2.6 мл вода, екстрахиране и колонно хроматографиране (SiO2, хексан/етилацетат 2:1) дава съединението от заглавието: ТСХ R{(D)= 0.48; tRet(ll) =18.8 мин.
166
7Ь) 5(3)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси -6- (р-бензилоксифенил)-2(Я)[(р-метоксифенил)метил]- хексанова киселина
2.6 г (4.89 ммола) 5(S)-[1(S)-(Boc-aMHHO)-2- (р-бензилоксифенил)етил]-3(Я)- [(р-метоксифенил)метил]-дихидрофуран-2-(ЗН)-он в 50 мл диметоксиетан се хидролизират в атмосфера на'азот с 19.6 мл 1 М разтвор на литиев хидроксид във вода. След 25 часа при стайна температура, диметоксиетана се изпарява на ротационен изпарител и остатъкът се третира с ледено охладена смес от 150 мл наситен разтвор на амониев хлорид, 25 мл 10 % разтвор на лимонена киселина и метиленхлорид. Водната фаза се отделя и се екстрахира 2 х с метиленхлорид. Органичните фази се промиват с луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват^ при което се получава съединението от заглавието: 5(S)-[1(S)~(Boc-aMHHo)-2- (р-бензилоксифенил)етил]-3(А)- [(рметокси-фенил)метил]-дихидрофуран-2-(ЗН)-он ТСХ Rf (В)= 0.28; tRel(ll) =16.4 мин.
7с) 5(3)-(Вос-амино)-4(в)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6- (рбензилоксифенил)-2(И)- [(р-метоксифенил)метил]- хексанова киселина
2.5 г (4.54 ммола) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси -6- (рбензилоксифенил)-2(П)- [(р-метоксифенил)метил]- хексанова киселина в 42 мл диметилформамид се силират в атмосфера на защитен газ с 3.15 г (20.9 ммола) трет-битилдиметилхлоросилан и2.53 г (37.3 ммола) имидазол при стайна температура в продължение на 20 часа. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга. Водните фази се екстрахират 2 х с етилацетат и органичната фаза се суши с натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се разтваря в 50 мл метанол и 13 мл тетрахидрофуран и този разтвор се третира с 3.8 г калиев карбонат и 13 мл вода и се бърка при стайна температура 1 час. След това реакционната смес се частично изпарява и остатъкът се разрежда с ледено охладен 10 % разтвор на лимонена киселина; сместа се
167 екстрахира след това 3 х с етилацетат. Органичните фази се промиват с 2 порции вода и луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. Колонно хроматографиране (SiO2, хексан/етилацетат 2:1) дава съединението от заглавието: ТСХ Rf(C)= 0.13; tRet(ll) =21.7 мин.
7d) 5(3)-(Вос-амино)-4(5)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6- (рбензилоксифенил)-2(Ч)- [(р-метоксифенил)метил]хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2метоксиетил)амид
960 мг (1.44 ммола) 5(8)-(Вос-амино)-4(3)-(трет,бутилдиметилсилилокси)-6-(р-бензилоксифенил)-2(В)-[(р-метоксифенил)метил]- хексанова киселина и 290 мг (1.66 ммола) H-(L)-Val-N-(2метоксиетил)амид (пример I Ь) разтворен в 14.5 мл 0.25 М разтвор на NMM в CH3CN, взаимодейства 20 часа при стайна температура и в атмосфера на азот с 630 мг (1.66 ммола) HBTU. Сместа се изпарява и остатъкът се поема в етилацетат, разтворът се промива последователно с вода, 2 х 10 % разтвор на лимонена киселина, отново с вода, 2 х с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с вода и с луга. Водните фази се екстрахират двукратно с етилацетат и органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява. При разбъркване на суровия продукт с хексан се получава съединението от заглавието: ТСХ Rf(B)= 0,70; tRet(ll) =22.5 мин.
7е) р-метоксибензилйодид
Разтвор на 1.7 мл (12.8 ммола) 4-метоксибензилхлорид (Fluka; buchs/Switzerland) в 25 мл ацетон се бърка при стайна температура заедно с 9.4 г (62.6 ммола) натриев йодид. Газ-хроматографиране на реакционната смес след 90 мин показва, че реакцията е приключила. Реакционната смес се излива в етер и тази смес се промива с 10 % разтвор на натриев тиосулфат и с луга. Органичната фаза се суши над натриев сулфат, изпарява се и се получава съединението от заглавието:
168 1Н-ЯМР (200 MHz, CDCI3): 3.78 (s, ЗН), 4.54 (s, 2H), 6.8 - 6.95 и 7.2 - 7.4 (2m, всеки 2 Η).
Пример 8:5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-(р-оксифенил)-2(Н)[(р-метоксифенил)метип] хексаноил-(1)-\/а1-М-(2-метоксиетил)амид
При хидриране ва 500 мг (0.708 ммола) 5(в)-(Вос-амино)-4(8)хидрокси-6-(р-бензилоксифенил)-2(В)-[(р-метоксифенил)метил] хексаноил-(1_)-\/а1-М-(2-метоксиетил)амид (пример 7) при ниско налягане в 33 мл метанол в присъствието на 0.11 г 10 % паладий върху въглен и филтруване, изпаряване на филтрата и стриване с диизопропилов етер се получава съединението от заглавието: ТСХ Rf (В) = 0.53; tRet(ll) =12.2 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 616.
Пример 9: 5(5)-(Вос-амино)-4(в)-хидрокси-6-(р-метоксифенил)2(Н)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил-(1_)-7а1-Ь1-(2-метоксиетил)амид
100 мг (0162 ммола) 5(3)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-(роксифенил)-2(Я)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил-(1_)-\/а1-1Ч-(2-метоксиетил)амид (пример 8) в 3 мл диметилформамид/диоксан 1:1, се третира при 0° С и в атмосфера на азот с 105 мг (0.324 ммола) Cs2CO3 и 10.1 мкл (0.162 ммола) метилйодид. Сместа се бърка при стайна температура 20 часа. За доразработване реакционната смес се излива във вода и сместа се екстрахира с 3 порции метиленхлорид. Органичните фази се промиват с вода и луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. След разбъркване с диизопропилов етер в сонифицирана баня се получава съединението от заглавието: ТСХ R{ (В)= 0.62; tRet(ll) =14.2 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 630.
Пример 10: 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-(р-изобугокси)фенил)-2(Н)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)-амид
169
100 мг (0.162 ммола) 5(3)-(Вос-амино)-4(в)-хидрокси-6-(роксифенил)-2(Н)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид (пример 8) в 3 мл диметилформамид/диоксан 1:1, се третира при 0° С и в атмосфера на защитен газ с 105 мг (0.324 ммола) Cs2CO3 и 18.7 мкл (0.162 ммола) изобутилйодид. Сместа се бърка при 50° 16 часа. Тъй като ВЕТХ показваме все още има наличие от изходния продукт, на порции се прибавят 5 еквивалента изобутилйодид и 10 еквивалента Cs2CO3. След всяка порция сместа се бърка при 50° С един ден, докато чрез ВЕТХ се покаже, че цялото количество 5(S)-(Bocамино)-4(в)-хидрокси- 6- (р-оксифенил)- 2(R)~ [(р-метоксифенил)метил]хексаноил-(Ц-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид е изреагирало. Доработва се аналогично на пример 9, при което се получава съединението от заглавието: ТСХ Rf (В)= 0.76; tnef(ll) =16.8 мин; FAB-MS (М+Н)1 = 672.
Пример 11: 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-(р-метоксифенил)2(П)-фенилметил)хексаноил-(1)-Уа1-М-(2-метоксиетил)-амид
2.07 г (2.90 ммола) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси) -6- (р-метоксифенил)-2(Н)-(фенилметил)хексаноил-(1_)+/а1-М(2-метоксиетил)амид в 50 мл диметилформамид се десилира в среда на азот с 1.83 г (5.80 ммола) TBAF . След 18 часа реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с 4 порции етилацетат. Органичните фази се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с вода и с луга, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Двукратно стриване с диизопропилов етер дава съединението от заглавието: tRet(ll) =14.2 мин; FAB-MS (М+Н)' = 600.
Изходното съединение се получава,както следва:
11а) 5(3)-[1(3)-(Вос-амино)-2-(р-метоксифенил)етил]- дихидрофуран-2-(ЗН)-он
Суспензия от 4.00 г (12.44 ммола) 5(S)-[1(S)-(Boc-aMHHO)-2- (рхидроксифенил)етил] дихидро-фуран-2-(ЗН)-он (пример 11f) в 240 мл
170 диметилформамид/диоксан 1:1 взаимодейства всреда на азот с 8.1 г (24.88 ммола) Cs2CO3 и 0.77 мл (12.44 ммола) метилйодид. След 18 часа сместа се излива в 190 мл лед-вода и тази смес се екстрахира 3 х с метиленхлорид. Органичните фази се промиват с вода и с луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. След разбъркване с хексан в ултрасоницираща баня се получава съединението от заглавието: ТСХ Rf (С)= 0.43; tRet(ll) =13.5 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 336.
b) 5(S)-[1 (8)-(Вос-амино)-2-(р-метоксифенил)етил]-3(В)(фенилметил)дихидрофуран-2-(ЗН)-он
Аналогично на пример 5d), 4.17 г (12.44 ммола) 5(S)-[1(S)-(Bocамино)-2-(р-метоксифенил)етил]- дихидрофуран-2-(ЗН)-он, разтворен в
22.4 мл тетрахидрофуран и 2.5 мл DMPU, се депротонизира при -70° С с
2.4 мл 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран и се алкилира (-75° С, 1 час) с 1.5 мл (12.44 ммола) бензилбромид. След протонизиране при -75° С с 4.6 мл пропионова киселина и 4.6 мл вода, екстрахиране и колонно хроматографиране (SiO2, хексан/етилацетат 25:1) дава съединението от заглавието: ТСХ R{(C)= 0.74; tRet(ll) =16.6 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 426.
с) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-(р-метоксифенил)-2(В)фенилметил)хексаноена киселина
3.00 г (7.05 ммола) 5(S)-[1 (8)-(Вос-амино)-2-(р-метоксифенил)етил]-3(В)-(фенилметил)дихидрофуран-2-(ЗН)-он в 112 мл диметоксиетан и 57 мл вода се хидролизират в атмосфера на защитен газ с 28 мл 1 М разтвор на литиев хидроксид. След 20 часа при стайна температура, реакционната смес се излива върху ледено охладена смес от 340 мл наситен разтвор на амониев хлорид, 28 мл 10 % разтвор на лимонена киселина и 140 мл метиленхлорид. Прибавя се метанол^ за да се разтвори продукта напълно. Водната фаза се отделя и два пъти се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се промива с луга,
171 суши се над натриев сулфат и се изпарява при което се получава съединението от заглавието: ; tRet(ll) =14.0 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 444.
11d) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-(рметоксифенил)-2(Я)-фенилметил)хексаноена киселина
2.9 г (6.54 ммола) (в)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-(р-метоксифенил)-2(В)-фенилметил)хексаноена киселина в 7 мл диметилформамид се силира при стайна температура в продължение на 20 часа в атмосфера на азот с 4.5 г (30 ммола) трет.-бутилдиметилхлоросилан и 3.65 г (53.6 ммола) имидазол. Реакционната смес се излива в 500 мл ледвода и получената смес се екстрахира 3 х с етилацетат. Органичните фази се промиват с 10 % разтвор на лимонена киселина ! 2 х с вода и с луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се хидролизира в 80 мл метанол и 30 мл тетрахидрофуран с 5.4 г калиев карбонат и 30 мл вода, доразработва се след 3 часа аналогично на пример 7 с) и след колонно хроматографиране(ЗЮ2, хексан/етилацетат 2:1) се получава съединението от заглавието: ТСХ Rf(D) = 0.13; tRet(ll) =20.3 мин.
е) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-(рметоксифенил)-2(Я)-фенилметил)хексаноил-(!_)-\/а1-М-(2-метоксиетил)амид
1.56 г (2.8 ммола) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-(р-метоксифенил)-2(В)-фенилметил)хексаноена киселина и 538 мг (3.09 ммола) Н-(1_)-\/а1-М-(2-метоксиетил)амид (пример 1 Ь) разтворен в 27 мл 0.25 М разтвор на NMM в CH3CN, взаимодейства 20 часа при стайна температура и в атмосфера на азот с 1.17 г (3.09 ммола) HBTU. Сместа се доработва аналогично на пример 5а), при което се получава съединението от заглавието: tRet(ll) =21.1 мин; FABMS (М+Н)+ = 714.
172
11f) 5(S)-[1(S)-(Boc-aMkiHO)-2- (р-хидроксифенил)етил] дихидрофуран-2-(ЗН)-он
При хидриране на 3.0 г (7.29 ммола) 5(S)-[1 (8)-(Вос-амино)-2- (рбензилоксифенил)етил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он (получава се виж пример 1д)) в 100 мл метанол с 0.6 г 10 % паладий върху въглен, след като се отфилтрува катализатора и филтрата се изпари се получава съединението от заглавието: tRet(ll): =10.6 мин.
Пример 12: 5(8)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-циклохексил-2(Н)[(р-метоксифенил)метил]хексаноил-(1)-¥а1-М-(2-метоксиетил)-амид
В атмосфера на аргон, 115.6 г (160.5 ммола) 5(8)-(Вос-амино)4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-циклохексил-2(Р)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил-(1_)-\/а1-М-(2-метоксиетил)-амид се разтварят в 650 мл диметилформамид и към разтвора се прибавят 101.3 г (321 ммола) TBAF. След 20 часа при стайна температура, реакционната смес се излива върху 1 кг лед и 500 мл етилацетат и водната фаза се отделя и понататък се екстрахира с по 500 мл етилацетат двукратно. Органичната фаза се промива с 2 х 500 мл вода, с 500 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат, с 500 мл вода и с 500 мл луга. Суши се над натриев сулфат, изпарява се, разбърква се в 2 л етер/хексан 1:1, филтрува се и се получава съединението от заглавието: ТСХ Rf(A) = 0.35; tRe1(ll) =17.1 мин; FAB-MS (М + Н)+ = 606. ИЧ (KBr) : inter alia, 3328 s, 2922s, 1685s, 1650s, 1622s, 1531s, 1512s, 1448m, 1390m 1365m 1246s, 1174s.
Изходната суровина се получава както следва:
12а) 5(S)-[1(S)-(Boc-aMHHO)-2- циклохексилетил]дихидрофуран-2(ЗН)-он
Разтвор от 122.2 г (400 ммола) 5(S)-[l(S)-(Boc-aMHHO)-2фенилетил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он (получаването виж пример 2Ь)) в 1500 мл метанол се хидрира при стайна температура и ниско налягане в присъствието на катализатора на Нишимура [Rh(lll)- и РЦ1\/)-оксид
173 монохидрат, Дегуса]. Катализаторът се отфилтрува, филтратът се изпарява и се получава съединението от заглавието: ТСХ Rf(D)= 0.54; FAB-MS (М+Н)+ = 312.
12b) 5(S)-[1(S)-(Boc-aMHHO)-2- циклохбксилетил] -3(R)-[(pметоксифенил)метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он
880 мл 1 М разтвор: на литиев бис(триметилсилиламид в тетрахидрофуран се прибавя на капки при -70° С в атмосфера на аргон и в продължение на 20 мин към 130 г (400 ммола) 5(S)-[1(S)-(Boc-aMHHO)2- циклохексилетил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он който е разтворен в 1000 мл абсолютен тетрахидрофуран и 108 мл DMPU. След 20 мин на капки се прибавя разтвор на 110 г (443 ммола) р-метоксибензил йодид (приготвен съгласно пример 7 е)) в 60 мл абсолютен тетрахидрофуран и сместа се бърка енергично при -75° С 2 часа. След това сместа се протонизира при -70° С с 152 мл пропионова киселина последвано от 250 мл вода (температурата се повишава до -20° С). След това се прибавя 1 л етилацетат и реакционната смес се излива в 2 л 15 % разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се отделя и се екстрахира с 1 л етилацетат. Органичният слой се промива 2 х с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с вода и с луга, суши се над натриев сулфат и се изпарява. След колонно хроматографиране (SiO2, хексан/етилацетат 9:1) се получава съединението от заглавието: ТСХ Rf(E)= 0.45; tRet(ll) =18.6 мин; FAB-MS (М+Н)*‘ = 432.
с) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-циклохексил-2(В)-[(рметоксифенил)метил]хексанова киселина
1000 мл 1 М воден разтвор на литиев хидроксид се прибавят в среда на защитен газ към разтвор на 103 г (239 ммола) 5(S)-[1 (S)-(Bocамино)-2- циклохексилетил] -3(В)-[(р-метоксифенил)метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он в 800 мл 1,2-диметоксиетан. След 3 часа при стайна температура, реакционният разтвор се излива върху ледено охладена
174 смес от 1.5 л наситен разтвор на амониев хлорид, 1 л 10 5 разтвор на лимонена киселина и 2 л етер. Водната фаза се отделя и се екстрахира 2 х с по 1 л етер на всяко екстрахиране. Органичната фаза се промива 4 х с ледена вода и накрая с луга. Суши се над натриев сулфат и се изпарява при което се получава съединението от заглавието от органичните фази: tRet(ll) =16.0 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 450.
12d) 5(8)-(Вос-амино)-4(в)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил-2(П)-[(р-метоксифенил)метил]хексанова киселина
133 г (1.95 мола) имидазол и 164 г )1.09 мола) трет.бутилдиметилхлоросилан се прибавят в атмосфера на аргон към охладен с лед разтвор на 124 г (238 ммола) 5(3)'(Вос-амино)-4(в)-хидрокси-6циклохексил-2(Б)-[(р-метоксифенил)метил]хексанова киселина в 800 мл диметилформамид. След 17 ч при стайна температура, реакционната смес се излива върху 1.9 л лед-вода и се екстрахира 3 х с по 0.8 л етилацетат всеки път. Органичните фази се промиват с вода, с настиен разтвор на натриев бикарбонат, с вода, с 10 % разтвор на лимонена киселина, с вода и накрая с луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се разтваря в 700 мл метанол и 175 мл тетрахидрофуран и към този разтвор се прибавят 175 г калиев карбонат в 820 мл вода. Бърка се един час при стайна температура. Получената емулсия се изпарява частично на ротационен изпарител и остатъкът се разрежда с лед- вода и сместа се подкислява до pH 4 с 10 % разтвор на лимонена киселина при енергично бъркане.Сместа се екстрахира 3 х с етилацетат и органичните фази се промиват с вода и луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. Колонна хроматография (SiO2, хексан/етилацетат 95:5->9:1 ->2: 1 ->1:1) дава съединението от заглавието: ТСХ Rf(E)= 0.15; tRet(ll) =22.7 мин.
175
12е) 5(8)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил-2(В)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил-(1_)-\/а1-1М-(2метоксиетил)амид
33.2 г (190 ммола) Н-(1_)А/а1-1\1-(2-метоксиетил)-амид (пример 1Ь) в 100 мл диметилформамид се прибавя към разтвор на'97.6 г (173.1 ммола) 5(S)-(Boc-aMHHo)- 4(S)- (трет.-бутилдиметилсилилокси) -6- циклохексил2(П)-[(р-метоксифенил)метил]хексанова киселина в 600 мл диметилформамид и сместа се охлажда до 10° С. След това се прибавят 31.1 мп (93 % чист, 190 ммаля) диетил цианофосфонат (Aldrich, Milwaukee/USA) и 60.4 мл (432 ммола) триетиламин. След един час при стайна температура, реакционната смес се излива върху 1.5 л лед-вода и сместа се екстрахира 3 х с по 0.5 л етилацетат. Етилацетатните екстракти се промиват 2 х с вода, с 10 % разтвор на лимонена киселина, с вода с наситен разтвор на натриев бикарбонат, отново с вода и с луга, сушат се с натриев сулфат и се изпаряват. Разбъркват се в 2 л хексан при 50° , охлаждат се до 5° С и след филтруване се получава чисто съединението от заглавието: ТСХ Rf(A) = 0.7; ТСХ Rf(J) = 0.2; tRet(ll) =23.8 мин; FAB-MS (М+Н)+ =720.
Пример 13: 5(3)-/[(1-етоксикарбонилпиперидин-4-ил)карбонил]амино/-4(3)-хидрокси-6-циклохексил-2(Н)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил-(!_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)-амид
Леденоохладен разтвор на 250 мл (0.461 ммола) 5(S)-aMHHO-4(S)хидрокси-6-циклохексил-2(Н)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил-(1_)-\/а11\1-(2-метоксиетил)-амид (хидрохлоридната сол) в 3.5 мл тетрахидрофуран се третира в атмосфера на азот с 212 мкл (1.15 ммола) триетиламин и с разтвор на 101 мг (0.461 ммола) (1етоксикарбонилпиперидин-4-ил)карбонил хлорид (виж пример 13 Ь) и тази смес се затопля до стайна температура. След 2 часа реакционната смес се излива във вода и се екстрахира 3 х с етилацетат. Етилацетатните екстракти се промиват с вода, с 10 % разтвор на
176 лимонена киселина, с вода с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга, сушат се с натриев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се стрива в диизопропилов етер, за да се получи съединението: ТСХ Rf(B) = 0.39; tRet(||) =14.4 мин; FAB-MS (М+Н)+ =689.
у
Изходното съединение се получава както следва:
а) 5(5)-амино-4(в)-хидрокси-6-циклохексил-2(В)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил-(1_)-\/а1-М-(2-метоксиетил)-амид (хидрохлоридната сол)
43.8 г (72.3 ммола) 5(в)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-циклохексил2(В)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)-амид (пример 12) се третира при условия,изключващи влага и при охлаждане с лед, с 2x50 мл 3.8 М HCI/диоксан и тази смес се бърка 2 часа. Реакционната смес след това се изпарява на ротационен изпарител и се разтваря в 600 мл диоксан. Този разтвор се лиофилизира. След бъркане на лиофилизата с 1 л етер, отфилтруване и отново разбъркване в 0.7 л етилацетат и отфилтруване, се получава съединението от заглавието: tRet(ll) =10.1 мин; FAB-MS (М+Н)+ =506; Анализ: изчислено С 60.94 %, Н 8.96 %, N 7.61 %, CI 6.42 %, Н2О 1.76 %; намерено С 60.7 %, Н 9.0 %, N 7.7 %, CI 6.8 %, Н2О 1.76 %;
Вторият филтрат (етилацетат) се изпарява и остатъкът се разтворя в етилацетат; този разтвор се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с вода и с луга, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Колонна хроматография (SiO2, етилацетат) дава 5(S)-[1(S)амино-2- циклохексилетил] -3(П)-[(р-метоксифенил)метил]дихидрофуран2-(ЗН)-он; tRet(ll) =11.3 мин; FAB-MS (M + Hf =332; ИЧ (СНзСНг): inter alia 3390wb, 2930s 2855m, 1763s, 1612, 1515s 1245s, 1180s, 1037m.
13b) 4-Хлорокарбонил-1 -етоксикарбонилпиперидин
Разтвор на 578.2 г 4-карбокси-1-етоксикарбонилпиперидин в 1200 мл толуен се третира първо с 1.0 г Ν,Ν-диметилформамид и след това
177 при температура от 68 до 70° С в период от 2 часа с 369.0 г тионилхлорид. След това сместа се бърка 30 мин при 70° С, толуенът се отдестилирва под вакуум и остатъкът се дегазира при стайна температура приблизително 30 мин под висок вакуум. Така се получава съединението от заглавието като жълтеникаво масло [ИЧ (филм): 2960, 2870,1790, 1695, 1470, 1435, 1300, 1230, 960, 765 см'1]. Продуктът дестилира без разлагане при 96 - 98° С (0.08 - 0.09 Тора).
13с) 4-Карбокси-1 -етоксикарбонилпиперидин
4-Карбокси-1-етоксикарбонилпиперидин се получава от пиперидин-4-карбоксилна киселина (Aldrich, Steinheim, Germdny), примерно чрез взаимодействие на пиперидин-4-карбоксилна киселина с етилхлорформиат в среда на воден разтвор на натриев хидроксид в продължение на 2 ч при от 0 до 5° С. Съединението от заглавието се екстрахира от водната фаза чрез разклащане с толуен. Толуеновата фаза, съдържаща съединението от заглавието, се суши над натриев сулфат и директно се използва при по-нататъшната синтеза.
Пример 14
Следните съединения се получават аналогично на един от примерите, дадени по-горе или по-долу:
I) 5(5)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-фенил-2(В)-[(о-флуоро-рметоксифенил)метил]хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)-амид
II) 5(8)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-фенил-2(В)-[(р-флуоро-ометоксифенил)метил]хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)-амид
III) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(Н)-[(о-хидрокси-рметоксифенил)метил]хексаноил-(1-)-Уа1-М-(2-метоксиетил)-амид
178
IV) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-(р-метоксифенил-2(Р)(циклохексилметил)-хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)-амид мг (0.132 ммола) 5(8)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-(рметоксифенил)- 2(R)- [(циклохексен-1-ил)метил]хексаноил- (L) -Vai -N- (2м етокси етил)-а мид (пример 14 V) в 4 мл етанОл/етилацетат, 3:1, се хидрират в присъствието на 40 мг 5 % паладий върху въглен при нормално налягане. Катализаторът се отфилтрува, остатъкът се промива с метиленхлорид/метанол и филтратът се изпарява при което се получава сравнително голямо количество от кристален суров продукт. Той се разтваря в метиленхлорид/метанол, третира се с силикагел и се суши. Зареждане на праха в силикагел колона и елуиране с метиленхлорид/етилацетат/етанол 30:20:1, дава съединението от заглавието: ТСХ Rf(P)= 0.28; tRet(ll) =15.9 мин; FAB-MS (М+Н)ь =606.
V) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-(р-метоксифенил)- 2(R)? [(циклохексен-1-ил)метмл]хексаноил- (L) -Vai -N- (2метоксиетил)амид
В атмосфера на защитен газ, 344 мг (0.479 ммола) 5(S)-(Bocамино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-(р-метоксифенил)- 2(R)[(циклохексен-1-ил)метил]хексаноил- (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)-амид се разтварят в 9.9 мл диметилформамид и разтворът се третира с 302 мг (0.958 ммола) TBAF. След 15 часа при стайна температура, реакционната смес се излива върху 160 мл вода и сместа се екстрахира с 3 порции етилацетат. Органичните фази се промиват 2 х с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. При стриване с диизопропилов етер се получава съединението от заглавието: ТСХ R{(O)= 0.56; ТСХ Rf(P)= 0.28; tRet(ll) =15.4 мин; FAB-MS (М+Н)+ =604.
Изходното съединение се получава както следва:
Va) Циклохексен-1-илметанол
179
В среда на защитен газ, разтвор на 8.0 г (55.3 ммола) 1циклохексанкарбонил хлорид (Pfalz & Bauer, Waterbury/USA) в 168 мл етер се охлажда до -20° С и се третира с 2.35 г (62 ммола) литиево алуминиев хидрид. След като сместа се бърка при -16° С 1 ч, на капки се прибавят 256 мл етилацетат (екзотермично) и'след това 76 мл 2 N разтвор на натриев хидроксид. Сместа се бърка при стайна температура 30 мин, прибавят се 160 г натриев сулфат и сместа се филтрува. Към филтрата отново се прибавя натриев сулфат, който след това се отфилтрува. При изпаряване на филтрата при меки условия (20 мбара, 35° С) се получава съединението от заглавието: ’Н-ЯМР (200 MHz, CDCI3):1.60 (m,5l<), 2.00 (m, 2Н2Салил), 3.97(s,H2C-OH), 5.66 (m, j | Q опефин^
Vb) Циклохексан-1 -илметилбромид
Разтвор на 6.2 г (55.3 ммола) циклохексен-1-илметанол в 800 мл метиленхлорид се третира при 0° С с 27.5 г (83 ммола) тетрабромометан и 21.7 г (83 ммола) трифенилфосфин. След 35 мин сместа се изпарява на ротационен изпарител при меки условия. Остатъкът се промива с 5 порции пентан по 40 мл всяка. Събраните пентанови фази съдържат съединението от заглавието и то се получава след изпарение и дестилация в сферично тръбен апарат (140-160° С, « 20 мбара): 1Н-ЯМР (200 MHz, CDCI3): 1.6 (m, 2Н2С), 2.1 (m, 2Н2Салил), 3.93 (s, Н2С-Вг), 5.88 (m, НСопофин); ,3C-NMR (CDCI3): 22.3, 22.9, 25.9, 26.8 (4 CH2), 40.4 (CH2Br), 128.6, 135.1 (2 Солефин).
Vc) 5(5)-(1 (5)-(Вос-амино)-2-(р-метоксифенил)етил] -3(R)[(циклохексен-1 -ил)метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он
Разтвор на 6.36 г (18.9 ммола) 5(S)-[1 (в)-(Вос-амино)-2-(рметоксифенил)етил] дихидрофуран-2-(ЗН)-он (получава се съгласно пример 11 а)) в 34 мл абсолютен тетрахидрофуран и 3.8 мл DMPU се третират при -75° С и атмосфера на азот с 36.5 мл 1 М разтвор на
180 литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран (Aldrich). След 15 мин на капки се прибавя разтвор на 3.3 г (18.9 ммола) циклохексен-1илметил бромид в малко абсолютен тетрахидрофуран и сместа се бърка след това енергично при -70° 1ч. При -75° С се прибавя 7 мл пропионова киселина и след това 7 мл вода. Реакционната смес се затопля до 0° С и се излива в 190 мл етилацетат и 100 мл 10 % разтвор на лимонена киселина. Сместа се бърка 5 мин, органичната фаза се отделя и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга. Водната фаза се екстрахира отново два пъти с етилацетат, органичните фази се сушат над натриев сулфат и се изпаряват. Колонно хроматографиране (SiO2, хексан/етилацетат 4:1 —>3:1) дава съединението от заглавието в чист вид: ТСХ Rf(D) = 0.54; tRef(ll) =18.7 мин; FAB-MS (Мбутен +Н)+ = 430.
Vd) 5(5)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-(р-метоксифенил)- 2(ЕЦ[(циклохексен-1-ил)метил]хексанова киселина
1.25 г (2.91 ммола) 5(3)-[1(5)-(Вос-амино)-2-(р-метоксифенил)етил] -3(В)-[(циклохексен-1-ил)метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он в 43.4 мл диметоксиетан и 22.1 мл вода се хидролизират в атмосфера на защитен газ с 10.8 мл 1 М разтвор на литиев хидроксид. След 15 ч реакционната смес се излива в ледено охладена смес от 140 мл наситен разтвор на амониев хлорид, 12 мл 10 % разтвор на лимонена киселина и 58 мл метиленхлорид. Водната фаза се отделя и екстрахира 2 х с метиленхлорид. Органичните фази се промиват с луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват: tRef(ll) =15.6 мин; FAB-MS (М-бутен +Н)+ = 448.
Ve) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутоксидиметилсилилокси)-6(р-метоксифенил)- 2(R)- [(циклохексен-1-ил)метил]хексанова киселина
В атмосфера на защитен газ, 1.19 г 5(S)-(Boc-aMHHO)-4(S)хидрокси-б-(р-метоксифенил)- 2(R)- [(циклохексен-1 -ил)метил]хексанова
181 киселина разтворена в 2.0 мл диметилформамид взаимодейства с 1.84 г (12.2 ммола) трет-бутилдиметилхлоросилан и 1.48 г (21.8 ммола) имидазол. След 16 ч при стайна температура, реакционната смес се излива в 200 мл лед-вода и сместа се екстрахира 3 х с етилацетат. Органичните фази се мият с 10 % разтвор на лимонена киселина, 2х с вода и с луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се разтваря в 32 мл метанол и 12 мл тетрахидрофуран и този разтвор се третира с разтвор на 2.2 г калиев карбонат в 12 мл вода и сместа се бърка 3 ч при стайна температура. Реакционната смес след това се изпарява частично на ротационен изпарител и остатъкът се излива в ледено студен 10 % разтвор на лимонена киселина и тази смес се екстрахира 3 х с етилацетат. Органичните фази се промиват двукратно с вода и луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. Получава се съединението от заглавието: ТСХ Rf(D)= 0.37; tRet(ll) =22.8 мин.
Vf) 5(8)-(Вос-амино)-4(в)-(трет.бутилдиметилсилилокси)-6-(рметоксифенил)- 2(R)- [(циклохексен-1-ил)метил]хексаноил- (L) -Vai -N- (2метокси етил )-ам ид
В атмосфера на азот, 300 мг (0.613 ммола) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)(трет.-бутоксидиметилсилилокси)-б-(р-метоксифенил)- 2(R)- [(циклохексен-1-ил)метил]хексанова киселина и 117 мг (0.674 ммола) H-(L) -Vai N- (2-метоксиетил)-амид (пример 1b)) се разтварят в 6.0 мл 0.25 М разтвор на NMM в CH3CN и 255.5 мг (0.674 ммола) HBTU се прибавят към разтвора. След 17 часа при стайна температура, реакционната смес се изпарява под висок вакуум и остатъкът се разтваря в етилацетат. Разтворът се промива с вода, 2 х с 10 % разтвор на лимонена киселина, 2 х с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга. Водната фаза се екстрахира по-нататък с етилацетат и събраните органични фази се сушат с натриев сулфат^ за да се получи съединението от заглавието: tRet(ll) =23.3 мин.
182
Пример 15: 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-циклохексил- 2(R)[(4-бензилоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)амид
По аналогия с пример 1,0.35 г (0.44 ммола) 5(S)-(Boc-aMHHO)-4(S)(трет.-бугилдиметилсилилокси)-б-циклохексил- 2(R}- [(4-бензилоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)-амид в 3 мл диметилформамид взаимодейства с 0.278 г (0.88 ммола) TBAF трихидрат, за да се получи съединението от заглавието. ТСХ Rf(B)= 0.52; tRet(ll) =18.06 мин; FAB-MS (М-бутен +Н)+ = 682.
15а) 3(Н)-[(4бензилоксифенил)метил]-5(3)-[1 (8)-(Вос-амино)-2циклохексилетил]дихидрофуран-2-он
По аналогия с пример 5d), 5.2 г (16.7 ммола) 5(S)-[1(S)-(Bocамино)-2- циклохексилетил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он (получава се в пример 12 а)) разтворен в 50 мл тетрахидрофуран се депротонизира при -70 °C с 33.4 мл 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в ТХф и се алкилира при -75° С за 1 ч с 5.2 г (16.07 ммола) 4-бензилоксибензил йодид (получаване, виж пример 1 d)) в 15 мл ТХф. При въздействие с 6.2 мл (83.02 ммола) пропионова киселина и вода при -75° С и понанатъшно разработване, се получава съединението от заглавието след колонно хроматографиране (SiO2, хексан/етилацетат 4:1). ТСХ Rf (хексан/етилацетат: 4/1) = 0.27; tRet(ll) =20.41 мин.
Ь) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-циклохексил- 2(R)- [(4бензилоксифенил)метил]хексанова киселина
2.4 г (4.728 ммола) 3(Н)-[(4бензилоксифенил)метил]-5(3)-[1(3)(Вос-амино)-2-циклохексилетил]дихидрофуран-2-он в 10 мл диметоксиетан се хидролизират в атмосфера на защитен газ с 9.45 мл 1 М разтвор на литиев хидроксид. След 17 ч при стайна температура реакционната смес се третира с ледено охладена смес от 324 мл наситен разтвор на амониев хлорид, 27 мл 10 % разтвор на лимонена киселина и 134 мл
183 метиленхлорид. Прибавя се метанол за цялостното разтваряне на продукта. Водната фаза се отделя и се екстрахира 2 х с метиленхлорид. Органичните фази се промиват с луга, сушат се с натриев сулфат и се изпаряват. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (SiO2, елуент С), при което се получава съединението от заглавието. ТСХ Rf(C)= 0.35; tRet(ll) =17.88 мин; FAB-MS (М+Н) + = 526.
с) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил- 2(R)- [(4-бензилоксифенил)метил]хексанова киселина
Аналогично на пример 5f), 28.8 г (54.8 ммола) 5(в)-(Вос-амино)4(в)-хидрокси -6- циклохексил- 2(R)- [(4-бензилоксифенил)метил]хексанова киселина в 288 мл ДМф се превръща в съединението от заглавието като се използва 35.8 г (237.6 ммола) трет.-бутилдиметилхлоросилан и 30 г (440 ммола) имидазол. Съединението от заглавието се пречиства чрез колонна хроматография (SiO2, хексан/етилацетат 4:I->1:1); ТСХ Rf (Е) = 0.34; (хексан/етилацетат: 4/1) = 0.27; ^(градиент от 75 до 100 % (а) в (Ь) в период от 20 мин) = 25.06 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 526.
d) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил- 2(R)- [(4-бензилоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Vai -N- (2метоксиетил)амид
По аналогия с пример 12 е), разтвор на 3 г (18.7 ммола) H-(L) -Vai -N- (2-метоксиетил)-амид и 10 г (15.6 ммола) 5(S)-(Boc-aMHHO)-4(S)(трет.-бутилдиметилсилилокси) -6- циклохексил- 2(R)- [(4-бензилоксифенил)метил]хексанова киселина в 50 мл ДМф се охлажда до 5° С в ледена баня и се третира с 2.9 мл (17.2 мл) диетил цианофосфонат и след това с 5.5 мл триетиламин. След като се бърка при стайна температура, сместа се излива във вода и се екстрахира 3 х с етилацетат. Събраните органични фази се промиват с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат(два пъти) и с луга, сушат се над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Съединението от заглавието се
184 пречиства чрез колонно хроматографиране (SiO2, С); ТСХ Rf (А) =0.56; tRet(ll) =24.82 мин; FAB-MS (М+Н) + = 796.
Пример 16: 5(5)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-циклохексил- 2(R)[(4-хидроксифенип)метип]хексаноип- (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)-амид
По аналогия с пример 1, 0.547 г (0.775 ммола) 5(3)-(Вос-амино)4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-циклохексил- 2(R)- [(4-хидроксифенил)метил]хексаноил- (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)-амид в 3 мл диметилформамид взаимодейства с 0.488 г 1.549 ммола) TBAF трихидрат, за да се получи съединението от заглавието. Чистото съединение се получава чрез доработване и след бъркане с диетилов етер и филтруване. ТСХ Rf(B) = 0.37; tRet(ll) =14.44 мин; FAB-MS (М-бутен + Н)+ = 592.
Изходното съединение се получава по следния начин:
16а) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил- 2(R)- [(4-хидроксифенил)метил]хексаноил- (L) -Vai -N- (2метоксиетил)-амид
0.64 г (0.804 ммола) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.бутилдиметилсилилокси)-6-циклохексил- 2(R)- [4-(бензилокси)фенилметил]хексаноил- (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)-амид в 20 мл метанол се хидрира в присъствието на 0.32 г 10 % паладий върху въглен. Съединението от заглавието се получава след отфилтруване на катализатора и изпаряване на филтрата, използва по-нататък без допълнително пречистване: ТСХ Rf(C)= 0.18; tRet(ll) =21.81 мин; FAB-MS (М + Н)+ =706.
Пример 17: 5(5)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-циклохексил- 2(R)[(4-метоксифенил)метал]хексаноил- (L) -Vai -N- (2-метоксиетал)амид
По аналогия с пример 1,0.6 г (0.833 ммола) 5(S)-(Boc-aMHHO)-4(S)(трет.-бутилдиметилсилилокси)-б-циклохексил- 2(R)- [(4-метоксифенил)
185 метил]хексаноил- (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)-амид в 5 мл диметилформамид взаимодейства с 0.526 г (1.67 ммола) TBAF трихидрат,за да се получи съединението от заглавието. Чистото съединение се получава чрез доработване и след бъркане с диетилов етер и филтруване. ТСХ Rf(A)= 0.45; tRef(ll) =16.14 мин; FAB-MS (М-буген +Н) '=606.
Изходното съединение се получава по следния начин:
17а) 5(5)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6цикпохексил- 2(B)- [(4-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Vai -N- (2метоксиетил)-амид
Разтвор на 0.75 г (1.06 ммола) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.бутилдиметилсилилокси)-6-циклохексил- 2(R)- [(4-хидроксифенил)метил]хексаноил- (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)-амид в 25 мл диоиксан се третира с 1.384 г (4.25 ммола) цезиев карбонат и след 1 ч с 2.07 мл (21.24 ммола) метилйодид. След като се бърка 16 ч при стайна температура, твърдата фаза се отфилтрува и се промива с етилацетат. филтратът се промива последователно с вода, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и с луга. След сушене върху натриев сулфат, изпаряване под намалено налягане и разбъркване на остатъка с хексан и отфилтруване се получава съединението от заглавието. ТСХ Rf(J)= 0.6; tRet(ll) =23.65 мин; FAB-MS (M+H)h =720.
Пример 18: 5(8)-(2,2,2-трифлуороетоксикарбониламино)-4(8)(хидрокси)-б-циклохексил- 2(R)- [(4-метоксифенил)метил]хексаноил~ (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)амид
400 мг (0.791 ммола) 5(8)-амино-4(8)-(хидрокси)-6-циклохексил2(R)- [(4-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)амид в 5 мл ДМФ се третира при 0° С последователно с 0.276 мл (1.97 ммола) триетиламин и 0.193 г (1.186 ммола) трифлуороетил хлороформиат (US. патент 3 852 464). След като се бърка 10 мин реакционната смес се излива във вода и се екстрахира 3 пъти с
186 етилацетат. Събраните екстракти се промиват последователно с воден наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга, сушат се над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Остатъкът изкристализира от етилацетат/диетилов етер при което се получава съединението от заглавието. ТСХ Rf(B)= 0.78; tRet(ll) =15.36 мин; FAB-MS (М+Н)' =632.
Изходното съединение се получава по следния начин:
18а) 5(3)-амино-4(в)-(хидрокси)-6-циклохексил- 2(R)- [(4метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)-амид
2.27 г (3.747 ммола) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6циклохексил- 2(R)- [(4-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Vai -N- (2метоксиетил)амид (пример 17) в 20 мл метиленхлорид се третира с 20 мл трифлуороцетна киселина при 0° С. След като се бърка 2 ч при стайна температура, реакционната смес се изпарява и се разделя между наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и етилацетат. Органичната фаза се промива още веднаж с наситен воден разтвор на ••Λ. натриев бикарбонат и с луга и се изпарява до сухо. Остатъкът се стрива с етер и след това се хроматографира (SiO2, метиленхлорид/метанол: 9/1 до 1/1). ТСХ R|(B)= 0.43; tRet(II) =10.23 мин; FAB-MS (М+Н)+ =506.
Пример 19: 5(5)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-фенил- 2(R)(фенилметил)хексаноил- (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)амид
По аналогия с пример 1,0.82 г (1.19 ммола) 5(S)-(Boc-aMHHO)-4(S)(трет.-бутилдиметилсилилокси)-б-фенил- 2(R)- фенилметилхексаноил- (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)-амид в 12 мл диметилформамид взаимодейства с 0.756 г (2.38 ммола) TBAF трихидрат^за да се получи съединението от заглавието. Чистото съединение се получава чрез доработване и след бъркане с диетилов етер и филтруване. ТСХ Rf(A)= 0.37; tRet(ll) =14.58 мин; FAB-MS (М-бутен +Н)' =570.
Изходното съединение се получава по следния начин:
187
19а) 5(3)[1(в)-(Вос>амино)-2-фенилетил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он (виж пример 2с)) (виж също А.Е.DeCamp, А.Т.Kawaguchi, R.P.Volante and I.Shinkai, Tetrahedron Lett. 32, 1867 (1991)). 173 r Zn/Cu (получаване съгласно R.D.Smith, H.E.Simmons, W.E.Parham, M.D.Bhavsar, Org. Synth., Coll, Vol 5, 855 (1973)), и 280 мл диметилацетаМид се прибавят в атмосфера на азот към разтвор на 375 г (1.65 мола) етил-2йодопропионат (пример 1 к)) в, 1700 мл толуен и сместа се бърка енергично при стайна температура 1 час и при 80° С 4 часа (->Znхомоеналотен разтвор). Във втори апарат в азотна атмосфера се поставя 122 мл (0.40 мола) тетраизопропил ортотитанат в 350 мл толуен и 1900 мл метиленхлорид и при леко охлаждане при вътрешна температура от 15 до 25° С се третира с 127 мл (1.14 мола) титанов тетрахлорид. Сместа се бърка при стайна температура 15 мин (получаване на жълто оцветяване) и се охлажда до -40° С (получава се частично изкристализиране на трихлоротитановия изопропоксид). Цинковия хомоенолатен разтвор, който е охладен до стайна температура, се филтрува в атмосфера на аргон през G3 стъклен филтър и се прибавя на капки към трихлоротитановия изопропоксид, като температурата се поддържа от -30 до -25° С (получава се тъмночервен разтвор). След това сместа се бърка при -25° С 5 мин и се охлажда до 40° С. На капки се прибавя разтвор на 233 г (0.85 мола) (S)-N-Bocфенилаланинал (получаване виж D.J.Kempf, J. Org. Chem., 51, 3921 (1986), след това изкристализиране от хексан (0° С, приблизително 18 часа) промиване със студен хексан и сушене) в 1500 мл метиленхлорид и сместа се бърка при -22 до -18° С 15 ч, накрая при 0° С 1 ч. Реакционната смес се разтваря в 10 л лед-вода и 12 л трет-бутилов метилов етер и сместа се бърка енергично 7-10 мин. Водната фаза се отделя, екстрахира се 2х с 10 л етер; органичната фаза се промива с 8 л вода.с 8 л наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, с 8 л вода и с 5 л луга. Суши се с натриев сулфат и се изпарява (получава се кристален етил 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенилхексаноат).
188
Горното междинно съединение се нагрява в 6500 мл толуен и 230 мл оцетна киселина в атмосфера на аргон при 100 °C 2.5 ч. След като се охлади, реакционната смес се излива при бъркане в 6 л лед-вода и водната фаза се отделя и се екстрахира 2 х с 2000 мл толуен. Органичната фаза се промива с 5 л наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, с 5 л 40 % разтвор на кисел натриев сулфит, с 4 л вода и с 4 л луга и се суши с натриев сулфат. След изпаряване на органичната фаза до остатък с обем приблизително 300 г, третирането му с 800 мл хексан (енергично бъркане в продължение на няколко часа) се получава кристалния лактон. ВЕТХ показва че той съдържа приблизително 10 % (5R) епимера (ТСХ Rf(E)= 0.08; tRet(ll) =18.8 мин). Този продукт се използва в следващия етап. Съединението от заглавието може да се получи . в чист вид след колонно хроматографиране (SiO2, хексан/етилацетат, 2:1): ТСХ Rt(E)= 0.14; tRet(ll) =19.2 мин; [a]D=17.7? (с=1; етанол).
Ь) 5(В)-[1(В)-(Вос-амино)-2-фенилетил]-3(П)-фенилметилдихидрофуран-2- (3 Н) -о н (виж също A.K.Ghosh, S.P.McKee and W.J.Thompson, J. Org. Chem., 56, 6500 (1991)).
В атмосфера на азот, разтвор на 1943 г (6.32 мола) 5(S)-[1(S)(Вос-амино)-2-фетилетил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он в 12.0 л 1,3-диметил3,4,5,6-тетрахидро-2(1Н)-пиримидон се охлажда до -75° С и при вътрешна температура под -70°С се третира с 14000 мл 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в ТХф (Aldrich) и сместа се бърка при 75° 20 мин. След това към сместа се прибавя 835 мл (7.00 мола) бензилбромид на капки в продължение на един час като не се допуска вътрешната температура да се покачи повече от -70° С. След това сместа се бърка енергично при -75° 30 мин. Към бистрият разтвор се
189 прибавя 2320 мл пропионова. киселина за 90 мин и след това 2320 мл вода (I ч), като при това се оставя да се покачи до -10° С. Реакционната смес се излива върху 30 л етилацетат и 35 л 10 % разтвор на лимонена киселина, водната фаза се отделя и се екстрахира отново 2 х с 10 л етилацетат. Органичните фази се промиват с 3 х 12 л наситен разтвор на у натриев бикарбонат, с 20 л луга и 2 х 20 л вода и след това се концентрират. Маслообразният остатък се разтваря в 10 л толуен и сместа се изпарява до остатък с обем приблизително 5 л. След филтруване на изпарения остатък през 4 кг Мерк силикагел (0.063 - 0.200 мм) промиване с толуен и прекристализиране на суровия продукт от хексан (4 л хексан/кг суров продукт) дава съединението от заглавието: ТСХ Rf(D)= 0.54; FAB-MS (М+Н)+ = 414.
19с) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(В)-фенилметилхексанова киселина
Разтвор на 17.6 г 5(3)-[1(3)-(Вос-амино)-2-фетилетил]-3(В)фенилметилдихидрофуран-2-(ЗН)-он в 710 мл етиленгликол диметил етер и 352 мл вода се третира на капки при 20° С в продължение на 10 мин с 176 мл 1 М разтвор на литиев хидроксид. След това реакционната смес се бърка 1.5 ч при стайна температура и разтворителятслед това се изпарява. Остатъкът се излива в 1 л студен 10 % разтвор на лимонена киселина и киселият разтвор се екстрахира три пъти с по 800 мл етилацетат. Събраните екстракти се промиват първо с 800 мл вода и след това с 800 мл луга. След сушене на органичният разтвор с натриев сулфат, разтворителят се отдестилирва. Суровото съединение се използва в следващия етап без допълнително пречистване. FAB MS (М+Н)4 = 414.
19d) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6фенил-2(В)-фенилметилхексанова киселина
Разтвор на 6.35 г 5(8)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(В)фенилметил-хексанова киселина в 90 мл ДМф се третира при бъркане с
190 г имидазол и 10 г трет.-бутилдиметилхлоросилан. След като се бърка при стайна температура 18 ч, жълтият бистър разтвор се излива върху лед - вода и тази смес се екстрахира трикратно с всеки път по 250 мл етилацетат. Събраните екстракти се промиват последователно три пъти с 10 % разтвор на лимонена киселина, веднаж с вода, три пъти с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, веднаж с вода и накрая с луга. След сушене над натриев сулфат, разтворителят се изпарява и полученият трет.-бутил диметил етер (13.5 г) се разтваря в 53 мл ТХф и се третира с 53 мл оцетна киселина и 20 мл вода. Бърка се при стайна температура 3 ч и сместа се излива във вода и се екстрахира три пъти с етер. Събраните етерни екстракти се промиват двукратно с вода и веднаж с луга и се сушат над натриев сулфат. След концентриране, суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (SiO2, хексан/етилацетат: 3.5/1.5) при което се получава съединението от заглавието: ТСХ R,(D)= 0.37; FAB-MS (М+Н)+ =528.
е) 5(8)-(Вос-амино)-4(3)-(терц.бутилдиметилсилилокси)-6фенил-2(Я)-фенилметил)хексаноил- (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)амид .
Разтвор на 1.25 г (2 ммола) 5(3)-(Вос-амино)-4(в)-(трет.бутилдиметилсилилокси)-б- фенил-2(Р)-фенилметилхексанова киселина, 0.98 г (2.21 ммола) ВОР, 0.3 г (2.21 ммола) НОВТ и 0.55 мл (4.98 ммола) N-метилморфолин в 15 мл ДНф се третира след като е разбъркван в продължение на 30 мин при стайна температура с 0.208 мл (2.42 ммола) (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)амид. След бъркане при стайна температура 5.5 ч, сместа се излива в 300 мл вода и се екстрахира 3 пъти с етилацетат. Събраните органични екстракти се промиват с вода, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (двукратно) и с луга, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Съединението от заглавието се пречиства чрез колонна хроматография (SiO2, D до А); ТСХ Rf(C)= 0.23.
191
Пример 20: 5(5)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-фенил- 2(R)(фенилметил)хексаноил- (L) -[(циклохексил)С1у]-М-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 1, 0.96 г(1.33 ммола) 5(S)-(Boc-aMHHO)-4(S)(терц.бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(В)-(фенилметил)хексаноил- (L) (циклохексил)О1у-Н-(2-метоксиетил)амид в 33 мл ДМф взаимодейства с 0.836 г (2.66 ммола) TBAF трихидрат^за да се получи съединението от заглавието. Пречистването му става след доразработване и колонна хроматография (SiO2, D до А); ТСХ Rf(A) = 0.5; tRet(ll) =15.92 мин; FAB-MS (М + Н)ь =610.
Изходното съединение се получава по следния начин:
20а) М-Вос-(!_)-(циклохексил)глицин
2.51 г (10 ммола) Вос-(1_)-фенилглицин (Fluka, Buchs, Switzerland) се хидрира при стайна температура 1 ч при нормално налягане в 50 мл метанол и в присъствие на 250 мг от катализатора на Нишимура. След това катализаторът се отфилтрува и се промива с метанол. филтгратът се изпарява и получения продукт от заглавието се използва в следващия етап без допълнително пречистване. ТСХ Rf(A)= 0.41.
b) Boc-(L) -[(циклохексил)С1у]-1\|-(2-метоксиетил)амид
Разтвор на 0.515 г (2 ммола) М-Вос-(1_)-(циклохексил)глицин в 10 мл метиленхлорид се третира последователно, след като е охладен до 0° С, с 0.413 г (2 ммола) DCC и 0.297 т (2.2 ммола) НОВТ. След 20 мин сместа се третира в продължение на 15 мин с разтвор на 0.172 мл (2 ммола) 2-метоксиетиламин (Aldrich, Buchs, Switzerland) в 8 мл метиленхлорид. След като сместа се бърка енергично при стайна температура 19.5 ч, утайката се отфилтрува. филтратът се промива последователно с вода и с луга и се суши над натриев сулфат. След
192 концентриране под намалено налягане, суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (SiO2, елуент J), при което се получава съединението от заглавието. ТСХ Rt(A)= 0.56.
20c) H-(L) -[(циклохексил)С1у]-Ь1-(2-метоксиетил)амид
0.52 г (1.65 ммола) Boc-(L) -[(циклохексил)О1у]-М-(2-метоксиетил)амид се бърка 2 ч в 8.7 мл мравчена киселина. След това сместа се изпарява на ротационен изпарител и останалата мравчена киселина се отстранява във вакуум. Остатъкът се смесва в наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и сместа се екстрахира 4 пъти с метиленхлорид. Събраните органични екстракти се промиват с вода и луга, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (SiO2, елуент В), при което се получава съединението от заглавието. ТСХ Rf(A)= 0.6. ~
20d) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(терц.бутилдиметилсилилокси>6фенил-2(И)-(фенилметил)хексаноил- (L) [(циклохексил)О1у]-М-(2-метоксиетил)амид
Разтвор на 0.817 г (1.55 ммола) 5(S)-(Boc-aMHHO)-4(S)(терц.бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(В)-(фенилметил)хексанова киселина (пример 19е)), 0.365 г (1.7 ммола) H-(L) -[(циклохексил)О1у]-М(2-метоксиетил)-амид, 0.645 г (1.7 ммола) HBTU и 0.4 мл (3.72 ммола) Nморфолин в 15 мл ацетонитрил се бъркат при стайна температура 16 ч. След това реакционната смес се концентрира и остатъкът се смесва с етилацетат. Полученият разтвор се промива с вода, с 10 % разтвор на лимонена киселина, с вода, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и с луга и се суши над натриев сулфат. След концентриране, суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (SiO2,
193 елуент С), при което се получава съединението от заглавието. ТСХ Rf(A)= 0.53.
Пример 21: 5(5)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-б-фенил- 2(R)(фенилметил)хексаноил- (L) -[(фенил)С1у]-М-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 1, 1.15 г(1.6 ммола) 5(S)-(Boc-aMHHO)-4(S)(терц.-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(В)-(фенилметил)хексаноил- (L) [(фенил)С1у]-М-(2-метоксиетил)амид в 37 мл ДМф взаимодейства с 1.01 г (3.2 ммола) TBAF трихидрат^за да се получи съединението от заглавието. Пречистването му става след доразработване и колонна хроматография (SiO2, D до А); ТСХ R,(A)= 0.47; tRel(ll) =15.15 мин; FAB MS (М+Н)+ =604.
Изходното съединение се получава както следва:
21а) Вос-(1_)-[(фенил)в1у]-М-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 20Ь) разтвор на 0.503 г (2 ммола) N-Boc(!_)-(фенил)глицин в 10 мл метиленхлорид се третира последователно, след като е охладен до 0° С, с 0.413 г (2 ммола) DCC и 0.297 т (2.2 ммола) НОВТ. След 20 мин сместа се третира в продължение на 15 мин с разтвор на 0.172 мл (2 ммола) 2-метоксиетиламин (Aldrich, Buchs, Switzerland) в 8 мл метиленхлорид. След като сместа се бърка енергично при стайна температура и доразработване, суровият продукт се пречиства чрез разбъркване с етер. ТСХ Rf(A)= 0.5.
b) Н-(1)-[(фенил)С1у]-1\1-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 20с), 0.61 г (1.98 ммола) Boc-(L) -[(фенил)О1у]-1М-(2-метоксиетил)амид се бърка 2 ч в 10.4 мл мравчена киселина. Съединението от заглавието се получава след доразработване на сместа и без допълнително пречистване се използва в следващите етапи. ТСХ R,(B)= 0.3.
194
21с) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(терц.бутилдиметилсилилокси)-6i фенил-2(П)-(фенилметил)хексаноил- (L) [(фенил)О1у]-М-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 20d), разтвор на 0.921 г (1.75 ммола) 5(S)(Вос-амино)-4(8)-(терц.-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(Я)(фенилметил)хексанова киселина (пример 19е)), 0.365 г (1.7 ммола) H-(L) -[(фенил)О1у]-М-(2-метоксиетил)-амид, 0.728 г (1.92 ммола) IJBTU и 17.4 мл (4.2 ммола) 0.25 М разтвор на N-метилморфолин в ацетонитрил се бъркат при стайна температура 22 ч. След доразработване и колонно хроматографиране (SiO2, етилацетат/хексан: 1/1 до 3/1) се получава съединението от заглавието: ТСХ Rf(A)= 0.63.
Пример 22: 5(3)-[(1-метил-4-пиперидинилоксикарбонил)амино]4(8)-хидрокси-6-циклохексил-2(П)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил(L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
Разтвор на 346 мг (3 ммола) 1-метил-4-пиперидинол (Fluka, Buchs, Switzerland) в 2 мл ТХф се инжектират в разтвор на 217 мг (0.73 ммола) трифосген в 20 мл ТХф. Получената суспензия се охлажда в ледена баня и след това се третира с 1.16 мл (8.3 ммола) триетиламин и получената смес се бърка при стайна температура 30 мин. Тази суспензия се прибавя към каша от 500 мг (0.92 ммола) 5(8)-амино)-4(8)-хидрокси-6циклохексил-2(Р)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Vai -N- (2метоксиетил)амид в 20 мл ТХф и сместа се бърка 2 ч в атмосфера на аргон. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира 2 х с етилацетат. Органичната фаза се промива последователно с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с вода и с луга и се изпарява. Съединението от заглавието се получава^ след като се смеси суровия продукт с етер, отфилтруване на неразтворените частички на вакуум и промиване на остатъка с етер. ТСХ Rt(K) = 0.60; tRet(ll) =10.8 мин; FABMS (M+H)b =647.
195
Изходното съединение се получава,както следва:
22а) 5(8)-амино)-4(8)-хидрокси-6-циклохексил-2(В)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)амид
Разтвор на 5 г (8.25 ммола) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6циклохексил-2(Я)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил- , (L) -Vai -N- (2метоксиетил)амид от пример 12 в 40 мл хлороводородна киселина се бърка в диоксан 2 часа в ледена баня. След това реакционната смес се изпарява във вакуум и остатъкът се лиофилизира от диоксан при което се получава съединението от заглавието. ТСХ Rf(B) = 0.18; tRet(l ) =11.3 мин; FAB-MS (М-ЬН)+ =506.
Пример 23: 5(8)-(3(8)-Те1рахидрофурилоксикарбониламино)4(8)-хидрокси-6-циклохексил-2(Н)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил(L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
Каша от 1.0 г (1.84 ммола) 5(8)-амино)-4(3)-хидрокси-6циклохексил-2(В)-[(р-метокси-фенил)метил]хексаноил- (L) -Vai -N- (2метоксиетил)амид (пример 22а)) в 30 мл ТХф се третира при -5° С с 1.28 мл триетиламин и след това с694 мг (4.61 ммола) 3(S)тетрахидрофурилоксикарбонил хлорид (виж J. Chromatography 506, 598 (1990)) и тази смес се бърка при стайна температура 1 ч в атмосфера на аргон. Реакционната смес се излива върху смес от вода и лед и се екстрахира 3 х с етилацетат. Органичните екстракти се промиват последователно с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с вода и с луга и се изпарява. Съединението от заглавието се получава след стриване на суровия продукт с етилацетат, отфилтруване на неразтворените частички чрез нучване и промиване на остатъка с етилацетат и с етер. ТСХ Rf(B) = 0.74; tRet(l) =14.0 мин; FAB-MS (М + Н) + =620.
196
Пример 24: 5(8)-(2(Н,8)-Тетрахидропиранилметоксикарбониламино)4(8)хидрокси-6-циклохексил-2(В)[(р-метоксифенил)метил]хексаноил (L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 23, съединението от заглавието се получава като смес от 2 епимера, които не могат-да се разделят чрез ВЕТХ. Излиза се от 1.0 г (1.84 ммола) 5(3)-амино)-4(3)-хидрокси-6циклохексил-2(В)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Vai -N- (2метоксиетил)амид от пример 22а), 660 мг (3.68 ммола) рац.тетрахидропиранилметоксикарбонил хлорид (виж. Carbohydrate Res. 4(4), 343 (1967)) и 0.909 мл (6.45 ммола) триетиламин. ТСХ Rf(B) = 0.69; tRef(l ) -15.5 мин; FAB MS (М+Н)+ =648.
Пример 25: 5(8)-(5(8)-2-оксопиролидинилметоксикарбониламино)-4(8)-хидрокси-6-циклохексил-2(А)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 22, съединението от заглавието се получава, след хроматографски пречистване върху силикагел като се използва елуентна система К, и като се излиза от 542 мг (1.0 ммола) ) 5(8)-амино)-4(8)-хидрокси-6-циклохексил-2(П)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)амид От пример 22а), 345 мг (3 ммола)5(В)-хидроксиметил-2-пиролидон (=(Ц-пироглутаминол - Fluka, Buchs, Switzerland), 297 мг (1 ммол) трифосген и 1.25 мл (9 ммола) триетиламин. ТСХ R{(K)= 0.50; tRel(l ) =12.6 мин; FAB MS (М+Н)+ =647.
Пример 26: 5(8)-(2-Метоксиетоксикарбониламино)-4(8)хидрокси-6-циклохексил-2(Н)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил- (L) Val-N- (2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 23, съединението от заглавието се получава като се излезе от 1.0 г (1.84 ммола) 5(3)-амино)-4(3)-хидрокси6-циклохексил-2(В)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил- (L) -Vai -N- (2197 метоксиетил)амид от пример 22а), 511 мг (3.70 ммола) 2метоксиетоксикарбонилхлорид и 0.909 мл (6.45 ммола) триетиламин. ТСХ Rf(B)= 0.63; tRef(l ) =13.9 мин; FAB MS (М+Н)+ =608.
Изходното съединение се получава както следва:
16а) 2-Мето кси ето кси карбонил хлорид (=2-метоксиетил хлороформиат)
13.3 мл (168 ммола) 2-метоксиетанол (Fluka, Buchs, Switzerland), се прибавя на капки при 0 до 5° С и в атмосфера на азот, към 100 мл (202 ммола) 20 % разтвор на фосген в толуен и сместа се бърка енергично при 0° С 90 мин и при стайна температура 18 ч. Реакционната смес се екстрахира с вода и органичната фаза се филтрува и се изпарява: ИЧ (CH^H^: между другото 3055w, 2995w, 2935w, 2895w, 2825w, 1775s, 1167s,1127s; ’Н-ЯМР (200 MHz, CDCI3): 3.38 (s, 3H), 3.64 и 4.44 (2t, J=5 Hz, всеки 2 H).
Пример 27: 5(8)-((1)-Тиазолидин-4-илкарбониламино)-4(8)хидрокси-6-циклохексил-2(Р)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) \/а1-М-(2-метоксиетил)амид
Разтвор на 1.0 г (1.84 ммола) 5(8)-амино)-4(3)-хидрокси-6циклохексил-2(Д)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил- (L) -Vai -N- (2метоксиетил)амид от пример 22а), в 12 мл ДМф се третира при стайна температура последователно с 270 мг (2.02 ммола) (1_)-тиазолидин-4карбоксилна киселина (=(!_)тиапролин; Sigma, Buchs, Switzerland),0.33 мл (2.02 ммола) диетил цианофосфонат и 0.91 мл (6.52 ммола) триетиламин. Получената суспензия се бърка в атмосфера на аргон 1 ч, разрежда се с 40 мл етилацетат и се филтрува. Остатъкът се разтваря в 9 : 1 смес на метиленхлорид и метанол и се изпарява до сухо. Остатъкът се стрива с етилацетат, след което съединението се получава като бяла твърда маса. ТСХ Rf(B)= 0.72; tRet(l ) =10.5 мин; FAB MS (М+Н)+ =621.
198
Пример 28: 5(5)-(4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-илкарбониламино)4(5)-хидрокси-б-циклохексил-2(П)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил(L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
Разтвор на 1.0 г (1.84 ммола) 5(в)-амино)-4(3)-хидрокси-6циклохексил-2(П)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил-.' (L) -Vai' -N- (2метоксиетил)амид от пример 22а), в 18 мл ДМф се третира при стайна температура последователно с 470 мг (2.40 ммола) 4-оксо-4Н-1бензопиран-2 карбоксилна киселина (Aldrich, Steinheim, Germany), 0.59 мл (3.90 ммола) диетил цианофосфонат и 0.90 мл (6.45 ммола) триетиламин и сместа се бърка 5 ч в атмосфера на аргон. За доработване , реакционната смес се излива в смес от лед и вода и се екстрахира 2 х с етилацетат. Органичните екстракти се промиват последователно с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с вода и с луга и след това се изпарява до сухо. Съединението от заглавието се получава като бяла твърда маса след хроматографско пречистване върху силикагел, като се използва метиленхлорид/метанол (98:2) и се стрие с диетилов етер. ТСХ Rf(B) = 0.63; tRet(l) =15.4 мин; FAB 1 MS (М+Н)+ =678. (
Пример 29: 5(8)-(индолил-2-карбониламино)-4(5)-хидрокси-6циклохексил-2(В)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -VaFN-(2метокс иети л) ам и д
Аналогично на пример 28, съединението от заглавието се получава като бяла твърда маса след стриване с диетилов етер, като се излезе от 1.0 г (1.84 ммола) 5(в)-амино)-4(3)-хидрокси-6-циклохексил2(В)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил- (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)амид от пример 22а), 331 мг (2.03 ммола) индол-2-карбоксилна киселина (Fluka, Buchs, Switzerland), 0.331 мл (2.03 ммола) диетил цианофосфонат и 0.90 мл (6.45 ммола) триетиламин. ТСХ Rf(B)= 0.75; tRet(l ) =14.4 мин; FAB MS (М+Н)+ =651.
199
Пример 30: 5(8)-(метоксикарбонил-(1_)-7а1-амино)-4(8)хидрокси-6-цикпохексил-2(Н)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) Val-N- (2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 28, съединението от заглавието се получава като бяла твърда маса след стриване с диетилов етер, като се излезе от 1.0 г (1.84 ммола) 5(8)-амино)-4(в)-хидрокси-6-циклохексил2(Я)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил- (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)амид от пример 22а), 462 мг (2.63 ммола) метоксикарбонил-(1_)-валин, 0.43 мл (2.83 ммола) диетил цианофосфонат и 1.34 мл (9.61 ммола) триетиламин. ТСХ Rf(B)= 0.61; tRet(l ) =14.2 мин; FAB MS (М+Н)+ =663.
Изходното съединение се получава по следния начин:
30а) 1\1-(Метоксикарбонил)-(1_)-валин
5.67 г (60 ммола) метил хлороформиат (Fluka, Buchs, Switzerland), се прибавят към 7.0 г (60 ммола) L-валин в 100 мл 2 N натриев хидроксид и 30 мл диоксан (получава се екзотермична реакция) и след това тази смес се бърка при стайна температура 18 ч. Реакционната смес се екстрахира с метиленхлорид и водната фаза се подкислява с 27 мл 1 N хлороводородна киселина и отново се екстрахира с метиленхлорид. След сушене и изпаряване на последната метиленхлоридна фаза се получава съединението от заглавието. tRet(l ) =7.2 мин; Н-ЯМР (200
MHz,CD3OD): 0.96 (t, J = 7 Hz, 6H), 2.16 (m, 1 Η), 3.67 (s, ЗН), 4.06 (m, 1 Η),
7.07 (d, J—8 Hz, HN4acrMMH00gMeHeH).
Пример 31: 5(8)-([М-((1_)-тиазолидин-4-илкарбонил)-(1.)-Уа1]амино)-4(8)-хидрокси-6-циклохексил-2(Н)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Уа1М-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 28, съединението от заглавието се получава като бяла твърда маса след стриване с диетилов етер, като се излезе от 0.60 г (1.11 ммола) 5(8)-амино)-4(8)-хидрокси-6-циклохексил2(Р)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил- (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)
200 амид от пример 22а), 311 мг (1.33 ммола) М-[(1_)-тиазолидин-4-карбонил](1_)-валин (=(Ц-тиапролил-(Ц-валин), 0.25 мл (1.63 ммола) диетил цианофосфонат и 0.55 мл (3.91 ммола) триетиламин. ТСХ Rf(K) = 0.54; tRel(l ) =11.0 мин; FAB MS (М+Н) + =720.
./
31а) Н-(1_)-тиапролил-(1_)-валин
Аналогично на пример 28, (1_)-тиапролил-(1_)-валин бензил естер се получава като се излезе от 3.99 г (10.5 ммола) (Ц-валин бензилестер 4-толуенсулфонат (Fluka, Buchs, Switzerland), 1.33 г (10.0 ммола) (L)тиазолидин-4-карбоксилна киселина (=(1_)-тиапролин; Sigma, Buchs, Switzerland), 1.8 мл (11.0 ммола) диетилцианофосфонат и 5.6 мл (40.0 ммола) триетиламин. Разтвор от 1.37 г от този суров продукт в 15 мл метанол се третира с 8.5 мл 1N разтвор на натриев хидроксид и сместа се бърка 2 ч при стайна температура. Реакционната смес се изпарява до половине под вакуум и се промива с етилацетат. Водната фаза се подкислява с 1 N хлороводородна киселина, насища се с натриев хлорид и се екстрахира 4 х с етилацетат. Съединението от заглавието се получава след изпаряване на органичната фаза и стриване на остатъка с етер. ТСХ Rf(K)= 0.54; tRet(l ) =12.2 мин; FAB MS (М+Н)+ =233.
Пример 32: 5(8)-(бензилоксикарбонил-(1_)-[транс-хидроксипролил]амино)-4(8)-хидрокси-6-циклохексил-2(Н)-[(р-метоксифенил)метмл]хексаноил- (L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 28, съединението от заглавието се получава като бяла твърда маса след хроматографско пречистване върху силикагел, при използване на система К и стриване с диетилов етер, като се излезе от 0.84 г (1.55 ммола) 5(5)-амино)-4(В)-хидрокси-6циклохексил-2(В)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил- (L) -Vai -N- (2метоксиетил)-амид от пример 22а), 412 мг (1.55 ммола) трансбензилоксикарбонил-(1_)-4-хидроксипролин (Bachem, Bubendorf, Switzerland), 0.26 мл (1.63 ммола) диетил цианофосфонат и 0.5 мл (3.6
201 ммола) триетиламин; ТСХ Rf(K)= 0.50; tRet(l) =13.8 мин; FAB MS (М + Н)+ =753.
Пример 33: 5(5)-((1_)-[транс-4-хидроксипролил]амино)-4(3)хидрокси-6-циклохексил-2(П)-[(р-метоксифенил)гметил]хексаноил- (L) Val-N- (2-метоксиетил)амид
Разтвор на 700 мг (0.93 ммола) 5(3)-(бензилоксикарбонил-(1_)(транс-хидроксипролил]амино)- 4(S)- хидрокси -6- циклохексил- 2(R)- [(рметоксифенил)-метил]хексаноил- (L) -Уа1-1\!-(2-метоксиетил)амид от пример 32 в 90 мл метанол се хидрира при стайна температура в продължение на 2.5 ч в присъствието на 140 мг 10 % паладий върху въглен при 1 атмосфера налягане на водорода. Катализаторът се отфилтрува, филтратът се изпарява до сухо и съединението от заглавието се получава като бяла твърда маса след стриване с диетилов етер. ТСХ Rt(K)= 0.18; tRet(l ) = 9.9 мин; FAB MS (М+Н)+ =619.
Пример 34: 5(5)-(2-амино-4-тиазолилацетиламино)-4(5)хидрокси-6-циклохексил-2(Н)-[(р-метоксифенил)-метмл]хексаноил- (L) Val-N- (2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 28, съединението от заглавието се получава като бяла твърда маса след стриване с диетилов етер, като се излезе от 0.60 г (1.11 ммола) 5(3)-амино)-4(В)-хидрокси-6-циклохексил2(Р)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил- (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)амид от пример 22а), 211 мг (1.33 ммола) 2-амино-4-тиазолоцетне киселина (Aldrich, Seinheim, Germany), 0.25 мл (1.63 ммола) диетиг цианофосфонат и 0.55 мл (3.91 ммола) триетиламин. ТСХ Rf(B) = 0.50 tRet(l ) =10.8 мин; FAB MS (М+Н)+ =720.
Пример 35: 5(5)-(6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридилкарбониламино)-4(5)-хидрокси-6-циклохексил-2(Н)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил (L) -Уа1М(2-метоксиетил)амид
202
Аналогично на пример 28, съединението от заглавието се получава като бяла твърда маса след стриване с диетилов етер, като се излезе от 0.60 г (1.11 ммола) 5(3)-амино)-4(в)-хидрокси-6-циклохексил2(В)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил- (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)амид от пример 22а), 246 мг (1.12 ммола) 6-(4-метил-1-пиперазинил)-3.✓ пиридинкарбоксилна киселина (получаване виж ЕР 0 385 351 А1), 0.2 мл (1.22 ммола) диетил цианофосфонат и 0.55 мл (3.91 ммола) триетиламин. ТСХ Rf(B)= 0.28; tRel(l ) =10.7 мин; FAB MS (М+Н)+ =709.
Пример 36: 5(5)-(4-(4-морфолинилметил)6ензоиламино)-4(5)хидрокси-6-циклохексил-2(Н)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 28, съединението от заглавието се получава като бяла твърда маса след стриване с диетилов етер, като се излезе от 0.60 г (1.11 ммола) 5(В)-амино)-4(3)-хидрокси-6-циклохексил2(В)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил- (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)амид от пример 22а), 523 мг (2.03 ммола) 4-(4-морфолинилметил)бензоена киселина хидрохлорид (получаване виж Tet. Lett. 32 7385 (1991)),0.33 мл (2.02 ммола) диетил цианофосфонат и 1.29 мл (9.22 ммола) триетиламин. ТСХ Rf(B)= 0.60; tRet(l) =11.1 мин; FAB MS (Μ + Η)+ =709.
Пример 37: 5(5)-(О-[4-тетрахидропиранил]-(1)-лактоиламино)4(в)-хидрокси-6-циклохексил-2(П)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил(L) -Уа1-М-(2метоксиетил)амид
Аналогично на пример 28, съединението от заглавието се получава като бяла твърда маса след стриване с етилацетат, като се излезе от 01.0 г (1.84 ммола) 5(8)-амино)-4(3)-хидрокси-6-циклохексил2(В)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил- (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)амид от пример 22а), 321 мг (1.88 ммола) О-[4-тетрахидропиранил]-0_)млечна киселина, 0.33 мл (2.02 ммола) диетил цианофосфонат и 1.03 мл
203 (7.38 ммола) триетиламин. ТСХ R}(B) = 0.72; tRet(l ) =14.0 мин; FAB MS (M + H)+ =662.
Изходното съединение се получава както следва:
37а) О-[4-тетрахидропиранил]-(1_)-млечна киселина (= 2(S)(тетрахидропиран-4-илокси)пропанова киселина)
Разтвор на 1.021 г (0.951 мл, d=1.074; 10 ммола) тетрахидро-2Нпиран-4-ол (Fluka, Buchs, Switzerland), в абсолютен диоксан се третира при 65° С с 1.6 г (40 ммола) 60 % натриев хидрид в масло (Fluka, Buchs, Switzerland). Получената сива суспензия се бърка при кипене 2 часа и след това се оставя да се охлади до 65° С. Прибавя се разтвор на 1.08 г (0.863 мл, d = 1.258; 10 ммола) Я(+)-2-хлоропропионова киселина (Fluka, Buchs, Switzerland; puriss.) в абсолютен 1,4-диоксан на капки в разстояние на приблизително 8 мин. Получената кафява суспензия се разрежда с диоксан така, че в края реакционната смес съдържа 55 мл диоксан и след това сместа се нагрява 3 ч при кипене и бъркане. Сместа след това се бърка при стайна температура още 14 ч. Кафявата суспензия се третира на капки с 40 мл вода в период от 2 мин и получения жълт разтвор се изпарява до сухо под висок вакуум. Остатъкът се поема в 200 мл вода и водният разтвор се екстрахира веднаж с 250 мл и след това с 150 мл етилацетат. Олганичните фази се промиват веднаж с 100 мл вода. Всички водни фази се събират и подкисляват (pH 1) с 4 N хлороводородна киселина. Така получения разтвор се насища с натриев хлорид и се екстрахира два пъти с порции от по 300 мл етилацетат. Органичните фази се промиват три пъти с по 150 мл наситен разтвор на натриев хлорид. След това всички етилацетатни екстракти се събират, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се изпаряват до сухо под висок вакуум при 30° . Остатъкът представлява жълто масло и се пречиства чрез дестилиране на сферичен апарат (т.к. приблизително 160° С при 0.8 мм Нд). Съединението от заглавието се получава като безцветно масло, кОето
204 при престояване се втвърдявала да даде безцветни кристали, които се топят между 33.7 и 67.6° С и съдържат 0.13 мола (1.30 %) вода. [a]D 20 = 46.7±1.0 (с = 1.035; СНС!3).
Пример 38: 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-0-фенил-2(П)-[(рбензилоксифенил)метил]хексаноил- (L) -\/а1-М-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 1, съединението от заглавието се получава като се изхожда от 1.29 г (1.63 ммола) 5(8)-(Вос-амино)-4(в)-(трет,бутилдиметилсилилокси) -6- фенил -2(R)- [(р-бензилоксифенил)метил]хексаноил- (L) А/а1-М-(2-метоксиетил)амид и 1.03 г (3.26 ммола) TBAF трихидрат. ТСХ Rf(M)= 0.58; tRet(l) =16.9 мин.
Изходното съединение се получава както следва:
38а) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси) -6фенил -2(R)- [(р-бензилоксифенил)метил]-хексаноил- (L) -Val-N-(2метоксиетил)амид
Аналагочно на пример 1 с), съединението от заглавието се получава като безцветна смола, след хроматографско пречистване върху силикагел j като се използва като елуент хексен/етилацетат (1:1) и се излезе от 1.14 г (1.8 ммола) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет,бутилдиметилсилилокси) -б-(фенил) -2(R) -[(р-бензилоксифенил)метил]хексанова киселина, 313 мг (1.8 ммола) Н-(1_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид (получаването виж пример 1Ь)) и 751 мг (1.98 ммола) HBTU в 18 мл 0.25 М разтвор на NMM в ацетонитрил. ТСХ В((хексан/етилацетат 1:1))= 0.19; tRet(l ) =23.3 мин; FAB MS (М+Н)+ =790.
Ь) 5(3)-[1(3)-(Вос-амино)-2*фенилетил]-3(В)-[(р-бензилоксифенил)метил]-дихидрофуран-2-(ЗН)-он
Аналогично на пример 1 h), 5(3)-[1(3)-(Вос-амино)-2фенилетил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он от пример 2Ь), разтворен в 4.8 мл ТХф и 0.75 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2(1Н)-пиримидон се
205 депротонизират при -75° С с 7.25 мл 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в ТХФ и се алкилират (15 мин) с 1.2 г (3.7 ммола) р-бензилоксибензил йодид (пример 1d)) в 2 мл ТХф. След колонна хроматография (SiO2, хексан/етилацетат: 2/1) се получава съединението от заглавието в чист вид. ТСХ Rf(D)= 0.30; tRet(l ) =28.2 ,/ мин; FAB MS (М+Н)+ =502.
с) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хйдрокси-6-фенил-2(Я)-[(р-бензилоксифенил)метил]хексанова киселина
Аналогично на пример 1 I), 1.4 г(2.79 ммола) 5(S)-[1(S)-(Bocамино)-2-(р-бензилоксифенил)-етил]-3(П)-[(р-бензилоксифенил)метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он в 45 мл диметоксиетан и 23 мл вода се хидролизират с 11 мл 1 М разтвор на литиев хидроксид. Реакционната смес, която е частично изпарена, се излива в смес от лед, 127 мл наситен разтвор на амониев хлорид, 11 мл 10 % разтвор на лимонена киселина и 56 мл метиленхлорид и се прибавя метанол,, докато утайката напълно се разтвори. Водната фаза се екстрахира с 2 порции метиленхлорид/ метанол, приблизително 10:1 и органичната фаза се промива с луга, суши се над натриев сулфат и се изпарява. tRet(l) =24.0 мин; FAB MS (М+Н)+ =520.
38d) 5(5)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6фенил-2(В)-[(р-бензилоксифенил)метил]хексанова киселина
1.4 г (2.69 ммола) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(Н)[(р-бензилокси-фенил)метил]хексанова киселина в 2.9 мл ДМФ се бъркат при стайна температура с 1.87 г (12.4 ммола) трет,бутилдиметилхлоросилан и 1.5 г (22 ммола) имидазол. След това реакционната смес се излива в ледена вода и сместа се екстрахира с 3 порции етилацетат, събраните органични фази се промиват с 10 % разтвор на лимонена киселина, с вода и с луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. Получава се масло. След това се хидролизира
206 силилестерната функционална група на маслото, като се използва 2.2 г калиев карбонат в 63 мл метанол/вода/ТХф, 3:1:1, и частично изпаряване при стайна температура. Водният остатък се излива в 10 % разтвор на лимонена киселина и лед и тази смес се екстрахира с етилацетат. Органичните фази се промиват два пъти с вода и луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. Колонно хроматографиране (SiO2, D) на суровия продукт дава съединението от заглавието. ТСХ Rf(D)= 0.17; tRet(l ) =33.7 мин; FAB MS (М+Н)+ =634.
Пример 39: 5(5)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(Н)-[(рхидроксифенил)метил]хексаноил- (L) -7а1-М-(2-метоксиетил)амид
Разтвор на 718 мг (1.06 ммола) 5(5)-(Вос-амино)-4(В)-хидрокси-6фенил-2(В)-[(р-бензилоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2-MeTOKcnетил)амид от пример 38 в 50 мл метанол се хидрира при стайна температура в продължение на 3 часа в присъствието на 150 мл 10. % паладий върху въглен и при 1 атмосфера налягане на водорода. Съединението от заглавието се получава като аморфна твърда маса след отфилтруването на катализатора и изпаряване на филтрата. ТСХ В|(хексан/етилацетат 2:1))= 0.29; tRet(l ) =12.8 мин; FAB MS (М + Н)+ =586.
Пример 40: 5(5)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(П)-[(ризобутоксифенил)метил]хексаноил- (L) -7а1-М-(2-метоксиетил)амид
Суспензия от 585 мг (1 ммол) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6фенил-2(В)-[(р-хидроксифенил)метил]хексаноил- (L) -\/а1-М'(2-метоксиетил)амид от пример 39 и 1.22 г цезиев карбонат в 50 мл диоксан се бърка при стайна температура 16 ч в атмосфера на азот. След това се прибавя 2.7 мл изобутилйодид (Fluka, Buchs, Switzerland) и се нагрява при 80° С 3 ч докато чрез ТСХ не се проследява повече от изходното съединение. Накрая сместа се разрежда с метиленхлорид и унайката се отфилтрува. филтратът се изпарява и след хроматографско пречистване
207 върху силикагел, като се използва метиленхлорид/метанол (95:5) за елуент и прекристализиране от етилацетат/хексан, се получава съединението от заглавието. ТСХ Rf(L)= 0.5 ; tRet(l) =17.1 мин; FAB MS (М + Н)+ =642.
Пример 41: 5(5)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-фенил-2(П)-[(р-(2пиридилметокси)фенил)метил]хексаноип- (L) -¥а1-1Ч-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 40, съединението от заглавието се получава след хроматографско пречистване върху силикагел при използване на метиленхлорид/метанол (97:3) за елуент и прекристализиране от етилацетат, като се излезе от 65 мг 5(S)-(Bocамино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(В)-[(р-хидроксифенил)метил]хексаноил(L) А/а1-М-(2-метокси-етил)амид от пример 39 и 137 мг цезиев карбонат и 3 мл 2-пиколил хлорид (Fluka, Buchs, Switzerland, получен от HCI му сол с разтвор на натриев бикарбонат). ТСХ Rf(L)= 0.4 ; tRet(l) =11.7 мин; FAB MS (М+Н)+ =677.
Пример 42: 5(5)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(А)-[(р-(3пиридилметокси)фенил)метил]хексаноил- (L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
Суспензия от 585 мг (1 ммол) 5(8)-(Вос-амино)-4(В)-хидрокси-6фенил-2(В)-[(р-хидроксифенил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2-MeTOKCHетил)амид от пример 39 и 1.22 г цезиев карбонат се бърка при стайна температура една нощ в атмосфера на азот. След това се прибавя 4.0 г 3-пиколил хлорид (Fluka, Buchs, Switzerland, получен от HCI му сол с разтвор на натриев бикарбонат) и се нагрява при 85° С 6 ч.След това се прибавят 100 мг натриев йодид и 500 мг цезиев карбонат и се нагрява още 18 часа. Сместа се разрежда с метиленхлорид и утайката се отфилтрува. филтратът се изпарявала да се получи съединението от заглавието като аморфна маса, след хроматографско пречистване при
208 използване на метиленхлорид/ТХф (2:1) за елуент и лиофилизиране от диоксан. ТСХ Rf(L)= 0.5 ; tRet(l ) =11.5 мин; FAB MS (М+Н)+ =677.
Пример 43: 5(5)-(Вос-амино)4(8)-хидрокси-б-фенил-2(П)-[(рметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -7а1-М-(2-метоксиетил)-амид
Разтвор от 90 мг (0.154 ммол) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6фенил-2(В)-[(р-хидроксифенил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2-MeTOKCH' етил)амид от пример 39 в 5 мл Диоксан/ДМф (1:1) се третира при 0 °C с 100 мг (0.31 ммола) цезиев карбонат и след това с 0.01 мл (0.15 ммола) метилйодид. След като се бърка при стайна температура 14 ч в атмосфера на азот, реакционната смес се излива върху лед и вода и се екстрахира с метиленхлорид.Органичните екстракти се промиват се наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга, филтруват се и се изпаряват. Съединението от заглавието се получава след хроматографско пречистване върху силикагел като се използва метиленхлорид/метанол (19:1) за елуент и лиофилизиране от диоксан. ТСХ В((метиленхлорид/метанол (19:1))= 0.27; tRet(l) =14.6 мин; FAB MS (М + Н)+ =600.
Пример 44: 5(5)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-фенил-2(В)-[(314метилендиоксифенил)метал]хексаноил- (L) А/а1-М-(2-метоксиетил)амид
Разтвор на 165 мг 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил- 2(R)- [(3,4-метилендиоксифенил)метил]-хексаноил(L) А/а1-М-(2-метоксиетил)-амид в 4.04 мл абсолютен ДМф се третира с 127.4 мг TBAF и реакционната смес се бърка при стайна температура 21 ч. Леко мътния жълтеникав разтвор се излива в 30 мл вода и сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива за да стане неутрална последователно с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга и се суши над натриев сулфат. Съединението от заглавието се
209 разтваря в метиленхлорид и се утаява с хексан. ТСХ Rf(A)= 0.42; FAB MS (М+Н) + =614.
Изходното съединение се получава^ както следва:
44а) 3,4-Метилендиоксибензил хлорид
15.04 мл тионилхлорид се прибавя на капки при 0° С в продължение на 25 мин и в среда на аргон към 10.82 г 3,4метилендиоксибензил алкохол; (Fluka, Buchs, Switzerland) и 48 г диизопропиламинометилполистирен (полихюнигова база: полистирен напречно свързан с 2 % дивинилбензен, диизопропиламинометилиран; (Fluka, Buchs, Switzerland) в 200 мл абсолютен етер. Бърка се при 0° С още 1.5 ч и сместа се филтрува чрез нучване и филтратьтсе концентрира на ротационен изпарител и след това под висок вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (елуент С)^при което се получава съединението от заглавието. ТСХ Б^хексан/етилацетат 4:1)= 0.47; 1Н-ЯМР (200 MHz,CDCI3): 6.95 - 6.7 (m, ЗН), 5.97 (s, 2Н), 4.53 (s, 2Н).
. 44Ь) 3,4-Метилендиоксибензилйодид
11.65 г 3,4-метилендиоксибензил хлорид в 128 мл абе. ацетон се третира с 49.7 г натриев йодид и тази смес се бърка при стайна температура 2.5 ч в среда на аргон и при отсъствие на светлина. Реакционната смес се разрежда с 1.5 л етер и сместа се промива с 10 % разтвор на натриев тиосулфат и се отстранява разтворителя. Прекристализира се от етер/хексан. Т.т. 51° С. ТСХ В,(хексан/етилацетат 4:1)= 0.43; 1Н-ЯМР (360 MHz,CDCI3): 6.93 - 6.77(m, 2Н), 6.77 - 6.64(m, 1 Η), 5.95(S, 2H), 4.44 (s, 2H).
44c) 5 (S)-[1 (Б)-(Вос-амино)-2-фенилетил]-3(В)-[(3,4-метилендиоксифенил)метил]-дихидрофуран-2-(ЗН)-он
210
В азотна атмосфера, разтвор на 500 мг 5(S)-[1(S)-(Boc-aMHHO)-2фенилетил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он от пример 2Ь) в 2 мл абе. ТХф и 0.33 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2(1Н)-пиримидон (DMPU) се охлажда до -75° С и се третира при вътрешна температура под -70° С с 3.21 мл 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в ТХф (Aldrich, Steinheim, Germany), сместа се бърка при -75° С 20 мин. Към реакционният разтвор в интервал от 10 мин при използване на спринцовка се накапва 429 мг 3,4-метилендиоксибензил йодид в 1 мл абе. ТХф като при това вътрешната температура не бива да надвишава -70° С и след това сместа се бърка енергично при -75° С 1 ч. Към бистрият разтвор се прибавя 0.611 мл пропионова киселина при температура -75 - -70° С, като се използва спринцовка, след което се прибавя 0.611 мл вода. При това температурата се повишава до -30° С. реакционната смес се разрежда с 35 мл етилацетат и всичко се бърка с 10 мл 10 % разтвор, на лимонена киселина 5 мин на студено при охлаждане с лед и вода. Водната фаза се отделя и органичната фаза се промива последователно с луга, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и отново с луга. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Съединението от заглавието се получава като кафеникаво масло. Пречистването се извършва чрез хроматографиране върху силикагел при елуент D. ТСХ R{(D)= 0.38; FAB MS (М+Н)+ =440.
44d) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(П)-[(3,4-метилендиоксифенил)метил]хексанова киселина
Разтвор на 278 мг 5(3)-[1(5)-(Вос-амино)-2-фенилетил]-3(В)-[(3,4метилендиоксифенил)метил]-дихидрофуран-2-(ЗН)-он в 10.25 мл етиленгликол диметил етер и 5.15 мл вода се третира на капки при стайна температура с 2.53 мл 1 М разтвор на литиев хидроксид. След това реакционната смес се бърка при стайна температура 3 ч, разрежда се с етилацетат и ТХф и се промива в делителна фуния до неутрално със смес от 31 мл наситен разтвор на амониев хлорид и 2.6
211 мл 10 % разтвор на лимонена киселина, след това с луга и с вода. Съединението от заглавието се получава след сушене върху натриев сулфат и отстраняване на разтворителя и се използва по-нататък без допълнително пречистване. FAB MS (М+Н)+ =458.
44е) 5(8)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6фенил-2(Я)-[(3,4-метилен-диоксифенил)метил]хексанова киселина
Разтвор на 271 мг 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(Н)[(3,4-метилендиоксифенил)метил]хексанова киселина в 2.13 мл ДМф се третира при бъркане с 338 мг имидазол и 415 мг трет.бутилдиметилхлоросилан. След като се бърка при стайна температура 20 ч, реакционният разтвор се излива в смес от лед-вода и тази смес се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива се 10 % разтвор на лимонена киселина и с луга. Получава се суров продукт, който се разтваря в 7.13 мл метанол и 2.75 мл ТХф, като получения разтвор се третира при стайна температура с разтвор на 485 мг калиев карбонат в 2.75 мл вода. Реакционната смес се бърка при стайна температура 2 ч, концентрира се до приблизително поливината от обема си и се излива в 10 % разтвор на лимонена киселина и лед. Сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива със студена луга. След като се суши над натриев сулфат, разтворителят се изпарява и остатъкът се хроматографира върху силикагел (елуент С) за да се получи съединението от заглавието. ТСХ Rf(C) = 0.27; FAB MS (М + Н)+ =572.
44f) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(П)-[(3,4-метилендиоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2-MeTOKсиетил)амид
Смес от 120 мг 5(8)-(Вос-амино)-4(5)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)- 6-фенил- 2(R)- [(3,4-метилендиоксифенил)метил]- хексанова киселина, 87.6 мг HBTU и 40.2 мг и H-(L) -\/а1-М-(2-меток-сиетил)амид
212 (получаването виж пример 1 Ь)) в 1.97 мл 0.25 М разтвор на NMM в ацетонитрил се бърка при стайна температура 19 ч в атмосфера на аргон. Разтворът се концентрира до половината от обема си на ротационен изпарител, разрежда се със студен етилацетат и се промива последователно с 10 % разтвор на лимонена киселина, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга. Съединението от заглавието се получава след сушене над натриев сулфат и отстраняване на разтворителя, като се използва в следващия етап без допълнително пречистване. ТСХ Rt(D)= 0.21; FAB MS (М+Н)+ =728.
Пример 45: бфНВос-аминоН^-хидрокси-б-фенил-гСНЖЗЛдиметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Уа1-М-(2-метоксиетмл)-амид
Аналогично на пример 44, 136 мг 5(8)-(Вос-амино)-4(5)-(трет.бутилдиметилсилилокси)-6-фенил- 2(R)- [(3,4-диметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -\/а1-М-(2-метоксиетил)-амид в 3.38 мл абсолютен ДМф се десилират с 113.6 мг TBAF за да се получи съединението от заглавието. Пречистването се извършва чрез двукратно хроматографиране върху силикагел (елуент А, ТХф и метанол). Прекристализира се от метиленхлорид/хексан. ТСХ Rf(A)= 0.37; FAB MS (М+Н)+ =630.
45а) 3,4-Диметоксибензилхлорид
Аналогично на пример 44а), съединението от заглавието се получава от 10 г 3,4-диметоксибензилов алкохол (Fluka, Buchs, Switzerland), 46.2 г диизопропиламинометилполистирен (полихюнигова база) и 4.62 мл тионилхлорид в 200 мл абе. етер. ТСХ В{(хексан/етилацетат 4:1)= 0.31; 1Н-ЯМР (200 MHz,CDCI3): 7.0 - 6.87 (m, 2Н), 6.82 (d, 1Н), 4.56 (s, 2Н), 3.9 (s, ЗН), 3.87 (s, ЗН).
b) 3,4-Диметоксибензилйодид
Аналогично на пример 44Ь) съединението от заглавието се получава от 6.185 г 3,4-диметоксибензил хлорид и 24.19 г натриев йодид
213 в 62 мл абе. ацетон. ТСХ [^(хексан/етилацетат 4:1)= 0.40; 1Н-ЯМР (200 MHz,CDCI3): 6.95 (dxd, 1 Η), 6.88 (d, 1 Η), 6.75 (d, 1H), 4.47 (s 2H), 3.87 (s, ЗН), 3.86 (s, ЗН).
c) 5(3)-[1(3)-(Вос-амино)-2-фенилетил]-3[Я)-[(3,4-диметоксифенил)метил]-дихидрофуран-2-(ЗН)-он
Аналогично на пример 44 с), 1 г 5(S)-[1(S)-(Boc-aMHHo)-2фенилетил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он от пример 2Ь) в 2 мл абе. ТХф се депротонизира (-75° С) с 6.42 мл 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в ТХф, чрез прибавяне на 0.66 мл DMPU, и се алкилира с 911 мг 3,4-диметоксибензил йодид. Хроматография върху силикагел (елуенти D, С и J) осигурява чистото съединение от заглавието. ТСХ Rf(C)= 0.42; MS М+ =455.
45е) 5(3)-(Вос-амино)-4(5)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6фенил-2(Я)-[(3,4-диметоксифенил)метил]хексанова киселина
Аналогично на пример 44е), 804 мг 5(S)-(Boc-aMHHO)-4(S)хидрокси-6-фенил-2(Я)-[(3,4-диметоксифенил)метил]хексанова киселина в 5.94 мл ДМф се силират с 1.162 г трет.-бутилдиметилхлоросилан и 946.4 мг имидазол. Силиловият естер в суровия продукт се отцепва при стайна температура за 2 ч в см ес^ съдържаща 19.61 мл метанол, 7.56 мл ТХф, 7.56 мл вода и 1.334 г калиев карбонат. Съединението от заглавието се пречиства чрез двукратно хроматографиране върху силикагел (елуенти: D, С, J и В). ТСХ Rf(C)= 0.27; MS М+ =557.
45f) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6фенил-2(Я)-[(3,4-диметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2метоксиетил)амид
Аналогично на пример 44f) , 109.9 мг 5(5)-(Вос-амино)-4(3)-(трет,бутилдиметилсилилокси) -6-фенил- 2(R) -[(3,4-диметоксифенил)метил]хексанова киселина, 78.1 мг HBTU и 35.9 мг H-(L) -Val-N-(2
214 метоксиетил)амид от пример 1b) в 1.75 мл 0.25 Μ NMM в ацетонитрил взаимодействат за да се получи съединението от заглавието. ТСХ Rf(A) = 0.39; FAB MS (М+Н)+ =744.
Пример 46: 5(5)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-фенил-2(Н)-[(3метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -\/а1-М-(2-метоксиетил)-амид
Аналогично на пример 44, 300 мг 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.бутилдиметилсилилокси) -6-фенил -2(R)- [(З-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -\/а1-1\1-(2-метоксиетил)амид в 6.63 мл абс.ДМф се десилират с 217.7 мг TBAFj за да се получи съединението от заглавието. Пречистването се извършва чрез хроматографиране върху силикагел (елуент А и метано) или чрез утаяване на веществото от студен етилацетат. ТСХ Rf(A)= 0.32; FAB MS (М+Н)+ =600.
46а) З-Метоксибензилйодид
Аналогично на пример 44Ь), съединението от заглавието се получава от 2 мл 3-метоксибензилхлорид (Fluka, Buchs, Switzerland) и 9.72 г натриев йодид в 23 мл абе. ацетон. ТСХ В,(хексан/етилацетат 2.5:1)= 0.71; 1Н-ЯМР (200 MHz,CDCI3): 7.20 (m,1 Η), 7.0 - 6.87 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.8 (s, ЗН).
46b) 5(3)-[1(3)-(Вос-амино)-2-фенилетил]-3(В)-[(3-метоксифенил)метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он
Аналогично на пример 44с), 1.5 г 5(S)-[1(S)-(Boc-aMHHO)-2фенилетил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он от пример 2Ь) в 3 мл абе. ТХф се депротонизира (-75° С) с 9.62 мл 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в ТХф, чрез прибавяне на 0.66 мл DMPU, и се алкилира с 1.22 г 3-метоксибензилйодид. Хроматография върху силикагел (елуент Е) осигурява чистото съединение от заглавието. ТСХ R((хексан/етилацетат, 2.5:1)= 0.32; FAB MS (М+Н)'1’ =426.
215
46с) 5(3)-(Вос-амино)-4(в)-хидрокси-6-фенил-2(П)-[(3-метоксифенил)метил]хексанова киселина
Аналогично на пример 44d), 1.315 г 5(S)-[1(S)-(Boc-aMHHo)-2фенилетил]-3(П)-[(3-метоксифенил)метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он в 49.9 мл диметоксиетан и 25.16 мл вода се хидролизират с 12.36 мл 1 М у» разтвор на литиев хидроксид ? за да се получи съединението от заглавието, което се използва направо при следващия етап. ТСХ R{(C) = 0.09; FAB MS (М+Н)+ =444.
46d) 5(S)-(Boc-aMHHO)-4(S)- (трет.-бутилдиметилсилилокси)-бфенил-2(Р)-[(3-метоксифенил)метил]хексанова киселина
Аналогично на пример 44е) 1.3 г 5(3)-(Вос-амино)-4(в)-хидрокси6-фенил-2(В)-[(3-метокси-фенил)метил]хексанова киселина в 13 мл ДМФ се силира с 1.987 г трет.-бутилдиметилхлоросилан и 1.646 г имидазол. Силилестерната група в суровия продукт се отцепва при стайна температура за 2 ч в смес^съдържаша 38.94 мл метанол1 13.34 мл ТХф, 13.34 мл вода и 2.35 г калиев карбонат. Хроматографиране върху силикагел (елуенти: Е, D и С) дава чистото съединение от заглавието. ТСХ Rf(D)= 0.06; FAB MS (М+Н)+ =558.
4бе) 5(S)-(Boc-aMHHO)-4(S)- (трет.-бутилдиметилсилилокси)-бфенил-2(В)-[(3-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2-MeTOKcnетил)амид
Аналогично на пример 44f), 200 мг 5(S)-(Boc-aMHHO)-4(S)- (трет.бутилдиметилсилилокси) -6-фенил- 2(R)- [(3-метоксифенил)метил]хексанова киселина и 68.6 мг H-(L) -\/а1-М-(2-метоксиетил)амид от пример 1Ь) в 3.36 мл 0.25 Μ NMM в ацетонитрил взаимодействат с 149.4 мг НВТи^за да се получи съединението от заглавието. ТСХ Rf(C)= 0.20; FAB MS (М + Н)+ =714.
216
Пример 47: Ь^^Вос-аминоН^-хидрокси-б-фенил-г^Н^.ЗДтримегоксифенил )мет ил]хекса1 юилс формула:
-Val-N- (2 μθι оксиет ил)-амид
КС
337 мг (0.379 ммола) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдимеадсилилокси) -6-фенил -2(R)- [(2,3,4-триметоксифенил)метил]-хексаноил(L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)-амид в 7.28 мл абе. ДМф се третира с 244тмг (0.758 ммола) TBAF и сместа се бърка в продължание на 20 ч при стайна температура в атмосфера на аргон. Реакционната смес се разрежда с приблизително 50 мл етилацетат и сместа се промива последователно с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга. Събраните водни фази се екстрахират отново с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират при приблизително 30° С. Остатъкът се разтваря в малко етилацетат. При прибавяне на хексан се получава желаното съединение от заглавието под формата на кристали. Допълнително количество продукт се получава чрез пречистване на матерната луга върху силикагел (елуент етилацетат:метанол, 9:1). Т.т. I4I - 143° С. ТСХ П,(етилацетат)= 0.16; FAB MS (М + Н)1 =660. ВЕТХ tnet = 14.59 мин (градиент II). ИЧ (КВг) = между другите, 1687, 1651, 1622, 1525, 1495 и 1172 см’'. 1Н-ЯМР (CD3OD) = между другите, 7.30 - 7.10/m (5Н); 6.78 и 6.63 всяки d (всяки 1Н);
217
4.03/d(1H); 3.85, 3.81 и 3.80/всяки s (всяки ЗН); 1.32 и 1.26/ всяки s (общо, 9Н от Вос); 0.82/псевдо t (6Н).
Изходното съединение се получава както следва:
47а) 2,3,4,-Триметоксибензилхлорид г (24.47 ммола) 2,3,4-триметоксибензилов алкохол (Aldrich, Steinheim, Germany) се разтваря в атмосфера на аргон в 13.9 мл абе. метиленхлорид и се прибавя 0.278 мл пиридин. 3.05 мл тионилхлорид в 6.94 мл абе. метиленхлорид се накапва към този разтвор в продължение на 20 мин при леко охлаждане (лед/вода). При това, вътрешната температура се повишава до приблизително 18 - 23° С. Сместа се оставя да дореагира 45 мин и бледожълтия разтвор след това се излива в лед и вода. След отделянето на фазите, органичната фаза се промива веднаж с 1N сярна киселина и с вода. След сушене над натриев сулфат и отстраняване на разтворителя, маслообразният остатък се дестилира под висок вакуум (т.к. 93 - 95° С/0.07 Тора) и се получава съединението от заглавието. 'Н-ЯМР (220 MHz.CDCIg): 7.05 (d, 1Н), 6.65 (d, 1Н), 4.61 (s, 2Н), 3.97 (s, ЗН), 3.85 (s, ЗН). ВЕТХ: tRet = 8.1 мин (градиент II).
Ь) 2,3,4,-Триметоксибензилйодид
46.64 г (215.2 ммола) 2,3,4,-триметоксибензилхлорид в 466 мл абе. ацетон се третира с 156.7 т (4.86 еквивалента) натриев йодид и сместа се бърка при стайна температура 2.75 ч при отсъствие на светлина. Реакционната смес се третира приблизително с 3 л студен етер и органичната фаза се промива веднаж с 10 % разтвор на натриев тиофосфат и два пъти с луга (и двата разтвора трябва да са студени). Събраните водни фази се екстрахират отново с етер. Събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат и се изпаряват на ратоционен изпарител при приблизително 30° С. Остатъкът представлява желаното съединение от заглавието и се суши отново под висок вакуум като се използва по-нататък без пречистване. 1 Н-ЯМР (200
218
MHz,CDCI3): 7.03 и 6.59 (вСеки d, всеки 1 Η), 4.47 (s, 2H), 4.05, 3.85 и 3.84 (всеки s, всеки ЗН).
47с) 5(3)-[1(5)-(Вос-амино)-2-фенилетил]-3(Б)-[(2,3,4-триметоксифенил)-метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он
Разтвор на 1.368 г (4.48 ммола) 5(S)-[1(S)-(Boc-aMHHO)-2фенилетил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он от пример 2Ь) в 5 мл абе. ТХф и 0.91 мл (1.67 еквивалента) DMPU като се охлажда до -75° С в атмосфера на аргон. На капки се прибавя при вътрешна температура под -70° Сив продължение на приблизително 20 мин 8.78 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в ТХФ (Aldrich). След нови 15 мин към сместа се накапва в продължение на 15 мин разтвор на 1.38 г (1 еквивалент) 2,3,4-триметоксибензилйодид в 2.5 мл абе. ТХф и сместа се оставя да реагира при -75° С за още 2.25 ч. За доразработване реакционната смес се третира с 1.67 мл пропионова киселина и 1.67 мл вода и < температурата се оставя да се качи до 0° С. Сместа се излива-в 20 мл < студен 10 % разтвор на лимонена киселина и към сместа се прибавя · приблизително 50 мл студен етилацетат. Бърка се допълнително 5 мин и фазите се разделят. Органичната фаза се мие последователно с луга, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и отново с луга. Събраните водни фази се екстрахират отново двукратно с етилацетат. Събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Остатъкът след отстраняване на разтворителя се хроматографира върху силикагел( хексил: етилацетат 3:1) при което се получава съединението от заглавието. ВЕТХ tRel = 16.49 мин (градиент II). FAB MS (М + Н)+ =486 иМ+= 485. ИЧ (КВг) = между другите, 3312,1759, 1686, 1603, 1537, 1165 и 1104 см’1. 1Н-ЯМР (CD3OD) = между другите, 7.30 - 7.10 (m, 5Н), 6.84 и 6.66 (всяки d, всяки 1Н),3.85, 3.82 и 3.87 (всеки s, всеки ЗН), 1.30 (s, 9Н).
47d) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(Р)-[(2,3,4триметоксифенил)метил]хексанова киселина
219
Разтвор на 1.354 ,(2.685 ммола) 5(S)-[1(S)-(Boc-aMHHO)-2фенилетил]-3(В)-[(2,3,4-триметокси-фенил)-метил]дихидрофуран-2-(ЗН)он в 43.36 мл диметоксиетан и 21.86 мл вода се третира при стайна температура с 10.74 мл 1 М разтвор на литиев хидроксид във вода и реакционната смес се бърка 2 ч. Прехвърля се в делителна фуния, разрежда се с 132 мл наситен разтвор на амониев хлорид и 11 мл 10 % разтвор на лимонена киселина (и двата охладени) и тази смес след това се екстрахира с етилацетат и малко ТХф. Органичната фаза се мие със студена луга и се суши над натриев сулфат. Съединението от заглавието се получава като се суши под висок вакуум и се използва по-нататък без да се пречиства. ТСХ Rf(C)= 0.03. MS (М-Н2О) + = 485.
47е) 5(5)-(Вос-амино)-4(в)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6фенил-2(Р)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]хексанова киселина
Разтвор на 1.308 г (2.597 ммола) 5(в)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси6-фенил-2(Р)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]хексанова киселина, 1.443 г (20.776 ммола) имидазол и 1.816 г (11.686 ммола) трет,бутилдиметилхлоросилан в 13 мл абе. ДМф се бърка при стайна температура 17 ч в атмосфера на аргон. След това реакционната смес се излива върху лед-вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива със студен 10 % разтвор на лимонена киселина и с луга. Събраните водни фази се екстрахират отново с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се изпаряват на ротационен изпарител при около 30°С. Полученият продукт се разтваря в 34.51 мл метанол и 11.82 мл ТХф и разтвора се третира при стайна температура с 2.08 г калиев карбонат в 11.82 мл вода. След като се бърка 2.5 часа, реакционната смес се концентрира при около 30° С до приблизително половината си обем и се третира с етилацетат и с 10 % студен разтвор на лимонена киселина и фазите се разделят. Органичната фаза се промива два пъти със студена луга. Събраните водни фази се екстрахират отново с етилацетат. Органичните фази се
220 сушат над натриев сулфат и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (хексан : етилацетат, 1:1 и след това 1:1.5) и се получава съединението от заглавието. ТСХ Rf(J) = 0.02. FAB MS (МтН) + =618; ИЧ (КВг) = между другите, 1712, 1495, 1366, 1101 и 836 см '. 'Н-ЯМР (CD3OD) = между другите, 7.30 - 7.10 (m, 5Н), 6.84 и 6.67 (всеки d, всеки 1Н); 6.23 и 5.55 (всеки d, всички 1 otNH); 3.86, 3.81 и 3.80 (всеки s, всеки ЗН); 1.31 и 1.20 (всеки S, всички 9Н от Вос); 0.93 (s, 9Н); 0.14 и0.11 (всеки s, всекиЗН).
47f) 5(3)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6фенил-2(П)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2метокси-етил)амид
Смес от 250 мг (0.405 ммола) 5(5)-(Вос-амино)-4(8)-(трет,бутилдиметилсилилокси) - 6-фенил-2(В)- [(2,3,4-триметоксифенил)метил]хексанова киселина, 168.8 мг (0.445 ммола) HBTU и 77.55 мг ф.445 ммола) H-(L) А/а1-М-(2-метоксиетил)амид от пример 1Ь) в 3.8 мл 0.25 М разтвор на NMM в ацетонитрил (2.35 еквивалента) се бърка 21 ч в атмосфера на аргон при стайна температура. След това реакционната смес се концентрира на ротационен изпарител при приблизително 30° С и остатъкът се разтваря в етилацетат. Този разтвор се промива последователно с 10 % разтвор на лимонена киселина, с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга, като всички тези разтвори са охладени. Събраните водни фази се екстрахират отново с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Суровият продукт, представляващ съединението от заглавието?се използва по-нататък без да се пречиства. ТСХ Rf(A)= 0.57. FAB MS (M + Hf =774; BETX tRet = 21.68 мин (градиент II). ИЧ (КВг) = между другите, 1711, 1653, 1495, 1468, 1100 и 836 см'1. 1Н-ЯМР (CD3OD) = между другите, 7.3 - 7.1 (m, 5Н), 6.79 и 6.65 (всеки d, всеки 1Н); 5.93 и 5.57 (всеки d, всички 1 otNH); 3.87, 3.83 и 3.80 (всеки s, всеки ЗН); 3.35 (s, 2Н); 1.30 и 1.20 (всеки s, всички 9Н от Вос); 0.96 (s, 9Н);0.90 и 0.87
221 (всеки ЗН); 0.96 (s, 9Н); 0,90 и 0.87 (всеки ЗН); 0.18 и 0.16 (всеки s, всеки ЗН).
Алтернативно, съединението описано в пример 47 може да се получи и по следния начин (виж в този смисъл J. Med. Chem. 37, 2991 (1994)):
47g) 5(3)-(Вос-амино)-4(в)-хидрокси-6-фенил-2(П)-[(2,3,4триметоксифенил)метил]хексанойл- (L) -\/а1-М-(2-метоксиетил)амид г (2.06 ммола) 5(3)-[1(3)-(Вос-амино)-2-фенилетил]-3(П)-[(2,3,4триметокси-фенил)-метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он, получен съгласно пример 47с), и 2.51 г (7 еквивалента) H-(L) -\/а1-М-(2-метоксиетил)амид, получен съгласно пример 2Ь), взаимодействат при 70° С в продължение на 18 ч с 0.354 мл (3 еквивалента) оцетна киселина в затворен съд. Сместа се оставя да се охлади и остатъкът се разтворя в етилацетат, органичната фаза се промива последователно с 1 N хлороводородна киселина, с вода и с луга. След като се суши над натриев сулфат и се отстрани разтворителя, остатъкът се прекристализира от етанол/вода. Полученото съединение е идентично със съединението от заглавието описано в пример 47.
Друг алтернативен метод за получаване на съединението от пример 47:
47h) 5(3)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(В)-[(2,3,4триметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -\/а1-М-(2-метоксиетил)амид
500 мг (1.03 ммола) 5(3)-[1 (3)-(Вос-амино)-2-фенилетил]-3(В)[(2,3,4- триметокси- фенил)- метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он, получен съгласно пример 47с), и 538.5 мг (3 еквивалента) H-(L) -Val-N-(2метоксиетил)амид, получен съгласно пример 2Ь), взаимодействат при 90° С в продължение на 40 ч с 101 мг (1 еквивалент) 2-хидроксипиридин в затворен съд. Остатъкът се разтваря в 4 мл етанол и се излива в 50 мл вода и тази смес се бърка 2 ч. Кристалната утайка се отфилтрува чрез
222 нучване, промива се с вода и се суши. Полученото съединение е идентично със съединението от заглавието описано в пример 47.
Алтернативно, по начин аналогичен на показания в пример 47с), съединението от заглавието описан в този пример може също да се получи като се използва 2,3,4-триметоксибензилбромид (вместо 2,3,4триметоксибензил-йодид). 2,3,4-триметоксибензилбромидът се получава по следния начин:
47i) 2,3,4-Триметоксибензилбромид
2.04 г (10 ммола) 2,3,4-триметоксибензилов алкохол в 30 мл абе. толуен се третира с 0.258 мл (0.32 еквивалента) пиридин и разтворът се охлажда до 4° С при използване на лед и вода. При тази температура на капки се прибавя в продължение на 30 мин 0.951 мл фосфорен трибромид в 5 мл абе. толуен и при тази температура реакционната смес се бърка 45 мин. Реакционната смес се разрежда с етер и се излива в вода-лед като тази смес се разбърква 5 мин. След разделяне на фазите, органичната фаза се промива последователно с вода, с луга, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и отново с луга (всички те • охладени). След като органичната фаза се изсуши над натриев сулфат, тя се концентрира и от нея се отстраняват разтворителите под висок вакуум в продължение на 1 ч. Полученото съединение от заглавието се използва по-нататък без пречистване. 1Н-ЯМР (CDCI3) = 7.05/d (1Н); 6.65/d (1Н); 4.55/s (2Н); 4.07, 3.88 и 3.85/всеки s (всеки ЗН).
Пример 48: 5(5)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-фенил-2(П)-[(3,4,5триметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -7а1-М-(2-метоксиетил)-амид
Аналогично на пример 44, 191 мг 5(3)-(Вос-амино)-4(в)-(трет.бутилдиметилсилилокси) -6-фенил -2(R)- [(3,4,5-три-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -\/а1-М-(2-метоксиетил)амид в 4.6 мл абс.ДМФ се десилират с 159 мг TBAF за да се получи съединението от заглавието.
223
Пречистването на суровото съединение се извършва чрез хроматографиране върху силикагел (елуент А), разтворено в диоксан и лиофилизирано. ТСХ Rf(A)= 0.26; FAB MS (M+H)f =660.
Изходното съединение се получава,както следва:
48а) 3,4,5-Триметоксибензилйодид
Аналогично на пример 44Ь), съединението от заглавието се получава от 5 г 3,4,5- триметоксибензилхлорид (Fluka, Buchs, Switzerland) в 40 мл абе. ацетон се третира с 16.89 г натриев йодид. ТСХ В,(хексан/етилацетат 4:1)= 0.27; 'Н-ЯМР (360 MHz,CDCI3): 6.60 (s, 2Н), 4.44 (s, 2Н); 3.86 (s, 6Н); 3.83 (s, ЗН).
48Ь) 5(8)-[1(8)-(Вос-амино)-2-фенилетил]-3(В)-[(3,4,5-триметоксифенил)-метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он
Аналогично на пример 44с), 1 г 5(S)-[1(S)-(Boc-aMHHO)-2фенилетил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он от пример 2Ь) в 4 мл абе. ТХф се дипротонизира (-75° С) е 6.42 мл 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в ТХф , прибавя се 0.66 мл DMPU и се алкилира е 1.008 г 3,4,5-триметоксибензил йодид. Хроматографиране върху силикагел (елуент хексан/ацетон 3*1) дава съединението от заглавието. ТСХ ^(хексан/ацетон 3:1)= 0.22; FAB MS (М+Н)+ =485.
48с) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(П)-[(3,4,5триметоксифенил)метил]хексанова киселина
Аналогично с пример 44d), 1.097 г 5(S)-[1(S)-(Boc-aMHHO)-2фенилетил]-3(Н)- [(3,4,5-триметоксифенил)метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он в 36.48 мл диметоксиетан и 18.39 мл вода се хидролизират с 9.03 мл 1 М разтвор на литиев хидроксид,за да се получи съединението от заглавието, което се използва по-нататък без допълнително пречистване.
224
48d) 5(3)-(Вос-амино)-4(5)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6фенил-2(В)-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]хексанова киселина
Аналогично на пример 44е), 1.526 г 5(S)-(Boc-aMHHO)-4(S)хидрокси- 6-фенил- 2(R)- [(3,4,5-триметоксифенил)метил]хексанова киселина в 15.16 мл ДМф се силират с 2.11 г трет,бутилдиметилхлоросилан и 1.683 г имидазол. Силилестерната група в суровия продукт се отцепва при стайна температура за 2.5 ч в смес състояща се от 40.3 мл метанол, 13.8 мл ТХф, 13.8 мл вода и 2.42 г калиев карбонат. Съединението от заглавието се пречиства чрез двукратно хроматографиране върху силикагел (разтворители: хексан, С и J). ТСХ Rf(A)= 0.39; FAB MS (М+Н) + =618.
48е) 5(5)-(Вос-амино)-4(5)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6фенил-2(В)-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2метоксиетил)амид
Аналогично на пример 44f), 202 мг 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет,бутилдиметилсилилокси)- 6-фенил- 2(R)- [(3,4,5-триметоксифенил)метил]хексанова киселина и 62.6 мг H-(L) -\/а1-М-(2-метоксиетил)амид, получен съгласно пример 2Ь), в 3.07 мл 0.25 Μ NMM в ацетонитрил взаимодействат с 136.4 мг HBTU и с още допълнителни 24.8 мг HBTU, за да образуват съединението от заглавието, което след реакционно време от 20 ч, се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
Пример 49: 5(8)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(П)-[(2,4диметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Уа1-М(2-метоксиетил)-амид
599 мг (0.805 ммола) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет,бутилдиметилсилилокси) -6-фенил -2(R)- [(2,4-диметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -\/а1-М-(2-метоксиетил)амид в 15.5 мл абе. ДМф се третират с 508 мг (1.61 ммола) TBAF и реакционната смес се бърка при стайна температура 20 ч в атмосфера на аргон. След това се разрежда с приблизително 80 мл етилацетат и се промива последвоталено с вода,
225 с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга. Събраните водни фази се екстрахират отново с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират до приблизително 30 мл на ротационен изпарител. При това, съединението от заглавието се утаява в чист вид. Отфилтрува се чрез нучване, промива се с хексан и се суши до постоянно тегло. ТСХ Rf(A)= 0.28; FAB MS (М + Н)1- =630. ВЕТХ tRet = 14.79 мин (градиент II). ИЧ (КВг) = между другите, 3463, 3340, 3305, 1685, 1648, 1620 и 1524 см’1. 1Н-ЯМР (CD3OD) = между другите 7.29 - 7.09/т (5Н); 6.46/d (1Н); 6.35/dxd (1Н); 4.01/d (1Н); 3.80 и 3.75/всеки s (всеки ЗН); З.ЗО/s (ЗН); 1.35/s (9Н); 0.83/псевдо t (6Н).
Изходното съединение се получава както следва:
а) 2,4-Диметоксибензилбромид г (11.77 ммола) 2,4-диметоксибензилов алкохол (Aldrich, Steinheim, Germany) се разтварят в 30 мл абе. толуен и този разтвор се третира с 0.3 мл пиридин. Бистрият разтвор се охлажда до приблизително 4° С и към него се накапва в продължение на 30 мин 1.12 мл (0.992 еквивалента) РВг3 в 6 мл абе. толуен. След допълнителни 45 мин, реакционният разтвор се излива върху лед-вода и се екстрахира с етер. Органичната фаза се промива последователно с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга (всички те охладени). Събраните водни фази се екстрахират отново с етер. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и етерът се отстранява чрез ротационен изпарител при около 30° С. Толуеновият разтвор, който остава, и който съдържа съединението от заглавието, се използва веднага за следващия етап. ТСХ (хексил:етилацетат, 1:1): разлагане.
49Ь) 5(8)-[1(8)-(Вос-амино)-2-фенилетил]-3(Д)-[(2,4-диметоксифенил)метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он
В атмосфера на аргон, разтвор на 3.57 г (11.7 ммола) 5(S)-[1(S)(Вос-амино)-2-фенилетил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он от пример 2Ь) в 12 мл
226 абе. ТХф и 2.35 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2(1 Н)-пиримидон (DMPU) (1.65 еквивалента) се охлажда до -75° С и се третира при вътрешна температура под -70° С чрез накапване в продължение на 30 мин с 22.9 мл (1.96 еквиварента) 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в ТХф (Aldrich, Steinheim, Germany). След допълнителни 15 мин, на капки се прибавя към сместа в разстояние на 20 мин 25 мл толуенов разтвор^съдържащ приблизително 1 еквивалент 2,4-диметоксибензилбромид и ембета се оставя да реагира 2 ч при -70° Към разтвора се прибавя 4.36 мл пропионова киселина и 4.36 мл вода. При това температурата се повишава до 0° С. Реакционната смес се разрежда с 200 мл студен етилацетат и всичко се бърка 5 мин с 60 мл студен 10 % разтвор на лимонена киселина. Водната фаза се отделя и органичната фаза се промива последователно с луга, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и отново с луга. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Съединението от заглавието се изолира чрез мигновенна хроматография върху силикагел (Е). ТСХ Rf(E) = 0.24; FAB MS (М + Н)+ =455. ВЕТХ tRet = 18.85 мин (градиент II). ИЧ (СН2С12) = между другите 3429, 1769, 1712, 1613 и 1506 см'1. ’Н-ЯМР (CDCIg) = между другите 7.34 - 7.10/m (5Н); 6.98/d (1Н); 6.45-6.29/т (2Н); 4.31/txd (1Н); 3.78 и 3.71/всеки s (всеки ЗН); 3.08 и 2.66/всеки dxd (всеки 1Н); 1.35/s (9Н).
49с) 5(8)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(Н)-[(2,4диметоксифенил)метил]хексанова киселина
Разтвор на 1.58 г (3.47 ммола) 5(S)-[1(S)-(Boc-aMHHO)-2фенилетил]-3(П)-[(2,4-диметокси-фенил)метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он в 56 мл етиленгликол дим етил етер и 28.2 мл вода се третира при стайна температура с 13.87 мл 1 М разтвор на литиев хидроксид и сместа се бърка 1.5 ч. След това реакционната смес се разрежда с етилацетат и малко ТХф и всичко се промива първо със смес,състояща се от 170.6 мл наситен разтвор на амониев хлорид и с 14.25 мл 10 % разтвор на
227 лимонена киселина (и двата охладени) и след това с луга. Събраните водни фази се екстрахират отново с етилацетат. Събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат и се изпаряват на ротационен изпарител при около 30° С. Остатъкът, представляващ съединението от заглавието, се стрива с хексан и се нучва. Т.т. 144 - 145° С. ТСХ Rf(D)= в началото. FAB MS (M + H) F =474. ВЕТХ tRel = 14.34 мин (градиент II). ИЧ (КВг) = между другите 3420, 3350, 2818, 1686 и 1508 см’1. 1Н-ЯМР (CD3OD) = между другите 7.30 - 7.09/т (5Н); 6.94/d (1Н); 6.47/d (1Н); 6.37/dxd (1Н); 3.78 и 3.75/всеки s (всеки 3 Н); 1.33/s (9Н).
49d) 5(3)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6фенил-2(Д)-[(2,4-диметоксифенил)метил]хексанова киселина
Разтвор на 1.5 г (3.17 ммола) 5(8)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6фенил-2(Р)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]хексанова киселина, 1.76 г (25.36 ммола) имидазол и 2.22 г (14.26 ммола) трет.-бутилдиметилхлоросилан в 16 мл абе. ДМф се бърка при стайна температура 20 ч в атмосфера на аргон. След това реакционната смес се излива върху ледвода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива със студен 10 % разтвор на лимонане киселина и с луга. Събраните водни фази се екстрахират отново с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се изпаряват на ротационен изпарител при около 30°С. Получава се маслообразен продукт, който се разтваря в 42.1 мл метанол и 14.4 мл ТХф и разтвора се третира при стайна температура с 2.5 г калиев карбонат в 14.4 мл вода. След като се бърка 2 часа при стайна температура, реакционната смес се концентрира при около 30° С до приблизително половината си обем и се третира с етилацетат. Промива се с 10 % студен разтвор на лимонена киселина и със студена луга. Събраните водни фази се екстрахират отново с етилацетат. Органичните фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (D)^npn което се получава чисто съединението от заглавието.
228
ТСХ Rf(C)= 0.34. FAB MS (M + H)+ =588; BETX tRet = 20.24 мин (градиент II). ИЧ (KBr) = между другите, 1712, 1654р 1614р 1588 и 1507 см’1. 1Н-ЯМР (CD3OD) = между другите, 7.30 - 7.10 m, (5Н), 6.98/d (1Н); 6.40/dxd (1Н); 3.80 и 3.76 (всеки s, всеки ЗН); 1.31 /s (9Н) от Вос); 0.93/S (9Н); 0.14 и 0.11/всеки s (всеки ЗН).
у
49е) 5(3)-(Вос-амино)-4(в)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6фенил- 2(R)- [(2,4-диметоксифеНил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2метоксиетил)амид
Смес от 497 мг (0.845 ммола) 5(S)-(Boc-aMHHo)-4(S)-(rpeT.бутилдиметилсилилокси) - 6-фенил-2(Р)- [(2,4-диметоксифенил)метил]хексанова киселина, 352 мг (0.929 ммола) HBTU и 162 мг (0.929 ммола) H-(L) -\/а1-М-(2-метокси-етил)амид от пример 1Ь) в 7.94 мл 0.25 М разтвор на NMM в ацетонитрил (2.35 еквивалента) се бърка 20 ч в атмосфера на аргон при стайна температура. След това реакционната смес се концентрира на ротационен изпарител при приблизително 30° С и остатъкът се разтваря в етилацетат. Този разтвор се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Остатъкът представлява съединението от заглавието в практически чиста форма. ТСХ Rf(J) 0.25. FAB MS (М + Н)+ =744; ВЕТХ tRel = 21.55 мин (градиент II). ИЧ (СН2С12) = между другите, 3434, 1703, 1667, 1506 и 838 см 1. ’Н-ЯМР (CD3OD) = между другите, 7.31 - 7.11/m (5Н), 6.91/d (1Н); 6.37/dxd (1Н); 3.84 и 3.76 (всеки s, всеки ЗН); 3.31/s (ЗН); 1.30 /s (9Н); 0.94/s (9Н);0.85 и 0.83/всеки d (всеки ЗН)м 0.16 и 0.15/всеки s (всеки ЗН).
Пример 50: 5(8)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-фенил-2(Р)-[(2метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -7а1-М-(2-метоксиетил)-амид
311 г (0.436 ммола) 5(5)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилилилокси) -6-фенил -2(R)- [(2-метоксифенил)метил]-хексаноил- (L) -Val-N
229 (2-метоксиетил)амид в 8.4 мл абе. ДМФ се третират с 275 мг (0.871 ммола) TBAF и реакционната смес се бърка при стайна температура 21 ч в атмосфера на аргон. След това се разрежда с приблизително 60 мл етилацетат и се промива последователно с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга. Събраните водни фази се екстрахират отново с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират при приблизително 30° С на ротационен изпарител. При това съединениетб от заглавието се утаява в чист вид. Отфилтрува се чрез нучване, промива се с хексан и се суши една нощ при висок вакуум. ТСХ Я{(етилацетат) = 0.38; FAB MS (М + Н)+ =600. ВЕТХ tRet = 14.78 мин (градиент II). ИЧ (КВг) = между другите, 3335, 1685, 1653, 1619 и 1526 см'1. 1Н-ЯМР (CD3OD) = между другите 7.28 - 7.06/т (6Н); 7.00/d (1Н); 6.88/d (1Н); 6.76/t (1Н); 3.81/s (3 Н); 3.48/s (ЗН); 1.33/s (9Н); 0.81/псевдо t (6Н).
Изходното съединение се получава7 както следва:
50а) 2-Метоксибензилхлорид
16.8 мл тионилхлорид се прибавят на капки в продължение на приблизително 30 мин към 10 мл 2-метоксибензилов алкохол (Fluka, Buchs, Switzerland) и 53.76 г диизопропиламинометилполистирен (полихюнигова база, виж пример 44а)) в 200 мл абе. етер. След като сместа се бърка при 0° С още допълнително 1,5 ч, тя се филтрува на вакуум и филтрата се концентрира на ротационен изпарител под висок вакуум. Остатъкът с пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (елуент: хексан/етилацетат, 6:1). ТСХ В((хексан/етилацетат = 4:1)= 0.5; 1Н-ЯМР (200 MHz, CDCI3): 7.42 - 7.24 (m, 2Н); 7.0 - 6.84 (m, 2Н); 4.68 (s, 2Н); 3.9 (s, ЗН).
50b) 2-Метоксибензилйодид г 2-метоксибензилхлорид в 22 мл абе. ацетон се третира с 9.3 г натриев йодид и реакционната смес се бърка при стайна температура
230 една нощ. След това се разрежда с 250 мл етер и се промива с 10 % разтвор на натриев тиосулфан и с луга. След като се суши над натриев сулфат и отстраняване на разтворителя се получава съединението от заглавието, което без допълнително пречистване се използва за следващия етап. ТСХ Щхексан/етилацетат = 4:1)= 0.46; 1Н-ЯМР (200 MHz, CDCI3): 7.36 - 7.2 (m, 2Н); 6.92 - 6.8 (m, 2Н); 4.48 (s, 2Н); 3.91 (s, ЗН).
50c) 5(S)-[1 (3)-(Вос-амино)-2-фенилетил]-3(Я)-[(2-метоксифенил)метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он
В атмосфера на аргон, разтвор на 1 г (3.275 ммола) 5(S)-[1(S)(Вос-амино)-2-фенилетил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он от пример 2Ь) в 4 мл абе. ТХф и 0.66 мл DMPU (1.67 еквивалента) се охлажда до -75° С и се третира при вътрешна температура под -70° С чрез накапване в продължение на 30 мин с 6.42 мл (1.96 еквивалента) 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в ТХф (Aldrich, Steinheim, Germany). След допълнителни 15 мин, на капки се прибавя към сместа в разстояние на 10 мин 812 мг (3.275 ммола) 2-метоксибензилйодид, разтворен в 2 мл ТХф и сместа се оставя да реагира 2 ч при -70°. Към разтвора се прибавя 1.22 мл пропионова киселина и 1.22 мл вода. При това температурата се повишава до 0° С. Реакционната смес се разрежда с 50 мл студен етилацетат и всичко се бърка 5 мин с 20 мл студен 10 % разтвор на лимонена киселина. Водната фаза се отделя и органичната фаза се промива последователно с луга, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и отново с луга. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Съединението от заглавието се изолира чрез мигновенна хроматография върху силикагел (хексан:етилацетат = 3:1). ТСХ Щхексан:етилацетат = 3:1)= 0.54; MS М+ =455. ВЕТХ tRet = 17.09 мин (градиент II). ИЧ (СНзСу = между другите 3429, 1769, 1712 и 1495 см'1. 1Н-ЯМР (CDCI3) = между другите 7.34 - 7.13/m (5Н); 7.20/d (1Н); 7.08/d (1Н); 6.87/t (1Н); 6.81/d (1Н); 3.74/s (ЗН); 1.34/s (9Н).
231
50d) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(Р)-[(2-метоксифенил)метил]хексанова киселина
Разтвор на 474 мг г 5(8)-[1(8)-(Вос-амино)-2-фенилетил]-3(Я)-[(2метоксифенил)метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он в 18 мл диметоксиетан и 9.07 мл вода се третира при стайна температура на капки с 4.45 мл 1 М разтвор на литиев хидроксид и сместа се бърка 3 ч при стайна температура. След това реакционната смес се разрежда с етилацетат и ТХф и всичко се промива в делителна фуния до неутрално със смес състояща се от 54.78 мл наситен разтвор на амониев хлорид и 4.58 мл от 10 % разтвор на лимонена киселина и след това с луга и с вода. Събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат и се отстранява разтворителя. Съединението от заглавието се използва за следващия етап без предварително пречистване. ТСХ Rf(xeKcaH/ етилацетат 2.5 : 1)=0.15.
50е) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6фенил-2(Я)-[(2-метоксифенил)метил]хексанова киселина
Разтвор на 500мг 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(Р)[(2-метоксифенил)метил]хексанова киселина в 5 мл ДМф се третира при бъркане с 614 мг имидазол и 796 мг трет.-бутилдиметилхлоросилан и се бърка при стайна температура 20 ч. След това реакционната смес се излива върху лед-вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с 10 % разтвор на лимонане киселина и с луга. Силилестерната група в суровия продукт се отцепва при стайна температура за 2 ч в смес,състояща се от 13.29 мл метанол, 5.13 мл ТХф, 5.13 мл вода и 904 мг г калиев карбонат. Реакционната смес се концентрира при около 30° С до приблизително половината си обем в ротационен изпарител и се разрежда с етилацетат. Органичната фаза се промива се с 10 % студен разтвор на лимонена киселина и със студена луга. Събраните водни фази се екстрахират отново с етилацетат. Органичните фази се сушат над натриев сулфат и се
232 концентрират. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (елуент, хексан : етилацетат, 3:1 и 1:1)^при което се получава съединението от заглавието. ТСХ Я((хексан : етилацетат, 2.5:1)= 0.12. FAB MS (М-ЪН)+ =558.
50f) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6фенил-2(Я)-[(2-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Уа1-Н-(2-метоксиетил)амид
Смес от 250 мг (0.448 ммола) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет,бутилдиметилсилилокси) - 6-фенил-2(В)- [(2-метоксифенил)метил]хексанова киселина, 187 мг (0.493 ммола) HBTU и 86 мг (0.493 ммола) Н(L) -\/а1-М-(2-метокси-етил)амид от пример 1Ь) в 4.2 мл 0.25 М разтвор на NMM в ацетонитрил (2.35 еквивалента) се бърка 20 ч в атмосфера на аргон при стайна температура. След това реакционната смес се концентрира на ротационен изпарител при приблизително 30° С и остатъкът се разтваря в етилацетат. Този разтвор се промива последователно с 10 % разтвор на лимонена киселина, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга (всички те охладени). Събраните водни фази се екстрахира отново с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и разтворителя се отстранява на ротационен изпарител. Остатъкът представлява съединението от заглавието в практически чиста форма. ТСХ Я,(хексил:етилацетат 1:2) = 0.29. FAB MS (М + Н)+ =714; ВЕТХ tRet = 21.66 мин (градиент II). ИЧ (СН2С1г) = между другите, 3435, 1704, 1667, 1495 и 836 см'1. 1Н-ЯМР (CD3OD) = между другите, 7.29 - 7.10/m (6Н), 7.02/d (1Н); 6.91/d (1Н); 6.80/t (1Н); 3.86/s (ЗН); З.ЗО/s (ЗН); 1.31 /s (9Н); 0.93/s (9Н); 0.85 /d (6Н); 0.16 и 0.15/всеки s (всеки ЗН).
Пример 51: 5(3)-(Вос-амино) 4(3)-хидрокси-6-фенил-2(П)-[(2,3диметил-4-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
233
323.5 мг (0.436 ммола) 5(в)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилилилокси) -6-фенил -2(R)- [(2,3-диметил-4-метоксифенил)метил]~ хексаноил- (L) -\/а1-Н-(2-метоксиетил)амид в 8.4 мл абе. ДМФ се третират с 280.7 мг (0.872 ммола) TBAF и реакционната смес се бърка при стайна температура 20 ч в атмосфера на аргон. След това се разрежда с приблизително 80 мл етилацетат и се промива последвоталено с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга. Събраните водни фази се екстрахират отново с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират. При това се получава гел-образев продукт, който се хроматографира върху силикагел(хексан : етилацетат, 1:2) фракциите съдържащи продукта се събират и концентрират. Остатъкът се разтваря в диоксан и се лиофилизира?при което се получава съединението от заглавието. ТСХ Р{(хексан/етилацетат 1:2)= 0.18; FAB MS (М + Н)+ =628. ВЕТХ tRet = 15.52 мин (градиент II). ИЧ (КВг) = между другите, 1688, 1650, 1619, 1519 и 1261 см 1. 1Н-ЯМР (CD3OD) = между другите 7.31 - 7.10/т (5Н); 6.87 и 6.63 (всеки d, всеки 1Н); 4.03 (d (1Н); 3.75, 2.20 и 2.11 (всеки s, всеки 3 Н); 1.35 (s ЗН); 0.83 (псевдо t, 6Н).
Изходното съединение се получава, както следва:
а) 2,3-Диметил-4-метоксибензилхлорид г (6.016 ммола) 2,3-диметил-4-метоксибензилов алкохол (Aldrich, Steinheim, Germany) и 4.8 г диизопропиламинометилполистирен (полихюнигова база, виж пример 44а)) в 21 мл абе. етер се третират чрез прибавяне на капки при температура 0 до 5° С и в продължение на 25 мин на 0.482 мл тионилхлорид. След като реакцията приключи, сместа се филтрува и разтворителя и излишъка от реактива се отстраняват. Остатъкът, представляващ съединението от заглавието, се използва в следващия етап без допълнително пречистване. ТСХ Р,(хексан/етилацетат = 4:1)= 0.59; ИЧ (СН2С12) = между другите 1599,
234
1485, 1466 и 1107 см 1. ’Н-ЯМР (200 MHz, CDCI3): 7.14 (d, 1Н); 6.69 (d,1 Н); 4.64 (s, 2Н); 3.82, 2.34 и 2.18 (всеки s, всеки ЗН).
51Ь)2,3-Диметил-4-метоксибензилйодид
838.6 мг (4.54 ммола) 2,3-диметил-4-метоксибензилйодид в 5 мл абе. ацетон се третира е 3.328 г (22.1 ммола) натриев йодид и при отсъствие на светлина тази смес се бърка при стайна температура 15 ч. Получава се тъмнокафява суспензия, която се разтваря в 100 мл диетилов етер. Този разтвор се промива е 10 % разтвор на натриев тиосулфат. След като се суши над натриев сулфат и се отстрани разтворителя, желаното съединение от заглавието се получава като жълтеникава твърда маса и се използва за следващия етап без допълнително пречистване. ТСХ Я^хексан/етилацетат = 4:1)= 0.63; ИЧ (СН2С12) = между другите 1610, 1495, 1120 и 820 см1 . ’Н-ЯМР (200 MHz, CDCI3): 7.17 и 6.65 (всеки d, всеки 1Н); 4.52 (s, 2Н); 3.82, 2.23 и 2.18 (всеки s, всеки ЗН).
с) 5(S)-[1 (3)-(Вос-амино)-2-фенилетил]-3(Я)-[(2,3-диметил-4метоксифенил)метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он
В атмосфера на аргон, разтвор на 1.248 г (4.087 ммола) 5(S)[1(8)-(Вос-амино)-2-фенилетил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он от пример 2Ь) в 5 мл абе. ТХф и 0.823 мл (6.825 ммола) DMPU се охлажда до -75° С и се третира при вътрешна температура под -70° С чрез накапване в продължение на 17 мин с 8 мл 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в ТХф (Aldrich, Steinheim, Germany). След допълнителни 15 мин, на капки се прибавя към сместа в разстояние на 10 мин 1.128 г (4.087 ммола) 2,3-диметил-4-метоксибензилйодид, разтворен в 3 мл ТХф и сместа се оставя да реагира 2 ч при -75°. Към разтвора се прибавя 1.5 мл пропионова киселина и 1.5 мл вода. При това температурата се повишава до 0° С. Реакционната, смес се излива в 35 мл студен 10 % разтвор на лимонена киселина и към сместа се
235 прибавят приблизително 70 мл студен етилацетат. Бърка се допълнително още 5 мин. Водната фаза се отделя и органичната фаза се промива последователно с луга, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и отново с луга. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Остатъкът се хроматографи^ върху силикагел (хексан:етилацетат = 2:1). Съединението от заглавието се получава като безцветна шуплеста маса. ТСХ Б,(хексан: етилацетат = 2:1)= 0.37; ВЕТХ tRel = 17.83 мин (градиент II). FAB MS (М + Н)+ =453. ИЧ (СН2С12) = между другите 3428, 1769, 1712 и 1495 см'1. 1Н-ЯМР (CDCIg) = между другите 7.38 - 7.08 (m, 5Н); 6.86 и 6.62 (всеки d, всеки 1Н); 3.78 (ЗН); 3.21 и 2.16 (всеки dxd, всеки 1Н); 2.19 и 2.13 (всеки s, всеки ЗН) и 1.35 (s, 9Н).
d) 5(3)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-фенил-2(В)-[(2,3-диметил-4метокси-фенил)метил]хексанова киселина
Разтвор на 1.001 г (2.2 ммола) 5(в)-[1(в)-(Вос-амино)-2фенилетил]-3(Р)-[(2,3-диметил-4-метоксифенил)метил]дихидрофуран-2(ЗН)-он в 35.8 мл диметоксиетан и 18 мл вода се третира при стайна температура с 8.8 мл 1 М разтвор на литиев хидроксид и сместа се бърка 2.5 ч при стайна температура. След това реакционната смес се прехвърля в делител на фуния и се разрежда с 108.5 мл наситен разтвор на амониев хлорид и 9 мл 10 % разтвор на лимонена киселина (и двата разтвора охладени), екстрахира се с етилацетат и малко ТХф. Органичната фаза се промива със студена луга и се суши над натриев сулфат. Съединението от заглавието се използва за следващия етап без предварително пречистване. ТСХ Щхексан/ етилацетат 1 : 1)= в началото. FAB MS (М + Н)+ =472. ИЧ (КВг) = между другите, 1724, 1666, 1527 и 1169 см'1. ’Н-ЯМР (CD3OD) = между другите 7.31 - 7.11(m, 5Н); 6.93 и 6.68 (всеки d, всеки 1Н); 3.76 (s, ЗН); 3.23 и 2.59 (всеки dxd, всеки 1Н); 2.21 и 2.13 (всеки s, всеки ЗН) и 1.27 (s, 9Н).
236
е) 5(в)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6фенил-2(В)-[(2,3-диметил-4-метоксифенил)метил]хексанова киселина
Разтвор на 1.153 г 5(8)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(В)[(2,3-диметокси-4-метоксифенил)метил]хексанова киселина, 1.372 г (20.05 ммола) имидазол и 1.709 г (11.0 ммола) трет,бутилдиметилхло росила н в 8.7 мл ДМф се бърка при стайна температура 18 ч в атмосфера на аргон. След това реакционната смес се излива върху лед-вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива със студен 10 % разтвор на лимонена киселина и с луга. Събраната водна фаза се екстрахира отново с етилацетат. Събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират при около 30° С до приблизително половината си обем в ротационен изпарител. Полученият продукт се разтваря в 28.8 мл метанол и 11.2 мл ТХф и разтворът се третира при стайна температура с 1.962 г калиев карбонат в 11.2 мл вода. След като се бърка 2.25 ч реакционната смес се концентрира до половината от обема си при около 30° С и остатъкът се третира с етилацетат и се промива се с 10 % студен разтвор на лимонена киселина и фазите се разделят. Органичните фази се промиват двукратно с луга. Събраните водни фази се екстрахират отново с етилацетат. Събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез двукратно хроматографиране върху силикагел (елуент, хексан : етилацетат, 1:1 и 3:1) при което се получава съединението от заглавието. ТСХ Щхексан : етилацетат, 1:1)= 0.42. FAB MS (М + Н)+ =586. ИЧ (КВг) = между другите, 1711, 1485, 1260 и 1107 см'1. 1Н-ЯМР (CD3OD) = между другите 7.30 - 7.06(гп, 5Н); 6.91 и 6.65 (всеки d, всеки 1Н); 6.00 и 5.41 (всеки d, всички 1 Н от NH);3.75 (s, ЗН); 2.21 и 2.12 (всеки s, всеки ЗН) 1.31 и 1.21 (всеки s, всеки 9Н от Вос); 0.89 (s, 9Н); 0.12 и 0.08 (всеки s, всеки ЗН).
237
f) 5(3)-(Вос-ам.ино)-4(5)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6фенил-2(Р)-[(2,3-диметил-4-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2метокси-етил)амид
Смес от 319.6 мг (0.546 ммола) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.бутилдиметилсилилокси) - 6-фенил-2(Р)- [(2,3-диметил-4-метоксифенил)метил]-хексанова киселина, 232.5 мг (0.613 ммола) HBTU и 106.8 мг (0.613 ммола) H-(L) -\/а1-М-(2-метокси-етил)амид от пример 1Ь) в 5.3 мл 0.25 М разтвор на NMM в ацетонитрил (2.4 еквивалента) се бърка 2.25 ч в атмосфера на аргон при стайна температура. След това реакционната смес се концентрира на ротационен изпарител при приблизително 30° С и остатъкът се разтваря в етилацетат. Този разтвор се промива последователно с 10 % разтвор на лимонена киселина, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга (всички те охладени). Събраните водни фази се екстрахира отново с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Суровият продукт се хроматографира двукратно върху силикагел (хексан : етилацетат 1:2 и 1:1), за да се получи съединението от заглавието. ТСХ Я{(хексил:етилацетат 1:1) = 0.16. FAB MS (М + Н)+ = 742. ВЕТХ tRet = 22.41 мин (градиент II). ИЧ (СН2С12) = между другите, 3434, 1701, 1667, 1499 и 1165 см’1. 'Н-ЯМР (CD3OD) = между другите, 7.3 - 7.1 (гп, 5Н), 6.85 и 6.64 (всеки d, всеки 1Н), 5.59 и 5.61 (всеки d, всеки 1Н от NH); 3.75 (s, ЗН); 2.16 и 2.02 (всеки s, всеки ЗН); 1.31 и 1.20 (всекиз, всички 9Н от Вос); 0.95 (s, 9Н); 0.68 и 0.66 (всеки d, всеки ЗН); 0.17 и 0.16 (всеки s, всеки ЗН).
Пример 53: 5(8)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-фенил-2(А)-[(2,4,6триметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)-амид
Аналогично на пример 44, съединението от заглавието се получава от 5(5)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси) -6фенил -2(R)- [(2,4,6-триметоксифенил)-метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2метоксиетил)амид в абс.ДМф като се използва TBAF.(Изходното
238 съединение за 2,4,6-триметоксибензил заместеното производно може да се купи от Fluka, Buchs, Switzerland като 2,4,6-триметоксибензалдехид, от което съответния алкохол се получава като междинно съединение при редуциране с натриев борохидрид).
Пример 54: 5(5)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(П)[(5,6,7,8-тетрахидро-1 -нафтил)метил]хексаноил- (L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 44, съединението от заглавието се получава от 5(в)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси) -6фенил -2(R)- [(5,6,7,8-тетрахидро-1-нафтил)метил]хексаноил- (L) -Val-N(2-метоксиетил)амид в абе. ДМф като се използва TBAF. (Изходното съединение за тетрахидронафтиловото производно може да се получи от тетралин чрез хлорометилиране, виж също J. Org. Chem., 43, 2167 (1978)).
Пример 55: 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(Н)-[(215диметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 44, съединението от заглавието се получава от 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси) -6фенил -2(R)- [(2,5-диметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2метоксиетил)амид в абе. ДМф като се използва TBAF. (Изходното съединение за 2,5-диметоксибензиловото производно може да се купи от Fluka, Buchs, Switzerland като 2,5-диметоксибензилов алкохол.
Пример 56: 5(8)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-фенил-2(П)-[(2,6диметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 44, съединението от заглавието се получава от 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси) -6фенил -2(R)- [(2,6-диметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2мето кси етил) амид в абе. ДМф като се използва TBAF. (Изходното
239 съединение за 2,6-диметоксибензиловото производно 2,6диметоксибензилов алкохол, се получава от метил 2,6-диметоксибензоат при редуциране с литиев алуминиев хидрид в абе. ТХф. Метил-2,6диметоксибензоата се получава от 2,6-диметоксибензоена киселина (Fluka, Buchs, Switzerland) чрез взаимодействие с диметилеулфат в ацетон в присъствието на калиев карбонат ( виж Chem. Letters, 1990, 389)).
Пример 57: 5(8)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(Р)-[(4метокси-1-нафтил)метил]хексаноил- (L) -\/а1-М-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 44, съединението от заглавието се получава от 5(3)-(Вос-амино)-4(5)-(трет.-бутилдиметилсилилокси) -6фенил -2(R)- [(4-метокси-1-нафтил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2метоксиетил)амид в абе. ДМФ като се използва TBAF. (Изходното съединение за получаване на нафтилметиловото производно, 1бромометил-4-метоксинафтален Fluka, Buchs, Switzerland, чрез бромиране с l2/Br2 в СНС13 дава бромид, който взаимодейства с Гринярдов реактив и след доразработване с СО2 се получава съответната киселина. Тя от своя страна взаимодейства с литиево алуминиев хидрид,за да се добие 1-хидроксиметил-4-метоксинафтален (редукция) и полученото съединение реагира с РВг3, за да даде желаното изходно съединение (виж Can. J. Chem., 59, 2629 (1981)).
Пример 58: 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(П)-[(4циано-1-нафтил)метил]хексаноил- (L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 44, съединението от заглавието се получава от 5(3)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси) -6фенил -2(R)- [(4-циано-1-нафтил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2метоксиетил)амид в абе. ДМф като се използва TBAF. (1-Бромометил-4цианонафталенът, изходното съединение за получаване на 4цианонафтилметиловата странична верига, се получава чрез фридел
240
Крафтсово ацилиране на 1-бромонафтален Fluka, Buchs, Switzerland, последвано от хипохлоридно окисление на получения бромацетофенон за да даде бромонафтоена киселина, чиято редукция води до карбинол. От този карбинол с помощта на купро (I) цианид, се получава цианосъединение, от което пък с РВг3 по обичайния начин се получава 1-бромометил-4-цианонафтален (виж Can. J. Chem., 59, 2629 (1981)).
Пример 59: 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(А)-[(4флуоро-1-нафтал)метил]хексаноил- (L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 44, съединението от заглавието се получава от 5(5)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси) -6фенил -2(A)- [(4-флуоро-1-нафтил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2мето кси етил) амид в абе. ДМф като се използва TBAF. (Изходното съединение за получаване на 4-флуоронафтилметиловата странична верига, 1-бромометил-4-флуоронафтален, се получава чрез редуциране на 4-флуоро-1-нафтоена киселина (Aldrich, Steinheim, Germany) с литиево алуминиев хидрид и полученото съединение реагира с РВг3 (виж Can. J. Chem., 59, 2629 (1981)).
Пример 60: 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-циклохексил-2(Н)[(2,3,4-триметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
Разтвор на 178 мг (0.204 ммола) от 5(8)-(Вос-амино)-4(3)-(трет,бутилдиметилсилилокси) -6-циклохексил -2(R)- [(2,3,4-триметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Уа1-1М-(2-метоксиетил)амид в 4 мл абе. ДМф се третира с 131 мг (0.408 ммола) TBAF и реакционната смес се бърка 21 ч при стайна температура. За доработване разтворът се разрежда с приблизително 30 мл етилацетат и полученото се мие последователно с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга. Събраните водни фази отново се екстрахират с етилацетат. Органичните екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Остатъкът се
241 хроматографира върху силикагел (етилацетат). Фракциитеjсъдържащи продукта се събират, концентрират, разтварят се отново в малко диоксан и се лиофилизират^ като така се получава съединението от заглавието. ИЧ (СН2С12) = между другите, 3432, 1708, 1681, 1495,1167 и 1099 см'1. FAB MS (М + Н) + =666. ВЕТХ tRet = 16.49 мин (градиент II). 1НЯМР (CD3OD) = между другите 6.80 и 6.63 (всеки d, всеки 1Н); 4.09 (d (1Н); 3.86 (s, 3 Н); 3.80 (2xs, 6Н); 3.31 (s, ЗН); 1.42 (s 9Н); 0.90 (d, 6Н).
Изходното съединение се получава както следва:
60а) 5(S)-[1 (5)-(Вос-амино)-2-циклохексилетил]дихидрофуран-2(ЗН)-он г (49.12 ммола) 5(в)-[1(5)-(Вос-амино)-2-фенилетил]дихидрофуран-2~(ЗН)-он от пример 2Ь) се разтварят в 150 мл метанол и разтворът се третира с 0.75 г Нишимура катализатор и се хидрира при стайна температура и стандартно налягане^докато не се поглъща повече водород. Катализаторът се отфилтрува, разтвортелят се отстранява и остатъкът се хроматографира върху силикагел (толуен/етилацетат, 5:1). Съединението от заглавието се получава като плътно вискозно масло. ИЧ (СН2С12) = между другите, 3431, 1774, 1711, 1501 и 1170 см1. FAB MS (М + 1)+ =312. 'Н-ЯМР (DMSO-d6) = между другите 6.80 (d, 1Н); 4.40 (m 1Н); 2.58 - 2.43 (т, 2 Н); 2.37 (dxq, 1Н); 2.14 (т, 1Н); 1.39 (s 9Н).
60b) 5(S)-[1 (8)-(Вос-амино)-2-циклохексилетил]-3(Я)-[(2,3,4триметоксифенил)метил] дихидрофуран-2-(ЗН)-он
В атмосфера на аргон, разтвор на 1.47 г (4.72 ммола) 5(S)-[1(S)(Вос-амино)-2-циклохексилетил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он в 6 мл абе. ТХф и 1 мл (1.65 еквивалента) DMPU се охлажда до -75° С и се третира при вътрешна температура под -70° С чрез накапване в продължение на приблизително 20 мин с 9.44 мл 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в ТХф (Aldrich, Steinheim, Germany). След допълнителни 20 мин, на капки се прибавя към сместа в разстояние на
242 мин 1.45 г (4.72 ммола) 2,.3,4-триметоксибензилйодид [пример 47Ь)], разтворен в 3 мл ТХф и сместа се оставя да реагира 2,5 ч при -75°. Към разтвора се прибавя 1.76 мл пропионова киселина и 1.76 мл вода. При това температурата се повишава до 0° С. Реакционната смес се разрежда с приблизително 70 мл етилацетат и се разбърква с 30 мл у студен 10 % разтвор на лимонена киселина. Водната фаза се отделя и органичната фаза се промива последователно с луга, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и отново с луга. Водните фази се екстрахират отново с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Остатъкът след отстраняване . на разтворителя се хроматография върху силикагел (толуен:етилацетат = 5:1). ВЕТХ tRet = 19.13 мин (градиент II). FAB MS (М + Н)+ =491. ИЧ (СН2С12) = между другите 3429, 1766, 1711, 1602, 1495, 1165 и 1100 см’1. ‘Н-ЯМР (CD3OD) = между другите 6.86 (d, 1Н); 6.70 (d, 1Н); 4.37 (т, 1Н); 2.59 (dxd, 1Н) и 1.40 (s, 9Н).
60с) 5(3)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-циклохексил-2(П)-[(2,3,4триметоксифенил)метил]хексанова киселина . Разтвор на 600 мг (1.22 ммола) 5(S)-[1(S)-(Boc-aMHHO)-2циклохексилетил]-3(Я)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] дихидрофуран-2(ЗН)-он в 20 мл диметоксиетан и 9.9 мл вода се третира при стайна температура с 4.9 мл 1 М разтвор на литиев хидроксид във вода и сместа се бърка 2 ч при стайна температура. След това реакционната смес се прехвърля в делителна фуния и се разрежда с 60 мл наситен разтвор на амониев хлорид и 5 мл 10 % разтвор на лимонена киселина (и двата разтвора охладени), екстрахира се с етилацетат и малко ТХф. Органичната фаза се промива със студена луга и се суши над натриев сулфат. Съединението от заглавието се използва за следващия етап без допълнително пречистване. ИЧ (СН2С12) = между другите 3431, 1710, 1602, 1495, 1165 и 1100 см’1. FAB MS (M + H)f =510. ВЕТХ tRet = 16.13 мин (градиент II).
243
60d) 5(3)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил-2(А)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]хексанова киселина
Разтвор на 598 мг 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-цикпохексил2(Я)-[(21314-триметоксифенил)метил]хексанова киселина в 6 мл ДМф се третира при бъркане с 653 мг (9.4 ммола) имидазрл и 822 мг (5.287 ммола) трет.-бутилдиметилхлоросилан. Бърка се при стайна температура 17 ч в атмосфера на аргон. След това реакционната смес се излива върху лед-вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с студен 10 % разтвор на лимонена киселина и с луга. Събраната водна фаза се екстрахира отново с етилацетат. Събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Полученият продукт се суши под висок вакуум приблизително два часа и след това се разтваря в 15.6 мл метанол и 5.3 мл ТХф и разтворът се третира с 941 мг калиев карбонат в 5.3 мл вода. След като се бърка приблизително 3 ч при стайна температура, реакционната смес се концентрира до половината от обема си при около 30° С и остатъкът се разрежда с етилацетат и се промива се с 10 % студен разтвор на лимонена киселина и фазите се разделят. Органичната фаза се промива с 10 % разтвор на лимонена киселина и с луга (и двата разтвора студени). Събраните водни фази се екстрахират отново с етилацетат. Събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (елуент, хексан : етилацетат, 2:1) ? при което се получава съединението от заглавието. ИЧ (СНгСу = между другите 3436, 1708, 1603, 1494, 1166, 1100 и 837 см'1. FAB MS (М + Н)+ =624. ВЕТХ tRet = 23.14 мин (градиент II). ’Н-ЯМР (CD3OD) = между другите 6.76 (d, 1Н); 6.59 (d, 1Н); 6.07 и 5.50 (всеки d, всички 1 Н, ротамери на NH); 3.86, 3.82 и 3.81 (всеки s, всеки ЗН), 3.75 - 3.57(s, 2Н); 2.93 - 2.75 (m, 2Н); 2.70 (т, 1Н); 1.42 (s, 9Н); 0.87 (s, 6Н); 0.11 и 0.08 (всеки s, всеки ЗН).
244
60е) 5(5)-(Вос-амино)-4(5)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил-2(Р)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Val-N(2-метоксиетил)амид
Смес от 135 мг (0.265 ммола) метил] 5(в)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.бутилдиметилсилилокси)-6-циклохексил-2(Д)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]хексанова киселина,100 мг (0.265 ммола) HBTU и 51 мг (0.291 ммола) H-(L) -\/а1-М-(2-метокси-етил)амид [получаването му-виж пример 1Ь)] в 2.5 мл 0.25 М разтвор на NMM в ацетонитрил се бърка 21 ч в атмосфера на аргон при стайна температура. След това реакционната смес се концентрира на ротационен изпарител при приблизително 30° С до половината от обема си и остатъкът се разрежда със студен етилацетат. Този разтвор се промива последователно с 10 % разтвор на лимонена киселина, с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се отстранява разтворителя. Суровият продукт се използва в следващия етап без да се пречиства. ИЧ (СН2С12) = между другите, 3434, 1667, 1495, 1166, 1097 и 838 см'1. FAB MS (М + Н)+ =780. ВЕТХ tRet = 24.79 мин (градиент II). 1Н-ЯМР (CD3OD) = между другите, 6.80 и 6.64 (всеки d, всеки 1Н), 5.85 (d. 1Н); 3.88, 3.83 и 3.81 (всеки s, всеки ЗН); 3.32 (s, ЗН); 1.43 (s, 9Н); 0.90 (s, 9Н); 0.13 (d, 6Н).
Пример 61: 5(5)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-циклохексил-2(Н)[(р-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -А1а-М-(2-метоксиетил)-амид
Аналогично на пример 1), 115 мг (0.17 ммола) от 5(8)-(Вос-амино)4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси) -6-цикпохексил -2(R)- [(р-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -А1а-И-(2-метоксиетил)амид в 5 мл абе. ДМф се десилира с 114 мг (0.36 ммола) TBAF. След колонна хроматография (SiO2, етилацетат/хексан, 2:1-»3:1-»100 % етилацетат) дава съединението от заглавието: събират, концентрират, разтварят се отново в малко диоксан и се лиофилизират като така се получава
245 съединението от заглавието. ТСХ Rf(A) = 0.42. tRet (11)= 15.4 мин. FAB MS (M + H)h =666.
Изходното съединение се получава^ както следва:
a) г-(Ц-А1а-1Ч-(2-метоксиетил)амид
В атмосфера на защитен газ, ледено охладен разтвор на 5.0 г (28.5 ммола) на Z-(L)-anaHHH в 125 мл метиленхлорид се активира с 6.48 г (31.4 ммола) DCC и 4.24 г (31.4 ммола) НОВТ. 2.45 мл (28.5 ммола) 2метоксиетиламин (Fluka, Buchs, Switzerland) се прибавя на капки към получаващата се суспензия, като реакционната смес се бърка енергично при стайна температура в продължение на 60 ч. След това тя се филтрува и филтратът се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга, суши се над натриев сулфат и се изпарява. При стриване на суровия продукт с DIPE и чрез хроматографиране при средно налягане [(©LiChroprep Si 60; силикагел за хроматография при средно налягане; Merck, Darmstadt, Germany), зареждане като разтвор в метиленхлорид/метанол; елуиране с метиленхлорид -> метиленхлорид/метанол 19:1 ->92:2] дава съединението от заглавието: ТСХ Rf(B) = 0.56. tRel (ll)= 9.5 мин.
61Ь) Н-(!_)-А1а-1М-(2-метоксиетил)амид
Хидриране на 4.6 г (16.4 ммола) Z-(L)-Ala-N-(2-MeTOKcne™n)aMHfl в 100 мл метанол при стайна температура и ниско налягане в присъствие на 1 г 10 % паладий върху въглен, отфилтруване на катализатора, изпаряване на филтрата и филтруване на разтвора на суровия продукт в метиленхлорид през силикагел с 10 % метанол в метиленхлорид дава съединението от заглавието. FAB MS (М + Н)+ =147. 1Н-ЯМР (200 MHz, CD3OD); 1.25 (d, J = 7 Hz, H3C), 3.33 (s, H3C-O), 3.3 - 3.5 (m, HCa, H2CСН2).
246
с) 5(8)-(Вос-амино)-4(в)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил-2(Б)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Ala-N-(2метоксиетил)амид
В азотна атмосфера, 150 мг (0.27 ммола) 5(S)-(Boc-aMHHO)-4(S)(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-циклохексил-2(В)-[(р-метоксифенил)метил]хексанова киселина (пример 12d)) и 42.8 мл (0.29 ммола) Н-(!_) А1а-1М-(2-метокси-етил)амид разтворени в 2.6 мл 0.25 М разтвор на NMM в ацетонитрил, и този разтвор се Третира с 111 мг (0.29 ммола) HBTU. След 18 ч при стайна температура ВЕТХ показва все още наличие на изходния продукт^ поради което се прибавя ново количество от 1.1 еквивалента HBTU. След общо 48 часа, реакционната смес се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат. Този разтвор се промива с вода, с две порции от 10 % разтвор на лимонена киселина, с вода, с 2 порции от наситен разтвор на натриев бикарбонат и накрая с луга. Неорганичната фаза се екстрахира отново двукратно с етилацетат и органичната фаза се суши с натриев сулфат и се изпарява. Колонна хроматография (SiO2, хексан/етилацетат, 2:1—>1:1) дава съединението от заглавието: ТСХ Rf(C) = 0.14. tRet (11)= 22.6 мин.
Пример 62: 5(8)-(Вос-амино)-4(в)-хидрокси-6-[р-(2метоксиетокси)фенил]-2(Н)-[(р-бензилоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Val-N- (2-метоксиетил)-амид
1.21 г (1.41 ммола) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6- [р-(2-метоксиетокси)фенил]- 2(R)- [(р-бензилоксифенил)метил]хексаноил- (L) -\/а1-М-(2-метоксиетил)-амид (пример 62f)) в 31 мл ДМф се десилират с 890 мг (2.82 ммола) TBAF в атмосфера на азот. След 18 ч при стайна температура, сместа се излива в 430 мл вода и се екстрахира с 3 порции етилацетат/ метанол, -10:1. Органичните фази се промиват двукратно с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват за да се получи
247 съединението от заглавието: ТСХ Rf(F) = 0.38. tRet (11)= 16.4 мин. FAB MS (М + Н)+ =750.
Изходното съединение се получава^ както следва:
62а) 5(S)-[1(S)-(Boc-aMHHO)-2- (р-хидроксифенил)етил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он
При хидриране на 3.0 г (7.29 ммола)) 5(S)-[1 (3)-(Вос-амино)-2-(рбензилоксифенил)етил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он [получаването виж пример 1д)] в 100 мл метанол с 0.6 г 10% паладий върху въглен се получава съединението от заглавието след отфилтруване на катализатора и изпаряване на филтрата: tRet (II) = 10.6 мин.
62b) 5(S)-[1 (8)-(Вос-амино)-2-[р-(2-метоксиетокси)фенил]етил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он
3.17 г (9.86 ммола) 5(S)-[1 (в)-(Вос-амино)-2- (р-хидроксифенил)етил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он в 190 мл ДХф/диоксан, 1:1, се третират в атмосфера на азот с 6.4 г (19.7 ммола) цезиев карбонат и 2.0 г (9.86 ммола) 2-метоксиетилйодид. След 18 ч при стайна температура ВЕТХ показва все още нереагирал 5(S)-[1 (в)'(Вос-амино)-2- (р-хидроксифенил)етил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он, поради което се добавя още 1.2 г 2метокси етил йод ид на порции. Щом ВЕТХ покаже че реакцията е приключила, реакционната смес се излива в 190 мл лед-вода и се екстрахира 3 пъти с метиленхлорид. Органичните фази се промиват с вода и с луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. При разбъркване на остатъка с хексан в ултрасонираща баня се получава съединението от заглавието: ТСХ Rt(D) = 0.08. FAB MS (М+Н)+ =380.
62b’) 2-Метоксиетилйодид
Разтвор на 10 мл (109 ммола) 2-хлороетил метилов етер в 205 мл ацетон се третира на порции с 80.1 г (534 ммола) натриев йодид и сместа се кипи на обратен хладник 20 ч. Реакционната смес се разделя
248 между 2 порции етер и луга, органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява при стайна температура и 300 мбара, при което се получава съединението от заглавието. 1Н-ЯМР (200 MHz, CDCI3): 3.25 (t, J=7 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.65 (t, J=7 Hz, 2H).
./
62c) 5(3)-[1(в)-(Вос-амино)-2-[р-(2-метоксиетокси)фенил]етил]-3(В )-[(р-бензилоксифенил)метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он
В атмосфера на азот, 3.6 г 5(S)-[1 (в)-(Вос-амино)-2-[р-(2метоксиетокси)фенил]етил]-дихидрофуран-2-(ЗН)-он, разтворен в ТХф и 1.9 мл DMPU се депротонизират при -75° С с 18.58 мл 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в ТХф.След 15 мин се алкилира с 3.07 г (9.48 ммола) р-бензилоксибензил йодид (пример 1 d)) в 6 мл ТХф. Сместа се оставя да реагира 30 мин при -75° и сместа се протонизира с мл (47.4 ммола) пропионова киселина и 3.53 мл вода и температурата се повишава до 0° С. Реакционната смес се разрежда с 95 мл етилацетат и се мие с 10 % разтвор на лимонена киселина, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга. Водната фаза се екстрахира с 2 порции етилацетат. Органични фази се сушат над натриев сулфат и се изпаряват. Колонно хроматографиране (SiO2, хексан:етилацетат, 1:1) и прекристализиране от етилацетат/хексан дава съединението от заглавието в чист вид: ТСХ Rf(C) = 0.38. FAB- MS (М+Н)+ =576.
62d) 5(3)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-[р-(2-метоксиетокси)фенил]-2(П )-[(р-бензилоксифенил)метил]хексанова киселина
3.85 г (6.68 ммола) 5(S)-[1 (5)-(Вос-амино)-2-[р-(2-метоксиетокси)фенил]етил] -3 (R )-[(р-бензилоксифенил)метил]дихидрофуран-2(ЗН)-он в 107 мл диметоксиетан и 54 мл вода се хидролизират в атмосфера на защитен газ с 26.5 мл 1 М разтвор на литиев хидроксид След 17 ч при стайна температура, реакционната смес се третира с ледено охладена смес от 324 мл наситен разтвор на амониев хлорид, 27 мл 10 % разтвор на лимонена киселина и 134 мл метиленхлорид.
249
Прибавя се метанол за цялостното разтваряне на продукта. Водната фаза се отделя и се екстрахира двукратно с метиленхлорид. Органичната фаза се промива с луга, се суши над натриев сулфат и се изпарява. ВЕТХ tRel = 15.8 мин (градиент II). FAB, MS (М+Н)+ =594.
62е) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-[р-(2метоксиетокси)-фенил] - 2(R ’) - [(р-бензилоксифенил)метил]хексанова киселина
3.85 г 5(5)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-[р-(2-метоксиетокси)фенил] -2(R )-[(р-бензилоксифенил)метил]хексанова киселина в 11 мл ДМф се силират при стайна температура 16 ч в атмосфера на защитен газ с 4.49 г (29.8 ммола) трет.-бутилдиметилхлоросилан и 3.6 г (53.1 ммола) имидазол. След това реакционната смес се излива върху ледвода и се екстрахира 3 пъти с етилацетат. Органичната фаза се промива с студен 10 % разтвор на лимонена киселина, 2 пъти с вода и с луга суши се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се разтваря в 79 мл метанол и 30 мл ТХф и разтворът се третира с 5.37 г калиев карбонат в 30 мл вода и се бърка приблизително 3 ч при стайна температура. Реакционната смес след това се излива в ледено охладен 10 % разтвор на лимонена киселина и се екстрахира 3 пъти с етилацетат. Органичната фаза се промива с 2 порции вода и с луга суши се над натриев сулфат и се изпарява. Колонно хроматографиране (SiO2, хексан:етилацетат, 1:1) дава съединението от заглавието. ТСХ Rf(C) = 0.28; tRet (II) = 20.9 мин.
Пример 63: 5(5)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-[р-(2метоксиетокси)фенил]-2(Н )-[(р-хидроксифенил)метмл]хексаноил- (L) 7а1-М-(2-метоксиетил)амид
Хидриране на разтвор от 600 мг (0.80 ммола) 5(5)-(Вос-амино)4(S) -хидрокси -6- [р-(2-метоксиетокси)фенил]- 2(R )-[(р-бензилоксифенил)-метил]хексаноил- (L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)-амид (пример 62) в
250 мл метанол в присъствие на 200 мг 10 % паладий върху въглен, филтруване на сместа и изпаряването й дава съединението от заглавието: ТСХ Rf(F) = 0.19. tRet (ll)= 12.3 мин. FAB- MS (М+Н)+ =660.
Пример 64: 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-[р-(2метоксиетокси)фенил]-2(Л )-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -VaF М-(2-метоксиетил)амид
В атмосфера на азот, 100 мг (0.152 ммола) 5(S)-(Boc-aMHHO)-4(S)хидрокси-6- [р-(2-метоксиетокси)фенил] -2(R )-[(р-хидроксифенил)метил]хексаноил- (L) -\/а1-М-(2-метоксиетил)амид (пример 63) в 3 мл ДМф/диоксан, 1:1 се третира при 0° С с 98.7 мг (0.303 ммола) цезиев карбонат и 9.4 мкл (0.152 ммола) метилйодид и сместа се бърка при стайна температура 24 ч. Тъй като ВЕТХ показва все още наличие на изходен продукт, добавят се нови 6 мкл метилйодид. След нови 20 ч при стайна температура, реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с 3 порции метиленхлорид. Органичните фази се промиват с вода и луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. Прекристализиране от метиленхлорид, малко метанол и диизопропилов етер дава съединението от заглавието: ТСХ Rf(H) = 0.47. tRet (II) = 14.0 мин. FAB- MS (M+Hf =674.
Пример 65: 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-[р-(2метоксиетокси)фенил]-2(Н)7[р-(2-метоксиетокси)фенил]метил/хексаноил- (L) -7а1-М-(2-метоксиетал)амид
В атмосфера на азот, 100 мг (0.152 ммола) 5(S)-(Boc-aMHHO)-4(S)хидрокси -6- [р-(2-метоксиетокси)фенил] -2(R )- [(р-хидроксифенил)метил]хексаноил- (L) -\/а1-М-(2-метоксиетил)амид (пример 63) в 3 мл ДМф/диоксан, 1:1 се третира при 0° С с 98.7 мг (0.303 ммола) цезиев карбонат и 40 мг (0.152 ммола) 2-метоксиетилйодид (пример 62Ь') и сместа се бърка при стайна температура 24 ч. Тъй като ВЕТХ показва все още наличие на изходен продукт, добавят се нови 60 мг 2
251 метоксиетилйодид на три пъти, като сместа се бърка при стайна температура всеки път по някалко часа. За утаяване на реакционната смес тя се излива в 4 мл лед-вода, филтрува се и след колонно хроматографиране (SiO2, метиленхлорид/ТХф 3:1) и стриване в хексан, се получава съединението от заглавието в чист вид. ТСХ Rf(C) = 0.59; tRe( (II) = 13.9 мин. FAB- MS (M+Hf =718.
Пример 66: 5(5)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-циклохексил-2(Н)[4-/2-(метокси)етокси/фенилметил]хексаноил- (L) -Val-N-(2метоксиетил)амид
Аналогично на пример 1, 3.7 г (4.84 ммола) 5(S)-(Boc-aMHHO)-4(S)(трет.- бутилдиметилсилилокси) -6-циклохексил -2(R)- [4-/2-(мето кси)етокси/фенилметил]хексаноил- (L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид (пример 66f) в 15 мл ДМФ взаимодейства с 3.09 г (9.78 ммола) TBAF трихидрат за да даде съединението от заглавието. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с 4 порции етилацетат. Органичните фази се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с вода и с луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. Чистото съединение от заглавието се получава след разбъркване с диетилов етер и филтруване. ТСХ Rf(A) = 0.4 ; tRet (II) = 15.97 мин. FAB- MS (М + Н) + =650.
Изходното съединение се получава,както следва:
/
66а) 3(В)-[(4-Бензилоксифенил)метил]-5(5)-[Вос-амино)-2циклохексилетил]дихидрофуран-2-он
Аналогично на пример 1h), 5.2 г (16.7 ммола) 5(S)-[(S)-(Bocамино)-2-циклохексилетил]дифидрофуран-2-он (пример 12а)), разтворен в 50 мл ТХф, се депротонизира при -70°С с 33.4 мл 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в ТХф и се алкилира при -75° за 1 ч с 5.2 г (16.07 ммола) р-бензилоксибензил. йодид (за получаването му пример 1d)) в 15 мл ТХф. Към сместа се прибавя 6.2 мл (83.02 ммола)
252 пропионова киселина и вода при -75°С и след доразработване колонно хроматографиране (SiO2, хексан.етилацетат, 4:1) се получава съединението от заглавието: ТСХ ^(хексан/етилацетат, 4:1) = 0.27. tRet (II) = 20.41 мин.
66Ь) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-циклохексил-2(Н)-[(4бензилоксифенил)метил]хексанова киселина
2.4 г (4.728 ммола) 3(Н)-[(4-Бензилоксифенил)метил]-5(5)-[Восамино)-2-циклохексилетил]дихидрофуран-2-он в 10 мл диметоксиетан се хидролизират в атмосфера на защитен газ с 9.45 мл 1 М разтвор на литиев, хидроксид. След 17 ч при стайна температура, реакционната смес се третира с ледено охладена смес на 324 мл наситен разтвор на амониев хлорид, 27 мл 10 % разтвор на лимонена киселина и 134 мл метиленхлорид. Прибавя се метанол за цялостното разтваряне на продукта. Водната фаза се отделя и се екстрахира двукратно с метиленхлорид. Органичната фаза се промива с луга, се суши над натриев сулфат и се изпарява. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (SiO2, елуент С) при което се получава съединението от заглавието. ТСХ Rf(C) = 0 35; tRet (II) = 17 88 мин. FABMS (М+Н)+ =526.
66d) е) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил-2(Б)-[(4-бензилоксифенил)метил]хексанова киселина
Аналогично на пример 1j) 28.8 г (54.8 ммола) 5(3)-(Вос-амино)4(S) -хидрокси -6- циклохексил -2(R)- [(4-бензилоксифенил)метил]хексанова киселина в 288 мл ДМф се превръщат в съединението от заглавието с 35.8 г (237.6 ммола) трет.-бутилдиметилхлоросилан и 30 г (440 ммола) имидазол. Колонно хроматографиране (SiO2, хексан:етилацетат, 4:1 до 1:1) дава съединението от заглавието в чист вид. ТСХ Rf(E) = 0.34; tRet (градиент от 75 до 100 % (а) в (Ь) за 20 мин) = 25.06 мин. FAB- MS (М + Н)4 =526.
253
66d) 5(3)-(Вос-амино)-4(в)-трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил-2(Н)-[(4-бензилоксифенил)метил] хексаноил- (L) -Val-N-(2метоксиетил)амид
Разтвор на 3 г (18.7 ммола) H-(L) -Уа1-И-(2-метоксиетил)амид и 10 г (15.6 ммола) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил-2(Д)-[(4-бензилоксифенил)метил]хексанова киселина в 50 мл ДМф се охлажда до 5° С в ледена баня и се третира с 2.9 мл (17.2 ммола) диетил цианофосфонат (Aldrich, Milwaukee, USA) и след това с 5.5 мл триетиламин.След като се бърка при стайна температура, тя се излива във вода и се екстрахира трикратно с етилацетат. Събраните органични слоеве се промиват с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат (два пъти) и с луга. Суши се над натриев сулфат и се концентрира под намалено налягане. Съединението от заглавието се пречиства чрез колонна хроматография (SiO2, елуент С); ТСХ Rf(A) = 0.56; tRet (В) = 24.28 мин. FAB- MS (М+Н)+ =796.
66е) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил-2(Р)-[(4-хидроксифенил)метил] хексаноил- (L) -Val-N-(2метоксиетил)амид
0.64 г (0.804 ммола) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-трет.бутилдиметилсилилокси) -6- циклохексил- 2(R)- [(4-бензилоксифенил)метил]хексаноил- (L) -\/а1-М-(2-метоксиетил)амид в 20 мл метанол се хидрира в присъствието на 0.32 г 10 % паладий върху въглен. Съединението от заглавието се получава след отфилтруване на катализатора и изпаряване на филтрата, като се използва за следващия етап без да се пречиства допълнително; ТСХ Rf(C) = 0.18; tRet (В) = 21.81 мин. FAB- MS (М+Н)+ =706.
66f) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.- бутилдиметилсилилокси) -6циклохексил -2(R)- [4-/2-(метокси)етокси/фенилметил]хексаноил- (L) -ValМ-(2-метоксиетил)амид
254
Разтвор на 0.75 г (1.06 ммола) 5(в)-(Вос-амино)-4(5)-трет.бутилдиметилсилилокси)-6-циклохексил-2(Н)-[(4-хидроксифенил)метил] хексаноил- (L) -\/а1-М-(2-метоксиетил)амид в 10 мл диоксан се третира с 1.384 г (4.25 ммола) цезиев карбонат и след 4 ч с 0.79 г (4.25 ммола) 2метоксиетил йодид (пример 62Ь')). След като се бърка при 80° С 24 ч, реакционната смес се излива във вода и етилацетат. След отделянето на органичната фаза, водната фаза се промива още 3 пъти с етилацетат. Събраните екстракти се промиват последователно с вода, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и с луга. След сушене над натриев сулфат и изпаряване при понижено налягане, получения остатък се разбърква с хексан и се отфилтрува. Колонно хроматографиране (SiOg, хексан/ацетон, 2:1) дава съединението от заглавието в чист вид. ТС-Х Rf(C) = 0.2; tRet (В) = 21.9 мин. FAB- MS (М+Н)+ =764.
Пример 67: б^Нг^-ТрифлуороетоксикарбониламиноНСв)хидрокси-6-циклохексил-2(П)-[(4-/2-(метокси)етокси/фенилметил]хексаноил- (L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
500 мг (0.909 ммола) 5(В)-амино-4(3)-хидрокси-6-циклохексил 2(В)-[(4-/2-(метокси)етокси/фенил]хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид в 5 мл ДМф се третират при 0° С последователно с 0.51 мл (3.6: ммола) триетиламин и 0.34 г (2.09 ммола) трифлуороетил хлороформиа (U.S патент 3 852 464). След бъркане в продължение на 10 миг реакционната смес се излива във вода и се екстрахира 3 пъти етилацетат Събраните екстракти се мият последователно с воде наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга и след сушене нт натриев сулфат, се концентрират под намалено налягане. Съединение от заглавието се получава от остатъка като се третира с етилацете ТСХ Rf(B) = 0.77; tRet (II) = 15.26 мин. FAB- MS (M+Hf =676.
Изходното съединение се получава както следва:
255
67а) 5(3)-амино-4(3)-хидрокси-6-циклохексил-2(Н)-[(472(метокси)етокси/фенилметил]-хексаноил- (L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
2.3 г (3.54 ммола) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-циклохексил2(В)-[4-/2-(метокси)етокси/фенилметил]хексаноил- (L) -Val-N-(2метоксиетил)амид (пример 66) в 25 мл метиленхлорид се претира при 0° С с 25 мл трифлуорооцетна киселина. След като се бърка при стайна температура 2 ч, реакционната смес се изпарява и остатъкът се разделя между наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и етилацетат. Органичната фаза се промива още веднаж с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и луга и се изпарява до сухо. Сухият остатък се стрива в 100 мл диетилов етер в ултрасоницираща баня, след което се отфилтрува чрез вакуум и се промива. Съединението от заглавието се получава чрез сушене на остатъка след филтруването при стайна температура под висок вакуум. ТСХ Rf(B) = 0.4; tRel (II) = 10.2 мин. FAB- MS (М+Н)+ =550.
Пример 68: 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-циклохексил-2(В)[(3,4-метилендиоксифенил)метил]хексаноип- (L) -VaFN-(2мето кс иетил) ам и д
Аналогично на пример 60, съединението от заглавието се получава от 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил-2(В)-[(3,4-метилендиоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Val-N(2-метоксиетил)амид като се използва TBAF в абе. ДМф.
Пример 69: 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-циклохексил-2(В)~ [(3,4-диметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 60, съединението от заглавието се получава от 5(8)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил-2(В)-[(3,4-диметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2метоксиетил)амид и TBAF в абе. ДМф.
256
Пример 70: 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-циклохексил-2(В)[(3-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 60, съединението ότ заглавието се получава от 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил-2(П)-[(3-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2метоксиетил)амид и TBAF в абе. ДМф.
Пример 71: 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-циклохексил-2(В)[(3,4,5-триметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -VaFN-(2метоксиетил)амид
Аналогично на пример 60, съединението от заглавието се получава от 5(8)-(Вос-амино)-4(в)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил-2(Д)-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Val-N(2-метоксиетил)амид и TBAF в абе. ДМФ.
Пример 72: 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-циклохексил-2(Л)[(2,4-димегоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 60, съединението от заглавието се получава от 5(в)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил-2(П)-[(2,4-диметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2метоксиетил)амид и TBAF в абе. ДМф.
Пример 73: 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-циклохексил-2(В)[(2-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 60, съединението от заглавието се получава от 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил-2(Я)-[(2-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2метоксиетил)амид и TBAF в абе. ДМф.
257
Пример 74: 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-циклохексил-2(В)[(2,3-диметил-4-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2метокс иети л)ам ид
Аналогично на пример 60, съединението от заглавието се получава от 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил-2(А)-[(2,3-диметил-4-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) Уа1-1\1-(2-метоксиетил)амид и TBAF в абе. ДМф.
Пример 75: 5(в)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-циклохексил-2(В)[(2,4>5-триметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -VaFN-(2мето кс иети л) ам ид
Аналогично на пример 60, съединението от заглавието се получава от 5(8)-(Вос-амино)-4(в)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил-2(В)-[(2,4,5-триметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Val-N(2-метоксиетил)амид и TBAF в абе. ДМф.
Пример 76: 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6 циклохексил-2(В)[(2,416-триметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Vai -N- (2метоксиетил)амид
Аналогично на пример 60, съединението от заглавието се получава от 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил-2(П)-[(2,4,6-триметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Val-N(2-метоксиетил)амид и TBAF в абе. ДМф.
Пример 77: 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-циклохексил-2(А)[(516,718-тетрахидро-1-метил)нафтил]хексаноил- (1_) -Val-N-(2метоксиетил)амид
Аналогично на пример 60, съединението от заглавието се получава от 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил-2(А)-[(5,6,7,8-тетрахидро-1 -метил)нафтил]хексаноил- (L) Уа!-М-(2-метоксиетил)амид и TBAF в абе. ДМф.
258
Пример 78: 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-циклохексил-2(В)[(2,5-диметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 60, съединението от заглавието се получава от 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил-2(Я)-[(2,5-диметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2метоксиетил)амид и TBAF в абе. ДМф.
Пример 79: 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-циклохексил-2(Н)[(2,б-диметоксифенил)метил]хексаноил- (L) Уа1-№(2метоксиетил)амид
Аналогично на пример 60, съединението от заглавието се получава от 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил-2(П)-[(2,6-диметоксифенил)метип]хексаноил- (L) -Val-N-(2метоксиетил)амид и TBAF в абе. ДМф.
Пример 80: 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-циклохексил-2(Н)[(4-метокси-1-нафтил)метил]хексаноил- (L) -Vai М-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 60, съединението от заглавието се получава от 5(3)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил-2(Я)-[(4-метокси-1-нафтил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2метоксиетил)амид и TBAF в абе. ДМф.
Пример 81: 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-циклохексил-2(П)[(4-циано-1-нафтил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 60, съединението от заглавието се получава от 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил-2(П)-[(4-циано-1 -нафтил)метил]хексаноил- (L) -Va I-N-(2метоксиетил)амид и TBAF в абе. ДМф.
Пример 82: 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-циклохексил-2(Л)[(4-флуоро-1-нафтил)метил]хексаноил- (L) -Уа1№(2-метоксиетил)амид
259
Аналогично на пример 60, съединението от заглавието се получава от 5(8)-(Вос-амино)-4(в)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил-2(В)-[(4-флуоро-1-нафтил)метил]хексаноил- (L) -Val-N-(2метоксиетил)амид и TBAF в абе. ДМф.
Пример 83: 5(8)-(3-Хидрокси-2-метилфенилкарбониламино)4(S)- хидрокси -6- фенил 2(R) [(2,3,4-триметоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Уа1-М-(2-мегоксиетил)амид
150 мг (0.251 ммола) 5(3)-амино-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(В)[(2,3,4-триметоксифенил)метил]хексаноил -(!_)- Vai -N- (2-метоксиетил)амид (хидрохпорндна сол) се разтваря в дихлорометан и органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Аминът, който е освободен, се бърка при стайна температура 16 ч в 2.36 мл 0.25 М разтвор на NMM в ацетонитрил заедно с 105 мг HBTU (1.1 еквивалент) и 42 мг (1.1 еквивалент) от З-хидрокси-2-метилбензоена киселина [ получена съгласно F.Fringelli, V. Mancini and A. Taticchi, Tetrahedron 25, 4249 (1969)]. Реакционната смес се разтваря в студена смес от етилацетат/ΤΧΦ и се промива последователно с 10 % разтвор на лимонена киселина, с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга. Суши се над натриев сулфат, разтворителят се отстранява и остатъкът се стрива с диетилов етер. Твърдата утайка се отфилтрува чрез вакуум, промива се с диетилов етер и се суши при което се получава съединението от заглавието: FAB- MS (М + Н)+ =694. tRet (II) = 9.08 мин.
Изходното съединение се получава, както следва:
83а) 5(S)-Amhho-4(S)- хидрокси -6- фенил-2(А)-[(2,3,4триметоксифенил)метил]-хексаноил- (L) -Vai -N- (2-метоксиетил)амид (хидро хлорид)
260
1.5 г (2.27 ммола) 5(S)-(Boc-aMHHo)-4(S)- хидрокси -6- фенил-2(И)[(2,3,4-триметоксифенил)метил]-хексаноил- (L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид (пример 47) се прибавя в атмосфера на аргон, на порции към 10 мл ледено охладен 4 N разтвор на хлороводород в диоксан и сместа се /
бърка 3.5 ч при охлаждане с лед. Реакционният разтвор се поставя кратко време под вакуум с оглед да се отстрани излишният хлороводород и след това се замразява и лиофилизира. Лиофилизатът се бърка 1 ч в ацетон и след това се отфилтрува с нучване, промива се с хексан и се суши при което се получава съединението от заглавието: FAB- MS (М+Н)+ =560; tRet (II) = 7.30 мин.
Пример 84: 5(3)-(2-Метокси-1(Н,3)-метоксиетоксикарбониламино)-4(в)- хидрокси -6- циклохексил-2(Н)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид г (1.84 ммола) 5(в)-амино-4(8)-хидрокси-6-циклохексил-2(В)-[(рметоксифенил)метил]хексаноил-(1_) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид (получен съгласно пример 22а)), в 30 мл ТХФ се охлажда до приблизително 7° С като се използва лед и вода и се третира с 0.909 мл (3.5 еквивалента) триетиламин последвано от 563 мг (2 еквивалента) 2-метокси-1(Я,8)метилетл хлороформиат. Охладителната баня се отстранява и сместа се бърка при стайна температура още един час. Излива се във вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива последователно с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с вода и с луга. След сушене върху натриев сулфат и отстраняване на разтворителя, остатъкът се стрива с етер, утайката се отфилтрува и суши и така се получава съединението от заглавието. FAB- MS (М + Н)+ =622; 1RrI (I) = 14.55 и 14.70 мин (диастереомерна смес).
Изходното съединение се получава, както следва:
84а) 2-Метокси-1(Я,3)-метилетил хлороформиат
261 мл (10.2 ммола) 1-метокси-2-пропанол (Fluka, Buchs, Switzerland) се инжектира бавно в ледено-студен разтвор на 916 мг (1.1 еквивалент) бис(трихлорометил)карбонат (трифосген; Fluka, Buchs, Switzerland) в 35 мл етер като се използва спринцовка. В същото време се прибавя на капки отделителна фуния 1 мл (1.2 еквивалента) пиридин в 5 мл етер. След като приключи прибавянето, сместа се оставя да се бърка при стайна температура още 60 мин. Реакционната смес се филтрува през вата и разтворителят внимателно се изпарява при 35° на водна баня. Маслообразният остатък ( съединението от заглавието) се използва за следващия етап без допълнително пречистване.1Н-ЯМР (200 MHz, CDCI3): = между другите 5.05/m (1Н); З.ЗО/s (ЗН); 1.27/d (ЗН).
Пример 85: 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-циклохексил-2(Н)[(р-метоксифенил)метил]хексаноил- (L)- [(циклохексил)61у]- N-(2метоксиетил)-амид
Аналогично на пример 12, съединението от заглавието се получава от 5(3)-(Вос-амино)-4(5)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил -2(R)- [(р-метоксифенил)метил]хексаноил -(L)- [(циклохексил)О1у]-И-(2-метоксиетил)-амид при използване на TBAF в ДМф. FAB- MS (М+Н)+ =646; tRet (I) = 17.46 мин
Изходното съединение се получава, както следва:
85а) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6циклохексил -2(R)- [(р-метоксифенил)метил]хексаноил -(L)- [(циклохексил)С1у]-М-(2-метоксиетил)-амид
Аналогично на пример 12 е), съединението от заглавието се получава от 1.128 г (2 ммола) 5(3)-(Вос-амино)-4(8)-(трет,бутилдиметилсилилокси)-6-циклохексил -2(R)- [(р-метоксифенил)метил]хексанова киселина (получена съгласно пример 12d), 472 мг (1.1 еквивалента) H-(L)- [(циклохексил)С1у]-!\1-(2-метоксиетил)-амид (получен съгласно пример 20 с), 0.36 мл (1.1 еквивалента) диетил цианофосфонат
262 (Aldrich, Milwaukee, USA) и 0.7 мл (2.5 еквивалента) триетиламин в 10 мл ДМФ. FAB- MS (М-Н)1 =760; tRet (I) = 24.73 мин
Пример 86: 5(8)-(Егоксикарбонил-(1_)-¥а1-амино)-4(8)- хидрокси -6- циклохексил-2(П)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил- (L) -VaFN-(2метоксиетил)амид
Аналогично на пример 27, съединението от заглавието се получава като безцветна твърда маса, след стриване с етер, като се изхожда от 1 г (1.844 ммола) 5(S)-aMHHO-4(S)- хидрокси -6- циклохексил2(Я)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил- (L) -\/а1-М-(2-метоксиетил)амид получен съгласно пример 22а), 500 мг (1.4 еквивалента етоксикарбонил-(Е)-валин, 0.43 мл (1.5 еквивалента) диетил цианофосфонат и 1.34 мл (9.61 ммола) триетиламин в 40 мл ДМФ. FABMS (М+Н)+ =677; tRfit (I) = 14.68 мин.
Изходното съединение се получава както следва:
86а) 1\1-(Етоксикарбонил-(1.)-валин
Съединението от заглавието се получава аналогично на пример 30 а), от L-валин в 2 N натриева основа и диоксан при използване на етил хлороформиат (Fluka, Buchs, Switzerland) и получения продукт се използва в следващия етап без пречистване.
Пример 87: 5(8)-(1,1-Диметил-2-метоксиетоксикарбониламино)-4(8)- хидрокси -6- циклохексил-2(П)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил- (L) -Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
Аналогично на пример 26, съединението от заглавието се получава от 813 мг (1.5 ммола) 5(S)-aMHHo)-4(S)- хидрокси -6циклохексил-2(Я)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил- (L) -Val-N-(2метоксиетил)амид (получен съгласно пример 22а)), 490 мг (2 еквивалента) (1,1-диметил-2-метокси)етил хлороформиат и 0.6 мл(2.9 еквивалента) триетиламин. Пречистването се извършва чрез
263 хроматографиране върху силикагел (елуент: хексан/ацетон, 2:1); FABMS (М+Н)' =636; t.net (I) = 15.45 мин.
Изходното съединение се получава ^както следда:
87а) 1-Метокси-2-метил-2-пропанол
10.8 г (0.1 мол) 1-хлоро-2-метил-2-пропанол (Lancaster Synthesis, Bischheim, France) в 30 мл метанол се третира в атмосфера на аргон, с 20.4 мл разтвор на натриев метоксид (110 ммола; 1.1 еквивалента) в метанол и сместа се кипи на обратен хладник 2.5 ч. След приключване на реакцията, утайката се отфилтрува и разтворителят се отдестилирва чрез колонка на Вигрьо, а остатъкът се дестилира при нормално налягане при което се получава съединението от заглавието; 1Н-ЯМР (200 MHz, CDCI3): = 3.33/s (ЗН); 3.15/s (2Н); 1.13/s (6Н). FAB- MS (М + Н) + =105. (виж също Amer., Soc. 75, 155 (1953)).
87b) (1,1-Диметил-2-метокси)етил хлороформиат
770 мг (2.59 ммола) бис(трихлорометил)карбонат (трифосген; (Fluka, Buchs, Switzerland) се разтваря при стайна температура в 25 мл етер и разтворът се третира с 737 мг (7.07 ммола) 1-метокси-2-метил-2пропанол, разтворен в малко етер. Разтворът се охлажда с ледена баня и бавно му се прибавя 0.67 мл (8.48 ммола) пиридин в 3 мл етер. След като приключи прибавянето, ледената баня се отстранява и сместа се бърка още 1 ч при стайна температура. Реакционната смес се филтрува през вата и разтворителят се отдестилирва при стайна температура. Суровият продукт, представляващ съединението от заглавието, се използва в следващия етап без пречистване. ИЧ (СН2СН2): между другите: 1780, 1210, 1198, 1145 и 1120 см-'.
Пример 88: 5(5)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(П)-[(4бифенилил)метил]хексаноил- (L)- Уа1-М(2метоксиетил)амид
264
0.21 г (0.276 ммола) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(В)-[(4-бифенил)метил]хексаноил- (L)- Val-N-(2метоксиетил)амид в 4 мл ДМф се десилира в атмосфера на азот с 0.174 г (0.55 ммола) TBAF. След 18 ч при стайна температура, реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с 3 порции етилацетат. Органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга, суши се с натриев сулфат и се изпарява. При разбъркване с диизопропилов етер се получава съединението от заглавието. ТСХ R{(B) = 0.55; tRe( (II) = 16.5 мин. FAB- MS (М+Н)+ = 646.
Изходното съединение се получава по следния начин:
88а) 5(8)-[1(3)-(Вос-амино)-2-фенилетил-3(В)-[(4бифенилил)метил]-дихидрофуран-2-(ЗН)-он
Аналогично на пример 5d), 5.0 г (16.37 ммола) 5(S)-[1 (S)-(Bocамино)-2-фенилетил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он, разтворен в 24 мл ТХф и 2.8 мл DMPU се депротонизират при -70υ С с 32.7 мл 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в ТХф и се алкилира (при -75° С до -50° С) с 6.07 г (24.6 ммола) 4-бифенилилметил бромид (Salor; Milwaukee, USA) в 20 мл ТХф и сместа се протонизира с 6.1 мл (81.9 ммола) пропионова киселина и 6.1 мл вода при -75° С. Реакционната смес се екстрахира и след хроматографиране при средно налягане (градиент: 0 -1% етилацетат в толуен) се получава съединението от заглавието: ТСХ Rf(D) = 0.57. tRet (II) = 18.8 мин.
88b) 5(5)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(Р)-[(4-бифенилил)метил]хексанова киселина
1.3 г (2.76 ммола) 5(S)-[1 (3)-(Вос-амино)-2-фенилетил-3(В)-[(4бифенилил)метил]-дихидрофуран-2-(ЗН)-он се хидролизира в 28 мл диметоксиетан с 11 мл 1 М разтвор на литиев хидроксид във вода. След 16 ч при стайна температура, диметоксиетанът се изпарява на ротационен изпарител и остатъкът се третира с Ледено охладена смес
265 на 15 мл наситен разтвор на амониев хлорид, 80 мл 10 % разтвор на лимонена киселина и мл метиленхлорид. Водната фаза се отделя и се екстрахира двукратно с метиленхлорид. Органичната фаза се промива с луга, се суши над натриев сулфат и се изпарява^ за да даде съединението от заглавието. ТСХ Rf(B) = 0.4; tRet (II) = 16.4 мин.
88с) 5(3)-(Вос-амино)-4(5)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6фенил-2(В)-[(4-бифенилил)-метил]хексанова киселина
В атмосфера на защитен газ, 1.23 г (2.51 ммола) 5(в)-(Вос-амино)4(S)- хидрокси -6- фенил-2(Н)- [(4-бифенилил)-метил]хексанова киселина в 25 мл ДМФ се силира при стайна температура в продължение на 20 ч с 1.74 г (11.5 ммола) трет.-бутилдиметилхлоросилан и 1.40 г (20.6 ммола) имидазол. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат, като този разтвор се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с вода и с луга. Водните фази се екстрахират 2 х с етилацетат и органичните фази се сушат над натриев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се разтваря в 30 мл метанол и 7 мл ТХф и разтворът се третира с 2.0 г калиев карбонат и 7 мл вода и се бърка при стайна температура 1 ч. След това реакционната смес се изпарява частично и остатъкът се разрежда с ледено охладен 10 % разтвор на лимонена киселина и се екстрахира 3 х с етилацетат. Органичните фази се промиват с 2 порции вода и с луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. Хроматографиране при средно налягане (градиент: 0-50 % етилацетат в хексан) дава съединението от заглавието: ТСХ Rf(C) = 0.56; tRet (II) = 22.1 мин.
88d) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6фенил-2(В)-[(4-бифенилил)-метил]хексаноил- (L)- \/а1-М-(2-метоксиетил)амид
280 мг (0.46 ммола) 5(8)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(В)-[(4-бифенилил)-метил]хексанова . киселина в
266
4.44 мл 0.25 М разтвор на NMM в ацетонитрил се активира в атмосфера на азот с 193 мг (0.51 ммола) HBTU. След 5 мин 90 мг (0.51 ммола) H-(L)Уа1-М-(2-метоксиетил)-амид (пример 1Ь)) се прибавят и сместа се бърка енергично при стайна температура 20 ч. Доразработва се аналогично на пример 1 с) и след стриване на суровия продукт в хексан, се получава съединението от заглавието: ТСХ Rf(D) = 0.2; tRel (II) = 22.7 мин.
Пример 89: 5(8)-(Вос-амино)-4(в)-хидрокси-6-(р-бензилоксифенил)-2(П)-[(4-бифенилил)метил]хексаноил- (!_)- Уа1-М-(2-метоксиетил)амид
В атмосфера на защитен газ, 1.4 г (1.6 ммола) 5(в)-(Вос-амино)4(S)- (трет.-бутилдиметилсилолокси) -6- (р-бензилоксифенил)- 2(R)- [(4бифенилил)метил]хексаноил- (L)- \/а1-И-(2-метоксиетил)амид в 30 мл ДМф се десилират с. 1.0 г (3.2 ммола) TBAF и след 20 ч се доразработва аналогично на пример 88. Колонно хроматографираИе (силикагел, метиленхлорид -> метиленхлорид/метанол 0:1) и разбъркване в диизопропил етер дава съединението от заглавието: tRet (II) = 18.0 мин. FAB- MS (М+Н)+ = 752.
Изходното съединение се получава, както следва:
89а) 5(S)- [1 (в)-(Вос-амино)-2-(р-бензилоксифенил)-етил]-3(В)-[(4бифенилил)метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он
Аналогично на пример 5d), 5.55г (13.5 ммола) 5(S)-[1(S)-(Bocамино)-2-(р-бензилоксифенил)етил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он, получен съгласно пример 1д), разтворен в 20 мл ТХф и 2.3 мл DMPU се депротонизират при -70° С с 27 мл 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в ТХф и се алкилира (1 ч) с 5.0 г (20.2 ммола) 4бифенилилметил бромид (Salor; Milwaukee, USA) в 16 мл ТХФ и сместа се протонизира с 5 мл (67.4 ммола) пропионова киселина и 5 мл вода при -75° С. Реакционната смес се екстрахира и след хроматографиране при средно налягане (градиент: 30 - 50% етилацетат в толуен) се
267 получава съединението от заглавието: ТСХ Rf(Q) = 0.15. tRp, (II) = 20.0 мин.
88b) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-(р-бензилоксифенил)-2(В)[(4-бифенилил)метил]хексанова киселина
4.56 г (7.9 ммола) 5(S)- [1 (8)-(Вос-амино)-2-(р-бензилоксифенил)етил]-3(В)-[(4-бифенилил)метил]дихйдрофуран-2-(ЗН)-он се хидролизира в 80 мл диметоксиетан с 31.6 мл 1 М разтвор на литиев хидроксид във вода. След 18 ч при стайна температура, диметоксиетанът се изпарява на ротационен изпарител и остатъкът се третира с ледено охладена смес от 43 мл наситен разтвор на амониев хлорид, 229 мл 10 % разтвор на лимонена киселина и мл метиленхлорид. Водната фаза се отделя и се екстрахира двукратно с метиленхлорид. Органичната фаза се промива с луга, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Прекристализиране от диизопропилов етер дава съединението от заглавието. tHef (II) = 17.9 мин.
89с) 5(в)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-(рбензилоксифенил)-2(Д)-[(4-бифенилил)метил]хексанова киселина
3.19 г (5.4 ммола) 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-(рбензилоксифенил)-2(В)-[(4-бифенилил)метил]хексанова киселина в 55 мл ДМф се силира при стайна температура в продължение на 20 ч в атмосфера на защитен газ с 3.71 г (24.6 ммола) трет,бутилдиметилхлоросилан и З.Ог (44 ммола) имидазол. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат, като този разтвор се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с вода и с луга. Водните фази се екстрахират 2 х с етилацетат и органичните фази се сушат над натриев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се разтваря в 64 мл метанол и 15 мл ТХф и разтворът се третира с 4.5 г калиев карбонат и 15 мл вода и се бърка при стайна температура 1 ч. След това реакционната смес се доработва аналогично на пример 88с).
268
Хроматографиране при средно налягане (градиент: 0-10 % метанол в метиленхлорид) дава съединението от заглавието: ТСХ Rf(B) = 0.7; tRet (II) = 22.7 мин.
88d) 5(8)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-(рбензилоксифенил)-2(В)-[(4-бифенилил)метил]хексаноил- (L)- Val-N-(2метоксиетил)-амид
1000 мг (1.44 ммола) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсили.покси)-6-(р-бензилоксифенил)-2(В)-[(4-бифенилил)метил]хексанова киселина в 13.8 мл 0.25 М разтвор на NMM в ацетонитрил се активира в атмосфера на азот с 601 мг (1.58 ммола) HBTU. След 5 мин 276 мг (1.58 ммола) Н-(Ц- \/а1-М-(2-метоксиетил)-амид (пример 1Ь)) се прибавят и сместа се бърка енергично при стайна температура 20 ч. Доразработва се аналогично на пример 1 с) и след хроматографиране при средно налягане (градиент: 40 - 60% етилацетат в хексан) се получава съединението от заглавието: ТСХ Rf(Q) стриване на суровия продукт в хексан, се получава съединението от заглавието: ТСХ R{(C) = 0.33; tRet (II) = 23.5 мин.
Пример 90: 5(3)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-(р-хидроксифенил)-2(П)-[(4-бифенилил)метил]хексаноил- (L)- Val-N-(2-MeTOKcnетил)амид
Хидриране на 200 мг (0.265 ммола) 5(S)-(Boc-aMHHO)-4(S)хидрокси-6-(р-бензилокси-фенил)-2(П)-[(4-бифенилил)метил]хексаноил(L)- Уа!-М-(2-метокси-етил)амид (пример 89) в 20 мл метанол/метиленхлорид, 1:1, в присъствие на 0.1 г 10 % паладий върху въглен, отфилтруване на катализатора и изпаряване, дава съединението от заглавието: tRet (II) = 14.5 мин. FAB- MS (М+Н)+ = 662.
Пример 91: 5(5)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-(р-метоксифенил)2(Л)-[(4-бифенилил)метил]хексаноил- (L)- \/а1-М-(2-метокси-етил)амид
269
Разтвор на 173 мг (0.26 ммола) 5(S)-(Boc-aMHHo)-4(S)-xnflpoKcn-6(р-хидрокси-фенил)-2(Р)-[(4-бифенилил)метил]хексаноил- (L)- Val-N-(2метокси-етил)амид (пример 90) в 5 мл ДМф/диоксан, 1:1, се третира в атмосфера на азот и при охлаждане с лед с 170 мг (0.52 ммола) цезиев карбонат и 16 мкл (0.26 ммола) метилйодид. След като сместа се бърка при стайна температура 20 ч, се прибавят 4.5 мл лед-вода и сместа се разрежда с вода и с метиленхлорид. Водната фаза се отделя и се екстрахира двукратно с метиленхлорид. Органичните фази се промиват с вода и с луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. При разбъркване на остатъка в хексан, се получава съединението от заглавието: tRet (II) = 16.2 мин. FAB- MS (М+Н) + = 676.
Пример 92: 5(S) (Вос амино)-4(8)-хидрокси-6-(р бензилоксифенил)-2(П)-[(/2’-цианобифенил/-4-ил)метил]хексаноил- (L)- Val-N-(2метоксиетил)амид
В атмосфера на азот, 2.11 г (2.36 ммола) 5(в)-(Вос-амино)-4(в)(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-(р-бензилоксифенил)-2(Я)-[(/2’-цианобифенил/-4-ил)метил]хексаноил- (L)- Уа1-Ь1-(2-метоксиетил)амид в 49 мл ДМф се десилира с 1.49 г (4.7 ммола) TBAF и след 20 ч се доработва аналогично на пример 88. След резбъркване с хексан се получава съединението от заглавието: tRet (II) = 17.4 мин. FAB- MS (М+Н)+ = 777.
Изходното съединение се получава,както следва:
92а) 5(S)- [1 (3)-(Вос-амино)-2-(р-бензилоксифенил)етил]-3(В)[(/2’-цианобифенил/-4-ил) метил] дихидрофуран-2-(ЗН)-он
Аналогично на пример 5d), 5.00г (12.1 ммола) 5(S)-[1 (S)-(Bocамино)-2-(р-бензилоксифенил)етил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он, (получен съгласно пример 1д)), разтворен в 22 мл ТХф и 2.4 мл DMPU се депротонизират при -70° С с 23.5 мл 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в ТХф и се алкилира (2 ч) с 3.43 г (12.1 ммола) 4-(бромометил)-2'-цианобифенил [96 %; за получаването виж например:
270
J. Med. Chem. 34, 2525 (1991)]. Сместа се протонизира c 4.5 мл пропионова киселина и 4.5 мл вода при -75° С. Реакционната смес се екстрахира и след колонно хроматографиране (силикагел, хексан/етилацетат, 2:1) и прекристализиране от горещ етилацетат/хексан, се получава съединението от заглавието: ТСХ Rf(D) = 0.3. tnei (II) = 19.0 мин. FAB- MS (M+Hf = 603.
92b) 5(3)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-(р-бензилоксифенил)-2(В)[(/2’-цианобифенил/-4-ил)метил]хексанова киселина (литиева сол)
4.59 г (7.6 ммола) [1(в)-(Вос-амино)-2-(р-бензилоксифенил)етил]3(R)- [(/2’-цианобифенил/-4-ил)метил]дихидрофуран-2-(ЗН)-он в 120 мл диметоксиетан и 61 мл вода се бъркат заедно с 30 мл 1 М разтвор на литиев хидроксид във вода, като при това се образува бяла суспензия. След 16 ч при стайна температу-ра, кристалите се отфилтруват чрез вакуум и се мият с диметоксиетан ( получава се литиевата сол на съединението от
Анализ: за С38Н39 N2O6Li х 2Н2О: изчислено: С 68.87 % Н 6.54 % намерено: С 68.4 % Н 6.5 %;
N 4л23 %
N 4.2 % заглавието):
Н2О 5.44
Н2О 5.23 tRel (||) = 17.2 мин. FAB- MS (М+Н)+ = 627.
Матерната луга частично се изпарява и остатъкът се третира с ледено охладена смес от 340 мл наситен разтвор на амониев хлорид, 30 мл 10 % разтвор на лимонена киселина и метиленхлорид. Водната фаза се отделя и се екстрахира 2 х с метиленхлорид. Органичните фази се промиват с луга, сушат се с натриев сулфат и след изпаряването им се получава съединението от заглавието като свободна киселина.
92с) 5(3)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-(рбензилоксифенил)-2(В)-[(/2’-цианобифенил/-4-ил)метил]хексанова киселина
271
4.7 г (7.5 ммола) 5(5)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-(рбензилоксифенил) -2(R)- [(/2’-цианобифенил/-4-ил)метил]хексанова киселина (литиева сол) в 8.1 мл ДМф се бърка при стайна температура 20 ч заедно с 5.2 г (34.6 ммола) трет.-бутилдиметилхлоросилан и 4.18 г (61.4 ммола) имидазол при условия изключващи влага. Тъй като ВЕТХ показва че все още има от изходния продукт, нови 1.02 г имидазол и 1.13 г трет.-бутилдиметилхлоросилан се прибавят. След 2 дни, реакционната смес се излива върху лед и вода и се екстрахира 3 х с етилацетат. Органичните фази се промиват с 10 % разтвор на лимонена киселина, с вода и с луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се разтваря в 91 мл метанол и 34 мл ТХф и към разтвора се прибавя 6.2 г калиев карбонат и 34 мл вода и се бърка при стайна температура 1.5 ч. След това реакционната смес се изпарява и остатъка се разрежда с ледено студен 10 % разтвор на лимонена киселина и получената смес се екстрахира 3 х с етилацетат. Органичните фази се промиват с 2 порции вода и луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. Колонна хроматография (силикагел, хексан/етилацетат, 1:1) дава съединението от заглавието: ТСХ Rf(C) = 0.21. tRftt (Ιί) - 22.0 мин.
92d) 5(3)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-(рбензилоксифенил)-2(Б)-[(/2’-цианобифенил/-4-ил)метил] хексаноил- (L)Уа1-И-(2-метоксиетил)-амид
2.00 г (2.72 ммола) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-6-(р-бензилоксифенил)-2(В)-[(/2’-цианобифенил/-4-ил)метил]хексанова киселина, 652 мг (4.83 ммола) НОВТ, 1.54 г (8.05 ммола) EDC и 1.17 мл (8.37 ммола) триетиламин се поставят в 24 мл ДМф в атмосфера на азот. Прибавят се към сместа 674 мг (3.87 ммола) Н-(Ц\/а1-М-(2-метоксиетил)-амид (пример 1Ь)) и се бърка енергично една нощ. Реакционната смес се изпарява под висок вакуум. Остатъкът се екстрахира с 3 порции метиленхлорид, с 10 % разтвор на лимонена киселина, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга.
272
Органичната фаза се суши над натриев сулфат, изпарява се и остатъкът се прекристализира от горещ етилацетат/хексан, при което се получава съединението от заглавието: tRet (II) = 22.7 мин. FAB- MS (М+Н)+ = 891.
Пример 93: 5(5)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-(рхидроксифенил)-2(Н)-[(/2’-цианобифенил/-4-ил)метил]хексаноил-(1_)-Уа1 -М-(2-метоксиетил)амид
При хидриране на 1.20 г (1.54 ммола) 5(S)-(Boc-aMHHO)-4(S)хидрокси-6-(р-бензилокси-фенил)-2(В)-[(/2’-цианобифенил/-4 -ил)-метил]хексаноил- (L)- Уа1-М-(2-метоксиетил)амид от пример 92, в 40 мл метанол и 15 мл ТХф в присъствие на 0.24 г 10 % паладий върху въглен, отфилтруване на катализатора, изпаряване и утаяване с диизопропил етер от концентрирания разтвор в метанол, се получава съединението от заглавието: tFtet (II) = I3.7 мин. FAB- MS (М+Н)+ = 687.
Пример 94: 5(5)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6 (р-метоксифенил)2(Н)-[(/2'-цианобифенил/-4-ил)метил]хексаноил-(Ц-Уа1 -М-(2-метоксиетил)амид
Разтвор на 100 мг (0.145 ммола) 5(8)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6(р-хидроксифенил)-2(Я)-[(/2’-цианобифенил/-4-ил)метил]хексаноиЛ'(Ц-\/а1 -1\1-(2-метоксиетил)амид (пример 93) в 3 мл ДМф/диоксан, 1:1 се третира в атмосфера на азот и при охлаждане с лед с 94.6 мг (0.29 ммола) цезиев карбонат и 9 мкл (0.145 ммола) метилйодид. След като сместа се бърка при стайна температура 20 ч. ВЕТХ показва, че все още има наличие от изходния продукт. Поради това се поставят отново същите количества цезиев карбонат и метилйодид и сместа се бърка още една нощ. Към реакционната смес се прибавят 2.5 мл лед-вода и суспензията се разреждя с вода и метиленхлорид. Водната фаза се отделя, екстрахира се 2 х с метиленхлорид. Органичната фаза се екстрахира 2х с метиленхлорид. Органичните фази се промиват с вода и луга, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. Колонна хроматография (силикагел,
273 метиленхлорид/ТХф 15:1 —> 4:1) и при разбъркване на остатъка с хексан се получава съединението от заглавието: ТСХ R[(R) = 0.1. tRet CD ~ 15 5 мин. FAB- MS (М+Н)+ = 701,
Пример 95: 5(8) (Вос-амино)-4(8) хидрокси-6 фенил 2(А)-[(2,3,4триметоксифенил)метил]хексаноил-(1_)-Уа1 -М-(2-етоксиетмл)амид
1120 мг (1.42 ммола): 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)- 6 -фенил-2(П)- [(2,3,4-триметоксифенил)метил]-хексаноил(L)-Val -М-(2-етоксиетил)амид в 14 мл абе. ДМф се третират с 920 мг (2.84 ммола) TBAF и реакционната смес се бърка при стайна температура 21 ч в атмосфера на аргон. След това се излива в студена луга и твърдата фаза се отфилтрува. Тази твърда фаза се разтваря в етилацетат и разтворът се промива последователно с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга. Събраните водин фази се екстрахират отново с етлацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират при около 30° С. Остатъкът се стрива в диизопропилов етер и се отфилтрува. Това представлява съединението от заглавието, което се промива с хексан и се суши под висок вакуум, т.т. 117° С. ТСХ Rf(A) = 0.28. tRe( (II) = 15.19 мин. FAB-.MS (М + Н)+ = 674. ИЧ (метиленхлорид) = между другите 3431, 2967, 1680, 1494, 1467, 1367 1275 и 1166 см'1. 1Н-ЯМР (200 MHz, CD3 OD): = между другите 7.30- 7.10/m (5Н); 6.78 и 6.61/всеки d (всеки 1 Н); 4.03/d (1Н); 3.85, 3.81 и 3.80 /всеки s (всеки ЗН); 3.46/q (2Н), 1.32 и 1.26/всеки s (всичко 9Н от Вос), 1.15/t (ЗН); 0.82/псевдо t (6Н).
Изходното съединение се получава^ както следва:
95а) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)- 6 фенил-2(В)- [(2,3,4-триметоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)-\/а1 -N-(2етоксиетил)амид
Аналогично на пример 1с), 1.27 г (2.05 ммола) 5(3)-(Вос-амино)4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)- 6 -фенил-2(П)- [(2,3,4-триметокси
274 фенил)метил]-хексанова киселина (пример 47 е)) и 460 мг H-(L)-Val -N-(2етоксиетил)амид в 19.2 мл 0.25 М разтвор на NMM .в ацетонитрил взаимодействат с 860 мг HBTU в продължение на 20 ч за да образуват съединението от заглавието. То се разтваря в етилацетат и този разтвор се промива последователно с 10 % студен разтвор на лимонена киселина, с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга (2 х). След като органичната фаза се суши над натриев сулфат, тя се филтрува и се концентрира под намалено налягане. Съединението се пречиства чрез колонна хроматография при средно налягане (8 бара, метиленхлорид/метанол). ТСХ Rt(A) = 0.1. FAB- MS (М + Н)+ = 788. ИЧ (метиленхлорид) = между другите 3436,2932. 1666, 1602, 1495, 1467, 1367, 1249 и 1164 см '.
95· b) H-(L)-Val -И-(2-етоксиетил)амид
Аналогично на пример 1Ь), чистото съединение от заглавието се получава като масло след отфилтруване на катализатора и изпаряване на филтрата, чрез хидриране на 6.12 г ί 19.59 ммола) Z-(L)-Val-N-(2ето кси етил) амид в 120 мл метанол при стайна температура, при ниско налягане и в присъствието на 0.61 г 10 % паладий върху въглен: 'Н-ЯМР (200 MHz, CDCI3): 0.80 и 0.95 (2d, 6Н), 1.2 (t, ЗН), 1.35 (b, 2Н), 2.25 (т, 1Н), 3.2 (d, IH), 3.45 (t, 2Н), 3.47 (т, 4Н), 7.5 (b, 1Н).
b) Z-(L)-Val -М-(2-етоксиетил)амид
5.025 г (20 ммола) Z-(L)-BannH се разтваря в 20 мл метиленхлорид и при -10 до -15° С към него се прибавя 2 68 мл (20.4 ммола) изобутил хлороформиат (Fluka, Buchs, Switzerland) и 22.2 мл (20 ммола) NMM. След като сместа се бърка 15 мин, в атмосфера на защитен газ към нея се прибавят 2.064 г (23.2 ммола) 2-етоксиетиламин (Pfaltz & Bauer, Waterbury, USA). Бежовата суспензия се затопля до стайна температура и се третира с 100 мл етилацетат и 40 мл вода. След отделянето на органичната фаза, тя се промива с 40 мл 1N разтвор, на натриева
275 основа и с луга (Зх). Разтворът се суши над натриев сулфат и след това се изпарява при висок вакуум. Остатъкът се стрива в хексан и се отфилтрува чрез вакуум. Съединението от заглавието, получено по този начин, се използва по-нататък без допълнително пречистване. ТСХ Rf(A) = 0.4. 'Н-ЯМР (200 MHz, CDCI3): 0.95 (2d, 6Н), 1.2 (t, ЗН), 2.1 (m, 1 Η), 3.4 - 3.55 (m, 6H); 3.97 (dd, 1 Η), 5.2 (s,2H): 5.4 (b, 1 H);6.2 (b, 1H), 7.35 (s, 5H).
Пример 96: 5(8)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-фенил-2(Н)-[(2,3,4триметоксифенил)метил]хексаноил-(1)-Уа1 -М-(3-метоксипропил)амид
1.19 г (1.51 ммола) 5(в)-(Вос-амино)-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)- 6 -фенил-2(Р)- [(2,3,4-триметоксифенил)метил]-хексаноил(L)-Val -И-(3-метоксипропил)амид в 14.5 мп абе. ДМф се третират с 980 мг (3.02 ммола) TBAF и реакционната смес се бърка при стайна температура 22 ч в атмосфера на аргон. След това се излива в студена луга и твърдата фаза се отфилтрува. Тази твърда фаза се разтваря в етилацетат и разтворът се промива последователно с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга. Събраните водни фази се екстрахират отново с етлацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират при около 30° С. Остатъкът се стрива в диизопропилов етер и се отфилтрува. Това представлява съединението от заглавието, което се суши под висок вакуум, т.т. 131 132° С. ТСХ Rf(A) = 0.23. tRet (II) = 14.88 мин. FAB- MS (М + Н)+ = 674. ИЧ (метиленхлорид) = между другите 3430, 2966, 1665, 1494, 1467, 1367 1275 и 1167 см'1. 'Н-ЯМР ( CD3OD): = между другите 7.30- 7.20/т (5Н); 6.78 и 6.61/всеки d (всеки 1 Н); 4 C3/d (1Н); 3.85, 3.81 и 3.80 /всеки s (всеки ЗН); 3.7 (m, 1Н); 3.53 (т, 1Н); 3.39 (t, 2Н), 3.29 (s, ЗН), 1.32 и 1.26/всеки s (всичко 9Н от Вос), 1.154 (ЗН); 0.85/псевдо t (6Н).
Изходното съединение се получава по следния начин:
276
96a) 5(S)-(Boc-aMHHo)-4(S)- (трет.-бутилдиметилсилилокси) -6фенил-2(В)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]хексаноил-(1)-\/а1-Н-(3метоксипропил)амид
Аналогично на пример 1 с), 2.47 г (4 ммола) 5(S)-(Boc-aMHHO)-4(S)(трет.-бутилдиметилсилилокси) -6-фенил-2(В)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]хексанова киселина (пример 47 е)) и 830 мг (4.4 ммола) H-(L)-Val1Ч-(3-метоксипропил)амид в 37.6 мл 0.25 Μ NMM в ацетонитрил се третира с 1.67 г HBTU в продължение на 22 ч за да образуват съединението от заглавието. То се разтваря в етилацетат и този разтвор се промива последователно с 10 % студен разтвор на лимонена киселина, с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга (2 х). След като органичната фаза се суши над натриев сулфат, тя се филтрува и се концентрира под намалено налягане. Съединението се пречиства чрез колонна хроматография при средно налягане (8 бара, метиленхлорид/метанол). ТСХ R((A) = 0.35; FAB- MS (М + Н)+ = 788. ИЧ (метиленхлорид) = между другите 3436,2932, 1665, 1602, 1494, 1468, 1367, 1250 и 1165 см’.
96Ь) Н-(Ц-\/а1-М-(3-метоксипропил)амид
Аналогично с пример 1 Ь), чистото съединение от заглавието се получава под формата на масло, след отфилтруване на катализатора и изпаряване на филтрата, чрез хидриране на 22.26 г (69.044 ммола) Z-(L)\/а1-М-(3-метоксипропил)амид в 463.3 мл метанол при стайна температура и ниско налягане в присъствието на 2.226 г 10 % паладий върху въглен: FAB- MS (М + Н)+ = 189. 1Н-ЯМР (DMSO-D6): 0.76 и 0.87 (2d, 6Н), 1.6 (b, 2Н), 1.63 (m, 2Н), 1.84 (m, 1Н), 2.9 (т, 1Н), 3.1 (т, 2Н), 3.22 (s, ЗН), 3.31 (т, 2Н), 7.82 (b, 1Н).
96c) Z-(L)-Val-N-(3-MeTOKcnnponnn)aMHfl
Аналогично на пример 1а), 20 г (79.6 ммола) Z-(L)-BannH в 250 мл ацетонитрил и 20.5 мл 95 % NMM (1.75.1 ммола) се третират с 9 мл (87.55
277 ммола) 3-метоксипропиламин (Fluka, Buchs, Switzerland). Към гъстата суспензия се прибавят 33.2 г (87,55 ммола) HBTU и се бърка енергично при стайна температура 22 ч. Реакционната смес се изпарява под висок вакуум и остатъкът се разтваря в етилацетат. Този разтвор се екстрахира с вода, 2 х с 10 % разтвоо на лимонена киселина, с вода, 2 х с наситен разтвор на натриев карбонат и с луга. Водната фаза се екстрахира 2 х с етилацетат и органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява. Прекристализиране от етилацетат/хексан дава съединението от заглавието: ТСХ Rf(G) = 0.41; FAB- MS (М+Н)1 = 323.
Пример 97: 5(3)-(Вос-амино)-4(5)-хидрокси-6-фенил-2(П)-[(2,3,4триметоксифенип)метил]хексаноил-(1)-Уа1 -М-(3-етоксипропил)амид
0.97 г (1.57 ммола) 5(5)-(Вос-амино)-4(5)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)- 6 -фенил-2(В)- [(2,3,4-триметоксифенил)метил]-хексаноил(L)-Val -М-(3-етоксипропил)амид в 11 мл абе. ДМф се третират с 814 мг TBAF и реакционната смес се бърка при стайна температура 18 ч в атмосфера на аргон. След това се разтваря в етилацетат и разтворът се промива последователно с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга. Събраните водни фази се екстрахират отново с етилацетаъСъбраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират при около 30° С. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел. С). ТСХ Rf(A) = 0.44. FAB- MS (М + Н)+ = 688. ВЕТХ tRe( = 15.43 (градиент II); 1Н-ЯМР ( CD3OD): = между другите 7.30- 7.10/m (5Н); 6.78 и 6.61/всеки d (всеки 1 Н); 4.0/d (1Н); 3.85, 3.81 и 3.80 /всеки s (всеки ЗН); 3.7 (т, 1Н); 3.53 (т, 1Н); 3.45 (q,2H) и (т, 2Н), 3.17 (т, 2Н), 2.85 - 2.7 (2т. 5Н), 1.93 - 1.6 (т, 5Н), 1.32 и 1.26/всеки s (всичко 9Н от Вос), 0.85/псевдо t (6Н).
Изходното съединение се получава както следва:
278
97а) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)- 6 фенил-2(Я)- [(2,3,4-триметоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)-\/а1 -N-(3етоксипропил)амид
Аналогично на пример 1 с), 1.235 г (2 ммола) 5(8)-(Вос-амино)4(S)- (трет.-бутилдиметилсилилокси) -6-фенил-2(Я)-[(2,3,4триметоксифенил)-метил]хексанова киселина (пример 47 е)) и 445 мг (2.2 ммола) Н-(1_)-\/а1-М-(3-етоксипропил)амид в 18.8 мл 0.25 Μ NMM в ацетонитрил се третира с 0.835 г HBTU в продължение на 22 ч за да образуват съединението от заглавието. След концентриране на суспензията, тя се разтваря в етилацетат и този разтвор се промива последователно с 10 % студен разтвор на лимонена киселина, с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга (2 х). След като органичната фаза се суши над натриев сулфат, тя се филтрува и се концентрира под намалено налягане. Съединението се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, метиленхлорид/метанол: 99/1). ТСХ Rf(C) = 0.32; FAB- MS (М+Н)'1 = 802. tRet (II) = 22.58 мин.
96b) Н-(Ь)-\/а1-М-(3-етоксипропил)амид
Аналогично c пример 1 b), чистото съединение от заглавието се получава под формата на масло, след отфилтруване на катализатора и изпаряване на филтрата, чрез хидриране на 6.2 г (I8.4 ммола) Z-(L)-ValМ-(3-етоксипропил)амид в 120 мл метанол при стайна температура и ниско налягане в присъствието на 0.62 г 10 % паладий върху въглен: 1НЯМР (200 MHz, CDCI3): 0.8 и 0.97 (2d, 6Н), 1.2 (I, ЗН),1.3 (b, 2Н), 1.8 (т, 2Н), 2.25 (т, IН), 3.2 (d, 1Н), 3.38 (т, 2Н), 3.45 (т, 4Н), 7.55 (b, 1Н).
96c) Z-(L)-Val-N-(3-erOKCnnponim)aMHfl
5.025 г (20 ммола) г-(1_)-валин се разтварят в 20 мл метиленхлорид и и този разтвор се третира при температура от -10 до -15° С с 2.68 мл (20.4 ммола) изобутил хлороформиат и 2.2 мл(20 ммола) NMM. След като сместа се бърка 15 мин, в атмосфера на защитен газ се прибавя 2.78 мл
279 (23.2 ммола) 3-етоксипропиламин. Бежовата суспензия се затопля до стайна температура и се прибавя 100 мл етилацетат и 40 мл вода. След отделянето на органичната фаза, тя се промива с 40 мл 1 N разтвор на натриева основа и с луга (Зх). Разтворът се суши над натриев сулфат и се изпарява под висок вакуум. Остатъкът се стрива с хексан и се отфилтрува. Така полученото съединение от заглавието се използва в следващия етап без допълнително пречистване. ТСХ Rf(C) = 0.35; ’НЯМР (200 MHz, CDCI3): 0,95 (2d, 6Н), 1.2 (t, ЗН), 1.75 (m, 2Н), 2.1 (т, 1Н), 3.3-3.55 (т, 7Н), 3.93 (dd, 1Н), 5.1 (s, 2Н), 5.4 (Ь, 1Н), 6.55 (Ь, 1Н), 7.35 (s, 5Н).
Пример 98: 5(5)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(Н)-[(2,3,4триметоксифенил)метил]хексаноил (L) -Vai -!\1-(3-(н-пропилокси)пропил)амид
1.4 г (1.71 ммола) 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)- 6 -фенил-2(Д)- [(2,3,4-триметоксифенил)метил]-хексаноил(L)-Val -М-(3-(н-пропилокси)пропил)амид в 16 мл абе. ДМф се третират с 1.17 г TBAF и реакционната смес се бърка при стайна температура 18 ч в атмосфера на аргон. След това се излива в луга и лед, неразтворената част се отфилтрува. Остатъкът се разтваря в етилацетат и разтворът се промива последователно с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга. Събраните водни фази се екстрахират отново с етлацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират при около 30° С. Остатъкът се прекристализира от диизопропилов етер, малко етилацетат и хексан. ТСХ Rf(A) = 0.53. FABMS (M + Hf = 702. ВЕТХ tRet = 16.31 (градиент II); 'Н-ЯМР ( CD3OD): = между другите 7.30- 7.10/m (5Н); 6.78 и 6.61 /всеки d (всеки 1 Н); 4.0/d (1Н); 3.85, 3.81 и 3.80 /всеки s (всеки ЗН); 3.7 (т, 1Н); 3.54 (т, 1Н); 3.43 (t, 2Н), 3.15 (т, 2Н), 2.9 - 2.63 (2т, 5Н): 1.93 (т,1 Н); 1.82 - 1.5 (т, 6Н), 1.32 и 1.26/всеки s (всичко 9Н οι Вос), 0.85/псевдо t (6Н).
280
Изходното съединение се получава както следва:
98а) 5(3)-(Вос-амино)-4(5)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)- 6 фенил-2(Н)- [(2,3,4-триметоксифенил)метил]'Хексаноил-(1_)-\/а1 -N-(3-(hпропилокси)пропил)амид
Аналогично на пример 1 с), 1.235 г (2 ммола) 5(в)-(Вос-амино)4(S)- (трет.-бутилдиметилсилилокси) -6-фенил-2(Н)-[(2,3,4-триметоксифенил)-метил]хексанова киселина (пример 47 е)) и 497 мг (2.3 ммола) Н(Ц-\/а1-М-(3-(н-пропилокси)пропил)амид в 18.8 мл 0.25 Μ NMM в ацетонитрил се третира с 0.835 г HBTU в продължение на 22 ч за да образуват съединението от заглавието. След концентриране на суспензията, тя се разтваря в етилацетат и този разтвор се промива последователно с 10 % студен разтвор на лимонена киселина, с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга (2 х). След като органичната фаза се суши над натриев сулфат, тя се филтрува и се концентрира под намалено налягане. Съединението се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, метиленхлорид/метанол: 99/1). ТСХ Rt(C) = 0.27; FAB- MS (М+НГ = 816. tRof (II) = 23.09 мин.
96b) Н-(Ц-Уа1-М-(3(н-пропилокси)пропил)амид
Аналогично с пример 1 Ь), чистото съединение от заглавието се получава под формата на масло, след отфилтруване на катализатора и изпаряване на филтрата, чрез хидриране на 6.3 г (17.48 ммола) Z-(L)-Val1Ч-(3-(н-пропилокси)пропил)амид в 120 мл метанол при стайна температура и ниско налягане в присъствието на 0.63 г 10 % паладий върху въглен: 'Н-ЯМР (200 MHz, CDCI3): 0.8 (d, ЗН); 0.9 и 0.97 (2d, 6Н), 1.25 (b, 2Н), 1.4 (m, 2Н), 1.78 (т, 2Н), 2.25 (т, 1Н), 3.2 (d, 1Н), 3.38 (т, 4Н), 3.5 (т, 2Н), 7.5 (b, 1Н).
96с) 2-(1_)-\/а1-Н-(3-(н-пропилокси)пропил)амид
5.025 г (20 ммола) И-(1_)-валин се разтварят в 20 мл метиленхлорид и и този разтвор се третира при температура от -10 до -15° С с 2.68 мл (20.4
2S1 ммола) изобутил хлороформиат и 2.2 мл(20 ммола) NMM. След като сместа се бърка 15 мин, в атмосфера на защитен газ се прибавя 2.72 мл (23.2 ммола) 3-(н-пропилокси)пропиламин (Tokyo Kasei Organic Chemicals, Tokyo, Japan). Бежовата суспензия се затопля до стайна температура и се прибавя 100 мл етилацетат и'40 мл вода. След отделянето на органичната фаза, тя се промива с 40 мл 1 N разтвор на натриева основа и с луга (Зх). Разтворът се суши над натриев сулфат и се изпарява под висок вакуум. Остатъкът се стрива с хексан и се отфилтрува. Така полученото съединение от заглавието се използва в следващия етап без допълнително пречистване. ТСХ Rf(C) = 0.6; 1Н-ЯМР (200 MHz, CDCIj): 0.92 (m, 9Н); 1.6 (m, 2Н), 1.75 (m, 2Н); 2.1 (m, 1Н), 3.35 (m, 4Н), 3.5 (m, 2Н); 3.93 (dd. 1Н), 5.1 (s, 2Н), 5.4 (b, 1H), 6.5 (b, 1H), 7.35 (s, 5H).
Пример 99: 5(в)-(3-Хидрокси-2- метилфенилкарбониламино)4(3)-хидрокси-6-(р-метоксифенил)-2(А)-[(/2’-цианобифенил-4-ил/метил]хексаноил (L) -Vai -М-(2-метоксиетил)амид
Съединението от заглавието се получава аналогично на един от методите^ описани в горните примери.
Пример 100: 5(8)-(Вос-Амино)-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(А)-[(/2’цианобифенил-4-ил/-метил]хексаноил (L) -Vai М(2-метоксиетил)амид
Съединението от заглавието се получава аналогично на един от методите, описани в горните примери.
Пример 101: 5(8)-(Вос-Амино)-4(8)-хидрокси-6-циклохексил2(R)-[(/2’-цианобифенил-4 ил/-метил]хексаноил -(L) -Vai -!Ч-(2-метоксиетил)амид
Съединението от заглавието се получава аналогично на един от методите^ описани в горните примери.
282
Пример 102: 5(3)-(р-Нитробензенсулфониламино)-4(5)хидрокси-6-фенил-2(П)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]хексаноил (L) Vai -М-(2-метоксиетил)амид
1.00 г (1.67 ммола) 5(5)-аминоН(3)-хидрокси-6-фенил-2(А)-[(2,3,4триметоксифенил)метил]хексаноил -,L) -Vai И-(2-метоксиетил)амид (хидрохлоридна сол) (пример 83а) се разтваря в дихлорометан и органичната фаза се мие с наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Освободеният амин се бърка при 0° С 17 ч заедно са 25 мл пиридин и 475 мг (1.25 еквивалента) 4-нитробензенсулфонил хлорид (Fluka, Buchs, Switzerland). След допълнително прибавяне на 285 мг (0.75 еквивалента) 4нитробензенсулфонил хлорид, сместа се оставя да доизреагира при стайна температура за още 3 ч. Реакционната смес се концентрира. Маслообразният остатък се разтваря в студен етилацетат и разтвора се промива последователно с 10 % лимонена киселина, с луга, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга. След сушене върху натриев сулфат, разтворителят се отстранява. Полученият кристален остатък се прекристализира от етилацетат/хексан, филтрува се на вакуум, промива се с хексан и се суши, при което се получава съединението от заглавието. FAB- MS (М+Н)+ = 745. Т.т. 195 - 198° С. tRet (II) = 10.45 мин.
Пример 103: 5(8)-(р-Аминобензенсулфониламино)-4(8)хидрокси-6-фенил-2(Н)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]хексаноил -(L) Vai -1Ч~(2-метоксиетил)амид
200 мг (0.268 ммола) 5(8)-(р-нитробензенсулфониламино)-4(5)хидрокси-6-фенил-2(В)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]хексаноил -(L) Vai -1\1-(2-метоксиетил)амид от пример 102, се разтваря в 6 мл метанол и 1 еквивалент оцетна киселина. След прибавяне на 50 мг Реней-никел (в етанол), сместа се хидрира при стайна температура и обикновено налягане. След приключване на хидрирането, реакционната смес се разделя чрез ®Хифло Супер Цел (филтруване на базата на кизелгур
283 (диатомична пръст); (Fluka, Buchs, Switzerland). Разтворът се концентрира. Полученият кристален остатък се прекристализира от метанол/хексан. Съединението от заглавието се добива след отфилтруване на остатъка и промиването му с хексан. Т.т. 200 - 206° С. FAB- MS (М + Н)1' = 715. Т.т. 195 - 198° С. tRet (II) = 9.14 мин.
Пример 104: 5(8)-[(о-Метил-р-нитробензенсулфонил)амино]4(5)-хидрокси-6-фенил-2(К)-[(2,314-триметоксифенил)метмл]хексаноил (L) -Vai -М-(2-метоксиетил)амид
Съединението от заглавието се получава аналогично на един от методите дописани в горните примери
Пример 105: 5(3)-{(о-Метил-р-аминобензенсулфонил)амино]4(8)-хидрокси-6-фенил-2(П)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]хексаноил (L) -Vai -М-(2-метоксиетил)амид
Съединението от заглавието се получава аналогично на един от методите) описани в горните примеси.
Пример 106: Капсули (I)
Кристален 5(5)-(Вос-Аминс)-4(5)-хидрокси-6-фенил-2(В)-(2,3,4триметоксифенилметил)хексаноил -(L) -Vai -1\|-(2-метокси-етил)амид (активно вещество) се микрснизира (едрина на частичките приблизително от 1 до 100 мкм) с обичаен ножов смесител (например Turmix). ©Плуроник Ф (блок съполимер състоящ се от полиетилен и полипропиленгликол; Wyandotte Chem. Corp., Michigan, USA; също може да се получи от Emkalyx, France; BASF търговска марак) също се микронизира в обичаен смесител и фината фракция се отделя при използване на сито (0.5 мм) и се използва по-нататък, както е описано по долу. В чаша се поставят 16.00 г сусамено масло, 1.20 г от микронизираното активно вещество, 1.20 г от фината фракция на ©Плуроник ф 68 и 1.20 г хидроксипропил метилцелулоза (НР-М-603
284 целулоза от Shin-Etsu Chemicals Ltd., Tokyo, Japan) и се бърка c бъркалка (IKA-Werk, Germany), която е комбинирана със зъбчата бъркалка (диаметър: 46 мм) със скорост на оборотите 2000 об/мин. След 20 мин бъркане при тази скорост се получава суспензия с пастообразна консистенция, която се използва за пълнене на желатиновите капсули (20 х 40 мм; R. Р. Scherer AG, Eberbach, Germany).
Пример 107: Капсули (II)
Следните съставки се използват,за да се получат 10 000 капсули, съдържащи 100 мг активно вещество в капсула от 5(S)-(Boc-Amhho)-4(S)хидрокси-6-фенил-2(В)-(2,3,4-триметоксифенилметил)хексаноил -(L) -Vai -1\1-(2-метокси-етил)амид:
Активно вещество 1000 г
©Плуроник Ф 68 1000 г
Хидроксипропил метилцелулоза 1000 г
Сусамово масло 1000 г
(за произхода на съставките виж пример 106)
Сусамовото масло първоначално се поставя в огнеопорен съд (Fryma), където се добавя и Плуроник ф 68. Съдът се нагрява до 60° С и Плуроник Ф 68 се хомогенизира в сместа чрез бъркане в продължение на близо 2 ч. Сместа се охлажда до около 30° С при бъркане и хомогенизиране. Хидроксиметилцелулозата и активното вещество се прибавят и се разпределят в маслообразната маса при бъркане и хомогенизиране (приблизително 1 ч). Суспензията, която има пастообразна консистенция, се използва за пълнене на твърди желатинови капсули (размер 0, доставят се например от Еланко или Parke-Davies (Caprogel) или в меки желатинови капсули (20 мм продълговати; R. Р. Scherer AG, Eberbach, Germany) c помощта на обичайна апаратура.
285
Пример 107: Желатинов разтвор
Воден разтвор, който е стерилизиран чрез филтруване, и който съдържа като активно вещество едно от съединенията с формула I, описани в предишните примери, заедно с 20 % циклодекстрини като солюбилизатори, се смесва при асептични условия и при нагряване със стерилен желатинов разтвор, който съдържа фенол като консервант, така че 1,0 мл от разтвора има следното съдържание:
активно вещество 3 мг
желатин 150.0 мг
фенол 4.7 мг
дестилирана вода съдържаща 20% циклодекстрин като солюбилизатор 1.0 мл
Пример 107: Стерилен сух състав за инжекции:
мг от едно от съединенията с формула I описани в предишните примери като активно вещество се разтваря в 1 мл воден разтвор, съдържащ 20 мг манитол и 20 % циклодекстрини като солюбилизатори. Разтворът се стерилизира чрез филтруване и при асептични условия се използвала да се напълнят 2 милилитрови ампули, след което се замразява и лиофилизира. Преди употреба, лиофилизата се разтваря в 1 мл дестилирана вода или 1 мл физиологичен разтвор на натриев хлорид. Разтворът се използва за мускулно или венозно приложение. Тази формулировка може да се използва за запълване на двойнокамерни спринцовки.
Пример 109: Спрей за нос
500 мг фино стрит (под 5.0 мкм) прах на едно от съединенията с формула I от предишните примери като активно вещество, се суспендира в смес от 3.5 мл Миглиол 812® и 0.08 г бензилов алкохол. Тази суспензия се поставя в кондейнер^притежаващ дозиращ вентил, В
286 контейнера се въвежда 5.0 г фреон 12 ®, който е под налягане благодарение на вентила. Фреонът се разтваря в сместа от Миглиол/бензилов алкохол чрез разклащане. Контейнерът на спрея съдържа приблизително 100 индивидуални дози, които могат да се прилагат по единично.
Пример 110: Покрити таблетки
За получаване на 10 000 таблетки, всяка от които съдържа по 100 мг активно вещество са необходими следните съставки:
активно вещество 1000 г
царевично нишесте 680
колоидална силициева киселина 200
магнезиев стеарат 20
стеаринова киселина 50
натриево карбоксиметилно нишесте 250
вода достатъчно количество
Смес от едно от съединенията с формула Дописано в предишните примери като активна съставка, 50 г царевично нишесте и колоидална силициева киселина се смесват с нишестена паста,съдържаща 250 г царевично нишесте и 2.2 кг деминерализирана вода^за да се получи влажна маса. Тя се прекарва през сито с отвори 3 мм и се суши във сушилня с кипящ слой при 45° С в продължение на 30 мин. Сухите гранули се пресоват през сито с отвори 1 мм, смесват се с предварително прекараната през сито с 1 мм отвори смес от 330 г царевично нишесте, магнезиев стеарат, стеаринова киселина и натриев карбоксиметил нишесте и се пресоват в леко изпъкнали таблетки.
Пример 111: фармакокинетика при куче формулировка: Капсули от пример 106
Провеждане на опита: използват се 2 женски кучета-зайчари (CibaGeigy, Sisseln). През времето на опита, кучките имат свободен
287 достъп до вода и последната си храна получават приблизително 16 ч преди започването на опита. Храна се дава още веднаж 8 ч след започването на опита. На всяка от кучките се дават по 2 капсули които капсули общо съдържат 1.2 г 5(в)-(Вос-Амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил2(В)-(2,3,4-триметоксифенилметил)хексаноил -(L) -Vai -И-(2-метоксиетил)амид (активно вещество), отговарящо на средната доза от приблизително 100 мг/кг телесно тегло. Кръв от вена сафена се взима в хепаринизирани епруветки в различни периоди от време след приложението.
За да се анализира съдържанието в плазмата, хепаринизираната кръв се центрофугира (4000 х г, 20 мин) и плазмата се отстранява и се смесва с равен обем ацетонитрил. Сместа се държи върху лед 30 мин. Протеиновата утайка се отстранява чрез центрофугиране (10 000 х г, 5 мин) и течността отгоре отново се центрофугира. Концентрацията на активно вещество в получаващата се накрая течност отгоре се определя посредством обратно-фазова ВЕТХ: ВЕТХ анализа се провежда на аналитичен 125 х 4.6 мм Нуклеозил С 18 (5 мкм), колона (Macherey & Nagel, Dueren, Germany), която е еквилибрирана с мобилна фаза от 50 % ацетонитрил и 0.1 % трифлуороцетна киселина във вода. Скоростта на протичане е 1 мл/мин. При тези условия, границата на детекция е 0.1 мкМ. Активното вещество се проследява чрез УВ абсорбция при 215 нм. Концентрациите се определят по външен стандартен метод; височината на пиковете се използват за определяне на концентрацията чрез сравняване със стандартни криви. Стандартните криви се получават чрез ВЕТХ анализ на кучешка плазма, съдържаща известна прибавена концентрация на активно вещество, която плазма се разработена по аналогичен начин на гореописания.
Таблица за получените резултати:
Стойностите са дадени в нг/мл.
288
Време (часове) кучка 1 кучка 2
2 ; 7592 13947
ί 4 i 4688 4570
6 616 192
8 44 18
12 ! 11 <0.1
24 14 <0.1
Площ под кривата (AUC) за периода : от 0 до 24 часа (нг х ч/мл) ί 26101 37473
Пример 112: Синергитичен ефект получен при комбиниране на 5(5)-(Вос-Амино)-4(5)-хидрокси-6-фенил-2(П)-(2,3,4-триметоксифенилметил)хексаноил (L) -Vai -М-(2-метокси-етмл)амид (съединение от пример 47) с индинавир или сакуинавир при опит използващ клетъчни линии:
Активността на отделните съединения и на комбинациите, дадени в заглавието, при съкултури на CEM-SS клетъчна линия и на перманентно заразена клетъчна линия H9/HIV-1/IIIB се определя като се използва метод, описан по-горе във връзка с описанието на фармакологичните свойства. Измерваният резултат е изразен като % редукция на реверсивната транскриптазна (RT) активност. Резултатите са представени в следващата таблица; измерени резултати които потвърждават наличието на синергизъм са дадени по-плътно:
289
а) Комбинация със сакуинавир:
Концентрация на активното % инхибиране на RT активността чрез съединение
съединение Санкуинавир съединение Санкуинавир Комбинация
от пример 47 (нМ) от прим. 47 самостоя- от прим.47 +
(нМ) самостоятел телно санкуинавир
-но
3.125 0.78 2.7 % 6.6 % 24.2 %
1.56 - 14.7 % 23.7 %
3.125 - 9.3 % 83.7 %
6.25 1.56 1.3 % 14.7 % 58.0 %
3 125 - 39.3 % 90.5 %
6.26 - 93.8 % 96.6 %
а) Комбинация с индинавир:
Концентрация на активното % инхибиране на RT активността чрез съединение
съединение Идинавир съединение Индинавир Комбинация
от пример 47 (нМ) от прим. 47 самостоя- от прим.47 +
(нМ) самостоятел телно индинавир
-но
6.25 12.5 1.3 % 3.2 % 39.1 %
12.5 12..5 52.086 3.2 % 76.6 %
25 - 59.7 % 90.7 %
Следователно, може да се наблюдава адитивен до синергитичен ефект при съкултури.
290
Пример 113: Синергитичен ефект получен при комбиниране на б^НВос-АминоИ^-хидрокси-б-фенил-г^Нг.ЗЛ-триметоксифенилметил)хексаноил (L) -Vai -М-(2-метокси-етил)амид (съединение от пример 47) с индинавир или сакуинавир при опит използващ периферни мононуклеарни кръвни клетки:
Активността на отделните съединения и на комбинациите, дадени в заглавието, в периферните мононуклеарни кръвни клетъчни култури се определя като се използва метода описан по-горе във връзка с фармакологичните свойства. Измерените резултати се изразени като кумулативна активност на реверсивната транскриптаза (RT), в срт/1.25 мкл (броя на измерените 32Р дезинтеграции на 1.25 мкл от опитната смес и минута) на ден 17 след заразяването. Резултатите са дадени в следната таблица. Измерените резултати, потвърждаващи наличието на синергизъм са дадени по-плътно. Изпитваното съединение (или съединения) θ. отново събрано във връзка с всяка промяна на средата (в дните 0, 3, 5, 10 и 13):
Кумулагивна RT активнссг (cpm/мкл) в ден 17 след заразяването Концентрация на сакуинавир (нМ)
Концентрация на 0 7.5 15 30 60 120
съединение 47
0 7505 9411 10299 111 64 47
7.5 7909 8724 541 57 64 57
15 9132 5381 120 61 58 50
30 8457 255 63 51 59 53
60 1823 91 59 45 57 43
120 49 60 50 70 63 63
Следователно, синергитичен ефект може да се проследи при
опита с използване на човешки периферни мононуклеарни кръвни
клетки.
291
Патентни претенции

Claims (47)

  1. R, означава ацилов радикал подбран между нисш-алкокси-нисшалканоил (включително нисш-алкоксикарбонил), в който нисшияалкокси радикал е незаместен или е заместен с един или повече радикала, независими един от друг като халоген, фенил или нисшалкокси, или с радикал като пиперидинил, пиролидинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, тиазолидинил, тиазолил, индолил или 4Н-1-бензопиранил, които са незаместени или заместени с един или повече радикала, независимо един от друг, като оксо, хидроксил, амино, нисш алкил, нисш алкоксикарбонил и фенил-нисшалкоксикарбонил; нисш алканоил, който е незаместен или заместен с пиперидинил, пиролидинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, тиазолидинил, тиазолил,индолил, 4Н-1-бензопиранил,пиперидинилокси, пиролидинилокси, тетрахидро пи ранило кси, тетрахидрофуранилокси, тиазолидинилокси, тиазолилокси, индолилокси или 4Н -1бензопиранилокси, които във всеки случай са незаместени или заместени с един или повече заместителя, независимо един от друг, като оксо, хидроксил, амино, нисш алкил, нисш-алкоксикарбонил и фенил-нисш-алкоксикарбонил; арилкарбонил или хетероциклилкарбонил, който е заместен с хетероциклил или хетероциклил-нисшалкил; фенил-нисш-алканоил, който е заместен с хидроксил и нисш алкил; и арилсулфонил;
    292 остатъкът, който е свързан чрез карбонилната група на аминокиселина като глицин, аланин, 3-аминопропанова киселина, 2аминомаслена киселина, 3-аминомаслена киселина, 4-аминомаслена киселина, 3-аминопентанова киселина, 4-аминопентанова киселина, 5аминопентанова киселина, 3-аминохексанова, киселина, 4аминохексанова киселина, 5-аминохексанова киселинва, валин, норвалин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, серин, хомосерин, треонин, метионин, цистенин, фенилаланин, тирозин, 4-аминофенилаланин, 4хлорфенилаланин, 4-карбоксифенилаланин, β-фенилсерин, фенилглицин.а-нафтилаланин, циклохексилаланин, циклохексилглицин, триптофан, аспаратинова киселниа, β-фенил-нисш-алкил аспартат, аспарагин, аминомалонова киселина, моноамид на аминомалоновата киселина, глутамова киселина, γ-фенил-нисш-алкил глутамат, глутамин, хистидин, аргинин, лизин, δ-хидроксилизин, орнитин, α,γдиаминомаслена киселина и α,β-диаминопропионова киселина;
    или радикала, който е свързан чрез карбонилната група на една t от последните аминокиселини, който е N-ацилиран при аминния азот с един от по-горе споменатите ацилови радикали,
    R2 и R3 означават независимо един от друг циклохексил, циклохексенил, фенил, нафтил или тетрахидронафтил, които могат да бъдат незаместени или заместени с един или повече радикали независимо един от друг като нисш алкил, фенил, цианофенил, фенилнисш-алкил, халоген, халоген-нисш-алкил, циано, хидроксил, нисш алкокси, фенил-нисш-алкокси, пиридил-нисш-алкокси, в който пиридила е свързан чрез пръстен въглероден атом, нисш-алкокси-нисш-алкокси, нисш-алкоксикарбонил-нисш-алкокси, карбокси-нисш-алкокси, хидроксил-нисш-алкокси j притежаващ поне два въглеродни атома, при който хидроксила не е свързан в 1-ва позиция, карбамоил-нисш-алкокси, циано-нисш-алкокси, нисш-алкилендиокси и фенил-нисшалкансулфонил, който е незаместен или заместен във фениловия
    293 радикал с един или повече радикали, независими един от друг, като халоген.
    R4 означава нисш алкил, циклохексил или фенил,
    R5 означава нисш алкил и η е 1 или 2, или тяхни соли, при условие че е налице поне една солобразуваща група.
  2. 2. Съединение с формула I съгласно претенция 1, в която
    Ri означава ацилов радикал подбран между нисш-алкокси-нисшалканоил (включително нисш-алкоксикарбонил), в който нисшияалкокси радикал е незаместен или е заместен с един или повече радикала, независими един от друг като халоген, фенил или нисшалкокси, или с радикал като пиперидинил, пиролидинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, тиазолидинил, тиазолил, индолил или 4Н-1-бензопиранил, които са незаместени или заместени с един или повече радикала, независимо един от друг, като оксо, хидроксил, амино, нисш алкил, нисш алкоксикарбонил и фенил-нисшалкоксикарбонил; нисш алканоил, които е незаместен или заместен с пиперидинил, пиролидинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, тиазолидинил, тиазолил,индолил, 4Н-1-бензопиранил,пиперидинилокси, пиролидинилокси, тетрахидропиранилокси, тетрахидрофуранилокси, тиазолидинилокси, тиазолилокси, индолилокси или 4Н -1бензопиранилокси, които във всеки случай са незаместени или заместени с един или повече заместителя, независимо един от друг, като оксо, хидроксил, амино, нисш алкил, нисш-алкоксикарбонил и фенил-нисш-алкоксикарбонил; арилкарбонил или хетероциклилкарбонил, който е заместен с хетероциклил или хетероциклил-нисшалкил;
    остатъкът, който е свързан чрез карбонилната група, на аминокиселина като глицин, аланин, 3-аминопропанова киселина, 2294 аминомаслена киселина, 3-аминомаслена киселина, 4-аминомаслена киселина, 3-аминопентанова киселина, 4-аминопентанова киселина, 5аминопентанова киселина, 3-аминохексанова киселина, 4аминохексанова киселина, 5-аминохексанова киселинва, валин, норвалин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, серин, хомосерин, треонин, метионин, цистенин, фенилаланин, тирозин, 4-аминофенилаланин, 4хлорфенилаланин, 4-карбоксифенилаланин, β-фенилсерин, фенилглицин.а-нафтилаланин, циклохексилаланин, циклохексилглицин, триптофан, аспаратинова киселниа, β-фенил-нисш-алкил аспартат, аспарагин, аминомалонова киселина, моноамид на аминомалоновата киселина, глутамова киселина, глутамин, хистидин, аргинин, лизин, δхидроксилизин, орнитин, α,γ-диаминомаслена киселина и α,βдиаминопропионова киселина;
    или радикала, който е свързан чрез карбонилната група, на една от последните аминокиселини, който е N-ацилиран при аминния азот с един от по-горе споменатите ацилови радикали,
    R2 и R3 означават независимо един от друг циклохексил, циклохексенил, фенил, нафтил или тетрахидронафтил, които могат да бъдат незаместени или заместени с един или повече радикали независимо един от друг като нисш алкил, фенил-нисш-алкил, халоген, халоген-нисш-алкил, циано, хидроксил, нисш алкокси, фенил-нисшалкокси, пиридил-нисш-алкокси, нисш-алкокси-нисш-алкокси, нисшалкоксикарбонил-нисш-алкокси, карбокси-нисш-алкокси, хидроксинисш-алкокси притежаващ поне два въглеродни атома, при който хидроксила не е свързан в 1-ва позиция, карбамоил-нисш-алкокси, циано-нисш-алкокси, нисш-алкилендиокси и фенил-нисшалкансулфонил, който е незаместен или заместен във фениловия радикал с един или повече радикали, независими един от друг, като халоген.
    R4 означава нисш алкил, циклохексил или фенил,
    R5 означава нисш алкил и
    295 п е 1 или 2, или тяхни соли, при условие че е налице поне една солобразуваща група
  3. 3. Съединение с формула I, в която
    Rj означава ацилов радикал подбран между нисш-алкокси-нисшалканоил, нисш-алкокси-нисш-алканоил заместен в нисшия алкокси радикал с един или повече пъти с халоген, с нисш-алкокси, или с пиролидинил, които е незаместен или заместен с оксо, N-нисшалкоксикарбонил-пиперидинил-нисш-алканоил, пиролидинил-нисшалканоил, който е заместен с хидроксил при въглероден атом и/или фенил-нисш-аркоксикарбонил при азотен атом, аминотиазолидинилнисш-алканоил, тиазолил-нисш-алканоил, индолил-нисш алканоил, 4/7-1бензопиранил-нисш-алканоил, който е заместен с оксо, N-нисшалкилпиперидинилокси-нисш-алканоил, тетрахидропиранилокси -нисшалканоил, тетрахидрофуранилокси нисш-алканоил, морфолинил-нисшалкилбензоил, нисш-алкилпиперазинилпиридилкарбонил, фенил-нисшалканоил, който е заместен с хидроксил и нисш алкил и който има един хидроксилен и един нисш алкилен заместител във всеки случай във фениловия пръстен, и фенилсулфонил, който е заместен с амино, нитро, амино и нисш-алкил или нитро и нисш алкил;
    остатъкът, който е свързан чрез карбонилната група на аминокиселина като валин, норвалин, леуцин, изолеуцин, норлеуцин, серин, хомосерин, треонин, метионин, цистенин, фенилаланин, тирозин, 4-аминофенилаланин, 4-хлорфенилаланин, 4-карбоксифенилаланин, βфенилсерин, фенилглицин, α-нафтилаланин, циклохексилаланин, циклохексилглицин, триптофан, аспарагин, моноамид на аминомалоновата киселина, глутамова киселина, глугамин, хистидин, аргинин, лизин, δ-хидроксилизин, орнитин;
    или радикала, който е свързан чрез карбонилната група на една от аминокиселините, дадени непосредствено по-горе, който остатък е
    296
    N-ацилиран при аминния азот с един от по-горе споменатите ацилови радикали,
    R2 и R3 означават независимо един от друг циклохексил, циклохексенил, фенил, бифенилил, (цианофенил)фенил, фенил-нисшалкоксифенил, дифлуорофенил, цианофенил, нисш^алкоксифетил, тринисш-алкоксифенил, нисш-алкокси-нисш-алкоксифенил, нисшалкилендиоксифенил, в който нишия-алкилендиокси радикал е свързан чрез двата си кислородни атома към два съседни въглеродни атома на фениловия пръстен, пиридил-нисш-алкоксифенил j в който пиридила е свързан чрез пръстенен въглероден атом, 4-нисш-алкокси-2флуорофенил, 4-флуоро-2-нисш-алкоксифенил, 4-нисш-алкокси-2хидроксифенил, фенил който е заместен до три пъти с нисш алкил и нисш алкокси, фенил-нисш-алкилфенил, флуорофенил, хидроксифенил, ди-нисш-алкоксифенил, тетрахидронафтил, халогеннафтил, цианонафтил, нисш-алкоксинафтил и дихалогенфенил-нисшалкансулфонилфенил;
    R4 означава нисш алкил, циклохексил или фенил,
    R5 означава нисш алкил и η е 2 или 1, или тяхни соли, при условие че има поне една солобразуваща група.
  4. 4. Съединение с формула I, в която
    R2 и R3 означават независимо един от друг циклохексил, циклохексенил, фенил, фенил-нисш-алкоксифенил, дифлуорофенил, цианофенил, нисш-алкоксифетил, три-нисш-алкоксифенил, нисшалкокси-нисш-алкоксифенил, нисш-алкилендиоксифенил, в който нисшия-алкилендиокси радикал е свързан чрез двата си кислородни атома към два съседни въглеродни атома на фениловия пръстен, пиридил-нисш-алкоксифенил ? в който пиридила е свързан чрез пръстенен въглероден атом, 4-нисш-алкокси-2-флуорофенил, 4-флуоро2-нисш-алкоксифенил, 4-нисш-алкокси-2-хидроксифенил, фенил който е заместен до три пъти с нисш алкил и нисш алкокси, фенил-нисш
    297 алкилфенил, флуорофенил, хидроксифенил, ди-нисш-алкоксифенил, тетрахидронафтил, халогеннафтил, цианонафтил, нисш-алкоксинафтил и дихалогенфенил-нисш-алкансулфонилфенил;
    Я4 означава нисш алкил, циклохексил или фенил,
    R5 означава нисш алкил и η е 2 или 1, или тяхни соли, при условие че има поне една солобразуваща група.
  5. 5. Съединение с формула I съгласно всяка от претенциите от 1 до 4, в която Rb R2, R4i R5i R е и η имат значенията, дадени в претенциите от 1 до 4 и R3 означава 2,3,4-нисш-алкоксифенил или негова сол, при условие, че има поне една солеобразуваща група.
  6. 6. Съединение с формула I съгласно претенция 1, в която
    Ri означава ацилов радикал подбран между нисш-алкокси-нисшалканоил (включително нисш-алкоксикарбонил); нисш-алкокси-нисшалканоил (включително нисш-алкоксикарбонил) заместен в нисшия алкокси радикал с един или повече пъти с халоген, с нисш-алкокси, или с пиролидинил, който е незаместен или заместен с оксо, N-нисшалкоксикарбонил-пиперидинил-нисш-алканоил, пиролидинил-нисшалканоил, който е заместен с хидроксил при въглероден атом и/или фенил-нисш-аркоксикарбонил при азотен атом; аминотиазолидинилнисш-алканоил, тиазолил-нисш-алканоил, индолил-нисш алканоил, 4Н-1бензопиранил-нисш-алканоил, който е заместен с оксо, N-нисшалкилпиперидинилокси-нисш-алканоил; тетрахидропиранилокси -нисшалканоил, тетрахидрофуранилокси нисш-алканоил, морфолинил-нисшалкилбензоил и нисш-алкилпиперазинилпиридилкарбонил;
    остатъкът, който е свързан чрез карбоксилната група на аминокиселина като валин, норвалин, леуцин, изолеуцин и норлеуцин и в допълнение хомосерин, треонин, метионин, цистенин, фенилаланин, тирозин, 4-аминофенилаланин, 4-хлорфенилаланин, 4карбоксифенилаланин, β-фенилсерин, фенилглицин, а-нафтилаланин, циклохексилаланин, циклохексилглицин, триптофан, аспарагин,
    298 моноамид на аминомалОновата киселина, глутамова киселина, глутамин, хистидин, аргинин, лизин, δ-хидроксилизин и орнитин, като особено се предпочита валин;
    или радикала, който е свързан чрез карбонилната група на една от аминокиселините, дадени непосредствено по-горе, който остатък е N-ацилиран при аминния азот с един от по-горе споменатите ацилови радикали,
    R2 и R3 са в следните комбинации:
    R2 = фенил и R3 = цианофенил, R2 = фенил и R3 = дифлуорофенил, R2 = фенил и R3 =4-нисш-алкоксифенил, R2 =4-(нисшалкокси-нисш-алкокси) фенил и R3 = 4-(фенил-нисш-алкокси)фенил; R2 = циклохексил и R3 = 4-нисш-алкоксифенил, R2 = фенил и R3 = фенил; R2 = фенил и R3 = 4-(( пиридин-2-ил или пиридин-3-ил)-нисшалкокси)фенил, R2 = фенил и R3 = 3,4-нисш-алкилендиоксифенил, R2 = фенил и R3 = 2,3,4-три-нисш-алкоксифенил
    R4 означава нисш алкил, циклохексил или фенил,
    R5 означава нисш алкил и η е 2 или 1, или тяхни соли, при условие че има поне една солобразуваща група.
  7. 7. Съединение с формула I съгласно претенция 1, в.която
    R, означава етоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, 2,2,2трифлуороетоксикарбонил, 2-(метокси)етоксикарбонил, 2-метокси1 (В,3)-метилетоксикарбонил, 1,1-диметил-2-метоксиетоксикарбонил, 5(3)-2-оксопиролидинилметоксикарбонил, 1-етоксикарбонилпиперидин4-илкарбонил, транс-(!_)-4-хидроксипропил, М-(бензилоксикарбонил)транс-(Ц-4-хидроксип ропил, (Ц-тиазо лидин-4-илкарбонил, ин дол-2илкарбонил, 4Н-1-бензопиран-2-илкарбонил, N-метилпиперидинилоксикарбонил, тетрахидропиран-2(В,в)-илкарбонил, О-(тетрахидропиран-4-ил)-(1_)-лактоил (= 2(в)-(тетрахидропиран-4-илокси)пропионил, 3(в)-(тетрахидропиран-4-илокси)пропионил), 3(в)-тетрахидрофуранил
    299 оксикарбонил, 2-аминотиазол-4-илацетил, 6-(4-метил-пиперазин-1ил)пиридин-3-илкарбонил, метоксикарбонил-(1_)-валил
    З-хидрокси-2-метилбензоил,
    4-(морфолин-4-илметил)бензоил, NМ-[(1_)-тиазолидин-4-ил-карбонил]-(1_)-валил,
    4-нитробензенсулфонил, 4-аминобензен сулфонил, 2-метил-4-нитробензенсулфонил и·
    4-амино-2метилбензенсулфонил,
    R2 и R3 означават циклохексил, циклохексен-1-ил, фенил, 4бифенил, 2’-цианобифенил-4-ил, 4-(бензилокси)-фенил, 2, 4-дифлуорофенил, 4-цианофенил, 2, 3- или 4-метоксифенил, 4-изобутилоксифенил, триметоксифенил, 4-(2-метоксиетокси)-фенил, 3,4-метилендиоксифенил и 4-(пиридин-2- или пиридин-3-ил-метокси)фенил; 4-метокси-2флуорофенил, 4-флуоро-2-метоксифенил, 4-метокси-2-хидроксифенил, 4метокси-2,3-диметил-фенил, 4-(2-фенилетил)фенил, 2-флуорофенил, 4хидроксифенил, диметоксифенил, 5,6,7,8-тетрахидро-1-нафтил, 4флуоронафтил, 4-цианонафтил, 4-нисш-алкоксинафтил и 4-(2,6 дихлоробензилсулфонил)фенил,
    R4 означава изопропил, циклохексил или фенил,
    R5 означава метил, етил или н-пропил и η е 2 или 1, или тяхна сол, при условие че има поне една солобразуваща група.
  8. 8. Съединение с формула I съгласно претенция 1, в която
    R! означава трет.-бутоксикарбонил, 2,2,2-трифлуороетоксикарбонил, 2-(метокси)етоксикарбонил, 5(в)-2-оксо-пиролидинилметокси-карбонил, 1 -етоксикарбонил-пиперидин-4-илкарбонил, транс-(1_)-4-хидроксипропил, М-(бензилоксикарбонил)-транс-(1_)-4хидроксипропил, (1_)-тиазолидин-4-илкарбонил, индол-2-илкарбонил, 4Н1-бензопиран-2-илкарбонил, N-метилпиперидинил-оксикарбонил, тетрахидропиран-2(Р,в)-илкарбонил, О-(тетрахидро-пиран-4-ил)-(!_)-лактоил (= 2(в)-(тетрахидропиран-4-илокси)пропионил), 3(в)-тетрахидро300 фуранил-оксикарбонил, 2-амино-тиазол-4-илацетил, 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илкарбонил, 4-(морфолин-4-илметил)бензоил, М-метоксикарбонил-(1_)-валил и М-[(1_)-тиазолидин-4-ил-карбонил ]-(!_)валил,
    R2 и R3 означават циклохексил, циклохексен-1-ил, фенил, 4(бензилокси)-фенил, 2, 4-дифлуорофенил, 4-цианофенил, 2, 3- или 4метоксифенил, 4-изобутилоксифенил, триметоксифенил, 4-(2-метоксиетокси)-фенил, 3,4-метилендиоксифенил, 4-(пиридин-2- или пиридин-3ил-метокси)фенил, 4-метокси-2-флуорофенил, 4-флуоро-2-метоксифенил, 4-метокси-2-хидроксифенил, 4-метокси-2,3-диметилфенил, 4-(2фенилетил)фенил, 2-флуорофенил, 4-хидроксифенил, диметоксифенил, 5,6,7,8-тетрахидро-1-нафтил, 4-флуоронафтил, 4-цианонафтил, 4-нисшалкоксинафтил и 4-(2,6-дихлоробензилсулфонил)фенил,
    R4 означава изопропил, циклохексил или фенил,
    R5 означава етил или метил, и η е 2 или 1, или тяхна сол, при условие че има поне една солобразуваща група.
  9. 9. Съединение с формула I съгласно претенция 1, в която
    Ri означава трет.-бутоксикарбонил, 2,2,2-трифлуороетоксикарбонил, 2-(метокси)етоксикарбонил, 5(в)-2-оксо-пиролидинилметокси-карбонил, 1-етоксикарбонил-пиперидин-4-илкарбонил, транс-(1_)-4-хидроксипропил, М-(бензилоксикарбонил)-транс-(1_)-4хидроксипропил, (Ц-тиазолидин-4-илкарбонил, индол-2-илкарбонил, 4Н1 -бензопиран-2-илкарбонил, N-метилпиперидинил-оксикарбонил, тетрахидропиран-2(Р,8)-илкарбонил, О-(тетрахидро-пиран-4-ил)-(1_)-лактоил (= 2(в)-(тетрахидропиран-4-илокси)пропионил), 3(в)-тетрахидрофуранилоксикарбонил, 2-аминотиазол-4-илацетил, 6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)пиридин-3-илкарбонил, 4-(морфолин-4-илметил)бензоил, N
    301 метоксикарбонил-(1_)-валил и М-[(1_)-тиазолидин-4-ил-карбонил]-(!_)валил,
    R2 и R3 са в следните комбинации:
    R2 = фенил и R3 = 2,3,4-триметоксифенил, R2 = циклохексил и R3 = 2,3,4-триметоксифенил, R2 = фенил и R3 = 4-метоксифенил или R2 циклохексил и R3 = 4-метоксифенил;
    R4 означава изопропил, циклохексил или фенил,
    R5 означава етил или метил, и η е 2 или 1, или тяхна сол, при условие че има поне една солобразуваща група.
  10. 10. Съединение с формула I съгласно претенция 1, в която
    R4 означава трет.-бутоксикарбонил, 2,2,2-трифлуороетоксикарбонил, 2-(метокси)етоксикарбонил, 5(в)-2-оксо-пиролидинилметокси-карбонил, 1 -етоксикарбонил-пиперидин-4-илкарбонил, транс-(!_)-4-хидроксипропил, М-(бензилоксикарбонил)-транс-(1_)-4хидроксипропил, (1_)-тиазолидин-4-илкарбонил, индол-2-илкарбонил, 4Н1 -бензопиран-2-илкарбонил, N-метилпиперидинил-оксикарбонил, тетрахидропиран-2(Р,8)-илкарбонил, О-(тетрахидро-пиран-4-ил)-(1_)-лактоил (= 2(в)-(тетрахидропиран-4-илокси)пропионил), 3(8)-тетрахидрофуранилоксикарбонил, 2-аминотиазол-4-илацетил, 6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)пиридин-3-илкарбонил, 4-(морфолин-4-илметил)бензоил, Nметоксикарбонил-(1_)-валил и М-[(1_)-тиазолидин-4-ил~карбонил]-(1_)валил,
    R2 и R3 са в следните комбинации:
    R2 = фенил и R3 = 2,3,4-триметоксифенил, R2 = циклохексил и R3 = 2,3,4-триметоксифенил,
    R4 означава изопропил, циклохексил или фенил,
    R5 означава етил или метил, и п е 2 или 1,
    302 или тяхна сол, при условие че има поне една солобразуваща група.
  11. 11. Съединение с формула I съгласно претенция 1, в която
    Ri означава нисш-алкоксикарбонил или нисш-алкоксикарбонил заместен до трикратно с халоген;
    R2 и R3 са в следните комбинации:
    R2 = фенил и R3 = цианофенил,
    R2 = фенил и R3 = дифлуорофенил,
    R2 = фенил и R3 =4-нисш-алкоксифенил, r2 =4-(нисш-алкокси-нисш-алкокси) фенил и R3 = 4-(фенил-нисшалкокси)фенил;
    R2 = циклохексил и R3 = 4-нисш-алкоксифенил,
    R2 = фенил и R3 = фенил;
    R2 = фенил и R3 - 4- фенил-нисш-алкоксифенил,
    R2 = фенил и R3 = 4(пиридин-3-ил-нисш-алкокси)фенил,
    R2 = фенил и R3 = 3,4-нисш-алкилендиоксифенил,
    R2 = фенил и R3 = 2,3,4-три-нисш-алкоксифенил или
    R2 = циклохексил и R3 = 4-(нисш-алкокси-нисш-алкокси)фенил;
    R4 означава изопропил,
    R5 означава метил, и η е 1.
  12. 12. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 11, с формула Г, попадаща във формула I, в която радикалите имат значенията посочени за съединенията с формула I.
    303
  13. 13. Съединение с формула Г съгласно претенция 12, в която
    R! означава нисш-алкоксикарбонил;
    R2 означава фенил и R3 е 4-нисш-алкоксифенил или 2,3,4-тринисш-алкоксифенил;
    R4 означава изопропил,
    R5 означава метил, и net
  14. 14. Съединение с формула I съгласно претенция 1, с наименование 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(В)-[(рцианофенил)метил]-хексаноил-(1_)-Уа!-М-(2-метоксиетил)амид.
  15. 15. Съединение с формула I съгласно претенция 1, с наименование 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(В)-[(2,4дифлуоро-фенил)метил]-хексаноил-(!_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид.
  16. 16. Съединение с формула I съгласно претенция 1, с наименование 5(3)-(Вос-амино)-4(в)-хидрокси-6-циклохексил-2(В)-[(рметоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид.
  17. 17. Съединение с формула I съгласно претенция. 1, с наименование 5(3)-(2,2,2-трифлуороетоксикарбониламино)-4(3)хидрокси-6-циклохексил-2(Н)-[(4-метоксифенил)метил]-хексаноил-(1)-Уа11\1-(2-метоксиетил)амид.
  18. 18. Съединение с формула I съгласно претенция 1, с наименование 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(В)(фенилметил) хексаноил-(Ц-\/а1-М-(2-метоксиетил)амид.
  19. 19. Съединение с формула I съгласно претенция 1, с наименование 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(В)-[(р-3пиридилметокси)фенил)метил]-хексаноил-(1_)-\/а1-1Ч-(2-метоксиетил)амид или негова сол.
  20. 20. Съединение с формула I съгласно претенция 1, с наименование 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(В)-[(рметоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид.
    304
  21. 21. Съединение с формула I съгласно претенция 1, с наименование 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(П)-[(3,4метилендиоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид.
  22. 22. Съединение с формула I съгласно претенция 1, с наименование 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(А)-[(2,3,4триметоксифенил)метил]-хексаноил-(Ц-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид.
  23. 23. Съединение с формула I съгласно претенция .1, с наименование 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-циклохексил-2(П)[(2,3,4-триметоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид.
  24. 24. Съединение с формула I съгласно претенция 1, с наименование 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-[р-(2-метоксиетокси)фенил]-2(Р)-[(р-бензилоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)-Уа!-М-(2-метоксиетил)амид.
  25. 25. Съединение с формула I съгласно претенция 1, с наименование 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-циклохексил-2(Р)-[(4-/2(метокси)етокси/фенил)метил]хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2-метокси-етил)амид.
  26. 26. Съединение с формула I съгласно претенция 1, с наименование 5(3)-(2(2,2-трифлуороетоксикар6ониламино)-4(3)хидрокси-6-циклохексил-2(П)-[(4-/2-(метокси)етокси/фенил)метил]-хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид.
  27. 27. Съединение с формула I съгласно претенция 1, с наименование 5(3)-(212,2-трифлуороетоксикарбониламино)-4(3)хидрокси-6-циклохексил-2(А)-[(4-/2-(метокси)етокси/фенил)метил]-хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид.
  28. 28. Съединение с формула I съгласно претенция 1, с наименование 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(П)-[(2,3,4триметоксифенил)метил]-хексаноил-(!_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид.
    305
  29. 29. Съединение с формула I съгласно претенция 1, с наименование 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(П)-[(2,3,4триметоксифенил)метил]-хексаноил-(!_)-\/а1-М-(2-метоксиетил)амид.
  30. 30. Съединение с формула 1; съгласно претенция 1, с наименование 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(П)-[(2,3,4триметоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)-Уа1-М~(3-етОксипропил)амид.
  31. 31. Съединение с формула I съгласно претенция 1, с наименование 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(В)-[(2,3,4триметоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)-Уа1-М-(3-(н-пропилокси)пропил)амид.
  32. 32. Съединение с формула I съгласно претенция 1, с наименование 5(8)-(р-нитробензенсулфониламино)-4(8)-хидрокси-6фенил-2(Р)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2метоксиетил)амид.
  33. 33. Съединение с формула ! съгласно претенция 1, с наименование 5(8)-(р-аминобензенсулфониламино)-4(8)-хидрокси-6фенил-2(П)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]-хексаноил-(1.)-\/а1-М-(2-метоксиетил)амид.
  34. 34. Съединение с формула I съгласно претенция 1, подбрано между следните съединения:
    5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-(р-бензилоксифенил)-2(Я)-[(рбензилоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид,
    5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(В)-[(р-цианофенил)метил]-хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид,
    5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(А)-[(о-флуорофенил)метил]-хексаноил-(1_)-7а1-М-(2-метоксиетил)амид,
    5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(Я)-[(р(2-фенилетил)фенил)-метил]-хексаноил-(1_)-7а1-М-(2-метоксиетил)амид,
    5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-б-фенил-2(П)-[(р-/2,б-дихлоробензил-улфонил/фенил)-метил]-хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид|
    306
    5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-(р-бензилоксифенил)-2(П)-[(рметоксифенил)метил]-хексаноил-(1)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид, 5(в)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-(р-хидроксифенил)-2(П)-[(рметоксифенил)метил]-хексаноил-(1)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид, 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-(р-метоксифенил)-2(П)-[(рметоксифенил)метил]-хексаноил-(1)-\/а1-М-(2-метоксиетил)амид1 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-(р-(изобутокси)фенил)-2(Я)-[(рметоксифенил)метил]-хексаноил-(Ц-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид, 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-(р-метоксифенил)-2(П)(фенилметил)-хексаноил-(Ц-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид, 5(3)-(/[(1-етоксикарбонилпиперидин-4-ил)карбонил]амино/-4(8)хидрокси-6-циклохексил-2(В)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил-(1)Уа1-М-(2-метоксиетил)амид, 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-(р-метоксифенил)-2(Р)(циклохексилметил)-хексаноил-(1)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид, 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-(4-метоксифенил)-2(П)[циклохексен-1-илметил]-хексаноил-(1)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид, 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-циклохексил-2(П)-[(46ензилоксифенил)метил]-хексаноил-(Ь)-\/а1-М-(2-метоксиетил)амид1 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-циклохексил-2(П)-[(4хидроксифенил)метил]-хексаноил-(к)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид, 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(хидрокси)-6-циклохексил-2(П)-[(4метоксифенил)метил]-хексаноил-(1)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид, 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(В)-(фенилметил)хексаноил-(1)-[(циклохексил)О1у]-М-(2-метоксиетил)амид, 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-фенил-2(В)-(фенилметил)хексаноил-(1)-[(фенил)О1у]-М-(2-метоксиетил)амид, 5(3)-[(1-метил-4-пиперидинилетоксикарбонил)амино]-4(8)хидрокси-6-циклохексил-2(П)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)Уа!-М-(2-метоксиетил)амид,
    307
    5(3)-(3(3)-тетрахидрофуранилоксикарбониламино)-4(8)-хидрокси6-циклохексил-2(П)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил-(Ц-\/а1-М-(2метоксиетил)амид,
    5(3)-(2(П,3)-тетрахидропиранилметоксикарбониламино)-4(3)хидрокси-6-циклохексил-2(П)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)Уа1-М-(2-метоксиетил)амид,
    5(3)-(5(3)-2-оксопиролидинилметоксикарбониламино)-4(3)хидрокси-6-циклохексил-2(А)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)Уа1-М-(2-метоксиетил)амид, 5(3)-(2-метоксиетоксикарбониламино)-4(3)-хидрокси-6циклохексил-2(П)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)-\/а1-1\1-(2метоксиетил)амид,
    5(3)-((Ц-тиазолидин-4-илкарбониламино)-4(3)-хидрокси-6циклохексил-2(А)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)-\/а1-М-(2метоксиетил)амид,
    5(3)-(4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-илкарбониламино)-4(3)-хидрокси6-циклохексил-2(В)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил-(!_)-\/а1-М-(2метоксиетил)амид,
    5(3)-(индолил-2-карбониламино)-4(3)-хидрокси-6-циклохексил2(П)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил-(1)-7а1-М-(2-метоксиетил)амид,
    5(3)-(метоксикарбонил-(1)-Уа1-амино)-4(8)-хидрокси-6циклохексил-2(И)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил-(Ц-7а1-М-(2метоксиетил)амид,
    5(3)-([М-((1)-тиазолидин-4-ибкарбонил)-(Ц-Уа1]-амино)-4(3)хидрокси-6-циклохексил-2(П)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)Уа1-М-(2-метоксиетил)амид,
    5(3)-(бензилоксикарбонил-(Е)-4-[транс-хидроксипролил]амино)4(3)-хидрокси-6-циклохексил-2(П)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил(1)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид,
    308
    5(8)-((Ц-транс-4-хидроксипролил]-амино)-4(в)-хидрокси-6циклохексил-2(П)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2метоксиетил)амид,
    5(8)-(2-амино-4-тиазолилацетиламино)-4(8)-хидрокси-6циклохексил-2(П)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)-\/а1-М-(2метоксиетил)амид,
    5(8)-(6-(4-метил-1-пиперазинил)3-пиридилкарбониламино)-4(8)хидрокси-6-циклохексил-2(А)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)7а1-И-(2-метоксиетил)амид,
    5(8)-(4-(4-морфолинилметил)бензоиламино)-4(8)-хидрокси-6циклохексил-2(В)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил-(Ц-Уа1-1М-(2метоксиетил)амид,
    5(8)-(О-[4-тетрахидропиранил]-(1)-лактоиламино)-4(8)-хидрокси6-циклохексил-2(П)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)-\/а1-1М-(2метоксиетил)амид,
    5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(хидрокси)-6-фенил-2(П)-[(р-бензоилоксифенил)метил]-хексаноил-(1)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид,
    5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(хидрокси)-6-фенил-2(Н)-[(рхидроксифенил)метил]-хексаноил-(Ц-7а1-М-(2-метоксиетил)амид, (8)-(Вос-амино)-4(8)-(хидрокси)-6-фенил-2(А)-[(ризобутоксифенил)метил]-хексаноил-(Ц-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид,
    5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(хидрокси)-6-фенил-2(Я)-[(рпиридилметокси)фенил)-метил]-хексаноил-(Ц-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид,
    5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(хидрокси)-6-фенил-2(Р)-[(3,4диметоксифенил)метил]-хексаноил-(Е)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид,
    5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(хидрокси)-6-фенил-2(А)-[(3-метоксифенил)метил]-хексаноил-(Ц-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид,
    5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(хидрокси)-6-фенил-2(Р)-[(3,415триметоксифенил)-метил]-хексаноил-(Е)-7а1-М-(2-метоксиетил)амид,
    309
    5(3)-(Вос-амино)-4(8)-(хидрокси)-6-фенил-2(П)-[(2,4-диметоксифенил)-метил]-хексаноил-(1)-7а1-М-(2-метоксиетил)амид, 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(хидрокси)-6-фенил-2(А)-[(2-метоксифенил)метил]хексаноил-(1)-\/а1-М-(2-метоксиетил)амид, 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(хидрокси)-6-фенил-2(В)-{(2,3-диметил-4метоксифенил)-метил]-хексаноил-(1)-7а1-М-(2-метоксиетил)амид, 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(хидрокси)-6-фенил-2(П)-[(2,4,5-триметоксифенил)метил]-хексаноил-(Ц-\/а1-М-(2-метоксиетил)амид, 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(хидрокси)-6-фенил-2(Р)-[(2,4,6-триметоксифенил)-метил]-хексаноил-(1)-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид, 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(хидрокси)-6-фенил-2(В)-[(5,6,7,8тетрахидро-1-нафтил)-метил]-хексаноил-(Ц-\/а1-М-(2-метоксиетил)амид1 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(хидрокси)-6-фенил-2(П)-[(2,5-диметоксифенил)-метил]-хексаноил-(1)-\/а1-М-(2-метоксиетил)амид,
    5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(хидрокси)-6-фенил-2(П)-[(2,6-диметоксифенил)-метил]-хексаноил-(Ц-\/а1-М-(2-метоксиетил)амид, 5(в)-(Вос-амино)-4(8)-(хидрокси)-6-фенил-2(В)-[(4-метокси-1-; нафтил)метил]-хексаноил-(Ц-\/а1-М-(2-метоксиетил)амид, 5(8)-(Вос-амино)-4(в)-(хидрокси)-6-фенил-2(В)-[(2-метокси-1нафтил]-хексаноил-(Щ-Уа1-М-(2-метоксиетил)-амид,
    5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(хидрокси)-6-фенил-2(И)-[(4-циано-1нафтил)метил]-хексаноил-(Ц-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид, 5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(хидрокси)-6-фенил-2(П)-[(4-флуоро-1нафтил)метил]хексаноил-(Ц-Уа1-М-(2-метоксиетил)амид, 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(хидрокси)-6-циклохексил-2(Я)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил-(1)-А1а-М-(2-метоксиетил)-амид, 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(хидрокси)-6-[(р-(2-метоксиетокси)фенил]2(А)-[(р-хидроксифенил)метил]хексаноил-(Ц-7а1-М-(2-метоксиетил)-амид, 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(хидрокси)-6-[(р-(2-метоксиетокси)фенил]2(П)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил-(Ц-\/а1-М-(2-метоксие™л)-амид и
    310
    5(в)-(Вос-амино)-4(3)-(хидрокси)-6-[(р-(2-метоксиетокси)фенил]2(Н)-[(р-2-метоксиетокси)фенил)метил]хексаноил-(1_)-\/а1-М-(2-метоксиетил)-амид или тяхна сол, при условие че имат поне една солобразуваща група.
  35. 35. Съединение с формула I съгласно претенция 1, подбрано между следните съединения:
    5(в)-(2-метокси-(А,3)-метоксиетоксикарбониламино)-4(3)хидрокси-6-циклохексил-2(А)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)\/а1-М-(2-метоксиетил)амид,
    5(3)-(Вос-амино)-4(3)-хидрокси-6-циклохексил-2(П)-[(р-метоксифенил)метил]хексаноил-(1_)-О1у-М-(2-метоксиетил)-амид,
    5(3)-(етоксикарбониламино)-(1_)-Уа1-амино)-4(3)-хидрокси-6циклохексил-2(Р)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил-(1.)-\/а1-М-(2метоксиетил)амид,
    5(S)-(1,1-диметил-2-метоксиетоксикарбониламино)-4(3)-хидрокси6-циклохексил-2(А)-[(р-метоксифенил)метил]-хексаноил-(1_)-\/а1-М-(2метоксиетил)амид,
    5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(хидрокси)-6-фенил-2(П)-[(4-бифенилил)метил]хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)-амид,
    5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(хидрокси)-6-(р-бензилоксифенил)-2(П)-[(4бифенилил)-метил]хексаноил-(1_)-\/а1-М-(2-метоксиетил)-амид,
    5(8)-(Вос-амино)-4(3)-(хидрокси)-6-(р-хидроксифенил)-2(Н)-[(4бифенилил)-метил]хексаноил-(1_)-Уа1-1Ч-(2-метоксиетил)-амид,
    5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(хидрокси)-6-(р-метоксифенил)-2(Я)-[(4бифенилил)-метил]хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)-амид,
    5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(хидрокси)-6-(р-бензилоксифенил)-2(П)-[(/2’циано-бифенил/-4-ил)-метил]хексаноил-(1_)-\/а1-М-(2-метоксиетил)-амид,
    5(3)-(Вос-амино)-4(3)-(хидрокси)-6-(р-хидроксифенил)-2(Н)-[(/2'цианобифенил/-4-ил)-метил]хексаноил-(1_)-Уа1-М-(2-метоксиетил)-амид,
    311
    5(8)-(Вос-амино)-4(8)-(хидрокси)-6-(р-метоксифенил)-2(1<)[(/2’-цианобифенил/-4-ил)-метил]хексаноил-(Ь)-Уа1-М-(2метоксиетил)-амид u
    5(8)-(3-хидрокси-2-метилфенилкарбоксиамино)-4(8)(хидрокси)-6-(р-метоксифенил)-2(К)-[(/2’-циано-бифенил/-4-ил)MemuA]xekcaHOUA-(L)-Val-N-(2-MemokcuemuA)-aMug, или тяхна сол, при условие, че имат поне една солобразуваща група.
  36. 36. Съединение с формула I съгласно всяка от претенциите от 1 до 35, намиращо приложение при диагностицирането или лечението на човешкото или животинско тяло.
  37. 37. Фармацевтичен препарат, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула I, или негова фармацевтично приложима сол, съгласно всяка от претенциите от 1 до 35, заедно с фармацевтично приемлив носител.
  38. 38. Приложение на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол съгласно всяка от претенциите от 1 до 35, за получаване на фармацевтичен препарат за профилактика или лечение на ретровирусно заболяване.
  39. 39. Препарат, характеризиращ се с това, че съдържа а) поне едно съединение с формула I съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, при условия, че то съдържа поне една солобразуваща група и б) едно, две или повече други активни съединения, ефективни срещу ретровируси, в присъствието или отсъствието на фармацевтично приемливи носители, като комбиниран препарат за едновременно или последователно прилагане в определен период от време, който е достатъчно кратък за да
    312 могат активните вещества на двата компонента а) и б) да присъстват едновременно в пациента, за лечение на ретровирусно заболяване чувствително към такива активни вещества.
  40. 40. фармацевтичен препарат, характеризиращ се с това, че съдържа противовирусно ефективно количество от а) поне едно съединение с формула I съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол и б) едно или повече активни вещества ефективни срещу ретровируси, с или без един или повече фармацевтично приемливи носители.
  41. 41. Приложение на комбинация от а) съединение с формула I съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол и б) едно или повече активни съединения ефективни срещу ретровируси или техни фармацевтично приемливи соли, за изготвяне на фармацевтични препарати за използване като състави срещу ретровирусни инфекции.
  42. 42. Препарат съгласно претенция 39, характеризиращ се с това, че съдържа комбинация от а) съединение с формула I с наименование 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(К)[(2,3,4-триметоксифенил)метил]-хексаноил-(Ь)-Уа1-К-(2метоксиетил)амид заедно с б) едното или двете активни съединения сакуинавир и индинавир.
  43. 43. фармацевтичен препарат съгласно претенция 40, характеризиращ се с това, че съдържа комбинация от а) съединение с формула I с наименование 5(S)-(Boc-aMUHo)-4(S)хидрокси-6-фенил-2(К)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]xekcaHOUA-(L)-Val-N-(2-MemokcuemuA)aMug заедно с б) едното или двете активни съединения сакуинавир и индинавир.
    313
  44. 44. Приложение на препарат съгласно претенция 41, съдържащ комбинация от а) съединение с формула I с наименование 5(8)-(Вос-амино)-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(К)[(2,3,4-триметоксифенил)метил]-хексаноил-(Ь)-Уа1-М-(2метоксиетил)амид заедно с б) едното или двете активни съединения сакуинавир и индинавир.
  45. 45. Метод за получаване на съединение с формула I съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои в
    а) кондензиране на киселина с формула
    Ri - OH (II) или нейно реактивоспособно киселинно производно, в която Ri има значенията, посочени при формула I, с аминосъединение с формула (111)
    314 или нейно реактивоспособно производно, в която η и радикалите имат значенията посочени при съединенията с формула I, със свободни функционални групи, с изключение на тези взимащи участие в реакцията, и функционалните групи могат при необходимост да присъстват в защитена форма в изходните съединения с формули II и III и елиминиране на наличните защитни групи или
    Ь) за получаване на съединение с формула в която В! е бивалентен остатък на аминокиселина, както е определено при формула I, който е свързан чрез карбонилната група и аминогрупата и Rt’ е един от радикалите дадени за R, при формула I, отделно от неацилирания или N-ацилиран аминокиселинен остатък определен при формула I, така че В1 и R,’ заедно са остатък, който е свързан чрез неговата карбонилна група, на N-ацилирана аминокиселина, както е определено за R, при формула I, и η и останалите радикали имат значенията дадени при съединенията с формула I, при кондензиране с карбоксилна киселина с формула
    R/-OH (IV)
    315 или нейно реактивоспособно производно, в което Rf може да бьде радикал даден за Rt в съединение с формула I отделно от остатък на неацилирана или N-ацилирана аминокиселина, което е свързано чрез карбонилната си група с аминосъединение с формула или нейно реактивоспособно производно, в което Bt има значенията дадени непосредствено по-горе, а п и останалите радикали имат значенията посочени за съединенията с формула I, със свободни функционални групи, с изключение на тези участващи в реакцията, които могат при необходимост да присъстват в защитена форма в изходните вещества с формули Illa и IV, и наличните защитни групи да се елиминират или
    с) кондензиране на карбоксилна киселина с формула (V) или нейно реактивоспособно производно, в което радикалите имат значенията 1 дадени за съединенията с формула I, с аминосъединение с формула
    316 (CFyn^°X или негово реактивоспособно производно^, радикалите имат значенията дадени за съединенията (VI) в което η и с формула I, със свободни функционални групи, с изключение на тези участващи в реакцията, които могат при необходимост да присъстват в защитена форма в изходните вещества с формули V и VI, и наличните защитни групи да се елиминират или
    d) кондензиране на карбоксилна киселина с формула (VII) или нейно реактивоспособно производно, в което радикалите имат значенията п дадени за съединенията с формула I, с аминосъединение с формула /СН2. О
    H2N ^(СН2)г/ V (VIII) или негово реактивоспособно производно, в което η и R5 имат значенията у дадени за съединенията с формула I, със свободни функционални групи, с изключение на тези участващи в реакцията, които могат при необходимост да присъстват в защитена форма в
    317 изходните вещества с формули VII и VIII и наличните защитни групи при желание да се елиминират или
    е) (i) етерифициране на хидрокси съединение с формула или значенията формула негова алкохолатна сол, посочени за съединенията (CH2)n/Ox‘H (IX) в която η и радикалите имат с формула I, със съединение с (X)
    W^Re в която R6 има значенията дадени за съединенията с формула I и W( е отцепваща се група или (ii) етерифициране на реактивоспособно производно на хидрокси съединението с формула IX със съединение с фоирмула
    НО - R6 (Ха) или негова алкохолатна сол, в което R6 има значенията посочени непосредствено по-горе, със свободни функционални групи, с изключение на тези участващи в реакцията^ които могат при необходимост да присъстват в защитена форма в изходните вещества с формули IX, X и Ха наличните защитни групи да се елиминират или
    f) елиминиране на наличните защитни групи в съединение с формула I, в която заместителите имат значенията посочени по-горе, при условие че в участващото съединение с формула I поне една функционалните групи е защитена с защитни групи
    318 като е възможно при специфицираните етапи а) до f), ако вече не е споменато, изходните вещества също да се използват под формата на соли, при условие че имат налични солобразуващи групи, и/или, при желание, съединение с формула I, получено при един от гореописаните методи от а) до f) и притежаващо поне една солобразуваща група да се превърне в негова сол и/или получена сол да се превърне в свободно съединение или в друга сол, и/или да се раздели получена изомерна смес на съединения с формула I и/или трансформиране на новото съединение с формула I в друго ново съединение с формула I.
  46. 46. Съединение с формула VIIA (VIIA) в която
    R4 има значенията посочени при съединенията с формула I в претенция 1,
    R2 има едно от значенията посочени за съединенията с формула I в претенция 1; и
    R3 означава фенил, който е трикратно заместен с нисш алкил, нисш алкокси и халоген или нисш-алкилендиоксифенил,
    Ру означава водород или хидроксилна защитна група и
    Е означава хидроксилна или карбонилна защитна група или радикала -(С=О)-Е като реактивоспособно производно на карбоксилна група или негова сол, при условие че има солобразуваща група.
  47. 47. Съединение съгласно претенция 46, с наименование 5(S)(Вос-амино)-4(в)-(трет.-6утилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(В)-[(2,3,4триметоксифенил)метил]хексанова киселина или нейна сол.
BG100067A 1994-10-19 1995-10-17 Етери на субстратните изостери на аспартатпротеазата с противовирусно действие BG63042B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH314094 1994-10-19
CH238295 1995-08-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100067A BG100067A (bg) 1996-04-30
BG63042B1 true BG63042B1 (bg) 2001-02-28

Family

ID=25690311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100067A BG63042B1 (bg) 1994-10-19 1995-10-17 Етери на субстратните изостери на аспартатпротеазата с противовирусно действие

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5663200A (bg)
EP (1) EP0708085B1 (bg)
JP (1) JP3192070B2 (bg)
KR (1) KR960014094A (bg)
CN (1) CN1132756A (bg)
AT (1) ATE220661T1 (bg)
AU (1) AU707283B2 (bg)
BG (1) BG63042B1 (bg)
BR (1) BR9504466A (bg)
CA (1) CA2160763A1 (bg)
CZ (1) CZ290123B6 (bg)
DE (1) DE69527405T2 (bg)
DK (1) DK0708085T3 (bg)
ES (1) ES2180600T3 (bg)
FI (1) FI954913A (bg)
HU (1) HUT74744A (bg)
IL (1) IL115639A0 (bg)
MX (1) MX9504415A (bg)
NO (1) NO314457B1 (bg)
NZ (1) NZ280256A (bg)
PL (1) PL184292B1 (bg)
PT (1) PT708085E (bg)
RO (1) RO119413B1 (bg)
RU (1) RU2164229C2 (bg)
SK (1) SK282339B6 (bg)
TR (1) TR199501284A2 (bg)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5997873A (en) 1994-01-13 1999-12-07 Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York Method of preparation of heat shock protein 70-peptide complexes
PT915841E (pt) 1996-07-17 2002-08-30 Novartis Ag Derivados anilinopeptidos
EP0882716B1 (en) * 1996-11-19 2002-04-10 Nisshin Pharma Inc. Pyridinecarboxamide derivatives
BR9807858A (pt) 1997-02-26 2000-02-22 Pfizer Derivados de amida do ácido heteroaril-hexanóico, suas preparaçÊes e seus usos como inibidores seletios de mip-1.alfa ligando aos seus receptores ccr1
US6344476B1 (en) * 1997-05-23 2002-02-05 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
UA61064C2 (uk) * 1997-12-02 2003-11-17 Рон-Пуленк Агро Синергічна фунгіцидна композиція, що містить 2-інідазолін-5-он та спосіб боротьби з фітопатогенними грибками культур
US7329670B1 (en) * 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US20080300281A1 (en) * 1997-12-22 2008-12-04 Jacques Dumas Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
KR100385529B1 (ko) * 1998-02-05 2003-05-27 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 신규 디하이드록시헥산산 유도체
US6673801B1 (en) 1998-02-05 2004-01-06 Pfizer Inc. Dihydroxyhexanoic acid derivatives
US20080269265A1 (en) * 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
ME00275B (me) 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
CA2359244C (en) 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Corporation .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
CN1398265A (zh) 2000-02-04 2003-02-19 辉瑞产品公司 杂环酰胺衍生物
EP1498417A1 (en) * 2000-02-04 2005-01-19 Pfizer Products Inc. Heterocyclic amide derivatives
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
DE60124080T2 (de) * 2000-03-23 2007-03-01 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Verbindungen und verfahren zur behandlung der alzheimerschen krankheit
US6846813B2 (en) * 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
US20030096864A1 (en) * 2000-06-30 2003-05-22 Fang Lawrence Y. Compounds to treat alzheimer's disease
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
EP1299352B1 (en) 2000-06-30 2005-12-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
WO2003002122A1 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Beta-hydroxyamine derivatives useful in treatment of alzheimer's disease
US20070213407A1 (en) * 2001-06-29 2007-09-13 Elan Pharmaceuticals And Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds to treat Alzheimer's disease
MXPA04003245A (es) * 2001-10-04 2004-08-11 Elan Pharm Inc Hidroxipropilaminas.
KR100447931B1 (ko) * 2001-10-24 2004-09-08 한국화학연구원 초발수성 유／무기 복합막
ES2275931T5 (es) * 2001-12-03 2018-10-23 Bayer Healthcare Llc Compuestos de aril-urea en combinación con otros agentes citostáticos o citotóxicos para tratamiento de cánceres humanos
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
WO2003068229A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
US20040023961A1 (en) * 2002-02-11 2004-02-05 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity
WO2003068746A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
WO2004058686A1 (en) * 2002-04-30 2004-07-15 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypropyl amides for the treatment of alzheimer’s disease
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
PT1626714E (pt) 2003-05-20 2007-08-24 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias para doenças mediadas por pdgfr
ES2297490T3 (es) 2003-07-23 2008-05-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxiarildifenilurea fluoro sustituida para el tratamiento y prevencion de enfermadades y afecciones.
CN1296347C (zh) * 2003-12-08 2007-01-24 中国科学院海洋研究所 新碳骨架抗肿瘤抗生素化合物及其制备方法和应用
JO3090B1 (ar) * 2009-12-11 2017-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc 5- امينو-4- هيدروكسي-بنتويل اميدات
US9051304B2 (en) * 2009-12-22 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V
KR20140063577A (ko) 2011-06-30 2014-05-27 피라말 이미징 에스에이 Pet 영상화를 위한 18f-플루오로메톡시 화합물의 직접 합성 및 o-([18f]플루오로메틸) 티로신의 보호된 유도체의 직접 방사성합성을 위한 신규 전구체의 제공
EP2540710A1 (en) 2011-06-30 2013-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft New precursors for direct radiosynthesis of protected derivatives of O-([18F]Fluoromethyl) tyrosine
WO2013023145A1 (en) * 2011-08-10 2013-02-14 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN111918872A (zh) * 2018-03-29 2020-11-10 株式会社钟化 长链肽的制造方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5189017A (en) * 1982-07-23 1993-02-23 Ciba-Geigy Corporation Use of sugar derivatives for the prophylaxis and treatment of virus infections
US4894437A (en) * 1985-11-15 1990-01-16 The Upjohn Company Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties
WO1988002374A2 (en) * 1986-09-30 1988-04-07 The Upjohn Company Renin inhibitory peptides having novel c-terminal moieties
EP0278158A3 (en) * 1986-11-12 1990-05-23 Merck & Co. Inc. Renin inhibitors containing phenylalanyl-histidine replacements
US4927807A (en) * 1987-10-06 1990-05-22 Abbott Laboratories Glaucoma treatment
GB8803365D0 (en) * 1988-02-13 1988-03-16 Ciba Geigy Ag Antiviral combination
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
EP0374097A3 (de) * 1988-12-15 1991-06-12 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Peptidisosteren als retrovirale Proteasehemmer
CA2066644A1 (en) * 1989-10-27 1991-04-28 Robert L. Heinrikson Method for treating hiv and other retroviruses and compounds useful therefor
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
WO1991010442A1 (en) * 1990-01-09 1991-07-25 Smithkline Beecham Corporation Hiv protease inhibitors
GB9015658D0 (en) * 1990-07-17 1990-09-05 Shell Int Research Herbicidal compounds
CA2055685A1 (en) * 1990-11-19 1992-05-20 Samuel L. Graham Hiv protease inhibitors having polyether substituents
US5753652A (en) * 1991-07-03 1998-05-19 Novartis Corporation Antiretroviral hydrazine derivatives
CA2076204A1 (en) * 1991-08-16 1993-02-17 Samuel L. Graham Hiv protease inhibitors with n-terminal polyether substituents
US5643878A (en) * 1991-09-12 1997-07-01 Ciba-Geigy Corporation 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
EP0618222A3 (en) * 1993-03-11 1997-01-02 Ciba Geigy Ag Dipeptid derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid.

Also Published As

Publication number Publication date
BG100067A (bg) 1996-04-30
HUT74744A (en) 1997-02-28
FI954913A (fi) 1996-04-20
PL184292B1 (pl) 2002-09-30
DK0708085T3 (da) 2002-11-11
SK128595A3 (en) 1997-04-09
US5935976A (en) 1999-08-10
HU9503007D0 (en) 1995-12-28
TR199501284A2 (tr) 1996-06-21
EP0708085A2 (en) 1996-04-24
KR960014094A (ko) 1996-05-22
PT708085E (pt) 2002-11-29
CZ271395A3 (en) 1996-05-15
BR9504466A (pt) 1997-05-20
ATE220661T1 (de) 2002-08-15
RU2164229C2 (ru) 2001-03-20
NO954142L (no) 1996-04-22
DE69527405D1 (de) 2002-08-22
DE69527405T2 (de) 2003-03-13
NO314457B1 (no) 2003-03-24
CN1132756A (zh) 1996-10-09
RO119413B1 (ro) 2004-10-29
SK282339B6 (sk) 2002-01-07
CA2160763A1 (en) 1996-04-20
US5807891A (en) 1998-09-15
FI954913A0 (fi) 1995-10-16
MX9504415A (es) 1997-03-29
EP0708085B1 (en) 2002-07-17
ES2180600T3 (es) 2003-02-16
US5663200A (en) 1997-09-02
IL115639A0 (en) 1996-01-19
EP0708085A3 (en) 1997-10-08
NZ280256A (en) 1997-07-27
PL311027A1 (en) 1996-04-29
JP3192070B2 (ja) 2001-07-23
NO954142D0 (no) 1995-10-18
CZ290123B6 (cs) 2002-06-12
JPH08208580A (ja) 1996-08-13
AU707283B2 (en) 1999-07-08
AU3427995A (en) 1996-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2164229C2 (ru) Противовирусные эфиры изостеров субстратов аспартатпротеазы или их соли, способ их получения, фармацевтический препарат и композиция
RU2067585C1 (ru) Производные 5-амино-4-оксигексановой кислоты и способ их получения
ES2238720T3 (es) Derivados heterociclicos de azahexano antiviralmente activos.
EP0521827B1 (de) Pharmakologisch wirksame Hydrazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
HUT74453A (en) 2,9-diamino- and 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxy-alkane-carboxylic acid derivatives, process for preparing them, their intermediates, use and pharmaceutical compns. contg. the said compds.
US5643878A (en) 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
EP0374098A2 (de) Retrovirale Proteasehemmer
EP0459465A2 (de) HIV-Protease-Inhibitoren und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0565484A2 (de) Morpholin- und Thiomorpholin-4-ylamide mit HIV-Protease hemmender Wirkung
CZ54194A3 (en) Derivatives of acylhexanoic acid, process of their preparation, pharmaceutical preparations in which they are comprised and their pharmaceutical use