PL184292B1 - Nowe pochodne eteru izosteru stanowiące substraty proteaz asparaginowych, nowe związki pośrednie, sposób wytwarzania nowych pochodnych eteru izosteru stanowiących substraty proteaz asparaginowych oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Nowe pochodne eteru izosteru stanowiące substraty proteaz asparaginowych, nowe związki pośrednie, sposób wytwarzania nowych pochodnych eteru izosteru stanowiących substraty proteaz asparaginowych oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL184292B1
PL184292B1 PL95311027A PL31102795A PL184292B1 PL 184292 B1 PL184292 B1 PL 184292B1 PL 95311027 A PL95311027 A PL 95311027A PL 31102795 A PL31102795 A PL 31102795A PL 184292 B1 PL184292 B1 PL 184292B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
alkoxy
hydroxy
compound
formula
Prior art date
Application number
PL95311027A
Other languages
English (en)
Other versions
PL311027A1 (en
Inventor
Guido Bold
Hans-Georg Capraro
Alexander Fässler
Marc Lang
Shripad Subray Bhagwat
Satish Chandra Khanna
Janis Karlis Lazdins
Jürgen Mestan
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL311027A1 publication Critical patent/PL311027A1/xx
Publication of PL184292B1 publication Critical patent/PL184292B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

1 Nowe pochodne eteru izosteru, stanowiace substraty proteaz a sparaginowych, o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza rodnik acylowy wybrany sposród nizszego-alkoksy-nizszego-alkanoilu, w tym nizszego alkoksykarbonylu, przy czym ten nizszy rodnik al- koksylowy jest niepodstawiony lub podstawiony co najmniej jednym rodnikiem niezaleznie wybranym z grupy obejmujacej atom chlo- rowca, fenyl i nizszy alkoksyl, albo rodnikiem wybranym z grupy obejmujacej piperydynyl, pirolidynyl, tetrahydropiranyl, tetrahydro- furanyl, tiazolidynyl, tiazolil, indolil i 4H-1-benzopiranyl, które sa niepodstawione lub podstawione przez co najmniej jeden rodnik niezaleznie wybrany z grupy obejmujacej grupe okso, hydroksyl, grupe aminowa, nizszy alkil, nizszy-alkoksykarbonyl i fenylo- -nizszy-alkoksykarbonyl, nizszego alkanoilu, niepodstawionego lub podstawionego przez piperydynyl, pirolidynyl, tetrahydropi- ranyl, tetrahydrofuranyl, tiazolidynyl, tiazolil, indolil,4H-1-benzopi- ranyl, piperydynyloksyl, pirolidynyloksyl, tetrahydropiranyloksyl, tetrahydrofiiranyloksyl, tiazolidynyloksyl, tiazoliloksyl, indoliloksyl lub 4H-1 -benzopiranyloksyl, które sa niepodstawione lub podstawio- ne co najmniej jednym rodnikiem niezaleznie wybranym z grupy obejmujacej grupe okso, hydroksyl, grupe aminowa, nizszy alkil, nizszy-alkoksykarbonyl i fenylo-nizszy-alkoksykarbonyl, fenylo- nizszego-alkanoilu, podstawionego przez hydroksyl i nizszy alkil, arylosulfonylu, oraz przylaczonej poprzez grupe karbonylowa reszte aminokwasu wybranego sposród glicyny, alaniny i waliny, R2 i R3 niezaleznie oznaczaja cykloheksyl, cykloheksenyl, fenyl, naftyl lub tetrahydronaftyl, które sa niepodstawione lub podstawione co naj- mniej jednym rodnikiem niezaleznie wybranym z grupy obej- mujacej nizszy alkil, fenyl, cyjanofenyl, fenylo-nizszy-alkil, atom chlorowca, chlorowco-nizszy-alkil, grupe cyjanowa, hydroksyl, nizszy alkoksyl, fenylo-nizszy-alkoksyl, pirydylo-nizszy-alko- ksyl, w którym pirydyl jest przylaczony poprzez atom wegla .. . WZÓR 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne eteru l^steru stanowiące substraty proteaz asparaginowych, sposób ich wytwarzania, nowe związki pośrednie, stosowane do wytwarzania pochodnych eteru izzsteru. oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako substancję aktywną nowe pochodne eteru izosteru stanowiące substraty przteon asparaginowych. W szczególności, przedmiotem wynalazku są pochodne i^osteru, które mogą być stosowane same lub wraz z innymi związkami aktywnymi, skutecznymi przeciw retrowirusom, w diagnostyce, profilaktyce oraz w leczeniu ludzi i zwierząt.
W leczeniu chorób powodowanych przez retrowirusy, takich jak AIDS, są głównie stosowane inhibitory odwrotnej tronskryptozy, enzymu przekształcającego RNA w DNA, takie jak 3'-ozydta-3'-deoksy tymidyna (AZT) czy didzzksyinozyya (DDI), a także fosforzmrówdeon trisodowy, 21-tungsto-9-antymznian amonowy, 1-β-D-rybofuranozylo-Z,2,4-triozolz-3-korboksyomid i aidzzksycytyayya oraz adriamycyna.
Znane są również próby wprowadzania do organizmu receptora komórek T4, obecnego w ludzkim ciele na pewnych komórkach układu immunologicznego i odpzwizaniαlyzgz za kotwiczenie zakażających cząstek wirusowych i wprowadzanie ich do tych komórek, a w rezultacie odpowiedzialnego za ich zdolność ulegania zakażeniu. Receptor ten wprowadza się jako cząsteczkę rekombinowaną lub fragment cząsteczki, w celu wysycenia miejsc wiązania wirusów, dzięki czemu wiriony nie byłyby już zdolne do wiązania się z komórkami.
Stosuje się także związki o innym mechanizmie zapobiegania przenikaniu wirusów przez błonę komórkową, takie jak polimayyozctan.
Znane jest też (z doświadczeń klinicznych) stosowanie jako inhibitora proteazy HIV izosteru hydoksyetylenowezz, N-tert-butylzazko-hy(ao-2-[2((a)--lydrcZky-4-fedylo-3(S)--[N-2-cłliyzlilzkarbonylo-L-aspαrαzinylz]amino]butylo]-(4aS,8oS)-izochinzlino-3(S)-kαrbzksy amidu (Ro 31 -8959). Ten związek ma działanie hamujące proteazę HIV in vitro i tłumiące replika^ wirusów w doświadczeniach z komórkami, o użyteczny poziom tego związku we krwi uzyskano u gryzoni, nawet przy podawaniu doustnym (Roberts, N.A. i inni, Biochemical Soc. Transa^^s 20 513-516 (1992)), a także u ludzi (przykładowo, G. J/Muirhead i inni, Brit. J. Clin. Phormodol. 34, 170P-171P (1992)). Tak zwany „marker surogatowy” (miano limfocytów CD4 w krwi, którego spadek u yizledzznydh pacjentów stanowi miarę rozwoju choroby AIDS) wykazał pierwsze dodatnie efekty u pacjentów z AIDS (praca „Roche Statement on HIV P^te^se Inhibitor (Ro 31-8959) European Trials Results” przedstawiona na dziewiątym międzynarodowym kongresie na temat AIDS w Berlinie (7-11 czerwca 1993 r.).
W przypadku wirusów AIDS, HIV -1 i HIV -2, a także innych retrowirusów, np. odpowiednich wirusów kociego (FIV) i małpiego (SIV), dojrzewanie proteolityczne, np. białek rdzenia wirusa, zodhzazi pod wpływem prztzony osporoginionzwej, takiej jak proteono HIV. Bez tego dojrzewania proteolitycznego nie mogą powstać żadne powodujące infekcje cząstki wirusowe.
184 292
Ze względu na głównąrolę, jaką odgr·ywająprntąazy aspaeagioiaoowe, np. drnteazz HTV-1 i HTV-2, w dojrzewaniu wirusów, a także na podstawie wyników doświadczeń, np. z hodowlami zakażonych komórek, przyjmuje się, że skuteczne zapobieganie in vivo etapowi dojrzewania, zachodzącemu pod działaniem tej proteazy, zapobiegnie nagromadzaniu się dojrzałych \eieiooów. W rezultacie odpowiednie inhibitory można stosować terapeutycznie.
Celem wynalazku jest opracowanie nowej grupy związków, stanowiących substraty proteaz asparaginowych, wykazujących korzystne właściwości farmakologiczne, takie jak dobre parametry farmaknkioątyczoe, biodostępność i/lub dobrą tolerancję.
Według wynalazku nowymi pochodnymi eteru izosteru, stanowiącymi substraty proteaz asparaginowych, są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik acylnwz 'wybrany spośród:
niższego-alkoksy-niższego-alkannilu, w tym niższego alknksykarbnnzlu, przy czym ten niższy rodnik alkoksylowy jest oiepodstawinny lub podstawiony co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, fenyl i niższy alkoksyl, albo rodnikiem wybranym z grupy obejmującej piperydyny^ dirolidynyl, tetrahzdrodiraoyl, tetrahydrofuranyl, tiazolidynyl, tiazolil, mdolil i 4H-1-beozopiraoyl, które sąoiąpodstawione lub podstawione przez co najmniej jeden rodnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę okso, hydroksyl, grupę aminową, niższy alkil, niższy-alknksykaebonyl i fąnylo-oiższz-alknksykaebonyl;
niższego alkanoilu, oiepndstawiooego lub podstawionego przez piperydynyl, dirolidynyl, tetrahydrodiraozl, tetrahydrofuraoyl, tiazolidynyl, tiazolil, indolil, 4H-1-bąozodiranyl, pipe^ζ^^βζΙ, pirolidynyloksyl, tątrahzdropiraoyloksyl, tątrahydrofueaoyloksyl, tiazolidynyloksyl, tiaznliloksyl, indnliloksyl lub 4H-1-bąozodieaoyloksyl, które sąoiąpodstawione lub podstawione co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej grupę okso, hydroksyl, grupę aminową, niższy alkil, oiższy-alkoksykaebonyl i fenylo-niższy-alkoksykarbonyl;
fąnylo-niższągn-alkanoilu, podstawionego przez hydroksyl i niższy alkil; arylnsulfonzlu; oraz przyłączonej poprzez grupę karbonylową resztę aminokwasu wybranego spośród glicyny, alaniny i waliny,
R2 i R3 niezależnie oznaczają cykloheksyl, cykloheksenyl, fenyl, naftyl lub tetrahydronaftyl, które sąoiądndstawioną lub podstawione co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej niższy alkil, fenyl, cyjanofenyl, fenylo-niższy-alkil, atom chlorowca, chlorowco-niższy-alkil, grupę cyjanową, hydroksyl, niższy alkoksyl, feoylo-niższy-alkoksyl, dirzdyln-niższy-alknksyl, w którym pirydyl jest przyłączony poprzez atom węgla w pierścieniu, niższy-alkoksy-niższy-alknksyl, niższy-alknksykarbonyln-niższy-alknksyl, karboksy-niższy-alkoksyl, hydroksy-niższy-alkoksyl, zawierający co najmniej dwa atomy węgla, i w którym hydroksyl jest przyłączony w pozycji innej niż 1, kaebamnilo-niższy-alknkszl, cyjano-niższy-alkoksyl, niższy alkiląondioksyl i fąnyln-niższy-alkaonsulfonyl, który jest oiepodstawiony lub podstawiony w rodniku fenylowym co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej atomy chlorowców,
R4 oznacza niższy alkil, cykloheksyl lub fenyl,
R5 oznacza niższy alkil, zaś n oznacza 1 lub 2, oraz ich sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
Korzystnie, we wzorze 1 podstawnik R oznacza rodnik acylowy wybrany spośród oiższągo-alkoksy-niższego-alkanoilu, w tym niższego alkoksykarbonylu, w którym ten niższy rodnik alkoksylowy jest niepodstawinoz lub podstawiony jednym lub większą liczbą rodników niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, fenyl i niższy alkoksyl, albo rodnikiem wybranym z grupy obejmującej piperydyny!, pirolidynyl, tetrahydrodieanyl, tetrahydrofuranyl, tiazolidynyl, tiazolil, indolil i 4H-1-benznpiraoyl, oiepodstawinoym lub podstawionym jednym lub większą liczbą rodników niezależnie wybranych z grupy obejmującej grupę okso, hydroksyl, grupę aminową, niższy alkil, oiższz-alknksykarbonyl i fenyln-oiższy-alknksykarbnnyl; niższego alkanmlu oiądodstawinoego lub podstawionego piperydynylem, dienlidynylem,
184 292 tetrahydropiranylem, tetrahydrofuranylem, tiazolidynylem, tiazolilem, indolilem, 4H-1-benzopiranylem, piperydynyloksylem, pirolidynyloksylem, tetrahydropiranyloksylem, tetrahydrofuranyloksylem, tiazolidynyloksylem, tiazoliloksylem, indoliloksylem lub 4H-1-benzopiranyloksylem, niepodstawionymi lub podstawionymi jednym lub większą liczbą rodników niezależnie wybranych z grupy obejmującej grupę okso, hydroksyl, grupę aminową, niższy alkil, niższy-alkoksykarbonyl i fenylo-niższy-alkoksykarbonyl; przyłączoną poprzez grupę karbonylową resztę aminokwasu wybranego spośród glicyny, alaniny i waliny;
R2 i R3 niezależnie oznaczającykloheksyl, cykloheksenyl, fenyl, naftyl lub tetrahydronaftyl niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą rodników niezależnie wybranych z grupy obejmującej niższy alkil, fenylo-niższy-alkil, atom chlorowca, chlorowco-niższy-alkil, grupę cyjanową, hydroksyl, niższy alkoksyl, fenylo-niższy-alkoksyl, pirydylo-niższy-alkoksyl, niższy-alkoksy-niższy-alkoksyl, niższy-alkoksykarbonylo-niższy-alkoksyl, karboksy-niższy-alkoksyl, hydroksy-niższy-alkoksyl zawierający co najmniej dwa atomy węgla, i w którym hydroksyl jest przyłączony w pozycji innej niż 1, karbamoiło-niższy-ałkoksyl, cyjano-niższy-alkoksyl, niższy alkilenodioksyl i fenylo-niższy-alkanosulfonyl niepodstawiony lub podstawiony w rodniku fenylowym jednym lub większą liczbą rodników niezależnie wybranych z grupy obejmującej atomy chlorowców;
R4 oznacza niższy alkil, cykloheksyl lub fenyl;
R5 oznacza niższy alkil, zaś n oznacza 1 lub 2, oraz jego sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
Korzystnie, we wzorze 1 podstawnik Rj oznacza rodnik acylowy wybrany spośród niższego-alkoksy-niższego-alkanoilu, niższego-alkoksy-niższego-alkanoilu podstawionego w niższym rodniku alkoksylowym jednym lub większą liczbą rodników niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, niższy alkoksyl i pirolidynyl niepodstawiony lub podstawiony grupą okso, N-niższego-alkoksykarbonylopiperydynylo-niższego-alkanoilu, pirolidynylo-niższego-alkanoilu podstawionego hydroksylem przy atomie węgla i/lub fenylo-niższym-alkoksykarbonylem przy atomie azotu, aminotiazolidynylo-niższego-alkanoilu, tiazolilo-niższego-alkanoilu, indolilo-niższego-alkanoilu, 4H-1 -benzopiranylo-niższego-alkanoilu podstawionego grupą okso, N-niższego-alkilo-piperydynyloksy-niższego-alkanoilu, tetrahydropiranyloksy-niższego-alkanoilu, tetrahydrofuranyloksy-niższego-alkanoilu, fenylo-niższego-alkanoilu podstawionego hydroksylem i niższym alkilem i zawierającego jeden podstawnik hydroksylowy i jeden podstawnik niższy-alkilowy w każdym przypadku w pierścieniu fenylowym, oraz fenylosulfonylu podstawionego grupą aminową, grupą nitrową, grupą aminową i niższym alkilem albo grupą nitrową i niższym alkilem; przyłączoną poprzez grupę karboksylową resztę waliny;
R2 i R3 niezależnie oznaczającykłoheksył, cykloheksenyl, fenyl, bifenylil, (cyjanofenylo)fenyl, fenylo-niższy-alkoksyfenyl, difiuorofenyl, cyjanofenyl, niższy-alkoksyfenyl, tri-niższy-alkoksyfenyl, niższy-alkoksy-niższy-alkoksyfenyl, niższy-alkilenodioksyfenyl, w którym rodnik niższy-alkilenodioksylowy jest przyłączony poprzez swoje dwa atomy tlenu do dwóch sąsiadujących atomów węgla w pierścieniu fenylowym, pirydylo-niższy-alkoksyfenyl, w którym pirydyl jest przyłączony poprzez atom węgla w pierścieniu, 4-niższ^-alkoksy-2-fluorofenyl, 4-fluoro-2-niższy-alkoksyfenyl, 4-niższy-alkoksy-2-hydroksyfenył, fenyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi spośród niższego alkilu i niższego alkoksylu, fenylo-niższy-alkilofenyl, fluorofenyl, hydroksyfenyl, di-niższy-alkoksyfenyl, tetrahydronaftyl, chlorowconaftyl, cyjanonaftyl, niższy-alkoksynaftyl lub dichlorowcofenylo-niższy-ałkanosulfonylofenyl;
R4 oznacza niższy alkil, cykloheksyl lub fenyl;
R5 oznacza niższy alkil, zaś n oznacza 1 lub 2, oraz jego sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
184 292
Korzystnie, we wzorze 1R1 oznacza rodnik acylowy wybrany spośród niższego-alkoksy-niższego-alkanoilu, w tym niższego alkoksykarbonylu; niższego-alkoksy-niższego-alkanoilu, w tym niższego alkoksykarbonylu, podstawionego w niższym rodniku alkoksylowym jednym lub większą liczbą rodników niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, niższy alkoksyl i pirolidynyl niepodstawiony lub podstawiony grupą okso; N-niższego-alkoksykarbonylopiperydynylo-niższego-alkanoilu; pirolidynylo-n1ższcgo-alkJnoilu podstawionego hydroksylem przy atomie węgla i/lub fenylo-niższym-alkoksykarbonylem przy atomie azotu; am1notiazolidynylo-niższcgo-alkJnoilu; tiJzolilo-n1ższcgo-alkJnoilu; mdolilo-niższcgo-alkJnoilu; 4H-1 -benzopiranylo-niższego-alkanoilu podstawionego grupąokso; N-niższego-alkilopiperydynyloksy-niższego-alkanoilu; tetrahydropiranyloksy-niższego-alkanoilu; tetrahydrofuranyloksy-niższego-alkanoilu; przyłączoną poprzez grupę karboksylową resztę waliny;
R2 i R3 niezależnie oznaczają cykloheksyl, cykloheksenyl, fenyl, fenylo-niższy-alkoksyfenyl, difluorofenyl, cyjanofenyl, niższy-alkoksyfenyl, tri-niższy-alkoksyfenyl, niższy-alkoksy-niższy-alkoksyfenyl, niższy-alkilenodioksyfenyl, w którym rodnik niższy-alkilenodioksylowy jest przyłączony poprzez swoje dwa atomy tlenu do dwóch sąsiadujących atomów węgla w pierścieniu fenylowym, pirydylo-niższy-alkoksyfenyl, w którym pirydyl jest przyłączony poprzez atom węgla w pierścieniu, 4-niższy-alkoksy-2-fluorofenyl, 4-fiuoro-2-niższy-Jlkoksyfenyl, 4-niższy-alkoksy-2-hydroksyfenyl, fenyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi spośród niższego alkilu i niższego alkoksylu, fenylo-niższy-alkilofenyl, fluorofenyl, hydroksyfenyl, di-niższy-alkoksyfenyl, tetrahydronaftyl, chlorowconaftyl, cyjanonaftyl, niższy-alkoksynaftyl lub dichlorowcofenylo-niższy-alkanosulfonylofenyl;
R4 oznacza niższy alkil, cykloheksyl lub fenyl;
R5 oznacza niższy alkil, a n oznacza 2 lub 1, oraz jego sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
Korzystnie, we wzorze 1 Rb R2, R4, R5, R6 i n mają wyżej podane znaczenia, a R3 oznacza
2,3,4-niższy-alkoksyfenyl, orazjego sole, gdyjest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
Korzystnie, we wzorze 1 R1 oznacza rodnik acylowy wybrany spośród niższego-alkoksy-niższego-alkanoilu, w tym niższego alkoksykarbonylu; niższcgo-alkoksy-niższego-alkJnoilu, w tym niższego alkoksykarbonylu, podstawionego w niższym rodniku alkoksylowym jednym lub większą liczbą rodników niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, niższy alkoksyl i pirolidynyl niepodstawiony lub podstawiony grupąokso; N-niższego-alkoksykarbonylopiperydynylo-niższego-alkanoilu; pirolidynylo-niższego-alkanoilu podstawionego hydroksylem przy atomie węgla i/lub fenylo-niższym-alkoksykarbonylem przy atomie azotu; Jmmotiazolidynylo-niższego-alkanoilu; tiJzolilo-niższego-alkJnoilu; indolilo-niższego-alkanoilu; 4H-1-benzopiranylo-niższego-alkanoilu podstawionego grupąokso; N-niższego-alkilopiperydynyloksy-niższego-alkanoilu; tetrahydropiranyloksy-niższego-alkanoilu; tetrahydrofuranyloksy-niższego-alkanoilu; przyłączoną poprzez grupę karboksylową. resztę waliny;
R2 i R3 oznaczają rodniki występujące w następujących połączeniach:
R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza cyjanofenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,4-difluorofenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-niższy-alkoksy-fenyi; R2 oznacza 4-(niższy-alkoksy-niższy-alkoksy)fenyi, a R3 oznacza 4-(fenylo-niższy-alkoksy)fenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-niższy-alkoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza fenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-((pirydyn-2-ylo- lub pirydyn-3-ylo)-niższy-alkoksy)fenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 3,4-niższy-alkilenodioksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-(niższy-Jlkoksy-niższy-alkoksy)-fenyi; albo R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,3,4-tri-niższy-Jlkoksyfenyl; R4 oznacza niższy alkil, cykloheksyl lub fenyl; R5 oznacza niższy alkil, zaś n oznacza 2 lub 1 orazjego sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
Korzystnie, we wzorze 1 R1 oznacza etoksykarbonyl, tert-butoksy-karbonyl, 2,2,2-trifluoroetoksykarbonyl, 2-(mctoksy)etoksykJrbonyl, 2-metoksy-1 -(R,S)-mctyloetoksykJrbonyl, 1,1 -dimetylo-2-metoksyetoksykarbonyl, 5(S)-2-oksopirolidynylometoksykarbonyl, 1-etoksykarbonylopiperydyn-4-ylokarbonyl, trJns-(L)-4-hydroksyprolil, N-(benzyloksykarbony184 292 loj-trans-^^-hydroksyprolil, (L)-tiazolidyn-4-ylokarbonyl, indol-2-ilokarbonyl, 4-okso-4H-1 -benzopiran-2-ylokarbonyl, N-metylopiperydynyloksykarbonyl, tetrahydropiran-2(R,S)-ylometoksykarbonyl, O-(tetrahydropiran-4-ylo)-(L)-laktoil (czyli 2(S)-(tetrahydropiran-4-yloksy)propionyl), S^-tetrahydrofuranyloksykarbonyl, 2-aminotiazol-4-iloacetyl, 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirydyn-3-ylokarbonyl, 4-(morfolin-4-ylometylo)benzoil, N-metoksykarbonylo-(L)-walil, N-[(L)-tiazolidyn-4-ylokarbonylo]-(L)-walil, S-hydroksy^-metylobenzoil, 4-nitrobenzenosulfonyl, 4-aminobenzenosulfonyl, 2-metylo-4-nitrobenzenosulfonyl lub 4-amino-2-metylobenzenosulfonyl; R2 i R3 niezależnie oznaczają cykloheksyl, cykloheksen-1-yl, fenyl, 4-bifenylil, 2'-cyjanobifenyl-4-il, 4-(benzyloksy)fenyl, 2,4-difluorofenyl, 4-cyjanofenyl, 2-, 3- lub 4-metoksyfenyl, 4-izobutoksyfenvl, trimetoksyfenyl, 4-(2-metoksyetoksy)fenyl, 3,4-metylenodioksyfenyl, 4-(pirydyn-2- lub pirydyn-S-ylo-metoksyfenyl, 4-metoksy-2-fluorofenyl, 4-fluoro-2-metoksyfenyl, 4-metoksy-2-hydroksyfenyl, 4-metoksy-2,3-dimetylofenyl, 4-(2-fenyloetylo)fenyl, 2-fluorofenyl, 4-hydroksyfenyl, dimetoksyfenyl, 5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftyl, 4-fluoronaftyl, 4-cyjanonaftyl, 4-niższy-alkoksynaftyl lub 4-(2,6-dichlorobenzylosulfonylo)fenyl;
R4 oznacza izopropyl, cykloheksyl lub fenyl; R5 oznacza metyl, etyl lub n-propyl, zaś n oznacza 2 lub 1, lub jego sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
Korzystnie, we wzorze 1 R1 oznacza tert-butoksykarbonyl, 2,2,2-trifluoroetoksykarbonyl, 2-(metoksy)etoksykarbonyl, 5(S)-2-oksopirolidynylometoksykarbonyl, 1 -etoksykarbonylopiperydyn-4-ylokarbonyl, trans-(L)-4-hydroksyprolil, N-(benzyloksykarbonylo)-trans-(L)-4-hydroksyprolil, (L)-tiazolidyn-4-ylokarbonyl, indol-2-ilokarbonyl, 4H-1-benzopiran-2-ylo-karbonyl, N-metylopiperydynyloksykarbonyl, tetrahydropiran-2(R,S)-ylokarbonyl, O-(tetrahydropiran-4-ylo)-(L)-laktoil (czyli 2(S)-(tetrahydropiran-4-yloksy)propionyl), 3(S)-tetrahydrofuranyloksykarbonyl, 2-aminotiazol-4-iloacetyl, 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirydyn-3-ylokarbonyl, 4-(morfolin-4-ylometylo)benzoil, N-metoksykarbonylo-(L)-walil lub N-[(L)-tiazolidyn-4-ylokarbonylo]-(L)-wahl; R2 i R3 niezależnie oznaczają cykloheksyl, cykloheksen-1-yl, fenyl, 4-(benzyloksy)fenyl, 2,4-difluorofenyl, 4-cyjanofenyl, 2-, 3- lub 4-metoksyfenyl, 4-izobutoksyfenyl, trimetoksyfenyl, 4-(2-metoksyetoksy)fenyl, 3,4-metylenodioksyfenyl, 4-(pirydyn-2- lub pirydyn-3-ylo-metoksy)fenvl, 4-metoksy-2-fluorofenyl, 4-fluoro-2metoksyfenyl, 4-metoksy-2-hydroksyfenyl, 4-metoksv-2,3-dimetylofenyl, 4-(2-fenvloetylo)fenyl, 2-fluorofenyl, 4-hydroksyfenyl, dimetoksyfenyl, 5,6,7,8-tetrahydro-1-nafty'l, 4-fluoronaftyl, 4-cyjanonaftyl, 4-niższy-alkoksynaftyl lub 4-(2,6-dichlorobenzylosulfbnylo)fenvl; R4 oznacza izopropyl, cykloheksyl lub fenyl; R5 oznacza etyl lub metyl, zaś n oznacza 2 lub 1, oraz jego sole, gdy jest obecna jest co najmniej jedna grupa tworząca sól.
Korzystnie, we wzorze 1 R1 oznacza tert-butoksykarbonyl, 2,2,2-trifluoroetoksykarbonyl, 2-(metoksy)etoksykarbonyl, 5(S)-2-oksopirolidynylometoksykarbonyl, 1 -etoksykarbonylopiperydyn-4-ylokarbonyl, trans-(L)-4-hydroksyprolil, N-(benzyloksykarbonylo)-trans-(L)-4-hydroksyprolil, (L)-tiazolidyn-4-ylokarbonyl, indolró-ilokarbonyl, 4H-1-benzopiran-2-ylokarbonyl, N-metylopiperydynyloksykarbonyl, tetrahydropiran-2(R,S)-ylokarbonyl, O-(tetrahydropiran-4-ylo)-(L)-laktoil (czyli 2(S)-(tetrahydropiran-4-yloksy)propionyl), 3(S)-tetrahydrofuranyloksvkarbonyl, 2-aminotiazol-4-iloacetyl, 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirydyn-3-ylokarbonyl, 4-(morfolin-4-ylometylo)benzoil, N-metoksykarbonylo-fLtywalil lub N-^Ltytiazolidyn^-ylokarbonylo]-(L)-walil; R2 i R3 oznaczają rodniki występujące w następujących połączeniach: R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,3,4-trimetoksvfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza
2,3,4-tri-metoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-metoksyfenyl; albo R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-metoksyfenyl; R4 oznacza izopropyl, cykloheksyl lub fenyl; R5 oznacza etyl lub metyl, a n oznacza 2 lub 1, oraz jego sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
Korzystnie, we wzorze 1 R1 oznacza tert-butoksykarbonyl, 2,2,2-trifluoroetoksykarbonyl, 2-(metoksy)etoksykarbonyl, 5(S)-2-oksopirolidynylometoksykarbonyl, 1 -etoksykarbonylopiperydyn-4-ylokarbonyl,trans-(L)-4-hydroksyprolil,N-(benzyloksykarbonylo)-trans-(L)-4-hydroksyprolil, (L)-tiazolidyn-4-ylokarbonyl, indol-2-ilokarbonyl, 4H-1-benzopiran-2-ylokarbonyl,
184 292
N-metylodideI'ydynyloksykίn·bonylltetrαhydropirac-2(R,b)-ylyknrbynyl, O-(tetrahydropiran-4-yly)-(L·)-lnktoil (czyli 2(b)-(tetraCydropirne-4-ylok!se)propionyl), 3(b)-tetrnhydryfurncylyksokarbonyl, 2-ammotiazol-4-iloacetyl, 6-(4-metylopiperazyn-1-yly)-pirydyn-3-ylykarbynyl, 4-(morfylm-4-ylometylo)bocuoil, N-metoksyknrbonylo-(L)-walil lub N-[(L)-tinzolidyn-4-ylokαrbynolo]-(L)-walrl; R2 i R3 oznaczają rodniki występujące w następujących połączeniach: R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,3,4-trimetoksyfenyl; albo R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza
2,3,4-trimetoksyfenyl; R4 oznacza izopropyl, yyklyheksyl lub fenyl; R5 oznacza etyl lub metyl, zaś n oznacza 2 lub 1, oraz jego sole, gdy jest obecna co najmniej jodna grupa tworząca sól.
Korzystnie, we wzorze 1 R1 oznacza niższy-alkoksykarbonyl lub niższe-alkoksyknrbonyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca; R2 i R3 oznaczają rodmki występujące w następujących połączeniach: R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza cyjacofenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza drfiuorofenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-ciższo-alkyksyfenyl; R2 oznacza 4-(niższy-alkyksy-niższy-alkoksy)fenyl, a R3 oznacza 4-fonylo-niższy-alkoksyfenyl; R2 oznacza cokloheksyl, a R3 oznacza 4-niższe-alkoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza fenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-fenylo-crższe-alkoksyfonyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-(prrydyc-3-ylo-niższy-alkyksy)fenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 3,4-nrższy-αlkonolenodioksofenol; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,3,4-tri-niższe-alkoksyfenyl; albo R2 oznacza cykloheksol, a R3 oznacza 4-(niższe-alkoksy-niższe-alkyksy)fenyl, R4 oznacza izopropyl, R5 oznacza metyl, zaś n oznacza 1.
Związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze 1', w którym rodniki Rb R2, R3, R4 i Rg oraz n mają znaczenia podane dla związku o wzorze 1, korzystnie, te związki, w których R oznacza nrższo-alkyksoknrbonyl, R2 yzencz.a fenyl, R3 ozcaczn 4-nrższy-nlkoksyfenol lub 2,3,4-tri-niższy-alkoksyfenyl, R4 oznacza izopropyl, R5 oznacza metyl, zaś n oznacza 1.
Związkami o wzorze 1 są zwłaszcza:
5(b)-(Boc-aminy)-4(b)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(p-cyjanofenyly)metelo]heksαnoilo-(L)-Val-ϊZ-(2-metoksyetylo)nmid,
5(b)-(Boc-amino)-4(b)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,4-difluorofenyly)metylo]heksαnorlo-(L)-Val-N-(2-metoksyetolo)amid,
5(b)-(Boc-nmrno)-4(b)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metyly]heksanyily-(L)-Val-N-(2-metyksyetylo)amid,
5(b)-(2,2,2-trifluoroetoksykαrbonyloammo)-4(b)-hydryksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(4-metoksyfecylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metyksyetyly)nmid,
5(b)-(Byc-amico)-4(b)-Cydroksy-6-feeylo-2(R)-(fenylyo^etoly)heksanyilo-(L)-Val-N-(2-metyksyetylo)amid,
5(b)-(Boc-nmino)-4(b)-hydryksy-6-fenyly-2(R)-[(p-(3-pirodolometoksy)fenyly)metylo]heksacoilo-(L)-Val-N-(2-metyksoetyly)αmrd lub jego sól,
5(b)-(Boc-amino)-4(b)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(p-motyksyfenylo)metyly]heksanyilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetyly)nmid,
5(b)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenyly-2(R)-[(3,4-metylenodioksyfenyly)metylo]heksacoΠy-(L)-Val-N-(2-metyksyetylo)nmid,
5(b)-(Byc-aminy)-4(b)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimotoksyfonyly)metyly]heksanyilo-(L)-Val-N-(2-metoksyotyly)nmrd,
5(b)-(Boc-amino)-4(b)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(2,3,4-trimetyksyfenylo)metolo]heksncoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
5(b)-(Boc-amino)-4(b)-hydroksy-6-[p-(2-metyksyetoksy)fenylo]-2(R)-[(p-benzyloksyfenolo)metylo]heksanoily-(L)-Val-N-(2-metoksyetyly)nmid,
5(b)-(Boc-amicy)-4(b)-hydryksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(4-{2-(metoksy)etoksy}fenylo)metyly]heksαnoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetyly)amid,
5(b)-(2,2,2-trifluoroetoksykarbonylo;moino)-4(S)-hydroksy-6-cykloCeksylo-2(R)-[(4-{2-(oretyksy)otyksy}fenylo)metoly]heksanorlo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)nmid,
5(b)-(3-hydroksy-2-metylofenylokarbonyloammo)-4(b)-Cydryksy-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksofenylo)metylo]Coksanyily-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)nmid,
184 292
5(S)-(Bnc-ammo)-4(S)-hydrnksy-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfąnylo)metyln]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-etoksyątyln)amid,
5(S)-(Boc-aminn)-4(S)-hydeoksy-6-fenyln-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenylo)metyln]hąksannilo-(L)-Val-N-(3-metoksyprodyln)amid,
5(S)-(Boc-ammn)-4(S)-hydroksy-6-fąoyln-2(R)-[(2,3,4-trimetnkszfąnylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(3-etoksyprndylo)amid,
5(S)-(Boc-aminn)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetnksyfąnyln)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(3-(n-dropoksy)prndylo)amid,
5(S)-(p-nitrobąnzenosulfnnzlnamino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfąnylo)metylo]hąksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyątylo)amid, oraz
5(S)-(p-aminnbenzennsulfnnyloammo)-4(S)-hydlΌksy-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimątnksyfenylo)mątylo]heksaooiln-(L)-Val-N-(2-metoksyątzlo)amid.
Najkorzystniej, związek o wzorze 1 jest wybrany z grupy obejmującej następujące związki:
5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydrnksy-6-(p-beozzlnksyfeozlo)-2(R)-[(d-beozyloksyfeozlo)mątylo]hąksaooilo-(L)-Val-N-(2-mątoksyetzlo)amid,
5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(p-cyjannfąoyln)metyln]heksannilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hzdroksy-6-fenylo-2(R)-[(o-flunrnfąnyln)mątylo]heksaonilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydrnksy-6-fenylo-2(R)-{[p-(2-fenylnetylo)fenyln]mątzln}heksanniln-(L)-Val-N-(2-metnksyetylo)amid,
5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydrnksy-6-fenylo-2(R)-{[p-(2,6-dichlornbąnzylosulfonyln)fenylo]mątylo}heksanniln-(L)-Val-N-(2-mątoksyetyln)amid,
5(S)-(Boc-ammo)-4(S)-hydroksy-6-(d-bąnzylnksyfenylo)-2(R)-[(p-mątoksyfenylo)mątzln]hąksannilo-(L)-Val-N-(2-oletoksyątylo)amid,
5(S)-(Boc-aminn)-4(S)-hydroksy-6-(d-hydroksyfenylo)-2(R)-[(d-metoksyfenyln)mątylo]hąksanoilo-(L)-Val-N-(2-mątoksyetylo)amid,
5(S)-(Boc-ammn)-4(S)-hydrnksy-6-(d-metoksyfenylo)-2(R)-[(p-mątoksyfenzlo)mątyln]hąksanoilo-(L)-Val-N-(2-metnksyetylo)ao^id,
5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydrnksy-6-[(d-izobutnksy)fenylo]-2(R)-[(p-metoksyfąnzlo)metylo]heksaooilo-(L)-Val-N-(2-metnksyątylo)amid,
5(S)-(Boc-ammo)-4(S)-hydrnksy-6-(d-mątoksyfenylo)-2(R)-(fenylnmetyln)heksawnilo-(L)-Val-N-(2-mątnksyątylo)amid,
5(S)- {[(1 -ątoksykarbonylnpiperydyn-4-yln)karbnnylo]aminn} -4(S)-hydroksy-6-cyklnhąksylo-2(R)-[(d-metoksyfenyln)mątylo]hąksanoiln-(L)-Val-N-(2-mątnksyątylo)amid,
5(S)-(Boc-aminn)-4(S)-hydrnksz-6-(d-mątokszfenylo)-2(R)-(cykloheksylnetylo)heksanoilo-CLj^al-N-CZ-metoksyetyl^amid,
5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-(4-metoksy feny lo1-2(IR)-[cykloheksen-1-zlnmetyln] hąksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetyln)amid,
5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydrnksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(4-benzylnksyfąnyln)metzlo] hąksaonilo-(L)-Val-N-(2-mątoksyetylo)ao^id,
5(S)-(Boc-aminn)-4(S)-hydrnksy-6-cyklohąksylo-2(R)-[(4-hydroksyfenyln)metyln]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetyln)amid,
5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydrnksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(4-metoksyfąnyln)mątyln]heksanoiln-(L)-Val-N-(2-metoksyetyln)amid,
5(s)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fąoylo-2(R)-(fenylometylo)heksaoniln-(L)-[(cyklnhąksylo)Gly]-N-(2-mątnksyetylo)amid,
5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydrnksy-6-fenylo-2(R)-(fenylometylo)heksanoiln-(0)-[(fąnyl^Gly^N-^-metoksyetyl^amid, (S)- [(1 -metyln-4-pipąrydyozloksykarbonyln)amino] -4(S)-hydroksy-6-cykloheksyln-2(R)-[(d-metoksyfąnylo)metylo]heksanoiln-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
184 292
5(S)-(3(S)-tetrahydrcfuryloksykarbcnylcamino)-4(S)-hydrcksy-6-cykloheksy lc-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
5(S)-(2(R,S)-tetrahydrcpiranylcmetoksykarbonyloaminc)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksy lc-2(R)-[(p-metcksyfenylc)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metcksyetylo)amid,
5(S)-(5(S)-2-oksopirolidγnykcmetoksykarbcnyloamino)-4(S)-hydroksy-6-cykkche.ksy lo-2(R)-[(p-metoksyfenylc)metylc]heksanoilc-(L)-Val-N-(2-metcksyetylo)amid,
5(S)-(2-metoksyetoksykarbonykcaminc)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-meto ksyfenylo)metylo]heksancilc-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
5(S)-((L)-tiazolidyn-4-ylckarbonyloaminc)-4(S)-hydrcksy-6-cykloheksylc-2(R)-[(p-me toksyfenyIo)nletylo]heksanciIo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
5(S)-(4-ckso-4H-1-benzopiran-2-ylckarbonylcammc)-4(S)-hydrok5y-6-cyklcheksy ^©(Rj-Jp-metoksyfenyloJmetylo^ieksanoilo-OJ^al-N-tJ-metoksyetykJamid,
5(S)-(indolilo-2-karbonyloaminc)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metcksy fenylo)metylo]heksancilo-(L)-Val-N-(2-metck5yetylc)amid,
5(S)-(metoksykarbonylo-(L)-Val-amino)-4(S)-hydIΌksy-6-cyklcheksylc-2(R)-[(p-meto ksyfenylc)metylo]heksancilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
5(S)-([N-((L)-tiazolidyn-4-ylokarbonylc)-(L)-Val]amino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksy lo-2(R)-[(p-metcksyfenylc)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metcksyetylo)amid,
5(S)-(benzylok5ykarbonylo-(L)-4-[trans-hydroksyprolilo]amino)-4(S)-hydroksy-6-cy klchek5ylc-2(R)-[(p-metck5yfenylo)metylo]heksanoilc-(L)-Val-N-(2-metoksyetylc)amid,
5(S)-((L)-[trans-4-hydroksyprolilc]aminc)-4(S)-hydrcksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-me toksyfenylo)metylo]heksancilc-(L)-Val-N-(2-metoksyetylc)amid,
5(Ś)-(2-amino-4-tiazclilcacetyloamino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-meto ksyfenYkJmetyloJheksanoilo-CIJ^al-N-^-metoksyetylojamid,
5(S)-(6-(4-metylo-1-piperazyny'lo)-3-pirydylokarbonyloamino)-4(S)-hydroksy-6-cyklo heksylo-2(R)-[(p-metok5yfenylc)metyłc]heksancilo-(L)-Val-N-(2-metcksyetylc)amid,
5(S)-(4-(4-mcrfolinylometylo)benzoiloaminc)-4(S)-hydroksy-6-cyklcheksyϊc-2(R)-[(p-me toksyfenylo)metylc]heksancilo-(L)-Val-N-(2-metok5yetylc)amid,
5(S)-(O-[4-tetrahydropiranylc]-(L)-laktoiloammc)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksy ©©(Rj-Kp-metoksyfenykJmetyloJieksanoilo-CLjyśal-N-^-me-toksyetylo^mid,
5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksγ-6-fenylo-2(R)-[(p-benzyIcksyfenylo)metylo]heksanoi
k)-(L)-Val-N-(2-metoksyetyk))amid,
5(S)-(Bcc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(p-hydroksyfenylo)metylo]heksanol· lc-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid, (S)-(Boc-amino)-4(S)-hydrcksy-6-fenylo-2(R)-[(p-izcbutoksyfenylc)metylo]heksanoi loJL^al-N-^-metoksyetyl^amid,
5(S)-(Boc-aminc)-4(S)-hydrcksy-6-fenylc-2(R)-[(p-(2-pirydylometoksy)fenylc)mety lc]hek5ancilo-(L)-Val-N-(2-metok5yetylo)amid,
5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]heksa noilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydrok5y-6-fenylc-2(R)-[(3-metoksyfenylc)metylo]heksanci lo-(L)-VakN-(2-metoksyetylo)amid,
5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenykc-2(R)-[(3,4,5-tπmetoksyfenylo)metylc]heksa noilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylc-2(R)-[(2,4-dimetoksyfenylo)metylo]heksa noilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2-metoksyfenylo)metylo]heksanoi lo-CL^al-N-(2-metoksyetylo)amid,
5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,3-dimetylc-4-metoksyfenylo)mety l^heksanoiloJL^al-N-^-metoksyetylOamid,
5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]heksa noilo-(L)-Val-N-(2-metoksyet\'k))amid,
184 292
5(S)-(Bzc-amiyz)-4(S)-hyaroksy-6-fznylz-2(R)-[(2,4,6-trimetoksyfznylo)metylz]heksαnoilz-(L)-Vol-N - (2-metzksyztylo)amid,
5(S)-(Bzd-amiyz)-4(S)-hydroksy-6-fznylo-2(R)-[(5,6,7,8-tetrahydro-1-nαftylz)metylo]hzksonoilz-(L)-Val-N-(2-metoksyztylo)omia,
5(S)-(Bzc-ommz)-4(S)-hyarzksy-6-fznylo-2(R)-[(2,5-aimetoksyfenylo)mztylo]heksoyzΠz-(L)-Val-N-(2-metzksyzt.ylo)omia,
5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hyaroksy-6-fznylz-2(R)-[(2,6-dimetoksyfzyylz)mztylz]hzksαyoik)-(L)-Val-N-(2-rnetoksyetylz)omia,
5(S)-(Bzc-ommz)-4(S)-hydroksy-6-fenylz-2(R)-[(4-metoksy-1-noflylz)metylz]heksonoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)omid,
5(S)-(Boc-omiyz)-4(S)-hydroksy-6-fznylz-2(R)-[(4-cyjano-1-noftylz)mztylz]heksonoilo-(L)-Val-N-(2-mztoksyetylo)omid,
5(S)-(Bzc-αmiyo)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(4-fluoro-1-nαftylo)metylz]hzksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)omid,
5(S)-(Boc-amiyz)-4(S)-hyaroksy-6-dykkahekylo-2(R)-[(p-mztoksyfenylo)metylz]heksayzilo-(L)-Alo-N-(2-metzksyetylz)omid,
5(S)-(Boc-omirz)-4(S)-hydroksy-6-['p-(2-metoksyetoksy)fenylo]-2(R)-[(p-hydroksyfzyylz)metylo]heksonoilz-(L)-Vol-N-(2-metoksyztylo)omia,
5(S)-(Boc-ominz)-4(S)-hydroksy-6-[p-(2-mztzksyetoksy)fenylo]-2(R)-[(p-metzksyfznylo)mztylo]heksonzilo-(L)-Vol-N-(2-mztzksyetylz)omia oraz
5(S)-(Boc-ominz)-4(S)-hydroksy-6-[p-(2-metoksyetoksy)fenylo]-2(R)-{[p-(2-metoksyztzksy)fenylo]mztylo}heksoyoilo-(L)-Val-N-(2-mztoksyztylo)amid, oraz ich sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
W szczególności, związek o wzorze 1 jest wybrany z grupy obejmującej następujące związki:
5(S)-(2-meΐoksy-1(R,S)-metyloetoksykarbonykaamino)-4(S)-hydroksy-6-cykkaheksylo-2(R)-[(p-metzksyfenylo)mztylo]heksoyoilo-(L)-Val-N-(2-metzksyetylo)omid,
5(S)-(Boc-aminz)-4(S)-hydroksy-6-dykloheksylz-2(R)-[(p-metaksyfenyka)mztylz]heksαyoilo-(L)-[(cyklzheksylo)Gly]-N-(2-metzksyetylo)omid,
5(S)-(et()ksykαrbonylo-(L)-Val-ajyino)-4(S)-hydroksy-6-cykkaheksyka-2(R)-[(p-metoksyfzyylz)mztylz]heksoyzilo-(L)-Vol-N-(2-metoksyztylo)omia,
5(S)-(1,1 -aimztyka-2-metoksyztoksykorbonyloamino)-4(S)-hydroksy-6-dykkaheksylz-2(R)-[(p-mztoksyfznylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metzksyztylz)omia,
5(S)-(Bzc-ominz)-4(S)-hyaroksy-6-fznylz-2(R)-[(4-bifznylilz)mztylz]hzksonoilo-(L)-Val-N-(2-meίzksyztylz)omid,
5(S)-(Bzc-αmmz)-4(S)-hyaroksy-6-(p-benzyloksyfenylo)-2(R)-[(4-bifenylilz)metylz]hzksonoilz-(L)-Vol-N-(2-mztoksyetylo)omid,
5(S)-(Bzc-ammz)-4(S)-hydrzksy-6-(p-hyarzksyfznylo)-2(R)-[(4-bifenylilz)metylo]hzksoyoilo-(L)-Vol-N-(2-mztoksyztylo)omid,
5(S)-(Bzc-omino)-4(S)-hydroksy-6-(p-mztoksyksyfznylo)-2(R)-[(4-bifeyylilz)metylz]hzksonoilz-(L)-Val-N-(2-metzksyztylo)omid,
5(S)-(Boc-amiyo)-4(S)-hydroksy-6-(p-bzyeyloksyfznylo)-2(R)-[({2'-cyjjarobifznyl}-4-ilo)mztylo]hzksonoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylz)omid,
5(S)-(Bzd-amiyz)-4(S)-hyarzksy-6-(p~hydoksyfenylo)-2(R)-[({2'-cyjjarobifenyl}-4-ilz)metylz]heksonzilz-(L)-Vol-N-(2-mztzksyetylz)omid,
5(S)-(Bzc-omiyo)-4(S)-hyarzksy-6-(p-metzksyfdyylz)-2(R.)-[({2'-cyjanobifzyyl}-4-ilz)metylz]hzksoyoilo-(L)-Vol-N-(2-metoksyztylo)omid i
5(S)-(3-hydroksy-2-metykafeyykakorbίaksyomino)-4(S)-hydroksy-6-(p-metzksyfeyylz-2(R)-[({2'-cyjonobifeyyl}-4-ilo)mztylo]hzksonoilz-(L)-Val-N-(2-mztok!syztylo)omia oraz ich sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
Według wynalazku kompozycja farmaceutydzyo zawierająca substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzuje się tym, że jako substancję aktywną zawiera
184 292 powyżej wymieniony związek o ogólnym wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych eteru izosteru, stanowiących substraty proteaz asparaginowych, o ogólnym wzorze 1, oraz ich soli, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól, według wynalazku charakteryzuje się tym, że
a) prowadzi się kondensację kwasu o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma takie samo znaczenie jak w związku o wzorze 1, lub jego reaktywnej pochodnej kwasowej, z aminozwiązkiem o ogólnym wzorze 3, w którym n i symbole podstawników R2-R5 majątakie samo znaczenie jak w związku o wzorze 1, lub jego reaktywną pochodną, przy czym w wyjściowych związkach o wzorach 2 i 3 obecne w nich wolne grupy funkcyjne, z wyjątkiem grup biorących udział w reakcji, są w razie potrzeby zabezpieczone, po czym usuwa się obecne grupy zabezpieczające, lub też
b) w przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze 1a, w którym B1 oznacza dwuwartościową resztę aminokwasu zdefiniowaną jak we wzorze 1, przyłączoną poprzez grupę karbonylową. i grupę aminową, a R' ma takie znaczenie jak R1 we wzorze 1, z wyjątkiem niezacylowanej lub N-zacylowanej reszty aminokwasu, zdefiniowanej jak we wzorze 1, tak więc B1 i R'1 tworzą razem przyłączoną poprzez swą grupę karbonylową resztę N-zacylowanego aminokwasu według definicji R1 we wzorze 1, a n i pozostałe rodniki majątakie samo znaczenie jak w związku o wzorze 1, prowadzi się kondensację kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 4, w którym R'1 oznacza rodnik zdefiniowany jako R1 w związku o wzorze 1, z wyjątkiem połączonej poprzez swą grupę karbonylową niezacylowanej lub N-zacylowanej reszty aminokwasu, lub jego reaktywnej pochodnej kwasowej, z aminozwiązkiem o ogólnym wzorze 3a, w którym B1 ma wyżej podane znaczenie, a n i pozostałe rodniki R2-R5 majątakie samo znaczenie jak w związku o wzorze 1, lub jego reaktywnąpochodną, przy czym w wyjściowych związkach o wzorach 3a i 4 obecne w nich wolne grupy funkcyjne, z wyjątkiem grup biorących udział w reakcji, są w razie potrzeby zabezpieczone, po czym usuwa się obecne grupy zabezpieczające, lub też
c) prowadzi się kondensację kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 5, w którym rodniki R1-R3 majątakie samo znaczenie jak w związku o wzorze 1, lub jego reaktywnej pochodnej, z aminozwiązkiem o ogólnym wzorze 6, w którym n, R4 i R5 mają takie samo znaczenie jak w związku o wzorze 1, lub z jego reaktywnąpochodną, przy czym w wyjściowych związkach o wzorach 5 i 6 obecne w nich wolne grupy funkcyjne, z wyjątkiem grup biorących udział w reakcji, są w razie potrzeby zabezpieczone, po czym usuwa się obecne grupy zabezpieczające, lub też
d) prowadzi się kondensację kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 7, w którym rodniki R1R4 majątakie samo znaczenie jak w związku o wzorze 1, lub jego reaktywnej pochodnej, z aminozwiązkiem o ogólnym wzorze 8, w którym n i R5 majątakie samo znaczenie jak w związku o wzorze 1, lub zjego reaktywnąpochodną, przy czym w wyjściowych związkach o wzorach 7 i 8 obecne w nich wolne grupy funkcyjne, z wyjątkiem grup biorących udział w reakcji, są w razie potrzeby zabezpieczone, po czym ewentualnie usuwa się obecne grupy zabezpieczające, lub też
e) (i) eteryfikuje się hydroksyzwiązek o ogólnym wzorze 9, w którym n i rodniki R2-R4 majątakie samo znaczenie jak w związku o wzorze 1, lub jego alkoholan, za pomocą związku o ogólnym wzorze 10, w którym R5 ma takie samo znaczenie jak w związku o wzorze 1, zaś W1 oznacza grupę odszczepiiyącąsię, albo (ii) eteryfikuje się reakty wnąpochodnąhydroksyzwiązku o ogólnym wzorze 9, za pomocą związku o ogólnym wzorze 10a, w którym R5 ma wyżej podane znaczenie, lub za pomocąjego alkoholanu, przy czym w wyjściowych związkach o wzorach 9,10 i 10a obecne w nich wolne grupy funkcyjne, z wyjątkiem grup biorących udział w reakcji, są w razie potrzeby zabezpieczone, po czym usuwa się obecne grupy zabezpieczające, lub też
f) usuwa się grupy zabezpieczające obecne w związku o wzorze 1, w którym podstawniki R,-R5 oraz n mająwyżej podane znaczenie, pod warunkiem, że wtym związku o wzorze 1 co najmniej jedna grupa funkcyjnajest zabezpieczona grupami zabezpieczającymi, przy czym, o ile nie wspomniano o tym powyżej w konkretnych przypadkach, wszystkie związki wyjściowe ze sposobów od a) do f) mogą być stosowane w postaci soli, gdy zawierają grupy tworzące sól i/lub, w razie potrzeby, związek o wzorze 1 otrzymany jednym z powyższych sposobów od a) do f), za184 292 wierający co najmniej jedną grupę tworzącąsól, przeprowadza się wjego sól, i/lub otrzymaną sól przeprowadza się w wolny związek o wzorze 1 lub w inną sól związku o wzorze 1, i/lub rozdziela się mieszaniny izomeryczne związków o wzorze 1,jeśli takowe powstają, i/lub przeprowadza się związek o wzorze 1 w inny związek o wzorze 1.
Według wynalazku nowe związki pośrednie, stosowane do wytwarzania związków o wzorze 1, oraz ich sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól, są związkami o wzorze 19a, 20a oraz 5a.
W związkach o wzorze 19a Q oznacza atom wodoru, rodnik Rb mający znaczenie podane dla związków o wzorze 1, albo Q oznacza grupę zabezpieczaj ącą grupę aminową, z wyjątkiem grup objętych przez Rb R2 ma znaczenie podane dla związków o wzorze 1, R3 oznacza fenyl trójpodstawiony rodnikami wybranymi z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkoksyl i atom chlorowca lub oznacza niższy-alkllenodioksyfenyi, zaś podstawnik R9 oznacza niższy alkoksyl.
W związkach o wzorze 20a Q oznacza atom wodoru, rodnik Rb mający znaczenie podane dla związków o wzorze 1, albo Q oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, z wyjątkiem grup objętych przez Rj, R2 ma znaczenie podane dla związków o wzorze 1, zaś R3 oznacza fenyl trójpodstawiony rodnikami wybranymi z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkoksyl i atom chlorowca lub oznacza niższy-alkilenodioksyfenyl.
Korzystnie, związkiem o wzorze 20a jest 5(S)-[1(S)-(Boc-amino)-2-cykloheksyloetylo]-3(R)-(2,3,4-trimetoksyfenylometylo)dihydrofuran-2-(3H)-on lub 5(S)-[1 (S)-(Boc-amino)-2-fenyloet.ylo]-3(R)-(2,3,4-trimetoksyfenylometylo)dihydrofuran-2-(3H)-on.
W związkach wzorze 5a Q oznacza atom wodoru, rodnik Rb mający znaczenie podane dla związków o wzorze 1, albo Q oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, z wyjątkiem grup objętych przez R,, R2 ma znaczenie podane dla związków o wzorze 1, R3 oznacza fenyl trójpodstawiony rodnikami wybranymi z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkoksyl i atom chlorowca lub oznacza niższy-alkilenodioksyfenyl, Py* oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą hydroksyl, zaś E oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl lub karboksyl, ewentualnie rodnik -(C=O)-E jest reaktywną pochodną grupy karboksylowej.
Korzystnie, związkiem o wzorze 5a jest kwas 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenyio)mctyio]hcksanowy lub jego sól, kwas 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-cykloheksylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenylo)metylo]heksanowy lub jego sól, kwas 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fcnylo-2(R)-[(2,3,4-lrimetoksyfenyio)metylo]hc'ksanowy lub jego sól, oraz kwas 5(S)-(Boc-Jmino)-4(S)-(tcrt-butylodimetylosililoksy)-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenyio)metylo]heksJnowy lub jego sól.
Określenie „niższy” jako przedrostek lub składnik nazwy rodnika, np. w takich rodnikach jak niższy alkil, niższy alkoksyl, niższy alkanoil lub fenylo-niższy-alkil, oznacza rodnik zawierający nie więcej niż 7, a zwłaszcza nie więcej niż 4 atomy węgla, co dotyczy rodników prostych lub rozgałęzionych z jednym lub większą liczbą rozgałęzień.
Gdy mowa jest o związkach, solach, itd., to te określenia oznaczają zamiennie związek, sól, itd.
Asymetryczne atomy węgla, które mogą być obecne, w tym atomy w podstawnikach Rb R2, R3, R4 i R5, mogą mieć konfigurację (R), (S) lub (R,S), korzystnie konfigurację (R) lub konfigurację (S). Zatem, związki według wynalazku mogąistnieć w postaci mieszanin izomerycznych lub czystych izomerów, a zwłaszcza mieszanin diJstcreoizomerów, mieszanin enancjomerów lub, korzystnie, czystych enancjomerów.
Gdy R1 oznacza niższy-alkoksy-niższy-alkanoil, niższym-alkoksylem jest korzystnie metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, sec-butoksyl lub tert-butoksyl, natomiast niższym-alkanoilem jest korzystnie formyl (a więc odpowiednim rodnikiem jest wtedy niższy-alkoksykarbonyl, zwłaszcza metoksykarbonyl, etoksykarbonyl lub tert-butoksykarbonyl), acetyl lub propionyl.
184 292
Piporydynyl, pirolidynyl, tetrnhydroprrncyl, tetrαhydrofurneyl, tiauolidynyl, tiazolU, indolil lub 4H-1-1-benuopirncol sąniepydstnwione lub podstawione jednym lub większą liczbą rodników niezależnie wybranych z grupy obejmującej grupę okso, hydroksyl, grupę aminową, niższy alkil, niższy-alkyksyknrbonyl i fenyly-niższo-αlkoksoknrbonyl, a zwłaszcza niepydstnwione lub podstawione jednym lub dwomnjednnkowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród wyżej wymiecrycych.
Atomem chlorowcaj est atom fluoru, chloru, bromu lubjodu, zwłaszcza fluoru lub chloru.
Piperydynylem jest zwłaszcza piperydyn^-yl, ciepydstnwiony lub, korzystnie, podstawiony przy atomie azotu niższym alkilem, takim jak motyl, lub niższem-alkoksyknrbonylem, takim jak etoksykarbonyl.
Pirobdynylem jest zwłaszcza pirolidyn-2-yl lub -5-yl, nrepydstnwiony lub, korzystnie, podstawiony przy atomie węgla grupą okso lub hydroksylem i podstawiony przy atomie azotu fenylo-niższym-alkyksykarbonylem, albo niedodstawiyny przy atomie azotu, przy czym korzystnie ma on postać (R), postać (R,b), a zwłaszcza postać (b) przy atomie węgla tworzącym wiązanie, a więc jest to w szczególności 2-oksoprrylidec-5(b)-yl, (L)-trans-4-hydroksyprolil lub (L)-Nτ-beczyloksyknrbonyly-trans-4-hydryksyprylil.
Tetrahydropiranylem jest w szczególności totrahydropirnn-2-yl lub -4-yl, korzystnie ^podstawiony i korzystnie przyłączony w postaci (R), (b), a zwłaszcza (R,b), pod warunkiem, że jest przyłączony poprzez atom węgla w pozycji 2.
Tetrnhydrofurncylemaest w szczególności tetrahydrofUrnc-3-yl, korzystnie nrepodstnwioco i korzystnie przyłączony w postaci (R), (R,b), a zwłaszcza (b).
Tiazolidynylem jest w szczególności tiauolidyn-4-yl, korzystnie ^podstawiony i mający postać (b), (R,b), a zwłaszcza (R) przy atomie węgla, przez który jest związany, czyli postać (L).
Tiazolem jest w szczególności tiαuol-4-il, który korzystnie jest podstawiony grupą aminową, taki jak 2-nmico-4-tiauylil.
IndolRem jest w szczególności indol-d-il, który korzystnie jest ^podstawiony.
4H-1-Benuopiranylem jest w szczogólności 4H-1-becuypirαc-2-yl, który jest ^podstawiony lub, korzystnie, podstawiony grupą okso, taki jak 4-oksy-4H-1-beezodirnc-2-yl.
Grupa okso, hydroksyl i grupa aminowa jako podstawniki piperydynylu, pirolidynylu, tetrahydrydirnnylu, tetrnhydryfurncylu, tinuolidycylu, tiazolRu, indolilu i 4H-1-benuopiranylu, jeśli są obecne, sąkyrzystnre związane z atomem węgla, natomiast niższy alkoksyl, niższy-alkoksykarbonyl i fenylo-niższe-nlkoksyknrbonyl jako podstawniki są korzystnie zwią.zace z atomem azotu lub węgla.
Rodnik ciżsuy-αlkyksylowe w niższem-alkyksy-ciższym-alkanoilu stanowiącym podstawnik R[ jest niepodstawiyny lub podstawiony jednym lub większą liczbą wspomnianych rodników, zwłaszcza (1 do 3, korzystnie, trzema) atomami chlorowca, szczególnie fluoru, albo (kyrzystniejedcokrotnie) jednym z pozostałych wymienionych rodników, zwłaszcza (korzystnie jednym) niższym alkoksylem, w szczególności metoksylem, względnie (korzystnie jednym) pirobdynolem, zwłaszcza pirolidyn-2-ylem lub -5-ylom, niepodstαwrynym lub korzystnie podstawionym grupą okso, albo, dodatkowo, fenylem, tak jak w przypadku benuyloksykarbonolu.
W niższym alkanoilu stanowiącym podstawnik R1} który jost nrepodstnwiony lub podstawiony prderydycylem, pirolidynylem, tetrnhydropiracylem, tetrαhydrofUrncylem, tiauylidynylem, tinzyhlem, redolilem, 4H-1-benuopiracylem, piperydynylyksylem, pirolidynyloksylem, tetrnhydrodiranyloksylem, tetrahydrofuranyloksylem, trnuylidynyloksylem, tiauolilyksylem, rndolilokselem lub 4H-1-bonuypirncyloksylem, które w każdym przypadku sąniepodstawryne lub podstawione jednym (korzystnie jednym) lub większą liczbą rodników niezależnie wybranych z grupy obejmującej grupę okso, hydroksyl, grupę aminową niższy alkil, niższy-alkoksykarbonyl i fenyly-niższy-alkyksyknrbocyl, tym niższym αlknnoilemjest w szczególności formyl (który zawsze w połączeniu zjednym ze wspomnianych rodników daje odpowiednio podstawiony rodnik karbonylowy), acetyl albo 2- lub 3-prypiycel, przy czym korzystnie ma on postać (R), postać (R,b) lub, w szczególności, postać (b) gdy podstawnik jest przyłączony w pozycji 2, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie. Korzystny jest N-niższy-alkyksyknrbocylo184 292
-piperydynylo-niższy-alkanoil, np. -karbonyl, taki jak N-etoksykarbonylo-piperydyn-4-ylokarbonyl, pirolidynylo-niższy-alkanoil, taki jak -karbonyl, podstawiony hydroksylem przy atomie węgla i/lub fenylo-niższym-alkoksykarbonylem przy atomie azotu, korzystnie mający postać (R), postać (R,S) lub, w szczególności, postać (S) przy atomie węgla tworzącym wiązanie, taki jak (L)-trans-4-hydroksyprolil lub (L)-N-benzyloksykarbonyło-trans-4-hydroksyprolil, aminotiazolidynylo-niższy-alkanoil, przykładowo, acetyl, taki jak 2-amino-4-tiazolilo-acetyl, tiazolilo-niższy-alkanoil, np. -karbonyl, taki jak tiazol-2-ilokarbonyl, indolilo-niższy-alkanoil, np. -karbonyl, taki jak indol-2-ilokarbonyl, 4H-1-benzopiranylo-niższy-alkanoil, np. -karbonyl, podstawiony grupą okso, taki jak 4-okso-4H-1-benzopiranyl-2-vlokarbonvl, N-niższy-alkilo-piperydynyloksy-niższy-alkanoil, np. -karbonyl, taki jak N-metylopiperydyn-4-yloksykarbonyl, tetrahydropiranyloksy-niższy-alkanoil, np. -propionyl lub -karbonyl, taki jak 2(S)-(tetrahydropiranró-yloksyOpropionyl lub tetrahydropiran-2(R,S)-yloksykarbonyl, albo tetrahydrofuranyloksy-niższy-alkanoil, np. -karbonyl, taki jak tetrahydrofuran-3(S)-yloksykarbonyl.
Arylem jest korzystnie ^6'C 14 -aryl, np. fenyl, naflyl, taki jak 1- lub 2-naftyl albo, dodatkowo, fluorenyl, taki jak fluoren-9-yl, niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą (korzystnie jednym do trzech) rodników niezależnie wybranych z grupy obejmującej niższy alkil, fenylo-niższy-alkil, atom chlorowca, grupę cyjanową, hydroksyl, niższy alkoksyl, fenylo-niższy-alkoksyl, niższy-alkoksy-niższy-alkoksyl, niższy-alkilenodioksyl (przyłączony do dwóch sąsiadujących atomów węgla w pierścieniu arylowym), pirydylo-niższy-alkoksyl i fenylo-niższy-alkanosulfonyl niepodstawiony lub podstawiony w rodniku fenylowym jednym lub większą liczbą rodników niezależnie wybranych spośród atomów chlorowca, takichjak atom chloru, a także (alternatywnie lub dodatkowo), grupę nitrową, przy czym jest to w szczególności fenyl.
Fenylo-niższy-alkanoil (w tym kontekście określenie „fenylo-niższy-alkanoil” obejmuje także benzoil czyli fenylokarbonyl) podstawiony hydroksylem i niższym alkilem ma korzystnie, w każdym przypadku, podstawnik hydroksylowy i niższy alkilowy, w szczególności hydroksylowy i metylowy lub etylowy, w pierścieniu fenylowym ijest to w szczególności odpowiednio podstawiony benzoil, taki jak 3-hydroksy-2-metylobenzoil.
Arylosulfonyl (czyli arylo-SO2_) korzystnie zawiera jako aryl rodnik zdefiniowany powyżej, w szczególności fenyl podstawiony grupą aminową, grupą nitrową, grupą aminową i niższym alkilem lub grupąnitrowiąi niższym alkilem, a więc jest to głównie 4-nitrobenzenosulfonyl, 4-aminobenzenosulfonyl, 2-niższy-alkilo-(zwłaszcza, 2-metylo)-4-nitrobenzenosulfonyl lub 4-amino-2-niższy-alkilo-(zwłaszcza, 2-metylo)-benzenosulfonyl.
Odpowiednie rodniki objęte definicjąR1 jako „fenylo-niższy-alkanoil podstawiony hydroksylem i niższym alkilem” oraz „arylosulfonyl” wymienione powyżej i poniżej, mogą występować także osobno lub być pominięte.
Reszta aminokwasu przyłączona do atomu azotu poprzez grupę karbonylową(swej grupy karboksylowej, obecnej w odpowiednim wolnym aminokwasie), którąmożna otrzymać usunąwszy grupę OH w grupie karboksylowej (-COOH), jest wybrana spośród glicyny (H-Gly-OH), alaniny (H-Ala-OH) lub waliny (H-Val-OH), z tym, że grupa aminowa i inne grupy funkcyjne są wolne lub (gdy jest to możliwe) mają postać soli, a rodniki aminokwasów zawierające asymetryczne atomy węgla mają postać (D), postać (1) lub postać (D,1), korzystnie postać (t).
R1 jest wybrany przede wszystkim spośród tert-butoksykarbonylu, 2,2,2-trifluoroetoksykarbonylu, 2-(metoksy)etoksykarbonvlu, ó^U-oksopirolidynylometoksykarbonylu, 1-etoksykarbonylopiperydynró-ylokarbonylu, trans-(L)-4-hydroksyprolilu, N-(benzyloksykarbonylo)-trans-(L)-4-hydroksyprolilu, (L)-tiazolidyn-4-ylokarbonylu, indol-2-ilokarbonylu, 4H-1-benzopiran-2-ylokarbonylu, N-metylopiperydynyloksykarbonylu, tetrahydropiran-2(R,S)-ylokarbonylu, O-(tetrahydropiran-4-ylo)-(L)-laktoilu (czyli 2(S)-(tetrahydropiran-4-yloksy)propionylu), 3(S)-tetrahydrofuranyloksykarbonylu, 2-aminotiazol-4-iloacetylu, 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirydyn-3-ylokarbonylu, 4-(morfoli.n-4-vlometylo)-benzoilu, N-metoksykarbonylo-(L)-walilu i N-[(L)-tiazolidyn-4--^dokarbonylo]-(L)-walilu, albo (altema28
184 292 tywnie lub dodatkowo) spośród metoksykarbonylu, 2-metoksy-1-(R,S)-metyloetoksykarbonylu, 1,1-dimetylo-2-metoksyetoksykarbonylu i 3-hydroksy-2-metylobenzoilu.
Cykloheksyl, cykloheksenyl, fenyl, naftyl (taki jak 1- lub 2-naftyl) lub tetrahydronaftyl jako R2 i R3są, jak wskazano, niezależnie niepodstawione lub podstawione przy czym podstawniki fenylowy i cyjanofenylowy są alternatywne lub dodatkowe względem grupy innych wymienionych podstawników, z tym, że niższy-alkilenodioksyl jest przyłączony do dwóch, korzystnie sąsiadujących, atomów węgla odpowiedniego pierścienia. Korzystnie, cykloheksenyl i tetrahydronaftyl są niepodstawione, cykloheksyl zaś i, w szczególności, fenyl i naftyl są niepodstawione lub podstawione jednym, dwoma lub trzema rodnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej niższy alkil, w szczególności metyl, fenyl (alternatywnie lub dodatkowo), cyjanofenyl, w szczególności 2-cyjanofenyl (alternatywnie lub dodatkowo), fenylo-niższy-alkil, w szczególności 2-fenyloetyl, atom chlorowca, w szczególności fluoru, grupę cyjanową, hydroksyl, niższy alkoksyl, w szczególności metoksyl oraz, dodatkowo, izobutoksyl, niższy-alkoksy-niższy-alkoksyl, w szczególności 2-metoksyetoksyl, niższy-alkilenodioksyl, w szczególności etyleno-1,2-dioksył lub, w szczególności, metylenodioksyl, przyłączony do dwóch sąsiadujących atomów węgla w odpowiednim pierścieniu, fenylo-niższy-alkoksyl, w szczególności benzyloksyl, pirydylo-niższy-alkoksyl, w którym pirydyl jest przyłączony poprzez atom węgla, taki jak pirydyn-2-, pirydyn-3- lub, dodatkowo, pirydyn-4-ylometoksyl, oraz fenylo-niższy-alkanosulfonyl (czyli fenylo-niższy-alkilo-S^O^'), niepodstawiony lub podstawiony, zwłaszcza w rodniku fenylowym, jednym lub większą liczbą rodników (w szczególności dwoma) niezależnie wybranych spośród atomów chlorowca, zwłaszcza chloru, w szczególności dichlorofenylo-nizszy-alkanosulfonyl, taki jak 2,6-dichlorobenzylosulfonyl (czyli 2,6-dichłorofenyłometanosulfonyl) i, dodatkowo, chlorowco-niższy-alkil, korzystnie zawierający nie więcej niż 3 atomy chlorowca, zwłaszcza fluoru, np. tritluorometyl, niższy-ałkoksykarbonyło-niższy-alkoksył, taki jak etoksykarbonylometoksyl, karboksy-niższy-alkoksyl, taki jak karboksymetoksyl, hydroksy-niższy-alkoksyl zawierający co najmniej dwa atomy węgla, w którym hydroksyl jest przyłączony w pozycji innej niż 1, taki jak 2-hydroksyetoksyl, karbamoiło-niższy-alkoksył, taki jak karbamoilometoksyl (H2N-C(=O)-CH2-O-) i cyjano-niższy-alkoksył, taki jak cyjanometoksyl.
Korzystnie R2 i R3 są wybrane z grupy obejmującej cykloheksyl, cykloheksenyl, taki jak cykloheksen-1 -yl, fenyl, fenylo-niższy-alkoksyfenyl, w szczególności 4-fenylo-niższy-alkoksyfenyl, taki jak 4-benzyloksyfenyl, difluorofenyl, w szczególności 2,4-difluorofenyl, cyjanofenyl, w szczególności 4-cyjanofenyl, niższy-alkoksyfenyl, taki jak 2-, 3- lub 4-niższy-alkoksyfenyl, np. 4-izobutoksyfenyl, a w szczególności 2-, 3- i, zwłaszcza, 4-metoksyfenyl, tri-niższy-alkoksyfenyl (w szczególności trimetoksyfenyl, np. mający trzy podstawniki niższe-alkoksylowe w pozycjach 3,4,5, taki jak 3,4,5-trimetoksyfenyl, w pozycjach 2,4,5, tak jak 2,4,5-trimetoksyfenyl lub w pozycjach 2,4,6, takjak 2,4,6-trimetoksyfenyl, przy czym te trzy rodniki niższe-alkoksylowe czy rodniki metoksylowe są przyłączone asymetrycznie do pierścienia fenylowego, przede wszystkim w pozycjach 2,3,4, jak np. w 2,3,5-trimetoksyfenylu, niższy-alkoksy-niższy-alkoksyfenyl, taki jak 4-(niższy-alkoksy-niższy-alkoksy)fenyl, zwłaszcza 4-(2-metoksyetoksy)fenyl, niższy-alkilenodioksyfenyl, w którym rodnik niższy-alkilenodioksylowy jest przyłączony poprzez swe dwa atomy tlenu do dwóch sąsiadujących atomów węgla w pierścieniu fenylowym, np. metylenodioksyfenyl, taki jak 3,4-metylenodioksyfenyl, i pirydylo-niższy-alkoksyfenyl, taki jak 4-(pirydyn-2- lub pirydyn-3-ylo-niższy-alkoksy)fenyl, w szczególności pirydyn-3-ylo-niższy-alkoksyfenyl, np. pirydyn-3-ylometoksyfenyl, oraz, dodatkowo, 4-niższy-alkoksy-2-fluorofenyl, taki jak 4-metoksy-2-fluorofenyl, ^-fluoro^-niższy-alkoksyfenyl, taki jak 4-fluoro-2-metoksyfenyl, 4-niższy-ałkoksy-2-hydroksyfenyl, taki jak 4-metoksy-2-hydroksyfenył, fenyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi spośród niższego alkilu, takiego jak metyl i niższego alkoksylu, takiego jak metoksyl, taki jak 4-niższy-alkoksy-2,3-di-niższy-ałkilofenyl, np. 4-metoksy-2,3-dimetylofenył, fenylo-niższy-alkilofenyl, taki jak 4-fenylo-niższy-alkilofenyl, np. 4-(2-fenyłoetylo)fenył, fluorofenyl, taki jak 2-fluorofenyl, hydroksyfenyl, taki jak 4-hydroksyfenyh di-niższy-alkoksyfenyl, w szczególności dimetoksyfenyl, np. 2,4-di-niższy-alkoksyfenył, taki jak 2,4-dimetoksyfenył, 3,4-di-niższy-ałkoksyfenył, taki jak
184 292
3.4- dimetnksyfąnyl, 2,5-di-niższy-alknksyfenyl, taki jak 2,5-dimetnksyfenyl, lub 2,6-di-niższy-alkoksyfenyl, taki jak 2,6-dimetoksyfenyl, tetrahydronaftyl, w szczególności 5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyi, chlnrnwconaftyl, taki jak fluoennaftyl, w szczególności 4-flumronaftyl, cy'jao.nnafΐyl, w szczególności 4-cyjaoonaftyl, oiższz-alkoksynaftzl, w szczególności 4-niższy-alkoksynaftyl, taki jak 4-metoksy-1-naftyl oraz dichlnrowcnfenylo-niższy-alkannsulfbnylnfenyl, w szczególności dichlnrnfąnylo-olższz-alkaoosulfnnylofenyl, taki jak 4-(2,6-dichlnrnbeozylnsulfonylo)fąnyl, względnie, alternatywnie lub dodatkowo do wyżej wymienionych rodników, bifenylil, taki jak 4-bifeoylil i (cyjanofenyln)fenyl, taki jak 2'-cyjaoobifąnyl-4-il.
Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze 1 są związki, w których R3 oznacza
2.3.4- tri-niższy-alkoksyfenyl, w szczególności 2,3,4-trimątoksyfenyl, apozostałe rodniki ^,1^, R4 i R5 oraz n mają wyżej lub niżej podane znaczenie.
Korzystne są związki o wzorze 1, w których R2 i R3 występują w następujących połączeniach:
1) R2 oznacza 4-(fenylo-oiższy-alkoksy)fąnyl, w szczególności 4-benzyloksyfeoyl i R3 oznacza 4-(fenzln-niższy-alkoksy)fenyl, w szczególności 4-beozyloksyfenyl;
2) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza cyjanofenyl, w szczególności 4-cyjannfąnzl;
3) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2-flunrnfenzl;
4) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,4-difluoeofeozl;
5) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-fąnyln-niższy-alkilofenyl, w szczególności 4-(2-feoylnetylo)fenzl;
6) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-olższz-alknksyfąnyl, w szczególności 4-mątoksyfenyl lub, dodatkowo, 4-iznbutnksyfąnyl;
7) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza dichlorofeozlo-oiższy-alkanosulfonylnfenyl, w szczególności 4-(2,6-dichlnrnbąnzylnsulfonyln)fąnyl;
8) R2 oznacza 4-(niższy-alkoksy-niższz-alkoksy)fąnyl, w szczególności 4-(2-metoksyetoksy)fenyl, a R3 oznacza 4-(fenylo-niższy-alknksy)fąnyl, w szczególności 4-bąozzloksyfąnyl;
9) R2 oznacza 4-(niższy-alkoksy-niższy-alkoksy)fenyl, w szczególności 4-(2-metoksyetoksy)fenyl, a R3 oznacza hydroksyfenyl, w szczególności 4-hydroksyfenyl;
10) R2 oznacza 4-(niższy-alknksy-niższz-alknksy)fąnyl, w szczególności 4-(2-metoksyetoksy)fenyl, a R3 oznacza 4-(niższz-alkoksy)feoyl, w szczególności 4-mątnksyfenyl;
11) R2 oznacza 4-(nlższy-alknksy-olższy-alkoksy)feoyl, w szczególności 4-(2-metoksyetoksyfenyl i R3 oznacza 4-(niższy-alknksz-oiższz-alknksy)fenyl, w szczególności 4-(2-metoksyątoksy)fąnyl;
12) R2 oznacza 4-(fenylo-oiższy-alkoksy)fąnyl, w szczególności 4-beozylnkszfenyl, a R3 oznacza 4-(niższz-alknksy)fenyl, w szczególności 4-mątoksyfeoyl;
13) R2 oznacza 4-hydrnksyfenyl, a R3 oznacza 4-(oiższy-alkoksy)fenzl, w szczególności 4-mątoksyfąnyl;
14) R2 oznacza 4-(niższy-alkoksy)fąnyl, w szczególności 4-metnksyfenzl lub 4-iznbutoksyfenyl, a R3 oznacza 4-(oiższy-alknksz)fenyl, w szczególności 4-metoksyfenyl;
15) R2 oznacza 4-(niższy-alkoksy)fenyl/ w szczególności 4-metnkszfenyl, a R3 oznacza fenyl;
16) R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-(oiższy-alknksy)fąnyl, w szczególności 4-metoksyfenyl;
17) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-oiższy-alkoksy-2-flunrofąnzl, w szczególności 4-mątoksy-2-flunrnfeoyl;
18) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-fluneo-2-niższy-alkoksyfąnyl, w szczególności 4-fluorn-2-metokszfąnyl;
19) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-olższz-alkoksy-2-hzdrnksyfenyl, w szczególności 4-metoksy-2-hydroksyfąoyl;
20) R2 oznacza 4-oiższy-alkoksyfąnyl, w szczególności 4-metnksyfąnyl, a R3 oznacza cyklnhąksyl;
184 292
21) R2 oznacza 4-niższy-alkoksyfenyl, w szczególności 4-metoksyfenyl, a R3 oznacza cykloheksen^-yl;
22) R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-(fenylo-niżsuy-alkrloksy)fenol, w szczególności 4-benzylyksyfenyl;
23) R2 oznacza cyklyheksyl, a R3 oznacza 4-hydryksyfenyl;
24) R2 oznacza fenyl i R3 oznacza fenyl;
25) R2 oznacza fonyl, a R3 oznacza 4-(fonyly-nrższy-alkoksy)fenyl, w szczególności 4-benuylyksefenyl;
26) R2 oznacza fonyl, a R3 oznacza 4-((pirydyn-2-ylo- lub pirydyn-3-ylo)niżs2y-alkoksy)fonyl, w szczególności 4-(pirydyn-2-ely- lub, zwłaszcza, dirydyn-3-yly)motyksefonyl;
27) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 3,4-nrższy-alkilenydiyksyfenyl, w szczególności
3.4- metolenodiyksyfenel;
28) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 3,4-di-niższy-alkoksyfenyl, w szczególności 3,4-dimetoksofenel;
29) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 3-niższy-nlkoksefenyl, w szczególności 3 -metyksyfenyl; 3k) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,3,4-tri-nrższy-alkoksyfenyl, w szczególności 2,3,4-trimetoksyfenel;
31) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 3,4,5-trr-niższy-αlkyksyfenyl, w szczególności 3,4,5-trimetoksyfenyl;
32) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,4-di-niższy-alkyksyfenyl, w szczególności 2,4-dimetoksyfenyl;
33) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2-(nrższy-alkyksy)fenyl, w szczególności Z-metOksyfenyl;
34) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-niższy-αlkyksy-2,3-di-niższy-alkrlyfocyl, w szczególności 4-motyksy-2,3-dimetylofenyl;
35) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,4,5-trr-nrższy-alkyksyfenyl, w szczególności 2,4,5-trimetoksofecel;
36) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,4,6-trr-niższy-alkyksyfenyl, w szczególności 2,4,6-trimetoksefecyl;
37) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl;
38) R2 oznacza fonyl, a R3 oznacza 2,5-di-niższy-nlkyksyfonel, w szczególności 2,5-dimetoksofenel;
39) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,6-di-niższy-alkoksyfenyl, w szczególności 2,6-dimetoksofecel;
4k) R2 oznacza fonyl, a R3 oznacza niższy-alkoksy-naftyl, w szczególności 4-metoksy-1-caftyl;
41) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza cyjnno-naftyl, w szczególności 4-cyjnco-1-naftyl;
42) R2 oznacza fonyl, a R3 oznacza fluyrynαftyl, w szczególności 4-fluyro-1-caftyl;
43) R2 oznacza cyklyheksyl, a R3 oznacza 2,3,4-trr-niższy-alkyksyfecyl, w szczególności
2.3.4- trimetyksyfenyl;
44) R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-(niżsuo-alkoksy-crżsuy-alkyksy)fenyl, w szczególności 4-(2-metyksyetoksy)fenyl;
45) R2 yucnyza cyklyheksyl, a R3 oznacza 3,4-niższy-αlkilenodiyksyfenyl, w szczególności 3,4-metylenodioksofenol;
46) R2 oznacza cyklyhoksyl, a R3 oznacza 3,4-di-ciższy-alkyksyfonyl, w szczególności
3.4- dimetyksyfenol;
47) R2 oznacza cokloheksyl, a R3 oznacza 3-mższy-alkoksyfenyl, w szczególności 3-metoksofecol;
48) R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 3,4,5-trr-nrższy-αlkoksyfenyl, w szczególności
3,4,5-trimotyksyfenyl;
49) R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 2,4-di-niższy-alkoksyfecyl, w szczególności
2.4- drmetyksyfenyl;
184 292
50) R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 2-(niższy-alkoksy)fenyl, w szczególności 2-metoksyfenyl;
51) R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-niższy-alkoksy-2,3-di-niższ,y-alkilofenyl, w szczególności 4-metoksy-2,3-dimetylofenyi;
52) R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 2,4,5-tri-niższy-alkoksyfenyl, w szczególności
2.4.5- trimetoksyfenyl;
53) R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 2,4,6-tri-niższy-alkoksyfenyl, w szczególności
2.4.6- trimetoksyfenyl;
54) R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 5,6.7,8-tetrahydro-1-naftyl;
55) R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 2,5-di-niższy-alkoksyfenyl, w szczególności
2,5 -dimetoksyfenyl;
56) R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 2,6-di-niższy-alkoksyfenyl, w szczególności
2.6- dimetoksyfcnyl;
57) R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza niższy-alkoksynaftyl, w szczególności 4-metoksy-1-naftyl;
58) R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza cyjano-naftyl, w szczególności 4-cyjano-1 -naflyl;
59) R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza fluoronaftyl, w szczególności 4-fluoro-1 -naftyl; albo, alternatywnie lub dodatkowo:
60) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza bifenylil, w szczególności 4-bifenylil;
61) R2 oznacza 4-(fenylo-niższy-alkoksy)fenyl, w szczególności 4-benzyloksyfenyi, a R3 oznacza bifenylil, w szczególności 4-bifenylil;
62) R2 oznacza 4-hydroksyfenyl, a R3 oznacza bifenylil, w szczególności 4-bifenylii;
63) R2 oznacza 4-niższy-alkoksyfcnyi, w szczególności 4-metoksyfenyl, a R3 oznacza bifenylil, w szczególności 4-bifenylil;
64) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza (cyjanofenylo)fenyl, w szczególności Z-cyjanobifenyl-4-il;
65) R2 oznacza 4-(fenylo-niższy-alkoksy)fenyl, w szczególności 4-benzyloksyfenyl, a R3 oznacza (cyjJnofenyio)fenyl, w szczególności 2'-cyjanobifenyl-4-il;
66) R2 oznacza 4-hydroksyfenyl, a R3 oznacza (cyjanofenylo)fenyl, w szczególności 2'-cyjanobifenyl-4-il;
67) R2 oznacza 4-niższy-alkoksyfenyi, w szczególności 4-metoksyfenyl, a R3 oznacza (cyjanofenylo)fenyl, w szczególności 2'-cyjanobifenyl-4-il;
68) R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza (cyjanofenylo)fenyl, w szczególności 2'-cyjanobifenyl-4-il;
69) R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-niższy-alkoksyfenyl, w szczególności 4-metoksyfenyl;
70) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-hydroksyfenyl.
Bardzo szczególnie korzystne są połączenia R2 i R3 wymienione powyżej pod numerami 2), 4), 6), 8), 16), 24), 26), 27), 30) i 44), zwłaszcza 6), a w szczególności 30).
R4 korzystnie oznacza niższy alkil, w szczególności metyl lub izopropyl, względnie sec-butyl (to jest 1-metylopropyl).
Niższym alkilem R5jest korzystnie metyl lub etyl.
Zmienna n oznacza korzystnie 1.
Solami związków o wzorze 1 są w szczególności (gdy w związkach o wzorze 1 są obecne grupy zasadowe) addycyjne sole z kwasami, sole z zasadami (gdy w związkach o wzorze 1 są obecne grupy kwasowe) lub ewentualnie sole mieszane lub sole wewnętrzne gdy jest obecnych kilka grup tworzących sole.
Solami są przede wszystkim farmaceutycznie użyteczne, nietoksyczne sole związków o wzorze 1.
Takie sole wytwarza się np. ze związków o wzorze 1 mających grupę kwasową, np. grupę karboksylową, grupę sulfo lub grupę fosforytową, podstawioną jedną lub dwiema grupami hydroksylowymi, i są to np. sole z odpowiednimi zasadami, takimi jak nietoksyczne sole metali z grup la, ib, IIa i Ilb układu okresowego pierwiastków, głównie odpowiednie sole metali alkali32
184 292 cznych, np. sole litowe, sodowe lub potasowe, albo sole metali ziem alkalicznych, np. sole magnezowe lub wapniowe, a także sole cynkowe lub amonowe, jak również sole utworzone z aminami organicznymi, takimi jak mono-, di- i trialkiloaminy, zwłaszcza mono-, di- i tri-niższe-alkiloaminy, niepodstαwionz lub podstawione hydroksylem, albo sole W-rzędowych związków amoniowych, np. sole z N-metylo-N-etyloamiyą, aietylzaminą, Metyloaminą, mono-, bis- lub tris(2-hydroksy-niżsnymi-αlkilz)ominomi, takimi jak mono-, bis- lub tris(2-hydrzksyetylo)omina, 2-hyaroksy-tzrt-butyloomiya lub tris/hydroksymety^metyloamina, N,N-ai-niższymi-αlkilz-N-(hyaroksy-niższymi-alkilo)aminami, takimi jak N,N-aimztylo-N-(2-hyaroksyetylo)omina lub M(2-hydroksyztylo)omma, z N-metylo-D-glukaminąlub IV-rzędowe sole amoniowe, takie jak sole tztrabutyloomonizwe. Związki o wzorze 1 mające grupę zasadową, np. grupę aminową, mogą tworzyć addycyjne sole z kwasami, np. kwasami nieorganicznymi, np. z kwasem chlorowczwzaorowym, takim jak kwas solny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, albo z organicznymi kwasami karboksylowymi, kwasami sulfonowymi, sulfatokwasami (-O-SO3H) lub fzsfzkwasami albo N-podstawionymi kwasami sulfamowymi, np. z kwasem octowym, kwasem propanzkym, kwasem glikolowym, kwasem bursztynowym, kwasem maleinowym, kwasem hyaroksymaleinowym, kwasem metylzmolzinowym, kwasem fumarowym, kwasem jabłkowym, kwasem winowym, kwasem glukonowym, kwasem glukarowym, kwasem glukurznzwym, kwasem cytrynowym, kwasem benzoesowym, kwasem cynamonowym, kwasem migdałowym, kwasem salicylowym, kwasem 4-aminzsalicylzwym, kwasem 2-fenoksybennozszwym, kwasem 2-αcetoksybennoeszwym, kwasem embonowym, kwasem nikotynowym lub kwasem izonikotynowym oraz, dodatkowo, z aminokwasami, np. a-aminokwasami wspomnianymi powyżej, zwłaszcza z kwasem glutaminowym i kwasem asparaginowym, a także z kwasem metanosulfonowym, kwasem etanosulfonzwym, kwasem 2-hyaroksyetanzsulfonzwym, kwasem etoyo-1,2-disulfonowym, kwasem benzenosulfznzwym, kwasem 4-mztylzbennznzsulfonowym, kwasem noftalzno-2-sulfznzwym, 2- lub 3-fosfoglicerynioyem, glukozz-6-fosfzroyzm lub kwasem N-cyklohzksylosulfomowym (z powstawaniem dyklamiyianów) albo z innymi kwasowymi związkami organicznymi, takimi jak kwas askorbinowy. Związki o wzorze 1 mające grupy zasadowe i kwasowe mogą tworzyć także sole wewnętrzne.
Sole bezużyteczne farmaceutycznie, np. nadchlorany i pikryyioyy, można stosować także w operacjach wyodrębniania i oczyszczania. Wyłącznie sole farmaceutycznie użyteczne, nietoksyczne gdy stosuje się je prawidłowo, nadają się do zastosowania w terapii, a zatem są one korzystne.
Związki o wzorze 1 mają cenne właściwości farmokzlogideye. Mają one działanie przeciwretrzwirusowz, zwłaszcza przeciw wirusom HIV-1 i HIV-2, uważanym za czynniki sprawcze AIDS, a nieoczekiwanie wykazują efekt synergi^ny gdy stosuje się je w połączeniach z innymi związkami mającymi działanie przeciw rztrzwirusowym proteazzm osparaginianowym. Związki o wzorze 1 są inhibitorami retrzwiruszwych proteaz aspαraginiαyzwych, a w szczególności inhibitorami proteazy asparagiyiayzwzj HIV-1 lub HIV-2, a zatem nadająsię do leczenia chorób powodowanych przez retrowirusy, takich jak AIDS lub jej wstępne stadia (np. ARDS). Związki o wzorze 1 wykazują także działanie przeciw odpowiednim retrzwiruszm zwierzęcym, takim jak SIV (u małp) lub FIV (u kotów).
W tym kontekście związki o wzorze 1 mają szczególnie użyteczne właściwości farmakodynamiczne, np. dobrą farmakodynamikę, takąjak dobra biodostępność i/lub wysoki poziom we krwi (zwłaszcza po podaniu doustnym) i/lub są dobrze tolerowane.
Działanie związków o wzorze 1 hamujące aktywność proteolitycznąproteazy HIV-1 można zademonstrować np. z użyciem metody analogicznej do opisanej przez A. D. Richαrasa i innych w J. Biol. Chem. 265 (14), 7733-7736 (1990). W tym przypadku hamowanie działania proteazy HIV-1 (otrzymanej zgodnie z pracą S. Billich i inni, J. Biol. Chem. 263 (34), 17905-17908 (199θ)) mierzy się w obecności ikzzopzptyau RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR (sztuczny substrat proteazy HlV-1, otrzymany drogą syntezy peptydów z użyciem znanych sposobów, patrz J. Schneider i inni. Cell, 54, 363-368 (1988)), który jako analog substratu zawiera jedno z miejsc rozszczepiania białka prekursora gag (naturalnego substratu proteazy HIV-1).
184 292
Ten substrat i produkty jego rozszczepiania poddaje się analizie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC).
Badany związek aktywny rozpuszcza się w dimetylosulfotlenku. Test enzymatyczny prowadzi się dodając do badanej mieszaniny inhibitor w odpowiednich rozcieńczeniach w 20 mM kwasie β-morfohnoetanosulfonowym (MES) stanowiącym bufor o pH 6,0. Badana mieszanina zawiera wyżej wspomniany ikozapeptyd (122 μΜ) w 20 mM buforze MES o pH 6,0, przy czym na badaną mieszaninę stosuje się 100 pl . Reakcję zapoczątkowuje się przez dodanie 10 pl roztworu proteazy HIV-1, a kończy się ją po godzinnym inkubowaniu w 37°C przez dodanie 10 pl 0,3M HC1O4. Po odwirowaniu próbki przy 10000 x g przez 5 minut 20 pl otrzymanego supematantu wprowadza się do kolumny do HPLC o wymiarach 125 x 4,6 mm, zawierającej ®Nucleosil C18-5p (materiał do chromatografii z odwróconymi fazami z Macherey & Nagel, Duen, RFN, na bazie żelu krzemionkowego powleczonego związkami o łańcuchach C18-alkilowych). Nierozszczepiony ikozapepyd i produkty jego rozszczepienia eluuje się z kolumny z użyciem następującego gradientu: 100% eleuenta 1 -» 50% eluentu 1 + 50% eluentu 2 (eluent 1:10% acetonitrylu, 90% wody, 0,1% kwasu trifluorooctowego (TFA); eluent 2: 75% acetonitrylu, 25% wody, 0,08% TFA) w ciągu 15 minut przy prędkości przepływu 1 ml/minutę. Ilościowego pomiaru wyeluowanych fragmentów peptydów dokonuje się poprzez pomiar wysokości pików produktu rozszczepienia przy 215 nm.
Związki o wzorze 1 majądziałanie hamujące w zakresie od 10-5 do 10'9 M. W tym kontekście korzystnie otrzymuje się wartości IC50 (IC50 to stężenie obniżające aktywność proteazy HIV-1 o 50% w porównaniu z aktywnością w próbce kontrolnej bez inhibitora) od około 5 x 10'5 do 10-9 M.
W dalszym teście można wykazać, że związki o wzorze 1 albo chronią komórki, które normalnie ulegają zakażeniu HIV przed taką infekcją, względnie co najmniej opóźniają taką infekcję. W tym teście stosuje się komórki ludzkiej białaczki T z linii MT-2 (Science, 229, 563 (1985)), ekstremalnie wrażliwej na cytopatyczne działanie HIV, gdyż stale produkującej HTLV-1 (wirusa powodującego białaczkę). Komórki MT-2 hoduje się w pożywce RPMI 1640 (Gibco, Szkocja, RPMI zawiera mieszaninę aminokwasów z pominięciem glutaminy) uzupełnioną 10% zaktywowanej termicznie surowicy płodu bydlęcego, glutaminą i standardowymi antybiotykami. Komórki są zawsze wolne od mykoplazm. Wirus HIV-1 (szczep LAV) hoduje się w komórkach A 3.01 (NIH, Bethseda, Stany Zjednoczone Ameryki), linii komórkowej stosowanej do hodowli HIV-1 pochodzącej od linii komórkowej CEM. Pomiary w próbie z odwrotną transkryptazą (patrz poniżej) wykazują, że miano preparatów wirusa wynosi 2 x W IU/ml (jednostek międzynarodowych na mililitr).
W celu zmierzenia działania hamującego badanych związków 50 pl odpowiedniej badanej substancji w pożywce hodowlanej i 100 pl HIV-1 wpożywce hodowlanej (800 TCID50/ml, przy czym TCID50 to dawka zakażająca hodowlę tkankową, czyli dawka zakażająca 50% komórek MT-2) dodano do 10 x 1(0-* komórek MT-2 wzrastających wykładniczo, wprowadzonych uprzednio w 50 pl pożywki hodowlanej na płytkę do mikromiareczkowania z 96 zagłębieniami. Po czterodniowym inkubowaniu z każdego zagłębienia pobrano próbkę w postaci 10 pl supernatantu do pomiaru aktywności odwrotnej transkryptazy. Miano enzymu odwrotnej transkryptazy, specyficzne dla retrowirusów, stosowano jako miernik miana wirusa. Dla określenia tego miana pobrane próbki umieszczono najpierw na innej płytce do mikromiareczkowania o 96 zagłębieniach i przechowywano w -20°C do rozpoczęcia pomiaru.
W celu przeprowadzenia pomiaru do każdego zagłębienia dodano 30 pl koktajlu odwrotnej transkryptazy. Koktajl odwrotnej transkryptazy składał się z 50 mM Tris (<^a,a-tris(hydroksymetylo)metyloamina, Ultra pur, Merck, RFN) o pH 7,8,75 mM KCl, 2 mM ditiotreitolu, 5 mM MgCk, 0,1% Nonidet P-40 (środek powierzchniowo czynny, Sigma, Szwajcaria), 0,8 mM EDTA, 10 (ig/ml poly-A (Pharmacia, Uppsala, Szwecja) i 0,16 pg/ml oligo(T) (czyli pdT(12-18), Pharmacia, Uppsala, Szwecja) jako primera wzorcowego. Mieszaninę przesączono przez 0,45 pm filtr Acrodisc (Gelman Sciences Inc., Ann Arbor, Stany Zjednoczone Ameryki) i przechowywa34
188 299 no w -20°C. Przed testem do próbek podwielokrotnych roztworu dodano 0,1% (objętościowo) [a-32p]dTTP dla uzyskania końcowej radioaktywności 10 pCi/ml.
Po wymieszaniu płytkę inkubowano w 37°C przez 2 godziny, a następnie 5 pl mieszaniny reakcyjnej przeniesiono na sączek DE81 (Whatman, jeden sączek dla każdego zagłębienia). Wysuszone sączki trzykrotnie przemywano w ciągu 5 minut 300 mM NaCl/25 mM cytrynianu trisodowego, a potem raz etanolem i jeszcze raz suszono na powietrzu. Radioaktywność na sączkach zmierzono z użyciem 96-zagłębieniowego licznika Packard Matrix (Packard, Zurich, Szwajcaria). Obliczono wartości ED9q zdefiniowane jako stężenia badanych związków zmniejszające aktywność odwrotnej transkryptazy o 90% w porównaniu z wynikami próby kontrolnej prowadzonej bez badanego związku.
W tym teście związki o wzorze 1 korzystnie hamująreplikację wirusa przy stężeniach od 5 x W’5 do 10-8 M.
Tak więc związki o wzorze 1 są odpowiednie jako środki aktywnie opóźniające replikację HIV-1 w hodowlach komórkowych.
Jest również możliwe zmierzenie poziomu związków o wzorze 1 we krwi.
W tym celu badane związki o wzorze 1 rozpuszcza się np. w dimetylosulfotlenku (DMSO) w stężeniu 240 mg/ml. Powstałe roztwory rozcieńcza się 20% (wagowo-objetościowych) hydroksypropylc-β-cyklodekstryny (HPpCD) dla uzyskania stężenia badanej substancji 12 mg/ml. Ten roztwór podaje się doustnie myszom drogą sztucznego karmienia przez zgłębnik, w dawce 120 mg/kg. Zwierzęta uśmierca się w 30,60, 90 lub 120 minut po podaniu i usuwa się krew. Dla każdego punktu czasowego prowadzi się badania na 3-4 zwierzętach. Krew heparynizuje się i poddaje przed analizą następującej obróbce: do heparynizowanej krwi dodaje się wzorzec wewnętrzny do uzyskania końcowego stężenia 4 pM. Krew wiruje się. Pobiera się 0,25 ml osocza i odbiałcza się je równą objętością acetonitrylu. Po odwirowaniu supernatant suszy się pod próżnią i pozostałość przeprowadza w stan suspensji w 20 pl 3M roztworu NaCl i 100 pl 0,005 M buforu ftalanowego o pH 3,0. Suspensję ekstrahuje się najpierw 1 ml, a potem 2 ml eteru diizoprcpylcwego. Roztwór w eterze diizopropylowym odparowuje się do sucha i pozostałość rozpuszcza się w 50% (objętościowo) wodnym roztworze acetonitrylu. Ten roztwór poddaje się analizie drogą HPLC z odwróconymi fazami.
Analizę drogą HPLC z odwróconymi fazami prowadzi się z użyciem kolumny o wymiarach 125x4,6 mm, zawierającej ®^i_u^^^osil Cl 8-5p (materiał do chromatografii z odwróconymi fazami z Macherey & Nagel, Duren, RFN, na bazie żelu krzemionkowego zderywatyzowanego resztami węglowodorowymi o łańcuchach C18), wyrównoważony fazą ruchomą zawierającą 50% acetonitrylu w wodzie i 0,1% kwasu trifluorooctowegc. Prędkość przepływu wynosi 1 ml/minutę, a odczyt prowadzi się przy 215 nm. Wzorce związków zawartych w krwi poddaje się analogicznej obróbce jak próbki krwi i stosuje się je do konstruowania krzywych odniesienia, których używa się do określenia stężeń in vivo.
Te i zbliżone doświadczenia, a także doświadczenia z podawaniem pozajelitowym, demonstrują, że dzięki stosowaniu związków o wzorze 1 można uzyskać ich poziom we krwi wyższy niż ED90 w wyżej wspomnianej próbie z komórkami. W związku z tym związki o takim charakterze są także odpowiednie jako środki zapobiegające wzrostowi wirusów in vivo.
Łączne wyniki prób działania hamującego proteazę asparaginianową in vitro i działania hamującego replikacje wirusów w hodowlach komórkowych oraz pomiarów poziomu we krwi u gryzoni, takich jak myszy lub szczury, stosuje się w celu określenia potencjalnej użyteczności klinicznej inhibitorów proteazy asparaginianowej (patrz np. Roberts, N.A. i inni, Biochemical Soc. Transactions 20, 513-516 (1992)).
Poziom we krwi wyższy od wartości ED90 w wyżej wspomnianym teście z komórkami można także zaobserwować gdy związki o wzorze 1 podaje się (np. doustnie) psom. W rezultacie połączone dane z doświadczenia z komórkami, z pomiarów poziomu we krwi gryzoni i pomiarów poziomu we krwi psów również świadcząo możliwości stosowania tych związków w leczeniu chorób powodowanych przez retrowirusy, a w szczególności w leczeniu tych chorób u innych ssaków, takich jak ludzie.
184 292
Związki o wzorze 1 można także stosować w profilaktyce, leczeniu i terapii infekcji powodowanych przez retrowirusy, w szczególności HIV, takie jak HIV-1 i HTV-2, w hodowlach komórkowych, zwłaszcza hodowlach komórek limfocytów linii ludzkich, co jest szczególnie korzystne w przypadku hodowli komórek, które np. wytwarzają specyficzne przeciwciała, szczepionki lub substancje informacyjne, takie jak interleukiny, itd., a zatem mają dużą wartość handlową.
Związków o wzorze 1 można wreszcie używać jako wzorców w doświadczeniach, np. jako wzorców HPLC lub wzorców do porównywania modeli zwierzęcych w odniesieniu do różnych inhibitorów proteaz asparaginianowych, np. przy ustalaniu możliwego do uzyskania poziomu we krwi.
Związki o wzorze 1 można podawać same lub w połączeniach (jako gotowe połączenia w odpowiednich preparatach lub jako połączenie poszczególnych związków aktywnych lub poszczególnych preparatów podawanych w sekwencji chronologicznej) z innymi substancjami aktywnymi przeciw retrowirusom, w szczególności HIV, takim jak HIV-1 lub HIV-2, względnie ich solami, gdy obecna jest co najmniej jedna grupa tworząca sól; a zwłaszcza wraz z inhibitorami odwrotnej transkryptazy, w szczególności analogami nukleozydów, szczególnie z 3'-azydo-3'-deoksytyimidyną (czyli zidovudine, czyli ®'RETROVIR, Burroughs-Wellcome), 2',3'-ideoksycytydyną (czyli zalcitabine, czyli ®HIVID, Hoffman-La Roche), 2',3'-dideoksyinozyną (czyli didanosine, czyli ®VIDEX, Bristol-Myers-Sąuibb) lub (2R,cis)-4-amino-1-(2-hvdroksymetylo-1,3-oksatiolan-5-ylo)-(1H)-pirymidyn-2-onem (czyli lamvindine, Glaxo), względnie z nie-analogami nukleozydów, takimi jak 11-cvklopropylo-5,11-dihydro-4-metvlo-(6H)-dipirydo[3,2-b; 2',3'-e]-[1,4]diazepin-6-on; a przede wszystkim z jednym lub większą liczbą (korzystnie z jednym lub dwoma) innych inhibitorów retrowirusowych proteaz asparaginianowych, w szczególności proteaz asparaginianowych z HIV, takich jak HlV-1 i HIV-2, zwłaszcza z jednym lub większą liczbą korzystnie z jednym lub dwoma, w szczególności
a) jednym z inhibitorów wymienionych w EP 0 346 847 (opublikowanym 20.12.1989 r.) i EP 0 432 659 (opublikowanym 10.06.1991 r., odpowiadającym US 5196438 (opublikowanemu 23.03.1993 r.), w szczególności związkiem oznaczonym jako Ro 31-8959 (czyli saąuinavir, Hoffmann-La Roche) o wzorze 27;
b) jednym z inhibitorów wymienionych w EP 0 541 168 (opublikowanym 12.05.1993 r. odpowiadającym US 5413999), w szczególności związkiem oznaczonymjako Ł-735,524 (czyli indinavir, czyli ®CRIXIVAN, Merck & Co., Inc.) o wzorze 28;
c) jednym z inhibitorów wymienionych w EP 0 486 948 (opublikowanym 27.05.1992 r., odpowiadającym US 5354866), w szczególności związkiem oznaczonym jako ABT-563 (Abbott) o wzorze 29;
d) związkiem oznaczonym jako KVX-478 (lub VX-478 lub 141W94; Glaxo Wellcome, Vertex and Kissei Pharmaceuticals) o wzorze 30;
e) związkiem oznaczonym jako AG-1343 (Agouron) o wzorze 31;
f) związkiem oznaczonym jako KNI-272 (Nippon Mining) o wzorze 32;
g) związkiem oznaczonym jako U-96988 (Upjohn) o wzorze 33 i
h) związkiem oznaczonym jako BILA-2011 BS (czyli palinavir, Boehringer-Ingelheim) o wzorze 341, względnie, w każdym przypadku, z ich solami, gdy obecna jest co r^a^^jmnii^j jedna grupa tworząca sól.
Szczególnie wtedy gdy związek o wzorze 1 łączy się zjednym lub większą liczba inhibitorów retrowirusowych proteaz asparaginianowych, rzeczywiście obserwuje się działanie synergiczne, co jest zaskakujące, gdyż inhibitory działają na ten sam enzym. Szczególna zaleta takich połączeń polega zatem na obniżeniu wymaganych dawek i możliwym do jednoczesnego uzyskania silniejszym działaniu przeciwretrowirusowym związków aktywnych gdy stosuje się je w połączeniu, w porównaniu z działaniem możliwym do uzyskania przy użyciu poszczególnych związków aktywnych osobno. Daje to korzyści pod względem możliwych efektów ubocznych działania poszczególnych związków i prowadzi do obniżenia liczby wirusów w organizmie, dzięki czemu można także obniżyć częstotliwość mutacji, a zatem zmniejszyć możliwość powstawania oporności.
184 292
Aktywność tych połączeń, a w szczególności działanie synergiczne, można zweryfikować, np. drogą doświadczalną z użyciem linii komórkowych i jednojądrząstych komórek z krwi obwodowej (limfocytów i mnnocztów),
W doświadczeniach z liniami komórkowymi stosuje się np. komórki CEM-SS (patrz Nara, P. 1. i iooi, AIDS Res. Human Retrnviruses 3,283 - 302 (1987) lub Nara, P.L. i inni, Nature, 332. 469-70 (1988)) oraz permanentnie zakażone linie komórkowe H9/HTLV-IIIB nIh 1983 (komórki H9/HlV-1/IIIB) Galio (patrz Popo-yic, M. i inni, Science, 224,497-500 (1984); Popovic, M. i ϊοοϊ. Lancet (1984) ii, 1472-3; albo Ratoer, 1. i iooi. Nature 313. 277-84 (1985)).
Do celów doświadczeń z jednojądrzastymi komórkami krwi obwodowej komórki izoluje się z krwi zdrowych HIV-sueowiczoujemoych ludzi, z użyciem leukaforezy połączonej z elutriacją wirówkową w drzeciwdrądzie, znanymi sposobami (patrz Alteri E. i inni, Antimicrob. Agent ^emo^E 37 (10), 2087-92 (1993)).
Jako wirus stosuje się np. izolat limfncytntrndnwy HIV-1/LAV (LAV.04/A.301) (patrz Science 220. 868-71 (1983)).
Badany związek, np. związek o wzorze 1 i jeden z innych wyżej wspomnianych inhibitorów proteaz asdaeagioiaonwych, np. saquioavir lub iodioavir, rozpuszcza się w dimetylosulfotlenku (DMSO, 2 mM), a następne rozcieńczenia sporządza się z użyciem pełnej pożywki do hodowli tkankowych (patrz poniżej). Końcowe stężenie wolnego DMSO wynosi poniżej 0,5%.
Doświadczenia w celu określenia działania przeciwwirusowego prowadzono następująco.
W doświadczeniach z liniami komórkowymi linie komórkowe utrzymywano w pełnej pożywce hodowlanej o następującym składzie; RPMI 1640 (GIBCO, Paisley, Szkocja) uzupełniona 10%o surowicą płodu bydlęcego (SEROMED, Berlin, RFN), 10 mM kwasem 4-(2-hydrokszątylo)pidąrazyno-1-etanosulfonnwym (HE-PES) i 2 mM 1-glutami^ą (AMIMED, Muttenz, Szwajcaria). Aktywność drząciwwirusowązwiązków badano w układzie hodowli równoczesnych z użyciem komórek CEM-SS i permanentnie zakażonych komórek H9/HIV-1/IIIB. Badane związki testowano jako indywidualne substancje oraz jako połączenia dwu substancji aktywnych o zdefiniowanych stosunkach stężeń. Komórki H9/HlV-1/IIIB mieszano, po dwukrotnym przemyciu i wytworzeniu suspensji w świeżej pożywce, z komórkami CEM-SS w stosunku 1:50. Do poszczególnych z 96 zagłębień w płytkach do hodowli tkankowej odmierzano po 100 μΐ mieszaniny tak, że w każdym przypadku zagłębienie zawierało 400 komórek H9/HIV-1/IIIB i 2 x 104 komórek CEM-SS. Natychmiast po odmierzeniu komórek dodawano dwukrotne seryjne rozcieńczenia badanych związków (100 μΐ na zagłębienie), w każdym przypadku w sześciu powtórzeniach. Jako kontrolne próbki wirusa (VC) służyły 100 μΐ porcje pożywki w każdym z zagłębień, a jako próbki kontrolne (CC) same komórki CEM-SS (bez komórek H9/HIV-1/IIIB). Końcowa objętość wynosiła 200 pl /zagłębienie. Po 24 godzinach inkubacji w 37 °C i 5% CO2 pobrano po 150 μΐ supernatantu, bez pobierania komórek i zastąpiono go 150 μΐ świeżej pożywki zawierającej (lub w przypadku CV nie zawierającej) świeżą badaną substancję lub świeże badane substancje. W czwartym dniu pobrano 10 μΐ próbki supemataotów znad hodowli i umieszczono je na innej 96-zagłębieoiowej płytce do mikromiaeeczknwania, którą, w razie potrzeby, przechowywano w temperaturze -20°C. Produkcję wirusa określano jako związaną z wirusem aktywność odwrotnej transkryptazy, zgodnie z następującą metodą, opisaną już podrzednin (patrz Alteri, E. i ϊοοϊ, Antimicrob. Agent Chemother,, 37 (10) 2087-92 (1993)).
Dla przeprowadzenia pomiarów po 30 μΐ koktajlu odwrotnej traoskryptazy umieszczono w poszczególnych zagłębieniach. Koktajl odwrotnej traoskryptazy składał się z 50 mM Tris (α,α, α-tΏs(hzCroksymetylo)metyloamma, Ultra pur, Merck, RFN) o pH 7,8,75 mM KCl, 2 mM ditiotreitolu, 5 mM MgCty 0,1% Nooidet P-40 (środek powierzchniowo czyooy, Sigma, Szwajcaria), 0,8 mM EDTA, 10 (ig/ml poly-A (Pharmacia, Uppsala, Szwecja) i 0,16 μg/ml ong^T) (czyli pdT(12-18), Pharmacia, Uppsala, Szwecja) jako primera wzorcowego. Mieszaninę przesączono przez 0,45 jum filtr Acrodisc (Gelman Sciences Inc., Aoo Arbor, Staoy Zjednoczone Ameryki) i przechowywano w -20°C. Przed testem do dodwielokrntoych próbek roztworu dodano 0,1% (objętościowo) [a-32P]dTTP dla uzyskania końcowej radioaktywności 10 μΏ^Ε
184 292
Po wymieszaniu płytkę inkubywnny w 37°C przez 1,5 godziny, a następnie 5 pl mieszaniny reakcyjnej przeniesiono na sączek DE81 (Whatman, jeden sączek dla każdego zagłębienia). Wysuszone sączki trzykrotnie przemywano w ciągu 5 minut 3kk mM NaCl/25 mM cytrynianu trisodowego, a potem raz etanolem i jeszcze raz suszono na powietrzu. Radioaktywność na sączkach zmierzono z użyciem 96-zngłębieniywego licznika Packa-d Matrix (Packard, Zurich, bzwαjynriα). Działanie przeciwrotrywirusywe podano jako procentowe obniżenie aktywności odwrotnej trncskryptαzy w porównaniu z wnrtyśyinmi VC.
W doświadczeniach z jedcyjoórznstymi komórkami krwi mieszaninę aednyjodruastych komórek (limfocytów i monycytów), otrzomneąwyżej opisanym sposobom, hydowncy w obecności k,25 pg/ml fityhemaglutyniny (Wellcyme Diagnostic-s, Temple Hill, Dartford, Anglia) przez 2 dni w RPMI-1640 (GIBCO, Paisley, bzkocja), 5k miliaednostkαch/ml penicyliny, 5k pg/ml streptomycyny (ANIMED, Muttenz, bzwajcnria), 2 mM L-glutaminy (AMIMED, Muttenz, bzwajcaria) i 1k mM buforze HEPEb (GIBCO, Paisley, bzkocja). bkutecz.ną aktywację śledzono dokonując pomiaru wzrostu wielkości komórek (wykres rozrzutu, analiza FCM). Z komórek wytworzono powtórnio suspensję w pełnej pożywce zawierającej 1k% ludzkiej surowicy AB (Sigma, bt Louis, btany Zjednoczone Ameryki) i zakażono je HIV-6 w ciągu 6 godzin. Po adsorpcji wirusów komórki przemyto i sporządzono z nich ponownie susponsj ę w połnej pożywce uzupełnionej 1 Oo jednostkami/ml ludzkiego rekombinanta IL-2 (Genzymo, Cambridge, btany Zjednoczone Ameryki). W każdym zagłębieniu o dnie w kształcie litery U, na 96-zngłębieciywej płytce, umieszczono po 9 x 104 komórek (0,3 ml). Związki drzeyiwwirusywo dodawano albo same, albo w połączeniach, do zestawu pięciu hodowli komórkowych w każdym przypadku (pięć powtórzeń) natychmiast po zakażeniu. Dwie trzecie pożywki hodowlanej, ze związkrom(ami) przeciwwirusowym(i) wymienrnco co trzy dni. Test zakończono w trzynastym dniu po zakażeniu. Postęp infekcji wirusowej mierzono określając aktywność odwrotnej transkryptazy sposobem opisanym powyżej w odniesieniu do linii komórkowych.
W grupach korzystnych związków o wzorze 1 wymienionych poniżej definicje podstawników objęte wyżej podanymi ogólnymi definicjami można stosować w znaczący sposób, np. dla zastąpienia bardziej ogólnych definicji bardziej szczegółową definicją lub, w szczególności, definicjami schnrαkteryuywacymi jako korzystne. W każdym przypadku korzystne są to definicjo, które wcześniej scharakteryzowano jako korzystne lub przykładowe.
Korzystny jest związek o wzorze 1 (w szczególności o wzorze 1), w którym Rt oznacza rodnik ayylowy wybrany spośród mższego-alkoksy-niżsuegy-alkanoilu, takiego jak, w szczególności, niższy alkyksykarbocyl, w szczególności tertbutyksyknrbonyl, otyksykarbynyl lub metyksykarbynyl; mżsuegy-alkyksy-niżsuegy-alknnyilu (w szczególności odpowiednio podstawionego niższego-alkyksyknrbynylu), w którym ten niższy rodnik nlkoksylowy jost podstawiony jednym lub większą liczbą rodników niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, zwłaszcza fluoru, niższy alkoksyl i pirolidynyl niopydstαwiony lub podstawiony grupą okso, takiego jak 2,2,2-trifluoroetoksokarbocyl, 2-metyksyetoksykαrbonyl, 2-metyksy-1(R,b)-metylo-etoksykarbonyl, 1,1-dimetolo-2-metoksyetoksyknrbonyl lub 2-oksopirolidyn-5(b)-ylometyksykarbonyl; N-niższogy-alkyksykarbonylo-piperydynyly-niżsuegy-alkncyilu, np. -karbonylu, takiego jak N-otyksykarbonylo-piderydyc-4-ylykarbonyl; pirolidynyly-niższego-alknnoilu, takiego jak karbonyl, podstawionego hydroksylom przy atomio węgla i/lub fenylo-niżsuym-alkoksykarbycylom przy atomie azotu, korzystnie mającego postać (R), postać (R,b) lub, w szczególności, postać (b) przy atomie węgla tworzącym wiązanie, takiego jak (L)-trans-4-hydroksyprolil lub (L)-N-beez^Ίyksykαrbonylo-trnns-4-hydroksydrolil; αmrnytiαzobdycylo-niższego-alknnyilu, np. acetylu, takiego jak 2-amino-4-trnuolily-acetyl; tiαzylily-nrższego-alknnyilu, np. -karbonylu, takiego jak tiazol-2-ilokarbonyl; icdylilo-niższegy-nlkanoilu, np. -karbonylu, takiego jak indol-2-iloknrbonyl; 4H-1-beczydrrneyly-niższogy-nlkacoilu, np.- karbonylu, podstawionego grupą okso, takiego jak 4-ykso-4H-1-beczopiranyl-2-ylykarbonyl; N-niższego-alkilo-piperydynyloksy-mższegy-nlkαeloilu, np. -karbonylu, takiego jak N-metylypiperydyn-4-yloksykarbonyl; tetra-hydrodirn^e^yloksy-ciższego-nlkαnyilu, np. -propionylu lub -karbonylu, takiego jak 2(b)-(tetrnhydroprrnc-4-yloksy)propionyl lub totrnhydropirnc-2(R,b)-yloksyknrbynyl;
184 292 tetrahydrofuranyloksy-niższego-alkanoilu, np. -karbonylu, takiegojak tctrahydrofUrJa-3(S)-ylokcykarbonyl; morfolinylo-niższego-alkilobenzoilu, takiego jak 4-(morfolin-4-ylometylo)benzoil; niższego-alkilopiperazynylopirydylokarbonylu, takiego jak N-niższy-alkilopiperazynylo-pirydylokarbonyl, w szczególności 4-mższy-alkilo-piperazyn-1-ylopirydylokarbonyl, np. 2- lub
3- (4-niższy-alkilo(np. metylo)-piperazyn-1-ylo)pirydyn-2-ylkarbonyl lub -3-ylokarbonyl; fenylo-niższego-alkanoilu podstawionego hydroksylem i niższym alkilem, w szczególności metylem, korzystnie zawierającego w każdym przypadku podstawnik hydroksylowy i podstawnik niższy-alkilowy, zwłaszcza hydroksylowy i metylowy w pierścieniu fenylowym, w szczególności odpowiednio podstawionego benzoilu, takiego jak 3-hydroksy-2-metylo-benzoil; oraz fenylosulfonylu podstawionego grupą aminową, grupą nitrową, grupą aminową i niższym alkilem, takim jak metyl, albo grupą nitrową i niższym alkilem, takim jak metyl, takiego jak 4-nitrobenzenosulfonyl, 4-Jminobenzcnosulfonyl, 2-niższy-alkilo-(zwłaszcza, 2-metylo)-4-nitrobenzenosulfonyl lub 4-amino-2-niższy-alkilo-(zwłaszcza, metylo)benzenosulfonyl; przyłączoną poprzez grupę karboksylowąresztę aminokwasu, zwłaszcza, waliny, z tym, że grupa aminowa i inne grupy funkcyjne są wolne lub (gdy jest to możliwe) mająpostać soli, przy czym walina może być w postaci (D), w postaci (L) lub w postaci (D,L), korzystnie w postaci (L); zaś
R2 i R3 niezależnie oznacizyącykloheksyl, cykloheksenyl, przykładowo, cykloheksen-1-yl, fenyl, biienylil, przykładowo, 4-bifenylil, (cyjanofenylo)fenyl, przykładowo, 2'-cyjanobifenyl-4-il, fenylo-niższy-alkoksyfenyl, w szczególności, 4-fenylo-niższy-alkoksyfenyl, taki jak 4-benzyloksyfenyl, difluorofenyl, w szczególności, 2,4-difluorofenyl, cyjanofenyl, w szczególności,
4- cyjanofenyl, niższy-alkokjyfenyl, taki jak 2i, a- lub 4-nlższy-aikc^ł^‘^-^a'eir^4, pezykładowOł 4-izobutoksyfenyl, a w szczególności 2-, 3- lub, zwłaszcza, y-meto2syfenyl, tri-niższy-alkoksy-fenyl, w szczególności trimetokcyfcnyl, np. zawierający podstawniki niższe alkoksylowe w pozycjach 3,4 i 5, taki jak 3,y,5-trimeto2syfenyl, w pozycjach 2,4 i 5, taki jak U,4,5-trimeto^fenyl, lub w pozycjach 2,4 i 6, taki jak 2,4,6-trimetoksyfenyl, przy czym te trzy rodniki niższe alkoksylowe lub metoksylowe są korzystnie asymetrycznie przyłączone do pierścienia fenylowego, głównie w pozycjach 2, 3 i 4, jak przykładowo, w U,3,y-trimetoksyfenylu, niższy-Jlkokcy-aiżczy-alkokcyfenyl, przykładowo, 4-niższy-alkoksy-niższy-alkoksyfenyl, zwłaszcza y-(U-mctoksyetokcy)fenyl, niżczy-al2ilenodioksyfenyl, w którym rodnik niżczy-al2ileaodioksyIowy jest przyłączony poprzez swe dwa atomy tlenu do dwóch sąsiadujących atomów węgla w pierścieniu fenylowym, np. metylenodiokcyfcnyl, taki jak 3,4-metyleaodiokcyfcnyl, lub pirydylo-aiżczy-Jl2oksyfenyl, w którym pirydyl jest przyłączony poprzez atom węgla w pierścieniu, taki jak y-(pirydyn-2- lub pirydyn-3-ylo-niższy-alko2cy)fenyl, w szczególności pirydyn-4-ylo-nίżczy-al2o2syfenyl, np. pirydyn-3-ylometokcyfenyl, a dodatkowo y-niżczy-alkoksy-U-fluorofcayl, taki jak y-metoksy-U-fluorofenyl, 4-fluoro-2-aiżczy-al2o2cyfenyl, taki jak 4-fluoro-2-mctokcyfenyl, 4-niżczy-alko2sy-U-hydroksyfeayl, taki jak 4-mctokcy-2-hydro^fenyl, fenyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi spośród niższego alkilu, takiego jak metyl, i niższego alkoksylu, takiego jak metoksyl, taki jak 4-niżczy-alko2cy-2,3-di-niżczy-al2ilofcnyl, np. 4-mctokcy-2,3-dimetylofenyl, fcnylo-n1kczy-al2ilof fenyl, taki jak y-fenylo-niższy-alkilofcayl, np. y-(2-fenyloetylo)fcnyl, fluorofenyl, taki jak 2-fluorofenyl, hydroksyfenyl, taki jak 4-hydroksyfenyl, di-niżczy-alkokcyfcnyl, w szczególności dimctokcyfcnyl, np. 2,4-di-niżczy-alkokcyfcnyl, taki jak U,y-dimetoksyfenyl, 3,4-di-niżczy-al2oksyfcnyl, taki jak 3,y-dimetokcyfenyl, U,5-di-niższy-alkoksyfenyl, taki jak
2,5-dimctokcyfenyl, lub U,6-di-aiższy-alkokcyfenyl, taki jak U,6-dimetokcyfcnyl, tetrahydronaftyl, w szczególności 5,6,7,8-te'^’^^^^<^:^<^^ 1 -naftyl, chlorowconaftyl, taki jak fluoronaftyl, w szczególności y-fluoronJftyl, cyjanonaftyl, w szczególności 4-cyjJaonaftyl, niżczy-alkoksynaftyl, w szczególności y-aiższy-al2okcynaftyl, taki jak y-meto2sy-1-aaftyl, lub dichiorowcofcnylo-niżczy-al2Jaoculfoaylofcnyl, w szczególności dichlorofenylo-niżczy-alkanosulfonylofcnyl, taki jak y-(U,6-dichlorobcnzylosulfoaylo)feayl; przy czym powyższe rodniki korzystnie występują w połączeniach wymicaionychja2o korzystne; w szczególności wjednym z połączeń wymienionych powyżej pod nr 2), 4), 6), 8), 16), 24), 26), 27), 30) i 44); to jest R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza cyjaaofcnyl, w szczególności 4-cyjanofenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,4-d1fluorofeayl;
184 292
R2 zenacza fenyl, a R3 oznacza 4-niższy-alkoksyfenyl, w szczególności 4-metoksyfenyl; R2 oznacza 4-(niższy-αlkoksy-niższy-αlkoksy)feyyl, w szczególności 4-(2-metoksyetoksy)fenyl, a R3 oznacza 4-(fznylo-niżsey-aIkoksy)fenyl, w szczególności 4-bznnyloksyfeyyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-niższy-alkoksyfenyl, w szczególności 4-mztzksyfeyyl; R2 oznacza fenyl i R3 oznacza fenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-((pirydyn-2-ylz- lub, zwłaszcza, pirydyn-3-ylo)-niższy-alkoksy)fenyl, taki jak metoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 3,4-nizszy-alkilenoaioksyfenyl, w szczególności 3,4-metylznzdizksyfeyyl; R2 znyαcno cykloheksyl, a R3 oznacza 4-(niższy-alkzksy-niższy-alkzksy)fenyl, w szczególności 4-(2-metzksyetzksy)fznyl; lub, szczególnie korzystnie, R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,3,4-tri-niższy-αlkzksyfenyl, w szczególności 2,3,4-trimetzksyfznyl; R4 oznacza niższy alkil, korzystnie izopropyl, lub, dodatkowo, cykloheksyl lub fenyl; R5 oznacza niższy alkil, zwłaszcza metyl, lub, dodatkowo, etyl lub n-propyl; a n oznacza 2 lub, korzystnie 1, a także jego sole, gdy obecna jest co najmniej jedna grupa tworząca sól.
Jeszcze korzystniej szy jest związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik acylowy wybrany spośród niższezz-alkzksy-ninszegz-alkoyoilu, takiego jak w szczególności niższy-alkoksykarbonyl, zwłaszcza tert-butoksykorbonyl, ztoksykαrbznyl lub metoksykarbonyl; niższego-alkoksy-niższego-alkanzilu (w szczególności odpowiednio podstawionego niższego-olkoksykarbznylu), w którym ten niższy rodnik olkoksylowy jest podstawiony jednym lub większą liczbą rodników niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, zwłaszcza fluoru, niższy alkoksyl i pirzliaynyl niepzastawiony lub podstawiony grupą okso, takiego jak
2,2,2-trifluzroztoksykarbonyl, 2-metoksyztzksykarbzyyl lub 2-zksopiroliayn-5(S)-ylomztoksykarbonyl; N-yiżsedgo-alkzksykarboyylo-piperyayyylo-niższezz-alkoyoilu, np. -karbonylu, takiego jak N-ztzksykarbonylz-pipzrydyn-4-ylokarbonyl; pirolidynylo-niższegz-alkanzilu, takiego jak -korbonyl, podstawionego hydroksylem przy atomie węgla i/lub feyylz-yiżseym-αlkoksykarbznylem przy atomie azotu, korzystnie mającego postać (R), postać (R,S) lub, w szczególności, postać (S) przy atomie węgla tworzącym wiązanie, takiego jak (L)-trans-4-hydroksyprzlil lub (L)-N-beynyloksykarbznylz-trans-4-hydrzksyprolil; ammztiαzoliaynylo-niższego-alkonoilu, np. acetylu, takiego jak 2-amiyz-4-tiazolilo-αcetyl; tianolilz-yiższego-alkoyoilu, np. -karbonylu, takiego jak tionol-2-ilokarboyyl; indolilo-niższego-αlkαnzilu, np. -korbonylu, takiego jak inazl-2-ilzkorbonyl; 4H-1-bznzopiranylo-niższego-alkαnoilu, np. -karbonylu, podstawionego grupa okso, takiego jak 4-okso-4H-1-bzyzopiroyyl-2-ylzkαrbznyl; N-niższego-alkilo-piperydynyloksy-niższzgo-alkαyoilu, np. -karbonylu, takiego jak N-metylopiperydyn-d-yloksykarbonyl; tetrahydropiroyyloksy-yiżsezgz-olkoyzilu, np. -propionylu lub -karbonylu, takiego jak 2(S)-(tztrohyaropiran-4-ylzksy)przpionyl lub tztrαhyarzpiran-2(R,S)-ylzksykorbznyl; tztrahyarofuroyyłoksy-yizszzgo-olkoyoil·u, np. -karbonylu, takiego jak tztrahyarzfUroy-3(S)-yloksykarbonyl; morfolinylo-yiższegz-αlkilo-bennzilu, takiego jak 4-(morfoliy-4-ylzmetylz)benezil; i niższzgo-olkilzpipzrazynylopirydylokorbznylu, tokizzz jak N-yiżsny-alkilopiperazyyylz-pirydy^οΤ^^Ι, w seczzgólyzści 4-niższy-αlkilopiperazyn-1-ylo-pirydylzkorbznyl, np. 2- lub 3-(4-niższy-alkilo (np. metylz)-pipzrazyn-1-ylz)pirydyn-2-ylz-kαrbznyl lub ^^^karbonyl; przyłączoną poprzez grupę karboksylową resztę waliny, z tym, że grupa aminowa i inne grupy funkcyjne są wolne lub (gdyjest to możliwe) mająpzstać soli, przy czym walina może być w postaci (D), w postaci (1) lub w postaci (D,1), korzystnie, w postaci (1); zoś
R2 i R3 niezależnie oznaczają cykloheksyl, cykloheksenyl, toki jok cykloheksen^-yl, fenyl, fenylo-niższy-alkoksyfenyl, w szczególności 4-fzyylo-niższy-αlkzksyfenyl, taki jak 4-benzyloksyfenyl, difluorzfznyl, w szczególności 2,4-difluzrzfenyl, dyjαnzfeyyl, w szczególności 4-cyjoyofenyl, niższy-alkoksyfenyl, toki jak 2-, 3- lub 4-niższy-αlkzksyfenyl, np. 4-izzbutoksyfenyl, a w szczególności 2-, 3- lub, zwłaszcza, 4-mztoksyfenyl, tri-niższy-olkoksyfenyl, w szczególności trimetoksyfenyl, np. zawierający podstawniki niższe αlkzksylzwe w pozycjach 3,4 i 5, taki jak 3,4,5-trimztoksyfenyl, w pozycjach 2, 4 i 5, taki jak 2,4,5-trimetoksyfenyl, lub w pozycjach 2, 4 i 6, toki jok 2,4,6-trimetoksyfenyl, przy czym te trzy rodniki niższe alkzksylowe lub mztzksylowe są korzystnie asymetrycznie przyłączone do pierścienia fenylowego, głównie w pozycjach 2,3 i 4, jak np. w2,3,4-trimztzksyfznylu, niższy-αlkzksy-niższy-alkzksyfznyl, toki
184 292 jak 4-niższy-ałkoksy-niższy-alkoksyfenył, zwłaszcza 4-(2-metoksyetoksy)fenyl, niższy-alkilenodioksyfenyl, w którym rodnik niższy-ałkilenodioksylowy jest przyłączony poprzez swe dwa atomy tlenu do dwóch sąsiadujących atomów w pierścieniu fenylowym, np. metylenodioksyfenyl, taki jak 3,4-metylenodioksyfenyl, lub pirydylo-niższy-alkoksyfenyl, w którym pirydyl jest przyłączony poprzez atom węgla w pierścieniu, taki jak 4-(pirydyn-2- lub pirydyn-3-yło-niższy-alkoksyfenyl, w szczególności pirydyn-3-ylo-niższy-alkoksyfenyl, np. pirydyn-3-yłometoksyfenyl, a dodatkowo 4-niższy-alkoksy-2-fluorofenyl, taki jak 4-metoksy-2-fłuorofenył, 4-fłuoro-2-niższy-ałkoksyfenyl, taki jak 4-fluoro-2-metoksyfenyl, 4-niższy-alkoksy-2-hydroksyfenyl, taki jak 4-metoksy-2-hydroksyfenyl, fenyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi spośród niższego alkilu, takiego jak metyl i niższego alkoksylu, takiego jak metoksyl, taki jak 4-niższy-ałkoksy-2,3-di-niższy-alkilofenyl, np. 4-metoksy-2,3-dimetylofenyl, fenylo-niższy-alkilofenyl, taki jak 4-fenyło-niższy-alkiłofenyl, np. 4-(2-fenyloetylofenyl, fluorofenyl, taki jak 2-fluorofenyl, hydroksyfenyl, taki jak 4-hydroksyfenyl, di-niższy-alkoksyfenyl, w szczególności dimetoksyfenyl, np. 2,4-di-niższy-ałkoksyfenyl, taki jak
2,4-dimetoksyfenyl, 3,4-di-niższy-alkoksyfenyl, taki jak 3,4-dimetoksyfenyl, 2,5-di-niższy-alkoksyfenyl, taki jak 2,5-dimetoksyfenyl, lub 2,6-di-niższy-alkoksyfenyl, taki jak 2,6-dimetoksyfenyl, tetrahydronaftyl, w szczególności 5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl, chlorowconaftyl, taki jak fluoronaftyl, w szczególności 4-fluoronaftyl, cyjanonaftyl, w szczególności 4-cyjanonaftyl, niższy-alkoksynfftyl, w szczególności 4-niższy-ałkoksynaftyl, taki jak 4-metoksy-1-naftył, lub dichłorowcofenylo-mższy-ałkanosulfonyłofenyl, w szczególności dichlorofenylo-niższy-a^anosulfonylofenyl, taki jak 4-(2,6-dichlorobenzyłosułfonyło)fenył; przy czym powyższe rodniki korzystnie występują w połączeniach wymienionych jako korzystne; w szczególności w jednym z połączeń wymienionych powyżej pod nr 2), 4), 6), 8), 16), 24), 26), 27), 30) i 44); to jest R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza cyjanofenyl, w szczególności 4-cyjanofenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,4-difłuorofenył; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-niższy-alkoksyfenyl, w szczególności 4-metoksyfenyl; R2 oznacza 4-(niższy-ałkoksy-niższy-ałkoksy)fenyl, w szczególności 4-(2-metoksyetoksy)fenyl, a R3 oznacza 4-(fenylo-niższy-alkoksy)fenył, w szczególności 4-benzyłoksyfenył; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-niższy-alkoksyfenył, w szczególności 4-metoksyfenyl; R2 oznacza fenyl i R3 oznacza fenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-((pirydyn-2-yło- lub, zwłaszcza, pirydyn-3-yło)-niższy-ałkoksy)fenyl, taki jak -metoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 3,4-niższy-alkilenodioksyfenył, w szczególności 3,4-metylenodioksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-(niższy-alkoksy-niższy-alkoksy)fenyl, w szczególności 4-(2-metoksyetoksyjfenyl; lub, szczególnie korzystnie, R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,3,4-tri-niższy-ałkoksyfenyl, w szczególności 2,3,4-trimetoksyfenyl; R4 oznacza niższy alkil, korzystnie izopropyl, lub, dodatkowo, cykloheksyl lub fenyl; R5 oznacza niższy alkil, zwłaszcza metyl; a n oznacza 2 lub, korzystnie 1, a także jego sole, gdy obecna jest co najmniej jedna grupa tworząca sól.
Jeszcze korzystniej szy jest związek o wzorze 1 (a szczególnie 1'), w którym R1 oznacza etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, 2,2,2-trifluoroetoksykarbonyl, 2-(metoksy)-etoksykarbonyl, 2-metoksy-1-(R,S)-metyloetoksykarbonyl, 1,1-dimetylo-2-metoksyetoksykarbonyl, 5(S)-2-oksopirolίdynyłometoksykarbonyl, 1-etoksykarbonyłopiperydyn-4-ylokarbonyl, trans-(Lj-4-hydroksyprolił, N-(benzyłoksykarbonyloj-trans-(Lj-4-hydroksyprolil, (Lj-tijzołidyn-4-yłokarbonył, indol^-Uokarbonyl, 4H-1-benzopiran-2-ylokarbonyl, N-metylopiperydynyloksykarbonyl, tetrahydropiran-2(R,S)-yłokarbonył, O-(tetra-hydropiran-4-ylo)-(L)-laktoil (= 2(S)-(tetrahydropiran-4-yloksy)propionyl), 3(Sj-tetrahydrofuranyloksykarbonyl, 2-aminotiazoł-4-iłoacetył, 6-(4-metylopiperazyn-1-yloj-pirydyn-3-ylokarbonyl, 4-(morfołin-4-ylometylo)benzoil, N-metoksykarbonyło-(L)-walil, N-[(Lj-tiazolidyn-4-ylokarbonylo]-(L)-walil, 3 -hydroksy-2-metyłobenzoll, 4-nitr)benztnosulfonyl, 4-aminobenzenosulfonyl, 2-metyko-4-niirobenzen.osulfonyl lub 4-amino-2-metylobenzenosułfonyl, a szczególnie korzystnie tert-butoksykarbonyl; R2 i R3 niezależnie oznaczają cykloheksyl, cykloheksen-1-yl, fenyl, 4-bifenylil, Z-cyjanobifenyl-4-il, 4-benzyloksyfenył, 2,4-difluorofenyl, 4-cyjanofenyl, 2-, 3- lub 4-metoksyfenyl, 4-izobutoksyfenył, trimetoksyfenyl, np. zawierający podstawniki metoksylowe w pozycjach 3,4 i 5, taki jak 3,4,5-tri184 292 metoksyfenyl, w pozycjach 2,4 i 5, taki jak 2,4,5-trimetoksyfenyl, lub w pozycjach 2,4 i 6, taki jak 2,4,6-trimetoksyfenyl, przy czym te rodniki metoksylowe są korzystnie asymetrycznie przyłączone do pierścienia fenylowego, głównie w pozycjach 2, 3 i 4, jak np. w 2,3,4-trimetoksyfenylu, 4-(2-metoksyetoksy)fenyl lub 3,4-metylencdiok5yfenyl, 4-(pirydyn-2- lub, w szczególności, pirydyn-3-ylc-metoksy)fenyl, albo, dodatkowo, 4-metcksy-2-flucrcfenyl, 4-fluoro-2-metoksyfenyl, 4-metoksy-2-hydroksyfenyl, 4-metoksy-2,3-dimetylofenyl, 4-(2-fenyloetylo)fenyl, 2-fluorofenyl, 4-hydroksyfenyl, dimetoksyfenyl, np. 2,4-dimetoksyfenyl,
3.4- dimetoksyfenyl, 2,5-dimetoksyfenyl lub 2,6-dimetoksyfenyl, 5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl, 4-fluoronaftyl, 4-cyjanonaftyl, 4-niższy-alkoksynaftyl lub 4-(2,6-dichlcrcbenzylcsulfcnylc)fenyl; przy czym R2 i R3 korzystnie występują w następujących połączeniach: R2 oznacza 4-benzyloksyfenyl i R3 oznacza 4-benzyloksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-cyjancfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2-fluorofenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,4-difiuorcfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-(2-fenyloetylo)fenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-(2,6-dichlcrobenzylosulfonylc)fenyl; R2 oznacza 4-(2-metck5yetok5y)fenyl, a R3 oznacza 4-benzyloksyfenyl; R2 oznacza 4-(2-metoksyetoksy)fenyl, a R3 oznacza 4-hydroksyfenyl; R2 oznacza 4-(2-metoksyetoksy)fenyl, a R3 oznacza 4-metoksyfenyl; R2 oznacza 4-(2-metoksyetoksy)fenyl i R3 oznacza 4-(2-metoksyetoksy)fenyl; R2oznacza 4-benzyloksyfenyl, a R3 oznacza 4-metoksyfenyl; R2 oznacza 4-hydroksyfenyl, a R3 oznacza 4-metoksyfenyl; R2 oznacza 4-metoksyfenyl i R3 oznacza 4-metoksyfenyl; R2 oznacza 4-izobutoksyfenyl, a R3 oznacza 4-metoksyfenyl; R2 oznacza 4-metoksyfenyl, a R3 oznacza fenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-metoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R.3 oznacza 4-metcksy-2-flucrofenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-fluoro-2-metoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-metok5y-2-hydroksy fenyl; R2 oznacza 4-metoksyfenyl, a R3 oznacza cykloheksyl; R2 oznacza 4-metoksyfenyl, a R3 oznacza cykloheksen-2-yl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-benzyloksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-hydroksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-metoksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-(2-metoksyetcksy)fenyl; R2 oznacza fenyl i R3 oznacza fenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-benzyloksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-hydroksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-izobutoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-(pirydyn-2-ylometoksy)fenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-(pirydyn-3-ylo)metoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-metoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-metoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 3,4-metylenodioksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 3,4-dimetoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 3-metoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza
2.3.4- trimetoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 3,4,5-trimetoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,4-dimetoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2-metoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,3-dimetylo-4-metoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,4,5-trimetoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,4,6-trimetoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 5,6,7,8-tetrahydro-1-nafly'l; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,5-dimetoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,6-dimetoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-metoksy-1-naftyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-cyjano-1 -naftyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-fluoro-1 -nafityl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 2,3,4-trimetoksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza
3.4- metylenodioksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 3,4-dimetoksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 3-metoksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 3,4,5-trimetoksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 2,4-dimetok5yfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 2-metoksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-metoksy-2,3-dimetytofenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 2,4,5-trimetoksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 2,4,6-trimetoksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 2,5-dimetoksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 2,6-dimetoksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-metoksy-1-naftyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-cyjano-1-naftyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-flucro-1-naftyl; albo (alternatywnie lub dodatkowo) R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-bifenylil; R2 oznacza 4-benzyloksyfenyl, a R3 oznacza 4-bifenylil; R2 oznacza 4-hydroksyfenyl, a R3 oznacza 4-bifenylil; R2 oznacza 4-metoksyfenyl, a R3 oznacza 4-bifenylil; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2'-cyjanobi42
184 292 fenyl-4-il; R2 oznacza 4-benzyloksyfenyl, a R3 oznacza 2'-cyjanobifenyl-4-il; R2 oznacza 4-hydroksyfenyl, a R3 oznacza 2'-cyjanobifenyl-4-il; R2 oznacza 4-metoksyfenyl, a R3 oznacza 2'-cyjanobifenyl-4-il; albo R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza ^-cyjanobifenyM-il; przy czym szczególnie korzystne są następujące połączenia: R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,3,4-trimetoksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 2,3,4-trimetoksyfenvl, oraz, dodatkowo, R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-metoksyfenyl; lub R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-metoksyfenyl; R4 oznacza izopropyl, lub, dodatkowo, cykloheksyl lub fenyl; R5, oznacza metyl lub, dodatkowo, etyl lub n-propyl; a n oznacza 2 lub, korzystnie, 1, a także jego sole, gdy obecna jest co najmniej jedna grupa tworząca sól.
Znacznie korzystniejszy jest związek o wzorze 1 w którym R1 oznacza tert-butoksykarbonyl, 2,2,2-trifluoroetoksykarbonyl, 2-(metoksy)etoksykarbonyl, 5(S)-2-oksopirolidynylo-metoksykarbonyl, 1-etoksykarbonylopiperydyn-4-ylokarbonyl, trans-(L)-4-hydroksyprolil, N-(benzvloksykarborylo)-trans-(L)-4-hydroksyprolil, (L)-tiazolidyn-4-ylokarbonyl, indol-2-ilokarbonyl,4H-1-benzopiran-2-vlokarbonyl,N-metylopipervdynyloksykarbonyl, tetrahydropiran-2(R,S)-ylokarboryl, O-(tetrahydropiran-4-ylo)-(L)-laktoil (=2(S)-(tetrahydropiran-4-yloksyjpropionyl), 3(S)-tetrahydrofuranyloksykarbonyl, 2-aminotiazol-4-iloacetyl, 6-(4-metylopiperazyn-1 -ylo)-pirydyn-3-ylokarbonvl, 4-(morfolin-4-vlometylo)berzoil, N-metoksykarbonylo-(L)-walil lub N-[(L)-tiazolidyn-4-ylokarbonylo]-(L)-walil, szczególnie korzystnie tert-butoksykarbonyl; R2 i R3 niezależnie oznaczają cykloheksyl, cykloheksen-1-yl, fenyl, 4-benzyloksyfenyl, 2,4-difluorofenyl, 4-cyjanofenyl, 2-, 3- lub 4-metoksyfenyl, 4-izobutoksvfenyl, trimetoksyfenyl, np. zawierający podstawniki metoksylowe w pozycjach 3, 4 i 5, taki jak
3,4,5-trimetoksvfenyl, wpozycjach 2,4 i 5, taki jak 2,4,5-trimetoksyfenvl, lub w pozycjach 2,4 i 6, taki jak 2,4,6-trimetoksyfenyl, przy czym te trzy rodniki metoksylowe sąkorzystnie asymetrycznie przyłączone do pierścienia fenylowego, głównie w pozycjach 2,3 i 4, jak np. w 2,3,4-trimetoksyfenylu, 4-(2-metoksyetoksy)fenyl, 3,4-metylenodioksyfervl lub 4-(pirydyn-2- lub, w szczególności, p^ydyn-3-vlometoksy)fenyl, albo, dodatkowo, 4-metoksv-2-fluorofenyl, 4-fluoro-2-metoksyfenyl, 4-metoksy-2-hydroksvfenyl, 4-metoksy-2,3-dimetylofenyl, 4-(2-fenyloetylo)fenyl, 2-fluorofenyl, 4-hydroksyfenyl, dimetoksyfenyl, taki jak 2,4-dimetoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 2,5-dimetoksyfenyl lub 2, 6-dimetoksyfenyl, 5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl, 4-fluororaftyl, 4-cyjanonaftyl, 4-niższy-alkoksynaftyl i 4-(2,6-di-chlorobenzylosulfonvlo)fenyl; przy czym R2 i R3 korzystnie występują, w następujących połączeniach: R2 oznacza 4-benzyloksvfenyl i R3 oznacza 4-berzyloksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-cyjanofenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2-fluorofenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,4-difluorofenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-(2-fenyloetylo)fenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-(2,6-dichlorobenzylosulfonylo)fenyl; R2 oznacza 4-(2-metoksyetoksy)fenyl, a R3 oznacza 4-benzyloksyfenyl; R2 oznacza 4-(2-metoksyetoksy)fenyl, a R3 oznacza 4-hydroksyfenyl; R2 oznacza 4-(2-metoksyetoksy)fenyl, aR3 oznacza 4-metoksyfenyl; R2 oznacza4-(2-metoksyetoksy)fenvl i R3 oznacza 4-(2-metoksyetoksyfenyl; R2 oznacza 4-benzyloksyfenyl, a R3 oznacza 4-metoksyfenyl; R2 oznacza 4-hydroksyfenyl, a R3 oznacza 4-metoksyfenyl; R2 oznacza 4-metoksyfenyl i R3 oznacza 4-metoksyfenyl; R2 oznacza 4-izobutoksyfenyl, a R3 oznacza 4-metoksyfenyl; R2 oznacza 4-metoksyfenyl, a R3 oznacza fenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-metoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-metoksy-2-fluorofenvl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-fluoro-2-metoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-metoksy-2-hvdroksyfenyl; R2 oznacza 4-metoksyfenyl, a R3 oznacza cykloheksyl; R2 oznacza 4-metoksyfenyl, a R3 oznacza cykloheksen-2-yl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-benzyloksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-hydroksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-metoksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4- (2-metoksyetoksy)fenyl; R2 oznacza fenyl i R3 oznacza fenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-benzyloksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-hydroksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza izobutoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-(pirydyn-2-ylometoksy)fenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-(pirydyn-3-ylo)metoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-metoksvfenvl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 3,4-metylenodioksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 3,4-dimetoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 3-metoksyfenyl; R2 oznacza fenyl,
184 292 aR3 oznacza 2,3,4-trimetoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 3,4,5-trimetoksyfenyl; R2oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,4-dimetoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2-metoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,3-dimetylo-4-metoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza
2,4,5-trimetoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,4,6-trimetoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,5-dimetoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,6-dimetoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-metoksy-1-naftyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-cyjano-1-naftyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-fluoro-1 -naftyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 3,4-metylenodioksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 3,4-dimetoksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 3-metoksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 3,4,5-trimetoksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 2,4-dimetoksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 2-metoksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 2,3,4-trimetoksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 2,4,6-trimetoksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 2,5-dimetoksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 2,6-dimetoksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-metoksy-l-naftyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-cyjano-l-naftyl; lub R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-fluoro-l-naftyl; przy czym szczególnie korzystne są następujące połączenia: R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,3,4-trimetoksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 2,3,4-trimetoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-metoksyfenyl; lub R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-metoksyfenyl; a zwłaszcza połączenia: R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,3,4-trimetoksyfenyl i, dodatkowo, R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 2,3,4-trimetoksyfenyl; R4 oznacza izopropyl, lub, dodatkowo, cykloheksyl lub fenyl; R5 oznacza, etyl lub, w szczególności, metyl; a n oznacza 2 lub, korzystnie, 1, a także jego sole, gdy obecna jest co najmniej jedna grupa tworząca sól.
Bardzo korzystny jest związek o wzorze 1 (w szczególności o wzorze Γ), w którym Rj oznacza niższy-alkoksykarbonyl lub niższy-alkoksykarbonyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca, zwłaszcza fluoru, w szczególności tert-butoksykarbonyl lub
2,2,2-trifluoroetoksykarbonyl; R2 i R3 występują w następujących połączeniach: R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza cyjanofenyl, w szczególności 4-cyjanofenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza difluorofenyl, w szczególności 2,4-difluorofenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-niższy-alkoksyfenyl, w szczególności 4-metoksyfenyl; R2 oznacza 4-(niższy-alkoksy-niższy-alkoksy)fenyl, w szczególności 4-(2-metoksyetoksy)fenyl, a R3 oznacza 4-(fenylo-niższy-alkoksy)fenyl, w szczególności 4-benzyloksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-niższy-alkoksyfenyl, w szczególności 4-metoksyfenyl; R2 oznacza fenyl i R3 oznacza fenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-fenylo-niższy-alkoksyfenyl, w szczególności 4-benzyloksyfenyl, R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-((pirydyn-3-ylo)-niższy-alkoksy)fenyl, w szczególności 4-(pirydyn-3-ylometoksy)fenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 3,4-niższy-ałkilenodioksyfenyl, w szczególności 3,4-metylenodioksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,3,4-tri-niższy-alkoksyfenyl (szczególnie korzystny), w szczególności 2,3,4-trimetoksyfenyl (bardzo szczególnie korzystny), lub, dodatkowo, R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-(niższy-alko- ksy-niższy-alkoksy)fenyl, w szczególności 4-(2-metoksyetoksy)fenyl; R4 oznacza izopropyl; R5 oznacza metyl, a n oznacza 1.
Bardzo szczególnie korzystny jest związek o wzorze 1', w którym R, oznacza niższy-alkoksykarbonyl, w szczególności tert-butoksykarbonyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-niższy-alkoksyfenyl, w szczególności 4-metoksyfenyl, lub, korzystnie, 2,3,4-tri-niższy-alkoksyfenyl, w szczególności 2,3,4-trimetoksyfenyl; R4 oznacza izopropyl; Rs oznacza metyl, a n oznacza 1.
Związki o wzorze 1 wymienione z nazwy w przykładach lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, o ile obecna jest co najmniej jedna grupa tworząca sól, są najkorzystniejsze.
Związki o wzorze 1 lub sole takich związków mających co najmniej jedną grupę tworzącą sól wytwarza się zgodnie z wynalazkiem w ten sposób, że: a) prowadzi się kondensację kwasu o ogólnym wzorze 2, w którym R, ma takie samo znaczenie jak w związkach o wzorze 1, lub jego reaktywnej pochodnej kwasowej, z aminozwiązkiem o ogólnym wzorze 3 (a w szczególności o wzorze T), w którym n i symbole podstawników maj ątakie samo znaczenie j ak w związkach o wzorze 1, lub jego reaktywną pochodną, przy czym w wyjściowych związkach o wzorach 2 i 3
184 292 (lub 3') obecne w nich wolno grupy funkcyjne, z wyjątkiem grup Dorących udział w reakcji, są w razie potrzeby zabezpieczone, po czym usuwa się obecne grupy zabezpieczające; lub też b) w przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze 1a (a w szczególności o wzorze 1a'), w którym B] oznacza dwuwartościowią resztę aminokwasu udofimywnną jak we wzorze 1, przyłączoną poprzez grupę karbonylową/do tworzącego wiązanie atomu azotu pokazanego we wzorze 1a') i grupę aminową (do Rj'), a Rj ma takio znaczenie jak R1 wo wzorze 1, z wyjątkiem nieacylowanej lub N-arylywacej reszty aminokwasu zdefiniowanej jak w zastrz. 1, tak więc B1 i Rj tworrąrmem przyłąąyuynpoprzez swągrupę k^nbonnlowąreoΣUę N-acylowanego aminokwnsu według definicji R1 wo wzorze 1, a n i pozostałe rodniki mają takio samo znaczenie jak w związkach o wzorze 1, prowadzi się kondensację kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 4, w którym Rj możo oznaczać rodnik zdofrnrowncy jako R1 w związkach o wzorze 1, z wyjątkiem połączonej poprzez swą grupę karbonylow, creacylowncej lub N-αcylywαnej roszty aminykwnsu, lub jogo roaktywnoj doyhodcoj kwasowej, z aminozwiązkiom o ogólnym wuyruo 3a (a w szczególności o wzorze 3a'), w którym B1 ma wyżoj podane zcaczonre, a n i dyuystnłe rodniki mają takie samo znnyzonio jak w związkach o wzorze 1, lub jego reaktywną pochodną przy czym w wyjściowych zwrązkayh o wzorach 3a (lub 3a') i 4 obecne w mch wolne grupy funkcyjne, z wyjątkiem grup biyrocyyC udział w reakcji, sąw razio potrzeby zabezdieyuyno, po czym usuwa się obecne grupy zabezpieczająco; lub toż c) prowadzi się kondensację kwasu karboksylowego o ogólnym wuorue 5 (a w szyzególnoeci o wzyrue 5'), w którym rodniki majątakie samo unαczonrojak w związkach o wzyruo 1, tobjego reaktywnej dyyhydnoj, z nminyuwiązkiom o ogólnym wuyrzo 6 (a w szyzególcości o wzorze 6'), w którym n i rodniki mają takie samo znaczonio jak w zwrozkαch o wuorue 1, lub jego roaktywnąpoyhochno przy czym w wyjściywyyh związkach o wuyrayh 5 (lub 5') i 6 (lub 6') obocne w nich wolne grupy funkcyjno, z wyjątkiem grup Worących udział w reakcji, są w razie potrzeby zabozpioczyne, po czym usuwa się obecne grupy znbozpiecznjące; lub też d) prowadzi się kondensację kwasu knrboksylywogy o ogólnym wzorze 7 (a w szyzególnyści o wuyrzo T), w którym rodniki majątakie samo zcnyzeniojnk w związkach o wzorze 1, lubjego roaktywcea pyyhrdnej, z αmicyzwiąukiom o ogólnym wuyrzo 8, w którym n i R5 majątekio snmy ucaczenie jak w związkach o wuyrzo 1, lub jego roaktynnąpyyh<yieą przy czym w wyjściowych zwiozkαyh o wuyrnch 7 (lub 7) i 8 obecno w nich wolno grupy funkcyjne, z wyjątkiem grup biorących udział w reakcji, sąw razio potrzeby znbezpioczone, po czym ewentualnie usuwa się obecne grupy uαbezpioyzajoco; lub też e) albo (i) oteryfikujo się hydroksyzwiązok o ogólnym wuyrue 9 (a w suyuogólcyści o wuyruo 9'), w którym n i rodniki majątekie samo znnrzenre jak w związkach o wuyruo 1, lub jego alkoholan, z użyciem związku o ogólnym wzyruo 10, w którym Rg ma takie samo znaczenie jak w związkach o wuorue 1, a W1 oznayzn grupę odsucuediąjącąsis, albo (ii) oteryfikujo się reakty wnąpochodnąCydrok.syuwiązku o ogólnym wuyrzo 9 (lub o wzorzo 9) z użyciem związku o ogólnym wuyrzo 1ka, w którym R6 ma wyżej podano znaczenio, lub jogo alkoholanu, przy czym w wyjściowych zwrozkach o wzorach 9 (lub 9'), 10 i Da obecne w nich wolno grupy funkcyjne, z wyjątkiem grup biorących udział w reakcji, sąw razie potrzeby znbezpieyzyne, po czym usuwa się obecne grupy znbezpiecząjąyo, lub też f) usuwa się grupy zαbozpieczαjąro obecne w związku o wzorze 1 (a w suyuególnyści o wzorze 1'), w którym podstawniki mają wyżoj podano znaczonie, pod warunkiem, że w tym zwrozku o wuorzo 1 co najmniej jodna grupa funkcyjna jost znbezpiocuyna grupami uabozpiecznjocymi, przy czym, o ile nio wspomniano o tym powyżej w konkretnych przypadkach, wszystkie związki wyjściowe ze sposobów od a) do f) mogą być stosowane w postaci soli gdy zawierają grupy tworzące sól, i/lub, w razio potrzeby, zwiozok o wuorzo 1 (lub 1') ytrzymncyjodnym z powyższych sposobów od a) do f), zawiorający co najmniej jodnągrupę tworzącą sól, przeprowadza się wjego sól, i/lub otrzymaną sól przeprowadza się w wolny zwiouek lub inną sól, i/lub rozdurolα się mieszaniny izymoryyuce związków o wzorze 1 (lub l'),jeśli takowe powstają i/lub przeprowadza się nowy związek o wuyrze 1 (lub 1) w inno nowy zwrozek o wzorzo 1 (lub 1').
Powyższe sposoby ypisncy dokładniej poniżej.
W opisie odpowiednich etapów procesu rodniki R1, R2, R3, R4 i R5 oraz symbol n, zarówno powożej, jak i poniżej, mają znaczonie podano w odniesieniu do związków o wzorze 1, o ile nie zazcαyuyno rnayzea.
184 292
W każdym przypadku wytwarzania związków o wzorze 1 korzystne jest wytwarzanie związków o wzorze 1', w którym n oraz rodniki moją znaczenie podane w zaniesizniu do związków o wzorze 1.
W odpowiednich sposobach związki o zamoczonych apostrofami wzorach 1', 1a', 3', 3a', 5', 6', 7 i 9, o podanej stzrezspzcyficzności, są szczególnie korzystne w porównaniu z odpowiednimi związkami o wzorach 1, 1a, 3, 3a, 5,6, 7 i 9 bez pradonej stzreospzdyficnności; odpowiednie mieszaniny związków, w których atomy węgla (w podonej kolejności C(5), C(2) i C(4)) związane z rodnikiem R2-CH2, rodnikiem R3-CH2 i znajdującą się między nimi grupąOH, mająkonfigurację (2R,4S,5S) lub konfigurację (2S,4R,5R), są w każdym przypadku mniej korzystne niż związki zaznaczone apostrofem, ale znacznie korzystniejsze niż odpowiednie związki bez zonyaceznej jakiejkolwiek stzrzospecyficeyzści.
W poniższym opisie korzystnie mieszaniny zdpowiednich związków o konfiguracji (2R,4S,5S) i konfiguracji (2S,4R,5R) lub, w szczególności, odpowiadające im związki o wzorze oznaczonym apostrofem, można w każdym przypadku zastosować zomiast związków o wzorach 1, 1a, 3,3 a, 5,6,7 i 9, pod warunkiem, że jest to znaczące z chemicznego punktu widzenia; odnosi się to również do części dotyczącej dodatkowych sposobów i związków wyjściowych.
Sposób a) (wytwarzanie wiązania amidowego)
W związkach wyjściowych o wzorach 2 i 3 grupy funkcyjne, z wyjątkiem grup, które biorą udział w reakcji lub nie reogująw warunkach reakcji, sąniezoleżnie od siebie zabezpieczone grupami zabezpieczającymi.
Do grup zabezpieczaj ących te grupy funkcyj ne w związkach wyj ściowych, których reokcj i pragnie się uniknąć, zwłaszcza grupy karboksylowe, aminowe, hydroksylowe i merkopto, należą w szczególności grupy zabezpieczające (zwykłe grupy zabezpieczające) powszechnie wykorzystywane w syntezie chemicznej związków peptydowych lub cefalosporyn i penicylin, a także kwasów nukleinowych i cukrów. Takie grupy zabezpieczające mogąznajdzwać się już w prekursorach i służą do zabezpieczenia określonych grup funkcyjnych przed niepożądanymi reakcjami ubocznymi, takimi jak reakcje adylowanio, eteryfikocji, estryfikacji, utleniania, solwolizy, itp. W pewnych przypadkach grupy zabezpieczające mogą dodatkowo powodować selektywny przebieg reakcji, np. przebieg sterezszlzktywny. Cechą charakterystyczną, grup zabezpieczających jest to, że można je łatwo odłączyć, to jest bez niepożądanych reakcji ubocznych, np. dr(agą.sol\eoalizy, redukcji, fotolizy lub nawet enzymatycznie, np. również w warunkach fizjologicznych, oraz to, że nie znajdująsię one w produktach końcowych. Związki o wzorze 1 zawierające zabezpieczone grupy funkcyjne, w których grupy zabezpieczające zostają odłączone w warunkach fizjologicznych, mogą wykazywać wyższy stopień metabolicznej trwałości olbo lepsze właściwości formakodynamiczne w porównaniu z odpowiednimi związkami zawierającymi wolne grupy funkcyjne.
Zabezpieczanie grup funkcyjnych tokimi grupami zabezpieczającymi, same grupy funkcyjne, oraz reakcje przeprowadzane w celu ich usunięcia opisano np. w takich znanych pracach jak J.F.W. McOmie, „ProtectiYe Groups in Organie Chemistry”, Plenum Press, Londyn i Nowy Jork, 1973,Th. W. Green,„Protective ln Sj^i^t^t^^i^^i^’” Wiley, Nowy Jork
1981, „The Peptides”, Vol. 3 (redakcjo E. Gross i J. Meieyhofer), Acodemic Press, Londyn i Nowy Jork, 11981, „Mzthodzn der Organischen Chemie” („Methods of Organie Chemistry'” Houben Weyl, wydanie 4, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlog, Stuttgart 1974, H.D. Jokubke i H. Jescheit, „Aminosauren, Peptide, Proteine” (Aminoacids, Peptides and Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deer-field Beech i Basel 1982, oraz Jochen Lehmann, „Chemie der Kzhlenhydratz’: Monosoccharide und Derivativz” (Corbohydrates: Mznosαdchαrides and DeriYOtiyes) Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Grupę karboksylową zabezpiecza się np. w postaci grupy estrowej, którą możno selektywnie zdszczepić w łagodnych warunkach. Grupa karboksylowa zabezpieczono w postaci zestryfikowanej jest w szczególności zzstryfikowana grupąyiższą-alkilzwą, korzystnie rozgałęzioną w pozycji 1 tej grupy niższej-alkilowej lub podstawiona odpowiednimi podstawnikami w pozycji 1 lub 2 tej niższej grupy alkilowej.
184 292
Zabezpieczoną grupę karboksylową zestryfikowaną grupą niższą-alkilową stanowi np. meto2cy2arboayl lub etokcykJrbonyl,
Zabezpieczoną grupę karboksylową zestryfikowaną grupą niższą-alilową rozgałęzioną w pozycji 1 tej grupy niższej-alkilowej stanowi np. tert-aiżczy-Jl2okcykarbonyl, taki jak tert-buto^karbonyl.
Zabezpieczoną grupę karboksylową zestryfikowaną grupą niższą-alkilową podstawioną w pozycji 1 lub 2 tej grupy niższej-alkilowej odpowiednimi podstawnikami stanowi np. 1-arylo-aiżczy-Jlkoksykarbonyl, taki jak arylometoksykarbonyl zawierający jeden lub dwa rodniki arylowe, w którym aryl stanowi fenyl niepodstawiony albo mono-, di- lub tripodstawiony np. niższym alkilem, np. tert-niżczym-Jl2ilem, takim jak tert-butyl, niższym alkoksylem, takim jak metoksyl, hydroksylem, atomem chlorowca, np. chloru i/lub grupą nitro, przykładowo benzyloksykarboayl, benzylokcykJrbonyl podstawiony wspomnianymi podstawnikami, np. 4-nitrobcnzylo2cykarbonyl lub y-meto2cybcazyloksykarbonyl, difenylometoksykarbonyl lub difenylometokcykarbonyl jest podstawiony wspomnianymi podstawnikami, np. di(4-meto2cyfenylo)metokcykarbonyl, oraz, dodatkowo, karboksyl zectryfikowany grupą niższą-alkilową podstawioną w pozycji 1 lub 2 odpowiednimi podstawnikami, taki jak 1-niżczy-Jikoksy-niżczy-alko2sykarbonyl, np. metokcymetoksykarbonyl, 1-metokcyctokcykarbonyl lub 1-cto2cyetoksykarbonyl, 1-niższy-al2ilotio-niżczy-al2okcykarbonyl, np. 1-mctylotiometo2sykarbonyl lub 1 -ety lottoetoksy karbonyl, aroiiomeeoksykra-bonyl, w którym aro iiową ssano wi gr^i^j^^ benzoilowa, nicdodctawiona lub podstawiona np. atomem chlorowca, takim jak atom bromu, np. fenyloJcyloksykarbonyl, U-chiorowco-niżczy-al2okcykJrbonyl, np. 2,2,2-trichlorocto2cykarbonyl, U-bromoetoksykarbonyl lub 2-jodoetoksykarbnyl, a także 2-(tripodstawiony-cililo)-niżczy-alkokcykarbonyl, w którym podstawniki, niezależnie jeden od drugiego, stanowiiąw każdym przypadku alifatyczne, aryloalifatyczne, cykloalifatyczae lub aromatyczne rodniki węglowodorowe, aicdodctawione lub podstawione np. niższym alkilem, niższym alkoksylem, arylem, atomem chlorowca i/lub grupą nitrową, np. niższy alkil, niepodctawiony lub podstawiony w sposób podany powyżej, feaylo-aikszy-Jlk1l, cykloalkil lub fenyl, np. U-tri-niższj-alkilosi1l1o-n.iższy-alkoksykarbonyl, taki jak 2-tri-niżczy-alkilosililoetoksykJrboayl, np. 2-triarylocililoetoksy2arbonyl, taki jak trifenylocililoetoksykJrbonyl.
Grupa karboksylowa może być zabezpieczona także w postaci organicznej grupy sililoksykarbonylowej. Organiczną grupę sililoksykarbonylową stanowi np. grupa tri-n1żcza-alk1locililokcy2arbonylowa, taka jak trimetylosiłiloksykarbonyl. Atom krzemu w grupie sililoksylowej może być również podstawiony dwoma niższymi alkilami, np. metylami oraz grupąaminow-ąlub karboksylową drugiej cząsteczki o wzorze 1. Związki zawierające takie grupy zabezpieczające można wytwarzać stosując np. jako środki sililujące odpowiednie tri-niżcze-alkilochlorowcocilany, takie jak tcrt-butylodimetylochiorocilan.
Grupa karboksylowa jest również zabezpieczana w postaci wewnętrznego estru z grupą hydroksylową obecną w cząsteczce w odpowiedniej odległości, np. w pozycji y względem grupy karboksylowej, czyli w postaci laktonu, korzystnie y-laktonu.
Zabezpieczoną grupę karboksylową stanowi korzystnie tcrt-niżczy-alkilokarbonyl, np. tert-butoksykarbonyl, benzylokcykJrbonyl, 4-nitrobcazylo2sykJrbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl lub difeaylomctokcykarbonyl, albo zabezpieczona grupa karboksylowa w postaci laktonu, zwłaszcza y-laktonu.
Zabezpieczona grupa aminowajest zabezpieczona grupą zabezpieczającą grupę aminową, np. w postaci grupy acyloaminowej, arylometyloaminowej, zeteryfikowanej grupy mcrkadtOJm1nowej, grupy U-acylo-nikszcj-alk-1-cnyloam1aowej lub cililoam1aowej, albo w postaci grupy azydo.
W grupie acyloJminowej acylem jest np. rodnik acylowy organicznego kwasu karboksylowego zawierający np. do 18 atomów węgla, a zwłaszcza kwasu niższego-al2Jao2Jrbokcylowcgo, nicdodstawionego lub podstawionego np. atomem chlorowca lub grupą arylową albo kwasu benzoesowego, niepodstawionego lub podstawionego np. atomem chlorowca albo grupą niższą-alkoksylową lub nitrową, bądź też, korzystnie, półester kwasu węglowego. Do takich grup acylowych należy korzystnie niższy alkanoil, taki jak formyl, acetyl, propionyl lub piwaloil,
184 292 chtorowco-niższy-alkanoil, np. 2-chlorowcoacetyl, taki jak 2-chloro-, 2-bromo-, 2-jodo-,
2,2,2-triflucrc- lub 2,2,2-trichloroacetyl, benzoil, niepodstawiony lub podstawiony np. atomem chlorowca albo grupą niższą-alkoksylową lub nitrową, taki jak benzolil, 4-chlorobenzoil, 4-metoksybenzoil lub 4-nitrobenzoil, niższy-alkoksykarbonyl, niższy-alkoksykarbonyl korzystnie rozgałęziony w pozycji 1 grupy niższej-alkilowej lub odpowiednio podstawiony w pozycji 1 lub 2, np. tert-niższy-alkoksykarbonyl, taki jak tert-butoksykarbonyl, 1-arylo-niższy-alkok5ykarbcnyl, taki jak arylometoksykarbonyl zawierający jeden, dwa lub trzy rodniki arylowe będące grupami fenylowymi niepodstawionymi lub podstawionymi jedną lub większą liczbą np. niższych alkili, zwłaszcza tert-niższych-alkili, takich jak tert-butyl, niższych-alkoksyli, takich jak metoksyl, hydroksyli, atomów chlorowca, takich jak atom chloru, i/lub grup nitrowych, np. benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzylok5ykarbcnyl, difenylometoksykarbonyl, 9-fluOTenytometoksykarbonyl lub di-(4-metoksyfenylo)metoksykarbonyl, aroitometoksykarbonyl, w którym grupę aroilową stanowi benzoil niepodstawiony lub, korzystnie, podstawiony, np. atomem chlorowca, takim jak atom bromu, np. fenytoacyloksykarbonyl, 2-chlcrowco-niższy-alkokSykarbcnyl, taki jak 2,2,2-trichtoroetoksykarbonyl, 2-bromcetok5ykarbonyl lub 2-jodoetoksykarbnyl, 2-(tri-pcdstawionysililoj-niższy-alkoksykarbonyl, np. 2-tri-niższy-alkilosililc-niższy-alkoksykarbonyl, taki jak 2-trimetytosililoetoksykarbonyl lub 2-(di-n-butylometylcsilito)etoksykarbcnyl, albo też triarylosililo-niższy-alkcksykarbonyl, np. hifenylosilitoetoksykarbonyl.
W grupie arylometytoaminowej, np. mono-, di- lub, w szczególności, triarytometyloaminowej rodnikami arylowymi są zwłaszcza rodniki fenylowe, niepodstawione lub podstawione·. Do przykładowych grup tego typu należą grupa benzylowa, difenylometylowa, a zwłaszcza trityloaminowa.
W zeteryfikowanej grupie merkaptoaminowej grupa merkapto jest obecna głównie jako podstawiona grupa arylotio lub arylo-niższa-alkilotio, przy czym arylem jest np. fenyl, niepodstawiony lub podstawiony np. grupą niższą-alkilową, taką jak metyl lub tert-butyl, grupą niższą-alkoksylową, takąjak metoksyl, atomem chlorowca, takim jak atom chloru i/lub grupą nitrową, np. jako grupa 4-nitrofenytotio.
W rodniku 2-acyto-niższym-alk-1-enylowym, który można stosować jako grupę zabezpieczającą grupę aminową, acylem jest np. odpowiedni rodnik pochodzący od kwasu niż5zego-alkanckarboksylcwego, od kwasu benzoesowego, niepodstawionego lub podstawionego, np. grupą niższą-alkilową, taką jak metyl lub tert-butyl, niższą-alkoksylową, taką jak metoksyl, atomem chlorowca, takim jak atom chloru i/lub grupą nitrową, albo, w szczególności, półester kwasu węglowego, taki jak niższy-alkilowy półester kwasu węglowego. Do odpowiednich grup zabezpieczających należy w szczególności 1-niższy-alkanoito-niższy-alk-1-en-2-yl, np. 1-niższy-alkanoilo-prop-1-en-2-yl, taki jak 1-acetyloprop-1-en-2-yl, albo niższy-alkoksykarbonylc-niższy-alk-1-en-2-yl, np. niższ^-alkdis;^]kai-b^i^j^]^^]^i^i^]^^1-en-2-yl, taki jak 1-etoksykarbonyloprop-1 -en-2-yl.
Grupę sililoami^ową stanowi np. grupa tri-niższa-alkilosililcamincwa, taka jak grupa trimetylosililoa^inowa lub tert-butylodimetylosililoaminowa. Atom krzemu w grupie sililoaminowej może być również tylko podstawiony dwiema grupami niższymi-alkilowymi, np. grupami metylowymi, i grupą aminową lub grupąkarboksylowąz drugiej cząsteczki o wzorze 1. Związki zawierające takie grupy zabezpieczające można wytworzyć np. stosując jako środki sililujące odpowiednie chlorosilany, takie jak tert-butylodimetytochlorosilan.
Grupę aminową można również zabezpieczyć przeprowadzając ją w formę protonowaną; do odpowiednich przydatnych anionów należą przede wszystkim aniony pochodzące od mocnych kwasów nieorganicznych, takich jak kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas chlorowcowodorowy, np. anion chlorkowy lub bromkowy, albo od organicznych kwasów sulfonowych, takich jak kwas p-toluenosulfonowy.
Do korzystnych grup zabezpieczających aminę należy niższy-alkoksykarbonyl, fenylo-niższy-alkoksykarbonyl, flucrenylc-niższy-alkcksykarbcnyl, 2-niższy-alkanoilc-niż5zy-alk-1 -en-2-yl lub mższy-alkcksykar·bonylc-niższy-alk-1 -en-2-yl, a zwłaszcza tert-butoksykarbonyl lub benzyloksykarbonyl.
184 292
Grupa hydroksylowa może być np. zabezpieczona grupą acylową, np. grupą niższą-alkanoilową, niepodstawioną lub podstawioną atomem chlorowca, takim jak atom chloru, takąjak acetyl lub 2,2-dichloroacetyl, albo, w szczególności, rodnikiem acylowym określonym w odniesieniu do zabezpieczonych grup aminowych, albojako półester kwasu węglowego. Grupa hydroksylowa może być również zabezpieczona grupątri-niższą-alkilosililową, np. trimetylosililową, triizopropylosililowąlub tert-butylodimetylosililową, łatwo odszczepialną grupą eteryfikującą, np. grupą alkilową, taką jak grupa tert-niższa-alkilowa, taka jak tert-butyl, grupą oksa- lub tia-alifatycznąlub -cykloalifatyczną, w szczególności 2-oksa-lub 2-tia-ahfait^i^:^^lub -cykloalifatyczną grupą węglowodorową, np. grupą 1-niższą-alkoksy-niższą-alkilową lub 1-niższą-alkilotio-niższą-alkilową, takąjakmetoksymetyl, 1-metoksymetyl, 1-etoksymetyl, metylotiometyl, 1-metylotioetyl lub 1-etylotioetyl, albo grupą 2-oksa- lub 2-tia-cykloalkilową zawierającą 5-7 atomów węgla, taką jak 2-tetrahydrofuranyl lub 2-tetrahvdropiranvl oraz odpowiednie analogi tia, bądź też grupą 1-fenylo-niższą-alkilową, taką jak benzyl, difenylometyl lub trityl, przy czym rodniki fenylowe mogąbyć podstawione np. atomami chlorowca, np. chloru, grupami niższymi-alkoksylowymi, np. metoksylowymi i/lub grupami nitrowymi. Do korzystnych grup zabezpieczających grupę hydroksylową należy np. 2,2,2-trichloroetosykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, difenylometoksykarbonyl, benzyl i trityl.
Dwie grupy hydroksylowe, zwłaszcza sąsiednie grupy hydroksylowe, występujące w cząsteczce, albo sąsiadujące ze sobą grupa hydroksylowa i grupa aminowa, mogąbyć np. zabezpieczone dwuwartościowymi grupami zabezpieczającymi, takimi jak grupa metylenowa, któraj est korzystnie podstawiona, np. j edną lub dwiema grupami niższymi-alkilowymi lub grupą okso, np. niższy alkiliden, taki jak izopropyliden, cykloalkiliden, taki jak cykloheksyliden, grupa karbonylowa lub benzyliden.
Grupa hydroksylowa znajdująca się w sąsiedztwie grupy karboksylowej może być zabezpieczona przez wytworzenie wewnętrznego estru (laktonu), zwłaszcza y-laktonu.
Korzystnie zabezpieczona grupa hydroksylowajest zabezpieczona grupątri-niższą-alkilosililową lub jako lakton, zwłaszcza grupą tert-butylodimetylosililową lub jako y-lakton.
Grupa merkaptanowa, np. w cysteinie, może być zabezpieczona zwłaszcza przez S-alkilowanie niepodstawionymi lub podstawionymi rodnikami alkilowymi, sililowanie, wytwarzanie tioacetalu, S-acylowanie lub przez wytwarzanie asymetrycznych grup disulfidowych. Do korzystnych grup zabezpieczających merkaptan należy np. benzyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony w rodniku fenylowym, np. grupą metoksylową lub nitrową, taki jak 4-metoksybenzyl, difenylometyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony w rodnikach fenylowych, np. grupami metoksylowymi, taki jak di-(4-metoksyfenylo)metyl, trifenylometyl, pirydylodifenylometyl, trimetylosilil, benzylotiometyl, tetrahydropiranyl, acyloaminometyl, taki jak acetamidometyl, izobutyryloacetamidometyl lub 2-chloroacetamidometyl, benzoil, benzyloksykarbonyl albo alkilo-, zwłaszcza niższy-alkiloaminokarbonyl, taki jak etyloaminokarbonyl, a także grupa niższa-alkilotio, taka jak S-etylotio lub S-tert-butylotio, albo grupa S-sulfo.
Zgodnie z niniejszym zgłoszeniem nośnik polimerowy, przydatny np. w syntezie Merrifield'a, związany w sposób umożliwiający łatwe odszczepienie z grupą funkcyjną, którą trzeba zabezpieczyć, np. z grupą karboksylową, należy również uważać za grupę zabezpieczającą, np. grupę zabezpieczającą grupę karboksylową. Odpowiednim nośnikiem polimerowym tego typu jest zwłaszcza żywica polistyrenowa słabo usieciowana na drodze kopolimeryzacji z diwinylobenzenem, zawierająca odpowiednie elementy mostkowe zapewniające odwracalne wiązanie.
Kwasami o wzorze 2 sąkwasy karboksylowe lub kwasy sulfonowe zawierające wolnągrupę karboksylowąlub wolnągrupę sulfonowąalbo ich reaktywne pochodne, np. aktywny ester pochodzący od wolnego związku karboksylowego lub sulfonowego, reaktywny bezwodnik lub, dodatkowo, reaktywny cykliczny amid. Reaktywne pochodne można także wytwarzać in situ.
Do aktywnych estrów związków o wzorze 2 zawierających grupę karboksylową należą w szczególności estry nienasycone przy łączącym atomie węgla grupy estryfikującej, np. estry typu winylowego, takiejak ester winylowy (otrzymywany np. przez transestryfikację odpowiedniego estru octanem winylu - metoda aktywnego estru winylowego), estry karbamoilowe
184 292 (otrzymywane np. przez działanie na odpowiedni kwas odczynnikiem izoksazoliowym - metoda
1,2-oksazoliowa lub metoda Woodwarda) albo ester ^^ni^sz^^-alkoksywinylow^' (otrzymywany np. przez działanie na odpowiedni kwas niższym-alkoksyacetylenem - metoda etoksyacetyłenowaj, estry typu amidynowego, takie jak N,N'-dipodstawione amidynoestry (otrzymywane np. przez działanie na odpowiedni kwas odpowiednio N,N'-dipodstawionym karbodiimidem, np. N,N'-dicykloheksylokarbodiimidem - metoda karbodiimidowa), N,N-dipodstawione amidynoestry (otrzymywane np. przez działanie na odpowiedni kwas N,N-dipodstawionym cyjanamidem - metoda cyjanamidowa), odpowiednie estry arylowe, zwłaszcza estry fenylowe, podstawione grupami przyciągającymi elektrony (otrzymywane np. przez działanie na odpowiedni kwas odpowiednio podstawionym fenolem, np. 4-nitrofenolem, A-metylosulfonylofenolem, 2,4,5-trichlorofenolem, 2,3,4,5,6-pentachłorofenolem lub 4-fenylodiazofenołem, w obecności środka kondensującego, takiego jak N,N'-dicykloheksylokarbodiimid - metoda aktywnego estru arylowego), estry cyjanometylowe (otrzymywane np. przez działanie na odpowiedni kwas chloroacetonitrylem w obecności zasady - metoda z estrem cyjanometylowym), tioestry, zwłaszcza fenylotioestry, niepodstawione lub podstawione np. grupą nitrową (otrzymywane np. przez działanie na odpowiedni kwas tiofenolami, które są niepodstawione lub podstawione np. grupami nitrowymi, miedzy innymi z użyciem metody bezwodnikowej lub metody karbodiimidowej - metoda aktywnych estrów tiolowych) albo, w szczególności, aminoestry lub amidoestry (otrzymywane np. przez działanie na odpowiedni kwas związkiem N-hydroksyaminowym lub związkiem N-hydroksyamidowym, takim jak np. N-hydroksysukcynimid, N-hydroksypiperydyna, N-hydroksyftalimid, N-hydroksy-5-norborneno-2,3-dikarboksyimid, N-hydroksybenzotriazol lub 3-hydroksy-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazyn-4-on, z wykorzystaniem metody bezwodnikowej lub metody karbodiimidowej - metoda aktywnych N-hydroksyestrów). Można także wykorzystywać estry wewnętrzne, np. y-laktony.
Bezwodniki kwasów mogą stanowić symetryczne lub, korzystnie, mieszane bezwodniki tych kwasów, np. bezwodniki z kwasami nieorganicznymi, takie jak halogenki kwasowe, zwłaszcza chlorki kwasowe (otrzymywane np. przez działanie na odpowiedni kwas chlorkiem tionylu, pentachlorkiem fosforu lub chlorkiem oksalilu - metoda chlorku kwasowego), azydki (otrzymywane np. z odpowiedniego estru kwasowego poprzez odpowiedni hydrazyd i działanie na niego kwasem azotawym - metoda azydkowa), bezwodniki z półestrami kwasu węglowego, np. z niższymi-alkilowymi półestrami kwasu węglowego (otrzymywane np. przez działanie na odpowiedni kwas chloromrówczanami niższego-alkilu, np. chloromrówczanem izobutylu lub 1-nlższą-alkoksykarbonyło-2-niższą-alkoksy-1,2-dihydrochinoliną - metoda mieszanych bezwodników O-alkilowęglowych), trichlorometylowęglany (otrzymywane np. przez działanie na odpowiedni kwas węglanem bis (trichlorometylu) w eterze/pirydynie), bezwodniki z dichlorowcowanym, zwłaszcza dichlorowanym kwasem fosforowym (otrzymywane np. przez działanie na odpowiedni kwas tlenochlorkiem fosforu - metoda tlenochlorku fosforu), bezwodniki z innymi pochodnymi kwasu fosforowego (np. te, które można otrzymać z N-fenylofosforoamidochlorydanem fenylu lub w reakcji amidów kwasu alkilofosforowego w obecności bezwodników sulfonowych i/lub dodatków zmniejszających racemizację takich jak N-hydroksybenzotriazol, bądź też w obecności cyjanofosfonianów dietylu), albo z pochodnymi kwasu fosforowego lub bezwodniki z kwasami organicznymi, takie jak mieszane bezwodniki z organicznymi kwasami karboksylowymi (otrzymywane np. przez działanie na odpowiedni kwas halogenkiem niższego-alkano- lub fenylo-niższego-alkanokarbonylu, niepodstawionym lub podstawionym, np. chlorkiem fenyloacetylu, chlorkiem piwaloilu lub chlorkiem trifluoroacetylu - metoda mieszanych bezwodników karboksylowych) lub z organicznymi kwasami sulfonowymi (otrzymywane np. przez działanie na sól, takąjak sól z metalem alkalicznym odpowiedniego kwasu organicznym halogenkiem sulfonylu, takim jak chlorek niższego-alkano- lub arylo-, np. metano- lub p-tioluenosulfonylu - metoda mieszanych bezwodników sulfonowych), a także bezwodniki symetryczne (otrzymywane np. przez kondensację odpowiedniego kwasu w obecności karbodiimidu lub 1 -dietyloaminopropynu - metoda bezwodników symetrycznych).
184 292
Do odpowiednich cyklicznych amidów należą zwłaszcza amidy z S-członowymi grupami diazaczkliczoymi o charakterze aromatycznym, takie jak amidy z imidazolami, np. z ^^7^™ (otrzymywane np. przez działanie na odpowiedni kwas N,N'-karbnoylodiimidaznlem - metoda imidaznlnwa) lub z pirazolem (otrzymywane np. poprzez hydrazyd kwasowy, przez działanie acetyloacetonem - metoda dϊrazolidnwa).
Jak wspomniano powyżej, pochodne kwasów karboksylowych, które stosuje się jako środki acylujące, można także wytwarzać in situ. Tak więc N,N'-dipodstawiooe amidynnąstrz można wytwarzać in situ poddając mieszaninę związku wyjściowego o wzorze 3 i kwasu o wzorze 2, stosowanego jako środek acylujący, w obecności odpowiedniego N,N'-dipndstawiooągo karbodiimidu, np. N,N'-dicykloheksyłnkarbodiimidu, reakcji w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak Metyloamina i/lub dodatku zmniejszającego racemizację, takiego jak N-hydrnksybeozntriazol. Ponadto aminoestry lub amidnestry kwasów stosowaoychjakn środki acylujące można wytwarzać w obecności wyjściowego związku o wzorze 3, który ma być zacytowany, w reakcji mieszaniny odpowiedniego kwasu i aminowych materiałów wyjściowych w obecności N,N'-didodstawinnegn karbodiimidu, np. N,N'-dicyklohekszlnkaebodiimidu, oraz N-hydroksyamioy lub N-hydroksyamidu, np. N-hydrnksysukcyoimidu, w obecności lub bez odpowiedniej zasady, np. 4-dimetyloamioopirydyoy. Aktywowanie można również osiągnąć in situ przez reakcję ze związkami N,N,N',N'-tetraalkilnurnoinwymi, takimi jak heksafluornfosfnean O-beozntriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametyloueooiowy (korzystnie w obecności trzeciorzędowej zasady aminowej, zwłaszcza N-metylomoefnlioy). Bezwodniki fosforowe kwasów karboksylowych o wzorze 2 można również wytworzyć in situ w reakcji amidu kwasu alkilnfosfnrowągn, takiego jak heksametylnfosfotriamid, w obecności bezwodnika sulfonowego, takiego jak bezwodnik 4-tolueoosulfonnwz, z taką soląjak tetrafluorobOTao, np. tetrafluoroborao sodowy, albo z inną pochodną hąksametzlnfosfntriamidu, taką jak heksafluornfnsforan benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloa.mion)fnsfomowy, korzystnie w obecności dodatku obniżającego racemizację, takiego jak N-hzdroksybeozoteiazol, z dodatkiem lub bez trzeciorzędowej zasady aminowej, takiej jak N-metylomorfolioa. Możoa także przeprowadzić reakcję z cyjaonfosfnoiaoami di-niższego-alkilu, takimi jak cyjaonfosfoniao dietylu, w obecności trzeciorzędowej zasady aminowej, takiej jak trietyloamina. Ponadto pochodne kwasu chlnrnwęglowągn i kwasów karboksylowych o wzorze 2 można wytwarzać bezpośrednio in situ w reakcji odpowiedniego alkoholu z fosgąnąm lub jego analogiem, takim jak b^^gen (czyli węglan bis^ichlorometylu)) w obecoości lub bez dodatku trzeciorzędowej zasady aminowej, takiej jak Metyloamina, a następnie poprzez reakcję ze związkiem o wzorze 3.
Grupa aminowa w związkach o wzorze 3 uczestnicząca w reakcji, korzystnie zawiera co najmniej jeden reaktywny atom wndneu, zwłaszcza wtedy, gdy reagująca z nią grupa karboksylowajest w formie reaktywnej; może ooaj edoak również zostać przekształcona w pochodną, np. w reakcji z fosforynem, takim jak chlornfnsforyn dietylu, chlornfnsforyo ^-fenylenu, dichlorofnsfnryo etylenu lub pirofosforyo tetraetylu. Pochodną takiego związku z grupą aminową jest również np. halogenek karbamoilu, w którym grupa aminowa biorąca udział w reakcji została podstawiona chlorwcokarbonylem, np. chlorokaebnoylem.
Kondensację prowadzącą do powstania wiązania amidowego można prowadzić znanym sposobem, np. opisanym w takich znanych pracach jak „Houbeo Weyl, Methoden der Organischeo Chemie” (Methods of Organie Chemistry), 4 wydanie, W. 15/11 (1974), Vnl, IX (1975), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, „The Peptides” (E. Gross i J. Meienhofer, redakcja), Vol. 1 i 2, Academic Press, Londyn i New York, 1978/1980 lub M. Bodansky „Priociples of Peptide Synthesis”, Springer-Verlag, Berlio, 1984.
Kondensację wolnego kwasu karboksylowego z odpowiednią aminą możną korzystnie prowadzić w obecności dostępnych w handlu środków kondens^jących. Do przykładowych dostępnych w handlu środków kondens^ących oależąkarbodiimidz, np. diety^-, diprnpylnlub N-ątylo-N'-(3-dimetyloamiooprndylo)karbodiimid, a zwłaszcza dicykloheksylokarbndiimid, a ponadto odpowiednie związki karbnoylowe, takie jak karbnozlodiimidazol, związki 1,2-oksazoliowe, np. 3'-sulfoniao 2-etylo-4-fenyln-1,2-oksazoliowz i nadchloran
184 292
2-tert-butylz-5-mztylzizoksonzlizwy, odpowiedni związek ocyloominzwy, np. 2-etoksy-1-etoksykorbonylo-1,2-dihydrzchinzliya, związki N,N,N',N'-tetraalkilzuromzwe, takie jok heksafluorofosforan O-bznzotriozol-1-ilo-N,N,Ń,N'-tztramztylouroniowy, a także aktywne pochodne kwasu fosforowego, np. azydek difenylofosforylu, cyjanek diztylofZsforylu (czyli dyjanofosfonian dietylu), N-fenylofzsfzroamidochloryday fenylu, chlorek bis (2-oksz-3-zksonzlidynylz)fosfinowy lub heksofluorek bzyzoΐriazol-1-ilzksytris(dimztylzaminz)fzsfznizwy.
W razie potrzeby lub gdy jest to pożądane, dodaje się zasadę organiczną, korzystnie tripodstawioną zasadę azotową, np. tri-niższą-alkiloominę, np. z dużymi podstawnikami, taką jak ztylodiizopropyloamina, albo z nierozgołęziznymi podstawnikami, tOką jak w szczególności trietyloomina, olbo zasadę heterocykliczną. np. pirydynę, 4-dimztyloominopirydyyę lub, korzystnie, N-metylomorfolinę. Zasado może być także związano z nośnikiem polimerowym, np. z polistyrenem, np. joko „zosada potyhunig” (czyli aiizzpropyloammomztylzpzlistyren).
Możno tokże dodawać odczynniki obniżające racemizację, tokiejok N-hydrzksybznnztriozol, ewentualnie w połączeniu z zasadami organicznymi, takimi jok zosady wymienione bezpośrednio powyżej.
Kondensację aktywnych estrów, reaktywnych bezwodników lub reaktywnych cyklicznych amidów z odpowiednimi ominomi prowadzi się zazwyczaj w obecności zosady organicznej, np. prostych tri-niższych-alkiloomin, takich jok Metyloamino lub tributylzamino, zosady polyhunig albo jednej ze wspomnianych powyżej zosod organicznych. W razie potrzeby lub gdy jest to pożądane, dodatkowo stosuje się środki kondens^ące, tokie jok środki wymienione przy omawianiu kondensacji wolnych kwasów karboksylowych.
Kondensację bezwodników kwasowych z ominomi możno tokże prowadzić przykładowo w obecności węglanów nieorganicznych, np. węglanu albo wodorowęglonu amonowego lub metalu organicznego, tokich jok węglon lub wodorowęglan sodowy lub potasowy (zazwyczaj wroz z siarczanem).
Chlorki karbonylu lub węglonu 4-nitrofenylu, o tokże pochodne kwosu chlzrzwęglowego otrzymane z kwosu o wzorze 2, korzystnie kondens^e się z odpowiednimi aminami w obecności zosody organicznej, np. wyżej wspomnianych tri-niższych-alkiloomin lub zasod heterocyklicznych, w obecności lub bez wodorosiarczanu.
Kondensację korzystnie prowadzi się w obojętnych, oprztydzyych, korzystnie bezwodnych rozpuszczalnikach lub mieszoninoch rozpuszczalników, np. w korbzksyamidzie, tokim jok formamid lub dimetyloformamid, chlorowcowanym węglowodorze, np. w chlorku metylenu, tetrochlorku węglo lub dhlzrzbdnnznie, w ketonie, np. w acetonie, w cyklicznym eterze, np. w tetrahydroforome, w estrze, np. w octanie etylu, olbo w nitrylu, np. w acetoni^yM, albo w mieszaninie takich rozpuszczalników, w rozie potrzeby w obniżonej lub w podwyższonej temperaturze, np. w temperaturze od około -40°C do około 100°C, korzystnie od około -20°C do około 50°C, bez gazu obojętnego (gazu ochronnego) lub w atmosferze gazu obojętnego, np. azotu lub orgonu.
Można tokże stosować wodne, np. alkoholowe rozpuszczalniki lub mieszaniny rozpuszczalników, np. etanol olbo rozpuszczalniki aromatyczne, np. benzen lub toluen. W rozie potrzeby możno tokże dodawać niższego olkanonu, tokiego jak aceton, w obecności wodorotlenków metalu alkalicznego joko zasad.
Kondensację możno tokże prowodzić sposobami znanymijako syntezo w fozie stołej, opracowana przez Memfieldo i opisono np. w Angew. Chem. 97,801 -812 (1985), Noturwissensdhaften 71, 252-258 (1984) lub R.A. HougMen, ProaNotl. Acad. Sei. USA 82, 5131-5135 (1985).
Wiele reakcji typów podonych powyżej w odniesieniu do kwosów karboksylowych o wzorze 2 oraz analogicznych reaktywnych pochodnych kwasów sulfonowych, tokże w przypadku związków o wzorze 2, do których mo być przyłączona grupo sulfonowa, można tokże wykorzystać w analogiczny sposób do wytworzonio związków sulfonamidowych o wzorze 1, o zwSoszczo 1'.
Tok wiec przykładowo można stosować aktywne estry sulfonowe, takie jok odpowiednie estry orylowe, zwłaszcza podstawione grupami nitrowymi, takie jok estry 4-nitrofenylzwe, wraz ze skłodnikiem ominowym o wzorze 3 w postaci amidku metolu alkalicznego, np. ary52
184 292 loamidku motalu alkalicznego, takiego jak anilinoamidok sodowy, albo w postaci soli unwrerająyyyC azot uwiozków heterocyklicznych z metalami alkalicznymi, np. pirolidku potasowego.
Można takżo stosować reaktywne bezwodniki, takie jak np. odpowiednio symetryczne bezwodniki kwasów (wytwarzano np. w reakcji alkacosulfynywych soli srebrowych z chlorkami alkncosulfonolu) albo, korzystnie, niesymetryczno bezwodniki kwasów, np. bezwodniki z kwasami nieorganicznymi, takie jak halogenki sulfonylu, zwłαsucuα chlorki sulfonylu (otrzymywane np. w reakcji odpowiedniego kwasu sulfonowego o wuyrze 2 z chlorkami kwasów nioorgnnicunoch, np. z chlorkiem tionylu lub pentαyClorkiom fosforu), z organicznymi kwasami karboksylowymi (otrzymywane np. przez działanie halogenkiem sulfonylu na sól kwasu karboksylowego, taką jak sól z metalem alkalicznym, w analogiczny sposób do wspomnianej powyżej metody mieszanoch bezwodników kwasowych) lub z azydkami (otrzymywane np. z odpowiedniego chlorku sulfonylu i azydku sodowego lub poprzoz odpowiedni hydrazyd, na który działa się kwasom azotawym, w sposób analogiczny jak we wspomnianej metodzie azydkowoj).
Uwalnianie grup funkcyjnych znbozdieczynych grupami znbezpiocznjąyymi w związkach o wzorze 1 zawierających zabezpieczono grupy funkcyjne, prowadzi się z użyciom jednej lub większej liczby motod wymienionych w sposobie f.
Sdysób b (wytwarzanie wrozanra amidowego)
W związkach wyjściowych o wzorach 3a i 4 grupy funkcyjne, z wyjątkiem grup, któro biorą udział w reakcji lub które nio reagują w warunkach reakcji, są znbezpiecuone, niezależnie jedna od drugiej, grupami znbeupiocznaąyymi,
Grupy zabozdroczαjoce, wolno kwasy karboksylowe i ich reaktywne pochodne, wolno aminy i ich reaktywne pochodne oraz sposoby kondensacji są zupełnie takie same jak w sposobie a) wytwarzania wiouαniα amidowego przy wykorzystaniu związków o wuyrayh 2 i 3, gdy kwasy karboksylowe o wzorze 4 zastosuje się zamiast kwasów o wzorze 2, a związki aminowe o wzorze 3a zastosuje się zamiast związków o wuoruo 3.
Uwalnianie grup funkcyjnych znbezpieczycych grupami znbezpioczajocymi w uzyskanych związkach o wzorze 1 zawierających zabezpioyuone grupy funkcyjne prowadzi się wykorzystując jodną lub więcej metod określonych w sposobie f).
bposób c) (wytwarzanie wiouαnia amidowego)
W związkach wyjściowych o wuyrayh 5 i 6 grupy funkcyjne, z wyjątkiem grup, które biorą udział w reakcji lub które nie reagują w warunkach reakcji, są znbozpiecuono, niezależnio jedna od drugiej, grupami zabeupieyzającymi.
Grupy znbeuproczαjące, wolne kwasy karboksylowe i ich reaktywne pochodne, wolne aminy i ich reaktywne pochodne oraz sposoby kondensacji są zupołnio takie samo jak w sposobie a) wytwarzania wiązania amidowego przy wykorzystaniu zwiouków o wuorayh 2 i 3, gdy kwasy karboksylowe o wzorze 5 zastosuje się zamiast kwasów o wuorue 2, a związki aminowo o wzorze 6 zastosuje się zamiast związków o wzorze 3.
Oprócz reaktywnych pochodnych analogicznych do podanych w sposobie a) można także stosować reaktywną pochodną kwasu karboksylowego o wuyrze 5 w postaci odpowiedniego 0-lnktycu o wuyruo 20a, a zwłaszcza o wuyrze 20a', w którym grupy R1, R2 i R3 majązcαcuonio podano w odniesieniu do związków o wzorze 1. Reakcja przebiega następnio beupyerednio, prowadząc do produktu końcowego w obecności kwasu yrgncryucego, którym jest ewentualnie łagodno, np. podstawiony lub (korzystnie) niepodstawiony kwas nrżsuy-alknnowy, taki jak kwas tricClyrywcooctony, np. kwas tricClorooytywy, a zwłaszcza kwas octowy, albo inny kwas organiczny o podobnej kwasowości, taki jak 2-hydroksypirydyna, korzystnie w temperaturze od 10 do 100°C, zwłaszyun od 60 do 100°C, w obocności lub, korzystnie, bez stosowania rozpuszczalników, korzystnie boz kontaktu z atmosferą, np. w rurze bombowej. Korzystnie związek o wuorzo 6, zwłaszcza o wzorze 6', stosuje się w niewielkim nadmiarze, np. od 1,01-krotnego do 4-krotcogo nadmiaru molowego w stosunku do związku o wuyrze 20a, a w suczególnyści o wzorze 20a', ewontualnio z dodatkiem łagodnego kwasu yrgnciyunogy, korzystnie stosowanego w niewielkim nadmiarze, w ilości równomylowej lub w niewielkim niedomiarze w stosunku
184 292 do związku o wzorze 6, a zwłaszcza o wzorze 6', np. od 0,3-2rotnego do dwukrotnego nadmiaru molowego. ‘
Uwalnianie grup funkcyjnych zabezpieczonych grupami zabezpieczającymi w uzyskanych związkach o wzorze 1 zawierających zabezpieczone grupy funkcyjne, prowadzi się wykorzystując jedną lub więcej metod określonych w sposobie f).
Sposób d) (wytwarzanie wiązania amidowego)
W związkach wyjściowych o wzorach 7 i 8 grupy funkcyjne, z wyjątkiem grup, które biorą udział w reakcji lub które nie reagują w warunkach reakcji, są zabezpieczone, niezależnie jedna od drugiej, grupami zabezpieczającymi.
Grupy zabezpieczające, wolne kwasy karboksylowe i ich reaktywne pochodne, wolne aminy i ich reaktywne pochodne oraz sposoby kondensacji są zupełnie takie same jak w sposobie a) wytwarzania wiązania amidowego przy wykorzystaniu związków o wzorach 2 i 3, gdy kwasy karboksylowe o wzorze 7 zastosuje się zamiast kwasów o wzorze 2, a związki aminowe o wzorze 8 zastosuje się zamiast związków o wzorze 3.
Uwalnianie grup funkcyjnych zabezpieczonych grupami zabezpieczającymi w uzyskanych związkach o wzorze 1 zawierających zabezpieczone grupy funkcyjne prowadzi się wykorzystując jedną lub więcej metod określonych w sposobie f).
Sposób e) (wytwarzanie wiązania eterowego - podstawienie nukleofilowe)
W związkach wyjściowych o wzorach 8,10 i 10a grupy funkcyjne, z wyjątkiem grup, które biorą udział w reakcji lub które nie reagują w warunkach reakcji, są zabezpieczone, niezależnie jedna od drugiej, grupami zabezpieczającymi.
Grupy zabezpieczające i sposoby ich wprowadzania odpowiadają grupom i sposobom określonym w sposobie a).
W podstawieniu nukleofilowym (i) związek o wzorze 9 zawiera wolną grupę hydroksylową, która ma zostać zeteryfi2owaaa, a związku o wzorze 10 oznacza grupę ulegającą odczczepieniu, albo (ii) związek o wzorze 9jest wpostaci reaktywnej pochodnej i reaguje z grupą hydroksylową, która ma zostać zeteryfikowana. W takim przypadku w odpowiednim związku hydroksylowym grupę hydroksylowy która ma przereagować, przeprowadza się w sól typu alkoholanu, in situ lub we wcześniejszej, niezależnej reakcji. W alkoholanie grupa hydroksylowa (-OH) występuje w postaci anionu (jako -O) z odpowiednim przeciwjonem, który stanowi zasadniczo kation metalu, taki jak kation metalu alkalicznego, np. K+, Cs+, a zwłaszcza Na+.
Grupę ulegającą odszczedieniu W1 stanowi zwłaszcza nukleofugowa grupa ulegająca odszczepieniu wybrana spośród grup hydroksylowych zectryfi2owanych mocnym kwasem nieorganicznym lub organicznym, np. grupa hydroksylowa zestryfikowana kwasem mineralnym, takim jak kwas chlorowcowodorowy, np. kwas chlorowodorowy, bromowodorowy lub jodowodorowy, mocnym organicznym kwasem sulfonowym, takim jak kwas n1ższy-alkJnoculfbnowy, nicdodctawiony lub podstawiony np. atomem chlorowca, takimjak atom fluoru, albo aromatycznym kwasem sulfonowym, np. kwasem beazenoculfonowym, niepodstawionym lub podstawionym grupą niższą-alkilową, takąjak grupa metylowa, atomem chlorowca takim jak atom bromu i/lub grupą nitrowy np. kwasem metanosulfonowym, p-bromotoluenosulfonowym lub p-toluenoculfonowym, bądź też grupa hydroksylowa jest zestryfikowana kwasem hydrazowym. Można także wytworzyć odpowiednie związki in situ podstawiając odpowiedni rodnik Wb np. Cl, innym rodnikiem Wb np. I (korzystnie stosując jodek metalu alkalicznego, taki jak nJI), a następnie kontynuować reakcję w uzyskanej mieszaninie reakcyjnej.
W reaktywnej pochodnej związku o wzorze 9 grupa ulegająca odszczepieniu, taka jak grupa W1 określona powyżej, występuje zamiast grupy hydroksylowej.
Eteryfikacja korzystnie przebiega w obecności łagodnej zasady, takiej jak węglan metalu alkalicznego, np. węglan sodowy lub potasowy, albo mocnej zasady, np. zasady stanowiącej wodorotlenek, takiej jak wodorotlenek metalu, np. wodorotlenek metalu alkalicznego, taki jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, albo, w szczególności, przy wykorzystaniu alkoholanu metalu odpowiedniego związku hydroksylowego, ewentualnie wytworzonego in situ w obecności mocnej zasady, np. wodorku metalu alkalicznego, takiego jak wodorek sodowy, albo w obecno54
184 292 ści metalu alkalicznego, takiego j ak sód, bez udziału lub w obecności odpowiednich rozpuszczalników lub mieszanin rozpuszczalników, zwłaszcza rozpuszczalników aprotycznych, np. DMPU, eteru, takiego jak eter dietylowy, dioksan lub tetrahydrofuran, albo karboksyamidu, takiego jak dimetyloformamid lub mieszaniny dwóch albo więcej takich rozpuszczalników, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, zwłaszcza od 20°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w razie potrzeby w atmosferze gazu ochronnego, takiego jak azot lub argon.
W zależności od warunków reakcji podstawienie może przebiegać jako podstawienie nukleofilowe pierwszego lub drugiego rzędu.
W związku z tym, że w reakcji prowadzonej sposobem e) może przebiegać szereg reakcji ubocznych (np. racemizacja poprzez powstawanie karboanionów, itp.), taki proces można czasami prowadzić tylko w bardzo dokładnie regulowanych warunkach reakcji (np. dokładnie odmierzając stosowaną zasadę lub odpowiedni alkoholan, itp.). Warunki możliwych reakcji zakłócających i reakcji właściwej są oczywiste dla specjalistów. Z tego względu w korzystnym wariancie sposobu według wynalazku sposobu e) nie stosuje się do wytwarzania związków o wzorze 1.
Uwalnianie grup funkcyjnych zabezpieczonych grupami zabezpieczającymi w uzyskanych związkach o wzorze 1 zawierających zabezpieczone grupy funkcyjne prowadzi się wykorzystując jedną lub więcej metod określonych w sposobie f).
Sposób f) (usuwanie grup zabezpieczających).
Usuwanie grup zabezpieczających nie będących składnikami pożądanego produktu końcowego o wzorze 1, np. grup zabezpieczających grupę karboksylową, aminową, hydroksylową i/lub merkapto, prowadzi się w znany sposób, np. na drodze solwolizy, zwłaszcza hydrolizy, alkoholizy lub acydolizy, przez redukcję, zwłaszcza na drodze hydrogenolizy lub z użyciem innych środków redukujących, albo fotolitycznie, w zależności od potrzeb stopniowo lub równocześnie, ewentualnie z wykorzystaniem metod enzymatycznych. Usuwanie grup zabezpieczających opisane jest np. w znanych pracach wymienionych powyżej w części dotyczącej „grup zabezpieczających”.
Tak' więc zabezpieczoną grupę karboksylową, np. w postaci grupy niższej-alkoksykarbonylowej (korzystnie rozgałęzionej w pozycji 1), takiej jak tert-niższy-alkoksykarbonyl, niższy-alkoksykarbonyl podstawiony w pozycji 2 tripodstawioną grupą siliłową lub w pozycji 1 grupą niższą-alkoksylową lub niższą-alkilotio, albo difenylometoksykarbonył (niepodstawiony lub podstawiony) można przeprowadzić w wolną grupę karboksylową drogą obróbki odpowiednim kwasem, takim jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas solny lub kwas trifiuorooctowy, w razie potrzeby dodając związek nukleofnowy, taki jak fenol lub anizol. Benzyloksykarbonyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony, można np. odblokować na drodze hydrogenolizy, np. działając wodorem w obecności metalicznego katalizatora uwodornienia, takiego jak katalizator palladowy. Ponadto odpowiednio podstawiony benzyloksykarbonyl, taki jak 4-nitrobenzyloksykarbonyl, można przeprowadzić w wolną grupę karboksylową na drodze redukcji, np. obróbki ditioninem metalu alkalicznego, takim jak ditionin sodowy, metalem redukującym, takim jak cynk, lub redukuj ącą solą metalu, takąjak sól chromu (II), np. chlorek chromu (II), zazwyczaj w obecności środka uwalniającego wodór, który wraz z metalem może spowodować wydzielenie się wodoru in statu nascendi, takiego jak kwas, w szczególności odpowiedni kwas karboksylowy, np. kwas niższy-alkanokarboksylowy, który jest niepodstawiony lub podstawiony np. grupąhydroksylową, przykładowo kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas glikolowy, kwas difenyłogłikołowy, kwas mlekowy, kwas migdałowy, kwas 4-chloromigdałowy lub kwas winowy, albo alkohol lub tiol, korzystnie z dodatkiem wody. W wyniku obróbki redukującym metalem lub solą, jak to wspomniano powyżej, 2-chłorowco-niższy-ałkoksykarbonył (w razie potrzeby po przekształceniu grupy 2-bromo-niższej-alkoksykarbonyłowej w odpowiedniągrupę 2-jodo-niższą-ałkoksykarbonylowąj lub aroilometoksykarbonyl można także przeprowadzić w wolną grupę karboksylową. Aroilometoksykarbonyl można rozszczepić działając odczynnikiem nukleofilowym, korzystnie w postaci soli, takim jak tiofenolan sodowy lub jodek sodowy.
184 292
Grupę karboksylową można także uwolnić z grupy 1-arylo-niższej-alkoksykarbonylowej, np. arylometoksykarbonylowej, takiej jakbenzyloksykarbonyl, na drodze hydrolizy w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek sodowy lub potasowy. 2-(Tri-podstawiony-sililo)-niższy-alkoksykarbonyl, taki jak 2-tri-niższy-alkilosililo-niższy-alkoksykarbonyl, można również przeprowadzić w wolną grupę karboksylową działając solą kwasu fluorowodorowego dostarczającą anionu fluorkowego, takąjak fluorek metalu alkalicznego, np. fluorek sodowy lub potasowy, bez stosowania lub w obecności makrocyklicznego polieteru („eteru koronowego”), albo fluorkiem i organiczna zasadączwartorzędową, np. fluorkiem tetra-niższym-alkiloamoniowym lub fluorkiem tri-niższym-alkiloarylo-niższym-alkiloamoniowym, np. fluorkiem tetraetyloamoniowym lub fluorkiem tetrabutyloamoniowym, w obecności aprotycznego, polarnego rozpuszczalnika, takiego jak dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid lub N,N-dimetyloacetamid. Grupę karboksylową zabezpieczoną w postaci organicznej grupy sililoksykarbonylowej, takiej jak tri-niższy-alkilosililoksykarbonyl, np. trimetylosililoksykarbonyl, można uwolnić solwolitycznie w zwykły sposób, np. działając wodą, alkoholem lub kwasem, a także fluorkiem, jak to opisano powyżej. Zestryfikowaną grupę karboksylową można także uwolnić enzymatycznie, np. stosując esterazy lub odpowiedniepeptydazy, np. uwalniając zestryfikowaną argininę lub lizynę, takąjak ester metylowy lizyny, za pomocątrypsyny. Grupę karboksylową zabezpieczoną w postaci estru wewnętrznego, np. jako y-lakton, można uwolnić na drodze hydrolizy w obecności zasady stanowiącej wodorotlenek, takiej jak wodorotlenek metalu ziem alkalicznych, albo, w szczególności, wodorotlenek metalu alkalicznego, np. NaOH, KOH lub LiOH, a zwłaszcza LiOH, z równoczesnym uwolnieniem wspólnie zabezpieczonej grupy hydroksylowej.
Zabezpieczoną grupę aminową uwalnia się znanymi sposobami, różniącymi się w zależności od charakteru grup zabezpieczających, korzystnie na drodze solwolizy lub redukcji. Grupę niższą-alkoksykarbonyloaminową takąjak grupa tert-butoksykarbonyloaminowa, można rozszczepić w obecności kwasów, przykładowo kwasów mineralnych, np. kwasów chlorowcowodorowych, takich jak kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy, a zwłaszcza kwasu bromowodorowego, albo w obecności kwasu siarkowego lub kwasu fosforowego, korzystnie kwasem chlorowodorowym, albo w obecności stosunkowo mocnych kwasów organicznych, takich jak kwas mrówkowy, kwas trichlorooctowy lub kwas trifluorooctowy, w polarnych rozpuszczalnikach, np. w wodzie lub w kwasie karboksylowym, takimjak kwas octowy lub kwas mrówkowy, w chlorowcowęglowodorach, takichjak chlorowane niższe alkany, np. dichlorometan lub chloroform, w eterach, korzystnie w eterach cyklicznych, takich jak dioksan, albo w organicznych kwasach karboksylowych ciekłych w temperaturze reakcji, bez rozpuszczalnika, takich jak kwas mrówkowy. Grupę 2-chlorowco-niższaąajkoksykajbonylaminnwą(w razie potrzeby po przekształceniu grupy 2-bromo-niższej-alkoksvkarbonyloaminowej w grupę 2-jodo-niższą-alkoksykarbonyloaminową), aroilometoksykarbonyloaminową lub 4-nitrobenzyloksykarbonyloaminową można np. rozszczepić działając odpowiednim środkiem redukującym, takim jak cynk, w obecności odpowiedniego kwasu karboksylowego, takiego jak wodny roztwór kwasu octowego. Grupę aroilometoksykarbonyloaminową można także rozszczepić działając odczynnikiem nukleofilowym, takim jak tiofenolan sodowy, a grupę 4-nitrobenzyloksykarbonyloaminową można poddać obróbce ditionianem metalu alkalicznego, np. ditioninem sodowym. Podstawioną lub niepodstawioną grupę difenylometoksykarbonylo;aminową albo grupę tert-niższą-alkoksykarbonyloaminową lub 2-(tripodstawioną-sililo)-niższą-alkoksykarbonyloaminową, takąjak grupa 2-tri-niższa-alkilosililo-niższa-alkoksykarbonyloaminowa, można rozszczepić działając odpowiednim kwasem, np. kwasem mrówkowym lub trifluorooctowym, np. w chlorowcowanym węglowodorze, takim jak chlorek metylenu lub chloroform (zwłaszcza w przypadku, gdy grupa hydroksylowa zabezpieczona równocześnie grupą benzylową ma nie być uwolniona); grupę 1 -arylo-niższą-alkoksykarbonyloaminową, takąjak podstawiona lub niepodstawiona grapa benzyloksykarbonyloammowa, można np. rozszczepić na drodze hydrogenolizy, np. działaj ąc wodorem w obecności odpowiedniego katalizatora uwodornienia, takiego jak katalizator palladowy, np. związany z nośnikiem, takim jak węgiel, korzystnie w polarnych
184 292 rozpuszczalnikach, tokich jok di-niższe-olkilz-niższe-olkoyziloomidy, np. dimetyloformamid, etery, takie jok etery cykliczne, np. diokson, estry, takie jok niższe-olkaniony niższego-olkilu, np. octan etylu, olbo alkohole, tokie jok metanol, etanol lub propanol, szczególnie korzystnie w metanolu, korzystnie w temperaturze pokojowej; podstawioną grupę triorylometylzaminową lub formyloaminzwąmożno rozszczepić np. działając kwasem takimjok kwos mineralny, np. kwas solny, olbo kwasem organicznym, np. kwosem mrówkowym, octowym lub trifluorzzctowym, w rozie potrzeby w obecności wody; grupę trifznylzomiyzmztylową można rozszczepić zwłaszdzo na drodze hydrage^^ stosując joko katolizotor metal szlachetny lub tlenek metolu szlachetnego, toki jak platyno, pallad, o zwłaszcza wodorotlenek platyny, przy czym katolizotor jest korzystnie związany z nośnikiem, tokimjok węgiel, żel krzemionkowy lub tlenek glinu, w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jok ester, korzystnie niższy-alkonion niższego-alkilu, toki jak octan etylu, w temperaturze 20 - 80°C, o zwłaszcza 50 - 70°C, w razie potrzeby pod zwiększonym ciśnieniem, np. od około 0,1 do 1,0 MPa; a grupę aminową nobzzpieczznąjakz grupa sililzaminowa, można uwolnić np. na drodze hydrolizy lub alkoholizy. Grupę aminową zabezpieczoną 2-chlzrzwdzadetylem, np. 2-dhlorzocetylem, możno uwolnić anioSαjąc tiomocznikiem w obecności zosody olbo solątiolanową, takąjok pochodna tiomocznika w postaci tiolonu metolu alkalicznego, przeprowadzając następnie so^olizę uzyskanego produktu podstawienia, np. hydrolizę lub alkoholizę. Grupę aminową zabezpieczoną grupą 2-(tripzdstowizną-sililz)-mżseą-alkoksykorbonylową, taką jok 2-tri-niższy-alkilosililo-niżsey-olkzksykorboyyl, możno przeprowadzić w wolną grupę aminową działając solą kwosu fluorowoaorowzgz dostarczającą onion fluorkowy, jok to wspomniano powyżej w zdnizsizniu do uwalnianio odpowiednio zobezpieczonej grupy karboksylowej. Silil, toki jok trimetylzsilil lub tert-butylzdimetylzsilil, związany bezpośrednio z heteroatomem, tokim jok otom azotu, można również odszczzpić zo pomocą jonów fluorkowych, korzystnie stosując fluorek organicznej, czwartorzędowej zosady azotowej, taki jok fluorek tetra-niżsey-alkilzomoniowy olbo fluorek tri-niższy-alkiloor^do-niższy-olkiloo^moniowy'·, np. fluorek tetraetyloomoniowy lub fluorek tetrabutylzomoniowy, w obecności oprotydznegz, polarnego rozpuszczolnika, tokiego jok dimetylzsulfztlznzk lub N,N-dimetylzodetamid, olbo, zwłaszcza, w eterze, takim jok tetrohyarzfUray, w temperaturze 0 - 50°C, zwłoszczo np. w temperaturze pokojowej.
Aminę zabezpieczoną w postaci grupy azydkowej możno przeprowadzić w wolną ominę np. na drodze redukcji, np. prowadząc katalityczne uwodornienie wodorem w obecności katalizatora uwodornienia, takiego jok tlenek palladu, pallad lub nikiel Roney’a, no drodze redukcji związkami merkaptoyzwymi, takimi jok ditiztrzitzl lub merkaptzetoyzl, olbo działając cynkiem w obecności kwasu, tokiego jok kwas octowy. Kotolityczne uwodornienie korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, tokimjak chlorowcowany węglowodór, np. chlorek metylenu, albo w wodzie lub w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego, takiego jok alkohol lub diokson, w temperaturze od około 20 do 25 °C, olbo z chłodzeniem lub ogrzewaniem.
Grupę hydroksylową lub merkapto zabezpieczoną odpowiednią grupą ocylową, grupą tri-niższą-olkilosililową albo podstawioną, lub ^podstawioną grupą 1-orylo(np. 1-fenylo)-niższą-alkiiową, uwalnia się w analogiczny sposób jok odpowiednio zabezpieczoną grupę aminową. Grupę hydroksylową lub merkopto zabezpieczoną grupą 2,2-didhlorzocztylową uwolnio się np. na drodze hydrolizy zosodowej, o grupę hydroksylową lub merkapto zobezpieczonągrupą tert-niższą-alkilową lub 2-oksa- olbo 2-tio-alifatyczną lub -cyklzalifotyczną grupę węglowodorową uwolnią się na drodze Odydzliey, np. dziołojąc kwosem mineralnym lub mocnym kwasem karboksylowym, tokim jok kwas trifiuorzzdtowy. Grupę hydroksylową zabezpieczoną grupą benzyloksylową uwalnia się np. no drodze hyarogznzliey, np. działając wodorem w obecności odpowiedniego katalizatora uwodornienia, takiego jok katalizator palladowy, np. związany z nośnikiem, tokim jok węgiel drzewny, korzystnie w polarnych rozpuszczalnikach, tokich jok di-niższz-alkilo-niższe-alkonoilzamidy, np. dimetyloformamid, etery, tokie jok etery cykliczne, np. dioksan, estry, takiejok alkaniany niższego-olkilu, np. octan etylu, chlorowane węglowodory, tOkiejak dichlorometan, albo alkohole, tokiejok metanol, etanol lub propanol, szczególnie korzystnie w metanolu, albo w mieszaninach dwóch lub więcej takich rozpuszczalników, korzystnie
184 292 np. w temperaturze pokojowej. Grupę merkapto zabezpieczoną grupą prrydylydifonylymetylywą można np. uwolnić za pomocą soli rtęci (II) przy pH 2 - 6, cynkiem w kwasio octowym lub przez redukcję elektrolityczną; grupę ncetamidymotylową i izybutyryloamidometylową ydszcuopia się np. w reakcji z solami rtęci (II) przy pH 2-6, grupę 2-chlyrracetamidometylową np. za pomyyą 1 -pidorydynotioknrbyksyαmrdu, a grupę b-etylotio, b-tert-butylytiy i b-sulfo rozszczepia się na drodze tiylizy tiofe^lem, kwasem tioglikolowym, tiyfecolnnom sodowym lub 1,2-ditio^ο^οο. Dwio grupy hydroksylowo albo grupę aminową sąsiadującą z grupą hydroksylową, wspólnie zabezdieyzonó za pomocą dwuwnrtyścrowój grupy znbezpieyznjocoa, korzystnie np. grupy metylenowej mono- lub di-podstawionoj grupami niższymr-alkrlowymi, takiej jak niższy alk^don, np. izopropyliden, yykloαlkrlidón, np. yyklyheksyliden, albo benuylidoc, można uwolnić na drodze kwaśnej solwolizy, zwłaszcza w obecności kwasu mineralnogo lub mocnego kwasu organicznego. Grupę tri-niżsuą-αlkilysililowąrówereż odsucuepiα się na drodzo nyydylizo, np. kwasom mineralnym, korzystnie kwasom fluorowodorowym, albo mocnym kwasem organicznym. Grupę hydroksylową można takżo korzystnie uwolnić z grupy tri-crższoj-αlkrlysrlrloksylowej działając solą kwasu fluorowydyrywego dostarczającą anion fluorkowy, taką jak fluorek metalu alkalicznego, np. fluorek sodowy lub potasowy, bez stosowania lub w obecności makroyyklicznógo pylieteru („eteru koronowego”), albo fluorkiem i organiczną zasadą czwartyrzsdyw¾ np. fluorkiem tetra-niższym-alkiloamociywym lub fluorkiem tri-niższym-alkiloarylo-niższym-alkiloamyniowym, np. fluorkiem tótraetylyamonrywym lub fluorkiem tetrabutyloamoniowym, w obecności aprotycznego, polarnego roupusuyznlnika, takiego jak dimetylysulfytlónok lub N,N-dimetyloacetnmid. 2-Chlor<rwc<r-nir<suy-alkoksykarbynyl usuwa się z użyciem wyżej wspomnianych środków redukujących, np. metalu redukującego, takiego jak cynk, redukujących soli metali, takichjnk solo chromu(II) albo zwiouków siarki, np. ditioninu sodowego albo, korzystnie siarczku sodowego lub disinrruku węgla, Zestryfikowane grupy hydroksylywe, np. nrżsuó-nlkanoilyksylowe, takio jak grupa nyetyloksylowa, można również uwolnić za pomocą esteraz, a zacetylowaną grupę aminową można np. uwolnić stosując odpowiednio pedtydauy.
Uwalnianio zaboupreyuycyyh grup funkcyjnych prowadzi się w temperaturze od około -80°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, zwłaszcza od -80 do 11k°C, szczególnio korzystnie od -20 do 50°C, np. od 10 do 35°C, czyli np. w temperaturze pykrjywoa, albo od 80°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej', np. w około 100°C.
Gdy w związku znajduje się szoreg zabózpieczynych grup funkcyjnych, to grupy zabezpieczająco w razie potrzeby dobiera się tak, aby rówcycz.eście ydsucuepić można było więcej niż jedną taką grupę, np. na drodze ayydolrzy, np. durnłnaoc kwasem trrfluyryyctywym, albo stosując wodór i katalizator uwodornienia, taki jak katalizator w postaci palladu na węglu drzewnym. I odwrotnie, grupy można dobrać tak, aby nie można ich było ydszcuopić równyyueśnie, alo w pożądanej kolejności, uzyskując odpowiednio zwiozkr pośrodnio.
Zgodnie z dodatkowymi etapami procesu, realizowanymi tylko w razie potrzeby, grupy funkcyjno w związkach wyjściowych, które nie mąjąbrnć udziału w reakcji, mogąbyć niezabezpieczone lub zabóuprócuyne, np. znbeupieczynó jedną lub większą liczbą grup uαbeupiecuająyych wymienionych w odniesieniu do sposobu a). Grupy uabezpieyznjoce można ydszcuópiać, w całości lub w części, stosując metody opisane w odniesieniu do sposobu f).
Solo związków o wuorue 1 mających co najmntej jodną grupę tworzącą sól można wytwarzać znanym sposobem. Tak więc sole uwrouków o wzorze 1 mających grupy kwasowe można wytwarzać np. działając związkami metali, takimi jak sole metali alkalicznych i odpowiednich karboksylowych kwasów organicznych, np. solą sodową kwasu 2-etyloheksanywego, nieorganicznymi związkami motali alkalicznych lub motali ziom alkaliyunych, takimi jak odpowiednie wodorotlenki, węglany lub wodorowęglany, takimi jak wodorotlenek, węglan lub wodorowęglan sodowy lub potasowy, odpowiednimi zwrozknmi wapnia lub amoniakiem, albo odpowiednimi aminami organicznymi, w ilości stechiymetrycze^ój, względnio z użyciom korzystnie tylko niówielkiógy nadmiaru środka tworzącego sól. bole addycyjno uwrozków o wzorze 1 z kwasami otrzymuje się w unncy sposób, np. działając kwasem lub odpowiednim womieniαcuem aniony58
184 292 wzmjaśn reagentem. Sole wewnętrzne związków o wzorze 1, zawierających kwasowe i zasadowe grupy tworzące sole, np. wolną grupę karboksylową i wolną grupę aminową, możoa wytwarzać op. drogą zobojętniania soli, takich jak sole addycyjne z kwasami, do punktu iznelektryczoego, np. z użyciem słabych zasad albo działaniem wymieniaczy jonowych.
Sole możoa przeprowadzać w wolne związki zoanym sposobem; sole metali i sole amonowe możoa przekształcać, np. przez działanie odpowiednimi kwasami lub wymieniaczami jonowymi w postaci kwasowej, a sole addycyjne z kwasami można przekształcać, np. przez działanie odpowiednim środkiem zasadowym, zwłaszcza nieorganicznymi związkami metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takimi jak odpowiednie wodorotlenki, węglany lub wodorowęglany, np. wodorotlenek, węglao lub wodorowęglan sodowy lub potasowy, odpowiednimi związkami wapnia lub amoniakiem albo odpowiednią aminą organiczną, w ilości stechiometryczoej, względnie stosując korzystnie tylko niewielki nadmiar środka tworzącego sól, w odpowiednich rozpuszczalnikach, np. chlnrowcowęglnwodnrach, takich jak dichlorometan, bez użycia wody; albo działając wymieniaczami jonowymi w postaci zasadowej.
Stąrąnizomeryczoe mieszaniny związków o wzorze 1, to jest mieszaniny diasterąoiznmerów i/lub enancjomerów, np. mieszaniny racemiczne, można rozdzielać na odpowiednie izomery w zoaoy sposób, stosując odpowiednie metody rozdziału. Tak więc mieszaniny diasterąniznmeryczoe możoa op. rozdzielać na poszczególne diastąreniznmery drogąkrystalizacji frakcjonowanej, chromatografii, rozdziału przy użyciu rozpuszczalnika lub innymi odpowiednimi metodami. Racematy możoa rozdzielać po przeprowadzeniu aotypod optycznych w diastereoizomery, np. drogą reakcji ze związkami optycznie czynnymi, op. optycznie czynnymi kwasami lub zasadami, drogą chromatografii w kolumnach na materiałach powleczonych związkami optycznie czyooymi albo metodami enzymatycznymi, np. w selektywnej reakcji tylko jednego z dwóch diasterenizomerów, Rozdziału tego można dokonać albo w przypadku jednego ze związków wyjściowych albo w przypadku związków o wzorze 1.
W związkach o wzorze 1, w którychjąden z rodników R1, R2 lub R3 albo kilka z oich, sąpodstawione 1-fenylo-niższym-alknksyląm, takim jak beozyloksyl, rodnik 1 -fenylo-niższy-alkoksylowy można odszczepić metodą opisaną w odniesieniu do sposobu f). Otrzymuje się odpowiednie związki o wzorze 1, w których zamiast 1-fenylo-niższ.ego-alkoksylu obecny jest hydroksyl.
W otrzymanych związkach o wzorze 1 grupę karboksylową w wolnej postaci możoa zestryfikować, względnie zestryfikowanągeud^ karboksylowąmnżna przeprowadzić w wnlnągrupę karboksylową.
W celu zestryfkowaoia grupy karboksylowej w związku o wzorze 1, w razie potrzeby można stosować wolOy kwas albo woloy kwas możoa przeprowadzać w reaktywne pochodne wymienione powyżej w odniesieniu do sposobu a) i poddawać reakcji z odpowiednim alkoholem, natomiast w celu ąstryfikacji wolny kwas lub reaktywną sól, op. sól cezową, możoa poddać reakcji z eeakty^rnąpochodoą alkoholu. Np. sól cezową kwasu karboksylowego możoa poddać reakcji z halogenkiem lub estrem organicznego kwasu sulfonowego odpowiadającym alkoholowi (z chlorowcem lub rodnikiem pochodzącym z organicznego kwasu sulfonowego, takiego jak kwas tnluąoosulfonnwz, zamiast grupy hydroksylowej). Estryfikację grupy karboksylowej można również przeprowadzić stosując iooe znane środki alkilujące, op. diazometao, halogenki niższego alkilu, estry kwasu sulfonowego, sole Meerweina lub 1-podstawinne 3-arylnteiazyny.
W celu przeprowadzenia zestryfiknwaoej grupy karboksylowej w wolną grupę karboksylową można stosować jedną z opisanych powyżej metod dotyczących odszcząpiania grup zabezpieczających grupę karboksylową albo, w razie potrzeby, hydrolizę zasadową w znanych warunkach, takich jak określone w odniesieniu do sposobu f), korzystnie w obecności wndnrotleoku metalu alkalicznego, takiego jak LiOH, w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak alkohole, op. metanol lub etanol, woda lub ich mieszaniny.
Grupę niższą-alknksykarbooyln-mższą-alkoksylową obącoąjakn podstawnik, np. fenylu lub naftylu R2 i/lub R3, możoa przeprowadzać drogą redukcji w grupę hydroksy-oiższą-alkoksylową(w której niższy rodnik alkilowy ma co najmniej 2 atomy węgla), op. przy użyciu kompleksowych wodorków selektywnie redukujących karbonylową grupę estrową w odpowiednich
184 292 warunkach reakcji, np. LiBH4, w 1,2-dimetoksyetanie, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie od około 15°C do 30°C.
Wolną grupę aminową lub iminową, obecną związku o wzorze 1, można acylować, np. przyłączając rodnik niższy-alkcksykarbcnylcwy do atomu azotu piperydynokarbonylu R Acylowanie prowadzi się metodami analogicznymi do tych opisanych powyżej w odniesieniu do sposobu a) lub do jednej z metod wprowadzania grup zabezpieczających.
W otrzymanym związku o wzorze 1, w którym podstawniki mają wspomniane znaczenie i w którym jest obecna co najmniej jedna grupa hydroksylowa oraz są obecne dodatkowe grupy funkcyjne, w razie potrzeby w zabezpieczonej postaci, wolną grupę hydroksylową, np. grupę hydroksylową w fenylu lub naftylu R2 i/lub naftylu R3, można zeteryfikować. Grupę hydroksylową można zeteryfikować rodnikiem pochodzącym z niższego alkanolu, fenylo-niższego-alkanolu, niższego-alkcksy-karbonylc-niższegc alkanolu, karbamoilc-niższego-alkanclu, pirydylo-niższego-alkanolu, cyjano-niższego-alkanolu lub niższego-alkoksy-niższego-alkanolu, przy czym alkohole korzystnie stosuje się w takiej postaci, że zamiast grupy hydroksylowej jest obecna nukleofugowa grupa odszczepiająca się, np. takajak zdefiniowanajako W1 w związkach o wzorze 10.
Eteryfikację można przeprowadzić w analogicznych warunkach procesu jak w przypadku sposobu e) i korzystnie prowadzi się ją stosując diazometan lub halogenki niższego-alkilu, fenylo-niższego-alkilu, niższego-alkoksy-niższego-alkilu, karbamoilo-niższego alkilu, pirydylo-niższego-alkilu, cyjano-niższego-alkilu lub niższego-alkoksy-niższego-alkilu albo odpowiadające im estry kwasu sulfonowego. Reakcję korzystnie prowadzi się stosując odpowiednie halogenki, takie jak jodki, bromki lub chlorki niższego-alkilu, fenylo-niższego-alkilu, niższego-alkoksy-niższego-alkilu, karbamoilo-niższego-alkilu, pirydylo-niższego-alkilu, cyjano-niższego-alkilu lub niższego-alkoksy-niższego-alkilu, w obecności zasad, korzystnie zasad zawierających grupę hydroksylową, w szczególności zasadowych wodorotlenków metali, takich jak wodorotlenek potasowy, lub zwłaszcza węglanów lub wodorowęglanów metali, takich jak węglan sodowy, potasowy lub przede wszystkim węglan cezowy, w odpowiednich rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalników, np. w NTN-d^.^-ni^sz^i^l^-^-dl^iil^-^-^i^i^i^^z^^l^-^i^^^i^ia^oiloamidach, takich jak dimetyloformamid lub dimetyloacetamid, ketonach, takich jak niższe alkanony, np. aceton, lub eterach, takich jak dioksan, albo ich mieszaninach, w temperaturze od - 10°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie 0 - 60°C, np. około 0 - 50°C.
W związku o wzorze 1, grupy które są obecne i które odpowiadaj ą grupom zabezpieczającym lub, dodatkowo, odpowiednie rodniki R1, oprócz atomu wodoru, można odszczepić stosując jednąz metod wymienionych w odniesieniu do sposobu f), szczególnie drogą hydrolizy, np. w obecności zasad, takich jak wodorotlenki metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, np. wodorotlenek sodowy, lub kwasów, takichjak kwasy organiczne lub mineralne, np. kwas chlorowcowodorcwy, taki jak kwas solny. Hydrolizę prowadzi się w znanych warunkach, np. w roztworze wodnym lub w bezwodnych rozpuszczalnikach, zwłaszcza w eterach, takichjak dioksan, w temperaturze od -50°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin odpowiednich mieszanin reakcyjnych, np. 0 - 50°C, korzystnie w obecności gazu ochronnego, takiego jak argon lub azot, albo drogą hydrogenolizy (np. w przypadku rodników benzyloksykarbonylowych), korzystnie w polarnych rozpuszczalnikach, takich jak alkohole, np. metanol lub etanol, albo w obecności estrów, takich jak niższe-alkanokarboksylany niższego-alkilu, np. octan etylu, w wyżej podanej temperaturze i w obecności odpowiednich katalizatorów uwodorniania, takich jak katalizator palladowy, korzystnie na nośniku, takim jak węgiel drzewny.
W związku o wzorze 1, w którym co najmniej jeden z rodników R2 lub R3 oznacza oznacza grupę fenylowąi/lub które dodatkowo zawierająjeden lub większą liczbę pierścieni fenylowych, które to rodniki fenylowe mogąbyć w każdym przypadku podstawione, jak to opisano uprzednio, odpowiedni rodnik fenylowy może być w odpowiednim etapie reakcji poddany selektywnej redukcji, to jest uwodorniony, do odpowiednich rodników cykloheksylowych. Uwodornienie korzystnie prowadzi się w obecności katalizatora umożliwiającego selektywne uwodornienie wiązań podwójnych w obecności wiązań peptydowych, w szczególności katalizatora na bazie tlenków metali ciężkich, takiego jak katalizator na bazie tlenku Rh(III)/Pt(VI) według Nishimury
184 292 (S. Nishimura, Bull. Chem. Soc. Japan 33, 566 (1960)), w odpowiednich rozpuszczalnikach, w szczególności w wodzie, alkoholach, takich jak etanol lub metanol, estrach, takich jak octan etylu lub eterach, tJkichjJ2 dioksan, np. w metanolu, w temperaturze 0-150°C, korzystnie 10 - 50°C, np. w temperaturze pokojowej, pod ciśnieniem wodoru 103 - 50 x 105 Pa, np. pod ciśnieniem atmosferycznym lub obniżonym.
W związku o wzorze 1, w którym co najmniej jeden z rodników R2 i R3 oznacza cykloheksenyl, odpowiedni rodnik cykloheksenylowy można w odpowiednim etapie reakcji poddać selektywnemu uwodornieniu do odpowiedaiego rodnika cykloheksylowego, np. w odpowiednich rozpuszczalnikach lub mieczaniaic rozpuszczalników, korzystnie w postaci roztworu w alkoholu, takim jak metanol lub etanol, estrze, np. niższym-alkanoianic niższego-alkilu, takim jak octan etylu, albo mieczaninie tych rozpuszczalników, w obecności katalizatora, np. palladu, korzystnie na nośniku, takim jak węgiel drzewny, korzystnie węgiel aktywny, w korzystnej temperaturze 10 - 50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej pod nieco obniżonym lub podwyższonym ciśnieniem, a zwłaszcza pod ciśnieniem atmosferycznym.
W związku o wzorze 1, w którym grupy nitrowe są przyłączone do aromatycznych rodników (arylowych), a w szczególności gdy R1 oznacza arylosulfonyl zawierający jeden lub większą liczbę podstawników nitrowych, jak w 4-nitrobenzenocuifoayiu, grupę nitrową można zredukować do grupy aminowej, w szczególności drogą uwodornienia w odpowiednich rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalników, korzystnie po rozpuszczaniu w alkoholu, takimjak metanol lub etanol, estrze, np. niżczym-al2aniaaie niższego-alkilu, takimjak octan etylu, albo w mieszaninie takich rozpuszczalników, w obecności katalizatora, np. katalizatora szkieletowego, takiego jak nikiel Raneya, korzystnie w temperaturze 10 - 50°C, w szczególności w temperaturze pokojowej, pod nieco podwyższonym lub obniżonym ciśnieniem, a korzystnie pod ciśnieniem atmosferycznym.
Wynalazek dotyczy także preparatów farmaceutycznych zawierających związki o wzorze 1, a zwłaszcza o wzorze 1'.
Farmaceutycznie użyteczne związki według wynalazku można stosować np. do wytwarzania środków farmaceutycznych zawierających skuteczną ilość aktywnego związku oraz znaczącą ilość nieorganicznych lub organicznych, stałych lub ciekłych, farmaceutycznie użytecznych substancji nośnikowych.
Środki farmaceutyczne według wynalazku są przeznaczone do zewnętrznego, np. donosowego, doddoiicz2owego, doodbytniczego lub doustnego, albo pozajelitowego, np. domięśniowego lub dożylnego, podawania ssakom (ludziom i zwierzętom) i zawierają one skuteczną dawkę związku farmakologicznie aktywnego, samego lub ze znaczącą ilością farmaceutycznie użytecznego materiału nośnikowego.
Dawka związku aktywnego zależy od gatunku ssaka, wagi ciała, wieku i stanu pacjenta, danych okoliczności farmakokinetycznych, leczonej choroby i sposobu podawania.
Wynalazek dotyczy także preparatów farmaceutycznych i sposobów leczenia chorób wywoływanych przez retrowirusy, np. AIDS lub jego wstępnych stadiów, zwłaszcza gdy HIV-2 lub, w szczególności, HIV-1 wywołuje tę chorobę, a także, dodatkowo, leczenia chorób analogicznych lub ich wstępnych stadiów, u ssaków innych niż ludzie, wywoływanych np. przez SIV u małp lub FIV u kotów, przy czym korzystnie nowy związek o wzorze 1 lub, w szczególności, o wzorze 1', w ilości terapeutycznie skutecznej przeciw chorobom wywoływanym przez retrowirusy, takimjak AIDS lub jego wstępne stadia, albo analogicznym chorobom w ssaków innych niż ludzie, wprowadza się do preparatu farmaceutycznego oddowiedaiego do podawania ssakom, zwłaszcza ludziom, w celu leczenia choroby wywoływanej przez retrowirusy, takiej jak, korzystnie, AIDS, lub, dodatkowo, analogicznych chorób u ssaków innych niż ludzie, względnie terapeutycznie sku^^i^i^iz^Eąilość nowego związku o wzorze 1 lub, w szczególności, o wzorze 1', podaje się, zgodnie ze sposobem leczenia, ssakowi, np. człowiekowi, który ze względu na jedną z tych chorób, zwłaszcza AIDS lub jego wstępne stadia, albo, dodatkowo, odpowiednie choroby u ssaków innych niż ludzie, wymaga tego rodzaju leczenia, przy czym ta ilość jest terapeutycznie skuteczna przeciw chorobom wywoływanym przez retrowirusy, takim jak AIDS lub jego wstępne
184 292 stadia lub, dodatkowo, odpowiednie choroby u ssaków innych niż ludzie. Dawki przeznaczone dla ssaków, np. ludzi o wodze ciała około 70 kg, wynzs:n¾zd około 3 mg do około 10 g, korzystnie od około 20 mg do około 4 g, np. od około 100 mg do 2,5 g no osobę dziennie, przy czym podoje się je korzystnie w 1 - 3 podzielonych dawkach, np. jednakowych. Zonwydeoj dzieciom podoje się połowę dawki przeznaczonej dla dorosłych. „Terapeutyczna skuteczność” oznacza, że w szczególności rozpoczęcie się danej choroby można opóźnić lub osłabić, że co najmniej jeden rodzaj komórek (np. ludzkie komórki CD4) możno w pełni lub częściowo zabezpieczyć przed chorobą, albo nawet że chorobę można całkowicie wyleczyć.
Preparaty farmaceutyczne zawierają około 1 - 95 %, korzystnie około 20 - 90 % związku aktywnego. Preparaty farmaceutyczne według wynalazku mogą mieć np. formę postaci dawkowanych, takich jak ampułki, fiolki, czopki, powlekane tabletki, tabletki lub kapsułki.
Środki farmaceutyczne według wynalazku wytworzo się znanymi sposobami, np. z użyciem znanych metod szlubilizacji, mieszania, granulowania lub powlekania.
Korzystnie stosuje się roztwory związków aktywnych, a także suspensje lub dyspersje, zwłaszcza i w szczególności izztznicznz wodne roztwory, suspensje lub dyspersje, przy czym można je sporządzać przed użyciem, np. w przypadku preparatów liofilizowanych zawierających substancję aktywną samą lub rozem z nośnikiem, np. mannitzlem. Preparaty farmaceutyczne możno także sterylizować i/lub mogą one zawierać substancje pomocnicze, np. konserwanty, stabilizatory, środki sieciujące i/lub emulgatory, szlubilieotzry, sole regulujące ciśnienie osmotyczne i/lub bufory, o wytwarza się je znanymi sposobami, np. z użyciem znanych metod szlubilizacji lub liofilizacji. Takie roztwory i suspensje mogą zawierać substancje zwiększające lepkość, takie jak sól szdzwąkorboksymztylocelulzzy, dekstran, pzliwinylzpirzlidoy lub żelatynę.
Suspensje w oleju nowierająjoko składnik oleisty oleje roślinne, syntetyczne lub półsyntetyczne, zwykle stosowane do iniekcji. Tego typu olejami sąw szczególności ciekłe estry kwasów tłuszczowych, które jako składnik kwasowy zαwierajądSugzłańdUdhzwy kwas tłuszczowy o 8 - 22, a zwłaszcza o 12 -22 atomach węgla, np. kwas laurynowy, kwas triazkanowy, kwas mirystynowy, kwos pentodekonowy, kwos palmitynowy, kwos margarynowy, kwas stearynowy, kwos aradiidonowy, kwos bzhdyzwy i odpowiednie kwosy nidnosydznz, np. kwas oleinowy, kwas zlαidynzwy, kwas erukowy, kwos brasydynowy lub kwos liyzlznzwy, z dodatkiem lub bez dodatku antyoksydantów, np. witaminy E, β-korotenu lub 3,5-di-tzrt-butylz-4-hydroksytzluenu. Składnik alkoholowy tych estrów kwasów tłuszczowych ma co najwyżej 6 atomów węglo i jest to mono- lub wielzwzdorotlzyzwy, np. mono-, di- lub tri-wzdzrztlenzwy alkohol, np. metanol, etanol, propanol, butanol lub pentonol, względnie ich izomery, zwłaszcza jednak glikol i gliceryno. Przykładowymi estrami kwasów tłuszczowych, o których należy wspomnieć są zatem olziyiay etylu, mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, „Lobrafil M 2375 (trizleiniαn polioksyztylenogliceryny z Gottefosse, Paryż), „Miglyol 812” (trigliceryd nasyconych kwasów tłuszczowych o łańcuchach Cg-C^ z Huls AG, RFN), a szczególnie oleje roślinne, takie jok olej bawełniany, olej migdałowy, olej z oliwek, olej rycynowy, olej sezamowy, olej sojowy i, w szczególności, olej z orzechów ziemnych.
Wytwarzanie preparatów do iniekcji prowadzi się znanymi sposobami w sterylnych warunkach, podobnie jak ich umieszczanie w ampułkach lub fiolkach i zamykanie tych pojemników.
Preparaty farmaceutyczne do podawania doustnego można otrzymać przez połączenie związku aktywnego ze stałymi nośnikami, przy czym otrzymaną mieszaninę granuluje się w razie potrzeby, po dodaniu do niej, w razie potrzeby lub gdy jest to konieczne, odpowiednich substancji pomocniczych, a następnie wytwarza się tabletki, powlekane rdzenie tabletek łub kapsułki, względnie wytworzo się dyspersje, korzystnie z fosfolipidami, którymi napełnia się szklane fiolki. Związki aktywne można także wprowadzić do syntetycznych nośników, które uwalniająjz w kontrolowanych dawkach lub umożliwiają ich rozprowodeoniz.
Do odpowiednich substancji nośnikowych należą w szczególności wypełniacze, takie jok np. laktozo, sacharozo, mannitol i sorbitol, preparaty celulozy i/lub fosforany wapniowe, np. fosforan wapniowy lub wodorofzsforan wapniowy oroz, dodatkowo, spoiwo, takie jok pasty skro62
184 292 biowe, np. ze skrobi kukurydzianej, pszennej, ryżowej lub ziomciαcznnoj, żelatyna, żywica tragakαntywα, metyloceluloza, hydryksypropylymotylocelulyza, sól sodowa karboksymotylocelulozy i/lub, w razie potrzeby, dozictograt^yry, takiojnk wyżoj wspomniane skrobie i, dodatkowo, karbyksymótyloskrobia, usióyiywncy poliwinylypirylidyn, agar oraz kwas alginowy lub jego sól, takajak aigmian sodowy. Jako dodatki stosuje się głównie regulatory płynności i środki pyśliugywe, np. kwas krzemowy, talk, kwas stearynowy lub jego solo, takie jak stearynian magneuywy lub wapniowy, i/lub doliglrkol etylenowy. Rdzenie powlekanych tabletek powleka się odpowiednimi powłoczkami, odpornymi na soki żołądkowe lub nie, z użyciom między innymi stężonych roztworów cukru, ewentualnie zawierających gumę arabską, talk, poliwinylodirolidon, pyliglikol etylenowy i/lub ditlenok tytanu, roztworów lakierów w odpowiednich rozpuszyualnrknyh organicznych lub, przy wytwarzaniu powłoczek odpornych na sok żołądkowy, roztworów odpowiednich preparatów celulozy, takich jak ftalan etylocelulozy lub falan hydroksydropylymetylocoluly2y.
Kapsułkami są twarde kapsułki żelatynowe lub miękkie, zamknięte kapsułki z żelatyny i emulgatora, takiego jak gliceryna lub syrbityl, Twarde kapsułki mogą zawierać zwiozók aktywny w postaci granulatu, np. zawierająyegy wypełniaczo, takie jak laktoza, spoiwa, takie jak skrobie i/lub środki dyślizgywe, takie jak talk lub stearynian magnezowy, oraz w razie dytruebo, stabilizatory. W kapsułkach uwiozek aktywny ma korzystnie postać susponsji lub roztworu w odpowiednich oleistych substancjach pymyyniyuych, takich jak zwykle stosowane oleje ryelrcco, syntetyczne lub dółsyntetyczce. Tego typu olejami sąw suyzogólnyści ciokłe ostry kwasów tłuszczowyyh, które jako składnik kwasowy zawierają długołańcuchowy kwas tłusuyzowy o 8 - 22, a uwłaszyzn o 12 - 22 atomach węgla, np. kwas laurynywy, kwas trrdokncywy, kwas mirystynowy, kwas dontadokncowy, kwas palmitynowy, kwas margarynowy, kwas stearynowy, kwas aracCidonywo, kwas bohonowy i odpowiednio kwasy nióntsycone, np. kwas oleinowy, kwas elaidonowy, kwas erukowy, kwas brasydynowy lub kwas linylenowy, z dodatkiem lub boz dodatku antyoksydantów, np. witaminy E, β-karotonu lub 3,5-di-tort-butylo-4-hydryksytyluonu. Składnik alkoholowy tych ostrów kwasów tłuszczowych ma co najwyżej 6 atomów węgla i jest to mmo- lub wieίowydorytlónowy, np. mono-, di- lub tri-wodorotlenowy alkohol, np. metanol, etanol, propanol, butanol lub póntnnol, względnie ich izomery, uwłasucznjednnk glikol i gliceryna. Przykładowymi estrami kwasów tłuszczowych, o których należy wspomioć są zatem ylerniαn otylu, mirystynian izopropylu, palmityninc izopropylu, „Labrafil M 2375” (triyleiniac polioksyotylónyglicóryny z Gattofossó, Paryż), „Miglyol 812” (trigliyeryd nasyconych kwasów tłusuczowych o łańcuchach C8-Cj2 z Httls AG, RFN), a sucuogólnie oleje roślinne, takie jak olej bawełniany, olej migdałowy, olej z oliwek, olej rycynowy, oloj z orzechów ziemnych, olej sojowy i, w szyuególnośyi, olej sezamowy. Można takżo stosować olej parafinowy. Można dodawać stabilizatorów, takich jak emulgatory, 7^^^0 i środki dowierzyhniywy yuynce, spoiw, takich jak pasty skrobiowe, np. ze skrobi kukurydzianej, pszennej, ryżowej lub ziomnracznnoj, żelatyna, żywica tragakantowa, metyloceluloza, hydryksyprypylometyloceluloun (korzystnie), sól sodowa karboksymotylocelulozy, cyklydokstryna(-y) i/lub poliwinylypirolidyn, i/lub środków prueciwbakteryjnyyh. Do odpowiednich emulgatorów należą w suczególcości kwas oleinowy, niejonowe środki powieruchciywy yzynee typu ostrów kwasów tłusuyuywych i alkoholi doliwodorotlenowyyh, takich jak monolauryniac, -yleinian, ^0^00^ lub -palmityninc, tristoarynian lub -trioloinian sorbitanu, adduktów pylioksyotylonowoch ostrów kwasów tłusuyzywyyh i alkoholi pybwodorotlonowych, takich jak mocolauryninc, -oloinrnc, -stearynian, -pnlmrtyninc, -tristoarynian lub -trroloininc polioksootylocosorbitacu, ostrów kwasów tłusucuywych i poliglikolu etylenowego, takich jak storn-oman poliyksyotylu, stearynian poliyksyglikolu etylenowego (300 lub 400) i stearynian doliglikolu otylonywogy (2000), a w suczogólcyści polimerów blokowych tlenku etylenu i tlenku propylenu typu ®Pluromc (Woandotto Chem. Corp.; znak towarowy BASF, RFN) lub ®8γηρεΓ0^· (ICI). Gdy zwiouok aktywny jost nioryzpuszcznlco w tych olejach, nadaje się mu korzystnie postać susponsji, w której np. wielkość cząstek substancji aktywnej wynosi korzystnie około 1-100 pm.
184 292
Do tabletek lub powłoczek tabletek powlekanych oraz otoczek kapsułek można dodawać barwników lub pigmentów, np. dla identyfikacji lub oznaczenia różnych dawek związku aktywnego.
Związki o wzorze 1 mogą być obecne same lub w połączeniach z innymi związkami skutecznymi przeciw retrowirusom i tak można je stosować wyżej omówionym sposobem.
Wynalazek dotyczy zatem także procesu czy też sposobu leczenia chorób wywoływanych przez retrowirusy, np. AIDS lub jego wstępnych stadiów, zwłaszcza gdy HIV-2 lub, w szczególności, HIV-1 wywołuje tę chorobę, a także, dodatkowo, leczenia chorób analogicznych lub ich wstępnych stadiów, u ssaków innych niż ludzie, wywoływanych np. przez SIV u małp lub FIV u kotów, zgodnie z którym połączenie zawierające a) nowy związek o wzorze 1 lub, w szczególności, o wzorze 1' (lub kilka takich związków), i b) inny związek, lub dwa lub więcej innych związków skutecznych przeciw retrowirusom, w szczególności kilka lub, korzystnie, jeden z uprzednio wspomnianych inhibitorów (wskazanych uprzednio jako korzystne) proteaz asparaginianowych (np. w postaci produktu lub preparatu farmaceutycznego odpowiedniego do podawania ssakom, zwłaszcza ludziom, w celu leczenia choroby wywoływanej przez retrowirusy, takiej jak, korzystnie, AIDS, lub, dodatkowo, analogicznych chorób u ssaków innych niż ludzie) podaje się w ilości terapeutycznie skutecznej przeciw chorobom wywoływanym przez retrowirusy, korzystnie takim jak AIDS lub jego wstępne stadia, albo analogicznym chorobom w ssaków innych niż ludzie. Dawki połączonych poszczególnych związków aktywnych przeznaczone dla ssaków, np. ludzi o wadze ciała około 70 kg, wynoszą od około 3 mg do około 10 g, korzystnie od około 20 mg do około 4 g, np. od około 50 mg do 2,5 g na osobę dziennie, przy czym podaje się je korzystnie w 1 - 3 podzielonych dawkach, np. jednakowych. Zazwyczaj dzieciom podaje się połowę dawki przeznaczonej dla dorosłych. „Terapeutyczna skuteczność” oznacza, że w szczególności rozpoczęcie się danej choroby można opóźnić w porównaniu z nie leczonym pacjentem, że co najmniej jeden objaw można opóźnić lub osłabić, że co najmniej jeden rodzaj komórek (np. ludzkie komórki CD4) można w pełni lub częściowo zabezpieczyć przed chorobą, albo nawet że chorobę można całkowicie wyleczyć.
Związki według wynalazku mogą być użyte do wytworzenia środków, które zawieraj ą a) co najmniej jeden, a korzystnie jeden związek o wzorze 1 lub jego sól, jeśli jest w tym związku obecna grupa tworząca sól, i b) jeden, dwa (korzystnie) lub większą liczbę innych związków aktywnych skutecznie działających przeciw retrowirusom, zwłaszcza HIV, takim jak HIV-1 lub HIV-2, w szczególności wybranych spośród wyżej wspomnianych inhibitorów odwrotnej transkryptazy lub, zwłaszcza, spośród wyżej wspomnianych inhibitorów proteaz asparaginianowych (zwłaszcza inhibitorów opisanych powyżej jako korzystne), oraz ewentualnie jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, jako środków do terapii skojarzonej prowadzonej jednocześnie lub chronologicznie przez okres czasu wystarczająco krótki na to, aby aktywne związki stanowiące składnik a) i składnik b) były równocześnie obecne w organizmie pacjenta (np. we krwi), przeznaczonych do stosowania w leczeniu powodowanej przez retrowirusy choroby podatnej na leczenie takimi związkami aktywnymi. Bazowy koncept polega na tym, że w ten sposób można uzyskać efekt synergiczny.
Związki według wynalazku mogą być również użyte do wytworzenia środków farmaceutycznych zawierających (korzystnie łącznie) przeciwretrowirusowo skuteczną ilość a) co najmniej jednego związku o wzorze 11 b) jednego lub większej liczby innych związków aktywnych skutecznie działających przeciw retrowirusom, a także ewentualnie jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, przy czym w każdym przypadku korzystne jest, by wyżej opisanymi związkami aktywnymi były związki podane jako korzystne.
Połączenia a) związku o wzorze 1 i b)jednego lub większej liczby innych związków aktywnych skutecznie działających przeciw retrowirusom (w szczególności HIV, takim jak HIV-1 lub HIV-1 umożliwiają wytwarzanie środków farmaceutycznych przeznaczonych do użycia jako leki przeciw infekcjom retrowirusowym, zwłaszcza wywoływanym przez HIV, takiego jak HIV-1 lub HIV-2 przy czym w każdym przypadku korzystne jest, by wyżej opisanymi związkami aktywnymi były związki podane jako korzystne.
184 292
Związki według wynalazku mogą być stosowane do terapeutycznego leczenia organizmu człowieka lub zwierzęcia.
W tym kontekście skład i wytwarzanie preparatów farmaceutycznych iodywidualoych składników produktu do podawania kolejnego lub równoczesnego, względnie mieszanin związków, są analogiczne do składu i wytwarzania wyżej wspomnianych preparatów farmaceutycznych aktywnych związków o wzorze 1.
W każdym przypadku połączenie a) związku o wzorze 1, którym jest 5(S)-(Bnc-amioo)-4(S)-hydeoksy-6-fąoylo-2(R)-[(2,3,4-teimetnksyfeoylo)metyln]heksanniln-(L)-Val-N-(2-mątoksyątyln) amid oraz b) jednego lub dwóch związków aktywnych, saquioavieu lub iodioaviru, jest szczególnie korzystne.
Aktywne związki o wzorze 1 i/lub inoe aktywne związki skuteczne przeciw retrowirosom można w każdym przypadku zastąpić ich farmaceutycznie użytecznymi solami.
Nowe związki wyjściowe i/lub pośrednie, a także sposoby ich wytwarzania, są również przedmiotem wynalazku. Korzystnie stosuje się takie związki wyjściowe i tak dobiera się warunki reakcji by otrzymać związki wymienione jako korzystne.
Wszystkie związki wyjściowe korzystnie wytwarza się sposobami analogicznymi do podanych w przykładach, względnie np. opisanymi w EP 0 532 466 (opublikowanym 17.03.1993 r.) lub EP 0 618 222 (opublikowanym 5.10.1994 r.); te opisy przytacza się tujako źródła literaturowe.
W procesach wytwarzania związków wyjściowych wolne grupy funkcyjne, które nie mają brać udziału w danej reakcji, mogą być niezabezpieczone lub, w razie potrzeby, zabezpieczone, op. grupami zabezpieczającymi podanymi w odniesieniu do sposobu a), przy czym te grupy można wprowadzać w odpowiednich etapach, analogicznie jak w sposobach omówionych uprzednio. Grupy zabezpieczające lub grupy zabezpieczone można uwalniać w odpowiednim czasie analogicznymi metodami jak w sposobie f). Związki wyjściowe i pośrednie zawierające grupy tworzące sól można na każdym etapie wytwarzać lub dnoowoią przeprowadzać w woloe związki.
Analogicznie do etapów procesu opisanych w odniesieniu do dodatkowych etapów procesu, rodniki hydroksy-podstawioną-fenylnwe stanowiące podstawnik R2 i/lub fenylowe stanowiące podstawnik R3 w związkach pośrednich można ąteryfiknwać w odpowiednich etapach reakcji rodnikiem niższego alkanolu, fąoylo-niższego-alkaonlu, oiższągo-aJkośsy-karbooylo-niższego-alkaonlu, kaebamoiln-oiższego-alkaoolu, pirydylo-niższągn-alkaonlu, cyjanoniższegn-alkaoolu lub oiższągo-alknksy-oiższągo-alkaonlu. Eteryfikację korzystnie prowadzi się z użyciem diaznmetanu albo halogenków lub sulfonianów niższego alkilu, fenylo-niższego-alkilu, niższągn-alkoksy-karbooyln-oiższągo-alkilu, kaebamnilo-oiższągn-alkilu, pirydylo-oiższągo-alkilu, cyjano-niższego-alkilu lub oiższągn-alknksy-niższągo-alkilu. Korzystne są reakcje z odpowiednimi halogenkami niższego alkilu, fenylo-niższego-alkilu, olższegn-alknksy-kaebonyln-oiższego-alkilu, karbamoiln-niższego-alkilu, pirydylo-oiższego-alkilu, cyjano-niższego-alkilu lub oiższągn-alknksy-oiższegn-alkilu, takimi jak jodki, bromki lub chlorki, w obecności zasad, w szczególności zasadowych wndorotląoków metali, takich jak wodorotlenek sodowy lub wodorotlenek potasowy, albo, zwłaszcza, węglanów lub wodorowęglanów metali, takich jak węglao sodowy, potasowy i, przede wszystkim, cezowy, w odpowiednim rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, op. w N,N-di-olższzch-alkllo-niższych-alkaoollnamldach, takich jak dimetyloformamid lub -acetamid, ketonach, takich jak niższe alkaoooy, np. aceton, eterach, takich jak dioksan, albo ich mieszaninach, w temperaturze od -10°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplio, korzystnie 0 - 60°C, np. około 0 - 50°C.
W przypadku związków pośrednich, w których co najmniej jeden z rodników R2 lub R3 oznacza grupę fenylową i/lub które dodatkowo zawierająjedąn lub większą liczbę pierścieni fenylowych, które to rodniki fenylowe mogą być w każdym przypadku podstawione, jak to opisano uprzednio, odpowiedni rodnik fenylowy może być w odpowiednim etapie reakcji, analogicznie do etapów reakcj i opisanych uprzednio w odniesieniu do dodatkowych etapów procesu, poddany selektywnej redukcji, to jest uwodorniony, do odpowiednich rodników cykloheksylowych. Uwodornienie korzystnie prowadzi się w obecności katalizatora umożliwiającego selektywne uwodornienie wiązań podwójnych w obecności wiązań peptydowych, w szczególności kataliza184 292 tora na bazie tlenków metali ciężkich, takiego jak katalizator na bazie tlenku Rh(III)/Pt(VI) według Nishimury (S. Nishimura, Bull. Chem. Soc. Japan 33, 566 (1960)), w odpowiednich rozpuszczalnikach, w szczególności w wodzie, alkoholach, takich jak etanol lub metanol, estrach, takich jak octan etylu lub eterach, takichjak dioksan, np. w metanolu, w temperaturze 0-150°C, korzystnie 10 - 50°C, np. wtemperaturze pokojowej, pod ciśnieniem wodoru 103 - 50 x 105 Pa, np. pod ciśnieniem atmosferycznym lub obniżonym.
W związkach pośrednich, w których co najmniej jeden z rodników R2 i R3 oznacza cykloheksenyl, odpowiedni rodnik cykloheksenylowy można w odpowiednim etapie reakcji, analogicznie do etapów reakcji opisanych uprzednio w odniesieniu do dodatkowych etapów procesu, poddać selektywnemu uwodornieniu do odpowiedniego rodnika cykloheksylowego, np. w odpowiednich rozpuszczalnikach lub mieszaninie rozpuszczalników, korzystnie w postaci roztworu w alkoholu, takim jak metanol lub etanol, estrze, np. niższym alkanolanie niższego alkilu, takimjak octan etylu, albo mieszaninie tych rozpuszczalników, w obecności katalizatora, np. palladu, korzystnie na nośniku, takim jak węgiel drzewny, korzystnie węgiel aktywny, w korzystnej temperaturze 10 - 50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej pod nieco obniżonym lub podwyższonym ciśnieniem, a zwłaszcza pod ciśnieniem atmosferycznym.
O ile stereochemia asymatrycznych atomów węgla nie jest zdefiniowana bezpośrednio przez dobór odpowiednich symboli wiązań, konfiguracja asymetrycznych atomów węgla w każdym przypadku korzystna jest oznaczona we wzorach oznaczeniami konfiguracji wybranymi spośród (S), (R) i (S,R), zawsze w nawiasach. Ponadto zamiast tych izomerów mogą być obecne inne izomery lub mieszaniny izomeryczne.
Kwasy karboksylowe o wzorach 2 i 4 lub ich reaktywne pochodne są znane, dostępne w handlu lub można je wytworzyć znanymi sposobami. Przykładowo można je otrzymać ze związków o ogólnym wzorze 11, w którym R2 ma znaczenie podane dla związków o wzorze 1, a Pa oznacza grupę zabezpieczaj ącą grupę aminową, w szczególności niższy-alkoksykarbonyl, taki jak tert-butoksykarbonyl lub 1 -fenylo-niższy-alkoksykarbonyl, taki jak benzyloksykarbonyl (lub ich analogów zawierających atom wodoru zamiast Pa, które to analogi można następnie zabezpieczyć) , które w pierwszym etapie przeprowadza się drogąredukcji w odpowiednie związki o ogólnym wzorze 12 (lub ich analogi zawierające atom wodoru zamiast Pa), w którym rodniki mają wyżej podane znaczenie.
Redukcję pochodnych aminokwasów o wzorze 11 do odpowiednich aldehydów o wzorze 12 prowadzi się np. drogą ich redukcji do odpowiednich alkoholi i utleniania tych ostatnich z wytworzeniem aldehydów o wzorze 12.
Redukcję do alkoholi prowadzi się w szczególności drogą uwodornienia odpowiednich halogenków kwasowych lub innych zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych, podanych w odniesieniu do sposobu a), względnie drogą reakcji pochodnych związków o wzorze 11 typu zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych, w szczególności bezwodników organicznych kwasów karboksylowych, korzystnie otrzymanych z użyciem estrów kwasów chlorowcomrówkowych, np. chloromrówczanu izobutylu (które korzystnie wytwarza się drogą reakcji związków o wzorze 11 w obecności zasadowych amin, np. tri-niższych-alkiloamin, takichjak trietyloamina, w rozpuszczalnikach organicznych, takichjak cykliczne etery, np. dioksan, w temperaturze od -50°C do 80°C, korzystnie 0 - 5o°C), z kompleksowymi wodorkami, takimi jak borowodorki metali alkalicznych, np. borowodorek sodowy, w wodnym roztworze, w obecności lub bez użycia rozpuszczalników organicznych, w temperaturze od -50°C do 80°C, korzystnie 0 - 50°C. Utlenianie powstałych alkoholi prowadzi się następnie korzystnie z użyciem środków utleniających, które selektywnie przeprowadzają grupę hydroksylową w grupę aldehydową, np. kwasu chromowego lub jego pochodnych, takichjak chromian pirydyniowy lub chromian tert-butylu, dichromianu/kwasu siarkowego albo tritlenku siarki w obecności zasad heterocyklicznych, np. pirydyny/SO3, korzystnie rozpuszczonych w di-niższych-alkilosulfotlenkach, takich jak dimetylosulfotlenek, rozpuszczalnikach aromatycznych, takichjak toluen, lub mieszaninach takich rozpuszczalników), a także kwasu azotowego, ditlenku manganu lub ditlenku selenu, w wodzie, rozpuszczalnikach wodnych lub organicznych, takich jak rozpuszczał66 niki chlorowcowane, np. chlorek metylenu, karboksyamidy, takie jak dimetyloformamid, i/lub cykliczne etery, takie jak tetrahydrofuran, w obecności lub bez użycia zasadowych amin, np. nizszych-alkiloamin, takich jak trietyloamina, w temperaturze od 0°C do 100°C, korzystnie od -70°C do 50°C, np. od 10°C do 50°C, np. sposobem opisanym w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-A-0 236 734, względnie drogąreakcji z halogenkami dikarbonylu, takimijak chlorek oksalilu, i di-niższymi-alkilosulfotlenkami, takimi jak dimetylosulfotlenek, w chlorowcowanych węglowodorach, takich jak dichlorometylen, w obecności III-rzędowej zasady zawierającej azot, takiej jak trietyloamina, korzystnie w temperaturze od około -70°C do 0°C, np. około -60°C.
Możliwajest także bezpośrednia redukcja związków o wzorze 11 do aldehydów, np. drogą uwodornienia w obecności częściowo zatrutego katalizatora palladowego, względnie redukcji odpowiednich estrów aminokwasów, np. estrów niższych-alkilowych, takich jak estry etylowe, z użyciem kompleksowych wodorków, np. borowodorków, takich jak borowodorek sodowy, lub korzystnie, glinowodorków, np. glinowodorku litowego, tri(tert-butoksy)glinowodorku litowego lub, w szczególności, glinowodorku, diizobutylu, w niepolamych rozpuszczalnikach, np. węglowodorach lub rozpuszczalnikach aromatycznych, takich jak toluen, w temperaturze od -100°C do 0°C, korzystnie od -70°C do -30°C, przy czym najpierw przeprowadza się produkty w odpowiednie semikarbazony, np. z użyciem odpowiednich soli kwasów i semikarbazonów, takich jak chlorowodorek semikarbazydu, w wodnych układach rozpuszczalnikowych, takichjak alkohol/woda, np. etanol/woda, w temperaturze od -20°C do 60°C, korzystnie 10 - 30°C, potem powstały semikarbazon poddaje się reakcji z reaktywnym aldehydem, np. formaldehydem, w obojętnym rozpuszczalniku, np. polarnym rozpuszczalniku organicznym, np. karboksyamidzie, takim jak dimetyloformamid, w temperaturze od -30°C do 60°C, korzystnie 0 - 30°C, a następnie prowadzi się reakcję z kwasem, np. mocnym kwasem mineralnym, takim jak kwas chlorowcowodorowy, w wodnym roztworze, w obecności lub bez użycia rozpuszczalnika, takiego jak poprzednio, w temperaturze od -40°C do 50°C, korzystnie od -10°C do 30°C. Odpowiednie estry otrzymuje się drogąreakcji aminokwasów z odpowiednimi alkoholami, np. etanolem, w warunkach analogicznych do stosowanych w kondensacji w sposobie b), np. reakcji z halogenkami kwasów nieorganicznych, takimi jak chlorek tionylu, w mieszaninach rozpuszczalników organicznych, takich jak mieszaniny rozpuszczalników aromatycznych i alkoholowych, np. toluenu i etanolu, w temperaturze od -50°C do 50°C, korzystnie od -10°C do 2°C.
W celu zsyntetyzowania związków o wzorze 3 lub 3' związki o wzorze 12 poddaje się następnie reakcji z reaktywnym tetraalkilosilanem, korzystnie chlorowcometylo-tri-niższym-alkilosilanem, takim jak chlorometylotrimetylosilan, w obojętnym rozpuszczalniku, np. eterze, takimjak eter dietylowy, eterze cyklicznym, takimjak dioksan, albo estrze, takim jak octan etylu, w temperaturze od -100°C do 50°C, korzystnie od -65°C do 40°C, z wytworzeniem związków o wzorze 13, w którym Rg, R7 i Rg oznaczają niższe alkile, np. metyle, a pozostałe rodniki mają wyżej podane znaczenie. Powstałe związki przeprowadza się, w obecności kwasu Lewisa, takiego jak eterat etylowy trifluorku boru, w obojętnym rozpuszczalniku, zwłaszcza chlorowcowanym węglowodorze, takim jak chlorek metylenu lub chloroform, z obróbkąwodnym roztworem zasady, np. roztworem wodorotlenku sodowego, w temperaturze od -30°C do 80°C, w szczególności 0 - 50°C, w wyniku czego następuje eliminacja i odszczepia się grupa zabezpieczająca, w związki olefinowe o ogólnym wzorze 14, w którym R2 ma znaczenie podane dla związków o wzorze 1. Do odpowiedniej olefiny wprowadza się ponownie grupę Pa zabezpieczającą grupę aminową, sposobem opisanym w odniesieniu do sposobu a), w szczególności z użyciem bezwodnika kwasu w chlorowanym węglowodorze, takim jak chlorek metylenu lub chloroform, w temperaturze od -50°C do 80°C, w szczególności 0 - 35°C, w wyniku czego otrzymuje się zabezpieczoną amino-olefinę o wzorze 15, w którym rodniki mają wyżej podane znaczenie. Podwójne wiązanie w powstałym związku przeprowadza się w oksiran, korzystnie ze stereoselektywnym zastosowaniem nadtlenków, szczególnie kwasów nadkarboksylowych, np. kwasu chlorowconadberzoesowego, takiego jak kwas m-chloronadbenzoesowy, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w chlorowcowanym węglowodorze, takim jak chlorek metylenu lub chloroform, w temperaturze od -50°C do 60°C, w szczególności od 10°C do 25 °C, po czym, w razie
184 292 potrzeby, rozdziela się diastereoizomzry. Otrzymuje się epoksydy o wzorze 16, w którym rodniki mająwyżdj podane znaczenie. Do epoksydów dodaje się odpowiedniego diestru kwosu malonowego, np. malonianu dimetylu lub malonianu dietylu, np. po zaktywowoniu metylenowej grupy diestru kwasu malonowzgo metalem alkalicznym, np. sodem, w polarnym, bezwodnym rozpuszczalniku, tokim jok alkohol, np. metanol lub etanol, w temperaturze od -50°C do 80°C, w szczególności 0 - 35°C, o no roztwór dzioła się kwasem, np. kwasem karboksylowym, takim jak kwas cytrynowy, z wytworzeniem laktonu o wzorze 17, w którym R, oznacza niższy alkoksyl, np. metoksyl lub etoksyl, a pozostałe rodniki majj^wyżej podane znaczenie. W razie potrzeby R2 redukuje się do cykloheksylu w tych związkach, w których ten rodnik jest fenylem, niepzdstawionym lub podstawionym w sposób opisany dlo związków o wzorze 1, w szczególności drogą uwodornienia, korzystnie w obecności katalizatorów, takich jak tlenki metali szlachetnych, np. mieszaniny tlenków Rh(III)/Pt(VI) (według Nishimury), korzystnie w rozpuszczalnikach polarnych, tokich jok alkohole, np. metanol, pod ciśnieniem atmosferycznym lub do 5 x 105 Pa, korzystnie pod ciśnieniem atmosferycznym, w temperaturze od -20°C do 50°C, korzystnie 10 - 35°C. Związki o wzorze 17, otrzymane bezpośrednio lub po uwodornieniu, poddaje się reakcji z reagentem wprowadzającym rodnik R3-CH2-, np. o wzorze 18, w którym R3 ma znaczenie podane dlo związków o wzorze 1, a W oznacza nukleofugową grupę odszczepiającąsię, korzystnie wybraną spośród hydroksyli zzstryfikowanych mocnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takich jok hydroksyl zzstryfikowany kwasem mineralnym, np. chlorowcowodorowym, tokim jok kwos solny, kwas bromowodorowy lub kwos jodowoaorowy, mocnym organicznym kwasem sulfonowym, tokim jak kwas niższy-alkonosulfonowy, niepodstowiony lub podstawiony, np. atomem chlorowca, takim jok fluor, olbo aromatycznym kwasem sulfonowym, np. kwasem benzznosulfonowym niepodstawionym lub podstawionym niższym alkilem, tokim jak metyl, atomem chlorowca, tokim jok otom bromu, i/lub grupą nitrową, np. kwasem mztanosulfznowym, kwasem trimztanzsulfonowym lub kwasem p-toluenosulfoyzwym, względnie hydroksyl zestryfikowony kwasem hydrozonowym, zwłaszcza bromkiem, w bezwodnym rozpuszczalniku polarnym, np. alkoholu, tokim jak etonol, w obecności metolu alkalicznego, np. sodu, w temperaturze od -50°C do 80°C, korzystnie 0 - 35°C. W rezultacie otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 19, w którym rodniki mojąwyżzj podane znaczenie. Związki o wzorze 19 hydrolizuje się i dekarboksylujz, np. drogąhydrolizy z użyciem zasady, takiej jok wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek litowy lub NoOH, w temperaturze od -50°C do 80°C, korzystnie 0 -35°C, w rozpuszczalniku organicznym, np. eterze, tokim jok 1,2-dimetoksyeton, lub alkoholu, tokim jok etonol, o następnie dzkαrbzksylαcji poprzez ogrzewanie w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie węglowodorowym rozpuszczalniku aromatycznym, tokim jok toluen, w temperaturze 40 - 120°C, korzystnie 70 - 120°C. Otrzymuje się związek o ogólnym wzorze 20, w którym rodniki moją wyżej podone znaczenie, powstałe izomery (R,S,S) i (S,S,S) rozdziela się metodąchrzmatogrofii kolumnowej i izomer (R,S,S) stosuje się ponownie, o mianowicie w celu otwarcia pierścienia laktznowzgo poddaje się go reakcji z zasadą, takąjok wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek litowy lub wodorotlenek sodowy, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter, np. dimetoksyzton, lub olkohol, taki jok etanol, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 21, w którym rodniki mają wyżej podane znaczenie. Do powstałego związku wprowadza się grupę nabzzpieczojącąhydroksyl Py, np. jzdnąz grup zabezpieczających hydroksyl wymienionych w odniesieniu do sposobu o), zwłaszcza grupę tri-niższą-olkilo-sililową, w podanych w odniesieniu do sposobu a) warunkach, z użyciem odpowiedniego dhlorowdo-tri-niżseego-alkilosilayu, np. tert-butylodimetylodhlorosilanu, w rozpuszczalniku polarnym, tokim jak di-mższ.y-o.lkilo-yiższy-olkayoiloomia, toki jok dimetyloformamid, w obecności związku aminowego z zowodą przestrzenną, takiego jok cykliczna amino, np. imidozol, w temperaturze od -50°C do 80°C, korzystnie 0 -35°C, grupę karboksylową zoś, któro jednocześnie ulega sililowaniu, uwalnia się drogą reakcji z zasadową solą metalu, zwłaszcza wodorotlenkiem metalu alkalicznego lub wodorowęglanem metalu alkalicznego, albo, korzystnie, z węglanem metalu alkalicznego, takim jok węglan potasowy, korzystnie w alkoholu, takim jok metanol lub etanol, cyklicznym eterze, takim jak tetrahydrofuran, w woanie lub, w szczególności,
184 292 w micczJn1aie dwóch lub trzech takich rozpuszczalników, korzystnie w temperaturze 0 - 50°C, zwłaszcza 10 -35°C. W rezultacie otrzymuje się związek o ogólnym wzorze 22, w którym rodniki mają wyżej podane znaczenie. Związki o wzorze 3 lub 3', zawierające rodniki podane w odniesieniu do sposobu a), wytwarza się z jednego ze związków o wzorze 22 drogą kondensacji ze związkiem o wzorze 6, w którym rodniki mają znaczenie podane w odniesieniu do sposobu c), w warunkach analogicznych do podanych dla sposobu a), w szczególności drogąreakcji in situ w obecności środka kondens^ącego, takiego jak N,N-dicyklohekcyiokarbodiimid, cyjaaofosfoniJa etylu, hckcafluorofosforJa beazotriazol-1-iiokcytris-(dimetyioammo)focfoniowy lub heksafiuorofocforan O-bcnzotriazol-1-1lo-N,N,N',N'-tetramctylouroa1owy, aminy z zawadą przestrzenną, takiej jak trietyloamina lub N-metylomorfolina, i, w razie potrzeby, związku zapobiegającego racemizacji, takiego jak 1-hydrokcybenzotriazol, w rozpuszczalniku polarnym, korzystnie amidzie kwasowym, np. di-niższym-Jikiloamino-niżczym-alkanoiloamidzie, takim jak dimetyloformamid, cyklicznym eterze, takim jak tetrahydrofuran, lub nitrylu, takim jak acetonitryl, korzystnie w temperaturze od -50°C do 80°C, w szczególności 0 - 35°C, w razie potrzeby w atmosferze gazu ochronnego, takiego jak argon lub azot, a następnie odszczedienia grupy zabezpieczającej Pa w warunkach analogicznych do opisanych w odniesieniu do sposobu f) (pod warunkiem, że Pa nie jest rodnikiem odpowiadającym rodnikowi R1 według definicji R1 dla związków o wzorze 1, co prowadziłoby bezpośrednio do związków o wzorze 1) i wreszcie, w razie potrzeby, odszczepienia Py i/lub dalszych grup zabezpieczających, w warunkach analogicznych do opisanych w odniesieniu do sposobu f). W celu wytworzenia związków o wzorze 3 lub 3' możliwe jest także kolejne przeprowadzenie kondensacji związków o wzorze 22 ze związkami wprowadzającymi rodniki -HN-(CHR4)-CO- (związek wyjściowy: odpowiednie aminokwasy H2N-(CHR4)-COOH) i - NH-CH2-(CH2)z -O-R5 (związek wyjściowy: odpowiedni Jm1aozwiązck H2N-CH2-(CH2)z-O-R5) związku o wzorze 3 lub 3', w warunkach analogicznych do podanych w odniesieniu do sposobu a), korzystnie drogąreJ2cji związku o wzorze (1)5 lub 5', (2) 7 lub 7' lub (3) 9 lub 9', zawierającego atom wodoru zamiast R1; ze związkiem o wzorze (1)6 lub 6’ (odpowiadającym związkowi o wzorze 22, w którym Pa oznacza atom wodoru), (2) 8 lub (3) 10, przy czym pozostałe rodniki mają w każdym przypadku wyżej podane znaczenie, a związek wyjściowy może mieć także postać reaktywnej pochodnej, w warunkach analogicznych do podanych w odniesieniu do (1) sposobu c) (2), sposobu d) i (3) sposobu e), z tym, że zabezpieczającą grupę Py można odszczepić ze związków o wzorze 3 lub 3' z użyciem jednej z metod opisanych w odniesieniu do sposobu f).
W celu wytworzenia związku o wzorze 20 z wyżej wymienionego związku o wzorze 17 można zastosować także następującą drogę.
W wyniku hydrolizy racemicznego związku o wzorze 17 (który można otrzymać z racematu związku o wzorze 15 poprzez odpowiedni racemat związku o wzorze 16) i dekarboksylacji w warunkach analogicznych do podanych w odniesieniu do hydrolizy i dekarboksylacji związków o wzorze 19, otrzymuje się związek analogiczny do związku o wzorze 19, w którym jednak rodniki R3-CH2- i R9-(C=O)- nie występują(w obu przypadkach zamiast nich występuje atom wodoru) i który ma postać racematu (lub mieszaniny diastereoizomerów, o ile w R2 i/lub 3 znajduje się dodatkowe centrum asymetrii). Tak otrzymany związek poddaje się następnie reakcji ze związkiem o wzorze 18, zdefiniowanym powyżej, w którym W oznacza jedną z wyżej wspomnianych nukleofugowych grup odszczepiających się, zwłaszcza atom chlorowca, taki jak atom jodu lub, korzystnie, atom bromu lub chloru, przy czym najpierw prowadzi się deprotonowanie tego związku w obecności mocnej zasady, takiej jak bic(tri-niżczy-alkilosililo)amidek metalu alkalicznego, np. bis(trimetylocililo)Jmidek litowy, a następnie alkilowanie z użyciem związku o wzorze R3-CH2-W (korzystnie z wytworzeniem związków o wzorze 22 o konfiguracji [Γ^Ι^^Ι-^^^-)^^)] i ^'(ΚΙ^^Ι-^^^-)^^)], czyli racematujeśli chodzi o wspomniane asymetryczne atomy węgla).
Wyżej wspomniane związki o wzorze 14 mogą być także obecne w konfiguracji (R,S) zamiast we wskazanej konfiguracji (S) przy atomie węgla związanym z rodnikiem -NH2, podczas gdy związki o wzorach 11,12 i 13 oraz, w szczególności, związki o wzorach 15,16,17,19,20,21
184 292 i/lub 22 mogą być również obecne w konfiguracji (R,S) zamiast w konfiguracji (S) przy atomie węgla związanym z rodnikiem Pa-NH-. Wyżej wspomniane związki o wzorach 15,16 i 17 mogą być także obecne jako racematy. Inne mieszaniny antypod optycznych o wskazanych wzorach są także możliwe. Odpowiednie związki o wzorze 5, np. można wytworzyć z tych racematów lub mieszanin (np. racematów lub mieszanin antypod jeśli R1 nie zawiera żadnych centrów asymetrii), a zatem można tym sposobem otrzymać związki o wzorze 1 lub 1', w których albo atom węgla związany z rodnikiem R2-CH2- znajduje się w konfiguracji (S), atom węgla związany z rodnikiem HO- znajduje się w konfiguracji (S) i atom węgla związany z rodnikiem R3-CH2- znajduje się w konfiguracji (R), czyli (2R,4S,5S), albo w których te atomy węgla mająprzeciwnąkonfigurację, czyli (2S,4R,5), względnie mogą istnieć mieszaniny związków o wzorze 5 lub 1 o obu tych konfiguracjach. Odpowiednie mieszaniny racemiczne lub diastereoizomeryczne można w odpowiednich etapach rozdzielić na poszczególne izomery, co jest korzystne.
Związki o wzorze 20, w których rodniki mają wyżej podane znaczenie, wytwarza się ze związków o wzorze 12, w których rodniki mają wyżej podane znaczenie, drogą reakcji aldehydów o wzorze 12 z estrami kwasów 2-chlorowcopropanowych, zwłaszcza 2-jodopropanianów niższego-alkilu, takich jak 2-jodopropanian etylu, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze 23, w którym rodniki mają wyżej podane znaczenie i w którym atom węgla związany z rodnikiem Pa-NH- może być alternatywnie obecny np. w konfiguracji (R,S).
Reakcja początkowo zachodzi z wytworzeniem homoenolanu i estru niższego-alkilowego (np. etylowego) kwasu 2-chlorowcopropanowego, w obecności mieszaniny Zn/Cu i di-niższego-alkilo-nlższego-alkanoiłoamidu, takiego jak dimetyloacetamid, albo aromatycznego węglowodoru, takiegojak toluen, albo ichmieszanin, wtemperaturze 0 -100°C, w szczególności 20 - 80°C, w razie potrzeby w atmosferze gazu ochronnego, takiego jak argon lub azot. W powstałej mieszaninie reakcyjnej odpowiedni ortotytaniantetra-niższego-alkilu, taki jak ortotytanian tetraizopropylu, poddaje się, korzystnie w atmosferze gazu ochronnego, takiegojak azot lub argon, w rozpuszczalniku aromatycznym, takim jak toluen lub ksylen, w obecności chlorowcowodoru, takiego jak chlorek metylenu, działaniu tetrahalogenku tytanu, takiego jak tetrachlorek tytanu, w temperaturze od -50°C do 50°C, korzystnie od -40°C do 25°C, po czym mieszaninę poddaje się mieszaniu i otrzymuje się odpowiedni di-niższy-alkanolan dichlorowcotytanu, a korzystnie niższy-alkanolan trichlorowcotytanu, w szczególności diizopropanolan trichlorotytanu. Wkrapla się doń roztwór Zn-homoenolanu w temperaturze od -50°C do 0°C, w szczególności od -40°C do 25°C, a następnie wkrapla się aldehyd o wzorze 12 w chlorowcowęglowodorze, np. chlorku metylenu, przy czym reakcja zachodzi w temperaturze od -50°C do 30°C, korzystnie od około -40°C do 5°C, z wytworzeniem prekursora estru niższego-alkilowego (zwłaszcza etylowego), w szczególności estru etylowego, związku o wzorze 23. Ten ester poddaje się następnie hydrolizie i cyklizacji z wytworzeniem związku o wzorze 23, zdefiniowanego powyżej, korzystnie w rozpuszczalniku organicznym, takim jak związek aromatyczny, np. toluen lub ksylen, w obecności kwasu, takiego jak kwas karboksylowy, np. kwas octowy, wtemperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin, w szczególności 70 - 100°C. W razie potrzeby rozdziela się diastereoizomery, np. drogąchormatografii, np. na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny rozpuszczalników organicznych, takiej jak mieszanina alkanu i estru, takich jak niższy alkan i ester niższy alkilowy kwasu niższego-alkanowego, np. heksan/octan etylu.
Odpowiedni związek o wzorze 20 otrzymuje się następnie ze związku o wzorze 23 drogą deprotonowania z użyciem mocnej zasady, z wytworzeniem karboanionu przy atomie węgla w pozycji a obok grupy okso laktonu, a następnie podstawienia nukleofilowego rodnika W związku o wzorze 18, w którym R31 W mająznaczenie podane w odniesieniu do wytwarzania związków o wzorze 19 (W w szczególności oznacza atom bromu), przy czym reakcje korzystnie prowadzi się stereosełektywnie, tak by w związku o wzorze 20 otrzymać konfigurację (R) przy atomie węgla połączonym z rodnikiem R3-CH,-. Reakcję z mocną zasadą, w szczególności z krzemoorganicznym amidkiem metalu alkalicznego, np. bis(tri-niższym-alkilosililo)amidkiem metalu alkalicznego, takim jak bis(trimetylosiblo)amidek litowy, albo z di-niższym-alkiloamidkiem
184 292 metalu alkalicznego, takim jak diizodropyloamidok litowy, prowadzi się korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku yrgnnicunym, zwłasucuα w eterze, np. otorze cyklicznym, takim jak totrahydrofurnn, albo 1,3-dimotylo-3,4,5,6-tetraCydro-2(lH)-pirymidynomo (DMPU), względnie w mioszncinαyh tych rozpuszcualnrków, w temperaturze od około -100°C do 0°C, korzystnie od -78°C do -50°C, podstawienie cukloyfilywo, zaś prowadzi się in situ przez dodanie o wzorze R3-CH2-W, w tym samym rozpuszyualciku i w temperaturze od -100°C do 0°C, korzystnie od -60°C do -40°C.
Związek o wzorze 14, w którym rodniki mająwyżej podano z:cαcuonio i w którym atom węgla połoczycy z rodnikiem -NH2 ma korzystnie konfigurację (R,S), można takżo otrzymać drogą przemiany ostru kwasu mrówkowego, np. mrówcuacu niższego alkilu, takiego jak mrówyznn otylu, w allrlyαmid kwasu mrówkowego, drogą reakcji z alliloaminą w temperaturze 20 - 70°C, a 7włnszc7n 50 - 60°C. Ton amid odwadnia się w atmosferze gazu ochroncogy, takiego jak azot lub argon, kyruostcio z użyciom halogenku kwasowego, takiego jak tlenochlorek fosforu, fosgoc lub, w suyzogólnyśyi, organiy7cy halogenek sulfonylu, np. chlorek arylosulfynylu, taki jak chlorek toluonysulfynylu, w obocności zasady, np. tri-niżsuoj-alkrlyaminy, takiej jak triotylonmina, albo, w szyzogólnośyi, mono- lub bicoklicznoa aminy, takiej jak pirydyna lub chinolina, w temperaturze 50-100°C, a 7własuczn od około 80°C do około 100°C. W rezultacie powstaje izocyjncok allilu, który druodrowad7n się w odpowiednią sól litu w reakcji z organiczną solą litu, np. niższym-alkilylitom, takim jak n-butylolit, przy czym tę reakcjo korzystnie prowadzi się w obojętnym rozdusuyzalniku orgacic7cym, w sucuogólcyśyi w eterze, takim jak dioksan lub otor dietylowy, albo w alkanie, np. heksanie, względnie w mios7ncrcayh tych rozpuszczalników, w temperaturze od -120°C do -50°C, a w sucuogólcości od około -100°C do -70°C. Powstałą sól litu poddajo się reakcji zo 7wiozkrom o wuyrzo R2-CH2-W, w którym R2 ma 7cacuonio podano w odniesiomu do 7wrouków o wuyrzo 1, a W ma 7caczonio podano w odniesieniu do 7wiouków o wzorzo 18 i w szczególności yunαcza atom bromu, korzystnie przoz wkroplonio związku o wzorze R2-CH2-W w roupus7yzalciku yrgnniyunym, np. eterze, takim jak totrahydrofurnc, w temperaturze jak powyżej, a następnio ogrzewanie do 0 - 50°C, korzystnie 20 - 30°C. W rezultacie otrzymuje się iuoyyjanok o ogólnym wzorze 24, w którym rodniki mająwożej podano 7caczonio. Związek o wuyrzo 24 poddajo się następnie hydrolizio, korzystnie w roztworze wodnym, do którego dodajo się kwasu, np. wodnego roztworu kwasu chlyrowyywodyrowogy, w suyzogólnośyr stężonego kwasu solnego, w temperaturze od -20°C do 30°C, a zwłaszcza 0 -10°C. Otrzymuje się 7wrozok o wzorze 14, w którym rodniki mają 7cacuonro podano bo7pyśrodniy powyżej i w którym atom węgla dyłoc7ony z rodnikiem -NH2 ma korzystnie konfigurację (R,b).
Amino7wiązki o wzorze 3a lub 3a' albo ich reaktywno pochodne so7cano lub możnajo wytworzyć znanymi sposobami, np. drogą kondensacji aminokwasów o wuoruo H-BpOH, w którym IB ma znaczonio podano w odniesieniu do 7wiouków o wzorze 3 lub 3', albo ich reaktywnych pochodnych, z aminozwiozkαmi o wuoruo 3 lub 3' albo ich reaktywnymi pochodnymi, przy czym to reaktywno pochodne i warunki reakcji soanαlygicuno do opisanych w odniesieniu do sposobu a).
Związki o wzorze 5 lub 5' wytwarza się np., o ile grupa 7nbozpioyzajocα Pa wo wzorze 21 lub 22 nio odpowiada boupyśrodnry rodnikowi R1, z amino7wiozków o wuyruo 21 lub 22, np. przoz wprowadzenie grupy zabozpioyzaaącoj karboksyl, jak to opisano w odniosieniu do sposobu a), i ydszcuopionio grupy zabozpioyuającoj Pa, jak to opisano w odniesieniu do sposobu f), drogą kondensacji kwasu karboksylowego o wuyrzo RrOH lub jogo reaktywnej pochodnej, w których rodniki mają 7cacuonio podano w odniesiomu do uwiouków o wuoruo 1, w warunkach analygiyzcych do warunków kondensacji w sposobie a).
Związki o wzyr70 20A lub 20A' wytwarza się np., o ilo grupa uαboupioyzającα Pa wo wzorze 20 nio odpowiada bezpośrednio rodnikowi R1, z y-la^onów o wuyrzo 20 (korzystnie z i7ymoru (R,S,b)), np. przoz odszyuopionio grupy uαboupioczającoj Pa, jak to opisano w odniesieniu do sposobu f), drogą kondensacji kwasu karboksylowego o wuyruo RrOH lub jogo reaktywnej pochodnej, w których rodniki mają znayuonio podano w odniesieniu do uwio7ków o wuyrzo 1, w warunkach analogicznych do warunków kondensacji w sposobie a).
184 292
Związki o wzorze 6 (lub 6') wytwarza się np. z odpowiednich aminokwasów o ogólnym wzorze 25 (a w szczególności o wzorze 25'), w których rodniki mają wyżej podane znaczenie, albo ich reaktywnych pochodnych kwasowych, i składnika aminowego o wzorze 8, w którym rodniki mają wyżej podane znaczenie, drogąkondensacji, analogicznie jak w sposobie a), w razie potrzeby z użyciem analogicznych reaktywnych pochodnych.
Związki o wzorze 7 (lub 7) można wytworzyć np. ze związków o wzorze 5 (lub 5') drogą kondensacji aminokwasu o wzorze 25 (lub 25'), zdefiniowanego powyżej, wprowadzającego rodnik -NH-CH(R4)-COOH. Reakcją prowadzi się w warunkach analogicznych do opisanych w odniesieniu do sposobu a), z użyciem odpowiednich wolnych związków lub ich reaktywnych pochodnych. Inną metodąmożnaje wytworzyć ze związków o wzorze 20A (lub 20A') drogąkondensacji z aminokwasem o wzorze 25 (lub 25'), zdefiniowanego powyżej, wprowadzającego rodnik -NH-CH(R4)-COOH. Tę reakcję prowadzi się w warunkach analogicznych do opisanych w odniesieniu do sposobu c), z użyciem odpowiednich γ-laktonów o wzorze 20A, a w szczególności o wzorze 20A'.
Aminozwiązki o wzorze 8 są znane lub można je wytworzyć znanymi sposobami.
Związki o wzorze 9 (lub 91) są znane lub można je wytworzyć znanymi sposobami, np. drogąkondensacji związku o wzorze 7 (lub T), w którym rodniki mają wyżej podane znaczenie, i (w razie potrzeby hydroksy-zabezpieczonej) aminy o ogólnym wzorze 26, w którym n ma znaczenie podane w odniesieniu do związków o wzorze 1, albo jej reaktywnej pochodnej, w warunkach analogicznych do opisanych w odniesieniu do sposobu a).
Związki o wzorze 10 lub 1 Oa są znane lub dostępne w handlu, względnie można je wytworzyć znanymi sposobami.
Związki o wzorze 18 i o wzorze R2-CH2-W są znane, można je wytworzyć znanymi sposobami lub zakupić. Przykładowo można wymienić wytwarzanie związku o wzorze 18 lub R2-CH2-W, w którym W oznacza Br lub I, drogą reakcji odpowiedniego prekursora, w którym W oznacza Cl, z jodkiem lub bromkiem metalu alkalicznego, takim jak Nal, np. w ketonach, takich jak niższy alkanon, np. aceton, w temperaturze 0 - 50°C, a zwłaszcza w temperaturze pokojowej, albo z tri- lub pentajodkiem lub -bromkiem fosforu, takim jak Pbr3, np. w węglowodorze, np. węglowodorze aromatycznym, takim jak toluen, korzystnie w temperaturze 0 - 40°C, np. w temperaturze pokojowej. Prekursor (W = Cl) jest dostępny w handlu, jest znany lub można go wytworzyć znanymi sposobami.
Przykładowo prekursor, w którym w miejscu Cl (czyli W) znajduje się grupa hydroksylowa, można przeprowadzić w odpowiedni chlorowany związek drogą reakcji z PO3, PCl5 lub zwłaszcza, SOCf, w obecności ΙΙΙ-rzędowej zasady zawierającej azot, np. zasady polyhunig lub pirydyny, w odpowiednich rozpuszczalnikach, np. eterze, takim jak eter dietylowy, albo chlorowcowęglowodorze, takim jak chlorek metylenu lub chloroform, korzystnie w temperaturze od -10°C do 30°C, a zwłaszcza 0 - 25°C. Prekursory, w których w miejscu rodnika W znajduje się hydroksyl są znane, można je wytworzyć znanymi sposobami albo zakupić.
Pozostałe związki wyjściowe są znane, możnaje wytworzyć znanymi sposobami i/lub zakupić.
Następujące związki pośrednie, wymienione w punktach od (i) do (iii) sątakże, w szczególności, korzystnym przedmiotem wynalazku.
(i) Związek o ogólnym wzorze 1 orz, a zwlaazcza s wzorze 1 orz', w którym Q ym acoz atom wodoru; grupę zabezpieczającą grupę aminową, korzystnie grupę Pa zabezpie czając ągrupę aminową taką jak zdefiniowana w odniesieniu do związków o wzorze 11 (w szczególności jedną z grup zabezpieczających grupę aminową podanych w odniesieniu do sposobu a) ) ; albo rodnik R1 zdefiniowany w odniesieniu do związków o wzorze 1, oprócz rodników objętych definicją grupy zabezpieczającej Pa; R2 ma znaczenie podane w odniesieniu do związków o wzorze 1; R3 oznacza fenyl tripodstawiony rodnikami wybranymi z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkoksyl i atom chlorowca, albo oznacza aiższy-alkilenodioksyfenyl, a w szczególności 2,3,4-tri-mższy-alóoksyfenyl, zwłaszcza 2,3,4-trimetoksyfenyl; Rg oznacza niższy alkoksyl, np. metoksyl lub etoksyl; atakżejego sole, gdy nbecnajest co najmniej jedna grupa tworząca sól.
184 292
Związek o wzorze 19A, a zwłaszcza o wzorze 19A', atakże jego sole, gdy obecnajest co najmniej jedna grupa tworząca sól, są szczególnie korzystne gdy Q oznacza atom wodoru lub, w szczególności 1-fąnylo-oiższz-alkoksykaeboozl, zwłaszcza beozylnksykarbonyl, 1-feoylo-oiższy-alkil, zwłaszcza benzyl, lub przede wszystkim oiższy-alknksykaebooyl, taki jak tert-butoksykaebnnzl; R2 oznacza cykloheksyl lub, w szczególności, fenyl; R3 oznacza 2,3,4-tri-oiższy-alkoksyfenyl, w szczególności 2,3,4-teimetoksyfeoyl; a Rg oznacza niższy alkoksyl, taki jak metoksyl lub etoksyl.
Związki o wzorze 19A lub 19A' albo odpowiadają bezpośrednio związkom o wzorze 19, gdy Q oznaczą grupę Pa zabezpieczającą grupę aminową, albo można je wytworzyć z tych związków przez ndszcządieoią grupy zabezpieczającej w warunkach analogicznych do opisanych w odniesieniu do sposobu f) (otrzymuje się związki o wzorze 19A lub 19A', w których Q oznacza atom wodoru) i, w razie potrzeby, wprowadzenie rodnika R1 z użyciem kwasu o wzorze 2, zdefiniowanego w odniesieniu do sposobu a), w warunkach analogicznych do opisanych w odniesieniu do sposobu a).
(ii) Związek o ogólnym wzorze 20A, w szczególności o wzorze 20A', a zwłaszcza o wzorze 20 A, w którym Q oznacza atom wodoru; grupę zabezpieczającą grupę aminową, korzystnie grupę Pa zabezpieczającą grupę aminową, takąjak zdefiniowana w odniesieniu do związków o wzorze 11 (w szczególności jedną z grup zabezpieczających grupę aminowąpodanych w odniesieniu do sposobu a)); albo rodnik R1 zdefiniowany w odniesieniu do związków o wzorze 1, oprócz rodników objętych definicją grupy zabezpieczającej Pa; R2 ma znaczenie podane w odniesieniu do związków o wzorze 1; a R3 oznacza fenyl tripodstawiooz rodnikami wybranymi z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkoksyl i atom chlorowca, albo oznacza oiższy-alkileoodϊoksyfąoyl, a w szczególności 2,3,4-trl-niższy-alkoksyfąozl, zwłaszcza 2,3,4-trimetnksyfenyl; a także jego sole, gdy nbącnajest co najmniej jedna grupa tworząca sól.
Związek o wzorze 20A, w szczególności o wzorze 20A', a zwłaszcza o wzorze 20A, atakże jego sole, gdy nbącoająst co najmniej jedna grupa tworząca sól, sąszczególoie korzystne gdy Q oznacza atom wodoru lub, w szczególności 1-feoylo-oiższy-alkoksykarbnoyl, zwłaszcza beozylnksykaebnoyl, 1-feoylo-niższz-alkil, zwłaszcza benzyl, lub przede wszystkim niższy-alkoksykarbonyl, taki jak tert-butoksykarbonyl; R2 oznacza cykloheksyl lub, w szczególności, fenyl; a R3 oznacza 2,3,4-tri-oϊższz-alkoksyfeoyl, w szczególności 2,3,4-trimetoksyfenyl.
Korzystnym związkiem o wzorze 20A jest 5(S)-[1(S)-(Bnc-amlon)-2-czklnheksyloątylo]-3(R)-(2,3,4-trimetoksyfeoylometyln) dihydrofuran-2- (3H) -on.
Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze 20Ajest 5(S)-[1(S)-(Boc-amloo)-2-fąnyloątyln]-3(R)-(2,3,4-trlmetoksyfenylnmątylo)dihydenfuean-2-(3H)-no.
Związki o wzorze 20A, 20A' lub 20A możoa wytworzyć ze związków o wzorze 19 lub 19A sposobem analogicznym do opisanego w odniesieniu do przemiany związków o wzorze 19 w związki o wzorze 20, względnie odpowiadające bezpośrednio związkom o wzorze 20, w którym Q oznacza grupę Pa zabezpieczającą grupę aminową, albo można je otrzymać bezpośrednio z tych związków przez ndszczepieoią grupy zabezpieczającej w warunkach analogicznych do opisanych w odniesieniu do sposobu f) (otrzymuje się związki o wzorze 19A lub 19A', w których Q oznacza atom wodoru) i, w razie potrzeby, wprowadzenie rodnika R1 i z użyciem kwasu o wzorze 2, zdefiniowanego w odniesieniu do sposobu a), w warunkach analogicznych do opisanych w odniesieniu do sposobu a).
(iii) Związek o wzorze 5A, a w szczególności o wzorze 5A, w którym Q oznacza atom wodoru; grupę zabezpieczającą grupę aminową, korzystnie grupę Pa zabezpieczającą grupę aminową, takćąjak zdefiniowana w odniesieniu do związków o wzorze 11 (w szczególności jedną z grup zabezpieczających grupę amii w odniesieniu do sposobu a)); albo rodnik zdefiniowany w odniesieniu do związków o wzorze 1, oprócz rodników objętych definicją grupy zabezpieczającej Pa; R2 ma znaczenie podane w odniesieniu do związków o wzorze 1; R3 oznacza fenyl teidodstawlooy rodnikami wybranymi z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkoksyl i atom chlorowca, albo oznacza niższz-alkileoodlnksyfąnyl, a w szczególności 2, 3, 4-tri-oϊższy-alkoksyfąoyl, zwłaszcza 2,3,4-trimetoksy-feoyl; Py* oznacza atom wodoru lub gru184 292 pę zabezpieczającą hydroksyl, korzystnie jedną z grup zabezpieczających podanych w odniesieniu do sposobu a), w szczególności tri-niższy-alkilosilil, taki jak tert-butylodimetylosilil, a E oznacza hydroksyl lub grupę zabezpieczającą karboksyl, korzystnie taką jak zdefiniowane w odniesieniu do sposobu a), w szczególności niższy alkoksyl, taki jak metoksyl, etoksyl, lub tert-butoksyl, albo tri-niższy-alkilosililkosyl, zwłaszcza tert-butylodimetylosililoksyl, względnie rodnik -(C=O)-E jest reaktywnąpochodną grupy karboksylowej, zwłaszcza grupą karboksylową w postaci zaktywowanego estru, reaktywnego bezwodnika lub reaktywnego cyklicznego amidu, korzystnie analogicznie jak w przypadku reaktywnych pochodnych związków o wzorze 2 ze sposobu a); a także jego sole, gdy obecna jest co najmniej jedna grupa tworząca sól.
Związek o wzorze 5A, a w szczególności o wzorze 5A', a takżejego sole, gdy obecna jest co najmniej jedna grupa tworząca sól, są szczególnie korzystne gdy Q oznacza atom wodoru lub, w szczególności 1-fenylo-niższy-alkoksykarbonyl, zwłaszcza benzyloksykarbonyl, 1-fenylo-niższy-alkil, zwłaszcza benzyl, lub przede wszystkim niższy-alkoksykarbonyl, taki jak tertbutoksykarbonyl; R2 oznacza cykloheksyl lub, w szczególności, fenyl; R3 oznacza 2,3,4-triniższy-alkoksy-fenyl, w szczególności 2,3,4-trimetoksyfenyl, Py* oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą hydroksyl, korzystnie jedną z grup zabezpieczających podanych w odniesieniu do sposobu a), a zwłaszcza tri-niższy-alkilosilil, taki jak tert-butylodimetylosilil, a E oznacza hydroksyl lub grupę zabezpieczającą karboksyl, korzystnie taką jak zdefiniowane w odniesieniu do sposobu a), w szczególności niższy alkoksyl, taki jak metoksyl, etoksyl, lub tert-butoksyl, albo tri-niższy-alkilosililkosyl, zwłaszcza tert-butylodimetylosililoksyl, względnie rodnik -(C=O)-E jest reaktywnąpochodną grupy karboksylowej, zwłaszcza grupą karboksylową w postaci zaktywowanego estru, reaktywnego bezwodnika lub reaktywnego cyklicznego amidu, korzystnie analogicznie jak w przypadku reaktywnych pochodnych związków o wzorze 2 ze sposobu a), a zwłaszcza hydroksyl lub niższy alkoksyl.
Korzystnym związkiem o wzorze 5A' jest kwas 5(S)^((l^^'^iami^^)-^-^(!S)^l^^<^]^<^lk^;^-^(^-c^kloheksylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksy-fenylo)metylo]heksarowy lub jego sól.
Korzystnym związkiem o wzorze 5A' jest także kwas 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-bUl tylodimetylosililoksy)-6-cykloheksylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenylo)metylo]heksanowv lub j ego sól.
Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze 5A' jest kwas 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenylo)metvlo]heksanowy lub jego sól, w szczególności sól metalu alkalicznego, np. sodu, którą można bardzo skutecznie krystalizować.
Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze 5A' jest także kwas 5(S)-(Boc-amiro)-4(S)-(tert-butylodlmetylosililoksy)-6-fenvlo-2(R)-[(2,3,4-trrmeeok:svfenylo)metylo]heksanowv lub jego sól. ,
Związki o wzorze 5A i 5A' odpowiadają związkom o wzorze odpowiednio 5 i 5', których wytwarzanie już opisano.
Związki o wzorze 5A i 5A' odpowiadają bezpośrednio związkom o wzorze odpowiednio 5 i 5', gdy Q oznacza grupę Pa zabezpieczającą grupę aminową, Py* oznacza atom wodoru, a E oznacza hydroksyl; pozostałe odpowiednie związki o wzorze 5A i 5A', w których co najmniej jeden z rodników Py* lub E ma znaczenie podane w definicji związków o wzorze 5A lub 5A', inne od podanego powyżej, można wytworzyć z tychże związków przez wprowadzenie grupy zabezpieczającej, np. jak to opisano w odniesieniu do wprowadzania Py do związków o wzorze 21 z wytworzeniem związków o wzorze 22, albo jak to opiasno w odniesieniu do sposobu a), względnie poprzez wytworzenie reaktywnych pochodnych kwasów karboksylowych, jak to opisano w odniesieniu do sposobu a). Odpowiednie związki, w których Q ma znaczenie inne niż Pa, można wytworzyć z tych związków o wzorze 5A lub 5A', albo z tych związków o wzorze 5', drogą odszczepienia grupy zabezpieczającej, w warunkach analogicznych do opisanych w odniesieniu do sposobu f) (otrzymuje się związki o wzorze 5A lub 5A', w których Q oznacza atom wodoru) i, w razie potrzeby, wprowadzenia rodnika R1 z użyciem kwasu o wzorze 2, zdefiniowanego w odniesieniu do sposobu a), w warunkach analogicznych do opisanych w odniesieniu do sposobu a).
184 292
I/lub (iv) ZwiązZk oogkl zym wzorze zA, a w szczególności o zvdozze zAL w R, ma R1aczenie podane w odniesieniu do związków o wzorze 1; R2 mo znaczenie podone w odniesieniu do związków o wzorze 1; R3 oznacza fenyl tripodstowiony rodnikami wybranymi z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkoksyl i atom chlorowca, albo oznacza niższy-alkilenodioksy-fenyl, a w szczególności 2,3,4-tri-niższy-olkoksyfenyl, zwłaszcza 2,3,4-trimztoksyfenyl; Py* oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą hydroksyl, korzystnie jedną z grup zabezpieczających podanych w odniesieniu do sposobu a), w szczególności tri-niższy-olkilosilil, taki jok tert-butylz-dimetylosilil, a E oznacza hydroksyl lub grupę zabezpieczającą karboksyl, korzystnie takąjak zdefiniowane w odniesieniu do sposobu a), w szczególności niższy alkoksyl, taki jak metoksyl, etoksyl, lub tert-butoksyl, albo tri-niższy-olkilosililoksyl, zwłaszcza tert-butylodimetylosililoksyl, względnie rodnik -(C=O)-E jest reaktywną pochodną grupy karboksylowej, zwSoszczo grupą karboksylową, w postaci zaktywowanego estru, reaktywnego bezwodnika lub reaktywnego cyklicznego amidu, korzystnie analogicznie jok w przypadku reaktywnych pochodnych związków o wzorze 2 ze sposobu a); o także jego sole, gdy obecnajzst co najmniej jedna grupo tworząca sól.
Związek o wzorze 7, a w szczególności o wzorze 7', o tokże jego sole, gdy obzdnajest co najmniej jedno grupo tworząca sól, są szczególnie korzystne gdy Rj oznacza fenylo-niższy-olkoksykarbonyl, o w szczególności niższy-alkoksykorbonyl, toki jak tert-butoksykorbonyl; R2 oznacza cykloheksyl lub, w szczególności, fenyl; R3 oznacza 2,3,4-tri-niższy-alkoksyfenyl, w szczególności 2,3,4-trimetzksyfznyl, Py* oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą hydroksyl, korzystnie jedną z grup zabezpieczających podanych w odniesieniu do sposobu o), o zwłaszcza tri-niższy-alkilosilil, tOki jak tert-butylodimetylosilil, o E oznacza hydroksyl lub grupę zabezpieczającą korboksyl, korzystnie tokąjak zdefiniowane w odniesieniu do sposobu a), w szczególności niższy olkoksyl, toki jak metoksyl, etoksyl, lub tert-butoksyl, albo tri-niższy-alkilosililkosyl, zwłaszcza tert-butylodimetylosililoksyl, względnie rodnik -(C=O)-E jest reaktywną pochodną grupy karboksylowej, zwSoszczo grupą karboksylową w postaci zaktywowoyzgo estru, reaktywnego bezwodnika lub reaktywnego cyklicznego omidu, korzystnie analogicznie jok w przypadku reaktywnych pochodnych związków o wzorze 2 ze sposobu o), o zwłaszcza hydroksyl lub niższy alkoksyl.
Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze 7A' jest kwas 5(S)-(Boc-omino)-4(S)-(tzrt-butylodimetylosililoky)-6-fznylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenylo)metylo]heksoyowy lub jego sól.
Związki o wzorze 7A lub 7A' olbo odpowiadają związkom o wzorze odpowiednio 7 lub 7', albo możno je wytworzyć w opisany powyżej sposób (gdy Py* oznacza atom wodoru, o E oznacza hydroksyl), względnie możnaje wytworzyć (gdy Py * mo jedno z podanych znaczeń inne niż atom wodoru i/lub E mojedno z podanych znaczeń inne niż hydroksyl) ze związków o wzorze odpowiednio 7 i 7, przez wprowadzenie grupy zabezpieczającej, np. jak to opisano w odniesieniu do wprowadzania Py do związków o wzorze 21 z wytworzeniem związków o wzorze 22, albo jok to opisono w odniesieniu do sposobu o), względnie poprzez wytworzenie reaktywnych pochodnych kwosów karboksylowych, jak to opisano w odniesieniu do sposobu a).
Poniższe informacje odnoszą się ogólnie do sposobów opisanych powyżej i poniżej.
Ze względu no duże podobieństwo związków o wzorze 1 i ich soli oraz materiałów wyjściowych (związków wyjściowych i pośrednich) w wolnej postaci i ich soli, wszelkie wzmianki o wolnych związkach i/lub ich solach, powyżej lub poniżej, należy traktować, o ile jest to właściwe, jako dotyczące, przez analogię lub konkretnie, tokże odpowiednich soli i/lub wolnych związków.
Wszystkie wyżej podane etapy procesów możno prowadzić w znanych warunkach reakcji, a korzystnie w warunkach szczegółowo podanych, bez użycia lub, zazwyczaj, w obecności rozpuszczalników lub rozcieńczalników, korzystnie obojętnych względem stosowanych reagentów i rozpuszczających je, bez użycia lub w obecności katalizatorów, środków kondensujących lub zobojętniających, np. wymieniaczy jonowych, takich jak wymieniacze kationowe, np. w po184 292 staci H+, co w każdym przypadku zależy od charakteru reakcji i/lub reagenta, w temperaturze obniżonoj, normalnej lub podwyższonej, np. w temperaturze od około -100°C do około 190°C, korzystnie od około -8k°C do około 150°C, np. od -80°C do -60°C, w temperaturze pokojowej, w temperaturze od -20°C do 40°C lub w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, pod yiśnroniom atmosferycznym albo w zamkniętym nnc7onru, w razio potrzeby pod ciśnioniom dodwyżs7ycym lub obniżonym, w atmosferze gazu ochronnego, takiego jak argon lub azot, i/lub boz dostępu światła.
Jośli jost to pożądano, mrosuαciny izomeryczne powstające w dowolnych etapach procesu można ry7dziolać na poszczególnie izomery, np. diastorooizymory lub onancjomory, albo na dowolno mieszaniny iuymorów, np. rayomrrzno lub dinstoroorzomoryczco, np. metodami analogicucymi do opisanych w odniesieniu do dodatkowych etapów procesu.
W pewnych przypadkach, np. w przypadku uwodyrciacra, możliwo jost uzyskanie reakcji storoysoloktywcych, co ułatwia w^ydrsbnincro pyszy70gólnyyh izn-aorów.
Rozduszyzalnrki, spośród których można dobrać to właściwo dla dyszyuogólnych reakcji, ybojmutąnd. wodę, ostry, takio jak niższo alknniany niższego alkilu, np. octan otylu, otory, takio jak otory alifatyczne, np. otor diotok)wo lub 1,2-drmotyksyotnc, albo otory yykliyzco, np. tetrahydrofuran, ciekło aromatyczno węglowodory, takie jak bonuon, toluen lub o-, m- lub p-ksylon, ciekło acykliczne węglowodory, takio jak heksan lub heptan, alkohole, takie jak metanol, etanol albo 1- lub 2-propanyl, nitryle, takiejak ayoto-nrtryl, yhlorowcowęglywodyry, takio jak chlorek metylenu lub chloroform, amidy kwasowo, takie jak dimetyloformamid lub dimotyloacotamid, kotony, takio jak niższo alkanony, np. aceton, rozpuszczalniki heterocykliczne, np. zasady, takie jak heterocykliczno zasady zawierające azot, np. pirydyna lub 1,3-dimotyly-3,4,5,6-totrahodro-2(1H)-dirymidyn (DMPU), kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy lub kwas mrówkowy, bezwodniki karboksylowe, takie jak bouwodcrki niższych kwasów αlkαnywoyh, np. bezwodnik octowy, cykliczne, liciywo lub rozgałęuryno węglowodory, takie jak cykloheksan, heksan lub iuopontnc, względnie mieszaniny tych ro7dusz.czalcików, np. roztwory wodno, o ilo nie podano rnacuoj w opisach procesów. Miosznniny rozpuszc7nlnrków togo typu można takżo stosować do celów obróbki, np. chromatografii lub rozd7iolncra.
Zwiouki, w tym ich solo, można także otrzymywać w obecności hydratów, względnie ich kryształy mogą np. zawierać ro7pusucualnik użyty do krystalizacji.
Obróbkę po reakcji prowadzi się znanymi sposobami, korzystnie analogiyunro do sposobów opisanych w pruykładacC.
Wynalazek dotyczy takżo tych postaci sposobów, ugydnio z którymi 7wią7ok otrzymywany jako zwiouok pośredni można w dowolnym otapio procesu stosować jako związek wyjściowy, a wtodo następnio prowadzi się brakujące etapy procesu, względnie zgodnie z którymi stosuje się związek wyjściowy powstały w warunkach reakcji lub mający postać pochodnej, np. związku 7nbo7pioczonogy lub soli, względnie zgodnie z którymi 7wiouok, który można otrzymać zgodnie z nowym sposobom, otrzymuje się w warunkach procesu i poddajo dalszej przeróbce in situ. W sposobie według wynalazku stosuje się korzystnie to uwio7ki wyjściowo, któro opisano jako zostaw 7wiozków suczogólnio coneych. Za szczególnie korzystno warunki reakcji uważa się to analogiczne do podanych w przykładach.
Gdy jost to nioubędno lub pożądano, wo wszystkich etapach sposobów można stosować związki zαbouprocuono, a grupy uabozdiocząjąco można usuwać w odpowiednich etapach reakcji.
Grupy uαboudiocuαjąco, ich wprowadzanie i ich usuwanie opisano w odniesieniu do sposobów a) i f).
Wynalazek ilustrują niżej podano przykłady, któro nio stanowią ograniczenia jogo zakresu w jakimkolwiek stopniu.
Wartości temperatury podano w stopniach Celsjusza (°C).
Jośli nio podano wartości temperatury, to oucacun to, iż roakcj o prowaduyny w przybliżeniu w temperaturze pokojowej. Wartości Rf, wskazujące na stosunek odległości migracji danej substancji i czoła eluentu, określano metodą chromatografii yionkywarstwowoj (TLC) na płytkach
184 292 z żelem krzemionkowym (Merck, Darmstadt, RFN), z użyciem następujących układów rozpuszczalników:
Systemy elucji TLC:
A ocaan etylu
B c^łlR^:^^k metylenu/πtetanol 9:1
C heksan/octan etylu I1I
D heksan/octan e^tyllu 2:1
E heksan/octan etylu 3:1
F c^łłic^^^k metylenu/metrnol 11:1
G heksan/octem etylu 6:1
H cHorek metylenu/THF 2:1
I cHorek n^litylle^r^l/^^t^r 25:1
J heksan/octan etylu 1:2
K chloroform/metanol/woda/kwas octowy 85:13:1,5:0,5
L chlorek. metylenu/mejmol 11:1
M t^^lio^^k metylenu/metanol 11:1
N o>ct^n ^tyTc/^m^^tc^r^ol 9:1
0 chlorek metyłenu/ettmol 11:1
P chlorek 111617^11/001^ l^·^ylU/^etar^ol 30:20:1
Q ΐοΚυη/οεΟπ ^tyTu 9:1
R chlorek 111017^11//71117 4:1
Skrót ,,Rf(A)” oznacza przykładowo, że wartość Rf określono w układzie rozpuszczalnikowym A. Stosunek ilości rozpuszczalników względem siebie jest podawany zawsze w częściach objętościowych. Stosunki ilości podano także w częściach objętościowych, definiując układy ruchomych rozpuszczalników dla chromatografii kolumnowej.
Część powyższych kodów literowych dla eluentów TLC stosowano także np. dla eluentów w chromatografii kolumnowej.
Chromatografię średniociśnieniową prowadzono na fazie LiChroprep® Si 60 (Merck, Dietikon, Szwajcaria), pod ciśnieniem 10 x 105- 15 χ ^Pa.
W HPLC stosowano następujące gradienty:
I 20 % -» 100 % a) w b) w ciągu 35 minut
II 20% —> 100 % a) w b) w ciągu 20 minut
III 5 % ·— 40 % a) w b) w ciągu 15 minut.
Eluent a): acetonitryl + 0,05 % TFA; eluent b): woda + 0,05 % TFA. Stosowano kolumnę (250 x 4,6 mm) wypełnioną materiałem do chromatografii z odwróconymi fazami Clg-Nucleosil® (żel krzemionkowy, średnia wielkość cząstek 5 pm, kowalencyjnie derywatyzowany oktadecylosnanami, Macherey & Nagel, Dureń, RFN). Detekcję prowadzono z użyciem absorpcji UV przy 215 nm. Wartości czasu retencji (TreL) podano w minutach. Prędkość przepływu wynosiła 1 ml/minutę.
Pomiary spektrometrii masowej otrzymywano z reguły metodą bombardowania szybkimi atomami. O ile nie podano inaczej, wartości masy dotycząproLonowanego jonu cząsteczkowego (M+H)+.
Wartości widm IR podano w cm4, a stosowne rozpuszczalniki podano w nawiasach okrągłych.
Dla oznaczenia diwartościowych rodników α-aminokwasów stosowano skróty powszechnie używane w chemii peptydów. Gdy była znana konfiguracja przy atomie węgla w pozycji α, podawano ją w postaci przedrostków (L)- lub (D)-. Glicyl przyłączony do reszty cząsteczki poprzez aminowy atom azotu i karboksylowy atom węgla oznaczano jako -[(cykloheksylo)Gly] gdy był on podstawiony przy atomie węgla w pozycji a rodnikiem cykloheksylowym, a jako -[(fenyło)Gly]- gdy był on podstawiony przy atomie węgla w pozycji α rodnikiem fenylowym.
Określenie „absolutny oznacza, że rozpuszczalnik jest bezwodny.
184 292
W przykładach stosowano następujące skróty:
Boc
BOP tris
TLC
DCC dimetoksyetan
DIPE
DMF
DMPU
EDC eter
HBTU
HOBT
MS siarczan sodowy
NMM solanka
THF
TBAF
Z ter--butokjykrsbonyl hekaffluorofosforan benzorriazol-1 idoksy(dimejyioamino)f’osfoniowy chromatografia ce^ik^c^w^ir^^w^c^w^a dCcykioh2kjyiokrsbodiimid
1.2- dimetokcyetan eerr diifopropyiowy dmtetyiffomimιfid
1.3- dimejyk-33,4,5,6-terrahydro-211--pϊyymiyyoan chiotowodocek Nte^fo-N'-33-dimejyioOTlinoptopyio)2JrrSo)diimidu isesr deetykwy ^^lcJ^ijl^ot(sfcsO^J^ιr O-benzotriazo-llio-N,N--N',N--tetramejyiouroniowy
- -hydrokjbCanfotriaool spekrro2kopia matowa (Na2SO4)
N-ntejyiomosfoiina roztwór ο!4ογ^ι sodowego eetnhyydrofi.rran rrihydrat fkiorku terrabujyioamoniowego belzyiiokjykrsbonyl
Przykład 1. 5(S)-(Boc-Am1ao)-4(S)-hydroksy-6-(p-benzyloksyfenylo)-2(R)-[(p-beazylfksyfenylo)metyio]heksano1lo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
W atmosferze azotu do roztworu 135 mg (0,151 mmola) 5(S)-(Boc-amino)-y(S)-(tert-butylodimetylosiiiloksy)-6-(p-benzylokcyfenyio)-U(R)-[(p-benzylokcyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu w 1,3 ml DMF dodano 95 mg (0,301 mmola) TBAF i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieczaainę reakcyjną wlano do wody i wyekstrahowano ją 4 porcjami octanu etylu. Fazę organiczną przemyto kolejno nasyconym roztworem NjHCO3, wodąi solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Po dwukrotnym roztworzeniu w DIPE otrzymano czysty związek tytułowy: tRd (II) = 18,5 minuty; FAB-MS (M+H)+ =782.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
a) Z-(L)-Val-N-(2-mctoksyctylo)Jmid
W atmosferze gazu ochronnego 19,8 g (78,8 mmola) Z-(L)-waliny w 720 ml 0,25M roztworu NMM/CH3CN poddano działaniu 7,5 ml (87,3 mmola) 2-mctfkcyetyloaminy (Fluka; Buchs/Szwajcaria). Do gęstej białej suspensji dodano 32,3 g (85,2 mmola) HBTU i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną. odparowano pod wysoką próżnią i roztworzono w octanie etylu. Roztwór wyekstrahowano kolejno wodą, dwukrotnie 10 % roztworem kwasu cytrynowego, wodą, dwukrotnie nasyconym roztworem NjHCO3 i solanką. Fazy wodne wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu, a fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Po krystalizacji z octanu etylu/heksanu (1:1) otrzymano związek tytułowy: TLC Rf(G) = 0,6; tR^ (II) =11,5 minuty.
b) H(L)-Val-N-(2-rneto2syetylo)Jm1d
W temperaturze pokojowej pod obniżonym ciśnieniem w obecności 2,3 g 10 % Pd/C przeprowadzono uwodornienie 22,8 g (74 ramoli) Z-(L)-Vai--N-(2-metoksyetylo)amidu w 496 ml metanolu, w wyniku czego, po odsączeniu katalizatora, odparowaniu przesączu i chromatografii kolumnowej (SiO2, chlorek metylenu, z użyciem 2,5 -» 5 -> 7,5 -» 10 % metanolu), otrzymano czysty związek tytułowy w postaci oleju: TLC Rf (B) = 0,3; FAB-MS (M+H)+ = 175;
Ή NMR (360 MHz, CD3OD): 0,90 i 0,95 (2d, J = 7Hz, (H^C), 1,9 (m, HC-Me2), 3,05 (d, J = Hz, HCJ, 3,32 (s, H3C-O), 3,37 (m, HC), 3,44 (m, H2C).
184 292
c) 5(SχBoc-Amiao)-4(S)-(tert-butyjodimety'lnsililoósy)-6-(p-benzyloós·yfeaylo)-2(R)-[(p-benzyloksyfenylo)mety-lo]heksaaoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)αmid
W atmosferze azotu 100 mg (0,135 mmola) kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butylodimetylosililoósy)-6-(p-benzyloksyfenylo)-2(R)-[(p-beazyloksyfenylo)metylo]heksaaowego (wytworzonego jak w przykładzie 1j) i 26 mg (0,148 mmoli) H-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu rozpuszczono w 1,2 ml 0,25M roztworu NMM/CH3CN i całość poddano działaniu 56,3 mg (0,148 mmola) HBTU. Po 18 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość roztworzono w octanie etylu i roztwór dokładnie przemyto kolejno wodą, 2 porcjami 10 % roztworu kwasu cytrynowego, wodą, 2 porcjami nasyconego roztworu NaHCO3 i w końcu solanką. Fazy nieorganiczne wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu, a fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: tRrt (II) = 24,4 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 896.
1d) Jodek p-benzyloksybenzylu
Roztwór 1,0 g (4,3 mmola) chlorku 4-benzyloksybenzylu (Fluka; Buchs/Szwajcaria) w 8 ml acetonu mieszano w temperaturze pokojowej z 3,13 g (20,9 mmola)jodku sodowego. Po 90 minutach stwierdzono w wyniku analizy metodąchromotngrafii gazowej, że reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reαkcyjnąwlann do eteru i przemyto ją 10 % roztworem tiosiarczanu sodowego i solanką. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy.
1HNMR (200 MHz, CDCl3):4,48 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,85 - 6,95 (m, 2H), 7,25 - 7,48 (m, 7H).
e) (S)-N-Bnc-(p-Benzyloksyfenyloalaniaol)
W temperaturze od -5°C do -10°C 3 7,1 g (100 mmoli) Boc-(L)-(p-beazyloksy)feayloalaainy (Bachem; Bubendorf/Szwajcaria) w 116 ml THF poddano działaniu 15,33 ml(110 mmoli) trietyloaminy i do tej mieszaniny dodano 14,36 ml (110 mmoli) chloromrówczanu izobutylu w 70 ml THF. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny wytrącił się osad, który odsączono z użyciem pompki wodnej. Do 7,57 g (200 mmoli) borowodorku sodowego i 44 ml H2O (około 10-15°C) wkroplono przesączonąmieszoainę reakcyjnąi całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3,5 godziny. Odczyn mieszaniny doprowadzono do pH 2 z użyciem 10 % roztworu kwasu cytrynowego, a potem mieszaninę częściowo odparowano w wyparce obrotowej. Pozostałość wyekstrahowano 3 porcjami octanu etylu, a fazy organiczne przemyto kolejno dwukrotnie 2N roztworem NaOH, solanką, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano, a surowy produkt roztworzono w heksanie, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (C) = 0,50; FAB-MS (M+H)+ = 358.
f) (S)-N-Bnc-(p-Benzyloksyfenyloalaainal)
W -60°C i atmosferze azotu do 4,76 g (37,5 mmola) chlorku oksalilu w 33,6 ml chlorku metylenu wóroplonn 3,5 ml (49 mmoli) DMSO w 60 ml chlorku metylenu. Po mieszaniu mieszaniny przez 15 minut dodano 8,94 g (25 mmoli) (S)-N-Boc-(p-beazyloksyfenyloalαnOnolu) w 150 ml chlorku metylenu, a następnie mieszaninę mieszano przez około 25 minut. Do mieszaniny dodano 14 ml (100 mmoli) trietyloaminy w 30 ml chlorku metylenu i całość mieszano przez 30 minut, a następnie dodano 222 ml 20 % roztworu KHSO4 i 187 ml heksanu i mieszaninę ogrzano do 0°C. Fazę wodną oddzielono i wyekstrahowano ją dwukrotnie octanem etylu. Fazę organiczną przemyto kolejno nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy TLC Rf (C) = 0,71;
*HNMR(200 MHz, CDCl3): 1,44 (s, 9H), 3,06 (d, J = 6Hz, 2H), 4,39 (m, 1H), 5,03 (s+sb, H2C-O + HN), 6,86 - 6,98 i 7,03 - 7,15 (2m, każdy 2H), 7,30 - 7,48 (m, 5H) , 9,62 (s, 1H).
1g) 5(S)-[1(S)-(Boc-Amino)-2-(p-beazyloksyfeaylo)etylo]-dihydroί'uraa-2-(3H)-nn (patrz A.E. DeCamp i in., Tetrahedron Lett. 32, 1867 (1991))
W atmosferze azotu do roztworu 7,7 ml (57,1 mmola) 2-jodopropanianu etylowego (przykład 1k) w 100 ml toluenu dodano 6,0 g (91,8 mmola) Zn/Cu (wytworzonego: patrz R.D. Smith, H.E. Simmons, W.E. Parham, M.D. Bhavsar, Org. Synth., Coll. Vol 5,855 (1973)) i 9,69 ml dimetyloacetomidu, a następnie mieszaninę intensywnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a potem w 80°C przez 4 godziny (— roztwór homnenolαnu Zn). W drugim aparacie w atmosferze azotu i podczas lekkiego chłodzenia roztwór 4,17 ml (14,2 mmola) ortotytonOoau
184 292 tetroizopropylu w 12 ml toluenu i 69 ml chlorku metylenu poddano działaniu 4,41 ml (40,2 mmola) TiCl4 i tę mieszaninę mieszono w temperaturze pokojowej przez 15 minuty, w wyniku czego otrzymano żółty roztwór, który ochłodzono do -40°C i otrzymano izopropanolarltridhlorotytonu. Roztwór homoenolanu Zn zdekaytowano znad metalicznej substancji stałej i przeniesiono go z użyciem zgłębnika do ochłodzonego do -40°C iezprzpayolαnu trichlorotytanu utrzymuj ąc temperaturę od -40°C do -30°C (intensywnie czerwony roztwór). Roztwór ogrzano w ciągu 5 minut do -25°C, a następnie ochłodzono go ponownie do -40°C. Wkroplono 9,7 g (27 mmoli) roztworu (S)-N-Bod-(p-bznzylzksyfenylo)αlaniyalu w 24,5 ml chlorku metylenu i mieszaninę mieszono w około -20°C przez 15 godzin, a potem w 0°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wlano do 0,4 kg wody z lodem i 0,5 litra eteru, a następnie mieszaninę mieszono intensywnie przez 10 minut. Fozę wodną oddzielono i wyekstrahowano ją2 porcjami eteru, o fazy organiczne przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem woazrzwęgloyu sodowego, wodą i solanką, wysuszono (N02SO4) i odparowano (-^ krystaliczny 5(S)-(Boc-aminy))e(S)-hydroksy-6-(p-bznzyloksyfznylo)heksayian etylu).
Ten związek pośredni w 220 ml toluenu i 6,73 ml kwosu octowego ogrzewano w 100°C przez 2,5 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną poddano działaniu 0,5 litro wody, o potem fazę wzanąoddeielono i wyekstrahowano ją2 porcjami eteru, o fazy organiczne przemyto kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Po krystalizacji pozostałości z eteru/heksonu otrzymano czysty związek tytułowy: TLC Rf (E) = 0,28; tR^ (I) = 23,5 minuty;
NMR (200 MHz, CDC^): 1,40 (s, 9H) 2,03 - 2,2 i 2,44 - 2,64 i 2,73 - 2,98 (3m, kożdy 2H), 3,95 i 4,48 (2m, każdy 1H), 4,62 (d, J = 9Hz, 1H), 6,87 - 6,97 i 7,09 -7,21 (2m, każdy 2H), 7,27 - 7,48 (m, 5H).
Ii) 5(S)^[ 1 (S)-(Bod-Ammo)-2-(p-bzyzyloksyfeyyka)etylo]-3(a.)-[(p-benzyloksyfenylo)n^etylo]aihydrofurαn-2-(3H)-on
W -70°C i atmosferze gozu ochronnego 2,47 g (6,0 mmola) 5 (S)-[1(S)-(Boc-amiyo)-2-(p-bzyeyloksyfeyylo)etylo]dihyCrofUroy-2-(3H)-znu rozpuszczonego w 12 ml THF i 1,2 ml
1,3-aπaztylo-3,4,5 ^-tetrahydro-Aj 1l-I)-pirymiay nonupoddayo działaniu 11,73 ml 1M roztworu bis(trimetylosililo)amidku litowego w ThF i mieszaninę mieszano przez 15 minut, o następnie zolkilowono ją z użyciem 1,946 g (6,0 mmola) jodku p-bennyloksybennylu (przykład 1d) w 3 ml THF (60 min). W celu przeprowadzenia hydrolizy dodono 2,23 ml kwasu pionowego i 2,23 ml wody i mieszaninę ogrzano do 0°C. Mieszaninę reakcyjną wlano do 30 ml 10 % roztworu kwasu cytrynowego i tę mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Fazy organiczne przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCO3 i solćoiką, o następnie wysuszono (Na2SO4) i odparowano, a potem poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octon etylu, 4:1), o pozostałość poddano krystalizacji z octanu etylu/heksonu, w wyniku czego otrzymano czysty związek tytułowy: TLC Rf (D) = 0,45; tRt(I) = 19,9 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 608.
li) Kwas 5w^j-(Boc-.ABZno)-a(y))h4droksyc6-ks-bemp,4oksyfenylyf ^(R) --2p-benzyloksyfznylz)metyio]hzksαnowy.
W atmosferze pozbawionej powietrza 2,7 g (4,43 mmola) 5(S)-[(1(S)-(Boc-omiyz)-2-(p-bzlnlyloksyfenylo)etylo]-3(R))-[(p-beryzyo0kyfedylo)matylo']dihyycrfujan-2-(3H)-oyu w 59 ml dimztzksyetonu i 31,8 ml wody poddano działaniu 14,8 ml 1M roztworu wodorotlenku litowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 gzaniyy, o potem częściowo odparowano ją. Pozostałość wlono do lodowatej mieszaniny 181 ml nasyconego roztworu NH4C l ,16,2 ml 10 % roztworu kwasu cytrynowego i 400 ml octanu etylu, a potem w celu rozpuszdzznio wytrąconej substancji stołej dodawano THF. Fazę wodnąodazizlzno i wyekstrahowano ją 2 porcjami octanu etylu, a fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono (N02SO4), odparowano i roztworzono w heksanie: TLC Rf (C) = 0,07.
lj) Kwas 5(S)-(Boc-aminz)e4(S)-(tert-butyodimetylosίliloksy)-6-(p-benzyloksyί'enylz)-2(R)-[(p-bznzyloksyfznylo)metylo]heksjntowy.
W temperaturze pokojowej i atmosferze azotu 2,44 g (3,90 mmola) kwasu 5(S)-(Boc-omino)-4(S)-hydrzksy-6-(ρ-benzyloksyfenylo)-2(R)-[(p-beIynyloksyfenylo)metylo]heksayowego
184 292 w 14 ml DMF, 2,70 g (17,6 mmola) tert-butylodimetylochrolosilanui 2,18 g (32 mmoli) imidazolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny wody z lodem i wyekstrahowano ją 3 porcjami octanu etylu, a fazy organiczne przemyto kolejno 10 % roztworem kwasu cytrynowego, wodąi solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Powstały olej roztworzono w 30 ml metanolu/THF/H2O (3:1:1) i ten roztwór poddano działaniu 3,2 g K2CO3, a potem mieszano go w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną częściowo odparowano i wodną pozostałość włano do 10 % roztworu kwasu cytrynowego i lodu, a potem tę mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Fazy organiczne przemyto kolejno wodą (dwukrotnie) i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Surowy produkt poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylu, 2:1 —> 1:1), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (C) = 0,53; FAB-MS (M+H)+ = 740.
lk) 2-Jodopropanian etylu
Suspensję 170 ml 2-bromopropanianu etylu (Fluka; Buchs/Szwajcaria) i 950 g jodku sodowego w 1,8 litra acetonu mieszano w 60°C przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjnąprzesączono, a przesącz częściowo odparowano i pozostałość wlano do około 2,5 litra eteru, a następnie tę mieszaninę przemyto kolejno 1,0 litrem 1 % roztworu tiosiarczanu sodowego i solanką, wysuszono (Na2 SO4) i odparowano. W wyniku destylacji (83°C, 2 kPa) otrzymano czysty związek tytułowy: MS (M)+ = 228;
Ή NMR (200 MHz, CDC13): 4,17 (q, 7Hz, 2H), 3,34 i 2,97 (2t, 7Hz, 2x2H), 1,28 (t, 7Hz, 3H).
Przykład2.5 (S)-(Boc-Amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(p-cyjanofenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
Analogicznie jak w przykładzie 1, 2,73 g (3,85 mmola) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-fenylo-2(R)-[(p-cyjanofenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu w 90,4 ml DMF poddano desililacji z użyciem 3,65 g (11,6 mmola) TB AF, a następnie przeprowadzono obróbkę. Po krystalizacji z chlorku metylenu/heksanu otrzymano związek tytułowy: tRet (II) = 14,0 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 595.
Związek wyjściowy przygotowano następująco:
2a) 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-(tert-butylodimetylosilliloksy)-6-fenylo-2(R)-[(p-cyjanofenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
W atmosferze pozbawionej powietrza do roztworu 753,2 mg (4,32 mmola) H-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu(przykład lb) w47 ml THF dodano 2,173 g (3,93 mmola) kwasu5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butylodimetylosilliloksy)-6-fenylo-2(R)-[(p-cyjanofenylo)metylo]heksanowego (wytworzonegojak wprzykładzie 2e), 839 mg (4,07 mmola) DDC i 596 mg (4,41 mmola) HOBT. Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjnąprzesączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozdzielono między 3 porcje octanu etylu, 10 % roztworu kwasu cytrynowego, nasyconego roztworu NaHCO3 i solanki. Fazy organiczne wysuszono (Na2SO4), odparowano je, a pozostałość mieszano w DIPE i otrzymano związek tytułowy: tRet (II) = 20,8 minuty.
2b) 5(S)-[l(S)-(Boc-Amino)-2-fenyloetylo]dihydrofhran-2-(3H)-on (patrz także A.E. DeCamp, A.T.Kawaguchi, R.P. Volante i I.Shinkai, Tetrahedron Lett. 32,1867 (1991)).
W atmosferze azotu do roztworu 17,4 g 2-jodopropanianu etylu (przykład lk) w 130 ml toluenu dodano 8,03 g Zn/Cu (wytworzonego: R.D. Smith, H.E. Simmons, W.E. Parham, M.D. Bhavsar, Org. Synth., Coli. Vol 5,855 (1973)) i 12,96 ml dimetyloacetamidu, anastępnie mieszaninę intensywnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a potem w 80°Ć przez 4 godziny (-> roztwór homoenolanu Zn). W drugim aparacie w atmosferze azotu i wtrakcie lekkiego chłodzenia 5,58 ml (18,9 mmola) roztworu ortotytanianu tetraizopropylu w 16,4 ml toluenu i 91,8 ml chlorku metylenu poddano działaniu 5,90 ml (53,8 mmola) tetrachlorku tytanu i tę mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Otrzymano żółty roztwór, który ochłodzono do -40°C (—» częściowa krystalizacja izopropanolanu trichlorotytanu). Roztwór homoenolanu Zn, ochłodzony do temperatury pokojowej, zdekantowano znad metalicznej substancji stałej i wkroplono go z użyciem zgłębnika do izopropanolanu trichlorotytanu utrzymując temperaturę od -40°C do -30°C (-> intesywnie czerwony roztwór). Roztwór ogrzano w ciągu 5 minut do -25°C, a następnie ochłodzono go ponownie do -40°C. Wkroplono 9,0 g roztworu (S)-N-Boc-fenyloala184 292 ninalu (wytwarzanie, patrz D.J.Kempf, J. Org. Chem. 51,3921 (1986)) w 32,8 ml chlorku metylenu i tę mieszaninę mieszano w około -20°C przez 15 godzin i w końcu w 0°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjnąwlano do 0,5 kg mieszaniny wody z lodem i 0,5 litra eteru, a następnie mieszaninę mieszano intensywnie przez 10 minut. Fazę wodną oddzielono i wyekstrahowano ją 2 porcjami eteru, a fazy organiczne przemyto kolejno 2 porcjami wody, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Otrzymano jako związek pośredni krystaliczny 5(S)-(Boc-ammo)-4(S)-hydroksy-6-fenyloheksaniar etylu. Ten związek pośredni w 295 ml toluenu i 9 ml kwasu octowego ogrzewano w 80°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną poddano działaniu 0,5 litra wody, po czym fazę wodną oddzielono i wyekstrahowano ją 2 porcjami eteru, a fazy organiczne przemyto kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodąi solanką, a potem wysuszono (Na2SO4). Po częściowym odparowaniu faz organicznych i podziałaniu heksanem otrzymano krystaliczny związek tytułowy, którego około 10 % stanowił według analizy epimer (5R) (TLC Rf (E) = 0,08).
Po chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylu, 2:1) otrzymano czysty związek tytułowy: TLC Rf (E) = 0,14; [a]D = 17,7° (c = 1; etanol).
2c) 5 (S)-[1(S)-(Boc-Amino)-2-fenyloetylo]-3(R)-[(p-cyjanofenylo)metylo]dihydrofuran-2-(3H)-on
Analogicznie jak w przykładzie 1h, 1,5 g5(S)-[1(S)-(Boc-ammo)-2-fenyloetylo]dlhvdrofuran-2-(3H)-onu rozpuszczonego w 32 ml THF poddano deprotonowaniu z użyciem 9,8 ml 1M roztworu bis(trimetylosililo)amidku litowego w THF i alkilowaniu z użyciem 1,0 g 4-bromometylobenzonitrylu (Fluka; Buchs/Szwajcaria) rozpuszczonego w 3 ml THF. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylu, 1:1) otrzymano czysty związek tytułowy: TLC Rf (D) = 0,33.
2d) Kwas 5(S)-(Boc-ammo)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(p-cyjanofenvlo)metylo]heksanowy
Analogicznie jak w przykładzie 1i, 0,50 g 5(S)-[1(S)-(Boc-amino)-2-fenyloetylo]-3(R)-[(p-cyjanofenylo^etyloNihydrofuran^-^Htyonu w 19 ml dimetoksyetanu i 10 ml wody poddano hydrolizie z użyciem 4,8 ml 1M roztworu wodorotlenku litowego, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (C) = 0,3.
2e) Kwas 5 (S)- (Boc-amino)-4(S)-(iert-butylodimetylosihio]ksy-6-fenylo-2(R)-[(p-cyjanofenylo)metylo]heksanowy
Analogicznie jak w przykładzie 1j, 0,62 g kwasu 5(S)-(Boc-amiro--4(S--hvdroksy-6-fenvlOl2(R)-[(p-cyjanofenylo)metylo] heksanowego w 6,2 ml DMF poddano sililowaniu z użyciem 0,98 g tert-butylodimetylochlorosilanu i 0,79 g imidazolu. Przeprowadzono hydrolizę funkcyjnej grupy estru sililowego z użyciem 1,2 g węglanu potasowego w 31 ml metanolu/THF/wody (3:1:1) i po zakwaszeniu roztworem kwasu cytrynowego i wyekstrahowaniu octanem etylu otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (D) = 0,29; FAB-MS (M+H)+ = 553.
P rzykład 3. 5(S)-(Boc-Amino)l4(S)-hydrcksy-6-fenylo-2(R)-[(o-fluorofenylo-metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-meto-ksyetylo)amid
Analogicznie jak w przykładzie 1, 184,9 mg (0,263 mmola) 5(S)-(Boc-amino)-4(S--(tert-butylodimetylosillloksy--6-fenylo-2(R)-[(o-fluorofenylo-metvlo]heksjLnollo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu w 5 ml dMf poddano desililowaniu z użyciem 249,3 mg (0,79 mmola) TBAF, a następnie obróbce. Po mieszaniu z DIPE otrzymano związek tytułowy: tRet (II) = 14,8 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 588.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
3a) 5(S--(Boc-Amino)-4(S--(tert-butylodimetylosililoksy--6-fenvlo-2(R--[(o-fluorofenvlo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetvlo-amid
W atmosferze gazu ochronnego do roztworu 59,3 mg (0,34 mmola) H-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu (przykład lb) w 3,5 ml THF dodano 168,9 mg (0,309 mmola) kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S--(tert-butylodimetylosihloksy--6-fenylo-2(R)-[(o-ffuorofenylo)metylo]heksano\vego (wytworzonego jak w przykładzie 3d), 77,1 mg (0,374 mmola) DCC i 45,5 mg (0,337 mmola) HOBT. Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozdzielono między 3 porcje octanu etylu, 10 % roztwór kwasu cytrynowego, nasycony roztwór
184 292
NaHCO3 i solankę. Fazy organiczno wysuszono (Na2bO4) i odparowano jo, w wyniku ^0^ otrzymao zwrouok tytułowy: tR (II) = 22,3 minuty.
3b) 5(S)-[1(S)-(Byc-Aminy)-2-fonylyetyly]-3(R)-[(y-fluorofenyly)motyly]dihydrofurnn-2-(3H)-yc
Analogicznie jak w pruykład7io 1h, 5,0 g (16,37 mmola) 5(b)-[1(b)-(Boc-Aminy)-2-fonylootyly]dihydrofuran-2-(3H)-onu (przykład 2b) ryupuszyzonego w 75 ml THF poddano dedrotonowaniu w -75°C z użyciem 32,7 ml 1M roztworu bis(trimotylysilily)nmidku litowego w THF, a następnio alkilowaniu, doc70tkowy w -75°C (ogrzewanie do maksimum -60°C w ciągu 60 min), z użyciom 2,1 ml (18,0 mmola) bromku o-fluyrobon7ylu (Fluka; Buyhs/buwajcaria). Po chromatografii kolumnowej (biO2, heksnc/octnn otylu, 3:1) otrzymano uwiouok tytułowy: TLC Rf (D) = 0,61.
3c)Kwas 5(b)-(Boy-αmino)-4(b)-hydroksy-6-focylo-2(R)-[(y-fluyrofonolo)motyly]hoksanowo
Annlogicunio jak w przykładzie 1i, 4,5 g (10,8 mmola) 5(S)-[1(b)-(Boc-amico)-2-fenylyotyly]-3(R)-[(y-fluorofonyly)-motylo]dihodrofurnn-2-(3H)-ynu w Γ70 ml dimetyksyetαcu poddano hydrolizio z użyciem 43,5 ml 1M roztworu wodorotlenku litowego. Po odparowaniu pyuostałyść mieszaniny reakcyjnej wlano do lodowatej mrosuncrny 120 ml nasyconego roztworu chlorku nmocywego i 240 ml 10 % roztworu kwasu cytrynowego, a następnie tę miesuacicę wyokstrαhowαny 3 porcjami chlorku metylenu. Fazy organiczne przemyto kylojny wodą i solanka. wosusuony (Na2bO4) i odparowano: tR (II) = 14,5 minuty.
3d) Kwas 5(b)-(Boc-amico)-4(b)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-fenylo-2(R)-[(o-fluorofonyly)metylo]heksnnowy
Analogicznie jak w przykładzie 1j, 1,5 g (3,47 mmola) kwasu 5(b)-(Boc-amrco)-4(S)-hydroksy-6-fonylo-2(R)-[(y-fluyrofecyly)metylo]hoksncowogo w 15 ml dMf poddano sililowaniu zużyciom 2,4 g (16 mmoli) tert-butylydimetylychlorosilαnu i 1,95 g (28,5 mmyln) rmrdnuolu. Przeprowadzono hydrolizę funkcyjnej grupy estru sililowego z użyciom 2,8 g węglanu potasowego w 50 ml metanylu/THF/wody (4:1:1) i po chromatografii kolumnowej (biO2, hoksac/octan otylu, 2:1) ytrzymncy 7wiozek tytułowy: TLC Rf (D) = 0,33; tR,i(II) = 20,7 minuty.
Przykład 4. 5(b)-(Boc-Ammy)-4(b)-hydroksy-6-fenyly-2(R)-[(2,4-difluyrofenolo)motylo]hoksncoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyotyly)nmid
Analogrcunroaαk wpruykładz.re 1,197 mg (0,274 mmola) 5(S)-(Byc-αmrny)-4(b)-(tert-butylodimotylysilrloksy)-6-fonyly-2(R)-[(2,4-difluyrofenylo)metylo]heksanyilo-(L)-Val-N-(2-motyksyetoly)amrdu w 5 ml dMf poddano desililowaniu z użyciom 173 mg (0,548 mmola) TBAF, a następnie obróbce. Po wytrąceniu ze stężonego routwyru w chlorku motylonu z użyciem DIPE ytrzymaco 7wiąuok tytułowy: TLC Rf (A) = 0,71; tR (II) = 14,9 minuty; FAB-Mb (M+H)+=606.
Związek wyjściowy wotworuyno następująco:
4a) 5(b)-(Boc-Amino)-4(b)-(tort-butylydimetylysililoksy) -6-fecyly-2(R)-[(2,4-difluorofenyly)metolo]heksanyilo-(L)-Val-N-(2-motyksoetyly)amid
W atmosferze azotu do 200 mg (0,354 mmola) kwasu 5(b)-(Byc-αmico)-4(b)-(tort-butolodimotylosrliloksy)-6-fonyly-2 (R)-[(2,4-difluorofonylo)motoly]hoksanywegy (wotworuonegy jak w przykładzie 4d) w 4,6 ml ThF dodano 68 mg (0,39 mmola) H-(L)-Val-N-(2-motoksyoty^amidu (przykład 1b), 80,5 mg (0,39 mmola) DCC i 57,5 mg (0,426 mmola) hObT. Po 19 godzinach w temperaturze pokojowej mresuαnicę poddano obróbce anαlogic7cre jak w pruykład7ro 3a, w wyniku czego otrzymano uwią7ok tytułowy: TLC Rf (D) = 0,14; tfco (II) = 21,7 minuto.
4b) 5(S)-[1(S)-(Byc-Aminy)-2-fecylyetoly]-3(R)-[(2,4-difluorofenyly)metylo]dihydrofuran-2-(3H)-on
Analogicznie jak wpnykładzro 1h, 5,0 g (16,37 mmola) 5(S)-[1(S)-(Byy-Aminy)-2-fenylootylo]dihydrofurαn-2-(3H)-ocu (przykład 2b) rozpuszyuynogy w 100 ml THF poddano doprotynownniu w -75°C z użyciem 32,7 ml 1M roztworu bis(trimetoIysilily)nmidku litowego w THF, a następnie alkilowaniu, początkowo w -75 °C (ogrzewanie do maksimum -6k°C w ciągu 2 godzm), z użyciem 2,51 ml (19,6 mmola) bromku 2,4-difiuoryboczylu (Aldrich; Milwaukee/Stany Zjednoczo184 292 ne Ameryki). Po chromatografii kolumnowej (SiO2, hzksor/octon etylu, 2:1) otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (D) = 0,5; tRet (II) = 17,2 minuty,
4c) Kwos 5(S)-(Boc-ommo)-4(S)-hydroksy-6-feyylo-2(R)-[(2,4-difluorofzyylo)mztylojheksoyzwy
Analogicznie jak w przykładzie 1i, 3,1 g (7,18 mmola) 5(S)-[ 1(S)-(Boc-αmino)-2-fznyloetylo]-3(R)-[(2,4-difluorofenylo)metylo]dihyarzfuroy-2-(3H)-onu w 77 ml dimetoksyetonu i 19 ml wody poddano hydrolizie z użyciem 28,7 ml 1M roztworu wodorotlenku litowego (19 godzin w temperaturze pokojowej), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: tRet(II) = 14,7 minuty.
4d) Kwas 5(S)-(Boc-ammo)-4(S)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-fenylo-2(R)-[(2,4-difluorofenylo)metylo]hzksanowy
Analogicznie jok w przykładzie 1j, 3,2 g (7,12 mmola) kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fznylo-2(R)-[(2,4-difluorofeyylo)mztylo]heksanowego w 67 ml DMF poddono sililowaniu z użyciem 4,93 g (32,7 mmola) tert-butylodimetylochlorosilonu i 3,97 g (58,4 mmola) imidozolu. Przeprowadzono hydrolizę funkcyjnej grupy estru sililowego z użyciem 5,9 g węglanu potosowego w 77 ml metanolu, 20 ml THF i 20 ml wody i po chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylu, 2:1) otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (D) = 0,22; tRet (II) = 20,8 minuty.
Przykład5.5-S)-(Boc-Amino)(4(e)-hycOΌkse-e-Zenylo-2a)-{ [p-22-fenyloetylo(fenylo]metylz}heksanzilo-(L)-Val-N-(2-metoksyztylo)amid
Analogicznie jak w przykładzie 1,115 mg (0,146 mmola) 5(S)-(Boc-amiyo)-4(S)-(tzrt-butyloaimztylosililoksy)-6-fzyylo-2(R)-{[pT2-fzyylzetylo)łdyylz].metylo}heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu w 2,1 ml DMF poddano desililzwαniu z użyciem 92 mg (0,292 mmola) TBAF, a następnie ekstrakcji: TLC Rf (A) = 0,58; tRet (II) =18,1 minuty.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
5a) 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-fenylo-2(R.)- {[p-(2-fenyloztylo)fenylo]metylo}heksayz-ilo-(L)-Val-N-(2-metoksyztylo) amid
W atmosferze azotu 100 mg (0,158 mmola) kwosu 5 (S)-(Bod-αmino)-4(S)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-fenylo-2(R)- {[p-(2-fenvloetylo)fe nylojmetylo} heksanowego (przykład 5f) i 30 mg (0,174 mmola) H-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)omidu (przykład 1b) rozpuszczono w 1,52 ml 0,25M roztworu NMM/CH3CN i otrzymany roztwór poddano działaniu 66 mg (0,174 mmola) HBTU. Po 18 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do wody i wyekstrahowano 3 porcjami octanu etylu. Fazy organiczne przemyto kolejno 10 % roztworem kwasu cytrynowego, wodą, nasyconym roztworem NaHCO3, wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odporowono: tRe (II) = 24,4 minuty.
5b) Alkohol p-^-fenyloetylo^enzylowy
Pod obniżonym ciśnieniem i w temperaturze pokojowej 10 g (48 mmoli) 4-stilbenometanolu (Aldrich; Milwoukee/Stany Zjednoczone Ameryki) w 100 ml THF poddano uwodornieniu w obecności 0,5 g 5 % Pd/C, a potem całość przesączono przez CeUte® (środek ułatwiający sączenie na bazie ziemi okrzemkowej dostępny w Fluka; Buchs/Szwajcario) i odporowono przesącz, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, który według widma 1H NMR zawierał około 15 % p-(2-fenyloetylo)toluznu: TLC Rf (A) = 0,62;
lH NMR (200 MHz, CDCy: 2,92 (s, 4H) , 4,68 (s, 2H), 7,15 - 7,35 (m, 9H).
5c) Bromek p-(-fznyloztylo)bennylu
W atmosferze ozotu do 8,36 g (85 %, 33,4 mmola) alkoholu p-(2-fznyloetylo)bzyzylowzgo w^oplono w trakcie chłodzenia 3,14 ml (33,4 mmolo) tribromku fosforu w 11 ml toluenu. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę wlono do mieszaniny wody z lodem i fazę organiczną oddzielono, a potem przemyto ją kolejno nasyconym roztworem NoHCO3, wodą i solanką. Fazy wodne wyekstrahowano dwukrotnie eterem, a połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano: TLC Rf (A) = 0,77;
•HNMR (200 MHz, CDO3): 2,94 (s, 4H), 4,50 (s, 2H), 7,15 - 7,35 (m, 9H), dodatkowe sygnały od około 20 % p-(2-fenyloztylo)toluenu.
184 292
d) 5(S)-[ 1 (S)-(Boc-Amino)-2-fenyloetylo] -3 (R)-{[p-(2-fenyloetylo)feaylo]metylo} dihydrofuran-2-(3H)-on
W temperaturze -75°C i atmosferze azotu 4,4 g (14,35 mmola) roztworu 5(S)-[1(S)-(Boc-omino)-2-fenyloetylo]dihydrofuran-2-(3H)-nnu (wytworzonego jak w przykładzie 2b) w 21,4 ml absolutnego THF i 2,4 ml DMPU poddano działaniu 28 ml 1M roztworu bis(trimetylosililo)amidku litowego w THF (Aildrich, Steinheim, RFN), a następnie mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 15 minut. Następnie wk-oplono 6,0 g (około 80 %, 17,5 mmola) roztworu bromku p-(2-feayloetylo)benzylu w 5,4 ml absolutnego THF i mieszaninę mieszano intensywnie w -70°C przez 30 minut. Potem w -75°C dodano 5,4 ml kwasu propanowego, a następnie 5,4 ml wody. Mieszaninę ogrzano do 0°C i rozcieńczono ją 150 ml octanu etylu, a następnie przemyto kolejno 80 ml 10 % roztworu kwasu cytrynowego, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką Fazy wodne poddano dwukrotnej reekstrakcji octanem etylu, a fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylu, 3:1) otrzymano czysty związek tytułowy: TLC Rf (E) = 0,27; tRet (II) = 20,8 minuty;
FAB-MS (M-Buten+H)+ = 444.
5e) Kwas 5(S)-(Boc-ami.no)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-{[p-(2-fenyloetylo)fenylo]metylolheksanowy
W atmosferze gazu ochronnego 5,15 g (10,31 mmola) 5(S)-[1(S)-(Boc-amino)-2-fenyloetylo]-3(R)-{[p-(2-fenyloetylo)fenylo]metylo}dihydrofuran-2-(3H)-onu w 166 ml dimetoksyetanu i 85 ml wody poddano hydrolizie zużyciem 41 ml 1M roztworu wodorotlenku litowego. Po 3 godzinach, dimetoósyetan odparowano w wyparce obrotowej, a pozostałość poddano działaniu lodowatej mieszaniny 506 ml nasyconego roztworu NH4Cl, 42 ml 10 % roztworu kwasu cytrynowego i 207 ml chlorku metylenu. Dodawano metanol w celu rozpuszczenia zupełnego produktu. Fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu/metanolem (10:1). Fazy organiczne przemyto solanką wysuszono (Na2SO4) i odparowano: tRet (II) = 17,8 minuty.
5f) Kwas 5(S)-(Boc-aminn)-4(S)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-fenylo-2(R)-{ [p-(2-fenyloetyln)fenylo]metylo} heksanowy
W temperaturze pokojowej i atmosferze gazu ochronnego 5,08 g (9,81 mmola) kwasu 5(S)-(B(O>atmnaC)4(S)-hyyro0óSj6-ffnylo-2(R)-{[p-(2-fenyioey0o)fanyio]metyio}hek5aaowego w 22 ml DMF poddano w ciągu 20 godzin sililowaniu z użyciem 6,80 g (45,1 mmola) tert-butylndimetylochlorosilanu i 5,48 g (80,4 mmola) imidαznlu. Mieszaninę reakcyjną wlano do 500 ml wody z lodem i mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Fazy organiczne przemyto kolejno 10 % roztworem kwasu cytrynowego, dwukrotnie wodąi solanką wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 119 ml metanolu i 46 ml wody, a następnie całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatego 10 % roztworu kwasu cytrynowego, o mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Fazy organiczne przemyto kolejno 2 porcjami wody i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Po chromatografii kolumnowej (SiO2 , heksan/octan etylu, 2:1 —· 1:1 — octan etylu) otrzymano czysty związek tytułowy: TLC Rf (D) = 0,22; tRet (II) = 23,3 minuty.
Przykład 6. 5(S)-(Boc-Amiao)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-{[p-(2,6-dichlorobenzylnsulfonylo)fenylo]metylo}heksannilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)αmid
Analogicznie jak w przykładzie 1,241 mg (0,27 mmola) 5(S)-(Boc-αm0no)-4(S)-(tert-butylndimetylosililoksy)-6-fenylo-2 (R)-{[p-(2,6-dichlorobeazylosulfonj'Ίo)fenylo]metylo}heksaaoiln-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu poddano w ciągu 17 godzin deprotonowaniu z użyciem 170 mg (0,54 mmola) TBAF w 3,6 ml DMF. Po mieszaniu z niewielką ilościąoctanu etylu, dodaniu DIPE i odsączeniu otrzymano czysty związek tytułowy: TLC Rf (B) = 0,67; tRet (II) =16,1 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 792.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
6a) 5(S)-[1(S)-(Boc-Ammo)-2-fenyloetylo]-3(R)-{[p-(2,6-dichlornbenzylosulfonylo)fenylo]metylo} dihydrnfUraa-2-(3H)-on
Analogicznie jak w przykładzie 5d, 5,0 g (16,34 mmola) 5(S)-[1(S)-(Boc-omino)-2-fenyloetylo]dihydrofuran-2-(3H)-onu rozpuszczonego w 24 ml absolutnego THF i 2,7 ml DMPU
184 292 poddano w -75°C deprotonowaniu z użyciem 32,7 ml 1M roztworu bis(trimetyłosiłlło)amldku litowego w THF i alkilowaniu w -75°C z użyciem 9,67 g (24,5 mmola) bromku p-^-dichlorobenzylosulfonylo)benzylu (Maybridge; Tintagel/Wielka Brytania) w 50 ml absolutnego THF. Przeprowadzono protonowanie w -75 °C z użyciem 6,1 ml (81,7 mmola) kwasu propanowego i 6,1 ml wody, a potem ekstrakcję i chromatografię kolumnową (SiO2, heksan/octan etylu, 2:1), w wyniku czego otrzymano surowy produkt, a następnie po krystalizacji z DIPE otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (D) = 0,30; t^ (II) = 17,3 minuty.
6b) Kwas 5(S)-(Boc-Aminoj-4(s)-hydroksy-6-fenylo-2(R)- {[p-(2,6-dichlorobenzylosułfonyło)fenyło] metylo} heksanowy
Analogicznie jak w przykładzie 5e, w temperaturze pokojowej w ciągu 17 godzin 6,7 g (10,83 mmola) 5(S)-[1(S)-(Boc-amimo)-2-fenyloetylo]-3(R)-{[p-(2,6-dichlorobenzylosułfonylo)fenylo]metylo}dihydrofuran-2-(3Hj-onu w 170 ml dimeLoksyetamu poddano hydrolizie z użyciem 43,3 ml 1M roztworu wodorotlenku litowego. Mieszaninę rozdzielono między 3 porcje chlorku metylenu, roztwór NH4Cl/kwas cytrynowy i solankę, a po poddaniu surowego produktu mieszaniu z eterem otrzymano związek tytułowy: tRt (II) =15,5 minuty.
6c) Kwas 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butyłodimeLyłosiłiloksy )-6-fenyło-2(R)-{[p-(2,6-dichlorobemzyłosulfonylo)fenyło]metyło} heksanowy
Analogicznie jak w przykładzie 5f, 5,0 g (7,85 mmola) kwasu 5(S)-(Boc-aminoj-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(Rj-{[p-(2,6-dichlorobenzylosulfonylo)fenyło]metyło}heksanowego w 74 ml DMF poddano sililowaniu z użyciem 5,4 g (36,1 mmola) tert-butyłodimetylochlorosnanu i 4,4 g (64,4 mmola) imidazolu. Przeprowadzono hydrolizę funkcyjnej grupy estru sililowego zużyciem 6,5 g węglanu potasowego w 85 ml metanolu, 22 ml THF i 22 ml wody i po chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylu, 1:1) i mieszaniu z DIPE otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (C) = 0,5; Lr (II) = 21,0 minuty.
6d) 5(S)-(Boc-Amino)-4(Sj-(tert-butyłodimeLyłoslllłoksyj-6-fenylo-2(R)- {[p-(2,6-dichłorobenzyłosulfonyło)fenyło]-metylo}heksanollo-(Lj-Val-N-(2-metoksyetylojamid
W temperaturze pokojowej i atmosferze azotu 200 mg (0,27 mmola) kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butyłodimetyłosililoksyj-6-fenyło-2(R)-{[p-(2,6-dichlorobenzyłosułfonyło)fenylo]meLyło}heksamowego i 51,7 mg (0,297 mmola) H-(L)-Val-N-(2-metoksyetyło)amldu (przykład 1b) rozpuszczonego w 2,6 ml 0,25M roztworu NMM/CH3CN poddano w ciągu 18 godzin reakcji z 112,6 mg (0,297 mmola) HBTU, a następnie po obróbce sposobem analogicznym jak w przykładzie 5a otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (D) = 0,21; Lr (II) = 21,9 minuty.
Przykład 7.5(S)-(Boc-Amino)-4(Sj-hydroksy-6-(p-benzyloksyfemyło)-2(R)-[(p-metoksyfenyło)metylo]heksanoilo-(Lj-Val-N-(2-metoksyetyłojamid
W atmosferze azotu 1,11 g (1,35 mmola) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butylodimetylosiliłoksy)-6-(p-bemzyloksyfenyloj-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu w 15 ml DMF poddano desililowaniu z użyciem 0,85 g (2,70 mmola) TBAF. Po 18 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do wody i całość wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazy organiczne przemyto kolejno nasyconym roztworem NaHCO2 i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Po przeprowadzeniu mieszania z DIPE otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (b) = 0,6; tRet (II) = 16,6 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 706.
7a) 5(S)-[l(Sj-(Boc-Aminoj-2-(p-benzyloksyfenylo)etylo]-3(Rj-[(p-metoksyfenyło)metylo]dihydrofuran-2-(3H)-on
Analogicznie jak w przykładzie 5d, w -70°C, 2,9 g (7,04 mmola) 5(S)-[1(S)-(Boc-amimo)-2-(p-benzyloksyfenylo)etylo]dihydrofuran-2-(3H)-omu (wytworzonego jak w przykładzie 1 g) rozpuszczonego w 10,3 ml THF i 1,2 ml DMPU poddano deprotonowaniu z użyciem 14,1 ml 1M roztworu bis(trimetylosiliłojamidku litowego w THF, a potem alkilowaniu (od -7 5 °C do -50°C) zużyciem 2,6 g (10,57 mmola) jodku p-metoksybenzylu (wytworzonego jak w przykładzie 7e) w 10 ml THF. Przeprowadzono protonowanie w -75°C z użyciem 2,6 ml (35,2 mmola) kwasu propanowego i 2,6 ml wody, a potem ekstrakcję i chromatografię kolumnową (SiO2, heksan/octan etylu, 2:1), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (D) = 0,48; tRe (II) =18,8 minuty.
184 292
7b) Kwas 5(S)-(Boc-ammn)-4(S)-hzdrnśsz-6-(p-beozylnkszfąoyln)-2(P)-[(p-mątoksyfąnyln)metzln]hąksaoowy
W atmosferze azotu 2,6 g (4,89 mmola) 5 (S)-[1(S)-(Bnc-amloo)-2-(p-benzzlnksyfenylo)etylo]-3(R)-[(p-mątoksyfąozln)-metyln]dihydenfUeao-2-(3H)-nou w 50 ml dimetoksyetaou poddano hydrolizie z użyciem 19,6 ml 1M roztworu wodorotlenku litowego w wodzie. Po 25 godzinach w temperaturze pokojowej dimetoksyetan odparowano w wyparce obrotowej, a pozostałość poddano działaniu lodowatej mieszaniny 150 ml nasyconego roztworu NH4C l ,25 ml 10 % roztworu kwasu cytrynowego i chlorku metylenu. Fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu. Fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (B) = 0,28; tRet (II) = 16,4 minuty.
7c) Kwas 5(S)-(Boc-amlon)-4(S)-(tert-butylndlmetylnsililnksz)-6-(d-benzylnksyfenylo)-2(R)-[(p-mątoksyfenzln)metylo]-heksaonwy
W temperaturze pokojowej i atmosferze gazu ochronnego 2,5 g (4,54 mmola) kwasu 5(S)-(Bnc-ammo)-4(S)-hydroksy-6-(d-benzylnksyfeoyln)-2(P)-[(p-metnksyfenylo)metyln]hąksanowego w 42 ml DMF poddano silllnwamu z użyciem 3,15 g (20,9 mmola) tert-butylodimetylochlorosilanu i 2,53 g (37,3 mmola) imidazolu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, a potem przemyto kolejno nasyconym roztworem NaHCO3, wodą i solanką. Fazy wodne wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu, a fazy organiczne· wysuszono (N2SO4) i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml metanolu i 13 ml THF, a następnie ten roztwór poddano działaniu 3,8 g węglanu potasowego i 13 ml wody, a potem całość mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną częściowo odparowano, a pozostałość rozcieńczono lodowatym 10 % roztworem kwasu cytrynowego i otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Fazy organiczne przemyto 2 porcjami wody i solanki, wysuszono (N2SO4) i odparowano. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, heksao/octan etylu, 2:1) otrzymano czysty związek tytułowy: TLC Rf (C) = 0,13; tRet(II) = 21,7 minuty.
7d) 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-(tert-butylodimątylnsllilnksy)-6-(p-bąozylnkszfenzlo)-2(R)-[(p-mątoksyfeoyln)mątylo]hąksanoiln-(L)-Val-N-(2-metnksyetylo)amid
W temperaturze pokojowej i atmosferze azotu w ciągu 20 godzin 960 mg (1,44 mmola) kwasu 5(S)-(I3oc-amino)-4(S)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-(d-bąnzylnfenylo)-2(P)-[(d-metoksyfenylo)metylo]heksaonwegn i 290 mg (1,66 mmola) H-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo) amidu (przykład 1b) w 14,5 ml 0,25M roz^'^n^i^uNMM/CH3CN poddano reakcji z 630 mg (1,66 mmola) HbTu. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztworzono w octanie etylu i roztwór przemyto kolejno wodą, dwukrotnie 10 % roztworem kwasu cytrynowego, zoowu wodą, dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCO3, wodą i solanka. Fazy wodne wyekstrahowano jeszcze dwukrotnie octanem etylu, a fazy organiczne wysuszono (N2SO4) i odparowano. Po roztworzeniu surowego produktu w heksanie otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (B) = 0,70; tRe (II) = 22,5 minuty.
7e) Jodek d-metnksybeozzlu
Roztwór 1,7 ml (12,8 mmola) chlorku 4-mątoksybenzzlu (Fluka; Buchs/Szwajcaria) w 25 ml acetonu mieszano w temperaturze pokojowej razem z 9,4 g (62,6 mmola) jodku sodowego. Chromatogeam gazowy mieszaniny reakcyjnej wykazał, że reakcja zaszła do końca, a wówczas mieszaninę reakcyjnąwlaon do eteru i otrzymaną mieszaninę przemyto kolejno 10 % roztworem tiosiarczanu sodowego i solanką. Fazę nrgaolczoąwysuszoon (N2SO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy:
‘HNMR(200 MHz, CDCl3): 3,78 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 6,8 - 6,95 i 7,2 - 7,4 (2m, każdy 2H).
Przykład 8. 5(S)-(Boc-Ammo)-4(S)-h.ydroksy-6-(d-hzdroksyfenylo-2(R)-[(p-metoksyfeozln)mątylo]heksaonllo-(L)-Val-N-(2-mątnksyątyln)amld
Przeprowadzono uwodornienie 500 mg (0,708 mmola) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-(d-bąnzzloksyfenyln)-2(R)-[(d-mątoksyfenyln)metylo]heksaooiln-(L)-Val-N-(2-metnksyetyln) -amidu (przykład 7) w 33 ml metanolu pod obniżonym ciśnieniem w obecności 0,11 g 10 % Pd/C, w wyniku czego, po przesączeniu, odparowaniu przesączu i roztw-Orzeniu w DIPE, otrzymano związek tytułowy: TLC Rf(B) = 0,53; tRet(II) = 12,2 minuty; FAB-MS (M+H)+= 616.
184 292
Przykład 9. 5(S)-(Boc-Am1no)-4(S)-hydrfksy-6-('p-metoksy-feaylo)-U(R)-[(d-metoksyfcnylo)metylo]hckcaaoiio-(L)-Val-N-(U-metokcyetylo)amid
W 0°C i atmosferze azotu 100 mg (0,162 mmola) 5(S)-(Boc-Jmmo)-4(S)-hydIΌkcy-6-(p-hydrokcyfenylo)-U(R)-[(p-mctokcyfcnylo)mctylo]hekcanoiio-(L)-Val-N-(U-metoksyetylolamidu (przykład 8) w 3 ml DMF/d1oksJnu (1:1) poddano działaniu 105 mg (0,324 mmola) ^2^3 i 10 μ! (0,162 mmola) jodku metylu i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieczaaiaę reakcyjnądfddaao obróbce przez wiaaic do wody i wyekstrahowanie 3 porcjami chlorku metylenu. Fazy organiczne przemyto kolejno wodąi solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Po mieszaniu w DIPE na łaźni ultradźwiękowej otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (B) = 0,62; tR^ (II) = 14,2 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 630.
Przykład 10. 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-hydroksy-6-(p-(izobutoksy)fenylo)-2(R)-[(d-metokcyfenylo)mctylo]hckcJaoilo-(L)-Vd-N-(2-metoksyetylo)amid
W 0°C i atmosferze gazu ochronnego 100 mg (0,162 mmola) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydro2.cy-6-(d-hydrokcyS'enylo)-U(R)-[(d-meto2.syScnylf)metylo]he2caao1lo-(L)-Val-N-(U-m.eto2syetylo)-amidu (przykład 8) w 3 ml DM/dioksanu (1:1) poddano działaniu 105 mg (0,324 mmola) CąCCO i 18,7 pl (0,162 mmola) jodku metylu i otrzymaną mieczJainę mieszano w 50°C przez 16 godzin. Ponieważ analiza metodą HPLC wykazywała jeszcze obecność związku wyjściowego, dodano porcjami 5 równoważników jodku izobutylu i 10 równoważników CS2CO3. Po każdej porcji mieszaninę mieszano w 50°C przez 1 dzień do chwili, gdy analiza metodą HPLC wykazała, że cały 5(S)-(Boc-ammo)-4(S)-hydroksy-6-(p-hydroksyfenylo)-U(R)-[(d-metokcyScaylf)metylo J-hc2caaoilo-(L)-Val-N-(2-mcto2syetylo)amid przereagował. Po obróbce analogicznej j;ak w przykładzie 9 otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (B) = 0,76; tR^ (II) = 16,8 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 672.
Przykład 11.5(S)-(Boc-Ammo)-4(S)-hydroksy-6-(p-metoksyfenylo)-U(R)-(fenylometylo)hekcanoilo-(L)-Val-N-(U-mcto2syctylo)Jmid
W atmosferze azotu 2,07 g (2,90 mmola) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butyiodimetylociiilo2cy)-6-(d-meto2syfeaylo)-U(R)-(feaylfmetylf)he2caao1lo-(L)-Val-N-(2-meto2syetylf)amidu w 50 ml DMF poddano desililowJafu z użyciem 1,83 g (5,80 mmola) TBAF. Po 18 godzinach mieszaninę reakcyjną wlano do wody, a powstałą mieszaninę wyekstrahowano 4 porcjami octanu etylu. Fazy organiczne przemyto kolejno nasyconym roztworem NaHCO3, wodą i solanką wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Po roztworzeniu w DIPE otrzymano związek tytułowy: tRee ((II = 14,2 minuty; FaB-MS (M+H)+ =600.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
a) 5(S)-[ 1 (S)-(Boc-Amino)-2-(p-metoksyS'enylo)etylo]dihydroSuran-U-(3H)-tin
W atmosferze azotu suspensję 4,00 g (12,44 mmola) 5(S)-[1(S)-(Boc-am1no)-U-(p-hydro2cyfeaylo)etylo]dihydrofuraa-2-(3H)-fnu (przykład 11 f) w 240 ml DMF/diokcanu (1:1) poddano reakcji z 8,1 g (24,88 mmola) CS2CO3 i 0,77 ml (12,44 mmola) jodku metylu. Po 18 godzinach mieszaninę rcakcyjnąwiaao do 190 ml mieszaniny wody z lodem i tę mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie chlorkiem metylenu. Fazy organiczne przemyto kolejno wodąi solanką, wysuszono (NauSC4) i odparowano. Po mieszaniu z heksanem na łaźni ultradźwiękowej otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (C) = 0,43; tR,t (II) = 13,5 minuty; FAB-MS (M+H)+ =336.
11b) 5(S)-[1(S)-(Boc-Am1no)-2-(d-metoksyfenyjo)etyjo]-3(R)-(fenylometylf)dihydrofuran-2-(3H)-on
Analogicznie jak w przykładzie 5d, 4,17 mg (12,44 mmola) 5(S)-[1(S)-(Boc-amino)-2-(d-metokcyfcnylo)ctylf]dihydroSUrJa-U-(3H)-onu rozpuszczonego w 22,4 ml THF i 2,5 ml dMpU poddano w -70°C deprotonowaniu z użyciem 24 ml 1M roztworu bis(trimetylosililo)amidku litowego w THF, a potem alkilowaniu (-75 °C, 1 godzina) z użyciem 1,5 ml (12,44 mmola) bromku benzylu. Przeprowadzono protfnowJnic w -75°C z użyciem 4,6 ml kwasu propanowego i 4,6 ml wody, a potem ekstrakcję i chromatografię kolumnową (S^, chlorek metylenu/eter, 25:1), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: TLC Rf(C) = 0,74; tKe (II) = 16,6 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 426.
184 292
1^) Kwos 5(S)-(Boc-αmino)-4(S)-hydroksy-6-(p-metoksyfenylo)-2(R)-(fenylomztylo)heksonowy
W atmosferze gozu ochronnego 3,00 g (7,05 mmola) 5(S)-[C(S)-(Boc-amino)-2-(p-mztok-yfznylz)etylo]-3 (R)-(fenylometylo)dihydrofurαy-2-(3H)-onu w 112 ml dimetoksyetanu i 57 ml wody poaaoyo hydrolizie z użyciem 28 ml 1M roztworu wodorotlenku litowego. Po 20 gzdzinoch w temperaturze pokojowej mizszoyiyę reakcyjną wlano do lodowatej mizszoyiny 340 ml roztworu NRCl, 28 ml 10 % roztworu kwasu cytrynowego i 140 ml chlorku metylenu. W celu zupełnego rozpuszczenia produktu dodono metanolu. Fozę wodną oddzielono i wyekstrahowano ją dwukrotnie chlorkiem metylenu. Fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: tRet (II) = 14,0 minuty;
FAB-MS (M+H)+ = 444.
11C) Kwas 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-(p-metoksyfznylo)-2(R)-(fenylomztylo)hzksanowy
W temperaturze pokojowej i atmosferze azotu 2,9 g (6,54 mmola) kwasu 5(S)-(Boc-omiyo)-4(S)-hyaroksy-6-(p-metzksyfeyylz)-2(R)-(fznylometylo)hzksoyowego w 7 ml DMF poddano w ciągu 20 godzin siliłowaniu z użyciem 4,5 g (30 mmoli) tert-butylodimetylzchlzro-ilonu i 3,65 g (53,6 mmola) imiaonolu. Mieszaninę reakcyjną wlono do 500 ml mieszaniny wody z lodem i tę mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Fazy organiczne przemyto kolejno 10 % roztworem kwasu cytrynowego, dwukrotnie wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odporowono. Poeostołość w 80 ml metanolu i 30 ml THF poddano hydrolizie z użyciem 5,4 g węglanu potasowego i 30 ml wody, a następnie po obróbce przez 3 godziny sposobem analogicznym jak w przykładzie 7c i po chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylu, 2:1) otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (D) = 0,13; tRet (II) = 20,3 minuty.
11z) 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-(p-metoksyfenylo)-2(R)-(fenylometylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyztylo)amid
W temperaturze pokojowej i atmosferze azotu 1,56 g (2,8 mmola) kwasu 5(S)-(Bod-omiyo)-4(S)-(tert-butylodimztylosililoksy)-6-(p-mztoksyfenylz)-2(R)-(fenylometylo)hzksαnowzgo i 538 mg (3,09 mmola) H-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)omidu (przykład 1b) w 27 ml 0,25M roztworu NMM/CH3CN poddano w ciągu 20 godzin reakcji z 1,17 g (3,09 mmola) HBTU. Po obróbce sposobem oyalzgidznymjok w przykładzie 5o otrzymano związek tytułowy: tRet (II) = 21,1 minuty; FAB-MS (M+H)+= 714.
11f) 5(S)-[l(S)-(Boc-Amiyo)-2-(p-hydroksyfenylz)etylo]-dihydrzfUrαy-2-(3H)-on
Przeprowadzono uwodornienie 3,0 g (7,29 mmola) 5(S)-[l(S)-(Boc-αmino)-2-(p-bzneyloksyfznylo)etylo]dihydrofuran-2-(3H)-onu (wytworzonego jok w przykładzie 1g) w 100 ml metanolu w obecności 0,6 g 10 % Pd/C, a po odsączeniu katalizatora i odparowaniu przesączu otrzymano związek tytułowy: tRet (II) = 10,6 minuty.
Przykład 12. 5(S)-(Bod-Amiyo)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-mztzksyfznylo)mztylo]hzksonoilo-(L)-Val-N-(2-mztoksyetylo)omid
W atmosferze argonu 115,6 g (160,5 mmola) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butylodimetylosililzksy)-6-dyklohzksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksayoilo-(L)-Val-N-(2-metzksyety^amidu rozpuszczono w 650 ml DMF, o potem ten roztwór poddono działaniu 101,3 g (321 mmola) TBAF. Po 20 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wlono do 1 kg lodu i 500 ml octanu etylu, a fazę wodną oddzielono i wyekstrahowano ją-jeszcze dwoma 500 ml porcjami octanu etylu. Fazy organiczne przemyto kolejno wodą(2 x 500 ml), 500 ml nasyconego roztworu NaHCO3, 500 ml wody i 500 ml solanki. Po wysuszeniu (No2SO4), odparowaniu, mieszaniu w 2 litrach eteru/heksanu (1:1) i odsączeniu otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (A) = 0,35; tRet(II) = 17,1 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 606; 'IR (KBR): między innymi, 3328s, 2922s, 1685s, 1650s, 1622s, 1531s, 1512^ 1448m, 1390m, 1365m, 1246s, 1174s.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
12a) 5(S)-[1(S)-(Bod-Amiyo)-2-dyklohzksyloztylo]dihydrofuran-2-(3H)-on
W temperaturze pokojowej i pod obniżonym ciśnieniem przeprowadzono uwodornienie roztworu 122,2 g (400 mmoli) 5(S)-[1(S)-(Boc-αmino)-2-fznyloztylo]dihydrofUroye2-(3H)-onu
184 292 (wytworzonego jak w przykładzie 2b) w 1500 ml metanolu, w obecności 4,0 g katalizatora Nishimury [monohydrat tlenku Rh(III)- i Pt(IV), Degussa]. Katalizator odsączono, a przesącz odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: TLC Rf(D)=0,54; FAB-MS (M+H)+=312.
12b) 5 (S--[1(S--(Boc-Amino)-2-cykloheksyloetylo]-3(R)-[(p-metoksyfenylo-metylo]dihydrofuran-2-(3H)-on
W -70°C i atmosferze argonu w ciągu 20 minut do 130 g (400 mmoli) 5 (S)-[1(S)-(BocAmino--2-cykloheksvloetylo]dihydrofuran-2-(3H--oru rozpuszczonego w 1000 ml absolutnego THF i 108 ml DMPU wkroplono 880 ml 1M roztworu bis(trimetylosililo)amidku litowego w THF. Po 20 minutach wkroplono 110 g (443 mmola) roztworu jodku p-metoksybenzylu (wytworzonego jak w przykładzie 7e) w 60 ml absolutnego THF i tę mieszaninę mieszano dokładnie w -75°C przez 2 godziny. Mieszaninę poddano protonowaniu w -70°C z użyciem 152 ml kwasu propanowego, a potem 250 ml wody (temperatura podniosła się do -20°C), a następnie dodano 1 litr octanu etylu i mieszaninę reakcyjną wlano do 2 litrów 15 % roztworu NaHCO3. Fazę wodną oddzielono i wyekstrahowano 1 litrem octanu etylu. Fazy organiczne przemyto kolejno dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCO3, wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylu, 9:1) i krystalizacji z heksanu otrzymano czysty związek tytułowy: TLC Rf (E) = 0,45; tRe, (II) = 18,6 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 432.
12c) Kwas 5 (S--(Boc-amino)-4(S--hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanowv
W atmosferze gazu ochronnego do roztworu 103 g (239 mmoli) 5(S)-[1(S)-(Boc-amiro--2-cykloheksyloetylo]-3(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]dihydrofuran-2-(3H)-onu w 800 ml dimetoksyetanu dodano 1000 ml 1M wodnego roztworu wodorotlenku litowego. Po 3 godzinach w temperaturze pokojowej, roztwór reakcyjny wlano do lodowatej mieszaniny 1,5 litra nasyconego roztworu NH40,1 litra 10 % roztworu kwasu cytrynowego i 2 litrów eteru. Fazę wodnąoddzielono i wyekstrahowano ją dwukrotnie 1 litrem octanu etylu. Fazy organiczne przemyto czterokrotnie mieszaninąwody z lodem i w końcu solanką. Po wysuszeniu (Na2SO4) i odparowaniu faz organicznych otrzymano związek tytułowy: tRet (II) = 16,0 minuty; FAB-MS (M+H)+=450.
12d) Kwas 5(S--(Boc-amino)-4(S)-(tert-butylodlmetylosililoksy)-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo-metylo]heksanowy
W atmosferze argonu do lodowatego roztworu 124 g (238 mmoli) kwasu 5(S)-(Boc-amino--4(S)-hydroksy-6-cvkloheksylo-2(R--[(p-metoksyfenylo-metylo]heksanowego w 800 ml DMF dodano 133 g (1,95 mola) imidazolu i 164 g (1,09 mola) tertbutylodimetylochlorosilanu. Po 17 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do 1,9 litra mieszaniny wody z lodem i wyekstrahowano ją trzykrotnie 0,8 litra octanu etylu w każdym z tych przypadków. Fazy organiczne przemyto kolejno wodą nasyconym roztworem NaHCO3, wodą, 10 % roztworu kwasu cytrynowego, wodą i w końcu solanką a potem wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 700 ml metanolu i do tego roztworu dodano 175 ml K2CO3 w 820 ml wody, a następnie całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Powstałą emulsję częściowo odparowano w wyparce obrotowej, a pozostałość rozcieńczono mieszaniną wody z lodem i powstałąmieszaninę w trakcie intensywnego mieszania zakwaszono do pH 4 z użyciem 10% roztworu kwasu cytrynowego. Mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu, a fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan - heksan/octan etylu, 95:5->9:1 —»2:1 —— 1:1), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (E) =0,15; tRet (Π) = 22,7 minuty.
12e) 5 (S)-(Boc-Amino--4(S)-(tert-butylodlmetylosillloksy--6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L--Val-N-(2-metoksyetylo-amid
Do roztworu 97,6 g (173,1 mmola) kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S--(tert-butylodlmetylosiΠloksy)-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo--metylo]heksanowego w 600 ml DMF dodano 33,2 g (190 mmoli) H-(L)-Val-N-(2-metoksyetvlo)amidu (przykład 1b) w 100 ml DMF i mieszaninę ochłodzono do 10°C, a następnie dodano 31,1 ml (93% czysty, 190 mmoli) cyjarofosfonianu dietylu (Aldrich; Milwaukee/Stany Zjednoczone Ameryki) i 60,4 ml (432 mmoli) trietyloaminy. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną wlano do 1,5 litra
184 292 mieszaniny wody z lodem i wyekstrahowano trzykrotnie po 0,5 litra octanu otylu. Fazy octanu etylu przemyło kolojno dwukrotnie wodą, 10 % routwyrem kwasu cytrynowego, wodą, nasyconym roztworem NaHCO?„ wodą i solanką, wosuszyny (Na2bO4) i odparowano. Po mieszaniu w 50°C w 2 litrach heksanu, yyhłoduony mres7ncinę do 5°C i odsączono ją, w wyniku cuegy ytrzymnco czysty 7wiozek tytułowy: TLC Rf (A) = 0,7; TLC Rf (J) = 0,2; tR (II) = 23,8 minuty; FAB-Mb (M+H) = 720.
Przykład 13. 5(S)-{[(1-Etoksykαrbonylypiporydyn-4-ylo)-knrbonyly]-amrcy}-4(S)-hydrΌkso-6-yyklohoksolo-2(R)-[(p-metyksyfecyly)motyly]-heksnnoilo-(L)-W-N-(2-metoksyetolo)nmid
W atmosforzo azotu lodowaty roztwór 250 mg (0,461 mmola) chlorowodorku 5(b)-(Boy-amino)-4(b)-hydrokso-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-motoksyfenylo)metyly]hoksanyilo-(L.)-Val-^I^^(:^-^i^oót(^lks;yótylo)amidu w 3,5 ml THF poddano działaniu 212 pl (1,15 mmola) ϊ-ϊοϊοΙ^οϊοο i roztworu 101 mg (0,461 mmola) chlorku (1-otyksykαrbynylopiperydyc-4-ylo)knrbonylu (patrz przykład 13), a następnie miesuacins ygruacy do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną wlano do wody i tę mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Fazy organiczne przemyło kolejno wodą, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono (Na2bO4) i odparowano, a pouystnłość routwyrzono w DIPE, w wyniku czego otrzymano 7wią7ek tytułowy: TLC Rf (B) = 0,39; tR (Π) = 14,4 minuty; FAB-Mb (M+H)+ = 689.
Zwiouek wyjściowy wo'tworz.yny następująco:
13a) Chlorowodorek 5(b)-Aminy-4(b)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfonylo)metylo]heksanyilo-(L)-Val-N-(2-motyksyetyly)amidu
W atmosferze pyzbαwiynej wilgoci i w trakcie chłodzenia lodom 43,8 g (72,3 mmola) 5(S)-(Boy-amino)-4(b)-hydroksy-6-yoklyheksyly-2(R)-[(p-metyksyfenyly)metyly]heksanyilo-(L)-Val-N-(2-metoksyotylo)amrdu (przykład 12) poddano działaniu 250 ml 3,8M roztworu HCl/dioksan i powstałą mioszαcrns miesuaco przez 2 godziny. Miosuanins reakcyjną odparowano w wyparce obrotowej, a po7ostnłyść ro7twyrzony w 600 ml dioksanu i roztwór poddano liofilizacji. Po mies7nniu w 1 litrze eteru, przosocuenru, ponownym mieszaniu w 0,7 litra octanu otylu i przesączeniu otrzymncy 7wiozek tytułowy: (II) =10,1 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 506. Analiza: Obliyzony: C 60,94 %, H 8,96 %, N 7,61 %, Cl 6,42 %, H2O 1,76 %; Stwrord7yny: C 60,7 %, H 9,0 %, N 7,7 %, Cl 6,8 %, H2O 1,76 %. Drugi przesącz (octan etylu) odparowano, a pozostałość routworuocy w octanie otylu, po czym ton roztwór przemyto kolejno nasyconym roztworom NaHCO3, wodą i solanką wysuszono (Na2bO4) i odparowano. Po chromatografii kolumnowej (biO2, octan otylu) ytr7omncy 5(b)-[1(b)-αmino-2-yyklyheksyloetolo]-3(R)-[(p-motoksyfenylo)metyly]dihydrofurac-2-(3H)-yn: tR (II) =11,3 minuty;
FAB-MS (M+H)+ = 332;
IR(CH2Cl2): między innymi, 3390wb,2930s,2855m, 1763s, 1612m, 1515s, 1245s, 1180s, 1037m.
13b) 4-Chlorokαrbonyly-1-otoksyknrbonylopiperydyna
Roztwór 578,2 g 4-karbyksy-1-otyksyknrbonylypiperydyny w 1200 ml toluenu poddano najpierw działaniu 1,0 g N^-dimetyloformamidu, a następnio, w temperaturze 68 - 70°C, w ciągu 2 godzin, 369,0 g chlorku trOTylu. Mieszaninę mioszncy w 7k°C jeszcuo przoz 30 minut, a potem toluen ydostylywαno pod próżnią, a pozostałość pod wysoką próżnią odgazowywano w temporaturze pokojowoj w ciągu około 30 minut. Otrzymano uwiozek tytułowy w postaci jasnożółtogo oloju [IR (błona): 2960, 2870, 1790, 1695, 1470, 1435, 1300, 1230, 1130, 960, 765 cm'1 ]. Produkt destylował boz rozkładu; t.t. 96 - 98°C (10,664 - 11,997 Pa).
^c) 4-Karboksy-t-otoksykarbonylypiperydycα
4-Karboksy-1-etoksykarbonylypiporydyna wytwyrzΌcy z kwasu piperodyno-4-karbyksylywegy (Aldrich, Steinheim, RFN), na przykład drogą reakcji prowadzonej w temperaturze od k°C do 5°C, w ciągu 2 godzin, z użyciem kwasu piporydyco-4-knrboksylywegy i chloromrówczacu etylu w wodnym roztworze wodorotlenku sodowego. Związek tytułowy wyekstrahowano z fazy wodnej przez wytrząsanie z toluenem. Fazę toluenową zawierającą 7wiozok tytułowy wysuszono (Na2SO4) i zastosowano bezpośredcry w dalszym otapie.
184 292
Przykład 14.
Następujące związki wytworzono sposobem analogicznym jak w jednym z podanych powyżej lub poniżej przykładów:
I) 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-hydIΌksy-6-feelylo-2(R))[(o-fuoro-p-metokszfenylo)mąty1o]hąksaoo11n-(L)-Va1-N-(2-mątoksy-ąty1n)am1d
II) 5(S)-(Boc-Aminn)-4(S)-hydroksz-6-feoyln-2(R)-[(p-fluoro-o-metnksyfeoyln)mątylo]hąksanniln-(L)-Val-N-(2-metnksyetyln)amld
III) 5(S)-(Boc-Ao^inn)-4(S)4lydroksy-6-ferolo-2(R)-['(Olhyyc9nśy-p-meeoksyfeozln)mątyln] hąksanoiln-(L)-Val-N-(2-mątnksyątyln)amid
IV) 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-hydroksy-6-(p-metoksyfenylo)-2(IP)-(cykloheksylnmetyln)hąksanoiln-(L)-Val-N-(2-metoksyetzln)amid
Przeprowadzono uwodornienie pod ciśnieniem atmosferycznym 80 mg (0,132 mmola) 5 (S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-(p-metoksyfeoy1o)-2(R)-[(cykloheksen-1-y1n)mąty1n]heksanoilo-(0)-Val-N-(2-metnksyątzlo)amidu (przykład 14V) w 4 ml etanolu/octanu etylu (3:1), w obecności 40 mg 5 % Pd/C. Katalizator odsączono, a pozostałość przemyto chlorkiem metylenu/metanolem i przesącz odparowano, w wyniku czego otrzymano stosunkowo dużą ilość krystalicznego surowego produktu. Rozpuszczono go w chlorku metylenu/metanolu, poddano działaniu żelu krzemionkowego i odparowano. Proszek wprowadzono do kolumny z żelem krzemionknwym i wyeluowaoo chlorkiem metylenu/octanem etylu/etanolem, (30:20:1), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (P) = 0,28; tRet (II) = 15,9 minuty;
FAB-MS (M+H)+ = 606.
V) 5(S)-(Bnc-Am1oo)-4(S)-hydrnksy-6-(4-metoksyfenylo)-2(R)-[(cyldoheksen-1 -yl^metylo] hąksaooilo-(L)-Val-N-(2-mątoksyetylo)amid
W atmosferze gazu ochronnego 344 mg (0,479 mmola) 5(S)-(Bnc-amioo)-4(S)-(tert-butzlndimątylosililoksy)-6-(p-mątoksyfenylo)-2(R)-[(cykłohąksen-1-yln)metyln]heksanoi1n-(L)-Val-N-(2-metoksyety1o)amidu rozpuszczono w 9,9 ml DMF i ten roztwór poddano działaniu 302 mg (0,958 mmola) TBAF. Po 15 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wlaoo do 160 ml wody i całość wyekstrahowano 3 porcjami octaou etylu. Fazy organiczne przemyto kolejno dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Po roztworzeniu w DIPE otrzymano związek tytułowy TLC Rf (O) = 0,56; TLC Rf (P) = 0,28; tR* (II) = 15,4 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 604.
Związek wyjściowy wytworzono oastępująco:
14Va) Cyklnheksąn-1-ylnmetjonl
W atmosferze gazu ochronnego roztwór 8,0 g (55,3 mmola) chlorku 1-czklnheksąnokarbooylu (Pfaltz & Bauer, Waterbury/Staoy Zjednoczone Ameryki) w 168 ml eteru ochłodzono do -20°C i poddano działaniu 2,35 g (62 mmoli) glionwndnrku litowego. Po mieszaniu mieszaniny w -16°C przez 1 godzinę wkroplono 256 ml octanu etylu (reakcja egzotermiczna), a następnie 76 ml 2N roztworu NaOH. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a potem dodano 160 g Na2SO4 i tę mieszaninę przesączono. Do przesączu dodano pnonwnie Na2SO4, a następnie całość przesączono. Przesącz odparowano w łagodnych warunkach (2 kPa, 35°C), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy:
Ή NMR (200 MHz, CDC^): 1,60 (m, 5H), 2,00 (m, 2¾^1^ 3,97 (s, H2COH), 5,66 (m, ΗΟ^1™).
14Vb) Bromek cykloheksen- 1 -ylm-metylo
Roztwór 6,2 g (55,3 mmola) cyk1oheksen-1-y1omątann1u w 800 ml chlorku metylenu poddano w 0°C działaniu 27,5 g (83 mmoli) tetrabromometaou i 21,7 g (83 mmoli) trifąoy1ofosfiny. Po 35 minutach mieszaninę odparowano w temperaturze pokojowej w łagodnych warunkach. Pozostałość przemyto 5 porcjami pentanu, każda po 40 ml. Połączone fazy deotaonwe odparowano i poddano destylacji na ziemi okrzemkowej (140 - 160°C, około 2 kPa), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy:
>H NMR (200 MHz, CDCl3): 1,6 (m, 2H2C), 2,1 (m, 2¾^^ 3,93 (s, ^C-Br), 5,88 (m, HCof);
184 292 13CNMR(CDCl3): 22,3,22,9,25,9,26,8 (4 CH2), 40,4 (CH2-Br), 128,6,135,1 (20“).
14Vc) 5(S)-[1 (S)-(Boc-Amino)-2-(o-metokóyj;fnalcneeyjoi-33R))-(cy kloheksen-1 -ylo)dihydrofuran-2-(3H)-on
W -75°C i atmosferze azotu roztwór 6,36 g (18,9 mmola) 5(S)-[1(S)-(Boc-aminn)-2-(p-metoksyfenylo)etylo]dihydrofUrαa-2-(3H)-onu (wytworzonego jak w przykładzie 11 a) w 34 absolutnego THF i 3,8 ml DMPU poddano działaniu 36,5 ml 1M roztworu bis(trimetylosililo)αmidóu litowego w THF (Aldrich). Po 15 minutach wkroplono roztwór 3,3 g (18,9 mmola) bromku cykloheksen- 1-ylometylu w małej ilości absolutnego THF, całość mieszano w -70°C przez 1 godzinę, a potem w -75°C dodano 7 ml kwasu proptanwego, a następnie 7 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 0°C, apotem wlano ją do 190 ml octanu etylu i 100 ml 10%roztworu kwasu cytrynowego i całość mieszano przez 5 minut. Fazę organiczną oddzielono i przemyto ją kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Fazy wodne poddano dwukrotnej reekstrakcji octanem etylu, a fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylu, 4:1 — 3:1) otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (D) = 0,54; tRet (II) = 18,7 minuty; FAB-MS (M-buten+H)+ = 430.
14Vd) Kwas 5(S)-(Boc-amino)-4(Ś)-hydroksy-6-(p-metoksyfenylo)-2(R)-[(cykloheksen-1 -yln)metylo]heksαnowy
W atmosferze gazu ochronnego 1,25 g (2,91 mmola) 5(S)-[1(S)-(Boc-amino)-2-(p-metoksyfenylo)etylo]-3(R)-[(cykloheksen-1-ylo)metylo]dihydrofuran-2-(3H)-onu w 43,4 ml dimetoksyctanu i 22,1 ml wody poddano hydrolizie z użyciem 10,8 ml 1M roztworu wodorotlenku litowego. Po 15 godzinach mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatej mieszaniny 140 ml nasyconego roztworu NH4Cl, 12 ml 10 % roztworu kwasu cytrynowego i 5 8 ml chlorku metylenu. Fazy wodne oddzielono i wyekstrahowano je dwukrotnie chlorkiem metylenu. Fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono (Na2ŚO4) i odparowano: tRet (II) = 15,6 minuty; FAB-MS (M-buten+H)+ = 448.
14Ve) Kwas 5(Ś)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-(p-metoksyfenyln) -2(R)-[(cyklnheksen-1 -ylo)metylo]heksanowy
W atmosferze gazu ochronnego 1,19 g (2,66 mmola) kwasu 5(S)-(Boc-amiao)-4(S)-hydrnksy-6-(p-metoksyfenylo)-2(R)-[(cyóloheksen-1-ylo)metylo]heksanowego rozpuszczono w 2,9 ml DMF i ten roztwór poddano działaniu 1,84 g (12,2 mmola)tert-butylodimetylochlorosilanui 1,48 g (21,8 mmola) imidazolu. Po 16 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do 200 ml mieszaniny wody z lodem i całość wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Fazy organiczne przemyto kolejno 10 % roztworem kwasu cytrynowego, dwukrotnie wodąi solanką, wysuszono (Na2ŚO4) i odparowano. Pozostałość roztworzono w 32 ml metanolu i 12 ml THF, ten roztwór poddano działaniu roztworu 2,2 g węglanu potasowego w 12 ml wody i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną częściowo odparowano w wyparce obrotowej, pozostałość wlano do lodowatego 10 % roztworu kwasu cytrynowego i tę mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Fazy organiczne przemyto 2 porcjami wody i solanką, wysuszono (N^SOJ i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (D) = 0,37; tRet (II) = 22,8 minuty.
14Vf) 5(Ś)-(Boc-Amino)-4(S)-(tert-butylodimetylnsililoó.sy)-6-(p-metoksyfenylo) -2(R)-[(cykloheksen-1-ylo)metylo]heksaaoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
W atmosferze azotu 300 mg (0,613 mmola) kwasu 5(S)-(lBoc'^jam^o)-4(S)-(tert-butylodimetylosililcksy)-6-(p-metnksyfenylo)-2(R)-[(cykloheksen-1-ylo)metylo]heksanowego i 117 mg (0,674 mmola) H-(L)-Val-N-(2-metoksyetyln)omidu (przykład 1b) rozpuszczono w 6,0 ml 0,25M roztworuNMM/CH3CN i do tego roztworu dodano 255,5 mg (0,674 mmola) HBTU. Po 17 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną odparowano pod wysokąpróżnią, a pozostałość roztworzono w octanie etylu i ten roztwór przemyto kolejno wodą, dwukrotnie 10% roztworem kwasu cytrynowego, dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Fazy wodne wyekstrahowano jeszcze dwukrotnie octanem etylu, a połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: tRet (II) = 23,3 minuty.
184 292
Przykład 15. 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-hydroksy-6-cyklohzksylo-2(R)-[(4-bzneylzksyfenylo)mztylo]heksayoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyztylo)amid
Analogicznie jak w przykładzie 1,1,035 g (0,44 mmola) 5(S)-(Bod-αmino)-4(3)-(tert-butyiodimztylosiliioksy)-6-cykiohzksylo-2(R)-[(4-bznzyioksyfznylo)mztyio]hzksonoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu w 3 ml DMF poddano reakcji z 0,278 g (0,88 mmola) trihydrotu TBAF, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. Po obróbce, mieszaniu w eterze dietylowym i przesączeniu otrzymano czysty związek tytułowy:
TLC Rf (B) = 0,52; tRet (II) = 18,06 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 682.
15o) 3(R)-[(4-benzykoksyfenylo)metylo]-5(S)[1(S)-(Boc-amino)-2-cyklohzksylo]dihyarofUran-2-(3H)-on
Analogicznie jok w przykładzie 5d, 5,2 g (16,7 mmola)5(S)-[1(S)-(Boc-omino)-2-dyklzhzksyloetylo]dihydrofuran-2-(3H)-onu (wytworzonego jak w przykładzie 12a) rozpuszczonego w 50 ml THF poddano deprotonowaniu w -70°C z użyciem 33,4 ml 1M roztworu bis(trimetylosililo)amidku litowego w THF i alkilowaniu w -75°C w ciągu 1 godziny z użyciem 5,2 g (16,07 mmola) jodku 4-benzyloksybzyeylu (wytworzonego jok w przykładzie 1d) w 15 ml THF. W -75°C podziałano 6,2 ml (83,02 mmola) kwasu propanowego i wody, a następnie, po obróbce i chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylu, 4:1), otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (hekson/octon etylu, 4:1) = 0,27; tRet (II) = 20,41 minuty.
15b) Kwos 5(S)-(Bod-amino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(4-benzylzksyfenylo)metylo]hzksonowy
W atmosferze gozu ochronnego 2,4 g (4,728 mmola) 3(R)-[(4-beyzykoksyfznylo)mztylo]-5(S)-[1(S)-(Bod-omino)-2-cykloheksylo]dihydrofUran-2-(3H)-oyu w 10 ml dimetoksyetoyu poddono hydrolizie z użyciem 9,45 ml 1M roztworu wodorotlenku litowego. Po 17 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną poddano działaniu lodowotej mieszoniny 324 ml nasyconego roztworu NRCl, 27 ml 10% roztworu kwasu cytrynowego i 134 ml chlorku metylenu. Dodono metanolu w celu zupełnego rozpuszczenio produktu. Fozę wodną oddzielono i wyekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu. Fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono (No2SO4) i odporowono. Surowy produkt oczyszczonz drogą chromatografii kolumnowej (SiO2, eluent C), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: TLC Rf(C) = 0,35; tRet (II) = 17,88 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 526.
15c) Kwos 5(S)-(Bod-amiyo)-4(S)-(tzrt-butylodimztylosililoksy)-6-cyklohek-yloe2(R)-[(4-benzyloksyfenylo)metylo] heksonowy
Analogicznie jak w przykładzie 5f, 28,8 g (54,8 mmola) kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-cyklohzksyloe2(R)-[(4-bzynyloksyfznylo)metylo]hzksayowego w 288 ml DMF przeprowadzono w związek tytułowy z użyciem 35,8 g (237,6 mmola) tert-butylodimetylzchlorosiloyu i 30 g (440 mmoli) imidozolu. Związek tytułowy ocnyszdzono drogą chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylu, 4:1 do 1:1): TLC R^E) = 0,34; tRet (gradient od 75 do 100 % (a) w (b) w ciągu 20 minut) = 25,06 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 526.
15d) 5(S)-(Bod-Amiyo)-4(S)-(tert-butylodimetylzsililoksy)-6-cykloheksylo-2(R)-[(4-beneyioksyfznyio)mztyio]hzksonoiio-(L)-Val-N-(2-mztoksyetylo)amid
Analogicznie jak wprzykSαaniz 12z, roztwór 3 g (18,7 mmola) H-(L)-Val-N-(2emztoksyztylo)amidu i 10 g (15,6 mmola) kwosu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butylodimetylosiliioksy)-6-dyklohzksylo-2(R)-[(4-bzyzyloksyfznylo)mztylz]hzk-oyowzgo w 50 ml DMF ochłodzono do 5°C no łaźni lodowej, o następnie poddano działaniu 2,9 ml (17,2 mmolo) cyjonofosfonionu dietylu, o potem 5,5 ml Metyloaminy. Po mieszaniu mieszaniny w temperaturze pokojowej wlano ją do wody i wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (dwukrotnie) i solanką, wysuszono (No2SO4) i zotężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek tytułowy oczyszdzonz drogą chromatografii kolumnowej (SiO2 C); TLC Rf (A) = 0,56; tRet (B) = 24,82 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 796. ’
184 292
Przykład 16. 5(S)-(Boc-Ammo)-4(S)-hydroksy-6-cykłoheksyło-2(R)-[(4-hydroksyfem.yłojmetylo]hekanollo-(Lj-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
Analogicznie jak w przykładzie 1,0,547 g (0,775 mmola) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butylcdimetyłosililoksy)-6-cykłoheksylo-2(Rj-[(4-hydΓoksyfenyłojmetylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu w 5 ml DMF poddano reakcji z 0,488 g (1,549 mmola) trihydratu TBAF, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. Po obróbce, mieszaniu w eterze dietylowym i przesączeniu otrzymano czysty związek tytułowy: TLC Rf(B) = 0,37; tRet (II) = 14,44 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 592.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
16a)5(S)-(Boc-Ammo)-4(S)-(tert-butyłodimeLylosiłiloksy)-6-cykloheksylo-2(Rj-[(4-hydroksyfenylo)metyło]heksanoiło-(Lj-Val-N-(2-metoksyetyło)amid
Przeprowadzono uwodornienie 0,64 g (0,804 mmola) 5(S)-(Boc-ammo)-4(Sj-(tert-buty4ocbmety4oslliloksy)-6<ykloheksylo-2(R)-[(4--(btnzyloksy)femylometyło]heksanoilo-(Lj-VallN-(2-metoksyetyłojamidu w 20 ml metanolu w obecności 0,32 g 10% Pd/C. Po odsączeniu katalizatora i odparowaniu przesączu otrzymano związek tytułowy odpowiedni do zastosowania w dalszej reakcji bez dalszego oczyszczania: TLC Rf (C) = 0,18; Lr^ (II) = 21,81 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 706.
Przykład 17. 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksyło-2(Rj-[(4-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylojamid
Analogicznie jak w przykładzie 1, 0,6 g (0,833 mmola) 5(S)-(Boc-amino)-4(Sj-(LerL-butylodlmetylosiΠk)ky)-6<ykk)hekylio-2RH(4-metoksyfenylo)metylo]|heksanoiło-(Lj-W-N·(2-metoksyetylo)amidu w 5 ml DMF poddano reakcji z 0,526 g (1,67 mmola) trihydratu TBAF, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. Po obróbce, mieszaniu w eterze dietylowym i przesączeniu otrzymano czysty związek tytułowy: TLC Rf(A) = 0,45; Lr (II) = 16,14 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 606.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
17a) 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-(tert-bulylodimetylosililoksyj-6-cykloheksylo-2(Rj-[(4-metoksyfenylojmetyło]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amld
Roztwór 0,75 g (1,06 mmola) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert)-butylodimeLylosililoksy)-6-cykloheksylo-2(R)-[(4-hydroksyferlyło)metyło]heksanoilo-(L)-Val-Mί-(2-meLoksyety^amidu w 25 ml dioksanu poddano działaniu 1,3 84 g (4,25 mmola) węglanu cezowego, a po 1 godzinie 2,07 ml (21,24 mmola) jodku metylu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin substancję stałą odsączono i przemyto octanem etylu. Przesącz przemyto kolejno wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Po wysuszeniu (Na2SO4) i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość mieszano z heksanem, a potem odsączono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (J) = 0,6; tRet (II) = 23,65 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 720.
Przykład 18. 5(S)-(2,2,2-Trifluoroetoksykarbonyloammoj-4(S)-(hydroksyj-6-cykłoheksylo-2(R)-[(4-metoksyfenylojmetyło]heksanollo-(Lj-Val-N-(2-metoksyetylo)amld
W 0°C 400 mg (0,791 mmola) 5(S)-amino-4(S)-(hydroksy)-6-cykłoheksylo-2(R)-[(4-metoksyfemylo)mety4o]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu w 5 ml DMF poddano kolejno działaniu 0,276 ml (1,97 mmola) trietyloaminy i 0,193 g (1,186 mmola) chloromrówczanu trifiuoroetylu (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 852 464). Po mieszaniu całości przez 10 minut, mieszaninę reakcyjnąwlano do wody i całość wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, a potem wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z octanu etylu/eteru dietylowego, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (B) = 0,78; tRe, (II) = 15,36 minuty, FAB-MS (M+H)+ = 632.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
18a) 5(S)-Amimo-4(S)-(hydroksy)-6-cykłoheksylo-2(Rj-[(4-meLoksyfenyłojmetylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
184 292
W 0°C 2,27 g (3,74 mmola) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-0iydroksy)-6-cykloheksylo-2(R)-[(4-metoksyfenvlo-metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu (przykład 17) w 20 ml chlorku metylenu poddano działaniu 20 ml kwasu trifiuorooctowego. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny mieszaninę reakcyjną odparowano i rozdzielono ją między nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i octan etylu. Fazę organiczną przemyto ponownie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, a potem odparowano do sucha. Pozostałość roztworzono w eterze i po chromatografii kolumnowej (SiO2, chlorek metylenu/metanol, 9:1 do 1:1) otrzymano związek tytułowy; TLC Rf(B) = 0,43; tRet (II) = 10,23 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 506.
Przykład 19. 5(S)-(Boc-Amino)-4(S--hvdrcksy-6-fenylo-2(R)-(fenylometylo)heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
Analogicznie jak w przykładzie 1, 0,82 g (1,19 mmola) 5(S)-(Boc-amino--4(S--(tert-butylodimetylosililoksy)-6-fenylo-2(R)-(fenylometylo)heksaroilo-(L)-Val-N-(2-eΐoksyetykc-amidu w 12 ml DMF poddano reakcji z 0,756 g (2,38 mmola) trihydratu TBAF, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. Po obróbce, mieszaniu w eterze dietylowym i przesączeniu otrzymano czysty związek tytułowy: TLC Rf (A) = 0,37; tR^ (II) = 14,58 minuty; FaB-MS (M+H)+ =570.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
19a) 5(S)-[1 (S)-(Boc-Amiro)-2-fenvloetylo]dihydrofurar-2-(3H)-on (patrz przykład 2c), (patrz także A. E. DeCamp, A. T. Kawaguchi, R. P. Volante i I. Shirkal, Tetrahedron Lett. 32, 1867(1991)).
W atmosferze azotu do roztworu 375 mg (1,65 mola) 2-j odopropanianu etylu (przykład 1 k) w 1700 ml toluenu dodano 173 g Zn/Cu (wytworzonego: R. D. Smith, H. E. Simmons, W. E. Parham, M. D. Bhavsar, Org. Synth., Coll. Vol 5, 855 (1973)) i 280 ml dimetyloacetamidu, a następnie mieszaninę intensywnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a potem w 80°C przez 4 godziny (— roztwór homoenolanu Zn). W drugim aparacie w atmosferze azotu i w trakcie lekkiego chłodzenia (temperatura wewnętrzna od 15 do 25°C) 122 ml (0,40 mola) roztworu ortotytanianu tetraizopropylu w 350 ml toluenu i 1900 ml chlorku metylenu poddano działaniu 127 ml (1,14mola)tetrachlorkutytanuitę mieszaninę mieszano wtemperaturze pokojowej przez 15 minut, w wyniku czego otrzymano żółty roztwór, który ochłodzono do -40°C (— częściowa krystalizacja izopropanolanu trichlorotytanu). Roztwór homoenolanu Zn, ochłodzony do temperatury pokojowej, przesączono w atmosferze argonu przez lejek ze szkła spiekanego G3 i wkroplono go do izopropanolanu trichlorotytanu utrzymując temperaturę od -30°C do -25°C (—· intesywnie czerwony roztwór), po czym mieszaninę mieszano w -25°C przez 5 minut, a następnie ochłodzono ją ponownie do -40°C. Wkroplono roztwór 233 g (0,85 mola) (S--N-Boclfenyloalanlnalu (wytwarzanie: patrz D. J. Kempf, J. Org. Chem. 51,3921 (1986), poddany krystalizacji z heksanu w 0°C w ciągu około 18 godzin, przemyty zimnym heksanem i wysuszony) w 1500 ml chlorku metylenu i tę mieszaninę mieszano w temperaturze od -22°C do -18°C przez 15 godzin i w końcu w 0°C przez 1 godzinę. 'Mieszaninę reakcylnąroztworzoro w 10 litrach mieszaniny wody z lodem i 12 litrach eteru tert-butylometylowego, a następnie całość mieszano intensywnie przez 7-10 minut. Fazę wodną oddzielono i wyekstrahowano ją dwukrotnie 10 litrami eteru, a fazy organiczne przemyto kolejno 8 litrami wody, 8 litrami nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, 8 litrami wody i 5 litrami solanki, wysuszono (Na2SO4) i odparowano (-> krystaliczny 5(S)-(Boclamino)-4(S)-hydroksv-6-fenyloheksanlan etylu). Powyższy związek pośredni ogrzewano w 100°C i atmosferze argonu przez 2,5 godziny w 6500 ml toluenu i 230 ml kwasu octowego. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wlano w trakcie mieszania do 6 litrów mieszaniny wody z lodem, a potem fazę wodną oddzielono i wyekstrahowano dwukrotnie 2000 ml toluenu, natomiast fazy organiczne przemyto kolejno 5 litrami nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, 5 litrami 40 % roztworu wodorosiarczku sodowego, 4 litrami wody i 4 litrami solanki i wysuszono (Na2SO4). Fazy organiczne odparowano, a pozostałość (około 300 g) poddano działaniu 800 ml heksanu. Po intensywnym mieszaniu przez kilka godzin otrzymano krystaliczny lakton, który według analizy metodą HPLC zawierał około 10 % epimeru (5R) (TlC Rf(E) = 0,08; tRet (II) = 18,8 minuty).
184 292
Ton związok zastosowano w następnym etapie. Po chromatografii kolumnowej (biO3, hoksαn/oytnn etylu, 2:1) można otrzymać czysty związek tytułowy: TLC Rf (E) = 0,14; tR (II) = 19,2 minuty; [a]D = 17,7° (c = 1; etanol).
19b) 5(b)-[1(b)-(Boc-amino)-2-fenyloetylo]-3(R)-(fenylometylo)dihydroίurnc-2-(3H)-yn (patrz takżo, A.K. Ghosh, S.P. McKee i W. J. Thompson, J. Org. Chem. 56, 6500 (1991)).
W atmosforzo azotu roztwór 1943 g (6,32 mola) 5(b)-[1(3)-(Byc-nmino)-2-fonylyetylo]dihydrofurnn-2-(3H)-onu w 12,0 litrach THF i 1,9 litra t,3-drmetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1lT)-drrymidynycu ocCłydzocy do -75°C i przy temporaturze wewnętrznej poniżej -70°C poddano działaniu 14000 ml 1M roztworu bis(trimetylosibly)αmidku litowogo (Aldrich), a następnio tę mros7anrcs miosznco w -75°C przez 20 minut. Do tej mieszaniny wkOplono w ciągu 1 godziny 835 ml (7,00 mola) bromku benzolu, utrzymując w tym okresie czasu temperaturę wewnętrzną poniżej -70°C, a potem mieszaninę mieszano dokładnie w -75°C przoz 30 minut. Do przejrzystego roztworu dodano 2320 ml kwasu dropanowegy (90 minut), a potem 2320 ml wody (1 goduica) i pouwylyny by temperatura wzrosła do -10°C. Mieszaninę reakcyjną, wlano do 30 litrów octanu otylu i 35 litrów 10 % roztworu kwasu cytrynowego, a potem fazę wodną ydduielyny i poddano dwukrotnie reekstrakcji z użyciom 10 litrów octanu etylu. Fazy organryuno przemyto kolejno trzykrotnie 12 litrami nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, 20 litrami solanki i dwukrotnie 20 litrami wody, a następnie zwężono. Oleistądyuostałość routwyruony w 10 litrach toluenu i tę mieszaninę odparowano do objętości 5 litrów. Pyzystałyść po odparowaniu pr7osączyny przez 4 kg żelu krzemionkowego Merck (0,063-0,200 mm), przemyto toluenom i surowy produkt poddano krystalizacji z heksanu (4 litry heksanu/kg surowego produktu), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: TLC Rf D) = 0,54; FAB-Mb (M+H)+ = 414.
19c) Kwas 5(b)-(Boc-amino)-4(b)-hydroksy-6-fonylo-2(R)-fenylymetyloheksncowy
Do ro7twyru 17,6 g 5(b)-[1(b)-(Byc-amrno)-2-fenylyetylo]-3(R)-(fenylomotylo)dihydrofurac-2-(3H)-onu w 710 ml etoru dimetylowego glikolu etylenowego wkroplono, w 20°C, w ciągu 10 minut, Γ76 ml 1M roztworu wydyrotlonku litywegy, Potem miesuncinę reakcyjną mioszncy w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, a następnie roupusucuαlnik odparowano. Pozostałość wlano do 1 litra zimnego 10 % roztworu kwasu cytrynowogo i ton kwaśny roztwór wyekstrahowano trzykrotnie 800 ml porcjami octanu otylu. Połączono ekstrakty przemyto kolojno 800 ml wody i 800 ml solanki. Organiczny roztwór wysuszono (Na2bO4), a rozpuszczalnik odostylowacy. Surowy 7wiozok tytułowy zastosowano w następnym etapie boz dalszego yyzysuyuanra: FAB-Mb (M+H)+ = 414.
19d) Kwas 5(b)-(Boc-aminy)-4(b)-(tert-butylydimetylysililoksy-6-fenylo-2(R)-fenylomotylyhoksnnywy
W trakcie mies7acia roztwór 6,35 g kwasu 5(S)-(Byc-amino)-4(b)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-(fenylymotylo)heksacywego w 90 ml DMF poddano działaniu 8 g imidnuolu i 10 g tortbutylydimetylochlyrosilanu. Po miesuαnru w temporaturze pokojowoj przez 18 godzin otrzymano żółty przejrzysty roztwór, który wlano do mioszamno wody z lodem i tę mrosuanins wyokstrnhywnco trzykrotnie 250 ml porcjami octanu etylu. Połączone ekstrakty przemyto kolejno trzykrotnie 10% roztworem kwasu cytrynowego, trzykrotnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, raz wodą i w końcu solanką. Po wysuszeniu (Na2b4) i odparowaniu rozpuszr7alnrka otrzymany eter tert-butylodimetylrsilywy (13,5 g) rozpusuyzony w 53 ml THF i poddano działaniu 53 ml kwasu octowego i 20 ml wody. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej pr707 3 godziny mioszncrnę wlncy do wody i całość wyekstrahowano trzykrotnie etorem. Pyłąyzoco ekstrakty etorowo przemyto dwukrotnie wodą i solanką, a potem wysuszono (Na2bO4). Po zwężeniu surowy produkt yy7osuczyco drogą chromatografii kolumnowej (SiO2, hoksnn/yytan etylu, 3,5:1,5), w wyniku czego ytruymnco związek tytułowy: TLC Rf(D) = 0,37; FAB-MS (M+H)+ = 528.
19o) (3)-(Boc-Amino)-4(b)-(tort-butylydrmetylosilrlokso)-6-fenyly-2(R)-fenylymetylo)heksacorly-(L)-Val-N-(2-motoksyetolo)nmid
Ry7twór 1,25 g (2 mmole) kwasu 5(S)-(Byc-amino)-4(b)-(tert-butylydrmetolosrlilokso)-6-focylo-2(R)-(fenylometyly)hoksncowegy, 0,98 g (2,21 mmola) BOP, 0,3 g (2,21 mmola)
184 292
HOBT i 0,55 ml (4,98 mmola) N-metylomorfoliny w 15 ml DMF mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie poddano działaniu 0,208 ml (2,42 mmola) (L)-Val-N-(2-metokcyetylo)Jmidu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 5,5 godziny mieszaninę wIjzo do 300 ml wody i wyekstrahowano jątrzykrotaie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto kolejno wodą, dwukrotnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek tytułowy oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (S^, D do A); TLC Rf (C) = 0,23.
Przykład 20.5(S)-(Boc-Am1ao)-4(S)-hydrfksy-6-fenylo-2(R)-(.fenylometylo)hc2sanoilo-(L)-[(cyklohekcylo)Gly]-N-(U-metoksyetylo)Jmld
Analogicznie jak w przykładzie 1, 0,96 g (1,33 mmola) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butyiod1mctylos1l1lo2sy)-6-Scaylf-2-(R)-(fcaylometylo)hc2sazo1lo-(L)-[(cyklohcksylo)Gly]-N-(2-metoksyetylo)amidu w 33 ml DMF poddano reakcji z 0,836 g (2,66 mmola) trihydratu TBAF, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. Po obróbce i chromatografii kolumnowej (SiO2 D do A) otrzymano czysty związek tytułowy: TLC Rf (A) = 0,5; tRe(II) = 15,92 minuty; FAB-MŚ (M+H)+ = 610.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
20a) N-Boc-(L)-(Cykioheksylf)glicyna
W temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, pod ciśnieniem atmosferycznym, przeprowadzono uwodornienie 2,51 g (10 mmoli) Boc^Ll-fenyloglicyny (Fluka; Buchs/Szwajcaria) w 50 ml metanolu w obecności 250 mg katalizatoraNishimury. Katalizator odsączono i przemyto metanolem. Przesącz odparowano i powstały tytułowy produkt zastosowano w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania. TLC Rf(A) = 0,41.
20b) Boc-(L)-[(Cykloheksylo)Gly]-N-(2-metokcyctylo)Jmid
Po ochłodzeniu do 0°C roztwór 0,515 g (2 mmole) N-Boc-(L)-(cykiohekcylo)glicyny w 10 ml chlorku metylenu poddano kolejno działaniu 0,413 g (2 mmole) DCC i 0,297 g (2,2 mmola) HOBT. Po 20 minutach mieszaninę poddano w ciągu 15 minut działaniu roztworu 0,172 ml (2 mmole) U-metokcyetyloaminy) (Aldrich, Buchs, Szwajcaria) w 8 ml chlorku metylenu. Po intensywnym mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 19,5 godziny substancję stałą odsączono. Przesącz przemyto kolejno wodą i solanką, a potem wysuszono (NauSC4). Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (SiO2, eluent J), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (A) = 0,56.
20c) H-(L)-[(Cyklohckcylo)Giy]-N-(2-metoksyctylo)amid
W 8,7 ml kwasu mrówkowego mieszano przez 2 godziny 0,52 g (1,65 mmola) Bfc-(L)-[(cy2lohckcylo)Gly]-N-(2-metoksyetylo)Jmfdu, Potem mieszaninę odparowano w wyparce obrotowej, a pozostały kwas mrówkowy usunięto pod próżaią, Pozostałość roztworzono w wodnym nasyconym roztworze wodorowęglanu sodowego i tę mieszaninę wyekstrahowano czteokrotnie chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto kolejno wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (S^, eluent B): TLC Rf (A) = 0,6.
20d) 5(S)-(Boc-Ammo)-4(S)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-feaylo-U(R)-(Scnylomctylo)hekcJaoilf-(L)-[(cy2lohekcylo)Gly]-N-(2-mctfkcyetyio)amid
Roztwór 0,817 g (1,55 mmola) kwasu 5 (3)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butylodimetylosililo2cy)-6-fcnylo-2(R)-(fenylometylo)hekcanowego (przykład 19e), 0,365 g (1,7 mmola) H-(L)-[(cyklohcksylo)Gly]-N-(U-metokcyetylo)Jmidu, 0,645 g (1,7 mmola) HBTU i 0,4 ml (3,72 mmola) N-metylomorfoliny w 15 ml acetonitrylu mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjnązatężono, a pozostałość roztworzono w octanie etylu. Ten roztwór przemyto kolejno wodą, 10 % roztworem kwasu cytrynowego, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, a potem wysuszono (Na2SO4). Po zatężeniu surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (SiO^ C), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (A) = 0,53.
184 292
Przykład 21. 5(S)-(Boc-Aminn)-4(S)-hydroksy-6-feoy1o-2(R)-(feny1omety1n)heksano11o-(0)-[(feoy1o)G1y]-N-(2-metoksyety1o)amid
Analogicznie jak w przykładzie 1, 1,15 g (1,6 mmola) 5(S)-(Bnc-aminn)-4(S)-(teet-buty1odimąty1osi1i1nksy)-6-feoy1o-2(R)-(feoylomąty1n)heksaoni1o-(L)-[(feoy1o)G1y]-N-(2-metoksyety1n)amiduw37mlDMF poddano reakcji z 1,01 g(3,2 mmola) trihydratu TbAf, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. Po obróbce 1 chromatografii kolumnowej (SiO2, D do A) otrzymano czysty związek tytułowy: TLC Rf (A) = 0,47; tRet (II) = 15,15 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 604.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
a) Boc-(L)-(Feoz1o)G1z-N-(2-mątnksyetz1o)am1d
Analogicznie jak w przykładzie 20b, roztwór 0,503 g (2 mmole) N-Bnc-(L)-(feoy1n)g1icyoy w 10 ml chlorku metylenu poddano, po ochłodzeniu do 0°C, działaniu kolejno 0,413 g (2 mmole) DCC 1 0,297 g (2,2 mmola) HOBT. Po 20 minutach mieszaninę poddano w ciągu 15 minut działaniu roztworu 0,172 ml (2 mmole) 2-metnksyątz1oamioy w 8 ml chlorku metylenu. Po dokładnym mieszaniu w temperaturze pokojowej i obróbce surowy produkt oczyszczono drogą mieszania w eterze. TLC Rf(A) = 0,5.
21b) H-(L)- [(F enylojGly] -N-(2-metoksyetylo)amid
Analogicznie jak w przykładzie 20C, 0,61 g (1,98 mmola) Bnc-(L)-[(feny1o)G1y]-N-(2-metnksyety1n)am1du mieszano przez 2 godziny w 10,4 ml kwasu mrówkowego. Po obróbce otrzymano związek tytułowy, którego użyto dalej bez dalszego oczyszczania. TLC Rf (B) = 0,3.
21c) 5(S)-(Bnc-A.m1oo)-4(S)-(terΐ-buty1od1mąty1nsi111oksy)-6-feny1o-2(P)-(feny1omąty1o)heksanoi1o-(L)-[(fąoy1o)-G1y]-N-(2-metoksyety1n)amid
Analogicznie jak w przykładzie 20d, roztwór 0,921 g (1,75 mmola) kwasu 5(S)-(Boc-amioóH(S)-(tert-birtylodimetylosiinoksy)-6-fenyll>2(R)-(fenylometylo)łieksanowego, 0,4 g (1,92 mmola) H-(L)-[(feoyln)G1y]-N-(2-metoksyety1n)amidu, 0,728 g (1,92 mmola) HbtU i 17,4 ml (4,2 mmola) 0,25M roztworu N-me-z1nmoefn1iny w acątno1try1u mieszano w temperaturze pnkojowej przez 2 godziny. Po obróbce, a następnie chromatografii kolumnowej (SIO2, octan etylu/heksan, 1:1 do 3:1) otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (A) = 0,63.
Przykład 22. 5(S)-[(1-Mety1o-4-p1derydzoz1oksykaebnny1o)am1on)-4(S)-hydroksy-6-cyk1ohąksy1o-2(P)-[(d-metoksyfąoy1o)mety1o]heksaon11n-(L)-Va1-N-(2-metoksyety1o)am1d
Do roz-wnru 217 mg (0,73 mmola) -rifnsgąou w 20 ml THF wstrzyknięto roztwór 346 mg (3 mmole) 1 -mąty1n-4-piperydyon1u (Fluka, Buchs, Szwajcaria) w 2 ml THF. Powstałą suspensję ochłodzono na łaźni lodowej, a następnie poddano działaniu 1,16 ml (8,3 mmola) trią-y1naminy, a powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Tę suspensję dodano do zawiesiny 500 mg (0,92 mmola) 5(S)-aminn-4(S)-hydroksz-6-cyk1nhąksy1o-2(R.)-[(d-metoksyfeoy1o)mąty1o]heksanoi1n-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)am1du w 20 ml THF 1 powstałą mieszaninę mieszano w atmosferze argonu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody, a następnie całość wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto kolejno wodą nasyconym roz-wnrem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką. a potem odparowano. Po roztworzeniu surowego produktu w eterze i odsączeniu nierozpuszczalnych składników z użyciem pompki wodnej otrzymano związek ty-ułnwz: TLC Rf (K) = 0,60; tRee (I) = 10,8 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 647.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
22a) 5(S)-Aminn-4(S)-hydroksy-6-czk1nheksy1n-2(R)-[(p-me-oksyfeoy1n)mąty1e]heksanoi1n-(L)-Vaj-N-(2-metoksyety1n)amid
Pnz-wór 5 g (8,25 mmola) 5(S)-(Boc-amion)-4(S)-hydrnksy-6-cyk1ohąksy1n-2(R)-[(p-metoksyfeoy1o)metyln]heksaooi1o-(L)-Val-N-(2-metoksyety1n)am1du z przykładu 12 w 40 ml 4N roztworu kwasu solnego mieszano w dioksanie (łaźnia lodowa) przez 2 godzioy. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią a pozostałość poddano liofilizacji z dioksanu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (B) = 0,18; (I) =11,3 minuty;
FAB-MS (M+H)+ = 506.
184 292
Przykład 23. 5(S)-(3(S)-TceraOiydrofuryloksykarbonyloamino)-4(S)-hydroksy-6-dykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenyiz)-metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyztylo)amid
Zawiesinę 1,0 g (1,84 mmola) 5(S)-omino-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfzyyio)mztyio]hzksonoiio-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)omidu z przykładu 22o poddono w -5°C dziołoniu 1,28 ml Metyloaminy, a następnie 694 mg (4,61 mmola) chlorku 3 (S)-tztrαhydrofurylokarbonylu (patrz J. Chromatography 506,598(1990)) i tę mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej i atmosferze argonu przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wlano do mizseoniny wody z lodem, a następnie wyekstrahowano ją trzykrotnie octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodąi solanką, o potem odparowano. Po roztworzeniu surowego produktu w octanie etylu i odsączeniu nierozpuszczalnych składników z użyciem pompki wodnej otrzymano związek tytułowy; TLC Rf (B) = 0,74; tRet (B) - 14,0 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 620.
Przykład 24. 5(S)-(2(IR,S)-Tetrahydropiranylometoksykarbonyloamino)-4(S)-hydroksy-6-dyklohzksylo-2(R)-[(p-mztoksyfznylo)mztyio]hzksayoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyztyio)omid
Analogicznie jak w przykładzie 23 związek tytułowy otrzymano joko mieszaninę dwóch epimerów, których nie możno rozdzielić metodąHPLC, z użyciem 1,0 g (1,84 mmolo) 5(S)-aminz-4(S)-hydroksy-6-dykioheksylz-2(R)-[(p-metoksyfeyyka)mzίyio]heksoyoiio-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)omidu z przykładu 22o, 660 mg (3,68 mmola) rαczmiczyzgo chlorku tetrohydropiranylometoksykarbonylu (patrz Co^oIiC^z Res. 4(4), 343(1967)) i 0,909 ml (6,54 mmola) Metyloaminy. TLC Rf (B) - 0,69; tRet (I) = 15,5 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 648.
Przykład 25. 5(S)-(5(S)-2-Oksopirolidynylometoksyk;arbonyloamino)-4(S)-hydroksy-6-dykioheksyio-2(R)-[(p-metoksyfznylo)metylo]hzksayoiio-(L)-Val-N-(2-metoksyetyio)amid
Analogicznie jak w przykładzie 22, związek tytułowy otrzymano po oczyszdneyiu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (układ K joko eluent), z użyciem 542 mg (1,0 mmola) 5(S)-oaino-4(S)-hydrzksy-6-dykotelkSllR2(R)-[(p-meto]ksyfnylo)mztyk)]hzlkSjnoiio-(L)-·WiN-(2-merzksyeryio)amidu z przykładu 22o, 345 mg (3 mmole) 5-(S)-hydroksymetylo-2-piroiidonu (=(L)-pirogluraminzlu - Fluka, Buchs, Szwajcario), 297 mg (1 mmol) rrifosgeyu i 1,25 ml (9 mmoli) Metyloaminy. TLC Rf (K) = 0,50; tRef (I) = 12,6 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 647.
Przykład 26. 5(S)-(2-Mztoksyetzksykarbonyloaminz)-4(S)-hydroksy-6-cykiohzksylz-2(R)-[(p-meroksyfenyio)mztyio]hdksanoiio-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amia
Analogicznie jak w przykładzie 23, związek tytułowy otrzymano z użyciem 1,0 g (1,84 mmola) 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]hzksanoilo-(L)-ValeN-(2-meroksyetylo)omidu z przykładu 22a, 511 mg (3,70 mmolo) chlorku 2-metoksyetoksykorbonylu i 0,909 ml (6,45 mmolo) Metyloaminy. TLC Rf(B) = 0,63; tRet (I) =13,9 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 608.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
26a) Chlorek 2-mztoksyztoksykorboyyiu (= dhioromrówczoy 2-metoksyztylu)
W temperaturze od 0°C do 5°C i atmosferze azotu do 100 ml (202 mmole) 20% roztworu fosgznu w toluenie wk-oplono 13,3 ml (168 mmoli) 2-metoksyetanolu (Fluka, Buchs, Szwajcario) i tę mieszaninę mieszono dokładnie w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano wodą, o fazę organiczną przesączono przez watolinę i odporowono: IR (CH2G2): między innymi 3055w, 2995w, 2935w, 2895w, 2825w, 1775s, 1167s, 1127s;
*H NMR (200 MHz, CDG3): 3,38 (s, 3H) , 3,64 i 4,44 (2t, J - 5Hz, każdy 2H) .
Przykład 27. 5 (S)-((L)-Tiazolidyn-4-ylokorbonyloamino)-4(S)-hyarΌksy-6-cykkahzksyio-2(R)-[(p-mztoksyίeyyka)mztyio]-heksayoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetyka)omid
W temperaturze pokojowej roztwór 1,0 g (1,84 mmola) 5(S)-amiyz-4(S)-hydrok-y-6-dykioheksyio-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksayoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylojomidu z przykładu 22o w 12 ml DMF poddano kolejno działaniu 270 mg (2,02 mmolo) kwosu (L)-riazolidyno-4-kαrbzksyłowzgo (= (L)-tiaproiina; Sigma, Buchs, Szwajcario), 0,33 ml (2,02 mmola) cyjanofzsfonioyu dietylu i 0,91 ml (6,52 mmolo) Metyloaminy, o następnie powstałą suspensję mieszano w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Suspensję rozcieńczono 40 ml octanu etylu i przesączono. Pozostałość rozpuszczono w mieszoninie chlorku metylenu i meta100
184 292 nolu (9:1), a potem tę mieszaninę odparowano do sucha. Po roztworzeniu pozostałości w octanie etylu otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej: TLC Rf(B) = 0,72; tRet (I) = 10,5 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 621.
Przykład 28. 5(Ś)-(4-Okso-4H-1-beazopiran-2-ylokarboyloamino)-4(Ś)-hydroósy-6-cyólnheksylo-2(R)-[(p-metoósyfeaylo)metylo]heósaanilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)αmid
W temperaturze pokojowej roztwór 1,0 g (1,84 mmola) 5(S)-ammo-4(S)-hydroksy-6cyóloheksylo-2(R)-[(p-metoósyfeayln)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoósyetylo)amidu z przykładu 22a w 18 ml DMF poddano kolejno działaniu 470 mg (2,40 mmola) kwasu 4-okso-4H-1 -benzopirann-2-karboksylowego (Aldrich, Steinheim, RFN), 0,59 ml (3,90 mmola) cyjanofosfonianu dietylu i 0,90 ml (6,45 mmola) trietyloaminy, a następnie powstałą mieszaninę mieszano w atmosferze argonu przez 5 godzin. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną wlαan do wody z lodem i całość wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto kolejno wodą nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodąi solanką, a następnie odparowano je do sucha. Po oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu/metanolu (98:2) i roztworzeniu w eterze dietylowym, otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej TLC Rf (B) = 63; tRet (I) = 15,4 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 678.
Przykład 29. 5(S)-([ndoIilo-2-óarbonyloαmiao)-4(S)-hydroósy-6-cykioheÓ5ylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heósaaoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
Analogicznie jak w przykładzie 28 związek tytułowy otrzymano po roztworzeniu w eterze dietylowym, w postaci białej substancji stałej, z użyciem 1,0 g (1,84 mmola) 5^)-οιώιao-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]-heksoaoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu z przykładu 22a, 331 mg (2,03 mmola) kwasu indolo-2-karboksylowego (Fluka, Buchs, Szwajcaria), 0,331 ml (2,03 mmola) cyjαaofosfoniαau dietylu i 0,90 ml (6,45 mmola) trietyloaminy: TLC Rf (B) = 0,75; tRet (I) = 14,4 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 651.
Przykład 30. 5(Ś)-(Metoksykαrbonylo-(L)-Val-ammo)-4(S)-hydroósy-6-cykloheósylo-2(R)-[(p-metoksy.feaylo)metyln]heósaaoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
Analogicznie jak w przykładzie 28, związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej, po roztworzeniu w eterze dietylowym, z użyciem 1,0 g (1,84 mmola) 5^)-οιϊao-4(Ś)-hydroósy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfeaylo)metyln]heósanoilo-(L)-Val-N-(2-metoósyetylo)αmidu z przykładu 22a, 462 mg (2,63 mmola) metoksykarbonylo-(L)-waliny, 0,43 ml (2,83 mmola) cyjαaofosfonianu dietylu i 1,34 ml (9,61 mmola) trietyloaminy: TLC Rf(B) = 0,61; tRet (I) = 14,2 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 663.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
0a) N-(Metoksykarbonylo)-(L)-walina
Do 7,0 g (60 mmoli) L-waliny w 100 ml 2N roztworu NaOH i 30 ml dioksanu (reakcja egzotermiczna) dodano 5,67 g (60 mmoli) chloromrówczanu metylu (Fluka, Buchs, Szwajcaria) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a fazę wodną zakwaszono 27 ml 4N roztworu HCl i ponownie wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu i odparowaniu drugiej fazy chlorku metylenu otrzymano związek tytułowy: tRet (I) = 7,2 minuty;
’H NMR (200 MHz, CD3OD): 0,96 (t, J = 7Hz, 6H), 2,16 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8Hz, HN częściowo wymienialne).
Przykład 31.5(S)-([N-((L)-Tiazolidyn-4-yloóαrbonylo)-(L)-Vał]-amino)-4(S)-hydroósy-6-cyóloheósyln-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heósαaoilo-(L)-Val-N-(2-metoósyetylo)αmid
Analogicznie jak w przykładzie 28, związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej, po roztworzeniu w eterze dietylowym, z użyciem 0,60 g (1,11 mmola) 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-6-cyklohekóylo-22R)-[(p-mreokóyfenyjo)metylo]heksoaoiln-(L)-Val-N-(2-metoósyetyln)amidu z przykładu 22a, 311 mg (1,33 mmola) N-[(L)-tiazolidyn-4-ilokarbonylo-(L)-waliny (=(L)-tiaprolilo-(L)-waliaa), 0,25 ml (1,63 mmola) cyjαaofosfoniαau dietylu i 0,55 ml (3,91 mmola) trietyloaminy: TLC Rf (K) = 0,54; tRet (I) =11,0 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 720.
184 292
101
a) H-(L)-Tiaprolilo-(L)-walina
Analogicznie jak w przykładzie 28, ester benzylowy (L)-tiaprolilo-(L)-waliny otrzymano z użyciem 3,99 g (10,5 mmola) 4-toluenosulfonianu estru benzylowego (L)-waliny (Fluka, Buchs, Szwajcaria), 1,33 g (10,00 mmoli) kwasu (L)-tiazolidyno-4-karboksylowego (= (L)-tiaprolina; Sigma, Buchs, Szwajcaria), 1,8 ml (11,0 mmola) cyjanofosfonianu dietylu i 5,6 ml (40,0 mmola) trietyloaminy. Roztwór 1,37 g tego surowego produktu w 15 ml metanolu poddano działaniu 8,5 ml 1N roztworu wodorotlenku sodowego, a następnie tę mieszaninę mieszano wtemperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakc^jyj^^ odparowano do połowy objętości pod próżnią i przemyto octanem etylu. Fazę wodną zakwaszono 1N roztworem kwasu solnego, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego i wyekstrahowano ją czterokrotnie octanem etylu. Po odparowaniu ekstraktów organicznych i roztworzeniu pozostałości w eterze otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (K) = 0,54; tRet (lii) = 12,2 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 233.
Przykład 32. 5(S)-(Benzyloksykarbonvlo-(L--4-[trans-hydroksyprolilo]amino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R--[(p-metoks}VenyloCmetyloCheksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksvetylo)-amid
Analogicznie jak w przykładzie 28, związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej (po oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem układu K i roztworzeniu w eterze dietylowym), stosując 0,84 g (1,55 mmola) 5(S)-amino-4(S--hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyferylo-metylo]heksanollo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu z przykładu 22a, 412 mg (1,55 mmola) trans-benzyloksykarbonylo-(L)-4-hydroksyproliny (Bachem, Bubendorf, Szwajcaria), 0,26 ml (1,63 mmola) cyjanofosfonianu dietylu i 0,5 ml (3,6 mmola) trietyloaminy. TLC Rf (K) = 0,50; tRet (I) = 13,8 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 753.
Przykład 33. 5 (S)-((L)-[trars-4-Hydroksyprolilo]amino)-4(S)-hydroksy-6lCykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo-metylo]-heksanoilo-(L--Val-N-(2-metoksyetylo)amid
W ciągu 2,5 godziny pod ciśnieniem wodoru (1,013 x 103 kPa) i w temperaturze pokoj owej przeprowadzono uwodornienie roztworu 700 mg (0,93 mmola) 5(S)-(benzyloksykarbonylo-(L)-4-[trans-hydroksyprolllo]amino--4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R--[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L--Val-N-(2-metoksyetylo-amidu z przykładu 32 w 90 ml metanolu, w obecności 140 mg 10% Pd/C. Katalizator odsączono, a przesącz odparowano do sucha i po roztworzeniu w eterze dietylowym otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej. TLC Rf (K) = 0,18; tRe (I) = 9,9 minuty, FAB-MS (M+H)+ = 619.
Przykład 34. 5(S)-(2-Ammo-4-tiazoliloacetyloamino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L--Val-N-(2-metoksyetylo-amid
Analogicznie jak w przykładzie 28, związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej, po roztworzeniu w eterze dietylowym, z użyciem 0,60 g (1,11 mmola) 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R--[(p-metoksyfenvlo)metylo]heksanoilo-(L--Val-N-(2-metoksyetylo)amidu z przykładu 22a, 211 mg (1,33 mmola) kwasu 2-amino-4-tiazoloacetylowego (Aldrich, Steinheim, RFN), 0,25 ml (1,63 mmola) cyjanofosfonianu dietylu i 0,55 ml trietyloaminy. TLC Rf(B) = 0,50; tRet (i) = 10,8 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 646.
Przykład 35. 5(S)-(6-(4-Metylo-1-piperazynylo--3-pirydvlokarbonyloamino-4(S)-hydrc)ksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyferylo)-metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
Analogicznie jak w przykładzie 28, związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej, po roztworzeniu w eterze dietylowym, z użyciem 0,60 g (1,11 mmola) 5(S)-amiro-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfervlo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetvlo-amidu z przykładu 22a, 246 mg (1,12 mmola) kwasu 6-(4-metylo-1-piperazynylo)-3-pirydynokarboksylowego (wytwarzanie patrz opis EP 0 385 351 A1), 0,2 ml (1,22 mmola) cyjanofosfonianu dietylu i 0,55 ml (3,91 mmola) trietyloaminy. TLC Rf(B) = 0,28; tRet (I) = 10,7 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 709.
102
184 292
Przykład 36. 5(S)-(4-(4-Morfołimylometylo)benzyloamino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksyło-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanolło-(L)-Val-N-(2-metoksyetyłojamld
Analogicznie jak w przykładzie 28, związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej, po roztworzeniu w eterze dietylowym, z użyciem 1,00 g (1,84 mmola) 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-6-cykłoheksylo-2(Rj-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanolło-(Lj-Val-N-(2-metoksyetyłojamidu z przykładu 22a, 523 mg (2,03 mmola) chlorowodorku kwasu 4-(4-morfolinylometyło)bemzoesowego (wytwarzanie patrz Tet. Lett. 32,73 85 (1991)), 0,33 ml (2,02 mmola) cyjanofosfonianu dietylu i 1,29 ml (9,22 mmola) trietyloaminy. TLC Rf(B)=0,60; Lr^ (I) = 11,1 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 709.
Przykład 37. 5(S)-(O-[4-Tetrahydropiranylo]-(L)-lakLoiłoamino)-4(Sj-hydroksy-6-cykłoheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenyło)metyło]heksamoiło-(L)-Val-N-(2-metoksyetyło)amld
Analogicznie jak w przykładzie 28, związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej, po roztworzeniu w eterze dietylowym, z użyciem 1,00 g (1,84 mmola) 5(S)-amino-4(Sj-hydroksy-6-cykloheksyło-2(R)-[(p-metoksyfenylojmeLyło]heksanoiło-(Lj-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu z przykładu 22a, 321 mg (1,88 mmola) kwasu 0-[4-terahydropiranylo]-(L)-młekowego, 0,33 ml (2,02 mmola) cyjanofosfonianu dietylu i 1,03 ml (7,38 mmola) trietyloaminy. TLC Rf (B) = 0,72; Lr^ (I) = 14,0 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 662.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
37a) Kwas O-[4-tetrahydropiranylo]-(L)-mlekowy (= kwas 2(S)-(tetrahydropiram-4-yloksy)propanowy)
Roztwór 1,021 g (0,951 ml, d = 1,074; 10 mmoli) teLrahydro-2H-piran-4-olu (Fluka, Buchs, Szwajcaria) w absolutnym 1,4-dioksanie poddano w 65°C działaniu 1,6 g (40 mmoli) 60% wodorku sodowego w oleju (Fluka, Buchs, Szwajcaria). Powstała szarą substancję mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a następnie pozwolono by całość ochłodziła się do 65°C i w ciągu około 8 minut wkroplono 1,08 g (0,863 ml, d = 1,258; 10 mmoli) kwasu R(+)-2-chloropropamowego (Fluka, Buchs, Szwajcaria; czysty izomer) w absolutnym 1,4-dioksanie. Powstałą brązową substancję rozcieńczono dioksanem w takiej ilości, że ostatecznie mieszanina reakcyjna zawierała 55 ml dioksanu, a następnie Lę mieszaninę ogrzewano w trakcie mieszania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 14 godzin. Do otrzymanej brązowej suspensj i wkroplono w ciągu 2 minut 40 ml wody i powstały żółty roztwór odparowano do sucha pod wysoką próżnią. Pozostałość roztworzono w 250 ml wody i 150 ml octanu etylu. Fazy organiczne przemyto 100 ml wody. Połączone fazy wodne zakwaszono (pH 1) 4N roztworem kwasu solnego. Otrzymany roztwór nasycono chlorkiem sodowym i wyekstrahowano go dwukrotnie 300 ml porcjami octanu etylu. Fazy organiczne przemyto trzykrotnie 150 ml nasyconym roztworem chlorku sodowego w każdym z tych przypadków. Następnie połączone ekstrakty w octanie etylu wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano do sucha pod wysoką próżnią w 30°C. Pozostałość (żółty olej) oczyszczono drogą destylacji na ziemi okrzemkowej (t.w. około 160°C pod ciśnieniem 1,0664 x 102 Pa). Związek tytułowy otrzymano w postaci bezbarwnego oleju, który po odstawieniu zestalił się, w wyniku czego otrzymano bezbarwne kryształy, które topniały w temperaturze 33,7-67,6°C i nadal zawierały 0,13 mola (1,30 %) wody; [a]D 20 = -46,7 ± 1,0° (c = 1,035; CHC^).
Przykład 38. 5(S)-(Boc-Amimo)-4(S)-hydroksy-6-fenyło-2(Rj-[(p-benzyłoksyfenylo)meLyło]heksanoiło-(L)-Val-N-(2-metoksyetyło)amid
Analogicznie jak w przykładzie 1, związek tytułowy otrzymano z użyciem 1,29 g (1,63 mmola)5(S)-(Έoc-amino)-4(S)-(tert-butyłodimeLyłosiłiloksy)-6-fenylo-2(R)-[(p-benzyloksyfenyło)metylo]heksanoilo-(Lj-Val-N-(2-metoksyeLylojamidu i 1,03 g (3,26 mmola) trihydratu TBAF. TLC Rf (M) = 0,58; (I) = 16,9 minuty.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
38a) 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-(tert-buLylodimeLylosililoksyj-6-femylo-2(Rj-[(p-benzyloksyfenylo)metylo]heksanoilo-(Lj-Val-N-(2-metoksyetylojamid
Analogicznie jak w przykładzie 1, związek tytułowy otrzymano w postaci bezbarwnej żywicy (po oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem heksanu/oc184 292
103 tanu otylu (1:1) jako oluentu) z 1,14 g (1,8 mmyln) kwasu 5(b)-(Boc-amino)-4(b)-(tert-butylodimoΐolysililyksy)-6-fenylo-2(R)-[(p-bon7ylyksyfenylo)motyly]heksαcywegy, 313 mg (1,8 mmola) H-(L)-Val-N-(2-metoksyotylo)nmidu (wotworuycegy jak w przokładzió 1b) i 751 mg (1,98 mmola) HBTU w 18 ml 0,25M roztworu NMM w αyótynrtrolu. TLC Rj/heksan/octan etylu (1:1)) = 0,19; tR (I) = 23,3 minuto; FAB-Mb (M+H)+ = 790.
38b) 5(b)-[1(b)-(Byc-Ammy)-2-fónyloótylo]-3(R)-[(p-bónuolyksyfónylo)mótyly]dihydrofuran-2-(3H)-on
Analogicunro jak w pruykładuie 1h, 1,13 g (3,70 mmola) 5(b)-[1(S)-(Boc-aminy)-2-fenylootylo]drhydrofuran-2-(3H)-onu (przykład 2b) rozpusucuyno w 4,8 ml THF i 0,75 ml 1,3-dimetyly-3,4,5,6-tetrahydro-2( 1 H)-pirymrdynonu i w temperaturze -75°C poddano deprotonywαniu z użyciem 7,25 ml 1M ryutwyru bis(trimotylysrlrly)amidku litowego w THF, a następnie alkilowaniu (15 minut) z użyciom 1,2 g (3,7 mmola) jodku d-benuyloksybecuylu (przykład 1 d) w 2 ml THF. Po chromatografii kolumnowej (brO2, heksan/octan otylu, 2:1) otrzomncy czysty związok tytułowy: TLC Rf (D) = 0,30; tR (I) =28,2 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 502.
38c) Kwas 5(b)-(Boc-αminy)-4(b)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(p-bon;zyloksyfócyly)motylo]hoksanowy
Analygiy7cro jak w pruykłαdure 1i, 1,4 g (2,79 mmola) 5(b)-[1(b)-(Byy-aminy)-2-fonolootylo]-3(R)-[(p-benzylyksyfónylo)motyly]dihydrofuran-2-(3H)-ynu w 45 ml dimotoksyotanu i 23 ml wody poddano hydrolizio z użyciom 11 ml 1M roztworu wodorotlenku litowego. Mieszaninę reakcyjną po częściowym odparowaniu wlano do lodowatej miesuaπίπο 137 ml nasyconego roztworu NH40,11 ml 10 % roztworu kwasu cytrynowego i 56 ml chlorku metylenu, a następnie dodano metanolu w colu ro7pusucuenia wytrąconej substancji stałej. Fazę wodną nyókstrahywacy dwoma porcjami chlorku mótylenu/mótncylu (około 10:1), a fazy organiczne przemyto solanką, wysuszocy (Na2SO4) i odparowano: tRt(I) = 24,0 minuty; FAB-MS (M+H)+ =520.
38d) Kwas 5(b)-(Boc-ammo)-4(S)-(tert-butylodimetylosililykso)-6-fenylo-2(R)-[(p-bón7yloksofonylo)motoly]heksacywy
W temperaturze pokojowej przoz 18 godzic mioszacy 1,4 g (2,69 mmola) kwasu 5(b)-(Boy-amico)-4(b)-hydroksy-6-fenyly-2(R)-[(d-boc7yloksyfecyly)metyly]heksnnywegy w 2,9 ml DMF razom z 1,87 g (12,4 mmola) tórt-butylodrmetylocłclorysilncu i 1,5 g (22 mmole) rmidauolu. Mieszaninę reakcyjną wlncy następnie do wody i całość wyókstrαhywncy trzema dyryjnmi octanu etylu, a pyłącuone fazy yrgαniy7co przemyto kolejno 10% roztworem kwasu yotrynowegy, wodąi solanką, wosusuyno (Na2bO4) i odparowano, w wyniku yuógy otruymncy olej. Przeprowadzono w temperaturze pokoaywea hydrolizę funkcyjnej grupy estru sililywego w postaci oleju z użyciem 2,2 g węglanu potasowego w 63 ml motanolu/THF/wody (3:1:1) i miósuanrns cuęściywo odparowano w temperaturze pokojowoj. Wodną py7ystαłyść wlano do 10% roztworu kwasu cytrynowego i lodu i tę miósuacinę wyekstrahowano trzykrotnie octanom etylu, a fazy organiczne przemyto dwukrotnie wodą i solanką, wysuszono (Na2bO4) i odparowano. Surowy produkt poddano chromatografii kolumnowoj (SiO2, D), w wymiku yuegy ytruymncy 7wrozek tytułowy: TLC RfD) = 0,17; t^ (I) = 33,7 minuty; FAB-Nb (M+H)+ = 634.
Przykład 39. 5(b)-(Boy-Ammo)-4(b)-hodroksy-6-fenyly-2(R)-[(p-hydroksyfenolo)motylo]hoksncyrlo-(L)-Val-N-(2-metoksoetylo)nmid
Pod ciśnieniom wodoru (1,013 x 103 kPa) i w temperaturze pokojowej przeprowadzycy w ciągu 3 godzin uwodornienie roztworu 718 mg (1,06 mmyln) 5(S)-(Byy-amicy)-4(S)-hydroksy-6-fonylo-2(R)-[(p-benuylyk syfe nyio)metylo]hoksneoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyótylr)amidu z przykładu 38 w 50 ml metanolu, w obecności 150 mg 10% Pd/C. Po odsączeniu katalizatora i odparowaniu przesączu ytruomnco związek tytułowy jako bóupystαciywą substancję stałą. TLC Rf (heksan/octan otylu (2:1)) = 0,29; ,r(I) = 12,8 minuty; FAB-Mb (M+H)+ = 586.
Przykład 40. (S)-(Boc-Amino)-4(b)-hydroksy-6-fenyly-2(R)-[(p-izobutyksyfenylo)motyly]heksαnyilo-(L)-Vαl-N-(2-metoksyotylo)nmid
W atmosferze azotu susponsję zawierającą585 mg (1 mmol) 5(b)-(Byc-ammo)-4(S)-hodiΌksy-6-fenylo-2(R)-[(p-hydroksyfenylo)motyio]hoksnnyily-(L)-Val-N-(2-metyksyetylo)amidu
104
184 292 z przykładu 39 i 1,22 g węglanu cezowego w 50 ml dioksanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, a następnie poddano ją działaniu 2,7 ml jodku izobutylu (Fluka, Buchs, Szwajcaria) i ogrzewano w 80°C przez 3 godziny do chwili gdy monitorowanie metodą TLC nie wykazywało żadnych związków wyjściowych. Mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu, a osad odsączono. Przesącz odparowano, a po oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem chlorku metylenu/heksanu (95:5) jako eluentu i krystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (L) = 0,5; Ir (I) = 17,1 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 642.
Przykład 41. 5(S)-(Boc-Amino)-y(S)-hydroksy-6-fcaylo-U (R)-[(p-(U-dirydylomctokcy)fenylo)metyło]heksanoiio-(L)-Val-N-(2-metoksyctyif)amid
Analogicznie jak w przykładzie 40, związek tytułowy otrzymano (po oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem chlorku metyleau/metaaoiu (97:3) j ako eluentu i krystalizacji z octanu etylu) stosując 65 mg 5(3)-(Boc-amino)-y(S)-hydroksy-6-fenylo-U(R)-[(d-hydroksyfenylo)-mctylo]hekcJaoilo-(L)-Vy-N-(2-metotrsyetyjot^amduzprzykładu39, 137 mg węglanu cezowego i 3 ml chlorku 2-dikflilu (uwolnionego z chlorowodorku (Fluka, Buchs, Szwajcaria) działaniem roztworu NaHCO3). TLC Rf (L) = 0,4; tRe (I) =11,7 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 677.
Przykład 42. 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(d-(3-pirydylometoksy)fenylo)mctylo]heksJaoilo-(L)-Val-N-(U-metoksyetylo)amid
W atmosferze azotu suspensję zawierającą 585 mg (1 mmol) 5(S)-(Bfc-amino)-y(S)-hydroksy-6-fcnylf-2(R)-[(p-hydroksyfenyio)mctyio]hckcJaoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu (otrzymanego jak przykładzie 39) i 1,22 g węglanu cezowego mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie poddano ją działaniu 4,0 g chlorku 2-pikoiiiu (uwolnionego z chlorowodorku (Fluka, Buchs, Szwajcaria) działaniem roztworu NaHCO3) i całość ogrzewano w 85°C przez 6 godzin. Po dodaniu 100 mg jodku sodowego i 500 mg węglanu cezowego ogrzewanie prowadzono jeszcze przez 18 godzin. Po obróbce mieszaninę wyeluowano chlorkiem metylenu, a osad odsączono. Przesącz odparowano i po oczyszczeniu drogą chromatografii, z użyciem chlorku metylenu/THF (2:1) i liofilizacji z dioksanu otrzymano związek tytułowy jako bezpostaciową substancję stałą. TLC Rf (1) = 0,5; tRe (I) = 11,5 minuty, FAB-MS (M+H)+ = 677.
Przykład 43. 5 (S)-(Boc-Amino)-4(S)-hydro2sy-6-Seayio-2(R)-[(p-metoksyfeaylo)metylo]hc2sJzo1lo-(L)-’Val-N-(2-mctf2syetylf)amid
Roztwór 90 mg (0,154 mmola) 5(S)-(Boc-Jmino)-y(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(p-hydroksyfcaylo)metylf]hcksaaoilf-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu z przykładu 39 w 5 ml dioksJnu/DMF (1:1) poddano w 0°C działaniu 100 mg węglanu cezowego, a następnie 0,01 ml (0,15 mmola) jodku metylu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej i atmosferze azotu przez 14 godzin mieszaninę reakcyjną wlano do mieszanfay wody z lodem, a potem całość wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazy organiczne przemyto kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, przesączono przez watolinę i odparowano. Po oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem chlorku metylenu/metanolu (19:1) i liofilizacji z dioksanu otrzymano związek tytułowy. TLC Rf (chlorek metylenu/metanol (19:1)) = 0,27; tRe (I) = 14,6 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 600.
Przykład 44. 5(S)-(Boc-Amino)-y(S)-hydroksy-6-fcnylo-2(R)-[(3,4-metylenodio2syfcaylo)mctylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyctylo)Jmid
Roztwór 165 mg 5(S)-(Boc-Jmiao)-y(S)-(tcrt-bujylocdmetylosiihoksy)-6-fenylo-2(RX(3,4-metylcnod1o2syfcnylo)metylo]hcksanfilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amfdu w 4,04 ml absolutnego DMF poddano działaniu 127,4 mg TBAF i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 21 godzin. Nieco mętny żółtawy roztwór wlano do 30 ml wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto do zobojętnienia, kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, a potem wysuszono (Na2SO4). Związek tytułowy rozpuszczono w chlorku metylenu i wytrącono heksanem. TLC Rf (A) = 0,42; FAB-MS (M+H)+= 614.
184 292
105
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
44a) Chlorek 3,4-mąty1eoodiokszbeozz1u
W atmosferze argonu w 0°C do 10,82 g alkoholu 3,4-mąty1enndiokszbeozz1nwegn (Fluka, Buchs, Szwajcaria) i 48 mg d1izopropy1oaminomety1npn1is-yrenu (zasada dn1yhϋoig: polistyren usieciawaoy 2% diwioy1nbeozenem, diizoprody1namionmą-z1nwaoy; Fluka, Buchs, Szwajcaria) w 200 ml absolutnego eteru wkrnp1non w ciągu 25 minut 15,04 ml chlorku Umylu. Po mieszaniu w 0°C przez 1,5 godziny mieszaninę przesączono z użyciem pompki wodnej i przesącz zatężono w wyparce obrotowej, a następnie pod wysoką próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: C), w wyniku czego n-ezymaon związek tytułowy. TLC Rf (heksao/nctan etylu, 4:1) = 0,47;
’HNMR (200 MHz, CDCl?): 6,95-6,7 (m, 3H), 5,97 (s, 2H), 4,53 (s, 2H).
44b) Jodek 3,4-me-y1ąood1oksybąnzy1u
W atmosferze argonu bez dostępu światła 11,65 g chlorku 3,4-mety1eond1oksybeozy1u w 128 ml absolutnego mą-aon1u poddano działaniu 49,7 g jodku sodowego i tę mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godzioy. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 1,5 litra eteru, a następnie przemyto kolejno 10% roz-wnrem tiosiarczanu sodowego (600 ml) i solanką. Po wysuszeniu (Na2SO4) i usunięciu rozpuszczalnika otrzymano związek tytułowy, który poddano krystalizacji z eteru/heksanu. T.t. = 51°C; TLC Rf (heksao/octan etylu, 4:1) = 0,43;
•HNMR (360 MHz, CDO3): 6,93-6,77 (m, 2H), 6,77-6,64 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,44 (s, 2H).
44c) 5 (S)- [ 1 (S)-(Bnc-Ammn)-2-fąny1oety1o] -3 (R)-[(3,4-me-y1enodioksyfeoy1n)metz1n] dihydrofurao-2-(3H)-oo
W atmosferze azotu roztwór 500 mg 5(S)-[1(S)-(Bnc-aminn)-2-feoy1nety1n]d1hydrofuran-2-(3H)-oou (przykład 2b) w 2 ml absolutnego THF i 0,33 ml 1,3-dimety1n-3,4,5,6--e-eahydro-2(1H)-pirym1dnou (DMPU) ochłodzono do -75°C i poddano przy temperaturze wewnętrznej poniżej -70°C działaniu 3,21 ml 1M roztworu bis(trimetylosililo)amidku litowego w THF (Aldrich, Steinheim, RFN), a następnie tę mieszaninę mieszano w -75°C przez 20 minut. Do roztworu reakcyjnego wkroplooo za pomocą strzykawki w ciągu 10 minut, utrzymując temperaturę wewnętrzną poniżej -70°C, 429 mgjndku 3,4-mąty1eoodinksybąnzz1u, a następnie mieszaninę dokładnie mieszano w -75°C przez 1 godzinę. W temperaturze od -75°C do -70°C do przejrzystego roztworu dodano za pomocą strzykawki 0,611 ml kwasu prodaonwego, a następnie 0,611 ml wody. Podczas tej procedury temperatura dndninsła się do -30°C. Potem mieszaninę reakcyjną rozpuszczono 35 ml octaou etylu 1 całość mieszano z 10 ml 10% roz-wneu kwasu cytryonwągo przez 5 minut na łaźni (chłodzenie mieszaniną 1ód-wnda), Fazę wodną nddzie1non, a fazę nrganicznądrzemyto kolejno solanką, nasyconym roztwnrąm wndnrowęg1aou sndnwegn 1 jeszcze raz solanką. Połączone fazy wodne poddano reekstrakcji dwukrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężnoo. Związek ty-ułnwz otrzymano w postaci brązowego oleju, który oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent D). TLC Rf (D) = 0,38; FAB-MS (M+H)+ = 440.
44d) Kwas 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(3,4-mąty1eondinksyfąny1o)mą-y1o]heksaonwz
Roztwór 278 mg 5(S)-[1(S)-(Boc-amino)-2-fenyloetylo]-3(P)-[93,4-mety1eondinksyfenylo)metylo]dihydrofUeao-2-(3H)-nnu w 10,25 ml eteru dime-y1nwągn glikolu etylenowego i 5,15 ml wody poddano w temperaturze pokojowej działaniu 2,53 ml IM roztworu wndnrotleoku litowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a dn-ąm rozcieńczono ją octanem etylu i THF i przemyto w rozdzielaczu do zobojętnienia mieszaniną zawierającą 31 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego i 2,6 ml 10% roztworu kwasu cytrynowego, a następnie solanka i wodą. Po wysuszeniu (Na2SO4) i usunięciu rozpuszczalnika otrzymano związek tytułowy, którego użyto w dalszym procesie bez dnda-knwągn oczyszczania. FAB-MS (M+H)+ = 458.
106
184 292 (44e) Kwas 5(S)-(Bod-omiyo)-4(S)-(tert-butyiodimetylosiiiloksy)-6-fznylo-2(R)-[(3,4-metylenodioksyfenylo)metylz]hzksanowy
W trakcie mieseonia roztwór 271 mg kwasu 5(S)-(Bzd-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(3,4-metylenzdioksyfznyio)metyio]heksanowzgo w 2,13 ml DMF poddano działaniu 338 mg imidazoiu i 415 mg tert-butylodimztylochizrosilαnu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 20 godzin roztwór reakcyjny wlano do mieszaniny wody z lodem i tę mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Fozę organiczną przemyto kolejno 10% roztworem kwasu cytrynowego i solanką. Otrzymany surowy produkt rozpuszczono w 7,13 metanolu i 2,75 ml THF, a powstały roztwór poddono w temperaturze pokojowej działaniu roztworu 485 mg węglonu potasowego w 2,75 ml wody. Mieszaninę reakcyjną mieszono w temperaturze pokojowej przez 2 gzaziyy, zatężonz do połowy jej objętości i wlono do 10% roztworu kwasu cytrynowego i lodu, o nostępnie całość wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto zimną solanką. Po wysuszeniu (No2SO4) i odparowaniu rozpusedzainika pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent C), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. TLC Rf (C) = 0,27; FAB-MS (M+H)+ = 572.
44f) 5(S)-(Boc-ammo)-4(S)-(tert-butylodimetylosiliioksy)-6-fenyloe2(R)-[(3,4-mztyienzdioksyfeyylo)mztylo]hzksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)αmid
W atmosferze argonu mieszaninę 120 mg kwasu 5(S)-(Bod-amino)-4(S)-(tzrt-butyiodimztylosiiiloksy)-6-fznylo-2(R)-[(3,4-metylznodioksyfznylo)mztylo]hzksanowego, 87,6 mg HBTU i 40,2 mg H-(m)-Val-N-(2-meeoksyetylo)amidu (wytworzonego jok w przykładzie lb) w 1 ©7 ml 0,25M roztworu NMM w αcetznitryiu mieszono w temperaturze pokojowej przez 19 godzin. Roztwór stężono w wyparce obrotowej do połowy jego objętości, rozcieńczono zimnym octanem etylu i przemyto kolejno 10% roztworem kwosu cytrynowego, wodą, solanką, nasyconym roztworem wzdzrowęglonu sodowego i solanką. Po wysuszeniu (Na2SO4) i usunięciu rozpuszdzoinika otrzymano związek tytułowy, którego użyto w dalszym proczsie bez dodatkowego zczyszceoyio. TLC Rf (D) = 0,21; FAB-MS (M+H)+ = 728.
Przykład 45. 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(3,4-dimztoksyfenylz)metyio]heksonoilo-(L)-Vαl-N-(2-metoksyetyiz)omid
Analogicznie jak w przykładzie 44,136 mg 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butylodimztyiosiliioksy)-6-fenylo-2(R-)[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]heksαyoiio-(L)-Val-N-(2-mztoksyetylo)omidu w 3,3 8 ml absolutnego DMF poddano desiiilowoyiu z użyciem 113,6 mg TBAF, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. Odzyszczemz przeprowadzono drogą dwukrotnej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent A, THF i metanol). Związek tytułowy poddano krystolizocji z chlorku metylenu/heksonu. TLC Rf (A) = 0,37; FaB-MS (M+H)+ = 630.
45o) Chlorek 3,4-dimztzksybennyiu
Analogicznie jok w przykładzie 44a, związek tytułowy otrzymano z 10 g alkoholu
3.4- dimztoksybzynylowzgo (Fluka, Buchs, Szwajcaria), 46,2 g diizopropyioamiyometyizpzhstyrenu (zasada polybunig) i 4,62 ml chlorku tionylu w 200 ml absolutnego eteru. TLC Rf (heksan:octon etylu; 4:1) = 0,31;
*HNMR(200 MHz, CDC^): 7,0-6,87 (m,2H), 6,82 (d, 1H),4,56 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
45b) Jodek 3,4-dimetoksybenzyiu
Analogicznie jak w przykładzie 44b, związek tytułowy otrzymano z 6,185 g chlorku
3.4- dimztzksybennylu i 24,1 2 g^ dku ckdosoago w o2 mlamsolutnego dcztond. TLC Rf (4rksan:octon etylu, 4:1) = 0,40;
•HNMR (200 MHz, CDC^): 6,95 (d x d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
45c) 5(S)-[1(S)-(Bzc-amiyo)-2-fznyioe0yio]-3(R)-[(3,4-dimetoksyfeyylo)metyio]dihydrofLroy-2-(3H)-on
Analogicznie jak w przykładzie 44c, 1 g 5(S)-[1(S)-(Boc-amiyo)-2-fznyloztylo]dihydrzfLrαn-2-(3H)-znu (przykład 2b) w 4 ml absolutnego THF poddano deproOoyowaniL (-75°C) z użyciem 6,42 ml 1M roztworu bis(Orimetylosiliio)amidku litowego w THF z dodatkiem 0,66 ml DMPU, o potem alkilowaniu z użyciem 911 mg jodku 3,4-dimetoksybenzyiL. Po chromatografii
184 292
107 na żelu krzemionkowym (eluenty D, C i J) otrzymano czysty związek tytułowy. TLC Rf (C) = 0,42; MS M+ = 455.
45d) Kwas 5(Ś)-(Boc-am0no)-4(S)-hydrnksy-6-fenylo-2(R)-[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]heksoaowy
Analogicznie jak w przykładzie 44d, 778 mg 5(S)-[1(Ś)-(Boc-amino)-2-fenyloetylo]-3(R)-[(3,4-dimetoósyfeaylo)metylo]dihydrofuran-2-(3H)-ou w 27,67 ml dimetoósyetaau i 13,91 ml wody poddano hydrolizie z użyciem 6,83 ml 1M roztworu wodorotlenku litowego, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, którego użyto w dalszym procesie bez dodatkowego oczyszczania. TLC Rf (C) = 0,07.
45e) Kwas 5(S)-(Boc-αmmo)-4(Ś)-(tert-butylndimetylosililoksy)-6-fenylo-2(R)-[(3,4-dimetnósyfenylo)metylo]heksanowy
Analogicznie jak w przykładzie 44e, 804 mg kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(Ś)-hydroósy-6-feaylo-2(R)-[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]heósannwego w 5,94 ml DMF poddano sililowaniu z użyciem 1,162 g tert-butylodimetylochlornsilanu i 946,6 mg imidazolu. Ugrupowanie estru sililowego w surowym produkcie odszczepionn w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin z użyciem mieszaniny 19,61 ml metanolu, 7,56 ml THF, 7,56 ml wody i 1,334 g węglanu potasowego. Związek tytułowy oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluenty: D, C, J i B). TLC Rf (C) = 0,27; MS M+ = 557.
45f) 5(S)-(Boc-Amino)-4(Ś)-(terr-butyjodime,.yjlisililoksy)-6-fenj-Ίo-2(R)-[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metnksyetylo)amid
Analogicznie jak w przykładzie 44f, 109,9 mg kwasu 5(Ś)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-fenylo-2(R)-[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]heksanowego poddano reakcji z 78,1 mg HBTU i 35,9 mg H-(L)-Val-N-(2-metoksyetyln) amidu (przykład 1b) w 1,75 ml 0,25m roztworuNMM/CH3CN, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. TLC Rf(A) = 0,39; FAB-MS (M+H)+ = 744.
Przykład 46. 5(Ś)-(Boe-Amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2-(R)-[(3-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
Analogicznie jak w przykładzie 44, 300 mg 5(Ś)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butylodimetylosililoksy-6-fenylo-2(R)-[(3-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoÓ5yetylo)-amidu w 6, 63 ml absolutnego DMF poddano desililowaniu z użyciem 217,7 mg TBAF, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. Oczyszczanie prowadzono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent A i metanol) lub wytrącania substancji z zimnego octanu etylu. TLC Rf (A) = 0,32; FAB-MS (M+H)+ = 600.
46a) Jodek 3-metoksybenzylu
Analogicznie jak w przykładzie 44b, związek tytułowy otrzymano z 2 ml chlorku 3-metoksybenzylu (Fluka, Buchs, Szwajcaria) i 9,72 gjodku sodowego w 23 ml absolutnego acetonu. TLC Rf (heksan/octan etylu, 2,5:1) = 0,71;
’HNMR (200 MHz, CDC^): 7,20 (m, 1H), 7,0-6,87 (m, 2H), 6,78 (d x d, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,8 (s, 3H).
46b) 5(S)-[1 (Ś)-(Boc-Aminn)-2-fenyloetylo] -3 (R)- [(3 -metoksyfenylOmetylo^ihydrofuran-2-(3H)-on
Analogicznie jak w przykładzie 44c, 1,5 g 5(S)-[1(S)-Boc-amiao)-2-fenyloetylo]dihydrofuran-2-(3H)-onu (przykład 2b) w 3 ml absolutnego THF poddano deprotonowaniu (-75°C) z użyciem 9,62 ml 1M roztworu bis(trimetylnsililo)αmidku litowego w THF z dodatkiem 0,998 ml DMPU, a potem alkilowaniu z użyciem 1,22 gjodku 3-metoksybenzylu. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent E) otrzymano czysty związek tytułowy. TLC Rf (heósaa/nctan etylu, 2,5:1) = 0,32; fAb-MS (M+H)+ = 426.
46c) Kwas 5(Ś)-(Boc-amino)-4(Ś)-hydrnksy-6-fenylo-2(R)-[(3-metoksyfenylo)metylo]heksanowy
Analogicznie jak w przykładzie 44d, 1,315 g 5(S)-[1(S)-(Boc-amino)-2-fenyloetyln]-3(R)-[(3-metoósyfeaylo)metylo]-dihydrofuraa-2-(3H)toau w 49,9 ml dimetoksyetoau i 25,16 ml wody poddano hydrolizie z użyciem 12,36 ml 1M roztworu wodorotlenku litowego, w wyniku
108
184 292 czego otrzymano związek tytułowy, którego użyto w dalszym procesie boz dodatkowego yyuyszy7nnia, TLC Rf (C) = 0,09; FAB-Mb (M+H)+ = 444.
46d) Kwas 5(b)-(Boc-nmino)-4(b)-(tert-butolodimetylosiliIoksy)-6-fónyly-2(R)-[(3-motoksofenoly)metylo]hoksncowy
Annlygiy7cie jak w przykładzie 44e, 1,3 g kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(b)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(3-motoksyfenylo)-mótylo]heksnnowego w 13 ml DMF poddano ,sililownciu z użyciem 1,987 g tert-butylydimetylychlorysilacu i 1,646 g imidnuylu. Grupę estru sililowogo w surowym produkcie odszczopiony w temporaturze pokojowej w ciągu 2 godzin w mieszaninio składającej się 38,94 ml metanolu, 13,34 ml THF, 13,34 ml wody i 2,35 g węglanu potasowego. Zwrouok tytułowy oy7yszyzono drogą chromatografii na żelu kruemiockywym (eluenty: E, D i C). TLC Rf (D) = 0,06; FAB-Mb (M+H)+ = 558.
46o) 5(b)-(BocrAroincr)4(S))-teet-butylodimetylosilrlyksy)-6-ί'enoΊo-2(R)-[(3-motyksyfecyly)metyly]heksncoily-(L)-Val-N-(2-metyksyotylo)amid
Annlogiczcre jak w przykładzie 44f, 200 mg kwasu 5(S)-(Byy-αmrny)-4(b)-(tert-butylodimotylosrlrlyksy)-6-fenylo-2(R)-[(3-metoksyfenyly)metylo]heksanywegy i 68,6 mg H-(L)-Va-N- (2-metoksyetylo) amidu (przykład lb) w 3,36 ml 0,25M roztworu NMM/CH3CN poddano reakcji z 149,4 mg HBTU, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. TLC Rf (C) = 0,20; FAB-Mb (M+H)+ = 714.
Przykład 47. 5(S)-(Boc-Amino)-4(b)-hydroksy-6-fonylo-2(R)-[(2,3,4-trimotoksyfenyly)motylo]heksnnoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)αmid o wzorze 35
W atmosferze argonu 337 mg (0,379 mmola) 5(b)-(Boc-amino)-4(b)-(tort-butylodimotylosilrlyksy)-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetyksyfenyly)metyly]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-motyksyetoly)nmrdu w 7,28 ml absolutnego DMF poddano durałaciu 244 mg (0,758 mmola) TBAF i tę mieszacrcs miosuano wtemperaturze pokojowej przez 20 goduin, Miesuanins reakcyjnorozyieńczocy około 50 ml octanu otylu i przemyto kolojno wodą, nasyconym ryutwyrom wodorowęglanu sodowego i solanką. Połącuoce fazy wodne poddano reekstrakcji octanom etylu. Pyłącuyno fazy organryune wysuszono (Na2bO4) i uatężyny w około 30°C. Pozostałość rozpuszyuocy w niewielkiej ilości octanu etylu. Krystalizację żądanego tytułowego związku 7apoczątkywaco drueu dodanie heksanu. Dodatkową ilość produktu otrzymano przez oyzos7czenie roztworu macierzystego na żelu krzemionkowym (eluent: octan otylu/metanol, 9:1). T.t. = 14M43°C; TLC Rf (octan etylu) = 0,16; FAB-MS (M+H)+ = 660. HPLC tR = 14,59 minuto (gradient II); IR (KBr) = między innymi 1687,1651 1622,1525, 1495 i 1172 cm4;
Tl NMR (CD3OD) = między innymi 7,30-7,10 (m, 5H), 6,78 i 6,63 (każdy d, każdy 1H), 4,03 (d, 1H), 3,85,3,81 i 3,80 (każdy s, każdy 3H), 1,32 i 1,26 (każdy s, ogółom 9H z Boc), 0,82 (pseudo t, 6H).
Związek wyjśyiywy wotworzocy następująco:
47a) Chlorek 2,3,4-trrmotoksybenuolu
W atmosferze argonu 5 g (24,47 mmola) alkoholu 2,3,4-trimetoksybecuolywegy (Aldirch, Sternhoim, RFN) rozpuszcz:yny w 13,9 ml absolutnego chlorku metylenu i ten roztwór poddano działaniu 0,278 ml pirydyny. Do togo roztworu wkroplono w ciągu 20 minut, w trakcie słabego chłodzenia (lód/woda), 3,05 ml chlorku timylu w 6,94 dl absolutnego chlorku metylenu. W trakcie tej procedury temperatura wewnętrzna wzrosła do około 18-23°C. Po7wolono by reakcja biegła w mios7ncrcro druez 45 minut, a następnie πίοο żółty roztwór wlano do mreszαcrny wody z lodom. Po rozdzieleniu faz fazę rrgncicznąprzóIo.yty kolejno 1N roztworem kwasu siarkowego i solanką. Po wy- suszeniu (Na2bO4) i usunięciu rozpuszc7nlnikα oleiSąpozystałość poddano destylacji pod wysrkądróżmą(t.w. = 93-95°C, yrścrónio 0,9331 x 102), w wyniku czego otrzymαcy związek tytułowy.
1HNMR (220 MHz, CDCłj): 7,05 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), HPLC: tR = 8,1 minuty (gradient II).
47b) Jodek 2,3,4-trrmetoksybonuylu
Bez dostępu światła 46,64 g (215,2 mmola) chlorku 2,3,4-trimetyksobenzylu w 466 ml absolutnego acetonu poddano działaniu 156,7 g (4,86 równoważników) jodku sodowego i tę mieszaninę miesznco w temperaturze pokojowej prueu 2,75 gydurny. Miósuanrnę rónkcyjnąpod184 292
109 dano działaniu około 3 litrów zimnego eteru, a fazę organicznąprzemyto raz 10% roztworem tiofosfanu sodowego i dwukrotnie solanką (w obu przypadkach stosowano zimne roztwory). Połączone wodne fazy poddano reekstrakcji eterem. Połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano w wyparce obrotowej w około 30°C. Pozostałość zawierającą żądany związek tytułowy wysuszono ponownie pod wysokąpróżniąi użyto jej w dalszym procesie jako surowy produkt., ’HNMR (200 MHz, CDC^): 7,03 i 6,59 (każdy d, każdy 1H), 4,47 (s, 2H), 4,05,3,85 i 3,84 (każdy s, każdy 3H).
47c) 5 (S) [ 1 (Sj-(Boc-Amimo)-2-fenyłoeLyło]-3 (Rj-[(2,3,4-trimetoksyfemylojmetyło]dihydrofuran-2-(3H)-on
W atmosferze argonu roztwór 1,368 g 5(S)-[1(S)-(Boc-amino)-2-fenyloetylo]dihydrofuram-2-(3Hj-onu (przykład 2b) w 5 ml absolutnego THF i 0,91 ml (1,67 równoważnika) DMPU ochłodzono do -75 °C i wkroplono w temperaturze wewnętrznej poniżej -70°C w ciągu 20 minut 8,78 ml IM roztwór bis(trimeLyłosiliłojamidku litowego wTHF (Aldrich). Po 15 minutach do tej mieszaniny wkroplono w ciągu około 15 minut roztwór 1,38 g (1 równoważnik) jodku 2,3,4-Lrimetoksybenzylu w 2,5 ml absolutnego THF, po czym reakcję prowadzono w mieszaninie w -75°C jeszcze przez 2,25 godziny. Po obróbce mieszaninę reakcyjną poddano działaniu 1,67 ml kwasu propionowego, a następnie 1,67 ml wody i pozwolono by temperatura podniosła się do 0°C. Mieszaninę wlano do 20 ml zimnego 10% roztworu kwasu cytrynowego i dodano około 50 ml zimnego octanu etylu. Po mieszaniu przez jeszcze 5 minut fazy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto kolejno solanką, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i jeszcze raz solanką. Połączone fazy wodne dwukrotnie poddano reekstrakcji octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Z pozostałości, po usunięciu rozpuszczalnika i oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja heksanem/octanem etylu, 3:1), otrzymano związek tytułowy. HPLC tR^ = 16,49 minuty (gradient II), FAB-MS (M+H)+ = 486 i M+ = 485. IR (KBr) = między innymi, 3312, 1759, 1686, 1603, 1537, 1165 i 1104 cm'1.
*H NMR (CD3OD) = między innymi, 7,30-7,10 (m, 5H), 6,84 i 6,66 (każdy d, każdy 1H), 3,85, 3,82 i 3,87 (każdy s, każdy 3H), 1,30 (s, 9H).
47d) Kwas 5(Sj-(Boc-aminoj-4(s)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenylo)metylo]heksanowy
Roztwór 1,354 g (2,685 mmola) 5(S)-[1(S)-(Boc-amino)-2-5-fenyloetylo]-3(R)-[(2,3,4-trimeLoksyfenyło)metylo]dihydrofuram-2-(3H)-onu w 43,36 ml dimetoksyetanu i 21,86 ml wody poddano w temperaturze pokojowej działaniu 10,74 ml 1M roztworu wodorotlenku litowego w wodzie i tę mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Następnie przeniesiono ją do rozdzielacza, rozcieńczono 132 ml zimnego nasyconego roztworu chlorku amonowego i 11 ml zimnego 10% roztworu kwasu cytrynowego, a potem mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i małą ilością THF. Związek tytułowy otrzymano po przemyciu fazy organicznej zimną solanką i wysuszeniu (Na2SO4). Wysuszono go pod wysokąpróżmąi zastosowano w dalszym procesie bez dodatkowego oczyszczania TLC Rf (C) = 0,03. Ms (M-H2O)+ = 485.
47e) Kwas 5(S)-(Boc-ammo)-4(S)-(tert-butyłodimetylosillloksy)-6-fenyło-2(R)-[(2,3,4-tπmetoksyfenylo)metylo]heksamowy
W atmosferze argonu roztwór 1,308 g (2,597 mmola) kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenylo)metylo]heksanowego, 1,443 g (20,776 mmola) imidazolu i 1,816 g (11,686 mmola) tert-butyłodlmetylochlorosiłanu w 13 ml absolutnego DMF mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i wyekstrahowano jąoctanem etylu. Fazę organie znąprzemyto kolejno zimnym 10% roztworem kwasu cytrynowego i solanką. Połączone fazy wodne poddano reekstrakcji octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano w wyparce obrotowej w około 30°C. Powstały produkt rozpuszczono w 34,51 ml metanolu i 11,82 ml THF, a następnie ten roztwór poddano w temperaturze pokojowej działaniu 2,08 g węglanu potasowego w 11,82 wody. Po mieszaniu przez 2,5 godziny, mieszaninę reakcyjną zatężono w temperaturze około 30°C do
110
184 292 połowy objętości i poddano dziołoniu octanu etylu i zimnego 10% roztworu kwasu cytrynowego, o następnie fazy rozdzizioyo. Fazę organiczną przemyto jeszcze dwukrotnie zimną solanką. Połączone fozy wodne poddano reeksOrokcji octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono (No2SO4) i zatężono. Pozostałość oczyszdzono drogąchromotogro-ii na żelu krzemionkowym (zIuc-o hzksoyem/octαnzm etylu, 1:1, a następnie 1:1,5), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. TLC R- (J) = 0,02. FAB-MS (M+H)+ = 618. IR (KBr) między innymi : 1712, 1495, 1366, 1101 i 856 cm-1.
'HNMR (CD3OD) między innymi: 7,30-7,10 (m, 5H), 6,84 i 6,67 (każdy d, kożdy 1H), 6,23 i 5,55 (każdy d, ogółem 1HzNH), 3,86,3,81 i 3,80 (kożdy s, kożdy 3H), 1,31 i 1,20 (kożdy s, ogółem 9H z Boc), 0,93 (s, 9H), 0,14 i 0,11 (każdy s, kożdy 3H).
47f) 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-(tert-bLtyiodimetyiosililoksy)e6-fznylo-2(R)-[(2,3,4-trimztoksyfznylo)mztylo]hzksanoiio-(L)-Val-N-(2-metoksyztyio)amid
W temperaturze pokojowej i atmosferze argonu mieszaninę 250 mg (0,405 mmolo) kwosu 5(S)-(Bod-αmino)-4(S)-(tert-butylodime0yiosiiiloksy)-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trime0oksyfenylo)metyle]heksanowzgo, 168,8 mg (0,455 mmolo) HBTU i 77,55 mg (0,455 mmola) H-(L)-Vol-N-(2-metoksyetylo)omidu (przykład 1b) w 3,8 ml 0,25M roztworu NMM w acetonitrylu (2,35 równoważnika) mieszono przez 21 godzin. Mieszaninę reakcyjną zotężono w wyparce obrotowej w około 30°C i roztworzono ją w octanie etylu, a potem ten roztwór przemyto kolejno 10% roztworem kwasu cytrynowego, wodą, nasyconym roztworem wodorowęgioyu sodowego i solanką (wszystkie substancje przemywające były zimne). Połączone fazy wodne poddano rzzkstrokdji octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Surowy produkt (związek tytułowy) zosOzsowoyo w dalszym procesie bez dodatkowego oczyszdzoyia. TLC R- (A) = 0,57. FAB-MS (M+H)+ = 774. HPLC O-et = 21,68 minuty (gradient II). IR (KBr) miedzy innymi: 1711, 1653, 1495, 1468, 1100 i 836 cm4.
*HNMR(CD3OD) między innymi: 7,3-7,1 (m, 5H), 6,79 i 6,65 (każdy d, kożdy 1H), 5,93 i 5,57 (kożdy d, ogółem 1H zNH), 3,87,3,83 i 3,80 (każdy s, kożdy 3H), 3,35 (s, 2H), 1,30 i 1,20 (kożdy s, ogółem 9H z Boc), 0,96 (s, 9H), 0,90 i 0,87 (kożdy 3H), 0,18 i 0,16 (kożdy s, każdy 3H).
Alternatywnie związek opisany w przykładzie 47 można także łatwo otrzymać następującym sposobem [patrz J. MzC. Chem. 37, 2991 (1994)]:
47g) 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-hydroksye6-feyyio-2(R)-[(2,3,4-trime0oksyfenyio)metylo]heksonoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
Wciągu 18godzin,w70oC,wrLrne do pizca Cariusa poddano reakcji 1 g(2,06 mmola) 5 (S)-[1(S)-(Bod-omiyo)-2-fenyioetylo]-3(R)-[(2,3,4-trimdoksyfenylo)metylo]d.ihydrofLray-2-(3H)-znu (wytworzznzgz jok w przykładzie 47c) i 2,51 g (7 równoważników) H-(L)-Val-N-(2-mz0oksyetyio)amidu (wytworzonego jak w przykładzie 1b) z 0,345 ml (3 równoważniki) kwosu octowego. Pozwolono by mizszonino ochłodziło się i pozosOoSość roztworzono w octanie etylu, o fozę organiczną przemyto kolejno IN roztworem kwosu solnego, wodąi solanką. Po wysuszeniu (Na2SO4) i usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość poddano rekrystalizacji z etαyoi.L/'kΌdy. Powstały związek był identyczny ze związkiem tytułowym z przykładu 47.
Inna alternatywno metoda wyOornznia tytułowego związku z przykładu 47:
47h) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenyi.o-2(R)-[(2,3,4etπmetoksyfeyylo)metyio]heksαnziio-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amia
W ciągu 40 godzin, w 90°C, w rurze do pieca Coriusa poddono rzokcji 500 mg (1,03 mmola) 5(S)-[1(S)-(Boc-αmiyz)-2-fzyyize0yiz]e3(R)-[(2,3,4-tπmz0oksyfznyio)mztyio]dihydrofuran-2-(3H)-onu (wytworzonego jak w przykładzie 47c) i 538,5 mg (3 równoważniki) H-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)omiaL (wytworzonego jok w przykładzie 1b) z 101 mg (3 równoważniki) 2-hydroksypirydyny. Pozostałość roztworzono w 4 ml octanu etylu i wlono do 50 ml wody i Oę mieszaninę mieszono przzz 2 godziny. Krystaliczny osad odsączono z użyciem pompki wodnej, przemyto go wodą i wysuszono. Powstały związek był identyczny ze związkiem tytułowym z przykładu 47.
Alternatywnie sposobem przedstawionym w przykładzie 47c, związek tytułowy opisany w tym przykładzie można tokżz wytworzyć z użyciem bromku 2,3,4-trimetoksybenzylu (zamiast
184 292
111 jodku 2,3,4-teimetnksybeozy1u), Bromek 2,3,4-trimątoksybeozz1u wytworzono w następujący sposób:
AAi) Bromek 2,3,4-trimetoksybąozz1u
W 30 ml absolutnego toluenu 2,04 g (10 mmoli) alkoholu 2,3,4-trimą-nksybeozy1owągo poddano działaniu 0,258 ml (0,32 równoważnika) pirydyny 1 otrzymany roztwór ochłodzono do około 4°C z użyciem mieszaniny wody z lodem. Do tego roztworu wkrod1nno w tej temperaturze, w ciągu 3 0 minut, 0,951 ml tribromku fosforu w 5 ml absolutnego toluenu 1 całość mieszano w tej samej temperaturze jeszcze przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem i całość wlano do mieszaniny wody z lodem, a następnie tę mieszaninę mieszano przez 5 minut. Po oddzieleniu faz fazę organiczną przemyto kolejno wodą, solanką, nasyconym roz-wnrem wndnrowęglanu sodowego i dnonwoie solanką (wszystkie czynniki przemywające były zimoe). Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono, po czym pozostałe rozpuszczalniki usunięto pod wys<lkądróżoiąw ciągu 1 godziny. Powstały związek tytułowy zastosowano w dalszym procesie bez dodatkowego oczyszczania.
'HNMR (200 MHz, CDCl3): 7,05 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,07,3,88 1 3,85 (każdy s, każdy 3H).
Przykład 48. 5(S)-(Bnc-Amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(3,4,5-trimetoksyfeoylo) me-y1o]heksaoni1o-(L)-Va1-N-(2-metoksząty1o)amid
Analogicznie jak w przykładzie 44, 191 mg 5(S)-(Boc-amioo)-4(3)-(-ert-butylodime-y1osi1i1nksy)-6-fąny1n-2(R)-[(3,4,5--rimątnksyfeoz1n)mety1n]heksaooi1o-(L)-Va1-N-(2-me-oksze-y1o)amidu w 4,6 ml absolutnego DMF poddano desililowaoiu z użyciem 159 mg TBAF, w wyniku czego otrzymano związek tz-ułowz. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (elueot A), rozpuszczono w dioksanie 1 poddano liofilizacji. TLC Rf (A) = 0,26, FAB-MS (M+H)+ = 660.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
48a) Jodek 3,4,5-trimetoksybeozylu
Analogicznie jak w przykładzie 44b, związek tytułowy n-ezymaoo z 5 g chlorku 3,4,5-trimątoksybeozy1u (Fluka, Buchs, Szwajcaria) 1 16,89 g jodku sodowego w40 ml absolutnego acetoou. TLC Rf (heksan/octan etylu, 4:1) = 0,27.
*H NMR (360 MHz, CDCl3): 6,60 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,86 (s, 6H), 3, 83 (s, 3H).
48b) 5(S)-[1(S)-(Boc-Amino)-2-feny1oetylo]-3(]P)-[(3,4,5-tr1metoksyfąoz1o)mąty1n]dihydrofurao-2-(3H)-oo
Analogicznie jak w przykładzie 44c, 1 g 5(S)-[1(S)-(Bnc-amioo)-2-feoz1ne-z1n]d1hydrofuran-2-(3H)-onu (przykład 2b) w4 ml absolutnego THF poddano dąpro-oonwaniu (-75°C) z użyciem 6,42 ml 1M roztworu bis(-rimą-y1osi1i1o)amidku litowego w tHf z dodatkiem 0,66 ml DMPU, a dntąm alkilowaniu z użyc1emjoCku 3,4,5-ΐrimątnksybenzy1u. Po chromatografii oa żelu krzemionkowym (elueot: heksan/octan etylu, 3:1) otrzymano związek ty-ułowz, TLC Rf (heksao/acetonu, 3:1) = 0,22. FAB-MS M+ = 485
48c) Kwas 5(S)-(Bnc-ammo)-4(S)-hydroksy-6-feoylo-2(R)-[(3,4,5--rimetoksyfąoyln) mąty1n]heksaoowy
Analogicznie jak w przykładzie 44d, 1,097 g 5(S)-[1(S)-(Boc-amion)-2-feoy1netylo] -3(R)-[(3,4,5-trimetokszfeny1n)mety1o]dihzdrofurao-2-(3H)-onu w 36,48 ml dimetoksyetanu i 18,39 ml wody poddano hydrolizie z użyciem 9,03 ml 1M roz-wnru wndoro-1ąnku litowego, w wyniku czego otrzymam związek tytułowy, który użyto w dalszym procesie bez dodatkowego oczyszczania.
48d)Kwas 5(S-((BoCj;oninθ--4(S)(teer--butz1odime-y1nsi1i1nksy)-6-feoy1n-2(R)-['(3,4,5--rimą-oksyfąny1o)mety1n]hąksaonwy
Analogicznie jak w przykładzie 44e, 1,526 g kwasu 5(S)-(Bnc-aminn)-4(S)-hydroksy-6fąoz1o-2(R)-[(3,4,5--r1metnksyfeny1n)metz1o]hąksaoowegn w 15,16 ml DMF poddano sililowaniu z użyciem 2,11 g tert-buty1ndimety1nch1orosi1aou i 1,683 g im1dazn1u. Grupę estru sililowego w surowym produkcie ndszczedinnn w temperaturze pokojowej w ciągu 2,5 godzin w mieszaninie zawierającej 40,3 ml metanolu, 13,8 ml THF, 13,8 ml wody i 2,42 g węglanu dntasowągo.
112
184 292
Związek tytułowy oczyszczono drogą dwukrotnej chromatografii na żelu krzemionkowym (rozpuszczalniki: heksan, C i J). TLC Rf(A) = 0,39. FAB-MS (M+H)+ = 618.
48e) 5(S)-(Boc-AminoC-4(S)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-ferylo-2(R)-[(3,4,5-tt·imetoksvfenylo)metylo]heksanoilo-(L--Val-N-(2-metoksyetylo-amid
Analogicznie jak w przykładzie 44f, 202 mg kwasu 5(3--(Boc-amino)-4(S--(tert-butylodlmetvloslliloksy--6-fenylo-2(R)-[(3,4,5-trlmetoksyfenylo)metylo]heksanowego i 62,6 mg H-(L)-Val-N-(2-metoksyetvlo-amidu (wytworzonego jak w przykładzie 1b) w 3,07 ml 0,25M roztworu NMM/CH3CN poddano reakcji w ciągu 20 godzin z 136,4 mg HBTU, a potem jeszcze z 24,8 mg HBTU. Otrzymany związek tytułowy zastosowano w dalszym procesie bez dodatkowego oczyszczania. TlC Rf (A) = 0,32. FAB-MS (M+H)+ = 774.
Przykład 49. 5(S)-(Boc-Ammo)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,4-dimetoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
W temperaturze pokojowej i atmosferze argonu 599 mg (0,805 mmola) 5(S)-(Boc-amiro)-4(S)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-fenylo-2(R)-[(2,4-dimetoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L-lVaj-N-(2-metoksyet.ylo)amidu w 15,5 ml absolutnego DMF poddano działaniu 508 mg (1,61 mmola) TBAF i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono około 80 ml octanu etylu i całość przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Połączone fazy wodne poddano reekstrakcji octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono w wyparce obrotowej w 30°C do około 30 ml. Podczas tej procedury związek tytułowy wytrącił się w czystej postaci. Ten związek odsączono z użyciem pompki wodnej, przemyto heksanem i wysuszono do stałej wagi. TLC Rf (A) = 0,28. FAB-MS (M+H)+ = 630. HPLC tRet = 14,79 minuty (gradient II). IR (KBr) między innymi: 3463, 3340, 3305,1685,1648, 1620 i 1524 cm-1.
'HNMR (CD3OD) między innymi: 7,29-7,09 (m, 5H), 6,90 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,35 (d x d, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,80 i 3,75 (każdy s, każdy 3H), 3,30 (s, 3H), 1,35 (s, 9H), 0,83 (pseudo t, 6H).
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
49a) Bromek 2,4-dimetoksybenzylu
W 30 ml absolutnego toluenu rozpuszczono 2 g (11,77 mmola) alkoholu 2,4-dimetoksybenzylowego (Aldrich, Steinheim, RFN) i ten roztwór poddano działaniu 0,3 ml pirydyny. Przezroczysty roztwór ochłodzono do około 4°C i wkroplono doń w ciągu 30 minut 1,12 ml (0,992 równoważnika) PBr3 w 6 ml absolutnego toluenu. Po dalszych 45 minutach mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny wody z lodem i całość wyekstrahowano eterem. Fazę organiczną przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką (wszystkie substancje przemywające były zimne). Połączone fazy wodne poddano reekstrakcji eterem. Połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4), a eter usunięto w wyparce obrotowej w 30°C. Stanowiący pozostałość roztwór toluenu zawierający związek tytułowy zastosowano bezpośrednio w dalszym etapie. TLC Rf (heksan/octan etylu, 1:1): rozkład.
49b) 5(S)-[1(S)-(Boc-amino)-2-fenyloetylo]-3(R)-[(2,4-dimetoksyfenylo)metylo]dihydrofurarl2-(3H)-on
Roztwór 3,57 g (11,7 mmola) 5(S)-[1(S)-(Boc-amino--2-fenvloetylo]dihydrofuran-2-(3H)-onu (przykład 2b) w 12 ml absolutnego tHf i 2,35 ml DMPU (1,65 równoważnika) ochłodzono do -75°C w atmosferze argonu i wkroplono doń w temperaturze poniżej -70°C, w ciągu 30 minut, 22,9 ml (1,96 równoważnika) 1M roztworu bis(trimetylosililo-amidku litowego w THF (Aldrich, Steinheim, RFN). Po dalszych 15 minutach do tej mieszaniny wkroplono w ciągu 20 minut 25 ml roztworu toluenu zawierającego 1 równoważnik bromku 2,4-dimetoksybenzylu i mieszaninę pozostawiono do przereagowania w -70°C w ciągu 2 godzin. Do otrzymanego roztworu dodano 4,36 ml kwasu propanowego i 4,36 ml wody i pozwolono by temperatura roztworu podniosła się do 0°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 200 ml zimnego octanu etylu i mieszano przez 5 minut z 60 ml zimnego 10% roztworu kwasu cytrynowego. Potem fazy rozdzielono. Fazę organicznąprzemyto kolejno solanką, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i ponownie solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Związek tytułowy wyodrębniono po chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (E). TLC Rf (E) = 0,24. fAb-MS (M+h)+ = 455.
184 292
113
FAB-MS (M+H)+ = 455. HPLC tRe = 16,85 minuty (gradient II). IR (^2¾) między innymi: 3429, 1769, 1712, 1613 i 1506 cm'1.
1HNMR (CDCl3) między innymi: 7,34-7,10 (m, 5H), 6,98 (d, 1H), 6,45-6,29 (m, 2H), 4,31 (t x d, 1H), 3,78 i 3,71 (każdy s, każdy 3H), 3,08 i 2,66 (każdy d x d, każdy 1H), 1,35 (s, 9H).
49c)Kwas 5(S)-(Boc-amino)-y(S)-hydroksy-6-fenylo-U(R)-[(U,4-dimetoksyfcnyio)metylo]heksJaowy
Roztwór 1,58 g (3,47 mmola) 5(S)-[1(S)-(Boc-ammo)-2-fenyloetylo]-3(R)-[(2,y-dimctoksyfenylo)dihydroSuran-2-(3H)-onu w 56 ml eteru dimetylowego glikolu etylenowego i 28,2 ml wody poddano w temperaturze pokojowej działaniu 13,87 ml 1M roztworu wodorotlenku litowego w wodzie i tę mieszaninę mieszano przez 1,75 godziny. Potem mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i niewielką ilością THF i całość przemyto kolejno mieszaniną zawierającą 170,6 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego i 14,25 ml 10 % roztworu kwasu cytrynowego (oba składniki były zimne) oraz solanką. Połączone fazy wodne poddano reekstrakcji octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano w około 30°C w wyparce obrotowej. Pozostałość zawierającą związek tytułowy roztarto z heksanem i odsączono z użyciem pompki wodnej. T.t. = 144-145°C. TLC Rf(D) = na początku. FAB-MS (M+H)+ = 474. HPLC tRe = 14,34 minuty (gradient II). IR (KBr) = między innymi 3420,3350,2818,1686,1518 i 1508 cm-1. Ή NMR (OD^OD) między innymi: 7,30-7,09 (m, 5H), 6,94 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,37 (d x d, 1H), 3,78 i 3,75 (każdy s, każdy 3H), 1,33 (s, 9H).
49d)Kwas5(S-((Boc-amino)-4(S)-(tert-butylodimctylosililoksy)-6-fenylo-U(R)-[(U,4-dimctoksyfenylo)mctylo]he2saaowy
Roztwór 1,5 g (3,17 mmola) kwasu 5(S)-(Boc-ammo)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,4-dimetokcyfenylo)mctylf]heksazowcgo, 1,76 g (25,36 mmola) imidazolu i 2,22 g (14,26 mmola) tert-butylodimetylochlorosilaau w 16 ml absolutnego DMF mieszano w temperaturze pokoj owej i atmosferze argonu przez 20 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny wody z lodem i całość wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organicznąprzemyto kolejno 10 % roztworem kwasu cytrynowego i solanką. Połączone fazy wodne poddano reekctrakcji octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono (NauSC4), a rozpuszczalnik usunięto w wyparce obrotowej w około 30°C. Otrzymany olej rozpuszczono w 42,1 ml metanolu i 14,4 ml THF i ten roztwór poddano w temperaturze pokojowej działaniu 2,5 g węglanu potasowego w 14,4 ml wody. Po mieszaniu przez 2 godziny mieszaninę reakcyjną zatężono do połowy jej objętości w około 3 0°C i pozostałość rozcieńczono octanem etylu, a całość przemyto 10% roztworem kwasu cytrynowego i solanką (oba czynniki były zimne). Połączone fazy wodne poddano reekstrakcji octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (D) otrzymano czysty związek tytułowy. TLC Rf (C) = 0,34. FAB-MS (M+H) = 588. HpLc tRe = 20,24 minut (gradient Ii). IR (KBr) między iaaymi: 1712, 1654, 1614,1588 i 1507 cm-. Ή NMR (CD3OD) między innymi: 7,30-7,10 (m, 5H), 6,98 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,40 (dxd, 1H), 3,80 i 3,76 (każdy s, każdy 3H), 1,31 (s, 9H), 0,93 (s, 9H), 0,14 i 0,11 (każdy s, każdy 3H).
49e) 5(S)-('Boc-Am1no)-4(S)-(tert-butylod1mctylosililoksy)-6-Seaylo-U(R)-[(U,y-dimeto2syfeaylo)metylo]he2saao1lo-(L)-VJl-N-(U-metoksyctylo)amid
Mieszaninę 479 mg (0,845 mmola) kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butylodimetylosililf2cy)-6-fcnyio-2(R)-[(U,y-d1mcto2syfenyio)mctylo]hc2caaowego, 352 mg (0,929 mmola) HBTU i 162 mg (0,929 mmola) H-(L)-VailN--2-metoksyetylo)amidu (przykład lb) i 7,94 ml 0.25M roztworu NMM w acetonitrylu (2,35 równoważnika) mieszano w temperaturze pokojowej i atmosferze argonu przez 20 godzin. Mieszaninę rea2cyjnązatężoao w około 30°C w wyparce obrotowej, a pozostałość roztworzono w octanie etylu i ten roztwór przemyto kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Połączone fazy wodne poddano reekstrakcji octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4), a rozpuszczalnik usunięto w wyparce obrotowej. Pozostałość stanowił związek tytułowy zasadniczo w czystej postaci. TLC Rf (J) = 0,25. FAB-MS (M+H)+ = 774. HPLC tRe = 21,55 minuty (gradient II). IR (CH2Cl2) między innymi: 3434,1703, 1667, 1506 i 838 cmF
114
184 292 1HNMR(CD3OD) między innymi: 7,31-7,11 (m, 5H), 6,91 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,37 (dxd, 1H), 3,84 i 3,76 (każdy s, każdy 3H), 3,31 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), 0,94 (s, 9H), 0,85 i 0,83 (każdy d, każdy 3H), 0,16 i 0,15 (każdy s, każdy 3H).
Przykład 50. 5(b)-(Byy-Ammo)-4(b)-hydryksy-6-fonylo-2(R)-[(2-metyksyfenyly)metylo]Coksanoily-(L)-Val-N-(2-metyksyotylo)amrd
W temperaturze pokojowej i atmosferze argonu 311 mg (0,436 mmola) 5(b)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butylydimotylosililyksy)-6-fenyly-2(R)-[(2-metyksyfenylo)metyly]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyotolo)amidu w 8,4 ml absolutnego DMF poddano działaniu 275 mg (0,871 mmola) TBAF i tę mies7nnicę mres7nny przez 21 godzin. Mieszaninę ryzciońyuyno w około 60 ml ootaoy anu u t cało śń przemueo l^ttUjr^o wodą nasyennym rootworem remówrod/ęo!mg sodowego i solanką. Połączono fazo wodne poddano reekstrakcji octanem etylu. Połocuone fazo organiczno wosuszoco (Na2bO4) i stężono do 10 ml w 30°C w wyparce obrotowej. Pydyzns tej operacji związek tytułowy wytrącił się w czystej postaci. Związek tytułowy odsączono z użyciom pompki wodnej, prz.emoto go heksanem i wysuszyny w ciągu nocy pod wysoką próżnią. TLC Rf(ortαc otylu) = 0,38. FAB-Mb (M+H)+=600. HPLC tRo = 14,78 minuty (gradient II). IR (KBr) między innymi: 3335,1685, 1653 i 1526 η4.
’HNMR (CD3OD) między innymi: 7,28-7,06 (m, 6H), 7,00 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,76 (t, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 1,33 (s, 9H), 0,81 (pseudo t, 6H).
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
50a) Chlorek 2-metoksybocuylu
Do 10 ml alkoholu 2-metoksybónuylowogy (Fluka, Buchs, b7wajyarra) i 53,76 g diizodrodylyamrnymetylypolistorenu (zasada polybmg, patrz przykład 44a) w 200 ml absolutnego etoru wkroplony w ciągu około 30minut 16,8 ml chlorku trOTylu. Po mios7nniu w 0°C przez 1,5 godziny, całość przesączono z użyciom pompki wodnej i przesącz 7ntężycy w wyparce obrotowej pod wysoką próżnią. Pozostałość po ocuysucuócra drogą yhrymatygrαfri na żelu krzemionkowym (eluent: hoksac/oytan etylu, 6:1). TLC Rf (heksan/octac etylu, 4:1) = 0,5. *H NMR (200 MHz, CDCl3): 7,42-7,24 (m, 2H), 7,0-6,84 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,9 (s, 3H).
50b) Jodek 2-motyksybeczolu
Chlorok 2-metyksybónzolu (2 g) w 22 ml absolutnego acetonu poddano działaniu 9,3 gjydku sodowego i mieszaninę reαkyyjcąmrósznny w temperaturze pokojowej przez noy. Miesznnins reakcyjną rozcreńyzyno 250 ml eteru i całość przemyto kolejno 10% roztworom tiosiarczanu sodowego i solanką. Po wysuszeniu (Na2bO4) i usunięciu ryzpusuc7nlnika otruymnco związek tytułowy, który zastosowano w dalszym procesie boz dodatkowego yy7osuyzania, TLC Rf (heksac/ortnn etylu, 4:1) = 0,46.
1NMR(200 MHz, CDC^): 7,36-7,2 (m, 2H), 6,92-6,8 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
50c) 5(b)- [ 1 (b)-(Boy-Amino)-2-fenylyetyly]-3 (R)- [(2-metoksyfenyly)metoly] dihydrofurac-2-(3H)-yn
Roztwór 1 g (3,275 mmola) 5(b)-(1(S)-(Bor-amrco)-2-fecylyetyly]dihydrofalrnc-2-(3H)-onu (przykład 2b) w 4 ml absolutnego THF i 0,66 ml DMPU (1,67 równoważnika) ychłoduocy do -75°C w atmosferze argonu i poddano działaniu 6,42 ml (1,96 równoważnika) 1M roztworu bis(trimetylosililo)amidku litowego w THF (Aldrich, Steinheim, RFN) wkroplonego przy temperaturze wewnętrznej poniżej -7k°C w ciągu 30 minut. Po dalszych 15 minutach do tej mieszanino wkOplono w ciągu 10 minut 812 mg (3,275 mmola) jodku 2-metyksobenzylu ry7pusuczonego w 2 ml THF i pouwolocy by całość druóreagowała w -7k°C w ciągu 2 ggdzm. Do tego rorZwont ^εΐπο doyanlo 1,22 ml kwaau ρη^ί^ο^σ i 1 „22 ml wody, a potem dyuwolyny by temperatura podniosła się do 0°C. Mieszaninę reakcyjną roucieńcuyno 50 ml zimnego octanu etylu i miószany przoz 5 minue z 20 ml zimnego 10% roztworu kwasu yyerynywegy, a następnie fazy rozdzielyny, Fazę organiczną przemyto kolejno solanką, nasyconym roztworom wodorowęglanu sodowego i ponownie solanką, wysusuyny (Na2bO4) i zatężono. Związek tytułowy wyodrsbcryny drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (heksnc/oytan etylu, 3:1). TLC Rf (heksac/yctαn etylu, 3:1) = 0,54. Mb M + = 455. HPLC ,R;t= 17,09 minuty (gradient II). IR (C^CD między innymi: 3429,1769,1712 i 1495 cm4.
184 292
115 *H NMR (CD3OD) między innymi: 7,38-7,13 (m, 5H), 7,20 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).
50d) Kwos 5(S)-(Boc-ammo)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2-metoksyfenylo)metyio]heksanowy
Roztwór 474 mg 5(S)-[1(S)-(Boc-αmino)-2-fenyloetylo]-3(R)-[(2-meΐoksyfeyylo)metyio]dihydrofLrαy-2-(3H)-onu w 18 ml dimztoksyztonu i 9,07 ml wody poddono w temperaturze pokojowej dziołoniu 4,45 ml 1M roztworu wodorotlenku litowego, który wkroplono. Mieszaninę reakcyjną mieszono w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a następnie rozcieńczono ją octanem ztylu i THF, po czym całość przemyto w rozdzielaczu do zobojętnienia mieszaniną zawierającą 54,78 ml nasyconzgo roztworu chlorku amonowego i 4,58 ml 10 % roztworu kwasu cytrynowego, o potem solanką i wodą. Po wysuszeniu (Na2SO4) i usunięciu rozpLSZdeolnika otrzymano związek tytułowy, który eastosowano w dalszym przcesie bzz dodatkowego oczyszdzania. TLC R- (heksan/octan ztylu, 2,5:1) = 0,15.
50e) Kwos 5(S)-(Bod-ominz)-4(S)-(tzrt-butylzdimetylosililoksy)-6-fenyio-2(R)-[(2-metzksyfenyio)metyio] hzksayzwy
W trakcie mieszania roztwór 500 mg kwasu 5(S)-(Boc-amiyo)-4(S)-hydroksy-6-fenyiz-2(R)-[(2-metoksyfenylo)metyio]-heksoyowzgo w 5 ml DMF poddono działaniu 614 mg imidazziL i 796 mg terO-butylodimetylochiorosilanu. Po mieszaniu wtempzraturze pokojowej przzz 20 godzin mieszaninę reakcyjną wlano do mizszoniny wody z lodem i całość wyekstrahowano octanem ztylu. Fazę organiczną przemyto kolejno 10% roztworem kwosu cytrynowego i solanką. Grupę estru sililowzgo w surowym produkcie odszczzpiono w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin w mieszaninie zawierającej 13,29 ml metanolu, 5,13 ml THF, 5,13 ml wody i 904 mg węglanu potasowego. Mieszaninę zatężono do połowy jzj objętości w wyparce obrotowej w około 30°C, a pozostałość rozcieńczono octanem ztylu i fazę organiczną przemyto kolejno zimnym 10% roztworem kwosu cytrynowego i zimną solanką. PoSączone fozy wodne poddano rzzkstrakcji octanem ztylu. Połączonz fazy organiczne wysuszono (Na2SO4), o pozostaSzść poddono chromatografii no żelu krzemionkowym (zluent: heksan/octon etylu, 3:1 i 1:1), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. TLC —-(heksan/octan etylu, 2,5:1) = 0,12. FAB-MS (M+H)+= 558.
50f) 5(S)-(Bod-Amino)-4(S)-tdeo--butylodimetylosiilloksy)-6-fenylo-2(R)-[(2-metoksyfenylo)metylo]heksonoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyztylz)omid
W temperaturze pokojowej i atmosferze argonu mieszaninę 250 mg (0,448 mmola) kwosu 5(S)-(Boc-amiyo)-4(S)-{tzrt-butylzdimetylosililo]ks/)-6-fenylo-2(R)-[(2-metoksyfenylo)mztyio]-heksanowzgo, 187 mg (0,493 mmola) HBTU i 86 mg (0,493 mmolo) H-(L)eVoleN-(2-mztoksyztyio)omidu (przykład 1b) w 4,2 ml 0,25M roztworu NMM w acetonio-ylu (2,35 równoważnika) mieszono przzz 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono w okoSo 30°C w wyparce obrotowej, a pozostałość roztworzono w octanie ztylu i całość przemyto kolejno 10% roztworem kwasu cytrynowego, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką (wszystkie ciecze przemywające były zimne). Połączone fozy wodne poddano rzzkstrakcji octanem ztylu. Połączone fazy organidznz wysuszono (Na2SO4), a rozpuszczalnik usunięto w wyporcz obrotowej. Pozostałość stanowił związek tytułowy zasadniczo w czystej postaci. TLC R- (hzksan/octon etylu, 1:2)=0,29. FAB-MS (M+H)+=714. HPLC O-et = 21,66 minuty (gradient II), IR (CRCy między innymi: 3435, 1704, 1667, 1495 i 836 cm4.
*HNMR(CD3OD) między innymi: 7,29-7,10(m,6H), 7,02(d, 14),6,91 (d, 1H),6,80(t, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 1,31 (s, 9H), 0,93 (s, 3H), 0,85 (d, 6H), 0,16 i 0,15 (każdy s, każdy 3H).
Przykład 51. 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,3-dimz0yio-4~mztoksyfznyio)mztyio]hzksoyoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyztylo)amid
W 8,4 ml absolutnego DMF, 323,5 mg (0,436 mmolo) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terO-butyiodimetylosililoksy)-6-fenylo-2(R)-[(2,3-dimztyio-4-mz0oksyfenylo)mz0yio]heksanoiio-(L)-Val-N-(2-metzksyetyio)amidu poddono działaniu 280,7 mg (0,872 mmolo) TBAF i Oę mieszaninę reakcyjną mizseano w temperaturze pokojowej i atmosferze argonu przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono około 80 ml octanu etylu i całość przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Połączone fazy wodne poddano
116
184 292 reekstiakcji octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono (N2SO4) i zatężonn. Powstały żą1odndnbny produkt poddano chromatografii oa żelu krzemionkowym (heksao/nc-an etylu, 1:2). Frakcje zawierające produkt połączono i za-ężoon. Pozostałość rozpuszczono w dioksanie 1 poddano liofilizacji, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. TLC Rf (heksan/octan etylu, 1:2) = 0,18. FAB-MS (M+H) + = 628. HPLC -ir = 15,52 minuty (gradient II). IR (KBr) między inoymi: 1688,1650,1619,1519 1 1261 cm4. IHNMR(CD3OD) między iooymi: 7,31-7,10(m, 5H), 6,87 i 6,63 (każdy d, każdy 1H), 4,03 (d, 1H), 3,75,2,20 i 2,11 (każdy s, każdy 3H), 1,35 (s, 3H), 0,83 (pseudo t, 6H).
Związek wyjściowy wz-wnrznnn oastępująco:
51a) Chlorek 2,3-dimety1o-4-metoksybąnzy1u
W temperaturze od 0°C do 5°C 1 g (6,016 mmola) alkoholu 2,3-d1me-y1n-4-metoksybenzylowego (Aldrich, Steinheim, RFN) 1 4,8 g d1izoprody1namioomąty1npn1is-yreou (zasada polyhunig, patrz przykład 44a) w 21 ml absolutnego eteru poddano w ciągu około 25 miout działaniu 0,482 ml chlorku tionylu, który wkeod1nno, Po zakończeniu reakcji, mieszaninę odsączono z użyciem pompki wodnej, a rozpuszczalnik i nadmiar reagentów usunięto. Pozos- tałość będącą żądanym produktem zastosowano w dalszym procesie bez dodatkowego oczyszczania. TLC Rf (heksao/nctao etylu, 4:1) = 0,59. IR (CH2O2) między iooymi: 1599, 1485, 1466 i 1107 cmO 'HNMR (200 MHz, CDCl3): 7,14 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,82,2,34 1 2,18 (każdy s, każdy 3H).
51b) Jodek 2,3-dimety1o-4-mątnksybeozz1u
W 8,5 ml absolutnego acetonu 838,4 mg (4,54 mmola) chlorku 2,3-dimetlo-4-metoksybenzylu poddano działaniu 3,328 g (22,1 mmola) jodku sodowego 1 tę mieszaninę mieszam w ciemności w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Otrzymaną c1ąmmbrąznwą suspensję roz-wnrznm w celu obróbki w 100 ml eteru d1ety1nwegn i ten roztwór przemyto 10 % roztworem tiosiarczanu sodowego. Po wysuszeniu (N2SO4) i usunięciu rozpuszczalnika otrzymano związek tytułowy w postaci żółtawej substaocj 1 stałej, której użyto w dalszym procesie bez dodatkowego oczyszczania. TLC Rf^eksao/octao etylu, 4:1) = 0,63. IR (CILCy między inoymi: 1610,1495, 1120 i 820 cm4.
'HNMR (200 MHz, CDO3): 7,16 1 6,65 (każdy d, każdy 1H), 4,52 (s, 2H), 3,82,2,23 i 2,18 (każdy s, każdy 3H).
51c) 5(S)-[1(S)-(Bnc-Amim)-2-feoy1nety1n]-3(R)-[(2,3-d1me-z1o-4-mątoksyfeoz1o)mety1n]dihydrnfuean-2-(3H)-on
Roztwór 1,248 g (4,087 mmola) 5(S)-[1(S)-(Boc-aminn)-2-feoy1nąty1o]dihydrofuran-2-(3H)-nou w 5 ml absolutnego THF i 0,823 ml (6,825 mmola) DMPU ochłodzono do -75°C w atmosferze argonu i poddano działaniu 8 ml 1M rnz-woru b^trimetylosilil^amidku litowego w THF (Aldrich), wkrnp1noągn przy temperaturze wewnętrznej poniżej -70°C w ciągu około 17 minut. Po dalszych 15 minutach do tej mieszaniny wkrop1noo w ciągu 10 miout roztwór 1,128 g (4,087 mmola) jodku 2,3-dimetylo-4-metoksybenzylu w 3 ml absolutnego THF i pozwolono by całość drzereagnwała w ciągu następnych 2 godzio. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną poddano działaniu 1,5 ml kwasu dropamwegn, a potem 1,5 ml wody i pozwolom by temperatura podniosła się do 0°C. Mieszaninę wlano do 35 ml zimnego 10% roztworu kwasu cytrynowego i do tej mieszaniny dodano około 70 ml zimnego octanu etylu. Po mieszaniu przez jeszcze 5 mmut fazy rozdzie1nm. Fazę organicznąprząmyto kolejno solanką, nasyconym rnz-wnrem wodorowęglanu sodowego 1 ponownie solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężnm. Pozostałość po usunięciu rozpuszczalnika poddano chromatografii oa żelu krzemionkowym (hąksan/nctao etylu, 2:1). Związek tytułowy otrzymano w postaci bezbarwnej piaoy. TLC Rf(hąksao/nc-ao etylu, 2:1 )=0,37. HPLC tyet = 17,38 miouty (gradient II). FAB-MS (M+H)+ = 453. IR (CH2O2) między inoymi: 3428, 1769, 1712 i 1495 cmO 'HNMR (CDCy między inoymi: 7,38-7,08 (m, 5H), 6,86 1 6,62 (każdy d, każdy 1H), 3,78 (3H), 3,21 i 2,16 (każdy d x d, każdy 1H), 2,19 i 2,13 (każdy s, każdy 3H), 1,35 (s, 9H).
51d) Kwas 5(S)-(Boc-amim)-4(S)-hydroksy-6-feny1o-2(R)-[(2,3-dimety1o-4-mątokszfąnyIn)mety1o]heksaoowy
184 292
117
Roztwór 1,001 g (2,2 mmola) 5(S)-[1(Ś)-(Bnc-amino)-2-fenyloetylo]-3(R)-[(2,3-dimetyln-4-metoksyfenylo)metylo]dihydrofuran-2-(3H)-onu w 35,8 ml dimetoksyetanu i 18 ml wody poddano w temperaturze pokojowej działaniu 8,8 ml 1M roztworu wodorotlenku litowego w wodzie i tę mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny. Następnie przeniesiono jądo rozdzielacza i rozcieńczono 108,5 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego i 9 ml 10% roztworu kwasu cytrynowego (oba roztwory były zimne), a całość wyekstrahowano octanem etylu i małą ilością THF. Po przemyciu fazy organicznej zimną, solanką i wysuszeniu (NajSOJ otrzymano związek tytułowy, który zastosowano w dalszym procesie bez dodatkowego oczyszczania. TLC Rr (heósaa/octαa etylu, 1:1) = na początku. FAB-MS (M+H)+ = 472. IR (KBr) miedzy innymi: 1724, 1666, 1527 i 1169 cm4.
1HNMR (CD3OD) między innymi: 7,31 -7,11 (m, 5H), 6,93 i 6,88 (każdy d, każdy 1H), 3,76 (s, 3H), 3,23 i 2,95 (każdy d x d, każdy 1H), 2,21 i 2,12 (każdy s, każdy 3H), 1,:27 (s, 9H).
51e) Kwas 5(S)-(Boc-omino)-4(Ś)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-feaylo-2(R)-[(2,3-dimetylo-4-metoksyfenylo)metyln]heksoaowy
Roztwór 1,153 g (2,445 mmola) kwasu 5(Ś)-(Boc-amiao)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,3-dimetylo-4-metoksyfenylo)-metylo]heósanowego, 1,372 g (20,05 mmola) imidazolu i 1,709 g (11,0 mmola) tert-butylodimetylochlorosila^u w 8,7 ml absolutnego DMF mieszano w temperaturze pokojowej i atmosferze argonu przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny wody z lodem i całość wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto kolejno zimnym 10% roztworem kwasu cytrynowego i solanką. Połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano w wyparce obrotowej w około 30°C. Powstały produkt rozpuszczono w 28,8 ml metanolu i 11,2 ml THF i ten roztwór poddano w temperaturze pokojowej działaniu 1,962 g węglanu potasowego w 11,2 ml wody. Po mieszaniu przez 2,25 godziny mieszaninę reakcyjną zatężono do połowy jej objętości w około 30°C i pozostałość poddano działaniu octanu etylu i zimnego 10% roztworu kwasu cytrynowego, a następnie rozdzielono fazy. Fazę organiczną przemyto jeszcze dwukrotnie solanką. Połączone fazy wodne poddano reekstrakcji octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zotężono. Pozostałość oczyszczono drogą dwukrotnej chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu, 1:1 a potem 3:1), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. TLC R.f (heksanoctan etylu, 1:1) = 0,42. FAB-MS (M+H)+ = 586. IR (KBr) między innymi: 1711, 1485,1260 i 1107 cm’1.
'NMR (CD3OD) między innymi: 7,30-7,06 (m, 5H), 6,91 i 6,65 (każdy d, każdy 1H), 6,00 i 5,41 (każdy d, ogółem 1H z NH), 3,75 (s, 3H), 2,21 i 2,12 (każdy s, każdy 3H), 1,31 i 1,21 (każdy s, ogółem 9H z Boc), 0,89 (s, 9H), 0,12 i 0,08 (każdy s, każdy 3H).
51f) 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-(tert-butylndimetylosililok5y-6-fenylo-2(R)-[(2,3-dimetylo-4-metoksyi'enylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-NT-(2-metoksyetylo)amid.
W temperaturze pokojowej i atmosferze argonu mieszaninę 319,6 mg (0,546 mmola) kwasu 5 (S)-(Boc-omiao)-4(S)-(tert-butylodimetylosililoósy)-6-f eaylo-2(R)- [(2,3 -dimetylo-4-metoksyfenylo)metylo]heksaaowego, 232,5 mg (0,613 mmola) hBtU i ł06,8 mg (0,613 mmola) H-(L)-Val-N-(2-metoló5yetylo)omidu (wytworzonegojak w przykładzie 1b) w 5,3 ml 0,25M roztworu NMM w acetonitrylu (2,4 równoważnika) mieszano przez 2,25 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono w około 30°C w wyparce obrotowej, a pozostałość roztworzono w octanie etylu i ten roztwór przemyto kolejno 10% roztworem kwasu cytrynowego, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką (wszystkie czynniki przemywające były zimne). Połączone fazy wodne poddano reekstrakcji octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Surowy produkt poddano dwukrotnej chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu, 1:2 i 1:1), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. TLC Rf (heósan/octan etylu, 1:1) = 0,16. FAB-MS (M+H)+ = 742. HPLC tRet = 22,41 minuty (gradient II). IR(CH2Cl2) między innymi: 3434,1701,1667,1499 i 1165 cm4. 1HNMR(CD3ÓD)między innymi: 7,3 - 7,1 (m, 5H), 6,85 i 6,64 (każdy d, każdy 1H), 5,59 i 5,61 (każdy d, ogółem 1H zNH), 3,75 (s, 3H), 2,16 i 2,o2 (każdy s, każdy 3H), 1,31 i 1,20 (każdy s, ogółem 9H z Boc), 0,95 (s, 9H), 0,68 i 0,66 (każdy d, każdy 3H), 0,17 i 0,16 (każdy s, każdy 3H).
118
184 292
Przykład 52.5(S)-(Boc-Aminoj-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(Rj-[(2,4,5-trlmetoksyfenyłojmetylo]heksamoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
Analogicznie jak w przykładzie 44, związek LyLułowy otrzymano z 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butylodimetylosiliłoksy)-6-fenylo-2(R)-[(2,4,5-Lrimetoksyfenylojmetylo]heksanoifo-(L)-Vat-N-(2-metoksyetylo)amldu w absolutnym DMF z użyciem TBAF (wyjściowy związek dla podstawnika 2,4,5-trlmetoksybenzyłowego można kupić we Fluka, Buchs, Szwajcaria jako 2,4,5-trimetoksybenzaldehyd, z którego odpowiedni alkohol otrzymuje się jako produkt pośredni drogą redukcji borowodorkiem sodowym).
Przykład 53. 5(Sj-(Boc-Aminoj-4(S)-hydroksy-6-femyło-2(Rj-[(2,4,6-trimet()ksyfenylojmetylo]heksanoiło-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
Analogicznie jak w przykładzie 44, związek tytułowy otrzymano z 5(S)-(Boc-amino)-4(Sj-(tert-butyłodimetylosililoksy)-6-fenylo-2(Rj-[(2,4,6-trimetoksyfenylojmetylo]heksanollo-(Lj-Vat-N-(2-metoksyetylojamidu w absolutnym DMF z użyciem TBAF (wyjściowy związek dla podstawnika 2,4,6-trimetoksybenzyłowego można kupić we Fluka, Buchs, Szwajcaria jako 2,4,6-trlmetoksybenzałdehyd, z którego odpowiedni alkohol otrzymuje się jako produkt pośredni drogą redukcji borowodorkiem sodowym).
Przykład 54. 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftylo)^e'tylo]heksanoilo-(L)-Va·^^-(2-me toksyetylo)amid
Analogicznie jak w przykładzie 44, związek tytułowy otrzymano z 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butyłodimetylosiliłoksy)-6-fenylo-2(R)-[(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftylo)metylo]-heksanoilo-(Lj-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu w absolutnym DMF z użyciem TBAF. Wyjściowy związek dla wytworzenia podstawnika Letrahydronaftylowego otrzymano z tetraliny drogą chiorometylowania (instrukcję podano w J.Org.Chem. 43, 2167 (1978)).
Przykład 55. 5(S)-(Boc-Aminoj-4(Sj-hydroksy-6-fenyło-2(R)-[(2,5-dimeLoksyfenyło)metyło]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylojamid
Analogicznie jak w przykładzie 44, związek tytułowy otrzymano z 5(S)-(Boc-aminoj-4(Sj-(tert-butyłodimetylosiłiloksy)-6-femylo-2(Rj-[(2,5-dimetoksyfemylojmetylo]heksanollo-(L)-Vat-N-(2-metoksyetylojamldu w absolutnym DMF z użyciem TBAF. Wyjściowy związek dla podstawnika 2,5-dimetoksybenzyłowego można kupić we Fluka, Buchs, Szwajcaria jako alkohol 2,5-dimetoksybenzydowy.
Przykład 56. 5 (S)-(Boc-Ammo)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,6-dimeLoksyfenyło)metyło]heksanoilo-(Lj-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
Analogicznie jak w przykładzie 44, związek tytułowy otrzymano z 5(S)-(Boc-amino)-4(Sj-(tert-buLyłodimeLylosililoksy)-6-femyło-2(Rj-[(2,6-dimetoksyfenyłojmetylo]heksamoiło-(Lj-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu w absolutnym DMF z użyciem TBAF. Wyjściowy związek dla podstawnika 2,6-dimetoksybenzylowego, alkohol 2,6-dimetoksybenzylowy, wytworzono z 2,6-dimeLoksybemzeosanu metylu drogą redukcji glinowodorkiem litowym w absolutnym THF. 2,6-dimetoksybenzoesan metylu otrzymano z kwasu 2,6-dimetoksybenzoesowego (Fluka, Buchs, Szwajcaria) drogąreakcji z siarczanem dimetylu w acetonie w obecności węglanu potasowego (patrz instrukcja w Chem. LetLers, 1990, 389)).
Przykład 57. 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(4-metoksy-1-naftylojmetyłoJheksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amld
Analogicznie jak w przykładzie 44, związek tytułowy otrzymano z 5(S)-(Boc-aminoj-4(Sj-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-fenylo-2(R)-[(4-metoksy-1-naftylojmetylo]heksanoiło-Lj-VatłN--2-metoksyety’ło)amidu w absolutnym DMF z użyciem TBAF. Wyjściowy związek dla podstawnika naftyłometyłowego, 1-bromometylo-4-meLoksynaf:talen, otrzymano z 1-metoksynafalenu (Fluka, Buchs, Szwajcaria). Ten 1-metoksynaftalen poddano bromowaniu z użyciem I2Br2 w CH2O2 powstały bromek poddano reakcji Grignarda i obróbce z użyciem CO2, po czym powstały odpowiedni kwas poddano reakcji redukcji z glinowodorkiem litowym i otrzymany 1-hy(hΌksymeLylo-4-metoksynaftałen poddano reakcji z PBr2 z wytworzeniem żądanego związku wyjściowego (patrz Can.J.Chem. 59, 2629 (1981)).
184 292
119
Przykład 58. 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-hy'droksy-6-fenylo-2(R)-[(4-cyjano-1-raftylo-metylo]heksaroilOl(L)-Val-N-(2-metoksyetylo-amid
Analogicznie jak w przykładzie 44, związek tytułowy otrzymano z 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-ferylo-2(R)-[(4-cyjano-1-naftylo)metylo]heksarc]ilo-L-HVaj-N--2-mneo]kyveylo)amidu w absolutnym DMF z użyciem TBAF. 1-Bromometylo-4-cyjanonaftalen, wyjściowy związek do wytworzenia bocznego łańcucha 4-cyjanonaftylometylowego, otrzymano następująco. 1-Bromonaftalen (Fluka, Buchs, Szwajcaria) zacylowano metodąFriedela-Craftsa, a następnie utleniono podchlorynem powstały bromoacetofenon. Otrzymano kwas bromonaftoesowy, który poddano redukcji do karbinolu, z którego otrzymano odpowiedni związek cyjanowy z użyciem cyjanku miedzi (I). Z tego związku cyjanowego otrzymano żądany prekursor bocznego łańcucha 1-bromoetylol4-cyjarorafitalenowego zwykłym sposobem z użyciem PBR3 (patrz Can. J. Chem. 59, 2629 (1981)].
Przykład 59. 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-hy(dOksy-6-fenylo-2(R)-[(4-fluoro-1-naftylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo-amld
Analogicznie jak w przykładzie 44, związek tytułowy otrzymano z 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butylodlmetylosililoksy)-6-fenylo-2(R)-[(4-fluoro-1-naftylo-metylo]heksanoilo-(L)lVaj-N--2-meto]ksvetylo)amidu w absolutnym DMF z użyciem TBAF. 1-Bir^m(^m<^^l^^‘^^nafitalen wyjściowy związek dla wytworzenia bocznego łańcucha 4-fluoronaftylometylowego, wytworzono drogą redukcji kwasu 4-fluoro-1-naftoesowego (Aldrich, Steinheim, RFN) glinowodorkiem litowym, a następnie drogą reakcji z PBr3 (patrz Can. J.Chem. 59, 2629 (1981))].
Przykład 60. 5(S)-(Boc-A.mino--4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-['(2,3,4-trimetoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
Roztwór 178 mg (0,204 mmola) 5(S)-(Boc-alnino)-4(S)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-cykloheksylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu w 4 ml absolutnego DMF poddano działaniu 131 mg (0,408 mmola) TBAF i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 21 godzin. W celu obróbki roztwór rozcieńczono około 30 ml octanu etylu i całość przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Połączone fazy wodne poddano reekstrakcji octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu). Połączone frakcje zawierające produkt zatężono, rozpuszczono ponownie w małej ilości dioksanu i poddano liofilizacji, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. IR (CH2G2) między innymi: 3432, 1708, 1681, 1670, 1495, 1167 i 1099 cm-1. FAB-MS (M+H)+ = 666. HPLC tRrt = 16,49 minuty (gradient II). Ή NMR (CD3OD) między innymi: 6,80 i 6,63 (każdy d, każdy 1H), 4,09 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (2xs, 6H), 3,31 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 0,90 (d, 6H).
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
60a) 5(S)-[1(S)-(Boc-Amino--2-cykloheksyloetvlo]dihydrofuran-2-(3H)-on
W150 ml metanolu rozpuszczono 15 g (49,12 mmola) 5(S)-[1 (S--(Boc-amino--2-fenyloetylo]dihydrofuran-2-(3H)-onu i ten roztwór poddawano w obecności 0,75 g katalizatora Nishimury uwodornianiu (temperatura pokojowa, normalne ciśnienie) do chwili ustania absorpcji wodoru. Katalizator odsączono, rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen/octan etylu, 5:1), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci gęstego lepkiego oleju. IR (CI-RCf) między innymi: 3431,1774,1711,1501 i 1170 cm-1. FAB-MS (M+1)+ = 312. ’HNMR (DMSO-d6) między innymi: 6,80 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,58 - 2,43 (m, 2H), 2,37 (dxq, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
60b) 5(S)-[1(S)-(Boc-Amiro--2-cvkloheksyΊoetylo]-3(R)-[(2,3,4-trimetoksyfery1 o) metylo] dihydrofuran-2-(3 H)-on)
Roztwór 1,47 g (4,72 mmola) 5(S)-[1(S)-(Boc-amino)-2-cykloheksyloetylo]dihydrofuran-2-(3H)-onu w 6 ml absolutnego THF i 1 ml (1,65 równoważnika) DMPU ochłodzono do -75°C w atmosferze argonu i poddano działaniu 9,44 ml 1M roztworu bis(trimetylosililo)amidku litowego w THF (Aldrich), który wkroplono przy temperaturze wewnętrznej poniżej -70°C w ciągu 20 minut. Po dalszych 20 minutach w -75°C do tej mieszaniny wkroplono w ciągu 10 minut
120
184 292
1,45 g (4,72 mmola) jodku 2,3,4-trimeeyksybonzolu (przykład 47b) rozpuszcuonegy w 3 ml absolutnego THF i dyuwolyno by całość prueróαgywαła w -75°C w yioga 2,5 godzin. W celu obróbki miesunnrns roakcyjnądyddnco działaniu 1,76 ml kwasu propαcowógy, a następnie 1,76 ml wody i pozwolono by temperatura podniosła się do 0°C. Mies7anics reakyyjnąrozcrończono około 70 ml octanu etylu i miesuany z 30 ml zimnego 10% roztworu kwasu cyerynywegy. Fazę wodnąoddzrelono, a fazę yrgncicznąpruemyto kolejno solanką, nasyconym ryutwyrem wodorowęglanu sodowego i pocywnie solanką. Połączone fazy wodne poddano reekstrakcji oceanem otylu. Połączone fazy orgaciy7ce wosus7yno (Na2SO4) i 7ntężony. Pozostałość po usunięciu rozpusuc7nInika poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (toluec/yctnn etylu, 5:1). HPLC tRet =19,13 minuty (gradient II). FAB-Mb (M+H)+ = 491. IR (C^Cf) między innymi: 3429, 1766, 1711, 1602, 1495,1165 i 1100 cm4. 1H NMR (CD3OD) między mnymO: 6,86(d, 1H),6,70(d, 1H),4,37(m, 1H), 3,87,3,82 i 3,81 (każdy s, każdy 3H), 3,37 (m, 1H), 3,13 (dxd, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,59 (dxd, 1H), 140 (s, 9H).
60c) Kwas 5(b)-(Boc-amino)-4(b)-hydroksy-6-yykloheksyly-2(R)-[(2,3,4-erimotoksyfenylo)meeyly]heksncowy
Roztwór 600 mg (1,22 mmola) 5(b)-[1(S)-(Boc-amicy)-2-cykloheksyłyetylo]-3(R)-·[(2,3,4-trimeeoksyfonolo)metyly]dihydrofuran-2-(3H)-onu w 20 ml dimetoksyeennu i 9,9 ml wody poddano w temperaturze pokojowej działaniu 4,9 ml 1M roztworu wodorotlenku litowego w wodzie i tę mieszneinę miesznco przoz 2 godziny. Następnie drzeniesiony ją do rozduielayzn i rozyiońyuocy 60 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego i 5 ml 10% roztworu kwasu cytrynowego (oba rozewyry zimno). Mieszncrnę wyekstrahowano octanem otylu i małą ilością THF. Po przemyciu fazy orgacryzcej zimną solanką i wysuszeniu (Na2bO4) ytr7omncy uwiouek tytułowy, który wysus7yno pod wysoką próżnią i zastosowano go w dalszym procesie boz dodatkowego oyuyszczncia. IR (ClfCl) między innymi: 3431 1710,1602,1495,1165 i 1100 cm4. FAB-Mb (M+H)+ = 510. HPLC tRet = 16,13 minuty (gradient II).
60d) Kwas 5 (b)-(Boc-ammo)-4(b)-(eóre-bueo'lodimetylosililoksy)-6-cykloheksvlo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenylo)metyly]heksanywo
W trakcie mies7anra roztwór 598 mg (1,175 mmola) kwasu 5(S)-(Byy-nminy)-4(b)-hydroksy-6-cyklohoksylo-2(R)-[(2,3,4-trimetyksyfenyly)metylo]heksαnowogy w 6 ml DMF poddano działaniu 653 mg (9,4 mmola) imidauylu i 822 mg (5,287 mmola) tert-butylodimeeylocClorosilanu. Po mros7nnia w temperaturze pokojowej i atmosferze argonu przez 17 godzin roztwór reakcyjny wlano do mies7nnrny wody z lodom i całość wyekstrahowano octanem otylu. Fazę orgacicznąprzomoeo kolejno 10% roztworem kwasu cytrynowego i zimną solanką. Pyłąyuone fazy wodno poddano rookstrakyai octanem etylu. Połączone fazy orgαcrc7ce wysuszono (NtybOB i 7neężocy. Surowo' produkt wysuszyny pod wysoką próżnią prueu około 2 godzOny, a następnie ro7paszy7yno go w 15,6 ml metanolu i 5,3 ml THF, a potem ten roztwór poddano d7rαłacia 941 mg węglanu potasowego w 5,3 ml wody. Miószncrnę reakcyjnąmresuacy wtemperatur7e pokojowej przez około 3 godziny, a następnie uatężyno ją w około 3k°C do połowy objętości i rozcieńyuony octanem otylu. Fazę yrgncicznąprzómyto kolojno 10% ro7twyrem kwasu yyeronowogo i solanką (oba cuycniki przemywające były zimne). Pyłączyno fazo wodne poddano reekstrakcji oceanem etylu. Pyłoyzono fazy organic7ce wysasuono (Na2SO4) i odparowano. Surowy produkt poddano yhromaeyrrafii na żelu krzemionkowym (hoksnc/ycenn otylu, 2:1), w woniku yuego oeruymnco związek tytułowy. IR (KBr) między innymi: 3436, 1708, 1603, 1494, 1166, 1100 i 837 cm4. FAB-MS (m+H)+ = 624. hPlC tRet = 23,14 minuto (gradient II). Tl NMR (CD3OD) między innymi: 6,76(d, 1H), 6,59(d, 1H), 6,k7i5,50(kαżdyd,ygółem 1H,roenmeryNH), 3,86,3,82i 3,81 (każdy s, każdy 3H), 3,75 - 3,57 (m, 2H), 2,93 - 2,75 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 0,87 (s, 6H), 0,11 i 0,08 (każdy s, każdy 3H).
60o) 5(S)-(Byc-Ammy)-4(b)-(tort-butylodimoeylosililokso)-6-cyklyhoksylo-2(R.)-[(2,3,4-trimoeoksofonylo)motyly]-heksanoilo-(L)-Vai-N-(2-metoksyetylo)αmid
W temperaturze pokojowej i atmosferze argonu mresznnics 135 mg (0,265 mmola) kwasu 5 (b)-(Byc-amico)-4(S)-(tert:-butylodimetolosililoksy)-6-yykloheksyly-2(R)-[(2,3,4-'trimetyksyfenylo)motyly]hoksneowego, 100 mg (0,265 mmola) HBTU i 51 mg (0,291 mmola) H-(L)-VaN-(2-mety184 292
121 ksyetylo) omidu (wytwornonzgo jok w przykSaaniz 1b) w 2,5 ml 0,25M roztworu NMM w acetonitrylu mieszano przez 21 godzin. Roztwór stężono do połowy jego objętości w około 30°C w wyparce obrotowzj i rozcieńczono go octanem etylu, o następnie przemyto kolejno 10% roztworem kwasu cytrynowego, wodą, nasyconym roztworem wodorowęglonu sodowego i solanką. Po wysuszeniu (NO2SO4) i usunięciu rozpuszczalnika otrzymano związek tytułowy, który zostosowono w dalszym prodesiz bez dodatkowego odzy-ecnαniα. IR (CH2G2) między innymi: 3434, 1667,1495,1166, 1097i838cm-1.FAB-MS(M+H)+ = 780.HPLCO-et= 24,79 minuty (gradient II). 1H NMR (CD3OD) między innymi: 6,80 i 6,64 (kożdy d, każdy 1Η), 5,85 (d, 1H), 3,88,3,83 i 3,81 (każdy s, każdy 3H), 3,32 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,13 (d, 6H).
Przykład 61. 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-hyaroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-mztoksyfenylo)metylo]hzksanoiio-(L)-Aiα-N-(2-metoksyetylz)αmid
Analogicznie jak w przykładzie 1,115 mg (0,17 mmolo) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terO-butyloaimztyiosiiiioksy)-6-<ykoheksyio-2(RH(pemztoksyfzyylo)metylo]heksayoiiz-{L)eAia-N-(2-metoksyztylz)amidu w 5 ml DMF poddono dzsililowaniu zużyciem 114 mg (0,36 mmola) TBAF i obróbce. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, octan ztylL/hzksoy, 2:1 — 3:1 — 100% octanu etylu) otrzymano związek tytułowy. TLC R-(A) = 0,42; t—et(II) = 15,4 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 578.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
a) Z-jL )-Ala)N-(2-metoasyetkSoeamid
W atmosferze gozu zdhroyyzgo lodowaty roztwór 5,0 g (28,5 mmola) Z-(L)-oioyiyy w 125 ml chlorku mztylznu zaktywzwayo z użyciem 6,48 g (31,4 mmola) DDC i 4,24 g (31,4 mmolo) HOBT. Do powstałej suspensji wkropiono 2,45 ml (28,5 mmolo) 2-metoksyetyloominy (Fluka, Buchs, Szwajcario) i mieszaninę reokcyjyąmizszanz dokładnie w temperaturze pokojowzj przez 60 gzdzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono, o przesącz przemyto kolejno nasyconym roztworem N0HCO3 i solanką, wysuszono (N^SO.! i odparowano. Surowy produkt roztworzono w DIPE i poddano go chromatografii średniociśnieniowej [(®LiC(nOper Si 60; żzl krzemionkowy do chromatografii średniociśnieniowej; Merck, Domstodt, RFN), ładowanie w postaci roetwor·L w chlorku mztylenL/metanoiL; zlucjo z użyciem chlorku metylenu -» chlorku metylenu/metanolu, 19:1— 92:8)], w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. TLC R-(B)=0,56; t-z(II)=9,5 minuty.
61b) H-(L)-Ala-N-(2-me0oksyetyio)amid
W temperaturze pokojowej i pod obniżonym ciśnieniem przeprowadzono uwodornianie
4,6 g (16,4 mmola) Z-(L)-Alα-N-(2-metoksyetylo)omiaL w 100 ml metanolu w obecności 1 g 10% Pd/C, o po odsączeniu katalizatora i odporowoniu przesączu roztwór surowego produktu w chlorku metylenu przesączono przez żel krzemionkowy z użyciem 10% metanolu w chlorku metylenu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. FAB-MS (M+H)+ = 147. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,25 (d, J = 7Hz, H3C, 3,33 (s, H3C-O), 3,3 - 3,5 (m, HC“, RO-CH^).
61c) 5(S)-(Bzc-Amino)-4(S)-(tert-butylodimetyloz-liloZky)-e-edyloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfeyylo)me0ylo]heksanoilo-(L)-Ala-N-(2-me0oksyztyio)omid
W atmosferze azotu 150 mg (0,27 mmolo) kwasu 5(S)-(Bod-omino)-4(S)-(tzrt-bLtyiodimztyiosiiiloksy)-6-dykloheksyio-2(R)-[(p-mztoksyfeyylo)mztylo]hzksanowzgo (przykład 12d) i 42,8 mg (0,29 mmola) H-(L)-Vαl-N-(2-mztoksyetylo)amiaL rozpuszczono w 2,6 ml 0,25M roztworu NMM/CH3CN i ten roztwór poddono dziaSoniu 111 mg (0,29 mmolo) HBTU. Ponizważ po 18 godzinach w temperaturze pokojowej analizo HPLC wykazała jeszcze obecność związku wyjściowego w roztworze, dodano doń dalsze 1,1 równoważnika HBTU. Po ogółem 48 godninoch mieszaninę rzokc-yj jną odparowano, o pozostałość roztworzono w octoniz ztylu i Oen roztwór przemyto kolejno wodą, 2 porcjami 10% roztworu kwosu cytrynowego, wodą, 2 porcjami nasyconego roztworu NaHCO3 i w końcu solanką. Fozy nizzrganiczyz wyekstrahowano dwukrotnie octanem ztylu, a fozy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odporowono. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylu, 2:1 — 1:1) otrzymano. związek tytułowy. TLC Rf (C) = 0,14; t-el (II) = 22,6 minuty.
Przykład 62. 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-hydroksy-6-[p-(2-metoksyetoksy)feyylo]-2(R)-[(p-bznnyloksyfznylo)mztylo]hzksoyoilo-(L)-Vαl-N-(2-metoksyztylo)amid
122
184 292
W atmosferze azotu 1,21 g (1,41 mmola) 5(S)-(Boc-amino)-y(S)-(tcrt-butylodimctylosililoksy)-6-[d-(2-mctoksyetoksy)-feayio]-U(R)-[(d-bcnzyloksyfeaylo)metyio]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu (przykład 62f) w 31 ml DMF poddano desiHlowaniu z użyciem 890 mg (2,82 mmola) TBAF. Po 18 godzinach w temperaturze pokojowej m1eszJaiaę wlano do 430 ml wody i całość wyekstrahowano 3 porcjami octanu etylu/metanolu (około 10:1). Fazy organiczne przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. TLC Rf (F) = 0,38; tRe (II) = 16,4 minuty; FAB-MS (M+H)+ =750.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
62j) 5(S)-[1(S)-(Boc-Amiao)-2-(d-hydroksyfcaylo)etylo]-dihydroSuraa-U-(3H)-oa
Przeprowadzono uwodornianie 3,0 g (7,29 mmola) 5(S)-[1 (S)-(Boc-amino)-2-(p-benzyloksyfenylf)ctylf]dihydroSuran-U-(3H)-onu (wytworzonego jak w przykładzie 1g) w 100 ml metanolu w obecności 0,6 g 10% Pd/C. Po odsączeniu katalizatora i odparowaniu przesączu otrzymano związek tytułowy. tRef (II) = 10,6 minuty.
62b) 5 (S)-[1 (S)-(Boc--Άmno)-2-[f^(2-metoksyeCoksyj)enyjoteCy jotdihydτΌftu-an-2-(3H)-oa
W atmosferze azotu 3,17 g (9,86 mmola) 5 (S) -[1(S)-(Boc-amino)-2-(d-hydroksyfenylo)etylo]dihydrffuran-2-(3H)-onu w 190 ml DMF/dioksanu (1:1) poddano działaniu 6,4 g (19,7 mmola) Cs2CO3 i 2,0 g jodku 2-meto2cyetylu. Ponieważ po 18 godzinach w temperaturze pokojowej analiza HPLC wykazała obecność nicprzercagowaaego 5(S)-[1(S)-(Boc-Amino)-2-(d-hydrfksyfenylo)ctylo]dihydrofurJa-U-(3H)-onu, dodano jeszcze porcjami dalsze 1,2 g jodku 2-metoksyetylu. Gdy tylko analiza HPLC wykazała, że reakcja zaszła do końca, mieszaninę reakcyjną wlano do 190 ml mieszaniny wody z lodem i całość wyekstrahowano trzykrotnie chlorkiem metylenu. Fazy organiczne przemyto kolejno wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Mieszając pozostałość z heksanem na łaźni ultradźwiękowej otrzymano związek tytułowy. TLC Rf (D) = 0,08; FAB-MS (M+H)+ =380.
ó2b') Jodek 2-metoksyetylu
Roztwór 10 ml (109 mmola) eteru (2-chioroetylowo)metylowego w 205 ml acetonu poddano działaniu 80,1 g (543 mmola) Nal dodawanego porcjami i tę mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między 2 porcje eteru i solanki. Fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano je w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 3 x 104 kPa, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy.
*H NMR (200 MHz, CDC^): 3,25 (t, J = 7Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,65 (t, J = 7Hz, 2H).
62c) 5(S)-[1(S)-(Boc-Amino)-U-[p-(U-mctoksyetoksy)fcnylo]ctylo]-3(R)-[(p-bcnzyloksyfeaylf)metylo]dihydrofuran-2-(3H)-on
W atmosferze azotu 3,6 g (9,48 mmola) 5(S)-[1(S)-(Boc-am1nf)-U-[d-(U-metoksyetoksy)fenylf]etylf]dihydroSuran-U-(3H)-onu rozpuszczonego w 17,3 ml THF i 1,9 ml DMPU poddano w -70°C dcprotfnowaniu z użyciem 1M roztworu bis(trimctylosililo)amid2u litowego, a po 15 tmmrtach aikr1owamu z uuyyćim 3.07 g ((,48 mmoiaJj odku p-beenyjokrybscnyju (piryykad 1 d) w 6 ml THE Po 30 minutach w -75°C mieszaninę poddano protoaowaaiu z użyciem 3,53 ml (47,4 mmola) kwasu dropaaowcgo i 3,53 ml wody i ogrzano ją do 0°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 95 ml octanu etylu i całość przemyto kolejno 10 % roztworem kwasu cytrynowego, nasyconym roztworem NaHCCO i solanką. Fazy wodne wyekstrahowano 2 porcjami octanu etylu. Fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Po chromatografii kolumnowej (S1O2, heksaa/octcn etylu, 1:1) i krystalizacj i z octanu etylu/heksanu otrzymano czysty związek tytułowy. TLC Rf (C) = 0,38; Ir (II) = 18,0 minuty; FaB-MS (M+H)+ = 576.
62d) Kwas 5(S)-(Boc-cmfao)-4(S)-hydro2cy-6-[(p-(U-metokcyctoksy)feaylo]-2(R)-[(d-benzyloksyfenylojmetyl^heksanowy
W atmosferze gazu ochronnego 3,85 g (6,68 mmola) 5(S)-[1(S)-(Bfc-amino)-U-[d-(U-mcto2cyetf2cy)fenylo]ctylo]-3(R)-[(p-benzyifksyfenylo)metylo]dihydrofjran-2-(3H)-onu w 107 ml dimeto2cyetanu i 54 ml wody poddano hydrolizie z użyciem 26,5 ml 1M roztworu wodorotlenku litowego. Po 17 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną poddano działaniu lodowatej mieszaniny 324 ml nasyconego roztworu Ν^Ο, 27 ml 10% roztworu kwasu cytry184 292
123 nowego i 134 ml chlorku metylenu. W celu pełnego rozpuszczenia produktu dodano metanolu. Fazę wodną oddzielono i wyekstrahowano j'ą dwukrotnie chlorkiem metylenu. Fazy organiczne dezemy-n solanką, wysuszono (Na2SO4) 1 odparowano, w wyniku czego o-rzymaon związek tytułowy: tpe, (II) = 15,8 minuty; FAB-MS (M+H)+ =594.
62e) Kwas 5(S)-(Bnc-aIomo)-4(S)-(tert-butykldimetylosililoksy)-6-[(p-(2-mątnk.syątoksy^eny^] -2 (R)- [(d-beozy1oksyfeny1o)mety1o] heksanowy
W atmosferze gazu nchennoego i w temperaturze pokojowej 3,85 g (6,48 mmola) kwasu 5 (S)-(Boc-Amion)-4(S)-hzdroksy-6-[(p-(2-mątoksyątnksy)fąoy1o]-2(R)-[(d-bąnzyloksyfeoyl^me-yl^heksanowego w 11 ml DMF poddano w ciągu 16 godzin sililowaniu z użyciem 4,49 g (29,8 mmola) tert-buty1ndimątz1och1oros11aou 1 3,6 g (53,1 mmola) imidazolu. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny wody z lodem i całość wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Fazy organiczne przemyto kolejno 10% roztworem kwasu cytrynowego, dwukrotnie wodą 1 solanką wysuszono (Na2SO4) 1 odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 79 ml metanolu i 30 ml THF i -en roztwór poddano działaniu 5,37 g węglanu potasowego 1 30 ml wody, po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godzioy. Mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatego 10% roztworu kwasu cytrynowego i -ę mieszaninę wyekstrahowano -rzykro-ole octanem etylu. Fazy organiczne przemyto kolejno 2 porcjami wody i solanką wysuszono (Na2SO4) 1 odparowano. Po chromatografii kolumnowej (SiO2 heksan/oc-ao etylu, 1:1) o-rzymam związek tytułowy: TLC Rf (C) = 0,28; tpe (II) = 20,9 minuty.
62f) 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-[(p-(2-mątnkszą-nksy)fąoy1o]-2(R)-[(p-bąnzyloksyfąny1n)mąty1o]hąksaoni1n-(L)-Val-N-(2-metoksyąty1n)am1d
W atmosferze gazu ochronnego 1,00 g (1,41 mmola) kwasu 5(S)-(Bnc-amion)-4(S)-(-ert-t)Uty1odimety1oiilóoksy)-6-[dp-(2-mt1oksyttoksy)fenyło]-2(R)-[(p-bąnzy1oksyfeoy1n)mety1n]-heksaoowągo i 270 mg (1,55 mmola) H-(L)-Val-N-(2-metoksyąty1o)amidu (przykład 1b) w 13,5 ml 0,25M roztworu NMM/CH3CN poddano reakcji z 588 mg (1,55 mimola) HBTU. Po 18 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę odparowano. Pozostałość roztworzono w nctaoie etylu i roztwór przemyto kolejno wodą, dwukrotnie 10% roztworem kwasu cy-rynowegn, wodą, dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCO3, wodą i solanką. Fazy wodne wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu, a fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: tpet (II) = 22,7 mlou-y; FAB-MS (M+H)+=864.
Przykład 63. 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-hydroksy-6-[p-(2-metoksyetnksy)fąnyln] -2(R)-[(p-hydroksyfeoy1o)mąty1o]heksann1lo- (L)-Val-N-(2-metoksyetyln)am1d
Przeprowadzono uwodornianie roztworu 600 mg (0,80 mmola) 5(S)-(Boc-amion)-4(S)-hydroksy-6-[d-(2-metoksye-oksy)fenyln]-2(R)-[(p-benzyloksyfenylo)mąty1n]hąksaoni1n-(L)-Val-N-(2-metnksyety1n)am1du (przykład 62) w 20 ml me-anolu w obecności 200 mg 10% Pd/C. Mieszaninę przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (F) = 0,19; tpet(II) =12,3 miouty; FAB-MS (M+H)+ = 660.
Przykład 64. 5(S)-(Boc-Ammo)-4(S)-hydroksy-6-[p-(2-metoksyątnksy)fenylo] -2(R)-[(p-mątoksyfeoy1n)me-y1o]heksaoni1o-(L)-Val-N-(2-metoksyety1n)amid
W atmosferze azotu 100 mg (0,152 mmola) 5(S)-(Bnc-amino)-4(S)-hydroksy-6-[d-(2-loetoksyątoksy)feoy1n]-2(R)-[(d-hydrokszfeny1o)mątz1n]hąksaoni1n-(L)-Val-N-(2-metoksye-y1o)amidu (przykład 63) w 3 ml OMF/dioksanu (1:1) poddano w 0°C działaniu 98,7 mg (0,303 mmola) Cs2CO3 i 9,4 μΐ (0,152 mmola) jodku me-ylu i tę mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Ponieważ analiza HPLC wykazywała jeszcze obecność związku wyjściowego, dodano 6 μΐ jodku metylu. Po dalszych 20 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wlaoo do wody 1 całość wyekstrahowano 3 porcjami chlorku metylenu. Fazy organiczne przemyto kolejno wodąi solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Po rekrystalizacji z chlorku metylenu i małej ilości DIPE otrzymano związek tytułowy: TLC Pf (H) = 0,47; tpet (II) = 14,0 miou-y; FAB-Ms (M+H)+ = 674.
Przykład 65. 5(S)-(Bnc-Amino)-4(S)-hydroksy-6-[p-(2-metoksyątnksy)ίeoylo] -2(R)- {[p-(2-mątoksye-nksy)feny1n]mątylo} heksaooi1n-(L)-Val-N-(2-metoksyety1n)am1d
124
184 292
W atmosferze azotu 100 mg (0,152 mmola) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-[p-(2-metoksyetoksy)fenylo]-2(R)-[ (p-hydroksyfenylo)metylo]hek5anoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetyln)amidu (przykład 63) w 3 ml DMF/dioksanu (1:1) poddano w 0°C działaniu 98,7 mg (0,303 mmola) Cs2CO3 i 40 mg (0,152 mmola) jodku 2-metoksyetylu (przykład 62b') i tę mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Ponieważ analiza HPLc wykazywała jeszcze obecność związku wyjściowego, dodano dalsze 60 mg jodku 2-metoksyetylu w 3 porcjach i po dodaniu każdej porcji mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez kilka godzin. Z mieszaniny reakcyjnej wytrącono osad z użyciem 4 ml mieszaniny wody z lodem, a następnie przesączono ją i poddano chromatografii kolumnowej (SiOj, chlorku metylenu/THHF, 3:1), a potem roztworzono w heksanie, w wyniku czego otrzymano czysty związek tytułowy: TLC Rf (H) = 0,59; Ir, (II) = 13,9 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 718.
Przykład 66. 5(Ś)-(Boc-Amino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[4-{2-(metoksy)etoksy}fenylometylo]heksαaoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetyln)αmid
Analogicznie jak w przykładzie 1, 3,7 g (4,84 mmola) 5 (S)-(Boc-amiao)-4(S)-(tert-butylodimetylosililnósy)-6-cyólnheksylo-2(R)-[4-{2-(metoósy)etoósy}feaylometylo]heósαnniln(L)-Val-N-(2-metoósyetyln)omidu (przykład 66f) w 15 ml DMF poddano reakcji z 3,09 g (9,78 mmola) trihydratu TBAF, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. Mieszaninę reakcyjną wltan do wody i całość wyekstrahowano 4 porcjami octanu etylu. Fazy organiczne przemyto kolejno nasyconym roztworem NaHCO3, wodą i solanką, wysuszono ^N,a2ŚO4) i odparowano. Po mieszaniu z eterem dietylowym i przesączeniu otrzymano czysty związek tytułowy: TLC Rf (A) = 0,4; tRet (II) = 15,97 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 650.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
66a) 3(R)-[(4-Benzyloksyfenylo)metylo]-5(S)-[1(S)-(Boc-amino)-2-cyklnheksyloetylo] d^dmi^m^-on
Analogicznie jak w przykładzie 1h, 5,2 g (16,7 mmola) 5(S)-[1(S)-(Boc-amino)-2-cyklohek5ylnetylo]dihydroίUrαa-2-onu (przykład 12a) rozpuszczonego w 50 ml THF poddano w-70°C deprotoanwaniu z użyciem 33,4 ml 1M roztworu bis(trimetylosililo)amidku litowego w THF, a potem alkilowaniu (w -75°C w ciągu 1 godziny) z użyciem 5,2 g (16,07 mmola) jodku p-benzyloksybenzylu (wytworzonego jak w przykładzie 1d) w 15 ml THF. W -75°C dodano 6,2 ml (83,02 mmola) kwasu pianowego i wody, a następnie po dalszej obróbce i chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylu, 4:1) otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (heksan/octan etylu, 4:1) = 0,27; Ir, (II) = 20,41 minuty.
66b) Kwas 5(Ś)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheósylo-2(R)-[(4-beazyloksyfenylo)metyln]hekstaowy
W atmosferze gazu ochronnego 2,4 g (4,728 mmola) 3(R)-[(4-benzyloksyfenylo)metyl.n]-5(S)-[1(S)-(Boc-αmino)-2-cykloheksyloetylo]dihydrofuraa-2-oau w 10 ml dimetoksyetanu poddano hydrolizie z użyciem 9,45 ml 1M roztworu wodorotlenku litowego. Po 17 godzinach w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną poddano działaniu lodowatej mieszaniny 324 ml nasyconego roztworu NH4G, 27 ml 10% roztworu kwasu cytrynowego i 134 ml chlorku metylenu. Dodano metanolu w celu zupełnego rozpuszczenia produktu. Fazę wodnąoddzielono i wyekstrahowano ją dwukrotnie chlorkiem metylenu. Fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Surowy produkt oczyszczono drogąchromatografii kolumnowej (SiO2, eluent C), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (C) = 0,35; tR,t (II) = 17,88 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 526.
66c) Kwas 5 (S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-bvtyjodimeeyjos5llloCΰy)-6-cykloheksyln-2(R)-[(4-beazyloksyfenylo)metylo]heksannwy
Analogicznie jak w przykładzie 1j, 28,8 g (54,8 mmola) kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(4-benzyloksyfenylo)metylo]heksaaowego w 288 ml DMF przeprowadzono w związek tytułowy z użyciem 35,8 g (237,6 mmola) tert-butylodimetylochlnrosilanu i 30 g (440 mmoli) imidazolu. Związek tytułowy oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylu, 4:1 do 1:1): TLC Rf(E) = 0,34 Ir, (gradient od 75 do 100% (a) w (b) w ciągu 20 minut) = 25,06 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 526.
184 292
125
66d) 5(S)-(Bod-Amiyo)-4(S)-(terO-butylodimztylosiliioksy)-6-cykloheksyio-2(R)-[(4-beyeyIzksyfenylo)meOyIo]heksanoiio-(L)-Val-N-(2-mztzksyztylo)αmid
Roztwór 3 g (18,7 mmola) H-(L)-Val-N-(2-mztoksyetylo)amidu i 10 g (15,6 mmolo) kwasu 5(S)-(Bod-ammo)-4(S)-(tcr--butylodimctylosililoksy)-6-cykizheksyio-2(R)-[(4-bennyioksyfenylojmetylo^eksonowego w 50 ml DMF ochłodzono do 5°C na łaźni lodowej i poddono aeiałaniu 2,9 ml (17,2 mmolo) cyjonzfosfonianL diztylu (Aldrich; Milwaukee/Stony Zjednoczone Ameryki), a następnie 5,5 ml trietyloominy. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej mieszaninę wlano do wody i całość wyekstrahowoyz trzykrotnie ocOanzm etylu. Połączone fazy organiczne przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworzm wodorowęglanu sodowego (dwukrotnie) i solanką, wysuszono (Na2SO4) i stężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek tytułowy zdzyszdzono drogą chromatografii kolumnowej (SiO2, ehient C); TLC R- (A) = 0,56; t-z (B) = 24,82 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 796.
66z)5(S)-(Boc-Alaiyo)-4(S)-(tzrt-bu0yioaimetyiosiiiloksy)-6-dykloheksylo-2(R)-[(4-hydroksyfznylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyctylo)amid
Przeprowadzono uwodornianie 0,64 g (0,804 mmolo) 5(S)-(Boc-omino)-4(S)-(terO-butyiodimetylzsililoksy)-6·-dykohzk:syiR2(R)-[(4-bzyzyioksyfznyio)metylo]heksαyoiio-{LFVd-N-e2-me0oksyztylo)omidu w 20 ml mztonolu w obzcności 0,32 g 10% Pd/C. Po odsączzniL katalizatora i odparowaniu przesączu otrzymano związek tytułowy, który zastosowano w dolsnzj reakcji bez dodatkowego oczyszczania: TLC R-(C) = 0,18; t-et (II)=21,81 minuty, FAB-MS (M+H)+= 706.
66f)5(S)-(Boc-Ammo)·4^(S)-(tert-butyiodimetylz-iiiioksy)-6-cykloheksyio-2(R)-[(4-{2-(mztoksy)etoksy}feyyio)metylo]heksoyoiiz-(L)-Val-N-(2-metoksyztylo)amid
Roztwór 0,75 g (1,06 mmolo) 5(S)-(Bod-amino)-4(S)-(tert-butyłodimetylosiiiloksy)-6-cykIzhzksyio-2(R)-[(4-hyaroksyfznylo)metyio]hzksoyoUo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)αaidu w 10 ml aiok-αnu poddano działaniu 1,384 g (4,25 mmolo) węglanu cezowego, a po 4 godzinach 0,79 g (4,25 mmola) jodku 2-mztoksyetyiL (przykład 62b'). Po mieszaniu w 80°C przzz 24 godziny mieszaninę reakcyjną wlono do wody i octanu etylu. Fozę organiczną oddzielono, o wodny roztwór przemyto trzykrotnie octanem etylu. Połączone zkstrokOy przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Po wysuszeniu (Na2SO4) i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozzstoSość poddano mieseoniu z heksanem i odsączono. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/oceton, 2:1) oOrzymoyz czysty związek tytułowy: TLC R((C) = 0,2; t-et (II) =21,9 minuty; FAB-MS (M+H)+ =764.
Przykład 67. 5(S)-(2,2,2-Trifluoroetoksykarbonyloamino)-4(S)-h.ydroksy-6-cykioheksy]o-2(R)-[(4-{2-(metoksy)etzksy}fenylo)mztylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyztyio)amid
W 0°C 500 mg (0,909 mmola) 5(S)-omino-4(S)-hydroksy-6-cykloheksyio-2(R)-[(4-{2-(metoksy)etzksy}fenylo)metylo]hzksonoilo-(L)-Val-N-(2-mztoksyetylo)amidu w 5 ml DMF poddano dzioSaniu kolejno 0,51 ml (3,65 mmola) Orietyloominy i 0,34 g (2,09 mmolo) dhloromrówczonu trifiuoroztyiu (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3852464). Po mieszoniu przzz 10 minut mieszaninę reakcyjną wlano do wody i całość wyekstrahowano trzykrotnie octanem ztylu. Połączone ekstrakty przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, a następnie wysuszono (NO2SO4) i zatężono. Pozostałość poddono aeiałαniu octanu etylu, w wyniku czzgo otrzymano związek tytułowy: TLC R- (B) = 0,77; t-et (II)= 15,26 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 676.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
67a)5(S)-Amy^o-4(S)-hyd.roksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(4-{2-(metoksy)etoksy}fenylo)metyiz]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-mz0oksyetyio)omid
W 0°C 2,3 g (3,54 mmola) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hyjaΌksy-6-cykloheksylo-2(^-)-[(4-{2-(metzksy)ztoksy}fznylo)metyio]heksoyoilo-(L)-Val-N-(2-mztoksyztylo)omidu (przykład 66) w 25 ml chlorku metylenu poddano działaniu 25 ml kwasu trifiuorooctowego. Po mieszaniu przez 2 godziny mieszaninę reakcyjną odporowono, a pozostałość rozdzielono między nasycony roztwór wodzrowęgianL sodowego i octan ztylu. Fazę organiczną przemyto ponownie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, a następnie odparowano ją do sucho.
126
184 292
Suchą po7ystałyść roztworzono w 100 ml eteru dietylywego na łaźni ultradźwiękowej, a potem odsączono z użyciem pompki wodnej i pruemoey. Zwiouek tytułowy yer7omacy drogą wysuszonia odsączonej pozostałości w temperaturze pokojowej pod wysoką próźcio: TLC Rf (B) = 0,4; tR^ (II) = 10,2 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 550.
Przykład 68. 5(b)-(Boc-Amino)-4(b)-hydryksy-6-cykloheksyly-2(R)-[(3,4-motylenodioksyfecylo)metylo]hóksncoilo-(L)-Val-N-(2-motyksyeeyly)nmid
Analogicznio jak w pruykłαduie 60, uwiąuek tytułowy otrzomnny z 5(b)-(Boc-aminy)-4(S)-(tert-butylydimotylysililyksy)-6-cokloheksylo-2(R)-[(3,4-motylónydioksyfenyly)metolo]hoksneoilo-(L)-Val-N-(2-motyksyotylo)nmidu z użyciom TBAF w absolutnym DMf.
Przykład 69. 5(b)-(Byy-Amico)-4(b)-hydroksy-6-cyklyCeksyly-2(R)-[(3,4-dimetoksyfenyly)mótylo]hóksnnoily-(L)-Val-N-(2-metyksyeeyly)nmid
Analogicznie jak w przykładzie 60, 7wiozek tytułowy oerzymacy z 5(b)-(Boc-aminy)-4(b)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-cyklyheksylo-2(R)-[(3,4-dimóeoksyfonyly)metoly]heksanyily-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amida z użyciem TBAF w absolutnym dMf.
Przykład 70. 5(S)-(Byy-Amino)-4(b)-hydryksy-6-cyklyheksylo-2(R)-[(3-metoksyfocylo)motyly]hoksacrilo-(L)-Val-N-(2-metykso'oeyly)αmid
Annlogicunio jak w przykładzie 60, uwiozek tytułowy otruomacy z 5(S)-(Boc-amicy)-4(b)-(tere-butylydimetylysrliloksy)-6-cykloheksylo-2(R)-[(3-metoksyfenylo)motylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metyksyetylo)amrdu z użyciem TBAF w absolutnym DMf.
Przykład 715(b)-(Byc-Amicy)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksyly-2(R)-[(3,4,5-erimo'eoksyfenyly)meeylo]hóksnnyily-(L)-Val-N-(2-metyksyeeyly)amid
Analogicznie jak w przykładzie 60, związek tytułowy otrzymano z 5(b)-(Byc-amino)-4(S)-(eert-batylodimotylysililoksy)-6-coklyhóksyly-2(R)-[(3,4,5-trimótyksofónyly)mótylo]heksanoilo(L)-Val-N-(2-motoksyotyly)αmrdu z użyciem TBAF w absolutnym DMF.
Przykład 72. 5(b)-(Boy-Amino)-4(b)-hydryksy-6-yykloheksyly-2(R)-[(2,4-dimotoksyfenyly)metylo]heksanyilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
Analogicznie jak w przykładzie 60, uwiozok tytułowy oer7omany z 5(b)-(Byc-amrcy)-4(S)-(eere-baeylodimetylosililoksy)-6-cyklyheksyly-2(R)-[(2,4-dimeeyksyfonylo)motylo]hoksncoily-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)αmidu z użyciem TBAF w absolutnym DMF.
Przykład 73. 5(b)-(Boc-Aminy)-4(b)-hydroksy-6-yyklyheksylo-2(R)-[(2-metyksyfonylo)motylo]hoksncorly-(L)-Val-N-(2-metyksyótyly)amid
Analogicznie jak w przykładzie 60, związek tytułowy ytruymacy z 5(S)-(Boc-amino)-4(b)-(eórt-butylodimótylosililyksy)-6-cykloheksyly-2(R)-[(2-moeyksyfenylo)motylo]hoksanyily-(L)-Val-N-(2-metoksyetyly)nmidu z użyciem TBAF w absolutnym DMF.
Przykład 74. 5(b)-(Boc-Aminy)-4(b)-hydryksy-6-cykloheksylo-2R))-[(2,3-dimetylo-4-meeyksyfenylo)metyly]heksanoily-(L)-Val-N-(2-metyksyetylo)nmid
Analogicznie jak w przykładzie 60, uwiouek tytułowy ytrzomnco z 5 (b)-(Byc-amrno)-4(S)-(eórt-bueylodimetylosililyksy)-6-yykloheksyly-2(R)-[(2,3-dimetyly-4-meeoksyfocolo)-metolo]heksnnoily-(L)-Val-N-(2-metoksyetyIo)nmidu z użyciom TBAF w absolutnym DMF.
Przykład 75. 5(b)-(Boc-Aminy)-4(b)-hydryksy-6-cyklyhóksyly-2(R)-[(2,4,5-trimetoksyfecylo)metyly]hoksncyilo-(L)-Val-N-(2-metyksyetyly)amid
Analogicznie jak w przykładzie 60, związek tytułowy ytrzymαny z 5(b)-(Byc-amino)-4(b)-(tert-butylodimetylosrlilokso)-6-cyklohoksyly-2(R)-[(2,4,5-erimeeoksyfonyly)metyly]heksncoily-(L)-Val-N-(2-metyksyetolo)amidu z użyciem TBAF w absolutnym DMf.
Przykład 76. 5 (b)-(Boc-Aminy)-4(b)-hydryksy-6-yyklyheksyly-2(R)-[(2,4,6-trimoeoksofecoly)metylo]heksanyrlo-(L)-Val-N-(2-metoksyótylo)amid
ACalogic7cie jak w pruykłαduie 60, związek tytułowy ytr7omαny z 5(b)-(Byc-amino)-4(b)-(tert-butylodrmotylosililoksy)··6-cyklyhoksyly-2(R)-[(2,4,6-trimeeoksyfenylo)metyly]Cóksacyily-(L)-Val-N-(2-metyksyotyly)amrda z użyciom TBAF w absolutnym DMf.
Przykład 77. 5(b)-(Byc-Ammy)-4(b)-hydroksy-6-cykloheksyly-2(R)-[(5,6,7,8-toerahydro-1 -meeyly)nαftyly]heksncyily-(L)-Vαl-N-(2-metoksyeeyly)amid
184 292
127
Analogicznie jak w przykładzie 60, związek tytułowy otrzymano z 5(S)-(Boc-aminoj-4(S)-(tert-butylodimeLylosiliłoksy)-6-cykloheksylo-2(R)-[(5,6,7,8-tetrahydro-1-metyloj-naftylo]heksamoilo-(Lj-Vał-N-(2-metoksyetyło)amidu z użyciem TBAF w absolutnym DMF.
Przykład 78. 5(S)-(Boc-Amimo)-4(Sj-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(2,5-dimetoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
Analogicznie jak w przykładzie 60, związek tytułowy otrzymano z 5(S)-(Boc-amino)-4(Sj-(tert-butylodimetyłosiłiloksy)-6-cykloheksylo-2(Rj-[(2,5-dimetoksyfenylo)meLylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu z użyciem TBAF w absolutnym dMf.
Przykład 79. 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[[2, 6-dimetoksyfenylojmetylo]heksanoiło-(Lj-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
Analogicznie jak w przykładzie 60, związek tytułowy otrzymano z 5 (S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-cykloheksyło-2(R)-[(2,6-dimetoksyfenyło)metyło]heksaiK)llo-(L)-Val-N-(2-metoksyetyłojamldu z użyciem TBAF w absolutnym DMF.
Przykład 80. 5(S)-(Boc-Aminoj-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(4-meLoksy-1 -naftylojmetylo]heksanoilo-(L)-Val-N- (2-metoksyeLylo)amid
Analogicznie jak w przykładzie 60, związek tytułowy otrzymano z 5(S)-(Boc-amino)-4(Sj-(tert-butylodimetylosiłiłoksyj-6-cykłoheksylo-2(R)-[(4-metoksy-1-nafyłojmetyło]heksamolło-(L)-Val-N-(2-metoksyetyło)amidu z użyciem TBAF w absolutnym DMf.
Przykład 81. 5(S)-(Boc-Aminoj-4(S)-hydroksy-6-cykłoheksyło-2 (R)-[(4-cyjamo1 -naftylojmetylo]heksanoilo-(Lj-Val-N- (2-metoksyetyło)amid
Analogicznie jak w przykładzie 60, związek tytułowy otrzymano z 5(S)-(Boc-amimo)-4(S)-(tert-butyłodimetylosililoksy)-6-cykloheksylo-2(R)-[(4-cyjano-1-naftyłojmeLylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyeLylo)amidu z użyciem TBAF w absolutnym DMF.
Przykład 82. 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(4-fluoro-1 -naftylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylojamid
Analogicznie jak w przykładzie 60, związek tytułowy otrzymano z 5(S)-(Boc-amino)-4(Sj-(tert-butyłodimeLyłosiłiloksyj-6-cykloheksylo-2(R)-[(4-fluoro-1-maftyłojmetyło]heksanoilo-(Lj-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu z użyciem TBAF w absolutnym DMF.
Przykład 83. 5(S)-(3-Hydroksy-2-me^^^feny^^^:^irboi^^łoa:mi^o)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenylo)metyło]heksanoilo-(Lj-Val-N-(2-metoksyetyłojamid
W dichlorometanie rozpuszczono 150 mg (0,251 mmola) chlorowodorku 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-6-fenyło-2(Rj-[(2,-3,4-trimetoksyfemylo)metylo]heksamoilo-(Lj-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu i fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Uwolnioną aminę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin w 2,36 ml 0,25M roztworu NMM w acetomtrylu wraz ze 105 mg HBTU (1,1 równoważnika) i 42 mg (1,1 równoważnika) kwasu 3-hydl^«^i^5^^--^^-^t^lt^lł^]^t^t^5^<^tlsowego [wytworzonego sposobem podanym przez F. Fringeulli, V. Mancini i A. Taticchi, Tetrahedron 25,4249 (1969)]. Mieszaninę reakcyjną roztworzono w zimnej mieszaninie octanu etylu/THE i całość przemyto kolejno 10% roztworem kwasu cytrynowego, wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Mieszaninę wysuszono ((Na2SO4), rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość roztworzono dwukrotnie w eterze dietylowym. Stały osad odsączono z użyciem pompki wodnej, przemyto eterem dietylowym i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: FAB-Ms (M+H)+ = 694; tRufII) = 9,08 minuty.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
83a) Chlorowodorek 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenyłojmetyło]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylojamldu
W atmosferze argonu do 10 ml lodowatego 4N chlorowodoru w dioksanie dodano porcjami 1,5 g (2,27 mmola) 5(S)-(Boc-ammo)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,-3,4-trimetoksyfenyło)-metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetyło)amidu i mieszaninę mieszano w trakcie chłodzenia na łaźni lodowej przez 3,5 godziny. Roztwór reakcyjny krótko odgazowano w celu usunięcia nadmiaru chlorowodoru, a następnie zamrożono go i poddano liofilizacji. LiofilizaL mieszano w acetonie przez 1 godzinę, a następnie odsączono go z użyciem pompki wodnej, przemyto
128
184 292 heksanem i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: FAB-MS (M+H)+ = 560; tRet (II) 7,30 minuty.
Przykład 84. 5(S)-(2-Metoksy-1(R,S)-metyloetoksykarbonyloamino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfeπylo-metylo]heksanoilo-(L--Val-N-(2-metoksyetvlo)amid
Na łaźni lód-woda ochłodzono do około 7°C 1 g (1,84 mmola) 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R--[(p-metoksyfenylo-metykc]heksanoilo-(L--Val-N-(2-metoksyetylo)amidu (wytworzonego jak w przykładzie 22a)) w 30 ml THF i poddano go działaniu 0,909 ml (3,5 równoważnika) trietyloaminy, a następnie 563 mg (2 równoważniki) chloromrówczanu 2-metoksy-1(R,S)-metvloetylu. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę mieszano dalej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i całość wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką. Po wysuszeniu (Na2SO4) i usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość roztworzono w eterze, a wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: FAB-MS (M+H)+ = 622; tRet (I) = 14,55 i 14,70 minuty (mieszanina diasteroizomeryczna).
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
84a) Chloromrówczan 2-metoksy-1(R,S)-metyloetylu
Do lodowatego roztworu 916 mg (1,1 równoważnika) węglanu bis(trichlorometylu) (trifosgen; Fluka, Buchs, Szwajcaria) w 3 5 ml eteru wstrzyknięto powoli strzykawką 1ml (10,2 mmola) 1lmetoksv-2-propanolu (Fluka, Buchs, Szwajcaria). W tym samym czasie wkroplono do tego roztworu za pomocą wkraplacza 1 ml (1,2 równoważnika) pirydyny w 5 ml eteru. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez dalsze 60 minut. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez watolinę, a rozpuszczalnik ostrożnie odparowano (łaźnia wodna, 35°C). Oleistąpozostałość (związek tytułowy) zastosowano w dalszym procesie bez dodatkowego oczyszczania: 'H NMR (200 MHz, CDCf) między innymi: 5,05 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 1,27 (d, 3H).
Przykład 85. 5(S--(Boc-Amlno)-4(S)-hvdroksy-6-cykloheksylo-2(R--[(p-metoksyfenylo-metylo]heksanoilo-(L--[(cvkloheksylo-Gly]-N-(2-metoksyetylo-amid
Analogicznie jak w przykładzie 12, związek tytułowy otrzymano z 5(S)-(Boc-amino)-4(S-l(tert-butylodimetyloslllloksy--6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanoilOl(L)-[(cykloheksylo)Gly]-N-(2-metoksyetylo-amldu z użyciem TBAF w absolutnym DMF. FAB-MS (M+H)+ = 646; tRe (I) = 17,46 minuty.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
85a) 5(S--(Boc-Ammo)-4(S)-(tert-butylodimety]osili]oksy)-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfervlo)metvlo]heksanollo-(L--[(cvkloheksylo-Gly]-N-(2-metoksyetylo-amid
Analogicznie jak w przykładzie 12e, związek tytułowy otrzymano z 1,128 g (2 mmole) kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metOl ksyfenvlc)metylo]heksanowego (wytworzonego jak w przykładzie 12d), 472 mg (1,1 równoważnika) H-(L)-[(cykloheksylo-)Gly]-N-(2-metoksyetylo)amidu (wytworzonego jak w przykładzie 20c), 0,36 ml (1,1 równoważnika) cyjanofosfonianu dietylu (Aldrich; Milwaukee/Stany Zjednoczone Ameryki) i 0,7 ml (2,5 równoważnika) trietyloaminy w 10 ml DMF: FAB-MS (M+H)+ = 760; tRet (I) = 24,73 minuty.
Przykład 86. 5(S--(Etoksykarbonylo-(L)-Val-ammo--4(S--hydroksy-6-cykloheksyl lo-2(R-l[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L--Val-N-(2-metoksyetvlo)amld
Analogicznie jak w przykładzie 27, związek tytułowy otrzymano w postaci bezbarwnej substancji stałej, po roztworzeniu w eterze, z użyciem 1 g (1,884 mmola) 5(S--amino-4(S--hyl droksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenvlo)metylo]-heksanoilo-(L--Val-N-(2-metoksyetvlo)amidu (wytworzonego jak w przykładzie 22a), 500 mg (1,4 równoważnika) etoksykarbonylo-(L)-waiiny, 0,43 ml (1,5 równoważnika) cyjanofosfonianu dietylu i 1,34 ml (9,61 mmola) Metyloaminy w 40 ml DMF. FAB-MS (M+H)+ = 677; tRet (I) = 14,6 minuty.
184 292
129
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
86a) N-(Etfksykarbonyio)-(L)-walina
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 30a z L-waliny w 2N roztworze NaOH i dioksanie z użyciem chloromrówczcau (Fluka, Buchs, Szwajcaria) i użyto go w dalszym procesie bez dodatkowego oczyszczania.
Przykład 87. 5(S)-(1,1-Dimetylo-2-metoksyetoksykarbonyloam1ao)-4(S)-hydro2sy-6-cyklohe2sylf-2(IR)-[(p-meto2syfenylo)mctylo]hc2sano1lo-(L)-Val-N-(2-metoksyctylo)anl1d
Analogicznie jak w przykładzie 26, związek tytułowy otrzymano z 813 mg (1,5 mmola) 5(S)-amino-y(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(d-metoksyfcnyio)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu (wytworzonego jak w przykładzie 2Ua) , 490 mg (2 równoważniki) chloromrówczcau (1,1-d1metylo-2-mettksy)etylu i 0,6 ml (2,9 równoważnika) trietyloammy. Oczyszczanie przeprowadzono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/acetonu, 2:1). FaB-MS (M+H)+ = 636; tR^ (I) = 15,45 minuty.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
87a) 1-Metfksy-U-metylo-U-dropcaol
W atmosferze argonu 10,8 g (0,1 mola) 1-chloro-2-metylo-U-drfpanflu (Lancaster Synthesis, Bischheim, Francja) w 30 ml metanolu poddano działaniu 20,4 ml metanolami sodowego (110 mmoli, 1,1 równoważnika) w metanolu i micczcnmę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2,5 godziny. Po zakończeniu reakcji osad odsączono i rozpuszczalnik oddestylowano z użyciem kolumny Vigreux, a pozostałość poddano destylacji pod normalnym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: ’H NMR-(200 MHz, CDG3): 3,33 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 1,13 (s, 6H). FAB-MS (M+H)+ = 105 [patrz także Amer., Soc. 75, 155 (1953)].
87b) Chlfrfmrówczca (1,1-dimetylf-U-metfkcy)ctylu
W temperaturze pokojowej roztwór 770 mg (2,59 mmola) węglanu bis(trichlorometylu) (tr1ffsgcn; Fluka, Buchs, Szwajcaria) rozpuszczono w 25 ml eteru i poddano go działaniu 737 mg (7,07 mmola) 1-meto2cy-2-metylo-U-propcnolu rozpuszczonego w małej ilości eteru. Roztwór ochłodzono na łaźni lodowej i poddano powolnemu działaniu 0,67 ml (8,48 mmola) pirydyny w 3 ml eteru. Po zakończeniu dodawania łaźnię lodowa usunięto i mieszcainę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez watolinę, a rozpuszczalnik oddestylowano w temperaturze pokojowej. Surowy produkt (związek tytułowy) zastosowano w dalszym procesie bez dodatkowego oczyszczania. IR między innymi:
1780, 1210,1198,1145 i 1120 cm-1
Przykład 88. 5(S)-(Boc-Ammo)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(4-bifenylilo)metylo]hcksanoilo-(L)-Val-N-(2-mctoksyctylo)cmid
W atmosferze azotu 0,21 g (0,276 mmola) 5(S)-(Boc-amino)-y(S)-(tert-butyiodimctylosililoksy)-6-fenylo-2(R)-[(y-bifcnyiilo)metyio]heksanfϊio-(L)-Val-N-(U-metoksyctyio)-cmidu w 4 ml poddano des1lilfwan1u z użyciem 0,174 g (0,55 mmola) TBAF. Po 18 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do wody i całość wyekstrahowano 3 porcjami octanu etylu. Fazy organiczne przemyto kolejno nasyconym roztworem NcHCO3 i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Po mieszaniu w DIPE otrzymano związek tytułowy:
TLC Rf (B) = 0,55; Ir (II) = 16,5 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 646.
Związek wyjściowy wytworzono następująco;
88a) 5(SH1(S)-(Boc-Ammo)-U-fenyloctyio]-3(RH(4-bSnylo)metylo]dihydrofjraa-2-(3H) -on
Analogicznie jak w przykładzie 5d, 5,0 g (16,37 mmola) 5(S)-[1(S)-(Boc-amiao)-U-fenylfetylo]dihydroSurca-2-(3H)-fnu rozpuszczonego w 24 ml THF i 2,8 ml DMPU poddano w -70°C deprotonowaniu z użyciem 32,7 ml 1M roztworu bis(trimetylosilίlo)amid2u litowego w THF i alkilowaniu (od -75°C do -50°C) z użyciem 6,07 g (24,6 mmola) bromku 4-bifenylilometylu (Salor; Milwaukee, Stany Zjednoczone Ameryki) w 20 ml THF. Przeprowadzono protonowcaic w -75°C z użyciem 6,1 ml (81,9 mmola) kwasu prodanfwego i 6,1 ml wody, a potem ekstrakcję i chromatografię średniociśnieniową (gradient: 0 do 1% octanu etylu w toluenie), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy:
130
184 292
TLC Pf (D) = 0,57; tpet (II) = 18,8 minuty.
88b) Kwas 5(S)-(Boc-amion)-4(S)-hydroksy-6-feoy1o-2(R)-[(4-bifeny1i1n)mety1o]heksaoowy
Poddano hydrolizie 1,3 g (2,76 mmola) 5(S)-[1(S)-(Bnc-aminn)-2-feoy1oąty1o]-3(R)-[(4-bifeoy1i1n)mątylo]dihydrofurao-2-(3H)-nou w 28 ml dimetnksyetaou zużyciem 11 ml 1M roztworu wodoro-lenku litowego w wodzie. Po 16 godzinach w temperaturze pokojowej dimetnksze-ao odparowano w wyparce obrotowej, a pozostałość poddano działaniu lodowatej mieszaniny 15 ml nasyconego roztworu NH40,80 ml 10% roz-wOru kwasu cytrynowego i chlorku metylenu. Fazę wodoąnddzie1ono i wyekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu. Fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) 1 odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: TLC Pf (B) = 0,4; -pet (II) = 16,4 minuty.
88c)Kwas 5(S)-(Boc-ammn)-4(s)-(tąrt-buty1od1mąty1nsi1i1oksy)-6-feoy1o-2(R)-[(4-bifenz1i1n)mety1o]hąksaonwz
W atmosferze gazu ochronnego 1,23 g (2,51 mmola) kwasu 5 (S)-(Bnc-amioo)-4(S)-hzdroksy-6-fenyln-2(R)-[(4-bifeny1i1o)-mątyln]hąksannwągn w 25 ml DMF poddano w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin sililowaniu z użyciem 1,74 g (11,5 mmola) tert-buty1odimąty1nch1nrosi1aou 1 1,40 g (20,6 mmola) imidazn1u. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość roztworzono w octanie etylu 1 -en roztwór przemyto kolejno nasyconym roztworem NaHCO3, wodąi solanką. Fazy wodne wyekstrahowano dwukrotnie oc-aoem etylu, a fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 30 ml metanolu i 7 ml THF i -en roztwór poddano działaniu 2,0 g węglanu dntasowegn i 7 ml wody, a potem całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną częściowo odparowano, a pozostałość rozcieńczono lodowatym 10% roztworem kwasu cytrynowego i całość wyekstrahowano trzykrotnie oc-anem etylu. Fazy organiczne przemyto kolejno 2 porcjami wody i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Po chromatografii średoiociśoieninwąj (gradient: 0 do 50% octaou etylu w heksanie) otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (C) = 0,56; tpet (II) = 22,1 minuty.
88d) 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-(tert-buty1nd1mety1ns11i1oksy)-6-fąny1o-2(R)-[(4-b1feoy1i1o)mety1n]hąksaoo11o-(L)-Val-N-(2-mątnksyąty1o)amid
W atmosferze azotu 280 mg (0,46 mmola) kwasu 5(S)-(Bnc-amioo)-4(S)-(tert-butylodimąty1osi1i1nksy)-6-feoy1o-2(R)-[(4-bifeny1i1o)mety1o]hąksaoowego w 4,44 ml 0,25M roztworu NMM/CH3CN zak-ywnwaoo z użyciem 193 mg (0,51 mmola) HBTU. Po 5 minutach dodano 90 mg (0,51 mmola) H-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu (przykład 1b) i tę mieszaninę mieszano dokładnie w -empera-urze pokojowej przez 20 godzin. Po obróbce sposobem analogicznym jak w przykładzie 1c i roztworzeniu surowego produktu w heksanie o-ezymaon związek tytułowy; TLC Rf (D) = 0,2; tpet (II) = 22,7 minuty.
Przykład 89.5 (S)-(Bnc-Ammn)-4(S)-hydroksy-6-(d-beozy1okszfeny1o)-2(R)-[(4-bifeny1i1n)mąty1o]heksaoni1n-(L)-Val-N-(2-metoksyety1n)a.mid
W atmosferze gazu nchronoągo 1,4 g (1,6 mmola) 5(S)-(Boc-amioo)-4(S)-(tert-butz1odimątylosilllnksz)-6-’(d-bf^nzzlokszfąoylo)42(P)-[(4-bifeoyli^o)IoetyloJhąksaooiln-(L)-Va]^-N4^-loee-^lśty¢^1tzlo)amidu w 30 ml DMF poddano desi1i1nwaoiu z użyciem 1,0 g (3,2 mmola) TBAF 1 po 20 godzinach przeprowadzono obróbkę sposobem analoglczoymjak w przykładzie 88. Po chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, chlorek metylenu -» chlorek metylenu/metanol, 9:1) i mieszaniu w DIPE otrzymano związek tytułowy: tpet (II) = 18,0 miouty; FaB-MS (M+H)+ = 752.
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
89a) 5 (SHKSHBoc-Amloo^-^-beozyloksyfeoylo^tylo^^H^-bifeoyli^metylo]dihydrofurao-2-(3H)-on
Analogicznie jak w przykładzie 5d, 5,55 g (13,5 mmola) 5(S)-[1(S)-(Boc-amioo^-^-benzyloksyfenylojetylo^ihydrofurao^-^H^onu (wytworzonego jak w przykładzie 1 g) rozpuszczonego w 20 ml THF 1 2,3 ml DMPU poddano w -70°C deprotooowanlu z użyciem 27 ml 1M roztworu bis(trimetylosililo)amidku litowego w THF i alkilowaniu (1 godzina) z użyciem 5,0 g (20,2 mmola) bromku 4-bifeny1i1omąty1u (Salor; Milwaukee, S-any Zjednoczone
184 292
131
Ameryki) w 16 ml THF. Przeprowadzono protonowanie w -75°C z użyciem 5 ml (67,4 mmola) kwasu propanowego i 5 ml wody, a potem ekstrakcje i chromatografię średniociśnieniową (gradient: 30 do 50% octanu etylu w toluenie), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy; TLC Rf (Q) = 0,15; tRet (II) = 20,0 minuty.
89b) Kwas 5(Ś)-(Boc-α.miao)-4(Ś)-hydroksy-6-(p-beazyloksyfenylo)-2(R)-[(4-bifeaylilo)metylo]heksαaowy
Przeprowadzono hydrolizę 4,56 g (7,9 mmola) 5(S)-[1(S)-(Boc-amiao)-2-(p-benzyloksyfenylo)etylo]-3(R)-[(4-bifenylilo)metylo]dihydrofuran-2-(3H)-onu w 80 ml dimetoksyetonu z użyciem 31,6 ml 1M roztworu wodorotlenku litowego w wodzie. Po 18 godzinach w temperaturze pokojowej dimetoksyctan odparowano w wyparce obrotowej, a pozostałość poddano działaniu lodowatej mieszaniny 43 ml nasyconego roztworu NH4Cl, 229 ml 10% roztworu kwasu cytrynowego i chlorku metylenu. Fazy wodne oddzielono i wyekstrahowano je dwukrotnie chlorkiem metylenu. Fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono (Na2SÓ4) i odparowano. W wyniku krystalizacji z DIPE otrzymano związek tytułowy: tRet (II) = 17,9 minuty.
89c) Kwas 5(S)-(Boc-amino)-4(Ś)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-(p-benzyloksyfenylo)-2(R)-[(4-bifenylilo)metylo]-heksanowy
W atmosferze gazu ochronnego 3,19 g (5,4 mmola) kwasu 5(S)-(Boc-αmino)-4(Ś)-hydrok5y-6-(p-benzyloósyfenylo)-2(R)-[(4-bifenylilo)metylo]heksaaowego w 55 ml DMF poddano w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin sililowaniu z użyciem 3,71 g (24,6 mmola) tert-butylndimetylochlorosilanu i 3,0 g 944 mmole) imidazolu. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość roztworzono w octanie etylu i ten roztwór przemyto kolejno nasyconym roztworem NaHCO3, wodą i solanką. Fazy wodne wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu, o fazy organiczne wysuszono (NojSCJ) i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 64 ml metanolu i 15 ml THF, a następnie ten roztwór poddano działaniu 4,5 g węglanu potasowego i 15 ml wody i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po obróbce analogicznej jak w przykładzie 88c i chromatografii średniociśnieniowej (gradient: 0 do 10% metanolu w chlorku metylenu) otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (B) = 0,7; tRet (II) = 22,7 minuty.
89d) 5(S)-03nc-Amino)-4(S)-(tert-butykdimetyk)sililoksy)-ó-(p-beazyloósyfeay'lo)-2(R)-[(4-bifenylilo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
W atmosferze azotu 1000 mg (1,44 mmola) kwasu 5(Ś)-(Boc-ammo)-4(S)-(tert-butylodimetylo5ililoksy)-6-(p-beazylok5yfenylo)-2(R)-[(4-bifenyliln)metylo]he]ó5anowego w 13,8 ml 0,25M roztworu NMM/CH3CN zoktywowαno z użyciem 601 mg (1,58 mmola) HBTU. Po 5 minutach dodano 276 mg (1,58 mmola) H-(Ł)-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu (przykład 1b) i tę mieszaninę mieszano dokładnie w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Po obróbce analogicznej jak w przykładzie 1c i chromatografii średniociśaieaiok'ej (gradient: 40 do 60% octanu etylu w heksanie) otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (C) = 0,33; Ir,| (II) = 23,5 minuty.
Przykład 90. 5(s)-(Boc-Ammo)-4(Ś)-hydroksy-6-(p-hydroksyfenylo)-2(R)-[(4-bifenylilo)metylo]hek5anoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
Przeprowadzono uwodornianie 200 mg (0,265 mmola) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroósy-6-(p-benzyloósyfeylo)-2(R)-[(4-bifeaylilo)metylo]heósaaoilo-(L)-Val-N-(2-metoósyetylo)amidu (przykład 89) w 20 ml metanolu/chlorku metylenu (1:1) w obecności 0,1 g 10% Pd/C i po odsączeniu katalizatora i odparowaniu otrzymano związek tytułowy: tRet(II) = 14,5 minuty; FAB-MS (M+H)+ =662.
Przykład 91.5(S)-(Boc-Anr.naC)4(S)-hydro0óyj6--p-·metoksyfeayki)-2(R)-[(4-biίeayliln)metylo]heksoaoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)αmid
W trakcie chłodzenia na łaźni lodowej i w atmosferze azotu roztwór 173 mg (0,26 mmola) 5 (Ś)-(Boc-Amino)-4(S)-hydroksy-6- (p-hydroósyfenylo)-2(R)-[(4-bifenylilo)metylo]heósαaoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetykc)amidu (przykład 90) w 5 ml DMF/dioksanu (1:1) poddano działaniu 170 mg (0,52 mmola) Cs2CO3 i 16 μΐ (0,26 mmola) jodku metylu. Po mieszaniu mieszaniny w temperaturze pokojowej przez 20 godzin dodano 4,5 ml wody z lodem, po czym mieszaninę rozcieńczono wodą i chlorkiem metylenu. Fazy wodne oddzielono i wyekstrahowano je dwukrotnie chlorkiem metylenu. Fazy organiczne przemyto kolejno wodąi solanką, wysuszono
132
184 292 (Na2bO4) i oddarywnco. Pouostnłyść miószncy w heksanie, w wyniku cuógy otrzymano uwrozek tytułowy: tRet (II) = 16,2 minuty; FAB-Mb (M+H)+ = 676.
Przykład 92. 5(b)-(Boc-Amico)-4(S)-hydryksy-6-(p-bócuoloksofenyly)-2(R)-[({2'-yyjnnobifonyl}-4-ilo)motylo]heksanoily-(L)-Val-N-(2-metoksyetyly)amid
W atmosferze azotu 2,11 g (2,36 mmola) 5(b)-(Boc-ammy)-4(b)-(eert-butylodimeeylosilrlyksy)-6-(d-ben7ylyksyfenyly)-2(R)-[({2'-cyjanobifonyl}-4-ilo)metylo]hoksanyrlo-^^al-N-^-metoksyety^amidu w 49 ml DMF poddano silrlywaniu z użyciem 1,49 ml (4,7 mmola) TBAF i po 20 godzinach przoprowαduyny obróbkę acalygiyznojak w przykładzie 88. Po mies7aniu w heksanie rerzomαco uwiouek tytułowy: tR— (II) = 17,4 minuto; FaB-MS (M+H) + =777.
Związek wyjściowy wyeworzyny następująco:
92a) 5(b)-[ 1(b)-(Byc-Amico)-2-(p-bócuoloksyfenyly)otyly]-3(R)-K{Z-cyjαcobifenyl} -4-ilo)motylo]dihodrofU.rac-2- (3H)-on
Acalogic7nie jak w przykładzie 5d, 5,00 g (12,1 mmola) 5(S)-[1(b)-(Boy-amrco)-2-(p-bocuyloksofenylo)ótylo]dihodryfaran-2-(3H)-onu (wytworzonego jak w przykładzie 1 g) rozpuszczonego w 22 ml THF i 2,4 ml DMPU poddano w -70°C depryeynywaciu z użyciom
23.5 ml 1M roztworu brs(trimetolysilily)amidku litowego w THF i alkilowaniu (2 godziny) z użyciom 3,43 g (12,1 mmola) 4-(bromymetylo)-2'-cyjanobifenylu [96%; wotwnIznnre patrz na przykład: J. Med. Chem. 34, 2525 (1991)]. Pr7odrywaduyno drytonowanie w -75°C z użyciom
4.5 ml k\mau ρη^ηο^'ε^ο i 4,15 id wody, eksttakecę i chcomatoirraf^ kohimnową 1żet kfzemiyckywy, hoksaC/oyean otylu, 2:1), a następnie rekrystalizację z gorącogo octanu etyla./hoksanu, w wyniku czego ytr7ymnco 7wiouek tytułowy: TLC Rf (D) = 0,3; tR-t(II) = 19,0 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 603.
92b) ból litowa kwasu 5(b)-(Boc-nmico)-4(b)-hydroksy-6-(p-benuylyksofonyly)-2(R)-[({2'-yyj nnobifocyl} -4-rlo)metylo]hoksanywógy
W 120 ml dimoeoksyetαnu i 61 ml wody mieszano 4,59 g (7,6 mmola) 5(b)-[1(b)-(Byy-amino)-2-(d-benzoloksyfenyly)ótoly]-3 (R)- [({ 2'-cyj anybrfecyl} -4-ilo)metylo]dihydryfUrnn-2-(3H)-yca z 3 0 ml 1M wodnego roztworu wydyrytlecku litowego i w trakcie mies7nciα z:ncuęła się tworzyć biała suspensja. Po 16 godzinach w temperaturze pokojowej powstałe krys7enlo odsączono z użyciem pompko wydcoj i przemyto drmeeoksyóeacom, w wyniku yuegy otr7omnco sól litową tytułowego uwiąuka. Analiza elómócenrna dla C38H39N2O6Li x 2H2O
Obliczono: C 68,87%, H 6,54%, N 4,23%, H2O 5,44
Stwierdzono: C 68,4%, H 6,5%, N 4,2%, H2O 5,23.
tR-t (II) = 17,2 minuto; FAB-Mb (M+H)+ = 627.
Roztwór macierzysty yzęściywy odparowano, a pozostałość poddano działaniu lodowatej miosznnrny 340 ml nasyconego roztworu NH4O, 30 ml 10% roztworu kwasu cytrynowego i chlorku motylonu. Fazę wodną oddzielono i wyekstrahowano ją dwukrotnie chlorkiem metylenu. Fazy organry7co drzomyey solanką, wysusuony (Na2bO4) i odparowano, w wyniku czogo yeruymnno zwiozok tytułowy w postaci wolnego kwasu.
92c) Kwas 5(b)-(Byc-aminy)-4(S)-(eore-butylydimetylysililoksy)-6-(p-ben;ydoksofenylo)-2(R)-[( {2'-cyj acobifenyl} -4-ily)mótylo]heksncowy
W środowisku pyzbawrynym wilgoci 4,7 g (7,5 mmola) soli litowej kwasu 5(b)-(Boy-nmico)-4(S)-hyldoikSl-6--p-betnylorkyfenylor-2(R)-[({2'-cyjanobifenyl}-4-ily)metyly]hoksanowogy w 8,1 ml DMF mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin z 5,2 g (34,6 mmola) tert-butylodimotyloyhlorosilanu i 4,18 g (61,4 mmola) imrdnuolu. Ponieważ analiza metodą HPLC wykazywnłn jeszcze obecność 7wiozku wyjśyiowegy dodano dalsze 1,02 g imidnzolu i 1,13 g eort-butylodimotyloyhlorysilanu. Po 2 dniach mieszaninę reakcyjną wlacy do mieszanmy wody z lodom i całość wyekstrahowano er7okrotnie octanem etylu. Fazy orgαnryune przemyto kolejno 10% roztworem kwasu cytrynowego, sylnnko, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość ryzeworuyno w 91 ml metanolu i 34 ml THF, a następnie ten roztwór poddano działaniu 6,2 g węglanu potasowego 1 34 ml wody 1 całość mieszano w temperaturze pokojowej pi^;z^^
1.5 god7iny. Mies7ncinę reakcyjną częściowo odparowano, a pozostałość rozcieńczono lodowa184 292
133 tym 10% roztworem kwasu cytrynowego i całość wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu.Fony organiczne przemyto kolejno 2 porcjami wody i solanką, wysuszono (No2SO4) i oapαrowono. Po chromatografii kolumnowej (żel krzemizykzwy, heksan/octan etylu, 1:1) otrzymano związek tytułowy: TLC R-(C) = 0,21; t-et (II) = 22,0 minuty.
92a)5(SχBod-Amiyo)¾S)-(tert-butyizκiime1y'lzsiiiioksjz)-6e(pbz'rzyioksyfeyyio)-2(R)e[({Z-dyjayzbifenyl }-4-ilo)mztyio]heksanoiio-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)αmid
W atmosferze azotu 2,00 g (2,72 mmola) kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tzrt-butylodimetyizsililoksy)-6-(p-benzylθksyfeyyiz)-2(R)-[({2'-cyjanobifenyl}-4-ilo)metylo]heksαnowzgo, 652 mg (4,83 mmola) HOBT, 1,54 g (8,05 mmola) EDC i 1,17 ml (8,37 mmolo) Orietyloominy wprowadzono do 24 ml DMF. Do tej mieszoniny dzaayo 674 mg (3,87 mmola) H-(L)-Vol-N-(2-mztok-yztylo)amidu (przykład 1b) i całość mieszano dokładnie w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną odporowono pod wy-zką próżnią. Pozostałość rozdzielono między trzy porcje chlorku metylenu, 10% roztwór kwasu cytrynowego, nasycony roztwór NaHCO3 i solankę. Fozy organiczne wysuszono (Na2SO4), odparowano i poddano rzkrystolizαdji z gorącego octanu etylL/heksonu, w wyniku czego ztrzymoyo związek tytułowy: t-et (II) = 22,7 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 891.
Przykład 93. 5(S)-(Bzc-Ammo)-4(S)-hydroksy-6-(p-hydroksyfznylo)-2(R)-[({2'-dyjoyzbifeyyl}-4-ilo)metylo]heksoyoiio-(L)-Val-N-(2-metoksyztyio)αmid
Przeprowadzono uwodnienie 1,20 g (1,54 mmola) 5(S)-(Bod-αmino)-4(S)ehydrΌksy-6-(p-bznnyloksyfznylo)-2(R)- [({2'-cyjanobifeyyl}-4-iio)metyio]heksayoiio-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amidu (przykład 92) w 40 ml metanolu i 15 ml THF w obecności 0,24 g 10% Pd/C, a nostępniz odsączono katalizator, a pozostαSzść poddano odparowaniu i strącaniu z użyciem DIPE ze stężonego roztworu w metonolu, w wyniku czego otrzymano związek OyOuSowy: t-et (II) = 13,7 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 687.
Przykład 94. 5(S)-(Boc-Amiyo)-4(S)-hydroksy-6-(p-mztoksyfenylo)-2(R)-[({2 '-cyjanzbifenyl}-4-iio)metylo]hzksoyoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
W atmosferze azoOu w trakcie chłodzenia na łaźni lodowej roztwór 100 mg (0,145 mmolo) 5(S)-(Bod-ominz)-4(S)-hydrok-y-6-(pehydroksyfenylo)-22(a)-[({{2-cyjanobifenyl}-4-ilo)metylo]heksoyoiio-(L)-Val-N-(2-metoksyztylo)amidu (przykład 93) w 3 ml DMF/dioksonu (1:1) poddono aziołaniu 94,6 mg (0,29 mmola) Cs2CO3 i 91(1(1,14m mmαla)jodkamjtylu. Pm m-zszamk wtemperoturze pokojowzj przez 20 godzin analiza metodą HPLC wykazywało jeszcze obecność związku wyjściowego, w związku z czym dodono ponownie te some ilości Cs2CO3 i jodku metylu, o mizszoninę mieszono dolej przzz noc. Do tzj mieszaniny reakcyjnej dodano 2,5 ml wody z lodem i suspznsję roedieńdzoyo wodąi chlorkiem metylenu. Fazę wo<CIrąoddzieiono i wyekstrahowano ją dwukrotnie chlorkiem metylenu. Fazy orgonicznz przemyto kolejno wodą i solanką, wy-uszono (No2SO4) i odporowono. Po chromatografii kolumnowej (żzl krzemionkowy, chlorek metylenu/THF, 15:1 — 4:1) i mieszoniu pozostaSośdi w heksanie otrzymano związek tytułowy: TLC R- (R) = 0,1; t-et (II) = 15,5 minuty; FAB-MS (M+H)+ =701.
Przykład 95. 5(S)-(Bod-Amiyo)-4(S)-hydroksy-6--enylo-2(R)-[(2,3,4-tπmetoksyfznylo)metyio]hzksoyoilo-(L)-Val-N-(2-ztoksyetylo)omid
W atmosferzz argonu 1120 mg (1,42 mmolo) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tzrt-butylodimztyizsiiiloksy)-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfznylo)metylo]heksαnoilo-(L)-Val-N-(2-etoksyztyio)omidu w 14 ml absolutnego DMF poddono działaniu 920 mg (2,84 mmolo) TBAF i mieszaninę reakcyjną mizszano w temperaturze pokojowej przez 21 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do zimnej solanki i substancję stałą odsączono. Tę substancję stałą rozpuszczono w octanie ztylu i roztwór przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Połączone fazy wodne poddano rezkstrakcji zdtαyzm etylu. Połączone fozy organiczne wysu-zono (Na2SO4) i zatężono w około 30°C. Poeo-tałość roztworzono w eterze diizopropylowym i odsączznz. Po odsączeniu związek tytułowy przemyto heksanem, a nostępniz wysuszono pod zmniejszonym ciśnizniem: T.t. = 117°C; TLC R- (A) = 0,28; FAB-MS (M+H)+ = 674. HPLC t-et = 15,19minuty (gradient II); IR (chlorek metylenu) między innymi: 3431,2967,1680,1494, 1467,1367,1275 i 1166 cm-1; iHnMR(CD3OD) między innymi: 7,30-7,10 (m, 5H), 6,78 i 6,61
134
184 292 (każdy d, każdy 1H), 4,03 (d, 1H), 3,85,3,81 i 3,80 (każdy s, każdy 3H), 3,46 (q, 2H), 1,32 i 1,26 (każdy s, ogółem 9H z Boc), 1,5 (t, 3H), 0,82 (pseudo t, 6H).
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
95a) 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenylo-metylo]heksanollo-(L)-Val-N-(2-etoksyetylo)amid
Analogicznie jak w przykładzie 1c, 1,27 g (2,05 mmola) kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S--(tert-butylodimetylosililoksy--6-fenylo-2(R--[(2,3,4-trimetoksyfenvlo-metylo]heksanowego (przykład 47e) i 460 mg H-(L--Val-Nl(2-etoksyetylo-amidu w 19,2 ml 0,25M roztworu NMM/CH3CN poddano reakcji z 860 mg HBTU i po reakcji trwającej 20 godzin otrzymano związek tytułowy. Ten związek rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przemyto kolejno zimnym 10% roztworem kwasu cytrynowego, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i dwukrotnie solanką. Następnie fazę organiczną wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek tytułowy oczyszczono drogą chromatografii średniociśnieniowej (8 x 102 kPa, chlorek metylenu/metanol). TLC Rf (A) = 0,5; FAB-MS (M+H)+ = 788; IR (chlorek metylenu) między innymi: 3436, 2932, 1666, 1602, 1495, 1467, 1367, 1249 i 1164 cm-.
95b) H-(L)-Val-N-(2-etoksyetylo)amid
Analogicznie jak w przykładzie 1b, czysty związek tytułowy otrzymano w postaci oleju drogąuwodomienia 6,12 g (19,59 mmola) Z-(L)-Val-N-(2-etoksyetylo)amidu w 120 ml metanolu w temperaturze pokojowej pod obniżonym ciśnieniem w obecności 0,61 g 10% Pd/C, odsączenia katalizatora i odparowania przesącz.u: Ή NMR (200 MHz, CDC^): 0,80 i 0,95 (2d, 6H), 1,2 (t, 3H), 1,35 (b, 2H), 2,25 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,45 (t, 2H), 3,47 (m, 4H), 7,5 (b, 1H).
95c) Z-(L)-Val-N-(2-etoksyetylo-amid
W temperaturze od -10°C do -15°C 5,025 g (20 mmoli) Z-^-waliny rozpuszczono w 20 ml chlorku metylenu i ten roztwór poddano działaniu 2,68 ml (20,4 mmola) chloromrówczanu izobutylu (Fluka, Buchs, Szwajcaria) i 22,2 ml (20 mmoli) NMM. Mieszaninę mieszano przez 15 minut, a następnie w atmosferze gazu ochronnego dodano 2,064 g (23,2 mmola) 2-etoksyetyloaminy (Pfaltz & Bauer, Waterbury, Stany Zjednoczone Ameryki). Beżowąsuspensję ogrzano do temperatury pokojowej i poddano działaniu 100 ml octanu etylu i 40 ml wody. Fazę organiczną oddzielono i przemyto ją 40 ml 1N roztworu wodorotlenku sodowego i trzykrotnie solanką. Roztwór wysuszono (Na2SO4), a następnie odparowano pod wysoką próżnią. Pozostałość roztworzono w heksanie i odsączono z użyciem pompki wodnej. Związek tytułowy zastosowano w dalszej reakcji bez dodatkowego oczyszczania. TLC Rf(A) = 0,4; 'HNMR (200 MHz, CDG3): 0,95 (2d, 6H), 1,2 (t, 3H), 2,1 (m, 1H), 3,4 - 3,55 (m, 6H), 3,97 (dd, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,4 (b, 1H), 6,2 (b, 1H), 7,35 (s, 5H).
Przykład 96. 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R--[(2,3,4-trimetOl ksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(3-metoksypropylo)amid
W atmosferze argonu 1,19 g (1,51 mmola) 5(S)-(Boc-amino--4(S--(tert-butylodlmetylosililoksy)-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyeenyCo)metylo]heksanoilo-(L--Val-N-(3-metoksypropylo)amidu w 14,5 ml absolutnego DMF poddano działaniu 980 mg (3,02 mmola) TBAf i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do zimnego roztworu solanki i substancję stałą odsączono. Tę substancję stałą rozpuszczono w octanie etylu, a roztwór przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Połączone fazy wodne poddano reekstrakcji octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono w około 30°C. Pozostałość roztworzono w eterze diizopropylowym, a następnie odsączono. Po odsączeniu związek tytułowy wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem: T.t. = 131- 132°C; TLC Rf (A) = 0,23; FAB-MS (M+H)+ = 674; HPLC tRet = 14,88 minuty (gradient II); IR (chlorek metylenu) między innymi: 3430, 2966, 1665, 1494, 1467, 1367, 1275 i 1167 cm-; Ή NMR (CD3OD) między innymi: 7,30 - 7,20 (m, 5H), 6,78 i 6,61 (każdy d, każdy 1H), 4,03 (d, 1H), 3,85,3,81 i 3,80 (każdy s, każdy 3H), 3,7 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,39 (t, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,32 i 1,26 (każdy s, ogółem 9H zBoc), 0,85 (pseudo t, 6H).
184 292
135
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
96a) 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-(tert-butylodim.etyłosiłiloksy)-6-femyk)-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenyło)metylo]heksanolło-(L)-Val-N-(3-metoksypropylo)amld
Analogicznie jak w przykładzie 1c, 2,47 g (4 mmole) kwasu 5(Sj-(Boc-tlmimoj-4{Sχ{ert-butyłodlmetyłosililoksy)-6-fenyło-2(Rj-[(2,3,4-trimetoksyfenylojmetylo]heksanowego (przykład 47e) i 830 mg (4,4 mmola) H-(L)-Val-N-(3-metoksypropylo)amidu w 37,6 ml 0,25M roztworu NMM/CH3CN poddano reakcji z 1,67 g HBTU i po reakcji trwającej 22 godzin otrzymano związek tytułowy. Ten związek rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przemyto kolejno zimnym 10% roztworem kwasu cytrynowego, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i dwukrotnie solanką. Następnie fazę organiczną wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek tytułowy oczyszczono drogą chromatografii średniociśnieniowej (8x102 kPa, chlorek metylenu/metanol). TLC Rf (A) = 0,35; FAB-MS (M+H)+ = 788; IR (chlorek metylenu) między innymi: 3436, 2932, 1665, 1602, 1494, 1390,
1250 i 1165 cm4
96b) H-(Lj-Vał-N-(3 -metoksypropylo)amid
Analogicznie jak w przykładzie 1b, czysty związek tytułowy otrzymano w postaci oleju drogą uwodornienia 22,26 g (69,044 mmola) Z-(L)-Val-N-(3-metoksypropylo)amidu w 463,3 ml metanolu w temperaturze pokojowej pod obniżonym ciśnieniem w obecności 2,226 g 10% Pd/C, odsączenia katalizatora i odparowania przesączu: FAB-MS (M+H)+ = 189; Ή NMR (360 MHz, DMSO-D6): 0,76 i 0,87 (2d, 6H), 1,6 (b, 2H), 1,63 (m,2H), 1,84 (m, 1H),2,9(m, 1H),3,1 (m,2H), 3,22 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 7,82 (b, 1H).
96c) Z-(k)-Val-N-(3-metoksypropylo)amid
Analogicznie jak w przykładzie la, 20 g (79,6 mmola) Z-(L)-wanmy w 250 ml CH3CN i 20,5 ml 95% NMM (175,1 mmola) poddano działaniu 9 ml (87,55 mmola) 3-metoksypropyloammy (Fluka, Buchs, Szwajcaria). Do gęstej suspensji dodano 33,2 g (87,55 mmola) HBTU i całość mieszano dokładnie w temperaturze pokojowej przez 22 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod wysoką próżnią, a pozostałość roztworzono w octanie etylu i ten roztwór wyekstrahowano kolejno wodą, dwukrotnie 10% roztworem kwasu cytrynowego, wodą, dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Fazy wodne wyekstrahowano dalej dwukrotnie octanem etylu, a fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Po krystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano związek tytułowy: TLC Rf (G) = 0,41; Lr^ (II) = 11,86 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 323.
Przykład 97. 5(S)-(Boc-Amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenyłojmeLylo]heksanoiło-(L)-Val-N-(3-etoksypropyło) amid
W atmosferze argonu 0,97 g (1,57 mmola) 5(S)-(Boc-ammo)-4(S)-(tert-butylodimetytosiliłoksy)-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenyło)metylo]heksanoilo-(Lj-Val-N-(3-etoksypropylo)amidu w 11 ml absolutnego DMF poddano działaniu 814 mg TBAF i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozpuszczono w octanie etylu i ten roztwór przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Połączone fazy wodne poddano reekstrakcji octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono w około 30°C. Pozostałość oczyszczono drogąchromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, C). TLC Rf (A) = 0,44; FAB-MS (M+H)+ = 688. HPLC tR^ = 15,43 minuty (gradient II); *11 NMR (CD3oD) między innymi: 7,30 -7,10 (m, 5H), 6,78 i 6,61 (każdy d, każdy 1H), 4,0 (d, 1H), 3,85,3,81 i 3,80 (każdy s, każdy 3H), 3,7 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,45 (q, 2H) i (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,85 - 2,7 (2m, 5H), 1,93 -1,6 (m, 5H), 1,32 i 1,26 (każdy s, ogółem 9H z Boc), 0,85 (pseudo t, 6H).
Związek wyjściowy wytworzono następująco:
97a) 5(S)-(Boc-Amimo)-4(S)-(tert-butyłodlmetyłosibłoksy)-6-fem^'ło-2(R)-f(2,3,4-trimetoksyfenylo)mety]o]heksamoilo-(L)-Val-N-(3-eΐoksypropyło)amid
Analogicznie jak w przykładzie 1c, 1,235 g (2 mmole) kwasu 5(S)-(Boc-amimo)-4(S)-(tert-butyłodimetytosiłiloksy)-6-femyło-2(Rj-[(2,3,4-trimetoksyfenyłojmetyło]heksanowego (przykład 47e) i 445 mg (2,2 mmola) H-(Lj-Val-N-(3-etoksypropylo)amldu w 18,8 ml
136
184 292
0,25M roztworu NMM/CH3CN poddano reakcji z 0,835 g HBTU i po reakcji trwającej 22 godzin n-rzzmjon związek tytułowy. Suspensję zatężono i rozpuszczono w octanie etylu, a powstały roztwór przemy-o kolejno zimoym 10% roztworem kwasu cytrynowego, wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i dwukrotnie solanką. Fazę orgaoiczoąwysusznnn (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek tytułowy oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol, 99:1). TLC Pf (C) = 0,32; -Ret (II) = 22,58 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 802.
97b) H-(L)-Val-N-(3 -etoksyprody1o)am1d
Analogicznie jak w przykładzie 1b, czysty związek tytułowy otrzymano w postaci oleju drogąuwndomiąn1a 6,2 g (18,4 mmola) Z-(L)-Val-N-(3-etoksyprndy1o)amidu w 120 ml metanolu w temperaturze pokoj owej pod obniżonym ciśnieniem w obecności 0,62 g 10% Pd/C, odsączenia katalizatora i odparowania przesączu: *H NMR (200 MHz, CDCl3): 0,8 i 0,97 (2d, 6H), 1,2 (-, 3H), 1,3 (b, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 7,55 (b, 1H).
97c) Z-(L)-Val-N-(3-etoksyprody1n)am1d
W -empera-urze od -10°C do -15°C 5,025 g (20 mmoli) Z-(L)-walioy rozpuszczono w 20 ml chlorku metylenu i ten roztwór poddano działaniu 2,68 ml (20,4 mmola) ch1nromeówczanu iznbu-ylu i 2,2 ml (20 mmoli) NMM. Mieszaninę mieszano przez 15 minut, a następnie w atmosferze gazu ochronnego dodano 2,78 ml (23,2 mmola) 3-etoksydropy1oamioz. Beżową suspensję ogrzano do temperatury pokojowej i poddano działaniu 100 ml oc-anu etylu i 40 ml wody. Fazę organiczną oddzielono i przemyto ją 40 ml 1N roztworu wodorotlenku sodowego i trzykrotnie solanką. Roztwór wysuszono (N2SO4), a następnie odparowano pod wysokąpróżoią. Pozostałość eoztwoeznon w heksanie i odsączono z użyciem pompki wodnej. Związek tytułowy zastosowano w dalszej reakcji bez dodatkowego oczyszczania. TLC Rf (C) = 0,35; Ή NMR (200 MHz, CDCI3): 0,95 (2d, 6H), 1,2 (-, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 3,3 - 3,55 (m, 7H), 3,93 (dd, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,4 (b, 1H), 6,55 (b, 1H), 7,35 (s, 5H).
Przykład 98. 5(S)-(Boc-Amioo)-4(S)-hzdrnksy-6-feoy1n-2(R)-[(2,3,4-trime-oksyfenz1n)metz1n]hąksaooi1n-(L)-Val-N-(3-(o-prndy1oksy)prody1o)amid
W atmosferze argonu 1,4 g (1,71 mmola) 5 (S)-(Bnc-amion)-4(S)-(tert-buty1od1mety1nsi1i1nksy)-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenylo)metylo]hąksanni1o-(L)-Val-N-(3-(o-drndy1nksy)prndy1n)am1du w 16 ml absolutnego DMF poddano działaniu 1,17 g TBAF 1 mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze dnkojnwej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny solanka-lód i nierozpuszczalny materiał odsączono. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i ten roztwór przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Połączone fazy wodne poddano reekstrakcji octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono w około 30°C. Pozostałość poddano krystalizacji z e-eru Cϋzopropy1owego, małej ilości octanu etylu 1 heksanu. TLC Rf (A) = 0,53; FAB-MS (M+H)+ = 702; HPLC tpet = 16,31 minuty (gradient II); Ή NMP (CD3OD) między inoymi: 7,30-7,10 (m, 5H), 6,78 i 6,61 (każdy d, każdy 1H), 4,0 (d, 1H), 3,85, 3,81 1 3,80 (każdy s, każdy 3H), 3,7 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,43 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,9 - 2,63 (2m, 5H), 1,93 (m, 1H), 1,82 -1,5 (m, 6h), 1,32 1 1,26 (każdy s, ogółem 9H z Boc).
Związek wyjściowy wytworzono oastępująco:
98a) 5 (S)- (Boc-Aroioo)-4(S)-(tert-butylodimety1nsililoksy)-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetnksyfenz1n)mety1o]heksaoni1o-(L)-Val-N-(3-(n-propy1oksy)propy1o)amid
Aoalogicznie jak w przykładzie 1c, 1,235 g (2 mmole) kwasu 5(S)-(Boc-amioo)-4(S)-(ter--buty1odimą-y1ns1h1oksy)-6-feoy1o-2(R)-[(2,3,4-trimetokszfąoz1n)mąty1o]hąksaoowegn (przykład 47e) i 497 mg (2,3 mmola) H-(L)-Val-N-(3-(n-prodz1oksy)propy1o)amidu w 18,8 ml 0,25M roztworo NMM/cH3CN poddano reakcji z 0,835 g HBTU 1 po reakcji trwającej 22 godzin ntrzymaon związek tytułowy. Suspensję zatężono i rozpuszczono w zimoym nc-aoie etylu, a pows-ały roztwór przemyto kolejno zimoym 10% roztworem kwasu cytrynowego, wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i dwukrotnie solanką. Fazę organiczną, wysuszono (Na2SO4),
184 292
137 przesączono i zwężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek tytułowy oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol, 99:1). TLC Rf (C) = 0,27; tRe (II) = 23,09 minuty; FAB-MS (M+H)+ = 816.
98b) H-(L)-Val-N-(3 -(n-propyloksy)prfpylo)cmid
Analogicznie jak w przykładzie 1b, czysty związek i tytułowy otrzymano w postaci oleju drogą uwodornienia 6,3 g (17,48 mmola) Z-(L)-Val-N-(3-(n-propyloksy)propylo)amidu w 120 ml metanolu w temperaturze pokojowej pod obniżonym ciśnieniem w obecności 0,63 g 10% Pd/C, odsączenia katalizatora i odparowania przesączu: 1HNMR(200 MHz, CDCf): 0,8 (d, 3H), 0,9 i 0,97 (2d, 6H), 1,25 (b, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 3,2 (d, 1H), 3,38 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 7,5 (b, 1H).
98c) Z-(L)-Val-N-(3-(n-propyloksy)dropylo)cm1d
W temperaturze od -10°C do -15°C 5,025 g (20 mmoli) Z^Ll-waliny rozpuszczono w 20 ml chlorku metylenu i ten roztwór poddano działaniu 2,68 ml (20,4 mmola) chloromrówczanu izobutylu i 2,2 ml (20 mmoli) NMM. Mieszaninę mieszano przez 15 minut, a następnie w atmosferze gazu ochronnego dodano 2,72 ml (23,2 mmola) 3-(n-propyioksy)prodylfaminy (Tokyo Kasei Organie Chemicals, Tokyo, Jadonia), Beżową suspensję ogrzano do temperatury pokojowej i poddano działaniu 100 ml octanu etylu i 40 ml wody. Fazę organiczną oddzielono i przemyto ją 40 ml 1N roztworu wodorotlenku sodowego i trzykrotnie solanką. Roztwór wysuszono (Na2SO4), a następnie odparowano pod wysoką próżnią. Pozostałość roztworzono w heksanie i odsączono z użyciem pompki wodnej. Związek tytułowy zastosowano w dalszej reakcji bez dodatkowego oczyszczania. TLC Rf (C) = 0,6; *H NMR (200 MHz, CDG3): 0,92 (m, 9H),
1,6 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,93 (dd, 1H), 5,1 (s, 2H),
5,4 (b, 1H), 6,5 (b, 1H), 7,35 (s, 5H).
Przykład 99. 5(Sχ34łyriro2sy-2-mctyloSezylo2crboksycmino)-4(S--hydraksy'4-(d-mcto2syfenylo)-2(R)-[({2'-cyjayobifcnyl}-y-iio)mctyio]hcksanfiio-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do jednej z metod opisanych w powyższych przykładach.
Przykład 100. 5 (S)-(Boc-Amino)-4(S)-hydroksy·-6-fenylo-2(R)-[({2'-cyjanobifeayl}-y-ilf)mctylo]hc2sanoilo-(L)-Vał-N-(2-metoksyetylo)amid
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do jednej z metod opisanych w powyższych przykładach.
Przykład 101. 5(S)-(Boc-Amiao)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-U(R)-[({U'-cyjanobifenyl}-4-ilo)metylo]heksanoilo-(L) -'yia-N-^-metoksyetylolamid
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do jednej z metod opisanych w powyższych przykładach.
Przykład 102. 5(S)-(p-Nitrfbenzenosulfonyloamino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,3,y-trimcto2cyfeaylo)metylo]hckscaoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid
Chlorowodorek 5(S)-(Boc-am1ao)-y(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-tlΊmetoksyfenylo)mctylf]hcksaaoilo-(L)-Val-N-(2-mctokcyetylo)amldu [1,00 g (1,67 mmola)] (przykład 83a) rozpuszczono w dichlorometanie, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Uwolnioną aminę mieszano w 0°C przez 17 godzża w 25 ml piiyylyny razem z445 mg ( ^22 róvraawaCka<2CcChotku 4-mfro0stnznotujfonylu (Fluka, Buchs, Szwajcaria). Po dodaniu do mieszcyiny jeszcze 285 mg (0,75 równoważnika) chlorku 4-nitrobenzenosulfonylu pozwolono by reakcja biegła przez dalsze 3 godziny. Micszayinę reakcyjną zatężono. Oleistą, pozostałość roztworzono w zimnym octanie etylu i ten roztwór przemyto kolejno 10% roztworem kwasu cytrynowego, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Po wysuszeniu (Na2SC4), rozpuszczalnik usunięto. Powstałą krystaliczną pozostałość poddano krystalizacji z octanu etylu/heksanu, a kryształy odsączono z użyciem pompki wodnej, przemyto je heksanem i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy: FAB-MS (M+H)+ = 745; t.t. = 195 - 198°C; tRet = 10,45 minuty.
138
184 292
Przykład 103. 5(b)-(p-Aminobenzecosulfonyloαminy)-4(b)-hodryksy-6-fecylo-2 (R) - [(2, 3, 4-erimoeoksyfenylo)metylo]hoksanyily-(L)-Val-N-(2-metyksyetylo)amid
W 6 ml metanolu i 1 równyważnrka kwasu yyeowego rozpus7yzyno 200 mg (0,268 mmola) 5(S)-(d-citrobeczecysalfocolłoaoΉno)-4(S)c0ddroksy-4-0eny)o-2(R-[[(2,3,4-trimetoksyfenolo)motoΊo]Ceksnnoily-(L)-Val-N-(2-metoksyetyly)nmida (przykład 102). Po dodaniu 50 mg niklu Rnceon (w etanolu), mieszαcrcs poddano uwodornianiu w temperaturze pokojowej pod normalnym yiśnroniem. Po zakończeniu uwodorniania mieszaninę reakcyjną oddzielono przez ®Hyflo Super Cel (substancja ułatwiająca sąyuenie na bazie ziemi okrzemkowej; Fluka, Buchs, Szwajcaria). Roztwór zαtężyno, a powstałąkrystalicznąpyzyseałyść poddano rekrystalizacji z metanola/hoksncu. Po odsączeniu pouystαłości i drzemyyia jej heksanem yeruymany uwiouok tytułowy: FAB-Mb (M+H)+ = 715; t.t. = 200 - 206°C; tR-t (II) = 9,14 minuty.
Przykład 104. 5 (S)-[(r-Motylo-p-nitrobocuenysulfocyly)-nmmy)-4(b)-Cydryksy-6-fonyly-2(R)-[(2,3,4-trimetyksyfenyly)-metyly]heksnnyilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetyly)amid
Związek tytułowy wytworzono sposobom analogicznym do jednej z metod opisanych w powyższoch przykładach.
Przykład 105. 5(b)-[(y-Metylo-p-αminobenzonysulfonylo)-αmino)-4(S)-hydroksy-6-fonolo-2(R)-[(2,3,4-erimeeoksyfenyly)-moeylo]heksanoily-(L)-Val-N-(2-metyksyótylo)amid
Związek tytułowy wyewyruony sposobem analygiyunym do jednej z metod opisanych w powyższych pruokładach,
Przykład 106. Kapsułki (I)
Krystaliczny 5(b)-(Byy-aminy)-4(S)-hydroksy-6-fenyly-2(R)-[(2,3,4-erimeeyksyfecyly)metoly]hoksncyily-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid (substancję aktywną) poddano mikroci7αcji (wielkość cząstek około 1-100 pm) w zwykłym miesznlnika z mies7ndłem nożowym (np. Turm^). Podobnie, w zwykłym mies7alnrku, poddano mikryni7ncji •Ρ^γοο^ F 68 (polimer blokowy doliglrkolu etylenowego i poliglikylu propylenowego; Wynndytte Chem. Corp., ΜώΗgnc, Stano Zjednoczone Ameryki, lub Emkalyx, Francja; znak eywnrowy BASF), po czom drobną frakcję oddzielono drogą przesiania pruóu sito (0,5 mm) i zastosowano w niżej opisany sposób. W zlewce umioszyuono 16,00 g oleju sezamowego i w trakcie mieszania z użyciem mieszalnika (IKA-Werk, RFN), wyposażonego w mies7ndły z nacięciami (średnica 46 mm, prędkość miet7nnia 2000 obrotów na minutę), dodano 1,20 g umrkronrzywanej substancji aktywnej, 1,20 g drobnej frakcji ®PllKonic F 68 i 1,20 g hydroksoprypolymetylocolulo7y (yelulo7n HP-M-603 z bhin-Etsu Chemicals Ltd., Tokio, JapolMat. Po 20 minutach mies7ncra z tąprędkością otrzymano pasto watąsuspensję, którą, nαpełcrony twarde kapsułki żelatynowe (20 x 40 mm; R.P. Schorer AG, Eberbach, RFN).
Przykład 107. Kapsułki (II)
W celu wytworzenia 10000 kapsułek zawierających po 100 mg związku aktywnego (np. 5(b)-(Boc-amino)-4(b)-hydrykso'-6-fecylo-2(R)-[(2,3,4-tr·imetyksyfonolo)metylo]Cleksαcoiły-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amrdu) w jednej kapsułce, zastosowano następujące składniki, których pochodzenie podano w pruykłαd7ie 106:
Zwiouek aktywny 1000 g ®Pluronic F 68 1000 g
Hodryksopropylomótylocólulyzn 1000 g
Olej sezamowo 1000 g
Oloj sezamowy umres7yzono w ygruownnym naczycru (Fryma) i wsypano doń ®ΕΊιιό^ F 68. Nacuynro ogruncy do 60°C i ®Phtromc F 68 ryzprywaduony mieszając miesuacinę przez około 2 gyduino. Mieszaninę ocCłodzrer do około 30°C. Wsypano hydryoksydropylometylocolulouę i zwiouek aktywny i rozprowadzono je w oleistej masie w trakcie mieszania i hymygonrzowαnra w ciągu około 1 godziny. buspenstąo pastowatej konsystencji napełmycy twardo kapsułki żelatynowe (wielkość 0, do nabycia np. w Elanm lub Parke-Davios (Caprogol)) lub miękkie kapsułki żelatynowe (obło, 20 mm; R.P. ΒΤιογογ AG, Ebertach, RFN) z użyciem 7cncoyh ar7odueń.
184 292
139
Przykład 108. Roztwór żelatynowy
Wodny roztwór wysterylizowany drogą przesączenia i zawierający jako związek aktywny jeden ze związków o wzorze 1 wymienionych w poprzednich przykładach, wraz z 20% cyklodekstrynami jako solubilizatorami, zmieszano w aseptycznych warunkach, w trakcie ogrzewania, zjałowym roztworem żelatyny zawierającym fenoljako konserwant, w wyniku czego otrzymano
1,0 ml roztworu o następującym składzie:
Związek aktywy 3,0 mg
Żelatyna 150,0mg
Fenol 4,7 mg
Destylowana woda zawierająca 20 % cyklodekstryn j ako solubilizatorów 1,0 ml
Przykład 108a. Jałowa sucha substancja do wstrzyknięć
W 1 mi wodnego roztworu zawierającego 20 mg mannitolu i 20% cyklodekstryny jako solubilizatory rozpuszczono 5 mg jednego ze związków o wzorze 1 wymienionych w poprzednich przykładach jako związek aktywny. Roztwór wyjałowiono przez przesączenie i w aseptycznych warunkach napełniono nim 2 ml ampułki, po czym zamrożono go i poddano liofilizacji. Przed użyciem linfilizat rozpuszcza się w 1 ml wody destylowanej lub 1 ml fizjologicznego roztworu chlorku sodowego. Roztwór stosuje się do podawania domięśniowego lub dożylnego. Ten preparat można także stosować do napełniania dwukomorowych strzykawek jednorazowego użytku.
Przykład 109. Spray donosowy
Jeden ze związków o wzorze 1 wymienionych w poprzednich przykładach jako związek aktywny (500 mg) zmielono drobno (< 5,0 pm) i przeprowadzono w stan suspensji w mieszaninie
3,5 ml Myglyol 812® i 0,08 g alkoholu benzylowego. Tę suspensję umieszczono w pojemniku z zaworem dozującym. Do pojemnika wprowadzono 5,0 g Freonu 12®, który dzięki zaworowi był pod ciśnieniem. „Freon” rozpuszczono w mieszaninie Myglyol/alkohol benzylowy przez wytrząśnięcie. Ten pojemnik ze sprayem zawierał około 100 pojedynczych dawek, które można było podawać osobno.
Przykład 110. Lakierowane tabletki
Z następujących składników wytworzono 10000 tabletek zawierających po 100 mg związku aktywnego:
Związek aktywny 1100 g
Skrobia kukurydziana 680 g
Koloidalny kwas krzemowy 200 g
Stearynian magnezowy 20 g
Kwas stearynowy 50 g
Sól sodowa karb^ksymetyloskrobi 220 g
Woda q.s.
Mieszaninę jednego ze związków o wzorze 1 wymienionych w poprzednich przykładach
jako związki aktywne, 50 g skrobi kukurydzianej i koloidalnego kwasu krzemowego przetworzono wraz zpastą skrobiową zawierającą 250 mg skrobi kukurydzianej i 2,2 kg wody demineralizowanej z wytworzeniem wilgotnej masy. Masę przeciśmęto przez sito 3 mm i wysuszono w suszarce fluidalnej w 45°C w ciągu 30 minut. Wysuszony granulat przeciśnięto przez sito 1 mm, wymieszano z uprzednio przesianymi (sito 1 mm) skrobią kukurydzianą (330 g), stearynianem magnezowym, kwasem stearynowym i solą sodową karboksymetyloskrobi i sprasowano w lekko wypukłe tabletki.
Przykład 111. Badania farmakokinetyczne na psie
Jako badany preparat zastosowano kapsułki z przykładu 106.
Doświadczenie przeprowadzono następująco. Użyto dwu samic psów gończych (Ciba Geigy, Sisseln). Podczas doświadczenia suki miały pełny dostęp do wody, a ostatni posiłek podano im na 16 godzin przed rozpoczęciem doświadczenia. Pożywienia dostarczono ponownie
140
184 292 w 8 godzin po rozpoczęciu doświadczenia. Kożdej suce podano 2 kapsułki wspomnionego preparatu, zawizrajądz łącznie 1,2 g 5(S)-(Bod-amino)-4(S)-hydroksy-6-feyyio-2(R)-[(2,3,4-trimztoksy-enj'lo)mz’tyio]hzksa^loilz-(L)-Vćli-N-(2-metoksyztyio)aJ^aiaL (substancji aktywnej), co odpowiadało śrzdnizj dawcz około 100 mg/kg wagi cioła. W różnych odstępach czasu do heparynieowanych probówek pobierano krew z żyły odpiszczelowzj dodatkowej.
W celu zanalizowania stężenia w osoczu heparynizowaną krew odwirowano (4000xg, 20 minut), usunięto osocze i zmieszano je z równą objętością aceOonitryiL. Mieszaninę trzymano no lodzie przez 30 minut. Osad białkowy odwirowano (10000xg, 5 minut) i supernatant ponownie poddono wirowaniu. Stężenie substancji oktywnzj w końcowym supemαtaydie określono z użyciem HPLC z odwróconymi fazami. Analizę HPLc prowadzono w analitycznej kolumnie 125 x 4,6 mm z NLcłeosilzm C 18 (5 (tm, Macgzrzy & Nagzl, Durzn, RFN), wyrównowożonzj faząruchzmązawizrąjącą50% acetoniOrylu i 0,1 % TFA w wodziz. Prędkość przepływu wynosiło 1 ml/minutę. W tych warunkach granico detekcji wynosiła 0,1 pM. Detekcję substancji oktywnzj prowadzono drogą absorpcji UV przy 215 nm. Stężenie określono mztzdąz wzorcem zewnętrznym; stężenie ustalono na podstawie porównania wysokości pików z krzywymi wzorcowymi. Krzywe wzorcowe otrzymano drogą analizy HPLC o-ocza psów zowizrajądzgo znone ilości substancji aktywnej, przy czym Oo osocze poddawano takizj somej obróbce jok próbki, zgodnie z wyżej opisanymi etapami.
Wyniki przedstawiono w tabeli 1.
Tobzlo 1
Czas (godziny) Stężenie (ng/ml)
Suka 1 Suka 2
2 7592 13947
4 4688 4570
6 616 192
8 44 18
12 11 <0,1
24 14 <0,1
Pole pod krzywą dla okresu od 0 do 24 godzin (ng x godzina/ml) 26101 37473
Przykład 112. Efekt synergidzny otrzymany przez poSączenie 5(S)-(Boc-amiyo)-4(S)-hyaroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetok-yfenylo)metyio]heksoyoilo-(L)-Vαi-N-(2-mztzksyetyiz)amidu (związku z przykładu 47) z indinovirzm lub saquinovirem w doświadczeniu z liniami komórkowymi
Deiołaniz posedzególyych związków oraz tytułowych połączeń w równoległych hodowlach linii komórkowej CEM-SS i permanentnie zakażonej linii komórkowej H9/HIV-1/IIIB określono z użyciem metody opisanzj uprzednio w odniesieniu do opisu właściwości farmakologicznych. Wyniki pomiarów wyrażono joko procentowe zmniejszenie aktywność odwrotnej tronskryptazy (Rt). Wyniki te przedstawiono w tabelach 2 i 3, o te z nich, które potwierdzają występowanie synzrgizmu, wyróżniono podkreśleniem.
184 292
141
Tabela 2
a) Połączenie z saquinavirem
Stężenie związku aktywnego Procentowe hamowanie aktywności RT przez
Związek tytułowy z przykładu 47 (nM) Saquinavir (nM) Sam związek tytułowy z przykładu 47 (%) Sam saquinavir (%) Połączenie związku z przykładu 47 z saquinavirem (%)
3,125 0,78 2,7 6,6 242
1,56 - 14,7 23.7
3,125 - 39,3 83.7
6,25 1,56 1,3 14,7 58.0
3,125 - 39,3 90,5
6,26 - 93,8 96. 6
Tabela 3
b) Połączenie z indinavirem
Stężenie związku aktywnego Procentowe hamowanie aktywności RT przez
Związek tytułowy z przykładu 47 (nM) Indinavir (nM) Sam związek tytułowy z przykładu 47 (%) Sam indinavir (%) Połączenie związku z przykładu 47 z indinavirem (%)
6,25 1,25 1,3 3,2 76,6
25 - 59,7 90.7
Tak więc w równoległych hodowlach obserwuje się działanie od addytywnego do synergicznego.
Przykład 113. Efekt synergiczny otrzymany przez połączenie 5(S--(BoClamino--4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R--[(2,3,4-trlmetoksyfenylo)metylo]heksanollo-(L--Val-N-(2-metoksvetylo)amidu (związku z przykładu 47) z indinavirem lub saquinavirem w doświadczeniu z jednojądrzastymi komórkami krwi obwodowej
Działanie poszczególnych związków oraz tytułowych połączeń w hodowli jednojądrzastych komórek krwi obwodowej określono z użyciem metody opisanej uprzednio w odniesieniu do opisu właściwości farmakologicznych. Wyniki pomiarów wyrażono jako kumulatywną aktywność odwrotnej transkryptazy (RT) w 32 cyklach na minutę/1,25 pl (liczba zmierzonych rozpadów 32P na 1,25 pl testowanej mieszaniny i minutę) w 17 dniu po zakażeniu. Wyniki przedstawiono w tabeli 4, przy czym te z nich, które potwierdzają występowanie synergizmu, wyróżniono podkreśleniem. Badany związek lub badane związki dodawano ponownie po każdej wymianie pożywki (w dniach 0, 3, 6, 10 i 13).
142
184 292
Tabela 4
Kumulatywna aktywność RT (cykle na minutę/μΐ) w 17 dniu po zakażeniu
Stężenie tytułowego związku z przykładu 47 Stężenie saquinaviru (nM)
0 7,5 15 30 60 120
0 7505 9411 10299 111 64 47
7,5 7909 8724 541 57 64 57
15 9132 5381 120 61 58 50
30 8457 255 62 51 59 53
60 1823 21 52 45 57 43
120 49 60 50 70 63 63
Tak więc efekt synergiczny można zaobserwować również w doświadczeniach z ludzkimi komórkami jednojądrzastymi krwi obwodowej.
184 292
184 292
Η °Η ΐ
Vr Z ? R2
Wn r5
WZÓR 1a'
184 292
Rj - OH WZÓR 2
WZÓR 3a
184 292
R/- OH WZ0R 4
OH
WZ0R 5a'
184 292
Ο
Η-,Ν
; HN
R,
WZÓR 6 c\2 /\ tCH2)n R5
WZÓR 6
OH
WZÓR 7'
184 292
WZÓR 8
WZÓR 9
184 292
W·,- R5 HO — R5
WZÓR 10 WZÓR 10a
I
Pa
Pa
WZÓR 12
WZÓR 11
WZÓR 13
WZÓR 14
184 292
Pa
WZÓR 15
Ća
WZÓR 16
R3 -ch2- W
WZÓR 18
11 WZÓR 19a
184 292
0.
WZÓR 19a’
Pa
WZÓR 20
WZ0R 20a
I a
WZÓR 20a'
a
WZÓR 20a
184 292
I
R 1 WZÓR 20A'
I
Pa
WZÓR 21
Aa ra WZ0R 22
I
WZÓR 23
WZÓR 24
WZÓR 25
184 292
H2N —CH2— (CH2)n— OH
WZÓR 26
R
WZÓR 25'
WZÓR 27
O^NH
WZÓR 28
184 292
WZÓR 30
WZÓR 31
184 292
Cr N
I
Η
WZÓR 34
184 292
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (46)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne eteru izosteru, stanowiące substraty proteaz asparaginowych, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik acylowy wybrany spośród:
    niższego-alkoksy-niższego-alkanoilu, w tym niższego alkoksykarbonylu, przy czym ten niższy rodnik alkoksylowy jest niepodstawiony lub podstawiony co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, fenyl i niższy alkoksyl, albo rodnikiem wybranym z grupy obejmującej piperydynyl, pirolidynyl, tetrahydropiranyl, tetrahydrofuranyl, tiazolidynyl, tiazolil, indolil i 4H-1-benzopiranyl, które sąniepodstawione lub podstawione przez co najmniej jeden rodnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę okso, hydroksyl, grupę aminową, niższy alkil, niższy-alkoksykarbonyl i fenylo-niższy-alkoksykarbonyl;
    niższego alkanoilu, niepodstawionego lub podstawionego przez piperydynyl, pirolidynyl, tetrahydropiranyl, tetrahydrofuranyl, tiazolidynyl, tiazolil, indolil, 4H-1-benzopiranyl, piperydynyloksyl, pirolidynyloksyl, tetrahydropiranyloksyl, tetrahydrofuranyloksyl, tiazolidynyloksyl, tiazoliloksyl, indoliloksyl lub 4H-1-benzopiranyloksyl, które sąniepodstawione lub podstawione co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej grupę okso, hydroksyl, grupę aminową, niższy alkil, niższy-alkoksykarbonyl i fenylo-niższy-alkoksykarbonyl;
    fenylo-niższego-alkanoilu, podstawionego przez hydroksyl i niższy alkil; arylosulfonylu; oraz przyłączonej poprzez grupę karbonylową resztę aminokwasu wybranego spośród glicyny, alaniny i waliny,
    R2 i R3 niezależnie oznaczjącykloheksyl, cykloheksenyl, fenyl, naftyl lub tetrahydronaftyl, które sąniepodstawione lub podstawione co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej niższy alkil, fenyl, cyjanofenyl, fenylo-niższy-alkil, atom chlorowca, chlorowco-niższy-alkil, grupę cyjanową, hydroksyl, niższy alkoksyl, fenylo-niższy-alkoksyl, pirydylo-niższy-alkoksyl, w którym pirydyl j est przyłączony poprzez atom węgla w pierścieniu, niższy-alkoksy-niższy-alkoksyl, niższy-alkoksykarbonylo-niższy-alkoksyl, karboksy-niższy-alkoksyl, hydroksy-niższy-alkoksyl, zawierający co najmniej dwa atomy węgla, i w którym hydroksyljest przyłączony w pozycji innej niż 1, karbamoilo-niższy-alkoksyl, cyjano-niższy-alkoksyl, niższy alkilenodioksyl i fenylo-niższy-alkanosulfonyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony w rodniku fenylowym co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej atomy chlorowców,
    R4 oznacza niższy alkil, cykloheksyl lub fenyl,
    R5 oznacza niższy alkil, zaś n oznacza 1 lub 2, oraz ich sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że we wzorze 1 Rj oznacza rodnik acylowy wybrany spośród:
    niższego-alkoksy-niższego-alkanoilu, w tym niższego alkoksykarbonylu, w którym ten niższy rodnik alkoksylowy jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbąrodników niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, fenyl i niższy alkoksyl, albo rodnikiem wybranym z grupy obejmującej piperydynyl, pirolidynyl, tetrahydropiranyl, tetrahydrofuranyl, tiazolidynyl, tiazolil, indolil i 4H-1-benzopiranyl, niepodstawionym lub podstawionym jednym lub większą liczbą rodników niezależnie wybranych z grupy obejmującej grupę
    184 292 okso, hydroksyl, grupę aminową, niższy alkil, niższy-alkoksykarbonyl i fenylo-niższy-alkoksykarbonyl; niższego alkanoilu niepodstawionego lub podstawionego piperydynylem, pirolidynylem, tetrahydropiranylem, tetrahydrofuranylem, tiazolidynylem, tiazolilem, indolilem, 4H-1-benzopiranylem, piperydynyloksylem, pirolidynyloksylem, tetrahydropiranyloksylem, tetrahydrofuranyloksylem, tiazolidynyloksylem, tiazoliloksylem, indoliloksylem lub 4H-1-benzopiranyloksylem, niepodstawionymi lub podstawionymi jednym lub większą liczbą rodników niezależnie wybranych z grupy obejmującej grupę okso, hydroksyl, grupę aminową, niższy alkil, niższy-alkoksykarbonyl i fenylo-niższy-alkoksykarbonyl; przyłączoną poprzez grupę karbonylową resztę aminokwasu wybranego spośród glicyny, alaniny i waliny;
    R2 i R3 niezależnie oznaczają cykloheksyl, cykloheksenyl, fenyl, naftyl lub tetrahydronaftyl niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą rodników niezależnie wybranych z grupy obejmującej niższy alkil, fenylo-niższy-alkil, atom chlorowca, chlorowco-niższy-alkil, grupę cyjanową, hydroksyl, niższy alkoksyl, fenylo-niższy-alkoksyl, pirydylo-niższy-alkoksyl. niższy-alkoksy-niższy-alkoksyl, niższy-alkoksykarbonylo-niższy-alkoksyl, karboksy-niższy-alkoksyl, hydroksy-niższy-alkoksyl zawierający co najmniej dwa atomy węgla i w którym hydroksyl jest przyłączony w pozycji innej niż 1, karbamoilo-niższy-alkoksyl, cyjano-niższy-alkoksyl, niższy alkilenodioksyl i fenylo-niższy-alkanosulfonyl niepodstawiony lub podstawiony w rodniku fenylowym jednym lub większą liczbąrodników niezależnie wybranych z grupy obejmującej atomy chlorowców;
    R4 oznacza niższy alkil, cykloheksyl lub fenyl;
    R5 oznacza niższy alkil, zaś n oznacza 1 lub 2, oraz jego sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
  3. 3. Związek wedhig zastrz .a, znamienny tym, że we wzorce 1 Rs oznacza rodmk acydowy wybrany spośród:
    niższego-olkoksy-niższzgo-olOoyoilu,niżsedgo-olOzOsy-niższego-olkoyzilu poastowiznego w nizszym rodniku alkoksylowym jednym lub większą liczbą rodników niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, niższy olOzksyl i pirolidynyl niepodstowizny lub podstawiony grupą okso, N-yiższezo-olkoksykarbznylz-pϊpzrydynylo-niższego-alkαyoilu, pirzlidyny lo-niższego-alkoyzilu podstawionego hydroksylem przy atomie węgla i/lub fdnylz-niższym-olOoksyOarbonylzm przy atomie aeztu. aminotionoliayyylz-yiżseego-alkoyoilu. tionzlilz-niższego-olkanoilu, indolilo-niższego-olOoyzilu, 4H-1-bznnopiroyylo-niższegz-αlkanoilu podstawionego grupą okso, N-niżseego-olOilopipzryaynyloOsy-niższego-alOanzilu, tetrohyarzpiranyloOsy-niżseego-alkonoilu, tetrohyarofUroyyloksy-niższegz-olOonzilu. fenylo-niższzgz-olOoyoilu podstawionego hydroksylem i niższym alkilem i zowizrojądzgo jeden podstawnik hydroksylowy i jeden podstawnik niższy-alkilowy w każdym przypadku w pierścieniu fenylowym, oraz fenylosulfonylu podstawionego grupą aminową, grupą nitrową, grupą aminową i niższym alkilem albo grupą, nitrową i niższym alkilem; przyłączoną poprzez grupę karboksylową resztę waliny;
    R2 i R3 niezależnie oznaczają cykloheksyl, cykloheksenyl fenyl, hifenylil, (cyjanofenylo)fenyl, feyylz-niżsey-olkoksyfznyl. aifiuorofeyyl, dyjαnzfenyl. yiższy-olkzksyfzyyl. tri-niższy-alkoksyfenyl, niższy-olkoksy-yiższy-alkoksyfeyyl, niższy-alkilenzdioksyfzyyl. w którym rodnik niższy-olkileyz-dioksylowy jest przyłączony poprzez swoje dwa atomy tlenu do dwóch sąsiadujących atomów węgla w pierścieniu fenylowym, pirydylo-niżsny-alkzksyfenyl, w którym pirydyl jest przyłączony poprzez atom węgla w pierścieniu, 4-niższy-alkzksy-2-fluzrofenyl, 4-fluoro-2-niższy-alkoksyfenyl, 4-yiżsey-olkoksy-2-hyaroksyfenyl. fenyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi spośród niższego alkilu i niższego alkoksylu, fznylz-niższy-alkilofenyl, fluorofenyl, hydroksyfenyl, di-niższy-alkzksyfenyl, tetrahyaronaftyl. chlorowcznαftyl, cyjanonaftyl, niższy-alkoksynaftyl lub aichlzrzwdofenylo-niższy-alkanosu]fonylzfenyl;
    R4 oznacza niższy alkil, cykloheksyl lub fenyl; r5 oznacza niższy alkil, zaś n oznacza 1 lub 2, oraz jego sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
    184 292
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że we wzorze 1 Rj oznacza rodnik acylowy wybrdny spośród:
    niższego-alkoksy-niższego-alkanoilu, w tym niższego alkoksykarbonylu; niższego-alkoksy-niższego-alkanoilu, w tym niższego alkoksykarbonylu, podstawionego w niższym rodniku alkoksylowym jednym lub większą liczbą rodników niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, niższy alkoksyl i pirolidynyl niepodstawiony lub podstawiony grupą okso;N-niższego-alkoksy-karbonylopiperydynylo-niższego-alkanoilu; pirolidynylo-niższego-alkanoilu podstawionego hydroksylem przy atomie węgla i/lub fenylo-nizszym-alkoksykarbonylem przy atomie azotu; aminotiazolidynylo-niższego-alkanoilu; tiazolilo-niższego-alkanoilu; indolilo-niższego-alkanoilu; 4H-1-benzopiranylo-niższego-alkanoilu podstawionego grupą okso; N-niższego-alkilopiperydynyloksy-niższego-alkanoilu; tetrahydropiranyloksy-niższego-alkanoilu; tetrahydrofuranyloksy-niższego-alkanoilu; przyłączoną poprzez grupę karboksylową resztę waliny;
    R2 i R3 niezależnie oznaczają cykloheksyl, cykloheksenyl, fenyl, fenylo-niższy-alkoksyfenyl, difluorofenyl, cyjanofenyl, niższy-alkoksyfenyl, tri-niższy-alkoksyfenyl, niższy-alkoksy-niższy-alkoksyfenyl, niższy-alkilenodioksyfenyl, w którym rodnik niższy-alkilenodioksylowy jest przyłączony poprzez swoje dwa atomy tlenu do dwóch sąsiadujących atomów węgla w pierścieniu fenylowym, pirydylo-niższy-alkoksyfenyl, w którym pirydyl jest przyłączony poprzez atom węgla w pierścieniu, 4-niższy-alkoksy-2-fluorofenyl, 4-fluoro-2-niższy-alkoksyfenyl, 4-niższy-alkoksy-2-hydroksyfenyl, fenyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi spośród niższego alkilu i niższego alkoksylu, fenylo-niższy-alkilofenyl, fluorofenyl, hydroksyfenyl, di-niższy-alkoksyfenyl, tetrahydronaftyl, chlorowconaftyl, cyjanonaftyl, niższy-alkoksynaftyl lub dichłorowcofenylo-niższy-alkanosulfonylofenyl;
    R4 oznacza niższy alkil, cykloheksyl lub fenyl;
    R5 oznacza niższy alkil, a n oznacza 2 lub 1, oraz jego sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
  5. 5. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że we wzorze 1 R1, R2, R4, R5, Rg i n mają znaczenia podane w zastrz. 12,3 lub 4, a R3 oznacza 2,3,4-niższy-alkoksyfenyl oraz jego sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że we wzorze 1 R1 oznacza rodnik acylowy wybrany spośród:
    niższego-alkoksy-niższego-alkanoilu, w tym niższego alkoksykarbonylu; niższego-alkoksy-niższego-alkanoilu, w tym niższego alkoksykarbonylu, podstawionego w niższym rodniku alkoksylowym jednym lub większą liczbą rodników niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, niższy alkoksyl i pirolidynyl niepodstawiony lub podstawiony grupą okso; N-niższego-alkoksykarbonylopiperydynylo-niższego-alkanoilu; pirolidynylo-niższego-alkanoilu podstawionego hydroksylem przy atomie węgla i/lub fenylo-niższym-alkoksykarbonylem przy atomie azotu; aminotiazolidynylo-niższego-alkanoilu; tiazolilo-niższego-alkanoilu; indolilo-niższego-alkanoilu; 4H-1-benzopiranylo-niższego-alkanoilu podstawionego grupą okso; N-niższego-alkilopiperydynyloksy-nizszego-alkanoilu; tetrahydropiranyloksy-mższego-alkanoilu; tetrahydrofuranyloksy-niższego-alkanoilu; przyłączonąpoprzez grupę karboksylową resztę waliny;
    R2 i R3 oznaczają rodniki występujące w następujących połączeniach:
    R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza cyjanofenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,4-difluorofenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-niższy-alkoksyfenyl; R2 oznacza 4-(niższy-alkoksy-niższy-alkoksy)fenyl, a R3 oznacza 4-(fenylo-niższy-alkoksy)fenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-niższy-alkoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza fenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-((pirydyn-2-ylo- lub pirydyn-3-ylo)-niższy-alkoksy)fenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 3,4-niższy-alkilenodioksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-(niższy-alkoksy-niższy-alkoksy)fenyl; albo R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,3,4-tri-niższy-alkoksyfenyl;
    184 292
    R4 oznacza niższy alkil, cykloheksyl lub fenyl; R5 oznacza niższy alkil, zaś n oznacza 2 lub 1, oraz jego sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że we wzorze 1 R, oznacza etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, 2,2,2-trifluoroetoksykarbonyl, 2-(metoksy)etoksykarbonyl, 2-metoksy-1 -(R,S)-metyloetoksykarbonyl, 1,1 -dimetylo-2-metoksyetoksykarbonyl, 5(S)-2-oksopirolidynylometoksykarbonyl, 1 -etoksykarbonylopiperydyn-4-ylokarbonyl, trans-(L)-4-hydroksyprolil, N-(benzyloksykarbonylo)-trans-(0)-4-hydroksyprolil, (0)-tiazolidyn-4-ylokarbonyl, indol-2-ilokarbonyl, 4-okso-4H-1 -benzopiran-2-ylokarbonyl, N-metylopiperydynyloksykarbonyl,tetrahydropiran-2(R.S)-ylometoksykarbonyl, O-(tetrahydropiran-4-ylo)-(L)-laktoil (czyli 2(S)-(tetrahydropiran-4-yloksy)propionyl), 3(S)-tetrahydrofuranyloksykarbonyl, 2-aminotiazol-4-iloacetyl, 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirydyn-3-ylokarbonyl, 4-(morfolin-4-ylometylo)benzoil, N-metoksykarbonylo-(L)-walil, N-[(L)-tiazolidyn-4-ylokarbonylo]-(L)-walil, 3-hydroksy-2-metylo-benzoil, 4-nitrobenzenosulfonyl, 4-aminobenzenosulfonyl, 2-metylo-4-nitrobenzenosulfonyl lub 4-amino-2-metylobenzenosulfonyl; R2 i R3 niezależnie oznaczają cykloheksyl, cykloheksen- 1-yl, fenyl, 4-bifenylil, 2'-cyjanobifenyl-4-il, 4-(benzyloksy)fenyl, 2,4-difluorofenyl, 4-cyjanofenyl, 2-, 3- lub 4-metoksyfenyl, 4-izobutoksyfenyl, trimetoksyfenyl, 4-(2-metoksyetoksy)fenyl, 3,4-metylenodioksyfenyl, 4-(pirydyn-2- lubpirydyn-3-ylo-metoksy)fenyl, 4-metoksy-2-fluorofenyl, 4-fluoro-2-metoksyfenyl, 4-metoksy-2-hydroksyfenyl, 4-metoksy-2,3-dimetylofenyl, 4-(2-fenyloetylo)fenyl, 2-fluorofenyl, 4-hydroksyfenyl, dimetoksyfenyl, 5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl, 4-fluoronaftyl, 4-cyjanonaftyl, 4-niż- szy-alkoksynaftyl lub 4-(2,6-dichlorobenzylosulfonylo)fenyl; R4 oznacza izopropyl, cykloheksyl lub fenyl; R5 oznacza metyl, etyl lub n-propyl, zaś n oznacza 2 lub 1, lub jego sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że we wzorze 1 R1 oznacza tert-butoksykarbonyl, 2,2,2-trifluoroetoksykarbonyl, 2-(metoksy)etoksykarbonyl, 5(S)-2-oksopirolidynylometoksykarbonyl, 1 -etoksy-karbonylopiperydyn-4-ylokarbonyl, trans-(L)-4-hydroksyprolil, N-(benzyloksykarbonylo)-trans-(L)-4-hydroksyprolil, (L)-tiazolidyn-4-ylokarbonyl, indol-2-ilokarbonyl, 4H-1 -benzopiran-2-ylokarbonyl, N-metylopiperydynyloksykarbonyl, tetrahydropiran-2(R,S)-ylokarbonyl, 0^(·te^t1^^^^yΛ^I^opiI^an-4-ylo)-(0)-laktoil (czyli 2(S)-(tetrahydropiran-4-yloksy)propionyl), 3(S)-tetrahydrofuranyloksykarbonyl, 2-aminotiazol-4-iloacetyl, 6-(4-metylopiperazyn-1 -ylo)-pirydyn-3-ylokarbonyl, 4-(morfolin-4-ylometylo)-benzoil, N-metoksykarbonylo-(L)-walil lub N-[(L)-tiazolidyn-4-ylo-karbonylo]-(L)-walil; R2 i R3 niezależnie oznaczają cykloheksyl, cykloheksen-1-yl, fenyl, 4-(benzyloksy)fenyl, 2,4-difluorofenyl, 4-cyjanofenyl, 2-, 3- lub 4-metoksyfenyl, 4-izobutoksyfenyl, trimetoksyfenyl, 4-(2-metoksyetoksy)fenyl, 3,4-metylenodioksyfenyl, 4-(pirydyn-2- lub pirydyn-3-ylo-metoksy)fenyl, 4-metoksy-2-fluorofenyl, 4-fluoro-2-metoksyfenyl, 4-metoksy-2-hydroksyfenyl, 4-metoksy-2,3-dimetylofenyl, 4-(2-fenyloetylo)fenyl, 2-fluorofenyl, 4-hydroksyfenyl, dimetoksyfenyl, 5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl, 4-fluoronaftyl, 4-cyjanonaftyl, 4-niższy-alkoksynaftyl lub 4-(2,6-dichlorobenzylosulfonylo)fenyl; R4 oznacza izopropyl, cykloheksyl lub fenyl; R5 oznacza etyl lub metyl, zaś n oznacza 2 lub 1, oraz jego sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że we wzorze 1 Rj oznacza tert-butoksykarbonyl, 2,2,2-trifluoroetoksykarbonyl, 2-(metoksy)etoksykarbonyl, 5(S)-2-oksopirolidynylometoksykarbonyl, 1 -etoksy-karbonylopiperydyn-4-ylokarbonyl, trans-(L)-4-hydroksyprolil, N-(benzyloksykarbonylo)-trans-(L)-4-hydroksyprolil, (L)-tiazolidyn-4-ylokarbonyl, indol-2-ilokarbonyl, 4H-1-benzopiran-2-ylokarbonyl, N-metylopiperydynyloksykarbonyl, tetrahydropiran-2(R,S)-ylokarbonyl, 0-(tetrahydropiran-4-ylo)-(L)-laktoil (czyli 2(S)-(tetrahydropiran-4-yloksy)propionyl), 3(S)-tetrahydrofuranyloksykarbonyl, 2-aminotiazol-4-iloacetyl, 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirydyn-3-ylokarbonyl, 4-(morfolin-4-ylometylo)benzoil, N-metoksykarbonylo-(L)-walil lub N-[(L)-tiazolidyn-4-ylokarbonylo]-(L)-walil; R2 i R3 oznaczają rodniki występujące w następujących połączeniach: R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,3,4-trimetoksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 2,3,4-trimetoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-metoksyfenyl; albo R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-metoksyfenyl;
    184 292
    R.4 oznacza izopropyl, cykloheksyl lub fenyl; R5 oznacza etyl lub metyl, a n oznacza 2 lub 1, oraz jego sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że we wzorze 1 R, oznacza tert-butoksykarbonyl, 2,2,2-trifluoroetoksykarbonyl, 2-(metoksy)etoksykarbonyl, 5(S)-2-oksopirolidynylometoksykarbonyl, 1 -etoksykarbonylopiperydyn-4-ylokarbonyl, trans-(L)-4-hydroksyprolil, N-(benzyloksykarbonylo)-trans-(L)-4-hydroksyprolil, (L)-tiazolidyn-4-ylokarbonyl, indol-2-ilokarbonyl, 4H-1 -benzopiran-2-ylokarbony 1, N-metylopiperydynyloksykarbonyl, tetrahydropiran-2(R,S)-ylokarbonyl, O-(tetrahydropiran-4-ylo)-(L)-laktoil (czyli 2(S)-(tetrahydropiran-4-yloksy)propionyl), 3 (S)-tetrahydrofuranyloksykarbonyl, 2-aminotiazol-4-iloacetyl, 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirydyn-3-ylokarbonyl, 4-(morfolin-4-ylometylo)-benzoil, N-metoksykarbonylo-(L)-walil lub N-[(L)-tiazolidyn-4-ylokarbonylo]-(L)-walil; R2 i R3 oznaczająrodniki występujące w następujących połączeniach: R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,3,4-trimetoksyfenyl; albo R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 2,3,4-trimetoksyfenyl; R4 oznacza izopropyl, cykloheksyl lub fenyl; R5 oznacza etyl lub metyl, zaś n oznacza 2 lub 1, oraz jego sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
  11. 11. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że we wzorze 1 R1 oznacza niższy-alkoksykarbonyl lub niższy-alkoksykarbonyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca; R2 i R3 oznaczają rodniki występujące w następujących połączeniach: R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza cyjanofenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza difluorofenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-niższy-alkoksyfenyl; R2 oznacza 4-(niższy-alkoksy-niższy-alkoksy)fenyl, a R3 oznacza 4-fenylo-niższy-alkoksyfenyl; R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-niższy-alkoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza fenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-fenylo-niższy-alkoksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 4-(pirydyn-3-ylo-niższy-alkoksy)fenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 3,4-niższy-alkenylenodioksyfenyl; R2 oznacza fenyl, a R3 oznacza 2,3,4-tri-nizszy-alkoksyfenyl; albo R2 oznacza cykloheksyl, a R3 oznacza 4-(niższy-alkoksy-niższy-alkoksy)fenyl, R4 oznacza izopropyl, R5 oznacza metyl, zaś n oznacza 1.
  12. 12. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go związek o ogólnym wzorze 1', w którym rodniki R1, R2, R3, R4 i R5 oraz n mają znaczenia podane dla związku o wzorze 1 w zastrz. 1.
  13. 13. Związek według zastrz. 12, znamienny tym, że we wzorze 1' R1 oznacza niższy-alkoksykarbonyl, R2 oznacza fenyl, R3 oznacza 4-niższy-alkoksyfenyl lub 2,3,4-tri-niższy-alkoksyfenyl, R4 oznacza izopropyl, R5 oznacza metyl, zaś n oznacza 1.
  14. 14. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze 1 jest 5(S)-(Boc-aminoM^j-hydroksy-ó-fenylo^Rj-^p-cyjanofenylojmetylo^eksanoilo-CLj-Yal-N-^-metoksyetylo)amid.
  15. 15. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze 1 jest 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hy<^^«^^:^^-^^^:^'e^rylo-;2(R)-[(;^,‘^^<di:fl'u^^<^:fei^;^^o)^^^^2^^o])he^s^^ilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid.
  16. 16. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze 1 jest 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hy±oksy-<6-cyldohe]k5ylo-2(R)-[(p-meto]k5yenylo)metylo]helk5αloiio-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid.
  17. 17. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze 1 jest 5(S)-(2,2,2-trifluoroetoksykarbonyloamino^^-hydroksy^-cykloheksylo^Rf^-metoksyfenylo^ietylo^eksanoilo-^-Yal-N-fż-metoksyety^amid.
  18. 18. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze 1 jest 5(S)-(Boc-amino^CS^hydroksy^-fenylo^R^fenylo-metylo^eksanoilo-CD^al-N-^-metoksyety^amid.
  19. 19. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze 1 jest 5(S)-(Boc-aminctH^-hydroksy^-fenylo^Rj-^pJS-pitydylometoksyfeny^metylo^eksanoiloJLjAal-N-P-metoksyetylo)amid lub jego sól.
  20. 20. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze 1 jest 5(S)-(Boc-aminoj-ł^-hydroksy^-fenylo^RHfc-metoksyfeny^metylo^eksanoilo-iD^al-N-iż-metoksyetylo)amid.
    184 292
  21. 21. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze 1 jest 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(3,4-metylenodiok:syenylo)metylo]helk«uioilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid.
  22. 22. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze 1 jest 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydrok.sy-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid.
  23. 23. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze 1 jest 5(S)-(Boc-amino^Sj-hydmksy-ó-cykloheksylo-^fRj-^^^-trimetoksyfeny^metylo^eksanoilo-ęLj-yal-N-^-metoksyetylo)amid.
  24. 24. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze 1 jest 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-[p-(2-metoksyetoksy)fenylo]-2(R)-[(p-benzyloksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid.
  25. 25. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze 1 jest 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(4-{2-(metoksy)etoksy}fenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)a.mid.
  26. 26. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze 1 jest 5(SX2,2,2--rifluoroetoksykarbonyloamino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(4-{2-(metoksy)etoksy}fenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid.
  27. 27. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze 1 jest 5(S)-(3-hydroksy-2-metylofenylokarbonyloamino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid.
  28. 28. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze 1 jest 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-etoksyetylo)amid.
  29. 29. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze 1 jest 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenylo)metylo]heki&aioilo-(L)-Val-N-(3-metoksypropylo)amid.
  30. 30. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze 1 jest 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(3-etoksypropylo)amid.
  31. 31. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze 1jest 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(3-(n-propoksy)propylo)amid.
  32. 32. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze 1 jest 5(S)-(p-nitrobenzenosulfonyloamino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid.
  33. 33. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze 1 jest 5(S)-(p-aminobenzenosulfonyloamino)-4(S)-hydroksy-6-fenyło-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid.
  34. 34. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim związek o wzorze 1 wybrany z grupy obejmującej następujące związki:
    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-(p-benzyloksyfenylo)-2(R)-[(p-benzyloksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(p-cyjanofenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Vaj^^(N-(:2-^e'toksyetylo)amid,
    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(o-fluorofenylo)metyło]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-{^-(2-fenyloetylo)fenylo]metylo}heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo) amid,
    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-{[p-(2,6-dichlorobenzylosułfonyło)feny^metylo^eksanoilo-łL^Yal-N-^-metoksyetylojamid,
    184 292
    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-(p-benzyloksyfenylo)-2(R)-[(p-metoksyfenylo)me- tylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-(p-hydroksyfenylo)-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylojheksanoilo^L^al-N-CŻ-metoksyetylo^mid, •5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-(p-metoksyfenylo)-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]he.ksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-[(p-izobutoksy)fenylo]-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-(p-metoksyfenylo)-2(R)-(fenylometylo)heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)- {[(1-etoksykarbonylopiperydyn-4-ylo)karbonylo]amino}-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-(p-metoksyfenylo)-2(R)-(cykloheksylometylo)heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-(4-metoksyfenylo)-2(R)-[cykloheksen-1-ylometylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(4-benzyloksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(4-hydroksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(4-metoksyfemylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-(fenylometylo)heksanoilo-(L)-[(cyklcheksylo)Gly]-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-(fenylometylo)heksanoilo-(L)-[(fenylo)Gly]-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(SH(1-metylo-4-piperydynyloksykarbonylo)amino]-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(3(S)-tetrahydrofuryloksykarbonyloamino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(2(R,S)-tetrahydropiranylometoksykarbonyloamino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(5(S)-2-oksopirolidynylometoksykarbonyloamino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(2-metoksyetoksykarbonyloamino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-((L)-tiazolidyn-4-ylokarbonyloamino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksyloU/RHfp-metoksyfenylojmetyloPheksanoilo-^^al-N-^-nietoksyetylotymid,
    5 (S)-(4-okso-4H-1 -benzopiran-2-ylokarbonyloamino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(indolilo-2-karbonyloamino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(metoksykarbonylo-(L)-Val-amino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-([N-((L)-tiazolidyn-4-ylokarbonylo)-(L)-Val]amino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[p-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(benzyloksykarbonylo-(L)-4-[trans-hydroksyprolilo]amino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-((L)-[trans-4-hydroksyprolilo]amino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(2-ammo-4-tiazoliloacetyloammo)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksykc-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksvetvlo)jmid,
    184 292
    5(S)-(6-(4-metylo-1-piperαzyyylo)-3-pirydylokat·botryloamino)-4(S)-hydrzksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo)mztylz]heksonoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylz)amia.
    5(S)-(4-(4-morfzlinylometylz)bznzoiloammz)-4(S)-hydroksy-6-cyklzhzksylo-2(R)-[(p-mztoksyfznylo)mztylz]hzksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amia.
    5(S)-(O-[4-tetrahydrzpirαnylo]-(L)-lαktoilzαmino)-4(S)-hyaroksy-6-cyklzheksylo-2(R)-[(p-mztzksyfzyylo)metylo]heksoyoilo-(L)-VίO-N-(2-metoksyetylo)amia,
    5(S)-(Bzd-omiyo)-4(S)-hydrzksy-6-fenylz-2(R)-[(p-benzyloksyfznylo)metylz]heksoyoilo-(L)-Val-N-(2-metzksyetylo)omid,
    5(S)-(Boc-αmino)-4(S)-hyaroksy-6-fznylz-2(R)-[(p-hydroksyfznylz)metylz]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metzksyztylo)amid, (S)-(Bzc-αmmz)-4(S)-hyarzksy-6-fznylo-2(R)-[(p-izobutoksyfenylo)metylz]heksanoilz-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)omid,
    5(S)-(Bzd-αmmo)-4(S)-hydroksy-6-fznylz-2(R)-[(p-(2-piryaylzmztzksy)fzyylz)metylo]heksanzilo-(L)-Val-N-(2-mztoksyetylz)αmia,
    5(S)-(Bzd-amiyo)-4(S)-hydrzksy-6-feyylz-2(R)-[(3,4-dimetoksyfenyl)metylz]hzksayoilo-(L)-Val-N-(2-metzksyetylo)omia,
    5(S)-(Bod-αmiyo)-4(S)-hydrzksy-6-fenylz-2(R)-[(3-mztzksyfenylo)mztylz]heksαnoilo-(L)-Val-N-(2-mztzksyetylo)omia.
    5(S)-(Bod-amiyo)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(3,4,5-trimetoksyfenylz)metylz]heksanzilz-(L)-Vαl-N-(2 -mztzksyetylz)amid,
    5(S)-(Bzd-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylz-2(R)-[(2,4-dimetzksyfeyylz)mztylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(Boc-αmino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2-metoksyfenylz)mztylz]heksanzilo-(L)-Vaί-N-(2-metoksyetylo)omia,
    5(S)-(Boc-ommo)-4(S)-hydroksy-6-fenylz-2(R)-[(2,3-dimetylo-4-metzksyfenylz)metylo]hzksonoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid.
    5(S)-(Bzd-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,4,5-trimetoksyfeyylz)metylz]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)omid.
    5(S)-(Boc-omino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(2,4,6-trimetoksyfeyylz)metylz]hzksanzilo-(L)-Val-N-(2-metzksyetylz)amid.
    5(S)-(Bzd-αmiyz)-4(S)-hydroksy-6-feyylo-2(R)-j(5,6,7,8--etrahy·dro-1-yαftyIz)metylo]heksayoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyztylo)omia,
    5(S)-(Boc-ammz)-4(S)-hyaroksy-6-fenylz-2(R)-[(2,5-aimetoksyfznylz)metylz]hzksayoilo-(L)-Vol-N-(2-metoksyztylo)omid,
    5(S)-(Boc-aminz)-4(S)-hyarzksy-6-fenylz-2(R)-[(2,6-aimetzksyfeyylz)mztylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-mztoksyetylz)amid,
    5(S)-(Bod-omino)-4(S)-hyarzksy-6-fenylz-2(R)-[(4-metoksy-1-naftylz)metylz]heksanoilz-(L)-Vαl-N-(2-metoksyetylo)omid.
    5(S)-(Boc-ammz)-4(S)-hydrzksy-6-fznylz-2(R)-[(4-cyjano-1-nafiylo)metylz]heksoyoilo-)L)-Val-N-(2-metzksyztylo)omid,
    5(S)-(Boc-ammz)-4(S)-hydrzksy-6-fenylz-2(R)-[(4-fluoIΌ-1-nafitylz)mztylz]heksonoilz-(L)-Val-N-(2-metoksyztylo)omia,
    5(S)-(Bzc-ominz)-4(S)-hydrzksy-6-dyklohekylz-2(R)-[(p-metoksyfznylz)mztylo]heksanoilo-(L)-Alo-N-(2-metoksyetylo)amid.
    5(S)-(Bod-αmmo)-4(S)-hyarzksy-6-[p-(2-metzksyetoksy)fenylo]-2(R)-[(p-hya.rzksyfenylz)metylz]heksαnoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylz)omid,
    5(S)-(Bod-αminz)-4(S)-hydroksy-6-[p-(2-metoksyetoksy)fznylo]-2(R)-[(p-metzksyfenylo)metylz]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyztylz)amia oraz
    5(S)-(Bzc-amino)-4(S)-hydrzksy-6-[p-(2-mztoksyetoksy)fenylz]-2(R)-{[p-(2-mztoksyetoksy)fznylz]metylz}heksoyoilz-(L)-Val-N-(2-mztoksyetylo)amid, zron ich sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
    184 292
  35. 35. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim związek o wzorze 1 wybrany z grupy obejmującej następujące związki:
    5(S)-(2-metoksy-1(R,S)-metyloetoksykarbonyloamino1-4(S1-hydiOksy-6-cyklohcksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L1-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(Boc-Jmino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksyio-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]hcksanoilo-(L)-[(cykloheksylo)Gly]-N-(2-metoksyetylo)Jmid,
    5(S)-(etoksykarbonylo-(L)-Val-amino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksyIo-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-( 1,1 -dimetylo-2-metoksyetoksykarbonyloamino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-[(p-metoksyfenylo)metylo]heksanoilo-(L)-Vał-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-[(4-bifenylilo)metylo]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(^oc-a:mino)-‘4(S)-h:yd:roks^-6-(^-benzyloksyfenylo)-2(R)-[(4-bifenyliio)metyło]heksanoilo-(L)-Val^^^-^(2-metoksyetylo)amid,
    5(S)-(Boc-ammo)-4(S)-hydroksy-6-(p-hydroksyfcnyio)-2(R)-[(4-bifenyiilo)metylo]heksJnoiio-(L)-Val-N-(2-metoksyctylo)Jmid,
    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-(p-metoksyksyfenyio)-2(R)-[(4-bifenyiiio)metylo]hcksanoiio-(L)-VJl-N-(2-metoksyctylo)amid,
    5(S)-(Boc-Jmmo)-4(S)-hydroksy-6-(p-bcnzyioksyfenyio)-2(R)-[({2'-cyjanobiίenyi}-4-1lo)mctyio]heksanoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)amid,
    5 (S)-(Boc-Jm1no)-4(S)-hydroksy-6-(p-hydroksyfenyio)-2(R)- [({2-cyjanobifeny1} -4-ilo)metyio]heksJnoilo-(L)-Val-N-(2-metoksyetylo)Jmid,
    5(S)-(Boc-Jmlno)-4(S)-hydroksy-6-(p-mctoksyfenyio)-2(R)-[({2'-cyjJnobifenyi}-4-iio)mctyio]heksanoiio-(L)-Val-N-(2-mctoksyctylo)amid i
    5(S)-(3-hydroksy-2-metylofenyiokarboksyamino)-4(S)-hydroksy-6-(p-mctoksyfenylo-2(R)- [({2'-cyj anobifenyl} -4-iio)mctyio]heksJnoilo-(L)-Vai-N-(2-metoksyctyio)amid oraz ich sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
  36. 36. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik acylowy wybrany spośród:
    niższego-alkoksy-nlższego-alkanoiiu, w tym niższego alkoksykarbonylu, przy czym ten niższy rodnik alkoksylowy jest niepodstawiony lub podstawiony co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, fenyl i niższy alkoksyl, albo rodnikiem wybranym z grupy obejmującej piperydynyl, pirolidynyl, tetrahydropiranyl, tetrahydrofuranyl, tiazolidynyl, tiazolil, indolil i 4H-1-bcnzopirJnyi, które sąniepodstawione lub podstawione przez co najmniej jeden rodnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę okso, hydroksyl, grupę aminową, niższy alkil, niższy-alkoksykarbonyl i fenylo-niższy-alkoksykarbonyl;
    niższego alkanoilu, niepodstawionego lub podstawionego przez piperydynyl, pirolidynyl, tetrahydropiranyl, tctrJhydrofurJnyi, tiazolidynyl, tiazolil, indolil, 4H-1-benzopiranyl, piperydynyloksyl, pirolidynyloksyl, tetrahydropiranyloksyl, tetrahydrofuranyloksyl, tiazolidynyloksyl, tiazoliloksyl, indoliloksyl lub 4H-1-benzopiranyIoksy1, które sąniepodstawione lub podstawione co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej grupę okso, hydroksyl, grupę aminową, niższy alkil, niższy-alkoksykarbonyl i fenylo-niższy-alkoksykarbonyl;
    fenylo-niższego-alkanoilu, który jest podstawiony przez hydroksyl i niższy alkil; arylosulfonylu; oraz przyłączonej poprzez grupę karbonylową resztę aminokwasu wybranego spośród glicyny, alaniny i waliny,
    R21 R3 niezależnie oznaczają cykloheksyl, cykloheksenyl, fenyl, naftyl lub tetrahydronaftyl, które sąniepodstawione lub podstawione co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej niższy alkil, fenyl, cyjanofenyl, fenyio-niższy-aikii, atom chlorowca, chlorowco-niższy-alkil, grupę cyjanową, hydroksyl, niższy alkoksyl, fenylo-niższy-alkoksyl, pirydylo-niższy-alkoksyl, w którym pirydyl jest przyłączony poprzez atom węgla w pierścieniu,
    184 292 niższy-alkoksy-niższy-alkoksyl, niższy-alkoksykarbonylo-niższy-alkoksyl, karboksy-niższy-alkoksyl, hydroksy-niższy-alkoksyl, zawierający co najmniej dwa atomy węgla, i w którym hydroksyl jest przyłączony w pozycji innej niż 1, karbamoilo-niższy-alkoksyl, cyjano-niższy-alkoksyl, niższy alkilenodioksyl i fenylo-niższy-alkanosulfonyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony w rodniku fenylowym co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej atomy chlorowców,
    R4 oznacza niższy alkil, cykloheksyl lub fenyl,
    R5 oznacza niższy alkil, zaś n oznacza 1 lub 2, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
  37. 37. Sposób wytwarzania nowych pochodnych eterh izorteru, stanowtących substraty proteaz asparaginowych, o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik acylywy wybrany spośród:
    nrżazogo-alkoksy-ciższogo-alkacoilu, w tym niższego alkoksykarbynylu, przy czym ten niższy rodnik alkoksylowo jest mepodstawiony lub podstawiony co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, fenyl i niższy alkoksyl, albo rodnikiem wybranym z grupy obejmującej piperydynyl, pirolidynyl, tetrahydropiracyl, totrahydrofuranyl, tiauylidynyl, tiazolil, indolU i 4H-1-benzypiracyl, które są niepodstawione lub podstawione przez co najmniej jeden rodnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę okso, hydroksyl, grupę aminową, niższy alkil, niżazy-alkokaykarbonyl i fenylo-niższo-alkoksykarbynyl;
    niższego alkanolu, niepodstawionego lub podstawionego przez piperydyny!, pirolidynyl, tetraCydropiracyl, tetraCydrofnracy!, tiazolidynyl, tiazolil, mdolil, 4H-1-becuypiracyl, piperydynylyksol, pirolidynyloksyl, tetrahydropiranyloksyl, tetrahydrofnracy!oksyl, tiauolidyno!yksyl, tiauoliloksyl, indyliloksyl lub 4H-1-benzopiranylyksyl, które sąniepodstawiyne lub podstawione co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej grupę okso, hydroksyl, grupę aminową, niższy alkil, niżauy-alkokaykarbynyl i fenylo-nrższo-αlkoksykarbynyl;
    fenyly-niżsuegy-alkacyilu, który jest podstawiony przez hydroksyl i niższy alkil; arylysulfynylu; oraz przyłączonej poprzez grupę karbonylywą resztę aminokwasu wybranego spośród glicyny, alaniny i waliny;
    R2 i R3 niezależnie oznaczają cyklyheksyl, cyklyCeksonyl, fenyl, caftyl lub tetrahydronaftyl, które sąniepodstawione lub podstawione co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej niższy alkil, fenyl, cyjanyfonyl, fenyly-niżsuy-a!kil, atom chlorowca, chlorowco-niższy-alkil, grupę cyjanową, hydroksyl, niższy alkoksyl, fecyly-ciżsuy-alkokayl, pirydylo-niższy-alkoksyl, w którym pirydyl jest przyłączony poprzez atom węgla w pierścieniu, ciższo-alkyksy-niższy-alkoksyl, niższy-alkoksyknrbonylo-niżsuy-alkyksy!, karboksy-niżazo-alkoksyl, hydroksy-nrższo-alkyksyl zawierający co najmniej dwa atomy węgla i w którym hydroksyl jest przyłączony w pozycji innej niż 1, kαrbnmoilo-mższy-alkyksol, yyjαno-erżsuy-alkoksyl, niższy a!krlenodiyksyl i fenyly-niżazo-alkacysulfynyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony w rodniku fenylowym co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej atomy chlorowców,
    R4 oznacza niższy alkil, cykloheksyl lub fenyl,
    R5 oznacza niższy alkil, zaś n oznacza 1 lub 2, oraz ich soli, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól, znamienny tym, że
    a) prowadzi wię kondenyeciekwasu o ogń loym ν^ο^η z rz O.tónm R, ma t^de sanm snaczenie jak w związku o wzorze 1, lub jego reaktywnej pochodnej kwasowej, z ammozwiązkiem o ogólnym wzorze 3, w którym n i symbole podstawników R2-R5 mają takie samo znaczenie jak w związku o wzorze 1, lubjogo reakty wnąpochodną, przy czym w wyj ściywoch związkach o wzo12
    184 292 rach 2 i 3 obecne w nich wolne grupy funkcyjne, z wyjątkiem grup biorących udział w reakcji, są w razie potrzeby zabezpieczone, po czym usuwa się obecne grupy zabezpieczające, lub też
    b) w przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze 1 a, w którym B j oznacza dwuwartościową resztę aminokwasu zdefiniowaną jak we wzorze 1, przyłączoną poprzez grupę karbonylową i grupę aminową, a R', ma takie znaczenie jak R1we wzorze 1, z wyjątkiem niezacylowanej lub N-zacylowanej reszty aminokwasu, zdefiniowanej jak we wzorze 1, tak więc B, i R1 tworząrazem przyłączonąpoprzez swągrupę karbonylowąresztę N-zacylowanego aminokwasu według definicji R[ we wzorze 1, a n i pozostałe rodniki mają takie samo znaczenie jak w związku o wzorze 1, prowadzi się kondensację kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 4, w którym R oznacza rodnik zdefiniowany jako R1 w związku o wzorze 1, z wyjątkiem połączonej poprzez swągrupę karbonylowąniezacylowanej lub N-zacylowanej reszty aminokwasu, lub jego reaktywnej pochodnej kwasowej, z aminozwiązkiem o ogólnym wzorze 3a, w którym B1 ma wyżej podane znaczenie, a n i pozostałe rodniki R2-R5 majątakie samo znaczeniejak w związku o wzorze 1, lub jego reaktywną pochodną, przy czym w wyjściowych związkach o wzorach 3a i 4 obecne w nich wolne grupy funkcyjne, z wyjątkiem grup biorących udział w reakcji, są w razie potrzeby zabezpieczone, po czym usuwa się obecne grupy zabezpieczające, lub też
    c) prowadzi się kondensację kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 5, w którym rodniki R1-R3 majątakie samo znaczenie jak w związku o wzorze 1, lub jego reaktywnej pochodnej, z aminozwiązkiem o ogólnym wzorze 6, w którym n, R4 i R5 majątakie samo znaczenie jak w związku o wzorze 1, lub z jego reaktywną pochodną, przy czym w wyjściowych związkach o wzorach 5 i 6 obecne w nich wolne grupy funkcyjne, z wyjątkiem grup biorących udział w reakcji, sąw razie potrzeby zabezpieczone, po czym usuwa się obecne grupy zabezpieczające, lub też
    d) prowadzi się kondensację kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 7, w którym rodniki R1R4 majątakie samo znaczenie jak w związku o wzorze 1, lub jego reaktywnej pochodnej, z aminozwiązkiem o ogólnym wzorze 8, w którym n i R5 majątakie samo znaczenie jak w związku o wzorze 1, lub zj ego reakty wnąpochodną, przy czym w wyj ściowych związkach o wzorach 7 i 8 obecne w nich wolne grupy funkcyjne, z wyjątkiem grup biorących udział w reakcji, są w razie potrzeby zabezpieczone, po czym ewentualnie usuwa się obecne grupy zabezpieczające, lub też
    e) (i) eteryfikuje się hydroksyzwiązek o ogólnym wzorze 9, w którym n i rodniki R2-R4 mają takie samo znaczenie jak w związku o wzorze 1, lub jego alkoholan, za pomocą związku o ogólnym wzorze 10, w którym R5 ma takie samo znaczenie jak w związku o wzorze 1, zaś W, oznacza grupę odszczepiającą się, albo (ii) eteryfikuje się reaktywnąpochodnąhydroksyzwiązku o ogólnym wzorze 9, za pomocą związku o ogólnym wzorze 10a, w którym R5 ma wyżej podane znaczenie, lub za pomocąjego alkoholanu, przy czym w wyj ściowych związkach o wzorach 9,10 i 10a obecne w nich wolne grupy funkcyjne, z wyjątkiem grup biorących udział w reakcji, sąw razie potrzeby zabezpieczone, po czym usuwa się obecne grupy zabezpieczające, lub też
    f) usuwa się grupy zabezpieczające obecne w związku o wzorze 1, w którym podstawniki R]-R5 oraz n mają wyżej podane znaczenie, pod warunkiem, że w tym związku o wzorze 1 co najmniej jedna grupa funkcyjnajest zabezpieczona grupami zabezpieczającymi, przy czym, o ile nie wspomniano o tym powyżej w konkretnych przypadkach, wszystkie związki wyjściowe ze sposobów od a) do f) mogą być stosowane w postaci soli, gdy zawierają grupy tworzące sól, i/lub, w razie potrzeby, związek o wzorze 1 otrzymany jednym z powyższych sposobów od a) do f), zawierający co najmniej jedną grupę tworzącąsól, przeprowadza się wjego sól, i/lub otrzymanąsól przeprowadza się w wolny związek o wzorze 1 lub w innąsól związku o wzorze 1, i/lub rozdziela się mieszaniny izomeryczne związków o wzorze 1,j eśli takowe powstają, i/lub przeprowadza się związek o wzorze 1 w inny związek o wzorze 1.
  38. 38. Nowe związki pośrednie o ogólnym wzorze 19z, w któtym Q oznacza atom avodoru, rodnik R[, który oznacza rodnik acylowy wybrany spośród:
    oiższągn-alknksy-niższego-alkanoilu, w tym niższego alkoksykarbonylu, przy czym ten niższy rodnik alkoksylowy jest oiąpndstawinny lub podstawiony co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, fenyl i niższy alkoksyl, albo rodnikiem
    184 292 wybranym z grupy obejmującej piperydynyl, pirolidynyl, tetrnhydrypirncol, tetrnhodrofurncyl, tinzylidynyl, tiazoln, indolu i 4H-1-benuoprranol, które są niepodstawione lub podstawione przez co najmniej jeden rodnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę okso, hydroksyl, grupę aminową, niższy alkil, niżsuy-alkyksykarbonol i fenylo-niższo-nlkyksyknrbynyl·;
    niższego ^kanonu, niepodstnwionegy lub podstawionego przez piperydynyl, pirolidynyl, tetrahydroprrncyl, tetrnhydryfnrncy!, tinzohdynyl, tiazolil, indolil, 4H-1-becuopirncy!, piperydynyloksyl, pirolidynylyksyl, tetrnhydropirncyloksyl, tetrahydrofuracyloksył, tinuylidynyloksyl, tiazyhloksyl, indoliloksyl lub 4H-1-benuypirncylyksol, które są mepodstawiono lub podstawione co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej grupę okso, hydroksyl, grupę aminową, niższy alkil, nrższo-nlkoksyknrbonyl i fonylo-niżsue-alkoksoknrbyny!;
    fenylo-nrższegy-alkncoilu, który jest podstawiony przez hydroksyl i niższy alkil; arylysulfynylu; oraz przyłączonej poprzez grupę karbonylową resztę aminokwasu wybranego spośród glicyny, alaniny i walmy, albo Q oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, z wyjątkiem grup wymienionych dla R1,
    R2 oznacza cyklyheksyl, cykloheksenyl, fenyl, naftyl lub tetrahydrynaltyl, które są μοpodstawione lub podstawiono co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej niższy alkil, fenyl, cyjnnyfenyl, fenylo-niższe-alkrl, atom chlorowca, chlorowco-niższy-alkil, grupę cyjanową, hydroksyl, niższy alkoksyl, fenylo-nrższy-αlkyksyl, pirydylo-nrzszy-alkyksyl, w którym pirydyl jest przyłączony poprzez atom węgla w pierścieniu, ciższy-alkoksy-nrższy-alkyksyl, niższy-alkoksykarbycylo-nrższy-alkyksyl, knrbykse-ciższy-alkoksyl, hydryksy-niżsuo-alkoksyl, zawierający co najmniej dwa atomy węgla, i w którym hydroksyl jest przyłączony wpozycji mnej niż 1, knrbnmoily-nrższy-alkoksyl, cyjnny-niżsuy-αlkoksyl, niższy alkrlenodioksyl i fenylo-crżsuy-alkilosulfynyl, który jest niepodstnwiyny lub podstawiony w rodniku fenylowym co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej atomy chlorowców,
    R3 oznacza fenyl trójpodstawiony rodnikami wybranymi z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkoksyl i atom chlorowca lub oznacza nrższo-alkilenodioksofenyl, zaś
    Rg oznacza niższy alkoksyl, oraz ich sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa two- rząca sól.
  39. 39. Nowe związU pozorne o ogótaym wzor/w zoa, w ktotym Q y^moioiz nacm wodorm rodnik R,, który oznacza rodnik acylowy wybrany spośród:
    niższegy-alkoksy-niższegy-alkacorlu, w tym niższego alkoksykarbynylu, przy czym ten niższy rodnik alkoksylywy jest niopodstawiony lub podstawiony co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, fenyl i niższy alkoksyl, albo rodnikiem wybranym z grupy obejmującej piperydyny^ pirolidynyl, tetrnhydroprrncyl, tetrahydrofuranyl, tiazylidynyl, tiazolU, indolU i 4H-1-benuopiranyl, które są niepydstαwiono lub podstawione przez co najmniej jeden rodnik nreznleżcre wybrany z grupy obejmującej grupę okso, hydroksyl, grupę aminową, niższy alkil, nrższe-αlkyksykarbonyl i fenylo-niżsuy-alkoksykαrbocyl;
    niższego alkanolu, nredodstnwionegy lub podstawionego przez piperydynyl, pirolidynyl, tetrahydropiranyl, totrαhydrofurncyl, tiauolidynyl, tiazolU, mdolil, 4H-1-benuypiracyl, piperydycylyksyl, pirolidynoloksyl, totrnhydropirncyloksol, tetrnhydrofurncylyksyl, tinuylidynyloksyl, tiazylilokSyl, icdolilyksyl lub 4H-1-beczypirncylyksyl, które są crepodstαwiyco lub podstawione co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej grupę okso, hydroksyl, grupę aminową, niższy alkil, ciższy-alkyksoknrbonyl i fecolo-niższy-alkyksoknrbonyl;
    fenylo-niższego-alkanoilu, który jest podstawiony przez hydroksyl i niższy alkil; nrylosulfonylu; oraz przyłączonej poprzez grupę karbonylową resztę aminokwasu wybrncegy spośród glicyny, alaniny i waliny, albo Q oznacza grupę zabezpieczającą. grupę aminową, z wyjątkiem grup wymieciynych dla R1,
    184 292
    R2 oznacza cykloheksyl, cykloheksenyl, fenyl, naftyl lub tetrahydronaftyl, które sąniepodstawione lub podstawione co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej niższy alkil, fenyl, cyjanofenyl, fenylo-niższy-alkil, atom chlorowca, chlorowco-niższy-alkil, grupę cyjanową hydroksyl, nizszy alkoksyl, fenylo-niższy-alkoksyl, pirydylo-niższy-alkoksyl, w którym pirydyl jest przyłączony poprzez atom węgla w pierścieniu, niższy-alkoksy-niższy-alkoksyl, niższy-alkoksykarbonylo-niższy-alkoksyl, karboksy-niższy-alkoksyl, hydroksy-niższy-alkoksyl, zawierający co najmniej dwa atomy węgla i w którym hydroksyl jest przyłączony w pozycji innej niż 1, karbamoilo-niższy-alkoksyl, cyjano-niższy-alkoksyl, niższy alkilenodioksyl i fenylo-niższy-alkanosulfonyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony w rodniku fenylowym co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej atomy chlorowców, zaś
    R3 oznacza fenyl trójpodstawiony rodnikami wybranymi z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkoksyl i atom chlorowca lub oznacza niższy-alkilenodioksyfenyl oraz ich sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
  40. 40. Związek według zastrz. 39, znamienny tym, że jest nim 5(S)-[1(S)-(Boc-amino)-2-cykloheksylcetylo]-3(R)-(2,3,4-trimetoksyfenylometylo)dihydrofuran-2-(3H)-on.
  41. 41. Związek według zastrz. 39, znamienny tym, że jest nim 5(S)-[1(S)-(Boc-aminc)-2-fenyloetylc]-3(R)-(2,3,4-trimetck5yfenylometylo)dihydrcfiiran-2-(3H)-cn.
  42. 42. Nowe związki pośrednie o ogólnym wzorze 5ą w którym Q oznacza atom wodoru, rodnik R1, który oznacza rodnik acylowy wybrany spośród:
    niż5zego-alkck5y-niż5zego-alkanoilu, w tym niższego alkoksykarbonylu, przy czym ten niższy rodnik alkoksylowy jest niepodstawiony lub podstawiony co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, fenyl i niższy alkoksyl, albo rodnikiem wybranym z grupy obejmującej piperydynyl, pirolidynyl, tetrahydropiranyl, tetrahydrofiiranyl, tiazolidynyl, tiazolil, indolil i 4H-1-benzcpiranyl, które sąniepodstawione lub podstawione przez co najmniej jeden rodnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę okso, hydroksyl, grupę aminową, niższy alkil, niższy-alkoksykarbonyl i fenylo-niższy-alkoksykarbonyl;
    niższego alkanoilu, niepodstawionego lub podstawionego przez piperydynyl, pirolidynyl, tetrahydropiranyl, tetrahydrofuranyl, tiazolidynyl, tiazolil, indolil, 4H-1-benzopiranyl, piperydynyloksyl, pirolidynyloksyl, tetrahydropiranyloksyl, tetrahydrofuranyloksyl, tiazolidynyloksyl, tiazoliloksyl, indoliloksyl lub 4H-1-benzopiranylcksyl, które są^epodstawione lub podstawione co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej grupę okso, hydroksyl, grupę aminową, niższy alkil, niższy-alkoksykarbonyl i fenylo-niższy-alkoksykarbomyl;
    fenylo-niższego-alkanoilu, który jest podstawiony przez hydroksyl i niższy alkil; arylosulfonylu; oraz przyłączonej poprzez grupę karbonylową resztę aminokwasu wybranego spośród glicyny, alaniny i waliny, albo Q oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, z wyjątkiem grup wymienionych dla R1,
    R2 oznacza cykloheksyl, cykloheksenyl, fenyl, naftyl lub tetrahydronaftyl, które sąniepodstawione lub podstawione co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej niższy alkil, fenyl, cyjanofenyl, fenylo-niższy-alkil, atom chlorowca, chlorowco-niższy-alkil, grupę cyjanową, hydroksyl, niższy alkoksyl, fenylo-niższy-alkoksyl, pirydylo-niższy-alkoksyl, w którym pirydyl jest przyłączony poprzez atom węgla w pierścieniu, niższy-alkoksy-niższy-alkoksyl, niższy-alkoksykarbonylo-niższy-alkoksyl, karboksy-niższy-alkoksyl, hydroksy-niższy-alkoksyl, zawierający co najmniej dwa atomy węgla, i w którym hydroksyl jest przyłączony w pozycji innej niż 1, karbamoilo-niższy-alkoksyl, cyjano-niższy-alkoksyl, niższy alkilenodioksyl i fenylc-niż5zy-alkancsulfonyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony w rodniku fenylowym co najmniej jednym rodnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej atomy chlorowców,
    R3 oznacza fenyl trójpodstawiony rodnikami wybranymi z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkoksyl i atom chlorowca lub oznacza niższy-alkilenodioksyfenyl,
    184 292
    Py* oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą hydroksyl, zaś E oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl lub karboksyl, ewentualnie rodnik -(C=O)-E jest reaktywną pochodną grupy karboksylowej, oraz ich sole, gdy jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.
  43. 43. Związek według zastrz. 42, znamienny tym, że jest nim kwas 5(S)-(Bod-omino)-4(S)-hyaroksy-6-cykl.zhek.syka-2(R)-[(2,3,4-trimetok'syfenylz)metylz]heksonowy lub jego sól.
  44. 44. Związek według zastrz. 42, znamienny tym, że jest nim kwas 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(tert-butyloaimetylosililzksy)-6-cykloheksylo-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenylo)mztylz]heksanowy lub jego sól.
  45. 45. Związek według zastrz. 42, znamienny tym, że jest nim kwas 5(S)-(Bzc-omiyo)-4(S)-hyaroksy-6-fznylz-2(R)-[(2,3.4-trimetzksyfzyylo)mztylz]hzksanzwy lub jego sól.
  46. 46. Związek według zastrz. 42, znamienny tym, że jest nim kwas 5(S)-(Bzc-omiyo)-4(S)-(tert-butylodimetylosililoksy)-6-fznylz-2(R)-[(2,3,4-trimetoksyfenylo)metylz]heksonowy lub jego sól.
PL95311027A 1994-10-19 1995-10-19 Nowe pochodne eteru izosteru stanowiące substraty proteaz asparaginowych, nowe związki pośrednie, sposób wytwarzania nowych pochodnych eteru izosteru stanowiących substraty proteaz asparaginowych oraz kompozycja farmaceutyczna PL184292B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH314094 1994-10-19
CH238295 1995-08-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL311027A1 PL311027A1 (en) 1996-04-29
PL184292B1 true PL184292B1 (pl) 2002-09-30

Family

ID=25690311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95311027A PL184292B1 (pl) 1994-10-19 1995-10-19 Nowe pochodne eteru izosteru stanowiące substraty proteaz asparaginowych, nowe związki pośrednie, sposób wytwarzania nowych pochodnych eteru izosteru stanowiących substraty proteaz asparaginowych oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5663200A (pl)
EP (1) EP0708085B1 (pl)
JP (1) JP3192070B2 (pl)
KR (1) KR960014094A (pl)
CN (1) CN1132756A (pl)
AT (1) ATE220661T1 (pl)
AU (1) AU707283B2 (pl)
BG (1) BG63042B1 (pl)
BR (1) BR9504466A (pl)
CA (1) CA2160763A1 (pl)
CZ (1) CZ290123B6 (pl)
DE (1) DE69527405T2 (pl)
DK (1) DK0708085T3 (pl)
ES (1) ES2180600T3 (pl)
FI (1) FI954913A (pl)
HU (1) HUT74744A (pl)
IL (1) IL115639A0 (pl)
MX (1) MX9504415A (pl)
NO (1) NO314457B1 (pl)
NZ (1) NZ280256A (pl)
PL (1) PL184292B1 (pl)
PT (1) PT708085E (pl)
RO (1) RO119413B1 (pl)
RU (1) RU2164229C2 (pl)
SK (1) SK282339B6 (pl)
TR (1) TR199501284A2 (pl)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5997873A (en) 1994-01-13 1999-12-07 Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York Method of preparation of heat shock protein 70-peptide complexes
PT915841E (pt) 1996-07-17 2002-08-30 Novartis Ag Derivados anilinopeptidos
DE69712874T2 (de) * 1996-11-19 2002-10-10 Nisshin Seifun Group Inc Pyridincarboxamidderivate
TR199902056T2 (xx) 1997-02-26 2000-01-21 Pfizer Inc. Heteroaril-Heksanoik asit amid t�revleri.
US6344476B1 (en) 1997-05-23 2002-02-05 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
UA61064C2 (uk) * 1997-12-02 2003-11-17 Рон-Пуленк Агро Синергічна фунгіцидна композиція, що містить 2-інідазолін-5-он та спосіб боротьби з фітопатогенними грибками культур
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US20080300281A1 (en) * 1997-12-22 2008-12-04 Jacques Dumas Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas
BR9907655A (pt) * 1998-02-05 2000-10-24 Pfizer Prod Inc Derivados de ácido di-hidróxi-hexanóico
US6673801B1 (en) 1998-02-05 2004-01-06 Pfizer Inc. Dihydroxyhexanoic acid derivatives
US20080269265A1 (en) * 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
US7351834B1 (en) 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
CA2399214A1 (en) 2000-02-04 2001-08-09 Matthew Frank Brown Novel heterocyclic amide derivatives
EP1498417A1 (en) * 2000-02-04 2005-01-19 Pfizer Products Inc. Heterocyclic amide derivatives
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
CA2401749A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods to treat alzheimer's disease
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
CA2410972A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
US20030096864A1 (en) * 2000-06-30 2003-05-22 Fang Lawrence Y. Compounds to treat alzheimer's disease
US6846813B2 (en) * 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
WO2003002122A1 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Beta-hydroxyamine derivatives useful in treatment of alzheimer's disease
US20070213407A1 (en) * 2001-06-29 2007-09-13 Elan Pharmaceuticals And Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds to treat Alzheimer's disease
EP1432674A2 (en) * 2001-10-04 2004-06-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypropylamines
KR100447931B1 (ko) * 2001-10-24 2004-09-08 한국화학연구원 초발수성 유／무기 복합막
ES2393900T3 (es) * 2001-12-03 2012-12-28 Bayer Healthcare Llc Compuestos de aril-urea en combinación con otros agentes citostáticos o citotóxicos para tratamiento de cánceres humanos
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US20040023961A1 (en) * 2002-02-11 2004-02-05 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
PT1580188E (pt) * 2002-02-11 2012-01-25 Bayer Healthcare Llc Aril-ureias como inibidores de cinases
WO2004058686A1 (en) * 2002-04-30 2004-07-15 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypropyl amides for the treatment of alzheimer’s disease
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
ATE366108T1 (de) 2003-05-20 2007-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
NZ580384A (en) 2003-07-23 2011-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
CN1296347C (zh) * 2003-12-08 2007-01-24 中国科学院海洋研究所 新碳骨架抗肿瘤抗生素化合物及其制备方法和应用
JO3090B1 (ar) * 2009-12-11 2017-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc 5- امينو-4- هيدروكسي-بنتويل اميدات
US9051304B2 (en) * 2009-12-22 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V
US20140309424A1 (en) 2011-06-30 2014-10-16 Piramal Imaging Sa Direct synthesis of 18f-fluoromethoxy compounds for pet imaging and the provision of new precursors for direct radiosynthesis of protected derivatives of o-([18f] fluoromethyl) tyrosine
EP2540710A1 (en) 2011-06-30 2013-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft New precursors for direct radiosynthesis of protected derivatives of O-([18F]Fluoromethyl) tyrosine
US8614211B2 (en) * 2011-08-10 2013-12-24 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP7254771B2 (ja) * 2018-03-29 2023-04-10 株式会社カネカ 長鎖ペプチドの製造方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5189017A (en) * 1982-07-23 1993-02-23 Ciba-Geigy Corporation Use of sugar derivatives for the prophylaxis and treatment of virus infections
US4894437A (en) * 1985-11-15 1990-01-16 The Upjohn Company Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties
WO1988002374A2 (en) * 1986-09-30 1988-04-07 The Upjohn Company Renin inhibitory peptides having novel c-terminal moieties
EP0278158A3 (en) * 1986-11-12 1990-05-23 Merck & Co. Inc. Renin inhibitors containing phenylalanyl-histidine replacements
US4927807A (en) * 1987-10-06 1990-05-22 Abbott Laboratories Glaucoma treatment
GB8803365D0 (en) * 1988-02-13 1988-03-16 Ciba Geigy Ag Antiviral combination
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
EP0374097A3 (de) * 1988-12-15 1991-06-12 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Peptidisosteren als retrovirale Proteasehemmer
WO1991006561A1 (en) * 1989-10-27 1991-05-16 The Upjohn Company Method for treating hiv and other retroviruses and compounds useful therefor
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
EP0594586A4 (en) * 1990-01-09 1994-08-17 Smithkline Beecham Corp Hiv protease inhibitors
GB9015658D0 (en) * 1990-07-17 1990-09-05 Shell Int Research Herbicidal compounds
EP0487270A3 (en) * 1990-11-19 1992-11-25 Merck & Co. Inc. Hiv protease inhibitors having polyether substituents
US5753652A (en) * 1991-07-03 1998-05-19 Novartis Corporation Antiretroviral hydrazine derivatives
JPH05208947A (ja) * 1991-08-16 1993-08-20 Merck & Co Inc Ｎ末端にポリエーテル置換基を有するｈｉｖプロテアーゼ抑制剤
US5643878A (en) * 1991-09-12 1997-07-01 Ciba-Geigy Corporation 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
EP0618222A3 (en) * 1993-03-11 1997-01-02 Ciba Geigy Ag Dipeptid derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid.

Also Published As

Publication number Publication date
JP3192070B2 (ja) 2001-07-23
RU2164229C2 (ru) 2001-03-20
NO314457B1 (no) 2003-03-24
HU9503007D0 (en) 1995-12-28
CZ290123B6 (cs) 2002-06-12
BG100067A (bg) 1996-04-30
BR9504466A (pt) 1997-05-20
DE69527405T2 (de) 2003-03-13
DK0708085T3 (da) 2002-11-11
EP0708085A3 (en) 1997-10-08
ES2180600T3 (es) 2003-02-16
JPH08208580A (ja) 1996-08-13
ATE220661T1 (de) 2002-08-15
EP0708085A2 (en) 1996-04-24
BG63042B1 (bg) 2001-02-28
TR199501284A2 (tr) 1996-06-21
US5663200A (en) 1997-09-02
DE69527405D1 (de) 2002-08-22
FI954913A0 (fi) 1995-10-16
HUT74744A (en) 1997-02-28
AU707283B2 (en) 1999-07-08
MX9504415A (es) 1997-03-29
AU3427995A (en) 1996-05-02
PL311027A1 (en) 1996-04-29
CA2160763A1 (en) 1996-04-20
SK282339B6 (sk) 2002-01-07
KR960014094A (ko) 1996-05-22
US5935976A (en) 1999-08-10
NZ280256A (en) 1997-07-27
FI954913A (fi) 1996-04-20
IL115639A0 (en) 1996-01-19
US5807891A (en) 1998-09-15
NO954142L (no) 1996-04-22
CZ271395A3 (en) 1996-05-15
PT708085E (pt) 2002-11-29
EP0708085B1 (en) 2002-07-17
NO954142D0 (no) 1995-10-18
RO119413B1 (ro) 2004-10-29
CN1132756A (zh) 1996-10-09
SK128595A3 (en) 1997-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL184292B1 (pl) Nowe pochodne eteru izosteru stanowiące substraty proteaz asparaginowych, nowe związki pośrednie, sposób wytwarzania nowych pochodnych eteru izosteru stanowiących substraty proteaz asparaginowych oraz kompozycja farmaceutyczna
EP0532466A2 (de) 5-Amino-4-Hydroxyhexansäurederivate als Therapeutika
US7157489B2 (en) HIV protease inhibitors
ES2238720T3 (es) Derivados heterociclicos de azahexano antiviralmente activos.
EP0521827B1 (de) Pharmakologisch wirksame Hydrazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
HUT74453A (en) 2,9-diamino- and 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxy-alkane-carboxylic acid derivatives, process for preparing them, their intermediates, use and pharmaceutical compns. contg. the said compds.
EP0374097A2 (de) Verwendung von Peptidisosteren als retrovirale Proteasehemmer
EP0604368B1 (de) Antiretrovirale hydrazinderivate
EP0594540A1 (de) Antiretrovirale Acyl-Verbindungen
US6673772B2 (en) Dipeptide compounds and their use as antiviral agents
EP0459465A2 (de) HIV-Protease-Inhibitoren und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0565484A2 (de) Morpholin- und Thiomorpholin-4-ylamide mit HIV-Protease hemmender Wirkung
EP0618222A2 (de) 5-Amino-4-Hydroxy-Hexansäuredipeptid Derivate
AU779356B2 (en) Novel dipeptide compound and medicinal use thereof
HRP20010127A2 (en) Oxamides as impdh inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20081019