CZ290123B6 - Ethery isosterů substrátu aspartát-proteasy, způsoby jejich výroby a farmaceutické přípravky, které je obsahují - Google Patents

Ethery isosterů substrátu aspartát-proteasy, způsoby jejich výroby a farmaceutické přípravky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ290123B6
CZ290123B6 CZ19952713A CZ271395A CZ290123B6 CZ 290123 B6 CZ290123 B6 CZ 290123B6 CZ 19952713 A CZ19952713 A CZ 19952713A CZ 271395 A CZ271395 A CZ 271395A CZ 290123 B6 CZ290123 B6 CZ 290123B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
phenyl
formula
methoxyethyl
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ19952713A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ271395A3 (en
Inventor
Guido Dr. Bold
Hans Georg Dr. Capraro
Alexander Dr. Fässler
Marc Dr. Lang
Shripad Subray Dr. Bhagwat
Satish Chandra Dr. Khanna
Janis Karlis Dr. Lazdins
Jürgen Dr. Mestan
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ271395A3 publication Critical patent/CZ271395A3/cs
Publication of CZ290123B6 publication Critical patent/CZ290123B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Abstract

Popisuj se ethery obecn ho vzorce I, ve kter m R.sub.1.n. je acylov² zbytek vybran² ze souboru zahrnuj c ho pop° pad substituovan (ni )alkoxy(ni )alkanoylov skupiny, pop° pad substituovan ni alkanoylov skupiny, arylkarbonylov nebo heterocyklylkarbonylov skupiny, kter jsou substituovan heterocyklylovou skupinou nebo heterocyklyl(ni )alkylovou skupinou, fenyl(ni )alkanoylov skupiny, kter jsou substituovan hydroxylem nebo ni m alkylem, a arylsulfonylov skupiny, nebo zbytek aminokyseliny, kter² m e b²t acylov n na dus ku aminoskupiny jedn m z v² e uveden²ch acylov²ch zbytk , R.sub.2.n. a R.sub.3.n. nez visle na sob znamenaj v dy cyklohexyl, cyklohexenyl, fenyl, naftyl nebo tetrahydronaftyl, kter² je pop° pad substituovan², R.sub.4.n. je ni alkyl, cyklohexyl nebo fenyl, R.sub.5.n. je ni alkyl, a n m hodnotu 1 nebo 2, a jejich soli. Tyto slou eniny vykazuj antiretrovirov · inky, a jsou · inn nap° klad proti HIV. D le se popisuj zp soby v²roby t chto slou enin a farmaceutick p° pravky, kter je obsahuj .\

Description

Ethery isosterů substrátu aspartát-proteasy, způsoby jejich výroby a farmaceutické přípravky, které je obsahují
Oblast techniky
Vynález se týká etherů isosterů substrátu aspartát-proteasy a jejich solí, způsobů výroby těchto sloučenin a jejich solí, farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeniny nebo jejich soli, a použití těchto sloučenin nebo jejich solí (buďto samotných, nebo v kombinaci s jinými účinnými sloučeninami, které jsou účinné proti retrovirům) pro terapeutické nebo diagnostické ošetření těla člověka nebo zvířete nebo pro výrobu farmaceutických přípravků.
Dosavadní stav techniky
Podle odhadů Světové zdravotnické organizace WHO je v současné době infikováno HIV-1 nebo HIV-2 více než 15 milionů lidí.
Pro léčení retrovirových chorob, jako je AIDS, byly dosud převážně používány inhibitory reverzní transkriptázy, enzymu, který přeměňuje retrovirovou RNA na DNA, jako je 3'-azido3'-deoxythimidin (AZT) nebo dideoxyinosin (DDI) a rovněž trinatrium-fosfonoformiát, amonium-21-wolframo-9-antimoniát, l-[3-D-ribofuranoxyl-l,2,4-triazol-3-karboxamid a dideoxycytidin, a rovněž adriamycin. Byly rovněž prováděny pokusy zavést buněčný receptor T4, který je přítomný v lidském těle na některých buňkách imunitního systému a který je zodpovědný za zachycení infekčních virových částic a jejich zavedení do těchto buněk, a v důsledku toho je zodpovědný za jejich schopnost infikovat, do těla, například ve formě rekombinantní molekuly nebo fragmentu molekuly. To má ten účinek, že se vytitrují vazebná místa pro vir, takže viriony nejsou dále schopné vázat se na buňku. Používají se rovněž sloučeniny, které využívají další způsoby jak zabránit penetraci viru přes buněčnou membránu, jako je polymannoacetát.
Kromě toho byly popsány první klinické pokusy, ve kterých byl použit jako inhibitor HlV-proteasy hydroxyethylenový isoster, N-terc.butyldekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl3(S)-[[N-2-chinolylkarbonyl-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid (Ro 31-8959). Tato sloučenina vykazovala inhibiční účinek na HIV proteasu in vitro a potlačovala virovou replikaci v pokusech na buňkách, a u hlodavců bylo dosaženo účinných hladin v krvi i při orálním podání (viz Roberts, N. A. a kol., Biochemical Soc. Transactions 20, 513-516 (1992)). Účinných hladin v krvi bylo dosaženo rovněž u lidí (viz například G. J. Muirhead a kol., Brit. J. Clin. Pharmacol. 34. 170P - 17IP (1992)). První pozitivní účinky u pacientů trpících AIDS představuje takzvaný „surrogate markér“ (titr lymfocytů CD4 v krvi, jehož pokles u neléčených pacientů je měřítkem rozvoje choroby AIDS) (viz „Roche statement on HIV Proteinase Inhibitor (Ro 31-8959) European Trials Results“, který byl distribuován účastníkům devátého mezinárodního kongresu o AIDS v Berlíně, 7.-11. července 1993).
U virů AIDS, HIV-1 a HIV-2, a u jiných retrovirů, například odpovídajících virů u koček (FIV) a opic (SIV) je proteolytická maturace, například jaderných proteinů viru, prováděna aspartátproteasou, jako je HlV-proteasa. Bez této proteolytické maturace nemohou být produkovány žádné infekční virové částice. Na základě klíčové role, kterou hrají uvedené aspartát-proteasy, jako je HTV-l-proteasa nebo HIV-2-proteasa, při virové maturaci, a na základě experimentálních výsledků, například získaných s infikovanými buněčnými kulturami, se má za to, že účinná prevence in vivo maturačního stupně, který je způsobován touto proteasou, zabrání sestavení maturovaných virionů. V důsledku toho lze terapeuticky použít příslušné inhibitory.
EP 618 222 popisuje dipeptidové deriváty 5-amino-4-hydroxyhexanové kyseliny, jejich přípravu a jejich použití jako léčiv pro léčení AIDS. EP 337 714 popisuje inhibitory
-1 CZ 290123 B6
HlV-proteasy vhodné pro léčení AIDS. Žádné z těchto sloučenin však nemají zcela vyhovující farmakologické vlastnosti.
Předmětem vynálezu je připravit novou skupinu sloučenin, které rovněž vykazují zejména výhodné farmakologické vlastnosti, jako je dobrá farmakokinetika, biologická dostupnost nebo/a dobrá tolerabilita.
Podstata vynálezu
Novými etheiy isosterů substrátu aspartát-proteasy jsou sloučeniny obecného vzorce I
Rs (I), ve kterém
Ri představuje acylový zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylové skupiny (včetně nižších alkoxykarbonylových skupin), kde nižší alkoxylový zbytek je nesubstituovaný nebo je substituovaný jedním nebo několika zbytky nezávisle na sobě vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, fenylovou skupinu a nižší alkoxylové skupiny, nebo zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího piperidinylovou, pyrrolidinylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrofuranylovou, thiazolidinylovou, thiazolylovou, indolylovou a 4H-l-benzopyranylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo několika zbytky vybranými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny; nižší alkanoylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované piperidinylovou, pyrrolidinylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrofuranylovou, thiazolidinylovou, thiazolylovou, indolylovou, 4H-l-benzopyranylovou, piperidinyloxylovou, pyrrolidinyloxylovou, tetrahydropyranyloxylovou, tetrahydrofuranyloxylovou, thiazolidinyloxylovou, thiazolyloxylovou, indolyloxylovou nebo 4H-l-benzopyranyloxylovou skupinou, které jsou v každém jednotlivém případě nesubstituované nebo substituované jedním nebo několika substituenty vybranými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny; arylkarbonylové nebo heterocyklylkarbonylové skupiny, které jsou substituované heterocyklylovou skupinou nebo heterocyklyl(nižší)alkylovou skupinou; fenyl(nižší)alkanoylové skupiny, které jsou substituované hydroxylovou skupinou nebo nižší alkylovou skupinou; a arylsulfonylové skupiny;
zbytek, kteiý je navázán přes karbonylovou skupinu, aminokyseliny vybrané ze souboru zahrnujícího glycin, alanin, 3-aminopropanovou kyselinu, 2-aminomáselnou kyselinu,
3- aminomáselnou kyselinu, 4-aminomáselnou kyselinu, 3-aminopentanovou kyselinu,
4- aminopentanovou kyselinu, 5-aminopentanovou kyselinu, 3-aminohexanovou kyselinu, 4-aminohexanovou kyselinu, 5-aminohexanovou kyselinu, valin, norvalin, leucin, isoleucin, norleucin, serin, homoserin, threonin, methionin, cystein, fenylalanin, tyrosin, 4-aminofenylalanin, 4-chlorfenylalanin, 4-karboxyfenylalanin, β-fenylserin, fenylglycin, a-naftylalanin, cyklohexylalanin, cyklohexylglycin, tryptofan, kyselinu asparagovou, β-fenyl(nižší)alkylaspartáty, asparagin, aminomalonovou kyselinu, monoamid aminomalonové kyseliny, glutamovou kyselinu, y-fenyl(nižší)alkyl-glutamáty, glutamin, histidin, arginin,
-2CZ 290123 B6 lysin, δ-hydroxylysin, omithin α,γ-diaminomáselnou kyselinu a α,β-diaminopropionovou kyselinu;
nebo zbytek, navázaný přes karbonylovou skupinu, jedné z posledně zmíněných aminokyselin, který je N-acylovaný na dusíku aminoskupiny jedním zvýše uvedených acylových zbytků,
R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy cyklohexylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo tetrahydronaftylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo několika zbytky vybranými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, fenylovou skupinu, kyanfenylovou skupinu, fenyl(nižší)alkylové skupiny, atomy halogenů, halogen(nižší)alkylové skupiny, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxylové skupiny, fenyl(nižší)alkoxylové skupiny, pyridyl(nižší)alkoxylové skupiny, ve kterých je pyridylová část navázána přes kruhový atom uhlíku, (nižší)alkoxy(nižší)alkoxylové skupiny, (nižší)alkoxykarbonyl(nižší)alkoxylové skupiny, karboxyl(nižší)alkoxylové skupiny, hydroxyl(nižší)alkoxylové skupiny obsahující nejméně dva atomy uhlíku, ve kterých hydroxylová část není navázána v poloze 1, karbamoyl(nižší)alkoxylové skupiny, kyan(nižší)alkoxylové skupiny, nižší alkylendioxyskupiny a fenyl(nižší)alkansulfonylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované na fenylové části jedním nebo několika zbytky vybranými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atomy halogenů,
R4 představuje nižší alkylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
R5 znamená nižší alkylovou skupinu, a n má hodnotu 1 nebo 2, přičemž výraz „aiyl“ označuje arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, a výraz „heterocyklyl“ označuje nesubstituovaný nebo substituovaný heterocyklický kruh, který má 5 až 7 kruhových atomů, ve kterém jsou 1 nebo 2 kruhové atomy uhlíku nahrazeny heteroatomem vybraným ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síruje nenasycený nebo úplně nebo částečně nasycený a může jít o jednoduchý kruh, nebo na něj může být nakondenzovaný benzenový kruh, cyklopentanový kruh nebo cyklohexanový kruh, přičemž pokud je tento heterocyklický kruh substituován alespoň jedním substituentem, jsou tyto substituenty nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny, a výraz „nižší“ označuje zbytek, který má nejvýše 7 atomů uhlíku, přičemž tento zbytek může být nerozvětvený nebo alespoň jednou rozvětvený, nebo jejich soli, pokud je přítomná alespoň jedna skupina tvořící sůl.
V rámci vynálezu mají obecné termíny používané výše a níže, pokud není uvedeno jinak, s výhodou následující významy:
Přídavné jméno „nižší“ nebo součást slova „nižší“, například nižší alkyl, nižší alkoxyl, nižší alkanoyl, nebo fenyl(nižší)alkyl, výhodně označuje zbytek, který neobsahuje více než 4 atomy uhlíku, přičemž tyto zbytky mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené jednou nebo více než jednou.
Pokud jsou zmiňovány sloučeniny, soli atd., označují tyto termíny rovněž jednu sloučeninu, jednu sůl atd.
-3CZ 290123 B6
Asymetrické atomy uhlíku, které mohou být přítomné, včetně těchto atomů v substituentech Rb R2, R3j R| a R5, mohou být v (R)-, (S)~, nebo (R,S)-konfiguraci, výhodně v (R)-konfiguraci nebo (S)-konfiguraci. Sloučeniny podle vynálezu mohou tedy existovat jako směsi izomerů nebo 5 jako čisté izomery, zejména jako diastereomemí směsi, enantiomemí směsi nebo výhodně čisté enantiomery.
Dodatečná formulace „alternativně nebo dodatečně“ znamená, že buďto odpovídající označené významy substituentů v kombinaci s jednotlivými skupinami významů substituentů, které nejsou 10 označeny touto dodatečnou formulací, společně tvoří skupinu substituentů, nebo že odpovídajícím způsobem označené významy substituentů tvoří skupinu samy o sobě, nebo že významy, které nejsou označeny touto dodatečnou formulací rovněž samy o sobě tvoří skupinu významů substituentů.
S výhodou sloučeniny obecného vzorce I mají obecný vzorec Γ
ve kterém mají zbytky významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I.
V (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylové skupině ve významu symbolu R] je nižší alkoxylovou částí 20 výhodně methoxylová, ethoxylová, n-propoxylová, isopropoxylová, n-butoxylová, isobutoxylová, sek.butoxylová nebo terc.butoxylová skupina, zatímco nižší alkanoylovou částí je výhodně formylová skupina (odpovídajícím zbytkem je potom nižší alkoxykarbonylová skupina, zejména methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová nebo terc.butoxykarbonylová skupina), acetylová skupina nebo propionylová skupina.
Piperidinylová, pyrrolidinylová, tetrahydropyranylová, tetrahydrofuranylová, thiazolidinylová, thiazolylová, indolylová nebo 4H-l-benzopyranylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo několika zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny 30 a fenyl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny, zejména jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma z výše uvedených zbytků, které jsou vybrány nezávisle na sobě.
Halogenem je fluor, chlor, brom nebo jod, zejména fluor nebo chlor.
Piperidinylovou skupinou je zejména piperidin-4-ylová skupina, která je nesubstituované nebo výhodně je substituovaná na atomu dusíku nižší alkylovou skupinou, jako je methylová skupina, nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou, jako je ethoxykarbonylová skupina.
Pyrrolidinylovou skupinou je zejména pyrrolidin-2-ylová nebo -5-ylová skupina, která je 40 nesubstituované nebo výhodně je substituovaná oxoskupinou nebo hydroxylovou skupinou na atomu uhlíku a substituovaná fenyl(nižší)alkoxykarbonylovou skupinou na dusíku, nebo je nesubstituovaná na dusíku, a je na vazebném atomu uhlíku výhodně v (R)-formě, (R,S)-formě nebo zejména v (S)-formě, a je jí zejména 2-oxopyrrolidin-5(S)-ylová skupina, (LJ-trans-4hydroxyprolylová skupina nebo (L)-N-benzyloxykarbonyl-trans-4-hydroxyprolylová skupina.
-4CZ 290123 B6
Tetrahydropyranylovou skupinou je zejména tetrahydropyran-2-ylová nebo 4-ylová skupina, která je výhodně nesubstituovaná a je výhodně navázaná v (R)-formě, (S)-formě nebo zejména v (R,S)-formě, pokud je navázána přes atom uhlíku v poloze 2.
Tetrahydrofuranylovou skupinou je zejména tetrahydrofuran-3-ylová skupina, která je výhodně nesubstituovaná a výhodně je navázaná v (R)-formě, (R,S)-formě nebo zejména v (S)-formě.
Thiazolidinylovou skupinou je zejména thiazolidin-4-ylová skupina, která je výhodně nesubstituovaná a je na vazebném atomu uhlíku výhodně v (S)-formě, (R,S)-formě nebo zejména v (R)-formě (tedy (L)-formě).
Thiazolylovou skupinou je zejména thiazol-4-ylová skupina, která je výhodně substituována aminoskupinou, jako je 2-amino-4-thiazolylová skupina.
Indolylovou skupinou je zejména indol-2-ylová skupina, která je výhodně nesubstituovaná.
4H-l-benzopyranylovou skupinou je zejména 4H-l-benzopyran-2-ylová skupina, která je nesubstituovaná nebo výhodně substituovaná oxoskupinou, jako je 4-oxo-4H-l-benzopyran-2ylová skupina.
Oxo-, hydroxyl- a aminosubstituenty piperidinylové, pyrrolidinylové, tetrahydropyranylové, tetrahydrofuranylové, thiazolidinylové, thiazolylové, indolylové nebo 4H-l-benzopyranylové skupiny, které mohou být přítomny, jsou výhodně navázány na atom uhlíku, zatímco substituenty, kterými jsou nižší alkoxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny jsou výhodně navázány na atom dusíku nebo uhlíku.
Nižší alkoxylový zbytek v (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylové skupině ve významu symbolu Ri je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo několika, zejména jedním až třemi (včetně) uvedenými zbytky, zejména (s výhodou jednou až zejména třikrát) atomem halogenu, zejména fluoru, nebo (s výhodou jednou) jedním ze zbývajících uvedených zbytků, zejména (s výhodou jednou) nižší alkoxylovou skupinou, zejména methoxylovou skupinou, nebo (s výhodou jednou) pyrrolidinylovou skupinou, zejména pyrrolidin-2-ylovou nebo -5-ylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo zejména substituovaná oxoskupinou, nebo kromě toho fenylovou skupinou, jako je v benzyloxykarbonylové skupině.
V případě, že Rj znamená nižší alkanoylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná piperidinylovou, pyrrolidinylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrofuranylovou, thiazolidinylovou, thiazolylovou, indolylovou, 4H-l-benzopyranylovou, piperidinyloxylovou, pyrrolidinyloxylovou, tetrahydropyranyloxylovou, tetrahydrofuranyloxylovou, thiazolidinyloxylovou, thiazolyloxylovou, indolyloxylovou nebo 4H-l-benzopyranyloxylovou skupinou, které jsou v každém jednotlivém případě nesubstituované nebo substituované jedním nebo několika (výhodně jedním) substituenty vybranými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny; nižší alkanoylovou skupinou je zejména formylová skupina (v každém případě tvoří s jedním z výše uvedených zbytků příslušně substituovaný karbonylový zbytek), acetylová skupina nebo 2- nebo 3-propionylová skupina, s výhodou v (R)-formě, (R,S)-formě nebo zejména v (S)-formě, pokud je substituent navázán v poloze 2, přičemž zbývající zbytky mají výše definovaný význam. Výhodnou skupinou je N-(nižší)alkoxykarbonylpiperidinyl(nižší)alkanoylová skupina, například -karbonylová skupina, jako je N-ethoxykarbonylpiperidin—4-ylkarbonylová skupina, pyrrolidinyl(nižší)alkanoylová skupina, jako je -karbonylová skupina, která je substituovaná hydroxylovou skupinou na atomu uhlíku nebo/a fenyl(nižší)alkoxykarbonylovou skupinou na atomu dusíku, a která je na vazebném atomu uhlíku výhodně v (R)-formě, (R,S)-formě nebo zejména v (S)-formě, jako je (L)-trans4-hydroxyprolylová skupina nebo (L)-N-benzyloxykarbonyl-trans-4-hydroxyprolylová skupina, aminothiazolidinyl(nižší)alkanoylová skupina, například -acetylová skupina, jako je
-5CZ 290123 B6
2-amino-4-thiazolylacetylová skupina, thiazolyl(nižší)alkanoylová skupina, například -karbonylová skupina, jako je thiazol-2-ylkarbonylová skupina, indolyl(nižší)alkanoylová skupina, například -karbonylová skupina, jako je indol-2-ylkarbonylová skupina, 4H-1benzopyranyl(nižší)alkanoylová skupina, například -karbonylová skupina, která je substituovaná oxoskupinou, jako je 4-oxo-4H-l-benzopyran-2-ylkarbonylová skupina, N-(nižší)alkylpiperidinyloxy(nižší)alkanoylová skupina, například -karbonylová skupina, jako je N-methylpiperidin-4-yloxykarbonylová skupina, tetrahydropyranyloxy(nižší)alkanoylová skupina, například -propionylová skupina nebo -karbonylová skupina, jako je 2(S)-(tetrahydropyran-4yloxy)propionylová skupina nebo tetrahydropyran-2(R,S)-yloxykarbonylová skupina, nebo tetrahydrofuranyloxy(nižší)alkanoylová skupina, například -karbonylová skupina, jako je tetrahydrofuran-3 (S)-yloxykarbonylová skupina.
Heterocyklylovou skupinou je nesubstituovaný nebo substituovaný heterocyklický kruh, obsahující od 5 do 7, výhodně 5 nebo 6, kruhových atomů, ve kteiých jsou jeden nebo dva atomy uhlíku v kruhu nahrazeny heteroatomem vybraným ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru, je nenasycený nebo úplně nebo částečně nasycený a může jít o jednoduchý kruh, nebo na něj může být nekondenzovaný benzenový kruh, cyklopentanový kruh nebo cyklohexanový kruh, přičemž substituenty jsou nezávisle na sobě jeden nebo několik (s výhodou jeden nebo dva) substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny, a je s výhodou vybrán ze souboru zahrnujícího morfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, například piperazin-l-ylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, například pyridin-3-ylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, indolylovou skupinu a 4H-l-benzopyranylovou skupinu, které jsou v každém případě nesubstituované nebo substituované jedním nebo několika zbytky vybranými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny, s výhodou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dále dvěma z výše uvedených radikálů, a jedná se v prvé řadě o morfolinylovou skupinu, jako je morfolin-4-ylová skupina, (nižší)alkylpiperazinylové skupiny, zejména N-(nižší)alkylpiperazinylové skupiny, například 4-(nižší)alkylpiperazin-l-ylové skupiny, jako je 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, nebo pyridinylovou skupinu, jako je pyridin-3-ylová skupina.
Arylovou skupinou je arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, například fenylová skupina, naftylová skupina, jako je 1- nebo 2-naftylová skupina, nebo dále fluorenylová skupina, jako je fluoren-9-ylová skupina, a je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo několika (výhodně jedním až třemi) zbytky vybranými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, fenyl(nižší)alkylové skupiny, atomy halogenů, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxylové skupiny, fenyl(nižší)alkoxylové skupiny, (nižší)alkoxy(nižší)alkoxylové skupiny, nižší alkylendioxyskupiny (navázané na dva sousedící atomy uhlíku příslušného arylového kruhu), pyridyl(nižší)alkoxylové skupiny a fenyl(nižší)alkansulfonylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované na fenylovém zbytku jedním nebo několika zbytky vybranými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, jako je chlor, a (alternativně nebo dodatečně) nitroskupinu, a jedná se zejména o fenylovou skupinu.
V arylkarbonylové skupině, která je substituovaná heterocyklylovou skupinou nebo heterocyklyl(nižší)alkylovou skupinou, jako je zejména -methylová skupina, nebo v heterocyklylkarbonylové skupině, která je substituovaná (podobně jedním nebo několika těmito zbytky), mají arylová skupina a heterocyklylová skupina význam definovaný bezprostředně výše, s výhodou jak je uvedeno jako výhodné provedení, s výhodou je přítomný pouze jeden heterocyklylový nebo heterocyklyl(nižší)alkylový substituent.
-6CZ 290123 B6
Z těchto zbytků jsou výhodné arylkarbonylová skupina, která je substituovaná jednou heterocyklyl(nižší)alkylovou skupinou, a heterocyklylkarbonylová skupina, která je substituovaná jednou heterocyklylovou skupinou.
Arylkarbonylovou skupinou, která je substituovaná heterocyklyl(nižší)alkylovou skupinou, je zejména morfolinyl(nižší)alkylbenzoylová skupina, jako je 4-(morfolin-4-ylmethy))benzoylová skupina.
Heterocyklylkarbonylovou skupinou, která je substituovaná heterocyklylovou skupinou, je zejména (nižší)alkylpiperazinylpyridylkarbonylová skupina, jako je N-(nižší)alkylpiperazinylpyridylkarbonylová skupina, zejména 4-(nižší)alkylpiperazin-l-ylpyridylkarbonylová skupina, například 2- nebo 3—(4—(nižší)alkyl(jako je methyl]piperazin-l-yl)pyridin-2-ylkarbonylová nebo -3-ylkarbonylová skupina.
Fenyl(nižší)alkanoylovou skupinou (v tomto kontextu termín „fenyl(nižší)alkanoylová skupina“ zahrnuje rovněž benzoylovou, tedy fenylkarbonylovou skupinu), která je substituovaná hydroxylovou skupinou a nižší alkylovou skupinou s výhodou obsahuje v každém jednotlivém případě hydroxylový substituent a nižší alkylový substituent, zejména hydroxylovou skupinu a methylovou nebo ethylovou skupinu, na fenylovém kruhu, a je jí zejména odpovídajícím způsobem substituovaná benzoylová skupina, jako je 3-hydroxy-2-methylbenzoylová skupina.
Arylsulfonylová skupina (tedy skupina aryl-SO2-) s výhodou obsahuje jako arylovou část zbytek definovaný výše, zejména fenylovou skupinu, která je substituovaná aminoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou a nižší alkylovou skupinou nebo nitroskupinou a nižší alkylovou skupinu, a jedná se v prvé řadě o 4-nitrobenzensulfonylovou skupinu, 4-aminobenzensulfonylovou skupinu, 2-(nižší)alkyl[zejména 2-methyl]-4-nitrobenzensulfonylovou skupinu nebo 4-amino-2-(nižší)alkyl[zejména 2-methyl]benzensulfonylovou skupinu.
Příslušné zbytky, které spadají do rozsahu definice „fenyl(nižší)alkanoylová skupina, která je substituovaná hydroxylovou skupinou a nižší alkylovou skupinou“ a „arylsulfonylová skupina“ ve významu symbolu R| mohou výše i níže, ve všech úrovních definice Ri, rovněž být umístěny samostatně nebo být vypuštěny.
Zbytek aminokyseliny, přičemž tento zbytek je navázán přes karbonylovou skupinu (z karboxylové skupiny, která je přítomná v odpovídající volné aminokyselině), na vazebný atom dusíku, tj. který lze získat odstraněním skupiny OH z karboxylové skupiny (-COOH), je vybrán ze souboru zahrnujícího glycin (H-Gly-OH), alanin (H-Ala-OH), 2-aminomáselnou kyselinu,
3- aminomáselnou kyselinu, 4-aminomáselnou kyselinu, 3-aminopentanovou kyselinu, 4-aminopentanovou kyselinu, 5-aminopentanovou kyselinu, 3-aminohexanovou kyselinu, 4-aminohexanovou kyselinu nebo 5-aminohexanovou kyselinu, valin (H-Val-OH), norvalin (a-aminovalerová kyselina), leucin (H-Leu-OH), isoleucin (H-Ile-OH), norleucin (a-aminohexanová kyselina, H-Nle-OH), serin (H-Ser-OH), homoserin (a-amino-y-hydroxymáselná kyselina), threonin (H-Thr-OH), methionin (H-Met-OH), cystein (H-Cys-OH), fenylalanin (H-Phe-OH), tyrosin (H-Tyr-OH), 4-aminofenylalanin, 4-chlorfenylalanin, 4-karboxyfenylalanin, β-fenylserin (β-hydroxyfenylalanin), fenylglycin, α-naftylalanin (H-Nal-OH), cyklohexylalanin (H-Cha-OH), cyklohexylglycin, tryptofan (H-Trp-OH), kyselinu asparagovou (H-Asp-OH), |3-fenyl(nižší)alkyl-aspartáty, jako je β-benzylaspartát, asparagin (H-Asn-OH), aminomalonovou kyselinu, monoamid aminomalonové kyseliny, glutamovou kyselinu (H-Glu-OH), glutamin (H-Gln-OH), histidin (H-His-OH), arginin (H-Arg-OH), lysin (H-Lys-OH), δ-hydroxylysin, omithin (α,δ-diaminovalerová kyselina), 3-aminopropanovou kyselinu, α,γ-diaminomáselnou kyselinu a α,β-diaminopropionovou kyselinu, a výhodně je vybrán ze souboru zahrnujícího valin, norvalin, leucin, isoleucin a norleucin, a dále ze souboru zahrnujícího serin, homoserin, threonin, methionin, cystein, fenylalanin, tyrosin, 4-aminofenylalanin,
4- chlorfenylalanin, 4-karboxyfenylalanin, β-fenylserin, fenylglycin, α-naftylalánin, cyklohexyl
-7CZ 290123 B6 alanin, cyklohexylglycin, tryptofan, kyselinu asparagovou, [3-fenyl(nižší)alkylaspartáty, jako je β-benzylaspartát, asparagin, monoamid kyseliny malonové, kyselinu glutamovou, γ-fenyl(nižší)alkylaspartáty, jako je γ-benzylglutamát, glutamin, histidin, arginin, lysin, δ-hydroxylysin a omithin, s tím, že zejména výhodný je β-benzylaspartát, kyselina asparagová, asparagin, nebo zejména valin, přičemž příslušná aminoskupina (nebo aminoskupiny) a další funkční skupiny jsou ve volné formě nebo (pokud je to možné) ve formě soli, a přičemž uvedené aminokyselinové zbytky, které mají asymetrické atomy uhlíku, jsou v (D)-formě, (L)-formě nebo (D,L)-formě, výhodně v (L)-formě.
Ve zbytku jedné z výše uvedených aminokyselin, který je navázán přes karbonylovou skupinu a který je N-acylován na dusíku aminoskupiny jedním z dříve zmíněných acylových zbytků, jsou acylové zbytky vybrané ze souboru zahrnujícího (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylové skupiny, ve kterých je nižší alkoxylový zbytek nesubstituován nebo substituován jedním nebo několika zbytky nezávisle na sobě vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů a nižší alkoxylové skupiny a dále fenylovou skupinu, nebo zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího piperidinylovou, pyrrolidinylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrofuranylovou, thiazolidinylovou, thiazolylovou, indolylovou a 4H-l-benzopyranylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo několika zbytky vybranými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny; nižší alkanoylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované piperidinylovou, pyrrolidinylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrofuranylovou, thiazolidinylovou, thiazolylovou, indolylovou, 4H-l-benzopyranylovou, piperidinyloxylovou, pyrrolidinyloxylovou, tetrahydropyranyloxylovou, tetrahydrofuranyloxylovou, thiazolidinyloxylovou, thiazolyloxylovou, indolyloxylovou nebo 4H-1benzopyranyloxylovou skupinou, které jsou v každém jednotlivém případě nesubstituované nebo substituované jedním nebo několika substituenty vybranými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny; arylkarbonylové nebo heterocyklylkarbonylové skupiny, které jsou substituované heterocyklylovou skupinou nebo heterocyklyl(nižší)alkylovou skupinou; (alternativně nebo dodatečně) fenyl(nižší)alkanoylové skupiny, které jsou substituované hydroxylovou skupinou nebo nižší alkylovou skupinou; a (alternativně nebo dodatečně) arylsulfonylové skupiny; přičemž uvedené acylové zbytky jsou výhodně definovány výše; zatímco aminokyselinový zbytek je vybrán ze zbytků uvedených výše pro zbytky aminokyselin, které jsou navázány přes karbonylovou skupinu, zejména ze zbytků, které tam byly uvedeny jako výhodné. Zejména výhodnými zbytky tohoto typu jsou (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylvalylové skupiny, jako jsou (nižší)alkoxykarbonylvalylové skupiny, například methoxykarbonylvalylová skupina nebo thiazolidinylvalylová skupina, zejména thiazolidin-4-ylvalylová skupina, která je výhodně v (S)-formě, (R,S)-formě nebo zejména (R)-formě (tedy (L)-formě) na atomu uhlíku v poloze 4 thiazolidinového kruhu, přičemž valylový zbytek je ve všech případech výhodně v (L)-formě, nebo dále aspartylová skupina, N-fenyl(nižší)alkoxykarbonyl-(L)-β-(C)-fenyl(nižší)alkyl)aspartylové skupiny, jako je Nbenzyloxykarbonyl-(L)-β-(O-benzyl)aspartylová skupina, asparaginylová skupina nebo Nfenyl(nižší)alkoxykarbonylasparaginylové skupiny, jako je N-benzyloxykarbonylasparaginylová skupina.
Ri je přednostně vybrán ze souboru zahrnujícího terc.butoxykarbonylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethoxykarbonylovou skupinu, 2-(methoxy)ethoxykarbonylovou skupinu, 5(S)-2-oxopyrrolidinylmethoxykarbonylovou skupinu, l-ethoxykarbonylpiperidin-4-ylkarbonylovou skupinu, trans-(L)-4-hydroxyprolylovou skupinu, N-(benzyloxykarbonyl)-trans-(L)-4-hydroxyprolylovou skupinu, (L)-thiazolidin-4-ylkarbonylovou skupinu, indol-2-ylkarbonylovou skupinu, 4Hl-benzopyran-2-ylkarbonylovou skupinu, N-methylpiperidinyloxykarbonylovou skupinu, tetrahydropyran-2(R,S)-ylkarbonylovou skupinu, O-(tetrahydropyran-4-yl)-(L)-laktoylovou skupinu (tedy 2(S)-(tetrahydropyran-4-yloxy)propionylovou skupinu), 3(S)-tetrahydrofuranyloxykarbonylovou skupinu, 2-aminothiazol-4-ylacetylovou skupinu, 6-(4-methyl
-8CZ 290123 B6 piperazin-l-yl)pyridin-3-ylkarbonylovou skupinu, 4-(morfolin-4-ylmethyl)benzoylovou skupinu, N-methoxykarbonyl-(L)-valylovou skupinu a N-[(L)-thiazolidin-4-ylkarbonyl]-(L)valylovou skupinu a kromě toho zahrnující (L)-asparaginylovou skupinu, N-benzyloxykarbonyl-(L)-asparaginylovou skupinu, (L)-aspartylovou skupinu a N-benzyloxykarbonyl-(L)[3-(O-benzyl)aspartylovou skupinu, nebo je (alternativně nebo dodatečně) vybrán ze skupiny zahrnující methoxykarbonylovou skupinu, 2-methoxy-l(R,S)-methylethoxykarbonylovou skupinu, l,l-dimethyI-2-methoxyethoxykarbonylovou skupinu a 3-hydroxy-2-methylbenzoylovou skupinu.
Cyklohexylová skupina, cyklohexenylová skupina, fenylová skupina, naftylová skupina (jako je 1- nebo 2-naftylová skupina) nebo tetrahydronaftylová skupina ve významu symbolů R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vždy nesubstituované nebo substituované, jak je uvedeno, přičemž substituenty fenylová skupina nebo kyanfenylová skupina jsou alternativní nebo dodatečné vzhledem ke skupině ostatních uvedených substituentu, a přičemž (nižší)alkylendioxyskupina je navázána na dva, výhodně sousedící, atomy uhlíku příslušného kruhu. Výhodně cyklohexenylová skupina a tetrahydronaftylová skupina jsou nesubstituované, zatímco cyklohexylová skupina a zejména fenylová a naftylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi zbytky vybranými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, zejména methylovou skupinu, fenylovou skupinu (alternativně nebo dodatečně), kyanfenylovou skupinu, zejména 2-kyanfenylovou skupinu (alternativně nebo dodatečně), fenyl(nižší)alkylové skupiny, zejména 2-fenylethylovou skupinu, atomy halogenů, zejména fluoru, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxylové skupiny, zejména methoxylovou skupinu, nebo kromě toho isobutoxylovou skupinu, (nižší)alkoxy(nižší)alkoxylové skupině, zejména 2-methoxyethoxylovou skupinu, nižší alkylendioxyskupiny, zejména ethylen-l,2-dioxyskupinu, nebo zejména methylendioxyskupinu, která je navázána na dva sousedící atomy uhlíku příslušného kruhu, fenyl(nižší)alkoxylové skupiny, zejména benzyloxyskupinu, pyridyl(nižší)alkoxylové skupiny, ve kterých je pyridylová část navázána přes kruhový atom uhlíku, jako je pyridin-2-, pyridin-3- nebo dále pyridin-4-ylmethoxyskupina, a fenyl(nižší)alkansulfonylové skupiny (tedy skupiny fenyl(nižší)alkyl-S(=O)2), které jsou nesubstituované nebo substituované, zejména na fenylové části, jedním nebo několika, zejména dvěma, zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, zejména chloru, zejména dichlorfenyl(nižší)alkansulfonylové skupiny, jako je
2,6-dichlorbenzylsulfonylová skupina (tedy 2,6-dichlorfenylmethansulfonylová skupina) a kromě toho zahrnujícího halogen(nižší)alkylové skupiny, zejména takové skupiny obsahující ne více než 3 atomy halogenů, zejména atomů fluoru, například trifluormethylovou skupinu, (nižší)alkoxykarbonyl(nižší)alkoxylové skupiny, jako je ethoxykarbonylmethoxylová skupina, karboxy(nižší)alkoxylové skupiny, jako je karboxymethoxylová skupina, hydroxy(nižší)alkoxylové skupiny obsahující nejméně dva atomy uhlíku, ve kterých hydroxylová část není navázána v poloze 1, jako je 2-hydroxyethoxylová skupina, karbamoyl(nižší)alkoxylové skupiny, jako je karbamoylmethoxyskupina (tedy skupina H2N-C(=O)-CH2-O-), a kyan(nižší)alkoxylové skupiny, jako je kyanmethoxyskupina.
Výhodně jsou symboly R2 a R3 vybrány ze souboru zahrnujícího cyklohexylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu, jako je cyklohexen-l-ylová skupina, fenylovou skupinu, fenyl(nižší)alkoxyfenylové skupiny, zejména 4-fenyl(nižší)aIkoxyfenylové skupiny, jako je 4-(benzyloxy)fenylová skupina, difluorfenylovou skupinu, zejména 2,4-difluorfenylovou skupinu, kyanfenylovou skupinu, zejména 4-kyanfenylovou skupinu, (nižší)alkoxyfenylové skupiny, jako jsou 2-, 3- nebo 4-(nižší)alkoxyfenylové skupiny, například 4-isobutyloxyfenylová skupina, a zejména 2-, 3- a zejména 4-methoxyfenylová skupina, tri(nižší)alkoxyfenylové skupiny, zejména trimethoxyfenylovou skupinu, například která má nižší alkoxylové substituenty v polohách 3, 4 a 5, jako je 3,4,5-trimethoxyfenylová skupina, v polohách 2, 4 a 5, jako je 2,4,5-trimethoxyfenylová skupina, v polohách 2, 4 a 6, jako je 2,4,6-trimethoxyfenylová skupina, kde jsou tři nižší alkoxylové zbytky nebo methoxylové zbytky s výhodou navázány asymetricky na fenylovém kruhu, přednostně v polohách 2, 3 a 4, například 2,3,4-trimethoxyfenylová skupina, (nižší)alkoxy(nižší)alkoxyfenylové skupiny, jako jsou 4-((nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenylové skupiny, zejména 4-(2-methoxyethoxy)fenylová skupina, (nižší)alkylendioxy
-9CZ 290123 B6 fenylové skupiny, ve kterých je nižší alkylendioxylový zbytek navázán přes své dva atomy kyslíku na dva sousedící atomy uhlíku na fenylovém kruhu, například jako je methylendioxyfenylová skupina, jako je 3,4-methylendioxyfenylová skupina, a pyridyl(nižší)alkoxyfenylové skupiny, jako jsou 4-(pyridin-2- nebo pyridin-3-yl(nižší)alkoxy)fenylové skupiny, zejména pyridin-3-yl(nižší)alkoxyfenylové skupiny, například pyridin-3-ylmethoxyfenylová skupina, a kromě toho zahrnujícího 4-(nižší)alkoxy-2-fluorfenylové skupiny, jako je 4-methoxy-2-fluorfenylová skupina, 4-fluor-2-(nižší)alkoxyfenylové skupiny, jako je 4-fluor-2-methoxyfenylová skupina, 4-(nižší)alkoxy-2-hydroxyfenylové skupiny, jako je 4-methoxy-2-hydroxyfenvlová skupina, enylovou skupinu, která je substituována ne více než třikrát nižší alkylovou skupinou, jako je methylová skupina, a nižší alkoxylovou skupinou, jako je methoxylová skupina, jako jsou 4-(nižší)alkoxy-2,3-di(nižší)alkylfenylové skupiny, například 4-methoxy-2,3-dimethylfenylová skupina, fenyl(nižší)alkylfenylové skupiny, jako jsou 4-fenyl(nižší)alkylfenylové skupiny, například 4-(2-fenylethyl)fenylová skupina, fluorfenylovou skupinu, jako je 2-fluorfenylová skupina, hydroxyfenylovou skupinu, jako je 4-hydroxyfenylová skupina, di(nižší)alkoxyfenylové skupiny, zejména dimethoxyfenylovou skupinu, například 2,4-di(nižší)alkoxyfenylové skupiny, jako je 2,4-dimethoxyfenylová skupina, 3,4-di(nižší)alkoxyfenylové skupiny, jako je 3,4-dimethoxyfenylová skupina, 2,5-di(nižší)alkoxyfenylové skupiny, jako je 2,5-dimethoxyfenylová skupina a 2,6-di(nižší)alkoxyfenylové skupiny, jako je 2,6-dimethoxyfenylová skupina, tetrahydronaftylovou skupinu, zejména 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylovou skupinu, halogennaftylové skupiny, jako je fluornaftylová skupina, zejména 4-fluomaftylová skupina, kyannaftylovou skupinu, zejména 4-kyannaítylovou skupinu, (nižší)alkoxynaftylové skupiny, zejména 4-(nižší)alkoxynaftylové skupiny, jako je 4-methoxy-l-naftylová skupina, a dihalogenfenyl(nižší)alkansulfonylfenylové skupiny, zejména dichlorfenyl(nižší)alkansulfonylfenylové skupiny, jako je 4-(2,6-dichlorbenzylsulfonyl)fenylová skupina, nebo alternativně nebo dodatečně k dříve zmíněným zbytkům, vybrány ze souboru zahrnujícího bifenylylovou skupinu, jako je 4-bifenylylová skupina a (kyanfenyl)fenylovou skupinu, jako je 2'-kyanbifenyl-4-ylová skupina.
Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R3 představuje 2,3,4—tri(nižší)alkoxyfenylovou skupinu, zejména 2,3,4-trimethoxyfenylovou skupinu, zatímco zbývající symboly Rb R2, R4, R5 a n mají význam definovaný výše nebo níže.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jsou přítomné následující kombinace R2 a R3:
Zbytek R2 Zbytek R3
1) 4-(fenyl(nižší)alkoxy)fenyl, zejména 4-(benzyloxy)fenyl 4-(fenyl(nižší)alkoxy)fenyl, zejména 4-(benzyloxy)fenyl
2) fenyl kyanfenyl, zejména 4-kyanfenyl
3) fenyl 2-fluorfenyl
4) fenyl 2,4-difluorfenyl
5) fenyl 4-fenyl(nižší)alkylfenyl, zejména 4-(2-fenylethyl)fenyl
6) fenyl 4-(nižší)alkoxyfenyl, zejména 4-methoxyfenyl, nebo dále 4-isobutoxyfenyl
7) fenyl dichlorfenyl(nižší)alkansulfonylfenyl, zej ména 4-(2,6-dichlorbenzylsulfonyl)fenyl
-10CZ 290123 B6
Zbytek R2
8) 4-((nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenyl, zejména 4-(2-methoxyethoxy)fenyl
9) 4-((nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenyl, zejména 4-(2-methoxyethoxy)fenyl
10) 4-((nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenyl, zejména 4-(2-methoxyethoxy)fenyl
11) 4-((nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenyl, zejména 4-(2-methoxyethoxy)fenyl
12) 4-(fenyl(nižší)alkoxy)fenyl, zejména 4-(benzyloxyfenyl) ) 4-hydroxy feny 1
14) 4-((nižší)alkoxy)fenyl, zejména
4-methoxyfenyl nebo 4-isobutoxyfenyl
15) 4-((nižší)alkoxy)fenyl, zejména
4—methoxyfenyl
16) cyklohexyl
17) fenyl
18) fenyl
19) fenyl
20) 4-((nižší)alkoxy)fenyl, zejména
4-methoxyfenyl
21) 4-((nižší)alkoxy)fenyl, zejména
4-methoxyfenyl
22) cyklohexyl
23) cyklohexyl
24) fenyl
25) fenyl
Zbytek R3
4-(fenyl(nižší)alkoxy)fenyl, zejména
4-(benzyloxy)fenyl hydroxyfenyl, zejména
4-hydroxyfenyl
4-((nižší)alkoxy)fenyl, zejména
4-methoxyfenyl
4-((nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenyl, zejména
4-(2-methoxyethoxy)fenyl
4-((nižší)alkoxy)fenyl, zejména
4-methoxyfenyl
4-((nižší)alkoxy)fenyl, zejména
4-methoxyfenyl
4-((nižší)alkoxy)fenyl, zejména
4-methoxyfenyl fenyl
4-((nižší)alkoxy)fenyl, zejména
4-methoxyfenyl
4-(nižší)alkoxy-2-fluorfenyl, zejména
4-methoxy-2-fluorfenyl
4-fluor-2-(nižší)alkoxyfenyl, zejména
4-fluor-2-methoxyfenyl
4-(nižší)alkoxy-2-hydroxyfenyl, zejména
4-methoxy-2-hydroxyfenyl cyklohexyl cyklohexen-l-yl
4-(fenyl(nižší)alkoxy)fenyl, zejména
4-(benzyloxy)fenyl
4-hydroxyfenyl fenyl
4-(fenyl(nižší)alkoxy)fenyl, zejména
4-(benzyloxy)fenyl
-11 CZ 290123 B6
Zbytek R2 Zbytek R3
26) fenyl 4-((pyridin-2-yl- nebo pyridin—3—yl)(nižší)alkoxy)fenyl, zejména 4-(pyridin-2-yl nebo zejména pyridin-3-yl)methoxyfenyl
27) fenyl 3.4- (nižší)alkylendioxyfenyl, zejména 3.4- methylendioxyfenyl,
28) fenyl 3.4- di(nižší)alkoxyfenyl, zejména 3.4- dimethoxyfenyl
29) fenyl 3-(nižší)alkoxyfenyl, zejména 3-methoxyfenyl
30) fenyl 2.3.4- tri(nižší)alkoxyfenyl, zejména 2.3.4- trimethoxyfenyl
31) fenyl 3.4.5- tri(nižší)alkoxyfenyl, zejména 3.4.5- trimethoxyfenyl
32) fenyl 2.4- di(nižší)alkoxyfenyl, zejména 2.4- dimethoxyfenyl
33) fenyl 2-((nižší)alkoxy)fenyl, zejména 2-methoxyfenyl
34) fenyl 4-(nižší)alkoxy-2,3-di(nižší)alkylfenyl, zejména 4-methoxy-2,3-dimethylfenyl
35) fenyl 2.4.5- tri(nižší)alkoxyfenyl, zejména 2.4.5- trimethoxyfenyl
36) fenyl 2.4.6- tri(nižší)alkoxyfenyl, zejména 2.4.6- trimethoxyfenyl
37) fenyl 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl
38) fenyl 2.5- di(nižší)alkoxyfenyl, zejména 2.5- dimethoxyfenyl
39) fenyl 2.6- di(nižší)alkoxyfenyl) zejména 2.6- dimethoxyfenyl
40) fenyl (nižší)alkoxynaftyl, zejména 4-methoxy-l-naftyl,
41) fenyl kyannaftyl, zejména 4-kyan-l-nafityl
42) fenyl fluomaftyl, zejména 4-fluor-l-naftyl
43) cyklohexyl 2,3,4—tri(nižší)alkoxyfenyl, zejména
2,3,4—tri methoxyfeny 1
-12CZ 290123 B6
Zbytek R2
44) cyklohexyl
45) cyklohexyl
46) cyklohexyl
47) cyklohexyl
48) cyklohexyl
49) cyklohexyl
50) cyklohexyl
51) cyklohexyl
52) cyklohexyl
53) cyklohexyl
54) cyklohexyl
55) cyklohexyl
56) cyklohexyl
57) cyklohexyl
58) cyklohexyl
59) cyklohexyl nebo alternativně nebo dodatečně
60) fenyl
61) 4-(fenyl(nižší)alkoxy)fenyl, zejména
4-benzyloxyfenyl
Zbytek R3
4-((nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenyl, zejména
4-(2-methoxyethoxy)fenyl
3.4- (nižší)alkylendioxyfenyl, zejména
3.4- methylendioxyfenyl
3.4- di(nižší)alkoxyfenyl, zejména
3.4- dimethoxyfenyl
3-(nižší)alkoxyfenyl, zejména
3- methoxyfenyl
3.4.5- tri(nižší)alkoxyfenyl, zejména
3.4.5- trimethoxyfenyl
2.4- di(nižší)alkoxyfenyl, zejména
2.4- dimethoxyfenyl
2-((nižší)alkoxy)fenyl, zejména
2-methoxyfenyl
4- (nižší)alkoxy-2,3-di(nižší)alkylfenyl, zejména 4-methoxy-2,3-dimethylfenyl
2.4.5- tri(nižší)alkoxyfenyl, zejména
2.4.5- trimethoxyfenyl
2.4.6- tri(nižší)alkoxyfenyl, zejména
2.4.6- trimethoxyfenyl
5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl
2.5- di(nižší)alkoxyfenyl, zejména
2.5- d imethoxyfenyl
2.6- di(nižší)alkoxyfenyl, zejména
2.6- dimethoxyfenyl (nižší)alkoxynafityl, zejména
4-methoxy-l-naftyl kyannaftyl, zejména 4-kyan-l-naftyl fluomaftyl, zejména 4-fluor-l-naftyl bifenylyl, zejména 4-bifenylyl bifenylyl, zejména 4-bifenylyl
-13CZ 290123 B6
Zbytek R2 Zbytek R3
62) 4-hydroxyfenyl bifenylyl, zejména 4-bifenylyl
63) 4-(nižší)alkoxyfenyl, zejména 4-methoxyfenyl bifenylyl, zejména 4-bifenylyl
64) fenyl (kyanfenyl)fenyl, zejména 2'-kyanbifenyl-4-yl
65) 4-(fenyl(nižší)alkoxy)fenyl, zejména 4-benzyloxyfenyl (kyanfenyl)fenyl, zejména 2'-kyanbifenyl-4-yl
66) 4-hydroxyfenyl (kyanfenyl)fenyl, zejména 2'-kyanbifenyl-4-yl
67) 4-(nižší)alkoxyfenyl, zejména 4-methoxyfenyl (kyanfenyl)fenyl, zejména 2'-kyanbifenyl-4-yl
68) cyklohexyl (kyanfenyl)fenyl, zejména 2'-kyanbifenyl-4-yl
69) cyklohexyl 4-(nižší)alkoxyfenyl, zejména 4-methoxyfenyl
70) fenyl 4-hydroxyfenyl
Kombinacemi R2 a R3, které jsou zejména výhodné, jsou kombinace uvedené bezprostředně výše pod čísly 2), 4), 6), 8), 16), 24), 26), 27), 30) a 44), zejména kombinace uvedené pod číslem 6), a zvláště pod číslem 30).
R4 s výhodou představuje nižší alkylovou skupinu, zejména methylovou nebo isopropylovou skupinu, nebo též sek.butylovou skupinu (tedy 1-methylpropylovou skupinu).
Nižší alkylovou skupinou ve významu symbolu R5 je výhodně methylová skupina nebo též ethylová skupina.
Proměnná n má výhodně hodnotu 1.
Solemi sloučenin obecného vzorce I jsou zejména (pokud jsou ve sloučenině obecného vzorce I přítomné bazické skupiny) adiční soli s kyselinami, soli s bázemi (pokud jsou ve sloučenině obecného vzorce I přítomné kyselé skupiny), nebo popřípadě též směsné soli nebo vnitřní soli, pokud je přítomno několik skupin tvořících soli.
Solemi jsou v prvé řadě farmaceuticky využitelné, netoxické soli sloučenin obecného vzorce I.
Takové soli se vytvářejí například ze sloučenin obecného vzorce I, které mají kyselou skupinu, například karboxylovou skupinu, sulfoskupinu nebo fosforylovou skupinu, která je substituovaná jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, a jedná se například o jejich soli s vhodnými bázemi, jako jsou netoxické soli s kovy, odvozené od kovů ze skupiny Ia, lb, Ha a lib periodického systému prvků, v prvé řadě vhodné soli s alkalickými kovy, například lithné, sodné nebo draselné soli, nebo soli s kovy alkalických zemin, například hořečnaté nebo vápenaté soli, a rovněž soli se zinkem a amonné soli, a rovněž soli vytvářené s organickými aminy, jako jsou mono-, di- nebo trialkylaminy, zejména mono- di- nebo tri(nižší)alkylaminy, které jsou
-14CZ 290123 B6 nesubstituované nebo substituované hydroxylovou skupinou, nebo s kvartérními amoniovými sloučeninami, například N-methyl-N-ethylaminem, diethylaminem, triethylaminem, mono-, bis- nebo tris(-2-hydroxy(nižší)alkyl)aminy, jako je mono-, bis- nebo tris-(2-hydroxyethyl)amin, 2-hydroxyterc.butylamin nebo tris(hydroxymethyl)methylamin, N,N-di(nižší)alkylN-(hydroxy(nižší)alkyl)aminy, jako je N,N-dimethyl-N-(2-hydroxyethyl)amin nebo tri—(2— hydroxyethyl)amin, N-methyl-D-glukaminem nebo kvartémí amoniové soli, jako jsou tetrabutylamoniové soli. Sloučeniny obecného vzorce I, které mají bazickou skupinu, například aminoskupinu, mohou vytvářet adiční soli s kyselinami, například s anorganickými kyselinami, například halogenovodíkovými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, nebo s organickými karboxylovými kyselinami, sulfonovými kyselinami, sulfátokyselinami (-O-SO3H) nebo fosfokyselinami nebo N-substituovanými sulfamovými kyselinami, například s kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou glykolovou, kyselinou jantarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou hydroxymaleinovou, kyselinou methylmaleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou glukonovou, kyselinou glukarovou, kyselinou benzoovou, kyselinou skořicovou, kyselinou mandlovou, kyselinou salicylovou, kyselinou 4-aminosalicylovou, kyselinou 2-fenoxybenzoovou, kyselinou 2-acetoxybenzoovou, kyselinou embonovou, kyselinou nikotinovou nebo kyselinou isonikotinovou, a kromě toho s aminokyselinami, například výše uvedenými α-aminokyselinami, zejména s kyselinou glutamovou a kyselinou asparagovou, a rovněž s methansulfonovými kyselinami, například ethansulfonovou kyselinou, 2-hydroxyethansulfonovou kyselinou, ethan-l,2-disulfonovou kyselinou, benzensulfonovou kyselinou, 4-methylbenzensulfonovou kyselinou, naftalen-2-sulfonovou kyselinou, 2- nebo 3-fosfoglycerátem, glukóza-6-fosfátem nebo N-cyklohexylsulfamovou kyselinou (za vytváření cyklamátů), nebo sjinými kyselými organickými sloučeninami, jako je kyselina askorbová. Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují kyselé a bazické skupiny, mohou rovněž tvořit vnitřní soli.
Pro izolaci nebo čištění lze použít rovněž farmaceuticky nevhodné soli, například chloristany nebo pikráty. Pro terapeutické použití jsou vhodné pouze farmaceuticky využitelné soli, které jsou při správném použití netoxické, a tyto soli jsou tudíž výhodné.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Vykazují antiretrovirovou účinnost, zejména proti virům HIV-1 a HIV-2, o kterých se má za to, že způsobují AIDS, a překvapivě vykazují synergické účinky při použití v kombinaci s jinými sloučeninami, které vykazují účinnost proti retrovirovými aspartát-proteasám. Sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory retrovirových aspartát-proteas, zejména inhibitory aspartát-proteasy HTV-1 nebo HIV-2 a jsou tudíž vhodné pro léčení retrovirových chorob, jako je AIDS nebo jeho předstupně (například ARDS). Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž účinné proti odpovídajícím zvířecím retrovirům, jako je SIV (u opic) nebo FIV (u koček).
V tomto kontextu vykazují sloučeniny obecného vzorce I zejména výhodné farmakodynamické vlastnosti, například dobrou farmakodynamiku, jako je vysoká biologická dostupnost nebo/a vysoké hladiny v krvi (zejména při orálním podání) nebo/a dobrá tolerabilita.
Inhibiční účinky sloučeniny obecného vzorce I na proteolytickou aktivitu HIV-1-proteasy lze demonstrovat například za použití způsobu analogického se způsobem, který popsali A. D. Richards a kol., J. Biol. Chem. 265 (14), 7733 - 7736 (1990). V tomto případě se inhibice aktivity HIV-1-proteasy (připravené podle práce S. Billich a kol., J. Biol. Chem. 263 (34), 17905- 17908 (1990)) měří za přítomnosti ikosapeptidu RRSNQVSQNYPIVONIQGRR (umělého substrátu HIV-1-proteasy, připraveného syntézou peptidu za použití známých způsobů, viz J. Schneider a kol., Cell 54, 363 -368 (1988)), který, jako substrátový analog, obsahuje jedno ze štěpících míst gag prekurzorového proteinu (přírodní substrát HIV-1proteasy). Tento substrát a produkty jeho štěpení se analyzují pomocí vysoceůčinné kapalinové chromatografie (hig performance liquid chromatography, HPLC).
- 15CZ 290123 B6
Účinná sloučenina, která má být testována, se rozpustilá v dimethylsulfoxidu. Enzymový test se provádí přidáním vhodně naředěného inhibitoru v pufru o pH 6,0, který tvoří 20mM β-morfolinoethansulfonová kyselina (MES), k testové směsi. Tuto směs tvoří 122μΜ výše uvedený ikosapeptid ve 20mM MES-pufru o pH6,0. Na každý test se použije 100 μΐ směsi. Reakce se zahájí přidáním 10 μΐ roztoku HTV-l-proteasy a zakončí se po jedné hodině inkubace při teplotě 37 °C přidáním 10 μΐ 0,3M kyseliny chloristé. Vzorek se centrifuguje při 10000 g po dobu 5 minut, a poté se 20 μΐ výsledného supematantu nanese na kolonu pro vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií 125x4,6 mm Nucleosil Ο8-5μ HPLC column (materiál s obrácenými fázemi od Macherey & Nagel, Duřen, SRN, na bázi silikagelu, který je na povrchu opatřen osmnáctiuhlíkatými alkylovými řetězci). Nerozštěpený ikosapeptid a produkty jeho štěpení se vymývají z kolony za použití následujícího gradientu: 100% elučního činidla 1 až 50% elučního činidla 1 +50% elučního činidla 2 (eluční činidlo 1 : 10% acetonitrilu, 90% vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové; eluční činidlo 2: 75% acetonitrilu, 20% vody, 0,08% kyseliny trifluoroctové) po dobu 15 minut při rychlosti průtoku 1 ml za minutu. Množství vymytých fragmentů peptidu se určí měřením výšky píku produktu štěpení při 215 nm.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují inhibiční účinky v rozmezí od 10~5 do 10’9M. V tomto kontextu se výhodně získají hodnoty IC50 (IC5o je koncentrace která snižuje aktivitu HTV-lproteasy na 50 % ve srovnání s aktivitou kontroly bez inhibitoru) od přibližně 5x10“5 do 10’9 M.
V dalším testu je možno prokázat, že sloučeniny obecného vzorce I buďto chrání buňky, které jsou normální infikovány HIV před takovou infekcí, nebo alespoň takovou infekci zpomalují. Tento test používá buněčnou linii MT-2 lidských leukemických T-buněk (Science 229, 563 (1985)), která je extrémně citlivá na cytopatogenní účinky HTV, jelikož trvale vytváří HTLV-1 (virus, který způsobuje leukémii). Buňky MT-2 se pěstují v médiu RPMI 1640 (Gibco, Skotsko, RPMI obsahuje směs aminokyselin neobsahující glutamin), které je doplněné 10% tepelně inaktivovaného séra z telecího plodu, glutaminem a standardními antibiotiky. Buňky vždy neobsahují mykoplasmu. Virus HIV-1 (kmenLAV) se kultivuje v buňkách A 3.01 (NIH, Bethesda, USA), buněčné linii, která se používá pro kultivaci HIV-1 a která je odvozená od buněčné linie CEM. Měření testem pro reverzní transkriptasu (viz níže) svědčí o tom, že titr připravených virů činí 2 x 107 IU / ml.
Za účelem změření účinků testovaných sloučenin na inhibici infekce se 50 μΐ příslušné testované látky v kultivačním médiu a 100 μΐ HIV-1 v kultivačním médiu (800 TCID50 / ml, TCID50 = tissue culture infective dose (dávka infikující tkáňovou kulturu) = dávka, která infikuje 50% buněk MT-2) přidá k ΙΟχ 104 eponenciálně rostoucích buněk MT-2, které se nejprve umístí do 50 μΐ kultivačního média na mikrotitračních destičkách s 96 jamkami. Po 4 dnech inkubace se z každé jamky odebere pro měření aktivity reverzní transkriptasy vzorek tvořený 10 μΐ supematantu. Titr enzymu reverzní transkriptasy, která je specifická pro retroviry, se použije jako měřítko titru viru. Pro stanovení titru se vzorky, které byly odebrány, nejprve umístí na jinou mikrotitrační destičku s 96 jamkami a skladují se při teplotě -20 °C až do měření.
Při provádění měření se do každé jamky přidá 30 μΐ reverzně transkriptasové směsi. Tuto reverzně transkriptasovou směs tvoří 50mM Tris (a,a,a-tris(hydroxymethyl)methylamin, ultračistý, Měrek, SRN), pH 7,8, 75mM chlorid draselný, 2mM dithiothreitol, 5mM chlorid hořečnatý, 0,1% Nonidet P-40 (detergent, Sigma, Švýcarsko), 0,8mM kyselina ethylendiamintetraoctová, 10pg/ml poly-A (Pharmacia, Uppsala, Švédsko) a 0,16 pg/ml oligo(T) (=pdT(12-18), Pharmacia, Uppsala, Švédsko) jako matricového primeru. Výsledná směs se zfiltruje přes filtr 0,45 pm Acrodisc filter (Gelman Sciences lne., Ann Arbor, USA) a skladuje se při teplotě -20 °C. Před testem se ke vzorkům roztoku přidá 0,1 % (objem/objem) [alfa-32PJdTTP, pro dosažení konečné radioaktivity 10 pCi / ml.
Po provedení míchání se destička inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 2 hodin. Poté se 5 μΐ reakční směsi přenese na papír DE81 (Whatman, jeden filtr na jamku). Usušené filtry se třikrát
-16CZ 290123 B6 promývají po dobu 5 minut roztokem obsahujícím 300 mM chloridu sodného a 25 mM trinatrium-citrátu a poté jednou ethanolem, a opět se usuší vzduchem. Radioaktivita na filtrech se měří 96-jamkovým měřičem Packard Matrix 96-well counter (Packard, Ziirich, Švýcarsko). Vypočítají se hodnoty ED90, definované jako koncentrace testovaných sloučenin, které snižují aktivitu reverzní transkriptasy o 90 % ve srovnání s kontrolou bez testované sloučeniny.
V tomto testu sloučeniny obecného vzorce I výhodně inhibují virovou replikaci při koncentracích od 5 x 1 (Γ5 do 10’8 M.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy vhodné pro aktivní omezování replikace HIV-1 v buněčných kulturách.
Rovněž je možné měřit hladiny sloučenin obecného vzorce I v krvi.
Pro tento účel se sloučeniny obecného vzorce I, které mají být zkoumány, rozpustí například v dimethylsulfoxidu v koncentraci 240 mg/ml. Výsledné roztoky se naředí 20% (hmotnost/ objem) hydroxypropyl-|3-cyklodextrinem (HPpCD), pro získání koncentrace testované látky 12 mg / ml. Tento roztok se podá orálně myším, pomocí umělé výživy žaludeční sondou, v dávce 120 mg/kg. Zvířata se usmrtí 30, 60, 90 a 120 minut po podání a odebere se krev. V každém okamžiku se zkoumají tři až čtyři zvířata. Krev se heparinizuje a zpracuje následujícím způsobem pro analýzu: k heparizinizované krvi se přidá vnitřní standard pro dosažení konečné koncentrace 4 μΜ. Krev se centrifuguje. Odebere se 0,25 ml plasmy a deproteinizuje se stejným objemem acetonitrilu. Po centrifugaci se supematant vysuší ve vakuu a zbytek se suspenduje ve 20 μΐ 3M roztoku chloridu sodného a 100 μΐ 0,05M ftalátového pufru o pH 3,0. Suspenze se extrahuje nejprve 1 ml a poté 0,2 ml diisopropyletheru. Diisopropyletherový roztok se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v 50% (objem / objem) vhodném acetonitrilu. Tento roztok se zkoumá pomocí vysoceúčinné kapalinové chromatografíe s obrácenými fázemi.
Analýza pomocí vysoceúčinné kapalinové chromatografíe s obrácenými fázemi se provádí za použití kolony 125 x 4,6 mm Nucleosil C]g column (materiál s obrácenými fázemi od Macherey & Nagel, Duřen, SRN, na bázi silikagelu, který je derivován uhlovodíkovými zbytky obsahujícími 18 atomů uhlíku), která se ekvilibruje s mobilní fází, kterou je 50% acetonitril ve vodě, s obsahem 0,1 % trifluoroctové kyseliny. Rychlost průtoku činí 1 ml za minutu. Detekce probíhá při 215 nm. V analogii se vzorky krve se vypracují standardy pro sloučeniny v krvi, které se použijí pro konstrukci standardních křivek, které se poté použijí pro stanovení in vivo koncentrací.
Tyto a podobné pokusy, a rovněž pokusy zahrnující parenterální podání, svědčí o tom, že za použití sloučenin obecného vzorce I lze dosáhnout hladin v krvi, které jsou vyšší než hodnoty ED9o ve výše uvedeném testu na buňkách. Z tohoto důvodu jsou sloučeniny tohoto typu rovněž vhodné pro prevenci růstu viru in vivo.
Kombinace inhibice aspartát-proteasy in vitro, inhibice virové replikace v buněčné kultuře a měření hladin v krvi u hlodavců, jako jsou krysy nebo myši, se používá pro stanovení klinického potenciálu inhibitorů aspartát-proteasy (viz například Roberts, N. A. a kol., Biochemical Soc. Transactions 20, 513 - 516 (1992)).
Hladiny v krvi, které jsou vyšší než hodnoty ED90 ve výše zmíněném testu na buňkách, lze rovněž pozorovat při podání sloučenin obecného vzorce I (například orálně) psům. Kombinace údajů z pokusů na buňkách, hladin v krvi u hlodavců a hladin v krvi u psů tedy rovněž svědčí o přijatelné možnosti použití těchto sloučenin pro léčení retrovirových chorob, zejména výše uvedených chorob, u jiných savců, jako jsou lidé.
Sloučeniny obecného vzorce I lze rovněž použít pro prevenci, kontrolu a terapii infekcí způsobených retroviry, zejména HIV, jako je HIV-1 nebo HIV-2, v buněčných kulturách,
-17CZ 290123 B6 zejména buněčných kulturách buněčných linií lymfocytů savců, což je zejména výhodné v případě velmi cenných buněčných kultur, které například produkují specifické protilátky, vakcíny nebo mediátorové (messenger) látky, jako jsou interleukiny atd., a tudíž mají velkou komerční hodnotu.
Konečně lze sloučeniny obecného vzorce I použít jako standardy v pokusech, například jako standardy pro vysoceůčinnou kapalinovou chromatografii nebo jako standardy pro srovnávání zvířecích modelů, ve vztahu k různým inhibitorům aspartát-proteasy, například pokud jde o hladiny v krvi, kterých lze dosáhnout.
Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat samotné nebo též v kombinaci (jako přímou kombinaci příslušných přípravků nebo jako kombinaci jednotlivých účinných sloučenin nebo jednotlivých přípravků podávaných v chronologicky uspořádaném sledu) s jinými látkami, které jsou účinné proti retrovirům, zejména HIV, jako je HIV-1 nebo HTV-2 nebo jejich solemi v případě, že je přítomná alespoň jedna skupina tvořící sůl; zejména společně s inhibitory reverzní transkriptasy, zvláště analogy nukleosidů, zejména 3'-azido-3'-deoxythimidinem (zidovudin, RETROVIR, Burroughs-Wellcome), 2',3'-dideoxycytidinem (zalcitabin, HTVID, Hoffmann-LaRoche), 2',3'-dideoxyinosinem (didanosin, VIDEX, Bristol-Myers-Squibb) nebo (2R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-onem (lamivindin, Glaxo) nebo látkami, které nejsou analogy nukleosidů, jako je 11-cyklopropyl5,1 l-dihydro-4-methyl-(6H)-dipyrido[3,2-b;2',3'-e]-[l,4]diazepin-6-on; a v prvé řadě s jedním nebo několika (zejména jedním nebo též dvěma) dalšími inhibitory retrovirových aspartát-proteas, zejména aspartát-proteas z HIV, jako je HTV-1 nebo HTV-2, zejména jedním nebo několika (výhodně jedním nebo dvěma), zejména
a) s jedním z inhibitorů uvedených v EP 0 346 847 (zveřejněné 20. 12. 1989) a EP 0 432 695 (zveřejněné 10. 6. 1991, odpovídá US 5 196 438, zveřejněné 23. 3. 1993), zejména sloučeninou s označením Ro 31-8959 (saquinavir, Hoffman-LaRoche) vzorce
(saquinavir),
b) s jedním z inhibitorů uvedených vEP0 541 168 (zveřejněné 12. 5.1993, odpovídá US 5 413 999), zejména sloučeninou s označením 1-735524 (indinavir, CRIXIVAN, Měrek & Co., Inc.) vzorce
-18CZ 290123 B6
(indinavir) ,
c) s jedním z inhibitorů uvedených v EP 0 486 948 (zveřejněné 27. 5. 1992, odpovídá US 5 354 866), zejména sloučeninou s označením ABT-538 (Abbott) vzorce
d) se sloučeninou s označením KVX-478 (nebo VX—478 nebo 141W94, Glaxo Wellcome, Vertex a Kissei Pharmaceuticals) vzorce
(KVX-478) ,
e) se sloučeninou s označením AG-1343 (Agouron) vzorce
(AG-1343) ,
-19CZ 290123 B6
f) se sloučeninou s označením KNI-272 (Nippon Mining) vzorce
(KNI-272),
g) se sloučeninou s označením U-96988 (Upjohn) vzorce
(U-96988) , nebo/a
h) se sloučeninou s označením BILA-2011 BS (palinavir, Boehringer-Incelheim) vzorce
nebo v každém z uvedených případů s jejich solí, pokud jsou přítomné skupiny tvořící sůl.
Zejména pokud je sloučenina obecného vzorce I v kombinaci s jedním nebo několika zvýše uvedených inhibitorů retrovirových aspartát-proteas lze skutečně pozorovat synergické účinky, které jsou překvapující, jelikož inhibitory působí na stejný enzym. Konkrétní výhoda takových kombinací potom spočívá ve snížení dávek, které jsou nutné, a v silnější antiretrovirové účinnosti, které lze současně dosáhnout, účinných sloučenin při použití v kombinaci ve srovnání s účinnosti které lze dosáhnout za použití samotných účinných sloučenin. To je výhodné vzhledem k možným vedlejším účinkům konkrétních sloučenin a má to za následek nižší počet virů v organismu, takže se může rovněž snížit frekvence mutace a tudíž lze snížit možnost vytvoření rezistence.
-20CZ 290123 B6
Účinnost kombinací, a zejména synergické účinky lze ověřit například pomocí pokusů za použití buněčných linií a periferních jednojademých krevních buněk (lymfocytů a monocytů).
V pokusech používajících buněčné linie se používají například buňky CEM-SS (viz Nara, P. L. a kol., AIDS Res. Human Retroviruses 3, 283 - 302 (1987), nebo Nara, P. L. a kol., Nátuře 332, 469- 70 (1988)) a permanentně infikovaná buněčná linie H9/HTLV-IIIB NIH 1983 (buňky H9/HIV-1/IIIB) od Gallo (viz Popovic, M., a kol., Science 224, 497- 500(1984), Popovic, M., a kol., Lancet (1984) ii, 1472 - 3, nebo Ratner, L., a kol., Nátuře 313, 277 -84 (1985)).
Pro pokusy používající periferní jednojademé krevní buňky se buňky izolují z krve zdravých HlV-séronegativních lidských pacientů za použití kombinace leukaforesy a protiproudého centrifugačního propírání (counter-current centrifugal elutriation) v souladu se známými způsoby (viz Alteri, E., a kol., Antimicrob. Agnet Chemother. 37 (10), 2087 - 92 (1993)).
Jako virus se použije například lymfocytotrofní izolát HIV-l/LAV (LAV.04/A.301) (viz Science 220, 868 - 71 (1983)).
Sloučeniny, které mají být testovány, například sloučenina obecného vzorce I a jeden z dalších inhibitorů retrovirových aspartát-proteas uvedených výše, například saquinavir nebo indinavir, se rozpustí v 2mM dimethylsulfoxidu, a provedou se další ředění za použití úplného média pro tkáňové kultury (viz níže). Konečná koncentrace volného dimethylsulfoxidu činí méně než 0,5 %.
Pokusy pro testování antivirové účinnosti se provedou následovně:
Při použití buněčných linií:
Buněčné linie se uchovávají v úplném kultivačním médiu následujícího složení: RPMI 1640 (GIBCO, Paisley, Skotsko), doplněné 10% séra z telecího plodu (SEROMED, Berlín, SRN), 10 mM 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ethansulfonové kyseliny (HEPES) a 2 mM L-glutaminu (AMIMED, Muttenz, Švýcarsko). Antivirová účinnost sloučenin se testuje v systému společné kultivace (kokultivace) za použití buněk CEM-SS a permanentně infikovaných buněk H9/HIV1/IIIB. Testované sloučeniny se testují jako jednotlivé látky nebo jako kombinace dvou účinných látek v definovaných poměrech koncentrací. Buňky H9/HIV-1/IIIB se po dvojnásobném promytí a suspendování v čerstvém médiu smíchají s buňkami CEM-SS v poměru 1 : 50. Do každé jamky destiček pro tkáňové kultury s 96 jamkami se vloží 100 μΐ směsi buněk, přičemž každá jamka obsahuje 400 buněk H9/HIV-1/IIIB a 2 x 104 buněk CEM-SS. Bezprostředně po umístění buněk se přidají dvojnásobná sériová ředění testovaných sloučenin (100 μΐ na jamku) v každém případě v sadách po šesti. Místo toho se do každé jamky pro virovou kontrolu (VC) přidá 100 μΐ média, a jako kontrola (CC) se použijí samotné buňky CEM-SS (bez buněk H9/HTV-1/IIIB). Konečný objem činí 200 μΐ na jamku. Po 24 hodinách inkubace při teplotě 37 °C a v 5% oxidu uhličitém se odstraní 150 μΐ každého supematantu, aniž by se odebraly jakékoli buňky, a nahradí se 150 μΐ čerstvého média, které obsahuje (nebo, v případě VC neobsahuje) čerstvou testovanou látku nebo čerstvé testované látky. 4. den se odeberou vzorky supematantů kultur o objemu 10 μΐ a umístí se na jinou mikrotitrační destičku s 96 jamkami, která se, pokud je to potřeba, skladuje při teplotě -20 °C. Tvorba viru se stanoví jako s virem související aktivita reverzní transkriptasy (RT) podle následujícího postupu, který byl již popsán výše (viz Alteri, E., a kol., Antimicrob. Agent Chemother. 37 (10), 2087 - 92 (1993)):
Při provádění měření se do každé jamky přidá 30 μΐ reverzně transkriptasové směsi. Tuto reverzně transkriptasovou směs tvoří 50mM Tris (a,a,a-tris(hydroxymethyl)methylamin, ultračistý, Měrek, SRN), pH 7,8, 75mM chlorid draselný, 2mM dithiothreitol, 5mM chlorid hořečnatý, 0,1% Nonidet P-40 (detergent, Sigma, Švýcarsko), 0,8mM kyselina ethylendiamin
-21 CZ 290123 B6 tetraoctová, 10pg/ml poly-A (Pharmacia, Uppsala, Švédsko) a 0,16 pg/ml oligo(T) (=pdT(12-18), Pharmacia, Uppsala, Švédsko) jako matricového primeru. Výsledná směs se zfíltruje přes filtr 0,45 pm Acrodisc filter (Gelman Sciences lne., Ann, Arbor, USA) a skladuje se při teplotě -20 °C. Před testem se ke vzorkům roztoku přidá 0,1 % (objem / objem) [alfa-32P]dTTP, pro dosažení konečné radioaktivity 10 pCi / ml.
Po promíchání se destička inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 1,5 hodiny. Poté se 5 pl reakční směsi přenese na papír DE81 (Whatman, jeden filtr na jamku). Usušené filtry se třikrát promývají po dobu 5 minut roztokem obsahujícím 300 mM chloridu sodného a 25 mM trinatrium-citrátu a poté jednou ethanolem, a opět se usuší vzduchem. Radioaktivita na filtrech se měří 96-jamkovým měřičem Packard Matrix 96-well counter (Packard, Zurich, Švýcarsko). Antiretrovirové účinky se uvedou jako procento redukce aktivity reverzní transkriptasy ve srovnání s hodnotami VC.
Při použití periferních jednojademých krevních buněk:
Směs jednojaderných buněk (lymfocytů a monocytů), získaná jak je popsáno výše, se kultivuje za přítomnosti 0,25 pg / ml fytohemaglutininu (phytohaemagglutinin, Wellcome Diagnostics, Temple Hill, Dartford, Velká Británie) po dobu 2 dnů v RPMI-1640 (GEBCO, Paisley, Skotsko), 50mU/ml penicilinu, 50pg/ml streptomycinu (ANIMED, Muttenz, Švýcarsko), 2 mM L-glutaminu (ANIMED, Muttenz, Švýcarsko) a lOmM HEPES-pufru (GIBCO, Paisley, Skotsko). Úspěšná aktivace se monitoruje měřením nárůstu velikosti buněk (scattegram, FCM-analýza). Buňky se resuspendují v úplném médiu obsahujícím 10% lidského AB-séra (Sigma, St. Louis, USA) a infikují se HIV-1 po dobu 6 hodin. Po adsorpci viru se buňky omyjí a resuspendují v úplném médiu, které je doplněné 100 U / ml lidského rekombinantního IL-2 (Genzyme, Cambridge, USA). 9x 104 buněk se nanese do každé jamky (0,3 ml) ve destičce s 96 jamkami za použití jamek s dnem vytvarovaným do tvaru U. Antivirové sloučeniny se přidají buďto samotné, nebo v kombinaci do sad pěti buněčných kultur v každém případě (pět opakování) bezprostředně po infekci. Dvě třetiny kultivačního média s nebo bez antivirové sloučeniny (nebo sloučenin) se nahradí každé tři dny. Test se ukončí 13. den po infekci. Postup virové infekce se měří stanovením aktivity reverzní transkriptasy jak je popsáno výše v případě buněčných linií.
Ve skupinách výhodných sloučenin obecného vzorce I, které jsou uvedeny níže, lze smysluplným způsobem použít definice substituentů zvýše uvedených obecných definic, například pro nahrazení obecnějších definici specifičtějšími definicemi nebo zejména těmi definicemi, které jsou uvedeny jako výhodné. V každém případě jsou výhodné ty definice, které jsou charakterizovány výše jako výhodné nebo jako příklady.
Výhodná je sloučenina obecného vzorce I (zejména obecného vzorce Γ), ve které
Ri představuje acylový zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylové skupiny, jako jsou zejména (nižší)alkoxykarbonylové skupiny, zvláště terc.butoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo methoxykarbonylová skupina, (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylové skupiny (zejména odpovídajícím způsobem substituované (nižší)alkoxykarbonylové skupiny), které jsou substituovány v nižším alkoxylovém zbytku, jednou nebo více než jednou, halogenem, zejména fluorem, nižší alkoxylovou skupinou nebo pyrrolidinylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná oxoskupinou, jako je 2,2,2-trifluorethoxykarbonylová skupina, 2-methoxyethoxykarbonylová skupina, 2-methoxy-l(R,S)-methylethoxykarbonylová skupina, l,l-dimethyl-2-methoxyethoxykarbonylová skupina nebo 2-oxopyrrolidin-5(S)-ylmethoxykarbonylová skupina, N-(nižší)alkoxykarbonylpiperidinyl(nižší)alkanoylové skupiny, například -karbonylové skupiny, jako je N-ethoxykarbonylpiperidin-4-ylkarbonylová skupina, pyrrolidinyl(nižší)alkanoylové skupiny, jako jsou -karbonylové skupiny, které jsou
-22CZ 290123 B6 substituovány hydroxylovou skupinou na atomu uhlíku nebo/a fenyl(nižší)alkoxykarbonylovou skupinou na atomu dusíku, a které jsou na vazebném atomu uhlíku výhodně v (R)-formě, (R,S)-formě nebo zejména v (S)-formě, jako je (L)-trans-4-hydroxyprolylová skupina nebo (L)-N-benzyloxykarbonyltrans-4-hydroxyprolylová skupina, aminothiazolidinyl(nižší)alkanoylové skupiny, například-acetylové skupiny, jako je 2-amino—4-thiazolylacetylová skupina, thiazolyl(nižší)alkanoylové skupiny, například -karbonylové skupiny, jako je thiazol-2-ylkarbonylová skupina, indolyl(nižší)alkanoylové skupiny, například -karbonylové skupiny, jako je indol-2-ylkarbonylová skupina, 4H-l-benzopyranyl(nižší)alkanoylové skupiny, například -karbonylové skupiny, které jsou substituované oxoskupinou, jako je 4-oxo-4H-l-benzopyran-2-ylkarbonylová skupina, N—(nižší)alkylpiperidinyloxy(nižší)alkanoylové skupiny, například -karbonylové skupiny, jako je N-methylpiperidin-4-yloxykarbonylová skupina, tetrahydropyranyloxy(nižší)alkanoylové skupiny, například -propionylové skupiny nebo -karbonylové skupiny, jako je 2(S)(tetrahydropyran-4-yloxy)propionylová skupina nebo tetrahydropyran-2(R,S)-yloxykarbonylová skupina, tetrahydrofuranyloxy(nižší)alkanoylové skupiny, například -karbonylové skupiny, jako je tetrahydrofuran-3(S)-yloxykarbonylová skupina, morfolinyl(nižší)alkylbenzoylové skupiny, jako je 4-(morfolin-4-ylmethyl)benzoylová skupina, (nižší)alkylpiperazinylpyridylkarbonylové skupiny, jako jsou N-(nižší)alkylpiperazinylpyridylkarbonylové skupiny, zejména 4-(nižší)alkylpiperazin-l-ylpyridylkarbonylové skupiny, například 2- nebo 3-(4-(nižší)alkyl(jako je methyl]piperazin-l-yl)pyridin-2ylkarbonylové nebo -3-ylkarbonylové skupiny, fenyl(nižší)alkanoylové skupiny, které jsou substituované hydroxylovou skupinou nebo nižší alkylovou skupinou, zejména methylovou skupinou, s výhodou obsahující v každém případě hydroxylový substituent a nižší alkylový substituent, zejména hydroxylový substituent a methylový substituent, na fenylovém kruhu, zejména odpovídajícím způsobem substituované benzoylové skupiny, jako je 3-hydroxy-2methylbenzoylová skupina, a fenylsulfonylovou skupinu, která je substituovaná aminoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou a nižší alkylovou skupinou, jako je methylová skupina, nebo nitroskupinou a nižší alkylovou skupinu, jako je methylová skupina, jako je 4-nitrobenzensulfonylová skupina, 4-aminobenzensulfonylová skupina, 2-(nižší)alkyl[zejména 2-methyl]-4-nitrobenzensulfonylové skupiny nebo 4-amino-2-(nižší)alkyl[zejména 2-methyl]benzensulfonylové skupiny, zbytek, navázaný přes karboxylovou skupinu, aminokyseliny vybrané ze souboru zahrnujícího valin, norvalin, leucin, isoleucin a norleucin, a dále serin, homoserin, threonin, methionin, cystein, fenylalanin, tyrosin, 4-aminofenylalanin, 4-chlorfenylalanin, 4karboxyfenylalanin, β-fenylserin, fenylglycin, α-naftylalanin, cyklohexylalanin, cyklohexylglycin, tryptofan, asparagin, monoamid kyseliny malonové, kyselinu glutamovou, glutamin, histidin, arginin, lysin, δ-hydroxylysin a omithin, přičemž zejména výhodný je valin, přičemž příslušná aminoskupina (nebo aminoskupiny) a další funkční skupiny jsou ve volné formě nebo (pokud je to možné) ve formě soli, a přičemž uvedené aminokyselinové zbytky, které mají asymetrické atomy uhlíku, jsou v (D)-formě, (L)-formě nebo (D,L)-formě, výhodně v (L)-formě, nebo zbytek, který je navázaný přes karbonylovou skupinu, jedné z aminokyselin uvedených bezprostředně výše, přičemž tento zbytek je N-acylován na dusíku aminoskupiny jedním zvýše zmíněných acylových zbytků, zejména valinový zbytek, který je navázán přes karbonylovou skupinu a který je N-acylován jedním z výše uvedených acylových zbytků, zejména (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylvalylová skupina, jako je (nižší)alkoxykarbonylvalylová skupina, například methoxykarbonylvalylová skupina nebo thiazolidinylvalylová skupina, zejména thiazolidin^k-ylvalylová skupina, která je výhodně v (S)-formě, (R,S)-formě nebo zejména (R)-formě (tedy (L)-formě) na atomu uhlíku v poloze 4 thiazolidinového kruhu, přičemž valylový zbytek je ve všech případech výhodně v (L)-formě,
-23CZ 290123 B6
R2 a R3 jsou vybrány nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího cyklohexylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu, jako je cyklohexen-l-ylová skupina, fenylovou skupinu, bifenylovou skupinu, jako je 4-bifenylylová skupina, (kyanfenyl)fenylovou skupinu, jako je 2'-kyanbifenyl-4-ylová skupina, fenyl(nižší)alkoxyfenylové skupiny, zejména 4-fenyl(nižší)alkoxy fenylové skupiny, jako je 4-(benzyloxy)fenylová skupina, difluorfenylovou skupinu, zejména 2,4-difluorfenylovou skupinu, kyanfenylovou skupinu, zejména 4-kyanfenylovou skupinu, (nižší)alkoxyfenylové skupiny, jako jsou 2-, 3- nebo 4-(nižší)alkoxyfenylové skupiny, například 4-isobutyloxyfenylová skupina, a zejména 2-, 3- a zvláště 4-methoxyfenylová skupina, tri(nižší)alkoxyfenylové skupiny, zejména trimethoxyfenylovou skupinu, například která má nižší alkoxylové substituenty v polohách 3, 4 a 5, jako je 3,4,5-trimethoxyfenylová skupina, v polohách 2, 4 a 5, jako je 2,4,5-trimethoxyfenylová skupina, nebo v polohách 2, 4 a 6, jako je 2,4,6-trimethoxyfenylová skupina, kde jsou tři nižší alkoxylové zbytky nebo methoxylové zbytky s výhodou navázány asymetricky na fenylovém kruhu, přednostně v polohách 2, 3 a 4, například 2,3,4-trimethoxyfenylovou skupinu, (nižší)alkoxy(nižší)alkoxyfenylové skupiny, jako jsou 4-((nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenylové skupiny, zejména 4-(2-methoxyethoxy)fenylová skupina, (nižší)alkylendioxyfenylové skupiny, ve kterých je nižší alkylendioxylový zbytek navázán přes své dva atomy kyslíku na dva sousedící atomy uhlíku na fenylovém kruhu, například jako je methylendioxyfenylová skupina, jako je 3,4-methylendioxyfenylová skupina, a pyridyl(nižší)alkoxyfenylové skupiny, ve kterých je pyridyl navázán přes kruhový atom uhlíku, jako jsou 4-(pyridin-2- nebo pyridin-3-yl(nižší)alkoxy)fenylové skupiny, zejména pyridin-
3- yl(nižší)alkoxyfenylové skupiny, například pyridin-3-ylmethoxyfenylová skupina, a kromě toho zahrnujícího 4-(nižší)alkoxy-2-fluorfenylové skupiny, jako je 4-methoxy-2fluorfenylová skupina, 4-fluor-2-(nižší)alkoxyfenylové skupiny, jako je 4-fluor-2-methoxyfenylová skupina, 4-(nižší)alkoxy-2-hydroxyfenylové skupiny, jako je 4-methoxy-2hydroxyfenylová skupina, fenylovou skupinu, která je substituována ne více než třikrát nižší alkylovou skupinou, jako je methylová skupina, a nižší alkoxylovou skupinou, jako je methoxylová skupina, jako jsou 4-(nižší)alkoxy-2,3-di(nižší)alkylfenylové skupiny, například 4-methoxy-2,3-dimethylfenylová skupina, fenyl(nižší)alkylfenylové skupiny, jako jsou 4-fenyl(nižší)alkylfenylové skupiny, například 4-(2-fenylethyl)fenylová skupina, fluorfenylovou skupinu, jako je 2-fluorfenylová skupina, hydroxyfenylovou skupinu, jako je
4- hydroxyfenylová skupina, di(nižší)alkoxyfenylové skupiny, zejména dimethoxyfenylovou skupinu, například 2,4-di(nižší)alkoxyfenylové skupiny, jako je 2,4-dimethoxyfenylová skupina, 3,4-di(nižší)alkoxyfenylové skupiny, jako je 3,4-dimethoxyfenylová skupina,
2,5-di(nižší)alkoxyfenylové skupiny, jako je 2,5-dimethoxyfenylová skupina nebo 2,6-di(nižší)alkoxyfenylové skupiny, jako je 2,6-dimethoxyfenylová skupina, tetrahydronaftylovou skupinu, zejména 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylovou skupinu, halogennaftylové skupiny, jako je fluomaftylová skupina, zejména 4-fluomaftylová skupina, kyannaffylovou skupinu, zejména 4-kyannaftylovou skupinu, (nižší)alkoxynaftylové skupiny, zejména 4-(nižší)alkoxynaftylové skupiny, jako je 4-methoxy-l-naftylová skupina, a dihalogenfenyl(nižší)alkansulfonylfenylové skupiny, zejména dichlorfenyl(nižší)alkansulfonylfenylové skupiny, jako je 4-(2,6-dichlorbenzylsulfonyl)fenylová skupina, přičemž odpovídající zbytky jsou výhodně přítomné v kombinacích uvedených výše jako výhodné kombinace, zejména v jedné z kombinací uvedených výše pod čísly 2), 4), 6), 8), 16), 24), 26), 27), 30) a 44), tj. R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená kyanfenylovou skupinu (zejména 4-kyanfenylovou skupinu), R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 2,4-difluorfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-(nižší)alkoxyfenylovou skupinu, zejména 4-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje 4-(nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenylovou skupinu, zejména 4-(2-methoxyethoxy)fenylovou skupinu a R3 znamená 4-(fenyl(nižší)alkoxy)fenylovou skupinu, zejména 4-(benzyloxy)fenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4—(nižší)alkoxyfenylovou skupinu, zejména 4-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená fenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-((pyridin-2-yl- nebo zejména pyridin-3-yl)(nižší)alkoxy)fenylovou skupinu, jako je -methoxyfenylová skupina, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 3,4-(nižší)
-24CZ 290123 B6 alkylendioxyfenylovou skupinu, zejména 3,4-methylendioxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4-((nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenylovou skupinu, zejména 4-(2-methoxyethoxy)fenylovou skupinu, nebo v zejména výhodném případě, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 2,3,4-tri(nižší)alkoxyfenylovou skupinu, zejména 2,3,4-trimethoxyfenylovou skupinu,
Rj představuje nižší alkylovou skupinu, zejména isopropylovou skupinu, nebo dále cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
R5 znamená nižší alkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu nebo dále ethylovou skupinu nebo n-propylovou skupinu, a n má hodnotu 2 nebo výhodně 1, nebo její sůl, pokud je přítomná alespoň jedna skupina tvořící sůl.
Ještě výhodnější je sloučenina obecného vzorce I, ve které
Ri představuje acylový zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylové skupiny, jako jsou zejména (nižší)alkoxykarbonylové skupiny, zvláště terc.butoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo methoxykarbonylová skupina, (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylové skupiny (zejména odpovídajícím způsobem substituovaní (nižší)alkoxykarbonylové skupiny), které jsou substituovány v nižším alkoxylovém zbytku, jednou nebo více než jednou, halogenem, zejména fluorem, nižší alkoxylovou skupinou nebo pyrrolidinylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná oxoskupinou, jako je 2,2,2-trifluorethoxykarbonylová skupina, 2-methoxyethoxykarbonylová skupina nebo 2-oxopyrrolidin-5(S)-ylmethoxykarbonylová skupina, N-(nižší)alkoxykarbonylpiperidinyl(nižší)alkanoylové skupiny, například -karbonylové skupiny, jako je N-ethoxykarbonylpiperidin-4-ylkarbonylová skupina, pyrrolidinyl(nižší)alkanoylové skupiny, jako jsou -karbonylové skupiny, které jsou substituovány hydroxylovou skupinou na atomu uhlíku nebo/a fenyl(nižší)alkoxykarbonylovou skupinou na atomu dusíku, a které jsou na vazebném atomu uhlíku výhodně v (R)-formě, (R,S)-formě nebo zejména v (S)-formě, jako je (L)-trans-4-hydroxyprolylová skupina nebo (L)-Nbenzyloxykarbonyltrans-4-hydroxyprolylová skupina, aminothiazolidinyl(nižší)alkanoylové skupiny, například -acetylové skupiny, jako je 2-amino-4-thiazolylacetylová skupina, thiazolyl(nižší)alkanoylové skupiny, například -karbonylové skupiny, jako je thiazol-2ylkarbonylová skupina, indolyl(nižší)alkanoylové skupiny, například -karbonylové skupiny, jako je indol-2-ylkarbonylová skupina, 4H-l-benzopyranyl(nižší)alkanoylové skupiny, například -karbonylové skupiny, které jsou substituované oxoskupinou, jako je 4-oxo-4H- l-benzopyran-2-ylkarbonylová skupina, N-(nižší)alkylpiperidinyloxy(nižší)alkanoylové skupiny, například -karbonylové skupiny, jako je N-methylpiperidin-4-yloxykarbonylová skupina, tetrahydropyranyloxy(nižší)alkanoylové skupiny, například -propionylové skupiny nebo -karbonylové skupiny, jako je 2(S)-(tetrahydropyran-4-yloxy)propionylová skupina nebo tetrahydropyran-2(R,S)-yloxykarbonylová skupina, tetrahydrofuranyloxy(nižší)alkanoylové skupiny, například -karbonylové skupiny, jako je tetrahydrofuran-3(S)yloxykarbonylová skupina, morfolinyl(nižší)alkylbenzoylové skupiny, jako je 4-(morfolin4-ylmethyl)benzoylová skupina, (nižší)alkylpiperazinylpyridylkarbonylové skupiny, jako jsou N-(nižší)alkylpiperazinylpyridylkarbonylové skupiny, zejména 4—(nižší)alkylpiperazin-l-ylpyridylkarbonylové skupiny, například 2- nebo 3—(4—(nižší)alkyl[jako je methyl]piperazin-l-yl)pyridin-2-ylkarbonylové nebo -3-ylkarbonylové skupiny, zbytek, navázaný přes karboxylovou skupinu, aminokyseliny vybrané ze souboru zahrnujícího valin, norvalin, leucin, isoleucin a norleucin, a dále serin, homoserin, threonin, methionin, cystein, fenylalanin, tyrosin, 4-aminofenylalanin, 4-chlorfenylalanin, 4-karboxyfenylalanin, β-fenylserin, fenylglycin, α-naftylalanin, cyklohexylalanin, cyklohexyl
-25CZ 290123 B6 glycin, tryptofan, asparagin, monoamid kyseliny malonové, kyselinu glutamovou, glutamin, histidin, arginin, lysin, δ-hydroxylysin a omithin, přičemž zejména výhodný je valin, přičemž příslušná aminoskupina (nebo aminoskupiny) a další funkční skupiny jsou ve volné formě nebo (pokud je to možné) ve formě soli, a přičemž uvedené aminokyselinové zbytky, které mají asymetrické atomy uhlíku, jsou v (D)-formě, (L)-formě nebo (D,L)-formě, výhodně v (L)-formě, nebo zbytek, který je navázaný přes karbonylovou skupinu, jedné z aminokyselin uvedených bezprostředně výše, přičemž tento zbytek je N-acylován na dusíku aminoskupiny jedním zvýše zmíněných acylových zbytků, zejména valinový zbytek, který je navázán přes karbonylovou skupinu a který je N-acylován jedním zvýše uvedených acylových zbytků, zejména (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylvalylová skupina, jako je (nižší)alkoxykarbonylvalylová skupina, například methoxykarbonylvalylová skupina nebo thiazolidinylvalylová skupina, zejména thiazolidin-4-ylvalylová skupina, která je výhodně v (S)-formě, (R,S)formě nebo zejména (R)-formě (tedy (L)-formě) na atomu uhlíku v poloze 4 thiazolidinového kruhu, přičemž valylový zbytek je ve všech případech výhodně v (L)-formě,
R2 a R3 jsou vybrány nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího cyklohexylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu, jako je cyklohexen-l-ylová skupina, fenylovou skupinu, fenyl(nižší)alkoxyfenylové skupiny, zejména 4-fenyl(nižší)alkoxyfenylové skupiny, jako je 4-(benzyloxy)fenylová skupina, difluorfenylovou skupinu, zejména 2,4-difluorfenylovou skupinu, kyanfenylovou skupinu, zejména 4-kyanfenylovou skupinu, (nižší)alkoxyfenylové skupiny, jako jsou 2-, 3- nebo 4-(nižší)alkoxyfenylové skupiny, například 4-isobutyloxyfenylová skupina, a zejména 2-, 3- a zvláště 4-methoxyfenylová skupina, tri(nižší)alkoxyfenylové skupiny, zejména trimethoxyfenylovou skupinu, například která má nižší alkoxylové substituenty v polohách 3, 4 a 5, jako je 3,4,5-trimethoxyfenylová skupina, v polohách 2, 4 a 5, jako je 2,4,5-trimethoxyfenylová skupina, nebo v polohách 2, 4 a 6, jako je 2,4,6-trimethoxyfenylová skupina, kde jsou tři nižší alkoxylové zbytky nebo methoxylové zbytky s výhodou navázány asymetricky na fenylovém kruhu, přednostně v polohách 2, 3 a 4, například 2,3,4-trimethoxyfenylovou skupinu, (nižší)alkoxy(nižší)alkoxyfenylové skupiny, jako jsou 4-(nižší)alkoxy(nižší)alkoxyfenylové skupiny, zejména 4-(nižší)alkoxy(nižší)alkoxyfenylové skupiny, zejména 4-(2-methoxyethoxy)fenylová skupina, (nižší)alkylendioxyfenylové skupiny, ve kterých je nižší alkylendioxylový zbytek navázán přes své dva atomy kyslíku na dva sousedící atomy uhlíku na fenylovém kruhu, například jako je methylendioxyfenylová skupina, jako je 3,4-methylendioxyfenylová skupina, a pyridyl(nižší)alkoxyfenylové skupiny, ve kterých je pyridyl navázán přes kruhový atom uhlíku, jako jsou 4-(pyridin-2- nebo pyridin-3-yl(nižší)alkoxy)fenylové skupiny, zejména pyridin-3-yl(nižší)alkoxyfenylové skupiny, například pyridin-3-ylmethoxyfenylová skupina, a kromě toho zahrnujícího 4-(nižší)alkoxy-2-fluorfenylové skupiny, jako je 4-methoxy-2-fluorfenylová skupina, 4-fluor-2-(nižší)alkoxyfenylové skupiny, jako je 4-fluor-2-methoxyfenylová skupina, 4-(nižší)alkoxy-2-hydroxyfenylové skupiny, jako je 4-methoxy-2-hydroxyfenylová skupina, fenylovou skupinu, která je substituována ne více než třikrát nižší alkylovou skupinou, jako je methylová skupina, a nižší alkoxylovou skupinou, jako je methoxylová skupina, jako jsou 4—(nižší)alkoxy—2,3—di(nižší)alkylfenylové skupiny, například 4-methoxy-2,3-dimethylfenylová skupina, fenyl(nižší)alkylfenylové skupiny, jako jsou 4-fenyl(nižší)alkylfenylové skupiny, například 4-(2-fenylethyl)fenylová skupina, fluorfenylovou skupinu, jako je 2-fluorfenylová skupina, hydroxyfenylovou skupinu, jako je 4-hydroxyfenylová skupina, di(nižší)alkoxyfenylové skupiny, zejména dimethoxyfenylovou skupinu, například 2,4-di(nižší)alkoxyfenylové skupiny, jako je 2,4-dimethoxyfenylová skupina, 3,4-di(nižší)alkoxyfenylové skupiny, jako je 3,4-dimethoxyfenylová skupina, 2,5-di(nižší)alkoxyfenylové skupiny, jako je
2.5- dimethoxyfenylová skupina nebo 2,6-di(nižší)alkoxyfenylové skupiny, jako je
2.6- dimethoxyfenylová skupina, tetrahydronaftylovou skupinu, zejména 5,6,7,8-tetrahydro-
1-naftylovou skupinu, halogennaftylové skupiny, jako je fluomaftylová skupina, zejména 4-fluomaftylová skupina, kyannaftylovou skupinu, zejména 4-kyannaftylovou skupinu,
-26CZ 290123 B6 (nižší)alkoxynaftylové skupiny, zejména 4-(nižší)alkoxynaftylové skupiny, jako je 4-methoxy-l-naftyloyá skupina, a dihalogenfenyl(nižší)alkansulfonylfenylové skupiny, zejména dichlorfenyl(nižší)alkansulfonylfenylové skupiny, jako je 4-(2,6-dichlorbenzylsulfonyl)fenylová skupina, přičemž odpovídající zbytky jsou výhodně přítomné v kombinacích uvedených výše jako výhodné kombinace, zejména v jedné z kombinací uvedených výše pod čísly 2), 4), 6), 8), 16), 24), 26), 27), 30) a 44), tj. R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená kyanfenylovou skupinu (zejména 4-kyanfenylovou skupinu), R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 2,4-difluorfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-(nižší)alkoxyfenylovou skupinu, zejména 4-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje 4-((nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenylovou skupinu, zejména 4-(2-methoxyethoxy)fenylovou skupinu a R3 znamená 4-(fenyl(nižší)alkoxy)fenylovou skupinu, zejména 4-(benzyloxy)fenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4-(nižší)alkoxyfenylovou skupinu, zejména 4-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená fenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-((pyridin-2-yl- nebo zejména pyridin-3-yl)(nižší)alkoxy)fenylovou skupinu, jako je -methoxyfenylová skupina, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 3,4-(nižší)alkylendioxyfenylovou skupinu, zejména 3,4-methylendioxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4-((nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenylovou skupinu, zejména 4-(2-methoxyethoxy)fenylovou skupinu, nebo v zejména výhodném případě, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 2,3,4-tri(nižší)alkoxyfenylovou skupinu, zejména 2,3,4-trimethoxyfenylovou skupinu,
R4 představuje nižší alkylovou skupinu, zejména isopropylovou skupinu, nebo dále cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
R5 znamená nižší alkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, a n má hodnotu 2 nebo výhodně 1, nebo její sůl, pokud je přítomná alespoň jedna skupina tvořící sůl.
Ještě více výhodná je sloučenina obecného vzorce I (zejména obecného vzorce Γ), ve které
Ri představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího ethoxykarbonylovou skupinu, terc.butoxykarbonylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethoxykarbonylovou skupinu, 2-(methoxy)ethoxykarbonylovou skupinu, 2-methoxy-l(R,S)-methylethoxykarbonylovou skupinu, 1, l-dimethyl-2-methoxyethoxykarbonylovou skupinu, 5(S)-2-oxopyrrolidinylmethoxykarbonylovou skupinu, l-ethoxykarbonylpiperidin-4-ylkarbonylovou skupinu, trans-(L)4-hydroxyprolylovou skupinu, (L)-N-benzyloxykarbonyltrans-(L)-4-hydroxyprolylovou skupinu, (L)-thiazolidin-4-ylkarbonylovou skupinu, indol-2-ylkarbonylovou skupinu, 4H-l-benzopyran-2-ylkarbonylovou skupinu, N-methylpiperidinyloxykarbonylovou skupinu, tetrahydropyran-2(R,S)-ylkarbonylovou skupinu, O-(tetrahydropyran-4-yl)-(L)laktoylovou skupinu (tedy 2(S)-(tetrahydropyran-4-yloxy)propionylovou skupinu), 3(S)— tetrahydrofuranyloxykarbonylovou skupinu, 2-aminothiazol-4-ylacetylovou skupinu, 6-(4methylpiperazin-l-yl)pyridin-3-ylkarbonylovou skupinu, 4-(morfolin-4-ylmethyl)benzoylovou skupinu, N-methoxykarbonyl-(L)-valylovou skupinu, N-[(L)-thiazolidin-4yl-karbonyl]-(L)-valylovou skupinu, 3-hydroxy-2-methylbenzoylovou skupinu, 4-nitrobenzensulfonylovou skupinu, 4-aminobenzensulfonylovou skupinu, 2-methyl-4-nitrobenzensulfonylovou skupinu a 4-amino-2-methylbenzensulfonylovou skupinu, přičemž zejména výhodná je terc.butoxykarbonylová skupina,
R2 a R3 jsou vybrány nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího cyklohexylovou skupinu, cyklohexen-l-ylovou skupinu, fenylovou skupinu, 4-bifenylylovou skupinu, 2'-kyanbifenyl-4-ylovou skupinu, 4-(benzyloxy)fenylovou skupinu, 2,4-difluorfenylovou skupinu,
-27CZ 290123 B6
4-kyanfenylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-isobutyloxyfenylovou skupinu, trimethoxyfenylovou skupinu, například která má methoxylové substituenty v polohách 3, 4 a 5, jako je 3,4,5-trimethoxyfenylová skupina, v polohách 2, 4 a 5, jako je 2,4,5-trimethoxyfenylová skupina, nebo v polohách 2, 4 a 6, jako je 2,4,6-trimethoxyfenylová skupina, kde jsou tři methoxylové zbytky s výhodou navázány asymetricky na fenylovém kruhu, přednostně v polohách 2, 3 a 4, například 2,3,4-trimethoxyfenylovou skupinu, 4-(2-methoxyethoxy)fenylovou skupinu, 3,4-methylendioxyfenylovou skupinu, a 4-(pyridin-2- nebo zejména pyridin-3-ylmethoxy)fenylovou skupinu, a dále zahrnujícího 4-methoxy-2-fluorfenylovou skupinu, 4-fluor-2-methoxyfenylovou skupinu, 4-methoxy-2-hydroxyfenylovou skupinu, 4-methoxy-2,3-dimethylfenylovou skupinu, 4-(2-fenylethyl)fenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, dimethoxyfenylovou skupinu, 2,4-dimethoxyfenylovou skupinu,
3.4- dimethoxyfenylovou skupinu, 2,5-dimethoxyfenylovou skupinu nebo 2,6-dimethoxyfenylovou skupinu, 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylovou skupinu, 4-fluomaftylovou skupinu, 4-kyannaftylovou skupinu, 4-(nižší)alkoxynaftylové skupiny, a 4-(2,6-dichlorbenzylsulfonyljfenylovou skupinu, přičemž R2 a R3 jsou výhodně přítomné v následujících kombinacích: R2 představuje 4-benzyloxyfenylovou skupinu a R3 znamená 4-benzyloxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-kyanfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 2-fluorfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 2,4-difluorfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-(2-fenylethyl)fenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-(2,6-dichlorbenzylsulfonyl)fenylovou skupinu, R2 představuje 4-(2-methoxyethoxy)fenylovou skupinu a R3 znamená 4-benzyloxyfenylovou skupinu, R2 představuje 4-(2-methoxyethoxy)fenylovou skupinu a R3 znamená 4-hydroxyfenylovou skupinu, R2 představuje 4-(2-methoxyethoxy)fenylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje 4-(2-methoxyethoxy)fenylovou skupinu a R3 znamená 4-(2-methoxyethoxy)fenylovou skupinu, R2 představuje 4-benzyloxyfenylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje 4-hydroxyfenylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje 4-methoxyfenylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje 4-isobutyloxyfenylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje 4-methoxyfenylovou skupinu a R3 znamená fenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxy-2-fluorfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-fluor-2-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxy-2-hydroxyfenylovou skupinu, R2 představuje 4-methoxyfenylovou skupinu a R3 znamená cyklohexylovou skupinu, R2 představuje 4-methoxyfenylovou skupinu a R3 znamená cyklohexen-l-ylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4-benzyloxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4-hydroxyfenylovou skupinu, r2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4-{2-methoxyethoxy)fenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená fenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-benzyloxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu aR3 znamená 4-hydroxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-isobutoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-(pyridin-2-ylmethoxy)fenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu aR3 znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 3,4-methylendioxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 3-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená
2.3.4- trimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená
3.4.5- trimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená
2,4-dimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená
-28CZ 290123 B6
2-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 2,3-dimethyl-4-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 2,4,5-trimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 2,4,6-trimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 2,5-dimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená
2,6-dimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxy-l-naftylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-kyan-l-naftylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-fluor-lnaftylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená
2.3.4- trimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená
3.4- methylendioxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 3-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 3,4,5-trimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 2,4-dimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 2-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxy-2,3-dimethylfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 2,4,5-trimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 2,4,6-trimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 2,5-dimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 2,6-dimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxy-l-naftylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4-kyan-l-naftylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4-fluor-l-naftylovou skupinu, nebo (alternativně nebo dodatečně) R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-bifenylylovou skupinu, R2 představuje 4-benzyloxyfenylovou skupinu a R3 znamená 4-bifenylylovou skupinu, R2 představuje 4-hydroxyfenylovou skupinu a R3 znamená 4-bifenylylovou skupinu, R2 představuje 4-methoxyfenylovou skupinu a R3 znamená 4-bifenylylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 2'-kyanbifenyl-4-ylovou skupinu, R2 představuje 4-benzyloxyfenylovou skupinu a R3 znamená 2'-kyanbifenyl-4-ylovou skupinu, R2 představuje 4-hydroxyfenylovou skupinu a R3 znamená 2'-kyanbifenyl-4ylovou skupinu, R2 představuje 4-methoxyfenylovou skupinu a R3 znamená 2'-kyanbifenyl-4-ylovou skupinu nebo R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 2'-kyanbifenyl-4-ylovou skupinu, přičemž zejména výhodné jsou následující z těchto kombinací: R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 2,3,4-trimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 2,3,4-trimethoxyfenylovou skupinu, a dále R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, nebo R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxyfenylovou skupinu,
R4 představuje isopropylovou skupinu, nebo dále cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
R5 znamená methylovou skupinu nebo dále ethylovou skupinu nebo n-propylovou skupinu, a n má hodnotu 2 nebo zejména 1, nebo její sůl, pokud je přítomná alespoň jedna skupina tvořící sůl.
Ještě výhodnější je sloučenina obecného vzorce I, ve které
-29CZ 290123 B6
R, představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího terc.butoxykarbonylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethoxykarbonylovou skupinu, 2-(methoxy)ethoxykarbonylovou skupinu, 5(S)-2-oxopyrrolidinylmethoxykarbonylovou skupinu, l-ethoxykarbonylpiperidin-4-ylkarbonylovou skupinu, trans-(L)—4-hydroxyprolylovou skupinu, N-(benzyloxykarbonyl)trans-(L)-4-hydroxyprolylovou skupinu, (L)-thiazolidin—4-ylkarbonylovou skupinu, indol-
2-ylkarbonylovou skupinu, 4H-l-benzopyran-2-ylkarbonylovou skupinu, N-methylpiperidinyloxykarbonylovou skupinu, tetrahydropyran-2(R,S)-ylkarbonylovou skupinu, O-(tetrahydropyran-4-yl)-(L)-laktoylovou skupinu (tedy 2(S)-(tetrahydropyran-4-yloxy)propionylovou skupinu), 3(S)-tetrahydrofuranyloxykarbonylovou skupinu, 2-aminothiazol4-ylacetylovou skupinu, 6-(4-methylpiperazin-l-yl)pyridin-3-ylkarbonylovou skupinu, 4-(morfolin-4-ylmethyl)benzoylovou skupinu, N-methoxykarbonyl-(L)-valylovou skupinu, a N-[(L)-thiazoIidin-4-yl-karbonyl]-(L)-valylovou skupinu, přičemž zejména výhodná je terc.butoxykarbonylová skupina,
R2 a R3 jsou vybrány ze souboru zahrnujícího cyklohexylovou skupinu, cyklohexen-l-ylovou skupinu, fenylovou skupinu, 4-(benzyloxy)fenylovou skupinu, 2,4-difluorfenylovou skupinu, 4-kyanfenylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-isobutyloxyfenylovou skupinu, trimethoxyfenylovou skupinu, například která má methoxylové substituenty v polohách 3, 4 a 5, jako je 3,4,5-trimethoxyfenylová skupina, v polohách 2, 4 a 5, jako je 2,4,5-trimethoxyfenylová skupina, nebo v polohách 2, 4 a 6, jako je 2,4,6-trimethoxyfenylová skupina, kde jsou tři methoxylové zbytky s výhodou navázány asymetricky na fenylovém kruhu, přednostně v polohách 2, 3 a 4, například 2,3,4—trimethoxyfenylovou skupinu, 4-(2-methoxyethoxy)fenylovou skupinu, 3,4-methylendioxyfenylovou skupinu, a 4-(pyridin-2- nebo zejména pyridin-3-ylmethoxy)fenylovou skupinu, a kromě toho zahrnujícího 4-methoxy-2-fluorfenylovou skupinu, 4-fluor-2methoxyfenylovou skupinu, 4-methoxy-2-hydroxyfenylovou skupinu, 4-methoxy-2,3dimethylfenylovou skupinu, 4-(2-fenylethyl)fenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, dimethoxyfenylovou skupinu, jako je 2,4-dimethoxyfenylová skupina, 3,4-dimethoxyfenylová skupina, 2,5-dimethoxyfenylová skupina nebo
2,6-dimethoxyfenylová skupina, 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylovou skupinu, 4-fluornaftylovou skupinu, 4-kyannaftylovou skupinu, 4-(nižší)alkoxynaftylové skupiny, a 4-(2,6dichlorbenzylsulfonyl)fenylovou skupinu, přičemž R2 a R3 jsou výhodně přítomné v následujících kombinacích: R2 představuje 4-benzyloxyfenylovou skupinu a R3 znamená 4-benzyloxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-kyanfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 2-fluorfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 2,4-difluorfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-(2-fenylethyl)fenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-(2,6-dichlorbenzylsulfonyl)fenylovou skupinu, R2 představuje 4-(2-methoxyethoxy)fenylovou skupinu a R3 znamená 4-benzyloxyfenylovou skupinu, R2 představuje 4-(2-methoxyethoxy)fenylovou skupinu a R3 znamená 4-hydroxyfenylovou skupinu, R2 představuje 4-(2-methoxyethoxy)fenylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje 4-(2-methoxyethoxy)fenylovou skupinu a R3 znamená 4-(2-methoxyethoxy)fenylovou skupinu, R2 představuje 4—benzyloxyfenylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje 4-hydroxyfenylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje 4-methoxyfenylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje 4-isobutyloxyfenylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje 4-methoxyfenylovou skupinu a R3 znamená fenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxy-2-fluorfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-fluor-2-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxy-2-hydroxyfenylovou skupinu, R2 představuje 4-methoxyfenylovou skupinu a R3 znamená cyklohexylovou skupinu, R2 představuje 4-methoxyfenylovou skupinu a R3 znamená cyklohexen-l-ylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4-benzyloxyfenylovou skupinu, R2
-30CZ 290123 B6 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4-hydroxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4-(2-methoxyethoxy)fenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená fenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-benzyloxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-hydroxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-isobutoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-(pyridin-2-ylmethoxy)fenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená
3.4- methylendioxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená
3.4- dimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená
3- methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená
2.3.4- trimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená
3.4.5- trimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená
2,4-dimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená
2- methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená
2.3- dimethyl^4-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 2,4,5-trimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 2,4,6-trimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 2,5-dimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená
2,6-dimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená
4- methoxy-l-naftylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-kyan-l-naftylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-fluor-lnaftylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 3,4-methylendioxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená
3.4- dimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená
3- methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená
3.4.5- trimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená
2.4- dimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 2-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená
2.3.4- trimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená
2.4.6- trimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 2,5-dimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 2,6-dimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxy-l-naftylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4-kyan-l-naftylovou skupinu, nebo R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4-fluor-l-naftylovou skupinu, přičemž zejména výhodné jsou následující z těchto kombinací: R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 2,3,4-trimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 2,3,4-trimethoxyfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, nebo R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, a obzvláště kombinace: R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 2,3,4-trimethoxyfenylovou skupinu a dále R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 2,3,4-trimethoxyfenylovou skupinu,
R4 představuje isopropylovou skupinu, nebo dále cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
Rs znamená ethylovou skupinu nebo zejména methylovou skupinu, a n má hodnotu 2 nebo zejména 1,
-31 CZ 290123 B6 nebo její sůl, pokud je přítomná alespoň jedna skupina tvořící sůl.
Velmi výhodná je sloučenina obecného vzorce I (zejména obecného vzorce Γ), ve které
Ri představuje nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu, která je substituována ne více než třikrát halogenem, zejména fluorem a jde zejména o terc.butoxykarbonylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethoxykarbonylovou skupinu,
R2 a R3 se vyskytují v následujících kombinacích:
R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená kyanfenylovou skupinu, zejména 4-kyanfenylovou skupinu, R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená difluorfenylovou skupinu, zejména 2,4-difluorfenylovou skupinu,
R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-(nižší)alkoxyfenylovou skupinu, zejména 4-methoxyfenylovou skupinu,
R2 představuje 4-((nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenylovou skupinu, zejména 4-(2-methoxyethoxy)fenylovou skupinu a
R3 znamená 4-fenyl(nižší)alkoxyfenylovou skupinu, zejména 4-benzyloxyfenylovou skupinu,
R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4-(nižší)alkoxyfenylovou skupinu, zejména 4-methoxyfenylovou skupinu,
R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená fenylovou skupinu,
R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-fenyl(nižší)alkoxyfenylovou skupinu, zejména 4-benzyloxyfenylovou skupinu,
R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 4-(pyridin-3-yl(nižší)alkoxy)fenylovou skupinu, zejména 4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenylovou skupinu,
R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 3,4-(nižší)alkylendioxyfenylovou skupinu, zejména 3,4-methylendioxyfenylovou skupinu,
R2 představuje fenylovou skupinu a R3 znamená 2,3,4-tri(nižší)alkoxyfenylovou skupinu (zvláště výhodné), zejména 2,3,4-trimethoxyfenylovou skupinu (obzvláště výhodné, nebo dále
R2 představuje cyklohexylovou skupinu a R3 znamená 4-(nižší)alkoxy(nižší)alkoxy)fenylovou skupinu, zejména 4-(2-methoxyethoxy)fenylovou skupinu,
Ri představuje isopropylovou skupinu,
R5 znamená methylovou skupinu, a n má hodnotu 1.
Obzvláště výhodná je sloučenina obecného vzorce Γ, ve které
Ri představuje nižší alkoxykarbonylovou skupinu, zejména terc.butoxykarbonylovou skupinu,
-32CZ 290123 B6
R2 znamená fenylovou skupinu a R3 představuje 4-(nižší)alkoxyfenylovou skupinu, zejména
4-methoxyfenylovou skupinu, nebo výhodně 2,3,4-di(nižší)alkoxyfenylovou skupinu, zejména 2,3,4-trimethoxykarbonylovou skupinu,
R4 znamená isopropylovou skupinu,
R5 představuje methylovou skupinu, a n má hodnotu 1.
Zcela nejvýhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce I, které jsou uváděny v příkladech, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, pokud je přítomná alespoň jedna skupina tvořící sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I, nebo soli takových sloučenin, které mají alespoň jednu skupinu tvořící sůl, se získají pomocí o sobě známých způsobů, například tak, že se
a) kondenzuje kyselina obecného vzorce II
Ri-OH (II) nebo reaktivní derivát této kyseliny, kde R! má stejné významy jako Rj ve sloučeninách obecného vzorce I, s aminosloučeninou obecného vzorce III
(III) , (zejména obecného vzorce ΙΙΓ)
(III'), nebo jejím reaktivním derivátem, kde proměnná n a jednotlivé symboly mají významy uvedené v případě sloučenin obecného vzorce I, přičemž volné funkční skupiny, které jsou přítomné, s výjimkou skupin účastnících se reakce, jsou, pokud je to nutné, ve výchozích materiálech obecných vzorců II a III (nebo ΙΙΓ) v chráněné formě, a odstraní se chránící skupiny, které jsou přítomné, nebo že se
b) k výrobě sloučeniny obecného vzorce Ia
(Ia) ,
-33CZ 290123 B6 (zejména obecného vzorce la')
(Ia'J , kde B] představuje dvojvazný zbytek aminokyseliny, jak je definována pro obecný vzorec I, který je navázán přes karbonylovou skupinu (na vazebný atom dusíku uvedený v obecném vzorci la') a aminoskupinu (na R/), a R' je jeden ze zbytků definovaných pro Ri v případě obecného vzorce I, s výjimkou neacylovaného nebo N-acylovaného zbytku aminokyseliny, jak je definován v případě obecného vzorce I, takže B a Rf společně představují zbytek, který je navázán přes svou karbonylovou skupinu, N-acylované aminokyseliny, jak je definován pro Ri v případě obecného vzorce I, a proměnná n a zbývající symboly mají významy uvedené v případě sloučenin obecného vzorce I, kondenzuje karboxylová kyselina obecného vzorce IV
Ri'-OH (IV) nebo reaktivní derivát této kyseliny, kde R/ může být zbytkem definovaným pro Ri v případě sloučenin obecného vzorce I, s výjimkou zbytku neacylované nebo N-acylované aminokyseliny, který je navázán přes svou karbonylovou skupinu, s aminosloučeninou obecného vzorce lila
(lila) , (zejména obecného vzorce lila')
díla') , nebo jejím reaktivním derivátem, kde B] má význam uvedený bezprostředně výše a proměnná n a zbývající symboly mají významy uvedené v případě sloučenin obecného vzorce I, přičemž volné funkční skupiny, které jsou přítomné, s výjimkou skupin účastnících se reakce, jsou, pokud je to nutné, ve výchozích materiálech obecných vzorců lila (nebo lila') a IV v chráněné formě, a odstraní se chránící skupiny, které jsou přítomné, nebo že se
c) kondenzuje karboxylová kyselina obecného vzorce V
-34CZ 290123 B6
>7 r2 OH A. .Ra OH
T (V),
(zejména obecného vzorce V') H OH
\
N (V') ,
R1 |
/! 0
r2
nebo její reaktivní derivát, kde jednotlivé symboly mají významy uvedené v případě sloučenin obecného vzorce I, s aminosloučeninou obecného vzorce VI
H2N
(VI) , (zejména obecného vzorce VI')
(VI') , nebo jejím reaktivním derivátem, kde proměnná n a jednotlivé symboly mají významy uvedené 10 v případě sloučeniny obecného vzorce I, přičemž volné funkční skupiny, které jsou přítomné, s výjimkou skupin účastnících se reakce, jsou, pokud je to nutné, ve výchozích materiálech obecných vzorců V (nebo V') a VI (nebo VI') v chráněné formě, a odstraní se chránicí skupiny, které jsou přítomné, nebo že se
d) kondenzuje karboxylová kyselina obecného vzorce VII
(VII), (zejména obecného vzorce VII')
-35CZ 290123 B6 (VII') ,
nebo její reaktivní derivát, kde jednotlivé symboly mají významy uvedené v případě sloučenin obecného vzorce I, s aminosloučeninou obecného vzorce VIU
(VIII) , nebo jejím reaktivním derivátem, kde proměnná n a symbol R5 mají významy uvedené v případě sloučenin obecného vzorce I, přičemž volné funkční skupiny, které jsou přítomné, s výjimkou skupin účastnících se reakce, jsou, pokud je to nutné, ve výchozích materiálech obecných vzorců VII (nebo VII') a VIII v chráněné formě, a odstraní se chránící skupiny, které jsou přítomné, nebo že se
e) buďto (i) etherifikuje hydroxysloučenina obecného vzorce IX
(IX) , (zejména obecného vzorce IX')
(IX') , nebo její alkoxid, kde proměnná n a jednotlivé symboly mají významy uvedené v případě sloučenin obecného vzorce I, sloučeninou obecného vzorce X
W.-R^ (X), kde Re má významy uvedené v případě sloučenin obecného vzorce I a Wj představuje odštěpitelnou skupinu, nebo se (ii) etherifikuje reaktivní derivát hydroxysloučeniny obecného vzorce IX (nebo IX') sloučeninou obecného vzorce Xa
-36CZ 290123 B6
HO-R (Xa), nebo jejím alkoxidem, kde Ré má význam definovaný bezprostředně výše, přičemž volné funkční skupiny, které jsou přítomné, s výjimkou skupin účastnících se reakce, jsou, pokud je to nutné, ve výchozích materiálech obecných vzorců IX (nebo IX'), X a Xa v chráněné formě, a odstraní se chránící skupiny, které jsou přítomné, nebo že se
f) odstraní chránící skupiny, které jsou přítomné ve sloučenině obecného vzorce I (zejména Γ), kde substituenty mají výše definovaný význam, za předpokladu, že v uvedené sloučenině obecného vzorce I je alespoň jedna funkční skupina chráněna chránícími skupinami, přičemž je možné v uvedených způsobech a) až f), pokud to již není specificky zmíněno, výchozí materiály použít rovněž ve formě solí, pokud jsou přítomné skupiny tvořící soli, nebo/a, pokud je to žádoucí, se sloučenina obecného vzorce I (nebo I'), která se získá jedním z výše uvedených způsobů a) až f), a která obsahuje alespoň jednu skupinu tvořící sůl, přemění na její sůl, nebo/a se získatelná sůl přemění na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, nebo/a se rozštěpí izomemí směsi, které mohou být získatelné, sloučenin obecného vzorce I (nebo Γ), nebo/a se transformuje nová sloučenina obecného vzorce I (nebo Γ) na jinou novou sloučeninu obecného vzorce I (nebo Γ).
Výše definované způsoby jsou podrobněji popsány níže:
V popisu jednotlivých stupňů způsobu mají zbytky Rb R2, R3, R4 a R5, a proměnná n, jak výše, tak níže, významy uvedené v případě sloučenin obecného vzorce I, pokud není uvedeno jinak.
V každém případě je při výrobě sloučenin obecného vzorce I výhodná výroba sloučenina obecného vzorce Γ
ve kterém proměnná n a jednotlivé zbytky mají významy uvedené v případě sloučenin obecného vzorce I.
V jednotlivých způsobech jsou zejména výhodné sloučeniny označené apostrofem obecných vzorců Γ, la', ΙΙΓ, lila', V', VI', VII', a IX', které mají uvedenou stereospecifitu, ve srovnání s odpovídajícími sloučeninami bez uvedené stereospecifity obecných vzorců I, la, ΙΠ, Hla, V, VI, VII a IX, odpovídající směsi sloučenin, ve kterých atomy uhlíku (v uvedeném pořadí C(5), C(2) a C(4)) nesoucí zbytek Ry-CHr-, zbytek R3-CHr- a OH umístěný mezi nimi jsou v konfiguraci (2R, 4S, 5S) a v konfiguraci (2S, 4R, 5R) jsou v každém případě méně výhodné než sloučeniny označené apostrofem, ale výhodnější než odpovídající sloučeniny bez uvedené stereospecificity.
V následujícím textu lze v každém případě použít místo sloučenin obecných vzorců I, la, ΠΙ, lila, V, VI, VII a IX výhodně odpovídající směsi sloučenin, které jsou v konfiguraci (2R, 4S, 5S) a konfiguraci (2S, 4R, 5R) nebo zejména sloučeniny obecných vzorců, které v každém případě jsou odpovídající a jsou označeny apostrofem, pokud je to chemicky smysluplné, to se rovněž vztahuje na část o dalších podmínkách způsobů a výchozích materiálech.
-37CZ 290123 B6
Způsob a) (příprava amidické vazby)
Ve výchozích materiálech obecných vzorců II a III jsou funkční skupiny, s výjimkou skupin, které se účastní reakce nebo nereagují za reakčních podmínek, nezávisle na sobě, chráněny chránícími skupinami.
Mezi chránící skupiny funkčních skupin ve výchozích materiálech, jejichž reakci je třeba se vyhnout, zejména karboxylové skupiny, aminoskupiny, hydroxylové skupiny a merkaptoskupiny, patří zvláště ty chránící skupiny (běžné chránící skupiny), které se obvykle používají při syntéze peptidových sloučenin nebo též cefalosporinů a penicilinů, a rovněž derivátů nukleových kyselin a cukrů. Tyto chránící skupiny mohou být již přítomné v prekurzorech a mají chránit funkční skupiny, kterých se to týká, před nežádoucími vedlejšími reakcemi, jako je acylace, etherifikace, esterifikace, oxidace, solvolýza atd. V některých případech mohou chránící skupiny kromě toho vykazovat účinnost na provedení sledu reakcí selektivně, například stereoselektivně. Pro chránící skupiny je charakteristické, že jsou snadno oddělitelné, tj. bez nežádoucích vedlejších reakcí, například solvolyticky, redukčně, fotolyticky nebo též enzymaticky, například rovněž za fyziologických podmínek, a nejsou přítomné ve výsledných produktech. Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují chráněné funkční skupiny, jejichž chránící skupiny jsou oddělitelné za fyziologických podmínek, mohou vykazovat vyšší metabolickou stabilitu, nebo farmakodynamické vlastnosti které jsou jinak zlepšené, ve srovnání s odpovídajícími sloučeninami, které mají volné funkční skupiny.
Chránění funkčních skupin takovými chránícími skupinami, chránící skupiny samotné a rovněž reakce pro jejich odštěpení, jsou popsány například ve standardních pracích, jako je J. F. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plenům Press, Londýn a New York 1973, Th. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, Wiley, New York 1981, „The Peptides“, svazek 3 (E. Gross a J. Meienhofer, editoři), Academie Press, Londýn a New York 1981, „Methoden der organischen Chemie“, HoubenWeyl, čtvrté vydání, svazek 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H. D. Jakubke a H. Jescheit, „Aminosauren, Peptide, Proteine“, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach a Basel 1982, a Jochen Lehmann „Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Deriváte“, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Karboxylová skupina se například chrání jako esterová skupina, kterou lze selektivně štěpit za mírných podmínek. Karboxylová skupina která je chráněna v esterifikované formě se přednostně esterifikuje nižší alkylovou skupinou, která je výhodně rozvětvený v poloze 1 nižší alkylové skupiny nebo substituovaná vhodnými substituenty v poloze 1 nebo 2 nižší alkylové skupiny.
Chráněnou karboxylovou skupinou, která je esterifíkovaná nižší alkylovou skupinou, je například methoxykarbonylová nebo ethoxykarbonylová skupina.
Chráněnou karboxylovou skupinou, která je esterifíkovaná nižší alkylovou skupinou, která je rozvětvená v poloze 1 nižší alkylové skupiny, je například terc.(nižší)alkoxykarbonylová skupina, například terc.butoxykarbonylová skupina.
Chráněnou karboxylovou skupinou, která je esterifíkovaná nižší alkylovou skupinou, která je substituovaná v poloze 1 nebo 2 nižší alkylové skupiny vhodnými substituenty, je například l-aryl(nižší)alkoxykarbonylová skupina, jako je arylmethoxykarbonylová skupina, která obsahuje jeden nebo dva arylové zbytky, kde aryl představuje fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou, dvakrát nebo třikrát například nižší alkylovou skupinou, například terc.(nižší)alkylovou skupinou, jako je terc.butylová skupina, nižší alkoxylovou skupinou, například methoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, halogenem, například chlorem nebo/a nitroskupinou, například benzyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, která je substituovaná uvedenými substituenty, například 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina nebo 4-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, difenylmethoxy
-38CZ 290123 B6 karbonylová skupina nebo difenylmethoxykarbonylová skupina, která je substituovaná výše uvedenými substituenty, například di(4-methoxyfenyl)methoxykarbonylová skupina, a kromě toho karboxylové skupina, která je esterifikovaná nižší alkylovou skupinou, kde je nižší alkylová skupina substituovaná v poloze 1 nebo 2 vhodnými substituenty, jako je 1—(nižší)alkoxy(nižší)alkoxykarbonylová skupina, například methoxymethoxykarbonylová skupina, 1-methoxyethoxykarbonylová skupina nebo 1-ethoxyethoxykarbonylová skupina, 1-(nižší)alkylthio(nižší)alkoxykarbonylová skupina, například 1-methylthiomethoxykarbonylová skupina nebo 1—ethylthioethoxykarbonylová skupina, aroylmethoxykarbonylová skupina, ve které je aroylovou skupinou benzoylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná například halogenem, jako je brom, například fenylacyloxykarbonylová skupina, 2-halogen(nižší)alkoxykarbonylová skupina, například 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, 2-bromethoxykarbonylová skupina nebo 2-jodethoxykarbonylová skupina, a rovněž 2-(trisusbtituovaný silyl)—(nižší)alkoxykarbonylová skupina, ve které substituenty, nezávisle na sobě, jsou vždy alifatické, aralifatické, cykloalifatické nebo aromatické uhlovodíkové zbytky, které jsou nesubstituované nebo substituované například nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, arylovou skupinou, halogenem nebo/a nitroskupinou, například nižší alkylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je uvedeno výše, fenyl(nižší)alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, například 2-tri(nižší)alkylsilyl(nižší)alkoxykarbonylová skupina, jako je 2-tri(nižší)alkylsilylethoxykarbonylová skupina, například 2-trimethylsilylethoxykarbonylová skupina nebo 2-(di-n-butylmethylsilyl)ethoxykarbonylová skupina, nebo 2-triarylsilylethoxykarbonylová skupina, jako je trifenylsilylethoxykarbonylová skupina.
Karboxylové skupina může být rovněž chráněna jako organická silyloxykarbonylová skupina. Organickou silyloxykarbonylovou skupinou je například tri(nižší)alkylsilyloxykarbonylová skupina, například trimethylsilyloxykarbonylová skupina. Atom křemíku v silyloxykarbonylové skupiny může být rovněž substituován dvěma nižšími alkylovými skupinami, například metholovými skupinami a aminoskupinou nebo karboxylovou skupinou druhé molekuly obecného vzorce I. Sloučeniny obsahující takové chránící skupiny lze připravit například za použití odpovídajících tri(nižší)alkylhalogensilanů, jako je terc.butyldimethylchlorsilan, jako silylačních činidel.
Karboxylová skupina je rovněž chráněná ve formě vnitřního esteru s hydroxylovou skupinou, která je přítomná v molekule ve vhodné vzdálenosti, například v poloze γ vzhledem ke karboxylové skupině, tj. ve formě laktonu, výhodně γ-laktonu.
Chráněnou karboxylovou skupinou je výhodně terc.(nižší)alkoxykarbonylová skupina, například terc.butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina nebo difenylmethoxykarbonylová skupina, nebo chráněná karboxylová skupina ve formě laktonu, zejména γ-laktonu.
Chráněná aminoskupina je chráněná chránící skupinou pro aminoskupinu, například ve formě acylaminoskupiny, arylmethylaminoskupiny, etherifíkované merkaptoaminoskupiny, 2-acyl(nižší)alk-l-enylaminoskupiny nebo silylaminoskupiny, nebo jako azidoskupina.
V acylaminoskupině je acylem například acylový zbytek organické karboxylové kyseliny, která obsahuje například až 18 atomů uhlíku, zejména nižší alkankarboxylové kyseliny, která je nesubstituovaná nebo substituovaná, například halogenem nebo arylovou skupinou, nebo benzoové kyseliny, která je nesubstituovaná nebo substituovaná, například halogenem, nižší alkoxylovou skupinou nebo nitroskupinou, nebo výhodně poloester kyseliny uhličité. Takovou acylovou skupinou je výhodně nižší alkanoylová skupina, jako je formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina nebo pivaloylová skupina, halogen(nižší)alkanoylová skupina, například 2-halogenacetylová skupina, jako je 2-chlor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- nebo 2,2,2-trichloracetylová skupina, benzoylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná například halogenem, nižší alkoxylovou skupinou nebo nitroskupinou, jako je
-39CZ 290123 B6 benzoylová skupina, 4-chlorbenzoylová skupina, 4-methoxybenzoylová skupina nebo 4-nitrobenzoylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, přičemž nižší alkoxykarbonylová skupina je výhodně rozvětvená v poloze 1 nižšího alkylového zbytku nebo je výhodně substituovaná v poloze 1 nebo 2, například terc.(nižší)alkoxykarbonylová skupina, jako je terc.butoxykarbonylová skupina, l-aryl(nižší)alkoxykarbonylová skupina, jako je arylmethoxykarbonylová skupina, která má jeden, dva nebo tři arylové zbytky, kterými je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více než jednou například nižší alkylovou skupinou, například terc.(nižší)alkylovou skupinou, jako je terc.butylová skupina, nižší alkoxylovou skupinou, jako je methoxylová skupina, hydroxylovou skupinou, halogenem, jako je chlor nebo/a nitroskupinou, například benzyloxykarbonylová skupina, 4—nitrobenzyloxykarbonylová skupina, difenylmethoxykarbonyíová skupina, 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina nebo di-(4-methoxyfenyl)methoxykarbonylová skupina, aroylmethoxykarbonylová skupina, ve které je aroylovou skupinou benzoylová skupina, která je nesubstituovaná nebo výhodně substituovaná, například halogenem, jako je brom, například fenylacyloxykarbonylová skupina, 2-halogen(nižší)alkoxykarbonylová skupina, například 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, 2-bromethoxykarbonylová skupina nebo 2-jodethoxykarbonylová skupina, 2-(trisubstituovaný silyl)-(nižší)alkoxykarbonylová skupina, například 2-tri(nižší)alkylsilyl(nižší)alkoxykarbonylová skupina, jako je 2-trimethylsilylethoxykarbonylová skupina nebo 2-(di-nbutylmethylsilyl)ethoxykarbonylová skupina, nebo triarylsilyl(nižší)alkoxykarbonylová skupina, například 2-trifenylsilylethoxykarbonylová skupina.
V arylmethylaminoskupině, například mono-, di- nebo zejména triarylmethylaminoskupině jsou arylovými zbytky zejména fenylové zbytky, které jsou nesubstituované nebo substituované. Mezi příklady takových skupin patří benzyl- difenylmethyl- nebo zejména tritylaminoskupina.
V etherifikované merkaptoaminoskupině je merkaptoskupina přednostně přítomná jako substituovaná arylthioskupina nebo aryl(nižší)alkylthioskupina, ve které arylovým zbytkem je například fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná, například nižší alkylovou skupinou, jako je methylová skupina nebo terc.butylová skupina, nižší alkoxylovou skupinou, jako je methoxylová skupina, halogenem, jako je chlor nebo/a nitroskupinou, například jako 4-nitrofenylthioskupina.
Ve 2-acyl(nižší)alk-l-enylovém zbytku, který lze použít jako chránící skupinu aminoskupiny je acylovým zbytkem například odpovídající zbytek nižší alkankarboxylové kyseliny, benzoové kyseliny, která je nesubstituovaná nebo substituovaná, například nižší alkylovou skupinou, jako je methylová skupina nebo terc.butylová skupina, nižší alkoxylovou skupinou, jako je methoxylová skupina, halogenem, jako je chlor nebo/a nitroskupinou, nebo zejména poloesteru kyseliny uhličité, jako je (nižší)alkyl-poloester kyseliny uhličité. Odpovídajícími chránícími skupinami jsou přednostně l-(nižší)alkanoyl(nižší)alk-l-en-2-ylové skupiny, například l-(nižší)alkanoylprop-l-en-2-ylová skupina, jako je l-acetylprop-l-en-2-ylová skupina, nebo (nižší)alkoxykarbonyl(nižší)alk-l-en-2-ylové skupiny, například (nižší)alkoxykarbonylprop-len-2-ylová skupina, jako je l-ethoxykarbonylprop-l-en-2-ylová skupina.
Silylaminoskupinou je například tri(nižší)alkylsilylaminoskupina, například trimethylsilylaminoskupina nebo terc.butyldimethylsilylaminoskupina. Atom křemíku silylaminoskupiny může být rovněž pouze substituován dvěma nižšími alkylovými skupinami, například methylovými skupinami, a aminoskupinou nebo karboxylovou skupinou druhé molekuly obecného vzorce I. Sloučeniny, které mají takové chránící skupiny lze připravit například za použití odpovídajících chlorsilanů, jako je terc.butyldimethylchlorsilan, jako silylačních činidel.
Aminoskupinu lze rovněž chránit přeměnou na protonovanou formu. Vhodnými odpovídajícími anionty jsou přednostně anionty silných anorganických kyselin, jako je kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo halogenovodíkové kyseliny, například chloridový nebo bromidový anion, nebo organických sulfonových kyselin, jako je p-toluensulfonová kyselina.
-40CZ 290123 B6
Výhodnými chránícími skupinami aminoskupiny jsou nižší alkoxykarbonylové skupiny, fenyl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny, fluorenyl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny, 2-(nižší)alkanoyl(nižší)alke-l-en-2-ylové skupiny nebo (nižší)alkoxykarbonyl(nižší)alk-l-en-2ylové skupiny, zejména terc.butoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina.
Hydroxylová skupina může být chráněna například acylovou skupinou, například nižší alkanoylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem, jako je chlor, jako je acetylová skupina nebo 2,2-dichloracetylová skupina, nebo zejména acylovým zbytkem, který je uveden v případě chráněných aminoskupin, poloesteru kyseliny uhličité. Hydroxylová skupina může být rovněž chráněna tri(nižší)alkylsilylovou skupinou, například trimethylsilylovou skupinu, triisopropylsilylovou skupinou nebo terc.butyldimethylsilylovou skupinou, snadno oddělitelnou etherifikující skupinou, například alkylovou skupinou, jako je terc.(nižší)alkylová skupina, například terc.butylová skupina, oxa- nebo thiaalifatickou nebo -cykloalifatickou skupinou, zejména 2-oxa- nebo 2-thiaalifatickou nebo -cykloalifatickou skupinou, uhlovodíkovým zbytkem, například l-(nižší)alkoxy(nižší)alkylovou skupinou nebo 1—(nižší)alkylthio(nižší)alkylovou skupinou, jako je methoxymethylová skupina, 1-methoxymethylová skupina, 1-ethoxymethylová skupina, methylthiomethylová skupina, 1-methylthioethylová skupina nebo 1-ethylthioethylová skupina, nebo 2-oxa- nebo 2-thiacykloalkylovou skupinou, která má 5 - 7 atomů v kruhu, jako je 2-tetrahydrofurylová skupina nebo 2-tetrahydropyranylová skupina, nebo odpovídajícím thia-analogem, a rovněž l-fenyl(nižší)alkylovou skupinou, jako je benzylová skupina, difenylmethylová skupina nebo tritylová skupina, přičemž fenylové zbytky mohou být substituovány, například halogenem, například chlorem, nižší alkoxylovou skupinou, například methoxylovou skupinou nebo/a nitroskupinou. Výhodnou chránící skupinou hydroxylové skupiny je například 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, difenylmethoxykarbonylová skupina, benzylová skupina nebo tritylová skupina.
Dvě hydroxylové skupiny, zejména sousedící hydroxylové skupiny, které jsou přítomné v molekule, nebo sousedící hydroxylová skupina a aminoskupina mohou být například chráněny dvojvaznými chránícími skupinami, jako je methylenová skupina, která je výhodně substituovaná, například jedním nebo dvěma nižšími alkylovými zbytky nebo oxoskupinou, například nesubstituovanou nebo substituovanou alkylidenovou skupinou, například nižší alkylidenovou skupinou, jako je isopropylidenová skupina, cykloalkylidenovou skupinou, jako je cyklohexylidenová skupina, karbonylovou skupinou nebo benzylidenovou skupinou.
Hydroxylová skupina, která je umístěna v sousedství karboxylové skupiny, může být chráněna vytvořením vnitřního esteru (laktonu), zejména γ-laktonu.
Výhodně je chráněná hydroxylová skupina chráněna tri(nižší)alkylsilylovou skupinou nebo jako lakton, zejména terc.butyldimethylsilylovou skupinou nebo jako y-lakton.
Merkaptoskupina, například v cysteinu, může být chráněna zejména S-alkylací nesubstituovanými nebo substituovanými alkylovými zbytky, silylací, vytvořením thioacetalu, S-acylací nebo vytvořením asymetrických disulfidových skupin. Výhodnými chránícími skupinami merkaptoskupiny jsou například benzylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná na fenylovém zbytku, například methoxylovou skupinou nebo nitroskupinou, jako je 4-methoxybenzylová skupina, difenylmethylová skupina, která je na fenylovém zbytku nesubstituovaná nebo substituovaná, například methoxylovou skupinou, jako je di-(4-methoxyfenyl)methylová skupina, trifenylmethylová skupina, pyridyldifenylmethylová skupina, trimethylsilylová skupina, benzylthiomethylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, acylaminomethylová skupina, jako je acetamidomethylová skupina, isobutyrylacetamidomethylová skupina nebo 2-chloracetamidomethylová skupina, benzoylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, nebo alkyl-, zejména nižší alkylaminokarbonylová skupina, jako je ethylaminokarbonylová skupina, a rovněž nižší alkylthioskupina, jako je S-ethylthioskupina nebo S-terc.butylthioskupina, nebo S-sulfoskupina.
-41 CZ 290123 B6
V rámci této přihlášky vynálezu je polymemí nosič, který je vhodný například pro Merrifieldovu syntézu, a který je navázán snadno oddělitelným způsobem na funkční skupinu, která má být chráněna, například karboxylovou skupinu, rovněž výslovně chápán jako chránící skupina, například chránící skupina karboxylové skupiny. Vhodným polymemím nosičem tohoto typu je zejména polystyrénová pryskyřice, která je slabě zesítěně spojená kopolymerací s divinylbenzenem, a která nese vhodné můstkové členy pro reverzibilní vazbu.
Kyselinami obecného vzorce II jsou karboxylové kyseliny nebo sulfonové kyseliny a buďto obsahují volnou karboxylovou skupinu, nebo volnou sulfoskupinu nebojsou přítomné jako jejich reaktivní deriváty, například jako aktivovaný ester, který je odvozený od volné karboxylové sloučeniny nebo sulfosloučeniny, jako reaktivní anhydrid, nebo kromě toho jako reaktivní cyklický amid. Reaktivní deriváty lze rovněž vytvářet in šitu.
Aktivovanými estery sloučenin obecného vzorce II, které obsahují karboxylovou skupinu, jsou zejména estery, které jsou nenasycené na vazebném atomu uhlíku esterifikujícího zbytku, například typu vinylesteru, jako je vinylester (získatelný například transesterifikací odpovídajícího esteru vinylacetátem; metoda aktivovaného vinylesteru), karbamoylové stery (získatelné například reakcí odpovídající kyseliny s isoxazoliovým činidlem; 1,2-oxazoliová metoda nebo Woodwardova metoda), nebo l-(nižší)alkoxyvinylové estery (získatelné například reakcí odpovídající kyseliny s nižším alkoxyacetylénem; ethoxyacetylenová metoda), nebo estery amidinového typu, jako jsou Ν,Ν'-disubstituované amidinoestery (získatelné například reakcí odpovídající kyseliny s vhodným Ν,Ν'-disubstituovaným karbodiimidem, například N,N'-dicyklohexylkarbodiimidem; karbodiimidová metoda), nebo Ν,Ν-disubstituované amidinoestery (získatelné například reakcí odpovídající kyseliny s Ν,Ν-disubstituovaným kyanamidem; kyanamidová metoda), vhodné arylestery, zejména fenylestery, které jsou substituovány substituenty přitahujícími elektrony (získatelné například reakcí odpovídajících kyselin s vhodně substituovaným fenolem, například 4-nitrofenolem, 4-methylsulfonylfenolem, 2,4,5-trichlorfenolem, 2,3,4,5,6-pentachlorfenolem nebo 4-fenyldiazofenolem, za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid; metoda aktivovaných arylesterů), kyanmethylové estery (získatelné například reakcí odpovídající kyseliny s chloracetonitrilem za přítomnosti báze; metoda kyanmethylového esteru), thioestery, zejména fenylthioestery, které jsou nesubstituované nebo substituované, například nitroskupinou (získatelné například reakcí odpovídající kyseliny sthiofenoly, které jsou nesubstituované nebo substituované, například nitroskupinou, mimo jiné za použití anhydridové metody nebo karbodiimidové metody; metoda aktivovaných thiolesterů), nebo zejména aminoestery nebo amidoestery (získatelné například reakcí odpovídající kyseliny s N-hydroxyaminosloučeninou nebo N-hydroxyamidosloučeninou, například N-hydroxysukcinimidem, N-hydroxypiperidinem, N-hydroxyftalimidem, N-hydroxy-5-norbomen-2,3dikarboximidem, 1-hydroxybenzotriazolem nebo 3-hydroxy-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin4-onem, například podle anhydridové metody nebo karbodiimidové metody; metoda aktivovaných N-hydroxyesterů). Lze použít rovněž vnitřní estery, například γ-laktony.
Anhydridy kyselin mohou být symetrické nebo výhodně směsné anhydridy těchto kyselin, například anhydridy s anorganickými kyselinami, jako jsou halogenidy kyselin, zejména chloridy kyselin (získatelné například reakcí odpovídající kyseliny s thionylchloridem, chloridem fosforečným nebo oxalylchloridem), azidy (získatelné například z odpovídajícího esteru kyseliny přes odpovídající hydrazid a jeho reakcí s kyselinou dusitou; azidová metoda), anhydridy s poloestery kyseliny uhličité, například nižšími alkylpoloestery kyseliny uhličité (získatelné například reakcí odpovídající kyseliny s nižšími alkyl-chlorformiáty, například isobutyl-chlorformiátem, nebo s l-(nižší)alkoxykarbonyl-2-(nižší)alkoxy-l,2-dihydrochinolinem; metoda směsných anhydridů O—alkyluhličité kyseliny), nebo trichlormethylkarbonáty (získatelné například reakcí odpovídající kyseliny s bis(trichlormethyl)karbonátem ve směsi etheru a pyridinu), anhydridy s halogenovanou, zejména dichlorovanou kyselinou fosforečnou (získatelné například reakcí odpovídající kyseliny s oxychloridem fosforečným; metoda oxychloridu fosforečného), anhydridy s jinými deriváty kyseliny fosforečné (například ty, které
-42CZ 290123 B6 lze získat s fenyl-N-fenylfosforamidochloridátem nebo reakcí amidů alkylfosforečných kyselin za přítomnosti anhydridů sulfonových kyselin nebo/a přísad snižujících racemizaci, jako je N-hydroxybenzotriazol, nebo za přítomnosti diethyl-kyanfosfonátů), nebo s deriváty kyseliny fosforečné, nebo anhydridy s organickými kyselinami, jako jsou směsné anhydridy s organickými karboxylovými kyselinami (získatelné například reakcí odpovídající kyseliny s (nižší)alkannebo fenyl(nižší)alkankarbonylhalogenidem, který je nesubstituovaný nebo substituovaný, například fenylacetylchloridem, pivaloylchloridem nebo trifluoracetylchloridem; metoda směsných karboxylových anhydridů), nebo s organickými sulfonovými kyselinami (získatelné například reakcí soli, například soli s alkalickými kovem, odpovídající kyseliny s vhodným organickým sulfonylhalogenidem, jako je (nižší)alkan- nebo aryl-, například methan- nebo p-toluen-sulfonylchlorid; metoda směsných sulfonových anhydridů) a rovněž symetrické anhydridy (získatelné například kondenzací odpovídající kyseliny za přítomnosti karbodiimidu nebo 1-diethylaminopropinu; metoda symetrických anhydridů).
Vhodnými cyklickými amidy jsou zejména amidy s pětičlennými diazacykly aromatického charakteru, jako jsou amidy s imidazoly, například imidazolem (získatelné například reakcí odpovídající kyseliny sΝ,Ν'-karbonyldiimidazolem; imidazolová metoda) nebo pyrazolem, například 3,5-dimethylpyrazolem (získatelné například přes hydrazid kyseliny reakcí s acetylacetonem; pyrazolidová metoda).
Jak je uvedeno, lze deriváty karboxylových kyselin, které se používají jako acylační činidla, rovněž vytvořit in šitu. Tak je možné in šitu vytvořit Ν,Ν'-disubstituované amidinoestery provedením reakce směsi výchozího materiálu obecného vzorce III a kyseliny obecného vzorce II používané jako acylační činidlo, za přítomnosti vhodného Ν,Ν'-disubstituovaného karbodiimidu, například Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, například za přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin nebo/a přísady snižující racemizaci, jako je N-hydroxybenzotriazol. Kromě toho lze aminoestery nebo amidoestery kyselin použitých jako acylační činidla vytvořit za přítomnosti výchozího materiálu obecného vzorce III, který má být acylován, reakcí směsi odpovídající kyseliny a aminosloučeniny použité jako výchozího materiálu, za přítomnosti Ν,Ν'-disubstituovaného karbodiimidu, například Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, a N-hydroxyaminu nebo N-hydroxyamidu, například N-hydroxysukcinimidu, za přítomnosti nebo nepřítomnosti vhodné báze, například 4-dimethylaminopyridinu. Kromě toho lze aktivace dosáhnout in šitu reakcí s Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraalkyluroniovou sloučeninou, jako je O-benzotriazol-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfát (výhodně za přítomnosti terciární dusíkaté báze, zejména N-methylmorfolinu). Fosforečné anhydridy karboxylových kyselin obecného vzorce II lze rovněž připravit in šitu reakcí amidu alkylfosforečné kyseliny, jako je triamid hexamethylfosforečné kyseliny, za přítomnosti anhydridů sulfonové kyseliny, jako je anhydrid 4-toluensulfonové kyseliny, se solí, jako je tetrafluorborát, například natrium-tetrafluorborát, nebo sjiným derivátem triamidu kyseliny hexamethylfosforečné, jako je benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorid, výhodně za přítomnosti přísady snižující racemizaci, jako je N-hydroxybenzotriazol, a s nebo bez terciární dusíkaté báze, jako je N-methylmorfolin. Rovněž je možné provádět reakci s di(nižší)alkyl-kyanfosfonáty, jako je diethyl-kyanfosfonát, za přítomnosti terciární dusíkaté báze, jako je triethylamin. Konečně lze deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce II s kyselinou chloruhličitou připravit přímo in šitu reakcí odpovídajícího alkoholu s fosgenem nebo jeho analogem, jako je trifosgen (tedy bis(trichlormethyl)karbonát), za přítomnosti nebo nepřítomnosti terciární dusíkaté báze, jako je triethylamin, a následnou reakcí se sloučeninou obecného vzorce III.
Aminoskupina sloučeniny obecného vzorce III, která se účastní reakce, výhodně nese alespoň jeden reaktivní atom vodíku, zejména pokud karboxylová skupina, která s ní reaguje, je přítomností v reaktivní formě; může však z ní samotné být rovněž vytvořen derivát, například reakcí sfosfítem, jako je diethyl-chlorfosfit, 1,2-fenylen-chlorfosfit, ethyl-dichlorfosfit, ethylen-chlorfosfit nebo tetraethyl-pyrofosfit. Derivátem takové sloučeniny s aminoskupinou je
-43CZ 290123 B6 rovněž například karbamoyl-halogenid, s aminoskupinou účastnící se reakce substituovanou halogenkarbonylovou skupinou, například chlorkarbonylovou skupinou.
Kondenzací pro přípravu amidické vazby lze provádět o sobě známým způsobem, například jak je popsáno ve standardních pracích, jako je „Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemi“, čtvrté vydání, svazek 15/11 (1974), svazek IX (1955), svazek E 11 (1985), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, „The Peptides“ (E. Gross a J. Meinhofer, editoři), svazky 1 a 2, Academie Press, Londýn a New York, 1979 / 1980, nebo M. Bodansky, „Principles of Peptide Synthesis“, Springer-Verlag, Berlín 1984.
Kondenzací volné karboxylové kyseliny s odpovídajícím aminem lze výhodně provádět za přítomnosti jednoho z běžných kondenzačních činidel. Mezi příklady běžných kondenzačních činidel patří karbodiimidy, například diethyl—, dipropyl-, N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid nebo zejména dicyklohexylkarbodiimid, a kromě toho vhodné karbonylové sloučeniny, například karbonylimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, například 2-ethyl-5-fenyll,2-oxazolium-3'-sulfonát a chloristan 2-terc.butyl-5-methylisosazolia, nebo vhodné acylaminosloučeniny, například 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraalkyluroniové sloučeniny, jako je O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfát, a kromě toho aktivované deriváty kyseliny fosforečné, například difenylfosforylazid, diethylfosforylkyanid (tedy diethylkyanofosfonát), fenyl-N-fenylfosforoamidochloridát, bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfm-chlorid nebo l-benzotriazolyloxytris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát.
Pokud je to nutné nebo žádoucí, přidá se organická báze, výhodně trisubstituovaná dusíkatá báze, například tri(nižší)alkylamin, například s velkými zbytky, například ethyldiisopropylamin, nebo s nerozvětvenými zbytky, jako je zejména triethylamin nebo/a heterocyklická báze, například pyridin, 4-dimethylaminopyridin nebo výhodně N-methylmorfolin. Báze může být rovněž navázána na polymemí nosič, například polystyren, například jako „polyhunig base“ (diisopropylaminomethylpolystyren).
Rovněž lze přidat činidla snižující racemizaci, jako je N-hydroxybenzotriazol, možná rovněž v kombinaci s organickými bázemi, jak jsou definovány bezprostředně výše.
Kondenzace aktivovaných esterů, reaktivních anhydridů nebo reaktivních cyklických amidů s odpovídajícími aminy se běžně provádí za přítomnosti organické báze, například jednoduchých tri(nižší)alkylaminů, například triethylaminu nebo tributylaminu, polyhunig base nebo jedné zvýše uvedených organických bází. Pokud je to žádoucí, je možné dále použít rovněž kondenzační činidlo, jak je popsáno v případě volných karboxylových kyselin.
Kondenzaci anhydridů kyselin s aminy lze například rovněž provádět za přítomnosti anorganických uhličitanů, například uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů amonných nebo s alkalickými kovy, jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný (běžné spolu se sulfátem).
Karbonylchloridy nebo 4-nitrofenylkarbonát a rovněž deriváty chloruhličité kyseliny odvozené od kyseliny obecného vzorce II se výhodně kondenzují s odpovídajícími aminy za přítomnosti organického aminu, například výše zmíněných tri(nižší)alkylaminů nebo heterocyklických bází, za přítomnosti nebo nepřítomnosti hydrogensíranu.
Kondenzace se výhodně provádí v inertních, aprotických, výhodně bezvodých rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, například v karboxamidu, například formamidu nebo dimethylformamidu, halogenovaném uhlovodíku, například methylenchloridu, tetrachlormethanu nebo chlorbenzenu, ketonu, například acetonu, cyklickém etheru, například tetrahydrofuranu, esteru, například ethylacetátu nebo nitrilu, například acetonitrilu, nebo jejich směsi, pokud je to žádoucí při snížené nebo zvýšené teplotě, například při teplotě v rozmezí od přibližně —40 °C do přibližně
-44CZ 290123 B6 +100 °C, výhodně od přibližně -20 °C do přibližně +50 °C, a bez inertního plynu (tedy chránícího plynu) nebo v atmosféře inertního plynu, například dusíku nebo argonu.
Možné je použít rovněž vodná, například alkoholická, rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, například ethanol nebo aromatická rozpouštědla, například benzen nebo toluen. Pokud je to žádoucí, lze přidat rovněž nižší alkanon, jako je aceton, za přítomnosti hydroxidů alkalických kovů jako bází.
Kondenzaci lze rovněž provádět podle způsobu známého jako syntéza v pevné fázi, který vymyslel R. Marrifield, a je popsán například vAngew. Chem. 97, 801 -812 (1985), Naturwissenschaften 71, 252-258 (1984) nebo vR. A. Houghten, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 82,5131 -5135 (1985).
Mnoho z typů reakcí uvedených výše pro karboxylové kyseliny obecného vzorce II a analogické reaktivní deriváty sulfonových kyselin, a rovněž v případě sloučenin obecného vzorce II, které mají sulfoskupinu, která se má vázat, lze použít analogickým způsobem pro přípravu sulfonamidových sloučenin obecného vzorce I, zejména obecného vzorce Γ.
Tak lze použít například aktivované estery sulfonových kyselin, například odpovídající arylestery, které jsou substituované zejména nitroskupinou, jako jsou 4—nitrofenylestery, přičemž je možné rovněž použít aminosloučeninu obecného vzorce III jako amid s alkalickým kovem, například arylamid s alkalickým kovem, jako je natrium-anilinamid, nebo jako sůl s alkalickým kovem heterocyklů obsahujících dusík, například pyrrolidu draselného.
Lze rovněž použít reaktivní anhydridy, jako jsou například odpovídající symetrické (které lze připravit například reakcí stříbrných solí alkansulfonových kyselin s alkansulfonylchloridy), nebo výhodně asymetrické anhydridy kyselin, například anhydridy s anorganickými kyselinami, jako jsou sulfonylhalogenidy, zejména sulfonylchloridy (získatelné například reakcí odpovídající sulfonové kyseliny obecného vzorce II s chloridy anorganických kyselin, například thionylchloridem nebo chloridem fosforečným), s organickými karboxylovými kyselinami (získatelné například reakcí sulfonylhalogenidu se solí karboxylové kyseliny, jako je sůl s alkalickým kovem, způsobem analogickým výše popsané metodě směsných karboxylových anhydridů), nebo azidy (získatelné například zodpovídajícího sulfonylchloridu a azidu sodného přes odpovídající hydrazid a jeho reakcí s kyselinou dusitou analogicky s výše uvedenou azidovou metodou).
Uvolnění funkčních skupin, které jsou chráněny chránícími skupinami ve výsledných sloučeninách obecného vzorce I, které obsahují chráněné skupiny, se provede za použití jedné nebo více metod popsaných ve způsobu f).
Způsob b) (příprava amidické vazby)
Ve výchozích materiálech obecných vzorců lila a IV se funkční skupiny, s výjimkou skupin, které se účastní reakce nebo které nereagují za reakčních podmínek, chrání nezávisle na sobě chránícími skupinami.
Chránící skupiny, volné karboxylové kyseliny a jejich reaktivní deriváty, volné amidy a jejich reaktivní deriváty a způsoby použité pro kondenzaci jsou zcela analogické s tím, co je popsáno pod způsobem a) pro přípravu amidické vazby prováděnou ze sloučenin obecných vzorců II a III, pokud se zde používají karboxylové kyseliny obecného vzorce IV místo sloučenin obecného vzorce II a aminosloučeniny obecného vzorce lila se používají místo sloučenin obecného vzorce III.
Uvolnění funkčních skupin, které jsou chráněny chránícími skupinami ve výsledných sloučeninách obecného vzorce I, které obsahují chráněné skupiny, se provede za použití jedné nebo více metod popsaných ve způsobu f).
-45CZ 290123 B6
Způsob c) (příprava amidické vazby)
Ve výchozích materiálech obecných vzorců V a VI se funkční skupiny, s výjimkou skupin, které se účastní reakce nebo které nereagují za reakčních podmínek, chrání nezávisle na sobě chránícími skupinami.
Chrániči skupiny, volné karboxylové kyseliny a jejich reaktivní deriváty, volné aminy a jejich reaktivní deriváty a způsoby použité pro kondenzaci jsou zcela analogické s tím, co je popsáno pod způsobem a) pro přípravu amidické vazby prováděnou ze sloučenin obecných vzorců II a III, pokud se zde používají karboxylové kyseliny obecného vzorce V místo sloučenin obecného vzorce II a aminosloučeniny obecného vzorce VI se používají místo sloučenin obecného vzorce III.
Kromě reaktivních derivátů analogických se způsobem a) může být reaktivním derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce V rovněž odpovídající γ-lakton obecného vzorce XXA
HN l Rt «a (XXA),
(zejména obecného vzorce XXA')
Rí HS) HN l Ri r3 (XXA') ,
kde mají zbytky Rb R2 a R3 významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I. Reakce se provádí přímo pro získání konečného produktu za přítomnosti organické kyseliny, která je mírná, například substituované nebo (výhodně) nesubstituované nižší alkanové kyseliny, jako je trihalogenoctová kyselina, například trichloroctová kyselina, nebo zejména kyselina octová, nebo jiné organické kyseliny o podobné kyselosti, například 2-hydroxypyridin, při výhodných teplotách mezi 10 a 100 °C, zejména mezi 60 a 100 °C, za přítomnosti nebo výhodně za nepřítomnosti rozpouštědel, výhodně za nepřístupu vzduchu, například v tlakových nádobách (bomb tubes). Výhodně se sloučenina obecného vzorce VI, zejména VI', potom použije v mírném nadbytku, například v 1,01-násobném až 4-násobném molámím nadbytku, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce XXA, zejména XXA', přičemž mírná organická kyselina se na druhou stranu výhodně použije v mírném nadbytku, v ekvimolámím množství nebo v mírném deficitu vzhledem ke sloučenině obecného vzorce VI, zejména VI', například v 0,3-násobném až 2-násobném molámím poměru.
Uvolnění funkčních skupin, které jsou chráněny chránícími skupinami ve výsledných sloučeninách obecného vzorce I, které obsahují chráněné skupiny, se provede za použití jedné nebo více metod popsaných ve způsobu f).
-46CZ 290123 B6
Způsob d) (příprava amidické vazby)
Ve výchozích materiálech obecných vzorců VII a VIII se funkční skupiny, s výjimkou skupin, které se účastní reakce nebo které nereagují za reakčních podmínek, chrání nezávisle na sobě chránícími skupinami.
Chrániči skupiny, volné karboxylové kyseliny a jejich reaktivní deriváty, volné aminy a jejich reaktivní deriváty a způsoby použité pro kondenzaci jsou zcela analogické stím, co je popsáno pod způsobem a) pro přípravu amidické vazby prováděnou ze sloučenin obecných vzorců II a III, pokud se zde používají karboxylové kyseliny obecného vzorce VII místo sloučenin obecného vzorce II a aminosloučeniny obecného vzorce VIII se používají místo sloučenin obecného vzorce III.
Uvolnění funkčních skupin, které jsou chráněny chránícími skupinami ve výsledných sloučeninách obecného vzorce I, které obsahují chráněné skupiny, se provede za použití jedné nebo více metod popsaných ve způsobu f).
Způsob e) (příprava etherové vazby - nukleofilní substituce)
Ve výchozích materiálech obecných vzorců IX, X a Xa se funkční skupiny, s výjimkou skupin, které se účastní reakce nebo které nereagují za reakčních podmínek, chrání nezávisle na sobě chránícími skupinami.
Chrániči skupiny a způsoby jejich zavádění odpovídají tomu, co je popsáno pod způsobem a).
Při nukleofilní substituci buďto v případě (i) sloučenina obecného vzorce IX obsahuje volnou hydroxylovou skupinu, která se má etherifikovat a Wi ve sloučenině obecného vzorce X představuje odštěpitelnou skupinu, nebo v případě (ii) je sloučenina obecného vzorce IX ve formě reaktivního derivátu a podrobí se reakci s hydroxylovou skupinou, která se má etherifikovat. V tomto kontextu se hydroxylová skupina, která se má podrobit reakci, příslušné hydroxylové sloučeniny, přemění na svůj alkoxid buďto in šitu, nebo v předchozí, nezávislé reakci. V alkoxidu je hydroxylová skupina (-OH) přítomná ve formě aniontu (jako -O, přičemž vhodným protiiontem je v principu kovový kation, jako je kation alkalického kovu, například K+, Cs+ nebo zejména Na+.
Odštěpitelnou skupinou Wi je zejména nukleofugní odštěpitelná skupina, vybraná ze souboru zahrnujícího hydroxylové skupiny esterifikované silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, jako je hydroxylová skupina, která je esterifikovaná minerální kyselinou, například halogenovodíkovou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková, nebo silnou organickou sulfonovou kyselinou jako je nižší alkansulfonová kyselina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná, například halogenem, jako je fluor, nebo aromatickou sulfonovou kyselinou, například benzensulfonovou kyselinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, jako je methylová skupina, halogenem, jako je brom, nebo/a nitroskupinou, například methansulfonovou, p-bromtoluensulfonovou nebo p-toluensulfonovou kyselinou, a hydroxylovou skupinu esterifikovanou azidovodíkovou kyselinou. Rovněž je možné připravit příslušnou sloučeninu in šitu substitucí jednoho odpovídajícího zbytku Wb například chloru, jiným zbytkem WI; například jodem (výhodně za použití jodidu alkalického kovu, jako je jodid sodný) a následně pokračovat reakcí ve výsledné reakční směsi.
V reaktivním derivátu sloučeniny obecného vzorce IX je místo hydroxylové skupiny přítomná odštěpitelná skupina, jako jsou skupiny popsané bezprostředně výše pro Wj.
Etherifíkace se výhodně provádí za přítomnosti relativně mírné báze, jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný nebo draselný, silné báze, například báze obsahující
-47CZ 290123 B6 hydroxid, jako je hydroxid kovu, například hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo draselný nebo zejména za použití alkoxidu příslušné hydroxysloučeniny s kovem, nebo za jeho připravení in šitu, za přítomnosti silné báze, například hydridu alkalického kovu, jako je hydrid sodný, nebo za přítomnosti alkalického kovu, jako je sodík za nepřítomnosti nebo za přítomnosti vhodných rozpouštědel nebo směsí rozpouštědel, zejména aprotických rozpouštědel, například l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu, etheru, jako je diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, karboxamidu, jako je dimethylformamid, nebo směsi dvou nebo více z těchto rozpouštědel, při teplotách mezi 0 °C a teplotou varu pod zpětným chladičem, zejména mezi 20 °C a teplotou varu pod zpětným chladičem, pokud je to nutné v atmosféře chránícího plynu, jako je dusík nebo argon.
V závislosti na reakčních podmínkách může substituce probíhat jako nukleofilní substituce prvního nebo druhého řádu.
Jelikož je při reakci podle způsobu e) možná řada vedlejších reakcí (například racemizace vytvářením karbaniontů atd.), lze tento způsob někdy provádět pouze za velmi přesně řízených reakčních podmínek (například opatrné přidávání báze, která se používá, nebo příslušného alkoxidu atd.). Možné interferující reakce a vhodné reakční podmínky jsou odborníkovi zřejmé. Z výhodného provedení způsobu podle vynálezu pro přípravu sloučenin obecného vzorce I je z těchto důvodů způsob e) vyloučen.
Uvolnění funkčních skupin, které jsou chráněny chránícími skupinami ve výsledných sloučeninách obecného vzorce I, které obsahují chráněné skupiny, se provede za použití jedné nebo více metod popsaných ve způsobu f).
Způsob f) (odstranění chránících skupin)
Odstranění chránících skupin, které nejsou složkami požadovaného konečného produktu obecného vzorce I, například chránících skupin karboxylové skupiny, aminoskupiny, hydroxylové skupiny nebo/a merkaptoskupiny, se provede o sobě známým způsobem, například za použití solvolýzy, zejména hydrolýzy, alkoholýzy nebo acidolýzy, nebo pomocí redukce, zejména hydrogenolýzy, nebo pomocí jiných redukčních činidel, a rovněž fotolýzy, postupně nebo současně, přičemž je rovněž možné použít enzymových metod. Odstranění chránících skupin je popsáno například ve standardních pracích, které jsou uvedeny výše v části zabývající se chránícími skupinami.
Tak chráněnou karboxylovou skupinu, například nižší alkoxykarbonylovou skupinu (která je výhodně rozvětvený v poloze 1), jako je terc.(nižší)alkoxykarbonylová skupina, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, která je substituovaná v poloze 2 trisubstituovanou silylovou skupinou nebo v poloze 1 nižší alkoxylovou skupinou nebo nižší alkylthioskupinou, nebo difenylmethoxykarbonylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná, lze přeměnit na volnou karboxylovou skupinu reakcí s vhodnou kyselinou, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, pokud je to žádoucí za přidání nukleofilní kyseliny, jako je fenol nebo anisol. Benzyloxykarbonylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná, lze například uvolnit pomocí hydrogenolýzy, tj. reakcí s vodíkem za přítomnosti kovového katalyzátoru hydrogenace, jako je palladium jako katalyzátor. Kromě toho vhodně substituovanou benzyloxykarbonylovou skupinu, jako je 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, lze rovněž přeměnit na volnou karboxylovou skupinu redukcí, například reakcí s dithionitem alkalického kovu, jako je natrium-dithionit, nebo s redukujícím kovem, například zinkem, nebo redukující solí kovu, jako je chromnatá sůl, například chlorid chromnatý, obvykle za přítomnosti činidla uvolňujícího vodík, které, společně s kovem, může vytvářet nascentní vodík, jako je kyselina, zejména vhodná karboxylová kyselina, jako je nižší alkankarboxylová kyselina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná například hydroxylovou skupinou, například kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina glykolová, kyselina difenylglykolová, kyselina mléčná, kyselina mandlová, kyselina 4-chlormandlová nebo kyselina vinná, nebo
-48CZ 290123 B6 alkohol nebo thiol, přičemž se výhodně přidává voda. Pomocí reakce s redukujícím kovem nebo solí kovu, jak jsou popsány výše, lze na volnou karboxylovou skupinu přeměnit rovněž 2-halogen(nižší)alkoxykarbonylovou skupinu (pokud je to žádoucí po přeměnění 2-brom(nižší)alkoxykarbonylové skupiny na odpovídající 2-jod(nižší)alkoxykarbonylovou skupinu) nebo aroylmethoxykarbonylovou skupinu. Aroylmethoxykarbonylovou skupinu lze štěpit reakcí s nukleofilním činidlem, výhodně činidlem tvořícím sůl, jako je thiofenoxid sodný nebo jodid sodný. Karboxylovou skupinu lze rovněž uvolnit z l-aryl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny, například arylmethoxykarbonylové skupiny, jako je benzyloxykarbonylová skupina, hydrolýzou za přítomnosti báze, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný nebo draselný. 2-(trisubstituovaný silyl)-(nižší)alkoxykarbonylovou skupinu, jako je 2—tri(nižší)alkylsilyl(nižší)alkoxykarbonylová skupina lze rovněž přeměnit na volnou karboxylovou skupinu reakcí se solí kyseliny fluorovodíkové, která poskytuje fluoridový anion, jako je fluorid alkalického kovu, například fluorid sodný nebo draselný, za nepřítomnosti nebo přítomnosti makrocyklického polyetherů („crown-etheru“) nebo fluorid organické kvartémí báze, jako je tetra(nižší)alkylamonium-fluorid nebo tri(nižší)alkylaryl(nižší)alkylamonium-fluorid, například tetraethylamonium-fluorid nebo tetrabutylamonium-fluorid, za přítomnosti aprotického, polárního rozpouštědla, jako je dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid nebo N,N-dimethylacetamid. Karboxylovou skupinu, která je chráněná jako organická silyloxykarbonylová skupina, jako je tri(nižší)alkylsilyloxykarbonylová skupina, například trimethylsilyloxykarbonylová skupina, lze uvolnit solvolyticky běžným způsobem, například přidáním vody, alkoholu nebo kyseliny, nebo kromě toho fluoridu, jak je popsán výše. Esterifikovanou karboxylovou skupinu lze rovněž uvolnit enzymaticky, například za použití esteras nebo vhodných peptidáz, například esterifikovaný arginin nebo lyzin, jako je methylester lyzinu, za použití trypsinu. Karboxylovou skupinu, která je chráněná jako vnitřní ester, jako je γ-lakton, lze uvolnit hydrolýzou za přítomnosti báze obsahující hydroxid, jako je hydroxid kovu alkalické zeminy nebo zejména hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný, přičemž se současně uvolní odpovídající chráněná hydroxylová skupina.
Chráněná aminoskupina se uvolní o sobě známým způsobem, který se liší v závislosti na povaze chránících skupin, výhodně za použití solvolýzy nebo redukce. Nižší alkoxykarbonylaminoskupinu, jako je terc.butoxykarbonylaminoskupina, lze štěpit za přítomnosti kyselin, například minerálních kyselin, například halogenovodíkové kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, zejména kyselina bromovodíková, nebo kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné, výhodně kyseliny chlorovodíkové, nebo relativně silných organických kyselin, jako je kyselina mravenčí, kyselina trichloroctová nebo kyselina trifluoroctová, v polárních rozpouštědlech, například vodě nebo karboxylové kyselině, jako je kyselina octová nebo kyselina mravenčí, halogenovaných uhlovodících, jako jsou chlorované nižší alkany, například dichlormethan nebo chloroform, nebo etherech, výhodně cyklických etherech, jako je dioxan, nebo organických karboxylových kyselinách, kapalných při reakční teplotě, bez přítomnosti rozpouštědla, například v kyselině mravenčí. 2-halogen(nižší)alkoxykarbonylaminoskupiny (pokud je to žádoucí, po přeměně 2-brom(nižší)alkoxykarbonylaminoskupiny na 2-jod(nižší)alkoxykarbonylaminoskupinu), aroylmethoxykarbonylaminoskupiny nebo 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupiny lze štěpit například reakcí s vhodným redukčním činidlem, jako je zinek za přítomnosti vhodné karboxylové kyseliny, jako je vodná kyselina octová. Aroylmethoxykarbonylaminoskupinu lze též štěpit reakcí s nukleofilním činidlem, výhodně tvořícím sůl, jako je thiofenoxid sodný, a 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupinu též reakcí s dithionitem alkalického kovu, například dithionitem sodným. Substituované nebo nesubstituované difenylmethoxykarbonylaminoskupiny, terc.(nižší)alkoxykarbonylaminoskupiny nebo 2-(trisubstituovaný silyl)-(nižší)alkoxykarbonylaminoskupiny, jako jsou 2-tri(nižší)alkylsilyl(nižší)alkoxykarbonylaminoskupiny, lze štěpit reakcí s vhodnou kyselinou, například kyselinou mravenčí nebo kyselinou trifluoroctovou, například v halogenovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid nebo chloroform (zejména pokud hydroxylová skupina, která je současně chráněna benzylovou skupinou, nemá být uvolněna), l-aryl(nižší)alkoxykarbonylaminoskupinu, jako je substituovaná nebo nesubstituovaná benzyloxykarbonylaminoskupina, lze například štěpit pomocí hydrogenolýzy, tj. reakcí s vodíkem za přítomnosti vhodného katalyzátoru hydrogenace, jako je
-49CZ 290123 B6 palladium jako katalyzátor, například za navázání na nosič, jako je uhlík, výhodně v polárních rozpouštědlech, jako jsou di(nižší)alkyl(nižší)alkanoylamidy, například dimethylformamid, ethery, jako jsou cyklické ethery, například dioxan, estery, jako jsou (nižší)alkyl—(nižší)alkanoáty, například ethylacetát, nebo alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo propanol, přičemž zejména výhodný je methanol, výhodně například při teplotě místnosti, substituované nebo nesubstituované triarylmethylaminoskupiny nebo formylaminoskupiny lze štěpit například reakcí s kyselinou, jako je minerální kyselina, například kyselinou chlorovodíková, nebo organická kyselina, například kyselina mravenčí, kyselina octová nebo kyselina trifluoroctové, pokud je to žádoucí za přítomnosti vody, a trifenylaminomethylovou skupinu lze štěpit zejména pomocí hydrogenolýzy za použití cenného kovu nebo oxidu cenného kovu jako katalyzátoru, jako je platina, palladium, nebo zejména hydroxid palladia, přičemž katalyzátor je výhodně navázán na nosič, jako je uhlík, silikagel nebo oxid hlinitý, v inertních rozpouštědlech, jako je ester, nebo výhodně (nižší)alkyl-(nižší)alkanoát, jako je ethylacetát, při teplotách od 20 do 80 °C, zejména od 50 do 70 °C, pokud je to žádoucí za zvýšeného tlaku, například mezi přibližně 0,1 MPa a 1 MPa, a aminoskupinu, která je chráněná jako silylaminoskupina, lze uvolnit například pomocí hydrolýza nebo alkoholýzy. Aminoskupinu, která je chráněná 2-halogenacetylovou skupinou, například 2-chloracetylovou skupinou, lze uvolnit reakcí s thiomočovinou za přítomnosti báze, nebo s thioxidem, jako je thioxid alkalického kovu thiomočoviny, a následnou solvolýzou, jako je alkoholýza nebo hydrolýza, výsledného produktu substituce. Aminoskupinu, která je chráněná 2-(trisusbtituovaný silyl)-(nižší)alkoxykarbonylovou skupinou, jako je 2-tri(nižší)alkylsilyl(nižší)alkoxykarbonylová skupina, lze rovněž přeměnit na volnou aminoskupinu reakcí se solí fluorovodíkové kyseliny poskytující fluoridový aniont, jak je popsáno výše v souvislosti s uvolňováním odpovídajícím způsobem chráněné karboxylové skupiny. Silylovou skupinu, jako je trimethylsilylová skupina nebo terc.butyldimethylsilylová skupina, která je navázaná přímo na heteroatom, jako je dusík, lze rovněž odštěpit pomocí fluoridových iontů, výhodně za použití fluoridu organické, kvartémí dusíkaté báze, jako je tetra(nižší)alkylamonium-fluorid nebo tri(nižší)alkylaryl(nižší)alkylamonium-fluorid, například tetraethylamonium-fluorid nebo tetrabutylamonium-fluorid, za přítomnosti aprotického polárního rozpouštědla, jako je dimethylsulfoxid nebo Ν,Ν-dimethylacetamid, nebo zejména ether, jako je tetrahydrofuran, při teplotách mezi 0 a 50 °C, zejména například při teplotě místnosti.
Aminoskupina, která je chráněná ve formě azidoskupiny, se převede na volnou aminoskupinu například pomocí redukce například pomocí katalytické hydrogenace vodíkem za přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, jako je oxid platiny, palladium nebo Raney-nikl, pomocí redukce merkaptosloučeninami, jako je dithiothreitol nebo merkaptoethanol, nebo reakcí se zinkem za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová. Katalytická hydrogenace se výhodně provádí v inertním rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík, například methylenchlorid, nebo rovněž ve vodě nebo směsi vody a organického rozpouštědla, jako je alkohol nebo dioxan, při teplotě přibližně od 20 °C do 25 °C, nebo též za chlazení nebo zahřívání.
Hydroxylová skupina nebo merkaptoskupina, která je chráněná vhodnou acylovou skupinou, tri(nižší)alkylsilylovou skupinou nebo substituovanou nebo nesubstituovanou l-aryl(jako je l-fenyl)-(nižší)alkylovou skupinou, se uvolní analogickým postupem jako odpovídajícím způsobem chráněná aminoskupina. Hydroxylová skupina nebo merkaptoskupina, která je chráněná 2,2-dichloracetylovou skupinou se uvolní například bazickou hydrolýzou, zatímco hydroxylová skupina nebo merkaptoskupina, která je chráněná terc.(nižší)alkylovou skupinou nebo 2-oxa- nebo 2-thiaalifatickým nebo -cykloalifatickým uhlovodíkovým zbytkem se uvolní acidolýzou, například přidáním minerální kyseliny nebo silné karboxylové kyseliny, například kyseliny trifluoroctové. Hydroxylová skupina, která je chráněná benzyloxyskupinou, se uvolní například pomocí hydrogenolýzy, tj. reakcí s vodíkem za přítomnosti vhodného katalyzátoru hydrogenace, jako je palladium jako katalyzátor, například navázaného na nosič, jako je aktivní uhlí, výhodně v polárních rozpouštědlech, jako jsou di(nižší)alkyl(nižší)alkanoylamidy, například dimethylformamid, ethery, jako jsou cyklické ethery, například dioxan, estery, jako jsou (nižší)alkylalkanoáty, například ethylacetát, chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan nebo
-50CZ 290123 B6 alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo propanol, přičemž zejména výhodný je methanol, nebo směsích dvou nebo více těchto rozpouštědel, výhodně například při teplotě místnosti. Merkaptoskupinu, která je chráněná pyridyldifenylmethylovou skupinou lze například uvolnit rtuťnatými solemi při pH 2 - 6 nebo pomocí směsi zinku a kyseliny octové nebo elektrolytickou redukcí, acetamidomethylovou skupinou a isobutyrylamidomethylovou skupinou například pomocí reakce s rtuťnatými solemi při pH 2 - 6, 2-chloracetamidomethylovou skupinou například pomocí 1-piperidinothiokarboxamidu, S-ethylthioskupinou, S-terc.butylthioskupinou a S-sulfoskupinou například pomocí thiolýzy thiofenolem, thioglykolovou kyselinou thiofenoxidem sodným nebo 1,4-dithiothreitolem. Dvě hydroxylové skupiny, nebo sousedící aminoskupinu a hydroxylovou skupinu, které jsou společně chráněny pomocí dvojvazné chránící skupiny, výhodně například methylenové skupiny, která je substituovaná jednou nebo dvakrát nižší alkylovou skupinou, nižší alkylidenové skupiny, například isopropylidenové skupiny, cykloalkylidenové skupiny, například cyklohexylidenové skupiny, nebo benzylidenové skupiny, lze uvolnit pomocí kyselé solvolýzy, zejména za přítomnosti minerální kyseliny nebo silné organické kyseliny. Tri(nižší)alkylsilylová skupina se podobně odštěpí pomocí acidolýzy, například pomocí minerální kyseliny, výhodně kyseliny fluorovodíkové, nebo silné karboxylové kyseliny. Hydroxylovou skupinu lze rovněž výhodně zbavit tri(nižší)alkylsilyloxyskupiny reakcí se solí fluorovodíkové kyseliny poskytující fluoridový aniont, jako je fluorid alkalického kovu, například fluorid sodný nebo draselný, za nepřítomnosti nebo přítomnosti makrocyklického polyetheru („crown-etheru“) nebo s fluoridem organické kvartémí báze, jako je tetra(nižší)alkylamonium-fluorid nebo tri(nižší)alkylaryl(nižší)alkylamonium-fluorid, například tetraethylamonium-fluorid nebo tetrabutylamonium-fluorid, za přítomnosti aprotického polárního rozpouštědla, jako je dimethylsulfoxid nebo Ν,Ν-dimethylacetamid. 2-halogen(nižší)alkoxykarbonylová skupina se odstraní pomocí výše uvedených redukčních činidel, například redukujícího kovu, jako je zinek, redukujících kovových solí, jako jsou chromnaté soli, nebo pomocí sloučenin síry, například natrium-dithionitu nebo výhodně sulfidu sodného nebo sulfidu uhličitého. Esterifikované hydroxylové skupiny, například nižší alkanoyloxylové skupiny, jako je acetyloxyskupina, lze rovněž uvolnit pomocí esteras, zatímco acylovanou aminoskupinu lze například uvolnit za použití vhodných peptidáz.
Teploty pro uvolnění chráněných funkčních skupin leží výhodně mezi -80 °C a teplotou varu reakční směsi, zejména mezi -80 a 110 °C, zvláště výhodně mezi -20 a 50 °C, například mezi 10 a 35 °C, jako je například teplota místnosti, nebo při teplotě od 80 °C do teploty varu dané reakční směsi, například přibližně při teplotě 100 °C.
Pokud je přítomno několik chráněných funkčních skupin, vybírají se chráněné skupiny pokud je to žádoucí tak, aby bylo možné současně odštěpit více než jednu takovou skupinu, například acidolyticky, jako pomocí reakce s kyselinou trifluoroctovou, nebo s vodíkem a katalyzátorem hydrogenace, jako je palladium na uhlí jako katalyzátor. Opačně lze chránící skupiny vybírat rovněž tak, by nebylo možné odstranit všechny najednou, ale místo toho v požadovaném pořadí, se získáním odpovídajících meziproduktů.
Další kroky způsobů
V dalších krocích způsobů, které se provádějí pokud je to žádoucí, mohou být funkční skupiny výchozích sloučenin, které se nemají účastnit reakce, nechráněné nebo v chráněné formě, například chráněné jednou nebo několika chránícími skupinami uvedenými pod způsobem a). Chránící skupiny lze odstranit, všechny nebo část, za použití jedné z metod popsaných pod způsobem f).
Soli sloučenin obecného vzorce I, které mají alespoň jednu skupinu tvořící sůl, lze připravit o sobě známým způsobem. Tak soli sloučenin obecného vzorce I, které obsahují kyselinou skupinu lze vytvořit například reakcí se sloučeninami kovů, jako jsou soli alkalických kovů vhodných organických karboxylových kyselin, například sodná sůl 2-ethylhexanové kyseliny, s anorganických sloučeninami alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou
-51 CZ 290123 B6 odpovídající hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany, jako je hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný a draselný, s odpovídajícími sloučeninami vápníku nebo s amoniakem, nebo s vhodným organickým aminem, přičemž se výhodně použijí stechiometrická množství nebo pouze malý nadbytek činidla tvořícího sůl. Adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I se získají běžným způsobem, například reakcí s kyselinou nebo vhodným anexovým činidlem. Vnitřní soli sloučenin obecného vzorce I, které obsahují kyselé a bazické skupiny tvořící soli, například volnou karboxylovou skupinu a volnou aminoskupinu, lze vytvořit například pomocí neutralizace solí, jako jsou adiční soli s kyselinami, na izoelektrický bod, například za použití slabých bází, nebo reakcí s iontoměniči.
Soli lze přeměnit na volné sloučeniny běžným způsobem, soli s kovy a amoniové soli lze přeměnit například za použití vhodných kyselin nebo kyselých iontoměničů, a adiční soli s kyselinami lze přeměnit například reakcí s vhodným bazickým činidlem, zejména anorganickými sloučeninami na bázi alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou odpovídající hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany, jako je hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný a draselný, s odpovídajícími sloučeninami vápníku nebo amoniakem nebo vhodným organickým aminem, výhodně při použití stechiometrických množství nebo pouze malého nadbytku činidla tvořícího sůl, ve vhodných rozpouštědlech, například halogenovaných uhlovodících, jako je dichlormethan, za přítomnosti nebo nepřítomnosti vody, nebo pomocí bazických iontoměničů.
Stereoizomemí směsi sloučenin obecného vzorce I, tj. směsi diastereomerů nebo/a enantiomerů, například racemické směsi, lze štěpit na odpovídající izomery o sobě známým způsobem, za použití vhodných způsobů separace. Tak diastereomemí směsi lze například štěpit na jednotlivé diastereomery frakční krystalizací, chromatograficky, dělením pomocí rozpouštědel nebo jinými vhodnými způsoby. Racemáty lze navzájem oddělit po přeměně optických antipodů na diastereomery, například reakcí s opticky aktivními sloučeninami, například opticky aktivními kyselinami nebo bázemi, chromatograficky při použití kolon s materiály opatřenými na povrchu opticky aktivními sloučeninami, nebo pomocí enzymatických postupů, například selektivní reakcí pouze jednoho ze dvou enantiomerů. Toto rozdělení lze provést buďto v případě jednoho z výchozích materiálů, nebo v případě sloučenin obecného vzorce I.
Ve sloučenině obecného vzorce I, ve které jeden ze zbytků Rb R2 nebo R3 nebo několik z těchto zbytků je substituováno l-fenyl(nižší)alkoxylovou skupinou, jako je benzyloxyskupina, lze tento l-fenyl(nižší)alkoxylový zbytek odštěpit jak je popsáno pod způsobem f). Získají se odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je místo l-fenyl(nižší)alkoxylové skupiny přítomná hydroxylová skupina.
V získatelné sloučenině obecného vzorce I lze karboxylovou skupinu, která je přítomná ve volné formě nebo v reaktivní formě, esterifikovat, nebo lze esterifikovanou karboxylovou skupinu přeměnit na volnou karboxylovou skupinu.
Pro esterifikací karboxylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce I lze použít volná kyselina, pokud je to žádoucí, nebo lze volnou kyselinu přeměnit na jeden z reaktivních derivátů specifikovaných výše pod způsobem a) a podrobit ji reakci s odpovídajícím alkoholem, nebo lze pro esterifikací volnou kyselinu nebo její reaktivní sůl, například sůl s cesiem, podrobit reakci s reaktivním derivátem alkoholu. Například lze sůl karboxylové kyseliny cesiem podrobit reakci shalogenidem nebo esterem organické sulfonové kyseliny odpovídajícím tomuto alkoholu (s halogenem nebo zbytkem organické sulfonové kyseliny, jako je kyselina toluensulfonová, místo hydroxylové skupiny). Esterifikací karboxylové skupiny lze rovněž provést za použití běžných alkylačních činidel, například za použití diazomethanu, nižších alkylhalogenidů, esterů sulfonových kyselin, Meerweinových solí nebo 1-substituovaných 3-aryltriazenů.
Pro přeměnu esterifikované karboxylové skupiny na volnou karboxylovou skupinu lze použít jeden ze způsobů popsaných výše v souvislosti s odstraňováním chránících skupin karboxylové
-52CZ 290123 B6 skupiny, nebo, pokud je to žádoucí, pomocí alkalické hydrolýza za běžných podmínek, jako jsou podmínky specifikované pod způsobem f), výhodně za přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid lithný, ve vhodných rozpouštědlech, jako jsou alkoholy, například methanol nebo ethanol, voda nebo jejich směsi.
(Nižší)alkoxykarbonyl(nižší)alkoxylovou skupinu, která je přítomná jako substituent, například fenylové nebo naftylové skupiny R2 nebo/a R3, lze přeměnit redukčně na hydroxy(nižší)alkoxylovou skupinu (ve které nižší alkylový zbytek obsahuje alespoň 2 atomy uhlíku) například redukci s komplexními hydridy, které selektivně redukují karbonylesterovou skupinu za vhodných reakčních podmínek, například za použití lithiumborohydridu v 1,2-dimethoxyethanu při teplotách do 0 °C do teploty' varu pod zpětným chladičem, výhodně při teplotě přibližně 15 až 30 °C.
Ve sloučenině obecného vzorce I lze volnou aminoskupinu nebo aminoskupinu, která je přítomná, acylovat, například pro zavedení nižšího alkoxykarbonylového zbytku na dusík piperidinylkarbonylové skupiny ve významu symbolu Rb Acylace se provádí analogicky se způsoby popsanými výše pod způsobem a) nebo analogicky s jedním ze způsobů popsaných pro chránící skupiny.
V získatelné sloučenině obecného vzorce I, ve které mají substituenty výše uvedené významy a je přítomná alespoň jedna volná hydroxylová skupina, a další funkční skupiny jsou přítomné, pokud je to nutné, v chráněné formě, lze volnou hydroxylovou skupinu, například hydroxylovou skupinu na fenylovém nebo naftylovém zbytku ve významu symbolu R2 nebo/a na fenylovém nebo naftylovém zbytku ve významu symbolu R3 etherifikovat, přičemž tuto hydroxylovou skupinu lze etherifikovat zbytkem nižšího alkanolu, fenyl(nižší)alkanolu, (nižší)alkoxykarbonyl(nižší)alkanolu, karbamoyl(nižší)alkanolu, pyridyl(nižší)alkanolu, kyan(nižší)alkanolu nebo (nižší)alkoxy(nižší)alkanolu, přičemž uvedené alkoholy se výhodně použijí ve formě, ve které je místo hydroxylové skupiny přítomná nukleofugní odštěpitelná skupina, například jak je definovaná pro W] v případě sloučenin obecného vzorce X.
Etherifikaci lze provádět analogicky s podmínkami způsobu podle způsobu e) a výhodně se provádí za použití diazomethanu nebo (nižší)alkyl—, fenyl(nižší)alkyl-, (nižší)alkoxy(nižší)alkyl-, karbamoyl(nižší)alkyl-, pyridyl(nižší)alkyl-, kyan(nižší)alkyl- nebo (nižší)alkoxy(nižší)alkylhalogenidů nebo -sulfonesterů. Reakce se výhodně provádí za použití příslušných (nižší)alkyl-, fenyl(nižší)alkyl- (nižší)alkoxy(nižší)alkyl-, karbamoyl(nižší)alkyl-, pyridyl(nižší)alkyl—, kyan(nižší)alkyl- nebo (nižší)alkoxy(nižší)alkylhalogenidů, jako jsou -jodidy, -bromidy nebo -chloridy, za přítomnosti bází, výhodně hydroxylové báze, zejména bazického hydroxidu kovu, jako je hydroxid sodný nebo draselný, nebo zejména uhličitanu kovu nebo hydrogenuhličitanu kovu, jako je uhličitan sodný, draselný nebo přednostně česný, ve vhodných rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, například vN,N-di(nižší)alkyl(nižší)alkanoylamidech, jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid, ketonech, jako jsou nižší alkanony, například aceton, nebo etherech, jako je dioxan, nebo jejich směsích, při teplotách mezi -10 °C do teploty varu pod zpětným chladičem, výhodně od 0 do 60 °C, například od přibližně 0 do 50 °C.
Ve sloučenině obecného vzorce I lze skupiny, které jsou přítomné a které odpovídají chránícím skupinám, nebo kromě toho vhodné zbytky Rb s výjimkou vodíku, odstranit za použití jednoho ze způsobů specifikovaných pod způsobem f), zejména pomocí hydrolýzy, například za přítomnosti bází, jako jsou hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například hydroxid sodný, nebo kyselin, jako jsou organické kyseliny nebo minerální kyseliny, například kyseliny halogenovodíkové, jako je kyselina chlorovodíková. Hydrolýza se provádí za běžných podmínek, například ve vodném roztoku nebo v bezvodých rozpouštědlech, zejména etherech, jako je dioxan, při teplotách mezi -50 °C a teplotou varu odpovídajících reakčních směsí pod zpětným chladičem, například mezi 0 °C a 50 °C, výhodně za přítomnosti chránícího plynu, jako je argon nebo dusík, nebo pomocí hydrogenolýzy (například v případě benzyloxykarbonylových
-53CZ 290123 B6 zbytků), výhodně v polárních rozpouštědlech, jako jsou alkoholy, například methanol nebo ethanol, nebo esterech, jako jsou (nižší)alkyl(nižší)alkanoáty, například ethylacetát, při výše uvedených teplotách a za přítomnosti vhodných katalyzátorů hydrogenace, jako je palladium jako katalyzátor, které jsou výhodně navázány na nosič, jako je aktivní uhlí.
Ve sloučeninách obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R2 nebo R3 představuje fenylovou skupinu nebo/aje přítomen jeden nebo několik dalších fenylových kruhů, přičemž tyto fenylové zbytky mohou být rovněž v každém případě substituovány, jak je popsáno výše, lze odpovídající fenylový zbytek (nebo fenylové zbytky) selektivně hydrogenovat pro vytvoření 10 odpovídajících cyklohexylových zbytků. Hydrogenace se výhodně provádí za přítomnosti katalyzátoru, který umožňuje selektivní hydrogenaci dvojných vazeb za přítomnosti amidické vazby, zejména katalyzátoru, který tvoří oxidy těžkých kovů, jako je směs oxidu rhoditého a oxidu platinového jako katalyzátor, podle Nishimury (S. Nishimura, Bull. Chem. Soc. Japan 33, 566 (1960)) ve vhodných rozpouštědlech, zejména vodě, alkoholech, jako je methanol nebo 15 ethanol, esterech, jako je ethylacetát, nebo etherech, jako je dioxan, například v methanolu, při teplotách od 0 do 150 °C, výhodně od 10 do 50 °C, například při teplotě místnosti, při tlaku vodíku od 1 až 5000 kPa, například za standardního tlaku nebo nízkého tlaku.
Ve sloučenině obecného vzorce I, ve které je alespoň jedním ze zbytků R2 nebo R3 cyklo20 hexenylová skupina, lze odpovídající cyklohexenylový zbytek selektivně hydrogenovat pro získání odpovídajícího cyklohexylového zbytku, ve vhodných rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, výhodně rozpuštěné v alkoholu, jako je methanol nebo ethanol, esteru, například (nižší)alkyl(nižší)alkanoátu, jako je ethylacetát nebo směsi těchto rozpouštědel, za přítomnosti katalyzátoru, například palladia, který je výhodně navázán na nosič, jako je uhlí, výhodně aktivní 25 uhlí, výhodně při teplotách mezi 10 a 50 °C, výhodně při teplotě místnosti, za mírně zvýšeného nebo sníženého tlaku, nebo výhodně při standardním tlaku.
Ve sloučenině obecného vzorce I, kde jsou navázány nitroskupiny na aromatické zbytky (arylové zbytky), zejména pokud Rj představuje arylsulfonylovou skupinu, která má jeden nebo několik 30 nitrosubstituentů, jako je 4-nitrobenzensulfonylová skupina, lze nitroskupinu redukovat na aminoskupinu zejména pomocí hydrogenace ve vhodných rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, výhodně rozpuštěné v alkoholu, jako je methanol nebo ethanol, esteru, například (nižší)alkyl(nižší)alkanoátu, jako je ethylacetát nebo směsi těchto rozpouštědel, za přítomnosti katalyzátoru, například skeletového katalyzátoru, jako je Raney-nikl, výhodně při teplotách mezi 35 10 a 50 °C, zejména při teplotě místnosti, za mírně zvýšeného nebo sníženého tlaku, nebo výhodně při standardním tlaku.
Farmaceutické přípravky a způsoby
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I, zejména obecného vzorce Γ.
Farmakologicky použitelné sloučeniny podle vynálezu lze použití například pro výrobu farmaceutických přípravků, které obsahují účinné množství účinné sloučeniny společně nebo ve 45 směsi s podstatným množstvím anorganických nebo organických, pevných nebo kapalných, farmaceuticky použitelných nosných látek.
Farmaceutickými přípravky podle vynálezu jsou přípravky pro enterální, jako je nasální, bukální, rektální nebo orální, nebo parenterální, jako je intramuskulámí nebo intravenózní podání savcům 50 (lidem a zvířatům) a obsahují účinnou dávku farmakologicky účinné sloučeniny samotné nebo společně s podstatným množstvím farmaceuticky použitelného nosného materiálu.
Dávka účinné sloučeniny závisí na druhu savce, tělesné hmotnosti, věku a osobním stavu, konkrétních farmakokinetických okolnostech, léčené chorobě a způsobu podání.
-54CZ 290123 B6
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků a způsobu léčení chorob způsobených retroviry, například AIDS nebo jeho předcházející stadia, zejména pokud tuto chorobu způsobuje HIV-2- nebo zvláště HIV-1, nebo kromě toho pro léčení analogických chorob nebo jejich předcházejících stádií u jiných savců než člověka, které jsou způsobeny například SIV u opic nebo FIV u koček, přičemž je výhodně ve farmaceutickém přípravku, který je vhodný pro podání savci, zejména lidem pro léčení retrovirových chorob, jako je výhodné AIDS, nebo kromě toho analogických chorob u jiných savců než člověka, obsaženo množství, které je terapeuticky účinné proti retrovirovým chorobám, jako je AIDS nebo jeho předcházející stadia, nebo analogické choroby u jiných savců než je člověk, nové sloučeniny obecného vzorce I nebo zejména Γ, nebo přičemž podá terapeuticky účinné množství nové sloučeniny obecného vzorce I, nebo zejména Γ, v kombinaci se způsobem léčení, savci, například člověku, který z důvodů jedné zvýše uvedených chorob, zejména AIDS nebo jeho předcházejících stadií, nebo kromě toho, odpovídajících chorob u jiných savců než člověka, potřebuje léčení tohoto typu, v množství, které je terapeuticky účinné proti retrovirovým chorobám, jako je AIDS nebo jeho předcházející stadia, nebo kromě toho odpovídající choroby u jiných savců než člověka. Dávky, které se podávají savcům, například člověku, o tělesné hmotnosti přibližně 70 kg, leží mezi přibližně 3 mg a přibližně 10 g, výhodně mezi přibližně 20 mg a přibližně 4 g, například přibližně 100 mg až 2,5 g na osobu a den, podané výhodně v jedné až třech jednotlivých dávkách, které mohou být například stejně velké. Dětem se obvykle podává poloviční dávka než dospělým. „Terapeuticky účinný“ znamená zejména, že průběh konkrétní choroby lze zpomalit ve srovnání s neléčeným pacientem, že lze výskyt alespoň jednoho symptomu zpozdit nebo jej lze zmírnit, že alespoň jeden typ buněk (například lidské buňky CD4) lze zcela nebo částečně chránit před touto chorobou nebo že chorobu lze dokonce úplně vyléčit.
Farmaceutické přípravky obsahují od přibližně 1 % do přibližně 95 %, výhodně od přibližně 20 % do přibližně 90 %, účinné sloučeniny. Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou být přítomny například ve formě jednotkové dávkovači formy, jako jsou ampule, ampulky, čípky, potahované tablety, tablety nebo kapsle.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem, například za použití běžných solubilizačních, lyofilizačních, mixačních, granulačních nebo potahovacích postupů.
Používají se výhodně roztoky účinné sloučeniny, a kromě toho rovněž suspenze nebo disperze, specificky, a zejména izotonické vodné roztoky, disperze nebo suspenze, které je možné, například v případě lyofilizovaných přípravků, které obsahují účinnou látku samotnou nebo spolu s nosným materiálem, například mannitolem, připravit před použitím. Farmaceutické přípravky lze sterilizovat nebo/a mohou obsahovat pomocné látky, například konzervační přísady, stabilizátory, zesíťující činidla nebo/a emulgátory, solubilizátory, soli regulující osmotický tlak nebo/a pufry, a vyrábějí se o sobě známým způsobem, například za použití běžných postupů solubilizace nebo lyofilizace. Uvedené roztoky nebo suspenze mohou obsahovat látky zvyšující viskozitu, jako je natrium-karboxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, dextran, polyvinylpyrrolidon nebo želatina.
Suspenze v oleji obsahují jako olejovou složku rostlinné, syntetické nebo polosyntetické oleje, které jsou běžné pro injekční použití. Jako oleje tohoto typu lze uvést zejména kapalné estery mastných kyselin, které jako kyselinovou složku obsahují mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem, která obsahuje 8 až 22, výhodně 12 až 22 atomů uhlíku, jako je například kyselina laurová, kyselina tridekanová, kyselina myristová, kyselina pentadekanová, kyselina palmitová, kyselina margarová, kyselina stearová, kyselina arachidonová, kyselina behenová, nebo odpovídající nenasycené kyseliny, například kyselina olejová, kyselina elaidová, kyselina eruková, kyselina brasidová nebo kyselina linoleová, za přidání nebo bez přidání antioxidačních látek, například vitaminu E, β-karotenu nebo 3,5-diterc.butyl-4-hydroxytoluenu. Alkoholová složka těchto esterů mastných kyselin obsahuje nejvýše 6 atomů uhlíku a je jí mono- nebo polyhydroxyalkohol, například monohydroxy-, dihydroxy- nebo trihydroxyalkohol, například methanol,
-55CZ 290123 B6 ethanol, propanol, butanol nebo pentanol, nebo jejich izomery, zejména však glykol a glycerol. Jako příklady je tedy třeba uvést ethyl-oleát, isopropyl-myristát, isopropyl-palmitát, „Labrafil M2375“ (polyoxyethylenglycerol-trioleát od firmy Gattefgossé, Paříž), „Miglyol812“ (triglycerid nasycených mastných kyselin s řetězcem obsahujícím 8 až 12 atomů uhlíku od firmy Huls AG, SRN), zejména však rostlinné oleje, jako je bavlníkový olej, mandlový olej, olivový olej, ricinový olej, sezamový olej, sojový olej a zejména podzemnicový olej.
Příprava injekčních přípravků se provádí běžným způsobem za sterilních podmínek, jako je jejich naplnění do ampulí nebo ampulek, a uzavření těchto nádob.
Farmaceutické přípravky pro orální použití lze získat kombinací účinné sloučeniny s pevnými nosnými látkami, pokud je to žádoucí granulací směsi, která se získá, a, pokud je to žádoucí nebo nutné, po přidání vhodných pomocných látek, vyrobením tablet, jader potahovaných tablet nebo kapslí, nebo též přípravou disperzí, výhodně s fosfolipidy, které se naplní do skleněných ampulek. Účinné sloučeniny lze rovněž začlenit do syntetických nosičů, které je uvolňují v odměřovaném množství nebo rovněž umožňují jejich difúzi.
Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnidla, jako jsou cukry, například laktóza, sacharóza, mannitol nebo sorbitol, přípravky na bázi celulózy nebo/a fosforečnany vápníku, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý a dále pojidla, jako jsou škrobové pasty za použití například kukuřičného škrobu, pšeničného škrobu, rýžového škrobu nebo bramborového škrobu, želatina, tragant, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza nebo/a polyvinylpyrrolidon nebo/a, pokud je to žádoucí, dezintegrační činidla, jako jsou výše uvedené škroby, nebo dále karboxymethylový škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její soli, jako je natrium-alginát. Pomocnými látkami jsou přednostně látky regulující tečení a lubrikační látky, například kyselina orthokřemičitá, mastek, kyselina stearová a její soli, jako je stearát hořečnatý nebo vápenatý nebo/a polyethylenglykol. Jádra potahovaných tablet se opatří vhodnými obaly, které jsou nebo nejsou rezistentní vůči žaludečním šťávám, přičemž se použijí mimo jiné koncentrované roztoky cukrů, které obsahují nebo neobsahují arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a dioxid titanu, roztoky laků ve vhodných organických rozpouštědlech, nebo pro přípravu obalů rezistentních vůči žaludečním šťávám, roztoky vhodných derivátů celulózy, jako je ftalát ethylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy.
Kapslemi jsou tvrdé želatinové kapsle nebo rovněž měkké zavřené kapsle vyrobené ze želatiny a změkčující přísady, jako je glycerol nebo sorbitol. Tvrdé kapsle mohou obsahovat účinnou sloučeninu ve formě granulátu, například obsahujícího plnidla, jako je laktóza, pojidla, jako jsou škroby, nebo/a kluzné látky, jako je mastek nebo stearát hořečnatý, a, pokud je to žádoucí, obsahujícího stabilizátory. V kapslích je účinná sloučenina výhodně suspendována nebo rozpuštěna ve vhodných olejovitých pomocných látkách, jako jsou běžné rostlinné, syntetické nebo polosyntetické oleje. Oleji tohoto typu, které je potřeba zmínit, jsou zejména kapalné estery mastných kyselin, které jako kyselinovou složku obsahují mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem, která obsahuje 8 až 22, výhodně 12 až 22 atomů uhlíku, jako je například kyselina laurová, kyselina tridekanová, kyselina myristová, kyselina pentadekanová, kyselina palmitová, kyselina margarová, kyselina stearová, kyselina arachidonová, kyselina behenová, nebo odpovídající nenasycené kyseliny, například kyselina olejová, kyselina elaidová, kyselina eruková, kyselina brasidová nebo kyselina linoleová, za přidání nebo bez přidání antioxidačních látek, například vitaminu E, β-karotenu nebo 3,5-diterc.butyl-4-hydroxytoluenu. Alkoholová složka těchto esterů mastných kyselin obsahuje nejvýše 6 atomů uhlíku a je jí mono- nebo polyhydroxyalkohol, například monohydroxy-, dihydroxy- nebo trihydroxyalkohol, například methanol, ethanol, propanol, butanol nebo pentanol, nebo jejich izomery, zejména však ethylenglykol nebo propylenglykol a glycerol. Mezi estery mastných kyselin, které je tedy třeba uvést jako příklady, patří ethyl-oleát, isopropyl-myristát, isopropyl-palmitát, „Labrafil M 2375“ (polyoxyethylenglycerol-trioleát od firmy Gattefgossé, Paříž), „Miglyol 812“ (triglycerid nasycených mastných kyselin s řetězcem obsahujícím 8 až 12 atomů uhlíku od firmy Hůls AG, SRN), zejména však
-56CZ 290123 B6 rostlinné oleje, jako je bavlníkový olej, mandlový olej, olivový olej, ricinový olej, podzemnicový olej, sojový olej a zejména sezamový olej. Možné je použít rovněž parafinické oleje. Lze přidat stabilizátory, jako jsou emulgátory, smáčedla nebo povrchově aktivní činidla, pojidla, jako jsou škrobové pasty za použití například kukuřičného škrobu, pšeničného škrobu, rýžového škrobu nebo bramborového škrobu, želatina, tragant, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza (výhodně), natrium-karboxymethylcelulóza, cyklodextrin(y), nebo/a polyvinylpyrrolidon nebo/a antibakteriální činidla. Mezi vhodné emulgátory patří zejména olejová kyselina, neionogenní povrchově aktivní činidla typu polyhydroxyalkoholesterů mastných kyselin, jako je sorbitanmonolaurát, -oleát, -stearát, nebo -palmitát, sorbitan-tristearát nebo -trioleát, polyoxyethylenové adukty polyhydroxyalkoholesterů mastných kyselin, jako je polyoxyethylensorbitanmonolaurát, -oleát, -stearát, -palmitát, -tristearát nebo -trioleát, polyethylenglykolestery mastných kyselin, jako je polyoxyethyl-stearát, polyoxyethylenglykol-(300 nebo 400)-stearát, polyethylenglykol-2000-stearát, zejména blokové polymery ethylenoxidu a propylenoxidu typu Pluronic (Wyandotte Chem. Cor., ochranná známka firmy Basf, SRN) nebo Synperonic (ICI). Pokud není účinná složka rozpustná ve výše uvedených olejích, je výhodně přítomná ve formě suspenze, kde například účinná látka má velikost částic mezi přibližně 1 a 100 pm.
Do tablet nebo obalů potahovaných tablet a plášťů kapslí lze přidávat barviva nebo pigmenty, například pro identifikaci nebo označení různých dávek účinné sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být přítomné buďto samotné nebo v kombinaci s jinými sloučeninami, které jsou účinné proti retrovirům, a používají se jak je uvedeno výše.
Vynález se v souladu s tím rovněž týká postupu nebo způsobu léčení chorob způsobených retroviry, například AIDS nebo jeho předcházejících stádií, zejména pokud chorobu způsobuje HTV-2- nebo zvláště HTV-1-, nebo kromě toho analogických chorob nebo jejich předcházejících stádií, u jiných savců než je člověk, například těch, které způsobují SIV u opic nebo FIV u koček, který zahrnuje podání kombinace, která je terapeuticky účinná proti retrovirovým chorobám, jako je AIDS nebo jeho předcházející stádia, nebo analogické choroby u jiných savců než člověka, a) nové sloučeniny obecného vzorce I nebo zejména Γ (nebo též několika takových sloučenin) a b) jiné sloučeniny, nebo dvou nebo několika takových sloučenin, která je (nebojsou) účinná proti retrovirům, zejména několik nebo výhodně jeden z inhibitorů, uvedených výše jako výhodné, reverzní transkriptasy, nebo zejména retrovirových aspartát-proteas (která je například obsažena ve farmaceutickém produktu nebo přípravku, který je vhodný pro podání savci, zejména člověku, který potřebuje takové ošetření, pro léčení retrovirové choroby, jako je výhodně AIDS nebo též analogické choroby u jiných savců než člověka) v množství, které je terapeuticky účinné proti retrovirovým chorobám, jako je AIDS nebo jeho předcházející stádia, nebo též odpovídající choroby u jiných savců než člověka. Dávky kombinovaných jednotlivých účinných sloučenin, které se podávají savcům, například člověku, o tělesné hmotnosti přibližně 70 kg, leží mezi přibližně 3 mg a přibližně 10 g, výhodně mezi přibližně 20 mg a přibližně 4 g, například přibližně 50 mg až 2,5 g na osobu a den, podané výhodně v jedné až třech jednotlivých dávkách, které mohou být například stejně velké. Dětem se obvykle podává poloviční dávka než dospělým. „Terapeuticky účinný“ znamená zejména, že průběh konkrétní choroby lze zpomalit ve srovnání s neléčeným pacientem, že lze výskyt alespoň jednoho symptomu zpozdit nebo jej lze zmírnit, že alespoň jeden typ buněk (například lidské buňky CD4) lze zcela nebo částečně chránit před touto chorobou nebo že chorobu lze dokonce úplně vyléčit.
Vynález se rovněž týká produktů, které obsahují a) alespoň, a výhodně, jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl, pokud je přítomná skupina tvořící sůl, a b) jednu, dvě (výhodně) nebo několik jiných účinných sloučenin, které jsou účinné proti retrovirům, zejména HIV, jako je HIV-1 nebo HIV-2, vybraných zejména ze souboru zahrnujícího výše uvedené inhibitory reverzní transkriptasy nebo zejména výše zmíněné jiné inhibitory retrovirových aspartát-proteas (zejména inhibitory popsané výše jako výhodné), za přítomnosti nebo nepřítomnosti jednoho nebo několika farmaceuticky přijatelných nosných materiálů, jako kombinovaných přípravků pro současné nebo chronologicky uspořádané použití v rámci takového časového rozpětí, které je
-57CZ 290123 B6 dostatečně malé, aby účinné sloučeniny jak složky a) tak složky b) byly v pacientovi (například v krvi) přítomné současně, pro léčení retrovirové choroby, která odpovídá na účinné sloučeniny tohoto typu. Základní myšlenkou je, že tímto způsobem dochází k synergickému působení.
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které obsahují (výhodně společně) antiretrovirové účinné množství
a) alespoň (a výhodně) jedné sloučeniny obecného vzorce I a
b) jedné nebo několika výše uvedených účinných sloučenin, které jsou účinné proti retrovirům, za přítomnosti nebo za nepřítomnosti jednoho nebo několika farmaceuticky přijatelného nosného materiálu (nebo materiálů), přičemž jsou výhodné účinné sloučeniny popsané výše v každém případě jako výhodné.
Vynález se dále týká použití kombinace a) sloučeniny obecného vzorce I a b) jedné nebo několika z výše uvedených účinných sloučenin, které jsou účinné proti retrovirům (zejména HTV, jako je HTV-1 nebo HTV-2) pro výrobu farmaceutických přípravků pro použití jako prostředků proti retrovirovým infekcím, zejména způsobených HIV, jako je HIV-1 nebo HIV-2, přičemž jsou výhodné účinné sloučeniny popsané výše v každém případě jako výhodné.
Vynález se rovněž týká využití výše zmíněného produktu nebo směsi sloučenin pro použití ve způsobu terapeutického léčení těla člověka nebo zvířete.
V tomto kontextu je složení a výroba farmaceutických přípravků pro jednotlivé složky produktu pro postupné nebo současné podání, nebo pro směsi sloučenin, analogické se složením a výrobou výše uvedených farmaceutických přípravků účinných sloučenin obecného vzorce I.
V každém případě je zejména výhodná kombinace a) sloučeniny obecného vzorce I, kterou je 5(S)-{terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid a b) jedna či dvě z účinných sloučenin, kterými je saquinavir a indinavir.
Účinné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a jiné účinné sloučeniny, které jsou účinné proti retrovirům, mohou být v každém případě nahraženy jejich farmaceuticky použitelnými solemi.
Výchozí materiály
Některé výchozí materiály nebo/a meziprodukty pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou nové.
Výhodně se použijí takové výchozí sloučeniny a vyberou se takové reakční podmínky, že se získají sloučeniny uvedené jako výhodné.
Všechny výchozí materiály lze výhodně připravit analogicky se způsoby uvedenými v příkladech nebo též například jak jsou popsány v EP 0 532 466 (zveřejněné 17. března 1993) nebo EP 0 618 222 (zveřejněné 5. října 1994).
Při přípravě výchozích materiálů volné funkční skupiny, které se nemají účastnit příslušné reakce, mohou být nechráněné, nebo, pokud je to nutné, v chráněné formě, například chráněné chránícími skupinami uvedenými výše pod způsobem a), kteréžto skupiny lze zavést v příslušných stupních analogicky se zde uvedenými způsoby. Chrániči skupiny, nebo chráněné skupiny, lze uvolnit ve vhodných okamžicích analogicky se způsoby popsanými pod způsobem f). Výchozí materiály a meziprodukty, které obsahují skupiny tvořící sůl, lze v každém případě použít jako volné sloučeniny nebo jako soli, a soli lze, v každém stupni, připravit nebo opět přeměnit na volné sloučeniny.
-58CZ 290123 B6
Analogicky se způsoby popsanými výše v případě dalších kroků způsobů lze hydroxylovou skupinou substituované fenylové zbytky ve významu symbolu R2 nebo/a fenylové zbytky ve významu symbolu R3 v meziproduktech etherifikovat, v příslušných reakčních stupních, zbytkem nižšího alkanolu, fenyl(nižší)alkanolu, (nižší)alkoxykarbonyl(nižší)alkanolu, karbamoyl(nižší)alkanolu, pyridyl(nižší)alkanolu, kyan(nižší)alkanolu nebo (nižší)alkoxy(nižší)alkanolu. Etherifikace se výhodně provádí za použití diazomethanu nebo (nižší)alkyl-, fenyl(nižší)alkyl(nižší)-alkoxykarbonyl(nižší)alkyl-, karbamoyl(nižší)alkyl-, pyridyl(nižší)alkyl—, kyan(nižší)alkyl- nebo (nižší)alkoxy(nižší)alkyl-halogenidů nebo -sulfonesterů. Reakce se výhodně provádí za použití příslušných (nižší)alkyl-, fenyl(nižší)alkyl-, (nižší)alkoxykarbonyl(nižší)alkylkarbamoyl(nižší)alkyl-, pyridyl(nižší)alkyl—, kyan(nižší)alkyl- nebo (nižší)alkoxy(nižší)alkylhalogenidů, jako jsou -jodidy, -bromidy nebo -chloridy, za přítomnosti bází, výhodně hydroxylové báze, zejména bazického hydroxidu kovu, jako je hydroxid sodný nebo draselný, nebo zejména uhličitanu kovu nebo hydrogenuhličitanu kovu, jako je uhličitan sodný, draselný nebo přednostně česný, ve vhodných rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, například vN,N-di(nižší)alkyl(nižší)alkanoylamidech, jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid, ketonech, jako jsou nižší alkanony, například aceton, nebo etherech, jako je dioxan, nebo jejich směsích, při teplotách od -10 °C do teploty varu pod zpětným chladičem, výhodně od 0 do 60 °C, například od přibližně 0 do 50 °C.
V meziproduktech, ve kterých alespoň jeden ze zbytků R2 nebo R3 představuje fenylovou skupinu nebo/a je přítomen jeden nebo několik dalších fenylových kruhů, přičemž tyto fenylové zbytky mohou být rovněž v každém případě substituovány, jak je popsáno výše, lze odpovídající fenylový zbytek, ve vhodných reakčních stupních, analogicky se způsoby popsanými výše v případě dalších kroků způsobů, selektivně redukovat, tj. hydrogenovat, pro vytvoření odpovídajících cyklohexylových zbytků. Hydrogenace se výhodně provádí za přítomnosti katalyzátoru, který umožňuje selektivní hydrogenaci dvojných vazeb za přítomnosti peptidické vazby, zejména katalyzátoru, který tvoří oxidy těžkých kovů, jako je směs oxidu rhoditého a oxidu platinového jako katalyzátor, podle Nishimury (S. Nishimura, Bull. Chem. Soc. Japan 33, 566 (1960)) ve vhodných rozpouštědlech, zejména vodě, alkoholech, jako je methanol nebo ethanol, esterech, jako je ethylacetát, nebo etherech, jako je dioxan, například v methanolu, při teplotách od 0 do 150 °C, výhodně od 10 do 50 °C, například při teplotě místnosti, při tlaku vodíku od 1 až 5000 kPa, například za standardního tlaku nebo nízkého tlaku.
V meziproduktech, ve kterých je alespoň jedním ze zbytků R2 nebo R3 cyklohexenylová skupina, lze odpovídající cyklohexenylový zbytek, ve vhodných reakčních stupních, analogicky se způsoby popsanými výše v případě dalších kroků způsobů, selektivně hydrogenovat pro získání odpovídajícího cyklohexylového zbytku, například ve vhodných rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, výhodně rozpuštěné v alkoholu, jako je methanol nebo ethanol, esteru, například (nižší)alkyl(nižší)alkanoátu, jako je ethylacetát nebo směsi těchto rozpouštědel, za přítomnosti katalyzátoru, například palladia, který je výhodně navázán na nosič, jako je uhlí, výhodně aktivní uhlí, výhodně při teplotách mezi 10 a 50 °C, výhodně při teplotě místnosti, za mírně zvýšeného nebo sníženého tlaku, nebo výhodně při standardním tlaku.
Pokud není stereochemie asymetrických atomů uhlíku definována přímo výběrem odpovídajících symbolů vazeb, je konfigurace asymetrických atomů uhlíku, která je v každém případě výhodná, označena v obecných vzorcích označením konfigurace, vybraným z konfigurací (S), (R) a (S,R), které jsou v každém případě uvedeny v závorkách. Kromě toho mohou být místo nich přítomné jiné izomery nebo směsi izomerů.
Karboxylové kyseliny obecných vzorců II a IV, nebo jejich reaktivní deriváty, jsou známé, jsou komerčně dostupné, neboje lze připravit o sobě známými způsoby.
Sloučeniny obecných vzorců III a ΙΙΓ jsou známé nebo je lze připravit pomocí o sobě známých způsobů. Lze je například získat ze sloučenin obecného vzorce XI
-59CZ 290123 B6 (XI) ,
COOH
HN
Pa ve kterém R2 má význam uvedený v případě sloučenin obecného vzorce I a Pa představuje chránící skupinu aminoskupiny, zejména nižší alkoxykarbonylovou skupinu, jako je terc.butoxykarbonylová skupina nebo l-fenyl(nižší)alkoxykarbonylovou skupinu, jako je benzyloxykarbonylová skupina (nebo jejich analogů, kde vodík nahrazuje Pa, přičemž tyto analogy lze poté následně chránit), které jsou v prvním stupni přeměněny redukcí na odpovídající sloučeniny obecného vzorce XII
HN
Pa (XII) , (nebo jejich analogy, které obsahují vodík místo Pa), kde mají jednotlivé zbytky výše popsaný význam.
Redukce derivátů aminokyselin obecného vzorce XI pro získání odpovídajících aldehydů obecného vzorce XII se provádí například jejich redukcí na odpovídající alkoholy a poté oxidací těchto alkoholů pro vytvoření aldehydů obecného vzorce XII.
Redukce alkoholů se provádí zejména hydrogenací odpovídajících halogenidů kyselin nebo jiných aktivovaných derivátů karboxylových kyselin, které jsou specifikovány pod způsobem a), nebo reakcí aktivovaných derivátů karboxylových kyselin sloučenin obecného vzorce XI, zejména anhydridů s organickými karboxylovými kyselinami, výhodně těch, které se získají s estery halogenmravenčích kyselin, například isobutyl-chlorformiátem (které se výhodně získají reakcí sloučenin obecného vzorce XI za přítomnosti bazických aminů, například tri(nižší)alkylaminů, jako je triethylamin, v organických rozpouštědlech, jako jsou cyklické ethery, například dioxan, při teplotách mezi -50 a 80 °C, výhodně mezi 0 a 50 °C) s komplexními hydridy, jako jsou borohydridy alkalických kovů, například natrium-borohydrid, ve vhodném roztoku za přítomnosti nebo nepřítomnosti posledně uvedených organických rozpouštědel, při teplotách mezi -50 a 80 °C, výhodně mezi 0 a 50 °C. Následná oxidace výsledných alkoholů se výhodně provádí za použití těch oxidačních činidel, které selektivně přeměňují hydroxylovou skupinu na aldehydovou skupinu, například kyseliny chromové nebo jejích derivátů, jako je pyridinium-chromát nebo terc.butyl-chromát, chromsírová směs, oxidu sírového za přítomnosti heterocyklických bází, jako je směs pyridinu a oxidu sírového (výhodně rozpuštěná v di(nižší)alkyl-sulfoxidech, jako je dimethylsulfoxid, aromatických rozpouštědlech, jako je toluen, nebo směsích těchto rozpouštědel), a rovněž kyseliny dusičné, oxidu manganičitého nebo oxidu seleničitého, ve vodě, vodných nebo organických rozpouštědlech, jako jsou halogenovaná rozpouštědla, například methylenchlorid, karboxamidy, jako je dimethylformamid, nebo/a cyklické ethery, jako je tetrahydrofuran, za přítomnosti nebo za nepřítomnosti bazických aminů, například tri(nižší)alkylaminů, jako je triethylamin, při teplotách od -70 do 100 °C, výhodně od -70 do 50 °C, nebo od -10 do 50 °C, například jak je popsáno v evropské patentové přihlášce EP-A-0 236 734, nebo reakcí s dikarbonylhalogenidy, jako je oxalylchlorid a di(nižší)alkylsulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, v halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan, za přítomnosti terciární dusíkaté báze, jako je triethylamin, výhodně při teplotách od přibližně -70 do 0 °C, například přibližně -60 °C.
-60CZ 290123 B6
Je rovněž možné přímo redukovat sloučeniny obecného vzorce XI na aldehydy, například hydrogenací za přítomnosti částečně otráveného palladia jako katalyzátoru, nebo redukcí odpovídajících esterů aminokyselin, například (nižší)alkylesterů, jako jsou ethylestery, s komplexními hydridy, například borohydridy, jako je natrium-borohydrid, nebo výhodně hydridy hliníku, například lithiumaluminiumhydrid, lithiumtri(terc.butoxy)aluminiumhydrid, nebo zejména diisobutylaluminiumhydrid, v nepolárních rozpouštědlech, například uhlovodících nebo aromatických rozpouštědlech, jako je toluen, při teplotě od -100 do 0 °C, výhodně od -70 do -30 °C, a nejprve se následně přemění produkty na odpovídající semikarbazony, například za použití odpovídajících solí semikarbazonů s kyselinami, jako je semikarbazidhydrochlorid, ve vodných rozpouštědlových systémech, jako je směs alkoholu a vody, například směs ethanolu a vody, při teplotách mezi -20 a 60 °C, výhodně od 10 do 30 °C, a poté se výsledný semikarbazon podrobí reakci s reaktivním aldehydem, například formaldehydem, v inertním rozpouštědle, například polárním organickém rozpouštědle, například karboxamidu, jako je dimethylformamid, při teplotách mezi -30 a 60 °C, výhodně od 0 do 30 °C, a poté se podrobí reakci s kyselinou, například silnou minerální kyselinou, jako je halogenovodíková kyselina, ve vodném roztoku za nepřítomnosti nebo za přítomnosti rozpouštědla, které bylo použito dříve, při teplotách mezi -40 a 50°C, výhodně mezi -10 a 30 °C. Odpovídající estery se získají reakcí aminokyselin s odpovídajícími alkoholy, například ethanolem, za analogických podmínek jako jsou použity při kondenzaci podle způsobu b), například reakcí s anorganickými halogenidy kyselin, jako je thionylchlorid, v organických rozpouštědlových směsích, jako jsou směsi aromatických a alkoholických rozpouštědel, například toluenu a ethanolu, při teplotách mezi 50 a 50 °C, výhodně mezi -10 a 20 °C.
Pro syntézu sloučenin obecného vzorce III nebo ΙΙΓ se poté podrobí reakci sloučeniny obecného vzorce XII s reaktivním tetraalkylsilanem, výhodně halogenmethyltri(nižší)alkylsilanem, jako je chlormethyltrimethylsilan, v inertním rozpouštědle, například etheru, jako je diethylether, cyklickém etheru, jako je dioxan, nebo esteru, jako je ethylacetát, při teplotách mezi -100 a 50 °C, výhodně mezi -65 a 40 °C, přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce XIII
(XIII), kde symboly R6, R7 a R8 představují vždy nižší alkylovou skupinu, například methylovou skupinu, a zbývající zbytky mají výše definovaný význam, výsledné sloučeniny se přemění, za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je bortrifluoridethyletherát, v inertním rozpouštědle, zejména halogenovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid nebo chloroform, s následující reakcí s vodnou bází, například roztokem hydroxidu sodného, při teplotách mezi -30 a 80 °C, zejména mezi 0 a 50 °C, s eliminací a odštěpením chránících skupin, na olefinické sloučeniny obecného vzorce XIV
(XIV) , kde R2 má významy specifikované v případě sloučenin obecného vzorce I, do odpovídajícího olefinu se opět zavede chránící skupina aminoskupiny Pa, například terc.butoxykarbonylová skupina, jak je popsáno pod způsobem a) pro zavádění chránících skupin aminoskupiny, zejména za použití anhydridu kyseliny v chlorovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid nebo chloro-61 CZ 290123 B6 form, při teplotách mezi -50 a 80 °C, zejména mezi 0 a 35 °C, přičemž se získá chráněný aminoolefin obecného vzorce XV
i Pa (xv), ve kterém mají jednotlivé zbytky shora definovaný význam, dvojná vazba se přemění na oxiran, výhodně stereoselektivně za použití peroxidů, zejména peroxykarboxylových kyselin, například halogenperbenzoové kyseliny, jako je m-chlorperbenzoová kyselina, v inertním organickém rozpouštědle, výhodně halogenovaném uhlovodíku, jaká je methylenchlorid nebo chloroform, při teplotách mezi -50 a 60 °C, zejména mezi -10 a 25 °C, a, pokud je to žádoucí, provede se štěpení na diastereomery, přičemž se získají epoxidy obecného vzorce XVI
(XVI), ve kterém mají jednotlivé zbytky výše definovaný význam, k příslušným olefmům se přidá vhodný diester malonové kyseliny, například dimethyl-malonát nebo diethyl-malonát, například aktivací methylenové skupiny diesteru malonové kyseliny pomocí alkalického kovu, například sodíku, v polárním bezvodém rozpouštědle, jako je alkohol, například methanol nebo ethanol, při teplotách mezi -50 a 80 °C, zejména mezi 0 a 35 °C, a roztok se podrobí reakci s kyselinou, například karboxylovou kyselinou, jako je kyselina citrónová, přičemž se získá lakton obecného vzorce XVII
I Pa (xvii), ve kterém R9 představuje nižší alkoxylovou skupinu, například methoxylovou nebo ethoxylovou skupinu, a zbývající symboly mají výše definovaný význam, pokud je to žádoucí, redukuje se R2 na cyklohexylovou skupinu v těch sloučeninách, ve kterých je tímto zbytkem fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je popsáno v případě sloučenin obecného vzorce I, zejména hydrogenaci, jako jsou oxidy cenných kovů, jako je směs oxidu rhoditého a oxidu platinového (podle Nishimury), výhodně v polárních rozpouštědlech, jako jsou alkoholy, například methanol, za standardního tlaku až tlaku 5 MPa, výhodně za sníženého tlaku, při teplotách od -20 do 50 °C, výhodně od 10 do 35 °C, sloučeniny obecného vzorce XVII, které se získají, se přímo nebo po hydrogenaci podrobí reakci s činidlem, které zavádí zbytek R3-CH2-, například obecného vzorce XVIII
R3-CH2-W (XVIII),
-62CZ 290123 B6 kde R.3 má význam uvedený v případě sloučenin obecného vzorce I a W představuje nukleofugní odštěpitelnou skupinu, výhodně vybranou ze souboru zahrnujícího hydroxylové skupiny, esterifikované silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, jako jsou hydroxylové skupiny esterifikované minerální kyselinou, například halogenovodíkovou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková, nebo silnou organickou sulfonovou kyselinou jako je nižší alkansulfonová kyselina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná, například halogenem, jako je fluor, nebo aromatickou sulfonovou kyselinou, například benzensulfonovou kyselinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, jako je methylová skupina, halogenem, jako je brom, nebo/a nitroskupinou, například methansulfonovou, trimethansulfonovou nebo p-toluensulfonovou kyselinou, a hydroxylové skupiny esterifikované azidovodíkovou kyselinou, zejména představuje brom, vbezvodém polárním rozpouštědle, například alkoholu, jako je ethanol, za přítomnosti alkalického kovu, například sodíku, při teplotách mezi -50 a 80 °C, výhodně mezi 0 a 35 °C, čímž se vytvoří sloučeniny obecného vzorce XIX
i Pa (XIX), ve kterém mají jednotlivé zbytky výše definovaný význam, sloučeniny obecného vzorce XIX se hydrolyzují a dekarboxylují, například hydrolýzou sbází, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný, při teplotách mezi -50 a 80 °C, výhodně mezi 0 a 35 °C, v organickém rozpouštědle, například etheru, jako je 1,2-dimethoxyethan, nebo alkoholu, jako je ethanol, a následně se dekarboxylují zahřátím v inertním rozpouštědle, výhodně uhlovodíku, například aromatickém uhlovodíku, jako je toluen, při teplotách mezi 40 a 120 °C, výhodně mezi 70 a 120 °C, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XX
t
Pa
(XX) , ve které mají jednotlivé zbytky výše definovaný význam, výsledné (R,S,S) a (S,S,S)-izomery se rozštěpí sloupcovou chromatografií, použije se (R,S,S)-izomer a pro otevření laktonového kruhu se podrobí reakci s bází, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný, v inertním rozpouštědle, jako je ether, například dimethoxyethan, nebo alkohol, jako je ethanol, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXI
(XXI),
-63CZ 290123 B6 ve kterém mají jednotlivé zbytky výše definovaný význam, za zde specifikovaných podmínek se do výsledné sloučeniny zavede chránící skupina hydroxyskupiny Py, například jedna z chránících skupin hydroxyskupiny specifikovaných pod způsobem a), zejména tri(nižší)alkylsilylová skupina, za použití odpovídajícího halogentri(nižší)alkylsilanu, například terc.butyldimethyl5 chlorsilanu, v polárním rozpouštědle, jako je di(nižší)alkyl(nižší)alkanoylamid, jako je dimethylformamid, za přítomnosti stéricky bráněné aminosloučeniny, jako je cyklický amin, například imidazol, při teplotách od -50 do 80 °C, výhodně od 0 do 35 °C, a karboxylová skupina, která je rovněž současně silylovaná, se opět uvolní reakcí s bazickou solí kovu, zejména hydroxidem alkalického kovu nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu, nebo výhodně, uhličitanem 10 alkalického kovu, jako je uhličitan draselný, výhodně v alkoholu, jako je methanol nebo ethanol, cyklickém etheru, jako je tetrahydrofuran, ve vodě, nebo zejména směsi dvou nebo tří těchto rozpouštědel, výhodně při teplotách mezi 0 a 50 °C, zejména od 10 do 35 °C, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XXII
Pa (XXII) , ve které mají jednotlivé zbytky výše definovaný význam, a sloučeniny obecného vzorce III nebo ΙΙΓ, které mají zbytky definované pod způsobem a) se připraví například z jedné ze sloučenin obecného vzorce XXII kondenzací se sloučeninou obecného vzorce VI, ve které mají jednotlivé zbytky významy uvedené pod způsobem c), za podmínek, které jsou analogické podmínkám uvedeným pro způsob a), zejména reakcí in šitu za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je 20 Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid, ethyl-kyanfosfonát, benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát nebo O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramdethyluronium-hexafluorfosfát, stéricky bráněný amin, jako je triethylamin nebo N-methylmorfolin, a, pokud je to žádoucí, sloučeniny zabraňující racemizaci, jako je 1-hydroxybenzotriazol, v polárním rozpouštědle, výhodně amidu kyseliny, například di(nižší)alkylamino(nižší)alkanoylamidu, jako 25 je dimethylformamid, cyklickém etheru, jako je tetrahydrofuran, nebo nitrilu, jako je acetonitril, při výhodných teplotách mezi -50 a 80 °C, zejména mezi 0 a 35 °C, pokud je to žádoucí v atmosféře chránícího plynu, jako je argon nebo dusík, a s následujícím odstraněním chránící skupina Pa za podmínek analogických podmínkám popsaným pod způsobem f) (s tím, že Pa není zbytkem, který odpovídá zbytku Ri s významy uvedenými výše pro sloučeniny obecného 30 vzorce I, což by vedlo přímo ke sloučeninám obecného vzorce I), a nakonec se, pokud je to žádoucí, odstraní skupina Py nebo/a další chránící skupiny za podmínek analogických podmínkám popsaným pod způsobem f). Pro přípravu sloučenin obecného vzorce III nebo ΠΓ je rovněž možné postupně kondenzovat sloučeniny obecného vzorce XXII se sloučeninami, které zavádějí zbytky -HN-fCHRij-CO- (výchozím materiálem je odpovídající aminokyselina 35 H2N-(CHR4)-COOH) a -NH-CH2-(CH2)n-O-R5 (výchozím materiálem je odpovídající aminosloučenina H2N-CH2-(CH2)n-O-R5) sloučenin obecného vzorce III nebo III', za podmínek analogických podmínkám popsaným pod způsobem a), výhodně pomocí reakce sloučeniny, která je analogická se sloučeninou obecného vzorce (i) V nebo V', (ii) VII nebo VII', nebo (iii) IX nebo IX', kde je přítomný atom vodíku místo symbolu Rb se sloučeninou obecného vzorce (i) VI nebo VI' (odpovídá sloučenina obecného vzorce XXII, ve které Pa představuje atom vodíku), (ii) VIII nebo (iii) X, kde zbývající zbytky v jednotlivých případech mají uvedené významy a výchozí materiály mohou být rovněž přítomny jako reaktivní deriváty, v analogii s podmínkami specifikovanými pod (i) způsobem c), (ii) způsobem d) nebo (iii) způsobem e), přičemž lze odstranit chránící skupinu Py ze sloučenin obecného vzorce III nebo III' za použití jednoho ze 45 způsobů popsaných pod způsobem f).
-64CZ 290123 B6
Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XX z výše uvedené sloučeniny obecného vzorce XVII lze rovněž použít následující postup:
Hydrolýzou racemické sloučeniny obecného vzorce XVII (kterou lze připravit zracemátu sloučeniny obecného vzorce XV přes odpovídající racemát sloučeniny obecného vzorce XVI) a dekarboxylací za podmínek analogických podmínkám pro hydrolýzu a dekarboxylaci sloučenin obecného vzorce XIX se získá sloučenina, která je analogická se sloučeninou obecného vzorce XIX, ve které však chybí zbytky R3-CH2- a R<r-(C=C))- (v obou případech je místo nich 10 přítomen atom vodíku), a která se získá jako racemát (nebo jako směs diastereomerů, pokud je v R3 nebo/a R9 přítomné další střed asymetrie). Tato posledně zmíněná sloučenina se následně podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce XVIII, jak je definována výše, ve které W představuje jednu zvýše uvedených nukleofugních odštěpitelných skupin, zejména atom halogenu, jako je atom jodu, nebo výhodně bromu nebo chloru, tak, že se nejprve odštěpí proton 15 za přítomnosti silné báze, jako je bis(tri(nižší)alkylsilyl)amid alkalického kovu, například lithium-bis(trimethylsilyl)amid, a poté se provede alkylace sloučeninou obecného vzorce R,-CH2-W (výhodně se získají [l'(S),3(R)-(R3-CH2-),5(S)]- a [l'(R),3(S)-(R3-CH2-),5(R)]sloučeniny obecného vzorce XX, tj. racemát, pokud jde o uvedené asymetrické atomy uhlíku).
Sloučeniny obecného vzorce XIV uvedené výše mohou být rovněž přítomné v (R,S)-konfiguraci místo uvedené (S)-konfigurace na atomu uhlíku nesoucím zbytek -NH2, zatímco sloučeniny obecných vzorců XI, XII a XIII a zejména obecných vzorců XV, XVI, XVII, XIX, XX, XXI nebo/a XXII mohou být rovněž přítomné v (R,S)-konfiguraci místo (S)-konfigurace na atomu uhlíku nesoucím zbytek Pa-NH-. Výše uvedené sloučeniny obecných vzorců XV, XVI a XVII 25 mohou být rovněž přítomné jako racemáty. Možné jsou rovněž další směsi optických antipodů sloučenin uvedených obecných vzorců. Odpovídající sloučeniny obecného vzorce V lze například získat z těchto racemátů nebo směsí (například racemátů nebo směsí antipodů, pokud Ri neobsahuje žádný střed asymetrie) tak, že jsou tímto způsobem dostupné sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ, ve kterých je buďto atom uhlíku nesoucí skupinu R2-CHr- v (S)-konfíguraci, 30 atom uhlíku nesoucí substituent HO- je v (S)-konfiguraci a atom uhlíku nesoucí skupinu R3-CH2- je v (R)-konfiguraci (2R, 4S, 5S), nebo mají uvedené atomy uhlíku opačnou konfiguraci (2S, 4R, 5R), nebojsou rovněž přítomné směsi sloučenin obecného vzorce V nebo I, které obsahují obě z těchto konfigurací. Odpovídající racemické směsi nebo směsi diastereomerů lze ve vhodných stádiích (výhodně) rozdělit na jednotlivé izomery.
Sloučeniny obecného vzorce XX, kde mají zbytky výše uvedené významy, se připraví ze sloučenin obecného vzorce XII, ve kterém mají zbytky výše uvedené významy, reakcí aldehydů obecného vzorce XII s estery 2-halogenpropionové kyseliny, zejména (nižší)alkyl-2-jodpropionáty, jako je ethyl-2-jodpropionát, přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce XXIII
(XXIII), ve kterých mají zbytky výše uvedené významy a ve kterých může být atom uhlíku, nesoucí zbytek Pa-ΝΗ-, být přítomen alternativně rovněž například v (R,S)-konfíguraci.
Reakce nejprve probíhá tak, že se vytvoří homoenolát (nižší)alkyl(jako je ethyl)esteru
2-halogenpropionové kyseliny za přítomnosti směsi zinku a mědi v di(nižší)alkyl(nižší)alkanoylamidu, jako je dimethylacetamid, nebo aromatickém uhlovodíku, jako je toluen, nebo jejich směsích, při teplotách mezi 0 a 100 °C, zejména mezi 20 a 80 °C, pokud je to žádoucí, v atmosféře ochranného plynu, jako je argon nebo dusík. V jiné reakční směsi se vhodný tetra
-65CZ 290123 B6 (nižší)alkylorthotitanát, jako je tetraisopropyl-orthotitanát, podrobí reakci, výhodně v atmosféře ochranného plynu, jako je dusík nebo argon, v aromatickém rozpouštědle, jako je toluen nebo xylen, za přítomnosti halogenovaného uhlovodíku, jako je methylenchlorid, s halogenidem titaničitým, jako je chlorid titaničitý, při teplotě od -50 do 50 °C, výhodně od -40 do 25 °C, a směs se míchá, přičemž se vytvoří odpovídající dihalogentitaniumdi(nižší)alkylát nebo výhodně trihalogentitanium(nižší)alkylát, zejména trichlortitaniumdiisopropylát. Roztok homoenolátu zinku se po kapkách přidá k posledně zmíněné směsi při teplotách mezi -50 a 0 °C, zejména od -40 do -25 °C, a následně se po kapkách přidá aldehyd obecného vzorce XII v halogenovodíku, například methylenchloridu, přičemž reakce probíhá při teplotě od -50 °C do 30 °C, výhodně od přibližně -40 do 5 °C, přičemž se vytvoří (nižší)alkyl(zejména ethyl)esterový prekurzor, zejména ethylester, sloučeniny obecného vzorce XXIII. Ester se poté hydrolyzuje a cyklizuje za vytvoření sloučeniny obecného vzorce XXHI, jak je definována výše, výhodně v organickém rozpouštědle, jako je aromatická sloučenina, například v toluenu nebo xylenu, za přítomnosti kyseliny, jako je karboxylová kyselina, například kyselina octová, při teplotách mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi, zejména mezi 70 a 100 °C. Pokud je to nutné, diastereomery se oddělí, například chromatograficky, například na silikagelu za použití směsi organických rozpouštědel, jako je směs alkanu a esteru, jako je nižší alkan a (nižší)alkyl(nižší)alkanoylester, jako je směs hexanu a ethylacetátu.
Odpovídající sloučenina obecného vzorce XX se poté získá ze sloučeniny obecného vzorce XXIII odštěpením protonu silnou bází, za vytvoření karbaniontu na α-uhlíku vedle oxoskupiny v laktonu, a následnou nukleofilní substitucí zbytku W sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde R3 a W mají významy definované výše v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce XIX (W představuje zejména atom bromu), přičemž reakce výhodně vede stereoselektivně k (R)-konfíguraci na atomu uhlíku ve sloučenině obecného vzorce XX, který nese zbytek R3-CH2-. Reakce se silnou bází, zejména organikřemičitou amidosloučeninou alkalického kovu, například bis(tri(nižší)alkylsilyl)amidem alkalického kovu, jako je lithiumbis(trimethylsilyl)amid, nebo též di(nižší)alkylamidem alkalického kovu, jako je lithiumdiisopropylamid, se výhodně provádí v inertním organickém rozpouštědle, zejména etheru, například cyklickém etheru, jako je tetrahydrofuran, l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(lH)pyrimidinonu, nebo směsích těchto rozpouštědel, při teplotách mezi -100 a 0 °C, výhodně mezi -78 a -50 °C, zatímco nukleofilní substituce se provádí in šitu přidáním sloučeniny obecného vzorce R3-CH2-W ve stejném rozpouštědle a při teplotách mezi -100 a 0 °C, zejména mezi -60 a -40 °C.
Sloučeninu obecného vzorce XIV, ve které mají jednotlivé zbytky uvedené významy, a ve které atom uhlíku nesoucí skupinu -NH2 je výhodně v (R,S)-konfiguraci, lze rovněž získat přeměnou esteru kyseliny mravenčí, například (nižší)alkyl-formiátu, jako je ethylformiát, na allylamid kyseliny mravenčí reakcí s allylaminem při teplotách mezi 20 a 70 °C, zejména mezi 50 a 60 °C. Tento amid se poté dehydratuje v atmosféře ochranného plynu, jako je dusík nebo argon, výhodně za použití halogenidu kyselinu, jako je oxychlorid fosforečný, fosgen nebo zejména halogenid organické sulfonové kyseliny, například arylsulfonylchlorid, jako je toluensulfonylchlorid, za přítomnosti báze, například tri(nižší)alkylaminu, jako je triethylamin, nebo zejména mono- nebo bicyklického aminu, jako je pyridin nebo chinolin, při teplotách mezi 50 a 100 °C, zejména mezi přibližně 80 a přibližně 100 °C. To má za následek vytvoření allylisokyanidu, který se přemění na odpovídající lithnou sůl reakcí s organolithnou solí, například nižším alkyllithiem, jako je n-butyllithium, přičemž reakce se výhodně provádí v inertním organickém rozpouštědle, zejména etheru, jako je dioxan nebo diethylether, nebo alkanu, například hexanu, nebo směsi těchto rozpouštědel, při teplotách od -120 do -50 °C, zejména od přibližně -100 do -70 °C. Lithná sůl, která byla vytvořena, se poté podrobí reakci in šitu se sloučeninou obecného vzorce R2-CH2-W, ve kterém R2 má významy uvedené v případě sloučenin obecného vzorce I a W má významy specifikované výše v případě sloučenin obecného vzorce XVIII, zejména představuje atom bromu, výhodně přidáním sloučeniny obecného vzorce R2-CH2-W po kapkách v organickém, rozpouštědle, například etheru, jako je tetrahydrofuran, při teplotách uvedených
-66CZ 290123 B6 bezprostředně výše, a poté zahřátím na teplotu od 0 do 50 °C, výhodně od 20 do 30 °C. To má za následek vytvoření isokyanidu obecného vzorce XXIV
(XXIV), ve kterém mají jednotlivé zbytky výše uvedené významy. Sloučenina obecného vzorce XXIV se 5 poté hydro lyžuje, výhodně ve vodném roztoku, ke kterému se přidá kyselina, například vodná halogenovodíková kyselina, jako je kyselina chlorovodíková, zejména v koncentrované kyselině chlorovodíkové, při teplotách mezi -20 a 30 °C, zejména mezi přibližně 0 a 10 °C, a získá se sloučenina obecného vzorce XIV, ve které mají jednotlivé zbytky poslední význam definovaný výše, a ve které atom uhlíku nesoucí skupinu -NH2 je výhodně v (R,S)-konfiguraci.
Aminosloučeniny obecného vzorce lila nebo lila', nebo jejich reaktivní deriváty, jsou známé nebo je lze připravit pomocí o sobě známých způsobů, například kondenzací aminokyseliny obecného vzorce H-Bi-OH, kde Bi má význam uvedený v případě sloučenin obecného vzorce III nebo III', nebo jejího reaktivního derivátu, s aminosloučeninou obecného vzorce III nebo ΙΙΓ, 15 nebo jejím reaktivním derivátem, přičemž reaktivní deriváty a podmínky kondenzace jsou analogické derivátům a podmínkám popsaným pod způsobem a).
Sloučeniny obecného vzorce V a V' se připraví například, s tím že chránící skupina Pa v obecném vzorci XXI nebo XXII neodpovídá přímo zbytku Rb z aminosloučenin obecného 20 vzorce XXI nebo XXII, například zavedením chránící skupiny karboxylové skupiny, jak je popsáno pod způsobem a), a odštěpením chránící skupiny Pa, jak je popsáno pod způsobem f), kondenzací s karboxylovou kyselinou obecného vzorce Rj-OH, nebo jejím reaktivním derivátem, ve kterém jednotlivé zbytky mají významy uvedené v případě sloučenin obecného vzorce I, za podmínek, které jsou analogické podmínkám kondenzace specifikovaných pro způsob a).
Sloučeniny obecného vzorce XXA nebo XXA' se připraví například, s tím, že chránící skupina Pa v obecném vzorci XX neodpovídá přímo zbytku Rb z y-laktonu obecného vzorce XX (výhodně (R,S,S)-izomeru), například odštěpením chránící skupiny Pa, jak je popsáno pod způsobem f), kondenzací s karboxylovou kyselinou obecného vzorce Rj-OH nebo jejím 30 reaktivním derivátem, kde jednotlivé zbytky mají významy specifikované v případě sloučenin obecného vzorce I, za podmínek, které jsou analogické podmínkám kondenzace specifikovaným pro způsob a).
Sloučeniny obecného vzorce VI (nebo VI') se připraví například zodpovídajících aminokyselin 35 obecného vzorce XXV
(XXV), (zejména XXV')
-67CZ 290123 B6 Η2Νχ^Λ-ΟΗ
(XXV'), kde jednotlivé zbytky mají výše uvedené významy, nebo reaktivních derivátů těchto kyselin, a aminosloučeniny obecného vzorce VIII, ve které jednotlivé zbytky mají výše definovaný význam, nebo jejích reaktivních derivátů, pomocí kondenzace analogicky s postupem popsaným pod způsobem a) a, pokud je to žádoucí, za použití analogických reaktivních derivátů.
Sloučeniny obecného vzorce VII (nebo VII') lze připravit například ze sloučenin obecného vzorce V (nebo V') kondenzací s aminokyselinou obecného vzorce XXV (nebo XXV'), jak je definován bezprostředně výše, která zavádí zbytek -NH-CH(R4)-COOH. Reakce se provádí analogicky s podmínkami popsanými pod způsobem a) za použití odpovídajících volných sloučenin nebo jejich reaktivních derivátů; nebo je lze připravit ze sloučenin obecného vzorce XXA (nebo XXA') kondenzací s aminokyselinou obecného vzorce XXV (nebo XXV'), jak je definován bezprostředně výše, která zavádí zbytek -NH-CH(R4)-COOH. Reakce se provádí analogicky s podmínkami popsanými pod způsobem c) za použití odpovídajících γ-laktonů obecného vzorce XXA, zejména XXA'.
Aminosloučenina obecného vzorce VIII je známá nebo se připraví o sobě známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce IX (nebo IX') jsou známé nebo je lze připravit o sobě známými způsoby, a získají se například kondenzací sloučeniny obecného vzorce VII (nebo VII'), ve které mají jednotlivé zbytky výše uvedené významy, a (pokud je to nutné chráněnými na hydroxylové skupině) aminem obecného vzorce XXVI
H2N-CH2-(CH2)n-OH (XXVI), nebo jeho reaktivním derivátem, kde n má význam uvedený v případě sloučenin obecného vzorce I, za reakčních podmínek analogických podmínkám popsaným pod způsobem a).
Sloučeniny obecného vzorce X nebo Xa jsou známé, jsou komerčně dostupné nebo je lze připravit o sobě známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII a obecného vzorce R2-CH2-W jsou známé nebo je lze připravit o sobě známými způsoby nebo jsou komerčně získatelné. Jako příklad lze uvést přípravu sloučeniny obecného vzorce XVIII nebo obecného vzorce R2-CH2-W, kde W představuje atom bromu nebo jodu, reakcí odpovídající prekurzoru, ve kterém W znamená atom chloru, sjodidem nebo bromidem alkalického kovu, jako je jodid sodný, například v ketonech, jako je nižší alkanon, například aceton, při teplotách mezi 0 a 50 °C, zejména při pokojové teplotě, nebo sjodidem nebo bromidem fosforitým nebo fosforečným, jako je bromid fosforitý, například v uhlovodících, například aromatickém uhlovodíku, jako je toluen, výhodně při teplotách mezi 0 a 40 °C, například při teplotě místnosti. Prekurzor (ve kterém W představuje atom chloru) je komerčně získatelný, je známý, nebo jej lze připravit o sobě známými způsoby.
Například lze prekurzor, ve kterém je místo atomu chloru (ve významu symbolu W) přítomná hydroxylová skupina, přeměnit na odpovídající chlorovanou sloučeninu reakcí s chloridem fosforitým, chloridem fosforečným, nebo zejména SOC12, za přítomnosti terciární dusíkaté báze, například polyhůnig base nebo pyridinu, ve vhodných rozpouštědlech, například etheru, jako je diethylether, nebo uhlovodík, jako je methylenchlorid nebo chloroform, výhodně při teplotách mezi -10 a 30 °C, výhodně mezi 0 a 25 °C. Prekurzory, ve kterých je přítomná místo symbolu W
-68CZ 290123 B6 hydroxylová skupina, jsou známé, lze je připravit o sobě známými způsoby nebojsou získatelné komerčně.
Zbývající výchozí sloučeniny jsou známé, připraví se o sobě známými způsoby nebo/a jsou komerčně dostupné.
Zejména výhodné jsou následující meziprodukty, které jsou specifikovány pod písmeny (i) až (iv):
(i) sloučenina obecného vzorce XIXA
I Q (XIXA), (zejména obecného vzorce XIXA')
I Q (XIXA'), kde
Q představuje atom vodíku, chránící skupinu aminoskupiny, výhodně chránící skupinu aminoskupiny Pa, jak je definovaná v případě sloučenin obecného vzorce XI (zejména jednu z chránících skupin aminoskupiny specifikovaných pod způsobem a)), nebo zbytek Rb jak je definován v případě sloučenin obecného vzorce I, kromě zbytků, které spadají do definice chránící skupiny Pa,
R2 má jeden z významů uvedených v definici sloučenin obecného vzorce I,
R3 znamená fenylovou skupinu, která je trisubstituovaná zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, nižší alkoxylové skupiny a atomy halogenů, nebo znamená (nižší)alkylendioxyfenylovou skupinu, zejména jde o 2,3,4-tri(nižší)alkoxyfenylovou skupinu, zejména 2,3,4-trimethoxyfenylovou skupinu, a
R9 představuje nižší alkoxylovou skupinu, jako je methoxylová nebo ethoxylová skupina, nebo její sůl, pokud je přítomná skupina tvořící sůl.
Zejména výhodná je sloučenina obecného vzorce XIXA, zvláště XIXA', ve které
Q představuje atom vodíku nebo zejména l-fenyl(nižší)alkoxykarbonylovou skupinu, zejména benzyloxykarbonylovou skupinu, l-fenyl(nižší)alkylovou skupinu, zejména benzylovou
-69CZ 290123 B6 skupinu, nebo přednostně nižší alkoxykarbonylovou skupinu, jako je terc.butoxykarbonylová skupina,
R2 znamená cyklohexylovou skupinu nebo zejména fenylovou skupinu,
R3 znamená 2,3,4-tri(nižší)alkoxyfenylovou skupinu, zejména 2,3,4-trimethoxyfenylovou skupinu, a
R9 představuje nižší alkoxylovou skupinu, jako je methoxylová nebo ethoxylová skupina, nebo její sůl, pokud je přítomná skupina tvořící sůl.
Sloučeniny obecného vzorce XIXA nebo XIXA' buďto odpovídají přímo sloučeninám obecného vzorce XIX, pokud Q představuje chránící skupinu aminoskupiny Pa, nebo je lze připravit z těchto sloučenin pomocí odstranění chránící skupiny analogicky s podmínkami popsanými pod způsobem f) (získají se sloučeniny obecného vzorce XIXA nebo XIXA', ve kterém Q znamená atom vodíku) a, pokud je to žádoucí, zavedením zbytku R] pomocí kyseliny obecného vzorce II, jak je definováno výše v případě způsobu a), za analogických podmínek jako jsou specifikovány pod způsobem a).
(ii) sloučenina obecného vzorce XXA (zejména obecného vzorce XXA')
(XXA) , (zejména obecného vzorce XXA) kde
Q
Q (XXA'), (XXA) ,
-70CZ 290123 B6
Q představuje atom vodíku, chránící skupinu aminoskupiny, výhodně chránící skupinu aminoskupiny Pa, jak je definovaná v případě sloučenin obecného vzorce XI (zejména jednu z chránících skupin aminoskupiny specifikovaných pod způsobem a), nebo zbytek Rb jak je definován v případě sloučenin obecného vzorce I, kromě zbytků které spadají do definice chránící skupiny Pa,
R2 má jeden z významů uvedených v definici sloučenin obecného vzorce I, a
R3 znamená fenylovou skupinu, která je trisubstituovaná zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, nižší alkoxylové skupiny a atomy halogenů, nebo znamená (nižší)alkylendioxyfenylovou skupinu, zejména jde o 2,3,4-tri(nižší)alkoxyfenylovou skupinu, zejména 2,3,4-trimethoxyfenylovou skupinu, nebo její sůl, pokud je přítomná skupina tvořící sůl.
Zejména výhodná je sloučenina obecného vzorce XXA, zvláště XXA', zejména XXA, ve které
Q představuje atom vodíku nebo zejména l-fenyl(nižší)alkoxykarbonylovou skupinu, zejména benzyloxykarbonylovou skupinu, l-fenyl(nižší)alkylovou skupinu, zejména benzylovou skupinu, nebo přednostně nižší alkoxykarbonylovou skupinu, jako je terc.butoxykarbonylová skupina,
R2 znamená cyklohexylovou skupinu nebo zejména fenylovou skupinu, a
R3 znamená 2,3,4-tri(nižší)alkoxyfenylovou skupinu, zejména 2,3,4-trimethoxyfenylovou skupinu, nebo její sůl, pokud je přítomná skupina tvořící sůl.
Výhodná je sloučenina obecného vzorce XXA, kterou je 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-cyklohexylethyl]-3(R)-(2,3,4-trimethoxyfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-on.
Zejména výhodná je sloučenina obecného vzorce XXA, kterou je 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-(2,3,4-trimethoxyfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-on.
Sloučeniny obecného vzorce XXA nebo XXA' nebo XXA lze připravit ze sloučenin obecného vzorce XIX nebo XIXA analogickým způsobem jako je popsán výše pro přeměnu sloučenin obecného vzorce XIX na sloučeniny obecného vzorce XX, nebo odpovídají přímo sloučeninám obecného vzorce XX, kde Q představuje chránící skupinu aminoskupiny PA, neboje lze připravit přímo z těchto sloučenin pomocí odstranění chránící skupiny analogicky s podmínkami popsanými pod způsobem f) (získají se sloučeniny obecného vzorce XIXA nebo XIXA', ve kterém Q znamená atom vodíku) a, pokud je to žádoucí, zavedením zbytku Ri pomocí kyseliny obecného vzorce II, jak je definováno výše v případě způsobu a), za analogických podmínek jako jsou specifikovány pod způsobem a).
(iii) sloučenina obecného vzorce VA
(VA) ,
-71 CZ 290123 B6 (zejména obecného vzorce VA')
(VA'), kde
Q představuje atom vodíku, chránící skupinu aminoskupiny, výhodně chránící skupinu aminoskupiny Pa, jak je definovaná v případě sloučenin obecného vzorce XI (zejména jednu z chránících skupin aminoskupiny specifikovaných pod způsobem a)), nebo zbytek Rbjakje definován v případě sloučenin obecného vzorce I, kromě zbytků, které spadají do definice chránící skupiny Pa,
R2 má jeden z významů uvedených v definici sloučenin obecného vzorce I,
R3 znamená fenylovou skupinu, která je trisubstituovaná zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, nižší alkoxylové skupiny a atomy halogenů, nebo znamená (nižší)alkylendioxyfenylovou skupinu, zejména jde o 2,3,4-tri(nižší)alkoxyfenylovou skupinu, zejména 2,3,4-trimethoxyfenylovou skupinu,
Py* představuje atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny, výhodně představuje jednu z chránících skupin specifikovaných pod způsobem a), zejména tri(nižší)alkylsilylovou skupinu, jako je terc.butyldimethylsilylová skupina, a
E znamená hydroxylovou skupinu nebo chránící skupinu karboxylové skupiny, výhodně jak je definována pod způsobem a), zejména nižší alkoxylovou skupinu, jako je methoxylová skupina, ethoxylová skupina nebo terc.butoxylová skupina, nebo tri(nižší)alkylsilyloxylovou skupinu, zejména terc.butyldimethylsilyloxylovou skupinu, nebo zbytek -(C=O)-E představuje reaktivní derivát karboxylové skupiny, zejména jde o karboxylovou skupinu ve formě aktivovaného esteru, reaktivního anhydridů nebo též reaktivního cyklického amidu, výhodně jde o analogický reaktivní derivát jako jsou reaktivní deriváty sloučenin obecného vzorce II popsané pod způsobem a), nebo její sůl, pokud je přítomná skupina tvořící sůl.
Zejména výhodná je sloučenina obecného vzorce VA, zvláště VA', ve které
Q představuje atom vodíku nebo zejména l-fenyl(nižší)alkoxykarbonylovou skupinu, zejména benzyloxykarbonylovou skupinu, l-fenyl(nižší)alkylovou skupinu, zejména benzylovou skupinu, nebo přednostně nižší alkoxykarbonylovou skupinu, jako je terc.butoxykarbonylová skupina,
R2 znamená cyklohexylovou skupinu nebo zejména fenylovou skupinu,
R3 znamená 2,3,4-tri(nižší)alkoxyfenylovou skupinu, zejména 2,3,4-trimethoxyfenylovou skupinu,
-72CZ 290123 B6
Py* představuje atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxylová skupiny, výhodně představuje jednu z chránících skupin specifikovaných pod způsobem a), zejména tri(nižší)alkylsilylovou skupinu, jako je terc.butyldimethylsilylová skupina, a
E znamená hydroxylovou skupinu nebo chránící skupinu karboxylové skupiny, výhodně jak je definována pod způsobem a), zejména nižší alkoxylovou skupinu, jako je methoxylová skupina, ethoxylová skupina, nebo terc.butoxylová skupina, nebo tri(nižší)alkylsilyloxylovou skupinu, zejména terc.butyldimethylsilyloxylovou skupinu, nebo zbytek -(C^Oj-E představuje reaktivní derivát karboxylové skupiny, zejména jde o karboxylovou skupinu ve formě aktivovaného esteru, reaktivního anhydridu nebo též reaktivního cyklického amidu, výhodně jde o analogický reaktivní derivát jako jsou reaktivní deriváty sloučenin obecného vzorce II popsané pod způsobem a), zejména představuje hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu, nebo její sůl, pokud je přítomná skupina tvořící sůl.
Výhodná je sloučenina obecného vzorce VA', kterou je 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanová kyselina nebo její sůl.
Zejména výhodná je sloučenina obecného vzorce VA', kterou je 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanová kyselina nebo její sůl.
Obzvláště výhodná je sloučenina obecného vzorce VA', kterou je 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanová kyselina nebo její sůl (zejména sůl s alkalickým kovem, například sodná sůl, kterou lze velmi účinně krystalizovat).
Obzvláště výhodná je rovněž sloučenina obecného vzorce VA', kterou je 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyljhexanová kyselina nebo její sůl.
Sloučeniny obecného vzorce VA a VA' odpovídají sloučeninám obecného vzorce V, respektive V', jejichž příprava již byla popsána výše.
Sloučeniny obecného vzorce VA a VA' odpovídají přímo sloučeninám obecného vzorce V, respektive V', kde Q znamená chránící skupinu aminoskupina Pa, Py* představuje atom vodíku aE znamená hydroxylovou skupinu. Zbývající odpovídající sloučeniny obecného vzorce VA a VA', kde alespoň jeden ze zbytků Py* nebo E má význam specifikovaný v definici sloučenin obecného vzorce VA a VA', který se liší od výše zmíněných významů, lze získat z těchto posledně zmíněných sloučenin zavedením chránící skupiny, například jak je popsáno v souvislosti se zavedením skupiny Py ve sloučeninách obecného vzorce XXI za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce XXII, nebo jak je popsáno pod způsobem a), nebo přípravou reaktivního derivátu karboxylové kyseliny, jak je popsáno pod způsobem a). Odpovídající sloučeniny, ve kterých Q znamená jinou skupinu než Pa, lze připravit z těchto sloučenin obecného vzorce VA a VA', nebo ze sloučenin obecného vzorce V a V', pomocí odstranění chránící skupiny analogicky s podmínkami popsanými pod způsobem f) (získají se sloučeniny obecného vzorce Va VA', ve kterém Q znamená atom vodíku) a, pokud je to žádoucí, zavedením zbytku Ri pomocí kyseliny obecného vzorce II, jak je definováno výše v případě způsobu a), za analogických podmínek jako jsou specifikovány pod způsobem a), nebo/a
-73 CZ 290123 B6 (iv) sloučenina obecného vzorce VIIA
(VIIA) , (VIIA' ) , kde
R] má význam specifikovaný v případě sloučenin obecného vzorce I,
R2 má jeden z významu uvedených v souvislosti s definicí sloučenin obecného vzorce I,
R3 znamená fenylovou skupinu, která je trisubstituovaná zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, nižší alkoxylové skupiny a atomy halogenů, nebo znamená (nižší)alkylendioxyfenylovou skupinu, zejména jde o 2,3,4-tri(nižší)alkoxyfenylovou skupinu, zejména 2,3,4-trimethoxyfenylovou skupinu,
Py* představuje atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny, výhodně představuje jednu z chránících skupin specifikovaných pod způsobem a), zejména tri(nižší)alkylsilylovou skupinu, jako je terc.butoxyldimethylsilylová skupina, a
E znamená hydroxylovou skupinu nebo chránící skupinu karboxylové skupiny, výhodně jak je definována pod způsobem a), zejména nižší alkoxylovou skupinu, jako je methoxylová skupina, ethoxylová skupina nebo terc.butoxylová skupina, nebo tri(nižší)alkylsilyloxylovou skupinu, zejména terc.butyldimethylsilyloxylovou skupinu, nebo zbytek -(C=O)-E představuje reaktivní derivát karboxylové skupiny, zejména jde o karboxylovou skupinu ve formě aktivovaného esteru, reaktivního anhydridu nebo též reaktivního cyklického amidu, výhodně jde o analogický reaktivní derivát jako jsou reaktivní deriváty sloučenin obecného vzorce II popsané pod způsobem a), nebo její sůl, pokud je přítomná skupina tvořící sůl.
Zejména výhodná je sloučenina obecného vzorce VIIA, zvláště VIIA', ve které
Ri představuje fenyl(nižší)alkoxykarbonylovou skupinu, zejména nižší alkoxykarbonylovou skupinu, jako je terc.butoxykarbonylová skupina,
R2 znamená cyklohexylovou skupinu nebo zejména fenylovou skupinu,
-74CZ 290123 B6
R.3 znamená 2,3,4-tri(nižší)alkoxyfenylovou skupinu, zejména 2,3,4-trimethoxyfenylovou skupinu,
Py* představuje atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny, výhodně představuje jednu z chránících skupin specifikovaných pod způsobem a), zejména tri(nižší)alkylsilylovou skupinu, jako je terc.butyldimethylsilylová skupina, a
E znamená hydroxylovou skupinu nebo chránící skupinu karboxylové skupiny, výhodně jak je definována pod způsobem a), zejména nižší alkoxylovou skupinu, jako je methoxylová skupina, ethoxylová skupina nebo terc.butoxylová skupina, nebo tri(nižší)alkylsilyloxylovou skupinu, zejména terc.butyldimethylsilyloxylovou skupinu, nebo zbytek -(C=O)-E představuje reaktivní derivát karboxylové skupiny, zejména jde o karboxylovou skupinu ve formě aktivovaného esteru, reaktivního anhydridu nebo též reaktivního cyklického amidu, výhodně jde o analogicky’ reaktivní derivát jako jsou reaktivní deriváty sloučenin obecného vzorce II popsané pod způsobem a), zejména představuje hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu, nebo její sůl, pokud je přítomná skupina tvořící sůl.
Zejména výhodná je sloučenina obecného vzorce VILA.', kterou je 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanová kyselina nebo její sůl.
Sloučeniny obecného vzorce VIIA a VIIA' buďto odpovídají sloučeninám obecného vzorce VII respektive VII' a lze je připravit jak je popsáno výše (pokud Py* představuje atom vodíku a E znamená hydroxylovou skupinu), nebo je lze připravit (pokud Py* má jeden z uvedených významů jiný než atom vodíku nebo/a E má jeden z uvedených významů jiný než hydroxylovou skupinu) ze sloučenin obecného vzorce VII respektive VII' pomocí zavedení chránící skupiny, například jak je popsáno v souvislosti se zavedením skupiny Py ve sloučeninách obecného vzorce XXI za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce XXII, nebo jak je popsáno pod způsobem a), nebo pomocí připraví reaktivního derivátu karboxylové kyseliny, jak je popsáno pod způsobem a).
Následující se vztahuje obecně na všechny způsoby popsané výše a níže:
V důsledku blízké příbuznosti sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a výchozích materiálů (výchozích sloučenin a meziproduktů) ve volné formě a ve formě jejich solí, termín volné sloučeniny nebo/a jejich solí znamená, výše i níže, analogicky a vhodně, odpovídající soli nebo/a rovněž volné sloučeniny.
Všechny výše uvedené způsoby lze provádět za reakčních podmínek, které jsou o sobě známé, výhodně za podmínek, které byly specificky popsány, za nepřítomnosti nebo obvykle za přítomnosti rozpouštědel nebo ředidel, výhodně těch, která jsou inertní vůči používaným činidlům a rozpouštějí je, za nepřítomnosti nebo za přítomnosti katalyzátorů, kondenzačních činidel nebo neutralizačních činidel, například iontoměničů, jako jsou katexy, například ve formě H*, v každém případě v závislosti na povaze reakce nebo/a reakčního činidla, při snížené, normální nebo zvýšené teplotě, například při teplotě v rozmezí od přibližně -100 °C do přibližně 190 °C, výhodně od přibližně -80 °C do přibližně 150 °C, například od -80 do -60 °C, při teplotě místnosti nebo od -20 do 40 °C, při teplotě varu pod zpětným chladičem, za atmosférického tlaku nebo v uzavřené nádobě, za sníženého nebo zvýšeného tlaku, jak je to žádoucí, v inertní atmosféře, například v atmosféře argonu nebo dusíku, nebo/a za nepřístupu světla.
Pokud je to žádoucí, lze směsi izomerů, které vznikají v libovolných reakčních stupních, štěpit na jednotlivé izomery, například diastereomery nebo anantiomery, nebo na libovolné směsi izomerů,
-75CZ 290123 B6 například racemáty nebo diastereomemí směsi, například analogicky se způsoby, které jsou popsány v části „další kroky způsobů“.
V některých případech, například v případě hydrogenací, je možné dosáhnout stereoselektivních reakcí, a tím například usnadnit izolaci jednotlivých izomerů.
Mezi rozpouštědla, nichž se vyberou ta, která jsou vhodná pro každou jednotlivou reakci, patří například voda, estery, jako jsou (nižší)alkyl(nižší)alkanoáty, například ethylacetát, ethery, jako jsou alifatické ethery, například diethylether nebo 1,2-dimethoxyethan, nebo cyklické ethery, například tetrahydrofuran, kapalné aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen, nebo o-, mnebo p-xylen, kapalné necyklické uhlovodíky, jako je hexan nebo hepatan, alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo 1- nebo 2-propanol, nitrily, jako je acetonitril, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid nebo chloroform, amidy kyselin, jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid, ketony, jako jsou nižší alkanony, například aceton, heterocyklická rozpouštědla, například báze, jako jsou heterocyklické dusíkaté báze, například pyridin, nebo l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidon, karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová nebo kyselina mravenčí, anhydridy karboxylových kyselin, jako jsou anhydridy nižších alkanových kyselin, například acetanhydrid, cyklické, lineární nebo rozvětvené uhlovodíky, jako je cyklohexan, hexan nebo isopentan, nebo směsi těchto rozpouštědel, například vodné roztoky, pokud není uvedeno jinak v popisu způsobů. Směsi rozpouštědel tohoto typu lze rovněž použít při izolaci a zpracování, například při chromatografii nebo dělení.
Sloučeniny, včetně jejich solí, lze rovněž získat ve formě hydrátů, nebo jejich krystaly mohou například obsahovat rozpouštědlo použité pro krystalizací.
Zpracování po reakci se provádí v souladu s o sobě známými způsoby, výhodně analogicky se způsoby popsanými v příkladech.
Vynález se rovněž týká těch provedení způsobu, ve kterých sloučenina, kterou lze získat jako meziprodukt v libovolném stupni způsobu se použije jako výchozí materiál, a poté se provedou zbývající stupně způsobu, nebo ve kterých se použije výchozí sloučenina, která se vytvoří za reakčních podmínek nebo je ve formě derivátu, například v chráněné formě nebo ve formě soli, nebo ve kterých se sloučenina, kterou lze získat v souladu s novým způsobem, vytvoří za podmínek způsobu a podrobí se dalšími zpracování in šitu. Ve způsobu podle vynálezu se výhodně použijí ty výchozí sloučeniny, ze kterých se získají sloučeniny, které jsou popsány na začátku jako zejména cenné. Zejména výhodné jsou reakční podmínky analogické podmínkám specifikovaným v příkladech.
Pokud je to nutné nebo žádoucí, lze ve všech stupních způsobu použít chráněné výchozí sloučeniny, a chránící skupiny lze odstranit ve vhodných reakčních stupních.
Chránící skupiny, jejich zavádění a jejich odštěpení jsou popsány pod způsoby a) až f).
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží pro ilustraci vynálezu, ale v žádném směru neomezují jeho rozsah.
Pokud není uvedena žádná teplota, provádí se níže uvedené reakce přibližně při teplotě místnosti. Hodnoty Rf, které označují poměr vzdálenosti, kterou urazila konkrétní látka a vzdálenosti, kterou urazilo čelo rozpouštědla, se stanoví pomocí chromatografie na tenké vrstvě (TLC) na deskách s tenkou vrstvou silikagelu (Měrek, Darmstadt, SRN) za použití následujících rozpouštědlových systémů:
-76CZ 290123 B6
Rozpouštědlové systémy pro chromatografíi na tenké vrstvě (TLC):
A ethylacetát
B směs methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1
C směs hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1
D směs hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1
E směs hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1
F směs methylenchloridu a methanolu v poměru 12:1
G směs hexanu a ethylacetátu v poměru 6 : 1
H směs methylenchloridu a tetrahydrofúranu v poměru 2 : 1
I směs methylenchloridu a etheru v poměru 25 : 1
J směs hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 2
K směs chloroformu, methanolu, vody a kyseliny octové v poměru 85 : 13 : 1,5 :0,5
L směs methylenchloridu a methanolu v poměru 10:1
M směs methylenchloridu a methanolu v poměru 15:1
N směs ethylacetátu a methanolu v poměru 9 : 1
O směs methylenchloridu a ethanolu v poměru 10:1
P směs methylenchloridu, ethylacetátu a ethanolu v poměru 30 : 20 : 1
Q směs toluenu a ethylacetátu v poměru 9 : 1
R směs methylenchloridu a tetrahydrofúranu v poměru 4 : 1
Zkratka ,,Rf(A)“ znamená například, že hodnoty Rf byly stanoveny v rozpouštědlovém systému A. Vzájemný poměr množství rozpouštědel je vždy uveden v objemových dílech (objem / objem). Poměry množství jsou rovněž uvedeny v objemových dílech při definování mobilních rozpouštědlových systémů pro sloupcovou chromatografíi.
Část výše uvedených písmenných označení pro eluční činidla pro chromatografíi na tenké vrstvě se používá rovněž například pro označení elučních činidel při sloupcové chromatografíi.
Středotlaká chromatografie:
Fáze: LiChroprep Si 60 (měrek, Dietikon, Švýcarsko), tlak: 1-1,5 MPa.
-77CZ 290123 B6
Gradienty vysoceúčinné kapalinové chromatografie (HPLC):
I 20 % až 100 % a) v b) v průběhu 35 minut,
II 20 % až 100 % a) v b) v průběhu 20 minut,
III 5 % až 40 % a) v b) v průběhu 15 minut.
Eluční činidlo a): acetonitril + 0,05 % kyseliny trifluoroctové; eluční činidlo b): voda + 0,05 % kyseliny trifluoroctové. Používá se sloupec o rozměrech 250 x 4,6 mm, naplněný materiálem s obrácenými fázemi Cig-Nucleoxil (silikagel s průměrnou velikostí částic 5 pm, který je kovalentně derivován oktadecylsilany, Macherey & Nagel, Duřen, SRN). Detekce se provádí pomocí absorpce UV-záření při 215 nm. Retenční časy (tRet jsou uváděny v minutách). Rychlost průtoku činí 1 ml za minutu.
Hmotově spektrometrická měření se zpravidla získají pomocí ionizace rychlými neutrálními částicemi (fast atom bombardment). Pokud není uvedeno jinak, vztahují se hodnoty získané hmotovou spektrometrií na protonovaný ion molekuly (M+H)+.
Hodnoty infračerveného spektra jsou uvedeny v cm'1, přičemž odpovídající rozpouštědlo je uvedené v kulatých závorkách.
Pro označení dvojvazných zbytků přirozených α-aminokyselin se používají zkratky, které jsou běžné v chemii peptidů. Pokud je konfigurace na α-atomu uhlíku známá, je označena předponami (L)- nebo (D)-. Glycylová skupina, která je navázaná na zbytek molekuly přes dusík aminoskupiny a uhlík karboxylové skupiny je označena -cyklohexylovým zbytkem a-[(fenyl)Gly]-, pokud je substituována na α-atomu uhlíku fenylovým zbytkem.
Používané zkratky:
Boc terč .butoxykarbony 1
BOP benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát
DCC dicyklohexylkarbodiimid
dimethoxyethan 1,2-dimethoxyethan
DIPE diisopropylether
DMF dimethylformamid
DMPU 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2( 1 H)-pyrimidinon
EDC N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochlorid
ether diethylether
HBTU O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfát
HOBT 1-hydroxybenzotriazol
NMM N-methylmorfolin
-78CZ 290123 B6
THF tetrahydrofuran
TBAF tetrabutylamoniumfluorid-trihydrát
Z benzyloxykarbonyl
Příklad 1
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
K roztoku 135 mg (0,151 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethyl15 silyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2methoxyfenyl)amidu v 1,3 ml dimethylformamidu se přidá v atmosféře dusíku 95 mg (0,301 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se vylije do vody a tato směs se extrahuje čtyřmi díly ethylacetátu. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou 20 a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Dvojnásobnou digerací diisopropyletherem se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
tRet(II) = 18,5 minuty
Hmotové spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 782
Výchozí materiál se připraví následovně:
a) benzyloxykarbonyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
K 19,8 g (78,8 mmol) benzyloxykarbonyl-(L)-valinu ve 720 ml 0,25M N-methylmorfolinu v acetonitrilu se přidá v atmosféře chránícího plynu 7,5 ml (87,3 mmol) 2-methoxyethylaminu (Fluka, Buchs, Švýcarsko). K husté bílé suspenzi se přidá 32,3 g (85,2 mmol) O-benzotriazol-1yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu a směs se důkladně míchá při teplotě 35 místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se odpaří ve vysokém vakuu a zbytek se vyjme ethylacetátem. Roztok se extrahuje vodou, dvakrát 10% roztokem kyseliny citrónové, vodou, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodné fáze se extrahují ještě dvakrát ethylacetátem a organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 se získá sloučenina 40 uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(G) = 0,6 tRet(II) = 11,5 minuty
b) H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Hydrogenací 22,8 g (74 mmol) benzyloxykarbonyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu ve 496 ml methanolu při teplotě místnosti za nízkého tlaku a za přítomnosti 2,3 g 10% palladia na 50 uhlí se po odfiltrování katalyzátoru, odpaření filtrátu a sloupcové chromatografii na silikagelu za použití methylenchloridu v methanolu s gradientem 2,5 -> 5 -> 7,5 -> 10 % methylenchloridu získá čistá sloučenina uvedená v názvu ve formě olejovité látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(B) = 0,3
-79CZ 290123 B6
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 175 ’Η-NMR (360 MHz, perdeuteromethanol): 0,90 a 0,95 (2d, J= 7 Hz, (H3C)2C), 1,9 (m, HC-(CH3)2), 3,05 (d, J = 6 Hz), 3,32 (s, H3C-O), 3,37 (m, H2C), 3,44 (m, H2C) lc) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
V atmosféře dusíku se v 1,2 ml 0,25M N-methylmorfolinu v acetonitrilu rozpustí 100 mg (0,135 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny (příprava viz příklad lj) a 26 mg (0,148 mmol) H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu, a k roztoku se přidá 56,3 mg (0,148 mmol) O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs odpaří a zbytek se vyjme ethylacetátem. Roztok se důkladně promyje vodou, dvakrát 10% roztokem kyseliny citrónové, vodou, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Analogické fáze se extrahují ještě dvakrát ethylacetátem, a organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
tRet(H)= 24,4 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 896 ld) p-benzyloxybenzyljodid
Roztok 1,0 g (4,3 mmol) 4-benzyloxybenzylchloridu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) v 8 ml acetonu se míchá při teplotě místnosti s 3,13 g (20,9 mmol) jodidu sodného. Po 90 minutách plynový chromatogram reakční směsi svědčí o tom, že reakce je dokončená. Reakční směs se tedy vylije do etheru a tato směs se promyje 10% roztokem thiosíranu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysušením organické fáze síranem sodným a odpařením se získá sloučenina uvedená v názvu.
’Η-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 4,48 (s, 2H), 2,06 (s, 2H), 6,85 - 6,95 (m, 2H), 7,25 - 7,48 (m, 7H) le) (S)-N-terc.butoxykarbonyl-(p-benzyloxyfenylalaninol)
K 37,1 g (100 mmol) terc.butoxykarbonyl-(L)-(p-benzyloxy)fenylalaninu (bachem, Bubendorf, Švýcarsko) ve 116 ml tetrahydrofuranu se přidá při teplotě od -5 °C do -10 °C, 15,33 ml (110 mmol) triethylaminu, a ktéto směsi se přidá roztok 14,36 ml (110 mmol) isobutyl-chlorformiátu v 70 ml tetrahydrofuranu. Poté co se směs míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny se vytvořená sraženina odfiltruje podtlakem. Zfiltrovaná reakční směs se přidá po kapkách k 7,57 g (200 mmol) natrium-borohydridu a 44 ml vody (o teplotě přibližně 10-15 °C) a tato směs se důkladně míchá při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodiny. pH této směsi se upraví na hodnotu 2 přidáním 10% roztoku kyseliny citrónové a směs se částečně odpaří na rotační odparce. Zbytek se extrahuje třikrát ethylacetátem, a organické fáze se promyjí 2x 2N hydroxidem sodným, nasyceným roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Surový produkt se digeruje v hexanu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,50
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 358
-80CZ 290123 B6 lf) (S)-N-terc.butoxykarbonyl-(p-benzyloxyfenylalaninal)
K 4,76 g (37,5 mmol) oxalylchloridu ve 33,6 ml methylenchloridu se po kapkách přidá při teplotě -60 °C v atmosféře dusíku roztok 3,5 ml (49 mmol) dimethylsulfoxidu v 60 ml methylenchloridu. Směs se míchá po dobu 15 minut, přidá se 8,94 g (25 mmol) (S)-N-terc.butoxykarbonyl-(p-benzyloxyfenylalaninolu) ve 150 ml methylenchloridu a tato směs se následně míchá po dobu přibližně 25 minut. Poté se přidá 14 ml (100 mmol) triethylaminu ve 30 ml methylenchloridu a směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se 222 ml 20% roztoku hydrogensíranu draselného a 187 ml hexanu a směs se zahřeje na 0 °C. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,71 ’Η-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 1,44 (s, 9H), 3,06 (J = 6 Hz, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,03 (s + sb, H2C-O + HN), 6,86 - 6,98 a 7,03 - 7,15 (2m, vždy 2H), 7,30 - 7,48 (m, 5H), 9,62 (s, 1H) lg) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-benzyloxyfenyl)ethyl]dihydrofuran-2-(3H)on (viz A. E. DeCamp a kol., Tetrahedron Lett. 32, 1867 (1991))
6,0 g (91,8 mmol) preparátu Zn/Cu (příprava viz R. D. Smith, Η. E. Simmons, W. E. Parham, M. D. Bhavsar, Org. Synth., Coli. svazek 5, 855 (1973)) a 9,69 ml dimethylacetamidu se přidá v atmosféře dusíku k roztoku 7,7 ml (57,1 mmol) ethyl-2-jodpropionátu (příklad lk)) ve 100 ml toluenu a tato směs se následně intenzivně míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C (získá se roztok homoenolátu zinku). V druhé reakční aparatuře se k roztoku 4,17 ml (14,2 mmol) tetraisopropyl-orthotitanátu ve 12 ml toluenu a 69 ml methylenchloridu přidá v atmosféře dusíku za mírného chlazení 4,41 ml (40,2 mmol) chloridu titaničitého. Tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut, čímž se získá žlutý roztok, ochladí se na -40 °C, a získá se tak výsledný trichlortitanium-isopropoxid. Roztok homoenolátu zinku se oddekantuje od pevného kovu a přenese se hadičkou do trichlortitanium-isopropoxidu, který byl ochlazen na -40 °C, přičemž se teplota udržuje mezi -40 a -30 °C (získá se tmavě červený roztok). Tento roztok se zahřeje na teplotu -25 °C na 5 minut a poté se znovu ochladí na -40 °C. Poté se po kapkách přidá roztok 9,7 g (27 mmol) (S)-N-terc.butoxykarbonyl-(p-benzyloxyfenyl)alaninalu ve 24,5 ml methylenchloridu a směs se následně míchá při teplotě přibližně -20 °C po dobu 15 hodin a konečně při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se vylije do 0,4 kg ledové vody a 0,5 1 etheru a tato směs se intenzivně míchá po dobu 10 minut. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát etherem. Organické fáze se promyjí vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá krystalický ethyl-5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)hexanoát.
Meziprodukt uvedený bezprostředně výše se zahřívá ve 200 ml toluenu a 6,73 ml kyseliny octové na teplotu 100 °C po dobu 2,5 hodiny. K ochlazené reakční směsi se přidá 0,5 1 vody, vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát etherem. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Krystalizací zbytku ze směsi etheru a hexanu se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(E) = 0,28 tRet(I) = 23,5 minuty
-81 CZ 290123 B6 ’Η-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 1,40 (s, 9H), 2,03 - 2,2 a 2,44 - 2,64 a 2,73 a 2,98 (3m, vždy 2H), 3,95 a 4,48 (2m, vždy 1H), 4,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,87- 6,97 a 7,09 - 7,21 (2m, vždy 2H), 7,27 - 7,48 (m, 5H).
lh) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-benzyloxyfenyl)ethyl}-3(R)-[(p-benzyloxyfeny l)methy 1] dihydrofuran-2-(3 H)-on
K 2,47 g (6,0 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-benzyloxyfenyl)ethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu rozpuštěného ve 12 ml tetrahydrofuranu a 1,2 ml 1,3-dimethyl3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu se při teplotě -70 °C v atmosféře chránícího plynu přidá 11,73 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu a tato směs se míchá po dobu 15 minut. Poté se alkyluje 1,946 g (6,0 mmol) p-benzyloxybenzyljodidu (příklad ld) ve 3 ml tetrahydrofuranu po dobu 60 minut. Pro hydrolýzu se přidá 2,23 ml kyseliny propionové a 2,23 ml vody a směs se zahřeje na teplotu 0 °C. Reakční směs se vylije do 30 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysušením organických fází síranem sodným a jejich odpařením, podrobením zbytku sloupcové chromatografíe na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla a následnou krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(D) = 0,45
ÍRet(I) = 19,9 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 608 li) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)methyl]hexanová kyselina
Ke 2,7 g (4,43 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-benzyloxyfenyl)ethyl]3(R)-[(p-benzyloxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu v 59 ml dimethoxyethanu a 31,8 ml vody se přidá za nepřístupu vzduchu 14,8 ml 1M roztoku hydroxidu lithného. Směs se poté míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a částečně se odpaří. Zbytek se vylije do směsi ledu, 181 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, 16,2 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a 400 ml ethylacetátu, a přidává se tetrahydrofuran, až se rozpustí vysrážená pevná látka. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát ethylacetátem, a organická fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, odpaří a digerují v hexanu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,07 lj) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy-6-(p-benzyloxyfenyl)2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)methyl]hexanová kyselina
2,44 g (3,90 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S}-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny ve 14 ml dimethylformamidu se míchá v atmosféře dusíku s 2,70 g (17,6 mmol) terc.butyldimethylchlorsilanu a 2,18 g (32 mmol) imidazolu při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se vylije do směsi vody a ledu a tato směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí 10% roztokem kyseliny citrónové, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Výsledná olejovitá látka se vyjme 30 ml směsi methanolu, tetrahydrofuranu a vody v poměru 3 : 1 : 1, k roztoku se přidá 3,2 g uhličitanu draselného a míchá se při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs se částečně odpaří, vodný zbytek se vylije do 10% roztoku kyseliny citrónové a ledu a tato směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí dvakrát vodou a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří.
-82CZ 290123 B6
Sloupcovou chromatografíí surového produktu na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu s gradientem 2 : 1 až 1 : 1 se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,53
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 740 lk) ethyl-2-jodpropionát
Suspenze 170 ml ethyl-2-brompropionátu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a 950 g jodidu sodného v 1,8 1 acetonu se míchá při teplotě 60 °C po dobu 20 hodin. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se částečně odpaří, a zbytek se vylije do přibližně 2,5 1 etheru. Tato směs se promyje 1,0 1% roztoku thiosíranu sodného a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Destilací při teplotě 83 °C a tlaku 2 kPa se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
Hmotová spektrometrie: MS (M)+ = 228 ’Η-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 4,17 (q, 7 Hz, 2H), 3,34 a 2,97 (2t, 7 Hz, 2x2H), 1,28 (t, 7 Hz, 3H)
Příklad 2
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S}-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(p-kyanfenyl)methyl]hexanoy 1-(L)-V al-N-(2-methoxyethy l)amid
Analogicky jako v příkladu 1) se 2,73 g (3,85 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(p-kyanfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2methoxyethyl)amidu v 90,4 ml dimethylformamidu desilyluje s 3,65 g (11,6 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu a zpracuje se. Krystalizací ze směsi methylenchloridu a hexanu se získá sloučenina uvedená v názvu tRet(lI) = 14,0 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ - 595
Výchozí materiál se připraví následovně:
2a) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(pkyanfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
K roztoku 753,2 mg (4,32 mmol) H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad lb) ve 47 ml tetrahydrofuranu se za nepřístupu vzduchu přidá 2,173 g (3,93 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(p-kyanfenyl)methyl]hexanové kyseliny (příprava viz příklad 2e)), 839 mg (4,07 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 596 mg (4,41 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu. Po 24 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se promyje třikrát ethylacetátem, 10% roztokem kyseliny citrónové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organické fáze se vysuší síranem sodným, odpaří se, a zbytek se míchá v diisopropyletheru, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
ÍRet(U) = 20,8 minuty
-83CZ 290123 B6
2b) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]dihydrofuran-2-(3H)-on (viz rovněž A. E. DeCamp, A. T. Kawaguchi, R. P. Volante a I. Shinkai, Tetrahedron Let. 32 (1867) (1991))
8,03 g preparátu Zn/Cu (příprava viz R. D. Smith, Η. E. Simmons, W. E. Parham, M. D. Bhavsar, Org. Synth., Coli. svazek 5, 855 (1973)) a 12,96 ml dimethylacetamidu se přidá v atmosféře dusíku k roztoku 17,4 g ethyl-2-jodpropionátu (příklad lk)) ve 130 ml toluenu a tato směs se následně intenzivně míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C (získá se roztok homoenolátu zinku). V druhé reakční aparatuře se k roztoku 5,58 ml (18,9 mmol) tetraisopropyl-orthotitanátu v 16,4 ml toluenu a 91,8 ml methylenchloridu přidá v atmosféře dusíku za mírného chlazení 5,90 ml (53,8 mmol) chloridu titaničitého. Tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut, čímž se získá žlutý roztok, ochladí se na -40 °C, čímž dojde k částečné krystalizaci trichlortitanium-isopropoxidu. Roztok homoenolátu zinku, který byl ochlazen na teplotu místnosti se hadičkou oddekantuje od pevného kovu a po kapkách se přidá do trichlortitanium-isopropoxidu, přičemž se teplota udržuje mezi -40 a -30 °C (získá se tmavě červený roztok). Tato směs se zahřeje na teplotu -25 °C na 5 minut a poté se znovu ochladí na -40 °C. Poté se po kapkách přidá roztok 9,0 g (S)-N-terc.butoxykarbonyl-fenylalaninalu (příprava viz D. J. Kempf. J. Org. chem. 51, 3921 (1986)) v 32,8 ml methylenchloridu a směs se míchá při teplotě přibližně -20 °C po dobu 15 hodin a nakonec při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se vylije do 0,5 kg směsi vody a ledu a 0,5 1 etheru a tato směs se intenzivně míchá po dobu 10 minut. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát etherem. Organické fáze se promyjí dvakrát vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá krystalický ethyl-5(S)-(terc.biitoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenylhexanoát jako meziprodukt. Tento meziprodukt se zahřívá ve 295 ml toluenu a 9 ml kyseliny octové na teplotu 80 °C po dobu 2,5 hodiny. K. reakční směsi se přidá 0,5 1 vody, vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát etherem. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Částečným odpařením organických fází a přidáním hexanu se získá krystalická sloučenina uvedená v názvu, přičemž 10 % zní tvoří, na základě analýzy (5R)-epimer (chromatografie na tenké vrstvě: Rf(E) = 0,08). Sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(E) = 0,14 [a]D = 17,7° (c = 1, ethanol)
2c) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-[(p-kyanfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-on
Analogicky jako v příkladu lh) se 1,5 g 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu rozpuštěného ve 32 ml tetrahydrofuranu deprotonuje 9,8 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu a alkyluje 1,0 g 4—brommethylbenzonitrilu (Fluka, Buchs, Švýcarsko), rozpuštěného ve 3 ml tetrahydrofuranu. Sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(D) = 0,33
2d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(p-kyanfenyI)methyl]hexanová kyselina
Analogicky jako v příkladu li) se 0,560 g 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-[(p-kyanfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu v 19 ml dimethoxyethanu a 10 ml
-84CZ 290123 B6 vody hydrolyzuje 4,8 ml 1M roztoku hydroxidu lithného, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: R/B) = 0,3
2e) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(pkyanfenyl)methyl]hexanová kyselina
Analogicky jako v příkladu lj) se 0,62 g 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6fenyl-2(R)-[(p-kyanfenyl)methyl]hexanové kyseliny v 6,2 ml dimethylformamidu silyluje 0,98 g terc.butyldimethylchlorsilanu a 0,79 g imidazolu. Hydrolýzou silylesterové funkce 1,2 g uhličitanu draselného v 31 ml směsi methanolu, tetrahydrofuranu a vody v poměru 3 : 1 : 1 se po okyselení roztokem kyseliny citrónové a extrakci ethylacetátem získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(D) = 0,2í
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 553
Příklad 3
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R}-[(o-fluorfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-V al-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 1 se 184,9 mg (0,263 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R}-[(o-fluorfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2methoxyethyl)amidu v 5 ml dimethylformamidu desilyluje 249,3 mg (0,79 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu a zpracuje se. Rozmícháním s diisopropyletherem se získá sloučenina uvedená v názvu.
tRet(H) = 14,8 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 588
Výchozí materiál se připraví následovně:
3a) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(ofluorfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-V al-N-(2-methoxyethyl)amid
K roztoku 59,3 mg (0,34 mmol) H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad lb) ve 3,5 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře chránícího plynu přidá 168,9 mg (0,309mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(o-fluorfenyl)methyl]hexanové kyseliny (příprava viz příklad 3d)), 77,1 mg (0,374 mmol) dícyklohexylkarbodiimídu a 45,5 mg (0,337 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu. Po 24 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se promyje třikrát ethylacetátem, 10% roztokem kyseliny citrónové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
ÍRet(H) = 22,3 minuty
-85CZ 290123 B6
3b) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-[(o-fluorfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3 H)-on
Analogicky jako v příkladu lh) se 5,0 g (16,37 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)2-fenylethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu (příklad 2b)) rozpuštěného v 75 ml tetrahydrofuranu deprotonuje při teplotě -75 °C 32,7 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu a alkyluje 2,1 ml (18,0 mmol) o-fluorbenzylbromidu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) nejprve při teplotě -75 °C, přičemž v průběhu 60 minut dojde k zahřátí na maximálních -60 °C. Sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(D) = 0,61
3c) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(o-fluorfenyl)methyl]hexanová kyselina
Analogicky jako v příkladu li) se 4,5 g (10,8 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2fenylethyl]-3(R)-[(o-fluorfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 170 ml dimethoxyethanu hydrolyzuje 43,5 ml 1M roztoku hydroxidu lithného. Reakční směs se odpaří a zbytek se vylije do směsi ledu, 120 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 240 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a tyto směs se poté extrahuje třikrát methylenchloridem. Organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a odpaří.
tRet(H)= 14,5 minuty
3d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(ofluorfenyl)methyl]hexanová kyselina
Analogicky jako v příkladu lj) se 1,5 g (3,47 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(o-fluorfenyl)methyl]hexanové kyseliny v 15 ml dimethylformamidu silyluje 2,4 g (16 mmol) terc.butyldimethylchlorsilanu a 1,95 g (28,5 mmol) imidazolu. Hydrolýzou silylesterové funkce 2,8 g uhličitanu draselného v 50 ml směsi methanolu, tetrahydrofuranu a vody v poměru 4 : 1 : 1 se po sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(D) = 0,33 tRet(H) - 20,7 minuty
Příklad 4
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,4-difluorfenyl)methylJhexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 1 se 197 mg (0,274 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,4-difluorfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2methoxyethyl)amidu v 5 ml dimethylformamidu desilyluje 173 mg (0,548 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu a zpracuje se. Vysrážením diisopropyletherem z koncentrovaného roztoku v methylenchloridu se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,71 tRet(II) = 14,9 minuty
-86CZ 290123 B6
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 606
Výchozí materiál se připraví následovně:
4a) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy}-6-fenyl-2(R)-[(2,4difluorfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
K 200 mg (0,354 mmol 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6fenyl-2(R)-[(2,4-difluorfenyl)methyl]hexanové kyseliny (příprava viz příklad 4d)) ve 4,6 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku přidá 68 mg (0,39 mmol) H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad lb), 80,5 mg (0,39 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 57,5 mg (0,426 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu. Po 19 hodinách při teplotě místnosti se směs zpracuje analogicky jako v příkladu 3 a), čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(D) = 0,14
ÍRet(H) = 21,7 minuty
4b) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-[(2,4-difluorfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-on
Analogicky jako v příkladu lh) se 5,0 g (16,37 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino}2-fenylethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu (příklad 2b)) rozpuštěného ve 100 ml tetrahydrofuranu deprotonuje při teplotě -75 °C 32,7 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu a alkyluje 2,51 ml (19,6 mmol) 2,4-difluorbenzylbromidu (Aldrich, Milwaukee, USA) nejprve při teplotě -75 °C, přičemž v průběhu 2 hodin dojde maximálnímu zahřátí na maximálních -60 °C. Sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: R/D) = 0,5 tRet(H) = 17,2 minuty
4c) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,4-difluorfenyl)methyl]hexanová kyselina
Analogicky jako v příkladu li) se 3,1 g (7,18 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2fenylethyl]-3(R)-[(2,4-difluorfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu v 77 ml dimethoxyethanu a 19 ml vody hydrolyzuje 28,7 ml 1M roztoku hydroxidu lithného, a to po dobu 19 hodin při teplotě místnosti, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
tRet(II) = 14,7 minuty
4d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,4difluorfenyl)methyl]hexanová kyselina
Analogicky jako v příkladu lj) se 3,2 g (7,12 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,4-difluorfenyl)methyl]hexanové kyseliny v 67 ml dimethylformamidu silyluje 4,93 g (32,7 mmol) terc.butyldimethylchlorsilanu a 3,97 g (58,4 mmol) imidazolu. Hydrolýzou silylesterové funkce 5,9 g uhličitanu draselného v 77 ml methanolu, 20 ml tetrahydrofuranu a 20 ml vody se po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: R/D) = 0,22
-87CZ 290123 B6 tRet(II) = 20,8 minuty
Přiklad 5
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-{[p-(2-fenylethyl)fenyl]methyl} hexanoy 1-(L)-V al-N-(2-methoxyethy l)amid
Analogicky jako v příkladu 1 se 115 mg (0,146 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-{[p-(2-fenylethyl)fenyl]methyl}hexanoyl-(L)-ValN-(2-methoxyethyl)amidu ve 2,1 ml dimethylformamidu desilyluje 92 mg (0,292 mmol) tetrabutylamoniumfluorid trihydrátu a extrahuje se.
Chromatografie na tenké vrstvě: R/A) = 0,58
ÍRet(II) = 18,1 minuty
Výchozí materiál se připraví následovně:
5a) 5(S)-(terc.butoxykarbonyIamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsÍlyloxy)-6-fenyl-2(R)-{[p-(2feny lethyl)feny 1] methyl} hexanoy 1-(L)-V al-N-(2-methoxyethyl)amid
100 mg (0,158 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6fenyl-2(R)-{[p-(2-fenylethyl)fenyl]methyl}hexanové kyseliny (příklad 5f)) a 30 mg (0,174 mmol) H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad lb) se v atmosféře dusíku rozpustí v 1,52 ml 0,25M N-methylmorfolinu v acetonitrilu a k tomuto roztoku se přidá 66 mg (0,174 mmol) 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs vylije do vody a tato směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí 10% roztokem kyseliny citrónové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří.
ÍRet(II) = 2,4 minuty
5b) p-(2-fenylethyl)benzylalkohol
Hydrogenací 10 g (48 mmol) 4-stilbenmethanolu (Aldrich, Milwaukee, USA) ve 100 ml tetrahydrofúranu za přítomnosti 0,5 g 5% palladia na uhlí za nízkého tlaku při teplotě místnosti, přefiltrováním pres Celit (filtrační materiál na bázi křemeliny, Johns-Manville corp., získatelný od fluka, Buchs, Švýcarsko) a odpařením filtrátu se získá sloučenina uvedená v názvu, přičemž přibližně 15 % z ní, podle údajů spektra ’Η-NMR, tvoří p-(2-fenylethyl)toluen.
Chromatografie na tenké vrstvě: R/A) = 0,62 ’H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 2,92 (s, 4H), 4,68 (s, 2H), 7,15 - 7,35 (m, 9H)
5c) p-(2-fenylethyl)benzylbromid
K 8,36 g (85%, 33,4 mmol) p-(2-fenylethyl)benzylalkoholu ve 100 ml toluenu se za chlazení v atmosféře dusíku po kapkách přidá 3,14 ml (33,4 mmol) bromidu fosforitého v 11 ml toluenu. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se směs vylije do směsi vody a ledu a organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodné fáze se extrahují dvakrát etherem a smíchané organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří.
-88CZ 290123 B6
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,77 'H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 2,92 (s, 4H), 4,50 (s, 2H), 7,15 - 7,35 (m, 9H), další signály přibližně 20 % p-(2-fenylethyl)toluenu
5d) 5(S)-[ 1 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-{[p-(2-fenylethyl)fenyl]methyl} d ihydrofuran-2-(3 H)-on
K roztoku 4,4 g (14,53 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu v 21,4 ml absolutního tetrahydrofuranu a 2,4 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu se při teplotě -75 °C v atmosféře dusíku přidá 28 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (Aldrich, Steinheim, SRN), a směs se míchá při této teplotě po dobu 15 minut. Poté se po kapkách přidá tetrahydrofuran a směs se intenzivně míchá při teplotě -70 °C po dobu 30 minut. Poté se při teplotě -75 °C přidá 5,4 ml propionové kyseliny a následně 5,4 ml vody. Směs se zahřeje na teplotu 0 °C a naředí se 150 ml ethylacetátu. Tato směs se poté promyje 80 ml 10% roztoku kyseliny citrónové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodné fáze se zpětně extrahují dvakrát ethylacetátem a organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(E) = 0,27 tRet(H)= 20,8 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M-buten+H)+ = 444
5e) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-{[p-(2-fenylethyl)fenyl]methyl jhexanová kyselina
5,15 g (10,31 mmol) 5(S)-[l(S)-{terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-{[p-(2-fenylethyl)fenyl]methyl}dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 166 ml dimethoxyethanu a 85 ml vody se hydrolyzuje v atmosféře chránícího plynu 41 ml 1M roztoku hydroxidu lithného. Po 3 hodinách se dimethoxyethan odpaří na rotační odparce, a ke zbytku se přidá ledově chladná směs 506 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, 42 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a 207 ml methylenchloridu. Přidá se methanol, aby se produkt zcela rozpustil. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 10 : 1. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří.
ÍRet(H) = 17,8 minuty
5f) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-{[p-(2fenylethyl)fenyl]methyl)hexanová kyselina
5,08 g (9,81 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-{[p-(2fenylethyl)fenyl]methyl}hexanové kyseliny ve 22 ml dimethylformamidu se silyluje v atmosféře chránícího plynu 6,80 g (45,1 mmol) terc.butyldimethylchlorsilanu a 5,48 g (80,4 mmol) imidazolu při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Reakční směs se vylije do 500 ml směsi ledu a vody a tato směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí 10% roztokem kyseliny citrónové, dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 119 ml methanolu a 46 ml tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku se přidá 8,1 g uhličitanu draselného a 46 ml vody, a poté se roztok míchá při teplotě místnosti po dobu 17 hodin. Reakční směs se následně vylije do ledově chladného 10% roztoku kyseliny citrónové a tato směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí
-89CZ 290123 B6 dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu s gradientem 2 : 1 —> 1 :: 1 —> ethylacetát se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(D) = 0,22 tRet(H) = 23,3 minuty
Příklad 6
5(S>-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-2(R)-{[p-(2,6-dichlorbenzylsulfonyl)fenyl]methyl} hexanoyl-(L)-V al-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 1 se 241 mg (0,27 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-{[p-(2,6-dichlorbenzylsulfonyl)fenyl]methyl}hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu zbaví chránící skupiny pomocí 170 mg (0,54 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu ve 3,6 ml dimethylformamidu v průběhu 17 hodin. Rozmícháním v malém množství ethylacetátu, přidáním diisopropyletheru a odfiltrováním se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(B) = 0,67 tRet(II) - 16,1 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 792
Výchozí materiál se připraví následovně:
6a) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-{[p-(2,6-dichlorbenzylsulfonyl)fenyl]methyl}dihydrofuran-2-(3H)-on
Analogicky jako v příkladu 5d) se 5,0 g (16,34 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)2-fenylethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu, rozpuštěného ve 24 ml absolutního tetrahydrofuranu a 2,7 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu při teplotě -75 °C deprotonuje 32,7 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu a alkyluje při teplotě -75 °C 9,67 g (24,5 mmol) p-(2,6-dichIorbenzylsulfonyl)benzylbromidu (Maybridge, Tintagel, Velká Británie) v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu. Protonací při teplotě -75 °C pomocí 6,1 ml (81,7 mmol) propionové kyseliny a 6,1 ml vody, extrakcí, sloupcovou chromatografíí surového produktu na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1a krystalizací z diisopropyletheru se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(D) = 0,30
ÍRet(II) = 17,3 minuty
6b) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-{[p-(2,6-dichlorbenzylsulfonyl)fenyl]methyl}hexanová kyselina
Analogicky jako v příkladu 5e) se 6,7 g (10,83 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)2-fenylethyl]-3(R)-{[p-(2,6-dichlorbenzylsulfonyl)fenyl]methyl}dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 170 ml dimethoxyethanu při teplotě místnosti po dobu 17 hodin hydrolyzuje 43,3 ml 1M roztoku hydroxidu lithného. Směs se promyje třikrát methylenchloridem, roztokem chloridu amonného a kyseliny citrónové a nasyceným roztokem chloridu sodného a surový produkt se míchá s etherem, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
-90CZ 290123 B6 tRet(II) = 15,5 minuty
6c) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-{[p(2,6-dichlorbenzylsulfonyl)fenyl]methyl}hexanová kyselina
Analogicky jako v příkladu 5f) se 5,0 g (7,85 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)hydroxy-6-fenyl-2(R)-{[p-(2,6-dichlorbenzylsulfonyl)fenyl]methyl}hexanové kyseliny v 74 ml dimethylformamidu silyluje 5,4 g (36,1 mmol) terc.butyldimethylchlorsilanu a 4,4 g (64,4 mmol) imidazolu. Hydrolýzou silylesterové funkce 6,5 g uhličitanu draselného v 85 ml methanolu, 22 ml tetrahydrofuranu a 22 ml vody se po sloupcové chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla a rozmíchání s diisopropyletherem získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,5
ÍRet(H) = 21,0 minuty
6d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-{[p(2,6-dichlorbenzylsulfonyl)fenyl]methyl}hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
200 mg (0,27 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6fenyl-2(R)-{[p-(2,6-dichlorbenzylsulfonyl)fenyl]methyl}hexanové kyseliny a 51,7 mg (0,297 mmol) H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad 1b) rozpuštěných v 2,6 ml 0,25M roztoku N-methylmorfolinu v acetonitrilu se při teplotě místnosti po dobu 18 hodin v atmosféře dusíku nechá reagovat s 112,6 mg (0,297 mmol) O-benzotriazol-l-yl-N,N,N', N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu a následně se zpracuje analogicky jako v příkladu 5a), čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(D) = 0,21 tRet(II) = 21,9 minuty
Příklad 7
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
1,11 g (1,35 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-(pbenzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu v 15 ml dimethylformamidu se desilyluje v atmosféře dusíku 0,85 g (2,70 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs vylije do vody a tato směs se extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a odpaří. Rozmícháním v diisopropyletheru se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(B) = 0,6 tRet(II)= 16,6 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 706
-91 CZ 290123 B6
7a) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-benzyloxyfenyl)ethyl]-3(R)-[(p-methoxyfeny l)methy 1] dihydrofuran-2-(3 H)-on
Analogicky jako v příkladu 5d) se 2,9 g (7,04 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2(p-benzyloxyfenyl)ethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu (příprava viz příklad lg)), rozpuštěných v 10,3 ml tetrahydrofuranu a 1,2 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu při teplotě -70 °C deprotonuje 14,1 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu, a alkyluje (při teplotě -75 °C do -50 °C) 2,6 g (10,57 mmol) p-methoxybenzyljodidu (příprava viz příklad 7e)) v 10 ml tetrahydrofuranu. Protonací při teplotě -75 °C 2,6 ml (35,2 mmol) kyseliny propionové a 2,6 ml vody, extrakcí a sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(D) = 0,48
ÍRet(II) = 18,8 minuty
7b) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanová kyselina
2,6 g (4,89 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-benzyloxyfenyl)ethyl]-3(R)[(p-methoxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu v 50 ml dimethoxyethanu se hydrolyzuje v atmosféře dusíku 19,6 ml 1M roztoku hydroxidu lithného ve vodě. Po 25 hodinách při teplotě místnosti se dimethoxyethan odpaří na rotační odparce, a ke zbytku se přidá ledově chladná směs 150 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, 25 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a methylenchlorid. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(B) - 0,28 tRet(II) = 16,4 minuty
7c) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanová kyselina
2,5 g (4,54 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny ve 42 ml dimethylformamidu se silyluje v atmosféře chránícího plynu 3,15 g (20,9 mmol) terc.butyldimethylchlorsilanu a 2,53 g (37,3 mmol) imidazolu při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Reakční směs se naředí ethylacetátem a tato směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodné fáze se extrahují dvakrát ethylacetátem, organické fáze se vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek se rozpustí v 50 ml methanolu a 13 ml tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku se přidá 3,8 g uhličitanu draselného a 13 ml vody, a poté se roztok míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs se následně částečně odpaří a zbytek se naředí ledově chladným 10% roztokem kyseliny citrónové a tato směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: R/C) = 0,13 tRet(II) = 21,7 minuty
-92CZ 290123 B6
7d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
960 mg (1,44 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-(pbenzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny a 290 mg (1,66 mmol) H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad lb) ve 14,5 ml 0,25M roztoku N-methylmorfolinu v acetonitrilu se při teplotě místnosti po dobu 20 hodin v atmosféře dusíku nechá reagovat se 630 mg (1,66 mmol) O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu. Směs se odpaří a zbytek se vyjme ethylacetátem. Tento roztok se promyje postupně vodou, dvakrát 10% roztokem kyseliny citrónové, opět vodou, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodné fáze se zpětně dvakrát extrahují ethylacetátem, organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Digerací surového produktu v hexanu se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(B) = 0,70 tRet(H) = 22,5 minuty
7e) p-methoxybenzyljodid
Roztok 1,7 ml (12,8 mmol) 4-methoxybenzylchloridu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) ve 25 ml acetonu se míchá při teplotě místnosti s 9,4 g (62,6 mmol) jodidu sodného. Plynový chromatogram reakční směs provedený po 90 minutách svědčí o tom, že reakce je dokončená. Reakční směs se tedy vylije do etheru a tato směs se promyje 10% roztokem thiosíranu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
*H-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 3,78 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 6,8 - 6,95 a 7,2 - 7,4 (2m, vždy 2H)
Příklad 8
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-hydroxyfenyl)-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Hydrogenaci 500 mg (0,708 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(pbenzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanol-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad 7) za sníženého tlaku ve 33 ml methanolu za přítomnosti 0,11 g 10% palladia na uhlí se po filtraci, odpaření filtrátu a digeraci v diisopropyletheru získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(B) = 0,53 tRet(II) - 12,2 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 616
Příklad 9
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-methoxyfenyl)-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Ke 100 mg (0,162 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-hydroxyfenyl)2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad 8) ve
-93CZ 290123 B6 ml směsi dimethylformamidu a dioxanu v poměru 1 : 1 se při teplotě 0 °C v atmosféře dusíku přidá 105 mg (0,324 mmol) uhličitanu česného a 10,1 μΐ (0,162 mmol) methyljodidu, a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Pro zpracování se reakční směs vylije do vody a tato směs se extrahuje třikrát methylenchloridem. Organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Rozmícháním v diisopropyletheru za míchání ultrazvukem se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(B) = 0,62 tRet(II)= 14,2 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 630
Příklad 10
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-(isobutoxy)fenyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Ke 100 mg (0,162 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-hydroxyfenyl)2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad 8) ve 3 ml směsi dimethylformamidu a dioxanu v poměru 1 : 1 se při teplotě 0 °C v atmosféře chránícího plynu přidá 105 mg (0,324 mmol) uhličitanu česného a 18,7 μΐ (0,162 mmol) isobutyljodidu, a směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 16 hodin. Jelikož vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií se zjistí, že je výchozí materiál stále přítomný, přidá se po částech 5 ekvivalentů isobutyljodidu a 10 ekvivalentů uhličitanu česného. Po každém přidání se směs míchá při teplotě 50 °C po dobu 1 dne, až se pomocí vysoceúčinné kapalinové chromatografie zjistí, že zreagoval všechen 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-hydroxyfenyl)-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid. Analogickým zpracováním jako v příkladu 9 se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: R/B) = 0,76
WH)= 16,8 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 672
Příklad 11
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-methoxyfenyl-2(R)-(fenylmethyl)hexanoyl-(L)-V al-N-(2-methoxyethyl)amid
2,07 g (2,90 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyIoxy)-6-(pmethoxyfenyl)-2(R)-(fenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu v 50 ml dimethylformamidu se desilyluje v atmosféře dusíku 1,83 g (5,80 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-hydrátu. Po 18 hodinách se reakční směs vylije do vody a tato směs se extrahuje čtyřikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Dvojí digerací v diisopropyletheru se získá sloučenina uvedená v názvu.
tRet(H) = 14,2 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 600
-94CZ 290123 B6
Výchozí materiál se připraví následovně:
I la) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-methoxyfenyl)ethyl]dihydrofuran-2-(3H)- on
Suspenze 4,00 g (12,44 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)ethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu (příklad llf)) ve 240 ml směsi dimethylformamidu a dioxanu v poměru 1 : 1 se podrobí v atmosféře dusíku reakcí s 8,1 g (24,88 mmol) uhličitanu česného a 0,77 ml (12,44 mmol) methyljodidu. Po 18 hodinách se reakční směs vylije do 190 ml směsi ledu a vody a tato směs se extrahuje třikrát methylenchloridem. Organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Mícháním s hexanem pomocí ultrazvuku se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,43 tRet(H) = 13,5 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 336
II b) 5(S)—[ 1 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-methoxyfenyl)ethyl]-3(R)-(fenylmethyl)- dihydrofuran-2-(3H)-on
Analogicky jako v příkladu 5d) se 4,17 g (12,44 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)2-(p-methoxyfenyl)ethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu rozpuštěných ve 22,4 ml tetrahydrofuranu a 2,5 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu při teplotě -70 °C deprotonuje 24 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu, a alkyluje (při teplotě -75 °C po dobu 1 hodiny) 1,5 ml (12,44 mmol) benzylbromidu. Protonací při teplotě -75 °C 4,6 ml kyseliny propionové a 4,6 ml vody, extrakcí a sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a etheru v poměru 25 : 1 se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,74 tRet(H) ~ 16,6 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 426 lc) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-methoxyfenyl)-2(R)-(fenylmethyl)hexanová kyselina
3,00 g (7,05 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-methoxyfenyl)ethyl]-3(R)(fenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 112 ml dimethoxyethanu a 57 ml vody se hydrolyzuje v atmosféře chránícího plynu 28 ml 1M roztoku hydroxidu lithného. Po 20 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs vylije do ledově chladné směsi 340 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, 28 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a 140 ml methylenchloridu. Přidá se methanol, aby se produkt zcela rozpustil. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
ÍRet(H)= 14,0 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 444
-95CZ 290123 B6
d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-(p-methoxyfenyl)-2(R)-(fenylmethyl)hexanová kyselina
2,9 g (6,54 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-niethoxyfenyl)-2(R)(fenylmethyl)hexanové kyseliny v 7ml dimethylformamidu se silyluje v atmosféře dusíku při teplotě místnosti po dobu 20 hodin 4,5 g (30 mmol) terc.butyldimethylchlorsilanu a 3,65 g (53,6 mmol) imidazolu. Reakční směs se vylije do 500 ml směsi ledu a vody a tato směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí 10% roztokem kyseliny citrónové, dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Hydrolýzou zbytku v 80 ml methanolu a 30 ml tetrahydrofuranu 5,4 g uhličitanu draselného a 30 ml vody, zpracováním po uplynutí 3 hodin analogicky jako v příkladu 7c) a sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(D) = 0,13
ÍRet(H) ~ 20,3 minuty
e) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-(p-methoxyfenyl2(R)-(fenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
1,56 g (2,8 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-(pmethoxyfenyl)-2(R)-(fenylmethyl)hexanové kyseliny a 538 mg (3,09 mmol) H-(L)-Val-N-(2methoxyethyl)amidu (příklad lb) ve 27 ml 0,25M roztoku N-methylmorfolinu v acetonitrilu se při teplotě místnosti po dobu 20 hodin v atmosféře dusíku nechá reagovat s 1,17 g (3,09 mmol) O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu. Analogickým zpracováním jako v příkladu 5a) se získá sloučenina uvedená v názvu.
ÍRet(H) = 21,1 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 714
f) 5(S)-[ 1 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)ethyl]dihydrofuran-2-(3H)on
Hydrogenací 3,0 g(7,29 mmol) 5(S)-[l-(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-benzyloxyfenyl)ethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu (příprava viz příklad lg)) ve 100 ml methanolu s 0,6 g 10% palladia na uhlí se po odfiltrování katalyzátoru a odpaření filtrátu získá sloučenina uvedená v názvu.
ÍRet(H) = 10,6 minuty
Příklad 12
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
V atmosféře argonu se 115,6 g (160,5 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2methoxyethyl)amidu rozpustí v 650 ml dimethylformamidu a k tomuto roztoku se přidá 101,3 g (321 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu. Po 20 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs vylije do 1 kg ledu a 500 ml ethylacetátu, vodná fáze se oddělí a extrahuje ještě dvakrát vždy 500 ml ethylacetátu. Organické fáze se promyjí dvakrát 500 ml vody, 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 500 ml vody a 500 ml nasyceného roztoku chloridu
-96CZ 290123 B6 sodného. Vysušením síranem sodným, odpařením, rozmícháním ve 2 1 směsi etheru a hexanu v poměru 1:1a odfiltrováním se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,35
ÍRet(n) = 17,1 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 606
Infračervené spektrum (bromid draselný): mimo jiné 3328s, 2922s, 1685s, 1650s, 1622s, 1531s, 1521s, 1448m, 1390m, 1365m, 1246s, 1174s
Výchozí materiál se připraví následovně:
12a) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-cyklohexylethyl]dihydrofuran-2-(3H)-on
Roztok 122,2 g (400 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]dihydrofuran2-(3H)-onu (příprava viz příklad 2b) v 1500 ml methanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti a za nízkého tlaku za přítomnosti 4,0 g Nishimurova katalyzátoru (monohydrát oxidu rhoditého 20 a oxidů platičitého, Degussa). Odfiltrováním katalyzátoru a odpařením filtrátu se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(D) = 0,54
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 312
12b) 5(S)—[ 1 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-cyklohexylethyl]-3(R)-[(p-methoxyfenyl)methy 1] dihydrofuran-2-(3 H)-on
Ke 130 g (400 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-cyklohexylethyl]dihydrofuran2-(3H)-onu rozpuštěného v 1000 ml absolutního tetrahydrofuranu a 108 ml 1,3-dimethyl3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu se v atmosféře argonu v průběhu 20 minut při teplotě -70 °C po kapkách přidá 880 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Po 20 minutách se po kapkách přidá roztok 110 g (443 mmol) p-methoxybenzyljodidu (příprava 35 viz příklad 7e)) v 60 ml absolutního tetrahydrofuranu a tato směs se intenzivně míchá při teplotě -75 °C po dobu 2 hodin. Směs se následně protonuje při teplotě -70 °C 152 ml kyseliny propionové a poté 250 ml vody (teplota se zvýší na -20 °C). Poté se přidá 1 1 ethylacetátu a reakční směs se vylije do 2 1 15% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí a extrahuje 1 1 ethylacetátu. Organické fáze se promyjí dvakrát nasyceným roztokem hydrogen40 uhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1a krystalízací z hexanu se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(E) = 0,45
ÍRet(fi)= 18,6 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 432
12c) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyljhexanová kyselina
K roztoku 103 g (239 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-cyklohexylethyl]-3(R)[(p-methoxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu v 800 ml 1,2-dimethoxyethanu se 55 v atmosféře chránícího plynu přidá 1000 ml 1M vodného roztoku hydroxidu lithného. Po
-97CZ 290123 B6 hodinách při teplotě místnosti se reakční roztok vylije do ledově chladné směsi 1,5 1 nasyceného roztoku chloridu amonného, 1 1 10% roztoku kyseliny citrónové a 2 1 etheru. Vodná fáze se oddělí a extrahuje dvakrát vždy 1 1 etheru. Organické fáze se promyjí čtyřikrát ledovou vodou a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysušením síranem sodným a odpařením se z organických fází získá sloučenina uvedená v názvu.
ÍRet(fi) ~ 16,0 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 450
12d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanová kyselina
K ledově chladnému roztoku 124 g (238 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny v 800 ml dimethylformamidu se v atmosféře argonu přidá 133 g (1,95 mol) imidazolu a 164 g (1,09 mol) terc.butyldimethylchlorsilanu. Po 17 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs vylije do 1,9 1 směsi ledu a vody a extrahuje se třikrát vždy 0,8 1 ethylacetátu. Organické fáze se promyjí vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 10% roztokem kyseliny citrónové, vodou a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek se rozpustí v 700 ml methanolu a 175 ml tetrahydrofuranu, přidá se 175 g uhličitanu draselného v 820 ml vody a tento roztok se poté míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Výsledná emulze se částečně odpaří na rotační odparce, zbytek se naředí ledovou vodou a směs se za intenzivního míchání naředí na pH 4 10% roztokem kyseliny citrónové. Směs se extrahuje třikrát ethylacetátem, organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Sloupcovou chromatografii na silikagelu s gradientem hexan -> směs hexanu a ethylacetátu v poměru 95 : 5 —> 9 : 1 —> 2 : 1 —> 1 : 1 se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(E) = 0,15 tRet(H) = 22,7 minuty
12e) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)[(p-methoxyfenyl)methyl] hexanoy 1-(L)-V al-N-(2-methoxyethy l)amid
K roztoku 97,6 g (173,1 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny v 600 ml dimethylformamidu se přidá 33,2 g (190 mmol) H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu ve 100 ml dimethylformamidu a tato směs se ochladí na 10 °C. Poté se přidá 31,1 ml (190 mmol) diethylkyanfosfonátu o čistotě 93 % (Aldrich, Milwaukee, USA) a 60,4 ml (432 mmol) triethylaminu. Po 1 hodině při teplotě místnosti se reakční směs vylije do 1,5 1 ledové vody a tato směs se extrahuje třikrát vždy 0,5 1 ethylacetátu. Ethylacetátové fáze se promyjí dvakrát vodou, 10% roztokem kyseliny citrónové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Rozmícháním při teplotě 50 °C ve 2 1 hexanu, ochlazením na 5 °C a odfiltrováním se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,7
Chromatografie na tenké vrstvě: R/J) = 0,2 tRel(II)= 23,8 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 720
-98CZ 290123 B6
Příklad 13
5(S)-{[(l-ethoxykarbonylpiperidin-4-yl)karbonyl]amino}-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
K ledově chladnému roztoku 250 mg (0,461 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid-hydrochloridu ve 3,5 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku přidá 212 μΐ (1,15 mmol) triethylaminu a roztok 101 mg (0,461 mmol) (l-ethoxy-karbonylpiperidin-4-yl)karbonylchloridu (viz příklad 13b), a tato směs se ohřeje na teplotu místnosti. Po 2 hodinách se reakční směs vylije do vody a tato směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek se digeruje v diisopropyletheru, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(B) = 0,39
ÍRet(H) = 14,4 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 689
Výchozí materiál se připraví následovně:
a) 5 (S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoy 1—(L)— Val-N-(2-methoxyethyl)amid-hydrochlorid
K 43,8 g (72,3 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(pmethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad 12) se přidá, za nepřístupu vlhkosti a za chlazení na ledu, 250 ml 3,8M kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a tato směs se míchá po dobu 2 hodin. Reakční směs se následně odpaří na rotační odparce, zbytek se vyjme 600 ml dioxanu a tento roztok se lyofilizuje. Rozmícháním lyofilizátu v 1 1 etheru, odfiltrováním, opětovným rozmícháním v 0,7 1 ethylacetátu a odfiltrováním se získá sloučenina uvedená v názvu.
tRet(H) =10,1 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 506
Analýza:
vypočteno: 60,94 % C, 8,96 % H, 7,61 % N, 6,42 % Cl, 1,76 % H2O;
nalezeno: 60,7 % C, 9,0 % H, 7,7 % N, 6,8 % Cl, 1,76 % H2O.
Druhý filtrát (ethylacetátový) se odpaří a zbytek se vyjme ethylacetátem. Tento roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Sloupcovou chromatografií zbytku na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá 5(S)-[l(S)-amino-2-cyklohexylethyl]-3(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-on.
tRet(II) = 11,3 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 332
Infračervené spektrum (dichlormethan): mimo jiné 3390wb, 2930s, 2855m, 1763s, 1612m, 1515s, 1245s, 1180s, 1037m
-99CZ 290123 B6
13b) 4-chlorkarbonyl-l-ethoxykarbonylpiperidin
K roztoku 578,2 g 4-karboxy-l-ethoxykarbonylpiperidinu v 1200 ml toluenu se přidá nejprve 1,0 g Ν,Ν-dimethylformamidu a poté při teplotě mezi 68 a 70 °C a v průběhu 2 hodin 369,0 g thionylchloridu. Tato směs se následně míchá při teplotě 70 °C po dobu dalších 30 minut, poté se toluen oddestiluje ve vakuu a zbytek se odplyňuje při teplotě místnosti po dobu přibližně 30 minut ve vysokém vakuu. Získá se tak sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté olejovité látky, (infračervené spektrum (film): 2960, 2870, 1790, 1695, 1470, 1435, 1300, 1230, 1130, 960, 765 cm“1). Tento produkt destiluje bez rozkladu při teplotě tání 96 - 98 °C (při tlaku 10,7 až 12,0 Pa).
13c) 4-karboxy-l-ethoxykarbonylpiperidin
4-karboxy-l-ethoxykarbonylpiperidin se připraví z piperidin-4-karboxylové kyseliny (Aldrich, Steinheim, SRN), například reakcí piperidin-4-karboxylové kyseliny s ethyl-chlorformiátem ve vodném roztoku hydroxidu sodného po dobu 2 hodin při teplotě 0 až 5 °C. Sloučenina uvedená v názvu se extrahuje z vodné fáze protřepáním s toluenem. Toluenová fáze obsahující rozpuštěnou sloučeninu uvedenou v názvu se vysuší nad síranem sodným a přímo se podrobí další reakci.
Příklad 14
Následující sloučeniny se připraví analogicky s jedním z příkladů uvedených výše nebo níže:
I) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino}-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(o-fluor-p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
II) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(p-fluor-o-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
III) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(o-hydroxy-p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
IV) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-methoxyfenyl)-2(R)-(cyklohexylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid mg (0,132 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-methoxyfenyl)2(R)-[(cyklohexen-l-yl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid (příklad 14 V) ve 4 ml směsi ethanolu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 se hydrogenuje za přítomnosti 40 mg 5% palladia na uhlí za standardního tlaku. Odfiltrováním katalyzátoru, promytím zbytku směsi methylenchloridu a methanolu a odpařením filtrátu se získá relativně velké množství krystalického surového produktu, kteiý se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu, přidá se silikagel a směs se usuší. Prášek se nanese na sloupec silikagelu a eluuje se směsí methylenchloridu, ethylacetátu a ethanolu v poměru 30 : 20 :1, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(P) = 0,28 tRet(II) =15,9 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 606
-100CZ 290123 B6
V) 5(SXterc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(4-methoxyfenyl)-2(R)-[(cyklohexenl-yl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
344 mg (0,479 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6(p-methoxyfenyl)-2(R)-[(cyklohexen-l-yl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu se v atmosféře chránícího plynu rozpustí v 9,9 ml dimethylformamidu a k tomuto roztoku se přidá 302 mg (0,958 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu. Po 15 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs vylije do 160 ml vody a tato směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Digerací v diisopropyletheru se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(O) = 0,56
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(P) = 0,28
ÍRet(H) = 15,4 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 604
Výchozí materiál se připraví následovně:
Va) cyklohexen-l-ylmethanol
Roztok 8,0 g (55,3 mmol) 1-cyklohexenkarbonylchloridu (Pfaltz and Bauer, Waterbury, USA) ve 168 ml etheru se v atmosféře chránícího plynu ochladí na -20 °C a přidá se 2,35g (62 mmol) lithiumaluminiumhydridu. Směs se míchá při teplotě -16 °C po dobu 1 hodiny, poté se po kapkách přidá 256 ml ethylacetátu (reakce je exotermní), a následně 76 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut, přidá se 160 g síranu sodného a směs se zfiltruje. K filtrátu se opět přidá síran sodný, který se poté odfiltruje. Odpařením filtrátu za mírných podmínek (tlak 2 kPa, teplota 35 °C) se získá sloučenina uvedená v názvu.
’Η-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 1,60 (m, 5H), 2,00 (m, 2 H2Callyl), 3,97 (s, H2C-OH), 5,66 (m, HColefin)
Vb) cyklohexen-l-ylmethylbromid
K roztoku 6,2 g (55,3 mmol) cyklohexen-l-ylmethanolu v 800 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 27,5 g (83 mmol) tetrabrommethanu a 21,7 g (83 mmol) trifenylfosfínu. Po 35 minutách se směs odpaří na rotační odparce za mírných podmínek. Zbytek se promyjí pětkrát vždy 40 ml pentanu. Za míchaných pentanových fází se po odpaření a destilaci na kuličkovém destilačním přístroji při teplotě 140 - 160 °C a tlaku přibližně 2 kPa získá sloučenina uvedená v názvu.
’H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 1,6 (m, 2 H2C), 2,1 (m, 2 H2Callyl), 3,93 (s, H2C-Br), 5,88 (m, HC01ef,n) 13C-NMR (deuterochloroform): 22,3, 22,9, 25,9, 26,8 (4 CH2), 40,4 (CH2Br), 128,6, 135,1 (2 C01ef,n)
Vc) 5(S)—[ 1 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-methoxyfenyl)ethyl]-3(R)-[(cyklohexen-l-yl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-on
K roztoku 6,36 g (18,9 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-methoxyfenyl)ethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu (příprava viz příklad 11a)) ve 34 ml absolutního tetrahydro
-101 CZ 290123 B6 furanu a 3,8 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu se při teplotě -75 °C v atmosféře dusíku přidá 36,5 ml 1M roztoku lithiumbis)trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (Aldrich). Po 15 minutách se po kapkách přidá roztok 3,3 g (18,9 mmol) cyklohexen-1ylmethylbromidu v malém množství absolutního tetrahydrofuranu a tato směs se poté intenzivně míchá při teplotě -70 °C po dobu 1 hodiny. Při teplotě -75 °C se postupně přidá 7 ml propionové kyseliny a poté 7 ml vody. Reakční směs se zahřeje na teplotu 0 °C a vylije se do 190 ml ethylacetátu a 100 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a tato směs se poté míchá po dobu 5 minut. Organická fáze se oddělí a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodné fáze se opět extrahují dvakrát ethylacetátem, organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu s gradientem 4 : 1 —> 3 : 1) se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: R/D) = 0,54 tRet(H) = 18,7 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M-buten+H)+ = 430
Vd) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-methoxyfenyl)-2(R)-[(cyklo- hexen-l-yl)methyl]hexanová kyselina
1,25 g (2,91 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-methoxyfenyl)ethyl]-3(R)[(cyklohexen-l-yl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 43,4 ml dimethoxyethanu a 22,1 ml vody se hydrolyzuje v atmosféře chránícího plynu 10,8 ml 1M roztoku hydroxidu lithného. Po hodinách se reakční směs vylije do ledově chladné směsi 140 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, 12 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a 58 ml methylenchloridu. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří.
ÍRet(H) = 15,6 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M-buten+H)+ = 448
Ve) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-(p-methoxyfenyl)-2(R)-[(cyklohexen-l-yl)methyl]hexanová kyselina
1,19 g (2,66 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-methoxyfenyl)-2(R)[(cyklohexen-l-yl)methyl]hexanové kyseliny se v atmosféře chránícího plynu rozpustí v 2,9 ml dimethylformamidu a k tomuto roztoku se přidá 1,84 g 12,2 mmol) terc.butyldimethylchlorsilanu a 1,48 g (21,8 mmol) imidazolu. Po 16 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs vylije do 200 ml směsi ledu a vody a tato směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí 10% roztokem kyseliny citrónové, dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyjme 32 ml methanolu a 12 ml tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku se přidá roztok 2,2 g uhličitanu draselného ve 12 ml vody a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Reakční směs se poté částečně odpaří na rotační odparce, zbytek se vylije do ledově chladného 10% roztoku kyseliny citrónové a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Promytím organických fází dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušením nad síranem sodným a odpařením se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(D) = 0,37
ÍRet(II) = 22,8 minuty
- 102CZ 290123 B6
Vf) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-(p-methoxyfenyl)-2(R)-[(cyklohexen-l-yl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
300 mg (0,613 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6(p-methoxyfenyl)-2(R)-[(cyklohexen-l-yl)methyl]hexanové kyseliny a 117 mg (0,674 mmol) H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad lb)) se v atmosféře dusíku rozpustí v 6,0 ml 0,25M N-methylmorfolinu v acetonitrilu a k tomuto roztoku se přidá 255,5 mg (0,674 mmol) 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu. Po 17 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs odpaří ve vysokém vakuu a zbytek se vyjme ethylacetátem. Tento roztok se promyje vodou, dvakrát 10% roztokem kyseliny citrónové, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se zpětně extrahují dvakrát ethylacetátem a smíchané organické fáze se vysuší síranem sodným, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
tRet(H) = 23,3 minuty
Příklad 15
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 1 se 0,35 g (0,44 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)Val-N-(2-methoxyethyl)amidu ve 3 ml dimethylformamidu podrobí reakci s 0,278 g (0,88 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátem, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu. Zpracováním, rozmícháním s diethyletherem a filtrací se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(B) = 0,52
ÍRet(H) = 18,06 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 682
15a) 3(R)-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-5(S)-[ 1 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-cyklohexylethyl]dihydrofuran-2-on
Analogicky jako v příkladu 5d) se 5,2 g (16,7 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2cyklohexylethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu (příprava viz příkladu 12a)) rozpuštěných v 50 ml tetrahydrofuranu při teplotě -70 °C deprotonuje 33,4 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu, a alkyluje při teplotě -75 °C po dobu 1 hodiny 5,2 g (16,07 mmol) 4-benzyloxybenzyljodidu (příprava viz příkladu ld)) v 15 ml tetrahydrofuranu. Přidáním 6,2 ml (83,02 mmol) kyseliny propionové a vody při teplotě -75 °C a dalším zpracováním se po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4: 1 získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf (směs hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1) = 0,27 tRet(II) = 20,41 minuty
15b) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]hexanová kyselina
2,4 g (4,728 mmol) 3(R)-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)2-cyklohexylethyl]-dihydrofuran-2-onu ve 10 ml dimethoxyethanu se hydrolyzuje v atmosféře
-103 CZ 290123 B6 chránícího plynu 9,48 ml 1M roztoku hydroxidu lithného. Po 17 hodinách při teplotě místnosti se k reakční směsi přidá ledově chladná směs 324 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, 27 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a 134 ml methylenchloridu. Přidá se methanol, aby se produkt zcela rozpustil. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Organické fáze 5 se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Surový produkt se vyčistí pomocí sloupcovou chromatografíe na silikagelu za použití elučního činidla C, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,35
ÍRet(H)= 17,88 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 526
15c) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)[(4-benzyloxyfenyl)methyl]hexanová kyselina
Analogicky jako v příkladu 5f) se 28,8 g (54,8 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)hydroxy-6-cyklohexyI-2(R)-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny v 288 ml 20 dimethylformamidu přemění na sloučeninu uvedenou v názvu za použití 35,8 g (237,6 mmol) terc.butyldimethylchlorsilanu a 30 g (440 mmol) imidazolu. Sloučenina uvedená v názvu se vyčistí pomocí sloupcové chromatografíe na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu s gradientem 4 : 1 až 1 : 1.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(E) = 0,34 tRet(gradient od 75 do 100 % (a) v (b) v průběhu 20 minut) = 25,06 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 526
15d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)[(4-benzyloxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 12e se roztok 3g (18,7 mmol) H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)35 amidu a 10 g (15,6 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)6-cyklohexyl-2(R)-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny v 50 ml dimethylformamidu ochladí na teplotu 5 °C v ledové lázni a přidá se 2,9 ml (17,2 mmol) diethylkyanfosfonátu a poté 5,5 ml triethylaminu. Směs se míchá při teplotě místnosti a poté se vylije do vody, a tato směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Smíchané organické fáze se promyjí vodou, dvakrát nasyceným 40 roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným za sníženého tlaku a zahustí se. Sloučenina uvedená v názvu se vyčistí pomocí sloupcové chromatografíe na silikagelu za použití elučního činidla C.
Chromatografíe na tenké vrstvě: R/A) = 0,56
ÍRet(B) = 24,82 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 796
Příklad 16
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-hydroxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
- 104CZ 290123 B6
Analogicky jako v příkladu 1 se 0,547 g (0,775 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-hydroxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-ValN-(2-methoxyethyl)amidu v 5 ml dimethylformamidu podrobí reakci s 0,488 g (1,549 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Čistá sloučenina uvedená v názvu se získá po zpracování a rozmíchání s diethyletherem a filtraci.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(B) = 0,37
ÍRet(H)= 14,44 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 592
Výchozí sloučenina se získá následujícím způsobem:
16a) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)[(4-hydroxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L}-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
0,64 g (0,804 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6cyklohexyl-2(R)-[(4-benzyloxy)fenylmethyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu ve 20 ml methanolu se hydrogenuje za přítomnosti 0,32 g 10% palladia na uhlí. Sloučenina uvedená v názvu, která se získá po odfiltrování katalyzátoru a odpaření filtrátu, se podrobí následující reakci bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,18 tRet(H) = 21,81 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 706
Příklad 17
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 1 se 0,6 g (0,833 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[4-methoxyfenylmethyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-methoxyethyl)amidu v 5 ml dimethylformamidu podrobí reakci s 0,526 g (1,67 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu. Čistá sloučenina uvedená v názvu se získá po zpracování a rozmíchání s diethyletherem a filtraci.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,45
ÍRet(n) = 16,14 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 606
Výchozí sloučenina se získá následujícím způsobem:
17a) 5(S)-(terc.butoxykarbonyIamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)[(4-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
K roztoku 0,75 g (1,06 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-hydroxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)
-105CZ 290123 B6 amidu ve 25 ml dioxanu se přidá 1,384 g (4,25 mmol) uhličitanu česného a po 1 hodině 2,07 ml (21,24 mmol) methyljodidu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, poté se odfiltruje pevná látka a promyje se ethylacetátem. Filtrát se promyje postupně vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným a odpaření za sníženého tlaku se výsledný zbytek rozmíchá s hexanem a odfiltruje, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(J) = 0,6
ÍRet(H)= 23,65 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 720
Příklad 18
5(S)-(2,2,2-trifluorethoxykarbonylamino)-4(S)-(hydroxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Ke 400 mg (0,791 mmol) 5(S)-amino-4(S)-(hydroxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[4-methoxyfenyImethyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu v 5 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C postupně 0,276 ml (1,97 mmol) triethylaminu a 0,193 g (1,186 mmol) trifluorethylchlorformiátu (americký patent 3 852 464). Reakční směs se míchá po dobu 10 minut, poté se vylije do vody a tato směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Smíchané extrakty se promyjí postupně vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a poté se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethylacetátu a diethyletheru, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(B) = 0,78 tRet(II) = 15,36 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 632
Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem:
18a) 5(S)-amino-4(S)-(hydroxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
K 2,27 g (3,747 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(hydroxy)-6-cyklohexyl-2(R)[(4-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad 17) ve 20 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 20 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, poté se odpaří a roztřepe mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organická fáze se znovu promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, a odpaří se do sucha. Zbytek se digeruje v etheru a následně se podrobí chromatografíi na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu s gradientem 9 : 1 až 1 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(B) - 0,43 tRet(H) ~ 10,23 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 506
-106CZ 290123 B6
Příklad 19
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(fenylmethyl)hexanoyl-(L)Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 1 se 0,82 g (1,19 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu ve 12 ml dimethylformamidu podrobí reakci s 0,756 g (2,38 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu. Čistá sloučenina uvedená v názvu se získá po zpracování a rozmíchání s diethyletherem a filtraci.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,37
ÍRet(H)= 14,58 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 570
Výchozí sloučenina se získá následujícím způsobem:
19a) 5(S)—[ 1 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]dihydrofuran-2-(3H)-on (viz příklad 2c)) (viz rovněž A. E. DeCamp, A. T. Kawaguchi, R. P. Volante a I. Shinkai, Tetrahedron Lett. 32, 1867 (1991)).
173 g preparátu Zn/Cu (příprava viz R. D. Smith, Η. E. Simmons, W. E. Parham, M. D. Bhavsar, Org. Synth., Coli. svazek 5, 855 (1973)) a 280 ml dimethylacetamidu se přidá v atmosféře dusíku k roztoku 375 g (1,65 mol) ethyl-2-jodpropionátu (příklad lk)) v 1700 ml toluenu a tato směs se následně intenzivně míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C (získá se roztok homoenolátu zinku). V druhé reakční aparatuře se k roztoku 122 ml (0,40 mol) tetraisopropyl-orthotitanátu ve 350 ml toluenu a 1900 ml methylenchloridu přidá v atmosféře dusíku za mírného chlazení při vnitřní teplotě od 15 do 25 °C 127 ml (1,14 mol) chloridu titaničitého. Tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut, čímž se získá žlutý roztok, ochladí se na -40 °C, čímž dojde k částečné krystalizaci trichlortitaniumisopropoxidu. Roztok homoenolátu zinku, který byl ochlazen na teplotu místnosti se zfiltruje v atmosféře argonu přes skleněnou fritu G3 a přidá se po kapkách do trichlortitaniumisopropoxidu, přičemž se teplota udržuje mezi -30 a -25 °C (získá se tmavě červený roztok). Tato směs se poté míchá při teplotě -25 °C po dobu 5 minut a poté se ochladí na -40 °C. Poté se po kapkách přidá roztok 233 g (0,85 mmol) (S)-N-terc.butoxykarbonyl-fenylalaninalu (příprava vizD. J. Kempf. J. Org. chem. 51, 3921 (1986), poté krystalizace z hexanu při teplotě 0 °C po dobu přibližně 18 hodin, promytí studeným hexanem a vysušení) v 1500 ml methylenchloridu a směs se míchá při teplotě od -22 do -18 °C po dobu 15 hodin a nakonec při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se vyjme 10 1 směsi ledu a vody a 12 1 terc.butylmethyletheru a tato směs se intenzivně míchá po dobu 7- 10 minut. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát 101 etheru. Organické fáze se promyjí 8 1 vody, 81 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 8 1 vody a 5 1 nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá krystalický ethyl-5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6fenylhexanoát.
Výše uvedený meziprodukt se zahřívá v 6500 ml toluenu a 230 ml kyseliny octové v atmosféře argonu na teplotu 100 °C po dobu 2,5 hodiny. Po zchladnutí se reakční směs za míchání vylije do 6 1 směsi ledu a vody, vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát 2000 ml toluenu. Organické fáze se promyjí 5 1 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 5 140% roztoku hydrogensíranu sodného, 4 1 vody a 4 1 nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Odpařením organických fází do získání odparku o hmotnosti přibližně 300 g, přidáním 800 ml hexanu k tomuto odparku a důkladným mícháním po dobu několika hodin se získá krystalický
-107CZ 290123 B6 lakton, o kterém se pomocí vysoceúčinné kapalinové chromatografie zjistí, že obsahuje přibližně 10 % (5R)-epimeru (chromatografie na tenké vrstvě: Rf(E) = 0,08, tRet(II) = 18,8 minuty). Tento materiál se použije v následujícím stupni. Cistou sloučeninu uvedenou v názvu lze získat následující sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(E) = 0,14
WH)= 19,2 minuty [a]D= 17,7° (c= 1, ethanol)
19b) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-fenylmethyldihydrofuran-2(3H)-on (viz rovněž A. K. Ghosh, S. P. McKee a W. J. Thompson, J. Org. Chem. 56, 6500 (1991))
V atmosféře dusíku se roztok 1943 g (6,32 mol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2fenylethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu v 12,01 tetrahydrofuranu a 1,9 1 1,3-dimethyl-3,4,5,6tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu ochladí na teplotu -75 °C a přidá se při vnitřní teplotě nižší než -70 °C, 14000 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (Aldrich). Tato směs se následně míchá při teplotě -75 °C po dobu 20 minut. V průběhu 1 hodiny se po kapkách přidá 835 ml (7,00 mol) benzylbromidu, v průběhu kteréžto doby se vnitřní teplota nenechá překročit -70 °C, a směs se poté důkladně míchá při teplotě -75 °C po dobu 30 minut. K čirému roztoku se postupně přidá 2320 ml kyseliny propionové (v průběhu 90 minut) a poté 2320 ml vody (v průběhu 1 hodiny), přičemž se teplota nechá zvýšit na -10 °C. Reakční směs se vylije do 30 1 ethylacetátu a 35 1 10% roztoku kyseliny citrónové, a vodná fáze se oddělí a zpětně se extrahuje dvakrát 10 1 ethylacetátu. Organické fáze se promyjí třikrát 12 1 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 20 1 nasyceného roztoku chloridu sodného a dvakrát 20 1 vody, a poté se zahustí. Olejovitý zbytek se vyjme 10 1 toluenu a tato směs se odpaří do získání zbytku o objemu přibližně 51. Přefiltrováním odparku přes 4 kg silikagelu o velikosti částic 0,063 - 0,200 mm (Měrek), promytím toluenem a krystalizací surového produktu z hexanu (4 1 hexanu na kg surového produktu) se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(D) = 0,54
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 414
19c) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyI-2(R)-fenylmethylhexanová kyselina
K roztoku 17,6 g 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-fenylmethyldihydrofuran-2-(3H)-onu v 710 ml ethylenglykol-dimethyletheru a 352 ml vody se po kapkách přidá při teplotě 20 °C a v průběhu 10 minut 176 ml 1M roztoku hydroxidu lithného. Poté se reakční směs míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vylije do 1 1 studené 10% kyseliny citrónové a tento kyselý roztok se extrahuje třikrát vždy 800 ml ethylacetátu. Smíchané extrakty se promyjí nejprve 800 ml vody a poté 800 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický roztok se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Surová sloučenina uvedená v názvu se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 414
19d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanová kyselina
-108CZ 290123 B6
K roztoku 6,35 g 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanové kyseliny v 90 ml dimethylformamidu se za míchání přidá 8g imidazolu a 10 g terc.butyldimethylchlorsilanu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, poté se čirý žlutý roztok vylije do směsi ledu a vody a tato směs se extrahuje třikrát vždy 250 ml ethylacetátu. Smíchané extrakty se promyjí postupně třikrát 10% kyselinou citrónovou, jednou vodou, třikrát vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou vodou a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odpaří, 13,5 g výsledného terc.butyldimethylsilyletheru se rozpustí v 53 ml tetrahydrofuranu a přidá se 53 ml kyseliny octové a 20 ml vody. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, směs se vylije do vody a tato směs se extrahuje třikrát etherem. Izolované etherové extrakty se promyj dvakrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Po zahuštění se surový produkt vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3,5 : 1,5 jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(D) = 0,37
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 528
19e) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(fenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Roztok 1,25 g (2 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6fenyl-2(R)-(fenylmethyl)hexanové kyseliny, 0,98 g (2,21 mmol) benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfátu, 0,3 g (2,21 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 0,55 ml (4,98 mmol) N-methylmorfolinu v 15 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a poté se přidá 0,208 ml (2,42 mmol) (L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5,5 hodiny, poté se vylije do 300 ml vody a tato směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Smíchané organické fáze se promyjí vodou, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení nad síranem sodným se zahustí za sníženého tlaku. Sloučenina uvedená v názvu se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití elučních činidle D až A.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,23
Příklad 20
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(fenylmethyl)hexanoyl-(L)[(cyklohexyl)Gly]-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 1 se 0,96 g (1,33 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(fenylmethyl)hexanoyl-(L)-(cyklohexyl)-Gly-N(2-methoxyethyl)amidu ve 33ml dimethylformamidu podrobí reakci s 0,836 g (2,66 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu. Čistá sloučenina uvedená v názvu se získá po zpracování a sloupcové chromatografii na silikagelu za použití elučních činidel D až A.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,5 tRet(H) = 15,92 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 610
-109CZ 290123 B6
Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem:
20a) N-terc.butoxykarbonyl-(L)-(cyklohexyl)glycin
2,51 g (10 mmol) terc.butoxykarbonyl-(L)-fenylglycinu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) se hydrogenuje při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny při standardním tlaku v 50 ml methanolu a za přítomnosti 250 mg Nishimurova katalyzátoru. Katalyzátor se poté odfiltruje a promyje se methanolem. Filtrát se odpaří a výsledná sloučenina uvedená v názvu se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,41
20b) terc.butoxykarbonyl-(L)-[(cyklohexyl)Gly]-N-(2-methoxyethyl)amid
K roztoku 0,515 g (2 mmol) N-terc.butoxykarbonyl-(L)-(cyklohexyl)glycinu v 10 ml methylenchloridu se po ochlazení na teplotu 0 °C postupně přidá 0,413 g (2 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 0,297 g (2,2 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu. Po 20 minutách se ke směsi v průběhu 15 minut přidá roztok 0,172 ml (2 mmol) 2-methoxyethylaminu (Aldrich, Buchs, Švýcarsko) v 8 ml methylenchloridu. Směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti po dobu 19,5 hodiny a poté se odfiltruje pevná látka. Filtrát se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Po zahuštění za sníženého tlaku se surový produkt vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití elučního činidla J, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,56
20c) H-(L)-[(cyklohexyl)Gly]-N-(2-methoxyethyl)amid
0,52 g (1,65 mmol) terc.butoxykarbonyl-(L)-[(cyklohexyl)Gly]-N-(2-methoxyethyl)amidu se míchá po dobu 2 hodin v 8,7 ml kyseliny mravenčí. Po uplynutí této doby se směs odpaří na rotační odparce a zbývající kyselina mravenčí se odstraní ve vakuu. Zbytek se vyjme vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a tato směs se extrahuje čtyřikrát methylenchloridem. Smíchané organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Surová sloučenina uvedená v názvu se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního činidla B.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,6
20d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(fenylmethyl)hexanoyl-(L)-[(cyklohexyl)Gly]-N-(2-methoxyethyl)amid
Roztok 0,187 g (1,55 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(fenylmethyl)hexanové kyseliny (příklad 19e)), 0,365 g (1,7 mmol) H-(L)-[(cyklohexyl)Gly]-N-(2-methoxyethyl)amidu, 0,645 g (1,7 mmol) O-benzotriazol-l-ylΝ,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu a 0,4 ml (3,72 mmol) N-methylmorfolinu v 15 ml acetonitrilu se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se poté zahustí a zbytek se vyjme ethylacetátem. Poté se roztok promyje vodou, 10% kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, a vysuší se nad síranem sodným. Po zahuštění se surový produkt vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití elučního činidla C, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,53
-110CZ 290123 B6
Příklad 21
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(fenylmethyl)hexanoyl-(L)[(fenyl)Gly]-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 1 se 1,15 g (1,6 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(fenylmethyl)hexanoyl-(L)-[(fenyl)Gly]-N-(2methoxyethyl)amidu v 37 ml dimethylformamidu podrobí reakci s 1,01 g (3,2 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu. Čistá sloučenina uvedená v názvu se získá po zpracování a sloupcové chromatografii na silikagelu za použití elučních činidel D až A.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,47
ÍRet(H) = 15,15 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 604
Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem:
a) terc.butoxykarbonyl-(L)-(fenyl)Gly-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 20b) se k roztoku 0,503 g (2 mmol) N-terc.butoxykarbonyl-(L)(fenyl)glycinu v 10 ml methylenchloridu se po ochlazení na teplotu 0 °C postupně přidá 0,413 g (2 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 0,297 g (2,2 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu. Po minutách se ke směsi v průběhu 15 minut přidá roztok 0,172 ml (2 mmol) 2-methoxyethylaminu v 8 ml methylenchloridu. Směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti, poté se zpracuje a surový produkt se vyčistí rozmícháním v etheru.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,5
b) H-(L)-[(fenyl)Gly]-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 20c) se 0,61 g (1,98 mmol) terc.butoxykarbonyl-(L)-[(fenyl)Gly]N-(2-methoxyethyl)amidu míchá po dobu 2 hodin v 10,4 ml kyseliny mravenčí. Sloučenina uvedená v názvu se získá po zpracování a podrobí se následující reakci bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(B) = 0,3
21c) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(fenylmethyl)hexanoyl-(L)-[(fenyl)Gly]-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 20d) se roztok 0,921 g (1,75 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(fenylmethyl)hexanové kyseliny, 0,4 g (1,92 mmol) H-(L)-[(fenyl)Gly]-N-(2-methoxyethyl)amidu, 0,728 g (1,92 mmol) O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyiuronium-hexafluorfosfátu a 17,4 ml (4,2 mmol) 0,25M roztoku N-methylmorfolinu v acetonitrilu míchá při teplotě místnosti po dobu 22 hodin. Zpracováním a následnou sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu s gradientem 1 : 1 až 3 :1 jako elučního činidla se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,63
-111 CZ 290123 B6
Příklad 22
5(S)-[(l-methyl-4-piperidinyloxykarbonyl)amino]-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(pmethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L}-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Do roztoku 217 mg (0,73 mmol) trifosgenu ve 20 ml tetrahydrofuranu se injekčně vpraví roztok 346 mg (3 mmol) l-methyl-4-piperidinolu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) ve 2 ml tetrahydrofuranu. Výsledná suspenze se ochladí v ledové lázni a poté se přidá 1,16 ml (8,3 mmol) triethylaminu a výsledná směs se následně míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Tato suspenze se přidá k suspenzi tvořené 500 mg (0,92 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu ve 20 ml tetrahydrofuranu, a tato směs se míchá po dobu 2 hodin v atmosféře argonu. Reakční směs se vylije do ledové vody a výsledná směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí postupně vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaří se. Sloučenina uvedená v názvu se získá po digerování surového produktu v etheru, odfiltrováním nerozpustných složek za podtlaku a promytím zbytku etherem.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(H) = 0,60 tRet(I)= 10,8 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 647
Výchozí materiál se připraví následovně:
22a) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)Val-N-(2-methoxyethyl)am id
Roztok 5 g (8,25 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu z příkladu 12 ve 40 ml 4N kyseliny chlorovodíkové se míchá v dioxanu po dobu 2 hodin v ledové lázni. Reakční směs se poté odpaří ve vakuu a zbytek se lyofilizuje z dioxanu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(B) = 0,18 tRet(I) = 11,3 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 506
Příklad 23
5(S)-(3(S)-tetrahydrofuryloxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(pmethoxyfeny l)methy 1] hexanoyl-(L)-V al-N-(2-methoxyethy l)amid
K suspenzi 1,0 g (1,84 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu z příkladu 22a) ve 30 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 5 °C přidá 1,28 ml triethylaminu a následně 694 mg (4,61 mmol) 3(S)-tetrahydrofuryloxykarbonylchloridu (viz J. Chromatography 506, 598 (1990)) a tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny v atmosféře argonu. Reakční směs se vylije do směsi ledu a vody a tato směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí postupně vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, a odpaří se. Sloučenina uvedená v názvu se získá po digeraci surového
-112CZ 290123 B6 produktu s ethylacetátem, odfiltrování nerozpustných složek za podtlaku a promytím zbytku ethylacetátem a etherem.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(B) = 0,74 tRet(I) = 14,0 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 620
Příklad 24
5(S)-(2(R,S)-tetrahydropyranylmethoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky s příkladem 23 se sloučenina uvedená v názvu získá jako směs dvou epimerů, které nelze rozštěpit vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií, přičemž se jako výchozích materiálů použije 1,0 g (1,84 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu z příkladu 22a), 680 mg (3,68 mmol) racemického tetrahydropyranylmethoxykarbonylchloridu (viz Carbohydrate Res. 4(4), 343 (1967)) a 0,909 ml (6,45 mmol) triethylaminu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(B) = 0,69
ÍRet(I) = 15,5 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ 648
Příklad 25
5(S)-(5(S)-2-oxopyrrolidinylmethoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(pmethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky s příkladem 22 se sloučenina uvedená v názvu získá po chromatografickém vyčištění na silikagelu za použití elučního systému K, přičemž se jako výchozích materiálů použije 542 mg (1,0 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu z příkladu 22a), 345 mg (3 mmol) 5-(S)-hydroxymethyl-2pyrrolidonu (tedy (L)-pyroglutaminolu, Fluka, Buchs, Švýcarsko), 297 mg (1 mmol) trifosgenu a 1,25 ml (9 mmol) triethylaminu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(K) = 0,50 tRet(I) = 12,6 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 647
Příklad 26
5(S)-(2-methoxyethoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl“2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 23 se sloučenina uvedená v názvu získá při použití jako výchozích materiálů 1,0 g (1,84 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)
-113 CZ 290123 B6 methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu z příkladu 22a), 511 mg (3,70 mmol) 2-methoxyethoxykarbonylchloridu a 0,909 ml (6,45 mmol) triethylaminu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: R/B) = 0,63 tRet(I) = 13,9 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)' = 608
Výchozí materiál se připraví následovně:
26a) 2-methoxyethoxykarbonylchlorid (= 2-methoxyethyl-chlorformiát)
Ke 100 ml (202 mmol) 20% roztoku fosgenu v toluenu se při teplotě od 0 do 5 °C v atmosféře dusíku po kapkách přidá 13,3 ml (168 mmol) 2-methoxyethanolu (Fluka, Buchs, Švýcarsko), a tato směs se důkladně míchá při teplotě 0 °C po dobu 90 minut a při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se extrahuje vodou, organická fáze se zfíltruje přes vatu a odpaří.
Infračervené spektrum (dichlormethan): mimo jiné 3055w, 2995w, 2935w, 2895w, 2825w, 1775s, 1167s, 1127s 1 H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 3,38 (s, 3H), 3,64 a 4,44 (2t, J = 5 Hz, vždy 2H)
Příklad 27
5(S)-((L)-thiazolidin-4-ylkarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-V al-N-(2-methoxyethyl)amid
K roztoku 1,0 g (1,84 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu z příkladu 22a) ve 12 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti postupně přidá 270 mg (2,02 mmol) (L)-thiazolidin-4— karboxylové kyseliny (tedy (L)-thiaprolinu, sigma, Buchs, Švýcarsko), 0,33 ml (2,02 mmol) diethyl-kyanfosfonátu a 0,91 ml (6,52 mmol) triethylaminu a výsledná suspenze se míchá v atmosféře argonu po dobu 1 hodiny. Suspenze se naředí 40 ml ethylacetátu a zfíltruje. Zbytek se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla a tato směs se poté odpaří do sucha. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky po digeraci zbytku v ethylacetátu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(B) = 0,72 tRet(I) = 10,5 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 621
Příklad 28
5(S)-(4-oxo-4H-l-benzopyran-2-ylkarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(pmethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
K roztoku 1,0 g (1,84 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu z příkladu 22a) v 18 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti postupně přidá 470 mg (2,40 mmol) 4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny (Aldrich, Steinheim, SRN), 0,59 ml (3,90 mmol) diethyl-kyan
- 114CZ 290123 B6 fosfonátu a 0,90 ml (6,45 mmol) triethylaminu a výsledná směs se míchá v atmosféře argonu po dobu 5 hodin. Pro zpracování se reakční směs vylije do směsi ledu a vody a tato směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí postupně vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, a poté se odpaří do sucha. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky po chromatografickém vyčistění na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla a digerování v diethyletheru.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(B) - 0,63 tRet(I) = 15,4 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+Hf = 678
Příklad 29
5(S)-(indolyl-2-karbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 28 se sloučenina uvedená v názvu získá ve formě bílé pevné látky, po digerování v diethyletheru, přičemž se jako výchozích materiálů použije 1,0 g (1,84 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-ValN-(2-methoxyethyl)amidu z příkladu 22a), 331 mg (2,03 mmol) indol-2-karboxylové kyseliny (Fluka, Buchs, Švýcarsko), 0,331 ml (2,03 mmol) diethyl-kyanfosfonátu a 0,90 ml (6,45 mmol) triethylaminu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(B) = 0,75 tRet(I) = 14,4 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ =651
Příklad 30
5(S)-(methoxykarbonyl-(L)-Val-amino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R}-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 28 se sloučenina uvedená v názvu získá ve formě bílé pevné látky, po digerování v diethyletheru, přičemž se jako výchozích materiálů použije 1,0 g (1,84 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-ValN-(2-methoxyethyl)amidu z příkladu 22a), 462 mg (2,63 mmol) methoxykarbonyl-(L)-valinu, 0,43 ml (2,83 mmol) diethyl-kyanfosfonátu a 1,34 ml (9,61 mmol) triethylaminu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(B) = 0,61
ÍRet(I) = 14,2 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 663
Výchozí materiál se připraví následovně:
30a) N-(methoxykarbonyl)-(L)-valin
-115CZ 290123 B6
K 7,0 g (60 mmol) L-valinu ve 100 ml 2N hydroxidu sodného a 30 ml dioxanu se přidá 5,67 g (60 mmol) methyl-chlorformiátu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) (exotermní reakce) a směs se následně míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se extrahuje methylenchloridem, vodná fáze se okyselí 27 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a opět se extrahuje methylenchloridem. Vysušením a odpařením posledně zmíněné methylenchloridové fáze se získá sloučenina uvedená v názvu.
ÍRet(I)= 7,2 minuty ‘H-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 0,96 (t, J = 7 Hz, 6H), 2,16 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8 Hz, HNčástečně vyměněné)
Příklad 31
5(S)-([N-((L)-thiazolidin-4-ylkarbonyl)-(L)-Val]-amino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 28 se sloučenina uvedená v názvu získá ve formě bílé pevné látky, po digerování v diethyletheru, přičemž se jako výchozích materiálů použije 0,60 g (1,11 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-ValN-(2-methoxyethyl)amidu z příkladu 22a), 311 mg (1,33 mmol) N-[(L)-thiazolidin-4-ylkarbonyl]-(L)-valinu (tedy (L)-thiaprolyl-(L)-valinu), 0,25 ml (1,63 mmol) diethyl-kyanfosfonátu a 0,55 ml (3,91 mmol) triethylaminu.
Chromatografie na tenké vrstvě: R((K)= 0,54
ÍRet(I) = 11,0 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 720
a) H-(L)-thiaprolyl-(L)-valin (L)-thiaprolyl-(L)-valin-benzylester se získá analogicky jako v příkladu 28, přičemž se jako výchozích materiálů použije 3,99 g (10,5 mmol) 4-toluensulfonátu (L)-valin-benzylesteru (Fluka, Buchs, Švýcarsko), 1,33 g (10,0 mmol) (L)-thiazolidin-4-karboxylové kyseliny (tedy (L)-thiaprolinu, Sigma, Buchs, Švýcarsko), 1,8 ml (11,0 mmol) diethyl-kyanfosfonátu a 5,6 ml (40,0 mmol) triethylaminu. K roztoku 1,37 g tohoto surového produktu v 15 ml methanolu se přidá 8,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného a tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční roztok se odpaří na polovinu objemu ve vakuu a promyje se ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou, nasytí se chloridem sodným a extrahuje se čtyřikrát ethylacetátem. Sloučenina uvedená v názvu se získá po odpaření organických extraktů a digerování zbytku v etheru.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(K) = 0,54 tRet(III) = 12,2 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 233
Příklad 32
5(S)-(benzyloxykarbonyl-(L)-4-[transhydroxyprolyl]amino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
-116CZ 290123 B6
Analogicky jako v příkladu 28 se sloučenina uvedená v názvu získá ve formě bílé pevné látky, po chromatografickém vyčištění na silikagelu za použití elučního systému K a digerování v diethyletheru, přičemž se jako výchozích materiálů použije 0,84 g (1,55 mmol) 5(S)-amino-4(S)hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu z příkladu 22a), 412 mg (1,55 mmol) trans-benzyloxykarbonyl-(L)-4-hydroxyprolinu (Bachem, Bubendorf, Švýcarsko), 0,26 ml (1,63 mmol) diethyl-kyanfosfonátu a 0,5 ml (3,6 mmol) triethylaminu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(K) = 0,50 tRet(I) =13,8 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 753
Příklad 33
5(S)-((L)-[trans-4-hydroxyprolyl]-amino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Roztok 700 mg (0,93 mmol) 5(S)-(benzyloxykarbonyl-(L)-4-[transhydroxyprolyl]amino)-4(S)hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu z příkladu 32 v 90 ml methanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny za přítomnosti 140 mg 10% palladia na uhlí při tlaku vodíku 101 kPa. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří dosucha a sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky po digerování v diethyletheru.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(K) = 0,18 tRet(I) = 9,9 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 619
Příklad 34
5(S)-(2-amino-4-thiazolylacetylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 28 se sloučenina uvedená v názvu získá ve formě bílé pevné látky, po digerování v diethyletheru, přičemž se jako výchozích materiálů použije 0,60 g (1,11 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-ValN-(2-methoxyethyl)amidu z příkladu 22a), 211 mg (1,33 mmol) 2-amino-4-thiazoloctové kyseliny (Aldrich, Steinheim, SRN), 0,25 ml (1,63 mmol) diethyl-kyanfosfonátu a 0,55 ml (3,91 mmol) triethylaminu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(B) = 0,50 tRet(I) = 10,8 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 646
-117CZ 290123 B6
Příklad 35
5(S)-(6-(4-methyl-l-piperazinyl)-3-pyridylkarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 28 se sloučenina uvedená v názvu získá ve formě bílé pevné látky, po digerování v ethylacetátu, přičemž se jako výchozích materiálů použije 0,60 g (1,11 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-ValN-(2-methoxyethyl)amidu z příkladu 22a), 246 mg (1,12 mmol) 6-(4-methyl-l-piperazinyl}-3pyridinkarboxylové kyseliny (příprava viz EP 0 385 351 Al), 0,2 ml (1,22 mmol) diethyl-kyanfosfonátu a 0,55 ml (3,91 mmol) triethylaminu.
Chromatografie na tenké vrstvě: R/B) = 0,28
ÍRet(l) ~ 10,7 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 709
Příklad 36
5(S)-(4-(4-morfolinylmethyl)benzoylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 28 se sloučenina uvedená v názvu získá ve formě bílé pevné látky, po digerování v diethyletheru, přičemž se jako výchozích materiálů použije 1,0 g (1,84 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-ValN-(2-methoxyethyl)amidu z příkladu 22a), 523 mg (2,03 mmol) hydrochloridu 4-(4-morfolinylmethyl)benzoové kyseliny (příprava viz Tet. Lett. 32, 7385 (1991)), 0,33 ml (2,02 mmol) diethyl-kyanfosfonátu a 1,29 ml (9,22 mmol) triethylaminu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(B) = 0,60
ÍRet(l) = 11,1 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 709
Příklad 37
5(S)-(O-[4-tetrahydropyranyl]-(L)-laktoylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(pmethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 28 se sloučenina uvedená v názvu získá ve formě bílé pevné látky, po digerování v ethylacetátu, přičemž se jako výchozích materiálů použije 1,0 g (1,84 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-ValN-(2-methoxyethyl)amidu z příkladu 22a), 321 mg (1,88 mmol) O-[4-tetrahydropyranyl]-(L)mléčné kyseliny, 0,33 ml (2,02 mmol) diethyl-kyanfosfonátu a 1,03 ml (7,38 mmol) triethylaminu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(B) = 0,72
ÍRet(I) = 14,0 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 662
- 118CZ 290123 B6
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
37a) O-[4-tetrahydropyranyl]-(L)-mléčná kyselina (= 2(S)-(tetrahydropyran-4-yloxy)propanová kyselina)
K roztoku 1,021 g (0,951 ml, hustota 1,074, 10 mmol) tetrahydro-2H-pyran-4-olu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) v absolutním 1,4-dioxanu se při teplotě 65 °C přidá 1,6 g (40 mmol) 60% hydridu sodného v oleji (Fluka, Buchs, Švýcarsko). Výsledná šedá suspenze míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, nechá se vychladnout zpět na 65 °C a poté se po kapkách v průběhu přibližně 8 minut přidá roztok 1,08 g (0,863 ml, hustota 1,258, 10 mmol) R(+)-2-chlorpropionové kyseliny (Fluka, Buchs, Švýcarsko) v absolutním 1,4-dioxanu. Výsledná hnědá suspenze se naředí dioxanem, takže na konci reakční směs obsahuje 55 ml dioxanu a tato směs se poté za míchání zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Poté se směs míchá při teplotě místnosti po dobu dalších 14 hodin. K hnědé suspenze, která se takto získá, se v průběhu 2 minut po kapkách přidá 40 ml vody, a výsledný žlutý roztok se odpaří do sucha ve vysokém vakuu. Zbytek se vyjme 200 ml vody, a vodný roztok se extrahuje jednou 250 ml a jednou 150 ml ethylacetátu. Organické fáze se promyjí jednou 100 ml vody. Všechny vodné fáze se smíchají a poté se okyselí na pH 1 4N kyselinou chlorovodíkovou. Takto získaný roztok se nasytí chloridem sodným a extrahuje se dvakrát vždy 300 ml ethylacetátu. Organické fáze se promyjí třikrát vždy 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Poté se všechny ethylacetátové extrakty smíchají, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha ve vysokém vakuu při teplotě 30 °C. Zbytek, kterým je žlutá olejovitá látka, se vyčistí destilací na kuličkovém destilačním přístroji (teplota varu činí přibližně 160 °C při tlaku 107 Pa. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bezbarvé olejovité látky, která stáním tuhne, a získají se tak bezbarvé krystaly, které tají při teplotě mezi 33,7 a 67,6 °C a stále obsahují 0,13 mol (1,30 %) vody.
[a]D 20 = -46,7 ± 1,0° (c = 1,035, chloroform)
Příklad 38
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Sloučenina uvedená v názvu se získá analogicky jako v příkladu 1, přičemž se jako výchozích materiálů použije 1,29 g (1,63 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu a 1,03 g (3,26 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(M) = 0,58 tRet(I) = 16,9 minuty
Výchozí materiál se připraví následovně:
38a) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(pbenzyloxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu lc) se po chromatografickém vyčištění na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pryskyřice, přičemž se jako výchozích materiálů použije 1,14 g (1,8 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)-methyl]hexanové kyseliny, 313 mg (1,8 mmol) H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)
-119CZ 290123 B6 amidu (příprava viz příklad lb)) a 751 mg (1,98 mmol) O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu v 18 ml 0,25M roztoku N-methylmorfolinu v acetonitrilu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(směs hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1) = 0,19
ÍRet(I) = 23,3 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 790
38b) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-[(p-benzyloxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3 H)-on
Analogicky jako v příkladu lh) se 1,13 g (3,70 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)2-fenylethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu (příklad 2b)), rozpuštěných ve 4,8 ml tetrahydrofuranu a 0,75 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu deprotonuje při teplotě -75 °C 7,25 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu a alkyluje po dobu 15 minut 1,2 g (3,7 mmol) p-benzyloxybenzyljodidu (příklad ld)) ve 2 ml tetrahydrofuranu. Sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(D) = 0,30
ÍRet(I)= 28,2 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 502
38c) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R}-[(p-benzyloxyfenyl)methyljhexanová kyselina
Analogicky jako v příkladu li) se 1,4 g (2,79 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2fenylethyl]-3(R)-[(p-benzyloxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 45 ml dimethoxyethanu a 23 ml vody hydrolyzuje 11 ml 1M roztoku hydroxidu lithného. Reakční směs, která se částečně odpaří, se vylije do směsi ledu, 137 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, 11 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a 56 ml methylenchloridu, a přidává se methanol, až se vysrážená pevná látka rozpustí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát směsí methylenchloridu a methanolu v poměru přibližně 10 : 1, organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří.
ÍRet(I)= 24,0 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 520
38d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(pbenzyloxyfenyl)methyl]hexanová kyselina
1,4 g (2,69 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny ve 2,9 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin s 1,87 g (12,4 mmol) terc.butyldimethylchlorsilanu a 1,5 g (22 mmol) imidazolu. Reakční směs se poté vylije do ledové vody a tato směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Smíchané organické fáze se promyjí 10% roztokem kyseliny citrónové, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Získá se olejovitá látka. Poté se provede hydrolýza silylesterové funkce této olejovité látky při teplotě místnosti za použití 2,2 g uhličitanu draselného v 63 ml směsi methanolu, vody a tetrahydrofuranu v poměru 3:1: 1, a částečné odpaření při teplotě místnosti. Vodný zbytek se vylije do 10% roztoku kyseliny citrónové a ledu a tato směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické fáze se
- 120CZ 290123 B6 promyjí dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Sloupcovou chromatografií surového produktu na silikagelu za použití elučního činidla D se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: R/D) = 0,17 tRet(I) = 33,7 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 634
Příklad 39
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(phydroxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)_^al-N-(2-methoxyethyl)amid
Roztok 718 mg (1,06 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(p-benzyloxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu z příkladu 38 v 50 ml methanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti po dobu 3 hodin za přítomnosti 150 mg 10% palladia na uhlí při tlaku vodíku 101 kPa. Sloučenina uvedená v názvu se získá po odfiltrování katalyzátoru a odpaření filtrátu ve formě amorfní pevné látky.
Chromatografíe na tenké vrstvě: R/směs hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1) = 0,29 tRet(I) = 12,8 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 586
Příklad 40 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(p-isobutoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Suspenze tvořená 585 mg (1 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl2(R)-[(p-hydroxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu z příkladu 39 a 1,22 g uhličitanu česného v 50 ml dioxanu se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin v atmosféře dusíku. Poté se přidá 2,7 ml isobutyljodidu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin až pomocí chromatografíe na tenké vrstvě nelze detekovat žádné výchozí materiály. Nakonec se směs naředí methylenchloridem a sraženina se odfiltruje. Filtrát se odpaří a po chromatografíckém vyčištění na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 :5 jako elučního činidla a krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(L) = 0,5
ÍRet(I) =17,1 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 642
Příklad 41
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(p-(2-pyridylmethoxy)fenyl)methyl] hexanoy 1-(L)-V al-N-(2-methoxyethyl)amid
-121 CZ 290123 B6
Analogicky jako v příkladu 40 se po chromatografickém vyčištění na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla a krystalizaci z ethylacetátu získá sloučenina uvedená v názvu, přičemž se jako výchozích materiálů použije 65 mg 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)4iydroxy-6-fenyl-2(R)-[(p-hydroxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu z příkladu 39, 37 mg uhličitanu česného v 3 ml 2-pikolylchloridu (uvolněného ze soli s kyselinou chlorovodíkovou (Fluka, Buchs, Švýcarsko) pomocí roztoku hydrogenuhličitanu sodného).
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(L) = 0,4 tRet(I) = 11,7 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 677
Příklad 42
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(p-(3-pyridylmethoxy)fenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Suspenze tvořená 585 mg (1 mmol) 5(S)-(térc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl2(R)-[(p-hydroxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu z příkladu 39 a 1,22 g uhličitanu česného v 50 ml dioxanu se míchá při teplotě místnosti přes noc v atmosféře dusíku. Poté se přidá 4,0 g 3-pikolylchloridu (uvolněného ze soli s kyselinou chlorovodíkovou (Fluka, Buchs, Švýcarsko) pomocí roztoku hydrogenuhličitanu sodného) a směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 6 hodin. Po přidání 100 mg jodidu sodného a 500 mg uhličitanu česného se směs zahřívá po dobu dalších 18 hodin. Pro zpracování se směs eluuje methylenchloridem a sraženina se odfiltruje. Filtrát se odpaří a po chromatografickém vyčištění za použití směsi methylenchloridu a tetrahydrofuranu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla a lyofilizaci z dioxanu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě amorfní pevné látky.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(L) = 0,5 tRet(I) = 11,5 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 677
Příklad 43
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
K roztoku 90 mg (0,154 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(p-hydroxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu z příkladu 39 v 5 ml směsi dioxanu a dimethylformamidu v poměru 1 : 1 se při teplotě 0 °C přidá 100 mg (0,31 mmol) uhličitanu česného a poté 0,01 ml (0,15 mmol) methyljodidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 14 hodin v atmosféře dusíku, poté se vylije do směsi ledu a vody, a tato směs se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, zfíltrují se přes vatu a odpaří. Sloučeniny uvedená v názvu se získá po chromatografickém vyčištění na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 19 : 1 jako elučního činidla a lyofilizaci z dioxanu.
- 122CZ 290123 B6
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(směs methylenchloridu a methanolu v poměru 19 : 1) = 0,27 tRet(I)= 14,6 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 600
Příklad 44
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(3,4-methylendioxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
K roztoku 165 mg 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl2(R)-[(3,4-methylendioxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu v 4,04 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 127,4 mg tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 21 hodin. Mírně zakalený, nažloutlý roztok se vylije do 30 ml vody a tato směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje, tak, že se stane neutrální, postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Sloučenina uvedená v názvu se rozpustí v methylenchloridu a vysráží z hexanu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,42
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 614
Výchozí materiál se připraví následovně:
44a) 3,4-methylendioxybenzylchlorid
K 10,82 g 3,4-methylendioxybenzylalkoholu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a 48 g diisopropylaminomethylpolystyrenu (polyhiinig base, polystyren zesítěný 2 % divinylbenzenu, diisopropylaminomethylovaný, Fluka, Buchs, Švýcarsko) v 200 ml absolutního etheru se při teplotě 0 °C v průběhu 25 minut v atmosféře argonu po kapkách přidá 15,04 ml thionylchloridu. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu další 1,5 hodiny, zfiltruje se za podtlaku a filtrát se zahustí na rotační odparce a poté ve vysokém vakuu. Zbytek se chromatografícky vyčistí na silikagelu za použití elučního činidla C, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(směs hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1) = 0,47 ’Η-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 6,95 - 6,7 (m, 3H), 5,97 (s, 2H), 4,53 (s, 2H)
44b) 3,4-methylendioxybenzyljodid
K 11,65 g 3,4-methylendioxybenzylchloridu ve 128 ml absolutního acetonu se přidá 49,7 g jodidu sodného a tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny v atmosféře argonu za nepřístupu světla. Reakční směs se naředí 1,5 1 etheru a tato směs se promyje 600 ml 10% roztoku thiosíranu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Sloučenina uvedená v názvu se získá po vysušení nad síranem sodným a odstranění rozpouštědla. Překiystaluje se ze směsi etheru a hexanu. Teplota tání produktu činí 51 °C.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(směs hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1) = 0,43 *H-NMR (360 MHz, deuterochloroform): 6,93 - 6,77 (m, 2H), 6,77- 6,64 (m, 1H), 5,95 (s,2H), 4,44 (s, 2H)
-123 CZ 290123 B6
44c) 5(S)-[ 1 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3 (R)-[(3,4-methy lendioxyfeny 1)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-on
V atmosféře dusíku se roztok 500 mg 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]5 dihydrofuran-2-(3H)-onu (příklad 2b)) ve 2 ml absolutního tetrahydrofuranu a 0,33 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu ochladí na teplotu -75 °C a při vnitřní teplotě pod -70 °C se přidá 3,21 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (Aldrich, Steinheim, SRN) a tato směs se poté míchá při teplotě -75 °C po dobu 20 minut. Kreakěnímu roztoku se v průběhu 10 minut za použití injekční stříkačky po kapkách přidá 10 429 mg 3,4-methylendioxybenzyljodidu v 1 ml absolutního tetrahydrofuranu, v průběhu čehož se vnitřní teplota nenechá přesáhnout -70 °C a směs se poté důkladně míchá při teplotě -75 °C po dobu 1 hodiny. K čirému roztoku se poté při teplotě -75 až -70 °C pomocí injekční stříkačky přidá 0,611 ml kyseliny propionové a poté 0,611 ml vody. V průběhu tohoto přidávání se teplota zvýší na -30 °C. Poté se reakční směs naředí 35 ml ethylacetátu a směs se míchá s 10 ml 10% 15 roztoku kyseliny citrónové po dobu 5 minut za chlazení ve směsi ledu a vody. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se promyje postupně nasyceným roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a znovu nasyceným roztokem chloridu sodného. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují dvakrát ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě nahnědlé 20 olejovité látky. Vyčištění se provede chromatograficky na silikagelu za použití elučního činidla D.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(D) = 0,38
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 440
44d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(3,4-methylendioxyfenyl)methyl]hexanová kyselina
K roztoku 278 mg 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-[(3,4-methylendioxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu v 10,25 ml ethylenglykol-dimethyletheru a 5,15 ml vody se po kapkách při teplotě místnosti přidá 2,53 ml 1M roztoku hydroxidu lithného. Poté se reakční směs míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, naředí se ethylacetátem a tetrahydrofuranem a promývá se v dělicí nálevce až do neutrálního stavu směsí tvořenou 31 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 2,6 ml 10% roztoku kyseliny citrónové, poté nasyceným roztokem chloridu sodného a vodou. Sloučenina uvedená v názvu, která se podrobí následující reakci bez dalšího čištění se získá po vysušení nad síranem sodným a odpaření rozpouštědla.
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 458
44e) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(3,4methylendioxyfenyl)methyl]hexanová kyselina
K roztoku 271 mg 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(3,4methylendioxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny ve 2,13 ml dimethylformamidu se za míchání přidá 338 mg imidazolu a 415 mg terc.butyldimethylchlorsilanu. Reakční roztok se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, poté se vylije do směsi ledu a vody a tato směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje 10% roztokem kyseliny citrónové a nasyceným 50 roztokem chloridu sodného. Získá se surový produkt, který se rozpustí v 7,13 ml methanolu a 2,75 ml tetrahydrofuranu, a k tomuto roztoku se poté při teplotě místnosti přidá roztok 485 mg uhličitanu draselného ve 2,75 ml vody. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, zahustí na přibližně poloviční objem a vylije se do 10% roztoku kyseliny citrónové a ledu. Tato směs se poté extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje studeným 55 nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se odpaří rozpouštědlo
- 124CZ 290123 B6 a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití elučního činidla C, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,27
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 572
44f) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino}-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(3,4methylendioxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Směs 120 mg 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl2(R)-[(3,4-methylendioxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny, 87,6 g O-benzotriazol-l-ylΝ,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu a 40,2 mg H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příprava viz příklad lb)) v 1,97 ml 0,25M roztoku N-methylmorfolinu v acetonitrilu se míchá při teplotě místnosti po dobu 19 hodin v atmosféře argonu. Roztok se zahustí na poloviční objem na rotační odparce, naředí se studeným ethylacetátem a promyje se postupně 10% kyselinou citrónovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Sloučenina uvedená v názvu, která se podrobí dalšímu zpracování bez čištění, se získá po vysušení nad síranem sodným a odstranění rozpouštědla.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(D) = 0,21
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 728
Příklad 45
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyi)amid
Analogicky jako v příkladu 44 se 136 mg 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2methoxyethyl)amidu v 3,38 ml absolutního dimethylformamidu desilyluje 113,6 mg tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu. Vyčištění se provede dvakrát chromatograficky na silikagelu za použití elučního činidla A, tetrahydrofuranu a methanolu. Sloučenina uvedená v názvu se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,37
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 630
45a) 3,4-dimethoxybenzylchlorid
Analogicky jako v příkladu 44a) se sloučenina uvedená v názvu získá z 10 mg 3,4-dimethoxybenzylalkoholu (Fluka, Buchs, Švýcarsko), 46,2 g diisopropylaminomethylpolystyrenu (polyhunig base) a 4,62 ml thionylchloridu ve 200 ml absolutního etheru.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(směs hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1) = 0,31 1 H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 7,0- 6,87 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,87 (s, 3H)
-125CZ 290123 B6
45b) 3,4-dimethoxybenzyljodid
Analogicky jako v příkladu 44b) se sloučenina uvedená v názvu získá z 6,185 g dimethoxybenzylchloridu a 24,19 g jodidu sodného v 62 ml absolutního acetonu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(směs hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1) = 0,40 'H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 6,95 (dxd, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 3H)
45c) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-[(3,4-dimethoxyfenyl)methyl] dihydrofuran-2-(3 H)-on
Analogicky jako v příkladu 44c) se 1 g 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu (příklad 2b)) ve 4 ml absolutního tetrahydrofuranu deprotonuje při teplotě -75 °C 6,42 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu, za přidání 0,66ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu, a alkyluje 911 mg 3,4-dimethoxybenzyljodidu. Chromatografii na silikagelu za použití elučních činidel D, C a J se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,42
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 455
45d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(3,4-dimethoxyfenyl)methyl] hexanová kyselina
Analogicky jako v příkladu 44d) se 778 mg 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-[(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 27,67 ml dimethoxyethanu a 13,91 ml vody hydrolyzuje 6,83 ml 1M roztoku hydroxidu lithného, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, která se podrobí přímo další reakci.
Chromatografie na tenké vrstvě: R/C) = 0,07
45e) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(3,4dimethoxyfenyl)methyl]hexanová kyselina
Analogicky jako v příkladu 44e) se 804 mg 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6fenyl-2(R)-[(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny v 5,94 ml dimethylformamidu silyluje 1,162 g terc.butyldimethylchlorsilanu a 946,6 mg imidazolu. Silylesterová skupina v surovém produktu se odštěpí při teplotě místnosti za 2 hodiny ve směsi tvořené 19,61 ml methanolu, 7,56 ml tetrahydrofuranu, 7,56 ml vody a 1,334 g uhličitanu draselného. Sloučenina uvedená v názvu se vyčistí chromatograficky dvakrát na silikagelu za použití elučních činidel D, C,JaB.
Chromatografie na tenké vrstvě: R/C) = 0,27
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)’ = 557
45f) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(3,4dimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 44f) se podrobí reakci 109,9 mg 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny, 78,1 mg 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu a
-126CZ 290123 B6
35,9 mg H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příprava viz příklad lb)) v 1,57 ml 0,25M roztoku N-methylmorfolinu v acetonitrilu, čímž se získá sloučenina uvedena v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,39
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)‘ = 744
Příklad 46
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(3-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 44 se 300 mg 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(3-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu v 6,63 ml absolutního dimethylformamidu desilyluje 217,7 mg tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu. Vyčištění se provede dvakrát chromatograficky na silikagelu za použití elučního činidla A a methanolu nebo vysrážením této sloučeniny ze studeného ethylacetátu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,32
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)“ = 600
46a) 3-methoxybenzyljodid
Analogicky jako v příkladu 44b) se sloučenina uvedená v názvu získá ze 2 ml 3-methoxybenzylchloridu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a 9,72 g jodidu sodného ve 23 ml absolutního acetonu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(směs hexanu a ethylacetátu v poměru 2,5 : 1) = 0,71
Ή-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 7,20 (m, IH), 7,0-6,87 (m, 2H), 6,78 (dxd, IH), 4,42 (s, 2H), 3,8 (s, 3H)
46b) 5(S)-[ 1 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-[(3-methoxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-on
Analogicky jako v příkladu 44c) se 1,5 g 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu (příklad 2b)) ve 3 ml absolutního tetrahydrofuranu deprotonuje při teplotě -75 °C 9,62 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu, za přidání 0,998 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu, a alkyluje 1,22 g 3-methoxybenzyljodidu. Chromatografii na silikagelu za použití elučního činidla E se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: R/směs hexanu a ethylacetátu v poměru 2,5 : 1) = 0,32
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 426
46c) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(3-methoxyfenyl)methyl] hexanová kyselina
Analogicky jako v příkladu 44d) se 1,315 g 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-[(3-methoxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 49,9 ml dimethoxyethanu a 25,16 ml vody hydrolyzuje 12,36 ml 1M roztoku hydroxidu lithného, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, která se podrobí přímo další reakci.
- 127CZ 290123 B6
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,09
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 444
46d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyI-2(R)-[(3methoxyfenyl)methyl]hexanová kyselina
Analogicky jako v příkladu 44e) se 1,3 g 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6fenyl-2(R)-[(3-methoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny ve 13 ml dimethylformamidu silyluje 1,987 g terc.butyldimethylchlorsilanu a 1,646 g imidazolu. Silylesterová skupina v surovém produktu se odštěpí při teplotě místnosti za 2 hodiny ve směsi tvořené 38,94 ml methanolu, 13,34 ml tetrahydrofúranu, 13,34 ml vody a 2,35 g uhličitanu draselného. Chromatografií na silikagelu za použití elučních činidel E, D a C se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(D) = 0,06
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 558
46e) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(3methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 44f) se podrobí reakci 200 mg 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R(-[(3-methoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny a 68,6 mg H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad lb)) v 3,36 ml 0,25M roztoku N-methylmorfolinu v acetonitrilu se 149,4 mg 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu, čímž se získá sloučenina uvedena v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,20
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 714
Příklad 47
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
K 337 mg (0,379 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu v 7,28 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 244 mg (0,758 mmol) tetrabutylamonium
-128CZ 290123 B6 fluorid-trihydrátu a tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin v atmosféře argonu. Reakční směs se naředí přibližně 50 ml ethylacetátu a tato směs se promyje postupně vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí při teplotě přibližně 30 °C. Zbytek se rozpustí v malém množství ethylacetátu. Přidá se hexan, čímž dojde ke krystalizaci požadované sloučeniny uvedené v názvu. Další produkt se získá vyčištěním matečného louhu na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Teplota tání produktu činí 141 až 143 °C.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(ethylacetát) = 0,16
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 660
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie: tRe, = 14,59 minuty (gradient II)
Infračervené spektrum (bromid draselný): mimo jiné 1687, 1651, 1622, 1525, 1495 a 1172 cm-1 ]H-NMR (perdeuteromethanol): mimo jiné 7,30 - 7,10 (m, 5H), 6,78 a 6,63 (vždy d, vždy 1H), 4,03 (d, 1H), 3,85, 3,81 a 3,80 (vždy s, vždy 3H), 1,32 a 1,26 (vždy s, ve všech 9H z terc.butoxykarbonylu), 0,82 (pseudo t, 6H)
Výchozí materiál se připraví následovně:
47a) 2,3,4-trimethoxybenzylchlorid g (24,47 mmol) 2,3,4-trimethoxybenzylalkoholu (Aldrich, Steinheim, SRN) se v atmosféře argonu rozpustí v 13,9 ml absolutního methylenchloridu a k tomuto roztoku se přidá 0,278 ml pyridinu. K tomuto roztoku se za mírného chlazení ve směsi ledu a vody v průběhu 20 minut po kapkách přidá 3,05 ml thionylchloridu v 6,94 ml absolutního methylenchloridu. V průběhu přidávání se vnitřní teplota zvýší přibližně na 18 až 23 °C. Směs se následně nechá reagovat po dobu 45 minut a mírně žlutý roztok se poté vylije do směsi ledu a vody. Po oddělení fází se organické fáze promyje jednou IN kyselinou sírovou a jednou vodou. Po vysušení nad síranem sodným a odstranění rozpouštědla se olejovitý zbytek destiluje ve vysokém vakuu (teplota varu činí 93 až 95 °C při tlaku 9,3 Pa, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
’Η-NMR (220 MHz, deuterochloroform): 7,05 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,85 (s, 3H)
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie: tRet = 8,1 minuty (gradient II)
47b) 2,3,4-trimethoxybenzyljodid
K. 46,64 g (215,2 mmol) 2,3,4-trimethoxybenzylchloridu v 466 ml absolutního acetonu se přidá 156,7 g (4,86 ekvivalentu) jodidu sodného a tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,75 hodiny za nepřístupu světla. K reakční směsi se přidají přibližně 3 1 studeného etheru a organická fáze se promyje jednou 10% roztokem thiosíranu sodného a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž oba tyto roztoky jsou studené. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují etherem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří na rotační odparce při teplotě přibližně 30 °C. Zbytek, kterým je požadovaná sloučenina uvedená v názvu, se znovu vysuší ve vysokém vakuu a podrobí se dalšímu zpracování jako surový produkt.
'H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 7,03 a 6,59 (vždy d, vždy 1H), 4,47 (s, 2H), 4,05, 3,85 a 3,84 (vždy s, vždy 3H)
-129CZ 290123 B6
47c) 5(S)—[ 1 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-on
Roztok 1,368 g (4,48 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu (příklad 2b)) v 5 ml absolutního tetrahydrofuranu a 0,91 ml (1,67 ekvivalentů) l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu se ochladí v atmosféře argonu na teplotu -75 °C a po kapkách se přidá při vnitřní teplotě pod -70 °C a v průběhu přibližně 20 minut 8,78 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (Aldrich). Po dalších 15 minutách se ktéto směsi po kapkách přidá roztok 1,38 g (1 ekvivalent) 2,3,4-trimethoxybenzoyljodidu ve 2,5 ml absolutního tetrahydrofuranu v průběhu přibližně 15 minut a směs se nechá reagovat při teplotě -75 °C po dobu dalších 2,25 hodiny. Pro zpracování se k reakční směsi přidá 1,67 ml kyseliny propionové a 1,67 ml vody a teplota se nechá zvýšit na 0 °C. Tato směs se vylije do 20 ml studené 10% kyseliny citrónové a přidá se k ní přibližně 50 ml studeného ethylacetátu. Směs se míchá po dobu dalších 5 minut a poté se fáze oddělí. Organická fáze se promyje postupně nasyceným roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu nasyceným roztokem chloridu sodného. Smíchané vodné fáze se zpětně dvakrát extrahují ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek, který zbude po odstranění rozpouštědla, se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie: tRet = 16,49 minuty (gradient II)
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 486 a M+ = 485.
Infračervené spektrum (bromid draselný): mimo jiné 3312, 1759, 1686, 1603, 1537, 1165 a 1104 cm’1 ’Η-NMR (perdeuteromethanol): mimo jiné 7,30- 7,10 (m, 5H), 6,84 a 6,66 (vždyd, vždy 1H), 3,85, 382 a 3,87 (vždy s, vždy 3H), 1,30 (s, 9H)
47d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyljhexanová kyselina
K roztoku 1,354 g (2,685 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 43,36 ml dimethoxyethanu a 21,86 ml vody se při teplotě místnosti přidá 10,74 ml 1M roztoku hydroxidu lithného ve vodě a tato reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Poté se přenese do dělicí nálevky, naředí se 132 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 11 ml 10% roztoku kyseliny citrónové, přičemž oba roztoky jsou studené, a tato směs se poté extrahuje ethylacetátem a malým množství tetrahydrofuranu. Sloučenina uvedená v názvu, která se vysuší ve vysokém vakuu a podrobí se další reakci bez čištění, se získá po promytí organické fáze studeným nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušení nad síranem sodným.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,03
Hmotová spektrometrie: MS (M-H20)+ - 485
47e) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanová kyselina
Roztok 1,308 g (2,597 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny, 1,443 g (20,776 mmol) imidazolu a 1,816 g (11,686 mmol) terc.butyldimethylchlorsilanu ve 13 ml absolutního dimethylformamidu se míchá
-130CZ 290123 B6 při teplotě místnosti v atmosféře argonu po dobu 17 hodin. Poté se reakční směs vylije do směsi ledu a vody a tato směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje studeným 10% roztokem kyseliny citrónové a nasyceným roztokem chloridu sodného. Smíchané vodné fáze se znovu extrahují ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří na rotační odparce při teplotě přibližně 30 °C. Výsledný produkt se rozpustí ve 34,51 ml methanolu a 11,82 ml tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku se při teplotě místnosti přidá 20,8 g uhličitanu draselného v 11,82 ml vody. Reakční směs se míchá po dobu 2,5 hodiny, poté se zahustí při teplotě přibližně 30 °C na poloviční objem a přidá se extrhylacetátu a studený 10% roztok kyseliny citrónové a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje dále dvakrát studeným nasyceným roztokem chloridu sodného. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 a poté v poměru 1 : 1,5 jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: R/J) = 0,02
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 618
Infračervené spektrum (bromid draselný): mimo jiné 1712, 1495, 1366,1101 a 836 cm1 ’Η-NMR (perdeuteromethanol): mimo jiné: 7,30- 7,10 (m, 5H), 6,84 a 6,67 (vždy d, vždy 1H), 6,23 a 5,55 (vždy d, ve všech 1H zNH), 3,86, 3,81 a 3,80 (vždy s, vždy 3H), 1,31 a 1,20 (vždy s, ve všech 9H z terc.butoxykarbonylu), 0,93 (s, 9H), 0,14 a 0,11 (vždy s, vždy 3H)
47f) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyI-2(R)[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Směs 250 mg (0,405 mmol 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny, 168,8 mg (0,445 mmol) O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorfosfátu a 77,55 mg (0,445 mmol) H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad lb)) ve 3,8 ml 0,25M roztoku N-methylmorfolinu v acetonitrilu (2,35 ekvivalentů) se míchá po dobu 21 hodin při teplotě místnosti v atmosféře argonu. Poté se reakční směs zahustí na rotační odparce při teplotě přibližně 30 °C a zbytek se vyjme ethylacetátem. Tento roztok se promyje postupně 10% roztokem kyseliny citrónové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž všechny tyto roztoky jsou studené. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Surový produkt, kterým je sloučenina uvedená v názvu, se podrobí další reakci bez čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,57
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 774
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie: tRet = 21,68 minuty (gradient II)
Infračervené spektrum (bromid draselný): mimo jiné 1711, 1653, 1495, 1468, 1100 a 836 cm-1 *H-NMR (perdeuteromethanol): mimo jiné 7,3 - 7,1 (m, 5H), 6,79 a 6,65 (vždy d, vždy 1H), 5,93 a 5,57 (vždy d, ve všech 1H zNH), 3,87, 3,83 a 3,80 (vždy s, vždy 3H), 3,35 (s, 2H), 1,30 a 1,20 (vždy s, ve všech 9H z terc.butoxykarbonylu), 0,96 (s, 9H), 0,90 a 0,87 (vždy 3H), 0,18 a 0,16 (vždy s, vždy 3H)
Alternativně lze sloučeninu popsanou v příkladu 47 snadno získat následujícím způsobem (v tomto kontextu viz J. Med. Chem. 37, 2991 (1994)):
-131 CZ 290123 B6
47g) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid g (2,06 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino}-2-fenylethyl]-3(R)-[(2,3,4--trÍmethoxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu (připraveného podle příkladu 47c)) a 2,51 g (7 ekvivalentů) H-(L}-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (připraveného podle příkladu lb)) se při teplotě 70 °C nechá po dobu 18 hodin reagovat s 0,354 ml (3 ekvivalenty) kyseliny octové v tlakové nádobě. Směs se nechá vychladnout a zbytek se vyjme ethylacetátem. Organická fáze se promyje postupně IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným a odstranění rozpouštědla se zbytek překrystaluje ze směsi ethanolu a vody. Výsledná sloučenina je identická se sloučeninou uvedenou v názvu popsanou v příkladu 47.
Další alternativní způsob přípravy sloučeniny uvedené v názvu z příkladu 47:
47h) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
500 mg (1,03 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu (připraveného podle příkladu 47c)) a 585 mg (3 ekvivalenty) H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (připraveného podle příkladu lb)) se při teplotě 90 °C nechá po dobu 40 hodin reagovat se 101 mg (1 ekvivalent) 2-hydroxypyridinu v tlakové nádobě. Zbytek se vyjme 4 ml ethanolu a vylije se do 50 ml vody, a tato směs se míchá po dobu 2 hodin. Krystalická sraženina se odfiltruje za podtlaku, promyje se vodou a vysuší. Výsledná sloučenina je identická se sloučeninou uvedenou v názvu popsanou v příkladu 47.
Alternativně, analogickým způsobem jako je uveden v příkladu 47c), lze sloučeninu uvedenou v názvu popsanou v tomto příkladu rovněž připravit za použití 2,3,4-trimethoxybenzylbromidu (místo 2,3,4-trimethoxybenzyljodidu). 2,3,4-trimethoxybenzylbromid se připraví následujícím způsobem:
47i) 2,3,4-trimethoxybenzylbromid
K roztoku 2,04 g (10 mmol) 2,3,4-trimethoxybenzylalkoholu ve 30 ml absolutního toluenu se přidá 0,258 ml (0,32 ekvivalentů) pyridinu a roztok se ochladí na teplotu přibližně 4 °C za použití směsi ledu a vody. Při této teplotě se v průběhu 30 minut po kapkách přidá 0,951 ml bromidu fosforitého v 5 ml absolutního toluenu a směs se míchá při této teplotě po dobu dalších 45 minut. Reakční směs se naředí etherem a výsledná směs se nalije do směsi ledu a vody. Tato směs se poté míchá po dobu 5 minut. Po oddělení fází se organická fáze promyje postupně vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu nasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž všechny tyto roztoky jsou studené. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, poté se zahustí a zbylá rozpouštědla se odstraní ze zbytku ve vysokém vakuu za 1 hodinu. Výsledná sloučenina uvedená v názvu se podrobí bez čištění další reakci.
’Η-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 7,05 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,07, 3,88 a 3,85 (vždy s, vždy 3H)
Příklad 48
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
-132CZ 290123 B6
Analogicky jako v příkladu 44 se 191 mg 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2methoxyethyl)amidu ve 4,6 ml absolutního dimethylformamidu desilyluje 159 mg tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, Surový produkt se vyčistí chromatograficky na silikagelu za použití elučního činidla A, rozpustí se v dioxanu a lyofilizuje.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,26
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 660
Výchozí materiál se připraví následovně:
48a) 3,4,5-trimethoxybenzyljodid
Analogicky jako v příkladu 44b) se sloučenina uvedená v názvu získá z 5 g 3,4,5-trimethoxybenzylchloridu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a 16,89 g jodidu sodného ve 40 ml absolutního acetonu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(směs hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1) = 0,27 ’Η-NMR (360 MHz, deuterochloroform): 6,60 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,86 (s, 6H), 3,83 (s, 3H)
48b) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-on
Analogicky jako v příkladu 44c) se 1 g 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu (příklad 2b)) ve 4 ml absolutního tetrahydrofuranu deprotonuje při teplotě -75 °C 6,42 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu, za přidání 0,66 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu, a alkyluje 1,008 g 3,4,5-trimethoxybenzyljodidu. Chromatografíí na silikagelu za použití směsi hexanu a acetonu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(směs hexanu a acetonu v poměru 3:1) = 0,22
Hmotová spektrometrie: FAB-MS M+ = 485
48c) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)methyljhexanová kyselina
Analogicky jako v příkladu 44d) se 1,097 g 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 36,48 ml dimethoxyethanu a 18,39 ml vody hydrolyzuje 9,03 ml 1M roztoku hydroxidu lithného, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, která se podrobí bez dalšího čištění následující reakci.
48d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)[(3,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]hexanová kyselina
Analogicky jako v příkladu 44e) se 1,526 g 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6fenyl-2(R)-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny v 15,16 ml dimethylformamidu silyluje 2,11 g terc.butyldimethylchlorsilanu a 1,683 g imidazolu. Silylesterová skupina v surovém produktu se odštěpí při teplotě místnosti za 2,5 hodiny ve směsi tvořené 40,3 ml methanolu, 13,8 ml tetrahydrofuranu, 13,8 ml vody a 2,42 g uhličitanu draselného. Sloučenina uvedená v názvu se chromatografícky vyčistí dvakrát na silikagelu za použití hexanu, elučního činidla C a J.
-133CZ 290123 B6
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,39
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 618
48e) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)[(3,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 44f) se podrobí reakci 202 mg 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny a 62,6 mg H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (připraveného podle příkladu 1 b)) v 3,07 ml 0,25M roztoku N-methylmorfolinu v acetonitrilu se 136,4 mg O-benzotriazol-l-ylΝ,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu a s dalšími 24,8 mg O-benzotriazol-l-ylΝ,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu, čímž se získá po reakční době 20 hodin sloučenina uvedena v názvu, která se podrobí bez čištění další reakci.
Chromatografíe na tenké vrstvě: R/A) = 0,32
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 774
Příklad 49
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,4-dimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
K roztoku 599 mg 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl2(R)-[(2,4-dimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L}-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu v 15,5 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 508 mg (1,61 mmol) tetrabutylamoniumfluoridtrihydrátu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu po dobu 20 hodin. Poté se naředí přibližně 80 ml ethylacetátu a směs se promyje postupně vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí na rotační odparce na objem přibližně 30 ml. V průběhu tohoto postupu se sloučenina uvedená v názvu vysráží v čisté formě. Tato sloučenina se zfíltruje za podtlaku, promyje se hexanem a vysuší do konstantní hmotnosti.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,28
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 630
Vysoceúčinná kapalinová chromatografíe: tRet = 14,79 minuty (gradient II)
Infračervené spektrum (bromid draselný): mimo jiné 3463, 3340, 3305, 1685, 1648, 1620 a 1524 cm-1 ’Η-NMR (perdeuteromethanol): mimo jiné 7,29 - 7,09 (m, 5H), 6,90 (d, 1H), 6,46 (d, 1H),
6,35 (dxd, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,80 a 3,75 (vždy s, vždy 3H), 3,30 (s, 3H), 1,35 (s, 9H), 0,83 (pseudo t, 6H)
Výchozí materiál se připraví následovně:
49a) 2,4-dimethoxybenzylbromid g (11,77 mmol) 2,4-dimethoxybenzylalkoholu (Aldrich, Steinheim, SRN) se rozpustí ve 30 ml absolutního toluenu a k tomuto roztoku se přidá 0,3 ml pyridinu. Čirý roztok se ochladí na teplotu
- 134CZ 290123 B6 přibližně 4 °C a v průběhu 30 minut se po kapkách přidá 1,12 ml (0,992 ekvivalentu) bromidu fosforitého v 6 ml absolutního toluenu. Po dalších 45 minutách se reakční roztok vylije do směsi ledu a vody a směs se extrahuje etherem. Organická fáze se postupně promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž všechny tyto roztoky jsou studené. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují etherem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a ether se odstraní na rotační odparce při teplotě přibližně 30 °C. Toluenový roztok, který zbude a který obsahuje sloučeninu uvedenou v názvu se okamžitě podrobí další reakci.
Chromatografie na tenké vrstvě (směs hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1): rozklad
49b) 5(S)—[ 1 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-[(2,4-dimethoxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-on
V atmosféře argonu se roztok 3,57 g (11,7 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2fenylethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu (příklad 2b)) ve 12 ml absolutního tetrahydrofuranu a 2,35 ml (1,65 ekvivalentů) l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu ochladí na teplotu -75 °C a při vnitřní teplotě pod -70 °C se po kapkách v průběhu 30 minut přidá 22,9 ml (1,96 ekvivalentů) 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (Aldrich, Steinheim, SRN). Po dalších 15 minutách se ktéto směsi v průběhu 20 minut po kapkách přidá 25 ml toluenového roztoku obsahujícího přibližně 1 ekvivalent 2,4-dimethoxybenzylbromidu a směs se nechá reagovat při teplotě -70 °C po dobu 2 hodin. Poté se k tomuto roztoku přidá
4,36 ml kyseliny propionové a 4,36 ml vody a teplota se nechá zvýšit na 0 °C. Reakční směs se naředí 200 ml studeného ethylacetátu a míchá se po dobu 5 minut s 60 ml studené 10% kyseliny citrónové. Poté se fáze oddělí. Organická fáze se promyje postupně nasyceným roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Sloučenina uvedená v názvu se izoluje pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití elučního činidla E.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(E) = 0,24
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 455
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie: tRet = 16,85 minuty (gradient II)
Infračervené spektrum (dichlormethan): mimo jiné 3429, 1769,1712, 1613 a 1506 cm-1 ’Η-NMR (dueterochloroform): mimo jiné 7,34-7,10 (m, 5H), 6,98 (d, 1H), 6,45- 6,29 (m, 2H), 4,31 (txd, 1H), 3,78 a 3,71 (vždy s, vždy 3H), 3,08 a 2,66 (vždy dxd, vždy 1H), 1,35 (s, 9H)
49c) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,4-dimethoxyfenyl)methyljhexanová kyselina
Kroztoku 1,58g 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-[(2,4-dimethoxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu v 56 ml ethylenglykol-dimethyletheru a 28,2 ml vody se při teplotě místnosti přidá 13,87 ml 1M roztoku hydroxidu lithného ve vodě a směs se míchá po dobu 1,75 hodiny. Poté se reakční směs naředí ethylacetátem a malým množstvím tetrahydrofuranu a promývá se nejprve směsí tvořenou 170,6 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 14,25 ml 10% roztoku kyseliny citrónové, přičemž oba tyto roztoky jsou studené, a poté nasyceným roztokem chloridu sodného. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří se na rotační odparce při teplotě přibližně 30 °C. Zbytek, který je sloučeninou uvedenou v názvu, se trituruje s hexanem a odfiltruje za podtlaku. Teplota tání produktu činí 144 až 145 °C.
-135CZ 290123 B6
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(D): na startu
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ - 474
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie: tRet = 14,34 minuty (gradient II)
Infračervené spektrum (bromid draselný): mimo jiné 3420, 3350,2818, 1686, 1518 a 1508 cm'1 ‘H-NMR (perdeuterochloroform): mimo jiné 7,30 - 7,90 (m, 5H), 6,94 (d, 1H), 6,47 (d, 1H),
6,37 (dxd, 1H), 3,78 a 3,75 (vždy s, vždy 3H), 1,33 (s, 9H)
49d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,4dimethoxyfenyl)methyl]hexanová kyselina
Roztok 1,5 g (3,17 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,4dimethoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny, 1,76 g (25,36 mmol) imidazolu a 2,22 g (14,26 mmol) terc.butyldimethylchlorsilanu v 16 ml absolutního dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin v atmosféře argonu. Poté se reakční směs vylije do směsi ledu a vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje studeným 10% roztokem kyseliny citrónové a nasyceným roztokem chloridu sodného. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce při teplotě přibližně 30 °C. Získá se olejovitá látka, která se rozpustí ve 42,1 ml methanolu a 14,4 ml tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku se poté při teplotě místnosti přidá 2,5 g uhličitanu draselného ve 14,4 ml vody. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, poté se zahustí na poloviční objem při teplotě přibližně 30 °C a zbytek se naředí ethylacetátem. Výsledná směs se poté promyje 10% roztokem kyseliny citrónové a nasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž oba tyto roztoky jsou studené. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Chromatografií na silikagelu za použití elučního činidla D se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,34
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 588
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie: tRet = 20,24 minuty (gradient II)
Infračervené spektrum (bromid draselný): mimo jiné 1712, 1654, 1614,1588 a 1507 cm-1 'H-NMR (perdeuteromethanol): mimo jiné 7,30- 7,10 (m, 5H), 6,98 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,40 (dxd, 1H), 3,80 a 3,76 (vždy s, vždy 3H), 1,31 (s, 9H), 0,93 (s, 9H), 0,14 a 0,11 (vždy s, vždy 3H)
49e) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,4dimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Směs 497 mg (0,845 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,4-dimethoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny, 352 mg (0,929 mmol) 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu a 162 mg (0,929 mmol) H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad lb)) v 7,94 ml 0,25M roztoku N-methylmorfolinu v acetonitrilu se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin v atmosféře argonu. Poté se reakční směs zahustí na rotační odparce při teplotě přibližně 30 °C a zbytek se vyjme ethylacetátem. Tento roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují ethyl
-136CZ 290123 B6 acetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Zbytek, který tvoří sloučenina uvedená v názvu, je v podstatě v čisté formě.
Chromatografíe na tenké vrstvě: R/J) = 0,25
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 744
Vysoceúčinná kapalinová chromatografíe: tRet — 21,55 minuty (gradient II)
Infračervené spektrum (dichlormethan): mimo jiné 3434, 1703, 1667, 1506 a 838 cm-1 'Η-NMR (perdeuteromethanol): mimo jiné 7,31 - 7,11 (m, 5H), 6,91 (d, 1H), 6,50 (d, 1H),
6,37 (dxd, 1H), 3,84 a 3,76 (vždy s, vždy 3H), 3,31 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), 0,94 (s, 9H), 0,85 a 0,83 (vždy d, vždy 3H), 0,16 a 0,15 (vždy s, vždy 3H)
Příklad 50
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
K roztoku 311 mg 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl2(R)-[(2-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu v 8,4 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 275 mg (0,871 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu a reakční směs se míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti po dobu 21 hodin. Poté se naředí přibližně 60 ml ethylacetátu a výsledná směs se postupně promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí na 10 ml na rotační odparce při teplotě přibližně 30 °C. V průběhu tohoto postupu se sloučenina uvedená v názvu vysráží v čisté formě. Odfiltruje se za podtlaku, promyje se hexanem a suší přes noc ve vysokém vakuu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: R/ethylacetát) = 0,38
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 600
Vysoceúčinná kapalinová chromatografíe: tRet = 14,78 minuty (gradient II)
Infračervené spektrum (bromid draselný): mimo jiné 3335, 1685,1653,1619 a 1526 cm'1 ‘Η-NMR (perdeuteromethanol): mimo jiné 7,28 - 7,06 (m, 6H), 7,00 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,76 (t, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 1,33 (s, 9H), 0,81 (pseudo t, 6H)
Výchozí materiál se připraví následovně:
50a) 2-methoxybenzylchlorid
K 10 ml 2-methoxybenzylalkoholu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a 53,76 g diisopropylaminomethylpolystyrenu (polyhůnig base, viz příklad 44a)) v 200 ml absolutního etheru se v průběhu 30 minut po kapkách přidá 16,8 ml thionylchloridu. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu další 1,5 hodiny, zfíltruje se za podtlaku a filtrát se zahustí na rotační odparce a ve vysokém vakuu. Zbytek se chromatografícky vyčistí na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6 : 1 jako elučního činidla.
Chromatografíe na tenké vrstvě: R/směs hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1) = 0,5
-137CZ 290123 B6 'Η-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 7,42 - 7,24 (m, 2H), 7,0 - 6,84 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,9 (s, 3H)
50b) 2-methoxybenzyljodid
Ke 2 g 2-methoxybenzylchloridu ve 22 ml absolutního acetonu se přidá 9,3 g jodidu sodného a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Poté se naředí 250 ml etheru a tato směs se promyje 10% roztokem thiosíranu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Sloučenina uvedená v názvu se získá po vysušení nad síranem sodným a odstranění rozpouštědla a podrobí se další reakci bez čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: R/směs hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1) = 0,46 ’Η-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 7,36 - 7,2 (m, 2H), 6,92 - 6,8 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,91 (s,3H)
50c) 5(S)—[ 1 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-[(2-methoxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-on
V atmosféře argonu se roztok 1 g (3,275 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2fenylethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu (příklad 2b)) ve 4 ml absolutního tetrahydrofuranu a 0,66 ml (1,67 ekvivalentu) l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu ochladí na teplotu -75 °C a při vnitřní teplotě pod -70 °C se po kapkách v průběhu 30 minut přidá 6,42 ml (1,96 ekvivalentu) 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (Aldrich, Steinheim, SRN). Po dalších 15 minutách se ktéto směsi v průběhu 10 minut po kapkách přidá 812 mg (3,275 mmol) 2-methoxybenzyljodidu rozpuštěných ve 2 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se nechá reagovat při teplotě -70 °C po dobu 2 hodin. K tomuto roztoku se následně přidá 1,22 ml kyseliny propionové a 1,22 ml vody a teplota se nechá zvýšit na 0 °C. Reakční směs se naředí 50 ml studeného ethylacetátu, míchá se po dobu 5 minut s 20 ml studené 10% kyseliny citrónové a poté se fáze oddělí. Organická fáze se promyje postupně nasyceným roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Sloučenina uvedená v názvu se izoluje pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(směs hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1) = 0,54
Hmotová spektrometrie: MS M+ = 455
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie: ÍRet = 17,09 minuty (gradient II)
Infračervené spektrum (dichlormethan): mimo jiné 3429,1769, 1712 a 1495 cm-1 'Η-NMR (deuterochloroform): mimo jiné 7,38 - 7,13 (m, 5H), 7,20 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,34 (s, 9H)
50d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyI-2(R)-[(2-methoxyfenyl)methyljhexanová kyselina
K roztoku 474 mg 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-[(2-methoxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu v 18 ml dimethoxyethanu a 9,07 ml vody se při teplotě místnosti po kapkách přidá 4,45 ml 1M roztoku hydroxidu lithného. Poté se reakční směs míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, naředí se ethylacetátem a tetrahydrofuranem a promývá se v dělicí nálevce až do neutrálního stavu směsí tvořenou 54,78 ml nasyceného roztoku chloridu
-138CZ 290123 B6 amonného a 4,58 ml 10% roztoku kyseliny citrónové, poté nasyceným roztokem chloridu sodného a vodou. Sloučenina uvedená v názvu, která se podrobí následující reakci bez dalšího čištění, se získá po vysušení nad síranem sodným a odstranění rozpouštědla.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(směs hexanu a ethylacetátu v poměru 2,5 : 1) = 0,15
50e) 5(S)-(terč.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2methoxyfenyl)methyl]hexanová kyselina
K roztoku 500 mg 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2-methoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny v 5 ml dimethylformamidu se za míchání přidá 614 mg imidazolu a 796 mg terc.butyldimethylchlorsilanu. Reakční roztok se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, poté se vylije do směsi ledu a vody a tato směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje 10% roztokem kyseliny citrónové a nasyceným roztokem chloridu sodného. Silylesterová skupina v surovém produktu se odštěpí za 2 hodiny při teplotě místnosti ve směsi tvořené 13,29 ml methanolu, 5,13 ml tetrahydrofuranu, 5,13 ml vody a 904 mg uhličitanu draselného. Směs se zahustí na poloviční objem na rotační odparce při teplotě přibližně 30 °C, zbytek se naředí ethylacetátem a organická fáze se promyje 10% kyselinou citrónovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž všechny tyto roztoky jsou studené. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 a 1 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(směs hexanu a ethylacetátu v poměru 2,5 : 1) = 0,12
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 558
50f) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Směs 250 mg (0,448 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2-methoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny, 187 mg (0,493 mmol) 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu a 86 mg (0,493 mmol) H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad lb)) ve 4,2 ml (2,35 ekvivalentů) 0,25M roztoku N-methylmorfolinu v acetonitrilu se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin v atmosféře argonu. Poté se reakční směs zahustí na rotační odparce při teplotě přibližně 30 °C, zbytek se vyjme ethylacetátem a výsledná směs se postupně promyje 10% roztokem kyseliny citrónové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž všechny tyto roztoky jsou studené. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Zbytek tvoří sloučeniny uvedená v názvu v podstatě v čisté formě.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(směs hexanu a ethylacetátu v poměru 1:2) = 0,29
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 714
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie: tRet = 21,66 minuty (gradient II)
Infračervené spektrum (dichlormethan): mimo jiné 3435, 1704,1667, 1495 a 836 cm-1 ’Η-NMR (perdeuteromethanol): mimo jiné 7,29-7,10 (m, 6H), 7,02 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,80 (t, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 1,31 (s, 9H), 0,93 (s, 9H), 0,85 (d, 6H), 0,16 a 0,15 (vždy s, vždy 3H)
- 139CZ 290123 B6
Příklad 51
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3-dimethyM-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
323,5 mg (0,436 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6fenyl-2(R>-[(2,3-dimethyl-4-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu v 8,4 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 280,7 mg (0,872 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu a reakční směs se míhá v atmosféře argonu při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Poté se naředí přibližně 80 ml ethylacetátu a výsledná směs se postupně promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Výsledný gelovitý produkt se podrobí chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se smíchají a zahustí. Zbytek se rozpustí v dioxanu a lyofílizuje se, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(směs hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 2) = 0,18
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 628
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie: tret = 15,52 minuty (gradient II)
Infračervené spektrum (bromid draselný): mimo jiné 1688, 1650, 1619, 1519 a 1261 cm'1 'H-NMR (perdeuteromethanol): mimo jiné 7,31 - 7,10 (m, 5H), 6,87 a 6,63 (vždyd, vždy 1H), 4,03 (d, 1H), 3,75, 2,20 a 2,11 (vždys, vždy 3H), 1,35 (s, 3H), 0,83 (pseudo t,6H)
Výchozí materiál se připraví následovně:
50a) 2,3-dimethyl-4-methoxybenzylchlorid
K 1 g (6,016 mmol) 2,3-dimethyl-4-methoxybenzylalkoholu (Aldrich, Steinheim, SRN) a 4,8 g diisopropylaminomethylpolystyrenu (polyhunig base, viz příklad 44a)) ve 21 ml absolutního etheru se v průběhu 25 minut při teplotě 0 °C až 5 °C po kapkách přidá 0,482 ml thionylchloridu. Po ukončení reakce se směs zfiltruje za podtlaku a rozpouštědlo a nadbytek reakčního činidla se odstraní. Zbytek, kterým je požadovaná sloučenina uvedená v názvu, se podrobí další reakci bez čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(směs hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1) = 0,59
Infračervené spektrum (dichlormethan): mimo jiné 1599, 1485, 1466 a 1107 cm”1 ’H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 7,14 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,82, 2,34 a 2,18 (vždy s, vždy 3H)
b) 2,3-dimethyl-4-methoxybenzyljodid
Ke 838,6 mg (4,54 mmol) 2,3-dimethyl-4—methoxybenzylchIoridu v 8,5 ml absolutního acetonu se přidá 3,328 mg (22,1 mmol) jodidu sodného a tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin za nepřístupu světla. Získá se tmavě hnědá suspenze, která se pro zpracování vyjme 100 ml diethyletheru. Tento roztok se poté promyje 10% roztokem thiosíranu sodného. Po vysušení síranem sodným a odstranění rozpouštědla se získá požadovaná sloučenina uvedená v názvu ve formě nažloutlé pevné látky, která se podrobí bez čištění další reakci.
-140CZ 290123 B6
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(směs hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1) = 0,63
Infračervené spektrum (dichlormethan): mimo jiné 1610,1495, 1120 a 820 cm'1 ’Η-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 7,17 a 6,65 (vždy d, vždy 1H), 4,52 (s, 2H), 3,82, 2,23 a 2,18 (vždy s, vždy 3H)
51c) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-[(2,3-dimethyl-4-methoxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-on
V atmosféře argonu se roztok 1,248 g (4,087 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino}-2fenylethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu (příklad 2b)) v 5 ml absolutního tetrahydrofuranu a 0,823 ml (6,825 mmol) l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu ochladí na teplotu -75 °C a při vnitřní teplotě pod -70 °C se po kapkách v průběhu přibližně 17 minut přidá 8 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (Aldrich). Po dalších 15 minutách se k této směsi v průběhu 10 minut po kapkách přidá roztok 1,128 g (4,087 mmol) 2,3-dimethyl-4—methoxybenzyljodidu ve 3 ml absolutního tetrahydrofuranu a výsledná směs se nechá reagovat při teplotě -75 °C po dobu dalších 2 hodin. Pro zpracování se k reakční směsi přidá 1,5 ml kyseliny propionové a 1,5 ml vody a teplota se nechá zvýšit na 0 °C. Směs se vylije do 35 ml studeného 10% roztoku kyseliny citrónové a ktéto směsi se přidá přibližně 70 ml studeného ethylacetátu. Směs se míchá po dobu 5 minut a poté se fáze oddělí. Organická fáze se promyje postupně nasyceným roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek, který zbude po odstranění rozpouštědla se podrobí chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bezbarvé pěnovité látky
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(směs hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1) = 0,37
Vysoceůčinná kapalinová chromatografíe: tRet - 17,83 minuty (gradient II)
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 453
Infračervené spektrum (dichlormethan): mimo jiné 3428, 1769,1712 a 1495 cm“1 'H-NMR (deuterochloroform): mimo jiné 7,38 - 7,08 (m, 5H), 6,86 a 6,62 (vždy d, vždy 1H), 3,78 (3H), 3,21 a 2,16 (vždy dxd, vždy 1H), 2,19 a 2,16 (vždy s, vždy 3H), a 1,35 (s,9H)
d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3-dimethyl-4-methoxyfenyl)methyl]hexanová kyselina
K roztoku 1,001 g (2,2 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)[(2,3-dimethyl-4-methoxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu v 35,8 ml dimethoxyethanu a 18 ml vody se při teplotě místnosti přidá 8,8 ml 1M roztoku hydroxidu lithného ve vodě a tato reakční směs se míchá po dobu 2,5 hodiny. Poté se reakční směs přenese do dělicí nálevky, naředí se 108,5 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 9 ml 10% roztoku kyseliny citrónové, přičemž oba tyto roztoky jsou studené, a výsledná směs se poté extrahuje ethylacetátem a malým množstvím tetrahydrofuranu. Po promytí organické fáze studeným nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušení nad síranem sodným se získá sloučenina uvedená v názvu, která se podrobí další reakci bez čištění.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(směs hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1) = na startu
-141 CZ 290123 B6
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 472
Infračervené spektrum (bromid draselný): mimo jiné 1724, 1666, 1527 a 1169 cm'1 ’Η-NMR (perdeuteromethanol): mimo jiné 7,31 - 7,11 (m, 5H), 6,93 a 6,68 (vždyd, vždy 1H), 3,76 (s, 3H), 3,23 a 2,59 (vždy dxd, vždy 1H), 2,21 a 2,12 (vždy s, vždy 3H), 1,27 (s, 9H) le) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,3dimethyl-4-methoxyfenyl)methyl]hexanová kyselina
Roztok 1,153 g (2,445 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)[(2,3-dimethyl-4-methoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny, 1,372 g (20,05 mmol) imidazolu a 1,709 g (11,0 mmol) terc.butyldimethylchlorsilanu v 8,7 ml absolutního dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu po dobu 18 hodin. Poté se reakční směs vylije do směsi ledu a vody a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje studeným 10% roztokem kyseliny citrónové a nasyceným roztokem chloridu sodného. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří na rotační odparce při teplotě přibližně 30 °C. Výsledný produkt se rozpustí ve 28,8 ml methanolu a 11,2 ml tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku se při teplotě místnosti přidá 1,962 g uhličitanu draselného a 11,2 ml vody. Reakční směs se míchá po dobu 2,25 hodiny, poté se zahustí na poloviční objem při teplotě přibližně 30 °C, ke zbytku se přidá ethylacetátu a studený 10% roztok kyseliny citrónové a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje ještě dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatografícky vyčistí dvakrát na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1a poté 3 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(směs hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1) = 0,42
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 586
Infračervené spektrum (bromid draselný): mimo jiné 1711, 1485, 1260 a 1107 cm'1 ’Η-NMR (perdeuteromethanol): mimo jiné 7,30 - 7,06 (m, 5H), 6,91 a 6,65 (vždy d, vždy 1H), 6,00 a 5,41 (vždy d, ve všech 1 H zNH), 3,75 (s, 3H), 2,21 a 2,12 (vždy s, vždy 3H), 1,31 a 1,21 (vždy s, ve všech 9H z terc.butoxykarbonylu), 0,89 (s, 9H), 0,12 a 0,08 (vždy s, vždy 3H)
f) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,3dimethyM—methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Směs 319,6 mg (0,546 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,3-dimethyl-4-methoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny, 232,5 mg (0,613 mmol) O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu a 106,8 mg (0,613 mmol) H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příprava viz příklad lb)) v 5,3 ml (2,4-ekvivalentů) 0,25M roztoku N-methylmorfolinu v acetonitrilu se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,25 hodiny v atmosféře argonu. Poté se reakční směs zahustí na rotační odparce při teplotě přibližně 30 °C, zbytek se vyjme ethylacetátem a tento roztok se poté postupně promyje 10% roztokem kyseliny citrónové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž všechny tyto roztoky jsou studené. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Surový produkt se podrobí chromatografii dvakrát na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 2 a 1 : 1), čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
-142CZ 290123 B6
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(směs hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1) = 0,16
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 742
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie: tRet = 22,41 minuty (gradient II)
Infračervené spektrum (dichlormethan): mimo jiné 3434, 1701, 1667, 1499 a 1165 cm’1 'H-NMR (perdeuterochloroform): mimo jiné 7,3 - 7,1 (m, 5H), 6,85 a 6,64 (vždy d, vždy 1H), 5,59 a 5,61 (vždy d, ve všech 1H zNH), 3,75 (s, 3H), 2,16 a 2,02 (vždy s, vždy 3H), 1,31 a 1,20 (vždy s, ve všech 9H z terc.butoxykarbonylu), 0,95 (s, 9H), 0,68 a 0,66 (vždy d, vždy 3H), 0,17 a 0,16 (vždy s, vždy 3H)
Příklad 52
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-fenyl-2(R)-[(2,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 44 se sloučenina uvedená v názvu získá z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu v absolutním dimethylformamidu za použití tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu. (Výchozí sloučeninu pro 2,4,5-trimethoxybenzylový substituent lze získat od firmy Fluka, Buchs, Švýcarsko, jako 2,4,5-trimethoxybenzaldehyd, ze kterého se odpovídající alkohol získá jako meziprodukt redukcí natriumborohydridem).
Příklad 53
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,4,6-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 44 se sloučenina uvedená v názvu získá z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,4,6-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu v absolutním dimethylformamidu za použití tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu. (Výchozí sloučeninu pro 2,4,6-trimethoxybenzylový substituent lze získat od firmy Fluka, Buchs, Švýcarsko, jako 2,4,6-trimethoxybenzaldehyd, ze kterého se odpovídající alkohol získá jako meziprodukt redukcí natriumborohydridem).
Příklad 54
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 44 se sloučenina uvedená v názvu získá z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(5,6,7,8-tetrahydro-lnaftyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu v absolutním dimethylformamidu za použití tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu. (Výchozí sloučenina pro přípravu tetrahydronaftylového substituentu se získá z tetralinu chlormethylací, instrukce rovněž viz J. Org. chem. 43,2167(1978))).
-143CZ 290123 B6
Příklad 55
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,5-dimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 44 se sloučenina uvedená v názvu získá z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,5-dimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu v absolutním dimethylformamidu za použití tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu. (Výchozí sloučeninu pro 2,5-dimethoxybenzylový substituent lze získat od firmy Fluka, Buchs, Švýcarsko, jako 2,5-dimethoxybenzylalkohol).
Příklad 56
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,6-dimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 44 se sloučenina uvedená v názvu získá z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,6-dimethoxyfeny))methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu v absolutním dimethylformamidu za použití tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu. (Výchozí sloučenina pro 2,6-dimethoxybenzylový substituent, 2,6-dimethoxybenzylalkohol, se připraví z methyl-2,6-dimethoxybenzoátu redukcí s lithiumaluminiumhydridem v absolutním tetrahydrofuranu. Methyl-2,6-dimethoxybenzoát se získá z 2,6-dimethoxybenzoové kyseliny (Fluka, Buchs, Švýcarsko) reakcí s dimethylsulfátem v acetonu za přítomnosti uhličitanu draselného (instrukce viz Chem. Letters, 1990, 389)).
Příklad 57
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(4-methoxy-l-naftyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 44 se sloučenina uvedená v názvu získá z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(4-methoxy-l-naftyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu v absolutním dimethylformamidu za použití tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu. (Výchozí sloučenina pro přípravu naftylmethylového substituentu, l-brommethyl-4-methoxynaftalen, se získá z 1-methoxynaftalenu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) bromací směsí jodu a bromu v trichlormethanu, podrobením výsledného bromidu Grignardově reakci a zpracováním oxidem uhličitým pro vytvoření odpovídající kyseliny, reakcí posledně zmíněné sloučeniny s lithiumaluminiumhydridem pro vytvoření 1-hydroxymethyW—methoxynaftalenu (jedná se o redukci) a reakcí posledně zmíněné sloučeniny s bromidem fosforitým, čímž se získá požadovaný výchozí materiál (viz Can. J. Chem. 59, 2629 (1981))).
Příklad 58
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(4-kyan-l-naftyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 44 se sloučenina uvedená v názvu získá z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(4-kyan-l-naftyl)methyl]hexanoyl(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu v absolutním dimethylformamidu za použití tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu. (l-brommethyl-4-kyannaftalen, výchozí sloučenina pro 4-kyannaftylový postranní řetězec, se získá Friedel-Craftsovou acylací l-bromnaftalenu (Fluka, Buchs, Švýcarsko), následnou oxidací výsledného bromacetofenonu chlornanem pro získání brom
- 144CZ 290123 B6 naftoové kyseliny, jejíž redukcí se poté získá karbinol, ze kterého se odpovídající kyanosloučenina získá za použití kyanidu měďného, přičemž l-brommethyl-4-kyannaftalenový prekurzor postranního řetězce se získá z této kyanosloučeniny běžným způsobem za použití bromidu fosforitého (viz Can. J. Chem. 59, 2629 (1981))).
Příklad 59
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(4-fluor-l-naftyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 44 se sloučenina uvedená v názvu získá z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsiIyloxy}-6-fenyl-2(R)-[(4-fluor-l-naftyl)methyl]hexanoyl(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu v absolutním dimethylformamidu za použití tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu. (Výchozí sloučenina pro přípravu 4-fluomaftylmethylového postranního řetězce, l-brommethyl-4-fluomaftalen, se připraví redukcí 4-fluor-l-naftoové kyseliny (Aldrich, Steinheim, SRN) lithiumaluminiumhydridem a následující reakcí s bromidem fosforitým (viz Can. J. Chem. 59, 2629 (1981))).
Příklad 60
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,3,4,-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
K roztoku 178 mg (0,204 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu ve 4 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 131 mg (0,408 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 21 hodin. Pro zpracování se roztok naředí přibližně 30 ml ethylacetátu a výsledná směs se promyje postupně vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší síranem sodným a zahustí. Zbytek se podrobí chromatografíi na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se smíchají, zahustí, znovu rozpustí v malém množství dioxanu a lyofilizují, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Infračervené spektrum (dichlormethan): mimo jiné 3432, 1708, 1681, 1670, 1495, 1167 a 1099 cm”1
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 666
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie: tRet = 16,49 minuty (gradient II) ’Η-NMR (perdeuteromethanol): mimo jiné 6,80 a 6,63 (vždy d, vždy 1H), 4,09 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (2xs, 6H), 3,31 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 0,90 (d, 6H)
Výchozí materiál se připraví následovně:
60a) 5(S)—[ 1 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-cyklohexylethyl]dihydrofuran-2-(3H)-on g (49,12 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]dihydrofuran-2-(3H)onu (příklad 2b)) se rozpustí ve 150 ml methanolu a k tomuto roztoku se přidá 0,75 g Nishimurova katalyzátoru a hydrogenuje se při teplotě místnosti za standardního tlaku až nedochází k dalšímu odběru vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odstraní a zbytek
- 145 CZ 290123 B6 se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 5 : 1 jako elučního činidla. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě husté, viskózní olejovité látky.
Infračervené spektrum (dichlormethan): mimo jiné 3431, 1774, 1711, 1501 a 1170 cm’1
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+l)+ = 312 'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): mimo jiné 6,80 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,58 - 2,43 (m, 2H), 2,37 (dxq, 1H), 2,14 (m, 1H) a 1,39 (s, 9H)
60b) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-cyklohexylethyl]-3(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-on
V atmosféře argonu se roztok 1,47 g (4,72 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2cyklohexylethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu v 6 ml absolutního tetrahydrofuranu a 1 ml (11,65 ekvivalentů) l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu ochladí na teplotu -75 °C a při vnitřní teplotě pod -70 °C se po kapkách v průběhu přibližně 20 minut přidá 9,44 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (Aldrich). Po dalších 20 minutách při teplotě -75 °C se ktéto směsi v průběhu přibližně 10 minut po kapkách přidá roztok 1,45 g (4,72 mmol) 2,3,4-trimethoxybenzyljodidu ve 3 ml absolutního tetrahydrofuranu a výsledná směs se nechá reagovat při teplotě -75 °C po dobu další 2,5 hodiny. Pro zpracování se k reakční směsi přidá 1,76 ml kyseliny propionové a poté 1,76 ml vody a teplota se nechá zvýšit na 0 °C. Reakční směs se naředí přibližně 70 ml ethylacetátu a míchá se s 30 ml studené 10% kyseliny citrónové. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se postupně promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu nasyceným roztokem chloridu sodného. Smíchané vodné fáze se dvakrát zpětně extrahují ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek, který zbude po odstranění rozpouštědla se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 5 : 1 jako elučního činidla.
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie: tRet = 19,13 minuty (gradient II)
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 491
Infračervené spektrum (dichlormethan): mimo jiné 3429, 1766, 1711, 1602, 1495, 1165 a 1100 cm'1 ’Η-NMR (deuterochloroform): mimo jiné 6,86 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,87, 3,82 a 3,81 (vždy s, vždy 3H), 3,37 (m, 1H), 3,13 (dxd, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,59 (dxd, 1H) a 1,40 (s, 9H)
60c) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanová kyselina
K roztoku 600 mg (1,22 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-cyklohexylethyl]3(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 20 ml dimethoxyethanu a 9,9 ml vody se při teplotě místnosti přidá 4,9 ml 1M roztoku hydroxidu lithného ve vodě a tato reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Poté se reakční směs přenese do dělicí nálevky, naředí se 60 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 5 ml 10% roztoku kyseliny citrónové, přičemž oba tyto roztoky jsou studené, a výsledná směs se poté extrahuje ethylacetátem a malým množstvím tetrahydrofuranu. Po promytí organické fáze studeným nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušení nad síranem sodným se získá sloučenina uvedená v názvu, která se vysuší ve vysokém vakuu a podrobí se další reakci bez čištění.
-146CZ 290123 B6
Infračervené spektrum (dichlormethan): mimo jiné 3431, 1710, 1602, 1495, 1165 a 1100 cm“
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 510
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie: tRet = 16,13 minuty (gradient II)
60d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanová kyselina
K roztoku 598 mg (1,175 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamÍno)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny v 6 ml dimethylformamidu se za míchání přidá 653 mg (9,4 mmol) imidazolu a 822 mg (5,287 mmol) terc.butyldimethylchlorsilanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu po dobu 177 hodin a poté se vylije do směsi ledu a vody a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje 10% roztokem kyseliny citrónové a studeným nasyceným roztokem chloridu sodného. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Surový produkt se suší ve vysokém vakuu po dobu přibližně 2 hodiny a poté se rozpustí v 15,6 ml methanolu a 5,3 ml tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku se přidá 941 mg uhličitanu draselného a 5,3 ml vody. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu přibližně 3 hodin, poté se zahustí na poloviční objem při teplotě přibližně 30 °C a naředí se ethylacetátem. Organická fáze se promyje 10% kyselinou citrónovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž oba tyto roztoky jsou studené. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Infračervené spektrum (dichlormethan): mimo jiné 3436, 1708, 1603, 1494, 1166, 1100 a 837 cm-1
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 624
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie: tRet = 23,14 minuty (gradient II) ’Η-NMR (perdeuteromethanol): mimo jiné 6,76 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,07 a 5,50 (vždyd, ve všech 1H, rotameiy NH), 3,86, 3,82 a 3,81 (vždy s, vždy 3H), 3,75 - 3,57 (m, 2H), 2,93 - 2,75 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 0,87 (s, 6H), 0,11 a 0,08 (vždy s, vždy 3H)
60e) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Směs 135 mg (0,265 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny, 100 mg (0,265 mmol) O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu a 51 mg (0,291 mmol) H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příprava viz příklad lb)) ve 2,5 ml 0,25M roztoku N-methylmorfolinu v acetonitrilu se míchá při teplotě místnosti po dobu 21 hodin v atmosféře argonu. Roztok se zahustí na rotační odparce při teplotě přibližně 30 °C na poloviční objem a naředí se studeným ethylacetátem. Tento roztok se poté postupně promyje 10% roztokem kyseliny citrónové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Sloučenina uvedená v názvu, která se podrobí další reakci bez čištění, se získá po vysušení nad síranem sodným a odstranění rozpouštědla.
Infračervené spektrum (dichlormethan): mimo jiné 3434,1667,1495, 1166, 1097 a 838 cm-1
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 780
- 147CZ 290123 B6
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie: tRet = 24,79 minuty (gradient II) 'H-NMR (perdeuteromethanol): mimo jiné a 6,64 (vždy d, vždy 1H), 5,85 (d, 1H), 3,88, 3,83 a 3,81 (vždy s, vždy 3H), 3,32 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,13 (d, 6H)
Příklad 61
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Ala-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 1 se 115 mg (0,17 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-AlaN-(2-methoxyethyl)amidu v 5 ml dimethylformamidu desilyluje 114 mg (0,36 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu a zpracuje se. Sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2 : 1 -> 3 : 1 -> 100% ethylacetát se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: R/A) = 0,42
ÍRet(II) ~ 15,4 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 578
Výchozí materiál se připraví následovně:
a) benzyloxykarbonyl-(L)-Ala-N-(2-methoxyethyl)amid
V atmosféře chránícího plynu se ledově chladný roztok 5,0 g (28,5 mmol) benzyloxykarbonyl(L)-alaninu ve 125 ml methylenchloridu aktivuje 6,48 g (31,4 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 4,24 g (31,4 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu. K výsledné suspenzi se poté po kapkách přidá 2,45 ml (28,5 mmol) 2-methoxyethylaminu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a tato reakční směs se důkladně míchá při teplotě místnosti po dobu 60 hodin. Poté se zfiltruje, filtrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Digerováním surového produktu v diisopropyletheru a středotlakou chromatografii na koloně LiChroprep Si 60(silikagei pro středotlakou chromatografii, Měrek, Darmstadt, SRN), přičemž se materiál nanese jako roztok ve směsi methylenchloridu a methanolu a jako eluční činidlo se použije methylenchlorid -> směs methylenchloridu a methanolu v poměru 19 : 1 —> 92 : 8 se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(B) - 0,56 tRet(H) = 9,5 minuty
b) H-(L)-Ala-N-(2-methoxyethyl)amid
Hydrogenací 4,6 g (16,4 mmol) benzyloxykarbonyl-(L)-Ala-N-(2-methoxyethyl)amidu ve 100 ml methanolu při teplotě místnosti za nízkého tlaku a za přítomnosti 1 g 10% palladia na uhlí se po odfiltrování katalyzátoru, odpaření filtrátu a zfiltrování roztoku surového produktu v methylenchloridu přes silikagel s 10% methanolem v methylenchloridu získá sloučenina uvedená v názvu.
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 147
- 148CZ 290123 B6 ’Η-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 1,25 (d, J = 7 Hz, H3C), 3,33 (s, H3C-O), 3,3 - 3,5 (m, HC“, H2C-CH2)
c) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Ala-N-(2-methoxyethyl)amid
V atmosféře dusíku se ve 2,6 ml 0,25M N-methylmorfolinu v acetonitrilu rozpustí 150 mg (0,27 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny (příklad 12d)) a 42,8 mg (0,29 mmol) H-(L)Ala-N-(2-methoxyethyl)amidu, a k tomuto roztoku se přidá 111 mg (0,29 mmol) O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu. Jelikož po 18 hodinách při teplotě místnosti vysoceúčinná kapalinová chromatografie svědčí o tom, že výchozí materiál je stále přítomen, přidá se dalších 1,1 ekvivalentu 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu. Po celkem 48 hodinách se reakční směs odpaří a zbytek se vyjme ethylacetátem. Roztok se promyje vodou, dvakrát 10% roztokem kyseliny citrónové, vodou, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Anorganické fáze se extrahují ještě dvakrát ethylacetátem, a organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 :1 -> 1:1 se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,14 tRet(II) ~ 22,6 minuty
Příklad 62
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-[p-(2-methoxyethoxy)fenyl]-2(R)-[(pbenzyloxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
1,21 g (1,41 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-[p(2-methoxyethoxy)fenyl]-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad 62f) ve 31 ml dimethylformamidu se desilyluje 890 mg (2,82 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu v atmosféře dusíku. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se směs vylije do 430 ml vody a výsledná směs se extrahuje třikrát směsí ethylacetátu a methanolu v poměru přibližně 10:1. Organické fáze se promyjí dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(F) = 0,38
ÍRet (II) = 16,4 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 750
Výchozí materiál se připraví následovně:
62a) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)ethyl]dihydrofuran-2-(3H)on
Hydrogenací 3,0 g (7,29 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-benzyloxyfenyl)ethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu (příprava viz příkladu lg)) ve 100 ml methanolu 0,6 g 10% palladia na uhlí se po odfiltrování katalyzátoru a odpaření filtrátu získá sloučenina uvedená v názvu.
-149CZ 290123 B6
ÍRet (Π) = 10,6 minuty
62b) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-[p-(2-methoxyethoxy)fenyl]ethyl]dihydrofuran-2-(3H)-on
Ke 3,17 g (9,86 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)ethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 190 ml směsi dimethylformamidu a dioxanu v poměru 1 : 1 se v atmosféře dusíku přidá 6,4 g (19,7 mmol) uhličitanu česného a 2,0 g (9,86 mmol) 2-methoxyethyljodidu. Jelikož vysoceůčinná kapalinová chromatografie indikuje, že je po 18 hodinách při teplotě místnosti stále přítomný nezreagovaný 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(phydroxyfenyl)ethyl]dihydrofuran-2-(3H)-on, přidá se po částech dalších 1,2 g 2-methoxyethyljodidu. Jakmile se pomocí vysoceúčinné kapalinové chromatografie zjistí, že je reakce ukončená, reakční směs se vylije do 190 ml směsi ledu a vody a výsledná směs se extrahuje třikrát methylenchloridem. Organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Rozmícháním zbytku v hexanu za míchání ultrazvukem se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(D) = 0,08
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 380
62b') 2-methoxyethyljodid
K roztoku 10 ml (109 mmol) 2-chlorethylmethyletheru ve 205 ml acetonu se po částech přidá 80,1 g (534 mmol) jodidu sodného a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi dvakrát ether a nasycený roztok chloridu sodného, organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří při teplotě místnosti za tlaku 30 kPa, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
’Η-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 3,25 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H)
62c) 5(S)—[ 1 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-[p-(2-methoxyethoxy)fenyl]ethyl]-3(R)-[(pbenzyloxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-on
V atmosféře dusíku se 3,6 g (9,48 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-[p-(2methoxyethoxy)fenyl]ethyl]dihydrofúran-2-(3H)-onu, rozpuštěných v 17,3 ml tetrahydrofuranu a 1,9 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu deprotonuje při teplotě -70 °C 18,58 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu a po 15 minutách alkyluje 3,07 g (9,48 mmol) p-benzyloxybenzyljodidu (příklad ld)) v 6 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách při teplotě -75 °C se směs protonuje 3,53 ml (47,4 mmol) propionové kyseliny a 3,53 ml vody a zahřeje se na teplotu 0 °C. Reakční směs se naředí 95 ml ethylacetátu a výsledná směs se promyje 10% roztokem kyseliny citrónové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodné fáze se extrahují dvakrát ethylacetátem. Organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1a krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,38
ÍRet (Π) - 18,0 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 576
-150CZ 290123 B6
62d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-[p-(2-methoxyethoxy)fenyl]-2(R)[(p-benzyloxyfenyl)methyljhexanová kyselina
3,85 g (6,68 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-[p-(2-methoxyethoxy)fenyl]ethyl]-3(R)-[(p-benzyloxyfenyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 107 ml dimethoxyethanu a 54 ml vody se hydrolyzuje v atmosféře chránícího plynu 26,5 ml 1M roztoku hydroxidu lithného. Po 17 hodinách při teplotě místnosti se k reakční směsi přidá ledově chladná směs 324 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, 27 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a 134 ml methylenchloridu. Přidá se methanol, aby se produkt zcela rozpustil. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří.
tRet (Π)= 15,8 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 594
62e) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-[p-(2-methoxyethoxy)fenyl]-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)methyl]hexanová kyselina
3,85 g (6,48 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-[p-(2-methoxyethoxy)fenyl]-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny v 11 ml dimethylformamidu se silyluje při teplotě místnosti po dobu 16 hodin v atmosféře chránícího plynu 4,49 g (29,8 mmol) terc.butyldimethylchlorsilanu a 3,6 g (53,1 mmol) imidazolu. Reakční směs se vylije do směsi ledu a vody a výsledná směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí 10% roztokem kyseliny citrónové, dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek se rozpustí v 79 ml methanolu a 30 ml tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku se přidá 5,37 g uhličitanu draselného a 30 ml vody a míchá se při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Reakční směs se poté vylije do ledově chladného 10% roztoku kyseliny citrónové a tato směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,28 tRet (II)= 20,9 minuty
62f) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-[p-(2-methoxyethoxy)fenyl]-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
1,00 g (1,41 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-[p(2-methoxyethoxy)fenyl]-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny a 270 mg (1,55 mmol) H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad lb)) ve 13,5 ml 0,25M N-methylmorfolinu v acetonitrilu se v atmosféře chránícího plynu podrobí reakci s 588 mg (1,55 mmol) O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se směs odpaří. Zbytek se vyjme ethylacetátem. Roztok se promyje vodou, dvakrát 10% roztokem kyseliny citrónové, vodou, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodné fáze se extrahují znovu dvakrát ethylacetátem a organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
ÍRet (II)= 22,7 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 864
-151 CZ 290123 B6
Příklad 63
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-[p-(2-methoxyethoxy)fenyI]-2(R)-[(phydroxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Hydrogenací roztoku 600 mg (0,80 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6[p-(2-methoxyethoxy)fenyl]-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad 62) ve 20 ml methanolu za přítomnosti 200 mg 10% palladia na uhlí, zfiltrováním směsi a jejím odpařením se získá sloučeniny uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(F) = 0,19
ÍRet (II) = 12,3 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 660
Příklad 64
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-[p-(2-methoxyethoxy)fenyl]-2(R)-[(pmethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
V atmosféře dusíku se ke 100 mg (0,152 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)hydroxy-6-[p-(2-methoxyethoxy)fenyl]-2(R)-[(p-hydroxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-methoxyethyl)amidu (příklad 63) ve 3 ml směsi dimethylformamidu a dioxanu v poměru 1 : 1 při teplotě 0 °C přidá 98,7 mg (0,303 mmol) uhličitanu česného a 9,4 μΐ (0,152 mmol) methyljodidu a tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Jelikož vysoceúčinná kapalinová chromatografie indikuje, že je výchozí materiál stále přítomen, přidá se dalších 6 μΐ methyljodidu. Po dalších 20 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs vylije do vody a výsledná směs se extrahuje třikrát methylenchloridem. Organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Překrystalováním z methylenchloridu, malého množství methanolu a diisopropyletheru se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(H) = 0,47
ÍRet (Π) = 14,0 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 674
Příklad 65
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-[p-(2-methoxyethoxy)fenyl]-2(R)-{[p-(2methoxyethoxy)fenyl]methyl}hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
V atmosféře dusíku se ke 100 mg (0,152 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)hydroxy-6-[p-(2-methoxyethoxy)fenyl]-2(R)-[(p-hydroxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N(2-methoxyethyl)amidu (příklad 63) ve 3 ml směsi dimethylformamidu a dioxanu v poměru 1 : 1 při teplotě 0 °C přidá 98,7 mg (0,303 mmol) uhličitanu česného a 40 mg (0,152 mmol) 2-methoxyethyljodidu (příklad 62b') a tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Jelikož vysoceúčinná kapalinová chromatografie indikuje, že je výchozí materiál stále přítomen, přidá se ve třech částech dalších 60 mg 2-methoxyethyljodidu, přičemž se směs pokaždé míchá při teplotě místnosti po několik hodin. Vysrážením reakční směsi 4 ml směsi ledu a vody, filtrací,
- 152CZ 290123 B6 sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a tetrahydrofuranu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla a digerování v hexanu se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: R/H) = 0,59 tRet (U) =13,9 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 718
Příklad 66
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[4-{2-(methoxy)ethoxy}fenylmethyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 1 se 3,7 g (4,84 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[4-{2-(methoxy)ethoxy}fenylmethyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad 66f)) v 15 ml dimethylformamidu podrobí reakci s 3,09 g (9,78 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu. Reakční směs se vylije do vody a výsledná směs se extrahuje čtyřikrát ethylacetátem, organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Čistá sloučenina uvedená v názvu se nakonec získá po rozmíchání s diethyletherem a filtrací.
Chromatografíe na tenké vrstvě: R/A) = 0,4 tR« (Π) = 15,97 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 650
Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem:
66a) 3(R)-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-cyklohexylethy 1] dihydrofuran-2-(3 H)-on
Analogicky jako v příkladu lh) se 5,2 g (16,7 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2cyklohexylethyl]dihydrofuran-2-onu (příklad 12a)), rozpuštěných v 50 ml tetrahydrofuranu, deprotonuje při teplotě -70 °C 33,4 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu a alkyluje při teplotě -75 °C po dobu 1 hodiny 5,2 g (16,07 mmol) p-benzyloxybenzyljodidu (příprava viz příklad ld)) v 15 ml tetrahydrofuranu. Přidáním 6,2 ml (83,02 mmol) propionové kyseliny a vody při teplotě -75 °C a dalším zpracováním se získá po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: R/směs hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1) = 0,27 tRet (Π) = 20,41 minuty
66b) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]hexanová kyselina
2,4 g (4,728 mmol) 3(R)-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)2-cyklohexylethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu v 10 ml dimethoxyethanu se hydrolyzuje v atmosféře chránícího plynu 9,45 ml 1M roztoku hydroxidu lithného. Po 17 hodinách při teplotě
-153 CZ 290123 B6 místnosti se k reakční směsi přidá ledově chladná směs 324 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, 27 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a 134 ml methylenchloridu. Přidá se methanol, aby se produkt zcela rozpustil. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Surový produkt se vyčistí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití elučního činidla C, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: R/C) = 0,35 tRel (Π)= 17,88 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 526
66c) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)[(4-benzyloxyfenyl)methyl]hexanová kyselina
Analogicky jako v příkladu lj) se 28,8 g (54,8 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny ve 288 ml dimethylformamidu přemění na sloučeninu uvedenou v názvu za použití 35,8 g (237,6 mmol) terc.butyldimethylchlorsilanu a 30 g (440 mmol) imidazolu. Sloučenina uvedená v názvu se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4: 1 až 1 : 1.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(E) = 0,34 tRet (gradient od 75 % do 100 % (a) v (b) v průběhu 20 minut) = 25,06 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 526
66d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)[(4-benzyloxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-VaI-N-(2-methoxyethyl)amid
Roztok 3g (18,7 mmol) H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu a 10 g (15,6 mmol) 5(S)(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsÍlyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny v 50 ml dimethylformamidu se ochladí na teplotu 5 °C v ledové lázni a přidá se 2,9 ml (17,2 mmol) diethylkyanfosfonátu (Aldrich, Milwaukee, USA) a poté 5,5 ml triethylaminu. Směs se míchá při teplotě místnosti, poté se vylije do vody a výsledná směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Smíchané organické fáze se promyjí vodou, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a poté se zahustí za sníženého tlaku. Sloučenina uvedená v názvu se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního činidla C.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,54
ÍRet (B)= 24,82 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 796
66e) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)[(4-hydroxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
0,64 g (0,804 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6cyklohexyl-2(R)-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu ve 20 ml methanolu se hydrogenuje za přítomnosti 0,32 g 10% palladia na uhlí. Sloučenina uvedená
- 154CZ 290123 B6 v názvu, která se získá po odfiltrování katalyzátoru a odpaření filtrátu, se podrobí následující reakci bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,18 tRet (Π) “ 21,81 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 706
66f) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)[(4-{2-(methoxy)ethoxy}fenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
K roztoku 0,75 g (1,06 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-hydroxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu v 10 ml dioxanu se přidá 1,384 g (4,25 mmol) uhličitanu česného a po 4 hodinách 0,79 g (4,25 mmol) 2-methoxyethyljodidu (příklad 62b')). Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 80 °C a poté se vylije do vody a ethylacetátu. Organická fáze se oddělí a poté se vodný roztok promyje znovu třikrát ethylacetátem. Smíchané extrakty se postupně promyjí vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku se zbývající zbytek rozmíchá v hexanu a odfiltruje. Sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a acetonu v poměru 2 : 1 se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,2 tRet (II) = 21,9 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 764
Příklad 67
5(S)-(2,2,2-trifluorethoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-{2-(methoxy)ethoxy} fenyl)methyl]hexanoyl-(L)-V al-N-(2-methoxyethyl)amid
K 500 mg (0,909 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-{2-(methoxy)ethoxy}fenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu v 5 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C postupně přidá 0,51 ml (3,65 mmol) triethylaminu a 0,34 g (2,09 mmol) trifluorethyl-chlorformiátu (americký patent 3 852 464). Reakční směs se míchá po dobu 10 minut, poté se vylije do vody a výsledná směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Smíchané extrakty se promyjí postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a poté se zahustí za sníženého tlaku. Sloučenina uvedená v názvu se získá ze zbytku jeho zpracováním s ethylacetátem.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf((b) = 0,77 tRet (II) “ 15,26 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 676
Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem:
67a) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-{2-(methoxy)ethoxy}fenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
- 155CZ 290123 B6
Ke 2,3 g (3,54 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(4{2-(methoxy)ethoxy}fenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad 66) ve 25 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 25 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, poté se odpaří a zbytek se roztřepe mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organická fáze se znovu promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, a odpaří se do sucha. Suchý zbytek se digeruje ve 100 ml diethyletheru za míchání ultrazvukem, poté se odfiltruje za podtlaku a promyje. Sloučenina uvedená v názvu se získá usušením filtru se zbytkem při teplotě místnosti ve vysokém vakuu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(B) = 0,4
ÍRet (Π) = 10,2 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 550
Příklad 68
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(3,4-methylendioxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 60 se sloučenina uvedená v názvu získá z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R}-[(3,4-methylendioxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu za použití tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu v absolutním dimethylformamidu.
Příklad 69
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 60 se sloučenina uvedená v názvu získá z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(3,4-dimethoxyfenyl)methyl}hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu za použití tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu v absolutním dimethylformamidu.
Příklad 70
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyI-2(R)-[(3-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 60 se sloučenina uvedená v názvu získá z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(3-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu za použití tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu v absolutním dimethylformamidu.
Příklad 71
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
-156CZ 290123 B6
Analogicky jako v příkladu 60 se sloučenina uvedená v názvu získá z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu za použití tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu v absolutním dimethylformamidu.
Příklad 72
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,4-dimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 60 se sloučenina uvedená v názvu získá z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,4-dimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu za použití tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu v absolutním dimethylformamidu.
Příklad 73
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(2-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 60 se sloučenina uvedená v názvu získá z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(2-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu za použití tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu v absolutním dimethylformamidu.
Příklad 74
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,3-dimethyl-4-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 60 se sloučenina uvedená v názvu získá z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,3-dimethyl-4-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu za použití tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu v absolutním dimethylformamidu.
Příklad 75
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 60 se sloučenina uvedená v názvu získá z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu za použití tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu v absolutním dimethylformamidu.
Příklad 76
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,4,6-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
-157CZ 290123 B6
Analogicky jako v příkladu 60 se sloučenina uvedená v názvu získá z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldÍniethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,4,6-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu za použití tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu v absolutním dimethylformamidu.
Příklad 77
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(5,6,7,8-tetrahydro-lmethyl)naftyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 60 se sloučenina uvedená v názvu získá z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(5,6,7,8-tetrahydro-l-methyl)naftyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu za použití tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu v absolutním dimethylformamidu.
Příklad 78
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,5-dimethoxyfenyl)methyl]exanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 60 se sloučenina uvedená v názvu získá z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,5-dimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu za použití tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu v absolutním dimethylformamidu.
Příklad 79
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,6-dimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 60 se sloučenina uvedená v názvu získá z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(2,6-dimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu za použití tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu v absolutním dimethylformamidu.
Příklad 80
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-methoxy-l-naftyl)methyl]hexanoyl-(L)-V al-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 60 se sloučenina uvedená v názvu získá z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-methoxy-l-naftyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu za použití tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu v absolutním dimethylformamidu.
Příklad 81
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-kyan-l-naftyl)methyl] hexanoy 1-(L)-V al-N-(2-methoxyethy l)amid
-158CZ 290123 B6
Analogicky jako v příkladu 60 se sloučenina uvedená v názvu získá z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-kyan-l-naftyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu za použití tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu v absolutním dimethylformamidu.
Příklad 82
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-fluor-l-naftyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N“(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 60 se sloučenina uvedená v názvu získá z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-fluor-l-naftyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu za použití tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu v absolutním dimethylformamidu.
Příklad 83
5(S)-(3-hydroxy-2-methylfenylkarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
150 mg (0,251 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid-hydrochloridu se rozpustí v dichlormethanu a organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Amin, který se uvolnil, se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin ve 2,36 ml 0,25M roztoku N-methylmorfolinu v acetonitrilu společně se 105 mg (1,1 ekvivalentu) O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu (připraveného podle F Fringuelli, V. Mancini a A. Taticchi, Tetrahedron 25, 4249 (1969)). Reakční směs se vyjme studenou směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu a výsledná směs se postupně promyje 10% kyselinou citrónovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs se vysuší nad síranem sodným, poté se odstraní rozpouštědlo a zbytek se digeruje dvakrát v diethyletheru. Pevná sraženina se odfiltruje za podtlaku, promyje se diethyletherem a vysuší, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 694
ÍRet (Π) = 9,08 minuty
Výchozí materiál se připraví následovně:
a) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)V al-N-(2-methoxyethyl)amid-hydrochlorid
K 10 ml ledově chladné 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se v atmosféře argonu po částech přidá 1,5 g (2,27 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příkladu 47) a směs se míchá za chlazení na ledu po dobu 3,5 hodiny. Reakční roztok se rychle vyevakuuje za účelem odstranění nadbytku chlorovodíku a poté se zmrazí a lyofilizuje. Lyofilizát se míchá po dobu další 1 hodiny v acetonu a poté se odfiltruje za podtlaku, promyje se hexanem a vysuší, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 560
ÍRet (II)= 7,30 minuty
-159CZ 290123 B6
Příklad 84
5(S)-(2-methoxy-l(R,S)-methylethoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(pmethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid g (1,84 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (připraveného podle příkladu 22a)) ve 30 ml tetrahydrofuranu se za použití směsi ledu a vody ochladí na přibližně 7 °C a přidá se 0,909 ml (3,5 ekvivalentu) triethylaminu a poté 563 mg (2 ekvivalenty) 2-methoxy-l(R,S)-methylethylchlorformiátu. Chladicí lázeň se odstraní a směs se poté míchá při teplotě místnosti po dobu další 1 hodiny. Reakční směs se vylije do vody a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se postupně promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným a odstranění rozpouštědla se zbytek digeruje v etheru, sraženina se odfiltruje a vysuší, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 622
ÍRet (I)= 14,55 a 14,70 minuty (směs diastereomerů)
Výchozí materiál se připraví následovně:
84a) 2-methoxy-l (R,S)-methylethyl-chlorformiát
Do ledově chladného roztoku 916 mg (1,1 ekvivalentu) bis(trichlormethyl)karbonátu (trifosgen, Fluka, Buchs, Švýcarsko) ve 35 ml etheru se za použití injekční stříkačky pomalu přidá 1 ml (10,2 mmol) l-methoxy-2-propanolu (Fluka, Buchs, Švýcarsko). Ve stejnou dobu se přikapávací nálevkou po kapkách přidá 1 ml (1,2 ekvivalentů) pyridinu v 5 ml etheru. Po ukončení přidávání se směs míchá při teplotě místnosti po dobu dalších 60 minut. Reakční směs se zfiltruje přes vatu a rozpouštědlo se opatrně odpaří při teplotě 35 °C na vodní lázni. Olejovitý zbytek, kterým je sloučenina uvedená v názvu, se podrobí následující reakci bez dalšího zpracování.
’Η-NMR (200 MHz, deuterochloroform): mimo jiné 5,05 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 1,27 (d, 3H)
Příklad 85
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-[(cyklohexyl)Gly]-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 12 se sloučenina uvedená v názvu získá z 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-[(cyklohexyl)Gly]-N-(2-methoxyethyl)amidu za použití tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu v absolutním dimethylformamidu.
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 646
ÍRet (I)= 17,46 minuty
Výchozí materiál se připraví následovně:
85a) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-[(cyklohexyl)Gly]-N-(2-methoxyethyl)amid
-160CZ 290123 B6
Analogicky jako v příkladu 12e) se sloučenina uvedená v názvu získá z 1,128 g (2 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-[(pmethoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny (připravené podle příkladu 12d))> 472 mg (1,1 ekvivalentu) H-(L)-[(cyklohexyl)Gly]-N-(2-methoxyethyl)amidu (připraveného podle příkladu 20c)), 0,36 ml (1,1 ekvivalentu) diethylkyanfosfonátu (Aldrich, Milwaukee, USA) a 0,7 ml (2,5 ekvivalentu) triethylaminu v 10 ml dimethylformamidu.
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 760
ÍRei (I)= 24,73 minuty
Příklad 86
5(S)-(ethoxykarbonyl-(L)-Val-amino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 27 se sloučenina uvedená v názvu získá ve formě bezbarvé pevné látky po digerování v etheru, přičemž se jako výchozích materiálů použije 1 g (1,844 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-ValN-(2-methoxyethyl)amidu (připraveného podle příkladu 22a)), 500 mg (1,4 ekvivalentu) ethoxykarbonyl-(L)-valinu, 0,43 ml (1,5 ekvivalentu) diethylkyanofosfonátu a 1,34 ml (9,61 mmol) triethylaminu ve 40 ml dimethylformamidu.
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 677 tRet (I) ~ 14,68 minuty
Výchozí materiál se připraví následovně:
86a) N-(ethoxykarbonyl)-(L)-valin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky jako v příkladu 30a) zL-valinu ve 2N hydroxidu sodném a dioxanu za použití ethyl-chlorformiátu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a podrobí se další reakci bez čištění.
Příklad 87
5(S)—(1, l-dimethyl-2-methoxyethoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(pmethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu 26 se sloučenina uvedená v názvu získá z 813 mg (1,5 mmol) 5(S)amino-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2methoxyethyl)amidu (připraveného podle příkladu 22a)), 490 mg (2 ekvivalentů) (1,1-dimethyl2-methoxy)ethyl-chlorformiátu a 0,6 ml (2,9 ekvivalentu). Vyčištění se provede chromatograficky na silikagelu za použití směsi hexanu a acetonu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla.
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 636
ÍRet (I) - 15,45 minuty
Výchozí materiál se připraví následovně:
-161 CZ 290123 B6
87a) l-methoxy-2-methyl-2-propanol
K. 10,8 g (0,1 mmol) l-chlor-2-methyl-2-propanolu (Lancaster Synthesis, Bischheim, Francie) ve 30 ml methanolu se v atmosféře argonu přidá 20,4 ml (110 mmol, 1,1 ekvivalentu) roztoku methoxidu sodného v methanolu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Po skončení reakce se sraženina odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří na koloně (Vigreux) a zbytek se destiluje za standardního tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
‘H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 3,33 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 1,13 (s, 6H)
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 105 (viz rovněž Amer. Soc. 75, 155 (1953))
87b) (1,l-dimethyl-2-methoxy)ethyl-chlorformiát
770 mg (2,59 mmol) bis(trichlormethyl)karbonátu (trifosgen, Fluka, Buchs, Švýcarsko) se při teplotě místnosti rozpustí ve 25 ml etheru a k tomuto roztoku se přidá 737 mg (7,07 mmol)
1- methoxy-2-methyl-2-propanolu rozpuštěného v malém množství etheru. Roztok se ochladí v ledové lázni a pomalu se k němu přidá 0,67 ml (8,48 mmol) pyridinu ve 3 ml etheru. Po ukončení přidávání se ledová lázeň odstraní a směs se následně míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zfiltruje přes vatu a rozpouštědlo se oddestiluje při teplotě místnosti. Surový produkt, kterým je sloučenina uvedená v názvu, se podrobí další reakci bez zpracování.
Infračervené spektrum (dichlormethan): mimo jiné 1780, 1210, 1198, 1145 a 1120 cm“1
Příklad 88
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(4-bifenylyl)methyl]hexanoyl(L)-V al-N-(2-methoxyethy l)am id
0,21 g (0,276 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S}-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6fenyl-2(R)-[(4-bifenylyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu ve 4 ml dimethylformamidu se desilyluje v atmosféře dusíku 0,174 g (0,55 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs vylije do vody a výsledná směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Rozmícháním v diisopropyletheru se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(B) = 0,55
ÍRei (Π)= 16,5 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 646
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
88a) 5(S(—[ 1 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-[(4-bifenylyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-on
Analogicky jako v příkladu 5d) se 5,0 g (16,37 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-
2- fenylethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu rozpuštěných ve 24 ml tetrahydrofuranu a 2,8 ml
- 162CZ 290123 B6 l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu deprotonuje při teplotě -70 °C 32,7 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu a alkyluje při teplotě od -75 °C do -50 °C 6,07 g (24,6 mmol) 4-bifenylylmethylbromidu (Salor, Milwaukee, USA) ve 20 ml tetrahydrofuranu. Protonací 6,1 ml (81,9 mmol) propionové kyseliny a 6,1 ml vody při teplotě -75 °C, extrakcí a středotlakou chromatografií s gradientem 0 - 1 % ethylacetátu v toluenu se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(D) = 0,57
ÍRet(II)- 18,8 minuty
88b) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(4-bifenylyl)methyl]hexanová kyselina
1,3 g (2,76 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylethyl]-3(R)-[(4-bifenylyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 28 ml dimethoxyethanu se hydrolyzuje 11 ml 1M roztoku hydroxidu lithného ve vodě. Po 16 hodinách při teplotě místnosti se dimethoxyethan odpaří na rotační odparce a ke zbytku se přidá ledově chladná směs 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, 80 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a methylenchloridu. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(B) = 0,4
ÍRet (II)= 16,4 minuty
1,23 g (2,51 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(4-bifenylyl)methyl]hexanové kyseliny ve 25 ml dimethylformamidu v atmosféře chránícího plynu se při teplotě místnosti po dobu 20 hodin silyluje 1,74 g (11,5 mmol) terc.butyldimethylchlorsilanu a 1,40 g (20,6 mmol) imidazolu. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme ethylacetátem, tento roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodné fáze se extrahují dvakrát ethylacetátem a organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 30 ml methanolu a 7 ml tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku se přidá 2,0 g uhličitanu draselného a 7 ml vody a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs se poté částečně odpaří a zbytek se naředí ledově chladným 10% roztokem kyseliny citrónové a výsledná směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Středotlakou chromatografií s použitím gradientově eluce s gradientem 0 - 50 % ethylacetátu v hexanu se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,56
ÍRet (II)= 22,1 minuty
88d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(4bifenylyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
280 mg (0,46 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6fenyl-2(R)-[(4-bifenylyl)methyl]hexanové kyseliny ve 4,44 ml 0,25M N-methylmorfolinu v acetonitrilu se aktivuje v atmosféře dusíku 193 mg (0,51 mmol) O-benzotriazol-l-ylΝ,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu. Po 5 minutách se přidá 90 mg (0,51 mmol) H(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad lb)) a směs se důkladně míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Analogickým zpracováním jako v příkladu lc) a digerováním surového produktu v hexanu se získá sloučenina uvedená v názvu.
-163CZ 290123 B6
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(D) = 0,2
ÍRet (Π) = 22,7 minuty
Příklad 89
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(4-bifenylyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
1,4 g (1,6 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-(pbenzyloxyfenyl)-2(R)-[(4-bifenylyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu ve 30 ml dimethylformamidu se desilyluje v atmosféře chránícího plynu 1,0 g (3,2 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu a po 20 hodinách se směs zpracuje analogicky jako v příkladu 88. Sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití methylenchloridu -> směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla a rozmícháním v diisopropyletheru se získá sloučenina uvedená v názvu.
ÍRet (Π) = 18,0 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 752
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
89a) 5(S)—[ 1 (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-benzyloxyfenyl)ethyl]-3(R)-[(4-bifenylyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-on
Analogicky jako v příkladu 5d) se 5,55 g (13,5 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)2-(p-benzyloxyfenyl)ethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu (příprava viz příklad 1 g)) rozpuštěných ve 20 ml tetrahydrofuranu a 2,3 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH}-pyrimidinonu deprotonuje při teplotě -70 °C 27 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu a alkyluje po dobu 1 hodiny 5,0 g (20,2 mmol) 4-bifenylylmethylbromidu (Salor, Milwaukee, USA) v 16 ml tetrahydrofuranu. Protonací 5 ml (67,4 mmol) propionové kyseliny a 5 ml vody při teplotě -75 °C, extrakcí a středotlakou chromatografií za použití gradientově eluce s gradientem 30 - 50 % ethylacetátu v toluenu se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(Q) = 0,15
ÍRet (II) - 20,0 minuty
89b) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(4-bifenylyl)methyl]hexanová kyselina
4,56 g (7,9 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-benzyloxyfenyl)ethyl]-3(R)[(4-bifenylyl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu se hydrolyzuje v 80 ml dimethoxyethanu 31,6 ml 1M roztoku hydroxidu lithného ve vodě. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se dimethoxyethan odpaří na rotační odparce a ke zbytku se přidá ledově chladná směs 43 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, 229 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a methylenchloridu. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Krystalizací z diisopropyletheru se získá sloučenina uvedená v názvu.
ÍRet (II) = 17,9 minuty
-164CZ 290123 B6
89c) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)—4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(4-bifenylyl)methyl]hexanová kyselina
3,19 g (5,4 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydiOxy-6-(p-benzyloxyfenyl)2(R)-[(4-bifenylyl)methyl]hexanové kyseliny v 55 ml dimethylformamidu v atmosféře chránícího plynu se při teplotě místnosti po dobu 20 hodin silyluje 3,71 g (24,6 mmol) terc.butyldimethylchlorsilanu a 3,0 g (44 mmol) imidazolu. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme ethylacetátem, tento roztok se poté promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodné fáze se extrahují dvakrát ethylacetátem a organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se rozpustí v 64 ml methanolu a 15 ml tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku se přidá 4,5 g uhličitanu draselného a 15 ml vody a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Analogickým zpracováním jako v příkladu 88c) a středotlakou chromatografii s použitím gradientově eluce s gradientem 0 - 10 % methanolu v methylenchloridu se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(B) = 0,7
ÍRet (Π) = 22,7 minuty
89d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(4-bifenylyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
1000 mg (1,44 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(4-bifenylyl)methyl]hexanové kyseliny ve 13,8 ml 0,25M N-methylmorfolinu v acetonitrilu se aktivuje v atmosféře dusíku 601 mg (1,58 mmol) O-benzotriazol-1yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu. Po 5 minutách se přidá 276 mg (1,58 mmol) H-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad lb)) a směs se důkladně míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Analogickým zpracováním jako v příkladu lc) a středotlakou chromatografii za použití gradientově eluce s gradientem 40 - 60 % ethylacetátu v hexanu se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,33
ÍRet (II) = 23,5 minuty
Příklad 90
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-hydroxyfenyl)-2(R)-[(4-bifenylyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Hydrogenací 200 mg (0,265 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(pbenzyloxyfenyl)-2(R)-[(4-bifenylyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad 89) ve 20 ml směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 1 : 1 za přítomnosti 0,1 g 10% palladia na uhlí, odfiltrováním katalyzátoru a odpařením se získá sloučenina uvedená v názvu.
ÍRet (II) = 14,5 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 662
-165CZ 290123 B6
Příklad 91
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-methoxyfenyl)-2(R)-[(4-bifenylyl)methyl] hexanoyl-(L)-V al-N-(2-methoxyethyl)am id
K roztoku 173 mg (0,26 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-hydroxyfenyl)-2(R)-[(4-bifenylyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad 90) v 5 ml směsi dimethylformamidu a dioxanu v poměru 1 : 1 se v atmosféře dusíku za chlazení na ledu přidá 170 mg (0,52 mmol) uhličitanu česného a 16 μΐ (0,26 mmol) methyljodidu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, poté se přidá 4,5 ml směsi ledu a vody a nakonec se směs naředí vodou a methylenchloridem, vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Rozmícháním zbytku v hexanu se získá sloučenina uvedená v názvu.
tRet (Π) = 16,2 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ - 676
Příklad 92
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[({2'-kyanbifenyl}^F-yl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
2,11 g (2,36 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-(pbenzyloxyfenyl)-2(R)-[({2'-kyanbifenyl}^4-yl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu ve 49 ml dimethylformamidu se desilyluje v atmosféře dusíku 1,49 g (4,7 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu a po 20 hodinách se směs zpracuje analogicky jako v příkladu 88. Rozmícháním zbytku v hexanu se získá sloučenina uvedená v názvu.
ÍRet (II)= 17,4 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 777
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
92a) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-benzyloxyfenyl)ethyl]-3(R)-[({2'-kyanbifenyl}-4-yl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-on
Analogicky jako v příkladu 5d) se 5,00 g (12,1 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)2-(p-benzyloxyfenyl)ethyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu (příprava viz příklad lg)) rozpuštěných ve 22 ml tetrahydrofuranu a 2,4 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu deprotonuje při teplotě -70 °C 23,5 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu a alkyluje po dobu 2 hodin 3,43 g (12,1 mmol) 4-(brommethyl)-2'-kyanbifenylu (96%, příprava viz například J. Med. Chem. 34, 2525 (1991)). Protonací 4,5 ml propionové kyseliny a 4,5 ml vody při teplotě -75 °C, extrakcí, sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla a překrystalováním z horké směsi ethylacetátu a hexanu se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(D) = 0,3 tRet (II) = 19,0 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 603
-166CZ 290123 B6
92b) 5(S}-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[({2'-kyanbifenyl}-4-yl)methyl]hexanová kyselina (lithná sůl)
4,59 g (7,6 mmol) 5(S)-[l(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-benzyloxyfenyl)ethyl]-3(R)[({2'-kyanbifenyl}-4-yl)methyl]dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 120 ml dimethoxyethanu a 61 ml vody se smíchá s 30 ml 1M roztoku hydroxidu lithného ve vodě, přičemž se vytvoří bílá suspenze. Po 16 hodinách při teplotě místnosti se krystaly odfiltrují za podtlaku a promyjí se dimethoxyethanem, čímž se získá lithná sůl sloučeniny uvedené v názvu.
Analýza pro C38H39N2O6Li x 2 H2O:
vypočteno: 68,87 % C, 6,54 % H, 4,23 % N, 5,44 % H2O;
nalezeno: 68,4 % C, 6,5 % H, 4,2 % N, 5,23 % H2O.
tRe, (Π) = 17,2 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 627
Matečný louh se částečně odpaří a ke zbytku se přidá ledově chladná směs 340 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, 30 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a methylenchloridu. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě volné kyseliny.
92c) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[({2'-kyanbifenyl}-4-yl)methyl]hexanová kyselina
4,7 g (7,5 mmol) lithné soli 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)~hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[({2'-kyanbifenyl}-4-yl)methyl]hexanové kyseliny v 8,1 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti po dobu 20 hodin míchá s 5,2 g (34,6 mmol) terc.butyldimethylchlorsilanu a 4,18 g (61,4 mmol) imidazolu za nepřístupu vlhkosti. Jelikož vysoceúčinná kapalinová chromatografie indikuje, že je výchozí materiál stále přítomný, přidá se dalších 1,02 g imidazolu a 1,13 g terc.butyldimethylchlorsilanu. Po 2 dnech se reakční směs vylije do směsi ledu a vody a výsledná směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí 10% roztokem kyseliny citrónové, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyjme 91 ml methanolu a 34 ml tetrahydrofúranu a k tomuto roztoku se přidá 6,2 g uhličitanu draselného a 34 ml vody a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu
1,5 hodiny. Poté se reakční směs částečně odpaří, zbytek se naředí ledově chladným 10% roztokem kyseliny citrónové a výsledná směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,21
ÍRet (II)= 22,0 minuty
92d) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.burty!dimethylsilyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[({2'-kyanbifenyl}-4-yl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
V atmosféře dusíku se k 24 ml dimethylformamidu přidá 2,00 g (2,72 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[({2'-kyanbi
-167CZ 290123 Β6 fenyl}-4-yl)methyl]hexanové kyseliny, 652 mg (4,83 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 1,54 g (8,05 mmol) N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 1,17 ml (8,37 mmol) triethylaminu. K této směsi se přidá 674 mg (3,87 mmol) H-(L)-Val-N-(2methoxyethyl)amidu (příklad lb)) a výsledná směs se intenzivně míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vysokém vakuu. Zbytek se rozdělí mezi třikrát methylenchlorid, 10% roztok kyseliny citrónové, nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a nasycený roztok chloridu sodného. Vysušením organických fází síranem sodným, jejich odpařením a překrystalováním zbytku z horké směsi ethylacetátu a hexanu se získá sloučenina uvedená v názvu.
ÍRet (II)= 22,7 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 891
Příklad 93
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-hydroxyfenyl)-2(R)-[({2'-kyanbifenyl}4-yl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Hydratací 1,20 g (1,54 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyIoxyfenyl)-2(R)-[({2'-kyanbifenyl}-4-yl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad 92) ve 40 ml methanolu a 15 ml tetrahydrofuranu za přítomnosti 0,24 g 10% palladia na uhlí, odfiltrováním katalyzátoru, odpařením a vysrážením diisopropyletherem z koncentrovaného roztoku v methanolu se získá sloučenina uvedená v názvu.
ÍRet (II)= 13,7 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 687
Příklad 94
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-methoxyfenyl)-2(R)-[()methylJhexanoyl-(L)-V al-N-(2-methoxyethyl)amid
K roztoku 100 mg (0,145 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(phydroxyfenyl)-2(R)-[({2'-kyanbifenyl}-4-yl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad 93) ve 3 ml směsi dimethylformamidu a dioxanu v poměru 1 : 1 se v atmosféře dusíku za chlazení na ledu přidá 94,6 g (0,29 mmol) uhličitanu česného a 9 μΐ (0,145 mmol) methyljodidu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Pomocí vysoceúčinná kapalinové chromatografie se poté zjistí, že je výchozí materiál stále přítomen a přidají se tedy znovu stejná množství uhličitanu česného a methyljodidu a směs se míchá přes další noc. Poté se k reakční směsi přidá 2,5 ml směsi ledu a vody a suspenze se naředí vodou a methylenchloridem. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a tetrahydrofuranu v poměru 15 :1 —> 4 : 1 a rozmícháním zbytku v hexanu se získá sloučenina uvedená v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(R) = 0,1
ÍRet (II)= 15,5 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 701
-168CZ 290123 B6
Příklad 95
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-ethoxyethyl)amid
K 1120 mg (1,42 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-ethoxyethyl)amidu ve 14 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 920 mg (2,84 mmol) tetrabutylamoniumfluoridtrihydrátu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu po dobu 21 hodin. Poté se vylije do chladného nasyceného roztoku chloridu sodného a pevná látka se odfiltruje. Tato pevná látka se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje postupně vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí při teplotě přibližně 30 °C. Zbytek se digeruje v diisopropyletheru a odfiltruje se. Po odfiltrování se sloučenina uvedená v názvu promyje hexanem a následně se vysuší za sníženého tlaku. Teplota tání produktu činí 117 °C.
Chromatografie na tenké vrstvě: R/A) = 0,28
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 674
Vysoceůčinná kapalinová chromatografie: tRet =15,19 minuty (gradient II)
Infračervené spektrum (methylenchlorid): mimo jiné 3431, 2967, 1680, 1494, 1467, 1367, 1275 a 1166 cm-1 'Η-NMR (perdeuteromethanol): mimo jiné 7,30-7,10 (m, 5H), 6,78 a 6,61 (vždy d, vždy 1H), 4,03 (d, 1H), 3,85, 3,81 a 3,80 (vždy s, vždy 3H), 3,46 (q, 2H), 1,32 a 1,26 (vždy s, ve všech 9H z terc.butoxykarbonylu), 1,15 (t, 3H), 0,82 (pseudo t, 6H)
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
95a) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-{2-ethoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu lc) se 1,27 g (2,05 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny (příklad 47e)) a 460 mg H-(L)-Val-N-(2-ethoxyethyl)amidu v 19,2 ml 0,25M N-methylmorfolinu v acetonitrilu podrobí reakci s 860 mg O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu, s reakční dobou 20 hodin, pro vytvoření sloučeniny uvedené v názvu. Tato sloučenina se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se postupně promyje 10% chladnou kyselinou citrónovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, poté se zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Sloučenina uvedená v názvu se vyčistí středotlakou sloupcovou chromatografií při tlaku 0,8 MPa za použití směsi methylenchloridu a methanolu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) - 0,5
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 788
Infračervené spektrum (methylenchlorid): mimo jiné 3436, 2932, 1666, 1602, 1495, 1467, 1367, 1249 a 1164 cm“1
-169CZ 290123 B6
95b) H-(L)-Val-N-(2-ethoxyethyl)amid
Analogicky jako v příkladu lb) se čistá sloučenina uvedená v názvu získá ve formě olejovité látky po odfiltrování katalyzátoru a odpaření filtrátu, hydrogenací 6,12 g (19,59 mmol) benzyloxykarbonyl-(L)-Val-N-(2-ethoxyethyl)amidu ve 120 ml methanolu při teplotě místnosti za nízkého tlaku a za přítomnosti 0,61 g 10% palladia na uhlí.
'H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 0,80 a 0,95 (2D, 6H), 1,2 (t, 3H), 1,35 (b, 2H), 2,25 (m, 1H), 3,2 (d, 1H), 3,45 (t, 2H), 3,47 (m, 4H), 7,5 (b, 1H)
95c) benzyloxykarbonyl-(L)-Val-N-(2-ethoxyethyl)amid
5,025 g (20 mmol) benzyloxykarbonyl-(L)-valinu se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a k tomuto roztoku se při teplotě od -10 do -15 °C přidá 2,68 ml (20,4 mmol) isobutylchlorformiátu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a 22,2 ml (20 mmol) N-methylmorfolinu. Směs se míchá po dobu 15 minut a poté se v atmosféře chránícího plynu přidá 2,064 g (23,2 mmol) 2-ethoxyethylaminu (Pfaltz and Bauer, Waterbury, USA). Béžová suspenze se zahřeje na teplotu místnosti a přidá se 100 ml ethylacetátu a 40 ml vody. Poté co se organická fáze oddělí, promyje se 40 ml IN roztoku hydroxidu sodného a třikrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Roztok se vysuší nad síranem sodným a poté se odpaří ve vysokém vakuu. Zbytek se digeruje v hexanu a odfiltruje se za podtlaku. Sloučenina uvedená v názvu, která se takto získá, se podrobí následující reakci bez dalšího čištění.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,4
Ή-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 0,95 (2d, 6H), 1,2 (t, 3H), 2,1 (m, 1H), 3,4 - 3,55 (m, 6H), 3,97 (dd, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,4 (b, 1H), 6,2 (b, 1H), 7,35 (s, 5H)
Příklad 96
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(3-methoxypropyl)amid
K 1,19 g (1,51 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(3-methoxypropyl)amidu ve
14,5 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 980 mg (3,02 mmol) tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu po dobu 22 hodin. Poté se vylije do chladného nasyceného roztoku chloridu sodného a pevná látka se odfiltruje. Tato pevná látka se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje postupně vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí při teplotě přibližně 30 °C. Zbytek se digeruje v diisopropyletheru a odfiltruje se. Po odfiltrování se sloučenina uvedená v názvu vysuší za sníženého tlaku. Teplota tání produktu činí 131 - 132 °C.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,23
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 674
Vysoceúčinná kapalinová chromatografíe: tRet = 14,88 minuty (gradient II)
Infračervené spektrum (methylenchlorid): mimo jiné 3430, 2966, 1665, 1494, 1467, 1367, 1275 a 1167 cm-1
-170CZ 290123 B6 ’Η-NMR (perdeuteromethanol): mimo jiné 7,30 - 7,20 (m, 5H), 6,78 a 6,61 (vždy d, vždy 1H), 4,03 (d, 1H), 3,85, 3,81 a 3,80 (vždy s, vždy 3H), 3,7 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,39 (t, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,32 a 1,26 (vždy s, ve všech 9H z terc.butoxykarbonylu), 0,85 (pseudo t, 6H)
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
96a) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(3-methoxypropyl)amid
Analogicky jako v příkladu lc) se 2,47 g (4 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny (příklad 47e)) a 830 mg (4,4 mmol) H-(L)-Val-N-(3-methoxypropyl)amidu ve 37,6 ml 0,25M N-methylmorfolinu v acetonitrilu podrobí reakci s 1,67 g O-benzotriazol-l-ylΝ,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu, s reakční dobou 22 hodin, pro vytvoření sloučeniny uvedené v názvu. Tato sloučenina se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se postupně promyje 10% chladnou kyselinou citrónovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, poté se zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Sloučenina uvedená v názvu se vyčistí středotlakou sloupcovou chromatografií při tlaku 0,8 MPa za použití směsi methylenchloridu a methanolu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,35
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 788
Infračervené spektrum (methylenchlorid): mimo jiné 3436, 2932, 1665, 1602, 1494, 1468, 1390, 1367, 1250 a 1165 cm’1
96b) H-(L)-Val-N-(3-methoxypropyl)amid
Analogicky jako v příkladu lb) se čistá sloučenina uvedená v názvu získá ve formě olejovité látky po odfiltrování katalyzátoru a odpaření filtrátu, hydrogenací 22,26 g (69,044 mmol) benzyloxykarbonyl-(L)-Val-N-(3-methoxypropyl)amidu v 463,3 ml methanolu při teplotě místnosti za nízkého tlaku a za přítomnosti 2,226 g 10% palladia na uhlí.
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ =189 ’Η-NMR (360 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 0,76 a 0,87 (2d, 6H), 1,6 (b, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 7,82 (b, 1H)
95c) benzyloxykarbonyl-(L)-Val-N-(3-methoxypropyl)amid
Analogicky jako v příkladu la) se k 20 g (79,6 mmol) benzyloxykarbonyl-(L)-valinu ve 250 ml acetonitrilu a 20,5 ml 95% N-methylmorfolinu (175,1 mmol) přidá 9 ml (87,55 mmol) 3-methoxypropylaminu (Fluka, Buchs, Švýcarsko). K husté suspenzi se přidá 33,2 g (87,55 mmol) 0-benzotriazoI-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu a výsledná směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti po dobu 22 hodin. Reakční směs se odpaří ve vysokém vakuu a zbytek se vyjme ethylacetátem, tento roztok se extrahuje vodou, dvakrát 10% roztokem kyseliny citrónové, vodou, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodné fáze se extrahují ještě dvakrát ethylacetátem a organické fáze se vysuší se síranem sodným a odpaří. Krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá sloučenina uvedená v názvu.
-171 CZ 290123 B6
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(G) = 0,41 tRet (II) - 11,86 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 323
Příklad 97
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl] hexanoy 1-(L)-V al-N-(3-ethoxypropy l)amid
K 0,97 g (1,57 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(3-ethoxypropyl)amidu ve 11 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 814 mg tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu po dobu 18 hodin. Poté se naředí ethylacetátem a tento roztok se promyje postupně vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí při teplotě přibližně 30 °C. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního činidla C.
Chromatografie na tenké vrstvě: R/A) = 0,44
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 688
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie: tRet = 15,43 minuty (gradient II) 'H-NMR (perdeuteromethanol): mimo jiné 7,30-7,10 (m, 5H), 6,78 a 6,61 (vždyd, vždy 1H), 4,0 (d, 1H), 3,85, 3,81 a 3,80 (vždy s, vždy 3H), 3,7 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,45 (q, 2H) a (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,85 -2,7 (2m, 5H), 1,93 -1,6 (m, 5H), 1,32 a 1,26 (vždy s, ve všech 9H z terc.butoxykarbonylu), 0,85 (pseudo t, 6H)
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
97a) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)[(2,3,4-trimethoxyfeny l)methyl] hexanoy 1-(L)-V al-N-(3-ethoxypropy l)amid
Analogicky jako v příkladu lc) se 1,235 g (2 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny (příklad 47e)) a 445 mg (2,2 mmol) H-(L)-Val-N-(3-ethoxypropyl)amidu v 18,8 ml 0,25MNmethylmorfolinu v acetonitrilu podrobí reakci s 0,835 g 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu, s reakční dobou 22 hodin, pro vytvoření sloučeniny uvedené v názvu. Suspenze se zahustí, poté se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se postupně promyje 10% chladnou kyselinou citrónovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, poté se zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Sloučenina uvedená v názvu se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 99 : 1.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,32 tRet (II)= 22,58 minuty
-172CZ 290123 B6
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 802
97b) H-(L)-Val-N-(3-ethoxypropyl)amid
Analogicky jako v příkladu lb) se čistá sloučenina uvedená v názvu získá ve formě olejovité látky po odfiltrování katalyzátoru a odpaření filtrátu, hydrogenací 6,2 g (18,4 mmol) benzyloxykarbonyl-(L)-Val-N-(3-ethoxypropyl)amidu ve 120 ml methanolu při teplotě místnosti za nízkého tlaku a za přítomnosti 0,62 g 10% palladia na uhlí.
Ή-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 0,8 a 0,97 (2d, 6H) 1,2 (t, 3H), 1,3 (b, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 3,2 (d, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 7,55 (b, 1H)
97c) benzyloxykarbonyl-(L)-Val-N-(3-ethoxypropyl)amid
5,025 g (20 mmol) benzyloxykarbonyl-(L)-valinu se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a k tomuto roztoku se při teplotě od -10 do -15 °C přidá 2,68 ml (20,4 mmol) isobutylchlorformiátu a 2,2 ml (20 mmol) N-methylmorfolinu. Směs se míchá po dobu 15 minut a poté se v atmosféře chránícího plynu přidá 2,78 g (23,2 mmol) 3-ethoxypropylaminu. Béžová suspenze se zahřeje na teplotu místnosti a přidá se 100 ml ethylacetátu a 40 m vody. Poté co se organická fáze oddělí, promyje se 40 ml IN roztoku hydroxidu sodného a třikrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Roztok se vysuší nad síranem sodným a poté se odpaří ve vysokém vakuu. Zbytek se digeruje v hexanu a odfiltruje se za podtlaku. Sloučenina uvedená v názvu, která se takto získá, se podrobí následující reakci bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,35 'FI-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 0,95 (2d, 6H), 1,2 (t, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 7H), 3,93 (dd, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,4 (b, 1H), 6,55 (b, 1H), 7,35 (s, 5H)
Příklad 98
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(3-(n-propyloxy)propyl)amid
K 1,4 g (1,71 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(3-(n-propyloxy)propyl)amidu v 16 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 1,17 g tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu po dobu 18 hodin. Poté se vylije do směsi koncentrovaného roztoku chloridu sodného a ledu a nerozpustný materiál se odfiltruje. Zbytek se naředí ethylacetátem a tento roztok se promyje postupně vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Smíchané vodné fáze se zpětně extrahují ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí při teplotě přibližně 30 °C. Zbytek se kiystalizuje z diisopropyletheru, malého množství ethylacetátu a hexanu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) = 0,53
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 702
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie: tRet = 16,31 minuty (gradient II) 'H-NMR (perdeuteromethanol): mimo jiné 7,30 - 7,10 (m, 5H), 6,78 a 6,61 (vždy d, vždy 1H), 4,0 (d, 1H), 3,85, 3,81 a 3,80 (vždy s, vždy 3H), 3,7 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,43 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,9 -2,63 (2m, 5H), 1,93 (m, 1H),
-173 CZ 290123 B6
1,82 - 1,5 (m, 6H), 1,32 a 1,26 (vždy s, ve všech 9H z terc.butoxykarbonylu), 0,85 (pseudo t, 6H)
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
98a) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(3-(n-propyloxy)propyl)amid
Analogicky jako v příkladu lc) se 1,235 g (2 mmol) 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)10 (terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanové kyseliny (příklad 47e)) a 497 mg (2,3 mmol) H-(L)-Val-N-(3-(n-propyloxy)propyl)amidu v 18,8 ml 0,25M N-methylmorfolinu v acetonitrilu podrobí reakci s 0,835 g O-benzotriazol-l-ylΝ,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu, s reakční dobou 22 hodin, pro vytvoření sloučeniny uvedené v názvu. Suspenze se zahustí, poté se rozpustí ve studeném ethylacetátu a vzniklý roztok se postupně promyje 10% chladnou kyselinou citrónovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, poté se zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Sloučenina uvedená v názvu se vyčistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 99 : 1.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,27
ÍRet (Π) = 23,09 minuty
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 816
98b) H-(L)-Val-N-(3-ethoxypropyl)amid
Analogicky jako v příkladu lb) se čistá sloučenina uvedená v názvu získá ve formě olejovité 30 látky po odfiltrování katalyzátoru a odpaření filtrátu, hydrogenací 6,3 g (17,48 mmol) benzyloxykarbonyl-(L)-Val-N-(3-(n-propyloxy)propyl)amidu ve 120 ml methanolu při teplotě místnosti za nízkého tlaku a za přítomnosti 0,63 g 10% palladia na uhlí.
Ή-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 0,8 (d, 3H), 0,9 a 0,97 (2d, 6H), 1,25 (b, 2H), 1,4 35 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,25 (m, IH), 3,2 (d, IH), 3,38 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 7,55 (b, IH)
97c) benzyloxykarbonyl-(L)-Val-N-(3-(n-propyloxy)propyl)amid
5,025 g (20 mmol) benzyloxykarbonyl-(L)-valinu se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a k tomuto roztoku se při teplotě od -10 do -15 °C přidá 2,68 ml (20,4 mmol) isobutylchlorformiátu a 2,2 ml (20 mmol) N-methylmorfolinu. Směs se míchá po dobu 15 minut a poté se v atmosféře chránícího plynu přidá 2,72 ml (23,2 mmol) 3-(n-propyloxy)propylaminu (Tokyo Kase Organic Chemicals, Tokyo, Japonsko). Béžová suspenze se zahřeje na teplotu místnosti 45 a přidá se 100 ml ethylacetátu a 40 ml vody. Poté co se organická fáze oddělí, promyje se 40 ml IN roztoku hydroxidu sodného a třikrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Roztok se vysuší nad síranem sodným a poté se odpaří ve vysokém vakuu. Zbytek se digeruje v hexanu a odfiltruje se za podtlaku. Sloučenina uvedená v názvu, která se takto získá, se podrobí následující reakci bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(C) = 0,6
Ή-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 0,92 (m, 9H), 1,6 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,1 (m, IH), 3,35 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,93 (dd, IH), 5,1 (s, 2H), 5,4 (b, IH), 6,5 55 (b, IH), 7,35 (s, 5H)
-174CZ 290123 B6
Příklad 99
5(S)-(3-hydroxy-2-methylfenylkarboxyamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-methoxyfenyl)-2(R)[({2'-kyanbifeny 1} —4-y l)methy 1] hexanoy 1-(L)-V al-N-(2-methoxyethy l)amid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky s jedním ze způsobů popsaných ve výše uvedených příkladech.
Příklad 100
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S}-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[({2'-kyanbifenyl}-3-yl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky s jedním ze způsobů popsaných ve výše uvedených příkladech.
Příklad 101
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[({2'-kyanbifenyl}-4-yl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky s jedním ze způsobů popsaných ve výše uvedených příkladech.
Příklad 102
5(S)-(p-nitrobenzensulfonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
1,00 g (1,67 mmol) 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid-hydrochloridu (příklad 83a)) se rozpustí v dichlormethanu, organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Amin, který se uvolnil, se míchá při teplotě 0 °C po dobu 17 hodin ve 25 ml pyridinu s 475 mg (1,25 ekvivalentů) 4-nitrobenzensulfonylchloridu (Fluka, Buchs, Švýcarsko). Přidá se dalších 285 mg (0,75 ekvivalentu) 4-nitrobenzensulfonylchloridu a směs se poté nechá pokračovat v reakci při teplotě místnosti po dobu dalších 3 hodin. Reakční směs se zahustí. Olejovitý zbytek se vyjme studeným ethylacetátem a tento roztok se postupně promyje 10% roztokem kyseliny citrónové, nasyceným roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs se vysuší nad síranem sodným a poté se odstraní rozpouštědlo. Výsledný krystalický zbytek se krystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanu, zfíltruje se za podtlaku, promyje se hexanem a vysuší, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu. Teplota tání produktu činí 195 až 198 °C.
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ - 745
ÍRet (II)= 10,45 minuty
-175CZ 290123 B6
Příklad 103
5(S)-(p-aminobenzensulfonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl] hexanoy 1-(L)-V al-N-(2-methoxyethy l)am id
200 mg (0,268 mmol) 5(S)-(p-nitrobenzensulfonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (příklad 102) se rozpustí ve 6 ml methanolu a 1 ekvivalentu kyseliny octové. Po přidání 50 mg Raney-niklu (v ethanolu) se směs hydrogenuje při teplotě místnosti a za standardního tlaku. Po dokončení hydrogenace se reakční roztok oddělí na filtračním materiálu Hyflo Super Cel (filtrační materiál na bázi křemeliny, Fluka, Buchs, Švýcarsko). Roztok se zahustí. Výsledný krystalický zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu a hexanu. Sloučenina uvedená v názvu se získá po odfiltrování zbytku a jeho promytí hexanem. Teplota tání produktu činí 200 až 206 °C.
Hmotová spektrometrie: FAB-MS (M+H)+ = 715 tRet (Π) = 9,14 minuty
Příklad 104
5(S)-[(o-methyl-p-nitrobenzensulfonyl)amino]-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky s jedním ze způsobů popsaných ve výše uvedených příkladech.
Příklad 105
5(S)-[(o-methyl-p-aminobenzensulfonyl)amino]-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky s jedním ze způsobů popsaných ve výše uvedených příkladech.
Příklad 106
Kapsle I
Krystalický 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(2,3,4-trimethoxyfenylmethyl)hexanol-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid (účinná látka) se velmi jemně rozemele (velikost částic přibližně 1 až 100 μιη) běžným nožovým míchadlem (například Turmix). Podobně se běžným míchadlem velmi jemně rozemele i polymer Pluronic F 68 (blokový polymer tvořený polyethylenem a polypropylenglykolem, Wyandotte Chem. Corp., Michigan, USA, rovněž získatelný od firmy Emkalyx, Francie, jde o ochrannou známku firmy BASF), jemné frakce se oddělí sítem o velikosti otvorů 0,5 mm a podrobí se dalšímu použití jak je popsáno níže. Do kádinky se vloží 16,00 g sezamového oleje a za míchání na třepačce (IKA-Werk, SRN) kombinované se zubovým míchadlem (průměr: 46 mm) při rychlosti míchání 2000 otáček za minutu se přidá 1,20 g velmi jemně rozemleté účinné látky, 1,20 g jemné frakce polymeru Pluronic F 68 a 1,20 g hydroxypropylmethylcelulózy (HP-M-603 cellulose od firmy Shin-Etsu Chemicals Ltd., Tokyo, Japonsko). Mícháním po dobu 20 minut při uvedené rychlosti míchání se získá suspenze pastovité konzistence, která se použije pro naplnění tvrdých želatinových kapslí (20 x 40 mm, R. P. Scherer AG, Eberbach, SRN).
-176CZ 290123 B6
Příklad 107
Kapsle II
Následující složky se zpracují následujícím způsobem pro přípravu 10000 kapslí obsahujících 100 mg účinné sloučeniny (například 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl2(R)-(2,3,4-trimethoxyfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu) na kapsli:
účinná sloučenina 1000g
PluronicF68 1000g hydroxypropylmethylcelulóza 1000g sezamový olej 1000 g (původ jednotlivých složek viz příklad 106)
Do zahřívatelné nádoby (Fryma) se vloží sezamový olej a vnese se do něj Pluronic F 68. Nádoba se zahřeje na teplotu 60 °C a Pluronic F 68 se rozptýlí mícháním směsi po dobu přibližně 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu přibližně 30 °C za míchání a homogenizace. Do nádoby se vnese hydroxypropylmethylcelulóza a účinná sloučenina a rozptýlí se v olejovité hmotě za míchání a homogenizace po dobu přibližně 1 hodiny. Suspenze, která je pastovité konzistence, se použije pro naplnění tvrdých želatinových kapslí (velikost 0, lze je získat například od firmy Elanco nebo Parke-Davies (Caprogel)) nebo měkkých želatinových kapslí (20 mm na dálku, R. P. Scherer AG, Eberbach, FRG) za pomoci běžného zařízení.
Příklad 108
Zelatinový roztok
Vodný roztok sterilizovaný filtrací a obsahující jako účinnou sloučeninu jednu ze sloučenin obecného vzorce zmíněných v předchozích příkladech, společně s 20 % cyklodextrinů jako solubilizátorů se za aseptických podmínek a za zahřívání smíchá se sterilním želatinovým roztokem, který obsahuje jako konzervační přísadu fenol, takže 1,0 ml roztoku má následující složení:
účinná sloučenina 3 mg želatina 150,0 mg fenol 4,7 mg destilovaná voda obsahující 20% cyklodextrinů jako solubilizátorů 1,0 ml
Příklad 108
Sterilní suchá hmota pro injekce mg jedné ze sloučenin obecného vzorce I zmíněných v předchozích příkladech, jako účinné sloučeniny, se rozpustí v 1 ml vodného roztoku obsahujícího 20 mg mannitolu a 20 % cyklodextrinů jako solubilizátorů. Roztok se sterilizuje filtrací a použije se za aseptických podmínek pro naplnění 2 ml ampule, která se poté zmrazí a lyofilizuje. Před použitím se lyofilizát rozpustí v 1 ml destilované vody nebo 1 ml fyziologického roztoku chloridu sodného. Roztok se použije pro intramuskulámí nebo intravenózní podání. Tento prostředek lze rovněž použít pro naplnění dvoukomorových injekčních stříkaček pro jedno použití.
-177CZ 290123 B6
Příklad 109
Nosní spray
500 mg jedné ze sloučenin obecného vzorce I zmíněných v předchozích příkladech, jako účinné sloučeniny, jemně rozemleté na prášek o velikosti částic méně než 5 pm, se suspenduje ve směsi 3,5 ml přípravku Myglyol 812 a 0,08 g benzylalkoholu. Tato suspenze se vloží do nádoby s dávkovacím ventilem. Do nádoby se zavede 5,0 g přípravku Freon 12, který je díky ventilu pod ío tlakem. Freon se rozpustí ve směsi Myglyolu a benzylalkoholu protřepáváním. Tato nádoba se sprayem obsahuje přibližně 100 jednotlivých dávek, které lze jednotlivě podávat.
Příklad 110
Potahované tablety
Následující složky se zpracují pro přípravu 10000 tablet, z nichž každá obsahuje 100 mg účinné sloučeniny:
účinná sloučenina 1000 g kukuřičný škrob680 g koloidní kyselina křemičitá 200g stearát hořečnatý 20g kyselina stearová 50g natrium-karboxymethylový škrob250 g voda dle potřeby
Směs jedné ze sloučenin obecného vzorce I zmíněných v předcházejících příkladech, jako účinné sloučeniny, 50 g kukuřičného škrobu a koloidní kyseliny křemičité se zpracuje se škrobovou pastou obsahující 250 g kukuřičného škrobu a 2,2 kg demineralizované vody pro vytvoření vlhké 25 hmoty. Tato hmota se prolisuje sítem o velikosti otvorů 3 mm a suší se na fluidní sušičce při teplotě 45 °C po dobu 30 minut. Suchý granulát se prolisuje sítem o velikosti otvorů 1 mm, smíchá se se směsí dříve prosetou přes síto o velikosti otvorů 1 mm, tvořenou 330 g kukuřičného škrobu, stearátem hořečnatým, kyselinou stearovou a natrium-karboxymethylovým škrobem, a vylisují se z ní mírně vyboulené tablety.
Příklad 111
Farmakokinetika u psů
Formulace: kapsle z příkladu 106
Provádění pokusu: Použijí se dvě chovné samice psů plemene beagl (Ciba Geigy, Sisseln).
V průběhu pokusu mají fenyl volný přístup k vodě a poslední potrava se jim podá přibližně 40 16 hodin před začátkem pokusu. Potrava se jim znovu nabídne 8 hodin po začátku pokusu. Každé feně se podají 2 kapsle uvedené formulace, kteréžto kapsle dohromady obsahují 1,2 g 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(2,3,4-trimethoxyfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (účinné látky), což odpovídá průměrné dávce přibližně 100 mg /kg tělesné hmotnosti. V různých časech po podání se odebírá krev 45 z povrchové žíly na noze do heparinizovaných zkumavek.
Pro analýzu koncentrace v plasmě se heparinizovaná krev centrifuguje při 4000 g po dobu 20 minut a plasma se odebere a smíchá se stejným objemem acetonitrilu. Směs se uchovává na
-178CZ 290123 B6 ledu po dobu 30 minut. Sraženina proteinu se odstraní centrifugám' při 10000 g po dobu 5 minut a supematant se centrifuguje znovu. Koncentrace účinné látky ve finálním supematantu se stanoví pomocí vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi. Analýzy pomocí vysoceúčinné kapalinové chromatografie se provádí na analytické koloně o rozměrech 125 x 4,6 mm Nucleosil Cl8 (5 pm) (Macherey & Nagel, Duřen, SRN), která se ekvilibruje s mobilní fází, kterou je 50% acetonitril a 0,1% kyselina trifluoroctová ve vodě. Rychlost průtoku činí 1 ml za minutu. Za těchto podmínek je práh detekce 0,1 μΜ. Účinná látka se detekuje pomocí absorpce UV záření při 215 nm. Koncentrace se stanoví pomocí metody vnějšího standardu. Výšky píku se použijí pro stanovení koncentrací srovnáním se standardními křivkami. Standardní křivky se získají analýzou pomocí vysoceúčinné kapalinové chromatografie plasmy psů obsahující známé přidané koncentrace účinné látky, kteréžto plasmy samotné se zpracují analogickým způsobem jako plasma vzorků, pomocí kroků uvedených výše.
Výsledky:
Tabulka hodnot (hodnoty jsou uvedené v ng / ml)
čas (v hodinách) fena 1 fena 2
2 7592 13947
4 4688 4570
6 616 192
8 44 18
12 11 méně než 0,1
24 14 méně než 0,1
plocha pod křivkou za dobu 0 až 24 hodin (ng x 26101 37473
Příklad 112
Synergické účinky dosažené kombinací 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (sloučenina z příkladu 47) s indinavirem nebo saquinavirem v pokusech za použití buněčných linií.
Účinnosti jednotlivých sloučenin a kombinací uvedených v názvu ve společné kultuře buněčné linie CEM-SS a permanentně infikované buněčné linie H9/HIV-1/IIIB se stanoví za použití způsobu popsaného výše v souvislosti s popisem farmakologických vlastností. Výsledky měření se vyjádří jako procento redukce aktivity reverzní transkriptasy. Výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách. Výsledky měření, které potvrzují existenci synergismu jsou zvýrazněny podtržením.
-179CZ 290123 B6
a) kombinace se saquinavirem koncentrace účinné % inhibice aktivity reverzní sloučeniny transkriptasy
sloučenina z příkladu 47 (nM) saquinavir (nM) samotnou sloučeninou z příkladu 47 samotným saquinavirem kombinací sloučeniny z příkladu 47 a
3,125 0,78 2,7 % 6,6 % 24.2 %
1,56 - 14,7 % 23.7 %
3,125 - 39,3 % 83,7 %
6,25 1,56 1,3 % 14,7 % 58.0 %
3,125 - 39,3 % 90.5 %
6,26 - 93,8 % 96.6 %
b) kombinace s indinavirem
koncentrace účinné % inhibice aktivity reverzní
sloučeniny transkriptasy
sloučenina indinavir samotnou samotným kombinací
z příkladu (nM) sloučeninou indinavirem sloučeniny
47 (nM) z příkladu 47 z příkladu 47 a
6,25 12,5 1,3 % 3,2 % 39.1 %
12,5 12,5 52,0 % 3,2 % 76,6 %
25 - 59,7 % 90.7 %
Ve společné kultuře lze tedy vidět synergické účinky.
Příklad 113
Synergické účinky dosažené kombinací 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6fenyl-2(R)-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amidu (sloučenina z příkladu 47) s indinavirem nebo saquinavirem v pokusech za použití periferních jednojademých krevních buněk
Účinnosti jednotlivých sloučenin a kombinací uvedených v názvu ve kultuře periferních jednojademých krevních buněk se stanoví za použití způsobu popsaného výše v souvislosti s popisem farmakologických vlastností. Výsledky měření se vyjádří jako kumulativní aktivita reverzní transkriptasy v cpm (počet pulzů za minutu) / 1,25 μΐ (počet měřených rozpadů 32P na 1,25 μΐ testované směsi a minutu). 17. den po infekci. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce. Výsledky měření, které potvrzují existenci synergismu jsou zvýrazněny podtržením. Testovaná sloučenina (nebo sloučeniny) se znovu přidává v souvislosti s každou výměnou média (ve dnech 0, 3, 6, 10 a 13).
Kumulativní aktivita reverzní transkriptasy (v cpm μΐ) 17. den po infekci
-180CZ 290123 B6 ______________________________koncentrace saquinaviru (nM) koncentrace
sloučeniny z příkladu 47 0 7,5 15 30 60 120
0 7505 9411 10299 111 64 47
7,5 7909 8724 541 57 64 57
15 9132 5381 120 61 58 50
30 8457 255 63 51 59 53
60 1823 91 59 45 57 43
120 49 60 50 70 63 63
Synergický účinek lze tedy rovněž zjistit v pokusu používajícím lidské periferní jednojademé krevní buňky.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

1. Ether obecného vzorce I
Rs (I) ve kterém
Ri představuje acylový zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího (nižší)alkoxy(nižší)alkanoylové skupiny, včetně nižších alkoxykarbonylových skupin, kde nižší alkoxylový zbytek je nesubstituovaný neboje substituovaný jedním nebo několika zbytky nezávisle na sobě vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, fenylovou skupinu a nižší alkoxylové skupiny, nebo zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího piperidinylovou, pyrrolidinylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrofuranylovou, thiazolidinylovou, thiazolylovou, indolylovou a 4H-l-benzopyranylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo několika zbytky vybranými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované piperidinylovou, pyrrolidinylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrofuranylovou, thiazolidinylovou, thiazolylovou, indolylovou, 4H-l-benzopyranylovou, piperidinyloxylovou, pyrrolidinyloxylovou, tetrahydropyranyloxylovou, tetrahydrofuranyloxylovou, thiazolidinyloxylovou, thiazolyloxylovou, indolyloxylovou nebo 4H-l-benzopyranyloxylovou skupinou, které jsou v každém jednotlivém případě nesubstituované nebo substituované jedním nebo několika substituenty vybranými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny, arylkarbonylové nebo heterocyklylkarbonylové skupiny, které jsou substituované heterocyklylovou skupinou nebo heterocyklyl(nižší)
-181CZ 290123 B6 alkylovou skupinou, fenyl(nižší)alkanoylové skupiny, které jsou substituované hydroxylovou skupinou nebo nižší alkylovou skupinou, a arylsulfonylové skupiny, zbytek, který je navázán přes karbonylovou skupinu, aminokyseliny vybrané ze souboru zahrnujícího glycin, alanin, 3-aminopropanovou kyselinu, 2-aminomáselnou kyselinu,
3- aminomáselnou kyselinu, 4-aminomáselnou kyselinu, 3-aminopentanovou kyselinu,
4- aminopentanovou kyselinu, 5-aminopentanovou kyselinu, 3-aminohexanovou kyselinou, 4-aminohexanovou kyselinu, 5-aminohexanovou kyselinu, valin, norvalin, leucin, isoleucin, norleucin, serin, homoserin, threonin, methionin, cystein, fenylalanin, tyrosin, 4-aminofenylalanin, 4-chlorfenylalanin, 4-karboxyfenylalanin, β-fenylserin, fenylglycin, a-naftylalanin, cyklohexylalanin, cyklohexylglycin, tryptofan, kyselinu asparagovou, β-fenyl(nižší)alkylaspartáty, asparagin, aminomalonovou kyselinu, monoamid aminomalonové kyseliny, glutamovou kyselinu, y-fenyl(nižší)alkyl-glutamáty, glutamin, histidin, arginin, lysin, δ-hydroxylysin, omithin, α,γ-diaminomáselnou kyselinu a α,β-diaminopropionovou kyselinu, nebo zbytek, navázaný přes karbonylovou skupinu, jedné z výše zmíněných aminokyselin, který je N-acylovaný na dusíku aminoskupiny jedním z výše uvedených acylových zbytků,
R.2 a R.3 nezávisle na sobě znamenají vždy cyklohexylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo tetrahydronaftylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo několika zbytky vybranými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, fenylovou skupinu, kyanfenylovou skupinu, fenyl(nižší)alkylové skupiny, atomy halogenů, halogen(nižší)alkylové skupiny, kyanskupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxylové skupiny, fenyl(nižší)alkoxylové skupiny, pyridyl(nižší)alkoxylové skupiny, ve kterých je pyridylová část navázána přes kruhový atom uhlíku, (nižší)alkoxy(nižší)alkoxylové skupiny, (nižší)alkoxykarbonyl(nižší)alkoxylové skupiny, karboxyl(nižší)alkoxylové skupiny, hydroxyl(nižší)alkoxylové skupiny obsahující nejméně dva atomy uhlíku, ve kterých hydroxylová část není navázána v poloze 1, karbamoyl(nižší)alkoxylové skupiny, kyan(nižší)alkoxylové skupiny, nižší alkylendioxyskupiny a fenyl(nižší)alkansulfonylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované na fenylové části jedním nebo několika zbytky vybranými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atomy halogenů,
R4 představuje nižší alkylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
R5 znamená nižší alkylovou skupinu, a n má hodnotu 1 nebo 2, přičemž výraz „aryl“ označuje arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, a výraz „heterocyklyl“ označuje nesubstituovaný nebo substituovaný heterocyklický kruh, který má 5 až 7 kruhových atomů, ve kterém jsou 1 nebo 2 kruhové atomy uhlíku nahrazeny heteroatomem vybraným ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru, je nenasycený nebo úplně nebo částečně nasycený a může jít o jednoduchý kruh, nebo na něj může být nakondenzovaný benzenový kruh, cyklopentanový kruh nebo cyklohexanový kruh, přičemž pokud je tento heterocyklický kruh substituován alespoň jedním substituentem, jsou tyto substituenty nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny a fenyl(nižší)alkoxykarbonylové skupiny, a výraz „nižší“ označuje zbytek, kteiý má nejvýše 7 atomů uhlíku, kterýžto zbytek může být nerozvětvený nebo alespoň jednou rozvětvený, nebo jeho soli, pokud je přítomná alespoň jedna skupina tvořící sůl.
- 182CZ 290123 B6
2. Ether podle nároku 1, obecného vzorce Γ ve kterém jednotlivé obecné zbytky mají významy specifikované v případě etherů obecného vzorce I v nároku 1.
3. Ether obecného vzorce Γ podle nároku 2, ve kterém
R] představuje nižší alkoxykarbonylovou skupinu,
R2 znamená fenylovou skupinu a R3 představuje 4-(nižší)alkoxyfenylovou skupinu nebo 2,3,4-tri(nižší)alkoxyfenylovou skupinu,
Rj představuje isopropylovou skupinu,
R3 znamená methylovou skupinu a n má hodnotu 1, přičemž výraz „nižší“ označuje zbytek, který má nejvýše 7 atomů uhlíku, kterýžto zbytek může být nerozvětvený nebo alespoň jednou rozvětvený.
4. Ether obecného vzorce I podle nároku 1, vybraný ze skupiny zahrnující
5(S)-(terc.butoxykarbonylammo)-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(p-kyanfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(o-fluorfenyl)methyl]hexanoyl-(L}-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-{[p-(2-fenylethyl)fenyl]methyl}hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)~hydroxy-6-(fenyl-2(R)-{[p-(2,6-dichlorbenzensulfonyl)fenyl]methyl}hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-hydroxyfenyl)-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino}-4(S)-hydroxy-6-(p-methoxyfenyl)-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-(isobutoxy)fenyl)-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-methoxyfenyl)-2(R)-(fenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-{[(l-ethoxykarbonylpiperidin-4-yl)karbonyl]amino}-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-methoxyfenyl)-2(R)-(cyklohexylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid,
-183CZ 290123 B6
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-(4-methoxyfenyl)-2(R)-[cyklohexen-lylmethyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid,
5 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-hydroxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(4-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(fenylmethyl)hexanoyl-(L)10 [(cyklohexyl)Gly]-N-(2-methoxyethyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(fenylmethyl)hexanoyl-(L)[(fenyl)Gly]-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-[(l-methyl-4-piperidinyloxykarbonyl)amino]-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(pmethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid,
15 5(S)-(3(S)-tetrahydrofuryloxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(2(R,S)-tetrahydropyranylmethoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(5(S)-2-oxopyrcoíidiriylmethoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p20 methoxyfeny l)methyl] hexanoy 1-(L)-V al-N-(2-methoxyethy l)amid,
5(S)-(2-methoxyethoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid) 5(SH(L)-thiazolidin-4-ylkarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid,
25 5(S)-(4-oxo-4H-l-benzopyran-2-ylkarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R}-[(pmethoxyfeny l)methyl] hexanoyl-(L)-V al-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(indolyl-2-karbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(methoxykarbonyl-(L)-Val-amino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxy30 fenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid,
5(S)-([N-((L)-thiazolidin—4-ylkarbonyl)-(L)-Val]amino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-benzyloxykarbonyl-(L)-4-[transhydroxyprolyl]amino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid,
35 5(S)-((L)-[trans-4-hydroxyprolyl]amino)-4(S}-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(2-amino-4-thiazolylacetylamino)-4(S}-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(6-(4-methyl-l-piperazinyl)-3-pyridylkarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl40 2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(4-(4-morfolinylmethyl)benzoyIamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(O-[4-tetrahydropyranyl]-(L)-laktoylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(pmethoxyfeny l)methy 1] hexanoy 1-(L)-V al-N-(2-methoxyethyl)amid,
45 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(p-benzyloxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(p-hydroxyfenyl)methyl]hexanoyl-{L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, (S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(p-isobutoxyfenyl)methyl]50 hexanoyl-(L)-V al-N-(2-methoxyethyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(p-(2-pyridylmethoxy)fenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]hexanoy 1-(L)-V al-N-(2-methoxyethy l)am id,
-184CZ 290123 B6
5(SXterc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(3-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(SXterc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,4-dimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid,
5(SXterc.butoxykarbonylamino)-4(S}-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,3-dimethyl-4-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(SXterc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,4,6-trimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid,
5(SXterc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,5-dimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(2,6-dimethoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R}-[(4-methoxy-I-naftyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid,
5(SXterc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(4-kyan-l-naftyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(4-fluor-l-naftyl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid,
5(SXterc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R}-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-Ala-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-[p-(2-methoxyethoxy)fenyl]-2(R)-[(phydroxyfenyl)inethyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-[p-(2-methoxyethoxy)fenyl]-2(R)-[(pmethoxyfenyl)methy 1] hexanoyl-(L)-V al-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-[p-(2-methoxyethoxy)fenyl]-2(R)-{[p-(2methoxyethoxy)fenyl]methyl}hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(S)-(2-methoxy-l(R,S)-methylethoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(pmethoxyfeny l)methy 1] hexanoyl-(L)-V al-N-(2-methoxyethy l)amid,
5(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)methyl]hexanoyl-(L)-[(cyklohexyl)Gly]-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(SXethoxykarbonyl-(L)-Val-ammo)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-[(p-methoxyfenyl)inethyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid,
5 (SX 1, l-dimethyl-2-methoxyethoxykarbonylamino)-4(SXiydiOxy-6-cyklohexyl-2(RX(pmethoxyfeny l)methy 1] hexanoy 1-(L}-V al-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(SXterc.butoxykarbonylaminoXl(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-[(4-bifenylyl)methyl]hexanoyl(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(SXterc.butoxykarbonylamino)-4(SXiydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(RX(4-bifenylyl)methyl]hexanoyXL)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(SXterc.butoxykarbonylamino)-4(SXiydroxy-6-(p-hydiOxyfenyl)-2(RX(4-bifenylyl)methyl]hexanoyXL)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(SXterc.butoxykarbonylamino)-4(SXiydroxy-6-(p-methoxyfenyl)-2(RX(4-bifenylyl)methyl]hexanoyXL)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(SXterc.butoxykarbonylaminoX4(SXiydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(RX({2'-kyanbifenyl} -4-yl)methy 1] hexanoy 1-(L)-V al-N-(2-methoxyethyl)amid, 5(SXterc.butoxykarbonylaminoX4(S)-hydroxy-6-(p-hydroxyfenyl)-2(R)-[({2'-kyanbifenyl}4-yl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid,
-185CZ 290123 B6
5(S)-(terc.butoxykarbony!amino)-4(S)-hydroxy-6-(p-methoxyfenyl)-2(R)-[({2'-kyanbifenyl}-4-yl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid a 5(S)-(3-hydroxy-2-methylfenylkarboxyamino)-4(S)-hydroxy-6-(p-methoxyfenyl)-2(R)[({2'-kyanbifenyl}-4-yl)methyl]hexanoyl-(L)-Val-N-(2-methoxyethyl)amid,
5 a jejich soli, pokud je přítomná alespoň jedna skupina tvořící sůl.
5. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje ether nebo jeho farmaceuticky použitelnou sůl podle nároků 1 až 4 spolu s farmaceuticky použitelným nosným materiálem.
6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu další účinnou sloučeninu, která je účinná proti retrovirům, pro současné nebo chronologicky uspořádané použití.
15
7. Způsob výroby etheru obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se
a) kondenzuje kyselina obecného vzorce II
Ri-OH (Π), nebo reaktivní derivát této kyseliny, kde R] má stejné významy jako R| v etherech obecného vzorce I, s aminosloučeninou obecného vzorce IH (III) nebo jejím reaktivním derivátem, kde proměnná n a jednotlivé symboly mají významy uvedené 25 v případě sloučenin obecného vzorce I, přičemž volné funkční skupiny, které jsou přítomné, s výjimkou skupin účastnících se reakce, jsou, pokud je to nutné, ve výchozích materiálech obecných vzorců II a III v chráněné formě, a odstraní se chránící skupiny, které jsou přítomné, nebo že se
30 b) kondenzuje karboxylová kyselina obecného vzorce V (V) nebo její reaktivní derivát, kde jednotlivé symboly mají významy uvedené v případě sloučenin obecného vzorce I, s aminosloučeninou obecného vzorce VI (VI)
35 nebo jejím reaktivním derivátem, kde proměnná n a jednotlivé symboly mají významy uvedené v případě sloučenin obecného vzorce I, přičemž volné funkční skupiny, které jsou přítomné,
-186CZ 290123 B6 s výjimkou skupin účastnících se reakce, jsou, pokud je to nutné, ve výchozích materiálech obecných vzorců V a VI v chráněné formě, a odstraní se chránící skupiny, které jsou přítomné, nebo že se
c) kondenzuje karboxylová kyselina obecného vzorce VII (VII) nebo její reaktivní derivát, kde jednotlivé symboly mají významy uvedené v případě sloučenin obecného vzorce I, s aminosloučeninou obecného vzorce VIII (VIII) nebo jejím reaktivním derivátem, kde proměnná n a symbol R5 mají významy uvedené v případě sloučenin obecného vzorce I, přičemž volné funkční skupiny, které jsou přítomné, s výjimkou skupin účastnících se reakce, jsou, pokud je to žádoucí, ve výchozích materiálech obecných vzorců VII a VIII v chráněné formě, a odstraní se chránící skupiny, které jsou přítomné, nebo že se
d) buďto (i) etherifikuje hydroxysloučenina obecného vzorce IX (IX) , nebo její alkoxid, kde proměnná n a jednotlivé symboly mají významy uvedené v případě sloučenin obecného vzorce I, sloučeninou obecného vzorce X
Wi-Ré (X), kde Ré má významy uvedené v případě sloučenin obecného vzorce I a Wi představuje odštěpitelnou skupinu, nebo se (ii) etherifikuje reaktivní derivát hydroxysloučeniny obecného vzorce IX sloučeninou obecného vzorce Xa
HO-Ré (Xa) nebo jejím alkoxidem, kde Re má význam definovaný bezprostředně výše,
-187CZ 290123 B6 přičemž volné funkční skupiny, které jsou přítomné, s výjimkou skupin účastnících se reakce, jsou, pokud je to nutné, ve výchozích materiálech obecných vzorců IX, X a Xa v chráněné formě, a odstraní se chránící skupiny, které jsou přítomné, nebo že se
e) odstraní chránící skupiny, které jsou přítomné v etheru obecného vzorce I, kde substituenty mají výše definovaný význam, pokud je v uvedeném etheru obecného vzorce I alespoň jedna funkční skupina chráněna chránícími skupinami, přičemž je možné v uvedených způsobech a) až e), pokud to již není specificky zmíněno, výchozí materiály použít rovněž ve formě solí, pokud jsou přítomné skupiny tvořící soli, nebo/a, pokud je to žádoucí, se ether obecného vzorce I, který se získá jedním z výše uvedených způsobů a) až e), a který obsahuje alespoň jednu skupinu tvořící sůl, přemění na jeho sůl, nebo/a se získatelná sůl přemění na volný ether nebo na jinou sůl, nebo/a se rozštěpí izomemí směsi, které mohou být získatelné, etherů obecného vzorce I, nebo/a se transformuje nový ether obecného vzorce I na jiný nový ether obecného vzorce I.
8. Způsob výroby etheru podle nároku I, obecného vzorce Ia (Ia) , kde Bi představuje dvojvazný zbytek aminokyseliny, jak je definována pro obecný vzorec I v nároku 1, který je navázán přes karbonylovou skupinu a aminoskupinu, a R/ je jeden ze zbytků definovaných pro R] v případě obecného vzorce I v nároku 1, s výjimkou neacylovaného nebo N-acylovaného zbytku aminokyseliny, jak je definován v případě obecného vzorce I v nároku 1, takže Bi a R/ společně představují zbytek, který je navázán přes svou karbonylovou skupinu, N-acylované aminokyseliny, jak je definován pro R] v případě obecného vzorce I v nároku 1, a proměnná n a zbývající symboly mají významy uvedené v případě sloučenin obecného vzorce I v nároku 1, kondenzuje karboxylová kyselina obecného vzorce IV
Ri'-OH (IV ) nebo reaktivní derivát této kyseliny, kde R/ je zbytkem definovaným pro Ri v případě sloučenin obecného vzorce I v nároku 1, s výjimkou zbytku neacylované nebo N-acylované aminokyseliny, který je navázán přes svou karbonylovou skupinu, s aminosloučeninou obecného vzorce lila díla) nebo jejím reaktivním derivátem, kde B] má význam uvedený bezprostředně výše a proměnná n a zbývající symboly mají významy uvedené v případě sloučenin obecného vzorce I v nároku 1, přičemž volné funkční skupiny, které jsou přítomné, s výjimkou skupin účastnících se reakce, jsou, pokud je to nutné, ve výchozích materiálech obecných vzorců lila a IV v chráněné formě, a odstraní se chránící skupiny, které jsou přítomné,
-188CZ 290123 B6 přičemž je možné výchozí materiály použít rovněž ve formě solí, pokud jsou přítomné skupiny tvořící soli, nebo/a, pokud je to žádoucí, se získaný ether obecného vzorce Ia, který obsahuje alespoň jednu
5 skupinu tvořící sůl, přemění na jeho sůl, nebo/a se získatelná sůl přemění na volný ether nebo na jinou sůl, nebo/a se rozštěpí izomemí směsi, které mohou být získatelné, etherů obecného vzorce Ia, nebo/a se transformuje nový ether obecného vzorce Ia na jiný nový ether obecného vzorce Ia.
CZ19952713A 1994-10-19 1995-10-17 Ethery isosterů substrátu aspartát-proteasy, způsoby jejich výroby a farmaceutické přípravky, které je obsahují CZ290123B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH314094 1994-10-19
CH238295 1995-08-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ271395A3 CZ271395A3 (en) 1996-05-15
CZ290123B6 true CZ290123B6 (cs) 2002-06-12

Family

ID=25690311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19952713A CZ290123B6 (cs) 1994-10-19 1995-10-17 Ethery isosterů substrátu aspartát-proteasy, způsoby jejich výroby a farmaceutické přípravky, které je obsahují

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5663200A (cs)
EP (1) EP0708085B1 (cs)
JP (1) JP3192070B2 (cs)
KR (1) KR960014094A (cs)
CN (1) CN1132756A (cs)
AT (1) ATE220661T1 (cs)
AU (1) AU707283B2 (cs)
BG (1) BG63042B1 (cs)
BR (1) BR9504466A (cs)
CA (1) CA2160763A1 (cs)
CZ (1) CZ290123B6 (cs)
DE (1) DE69527405T2 (cs)
DK (1) DK0708085T3 (cs)
ES (1) ES2180600T3 (cs)
FI (1) FI954913A (cs)
HU (1) HUT74744A (cs)
IL (1) IL115639A0 (cs)
MX (1) MX9504415A (cs)
NO (1) NO314457B1 (cs)
NZ (1) NZ280256A (cs)
PL (1) PL184292B1 (cs)
PT (1) PT708085E (cs)
RO (1) RO119413B1 (cs)
RU (1) RU2164229C2 (cs)
SK (1) SK282339B6 (cs)
TR (1) TR199501284A2 (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5997873A (en) 1994-01-13 1999-12-07 Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York Method of preparation of heat shock protein 70-peptide complexes
PT915841E (pt) 1996-07-17 2002-08-30 Novartis Ag Derivados anilinopeptidos
DE69712874T2 (de) * 1996-11-19 2002-10-10 Nisshin Seifun Group Inc Pyridincarboxamidderivate
TR199902056T2 (xx) 1997-02-26 2000-01-21 Pfizer Inc. Heteroaril-Heksanoik asit amid t�revleri.
US6344476B1 (en) 1997-05-23 2002-02-05 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
UA61064C2 (uk) * 1997-12-02 2003-11-17 Рон-Пуленк Агро Синергічна фунгіцидна композиція, що містить 2-інідазолін-5-он та спосіб боротьби з фітопатогенними грибками культур
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US20080300281A1 (en) * 1997-12-22 2008-12-04 Jacques Dumas Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas
BR9907655A (pt) * 1998-02-05 2000-10-24 Pfizer Prod Inc Derivados de ácido di-hidróxi-hexanóico
US6673801B1 (en) 1998-02-05 2004-01-06 Pfizer Inc. Dihydroxyhexanoic acid derivatives
US20080269265A1 (en) * 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
US7351834B1 (en) 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
CA2399214A1 (en) 2000-02-04 2001-08-09 Matthew Frank Brown Novel heterocyclic amide derivatives
EP1498417A1 (en) * 2000-02-04 2005-01-19 Pfizer Products Inc. Heterocyclic amide derivatives
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
CA2401749A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods to treat alzheimer's disease
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
CA2410972A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
US20030096864A1 (en) * 2000-06-30 2003-05-22 Fang Lawrence Y. Compounds to treat alzheimer's disease
US6846813B2 (en) * 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
WO2003002122A1 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Beta-hydroxyamine derivatives useful in treatment of alzheimer's disease
US20070213407A1 (en) * 2001-06-29 2007-09-13 Elan Pharmaceuticals And Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds to treat Alzheimer's disease
EP1432674A2 (en) * 2001-10-04 2004-06-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypropylamines
KR100447931B1 (ko) * 2001-10-24 2004-09-08 한국화학연구원 초발수성 유／무기 복합막
ES2393900T3 (es) * 2001-12-03 2012-12-28 Bayer Healthcare Llc Compuestos de aril-urea en combinación con otros agentes citostáticos o citotóxicos para tratamiento de cánceres humanos
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US20040023961A1 (en) * 2002-02-11 2004-02-05 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
PT1580188E (pt) * 2002-02-11 2012-01-25 Bayer Healthcare Llc Aril-ureias como inibidores de cinases
WO2004058686A1 (en) * 2002-04-30 2004-07-15 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypropyl amides for the treatment of alzheimer’s disease
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
ATE366108T1 (de) 2003-05-20 2007-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
NZ580384A (en) 2003-07-23 2011-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
CN1296347C (zh) * 2003-12-08 2007-01-24 中国科学院海洋研究所 新碳骨架抗肿瘤抗生素化合物及其制备方法和应用
JO3090B1 (ar) * 2009-12-11 2017-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc 5- امينو-4- هيدروكسي-بنتويل اميدات
US9051304B2 (en) * 2009-12-22 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V
US20140309424A1 (en) 2011-06-30 2014-10-16 Piramal Imaging Sa Direct synthesis of 18f-fluoromethoxy compounds for pet imaging and the provision of new precursors for direct radiosynthesis of protected derivatives of o-([18f] fluoromethyl) tyrosine
EP2540710A1 (en) 2011-06-30 2013-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft New precursors for direct radiosynthesis of protected derivatives of O-([18F]Fluoromethyl) tyrosine
US8614211B2 (en) * 2011-08-10 2013-12-24 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP7254771B2 (ja) * 2018-03-29 2023-04-10 株式会社カネカ 長鎖ペプチドの製造方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5189017A (en) * 1982-07-23 1993-02-23 Ciba-Geigy Corporation Use of sugar derivatives for the prophylaxis and treatment of virus infections
US4894437A (en) * 1985-11-15 1990-01-16 The Upjohn Company Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties
WO1988002374A2 (en) * 1986-09-30 1988-04-07 The Upjohn Company Renin inhibitory peptides having novel c-terminal moieties
EP0278158A3 (en) * 1986-11-12 1990-05-23 Merck & Co. Inc. Renin inhibitors containing phenylalanyl-histidine replacements
US4927807A (en) * 1987-10-06 1990-05-22 Abbott Laboratories Glaucoma treatment
GB8803365D0 (en) * 1988-02-13 1988-03-16 Ciba Geigy Ag Antiviral combination
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
EP0374097A3 (de) * 1988-12-15 1991-06-12 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Peptidisosteren als retrovirale Proteasehemmer
WO1991006561A1 (en) * 1989-10-27 1991-05-16 The Upjohn Company Method for treating hiv and other retroviruses and compounds useful therefor
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
EP0594586A4 (en) * 1990-01-09 1994-08-17 Smithkline Beecham Corp Hiv protease inhibitors
GB9015658D0 (en) * 1990-07-17 1990-09-05 Shell Int Research Herbicidal compounds
EP0487270A3 (en) * 1990-11-19 1992-11-25 Merck & Co. Inc. Hiv protease inhibitors having polyether substituents
US5753652A (en) * 1991-07-03 1998-05-19 Novartis Corporation Antiretroviral hydrazine derivatives
JPH05208947A (ja) * 1991-08-16 1993-08-20 Merck & Co Inc Ｎ末端にポリエーテル置換基を有するｈｉｖプロテアーゼ抑制剤
US5643878A (en) * 1991-09-12 1997-07-01 Ciba-Geigy Corporation 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
EP0618222A3 (en) * 1993-03-11 1997-01-02 Ciba Geigy Ag Dipeptid derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid.

Also Published As

Publication number Publication date
JP3192070B2 (ja) 2001-07-23
RU2164229C2 (ru) 2001-03-20
NO314457B1 (no) 2003-03-24
HU9503007D0 (en) 1995-12-28
PL184292B1 (pl) 2002-09-30
BG100067A (bg) 1996-04-30
BR9504466A (pt) 1997-05-20
DE69527405T2 (de) 2003-03-13
DK0708085T3 (da) 2002-11-11
EP0708085A3 (en) 1997-10-08
ES2180600T3 (es) 2003-02-16
JPH08208580A (ja) 1996-08-13
ATE220661T1 (de) 2002-08-15
EP0708085A2 (en) 1996-04-24
BG63042B1 (bg) 2001-02-28
TR199501284A2 (tr) 1996-06-21
US5663200A (en) 1997-09-02
DE69527405D1 (de) 2002-08-22
FI954913A0 (fi) 1995-10-16
HUT74744A (en) 1997-02-28
AU707283B2 (en) 1999-07-08
MX9504415A (es) 1997-03-29
AU3427995A (en) 1996-05-02
PL311027A1 (en) 1996-04-29
CA2160763A1 (en) 1996-04-20
SK282339B6 (sk) 2002-01-07
KR960014094A (ko) 1996-05-22
US5935976A (en) 1999-08-10
NZ280256A (en) 1997-07-27
FI954913A (fi) 1996-04-20
IL115639A0 (en) 1996-01-19
US5807891A (en) 1998-09-15
NO954142L (no) 1996-04-22
CZ271395A3 (en) 1996-05-15
PT708085E (pt) 2002-11-29
EP0708085B1 (en) 2002-07-17
NO954142D0 (no) 1995-10-18
RO119413B1 (ro) 2004-10-29
CN1132756A (zh) 1996-10-09
SK128595A3 (en) 1997-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290123B6 (cs) Ethery isosterů substrátu aspartát-proteasy, způsoby jejich výroby a farmaceutické přípravky, které je obsahují
SK285048B6 (sk) Heterocyklické azahexánové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, a ich použitie
CZ280292A3 (en) Novel derivatives of 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid which derivatives act as therapeutic agents
CZ287935B6 (cs) Amid delta-amino-gama-hydroxy-omega-arylalkanové kyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice tento amid obsahující
HUT74453A (en) 2,9-diamino- and 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxy-alkane-carboxylic acid derivatives, process for preparing them, their intermediates, use and pharmaceutical compns. contg. the said compds.
HU219915B (hu) Eljárás gyógyászatilag hatásos hidrazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
EP0374098A2 (de) Retrovirale Proteasehemmer
US5643878A (en) 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
NO180442B (no) Antiretrovirale hydrazinderivater
KR0125117B1 (ko) 항 에이즈(aids)효과를 갖는 신규한 인간 면역 결핍 바이러스(hiv)프로테아제 억제 화합물 및 그의 제조방법
EP0459465A2 (de) HIV-Protease-Inhibitoren und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1996016980A1 (en) Morpholinoethylamide derivatives
CA2093109A1 (en) Morpholin- and thiomorpholin-4-ylamides
CZ54194A3 (en) Derivatives of acylhexanoic acid, process of their preparation, pharmaceutical preparations in which they are comprised and their pharmaceutical use
JPH11209378A (ja) 新規なメタロプロテイナーゼ阻害物質、その製造方法及びこれらを含む医薬組成物
KR0161141B1 (ko) 항 에이즈 효과를 갖는 비가역적 hiv 프로테아제 억제제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
KR970011577B1 (ko) 항 에이즈(aids) 효과를 갖는 신규한 인간 면역 결핍 바이러스 프로테아제의 억제 화합물 및 그의 제조방법
KR0125104B1 (ko) 신규 인간 면역 결핍 바이러스(hiv) 프로테아제 억제 화합물 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20081017