NO180442B - Antiretrovirale hydrazinderivater - Google Patents
Antiretrovirale hydrazinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO180442B NO180442B NO934774A NO934774A NO180442B NO 180442 B NO180442 B NO 180442B NO 934774 A NO934774 A NO 934774A NO 934774 A NO934774 A NO 934774A NO 180442 B NO180442 B NO 180442B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- acid
- valyl
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 title abstract description 6
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 231
- -1 sulpho Chemical class 0.000 claims abstract description 225
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 24
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YUJGIQJUNRVODH-YRCZKMHPSA-N [(2s,3s)-1-[cyclohexylmethyl-[[(2s)-2-(2-methoxyethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]amino]amino]-3-[[(2s)-2-(2-methoxyethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-4-phenylbutan-2-yl] acetate Chemical group C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OCCOC)[C@H](CN(CC1CCCCC1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OCCOC)C(C)C)OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 YUJGIQJUNRVODH-YRCZKMHPSA-N 0.000 claims 1
- ZVIFOKQWFLTBGB-ZHTHUIBPSA-N [(2s,3s)-1-[cyclohexylmethyl-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]amino]amino]-3-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-4-phenylbutan-2-yl] 2-methoxyacetate Chemical compound C([C@H](OC(=O)COC)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)N(NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)CC1CCCCC1 ZVIFOKQWFLTBGB-ZHTHUIBPSA-N 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 17
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 125
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 101
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 89
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 80
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 58
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 29
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 21
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 20
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 19
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 19
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 19
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 15
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 14
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 12
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 12
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 11
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 11
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 10
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 6
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 5
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical class C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000898643 Candida albicans Vacuolar aspartic protease Proteins 0.000 description 4
- 101000898783 Candida tropicalis Candidapepsin Proteins 0.000 description 4
- 101000898784 Cryphonectria parasitica Endothiapepsin Proteins 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010016183 Human immunodeficiency virus 1 p16 protease Proteins 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 101000933133 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-1 Proteins 0.000 description 4
- 101000910082 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-2 Proteins 0.000 description 4
- 101000910079 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-3 Proteins 0.000 description 4
- 101000910086 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-4 Proteins 0.000 description 4
- 101000910088 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-5 Proteins 0.000 description 4
- 101000898773 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Saccharopepsin Proteins 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- ZAVWSNSSAROCIB-LURJTMIESA-N (2s)-2-(ethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZAVWSNSSAROCIB-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- CEFVHPDFGLDQKU-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CEFVHPDFGLDQKU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- JFUXYLUCQHSOSY-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(2-methoxyethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound COCCOC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JFUXYLUCQHSOSY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- IVHPYRMYVAEBLH-BBACVFHCSA-N (2s)-2-acetamido-n-[(2s,3s)-4-[[[(2s)-2-acetamido-3-methylbutanoyl]amino]-[(4-phenylphenyl)methyl]amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]-3-methylbutanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)C(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 IVHPYRMYVAEBLH-BBACVFHCSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl carbonochloridate Chemical compound COCCOC(Cl)=O NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 2-tert-butyl-5-methyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1=CC=[N+](C(C)(C)C)O1 MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 2
- QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)Cl QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- VOSIOPUBJWPQLP-FWEHEUNISA-N methyl n-[(2s)-1-[2-(cyclohexylmethyl)-2-[(2s,3s)-2-hydroxy-3-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-4-phenylbutyl]hydrazinyl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OC)[C@@H](O)CN(CC1CCCCC1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)C1=CC=CC=C1 VOSIOPUBJWPQLP-FWEHEUNISA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- ZUQYQPGYEFBITH-UHFFFAOYSA-N n-[chloro(phenoxy)phosphoryl]aniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)NC1=CC=CC=C1 ZUQYQPGYEFBITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- ONWQGXWSSLUZOC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(cyclohexylmethylamino)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NNCC1CCCCC1 ONWQGXWSSLUZOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- MWDNZMWVENFVHT-UHFFFAOYSA-L (2-decoxy-2-oxoethyl)-[2-[2-[(2-decoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]ethylsulfanyl]ethyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCSCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCC MWDNZMWVENFVHT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-BYPYZUCNSA-N (2S)-butan-2-ol Chemical compound CC[C@H](C)O BTANRVKWQNVYAZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BWJBAZLLMMXKQV-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-methyl-2-(2-methylpropoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BWJBAZLLMMXKQV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CZHYAAVLICZNRV-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)methanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 CZHYAAVLICZNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SWGZHHCRMZDRSN-BTJKTKAUSA-N (Z)-but-2-enedioic acid 1-phenoxypropan-2-ylhydrazine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.NNC(C)COC1=CC=CC=C1 SWGZHHCRMZDRSN-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n,2-trimethylprop-1-en-1-amine Chemical compound CN(C)C(Cl)=C(C)C GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSFWXSSALIZAU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BWSFWXSSALIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLSFRDLMFAOSIA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2-dioxaphospholane Chemical compound ClP1OCCO1 OLSFRDLMFAOSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- GXIURPTVHJPJLF-UHFFFAOYSA-N 2-phosphoglyceric acid Chemical compound OCC(C(O)=O)OP(O)(O)=O GXIURPTVHJPJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXQKGLWWDUOEY-UHFFFAOYSA-N 3-n-hydroxybicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2,3-dicarboxamide Chemical class C1C2C=CC1C(C(=O)N)C2C(=O)NO QGXQKGLWWDUOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 3-phospho-D-glyceric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)COP(O)(O)=O OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylphenol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZWFGHTRHOUOQ-UHFFFAOYSA-N 6-diazo-4-phenylcyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound [N-]=[N+]=C1C(O)C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 KMZWFGHTRHOUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCEIUDAMUFAQMG-UHFFFAOYSA-M CC(C)(C)O[Cr](O)(=O)=O Chemical compound CC(C)(C)O[Cr](O)(=O)=O BCEIUDAMUFAQMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical class CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N Phe-Pro Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N Tyr-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015780 Viral Core Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- BEOLLUONSPHLRO-QMMMHVTISA-N [(2s,3s)-1-[cyclohexylmethyl-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]amino]amino]-3-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-4-phenylbutan-2-yl] butanoate Chemical compound C([C@H](OC(=O)CCC)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)N(NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)CC1CCCCC1 BEOLLUONSPHLRO-QMMMHVTISA-N 0.000 description 1
- NNOJMDBQJPDMFR-ATVIEFTBSA-N [(2s,3s)-1-[cyclohexylmethyl-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]amino]amino]-3-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-4-phenylbutan-2-yl] pentanoate Chemical compound C([C@H](OC(=O)CCCC)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)N(NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)CC1CCCCC1 NNOJMDBQJPDMFR-ATVIEFTBSA-N 0.000 description 1
- RHQFZOLBAHPQPW-ZHTHUIBPSA-N [(2s,3s)-1-[cyclohexylmethyl-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]amino]amino]-3-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-4-phenylbutan-2-yl] propanoate Chemical compound C([C@H](OC(=O)CC)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)N(NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)CC1CCCCC1 RHQFZOLBAHPQPW-ZHTHUIBPSA-N 0.000 description 1
- XTLOWYJUUQOARO-OALUTQOASA-N [(2s,3s)-3-amino-1-[amino(cyclohexylmethyl)amino]-4-phenylbutan-2-yl] acetate Chemical compound C([C@H](OC(=O)C)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)N(N)CC1CCCCC1 XTLOWYJUUQOARO-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- RTEPBHXQWIXRTK-UHFFFAOYSA-N [C].[S].[S] Chemical compound [C].[S].[S] RTEPBHXQWIXRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001341 alkaline earth metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical group N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VCBMCIGMIGKCTN-UHFFFAOYSA-H benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium;hexafluoride Chemical compound [F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 VCBMCIGMIGKCTN-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Substances OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001714 carbamic acid halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001731 carboxylic acid azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- TXHWYSOQHNMOOU-UHFFFAOYSA-N chloro(diethoxy)phosphane Chemical compound CCOP(Cl)OCC TXHWYSOQHNMOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003982 chlorocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- OOCUOKHIVGWCTJ-UHFFFAOYSA-N chloromethyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CCl OOCUOKHIVGWCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical class Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Chemical class O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 150000001912 cyanamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N dTTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PVCINRPAXRJLEP-UHFFFAOYSA-N dichloro(ethoxy)phosphane Chemical compound CCOP(Cl)Cl PVCINRPAXRJLEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDXABLXNTVBVML-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphanyl diethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OP(OCC)OCC RDXABLXNTVBVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUNALZGLMQIJHN-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylcyanamide Chemical compound CCP(=O)(CC)NC#N QUNALZGLMQIJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GZRYBYIBLHMWCD-UHFFFAOYSA-N dimethyl(methylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical compound CS(C)=C GZRYBYIBLHMWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVRJLVNMQUBLPL-BBACVFHCSA-N ethyl n-[(2s)-1-[2-[(2s,3s)-3-[[(2s)-2-(ethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-2-[(4-phenylphenyl)methyl]hydrazinyl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OCC)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OCC)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DVRJLVNMQUBLPL-BBACVFHCSA-N 0.000 description 1
- WEFMCBSODKDJFB-DZUOILHNSA-N ethyl n-[(2s)-1-[[(2s,3s)-4-[cyclohexylmethyl-[[(2s)-2-(ethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]amino]amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OCC)[C@@H](O)CN(CC1CCCCC1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OCC)C(C)C)C1=CC=CC=C1 WEFMCBSODKDJFB-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910003439 heavy metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-O hydron;1,2-oxazole Chemical compound C=1C=[NH+]OC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052806 inorganic carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- KPNBUPJZFJCCIQ-LURJTMIESA-N methyl L-lysinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCCN KPNBUPJZFJCCIQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOSIOPUBJWPQLP-XDZXDJIYSA-N methyl n-[(2s)-1-[2-(cyclohexylmethyl)-2-[(2r,3r)-2-hydroxy-3-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-4-phenylbutyl]hydrazinyl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OC)[C@H](O)CN(CC1CCCCC1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)C1=CC=CC=C1 VOSIOPUBJWPQLP-XDZXDJIYSA-N 0.000 description 1
- VOSIOPUBJWPQLP-XUJYPJAKSA-N methyl n-[(2s)-1-[2-(cyclohexylmethyl)-2-[(2r,3s)-2-hydroxy-3-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-4-phenylbutyl]hydrazinyl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OC)[C@H](O)CN(CC1CCCCC1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)C1=CC=CC=C1 VOSIOPUBJWPQLP-XUJYPJAKSA-N 0.000 description 1
- VEOLQCNMFWRLEI-YRCZKMHPSA-N methyl n-[(2s)-1-[2-[(2s,3s)-2-hydroxy-3-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-4-phenylbutyl]-2-[(4-phenylphenyl)methyl]hydrazinyl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OC)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)C1=CC=CC=C1 VEOLQCNMFWRLEI-YRCZKMHPSA-N 0.000 description 1
- DALTWBNTHBCSNL-FWEHEUNISA-N methyl n-[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-cyclohexyl-4-[cyclohexylmethyl-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]amino]amino]-3-hydroxybutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OC)[C@@H](O)CN(CC1CCCCC1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)C1CCCCC1 DALTWBNTHBCSNL-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJSCZBRDRBIRHP-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylprop-1-yn-1-amine Chemical compound CCN(CC)C#CC RJSCZBRDRBIRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLDBHWJNZHGZMV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzenesulfinamide Chemical compound CN(C)S(=O)C1=CC=CC=C1 HLDBHWJNZHGZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine;n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=CC=N1 LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUSSTQCWRDLYJA-UMRXKNAASA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboxylic acid imide Chemical compound C([C@@H]1C=C2)[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1C(=O)N(O)C2=O ZUSSTQCWRDLYJA-UMRXKNAASA-N 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- UMPKMCDVBZFQOK-UHFFFAOYSA-N potassium;iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[K+].[Fe+3] UMPKMCDVBZFQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JTKGLWIJGQESBX-ORYMTKCHSA-N propyl n-[(2s)-1-[2-(cyclohexylmethyl)-2-[(2s,3s)-2-hydroxy-3-[[(2s)-3-methyl-2-(propoxycarbonylamino)butanoyl]amino]-4-phenylbutyl]hydrazinyl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OCCC)[C@@H](O)CN(CC1CCCCC1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OCCC)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JTKGLWIJGQESBX-ORYMTKCHSA-N 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Inorganic materials [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 1
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001495 sodium tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011949 solid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005537 sulfoxonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- OPVJBJKJBHTNCE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(benzylamino)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NNCC1=CC=CC=C1 OPVJBJKJBHTNCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/10—Hydrazines
- C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C243/14—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C243/34—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a carbon skeleton further substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår nye antiretrovirale virksomme forbindelser, fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelsene, nye mellomforbindelser for fremstilling av disse forbindelsene, særlig slike med antiretroviral virkning, farmasøytiske preparater med disse forbindelsene, og disse forbindelsene for fremstilling av farmasøytiske preparater.
En rekke sykdommer blir fremkalt av retrovirus.
AIDS er etter nåværende kunnskap en sykdom som er fremkalt av retroviruset HIV ("Human Immunodeficiency Virus"). Allerede i dag er millioner infisert. Sykdommen brer seg stadig og fører i praksis til at pasienten dør.
Til nå er retrovirus HIV-1 og HIV-2 (HIV står for "Human Immunodeficiency Virus") identifisert som årsak for sykdom. For terapi er søking etter preparater interessant, som selv påviser formering av virus, uten å beskadige intakte celler og vev hos pasienten.
De retrovirale proteasene er proteolytiske enzymer som på grunn av en i aktivt sentrum foreliggende aspartatrest blir spaltet av aspartat-protease. De medvirker i formeringssyk-lus hos en rekke retrovirus ved modning av JLnfektiøs virus innenfor infiserte celler.
HIV-1 og HIV-2 har i sitt genom f.eks. hvert sitt område som koder for en "gag-protease". Disse enzymene er nødvendig for korrekt proteolytisk spalting av forløperproteinene som går foran "Group Specific Antigens" (gag) kodende genomavsnitt. Med dette blir strukturproteinene til viruskjernen, engelsk "Core" frisatt, "gag-proteasen" selv er en bestanddel i den med pol-genomavsnitt av HIV-1 og HIV-2 kodet forløperprotein, som også inneholder avsnitt for "revers transkriptase" og "integrase" og antageligvis blir autoproteolyttisk spaltet.
"gag-protease" spalter hovedkjerneprotej.net ("Major Core Protein") p24 av HIV-1 og HIV-2 fortrinnsvis N-terminalt for prolinresten, f.eks. i de toverdige radikalene Phe-Pro, Leu-Pro eller Tyr-Pro.
På grunn av den sentrale rollen til "gag-proteasen" ved prosessering av de nevnte "kjerne-proteiner" går man ut fra at en virksom hemming av disse enzymene in vivo og forhindrer sammenbygging av modne virus, slik at tilsvarende hemmere kan bli terapeutisk anvendt.
Generelt har det for bekjemping av retrovirale sykdommer som AIDS, i lang tid vært nødvendig å stille til rådighet forbindelser som hemmestoffer som er virksomme mot de nevnte retrovirale gag-proteasene, særlig gag-protease av HIV-1 (HIV-l-protease), men også HIV-2 og ytterligere AIDS-virus.
Hovedmålet så langt, har vært å stille til rådighet slike forbindelser som oppviser best mulig farmakokinetiske egenskaper.
Forutsetningen for terapeutisk virkning in vivo er nemlig oppnåelse av god biotilgjengelighet, f.eks. en god resorber-barhet og/eller et høyt blodspeil, også ved enteral som oral administrering, for å nå de infiserte cellene i tilstrekkelig høy konsentrasjon.
Oppgaven til foreliggende oppfinnelse består i å stille til rådighet forbindelser med utmerket antiretroviral virkning, særlig meget god biotilgjengelighet.
Ved forbindelsen ifølge oppfinnelsen dreier det seg om forbindelser med formel der Rjl og Rg uavhengig av hverandre betyr laverealkoksylaverealkoksykarbonyl-(1)-valyl eller laverealkoksykarbonyl-(l)-valyl;
R3 betyr C3-C7-cykloalkyllaverealkyl, eller fenyllaverealkyl; R5 betyr laverealkanoyloksy, pyridyllaverealkanoyloksy eller laverealkoksylaverealkanoyloksy;
og R7 har uavhengig av R3 den der nevnte betydning;
såvel som salter av de névnte forbindelsene, så fremt det foreligger saltdannende grupper.
I beskrivelsen av foreliggende oppfinnelse betyr defini-sjonene av grupper eller rester, f.eks. laverealkyl, laverealkoksy, laverealkanoyl etc, det anvendte uttrykk "lavere", at de således definerte gruppene eller restene, dersom annet ikke er uttrykkelig definert, inneholder maksimalt til og med 7 og fortrinnsvis til og med 4 C-atomer. I det tilfelle med laverealkenyl eller laverealkinyl foreligger 2 til 7, fortrinnsvis 3 til 7, særlig 3 eller 4 karbonatomer.
De med R3 og R4 hhv. med R5 og R5 substituerte karbonatomer i forbindelse med formel I kan, såfremt de er asymmetriske likeledes som eventuelle foreliggende ytterligere asymmetriske karbonatomer foreligge i (R)-, (S)- eller (R,S)-konfigurasjon. Således kan foreliggende forbindelser også forekomme som isomerblandinger eller som rene isomere, særlig som diastereomerblanding, enantiomerpar eller rene enantiomerer. Fortrinnsvis kan forbindelsen med formel I, der de med R3 eller med R5 substituerte karbonatomer hver oppvise (S)-konfigurasjon og ytterligere asymmetriske karbonatomer dersom de er tilstede, foreligge uavhengig av hverandre i (R)-, (S)- eller (R,S)-konfigurasjon.
De i beskrivelsen av foreliggende oppfinnelse anvendte generelle uttrykk og henvisninger har følgende betydning, såfremt annet ikke er angitt: I laverealkoksy-laverealkoksykarbonyl-(1)-valyl eller laverealkoksykarbonyl-(1 )-valyl er R^ eller R2 a-aminogruppen i Val N-acylert med laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksy-, etok-sy-, n-propoksy-, isopropoksy-, n-butoksy-, isobutoksy-, sec-butoksy-, tert-butoksy-, n-pentoksy-, isopentoksy-, neopen-toksy-, tert-pentoksy-, n-heksoksy-, isoheksoksy- eller n-heptoksykarbonyl, eller med laverealkoksylaverealkoksykarbonyl som 2-metoksyetoksykarbonyl.
Særlig er karbonylgruppens karboksyfunksjon bundet acylgruppe R-L eller Rg eller substituert aminosyre valgt fra N-(2-metoksy)etoksykarbonyl-valin, N-metoksykarbonyl-valin, N-etoksykarbonylvalin, N-isobutoksykarbonyl-valin, eller N-tert-butoksykarbonyl-valin, der valin forekommer i (L)-form.
C3-C7 cykloalkyllaverealkyl, der cykloalkyl har 3 til 7 karbonatomer som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, der cykloalkyl er usubstituert og er bundet til laverealkyl, særlig metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, N-butyl, isobutyl eller tert-butyl, fortrinnsvis endestående, f.eks. cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-eller cykloheptyl-laverealkyl, som -metyl eller -etyl, særlig foretrukket cykloheksyllaverealkyl, som cykloheksylmetyl.
Salter av forbindelse med formel I er særlig syreaddisjonssalter, salter med baser eller der det foreligger flere saltdannende grupper eventuelt også blandingssalter eller indre salter.
Salter er i første rekke farmasøytisk anvendbare ikke-toksiske salter av forbindelse med formel I.
Slike salter er f.eks. slike av forbindelse med formel I med en sur gruppe f.eks. en karboksy-, sulfo- eller dannet med en eller to hydroksygruppesubstituert fosforylgrupper og er f.eks. avledede salter med egnede baser som ikke-toksiske, av metaller fra gruppe Ia, Ib, Ila og Ilb i periodesystem til elementene, i første rekke egnede alkalimetall-, f.eks. litium-, natrium- eller kalium-, eller jordalkalimetallsal-ter, f.eks. magnesium- eller kalsiumsalter, videre sinksalter eller ammoniumsalter, også slike salter som blir dannet med organiske aminer som eventuelt med hydroksysubstituert mono-, di- eller trialkylaminer, særlig mono-, di- eller trilaverealkylaminer eller med kvaternære ammoniumforbindelser, f.eks. N-metyl-N-etylamin, dietylamin, trietylamin, mono-, bis-eller tris-(2-hydroksylaverealkyl)-aminer, som mono-, bis-eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, 2-hydroksy-tert-butylamin eller tris(hydroksymetyl)-metylamin, N,N-dilaverealkyl-N-(hydroksylaverealkyl)-aminer, som N,N-dimetyl-N-(2-hydroksy-etyl)-aminer eller tri-(2-hydroksyetyl)-aminer, N-metyl-D-glukamin eller kvaternære ammoniumsalter, som tetrabutyl-ammoniumsalter. Forbindelsene med formel I_.me.d en basisk gruppe f.eks. en aminogruppe kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer f.eks. halogenhydrogensyre, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med organiske karbon-, sulfon-, sulfo- eller fosforsyrer eller N-substituerte sulfaminsyrer, som f.eks. eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, Bernsteinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, metylmaleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, glukonsyre, glukarsyre, glukoronsyre, sitronsyre, benzosyre, zimtsyre, mandelsyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, 2-fenoksy-benzosyre, 2-acetoksybenzosyre, embonsyre, nikotinsyre, eller isonikotinsyre, videre aminosyre som f.eks. de foran nevnte a-aminosyrene, særlig glutaminsyre eller asparaginsyre, såvel som med metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansul-fonsyre, etan-1,2-disulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylben-zensulfonsyre, naftalin-2-sulfonsyre, 2- eller 3-fosfoglyce-rat, glukose-6-fosfat, N-cykloheksylsulfaminsyre (under dannelse av cyklamater) eller med andre syrer av organisk forbindelse, som askorbinsyre. Forbindelser med formel I med syrer og basiske grupper kan også danne indre salter.
For isolering eller rensing kan også farmasøytisk uegnede salter finne anvendelse.
Forbindelsene med formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper. De er antiretroviralt virksomme, særlig mot AIDS, f.eks. HIV-1 og HIV-2. De tjener som metaboliske fortrinn for bindelse med formel II
der restene har de for forbindelsene med formel I nevnte betydninger (analogt til forbindelse med formel I, der i steden for hydroksy står for R5), som er egnet som hemmere av retrovirale aspartatproteaser, særlig som hemmestoff mot gag-protease av HIV-1 eller HIV-2 (og eventuelt aspartoproteaser av retrovirus, som fremkaller AIDS-analoge symptomer), og dermed for behandling av retrovirale sykdommer, som AIDS eller dens fortrinn. Forbindelsene med formel II (med hydroksy i steden for R5 i formel I) blir dermed frisatt i kroppen til det behandlede dyret, fortrinnsvis et varmblodig dyr inkludert menneske, av forbindelse med formel I.
Forbindelsen med formel I oppviser fordelaktige farmakodyna-miske egenskaper i forhold til forbindelsen med formel II, som f.eks. kan bli belagt på følgende måte: Forbindelsene med formel I eller som kontroll av sammen-ligningsforbindelse med formel II blir oppløst i dimetylsulfoksyd (DMSO) i en konsentrasjon på 240 mg/ml. Den resulterende oppløsningen blir fortynnet med 20$ (v/v) hydroksypropyl-3-cyklodekstrin (EPeCD), for å en konsentrasjon av testsubstans på 12 mg/ml. Oppløsningen blir administrert til mus ved kunstig sondeernæring i en dose på 120 mg/kg. 60, 90 og 120 minutter etter administrering blir dyrene tatt livet av og det blir tatt blodprøve. Pr. tidspunkt blir tre til fire dyr undersøkt. Blodet blir heparinisert og bearbeidet i følgende analyse: En intern standard blir tilsatt det hepariniserte blodet i en sluttkonsentrasjon på 4 jjM. Blodet blir sentri-fugert. 0,25 ml plasma blir tatt ut og deproteinisert med et lite volum acetonitril. Etter sentrifugering blir supernatanten inntørket under vakuum og resten suspendert i 20 pl 3M NaCl-oppløsning og 100 jil 0,05 M ftalat-buffer i en pH på 3,0. Suspensjonen blir først ekstrahert med 1 ml, deretter med 0,2 ml diisopropyleter. Diisopropyl-eteren blir inndampet til tørrhet og resten ble oppløst i 50$ (v/v) vandig acetonitril. Denne oppløsningen blir undersøkt, med revers-fase-HPLC.
Analyse med revers-fase-HPLC blir gjennomført med en 125x4,6 mm Nucleosil C^g-søyle (revers-fase-materiale fra firma Macherey-Nagel, Duren, Tyskland på basis av hydrokarbonrester med 18 karbonatomer derivatisert gel), denne blir ekvilibrert med en mobil fase 50$ acetonitril i vann/0,1$ trifluoreddiksyre. Strømningshastigheten er 1 ml/min. Deteksjon foregår ved 215 nm. Standard for forbindelsene i blodet blir opparbeidet analogt til blodprøven og det blir anvendt standardkurver, som blir bestemt på grunn av in-vivo-konsentrasjon.
Ved sammenligning av forbindelsen med formel I med de i formel II (aktive komponenter, der i steden for acyloksy R5 står hydroksy), blir følgende resultater oppnådd: konsentrasjon av aktive komponenter med formel II i blodet fra mus kan etter oral administrering ha en forbindelse med formel I, f.eks. en forbindelse med formel I der R^ betyr acetyl, ved de fleste tidspunkter fortrinnsvis ved alle de ovennente tidspunkter, være betydelig høyere enn ved administrering av forbindelsen med formel II i uforestret form, f.eks. mer enn tre ganger så høy, særlig mer enn 10 ganger så høy, i første rekke ca. 20 til 150 ganger så høy. Alternativt kan absorbsjon av forbindelsen med formel I, f.eks. slike der R^ betyr acyl være betydelig høyere enn absorbsjon av forbindelsen med formel II, f.eks. mer enn fire ganger så høy. Det er også mulig å oppnå lengre tid med en forbindelse med formel I i et høyere blodspeil enn med forbindelse med formel II. Fortrinnsvis ligger den oppnåelige blodkonsentrasjonen av virkestoffet av formel II ved de nevnte tidspunkter betydelig over de som er målt i celletest for tilsvarende forbindelser med formel II i ED90 (se nedenfor).
Forbindelsen med formel I og også forbindelsen med formel II, kan også bli anvendt for sammenligning av forskjellige testsystemer på forskjellige dyrearter, dette_.frembringer en ytterligere kommersiell anvendbarhet. Via sammenligning av blodspeilet hos forskjellige dyrearter kan således forskjellige dyremodeller blir sammenlignet.
De fra forbindelsene i foreliggende oppfinnelse under fysiologiske betingelser frisettbare eller som utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelse med formel I tjenende forbindelse med formel II, eller deres salter, oppviser hemmingsvirkning på virale aspartatproteaser, særlig gag-protease-hemmende virkning. I første rekke hemmer de i de etterfølgende beskrevne testene i konsentrasjoner fra 10~<6 >til 10~<9> mol/l virkningen av gag-protease av HIV-1 og HIV-2 og er derfor egnet som middel mot sykdommer som er forårsaket av disse retrovirus, f.eks. mot AIDS eller dens fortrinn.
Blodspeilet eller forbindelsen med formel II kan bli bestemt analogt til de nevnte fremgangsmåtene for forbindelsen med formel I over.
Evnen til forbindelsen med formel II å hemme den proteolyt-tiske aktiviteten av f.eks. HIV-protease, lar seg f.eks. demonstrere i henhold til von J. Hansen et al., The EMBO Journal 7, 1785-1791 (1988), beskrevne fremgangsmåten. I denne blir hemmingen målt av virkning på gag-protease på substrat, som er i en E. coli eksprimert fusjonsprotein fra gag-forløperprotein og MS-2. Substratet og sitt spaltnings-produkt blir adskilt gjennom polyakrylamin-gelelektroforese og gjort synlig ved immunoblotting med monoklonale antistof-fer mot MS-2.
I en ytterligere enkel bearbeidbar test, er det mulig å fastslå kvantitativ beregning og det blir som substrat for gag-protease anvendt et syntetisk peptid, som tilsvarer spaltningsstedet til gag-forløperprotein. Dette substratet og spaltningsproduktet kan bli målt ved høytrykksvaeske-kromatografi (HPLC).
Eksempelvis blir det analogt til Richards, A.D., et al., J. Biol. Chem. 265, (14), 7733-7736 (1990) beskrevne metode som substrat anvendt en rekombinant HIV-l-protease (fremstilling ifølge Billich, S. , et al., J. Biol. Chem. 263(34), 17905-17908 (1990) et syntetisk kromoforpeptid (f.eks. HKARVL[N02]FEANleS (Bachem, Sveits) eller et ikosapeptid som RRSNOVSQNYPIVQNIQGRR (fremstilt ved peptidsyntese etter kjent fremgangsmåte: J. Schneider, et al., Cell 54, 363-368
(1988)), som tilsvarer spaltningsstedet til gag-forløperpro-tein. Dette substratet og spaltningsproduktet kan bli målt ved høytrykksvæske-kromatografi (HPLC). Her blir et testende hemmestoff med formel II oppløst i dimetylsulfoksyd; enzymtesten blir gjennomført ved at i egnet fortynning blir hemmestoffet tilsatt i 20 mM g<->morfolinoetan-sulfonsyre (MES)-buffer pH 6,0 til Assay-mix av 67,2 pM av det ovenfor nevnte kromofore peptid i 0,3 M natriumacetat, 0,1 M NaCl pH 7,4 eller 122 pM av det ovenfor nevnte ikosapeptid i 20 mM MES-buffer pH 6,0. Størrelsen på blandingen utgjør 100 ul. Reaksjonen blir startet ved tilsetning av i første rekke 1 pl, inn neste rekke 10 pl HIV-1 protease og i første tilfelle etter 15 minutter ved tilsetning av 100 pl 0,3 p ECIO4, i andre tilfelle etter en times inkubasjon ved 37° C og stoppet ved 10 pl 0,3 M HCIO4. Reaksjonsproduktene blir kvantifisert etter sentrifugering av prøven av 5 minutter ved 10000 x g i 100 pl (blanding med kromofort peptid) hhv. 20 pl (ikosapeptid-blanding) av den oppnådde supernatanten og etter påføring på en 125 x 4,6 mm Nucleosil C18-5p-HPLC-søyle (Macherey & Nagel, Duren) og eluering ved måling av topper for spaltningsproduktet med formel II ved 280 nm (blanding med kromofort peptid) eller ved 215 nm (blanding med ikosapeptid), gradient: 100$ El.1 -+ 509é El. 1/5056 El.2 (El.l: 7556 acetonitril, 9056 H20, 0,156 trif luoreddiksyre (TFA); El.2: 7556 acetonitril, 2556 H20, 0 ,0856 TFA) i løpet av 15 minutter; gjennomstrømningshastighet 1 ml/min.
Her blir fortrinnsvis ICsg-verdier (IC50 = de konsentrasjoner der aktivitet av HIV-l-protease i forhold til en kontroll uten hemmingsstoff senker med 5056) fra ca. IO"<6> til 10~q M, særlig fra ca. IO"<7> til ca. 10"<8> M.
I en ytterligere test viser det seg at de i forbindelse med formel I frisattbare forbindelsene med formel II celler, som normalt blir infisert av HIV, beskyttes før en slik infeksjon eller minst gjør en slik infeksjon langsommere. Her blir menneskelig T-celle-leukemi cellelinje MT-2 (Science 229, 563
(1985)), som er ekstremt ømfindtlig for cytofag effekt av HIV, inkubert med HIV alene eller med HIV i nærvær av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og vurdert etter noen dagers levedyktighet av de således behandlede cellene.
Her blir MT-2 cellene holdt i RPMI 1640-medium (Gibco, Sveits; RPMI 1640 inneholdt i en aminosyreblanding uten L-Gln), som er supplert med 1056 varmeaktivert fetalt kalve-serum, L-glutamin, Hepes (2-[4-(2-hydroksyetyl)-l-pipera-zino]-etansulfonsyre) og standardantibiotika, fuktet med luft ved 37° C med 556 CO2 • 50 ul av den aktuelle testf orbindelsen i kulturmediet og 100 ul HIV-1 i kulturmedet (800 TCID50/ml)
(TCID50 = Tissue Culture Infectious Doses 50 = dose, som infiserer MT-2-cellene med 5056) blir tilsatt til 4xl0<3 >eksponentielt voksende MT-2-celler i 50 pl kulturmedium pr. fordyping i 96-brønners-mikrotiterplater. Parallelle blandinger av en ytterligere mikrotiterplate med celler og testforbindelser oppnår 100 pl kulturmedium uten virus. Etter 4 dager inkubasjon blir i 10 pl cellesupernatant revers-transkriptase (RT)-aktivitet målt. RT-aktivitet blir bestemt i 50 mM Tris (a,a,a-tris(hydroksymetyl)-metylamin, Ultra pur, Merck, Tyskland) pH 7,8; 75 mM KC1, 2 mM ditiotreitol, 5 mM MgCl2; 0,05$ Nonidet P-40 (Detergens: Sigma, Sveits); 50 pg/ml polyadenylsyre (Pharmacia, Sverige); 1,6 pg/ml dT(12-18) (Sigma, Sveits). Blandingen blir filtrert av gjennom en akrodisk-filter (0,45 p; Gellman Science Incw Ann Arbor) og oppbevart ved -20° C. Til prøver av denne oppløsning blir 0,156 (v/v) [alfa-<32>P]dTTP for å oppnå en radioaktiv sluttaktivitet på 10 pCi/ml. 10 pl av kultursupernatanten blir påført en ny 96-brønners mikrotiterplate og til disse blir 30 pl av nevnte RT-cocktail tilsatt. Etter blanding blir platene inkubert i 1,5 til 3 timer ved 37° C. 5 pl av denne reaks jonsb land ingen blir overført på Whatman DE81-papir (Whatmat). Tørkede filtere blir vasket 3 ganger i 5 minutter med 300 mM NaCl/25 mM Tri-natriumcitrat og 1 gang med 9556 etanol og lufttørket på nytt. Bestemmelsen foregår i en Matrix Packard 96-brønnteller (Packard). ED90-verdien blir beregnet og definert som laveste konsentrasjon av den aktuelle testforbindelsen, som senker RT-aktiviteten med 9056 sammenlignet med de
behandlede celleblandingene som ikke er behandlet med testsubstans. RT-aktiviteten er dermed et mål på HIV-1 formering.
Forbindelsen med hydroksy i steden for R5 viser dermed en ED90 på IO-<5> til IO"<8> M, fortrinnsvis fra ca. 5 x 10~<7> til 5 x IO"<8> M.
Spesielt foretrukket er en forbindelse med formel I, der R^ og Rg betyr N-metoksykarbonylvalyl, R2, R4, R^ og Rg betyr hydrogen, R3 betyr benzyl eller videre cykloheksylmetyl, R5 betyr laverealkanoyloksy, særlig acetyloksy, eller pyridylkarbonyloksy, særlig 2-pyridylkarbonyloksy, og R7 betyr cykloheksylmetyl og videre benzyl, såvel som farmasøytisk anvendbare salter derav, særlig en isomer av disse forbindelsene, hvori R3 og R5 bærende karbonatom foreligger i (S)-konfigurasjon.
Spesielt foretrukket er også en forbindelse med formel I, der Ri og Rg betyr uavhengig av hverandre N-laverealkoksykarbonyl-valyl, R2 betyr hydrogen, R3 betyr fenylmetyl eller cykloheksylmetyl, R4 betyr hydrogen, R5 betyr laverealkoksylaverealkanoyloksy eller pyridylkarbonyloksy, R5 betyr hydrogen, R7 fenylmetyl eller cykloheksylmetyl . og Rg betyr hydrogen, eller et farmasøytisk anvendbar salt derav.
Helt spesielt foretrukket av disse forbindelsene er
1- [2 (S ) - (2-py ri dy 1 -karbonyl )oksy-3( S )-(tert-butoksy-karbonyl )amino-4-fenyl-butyl]-l - [cykloheksylmetyl] - 2-[tert-butoksy-karbonyl]hydrazin med formel I, eller et farmasøytisk anvendbart salt derav.
Helt spesielt foretrukket er de i eksemplene nevnte forbindelser eller deres salter.
Forbindelsen med formel I og salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe blir oppnådd på i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. ved at man
a) acylerer en hydroksyforbindelse med formel II,
der restene har nevnte betydning som i forbindelse med formel
I, med en karboksylsyre med formel III,
eller et reaksjonsdyktig syrederivat derav, der R5 har nevnte betydning som i forbindelse med formel I, der de frie funksjonelle gruppene i utgangsmaterialene med formel II og III, som ikke skal delta i reaksjon, eventuelt foreligger i beskyttet form, og avspalter de foreliggende beskyttelsesgruppene, eller
b) kondenserer en aminoforbindelse med formel
der restene har den nevnte betydning, med en syre med formel
eller et reaksjonsdyktig syrederivat derav, der R9 > har nevnte betydning, hvori de frie funksjonelle gruppene med unntak av de som deltar i nødvendig reaksjon foreligger i beskyttet form, og avspalter foreliggende beskyttelsesgrupper, eller
c) kondenserer en aminoforbindelse med formel
der restene har ovenfor nevnte betydning, med en syre med
formel
eller reaksjonsdyktig syrederivat derav, der » har nevnte betydning, hvori frie funksjonelle grupper med unntak av de som deltar i nødvendig reaksjon foreligger i beskyttet form, og avspalter foreliggende beskyttelsesgrupper, eller
d) for fremstilling av forbindelse med formel I, der R^ og Rg betyr to like rester og de øvrige restene har nevnte
betydning, kondenserer en diaminoforbindelse med formel
der restene har den foran nevnte betydning, med en for innføring av identiske rester R-^ og Rg egnede syrer eller reaksjonsdyktige syrederivater, der R^ og Rg har den foran nevnte betydning, hvorved frie funksjonelle grupper med unntak av de som nødvendig deltar i reaksjon foreligger i beskyttet form, og avspalter foreliggende beskyttelsesgrupper, eller
e) avspalter i en forbindelse med formel I',
der Ryt betyr hydrogen og de øvrige restene har foran nevnte
betydning, ved substitusjon med en forbindelse med formel
XII,
der X er en avspaltbar gruppe og R7 har betydning som i formel I, innfører resten R7, hvori en fri funksjonell gruppe foreligger med unntak av de som deltar i reaksjon i beskyttet form, og eventuelt avspalter foreliggende beskyttelsesgruppe, eller
f) i en forbindelse med formel I, der substi tuentene har foran nevnte betydning med den forutsetning at den aktuelle
forbindelsen med formel I minst er beskyttet med en funksjonell gruppe med beskyttelsesgruppe, avspalter beskyttelsesgruppen og eventuelt overfører en etter de foran nevnte fremgangsmåtetrinnene a) til f) oppnådde forbindelsene med formel I, med minst en saltdannende gruppe til sitt salt
eller et oppnåelig salt til fri forbindelse eller et annet salt og/eller adskiller de eventuelt oppnådde isomerblandingene og/eller omdanner en forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen til en annen forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen.
De nevnte fremgangsmåtene blir i det etterfølgende nærmere beskrevet; såfremt ikke annet er angitt, har restene R^ , R3, R4, R5, Rfc, R7 og Rg betydning som de nevnte betydningene i forbindelsene med formel I:
Fremgangsmåte a) (Acylering av en hydroksygruppe) Acyleringen av hydroksygruppen foregår f.eks. på i og for seg kjent måte under anvendelse av en syre med formel III, der R5 har nevnte betydning unntatt aminokarbonyloksy eller over sin aminokarbonyloksygruppe bundet rest av en N-substituert karbaminsyre, eller et reaksjonsdyktig derivat derav. Som reaksjonsdyktig derivat er det f.eks. aktuelt med en karboksylsyre med formel IX
der R5» er en acyloksy som definert over, forekommende acylrest og der betyr en reaksjonsdyktig aktivert hydroksy, (forbindelsene med formel IX inneholder dermed i steden for en til karbonylgruppen bundet hydroksyfunksjonell reaksjonsdyktig aktivert hydroksy, fortrinnsvis som etter-følgende definert). Den frie karboksylsyren med formel III kan f.eks. bli fremstilt med sterke syrer som halogenhydrogen-, svovel-, sulfon- eller karboksylsyrer eller syreionebyttere f.eks. ved klor-, brom- eller jodsyre, svovelsyre, en eventuelt f.eks. med halogensubstituert alkankarboksylsyre eller med en syre med formel III, fortrinnsvis med et overskudd av syre med formel III, nødvendig under dannelse av oppstående reaksjonsvann ved vannbindende middel, under azeotrop avdestillering av reaksjonsvann eller under ekstraktiv forestring, ved
syreanhydrider særlig uorganiske eller fremfor alt organiske syreanhydrider, f.eks. karboksylsyreanhydrid som laverealkan-karboksylsyreanhydrider (unntatt maursyreanhydrid), f.eks. acetanhydrid, eller med egnede aktiverings- eller koblingsreagenser av etterfølgende angitt type, særlig også in situ. R5»-Z^ kan særlig stå for en karboksylsyreazid (Z^ = azido; oppnåelig f.eks. ved omsetning av et tilsvarende syreester over tilsvarede hydrazid og behandling med salpetersyre); for en karboksylsyrehalogenid (Z^ = halogen, fremfor alt klor eller brom), særlig et syreklorid eller -bromid, som f.eks. er dannet ved omsetning med organiske syrehalogenider, særlig med oksalyldihalogenider som oksalyldiklorid, med organiske syrehalogenider f.eks. med syrehalogenider av fosfor eller svovel, som fosfortriklorid, fosforbromid, fosforpentaklorid, fosforpentaromid, fosforoksyklorid, fosforoksybromid, tionylklorid eller tionylbromid, eller fremfor alt under skånende betingelser med tetralaverealkyl-a-halogenaminer, f.eks. tetrametyl-a-halogenoenaminer, særlig 1-klor-N,N,2-trimetyl-l-propenamin (fortrinnsvis ved omsetning i inerte oppløsningsmidler, særlig klorerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform eller etere som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, ved foretrukket temperaturer mellom -78 og 50°C, særlig ved -60 til 30°C, f.eks. mellom-10 og romtemperatur (sml. Devos, A., et al~-, .J.C.S. Chem. Commun. 1979, 1180-81 og Haveaux, B., et al., Org. Synth. 59,
26 (1980))), der de oppnådde syrehalogenidene, f.eks. syreklorid med formel IX, der Z^ betyr klor, også kan bli anvendt direkte in situ, f.eks. ved omsetning med forbindelsen med formel II i nærvær av tertiære nitrogenbaser som pyridin og/eller dimetylaminopyridin (DMAP, hvilken fortrinnsvis blir tilført i katalytiske mengder), ved foretrukkede temperaturer mellom -20 og 50°C, særlig mellom 0"C og romtemperatur); for en aktivert ester der Z^ betyr en rest av en alkohol med elektrontiltrekkende substituenter, særlig cyanmetoksy eller aryloksy, der aryl fortrinnsvis betyr fenyl eller naftyl, hvilket kan være substituert med halogen, nitro og/eller cyano, en- eller flere ganger, f.eks. nitrofenoksy som 4-nitrofenoksy eller 2,4-dinitrofenoksy, eller polyhalo-genfenoksy, som pentaklorfenoksy; eller for et symmetrisk eller fortrinnsvis asymmetrisk syreanhydrid, hvilken f.eks. kan dannes ved innvirkning av et salt, f.eks. et alkalimetallsalt av en syre med formel III eller dens reaksjonspart-nere, fortrinnsvis en laverealkankarboksylsyre som eddiksyre, som natrium- eller kaliumsalt, på et komplementært syrehalo-genid, særlig i tilfelle reaksjon med et salt av en karboksylsyre med formel III av et karboksylsyrehalogenid, f.eks.-klorid, som acetylklorid i det tilfelle reaksjon av en karboksylsyrehalogenid med formel IX, der Z-^ betyrhalogen, f.eks. klor eller brom, med et salt av laverealkankarboksylsyre, særlig natrium- eller kaliumacetat. Som aktiverings-eller koblingsreagenser for aktivering av karboksylsyre med formel III in situ er det særlig aktuelt med karbodiimider, f.eks. N,N'-di-C1-C4-alkyl- eller N,N<»->di-C5-C7-cykloalkyl-karbodiimid, som diisopropylkarbodiimid eller N,N<*->dicyklo-heksyl-karbodiimid, fordelaktig under tilsetning av en aktiveringskatalysator som N-hydroksysuksinimid eller eventuelt, f.eks. ved halogen, C^^-Cy-alkyl eller C^-Cy-alkoksy, substituert N-hydroksy-benzotriazol eller N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksamid, Ci-C4-alkylhalogen-formiat, f.eks. isobutylklorformiat, egnede karbonylforbindelser, f.eks. N,N-karbonyldiimidazol, egnede_l,2-oksazoliumforbindelser , f.eks. 2-etyl-5-fenyl-1,2-oksazolium-3'-sulfonat eller 2-tert-butyl-5-metyl-isoksazolium-perklorat, egnede acylaminoforbindelser, f.eks. 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin, eller egnede fosforylcyanamid hhv. -azid, f.eks. dietylfosforylcyanamid eller difenylfos-forylazid, videre trifenyl-fosfin-disulfid eller 1-C1-C4-alkyl-2-halogen-pyridinium-halogenid, f.eks. l-metyl-2-klorpyridinium-j odid. ;Dersom det i forbindelse med formel III foreligger to frie karboksygrupper, f.eks. i karboksylaverealkansyrer, som 3-karboksypropansyre, kan det som aktivert syrederivat også foreligge et indre anhydrid, f.eks. suksinanhydrid. ;Z± betyr fortrinnsvis halogen, som klor eller brom, såvel som acyloksy, f.eks. laverealkanoyloksy, som acetyloksy. ;Reaksjonene kan gjennomføres under i og for seg kjente reaksjonsbetingelser, ved vanlige temperaturer i nærvær og særlig i det tilfelle anvendelse av laverealkanoyloksyan-hydrider for aktivering av karboksylsyre med formel III, fravær av inerte oppløsnings- eller fortynningsmidler, f.eks. i syreamider, f.eks. karboksylsyreamider, som dimetylformamid, dimetylacetamid eller 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPTJ), eller amiduorganiske syrer, som heksametylfosforsyretriamid, etere, f.eks. cykliske etere, som tetrahydrofuran eller dioksan, eller acykliske etere, som dietyleter eller etylenglykoldimetyleter, halogenerte hydrokarboner som halolaverealkaner, f.eks. metylenklorid eller kloroform, ketoner som aceton, nitriler, som acetonitril, syreanhydrider som acetanhydrid, estere som eddiksyreetylester, bisalkansulfiner, som dimetylsulfoksyd, nitrogenheterocykluser som pyridin eller blandinger av disse oppløsningsmidlene, særlig i vannfrie oppløsningsmidler eller løsemiddelblandinger, der de aktuelle egnede oppløsningsmid-lene kan bli utvalgt blant de ovenfor nevnte reaksjonene, dersom det er fornuftig og hensiktsmessig, under anvendelse av salter av de egnede forbindelsene, særlig av metallsalt-anvendte karboksylsyrer som alkali- eller jordalkalimetall-salter, f.eks. natrium- eller kaliumsalter i fravær eller nærvær av katalysatorer som dimetylaminopyridin, kondensasjonsmidler eller nøytraliserende midler, som tertiære nitrogenbaser, f.eks. pyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, dimetylaminopyridin eller etyldiisopropylamin, etter reaksjonstype og/eller reaksjonsdeltagere under atmosfærisk trykk eller i en lukket apparatur, under normaltrykk og videre under forhøyet trykk, f.eks. ved et trykk som oppstår i reaksjonsblandingen under reaksjonsbetingelsene i et lukket rør, og/eller i en inert atmosfære, f.eks. under en argon-eller nitrogenatmosfære. Det er foretrukket med reaksjonsbetingelser som hver spesifikt er nevnt eller i første rekke er analogt til de nevnte eksemplene. Reaksjonsforløpet blir hensiktsmessig gjennomført ved hjelp av vanlige analyttiske metoder, særlig med tynnsjiktkromatografi. Fra disse reaksjonsbetingelsene kan man velge fra de egnede beskrevne reaksjonene i teksten, der spesifikke nevnte reaksjonsbetingelser spesielt er foretrukk. ;Omsetningen ifølge oppfinnelsen blir fortrinnsvis gjennomført under milde betingelser, særlig i temperaturer mellom -10°C og 60°C, f.eks. ved 0°C til romtemperatur, eller lett forhøyet temperaturer ved ca. 50°C, f.eks. ved ca. 0"C til romtemperatur. Både omsetning med et karboksylsyrehalogenid med formel IX, der Z\ betyr halogen som klor eller brom, og også ved omsetning med et anhydrid, særlig med et symmetrisk anhydrid (Z^ = 0-^5»)» anvender man særlig i forhold til forbindelse med formel I omtrent ekvimolare mengder eller et overskudd av tilsvarende forbindelse med formel IX (halogenid hhv. R5»-0-R5»)> f.eks. 0,95- til 10 ganger molar mengde. ;Foretrukkede forbindelser med formel II for fremgangsmåte a) er utgangsforbindelsen med formel ;;der restene har nevnte betydning som i forbindelse med formel I, såvel som saltene av de nevnte forbindelsene, såfremt det foreligger saltdannende grupper. ;Funksjonelle grupper i utgangsmaterialene, deres omsetning bør unngås, særlig karboksy-, amino-, eller hydroksy-, og sulfogrupper, kan bli beskyttet med egnede beskyttelsesgrupper (conventional protecting groups), som blir anvendt på vanlig måte ved syntese av peptid-forbindelser, men også av cefalosporiner og penicilliner såvel som nukleinsyrederivater og sukkere. Disse beskyttelsesgruppene kan allerede foreligge i fortrinnet, og skal beskytte de aktuelle funksjonelle gruppene mot uønskede bireaksjoner som acyleringer, fore-tring, forestring, oksydasjoner, solvolyse etc. I de bestemte tilfellene kan beskyttelsesgruppene bevirke en selektiv, f.eks. stereoselektivt forløp av omsetning. Karakteristisk for beskyttelsesgruppene er at de lett, dvs. uten ønskede sidereaksjoner kan avspaltes, f.eks. solvolyttisk, reduktiv, proteolyttisk eller også enzymatisk, f.eks. også under fysiologiske betingelser og fremfor alt at de ikke foreligger mer i sluttproduktene. ;Beskyttelse av funksjonelle grupper ved slike beskyttelsesgrupper, beskyttelsesgrupper selv, såvel som deres avspaltingsreaksjoner er f.eks. beskrevet i standardverket som J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London og New York 1973, i Th.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, i "The Peptides"; bind 3 (E. Gross og J. Meienhofer, Herausg.), Academic Press, London og New_.York 1981, i "Methoden der organischen Chemnie", Houben-Weyl, 4. opplag, bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, i H.-D. Jakubke og H. Jescheit, "Aminosåuren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach og Basel 1982, og i Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Mono-saccharide und Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. ;En karboksygruppe er f.eks. beskyttet som en estergruppe, som under skånende betingelser er selektivt avspaltbar. En i forestret form beskyttet karboksygruppe er i første rekke forestret med en laverealkylgruppe, som fortrinnsvis er forgrenet i 1-stilling av laverealkylgruppen eller substituert i 1- eller 2-stilling i laverealkylgruppen med egnede substituenter. ;En beskyttet karboksygruppe som er forestret med en laverealkylgruppe er f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl. ;En beskyttet karboksygruppe som er forestret med en laverealkylgruppe, som er forgrenet i 1-stilling av laverealkylgruppen, er f.eks. tert-laverealkoksy-karbonyl, f.eks. tert-butoksykarbonyl. ;En beskyttet karboksygruppe som er forestret med en laverealkylgruppe, som er i 1- eller 2-stilling i laverealkylgruppen substituert med egnede substituenter er f.eks. arylmetoksykarbonyl med en eller to arylrester, der aryl er usubstituert eller substituert f.eks. med laverealkyl, f.eks. tert-laverealkyl, som tert-butyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, hydroksy, halogen, som f.eks. klor og/eller nitro mono-, di-eller tri-substituert fenyl, f.eks. benzyloksykarbonyl, med de nevnte substituentene av substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl eller 4-metoksybenzyloksy-karbonyl, difenylmetoksykarbonyl eller med de nevnte substituentsubstituerte difenylmetoksykarbonyl, f.eks. di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl, videre også en .laverealkylgrupper forestret karboksy, der laverealkylgruppen er substituert i 1- eller 2-stilling med egnede substituenter, som 1-laverealkoksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksy-metoksykarbonyl, 1-metoksyetoksykarbonyl eller 1-etoksyet-oksykarbonyl, 1-laverealkyltiolaverealkoksykarbonyl, f.eks. 1-metyltiometoksykarbonyl eller 1-etyltioetoksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, der aroylgruppen eventuelt forestiller f.eks. med halogen, som bromsubstituert benzoyl, f.eks. fenacetyloksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, såvel som 2-(trisubstituert silyl)-laverealkoksykarbonyl, der substituentene er uavhengig av hverandre en eventuelt, f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy, aryl, halogen, og/eller nitro substituert alifatisk, aralifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest, f.eks. som ovenfor substituerte laverealkyl, fenyllaverealkyl, cykloalkyl eller fenyl, f.eks. 2-trilaverealkylsilyllaverealkoksykarbonyl, som 2-trilaverealkylsilyletoksykar-bonyl, f.eks. 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyl-etoksykarbonyl, som trifenylsilyletoksykarbonyl. ;En karboksygruppe kan også være beskyttet som organisk silyloksykarbonylgruppe. En organisk silyloksykarbonylgruppe er f.eks. en trilaverealkylsilyloksykarbonylgruppe, f.eks. trimetylsilyloksykarbonyl. Silisiumatomet i silyloksykar-bonylgruppen kan også være substituert med to laverealkylgrupper, f.eks. metylgruppe og aminogruppen eller karboksygruppen med et ytterligere molekyl med formel I. Forbindelsen med slike beskyttelsesgrupper lar seg f.eks. fremstille med dimetylklorsilan som silyleringsmiddel. ;En beskyttet karboksygruppe er fortrinnsvis tert-laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, 9-fluorenylmetoksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl. ;En beskyttet aminogruppe kan bli beskyttet med en aminobeskyttelsesgruppe, f.eks. i form av en acylamino-, aryl-metylamino-, foretret merkaptoamino-, 2-acyl-laverealk-l-enylamino eller silylaminogruppe eller foreligge som azidogruppe. ;I en tilsvarende acylaminogruppe er acyl f.eks. acylresten av en organisk karboksylsyre med f.eks. inntil 18 karbonatomer, særlig en eventuelt f.eks. med halogen eller aryl substituert laverealkankarboksylsyre eller eventuelt f.eks. med halogen, laverealkoksy eller nitrosubstituert benzosyre, eller fortrinnsvis en karboksylsyre halvester. Slike acylgrupper er f.eks. laverealkanoyl, som formyl, acetyl, propionyl eller pivaloylø, halogenlaverealkanoyl, f.eks. 2-halogenacetyl, som 2-klor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-trikloracetyl, eventuelt f.eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro substituert benzoyl, som benzoyl, 4-klorbenzoyl, 4-metoksybenzoyl eller 4-nitrobenzoyl, laverealkoksykarbonyl, fortrinnsvis forgrenet i 1-stilling i laverealkylresten eller i 1- eller 2-stilling av en egnet substituert laverealkoksy-karbonyl, f.eks. tert-laverealkoksykarbonyl, som tert-butoksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl med en, to eller tre arylrester, som eventuelt f.eks. forestiller med laverealkyl, særlig tert-laverealkyl, som tert-butyl, laverealkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, som klor og/eller nitro mono-eller polysubstituert fenyl, f.eks. benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl, 9-fluorenylmetoksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, der aroylgruppen fortrinnsvis forestiller med halogen, som brom, substituert benzoyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogen-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, 2-(trisubstituert silyl)-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2-trilaverealkylsilyllaverealkoksykarbonyl, som 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller triarylsilyllaverealkoksykar-bonyl, f.eks. 2-trifenylsilyletoksykarbonyl. ;I en arylmetylaminogruppe, som f.eks. en mono-, di- eller særlig tri-arylmetylaminogruppe, er arylresten særlig eventuelt substituert fenylrester, slike grupper er f.eks. benzyl-, difenylmetyl- eller særlig tritylamino. ;I en foretret merkaptoaminogruppe foreligger merkaptogruppen i første rekke som substituert aryltio eller aryllaverealkyl-tio, der aryl f.eks. foreligger med laverealkyl som metyl eller tert-butyl, laverealkoksy som metoksy, halogen som klor og/eller nitrosubstituert fenyl, f.eks. 4-nitrofenyltio. ;I en som aminobeskyttelsesgruppe anvendbar 2-acyl-laverealk-1-enylrest er acyl, f.eks. tilsvarende rest av en laverealkankarboksylsyre en eventuelt f.eks. med laverealkyl som metyl eller tert-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor, og/eller nitro substituert benzosyre eller særlig en karbonsyre halvester som karbonsyre-laverealkylhalvester. Tilsvarende beskyttelsesgrupper er i første rekke 1-laverealkanoyl-laverealk-l-en-2-yl, f.eks. 1-laverelkanoyl-prop-l-en-2-yl, som l-acetyl-prop-l-en-2-yl, eller laverealkoksykarbonyl-laverealk-l-en-2-yl, f.eks. laverealkoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl, som l-etoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl. ;En silylaminogruppe er f.eks. en trilaverealkylsilylamino-gruppe, f.eks. trimetylsilylamino eller tert-butyl-dimetyl-silylamino. Silisiumatomet i silylaminogruppen kan også være være substituert med to laverealkylgrupper, f.eks. metylgrup-per og aminogruppen eller karboksylgruppen av to molekyler i formel I. Forbindelser med slike beskyttelsesgrupper lar seg f.eks. fremstille med tilsvarende klorsilaner, som dimetylklorsilan som silyleringsmiddel. ;En aminogruppe kan også bli beskyttet ved overføring til protonert form; som tilsvarende anioner er det spesielt i første rekke aktuelt med sterke uorganiske^.syrer, som av svovelsyre, fosforsyre eller halogenhydrogensyrer, f.eks. klor- eller bromanion, eller av organiske sulfonsyrer som p-toluensulfonsyre. ;Foretrukkede aminobeskyttelsesgrupper er laverealkoksykarbonyl, fenyllaverealkoksykarbonyl, fluorenyllaverealkoksykar-bonyl, 2-laverealkanoyl-laverealk-l-en-2-yl eller laverealkoksykarbonyl-laverealk-l-en-2-yl. ;En hydroksygruppe kan f.eks. bli beskyttet med en acylgruppe, f.eks. med halogen, som klor, substituert laverealkanoyl som 2,2-dikloracetyl eller særlig med en for beskyttelse av aminogruppen nevnt acylrest av en karbonsyrehalvester. En foretrukket hydroksybeskyttelsesgruppe er f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl eller trifenylmetoksykarbonyl. En hydroksygruppe kan videre bli beskyttet med trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl, triisopropylsilyl eller tert-butyl-dimetylsilyl, en lett avspaltbar foretret gruppe f.eks. en alkylgruppe, som tert-laverealkyl, f.eks. tert-butyl, en oksa- eller en tiaalifatisk eller cykloalifatisk, særlig 2-oksa- eller 2-tiaalifatisk eller -cykloalifatisk hydrokarbonrest, f.eks. 1-laverealkoksylaverealkyl eller 1-laverealkyl-tiolaverealkyl, som metoksymetyl, 1-metoksyetyl, 1-etoksy-etyl, metyltiometyl, 1-metyltioetyl eller 1-etyltioetyl eller 2-oksa- eller 2-tiacykloalkyl med 5-7 ringatomer, som 2-tetrahydrofuryl eller 2-tetrahydropyranyl, eller en tilsvarende tiaanalog, såvel som med 1-fenyllaverealkyl som benzyl, difenylmetyl eller trityl, der fenylresten f.eks. kan være substituert med halogen, f.eks. klor, laverealkoksy, f.eks. metoksy og/eller nitro. ;To i et molekylforekommende, særlig nabostilte hydroksygrup-per eller en nabostilt hydroksy- og aminogruppe kan f.eks. bli beskyttet med toverdig beskyttelsesgruppe, som en fortrinnsvis ved en eller to laverealkylrester eller okso, substituert metylengruppe, f.eks. med usubstituert eller substituert alkyliden, f.eks. laverealkyliden, som isopropyliden, cykloalkyliden, som cykloheksyliden, en karbonylgruppe eller benzyliden. ;En beskyttelsesgruppe, f.eks. karboksybeskyttelsesgruppe, er i forbindelse med foreliggende søknad også en på lett avspaltbar måte med den beskyttende funksjonelle gruppen, f.eks. karboksygruppe forbundet polymer bærer, som f.eks. er egnet for Merrifield-syntese. En slik egnet polymer bærer er f.eks. en ved kopolymerisasjon med divinylbenzen svakt tverrbundet polystyrylharpiks, som for reversibel binding bærer et egnet broledd. ;Frisetting av beskyttelsesgrupper foregår likeledes etter de under fremgangsmåte f) (beskyttelsesgruppeavspalting) beskrevne metoder. ;Fremgangsmåte b) (Kondensasjon for fremstilling av en amidbinding) ;I utgangsmaterialene med formel IV og V er funksjonelle grupper med unntak av grupper som deltar i reaksjonen eller som under reaksjonsbetingelsene ikke reagerer, beskyttet uavhengig av hverandre med en under fremgangsmåte a) nevnte beskyttelsesgrupper. ;Syrene med formel V inneholder en fri karboksygruppe eller reaksjonsdyktig derivat derav, slik at også reaksjonsdyktige syrederivater av forbindelser med formel V kan foreligge, f.eks. i avledet aktivert ester eller reaksjonsdyktige anhydrider, videre reaksjonsdyktige cykliske amider. Reaksjonsdyktige syrederivater kan også bli dannet in situ. ;Aktiverte estere av karboksylsyrer med formel V er særlig ved tilkoblingskarbonatomet av den forestrede resten umettet ester, f.eks. av vinylester-type som vinylestere (oppnåelig f.eks. ved omestring av en tilsvarende ester med vinylacetat; metoden for aktivert vinylester), karbamoylester (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med et isoksa-zoliumreagens; 1,2-oksazolium- eller Woodward-metoden), eller 1-laverealkoksyvinylester (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med en laverealkoksyacetylen; etoksyacety-len-metode), eller estere av amidinotype, som N,N'-di-substituert amidinoester (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med et egnet N,N'-disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; karbodiimid-metode), eller N,N-disubstituert amidinoester (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med et N,N-disubstituert cyanamid; cyanamid-metode), egnede arylestere særlig ved elektrontiltrekkende substituentegnede substituerte fenyl-estere (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med en egnet substituert fenol, f.eks. 4-nitrofenol, 4-metylsulfonylfenol, 2,4,5-triklorfenol, 2,3,4,5,6-pentaklor-fenol eller 4-fenyldiazofenol i nærvær av et kondensasjonsmiddel som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; metoden ved aktivert arylrester), cyanmetylester (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med kloracetonitril i nærvær av en base; cyanmetylester-metode), tioester, særlig eventuelt f.eks. ved nitro, substituert fenyltioester (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med eventuelt f.eks. ved nitrosubstituert tiofenoler, blant annet ved hjelp av anhydrid- eller karbodiimid-metoden; metode ved aktivert tiolester), eller særlig amino- eller amidoester (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med en N-hydroksyamino- hhv. N-hydroksyamidforbindelse f.eks. N-hydrkosysuksinimid, N-hydroksypiperidin, N-hydroksyftalimid, N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksylsyreimid, 1-hydroksybenztriazol eller 3-hydroksy-3,4-dihydro-l,2,3-benztriazin-4-on, f.eks. etter anhydrid- eller karbodiimid-metoden; metoden for aktivert N-hydroksyester). Det kan også anvendes indre estere, f.eks. -y-laktoner. ;Anhydrider av karboksylsyrer med formel V kan være symmetriske eller fortrinnsvis blandede anhydrider av disse syrene, f.eks. anhydrider med uorganiske syrer.., som syrehalogenider, særlig syreklorider (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syrer med tionylklorid, fosforpentaklorid, fosgen, l-klor-N,N,2-trimetyl-l-propenamin (reaksjonsbetingelser som nevnt under fremgangsmåte a)) eller oksalylklorid; syrekloridmetode; azider (oppnåelig f.eks. fra tilsvarende syreestere og ved tilsvarende hydrazin og dens behandling med salpetersyre; azidmetode), anhydrider med hydrokarbonhalv-estere, f.eks. hydrokarbonlaverealkylhalvestere (oppnåelig ved behandling med tilsvarende syre med maursyrelaverealkyl-estere eller med en l-laverealkoksykarbonyl-2-laverealkoksy-1,2-dihydrokinolin; metoden for blandede O-alkylhydrokarbon-syreanhydrider), eller anhydrider med dihalogenert, særlig diklorert fosforsyre (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med fosforoksyklorid; fosforoksyklorid-metode), anhydrider med andre fosforsyrederivater (f.eks. slike som man kan oppnå med fenyl-N-fenylfosforamidokloridat eller ved omsetning av alkylfosforsyreamider i nærvær av sulfonsyreanhydrider og/eller racemiseringssenkende addi-tiver, som N-hydroksybenztriazol, eller i nærvær av cyanofos-fonsyredietylester) eller med fosforsyrederivater, eller anhydrider med organiske syrer som blandede anhydrider med organiske karboksylsyrer (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med eventuelt substituert laverealkan- eller fenyllaverealkankarboksylsyrehalogenid, f.eks. fenyleddik-syre-, pivalinsyre- eller trifluoreddiksyreklorid; metode for blandede karboksylsyreanhydrider) eller med organiske sulfonsyrer (oppnåelig f.eks. ved behandling av et salt som alkalimetallsalt, tilsvarende syre med et egnet organisk sulfonsyrehalogenid som laverealkan- eller aryl-, f.eks. metan- eller p-toluensulfonsyreklorid; metode ved blandede sulfonsyreanhydrider) såvel som symmetriske anhydrider (oppnåelig f.eks. ved kondensasjon av tilsvarende syre i nærvær av karbodiimider eller av 1-dietylaminopropin; metode ved symmetriske anhydrider). ;Egnede cykliske amider av karboksylsyrer med formel V er særlig amider med femleddet diazacyklisk aromatisk karakter, som amider med imidazoler, f.eks. imidazol (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med N,N'-karbonyldiimida-zol; imidazol-metode), eller pyrazol, f.eks. 3,5-dimetyl-pyrazol (oppnåelig f.eks. over syrehydrazidet ved behandling med acetylaceton; pyrazol-metode). ;Som nevnt kan derivater av karboksylsyrer med formel V, som blir anvendt som acyleringsmiddel, også bli dannet in situ. Således kan man f.eks. danne N,N'-disubstituert amidinoester in situ, ved at man bringer blandingen av utgangsmaterialene med formel IV og den som acyleringsmiddel anvendte syre i nærvær av et egnet N,N'-disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N'-cykloheksylkarbodiimid, til reaksjon. Videre kan man danne amino- eller amidoester som som acyleringsmiddel anvender syre i nærvær av det til acyleringsutgangsmaterialet med formel IV, ved at man omsetter "blandingen av tilsvarende syre- og amino-utgangsstoffer i nærvær av en N,N'-di-substituert karbodiimid, f.eks. N ,N'-dicykloheksylkarbodiimid, og et N-hydroksyamin eller N-hydroksy-amid, f.eks. N-hydroksysuksinimid, eventuelt i nærvær av et egnet base f.eks. 4-dimetylamino-pyridin. Videre kan man ved omsetning med N,N,N',N'-tetraalkyluroniumforbindelsen, som O-benztria-zol-lyl-N,N,N',N'-tetra-metyl-uronium-heksafluorfosfat, 0-(1 , 2-dihydro-2-okso-l-pyridyl )-N,N,N' ,N'-tetrametyluronium-tetrafluorborat eller 0-(3,4-dihydro-4-okso-l,2,3-benz-triazol-3-yl)-N,N,N'N'-1etrametyluronium-tetrafluorborat, som aktiveres in situ. Endelig kan fosforsyreanhydrider av karboksylsyrer med formel V bli fremstilt in situ, ved at man omsetter et alkylfosforsyreamid som heksametylfosforsyretriamid i nærvær av et sulfonsyreanhydrid, som 4-toluensulfon-syreanhydrid med et salt som tetrafluorborat, f.eks. natriumtetrafluorborat eller med et annet avkom av heksa-metylf osf orsyretriamid som benzotriazol-l-yl-oksy-tris-(dimetylamino)-fosfonium-heksafluorid, fortrinnsvis i nærvær av et racemiseringssenkende additiv som N-hydroksybenztriazol. ;Aminogruppen i forbindelsen med formel IV som deltar i reaksjon, bærer fortrinnsvis minst et reaksjonsdyktig hydrogenatom, særlig når de dermed reagerende karboksy- eller beskyttelsesgruppene foreligger i reaksjonsdyktig form; de kan imidlertid også selv bli derivatisert, f.eks. ved reaksjon med et fosfit som dietylklorfosfit, 1,2-fenylenklor-fosfit, etyldiklorfosfit, etylenklorfosfit eller tetraetyl-pyrofosfit. Et derivat av en slik forbindelse med en aminogruppe er f.eks. også en karbaminsyrehalogenid eller en isocyanat, der de aminogruppene som deltar i reaksjon er substituert med halogenkarbonyl f.eks. klorkarbonyl hhv. omdannet som isocyanatgruppe, der i det sistnevnte tilfellet bare forbindelsen med formel I er tilgjengelig, som på nitrogenatomet av den gjennom reaksjon dannende amidgruppen bærer et hydrogenatom. ;Kondensasjon for fremstilling av en amidbinding kan bli gjennomført på i og for seg kjent måte, som f.eks. beskrevet i standardverker som "Eouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie", 4. opplag, bind 15/11 (1974), bind IX (1955) bind E 11 (1985), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, "The Peptides" (E. Gross og J. Meienhofer, Eg.), bind 1 og 2, Academic Press, London og New York, 1979/1980, eller M. Bodansky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer Verlag, Berlin 1984. ;Kondensasjon av en fri karboksylsyre med formel V med tilsvarende amin med formel IV kan særlig bli gjennomført i nærvær av et vanlig kondensasjonsmiddel, eller under anvendelse av karboksylsyreanhydrider eller karboksyl-syrehalogenider, som -klorider eller av aktiverte karboksyl-syreestere, som p-nitrofenylestere. Vanlige kondensasjonsmidler er f.eks. karbodiimider, f.eks. dietyl-, dipropyl-, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid eller særlig dicykloheksylkarbodiimid, videre egnede karbonylforbindelser, f.eks. N,N'-karbonyldiimidazol, 1,2-oksazoliumforbindelser, f.eks. 2-etyl-5-fenyl-1,2-oksazolium-3'-sulfonat og 2-tert-butyl-5-metylisoksazoliumperklorat, eller en egnet acylamino-forbindelse, f.eks. 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydro-kinolin, N,N,N',N'-tetraalkyluroniumforbindelser, som 0-benztr iazol-l-yl-N,N,N',N'-tetra-metyluronium-heksafluorfos-fat, videre aktiverte fosforsyrederivater, f.eks. difenylfos-forylazid, dietylfosforylcyanid, fenyl-N-fenylfosforamidokloridat, bis-(2-okso-3-oksazolidinyl)-fosfinsyreklorid eller 1-benztriazolyloksy-tris-(dimetylamino)-fosfonium-heksafluor-fosfat. ;Dersom det er ønske å tilsette en organisk base, fortrinnsvis et tertiært amin, f.eks. et trilaverealkylamid med voluminøse rester, som etyldiisopropylamin eller trietylamin, og/eller en heterocyklisk base, f.eks. 4-dimetylaminopyridin eller fortrinnsvis N-metylmorfol in eller pyridin. ;Kondensasjon av aktivert ester, reaksjonsdyktig anhydrid eller reaksjonsdyktig cyklisk amid med tilsvarende aminer blir vanligvis gjennomført i nærvær av en organisk base, f.eks. enkel trilaverealkylaminer, f.eks. trietylamin eller tributylamin, eller en av de foran nevnte organiske basene. Dersom det er ønskelig, blir det ytterligere anvendt et kondensasjonsmiddel som beskrevet for frie karboksylsyrer. ;Kondensasjon av syreanhydrider med aminer kan f.eks. foregå i nærvær av uorganiske karbonater, f.eks. ammonium- eller alkalimetallkarbonater eller -hydrogenkarbonater, som natrium- eller kaliumkarbonat eller hydrogenkarbonat (etter ønske sammen med et sulfat). ;Karboksylsyreklorider f.eks. avledede klorkarboksylsyrederi-vater av de i syrene med formel V, eller sulfonsyreklorider blir kondensert med tilsvarende aminer fortrinnsvis i nærvær av et organisk amin, f.eks. de foranstående nevnte trilavere-alkylaminene eller heterocykliske baser, eventuelt i nærvær av et hydrogensulfat. ;Kondensasjon blir fortrinnsvis gjennomført i et inert, aprotisk, fortrinnsvis vannfritt, løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding, f.eks. i et karboksylsyreamid, f.eks. formamid eller dimetylformamid, et halogenert hydrokarbon f.eks. metylenklorid, karbontetraklorid eller klorbenzen, et keton f.eks. aceton, en cyklisk eter f.eks. tetrahydrofuran, en ester f.eks. eddiksyreetylester eller en nitril f.eks. acetonitril eller i en blanding derav, eventuelt ved senket eller forhøyet temperatur f.eks. i et temperaturområde fra ca. -40°C til ca. +100°C, fortrinnsvis fra ca. -10°C til ca. +50"C, i det tilfelle ved anvendelse av arylsulfonylrester er også ved ca. +100 til +200"C, og eventuelt under inertgass-, f.eks. nitrogen- eller argonatmosfære. ;Også vandige, f.eks. alkoholiske, f.eks. etanol eller aromatiske løsningsmidler, f.eks. benzen eller toluen er mulig. Ved nærvær av alkalihydroksyder som baser kan det eventuelt også bli anvendt aceton. ;Kondensasjon kan også foregå som fastfase-syntesekjent teknikk, som f.eks. er beskrevet av R. Merrifield og beskrevet f.eks. i Angew. Chem. 97, 801-812 (1985), Naturwissenschaften 71, 252-258 (1984 ) eller i R.A. Houghten, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 82, 5131-5135 (1985). ;Avhengig av de anvendte utgangsforbindelsene kan restene R^ og Rg i de oppnådde forbindelsene i formel I være identiske eller forskjellige fra hverandre. ;Frisetting av beskyttelsesgruppene foregår likeledes etter de beskrevne fremgangsmåtene under fremgangsmåte f) (beskyttelsesgruppeavspalting). ;Fremgangsmåte c) (Fremstilling av en amidbinding) ;I utgangsmaterialene med formel VI og VII er funksjonelle grupper med unntak av grupper som skal delta i reaksjon eller de som ikke reagerer under reaksjonsbetingeIsene, uavhengig av hverandre beskyttet med en av de under fremgangsmåte a) nevnte beskyttelsesgrupper. ;Fremgangsmåten er fullstendig analogt med den som er nevnt under fremgangsmåte b), når man i steden for forbindelse med formel IV anvender de i formel VI og i steden for forbindelsen med formel V anvender den med formel VII. ;Avhengig av de anvendte utgangsforbindelsene kan restene R^ og Rg i de oppnådde forbindelsene med formel I være identiske eller forskjellige fra hverandre. ;Ved omsetning av fremgangsmåte b), men også i c) og d) kan det i de enkelte tilfellene også til acylvanding av acylresten komme i acyloksy R5 på nitrogenatomet, koblet til Rg; analoge sidereaksjoner er mulig ved fremgangsmåte c) eller ;d). ;Frisetting av beskyttelsesgrupper foregår eventuelt etter de ;beskrevne metodene i fremgangsmåte f) (beskyttelsesgruppeavspalting). ;Fremgangsmåte d) (Fremstilling av amidforbindelser) ;I utgangsmaterialene med formel VIII og ved innføring av identiske rester R^ og Rg» egnede syrer eller deres reaksjonsdyktige derivater er funksjonelle grupper, som ikke deltar i reaksjon eller ikke reagerer under reaksjonsbetingelsene, beskyttet uavhengig av hverandre med en av de nevnte beskyttelsesgruppene under fremgangsmåte a). ;De for innføring av identiske rester R^ og Rg egnede syrene har fortrinnsvis en av formelene V eller VII, eller de foreligger som reaksjonsdyktige derivater av en slik syre som beskrevet over. ;Foretrukket som eventuelt med beskyttelsesgruppebeskyttede utgangsforbindelser med formel VIII er slike som er beskrevet i avsnittet over overgangsforbindelser som foretrukkede. ;Betingelsene for fremgangsmåten er analog til de som er nevnt under fremgangsmåte b) der man i steden for forbindelse med formel IV anvender de med formel VIII og i steden for forbindelsen med formel V anvender de med formel V eller VII. ;Frisetting av beskyttelsesgrupper foregår eventuelt etter de beskrevne metodene under fremgangsmåte f) (beskyttelsesgruppeavspalting). ;Fremgangsmåte e) (Alkylering av et sekundært nitrogenatom) ;I utgangsmaterialene med formel I' og for innføring av resten R7 egnede forbindelser med formel XII eller deres reaksjonsdyktige derivater er funksjonelle grupper, som ikke deltar i reaksjon eller som ikke reagerer under reaksjonsbetingelsene, og disse blir uavhengig av hverandre beskyttet med de nevnte beskyttelsesgruppene under fremgangsmåte a). ;En avspaltbar gruppe X er særlig en nukleofug avspaltbar gruppe valgt fra med en sterk organisk eller uorganisk syre forestret hydroksy, som med en mineralsyre f.eks. halogenhydrogensyre som hydrogenklorid, hydrogenbromid eller hydrogenjodid eller en sterk organisk sulfonsyre som en eventuelt, f.eks. med halogen, som fluor, substituert laverealkansulfonsyre eller en aromatisk sulfonsyre, f.eks. en eventuelt med laverealkyl som metyl, halogen, som brom og/eller nitro substituert benzensulfonsyre, f.eks. en metansulfon-, p-bromtoluensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre forestret hydroksy eller med nitrogenhydrogenforestret hydroksy. ;Substitusjon kan forløpe under betingelser med en nukleofil substituent av første eller andre orden. ;For eksempel kan man anvende en forbindelse jned formel XII, særlig en der X har en avgangsgruppe med en høyere polariser-barhet i elektronhullet, f.eks. jod, i et polart aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. aceton, acetronitril, nitrometan, dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid. Reaksjonen kan også foregå eventuelt som løsningsformidler i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, tetrahydrofuran eller aceton, hvor det blir blandet i. Substitusjonsreaksjonen blir gjennomført ved romtemperatur eller ved en senket eller forhøyet temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra ca.-40°C til ca. 100°C, fortrinnsvis fra ca. -10°C til ca. 50"C, og eventuelt under inertgass, f.eks. nitrogen- eller argonatmosfære. ;Frisetting av beskyttede grupper foregår eventuelt etter de beskrevne metodene under fremgangsmåte f) (beskyttelsesgruppeavspalting). ;Fremgangsmåte f) (Beskyttelsesgruppeavspalting) ;Avspalting av beskyttelsesgrupper som ikke er bestanddel i de ønskede sluttproduktet med formel I, f.eks. karboksy-, amino-, hydroksy-, merkapto- og/eller sulfobeskyttelsesgruppe, foregår på i og for seg kjent måte f. eks. ved hjelp av solvolyse, særlig hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse eller ved hjelp av reduksjon, særlig hydrogenolyse eller kjemisk reduksjon såvel som fotolyse, eventuelt trinnvis eller samtidig, der også enzymatiske metoder kan bli anvendt. Avspalting av beskyttelsesgruppene er f.eks. beskrevet i fremgangsmåte a) i avsnittet over av beskyttelsesgrupper i nevnte standardverker. ;Således kan f.eks. beskyttet karboksy, f.eks. tert-laverealkoksykarbonyl, i 2-stilling med en trisubstituert silyl-gruppe eller i 1-stilling med laverealkoksy eller lavere-alkyltiosubstituert laverealkoksykarbonyl eller eventuelt substituert difenylmetoksykarbonyl bli overført ved behandling med en egnet syre, som maursyre, hydrogenklorid eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsetning^av en nukleofil forbindelse som fenol eller anisol til fri karboksy. Fra laverealkoksykarbonyl kan også ved baser som hydroksyd f.eks. alkalimetallhydroksyder som NaOH eller KOH, frisette karboksy. Eventuell substituert benzyloksykarbonyl kan f.eks. bli frisatt ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en metallisk hydreringskatalysator, som en palladium-katalysator. Videre kan egnet substituert benzyloksykarbonyl som 4-nitrobenzyloksykarbonyl, også ved reduksjon, f.eks. ved behandling med et alkalimetall som natrium-ditionit, eller med et reduserende metall, f.eks. sink eller et reduserende metallsalt, som f.eks. krom-II-salt, f.eks. krom-II-klorid, på vanlig måte i nærvær av et hydrogen-avgående middel, som sammen med metallet kan oppnå nascierende hydrogen, som en syre, i første rekke en egnet karboksylsyre som en eventuelt f.eks. med hydroksysubstituert laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, maursyre, glykolsyre, difenylglykolsyre, melkesyre, mandelsyre, 4-klormandelsyre eller vinsyre, eller en alkohol eller tiol, der man fortrinnsvis tilsetter vann bli overført til fri karboksy. Ved behandling med et metall eller metallsalt som beskrevet over, kan også 2-halogenlaverealkoksykarbonyl (eventuelt etter omdannelse av en 2-bromlaverealkoksykar-bonylgruppe til tilsvarende 2-jodlaverealkoksykarbonylgruppe) eller aroylmetoksykarbonyl bli omdannet til fri karboksy. Aroylmetoksykarbonyl kan likeledes bli behandlet med en nukleofil, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat eller natriumjodat. 2-(trisubstituert silyl)-laverealkoksykarbonyl som 2-trilaverealkylsilyllaverealkoksykarbonyl, kan også bli overført ved behandling med et fluoridaniongivende salt av flussyre som et alkalimetallfluo-rid f.eks. natrium- eller kaliumfluorid, eventuelt i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("Kronen-ether"), eller med et fluorid av en organisk kvaternær base som tetralaverealkyl-ammoniumfluorid eller trilaverealkylaryllaverealkyl-ammoniumfluorid, f.eks. tetraetylammoniumfluorid eller tetrabutylammoniumfluorid, i nærvær av et aprotisk, polart oppløsningsmiddel, som dimetylsulfoksyd e1Lfix .N,N-dimetylacetamid, til fri karboksy. Som organisk silyloksykarbonyl, som trilaverealkylsilyloksykarbonyl, f.eks. trimetylsilyloksykarbonyl, beskyttet karboksy kan på vanlig måte bli behandlet solvolyttisk, f.eks. med vann, en alkohol eller syre eller foruten fluorid, bli frisatt som ovenfor beskrevet. Forestret karboksy kan også bli frisatt enzymatisk, f.eks. ved esteraser eller egnede peptidaser f.eks. forestret arginin eller lysin, som lysinmetylester, ved hjelp av trypsin. ;En beskyttet aminogruppe frisetter man på i og for seg kjent måte og avhengig av beskyttelsesgruppe på forskjelligartet måte, fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. Laverealkoksykarbonylami.no som tert-butoksykarbonylamino kan bli anvendt i nærvær av syre, f.eks. mineralsyre, f.eks. halogenhydrogen, som hydrogenklorid eller svovel- eller fosforsyre, fortrinnsvis av hydrogenklorid, eller av sterke organiske syrer som trihalogeneddiksyre, f.eks. trifluoreddiksyre eller maursyre i polare oppløsningsmidler som vann eller etere, fortrinnsvis cykliske etere som dioksan, 2-halogenlaverealkoksykarbonylamino (eventuelt etter omdannelse av en 2-bromlaverealkoksykarbonylaminogruppe i en 2-jod-laverealkoksykarbonylaminogruppe), eller direkte løser i en flytende organisk karboksylsyre som maursyre, aroylmetoksykarbonylamino eller 4-nitrobenzyloksykarbonylamino, kan f.eks. ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel som sink i nærvær av en egnet karboksylsyre som vandig eddiksyre, bli avspaltet. Aroylmetoksykarbonylamino kan også benyttes ved behandling med en nukleofil, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat og 4-nitrobenzyloksykarbonylamino også ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natrium-ditionit. Eventuell substituert difenylmetoksykar-bonylamino, tert-laverealkoksykarbonylamino eller 2-(trisubstituert silyl)-laverealkoksykarbonylamino, som 2-trilavere-alkylsilyllaverealkoksykarbonylamino, kan bli avspaltet med en egnet syre, f.eks. maursyre eller trifluoreddiksyre eventuelt substituert benzyloksykarbonylamino,. f.eks. ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en egnet hydreringskatalysator som et platina-eller palladium-katalysator, eventuelt substituert triaryl-metylamino eller formylamino f.eks. ved behandling med en syre, som mineralsyre, f.eks. hydrogenklorid, eller en organisk syre, f.eks. maursyre, eddiksyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt i nærvær av vann, og en som silylamino beskyttet aminogruppe frisettes f.eks. ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse. En med 2-halogenacetyl, f.eks. 2-kloracetyl beskyttet aminogruppe kan ved behandling med tiourea i nærvær av en base eller et tiolatsalt, som et alkalimetalltiolat av tiourea og etterfølgende solvolyse som alkoholyse eller hydrolyse bli frisatt fra oppståtte substitusjonsprodukter fra trifluoracetylami.no blir f.eks. behandlet med baser som alkalimetallhydroksyder eller -karbonater som Na2C03 eller K2CO3 i polare oppløsningsmidler f.eks. alkoholer som metanol, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, særlig ved 40 til 80°C. En med 2-(trisubstituert silyl)-laverealkoksykarbonyl, som 2-trilaverealkylsilyllaverealkoksykarbonyl, beskyttet aminogruppe kan også bli avspaltet ved behandling med et fluoridaniongivende salt av hydrogenfluorid som over i sammenheng med frisetting av en tilsvarende beskyttet karboksygruppe og overført til fri aminogruppe. Likeledes kan man direkte på heteroatomet som nitrogenbundet silyl som trimetylsilyl avspalte ved hjelp av fluoridioner. ;I form av en azidogruppe blir beskyttet amino f.eks. overført ved reduksjon til fri amino, f.eks ved katalytisk hydrering med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, som platinaoksyd, palladium eller Raney-nikkel ved reduksjon ved hjelp av merkaptoforbindelser som ditiotreitol eller merkaptoetanol, eller også ved behandling med sink i nærvær av en syre som eddiksyre. Katalytisk hydrering blir fortrinnsvis gjennomført i et inert oppløsningsmiddel som et halogenert hydrokarbon f.eks. metylenklorid eller også i vann eller en blanding av vann eller et organisk oppløsningsmiddel som en alkohol eller dioksan ved ca. 20° C ±.il. 25° C, eller, også under avkjøling eller oppvarming. ;En med en egnet acylgruppe, en trilaverealkylsilylgruppe eller ved eventuell substituert 1-fenyllaverealkylbeskyttet hydroksygruppe blir frisatt analogt til tilsvarende beskyttet aminogruppe. En med 2,2-dikloracetyl beskyttet hydroksygruppe blir f.eks. frisatt med basisk hydrolyse, en med tert-laverealkyl eller med en 2-oksa- eller 2-tia-alifatisk eller ;-cykloalifatisk hydrokarbonrest beskyttet hydroksygruppe med azidolyse, f.eks. ved behandling med en mineralsyre eller en sterk karboksylsyre, f.eks. trifluoreddiksyre. To hydroksy-grupper eller en nabostilt amino- og hydroksygruppe som sammen med en toverdig beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis en ;med laverealkyl en- eller to-ganger substituert metylengruppe, som med laverealkyliden, f.eks. isopropyliden, cykloalkyliden, f.eks. cykloheksyliden, eller benzyliden, kan bli frisatt ved sur solvolyse, særlig i nærvær av en mineralsyre eller en sterk organisk syre. En trilaverealkylsilylgruppe blir likeledes spaltet ved azidolyse f.eks. ved mineralsyre, fortrinnsvis hydrogenfluorid eller en sterk karboksylsyre. 2-halogenlaverealkoksykarbonyl blir med de ovenfor nevnte reduksjonsmidlene f.eks. reduserende metall som sink, reduserende metallsalter som krom-II-salter eller ved svovelforbindelser, f.eks. natriumditionit og fortrinnsvis natriumsulfit og svovelkarbon. ;Der det foreligger flere beskyttede funksjonelle grupper kan, når det er ønskelig, beskyttelsesgruppene bli valgt slik at samtidig mer enn en slik gruppe kan bli avspaltet, f.eks. acidolytisk, som ved behandling med trifluoreddiksyre eller med hydrogen og en hydreringskatalysator, som en palladium-kull-katalysator. Omvendt kan gruppene bli valgt slik at ikke alle samtidig, men i ønsket rekkefølge blir avspaltet der tilsvarende mellomprodukter blir oppnådd. ;Ytterligere fremgangsmåteforholdsregler ;Ved de ytterligere fremgangsmåteforholdsregler som etter ønske kan bli gjennomført kan funksjonelle grupper av utgangsforbindelsene, som ikke deltar i reaksjon, foreligge i ubeskyttet eller i beskyttet form, f.eks. med en eller flere av de ovenfor nevnte beskyttelsesgruppene under fremgangsmåte ;a). Beskyttelsesgruppene kan bli holdt i sluttproduktene eller avspaltet helt eller delvis etter en av de nevnte ;metodene i fremgangsmåte f). ;Salter av forbindelse med formel I med minst en saltdannende gruppe kan bli fremstilt på i og for seg kjent måte. Således kan man fremstille salter av forbindelse med formel I med sure grupper, f.eks. ved behandling med metallforbindelser som alkalimetallsalter av egnede organiske karboksylsyrer f.eks. natriumsalt av 2-etyl-heksansyre med organiske alkali-eller jordalkalimetallforbindelser som tilsvarende hydrok-syder, karbonater eller hydrogenkarbonater som natrium- og kaliumhydroksyder, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, med tilsvarende kalsiumforbindelser eller med ammoniakk eller et egnet organisk amin, der man fortrinnsvis anvender støkio-metriske mengder og bare et lite overskudd av det saltdannende midlet. Syreaddisjonssalter av forbindelse med formel I oppnår man på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en syre eller et egnet anionbyttereagens. Indre salter av forbindelse med formel I, som inneholder sure og basiske saltdannende grupper f.eks. en fri karboksygruppe og en fri aminogruppe kan f.eks. bli dannet ved nøytralisering av salter, som syreaddisjonssalter ved isoelektrisk punkt, f.eks. med svake baser eller ved behandling med ionebyttere. ;Salter kan bli overført på vanlig måte til frie forbindelser, metall- og ammoniumsalter f.eks. ved behandling med egnede syrer, og syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling med egnede basiske midler. ;Stereoisomerblandinger, blandinger av diastereomere og/eller enantiomerer, som f.eks. racemiske blandinger kan også bli adskilt på i og for seg kjent måte ved egnede adskillel-sesfremgangsmåter til de tilsvarende isomerer. Således kan diastereomerblandinger bli adskilt ved fraksjonert krystallisasjon, kromatografi, løsningsmiddelfordeling etc. til de enkelte diastereomerené. Racematene kan etter overføring av de optiske antipodene til diastereomere, f.eks. ved omsetning med optisk aktive forbindelser, f.eks. optisk aktive syrer eller baser bli adskilt ved kromatografi på optisk aktive forbindelser av belagte søylematerialer eller ved enzymatiske metoder, f.eks. ved selektiv omsetning av bare et av begge enantiomerene. Denne adskillelsen kan både foregå på trinnet til en av utgangsproduktene og også av forbindelsene med formel I selv. ;Til enkelte kiralitetssentra i forbindelse med formel I kan konfigurasjonen velges omvendt. Eksempelvis kan man ved konfigurasjon av asymmetriske karbonatomer som bærer nukleofile substituenter som amino eller hydroksy, ved nukleofil substitusjon av annen orden eventuelt etter overføring av bundede nukleofile substituenter bytte en egnet nukleofug avgangsgruppe og reaksjon med en opprinnelig substituent innført reagens. ;I en forbindelsen med formel I kan man en i R7 foreliggende fenylrest hydrere, fortrinnsvis ved katalytisk hydrering, særlig i nærvær av tungmetalloksyder sm rodium/platina-blandingsoksyder, f.eks. med Nishimura-katalysator, fortrinnsvis i polart oppløsningsmiddel som en alkohol, f.eks. metanol eller etanol, ved temperaturer mellom 0 og 80°C, særlig mellom 10 og 40°C, og ved et hydrogentrykk fra 1 til 10 atm, fortrinnsvis ved normaltrykk. ;Utgangsmaterialer: ;Nye utgangsmaterialer og/eller mellomprodukter såvel som fremgangsmåte for deres fremstilling er likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Fortrinnsvis blir slike utgangsforbindelser anvendt og reaksjonsbetingelser blir valgt slik at man når fram til de utførte forbindelsene. ;Det skal anmerkes at ved utgangsforbindelser med formelene IV, VI og VIII kan vandring av acylresten fra acyloksy R5 foregå til et nitrogenatom - derfor anses de ovenfor nevnte fremgangsmåtene b), c) og d) å være forbeholdt disse. Fremgangsmåte a), e) og f) og deres utgangsforbindelser er fortrinnsvis særlig fremgangsmåte a) og f). ;Ved fremstilling av alle utgangsmaterialene, kan frie funksjonelle grupper, som ikke deltar i reaksjon foreligge i ubeskyttet eller beskyttet form, f.eks. beskyttet med de nevnte beskyttelsesgruppene under ovenfor nevnte fremgangsmåte a). Disse beskyttelsesgruppene kan på egnede tidspunkter bli frisatt med de beskrevne reaksjonene under fremgangsmåte f). Innføring av beskyttelsesgruppene foregår f.eks. som angitt i beskrivelsen av fremgangsmåte a). ;De som utgangsmaterialer anvendte hydroksyforbindelser med formel II og ytterligere utgangsforbindelser blir oppnådd analog til europeisk patentsøknad nr. EP 0 521 827 (publisert 7. januar 1993), fortrinnsvis ved at man anvender tilsvarende substituerte forbindelser, f.eks. ved at man adderer et hydrazinderivat med formel ;der restene har ovenfor nevnte betydning, til et epoksyd med formel fortrinnsvis med formel ;der hver av restene har ovenfor nevnte betydning, hvorved frie funksjonelle grupper med unntak av de som foreligger i beskyttet form, og avspalter foreliggende beskyttelsesgrupper. I det tilfelle man anvender forbindelse med formel XIV A anvendes de foretrukkede utgangsmaterialene som er nevnt i forbindelse med formel II', under fremgangsmåte a). De i reaksjonsdeltagende aminogruppene av hydrazinderivatet med formel XIII har etter betydning av R7 fortrinnsvis minst et fritt hydrogenatom; de kan imidlertid også selv være derivatisert, for å heve reaksjonsevnen til hydrazinderivatet. ;Addisjon av forbindelser med formel XIII og epoksyd (oksiran) med formel XIV foregår fortrinnsvis under vanlige betingelser ved tilsetning av nukleofiler til epoksyder. ;Addisjonen foregår særlig i vandig oppløsning og/eller nærvær av polare oppløsningsmidler som alkoholer, f.eks. metanol, etanol eller etylenglykol, etere som dioksan, amider som dimetylformamid eller fenoler som fenol, også under vannfrie betingelser i apolare oppløsningsmidler som benzen eller toluen, eller i benzen/vannemulsjoner eventuelt i nærvær av sure eller basiske katalysatorer f.eks. lu"L,. som natronlut eller i nærvær av med hydrazindopet fastfastkatalysatorer som aluminiumoksyd i etere, f.eks. dietyleter, generelt ved temperaturer fra ca. 0°C til tilbakestrømmingstemperatur, fortrinnsvis mellom 20°C og 130°C, eventuelt under tilbake-strømming under forhøyet trykk, f.eks. i et bomberør, der koketemperaturen til reaksjonsblandingen også kan bli overskredet, og/eller under inertgass som nitrogen eller argon, der hver enkelt av forbindelsene med formel XIII og XIV kan foreligge i overskudd, f.eks. i molforhold 1:1 til 1:100, fortrinnsvis i molforhold 1:1 til 1:10, særlig i forhold 1:1 til 1:3. ;Utgangsforbindelsene med formelene XIII og XIV er kjente og kan, dersom de er nye bli fremstilt på i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. av hydrazin eller egnede derivater av forbindelse med formel XIII, fra egnede aminosyrer eller deres analoger, f. eks. med en av de nevnte sidekj edene R3, forbindelsene med formel XIV. ;Forbindelsene med formel XIII er f.eks. tilgjengelig fra hydrazin eller deres egnede derivater med formel ;der R-Q betyr hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, som beskrevet over under fremgangsmåte a), særlig tert-laveralk-oksykarbonyl, som tert-butoksykarbonyl, aryllaverealkoksykarbonyl, som benzyloksykarbonyl eller 9-fluorenylmetoksykarbonyl, eller en av de ovenfor nevnte acyl-aminobeskyttelses-gruppene, ved at man innfører denne under innføring av R7 som definert under fremgangsmåte e) med en forbindelse med formel XII under betingelser som er beskrevet under fremgangsmåte e) eller en rest R7 ved reaksjon av egnet karbonyl-forbindelse med fri aminogruppe av forbindelse med formel XV eller dens acylerte derivater og etterfølgende reduksjon av det oppnådde hydrazon under dannelse av hydraz.inderivater med formel ;der restene i alle de nevnte forbindelsene har den ovenfor angitte betydning og funksjonelle grupper i de deltagende reagensene som ikke skal delta i reaksjon er eventuelt beskyttet, og beskyttelsesgruppe såfremt den ikke tilsvarer en rest Rg i forbindelse med formel I, blir avspaltet og deretter innføres en rest Rg unntatt hydrogen, eventuelt ved kondensasjon, under de ovenfor nevnte betingelsene i fremgangsmåte b) med syrer med formel V eller ved alkylering med en forbindelse med formel Xla, som definert over. ;De for fremstilling av en forbindelse med formel XVI anvendt for innføring av R7 egnede karbonylforbindelser er kjente, og blir fremstilt på i og for seg kjente fremgangsmåter eller er kommersielt tilgjengelige aldehyder eller ketoner, deres reaktive karbonylgrupper etter reaksjon med forbindelse med formel XV og etterfølgende reduksjon av bestanddelene med en av de nevnte restene R7, er fortrinnsvis cykloheksyllavere-alkanaldehyd eller fenyllaverealkanaldehyd. ;Reaksjon av disse karbonylforbindelsene med forbindelse med formel XVI til tilsvarende hydrazoner foregår under reaksjon av karbonylforbindelser med aminer i vanlige betingelser, fortrinnsvis i polare organiske oppløsningsmidler, f.eks. etere, som tetrahydrofuran eller dietyleter, alkoholer som metanol eller etanol, karboksylsyreamider som dimetylformamid eller estere som eddiksyreetylester eller i vandige opp-løsninger, fortrinnsvis i metanol, videre i nærvær eller fravær av syrekatalysatorer, f.eks. karboksyl syrer som maursyre eller eddiksyre eller sulfonsyrer som p-toluensulfonsyre ved temperaturer mellom 0°C og tilbakestrømmingstem-peratur i reaksjonsblanding, fortrinnsvis ved temperaturer fra 20°C til tilbakestrømmingstemperatur i reaksjonsblandingen. ;Reduksjon av de oppnådde hydrazonene foregår fortrinnsvis ved hydrering i nærvær av en egnet katalysator. Som hydrerings-egnede katalysatorer er det aktuelt med metaller som nikkel, jern og kobolt eller rutenium, eller edelmetaller hhv. deres oksyder, som palladium eller rodium, hhv. deres oksyder, eventuelt f.eks. påført egnede bærermaterialer som bariumsul-fat, aluminiumoksyd eller aktivkull eller som sjelettkataly-satorer som Raney-nikkel. Vanlige oppløsningsmidler for katalytisk hydrering er f.eks. vann, alkoholer, som metanol eller etanol, estere, som eddiksyreetylester, eter, som dioksan, klorhydrokarboner, som diklormetan, karboksylsyreamider, som dimetylformamid eller karboksylsyrer, som iseddik eller blandinger av disse oppløsningsmidlene. Hydreringen foregår ved temperaturer til 10 til 250°C, fortrinnsvis fra romtemperatur til 100°C og ved hydrogentrykk fra 1 til 200 bar, fortrinnsvis fra 1 til 10 bar, i vanlig apparatur. ;Spesielt foretrukket for fremstilling av forbindelser med formel XV er reaksjonsbetingelsene, som er analog til de som er beskrevet i J. Chem. Soc. Perkin I, 1712 (1975). ;Forbindelsene med formel XIV er f.eks. tilgjengelig ved reduksjon av i og for seg kjente, kommersielt tilgjengelige eller etter en i og for seg kjent fremgangsmåte fremstillbar aminosyre eller analoger med formel ;der Rio betyr hydrogen eller en under fremgangsmåte a) nevnt aminobeskyttelsesgruppe, særlig tert-laverealkoksykarbonyl, som tert-butoksykarbonyl, aryllaverealkoksykarbonyl, som benzyloksykarbonyl eller 9-fluorenylmetoksykarbonyl, eller en acyl-aminobeskyttelsesgruppe som der er nevnt, og R3 og R4 har betydning som nevnt for forbindelse med formel I, fortrinnsvis av aminosyrer med formel der restene har nevnte betydning, til aldehyder med formel der restene har nevnte betydning, fortrinnsvis til aldehyder med formel der restene har nevnte betydning (oppnåelig f.eks. fra forbindelse med formel XVII A), ved omsetning av disse aldehydene med en ylid-forbindelse, fortrinnsvis en svovel-ylid-forbindelse til et epoksyd med formel der restene har nevnte betydning, fortrinnsvis til forbindelse med formel ;(oppnåelig f.eks. fra forbindelse méd formel XVIII A), der restene har nevnte betydning, avspalting av beskyttelsesgruppe Rio» såfremt de ikke tilsvarer resten Rj i en forbindelse med formel I, og (for innføring av Rj unntatt hydrogen) ved acylering av aminogruppen i resulterende forbindelse med en syre med formel VII, der R^» har nevnt betydning, under de under fremgangsmåte b) beskrevne betingelser, der man oppnår forbindelse med formel XIV A fortrinnsvis fra et utgangsmateriale med formel XIX A. ;Reduksjon av aminosyrer med formel XVII eller XVII A til tilsvarende aldehyder XVIII og XVIII A foregår f.eks. ved reduksjon til tilsvarende alkoholer og etterfølgende oksydasjon til nevnte aldehyder. ;Reduksjon til alkoholer foregår f.eks. ved hydrogenering av aminosyrehalogenider eller andre aktiverte karboksylsyrederi-vater (f.eks. med aktivert hydroksy analog forbindelse til formel IX, som definert under fremgangsmåte a)) under for hydrering av de forbindelsene med formel XVI oppnådde hydrazonene under nevnte betingelser eller med komplekse hydrider som natriumborhydrid. Etterfølgende oksydasjon av de oppnådde alkoholene foregår fortrinnsvis med oksydasjonsmid-ler, hvilket muliggjør å oppnå selektive (dvs. uten videre oksydering av aldehydene til karboksyl syrer) aldehyder med formel XVIII eller XVIII A f.eks. med kaliumferrat (K2Fe04) i vandig såvel som brunsten i organiske oppløsningsmidler eller organiske kromsyrederivater som pyridiniumdikromat eller tert-butylkromat i inerte organiske oppløsningsmidler, f.eks. klorerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform i nærvær eller fravær av basiske aminer, f.eks. trilaverealkylaminer som trietylamin ved temperaturer fra -50 til 100° C fortrinnsvis ved -10 til 50°C, f.eks. som beskrevet i europeisk patentsøknad EP-A-0 236 734, eller i første rekke ved oksydasjon av hydroksygruppen med et sulfoksyd som dimetylsulfoksyd i nærvær av et hydroksygruppeaktiverende reagens f.eks. en karboksylsyreklorid som oksalylklorid, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. et klorert hydrokarbon, som diklormetan og/eller en acyklisk eller cyklisk eter som tetrahydrofuran ved -80 til 0°C, f.eks. -78 til -50°C. ;Også den direkte reduksjon av aminosyrer til aldehyder er mulig f.eks. ved hydrering i nærvær av en partiell bundet palladiumkatalysator eller ved reduksjon av tilsvarende aminosyreester, f.eks. laverealkylester som etylester med komplekshydrider, f.eks. borhydrider, som natriumborhydrid eller fortrinnsvis aluminiumborhydrider f.eks. litiumalumi-niumhydrid, litium-tri-(tert-butoksy)aluminiumhydrid eller særlig diisobutylaluminiumhydrid, i apolare oppløsningsmidler f.eks. hydrokarboner eller aromatiske løsningsmidler som toluen ved -100 til 0°C, fortrinnsvis -70 til -30°C og etterfølgende omsetning til tilsvarende _semikarbazoner, f.eks. med tilsvarende syresalter av semikarbazoner som semikarbazidhydroklorid i vandig løsningsmiddelsystemer som alkohol/vann, f.eks. etanol/vann, ved temperaturer mellom -20 og 60° C, fortrinnsvis 10 til 30°C og omsetning av det oppnådde semikarbazon med et reaktivt aldehyd f.eks. formaldehyd, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. et inert polart oppløsningsmiddel, f.eks. en karboksylsyreamid, som dimetylformamid ved temperaturer mellom -30 og 60° C, fortrinnsvis 0 til 30°C og deretter en syre, f.eks. en sterk mineralsyre som halogenhydrogensyre, i vandig oppløsning, eventuelt i nærvær av de foran anvendte oppløsningsmidlene, ved temperaturer mellom -40 og 50°C, fortrinnsvis mellom -10 og 30°C. Tilsvarende ester blir oppnådd ved omsetning av aminosyrer med tilsvarende alkoholer, f.eks. etanol, analogt til de nevnte betingelser ved acylering eller fremgangsmåte ;a), f.eks. ved omsetning med uorganiske syrehalogenider, som tionyklorid i organiske oppløsningsmiddelblandinger, som ;blandinger av aromatiske og alkoholiske oppløsningsmidler, f.eks. toluen og etanol ved temperaturer mellom -50 og 50°C, fortrinnsvis mellom -10 og 20°C (nødvendig under anvendelse av beskyttelsesgruppen). ;Fremstilling av forbindelser med formel XVIII eller XVIII A foregår på særlig foretrukket måte under betingelsene som er nevnt som reaksjonsbetingelser i J. Org. Chem. 47, 3016 ;(1982) eller J. Org. Chem. 43, 3624 (1978). ;En for omsetning av forbindelse med formel XVIII eller XVIII A til epoksyder med formel XIX eller XIX A egnet svovelsyre-ylid er f.eks. en dialkylsulfoniummetylid, f.eks. dimetylsul-foniummetylid, en alkyl- eller fenyl-dialkylaminosulf-oksoniummetylid, f.eks. metyl- eller fenyl-dimetylaminosulf-oksoniummetylid, eller en dialkylsulfoksoniummetylid, f.eks. dimetyl- eller dietylsulfoksoniummetylid. ;De aktuelle svovel-ylid-forbindelsene blir fremstilt hensiktsmessig in situ fra tilsvarende sulfonium- hhv. sulfoksoniumsalt og en base, f.eks. natriumhydrid, i et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksyd, eller i en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksy-etan, og deretter omsatt med forbindelse med formel XVIII eller XVIII A. Omsetningen foregår på normal måte ved romtemperatur, under avkjøling, f.eks. inntil -20°C, eller under lett oppvarming, f.eks. til 40°C. Det samtidig dannede sulfid, sulfinamid hhv. sulfoksyd blir deretter fjernet ved vandig opparbeiding. ;Omsetning med et svovel-ylid foregår på særlig foretrukket måte analogt til de nevnte betingelsene i J. Org. Chem. 50, 4615 (1985). ;Forbindelsen med formel XIX (fortrinnsvis XIX A) kan også bli fremstilt fra en forbindelse med formel XVIII (fortrinnsvis XVIII A), som definert over, ved deres omsetning med en trilaverealkyl-silylmetyl-Grignard-forbindelse, fortrinnsvis fra tilsvarende halogen-metyl-silan, som klormetyl-trimetyl-silan, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. en eter som dioksan eller dietyleter ved temperaturer mellom 0 og 50°C, f.eks. mellom romtemperatur og omtrent 40°C, etterfølgende eliminering under fjerning av silylresten og dannelse av en dobbeltbinding, f.eks. ved hjelp av en Lewis-syre, som BF3, der fortrinnsvis også en foreliggende aminobeskyttelsesgruppe R10 blir avspaltet, i en inert LM, f.eks. en eter, som dietyleter eller et halogenhydrokarbon som diklormetan eller en blanding derav, ved temperaturer mellom -50°C og til-bakestrømmingstemperatur, særlig mellom 0 og 30°C, når det er nødvendig, fornyet acylering ved innføring av en aminobeskyttelsesgruppe som Rio» som definert over og oksydasjon av den oppnådde dobbeltbindingen til oksiran, fortrinnsvis med en perkarboksylsyre, f.eks. m-klorperbenzosyre, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. halogenert hydrokarbon som diklormetan, ved temperaturer mellom -20°C og tilbakestrøm-mingstemperatur i blandingen, f.eks. ved 10 til 30°C. ;Det foretrukkede utgangsmaterialet med formel II' i fremgangsmåte a) eller et salt derav, blir f.eks. fremstilt ved at man tilsetter et hydrazinderivat med ovenfor definerte formel XVI til et epoksyd med ovenfor definerte formel XIV A, og overfører eventuelt en etter de forannevnte fremgangsmåtene oppnådd forbindelse med formel II' med minst en saltdannende gruppe til sitt salt eller et oppnådd salt til fri forbindelse eller et annet salt og/eller eventuelt adskiller de oppnådde isomerblandingene og/eller spalter av de foreliggende beskyttelsesgruppene i en forbindelse med formel II og/eller omdanner en forbindelse formel II ifølge oppfinnelsen til en annen forbindelse med formel II ifølge oppf innelsen. ;Fremstilling og omdanning av salter, adskillelse av isomerblandinger, avspalting av beskyttelsesgrupper og omdanning av forbindelse med formel II' foregår analogt til fremgangsmåten som er beskrevet for forbindelsen med formel I. ;Utgangsmaterialene for fremgangsmåte b), c) og d) kan bli fremstilt på i og for seg kjente måter, f.eks. kan forbindelser med formel IV bli fremstilt fra hydrazinderivater med formel XIII, der Ro. betyr hydrogen og de øvrige restene har nevnte betydning som i forbindelse med formel IV og epoksyder med formel XIV, der restene har nevnte betydning som i forbindelse med formel IV, og deretter acylering av den oppnådde forbindelsen med formel IV, ;særlig formel IV" ;der restene har nevnte betydning som i forbindelse med formel I og der det i steden for en forbindelse med formel IV i ;foreliggende rester R5 foreligger en fri hydroksygruppe, omsettes med en karboksylsyre med formel III eller et aktivert karboksylsyrederivat derav, som beskrevet under fremgangsmåte a) (får utgangsmaterialet med formel IV for fremgangsmåte b)); forbindelse med formel VI fra hydrazinderivater med formel III, der restene har nevnte betydning som i forbindelse med formel VI, og epoksyder med formel XIV, der R^ betyr hydrogen og de øvrige restene har nevnte betydning som i forbindelse med formel VI, og deretter acylering av oppnådd forbindelse med formel VI' særlig formel VI" ;der restene har nevnte betydning som i forbindelse med formel I og i steden for i en forbindelse med formel VI med foreliggende rest R5 foreligger en fri hydroksygruppe, omsetter med en karboksylsyre med formel III eller et aktivert karboksylsyrederivat derav, som beskrevet under fremgangsmåte a) (får utgangsmaterialer med formel VI for fremgangsmåte c)); og forbindelse med formel VIII fra hydrazinderivater med formel XIII, der Rg betyr hydrogen og ;- de øvrige restene har nevnte betydning som for forbindelse med formel VIII og epoksyder med formel VIV, der R± betyr hydrogen og de øvrige restene har nevnte betydning som i ;forbindelser med formel IX og etterfølgende acylering av de oppnådde forbindelsene med formel VIII' særlig formel VIII" ;der Rg har nevnte betydning som for forbindelser med formel I og der det i steden for i en forbindelse med formel IV foreligger rester R5 en fri hydroksygruppe, med en karboksylsyre med formel III eller et aktivert karboksylsyrederivat derav, som beskrevet under fremgangsmåte a) (får utgangsmaterialene med formel VIII for fremgangsmåte d)); analogi til fremgangsmåte a), om nødvendig under anvendelse og avspalting av beskyttelsesgrupper. Fortrinnsvis foreligger ved de nevnte fremstillingsmåtene for fremstilling av foretrukket forbindelse med formel IV (via IV"), VI (via VI") og VIII (via VIII"), der karbonatomene som bærer R3 hhv. R5 begge foreligger i (S)-konfigurasjon, og det anvendes epoksyder med formel XIV A. ;Forbindelsen med formel I', der substituentene har ovenfor nevnte betydning, lar seg f.eks. fremstille fra en forbindelse med formel XIII', ;der restene har nevnte betydning som i forbindelse med formel I, ved omsetning med en forbindelse med formel XIV, særlig XIV A (som i den foretrukkede forbindelsen med formel I' fører, der karbonatomene, hver R3 og R5 bærer, begge foreligger i (S)-konfigurasjon), som for omsetning av forbindelse med formel XIII med slike som er beskrevet med formel XIV eller XIV A, og ved etterfølgende acylering av den oppnådde forbindelsen med formel I" særlig formel I"', der restene har nevnte betydning som i forbindelse med formel I', med en forbindelse med formel III eller et aktivert karboksylsyrederivat derav (fremstilling av restene acyloksy R5 ) under reaksjonsbetingelser analogt til de beskrevne under fremgangsmåte a) (i steden for forbindelsen med formel II anvendes det en analog forbindelse, der i steden for R7 står resten R7»)» hvori de foreliggende funksjonelle gruppene som ikke skal delta i reaksjonen der foreligge i beskyttet form og kan bli frisatt etter raksjon. Av utgangsforbindelser med formel II eller II' er formelen1 første rekke foretrukket. Disse forbindelsene hører pa den ene siden til fremgangsmåte a) som foretrukkede mellomforbindelser, og på den annen side selv er en foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen, ved at de oppviser en god farmakologisk virkning, særlig på grunn av en uventet god virkning i den ovenfor beskrevne celletesten, som innbefatter en høy virkning in vivo. ;Følgende forbindelser er foretrukket: 1-[2(S)-hydroksy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenyl-butyl]-l-[4-bifenylylmetyl]-2-[N-acetyl-(L)-valyl]hydrazin; 1-[2(S )-hydroksy-3(S )-(N-metoksykarbonyl-(L )-valyl )amino-4-f enylbutyl] -1- [4-bif enylylmetyl] -2- [N-metoksykarbonyl-(L )-valyl]hydrazin; eller ;1- [2 ( S )-hydroksy-3( S ) - (N-etoksykarbonyl-(L )-valyl )amino-4- ;fenylbutyl]-1-[4-bi fenylylmetyl]-2-[N-etoksykarbonyl-(L)-valyl]hydrazin; eller farmasøytisk anvendbare salter derav. ;Foretrukket er endelig følgende forbindelse med formel II: 1- [2 ( S ) -hyd r ok sy-3 ( S ) - (N-etoksykarbonyl-(L )-valyl )amino-4-fenylbutyl]-1-[cykloheksylmetyl]-2-[N-etoksykarbonyl-(L)-valyl]hydrazin; ;1-[2(S)-hydroksy-3(S)-(N-(metoksykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-cykloheksylbutyl]-1-[cykloheksylmetyl]-2-[N-metoksy-karbonyl-(L)-valyl]hydrazin; l-[2(S)-hydroksy-3(S)-(N-(n-propyloksy-karbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenyl-butyl]-1-[cykloheksylmetyl]-2-[N-(n-propyl)oksy-karbonyl-(L)-valyl]hydrazin; ;1-[2(R )-hydroksy-3(S)-(N-(metoksy-karbonyl)-(L)-valyl)amino-4-f enyl -butyl] -1 - [cykloheksylmetyl] -2 -[N-metoksy-karbonyl-(L)-valyl]hydrazin; ;1-[2(R )-hydroksy-3(R)-(N-(metoksy-karbonyl)-(L)-valyl)amino-4-f enyl-butyl] -1-[cykloheksylmetyl] -2-[N-metoksy-karbonyl-(L)-valyl]hydrazin; ;1-[2 (S )-hydroksy-3(S)-(N-(metoksy-karbonyl)-(L)-valyl]amino-4-cykloheksylbutyl] -1-[fenylmetyl] -2-[N-metoksy-karbonyl )-(L)-valyl]hydrazin; eller et farmasøytisk anvendbart salt derav. ;Fremstilling av forbindelsene med formel II', særlig fremstilling av forbindelse med formel II" ifølge oppfinnelsen foregår f.eks. ;i) analog til omsetning av utgangsmaterialene med formel XIII med slike med formel XIV A, som de som er beskrevet ved fremstilling av forbindelsene med formel II, der i det tilfelle med forbindelsene med formel II' restene i ut-gangsf orbindelsene for forbindelsene med formel I har nevnte betydning, mens i det tilfelle med forbindelse med formel II" i utgangsmaterialene betyr R^ og Rg hver N-metoksykarbonyl-(L)-valyl, R4 og R5 betyr hydrogen, R3 betyr benzyl og R7 betyr cykloheksylmetyl, eller ;ii) analog fremgangsmåte b), der i steden for utgangsmaterialene med formel IV blir anvendt slike med formel IV, særlig IV", som definert over, hvorved i tilfelle med fremstilling av formel II" restene har betydning som forbindelse med formel IV, mens i det tilfelle ved fremstilling av forbindelse med formel II" i utgangsmaterialene står R^ og Rg' hver N-metoksykarbonyl-(L)-valyl, R4 og R5 betyr hydrogen, R3 betyr benzyl og R7 betyr cykloheksylmetyl, eller ;iii) analog fremgangsmåte c), der i steden for utgangsmaterialene med formel VI blir anvendt slike med formel VI', særlig VI", som definert over, hvorved i tilfelle ved fremstilling av forbindelse med formel II' restene som har nevnte betydning som for forbindelse med formel VI', mens i det tilfelle med fremstilling av forbindelse med formel II" i utgangsmaterialene er R^» og Rg hver står for N-metoksykarbonyl-(L)-valyl, R4 og R^, betyr hydrogen, R3 betyr benzyl og R7 betyr cykloheksylmetyl, eller ;iv) analog til fremgangsmåte d), der i steden for utgangsmaterialene med formel VIII blir anvendt formel VIII', særlig VIII", som definert over, hvorved i det tilfelle ved fremstilling av forbindelsen med formel IX' .restene har nevnte betydning som for forbindelser med formel VIII', mens i det tilfelle med fremstilling av forbindelser med formel II" i utgangsmaterialene står R^» og Rg» hver for N-metoksykarbonyl-(L)-valyl, R4 og R5 betyr hydrogen, R3 betyr benzyl og R7 betyr cykloheksylmetyl, eller ;v) analog til fremgangsmåte e), der i steden for utgangsmaterialene med formel IV blir anvendt slike med formel IV , særlig IV", som definert over, hvorved i det tilfelle med fremstilling av forbindelsen med formel II' restene har nevnte betydning som for forbindelse med formel I", mens i det tilfelle med fremstilling av forbindelse med formel II" i utgangsmaterialene står R^ og Rg hver for N-metoksykarbonyl-(L)-valyl, R4 og R£) betyr hydrogen, R 3 betyr benzyl og R7H betyr cykloheksylmetyl, eller ;vi) i det tilfelle ved anvendelse av beskyttede utgangsmaterialer, f.eks. i en av de foran nevnte fremgangsmåtene, ved avspalting av beskyttelsesgruppene analog til fremgangsmåte ;f). ;Dersom det er ønskelig kan en av de foran nevnte fremgangsmåtene i) til vi) av de oppnådde forbindelsene med formel II', særlig II" bli overført til sine salter eller et oppnåelig salt til frie forbindelser eller til et annet salt og/eller eventuelt adskille den oppnådde isomerblandingen og/eller en forbindelse med formel II', særlig II" ifølge oppfinnelsen, til en annen forbindelse med formel II', særlig II' ifølge oppfinnelsen. ;Betingelsene tilsvarer dermed de som er beskrevet over for forbindelse med formel I av de foran nevnte ytterligere fremgangsmåteforbeholdene. ;Fremstilling av forbindelsene med formel II ifølge oppfinnelsen foregår på særlig foretrukket måte fra forbindelse med formel VIII", der R4 og R^, betyr hydrogen, R3_betyr benzyl og R7 betyr cykloheksylmetyl og fra N-metoksykarbonyl-(L)-valin eller reaksjonsdyktige syrederivater derav (tilsvarer forbindelsene med formel V og VII, der Rg» og R^» betyr N-metoksykarbonyl-(L)-valyl), i analogi til fremgangsmåte d) som beskrevet over. ;Syrene med formelene III, V, VII og IX syrederivatene derav, f.eks. formelene V, V" eller IX' er kommersielt oppnåelig, eller når de er nye, bli fremstilt på i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. analog til de nevnte fremgangsmåtene i eksemplene ved anvendelse av egnede utgangsmaterialer. Det samme gjelder for alle ytterligere utgangsmaterialer. ;I alle foran- og etterfølgende nevnte fremgangsmåter gjelder generelt følgende: Som følge av hensyn mellom forbindelsen med formel I og deres salter og utgangsmateriale (utgangsstoffer og mellomprodukter) i fri form og i form av deres salter forstår man i det foran nevnte og etterfølgende med frie forbindelser hhv. deres salter eventuelt også tilsvarende salter hhv. frie forbindelser. ;Alle foran nevnte angitte fremgangsmåtetrinn kan bli gjennomført under i og for seg kjente spesifikke nevnte reaksjonsbetingelser, i fravær eller vanligvis nærvær av oppløsnings- eller fortynningsmidler, fortrinnsvis slike som er inerte i forhold til de anvendte reagensene og løser disse i fravær eller nærvær av katalysatorer, kondensasjonsmidler eller nøytraliserende midler, f.eks. ionebyttere som kationebyttere, f.eks. i H+<->form, avhengig av reaksjonstype og/eller reaksjonsdeltagere ved lavere, normalt eller forhøyet temperatur, f.eks. i temperaturområdet fra ca.-100°C til ca. 190°C, fortrinnsvis fra ca. -80°C til ca. 150"C, f.eks. ved -80 til -60"C ved romtemperatur, ved -20 til 40° C eller ved tilbakestrømmingstemperatur, under atmosfærisk trykk eller i en lukket apparjatur, eventuelt under trykk og/eller i en inert atmosfære, f.eks. under en argon- eller nitrogenatmosfære. ;Fra alle reaksjonstrinnene kan opptredende isomerblandinger bli adskilt i enkle isomerer, f.eks. diastereomerer eller enantiomerer eller de aktuelle blandingene av isomerer f.eks. racemater eller diastereomerblandinger, f.eks. analog til metodene som er beskrevet under "ytterligere fremgangsmåte-forbehold". ;I bestemte tilfeller, f.eks. ved hydrering er det mulig å oppnå stereoselektive reaksjoner, slik at f.eks. det er mulig med en forenklet utvinning av enkelte isomerer. ;Til løsningsmidlene som blir valgt til de aktuelle reaksjonene, kan det f.eks. benyttes vann, ester, som laverealkyl-laverealkanoater, f.eks. eddiksyreetylester, eter som alifatisk eter, f.eks. dietyleter eller cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran, flytende aromatiske hydrokarboner som benzol eller toluen, alkoholer som metanol, etanol eller 1- eller 2-propanol, nitriler, som acetonitril, halogenhydrokarboner, som metylenklorid, syreamider, som dimetylformamid, baser, som heterocykliske nitrogenbaser, f.eks. pyridin, karboksylsyreanhydrid, som laverealkansyreanhydrider, f.eks. acetanhydrid, cykliske, lineære eller forgrenede hydrokarboner som cykloheksan, heksan eller isopentan eller blandinger av disse løsningsmidlene, f.eks. vandige oppløsninger, så fremt det ikke er angitt noe annet i beskrivelsen av fremgangsmåten. Slike oppløsningsmiddelblandinger kan også finne anvendelse ved opparbeiding f.eks. ved kromatografi eller fordeling. ;Forbindelsene, inkludert deres salter, kan også bli oppnådd i form av hydrater, eller deres krystaller kan f.eks. de til krystallisasjon anvendte løsningsmidlene. ;Oppfinnelsen angår også slike utførelsesformer og varianter der man fra et fremgangsmåtetrinn som mellomprodukt oppnår forbindelser ved å utgå fra de manglende fremgangsmåtetrinnene som gjennomføres, eller fra utgangsstoffer som blir dannet under reaksjonsbetingelsene eller i form av et derivat, f.eks. i beskyttet form eller som salt, eller en fra fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnådde forbindelser under fremgangsmåtebetingelsene og videre bearbeide in situ. I fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse blir fortrinnsvis anvendt slike utgangsstoffer som fører til de tidligere angitte verdifulle beskrevne forbindelsene (formel I eller II). I første rekke er det foretrukket reaksjonsbetingelser som er analog til de som er nevnt i eksemplene. ;Så fremt det er nødvendig, kan man fra alle fremgangsmåtetrinnene anvende beskyttede utgangsforbindelser og beskyttelsesgruppene kan bli fjernet i egnede reaksjonstrinn. ;Beskyttelsesgruppe, deres innføring og deres frisetting er beskrevet under fremgangsmåte a) og f). ;Farmasøytiske preparater: ;Forbindelsen kan bli benyttet i farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsen med formel I eller (særlig de nevnte forbindelser som er foretrukket) med formel II. ;De farmakologisk anvendbare forbindelsene i foreliggende forbindelse kan f.eks. bli anvendt for fremstilling av farmasøytiske preparater, hvilke inneholder en virksom mengde av virkestoffet sammen eller i blanding med en signifikant mengde av uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærestoffer. ;Til oppfinnelsen hører også en farmasøytisk sammensetning (preparat), som er egnet for administrering til en varmblodig, særlig menneske, for behandling eller begrensning av sykdom som sørger for en hemming av en retroviral protease, særlig en retroviral asparatprotease som HIV-1-.eller HIV-2-gag-protease, f.eks. en retroviral sykdom som AIDS omfatter en for hemming av retroviral virksom mengde av en forbindelse med formel I eller II", eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, sammen med minst et farmasøytisk godtagbart bærermateriale. ;Ved de farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen dreier det seg om slike for enteral, som nasal, rektal eller oral eller parenteral, som intramuskulær eller intravenøs administrering til varmblodige (mennesker og dyr), som inneholder en effektiv dose av det farmakologiske virkestoffet alene eller sammen med en signifikant mengde av et farmasøytisk anvendbart bæremateriale. Doseringen av virkestoffet avhenger av den varmblodige arten, kroppsvekt, alder og individuell tilstand, individuelle farmakokinetiske realiteter, den behandlende sykdom såvel som applika-sjonsmåte. ;Oppfinnelsen muliggjør også en fremgangsmåte for behandling av virus, særlig retrovirus forårsakede sykdommer, f.eks. av AIDS, kjennetegnet ved at man administrerer en terapeutisk virksom mengde av forbindelsen med formel I eller II', særlig til en varmblodig, f.eks. menneske, som på grunn av en av de nevnte sykdommene, særlig AIDS har behov for en slik behandling. Doseringsmengden som skal administreres til den varmblodige, f.eks. menneske på ca. 70 kg kroppsvekt, ligger mellom ca. 3 mg og ca. 3 g, fortrinnsvis mellom 10 mg og ca. 1,5 g, f.eks. ved omtrent 100 mg pr. 1000 mg pr. person og dag, fordelt på fortrinnsvis 1 til 3 enkeltdoser, som f.eks. kan være like store. Vanligvis mottar barn halve dosen av en voksen. ;De farmasøytiske preparatene inneholder fra ca. 156 til ca. 9556, fortrinnsvis av ca. 2056 til ca. 9056 av virkestoffet. Farmasøytiske preparater kan f.eks. foreligge i doseenhets-former, som ampuller, glass, suppositorier, drageer, ;tabletter eller kapsler. ;De farmasøytiske preparatene blir fremstilt på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonell oppløsnings-, lyofiliserings-, blandings-, granulerings- eller dragerings-fremgangsmåter. ;Fortrinnsvis anvender man oppløsninger av virkestoffer ved siden av suspensjoner og særlig i isotone vandige oppløsnin-ger eller suspensjoner, der disse f.eks. kan bli fremstilt ved lyofiliserte preparater, som inneholder virkestoffet alene eller sammen med et bæremateriale, f.eks. mannit, før bruk. De farmasøytiske preparatene kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, tverrbindings- og/eller emulgeringsmidler, løslighetsformidlere, salter for regulering av osmotisk trykk og/eller buffer og blir fremstilt på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonell løsnings- og lyofiliseringsfremgangsmåter. De nevnte oppløsningene eller suspensjonene kan inneholde viskositetsforhøyende stoffer som natriumkarboksymetylcellulose, karboksymetylcellulose, dekstran, polyvinylpyrrolidon eller gelatiner. ;Suspensjoner i oljer som inneholder som oljeholdig komponent de for injeksjonsformål vanlige vegetabilske, syntetiske eller halvsyntetiske oljer. Av slike skal det særlig nevnes flytende fettsyreestere, som som syrekomponent inneholder en langkjedet fettsyre med 8-22, særlig 12-22 karbonatomer, som f.eks. laurinsyre, tridecylsyre, myristinsyre, pentadecyl-syre, palmitinsyre, margarinsyre, stearinsyre, arakidinsyre, behensyre eller tilsvarende umettede syrer som f.eks. oljesyre, elaidinsyre, erukasyre, brasidinsyre, eller linolsyre, eventuelt under tilsetning av antioksydanter som f.eks. vitamin E, 3-karotin eller 3,5-di-tert-butyl-4-hydroksytoluen. Alkoholkomponentene i disse fettsyrene har maksimalt 6 karbonatomer og er en- eller flerverdige, f.eks. en-, to- eller treverdig alkohol, f.eks. metanol, etanol, propanol, butanol eller pentanol eller deres isomere, fremfor alt glykol eller glycerin. Som fettsyreestere skal det f.eks. nevnes: etyloleat, isopropylmyristat, isopropylpalmitat, "Labrifil M 2375" (polyoksyetylenglyserintrioleat fra firma Gattefossé, Paris), "Miglyol 812" (triglycerid mettede fettsyrer med kjedelengde Cg til C-^g f"ra firma Hvils AG, Tyskland), men særlig vegetabilske oljer som bomullsfrøolje, mandelolje, olivenolje, ricinusolje, sesamolje, soyabønneolje og fremfor alt jordnøttolje. ;Fremstilling av injeksjonspreparatene foregår på vanlig måte under sterile betingelser, likeledes fylling i ampuller eller glass, såvel som lukking av beholderen. ;Farmasøytiske preparater for oral anvendelse kan bli oppnådd ved at man lar virkestoffet kombineres med bærestoffene, blander en oppnådd blanding eventuelt granulerer, når ønskelig eller nødvendig, etter tilsetning av egnede hjelpestoffer til tabletter, drage-kjerner eller kapsler. Dermed kan man også i kunststoffbaereren bygge inn virkestoffer som blir angitt eller som lar seg diffundere. ;Egnede baerestoffer er særlig fyllstoffer som sukker, f.eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfat, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemldler som stivelsesklister under anvendelse f.eks. av mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatiner, tragakant, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller når ønskelig, sprengmidler, som de ovenfor nevnte stivelsene, videre karboksymetylstivelse, tverrforbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre og/eller et salt derav, som natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke flytregulerende-smøringsmid-ler, f.eks. kiselsyre, talk, stearinsyre eller salt derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol, drage-kjernene blir forsynt med egnede, eventuelt magesaf tresistente overtrekk, hvorved man., blant annet anvender konsentrerte sukkerløsninger som eventuelt inneholder arabisk gummi, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske løsningsmidler og for fremstilling av magesaftresi-stente overtrekk, løsninger av egnede cellulosepreparater som etylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Kapsler er stikkapsler av gelatin såvel som myke, lukkede kapsler av gelatiner og mykgjørere som glycerin eller sorbit. Stikkapslene kan foreligge i virkestoffet i form av et granulat f.eks. med fyllstoffer som laktose, bindemidler som stivelse og/eller glidemidler som talk eller magnesiumstea-rat, og eventuelt med stabilisatorer. I myke kapsler er virkestoffet fortrinnsvis i egnet oljeaktige hjelpestoffer som fettoljer, paraffinolje eller flytende polyetylenglykol, løst eller suspendert, hvorved likeledes stabilisatorer og/eller antibakterielle midler kan bli tilført. Tablettene eller drageovertrekkene og kapselinnhyllingene kan bli tilført fargestoffer eller pigmenter, f.eks. for identifiser-ing eller for ytterligere karakterisering av forskjellige virkestoffdoser. ;De følgende eksemplene tjener til illustrasjon av oppfinnelsen, men skal på ingen måte innskrenke omfanget. ;Temperaturene blir angitt i grader Celcius (° C ). Såfremt det ikke er angitt noen temperaturangivelse, foregår reaksjonen ved romtemperatur. Rf-verdiene som angir forhold mellom vandringslengde til den aktuelle substansen og vandringsleng-den til løpemiddelfronten, blir målt på kiselgeltynnsjiktpla-ter ved tynnsjiktkromatografi (DC) i følgende løsningsmiddel-systemer ;DC-løpemiddelsystemer ;;Forkortelsen <M>Rf(A)" betyr f.eks. at Rf-verdien er målt i løsningsmiddelsystem A. Mengdeforholdet av løsningsmidler til hverandre er angitt i volumandeler. „. ;HPLC-gradienter: ;;Løpemiddel a): acetonitril + 0,0556 TFA; løpemiddel b): vann + 0 ,0556 TFA. Søyle (250 x 4,6 mm) fyllt med "Reversed-Phase"-materiale C^g-Nucleosil (5>jm midlere kornstørrelse med oktadecylsilanene kovalent derivatisert silikagel, Macherey & Nagel, Duren, BRD). Påvisning ved UV-absorbsjon ved 215 nm. Retensjonstider ("tRet ^ tlir angitt i minutter. Strømhastighet 1 ml/min. ;For betegnelse av strømsystemene blir det ved flamme-kromatografi og middeltrykkromatografi anvendt samme forkortelser. ;Andre anvendte kortbetegnelser og forkortelser har følgende betydning: abs. absolutt (gjelder at oppløsningsmidlet er ;vannfritt) ;atm fysikalsk atmosfære (trykkenhet) - 1 atm. ;tilsvarer 1,013 bar ;Boe tert-butoksykarbonyl ;BOP benzotriazol-l-yl-oksy-tris-(di-metylamino)-fosfonium-heksafluor-fosfat ;DCC dicykloheksylkarbodiimid ;DMAP dimetylaminopyridin ;DIPE diisopropyleter ;DMF dimetylformamid ;DMSO dimetylsulfoksyd ;EDC N-etyl-N' - (3-dimet<y>lamino<p>rop<y>Ll) -karbodiimid-;hydroklorid ;Eter dietyleter ;ges. mettet ;h time(r) ;HB TU 0-benztriazol-l-yl-N,N,N',N<*->tetrametyl-uronium-heksafluorfosfat
HOBt 1-hydroksy-benztriaol
HV høyvakuum
min minutt(er)
MS massespektroskopi
NMM N-metyl-morfolin
Ref.-eks. referanseeksempel
RT romtemperatur
EV rotasjonsinndamper
Sole mettet natriumkloridoppløsning
THF tetrahydrofuran
TFA trifluoreddiksyre
Z benzyloksykarbonyl
Massespektroskopiske måleverdier blir oppnådd enten ved konvensjonell MS eller etter "Fast-Atom-Bombardment" (FAB-MS)-metoden. Masseangivelsen henviser seg i første rekke til uprotonert molekylion (M)<+> eller det protonerte molekylion
(M+H)<+.>
Verdien for proton-kjerneresonansspektroskopi (<1>H-NMR) blir angitt i ppm (parts per million) med hensyn på tetrametyl-silan som intern standard, s = singulett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, m = multiplett, dd = dobbeltdublett, br <= bredde.
Verdien for IR-spektra blir angitt i cm~<l>, i runde parenteser befinner det seg de aktuelle oppløsningsmidler. Dersom angitt betyr s en sterk, m en midlere og w en svak intensitet av de aktuelle båndene.
Resten med betegnelsen -[Phe^Phe] betyr det toverdige radikalet av 3(S)-amino-4-fenyl-l-(N-benzylhydrazino)-butan-2(S)-ol og har formelen
Resten med betegnelse -[Phe<NN>Cha] betyr det toverdige radikalet av 3(S )-amino-4-fenyl-l-(N-cykloheksylmetyl-hydrazino )-butan-2(S)-ol og har formelen Det toverdige radikalet av 1-[2(S)-acetoksy-3(S)-amino-4-fenylbutyl]-[l-cykloheksylmetyl]hydrazin har formel
For betegnelse av toverdige radikaler av naturlig a-aminosyrer blir de anvendt som er vanlige forkortelser innenfor peptidkjemien. Her er imidlertid aminosyrer som i forbindel-sesnavnene står til høyre i radikalene -[Phe^NPhe] , eller-[Phe<NN>Cha], avvikende fra vanlige peptidnomenklatur, der til venstre for amino- og til høyre for karboksyterminal foreligger den bindende karboksygruppen til venstre, som er symbolisert med en (♦-), og det omvendte bindingsretningen er symbolisert (inversjon). Konfigurasjonen på a-karbonatomet blir når det er kjent, angitt med forstavelser eller (L)-eller (D)-. Til de fenoliske hydroksygruppene med restene R foretrede tyrosin-radikaler blir betegnet med Tyr(OR). Nie betyr radikalet av norleucin.
Ref eranseeksempel 1: Boe-[Phe^Phe]-Boe:
En oppløsning av 300 mg (1,14 mmol) (2R)-[1'(S)-Boc-amino-2'-fenyletyl]oksiran (J. Org. Chem. 50, 4615 (1985 )) og 253 mg (1,14 mmol) tert-butyl-3-benzyl-karbazat (J. Chem. Soc. Perkin I, 1712 (1975)) i 4 ml metanol blir oppvarmet i løpet av 12 timer under tilbakestrømming. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til 0" utfeller en stor del av tittelforbindelsen. Den opprinnelige luten blir inndampet og resten oppløst i litt metylenklorid. Etter tildrypping av heksan utfeller ytterligere tittelforbindelsen som hvitt bunnfall. FAB-MS: (M+H)<+> = 486, tRet(<I>) <=> 26,8 min., Rf(E) = 0,70.
Referanseeksempel 2: Z-(L)-Val-[PheNNPhe]«-( (L)-Val-Z):
Man løser 191 mg Z-(L)-valin, 336 mg (0,76 mmol) BOP og 103 mg (0,76 mmol) HOBt i 5 ml av en 0,3 M oppløsning av NMM i DMF, tilsetter etter 10 minutter 100 mg (0,25 mmol) H-[Phe<NN>Phe]-H • 3HC1 og omrører i løpet av 2 timer ved RT under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen blir inndampet, resten løst i metylenklorid og vasket to ganger med mettet natriumbikarbonatoppløsning. De organiske fasene blir filtrert gjennom vatt, inndampet og resten renset ved hjelp av kromatografi på kiselgel med metylenklorid/eter (1:1). Etter lyofilisering av de produktholdige fraksjonen av dioksan får man tittelforbindelsen som hvitt faststoff. FAB-MS: (M+H)<+> = 752, <t>Ret(I) = 27,8 min., Rf(E) = 0,45.
Utgangsmaterialet blir fremstilt på følgende måte.
a) H-[PheN<N>Phe]-H • 3HC1:
En oppløsning av 280 mg (0,58 mmol) Boe-[Phe<NN>Phe]-Boe fra ref.-eks. 1 i 10 ml 4 N hydrogenklorid i dioksan blir i løpet av 2 timer omrørt ved RT under nitrogenatmosfære og deretter lyofilisert. Fornyet lyofilisering fra dioksan/tert-butanol gir tittelforbindelsen som flokkulert faststoff. FAB-MS: (M+H)<+> = 286, <t>Ret(II) = 23,1 min., Rf(C) = 0,17.
Referanseeksempel 3: Boc-(L )-Val-[PheNNPhe]«-( (L )-Val-Boc ):
På analog måte som beskrevet i ref.eks. 2 får man fra 50 mg (0,13 mmol) H-[Phe<NN>Phe]-H ■ 3HC1, 83 mg (0,83 mmol) Boc-(L)-valin, 168 mg (0,38 mmol) BOP, 51 mg (0,38 mmol) HOBt og 2,5 ml 0,3 M NMM i DMF etter kromatografisk rensing på kiselgel med kloroform/metanol (95:5) og lyofilisering fra dioksan tittelforbindelsen. FAB-MS: (M+H)<+> = 684, t<Ret>(I) = 27,4 min., Rf(E) = 0,38.
Referanseeksempel 4: Boe-[Phe<NN>Cha]-Boe:
Analog til ref.-eks. 1 får man fra 231 mg (0,88 mmol)
(2R,3S)-l-[3-Boc-amino-3-fenyletyl]oksiram og 200 mg (0,88 mmol) tert-butyl-3-cykloheksylmetyl-karbazat tittelforbindelsen som et hvitt bunnfall fra heksan. FAB-MS: (M+H)<+> = 492, <t>Ret(I) = 30,4 min., Rf(E) = 0,78.
Utgangsmaterialet blir fremstilt på følgende måte:
a) tert- butyl- 3- cykloheksylmetyl- karbazat:
10,2 g (45,1 mmol) cykloheksylkarbaldehyd-tert-butoksykarbonylhydrazon, oppløst i 400 ml metanol, blir hydrert i nærvær av 5,1 g 556 palladium på kull ved RT og 4 atm hydrogentrykk. Etter avsluttet reaksjon blir det filtrert fra katalysatoren og filtratet inndampet. Resten blir løst i metylenklorid og vasket med vann. Etter inndamping av den organiske fasen får man tittelforbindelsen som fargeløst harpiks. <3->H-NMR (200 Mhz, CDC13): 6,1 (s, br, 1H), 3,9 (s, br, 1H), 2,65 (d, 2H), 1,8-0,75 (m, 11E), 1,45 (s, 9H), <t>Ret(I) = 32,0 min., Rf(E) = 0,75.
b) cykloheksylkarbaldehyd- tert- butoksykarbonylhydrazon:
En oppløsning av 10,8 g (81,2 mmol) tert-butylkarbazat og
10,1 g (90 mmol) cykloheksylkarbaldehyd i 400 ml etanol ble oppvarmet i løpet av 2 timer under tilbakestrømming. Deretter blir halvparten av oppløsningsmidlet destillert av og tittelforbindelsen utfelt ved tilsetning av vann. Den blir direkte anvendt videre i a).
Referanseeksempel 5: H-( L)- Val-[ PheNNPhe] «-( ( L)- val )- H - 3HC1: En oppløsning av 40 mg (0,06 mmol) Boc-(L)-Val-[Phe<NN>Phe]-♦-( (L )-Val )-Boc fra ref.-eks. 3 i 4 ml 4 N hydrogenklorid blir omrørt i dioksan i løpet av 1 time ved romtemperatur. Deretter fortynner man med dioksan og får etter lyofilisering tittelforbindelsen som hydroklorid. FAB-MS: (M+H)<+> = 484, <t>Ret(II) = 25,8 min., Rf(A) = 0,45.
Referanseeksempel 6: Boc-( L)- Val-[ PheNNCha] <-( ( L)- Val )- Boc: Man oppnår ved å utgå fra 500 mg (1,25 mmol) H-[Phe<NN>Cha]-H 3HC1, 1,08 g (4,98 mmol) Boc-(L)-valin, 1,89 g (4,98 mmol) HBTU og 1,39 ml (9,96 mmol) trietylamin etter kromatografisk rensing på kiselgel med metylenklorid/eter (1:1) og lyofilisering av dioksan av tittelforbindelsen som flokkulert faststoff. FAB-MS: (M+H)<+> = 690, tRet(I) = 2973 min., Rf(E) = 0,48.
Utgangsmaterialet blir fremstilt på følgende måte:
a) H-[ PheNNCha]- H • 3HC1
1,10 g (2,2 mmol) Boc-[Phe<NN>Cha]-Boe fra ref.-eks. 4 blir
oppløst i 20 ml 4 N hydrogenklorid i dioksan og omrørt i 3 timer ved RT. Etter lyofilisering av reaksjonsblandingen får man tittelforbindelsen som hydroklorid. FAB-MS: (M+H)<+> = 292, <t>Ret(II) = 27,3 min.
Referanseksempel 7: H-( L)- Val-[ PheNNChaX ( L)- Val )- H • 3HC1: Man oppnår analogt til eks. 6 fra 632 mg (0,91 mmol) Boc-(L)-Val-[PheNNCha]«-( (L)-Val )-Boc fra ref.-eks. 6 etter lyof ili-sering tittelforbindelsen som hydroklorid. FAB-MS: (M+H)<+> = 490, tRet(II) = 29,4 min., Rf(K) = 0,23.
Referanseeksempel 8: Z-( D)- Val-[ PheNNPhe] <-( ( D)- Val )- Z: Analog til ref.-eks. 2 får man fra 50 mg (0,123 mmol) H-[Phe<NN>Phe]-H • 3 HC1 fra ref.-eks. 2a, 95 mg (0,38 mmol) Z-(D)-valin, 168 mg (0,38 mmol) BOP, 51 mg (0,38 mmol) og 2,53 ml 0,3 M NMM i DMF tittelforbindelsen etter lyofilisering fra
dioksan. FAB-MS (M+E)<+> = 752, tRet(H) = 0,21.
Eksempel 1: l- r2( S)- acetoksy- 3( S)-( N- ( 2 - metoksyetoksvkarbonyl )-( D-valyl)- amino- 4- fenyl- buty11- l- fcykloheksvimetyll- 2- fN-( 2-metoksyetoksykarbonyl)-( L)- valyllhydrazin: Under nitrogenatmosfære blir 200 mg (0,29 mmol) N-(2-metoksyetoksykarbonyl) - (L ) - Val - [PheNNCha]«-(N- (2-metoksy-etoksykarbonyl )-(L)-Val) alkylert i 4 ml THF og 60 ul (0,43 mmol) trietylamin i nærvær av 0,5 mg (0,003 mmol) DMAP med 40 pl (0,43 mmol) acetanhydrid i løpet av 3 timer ved RT. Reak-sj onsblandingen blir fordelt mellom 3 porsjoner metylenklorid, vann, mettet NaHCOø-oppløsning og saltvann. Etter tørking med NagSC^, inndamping og søylekromatografi (SiOg, metylenklorid/metanol 30:1) får man fra de organiske fasene tittelforbindelsen: DC Rf(Z) = 0,17; tRet(I) = 22,5 min., FAB-MS (M+H)<+> = 736.
Utgangsmaterialene blir fremstilt som følger:
a) N-(2-metoksy-etoksykarbonyl )-(L)-Val-[PheNNCha]«-(N-(2-metoksy- etoksykarbonyl)-( L)- Val) : Analog til ref.-eks. 2) blir 820 mg (3,74 mmol) N-(2-metoksy-etyloksykarbonyl)-L)-valin aktivert med 1,65 g (3,74 mmol)
BOP og 505 mg (3,74 mmol) HOBT i 25 ml av en 0,3 M oppløsning av NMM i DMF og omsatt etter 10 minutter med 500 mg (1,25 mmol) H-[Phe<NN>Cha]-H (hydroklorid-salt) (sml. ref.-eks. 10a) i løpet av 18 timer. Reaksjonsblandingen blir Inndampet på en HV, resten oppløst i CHCI3 og vasket med 10$ sitronsyreløs-ning, mettet NaHCC^-oppløsning og saltvann. Vannfasen ekstraherer man med 2 porsjoner CHCI3, tørket de organiske fasene med Na2S04 og damper den inn. Søylekromatografi (Si02, CHCl3/MeOH = 30:1) og utfelling med heksan fra en CH2C12-oppløsning gir tittelforbindelsen: D CRf(T) = 0,37, tRet(I) = 21,5 min., FAB-MS (M+H)<+> = 694.
b ) Klormaursvre-( 2- metoksy- etvl)- ester:
Under nitrogenatmosfaere tilsetter man dråpevis ved 0 til 5°C 100 ml (202 mmol) av en 20% oppløsning fosgen i toluen 13,3 ml (168 mmol) 2-metoksy-etanol, omrører i 90 minutter ved 0°C og 18 timer. Man ekstraherer reaksjonsblandingen med vann, filtrerer de organiske fasene gjennom vatt og damper dem inn: IR (CH2C12): u.a. 3055w, 2995w, 2935w, 2895w, 2825w, 1775s, 1167s, 1127s; ^-H-NMR (200 MHz, CDCI3): 3,38 (s, 3H) , 3,64 og 4,44 (2t, J = 5Hz, hver 2H).
c) N-( 2- metoksy- etvloksykarbonvl)-( L)- valin:
Til 2,59 g (22,1 mmol) L-valin i 26,4 ml 2N_-NaOH tilsetter
man en oppløsning av 3,06 g (22,1 mmol) klormaursyre-(2-metoksy-etyl)-ester i 18 ml dioksan og omrører i løpet av 18 timer ved romtemperatur deretter. Reaksjonsblandingen blir ekstrahert med kloroform, de uorganiske fasene blir surgjort med 4N HC1 og ekstrahert igjen med kloroform. Tørking og inndamping av den sistnevnte oppnådde kloroform-fasen gir tittelforbindelsen: ^-H-NMR (200 MHz, CDCI3): 0,92 og 0,99 (2d, J = 7Hz, 6H), 2,2 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,59 og 4,24 (2m, hver ,2H), 4,3 (m, 1H), 5,4 (d, J = 9Hz, HN), 8,5 (sb, 1H).
Eksempel 2: l- 2( S)- acetoksy- 3( S)- ( N- metoksykarbonyl) - ( L )- valyl ) amino- 4-fenyl- butyl]- 1- fcykloheksylmetyl1- 2- fN-( metoksykarbonyl)-( L)-val<y>llh<y>drazin: Analog til eksempel 1) blir 200 mg (0,33 mmol) N-(metoksykarbonyl )-(L )-Val-[PheNNCha]«-(N-(metoksy-karbonyl )-(L)-Val) omsatt i 4 ml THF og 68 pl (0,50 mmol) trietylamin i nærvær av 1,2 mg (0,01 mmol) DMAP med 46 pl (0,50 mmol) acetanhydrid. Utfelling med DIPE fra en konsentrert oppløsning av råproduktet i metanol gir en ren tittelforbindelse: DC Rf(A') = 0,42, <t>Ret(I) =22,6 min., FAB-MS (M+H)<+> = 648.
Utgangsmaterialet blir fremstilt som følger:
a) N-(metoksy-karbonyl)-(L)- Val-[PheNNCha]<-(N-(metoksykarbonyl)-(L)-Val) (= l-[2(S)-hydroksy-3(S)-(N-(metoksykarbonyl )-(L )-valyl )-amino-4-fenyl-butyl]-1-[cykloheksylmetyl]-2-[ N-( metoksykarbonyl )-( L)- valyl] hydrazin: Analog til ref.-eks.'2) blir 1,47 g (8,4 mmol) N-(metoksykarbonyl)-(L)-Valin med 3,71 g (8,4 mmol) 'BOP og 1,13 g (8,4 mmol) HOBT i 54 ml av en 0,3 M oppløsning av NMM aktivert i DMF og omsatt etter 15 minutter med 1,2 g (2,8 mmol) H-[Phe<NN>Cha]-H (hydroklorid-salt) (sml. ref.-eks. 10a) i løpet av 18 timer. Reaksjonsblandingen blir inndampet på RV ved 50° C (-♦ brun rest), resten blir oppløst i metylenklorid og vasket 2x med mettet NaHCC^-oppløsing såvel som saltvann. Vannfasen ekstraherer man med 2 porsjoner metylenklorid, tørker de organiske fasene med NagSC^ og inndamper den. Filtrering gjennom kiselgel (metylenklorid/metanol 15:1) og to ganger utfelling med DIPE fra en konsentrert metylenklorid-oppløsning gir tittelforbindelsen: DC Rf(U) = 0,33; "tRet^1) = 21,5 min., FAB-MS (M+H)<+> = 606.
Utgangsmaterialet blir fremstilt som følger:
b) N-( metoksv- karbonvl)-( L)- valin:
Til 7,0 g (60 mmol) L-valin i 100 ml 2N NaOH og 30 ml dioksan
tilsetter man 5,67 g (60 mmol) klormaursyre-metylester (-+ eksoterm reaksjon) og omrører i løpet av 18 timer deretter ved RT. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med metylenklorid, vannfasen surgjort med 27 ml av 4 N HC1 og ekstrahert igjen med metylenklorid. Tørking og inndamping av sistnevnte metylenklorid-fase gir tittelforbindelsen: tRet^) = 7'2 min., <i>H-NMR (200 MHz, CD30D): 0,96 (t, J = 7Hz, 6H), 2,16 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8Hz, HN delvis utbyttet).
Eksempel 3: 1- T2( S )- ( 2- pvridvlkarbonvl ) oksv- 3( S )-( N-( metoksykarbonyl )-( L ) v al yl ) amino- 4- f enyl - butyll - 1 - f cykl oheksy Ime tyll -2-fN-( metoksykarbonyl)-( L)- valyllhydrazin
Under nitrogenatmosfære blir det til 81 mg (0,66 mmol) 2-pikolinsyre i 4 ml metylenklorid ved 0°C tilsatt 56 pl (0,4 mmol) l-klor-N,N,2-trimetyl-l-propenamin (B. Haveaux, D. Dekoker, M. Rens, A.R. Sidani, J. Toye, L. Ghosez, M. Murakami, M. Yoshioka og W. Nagata, Organic Syntheses 59, 26
(1980)). Etter 45 minutter ved RT tilsetter man 1,3 ml pyridin, 100 mg (0,165 mmol) N-(metoksy-karbonyl)-(L)-Val-[PheNNCha]«-(N-(metoksy-karbonyl )-(L)-Val) (eksempel 2a) og en spatelspiss DMAP og omrører deretter i løpet av 18 timer ved RT. Den mørke reaksjonsblandingen blir fordelt mellom 3 porsjoner metylenklorid, 2 porsjoner mettet NaHC03~oppløs-ning, vann og saltvann. Søylekromatografi (SiOg, eddiksyreetylester) av inndampingsresten med Na2S04 tørket metylenklorid-fase gir den rene tittelforbindelsen: DC Rf(0) = 0,23; tRet(I) =22,5 min., FAB-MS (M+H)<+> = 711.
Eksempel 4:
Etter en av de forannevnte fremgangsmåtene blir det fremstilt: a) 1-[2(S)-propionyloksy-3(S)-(N-(metoksykarbonyl) - (L) - valyl)amino-4-fenyl-butyl]-l-[cykloheksylmetyl]-2-[N-(metoksykarbonyl)-(L)-valyl]hydrazin; b) l-[2(S)-butyryloksy-3(S)-(N-(metoksykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenyl-butyl]-l-[cykloheksylmetyl]-2-[N-(metoksykarbonyl)-(L)-valyl]hydrazin; c ) l-[2(S)-pentanoyloksy-3(S)-(N-(metoksykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenyl-butyl]-l-[cykloheksylmetyl]-2-[N-(metoksykarbonyl)-(L)-valyl]hydrazin; d) l-[2(S)-(2-pyridylacetyl)oksy-3(S)-(N-metoksykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenyl-butyl]-1-[cykloheksylmetyl]-2-[N-(metoksykarbonyl)-(L)-valyl]hydrazin; e) l-[2(S)-(3-(pyridin-2-yl)-propionyl)oksy-3(S)-(N-(metoksykarbonyl)-(L)-valyl)-amino-4-fenylbutyl)]-1-[cykloheksylmetyl] -2-[N-(metoksykarbonyl)-(L)-valyl]hydrazin.
Eksempel 5:
Etter en av de ovenfor nevnte fremgangsmåtene blir det fra tittelforbindelsen i referanseeksemplene 1 tiL-9.fremstilt de monoacetylerte derivatene, som i de aktuelle sentrale toverdige av butan-2(S)-ol derivatiserte radikalene med en av betegnelsene -[PheN<N>Phe] eller -[PheN<N>Cha], i steden for fri 2(S)-hydroksygruppe inneholder en 2(S)-acetoksygruppe.
Eksempel 6: 1- f 2 ( S 1 - hydroksy- 3 ( S ) - ( N- etoksykarbonyl-( L)- valyl ) amino- 4-fenylbutyll- 1- rcykloheksylmetyll- 2- fN- etoksykarbonyl- d )-valyl1hydrazin
Analog til referanseeksempel 2 får man fra 500 mg (1,25 mmol) H-[Phe<NN>Cha]-H • 3HC1 fra referanseeksempel 6a, 708 mg (3,74 mmol) N-etoksykarbonyl-(L)-valin, 1,65 g (3,74 mmol) BOP, 505 mg (3,74 mmol) HOBt og 24,7 ml 0,3M N-metylmorf ol in i DMF tittelforbindelsen etter kromatografisk rensing (SiOg, metylenklorid/dietyleter (1:1)) og utfelling fra metylenklorid ved tilsetning av DIPE og lyofilisering fra dioksan. FAB-MS (M+H)<+> = 634, <t>Ret(I) = 24,2 min., Rf(H) = 0,3.
Utgangsforbindelsen blir fremstilt på følgende måte:
a) N-etoksykarbonyl-(L)-valin: Analog til referanseeksempel lc får man ved å utgå fra 10 g (85,3 mmol) (L)-valin og 9,3 g
(85,3 mmol) etylkloroformiat tittelforbindelsen som fargeløs olje. ^H-NMR (200 MHz, CDC13): 5,15 (d, bred, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7Hz, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7Hz, 3H), 0,98 (d, J = 7Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7Hz, 3H).
Eksempel 7:
Analog til de foran nevnte og etterfølgende eksemplene og fremgangsmåtene får man følgende forbindelser: A) l-[2(S)-hydroksy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl]-l-[4-bifenylylmetyl]-2-[N-acetyl-(L)-valyl]hydrazin B) l-[2(S)-hydroksy-3(S)-(N-metoksykarbonyl-tL)-valyl)amino-4-f enylbutyl] -1-[4-bif enylylmetyl] -2-[N-metoksykarbonyl-(L )-valyl]hydrazin C) l-[2(S)-hydroksy-3(S)-(N-etoksykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl]-1-[4-bif enylylmetyl]-2-[N-etoksykarbonyl-(L )-valyl]hydrazin
Eksempel 8: 1- T2( S )- butvrvloksv- 3( S )- ( N-( metoksv- karbonvl )-( L)- valvl )-amino- 4- fenyl- butyll - 1- fcykloheksylmetyl! - 2- rN- metoksv-karbonyl-( L)- valvl1hvdrazin: Til en isavkjølt blanding av 200 mg (0,33 mmol) 1-[2(S)-hydroksy-3(S)-(N-(metoksy-karbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenyl-buty1] -1 - [cykloheksylmetyl] - 2 - [N-me tok sy-karbonyl - ( L ) - valyl]hydrazin (eksempel 2a) i 2,6 dioksan og 0,4 ml pyridin tilsetter man 50 pl (0,495 mmol) smørsyreklorid og 2 mg (0,017 mmol) DMP. Etter 18 timer ved RT foreligger i reaksjonsblandingen ifølge HPLC ytterliger 1-[2(S)-hydroksy-3( S ) - (N - (metoksy-karbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenyl-butyl]-1-[cykloheksylmetyl]-2-[N-metoksy-karbonyl-(L)-valyl]hydrazin, dessuten blir ytterligere 0,75 ekvivalenter smørsyreklorid og noen småkorn DMAP tilsatt. Etter ytterligere 18 timer tilsetter man en tredje porsjon av 1,5 ekvivalenter smørsyre-klorid og omrører i ytterligere en natt ved RT (-» HPLC: fullstendig omsetatt). Reaksjonsblandingen blir fortynnet med eddiksyreetylester, vasket med 2 porsjoner mettet NaHC03~ oppløsning, vann og saltvann, vannfasene blir ekstrahert 2x med eddiksyreetylester, de organiske fasene tørket med NagSC^ og inndampet. Digerering av oljeresten i ultralydbad fra heksan fører til en ren tittelforbindelse: DC Rf(0) = 0,67, tRet(<y>) = 17»2 min., FAB-MS (M+H)<+> = 676.
Eksempel 9: l- r2( S)-( metoksv- acetoksy)-( N-( metoksy- karbonvl)-( L)-valyl ) amino- 4- fenyl- butyl1 - l- rcykloheksylmetyll - 2- rN- metoksv-karbonyl-( L)- valyl1hydrazin: 200 mg (0,33 mmol) l-[2(S)-hydroksy-3(S)-(N-(metoksykarbonyl )-(L )-valyl)amino-4-fenyl-butyl]-1-[cykloheksylmetyl] -2-[N-metoksykarbonyl-(L)-valyl]hydrazin (eksempel 2a) i 2,6 ml dioksan og 0,4 ml pyridin blir omsatt med 50 pl (0,495 mmol) metoksy-eddiksyreklorid og 2 mg (0,017 mmol) DMAP. For fullstendig reaksjon tilsetter man videre 0,5 ekvivalenter metoksy-eddiksyreklorid og noen små korn DMAP og rører. Ekstraksjon og digerering i ultralydbad fra DIPE/- heksan gir den rene tittelforbindelsen: DC Rf(0) = 0,48; tRet^) = 15,6 min.; FAB-MS (M+H)<+> = 678.
Eksempel 10: Gelatinoppløsning:
En steril vandig oppløsning med 20% cyklodekstriner som løsningsformidler av en av de forutgående i eksemplene nevnte forbindelser med formel I, som virkestoff under oppvarming med en steril gelatinoppløsning, hvilken som konserverings-middel inneholder fenol, blir blandet under aseptiske betingelser, slik at 1,0 mg av oppløsningen har følgende sammensetning:
Eksempel 11: Steril tørkesubstans for in. ieks. ion:
Man oppløser 5 mg av en de nevnte forbindelsene i de tidligere eksemplene med formel I som virkestoff i 1 ml i en vandig oppløsning med 20 mg mannit og 20% cyklodekstriner som løsningsformidler. Oppløsningen blir sterilfiltrert og fyllt under aseptiske betingelser i en 2 ml ampulle, dypavkjølt og lyofilisert. Før bruk blir lyofilisatet opplast i 1 ml vann eller 1 ml fysiologisk koksaltoppløsning. Oppløsningen blir anvendt intramuskulært eller intravenøst. Disse formulerin-gene kan også bli fyllt i dobbeltkammersprøyteampuller.
Eksempel 12: Nesesprav:
I en blanding av 3,5 ml Myglyol 812 og 0,08 g benzylalkohol blir 500 mg finoppmalt pulver (<5,0 pm) fyllt i av en av de forannevnte forbindelsene med formel I i eksemplene med formel I. Suspensjonen blir innfyllt i en beholder med doseringsventiler. Det blir påfyllt 5,0 g Freon 12 under trykk gjennom ventilen i en beholder. Ved risting blir "Freon" oppløst i Myglyol-benzylaldkoholblandingen. Denne spraybeholderen inneholder ca. 100 enkeltdoser, og enkeltdos-ene kan bli applisert.
Eksempel 13: Lakktabletter
For fremstilling av 10 000 tabletter som hver inneholder 100 mg virkestoff blir følgende bestanddeler bearbeidet:
En blanding av en fra de forannevnte forbindelsene i eksemplene med formel I som virkestoff, blir 50 g maisstivelse og kolloidal kiselsyre bearbeidet med stivelsesklister av 250 g maisstivelse og 2,2 kg avmineralisert vann til en fuktig masse. Dette blir drevet gjennom en sikt med 3 mm maskevidde og tørket ved 45 "C i løpet av 30 minutter i virvelsjikttørker. Det tørkede granulatet blir trykket gjennom en sikt på 1 mm maskevidde, blandet med.en tidligere siktet blanding (1 mm sikt) av 330 g maisstivelse, magnesium-stearat, stearinsyre og natriumkarboksymetylstivelse og presset til svakt veivede tabletter.
Claims (8)
1.
Forbindelse, karakterisert ved formel
der Ri og Rg uavhengig av hverandre betyr laverealkoksylaverealkoksykarbonyl-(1)-valyl eller laverealkoksykarbonyl-(l)-valyl;
R3 betyr C3-C7-cykloalkyllaverealkyl, eller fenyllaverealkyl;
R5 betyr laverealkanoyloksy, pyridyllaverealkanoyloksy eller laverealkoksylaverealkanoyloksy;
og R7 har uavhengig av R3 den der nevnte betydning;
såvel som salter av de nevnte forbindelsene, så fremt det foreligger saltdannende grupper.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-[2(S)-acetoksy-3(S)-(N-(2-metoksyetoksykarbonyl)-(L)-valyl )amino-4-fenyl-butyl]-1-[cykloheksylmetyl]-2-[N-(2-metoksyetoksykarbonyl)-(L)-valyl]hydrazin, eller farmasøytisk anvendbare salter derav.
3.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-[2(S)-acetoksy-3(S)-(N-(metoksykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenyl-butyl]-l-[cykloheksylmetyl]-2-[N-(metoksykarbonyl)-(L )-valyl]hydrazin, eller farmasøytisk anvendbare salter derav.
4.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er
1- [2 ( S ) - ( 2-py r i dy 1 karbonyl )oksy-3 (S )-(N-(metoksykarbonyl )-(L)-valyl)amino-4-fenyl-butyl]-1-[cykloheksylmetyl]-2-[N-(metoksykarbonyl)-(L)-valyl]hydrazin, eller farmasøytisk anvendbare salter derav.
5.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den blir valgt fra 1-[2(S)-butyryloksy-3(S)-(N-(metoksykarbonyl )-(L )-valyl )-amino-4-f enyl-butyl] -1-[cykloheksylmetyl] -2-[N-(metoksykarbonyl )-(L)-valyl]hydrazin;
og
1- [2 (S )-(metoksy-acetoksy )-3-(S)-(N-(metoksy-karbonyl )-(L)-valyl )amino-4-fenyl-butyl]-l-[cykloheksylmetyl]-2-[N-metoksykarbonyl-(L)-valyl]hydrazin,
eller et farmasøytisk anvendtbart salt derav.
6.
Forbindelse, karakterisert ved at den blir valgt blant forbindelser med betegnelsene l-[2(S)-hydroksy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl]-1-[4-bifenylmetyl]-2[N-acetyl-(L)-valyl]hydrazin, 1-[2(S )-hydroksy-3(S )-(N-metoksykarbonyl-(L)-valyl )amino-4-fenylbutyl]-l-[4-bif enylmetyl]-2[N-metoksykarbonyl-(L)-valyl]hydrazin; og 1-[2(S )-hydroksy-3(S )-(N-etoksykarbonyl-(L)-valyl )amino-4-fenylbutyl]-l-[4-bifenylmetyl]-2 [N-etoksykarbonyl - (L )-valyl]hydrazin,
eller et farmasøytisk anvendbart salt derav.
7.
Farmasøytisk preparat karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller et farmasøytisk anvendbart salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe sammen med et farmasøytisk anvendbart bærermateriale.
8.
Anvendelse av en av de i krav 1-6 nevnte forbindelser eller et farmasøytisk anvendbart salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe for fremstilling av farmasøy-tiske preparater for anvendelse til behandling av retrovirale sykdommer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH394292 | 1992-12-23 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO934774D0 NO934774D0 (no) | 1993-12-22 |
NO934774L NO934774L (no) | 1994-06-24 |
NO180442B true NO180442B (no) | 1997-01-13 |
NO180442C NO180442C (no) | 1997-04-23 |
Family
ID=4266802
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO934774A NO180442C (no) | 1992-12-23 | 1993-12-22 | Antiretrovirale hydrazinderivater |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0604368B1 (no) |
JP (1) | JPH06279386A (no) |
KR (1) | KR940014306A (no) |
CN (1) | CN1093701A (no) |
AT (1) | ATE143004T1 (no) |
AU (1) | AU672448B2 (no) |
CA (1) | CA2112047A1 (no) |
CZ (1) | CZ285793A3 (no) |
DE (1) | DE59303870D1 (no) |
DK (1) | DK0604368T3 (no) |
ES (1) | ES2093394T3 (no) |
FI (1) | FI935753A (no) |
GR (1) | GR3021263T3 (no) |
HU (1) | HUT66494A (no) |
IL (1) | IL108113A0 (no) |
MA (1) | MA23068A1 (no) |
NO (1) | NO180442C (no) |
NZ (1) | NZ250535A (no) |
PL (1) | PL301611A1 (no) |
SK (1) | SK145993A3 (no) |
ZA (1) | ZA939610B (no) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5679688A (en) | 1992-03-11 | 1997-10-21 | Narhex Limited | Quinaldoyl-amine derivatives of oxo-and hydroxy-substituted hydrocarbons |
US6071895A (en) | 1992-03-11 | 2000-06-06 | Narhex Limited | Polar-substituted hydrocarbons |
US5888992A (en) | 1992-03-11 | 1999-03-30 | Narhex Limited | Polar substituted hydrocarbons |
MXPA93002392A (es) | 1992-03-11 | 2005-02-04 | Narhex Ltd | Derivados amino de hidrocarburos-oxo e hidroxi-substituidos. |
AU3150395A (en) * | 1994-08-09 | 1996-03-07 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting 1,2,4-triazacycloheptanes |
WO1996028423A1 (fr) * | 1995-03-15 | 1996-09-19 | Sankyo Company, Limited | Composes dipeptidiques de structure ahpba |
ES2177816T3 (es) | 1995-11-21 | 2002-12-16 | Novartis Ag | Derivados de azahexano como isosteros de sustrato de aspartato proteasas retroviricas. |
US5849911A (en) * | 1996-04-22 | 1998-12-15 | Novartis Finance Corporation | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
TW409125B (en) * | 1996-04-22 | 2000-10-21 | Novartis Ag | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
PT915841E (pt) | 1996-07-17 | 2002-08-30 | Novartis Ag | Derivados anilinopeptidos |
ATE539074T1 (de) * | 2003-12-11 | 2012-01-15 | Abbott Lab | Die hiv-protease hemmende verbindungen |
WO2008011116A2 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | Aza-peptide protease inhibitors |
ES2574831T3 (es) | 2006-07-21 | 2016-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibidores de la proteasa antivirales |
JOP20180009A1 (ar) | 2017-02-06 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مركبات مثبط فيروس hiv |
TWI829205B (zh) | 2018-07-30 | 2024-01-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗hiv化合物 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE635585A (no) * | 1962-07-30 | |||
US5142056A (en) | 1989-05-23 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
US4794109A (en) | 1982-11-16 | 1988-12-27 | Ciba-Geigy Corporation | 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter |
FI870474A (fi) | 1986-02-07 | 1987-08-08 | Ciba Geigy Ag | Med svavelhaltiga grupper substituerade 5-amino-4-hydroxivalerylderivat. |
HU9301446D0 (en) * | 1990-11-19 | 1993-11-29 | Monsanto Co | Inhibitors or fetrovirus protease |
CA2057369A1 (en) * | 1990-12-17 | 1992-06-18 | Ann E. Decamp | Stereocontrolled production of hydroxyester, hydroxyamide, and lactone compounds from chiral alpha-amino aldehydes |
DE59207226D1 (de) * | 1991-07-03 | 1996-10-31 | Ciba Geigy Ag | Pharmakologisch wirksame Hydrazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
EP0532466A3 (en) | 1991-09-12 | 1993-06-16 | Ciba-Geigy Ag | Derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid and their therapeutical use |
AU681342B2 (en) * | 1992-03-11 | 1997-08-28 | Narhex Limited | Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons |
US5679688A (en) * | 1992-03-11 | 1997-10-21 | Narhex Limited | Quinaldoyl-amine derivatives of oxo-and hydroxy-substituted hydrocarbons |
-
1993
- 1993-12-14 DE DE59303870T patent/DE59303870D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-14 AT AT93810879T patent/ATE143004T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 ES ES93810879T patent/ES2093394T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-14 EP EP93810879A patent/EP0604368B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-14 DK DK93810879.2T patent/DK0604368T3/da active
- 1993-12-17 AU AU52479/93A patent/AU672448B2/en not_active Ceased
- 1993-12-20 FI FI935753A patent/FI935753A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-12-21 IL IL10811393A patent/IL108113A0/xx unknown
- 1993-12-21 CZ CZ932857A patent/CZ285793A3/cs unknown
- 1993-12-21 SK SK1459-93A patent/SK145993A3/sk unknown
- 1993-12-21 CA CA002112047A patent/CA2112047A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-21 NZ NZ250535A patent/NZ250535A/en unknown
- 1993-12-22 CN CN93112990A patent/CN1093701A/zh active Pending
- 1993-12-22 ZA ZA939610A patent/ZA939610B/xx unknown
- 1993-12-22 PL PL93301611A patent/PL301611A1/xx unknown
- 1993-12-22 HU HU9303722A patent/HUT66494A/hu unknown
- 1993-12-22 JP JP5324735A patent/JPH06279386A/ja active Pending
- 1993-12-22 NO NO934774A patent/NO180442C/no unknown
- 1993-12-23 MA MA23378A patent/MA23068A1/fr unknown
- 1993-12-23 KR KR1019930029242A patent/KR940014306A/ko not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-10-04 GR GR960402614T patent/GR3021263T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA939610B (en) | 1994-06-23 |
ATE143004T1 (de) | 1996-10-15 |
DE59303870D1 (de) | 1996-10-24 |
MA23068A1 (fr) | 1994-07-01 |
GR3021263T3 (en) | 1997-01-31 |
NO934774D0 (no) | 1993-12-22 |
EP0604368B1 (de) | 1996-09-18 |
NO934774L (no) | 1994-06-24 |
ES2093394T3 (es) | 1996-12-16 |
CN1093701A (zh) | 1994-10-19 |
EP0604368A1 (de) | 1994-06-29 |
NZ250535A (en) | 1995-11-27 |
NO180442C (no) | 1997-04-23 |
JPH06279386A (ja) | 1994-10-04 |
KR940014306A (ko) | 1994-07-18 |
HU9303722D0 (en) | 1994-04-28 |
SK145993A3 (en) | 1994-08-10 |
IL108113A0 (en) | 1994-04-12 |
PL301611A1 (en) | 1994-06-27 |
HUT66494A (en) | 1994-11-28 |
FI935753A0 (fi) | 1993-12-20 |
CZ285793A3 (en) | 1994-07-13 |
DK0604368T3 (no) | 1997-02-24 |
FI935753A (fi) | 1994-06-24 |
CA2112047A1 (en) | 1994-06-24 |
AU672448B2 (en) | 1996-10-03 |
AU5247993A (en) | 1994-07-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5663200A (en) | Antiviral ethers of aspartate protease substrate isosteres | |
JP3187535B2 (ja) | 医薬的に活性なヒドラジン誘導体およびその製造方法 | |
NO180442B (no) | Antiretrovirale hydrazinderivater | |
SK280292A3 (en) | New derivatives of 5-amino-4-hydroxyhexane acid effecting as therapeutic agents | |
HU224125B1 (hu) | Vírusellenes hatású heterociklusos azahexánszármazékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
AU626361B2 (en) | Retroviral protease inhibitors | |
EP0876336B1 (en) | Azahexane derivatives as substrate isosters of retroviral asparate proteases | |
US5409927A (en) | Morpholin- and thiomorpholin-4-ylamides | |
JPH04235999A (ja) | Hivプロテアーゼ阻害剤およびその製法 | |
NZ260056A (en) | Di- and tetra-peptides that are derivatives of non-hydrolysable analogues of peptides that are cleavable by aspartate proteases, preparation and medicaments | |
TW213454B (no) |