NO180442B - Antiretrovirale hydrazinderivater - Google Patents

Antiretrovirale hydrazinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO180442B
NO180442B NO934774A NO934774A NO180442B NO 180442 B NO180442 B NO 180442B NO 934774 A NO934774 A NO 934774A NO 934774 A NO934774 A NO 934774A NO 180442 B NO180442 B NO 180442B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
acid
valyl
compound
compounds
Prior art date
Application number
NO934774A
Other languages
English (en)
Other versions
NO934774D0 (no
NO934774L (no
NO180442C (no
Inventor
Alexander Fassler
Guido Bold
Marc Lang
Shripad Bhagwat
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO934774D0 publication Critical patent/NO934774D0/no
Publication of NO934774L publication Critical patent/NO934774L/no
Publication of NO180442B publication Critical patent/NO180442B/no
Publication of NO180442C publication Critical patent/NO180442C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C243/14—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/34—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a carbon skeleton further substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår nye antiretrovirale virksomme forbindelser, fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelsene, nye mellomforbindelser for fremstilling av disse forbindelsene, særlig slike med antiretroviral virkning, farmasøytiske preparater med disse forbindelsene, og disse forbindelsene for fremstilling av farmasøytiske preparater.
En rekke sykdommer blir fremkalt av retrovirus.
AIDS er etter nåværende kunnskap en sykdom som er fremkalt av retroviruset HIV ("Human Immunodeficiency Virus"). Allerede i dag er millioner infisert. Sykdommen brer seg stadig og fører i praksis til at pasienten dør.
Til nå er retrovirus HIV-1 og HIV-2 (HIV står for "Human Immunodeficiency Virus") identifisert som årsak for sykdom. For terapi er søking etter preparater interessant, som selv påviser formering av virus, uten å beskadige intakte celler og vev hos pasienten.
De retrovirale proteasene er proteolytiske enzymer som på grunn av en i aktivt sentrum foreliggende aspartatrest blir spaltet av aspartat-protease. De medvirker i formeringssyk-lus hos en rekke retrovirus ved modning av JLnfektiøs virus innenfor infiserte celler.
HIV-1 og HIV-2 har i sitt genom f.eks. hvert sitt område som koder for en "gag-protease". Disse enzymene er nødvendig for korrekt proteolytisk spalting av forløperproteinene som går foran "Group Specific Antigens" (gag) kodende genomavsnitt. Med dette blir strukturproteinene til viruskjernen, engelsk "Core" frisatt, "gag-proteasen" selv er en bestanddel i den med pol-genomavsnitt av HIV-1 og HIV-2 kodet forløperprotein, som også inneholder avsnitt for "revers transkriptase" og "integrase" og antageligvis blir autoproteolyttisk spaltet.
"gag-protease" spalter hovedkjerneprotej.net ("Major Core Protein") p24 av HIV-1 og HIV-2 fortrinnsvis N-terminalt for prolinresten, f.eks. i de toverdige radikalene Phe-Pro, Leu-Pro eller Tyr-Pro.
På grunn av den sentrale rollen til "gag-proteasen" ved prosessering av de nevnte "kjerne-proteiner" går man ut fra at en virksom hemming av disse enzymene in vivo og forhindrer sammenbygging av modne virus, slik at tilsvarende hemmere kan bli terapeutisk anvendt.
Generelt har det for bekjemping av retrovirale sykdommer som AIDS, i lang tid vært nødvendig å stille til rådighet forbindelser som hemmestoffer som er virksomme mot de nevnte retrovirale gag-proteasene, særlig gag-protease av HIV-1 (HIV-l-protease), men også HIV-2 og ytterligere AIDS-virus.
Hovedmålet så langt, har vært å stille til rådighet slike forbindelser som oppviser best mulig farmakokinetiske egenskaper.
Forutsetningen for terapeutisk virkning in vivo er nemlig oppnåelse av god biotilgjengelighet, f.eks. en god resorber-barhet og/eller et høyt blodspeil, også ved enteral som oral administrering, for å nå de infiserte cellene i tilstrekkelig høy konsentrasjon.
Oppgaven til foreliggende oppfinnelse består i å stille til rådighet forbindelser med utmerket antiretroviral virkning, særlig meget god biotilgjengelighet.
Ved forbindelsen ifølge oppfinnelsen dreier det seg om forbindelser med formel der Rjl og Rg uavhengig av hverandre betyr laverealkoksylaverealkoksykarbonyl-(1)-valyl eller laverealkoksykarbonyl-(l)-valyl;
R3 betyr C3-C7-cykloalkyllaverealkyl, eller fenyllaverealkyl; R5 betyr laverealkanoyloksy, pyridyllaverealkanoyloksy eller laverealkoksylaverealkanoyloksy;
og R7 har uavhengig av R3 den der nevnte betydning;
såvel som salter av de névnte forbindelsene, så fremt det foreligger saltdannende grupper.
I beskrivelsen av foreliggende oppfinnelse betyr defini-sjonene av grupper eller rester, f.eks. laverealkyl, laverealkoksy, laverealkanoyl etc, det anvendte uttrykk "lavere", at de således definerte gruppene eller restene, dersom annet ikke er uttrykkelig definert, inneholder maksimalt til og med 7 og fortrinnsvis til og med 4 C-atomer. I det tilfelle med laverealkenyl eller laverealkinyl foreligger 2 til 7, fortrinnsvis 3 til 7, særlig 3 eller 4 karbonatomer.
De med R3 og R4 hhv. med R5 og R5 substituerte karbonatomer i forbindelse med formel I kan, såfremt de er asymmetriske likeledes som eventuelle foreliggende ytterligere asymmetriske karbonatomer foreligge i (R)-, (S)- eller (R,S)-konfigurasjon. Således kan foreliggende forbindelser også forekomme som isomerblandinger eller som rene isomere, særlig som diastereomerblanding, enantiomerpar eller rene enantiomerer. Fortrinnsvis kan forbindelsen med formel I, der de med R3 eller med R5 substituerte karbonatomer hver oppvise (S)-konfigurasjon og ytterligere asymmetriske karbonatomer dersom de er tilstede, foreligge uavhengig av hverandre i (R)-, (S)- eller (R,S)-konfigurasjon.
De i beskrivelsen av foreliggende oppfinnelse anvendte generelle uttrykk og henvisninger har følgende betydning, såfremt annet ikke er angitt: I laverealkoksy-laverealkoksykarbonyl-(1)-valyl eller laverealkoksykarbonyl-(1 )-valyl er R^ eller R2 a-aminogruppen i Val N-acylert med laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksy-, etok-sy-, n-propoksy-, isopropoksy-, n-butoksy-, isobutoksy-, sec-butoksy-, tert-butoksy-, n-pentoksy-, isopentoksy-, neopen-toksy-, tert-pentoksy-, n-heksoksy-, isoheksoksy- eller n-heptoksykarbonyl, eller med laverealkoksylaverealkoksykarbonyl som 2-metoksyetoksykarbonyl.
Særlig er karbonylgruppens karboksyfunksjon bundet acylgruppe R-L eller Rg eller substituert aminosyre valgt fra N-(2-metoksy)etoksykarbonyl-valin, N-metoksykarbonyl-valin, N-etoksykarbonylvalin, N-isobutoksykarbonyl-valin, eller N-tert-butoksykarbonyl-valin, der valin forekommer i (L)-form.
C3-C7 cykloalkyllaverealkyl, der cykloalkyl har 3 til 7 karbonatomer som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, der cykloalkyl er usubstituert og er bundet til laverealkyl, særlig metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, N-butyl, isobutyl eller tert-butyl, fortrinnsvis endestående, f.eks. cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-eller cykloheptyl-laverealkyl, som -metyl eller -etyl, særlig foretrukket cykloheksyllaverealkyl, som cykloheksylmetyl.
Salter av forbindelse med formel I er særlig syreaddisjonssalter, salter med baser eller der det foreligger flere saltdannende grupper eventuelt også blandingssalter eller indre salter.
Salter er i første rekke farmasøytisk anvendbare ikke-toksiske salter av forbindelse med formel I.
Slike salter er f.eks. slike av forbindelse med formel I med en sur gruppe f.eks. en karboksy-, sulfo- eller dannet med en eller to hydroksygruppesubstituert fosforylgrupper og er f.eks. avledede salter med egnede baser som ikke-toksiske, av metaller fra gruppe Ia, Ib, Ila og Ilb i periodesystem til elementene, i første rekke egnede alkalimetall-, f.eks. litium-, natrium- eller kalium-, eller jordalkalimetallsal-ter, f.eks. magnesium- eller kalsiumsalter, videre sinksalter eller ammoniumsalter, også slike salter som blir dannet med organiske aminer som eventuelt med hydroksysubstituert mono-, di- eller trialkylaminer, særlig mono-, di- eller trilaverealkylaminer eller med kvaternære ammoniumforbindelser, f.eks. N-metyl-N-etylamin, dietylamin, trietylamin, mono-, bis-eller tris-(2-hydroksylaverealkyl)-aminer, som mono-, bis-eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, 2-hydroksy-tert-butylamin eller tris(hydroksymetyl)-metylamin, N,N-dilaverealkyl-N-(hydroksylaverealkyl)-aminer, som N,N-dimetyl-N-(2-hydroksy-etyl)-aminer eller tri-(2-hydroksyetyl)-aminer, N-metyl-D-glukamin eller kvaternære ammoniumsalter, som tetrabutyl-ammoniumsalter. Forbindelsene med formel I_.me.d en basisk gruppe f.eks. en aminogruppe kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer f.eks. halogenhydrogensyre, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med organiske karbon-, sulfon-, sulfo- eller fosforsyrer eller N-substituerte sulfaminsyrer, som f.eks. eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, Bernsteinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, metylmaleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, glukonsyre, glukarsyre, glukoronsyre, sitronsyre, benzosyre, zimtsyre, mandelsyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, 2-fenoksy-benzosyre, 2-acetoksybenzosyre, embonsyre, nikotinsyre, eller isonikotinsyre, videre aminosyre som f.eks. de foran nevnte a-aminosyrene, særlig glutaminsyre eller asparaginsyre, såvel som med metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansul-fonsyre, etan-1,2-disulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylben-zensulfonsyre, naftalin-2-sulfonsyre, 2- eller 3-fosfoglyce-rat, glukose-6-fosfat, N-cykloheksylsulfaminsyre (under dannelse av cyklamater) eller med andre syrer av organisk forbindelse, som askorbinsyre. Forbindelser med formel I med syrer og basiske grupper kan også danne indre salter.
For isolering eller rensing kan også farmasøytisk uegnede salter finne anvendelse.
Forbindelsene med formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper. De er antiretroviralt virksomme, særlig mot AIDS, f.eks. HIV-1 og HIV-2. De tjener som metaboliske fortrinn for bindelse med formel II
der restene har de for forbindelsene med formel I nevnte betydninger (analogt til forbindelse med formel I, der i steden for hydroksy står for R5), som er egnet som hemmere av retrovirale aspartatproteaser, særlig som hemmestoff mot gag-protease av HIV-1 eller HIV-2 (og eventuelt aspartoproteaser av retrovirus, som fremkaller AIDS-analoge symptomer), og dermed for behandling av retrovirale sykdommer, som AIDS eller dens fortrinn. Forbindelsene med formel II (med hydroksy i steden for R5 i formel I) blir dermed frisatt i kroppen til det behandlede dyret, fortrinnsvis et varmblodig dyr inkludert menneske, av forbindelse med formel I.
Forbindelsen med formel I oppviser fordelaktige farmakodyna-miske egenskaper i forhold til forbindelsen med formel II, som f.eks. kan bli belagt på følgende måte: Forbindelsene med formel I eller som kontroll av sammen-ligningsforbindelse med formel II blir oppløst i dimetylsulfoksyd (DMSO) i en konsentrasjon på 240 mg/ml. Den resulterende oppløsningen blir fortynnet med 20$ (v/v) hydroksypropyl-3-cyklodekstrin (EPeCD), for å en konsentrasjon av testsubstans på 12 mg/ml. Oppløsningen blir administrert til mus ved kunstig sondeernæring i en dose på 120 mg/kg. 60, 90 og 120 minutter etter administrering blir dyrene tatt livet av og det blir tatt blodprøve. Pr. tidspunkt blir tre til fire dyr undersøkt. Blodet blir heparinisert og bearbeidet i følgende analyse: En intern standard blir tilsatt det hepariniserte blodet i en sluttkonsentrasjon på 4 jjM. Blodet blir sentri-fugert. 0,25 ml plasma blir tatt ut og deproteinisert med et lite volum acetonitril. Etter sentrifugering blir supernatanten inntørket under vakuum og resten suspendert i 20 pl 3M NaCl-oppløsning og 100 jil 0,05 M ftalat-buffer i en pH på 3,0. Suspensjonen blir først ekstrahert med 1 ml, deretter med 0,2 ml diisopropyleter. Diisopropyl-eteren blir inndampet til tørrhet og resten ble oppløst i 50$ (v/v) vandig acetonitril. Denne oppløsningen blir undersøkt, med revers-fase-HPLC.
Analyse med revers-fase-HPLC blir gjennomført med en 125x4,6 mm Nucleosil C^g-søyle (revers-fase-materiale fra firma Macherey-Nagel, Duren, Tyskland på basis av hydrokarbonrester med 18 karbonatomer derivatisert gel), denne blir ekvilibrert med en mobil fase 50$ acetonitril i vann/0,1$ trifluoreddiksyre. Strømningshastigheten er 1 ml/min. Deteksjon foregår ved 215 nm. Standard for forbindelsene i blodet blir opparbeidet analogt til blodprøven og det blir anvendt standardkurver, som blir bestemt på grunn av in-vivo-konsentrasjon.
Ved sammenligning av forbindelsen med formel I med de i formel II (aktive komponenter, der i steden for acyloksy R5 står hydroksy), blir følgende resultater oppnådd: konsentrasjon av aktive komponenter med formel II i blodet fra mus kan etter oral administrering ha en forbindelse med formel I, f.eks. en forbindelse med formel I der R^ betyr acetyl, ved de fleste tidspunkter fortrinnsvis ved alle de ovennente tidspunkter, være betydelig høyere enn ved administrering av forbindelsen med formel II i uforestret form, f.eks. mer enn tre ganger så høy, særlig mer enn 10 ganger så høy, i første rekke ca. 20 til 150 ganger så høy. Alternativt kan absorbsjon av forbindelsen med formel I, f.eks. slike der R^ betyr acyl være betydelig høyere enn absorbsjon av forbindelsen med formel II, f.eks. mer enn fire ganger så høy. Det er også mulig å oppnå lengre tid med en forbindelse med formel I i et høyere blodspeil enn med forbindelse med formel II. Fortrinnsvis ligger den oppnåelige blodkonsentrasjonen av virkestoffet av formel II ved de nevnte tidspunkter betydelig over de som er målt i celletest for tilsvarende forbindelser med formel II i ED90 (se nedenfor).
Forbindelsen med formel I og også forbindelsen med formel II, kan også bli anvendt for sammenligning av forskjellige testsystemer på forskjellige dyrearter, dette_.frembringer en ytterligere kommersiell anvendbarhet. Via sammenligning av blodspeilet hos forskjellige dyrearter kan således forskjellige dyremodeller blir sammenlignet.
De fra forbindelsene i foreliggende oppfinnelse under fysiologiske betingelser frisettbare eller som utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelse med formel I tjenende forbindelse med formel II, eller deres salter, oppviser hemmingsvirkning på virale aspartatproteaser, særlig gag-protease-hemmende virkning. I første rekke hemmer de i de etterfølgende beskrevne testene i konsentrasjoner fra 10~<6 >til 10~<9> mol/l virkningen av gag-protease av HIV-1 og HIV-2 og er derfor egnet som middel mot sykdommer som er forårsaket av disse retrovirus, f.eks. mot AIDS eller dens fortrinn.
Blodspeilet eller forbindelsen med formel II kan bli bestemt analogt til de nevnte fremgangsmåtene for forbindelsen med formel I over.
Evnen til forbindelsen med formel II å hemme den proteolyt-tiske aktiviteten av f.eks. HIV-protease, lar seg f.eks. demonstrere i henhold til von J. Hansen et al., The EMBO Journal 7, 1785-1791 (1988), beskrevne fremgangsmåten. I denne blir hemmingen målt av virkning på gag-protease på substrat, som er i en E. coli eksprimert fusjonsprotein fra gag-forløperprotein og MS-2. Substratet og sitt spaltnings-produkt blir adskilt gjennom polyakrylamin-gelelektroforese og gjort synlig ved immunoblotting med monoklonale antistof-fer mot MS-2.
I en ytterligere enkel bearbeidbar test, er det mulig å fastslå kvantitativ beregning og det blir som substrat for gag-protease anvendt et syntetisk peptid, som tilsvarer spaltningsstedet til gag-forløperprotein. Dette substratet og spaltningsproduktet kan bli målt ved høytrykksvaeske-kromatografi (HPLC).
Eksempelvis blir det analogt til Richards, A.D., et al., J. Biol. Chem. 265, (14), 7733-7736 (1990) beskrevne metode som substrat anvendt en rekombinant HIV-l-protease (fremstilling ifølge Billich, S. , et al., J. Biol. Chem. 263(34), 17905-17908 (1990) et syntetisk kromoforpeptid (f.eks. HKARVL[N02]FEANleS (Bachem, Sveits) eller et ikosapeptid som RRSNOVSQNYPIVQNIQGRR (fremstilt ved peptidsyntese etter kjent fremgangsmåte: J. Schneider, et al., Cell 54, 363-368
(1988)), som tilsvarer spaltningsstedet til gag-forløperpro-tein. Dette substratet og spaltningsproduktet kan bli målt ved høytrykksvæske-kromatografi (HPLC). Her blir et testende hemmestoff med formel II oppløst i dimetylsulfoksyd; enzymtesten blir gjennomført ved at i egnet fortynning blir hemmestoffet tilsatt i 20 mM g<->morfolinoetan-sulfonsyre (MES)-buffer pH 6,0 til Assay-mix av 67,2 pM av det ovenfor nevnte kromofore peptid i 0,3 M natriumacetat, 0,1 M NaCl pH 7,4 eller 122 pM av det ovenfor nevnte ikosapeptid i 20 mM MES-buffer pH 6,0. Størrelsen på blandingen utgjør 100 ul. Reaksjonen blir startet ved tilsetning av i første rekke 1 pl, inn neste rekke 10 pl HIV-1 protease og i første tilfelle etter 15 minutter ved tilsetning av 100 pl 0,3 p ECIO4, i andre tilfelle etter en times inkubasjon ved 37° C og stoppet ved 10 pl 0,3 M HCIO4. Reaksjonsproduktene blir kvantifisert etter sentrifugering av prøven av 5 minutter ved 10000 x g i 100 pl (blanding med kromofort peptid) hhv. 20 pl (ikosapeptid-blanding) av den oppnådde supernatanten og etter påføring på en 125 x 4,6 mm Nucleosil C18-5p-HPLC-søyle (Macherey & Nagel, Duren) og eluering ved måling av topper for spaltningsproduktet med formel II ved 280 nm (blanding med kromofort peptid) eller ved 215 nm (blanding med ikosapeptid), gradient: 100$ El.1 -+ 509é El. 1/5056 El.2 (El.l: 7556 acetonitril, 9056 H20, 0,156 trif luoreddiksyre (TFA); El.2: 7556 acetonitril, 2556 H20, 0 ,0856 TFA) i løpet av 15 minutter; gjennomstrømningshastighet 1 ml/min.
Her blir fortrinnsvis ICsg-verdier (IC50 = de konsentrasjoner der aktivitet av HIV-l-protease i forhold til en kontroll uten hemmingsstoff senker med 5056) fra ca. IO"<6> til 10~q M, særlig fra ca. IO"<7> til ca. 10"<8> M.
I en ytterligere test viser det seg at de i forbindelse med formel I frisattbare forbindelsene med formel II celler, som normalt blir infisert av HIV, beskyttes før en slik infeksjon eller minst gjør en slik infeksjon langsommere. Her blir menneskelig T-celle-leukemi cellelinje MT-2 (Science 229, 563
(1985)), som er ekstremt ømfindtlig for cytofag effekt av HIV, inkubert med HIV alene eller med HIV i nærvær av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og vurdert etter noen dagers levedyktighet av de således behandlede cellene.
Her blir MT-2 cellene holdt i RPMI 1640-medium (Gibco, Sveits; RPMI 1640 inneholdt i en aminosyreblanding uten L-Gln), som er supplert med 1056 varmeaktivert fetalt kalve-serum, L-glutamin, Hepes (2-[4-(2-hydroksyetyl)-l-pipera-zino]-etansulfonsyre) og standardantibiotika, fuktet med luft ved 37° C med 556 CO2 • 50 ul av den aktuelle testf orbindelsen i kulturmediet og 100 ul HIV-1 i kulturmedet (800 TCID50/ml)
(TCID50 = Tissue Culture Infectious Doses 50 = dose, som infiserer MT-2-cellene med 5056) blir tilsatt til 4xl0<3 >eksponentielt voksende MT-2-celler i 50 pl kulturmedium pr. fordyping i 96-brønners-mikrotiterplater. Parallelle blandinger av en ytterligere mikrotiterplate med celler og testforbindelser oppnår 100 pl kulturmedium uten virus. Etter 4 dager inkubasjon blir i 10 pl cellesupernatant revers-transkriptase (RT)-aktivitet målt. RT-aktivitet blir bestemt i 50 mM Tris (a,a,a-tris(hydroksymetyl)-metylamin, Ultra pur, Merck, Tyskland) pH 7,8; 75 mM KC1, 2 mM ditiotreitol, 5 mM MgCl2; 0,05$ Nonidet P-40 (Detergens: Sigma, Sveits); 50 pg/ml polyadenylsyre (Pharmacia, Sverige); 1,6 pg/ml dT(12-18) (Sigma, Sveits). Blandingen blir filtrert av gjennom en akrodisk-filter (0,45 p; Gellman Science Incw Ann Arbor) og oppbevart ved -20° C. Til prøver av denne oppløsning blir 0,156 (v/v) [alfa-<32>P]dTTP for å oppnå en radioaktiv sluttaktivitet på 10 pCi/ml. 10 pl av kultursupernatanten blir påført en ny 96-brønners mikrotiterplate og til disse blir 30 pl av nevnte RT-cocktail tilsatt. Etter blanding blir platene inkubert i 1,5 til 3 timer ved 37° C. 5 pl av denne reaks jonsb land ingen blir overført på Whatman DE81-papir (Whatmat). Tørkede filtere blir vasket 3 ganger i 5 minutter med 300 mM NaCl/25 mM Tri-natriumcitrat og 1 gang med 9556 etanol og lufttørket på nytt. Bestemmelsen foregår i en Matrix Packard 96-brønnteller (Packard). ED90-verdien blir beregnet og definert som laveste konsentrasjon av den aktuelle testforbindelsen, som senker RT-aktiviteten med 9056 sammenlignet med de
behandlede celleblandingene som ikke er behandlet med testsubstans. RT-aktiviteten er dermed et mål på HIV-1 formering.
Forbindelsen med hydroksy i steden for R5 viser dermed en ED90 på IO-<5> til IO"<8> M, fortrinnsvis fra ca. 5 x 10~<7> til 5 x IO"<8> M.
Spesielt foretrukket er en forbindelse med formel I, der R^ og Rg betyr N-metoksykarbonylvalyl, R2, R4, R^ og Rg betyr hydrogen, R3 betyr benzyl eller videre cykloheksylmetyl, R5 betyr laverealkanoyloksy, særlig acetyloksy, eller pyridylkarbonyloksy, særlig 2-pyridylkarbonyloksy, og R7 betyr cykloheksylmetyl og videre benzyl, såvel som farmasøytisk anvendbare salter derav, særlig en isomer av disse forbindelsene, hvori R3 og R5 bærende karbonatom foreligger i (S)-konfigurasjon.
Spesielt foretrukket er også en forbindelse med formel I, der Ri og Rg betyr uavhengig av hverandre N-laverealkoksykarbonyl-valyl, R2 betyr hydrogen, R3 betyr fenylmetyl eller cykloheksylmetyl, R4 betyr hydrogen, R5 betyr laverealkoksylaverealkanoyloksy eller pyridylkarbonyloksy, R5 betyr hydrogen, R7 fenylmetyl eller cykloheksylmetyl . og Rg betyr hydrogen, eller et farmasøytisk anvendbar salt derav.
Helt spesielt foretrukket av disse forbindelsene er
1- [2 (S ) - (2-py ri dy 1 -karbonyl )oksy-3( S )-(tert-butoksy-karbonyl )amino-4-fenyl-butyl]-l - [cykloheksylmetyl] - 2-[tert-butoksy-karbonyl]hydrazin med formel I, eller et farmasøytisk anvendbart salt derav.
Helt spesielt foretrukket er de i eksemplene nevnte forbindelser eller deres salter.
Forbindelsen med formel I og salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe blir oppnådd på i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. ved at man
a) acylerer en hydroksyforbindelse med formel II,
der restene har nevnte betydning som i forbindelse med formel
I, med en karboksylsyre med formel III,
eller et reaksjonsdyktig syrederivat derav, der R5 har nevnte betydning som i forbindelse med formel I, der de frie funksjonelle gruppene i utgangsmaterialene med formel II og III, som ikke skal delta i reaksjon, eventuelt foreligger i beskyttet form, og avspalter de foreliggende beskyttelsesgruppene, eller
b) kondenserer en aminoforbindelse med formel
der restene har den nevnte betydning, med en syre med formel
eller et reaksjonsdyktig syrederivat derav, der R9 > har nevnte betydning, hvori de frie funksjonelle gruppene med unntak av de som deltar i nødvendig reaksjon foreligger i beskyttet form, og avspalter foreliggende beskyttelsesgrupper, eller
c) kondenserer en aminoforbindelse med formel
der restene har ovenfor nevnte betydning, med en syre med
formel
eller reaksjonsdyktig syrederivat derav, der » har nevnte betydning, hvori frie funksjonelle grupper med unntak av de som deltar i nødvendig reaksjon foreligger i beskyttet form, og avspalter foreliggende beskyttelsesgrupper, eller
d) for fremstilling av forbindelse med formel I, der R^ og Rg betyr to like rester og de øvrige restene har nevnte
betydning, kondenserer en diaminoforbindelse med formel
der restene har den foran nevnte betydning, med en for innføring av identiske rester R-^ og Rg egnede syrer eller reaksjonsdyktige syrederivater, der R^ og Rg har den foran nevnte betydning, hvorved frie funksjonelle grupper med unntak av de som nødvendig deltar i reaksjon foreligger i beskyttet form, og avspalter foreliggende beskyttelsesgrupper, eller
e) avspalter i en forbindelse med formel I',
der Ryt betyr hydrogen og de øvrige restene har foran nevnte
betydning, ved substitusjon med en forbindelse med formel
XII,
der X er en avspaltbar gruppe og R7 har betydning som i formel I, innfører resten R7, hvori en fri funksjonell gruppe foreligger med unntak av de som deltar i reaksjon i beskyttet form, og eventuelt avspalter foreliggende beskyttelsesgruppe, eller
f) i en forbindelse med formel I, der substi tuentene har foran nevnte betydning med den forutsetning at den aktuelle
forbindelsen med formel I minst er beskyttet med en funksjonell gruppe med beskyttelsesgruppe, avspalter beskyttelsesgruppen og eventuelt overfører en etter de foran nevnte fremgangsmåtetrinnene a) til f) oppnådde forbindelsene med formel I, med minst en saltdannende gruppe til sitt salt
eller et oppnåelig salt til fri forbindelse eller et annet salt og/eller adskiller de eventuelt oppnådde isomerblandingene og/eller omdanner en forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen til en annen forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen.
De nevnte fremgangsmåtene blir i det etterfølgende nærmere beskrevet; såfremt ikke annet er angitt, har restene R^ , R3, R4, R5, Rfc, R7 og Rg betydning som de nevnte betydningene i forbindelsene med formel I:
Fremgangsmåte a) (Acylering av en hydroksygruppe) Acyleringen av hydroksygruppen foregår f.eks. på i og for seg kjent måte under anvendelse av en syre med formel III, der R5 har nevnte betydning unntatt aminokarbonyloksy eller over sin aminokarbonyloksygruppe bundet rest av en N-substituert karbaminsyre, eller et reaksjonsdyktig derivat derav. Som reaksjonsdyktig derivat er det f.eks. aktuelt med en karboksylsyre med formel IX
der R5» er en acyloksy som definert over, forekommende acylrest og der betyr en reaksjonsdyktig aktivert hydroksy, (forbindelsene med formel IX inneholder dermed i steden for en til karbonylgruppen bundet hydroksyfunksjonell reaksjonsdyktig aktivert hydroksy, fortrinnsvis som etter-følgende definert). Den frie karboksylsyren med formel III kan f.eks. bli fremstilt med sterke syrer som halogenhydrogen-, svovel-, sulfon- eller karboksylsyrer eller syreionebyttere f.eks. ved klor-, brom- eller jodsyre, svovelsyre, en eventuelt f.eks. med halogensubstituert alkankarboksylsyre eller med en syre med formel III, fortrinnsvis med et overskudd av syre med formel III, nødvendig under dannelse av oppstående reaksjonsvann ved vannbindende middel, under azeotrop avdestillering av reaksjonsvann eller under ekstraktiv forestring, ved
syreanhydrider særlig uorganiske eller fremfor alt organiske syreanhydrider, f.eks. karboksylsyreanhydrid som laverealkan-karboksylsyreanhydrider (unntatt maursyreanhydrid), f.eks. acetanhydrid, eller med egnede aktiverings- eller koblingsreagenser av etterfølgende angitt type, særlig også in situ. R5»-Z^ kan særlig stå for en karboksylsyreazid (Z^ = azido; oppnåelig f.eks. ved omsetning av et tilsvarende syreester over tilsvarede hydrazid og behandling med salpetersyre); for en karboksylsyrehalogenid (Z^ = halogen, fremfor alt klor eller brom), særlig et syreklorid eller -bromid, som f.eks. er dannet ved omsetning med organiske syrehalogenider, særlig med oksalyldihalogenider som oksalyldiklorid, med organiske syrehalogenider f.eks. med syrehalogenider av fosfor eller svovel, som fosfortriklorid, fosforbromid, fosforpentaklorid, fosforpentaromid, fosforoksyklorid, fosforoksybromid, tionylklorid eller tionylbromid, eller fremfor alt under skånende betingelser med tetralaverealkyl-a-halogenaminer, f.eks. tetrametyl-a-halogenoenaminer, særlig 1-klor-N,N,2-trimetyl-l-propenamin (fortrinnsvis ved omsetning i inerte oppløsningsmidler, særlig klorerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform eller etere som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, ved foretrukket temperaturer mellom -78 og 50°C, særlig ved -60 til 30°C, f.eks. mellom-10 og romtemperatur (sml. Devos, A., et al~-, .J.C.S. Chem. Commun. 1979, 1180-81 og Haveaux, B., et al., Org. Synth. 59,
26 (1980))), der de oppnådde syrehalogenidene, f.eks. syreklorid med formel IX, der Z^ betyr klor, også kan bli anvendt direkte in situ, f.eks. ved omsetning med forbindelsen med formel II i nærvær av tertiære nitrogenbaser som pyridin og/eller dimetylaminopyridin (DMAP, hvilken fortrinnsvis blir tilført i katalytiske mengder), ved foretrukkede temperaturer mellom -20 og 50°C, særlig mellom 0"C og romtemperatur); for en aktivert ester der Z^ betyr en rest av en alkohol med elektrontiltrekkende substituenter, særlig cyanmetoksy eller aryloksy, der aryl fortrinnsvis betyr fenyl eller naftyl, hvilket kan være substituert med halogen, nitro og/eller cyano, en- eller flere ganger, f.eks. nitrofenoksy som 4-nitrofenoksy eller 2,4-dinitrofenoksy, eller polyhalo-genfenoksy, som pentaklorfenoksy; eller for et symmetrisk eller fortrinnsvis asymmetrisk syreanhydrid, hvilken f.eks. kan dannes ved innvirkning av et salt, f.eks. et alkalimetallsalt av en syre med formel III eller dens reaksjonspart-nere, fortrinnsvis en laverealkankarboksylsyre som eddiksyre, som natrium- eller kaliumsalt, på et komplementært syrehalo-genid, særlig i tilfelle reaksjon med et salt av en karboksylsyre med formel III av et karboksylsyrehalogenid, f.eks.-klorid, som acetylklorid i det tilfelle reaksjon av en karboksylsyrehalogenid med formel IX, der Z-^ betyrhalogen, f.eks. klor eller brom, med et salt av laverealkankarboksylsyre, særlig natrium- eller kaliumacetat. Som aktiverings-eller koblingsreagenser for aktivering av karboksylsyre med formel III in situ er det særlig aktuelt med karbodiimider, f.eks. N,N'-di-C1-C4-alkyl- eller N,N<»->di-C5-C7-cykloalkyl-karbodiimid, som diisopropylkarbodiimid eller N,N<*->dicyklo-heksyl-karbodiimid, fordelaktig under tilsetning av en aktiveringskatalysator som N-hydroksysuksinimid eller eventuelt, f.eks. ved halogen, C^^-Cy-alkyl eller C^-Cy-alkoksy, substituert N-hydroksy-benzotriazol eller N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksamid, Ci-C4-alkylhalogen-formiat, f.eks. isobutylklorformiat, egnede karbonylforbindelser, f.eks. N,N-karbonyldiimidazol, egnede_l,2-oksazoliumforbindelser , f.eks. 2-etyl-5-fenyl-1,2-oksazolium-3'-sulfonat eller 2-tert-butyl-5-metyl-isoksazolium-perklorat, egnede acylaminoforbindelser, f.eks. 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin, eller egnede fosforylcyanamid hhv. -azid, f.eks. dietylfosforylcyanamid eller difenylfos-forylazid, videre trifenyl-fosfin-disulfid eller 1-C1-C4-alkyl-2-halogen-pyridinium-halogenid, f.eks. l-metyl-2-klorpyridinium-j odid. ;Dersom det i forbindelse med formel III foreligger to frie karboksygrupper, f.eks. i karboksylaverealkansyrer, som 3-karboksypropansyre, kan det som aktivert syrederivat også foreligge et indre anhydrid, f.eks. suksinanhydrid. ;Z± betyr fortrinnsvis halogen, som klor eller brom, såvel som acyloksy, f.eks. laverealkanoyloksy, som acetyloksy. ;Reaksjonene kan gjennomføres under i og for seg kjente reaksjonsbetingelser, ved vanlige temperaturer i nærvær og særlig i det tilfelle anvendelse av laverealkanoyloksyan-hydrider for aktivering av karboksylsyre med formel III, fravær av inerte oppløsnings- eller fortynningsmidler, f.eks. i syreamider, f.eks. karboksylsyreamider, som dimetylformamid, dimetylacetamid eller 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPTJ), eller amiduorganiske syrer, som heksametylfosforsyretriamid, etere, f.eks. cykliske etere, som tetrahydrofuran eller dioksan, eller acykliske etere, som dietyleter eller etylenglykoldimetyleter, halogenerte hydrokarboner som halolaverealkaner, f.eks. metylenklorid eller kloroform, ketoner som aceton, nitriler, som acetonitril, syreanhydrider som acetanhydrid, estere som eddiksyreetylester, bisalkansulfiner, som dimetylsulfoksyd, nitrogenheterocykluser som pyridin eller blandinger av disse oppløsningsmidlene, særlig i vannfrie oppløsningsmidler eller løsemiddelblandinger, der de aktuelle egnede oppløsningsmid-lene kan bli utvalgt blant de ovenfor nevnte reaksjonene, dersom det er fornuftig og hensiktsmessig, under anvendelse av salter av de egnede forbindelsene, særlig av metallsalt-anvendte karboksylsyrer som alkali- eller jordalkalimetall-salter, f.eks. natrium- eller kaliumsalter i fravær eller nærvær av katalysatorer som dimetylaminopyridin, kondensasjonsmidler eller nøytraliserende midler, som tertiære nitrogenbaser, f.eks. pyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, dimetylaminopyridin eller etyldiisopropylamin, etter reaksjonstype og/eller reaksjonsdeltagere under atmosfærisk trykk eller i en lukket apparatur, under normaltrykk og videre under forhøyet trykk, f.eks. ved et trykk som oppstår i reaksjonsblandingen under reaksjonsbetingelsene i et lukket rør, og/eller i en inert atmosfære, f.eks. under en argon-eller nitrogenatmosfære. Det er foretrukket med reaksjonsbetingelser som hver spesifikt er nevnt eller i første rekke er analogt til de nevnte eksemplene. Reaksjonsforløpet blir hensiktsmessig gjennomført ved hjelp av vanlige analyttiske metoder, særlig med tynnsjiktkromatografi. Fra disse reaksjonsbetingelsene kan man velge fra de egnede beskrevne reaksjonene i teksten, der spesifikke nevnte reaksjonsbetingelser spesielt er foretrukk. ;Omsetningen ifølge oppfinnelsen blir fortrinnsvis gjennomført under milde betingelser, særlig i temperaturer mellom -10°C og 60°C, f.eks. ved 0°C til romtemperatur, eller lett forhøyet temperaturer ved ca. 50°C, f.eks. ved ca. 0"C til romtemperatur. Både omsetning med et karboksylsyrehalogenid med formel IX, der Z\ betyr halogen som klor eller brom, og også ved omsetning med et anhydrid, særlig med et symmetrisk anhydrid (Z^ = 0-^5»)» anvender man særlig i forhold til forbindelse med formel I omtrent ekvimolare mengder eller et overskudd av tilsvarende forbindelse med formel IX (halogenid hhv. R5»-0-R5»)> f.eks. 0,95- til 10 ganger molar mengde. ;Foretrukkede forbindelser med formel II for fremgangsmåte a) er utgangsforbindelsen med formel ;;der restene har nevnte betydning som i forbindelse med formel I, såvel som saltene av de nevnte forbindelsene, såfremt det foreligger saltdannende grupper. ;Funksjonelle grupper i utgangsmaterialene, deres omsetning bør unngås, særlig karboksy-, amino-, eller hydroksy-, og sulfogrupper, kan bli beskyttet med egnede beskyttelsesgrupper (conventional protecting groups), som blir anvendt på vanlig måte ved syntese av peptid-forbindelser, men også av cefalosporiner og penicilliner såvel som nukleinsyrederivater og sukkere. Disse beskyttelsesgruppene kan allerede foreligge i fortrinnet, og skal beskytte de aktuelle funksjonelle gruppene mot uønskede bireaksjoner som acyleringer, fore-tring, forestring, oksydasjoner, solvolyse etc. I de bestemte tilfellene kan beskyttelsesgruppene bevirke en selektiv, f.eks. stereoselektivt forløp av omsetning. Karakteristisk for beskyttelsesgruppene er at de lett, dvs. uten ønskede sidereaksjoner kan avspaltes, f.eks. solvolyttisk, reduktiv, proteolyttisk eller også enzymatisk, f.eks. også under fysiologiske betingelser og fremfor alt at de ikke foreligger mer i sluttproduktene. ;Beskyttelse av funksjonelle grupper ved slike beskyttelsesgrupper, beskyttelsesgrupper selv, såvel som deres avspaltingsreaksjoner er f.eks. beskrevet i standardverket som J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London og New York 1973, i Th.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, i "The Peptides"; bind 3 (E. Gross og J. Meienhofer, Herausg.), Academic Press, London og New_.York 1981, i "Methoden der organischen Chemnie", Houben-Weyl, 4. opplag, bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, i H.-D. Jakubke og H. Jescheit, "Aminosåuren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach og Basel 1982, og i Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Mono-saccharide und Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. ;En karboksygruppe er f.eks. beskyttet som en estergruppe, som under skånende betingelser er selektivt avspaltbar. En i forestret form beskyttet karboksygruppe er i første rekke forestret med en laverealkylgruppe, som fortrinnsvis er forgrenet i 1-stilling av laverealkylgruppen eller substituert i 1- eller 2-stilling i laverealkylgruppen med egnede substituenter. ;En beskyttet karboksygruppe som er forestret med en laverealkylgruppe er f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl. ;En beskyttet karboksygruppe som er forestret med en laverealkylgruppe, som er forgrenet i 1-stilling av laverealkylgruppen, er f.eks. tert-laverealkoksy-karbonyl, f.eks. tert-butoksykarbonyl. ;En beskyttet karboksygruppe som er forestret med en laverealkylgruppe, som er i 1- eller 2-stilling i laverealkylgruppen substituert med egnede substituenter er f.eks. arylmetoksykarbonyl med en eller to arylrester, der aryl er usubstituert eller substituert f.eks. med laverealkyl, f.eks. tert-laverealkyl, som tert-butyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, hydroksy, halogen, som f.eks. klor og/eller nitro mono-, di-eller tri-substituert fenyl, f.eks. benzyloksykarbonyl, med de nevnte substituentene av substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl eller 4-metoksybenzyloksy-karbonyl, difenylmetoksykarbonyl eller med de nevnte substituentsubstituerte difenylmetoksykarbonyl, f.eks. di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl, videre også en .laverealkylgrupper forestret karboksy, der laverealkylgruppen er substituert i 1- eller 2-stilling med egnede substituenter, som 1-laverealkoksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksy-metoksykarbonyl, 1-metoksyetoksykarbonyl eller 1-etoksyet-oksykarbonyl, 1-laverealkyltiolaverealkoksykarbonyl, f.eks. 1-metyltiometoksykarbonyl eller 1-etyltioetoksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, der aroylgruppen eventuelt forestiller f.eks. med halogen, som bromsubstituert benzoyl, f.eks. fenacetyloksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, såvel som 2-(trisubstituert silyl)-laverealkoksykarbonyl, der substituentene er uavhengig av hverandre en eventuelt, f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy, aryl, halogen, og/eller nitro substituert alifatisk, aralifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest, f.eks. som ovenfor substituerte laverealkyl, fenyllaverealkyl, cykloalkyl eller fenyl, f.eks. 2-trilaverealkylsilyllaverealkoksykarbonyl, som 2-trilaverealkylsilyletoksykar-bonyl, f.eks. 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyl-etoksykarbonyl, som trifenylsilyletoksykarbonyl. ;En karboksygruppe kan også være beskyttet som organisk silyloksykarbonylgruppe. En organisk silyloksykarbonylgruppe er f.eks. en trilaverealkylsilyloksykarbonylgruppe, f.eks. trimetylsilyloksykarbonyl. Silisiumatomet i silyloksykar-bonylgruppen kan også være substituert med to laverealkylgrupper, f.eks. metylgruppe og aminogruppen eller karboksygruppen med et ytterligere molekyl med formel I. Forbindelsen med slike beskyttelsesgrupper lar seg f.eks. fremstille med dimetylklorsilan som silyleringsmiddel. ;En beskyttet karboksygruppe er fortrinnsvis tert-laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, 9-fluorenylmetoksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl. ;En beskyttet aminogruppe kan bli beskyttet med en aminobeskyttelsesgruppe, f.eks. i form av en acylamino-, aryl-metylamino-, foretret merkaptoamino-, 2-acyl-laverealk-l-enylamino eller silylaminogruppe eller foreligge som azidogruppe. ;I en tilsvarende acylaminogruppe er acyl f.eks. acylresten av en organisk karboksylsyre med f.eks. inntil 18 karbonatomer, særlig en eventuelt f.eks. med halogen eller aryl substituert laverealkankarboksylsyre eller eventuelt f.eks. med halogen, laverealkoksy eller nitrosubstituert benzosyre, eller fortrinnsvis en karboksylsyre halvester. Slike acylgrupper er f.eks. laverealkanoyl, som formyl, acetyl, propionyl eller pivaloylø, halogenlaverealkanoyl, f.eks. 2-halogenacetyl, som 2-klor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-trikloracetyl, eventuelt f.eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro substituert benzoyl, som benzoyl, 4-klorbenzoyl, 4-metoksybenzoyl eller 4-nitrobenzoyl, laverealkoksykarbonyl, fortrinnsvis forgrenet i 1-stilling i laverealkylresten eller i 1- eller 2-stilling av en egnet substituert laverealkoksy-karbonyl, f.eks. tert-laverealkoksykarbonyl, som tert-butoksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl med en, to eller tre arylrester, som eventuelt f.eks. forestiller med laverealkyl, særlig tert-laverealkyl, som tert-butyl, laverealkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, som klor og/eller nitro mono-eller polysubstituert fenyl, f.eks. benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl, 9-fluorenylmetoksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, der aroylgruppen fortrinnsvis forestiller med halogen, som brom, substituert benzoyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogen-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, 2-(trisubstituert silyl)-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2-trilaverealkylsilyllaverealkoksykarbonyl, som 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller triarylsilyllaverealkoksykar-bonyl, f.eks. 2-trifenylsilyletoksykarbonyl. ;I en arylmetylaminogruppe, som f.eks. en mono-, di- eller særlig tri-arylmetylaminogruppe, er arylresten særlig eventuelt substituert fenylrester, slike grupper er f.eks. benzyl-, difenylmetyl- eller særlig tritylamino. ;I en foretret merkaptoaminogruppe foreligger merkaptogruppen i første rekke som substituert aryltio eller aryllaverealkyl-tio, der aryl f.eks. foreligger med laverealkyl som metyl eller tert-butyl, laverealkoksy som metoksy, halogen som klor og/eller nitrosubstituert fenyl, f.eks. 4-nitrofenyltio. ;I en som aminobeskyttelsesgruppe anvendbar 2-acyl-laverealk-1-enylrest er acyl, f.eks. tilsvarende rest av en laverealkankarboksylsyre en eventuelt f.eks. med laverealkyl som metyl eller tert-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor, og/eller nitro substituert benzosyre eller særlig en karbonsyre halvester som karbonsyre-laverealkylhalvester. Tilsvarende beskyttelsesgrupper er i første rekke 1-laverealkanoyl-laverealk-l-en-2-yl, f.eks. 1-laverelkanoyl-prop-l-en-2-yl, som l-acetyl-prop-l-en-2-yl, eller laverealkoksykarbonyl-laverealk-l-en-2-yl, f.eks. laverealkoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl, som l-etoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl. ;En silylaminogruppe er f.eks. en trilaverealkylsilylamino-gruppe, f.eks. trimetylsilylamino eller tert-butyl-dimetyl-silylamino. Silisiumatomet i silylaminogruppen kan også være være substituert med to laverealkylgrupper, f.eks. metylgrup-per og aminogruppen eller karboksylgruppen av to molekyler i formel I. Forbindelser med slike beskyttelsesgrupper lar seg f.eks. fremstille med tilsvarende klorsilaner, som dimetylklorsilan som silyleringsmiddel. ;En aminogruppe kan også bli beskyttet ved overføring til protonert form; som tilsvarende anioner er det spesielt i første rekke aktuelt med sterke uorganiske^.syrer, som av svovelsyre, fosforsyre eller halogenhydrogensyrer, f.eks. klor- eller bromanion, eller av organiske sulfonsyrer som p-toluensulfonsyre. ;Foretrukkede aminobeskyttelsesgrupper er laverealkoksykarbonyl, fenyllaverealkoksykarbonyl, fluorenyllaverealkoksykar-bonyl, 2-laverealkanoyl-laverealk-l-en-2-yl eller laverealkoksykarbonyl-laverealk-l-en-2-yl. ;En hydroksygruppe kan f.eks. bli beskyttet med en acylgruppe, f.eks. med halogen, som klor, substituert laverealkanoyl som 2,2-dikloracetyl eller særlig med en for beskyttelse av aminogruppen nevnt acylrest av en karbonsyrehalvester. En foretrukket hydroksybeskyttelsesgruppe er f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl eller trifenylmetoksykarbonyl. En hydroksygruppe kan videre bli beskyttet med trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl, triisopropylsilyl eller tert-butyl-dimetylsilyl, en lett avspaltbar foretret gruppe f.eks. en alkylgruppe, som tert-laverealkyl, f.eks. tert-butyl, en oksa- eller en tiaalifatisk eller cykloalifatisk, særlig 2-oksa- eller 2-tiaalifatisk eller -cykloalifatisk hydrokarbonrest, f.eks. 1-laverealkoksylaverealkyl eller 1-laverealkyl-tiolaverealkyl, som metoksymetyl, 1-metoksyetyl, 1-etoksy-etyl, metyltiometyl, 1-metyltioetyl eller 1-etyltioetyl eller 2-oksa- eller 2-tiacykloalkyl med 5-7 ringatomer, som 2-tetrahydrofuryl eller 2-tetrahydropyranyl, eller en tilsvarende tiaanalog, såvel som med 1-fenyllaverealkyl som benzyl, difenylmetyl eller trityl, der fenylresten f.eks. kan være substituert med halogen, f.eks. klor, laverealkoksy, f.eks. metoksy og/eller nitro. ;To i et molekylforekommende, særlig nabostilte hydroksygrup-per eller en nabostilt hydroksy- og aminogruppe kan f.eks. bli beskyttet med toverdig beskyttelsesgruppe, som en fortrinnsvis ved en eller to laverealkylrester eller okso, substituert metylengruppe, f.eks. med usubstituert eller substituert alkyliden, f.eks. laverealkyliden, som isopropyliden, cykloalkyliden, som cykloheksyliden, en karbonylgruppe eller benzyliden. ;En beskyttelsesgruppe, f.eks. karboksybeskyttelsesgruppe, er i forbindelse med foreliggende søknad også en på lett avspaltbar måte med den beskyttende funksjonelle gruppen, f.eks. karboksygruppe forbundet polymer bærer, som f.eks. er egnet for Merrifield-syntese. En slik egnet polymer bærer er f.eks. en ved kopolymerisasjon med divinylbenzen svakt tverrbundet polystyrylharpiks, som for reversibel binding bærer et egnet broledd. ;Frisetting av beskyttelsesgrupper foregår likeledes etter de under fremgangsmåte f) (beskyttelsesgruppeavspalting) beskrevne metoder. ;Fremgangsmåte b) (Kondensasjon for fremstilling av en amidbinding) ;I utgangsmaterialene med formel IV og V er funksjonelle grupper med unntak av grupper som deltar i reaksjonen eller som under reaksjonsbetingelsene ikke reagerer, beskyttet uavhengig av hverandre med en under fremgangsmåte a) nevnte beskyttelsesgrupper. ;Syrene med formel V inneholder en fri karboksygruppe eller reaksjonsdyktig derivat derav, slik at også reaksjonsdyktige syrederivater av forbindelser med formel V kan foreligge, f.eks. i avledet aktivert ester eller reaksjonsdyktige anhydrider, videre reaksjonsdyktige cykliske amider. Reaksjonsdyktige syrederivater kan også bli dannet in situ. ;Aktiverte estere av karboksylsyrer med formel V er særlig ved tilkoblingskarbonatomet av den forestrede resten umettet ester, f.eks. av vinylester-type som vinylestere (oppnåelig f.eks. ved omestring av en tilsvarende ester med vinylacetat; metoden for aktivert vinylester), karbamoylester (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med et isoksa-zoliumreagens; 1,2-oksazolium- eller Woodward-metoden), eller 1-laverealkoksyvinylester (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med en laverealkoksyacetylen; etoksyacety-len-metode), eller estere av amidinotype, som N,N'-di-substituert amidinoester (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med et egnet N,N'-disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; karbodiimid-metode), eller N,N-disubstituert amidinoester (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med et N,N-disubstituert cyanamid; cyanamid-metode), egnede arylestere særlig ved elektrontiltrekkende substituentegnede substituerte fenyl-estere (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med en egnet substituert fenol, f.eks. 4-nitrofenol, 4-metylsulfonylfenol, 2,4,5-triklorfenol, 2,3,4,5,6-pentaklor-fenol eller 4-fenyldiazofenol i nærvær av et kondensasjonsmiddel som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; metoden ved aktivert arylrester), cyanmetylester (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med kloracetonitril i nærvær av en base; cyanmetylester-metode), tioester, særlig eventuelt f.eks. ved nitro, substituert fenyltioester (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med eventuelt f.eks. ved nitrosubstituert tiofenoler, blant annet ved hjelp av anhydrid- eller karbodiimid-metoden; metode ved aktivert tiolester), eller særlig amino- eller amidoester (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med en N-hydroksyamino- hhv. N-hydroksyamidforbindelse f.eks. N-hydrkosysuksinimid, N-hydroksypiperidin, N-hydroksyftalimid, N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksylsyreimid, 1-hydroksybenztriazol eller 3-hydroksy-3,4-dihydro-l,2,3-benztriazin-4-on, f.eks. etter anhydrid- eller karbodiimid-metoden; metoden for aktivert N-hydroksyester). Det kan også anvendes indre estere, f.eks. -y-laktoner. ;Anhydrider av karboksylsyrer med formel V kan være symmetriske eller fortrinnsvis blandede anhydrider av disse syrene, f.eks. anhydrider med uorganiske syrer.., som syrehalogenider, særlig syreklorider (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syrer med tionylklorid, fosforpentaklorid, fosgen, l-klor-N,N,2-trimetyl-l-propenamin (reaksjonsbetingelser som nevnt under fremgangsmåte a)) eller oksalylklorid; syrekloridmetode; azider (oppnåelig f.eks. fra tilsvarende syreestere og ved tilsvarende hydrazin og dens behandling med salpetersyre; azidmetode), anhydrider med hydrokarbonhalv-estere, f.eks. hydrokarbonlaverealkylhalvestere (oppnåelig ved behandling med tilsvarende syre med maursyrelaverealkyl-estere eller med en l-laverealkoksykarbonyl-2-laverealkoksy-1,2-dihydrokinolin; metoden for blandede O-alkylhydrokarbon-syreanhydrider), eller anhydrider med dihalogenert, særlig diklorert fosforsyre (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med fosforoksyklorid; fosforoksyklorid-metode), anhydrider med andre fosforsyrederivater (f.eks. slike som man kan oppnå med fenyl-N-fenylfosforamidokloridat eller ved omsetning av alkylfosforsyreamider i nærvær av sulfonsyreanhydrider og/eller racemiseringssenkende addi-tiver, som N-hydroksybenztriazol, eller i nærvær av cyanofos-fonsyredietylester) eller med fosforsyrederivater, eller anhydrider med organiske syrer som blandede anhydrider med organiske karboksylsyrer (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med eventuelt substituert laverealkan- eller fenyllaverealkankarboksylsyrehalogenid, f.eks. fenyleddik-syre-, pivalinsyre- eller trifluoreddiksyreklorid; metode for blandede karboksylsyreanhydrider) eller med organiske sulfonsyrer (oppnåelig f.eks. ved behandling av et salt som alkalimetallsalt, tilsvarende syre med et egnet organisk sulfonsyrehalogenid som laverealkan- eller aryl-, f.eks. metan- eller p-toluensulfonsyreklorid; metode ved blandede sulfonsyreanhydrider) såvel som symmetriske anhydrider (oppnåelig f.eks. ved kondensasjon av tilsvarende syre i nærvær av karbodiimider eller av 1-dietylaminopropin; metode ved symmetriske anhydrider). ;Egnede cykliske amider av karboksylsyrer med formel V er særlig amider med femleddet diazacyklisk aromatisk karakter, som amider med imidazoler, f.eks. imidazol (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med N,N'-karbonyldiimida-zol; imidazol-metode), eller pyrazol, f.eks. 3,5-dimetyl-pyrazol (oppnåelig f.eks. over syrehydrazidet ved behandling med acetylaceton; pyrazol-metode). ;Som nevnt kan derivater av karboksylsyrer med formel V, som blir anvendt som acyleringsmiddel, også bli dannet in situ. Således kan man f.eks. danne N,N'-disubstituert amidinoester in situ, ved at man bringer blandingen av utgangsmaterialene med formel IV og den som acyleringsmiddel anvendte syre i nærvær av et egnet N,N'-disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N'-cykloheksylkarbodiimid, til reaksjon. Videre kan man danne amino- eller amidoester som som acyleringsmiddel anvender syre i nærvær av det til acyleringsutgangsmaterialet med formel IV, ved at man omsetter "blandingen av tilsvarende syre- og amino-utgangsstoffer i nærvær av en N,N'-di-substituert karbodiimid, f.eks. N ,N'-dicykloheksylkarbodiimid, og et N-hydroksyamin eller N-hydroksy-amid, f.eks. N-hydroksysuksinimid, eventuelt i nærvær av et egnet base f.eks. 4-dimetylamino-pyridin. Videre kan man ved omsetning med N,N,N',N'-tetraalkyluroniumforbindelsen, som O-benztria-zol-lyl-N,N,N',N'-tetra-metyl-uronium-heksafluorfosfat, 0-(1 , 2-dihydro-2-okso-l-pyridyl )-N,N,N' ,N'-tetrametyluronium-tetrafluorborat eller 0-(3,4-dihydro-4-okso-l,2,3-benz-triazol-3-yl)-N,N,N'N'-1etrametyluronium-tetrafluorborat, som aktiveres in situ. Endelig kan fosforsyreanhydrider av karboksylsyrer med formel V bli fremstilt in situ, ved at man omsetter et alkylfosforsyreamid som heksametylfosforsyretriamid i nærvær av et sulfonsyreanhydrid, som 4-toluensulfon-syreanhydrid med et salt som tetrafluorborat, f.eks. natriumtetrafluorborat eller med et annet avkom av heksa-metylf osf orsyretriamid som benzotriazol-l-yl-oksy-tris-(dimetylamino)-fosfonium-heksafluorid, fortrinnsvis i nærvær av et racemiseringssenkende additiv som N-hydroksybenztriazol. ;Aminogruppen i forbindelsen med formel IV som deltar i reaksjon, bærer fortrinnsvis minst et reaksjonsdyktig hydrogenatom, særlig når de dermed reagerende karboksy- eller beskyttelsesgruppene foreligger i reaksjonsdyktig form; de kan imidlertid også selv bli derivatisert, f.eks. ved reaksjon med et fosfit som dietylklorfosfit, 1,2-fenylenklor-fosfit, etyldiklorfosfit, etylenklorfosfit eller tetraetyl-pyrofosfit. Et derivat av en slik forbindelse med en aminogruppe er f.eks. også en karbaminsyrehalogenid eller en isocyanat, der de aminogruppene som deltar i reaksjon er substituert med halogenkarbonyl f.eks. klorkarbonyl hhv. omdannet som isocyanatgruppe, der i det sistnevnte tilfellet bare forbindelsen med formel I er tilgjengelig, som på nitrogenatomet av den gjennom reaksjon dannende amidgruppen bærer et hydrogenatom. ;Kondensasjon for fremstilling av en amidbinding kan bli gjennomført på i og for seg kjent måte, som f.eks. beskrevet i standardverker som "Eouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie", 4. opplag, bind 15/11 (1974), bind IX (1955) bind E 11 (1985), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, "The Peptides" (E. Gross og J. Meienhofer, Eg.), bind 1 og 2, Academic Press, London og New York, 1979/1980, eller M. Bodansky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer Verlag, Berlin 1984. ;Kondensasjon av en fri karboksylsyre med formel V med tilsvarende amin med formel IV kan særlig bli gjennomført i nærvær av et vanlig kondensasjonsmiddel, eller under anvendelse av karboksylsyreanhydrider eller karboksyl-syrehalogenider, som -klorider eller av aktiverte karboksyl-syreestere, som p-nitrofenylestere. Vanlige kondensasjonsmidler er f.eks. karbodiimider, f.eks. dietyl-, dipropyl-, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid eller særlig dicykloheksylkarbodiimid, videre egnede karbonylforbindelser, f.eks. N,N'-karbonyldiimidazol, 1,2-oksazoliumforbindelser, f.eks. 2-etyl-5-fenyl-1,2-oksazolium-3'-sulfonat og 2-tert-butyl-5-metylisoksazoliumperklorat, eller en egnet acylamino-forbindelse, f.eks. 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydro-kinolin, N,N,N',N'-tetraalkyluroniumforbindelser, som 0-benztr iazol-l-yl-N,N,N',N'-tetra-metyluronium-heksafluorfos-fat, videre aktiverte fosforsyrederivater, f.eks. difenylfos-forylazid, dietylfosforylcyanid, fenyl-N-fenylfosforamidokloridat, bis-(2-okso-3-oksazolidinyl)-fosfinsyreklorid eller 1-benztriazolyloksy-tris-(dimetylamino)-fosfonium-heksafluor-fosfat. ;Dersom det er ønske å tilsette en organisk base, fortrinnsvis et tertiært amin, f.eks. et trilaverealkylamid med voluminøse rester, som etyldiisopropylamin eller trietylamin, og/eller en heterocyklisk base, f.eks. 4-dimetylaminopyridin eller fortrinnsvis N-metylmorfol in eller pyridin. ;Kondensasjon av aktivert ester, reaksjonsdyktig anhydrid eller reaksjonsdyktig cyklisk amid med tilsvarende aminer blir vanligvis gjennomført i nærvær av en organisk base, f.eks. enkel trilaverealkylaminer, f.eks. trietylamin eller tributylamin, eller en av de foran nevnte organiske basene. Dersom det er ønskelig, blir det ytterligere anvendt et kondensasjonsmiddel som beskrevet for frie karboksylsyrer. ;Kondensasjon av syreanhydrider med aminer kan f.eks. foregå i nærvær av uorganiske karbonater, f.eks. ammonium- eller alkalimetallkarbonater eller -hydrogenkarbonater, som natrium- eller kaliumkarbonat eller hydrogenkarbonat (etter ønske sammen med et sulfat). ;Karboksylsyreklorider f.eks. avledede klorkarboksylsyrederi-vater av de i syrene med formel V, eller sulfonsyreklorider blir kondensert med tilsvarende aminer fortrinnsvis i nærvær av et organisk amin, f.eks. de foranstående nevnte trilavere-alkylaminene eller heterocykliske baser, eventuelt i nærvær av et hydrogensulfat. ;Kondensasjon blir fortrinnsvis gjennomført i et inert, aprotisk, fortrinnsvis vannfritt, løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding, f.eks. i et karboksylsyreamid, f.eks. formamid eller dimetylformamid, et halogenert hydrokarbon f.eks. metylenklorid, karbontetraklorid eller klorbenzen, et keton f.eks. aceton, en cyklisk eter f.eks. tetrahydrofuran, en ester f.eks. eddiksyreetylester eller en nitril f.eks. acetonitril eller i en blanding derav, eventuelt ved senket eller forhøyet temperatur f.eks. i et temperaturområde fra ca. -40°C til ca. +100°C, fortrinnsvis fra ca. -10°C til ca. +50"C, i det tilfelle ved anvendelse av arylsulfonylrester er også ved ca. +100 til +200"C, og eventuelt under inertgass-, f.eks. nitrogen- eller argonatmosfære. ;Også vandige, f.eks. alkoholiske, f.eks. etanol eller aromatiske løsningsmidler, f.eks. benzen eller toluen er mulig. Ved nærvær av alkalihydroksyder som baser kan det eventuelt også bli anvendt aceton. ;Kondensasjon kan også foregå som fastfase-syntesekjent teknikk, som f.eks. er beskrevet av R. Merrifield og beskrevet f.eks. i Angew. Chem. 97, 801-812 (1985), Naturwissenschaften 71, 252-258 (1984 ) eller i R.A. Houghten, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 82, 5131-5135 (1985). ;Avhengig av de anvendte utgangsforbindelsene kan restene R^ og Rg i de oppnådde forbindelsene i formel I være identiske eller forskjellige fra hverandre. ;Frisetting av beskyttelsesgruppene foregår likeledes etter de beskrevne fremgangsmåtene under fremgangsmåte f) (beskyttelsesgruppeavspalting). ;Fremgangsmåte c) (Fremstilling av en amidbinding) ;I utgangsmaterialene med formel VI og VII er funksjonelle grupper med unntak av grupper som skal delta i reaksjon eller de som ikke reagerer under reaksjonsbetingeIsene, uavhengig av hverandre beskyttet med en av de under fremgangsmåte a) nevnte beskyttelsesgrupper. ;Fremgangsmåten er fullstendig analogt med den som er nevnt under fremgangsmåte b), når man i steden for forbindelse med formel IV anvender de i formel VI og i steden for forbindelsen med formel V anvender den med formel VII. ;Avhengig av de anvendte utgangsforbindelsene kan restene R^ og Rg i de oppnådde forbindelsene med formel I være identiske eller forskjellige fra hverandre. ;Ved omsetning av fremgangsmåte b), men også i c) og d) kan det i de enkelte tilfellene også til acylvanding av acylresten komme i acyloksy R5 på nitrogenatomet, koblet til Rg; analoge sidereaksjoner er mulig ved fremgangsmåte c) eller ;d). ;Frisetting av beskyttelsesgrupper foregår eventuelt etter de ;beskrevne metodene i fremgangsmåte f) (beskyttelsesgruppeavspalting). ;Fremgangsmåte d) (Fremstilling av amidforbindelser) ;I utgangsmaterialene med formel VIII og ved innføring av identiske rester R^ og Rg» egnede syrer eller deres reaksjonsdyktige derivater er funksjonelle grupper, som ikke deltar i reaksjon eller ikke reagerer under reaksjonsbetingelsene, beskyttet uavhengig av hverandre med en av de nevnte beskyttelsesgruppene under fremgangsmåte a). ;De for innføring av identiske rester R^ og Rg egnede syrene har fortrinnsvis en av formelene V eller VII, eller de foreligger som reaksjonsdyktige derivater av en slik syre som beskrevet over. ;Foretrukket som eventuelt med beskyttelsesgruppebeskyttede utgangsforbindelser med formel VIII er slike som er beskrevet i avsnittet over overgangsforbindelser som foretrukkede. ;Betingelsene for fremgangsmåten er analog til de som er nevnt under fremgangsmåte b) der man i steden for forbindelse med formel IV anvender de med formel VIII og i steden for forbindelsen med formel V anvender de med formel V eller VII. ;Frisetting av beskyttelsesgrupper foregår eventuelt etter de beskrevne metodene under fremgangsmåte f) (beskyttelsesgruppeavspalting). ;Fremgangsmåte e) (Alkylering av et sekundært nitrogenatom) ;I utgangsmaterialene med formel I' og for innføring av resten R7 egnede forbindelser med formel XII eller deres reaksjonsdyktige derivater er funksjonelle grupper, som ikke deltar i reaksjon eller som ikke reagerer under reaksjonsbetingelsene, og disse blir uavhengig av hverandre beskyttet med de nevnte beskyttelsesgruppene under fremgangsmåte a). ;En avspaltbar gruppe X er særlig en nukleofug avspaltbar gruppe valgt fra med en sterk organisk eller uorganisk syre forestret hydroksy, som med en mineralsyre f.eks. halogenhydrogensyre som hydrogenklorid, hydrogenbromid eller hydrogenjodid eller en sterk organisk sulfonsyre som en eventuelt, f.eks. med halogen, som fluor, substituert laverealkansulfonsyre eller en aromatisk sulfonsyre, f.eks. en eventuelt med laverealkyl som metyl, halogen, som brom og/eller nitro substituert benzensulfonsyre, f.eks. en metansulfon-, p-bromtoluensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre forestret hydroksy eller med nitrogenhydrogenforestret hydroksy. ;Substitusjon kan forløpe under betingelser med en nukleofil substituent av første eller andre orden. ;For eksempel kan man anvende en forbindelse jned formel XII, særlig en der X har en avgangsgruppe med en høyere polariser-barhet i elektronhullet, f.eks. jod, i et polart aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. aceton, acetronitril, nitrometan, dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid. Reaksjonen kan også foregå eventuelt som løsningsformidler i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, tetrahydrofuran eller aceton, hvor det blir blandet i. Substitusjonsreaksjonen blir gjennomført ved romtemperatur eller ved en senket eller forhøyet temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra ca.-40°C til ca. 100°C, fortrinnsvis fra ca. -10°C til ca. 50"C, og eventuelt under inertgass, f.eks. nitrogen- eller argonatmosfære. ;Frisetting av beskyttede grupper foregår eventuelt etter de beskrevne metodene under fremgangsmåte f) (beskyttelsesgruppeavspalting). ;Fremgangsmåte f) (Beskyttelsesgruppeavspalting) ;Avspalting av beskyttelsesgrupper som ikke er bestanddel i de ønskede sluttproduktet med formel I, f.eks. karboksy-, amino-, hydroksy-, merkapto- og/eller sulfobeskyttelsesgruppe, foregår på i og for seg kjent måte f. eks. ved hjelp av solvolyse, særlig hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse eller ved hjelp av reduksjon, særlig hydrogenolyse eller kjemisk reduksjon såvel som fotolyse, eventuelt trinnvis eller samtidig, der også enzymatiske metoder kan bli anvendt. Avspalting av beskyttelsesgruppene er f.eks. beskrevet i fremgangsmåte a) i avsnittet over av beskyttelsesgrupper i nevnte standardverker. ;Således kan f.eks. beskyttet karboksy, f.eks. tert-laverealkoksykarbonyl, i 2-stilling med en trisubstituert silyl-gruppe eller i 1-stilling med laverealkoksy eller lavere-alkyltiosubstituert laverealkoksykarbonyl eller eventuelt substituert difenylmetoksykarbonyl bli overført ved behandling med en egnet syre, som maursyre, hydrogenklorid eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsetning^av en nukleofil forbindelse som fenol eller anisol til fri karboksy. Fra laverealkoksykarbonyl kan også ved baser som hydroksyd f.eks. alkalimetallhydroksyder som NaOH eller KOH, frisette karboksy. Eventuell substituert benzyloksykarbonyl kan f.eks. bli frisatt ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en metallisk hydreringskatalysator, som en palladium-katalysator. Videre kan egnet substituert benzyloksykarbonyl som 4-nitrobenzyloksykarbonyl, også ved reduksjon, f.eks. ved behandling med et alkalimetall som natrium-ditionit, eller med et reduserende metall, f.eks. sink eller et reduserende metallsalt, som f.eks. krom-II-salt, f.eks. krom-II-klorid, på vanlig måte i nærvær av et hydrogen-avgående middel, som sammen med metallet kan oppnå nascierende hydrogen, som en syre, i første rekke en egnet karboksylsyre som en eventuelt f.eks. med hydroksysubstituert laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, maursyre, glykolsyre, difenylglykolsyre, melkesyre, mandelsyre, 4-klormandelsyre eller vinsyre, eller en alkohol eller tiol, der man fortrinnsvis tilsetter vann bli overført til fri karboksy. Ved behandling med et metall eller metallsalt som beskrevet over, kan også 2-halogenlaverealkoksykarbonyl (eventuelt etter omdannelse av en 2-bromlaverealkoksykar-bonylgruppe til tilsvarende 2-jodlaverealkoksykarbonylgruppe) eller aroylmetoksykarbonyl bli omdannet til fri karboksy. Aroylmetoksykarbonyl kan likeledes bli behandlet med en nukleofil, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat eller natriumjodat. 2-(trisubstituert silyl)-laverealkoksykarbonyl som 2-trilaverealkylsilyllaverealkoksykarbonyl, kan også bli overført ved behandling med et fluoridaniongivende salt av flussyre som et alkalimetallfluo-rid f.eks. natrium- eller kaliumfluorid, eventuelt i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("Kronen-ether"), eller med et fluorid av en organisk kvaternær base som tetralaverealkyl-ammoniumfluorid eller trilaverealkylaryllaverealkyl-ammoniumfluorid, f.eks. tetraetylammoniumfluorid eller tetrabutylammoniumfluorid, i nærvær av et aprotisk, polart oppløsningsmiddel, som dimetylsulfoksyd e1Lfix .N,N-dimetylacetamid, til fri karboksy. Som organisk silyloksykarbonyl, som trilaverealkylsilyloksykarbonyl, f.eks. trimetylsilyloksykarbonyl, beskyttet karboksy kan på vanlig måte bli behandlet solvolyttisk, f.eks. med vann, en alkohol eller syre eller foruten fluorid, bli frisatt som ovenfor beskrevet. Forestret karboksy kan også bli frisatt enzymatisk, f.eks. ved esteraser eller egnede peptidaser f.eks. forestret arginin eller lysin, som lysinmetylester, ved hjelp av trypsin. ;En beskyttet aminogruppe frisetter man på i og for seg kjent måte og avhengig av beskyttelsesgruppe på forskjelligartet måte, fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. Laverealkoksykarbonylami.no som tert-butoksykarbonylamino kan bli anvendt i nærvær av syre, f.eks. mineralsyre, f.eks. halogenhydrogen, som hydrogenklorid eller svovel- eller fosforsyre, fortrinnsvis av hydrogenklorid, eller av sterke organiske syrer som trihalogeneddiksyre, f.eks. trifluoreddiksyre eller maursyre i polare oppløsningsmidler som vann eller etere, fortrinnsvis cykliske etere som dioksan, 2-halogenlaverealkoksykarbonylamino (eventuelt etter omdannelse av en 2-bromlaverealkoksykarbonylaminogruppe i en 2-jod-laverealkoksykarbonylaminogruppe), eller direkte løser i en flytende organisk karboksylsyre som maursyre, aroylmetoksykarbonylamino eller 4-nitrobenzyloksykarbonylamino, kan f.eks. ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel som sink i nærvær av en egnet karboksylsyre som vandig eddiksyre, bli avspaltet. Aroylmetoksykarbonylamino kan også benyttes ved behandling med en nukleofil, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat og 4-nitrobenzyloksykarbonylamino også ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natrium-ditionit. Eventuell substituert difenylmetoksykar-bonylamino, tert-laverealkoksykarbonylamino eller 2-(trisubstituert silyl)-laverealkoksykarbonylamino, som 2-trilavere-alkylsilyllaverealkoksykarbonylamino, kan bli avspaltet med en egnet syre, f.eks. maursyre eller trifluoreddiksyre eventuelt substituert benzyloksykarbonylamino,. f.eks. ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en egnet hydreringskatalysator som et platina-eller palladium-katalysator, eventuelt substituert triaryl-metylamino eller formylamino f.eks. ved behandling med en syre, som mineralsyre, f.eks. hydrogenklorid, eller en organisk syre, f.eks. maursyre, eddiksyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt i nærvær av vann, og en som silylamino beskyttet aminogruppe frisettes f.eks. ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse. En med 2-halogenacetyl, f.eks. 2-kloracetyl beskyttet aminogruppe kan ved behandling med tiourea i nærvær av en base eller et tiolatsalt, som et alkalimetalltiolat av tiourea og etterfølgende solvolyse som alkoholyse eller hydrolyse bli frisatt fra oppståtte substitusjonsprodukter fra trifluoracetylami.no blir f.eks. behandlet med baser som alkalimetallhydroksyder eller -karbonater som Na2C03 eller K2CO3 i polare oppløsningsmidler f.eks. alkoholer som metanol, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, særlig ved 40 til 80°C. En med 2-(trisubstituert silyl)-laverealkoksykarbonyl, som 2-trilaverealkylsilyllaverealkoksykarbonyl, beskyttet aminogruppe kan også bli avspaltet ved behandling med et fluoridaniongivende salt av hydrogenfluorid som over i sammenheng med frisetting av en tilsvarende beskyttet karboksygruppe og overført til fri aminogruppe. Likeledes kan man direkte på heteroatomet som nitrogenbundet silyl som trimetylsilyl avspalte ved hjelp av fluoridioner. ;I form av en azidogruppe blir beskyttet amino f.eks. overført ved reduksjon til fri amino, f.eks ved katalytisk hydrering med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, som platinaoksyd, palladium eller Raney-nikkel ved reduksjon ved hjelp av merkaptoforbindelser som ditiotreitol eller merkaptoetanol, eller også ved behandling med sink i nærvær av en syre som eddiksyre. Katalytisk hydrering blir fortrinnsvis gjennomført i et inert oppløsningsmiddel som et halogenert hydrokarbon f.eks. metylenklorid eller også i vann eller en blanding av vann eller et organisk oppløsningsmiddel som en alkohol eller dioksan ved ca. 20° C ±.il. 25° C, eller, også under avkjøling eller oppvarming. ;En med en egnet acylgruppe, en trilaverealkylsilylgruppe eller ved eventuell substituert 1-fenyllaverealkylbeskyttet hydroksygruppe blir frisatt analogt til tilsvarende beskyttet aminogruppe. En med 2,2-dikloracetyl beskyttet hydroksygruppe blir f.eks. frisatt med basisk hydrolyse, en med tert-laverealkyl eller med en 2-oksa- eller 2-tia-alifatisk eller ;-cykloalifatisk hydrokarbonrest beskyttet hydroksygruppe med azidolyse, f.eks. ved behandling med en mineralsyre eller en sterk karboksylsyre, f.eks. trifluoreddiksyre. To hydroksy-grupper eller en nabostilt amino- og hydroksygruppe som sammen med en toverdig beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis en ;med laverealkyl en- eller to-ganger substituert metylengruppe, som med laverealkyliden, f.eks. isopropyliden, cykloalkyliden, f.eks. cykloheksyliden, eller benzyliden, kan bli frisatt ved sur solvolyse, særlig i nærvær av en mineralsyre eller en sterk organisk syre. En trilaverealkylsilylgruppe blir likeledes spaltet ved azidolyse f.eks. ved mineralsyre, fortrinnsvis hydrogenfluorid eller en sterk karboksylsyre. 2-halogenlaverealkoksykarbonyl blir med de ovenfor nevnte reduksjonsmidlene f.eks. reduserende metall som sink, reduserende metallsalter som krom-II-salter eller ved svovelforbindelser, f.eks. natriumditionit og fortrinnsvis natriumsulfit og svovelkarbon. ;Der det foreligger flere beskyttede funksjonelle grupper kan, når det er ønskelig, beskyttelsesgruppene bli valgt slik at samtidig mer enn en slik gruppe kan bli avspaltet, f.eks. acidolytisk, som ved behandling med trifluoreddiksyre eller med hydrogen og en hydreringskatalysator, som en palladium-kull-katalysator. Omvendt kan gruppene bli valgt slik at ikke alle samtidig, men i ønsket rekkefølge blir avspaltet der tilsvarende mellomprodukter blir oppnådd. ;Ytterligere fremgangsmåteforholdsregler ;Ved de ytterligere fremgangsmåteforholdsregler som etter ønske kan bli gjennomført kan funksjonelle grupper av utgangsforbindelsene, som ikke deltar i reaksjon, foreligge i ubeskyttet eller i beskyttet form, f.eks. med en eller flere av de ovenfor nevnte beskyttelsesgruppene under fremgangsmåte ;a). Beskyttelsesgruppene kan bli holdt i sluttproduktene eller avspaltet helt eller delvis etter en av de nevnte ;metodene i fremgangsmåte f). ;Salter av forbindelse med formel I med minst en saltdannende gruppe kan bli fremstilt på i og for seg kjent måte. Således kan man fremstille salter av forbindelse med formel I med sure grupper, f.eks. ved behandling med metallforbindelser som alkalimetallsalter av egnede organiske karboksylsyrer f.eks. natriumsalt av 2-etyl-heksansyre med organiske alkali-eller jordalkalimetallforbindelser som tilsvarende hydrok-syder, karbonater eller hydrogenkarbonater som natrium- og kaliumhydroksyder, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, med tilsvarende kalsiumforbindelser eller med ammoniakk eller et egnet organisk amin, der man fortrinnsvis anvender støkio-metriske mengder og bare et lite overskudd av det saltdannende midlet. Syreaddisjonssalter av forbindelse med formel I oppnår man på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en syre eller et egnet anionbyttereagens. Indre salter av forbindelse med formel I, som inneholder sure og basiske saltdannende grupper f.eks. en fri karboksygruppe og en fri aminogruppe kan f.eks. bli dannet ved nøytralisering av salter, som syreaddisjonssalter ved isoelektrisk punkt, f.eks. med svake baser eller ved behandling med ionebyttere. ;Salter kan bli overført på vanlig måte til frie forbindelser, metall- og ammoniumsalter f.eks. ved behandling med egnede syrer, og syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling med egnede basiske midler. ;Stereoisomerblandinger, blandinger av diastereomere og/eller enantiomerer, som f.eks. racemiske blandinger kan også bli adskilt på i og for seg kjent måte ved egnede adskillel-sesfremgangsmåter til de tilsvarende isomerer. Således kan diastereomerblandinger bli adskilt ved fraksjonert krystallisasjon, kromatografi, løsningsmiddelfordeling etc. til de enkelte diastereomerené. Racematene kan etter overføring av de optiske antipodene til diastereomere, f.eks. ved omsetning med optisk aktive forbindelser, f.eks. optisk aktive syrer eller baser bli adskilt ved kromatografi på optisk aktive forbindelser av belagte søylematerialer eller ved enzymatiske metoder, f.eks. ved selektiv omsetning av bare et av begge enantiomerene. Denne adskillelsen kan både foregå på trinnet til en av utgangsproduktene og også av forbindelsene med formel I selv. ;Til enkelte kiralitetssentra i forbindelse med formel I kan konfigurasjonen velges omvendt. Eksempelvis kan man ved konfigurasjon av asymmetriske karbonatomer som bærer nukleofile substituenter som amino eller hydroksy, ved nukleofil substitusjon av annen orden eventuelt etter overføring av bundede nukleofile substituenter bytte en egnet nukleofug avgangsgruppe og reaksjon med en opprinnelig substituent innført reagens. ;I en forbindelsen med formel I kan man en i R7 foreliggende fenylrest hydrere, fortrinnsvis ved katalytisk hydrering, særlig i nærvær av tungmetalloksyder sm rodium/platina-blandingsoksyder, f.eks. med Nishimura-katalysator, fortrinnsvis i polart oppløsningsmiddel som en alkohol, f.eks. metanol eller etanol, ved temperaturer mellom 0 og 80°C, særlig mellom 10 og 40°C, og ved et hydrogentrykk fra 1 til 10 atm, fortrinnsvis ved normaltrykk. ;Utgangsmaterialer: ;Nye utgangsmaterialer og/eller mellomprodukter såvel som fremgangsmåte for deres fremstilling er likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Fortrinnsvis blir slike utgangsforbindelser anvendt og reaksjonsbetingelser blir valgt slik at man når fram til de utførte forbindelsene. ;Det skal anmerkes at ved utgangsforbindelser med formelene IV, VI og VIII kan vandring av acylresten fra acyloksy R5 foregå til et nitrogenatom - derfor anses de ovenfor nevnte fremgangsmåtene b), c) og d) å være forbeholdt disse. Fremgangsmåte a), e) og f) og deres utgangsforbindelser er fortrinnsvis særlig fremgangsmåte a) og f). ;Ved fremstilling av alle utgangsmaterialene, kan frie funksjonelle grupper, som ikke deltar i reaksjon foreligge i ubeskyttet eller beskyttet form, f.eks. beskyttet med de nevnte beskyttelsesgruppene under ovenfor nevnte fremgangsmåte a). Disse beskyttelsesgruppene kan på egnede tidspunkter bli frisatt med de beskrevne reaksjonene under fremgangsmåte f). Innføring av beskyttelsesgruppene foregår f.eks. som angitt i beskrivelsen av fremgangsmåte a). ;De som utgangsmaterialer anvendte hydroksyforbindelser med formel II og ytterligere utgangsforbindelser blir oppnådd analog til europeisk patentsøknad nr. EP 0 521 827 (publisert 7. januar 1993), fortrinnsvis ved at man anvender tilsvarende substituerte forbindelser, f.eks. ved at man adderer et hydrazinderivat med formel ;der restene har ovenfor nevnte betydning, til et epoksyd med formel fortrinnsvis med formel ;der hver av restene har ovenfor nevnte betydning, hvorved frie funksjonelle grupper med unntak av de som foreligger i beskyttet form, og avspalter foreliggende beskyttelsesgrupper. I det tilfelle man anvender forbindelse med formel XIV A anvendes de foretrukkede utgangsmaterialene som er nevnt i forbindelse med formel II', under fremgangsmåte a). De i reaksjonsdeltagende aminogruppene av hydrazinderivatet med formel XIII har etter betydning av R7 fortrinnsvis minst et fritt hydrogenatom; de kan imidlertid også selv være derivatisert, for å heve reaksjonsevnen til hydrazinderivatet. ;Addisjon av forbindelser med formel XIII og epoksyd (oksiran) med formel XIV foregår fortrinnsvis under vanlige betingelser ved tilsetning av nukleofiler til epoksyder. ;Addisjonen foregår særlig i vandig oppløsning og/eller nærvær av polare oppløsningsmidler som alkoholer, f.eks. metanol, etanol eller etylenglykol, etere som dioksan, amider som dimetylformamid eller fenoler som fenol, også under vannfrie betingelser i apolare oppløsningsmidler som benzen eller toluen, eller i benzen/vannemulsjoner eventuelt i nærvær av sure eller basiske katalysatorer f.eks. lu"L,. som natronlut eller i nærvær av med hydrazindopet fastfastkatalysatorer som aluminiumoksyd i etere, f.eks. dietyleter, generelt ved temperaturer fra ca. 0°C til tilbakestrømmingstemperatur, fortrinnsvis mellom 20°C og 130°C, eventuelt under tilbake-strømming under forhøyet trykk, f.eks. i et bomberør, der koketemperaturen til reaksjonsblandingen også kan bli overskredet, og/eller under inertgass som nitrogen eller argon, der hver enkelt av forbindelsene med formel XIII og XIV kan foreligge i overskudd, f.eks. i molforhold 1:1 til 1:100, fortrinnsvis i molforhold 1:1 til 1:10, særlig i forhold 1:1 til 1:3. ;Utgangsforbindelsene med formelene XIII og XIV er kjente og kan, dersom de er nye bli fremstilt på i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. av hydrazin eller egnede derivater av forbindelse med formel XIII, fra egnede aminosyrer eller deres analoger, f. eks. med en av de nevnte sidekj edene R3, forbindelsene med formel XIV. ;Forbindelsene med formel XIII er f.eks. tilgjengelig fra hydrazin eller deres egnede derivater med formel ;der R-Q betyr hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, som beskrevet over under fremgangsmåte a), særlig tert-laveralk-oksykarbonyl, som tert-butoksykarbonyl, aryllaverealkoksykarbonyl, som benzyloksykarbonyl eller 9-fluorenylmetoksykarbonyl, eller en av de ovenfor nevnte acyl-aminobeskyttelses-gruppene, ved at man innfører denne under innføring av R7 som definert under fremgangsmåte e) med en forbindelse med formel XII under betingelser som er beskrevet under fremgangsmåte e) eller en rest R7 ved reaksjon av egnet karbonyl-forbindelse med fri aminogruppe av forbindelse med formel XV eller dens acylerte derivater og etterfølgende reduksjon av det oppnådde hydrazon under dannelse av hydraz.inderivater med formel ;der restene i alle de nevnte forbindelsene har den ovenfor angitte betydning og funksjonelle grupper i de deltagende reagensene som ikke skal delta i reaksjon er eventuelt beskyttet, og beskyttelsesgruppe såfremt den ikke tilsvarer en rest Rg i forbindelse med formel I, blir avspaltet og deretter innføres en rest Rg unntatt hydrogen, eventuelt ved kondensasjon, under de ovenfor nevnte betingelsene i fremgangsmåte b) med syrer med formel V eller ved alkylering med en forbindelse med formel Xla, som definert over. ;De for fremstilling av en forbindelse med formel XVI anvendt for innføring av R7 egnede karbonylforbindelser er kjente, og blir fremstilt på i og for seg kjente fremgangsmåter eller er kommersielt tilgjengelige aldehyder eller ketoner, deres reaktive karbonylgrupper etter reaksjon med forbindelse med formel XV og etterfølgende reduksjon av bestanddelene med en av de nevnte restene R7, er fortrinnsvis cykloheksyllavere-alkanaldehyd eller fenyllaverealkanaldehyd. ;Reaksjon av disse karbonylforbindelsene med forbindelse med formel XVI til tilsvarende hydrazoner foregår under reaksjon av karbonylforbindelser med aminer i vanlige betingelser, fortrinnsvis i polare organiske oppløsningsmidler, f.eks. etere, som tetrahydrofuran eller dietyleter, alkoholer som metanol eller etanol, karboksylsyreamider som dimetylformamid eller estere som eddiksyreetylester eller i vandige opp-løsninger, fortrinnsvis i metanol, videre i nærvær eller fravær av syrekatalysatorer, f.eks. karboksyl syrer som maursyre eller eddiksyre eller sulfonsyrer som p-toluensulfonsyre ved temperaturer mellom 0°C og tilbakestrømmingstem-peratur i reaksjonsblanding, fortrinnsvis ved temperaturer fra 20°C til tilbakestrømmingstemperatur i reaksjonsblandingen. ;Reduksjon av de oppnådde hydrazonene foregår fortrinnsvis ved hydrering i nærvær av en egnet katalysator. Som hydrerings-egnede katalysatorer er det aktuelt med metaller som nikkel, jern og kobolt eller rutenium, eller edelmetaller hhv. deres oksyder, som palladium eller rodium, hhv. deres oksyder, eventuelt f.eks. påført egnede bærermaterialer som bariumsul-fat, aluminiumoksyd eller aktivkull eller som sjelettkataly-satorer som Raney-nikkel. Vanlige oppløsningsmidler for katalytisk hydrering er f.eks. vann, alkoholer, som metanol eller etanol, estere, som eddiksyreetylester, eter, som dioksan, klorhydrokarboner, som diklormetan, karboksylsyreamider, som dimetylformamid eller karboksylsyrer, som iseddik eller blandinger av disse oppløsningsmidlene. Hydreringen foregår ved temperaturer til 10 til 250°C, fortrinnsvis fra romtemperatur til 100°C og ved hydrogentrykk fra 1 til 200 bar, fortrinnsvis fra 1 til 10 bar, i vanlig apparatur. ;Spesielt foretrukket for fremstilling av forbindelser med formel XV er reaksjonsbetingelsene, som er analog til de som er beskrevet i J. Chem. Soc. Perkin I, 1712 (1975). ;Forbindelsene med formel XIV er f.eks. tilgjengelig ved reduksjon av i og for seg kjente, kommersielt tilgjengelige eller etter en i og for seg kjent fremgangsmåte fremstillbar aminosyre eller analoger med formel ;der Rio betyr hydrogen eller en under fremgangsmåte a) nevnt aminobeskyttelsesgruppe, særlig tert-laverealkoksykarbonyl, som tert-butoksykarbonyl, aryllaverealkoksykarbonyl, som benzyloksykarbonyl eller 9-fluorenylmetoksykarbonyl, eller en acyl-aminobeskyttelsesgruppe som der er nevnt, og R3 og R4 har betydning som nevnt for forbindelse med formel I, fortrinnsvis av aminosyrer med formel der restene har nevnte betydning, til aldehyder med formel der restene har nevnte betydning, fortrinnsvis til aldehyder med formel der restene har nevnte betydning (oppnåelig f.eks. fra forbindelse med formel XVII A), ved omsetning av disse aldehydene med en ylid-forbindelse, fortrinnsvis en svovel-ylid-forbindelse til et epoksyd med formel der restene har nevnte betydning, fortrinnsvis til forbindelse med formel ;(oppnåelig f.eks. fra forbindelse méd formel XVIII A), der restene har nevnte betydning, avspalting av beskyttelsesgruppe Rio» såfremt de ikke tilsvarer resten Rj i en forbindelse med formel I, og (for innføring av Rj unntatt hydrogen) ved acylering av aminogruppen i resulterende forbindelse med en syre med formel VII, der R^» har nevnt betydning, under de under fremgangsmåte b) beskrevne betingelser, der man oppnår forbindelse med formel XIV A fortrinnsvis fra et utgangsmateriale med formel XIX A. ;Reduksjon av aminosyrer med formel XVII eller XVII A til tilsvarende aldehyder XVIII og XVIII A foregår f.eks. ved reduksjon til tilsvarende alkoholer og etterfølgende oksydasjon til nevnte aldehyder. ;Reduksjon til alkoholer foregår f.eks. ved hydrogenering av aminosyrehalogenider eller andre aktiverte karboksylsyrederi-vater (f.eks. med aktivert hydroksy analog forbindelse til formel IX, som definert under fremgangsmåte a)) under for hydrering av de forbindelsene med formel XVI oppnådde hydrazonene under nevnte betingelser eller med komplekse hydrider som natriumborhydrid. Etterfølgende oksydasjon av de oppnådde alkoholene foregår fortrinnsvis med oksydasjonsmid-ler, hvilket muliggjør å oppnå selektive (dvs. uten videre oksydering av aldehydene til karboksyl syrer) aldehyder med formel XVIII eller XVIII A f.eks. med kaliumferrat (K2Fe04) i vandig såvel som brunsten i organiske oppløsningsmidler eller organiske kromsyrederivater som pyridiniumdikromat eller tert-butylkromat i inerte organiske oppløsningsmidler, f.eks. klorerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform i nærvær eller fravær av basiske aminer, f.eks. trilaverealkylaminer som trietylamin ved temperaturer fra -50 til 100° C fortrinnsvis ved -10 til 50°C, f.eks. som beskrevet i europeisk patentsøknad EP-A-0 236 734, eller i første rekke ved oksydasjon av hydroksygruppen med et sulfoksyd som dimetylsulfoksyd i nærvær av et hydroksygruppeaktiverende reagens f.eks. en karboksylsyreklorid som oksalylklorid, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. et klorert hydrokarbon, som diklormetan og/eller en acyklisk eller cyklisk eter som tetrahydrofuran ved -80 til 0°C, f.eks. -78 til -50°C. ;Også den direkte reduksjon av aminosyrer til aldehyder er mulig f.eks. ved hydrering i nærvær av en partiell bundet palladiumkatalysator eller ved reduksjon av tilsvarende aminosyreester, f.eks. laverealkylester som etylester med komplekshydrider, f.eks. borhydrider, som natriumborhydrid eller fortrinnsvis aluminiumborhydrider f.eks. litiumalumi-niumhydrid, litium-tri-(tert-butoksy)aluminiumhydrid eller særlig diisobutylaluminiumhydrid, i apolare oppløsningsmidler f.eks. hydrokarboner eller aromatiske løsningsmidler som toluen ved -100 til 0°C, fortrinnsvis -70 til -30°C og etterfølgende omsetning til tilsvarende _semikarbazoner, f.eks. med tilsvarende syresalter av semikarbazoner som semikarbazidhydroklorid i vandig løsningsmiddelsystemer som alkohol/vann, f.eks. etanol/vann, ved temperaturer mellom -20 og 60° C, fortrinnsvis 10 til 30°C og omsetning av det oppnådde semikarbazon med et reaktivt aldehyd f.eks. formaldehyd, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. et inert polart oppløsningsmiddel, f.eks. en karboksylsyreamid, som dimetylformamid ved temperaturer mellom -30 og 60° C, fortrinnsvis 0 til 30°C og deretter en syre, f.eks. en sterk mineralsyre som halogenhydrogensyre, i vandig oppløsning, eventuelt i nærvær av de foran anvendte oppløsningsmidlene, ved temperaturer mellom -40 og 50°C, fortrinnsvis mellom -10 og 30°C. Tilsvarende ester blir oppnådd ved omsetning av aminosyrer med tilsvarende alkoholer, f.eks. etanol, analogt til de nevnte betingelser ved acylering eller fremgangsmåte ;a), f.eks. ved omsetning med uorganiske syrehalogenider, som tionyklorid i organiske oppløsningsmiddelblandinger, som ;blandinger av aromatiske og alkoholiske oppløsningsmidler, f.eks. toluen og etanol ved temperaturer mellom -50 og 50°C, fortrinnsvis mellom -10 og 20°C (nødvendig under anvendelse av beskyttelsesgruppen). ;Fremstilling av forbindelser med formel XVIII eller XVIII A foregår på særlig foretrukket måte under betingelsene som er nevnt som reaksjonsbetingelser i J. Org. Chem. 47, 3016 ;(1982) eller J. Org. Chem. 43, 3624 (1978). ;En for omsetning av forbindelse med formel XVIII eller XVIII A til epoksyder med formel XIX eller XIX A egnet svovelsyre-ylid er f.eks. en dialkylsulfoniummetylid, f.eks. dimetylsul-foniummetylid, en alkyl- eller fenyl-dialkylaminosulf-oksoniummetylid, f.eks. metyl- eller fenyl-dimetylaminosulf-oksoniummetylid, eller en dialkylsulfoksoniummetylid, f.eks. dimetyl- eller dietylsulfoksoniummetylid. ;De aktuelle svovel-ylid-forbindelsene blir fremstilt hensiktsmessig in situ fra tilsvarende sulfonium- hhv. sulfoksoniumsalt og en base, f.eks. natriumhydrid, i et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksyd, eller i en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksy-etan, og deretter omsatt med forbindelse med formel XVIII eller XVIII A. Omsetningen foregår på normal måte ved romtemperatur, under avkjøling, f.eks. inntil -20°C, eller under lett oppvarming, f.eks. til 40°C. Det samtidig dannede sulfid, sulfinamid hhv. sulfoksyd blir deretter fjernet ved vandig opparbeiding. ;Omsetning med et svovel-ylid foregår på særlig foretrukket måte analogt til de nevnte betingelsene i J. Org. Chem. 50, 4615 (1985). ;Forbindelsen med formel XIX (fortrinnsvis XIX A) kan også bli fremstilt fra en forbindelse med formel XVIII (fortrinnsvis XVIII A), som definert over, ved deres omsetning med en trilaverealkyl-silylmetyl-Grignard-forbindelse, fortrinnsvis fra tilsvarende halogen-metyl-silan, som klormetyl-trimetyl-silan, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. en eter som dioksan eller dietyleter ved temperaturer mellom 0 og 50°C, f.eks. mellom romtemperatur og omtrent 40°C, etterfølgende eliminering under fjerning av silylresten og dannelse av en dobbeltbinding, f.eks. ved hjelp av en Lewis-syre, som BF3, der fortrinnsvis også en foreliggende aminobeskyttelsesgruppe R10 blir avspaltet, i en inert LM, f.eks. en eter, som dietyleter eller et halogenhydrokarbon som diklormetan eller en blanding derav, ved temperaturer mellom -50°C og til-bakestrømmingstemperatur, særlig mellom 0 og 30°C, når det er nødvendig, fornyet acylering ved innføring av en aminobeskyttelsesgruppe som Rio» som definert over og oksydasjon av den oppnådde dobbeltbindingen til oksiran, fortrinnsvis med en perkarboksylsyre, f.eks. m-klorperbenzosyre, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. halogenert hydrokarbon som diklormetan, ved temperaturer mellom -20°C og tilbakestrøm-mingstemperatur i blandingen, f.eks. ved 10 til 30°C. ;Det foretrukkede utgangsmaterialet med formel II' i fremgangsmåte a) eller et salt derav, blir f.eks. fremstilt ved at man tilsetter et hydrazinderivat med ovenfor definerte formel XVI til et epoksyd med ovenfor definerte formel XIV A, og overfører eventuelt en etter de forannevnte fremgangsmåtene oppnådd forbindelse med formel II' med minst en saltdannende gruppe til sitt salt eller et oppnådd salt til fri forbindelse eller et annet salt og/eller eventuelt adskiller de oppnådde isomerblandingene og/eller spalter av de foreliggende beskyttelsesgruppene i en forbindelse med formel II og/eller omdanner en forbindelse formel II ifølge oppfinnelsen til en annen forbindelse med formel II ifølge oppf innelsen. ;Fremstilling og omdanning av salter, adskillelse av isomerblandinger, avspalting av beskyttelsesgrupper og omdanning av forbindelse med formel II' foregår analogt til fremgangsmåten som er beskrevet for forbindelsen med formel I. ;Utgangsmaterialene for fremgangsmåte b), c) og d) kan bli fremstilt på i og for seg kjente måter, f.eks. kan forbindelser med formel IV bli fremstilt fra hydrazinderivater med formel XIII, der Ro. betyr hydrogen og de øvrige restene har nevnte betydning som i forbindelse med formel IV og epoksyder med formel XIV, der restene har nevnte betydning som i forbindelse med formel IV, og deretter acylering av den oppnådde forbindelsen med formel IV, ;særlig formel IV" ;der restene har nevnte betydning som i forbindelse med formel I og der det i steden for en forbindelse med formel IV i ;foreliggende rester R5 foreligger en fri hydroksygruppe, omsettes med en karboksylsyre med formel III eller et aktivert karboksylsyrederivat derav, som beskrevet under fremgangsmåte a) (får utgangsmaterialet med formel IV for fremgangsmåte b)); forbindelse med formel VI fra hydrazinderivater med formel III, der restene har nevnte betydning som i forbindelse med formel VI, og epoksyder med formel XIV, der R^ betyr hydrogen og de øvrige restene har nevnte betydning som i forbindelse med formel VI, og deretter acylering av oppnådd forbindelse med formel VI' særlig formel VI" ;der restene har nevnte betydning som i forbindelse med formel I og i steden for i en forbindelse med formel VI med foreliggende rest R5 foreligger en fri hydroksygruppe, omsetter med en karboksylsyre med formel III eller et aktivert karboksylsyrederivat derav, som beskrevet under fremgangsmåte a) (får utgangsmaterialer med formel VI for fremgangsmåte c)); og forbindelse med formel VIII fra hydrazinderivater med formel XIII, der Rg betyr hydrogen og ;- de øvrige restene har nevnte betydning som for forbindelse med formel VIII og epoksyder med formel VIV, der R± betyr hydrogen og de øvrige restene har nevnte betydning som i ;forbindelser med formel IX og etterfølgende acylering av de oppnådde forbindelsene med formel VIII' særlig formel VIII" ;der Rg har nevnte betydning som for forbindelser med formel I og der det i steden for i en forbindelse med formel IV foreligger rester R5 en fri hydroksygruppe, med en karboksylsyre med formel III eller et aktivert karboksylsyrederivat derav, som beskrevet under fremgangsmåte a) (får utgangsmaterialene med formel VIII for fremgangsmåte d)); analogi til fremgangsmåte a), om nødvendig under anvendelse og avspalting av beskyttelsesgrupper. Fortrinnsvis foreligger ved de nevnte fremstillingsmåtene for fremstilling av foretrukket forbindelse med formel IV (via IV"), VI (via VI") og VIII (via VIII"), der karbonatomene som bærer R3 hhv. R5 begge foreligger i (S)-konfigurasjon, og det anvendes epoksyder med formel XIV A. ;Forbindelsen med formel I', der substituentene har ovenfor nevnte betydning, lar seg f.eks. fremstille fra en forbindelse med formel XIII', ;der restene har nevnte betydning som i forbindelse med formel I, ved omsetning med en forbindelse med formel XIV, særlig XIV A (som i den foretrukkede forbindelsen med formel I' fører, der karbonatomene, hver R3 og R5 bærer, begge foreligger i (S)-konfigurasjon), som for omsetning av forbindelse med formel XIII med slike som er beskrevet med formel XIV eller XIV A, og ved etterfølgende acylering av den oppnådde forbindelsen med formel I" særlig formel I"', der restene har nevnte betydning som i forbindelse med formel I', med en forbindelse med formel III eller et aktivert karboksylsyrederivat derav (fremstilling av restene acyloksy R5 ) under reaksjonsbetingelser analogt til de beskrevne under fremgangsmåte a) (i steden for forbindelsen med formel II anvendes det en analog forbindelse, der i steden for R7 står resten R7»)» hvori de foreliggende funksjonelle gruppene som ikke skal delta i reaksjonen der foreligge i beskyttet form og kan bli frisatt etter raksjon. Av utgangsforbindelser med formel II eller II' er formelen1 første rekke foretrukket. Disse forbindelsene hører pa den ene siden til fremgangsmåte a) som foretrukkede mellomforbindelser, og på den annen side selv er en foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen, ved at de oppviser en god farmakologisk virkning, særlig på grunn av en uventet god virkning i den ovenfor beskrevne celletesten, som innbefatter en høy virkning in vivo. ;Følgende forbindelser er foretrukket: 1-[2(S)-hydroksy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenyl-butyl]-l-[4-bifenylylmetyl]-2-[N-acetyl-(L)-valyl]hydrazin; 1-[2(S )-hydroksy-3(S )-(N-metoksykarbonyl-(L )-valyl )amino-4-f enylbutyl] -1- [4-bif enylylmetyl] -2- [N-metoksykarbonyl-(L )-valyl]hydrazin; eller ;1- [2 ( S )-hydroksy-3( S ) - (N-etoksykarbonyl-(L )-valyl )amino-4- ;fenylbutyl]-1-[4-bi fenylylmetyl]-2-[N-etoksykarbonyl-(L)-valyl]hydrazin; eller farmasøytisk anvendbare salter derav. ;Foretrukket er endelig følgende forbindelse med formel II: 1- [2 ( S ) -hyd r ok sy-3 ( S ) - (N-etoksykarbonyl-(L )-valyl )amino-4-fenylbutyl]-1-[cykloheksylmetyl]-2-[N-etoksykarbonyl-(L)-valyl]hydrazin; ;1-[2(S)-hydroksy-3(S)-(N-(metoksykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-cykloheksylbutyl]-1-[cykloheksylmetyl]-2-[N-metoksy-karbonyl-(L)-valyl]hydrazin; l-[2(S)-hydroksy-3(S)-(N-(n-propyloksy-karbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenyl-butyl]-1-[cykloheksylmetyl]-2-[N-(n-propyl)oksy-karbonyl-(L)-valyl]hydrazin; ;1-[2(R )-hydroksy-3(S)-(N-(metoksy-karbonyl)-(L)-valyl)amino-4-f enyl -butyl] -1 - [cykloheksylmetyl] -2 -[N-metoksy-karbonyl-(L)-valyl]hydrazin; ;1-[2(R )-hydroksy-3(R)-(N-(metoksy-karbonyl)-(L)-valyl)amino-4-f enyl-butyl] -1-[cykloheksylmetyl] -2-[N-metoksy-karbonyl-(L)-valyl]hydrazin; ;1-[2 (S )-hydroksy-3(S)-(N-(metoksy-karbonyl)-(L)-valyl]amino-4-cykloheksylbutyl] -1-[fenylmetyl] -2-[N-metoksy-karbonyl )-(L)-valyl]hydrazin; eller et farmasøytisk anvendbart salt derav. ;Fremstilling av forbindelsene med formel II', særlig fremstilling av forbindelse med formel II" ifølge oppfinnelsen foregår f.eks. ;i) analog til omsetning av utgangsmaterialene med formel XIII med slike med formel XIV A, som de som er beskrevet ved fremstilling av forbindelsene med formel II, der i det tilfelle med forbindelsene med formel II' restene i ut-gangsf orbindelsene for forbindelsene med formel I har nevnte betydning, mens i det tilfelle med forbindelse med formel II" i utgangsmaterialene betyr R^ og Rg hver N-metoksykarbonyl-(L)-valyl, R4 og R5 betyr hydrogen, R3 betyr benzyl og R7 betyr cykloheksylmetyl, eller ;ii) analog fremgangsmåte b), der i steden for utgangsmaterialene med formel IV blir anvendt slike med formel IV, særlig IV", som definert over, hvorved i tilfelle med fremstilling av formel II" restene har betydning som forbindelse med formel IV, mens i det tilfelle ved fremstilling av forbindelse med formel II" i utgangsmaterialene står R^ og Rg' hver N-metoksykarbonyl-(L)-valyl, R4 og R5 betyr hydrogen, R3 betyr benzyl og R7 betyr cykloheksylmetyl, eller ;iii) analog fremgangsmåte c), der i steden for utgangsmaterialene med formel VI blir anvendt slike med formel VI', særlig VI", som definert over, hvorved i tilfelle ved fremstilling av forbindelse med formel II' restene som har nevnte betydning som for forbindelse med formel VI', mens i det tilfelle med fremstilling av forbindelse med formel II" i utgangsmaterialene er R^» og Rg hver står for N-metoksykarbonyl-(L)-valyl, R4 og R^, betyr hydrogen, R3 betyr benzyl og R7 betyr cykloheksylmetyl, eller ;iv) analog til fremgangsmåte d), der i steden for utgangsmaterialene med formel VIII blir anvendt formel VIII', særlig VIII", som definert over, hvorved i det tilfelle ved fremstilling av forbindelsen med formel IX' .restene har nevnte betydning som for forbindelser med formel VIII', mens i det tilfelle med fremstilling av forbindelser med formel II" i utgangsmaterialene står R^» og Rg» hver for N-metoksykarbonyl-(L)-valyl, R4 og R5 betyr hydrogen, R3 betyr benzyl og R7 betyr cykloheksylmetyl, eller ;v) analog til fremgangsmåte e), der i steden for utgangsmaterialene med formel IV blir anvendt slike med formel IV , særlig IV", som definert over, hvorved i det tilfelle med fremstilling av forbindelsen med formel II' restene har nevnte betydning som for forbindelse med formel I", mens i det tilfelle med fremstilling av forbindelse med formel II" i utgangsmaterialene står R^ og Rg hver for N-metoksykarbonyl-(L)-valyl, R4 og R£) betyr hydrogen, R 3 betyr benzyl og R7H betyr cykloheksylmetyl, eller ;vi) i det tilfelle ved anvendelse av beskyttede utgangsmaterialer, f.eks. i en av de foran nevnte fremgangsmåtene, ved avspalting av beskyttelsesgruppene analog til fremgangsmåte ;f). ;Dersom det er ønskelig kan en av de foran nevnte fremgangsmåtene i) til vi) av de oppnådde forbindelsene med formel II', særlig II" bli overført til sine salter eller et oppnåelig salt til frie forbindelser eller til et annet salt og/eller eventuelt adskille den oppnådde isomerblandingen og/eller en forbindelse med formel II', særlig II" ifølge oppfinnelsen, til en annen forbindelse med formel II', særlig II' ifølge oppfinnelsen. ;Betingelsene tilsvarer dermed de som er beskrevet over for forbindelse med formel I av de foran nevnte ytterligere fremgangsmåteforbeholdene. ;Fremstilling av forbindelsene med formel II ifølge oppfinnelsen foregår på særlig foretrukket måte fra forbindelse med formel VIII", der R4 og R^, betyr hydrogen, R3_betyr benzyl og R7 betyr cykloheksylmetyl og fra N-metoksykarbonyl-(L)-valin eller reaksjonsdyktige syrederivater derav (tilsvarer forbindelsene med formel V og VII, der Rg» og R^» betyr N-metoksykarbonyl-(L)-valyl), i analogi til fremgangsmåte d) som beskrevet over. ;Syrene med formelene III, V, VII og IX syrederivatene derav, f.eks. formelene V, V" eller IX' er kommersielt oppnåelig, eller når de er nye, bli fremstilt på i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. analog til de nevnte fremgangsmåtene i eksemplene ved anvendelse av egnede utgangsmaterialer. Det samme gjelder for alle ytterligere utgangsmaterialer. ;I alle foran- og etterfølgende nevnte fremgangsmåter gjelder generelt følgende: Som følge av hensyn mellom forbindelsen med formel I og deres salter og utgangsmateriale (utgangsstoffer og mellomprodukter) i fri form og i form av deres salter forstår man i det foran nevnte og etterfølgende med frie forbindelser hhv. deres salter eventuelt også tilsvarende salter hhv. frie forbindelser. ;Alle foran nevnte angitte fremgangsmåtetrinn kan bli gjennomført under i og for seg kjente spesifikke nevnte reaksjonsbetingelser, i fravær eller vanligvis nærvær av oppløsnings- eller fortynningsmidler, fortrinnsvis slike som er inerte i forhold til de anvendte reagensene og løser disse i fravær eller nærvær av katalysatorer, kondensasjonsmidler eller nøytraliserende midler, f.eks. ionebyttere som kationebyttere, f.eks. i H+<->form, avhengig av reaksjonstype og/eller reaksjonsdeltagere ved lavere, normalt eller forhøyet temperatur, f.eks. i temperaturområdet fra ca.-100°C til ca. 190°C, fortrinnsvis fra ca. -80°C til ca. 150"C, f.eks. ved -80 til -60"C ved romtemperatur, ved -20 til 40° C eller ved tilbakestrømmingstemperatur, under atmosfærisk trykk eller i en lukket apparjatur, eventuelt under trykk og/eller i en inert atmosfære, f.eks. under en argon- eller nitrogenatmosfære. ;Fra alle reaksjonstrinnene kan opptredende isomerblandinger bli adskilt i enkle isomerer, f.eks. diastereomerer eller enantiomerer eller de aktuelle blandingene av isomerer f.eks. racemater eller diastereomerblandinger, f.eks. analog til metodene som er beskrevet under "ytterligere fremgangsmåte-forbehold". ;I bestemte tilfeller, f.eks. ved hydrering er det mulig å oppnå stereoselektive reaksjoner, slik at f.eks. det er mulig med en forenklet utvinning av enkelte isomerer. ;Til løsningsmidlene som blir valgt til de aktuelle reaksjonene, kan det f.eks. benyttes vann, ester, som laverealkyl-laverealkanoater, f.eks. eddiksyreetylester, eter som alifatisk eter, f.eks. dietyleter eller cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran, flytende aromatiske hydrokarboner som benzol eller toluen, alkoholer som metanol, etanol eller 1- eller 2-propanol, nitriler, som acetonitril, halogenhydrokarboner, som metylenklorid, syreamider, som dimetylformamid, baser, som heterocykliske nitrogenbaser, f.eks. pyridin, karboksylsyreanhydrid, som laverealkansyreanhydrider, f.eks. acetanhydrid, cykliske, lineære eller forgrenede hydrokarboner som cykloheksan, heksan eller isopentan eller blandinger av disse løsningsmidlene, f.eks. vandige oppløsninger, så fremt det ikke er angitt noe annet i beskrivelsen av fremgangsmåten. Slike oppløsningsmiddelblandinger kan også finne anvendelse ved opparbeiding f.eks. ved kromatografi eller fordeling. ;Forbindelsene, inkludert deres salter, kan også bli oppnådd i form av hydrater, eller deres krystaller kan f.eks. de til krystallisasjon anvendte løsningsmidlene. ;Oppfinnelsen angår også slike utførelsesformer og varianter der man fra et fremgangsmåtetrinn som mellomprodukt oppnår forbindelser ved å utgå fra de manglende fremgangsmåtetrinnene som gjennomføres, eller fra utgangsstoffer som blir dannet under reaksjonsbetingelsene eller i form av et derivat, f.eks. i beskyttet form eller som salt, eller en fra fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnådde forbindelser under fremgangsmåtebetingelsene og videre bearbeide in situ. I fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse blir fortrinnsvis anvendt slike utgangsstoffer som fører til de tidligere angitte verdifulle beskrevne forbindelsene (formel I eller II). I første rekke er det foretrukket reaksjonsbetingelser som er analog til de som er nevnt i eksemplene. ;Så fremt det er nødvendig, kan man fra alle fremgangsmåtetrinnene anvende beskyttede utgangsforbindelser og beskyttelsesgruppene kan bli fjernet i egnede reaksjonstrinn. ;Beskyttelsesgruppe, deres innføring og deres frisetting er beskrevet under fremgangsmåte a) og f). ;Farmasøytiske preparater: ;Forbindelsen kan bli benyttet i farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsen med formel I eller (særlig de nevnte forbindelser som er foretrukket) med formel II. ;De farmakologisk anvendbare forbindelsene i foreliggende forbindelse kan f.eks. bli anvendt for fremstilling av farmasøytiske preparater, hvilke inneholder en virksom mengde av virkestoffet sammen eller i blanding med en signifikant mengde av uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærestoffer. ;Til oppfinnelsen hører også en farmasøytisk sammensetning (preparat), som er egnet for administrering til en varmblodig, særlig menneske, for behandling eller begrensning av sykdom som sørger for en hemming av en retroviral protease, særlig en retroviral asparatprotease som HIV-1-.eller HIV-2-gag-protease, f.eks. en retroviral sykdom som AIDS omfatter en for hemming av retroviral virksom mengde av en forbindelse med formel I eller II", eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, sammen med minst et farmasøytisk godtagbart bærermateriale. ;Ved de farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen dreier det seg om slike for enteral, som nasal, rektal eller oral eller parenteral, som intramuskulær eller intravenøs administrering til varmblodige (mennesker og dyr), som inneholder en effektiv dose av det farmakologiske virkestoffet alene eller sammen med en signifikant mengde av et farmasøytisk anvendbart bæremateriale. Doseringen av virkestoffet avhenger av den varmblodige arten, kroppsvekt, alder og individuell tilstand, individuelle farmakokinetiske realiteter, den behandlende sykdom såvel som applika-sjonsmåte. ;Oppfinnelsen muliggjør også en fremgangsmåte for behandling av virus, særlig retrovirus forårsakede sykdommer, f.eks. av AIDS, kjennetegnet ved at man administrerer en terapeutisk virksom mengde av forbindelsen med formel I eller II', særlig til en varmblodig, f.eks. menneske, som på grunn av en av de nevnte sykdommene, særlig AIDS har behov for en slik behandling. Doseringsmengden som skal administreres til den varmblodige, f.eks. menneske på ca. 70 kg kroppsvekt, ligger mellom ca. 3 mg og ca. 3 g, fortrinnsvis mellom 10 mg og ca. 1,5 g, f.eks. ved omtrent 100 mg pr. 1000 mg pr. person og dag, fordelt på fortrinnsvis 1 til 3 enkeltdoser, som f.eks. kan være like store. Vanligvis mottar barn halve dosen av en voksen. ;De farmasøytiske preparatene inneholder fra ca. 156 til ca. 9556, fortrinnsvis av ca. 2056 til ca. 9056 av virkestoffet. Farmasøytiske preparater kan f.eks. foreligge i doseenhets-former, som ampuller, glass, suppositorier, drageer, ;tabletter eller kapsler. ;De farmasøytiske preparatene blir fremstilt på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonell oppløsnings-, lyofiliserings-, blandings-, granulerings- eller dragerings-fremgangsmåter. ;Fortrinnsvis anvender man oppløsninger av virkestoffer ved siden av suspensjoner og særlig i isotone vandige oppløsnin-ger eller suspensjoner, der disse f.eks. kan bli fremstilt ved lyofiliserte preparater, som inneholder virkestoffet alene eller sammen med et bæremateriale, f.eks. mannit, før bruk. De farmasøytiske preparatene kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, tverrbindings- og/eller emulgeringsmidler, løslighetsformidlere, salter for regulering av osmotisk trykk og/eller buffer og blir fremstilt på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonell løsnings- og lyofiliseringsfremgangsmåter. De nevnte oppløsningene eller suspensjonene kan inneholde viskositetsforhøyende stoffer som natriumkarboksymetylcellulose, karboksymetylcellulose, dekstran, polyvinylpyrrolidon eller gelatiner. ;Suspensjoner i oljer som inneholder som oljeholdig komponent de for injeksjonsformål vanlige vegetabilske, syntetiske eller halvsyntetiske oljer. Av slike skal det særlig nevnes flytende fettsyreestere, som som syrekomponent inneholder en langkjedet fettsyre med 8-22, særlig 12-22 karbonatomer, som f.eks. laurinsyre, tridecylsyre, myristinsyre, pentadecyl-syre, palmitinsyre, margarinsyre, stearinsyre, arakidinsyre, behensyre eller tilsvarende umettede syrer som f.eks. oljesyre, elaidinsyre, erukasyre, brasidinsyre, eller linolsyre, eventuelt under tilsetning av antioksydanter som f.eks. vitamin E, 3-karotin eller 3,5-di-tert-butyl-4-hydroksytoluen. Alkoholkomponentene i disse fettsyrene har maksimalt 6 karbonatomer og er en- eller flerverdige, f.eks. en-, to- eller treverdig alkohol, f.eks. metanol, etanol, propanol, butanol eller pentanol eller deres isomere, fremfor alt glykol eller glycerin. Som fettsyreestere skal det f.eks. nevnes: etyloleat, isopropylmyristat, isopropylpalmitat, "Labrifil M 2375" (polyoksyetylenglyserintrioleat fra firma Gattefossé, Paris), "Miglyol 812" (triglycerid mettede fettsyrer med kjedelengde Cg til C-^g f"ra firma Hvils AG, Tyskland), men særlig vegetabilske oljer som bomullsfrøolje, mandelolje, olivenolje, ricinusolje, sesamolje, soyabønneolje og fremfor alt jordnøttolje. ;Fremstilling av injeksjonspreparatene foregår på vanlig måte under sterile betingelser, likeledes fylling i ampuller eller glass, såvel som lukking av beholderen. ;Farmasøytiske preparater for oral anvendelse kan bli oppnådd ved at man lar virkestoffet kombineres med bærestoffene, blander en oppnådd blanding eventuelt granulerer, når ønskelig eller nødvendig, etter tilsetning av egnede hjelpestoffer til tabletter, drage-kjerner eller kapsler. Dermed kan man også i kunststoffbaereren bygge inn virkestoffer som blir angitt eller som lar seg diffundere. ;Egnede baerestoffer er særlig fyllstoffer som sukker, f.eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfat, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemldler som stivelsesklister under anvendelse f.eks. av mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatiner, tragakant, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller når ønskelig, sprengmidler, som de ovenfor nevnte stivelsene, videre karboksymetylstivelse, tverrforbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre og/eller et salt derav, som natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke flytregulerende-smøringsmid-ler, f.eks. kiselsyre, talk, stearinsyre eller salt derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol, drage-kjernene blir forsynt med egnede, eventuelt magesaf tresistente overtrekk, hvorved man., blant annet anvender konsentrerte sukkerløsninger som eventuelt inneholder arabisk gummi, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske løsningsmidler og for fremstilling av magesaftresi-stente overtrekk, løsninger av egnede cellulosepreparater som etylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Kapsler er stikkapsler av gelatin såvel som myke, lukkede kapsler av gelatiner og mykgjørere som glycerin eller sorbit. Stikkapslene kan foreligge i virkestoffet i form av et granulat f.eks. med fyllstoffer som laktose, bindemidler som stivelse og/eller glidemidler som talk eller magnesiumstea-rat, og eventuelt med stabilisatorer. I myke kapsler er virkestoffet fortrinnsvis i egnet oljeaktige hjelpestoffer som fettoljer, paraffinolje eller flytende polyetylenglykol, løst eller suspendert, hvorved likeledes stabilisatorer og/eller antibakterielle midler kan bli tilført. Tablettene eller drageovertrekkene og kapselinnhyllingene kan bli tilført fargestoffer eller pigmenter, f.eks. for identifiser-ing eller for ytterligere karakterisering av forskjellige virkestoffdoser. ;De følgende eksemplene tjener til illustrasjon av oppfinnelsen, men skal på ingen måte innskrenke omfanget. ;Temperaturene blir angitt i grader Celcius (° C ). Såfremt det ikke er angitt noen temperaturangivelse, foregår reaksjonen ved romtemperatur. Rf-verdiene som angir forhold mellom vandringslengde til den aktuelle substansen og vandringsleng-den til løpemiddelfronten, blir målt på kiselgeltynnsjiktpla-ter ved tynnsjiktkromatografi (DC) i følgende løsningsmiddel-systemer ;DC-løpemiddelsystemer ;;Forkortelsen <M>Rf(A)" betyr f.eks. at Rf-verdien er målt i løsningsmiddelsystem A. Mengdeforholdet av løsningsmidler til hverandre er angitt i volumandeler. „. ;HPLC-gradienter: ;;Løpemiddel a): acetonitril + 0,0556 TFA; løpemiddel b): vann + 0 ,0556 TFA. Søyle (250 x 4,6 mm) fyllt med "Reversed-Phase"-materiale C^g-Nucleosil (5>jm midlere kornstørrelse med oktadecylsilanene kovalent derivatisert silikagel, Macherey & Nagel, Duren, BRD). Påvisning ved UV-absorbsjon ved 215 nm. Retensjonstider ("tRet ^ tlir angitt i minutter. Strømhastighet 1 ml/min. ;For betegnelse av strømsystemene blir det ved flamme-kromatografi og middeltrykkromatografi anvendt samme forkortelser. ;Andre anvendte kortbetegnelser og forkortelser har følgende betydning: abs. absolutt (gjelder at oppløsningsmidlet er ;vannfritt) ;atm fysikalsk atmosfære (trykkenhet) - 1 atm. ;tilsvarer 1,013 bar ;Boe tert-butoksykarbonyl ;BOP benzotriazol-l-yl-oksy-tris-(di-metylamino)-fosfonium-heksafluor-fosfat ;DCC dicykloheksylkarbodiimid ;DMAP dimetylaminopyridin ;DIPE diisopropyleter ;DMF dimetylformamid ;DMSO dimetylsulfoksyd ;EDC N-etyl-N' - (3-dimet<y>lamino<p>rop<y>Ll) -karbodiimid-;hydroklorid ;Eter dietyleter ;ges. mettet ;h time(r) ;HB TU 0-benztriazol-l-yl-N,N,N',N<*->tetrametyl-uronium-heksafluorfosfat
HOBt 1-hydroksy-benztriaol
HV høyvakuum
min minutt(er)
MS massespektroskopi
NMM N-metyl-morfolin
Ref.-eks. referanseeksempel
RT romtemperatur
EV rotasjonsinndamper
Sole mettet natriumkloridoppløsning
THF tetrahydrofuran
TFA trifluoreddiksyre
Z benzyloksykarbonyl
Massespektroskopiske måleverdier blir oppnådd enten ved konvensjonell MS eller etter "Fast-Atom-Bombardment" (FAB-MS)-metoden. Masseangivelsen henviser seg i første rekke til uprotonert molekylion (M)<+> eller det protonerte molekylion
(M+H)<+.>
Verdien for proton-kjerneresonansspektroskopi (<1>H-NMR) blir angitt i ppm (parts per million) med hensyn på tetrametyl-silan som intern standard, s = singulett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, m = multiplett, dd = dobbeltdublett, br <= bredde.
Verdien for IR-spektra blir angitt i cm~<l>, i runde parenteser befinner det seg de aktuelle oppløsningsmidler. Dersom angitt betyr s en sterk, m en midlere og w en svak intensitet av de aktuelle båndene.
Resten med betegnelsen -[Phe^Phe] betyr det toverdige radikalet av 3(S)-amino-4-fenyl-l-(N-benzylhydrazino)-butan-2(S)-ol og har formelen
Resten med betegnelse -[Phe<NN>Cha] betyr det toverdige radikalet av 3(S )-amino-4-fenyl-l-(N-cykloheksylmetyl-hydrazino )-butan-2(S)-ol og har formelen Det toverdige radikalet av 1-[2(S)-acetoksy-3(S)-amino-4-fenylbutyl]-[l-cykloheksylmetyl]hydrazin har formel
For betegnelse av toverdige radikaler av naturlig a-aminosyrer blir de anvendt som er vanlige forkortelser innenfor peptidkjemien. Her er imidlertid aminosyrer som i forbindel-sesnavnene står til høyre i radikalene -[Phe^NPhe] , eller-[Phe<NN>Cha], avvikende fra vanlige peptidnomenklatur, der til venstre for amino- og til høyre for karboksyterminal foreligger den bindende karboksygruppen til venstre, som er symbolisert med en (♦-), og det omvendte bindingsretningen er symbolisert (inversjon). Konfigurasjonen på a-karbonatomet blir når det er kjent, angitt med forstavelser eller (L)-eller (D)-. Til de fenoliske hydroksygruppene med restene R foretrede tyrosin-radikaler blir betegnet med Tyr(OR). Nie betyr radikalet av norleucin.
Ref eranseeksempel 1: Boe-[Phe^Phe]-Boe:
En oppløsning av 300 mg (1,14 mmol) (2R)-[1'(S)-Boc-amino-2'-fenyletyl]oksiran (J. Org. Chem. 50, 4615 (1985 )) og 253 mg (1,14 mmol) tert-butyl-3-benzyl-karbazat (J. Chem. Soc. Perkin I, 1712 (1975)) i 4 ml metanol blir oppvarmet i løpet av 12 timer under tilbakestrømming. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til 0" utfeller en stor del av tittelforbindelsen. Den opprinnelige luten blir inndampet og resten oppløst i litt metylenklorid. Etter tildrypping av heksan utfeller ytterligere tittelforbindelsen som hvitt bunnfall. FAB-MS: (M+H)<+> = 486, tRet(<I>) <=> 26,8 min., Rf(E) = 0,70.
Referanseeksempel 2: Z-(L)-Val-[PheNNPhe]«-( (L)-Val-Z):
Man løser 191 mg Z-(L)-valin, 336 mg (0,76 mmol) BOP og 103 mg (0,76 mmol) HOBt i 5 ml av en 0,3 M oppløsning av NMM i DMF, tilsetter etter 10 minutter 100 mg (0,25 mmol) H-[Phe<NN>Phe]-H • 3HC1 og omrører i løpet av 2 timer ved RT under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen blir inndampet, resten løst i metylenklorid og vasket to ganger med mettet natriumbikarbonatoppløsning. De organiske fasene blir filtrert gjennom vatt, inndampet og resten renset ved hjelp av kromatografi på kiselgel med metylenklorid/eter (1:1). Etter lyofilisering av de produktholdige fraksjonen av dioksan får man tittelforbindelsen som hvitt faststoff. FAB-MS: (M+H)<+> = 752, <t>Ret(I) = 27,8 min., Rf(E) = 0,45.
Utgangsmaterialet blir fremstilt på følgende måte.
a) H-[PheN<N>Phe]-H • 3HC1:
En oppløsning av 280 mg (0,58 mmol) Boe-[Phe<NN>Phe]-Boe fra ref.-eks. 1 i 10 ml 4 N hydrogenklorid i dioksan blir i løpet av 2 timer omrørt ved RT under nitrogenatmosfære og deretter lyofilisert. Fornyet lyofilisering fra dioksan/tert-butanol gir tittelforbindelsen som flokkulert faststoff. FAB-MS: (M+H)<+> = 286, <t>Ret(II) = 23,1 min., Rf(C) = 0,17.
Referanseeksempel 3: Boc-(L )-Val-[PheNNPhe]«-( (L )-Val-Boc ):
På analog måte som beskrevet i ref.eks. 2 får man fra 50 mg (0,13 mmol) H-[Phe<NN>Phe]-H ■ 3HC1, 83 mg (0,83 mmol) Boc-(L)-valin, 168 mg (0,38 mmol) BOP, 51 mg (0,38 mmol) HOBt og 2,5 ml 0,3 M NMM i DMF etter kromatografisk rensing på kiselgel med kloroform/metanol (95:5) og lyofilisering fra dioksan tittelforbindelsen. FAB-MS: (M+H)<+> = 684, t<Ret>(I) = 27,4 min., Rf(E) = 0,38.
Referanseeksempel 4: Boe-[Phe<NN>Cha]-Boe:
Analog til ref.-eks. 1 får man fra 231 mg (0,88 mmol)
(2R,3S)-l-[3-Boc-amino-3-fenyletyl]oksiram og 200 mg (0,88 mmol) tert-butyl-3-cykloheksylmetyl-karbazat tittelforbindelsen som et hvitt bunnfall fra heksan. FAB-MS: (M+H)<+> = 492, <t>Ret(I) = 30,4 min., Rf(E) = 0,78.
Utgangsmaterialet blir fremstilt på følgende måte:
a) tert- butyl- 3- cykloheksylmetyl- karbazat:
10,2 g (45,1 mmol) cykloheksylkarbaldehyd-tert-butoksykarbonylhydrazon, oppløst i 400 ml metanol, blir hydrert i nærvær av 5,1 g 556 palladium på kull ved RT og 4 atm hydrogentrykk. Etter avsluttet reaksjon blir det filtrert fra katalysatoren og filtratet inndampet. Resten blir løst i metylenklorid og vasket med vann. Etter inndamping av den organiske fasen får man tittelforbindelsen som fargeløst harpiks. <3->H-NMR (200 Mhz, CDC13): 6,1 (s, br, 1H), 3,9 (s, br, 1H), 2,65 (d, 2H), 1,8-0,75 (m, 11E), 1,45 (s, 9H), <t>Ret(I) = 32,0 min., Rf(E) = 0,75.
b) cykloheksylkarbaldehyd- tert- butoksykarbonylhydrazon:
En oppløsning av 10,8 g (81,2 mmol) tert-butylkarbazat og
10,1 g (90 mmol) cykloheksylkarbaldehyd i 400 ml etanol ble oppvarmet i løpet av 2 timer under tilbakestrømming. Deretter blir halvparten av oppløsningsmidlet destillert av og tittelforbindelsen utfelt ved tilsetning av vann. Den blir direkte anvendt videre i a).
Referanseeksempel 5: H-( L)- Val-[ PheNNPhe] «-( ( L)- val )- H - 3HC1: En oppløsning av 40 mg (0,06 mmol) Boc-(L)-Val-[Phe<NN>Phe]-♦-( (L )-Val )-Boc fra ref.-eks. 3 i 4 ml 4 N hydrogenklorid blir omrørt i dioksan i løpet av 1 time ved romtemperatur. Deretter fortynner man med dioksan og får etter lyofilisering tittelforbindelsen som hydroklorid. FAB-MS: (M+H)<+> = 484, <t>Ret(II) = 25,8 min., Rf(A) = 0,45.
Referanseeksempel 6: Boc-( L)- Val-[ PheNNCha] <-( ( L)- Val )- Boc: Man oppnår ved å utgå fra 500 mg (1,25 mmol) H-[Phe<NN>Cha]-H 3HC1, 1,08 g (4,98 mmol) Boc-(L)-valin, 1,89 g (4,98 mmol) HBTU og 1,39 ml (9,96 mmol) trietylamin etter kromatografisk rensing på kiselgel med metylenklorid/eter (1:1) og lyofilisering av dioksan av tittelforbindelsen som flokkulert faststoff. FAB-MS: (M+H)<+> = 690, tRet(I) = 2973 min., Rf(E) = 0,48.
Utgangsmaterialet blir fremstilt på følgende måte:
a) H-[ PheNNCha]- H • 3HC1
1,10 g (2,2 mmol) Boc-[Phe<NN>Cha]-Boe fra ref.-eks. 4 blir
oppløst i 20 ml 4 N hydrogenklorid i dioksan og omrørt i 3 timer ved RT. Etter lyofilisering av reaksjonsblandingen får man tittelforbindelsen som hydroklorid. FAB-MS: (M+H)<+> = 292, <t>Ret(II) = 27,3 min.
Referanseksempel 7: H-( L)- Val-[ PheNNChaX ( L)- Val )- H • 3HC1: Man oppnår analogt til eks. 6 fra 632 mg (0,91 mmol) Boc-(L)-Val-[PheNNCha]«-( (L)-Val )-Boc fra ref.-eks. 6 etter lyof ili-sering tittelforbindelsen som hydroklorid. FAB-MS: (M+H)<+> = 490, tRet(II) = 29,4 min., Rf(K) = 0,23.
Referanseeksempel 8: Z-( D)- Val-[ PheNNPhe] <-( ( D)- Val )- Z: Analog til ref.-eks. 2 får man fra 50 mg (0,123 mmol) H-[Phe<NN>Phe]-H • 3 HC1 fra ref.-eks. 2a, 95 mg (0,38 mmol) Z-(D)-valin, 168 mg (0,38 mmol) BOP, 51 mg (0,38 mmol) og 2,53 ml 0,3 M NMM i DMF tittelforbindelsen etter lyofilisering fra
dioksan. FAB-MS (M+E)<+> = 752, tRet(H) = 0,21.
Eksempel 1: l- r2( S)- acetoksy- 3( S)-( N- ( 2 - metoksyetoksvkarbonyl )-( D-valyl)- amino- 4- fenyl- buty11- l- fcykloheksvimetyll- 2- fN-( 2-metoksyetoksykarbonyl)-( L)- valyllhydrazin: Under nitrogenatmosfære blir 200 mg (0,29 mmol) N-(2-metoksyetoksykarbonyl) - (L ) - Val - [PheNNCha]«-(N- (2-metoksy-etoksykarbonyl )-(L)-Val) alkylert i 4 ml THF og 60 ul (0,43 mmol) trietylamin i nærvær av 0,5 mg (0,003 mmol) DMAP med 40 pl (0,43 mmol) acetanhydrid i løpet av 3 timer ved RT. Reak-sj onsblandingen blir fordelt mellom 3 porsjoner metylenklorid, vann, mettet NaHCOø-oppløsning og saltvann. Etter tørking med NagSC^, inndamping og søylekromatografi (SiOg, metylenklorid/metanol 30:1) får man fra de organiske fasene tittelforbindelsen: DC Rf(Z) = 0,17; tRet(I) = 22,5 min., FAB-MS (M+H)<+> = 736.
Utgangsmaterialene blir fremstilt som følger:
a) N-(2-metoksy-etoksykarbonyl )-(L)-Val-[PheNNCha]«-(N-(2-metoksy- etoksykarbonyl)-( L)- Val) : Analog til ref.-eks. 2) blir 820 mg (3,74 mmol) N-(2-metoksy-etyloksykarbonyl)-L)-valin aktivert med 1,65 g (3,74 mmol)
BOP og 505 mg (3,74 mmol) HOBT i 25 ml av en 0,3 M oppløsning av NMM i DMF og omsatt etter 10 minutter med 500 mg (1,25 mmol) H-[Phe<NN>Cha]-H (hydroklorid-salt) (sml. ref.-eks. 10a) i løpet av 18 timer. Reaksjonsblandingen blir Inndampet på en HV, resten oppløst i CHCI3 og vasket med 10$ sitronsyreløs-ning, mettet NaHCC^-oppløsning og saltvann. Vannfasen ekstraherer man med 2 porsjoner CHCI3, tørket de organiske fasene med Na2S04 og damper den inn. Søylekromatografi (Si02, CHCl3/MeOH = 30:1) og utfelling med heksan fra en CH2C12-oppløsning gir tittelforbindelsen: D CRf(T) = 0,37, tRet(I) = 21,5 min., FAB-MS (M+H)<+> = 694.
b ) Klormaursvre-( 2- metoksy- etvl)- ester:
Under nitrogenatmosfaere tilsetter man dråpevis ved 0 til 5°C 100 ml (202 mmol) av en 20% oppløsning fosgen i toluen 13,3 ml (168 mmol) 2-metoksy-etanol, omrører i 90 minutter ved 0°C og 18 timer. Man ekstraherer reaksjonsblandingen med vann, filtrerer de organiske fasene gjennom vatt og damper dem inn: IR (CH2C12): u.a. 3055w, 2995w, 2935w, 2895w, 2825w, 1775s, 1167s, 1127s; ^-H-NMR (200 MHz, CDCI3): 3,38 (s, 3H) , 3,64 og 4,44 (2t, J = 5Hz, hver 2H).
c) N-( 2- metoksy- etvloksykarbonvl)-( L)- valin:
Til 2,59 g (22,1 mmol) L-valin i 26,4 ml 2N_-NaOH tilsetter
man en oppløsning av 3,06 g (22,1 mmol) klormaursyre-(2-metoksy-etyl)-ester i 18 ml dioksan og omrører i løpet av 18 timer ved romtemperatur deretter. Reaksjonsblandingen blir ekstrahert med kloroform, de uorganiske fasene blir surgjort med 4N HC1 og ekstrahert igjen med kloroform. Tørking og inndamping av den sistnevnte oppnådde kloroform-fasen gir tittelforbindelsen: ^-H-NMR (200 MHz, CDCI3): 0,92 og 0,99 (2d, J = 7Hz, 6H), 2,2 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,59 og 4,24 (2m, hver ,2H), 4,3 (m, 1H), 5,4 (d, J = 9Hz, HN), 8,5 (sb, 1H).
Eksempel 2: l- 2( S)- acetoksy- 3( S)- ( N- metoksykarbonyl) - ( L )- valyl ) amino- 4-fenyl- butyl]- 1- fcykloheksylmetyl1- 2- fN-( metoksykarbonyl)-( L)-val<y>llh<y>drazin: Analog til eksempel 1) blir 200 mg (0,33 mmol) N-(metoksykarbonyl )-(L )-Val-[PheNNCha]«-(N-(metoksy-karbonyl )-(L)-Val) omsatt i 4 ml THF og 68 pl (0,50 mmol) trietylamin i nærvær av 1,2 mg (0,01 mmol) DMAP med 46 pl (0,50 mmol) acetanhydrid. Utfelling med DIPE fra en konsentrert oppløsning av råproduktet i metanol gir en ren tittelforbindelse: DC Rf(A') = 0,42, <t>Ret(I) =22,6 min., FAB-MS (M+H)<+> = 648.
Utgangsmaterialet blir fremstilt som følger:
a) N-(metoksy-karbonyl)-(L)- Val-[PheNNCha]<-(N-(metoksykarbonyl)-(L)-Val) (= l-[2(S)-hydroksy-3(S)-(N-(metoksykarbonyl )-(L )-valyl )-amino-4-fenyl-butyl]-1-[cykloheksylmetyl]-2-[ N-( metoksykarbonyl )-( L)- valyl] hydrazin: Analog til ref.-eks.'2) blir 1,47 g (8,4 mmol) N-(metoksykarbonyl)-(L)-Valin med 3,71 g (8,4 mmol) 'BOP og 1,13 g (8,4 mmol) HOBT i 54 ml av en 0,3 M oppløsning av NMM aktivert i DMF og omsatt etter 15 minutter med 1,2 g (2,8 mmol) H-[Phe<NN>Cha]-H (hydroklorid-salt) (sml. ref.-eks. 10a) i løpet av 18 timer. Reaksjonsblandingen blir inndampet på RV ved 50° C (-♦ brun rest), resten blir oppløst i metylenklorid og vasket 2x med mettet NaHCC^-oppløsing såvel som saltvann. Vannfasen ekstraherer man med 2 porsjoner metylenklorid, tørker de organiske fasene med NagSC^ og inndamper den. Filtrering gjennom kiselgel (metylenklorid/metanol 15:1) og to ganger utfelling med DIPE fra en konsentrert metylenklorid-oppløsning gir tittelforbindelsen: DC Rf(U) = 0,33; "tRet^1) = 21,5 min., FAB-MS (M+H)<+> = 606.
Utgangsmaterialet blir fremstilt som følger:
b) N-( metoksv- karbonvl)-( L)- valin:
Til 7,0 g (60 mmol) L-valin i 100 ml 2N NaOH og 30 ml dioksan
tilsetter man 5,67 g (60 mmol) klormaursyre-metylester (-+ eksoterm reaksjon) og omrører i løpet av 18 timer deretter ved RT. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med metylenklorid, vannfasen surgjort med 27 ml av 4 N HC1 og ekstrahert igjen med metylenklorid. Tørking og inndamping av sistnevnte metylenklorid-fase gir tittelforbindelsen: tRet^) = 7'2 min., <i>H-NMR (200 MHz, CD30D): 0,96 (t, J = 7Hz, 6H), 2,16 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8Hz, HN delvis utbyttet).
Eksempel 3: 1- T2( S )- ( 2- pvridvlkarbonvl ) oksv- 3( S )-( N-( metoksykarbonyl )-( L ) v al yl ) amino- 4- f enyl - butyll - 1 - f cykl oheksy Ime tyll -2-fN-( metoksykarbonyl)-( L)- valyllhydrazin
Under nitrogenatmosfære blir det til 81 mg (0,66 mmol) 2-pikolinsyre i 4 ml metylenklorid ved 0°C tilsatt 56 pl (0,4 mmol) l-klor-N,N,2-trimetyl-l-propenamin (B. Haveaux, D. Dekoker, M. Rens, A.R. Sidani, J. Toye, L. Ghosez, M. Murakami, M. Yoshioka og W. Nagata, Organic Syntheses 59, 26
(1980)). Etter 45 minutter ved RT tilsetter man 1,3 ml pyridin, 100 mg (0,165 mmol) N-(metoksy-karbonyl)-(L)-Val-[PheNNCha]«-(N-(metoksy-karbonyl )-(L)-Val) (eksempel 2a) og en spatelspiss DMAP og omrører deretter i løpet av 18 timer ved RT. Den mørke reaksjonsblandingen blir fordelt mellom 3 porsjoner metylenklorid, 2 porsjoner mettet NaHC03~oppløs-ning, vann og saltvann. Søylekromatografi (SiOg, eddiksyreetylester) av inndampingsresten med Na2S04 tørket metylenklorid-fase gir den rene tittelforbindelsen: DC Rf(0) = 0,23; tRet(I) =22,5 min., FAB-MS (M+H)<+> = 711.
Eksempel 4:
Etter en av de forannevnte fremgangsmåtene blir det fremstilt: a) 1-[2(S)-propionyloksy-3(S)-(N-(metoksykarbonyl) - (L) - valyl)amino-4-fenyl-butyl]-l-[cykloheksylmetyl]-2-[N-(metoksykarbonyl)-(L)-valyl]hydrazin; b) l-[2(S)-butyryloksy-3(S)-(N-(metoksykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenyl-butyl]-l-[cykloheksylmetyl]-2-[N-(metoksykarbonyl)-(L)-valyl]hydrazin; c ) l-[2(S)-pentanoyloksy-3(S)-(N-(metoksykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenyl-butyl]-l-[cykloheksylmetyl]-2-[N-(metoksykarbonyl)-(L)-valyl]hydrazin; d) l-[2(S)-(2-pyridylacetyl)oksy-3(S)-(N-metoksykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenyl-butyl]-1-[cykloheksylmetyl]-2-[N-(metoksykarbonyl)-(L)-valyl]hydrazin; e) l-[2(S)-(3-(pyridin-2-yl)-propionyl)oksy-3(S)-(N-(metoksykarbonyl)-(L)-valyl)-amino-4-fenylbutyl)]-1-[cykloheksylmetyl] -2-[N-(metoksykarbonyl)-(L)-valyl]hydrazin.
Eksempel 5:
Etter en av de ovenfor nevnte fremgangsmåtene blir det fra tittelforbindelsen i referanseeksemplene 1 tiL-9.fremstilt de monoacetylerte derivatene, som i de aktuelle sentrale toverdige av butan-2(S)-ol derivatiserte radikalene med en av betegnelsene -[PheN<N>Phe] eller -[PheN<N>Cha], i steden for fri 2(S)-hydroksygruppe inneholder en 2(S)-acetoksygruppe.
Eksempel 6: 1- f 2 ( S 1 - hydroksy- 3 ( S ) - ( N- etoksykarbonyl-( L)- valyl ) amino- 4-fenylbutyll- 1- rcykloheksylmetyll- 2- fN- etoksykarbonyl- d )-valyl1hydrazin
Analog til referanseeksempel 2 får man fra 500 mg (1,25 mmol) H-[Phe<NN>Cha]-H • 3HC1 fra referanseeksempel 6a, 708 mg (3,74 mmol) N-etoksykarbonyl-(L)-valin, 1,65 g (3,74 mmol) BOP, 505 mg (3,74 mmol) HOBt og 24,7 ml 0,3M N-metylmorf ol in i DMF tittelforbindelsen etter kromatografisk rensing (SiOg, metylenklorid/dietyleter (1:1)) og utfelling fra metylenklorid ved tilsetning av DIPE og lyofilisering fra dioksan. FAB-MS (M+H)<+> = 634, <t>Ret(I) = 24,2 min., Rf(H) = 0,3.
Utgangsforbindelsen blir fremstilt på følgende måte:
a) N-etoksykarbonyl-(L)-valin: Analog til referanseeksempel lc får man ved å utgå fra 10 g (85,3 mmol) (L)-valin og 9,3 g
(85,3 mmol) etylkloroformiat tittelforbindelsen som fargeløs olje. ^H-NMR (200 MHz, CDC13): 5,15 (d, bred, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7Hz, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7Hz, 3H), 0,98 (d, J = 7Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7Hz, 3H).
Eksempel 7:
Analog til de foran nevnte og etterfølgende eksemplene og fremgangsmåtene får man følgende forbindelser: A) l-[2(S)-hydroksy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl]-l-[4-bifenylylmetyl]-2-[N-acetyl-(L)-valyl]hydrazin B) l-[2(S)-hydroksy-3(S)-(N-metoksykarbonyl-tL)-valyl)amino-4-f enylbutyl] -1-[4-bif enylylmetyl] -2-[N-metoksykarbonyl-(L )-valyl]hydrazin C) l-[2(S)-hydroksy-3(S)-(N-etoksykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl]-1-[4-bif enylylmetyl]-2-[N-etoksykarbonyl-(L )-valyl]hydrazin
Eksempel 8: 1- T2( S )- butvrvloksv- 3( S )- ( N-( metoksv- karbonvl )-( L)- valvl )-amino- 4- fenyl- butyll - 1- fcykloheksylmetyl! - 2- rN- metoksv-karbonyl-( L)- valvl1hvdrazin: Til en isavkjølt blanding av 200 mg (0,33 mmol) 1-[2(S)-hydroksy-3(S)-(N-(metoksy-karbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenyl-buty1] -1 - [cykloheksylmetyl] - 2 - [N-me tok sy-karbonyl - ( L ) - valyl]hydrazin (eksempel 2a) i 2,6 dioksan og 0,4 ml pyridin tilsetter man 50 pl (0,495 mmol) smørsyreklorid og 2 mg (0,017 mmol) DMP. Etter 18 timer ved RT foreligger i reaksjonsblandingen ifølge HPLC ytterliger 1-[2(S)-hydroksy-3( S ) - (N - (metoksy-karbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenyl-butyl]-1-[cykloheksylmetyl]-2-[N-metoksy-karbonyl-(L)-valyl]hydrazin, dessuten blir ytterligere 0,75 ekvivalenter smørsyreklorid og noen småkorn DMAP tilsatt. Etter ytterligere 18 timer tilsetter man en tredje porsjon av 1,5 ekvivalenter smørsyre-klorid og omrører i ytterligere en natt ved RT (-» HPLC: fullstendig omsetatt). Reaksjonsblandingen blir fortynnet med eddiksyreetylester, vasket med 2 porsjoner mettet NaHC03~ oppløsning, vann og saltvann, vannfasene blir ekstrahert 2x med eddiksyreetylester, de organiske fasene tørket med NagSC^ og inndampet. Digerering av oljeresten i ultralydbad fra heksan fører til en ren tittelforbindelse: DC Rf(0) = 0,67, tRet(<y>) = 17»2 min., FAB-MS (M+H)<+> = 676.
Eksempel 9: l- r2( S)-( metoksv- acetoksy)-( N-( metoksy- karbonvl)-( L)-valyl ) amino- 4- fenyl- butyl1 - l- rcykloheksylmetyll - 2- rN- metoksv-karbonyl-( L)- valyl1hydrazin: 200 mg (0,33 mmol) l-[2(S)-hydroksy-3(S)-(N-(metoksykarbonyl )-(L )-valyl)amino-4-fenyl-butyl]-1-[cykloheksylmetyl] -2-[N-metoksykarbonyl-(L)-valyl]hydrazin (eksempel 2a) i 2,6 ml dioksan og 0,4 ml pyridin blir omsatt med 50 pl (0,495 mmol) metoksy-eddiksyreklorid og 2 mg (0,017 mmol) DMAP. For fullstendig reaksjon tilsetter man videre 0,5 ekvivalenter metoksy-eddiksyreklorid og noen små korn DMAP og rører. Ekstraksjon og digerering i ultralydbad fra DIPE/- heksan gir den rene tittelforbindelsen: DC Rf(0) = 0,48; tRet^) = 15,6 min.; FAB-MS (M+H)<+> = 678.
Eksempel 10: Gelatinoppløsning:
En steril vandig oppløsning med 20% cyklodekstriner som løsningsformidler av en av de forutgående i eksemplene nevnte forbindelser med formel I, som virkestoff under oppvarming med en steril gelatinoppløsning, hvilken som konserverings-middel inneholder fenol, blir blandet under aseptiske betingelser, slik at 1,0 mg av oppløsningen har følgende sammensetning:
Eksempel 11: Steril tørkesubstans for in. ieks. ion:
Man oppløser 5 mg av en de nevnte forbindelsene i de tidligere eksemplene med formel I som virkestoff i 1 ml i en vandig oppløsning med 20 mg mannit og 20% cyklodekstriner som løsningsformidler. Oppløsningen blir sterilfiltrert og fyllt under aseptiske betingelser i en 2 ml ampulle, dypavkjølt og lyofilisert. Før bruk blir lyofilisatet opplast i 1 ml vann eller 1 ml fysiologisk koksaltoppløsning. Oppløsningen blir anvendt intramuskulært eller intravenøst. Disse formulerin-gene kan også bli fyllt i dobbeltkammersprøyteampuller.
Eksempel 12: Nesesprav:
I en blanding av 3,5 ml Myglyol 812 og 0,08 g benzylalkohol blir 500 mg finoppmalt pulver (<5,0 pm) fyllt i av en av de forannevnte forbindelsene med formel I i eksemplene med formel I. Suspensjonen blir innfyllt i en beholder med doseringsventiler. Det blir påfyllt 5,0 g Freon 12 under trykk gjennom ventilen i en beholder. Ved risting blir "Freon" oppløst i Myglyol-benzylaldkoholblandingen. Denne spraybeholderen inneholder ca. 100 enkeltdoser, og enkeltdos-ene kan bli applisert.
Eksempel 13: Lakktabletter
For fremstilling av 10 000 tabletter som hver inneholder 100 mg virkestoff blir følgende bestanddeler bearbeidet:
En blanding av en fra de forannevnte forbindelsene i eksemplene med formel I som virkestoff, blir 50 g maisstivelse og kolloidal kiselsyre bearbeidet med stivelsesklister av 250 g maisstivelse og 2,2 kg avmineralisert vann til en fuktig masse. Dette blir drevet gjennom en sikt med 3 mm maskevidde og tørket ved 45 "C i løpet av 30 minutter i virvelsjikttørker. Det tørkede granulatet blir trykket gjennom en sikt på 1 mm maskevidde, blandet med.en tidligere siktet blanding (1 mm sikt) av 330 g maisstivelse, magnesium-stearat, stearinsyre og natriumkarboksymetylstivelse og presset til svakt veivede tabletter.

Claims (8)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel der Ri og Rg uavhengig av hverandre betyr laverealkoksylaverealkoksykarbonyl-(1)-valyl eller laverealkoksykarbonyl-(l)-valyl; R3 betyr C3-C7-cykloalkyllaverealkyl, eller fenyllaverealkyl; R5 betyr laverealkanoyloksy, pyridyllaverealkanoyloksy eller laverealkoksylaverealkanoyloksy; og R7 har uavhengig av R3 den der nevnte betydning; såvel som salter av de nevnte forbindelsene, så fremt det foreligger saltdannende grupper.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-[2(S)-acetoksy-3(S)-(N-(2-metoksyetoksykarbonyl)-(L)-valyl )amino-4-fenyl-butyl]-1-[cykloheksylmetyl]-2-[N-(2-metoksyetoksykarbonyl)-(L)-valyl]hydrazin, eller farmasøytisk anvendbare salter derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-[2(S)-acetoksy-3(S)-(N-(metoksykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenyl-butyl]-l-[cykloheksylmetyl]-2-[N-(metoksykarbonyl)-(L )-valyl]hydrazin, eller farmasøytisk anvendbare salter derav.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er
1- [2 ( S ) - ( 2-py r i dy 1 karbonyl )oksy-3 (S )-(N-(metoksykarbonyl )-(L)-valyl)amino-4-fenyl-butyl]-1-[cykloheksylmetyl]-2-[N-(metoksykarbonyl)-(L)-valyl]hydrazin, eller farmasøytisk anvendbare salter derav.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den blir valgt fra 1-[2(S)-butyryloksy-3(S)-(N-(metoksykarbonyl )-(L )-valyl )-amino-4-f enyl-butyl] -1-[cykloheksylmetyl] -2-[N-(metoksykarbonyl )-(L)-valyl]hydrazin; og
1- [2 (S )-(metoksy-acetoksy )-3-(S)-(N-(metoksy-karbonyl )-(L)-valyl )amino-4-fenyl-butyl]-l-[cykloheksylmetyl]-2-[N-metoksykarbonyl-(L)-valyl]hydrazin, eller et farmasøytisk anvendtbart salt derav.
6. Forbindelse, karakterisert ved at den blir valgt blant forbindelser med betegnelsene l-[2(S)-hydroksy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl]-1-[4-bifenylmetyl]-2[N-acetyl-(L)-valyl]hydrazin, 1-[2(S )-hydroksy-3(S )-(N-metoksykarbonyl-(L)-valyl )amino-4-fenylbutyl]-l-[4-bif enylmetyl]-2[N-metoksykarbonyl-(L)-valyl]hydrazin; og 1-[2(S )-hydroksy-3(S )-(N-etoksykarbonyl-(L)-valyl )amino-4-fenylbutyl]-l-[4-bifenylmetyl]-2 [N-etoksykarbonyl - (L )-valyl]hydrazin, eller et farmasøytisk anvendbart salt derav.
7. Farmasøytisk preparat karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller et farmasøytisk anvendbart salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe sammen med et farmasøytisk anvendbart bærermateriale.
8. Anvendelse av en av de i krav 1-6 nevnte forbindelser eller et farmasøytisk anvendbart salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe for fremstilling av farmasøy-tiske preparater for anvendelse til behandling av retrovirale sykdommer.
NO934774A 1992-12-23 1993-12-22 Antiretrovirale hydrazinderivater NO180442C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH394292 1992-12-23

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO934774D0 NO934774D0 (no) 1993-12-22
NO934774L NO934774L (no) 1994-06-24
NO180442B true NO180442B (no) 1997-01-13
NO180442C NO180442C (no) 1997-04-23

Family

ID=4266802

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO934774A NO180442C (no) 1992-12-23 1993-12-22 Antiretrovirale hydrazinderivater

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0604368B1 (no)
JP (1) JPH06279386A (no)
KR (1) KR940014306A (no)
CN (1) CN1093701A (no)
AT (1) ATE143004T1 (no)
AU (1) AU672448B2 (no)
CA (1) CA2112047A1 (no)
CZ (1) CZ285793A3 (no)
DE (1) DE59303870D1 (no)
DK (1) DK0604368T3 (no)
ES (1) ES2093394T3 (no)
FI (1) FI935753A (no)
GR (1) GR3021263T3 (no)
HU (1) HUT66494A (no)
IL (1) IL108113A0 (no)
MA (1) MA23068A1 (no)
NO (1) NO180442C (no)
NZ (1) NZ250535A (no)
PL (1) PL301611A1 (no)
SK (1) SK145993A3 (no)
ZA (1) ZA939610B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5679688A (en) 1992-03-11 1997-10-21 Narhex Limited Quinaldoyl-amine derivatives of oxo-and hydroxy-substituted hydrocarbons
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
MXPA93002392A (es) 1992-03-11 2005-02-04 Narhex Ltd Derivados amino de hidrocarburos-oxo e hidroxi-substituidos.
AU3150395A (en) * 1994-08-09 1996-03-07 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting 1,2,4-triazacycloheptanes
WO1996028423A1 (fr) * 1995-03-15 1996-09-19 Sankyo Company, Limited Composes dipeptidiques de structure ahpba
ES2177816T3 (es) 1995-11-21 2002-12-16 Novartis Ag Derivados de azahexano como isosteros de sustrato de aspartato proteasas retroviricas.
US5849911A (en) * 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
TW409125B (en) * 1996-04-22 2000-10-21 Novartis Ag Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
PT915841E (pt) 1996-07-17 2002-08-30 Novartis Ag Derivados anilinopeptidos
ATE539074T1 (de) * 2003-12-11 2012-01-15 Abbott Lab Die hiv-protease hemmende verbindungen
WO2008011116A2 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. Aza-peptide protease inhibitors
ES2574831T3 (es) 2006-07-21 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Inhibidores de la proteasa antivirales
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE635585A (no) * 1962-07-30
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4794109A (en) 1982-11-16 1988-12-27 Ciba-Geigy Corporation 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
FI870474A (fi) 1986-02-07 1987-08-08 Ciba Geigy Ag Med svavelhaltiga grupper substituerade 5-amino-4-hydroxivalerylderivat.
HU9301446D0 (en) * 1990-11-19 1993-11-29 Monsanto Co Inhibitors or fetrovirus protease
CA2057369A1 (en) * 1990-12-17 1992-06-18 Ann E. Decamp Stereocontrolled production of hydroxyester, hydroxyamide, and lactone compounds from chiral alpha-amino aldehydes
DE59207226D1 (de) * 1991-07-03 1996-10-31 Ciba Geigy Ag Pharmakologisch wirksame Hydrazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
EP0532466A3 (en) 1991-09-12 1993-06-16 Ciba-Geigy Ag Derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid and their therapeutical use
AU681342B2 (en) * 1992-03-11 1997-08-28 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
US5679688A (en) * 1992-03-11 1997-10-21 Narhex Limited Quinaldoyl-amine derivatives of oxo-and hydroxy-substituted hydrocarbons

Also Published As

Publication number Publication date
ZA939610B (en) 1994-06-23
ATE143004T1 (de) 1996-10-15
DE59303870D1 (de) 1996-10-24
MA23068A1 (fr) 1994-07-01
GR3021263T3 (en) 1997-01-31
NO934774D0 (no) 1993-12-22
EP0604368B1 (de) 1996-09-18
NO934774L (no) 1994-06-24
ES2093394T3 (es) 1996-12-16
CN1093701A (zh) 1994-10-19
EP0604368A1 (de) 1994-06-29
NZ250535A (en) 1995-11-27
NO180442C (no) 1997-04-23
JPH06279386A (ja) 1994-10-04
KR940014306A (ko) 1994-07-18
HU9303722D0 (en) 1994-04-28
SK145993A3 (en) 1994-08-10
IL108113A0 (en) 1994-04-12
PL301611A1 (en) 1994-06-27
HUT66494A (en) 1994-11-28
FI935753A0 (fi) 1993-12-20
CZ285793A3 (en) 1994-07-13
DK0604368T3 (no) 1997-02-24
FI935753A (fi) 1994-06-24
CA2112047A1 (en) 1994-06-24
AU672448B2 (en) 1996-10-03
AU5247993A (en) 1994-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5663200A (en) Antiviral ethers of aspartate protease substrate isosteres
JP3187535B2 (ja) 医薬的に活性なヒドラジン誘導体およびその製造方法
NO180442B (no) Antiretrovirale hydrazinderivater
SK280292A3 (en) New derivatives of 5-amino-4-hydroxyhexane acid effecting as therapeutic agents
HU224125B1 (hu) Vírusellenes hatású heterociklusos azahexánszármazékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
AU626361B2 (en) Retroviral protease inhibitors
EP0876336B1 (en) Azahexane derivatives as substrate isosters of retroviral asparate proteases
US5409927A (en) Morpholin- and thiomorpholin-4-ylamides
JPH04235999A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤およびその製法
NZ260056A (en) Di- and tetra-peptides that are derivatives of non-hydrolysable analogues of peptides that are cleavable by aspartate proteases, preparation and medicaments
TW213454B (no)