HU224125B1 - Vírusellenes hatású heterociklusos azahexánszármazékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Vírusellenes hatású heterociklusos azahexánszármazékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU224125B1
HU224125B1 HU9901612A HUP9901612A HU224125B1 HU 224125 B1 HU224125 B1 HU 224125B1 HU 9901612 A HU9901612 A HU 9901612A HU P9901612 A HUP9901612 A HU P9901612A HU 224125 B1 HU224125 B1 HU 224125B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
formula
amino
tert
methoxycarbonyl
Prior art date
Application number
HU9901612A
Other languages
English (en)
Inventor
Guido Bold
Hans-Georg Capraro
Alexander Fässler
Satish Chandra Khanna
Marc Lang
Original Assignee
Novartis Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27171723&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU224125(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag. filed Critical Novartis Ag.
Publication of HUP9901612A2 publication Critical patent/HUP9901612A2/hu
Publication of HUP9901612A3 publication Critical patent/HUP9901612A3/hu
Publication of HU224125B1 publication Critical patent/HU224125B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C07C281/04—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, elsősorban az(I) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek sói képezik,amennyiben legalább egy sóképző csoport van jelen, ahol a képletben R1jelentése (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoport; R2 jelentéseszekunder vagy tercier rövid szénláncú alkil- vagy (rövid szénláncúalkil)-tio-(rövid szénláncú alkil)-csoport; R3 jelentése adott esetbenegy vagy több rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituáltfenilcsoport vagy 4– 8 szénatomos cikloalkilcsoport; R4 jelentésefenil- vagy ciklohexilcsoport, ahol ezen csoportok mindegyike a 4-eshelyzetben telítetlen heterociklusos csoporttal van szubsztituálva,ahol a heterociklusos csoport a gyűrű egy szénatomján keresztülkötődik, és 5– 8 gyűrűatomból áll, valamint 1–4 heteroatomottartalmaz, ahol heteroatomként jelen lehet nitrogénatom, oxigénatomés/vagy kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport, ahol aheterociklusos gyűrű adott esetben rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoporttal lehet szubsztituálva; R5 jelentéseR2 jelentésétől függetlenül valamely R2-nél megadott jelentésselazonos; és R6 jelentése R1 jelentésétől függetlenül (rövid szénláncúalkoxi)-karbonil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek közülelőnyösek az (Ia) általános képletű vegyületek, ahol a képletben aszubsztituensek jelentése a fentiekben megadottal azonos. Az (I)általános képletű vegyületek gyógyászati készítmények előállításáraezek hatóanyagaként alkalmazhatók, amely készítmények a HIV-aszparaginsav-proteáz gátlására, illetőleg a retrovírus általelőidézett betegségek kezelésére adhatók.

Description

R3 jelentése adott esetben egy vagy több rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
R4 jelentése fenil- vagy ciklohexilcsoport, ahol ezen csoportok mindegyike a 4-es helyzetben telítetlen heterociklusos csoporttal van szubsztituálva, ahol a heterociklusos csoport a gyűrű egy szénatomján keresztül kötődik, és 5-8 gyürűatomból áll, valamint
1-4 heteroatomot tartalmaz, ahol heteroatomként jelen lehet nitrogénatom, oxigénatom és/vagy kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport, ahol a heterociklusos gyűrű adott esetben rövid szénláncú alkilvagy fenil-(rövid szénláncú alkilj-csoporttal lehet szubsztituálva;
R5 jelentése R2 jelentésétől függetlenül valamely
R2-nél megadott jelentéssel azonos; és R6 jelentése Rq jelentésétől függetlenül (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az (la) általános képletű vegyületek, ahol a képletben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati készítmények előállítására ezek hatóanyagaként alkalmazhatók, amely készítmények a HlV-aszparaginsavproteáz gátlására, illetőleg a retrovírus által előidézett betegségek kezelésére adhatók.
A találmány tárgyát új heterociklusos aza-hexán-származékok, valamint ezek sói képezik, amelyek a retrovírus-aszparaginsav-proteázok izoszterikus szubsztrátjaként alkalmazhatók, a találmány tárgyához tartozik ezen vegyületek és sóik előállítására szolgáló eljárás, valamint e vegyületek és sóinak alkalmazása (önmagában vagy egyéb, vírusellenes hatóanyaggal kombinálva) a humán és állati test gyógyászati vagy diagnosztikai kezelésére, vagy gyógyászati készítmények előállítására; a találmány tárgyához tartoznak továbbá maguk a gyógyászati készítmények is.
Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) becslése szerint több mint 20 millió személy fertőződött meg a humán immundeficiencia-vírussal, a HIV-1-gyei vagy HIV-2-vel. Kevés kivétellel a fertőzött személyeknél a fertőzés valamely kezdeti stádiumon, mint például ARDS-en keresztül az immunrendszer megbetegedése formájában manifesztálódik, amit szerzett immunhiány-szindrómaként (AIDS) ismernek. Az esetek túlnyomó részében a betegség előbb vagy utóbb a fertőzött személy halálához vezet.
Eddig a retrovírus által előidézett betegségek, mint az AIDS kezelésére főleg a reverz transzkriptáz inhibitorait alkalmazták, amely enzim képes a retrovírus RNS-ét DNS-sé alakítani; ilyen inhibitorként alkalmazzák a 3’-azido-3’-dezoxitimidint (AZT) vagy a didezoxiinozint (DDI), továbbá a trinátrium-foszfonoformátot, az ammónium-21-volfrám-9-antimonátot, az Ι-β-D-ribofuranoxil-1,2,4-triazol-3-karboxamidot, a didezoxicitidint és az adriamicint. Kísérletek történtek olyan irányban is, hogy a szervezetbe például egy rekombináns molekula vagy molekulafragmentum formájában T4-sejt-receptort vigyenek be - amely receptor a humán szervezet védekezőrendszerének némely sejtjén található, amely receptor felelős a fertőző vírusrészecskék megkötéséért és a sejtekbe való beviteléért - azzal a céllal, hogy a vírus kötőhelyeit blokkolva a vírusrészecskék már nem lesznek képesek a sejtekhez kapcsolódni. Ezenkívül alkalmaznak olyan vegyületeket is, amelyek képesek a vírusnak a sejtmembránon keresztül való behatolását valamilyen más módon gátolni, ilyen vegyületként alkalmazható a polimannoacetát is.
Az úgynevezett retrovírus-aszparaginsav-proteáz inhibitoraként elsőként a szakvinavirt [N-terc-butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-2-kinolil-karbonil-L-aszparaginil]-amino]-butil]-(4aS,8aS-izokinolin-3(S)-karboxamidot (Ro 31-8959)] alkalmazták, amely vegyülettől remélték, hogy a fertőzést leküzdi. Az első inhibitort továbbiak követték [Indinavir (Merck) és ritonavir (Abbott)].
Jelenleg kutatás tárgyát képezi számos további retrovírus-aszparaginsav-proteáz-inhibitor kifejlesztése, amely enzim funkcióit az alábbiakban ismertetjük.
Az AIDS-vírusokban, így a HIV-1-ben és Hívében, valamint az egyéb retrovírusoknál, mint például a macskák vírusaiban (FIV), valamint a majmoknál talált vírusoknál (SIV) a proteolitikus érési folyamatot, például a vírusfehérjékben bekövetkező érési folyamatot egy aszparaginsav-proteáz, mint a HIV-proteáz segíti elő. A proteolitikus érési folyamat nélkül nem képződhetnek fertőző vírusos részecskék. Ezen aszparaginsav-proteáz, mint a HIV-1- vagy HIV-2-proteáz központi szerepét a vírusok érésénél figyelembe véve, a kísérleti eredmények, mint például a fertőzött sejttenyészeteknél kapott eredmények alapján nyilvánvalóvá vált, hogy e proteáz által előidézett érési folyamat eredményes elnyomásával in vivő körülmények között gátolható az érett vírusrészecskék képződése. Ezen proteáz inhibitorai ezért eredményesen alkalmazhatók a gyógyászatban.
Jelen találmány célja olyan új típusú vegyületek előállítása, amelyek nagymértékben képesek gátolni a vírusok szaporodását a sejtekben, és nagyfokú vírusellenes hatást mutatnak számos vírustörzzsel szemben, ideértve azokat, amelyek az ismert vegyületekkel szemben, mint a szakvinavir, ritonavir és indinavir, rezisztenciát mutatnak, és amely vegyületek igen előnyös farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, mint a kedvező farmakokinetikai viselkedés, így a biológiai hozzáférhetőség, magas vérszint és/vagy nagy szelektivitás.
A találmány részletes ismertetése
A találmány tárgyát az (I) általános képletű új azahexán-származékok, valamint ezek sói képezik,
HU 224 125 Β1 amennyiben legalább egy sóképző csoport van a vegyületben jelen, amelyek képletében Rí jelentése (rövid szénláncú alkoxij-karbonil-csoport; R2 jelentése szekunder vagy tercier rövid szénláncú alkil- vagy (rövid szénláncú alkil)-tio-(rövid szénláncú alkilj-csoport;
R3 jelentése adott esetben egy vagy több rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
R4 jelentése fenil- vagy ciklohexilcsoport, ahol ezen csoportok mindegyike a 4-es helyzetben egy telítetlen heterociklusos csoporttal van szubsztituálva, ahol a heterociklusos csoport a gyűrű egy szénatomján keresztül kötődik, és 5-8 gyűrűatomból áll, valamint 1-4 heteroatomot tartalmaz, ahol heteroatomként jelen lehet nitrogénatom, oxigénatom és/vagy kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport, ahol a heterociklusos gyűrű adott esetben rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú alkil)csoporttal lehet szubsztituálva;
R5 jelentése R2 jelentésétől függetlenül valamely R2-nél megadott jelentéssel azonos; és
R6 jelentése R1 jelentésétől függetlenül (rövid szénláncú alkoxij-karbonil-csoport.
E vegyületek nem várt módon igen kedvező, és az alábbiakban részletezett pozitív farmakológiai tulajdonságokat mutatják, továbbá előállításuk viszonylag egyszerű.
Hacsak másképp nincs feltüntetve, a leírásban alkalmazott általános kifejezések jelentése a következő.
A „rövid szénláncú” kifejezés legfeljebb 7 szénatomos csoportokra vonatkozik, előnyösen e csoportok legfeljebb 4 szénatomosak, ahol ezen csoportok lehetnek egyenesek, vagy egy vagy több helyen elágazóak.
A rövid szénláncú alkilcsoportok és az 1-4 szénatomos alkilcsoportok közül megemlítjük elsősorban a terc-butil-, szek-butil-, izobutil-, η-butil-, izopropil-, n-propil-, etil- és metilcsoportot.
A vegyületekre, sókra és hasonlókra történő többes számú utalás magában foglal egy vegyületet, egy sót és hasonlót.
Bármely jelen lévő aszimmetriás szénatom, mint például az R2 és R5 csoportokhoz kapcsolódó szénatom (R)-, (S)- vagy (R,S)-konfigurációjú lehet, előnyös az (R)- vagy (S)-konfiguráció, ezek közül az (S)-konfiguráció különösen előnyös azoknál a szénatomoknál, amelyek az (I) általános képletű vegyületekben az R2 és/vagy R5 csoportot hordozzák. Ennek értelmében a szóban forgó vegyületek képezhetnek izomerelegyeket, vagy pedig tiszta izomereket, előnyösen a találmány szerinti vegyületek az enantioméria szempontjából tiszta diasztereoizomereket képeznek.
A (rövid szénláncú alkoxij-karbonil-csoport előnyösen (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, amelyben az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, különösen előnyös az etoxi-karbonil- vagy metoxi-karbonil-csoport.
A szekunder vagy tercier rövid szénláncú alkilcsoportok közül elsősorban a szek-butil-, terc-butil- vagy izopropilcsoport jöhet számításba.
(Rövid szénláncú alkil)-tio-(rövid szénláncú alkil)csoportként elsősorban a metil-tio-metil-csoport jön figyelembe.
Az adott esetben egy vagy több rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportok közül elsősorban az adott esetben egy-három rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport jön számításba, elsősorban a metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport. Abban az esetben, ha három metoxicsoport-szubsztituens van jelen, úgy ezek a fenilgyűrű 2,3,4-helyzetében vannak; az esetben, ha egy metoxiszubsztituens van jelen, úgy ez elsősorban a 2-, 3-, vagy még előnyösebben a 4-helyzetben van jelen. Előnyös a szubsztituálatlan fenilcsoport is.
A 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport előnyösen ciklopentil-, vagy még előnyösebben ciklohexilcsoport.
R3 helyében előnyösebb a fenilcsoport jelenléte, mint a ciklohexilcsoporté.
Amennyiben a fenil- vagy ciklohexilcsoport 4-es helyzetében egy telítetlen heterociklusos csoport van jelen szubsztituensként, ez egy gyűrűszénatomon keresztül kapcsolódik; a heterociklusos szubsztituens 5-8 gyűrűatomból áll, és 1-4 heteroatomot tartalmaz, ahol heteroatomként nitrogénatom, oxigénatom, kénatom, szulfinilcsoport (-SO-) és/vagy szulfonilcsoport (-SO^) lehet jelen, a heterociklusos csoport adott esetben rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú alkilj-csoporttal lehet szubsztituálva, előnyös heterociklusos csoportként az alábbiakat említjük meg:
egy gyűrűszénatomon keresztül kapcsolódó telítetlen heterociklusos csoport, amely 5-8 gyűrűatomból áll, és 1-4 heteroatomot, mint nitrogénatomot, oxigénatomot, kénatomot, szulfinilcsoportot (-SO-) és/vagy szulfonilcsoportot (-SO2-) tartalmaz, és adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal, előnyösen metil-, fenil-(rövid szénláncú alkilj-csoporttal van szubsztituálva, ahol a rövid szénláncú alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, ezek közül említjük meg elsősorban az 1-metil-1-fenil-etil-csoportot, különösen előnyösek egy gyűrű szénatomon keresztül kapcsolódó következő csoportok: tienil- (=tiofenil); oxazolil-, tiazolil-, imidazolil-, 1,4-tiazinil-, triazolilcsoport, amely utóbbi szubsztituálatlan vagy különösen amely 1-metil-1 -fenil-etil-, vagy még előnyösebben terc-butil- vagy igen előnyösen metilcsoporttal van szubsztituálva, mint az 1-, 2- vagy 4-(metil- vagy tercbutil)-triazol-3-il-csoport; megemlítjük a szubsztituálatlan tetrazolilcsoportot, vagy különösen az 1-metil-1-fenil-etil-, vagy még előnyösebben a rövid szénláncú alkil-, mint terc-butil-csoporttal, vagy különösen előnyösen a metilcsoporttal szubsztituált tetrazolilcsoportot, mint a 2H-tetrazol-5-il-csoportot, amely szubsztituensként 1-metil-1-fenil-etil-csoportot, vagy még előnyösebben egy rövid szénláncú alkilcsoportot, mint terc-butil-, vagy különösen előnyösen metilcsoportot hordoz; vagy előnyös az 1 H-tetrazol-5-il-csoport, amely terc-butil-, vagy különösen előnyösen metilcsoporttal van szubsztituálva; előnyösek továbbá a piridinil-, pirazinil- és a pirimidinilcsoportok;
még előnyösebb a 2- vagy 3-tienil- (=tiofen-2-ilvagy tiofen-3-il-csoport); tiazol-5-il-, tiazol-2-íl-, 2H-tet3
HU 224 125 Β1 razol-5-il-csoport, amely utóbbi csoport lehet szubsztituálatlan vagy a 2-es helyzetben 1-metil-1-fenil-etilcsoporttal, még előnyösebben terc-butil-, vagy különösen előnyösen metilcsoporttal szubsztituált; az 1 H-tetrazol-5-il-csoport, amely az 1-es helyzetben metilcsoporttal van szubsztituálva; előnyösek továbbá a piridin-2-il-, piridin-3-il-, piridin-4-il-, valamint a pirazin-2-il-csoportok.
R4 jelentése előnyösen a 4-es helyzetben egy telítetlen heterociklusos csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol a heterociklusos csoport a gyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódik, és 5-8 gyűrűatomból áll, továbbá 1-4 heteroatomot tartalmaz, ahol heteroatomként nitrogénatom, oxigénatom, kénatom, szulfinilcsoport (-SO)- és/vagy szulfonilcsoport (-SO2)- lehet jelen, és amely heterociklusos csoport adott esetben rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoporttal lehet szubsztituálva, ahol a heterociklusos csoport előnyös jelentése a fenti előnyös jelentéseknél megadottal azonos.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az (la) általános képletű vegyületek, ahol a képletben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A sók közül említjük meg különösen az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóit.
Sókat képeznek például azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben bázikus R4-CH2- csoportot hordozó nitrogénatom van, e sók savaddíciós sók formájában képezhetők, előnyösek a szervetlen savakkal, mint például hidrogén-halogénsavval, mint sósavval képzett sók, sóképzésre alkalmas a kénsav vagy foszforsav, vagy az erős szerves szulfonsavak, szulfo- vagy foszforsavak, vagy N-szubsztituált szulfaminsavak (előnyösek azok a savak, amelyeknél a pKa értéke <1). További sók képezhetők, amennyiben az R4 helyében bázikus heterociklusos csoportok, mint piridilcsoport van jelen. Ezen sók savaddíciós só formájában képezhetők szervetlen vagy szerves savakkal, különösen gyógyászatilag megfelelő sók formájában. A megfelelő szervetlen savak közül említjük meg például a hidrogén-halogénsavakat, mint a sósavat, alkalmazható kénsav és foszforsav is. A megfelelő szerves savakhoz tartoznak például a karbonsavak, foszfonsavak, szulfonsavak és szulfaminsavak, például ecetsav, propionsav, oktánsav, dekánsav, dodekánsav, glikolsav, tejsav, 2-hidroxi-vajsav, glukonsav, glükóz-monokarbonsav, fumársav, borostyánkősav, adipinsav, pimelinsav, szuberinsav, azelainsav, almasav, borkősav, citromsav, glukarinsav, galaktarinsav, az aminosavak, mint glutaminsav, aszparaginsav, N-metil-glicin, acetil-amino-ecetsav, N-acetil-aszparagin vagy N-acetil-cisztein, piroszőlősav, aceto-ecetsav, foszfoszerin, 2- vagy 3-glicero-foszforsav, glükóz-6-foszforsav, glükóz-1-foszforsav, fruktóz-1,6-bifoszfonsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, metil-maleinsav, ciklohexánkarbonsav, adamantánkarbonsav, benzoesav, szalicilsav, 1- vagy 3-hidroxi-naftil-2-karbonsav, 3,4,5-trimetoxi-benzoesav, 2-fenoxibenzoesav, 2-acetoxi-benzoesav, 4-amino-szalicilsav, ftálsav, fenil-ecetsav, mandulasav, fahéjsav, glukuronsav, galakturonsav, metánszulfonsav vagy etánszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, etán-1,2-diszulfonsav, benzolszulfonsav, 2-naftalinszulfonsav, 1,5-naftalindiszulfonsav, 2-, 3- vagy 4-metil-benzolszulfonsav, dodecil-szulfonsav, N-ciklohexil-szulfamidsav, N-metil-, N-etil- vagy N-propil-szulfamidsav, továbbá egyéb szerves protonossavak, mint az aszkorbinsav.
Amennyiben negatív töltésű csoportok vannak jelen, mint például az R4 helyében álló tetrazolilcsoport, úgy sók képezhetők bázisokkal is, így előállíthatók például fémsók vagy ammóniumsók, mint alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, így nátrium-, kálium-, magnéziumvagy kalciumsók vagy ammóniumsók, e sók ammóniával vagy megfelelő szerves aminokkal, mint tercier monoaminokkal, így például trietil-aminnal vagy tri(2-hidroxi-etil)-aminnal, vagy heterociklusos bázisokkal, így például N-etil-piperidinnel vagy N,N’-dimetil-piperazinnal képezhetők.
Az elkülönítés vagy tisztítás céljára alkalmazhatók ezenkívül a gyógyászatilag nem megfelelő sók is, így például pikrátok vagy perklorátok. Azonban csak a gyógyászatilag megfelelő sók vagy szabad vegyületek (adott esetben gyógyászati készítmények alakjában) alkalmazhatók terápiás célra, és ezért ezek előnyösek.
Figyelembe véve az új vegyületek szabad alakjai és ennek sói közötti szoros kapcsolatot, ideértve a közbenső termékként alkalmazható sókat is, mint például az új vegyületek tisztítására vagy azonosítására alkalmazott sókat, a leírásban a szabad vegyületekre vonatkozó utalásoknál ezekbe beleértjük a megfelelő sókat is, amennyiben ez indokolt.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Vírusellenes hatást mutatnak, elsősorban a HIV-1 és HIV-2 vírusokkal szemben, amely vírusokat tekintik az AIDS kórokozóinak. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek ezen túlmenően meglepő módon szinergista hatást mutatnak, amennyiben e vegyületeket a retrovírus-aszparaginsav-proteázzal szemben hatásos egyéb vegyületekkel kombináljuk. Az (I) általános képletű vegyületek a retrovírus-aszparaginsav-proteázok inhibitorai, elsősorban a HIV-1 vagy HIV-2 aszparaginsav-proteáz inhibitorai, ezért alkalmasak a retrovírus által előidézett betegségek, mint például az AIDS, vagy ennek korai stádiumainak (így például ARDS) kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek szintén eredményesen alkalmazhatók a megfelelő állati retrovírusokkal szemben, mint például SIV (majmoknál) vagy FIV (macskáknál) ellen.
Az (I) általános képletű vegyületek meglepő módon különösen előnyös és jelentős gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, például sejtkísérletekben igen hatásosak különböző vírustörzsekkel szemben, ideértve azokat is, amelyek egyéb proteázinhibitorokkal szemben rezisztensek, például az ΜΤ-2-sejtekben; e vegyületek igen nagy mértékű vírusellenes hatást mutatnak, kedvezők a farmakokinetikai tulajdonságaik, így például jó a biológiai hozzáférhetőségük, nagy a szelektivitásuk, különösen kedvezően magas a vérszintjük (még orális beadás esetében is).
HU 224 125 Β1
Az (I) általános képletű vegyületeknek a HIV-1-proteáz proteolitikus hatását gátló tulajdonságait ismert módszerek segítségével mutathatjuk be [lásd Richards A. D. és munkatársai: J. Bioi. Chem., 265(14), 7733-7736 (1990)]. Ezen módszernél a HIV-1-proteázt [előállítás: Billich S. és munkatársai: J. Bioi. Chem., 263(34), 17 905-17 908 (1990)] gátló hatást az RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR ikozapeptid jelenlétében vizsgálják [ezen ikozapeptid a HIV-1-proteáz egy szintetikus szubsztrátumát képezi, amelyet ismert módszerrel peptidszintézissel állítanak elő (lásd Schneider J. és munkatársai: Cell. 54, 363-368 (1988)], amely szubsztrátum analógként a prekurzorfehérje egyik felszakadási helyét tartalmazza (amely prekurzorfehérje a HIV-1-proteáz természetes szubsztrátuma). Ezen szubsztrátumot és a felszakadás során keletkező termékeket magas teljesítményű folyadékkromatográfiás módszerrel (HPLC) vizsgáljuk.
A vizsgálandó vegyületet dimetil-szulfoxidban feloldjuk. Az enzimatikus vizsgálatot megfelelő hígításban végezzük, 20 mmol/l β-morfolino-etánszulfonsav (MES)-pufferben (pH: 6,0) adjuk az inhibitort a vizsgálati elegyhez. Az elegy a fent említett ikozapeptidet (122 pmol) 20 mmol/l MES-pufferoldatban (pH: 6,0) tartalmazza. Minden egyes vizsgálati tételhez 100 μΙ-t használunk. A reakciót 10 ml HIV-1-proteáz-oldat hozzáadásával indítjuk el, majd 37 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat inkubáljuk az elegyet, a reakciót 10 pl 0,3 mol/l HCIO4 hozzáadásával leállítjuk. A mintát 10 000 g sebességgel 5 percig centrifugáljuk, a felülúszóból 20 μΙ-t kivéve, ezt 125*4,6 mm Nucleosil® C18-5m-HPLC oszlopra visszük fel (Macherey & Nagel, Düren, Németország cég által szállított reverz fázisú anyag, ami 18 szénatomos alkilláncokat hordozó szilikagélt tartalmaz). A fel nem szakított ikozapeptidet, valamint e peptid felszakítása után keletkezett termékeket az oszlopról eluáljuk, ehhez a következő gradienst használjuk: 100% 1-es eluálószer-»50% 1-es eluálószer+50%
2-es eluálószer [1-es eluálószer: 10% acetonitril, 90 H2O, 0,1% trifluor-ecetsav (TFA); 2-es eluálószer: 75% acetonitril, 25% H2O, 0,08% TFA]; az eluálást 15 percig végezzük, átfolyási sebesség 1 ml/perc. Az eluátumban megjelenő peptidfragmentumok mennyiségi meghatározásánál mérjük a bomlástermékek csúcsmagasságát 215 nm-nél.
Az (I) általános képletű vegyületek gátlóhatást fejtenek ki a nanomoláris tartományban; e vegyületek előnyös IC50-értéke (ahol az IC50 azt a koncentrációértéket jelöli, amely koncentrációval a HIV-1-proteáz aktivitása 50%-kal csökkenthető az inhibitort nem tartalmazó kontrollmintáéhoz képest) mintegy 2*10_7-5*10-9 mól, előnyösen 5*10-8—5*10-9 mól.
A HIV-1-proteáz ellen kifejtett inhibitorhatás meghatározására egy másik módszer is ismert [Matayoshi és munkatársai, Science, 247, 954-958 (1990), amely módszert módosítással alkalmazzuk], e módszer röviden a következőképpen foglalható össze: a proteázt [tisztítás: lásd Leuthardt és munkatársai, FEBS Lett., 326, 275-280 (1993)] szobahőmérsékleten 100 μΙ vizsgálati pufferben [20 mmol/l MES; pH: 6,0; 200 mmol/l
NaCl; 1 mmol/l ditiotreitol; 0,01% polietilénglikol (átlag móltömeg 6000 és 8000 da között] inkubáljuk 10 pmol SC4400 jelzésű fluorogén (fluoreszkálásra képes) szubsztrátum [4-(4-dimetil-amino-fenil-azo)-benzoilγ-amino-butiril-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-lle-Val-Gln-EDANS (EDANS=5-(2-amino-etil-amino)-1-naftalinszulfonsav) (szállító: Neosystem Laboratórium, Franciaország] jelenlétében. A reakciót 900 pl 0,03 mol/l HCIO4 hozzáadásával leállítjuk. A HIV-1-proteáz-aktivitás meghatározásánál mérjük a fluoreszcencia növekedését λβχ=336, Xem=485 nm-nél. Az (I) általános képletű vegyületek ICgo-értékei a vizsgált vegyületnek azon koncentrációját jelentik, amely szükséges a vizsgálathoz használt proteáz aktivitásának 50%-os gátlásához. A számszerű eredményt komputerrel értékelt görbék alapján határozzuk meg, a vizsgálatoknál az (I) általános képletű vegyületeket legalább öt koncentrációban ellenőrizzük, minden egyes koncentrációnál három párhuzamos vizsgálatot végzünk.
Az alábbi kísérletekkel igazolható, hogy az (I) általános képletű vegyületek védelmet biztosítanak a sejtek számára a HIV-fertőzés ellen, vagy legalábbis lelassítják ezen fertőzési folyamatot. A vizsgálatokhoz HIV-1/MN-nel fertőzött ΜΤ-2-sejteket használunk. Az ΜΤ-2-sejteket HTLV-1-gyel transzformáljuk (leukémiát előidéző vírus), amelyek folyamatosan termelik ezt; ezen sejtek különösen érzékenyek a HÍV által kifejtett sejtpatogén hatásra. [Az ΜΤ-2-es sejtek beszerezhetők az AIDS Research and Reference Reagent Programtól, AIDS főosztály, NIAID, NIH, Dr. Richman Douglas, lásd J. Bioi. Chem., 263, 5870-5875 (1988), valamint Science 229, 563-566 (1985).] Az ΜΤ-2-es sejteket RPMI 1640 táptalajban tenyésztjük (Gibco, Skócia; az RPMI aminosavelegyet tartalmaz glutamin nélkül), ahol a táptalaj-kiegészítő komponensként 10% hővel inaktivált borjú-embriószérumot, glutamint és standard antibiotikumokat is tartalmaz. Minden esetben a sejtek, valamint a fertőzéshez (HIV-1/MN) használt vírustörzsoldatok mikoplazmától mentesek. A vírustörzsoldatot a permanensen fertőzött H9/HIV-1/MN sejtvonal sejttenyészetének felülúszójából készítjük, amely sejtvonal szintén az AIDS Research and Reference Programtól szerezhető be [AIDS Kutatási és Referencia Program, AIDS főosztály, NIAID, NIH, Dr. Gallo Róbert, lásd Science 224, 500-503 (1984), továbbá Science 226, 1165-1170 (1984)]. A HIV-1/MN vírustörzsoldat titere (amit az ΜΤ-2-sejtek titrálásával határozunk meg) 4,2* 105 TCID50/ml (TCID50=a szövettenyészetet fertőző dózis=az a dózis, amely az ΜΤ-2-sejtek 50%-át megfertőzi). Az (I) általános képletű vegyületek fertőzésgátló hatásának mérésére a vizsgálati vegyületet tartalmazó 50 pl táptalajt, valamint 2800 TCID50 HIV-1/MN-t tartalmazó 100 pl táptalajt 2*104 számú exponenciálisan szaporodó ΜΤ-2-sejthez adunk, ahol ezen sejteket 50 pl táptalajban vittük fel 96 nyílású mikrotiterlemezekre (amelyek alsó része gömbölyű). A lemezeket 4 napig inkubáljuk (37 °C, 5% CO2), minden egyes lyukból a felülúszóból 10 μΙ mintát veszünk ki, ezt egy másik 96 lyukú mikrotiterlemezre visszük fel, és szükség esetén -20 °C hőmérsékleten
HU 224 125 Β1 tároljuk. Annak érdekében, hogy megállapítsuk a vírushoz kapcsolódott reverz transzkriptáz aktivitását, minden egyes mintához 30 μΙ reverz tanszkriptáz (RT) koktélt adunk. A reverz transzkriptáz koktél 50 mmol/l Trisz-t [a,a,a-trisz(hidroxi-metil)-metil-amin, ultra tisztaságú, Merck, Németország], pH: 7,8; 75 mmol/l KCI-ot, 2 mmol/l ditiotreitolt, 5 mmol/l MgCI2-ot, 0,1% Nonidet Ρ-40-et (felületaktív anyag: Sigma, Svájc), 0,8 mmol/l EDTA-t, 10 pg/ml poli-A-t (Pharmacia, Uppsala, Svédország) és 0,16 pg/ml oligo(T)-t [=pdT(12-18), Pharmacia, Uppsala, Svédország] tartalmaz, amennyiben szükséges, az elegyet 0,45 mm Acrodisc szűrőn átszűrjük (Gelman Sciences Inc., Ann arbor, Amerikai Egyesült Államok). A koktélt -20 °C hőmérsékleten tároljuk. A vizsgálatot megelőzően 0,1 térfogat% [alfa-32P]dTTP-t adunk az oldat aliquot részeihez, ily módon 10 pCi/ml radioaktivitást biztosítunk.
Keverés után a lemezt 2 óra hosszat 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A reakcióelegyből 5 μΙ-t kiveszünk, ezt DE81 papírra felvisszük (Whatman, egy szűrőpapír lyukanként). A száraz szűrőlapokat 5-5 percig háromszor mossuk, a mosáshoz 300 mmol/l NaCI/25 mmol/l trinátrium-citrát-oldatot használunk, ezután a szűrőlapot etanollal egyszer átmossuk, majd levegőn szárítjuk. A szűrőn lévő radioaktivitás mérését Mátrix Packard 96 lyukhoz való számlálóval végezzük (Packard, Zürich, Svájc). Az EDgo-értéket kiszámítjuk, és megállapítjuk a vizsgált vegyületnek azon koncentrációértékét, amely az RT-aktivitást 90%-kal csökkenti a vizsgálati vegyületet nem tartalmazó kontrollmintáéhoz viszonyítva.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületek ED90-értéke, vagyis a vírus replikációjának 90%-os gátlása, 10-7 és 10-9 mol/l koncentrációértékek között van, ez az érték különösen 5*10-9 és 10-9 mol/l közötti.
Fentiek értelmében az (I) általános képletű vegyületek igen alkalmasak és eredményesek a HIV-1 replikációjának gátlására sejttenyészetekben.
A vegyületek farmakokinetikájának meghatározására az (I) általános képletű vegyületeket dimetil-szulfoxidban (DMSO) feloldjuk 240 mg/ml koncentrációjú oldatot készítve. Az így kapott oldatot 1:20 (térfogat/térfogat) arányban 20 tömeg/térfogat%-os vizes hidroxi-proρίΙ-β-ciklodextrin-oldattal meghígítjuk, így a vizsgálati vegyületből 12 mg/ml-es koncentrációjú oldatot készítünk. Az így kapott oldatot rövid ideig ultrahanggal kezeljük, majd orálisan nőstény BALB/c egereknek (Bomholtgarden, Koppenhága, Dánia) beadjuk, az állatoknak mesterséges szondán keresztül 120 mg/kg mennyiséget adagolva. A beadást követően meghatározott idő eltelte után (így például 30, 60, 90,120 perc után) az egereket leöljük, az állatoktól levett vért heparinnal kezelt vizsgálati csövekbe tároljuk. A vért centrifugáljuk (12 000*g, 5 perc), majd a plazmát elkülönítjük. Azonos térfogatú acetonitril hozzáadásával a plazmát fehérjementesítjük. Az elegyet vortex keverővei alaposan elkeverjük, majd szobahőmérsékleten 20-30 percig állni hagyjuk. A csapadékot centrifugálással (12 000*g, 5 perc) kiülepítjük, majd a vizsgálati vegyület koncentrációját reverz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) meghatározzuk.
Az így kapott minták HPLC analízisét a fentiekben leírtak szerint végezzük, a művelethez 125*4,6 mm Nucleosil® C18-oszlopot (reverz fázisú anyag, szállító: Macherey & Nagel, Düren, Németország, ami 18 szénatomos szénláncot hordozó szilikagélből áll) alkalmazunk, azonos töltetű 2 cm hosszúságú előoszlopot használva. A vizsgálatot az alábbi lineáris acetonitril/víz gradienssel végezzük (minden esetben 0,05% trifluor-ecetsav jelenlétében); 20% acetonitril—100% acetonitril 20 percig; majd 100% acetonitril 5 percig; ezután visszatérünk az első összetételhez 1 percig, és 4 percig újra kiegyensúlyozást végzünk. Az áramlási sebesség 1 ml/perc. Ezen körülmények között az 1. példa szerinti (I) általános képletű vegyület például 15,5 perces retenciós időt mutat, kimutatási határa 0,1-0,2 pmol. A vizsgált vegyületet UV-abszorpciós méréssel mutatjuk ki, a méréseket 255 nm-nél végezve. A csúcsokat a retenciós idő és a 205-400 nm-nél mért UV-spektrum alapján azonosítjuk. A koncentrációértékeket külső standard módszerrel határozzuk meg; a csúcshoz tartozó koncentrációértékeket standard görbékkel való összehasonlítás alapján kapjuk meg. A standard görbéket hasonló HPLC vizsgálattal készítjük el, a vizsgálatokhoz a vizsgált vegyület ismert koncentrációját tartalmazó egérplazmát használunk, amelyet a fenti módszer szerint dolgozunk fel.
E kísérlet során az (I) általános képletű vegyületek plazmakoncentrációja lényegesen magasabbnak mutatkozott, mint az EDgo meghatározásánál a sejtkísérieteknél kapott értékek, így például 30 perc eltelte után 8000-rel nagyobb a koncentráció, mint az ED90 értéke, 90 perc után 10 500-szor nagyobb a koncentráció, mint az EDgo értéke, orális beadás után 30 perc elteltével a plazmakoncentráció 0,1-25 pmol/l, különösen 1-25 μίτιοΙ/I, orális beadás után 90 perc elteltével a plazmakoncentráció 0,5-35 μΓηοΙ/Ι, különösen 1-35 μηηοΙ/Ι.
Hasonló módon eljárva az (I) általános képletű vegyületek vérszintjét kutyákban vizsgáljuk, a vizsgálatokhoz például a 46. példa szerinti címvegyületet használjuk a 63. vagy 64. példa szerinti készítményt alkalmazva; a vizsgálati vegyületet gyomorszondán keresztül adjuk be 92-100 mg/kg adagban, a vérszintet például 1, 2, 3, 4, 6, 8 és 24 órával a beadás után mérjük. Ez esetben is a vérszintértékek a mikromoláris tartományban vannak.
Az a körülmény, hogy a találmány szerinti vegyületek igen magas plazmaszintet mutatnak (vagyis igen kedvező a biológiai hozzáférhetőség), ami önmagában is meglepő, és ez nem várt módon a sejtkísérletekben kiváló EDg0-értékekkel párosul, a találmány szerinti vegyületeket nem várt módon igen értékes vegyületekké teszi. A találmány szerinti vegyületek további lényeges előnyös tulajdonsága, hogy a retrovírus-aszparaginsav-proteázzal szemben aktivitást mutatnak olyan esetekben is, ahol már rezisztencia alakult ki az inhibitorokkal szemben.
Ennek igazolására például az alábbi analóg vizsgálatot végezzük el: inhibitorral szemben rezisztens HIV-1proteáz-variánst klónozunk az alábbiak szerint.
HIV-1-proteáz-mutánst állítunk elő PCR-re támaszkodó mutagenezissel és klónozással, ahol a mutánsok pNL4-3 fertőzőklónon alapulnak [ezek hozzáférhetőek
HU 224 125 Β1 az „NIH AIDS referencia és reagens program segítségével, Adachi A. és munkatársai: J. Virol. 59, 284-91. oldal (1986)], azonban természetesen bármely egyéb HIV-klónnal, vagy akár klinikai anyaggal is elkészíthetők, amennyiben az összehasonlíthatóság biztosítva van. Az egyébként izogén mutánsok csak azon változást mutatják, amelyek a különböző proteázinhibitorokkal szembeni vírusos rezisztenciával kapcsolatosak, és amelyek az irodalmi közleményekben ismertetve lettek. A klónozott fragmentumok például csak 500 bázispár hosszúságúak, a többi rész változatlan. Amennyiben mindig azonos kiónt használunk a mutánsok készítéséhez, a közvetlen összehasonlítás biztosítva van, ami nem volna lehetséges, amennyiben különböző HIVklónok klinikai mintáit használnánk fel a közvetlen összehasonlításhoz. Humán T4-pozitív sejtekben (HeLa T4) DNS-transzfektálási vizsgálatot végezve a kapott provírusoknál szintén csökkent mértékű az inhibitorok gátlóhatása, amennyiben ezeket a vad típusú vírusokkal hasonlítjuk össze, vagyis fokozott rezisztenciával rendelkeznek. Ezt a rendszert használjuk a vizsgálatokhoz átmeneti DNS-transzfekciós rendszerként:
1. annak megállapítására, hogy fennáll-e a proteázvariánsok keresztrezisztenciája a különböző proteázinhibitorokkal szemben, és
2. a lehetséges új inhibitorok hatékonyságának és rezisztenciaprofiljának megállapítására.
A fenti transzfektálási rendszerben a 46. példa szerinti 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5bisz[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexán in vitro körülmények között hatásosnak mutatkozott; e vegyület ICg0-értéke <30 nM, ami azt jelenti, hogy e vegyület kedvezőbb, mint a szakvinavir (előállító: Hoffmann-LaRoche, lásd az alábbiakban), és e vegyület hatása egy rezisztens variánssal szemben (45I/76F törzs), ami az 5(S)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)-hexanoil-(L)-valil-N-(2-metoxi-etil)-amiddal szemben (=Lasinavir, lásd EP 0 708 085, közzétéve: 1996. április 24-én; előállító: Novartis AG, eredetileg Ciba-Geigy AG) lett megállapítva, megközelítőleg azonos a szakvinavir hatásával, és jobb, mint az indinaviré (Merck & Co., Inc., lásd az alábbiakban) vagy a ritonaviré (Abbott, lásd az alábbiakban). Egyéb törzsekkel összehasonlítást végezve [lásd például 46I/47V/50V (VX478)], a vegyületből 10 nmol/l koncentráció már nagyobb hatást biztosított (kvantitatív értékelést nem végeztünk), mint a szakvinavir, ritonavir és indinavir. A fent említett törzsek helyett bármely humán T4-pozitív sejtet, mint például HeLa T4-sejteket alkalmazhatunk (ezen megjelöléssel letétbe helyezve Richard Axel és Paul Maddon neve alatt az „NIH AIDS referencia- és reagensprogram”-nál, ami ezen forrásból beszerezhető).
Elvileg a fenti rezisztenciavizsgálathoz alkalmazható megfelelő mutánsok ismertek [lásd például a 48V/90M törzzsel kapcsolatosan (szakvinavirrezisztencia): Jacobsen, H., Yasargil, K., Winslow, D. L., Craig, J. C., Krohn, A., Duncan, I. B., & Mous, J. Virology 206, 527 (1995); Merck-mutánsok (több, például 71V/82T/84V): Condra, J. H„ Schleif, W. A., Blahy, Ο. M„ Gabryelski, L. J„ Graham, D. J., Quintero, J. C., Rhodes, A., Robbins, H. L.,
Roth, E., Shivaprakash, M. & munkatársai: Natúré 374,
569 (1995); Abbott 82V/84A törzs: Markowith, M., Mo,
H., Kempf, D. J., Norbeck, D. W., Bhat, Τ. N., Erickson,
J. W„ & Ho, D. D., J. Virol, 69, 701 (1995)].
Számos humán aszparaginsav-proteázzal szemben ismert módszerrel antienzimatikus hatás meghatározást végeztünk [lásd például Biochem., J., 265, 871-878 (1990)], ebből kitűnik, hogy az (I) általános képletű vegyületek igen nagy szelektivitást mutatnak a HÍV, különösen a HIV-1 retrovírus-aszparaginsav-proteázzal szemben. így például az (I) általános képletű vegyületek gátláskonstansa (IC50) több mint 10 pmol, különösen több mint 25 pmol a katepszin D elleni vizsgálatnál. A humán katepszin D elleni vizsgálatnál az IC50-értéket pH 3,1-nél mértük. A vizsgálat ismert módon történt, szubsztrátumként KPIQF*NphRL-t használva [lásd Jupp, R. A., Dunn, Β. M., Jacobs, J. W., Vlasuk, G., Arcuri, K. E., Veber, D. F., S. Perow, D. S., Payne, L. S., Boger, J., DeLazlo, S., Chakrabarty, P.
K. , TenBroeke, J., Hangauer, D. G., Ondeyka, D., Greenlee, W. J. és Kay, J.: A sztatinalapú inhibitorok szelektivitása különböző humán aszpartinproteázzal szemben. Biochem., J., 265, 871-878 (1990)].
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók önmagukban vagy kombinálva (a megfelelő készítményekből álló kombinációs készlet formájában vagy az egyes vegyületek vagy egyes készítmények kombinációja formájában, ahol a komponenseket időben egymás után kell alkalmazni), a kombinációban egy vagy több egyéb gyógyászati hatóanyag is jelen lehet (vagy ezek sói, amennyiben legalább egy sóképző csoport van jelen), ahol a kombinációhoz olyan hatóanyagokat alkalmazunk, amelyek retrovírusokkal, különösen HIV-vel, mint HIV-1-gyei vagy HIV-2-vel szemben hatásosak; az (I) általános képletű vegyületeket célszerűen hatásos reverz transzkriptáz inhibitorokkal kombináljuk, közelebbről nukleozidanalógokkal, különösen 3’-azido-3’-dezoxipirimidinnel (=zidovudin=®RETROVIR, előállító: Burroughs-Wellcome), vagy alkalmazható a kombinációhoz 2’,3’-didezoxicitidin (=zalcitabine=®HIVID, előállító: Hoffmann-LaRoche, 2’,3’-didezoxinozin (=didanozin=®VIDEX, Bristol-Myers-Squibb), vagy (2R,cisz)-4-amino-1-(2-hidroxi-metil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-on (=lamivudin, Glaxo); különösen d4C=2’,3’-didehidro-2’,3’-didezoxicitidin, d4T=2’,3’-didehidro-2’,3’-didezoxitimidin (=stavudin=®ZERIT) vagy 2',3’-didezoxiinozin (=ddlno=DZI=didanozin=®VIDEX); vagy valamely nemnukleozid analóg, minta 11-ciklopropil-5,11-dihidro-4-metil-(6H)-dipirido[3,2-b; 2’,3’-e]-[1,4]diazepin-6-on; vagy kombinálhatok egy vagy több (különösen egy vagy kettő) egyéb retrovírus-aszparaginsav-proteáz-inhibitorral, különösen amelyek hatásosak a HÍV, mint a HIV-1 és HIV-2 aszparaginsav-proteázzal szemben, ezek közül különösen az alábbiak jönnek figyelembe:
a) az EP 0 346 847 (közzétéve: 1989. december 20-án) és az EP 0 432 695 (közzétéve: 1991. június 19-én; amely megfelel az US 5 196 438-nak, közzétéve 1993. március 23-án) leírásokban említett ínhibito7
HU 224 125 Β1 rok valamelyike, különösen a Ro 31-8959 jelzésű vegyület (=szakvinavir; előállító: Hoffmann-LaRoche);
b) az EP 0 541 168 (közzétéve: 1993. május 12-én; amely megfelel az US 5 413 999-nek) leírásban említett inhibitorok valamelyike, különösen az L-735 524 jelzésű vegyület (=indinavir=®CRIXIVAN; Merck & Co., Inc.);
c) az EP 0 486 948 (közzétéve 1992. május 27-én; amely megfelel az US 5 354 866-nak) leírásban említett inhibitorok valamelyike, különösen az ABT-538 jelzésű vegyület (=ritonavir; Abbott);
d) a KVX-478 jelzésű vegyület (vagy VX-478 vagy 141W94; GlaxoWellcome, Vertex és Kissei Pharmaceuticals);
e) az AG-1343 jelzésű vegyület (Agouron);
f) a KNI-272 jelzésű vegyület (Nippon Mining);
g) az U-96988 jelzésű vegyület (Upjohn);
h) a BILA-2011 BS jelzésű vegyület (=palinavir; Boehringer-lngelheim), és/vagy
I) az 5(S)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4(S)-hidroxi6-fenil-2(R)-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)-hexanoil(L)-valil-N-(2-metoxi-etil)-amid (=lasinavir, lásd az EP 0 708 085 szabadalmi leírást, közzétéve 1996. április 24-én; Novartis AG, eredetileg Ciba-Geigy AG), valamint e vegyületek sói, amennyiben sóképző csoportok vannak jelen.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók a retrovírusfertőzések, különösen a HÍV, mint HIV-1 vagy HIV-2 által előidézett fertőzések megelőzésére, kezelésére vagy csökkentésére sejttenyészetekben, különösen meleg vérű élőlényektől származó limfocita sejtvonalak sejttenyészetében; amely képesség igen előnyös, és különösen értékes olyan sejttenyészeteknél, amelyek például specifikus antitesteket, vakcinákat vagy messenger anyagokat, mint interleukinokat és hasonlókat képesek termelni, és ezért jelentős kereskedelmi értéket képviselnek.
Ezen túlmenően az (I) általános képletű vegyületek standardként alkalmazhatók különböző kísérletekhez, így például HPLC standardként vagy a különböző aszparaginsav-proteáz-inhibitorok vizsgálatánál az állati modellek összehasonlításánál használhatók standardként, így például alkalmazhatók az elérhető vérszint megállapításánál.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportjainál, amennyiben ez megfelelő, alkalmazhatók a fentiekben említett szubsztituens definíciók (például az általános definíciókat meghatározott csoportokkal helyettesítve), előnybe helyezve azon definíciókat, amelyek előnyösként vagy példaként szerepeltek.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, különösen azon (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Rj jelentése (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, különösen metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport;
R2 jelentése izopropil-, szek-butil- [előnyösen (S)-konfigurációval] vagy terc-butil-csoport;
R3 jelentése fenil- vagy ciklohexilcsoport;
R4 jelentése a 4-es helyzetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens egy gyűrűszénatomon keresztül kapcsolódik, szubsztituensként jelen lehet tienil- (=tiofenil), oxazolil-, tiazolil-, imidazolil-, 1,4-tiazinilcsoport; adott esetben szubsztituált triazolilcsoport, ahol szubsztituensként 1-metil-1-fenil-etil- vagy előnyösen terc-butil- vagy különösen előnyösen metilcsoport lehet jelen, így előnyös az 1-, 2- vagy 4-(metil- vagy terc-butil)-triazol-3-il-csoport; adott esetben szubsztituált tetrazolilcsoport, amely szubsztituálva lehet 1-metil-1-fenil-etil- vagy előnyösen rövid szénláncú alkilcsoporttal, mint terc-butil- vagy különösen metilcsoporttal, mint 2H-tetrazol-5-il-csoport, amely 1-metil-1-fenil-etilvagy előnyösen rövid szénláncú alkilcsoporttal, mint terc-butil- vagy metilcsoporttal van helyettesítve, vagy metilcsoporttal szubsztituált 1H-tetrazol-5-il-csoport; piridinil-, pirazinil- és pirimidinilcsoport;
különösen 2- vagy 3-tienil- (=tiofen-2-il- vagy tiofen-3-il-csoport); tiazol-5-il-, tiazol-2-il-, 2H-tetrazol-5-il-csoport, amely utóbbi adott esetben a 2-es helyzetben 1-metil-1-fenil-etil-csoporttal vagy előnyösen terc-butil- vagy még előnyösebben metilcsoporttal van helyettesítve; előnyös továbbá az 1-es helyzetben metilcsoporttal szubsztituált 1Htetrazol-5-il-csoport; piridin-2-il-, piridin-3-il-, piridin-4-íl- vagy pirazin-2-il-csoport;
R5 jelentése izopropil-, szek-butil- [előnyösen (S)-konfigurációjú], terc-butil- vagy metil-tio-metil-csoport; és
Rg jelentése (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, különösen metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport, továbbá e vegyületek sói (különösen gyógyászatilag megfelelő sói), amennyiben legalább egy sóképző csoport van jelen.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sói, előnyösen gyógyászatilag megfelelő sói, amennyiben legalább egy sóképző csoport van jelen, ahol a képletben
Rj jelentése metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport;
R2 jelentése izopropil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport;
R3 jelentése fenilcsoport;
R4 jelentése a 4-es helyzetben szubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként jelen lehet 2- vagy
3-tienil- (=tiofen-2-il- vagy tiofen-3-il-csoport); tiazol-5-il-, tiazol-2-il-, 2H-tetrazol-5-il-csoport, amely utóbbi adott esetben szubsztituálva lehet különösen a 2-es helyzetben 1-metil-1-fenil-etil- vagy előnyösen terc-butil- vagy különösen metilcsoporttal, a fenilcsoport szubsztituensei lehetnek továbbá az 1-es helyzetben metilcsoporttal szubsztituált 1 H-tetrazol-5-il-csoport, valamint piridin-2-il-, piridin-3-il-, piridin-4-il- vagy pirazin-2-il-csoport; különösen 4-(tiazol-2-il)-fenil-csoport; 4-(tiazol-5-il)-fenil-, 4-(piridin-2-il)-fenil- vagy 4-(2-metil-tetrazol-5-íl)-fenil-csoport;
R5 jelentése izopropil-, szek-butil-, terc-butil- vagy metil-tio-metil-csoport; és
HU 224 125 Β1
R6 jelentése metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport;
azzal a feltétellel, hogy R2 és R5 közül legalább az egyik jelentése terc-butil-csoport, amennyiben R4 jelentése a 4-es helyzetben szubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként 2- vagy 3-tienil- (=tiofen-2-ilvagy tiofen-3-il); tiazol-5-il-, tiazol-2-il-, 2H-tetrazol-5-il-csoport van jelen, amely utóbbi szubsztituálatlan vagy adott esetben szubsztituálva van, különösen a 2-es helyzetben 1-metil-1-fenil-etil- vagy előnyösen terc-butil- vagy különösen előnyösen metilcsoporttal; továbbá a fenilcsoport szubsztituensei az 1H-tetrazol-5-il-csoport, amely az 1-es helyzetben metilcsoporttal van szubsztituálva; továbbá piridin-3-il-, piridin-4-ilvagy pirazin-2-il-csoport;
vagy e vegyületek valamely sója, előnyösen gyógyászatilag megfelelő sója, amennyiben legalább egy sóképző csoport van jelen.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek (előnyösen gyógyászatilag megfelelő) sói, amennyiben legalább egy sóképző csoport van jelen, ahol a képletben
R1 jelentése metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport;
R2 jelentése izopropil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport;
R3 jelentése fenilcsoport;
R4 jelentése 4-(tiazol-2-il)-fenil-, 4-(tiazol-5-il)-fenil-, 4(piridin-2-il)-fenil- vagy 4-(2-metil-tetrazol-5-íl)fenil-csoport;
R5 jelentése izopropil-, szek-butil-, terc-butil- vagy metil-tio-metil-csoport; és
R6 jelentése metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek sói, előnyösen gyógyászatilag megfelelő sói közül előnyösek a következők:
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxikarbonil-(L)-valil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán;
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-aminoJ-6-fenil-2aza-hexán;
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxikarbonil-(L)-izoleucil)-amino-5(S)-N-(Nmetoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2aza-hexán;
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxikarbonil-(L)-S-metil-ciszteinil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2aza-hexán;
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-etoxikarbonil-(L)-valil)-amino-5(S)-N-(N-metoxikarbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán;
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxikarbonil-(L)-terc-leucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxikarbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán;
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxikarbonil-(L)-terc-leucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxikarbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán;
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2aza-hexán;
1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxikarbonil-(L)-terc-leucll)-amino-5(S)-N-(N-metoxikarbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán;
1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxikarbonil-(L)-terc-leucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxikarbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán;
1-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexán;
-[4-(piridin-2-il)-fenil}-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino]-6-fenil-2aza-hexán;
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2aza-hexán;
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxikarbonil-(L)-valil)-amino-5(S)-N-(N-metoxikarbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán;
és
1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxikarbonil-(L)-terc-leucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán. Nagy figyelmet érdemelnek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek a példákban szerepelnek, vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sói, amennyiben legalább egy sóképző csoport van jelen.
Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit, amennyiben legalább egy sóképző csoport van jelen, önmagában ismert módon állíthatjuk elő, így például az alábbiak szerint:
a) valamely (III) általános képletű hidrazinszármazékot - ahol a képletben R4, R5 és R6 jelentése a fentiekben az (I) általános képletű vegyületeknél megadottal azonos - valamely (IV*) általános képletű epoxidszármazékhoz adunk, ahol a képletben R·,, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal azonos, ahol a vegyületben lévő szabad csoportokat a reakcióban részt vevő csoportok kivételével szükség esetén védőcsoporttal látjuk el, vagy szükség esetén a védőcsoportokat eltávolítjuk; vagy
b) valamely (V*) általános képletű aminovegyületet, ahol a képletben R·), R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottal azonos, valamely (VI) általános képletű savval vagy ennek reakcióképes származékával - ahol a képletben R5 és R6 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottal azonos - kondenzáltatjuk, ahol a vegyületekben szereplő funkciós csoportok a reakcióban részt vevő csoportok kivételével szükség esetén védőcsoportokkal vannak ellátva, vagy szükség esetén a védőcsoportok el vannak távolítva; vagy
c) valamely (Vll*) általános képletű aminvegyületet, különösen (Vll) általános képletű vegyületet - ahol a képletekben R3, R4, R5 és R6 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal azonos - valamely (Vili) általános képletű savval vagy e vegyület reakcióképes származékával - ahol a képletben R1 és
HU 224 125 Β1
R2 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottal azonos - kondenzáltjuk, ahol a vegyületben lévő szabad funkciós csoportokat - kivéve a reakcióban részt vevő csoportokat - szükség esetén védőcsoporttal látjuk el, vagy szükség esetén a védőcsoportokat leszakítjuk; vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rt és Rg, valamint R2 és R5 szubsztituenspár jelentése mindegyiknél két azonos csoport, és jelentésük az (I) általános képletű vegyületeknél megadottal azonos, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottal azonos, valamely (IX*) általános képletű diaminovegyületet, különösen (IX) általános képletű vegyületet - ahol a képletekben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadottal azonos valamely (Villa) általános képletű savval vagy ennek reakcióképes származékával - ahol a képletben R-f és R2’ jelentése, R-| és R6, valamint R2 és R5 (I) általános képletben megadott jelentésével azonos - kondenzáltatjuk, ahol a képletekben az R-ι és Rg, valamint R2 és R5 szubsztituenspárok mindkét esetben két azonos csoportot jelentenek, és a vegyületben jelen lévő funkciós csoportok a reakcióban részt vevő csoportok kivételével szükség esetén védőcsoporttal vannak ellátva, vagy szükség esetén a védőcsoportok el vannak távolítva; vagy
e) valamely (I’)* általános képletű iminovegyületet, vagy előnyösen (I’) általános képletű vegyületet - ahol a képletekben R1f R2, R3, R5 és Rg jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottal azonos - valamely (X) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol a képletben X jelentése egy távozócsoport, és R4 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottal azonos, ahol a képletben jelen lévő funkciós csoportok a reakcióban részt vevő csoportok kivételével szükség esetén védőcsoportokkal vannak ellátva, vagy szükség esetén a védőcsoportok el vannak távolítva; vagy
f) valamely (I’)* általános képletű iminovegyületet vagy előnyösen (I') általános képletű vegyületet vagy ennek reakcióképes származékát reagáltatjuk reduktív alkilezés útján egy (X*) általános képletű aldehiddel ahol a képletben R4 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottal azonos ahol a vegyületben lévő szabad funkciós csoportok, kivéve a reakcióban részt vevő csoportokat, szükség esetén védőcsoportokkal vannak ellátva, vagy szükség esetén a védőcsoportok el vannak távolítva, majd kívánt esetben a fenti a)—f) eljárással kapott vegyületeket, amennyiben legalább egy sóképző csoportot tartalmaznak, sóvá alakítjuk, vagy a kapott sóból kívánt esetben a szabad vegyületet felszabadítjuk, vagy pedig a kapott sót egy másik sóvá és/vagy izomereleggyé alakítjuk, vagy az izomerelegyet szétválasztjuk, és/vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet valamely másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk a találmány szerinti eljárással.
A fenti műveleteket részletesen az alábbiakban ismertetjük, tekintettel az előnyös megoldásokra.
A leírásban ismertetett előállítási eljárásoknál és a kiindulási vegyületek előállításánál, hacsak másképp nincs feltüntetve, az R1, R2, R3, R4, R5 és R6 szubsztituensek jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottal azonos; előnyösek azok a szubsztituensek, amelyeket előnyösként definiáltunk.
a) eljárás (Egy epoxidszármazékhoz aminvegyületet adva)
A (III) általános képletű hidrazinszármazékokban a reakcióban részt vevő aminocsoport előnyösen szabad hidrogénatomot tartalmaz, azonban kívánt esetben ez maga származékká alakítható annak érdekében, hogy a hidrazinszármazék reakcióképességét fokozzuk.
A (IV) általános képletű epoxidszármazék lehetővé teszi a hidrazinszármazéknak terminális helyzetben való kapcsolódását.
A kiindulási vegyületekben lévő azon funkciós csoportok, amelyek reakcióját el kívánjuk kerülni, mint például karboxi-, amino- és hidroxicsoportok, megfelelő védőcsoporttal védhetők (szokásos védőcsoportokkal), erre a célra a peptidvegyületek, cefalosporinok és penicillinek, valamint nukleinsavszármazékok és cukrok szintézisénél általában alkalmazott védőcsoportok jöhetnek számításba. Ezen védőcsoportok a prekurzorokban már jelen lehetnek abból a célból, hogy a szóban forgó funkciós csoportokat a nemkívánatos mellékreakcióktól, mint acilezéstől, éterezéstől, észterezéstől, oxidációtól, szolvolízistől és hasonló lépésektől megvédjék. Némely esetben a védőcsoportok jelenléte hozzájárulhat ahhoz, hogy egyes reakciók szelektíven, így például sztereoszelektíven menjenek végbe. A védőcsoportokra jellemző, hogy ezek könnyen eltávolíthatók, így például anélkül, hogy nemkívánatos mellékreakciók, így például szolvolízis, redukció, fotolízis menne végbe, de a védőcsoportok védelmet biztosíthatnak enzimatikus folyamatok ellen is, mint például amelyek fiziológiai körülmények között mennek végbe. A végtermékben azonban jelen lehetnek a védőcsoportokhoz hasonló csoportok is. A védőcsoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek nagyobb metabolitikus stabilitást vagy kedvezőbb farmakodinamikai tulajdonságokat mutatnak, vagy más vonatkozásban előnyösebbek, mint a szabad funkciós csoportokat tartalmazó megfelelő vegyületek. A leírásban azonban a védőcsoport kifejezést valódi értelmében alkalmazzuk, vagyis amikor a szóban forgó csoportok a végtermékben nincsenek jelen.
A funkciós csoportoknak védőcsoportokkal való védelme, maguk a védőcsoportok, valamint eltávolításukra szolgáló reakciók a szakirodalomból ismertek, példaként említjük meg a következőket: McOmie J. F. W. „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London és New York (1973); Greene Th. W., „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York (1981); „The Peptides”, 3. kötet (szerkesztő: Gross E. és Meienhofer J.), Academic Press, London és New York (1981), „Methoden dér organischen Chemie”, Houben-Weyl, 4. kiadás, 15/1. kötet, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1974), Jakubke H.-D. és Jescheit H., „Aminosáuren, Peptide, Proteiné, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach és Basel (1982), valamint Lehmann J. „Chemie dér Kohlenhydrate: Mo10
HU 224 125 Β1 nosaccharide und Derivate”, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974).
Egy karboxilcsoport védhető például észtercsoport formájában, ami enyhe körülmények között szelektíve leszakítható. Az észter formájában védeni kívánt karboxilcsoportot észterezhetjük elsősorban rövid szénláncú alkilcsoporttal, amely előnyösen a rövid szénláncú alkilcsoport 1-es helyzetében elágazó, vagy pedig a rövid szénláncú alkilcsoport 1-es vagy 2-es helyzetében megfelelő szubsztituenst hordoz.
Egy rövid szénláncú alkilcsoporttal észter formájában védett karboxicsoportra példaként említjük meg a metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoportokat.
Az 1-es helyzetben elágazó láncú rövid szénláncú alkilcsoporttal észter formájában védett karboxicsoportokra példaként említjük meg a terc-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoportot, mint például a terc-butoxi-karbonil-csoportot.
Az 1- vagy 2-helyzetben szubsztituenst hordozó rövid szénláncú alkilcsoporttal észter formájában védett karboxilcsoportra példaként említjük meg a megfelelően szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoporttal észterezett karboxicsoportokat, mint az aril-metoxi-karbonil-csoportot, amelyben egy vagy két arilcsoport van jelen, ahol arilként adott esetben mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport lehet jelen, így például ahol szubsztituensként rövid szénláncú alkilcsoport, mint terc-rövid szénláncú alkil-, így például terc-butil-, rövid szénláncú alkoxi-, mint metoxicsoport van jelen, szubsztituensként szerepelhet továbbá hidroxilcsoport, halogénatom, mint például klóratom és/vagy nitrocsoport, ezekre példaként említjük meg a benzil-oxi-karbonil-csoportot, és a fentiek szerinti szubsztituenssel helyettesített benzil-oxi-karbonil-csoportot, mint például 4-nitrobenzil-oxi-karbonil- vagy 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, difenil-metoxi-karbonil-csoportot, valamint a fenti szubsztituensekkel helyettesített difenil-metoxi-karbonil-csoportot, mint például a di(4-metoxi-fenil)-metoxi-karbonil-csoportot; előnyösek a rövid szénláncú alkilcsoporttal észter formájában védett karboxicsoportok, ahol a rövid szénláncú alkilcsoport az 1- vagy 2-helyzetben megfelelő szubsztituenst hordoz, mint az (1-rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, példaként említjük a metoxi-metoxi-karbonil-, 1-metoxi-etoxi-karbonil- vagy 1-etoxi-etoxi-karbonil-csoportot, az (1-rövid szénláncú alkil)-tio-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-, például 1-metil-tio-metoxi-karbonilvagy 1-etil-tio-etoxi-karbonil-, aroil-metoxi-karbonil-csoportot, ahol az aroilcsoport adott esetben szubsztituált benzoilcsoport, ahol szubsztituensként szerepelhet halogénatom, mint brómatom, példaként említjük a fenacil-oxi-karbonil-, 2-halogén-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoportot, mint például a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2-bróm-etoxi-karbonil- vagy 2-jód-etoxi-karbonil-csoportot, valamint a 2-(triszubsztituált szilil)-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoportot, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül alifás, aralifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogéncsoportok lehetnek, amelyek adott esetben szubsztituenst hordoznak, ahol például szubsztituensként jelen lehet rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, arilcsoport, halogénatom és/vagy nitrocsoport, mint például rövid szénláncú alkil-, fenil-(rövid szénláncú alkil)-, cikloalkil- vagy fenilcsoport, ahol mindegyik csoport adott esetben szubsztituálva lehet, mint például a 2-tri(rövid szénláncú alkil)-szilil-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, mint a 2-tri(rövid szénláncú alkilj-szilil-etoxi-karbonil-csoport, így például 2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil- vagy 2-(di-n-butil-metil-szilil)-etoxi-karbonil- vagy 2-triaril-szilil-etoxi-karbonil-csoport, mint a trifenil-szilil-etoxi-karbonil-csoport.
Egy karboxicsoport védhető szerves szilil-oxi-karbonil-csoport formájában is. A szerves szilil-oxi-karbonil-csoportokra példaként említjük meg a tri(rövid szénláncú alkil)-szilil-oxi-karbonil-csoportot, mint a trimetil-szilil-oxi-karbonil-csoportot.
Védett karboxilcsoportként előnyösen terc-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-, például terc-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 9fluorenil-metoxi-karbonil- vagy difenil-metoxi-karbonil-csoport szerepelhet.
Az aminocsoport védhető egy amino-védőcsoporttal, így például acil-amino-, aril-metil-amino-, éterezett merkapto-amino-, 2-acil-(rövid szénláncú alk-1-enil)-aminovagy szilil-amino-csoport formájában, vagy pedig egy azidocsoport alakjában.
A megfelelő acil-amino-csoportban az acilrész például egy szerves karbonsavból származó acilcsoport, amely például 1-18 szénatomos, adott esetben szubsztituált, például halogénatommal vagy arilcsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkánkarbonsav, vagy adott esetben halogénatommal, rövid szénláncú alkoxivagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoesav, vagy előnyösen karbonsav-szemiészter. Ilyen acilcsoport például a rövid szénláncú alkanoilcsoport, mint formil-, acetil-, propionil- vagy pivaloil-, halogén-(rövid szénláncú alkanoil)-, például 2-halogén-acetil-, mint 2-klór-, 2-bróm-, 2-jód-, 2,2,2-trifluor- vagy 2,2,2-triklór-acetil-csoport, adott esetben szubsztituált, például halogénatommal, rövid szénláncú alkoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoilcsoport, mint a benzoil-, 4-klór-benzoil-,
4-metoxi-benzoil- vagy 4-nitro-benzoil-csoport, a (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, előnyösen olyan (rövid szénláncú aikoxi)-karbonil-csoport, amely a rövid szénláncú alkilcsoport 1-es helyzetében elágazó láncú, vagy amely az 1-es vagy 2-es helyzetben szubsztituenst hordoz, így például terc-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, mint a terc-butoxi-karbonil-, aril-metoxi-karbonil-csoport, amelyben egy, kettő vagy három arilcsoport lehet jelen, arilcsoportként szerepelhet adott esetben szubsztituált fenilcsoport, amely egy vagy több szubsztituenst hordozhat, így például szubsztituensként szerepelhet rövid szénláncú alkil-, különösen terc-(rövid szénláncú alkil)-, mint terc-butil-, rövid szénláncú alkoxi-, mint metoxicsoportot, továbbá hidroxilcsoport, halogénatom, mint klóratom és/vagy nitrocsoport, példaként ezen csoportokra említjük meg a benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-, difenil-metoxi-karbonil-, 9-fluorenil-metoxi-karbonil-, di(4-metoxi-fenil)-metoxi-karbonil-, aroil-metoxi-karbonil-csoportot, ahol aroilcsoportként előnyösen benzoilcsoport van jelen, amely
HU 224 125 Β1 adott esetben szubsztituálva lehet például halogénatommal, mint brómatommal, ezekre példaként említjük meg a fenil-acil-oxi-karbonil-, 2-halogén-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoportot, mint például 2,2,2-triklór-etoχί-karbonil-, 2-bróm-etoxi-karbonil- vagy 2-jód-etoxi-karbonil-, 2-(triszubsztituált szilil)-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoportot, mint a 2-tri(rövid szénláncú alkil)szilil-(rövid szénláncú alkoxij-karbonil-csoportot, mint a 2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil- vagy 2-(di-n-butil-metil-szilil)-etoxi-karbonil-, vagy triaril-szilil-(rövid szénláncú alkoxij-karbonil-csoportot, mint például a 2-trifenil-szilil-etoxi-karbonil-csoportot.
Egy aril-metil-amino-csoportban, így például egy mono-, di- vagy különösen triaril-metil-amino-csoportban az arilcsoport különösen szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenilcsoport. Ilyen csoportok például a benzil-, difenil-metil- vagy különösen a tritil-amino-csoport, vagy előnyösen az 1 -aril-(rövid szénláncú alkil)-metil-amino-csoport, amelyben a rövid szénláncú alkilcsoport előnyösen az 1-es helyzetben elágazó, mint az 1-metil-1-fenil-etil-amino-csoport.
Az éterré alakított merkapto-amino-csoportban a merkaptocsoport elsősorban szubsztituált aril-tio- vagy aril-(rövid szénláncú alkil)-tio-csoport formájában van jelen, ahol az arilcsoport lehet például adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként jelen lehet például rövid szénláncú alkil-, mint metil- vagy terc-butil-, rövid szénláncú alkoxi-, mint metoxicsoport, halogénatom, mint klóratom és/vagy nitrocsoport, példaként említjük a 4-nitro-fenil-tio-csoportot.
Az amino-védőcsoportként alkalmazható 2-acil-(rövid szénláncú alkil)-1-enil-csoportban az acilcsoport például egy rövid szénláncú alkánkarbonsavból vagy benzoesavból származtatható, ahol ezen csoportok adott esetben szubsztituenst hordozhatnak, szubsztituensként jelen lehet rövid szénláncú alkil-, mint metil- vagy terc-butil-csoport, továbbá rövid szénláncú alkoxi-, mint metoxicsoport, halogénatom, mint klóratom és/vagy nitrocsoport; vagy különösen előnyösen karbonsav-szemiészterből, mint karbonsav-(rövid szénláncú alkil)-szemiészterből származtatható. A megfelelő védőcsoportok közül említjük meg különösen az 1-(rövid szénláncú alkanoil)-(rövid szénláncú alk-1-en-2-il)-csoportot, mint például az 1-(rövid szénláncú alkanoil)-prop-1-en-2-ilcsoportot, mint az 1-acetil-prop-1-en-2-il-csoportot vagy a (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-(rövid szénláncú alk-1-en-2-il)-csoportot, mint például a (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil)-prop-1-en-2-il-csoportot, így az 1-etoxi-karbonil-prop-1-en-2-il-csoportot.
Szilil-amino-csoportként állhat például tri(rövid szénláncú alkil)-szilil-amino-csoport, mint például trimetil-szilil-amino- vagy terc-butil-dimetil-szilil-amino-csoport. A szilil-amino-csoportban lévő szilíciumatom lehet mindössze két rövid szénláncú alkilcsoporttal is szubsztituálva, így például metilcsoportokkal, vagy pedig az (I) általános képletű vegyület egy másik molekulájában lévő aminocsoporttal vagy karboxilcsoporttal. Ilyen védőcsoportot hordozó vegyületeket előállíthatunk például szililezőszerként megfelelő klór-szilánok, mint dimetil-klór-szilán alkalmazásával.
Az aminocsoportot védhetjük azt protonos alakká alakítva is; megfelelő anionokként szerepelhetnek az erős szervetlen savak, mint például kénsav, foszforsav vagy hidrogén-halogénsavak, így például a klorid- vagy bromidanionok, vagy szerves szulfonsavak, mint például a p-toluolszulfonsav anionja.
Amino védőcsoportként előnyös a (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-, fenil-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-, fluorenil-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-, 2-(rövid szénláncú alkanoil)-(rövid szénláncú alk-1-en-2-il)-, 1-metil-1-fenil-etil- és (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-(rövid szénláncú alk-1-en-2-il)-csoport.
A vegyületben lévő hidroxilcsoportra védőcsoportként felvihetünk például egy acilcsoportot, így például rövid szénláncú alkanoilcsoportot, amely szubsztituálva van halogénatommal, mint klóratommal, mint például a 2,2-diklór-acetil-csoport, vagy különösen előnyös az amino-védőcsoportoknál említett karbonsav-szemiészterből származó acilcsoport. Előnyös hidroxi-védőcsoport például a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-,
4- nitro-benzil-oxi-karbonil-, difenil-metoxi-karbonilvagy tritilcsoport. Egy hidroxilcsoport védőcsoportjaként szolgálhat például a tri(rövid szénláncú alkil)-szilil-csoport is, mint például trimetil-szilil-, triizopropil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport, továbbá valamely könnyen eltávolítható éterezőcsoport, például egy alkilcsoport, mint terc-(rövid szénláncú alkil)-, így terc-butil-csoport, egy oxa- vagy tia-alifás vagy -cikloalifás csoport, különösen 2-oxa- vagy 2-tia-alifás vagy -cikloalifás szénhidrogéncsoport, mint például az 1-(rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkil)- vagy
1- (rövid szénláncú alkil)-tio-(rövid szénláncú alkil)-csoport, mint a metoxi-metil-, 1-metoxi-etil-, 1-etoxi-etil-, metil-tio-metil-, 1 -metil-tio-etil- vagy 1-etil-tio-etil-csoport vagy 2-oxa- vagy 2-tia-cikloalkil-csoport, amely
5- 7 gyűrűatomból áll, mint a 2-tetrahidrofuril- vagy
2- tetrahidropiranil-, vagy a megfelelő tiaanalóg csoport; védőcsoportként szerepelhet továbbá 1 -fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoport, mint a benzil-, difenil-metilvagy tritilcsoport, ahol a fenilcsoportok adott esetben szubsztituenst hordozhatnak, például halogénatomot, így például klóratomot, vagy szubsztituensként jelen lehet rövid szénláncú alkoxi-, mint például metoxiés/vagy nitrocsoport.
A molekulában szomszédos helyzetben lévő hidroxicsoport és aminocsoport védhető például kétértékű védőcsoporttal, mint egy metiléncsoporttal, amely előnyösen szubsztituenst hordoz, így például szubsztituensként jelen lehet egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoport vagy oxocsoport; példaként ezekre említjük meg az adott esetben szubsztituált alkilidéncsoportokat, mint például a rövid szénláncú alkilidén-, mint izopropilidén-, cikloalkilidén-, mint ciklohexilidén-, karbonil- vagy benzilidéncsoportot.
Jelen leírással összefüggésben védőcsoportként, például egy karboxilcsoport védőcsoportjaként szerepelhet polimer hordozó is, amely könnyen eltávolítható módon kapcsolódik a funkciós csoporthoz, például a védendő karboxilcsoporthoz, példaként említjük meg a Merrifield-szintézishez megfelelő hordozót. Megfelelő
HU 224 125 Β1 polimer hordozóként alkalmazhatunk például egy polisztirolgyantát, amely divinil-benzollal végzett enyhe kopolimerizáció révén keresztkötéseket tartalmaz, és reverzibilis kötésekhez alkalmas hídtagokat hordoz.
A (III) általános képletű vegyületeknek a (IV) általános képletű epoxidokhoz való addícióját végezhetjük előnyösen szokásos körülmények között, amelyeket a nukleofileknek az epoxidokhoz való addíciójánál alkalmaznak.
Az addíciót végezhetjük különösen vizes oldatban és/vagy poláros oldószerek jelenlétében, poláros oldószerként szerepelhetnek alkoholok, mint például metanol, etanol, izopropanol vagy etilénglikol, éterek, mint dioxán, amidok, mint dimetil-formamid, vagy fenolok, mint fenol, a műveletet vízmentes körülmények között is végezhetjük nempoláros oldószerekben, mint benzolban vagy toluolban, vagy benzol/víz emulzióban, adott esetben egy savas vagy bázikus katalizátor jelenlétében, például alkálifém-hidroxid-oldatban, mint nátrium-hidroxid-oldatban vagy szilárd fázisú katalizátor jelenlétében hidrazin hozzáadásával, erre a célra alkalmazható alumínium-oxid éteres közegben, mint például dietil-éterben, általában a reakciót mintegy 0 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, előnyösen 20 °C és a forráspont hőmérséklete között, adott esetben megnövelt nyomáson, mint például egy reakcióbombában, amikor is a normálnyomáson mért forráspont hőmérséklete fölé is mehetünk, és/vagy használhatunk közömbös gázt, mint nitrogént vagy argont; a reakcióban részt vevő (III) és (IV) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk feleslegben, így például 1:1-1:100 mólarányban, különösen 1:1-1:10, még előnyösebben 1:1-1:3 mólarányban.
A védőcsoportok eltávolítását végezhetjük a leírásban ,A védőcsoportok eltávolítása” című fejezetnél ismertetett módszerek segítségével.
b) eljárás (Amidkötés kialakítása)
Az (V) és (VI) általános képletű kiindulási vegyületekben lévő funkciós csoportokat, kivéve a reakcióban részt vevő csoportokat, valamint azokat, amelyek a reakció körülményei között nem reagálnak, egymástól függetlenül védőcsoporttal látjuk el az a) eljárásnál említett védőcsoportok valamelyikével.
A (VI) általános képletű vegyületek szabad karboxilcsoportot tartalmaznak, vagy ennek reakcióképes savszármazékaként vannak jelen, így például aktivált észter vagy reakcióképes anhidrid vagy reakcióképes gyűrűs amid formájában. A reakcióképes savszármazékokat in situ is előállíthatjuk.
A terminális karboxilcsoportot hordozó (VI) általános képletű vegyületek aktivált észtereiként szerepelhetnek különösen az észterezendő csoporthoz kapcsolódó szénatomon telítetlen észterek, így például a vinil-észter típusú észterek, mint a vinil-észterek (amelyeket például a megfelelő észternek vinil-acetáttal történő átészterezésével kapunk; aktivált vinil-észter módszer), megemlítjük a karbamoil-észtereket (amelyet a megfelelő savnak egy izoxazóliumreagenssel való kezelése révén kapunk; 1,2-oxazolizum- vagy Woodward-módszer), vagy az 1-(rövid szénláncú alkoxi)-vinil-észtereket [amelyeket például a megfelelő savnak egy (rövid szénláncú alkoxi)-acetilénnel való kezelésével kapunk; etoxi-acetilén-módszer]; továbbá az amidino típusú észtereket, mint az Ν,Ν'-diszubsztituált amidino-észtereket [amelyeket például a megfelelő savnak egy alkalmas Ν,Ν’-diszubsztituált karbodiimiddel, mint például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimiddel vagy különösen N-(3dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimiddel történő kezelésével állíthatunk elő; karbodiimidmódszer], vagy az Ν,Ν’-diszubsztituált amidino-észtereket (amelyeket például a megfelelő savnak egy Ν,Ν’-diszubsztituált ciánamiddal való kezelése révén állíthatunk elő; ciánamidmódszer), a megfelelő aril-észtereket, így például az elektronvonzó szubsztituensekkel megfelelően szubsztituált fenil-észtereket (amelyeket például a megfelelő savnak egy megfelelően szubsztituált fenollal, így például 4-nitro-fenollal, 4-metil-szulfonil-fenollal, 2,4,5-triklór-fenollal, 2,3,4,5,6-pentaklór-fenollal vagy 4-fenil-diazo-fenollal történő kezelésével kapunk egy megfelelő kondenzálószer, mint például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében; aktivált aril-észter módszer), megemlítjük továbbá a ciano-metil-észtereket (előállíthatok például a megfelelő savnak klór-acetonitríllel való kezelése révén egy bázis jelenlétében; ciano-metil-észter-módszer), a tioésztereket, különösen a szubsztituálatlan vagy szubsztituált, így például nitroszubsztituált észtereket, így a fenil-tioésztereket (amelyek előállíthatok például a megfelelő savnak szubsztituálatlan vagy szubsztituált, például nitroszubsztituált tiofenolokkal való kezelésével, többek között az anhidrides vagy karbodiimides módszerrel; aktivált tiol-észter módszer); vagy különösen számításba jöhetnek az amino- vagy amido-észterek (amelyek előállíthatok például a megfelelő savnak N-hidroxi-amino- vagy N-hidroxi-amido-vegyületekkel, így például N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-piperidinnel, N-hidroxi-ftálimiddel, N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarbonsav-imiddel, 1-hidroxi-benzotriazollal vagy 3-hidroxi-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazin4-onnal való kezelése révén, például az anhidrides vagy karbodiimides módszer segítségével; aktivált N-hidroxi-észterek módszere). Belső észterek, így például γ-laktonok szintén alkalmazhatók.
A savanhidridek lehetnek szimmetrikusak vagy előnyösen vegyes savanhidridek, így például megemlítjük a szervetlen savakkal, mint savhalogenidekkel, különösen savkloridokkal képzett savanhidrideket (amelyek előállíthatok a megfelelő savnak tionil-kloriddal, foszfor-pentakloriddal, foszgénnel vagy oxalil-kloriddal való kezelése révén; savkloridmódszer), alkalmazhatók továbbá azidok (amelyek a megfelelő sav észteréből állíthatók elő a megfelelő hidrazidon keresztül, majd ezt követő salétromossavval való kezelés révén; azidmódszer), alkalmazhatók a karbonsav-szemiészterek anhidridjei, mint például karbonsav-(rövid szénláncú alkil)-szemiészterek (elsősorban a klór-hangyasav-metil-észterek) [előállíthatok például a megfelelő savnak klór-hangyasav-(rövid szénláncú alkil)-észterekkel vagy 1-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-2-(rövid szénláncú alkoxi)-1,2-dihidrokinolinnal való kezelése révén; vegyes O-alkil-karbonsav-anhidrid módszer], megem13
HU 224 125 Β1 lítjük továbbá a dihalogénezett, különösen diklórozott foszforsavból készült anhidrideket (előállíthatok például a megfelelő savnak foszfor-triklorid-oxiddal való kezelése révén; foszfor-triklorid-oxidos módszer), valamint az egyéb foszforsavszármazékokkal képzett anhidrideket (előállíthatok például fenil-N-fenil-foszforamido-kloráttal vagy alkil-foszforsav-amiddal szulfonsavanhidridek és/vagy racemizációt csökkentő adalék anyagok, mint például N-hidroxi-benzotriazol jelenlétében, vagy ciano-foszfonsav-dietil-észter jelenlétében), vagy a foszforossavszármazékokkal vagy szerves savak anhidridjeivel, mint a szerves karbonsavak vegyes anhidridjeivel képzett anhidrideket [előállíthatok például a megfelelő savat egy adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkán- vagy fenil-(rövid szénláncú alkán)-karbonsav-halogeniddel, így például fenil-ecetsav-kloriddal, pivalinsav-kloriddal vagy trifluor-ecetsav-kloriddal kezelve; vegyes karbonsavanhidrides módszer], vagy szerves szulfonsavakkal (előállíthatok például a megfelelő sav sójának, mint például alkálifémsójának a megfelelő szerves szulfonsav-halogeniddel, mint például rövid szénláncú alkán- vagy aril-, így például metán- vagy p-toluolszulfonsav-kloriddal történő kezelésével; vegyes szulfonsavanhidrid módszer), megemlítjük a szimmetrikus anhidrideket (előállíthatok például a megfelelő savnak karbodiimid vagy 1-dietilamino-propin jelenlétében végzett kondenzációjával; szimmetrikus anhidrid módszer).
A megfelelő gyűrűs amidok közül említjük meg az aromás jellegű, öttagú diazagyűrűs amidokat, így az imidazol-amidokat, mint például imidazolt (előállítható például a megfelelő savnak N,N’-karbonil-diimidazollal történő kezelésével; imidazolmódszer), vagy pirazolt, mint például 3,5-dimetil-pirazolt (előállítható például egy savhidrazidon keresztül, ezt acetil-acetonnal kezelve; pirazolidmódszer).
Mint említettük, az acilezőszerként alkalmazott karbonsavszármazékok előállíthatok in situ körülmények között is. így például Ν,Ν’-diszubsztituált amidino-észtereket állíthatunk elő in situ körülmények között oly módon, hogy az (V) általános képletű kiindulási vegyületet és az acilezőszerként alkalmazott savat megfelelő Ν,Ν’-diszubsztituált karbodiimid, így például N,N’-ciklohexil-karbodiimid vagy különösen N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk. Ezen túlmenően az acilezőszerként alkalmazott savak amino- vagy amido-észterei előállíthatok az acilezendő (V) általános képletű vegyület jelenlétében oly módon, hogy a megfelelő savat és amino kiindulási vegyületet egy Ν,Ν’-diszubsztituált karbodiimid, így például N,N'-diciklohexil-karbodiimid és N-hidroxi-amin vagy N-hidroxi-amid, mint például N-hidroxi-szukcinimid jelenlétében reagáltatjuk, amennyiben szükséges, egy megfelelő bázist, mint például 4-dimetil-amino-piridint is alkalmazva. Ezen túlmenően az in situ körülmények között történő aktiválást végezhetjük N,N,N’,N’-tetraalkil-urónium-vegyületek, mint O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N'-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfát, O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-tetrafluor-borát segítségével [1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én-(1,5,5)- vagy
O-(3,4-dihidro-4-oxo-benzotiazolin-3-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-tetrafluor-borát jelenlétében vagy anélkül]. Végül, a (VI) általános képletű karbonsavak foszforsavanhidridjei előállíthatok in situ körülmények között egy alkil-foszforsav-amidból, mint hexametil-foszforsav-triamidból e vegyületet szulfonsavanhidrid, mint 4-toluolszulfonsavanhidrid jelenlétében egy sóval, mint tetrafluor-boráttal, például nátrium-tetrafluor-boráttal reagáltatva, vagy a hexametil-foszforsav-triamid egy másik származékával, mint benzotriazol-1-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoriddal reagáltatva, előnyösen egy racemizációt csökkentő szer, mint N-hidroxibenzotriazol jelenlétében.
A reakcióban részt vevő (V) általános képletű vegyületek aminocsoportja előnyösen legalább egy reakcióképes hidrogénatomot hordoz, különösen amikor a vele reagáló karboxil-, szulfonil- vagy foszforilcsoport reakcióképes alakban van jelen; de az aminocsoport jelen lehet származék formában is, ahol a származékot egy foszfittal, mint dietil-klór-foszfittal, 1,2-fenilén-klórfoszfittal, etil-diklór-foszfittal, etilén-klór-foszfittal vagy tetraetil-difoszfonáttal való reakció révén állítjuk elő. Az aminocsoportot tartalmazó vegyület származékaként szerepelhet például karbamidsav-halogenid vagy izocianát, ahol is a reakcióban részt vevő aminocsoportot egy halogén-karbonil-csoporttal, mint például klór-karbonil-csoporttal szubsztituáljuk, vagy izocianátcsoport formájában módosítjuk.
Az amidkötés létrehozására irányuló kondenzációt ismert módon végezhetjük, így például a standard művekben leírtak szerint, mint Houben-Weyl: „Methoden dér Organischen Chemie” (Szerves kémiai módszerek), 4. kiadás, 15/11. kötet (1974), 9. kötet (1955), E11 kötet (1985), Thieme Georg Verlag, Stuttgart „The Peptides” (Peptidek) (szerkesztő: Gross E. és Maienhofer J.), 1. és 2. kötet, Academic Press, London és New York, 1979/1980 vagy Bodansky M. „Principles of Peptide Synthesis” (A peptidszintézis elvei), Springer Kiadó, Berlin (1984) monográfiákban.
A szabad karbonsavnak a megfelelő aminnal való kondenzációját végezhetjük előnyösen valamely szokásos kondenzációs szer jelenlétében, vagy karbonsavanhidrideket vagy karbonsav-halogenideket, mint kloridokat alkalmazva, vagy használhatunk aktivált karbonsav-észtereket, mint például p-nitro-fenil-észtereket. A kondenzációhoz szokásosan alkalmazott szerek közül említjük meg például a karbodiimideket, mint például dietil-, dipropil- vagy diciklohexil-karbodiimidet, vagy különösen az N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etilkarbodiimidet, továbbá a megfelelő karbonilvegyületeket, mint például karbonil-imidazolt, 1,2-oxazóliumvegyületeket, mint például 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólium-3’szulfonátot és a 2-terc-butil-5-metil-izoxazólium-perklorátot, vagy egy megfelelő acil-amino-vegyületet, mint például 2-etoxi-karbonil-1,2-díhidrokinolint, Ν,Ν,Ν’,Ν’tetraalkil-urónium-vegyületeket, mint O-benzotriazol1-il-N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátot és különösen O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-tetrafluor-borátot [1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én-(1,5,5) jelenlétében vagy enélkül],
HU 224 125 Β1 megemlítjük továbbá az aktivált foszforsavszármazékokat, mint például a difenil-foszforil-azidot, dietil-foszforil-cianidot, fenil-N-fenil-foszforamido-kloridot, bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsav-kloridot vagy 1benzotriazolil-oxi-tri(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfátot.
Amennyiben szükséges, egy szerves bázis, így előnyösen egy tercier amin, például tri(rövid szénláncú alkil)-amin adható a reakcióelegyhez, különösen etil-diizopropil-amin vagy még különösebben trietil-amin és/vagy egy heterociklusos bázis, például 4-dimetil-amino-piridin vagy előnyösen N-metil-morfolin vagy piridin alkalmazható. Az aktivált észtereknek, reakcióképes anhidrideknek vagy reakcióképes gyűrűs amidoknak a megfelelő aminokkal való kondenzációját szokásos módon végezzük egy szerves bázis, mint például egy egyszerű tri(rövid szénláncú alkil)-amin, mint például trietil-amin vagy tributil-amin vagy a fentiekben említett valamely szerves bázis jelenlétében. Amennyiben szükséges, ezenkívül egy kondenzálószert is használhatunk, például a fentiekben a szabad karbonsavaknál leírtak szerint.
A savanhidridek aminokkal történő kondenzációja végezhető például szervetlen karbonátok, így például ammónium- vagy alkálifém-karbonátok vagy hidrogén-karbonátok, mint nátrium- vagy kálium-karbonát vagy hidrogén-karbonát jelenlétében (amennyiben szükséges, egy szulfáttal együtt).
A karbonsav-kloridokat, mint a (VI) általános képletű savakból képzett karbonsav-klorid-származékokat a megfelelő aminokkal előnyösen egy szerves amin jelenlétében kondenzáljuk, szerves aminként alkalmazható például valamely fent említett tri(rövid szénláncú alkil)amin vagy heterociklusos bázis, amennyiben indokolt, úgy egy hidrogén-szulfát vagy hidroxid, így például alkálifém-hidroxid, mint nátrium-hidroxid jelenlétében.
A kondenzációt előnyösen egy közömbös, aprotikus, előnyösen vízmentes oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük, oldószerként használhatunk például karbonsav-amidot, mint például formamidot vagy dimetil-formamidot, halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, szén-tetrakloridot vagy klórbenzolt, egy ketont, mint például acetont, gyűrűs étereket, így például tetrahidrofuránt vagy dioxánt, észtereket, így például etil-acetátot vagy egy nitrilt, mint például acetonitrilt vagy ezek elegyét. A műveletet végezhetjük a körülményekkel összhangban alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten, így például mintegy —40 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy -10 °C és 70 °C között; amennyiben aril-szulfonil-észtereket használunk, úgy a reakció hőmérséklete mintegy 100 és 200 °C között van, előnyösen 10 és 30 °C között, amennyiben szükséges, a reakció végezhető közömbös gázatmoszférában, így például nitrogén vagy argon beáramoltatása mellett.
A kondenzáció történhet vizes, így például alkoholos oldószerekben, így például etanolban vagy aromás oldószerekben, mint például benzolban vagy toluolban is. Amennyiben bázisként alkálifém-hidroxidok vannak jelen, indokolt lehet aceton hozzáadása is.
A kondenzáció történhet szilárd fázisú szintézis segítségével is, amely módszer Merrifield R.-től származik [e módszer ismertetését lásd az Angew. Chem., 97, 801-812 (1985), Naturwissenschaften, 71, 252-258 (1984) vagy Houghten R. A., Proc. Natl. Acad. Sci., 82, 5131-5135 (1985), Amerikai Egyesült Államok, szakirodalmi helyeken].
A védőcsoportok eltávolítását végezhetjük a leírásban „A védőcsoportok eltávolítása” című fejezetben ismertetett módszerekkel.
c) eljárás (Az amidkötés kialakítása)
A (VII) és (Vili) általános képletű kiindulási vegyületekben lévő funkciós csoportokat, kivéve a reakcióban részt vevő csoportokat, valamint azokat, amelyek a reakciókörülmények között nem reagálnak, egymástól függetlenül védjük a fentiekben az a) eljárásnál említett védőcsoportok valamelyikével.
Jelen eljárás teljesen a b) eljárásnál leírtak szerint történik, azzal az eltéréssel, hogy (VII) általános képletű vegyületeket alkalmazunk az ott említett (V) általános képletű vegyületek helyett, továbbá, hogy (Vili) általános képletű vegyületeket használunk az ott említett (VI) általános képletű vegyületek helyett.
A védőcsoportok eltávolítása az alábbiakban „A védőcsoportok eltávolítása” című fejezetben leírtak szerint végezhető.
d) eljárás (Amidkötés kialakítása)
A (IX) általános képletű kiindulási vegyületekben, valamint a savcsoport bevitelére szolgáló (Villa) általános képletű savakban vagy ezek reakcióképes származékában lévő azon funkciós csoportokat, amelyek nem vesznek részt a reakcióban, vagy a reakció körülményei között nem reagálnak, egymástól függetlenül védőcsoporttal látjuk el, ahol védőcsoportként az a) eljárásban említett csoportok alkalmazhatók.
A (IX) általános képletű kiindulási vegyületek közül (amelyeket védőcsoporttal védhetünk) előnyösek azok a (IX) általános képletű vegyületek, amelyeket az alábbiakban a kiindulási vegyületek között ismertetünk.
A művelet teljes mértékben hasonlít a b) eljárásnál leírtakhoz, azzal az eltéréssel, hogy (IX) általános képletű vegyületeket alkalmazunk az ott említett (V) általános képletű vegyületek helyett, és (Villa) általános képletű vegyületeket használunk az ott említett (VI) általános képletű vegyületek helyett.
A védőcsoportok eltávolítása történhet a „Védőcsoportok eltávolítása” című fejezetben leírtak szerint.
e) eljárás (A szekunder nitrogénatom alkilezése)
Az (I') és (X) általános képletű kiindulási vegyületekben, valamint ezek reakcióképes származékában lévő funkciós csoportokat, amelyek nem vesznek részt a reakcióban, vagy nem reagálnak a reakció körülményei között, egymástól függetlenül védőcsoporttal látjuk el, ahol védőcsoportként alkalmazhatók az a) eljárásnál említett csoportok.
X távozócsoportként különösen nukleofugális távozócsoport van jelen, ilyen csoportként szerepelhet egy erős szervetlen vagy szerves savval észterezett hidroxilcsoport, mint szervetlen savval, így például hidrogén-halogénsavval, mint sósavval, hidrogén-bromiddal
HU 224 125 Β1 vagy hidrogén-jodiddal észterezett hidroxilcsoport, vagy egy erős szerves szulfonsawal, mint rövid szénláncú alkánszulfonsavval észterezett hidroxilcsoport, ahol az alkánszulfonsav adott esetben szubsztituenst, így például halogénatomot, mint fluoratomot hordozhat, vagy aromás szulfonsawal észterezett hidroxilcsoport, ahol az aromás szulfonsav adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal, mint metilcsoporttal, vagy halogénatommal, mint brómatommal és/vagy nitrocsoporttal lehet szubsztituálva; ahol szulfonsavként használható metánszulfonsav, p-bróm-toluolszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav, vagy távozócsoportként jelen lehet hídrazonsawal észterezett hidroxilcsoport.
A szubsztitúció végbemehet az elsőrendű vagy másodrendű nukleofil szubsztitúció körülményei között.
Például az X helyében távozócsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületek, ahol az X helyében álló csoport nagymértékben polarizálható elektronhéjat tartalmaz, mint például a jódatom, reagáltathatók poláros aprotonos oldószerben, például acetonban, acetonitrilben, nitro-metánban, dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban. A reakció elvégezhető vízben is, adott esetben egy szerves oldószerrel, így például etanollal, tetrahidrofúránnal vagy acetonnal, mint szolubilizálószerrel elegyítve. A szubsztitúciós reakciót végezhetjük alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten, így például mintegy -40 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy -10 °C és 50 °C között, amennyiben szükséges, közömbös gázban, így nitrogén- vagy argonatmoszférában.
Az e) eljárás nem minden esetben eredményes, gyakran csak speciális körülmények között végezhető el, ezért ezen eljárás kevéssé előnyösnek tekinthető.
A védőcsoportok eltávolítását végezhetjük a „Védőcsoportok eltávolítása” című fejezetben leírtak szerint.
f) eljárás (Szekunder aminocsoportok reduktív alkilezése)
Az (Γ) és (X*) általános képletű kiindulási vegyületekben vagy ezek reakcióképes származékaiban lévő funkciós csoportokat, amelyek nem vesznek részt a reakcióban, vagy a reakció körülményei között nem reagálnak, egymástól függetlenül védőcsoporttal látjuk el az a) eljárásnál említett védőcsoportok valamelyikét alkalmazva.
Az (I) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaihoz tartoznak például a hidrogén-szulfittal képzett adduktumok, vagy különösen a (X*) általános képletű vegyületek alkoholokkal, például rövid szénláncú alkanolokkal képzett szemiacetáljai vagy ketáljai; vagy a (X*) általános képletű vegyületeknek merkaptánokkal, például rövid szénláncú alkán-szulfidokkal képzett tioacetáljai. Előnyösek a (X*) általános képletű szabad aldehidszármazékok.
A reduktív alkilezést előnyösen hidrogénezéssel végezzük egy katalizátor, mint például nemesfém-katalizátor, így platina, vagy különösen palládium jelenlétében, ahol a katalizátor előnyösen egy hordozóanyaghoz, mint szénhez van kötve, vagy katalizátorként alkalmazhatunk nehézfém-katalizátorokat, mint Raney-nikkelt, a redukciót végezhetjük normálnyomáson vagy 0,1-10 mPa-on, vagy komplex hidridekkel, mint bór-hidridekkel, különösen alkálifém-ciano-bór-hidridekkel, mint például nátrium-ciano-bór-hidriddel történő redukció segítségével egy megfelelő sav, előnyösen valamely viszonylag gyenge sav, mint rövid szénláncú alkánkarbonsav jelenlétében vagy különösen szulfonsav, mint p-toluolszulfonsav jelenlétében; a műveletet szokásos oldószerben, például alkoholokban, mint metanolban vagy etanolban, vagy éterekben, így például gyűrűs éterekben, mint tetrahidrofuránban végezzük, víz jelenlétében vagy anélkül.
A védőcsoportok eltávolítását végezhetjük a „Védőcsoportok eltávolítása” című fejezetben leírtak szerint.
Védőcsoportok eltávolítása
Az előállítandó (I) általános képletű vegyületekben nem szereplő védőcsoportok eltávolítása, mint például a karboxil-, amino- vagy hidroxicsoportok védőcsoportjainak eltávolítása, önmagában ismert módon történhet, például szolvolízissel, különösen hidrolízissel, alkoholízissel vagy acetolízissei, vagy pedig redukcióval, különösen hidrogenolízissel, vagy kémiai redukcióval, vagy akár fotolízissel. A védőcsoportok eltávolítása történhet lépésenként egymást követően, vagy egyidejűleg az adott helyzettől függően, vagy alkalmazható enzimatikus eljárás is. A védőcsoportok eltávolítása végezhető a fentiekben hivatkozott standard irodalmi művekben, a védőcsoportokra vonatkozó fejezetekben ismertetett eljárásokkal.
így például a védett karboxilcsoport, mint például tercier-(rövid szénláncú alkoxij-karbonil-, (rövid szénláncú alkoxij-karbonil-csoport, amely a 2-es helyzetben egy triszubsztituált szililcsoporttal vagy az 1-es helyzetben rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú alkil-tio-csoporttal van szubsztituálva, vagy az adott esetben szubsztituált dífenil-metoxi-karbonil-csoport szabad karboxilcsoporttá alakítható át megfelelő savval, mint például hangyasavval, sósavval vagy trifluor-ecetsavval való kezeléssel, amely műveletnél, amennyiben ez indokolt, egy nukleofil vegyületet, mint fenolt vagy anizolt is a reakcióelegyhez adunk. A karboxilcsoportot megszabadíthatjuk a (rövid szénláncú alkoxij-karbonil-csoporttól valamely bázis, mint például hidroxid segítségével is, erre a célra alkalmazhatók az alkálifém-hidroxidok, mint NaOH vagy KOH. Az adott esetben szubsztituált benzil-oxi-karbonil-csoportot felszakíthatjuk például hidrogenolízissel, így például hidrogénnel való kezeléssel fémkatalizátor, mint például palládiumkatalizátor jelenlétében. Ezen túlmenően a megfelelően szubsztituált benzil-oxi-karbonil-csoport, mint a 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport szabad karboxilcsoporttá alakítható redukcióval egy alkálifém-ditionittal, mint nátrium-ditionittal való kezelés révén, vagy pedig erre a célra redukálófémet, mint például cinket, vagy redukálósót, mint króm(H)sót, például króm(ll)kloridot alkalmazunk, általában egy hidrogént leadó szer jelenlétében, valamint egy fémmel együtt, amikor is naszcensz hidrogén képződik; erre a célra alkalmazható valamely sav, mint például egy megfelelő karbonsav, mint adott esetben szubsztituált, például hidroxilcsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkánkarbon16
HU 224 125 Β1 sav, mint ecetsav, hangyasav, glikolsav, difenil-glikolsav, tejsav, mandulasav, 4-klór-mandulasav vagy borkősav, a műveletet egy alkohol vagy tiol jelenlétében végezzük, és előnyösen a reakcióelegyhez vizet adunk. Egy redukálófémmel vagy fémsóval való kezelés esetében, mint a fentiekben említettük, egy 2-halogén-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoportot [amennyiben indokolt, egy 2-bróm-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoportot a megfelelő 2-jód-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoporttá történő átalakítás után] vagy egy aroil-metoxi-karbonil-csoportot szintén szabad karboxilcsoporttá alakíthatunk át. Az aroil-metoxi-karbonil-csoportot egy nukleofil, előnyösen sóképző reagenssel, mint például nátrium-tiofenoláttal vagy nátrium-jodiddal kezelve szintén felszakíthatjuk. A 2-(triszubsztituált szilil)-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoportot, mint a 2-tri(rövid szénláncú alkil)-szilil-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoportot szintén átalakíthatjuk szabad karboxilcsoporttá a hidrogén-fluorid valamely sójával, amely fluoridaniont képes leadni, erre a célra alkalmazható alkálifém-fluorid, például nátrium- vagy kálium-fluorid, amennyiben megfelelő, a műveletet végezhetjük egy makrociklusos poliéter (koronaéter) jelenlétében, vagy pedig valamely szerves kvatemer bázis fluoridjával, mint tetra(rövid szénláncú alkil)-ammónium-fluoriddal vagy tri(rövid szénláncú alkil)-aril-(rövid szénláncú alkil)-ammónium-fluoriddal, mint például tetraetil-ammónium-fluoriddal vagy tetrabutil-ammónium-fluoriddal egy aprotonos poláros oldószer, mint dimetil-szulfoxid vagy N,N-dimetil-acetamid jelenlétében. A szerves szilil-oxi-karbonil-csoporttal, mint tri(rövid szénláncú alkil)-szilil-oxi-karbonil-, mint például trimetil-szilil-oxi-karbonil-csoporttal védett karboxicsoportot szokásos módon szol vol ízissei felszabadíthatjuk, például vizes, alkoholos vagy savas kezeléssel, vagy egy fluorid jelenlétében a fentiek szerint. Az észterré alakított karboxicsoport enzimatikusan is felszakítható, így például észterázok vagy megfelelő peptidázok, mint például tripszin használatával.
A védett aminocsoportok önmagában ismert módon szabadíthatok fel, függően a védőcsoport természetétől. Ez különféle módon történhet, például szolvolízissel vagy redukcióval. A (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-amino-csoport, mint a terc-butoxi-karbonil-aminocsoport, felszabadítható valamely sav, mint például szervetlen sav, mint hidrogén-halogenid, így sósav vagy hidrogén-bromid vagy pedig kénsav vagy foszforsav, előnyösen hidrogén-klorid vagy valamely erős szerves sav, így trihalogén-ecetsav, mint például trifluor-ecetsav vagy hangyasav jelenlétében, a művelethez használhatunk poláros oldószereket, mint vizet vagy étereket, előnyösen gyűrűs étereket, mint dioxánt, vagy nitrileket, mint acetonitrilt; a 2-halogén-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-amino-csoportot [ahol a 2-bróm-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-amino-csoportot, amennyiben szükséges, előzőleg 2-jód-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-amino-csoporttá alakítjuk], fentiek szerint szakíthatjuk fel, vagy pedig közvetlenül folyékony szerves karbonsavban, mint hangyasavban oldjuk fel; az aroil-metoxi-karbonil-amino-csoport vagy 4-nitrobenzil-oxi-karbonil-csoport felszakítható például egy megfelelő redukálószer, mint például cink alkalmazásával megfelelő karbonsav, mint például vizes ecetsav jelenlétében. Az aroil-metoxi-karbonil-amino-csoport szintén felszakítható egy nukleofil, előnyösen sóképző reagenssel, mint például nátrium-tiofenoláttal, továbbá a 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino-csoport szintén felszakítható egy alkálifém-ditionittel, például nátrium-ditionittel való kezeléssel. A szubsztituálatlan vagy szubsztituált difenil-metoxi-karbonil-amino-, terc-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-amino- vagy 2-(triszubsztituált szilil)-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-amino-csoport, mint a 2-tri(rövid széniáncú alkil)-szilil-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-amino-csoport szintén felszakítható megfelelő savval, mint például hangyasavval vagy trifluorecetsawal történő kezeléssel; a szubsztituálatlan vagy szubsztituált benzil-oxi-karbonil-amino-csoport felszakítható például hidrogenolízissel, vagyis hidrogénnel való kezeléssel egy megfelelő hidrogénezőkatalizátor, mint például platina- vagy palládiumkatalizátor jelenlétében; a szubsztituálatlan vagy szubsztituált triaril-metil-amino- vagy formil-amino-csoport felszakítható például egy savval, mint szervetlen sawal, így például sósawal, vagy egy szerves sawal, mint például hangyasawal, ecetsavval vagy trifluor-ecetsawal történő kezeléssel, amennyiben ez indokolt, víz jelenlétében, vagy pedig egy szilil-amino-csoport formájában védett aminocsoport felszabadítható például hidrolízissel vagy alkoholízissel. Egy 2-halogén-acetil-csoporttal, például 2-klór-acetil-csoporttal védett aminocsoport felszabadítható tiokarbamiddal történő kezeléssel egy bázis vagy egy tiolátsó jelenlétében, ahol tiolátsóként szerepelhet tiokarbamid alkálifém-tiolátja, majd a kapott szubsztitúciós terméket szolvolízisnek, így például alkoholízisnek vagy hidrolízisnek vetjük alá. A trifluor-acetil-amino-csoportban lévő aminocsoportot például felszabadíthatjuk egy bázis segítségével végzett hidrogenolízissel, ahol bázisként használhatunk alkálifém-hidroxidokat vagy -karbonátokat, mint Na2CO3-ot vagy K2CO3-ot. A műveletet végezhetjük poláros oldószerekben, például alkoholokban, mint metanolban víz jelenlétében vagy enélkül, 0 °C-100 °C hőmérsékleten, elsősorban a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén. Egy 2-(triszubsztituált szilil)-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoporttal, mint 2-tri(rövid szénláncú alkil)-szilil-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoporttal védett aminocsoportot szabad aminocsoporttá alakíthatunk át hidrogén-fluorid olyan sójával, amely fluoridanionokat ad le, mint a fentiekben a megfelelően védett karboxilcsoportokkal kapcsolatosan említettük. Egy 1-aril-(rövid szénláncú alkil)-metil-védőcsoport, ahol a rövid szénláncú alkilcsoport előnyösen az 1-es helyzetben elágazó, mint az 1-metil-1-fenil-etil-csoport, eltávolítható egy erős sav, mint kénsav (így például 80%-os kénsav) jelenlétében, vizes oldatban, előnyösen -10 és 30 °C közötti, különösen előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten.
Hasonlóképpen, közvetlenül egy heteroatomhoz, mint például nitrogénatomhoz kapcsolódó szililcsoport, mint trimetil-szilil-csoport, fluoridionok alkalmazásával eltávolítható.
HU 224 125 Β1
Egy azidocsoport formájában védett aminocsoportot szabad aminocsoporttá alakíthatunk át például redukcióval, így például hidrogén segítségével végzett katalitikus hidrogénezéssel egy hidrogénezőkatalizátor jelenlétében, ahol katalizátorként szerepelhet platina-oxid, palládium vagy Raney-nikkel; az aminocsoport felszabadítását végezhetjük olyan redukcióval, ahol is e művelethez merkaptovegyületeket, mint ditiotreitolt vagy merkapto-etanolt használunk, vagy az aminocsoport felszabadítható cinkkel történő kezeléssel valamely sav, így ecetsav jelenlétében. A katalitikus hidrogénezést előnyösen közömbös oldószerben, mint például halogénezett szénhidrogénekben, így például metilén-kloridban vagy vízben, vagy víz és egy szerves oldószer, mint alkohol vagy dioxán elegyében végezzük mintegy 20 °C-25 °C közötti hőmérsékleten, vagy a művelet elvégezhető hűtés vagy hőkezelés közben is.
Egy megfelelő acilcsoporttal, így tri(rövid szénláncú alkil)-szilil-csoporttal vagy adott esetben szubsztituált 1-fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoporttal védett hidroxilcsoportot felszabadíthatjuk a védett aminocsoport felszabadításánál leírtakhoz hasonlóan. A 2,2-diklór-acetil-csoporttal védett hidroxilcsoportot felszabadíthatjuk például lúgos hidrolízissel, továbbá a terc-(rövid szénláncú alkil)- vagy 2-oxa- vagy 2-tia-alifás vagy -cikloalifás szénhidrogéncsoporttal védett hidroxilcsoportot felszabadíthatjuk acidolízissel, így például egy szervetlen savval vagy erős karbonsavval, mint például trifluor-ecetsavval történő kezeléssel. Azok a szomszédos hidroxi- és aminocsoportok, amelyek egy kétértékű védőcsoporttal együtt vannak védve, ahol védőcsoportként előnyösen például rövid szénláncú alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált metiléncsoport, mint rövid szénláncú alkilidén-, például izopropilidén-, cikloalkilidén-, például ciklohexilidén- vagy benzilidéncsoport szerepel, felszabadíthatok savas szolvolízissel, különösen egy szervetlen sav vagy erős szerves sav jelenlétében. Egy tri(rövid szénláncú alkil)-szilil-csoport hasonlóképpen eltávolítható acidolízissel, mint például szervetlen sav, előnyösen hidrogén-fluorid vagy erős karbonsav alkalmazásával. A 2-halogén-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoport eltávolítható a fent említett redukálószerek alkalmazásával, ahol redukálószerként szerepelhet redukálófém, mint cink, redukáló fémsó, mint króm(ll)só, vagy erre a célra alkalmazhatunk kénvegyületeket, mint például nátrium-ditionitet, vagy különösen nátrium-szulfidot és szén-diszulfidot.
Amennyiben a vegyületben egyidejűleg több védőcsoport van jelen, úgy kívánt esetben a védőcsoportokat oly módon választhatjuk meg, hogy egyidejűleg egynél több csoport is eltávolítható legyen, így például az amino-védőcsoportként jelen lévő trifluor-acetil-csoportot lúgos katalízissel, így például K2CO3-tal metanolos/vizes közegben távolíthatjuk el, majd ezt követően az amino-védőcsoportként jelen lévő terc-butoxi-karbonil-csoportot eltávolíthatjuk például dioxános vagy acetonitriles közegben sósavval (víz jelenlétében vagy anélkül), vagy hangyasavval, vagy az 1-metil-1-fenil-etil-csoportot, mint amino-védőcsoportot szelektíve eltávolíthatjuk kénsavval; vagy általában acidolízissel, mint trifluor-ecetsavval való kezeléssel vagy hidrogénnel vagy hidrogénezőkatalizátor, mint aktív szenes palládiumkatalizátor alkalmazásával. Másik lehetőségként a védőcsoportokat oly módon is megválaszthatjuk, hogy ezeket ne lehessen egyidejűleg eltávolítani, hanem kívánt módon egymást követően a megfelelő közbenső termékeket kapjuk.
További eljárási lépések
Az adott esetben elvégzett további eljárási lépéseknél a kiindulási vegyületek azon funkciós csoportjai, amelyek a reakcióban nem vesznek részt, maradhatnak védőcsoport nélkül, vagy egy vagy több védőcsoportot vihetünk fel ezekre például az a) lépésben említett módon. A védőcsoportok megmaradhatnak a végtermékben, vagy ezek közül némelyet vagy mindegyiket eltávolíthatjuk a „Védőcsoportok eltávolítása” című fejezetben leírt eljárások valamelyike szerint.
Egy sóképző csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből sókat állíthatunk elő önmagában ismert módszerrel. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit például úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet savval vagy megfelelő anioncserélő reagenssel kezeljük.
A sókat szokásos módon szabad vegyületté alakíthatjuk át, így például megfelelő bázisos szerrel való kezeléssel.
A sztereoizomerelegyeket, így például a diasztereomerek elegyeit szétválaszthatjuk megfelelő izomerekké; e műveletet végezhetjük önmagában ismert módszerrel, megfelelő szétválasztási eljárást választva. így például a diasztereoizomerek elegyét különálló diasztereoizomerekre választhatjuk szét frakcionált kristályosítással, kromatográfiával, oldószeres megosztással vagy hasonló művelettel. Ezen szétválasztás elvégezhető a kiindulási vegyületek stádiumában, vagy pedig történhet magukkal az (I) általános képletű vegyületekkel.
Az R2 helyében fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben a fenilcsoport hidrogénezhető, így például katalitikus hidrogénezéssel, különösen nehézfém-oxidok jelenlétében, erre a célra használhatók ródium/platina vegyes oxidok, mint például a Nishimura-féle katalizátor, a műveletet előnyösen poláros oldószerben, mint például alkoholban, így metanolban vagy etanolban végezzük 0 °C és 80 °C közötti, előnyösen 10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, ahol a hidrogénnyomás 1-10*105 Pa (1-10 atmoszféra), a műveletet előnyösen normálnyomáson végezzük.
Az R4 helyében 4-tetrazol-5-il-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben a jelen lévő rövid szénláncú alkilcsoportot, mint például metilcsoportot egy rövid szénláncú alkil-halogeniddel vagy rövid szénláncú alkil-aril-szulfonáttal, mint rövid szénláncú alkil-jodiddal vagy rövid szénláncú alkil-toluolszulfonáttal, például metil-jodiddal vagy terc-butil-jodiddal reagáltatva átalakíthatjuk, a műveletet előnyösen cézium-karbonát jelenlétében gyűrűs éter, mint például dioxán és N,N-di(rövid szénláncú alkil)-(rövid szénláncú alkán)karbonsav-amid, mint dimetil-formamid elegyében végezzük, előnyösen -10 °C és 40 °C közötti, különösen 0 °C és mintegy 30 °C közötti hőmérsékleten.
HU 224 125 Β1
Azon (I) általános képletű vegyületeknél, ahol R4 jelentése 4-[1- vagy 2-fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoport, mint 1- vagy 2-(1-metil-1-fenil-etil)-tetrazol-5-il]-fenil-csoport, a fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoport, előnyösen 1-metil-1-fenil-etil-csoport eltávolítható erős szervetlen savval, mint kénsavval való kezeléssel, ahol is a műveletet vizes oldatban, előnyösen -20 °C és 30 °C közötti, így például 0 °C hőmérsékleten végezzük.
Általános műveleti körülmények
A leírásban ismertetett mindegyik eljárási lépés elvégezhető önmagában ismert reakciókörülmények között, de előnyösen a leírásban említett célszerű körülmények között, általában oldószerek vagy hígítószerek jelenlétében vagy anélkül, ahol is előnyösen a reagensekkel szemben közömbös oldószereket vagy hígítószereket alkalmazunk, amelyek a reakcióban részt vevő komponenseket oldják; a műveleteket katalizátorok, kondenzálószerek vagy semlegesítőszerek, mint például ioncserélők, mint kationcserélők, így például H+ alakú ioncserélők jelenlétében vagy ezek nélkül végezzük, függően a reakció és/vagy a reakcióban részt vevő komponensek jellegétől; a műveletet alacsony, normál- vagy magasabb hőmérsékleten végezzük, így például mintegy-100 °C és 190 °C, előnyösen mintegy -80 °C és 150 °C, például -80 °C és 60 °C között, szobahőmérsékleten, -20 °C és 40 °C között, vagy az oldószerek forráspontján, atmoszféranyomáson vagy lezárt reakcióedényben, adott esetben nyomás alatt és/vagy közömbös atmoszférában, mint például argongázban vagy nitrogénatmoszférában.
A kiindulási vegyületek és a közbenső termékek esetében sókat használhatunk, amennyiben sóképző csoportok vannak a vegyületben jelen. E vegyületek reakciója során szintén lehetnek sók jelen, feltéve, hogy ez a reakciót nem érinti hátrányosan.
Mindegyik reakciólépésben a képződött bármely izomerelegy szétválasztható különálló izomerekre, így például diasztereoizomerekre vagy enantiomerekre, vagy az izomerek bármely kívánt elegyére, így például racemátokra vagy diasztereoizomerelegyekre, ahol is a „További eljárási lépések” címszó alatt leírt módszerek szerint járunk el.
Némely esetben, így például a hidrogénezésnél végezhetünk sztereoszelektív reakciókat, például úgy, hogy egyes izomerek könnyebben képződjenek.
Egy adott reakcióhoz alkalmazható oldószerekhez tartoznak például a víz, észterek, mint (rövid szénláncú alkil)-(rövid szénláncú alkanoátok), mint például dietil-acetát, éterek, mint alifás éterek, így például dietil-éter, vagy gyűrűs éterek, mint például tetrahidrofurán, folyékony aromás szénhidrogének, mint benzol vagy toluol, alkoholok, mint metanol, etanol vagy 1vagy 2-propanol, nitrilek, mint acetonitril, halogénezett szénhidrogének, mint metilén-klorid, a savamidok, így dimetil-formamid, bázisok, mint heterociklusos nitrogénbázisok, például piridin, karbonsavanhidridek, mint rövid szénláncú alkánsavanhidridek, így például ecetsavanhidrid, a gyűrűs, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogének, mint ciklohexán, hexán vagy izopentán, vagy ezen oldószerek elegyei, így például vizes oldatok, hacsak az a művelet leírásánál másképp nincs feltüntetve. Ezen oldószerelegyek alkalmazhatók a feldolgozáshoz is, így például a kromatográfiához vagy extrakcióhoz.
A találmány tárgyához tartoznak azon eljárások is, amelyek során bármely lépésnél kapott közbenső terméket kiindulási anyagként használunk fel a további lépésekben, vagy az eljárást bármely szakaszban megszakítjuk, vagy pedig a reakciókörülmények között egy kiindulási vegyületet állítunk elő, vagy egy vegyületet reakcióképes származék vagy só formájában használunk fel, vagy a találmány szerinti eljárással egy vegyületet állítunk elő, és in situ tovább alakítjuk, amely műveleteknél előnyösen olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyek a fentiekben előnyösként említett vegyületek előállítását teszik lehetővé, különösen olyan vegyületekét, amelyeket különösen előnyösként és/vagy nagyon előnyösként említettünk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását előnyösen a példákban ismertetett eljárásokkal vagy eljáráslépésekkel analóg módon végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületeket, beleértve ezek sóit, előállíthatjuk hidrátok formájában, vagy ezek kristályai magukban foglalhatják például az átkristályosításhoz használt oldószert is.
Gyógyászati készítmények
A találmány tárgyát olyan gyógyászati készítmények képezik, amelyek (Γ) általános képletű vegyületeket, különösen (I) általános képletű vegyületeket, és még különösebben (la) általános képletű vegyületeket tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyászatilag megfelelő vegyületek alkalmazhatók például gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatásos mennyiségben a hatóanyagot és ezzel elegyítve jelentős mennyiségű szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony gyógyászatilag megfelelő vivőanyagot tartalmaznak.
A találmány tárgyát képezik azon gyógyászati készítmények, amelyek alkalmasak meleg vérű állatoknak (ideértve különösen a humán betegeket) történő beadásra, olyan betegségek megelőzésére vagy kezelésére, amelyek a retrovírusproteáz, különösen a retrovírus-aszparaginsav-proteáz, mint a HIV-1- vagy HIV-2proteáz gátlására érzékenyen reagálnak, például a retrovírus által előidézett betegségek, mint az AIDS vagy e betegség kezdeti stádiumainak kezelésére, ahol ezen készítmények valamely (I*) általános képletű vegyületet vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sóját tartalmazzák a retrovírusproteáz gátlására hatásos mennyiségben, legalább egy gyógyászatilag megfelelő vivőanyaggal és/vagy adalék anyaggal együtt.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények adhatók enterális úton, így például nazális, rektális vagy orális úton, vagy parenterális úton, mint például intramuszkuláris vagy intravénás úton a meleg vérű állatoknak (ideértve a humán betegeket és állatokat), e készítmények hatásos mennyiségben gyógyászati hatóanyagot tartalmaznak önmagukban vagy jelentős mennyiségű gyógyászatilag megfelelő vivőanyaggal együtt. A hatóanyag dózisa függ a kezelendő meleg
HU 224 125 Β1 vérű állat fajtájától, testtömegétől, korától, a kezelendő beteg állapotától, a farmakokinetikai adatoktól, a kezelendő betegségtől és a beadás módjától.
A találmány tárgyához tartozik továbbá a vírusok, elsősorban retrovírusok által előidézett betegségek, különösen AIDS vagy e betegség korai stádiumainak kezelésére szolgáló eljárás, amelynek során gyógyászatilag hatásos mennyiségben egy találmány szerinti (I*) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját adjuk hatásos dózisban a fent említett betegségek kezelésére meleg vérű állatoknak, így például humán betegeknek, akiknek a fent említett betegségek, elsősorban AIDS vagy ennek korai stádiumai következtében ilyen kezelésre szükségük van. A meleg vérű állatoknak beadandó előnyös dózis például a mintegy 70 kg testtömegű humán betegek esetében mintegy 3 mg-3 g, előnyösen mintegy 10 mg-1,5 g, például mintegy 50 mg-1000 mg személyenként naponta, amely dózist előnyösen 1-3 részre oszthatjuk, amelyek például azonos mennyiségűek lehetnek. Általában a gyermekek a felnőtt dózis felét kapják.
A gyógyászati készítmények mintegy 1-95%, előnyösen mintegy 20-90% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények készíthetők például dózisegységek formájában, mint ampullák, üvegcsék, kúpok, drazsék, tabletták vagy kapszulák formájában.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények önmagukban ismert módon állíthatók elő, így például szokásos módon a hatóanyagot oldva, liofilizálva, keverve, granulálva vagy tablettává alakítva.
Előnyösen a hatóanyagból oldatokat, szuszpenziókat, különösen előnyösen izotóniás vizes oldatokat vagy szuszpenziókat készítünk, a liofilizált készítmények esetében ezek például a hatóanyagot tartalmazzák önmagában vagy egy vivőanyaggal, mint például mannittal együtt, a liofilizált készítményekből a felhasználás előtt készítünk oldatokat vagy szuszpenziókat. A gyógyászati készítmények sterilezhetők és/vagy adalék anyagként tartalmazhatnak például konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket és/vagy emulgeálószereket, szolubilizálószereket, sókat az ozmotikus nyomás beállítására és/vagy puffereket vagy savakat, például citromsavat. E készítményeket előállíthatjuk önmagában ismert módon, például a hatóanyagot szokásos módon feloldva vagy liofilizálva. A fenti oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatnak viszkozitást növelő anyagokat, mint nátrium-karboxi-metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt (így például HPM603-as cellulózt), szilikagélt, dextránt, poli(vinil-pirrolidon)-t vagy zselatint.
Az olajos szuszpenziók olajkomponensként tartalmazhatnak injekciós célokra általában szokásosan alkalmazott növényi, szintetikus vagy félszintetikus olajokat. A folyékony zsírsavészterek közül, amelyek 8-22, különösen 12-22 szénatomos egyenes láncú zsírsavkomponenst tartalmaznak, megemlítjük például a laurinsavat, tridekánsavat, mirisztinsavat, pentadekánsavat, palmitinsavat, margarinsavat (heptadekánsavat), sztearinsavat, arachinsavat, behénsavat, valamint a megfelelő telítetlen savakat, mint például olajsavat, elaidinsavat, erukasavat, brasszidinsavat vagy linolsavat, kívánt esetben ezekhez antioxidánsokat, mint például E-vitamint, β-karotint vagy 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-toluolt adhatunk. A zsírsavészterek alkoholkomponensei legfeljebb 6 szénatomosak, ezen alkoholok lehetnek egy- vagy többértékűek, mint például mono-, divagy trihidroxilcsoportot tartalmazó alkoholok, mint metanol, etanol, propanol, butanol vagy pentanol, vagy ezek izomerjei, de különösen előnyös a glikol és glicerin alkalmazása. A zsírsavészterekre példaként említjük meg a következőket: etil-oleát, izopropil-mirisztát, izopropil-palmitát, „Labrafil M 2375” [poli(oxi-etilén)-glicerin-trioleát, Gattefossé, Párizs], „Miglyol 812” (a 8-12 szénatomos telített zsírsavak trigliceridjei, Hüls AG, Németország), de különösen előnyösek a növényi olajok, mint a gyapotmagolaj, mandulaolaj, olívaolaj, ricinusolaj, szójaolaj, különösen a földimogyoró-olaj és szezámolaj.
Az injekciós készítményeket szokásos módon steril körülmények között készítjük; ugyanez vonatkozik a készítményeknek ampullákba vagy üvegcsékbe való letöltésére és a tartóedény lezárására.
Az orális beadásra szánt gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot szilárd vivőanyaggal elegyítjük, a kapott elegyet kívánt esetben granuláljuk, majd kívánt esetben, és amennyiben szükséges, megfelelő vivőanyagok hozzáadása után tablettává, drazsémaggá vagy kapszulává alakítjuk. A hatóanyagot inkorporálhatjuk műanyag vivőanyagokba is, ami lehetővé teszi, hogy a hatóanyag kimért adagokban azon átdiffundáljon, vagy abból kioldódjon.
A megfelelő vivőanyagokhoz tartoznak például a töltőanyagok, mint cukrok, így például laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, a cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, mint például trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá megkötőanyagok, mint keményítőpaszták, amely célra alkalmazhatunk például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítőt, zselatint, tragakantot, metil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy poli(vinil-pirrolidon)-t, és/vagy kívánt esetben szétesést elősegítő szert, mint a fent említett keményítőket, karboxi-metil-keményítőket, keresztkötést tartalmazó poli(vinil-pirrolidon)-t, agart, alginsavat vagy ennek sóit, mint nátrium-alginátot. Adalék anyagként jelen lehet például gördülést elősegítő szer és lubrikáns, például kovasav, talkum, sztearinsav vagy ezek sói, mint magnéziumvagy kalcium-sztearát, és/vagy polietilénglikol. A drazsékat bevonhatjuk megfelelő, adott esetben bélben oldódó bevonatokkal, erre a célra használhatunk többek között tömény cukoroldatokat, amelyek gumiarábikumot, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)-t, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmaznak, vagy bevonóoldatokat készíthetünk megfelelő szerves oldószerekkel, vagy az enterális bevonatokhoz használhatunk megfelelő cellulózkészítményekből, mint például etil-cellulóz-ftalátból vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátból készült oldatokat.
A kapszulák lehetnek keményzselatin-kapszulák és lágy kapszulák, zselatinból és egy lágyítószerből, mint
HU 224 125 Β1 glicerinből vagy szorbitból készült lezárt kapszulák. A keményzselatin-kapszulák a hatóanyagot tartalmazhatják granulátum formájában, például töltőanyagokkal, így laktózzal, megkötőanyagokkal, mint keményítővel és/vagy csúsztatószerekkel, mint talkummal vagy magnézium-sztearáttal együtt, szükség esetén stabilizálószereket is használhatunk. A hatóanyag a kapszulában előnyös esetben megfelelő olajos vivőanyagban feloldva vagy szuszpendálva van jelen, erre a célra használhatók zsirolajok, paraffinolaj vagy folyékony polietilénglikolok, hasonlóképpen adhatunk a hatóanyaghoz stabilizálóanyagokat és/vagy antibakteriális szereket. Ezen olajokra példaként megemlítjük a folyékony zsírsavésztereket, amelyek például 8-22, különösen 12-22 szénatomos, hosszú láncú zsírsavat tartalmaznak a zsírsavészter savkomponenseként, ezek közül említjük meg a laurinsavat, tridekánsavat, mirisztinsavat, pentadekánsavat, palmitinsavat, margarinsavat, sztearinsavat, arachinsavat, behénsavat, vagy a megfelelő telítetlen savakat, mint például olajsavat, elaidinsavat, erukasavat, brasszidinsavat vagy linolsavat, kívánt esetben a zsírhoz adhatunk antioxidánsokat, mint például E-vitamint, β-karotint vagy 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-toluolt. A zsírsavészter alkoholkomponense legfeljebb 6 szénatomos, és egy- vagy többértékű, így például mono-, di- vagy trihidroxilcsoportot tartalmazók, ezen alkoholok közül említjük meg például a metanolt, etanolt, propanolt, butanolt és pentanolt, valamint ezek izomerjeit, különösen az etilén- vagy propilénglikolt és glicerint. A zsírsavészterekre az alábbi példákat említjük meg: etil-oleát, izopropil-mirisztát, izopropil-palmitát, „Labrafil M 2375” [poli(oxi-etilén)-glicerin-trioleát, Gattefossé, Párizs], „Miglyol 812” (8-12 szénatomos telített zsírsav-glicerid, Hüls AG, Németország), különösen előnyösek a növényi olajok, mint a gyapotmagolaj, mandulaolaj, olívaolaj, ricinusolaj, földimogyoró-olaj, szójababolaj, és még előnyösebb a szezámolaj. A paraffinolajok szintén alkalmazhatók. Az olajokhoz adhatunk stabilizálószereket, mint emulgeálószereket, nedvesítőszereket vagy felületaktív anyagokat, megkötőszereket, mint keményítőpasztákat, használhatunk továbbá kukorica-, búza-, rizsvagy burgonyakeményítőt, zselatint, tragakantot, metil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt vagy hidroxi-propil-cellulózt (előnyösen), nátrium-karboxi-metil-celluiózt, ciklodextrin(eke)t, és/vagy poli(vinil-pirrolidon)-t, és/vagy antibakteriális szereket. A megfelelő emulgeálószerekhez tartoznak például az oleinsav, a zsírsav-poli(hidroxi-alkohol)-észter típusú nemionos felületaktív anyagok, mint a szorbitán-monolaurát, -monooleát, -monosztearát vagy -monopalmitát, a szorbitán-trisztearát vagy -trioleátok, a zsírsav-poli(hidroxi-alkoholok) észtereinek poli(oxi-etilén)-adduktumai, mint a poli(oxi-etilén)-szorbitán-monolaurát, -monooleát, -monosztearát, -monopalmitát, -trisztearát vagy -trioleát, a polietilénglikol-zsírsav-észterek, mint a poli(oxi-etilén)-sztearát, poli(oxi-etilénglikol) (300-as vagy 400-as)-sztearát, a polietilénglikol 2000-sztearát, különösen az etilén-oxid/propilén-oxid tömbpolimerek, amelyek Pluronic® típusúak (Wyandotte Chem. Corp.,
BASF, Németország), vagy a Synperonic® típusú tömbpolimerek (ICI). így például amennyiben a hatóanyag nem oldódik a fent említett olajokban, úgy szuszpenziót készíthetünk belőle, például amelyben a részecskék mérete mintegy 1-100 mm. Ezen szuszpenziók alkalmazhatók úgy, ahogy vannak, vagyis kapszulák nélkül.
A tablettákhoz vagy drazsébevonatokhoz, vagy a kapszulák falához adhatunk színezékeket vagy pigmenteket, például azonosítási célokból, vagy a hatóanyag különböző dózisainak jelzésére.
Kiindulási vegyületek
A találmány tárgyához tartoznak továbbá az új kiindulási vegyületek és/vagy közbenső termékek is, valamint eljárás ezek előállítására. A kiindulási vegyületeket és a reakciókörülményeket előnyösen oly módon választjuk meg, hogy a fentiekben körvonalazott előnyös vegyületeket kapjuk.
A kiindulási vegyületek előállításánál azokat a funkciós csoportokat, amelyek nem vesznek részt a szóban forgó reakcióban, adott esetben védőcsoporttal védhetjük, így például az a) eljárásnál említett védőcsoportok valamelyikével. A védőcsoportok eltávolíthatók megfelelő időpontokban a „Védőcsoportok eltávolítása című fejezetben leírt műveletekkel.
Az a) eljáráshoz használt kiindulási vegyületek ismertek, vagy amennyiben újak, önmagában ismert módszerrel állíthatók elő. így például a (III) általános képletű vegyületek hidrazinból vagy ennek megfelelő származékaiból állíthatók elő, a (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő aminosavakból vagy ezek analógjaiból, például amelyekben egy fentiekben említett R3 oldallánc van jelen.
A (III) általános képletű vegyületek előállíthatok például a (XI) általános képletű vegyületekből, amelyek önmagukban ismertek, vagy előállíthatok hidrazinból kiindulva egy a) eljárásnál körvonalazott védőcsoport felvitelével; a (XI) általános képletben R7 jelentése hidrogénatom vagy a b) eljárásnál körvonalazott amino-védőcsoport, előnyösen terc-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, mint terc-butoxi-karbonil-, aril-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, mint benzil-oxi-karbonil- vagy 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport vagy valamely fent említett acil-amino-védőcsoport, különösen trifluor-acetil-csoport; a (XI) általános képletű vegyületeket (X) általános képletű vegyülettel alkilezzük az e) eljárásnál ismertetett körülmények között, vagy pedig az R4 csoportot tartalmazó (A) képletű vegyületrésszel, ahol R4 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos; a (X*) általános képletű megfelelő karbonilvegyületet vagy e vegyület reakcióképes származékát reagáltatva mindkét esetben az f) eljárás szerint járunk el [a (XI) általános képletű vegyület szabad aminocsoportnak vagy acilezett származékának reakciója szerint], majd a kapott hidrazont redukálva (XII) általános képletű hidrazinszármazékot kapunk, ahol a fentiekben említett vegyületekben lévő szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott, és ahol a reagensekben lévő, a szóban forgó reakcióban részt nem vevő csoportok a szükségnek megfelelően
HU 224 125 Β1 védőcsoporttal vannak ellátva, majd az R7 védőcsoportot eltávolítjuk, és a b) eljárásnál körvonalazott körülmények között kondenzációt végzünk egy (VI) általános képletű savval vagy ennek származékával a b) eljárásnál leírtak szerint.
A (X*) általános képletű karbonilvegyületek vagy ezek reakcióképes származékai, amelyek alkalmasak az (A) képletű csoport bevitelére [amely vegyületeket a (XII) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazzuk az f) eljárásnál leírtak szerint], aldehid típusú vegyületek vagy ezek reakcióképes származékai, amelyben lévő karbonilcsoport a (XI) általános képletű vegyülettel való reakcióban, majd az ezt követő redukcióban vesz részt.
A karbonilvegyületeknek a (XI) általános képletű vegyületekkel való reakcióját, amikor is a megfelelő hidrazonszármazékok képződnek, a karbonilvegyületeknek aminokkal történő reakciójánál szokásos körülmények között végezzük, előnyösen poláros szerves oldószerben, mint például éterben, így tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, alkoholokban, mint metanolban vagy etanolban, karbonsav-amidokban, mint dimetil-formamidban, vagy észterekben, így etil-acetátban vagy vizes oldatban, előnyösen metanolban, egy savas katalizátor jelenlétében vagy enélkül, ahol savas katalizátorként használhatunk karbonsavat, mint hangyasavat vagy ecetsavat, vagy szulfonsavat, mint p-toluolszulfonsavat; e műveletet 0 °C és a reakcióelegy forráshőmérséklete között, előnyösen 20 °C és a reakcióelegy forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten végezzük.
A reakció eredményeként (XII*) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R4 és R7 jelentése a (XII) általános képletnél megadottal azonos.
Az így kapott (XII*) általános képletű hidrazonok redukcióját hidrogénezéssel végezzük megfelelő katalizátor jelenlétében, vagy komplex hidridekkel savak jelenlétében. A hidrogénezéshez megfelelő katalizátorként alkalmazhatunk fémeket, mint nikkelt, vasat, kobaltot vagy rutént, vagy nemesfémeket vagy ezek oxidjait, mint palládiumot vagy ródiumot vagy ezek oxidjait, adott esetben például megfelelő vivőanyagra felvive, így például bárium-szulfáton, alumínium-oxidon vagy aktív szénen, vagy hordozós katalizátor formájában, mint Raney-nikkel. A katalitikus hidrogénezéshez általában alkalmazott oldószerek közül megemlítjük például a vizet, alkoholokat, mint metanolt vagy etanolt, észtereket, így például etil-acetátot, étereket, mint dioxánt, klórozott szénhidrogéneket, mint diklór-metánt, karbonsav-amidokat, mint dimetil-formamidot vagy karbonsavakat, mint jégecetet vagy ezen oldószerek elegyét. A hidrogénezést végezhetjük például 10 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten, különösen szobahőmérséklet és 100 °C között, továbbá előnyösen 1-200*105 Pa, különösen 1-10*105 Pa hidrogénnyomás alatt, szokásos készülékben. A komplex hidridekkel, mint például bór-hidridekkel, mint alkálifém-ciano-bór-hidridekkel, így például nátrium-ciano-bór-hidriddel végzett redukciónál előnyösen gyenge savakat, mint például szulfonsavakat, például p-toluolszulfonsavat vagy karbonsavat, így például ecetsavat, előnyösen alkoholokat, mint metanolt vagy etanolt vagy ezek elegyét vízzel együtt adjuk a reakcióelegyhez [lásd például Tetrahedron 49, 8605-8628 (1993)].
A (XI) általános képletű vegyületek alkilezhetők például reduktív úton közvetlenül az f) eljárásnál definiált (X*) általános képletű vegyületekkel vagy ezek reakcióképes származékával, ahol a műveletet az f) eljárásnál leírtak szerint végezzük.
A (XI) általános képletű vegyületek előállításánál előnyös a reakciókörülményeket a szakirodalom ismertetése szerint megválasztani [J. Chem. Soc. Perkin I, 1712(1975)].
A (III) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk például, hogy egy (XII*) általános képletű, fentiek szerint definiált vegyületet, amelyben R7 jelentése hidrogénatom (amely vegyületet például az R7 helyében álló védőcsoport eltávolításával állíthatjuk elő) (VI) általános képletű savakkal vagy ezeknek a b) eljárásnál említett származékaival közvetlenül reagáltatjuk, ahol is a kondenzációt a b) lépés szerinti körülmények között végezzük, amikor is (III*) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében a szubsztituensek az (I) általános képletnél megadottakkal azonosak, majd az így kapott vegyületeket redukcióval (III) általános képletű vegyületekké alakítjuk, ahol e művelet körülményei megegyeznek a (XIΓ) általános képletű hidrazonok redukciójánál említett körülményekkel.
A (III*) általános képletű vegyületeket a megfelelő (III’) általános képletű, fentiek szerint definiált vegyületekből is előállíthatjuk, ezeket a fentiek szerint definiált (X*) általános képletű vegyületekkel reagáltatva, amikor is (III*) általános képletű hidrazinokhoz jutunk, a művelet körülményei a (X*) általános képletű karbonilvegyületeknek (XI) általános képletű hidrazinokkal való reakciójánál ismertetett körülményekhez hasonlóak.
A (IV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például egy (XIII) általános képletű aminosav redukciójával, ahol a képletben R8 jelentése hidrogénatom vagy különösen az a) eljárásnál említett valamely amino-védőcsoport, elsősorban terc-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, mint terc-butoxi-karbonil-, aril-(rövid szénláncú alkil)-oxi-karbonil-csoport, mint benzil-oxi-karbonil- vagy 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport, vagy az a) eljárásnál említett valamely acil-amino-védő csoport, különösen trifluor-acetil-csoport, és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos; ily módon (XIV) általános képletű aldehideket kapunk, ahol a képletben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadottal azonos, majd az így kapott aldehidet egy ilidvegyülettel, előnyösen egy kén-ilid-vegyülettel reagáltatva (XV) általános képletű epoxidszármazékhoz jutunk, amelyben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadottal azonos, majd az R8 védőcsoportot eltávolítjuk (az R8 helyében hidrogénatomot tartalmazó szabad aminocsoport stabil lehet, például egy savaddíciós só formájában), végül a kapott vegyületben lévő aminocsoportot (Vili) általános képletű savval acilezzük, amelyben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadottal azonos, az acilezés körülményei a b) eljárásnál leírtakhoz hasonlóak.
HU 224 125 Β1
A (XIII) általános képletű aminosavaknak a megfelelő (XIV) általános képletű aldehidekké történő redukcióját végezhetjük például oly módon, hogy az aminosavat a megfelelő alkohollá redukáljuk, majd ezt a fent említett aldehidekké oxidáljuk.
A (XIII*) általános képletű alkohollá történő redukciót [amely szabad vegyület vagy szükség esetén az a) eljárásnál ismertetett védőcsoport bevitele után a nitrogénatomon Rs szubsztituenssel védett vegyület, ahol a szubsztituensek jelentése a (XIII) általános képletnél megadottal azonos] végezhetjük például oly módon, hogy savhalogenideket vagy a b) eljárásnál említett egyéb aktivált karbonsavszármazékokat hidrogénezzük diboránnal vagy komplex hidridekkel, mint nátrium-bór-hidriddel, mint ahogy azt a (XII) általános képletű vegyületekből nyert hidrazonvegyületek hidrogénezésénél ismertettük. Az így kapott alkoholokat ezután oxidáljuk, például a hidroxilcsoportot szulfoxiddal, mint dimetil-szulfoxiddal kezelve a hidroxilcsoportot aktiváló reagens jelenlétében, erre a célra használhatunk karbonsav-kloridot, mint például oxalil-kloridot, a műveletet közömbös oldószerekben, például halogénezett szénhidrogénekben, mint diklór-metánban és/vagy nem gyűrűs vagy gyűrűs éterben, mint tetrahidrofuránban végezzük -80 °C és 0 ’C, például -78 ’C és -50 ’C közötti hőmérsékleten, vagy az oxidációt végezhetjük például krómsavval vagy ennek egy származékával, mint piridinium-kromáttal vagy terc-butil-kromáttal, dikromát/kénsav, kén-trioxid eleggyel egy heterociklusos bázis jelenlétében, mint piridin/SO3-ban, az oxidációhoz használhatunk ezenkívül salétromsavat, piroluzitot vagy szelén-dioxidot vizes közegben, szerves oldószerekben, mint halogénezett szénhidrogénekben, így például metilén-kloridban, karbonsav-amidokban, dimetil-formamidban vagy di(rövid szénláncú alkil)-szulfoxidban, így dimetil-szulfoxidban, a műveletet egy bázikus amin, mint például tri(rövid szénláncú alkil)-amin, mint trietil-amin jelenlétében vagy enélkül végezzük -50 ’C és 100 ’C közötti, előnyösen -10 és 50 ’C közötti hőmérsékleten, vagy végezhetünk katalitikus dehidrogénezést, például fémezüst, réz, réz-króm-oxid vagy cink-oxid jelenlétében mintegy 200 °C-400 ’C közötti hőmérsékleten (kontakt csőben), majd ezt követő gyors lehűtéssel. Az oxidáció történhet 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1 -oxil segítségével is NaOCI jelenlétében [Anelli és munkatársai, Org. Synth., 69, 212 (1990)].
Az aminosavaknak aldehidekké történő közvetlen redukciója szintén lehetséges, így például hidrogénezés révén, részben mérgezett palládiumkatalizátor jelenlétében, vagy pedig a megfelelő aminosav-észtereket, mint például a rövid szénláncú alkil-észtereket, mint etil-észtert redukálva, e művelethez komplex hidrideket, így például bór-hidrideket, mint nátrium-bór-hidridet vagy előnyösen alumínium-hidrideket, mint például lítium-alumínium-hidridet, lítium-tri(terc-butoxi)-alumínium-hidridet vagy különösen diizobutil-alumínium-hidridet használunk nempoláros oldószerekben, például szénhidrogénekben vagy aromás oldószerekben, mint toluolban; a műveletet -100 ’C és 0 ’C közötti, előnyösen -70 ’C és -30 ’C közötti hőmérsékleten végezzük, majd ezután következő lépésként a megfelelő szemikarbazonokat állítjuk elő, például a megfelelő szemikarbazonok savas sójával, mint szemikarbazid-hidrokloriddal vizes oldószeres közegben, mint alkohol/vízben, például etanol/vízben, -20 °C és 60 ’C közötti, előnyösen 10 és 30 ’C közötti hőmérsékleten, majd az így kapott szemikarbazont egy reakcióképes aldehiddel, például formaldehiddel reagáltatjuk közömbös oldószerben, például poláros szerves oldószerben, például karbonsav-amidban, mint dimetil-formamidban, a műveletet -30 ’C és 60 ’C közötti, előnyösen 0 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten végezzük, majd ezután a kapott vegyületet savval, mint például erős szervetlen savval, mint sósavval kezeljük vizes oldatban, adott esetben a fentiekben alkalmazott oldószer jelenlétében, a műveletet -40 °C és 50 ’C között, előnyösen -10 ’C és 30 ’C között végezzük. A megfelelő észtereket oly módon állítjuk elő, hogy az aminosavakat a megfelelő alkoholokkal, mint például etanollal reagáltatjuk a b) eljárásnál ismertetett körülmények között, így például szervetlen savhalogenidek, mint tionil-klorid jelenlétében szerves oldószerekben, így például aromás és alkoholos oldószerek elegyében, például toluol és etanol elegyben, -50 ’C és 50 ’C közötti, előnyösen -10 és 20 ’C közötti hőmérsékleten.
A (XIV) általános képletű vegyületek előállítását különösen előnyös módon végezzük az irodalomban ismertetett módszer szerint [J. Org. Chem., 47, 3016 (1982) vagy J. Org. Chem., 43, 3624 (1978)].
A (XIV) általános képletű vegyületeknek (XV) általános képletű epoxidokká való átalakításához alkalmas kén-ilidként alkalmazható például dialkil-szulfóniummetilid, mint például dimetil-szulfónium-metilid, egy alkil- vagy fenil-dialkil-amino-szulfoxónium-metilid, mint például metil- vagy fenil-dimetil-amino-szulfoxónium-metilid vagy dialkil-szulfoxónium-metilid, mint például dimetil- vagy dietil-szulfoxónium-metilid.
A szóban forgó szulfur-ilid-vegyületet előnyösen in situ körülmények között állítjuk elő a megfelelő szulfónium- vagy szulfoxóniumsóból egy bázis, mint például nátrium-hidroxid alkalmazásával dipoláros aprotonos oldószerben, mint például dimetil-szulfoxidban vagy éterben, mint például tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxi-etánban, majd a kapott vegyületet egy (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A műveletet általában szobahőmérsékleten végezzük hűtés közben, így például -20 ’C hőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben, például 40 °C-on. A reakció során képződött szulfidot, szulfinamidot vagy szulfoxidot a reakciót követő vizes feldolgozás során távolítjuk el.
A szulfur-ilid-vegyülettel történő reakciót előnyös módon az irodalomból ismert módszerekhez hasonlóan végezzük [J. Org. Chem., 50, 4615 (1985)].
A (XV) általános képletű vegyületek előállíthatok a fentiekben definiált (XIV) általános képletű vegyületből kiindulva, e vegyületet tri(rövid szénláncú alkil)-szilil-metil Grignard-vegyülettel kezelve is, amely utóbbi vegyületet például a megfelelő halogén-metil-szilánból, mint klór-metil-trimetil-szilánból állíthatjuk elő közömbös oldószerben, például éterben, mint dioxánban
HU 224 125 Β1 vagy dietil-éterben 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 40 °C között, majd ezután a szililcsoportot eltávolítjuk, és egy kettős kötést alakítunk ki például egy Lewis-sav, mint BF3 segítségével; az esetleg jelen lévő R8 amino-védőcsoportokat eltávolítjuk, e műveletet közömbös oldószerben, például éterben, mint dietil-éterben vagy halogénezett szénhidrogénben, mint diklór-metánban vagy ezek elegyében végezzük -50 °C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, különösen 0 °C és 30 °C között; amennyiben szükséges, a fentiek szerint definiált R12 amino-védőcsoportot ismét bevisszük acilezéssel a vegyületbe, majd a vegyületben lévő kettős kötést oxidálva oxiránt képzünk, e műveletet előnyösen perkarbonsavval, mint például m-klór-perbenzoesavval vagy monoperftálsavval végezzük (például magnéziumsó alakjában), közömbös oldószer, például halogénezett szénhidrogén, mint például diklór-metán, vagy alkohol, így metanol, rövid szénláncú alkanoilnitrilek, mint acetonitril, víz, vagy ezekkel készült elegy jelenlétében -20 °C és az elegy forráspontjának hőmérséklete között, például 10 és 50 °C közötti hőmérsékleten.
A (IV) általános képletű vegyületeket előnyösen oly módon állítjuk elő, hogy kiindulási anyagként a kereskedelemben beszerezhető, fentiek szerint definiált (XIII*) általános képletű alkoholt egy (Vili) általános képletű savval vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk a c) eljárásnál ismertetett körülmények között; amennyiben szükséges, az a) eljárásban leírtak szerint védöcsoportokat viszünk fel, amelyeket megfelelő időpontban eltávolítunk a „Védőcsoportok eltávolítása” című fejezetben leírtak szerint, amely művelet során olyan (XIII*) általános képlettel analóg vegyületet kapunk, ahol R8 helyében a (Vili) általános képletű savból származó acilcsoport van jelen; az így kapott vegyületet oxidáljuk a (XIII*) általános képletű alkoholok oxidációjánál ismertetett körülmények szerint, így a megfelelő (XIV*) általános képletű aldehidszármazékhoz jutunk, ahol a képletben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadottal azonos, majd az így kapott aldehidet például egy ilidvegyülettel (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk, e műveletnél a (XIV) általános képletű vegyületeknek (XV) általános képletű vegyietekké való átalakításánál leírtak szerint járunk el.
A b), c) és d) eljáráshoz alkalmazott kiindulási vegyületek, amennyiben ismertek, önmagában ismert módon állíthatók elő: így például egy (V) általános képletű vegyület előállítható egy megfelelő (XII) általános képletű hidrazinszármazékból, ahol a képletben R7 jelentése egy védőcsoport, és a többi szubsztituens jelentése az (V) általános képletnél megadottal azonos; e kiindulási vegyületet egy megfelelő (IV) általános képletű epoxidszármazékkal reagáltatjuk, amely vegyületben a szubsztituensek jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos ]b) eljárás]; egy (VII) általános képletű vegyületet egy megfelelő (III) általános képletű hidrazinszármazékból állíthatunk elő, ahol a szubsztituensek jelentése az (I) általános képletű vegyieteknél megadottal azonos, a kiindulási vegyület reakciójához egy (XV) általános képletű megfelelő epoxidot alkalmazunk, amelynek képletében R8 jelentése egy védőcsoport, és a többi szubsztituens jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottal azonos [c) eljárás]; a (IX) általános képletű vegyületeket egy megfelelő (XII) általános képletű hidrazinszármazékból kiindulva állíthatjuk elő, ahol a képletben R7 jelentése hidrogénatom és a többi szubsztituens jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal azonos, e (XII) általános képletű vegyületet egy megfelelő (XV) általános képletű epoxiddal reagáltatjuk, ahol a képletben R8 jelentése egy védőcsoport, és a többi szubsztituens jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottal azonos [d) eljárás, az a) eljáráshoz hasonlóan]; e művelet során adott esetben az a) eljárás szerint védőcsoportokat viszünk fel, majd a „Védőcsoportok eltávolítása című fejezet szerint ezeket eltávolítjuk, ahol az R7 és R8 helyén álló védőcsoportok előnyös jelentése a (XI) és (XIII) általános képletű vegyületeknél megadottakkal azonos.
Az (I’) általános képletű vegyületeket, ahol a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, például a (III’) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol a vegyületekben lévő szubsztituensek jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal azonos, az előállítást a b) eljárásban leírtak szerint végezzük, a kiindulási vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amely vegyületben jelen lévő, a reakcióban nem részt vevő funkciós csoportokra a b) eljárás szerint védőcsoportokat vihetünk fel, majd ezeket a reakció befejezte után ismét eltávolítjuk.
A (III’) általános képletű vegyületeket a (XI) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő, a képletekben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadottal azonos, a kiindulási vegyületet egy (VI) általános képletű savval vagy e vegyület reakcióképes savszármazékával reagáltatjuk, ahol a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadottal azonos, ezen műveletet a (XII) általános képletű vegyületeknek egy (VI) általános képletű savval történő reakciójánál leírtak szerint végezzük, és amennyiben szükséges, az R7 helyében álló védőcsoportot eltávolítjuk a „Védőcsoportok eltávolítása” című fejezetben ismertetett módszerek valamelyikével.
Amennyiben egy vegyületben két amino-védőcsoport van jelen, ezek lehetnek azonosak vagy eltérőek.
Amino-védőcsoportként szerepelhet például az a) eljárásnál említett amino-védőcsoportok valamelyike. Előnyösek azok a megfelelő vegyületek, amelyekben a védőcsoportok a (XI) és (XIII) általános képletű vegyületeknél R7-re és R8-ra említett előnyös védőcsoportok valamelyike közül vannak választva.
Az (I) általános képletű védett vegyületek előállítása történhet például a fentiekben említett műveletek valamelyikével, különösen a (III) és (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva, amely vegyületekben lévő funkciós csoportok az a) eljárásnál ismertetett védőcsoportokkal lehetnek védve.
A (VI), (Vili) és (Villa) általános képletű savak, valamint a (X) általános képletű vegyületek és az (A) képletű csoport bevitelére alkalmas aldehidek, amelyek a
HU 224 125 Β1 (XII) általános képletű vegyületek előállításához alkalmazhatók, ismert módon állíthatók elő, amennyiben e vegyületek még nem ismertek.
A (VI) általános képletű savak előállítását (rövid szénláncú alkoxi)-karbonsav-származékokból kiindulva végezzük, amely vegyületek alkalmasak a (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoportok bevitelére; például a megfelelő pirokarbonsav-di(rövid szénláncú alkil)-észtereket (különösen pirokarbonsav-dimetil-észtert; Aldrich, Buchs, Svájc) vagy előnyösen halogén-hangyasav-(rövid szénláncú alkil)-észtereket, mint klór-hangyasav-(rövid szénláncú alkil)-észtereket [különösen klór-hangyasav-metil-észtert (Fluka, Buchs, Svájc)], (XVI) általános képletű aminosavakkal reagáltatjuk, ahol a képletben R5 jelentése a (VI) általános képletnél megadottal azonos; a műveletet a b) eljárásban leírt acilezés szerint végezzük, különösen vizes alkálifém-hidroxid-oldatban, mint például vizes nátrium-hidroxid-oldatban dioxán jelenlétében 20-100 °C hőmérsékleten, előnyösen 50-70 °C-on.
Ennek megfelelően a (Vili) általános képletű vegyületek előállíthatok a (XVII) általános képletű aminosavakból, ahol a képletben R2 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottal azonos, továbbá a (Villa) általános képletű vegyületek előállíthatok a (XVIII) általános képletű aminosavakból, ahol a képletben R2’jelentése a (Vili’) általános képletű vegyületeknél megadottal azonos, a kiindulási vegyületeket a (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoportok bevitelére alkalmas (rövid szénláncú alkoxi)-karbonsavakkal reagáltatjuk.
A (XVI), (XVII) és (XVIII) általános képletű aminosavak ismertek, vagy önmagában ismert módon állíthatók elő. E vegyületek előnyösen (S)-alakban vannak jelen (az α-karbonatomhoz viszonyítva).
A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok a (XIX) képletű vegyületnek egy (XVIII) általános képletű vegyülettel való kondenzációja révén is. Egy (Vili) képletű savval vagy ennek reakcióképes származékával történő kondenzációt az e) eljárásnál ismertetett körülményekhez hasonló körülmények között végezzük. A reakció eredményeként (XX) általános képletű vegyületet kapunk, ahol a képletben R3 és R2 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottal azonos.
Az epoxidálást oxigénnel, vagy előnyösen kémiailag megkötött oxigénnel, mint például hidrogén-peroxidokkal vagy peroxisavakkal, mint perbenzoesavval, perhangyasavval, perecetsavval, monoperoxi-ftálsavval, pervolfrámsavval vagy különösen m-klór-perbenzoesavval végezve (IV) általános képletű vegyületekhez jutunk, e műveletet közömbös oldószerekben, mint éterekben, például dietil-éterben vagy klórozott szénhidrogénekben, mint kloroformban vagy diklór-metánban végezzük, előnyösen -20 és 50 °C közötti hőmérsékleten.
A (XIX) képletű kiindulási vegyületet egy (XIV) általános képletű vegyületből kiindulva állítjuk elő, amelynek képletében R3 jelentése fenilcsoport és R8 jelentése egy Grignard-reagenssel képzett védőcsoport, amely metilidéncsoportot visz be, erre a célra előnyösen alkalmazható a trimetil-szilil-metil-Grignard-reagens [CIMgCH2Si(CH3)3], amely vegyület klór-metil-trimetil-szilánból állítható elő (Fluka, Buchs, Svájc) a Grignard-vegyületek előállításánál szokásos körülmények között. A reakciót közömbös oldószerben, mint éterben, például dietil-éterben végezzük, előnyösen -65 és 0 °C közötti hőmérsékleten, ezt követően a hidroxil- és a trimetil-szilil-csoportot eltávolítjuk, például bór-trifluoriddal, éteres közegben, mint dietil-éterben, e műveletet előnyösen -20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük, egyidejűleg az R8 védőcsoportot is eltávolítva (különösen a terc-butoxi-karbonil-védőcsoport esetében), vagy pedig a védőcsoportok eltávolítását a „Védőcsoportok eltávolítása” című fejezetben ismertetett módszerek valamelyikével végezzük.
A kiinduláshoz alkalmazhatunk olyan (XIV) általános képletű vegyületet is, amelynek képletében R3 jelentése fenilcsoport, és R8 jelentése védőcsoport, ezen vegyületet egy megfelelő Wittig-reagenssel, mint metil-trifenil-foszfónium-bromiddal vagy -jodiddal reagáltatjuk egy erős bázis, mint nátrium-amid jelenlétében, -90 és 0 °C közötti hőmérsékleten, majd a reakciót követően eltávolítjuk az R8 helyében álló védőcsoportot a „Védőcsoportok eltávolítása” című fejezetben leírtak szerint.
A (X*) általános képletű vegyületek ismertek, és önmagában ismert módon állíthatók elő, például az alábbiak szerint;
kiindulási anyagként (XXI) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Hal jelentése halogénatom, különösen brómatom vagy klóratom, alkalmazunk, ezt a vegyületet egy 5-8 gyűrűatomos telítetlen heterociklusos vegyülettel reagáltatjuk, amelyben 1-4 heteroatom van jelen nitrogénatom, oxigénatom, kénatom, szulfinilcsoport (—SO—) és szulfonilcsoport (-SO2-) közül választva, és amely vegyület adott esetben rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoporttal lehet szubsztituálva; előnyösen tiazollal vagy tiofénnel reagáltatjuk tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium, mint katalizátor, továbbá egy alkálifém-(rövid szénláncú alkanoát), mint kálium-acetát jelenlétében, a műveletet megfelelő oldószerben, különösen N,N-di(rövid szénláncú alkil)-(rövid szénláncú alkanoil)-amidban, mint dimetil-acetamidban végezzük, előnyösen 80 °C és az elegy forráspontjának hőmérséklete között, így például mintegy 150 °C hőmérsékleten, így a megfelelő (X*) általános képletű vegyületet kapjuk, előnyösen 4-(tiazol-5-il)-benzaldehidhez vagy 4-(tiofen-2-il)-benzaldehidhez jutunk.
Másik lehetőségként kiindulhatunk egy fentiek szerint definiált (XXI) általános képletű vegyületből, ebből a megfelelő di(rövid szénláncú alkil)-acetált állítjuk elő [lásd például J. Org. Chem., 56, 4280 (1991)], így például előállíthatunk bróm-benzaldehid-dimetil-acetált (például 4-bróm-benzaldehidnek orto-hangyasav-trimetil-észterrel való reakciója révén állítjuk elő, ahol a reakciót alkoholban, mint metanolban végezzük egy sav, mint p-toluolszulfonsav jelenlétében, amelyet hidrát formájában is használhatunk). Az így kapott 4-halogén-benzaldehid-di(rövid szénláncú alkil)-acetált ezután magnéziummal reagáltatva katalitikus mennyiségű jód jelenlétében a megfelelő (XXII) általános kép25
HU 224 125 Β1 letű Grignard-reagenssé alakíthatjuk, a műveletet megfelelő oldószerben, mint éterben, például tetrahídrofuránban, előnyösen 0 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az így kapott (XXII) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy brómatom és Z jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, tovább reagáltatjuk 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propán-nikkel(ll)-klorid, mint katalizátor jelenlétében egy (XXIII) általános képletű vegyülettel, ahol is a reakciót megfelelő oldószerben, mint éterben, például tetrahidrofúránban végezzük, különösen előnyös eljárásvariánsként komplex hidridet, különösen diizobutil-alumínium-hidridet alkalmazva (például egy szénhidrogénben, mint hexánban feloldva) 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten; a reakcióhoz használt (XXIII) általános képletű vegyületben Rg jelentése telítetlen heterociklusos csoport, amelyben 5-8 gyűrűatom és 1-4 heteroatom van jelen, ez utóbbit nitrogénatom, oxigénatom, kénatom, szulfinil- (-SO-) és szulfonilcsoport (—SO2—) köréből választva, és amely heterociklusos gyűrű adott esetben rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoporttal lehet szubsztituálva, és Hal’ jelentése klóratom vagy előnyösen brómatom, majd a következő reakciólépésben az acetált hidrolizáljuk, például vizes sósavoldattal, amikor is a megfelelő (X*) általános képletű aldehidvegyületet kapjuk. A (XXIII) általános képletű vegyületek közül különösen előnyös a 2-bróm-tiazol, 2- vagy
3-bróm-piridin vagy 2-klór-pirazin, amelyeket a következő (X*) képletű vegyületek előállítására alkalmazunk: 4-(tiazol-2-il)-benzaldehid, 4-(piridin-2-il- vagy -3-il)-benzaldehid vagy 4-(pirazin-2-il)-benzaldehid.
Az R4 helyében 4-(tetrazolil-5-il)-fenil-csoportot tartalmazó (X*) általános képletű vegyületeket 4-cianobenzaldehidből kiindulva állíthatjuk elő, e vegyületet alkálifém-aziddal, mint nátrium-aziddal reagáltatjuk megfelelő alkálifém-halogenid, mint lítíum-klorid jelenlétében, megfelelő oldószerben, például 2-metoxi-etanolban, előnyösen az elegy forráspontjának hőmérsékletén. Fenil-(rövid szénláncú alkil)-halogenidekkel vagy előnyösen fenil-(rövid szénláncú alkénekkel), mint 2-fenil-propénnel végezve a reakciót megfelelő oldószerben, mint toluolban, és egy megfelelő sav, mint metánszulfonsav jelenlétében, előnyösen az elegy forráspontjának hőmérsékletén, a megfelelő (X*) általános képletű 1- vagy 2-fenil-(rövid szénláncú alkil)-vegyületekhez jutunk. Amennyiben rövid szénláncú alkil-halogenidekkel, mint jodidokkal vagy bromidokkal, mint például metil-jodiddal végezzük a reakciót alkálifém-karbonátok, mint kálium- vagy különösen cézium-karbonát jelenlétében, megfelelő oldószerben, mint dioxánban, előnyösen mintegy 0 °C és mintegy 30 °C közötti hőmérsékleten, úgy olyan (X*) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek a tetrazolilgyűrűben rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoporttal vannak szubsztituálva, ezek közül említjük meg elsősorban a 4-(1-metil-tetrazol-5-il)-benzaldehidet.
A (X) általános képletű vegyületeket a megfelelő (X*) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő az aldehidcsoportot hidroxi-metil-csoporttá redukálva (például hidridkomplexekkel, mint lítium-alumínium-hidriddel etanolos közegben, disziamil-boránnal tetrahidrofurános közegben, nátrium-bór-hidriddel lítium-klorid jelenlétében diglikolban, vagy nátriumbór-hidriddel etanolos közegben), majd ezután az X csoportot észterezéssel a vegyületbe bevisszük, a műveletet végezhetjük erős szervetlen vagy szerves savval, mint szervetlen savval, például hidrogén-halogénsavval, így sósavval, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal, vagy erős szerves szulfonsavval, mint szubsztituálatlan vagy szubsztituált, például halogénnel szubsztituált, így például fluorral szubsztituált rövid szénláncú alkánszulfonsavval vagy aromás szulfonsavval, például benzolszulfonsavval, amely adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal, mint metilcsoporttal, halogénatommal, mint brómatommal és/vagy nitrocsoporttal lehet szubsztituálva, a műveletet végezhetjük például metánszulfonsawal, p-bróm-toluolszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval vagy hidrazinsavval standard módszerek szerint. így például a reakcióhoz szervetlen savhalogenideket, mint tionil- vagy foszforil-halogenideket alkalmazva (például kloridokat, bromidokat vagy jodidokat), az X halogéncsoportok a vegyületbe bevihetők; a többi (X) általános képletű vegyűlet előállítható megfelelő szerves vagy szervetlen savakkal, mint erős szerves szulfonsavakkal (amelyeket például savkloridok formájában használunk) végzett reakcióval.
A kiindulási vegyületeket [különösen a (IV*), (V*), (VII*), (IX*) és (l’)‘ általános képletű vegyületeket] előállíthatjuk az EP 0 521 827 vagy EP 0 672 448 számú szabadalmi leírásokban ismertetett módszerek szerint, vagy pedig ezen leírásokban referenciaként említett módszerekkel, vagy e vegyületek ismertek, és önmagában ismert módszerek segítségével előállíthatók, vagy a kereskedelemben beszerezhetők.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához alkalmazható kiindulási vegyületeket előnyösen a példákban bemutatott eljárásokkal és eljáráslépésekkel, valamint ezekhez hasonló műveletekkel állíthatjuk elő.
A találmány szerinti kiindulási vegyületek közül az alábbiak különösen előnyösek [amennyiben a vegyietekben szereplő csoportokat nem definiáljuk közelebbről, úgy minden szubsztituens jelentése minden esetben az (I) általános képletű vegyületeknél megadott jelentéssel azonos]:
(1) azok a (XX) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport és R2 jelentése terc-butil-csoport;
(2) azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport és R2 jelentése terc-butil-csoport;
(3) a (III*) általános képletű vegyületek, különösen azok, amelyek képletében R5 jelentése terc-butil-csoport és R6 jelentése metoxi- vagy etoxi-karbonil-csoport;
(4) a (XII) általános képletű vegyületek;
(5) a (XII*) általános képletű vegyületek;
(6) a (III) általános képletű vegyületek;
HU 224 125 Β1 (7) az (V) általános képletű vegyületek;
(8) a (VII) általános képletű vegyületek;
(9) a (IX) általános képletű vegyületek;
(10) a (X) általános képletű vegyületek;
(11) a (X*) általános képletű vegyületek köréből a 4(1-metil-tetrazol-5-il)-benzaldehid, a 4-(tiazol-2-il)benzaldehid, a 4-(piridin-2-il- vagy -3-il)-benzaldehid, a
4-(pirazin-2-il)-benzaldehid, a 4-(tiazol-5-il)-benzaldehid és 4-(tiofen-2-il)-benzaldehid;
(12) a (XXIV) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R13 és R14 jelentése amino-védőcsoport, amelyek egymástól eltérőek az a) eljárásnál említett védőcsoportok köréből választva, előnyösen terc-(rövid szénláncú alkoxij-karbonil-csoport, mint terc-butoxi-karbonil-csoport vagy acil-amino-védőcsoport, különösen trifluor-acetil-csoport; előnyösen R13 jelentése trifluor-acetil-csoport és R14 jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport [azon (IX) általános képletű vegyületek, amelyek mindkét aminocsoporton védettek];
(13) a (XXV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R14 jelentése amino-védőcsoport a (XXIV) általános képletű vegyületeknél definiáltak szerint, elsősorban terc-butoxi-karbonil-csoport;
(14) a (XXVI) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R15 jelentése amino-védőcsoport, elsősorban terc-butoxi-karbonil-csoport, ahol a többi szubsztituens jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal azonos;
(15) 1-[4-(2-terc-butil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-amino-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán (amelyet közbenső termékként, de gyógyászatilag hatásos vegyületként is alkalmazhatunk).
Amennyiben a vegyületben sóképző csoportok vannak jelen, úgy az (1)-(15) pont alatt említett kiindulási vegyületek só formájában is jelen lehetnek.
Példák
Az alábbi példák a találmány szerinti megoldás szemléltetésére szolgálnak, az oltalmi kör korlátozása nélkül.
A példákban említett hőmérsékletértékek °C-okra (°C) vonatkoznak. Amennyiben a reakció hőmérsékletét nem említjük meg, úgy a műveletet szobahőmérsékleten végezzük. Az Rrértékek a szóban forgó vegyület terjedésének az eluens front terjedéséhez viszonyított arányát jelzik, a meghatározást szilikagéllel bevont vékony lemezeken végezzük (Merck, Darmstadt, Németország) vékonyréteg-kromatográfiával (TLC), ahol oldószerként az esetenként megadott oldószerrendszert alkalmazzuk.
HPLC gradiensek:
HPLC2o_ioo 20% ->100% a) a b)-ben 20 percig
HPLC2o_ioo(12') 20%->100% a) a b)-ben 12 percig, majd 8% 100%-os a)
HPLCg-eo 5%->60% a) a b)-ben 15 percig, a) eluálószer: acetonitril+0,05% TFA; b) eluálószer:
víz+0,05% TFA.
A 250*4,6 mm méretű oszlop reverz fázisú C18-nukleozil anyaggal van töltve (5 pm átlag-részecskeméret; a szilikagél oktadecil-szilánokkal kovalens kötésű származékká van alakítva, Macherey & Nagel,
Düren, Németország). A detektálás UV-abszorpció segítségévei 254 nm-nél történik. A retenciós időket (tReí) percekben adjuk meg. Áramlási sebesség: 1 ml/perc.
A példákban alkalmazott egyéb rövidítések jelentése: abs. abszolút (jelenti, hogy a szóban forgó oldószer vízmentes) anal. elemanalízis
Boc terc-butoxi-karbonil-csoport
DBU 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7én-(1,5,5)
TLC vékonyréteg-kromatográfia
DIPE diizopropil-éter
DMF dimetil-formamid
DPPP [1,3-bisz(difenil-foszfino-propánjnikkel(ll)-klorid (Aldrich, Milwaukee,
Amerikai Egyesült Államok)
EDC N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)karbodiimid-hidroklorid éter dietil-éter
FAB-MS gyorsított atomokkal végzett bombázáson alapuló tömegspektrofotometria
HOAc ecetsav
HOBT 1-hidroxi-benzotriazol
HPLC nagy teljesítményű folyadékkromatográfia Hünig-bázis N-etil-diizopropil-amin MeOH metanol min perc(ek)
NMM N-metil-morfolin
Pd/C aktív szenes palládium
Pd(PPH3)4 tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium izo-PrOH izopropanol
Rf vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatnál a vegyület terjedésének az eluens front terjedéséhez viszonyított aránya
SiO2 szilikagél olvadáspont op.
TEA trietil-amin
TFA trifluor-ecetsav
THF tetrahidrofurán (nátrium/benzofenonról desztillálva) TPTU O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-uróniumtetrafluor-borát p-TSA p-toluolszulfonsav A kiindulási anyagként alkalmazott aminosavszármazékok némelyikét az alábbi közlemények ismertetik:
- (2R)-[(1’S)-Boc-amino-2’-fenil-etil]-oxirán [J. Org. Chem., 50, 4615 (1985)],
- (2R)-[(1 ’S)-(trifiuor-acetil)-amino-2’-fenil-etil]-oxirán [0 521 827 európai szabadalmi bejelentés, 78. oldal, 16d példa],
- N-metoxi-karbonil-(L)-valin [lásd Chem. Lett., 705 (1980)],
- N-etoxi-karbonil-(L)-valin [lásd J. Org. Chem., 60, 7256(1995)],
HU 224 125 Β1
- N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucin [lásd Chem. Lett., 705(1980)].
1. példa
1-[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino]-6-fenil-2aza-hexán
Nedvesség kizárásával 735 mg (4,20 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valint (lásd a 604 368 számú európai szabadalmi bejelentés 2b példáját), 1548 mg (8,07 mmol) EDC-t és 654 mg (4,844 mmol) HOBT-t elegyítünk 10 ml dimetil-formamiddal. Az így kapott fehér színű szuszpenzióhoz 1,13 ml (8,07 mmol) TEA-t adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 595 mg (1,62 mmol) 1-[4-(tíazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-diamino-6-fenil-2-aza-hexánt oldunk fel 1 ml dimetil-formamidban, majd az oldatot a fenti elegyhez adjuk, és az egészet egy éjszakán át keverjük a reakció teljessé tételére. A reakcióelegyet bepáriással betöményítjük; a visszamaradó olajos anyagot metilén-kloridban feloldjuk, 10%-os citromsavoldattal, telített NaHCO3-oldattal, majd NaCI-oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat pamutvattán átszűrjük, majd bepárlással betöményítjük. Oszlopkromatográfiát végzünk (SiO2; CH2CI2/MeOH/H2O/HOAc 85:13:1,5:0,5), majd a betöményített metilén-kloridos oldatból a cím szerinti vegyületet DIPE-vel lecsapjuk; TLC: Rf=0,57 (CH2CI2/MeOH/H20/HOAc 85:13:1,5:0,5); HPC20_100: tReí=13,0 FAB-MS (M+H)+=683.
A kiindulási vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő:
la) 4-(Tiazol-5-il)-benzaldehid
Cső alakú bombába 3,7 g (20 mmol) 4-brómbenzaldehidet (Fluka, Buchs, Svájc), 6,64 ml (93 mmol) tiazolt, 2,94 g kálium-acetátot és 1,16 g (1 mmol) Pd(PPH3)4-nak 50 ml dimetil-acetamiddal készült elegyét töltjük, majd az elegyet 150 °C hőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet bepárlással betöményítjük. A maradékhoz vizet adunk, majd az elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat pamutvattán átszűrjük, bepáriással betöményítjük, majd kromatografáljuk (SiO2; hexán/etil-acetát 1:2), így a cím szerinti vegyületet kapjuk; HPLC20_100: tRe(=11,4; 1H-NMR (CD3OD): δ 9,98 (s, HCO), 9,03 [s, H(2)tiazo1], 8,32 [s, H(4)tiazolJ, 7,95 és 7,85 (2d, J=8, mindegyik 2H); továbbá a hidrát által adott jelek (=12%): 8,92 [s, H(2)tiazolj, 8,15 [s, H(4)tia ζθι], 7,62 és 7,53 (2d, J=8, mindegyik 2H), 5,54 [s, HC(OH)2j.
lb) N-1-(terc-Butoxi-karbonil)-N-2-{[4-(tiazol-5-il)fenil]-metilidén}-hidrazon
1,22 g (6,45 mmol) 4-(tiazol-5-il)-benzaldehidet és 1,12 g (6,14 mmol) terc-butil-karbazátot (Fluka, Buchs, Svájc) 40 ml etanolban feloldunk, majd az oldatot 80 °C hőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 0 °C hőmérsékleten 60 ml víz hozzáadásával a cím szerinti vegyületet kristályos formában választjuk le; olvadáspont: 170-171 °C; HPLC20_100: tRe(=13,5.
lc) N-( 1-terc-Butoxi-karbonil)-N-2-[4-(tiazol-5-il)benzilj-hidrazin
Nitrogéngáz-atmoszférában 20,4 g (67,2 mmol) N-1-(terc-butoxi-karbonil)-N-2-{[4-(tiazol-5-il)-fenil]-metilidénj-hidrazont 120 ml tetrahidrofúránnal elegyítünk, majd ehhez 4,67 g (70,7 mmol; 95%) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. Ezután 12,8 g (67,2 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátnak 120 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát (pH=3-4) csepegtetjük a fenti elegyhez. 7 óra eltelte után vizet és etil-acetátot adunk az elegyhez, majd a vizes fázist elkülönítjük, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid-oldattal, telített NaHCO3-oldattal, majd ismét NaCI-oldattal mossuk, Na2SO4-tai szárítjuk, majd bepáriással betöményítjük. Az így kapott viszkózus olajhoz 80 ml diklór-etánt és 80 ml n NaOH-oldatot adunk (felhabzás), majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, metilén-kloriddal és vízzel meghígítjuk; a vizes fázist elkülönítjük, metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4-tal szárítjuk, bepáriással betöményítjük, majd kromatografáljuk (SiO2; hexán/etil-acetát 2:1). Hexánnal elegyítve a cím szerinti vegyülethez jutunk; olvadáspont: 93-95 °C; TLC: R^O.12 (hexán/etil-acetát 2:1).
Elemanalízis a C15H19N3O2S összegképlet alapján: számított: C%=58,99; H%=6,27; N%=13,76;
S%=10,50;
talált: C%=58,98; H%=6,34; N%=13,64;
S%=10,66.
HPLC20_i00: tRef=10,1.
ld) 1-[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5bisz[(terc-butoxi-karbonil)-aminoJ-6-fenil-2aza-hexán
1,21 g (4,6 mmol) (2R)-[(1’S)-Boc-amino-2’-feniletilj-oxiránt és 1,4 g (4,6 mmol) N-1-(terc-butoxi-karbonil)-N-2-[4-(tiazol-5-il)-benzil]-hidrazint 25 ml izoPrOH-ban szuszpendálunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával a szuszpenziót egy éjszakán át forráshőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és vizet adunk hozzá. Az elkülönülő olajos fázisról a felülúszót dekantáljuk. A képződött olajat vákuumban szárítjuk, majd kromatografáljuk (SiO2; metilén-klorid/metanol 30:1), így a cím szerinti vegyületet kapjuk: TLC: Rf=0,2 (metilén-klorid/metanol 30:1); HPLC2O_1Oo: tRef=17,2.
e) 1 -[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4( S)-hidroxi-5(S)-2,5-diamino-6-fenil-2-aza-hexán
1,14 g (2,0 mmol) 1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-6-fenil-2aza-hexánnak 100 ml hangyasavval készült oldatát szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd bepáriással betöményítjük. A maradékhoz telített Nal+ CO3-oldatot és metilén-kloridot adunk; a vizes fázist elkülönítjük, és metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal kezeljük, pamutvattán átszűrjük, bepáriással betöményítjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amit további tisztítás nélkül közvetlenül használunk fel.
HU 224 125 Β1
2. példa
1-[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(Nmetoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2aza-hexán
Argongáz-atmoszférában 344 mg 1-[4-(tiazol-5-il)fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánnak és 191 μΙ (1,74 mmol) NMM-nek 5,6 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk 122 mg (0,696 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valinnak és 173 mg (0,58 mmol) TPTU-nak 2,9 ml dimetil-formamiddal készült oldatához, majd az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet jeges vízhez öntjük, 30 percig keverjük, majd szűrjük. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; metilén-klorid/THF 4:1), majd az elegyet éterrel elkeverve a cím szerinti vegyületet kapjuk; olvadáspont: 134-135 °C; HPLC20_i00: tRef=14,0; FAB-MS (M+H)+=697.
A kiindulási vegyületet az alábbiak szerint állítjuk elő:
2a) 1-[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-(trifluor-acetil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán
5,32 g (20,5 mmol) (2R)-[(1’S)-(trifluor-acetil)-amino-2'-fenil-etil]-oxiránt és 5,7 g (18,6 mmol) N-1-(tercbutoxi-karbonil)-N-2-[4-(tiazol-5-il)-benzil]-hidrazint [1 c) példa] 95 ml izo-PrOH-ban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 8 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet lepárlással részben betöményítjük, majd 8 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, a kristályos csapadék formájában keletkező cím szerinti vegyületet szívatással leszűrjük, majd szárítjuk. TLC: R^=0,39 (metilén-klorid/THF 10:1); HPLC2O_ioo: ^βί=16,5; FAB-MS (M+H)+=565.
Az anyalúgból további adag terméket tudunk kinyerni, az anyalúgot (2R)-[(TS)-(trifluor-acetil)-amino-2’-fenil-etil]-oxiránnal izo-PrOH-ban forralva, majd oszlopkromatográfiát végezve (SiO2; metilén-klorid/THF 15:1).
2b) 1-[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(tercbutoxi-karbonil)-amino-5(S)-amino-6-fenil-2aza-hexán
100 ml n K2CO3-oldatot csepegtetünk 5,646 g (10,0 mmol) 1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(tercbutoxi-karbonil)-amino-5(S)-(trifluor-acetil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánnak 100 ml metanollal készült oldatához, majd az elegyet 70 °C hőmérsékleten 15 óra hosszat keverjük. Az elegyhez metilén-kloridot és vizet adunk; a vizes fázist elkülönítjük, majd metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, Na2SO4-tal szárítjuk, majd bepárlással betöményítjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemanalízis a C25H32N4O3S (0,53 H2O) összegképlet alapján:
számított: C%=62,80; H%=6,97; N%=11,72;
S%=6,71; H2O: 2,00;
talált: C%=63,2; H%=7,01; N%=11,57;
S%=6,49; H2O: 1,98.
HPLC2q_iqq: tRe(=11,5.
2c) 1 -[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán Nitrogénatmoszférában 1,36 g (7,2 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucint [2e) példa], 2,59 g (13,5 mmol) EDC-t és 1,22 g (9,0 mmol) HOBT-t oldunk fel 20 ml dimetil-formamidban. 15 perc eltelte után 3,79 ml (27 mmol) TEA-t, majd 2,11 g (4,5 mmol) 1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-amino-6-fenil-2-aza-hexánnak 41 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük a fenti oldathoz. 3 óra eltelte után a reakcióelegyet lepárlással betöményítjük. Az így kapott olajos terméket etil-acetát és kis mennyiségű tetrahidrofurán elegyében feloldjuk, majd az oldatot vízzel kétszer, NaHCO3-oldattal egyszer, vízzel kétszer, majd NaCI-oldattal egyszer mossuk. Az egyesített vizes fázisokat etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4-tal szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük. Oszlopkromatográfiát végzünk (SiO2; metilén-klorid/THF 5:1), ezután etil-acetát/DIPE-vel átkristályosítást végezve a cím szerinti vegyületet kapjuk; HPLC20-ioo: tRer16,0; FAB-MS (M+H)+=640.
2d) 1-[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán
742 mg (1,16 mmol) 1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánt és 12 ml hangyasavat szobahőmérsékleten 7 óra hosszat keverünk, majd az elegyet lepárlással betöményítjük. A maradékhoz telített NaHCO3-oldatot és etilacetátot adunk; a vizes fázist elkülönítjük, majd etilacetáttal extraháijuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és nátrium-klorid-oldattal kezeljük, Na2SO4-tal szárítjuk, lepárlással betöményítjük; így a cím szerinti vegyülethez jutunk, amit közvetlenül használunk fel a következő lépésben.
2e) N-(Metoxi-karbonil)-(L)-terc-leucin
23,5 mmol (305 mmol) hangyasav-metil-észtert csepegtetünk 20 perc alatt 20 g (152 mmol) (L)-terc-leucinnak [=2(S)-amino-3,3-dimetil-vajsav=(L)-a-terc-butil-glicin; Fluka, Buchs/Svájc) 252 ml (504 mmol) 2 n vizes nátrium-hidroxid és 80 ml dioxán elegyével készült oldatához, majd az oldatot 60 °C hőmérsékleten 14 óra hosszat hőkezeljük. Szobahőmérsékletre történő lehűtés után az oldatot metilén-kloriddal kétszer átmossuk. A vizes fázist 4 n vizes sósavoldattal 2 pH-ra savanyítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, Na2SO4-tal szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük; a kapott termék állás közben megszilárdul. A megszilárdult anyagot hexánnal eldörzsölve a cím szerinti vegyülethez jutunk fehér színű por formájában. Olvadáspont: 106-108 °C.
3. példa
1-[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N(N-metoxi-karbonll-(L)-terc-leucil)-amino]-6fenil-2-aza-hexán
Argonatmoszférában 292 mg 1-[4-(tiazol-5-il)fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbo29
HU 224 125 Β1 nil)-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánnak [2d) példa] és 165 μΙ (1,5 mmol) NMM-nek 4,8 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk 113,5 mg N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucinnak [2e) példa] és 149 mg (0,50 mmol) TPTU-nak 2,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához, majd az elegyet szobahőmérsékleten 14 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 0,2 liter jeges vízhez öntjük, 45 percig keverjük, majd leszűrjük. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; metilén-klorid/etanol 20:1), a kapott anyagot etil-acetát/éter/hexán elegyből átkristályosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk; olvadáspont: 207-209 °C; TLC: fy=0,25 (metilén-klorid/etanol 20:1); HPLC20_100: tReí=14.7; FAB-MS (M+H)+=711.
4. példa
1-[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2aza-hexán
Argonatmoszférában 292 mg 1-[4-(tiazol-5-il)fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánnak (2d) példa] és 165 μΙ (1,5 mmol) NMM-nek 4,8 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 113 mg N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucinnak és 149 mg (0,50 mmol) TPTU-nak
2,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához adjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 14 óra hosszat keverjük, ezután a 3. példában leírtak szerint dolgozzuk fel; így a cím szerinti vegyülethez jutunk: olvadáspont: 139-141 °C; TLC: R/=0,7 (metilén-klorid/metanol 10:1); HPLC20_100: tRe(=14,6; FAB-MS (M+H)*=711.
5. példa
1-[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-S-metil-ciszteinil)-amino-5(S)-N(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6fenil-2-aza-hexán
Argonatmoszférában 292 mg 1-[4-(tiazol-5-il)fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil)-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánnak [2d) példa] és 165 μΙ (1,5 mmol) NMM-nek 4,8 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 116 mg (0,60 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-S-rnetil-ciszteinnek és 149 mg (0,50 mmol) TPTU-nak 2,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához adjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, a reakcióelegyet a 3. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, így a cím szerinti vegyületet kapjuk; TLC: Rf=0,4 (metilén-klorid/metanol 10:1); HPLC20_100: tRe(=13,6; FAB-MS (M+H)+=715.
A kiinduláshoz használt vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő:
5a) N-Metoxi-karbonil-(L)-S-metil-cisztein
Jeges hűtés közben 16,8 g (177,5 mmol) hangyasav-metil-észtert csepegtetünk 12,0 g (88,8 mmol)
S-metil-(L)-cisztein-(S)-2-amino-3-metil-merkaptopropionsavnak (Fluka, Buchs/Svájc) 150 ml 2 n nátrium-hidroxid és 18 ml dioxán elegyével készült oldatához, majd az elegyet 70 °C hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük a reakció teljes végbemeneteléig.
A reakcióelegyet ezután 150 ml metilén-kloriddal meghígítjuk; a vizes fázist elkülönítjük, n sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat Na2SO4-tal szárítjuk, betöményítjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk: FAB-MS (M+H)+=194.
6. példa
1-[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hídroxi-2-N-(Netoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2aza-hexán
Argonatmoszférában 344 mg 1-[4-(tiazol-5-il)fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánt [2d) példa] és 191 μΙ (1,74 mmol) NMM-et 5,6 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldathoz 132 mg (0,7 mmol) N-etoxi-karbonil-(L)-valinnak (0 604 368 számú európai szabadalmi bejelentés, 9a példa) és 173 mg (0,58 mmol) TPTU-nak 2,9 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük; a reakcióelegyet a 3. példában leírtak szerint dolgozzuk fel; így a cím szerinti vegyületet kapjuk: TLC: R^0,45 (metilén-klorid/THF 4:1); HPLC2o_ioo: tRef=14,7; FAB-MS (M+H)+=711.
7. példa
1-[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán Argongáz bevezetése közben 213 mg (1,13 mmol)
N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucint [2e) példa], 431 mg (2,25 mmol) EDC-t és 304 mg (2,25 mmol) HOBT-t viszünk 18 ml dimetil-formamidba. 15 perc eltelte után ehhez az elegyhez 627 μΙ (4,5 mmol) TEA-t és 0,75 mmol 1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánt adunk. 2 óra eltelte után az elegyhez vizet és etilacetátot adunk; a vizes fázist elkülönítjük, ezután etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel kétszer, telített NaHCO3-oldattal egyszer, vízzel ismét kétszer, és nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, Na2SO4-tal szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük. Oszlopkromatográfiás műveletet végzünk (SiO2; metilén-klorid/THF 5:1), ezután a kapott terméket éterből átkristályosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk; olvadáspont: 200-201 °C; HPLC20_100: tRe<=14,0; FAB-MS (M+H)+=697.
A kiinduláshoz használt vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő.
7a) 1-[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán Nitrogénatmoszférában 2,66 g (15,2 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valint, 5,46 g (28,5 mmol) EDC-t és 2,57 g (19 mmol) HOBT-t 42 ml dimetil-formamidban feloldunk. Az oldathoz 7,9 ml (57 mmol) TEA-t adunk, majd 20 perc eltelte után 4,46 g (9,5 mmol) 1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-amino-6-fenil-2-aza-hexán [2b) példa] 85 ml di30
HU 224 125 Β1 oldatához adjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten óra hosszat keverjük; a reakcióelegyet a 3. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, így a cím szerinti vegyülethez jutunk; TLC: Rj=0,17 (metilén-klorid/THF
4:1); HPLC20_100: tReí=13,0; FAB-MS (M+H)+=701.
metil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá.
1,5 óra eltelte után a reakcióelegyet a 2c) példában leírtakhoz hasonlóan dolgozzuk fel. THF/éterből végzett átkristályosítással a cím szerinti vegyületet kapjuk; olvadáspont: 114-115 °C; HPLC2O-ioo: *Ref=15·1; FAB-MS (M+H)+=626.
7b) 1-[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-vaIH)-amino-6-fenil-2-aza-hexán
1,25 g (2,0 mmol) 1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánt és 18 ml hangyasavat reagáltatunk a 2d) példában leírtakhoz hasonlóan, így a cím szerinti vegyülethez jutunk; HPLC2o_joo'. ^ΚβΓ^θ’θ·
8. példa
1-[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(Netoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán A 7. példában leírtak szerint eljárva 7,213 mg (1,13 mmol) N-etoxi-karbonil-(L)-valint, 431 mg (2,25 mmol) EDC-t és 304 mg (2,25 mmol) HOBT-t 18 ml dimetil-formamid és 627 μΙ (4,5 mmol) TEA elegyéhez adjuk, az elegyet 0,75 mmol 1-[4-(tíazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánnal [7b) példa] reagáltatjuk; így a cím szerinti vegyülethez jutunk; olvadáspont: 243-244 °C; HPLC2o_1oo: tRef=14,0; FAB-MS (M+H)+=697.
9. példa
1-[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán Argonatmoszférában 0,6 mmol 1-[4-(tiazol-5-il)fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánt és 198 μΙ (1,8 mmol) NMM-et 5,8 ml dimetil-formamidban feloldunk, majd az oldatot 136 mg (0,72 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucin és 179 mg (0,60 mmol) TPTU 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához adjuk, ezután az elegyet szobahőmérsékleten 14 óra hosszat keverjük; a reakcióelegyet a 3. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, így a cím szerinti vegyületet kapjuk; TLC: R/=0,59 (metilén-klorid/THF 3:1); HPLC2o_1oo: tRe(=14,0; FAB-MS (M+H)+=697.
10. példa
1-[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-S-metil-ciszteinil)-amino-5(S)-N(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2aza-hexán
Argongáz-atmoszférában 0,58 mmol 1-[4-(tiazol-5il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánt és 191 μΙ (1,74 mmol) NMM-et 5,6 ml dimetil-formamidban feloldunk, ezt 134 mg (0,696 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-S-metil-cisztein [5a) példa] és 173 mg (0,58 mmol) TPTU 2,9 ml dimetil-formamiddal készült
11. példa
1-[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amíno-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán Argongáz bevezetése közben 0,5 mmol 1-[4(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánt és 165 μΙ (1,5 mmol) NMM-et 4,8 ml dimetil-formamidban feloldunk, ezt az oldatot 113,5 mg (0,60 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucinnak [2e) példa] és 149 mg (0,50 mmol) TPTU-nak 2,5 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez adjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 14 óra hosszat keverjük. Jeges víz és etil-acetát hozzáadása után a vizes fázist elkülönítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel kétszer, nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, Na2SO4-tal szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük. Oszlopkromatográfiás tisztítás (SiO2; etil-acetát) és etil-acetát/éter/hexán elegyből végzett átkristályosítás után a cím szerinti vegyülethez jutunk; TLC: R/=0,42 (metilén-klorid/etanol 10:1); HPLC2O_ioo: tRe(=14,8; FAB-MS (M+H)+=711.
A kiindulási vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő:
számított:
talált:
11a) 1-[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán Nitrogénatmoszférában 1,36 g (7,2 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucint, 2,59 g (13,5 mmol) EDC-t és 1,22 g (9 mmol) HOBT-t 20 ml dimetil-formamidban feloldunk. 30 perc eltelte után 3,79 ml (27 mmol) TEA-t adunk az oldathoz, majd az elegyhez 2,11 g (4,5 mmol) 1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-amino-6-fenil-2-aza-hexánnak [2b) példa] 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. 3 óra eltelte után a reakcióelegyet a 2c) példában leírtak szerint dolgozzuk fel, így a cím szerinti vegyülethez jutunk; olvadáspont: 163-164 °C.
Elemzési eredmények a C33H45N5O6S (0,14 H2O) összegképletre:
C61.71, H7.11, N 10,90,
S 4,99, H2O 0,39,
C 61,61, H 7,10, N 10,79,
S 4,76, H2O 0,4;
HPLC2o_iOO: tRef=16,0; FAB-MS (M+H)+=640.
11b) 1-[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán
320 mg (0,50 mmol) 1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánt és 6 ml hangyasavat a 2d) példában leírtak szerint reagáltatunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amit további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználunk.
HU 224 125 Β1
12. példa
1-[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán A 7. példában leírtak szerint eljárva 140 mg (0,80 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valint, 288 mg (1,5 mmol) EDC-t és 135 mg (1,0 mmol) HOBT-t 2 ml dimetil-formamid és 418 μΙ TEA elegyében feloldunk, majd az elegyet 0,5 mmol 1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-ízoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánnak 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatával reagáltatjuk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk; olvadáspont: 202-204 °C; HPLC20_100: tRer14,0; FAB-MS (M+H)+=697.
13. példa
1-[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino]-6fenil-2-aza-hexán
A 7. példában leírtak szerint eljárva 175 mg (0,92 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucint, 332 mg (1,7 mmol) EDC-t és 156 mg (1,15 mmol) HOBT-t
2,5 ml dimetil-formamid és 483 μΙ (3,47 mmol) TEA elegyében feloldunk, az elegyet 0,578 mmol 1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánnak [11 b) példa] 5,2 ml dimetil-formamiddal készült oldatával reagáltatjuk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk; olvadáspont: 213-216 °C; HPLC2O_ioo: */?βί=14’7ί FAB-MS (M+H)+=711.
14. példa
1-[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(Netoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán A 7. példában leírtak szerint eljárva 175 mg (0,92 mmol) N-etoxi-karbonil-(L)-valint, 332 mg (1,7 mmol) EDC-t és 156 mg (1,15 mmol) HOBT-t
2,5 ml dimetil-formamid és 483 μΙ (3,47 mmol) TEA elegyében feloldunk, majd az oldatot 0,578 mmol 1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán [11 b) példa] 5,2 ml dimetil-formamiddal készült oldatával reagáltatjuk; a cím szerinti vegyület olvadáspontja 200-203 °C; HPLC2O_ioo; tRe(=14,6; FAB-MS (M+H)+=711.
15. példa
1-[4-(Tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-S-metil-ciszteinil)-amino-5(S)-N(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6fenil-2-aza-hexán
Argongáz bevezetése közben 0,5 mmol 1-[4(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánt [11b) példa] és 165 μΙ (1,5 mmol) NMM-et 4,8 ml dimetil-formamidban feloldunk, az elegyet jeges hűtés közben 116 mg (0,60 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-S-metil-cisztein [5a) példa] és 149 mg (0,50 mmol) TPTU
2,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához adjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. Víz és etil-acetát hozzáadása után a vizes fázist elkülönítjük, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel kétszer, nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, Na2SO4-tal szárítjuk, majd lepárlással részben betöményítjük. Éter hozzáadása után a cím szerinti vegyület kristályok formájában lecsapódik; olvadáspont: 179-181 °C; TLC: Rf=0,67 (metilén-klorid/etanol 10:1); HPLC20_100: tRef=13,6; FAB-MS (M+H)*=715.
16. példa
1-[4-(Tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6fenil-2-aza-hexán
Argongáz bevezetése közben 2,58 g (13,7 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucint és 4,09 g (13,7 mmol) TPTU-t 15,5 ml dimetil-formamidban feloldunk. Ezen oldathoz hűtés közben 5,7 ml (24,8 mmol) Hünig-bázist adunk, majd az elegyet 10 percig keverjük. Ezután 2,29 g (6,20 mmol) 1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-diamino-6-fenil-2-aza-hexánnak 15,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk a fenti elegyhez, majd az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A halványsárga színű reakcióoldatot jeges vízhez öntjük, ehhez etil-acetátot adunk, majd az elegyet 30 percig keverjük. A vizes fázist elkülönítjük, etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel kétszer, telített NaHCO3-oldattal egyszer, nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, Na2SO4-tal szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük. Oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; hexán/etil-acetát 1:3), majd a kapott anyagot metilén-klorid/DIPE-ből átkristályosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk; TLC: Rf=0,18 (hexán/etil-acetát 1:3); HPLC20_100: tRef=11,0; FAB-MS (M+H)+=711; [a] (c=0,6, etanol)=-46°.
A kiindulási vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő.
16a) 4-(Tiazol-2-il)-benzaldehid
Argongáz bevezetése közben 9,2 g (379 mmol) magnéziumot viszünk 84 ml tetrahidrofuránba, majd az elegyet 60 °C hőmérsékletre felmelegítjük. 82,6 g (357 mmol) 4-bróm-benzaldehid-dimetil-acetálnak [e vegyület előállítását a J. Org. Chem. 56, 4280 (1991) közleménye ismerteti] 677 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 30 perc alatt a fenti elegyhez csepegtettük, majd az elegyet további 40 percig a forráspont hőmérsékletén keverjük. Az így kapott Grignard-oldatot lehűtjük, csepegtetőtölcsérbe dekantáljuk, majd 30 perc alatt 31,7 ml (338 mmol) 2-bróm-tiazol (Fluka, Buchs, Svájc) és 5,39 g (9,95 mmol) DPPP 1,68 liter tetrahídrofuránnal készült vörös színű szuszpenziójához csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük; további 5,39 g DPPP-t adunk az elegyhez, majd ezt 7 óra hosszat keverjük. 840 ml víz hozzáadása után az elegyet 10 percig keverjük; rotációs bepárlóval a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, a maradékot 1,0 liter éter és 340 ml 2 n sósav elegyében
1,5 óra hosszat keverjük. A vizes fázist elkülönítjük, ezt
HU 224 125 Β1 etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 0,5 n sósavval kétszer, vízzel, telített NaHCO3-oldattal, vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, Na2SO4-tal szárítjuk, végül lepárlással betöményítjük. Kromatográfiás műveletet végzünk (SiO2; hexán/etil-acetát 4:1), a kapott anyagot hexánnal eldörzsölve a cim szerinti vegyülethez jutunk; TLC: Rf=0,21 (hexán/etil-acetát 3:1); olvadáspont: 91-92 °C. Elemanalízis a C10H7NOS összegképletre: számított: C%=63,47; H%=3,73; N%=7,40;
S%=16,94;
talált: C%=63,14; H%=3,79; N%=7,27;
S%=17,08.
1H-NMR (CDCI3): δ 10,05 (s, HCO), 8,15 (d, J=8, 2H),
7,95 (m, 3H), 7,45 (d, >3, 1H).
16b) N-( 1-terc-Butoxi-karbonil)-N-2-{[4-(tiazol-2il)-fenil]-metilidén}-hidrazon
27,6 g (145 mmol) 4-(tiazol-2-il)-benzaldehidnek és
19,7 g (149 mmol) terc-butil-karbazátnak 920 ml etanollal készült oldatát 80 °C hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az oldatot lehűtjük, lepárlással betöményítjük, majd DIPE-vel elkeverjük, így a cím szerinti vegyülethez jutunk; TLC: R/=0,31 (toluol/etil-acetát 3:1); HPLC2q_i0q: tRe(=14,5.
16c) N-1-(terc-Butoxi-karbonil)-N-2-[4-(tiazol-2-il)benzilj-hidrazin
Nitrogénatmoszférában 77,6 g (256 mmol) N-1(terc-butoxi-karbonil)-N-2-{[4-(tiazol-2-il)-fenil]-metilidénj-hidrazont 450 ml tetrahidrofuránhoz adunk, majd ehhez 16,9 g (257 mmol; 95%) nátrium-ciano-bór-hidridet elegyítünk. Ezen elegyhez 49,6 g (261 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátnak 450 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát (pH=3-4) csepegtetjük.
óra eltelte után további 3,38 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk az elegyhez, majd p-toluolszulfonsav-monohidrát-oldattal a pH-t 3-4 értékre állítjuk, ezután az elegyet 3 óra hosszat keverjük, miközben a reakció teljes mértékben végbemegy. Víz és etil-acetát hozzáadása után a vizes fázist elkülönítjük, majd etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid-oldattal, telített NaHCO3-oldattal, majd ismét nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, Na2SO4-tal szárítjuk, végül lepárlással betöményítjük. Az így kapott viszkózus olajos anyagot 300 ml 1,2-diklór-etánnal felvesszük, az elegyhez lassan 300 ml n NaOH-oldatot adunk (felhabzás), majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3,5 óra hosszat forraljuk. Az elegyet lehűtjük, metilén-kloriddal és vízzel meghígítjuk; a vizes fázist elkülönítjük, és metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4-tal szárítjuk, lepárlással betöményítjük, majd kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; toluol/aceton 9:1->6:1). A kapott anyagot hexánnal eldörzsölve a cím szerinti vegyülethez jutunk; TLC: R/=0,3 (hexán/etil-acetát 3:2); HPLC20_100: tReí=11,1.
16d) 1-[4-(Tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-6fenil-2-aza-hexán
6,00 g (22,8 mmol) (2R)-[(1’S)-Boc-amino-2’-feniletilj-oxiránt és 5,37 g (17,6 mmol) N-1-(terc-butoxi-karbonil)-N-2-[4-(tiazol-2-il)-benzil]-hidrazint 550 ml izo-PrOH-ban feloldunk, majd az oldatot egy éjszakán át forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd keverés és jeges hűtés közben 0,2 liter vízhez öntjük. A reakcióelegyet szívatással leszűrjük, a kapott anyagot vízzel és éterrel mossuk, szárítás után a cím szerinti vegyülethez jutunk; TLC: Rf=0,36 (hexán/aceton 3:2); HPLC20_100(12·)·. tRe(=12,7. Az anyalúgból kromatográfiás úton (SiO2; hexán/aceton 3:2) további adag termékhez jutunk.
16e) 1-[4-(Tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-diamino-6-fenil-2-aza-hexán
4,3 g (7,56 mmol) 1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-6-fenil-2aza-hexánt 378 ml hangyasavban feloldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten argongáz bevezetése közben 3,5 óra hosszat keverjük, ezután lepárlással betöményítjük. A maradékhoz telített NaHCO3-oldatot és metilén-kloridot adunk; a vizes fázist elkülönítjük, és metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid-oldattal kezeljük, Na2SO4-tal szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük. így a cím szerinti vegyülethez jutunk; HPLC20_100(12·): tRe<=6,8.
17. példa
1-[4-(Tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(Nmetoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-5(S)-N(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2aza-hexán
Argonatmoszférában 294 mg 1-[4-(tiazol-2-il)fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxikarbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánt és 165 μΙ (1,5 mmol) NMM-et 4,8 ml dimetil-formamidhoz adunk, majd az elegyet 113,5 mg (0,60 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucin [2e) példa] és 149 mg (0,50 mól) TPTU 2,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához adjuk 0 °C hőmérsékleten, majd az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Víz és etil-acetát hozzáadása után a vizes fázist elkülönítjük, majd etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel kétszer, telített NaHCO3-oldattal, vízzel és nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, Na2SO4-tal szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük. Oszlopkromatográfiás tisztítás után (SiO2; metilén-klorid/THF 4:1) és betöményített metilén-klorid-oldatból hexánnal történő lecsapás után a cím szerinti vegyülethez jutunk; HPLC2o_ioo: tRef=14,5; FAB-MS (M+H)+=697.
A kiindulási vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő:
17a) 1-[4-(Tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-(trifluor-acetil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán
Levegő kizárásával 4,8 g (18,5 mmol) (2R)-[(1’S)(trifluor-acetil)-amino-2’-fenil-etil]-oxiránt és 3,78 g (12,4 mmol) N-1-(terc-butoxi-karbonil)-N-2-[4-(tiazol2-il)-benzil]-hidrazint [16c) példa] 62 ml izo-PrOH-ban feloldunk, majd az oldatot 10 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, átszűrjük, éterrel mossuk, így a cím szerinti vegyülethez jutunk.
HU 224 125 Β1
Elemzési eredmények a C27H31N4F3O4S összegképletre:
számított: C 57,44, H 5,53, N 9,92,
F 10,09, S 5,68,
talált: C 57,27, H 5,49, N9,91,
F 9,94, S 5,70.
HPLC20_100: tRef=16,9; FAB-MS (M+H)+=565.
A szűrletből további adag terméket különíthetünk el, ennek során lepárlással betöményítést, oszlopkromatográfiás műveletet (SiO2; metilén-klorid/THF 10 25:1) és éteríetil-acetát elegyből való eldörzsölést végzünk.
17b) 1-[4-(Tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-amino-6-fenil-2aza-hexán 15 ml n K2CO3-oldatot csepegtetünk 3,12 g (5,5 mmol) 1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(tercbutoxi-karbonil)-amino-5(S)-(trifluor-acetil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánnak 55 ml metanollal készült oldatához, majd az elegyet 70 °C hőmérsékleten 9 óra 20 hosszat keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd mintegy 30 ml metanolt lepárlással eltávolítunk; metilén-klorid és víz hozzáadása után a vizes fázist elkülönítjük, majd metilén-kloriddal extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, Na2SO4-tal szárítjuk, 25 majd lepárlással betöményítjük; így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
HPLC20_100: tRef=11,9; FAB-MS (M+H)+=469.
17c) 1-[4-(Tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbo- 30 nil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán
Nitrogénatmoszférában 1,4 g (8,0 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valint, 2,87 g (15 mmol) EDC-t és 1,35 g (10 mmol) HOBT-t 22 ml dimetil-formamidban feloldunk. 45 perc eltelte után az elegyhez 4,2 ml 35 (30 mmol) TEA-t adunk, ezután az oldathoz 2,34 g (5,0 mmol) 1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(tercbutoxi-karbonil)-amino-5(S)-amino-6-fenil-2-aza-hexánnak 45 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. 1,5 óra eltelte után a reakcióelegyet lepár- 40 lássál betöményítjük; a maradékot metilén-kloriddal felvesszük, vízzel, telített NaHCO3-oldattal, vízzel, majd NaCI-oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat metilén-kloriddal kétszer extraháljuk; az egyesített szerves fázisokat Na2SO4-tal szárítjuk, majd lepárlás- 45 sál betöményítjük. Oszlopkromatográfiát (SiO2; metilén-klorid/etil-acetát 2:1) és etil-acetát/éter elegyből végzett átkristályosítást végzünk, így a cím szerinti vegyülethez jutunk. Olvadáspont: 178-179 °C; HPLC20_i00: tRef=15,8. 50
17d) 1-[4-(Tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán
0,94 g (1,5 mmol) 1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-N-(N-meto- 55 xi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánt és 18 ml hangyasavat szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverünk, majd az elegyet a 2d) példában leírtak szerint dolgozzuk fel; így a cím szerinti vegyületet kapjuk; FAB-MS (M+H)+=526. 60
18. példa
1-[4-(Tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán
A 7. példában leírtak szerint eljárva 106 mg (0,56 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucint, 201 mg (1,05 mmol) EDC-t és 95 mg (0,7 mmol) HOBT-t 4,6 ml dimetil-formamid és 293 pl (2,1 mmol) TEA elegyéhez adunk, majd az elegyet 0,35 mmol 1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánnal reagáltatjuk; a cím szerinti vegyület olvadáspontja: 227-229 °C; HPLC2O_1Oo: W14,5; FAB-MS (M+H)+=697.
19. példa
1-[4-(Tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(Netoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán A 7. példában leírtak szerint eljárva 106 mg (0,56 mmol) N-etoxi-karbonil-(L)-valint, 201 mg (1,05 mmol) EDC-t és 95 mg (0,7 mmol) HOBT-t 4,6 ml dimetil-formamid és 293 μΙ (2,1 mmol) TEA elegyéhez adunk, majd az elegyet 0,35 mmol 1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánnal reagáltatjuk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C35H48N6O7S (0,20 H2O) összegképletre:
számított: 0 60,01, H 6,96, N 12,00,
S4.58, H2O0,51;
talált: C 60,07, H 6,78, N 11,93,
S 4,70, H2O 0,52.
HPLC20_100: tRe(=14,6; FAB-MS (M+H)+=697.
20. példa
1-[4-(Tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino]-6-fenil-2aza-hexán
A 7. példában leírtak szerint eljárva 140 mg (0,80 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valint, 288 mg (1,5 mmol) EDC-t és 135 mg (1,0 mmol) HOBT-t 2,2 ml dimetil-formamid és 418 μΙ (3,0 mmol) TEA elegyéhez adunk, majd ezt az elegyet 0,5 mmol 1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánnak 4,5 ml dimetil-fomnamiddal készült oldatával reagáltatjuk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk; olvadáspont; 207-210 °C; HPLC20_100: tRe<=13,8; FAB-MS (M+H)+=683.
21. példa
1-[4-(Tiazol-2-il)-fenH]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán Argonatmoszférában 294 mg 1-[4-(tiazol-2-il)fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánt és 165 μΙ (1,5 mmol) NMM-et 4,8 ml dimetil-formamidhoz adunk, majd az elegyet 0 °C hőmérsékleten 113,5 mg (0,60 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucin [2e) példa] és 149 mg (0,50 mmol) TPTU 2,5 ml dimetil-forma34
HU 224 125 Β1 middal készült oldatához adjuk; ezután az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Az elegyhez jeges vizet és etil-acetátot adunk. A vizes fázist elkülönítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel kétszer, majd nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, Na2SO4-tal szárítjuk, ezután bepárlással betöményítjük. Oszlopkromatográfiát végzünk (SiO2; etil-acetát), majd a kapott anyagot etil-acetát/éter/hexán elegyéből átkristályosítjuk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemanalízis a C36H50N6O7S (1,4% H2O) összegképletre:
számított: C%=59,97; H%=7,15; N%=11,66;
S%=4,45;
talált: C%=59,99; H%=7,18; N%=11,35;
S%=4,59.
TLC: R/=0,51 (metilén-klorid/THF 3:1); HPLC20_100: tReí=15,2; FAB-MS (M+H)+=711.
A kiindulási vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő:
21a) 1-[4-(Tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán Nitrogénatmoszférában 938 mg (4,96 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucint, 1,78 g (9,3 mmol) EDC-t és 838 mg (6,2 mmol) HOBT-t oldunk fel 13,7 ml dimetil-formamidban. 30 perc eltelte után az oldathoz 2,6 ml (18,6 mmol) TEA-t, majd 1,45 g (3,1 mmol) 1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-amino-6-fenil-2-aza-hexánnak [17b) példa] 28 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 óra eltelte után lepárlással betöményítjük, a maradékot etil-acetáttal és kis mennyiségű tetrahidrofúránnal felvesszük, ezután vízzel, telített NaHCO3-oldattal, majd ismét vízzel és NaCI-oldattal mossuk. A vizes fázisokat etil-acetáttal mossuk, az egyesített szerves fázisokat Na2SO4-tal szárítjuk, majd bepárlással betöményítjük. Oszlopkromatográfiás művelet után (SiO2; metilén-klorid/THF 5:1), valamint etil-acetát/DIPE eleggyel való eldörzsölés után a cím szerinti vegyületet kapjuk; HPLC20_100: tRef=16,3; FAB-MS (M+H)+=640.
21b) 1-[4-(Tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán
761 mg (1,2 mmol) 1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánt és 12 ml hangyasavat szobahőmérsékleten 7 óra hosszat keverünk, a reakcióelegyet a 2b) példában leírtak szerint feldolgozva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
22. példa
1-[4-(Tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(Netoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán Argonatmoszférában 321 mg (0,60 mmol) 1-[4(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánt [21b) példa] és 182 mg (1,8 mmol) NMM-et 5,8 ml dimetil-formamidban feloldunk, majd ezt az oldatot 136 mg (0,72 mmol) N-etoxi-karbonil-(L)-valin és 178 mg (0,60 mmol) TPTU 3 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez adjuk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 15 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet jeges vízhez öntjük, 30 percig keverjük és szűrjük. Tetrahidrofuránból DIPE és hexán segítségével átkristályosítást végezve a cím szerinti vegyülethez jutunk; olvadáspont: 209-211 °C; HPLC2o_ioo: tRef=15,2; FAB-MS (M+H)+=711.
23. példa
1-[4-(Tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán Argonatmoszférában 321 mg (0,60 mmol) 1-[4(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxl-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánt [21b) példa] és 182 mg (1,8 mmol) NMM-et 5,8 ml dimetil-formamidban feloldunk, majd ezen oldatot 126 mg (0,72 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valin és 178 mg (0,60 mmol) TPTU 3 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 óra hosszat keverjük, majd a 3. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. TLC: R/=0,15 (metilén-klorid/THF 4:1); HPLC2o_1oo: tRe(=14,5; FAB-MS (M+H)+=697.
24. példa
1-[4-(Tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-S-metil-ciszteinil)-amino-5(S)-N(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6fenil-2-aza-hexán
Argonatmoszférában 303 mg (0,50 mmol) 1-[4(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánt [21b) példa] és 165 pl (1,5 mmol) NMM-et 5 ml dimetil-formamidhoz adunk, majd az elegyet 116 mg (0,60 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-S-metil-cisztein [5a) példa] és 149 mg (0,50 mmol) TPTU 2,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához adjuk jeges hűtés közben, ezután az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízhez öntjük, 30 percig keverjük, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel kétszer, telített NaHCO3-oldattal egyszer, vízzel ismét kétszer, majd nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, Na2SO4-tal szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük. Oszlopkromatográfiát végzünk (SiO2; metilén-klorid/etanol 20:1), a kapott anyagot DIPE-vel elkeverjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk; TLC: Rp0,39 (metilén-klorid/metanol 10:1); HPLC20_100: tRef=14,0; FAB-MS (M+H)+=715.
25. példa
-{4-[2-( 1 -Metil-1 -fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexán Levegő kizárása mellett 261 mg (1,38 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucint [2e) példa], 496 mg
HU 224 125 Β1 (2,58 mmol) EDC-t és 232 mg (1,72 mmol) HOBT-t
7,5 ml dimetil-formamidban feloldunk. 15 perc eltelte után 0,72 ml (5,17 mmol) TEA és 585 mg (0,86 mmol) 1 -(4-(2-(1 -metil-1 -fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán-hidroklorid 3,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk a fenti elegyhez. 20 óra eltelte után az elegyet lepárlással betöményítjük, a maradékhoz vizet és metilén-kloridot adunk. A vizes fázist elkülönítjük, majd metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10%-os citromsavoldattal, telített NaHCO3-oldattal, vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, Na2SO4-tal szárítjuk, ezután lepárlással betöményítjük. Etil-acetáttal készített tömény oldatból a cím szerinti vegyületet DIPE/hexán segítségével lecsapjuk.
HPLC20-ioo: tRe(=17,5; FAB-MS (M+H)+=814.
A kiindulási vegyületek előállítása;
25a) 4-(Tetrazol-5-il)-benzaldehid
20,0 g (0,47 mól) lítium-kloridot és 20,5 g (0,315 mól) nátrium-azidot 41,2 g (0,315 mól) 4-cianobenzaldehidnek (Fluka, Buchs, Svájc) 310 ml metoxi-etanollal készült (Fluka, Buchs, Svájc) elegyéhez adunk, majd a reakcióelegyet 6 óra hosszat argongáz bevezetése közben forraljuk. A lehűtött oldatot 1 liter jég/37% HCI 10:1 arányú elegyéhez öntjük, majd az elegyet a reakció teljessé válásáig keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük, vízzel mossuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk; olvadáspont: 180-182 °C; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,11 (s, HCO), 8,29 és 8,14 (2d, J=8, mind 2H).
25b) 4-[2-(1-Metil-1 -fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]benzaldehid
Nitrogénatmoszférában 6,9 g (58 mmol) 2fenil-propént (Fluka, Buchs, Svájc) és 22 ml toluolt csepegtetünk 10 g (57 mmol) 4-(tetrazol-5-il)-benzaldehid és 1 g (5,7 mmol) metánszulfonsav 44 ml, forrásban lévő toluollal készült elegyéhez, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, telített NaHCO3-oldattal kétszer, vízzel és nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, Na2SO4-tal szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük; így a cím szerinti vegyülethez jutunk; 1 H-NMR (DMSO-dg): δ 10,09 (s, HCO), 8,29 és 8,08 (3d, J=8, mind 2H), 7,33 és 7,17 (2m, 5H), 2,17 (s, 6H).
25c) N-1-(terc-Butoxi-karbonil)-N-2-{4-[2-( 1 metil-1 -fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]fenil-metilidén}-hidrazon
13,0 g (42 mmol) 4-(2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-benzaldehidet és 5,98 g (45,2 mmol) terc-butil-karbazátot 300 ml etanolban feloldunk, majd az oldatot 80 °C hőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet bepárlássál fele térfogatra betöményítjük; 420 ml víz hozzáadása után az elegyet etilacetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat telített NaHCO3-oldattal kétszer, majd nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, Na2SO4-tal szárítjuk, ezután lepárlással betöményítjük; így a cím szerinti vegyülethez jutunk; HPLC2o_ioo: {ββί=17,7.
25d) N-1-(terc-Butoxi-karbonil)-N-2-{4-[2(1 -metil-1 -fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-benzil}hidrazin
Nitrogénatmoszférában 11,6 g (28,5 mmol) N-1(terc-butoxi-karbonil)-N-2-{4-[2-(1-metil-1-fenil-etil)2H-tetrazol-5-il]-fenil-metilidén}-hidrazont 140 ml tetrahidrofuránhoz adunk, majd ehhez az elegyhez 2,32 g (31,3 mmol, 85%) nátrium-ciano-bór-hidridet adagolunk. Az elegyhez 5,42 g (28,5 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátnak 90 ml tetrahidrofüránnal készült oldatát csepegtetjük. 4 óra eltelte után az elegyet lepárlással betöményítjük; a maradékot etil-acetáttal felvesszük, majd telített NaHC03-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk; a vizes fázisokat etil-acetáttal kétszer extraháljuk; az egyesített szerves fázisokat Na2SO4-tal szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük. A maradékot 250 ml metanol és 125 ml tetrahidrofurán elegyével felvesszük, ehhez 37 g K2B4O7*H2O-nak 125 ml vízzel készült oldatát adagoljuk hűtés közben, majd az elegyet egy éjszakán át keverjük. Az elegyet rotációs bepárló alkalmazásával lepárlással részben betöményítjük, majd metilén-klorid és víz elegyével meghígítjuk; a vizes fázist elkülönítjük, és metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4-tal szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük; így a cím szerinti vegyületet kapjuk. HPLC20_100: tRe/=16,4.
25e) 1-{4-[2-(1-Metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5il]-fenil}-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)amino-5(S)-(trifluor-acetil)-amino-6-fenil-2aza-hexán
6,05 g (23,4 mmol) (2R)-[(1’S)-(trifluor-acetil)-amino-2’-fenil-etil]-oxiránt és 9,54 g (23,4 mmol) N-1(terc-butoxi-karbonil)-N-2-{4-[2-(1-metil-1-fenil-etil)2H-tetrazol-5-il]-benzil}-hidrazint 200 ml izo-PrOH-ban feloldunk, majd ezt az oldatot 24 óra hosszat 90 °C hőmérsékleten tartjuk. Lepárlással az elegyet betöményítjük, kromatografáljuk (SiO2; metilén-klorid/éter 20:1), ezután MeOH-ból átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemanalízis a C34H40N7O4F3 összegképletre: számított: C%=61,16; H%=6,04; N%=14,68;
talált: C%=61,37; H%=6,02; N%=14,80.
25f) 1-{4-[2-( 1 -Metil-1 -fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-amino-6-fenil-2-aza-hexán ml n K2C03-oldatot csepegtetünk 70 °C hőmérsékleten 1,9 g (2,8 mmol) 1-(4-(2-(1-metil-1-fenil-etil)2H-tetrazol-5-il]-fenil}-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-(trifluor-acetil)-amino-6-fenil-2-azahexánnak 29 ml metanollal készült oldatához, majd az elegyet 15 óra hosszat keverjük. Lehűtés és lepárlással végzett betöményítés után a maradékhoz metilén-kloridot és vizet adunk; a vizes fázist elkülönítjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, Na2SO4-tal szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük; így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
HPLC20_100: tRe(=15,1; FAB-MS (M+H)+=469.
25g) 1-{4-[2-(1 -Metil-1 -fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-ami36
HU 224 125 Β1 no-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-teucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán
A levegő kizárásával 868 mg (4,59 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucint [2e) példa], 1,64 g (8,58 mmol) EDC-t és 773 mg (5,72 mmol) HOBT-t
24,5 ml dimetil-formamidban feloldunk. 15 perc eltelte után az oldathoz 2,39 ml (17,2 mmol) TEA-t és 1,64 g (2,86 mmol) 1-{4-[2-(1 -metil-1 -fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-amino-6-fenil-2-aza-hexánnak 12 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. 20 óra eltelte után az elegyet lepárlással betöményitjük, a maradékhoz vizet és metilén-kloridot adunk. A vizes fázist elkülönítjük, majd metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10%-os citromsavoldattal, telített NaHCO3-oldattal, vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, Na2SO4-tal szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük. A kapott anyagot DIPE-vel eldörzsölve a cím szerinti vegyülethez jutunk; HPLC20_100: tReí=18,6; FAB-MS (M+H)+=743.
25h) 1-(4-(2-(1-Metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2aza-hexán-hidrokloríd
Nitrogénatmoszférában 1,37 g (1,84 mmol) 1 -(4-(2-(1 -metil-1 -fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6fenil-2-aza-hexánt 64 ml acetonitril és 64 ml vizes 2 n HCI-oldat elegyében szobahőmérsékleten 6 napig keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a szűrletet magas vákuumban végzett lepárlással szobahőmérsékleten betöményítjük, majd dioxánból liofílizáljuk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk; HPLC20_100: tRef=14,2;1 H-NMR (CD3OD): többek között δ 8,10 (d, J=8, 2Haromás), 7,8 (m, Haramás), 7,53 (m, 2Haromás), 7,32 (m, 3Haromas), 7,17 (m, 6Haromás), 2,23 (s, 2H3Ctetrazol'vécl°csoPort)
26. példa
1-[4-(Tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexán
34,5 ml 80%-os vizes H2SO4-oldatot adunk jeges hűtés közben 345,6 mg (0,424 mmol) 1-(4-(2-(1-metil-1 -fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}-4(S)-hidroxi-5(S)2,5-bisz[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexánhoz. Az elegyet 75 percig keverjük, majd 800 ml jeges vízhez adjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel háromszor, nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, Na2SO4-tal szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük. Oszlopkromatográfiát végzünk (SiO2; etil-acetát/etanol 8:1-+2:1), így a cím szerinti vegyületet kapjuk; TLC: R/=0,38 (etil-acetát/etanol 2:1); HPLC2O_ioo; tRe(=1,25; FAB-MS (M+H)+=696.
27. példa
1-[4-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexán (és 1metil-1 H-tetrazolil-izomer)
Nitrogénatmoszférában 100 mg (0,144 mmol) 1-[4(tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-leucil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexánt 0 °C hőmérsékleten 1 ml dimetil-formamid/dioxán elegyében feloldunk, majd ezen oldathoz 73,2 mg (0,224 mmol) CS2CO3 és 6,9 μΙ (0,111 mmol) metil-jodid 1 ml dioxánnal készült oldatát adjuk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékleten egy éjszakán át lassan felmelegedni, majd további 1 ekvivalens mennyiségű Cs2CO3-adagot és metil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten további 4 óra hosszat keverjük, majd etil-acetáttal és n nátrium-hidroxid-oldattal meghígítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, Na2SO4-tal szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük. Oszlopkromatográfiát végzünk (SiO2; metilén-klorid/etil-acetát 1:1—>1:2), így a tiszta, cím szerinti A vegyületet kapjuk (=3 rész), ezután a B jelzésű 1-(4-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexánhoz jutunk (~1 rész); A: TLC: Rf=0,26 (metilén-klorid/etil-acetát 1:1); HPLC2o_ioo: tRef=14,2; FAB-MS (M+H)+=710. B: TLC: R,=0,09 (metilén-klorid/etil-acetát: 1:1); HPLC20_100: tReí=13,3; FAB-MS (M+H)+=710.
A cím szerinti vegyület másik úton történő előállítása:
Nitrogénatmoszférában 14,56 g (77 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucint és 22,87 g (77 mmol) TPTU-t 77 ml dimetil-formamid és 37,3 ml (218 mmol) Hünig-bázis elegyéhez adunk, majd ezen elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges hűtés közben 35,2 mmol 1-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-diamino-6-fenil-2-aza-hexán-dihidrokloridnak 77 ml dimetil-formamiddal készült oldatához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 óra hosszat keverjük, a reakcióelegyet lepárlással részben betöményítjük, a maradékot («80 ml) 5 liter vízhez öntjük; az elegyet 30 percig keverjük, majd a nyersterméket szűréssel elkülönítjük. A kapott anyagot 90 ml forrásban lévő etanolban feloldjuk, az oldathoz 600 ml DIPE-t adunk, majd az elegyet lehűtve a cím szerinti vegyülethez jutunk. Olvadáspont: 191-192 °C; [a]D=-46° (c=0,5, etanol).
A kiindulási vegyületet az alábbiak szerint állítjuk elő:
27a) 4-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-benzaldehid
Jeges hűtés közben 75,5 g (0,434 mól) 4(tetrazol-5-il)-benzaldehidet [25a) példa] 550 ml dimetil-formamid/dioxán 1:1 arányú elegyében feloldunk, majd az oldatot 179,7 g (1,30 mól) K2CO3-nak 200 ml dimetil-formamid/dioxán 1:1 arányú elegyével készült oldatához csepegtetjük. Az elegyet 30 percig keverjük, majd ehhez 40 ml (0,64 mól) metil-jodidot adunk. Az elegyet ezután 3 óra hosszat jeges fürdőn, majd szobahőmérsékleten 15 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 2,8 liter jeges vízhez öntjük, majd 10 percig keverjük; a cím szerinti vegyületet szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk; olvadáspont: 137-139 °C.
HU 224 125 Β1 1 H-NMR (CD3OD/CDCI3): δ 10,05 (s, HCO), 8,29 és
8,03 (2d, J=8, mind 2H), 4,34 (s, 3H).
27b) N-1-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-2-[4-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil-metilidén]-hidrazon 75,0 g (0,40 mól) 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)benzaldehidet és 56,4 g (0,426 mól) terc-butil-karbazátot 1400 ml izo-PrOH-hoz adunk, majd az elegyet 90 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Az elegyhez 2,2 liter vizet adunk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és a reakció teljes végbemeneteléig keverjük. A cím szerinti vegyületet szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk; olvadáspont: 195-197 °C.
Elemanalízis a C14H18N6O2 összegképletre: számított: C%=55,62; H%=6,00; N%=27,80;
talált: C%=55,50; H%=5,93; N%=27,61.
27c) N-1-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-2-[4-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-benzil]-hidrazin Nitrogénatmoszférában 30,0 g (99,2 mmol) N-1(terc-butil-oxi-karbonil)-N-2-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil-metilidén]-hidrazont 350 ml tetrahidrofuránhoz adunk, majd az elegyhez 8,79 g (119 mmol; 85%) NaCNBH3-t adagolunk. Az elegyhez ezután 22,6 g (119 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátnak 175 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát csepegtetjük (csapadékképződés). 2 óra eltelte után a keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal alaposan átmossuk, majd elöntjük. A szűrlethez vizet és etil-acetátot adunk; a vizes fázist elkülönítjük, majd etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített NaHCO3-oldattal, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, Na2SO4-tal szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük. Az így kapott kristályokat 417 ml metanol és 208 ml tetrahidrofurán elegyével felvesszük, majd ehhez 127 g (415 mmol) K2B4O7-4H2O-nak 417 ml H2O-dal készült oldatát csepegtetjük (habképződés). Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd 2,2 liter vízhez öntjük, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített NaHCO3-oldattal, vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, Na2SO4-tal szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük. Az így kapott nyersterméket egy második azonos tételből származó anyaggal egyesítjük, majd szilikagéllel töltött oszlopon átszűrjük, e művelethez eluálószerként metilén-klorid/tetrahidrofurán 10:1 arányú elegyét használjuk. Az így kapott oldat térfogatát 0,1 literre betöményítjük, ehhez 150 ml DIPE-t adunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályos anyag formájában [másik lehetőségként a cím szerinti vegyületet katalitikus hidrogénezéssel is előállíthatjuk, kiindulási anyagként N-1-(Boc)-N-2-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil-metilidén]-hidrazont alkalmazva Lindlar katalizátor jelenlétében metanolos közegben]; olvadáspont: 100-102 °C; TLC: R/=0,47 (metilén-klorid/THF 10:1); 1H-NMR (CD3OD) δ: 8,06 és 7,52 (2d, J=8, mind 2H), 4,42 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 1,44 (s, 9H); HPLC20_100: tRef=10,2.
27d) 1-[4-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bísz[(terc-butil-oxi-karbonil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexán
36,33 g (138 mmol) (2R)-[(1’S)-Boc-amino-2’-feniletil]-oxiránt és 38,17 g (125 mmol) N-1-(terc-butil-oxi-kar10 számított: C 51,40, Cl 15,97, talált: C 51,50,
Cl 15,88, bonil)-N-2-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-benzil]-hidrazint 964 ml izo-PrOH-hoz adunk, majd az elegyet 20 óra hosszat 90 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, szűrjük, így a cím szerinti vegyülethez jutunk kristályos anyag formájában. A szűrletből 1,2 liter víz hozzáadása után további adag kristályos termék válik le; olvadáspont: 175-178 “C; TLC: R/=0,22 (metilén-klorid/etil-acetát 6:1); HPLC20_100: tRef=16,9.
27e) 1-[4-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-diamino-6-fenil-2aza-hexán-dihidroklorid ml 4 n vizes sósavoldatot adunk 20,0 g (35,2 mmol) 1-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[(terc-butil-oxi-karbonil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexánnak 279 ml tetrahidrofúránnal készült oldatához. Az elegyet 50 °C hőmérsékleten 8 óra hosszat keverjük, majd kíméletes körülmények között lepárlással betöményítjük (szobahőmérsékleten magas vákuumban). Az olajos maradékot etanollal háromszor felvesszük, majd lepárlással ismét betöményítjük; így kristályos termék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Az analitikai vizsgálatok céljára 1 g nyersterméket 6 ml forró izopropil-alkohollal elkeverünk, az elegyhez 6 ml DIPE-t adunk, az elegyet lehűtjük, a keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítjük; olvadáspont: 227-230 °C. HPLC20_100: tRef=7,4.
Elemzési eredmények a C19H25N7O.2HCI (+0,20 H2O) összegképletre:
H 6,22, N 22,08,
H2O 0,81;
H 6,33, N 22,28,
H2O 0,80.
28. példa
1-{4-[2-(1-Metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]fenil}-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoteucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán
Levegő kizárásával 261 mg (1,38 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucint, 496 mg (2,58 mmol) EDC-t és 232 mg (1,72 mmol) HOBT-t 7,5 ml dimetil-formamidban feloldunk. 15 perc eltelte után 0,72 ml (5,17 mmol) TEA-nak és 585 mg (0,86 mmol) 1-{4-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán-hidrokloridnak [25h) példa]
3,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát fenti elegyhez adjuk. 20 óra eltelte után az elegyet a 25h) példában leírtak szerint dolgozzuk fel. Tömény metilén-kloridos oldatból a terméket DIPE hozzáadásával lecsapjuk, így a cím szerinti vegyülethez jutunk; HPLC20_100: tRef=17,5; FAB-MS (M+H)+=814.
29. példa
1-[4-(Tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2aza-hexán ml 80%-os vizes kénsavoldatot adunk jeges hűtés közben 354 mg (0,435 mmol) 1-{4-[2-(1-metil-1-fenil38
HU 224 125 Β1 etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxikarbonil-(L)-izoleucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánhoz. Az elegyet 75 percig keverjük, majd a 26. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, így a cím szerinti vegyületet kapjuk; HPLC2O_ioo: tRe(=12,6; FAB-MS (M+H)+=696.
30. példa
1-[4-(2-Métil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán Nitrogénatmoszférában 72 mg (0,103 mmol) 1-[4(tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánt 0,5 ml dimetil-formamidban feloldunk, majd 0 °C hőmérsékleten 71 mg (0,217 mmol) Cs2CO3-ot és 6,9 μΙ (0,111 mmol) metil-jodidnak 1 ml dioxánnal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk lassan egy éjszakán át szobahőmérsékletre felmelegedni, majd ezután etil-acetáttal és n nátrium-hidroxid-oldattal meghígítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, majd etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, Na2SO4-tal szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük, így a cím szerinti A vegyületet kapjuk, amely ezenkívül mintegy 20% 1-[4-(1-metil-H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánt (B vegyület) tartalmaz; HPLC20_100 A: tRef=14,3; HPLC20_100 B: tRer13,3; FAB-MS (M+H)+=710.
31. példa
1-{4-[2-(1 -Metil-1 -fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]fenil}-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil(L)-terc-leucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán
Levegő kizárásával 128 mg (0,67 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucint (2e) példa], 243 mg (1,27 mmol) EDC-t és 114 mg (0,84 mmol) HOBT-t 2 ml dimetil-formamidban feloldunk. 15 perc eltelte után az oldathoz 0,35 ml (2,5 mmol) TEA és 286 mg (0,42 mmol) 1-{4-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}-4(S)-hidroxi-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán-hidroklorid
1,5 ml dimetil-formamiddal készült elegyét adjuk. 20 óra eltelte után a reakcióelegyet a 25. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. Kromatográfiás művelet után (SiO2; etil-acetát/toluol/metilén-klorid 2:1:1) a cím szerinti vegyülethez jutunk; TLC: Rf=0,22 (metilén-klorid/etil-acetát 1:1); HPLC20_100: tRe(=17,3; FAB-MS (M+H)+=814.
A kiindulási vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő:
a) 1-{4-[2-(1 -Metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán
Levegő kizárásával 270 mg (1,43 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucint, 513 mg (2,67 mmol) EDC-t és
241 mg (1,78 mmol) HOBT-t oldunk fel 7,8 ml dimetil-formamidban. Az oldatot 15 percig keverjük, majd 0,75 ml (5,4 mmol) TEA-t és 510 mg (0,89 mmol) 1-(4-(2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}-4(S)hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-amino-6-fenil-2-aza-hexánnak [25f) példa] 3,7 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá. 20 óra eltelte után a reakcióelegyet a 25g) példában leírtak szerint dolgozzuk fel, így a cím szerinti vegyületet kapjuk: HPLC2o_1oo: tReí=18,5; FAB-MS (M+H)+=743.
31b) 1-{4-[2-(1-Metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2aza-hexán-hidroklorid
Nitrogénatmoszférában 317 mg (0,43 mmol) 1-(4-(2(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil}-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánnak 15 ml acetonitril és 15 ml 2 n sósav elegyével készült oldatát 50 °C hőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd az elegyet a 25h) példában leírtak szerint dolgozzuk fel. így a cím szerinti vegyülethez jutunk; HPLC20_100:
32. példa
1-[4-(Tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán A 26. példában leírtak szerint eljárva 1-(4-(2-(1metil-1 -fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fen il}-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánról a védőcsoportot 80%-os kénsavval eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
33. példa
1-[4-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán A 30. példában leírtak szerint eljárva 1-[4-(tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánt DMF/dioxános közegben CS2CO3 jelenlétében metil-jodiddal metilezünk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
34. példa
1-[4-(2-terc-Butil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexán
Nitrogénatmoszférában 54 mg (0,28 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucint és 84 mg (0,28 mól) TPTU-t 1 ml dimetil-formamid és 94 μΙ (0,85 mmol) NMM elegyében szobahőmérsékleten 10 percig keverünk. 175 mg (0,283 mmol) 1-[4-(2-terc-butil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán-hidroklorid 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk a fenti oldathoz, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük a reakció teljessé té39
HU 224 125 Β1 telére. A reakcióelegyet ezután 40 ml vízhez öntjük, majd metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat pamutvattán átszűrjük, lepárlással betöményítjük és kromatografáljuk (SiO2; metilén-klorid/metanol 25:1); TLC; R/=0,48 (metilén-klorid/metanol 19:1); HPLC2o_10o(i2'): tfief=11,8; FAB-MS (M+H)+=752.
A felhasznált kiindulási vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő:
34a) N-1-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-2-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-hidrazin
A levegő kizárásával 10,0 g (52,8 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucint, 11,1 g (58 mmol) EDC-t és 7,85 g (58 mmol) HOBT-t viszünk 130 ml etil-acetátba, majd az elegyhez 7,0 ml (63 mmol) NMM-et adunk. 30 perc eltelte után 7,69 g (58 mmol) terc-butil-karbazátot adunk az elegyhez, és szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 300 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd telített NaHCO3-oldattal, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázisokat etil-acetáttal kétszer visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4-tal szárítjuk, majd lepárlással betöményítve a cím szerinti vegyülethez jutunk. 1H-NMR (CD3OD) δ: 3,98 (s, 1H); 3,66 (s, 3H); 1,47 és
1,03 (2s, 2*9H).
34b) (N-Metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-hidrazin
52,8 mmol N-1-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-2-(Nmetoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-hidrazint 100 ml 4 n 100 HCI/dioxán oldatban feloldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A keletkezett szuszpenziót lepárlással betöményítjük, a maradékot telített NaHCO3-oldattal felvesszük, majd ezt nagy mennyiségű metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. A szerves fázisokat pamutvattán átszűrjük, majd lepárlással betöményítjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1 H-NMR (CD3OD): δ 3,89 (s, 1H); 3,66 (s, 3H); 0,99 (s,
9H).
34c) N-1-(N-Metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-N-2-[4(tetrazol-5-il)-fenil-metilidén]-hidrazon
3,0 g (14,8 mmol) (N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-hidrazint és 2,57 g (14,8 mmol) 4-(tetrazol-5-il)benzaldehidet [25a) példa] 30 ml izopropanolban feloldunk, majd az oldatot 18 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 100 ml víz hozzáadása után a csapadék formájában leváló cím szerinti vegyületet szűréssel elkülönítjük; 1 H-NMR (CD3OD) δ: 8,23 (s, 1H); 8,15-7,9 (m, 4H); 4,08 (s, 1H); 3,67 (s, 3H); 1,06 (s, 9H).
34d) N-1-(N-Metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-N-2-[4(2-terc-butil-2H-tetrazol-5-il)-fenil-metilidénJ-hidrazon
3,0 g (8,3 mmol) N-1-(N-metoxi-karbonil-(L)-tercleucil)-N-2-[4-(tetrazol-5-il)-fenil-metilidén]-hidrazon, 1,2 g izobutén és 54 μΙ metánszulfonsav 25 ml toluollal készült oldatát autoklávban 1 óra hosszat 110 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal meghígítjuk, telített NaHCO3-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat etil-acetáttal kétszer visszaextraháljuk; az egyesített szerves fázisokat Na2SO4-tal szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük. Oszlopkromatográfiát végzünk (SiO2; hexán/etil-acetát 1:1), így a cím szerinti vegyületet kapjuk;
TLC: Rf=0,22 (hexán/etil-acetát 1:1); HPLC2o_10o(12'): tRef=11,1; FAB-MS (M+H)+=416.
34e) N-1-(N-Metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-N-2-[4(2-terc-butil-2H-tetrazol-5-il)-benzil]-hidrazin
Nitrogénatmoszférában 2,00 g (4,81 mmol) N-1(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-N-2-[4-(2-terc-butil-2H-tetrazol-5-il)-fenil-metílidén]-hidrazont 9 ml tetrahidrofuránban feloldunk, az oldathoz 317 mg (4,8 mmol; 95%) NaCNBH3-t adunk. Az elegyhez 915 mg (4,8 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátnak 9 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. 18 óra eltelte után etil-acetátot adunk az elegyhez, majd ezt telített NaHCO3-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat Na2SO4-tal szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük. A maradékot 20 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz elegyével felvesszük; 6,18 g (20 mmol) K2B4O7.4H2O-ot adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal meghígítjuk, majd telített NaHCO3-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázisokat egyesítés után etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázist Na2SO4-tal szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük. Oszlopkromatográfiás műveletet végzünk (SiO2; hexán/etil-acetát 1:2); így a cím szerinti vegyülethez jutunk; TLC: Rr0,28 (hexán/etil-acetát 1:2); 1H-NMR (CD3OD) δ: 8,07 és 7,53 (2d, J=8, mind 2H), 4,03 (s, 2H); 3,84 (s, 1H); 3,64 (s, 3H); 1,81 és 0,92 (2s, mind 9H).
34f) 1-[4-(2-terc-Butil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-N-(terc-butil-oxi-karbonil)-amino-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán
737 mg (2,80 mmol) (2R)-[(1’S)-Boc-amino-2’fenil-etilj-oxiránt és 1,17 g (2,80 mmol) N-1-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-N-2-[4-(2-terc-butil-2H-tetrazol-5-il)-benzil]-hidrazint 15 ml izopropanolban feloldunk, majd az oldatot 16 óra hosszat 90 °C hőmérsékleten tartjuk. 100 ml víz hozzáadása után a termék kristályos anyag formájában válik le, ezt szűréssel elkülönítjük. A kapott anyagból tömény metilén-kloridos oldatot készítünk, majd 0 °C hőmérsékleten DIPE/hexán elegy hozzáadásával a cím szerinti vegyületet kristályok formájában újra leválasztjuk; TLC: R^O.34 (CH2CI2/MeOH 30:1); HPLC20_100(12.,: tRef=12,5.
4(S)-hidroxi-5(S)-amino-2-N-(N-metoxi-karbonil(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánhidroklorid
Nitrogénatmoszférában 200 mg (0,293 mmol) 1-[4(2-terc-butil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-N(terc-butil-oxi-karbonil)-amino-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánt 2,3 ml tetrahidrofuránban feloldunk; 1,6 ml vizes 2 n sósavoldatot adunk hozzá, majd az elegyet 50 °C hőmérsékleten 8 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet bepárlással betöményítjük; a maradékot etanollal többször fel40
HU 224 125 Β1 vesszük, majd ismételten lepárlással koncentráljuk (így a cím szerinti vegyülethez jutunk); TLC: R/=0,08 (CH2CI2/MeOH 30:1); HPLC2O_1Oo(12'): tRef=9,9; 1 H-NMR (CD3OD): δ 8,03 és 7,50 (2d, J=8, mind 2H), 7,32 (m, 5H); 4,18 és 3,91 (2d, J=4, 2H), 3,80 (m, 1H); 3,68 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,57 (m, 1H); 3,3-2,9 (m, 4H); 1,81 és 0,75 (2s, mind 9H).
35. példa
1-[4-(2-terc-Butil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6fenil-2-aza-hexán
Nitrogénatmoszférában 54 mg (0,308 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valint és 92 mg (0,308 mmol) TPTU-t 1 ml dimetil-formamid és 101 μΙ (0,91 mmol) NMM elegyében feloldunk, majd az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. 190 mg (0,308 mmol) 1-(4-(2terc-butil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán-hidrokloridnak [34g) példa] 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát fenti elegyhez adjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük a reakció teljessé tételére. A reakcióelegyet metilén-kloriddal meghígítjuk, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázisokat metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat pamutvattán átszűrjük, lepárlással betöményítjük és kromatografáljuk (SiO2; metilén-klorid/metanol 30:1); TLC: Rf=0,21 (metilén-klorid/metanol 19:1); FAB-MS (M+H)+=738.
36. példa
1-[4-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-5(S)N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2aza-hexán
A cím szerinti vegyűlet a fenti példák vagy alábbi példák szerint állítható elő.
37. példa
1-[4-(Piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexán
Nedvesség kizárásával 455 mg (2,6 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valint, 940 mg (4,9 mmol) EDC-t és 405 mg (3 mmol) HOBT-t 10 ml dimetil-formamidhoz adunk, majd 40 °C hőmérsékleten hőkezelésnek vetjük alá. 1,1 ml (7,9 mmol) TEA-t adunk az oldathoz, majd 15 percig tovább keverjük. 500 mg (0,98 mmol) 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-diamino-6-fenil-2-aza-hexán-hidroklorid hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet magas vákuumban lepárlással alaposan betöményítjük; a maradékot metilén-kloridban feloldjuk, az oldatot nátrium-klorid-oldattal (egyszer), 7 pH-jú foszfátpufferoldattal (kétszer), majd nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószerként metilén-klorid/metanol 15:1 arányú elegyét használva). A terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük, a cím szerinti vegyületet DIPE-vel lecsapjuk. A kapott terméket dioxánból liofilizáljuk. HPLC2o_ioo: tRe,=10,06; FAB-MS (M+H)+=677. 1 H-NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: többek között: 8,58/m (1H); 7,78 és 7,50/mindegyik d, J=5 (2*2H); 8,07-7,73/m (2H); 7,33/m (1H); 7,30-7,05/m (5H); 3,62 és 3,60/mindegyik s (2x3H); 1,85 és 1,68/mindegyik m (2*1 H); 0,76/'t', J=4 (6H); 0,65 és 0,58/mindegyik d, J=4 (2x3H).
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:
37a) 4-Bróm-benzaldehid-dimetil-acetál
21,1 g (114 mmol) 4-bróm-benzaldehidet és 20 ml (182 mmol) orto-hangyasav-trimetil-észtert (mindkét anyag előállítója Fluka, Buchs, Svájc) 35 ml metanolban feloldunk, majd az oldathoz 0,65 g (3,4 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk szobahőmérsékleten (exoterm reakció indul el). A reakcióelegyet nitrogéngáz bevezetése közben szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. Ezután a savat 0,62 ml 30%-os metanolos nátrium-metanolát-oldattal (3,4 mmol) semlegesítjük; a reakcióelegyet rotációs bepárló segítségével betöményítjük, a maradékot ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyületet színtelen folyadék formájában kapjuk. TLC: R/=0,58 (hexán/etil-acetát 2:1); Fp.: 90-92 °C (4 mbar). 1H-NMR (CDCI3; 200 MHz): 7,50 és 7,32/mindegyik d, J=9 (2x2H); 5,36/s (1H); 3,31/s (6H).
37b) 4-(Piridin-2-il)-benzaldehid
6,93 g (29,9 mmol) 4-bróm-benzaldehid-dimetilacetálnak 40 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát 0,8 g (31,6 mmol) magnéziumreszeléket és kis mennyiségű jódot tartalmazó 10 ml meleg tetrahidrofuránoldathoz csepegtetjük. A reakcióelegyet 65 °C hőmérsékletre felmelegítjük, majd ezen a hőmérsékleten mintegy 30 percig keverjük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd az oldatot 4,46 g (28,2 mmol) 2-bróm-piridin (Fluka, Buchs, Svájc) és 0,4 g (0,74 mmol) DPPP (Fluka, Buchs, Svájc) 100 ml tetrahidrofúránnal készült oldatához csepegtetjük (enyhén exoterm reakció indul). A csepegtetéssel végzett adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk, majd hagyjuk lehűlni. Az elegyhez 100 ml vizet adunk, majd rotációs bepárló segítségével mintegy 50 ml-re betöményítjük, a maradékot etil-acetáttal meghígítjuk, majd 0,1 n sósavoldattal háromszor extraháljuk. Az egyesített sósavas extraktumokat szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd tömény ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (hexán/etil-acetát 2:1). A terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük, amikor is a cím szerinti vegyűlet spontán módon kikristályosodik. TLC: Rf=0,22 (hexán/etil-acetát 2:1). HPLC20_100: tRef=6,08, 1 H-NMR (CDCI3; 200 MHz): δ, 73/d, J=5 (2H); 8,1 és 7,97/mindegyik d (2x2H); 7,80/d J=4 (2H); 7,3/m (1H).
37c) N-1-(terc-Butoxi-karbonil)-N-2-{4-[(piridin-2il)-fenil]-metilidén}-hidrazon g (1,05 mmol) 4-(piridin-2-il)-benzaldehidet és
1,37 g (1 mmol) terc-butil-karbazátot (Fluka, Buchs, Svájc) 30 ml etanolban feloldunk, majd az oldatot 80 °C
HU 224 125 Β1 hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük (4 óra eltelte után egy további 0,05 ekvivalens mennyiségű terc-butil-karbazát-adagot adunk hozzá). A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, ezután vízzel meghígítjuk, amikor is a cím szerinti vegyület kikristályosodik. TLC: R,=0,51 (metilén-klorid/metanol 15:1). HPLC2o_ioo: ιΚβΓ8«92· 1 H-NMR (CDCI3; 200 MHz): δ, 68/m (1H); 8,21/s (1H); 7,98/d J=9 (2H, aromás AB rendszer A része): 7,85/s (1H); 7,8-7,6/m (4H); 7,22/m (1H); 1,53/s (9H).
37d) N-1-(terc-Butoxi-karbonil)-N-2-[4-(piridin-2-il)benzilj-hidrazin g (6,7 mmol) N-1-(terc-butoxi-karbonil)-N-2-{4[(piridin-2-il)-fenil]-metilidén}-hidrazont és 0,2 g 5% aktív szenes palládiumot 30 ml metanolhoz adunk, majd az elegyet normálnyomáson szobahőmérsékleten 8 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük, metanollal átmossuk; az oldószert ezután lepárlással eltávolítjuk. A cím szerinti vegyületet színtelen, viszkózus olaj formájában kapjuk, ami magas vákuumban szárítva megszilárdul. TLC: R/=0,46 (metilén-klorid/metanol 15:1). HPLC20_100: tReí=6,71. 1 H-NMR (CDCI3; 200 MHz): többek között: 8,69/m (1H); 7,96 és 7,45/mindegyik d, J=2 (2*2H); 7,8-7,65/m (2H); 7,22/m (1H); 4,06/s (2H); 1,47/s (9H).
37e) 1-[4-(Piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5bisz[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-6-fenil-2aza-hexán
1,06 g (4 mmol) (2R)-[(1’S)-Boc-amino-2’-feniletilj-oxiránt és 1,2 g (4 mmol) N-1-(terc-butoxi-karbonil)-N-2-[4-(piridin-2-il)-benzilj-hidrazint 20 ml izopropil-alkoholban feloldunk, majd az oldatot 80 °C hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Lehűtés után rotációs bepárló segítségével a reakcióelegyet betöményítjük, amikor is a cím szerinti vegyület színtelen csapadék formájában válik le. Az anyalúghoz vizet adva további adag csapadékhoz jutunk. TLC: Rf=0,53 (metilén-klorid/metanol 15:1). HPLC20_100: tRe(=13,15. 1 H-NMR (CD3OD, 200 MHz): többek között: 8,57/s (1H); 7,85 és 7,48/mindegyik d, J=9 (2*2H); 8,0-7,7/m (2H); 7,33/m (1H); 7,3-7,0/m (6H); 3,91/s (2H); 3,82-3,55/m (2H); 3,05-2,45/m (4H); 1,31/s (18H).
37f) 1-[4-(Piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-diamino-6-fenil-2-aza-hexán-hidroklorid 1,43 g (2,54 mmol) 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-6fenil-2-aza-hexánt 30 ml, dioxánnal készült 4 n sósavoldatban (Aldrich) feloldunk, az oldathoz 10 ml dimetil-formamidot adunk (exoterm reakció indul), majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az oldószert ezután eltávolítjuk, a maradékhoz toluolt adunk, majd lepárlással az elegyet betöményítjük; e műveletet kétszer megismételjük. A maradékot forró metanolban feloldjuk, ezen oldathoz DIPE/hexán elegyet adva a cím szerinti vegyület gyantás csapadék formájában válik le. A kapott anyagot magas vákuumban szárítva nagy térfogatú, habszerű terméket kapunk. HPLC5_60: tReí=9,87. 1H-NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: többek között: 8,78/d J=5 (1H); 8,72/dxt, J=2,5 és 7,5 (1H); 8,35/d, J=7,5 (1H); 8,1/dxd, J=mind
7,5 (1H); 8,02 és 7,72/mindegyik d, J=9 (2*2H);
7,45-7,15/m (5H); 4,27 és 4,15/mindegyik d, J=12,5 (2*2H).
38. példa
1-[4-(Pindm-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5bisz[N-(N-etoxi-karbonil-(L)-valil)-amino]-6-fenil-2aza-hexán
A 37. példában leírtak szerint eljárva kiindulási anyagként 300 mg (0,59 mmol) 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-diamino-6-fenil-2-aza-hexán-hidrokloridot [37f) példa szerinti vegyületj, 446 mg (2,36 mmol) N-etoxi-karbonil-(L)-valint, 679 mg (3,54 mmol) EDC-t, 398 mg (2,95 mmol) HOBT-t és 0,82 ml (5,9 mmol) TEA-t használunk, e komponenseket 10 ml dimetil-formamidban reagáltatjuk, a reakcióelegy feldolgozása után a cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf=0,19 (metilén-klorid/metanol 15:1).
HPLC20_100: tRe(=11,68. FAB-MS (M+H)+=705.
39. példa
1-[4-(Piridin-3-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5bisz[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino]-6fenil-2-aza-hexán
A 37. példában leírtak szerint eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk; kiindulási anyagként 550 mg (1,52 mmol) 1 -[4-(piridin-3-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)2,5-diamino-6-fenil-2-aza-hexánt, 691 mg (3,94 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valint, 1,45 g (7,59 mmol) EDC-t, 614 mg (4,55 mmol) HOBT-t és 1,06 ml (7,59 mmol) TEA-t alkalmazunk, a kiindulási vegyületeket 10 ml dimetil-formamidban reagáltatjuk. (A 37. példától eltérően, jelen esetben a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10%-os citromsavoldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk.) TLC: Rf=0,4 (metilén-klorid/metanol 15:1). HPLC2O-ioo; ÍRef=9·91· FAB-MS (M+H)+=677.
A kiindulási vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő:
39a) 4-(Piridin-3-il)-benzaldehid
A 37b) példában leírtak szerint eljárva a cím szerinti vegyület előállításához 6,39 g (29,9 mmol) 4-brómbenzaldehid-dimetil-acetált [a 37a) példában leírtak szerint előállítva], 0,8 g (31,6 mmol) magnéziumreszeléket, 2,77 ml (28,2 mmol) 3-bróm-piridint (Fluka, Buchs, Svájc) és 0,4 g (0,74 mmol) DPPP-t alkalmazunk, a reakciót 150 ml tetrahidrofuránban végezzük. HPLC2o_ioo: tReí=5,50.
1 H-NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 10,04/s (1H); 8,87/d,
J=2,5 (1H); 8,58/dxd, J=mintegy 1,5 és 5 (1H);
8,17/m többek között J=7,5 (1H); 8,05 és
7,88/mindegyik d, J=9 (2*2H); 7,56/dxd, J=7,5 és 5 (1H).
39b) N-1-(terc-Butoxi-karbonil)-N-2-{4-[(piridin-3il)-fenil]-metilidén}-hidrazon
A cím szerinti vegyületet a 37c) példában leírtak szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként 4,11 g (22,4 mmol) 4-(piridin-3-il)-benzaldehidet és 2,82 g (21,3 mmol) terc-butil-karbazátot (Fluka, Buchs, Svájc) alkalmazunk 60 ml etanolban. HPLC20_ioo: tRef=8,88. 1 H-NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8,83/d, J=2,5 (1H);
HU 224 125 Β1
8,53d, J=5 (1H); 8,14/m többek között J=7,5 (1H); 7,97/s (1H); 7,85 és 7,71/mindegyik d, J=9 (2*2H); 7,53/dxd, J=7,5 és5(1H).
39c) N-(1-terc-Butoxi-karbonil)-N-2-[4-(piridin-3-il)benzilj-hidrazin
A cím szerinti vegyületet a 37d) példában leírtak szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként 5,03 g (16,9 mmol) N-1-(terc-butoxi-karbonil)-N-2-{4-[(piridin3-il)-fenil]-metilidén}-hidrazont és 0,5 g 5%-os aktív szenes palládiumot alkalmazunk 120 ml metanolban, a kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. HPLC20_100: tRe(=6,36.1H-NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: többek között 7,63 és 7,51/mindegyik d, J=9 (2*2H); 3,97/s (2H); 1,43/s (9H).
39d) 1 -[4-(Piridin-3-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-6fenil-2-aza-hexán
A cím szerinti vegyületet a 37e) példában leírtak szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként 3,82 g (12,8 mmol) N-1-(terc-butoxi-karbonil)-N-2-[4-(piridin3-il)-benzil]-hidrazint és 3,36 g (12,8 mmol) (2R)[(1’S)-Boc-amino-2’-fenil-etil]-oxiránt alkalmazunk, a reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten 14 óra hosszat reagáltatjuk. A kapott terméket szilikagélen kromatográfiás úton tisztítjuk (hexán/etil-acetát 1:2); TLC: Rr0 ,27 (hexán/etil-acetát 1:2). HPLC20_100: tReí=13,0. 1 H-NMR (CD3OD, 200 MHz); többek között: 7,62 és 7,52/mindegyik d, J=9 (2*2H); 7,4-7,0/m (5H); 3,93/s (2H); 1,33 és 1,31/mindegyik s (2*9H).
39e) 1-[4-(Piridin-3-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-diamino-6-fenil-2-aza-hexán g (1,88 mmol) 1-[4-(piridin-3-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-6fenil-2-aza-hexánt 10 ml hangyasavban feloldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet lepárlással betöményítjük, a maradékot metilén-kloridban feloldjuk, majd a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószer eltávolítása után a cím szerinti vegyületet barna olaj formájában kapjuk, a kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
40. példa
1-[4-(Pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5bisz[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino]-6fenil-2-aza-hexán
A cím szerinti vegyületet a 37. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő, kiindulási anyagként 473 mg (0,75 mmol) 1-[4-(pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán-hidrokloridot, 263 mg (1,5 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valint, 575 mg (3 mmol) EDC-t (Fluka, Buchs, Svájc), 405 mg (3 mmol) HOBT-t (Fluka) és
1,7 ml (12 mmol) TEA-t használunk 10 ml dimetil-formamidban. A reakcióelegy feldolgozását a 40f) példa szerint végezzük, a művelethez etil-acetátot használunk az ott említett metilén-klorid helyett. A kapott terméket dioxánból liofilizálhatjuk. TLC: R/=0,28 (etil-acetát). HPLC2O_ioO: tReí=13,11; FAB-MS (M+H)+=678.
A kiindulási vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő:
40a) 4-(Pirazin-2-il)-benzaldehid (Lásd az EP 0 344 577 leírást)
2,72 g (112 mmol) magnéziumreszeléket hexánnal zsírmentesítünk, és kis mennyiségű jóddal aktiváljuk, majd 50 ml tetrahidrofuránhoz adjuk, az elegyet 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezen elegyhez 4-brómbenzaldehid-dimetil-acetálnak [a 37a) példa szerint előállítva] 200 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát csepegtetjük mintegy 30 perc alatt. Kezdetben a reakció exoterm; a cseppenként történő adagolás vége felé a reakcióelegy mintegy 60 °C-ra melegszik fel. Az elegyet 60 °C hőmérsékleten további 30 percig keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, az el nem reagált magnéziumról az oldatot dekantáljuk; az így kapott, Grignard-reagenst tartalmazó oldatot szobahőmérsékleten mintegy 20 perc alatt 11,45 g (100 mmol) 2-klór-pirazinnak (Fluka, Buchs, Svájc) és 1,6 g DPPP-nek (Aldrich, Buchs, Svájc) 500 ml tetrahidrofúránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük (enyhén exoterm reakció indul). A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 19 óra hosszat keverjük. Ezután 250 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd az elegyet 10 percig keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó emulzióhoz 300 ml etil-acetátot és 100 ml 2 n sósavoldatot adunk, majd az elegyet 5 percig keverjük. A szerves fázist elkülönítjük, 100-100 ml 0,5 n sósavoldattal 5-5 percig keverjük. Az etil-acetátos fázist egymást követően telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd sóoldattal mossuk, ezután betöményítjük. A cím szerinti vegyületet halványbama színű kristályok formájában kapjuk. A kapott terméket metilén-klorid/hexán elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 86-88 °C. TLC: Rf=0,17 (hexán/etil-acetát 2:1). HPLC20_i00: tRe(=11,06. 1H-NMR (CDCI3; 200 MHz): 10,12/s (1H); 9,14/d, J<1 (1H); 8,70/d, J<1 (1H); 8,60/t, J<1 (1H); 822 és 8,03/mindegyik d, J=9 (2*2H).
40b) N-1-(terc-Butoxi-karbonil)-N-2-{4-[(pirazin-2il)-fenil]-metilidén}-hidrazon
A cím szerinti vegyületet a 37c) példában leírtak szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként 12,4 g (67,3 mmol) 4-(pirazin-2-il)-benzaldehidet és 8,5 g (64 mmol) terc-butil-karbazátot (Fluka, Buchs, Svájc) használunk 170 ml etanolban, a reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten 5 óra hosszat reagáltatjuk, a cím szerinti vegyület spontán módon kristályosodik ki. Olvadáspont: 190-198 °C. TLC: R/=0,47 (etil-acetát). HPLC20_iqo: tRef=13,41.
40c) N-( 1-terc-Butoxi-karbonil)-N-2-[4-(pirazin-2il)-benzil]-hidrazin
A cím szerinti vegyületet olajos termék formájában a 37d) példában leírtak szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként 0,6 g (2 mmol) N-(1-terc-butoxi-karbonil)-N-2-{4-[(pirazin-2-il)-fenil]-metilidén}-hidrazont és 0,15 g 5%-os aktív szenes palládiumot alkalmazunk, a hidrogénezést 15 ml tetrahidrofuránban végezzük szobahőmérsékleten 13 óra hosszat. A cím szerinti vegyület éterrel való eldörzsölés után kikristályosodik. Etilacetát/petroléterből átkristályosítást végzünk. Olvadás43
HU 224 125 Β1 pont: 110-111 °C. HPLC20_100: tReí=9,62. 1 H-NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 9,09/s (1H); 8,65/t, J<1 (1H); 8,51/t, J<1, 8,05 és 7,53/mindegyik d, J=5 (2*2H); 4,00/s (2H); 1,43/s(9H).
40d) 1 -[4-(Pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-(trifíuor-acetil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán
A cím szerinti vegyületet bézsszínű kristályok formájában állítjuk elő a 37e) példában leírtak szerint eljárva, kiindulási anyagként 10,5 g (35 mmol) N-1-(terc-butoxi-karbonil)-N-2-[4-(pirazin-2-il)-benzil]-hidrazint és
11,7 g (45 mmol) (2R)-[(1’S)-(trifluor-acetil)-amino-2’-fenil-etilj-oxiránt (EP 0 521 827 számú leírás, 16d példa) alkalmazunk, a reakciót 150 ml izopropanolban végezzük. Olvadáspont: 194-196 °C. TLC: Rr=0,38 (hexán/etil-acetát 1:2). HPLC20_100: *Rer 16,27.
40e) 1-[4-(Pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-amino-6-fenil-2aza-hexán
11,75 g (21 mmol) 1-[4-(pirazin-2-il)-fenil]-4(S)hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-(trifluor-acetil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánt 500 ml metanolban szuszpendálunk, majd 60 °C hőmérsékleten 105 ml 1 mol/l koncentrációjú vízzel készült K2CO3-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 75 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, a metanolt lepárlással eltávolítjuk, a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután betöményítjük. A cím szerinti vegyületet narancssárga-barna színű kristályok formájában kapjuk, amit etil-acetát/petroléterből kristályosítunk át. Olvadáspont: 146-148 °C. TLC: R/=0,08 (metilén-klorid/metanol 10:1). HPLC2O_ioO: tRef=11,23.
40f) 1-[4-(Pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán A cím szerinti vegyületet a 37. példában leírtak szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként 3,2 g (7 mmol) 1-[4-(pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-amino-6-feníl-2-aza-hexánt, 2,54 g (14 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valint, 5,4 g (28 mmol) EDC-t (Fluka, Buchs, Svájc), 3,8 g (28 mmol) HOBT-t (Fluka, Buchs, Svájc) és 7,1 g (70 mmol) TEA-t alkalmazunk 130 ml dimetil-formamidban. A reakcióelegyet a dimetil-formamid eltávolítása után dolgozzuk fel, a maradékot metilén-kloriddal felvesszük, a szerves fázist egymást követően vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és víz 1:1 arányú elegyével, 10% citromsavval, végül nátrium-klorid-oldattal mossuk. Betöményítés után a cím szerinti vegyület kikristályosodik. Olvadáspont: 218-220 °C. TLC: R/=0,29 (metilén-klorid/metanol 10:1). HPLC20_100: tRef=15,11.
40g) 1-[4-Pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán-hidroklorid
3,4 g (5,5 mmol) 1-[4-(pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-N-(N-metoxikarbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánt 100 ml dioxános (Aldrich) 4 n sósavoldat és 10 ml metanol elegyében feloldunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten óra hosszat keverjük. Az oldószereket eltávolítjuk; a maradékhoz dioxánt adunk, lepároljuk, majd e műveletet megismételjük. A cím szerinti vegyületet viszkózus olaj formájában kapjuk, ezt éterrel eldörzsölve a termék kikristályosodik. Olvadáspont: 194-198 °C. TLC: Rf=0,35 (metilén-klorid/metanol 10:1). HPLC2q_100: tRe(=9,77.
41. példa
1-[4-(Pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino]-5(S)-[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexán 142 mg (0,75 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucint és 223 mg (0,75 mmol) TPTU-t 3 ml dimetil-formamidhoz adunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, ezután ehhez 473 mg (0,75 mmol) 1-[4-(pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán-hidrokloridot [40g) példa szerinti vegyület] és 0,33 ml NMM-nek 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegy feldolgozásánál az elegyet lassan 100 ml vízhez csepegtetjük, ezt szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. A csapadékot vízzel mossuk, majd metilén-kloriddal felvesszük. A szerves fázist egymást követően vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát/víz 1:1 arányú elegyével, ezután vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot éterrel eldörzsöljük, a cím szerinti vegyületet színtelen por formájában kapjuk. Az így kapott vegyületet dioxánból liofilízálhatjuk. TLC: R^—0,28 (etil-acetát). HPLC2q_^q9: tRa^—13,78. FAB-MS (M+H)+=692.
42. példa
1-[4-(Pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-5(S)-[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexán A cím szerinti vegyületet a 41. példában leírtak szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként 142 mg (0,75 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucin ]2e) példa szerinti vegyület] és 223 mg (0,75 mmol) TPTU-nak 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát (A oldat), továbbá 435 mg (0,75 mmol) 1-[4-(pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán-hidroklorid [40g) példa szerinti vegyület] és 0,33 ml NMM 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát (B oldat) alkalmazzuk, a cím szerinti vegyület az oldószer lepárlása után spontán módon kikristályosodik. A kapott terméket dioxánból liofilízálhatjuk. TLC: R/=0,46 (metilén-klorid/metanol 10:1). HPLC2o_1Oo: tRe(=13,85. FAB-MS (M+H)+=692.
43. példa
1-[4-(Pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5bisz[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino]-6fenil-2-aza-hexán
A cím szerinti vegyületet a 41. példában leírtak szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként 132 mg (0,7 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucin és 208 mg (0,7 mmol)
HU 224 125 Β1
TPTU 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát (A oldat) és 400 mg (0,7 mmol) 1-[4-(pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán-hidroklorid [44b) példa szerinti vegyület] és 0,31 ml (2,8 mmol) NMM 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát alkalmazzuk; a cím szerinti vegyületet éterrel eldörzsölve kristályok formájában kapjuk. Olvadáspont: 211-217 °C. TLC: Rf=0,41 (metilén-klorid/metanol 10:1). HPLC2o_ioo: tRef=14,49. FAB-MS (M+H)+=706.
44. példa
1-[4-(Pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil-amino]-5(S)-[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexán A cím szerinti vegyületet a 41. példában leírtak szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként 175 mg (1 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valin és 297 mg (1 mmol) TPTU (Fluka, Buchs, Svájc) 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatát (A oldat), továbbá 571 mg (1 mmol) 1-[4-(pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán-hidroklorid és 0,44 ml (4 mmol) NMM 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatát (B oldat) alkalmazzuk; a kapott vegyületet éterrel eldörzsölve kristályos termékhez jutunk. Olvadáspont: 205-208 °C. HPLC20_100: tReí=13,87. FAB-MS (M+H)+=692.
A kiindulási vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő:
44a) 1-[4-(Pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán A cím szerinti vegyületet a 37. példában leírtak szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként 2,3 g (5 mmol) 1-[4-(pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5(S)-amino-6-fenil-2-aza-hexán [40e) példa szerinti vegyület], 1,9 g (10 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucin, 3,8 g (20 mmol) EDC, 2,7 g (20 mmol) HOBT és 5,1 g (50 mmol) TEA 90 ml dimetil-formamiddal készült elegyét alkalmazzuk. A reakcióelegy feldolgozása a 40f) példában leírtak szerint történik. A kapott vegyületet etil-acetáttal kristályosítjuk át. TLC: R/=0,58 (metilén-klorid/metanol 10:1). HPLC2o_ioo: ÍRer 15,68. 1H-NMR (CD3OD, 200 MHz) többek között: 9,08/s (1H); 8,65/bs (1H); 8,51/t, J<1 (1H); 8,02 és 7,52/mindegyik d, J=5 (2*2H); 7,3-7,1/m (5H); 3,92/s (2H); 3,62/s (3H); 1,28/s (9H); 0,8/t, J=5 (3H); 0,73/d, J=4 (3H).
44b) 1-[4-(Pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 40g) példában leírtak szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként 2,1 g (3,3 mmol) 1-[4-(pirazin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(tercbutoxi-karbonil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánt használunk 60 ml, dioxánnal készült 4 n sósavoldat és 10 ml metanol elegyében, az elegyhez étert adva a cím szerinti vegyület kristályok formájában válik le. Olvadáspont: 200-201 °C. HPLC2O_1Oo: tReí=10,52.
45. példa
1-[4-(Tiofen-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5bisz[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino]-6fenil-2-aza-hexán
A cím szerinti vegyületet a 37. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő, kiindulási anyagként 500 mg (1,36 mmol) 1-[4-(tiofen-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)2,5-diamino-6-fenil-2-aza-hexánt, 620 mg (3,54 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valint, 1,3 g (6,8 mmol) EDC-t, 551 mg (4,08 mmol) HOBT-t és 0,95 ml (6,8 mmol) TEA-t alkalmazunk 10 ml dimetil-formamidban, a cím szerinti vegyületet dioxánból liofilizáljuk. TLC: Rf=0,51 (metilén-klorid/metanol 15:1). HPLC20_100: *ΚβΓ15,30. FAB-MS (M+H)+=682.
A kiindulási vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő:
45a) 4-(Tiofen-2-il)-benzaldehid [Lásd Heterocycles 31, 1951 (1990) közleményt]
3,7 g (20 mmol) 4-bróm-benzaldehidet, 9,5 ml (120 mmol) tiofént, 2,94 g (30 mmol) kálium-acetátot és 1,16 g (1 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot (Fluka, Buchs, Svájc) 50 ml dimetil-acetamidhoz adunk, majd az elegyet nyomás alatt álló reaktorba visszük, és nitrogéngáz védelme alatt 16 óra hosszat 150 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet lepárlással betöményítjük, a maradékot vízzel felvesszük, majd metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (hexán/etil-acetát 4:1). A cím szerinti vegyületet sárga színű szilárd termék formájában nyerjük. TLC: Rp0,36 (hexán/etil-acetát 4:1). HPLC20_10o: tRef=15,26. 1 H-NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 9,98/s (1H); 7,93 és 7,85/mindegyik d, J=9,5 (2*2H); 7,60/d, J=2,5 (1H); 7,52/d, J=5 (1H); 7,17/dxd, J=2,5 és 5 (1H).
45b) N-1-(terc-Butoxi-karbonil)-N-2-{4-[(tiofen-2il)-fenil]-metilidén}-hidrazon
A cím szerinti vegyületet a 37c) példában leírtak szerint állítjuk elő, a terméket sárga színű kristályok formájában kapjuk, kiindulási anyagként 2,47 g (13,1 mmol) 4(tiofen-2-il)-benzaldehidet és 1,65 g (12,49 mmol) tercbutil-karbazátot (Fluka, Buchs, Svájc) használunk 30 ml etanolban (4,5 óra, 90 °C hőmérsékleten). Olvadáspont: 162-165 °C. HPLC2O_ioo: tRe(=16,08.1 H-NMR (CD3OD, 200 MHz) többek között; 7,91/s (1H); 1,53/s (9H).
45c) N-1 -(terc-Butoxi-karbonil)-N-2-[4-(tiofen-2-il)benzilj-hidrazin
3,35 g (11,1 mmol) N-1-(terc-butoxi-karbonil)-N-2{4-[(tiofen-2-il)-fenil]-metilidén}-hidrazont és 0,819 g (11,1 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet (Fluka, Buchs, Svájc) 11 ml tetrahidrofuránban feloldunk (fekete színű oldat), majd az oldatot 5 óra alatt 2,11 g (11,1 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátnak 11 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet nitrogéngáz védelme alatt egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük (pH: mintegy 3-4), majd etil-acetáttal meghígítjuk. A szerves fázist egymást követően nátrium-klorid-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist lepárlással betöményítjük, a maradékot 13,3 ml n nátrium-hidroxid-oldattal fel45
HU 224 125 Β1 vesszük, ezen oldathoz 15 ml metilén-kloridot adunk, majd az elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával egy 60 °C hőmérsékletű fürdő hőmérsékletén forraljuk. A szerves fázist elkülönítjük, majd lepárlással szárazra betöményítjük. A cím szerinti vegyületet halványsárga színű olajos termék formájában kapjuk. HPLC2o_ioo: tReí=12,36.1 Η-NMR (CD3OD, 200 MHz) többek között: 3,91/s (2H); 1,42/s (9H).
45d) 1-[4-(Tiofen-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-6fenil-2-aza-hexán
A cím szerinti vegyületet a 37e) példában leírtak szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként 3,39 g (11,1 mmol) N-1-(terc-butoxi-karbonil)-N-2-[4-(tiofen-2il)-benzil]-hídrazint és 2,93 g (11,1 mmol) (2R)-[(1’S)Boc-amino-2’-fenil-etil]-oxiránt [J. Org. Chem., 50, 4615 (1985)] alkalmazunk 50 ml izopropanolban, a reakcióelegy lehűtésével a cím szerinti vegyület spontán módon kikristályosodik. Olvadáspont: 165-168 °C. HPLC20_100: tRe<=18,84. 1H-NMR (CD3OD, 200 MHz) többek között: 7,56/d, J=9 (2H); 7,5-7,3/m (4H); 7,3-7,1/m (5H); 7,08/dxd, J=2 és 5 (1H); 3,85/s (2H); 1,33 és 1,32/mindegyik s (2χ9Η).
45e) 1 -[4-(Tiofen-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-diamino-6-fenil-2-aza-hexán
A cím szerinti vegyületet a 39e) példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő, halványsárga színű olajos terméket kapunk; kiindulási anyagként 3,16 g (5,57 mmol) 1-[4-(tiofen-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexánt alkalmazunk 30 ml hangyasavban, az oldatot 6 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, majd a keletkező olajos terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
1H-NMR (CD3OD, 200 MHz) többek között: 7,62/d,
J=9 (2H); 7,5-7,1/néhány m egymást átfedve (9H),
7,09/dxd, J=2 és 5 (1H); 3,72/s (2H).
46. példa
1-[4-(Piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5bisz[N-(N-metoxí-karbonil-(L)-terc-leucil)-aminoj6-fenil-2-aza-hexán
A) lépés
A nedvesség kizárásával 10,85 g N-metoxikarbonil-(L)-terc-leucint [2e) példa szerinti vegyület] és 17,1 g TPTU-t viszünk 65 ml dimetil-formamidba. A fehér szuszpenzióhoz 35,1 ml Hünig-féle bázist adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. Ezután 13,2 g (26 mmol) 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-diamino-6-fenil-2-aza-hexán-hidrokloridnak [37f) példa szerinti vegyület] 56 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk az elegyhez, majd 24 óra hosszat keveijük a reakció teljessé válásáig (20 óra eltelte után további 5 ml Hünig-féle bázist adunk az elegyhez). A reakcióelegyet ezután 600 ml vízhez öntjük, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. Az így kapott anyagot metilén-kloridban feloldjuk, és ezt az oldatot telített NaHCO3-oldattal, vízzel és NaCI-oldattal kétszer mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük, a keletkezett habszerű terméket DIPE-vel eldörzsöljük; a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk. Az így kapott nyersterméket metilén-kloridban ismét feloldjuk, az oldatot aktív szénnel kezeljük, szűrjük, majd éterrel a terméket lecsapjuk. Az így kapott cím szerinti vegyületet magas vákuumban 40 °C hőmérsékleten deszikkátorban szárítjuk; olvadáspont: 202-204 °C; TLC: Rf=0,38 (etil-acetát); HPLC2O_1Oo: tRef=11,81; FAB-MS (M+H)+=705. Az anyalúgból további adag terméket nyerhetünk ki kromatográfiás úton (SiO2, hexán/etil-acetát, majd etil-acetát), a terméket éterből kristályosítjuk (olvadáspont: 206-207 °C).
B) eljárás
A 4. példában leírtak szerint eljárva 1,32 g 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánt 5 ml dimetil-formamidhoz adunk, ezen elegyet 0,42 g (2,2 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucin, 0,654 g (2,2 mmol) TPTU és 840 μΙ (5 mmol) Hünig-bázis 5 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez adjuk, a kapott elegyet szobahőmérsékleten 22 óra hosszat keverjük, ezután a 3. példában leírtak szerint feldolgozzuk; így a cím szerinti vegyülethez jutunk.
A kiindulási vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő:
46a) 1 -[4-(Piridin-2-H)-fenil]-4(S)-hidroxi-2N-Boc-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 3,93 g (8,5 mmol) 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(NBoc-amino)-5(S)-amino-6-fenil-2-aza-hexán-hidroklorid [47b) példa] 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük 2,58 g (13,6 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucin, 4,88 g (25,5 mmol) EDC és 2,3 g (17 mmol) HOBT 50 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez. A reakcióelegy feldolgozása után a nyersterméket metilén-klorid/DIPE eleggyel eldörzsöljük, szűrjük, szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. TLC: Rf=0,5 (etil-acetát); HPLC2q_-jqq: tRef=12,32; FAB-MS (M+H)+=634.
46b) 1-[4-(Piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán-hidroklorid A 37f) példában leírtak szerint eljárva 130 ml 4 n
HCI-nak dioxánnal készült oldatát 4,4 g (6,94 mmol) 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-Boc-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6fenil-2-aza-hexánhoz adjuk, majd az elegyet 7 ml dimetil-formamiddal meghígítjuk. 2,75 óra eltelte után az elegyet feldolgozzuk, (gy a cím szerinti vegyülethez jutunk; TLC: Rf=0,44 (metilén-klorid/metanol: 9:1); HPLC20_100: tRef=8,47; FAB-MS (M+H)+=534.
Másik lehetőségként a 46. példa szerinti vegyületet a következőképpen is előállíthatjuk:
46. * példa
-[4-(Piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5bisz[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexárt
Nedvesség kizárásával 567 g (3,0 mól) N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucint [2e) példa szerinti vegyület]
HU 224 125 Β1 és 891 g (3,0 mól) TPTU-t 3 liter metilén-kloridhoz adunk. Jeges hűtés közben 775 g (6 mól) Hünig-féle bázist csepegtetünk az elegyhez, majd ezt 20 percig keverjük. Az így kapott oldathoz 432 g (1,0 mól) 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-diamino-6-fenil-2-aza-hexán-trihidrokloridnak 3 liter metilén-kloriddal készült szuszpenzióját adagoljuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, mialatt a reakció teljessé válik. A reakcióelegyet 10 liter vízzel, 10 liter telített NaHCO3-oldattal, majd 5 liter nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 5-5 liter metilén-kloriddal extraháljuk; az egyesített szerves fázisokat Na2SO4-tal szárítjuk, majd bepárlással betöményítjük. A maradékot 6 liter etil-acetátban feloldjuk, majd 500 g szilikagélen átszűrjük; az oszlopot 6 liter etil-acetáttal átszűrjük, a terméket tartalmazó frakciókat bepárlással betöményítjük. A maradékot forrásban lévő DIPE/etanol 49:1 arányú elegyével elkeverjük (9 liter; 1 óra hosszat), lehűtés és szűrés után a cím szerinti vegyületet kapjuk, amit etanol/víz elegyből végzett átkristályosítással tisztíthatunk (olvadáspont: 207-209 °C).
A kiindulási vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő:
*a) 4-(Piridin-2-il)-benzaldehid g jódot, majd 200 g 4-bróm-benzaldehiddimetil-acetált [37a) példa szerinti vegyület] adunk 317 g (13,0 mól) magnéziumnak 3,5 liter tetrahidrofuránnal készült elegyéhez (nitrogénatmoszférában). Miután a reakció elindul (hőkezelés szükséges), 2540 g (összesen 2740 g; 11,8 mól) 4-bróm-benzaldehiddimetil-acetálnak 3,5 liter toluollal készült oldatát csepegtetjük 25-30 °C hőmérsékleten 1 óra alatt az elegyhez, majd ezt azután szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A Grignard-reagenst ezután egy második készülékre elhelyezett csepegtetőtölcsérbe visszük, ahol a készülék 1750 g (11,0 mól) 2-bróm-piridinnek (Fluka, Buchs, Svájc) 3,3 liter tetrahidrofúránnal készült oldatát, 38 g (70 mmol) DPPP-t és 330 ml diizobutil-alumínium-hidridet (hexánnal készült 20%-os oldat) tartalmaz. A Grignard-reagenst 15-20 °C hőmérsékleten 45 perc alatt az elegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, majd 10 kg jég, 1,5 liter koncentrált sósav és 1,5 kg citromsav elegyéhez öntjük. 1 kg Hyflo Super Cél hozzáadása után az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A maradékot 2 liter vízzel, 2-2 liter toluollal kétszer, végül 2-2 liter n sósavoldattal kétszer mossuk. Az első szűrletet és a mosóvizet egyesítjük, a vizes fázist elkülönítjük, majd a két toluolszűrlettel kétszer mossuk. Az egyesített szerves fázisokat a két sósavtartalmú szűrlettel mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, ehhez 6 liter toluolt adunk, majd az elegy pH-ját 4,6 liter 30%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat segítségével 8-9 értékre állítjuk. Az elegyet Hyflóval szűrjük [kovasavtartalmú szűrési segédanyag (Fluka, Buchs, Svájc)]; a vizes fázist elkülönítjük, 2 liter toluollal kétszer mossuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel kétszer mossuk, Na2SO4 segítségével szárítjuk, majd aktív szénnel kezeljük. 0,5 g szilikagél hozzáadása után a szerves fázist keverjük, szűrjük, majd lepárlással betöményítjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk [a fizikai jellemzők a 37b) példában megadottakkal azonosak], *b) N-1-(terc-Butoxi-karbonil)-N-2-{4-[(2-piridin-2il)-fenil]-metilidén}-hidrazon
1770 g (9,67 mól) 4-(piridin-2-il)-benzaldehidet és
1220 g (9,2 mól) terc-butil-karbazátot (Fluka, Buchs, Svájc) 12,5 liter etanolhoz adunk, majd az oldatot 4 óra hosszat forraljuk. Az elegyet 40 °C hőmérsékletre lehűtjük, 6 kg jég hozzáadása után leszűrjük, a cím szerinti vegyületet 6 liter vízzel átmossuk, így a vegyületet tiszta formában kapjuk [a fizikai jellemzők megegyeznek a 37c) példában megadottakkal], *c) N-( 1 -terc-Butoxi-karbonil)-N-2-[4-(piridin-2-il)benzilj-hidrazin
1655 g (5,57 mól) N-1-(terc-butoxi-karbonil)-N-2{4-[(piridin-2-il)-fenil]-metilidén}-hidrazont 12 liter metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 166 g 10%-os aktív szenes palládium jelenlétében szobahőmérsékleten normálnyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd metanollal alaposan átmossuk. Az oldószert a szűrletből eltávolítjuk. Hexánból végzett átkristályosítás után a cím szerinti vegyület olvadáspontja: 74-77 °C.
*d) 1-[4-(Piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5bisz[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-6-fenil-2aza-hexán
1185 g (4,5 mól) (2R)-[(1’S)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-2’-fenil-etil]-oxiránt és 1230 g (4,1 mól) N-1-(terc-butoxi-karbonil)-N-2-[4-(piridin-2-il)-benziljhidrazint 14 liter izopropanolban feloldunk, majd az oldatot 16 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után 15 kg jeget és 10 liter vizet adunk az elegyhez, majd 2 óra hosszat tovább keverjük; a keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítjük, 6 liter vízzel átmossuk. A kapott terméket 5-5 liter éterrel kétszer elkeverjük, szűrjük, 2 liter éterrel, végül 2 liter éter/terc-butil-metil-éter 1:1 arányú elegyével mossuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk; olvadáspont: 183-188 °C.
*e) 1-[4-(Pirídin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5diamino-6-fenil-2-aza-hexán-trihidroklorid
1465 g (2,6 mól) 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-6-fenil-2aza-hexán 12 liter tetrahidrofurán és 4 liter sósav (4 n vizes oldat) elegyével készült oldatát 50 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A kétfázisú elegyből a vizes fázist elkülönítjük, majd vákuumban lepárlással betöményítjük. A maradékot 4 liter etanollal meghígítjuk, lepárlással betöményítjük, 4 liter etanol/toluol 1:1 arányú elegyével meghlgítjuk, lepárlással betöményítjük, a maradékot 4 liter etanollal meghígítjuk, majd az oldatot lepárlással ismét betöményítjük. A maradékot 9 liter DiPE-vel elkeverjük, szűrjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk [a termék fizikai jellemzői a 37f) példában megadottakkal megegyezőekj.
*e(i): Másik lehetőségként az 1-[4-(piridin-2-il)fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-di[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexánt az alábbiak szerint állítjuk elő:
HU 224 125 Β1
Nitrogénatmoszférában 2,1 ml (2,1 mmol) 1,00 mol/l koncentrációjú, metilén-kloriddal készült diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot lassan 200 mg (0,347 mmol) 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-1-oxo-5-(S)-2,5-di[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4(S)-hidroxi-6-fenil-2-aza-hexánnak ml tetrahidrofúránnal készült jéghideg oldatához csepegtetjük (habszerű termék). 2 óra eltelte után az elegyhez 7 ml etil-acetátot, majd további 30 perc eltelte után 70 ml metanolt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd 2 óra hosszat keverjük; 0,5 ml vizet és 5 g nátrium-szulfátot adunk az elegyhez, majd ezt 1 óra hosszat a reakció teljessé válásáig ismét keverjük. A sókat szűréssel elkülönítjük, a szűrletet lepárlással betöményítjük. Közepes nyomású kromatográfiát végzünk (SiO2, hexán/etil-acetát 3:2-»etil-acetát), így a cím szerinti vegyületet kapjuk; olvadáspont: 184 °C; TLC (hexán/etil-acetát 1:1): R/=0,26; FAB-MS (M+H)+=563.
A kiindulási vegyületként alkalmazott 1-[4(piridin-2-il)-fenil]-1-oxo-5-(S)-2,5-di[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4(S)-hidroxi-6-fenil-2-aza-hexán előállítását az alábbi lépésekben végezzük:
(1) lépés: 4-(Piridin-2-il)-benzoesav-metil-észter
24,0 g (150 mmol) 4-ciano-benzoesav-metilészternek (Fluka, Buchs, Svájc) 150 ml toluollal készült elegyét acetilénatmoszférában egy autoklávba töltjük, majd ehhez 0,30 g (1,6 mmol) kobaltocént (=diciklopentadienil-kobalt; Aldrich, Milwaukee, Amerikai Egyesült Államok) adunk. Az elegyet 15*105 Pa acetilénnyomáson, 180 °C hőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük, a nyomást megszüntetjük, majd 9,5 g aktív szenet adunk a sötét színű szuszpenzióhoz; az elegyet 250 ml toluollal meghígítjuk, 30 percig keverjük, szűrjük, majd lepárlással betöményítjük. Meleg éterből hexán hozzáadásával a cím szerinti vegyületet kikristályosítjuk; olvadáspont: 96 °C; TLC (hexán/etil-acetát 4:1): Rf=0,37; FAB-MS (M+H)+=214. Az anyalúgból további adag terméket nyerhetünk ki oszlopkromatográfia segítségével (SiO2, hexán/etil-acetát 19:1-» 4:1).
(2) lépés: 4-(Piridin-2-il)-benzoesav
12,85 g (60,2 mmol) 4-(piridin-2-il)-benzoesavmetil-észternek 125 ml metanollal készült oldatát 67 ml n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, majd az elegyet óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldatot lepárlással részben betöményítjük; a vizes maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd 2 n sósavoldattal a pH-t mintegy 1,5-es értékre állítjuk. A cím szerinti vegyület csapadék formájában válik le, szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk; TLC: R^0,35; FAB-MS (M+H)+=200.
(3) lépés: 4-(Pirídin-2-il)-benzoesav-izobutil-oxihangyasavanhidrid előállítása
Levegő kizárásával 6,0 g (30 mmol) 4-(piridin-2-il)benzoesavat -20 °C hőmérsékleten 90 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd ehhez a szuszpenzióhoz 9,90 ml (90 mmol) N-metil-morfolint és 4,32 ml (33 mmol) klór-hangyasav-izobutil-észtert adunk. 30 perc eltelte után az elegyet leszűrjük, kis mennyiségű hideg tetrahidrofúránnal mossuk, majd a szűrletet lepárlással részben betöményítjük; a maradékot metilén-kloriddal meghígitjuk, jeges vízzel, majd hideg sóoldattal mossuk, Na2SO4 segítségével szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük; így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1 H-NMR (CDCI3): többek között: 8,76 (m, 1H); 8,16 (AB, J=8, 4H), 7,81 (m, 2H); 7,32 (4 vonalas rendszer, J=5, 1H), 4,16 (d, J=7, 2H), 2,90 (9 vonalas rendszer, J=7, 1H), 1,02 (d, J=7, 6H).
(4) lépés: [4-(2-Piridil)]-benzoesav-[1-(R)-ciano-2(S)-(N-terc-butoxi-karbonil-amino)-3fenil-propil]-észter előállítása °C hőmérsékleten 250 mg (0,9 mmol) benziltrietil-ammónium-kloridot adunk 2,0 g (30 mmol) kálium-cianid, 7,5 ml víz és 7,5 ml metilén-klorid elegyéhez, majd 6,21 g (24,9 mmol) Boc-(L)-fenil-alaninnak 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát és 4-(piridin-2-il)-benzoesav-izobutil-oxi-hangyasav-anhidridnek 10 ml metilén-kloriddal készült mintegy 30 mmol-os oldatát csepegtetjük egyidejűleg a fenti elegyhez. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 20 percig, majd szobahőmérsékleten további 4 óra hosszat keverjük, ezután a reakcióelegyet metilén-klorid/víz elegyével meghígítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, metilén-kloriddal kétszer extraháljuk; a szerves fázist vízzel háromszor, majd nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, Na2SO4 segítségével szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük. Oszlopkromatográfiát végzünk (SiO2; hexán/etil-acetát 4:1-»2:1); így [4-(2-piridil)]-benzoesav-[1-(R)-ciano-2(S)-(N-terc-butoxi-karbonil-amino)-3-fenil-propil]-észter és [4-(2-piridil)]-benzoesav-[1-(S)-ciano-2(S)-(N-terc-butoxi-karbonil-amino)-3-fenil-propilj-észter mintegy 5:1 arányú elegyét kapjuk. TLC (hexán/etil-acetát 4:1): R,=0,11; FAB-MS (M+H)+=458; 1H-NMR (CDCI3) többek között: 5,66 [d, J=6, 5/6 H, 1-(R)-epimer], 5,53 [m, 1/6, 1-(S)-epimer].
A kapott terméket diizopropil-éterrel kezelve diasztereomériaszempontból tiszta [4-(2-piridil)]-benzoesav-[1-(R)-ciano-2(S)-(N-terc-butoxi-karbonil-amino)-3-fenil-propil]-észtert kapunk; olvadáspont: 140-141 °C.
(5) lépés: 4-(S)-1,4-Di[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3(R)-[4-(piridin-2-il)-fenil]-karbonil-oxi-5-fenil-1-azapent-1-én előállítása
2,29 g (5,0 mmol) [4-(2-piridil)]-benzoesav-[1 (R)-ciano-2(S)-(N-terc-butoxi-karbonil-amino)-3fenil-propilj-észtert 80 ml metanolban feloldunk, az oldathoz 900 mg (15 mmol) ecetsavat és 661,5 mg (5 mmol) terc-butoxi-karbazátot adunk; 2,3 g Raney-nikkel hozzáadása után az elegyet hidrogénezzük. A részben lecsapott terméket metanol hozzáadásával feloldjuk, majd enyhén hőkezeljük; a katalizátort szűréssel elkülönítjük, a szűrletet lepárlással betöményítjük. A maradékot etil-acetát/telített NaHCO3-oldat elegyével felvesszük; a vizes fázist elkülönítjük, majd etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, Na2SO4 segítségével szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük. Közepes nyomású kromatográfiát végzünk (SiO2; hexán/etil-acetát 4:1 >etil-acetát); így a cím szerinti ve48
HU 224 125 Β1 gyülethez jutunk: olvadáspont: 195-196 °C; TLC (hexán/etil-acetát 1:1): Rr0,39; FAB-MS (M+H)+=575.
(6) lépés: 1-[4-(Piridin-2-il)fenil]-1-oxo-5-(S)-2,5-di[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4(S)-hidroxi-6-fenil-2-aza-hexán
Nitrogénatmoszférában 111 mg (85%; 1,5 mmol) NaCNBH3-t adunk 862 mg (1,5 mmol) 4-(S)-1,4di[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3(R)-[4-(piridin-2-il)-fenil]-karbonil-oxi-5-fenil-1-azapent-1-énnek 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. Ezután az oldathoz 290 mg (1,5 mmol) p-toluolszulfonsavnak 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet
2,5 óra hosszat keverjük, majd további 55 mg NaCNBH3 és 145 mg p-toluolszulfonsav 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk az elegyhez, majd ezt
2,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután 230 ml 1%-os K2B4O7.4H2O vizes oldathoz öntjük, az elegyet egy éjszakán át a reakció teljessé tétele érdekében keverjük, ezután leszűrjük, és vízzel mossuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük; az oldatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, Na2SO4 segítségével szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük {ily módon 4-(S)-1,4-di[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3(S)-[4-(piridin-2-il)-fenil]-karbonil-oxi-5-fenil-1-azapentánt kapunk; TLC (hexán/etil-acetát 1:1): Rr0 ,45}. Az így kapott habszerű terméket 25 ml dietilénglikol-dimetil-éterben feloldjuk, az oldathoz 250 μΙ 7-metil-1,5,7-triaza-biciklo[4.4.0]dec-5-ént adunk (Fluka, Buchs, Svájc), majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat tartjuk. Az elegyet magas vákuumban lepárlással betöményítjük, a maradékot etil-acetát/víz eleggyel felvesszük; a vizes fázist elkülönítjük, majd etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, Na2SO4 segítségével szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük. DIPE/hexánból átkristályosítást végezve a cím szerinti vegyülethez jutunk. Olvadáspont: 104-105 °C; TLC (hexán/etil-acetát 1:1): Rr0,20; FAB-MS (M+H)+=577.
47. példa [4-(Piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino]-6fenil-2-aza-hexán
Nitrogénatmoszférában 0,45 g (1,5 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucint, 0,85 g (4,5 mmol) EDC-t és 0,4 g (3 mmol) HOBT-t oldunk fel 10 ml dimetil-formamidban. 1,26 ml TEA hozzáadása után az elegyet 10 percig keverjük, majd 0,96 g (1,5 mmol) 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán-hidrokloridnak 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá. 2 óra eltelte után a reakcióelegyet lepárlással betöményítjük. Az így kapott olajos maradékot metilén-kloriddal felvesszük, vízzel, telített NaHCO3-oldattal (kétszer), ismét vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat metilén-kloriddal extraháljuk; az egyesített szerves fázisokat Na2SO4 segítségével szárítjuk, majd lepárlással betöményítjük. A maradékot először DIPE-vel, majd metilén-klorid/éter eleggyel eldörzsöljük, ezután leszűrjük, majd szárítjuk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk. TLC: R^O.45 (etil-acetát); HPLC2O_ioo: tRef=11,71; FAB-MS (M+H)+=705.
A kiinduláshoz használt vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő:
47a) 1-[4-(Pirídin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2(N-Boc-amino)-5(S)-trifluor-acetil-amino-6fenil-2-aza-hexán
A 37e) példában leírtak szerint eljárva 7 g (23 mmol) N-1-(terc-butoxi-karbonil)-N-2-[4-(piridin-2-il)benzilj-hidrazint 6 g (23 mmol) (2R)-[(1’S)-trifluoracetil-amino-2’-fenil-etil]-oxiránnak 125 ml izopropanollal készült oldatával reagáltatjuk 80 °C hőmérsékleten, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. TLC: R/=0,33 (metilén-klorid/metanol: 1:1); HPLC2o_1Oo: tRe(=12,76; FAB-MS (M+H)+=559.
47b) 1-[4-(Pirídin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2(N-Boc-amino)-5(S)-amino-6-fenil-2-aza-hexán
A 40e) példában leírtak szerint eljárva 5,6 g (10 mól) 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2-(NBoc-amino)-5-(trifluor-acetil-amino)-6-fenil-2-azahexánt 130 ml metanolban feloldunk, az oldatot 65 °C hőmérsékletre felmelegítjük, majd az oldatot 50 ml n vizes kálium-karbonát-oldathoz csepegtetjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. TLC: R^O.17 (metilén-klorid/metanol: 9:1); HPLC20_100: tReí=8,50; FAB-MS (M+H)+=463.
47c) 1-[4-(Piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2N-Boc-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 1,62 g (3,5 mmol) 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(N-Bocamino)-5(S)-amino-6-fenil-2-aza-hexánnak 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 1,06 g (5,6 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucin, 2,01 g (10,5 mmol) EDC és 0,95 g (7 mmol) HOBT 20 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez csepegtetjük. A reakcióelegy feldolgozása után az elkülönített nyersterméket DIPE-vel eldörzsöljük, az elegyet szűrjük, a kapott anyagot szárítjuk. TLC: R^—0,59 (etil-acetát); HPLC2q_-jqq: tRí^—12,52. FAB-MS (M+H)+=634.
47d) 1-[4-(Piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán-hidrokloríd
A 40g) példában leírtak szerint eljárva 40 ml 4 n sósavnak dioxánnal készült oldatát adjuk 1,9 g (3 mmol) 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-Boc-amino5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexánhoz, majd az elegyet 3 ml dimetil-formamiddal meghígítjuk. 2,5 óra eltelte után az elegyet feldolgozzuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. TLC: Rf=0,55 (metilén-klorid/metanol: 9/1); HPLC20_100: tReí=8,74; FAB-MS (M+H)+=534.
48. példa
1-[4-(Piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán Az 1. példában leírtak szerint eljárva 0,964 g (1,5 mmol) 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-ami49
HU 224 125 Β1 no-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán-hidrokloridnak 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 0,42 g (2,4 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valin, 0,862 g (4,5 mmol) EDC, 0,405 g (3 mmol) HOBT és 1,26 ml TEA 10 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez csepegtetjük. A reakcióelegy feldolgozása után a nyersterméket DIPE-vel eldörzsöljük, leszűrjük, majd szárítjuk. Ezután oszlopkromatográfiás tisztítást végezve (SiO2; hexán/etil-acetát: 1:1-3:1) a cím szerinti tiszta vegyülethez jutunk. TLC: Rf=0,35 (etil-acetát); HPLC2o_ioo: V?er10>9· FAB-MS (M+H)+=691.
49. példa
1-[4-(Piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán Az 1. példában leírtak szerint eljárva 0,315 g (0,5 mmol) 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán-hidroklorid 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 0,152 g (0,8 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucin, 0,287 g (1,5 mmol) EDC, 0,135 g (1 mmol) HOBT és 0,49 ml TEA 3 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez csepegtetjük. A reakcióelegy feldolgozása után a nyersterméket közepes nyomású oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (SiO2; hexán/etil-acetát), így a cím szerinti vegyülethez jutunk. TLC: Rr0,35 (etil-acetát); HPLC2q_;qq: tRe^=11,05. FAB-MS (M+H)+=691.
A kiindulási vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő:
49a) 1 -[4-(Piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2N-Boc-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 4,1 g (8,87 mmol) 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-(NBoc-amino)-5(S)-amino-6-fenil-2-aza-hexánnak [a 47b) példa szerinti vegyűlet] 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 2,49 g (14,2 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valin, 5,1 g (26,6 mmol) EDC, 2,4 g (17,7 mmol) HOBT és 7,45 ml TEA 50 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez csepegtetjük. A reakcióelegy feldolgozása után a tiszta terméket DIPE-vel kétszer eldörzsöljük, az elegyet leszűrjük, a kapott anyagot szárítjuk, így a cím szerinti vegyülethez jutunk. TLC: Rf=0,42 (etil-acetát); HPLC2q_-|qq: tReR11,92. FAB-MS (M+H)+=620.
49b) 1-[4-(Piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán-hidroklorid A 37f) példában leírtak szerint eljárva 30 ml, dioxánnal készült 4 n HCI-oldatot adunk 3,5 g (5,65 mmol) 1 -[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-Boc-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6fenil-2-aza-hexánhoz, majd az elegyet 5 ml dimetil-formamiddal meghígítjuk. 3,5 óra eltelte után a reakcióelegyet feldolgozzuk. így a cím szerinti vegyülethez jutunk; TLC: Rr0,53 (metilén-klorid/metanol: 9:1); HPLC20_100: tReí=8,00; FAB-MS (M+H)+=520.
50. példa
1-[4-(Piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán
A 46. példában leírtak szerint eljárva 0,96 g (1,5 mmol) 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán.3HCI-nak [a 47d) példa szerinti vegyület] 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 0,263 g (1,5 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valin, 0,446 g (1,5 mmol) TPTU és 0,78 ml (4,5 mmol) DBU 7 ml dimetil-formamiddal készült elegyével reagáltatjuk. A reakcióelegy feldolgozása után a cím szerinti vegyületet kapjuk; TLC: Rf=0,4 (etil-acetát); HPLC20_100: tRe,=11,23. FAB-MS (M+H)+=691.
57. példa
1-[4-(Piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán Az 1. példában leírtak szerint eljárva 1,26 g (2 mmol) 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán-hidrokloridnak [49b) példa szerinti vegyület] 12 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 0,6 g (3,2 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-izoleucin, 1,14 g (6 mmol) EDC, 0,54 g (4 mmol) HOBT és 1,68 ml TEA-nak 13 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez csepegtetjük. A reakcióelegy feldolgozása után a nyersterméket DIPE-vel eldörzsöljük, majd ezután közepes nyomású oszlopkromatográfiával tisztítjuk (SiO2; hexán/etil-acetát), így a cím szerinti vegyülethez jutunk. TLC: R/=0,32 (etil-acetát); HPLC29_^qq: tRe(=11,04. FAB-MS (M+H)+=691.
52. példa
1-[4-(Piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(Netoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán Az 1. példában leírtak szerint eljárva 0,629 g (1 mmol) 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-amino5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2aza-hexán-hidrokloridot [a 49b) példa szerinti vegyűlet] 5 ml dimetil-formamidban feloldunk, majd az oldatot 0,303 g (1,6 mmol) N-etoxi-karbonil-(L)-valin, 0,575 g (3 mmol) EDC, 0,27 g (2 mmol) HOBT és 0,98 ml TEA 7 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez csepegtetjük. A reakcióelegy feldolgozása után a nyersterméket DIPE-vel eldörzsöljük, majd ezután közepes nyomású oszlopkromatográfiával tisztítjuk (SiO2; hexán/etil-acetát); így a cím szerinti vegyülethez jutunk. TLC: R/=0,33 (etil-acetát); HPLC2o_100: tRef=11,13. FAB-MS (M+H)+=691.
53. példa
1-[4-(Pirid-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6fenil-2-aza-hexán-metánszulfonát-só
210 mg (0,28 mmol) 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexánt (46. példa) melegítés
HU 224 125 Β1 közben 10 ml metilén-kloridban feloldunk, majd az oldathoz 19,5 μΙ (0,3 mmol) metánszulfonsavat adunk. A cím szerinti vegyületet éterrel lecsapjuk, szűréssel elkülönítjük, majd csökkentett nyomáson 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. FAB-MS (M+H)+=705. 1 H-NMR (CD3OD): (a szabad bázisban lévő piridinprotonok kémiai eltolódását zárójelben adjuk meg); δ: 8,81 (8,6), 8,65 (7,9), 8,36 (7,8), 8,05 (7,35), valamint a sóban lévő metilcsoport által adott jel: δ: 2,7 ppm.
54. példa
1-[4-(Pirid-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6fenil-2-aza-hexán-hidroklorid-só mg (0,094 mmol) 1-[4-(pirid-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexánt (46. példa) 6 ml dioxánban feloldunk, majd 25 μΙ, dioxánnal készült 4 n HCI-oldatot adunk hozzá. Az így kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. FAB-MS (M+H)+=705. 1 H-NMR (CD3OD): (a szabad bázisban lévő piridinprotonok kémiai eltolódását zárójelben adjuk meg); δ: 8,81 (8,6), 8,65 (7,9), 8,36 (7,8), 8,05 (7,35). A cím szerinti vegyület hidrátjára vonatkozó elemanalízis: Cl talált: 4,6%; számított: 4,63%.
55. példa
Zselatinoldat
Szolubilizálószerként 20% ciklodextrint, hatóanyagként az előző példák szerinti (I) általános képletű vegyületet (így például a 2. példa szerinti cím szerinti vegyületet) tartalmazó sterilre szűrt vizes oldatot melegítés és aszeptikus körülmények között steril zselatinoldattal elegyítünk, amely konzerválószerként fenolt tartalmaz; a készítmény 1,0 ml-re számított összetétele az alábbi:
hatóanyag 3 mg zselatin 150 mg fenol 4,7 mg
20% ciklodextrintartalmú desztillált víz, (szolubilizálószerként) 1,0 ml
56. példa
Injekciós célra szánt steril száraz por Hatóanyagként 5 mg előző példák szerinti (I) általános képletű vegyületet (így például a 3. példa szerinti címvegyületet) 1 ml vizes oldathoz adunk, ahol ezen vizes oldat 20 mg mannitot és szolubilizálószerként 20% ciklodextrint tartalmaz. Az oldatot sterilre szűrjük, majd aszeptikus körülmények között 2 ml térfogatú ampullákba töltjük, ezeket mélyhűtésnek vetjük alá és liofilizáljuk. Felhasználás előtt a liofilizátumot 1 ml desztillált vízben vagy 1 ml fiziológiás sóoldatban feloldjuk. Az oldatot intramuszkulárisan vagy intravénásán adjuk be. A készítményt tölthetjük dupla kamrás eldobható fecskendőkbe is.
57. példa Nazális spray
Hatóanyagként 500 mg finoman elporított (<5,0 mm) valamely előző példa szerinti (I) általános képletű vegyületből készült port (így például a 4. példa szerinti vegyületet) 3,5 ml Miglyol 812® és 0,08 g benzil-alkohol elegyében szuszpendáljuk. A szuszpenziót adagolószeleppel ellátott tartóedénybe töltjük. Nyomás alatt 5,0 g Freon 12®-t (diklór-difluor-metán; DuPont védjegye) viszünk be a tartályba a szelepen keresztül. Rázás közben a „Freon” a Miglyol/benzil-alkohol elegyben feloldódik. A tartóedény megközelítőleg 100 dózist tartalmaz, amelyek egyenként adhatók.
58. példa
Filmbevonatú tabletták
Az alábbi komponensek elegyítésével állítjuk elő a
tablettánként 100-100 mg hatóanyag-tartalmú készít-
ményt (10 000 darab):
hatóanyag 1000g
kukoricakeményítő 680 g
kolloidális kovasav 200 g
magnézium-sztearát 20 g
sztearinsav 50 g
nátrium-karboxi-metil-keményítő 250 g
víz quantum satis
Hatóanyagként valamely fenti példa szerinti (I) általános képletű vegyületet (így például az 5. példa szerinti vegyületet), 50 g kukoricakeményítőt és a kolloidális kovasavat elegyítjük, majd az elegyet 250 g kukoricakeményítőből és 2,2 kg demineralizált vízből készült keményítőpasztával elgyúrva nedves masszát készítünk. Az így kapott masszát 3 mm nyílású szitán áttörjük, majd 45 °C hőmérsékleten fluidizációs ágyban 30 percig szárítjuk. A szárított granulátumot 1 mm nyílású szitán áttörjük, majd 330 g kukoricakeményítő, magnézium-sztearát, sztearinsav és nátrium-karboxi-metil-keményítő eleggyel (előzőleg 1 mm nyílású szitán áttörve) elkeverjük, majd az elegyet enyhén domború tablettákká préseljük.
59. példa
Kapszula előállítása (I)
Az előző példák valamelyike szerinti vegyületet (így például a 6. példa szerinti címvegyületet) mikronizáljuk (a részecskeméret mintegy 1-100 pm), e művelethez szokásos késes keverőt használunk (így például turmixot). Hasonlóképpen ®Pluronic F 68-at (polietilén- és polipropilénglikolokból készült tömbpolimer; Wyandotte Chem. Corp., Michigan, Amerikai Egyesült Államok, beszerezhető az Emkalyx cégtől is, Franciaország; a BASF cég védjegye) szintén mikronizálunk szokásos keverőt alkalmazva, a legfinomabb részecskéket 0,5 mm nyílásméretű szitával eltávolítjuk, majd az anyagot az alábbiak szerint használjuk fel. 16,00 g szezámolajat viszünk üveglombikba, ebbe 1,20 g mikronizált hatóanyagot, 1,20 g finomra elporított ®Pluronic F 68-at és 1,20 g hidroxi-propil-metil-cellulózt (Cellulose HP-M-603, előállító: Shin-Etsu Chemicals Ltd., Tokió, Japán) adunk keverés közben, a művelethez keverőberendezést használunk (IKA-Werk, Németország), ezt fogas keverővei (átmérő: 46 mm) kombináljuk (keverési sebesség: 2000 fordulat/perc). A megadott sebességgel az elegyet 20 percig keverjük, így pasztaszerű konzisz51
HU 224 125 Β1 tenciával rendelkező szuszpenziót kapunk, amit keményzselatin-kapszulákba töltünk (20*40 mm; Scherer R. P. AG, Eberbach, Németország).
60. példa (II) kapszulák
100-100 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat állítunk elő (10 000 darabot) (hatóanyagként valamely fenti példák szerinti vegyületet, például a 7. példa szerinti címvegyületet alkalmazva), a kapszulák előállításához az alábbi komponenseket használjuk; hatóanyag 1000 g ®PluronicF68 1000 g hidroxi-propil-metil-cellulóz 1000 g szezámolaj (a komponensek eredetét a 10. példában tüntetjük fel) 1000 g
Melegíthető tartóedénybe (Fryma) szezámolajat és ®Pluronic F 68-at töltünk. Az edényt 60 °C hőmérsékletre felmelegítjük, a ®Pluronic F 68-at keveréssel szétoszlatjuk (mintegy 2 óra alatt). Keverés és homogenizálás közben az elegyet mintegy 30 °C-ra lehűtjük. A hidroxi-propil-metil-cellulózt és a hatóanyagot keverés közben az olajos elegyhez adjuk, mintegy 1 óra hosszat homogenizáljuk, és az olajos masszában szétoszlatjuk. Pasztaszerű konzisztenciájú szuszpenziót kapunk, ezt szilárd zselatinkapszulákba töltjük [0 méret; beszerezhető Elanco vagy Parke-Davies (Caprogel) cégektől], vagy az elegyet lágyzselatin-kapszulákba töltjük (20 mm hosszúságú; Scherer R. P. AG, Eberbach, Németország), a művelethez a szokásos berendezést alkalmazzuk.
61. példa
Diszperzió
120,0 mg hatóanyag/10 ml koncentrációjú diszperzió előállításához (amelyhez előnyösen a 46. példa szerinti vegyületet használjuk) az alábbi komponenseket dolgozzuk fel:
hatóanyag 120,0 mg ®Klucel HF (hidroxi-propil-cellulóz;
Hercules, Németország) 50,0 mg ®Tween 20 [poli(oxi-etilén)-szorbitánmonolaurát; Fluka, Buchs, Svájc] 100,0 mg demineralizált víz 10,0 ml
A demineralizált vizet tartóedénybe töltjük; ehhez keverés közben (mágneses keverő) lassan a fenti mennyiségű hidroxi-propil-cellulózt adagoljuk, majd hagyjuk keverés közben 1 óra hosszat duzzadni. Ezután a poli(oxi-etilén)-szorbitán-monolaurátot adagoljuk az elegyhez, majd az elegyet 5 percig a mágneses keverővei keverjük. Végül a hatóanyagot adjuk az elegyhez, majd ezt 15 percig a mágneses keverővei kevetjük.
62. példa
HIV-1 -proteázzal szemben mutatott gátlóhatás
Az RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR ikozapeptiddel kapcsolatosan a fentiekben ismertetett vizsgálati módszert alkalmazzuk, a vizsgált vegyületek IC50-értékeit az alábbiakban adjuk meg:
Példa számú vegyület Ιθ50 (Hm)
1. 0,032
2. 0,014
3. 0,041
4. 0,038
5. 0,04
6. 0,022
7. 0,013
8. 0,01
9. 0,019
10. 0,02
11. 0,037
12. 0,02
13. 0,032
14. 0,031
15. 0,05
16. 0,033
17. 0,018
18. 0,025
19. 0,022
20. 0,015
21. 0,043
22. 0,04
23. 0,034
24. 0,05
25. 0,1
26. 0,021
27. 0,027
27.
(1-metil-1 H-tetrazolil-izomer) 0,051
28. 0,083
29. 0,014
30. 0,054
31. 0,171
34. 0,072
35. 0,058
37. 0,029
38. 0,085
39. 0,012
40. 0,021
41. 0,032
42. 0,015
43. 0,037
44. 0,029
45. 0,012
46. 0,026
47. 0,04
48. 0,031
49. 0,02
50. 0,028
51. 0,034
52. 0,034
63. példa
Az MT-2 jelzésű sejtek védelme HIV-fertőzéssel
szemben
Az MT-2 jelzésű sejteknek a HIV-1/MN vírus-
törzzsel szembeni védelmét a fentiekben ismertetett
vizsgálati módszerrel ellenőriztük, a kísérletekhez a 46.
példa címvegyületét használtuk: 1-[4-(piridin-2-il)-fe-
HU 224 125 Β1 nil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexán; a mérések alapján számított ED90-érték: EDgo=O,OO3 μίτιοΙ.
64. példa
A találmány szerinti vegyületek vérszintje egereken vizsgálva
Az (I) általános képletű vegyületek farmakokinetikai viselkedésének meghatározására a fenti vizsgálati rendszert használjuk, a vizsgálatokban a 46. példa szerinti vegyület szerepel; 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi5(S)-2,5-bisz[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexán; 120 mg/kg hatóanyagot orálisan egereknek beadva a következő vérszintértékek mérhetők.
A 46. példa szerinti vegyület plazmaszintje (μπηοΙ):
perccel és 90 perccel a beadás után
21,83 31,76
65. példa
Oldatok készítése (I)
100 mg 46. példa szerinti címvegyületet (hatóanyag), 100 mg racém tejsavat (90%), cellulóz-HPΜ-603-at, szilikagélt (Aerosil 200) és 2 g ionmentesített vizet elegyítünk.
66. példa
Oldatok előállítása (II)
E készítmény hatóanyagként 18,4 mg 46. példa szerinti címvegyületet, továbbá 5 mg Cellulose-HPΜ-603-at, 40 mg N-metil-pirrolidont és kétszer desztillált vizet tartalmaz 1 ml térfogatban.
67. példa
A fent említett műveletek szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
A) 1-[4-(piridin-2-il)-fenilj-4(R)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2aza-hexán;
B) 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(R)-hidroxi-5(R)-2,5-bisz[N(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2aza-hexán;
C) 1 -[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2-[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-5-[N-(N-metoxi-karbonil-(D)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2aza-hexán; vagy
D) 1 -[4-( p i rid i η-2-i I )-fen i l]-4 (S )-h id roxi-5 (S )-2-[ N(N-metoxi-karbonil-(D)-terc-leucil)-amino]-5-[N(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6fenil-2-aza-hexán.

Claims (26)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek sói, amennyiben legalább egy sóképző csoport van jelen, ahol a képletben
    R., jelentése (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoport;
    R2 jelentése szekunder vagy tercier rövid szénláncú alkil- vagy (rövid szénláncú alkil)-tio-(rövid szénláncú alkil)-csoport;
    R3 jelentése adott esetben egy vagy több rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
    R4 jelentése fenil- vagy ciklohexilcsoport, ahol ezen csoportok mindegyike a 4-es helyzetben egy telítetlen heterociklusos csoporttal van szubsztituálva, ahol ezen heterociklusos csoport a gyűrű egy szénatomján keresztül kötődik, és 5-8 gyűrűatomból áll, valamint 1-4 heteroatomot tartalmaz, ahol heteroatomként jelen lehet nitrogénatom, oxigénatom és/vagy kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport, ahol a heterociklusos gyűrű adott esetben rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú alkil)csoporttal lehet szubsztituálva;
    R5 jelentése R2 jelentésétől függetlenül valamely R2-nél megadott jelentéssel azonos; és
    Re jelentése R1 jelentésétől függetlenül (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek vagy ezek sói, amennyiben legalább egy sóképző csoport van jelen a vegyületben, ahol a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek, valamint ezek sói, amennyiben a vegyületben legalább egy sóképző csoport van jelen, ahol a képletben R1 jelentése (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoport; R2 jelentése izopropil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport;
    R3 jelentése fenil- vagy ciklohexilcsoport;
    R4 jelentése fenilcsoport, amely a 4-es helyzetben valamely alábbi csoporttal van helyettesítve, ahol a csoportok a gyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódnak: tienil-, oxazolil-, tiazolil-, imidazolil-, 1,4-tiazinil-, triazolilcsoport, amely utóbbi csoport adott esetben 1-metil-1-fenil-etil-, terc-butil- vagy metilcsoporttal lehet helyettesítve; tetrazolilcsoport, amely adott esetben 1-metil-1-fenil-etil-, terc-butilvagy metilcsoporttal lehet szubsztituálva; piridinil-, pirazinil- vagy pirimidinilcsoport;
    R5 jelentése izopropil-, szek-butil-, terc-butil- vagy metil-tio-metil-csoport; és
    Rg jelentése (rövid szénláncú alkoxij-karbonil-csoport.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek vagy ezek sói, amennyiben legalább egy sóképző csoport van jelen, ahol a képletben
    R1 jelentése metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport;
    R2 jelentése izopropil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport;
    R3 jelentése fenilcsoport;
    R4 jelentése a 4-es helyzetben szubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként jelen van 2- vagy 3-tienil-, tiazol-5-il-, tiazol-2-ΙΙ-, 2H-tetrazol-5-il-csoport, amely utóbbi csoport a 2-es helyzetben adott esetben 1-metil-1-fenil-etil-, terc-butil- vagy metilcsoporttal lehet szubsztituálva; 1 H-tetrazol-5-il-csoport,
    HU 224 125 Β1 amely az 1-es helyzetben metilcsoporttal van szubsztituálva; piridin-2-il-, piridin-3-il-, piridin-4-ilvagy pirazin-2-il-csoport;
    R5 jelentése izopropil-, szek-butil-, terc-butil- vagy metil-tio-metil-csoport; és
    R6 jelentése metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport;
    azzal a feltétellel, hogy R2 és R5 közül legalább az egyik jelentése terc-butil-csoport, feltéve, hogy R4 jelentése 4-es helyzetben szubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként jelen van 2- vagy 3-tienilcsoport; tiaζοΙ-5-il-, tiazol-2-il-, 2H-tetrazol-5-il-csoport, amely utóbbi adott esetben a gyűrű 2-es helyzetében 1-metil-1 -fenil-etil-, terc-butil- vagy metilcsoporttal van szubsztituálva; 1 H-tetrazol-5-il-csoport, amely a gyűrű 1-es helyzetében metilcsoporttal van helyettesítve; piridin-3-il-, piridin-4-il- vagy pirazin-2-il-csoport.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek vagy ezek sói, előnyösen gyógyászatilag megfelelő sói, amennyiben a vegyületben legalább egy sóképző csoport van jelen, ahol a képletben
    Rí jelentése metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport;
    R2 jelentése izopropil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport;
    R3 jelentése fenilcsoport;
    R4 jelentése 4-(tiazol-2-il)-fenil-, 4-(tiazol-5-il)-fenil-, 4(piridin-2-il)-fenil- vagy 4-(2-metil-tetrazol-5-il)fenil-csoport;
    R5 jelentése izopropil-, szek-butil-, terc-butil- vagy metil-tio-metil-csoport; és
    Rg jelentése metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek körébe tartozó alábbi vegyületek: 1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxikarbonil-(L)-valil)-amino-5(S)-N-(N-metoxikarbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán;
    1-[4-(tiazol-5-il)-fenil)-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxikarbonil-(L)-izoleucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxikarbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán;
    1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxikarbonil-(L)-S-metil-ciszteinil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2aza-hexán;
    1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-etoxikarbonil-(L)-valil)-amino-5(S)-N-(N-metoxikarbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán;
    1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxikarbonil-(L)-terc-leucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxikarbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán;
    1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxikarbonil-(L)-terc-leucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxikarbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán;
    1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2aza-hexán;
    1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxikarbonil-(L)-terc-leucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxikarbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán;
    1-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxikarbonil-(L)-terc-leucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxikarbonil-(L)-izoleucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán;
    1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino]-6-fenil-2aza-hexán;
    1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxikarbonil-(L)-valil)-amino-5(S)-N-(N-metoxikarbonil-(L)-terc-leucil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán;
    és
    1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-2-N-(N-metoxikarbonil-(L)-terc-leucil)-amino-5(S)-N-(N-metoxi-karbonil-(L)-valil)-amino-6-fenil-2-aza-hexán;
    valamint e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói, amennyiben a vegyületben egy sóképző csoport van jelen.
  7. 7. A 2. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek körébe tartozó 1-[4-(tiazol-5-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexán vagy e vegyület valamely sója.
  8. 8. A 2. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek körébe tartozó 1-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N-(N-metoxi-karbonil(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexán vagy e vegyület valamely sója.
  9. 9. A 2. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek körébe tartozó 1-[4-(piridin-2-il)-fenil]-4(S)-hidroxi-5(S)-2,5-bisz[N-(N-metoxi-karbonil-(L)-terc-leucil)-amino]-6-fenil-2-aza-hexán vagy e vegyület valamely sója.
  10. 10. Gyógyászati készítmények, amelyek az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I*) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját - amennyiben a vegyületben legalább egy sóképző csoport van jelen -, továbbá gyógyászatilag megfelelő vivő- és segédanyagot tartalmaznak.
  11. 11. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I*) általános képletű vegyület vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sójának - amennyiben a vegyületben legalább egy sóképző csoport van jelen - alkalmazása a HIV-aszparaginsav-proteáz gátlására adható gyógyászati készítmények előállítására.
  12. 12. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I*) általános képletű vegyület vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sójának - amennyiben a vegyületben legalább egy sóképző csoport van jelen - alkalmazása retrovírus által előidézett betegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
  13. 13. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I*) általános képletű vegyület alkalmazása a retrovírus által előidézett betegségek kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
  14. 14. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I*) általános képletű vegyületek, valamint ezek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (III) általános képletű hidrazinszámnazékot - ahol a képletben R4, R5 és R6 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottal azonos valamely (IV*) általános képletű epoxidszármazékhoz
    HU 224 125 Β1 adunk, ahol a képletben Rj, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal azonos, ahol a vegyületekben lévő szabad csoportok a reakcióban részt vevő csoportok kivételével szükség esetén védőcsoporttal vannak ellátva, majd a védőcsoportok el vannak távolítva; vagy
    b) valamely (V*) általános képletű aminovegyületet, ahol a képletben Rj, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottal azonos, valamely (VI) általános képletű savval vagy ennek reakcióképes származékával - ahol a képletben R5 és Rg jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos kondenzáltatjuk, ahol a vegyületekben szereplő funkciós csoportok a reakcióban részt vevő csoportok kivételével szükség esetén védőcsoportokkal vannak ellátva, majd a védőcsoportok el vannak távolítva; vagy
    c) valamely (VII*) általános képletű aminvegyületet - ahol a képletben R3, R4, R5 és Rg jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal azonos valamely (Vili) általános képletű savval vagy e vegyület reakcióképes származékával - ahol a képletben Rj és R2 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottal azonos - kondenzáltatjuk, ahol a vegyületben lévő szabad funkciós csoportok - kivéve a reakcióban részt vevő csoportokat - szükség esetén védőcsoporttal vannak ellátva, majd a védőcsoportok le vannak szakítva; vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj és R6, valamint R2 és R5 szubsztituenspár jelentése mindegyiknél két azonos csoport, és jelentésük az (I) általános képletű vegyületeknél megadottal azonos, továbbá R3 és R4 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottal azonos, valamely (IX*) általános képletű diaminovegyületet - ahol a képletben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadottal azonos - valamely (Villa) általános képletű savval vagy ennek reakcióképes származékával kondenzáltatjuk, ahol a képletben Rj’ és R2’jelentése az Rj és Rg, valamint R2 és R5 szubsztituensekre az (I) általános képletnél megadott jelentéssel azonos, ahol Rj és R6, valamint R2 és R5 szubsztituensek két-két azonos csoportot jelentenek, és a vegyületben jelen lévő funkciós csoportok a reakcióban részt vevő csoportok kivételével szükség esetén védőcsoporttal vannak ellátva, majd szükség esetén a védőcsoportok el vannak távolítva; vagy
    e) valamely (l')‘ általános képletű iminovegyületet ahol a képletben Rj, R2, R3, R5 és Rg jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos - valamely (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben X jelentése egy távozócsoport és R4 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottal azonos, ahol a képletben jelen lévő funkciós csoportok a reakcióban részt vevő csoportok kivételével szükség esetén védőcsoportokkal vannak ellátva, majd szükség esetén a védőcsoportok el vannak távolítva; vagy
    f) valamely (Γ)* általános képletű iminovegyületet ahol a képletben Rj, R2, R3, R5 és R6 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottal azonos egy (X*) általános képletű aldehiddel vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk reduktív alkilezés útján, ahol a képletben R4 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, ahol a vegyületben lévő szabad funkciós csoportok, kivéve a reakcióban részt vevő csoportokat, szükség esetén védőcsoportokkal vannak ellátva, majd a védőcsoportok el vannak távolítva, majd kívánt esetben a fenti a)—f) eljárással kapott vegyületeket, amennyiben legalább egy sóképző csoportot tartalmaznak, sóvá alakítjuk, vagy a kapott sóból kívánt esetben a szabad vegyületet felszabadítjuk, vagy pedig a kapott sót egy másik sóvá és/vagy izomereleggyé alakítjuk, vagy a kapott izomerelegyet szétválasztjuk, és/vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet valamely másik találmány szerinti (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
  15. 15. (XX) általános képletű vegyület vagy e vegyület sója, ahol a képletben Rj jelentése metoxi-karbonilvagy etoxi-karbonil-csoport és R2 jelentése terc-butil-csoport.
  16. 16. (IV) általános képletű vegyület, ahol a képletben Rj jelentése metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport, R2 jelentése terc-butil-csoport és R3 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként egy vagy több rövid szénláncú alkoxicsoport vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport lehet jelen.
  17. 17. (Ili*) általános képletű vegyület vagy e vegyület sója, amennyiben sóképzésre alkalmas csoport van jelen, amelynek képletében R4 jelentése fenil- vagy ciklohexilcsoport, amely csoportok mindegyike a 4-es helyzetben egy telítetlen heterociklusos csoporttal van szubsztituálva, amely a gyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódik, ahol a heterociklusos gyűrű 5-8 gyűrűatomból áll, és 1-4 heteroatomot tartalmaz nitrogénatom, oxigénatom, kénatom, szulfinil- és/vagy szulfonilcsoport köréből választva, amely heterociklusos csoport adott esetben rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú aikilj-csoporttal lehet helyettesítve,
    R5 jelentése terc-butil-csoport és R6 jelentése metoxi- vagy etoxi-karbonil-csoport.
  18. 18. (XII) általános képletű vegyület vagy e vegyület sója, amennyiben sóképzésre alkalmas csoport van jelen, ahol a képletben R4 jelentése fenil- vagy ciklohexilcsoport, amelyek mindegyike a 4-es helyzetben egy telítetlen heterociklusos csoporttal van szubsztituálva, amely csoport a gyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódik, és 5-8 gyűrűatomból áll, továbbá 1-4 heteroatomot tartalmaz nitrogénatom, oxigénatom, kénatom, szulfinil- és/vagy szulfonilcsoport köréből választva, ahol a heterociklusos csoport adott esetben rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoporttal lehet szubsztituálva és R7 jelentése amino-védőcsoport.
  19. 19. (XII*) általános képletű vegyület vagy e vegyület sója, amennyiben sóképző csoport van jelen, ahol a képletben R4 jelentése fenil- vagy ciklohexilcsoport, amely csoportok mindegyike a 4-es helyzetben egy telítetlen heterociklusos csoporttal van szubsztituálva,
    HU 224 125 Β1 amely a gyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódik, amely heterociklusos csoport 5-8 gyűrűatomból áll, és 1-4 heteroatomot tartalmaz nitrogénatom, oxigénatom, kénatom, szulfinil- és/vagy szulfonilcsoport köréből választva, és ahol a heterociklusos csoport adott esetben rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoporttal van szubsztituálva, és R7 jelentése egy amino-védőcsoport.
  20. 20. (Ili) általános képletű vegyület vagy e vegyület sója, amennyiben legalább egy sóképző csoport van jelen, ahol a képletben R4 jelentése fenil- vagy ciklohexilcsoport, amely csoportok mindegyike a 4-es helyzetben egy telítetlen heterociklusos csoporttal van szubsztituálva, amely a gyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódik, ahol a heterociklusos gyűrű 5-8 gyűrűatomból áll és 1-4 heteroatomot tartalmaz, ahol heteroatomként nitrogénatom, oxigénatom, kénatom, szulfinilcsoport és/vagy szulfonilcsoport lehet jelen, és ahol a heterociklusos csoport adott esetben rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú alkil)csoporttal lehet szubsztituálva; R5 jelentése izopropil-, szek-butil-, terc-butil- vagy metil-tio-metil-csoport és R6 jelentése (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoport.
  21. 21. (V) általános képletű vegyület vagy e vegyület sója, amennyiben legalább egy sóképző csoport van jelen, ahol a képletben
    R1 jelentése (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, R2 jelentése szekunder vagy tercier rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkil-tio-(rövid szénláncú alkil)-csoport,
    R3 jelentése adott esetben egy vagy több rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és
    R4 jelentése fenil- vagy ciklohexilcsoport, amely csoportok mindegyike a 4-es helyzetben egy telítetlen heterociklusos csoporttal van szubsztituálva, amely a gyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódik, ahol a heterociklusos gyűrű 5-8 gyűrűatomos és 1-4 heteroatomot tartalmaz, ahol heteroatomként nitrogénatom, oxigénatom, kénatom, szulfinilcsoport és/vagy szulfonilcsoport lehet jelen, és ahol a heterociklusos csoport adott esetben rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoporttal lehet szubsztituálva.
  22. 22. (VII) általános képletű vegyület vagy e vegyület sója, amennyiben legalább egy sóképző csoport van jelen, ahol a képletben
    R3 jelentése adott esetben egy vagy több rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és
    R4 jelentése fenil- vagy ciklohexilcsoport, amely csoportok mindegyike a 4-es helyzetben egy telítetlen heterociklusos csoporttal van szubsztituálva, amely a gyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódik, ahol a heterociklusos gyűrű 5-8 gyűrűatomos és 1-4 heteroatomot tartalmaz, ahol heteroatomként nitrogénatom, oxigénatom, kénatom, szulfinilcsoport és/vagy szulfonilcsoport lehet jelen, és ahol a heterociklusos csoport adott esetben rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoporttal lehet szubsztituálva,
    R5 jelentése szekunder vagy tercier rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkil-tio-(rövid szénláncú alkil)-csoport, és
    Rg jelentése (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoport.
  23. 23. (IX) általános képletű vegyület vagy e vegyület sója, amennyiben legalább egy sóképző csoport van jelen, ahol a képletben
    R3 jelentése adott esetben egy vagy több rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, és
    R4 jelentése fenil- vagy ciklohexilcsoport, amely csoportok mindegyike a 4-es helyzetben egy telítetlen heterociklusos csoporttal van szubsztituálva, amely a gyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódik, ahol a heterociklusos gyűrű 5-8 gyűrűatomos és 1-4 heteroatomot tartalmaz, ahol heteroatomként nitrogénatom, oxigénatom, kénatom, szulfinilcsoport és/vagy szulfonilcsoport lehet jelen, továbbá ahol a heterociklusos csoport adott esetben rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú alkil)csoporttal lehet szubsztituálva.
  24. 24. (XXIV) általános képletű vegyület vagy e vegyület sója, amennyiben legalább egy sóképző csoport van jelen, ahol a képletben
    R13 és R14 jelentése egymástól eltérő amino-védőcsoport,
    R3 jelentése adott esetben egy vagy több rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, és
    R4 jelentése fenil- vagy ciklohexilcsoport, amely csoportok mindegyike a 4-es helyzetben egy telítetlen heterociklusos csoporttal van szubsztituálva, amely a gyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódik, ahol a heterociklusos gyűrű 5-8 gyűrűatomos és 1-4 heteroatomot tartalmaz, ahol heteroatomként nitrogénatom, oxigénatom, kénatom, szulfinilcsoport és/vagy szulfonilcsoport lehet jelen, és ahol a heterociklusos csoport adott esetben rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoporttal lehet szubsztituálva.
  25. 25. (XXV) általános képletű vegyület vagy e vegyület sója, amennyiben legalább egy sóképző csoport van jelen, ahol a képletben
    R14 jelentése amino-védőcsoport,
    R3 jelentése adott esetben egy vagy több rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, és
    R4 jelentése fenil- vagy ciklohexilcsoport, amely csoportok mindegyike a 4-es helyzetben egy telítetlen heterociklusos csoporttal van szubsztituálva, amely a gyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódik, ahol a heterociklusos gyűrű 5-8 gyűrűatomos és 1-4 heteroatomot tartalmaz, ahol heteroatomként nitrogénatom, oxigénatom, kénatom, szulfinilcsoport és/vagy szulfonilcsoport lehet jelen, és ahol a heterociklusos csoport adott esetben rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoporttal lehet szubsztituálva.
    HU 224 125 Β1
  26. 26. (XXVI) általános képletű vegyület vagy e vegyület sója, amennyiben legalább egy sóképző csoport van jelen, ahol a képletben
    R15 jelentése amino-védőcsoport,
    Rí jelentése (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, 5 R2 jelentése szekunder vagy tercier (rövid szénláncú alkil)- vagy (rövid szénláncú alkil)-tio-(rövid szénláncú alkilj-csoport,
    R3 jelentése adott esetben egy vagy több rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport 10 vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, és
    R4 jelentése fenil- vagy ciklohexilcsoport, amely csoportok mindegyike a 4-es helyzetben egy telítetlen heterociklusos csoporttal van szubsztituálva, amely a gyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódik, ahol a heterociklusos gyűrű 5-8 gyűrűatomos és 1-4 heteroatomot tartalmaz, ahol heteroatomként nitrogénatom, oxigénatom, kénatom, szulfinilcsoport és/vagy szulfonilcsoport lehet jelen, és ahol a heterociklusos csoport adott esetben rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú alkilj-csoporttal lehet szubsztituálva.
HU9901612A 1996-04-22 1997-04-14 Vírusellenes hatású heterociklusos azahexánszármazékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU224125B1 (hu)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH101896 1996-04-22
CH2997 1997-01-08
CH22397 1997-01-31
PCT/EP1997/001860 WO1997040029A1 (en) 1996-04-22 1997-04-14 Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9901612A2 HUP9901612A2 (hu) 1999-08-30
HUP9901612A3 HUP9901612A3 (en) 2000-06-28
HU224125B1 true HU224125B1 (hu) 2005-05-30

Family

ID=27171723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9901612A HU224125B1 (hu) 1996-04-22 1997-04-14 Vírusellenes hatású heterociklusos azahexánszármazékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0900210B1 (hu)
JP (1) JP3174347B2 (hu)
CN (3) CN1082508C (hu)
AR (1) AR006720A1 (hu)
AT (1) ATE288903T1 (hu)
AU (1) AU706183B2 (hu)
BR (1) BR9701877A (hu)
CA (3) CA2250840C (hu)
CY (1) CY2596B2 (hu)
CZ (1) CZ296135B6 (hu)
DE (2) DE122005000003I1 (hu)
DK (1) DK0900210T3 (hu)
EA (1) EA001794B1 (hu)
ES (1) ES2238720T3 (hu)
FR (1) FR05C0030I2 (hu)
HK (2) HK1018788A1 (hu)
HU (1) HU224125B1 (hu)
IL (1) IL126381A (hu)
LU (1) LU91189I2 (hu)
MY (1) MY114457A (hu)
NL (1) NL300203I2 (hu)
NO (2) NO313330B1 (hu)
NZ (3) NZ332118A (hu)
PT (1) PT900210E (hu)
SI (1) SI0900210T1 (hu)
SK (1) SK285048B6 (hu)
TW (1) TW409125B (hu)
WO (1) WO1997040029A1 (hu)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087383A (en) * 1998-01-20 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Bisulfate salt of HIV protease inhibitor
EP1077977A1 (en) * 1998-05-15 2001-02-28 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US6251906B1 (en) 1998-05-15 2001-06-26 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US6096894A (en) * 1998-07-29 2000-08-01 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 2-(p-alkylphenyl)pyridine compound
DK0979820T3 (da) 1998-08-07 2003-06-02 Sumika Fine Chemicals Co Ltd 2-phenylpyridinderivater og fremgangsmåder til deres fremstilling
US6255349B1 (en) 1998-12-09 2001-07-03 American Home Products Corporation Alph-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a phenylenediamine group
US6335350B1 (en) 1998-12-09 2002-01-01 American Home Products Corporation Acetamide and substituted acetamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
US6197803B1 (en) 1998-12-09 2001-03-06 American Home Products Corporation Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing phenylenediamine group
US6207715B1 (en) 1998-12-09 2001-03-27 American Home Products Corporation Alpha-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a substituted phenylene-diamine group
JP4222671B2 (ja) * 1999-02-15 2009-02-12 住友化学株式会社 ヒドラジン誘導体の製造方法
IT1313664B1 (it) * 1999-10-12 2002-09-09 Norpharma S P A Processo per la preparazione di un composto aril-piridinico.
US6365745B1 (en) 2000-07-14 2002-04-02 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Method for producing hydrazine derivative
JP4278316B2 (ja) * 2000-07-14 2009-06-10 住友化学株式会社 ヒドラジン誘導体の製造方法
WO2004037790A1 (en) 2002-10-02 2004-05-06 Euticals Prime European Therapeuticals Spa Process for the preparation of aryl-piridyl compounds
US7943593B2 (en) * 2002-12-06 2011-05-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions comprising inhibitors of IMPDH enzyme
ITMI20032338A1 (it) * 2003-11-28 2005-05-29 Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph Composti feniltetrazolici.
CN1980666B (zh) * 2004-05-04 2011-03-30 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 制备阿扎那韦硫酸氢盐的方法和新的形式
EA013520B1 (ru) 2005-02-10 2010-06-30 Медивир Аб Ингибиторы протеазы вич
CA2657936C (en) * 2006-07-21 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Antiviral protease inhibitors
PL2003120T3 (pl) 2007-06-12 2010-04-30 Concert Pharmaceuticals Inc Pochodne azapeptydu jako inhibitory proteazy HIV
WO2009130534A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Oxyrane (Pty) Ltd. Process for synthesizing atazanavir
EP2272830A1 (en) * 2009-06-18 2011-01-12 Esteve Química, S.A. Preparation process of an antivirally heterocyclic azahexane derivative
EP2272831A1 (en) 2009-06-26 2011-01-12 Prime European Therapeuticals S.p.A. Process for the preparation of arylpyridinyl compounds
WO2011037467A1 (en) 2009-09-28 2011-03-31 Stichting Katholieke Universiteit Atazanavir for treating inflammatory diseases
WO2011080562A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Hetero Research Foundation Novel aza-peptides containing 2,2-disubstituted cyclobutyl and/or substituted alkoxy benzyl derivatives as antivirals
US20130005780A1 (en) * 2010-03-01 2013-01-03 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol
WO2012041488A1 (en) 2010-09-28 2012-04-05 Ratiopharm Gmbh Dry processing of atazanavir
WO2013014633A1 (en) * 2011-07-27 2013-01-31 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of atazanavir or its bisulfate salt
JP2015536940A (ja) 2012-10-29 2015-12-24 シプラ・リミテッド 抗ウイルス性ホスホネート類似体及びその製造方法
CN104250224A (zh) * 2013-06-28 2014-12-31 上海威智医药科技有限公司 阿扎那韦富马酸盐及其制备和应用
CN104163787A (zh) * 2014-08-08 2014-11-26 山东威智医药工业有限公司 阿扎那韦及其硫酸盐的制备方法
CN107459496B (zh) * 2016-06-03 2022-07-19 华东理工大学 噻唑类衍生物在治疗病毒感染中的应用
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
CN107245052A (zh) * 2017-06-21 2017-10-13 连云港杰瑞药业有限公司 一种阿扎那韦制备方法
TWI829205B (zh) * 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
CN109251165B (zh) * 2018-10-02 2022-09-23 国药集团川抗制药有限公司 阿扎那韦达二4-氨基苯磺酸盐及其制备方法
CN109574916A (zh) * 2018-12-29 2019-04-05 常州吉恩药业有限公司 阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN113603634B (zh) * 2021-08-06 2023-03-21 江苏八巨药业有限公司 一种阿扎那韦中间体的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE20010533A1 (en) * 1990-11-20 2003-03-05 Abbott Lab Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds
DE59207226D1 (de) * 1991-07-03 1996-10-31 Ciba Geigy Ag Pharmakologisch wirksame Hydrazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE59303870D1 (de) * 1992-12-23 1996-10-24 Ciba Geigy Ag Antiretrovirale hydrazinderivate
DK1302468T3 (da) * 1992-12-29 2009-03-02 Abbott Lab Fremgangsmåder og mellemprodukter til fremstilling af forbindelser, der inhiberer retroviral protease
US5461067A (en) * 1993-02-25 1995-10-24 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2250840A1 (en) 1997-10-30
AU706183B2 (en) 1999-06-10
PT900210E (pt) 2005-06-30
IL126381A0 (en) 1999-05-09
CY2596B2 (en) 2010-03-03
FR05C0030I1 (hu) 2005-08-12
JP3174347B2 (ja) 2001-06-11
TW409125B (en) 2000-10-21
EA199800899A1 (ru) 1999-10-28
DE69732483D1 (de) 2005-03-17
CA2510945A1 (en) 1997-10-30
DE122005000003I1 (de) 2005-05-25
CA2568104C (en) 2009-08-04
NO313330B1 (no) 2002-09-16
HK1018788A1 (en) 2000-01-07
NZ509046A (en) 2002-05-31
AR006720A1 (es) 1999-09-08
LU91189I2 (fr) 2005-10-03
CN1319587A (zh) 2001-10-31
CZ296135B6 (cs) 2006-01-11
ATE288903T1 (de) 2005-02-15
FR05C0030I2 (fr) 2007-04-27
CA2250840C (en) 2006-07-04
DE69732483T2 (de) 2005-07-28
ES2238720T3 (es) 2005-09-01
CN1216539A (zh) 1999-05-12
CA2510945C (en) 2007-01-16
EP0900210B1 (en) 2005-02-09
EA001794B1 (ru) 2001-08-27
NZ509045A (en) 2002-09-27
WO1997040029A1 (en) 1997-10-30
HUP9901612A3 (en) 2000-06-28
CN1193010C (zh) 2005-03-16
CN1082508C (zh) 2002-04-10
CZ337398A3 (cs) 1999-01-13
HK1075043A1 (en) 2005-12-02
CA2568104A1 (en) 1997-10-30
MY114457A (en) 2002-10-31
IL126381A (en) 2001-08-26
HUP9901612A2 (hu) 1999-08-30
DK0900210T3 (da) 2005-05-02
SI0900210T1 (hu) 2005-08-31
SK145298A3 (en) 1999-06-11
NZ332118A (en) 2001-02-23
JPH11511177A (ja) 1999-09-28
NO984900L (no) 1998-12-21
EP0900210A1 (en) 1999-03-10
NL300203I1 (nl) 2005-10-03
AU2385997A (en) 1997-11-12
SK285048B6 (sk) 2006-05-04
CN1616453A (zh) 2005-05-18
BR9701877A (pt) 1998-09-29
NO984900D0 (no) 1998-10-21
NO2005010I1 (no) 2005-05-02
LU91189I9 (hu) 2018-12-27
NL300203I2 (nl) 2005-11-01
CN1310905C (zh) 2007-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224125B1 (hu) Vírusellenes hatású heterociklusos azahexánszármazékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US6300519B1 (en) Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
RU2164229C2 (ru) Противовирусные эфиры изостеров субстратов аспартатпротеазы или их соли, способ их получения, фармацевтический препарат и композиция
SK279706B6 (sk) Ýroby, ako aj medziproduktyna ich výrobu
US6225345B1 (en) Azahexane derivatives as substrate isosters of retroviral asparate proteases
NO180442B (no) Antiretrovirale hydrazinderivater
JP4100710B2 (ja) アニリノペプチド誘導体
JPH0649093A (ja) モルホリン−およびチオモルホリン−４−イルアミド
KR100486051B1 (ko) 항바이러스활성헤테로시클릭아자헥산유도체

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050407