JPH11511177A - 抗ウイルス性複素環式アザヘキサン誘導体 - Google Patents

抗ウイルス性複素環式アザヘキサン誘導体

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JPH11511177A
JPH11511177A JP9537686A JP53768697A JPH11511177A JP H11511177 A JPH11511177 A JP H11511177A JP 9537686 A JP9537686 A JP 9537686A JP 53768697 A JP53768697 A JP 53768697A JP H11511177 A JPH11511177 A JP H11511177A
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Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ*) [式中、Ｒ1は低級アルコキシカルボニルであり、Ｒ2は２級または３級低級アルキルまたは低級アルキルチオ−低級アルキルであり、Ｒ3は、非置換であるか、または１つ以上の低級アルコキシ基により置換されているフェニル、またはＣ4−Ｃ8シクロアルキルであり、Ｒ4は、環式炭素原子により結合している不飽和複素環により４位が各々置換され、５〜８環式原子を有し、窒素、酸素、硫黄、スルフィニル（-ＳＯ-）およびスルホニル（-ＳＯ2-）から選択された１〜４つのヘテロ原子を含み、および、非置換であるか、または低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルにより置換されている、フェニルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ5は、Ｒ2とは独立して、Ｒ2に記載の意味の１つを有し、Ｒ6は、Ｒ1とは独立して、低級アルコキシカルボニルである]で示される化合物、または、少なくとも１つの塩形成基が存在する場合その塩について記載する。この化合物はレトロウイルスアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であり、例えば、ＡＩＤＳの処置に使用することができる。これらは際立った薬物動態特性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】 抗ウイルス性複素環式アザヘキサン誘導体 本発明は、レトロウイルスアスパラギン酸プロテアーゼの基質イソステア（is osteres）として使用できる複素環式アザヘキサン誘導体、その塩、かかる化合 物およびその塩の製造法、かかる物またはその塩を含む医薬組成物、およびかか る化合物またはその塩の、ヒトまたは動物の治療または診断処置、あるいは医薬 組成物の製造におけるその使用（単独で、または他の抗ウイルス性化合物と組合 せて）に関する。本発明の背景 ＷＨＯの推測では、明らかに２０００万人以上の人々が「ヒト免疫不全ウイル ス」、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２に感染している。非常に稀な例外を除いて、 感染患者において、疾患は、ＡＲＤＳなどの初期段階を経由して、「後天性免疫 不全症候群」すなわちＡＩＤＳとして知られている免疫系の疾患に至る。非常に 莫大な数の症例において、この疾患のために早かれ遅かれ感染患者は死亡してい る。 従来、ＡＩＤＳなどのレトロウイルス疾患の処置は、原則的に、レトロウイル スＲＮＡをＤＮＡに転換する酵素である逆転写酵素の阻害剤、例えば、３'−ア ジド−３'−デオキシチミジン（ＡＺＴ）またはジデオキシイノシン（ＤＤＩ） 、およびまた、ホスホノギ酸トリナトリウム、アンモニウム−２１−タングステ ナト−９−アンチモネート、１−β−Ｄ−リボフランオキシル−１,２,４−トリ アゾール−３−カルボキシアミドおよびジデオキシシチジン並びにアドリアマイ シンの使用を含む。ヒト防御系の特定の細胞上に存在し、この細胞の感染性ウイ ルス粒子のアンカーおよび導入、すなわちその感染に関与するＴ４−細胞レセプ ターを、組換え分子または分子フラグメントの形で、体内に導入することで、ウ イルスの結合部位である対象を、ビリオンがこれ以上細胞に結合できないように 遮断する。ウイルスが細胞膜を貫通するのを別の機構で妨げる化合物、例えば、 ポリマンノアセテートも使用される。 感染に抵抗することが証明された最初のいわゆるレトロウイルスアスパラギン 酸プロテアーゼ阻害剤は、サキナビル、[Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−２−[ ２(Ｒ)−ヒドロキシ−４−フェニル−３(Ｓ)−[[Ｎ−２−キノリル−カルボニル −Ｌ−アスパラギニル]アミノ]ブチル]−(４aＳ,８aＳ)−イソキノリン−３(Ｓ) −カルボキシアミド(Ｒo 31-8959)]であった。それ以後、他の化合物がそれに続 いた(インジナビル（Merck）およびリトナビル(Abbot))。 また、数多くの別のレトロウイルスアスパラギン酸プロテアーゼの阻害剤が開 発中であり、その酵素の機能の特徴は下記のようである： ＡＩＤＳウイルス、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２、および他のレトロウイルス 、例えばネコ（ＦＩＶ）およびサル（ＳＩＶ）における対応するウイルスにおい て、例えば、ウイルスのコアタンパク質のタンパク質分解成熟は、ＨＩＶ−プロ テアーゼなどのアスパラギン酸プロテアーゼによりもたらされる。タンパク質分 解成熟なしには、感染性ウイルス粒子が形成されることは不可能である。ＨＩＶ −１またはＨＩＶ−２−プロテアーゼなどのアスパラギン酸プロテアーゼが、ウ イルスの成熟に中心的な役割を果たしていること、および感染細胞培養物におけ る実験結果から、プロテアーゼにより引き起こされる成熟段階を効果的に抑制す れば、インビボにおける成熟ビリオンの集合を抑制すると推定される。それ故、 このプロテアーゼ阻害剤は治療に使用することができる。 本発明の目的は、特に、細胞のウイルス複製に対する高い阻害活性、サキナビ ル、リトナビルおよびインジナビルなどの公知の化合物に耐性のある株を含む多 くのウイルス株に対する高い抗ウイルス活性、および特に有利な薬理学的特性、 例えば高いバイオアベイラビリティーおよび高い血中レベル、および／または高 い選択性などの良好な薬物動態特性を具備した新規な型の化合物を提供すること である。本発明の全記載 本発明に記載のアザヘキサン誘導体は、 式Ｉ* 特に、式Ｉ [式中、 Ｒ1は低級アルコキシカルボニルであり、 Ｒ2は２級または３級低級アルキルまたは低級アルキルチオ−低級アルキルであ り、 Ｒ3は、非置換であるか、または１つ以上の低級アルコキシ基により置換されて いるフェニル、またはＣ4−Ｃ8シクロアルキルであり、 Ｒ4は、環式炭素原子により結合している不飽和複素環により４位が各々置換さ れ、５〜８環式原子を有し、窒素、酸素、硫黄、スルフィニル（-ＳＯ-）および スルホニル（-ＳＯ2-）から選択された１〜４つのヘテロ原子を含み、および、 非置換であるか、または低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルにより置換 されている、フェニルまたはシクロヘキシルであり、 Ｒ5は、Ｒ2とは独立して、Ｒ2に記載の意味の１つを有し、 Ｒ6は、Ｒ1とは独立して、低級アルコキシカルボニルである] で示される化合物、または、少なくとも１つの塩形成基が存在する場合その塩で ある。 これらの化合物は、下記に詳細を記すように、予測以上に良好で驚くべき程優 れた薬理学的特性を示し、比較的合成が簡単である。 特記しない限り、本明細書全体で使用する一般用語は、好ましくは、開示の範 囲内で以下の意味を有する： 「低級」なる用語は、７を含む最大７までの炭素原子、好ましくは４を含む最 大４までの炭素原子を有する基を示し、問題となる基は分枝していないか、また は１つ以上分枝している。 低級アルキルおよびＣ1−Ｃ4アルキルは、特に、tert−ブチル、sec−ブチル 、イソブチル、n−ブチル、イソプロピル、n−プロピル、エチルおよびメチルで ある。 複数の化合物、塩等に関する記述は、また、１つの化合物、１つの塩等も包含 する。 存在する任意の不斉炭素原子、例えばＲ2およびＲ5基に結合している炭素原子 は、(Ｒ)-、(Ｓ)-または(Ｒ,Ｓ)-配置、好ましくは(Ｒ)-または(Ｓ)-配置であり 得、式Ｉで示される化合物においてＲ2および／またはＲ5基を有する炭素原子の 場合、(Ｓ)-配置が特に好ましい。従って、問題の化合物は、異性体混合物の形 、または純粋な異性体の形、好ましくはエナンチオマー的に純粋なジアステレオ 異性体の形であり得る。 低級アルコキシカルボニルは、好ましくは、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル（ ここで、アルキル基は分枝または非分枝であり得る）であり、特に、エトキシカ ルボニルまたはメトキシカルボニルである。 ２級または３級低級アルキルは、特に、sec−ブチル、tert−ブチルまたはイ ソプロピルである。 低級アルキルチオ−低級アルキルは、特に、メチルチオメチルである。 非置換であるか、または１つ以上の低級アルコキシ基により置換されているフ ェニルは、特に、非置換であるか、または１〜３つの低級アルコキシ基、特にメ トキシにより置換されているフェニルである。メトキシ置換基が３つ存在する場 合、これらは特に、フェニル環の２,３,４−位に存在し、メトキシ置換基が１つ 存在する場合、置換基は、特に、２−、３−、または、より特定すると、４−位 に存在する。非置換フェニルが好ましい。 Ｃ4−Ｃ8シクロアルキルは、特に、シクロペンチル、またはより特定するとシ クロヘキシルである。 Ｒ3として、フェニルがシクロヘキシルよりも好ましい。 環式炭素原子により結合している不飽和複素環により４位が置換され、５〜８ 環式原子を有し、窒素、酸素、硫黄、スルフィニル（-ＳＯ-）およびスルホニル （-ＳＯ2-）から選択された１〜４つのヘテロ原子を含み、および、非置換であ るか、または低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルにより置換された、フ ェニルまたはシクロヘキシルにおいて、対応する複素環は特に下記の意味を有す る： 環式炭素原子により結合し、５〜８環式原子を有し、窒素、酸素、硫黄、スル フィニル（-ＳＯ-）およびスルホニル（-ＳＯ2）から選択された１〜４つのヘテ ロ原子を含み、および、非置換であるか、または低級アルキル、特にメチルによ り、またはフェニル−低級アルキル（ここで、低級アルキル基は非分枝であるか または分枝している）、特に１−メチル−１−フェニルエチルにより置換されて いる不飽和複素環は、特に、環式炭素原子により結合した下記の基の１つである ：チエニル（＝チオフェニル）；オキサゾリル；チアゾリル；イミダゾリル；１ ,４−チアジニル；非置換であるか、または、特に、１−メチル−１−フェニル −エチルまたは好ましくはtert−ブチルまたは特にメチルにより置換されている トリアゾリル、例えば、１−、２−または４−(メチルまたはtert−ブチル)−ト リアゾール−３−イル；非置換であるか、または、特に、１−メチル−１−フェ ニル−エチルにより、または好ましくは低級アルキル、例えばtert−ブチルまた は特にメチルにより置換されているテトラゾリル、例えば、１−メチル−１−フ ェニル−エチルにより、または好ましくは低級アルキル、例えばtert−ブチルま たは特にメチルにより置換されている２Ｈ−テトラゾール−５−イル、または、 tert−ブチルにより、または特にメチルにより置換されている１Ｈ−テトラゾー ル−５−イル；ピリジニル；ピラジニル；およびピリミジニル； より特定すると２−または３−チエニル（＝チオフェン−２−イルまたはチオフ ェン−３−イル）；チアゾール−５−イル；チアゾール−２−イル；非置換であ るか、または、特に、２位が１−メチル−１−フェニル−エチルにより、または 好ましくはtert−ブチルまたは特にメチルにより置換されている２Ｈ−テトラゾ ール−５−イル；１位がメチルで置換されている１Ｈ−テトラゾール−５−イル ；ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；ピリジン−４−イル；またはピ ラジン−２−イル。 Ｒ4は、好ましくは、環式炭素原子により結合し、５〜８環式原子を有し、窒 素、酸素、硫黄、スルフィニル（-ＳＯ-）およびスルホニル（-ＳＯ2-）から選 択された１〜４つのヘテロ原子を含み、および、非置換であるか、または低級ア ルキルにより、またはフェニル−低級アルキルにより置換されている不飽和複素 環（ここで複素環は、好ましくは、好ましいとして上記で定義した意味を有する ）により４位が置換されているフェニルである。 式Ｉで示される化合物は、好ましくは、式Ｉａ [式中、 基は定義した通りである] で示される基を有する。 塩は、特に、式Ｉで示される化合物の医薬的に許容される塩である。 このような塩は、例えば、好ましくは無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例え ば塩酸、硫酸またはリン酸、または、強有機スルホン酸、スルホ酸またはリン酸 またはＮ−置換スルファミン酸（好ましくは：ｐＫａ＜１）との酸付加塩として 、窒素原子を有する塩基性Ｒ4−ＣＨ2−を含む式Ｉで示される化合物により形成 される。ピリジルなどの塩基性複素環基がＲ4に存在する場合には別の塩が存在 することがある。かかる塩は、特に、有機または無機酸との酸付加塩、特に医薬 的に許容される塩を含む。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば 塩酸、硫酸およびリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホ ン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタ ン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、グル コン酸、グルコースモノカルボン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリ ン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル酸、 ガ ラクタル酸、アミノ酸、例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグ リシン、アセチルアミノ酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギンまたはＮ−アセチルシ ステイン、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリン、２−または３−グリセロリ ン酸、グルコース−６−リン酸、グルコース−１−リン酸、フルクトース−１, ６−ビスリン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シク ロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、１− または３−ヒドロキシナフチル−２−カルボン酸、３,４,５−トリメトキシ安息 香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、４−アミノサリチル 酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、グルクロン酸、ガラクツ ロ酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホ ン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンス ルホン酸、１,５−ナフタレンジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベン ゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシル スルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミ ン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。 Ｒ4にテトラゾリルなどの負に荷電した基が存在する場合、塩基、または複素 環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンを 用いて、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ 土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩 、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば、３級モノアミン、例えば 、トリエチルアミンまたはトリ−(２−ヒドロキシエチル)−アミンとのアンモニ ウム塩などの塩もまた形成され得る。 単離または精製のためには、医薬的に不適当な塩、例えばピクリン酸塩または 過塩素酸塩を使用することも可能であるが、治療には、医薬的に許容される塩ま たは遊離化合物（任意により、医薬組成物の形）のみ使用されるため、それらが 好ましい。 新規化合物における遊離形とその塩（中間体として、例えば、新規化合物の精 製に、またはその同定に使用することができる塩を含む）が近接な関係にあるこ とから、遊離化合物に関する本明細書の記載は全て、適当で便宜である場合、対 応する塩も含むと理解する。 式Ｉで示される化合物は、価値ある薬理学的特性を有する。それらは、特に、 ＡＩＤＳの原因と考えられているＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２ウイルスに対して 抗レトロウイルス活性を示し、驚くべきことに、レトロウイルスアスパラギン酸 プロテアーゼに対して有効な他の化合物と組合せると相乗効果を示し得る。式Ｉ で示される化合物は、レトロウイルスアスパラギン酸プロテアーゼの阻害剤、特 に、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害剤であり 、それ故、ＡＩＤＳまたはその初期段階（例えばＡＲＤＳ）といったレトロウイ ルス疾患の処置に適当である。式Ｉで示される化合物はまた、ＳＩＶ（サル）ま たはＦＩＶ（ネコ）などの対応する動物レトロウイルスに対しても活性を示す。 式Ｉで示される化合物はまた、驚くべきことに、特に有利で重要な薬理学的特 性、例えば、細胞試験における種々のウイルス株（他のプロテアーゼ阻害剤に耐 性の株も含む）に対する高い抗ウイルス活性、例えば、ＭＴ−２細胞における、 高いバイオアベイラビリティー、高い選択性、および特に、高い血中レベル（経 口投与の場合でさえも）などの良好な薬物動態特性を示す。 式Ｉで示される化合物の、ＨＩＶ−１プロテアーゼのタンパク分解活性に対す る阻害作用は、例えば、公知の方法により確認することができる(A.D.Richards et al.,J.Biol.Chem.265(14),7733-7736(1990)参照)。この方法によると、ＨＩ Ｖ−１−プロテアーゼ（調製：S.Billich et al.、J.Biol.Chem.263(34),17905- 17908(1990)参照）作用の阻害は、基質類似体であるｇａｇ−前駆体タンパク質 （ＨＩＶ−１−プロテアーゼの天然基質）の開裂部位の１つを含む、イコサペプ チドＲＲＳＮＱＶＳＱＮＹＰＩＶＱＮＩＱＧＲＲ（公知の方法に従ってペプチド 合成により製造したＨＩＶ−１−プロテアーゼの合成基質（J.Schneider et al. ,Cell 54,363-368(1988)参照）の存在下で測定する。この基質およびその開裂産 物を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析する。 試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解する。酵素試験は、２０ｍＭ β− モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ）緩衝液ｐＨ６.０中の阻害剤の適当な希 釈液を試験混合物に添加することにより行う。この混合物は、２０ｍＭ ＭＥＳ 緩衝液ｐＨ６.０中に上記のイコサペプチド（１２２μＭ）を含む。１回の試験 バッチにつき１００μl使用する。１０mlのＨＩＶ−１−プロテアーゼ溶液を添 加することにより反応を開始し、１時間３７℃でインキュベートした後、０.３ Ｍ ＨＣlＯ4１０μlを添加することにより停止する。サンプルを１００００×ｇ で５分間遠心した後、得られた上清２０μlを１２５×４.６mm Nucleosil（登録 商標）Ｃ１８−５ｍ−ＨＰＬＣカラム（Ｃ18アルキル鎖の付いたシリカゲルを 裂イコサペプチドおよびその開裂産物を、以下の勾配：１００％溶出液１→５０ ％溶出液１＋５０％溶出液２（溶出液１：１０％アセトニトリル、９０％Ｈ2Ｏ 、０.１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）;溶出液２：７５％アセトニトリル、２５ ％Ｈ2Ｏ、０.０８％ＴＦＡ）を用いて１５分間、流速１ml/分でカラムから溶出 する。溶出されたペプチドフラグメントを、２１５nmにおける開裂産物のピーク 高さを測定することにより定量する。 式Ｉで示される化合物は、ナノモル範囲で阻害作用を示す；それらは好ましく は約２×１０-7から５×１０-9Ｍ、好ましくは５×１０-8から５×１０-9ＭのＩ Ｃ50値（ＩＣ50＝阻害剤を含まない対照と比較してＨＩＶ−１−プロテアーゼの 活性を約５０％減少させる濃度）を示す。 ＨＩＶ−１−プロテアーゼに対する阻害作用を測定する別の方法（Matayoshi et al.,Science 247，954-958(1990)参照、ここでは修飾されている）は、下記 のように簡潔に記載し得る：プロテアーゼ(精製：Leuthardt et al.,FEBS Lett. 326，275-80(1993))を、室温で、１００μlのアッセイ緩衝液［２０ｍＭ ＭＥＳ ｐＨ６.０；２００ｍＭ ＮaＣl；１ｍＭジチオトレイトール；１０μＭ蛍光発 生基質ＳＣ４４００（４−(４−ジメチルアミノフェニルアゾ)ベンゾイル−γ− アミノブチリル−Ser−Gln−Asn−Tyr−Pro−Ile−Val−Gln−ＥＤＡＮＳ（ＥＤ ＡＮＳ＝５−(２−アミノエチルアミノ)−１−ナフタレンスルホン酸）；Neosys tem laboratoire、France）を加えた０.０１％ポリエチレングリコール（平均分 子量６０００から８０００ｄａ)］中でインキュベートする。０.０３ＭＨＣlＯ4 ９００μlを添加することにより反応を停止する。ＨＩＶ−１−プロテアーゼ活 性は、λex=３３６、λex=４８５nmにおける蛍光の増加を測定することにより決 定する。式Ｉで示される化合物のＩＣ50値は、アッセイにおいてプロ テアーゼ活性を５０％阻害するに必要な化合物濃度として決定する。少なくとも ５種類の濃度の問題の式Ｉで示される化合物に関するデータについてコンピュー ターでグラフを作成し、１種類の濃度につき３回測定し、数値を得る。 さらに次の試験で、式Ｉで示される化合物は、細胞がかかる感染により普通に ＨＩＶに感染することから保護するか、または少なくともかかる感染を遅延する ことを示すことができる。この試験において、ＨＩＶ−１/ＭＮに感染したＭＴ −２細胞を使用する。ＭＴ−２細胞をＨＴＬＶ−１（白血病の原因となるウイル ス）およびその連続的産生体を用いて形質転換したため、それらはＨＩＶの細胞 変性効果に特に感受性がある。ＭＴ−２細胞は、AIDS Research and Reference Reagent Program，Division of AIDS，NIAID，NIHを介して、Dr.Douglas Richma nから入手することができる(J.Biol.Chem.263,5870-5875(1988)およびまたScien ce 229,563-566(1985)参照)。ＭＴ−２細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎児血清 、グルタミンおよび標準的な抗生物質を補充したＲＰＭＩ１６４０培地（Gibco 、Scotland; RPMIはグルタミン非含有のアミノ酸混合物を含む）で培養する。全 ての場合において、細胞、およびまた感染（ＨＩＶ−１/ＭＮ）に使用したウイ ルス・ストック溶液は、マイコプラズマを含まない。ウイルス・ストック溶液は 、永久感染細胞系Ｈ９/ＨＩＶ−１/ＭＮの細胞培養上清として調製し、この細胞 系も同様に、AIDS Research and Reference Program，Division of AIDS，NIAID ，NIHを介して、Dr.Robert Galloから入手できる(Science 224,500-503(1984)お よびScience 226,1165-1170(1984)も参照)。ＨＩＶ−１/ＭＮウイルス・ストッ ク溶液の力価（ＭＴ−２細胞での滴定により測定）は、４.２×１０5ＴＣＩＤ５ ０/mlである(ＴＣＩＤ５０＝組織培養感染価＝５０％のＭＴ−２細胞を感染する 用量)。式Ｉで示される化合物の感染阻害作用を決定するために、培養培地中の 問題の試験化合物５０μl、および培養培地１００μl中のＨＩＶ−１/ＭＮの２ ８００ＴＣＩＤを、９６ウェルマイクロタイター・プレート（丸底）の培養培地 ５０μl中の２×１０4個の指数関数的に増加しているＭＴ−２細胞に加える。４ 日間インキュベート（３７℃、５％ＣＯ2）した後、上清サンプル１０μlを各ウ ェルから取り、９６ウェル・マイクロタイター・プレートに移し、（必要であれ ば）−２０℃で貯蔵する。ウイルス関連逆転写酵素活性 を測定するために、逆転写酵素（ＲＴ）カクテル３０μlを各サンプルに加える 。逆転写酵素カクテルは、５０ｍＭ Ｔris(α,α,α−トリス(ヒドロキシメチル )メチルアミン、Ultra pur、Merck、Germany)ｐＨ７.８；７５ｍＭ ＫＣl、２ｍ Ｍジチオトレイトール、５ｍＭ ＭgＣl2；０.１％Nonidet P-40(界面活性剤；Si gma、Switzerland)、０.８ｍＭ ＥＤＴＡ、１０μg/mlポリ−Ａ（Pharmacia、Up psala、Sweden）および「鋳型プライマー」である０.１６μg/mlオリゴ(Ｔ)(＝p dT(12-18)、Pharmacia、Uppsala、Sweden)からなり、所望であれば、混合物を０ .４５mm Acrodisc filter（Gelman Sciences Inc.、Ann Arbor、USA）を通して 濾過する。−２０℃で貯蔵する。試験前に、０.１％(v/v)[α−32Ｐ]dＴＴＰを 、溶液のアリコートに加え、放射活性を１０μＣi/mlとする。 混合後、プレートを２時間３７℃でインキュベートする。反応混合物５μlを ＤＥ８１ろ紙（Whatman、１ウェルにつき１フィルター）に移す。乾燥させたフ ィルターを３回５分間３００ｍＭ ＮaＣl/２５ｍＭクエン酸トリナトリウムで洗 浄し、次いで、１回エタノールで洗浄し、再び空気中で乾燥させる。フィルター Switzerland）で測定する。ＥＤ90値を計算し、試験化合物を含まない対照と比 較してＲＴ活性を９０％減少させる試験化合物濃度として定義する。 式Ｉで示される好ましい化合物は、１０-7〜１０-9Ｍ、特に、５×１０-9〜１ ０-9Ｍの濃度で、ＥＤ90（これは、ウイルス複製を９０％阻害することを意味す る）を示す。 従って、式Ｉで示される化合物は、細胞培養物中においてＨＩＶ−１の複製を 非常に効果的に遅延するのに適当である。 その薬物動態を決定するために、式Ｉで示される化合物を２４０mg/mlの濃度 でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解する。得られた溶液を、２０％(w/v )ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液を用いて１：２０(v/v)に 希釈し、問題の試験化合物濃度を１２mg/mlとする。得られた溶液を簡単に超音 波で処理し、雌ＢＡＬＢ/ｃマウス（Bomholtgarden、Copenhagen、Denmark）に 人工栄養経管法により１２０mg/kgの用量で経口投与する。投与後一定の時間（ 例えば３０、６０、９０、１２０分）に、マウスを殺戮し、血漿をヘ パリン化試験チューブに貯蔵する。血液を遠心（１２０００×ｇ、５分間）し、 血漿を取り出す。血漿を等量のアセトニトリルを添加して脱プロトン化する。混 合物をボルテックス・ミキサーを用いて混合し、室温で２０から３０分間室温で 放置する。沈殿物を遠心（１２０００×ｇ、５分間）にかけペレット状とし、試 験化合物濃度を逆層高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定する。 上記の方法により得られたサンプルのＨＰＬＣ分析は、１２５×４.６mmNucle osil（登録商標）Ｃ18−カラム（１８炭素原子を有する炭素基で誘導体化 で、同カラム物質の２cm長予備カラムを用いて行う。試験は、下記のアセトニト リル/水線形勾配（各場合共、０.０５％トリフルオロ酢酸の存在下）を用いて行 う：２０％アセトニトリルから１００％アセトニトリルで２０分間；次いで、１ ００％アセトニトリルで５分間；次いで初期条件に戻して１分間および再平衡化 ４分間。流速は１ml/分である。この条件下では、実施例１の式Ｉで示される化 合物は、例えば、保持時間が約１５.５分であり、その検出限界は０.１から０. ２μＭである。試験化合物は、２５５nmにおけるＵＶ吸収測定により検出する。 ピークは、保持時間および２０５ないし４００nm間のＵＶスペクトルにより同定 する。濃度は、外部標準法により測定し、ピーク高さを求め、標準曲線との比較 により濃度を測定する。問題の試験化合物を既知濃度含むマウス血漿の類似ＨＰ ＬＣ分析により標準曲線を求め、上記の方法に従って後処理する。 この実験において、式Ｉで示される化合物は、上記の細胞実験で決定したＥＤ90 をはるかに上回る血漿濃度、例えば、経口投与３０分後にＥＤ90の８０００倍 、および９０分後にＥＤ90の１０５００倍、好ましくは経口投与３０分後に０. １μＭから２５μＭの血漿濃度、特に１から２５μＭ、および経口投与９０分後 に０.５から３５μＭの血漿濃度、特に１から３５μＭを生じる。 同様に、イヌにおいて、式Ｉで示される化合物、例えば実施例４６の表題化合 物の血中レベルは、例えば、実施例６３または実施例６４のいずれかに記載の方 法を用いて、例えば、９２〜１００mg/kgの化合物を胃チューブにより投与する ことにより測定でき、次いで、血中レベルを、例えば投与の１、２、３、４、６ 、８および２４時間後に測定する。ここでもまた、マイクロモル範囲の血中レベ ル が確認できる。 特に、細胞実験における高いバイオアベイラビリティー（高い血漿レベル）( これ自体驚くべきである)、および予測以上に優れたＥＤ90との組合せにより、 本発明の化合物は予見できない程価値がある。耐性がすでに生じたものに対して もレトロウイルス・アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の活性は依然として存在 し、このことは本発明に記載の化合物のさらに重要な利点である。 このことは、例えば、以下のまたは類似の試験により実証できる： 阻害剤−耐性ＨＩＶ−１プロテアーゼ変異体は以下のようにクローン化する： ＰＣＲによる変異およびクローニングにより、ＨＩＶ−１プロテアーゼ変異体 は、感染性クローンｐＮＬ４−３（「NIH AIDS reference and reagent program 」を介して自由に入手でき、原本の文献は、A.Adachi et al.J.Virol(1986)59,2 84-91であるが、もちろん、比較性が確かめられれば他のＨＩＶクローンまたは 臨床物質でもよい）に基づいて作製する。他の同質遺伝子点変異は、種々のプロ テアーゼ阻害剤に対するウイルス耐性に関連する文献に記載された変化のみを含 む。クローン化されたフラグメントは、例えば、長さがわずか５００塩基対しか なく、残りの全ては変化しない。常に同じクローンにおける変異を用いることに より、直接的に比較でき、臨床サンプルまたは異なるＨＩＶクローンを直接比較 する場合にはこれは不可能であろう。ヒトＴ４陽性細胞（ＨeＬaＴ４）における 一過性ＤＮＡトランスフェクションアッセイにおいて、得られたプロウイルスも また、野生型ウイルスに比較して、阻害活性の減少、すなわち、耐性の上昇が確 認される。この系を、試験のための一過性ＤＮＡトランスフェクション系として ： １）種々のプロテアーゼ阻害剤に対するプロテアーゼ変異体のあり得る交差耐性 を同定するために；および ２）新規阻害剤候補物質の効力および耐性プロフィールを確立するために使用す る。 例えば、このトランスフェクション系において、１−[４−(ピリジン−２−イ ル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビス−[Ｎ−(Ｎ−メトキ シカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサ ン（実施例４６）は、＜３０ｎＭのＩＣ９０で、実質的にサキナビル（Hoffmann -LaRoche、下記参照）よりも良好なインビトロ効力を有し、５(Ｓ)−(tert−ブ トキシカルボニルアミノ)−４(Ｓ)−ヒドロキシ−６−フェニル−２(Ｒ)−(２, ３,４−トリメトキシフェニルメチル)−ヘキサノイル−(Ｌ)−バリル−Ｎ−(２ −メトキシエチル)−アミド（＝ラシナビル、1996年4月24日刊行ＥＰ0 708 085 参照；Novartis AG、元Ciba-Geigy AG）に対して確立された耐性変異体（４５Ｉ /７６Ｆ株）に対する活性は、サキナビルと同等であり、インジナビル（Merck＆ Co.,Inc.、下記参照）またはリトナビル（Abbott、下記参照）よりも良い。他の 株（例えば、４６１/４７Ｖ/５０Ｖ(ＶＸ４７８)）と比較した場合、１０ｎＭで 、サキナビル、リトナビルおよびインジナビルよりも強力（定量していない）な 活性を示した。記載した株の代わりに、Richard AxelおよびPaul Maddonの名義 で「NIH AIDS reference and reagent program」に預けられ、そこから入手でき るＨeＬaＴ４細胞などの任意のヒトＴ４陽性細胞も使用してよい。 原則的に、上記の耐性試験系に関連した変異が知られている（例えば、48V/90 M株(サキナビル耐性)：Jacobsen,H.、Yasargil,K.、Winslow,D.L.、Craig,J.C. 、Krohn,A.、Duncan,I.B.、& Mons、J.Virology 206,527(1995);Merck Mutation en(数個、例えば71V/82T/84V)：Condra,J.H.、Schleif,W.A.、Blahy,O.M.、Gabr yelski,L.J.、Graham,D.J.、Quintero,J.C.、Rhodes,A.、Robbins,H.L.、Roth,E .、Shivaprakash,M.、& et al Nature 374,569(1995)；Abbott 82V/84A株：Mark owitz,M.、Mo,H.、Kempf,D.J.、Norbeck,D.W.、Bhat,T.N.、Erickson,J.W.、& H o,D.D.J.Virol.69,701(1995)参照)。 公知の方法（例えば、Biochem.J.265,871-878(1990)参照）を用いた数多くの ヒトアスパラギン酸プロテアーゼに対する抗酵素活性の測定において、式Ｉで示 される化合物は、ＨＩＶ、特にＨＩＶ−１のレトロウイルスアスパラギン酸プロ テアーゼに対して高い選択性を示す。例えば、カテプシンＤに対する試験におけ る式Ｉで示される化合物の阻害定数（ＩＣ50）は、１０μＭ以上、特に２５μＭ 以上である。この試験におけるヒトカテプシンＤに対するＩＣ50は、ｐＨ３.１ で測定する。試験は、基質ＫＰＩＱＦ*ＮｐｈＲＬを用いて公知の方法により行 う（Jupp,R.A.、Dunn,B.M.、Jacobs,J.W.、Vlasuk,G.、Arcuri,K.E.、 Veber,D.F.、S.Perow,D.S.、Payne,L.S.、Boger,J.、DeLazlo,S.、Chakrabarty, P.K.、TenBroeke,J.、Hangauer,D.G.、Ondeyka,D.、Greenlee,W.J.およびKay,J. ：種々のヒトアスパラギン酸プロテアーゼに対するスタチン基本阻害剤の選択性 、Biochem.J.265: 871-878(1990)参照)。 式Ｉで示される化合物は、単独で、または組合せて(対応する組成物のセット 組合せとして、または個々の化合物または個々の組成物の投与時間をずらした組 合せとして)、レトロウイルス、特にＨＩＶ、例えばＨＩＶ−１またはＨＩＶ− ２に対して有効な１つ以上の別の医薬的に活性な物質（または、少なくとも１つ の塩形成基が存在する場合、その塩）と共に；特に逆転写酵素阻害剤と共に、具 体的にはヌクレオシド類似体、特に３'−アジド−３'−デオキシピリミジン(＝ ジドブジン＝RETROVIR(登録商標)、Burroughs-Wellcome)、２',３'−ジデオキシ シチジン(＝ザルシタビン＝HIVID(登録商標)、Hoffmann-LaRoche)、２',３'−ジ デオキシイノシン(＝ジダノシン＝VIDEX(登録商標)、Bristol-Myers-Squibb)ま たは(２Ｒ,シス)−４−アミノ−１−(２−ヒドロキシメチル−１,３−オキサチ オラン−５−イル)−(１Ｈ)−ピリミジン−２−オン(＝ラミブジン、Glaxo)；特 にｄ４Ｃ＝２',３'−ジデヒドロ−２',３'−ジデオキシシチジン、ｄ４Ｔ＝２', ３'−ジデヒドロ−２',３'−ジデオキシチミジン(＝スタブジン＝ZERIT（登録商 標）または２',３'−ジデオキシイノシン(＝ddlno＝DZI＝ジダノジン＝VIDEX(登 録商標))；または非ヌクレオシド類似体、例えば１１−シクロプロピル−５,１ １−ジヒドロ−４−メチル−(６Ｈ)−ジピリド[３,２−ｂ;２',３'−ｅ]−[１, ４]−ジアゼピン−６−オン；または１つ以上（特に１つまたは２つ）のレトロ ウイルスアスパラギン酸プロテアーゼ、特にＨＩＶ、例えばＨＩＶ−１およびＨ ＩＶ−２のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤、特に ａ）ＥＰ 0 346 847（1989年12月20日刊行）およびＥＰ 0 432 695（1991年6月1 9日刊行；1993年3月23日刊行のＵＳ 5 196 438に対応）に記載の阻害剤の１つ、 特に、Ｒo31-8959と呼ばれる化合物(＝サキナビル；Hoffmann-LaRoche)； ｂ）ＥＰ 0 541 168（1993年5月12日刊行；ＵＳ 5 413 999に対応）に記載の阻 害剤の１つ、特に、Ｌ−735,524（＝インジナビル＝CRIXIVAN(登録商標)；Merck & Co.,Inc.）と呼ばれる化合物； ｃ）ＥＰ 0 486 948（1992年5月27日刊行；ＵＳ 5 354 866に対応）に記載の阻 害剤の１つ、特に、ＡＢＴ−538（＝リトナビル；Abbott）と呼ばれる化合物； ｄ）ＫＶＸ−478（またはＶＸ−478または141Ｗ94；Glaxo Wellcome、Vertexお よびキッセイ薬品）と呼ばれる化合物； ｅ）ＡＧ−1343と呼ばれる化合物（Agouron）； ｆ）ＫＮＩ−272と呼ばれる化合物（日本鋼管）； ｇ）Ｕ−96988と呼ばれる化合物（Upjohn）； ｈ）ＢＩＬＡ−2011ＢＳ（＝パリナビル；Boehringer-Ingelheim）と呼ばれる化 合物、および／または ｉ）化合物５(Ｓ)−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−４(Ｓ)−ヒドロキシ− ６−フェニル−２(Ｒ)−(２,３,４−トリメトキシフェニルメチル)−ヘキサノイ ル−(Ｌ)−バリル−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−アミド（＝ラシナビル、1996 年4月24日刊行のＥＰ 0 708 085参照；Novartis AG、元Ciba-Geigy AG）、 または塩形成基が存在する場合には各場合においてその塩と共に使用することが できる。 式Ｉで示される化合物はまた、恒温動物の細胞培養物、特にリンパ球細胞系の 細胞培養物における、レトロウイルス感染、特にＨＩＶ、例えばＨＩＶ−１また はＨＩＶ−２の予防、制御および処置に使用でき、これは、例えば特異的抗体、 ワクチンまたは伝達物質、例えばインターロイキン等を産生する非常に価値ある 細胞培養物において特に有利であり、それ故、非常に商業的価値が高い。 最後に、式Ｉで示される化合物は、実験における標準物質として、例えば、Ｈ ＰＬＣ標準として、または、異なるアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤について 、例えば到達可能な血中レベルについて、動物モデルを比較するための基準とし て使用できる。 下記した式Ｉで示される好ましい化合物群において、それが適宜である場合( 例えばより一般的な定義を、より特定した定義または好ましいとして記載した定 義に置き換えるために)、置換基の定義は上記した一般定義から使用でき；各場 合において、好ましいのは、好ましいとして上記するか、または実施例に記載し た定義である。 好ましいのは、式Ｉで示される化合物、特に、式Ｉａ [式中、 Ｒ1は低級アルコキシカルボニル、特に、メトキシカルボニルまたはエトキシカ ルボニルであり、 Ｒ2はイソプロピル、sec−ブチル(好ましくは(Ｓ)配置である)、またはtert−ブ チルであり、 Ｒ3はフェニルまたはシクロヘキシルであり、 Ｒ4は環式炭素原子により結合した下記の基の１つにより４位が置換されている フェニルであり：チエニル(＝チオフェニル)；オキサゾリル；チアゾリル；イミ ダゾリル；１,４−チアジニル；非置換であるか、または、特に、１−メチル− １−フェニル−エチルまたは好ましくはtert−ブチルまたは特にメチルにより置 換されているトリアゾリル、例えば、１−、２−または４−(メチルまたはtert −ブチル)−トリアゾール−３−イル；非置換であるか、または、特に、１−メ チル−１−フェニルエチルにより、または好ましくは低級アルキル、例えばtert −ブチルまたは特にメチルにより置換されているテトラゾリル、例えば、１−メ チル−１−フェニル−エチルにより、または好ましくは低級アルキル、例えばte rt−ブチルまたは特にメチルにより置換されている２Ｈ−テトラゾール−５−イ ル、またはメチルにより置換されている１Ｈ−テトラゾール−５−イル；ピリジ ニル；ピラジニル；およびピリミジニル； 特に、２−または３−チエニル(＝チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３ −イル)；チアゾール−５−イル；チアゾール−２−イル；非置換であるか、ま たは、特に、２位が１−メチル−１−フェニル−エチルにより、または好ましく はtert−ブチルまたは特にメチルにより置換されている２Ｈ−テトラゾール−５ −イル；１位がメチルで置換されている１Ｈ−テトラゾール−５−イル；ピリジ ン−２−イル；ピリジン−３−イル；ピリジン−４−イル；またはピラジン−２ −イル； Ｒ5はイソプロピル、sec−ブチル(好ましくは(Ｓ)配置である)、tert−ブチルま たはメチルチオメチルであり、および Ｒ6は低級アルコキシカルボニル、特に、メトキシカルボニルまたはエトキシカ ルボニルである] で示される化合物、または、塩形成基が少なくとも１つ存在する場合、その塩（ 特に、医薬的に許容されるその塩）である。 非常に好ましいのは、式Ｉ [式中、 Ｒ1はメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり、 Ｒ2はイソプロピル、sec−ブチルまたはtert−ブチルであり、 Ｒ3はフェニルであり、 Ｒ4は、フェニル環の４位が、２−または３−チエニル(＝チオフェン−２−イル またはチオフェン−３−イル)；チアゾール−５−イル；チアゾール−２−イル ；非置換であるか、または、特に、２位が１−メチル−１−フェニル−エチルに より、または好ましくはtert−ブチルまたは特にメチルにより置換されている２ Ｈ−テトラゾール−５−イル；１位がメチルで置換されている１Ｈ−テトラゾー ル−５−イル；ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；ピリジン−４−イル ；またはピラジン−２−イルにより置換されているフェニルであり、特に、４− (チアゾール−２−イル)−フェニル；４−(チアゾール−５−イル)−フェニル； ４−(ピリジン−２−イル)−フェニル；または４−(２−メチル−テトラゾール −５−イル)−フェニルであり、 Ｒ5はイソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはメチルチオメチルであり 、および Ｒ6はメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである] で示される化合物、 （ただし、Ｒ2およびＲ5の２つの基の少なくとも１つがtert−ブチルであり、Ｒ4 が、フェニル環の４位が２−または３−チエニル(＝チオフェン−２−イルまた はチオフェン−３−イル)；チアゾール−５−イル；チアゾール−２−イル；非 置換であるか、または特に、２位が１−メチル−１−フェニル−エチルにより、 または好ましくはtert−ブチルまたは特にメチルにより置換されている２Ｈ−テ トラゾール−５−イル；１位がメチルにより置換されている１Ｈ−テトラゾール −５−イル；ピリジン−３−イル；ピリジン−４−イル；またはピラジン−２− イルにより置換されているフェニルである） または少なくとも１つの塩形成基が存在する場合、（好ましくは医薬的に許容さ れる）その塩である。 特に好ましいのは、式Ｉ [式中、 Ｒ1はメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり、 Ｒ2はイソプロピル、sec−ブチルまたはtert−ブチルであり、 Ｒ3はフェニルであり、 Ｒ4は、４−(チアゾール−２−イル)−フェニル、４−(チアゾール−５−イル) −フェニル、４−(ピリジン−２−イル)−フェニル、または４−(２−メチル− テトラゾール−５−イル)−フェニルであり、 Ｒ5はイソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはメチルチオメチルであり 、および Ｒ6はメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである] で示される化合物、 または少なくとも１つの塩形成基が存在する場合、（好ましくは医薬的に許容さ れる）その塩である。 下記の式Ｉで示される各化合物または（好ましくは医薬的に許容される）その 塩が、非常に好ましい： １−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ −(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキ シカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサ ン； １−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ) −２,５−ビス−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)−アミ ノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン； １−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ −(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ −メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−ア ザヘキサン； １−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ −(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−Ｓ−メチルシステイニル)−アミノ−５(Ｓ) −Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル −２−アザヘキサン； １−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ −(Ｎ−エトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキ シカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサ ン； １−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ −(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ −メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサ ン； １−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ −(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ −メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−ア ザヘキサン； １−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ) −２,５−ビス−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ ]−６−フェニル−２−アザヘキサン； １−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ −(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ −メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサ ン； １−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ −(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ −メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−ア ザヘキサン； １−[４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ) −ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビス−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−t ert−ロイシル)アミノ］−６−フェニル−２−アザヘキサン； １−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)− ２,５−ビス−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フ ェニル−２−アザヘキサン； １−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)− ２,５−ビス−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ] −６−フェニル−２−アザヘキサン； １−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ− (Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシ カルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン ；または １−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ− (Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ− メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン 。 特に好ましいのは、実施例に記載の式Ｉで示される化合物、または少なくとも １つの塩形成基が存在する場合、医薬的に許容されるその塩である。 式Ｉで示される化合物および少なくとも１つの塩形成基を有するこれら化合物 の塩はそれ自体公知の方法、例えば以下のように製造する： ａ）式 [式中、 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6基は、式Ｉで示される化合物で定義した通りである] で示されるヒドラジン誘導体を、 式ＩＶ* 特に、式ＩＶ [式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3基は式Ｉで示される化合物で定義した通りである] で示されるエポキシドに加えるか(ここで、反応に関与する基を除く遊離官能基 を必要であれば保護形とし、保護基を取り除く)、または ｂ）式Ｖ* 特に、式Ｖ [式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4基は、式Ｉで示される化合物で定義した通りである] で示されるアミノ化合物を、 式 [式中、 Ｒ5およびＲ6基は、式Ｉで示される化合物で定義した通りである] で示される酸またはその反応性酸誘導体と縮合するか(ここで、反応に関与する 基を除く遊離官能基は必要であれば保護形とし、保護基を取り除く)、または ｃ）式ＶII* 特に、式ＶII [式中、 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6基は式Ｉで示される化合物で定義した通りである] で示されるアミノ化合物を、式 [式中、 Ｒ1およびＲ2は式Ｉで示される化合物で定義した通りである] で示される酸、またはその反応性酸誘導体と反応させるか(ここで、反応に関与 する基を除く遊離官能基は必要であれば保護形とし、保護基を取り除く)、また は ｄ）式Ｉ（式中、Ｒ1およびＲ6並びにＲ2およびＲ5置換基の対は、各場合におい て、式Ｉで示される化合物で定義したように、２つの同一の基であり、Ｒ3およ びＲ4は式Ｉで示される化合物で定義した通りである）で示される化合物を製造 するために、 式ＩＸ* 特に、式ＩＸ [式中、 基はさきほど定義した通りである] で示されるジアミノ化合物を、式 [式中、 Ｒ'1およびＲ'2は、それぞれ、式Ｉにおいて、Ｒ1およびＲ6並びにＲ2およびＲ5 で定義した通りであり、Ｒ1およびＲ6並びにＲ2およびＲ5対は、各場合において 、２つの同一の基である] で示される酸と縮合するか（ただし、反応に関与する基を除く遊離官能基は必要 であれば保護形とし、保護基を除去する）、または ｅ）式(Ｉ')* 特に、式Ｉ' [式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6基は、式Ｉで示される化合物で定義した通りであ る] で示されるイミノ化合物を、式Ｘ [式中、 Ｘは脱離基であり、Ｒ4は式Ｉで示される化合物で定義した通りである] で示される化合物と反応させるか、(ただし、反応に関与する基を除く遊離官能 基は必要であれば保護形とし、保護基を除去する)、または ｆ）式(Ｉ')* 特に、式Ｉ' [式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6基は、式Ｉで示される化合物で定義した通りであ る] で示されるイミノ化合物を、式Ｘ* [式中、 Ｒ4は、式Ｉで示される化合物で定義した通りである] で示されるアルデヒド、またはその反応性誘導体を用いて還元的アルキル化反応 させ(ただし、反応に関与する基を除く遊離官能基は必要であれば保護形とし、 保護基を除去する)、 および、所望であれば、上記ａ）〜ｆ）工程のいずれか１つにより得られた少な くとも１つの塩形成基を有する式Ｉで示される化合物をその塩に変換するか、ま たは得られた塩を遊離化合物または異なる塩に変換するか、および／または得ら れ得る異性体混合物を分離し、および／または本発明に記載の式Ｉで示される化 合物を本発明に記載の式Ｉで示される異なる化合物に変換する。 上記の工程は、好ましい態様と共に、下記に詳細に記載する。 個々の工程および出発物質の製造についての下記の記述において、特記しない 限り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6基は式Ｉで定義した通りであり、各場 合において、好ましいのは好ましいとして記載した定義である。 工程ａ）（エポキシドへのアミンの付加） 式IIIで示されるヒドラジン誘導体において、反応に関与するアミノ基は、好 ましくは、遊離水素原子を有する；しかしそれは、それ自体、ヒドラジン誘導体 の反応性を上昇させるために誘導体化してもよい。 式ＩＶで示されるエポキシドを用いると、ヒドラジン誘導体の末端付加を優先 的に進行させることができる。 出発物質において、反応を回避したい官能基、特に、カルボキシ、アミノおよ びヒドロキシ基は、ペプチド化合物の合成、およびまたセファロスポリンおよび ペニシリン並びに核酸誘導体および糖の合成で慣用的に使用されている適当な保 護基（慣用的な保護基）を用いて保護することができる。これらの保護基はすで に前駆体に存在していることがあり、これらは問題となる官能基を望ましくない 副反応、例えば、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解等から 保護する意図がある。ある場合においては、保護基は、また、反応を選択的に、 例えば立体選択的に進行させることができる。保護基の特徴は、それが容易に除 去できること、すなわち、望ましくない副反応、例えば、加溶媒分解、還元、光 分解、および生理学的条件下などにおける酵素的分解などを伴わないことである 。しかし、保護基に類似した基が、最終生成物中にも存在することがある。保護 官能基を有する式Ｉで示される化合物は、いくつかの点で、遊離官能基を有する 対応する化合物よりも優れた代謝安定性または薬物動態特性を有し得る。本明細 書全体において、問題となる基が最終生成物に存在しない場合、真の意味で保護 基と呼ぶ。 かかる保護基による官能基の保護、保護基自体およびその脱離反応は、例えば 、J.F.W.McOmie、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press 、London and New York 1973、Th.W.Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley、New York 1981、「The Peptides」、Volume 3（E.Gross a nd J.Meienhofer編)、Academic Press、London and New York 1981、「Methoden der organischen Chemie」(「Methods of Organic Chemistry」)、Houben-Weyl 、第４版、Volume 15/I、George Thieme Verlag、Stuttgart 1974、 acids，peptides，proteins」)、Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield Beach a nd Base1 1982、およびJochen Lehmann、「Chemie der Kohlenhydrate:Monosacc haride und Derivate」(「The Chemistry of Carbohydrates:monosaccharides an d derivatives」)、George Thieme Verlag、Stuttgart 1974などの標準的な文献 に記載されている。 カルボキシ基は、例えば、エステル基の形で保護され、これは穏やかな条件下 で選択的に脱離できる。エステル形で保護したカルボキシ基は、特に、好ましく は低級アルキル基の１位が分枝しているか、または低級アルキル基の１または２ 位が適当な置換基で置換されている低級アルキル基によりエステル化されている 。 低級アルキル基によりエステル化された保護カルボキシ基は、例えば、メトキ シカルボニルまたはエトキシカルボニルである。 低級アルキル基の１位が分枝している低級アルキル基によりエステル化された 保護カルボキシ基は、例えば、tert−低級アルコキシカルボニル、例えば、tert −ブトキシカルボニルである。 低級アルキル基の１または２位が適当な置換基により置換されている低級アル キル基によりエステル化された保護カルボキシ基は、例えば、１つまたは２つの アリール基（ただし、アリールは、非置換であるか、または、例えば、低級アル キル、例えばtert−低級アルキル、例えばtert−ブチル、低級アルコキシ、例え ばメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、例えば塩素、および／またはニトロにより モノ、ジまたはトリ置換されているフェニルである）を有するアリールメトキシ カルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル、記載の置換基により置換され ているベンジルオキシカルボニル、例えば、４−ニトロベンジルオキシカルボニ ルまたは４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニ ルまたは記載の置換基により置換されているジフェニルメトキシカルボニル、例 えば、ジ(４−メトキシフェニル)メトキシカルボニル、およびまた、低級アルキ ル基によりエステル化されたカルボキシ(ここで、低級アルキル基は、適当な置 換基により１または２位が置換されている)、例えば、１−低級アルコキシ−低 級アルコキシカルボニル、例えばメトキシメトキシカルボニル、１−メトキシエ トキシカルボニルまたは１−エトキシエトキシカルボニル、１−低級アルキルチ オ−低級アルコキシカルボニル、例えば、１−メチルチオメトキシカルボニルま たは１−エチルチオエトキシカルボニル、アロイルメトキシカルボニル(ただし 、アロイル基は、非置換であるか、または例えば臭素などのハロゲンにより置換 されているベンゾイルである)、例えばフェナシルオキシカルボニル、２−ハロ −低級アルコキシカルボニル、例えば２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル 、２−ブロモエトキシカルボニルまたは２−ヨードエトキシカルボニル、並びに 、２−(トリ置換シリル)−低級アルコキシカルボニル(ただし、置換基は、各々 独立して、非置換であるか、または、例えば低級アルキル、低級アルコキシ、ア リール、ハロゲンおよび／またはニトロにより置換されている脂肪族、アラリフ ァティック、環式脂肪族または芳香族炭化水素基、例えば、各々、非置換である か、 または上記のように置換されている低級アルキル、フェニル−低級アルキル、シ クロアルキルまたはフェニル)、例えば、２−トリ−低級アルキルシリル−低級 アルコキシカルボニル、例えば２−トリ−低級アルキルシリルエトキシカルボニ ル、例えば２−トリメチルシリルエトキシカルボニルまたは２−(ジ−ｎ−ブチ ルメチル−シリル)−エトキシカルボニル、または２−トリアリールシリルエト キシカルボニル、例えばトリフェニルシリルエトキシカルボニルである。 カルボキシ基はまた、有機シリルオキシカルボニル基の形で保護し得る。有機 シリルオキシカルボニル基は、例えば、トリ−低級アルキルシリルオキシカルボ ニル基、例えばトリメチルシリルオキシカルボニルである。 保護カルボキシ基は、好ましくは、tert−低級アルコキシカルボニル、例えば tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオ キシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルまたはジフェニルメトキ シカルボニルである。 保護アミノ基は、アミノ保護基により、例えば、アシルアミノ、アリールメチ ルアミノ、エーテル化メルカプトアミノ、２−アシル−低級アルク−１−エニル アミノまたはシリルアミノ基の形、またはアジド基の形で保護し得る。 対応するアシルアミノ基において、アシルは、例えば、１８までの炭素原子、 特に、非置換または置換、例えば、ハロまたはアリール置換、低級アルカンカル ボン酸、または非置換または置換、例えば、ハロ、低級アルコキシまたはニトロ 置換、安息香酸を有する有機カルボン酸の、または、好ましくは、炭酸セミエス テルのアシル基である。かかるアシル基は、例えば、低級アルカノイル、例えば ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはピバロイル、ハロ−低級アルカノイル 、例えば２−ハロアセチル、例えば、２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード −、２,２,２−トリフルオロ−または２,２,２−トリクロロ−アセチル、非置換 または置換、例えばハロ−、低級アルコキシ−またはニトロ−置換、ベンゾイル 、例えば、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−メトキシベンゾイルまたは ４−ニトロンゾイル、低級アルコキシカルボニル、好ましくは低級アルキル基の １位が分枝しているか、または１または２位が適当に置換されている低級アルコ キシカルボニル、例えば、tert−低級アルコキシカルボニル、例えばtert−ブト キシ カルボニル、１、２または３つのアリール基（これは、非置換であるか、または 、例えば低級アルキル、特に、tert−低級アルキル、例えばtert−ブチル、低級 アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、例えば塩素、および／ま たはニトロによりモノまたはポリ置換されているフェニルである）を有するアリ ールメトキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベン ジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、９−フルオレニルメト キシカルボニルまたはジ(４−メトキシフェニル)メトキシカルボニル、アロイル メトキシカルボニル(ただし、アロイル基は、好ましくは、非置換であるか、ま たは、例えば臭素などのハロゲンにより置換されているベンゾイルである)、例 えば、フェナシルオキシカルボニル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例 えば、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２−ブロモエトキシカルボニ ルまたは２−ヨードエトキシカルボニル、２−(トリ置換シリル)−低級アルコキ シカルボニル、例えば、２−トリ−低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボ ニル、例えば、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルまたは２−(ジ−ｎ− ブチル−メチル−シリル)−エトキシカルボニル、またはトリアリールシリル− 低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリフェニルシリルエトキシカルボニル である。 アリールメチルアミノ基、例えばモノ−、ジ−または特にトリ−アリールメチ ルアミノ基において、アリール基は、特に、非置換または置換フェニル基である 。このような基は、例えば、ベンジル−、ジフェニルメチル−または特にトリチ ル−アミノ、または殊に特定すると、１−アリール−低級アルキルメチルアミノ （ただし、低級アルキル基は、好ましくは、１−メチル−１−フェニル−エチル アミノなどのように１位が分枝している）である。エーテル化メルカプトアミノ 基において、メルカプト基は、特に、置換アリールチオまたはアリール−低級ア ルキルチオ（ただし、アリールは、例えば、非置換であるか、または、例えば低 級アルキル、例えばメチルまたはtert−ブチル、低級アルコキシ、例えばメトキ シ、ハロゲン、例えば塩素、および／またはニトロにより置換されているフェニ ルである)、例えば４−ニトロフェニルチオの形である。 アミノ保護基として使用できる２−アシル−低級アルク−１−エニル基におい て、アシルは、例えば、低級アルカンカルボン酸の、または、非置換であるか、 または例えば低級アルキル、例えばメチルまたはtert−ブチル、低級アルコキシ 、例えばメトキシ、ハロゲン、例えば塩素、および／またはニトロにより置換さ れている安息香酸の、または、特に、炭酸セミエステル、例えば炭酸低級アルキ ルヤミエステルの対応する基である。対応する保護基は、特に、１−低級アルカ ノイル−低級アルク−１−エン−２−イル、例えば１−低級アルカノイル−プロ ップ−１−エン−２−イル、例えば１−アセチル−プロップ−１−エン−２−イ ル、または低級アルコキシカルボニル−低級アルク−１−エン−２−イル、例え ば、低級アルコキシカルボニル−プロップ−１−エン−２−イル、例えば１−エ トキシカルボニル−プロップ−１−エン−２−イルである。 シリルアミノ基は、例えば、トリ−低級アルキルシリルアミノ基、例えばトリ メチルシリルアミノまたはtert−ブチル−ジメチルシリルアミノである。シリル アミノ基のケイ素原子はまた、わずか２つの低級アルキル基、例えばメチル基、 および式Ｉの第二分子のアミノ基またはカルボキシ基によって置換できる。この ような保護基を有する化合物は、例えば、シリル化剤として、ジメチルクロロシ ランなどの対応するクロロシランを用いて製造できる。 アミノ基はまた、プロトン化形に変換することにより保護できる；適当な対応 するアニオンは、特に、強無機酸、例えば硫酸、リン酸、またはハロゲン化水素 酸のアニオン、例えば、塩素または臭素アニオン、または有機スルホン酸、例え ばｐ−トルエンスルホン酸のアニオンである。 好ましいアミノ保護基は、低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコ キシカルボニル、フルオレニル−低級アルコキシカルボニル、２−低級アルカノ イル−低級アルク−１−エン−２−イル、１−メチル−１−フェニル−エチルお よび低級アルコキシカルボニル−低級アルク−１−エン−２−イルである。 ヒドロキシ基は、例えば、アシル基、例えば、塩素などのハロゲンにより置換 されている低級アルカノイル、例えば２,２−ジクロロアセチル、または特に、 保護アミノ基で記載した炭酸セミエステルのアシル基により保護することができ る。好ましいヒドロキシ保護基は、例えば、２,２,２−トリクロロエトキシカル ボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル またはトリチルである。ヒドロキシ基はまた、トリ−低級アルキルシリル、例え ばトリメチルシリル、トリイソプロピルシリルまたはtert−ブチル−ジメチルシ リル、容易に除去できるエーテル化基、例えばアルキル基、例えばtert−低級ア ルキル、例えばtert−ブチル、オキサ−またはチア−脂肪族または−環式脂肪族 、特に、２−オキサ−または２−チア−脂肪族または−環式脂肪族、炭化水素基 、例えば１−低級アルコキシ−低級アルキルまたは１−低級アルキルチオ−低級 アルキル、例えばメトキシメチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、 メチルチオメチル、１−メチルチオエチルまたは１−エチルチオエチル、または 、５から７環式原子を有する２−オキサ−または２−チア−シクロアルキル、例 えば２−テトラヒドロフリルまたは２−テトラヒドロピラニル、または対応する チア類似体、およびまた１−フェニル−低級アルキル(ここで、フェニル基は、 例えば、塩素などのハロゲン、メトキシなどの低級アルコキシ、および／または ニトロにより置換することができる)、例えばベンジル、ジフェニルメチルまた はトリチルにより保護することができる。 分子内で互いに隣接しているヒドロキシ基およびアミノ基は、例えば、二価保 護基、例えばメチレン基(これは、好ましくは、例えば１つまたは２つの低級ア ルキル基またはオキソにより置換されている)、例えば非置換または置換アルキ リデン、例えば低級アルキリデン、例えばイソプロピリデン、シクロアルキリデ ン、例えばシクロヘキシリデン、カルボニル基またはベンジリデンなどにより保 護することができる。 本発明の開示の内容において、保護基、例えばカルボキシ保護基は、容易に脱 離できるような態様で、保護すべきカルボキシ基などの官能基に結合しているポ リマー性担体、例えばメリフィールド合成に適当な担体と理解する。かかる適当 なポリマー性担体は、例えば、ジビニルベンゼンとの共重合により弱く架橋し、 可逆的結合に適当な橋員を有するポリスチレンレジンである。 式IIIで示される化合物の式ＩＶで示されるエポキシドへの付加は、好ましく は、求核試薬のエポキシドへの付加に慣用的に使用されている反応条件下で行う 。 付加は、特に、水溶液中および／または極性溶媒、例えばアルコール、例えば メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはエチレングリコール、エーテ ル、例えばジオキサン、アミド、例えばジメチルホルムアミド、またはフェノー ル類、例えばフェノールの存在下、およびまた、無水条件下、非極性溶媒中、例 えばベンゼンまたはトルエン、またはベンゼン/水エマルション中、所望により 酸性または塩基性触媒、例えばアルカリ水酸化物溶液、例えば水酸化ナトリウム 溶液存在下、またはヒドラジンで処理した固相触媒、例えば酸化アルミニウム存 在下、エーテル中、例えばジエチルエーテル、一般的には約０℃から問題の反応 混合物の沸点の温度で、好ましくは２０℃から還流温度で、所望により加圧して 、例えばボンベチューブ中(この場合、常圧で測定される沸点を越えることも可 能である)、および／または不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下で行い、 式IIIおよびＩＶで示される２つの各化合物は、過剰量で、例えば１：１から１ ：１００のモル比で、特に、１：１から１：１０のモル比で、より特定すると１ ：１から１：３の比で使用することができる。 保護基の脱離は、表題「保護基の除去」で後述する方法を用いて行い得る。 工程ｂ）（アミド結合の形成） 式ＶおよびＶＩで示される出発物質において、官能基（ただし、反応に関与す る基または反応条件下で反応しない基は除く）は、互いに別々に、工程ａ）に記 載の保護基の１つを用いて保護する。 式ＶＩで示される化合物は、遊離カルボキシ基を含むか、または、その反応性 酸誘導体の形、例えば誘導体化活性化エステルまたは反応性無水物の形、または 反応性環式アミドの形である。反応性酸誘導体はまた、その場で形成し得る。 末端カルボキシ基を有する式ＶＩで示される化合物の活性化エステルは、特に 、エステル化する基に結合している炭素原子が不飽和なエステルであり、例えば ビニルエステル型のエステル、例えばビニルエステル(これは、例えば、対応す るエステルを酢酸ビニルとエステル交換反応することにより得られる；活性化ビ ニルエステル法)、カルバモイルエステル(これは、例えば、対応する酸をイソキ サゾリウム試薬で処理することにより得られる；１,２−オキサゾリウムまたは ウッドワード法)、または１−低級アルコキシビニルエステル(これは、例えば、 対応する酸を低級アルコキシアセチレンで処理することにより得られる；エトキ シアセチレン法)、またはアミジノ型のエステル、例えばＮ,Ｎ'−ジ置換アミジ ノエステル(これは、例えば、対応する酸を適当なＮ,Ｎ'−ジ置換カルボジイミ ド、例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは特にＮ−(３−ジメ チルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミドで処理することにより得られ る；カルボジイミド法)、またはＮ,Ｎ−ジ置換アミジノエステル(これは、例え ば、対応する酸をＮ,Ｎ−ジ置換シアナミドで処理することにより得られる；シ アナミド法)、適当なアリールエステル、特に電子吸引性置換基により適当に置 換されたフェニルエステル(これは、例えば、対応する酸を、適当に置換したフ ェノール、例えば４−ニトロフェノール、４−メチルスルホニルフェノール、２ ,４,５−トリクロロフェノール、２,３,４,５,６−ペンタクロロフェノールまた は４−フェニルジアゾフェノールで、縮合剤、例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシル カルボジイミドの存在下で処理することにより得られる；活性化アリールエステ ル法)、シアノメチルエステル(これは、例えば、対応する酸を、塩基の存在下、 クロロアセトニトリルで処理することにより得られる；シアノメチルエステル法 )、チオエステル、特に非置換または置換、例えばニトロ置換、フェニルチオエ ステル（これは、例えば、対応する酸を、非置換または置換、例えばニトロ置換 、チオフェノールで処理することにより、すなわち、無水物またはカルボジイミ ド法により得られる；活性化チオールエステル法)、または特にアミノまたはア ミドエステル（これは、例えば、対応する酸を、Ｎ−ヒドロキシアミノまたはＮ −ヒドロキシアミド化合物、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド ロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボ ルネン−２,３−ジカルボン酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまた は３−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−１,２,３−ベンゾトリアジン−４−オン で処理することにより、例えば無水物またはカルボジイミド法により得られる； 活性化Ｎ−ヒドロキシエステル法）である。内部エステル、例えばγ−ラクトン もまた使用できる。 酸の無水物は、かかる酸の対称または好ましくは混合無水物、例えば、無機酸 、例えば酸ハロゲン化物、特に酸塩化物(これは、例えば対応する酸を、塩化チ オニル、五塩化リン、ホスゲンまたは塩化オキサリルで処理することにより得ら れる；酸塩化物法)、アジド（これは、例えば対応する酸エステルから対応する ヒ ドラジドを経由して、それを亜硝酸で処理することにより得られる；アジド法） との無水物、炭酸セミエステル、例えば炭酸低級アルキルセミエステル（特にク ロロギ酸メチルエステル）との無水物（これは、例えば、対応する酸を、クロロ ギ酸低級アルキルエステルまたは１−低級アルコキシカルボニル−２−低級アル コキシ−１,２−ジヒドロキノリンで処理することにより得られる；混合Ｏ−ア ルキル炭酸無水物法)、またはジハロゲン化、特にジクロロ化、リン酸との無水 物(これは、例えば、対応する酸をオキシ塩化リンで処理することにより得られ る；オキシ塩化リン法)、他のリン酸誘導体（これは、例えば、フェニル−Ｎ− フェニルホスホルアミドクロリデートを用いて、またはスルホン酸無水物および ／またはラセミ化減少添加剤、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在 下、またはシアノホスホン酸ジエチルエステルの存在下、アルキルリン酸アミド の反応により得られる）またはリン酸誘導体との無水物、または、有機酸との無 水物、例えば有機カルボン酸（これは、例えば、対応する酸を、非置換または置 換低級アルカン−またはフェニル−低級アルカン−カルボン酸ハライド、例えば フェニル酢酸クロライド、ピバル酸クロライドまたはトリフルオロ酢酸クロライ ドで処理することにより得られる；混合カルボン酸無水物法）または有機スルホ ン酸（これは、例えば、対応する酸の塩、例えばアルカリ金属塩を、適当な有機 スルホン酸ハライド、例えば低級アルカン−またはアリール−、例えばメタン− またはｐ−トルエン−スルホン酸クロライドで処理することにより得られる；混 合スルホン酸無水物法）との混合無水物、および対称無水物（これは、例えば、 対応する酸を、カルボジイミドまたは１−ジエチルアミノプロピンの存在下で縮 合することにより得られる；対称無水物法）であり得る。 適当な環式アミドは、特に、芳香族特性をもつ５員環ジアザ環を有するアミド 、例えばイミダゾール類、例えばイミダゾール（これは、例えば、対応する酸を Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールで処理することにより得られる；イミダゾー ル法)、または、ピラゾール、例えば３,５−ジメチルピラゾール（これは、例え ば、酸ヒドラジドを経由して、アセチルアセトンで処理することにより得られる ；ピラゾリド法）をもつアミドである。 記載したように、アシル化剤として使用したカルボン酸誘導体はまた、その場 で形成してよい。例えば、Ｎ,Ｎ'−ジ置換アミジノエステルは、その場で、式Ｖ で示される出発物質およびアシル化剤として使用する酸の混合物を、適当なＮ, Ｎ'−ジ置換カルボジイミド、例えばＮ,Ｎ'−シクロヘキシルカルボジイミドま たは特にＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミドの存 在下で反応させることにより形成され得る。さらに、アシル化剤として使用する 酸のアミノまたはアミドエステルは、アシル化すべき式Ｖで示される出発物質の 存在下、対応する酸およびアミノ出発物質からなる混合物を、Ｎ,Ｎ'−ジ置換カ ルボジイミド、例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、およびＮ−ヒ ドロキシアミンまたはＮ−ヒドロキシアミド、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイ ミドの存在下、適宜、適当な塩基、例えば４−ジメチルアミノ−ピリジンの存在 下、反応させることにより形成され得る。さらに、その場での活性化は、Ｎ,Ｎ, Ｎ',Ｎ'−テトラアルキルウロニウム化合物、例えば、Ｏ−ベンゾトリアゾール −１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸、 Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメ チルウロニウムテトラフルオロホウ酸（１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−ウ ンデック−７−エン(１,５−５)の存在下または非存在下）またはＯ−(３,４− ジヒドロ−４−オキソ−１,２,３−ベンゾトリアゾリン−３−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ' ,Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸との反応により行うことが できる。最後に、式ＶＩで示されるカルボン酸のリン酸無水物は、その場で、ア ルキルリン酸アミド、例えばヘキサメチルリン酸トリアミドを、スルホン酸無水 物、例えば４−トルエンスルホン酸無水物の存在下で、塩、例えばテトラフルオ ロホウ酸塩、例えばテトラフルオロホウ酸ナトリウム、またはヘキサメチルリン 酸トリアミドの別の誘導体、例えばベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−ト リス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオライドを用いて、好ましくは、 ラセミ化減少添加剤、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で反応 させることにより製造できる。 反応に関与する式Ｖで示される化合物のアミノ基は、特にこれと反応性を示す カルボキシ、スルホニルまたはホスホリル基が反応活性形で存在する場合、好ま しくは、少なくとも１つの反応性水素原子を有する；しかし、それ自体、ホスフ ァイト、例えばジエチルクロロホスファイト、１,２−フェニレンクロロホスフ ァイト、エチルジクロロホスファイト、エチレンクロロホスファイトまたはテト ラエチルピロホスファイトと反応させることにより誘導体化され得る。アミノ基 を有するかかる化合物の誘導体は、例えば、カルバミン酸ハライドまたはイソシ アネートであり、ここで、反応に関与するアミノ基は、ハロカルボニル、例えば クロロカルボニルにより置換されているか、またはイソシアネート基の形でそれ ぞれ修飾されている。 アミド結合を形成する縮合は、それ自体公知の方法で、例えばHouben-Weyl 、 「Methoden der organischen Chemie」、第４版、Volume 15/II(1974)、Volume IX(1955)、Volume E11(1985)、George Thieme Verlag、Stuttgart、「The Pepti des」(E.Gross and J.Meienhofer編)、Volume 1 and 2、Academic Press、Londo n and New York、1979/1980、またはM.Bodansky、「Principles of Peptide Syn thesis」、Spring-Verlag、Berlin 1984などの標準的な文献に記載されている。 遊離カルボン酸と適当なアミンとの縮合は、好ましくは、慣用的な縮合剤の１ つの存在下、またはカルボン酸無水物またはカルボン酸ハライド、例えばクロラ イド、または活性化カルボン酸エステル、例えばｐ−ニトロフェニルエステルを 用いて行うことができる。慣用的な縮合剤は、例えば、カルボジイミド、例えば ジエチ−、ジプロピル−たはジシクロヘキシル−カルボジイまたは特にＮ−(３ −ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド、また、適当なカルボ ニル化合物、例えばカルボニルイミダゾール、１,２−オキサゾリウム化合物、 例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３'−スルホネート および２−tert−ブチル−５−メチルイソキサゾリウム過塩素酸または適当なア シルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジ ヒドロキノリン、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラアルキルウロニウム化合物、例えば、 Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸、または特に、Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１− ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（１ ,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデック−７−エン(１,５−５)の存在 下または非存在下)、また、活性化リン酸誘導体、例えばジフェニルホスホリル アジド、ジエチルホスホリルシアニド、フェニル−Ｎ−フェニルホスホロアミド クロリデート、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライ ドまたは１−ベンゾトリアゾリルオキシートリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸である。 所望であれば、有機塩基、好ましくは３級アミン、例えば、トリ−低級アルキ ルアミン、特にエチルジイソプロピルアミンまたはより特定すると特にトリエチ ルアミン、および／または複素環式塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジンま たは好ましくはＮ−メチルモルホリンまたはピリジンを添加する。 活性化エステル、反応性無水物または反応性環式アミドの、対応するアミンと の縮合は、有機塩基、例えば簡単なトリ−低級アルキルアミン、例えばトリエチ ルアミンまたはトリブチルアミンまたは上記有機塩基の１つの存在下で、慣用的 に行う。所望であれば、例えば、遊離カルボン酸で記載したように、さらに縮合 剤を使用する。 酸無水物とアミンとの縮合は、例えば、無機カーボネート、例えばアンモニウ ムまたはアルカリ金属カーボネートまたは炭酸水素塩、例えば炭酸ナトリウムま たはカリウムまたは炭酸水素塩（所望であればスルフェートと共に）の存在下で 行うことができる。 カルボン酸クロライド、例えば式ＶＩで示される酸から誘導したクロロ炭酸誘 導体は、対応するアミンを用いて、好ましくは、有機アミン、例えば上記のトリ −低級アルキルアミンまたは複素環式塩基の存在下、適宜、硫酸水素塩または水 酸化物、好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの存在下で 縮合する。 縮合は、好ましくは、不活性、非プロトン性、好ましくは無水、溶媒または溶 媒混合物、例えばカルボン酸アミド、例えばホルムアミドまたはジメチルホルム アミド、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、四塩化炭素またはクロロベ ンゼン、ケトン、例えばアセトン、環式エーテル、例えばテトラヒドロフランま たはジオキサン、エステル、例えば酢酸エチル、またはニトリル、例えばアセト ニトリル、またはその混合物中、適宜、低温または高温で、例えば約−４０℃か ら約＋１００℃で、好ましくは−１０℃から約＋７０℃で、アリールスルホニル エステルを使用する場合には約＋１００℃から＋２００℃、特に、１０℃から３ ０℃で、および必要であれば、不活性ガス雰囲気下、例えば窒素またはアルゴン 雰囲気下で行う。 水性、例えばアルコール性溶媒、例えばエタノール、または芳香族性溶媒、た とえばベンゼンまたはトルエンも使用してよい。アルカリ金属水酸化物が塩基と して存在する場合には、適宜、アセトンも添加してよい。 縮合はまた、R.Merrifieldを起源とし、例えば、Angew.Chem.97,801-812(1985 )、Naturwissenschaften 71,252-258(1984)またはR.A.Houghten、Proc.Natl.Aca d.Sci.USA 82,5131-5135(1985)に記載の固相合成法として知られる技法により行 うことができる。 保護基の脱離は、表題「保護基の除去」で下記した方法により行い得る。 工程ｃ）（アミド結合の形成） 式ＶIIおよびＶIIIで示される出発物質において、官能基（ただし、反応に関 与する基または反応条件下で反応しない基は除く）は、互いに別々に、工程ａ） に記載の保護基の１つを用いて保護する。 この工程は、工程ｂ）で記載したものと全く類似しているが、式Ｖで示される 化合物の代わりに式ＶIIで示される化合物を使用し、式ＶＩで示される化合物の 代わりに式ＶIIIで示される化合物を使用する。 保護基の脱離は、表題「保護基の除去」で下記した方法により行い得る。 工程ｄ）（アミド結合の形成） 同一のアシル基の導入に適当である、式ＩＸで示される出発物質および式ＶII Iaで示される酸、またはその反応性誘導体において、反応に関与しないか、また は反応条件下で反応しない官能基は、互いに別々に、工程ａ）に記載の保護基の １つを用いて保護する。 式ＩＸで示される好ましい出発物質（これは保護基により保護し得る）は、出 発物質に関する章で後述する式IIで示される化合物である。 工程は、工程ｂ）で記載したものと全く類似しているが、式Ｖで示される化合 物の代わりに式ＩＸで示される化合物を使用し、式ＶＩで示される化合物の代わ りに式ＶIIIaで示される化合物を使用する。 保護基の脱離は、表題「保護基の除去」で下記した方法により行い得る。 工程ｅ）（二級窒素原子のアルキル化） 式Ｉ'および式Ｘで示される出発物質またはその反応性誘導体において、反応 に関与しないか、または反応条件下で反応しない官能基は、互いに別々に、工程 ａ）に記載の保護基の１つを用いて保護する。 脱離基Ｘは、特に、強無機酸または有機酸によりエステル化されたヒドロキシ 、例えば鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸またはヨウ化 水素酸によりエステル化されたヒドロキシ、強有機スルホン酸、例えば非置換で あるか、または例えばハロゲン、例えばフッ素により置換されている低級アルカ ンスルホン酸、または芳香族スルホン酸、例えば非置換であるか、または低級ア ルキル、例えばメチル、ハロゲン、例えば臭素、および／またはニトロにより置 換されているベンゼンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−ブロモトルエ ンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸によりエステル化されているヒドロ キシ、およびヒドラゾン酸によりエステル化されているヒドロキシから選択した 離核性脱離基である。 置換は、一次または二次求核置換反応の条件下で行うことができる。 例えば、式Ｘ（式中、Ｘは、高い分極率の電子殻を有する脱離基、例えばヨウ 素である）で示される化合物の１つは、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトン 、アセトニトリル、ニトロメタン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルム アミド中で使用できる。反応はまた、水中で、所望により、溶解剤として、有機 溶媒、例えばエタノール、テトラヒドロフランまたはアセトンを添加して行うこ とができる。置換反応は、適宜、低温または高温、例えば約−４０℃から約１０ ０℃、好ましくは約−１０℃から約５０℃で、および必要であれば、不活性ガス 雰囲気下、例えば窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。 工程ｅ）は、全ての場合において成功するわけではなく、しばし特殊な条件下 でのみ可能であり、それ故、あまり好ましくない工程である。 保護基の脱離は、表題「保護基の除去」で下記した方法により行い得る。 工程ｆ）（二級アミノ基の還元的アルキル化） 式Ｉ'および式Ｘ*で示される出発物質またはその反応性誘導体において、反応 に関与しないか、または反応条件下で反応しない官能基は、互いに別々に、工程 ａ）に記載の保護基の１つを用いて保護する。 式Ｉで示される化合物の反応性誘導体は、例えば、対応する亜硫酸水素付加物 、または特に、式Ｘ*で示される化合物とアルコール、例えば低級アルカノール とのセミアセタールまたはケタール；または式Ｘ*で示される化合物とメルカプ タン、例えば低級アルカンスルフィドとのチオアセタールである。式Ｘ*で示さ れる遊離アルデヒドが好ましい。 還元的アルキル化は、好ましくは、触媒、特に貴金属触媒、例えば白金または 特にパラジウム（これは、好ましくは炭素などの担体物質に結合している）また は重金属触媒、例えばラネーニッケルの存在下、常圧または０.１から１０メガ パスカル（ＭＰa）の圧力で水素化を行うか、または、錯体ハイドライド、例え ばボロハイドライド、特に、アルカリ金属シアノボロハイドライド、例えばシア ノボロハイドライドナトリウムを用いて、適当な酸、好ましくは比較的弱酸、例 えば低級アルカンカルボン酸または特にスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホ ン酸の存在下、慣用的な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタ ノール、またはエーテル、例えば環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン中、 水の存在下または非存在下で還元を行う。 保護基の脱離は、表題「保護基の脱離」で下記した方法により行い得る。保護基の脱離 式Ｉで示される所望の最終生成物の構成成分でない保護基、例えばカルボキシ 、アミノおよびヒドロキシ保護基の脱離は、それ自体公知の方法、例えば加溶媒 分解、特に加水分解、アルコール分解または酸分解により、または、還元、特に 水素化分解または化学的還元、およびまた光分解により、適宜、段階的にまたは 同時に行い、また、酵素的方法を使用することもできる。保護基の脱離は、例え ば、保護基に関連する章に前記した標準的な文献に記載されている。 例えば、保護カルボキシ、例えばtert−低級アルコキシカルボニル、２位がト リ置換シリル基により、または１位が低級アルコキシまたはアルキルチオにより 置換されている低級アルコキシカルボニル、または、非置換または置換ジフェニ ルメトキシカルボニルは、適当な酸、例えばギ酸、塩化水素またはトリフルオロ 酢酸を用いて、適宜、求核性化合物、例えばフェノールまたはアニソールを添加 して、処理することにより、遊離カルボキシに変換できる。カルボキシは、塩基 、例えば水酸化物、例えばアルカリ金属水酸化物、例えばＮaＯＨまたはＫＯＨ により、低級アルコキシカルボニルから脱離できる。非置換または置換ベンジル オキシカルボニルは、例えば、水素化分解、すなわち、水素を用いて、金属水素 化触媒、例えばパラジウム触媒の存在下で処理することにより開裂することがで きる。さらに、適当に置換したベンジルオキシカルボニル、例えば４−ニトロベ ンジルオキシカルボニルは、還元、例えばアルカリ金属亜ジチオン酸、例えば亜 ジチオン酸ナトリウム、または還元金属、例えば亜鉛、または還元金属塩、例え ばクロム(II)塩、例えば塩化クロム(II)を用いて、慣用的には水素発生剤(これ は、金属により、新生水素を発生することができる)、例えば酸、特に適当なカ ルボン酸、例えば非置換または置換、例えばヒドロキシ置換、低級アルカンカル ボン酸、例えば酢酸、ギ酸、グリコール酸、ジフェニルグリコール酸、乳酸、マ ンデル酸、４−クロロマンデル酸または酒石酸の存在下、またはアルコールまた はチオールの存在下、好ましくは水を加えて、還元することにより遊離カルボキ シに変換できる。上記のように、還元性金属または金属塩を用いた処理によって もまた、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル（適宜、２−ブロモ−低級アルコ キシカルボニル基を、対応する２−ヨード−低級アルコキシカルボニル基に変換 した後）またはアロイルメトキシカルボニルを、遊離カルボキシに変換できる。 アロイルメトキシカルボニルはまた、求核性、好ましくは塩形成性試薬、例えば チオフェノール酸ナトリウムまたはヨウ化ナトリウムで処理することにより開裂 できる。２−(トリ置換シリル)−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリ− 低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニルはまた、フッ化物アニオンを生 成するフッ化水素酸塩、例えばアルカリ金属フッ化物、例えばフッ化ナトリウム またはカリウムを用いて、適宜、大環状ポリエーテル（「クラウンエーテル」）の 存在下、または有機４級塩基フッ化物、例えばテトラ−低級アルキルアンモニウ ムフルオライドまたはトリ−低級アルキルアリール−低級アルキルアンモニウム フルオライド、例えばテトラエチルアンモニウムフルオライドまたはテトラブチ ルア ンモニウムフルオライドを用いて、非プロトン性極性溶媒、例えばジメチルスル ホキシドまたはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下、処理することにより遊 離カルボキシに変換できる。有機シリルオキシカルボニル、例えばトリ−低級ア ルキルシリルオキシ−カルボニル、例えばトリメチルシリルオキシカルボニルの 形で保護されたカルボキシは、慣用的な方法で、加溶媒分解により、例えば水、 アルコールまたは酸で、またはさらに上記のようにフッ化物で処理することによ り脱離できる。エステル化カルボキシはまた、酵素的に、例えばエステラーゼま たは適当なペプチダーゼ、例えばトリプシンを用いて開裂することができる。 保護アミノ基は、それ自体公知の方法で、保護基の性質により、種々の方法で 、好ましくは加溶媒分解または還元により脱離する。低級アルコキシカルボニル アミノ、例えばtert−ブトキシカルボニルアミノは、酸、例えば鉱酸、例えばハ ロゲン化水素、例えば塩化水素または臭化水素、または硫酸またはリン酸、しか し好ましくは塩化水素の存在下、または強有機酸、例えばトリハロ酢酸、例えば トリフルオロ酢酸、またはギ酸の存在下、極性溶媒、例えば水、またはエーテル 、好ましくは環状エーテル、例えばジオキサンの存在下で脱離できる；またはニ トリル、例えばアセトニトリル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニルアミノ( 適宜、２−ブロモ−低級アルコキシカルボニルアミノ基を、２−ヨード−低級ア ルコキシカルボニルアミノ基に変換した後)、または、液状有機カルボン酸、例 えばギ酸に直接溶解した、アロイルメトキシカルボニルアミノまたは４−ニトロ ベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば、適当な還元剤、例えば亜鉛を用い て、適当なカルボン酸、例えば酢酸水溶液の存在下で処理することにより開裂で きる。アロイルメトキシカルボニルアミノはまた、求核性、好ましくは塩形成性 試薬、例えばチオフェノール酸ナトリウムで処置することにより、および４−ニ トロベンジルオキシカルボニルアミノもまたアルカリ金属亜ジチオン酸、例えば 亜ジチオン酸ナトリウムで処理することにより開裂することができる。非置換ま たは置換ジフェニルメトキシカルボニルアミノ、tert−低級アルコキシカルボニ ルアミノまたは２−(トリ置換シリル)−低級アルコキシカルボニルアミノ、例え ば２−トリ−低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニルアミノは、適当な 酸、例えばギ酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより脱離でき；非置換 または 置換ベンジルオキシカルボニルアミノはまた、例えば、水素化分解により、すな わち、水素を用いて、適当な水素化触媒、例えば白金またはパラジウム触媒の存 在下で処理することにより脱離でき；非置換または置換トリアリールメチルアミ ノまたはホルミルアミノは、例えば、酸、例えば鉱酸、例えば塩酸、または有機 酸、例えばギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸を用いて、適宜水の存在下で、処 理することにより開裂でき、シリルアミノの形で保護したアミノ基は、例えば、 加水分解またはアルコール分解により脱離することができる。２−ハロアセチル 、例えば２−クロロアセチルで保護したアミノ基は、チオ尿素を用いて、塩基の 存在下、または、チオレート塩、例えばチオ尿素のアルカリ金属チオレートを用 いて処理し、次いで、得られた置換生成物を加溶媒分解、例えばアルコール分解 または加水分解することより脱離することができる。アミノは、例えば、トリフ ルオロアセチルアミノから、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物またはカーボネ ート、例えばＮa2ＣＯ3またはＫ2ＣＯ3を用いて、極性溶媒中、例えばアルコー ル、例えばメタノール、水の存在下または非存在下、０℃から１００℃の温度で 、特に還流温度で水素化分解することにより脱離する。２−(トリ置換シリル)− 低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリ−低級アルキルシリル−低級アルコ キシカルボニルにより保護されたアミノ基は、また、対応する保護カルボキシ基 の脱離に関連して上記したように、フッ化物アニオンを生成するフッ化水素酸塩 で処理することにより遊離アミノ基に変換することができる。１−アリール−低 級アルキルメチル保護基（ただし、低級アルキル基は、好ましくは、１−メチル −１−フェニル−エチルのように１位が分枝している）は、特に、強酸、例えば 硫酸水溶液（例えば、８０％硫酸）の存在下、好ましくは−１０℃から３０℃の 温度で、特に約０℃で脱離することができる。同様に、窒素などのヘテロ原子に 直接結合しているトリメチルシリルなどのシリルは、フッ化物イオンを用いて脱 離することができる。 アジド基の形で保護されたアミノは、例えば、還元により、例えば、水素を用 いて、酸化白金、パラジウムまたはラネーニッケルなどの水素化触媒の存在下に おける接触水素化により、または、メルカプト化合物、例えばジチオトレイトー ルまたはメルカプトエタノールを用いる還元により、または、酢酸などの酸の存 在下における亜鉛での処理により、遊離アミノに変換される。接触水素化は、好 ましくは、不活性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン中、ま たは水中、または水および有機溶媒、例えばアルコールまたはジオキサンの混合 物中、約２０℃から２５℃で、冷却または加熱しながら行う。 適当なアシル基により、トリ−低級アルキルシリル基により、または非置換ま たは置換１−フェニル−低級アルキルにより保護されたヒドロキシ基は、対応す る保護アミノ基と同様に脱離する。２,２−ジクロロアセチルにより保護された ヒドロキシ基は、例えば、塩基性加水分解により脱離し、tert−低級アルキルま たは２−オキサ−または２−チア脂肪族または一環式脂肪族炭化水素基により保 護されたヒドロキシ基は、酸分解により、例えば、鉱酸または強カルボン酸、例 えばトリフルオロ酢酸で処理することにより脱離する。二価保護基、好ましくは 、例えば、低級アルキル、例えば低級アルキリデン、例えばイソプロピリデン、 シクロアルキリデン、例えばシクロヘキシリデン、またはベンジリデンによりモ ノまたはジ置換されているメチレン基により両方共保護されている、隣接するヒ ドロキシおよびアミノ基は、特に、鉱酸または強有機酸の存在下における酸分解 により脱離できる。トリ−低級アルキルシリル基は、同様に、酸分解により、例 えば、鉱酸、好ましくはフッ化水素酸、または強カルボン酸により脱離する。２ −ハロ−低級アルコキシカルボニルは、上記の還元剤、例えば還元性金属、例え ば亜鉛、還元性金属塩、例えばクロム(II)塩を用いて、または硫黄化合物、例え ば亜ジチオン酸ナトリウムまたは特に硫化ナトリウムおよび二硫化炭素を用いて 脱離する。 数個の保護官能基が存在する場合には、所望であれば、１つ以上のこれらの基 が同時に脱離できるように保護基を選択することができ、例えば、アミノ保護基 であるトリフルオロアセチルを、例えばＫ2ＣＯ3をメタノール/水中で用いる塩 基触媒反応により脱離し、その後、アミノ保護基であるtert−ブトキシカルボニ ルを、例えばＨＣｌをジオキサンまたはアセトニトリル中（水の存在下または非 存在下）用いて、またはギ酸を用いて脱離し、またはアミノ保護基である１−メ チル−１−フェニル−エチルを硫酸を用いて選択的に脱離する；または、一般的 に、酸分解により、例えばトリフルオロ酢酸を用いて、または水素および水素化 触媒、例えば炭素上パラジウム触媒を用いて脱離する。逆に、全てが同時に脱離 するのではなく、所望の順序で、対応する中間体が得られるような基を選択する こともできる。追加の工程段階 追加の工程段階（これは任意である）において、反応に関与しない出発化合物 の官能基は、保護しないか、または保護形であり得、例えばそれらは工程ａ）に 上記の１つ以上の保護基により保護され得る。保護基は、最終生成物においても 残存し得るか、または、それら全てまたは一部を表題「保護基の脱離」に記載の 方法の１つに従って脱離し得る。 塩形成基を有する式Ｉで示される化合物の塩は、それ自体公知の方法により製 造できる。例えば、式Ｉで示される化合物の酸付加塩は、例えば、酸または適当 なアニオン交換試薬で処理することにより得ることができる。 塩は、例えば、適当な塩基性試薬で処理することにより、慣用的な方法で遊離 化合物に変換することができる。 立体異性体混合物、例えばジアステレオ異性体混合物は、それ自体公知の方法 で適当な分割方法を用いて、対応する異性体に分割できる。例えば、ジアステレ オ異性体混合物は、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配等により個々のジ アステレオ異性体に分割することができる。かかる分割は、出発物質の１つのど の段階においても、または式Ｉで示される化合物それ自体においても行うことが できる。 式Ｉ（式中、Ｒ2はフェニルである）で示される化合物において、このフェニ ル基は、たとえば接触水素化により、特に、重金属酸化物、例えばロジウム/白 金混合酸化物の存在下、例えばニシムラ触媒を用いて、好ましくは極性溶媒、例 えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノール中、０℃から８０℃で、特 に１０℃から４０℃で、好ましくは１から１０atmの水素圧で、好ましくはほぼ 常圧で水素化することができる。 式Ｉ（式中、Ｒ4は４−テトラゾール−５−イルフェニルである）で示される 化合物において、低級アルキル基、例えばメチルは、低級アルキルハライドまた は低級アルキルアリールスルホネート、例えば低級アルキルヨウ化物または低級 アルキルトルエンスルホネート、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化tert−ブチル を用いて、好ましくは炭酸セシウムの存在下、環状エーテル中、例えばジオキサ ン、およびＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカンカルボン酸アミド、例えば ジメチルホルムアミドの混合物中、好ましくは−１０℃から４０℃の温度で、特 に０℃から約３０℃で反応させることにより変換できる。 式Ｉ（式中、Ｒ4は４−(１−または２−フェニル−低級アルキル、例えば１− または２−(１−メチル−１−フェニルエチル)−テトラゾール−５−イル)フェ ニルである）で示される化合物において、フェニル−低級アルキル基（好ましく は１−メチル−１−フェニルエチル）は、強鉱酸、例えば硫酸を用いて、水溶液 中、好ましくは−２０℃から３０℃の温度で、例えば０℃で処理することにより 脱離できる。一般的工程条件 本明細書に記載の全工程段階は、それ自体公知の反応条件下で行うことができ るが、好ましくは特記した条件下で、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する試 薬に対して不活性であり、そのための溶媒である溶媒または希釈剤の非存在下ま たは通常存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、例えばＨ+ の形のカチオン交換剤の非存在下または存在下、反応および／または反応物の性 質により、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃から約１９０℃の範囲 の温度で、好ましくは約−８０℃から約１５０℃で、例えば−８０℃から−６０ ℃で、室温で、−２０℃から４０℃でまたは使用する溶媒の沸点で、大気圧下で 、または密閉容器中で、所望により加圧下、および／または不活性雰囲気下、例 えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。 全ての出発物質および中間体において、塩形成基が存在する場合、塩が存在し 得る。もし反応が影響を受けないのであれば、かかる化合物の反応の間にも塩が 存在することがある。 全ての反応段階において、形成される異性体混合物は、例えば、表題「追加の 工程段階」に記載した方法と類似した方法で、個々の異性体、例えばジアステレ オ異性体またはエナンチオマーに、または所望の異性体混合物、例えばラセミ体 またはジアステレオ異性体混合物に分割できる。 特定の場合、例えば水素化の場合においては、例えば、個々の異性体がより簡 単に得られるように、立体選択的反応を行うことが可能である。 特定の反応に適した溶媒を選択できる溶媒群は、工程について特記されていな い限り、例えば、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例 えば酢酸ジエチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル 、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、液状芳香族炭化水素、例え ばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは １−または２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭 化水素、例えば塩化メチレン、酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、塩基、 例えば複素環式窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸無水物、例えば低級アル カン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖状または分枝状炭化水素、例えば シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれらの溶媒の混合物、 例えば水溶液を含み得る。かかる溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィー または分配などによる後処理にも使用することができる。 本発明はまた、任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使 用し、残りの段階を行うか、または工程を任意の段階で停止するか、または出発 物質を反応条件下で形成させるか、または反応性誘導体または塩の形で使用する 、または本発明の工程で得られる化合物を工程条件下で生成し、さらにその場で 処理させる、工程の型にも関する。ここで、好ましいとして上記した化合物、特 に、特に好ましい、殊に好ましいおよび／または特に非常に好ましいとして記載 した化合物が得られる出発物質を使用することが好ましい。 式Ｉで示される化合物の製造は、好ましくは、実施例に記載の工程および工程 段階に類似の方法で行う。 式Ｉで示される化合物（その塩も含む）は、水和物の形で得られ得るか、また はその結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。医薬組成物： 本発明はまた、式Ｉ*で示される化合物（これは、特に、式Ｉ、殊に式Ｉaで示 される化合物を意味する）を含む医薬組成物に関する。 本発明に記載の薬理学的に許容される化合物は、例えば、有効量の有効成分を 、 多量の無機または有機、固体状または液状の医薬的に許容される担体と共にまた は混合して含む医薬組成物の製造に使用し得る。 本発明はまた、レトロウイルスプロテアーゼ、特に、レトロウイルスアスパラ ギン酸プロテアーゼ、例えばＨＩＶ−１またはＨＩＶ−IIｇａｇプロテアーゼの 阻害に関与する疾患、例えばレトロウイルス疾患、例えばＡＩＤＳまたはその初 期段階の処置または予防のために、恒温動物、特にヒトに投与するに適当な医薬 組成物にも関し、これは、レトロウイルスプロテアーゼ阻害有効量の、式Ｉ*で 示される化合物、または医薬的に許容されるその塩を、少なくとも１つの医薬的 に許容される担体と共に含む。 本発明に記載の医薬組成物は、恒温動物（ヒトおよび動物）に対し、経腸、例 えば鼻空、直腸または経口、または非経腸、例えば筋肉内または静脈内投与する ための組成物であり、これは有効量の薬理学的有効成分を単独でまたは大量の医 薬的に許容される担体と共に含む。有効成分の用量は、恒温動物の種、体重、年 齢および個々の状態、個々の薬物動態データ、処置する疾患および投与形態に依 存する。 本発明はまた、ウイルス、特にレトロウイルス、特にＡＩＤＳまたはその初期 段階により引き起こされる疾患の処置法に関するものであり、ここで、治療有効 量の式Ｉ*で示される化合物または医薬的に許容されるその塩を、かかる疾患の 処置における有効量を用いて、記載の疾患の１つ、特にＡＩＤＳまたはその初期 段階のために、かかる処置が必要である、特に恒温動物、例えばヒトに投与する 。恒温動物、例えば約７０ｋｇの体重のヒトに対する好ましい投与量は、一日一 人あたり、約３ｍｇから約３ｇ、好ましくは約１０ｍｇから約１.５ｇ、例えば 約５０ｍｇから１０００ｍｇであり、好ましくは１から３回の、例えば、同量の 単用量に分割する。通常、小児は、成人投与量の半分である。 医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の有効 成分を含む。本発明に記載の医薬組成物は、例えば、単一用量形、例えばアンプ ル、バイアル、坐剤、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤の形であり得る。 本発明の医薬組成物はそれ自体公知の方法で、例えば、慣用的な溶解、凍結乾 燥、混合、造粒または糖衣化工程により調製する。 有効成分の溶液、およびまた懸濁液、および特に等張水溶液または懸濁液を、 好ましくは使用し、例えば、有効成分を単独でまたは担体、例えばマンニトール と共に含む凍結乾燥組成物の場合、かかる溶液または懸濁液を使用前に調製する ことが可能である。医薬組成物は、滅菌し得、および／または添加剤、例えば保 存剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、溶解剤、浸透圧を調整するため の塩および／または緩衝剤、または酸、例えばクエン酸を含み得、およびそれ自 体公知の方法で、例えば慣用的な溶解または凍結乾燥工程により調製する。かか る溶液または懸濁液は、粘度増加物質、例えばカルボキシメチルセルロースナト リウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース( 例えば、セルロースＨＰＭ６０３)、シリカゲル、デキストラン、ポリビニルピ ロリドンまたはゼラチンを含み得る。 油中懸濁液は、油成分として、注入に慣用的に使用されている、植物性、合成 、または半合成油を含む。酸成分として、８から２２、特に１２から２２炭素原 子を有する長鎖脂肪酸を含む、特にこのような液状脂肪酸エステルとして、例え ば、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸 、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、または対応する不飽 和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノー ル酸が記載され得、所望であれば、抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロテン または３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを添加する。これら の脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６炭素原子を有し、モノまたはポリ 水素化、例えばモノ、ジまたはトリ水素化アルコール、例えばメタノール、エタ ノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールまたはその異性体である が、特にグリコールおよびグリセロールである。従って、下記に脂肪酸エステル の例を記載する：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸 イソプロピル、「Labrafil M 2375」（トリオレイン酸ポリオキシエチレングリ セロール、 リーブオイル、ヒマシ油、大豆油およびより特定するとアメリカホドイモ油およ びゴマ油。 注入組成物は、無菌条件下、慣用的な方法で調製し；組成物のアンプルまたは バイアルへの導入、および容器の封もまた同じように行う。 経口投与用の医薬組成物は、有効成分を、固体担体と結合させ、所望であれば 、得られた混合物を造粒し、混合物を、所望または必要であれば、適当な添加剤 を添加した後、錠剤、糖衣芯またはカプセル剤に加工することにより、調製する ことができる。また、有効成分が一定量拡散または放出されるように、有効成分 をプラスティック担体に取り込むことも可能である。 適当な担体は、特に、増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、 マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物および／またはリン酸カル シウム、例えばリン酸トリカルシウムまたはリン酸水素カルシウム、およびまた 、結合剤、例えばデンプンペースト(例えばコーン、小麦、米またはジャガイモ デンプンを用いたもの)、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび ／またはポリビニルピロリドン、および／または、所望であれば、崩壊剤、例え ば上記のデンプン、また、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリド ン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。添加 剤は、特に、流度調整剤および滑沢剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸ま たはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／また はポリエチレングリコールである。糖衣芯に、適当な、所望により腸溶性コーテ ィングを施し、ここでは、すなわち、適当な有機溶媒中の濃糖溶液（これはアラ ビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／ま たは二酸化チタニウムを含有し得る）またはコーティング溶液を使用するか、ま たは腸溶性コーティングの調製のために、適当なセルロース調製物溶液、例えば フタル酸エチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース を使用する。 カプセル剤は、ゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトー ルからなる硬ゼラチンカプセル、およびまた、軟封カプセル剤である。硬ゼラチ ンカプセル剤は、顆粒形の有効成分を、例えば増量剤、例えばラクトース、結合 剤、例えばデンプン、および／または滑沢剤、例えばタルクまたはステアリン酸 マグネシウムと共に、および所望であれば、安定化剤と共に含み得る。カプセル 剤において、有効成分は、好ましくは、適当な油状添加剤、例えば脂肪酸、パラ フィン油または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁し、同様に、安定 化剤および／または抗菌剤を添加することも可能である。このような油として、 特に、酸成分として、例えば８から２２、特に１２から２２炭素原子を有する長 鎖脂肪酸を含む液体脂肪酸エステル、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリス チン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキ ジン酸、ベヘン酸、または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸 、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノール酸、所望であれば、抗酸化剤、例えば ビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシト ルエンを添加したものを記載し得る。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分 は、最大６炭素原子を有し、モノまたはポリ水素化、例えばモノ、ジまたはトリ 水素化、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー ルまたはペンタノールまたはその異性体であるが、特に、エチレンまたはプロピ レングリコールおよびグリセロールである。それ故、下記に脂肪酸エステルの例 を記載する：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソ プロピル、「Labrafil M 2375」（トリオレイン酸ポリオキシエチレングリセロ ール、 リーブオイル、ヒマシ油、アメリカホドイモ油、大豆油およびより特定するとゴ マ油。パラフィン油でもよい。安定化剤、例えば乳化剤、湿潤剤または界面活性 剤、結合剤、例えばコーン、小麦、米またはジャガイモデンプンを用いたデンプ ンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース（好ましい）、カルボキ シメチルセルロースナトリウム、シクロデキストリンおよび／またはポリビニル ピロリドン、および／または抗菌剤もまた添加してよい。適当な乳化剤は、特に 、オレイン酸、脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステル型の非イオン性界面活 性剤、例えばモノラウリン酸、モノオレイン酸、モノステアリン酸またはモノパ ルミチン酸ソルビタン、トリステアリン酸またはトリオレイン酸ソルビタン、脂 肪 酸ポリヒドロキシアルコールエステルのポリオキシエチレン付加物、例えばモノ ラウリン酸、モノオレイン酸、モノステアリン酸、モノパルミチン酸、トリステ アリン酸またはトリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリエチレング リコール脂肪酸エステル、例えばステアリン酸ポリオキシエチル、ステアリン酸 ポリオキシエチレングリコール（３００または４００）、ステアリン酸ポリ−エ チレングリコール２０００、特にPluronic（登録商標）型（Wyandotte Chem.Cor p.; BASFの商標、FRG）またはSynperonic（登録商標）型（ICI）のエチレンオキ シド／プロピレンオキシドブロックポリマーである。例えば、有効成分が記載の 油に溶解しなければ、それは、例えば約１から１００mmの粒子サイズを有する懸 濁液の形で存在する。かかる懸濁液はまた、このままで、すなわち、カプセル剤 を用いずに使用し得る。 着色剤または色素を錠剤または糖衣コーティングまたはカプセル壁に、例えば 、識別のため、または有効成分量の違いを判別するために、添加し得る。出発物質： 本発明はまた、新規出発物質および／または中間体、およびその製造方法に関 する。使用した出発物質および選択した反応条件は、好ましくは、好ましいとし て記載した化合物が得られる条件である。 全出発物質の製造において、問題の反応に関与しない遊離官能基は、保護しな いか、または保護形であり得、例えば、それらは工程ａ）に記載の保護基により 保護してよい。これらの保護基は、表題「保護基の脱離」で記載の反応により適 当な時期に除去できる。 工程ａ）の出発物質は、公知であるか、または新規であれば、それ自体公知の 方法により製造できる；例えば、式IIIで示される化合物はヒドラジンまたはそ の適当な誘導体から製造でき、式ＩＶで示される化合物は、例えば記載の側鎖Ｒ3 の１つを有する適当なアミノ酸またはその類似体から製造できる。 式IIIで示される化合物は、例えば、式 Ｈ2Ｎ−ＮＨ−Ｒ7 (ＸＩ) [これは、それ自体公知であるか、または工程ａ）に記載の保護基を導入するこ とによりヒドラジンから製造でき、ここで、Ｒ7は水素または工程ｂ）に記載の アミノ保護基、特に、tert−低級アルコキシカルボニル、例えばtert−ブトキシ カルボニル、アリール−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカル ボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニル、または上記アシルアミノ保 護基の１つ、特にトリフルオロアセチルである] で示される化合物を、工程ｅ）に上記の式Ｘで示される化合物を用いてアルキル 化することにより、または亜式 −Ｒ4 (Ａ) [式中、 Ｒ4は式Ｉで示される化合物で定義した通りである] で示される基の反応により、式Ｘ*で示される適当なカルボニル化合物、または その反応性誘導体（両方共、工程ｆ）で定義した通りである）を、式ＸＩで示さ れる化合物またはそのアシル化誘導体の遊離アミノ基と反応させ、次いで、得ら れたヒドラゾンを還元して、式 で示されるヒドラジン誘導体を形成し(ここで、記載した全ての化合物における 基は、上記で定義した通りであり、反応に関与しない試薬中の官能基は、必要で あれば保護し、必要であれば保護基Ｒ7を除去する)、工程ｂ）に上記の条件下で 工程ｂ）に記載の式ＶＩで示される酸、またはその酸誘導体を用いて縮合するこ とにより得ることができる。 上記工程ｆ）で定義した式ＸIIで示される化合物を製造するために使用した、 亜式Ａで示される基の導入に適当である、式Ｘ*で示されるカルボニル化合物、 またはその反応性誘導体は、アルデヒドまたはその反応性誘導体であり、その反 応性カルボニル基は、式ＸＩで示される化合物との反応および続く還元の後、亜 式Ａで示される記載の基の１つの構成成分である。 カルボニル化合物と式ＸＩで示される化合物との反応により対応するヒドラゾ ンを形成する反応は、カルボニル化合物とアミンの反応に慣用的に使用される条 件下、好ましくは、極性有機溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン またはジエチルエーテル、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、カ ルボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、またはエステル、例えば酢酸エ チル中、または水溶液中、好ましくはメタノール中、およびまた、酸触媒、例え ばカルボン酸、例えばギ酸または酢酸、またはスルホン酸、例えばｐ−トルエン スルホン酸の存在下または非存在下、０℃から反応混合物の還流温度で、好まし くは２０℃から反応混合物の還流温度で行う。 式 [式中、 Ｒ4およびＲ7は式ＸIIで示される化合物で定義した通りである] で示される化合物が得られる。 得られた式ＸII*で示されるヒドラゾンの還元は、好ましくは、適当な触媒の 存在下で、または酸の存在下、錯体ハイドライドを用いて水素化することにより 行う。水素化に適当な触媒として、金属、例えばニッケル、鉄、コバルトまたは ルテニウム、または貴金属またはその酸化物、例えばパラジウムまたはロジウム またはその酸化物を使用し、所望により、これらは例えば適当な担体、例えば硫 酸バリウム、酸化アルミニウムまたは炭素（活性炭素）を適用するか、またはこ れらは骨格触媒、例えばラネーニッケルの形である。接触水素化に慣用的に使用 される溶媒は、例えば、水、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、 エステル、例えば酢酸エチル、エーテル、例えばジオキサン、塩化炭化水素、例 えばジクロロメタン、カルボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、または カルボン酸、例えば氷酢酸、またはこれらの溶媒の混合物である。水素化は、好 ましくは、１０℃から２５０℃で、特に、室温から１００℃で、および好ましく は水素圧１から２００バールで、特に１から１０バールで、慣用的装置内で行う 。錯体ハイドライド、特にボロハイドライド、例えばアルカリ金属シアノボロハ イドライド、例えばシアノボロハイドライドナトリウムを用いる還元において、 弱酸、例えばスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、またはカルボン酸、 例えば酢酸を、好ましくはアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、ま たはその水との混合物中に添加することが好ましい(例えば、Tetrahedron 49 ,8605-8628(1993)参照)。 また、工程ｆ）で記載した条件と類似の条件下で、式ＸＩで示される化合物を 、直接、工程ｆ）で定義した、式Ｘ*で示される化合物、またはその反応性誘導 体を用いて還元することによりアルキル化することも可能である。 また、式ＸＩで示される化合物の製造に特に好ましいのは、 J.Chem.Soc.Perkin I,1712(1975)に記載の条件と類似の反応条件である。 式IIIで示される化合物は、例えば、上記で定義した式ＸII*（式中、Ｒ7は水 素である）で示される化合物（これは、例えば、Ｒ7が保護基である場合、保護 基を除去することにより得られる）を、直接、工程ｂ）で上記した条件下、工程 ｂ）で記載した式ＶＩで示される酸またはその酸誘導体と縮合反応することによ り、式 [式中、 基は式Ｉで示される化合物で定義した通りである] で示される化合物を形成し、次いで、これを式ＸII*で示されるヒドラゾンの還 元に記載した条件と類似の条件下で還元することにより、式IIIで示される化合 物に変換することにより得ることができる。 式III*で示される化合物は、また、式III'で示される対応する化合物（これは 下記に定義した通りである）から、これを、式Ｘ*で示されるカルボニル化合物 と式ＸＩで示されるヒドラジンの反応について上記した条件と類似の条件下で、 式Ｘ*で示される化合物（これは上記で定義した通りである）と反応させること により、式III*で示されるヒドラゾンを形成することにより得ることができる。 式ＩＶで示される化合物は、例えば、式 [式中、 Ｒ8は、水素または特に工程ａ）に記載のアミノ保護基の１つ、特にtert−低級 アルコキシカルボニル、例えばtert−ブトキシカルボニル、アリール−低級アル コキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメ トキシカルボニル、または工程ａ）に記載のアシルアミノ保護基の１つ、特にト ルリフルオロアセチルであり、Ｒ3は式Ｉで示される化合物で定義した通りであ る] で示されるアミノ酸を還元することにより、式 [式中、 基は最後に定義した通りである] で示されるアルデヒドを形成し、次いで、このアルデヒドをイリド化合物、好ま しくは硫黄イリド化合物と反応させ、式 [式中、 基は最後に定義した通りである] で示されるエポキシドを形成し、保護基Ｒ8を除去（得られた遊離アミノ化合物 （ただし、Ｒ8＝水素）は、例えば、酸付加塩の形で安定であり得る）し、最後 に、得られた化合物のアミノ基を式ＶIII（式中、基は式ＶIIIで定義した通りで ある）で示される酸を用いて、工程ｂ）に記載した条件と類似の安定な条件下で アシル化することにより得ることができる。 式ＸIIIで示されるアミノ酸の対応する式ＸＩＶで示されるアルデヒドへの還 元は、例えば、対応するアルコールに還元し、次いで記載のアルデヒドに酸化す ることにより行う。 アルコール（遊離化合物、または〔必要であれば工程ａ）に記載の保護基の導 入後〕 式 ［式中、 基は式ＸIIIで示される化合物で定義した通りである］ を有する、Ｒ8によりＮ−保護された化合物）への還元は、例えば、工程ｂ）に 記載の酸ハロゲン化物または他の活性化カルボン酸誘導体を、式ＸIIで示される 化合物から得られたヒドラゾンの水素化で記載した条件下、ジボランまたは錯体 ハイドライド、例えばボロハイドライドナトリウムを用いて水素化することによ り行う。次段階の得られたアルコールの酸化は、例えば、ヒドロキシ基をスルホ キシド、例えばジメチルスルホキシドを用いて、ヒドロキシ基を活性化する試薬 、例えば塩化カルボン酸、例えば塩化オキサリルの存在下、不活性溶媒、例えば ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、および／または非環状または環状 エーテル、例えばテトラヒドロフラン中、−８０℃から０℃、例えば−７８℃か ら−５０℃で酸化することにより、または、例えば、クロム酸またはその誘導体 、例えばクロム酸ピリジニウムまたはクロム酸tert−ブチル、ニクロム酸/硫酸 、三酸化硫黄を用いて、複素環式塩基、例えばピリジン/ＳＯ3、およびまた硝酸 、軟マンガン鉱または二酸化セレンの存在下、水、有機溶媒、例えばハロゲン化 溶媒、例えば塩化メチレン、カルボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、 またはジ−低級アルキルスルホキシド、例えばジメチルスルホキシド中、塩基性 アミン、例えばトリ−低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミンの存在下ま たは非存在下、−５０℃から１００℃の温度で、好ましくは−１０℃から５０℃ で酸化することにより、または、例えば金属銀、銅、銅−クロム酸化物触媒また は酸化亜鉛の存在下、約２００℃から４００℃（接触チューブ中）で接触水素化 し、急速に冷却することにより可能である。ＮaＯＣlの存在下における２,２,６ ,６−テトラメチル−ピペリジン−１−オキシルを用いた酸化もまた可能である( Anelli et al.、Org.Synth.69,212(1990)参照)。 アミノ酸から直接アルデヒドに還元することも可能であり、例えば、部分的に 効力を弱めたパラジウム触媒の存在下で水素化することにより、または対応する アミノ酸エステル、例えば低級アルキルエステル、例えばエチルエステルを、錯 体ハイドライド、例えばボロハイドライド、例えばボロハイドライドナトリウム 、または好ましくはアルミニウムハイドライド、例えばリチウムアルミニウムハ イドライド、リチウムトリ(tert−ブトキシ)アルミニウムハイドライドまたは特 にジイソブチルアルミニウムハイドライドを用いて、非極性溶媒、例えば炭化水 素または芳香族性溶媒、例えばトルエン中、−１００℃から０℃、好ましくは− ７０℃から−３０℃で還元し、次いで、対応するセミカルバゾン酸塩、例えばセ ミカルバジド塩酸塩を用いて、水性溶媒系、例えばアルコール/水、例えばエタ ノール/水中、−２０℃から６０℃で、好ましくは１０℃から３０℃で反応させ て対応するセミカルバゾンを形成し、得られたセミカルバゾンを、不活性溶媒、 例えば極性有機溶媒、例えばカルボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミド中 、−３０℃から６０℃で、好ましくは０℃から３０℃で、反応性アルデヒド、例 えばホルムアルデヒドと反応させ、次いで、水溶液中、所望により、前記で使用 した溶媒の存在下、−４０℃から５０℃の温度で、好ましくは−１０℃から３０ ℃で、酸、例えば強鉱酸、例えばハロゲン化水素と反応させることにより可能で ある。対応するエステルは、アミノ酸を対応するカルボン酸、例えばエタノール と、工程ｂ）の縮合で使用した条件と同じようにして反応させることにより、例 えば、無機酸ハロゲン化物、例えば塩化チオニルと、有機溶媒混合物、例えば芳 香族性およびアルコール性溶媒の混合物、例えばトルエンおよびエタノール中、 −５０℃から５０℃の温度で、好ましくは−１０℃から２０℃で反応させること により得られる。 式ＸＩＶで示される化合物の製造は、特に好ましい方法で、J.Org.Chem.47,30 16(1982)またはJ.Org.Chem.43,3624(1978)に記載の反応条件に類似の条件下で行 う。 式ＸＩＶで示される化合物の式ＸＶで示されるエポキシドへの変換に適当な硫 黄イリドは、例えば、ジアルキルスルホニウムメチリド、例えばジメチルスルホ ニウムメチリド、アルキル−またはフェニル−ジアルキルアミノスルホキソニウ ムメチリド、例えばメチル−またはフェニル−ジメチルアミノスルホキソニウム メチリド、またはジアルキルスルホキソニウムメチリド、例えばジメチル−また はジエチル−スルホキソニウムメチリドである。 問題となる硫黄イリド化合物は、有利には、その場で、対応するスルホニウム またはスルホキソニウム塩および塩基、例えば水素化ナトリウムから、双極性非 プロトン性溶媒、例えばジメチルスルホキシド、またはエーテル、例えばテトラ ヒドロフランまたは１,２−ジメトキシエタン中で製造され、次いで、式ＸＩＶ で示される化合物と反応させる。反応は、通常、室温で冷却しながら、例えば− ２０℃まで、または穏やかに加熱しながら、例えば４０℃までで行う。同時に形 成されたスルフィド、スルフィンアミドまたはスルホキシドは、次の水性後処理 により除去する。 硫黄イリドとの反応は、J.Org.Chem.50,4615(1985)に記載の条件に類似した特 に好ましい方法で行う。 式ＸＶで示される化合物はまた、上記で定義した式ＸＩＶで示される化合物か ら、トリ−低級アルキルシリルメチルグリニャール化合物、例えば対応するハロ メチルシラン、例えばクロロメチル−トリメチルシランから製造したものを用い て、不活性溶媒、例えばエーテル、例えばジオキサンまたはジエチルエーテル中 、０℃から５０℃の温度で、例えば室温から約４０℃で反応させ、次いで、不活 性溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、またはハロゲン化炭化水素 、例えばジクロロメタン、またはその混合物中、−５０℃から還流温度で、特に ０℃から３０℃で、シリル基を除去して脱離し、例えばＢＦ3などのルイス酸を 用いて二重結合を形成し、ここで、アミノ保護基Ｒ8はまた好ましくは除去し、 必要であれば、上記で定義したアミノ保護基Ｒ12を導入して再度アシル化し、得 られた二重結合を、過カルボン酸、例えばｍ−クロロ過安息香酸またはモノ過フ タル酸（例えば、マグネシウム塩形）を用いて、不活性溶媒、例えばハロゲン化 炭化水素、例えばジクロロメタン、またはアルコール、例えばメタノール、低級 アルカノイルニトリル、例えばアセトニトリル、水またはその混合物中、−２０ ℃から混合物の還流温度で、例えば１０℃から５０℃で酸化してオキシランを形 成することにより得ることができる。 式ＩＶで示される化合物は、好ましくは、上記で定義した式ＸIII*で示される アルコール（これは購入することもできる）から直接出発して、このアルコール を工程ｃ）に定義した式ＶIIIで示される酸、またはその反応性誘導体を用いて 、そこで記載の条件下で反応させ、ここで、必要であれば、工程ａ）に記載の保 護基を導入し、表題「保護基の脱離」に記載の適当な時期に除去すると、式ＸII I*（式中、Ｒ8は、式ＶIIIで示される酸の対応するアシル基により置換されてい る）で示される化合物に類似した化合物が得られ；得られた化合物を式ＸIII*の アルコールの酸化で記載した条件と類似の条件下で酸化して、式 [式中、 基は定義した通りである] で示される対応するアルデヒドを形成し、次いで、このアルデヒドを、例えばイ リド化合物を用いて、式ＸＩＶで示される化合物の式ＸＶで示される化合物への 変換で記載したように、式ＩＶで示される化合物に変換する。 工程ｂ）、ｃ）およびｄ）の出発物質は公知であるか、または新規であれば、 それ自体公知の方法により製造することができる：例えば、式Ｖで示される化合 物は、式ＸII（式中、Ｒ7は保護基であり、残りの基は式Ｖで示される化合物で 定義した通りである）で示される適当なヒドラジン誘導体および式ＩＶ（式中、 基は式Ｉで示される化合物で定義した通りである）で示される適当なエボキシド から製造でき（工程ｂ）；式ＶIIで示される化合物は、式III（式中、基は式Iで 示される化合物で定義した通りである）で示される適当なヒドラジン誘導体およ び式ＸＶ（式中、Ｒ8は保護基であり、残りの基は式Ｉで示される化合物で定義 した通りである）で示される適当なエポキシドから製造でき（工程ｃ）；および 式ＩＸで示される化合物は、式ＸII（式中、Ｒ7は水素であり、残りの基は式Ｉ で示される化合物で定義した通りである）で示される適当なヒドラジン誘導体お よび式ＸＶ（式中、Ｒ8は保護基であり、残りの基は式Ｉで示される化合物で定 義した通りである）で示される適当なエポキシドから、工程ａ）と同様にして、 製造でき（工程ｄ）、所望により、工程ａ）および表題「保護基の脱離」に記載 の保護基を使用および除去し、ここで、保護基Ｒ7およびＲ8は、好ましくは、そ れぞれ式ＸＩおよびＸIIIで示される化合物の定義において上記で定義した通り である。 式Ｉ'（式中、置換基は上記で定義した通りである）で示される化合物は、例 えば、式III [式中、 基は式Ｉで示される化合物で定義した通りである] で示される化合物から、工程ｂ）に記載の方法と類似の方法で、式ＩＶ（式中、 反応に関与しない官能基は、工程ｂ）に記載のように保護し、反応後に再び脱離 し得る）で示される化合物との反応により製造できる。 式III'で示される化合物は、上記で定義した式ＸＩで示される化合物から、式 ＶＩで示される酸またはその反応性誘導体（ここで、基は上記で定義した通りで ある）を用いて、式ＸIIで示される化合物と式ＶＩで示される酸との反応で記載 した方法と類似の方法で反応させ、必要であれば、次いで、保護基Ｒ7を表題「 保護基の脱離」で記載した方法の１つを用いて除去することにより得ることがで きる。 アミノ保護基が２つ存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよい。 使用するアミノ保護基は、例えば、上記工程ａ）のアミノ保護基である。好ま しいのは、保護基を、それぞれ式ＸＩおよびＸIIIで示される化合物におけるＲ7 およびＲ8について好ましいとして記載した基から選択した、対応する化合物で ある。 式Ｉで示される保護化合物の製造は、例えば、前記した工程のいずれか１つに 従って、特に式IIIおよびＩＶ（式中、官能基は工程ａ）で記載の保護基により 保護し得る）で示される化合物から行う。 式ＶＩ、ＶIIIおよびＶIIIaで示される酸および式Ｘで示される化合物、およ び式ＸIIで示される化合物の製造に使用する亜式Ａで示される基の導入に適当な アルデヒドは、それがすでに公知でなければ、それ自体公知の方法により製造で きる。 式ＶＩで示される酸の製造は、低級アルコキシカルボニル基の導入に適当な低 級アルコキシカルボン酸の誘導体の反応により、例えば対応するピロ炭酸ジ−低 級アルキルエステル（特にピロ炭酸ジメチルエステル；Aldrich、Buchs、Switze rland）または好ましくはハロギ酸低級アルキルエステル、例えばクロロギ酸低 級アルキルエステル（特にクロロギ酸メチルエステル、Fluka、Buchs、Switzerl and）と、式 [式中、 Ｒ5は式ＶＩで示される化合物で定義した通りである] で示されるアミノ酸を、工程ｂ）のアシル化で記載した条件に類似した条件下で 、特に、アルカリ金属水酸化物水溶液、例えば水酸化ナトリウム水溶液中、ジオ キサンの存在下、２０℃から１００℃の温度で、特に５０℃から７０℃で反応さ せることにより行う。 従って、式ＶIIIで示される化合物は、式 ［式中、 Ｒ2は式Ｉで示される化合物で定義した通りである］ で示されるアミノ酸から得ることができ、式ＶIIIaで示される化合物は式 ［式中、 Ｒ2'は式ＶIII'で示される化合物で定義した通りである］ で示されるアミノ酸から、低級アルコキシカルボニル基の導入に適当な低級アル コキシカルボン酸誘導体との反応により得ることができる。 式XVI、XVIIおよびXVIIIで示されるアミノ酸は公知であるか、またはそれ自体 公知の方法により製造できる。それらは、好ましくは、(Ｓ)形（α炭素原子に関 して）である。 式ＩＶで示される化合物は、式XIX で示される化合物を、上記で定義した式XVIIIで示される化合物と縮合すること により製造することができる。式VIIIで示される酸またはその酸誘導体との縮合 は、工程ｅ）に上記した条件に類似した条件下で行う。式ＸＸ [式中、 Ｒ1およびＲ2は式Ｉで示される化合物で定義した通りである] で示される化合物が得られる。 酸素、または好ましくは化学的に結合した酸素、例えばヒドロペルオキシド、 過酸化水素または過酸、例えば過安息香酸、過ギ酸、過酢酸、モノペルオキシフ タル酸、過タングステン酸または特にｍ−クロロ過安息香酸を用いて、不活性溶 媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、または塩化炭化水素、例えばク ロロホルムまたはジクロロメタン中、好ましくは−２０℃から５０℃の温度でエ ポキシ化すると、上記で定義した式ＩＶで示される化合物が生成する。 式XIXで示される出発物質は、好ましくは、式ＸＩＶ（式中、Ｒ3はフェニルで あり、Ｒ8は保護基である）で示される化合物を、メチリデン基を導入するグリ ニャール試薬を用いて、特に、トリメチルシリルメチルグリニャール試薬（Ｃl ＭgＣＨ2Ｓi(ＣＨ3)3（これはクロロメチルトリメチルシラン（Fluka、Buchs、S witzerland）から、グリニャール化合物の製造に慣用的な条件下で製造できる） を用いて、不活性溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル中、好ましく は−６５℃から０℃で反応させ、次いで、ヒドロキシ基およびトリメチルシリル 基を、エーテル、例えばジエチルエーテル中、好ましくは−２０℃から３０℃で 、例えば三フッ化ホウ素を用いて脱離し、同時に保護基Ｒ8（特に、tert−ブト キシカルボニル保護基の脱離の場合）を除去するか、またはその後、表題「保護 基の脱離」に記載のように保護基を脱離することにより得られる。 また、式ＸＩＶ（式中、Ｒ3はフェニルであり、Ｒ8は保護基である）で示され る化合物を出発物質として、適当なウィティッヒ試薬、例えば臭化またはヨウ化 メチルトリフェニルホスホニウムを、強塩基、例えばナトリウムアミドの存在下 、−９０℃から０℃の温度で使用し、次いで、表題「保護基の脱離」に記載の条 件に従って保護基Ｒ8を除去する合成法も可能である。 式Ｘ*で示される化合物は公知であり、それ自体公知の方法に従って製造でき るか、または例えば以下のように製造できる： 式XXI ［式中、 Ｈalはハロゲンであり、特に、臭素またはヨウ素である］ で示される化合物を用いて、それを、５から８環式原子を有し、窒素、酸素、硫 黄、スルフィニル（-ＳＯ-）およびスルホニル（-ＳＯ2-）から選択した１から ４つのヘテロ原子を含み、非置換であるか、または低級アルキルによりまたはフ ェニル−低級アルキルにより置換されている不飽和複素環、特にチアゾールまた はチオフェンを用いて、触媒であるテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ ウムの存在下およびアルカリ金属低級アルカノエート、例えば酢酸カリウムの存 在下、適当な溶媒、特にＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカノイル−アミド 、 例えばジメチルアセトアミド中、好ましくは８０℃から混合物の沸点の温度で、 例えば約１５０℃で反応させると、対応する式Ｘ*で示される化合物、特に４−( チアゾール−５−イル)−ベンズアルデヒドまたは４−(チオフェン−２−イル) −ベンズアルデヒドを得ることができる。 別に、最後に定義した式XXIで示される化合物を出発物質として、対応するジ −低級アルキルアセタール(例えば、J.Org.Chem.56,4280(1991)参照)、例えばブ ロモベンズアルデヒドジメチルアセタール〔これは、例えば、４−ブロモベンズ アルデヒドをオルトギ酸トリメチルエステルを用いて、アルコール、例えばメタ ノール中、酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸（これは水和物の形でも使用でき る）の存在下で反応させることにより得られる〕を得ることも可能である。得ら れた４−ハロ−ベンズアルデヒドジ−低級アルキルアセタールを、次いで、触媒 量のヨウ素の存在下、適当な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン 中、好ましくは０℃から７０℃でマグネシウムと反応させることにより対応する 式XXII ［式中、 Ｈalはハロゲン、特に塩素または臭素であり、Ｚは低級アルキルである］ で示されるグリニャール試薬に変換し、次いでこれを触媒である１,３−ビス(ジ フェニルホスフィノ)プロパンニッケル(II)クロライドの存在下、適当な溶媒、 例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中、特に好ましい別法では適当な錯 体ハイドライド、特にジイソブチルアルミニウムハイドライド（これは例えば炭 化水素、例えばヘキサンに溶解する）を加えて、好ましくは０℃から６０℃で、 式XXIII Ｒ9−Ｈal' (XXIII) ［式中、 Ｒ9は、５から８環式原子を有し、窒素、酸素、硫黄、スルフィニル（-ＳＯ-） およびスルホニル（-ＳＯ2-）から選択した１から４つのヘテロ原子を含み、非 置換であるか、または低級アルキルによりまたはフェニル−低級アルキルにより 置換されている不飽和複素環であり、ここで、Ｈal'は塩素または特に臭素であ る］ で示される化合物と反応させ、次いで、アセタールを酸加水分解（例えば水中で 塩化水素を用いて）し、式Ｘ*で示される対応するアルデヒド化合物を形成する 。以下の式Ｘ*：４−(チアゾール−２−イル)−ベンズアルデヒド、４−(ピリジ ン−２−イルまたは−３−イル)−ベンズアルデヒドまたは４−(ピラジン−２− イル)−ベンズアルデヒドで示される化合物の製造において、式XXIIIで示される 化合物として特に好ましいのは、２−ブロモチアゾール、２−または３−ブロモ ピリジンまたは２−クロロピラジンである。 式Ｘ*（式中、Ｒ4は４−(テトラゾリル−５−イル)−フェニルである）で示さ れる化合物は、４−シアノベンズアルデヒドをアルカリ金属アジド、例えばナト リウムアジドを用いて、適当なアルカリ金属ハロゲン化物、例えば塩化リチウム の存在下、適当な溶媒、例えば２−メトキシエタノール中、好ましくは沸点で反 応させることにより得られる。フェニル−低級アルキルハロゲン化物または好ま しくはフェニル−低級アルケン、例えば２−フェニルプロペンと、適当な溶媒、 例えばトルエンおよび適当な酸、例えばメタンスルホン酸中、好ましくは還流下 での反応により、式Ｘ*で示される対応する１−または２−フェニル−低級アル キル化合物が得られる。低級アルキルハロゲン化物、例えばヨウ化物または臭化 物、例えばヨウ化メチルを用いて、アルカリ金属カーボネート、例えば炭酸カリ ウムまたは特にセシウム、および適当な溶媒、例えばジオキサンの存在下、好ま しくは約０℃から約３０℃の温度で反応させることにより、テトラゾリル環が低 級アルキルによりまたはフェニル−低級アルキル、特に４−(１−メチル−テト ラゾール−５−イル)−ベンズアルデヒドにより置換された式Ｘ*で示される化合 物が得られる。 式Ｘで示される化合物は、標準的な方法に従って、アルデヒド官能基をヒドロ キシメチル基に還元（例えば、錯体ハイドライド、例えばエタノール中リチウム アルミニウムハイドライド、テトラヒドロフラン中ジシアミルボラン、ジグリコ ール中塩化リチウム存在下ボロハイドライドナトリウム、またはエタノール中ボ ロハイドライドナトリウムを用いる）し、次いで、強無機酸または有機酸により 、例えば鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸または ヨウ化水素酸により、または強有機スルホン酸、例えば非置換または置換、例え ばハロ置換、例えばフッ素置換、低級アルカンスルホン酸、または芳香族スルホ ン酸、例えば非置換であるか、または低級アルキル、例えばメチル、ハロゲン、 例えば臭素、および／またはニトロにより置換されているベンゼンスルホン酸、 例えばメタンスルホン酸、ｐ−ブロモトルエンスルホン酸またはｐ−トルエンス ルホン酸、またはヒドラゾン酸によりエステル化されたＸ基を導入することによ り、対応する式Ｘ*で示される化合物から得られ得る。例えば、無機酸ハロゲン 化物、例えばチオニルまたはホスホリルハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物 またはヨウ化物）との反応により、ハロゲン基Ｘを導入できるか、または式Ｘで 示される残りの化合物は、他の適当な有機酸または無機酸、例えば強有機スルホ ン酸（例えば酸塩化物として使用する）との反応により得ることができる。 出発物質（特に、式ＩＶ*、Ｖ*、ＶII*、ＩＸ*および(I')*で示されるもの） はまた、ＥＰ0 521 827またはＥＰ0 672 448に記載の方法と同様に製造できるか 、またはそこで記載の文献情報から得られるか、またはそれらは公知であるか、 またはそれ自体公知の方法に従って製造できるか、または購入できる。 式Ｉで示される化合物の製造のための出発物質の製造は、好ましくは、実施例 に記載した工程および工程段階と同様に行う。 本発明に記載の出発物質の中で、以下のものが特に好ましい(基を特記しない 場合、式Ｉで示される化合物の定義で記載した意味を各場合において適用する) ： （１）式ＸＸ（式中、Ｒ1はメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであ り、Ｒ2はtert−ブチルである）で示される化合物； （２）式ＩＶ（式中、Ｒ1はメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであ り、Ｒ2はtert−ブチルである）で示される化合物； （３）式III*で示される化合物、特にＲ5がtert−ブチルであり、Ｒ6がメトキシ −またはエトキシカルボニルである化合物； （４）式ＸIIで示される化合物； （５）式ＸII*で示される化合物； （６）式IIIで示される化合物； （７）式Ｖで示される化合物； （８）式ＶIIで示される化合物； （９）式ＩＸで示される化合物； （１０）式Ｘで示される化合物； （１１）４−(１−メチル−テトラゾール−５−イル)−ベンズアルデヒド、４− (チアゾール−２−イル)−ベンズアルデヒド、４−(ピリジン−２−イルまたは −３−イル)−ベンズアルデヒド、４−(ピラジン−２−イル)−ベンズアルデヒ ド、４−(チアゾール−５−イル)−ベンズアルデヒドおよび４−(チオフェン− ２−イル)−ベンズアルデヒドから選択される式Ｘ*で示される化合物； （１２）式XXIV [式中、 Ｒ13およびＲ14は、互いに異なる、工程ａ）に記載したものから選択したアミノ 保護基であり、特に、tert−低級アルコキシカルボニル、例えばtert−ブトキシ カルボニル、またはアシルアミノ保護基、特にフルオロアセチルである] で示される化合物；好ましくはＲ13はトリフルオロアセチルであり、Ｒ14はtert −ブトキシカルボニルである化合物；（これらの化合物は、両方のアミノ基が保 護されている式ＩＸで示される化合物である） （１３）式XXV [式中、 Ｒ14は、式XXIVで示される化合物で定義したアミノ保護基、特にtert−ブトキシ カルボニルである] で示される化合物； （１４）式XXVI [式中、 Ｒ15はアミノ保護基、特にtert−ブトキシカルボニルであり、残りの基は式Ｉで 示される化合物で定義した通りである] で示される化合物； （１５）１−[４−(２−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェ ニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ −２−Ｎ−[Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル]アミノ−６−フェ ニル−２−アザヘキサン(中間体として、しかしまた医薬的有効成分として)。 塩形成基が存在する場合、出発物質として（１）から（１５）で上記した化合 物はまた、塩の形でもあってもよい。実施例： 以下の実施例は、範囲を制限することなく本発明を説明するために記載したも のである： 温度は、摂氏（℃）で示す。温度の記載がない場合は、反応は室温で行うもの とする。Ｒf値（これは、溶出液先端の浸出伝達に対する問題の物質の浸出伝達 比を示す）は、各場合において記載した溶媒系を用いて、薄層クロマトグラフィ ー（ＴＬＣ）によりシリカゲル薄層板（Merck、Darmstadt、Germany）で決定す る。 使用するＨＰＬＣ勾配： ＨＰＬＣ20-100 ｂ）中２０％→１００％ａ）で２０分間 ＨＰＬＣ20-100(12') ｂ）中２０％→１００％ａ）で１２分間、 次いで１００％a）で８分間 ＨＰＬＣ5-60 ｂ）中５％→６０％ａ）で１５分間。 溶出液ａ）：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；溶出液ｂ）：水＋０.０５％ ＴＦＡ。「逆層」物質Ｃ１８−Nucleosil（５μm平均粒子サイズ、オクタデシル Germany）を充填したカラム(２５０×４.６mm)。２５４nmにおけるＵＶ吸収によ る検出。保持時間（ｔRet）は分で表示する。流速は１ml/分である。 使用した他の略号は、下記の意味を有する： ａｂｓ． 無水（溶媒が無水であることを示す） ａｎａｌ． 元素分析 Ｂｏｃ tert−ブトキシカルボニル ｃａｌｃ． 計算値 ＤＢＵ １,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデック−７ −エン−(１,５−５) ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ＤＩＰＥ ジイソプロピルエーテル ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＰＰＰ [１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ニッケ ル(II)クロライド（Aldrich、Milwaukee、USA） ＥＤＣ Ｎ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル) −カルボジイミド塩酸塩 エーテル ジエチルエーテル ＦＡＢ−ＭＳ 高速原子衝撃質量分析 ｓａｔ． 飽和 ＨＯＡｃ 酢酸 ＨＯＢＴ １−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー ヒューニッヒ塩基 Ｎ−エチルジイソプロピルアミン ＭｅＯＨ メタノール ｍｉｎ 分 ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン Ｐｄ/Ｃ 炭素上パラジウム Ｐｄ(ＰＰｈ3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム ｉｓｏ−ＰｒＯＨ イソプロパノール Ｒf ＴＬＣにおける溶出先端に対する浸出伝達の比 ＳｉＯ2 シリカゲル m.p. 融点 食塩水 飽和塩化ナトリウム溶液 ＴＥＡ トリエチルアミン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン （ナトリウム/ベンゾフェノン上で乾燥） ＴＰＴＵ Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)− Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオ ロホウ酸 ｐ−ＴＳＡ ｐ−トルエンスルホン酸 出発物質として使用したいくつかのアミノ酸誘導体源は以下の通りである： −(２Ｒ)−[(１'Ｓ)−Ｂoc−アミノ−２'−フェニルエチル]オキシランJ.Org.Ch em.50,4615(1985) −(２Ｒ)−[(１'Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ−２'−フェニルエチル]オ キシラン（欧州特許出願ＥＰ0 521 827、78ページ、実施例16d)） −Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン（製造はChem.Lett705(1980)参照） −Ｎ−エトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン（製造はJ.Org.Chem.60,7256(1995)参 照） −Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシン（製造はChem.Lett705(1980) 参照)。実施例１：１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ] −６−フェニル−２−アザヘキサン 湿気を除いて、７３５mg（４.２０mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バ リン(ＥＰ0 604 368、実施例２ｂ）参照)、１５４８mg（８.０７mmol）ＥＤＣお よび６５４mg（４.８４４mmol）ＨＯＢＴを、１０mlＤＭＦに入れる。１.１３ml （８.０７mmol）ＴＥＡを、白色懸濁液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌す る。次いで、１mlＤＭＦに溶解した５９５mg（１.６２mmol）１−[４−(チアゾ ール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ジアミノ −６−フェニル−２−アザヘキサンを加え、混合物を一晩撹拌して反応を完了す る。反応混合物を蒸発により濃縮し、得られた油状物を塩化メチレンに溶かし、 １０％クエン酸溶液、飽和ＮaＨＣＯ3溶液および食塩水で洗浄する。水層を２回 塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を詰綿を通して濾過し、蒸発により濃縮 する。カラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2：ＣＨ2Ｃl2/ＭeＯＨ/Ｈ2Ｏ/ＨＯＡc8 5:13:1.5:0.5）およびＤＩＰＥを用いて塩化メチレン中で濃縮溶液を沈降させる と、表題化合物が得られる：ＴＬＣ：Ｒf＝０.５７(ＣＨ2Ｃl2/ＭeＯＨ/Ｈ2Ｏ/ ＨＯＡｃ 85:13:1.5:0.5)；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１３.０；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ ＋Ｈ)+＝６８３。 出発物質は以下のように製造する：１ａ）４−(チアゾール−５−イル)−ベンズアルデヒド ボンベチューブ中で、３.７g（２０mmol）４−ブロモベンズアルデヒド(Fluka 、Buchs、Switzerland)、６.６４ml（９３mmol）チアゾール、２.９４g酢酸カリ ウムおよび１.１６g（１mmol）Ｐｄ(ＰＰｈ3)4からなる混合物の５０mlジメチル アセトアミド溶液を１５０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を蒸発により濃縮 する。水を残渣に加え、混合物を３回塩化メチレンで抽出する。有機層を詰綿を 通して濾過し、蒸発により濃縮し、クロマトグラフィー（ＳiＯ2；ヘキサン/酢 酸エチル 1:2）にかけると表題化合物が得られる：ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１ １.４；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ９.９８(ｓ,ＨＣＯ)、９.０３(ｓ,Ｈ(２)チア ソ゛ール )、８.３２(ｓ,Ｈ(４)チアソ゛ール)、７.９５および７.８５(２ｄ,Ｊ=８,各２Ｈ) ；また、さらに水和物（〜１２％）のシグナルが得られる：８.９２(ｓ,Ｈ (２)チアソ゛ール)、８.１５(ｓ,Ｈ(４)チアソ゛ール)、７.６２および７.５３(２ｄ,Ｊ=８, 各２Ｈ)、５.５４(ｓ,ＨＣ(ＯＨ)2)。１ｂ）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−{[４−(チアゾール−５ −イル)−フェニル]−メチリデン}−ヒドラゾン １.２２g（６.４５mmol）４−(チアゾール−５−イル)−ベンズアルデヒドお よび１.１２g（６.１４mmol）カルバジン酸tert−ブチル（Fluka、Buchs、Switz erland）の４０mlエタノール溶液を、８０℃で１２時間撹拌する。０℃で６０ml の水を添加して冷却し結晶化すると、表題化合物が得られる：融点１７０−１７ １℃；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１３.５。１ｃ）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−[４−(チアゾール−５− イル)−ベンジル]−ヒドラジン 窒素雰囲気下、２０.４g（６７.２mmol）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル )−Ｎ−２−{[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−メチリデン}−ヒドラ ゾンを１２０mlＴＨＦに入れ、４.６７g（７０.７mmol；９５％）シアノボロハ イドライドナトリウムを加える。次いで、１２.８g（６７.２mmol）ｐ−トルエ ンスルホン酸一水和物の１２０mlＴＨＦ溶液（ｐＨ３−４）をそこに滴下して加 える。７時間後、水および酢酸エチルを加え、水層を分離し、さらに２回酢酸エ チルで抽出する。有機層を食塩水、飽和ＮaＨＣＯ3溶液および食塩水で洗浄し、 乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮する。得られた粘性の油状物に、８０m lジクロロエタンおよび８０mlの１Ｎ ＮaＯＨ溶液を加え（泡状）、混合物を還 流下で７時間煮沸する。反応混合物を冷却し、塩化メチレンおよび水で希釈し、 水層を分離し、２回塩化メチレンで抽出する。有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ 、蒸発により濃縮し、クロマトマトグラフィー（ＳiＯ2；ヘキサン/酢酸エチル 2:1）にかける。ヘキサン中で撹拌すると、表題化合物が得られる：融点９３− ９５℃；ＴＬＣ：Ｒf＝０.１２(ヘキサン/酢酸エチル 2:1)；元素分析（Ｃ15Ｈ1 9 Ｎ3Ｏ2Ｓ）計算値Ｃ５８.９９、Ｈ６.２７、Ｎ１３.７６、Ｓ１０.５０；実測 値Ｃ５８.９８、Ｈ６.３４、Ｎ１３.６４、Ｓ１０.６６；ＨＰＬＣ20-100：ｔRe t ＝１０.１。１ｄ）１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５ ( Ｓ)−２,５−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−６−フェニル−２− アザヘキサン １.２１g(４.６mmol)(２Ｒ)−[(１'Ｓ)−Ｂoc−アミノ−２'−フェニルエチル ]オキシランおよび１.４g（４.６mmol）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)− Ｎ−２−[４−(チアゾール−５−イル)−ベンジル]−ヒドラジンの２５mlイソプ ロパノール懸濁液を、一晩煮沸加熱する。反応混合物を冷却し、水を加える。分 離した油状物から上層をデカントして取り出し、油状物を真空乾燥させ、クロマ トグラフィー（ＳiＯ2；塩化メチレン/メタノール 30:1）にかけると、表題化合 物が得られる：ＴＬＣ：Ｒf＝０.２（塩化メチレン/メタノール 30:1）；ＨＰＬ Ｃ20-100：ｔRet＝１７.２。１ｅ）１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５ (Ｓ)−２,５−ジアミノ−６−フェニル-２−アザヘキサン １.１４g（２.０mmol）１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ )−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−６ −フェニル−２−アザヘキサンの１００mlギ酸溶液を、室温で３時間撹拌し、次 いで、蒸発により濃縮する。飽和ＮaＨＣＯ3溶液および塩化メチレンを残渣に加 え、水層を分離し、２回塩化メチレンで抽出する。有機層を食塩水で処理し、詰 綿を通して濾過し、蒸発により濃縮すると、表題化合物が形成され、これは直接 使用する。実施例２：１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−( Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２− アザヘキサン アルゴン雰囲気下、３４４mgの１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル] −４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−( Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサンおよび１９１μ l（１.７４mmol）ＮＭＭの５.６mlＤＭＦ溶液を、１２２mg（０.６９６mmol)Ｎ −メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリンおよび１７３mg（０.５８mmol）ＴＰＴＵ の２.９mlＤＭＦ溶液に加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物 を氷水に注ぎ、３０分間撹拌し、濾過する。残渣をカラムクロマトグラフィー（ ＳiＯ2；塩化メチレン/ＴＨＦ 4:1）にかけ、エーテル中で撹拌すると、表題化 合物が得られる：融点１３４−１３５℃；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１４.０；Ｆ ＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６９７。 出発物質は下記のように製造する：２ａ）１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ −６−フェニル−２−アザヘキサン ５.３２g（２０.５mmol）(２Ｒ)−[(１'Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ −２'−フェニルエチル]−オキシランおよび５.７g（１８.６mmol）Ｎ−１−(te rt−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−[４−(チアゾール−５−イル)−ベンジル] −ヒドラジン（実施例１ｃ）の９５mlイソプロパノール懸濁液を、８時間煮沸加 熱する。冷却後、反応混合物を蒸発により部分的に濃縮し、０℃で放置すると、 表題化合物が結晶化し、これを吸引濾過し、乾燥させる。ＴＬＣ：Ｒf＝０.３９ （塩化メチレン/ＴＨＦ 10:1）；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１６.５；ＦＡＢ Ｍ Ｓ(Ｍ＋Ｈ)+＝５６５。別の生成物が、母液から、(２Ｒ)−[(１'Ｓ)−(トリフル オロアセチル)アミノ−２'−フェニルエチル]オキシランのイソプロパノール溶 液と共に再度煮沸し、カラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2；塩化メチレン/ＴＨ Ｆ 15:1）にかけることにより得ることができる。２ｂ）１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−ア ザヘキサン １００mlの１Ｎ Ｋ2ＣＯ3溶液を、５.６４６g（１０.０mmol）１−[４−(チア ゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブトキシカ ルボニル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロアセチル)−アミノ−６−フェニル− ２−アザヘキサンの１００mlメタノール溶液に滴下して加え、混合物を７０℃で １５時間撹拌する。塩化メチレンおよび水を加え、水層を分離し、２回塩化メチ レンで抽出する。有機層を水で２回洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発によ り濃縮すると、表題化合物が得られる：元素分析（Ｃ25Ｈ32Ｎ4Ｏ3Ｓ(０.５３Ｈ2 Ｏ)）計算値Ｃ６２.８０、Ｈ６.９７、Ｎ１１.７２、Ｓ６.７１、Ｈ2Ｏ２.００ ；実測値Ｃ６３.２、Ｈ７.０１、Ｎ１１.５７、Ｓ６.４９、Ｈ2Ｏ１.９８；ＨＰ ＬＣ20-100：ｔRet＝１１.５。２ｃ）１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル −(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン 窒素雰囲気下、１.３６g（７.２mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert −ロイシン(実施例２ｅ)、２.５９g（１３.５mmol）ＥＤＣおよび１.２２g（９. ０mmol）ＨＯＢＴを２０mlＤＭＦに溶解する。１５分後、３.７９ml（２７mmol ）ＴＥＡを加え、次いで、２.１１g（４.５mmol）１−[４−(チアゾール−５− イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブトキシカルボニル)アミ ノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサンの４１mlＤＭＦ溶液を滴 下して加える。３時間後、反応混合物を蒸発により濃縮する。得られた油状物を 酢酸エチルおよび少量のＴＨＦに溶かし、水２回、飽和ＮaＨＣＯ3溶液、水２回 および食塩水で洗浄する。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2； 塩化メチレン/ＴＨＦ 5:1）にかけ、酢酸エチル/ＤＩＰＥから結晶化すると、表 題化合物が得られる：ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１６.０；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ＝６４０。２ｄ）１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミ ノ−６−フェニル−２−アザヘキサン ７４２mg（１.１６mmol）１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４( Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ− メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザ ヘキサンおよび１２mlギ酸を室温で７時間撹拌し、次いで、蒸発により濃縮する 。飽和ＮaＨＣＯ3溶液および酢酸エチルを残渣に加え、水層を分離し、酢酸エチ ルで抽出する。有機層を水および食塩水で処理し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸 発により濃縮すると、表題化合物が得られ、これは直接使用する。２ｅ）Ｎ−(メトキシカルボニル)−(Ｌ)−tert−ロイシン ２３.５ml（３０５mmol）クロロギ酸メチルを、２０分間かけて、２０g（１５ ２mmol）(Ｌ)−tert−ロイシン（＝２(Ｓ)−アミノ−３,３−ジメチチル酪酸＝( Ｌ)−α−tert−ブチルグリシン；Fluka、Buchs、Switzerland）の２５２ml（５ ０４mmol）２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および８０mlジオキサンの混合物溶液に 加え、反応溶液を６０℃で１４時間加熱する。室温まで冷却した後、反応溶液を ２回塩化メチレンで洗浄する。水層を４Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化し、３回 酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発に より濃縮すると、生成物が凝固し始める。凝固した固体をヘキサンで砕くと、白 色粉末形で表題化合物が得られる。融点１０６−１０８℃。実施例３：１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル) アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン アルゴン雰囲気下、２９２mgの１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル] −４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−( Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン（実施例２ｄ） および１６５μl（１.５mmol）ＮＭＭの４.８mlＤＭＦ溶液を、１１３.５mgＮ− メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシン（実施例２ｅ）および１４９mg（０ .５０mmol）ＴＰＴＵの２.５mlＤＭＦ溶液に加え、混合物を室温で１４時間撹拌 する。反応混合物を０.２lの氷水に注ぎ、４５分間撹拌し、濾過する。残渣をカ ラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2；塩化メチレン/エタノール 20:1）にかけ、酢 酸エチル/エーテル/ヘキサンから結晶化すると、表題化合物が得られる：融点２ ０７−２０９℃；ＴＬＣ：Ｒf＝０.２５（塩化メチレン/エタノール 20:1）ＨＰ ＬＣ20-100：ｔRet＝１４.７；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７１１。実施例４：１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−５(Ｓ)− Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル− ２−アザヘキサン アルゴン雰囲気下、２９２mgの１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル] −４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−( Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン（実施例２ｄ） および１６５μl（１.５mmol）ＮＭＮの４.８mlＤＭＦ溶液を、１１３mgＮ−メ トキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシンおよび１４９mg（０.５０mmol）ＴＰ ＴＵの２.５mlＤＭＦ溶液に加え、混合物を室温で１４時間撹拌し、実施例３と 同様に後処理すると、表題化合物が得られる：融点１３９−１４１℃；ＴＬＣ： Ｒf＝０.７(塩化メチレン/メタノール 10:1)；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１４.６ ；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７１１。実施例５：１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−Ｓ−メチルシステイニル)アミノ− ５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フ ェニル−２−アザヘキサン アルゴン雰囲気下、２９２mgの１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル] −４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−( Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン（実施例２ｄ） および１６５μl（１.５mmol）ＮＭＮの４.８mlＤＭＦ溶液を、１１６mg（０.６ ０mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−Ｓ−メチルシステインおよび１４９mg （０.５０mmol）ＴＰＴＵの２.５mlＤＭＦ溶液に加え、混合物を室温で５時間撹 拌し、実施例３と同様に後処理すると、表題化合物が得られる：ＴＬＣ：Ｒf＝ ０.４(塩化メチレン/メタノール 10:1)；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１３.６；Ｆ ＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７１５。 出発物質は下記のように製造する：５ａ）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−Ｓ−メチルシステイン 氷冷しながら、１６.８g（１７７.５mmol）クロロギ酸メチルエステルを、１ ２.０g（８８.８mmol）Ｓ−メチル−(Ｌ)−システイン（(Ｓ)−２−アミノ−３ −メチルメルカプトプロピオン酸： Fluka;Buchs/Switzerland）の１５０ml２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液および１８mlジオキサン溶液に滴下して加え、混合物を７ ０℃で一晩撹拌して反応を完了させる。反応混合物を１５０ml塩化メチレンで希 釈し、水層を分離し、１ＮＨＣlで酸性化し、３回酢酸エチルで抽出する。乾燥 （Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により酢酸エチル層を濃縮すると、表題化合物が得ら れる：ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝１９４。実施例６：１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−Ｎ−(Ｎ−エトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−( Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２− アザヘキサン アルゴン雰囲気下、３４４mgの１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル] −４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−( Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン（実施例２ｄ） および１９１μl（１.７４mmol）ＮＭＭの５.６mlＤＭＦ溶液を、１３２mg（０. ７mmol）Ｎ−エトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン（ＥＰ0 604 368、実施例９ａ ）および１７３mg（０.５８mmol）ＴＰＴＵの２.９mlＤＭＦ溶液に加え、混合物 を室温で一晩撹拌し、実施例３と同様に後処理すると、表題化合物が得られる： ＴＬＣ：Ｒf＝０.４５(塩化メチレン/ＴＨＦ 4:1)；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１ ４.７；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７１１。実施例７：１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−５(Ｓ)− Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザ ヘキサン アルゴン下、２１３mg（１.１３mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert −ロイシン(実施例２ｅ)、４３１mg（２.２５mmol）ＥＤＣおよび３０４mg（２. ２５mmol）ＨＯＢＴを１８mlＤＭＦに入れる。１５分後、６２７μl（４.５mmol ）ＴＥＡおよび０.７５mmolの１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]− ４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ )−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサンを加える。２時間後、水お よび酢酸エチルを加え、水層を分離し、さらに２回酢酸エチルで抽出する。有機 層を水２回、飽和ＮaＨＣＯ3溶液、水２回および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa2Ｓ Ｏ4）させ、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2；塩化メ チレン/ＴＨＦ 5:1）にかけ、エーテルから結晶化すると、表題化合物が得ら れる：融点２００−２０１℃；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１４.０；ＦＡＢ ＭＳ( Ｍ＋Ｈ)+＝６９７。 出発物質は、下記のように製造する：７ａ）１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル −(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン 窒素雰囲気下、２.６６g（１５.２mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バ リン、５.４６g（２８.５mmol）ＥＤＣおよび２.５７g（１９mmol）ＨＯＢＴを ４２mlＤＭＦに溶解する。７.９ml（５７mmol）ＴＥＡを加え、２０分後、４.４ ６g（９.５mmol）１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒド ロキシ−２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニ ル−２−アザヘキサン（実施例２ｂ）の８５ｍｌＤＭＦ溶液を滴下して加える。 １.５時間後、反応混合物を実施例２ｃと同様に後処理する。ＴＨＦ/エーテルか ら結晶化すると、表題化合物が得られる：融点１１４−１１５℃；ＨＰＬＣ20-1 00 ：ｔRet＝１５.１；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６２６。７ｂ）１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６− フェニル−２−アザヘキサン １.２５g（２.０mmol）１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ )−ヒドロキシ−２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メ トキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサンお よび１８mlギ酸を実施例２ｄと同様に反応させると、表題化合物が形成される： ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１０.０。実施例８：１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−Ｎ−(Ｎ−エトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−( Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキ サン 実施例７と同様に、２１３mg（１.１３mmol）Ｎ−エトキシカルボニル−(Ｌ) −バリン、４３１mg（２.２５mmol）ＥＤＣおよび３０４mg（２.２５mmol）ＨＯ ＢＴの１８mlＤＭＦ溶液、および６２７μl（４.５mmol）ＴＥＡを、０.７５mmo lの１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２− アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フ ェニル−２−アザヘキサン（実施例７ｂ）と反応させると、表題化合物が形成さ れる：融点２４３−２４４℃；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１４.０；ＦＡＢ ＭＳ( Ｍ＋Ｈ)+＝６９７。実施例９：１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−５(Ｓ)− Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザ ヘキサン アルゴン雰囲気下、０.６mmolの１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル ]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル− (Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサンおよび１９８μl（１. ８mmol）ＮＭＭの５.８mlＤＭＦ溶液を、１３６mg（０.７２mmol）Ｎ−メトキシ カルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシンおよび１７９mg（０.６０mmol）ＴＰＴＵの ３mlＤＭＦ溶液に加え、混合物を室温で１４時間撹拌し、実施例３と同様に後処 理すると、表題化合物が得られる：ＴＬＣ：Ｒf＝０.５９(塩化メチレン/ＴＨＦ 3:1)；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１４.０；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６９７。実施例１０：１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキ シ−２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−Ｓ−メチルシステイニル)アミノ −５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェ ニル−２−アザヘキサン アルゴン雰囲気下、０.５８mmolの１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニ ル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル −(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサンおよび１９１μl（１ .７４mmol）ＮＭＭの５.６mlＤＭＦ溶液を、１３４mg（０.６９６mmol）Ｎ−メ トキシカルボニル−(Ｌ)−Ｓ−メチルシステイン（実施例５ａ）および１７３mg （０.５８mmol）ＴＰＴＵの２.９mlＤＭＦ溶液に加え、混合物を室温で１５時間 撹拌し、実施例３と同様に後処理すると、表題化合物が得られる：ＴＬＣ：Ｒf ＝０.１７(塩化メチレン/ＴＨＦ 4:1)；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１３.０；ＦＡ Ｂ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７０１。実施例１１：１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキ シ−２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−５(Ｓ) −Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル −２−アザヘキサン アルゴン下、０.５mmolの１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４( Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)− イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサンおよび１６５μl（１ .５mmol）ＮＭＭの４.８mlＤＭＦ溶液を、１１３.５mg（０.６０mmol）Ｎ−メト キシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシン（実施例２ｅ）および１４９mg（０.５ ０mmol）ＴＰＴＵの２.５mlＤＭＦ溶液に加え、混合物を室温で１４時間撹拌す る。氷水および酢酸エチルを加え、水層を分離し、酢酸エチルで抽出する。有機 層を２回水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮す る。カラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2；酢酸エチル）にかけ、酢酸エチル/エ ーテル/ヘキサンから結晶化すると、表題化合物が得られる：ＴＬＣ：Ｒf＝０. ４２(塩化メチレン/エタノール 10:1)；；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１４.８；Ｆ ＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７１１。 出発物質は、下記のように製造する：１１ａ）１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ− ２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニ ル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン 窒素雰囲気下、１.３６g（７.２mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ −ロイシン、２.５９g（１３.５mmol）ＥＤＣおよび１.２２g（９mmol）ＨＯＢ Ｔを２０mlＤＭＦに溶解する。３０分後、３.７９ml（２７mmol）ＴＥＡを加え 、２.１１g（４.５mmol）１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ )−ヒドロキシ−２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６ −フェニル−２−アザヘキサン（実施例２ｂ）の４０mlＤＭＦ溶液を滴下して加 える。３時間後、反応混合物を実施例２ｃと同様に後処理すると、表題化合物が 得 られる：融点１６３−１６６℃；元素分析（Ｃ33Ｈ45Ｎ5Ｏ6Ｓ(０.１４Ｈ2Ｏ)） 計算値Ｃ６１.７１、Ｈ７.１１、Ｎ１０.９０、Ｓ４.９９、Ｈ2Ｏ０.３９；実測 値Ｃ６１.６１、Ｈ７.１０、Ｎ１０.７９、Ｓ４.７６、Ｈ2Ｏ０.４；ＨＰＬＣ20 -100 ：ｔRet＝１６.０；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６４０。１１ｂ）１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ− ２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)ア ミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン ３２０mg（０.５０mmol）１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４( Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ− メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザ ヘキサンおよび６mlギ酸を、実施例２ｄと同様にして反応させると、表題化合物 が形成され、これは直接使用する。実施例１２：１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキ シ−２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−( Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２− アザヘキサン 実施例７と同様に、１４０mg（０.８０mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ) −バリン、２８８mg（１.５mmol）ＥＤＣおよび１３５mg（１.０mmol）ＨＯＢＴ の２mlＤＭＦ溶液、および４１８μlＴＥＡを、０.５mmolの１−[４−(チアゾー ル−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−( Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２− アザヘキサンの５mlＤＭＦ溶液と反応させると、表題化合物が形成される：融点 ２０２−２０４℃；ＨＰＬＣ20-100: ｔRet＝１４.０；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝ ６９７。実施例１３：１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキ シ−５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシ ル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例７と同様に、１７５mg（０.９２mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ) −イソ−ロイシン、３３２mg（１.７mmol）ＥＤＣおよび１５６mg（１.１５ mmol）ＨＯＢＴの２.５mlＤＭＦ溶液、および４８３μl（３.４７mmol）ＴＥＡ を、０.５７８mmolの１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)− ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ −ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン（実施例１１ｂ）の５.２ mlＤＭＦ溶液と反応させると、表題化合物が形成される：融点２１３−２１６℃ ；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１４.７；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７１１。実施例１４：１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキ シ−２−Ｎ−(Ｎ−エトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−( Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２− アザヘキサン 実施例７と同様に、１７５mg（０.９２mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ) −バリン、３３２mg（１.７mmol）ＥＤＣおよび１５６mg（１.１５mmol）ＨＯＢ Ｔの２.５mlＤＭＦ溶液、および４８３μl（３.４７mmol）ＴＥＡを、０.５７８ mmolの１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミ ノ−６−フェニル−２−アザヘキサン（実施例１１ｂ）の５.２mlＤＭＦ溶液と 反応させると、表題化合物が形成される：融点２００−２０３℃；ＨＰＬＣ20-1 00 ：ｔRet＝１４.６；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７１１。実施例１５：１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキ シ−２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−Ｓ−メチルシステイニル)アミノ −５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６− フェニル−２−アザヘキサン アルゴン雰囲気下、０.５mmolの１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル ]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル− (Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン（実施例１１ ｂ）および１６５μl（１.５mmol）ＮＭＭの４.８mlＤＭＦ溶液を、氷冷しなが ら、１１６mg（０.６０mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−Ｓ−メチルシス テイン（実施例５ａ）および１４９mg（０.５０mmol）ＴＰＴＵの２.５mlＤＭＦ 溶液に加え、混合物を室温で１２時間撹拌する。水および酢酸エチルを加え、 水層を分離し、さらに２回酢酸エチルで抽出する。有機層を２回水および食塩水 で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により部分的に濃縮する。エーテルを 加えて、表題化合物を結晶化させる：融点１７９−１８１℃；ＴＬＣ：Ｒf＝０. ６７(塩化メチレン/エタノール 10:1)；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１３.６；ＦＡ Ｂ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７１５。実施例１６：１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキ シ−５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシ ル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン アルゴン雰囲気下、２.５８g（１３.７mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ) −tert−ロイシンおよび４.０９g（１３.７mmol）ＴＰＴＵを、１５.５mlＤＭＦ に溶かす；５.７ml（２４.８mmol）ヒューニッヒ塩基を冷却しながら加え、混合 物を１０分間撹拌する。次いで、２.２９g（６.２０mmol）１−[４−(チアゾー ル−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ジアミノ− ６−フェニル−２−アザヘキサンの１５.５mlＤＭＦ溶液を加え、混合物を室温 で１６時間撹拌する。明黄色の反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルを加え、混合 物を３０分間撹拌する。水層を分離し、さらに２回酢酸エチルで抽出する。有機 層を水２回、飽和ＮaＨＣＯ3溶液、食塩水で２回抽出し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）さ せ、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2；ヘキサン/酢酸 エチル 1:3）にかけ、塩化メチレン/ＤＩＰＥから結晶化すると、表題化合物が 得られる：ＴＬＣ：Ｒf＝０.１８(ヘキサン/酢酸エチル 1:3)；ＨＰＬＣ20-100( 12') ：ｔRet＝１１.０；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７１１；[α]0（c＝０.６、エ タノール）＝−４６°。 出発物質は、下記のように製造する：１６ａ）４−(チアゾール−２−イル)−ベンズアルデヒド アルゴン下、９.２g（３７９mmol）マグネシウムを８４mlＴＨＦに入れ、６０ ℃に加熱する。８２.６g（３５７mmol）４−ブロモベンズアルデヒドジメチルア セタール（製造は、J.Org.Chem.56,4280(1991)参照）の６７７mlＴＨＦ溶液をそ こに３０分間かけて滴下して加え、混合物を沸点温度でさらに４０分間撹拌する 。グリニャール溶液を冷却し、滴下漏斗にデカントし、３０分間かけて、３ １.７ml（３３８mmol）２−ブロモチアゾール（Fluka、Buchs、Switzerland）お よび５.３９（９.９５mmol）ＤＰＰＰの１.６８ｌＴＨＦの赤褐色懸濁液に滴下 して加える。混合物を室温で１２時間撹拌し；さらに５.３９gＤＰＰＰを加え、 混合物をさらに７時間撹拌する。８４０ml水を加え、混合物を１０分間撹拌し、 ＴＨＦを回転エバポレーターを用いて蒸発させ、残渣を１.０１エーテルおよび ３４０ml２Ｎ ＨＣｌ中で１.５時間撹拌する。水層を分離し、２回酢酸エチルで 抽出する。有機層を、０.５Ｎ ＨＣl２回、水、飽和ＮaＨＣＯ3溶液、水および 食塩水で２回洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮する。クロマト グラフィー（ＳiＯ2；ヘキサン/酢酸エチル 4:1）にかけ、ヘキサン中で砕くと 、表題化合物が得られる：ＴＬＣ：Ｒf＝０.２１(ヘキサン/酢酸エチル 3:1);融 点９１−９２℃；元素分析（Ｃ10Ｈ7ＮＯＳ）計算値Ｃ６３.４７、Ｈ３.７３、 Ｎ７.４０、Ｓ１６.９４；実測値Ｃ６３.１４、Ｈ３.７９、Ｎ７.２７、Ｓ１７. ０８；1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１０.０５(ｓ,ＨＣＯ)、８.１５(ｄ,Ｊ＝８,２ Ｈ)、７.９５(ｍ,３Ｈ)、７.４５(ｄ,Ｊ＝３,１Ｈ)。１６ｂ）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−{[４−(チアゾール− ２−イル)−フェニル]−メチリデン}ヒドラゾン ２７.６g（１４５mmol）４−(チアゾール−２−イル)−ベンズアルデヒドおよ び１９.７g（１４９mmol）カルバジン酸tert−ブチルの９２０mlエタノール溶液 を、８０℃で１８時間撹拌する。冷却し、蒸発により濃縮し、ＤＩＰＥから撹拌 すると、表題化合物が得られる：ＴＬＣ：Ｒf＝０.３１（トルエン/酢酸エチル3 :1)；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１４.５。１６ｃ）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−[４−(チアゾール−２ −イル)−ベンジル]−ヒドラジン 窒素雰囲気下、７７.６g（２５６mmol）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル) −Ｎ−２−{[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−メチリデン}−ヒドラゾ ンを４５０mlＴＨＦに入れ、１６.９g（２５７mmol；９５％）シアノボロハイド ライドナトリウムを加える。４９.６g（２６１mmol）ｐ−トルエンスルホン酸一 水和物の４５０mlＴＨＦ溶液（ｐＨ３−４）をそこに滴下して加える。１７時間 後、さらに３.３８gのシアノボロハイドライドナトリウムを加え、混合物をｐ− トルエンスルホン酸一水和物溶液を用いてｐＨ３−４に合わせ、３時間撹拌して 反応を完了する。水および酢酸エチルを加え、水層を分離し、酢酸エチルでさら に２回抽出する。有機層を、食塩水、飽和ＮaＨＣＯ3溶液、食塩水２回で洗浄し 、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮する。得られた粘性油状物を３００m l１,２−ジクロロエタンにとり、３００mlの１Ｎ ＮaＯＨ溶液をゆっくりと添加 し（泡状）、混合物を３.５時間還流煮沸する。混合物を冷却し、塩化メチレン および水で希釈し、水層を分離し、２回塩化メチレンで抽出する。有機層を、乾 燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮し、クロマトグラフィー（ＳiＯ2；トル エン/アセトン 9:1→6:1）にかける。ヘキサン中で撹拌すると、表題化合物が得 られる：ＴＬＣ：Ｒf＝０.３（ヘキサン/酢酸エチル 3:2）；ＨＰＬＣ20-100： ｔRet＝１１．１。１６ｄ）１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ− ５(Ｓ)−２,５−ビス[tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−６−フェニル−２− アザヘキサン ６.００g（２２.８mmol）(２Ｒ)−[(１'Ｓ)−Ｂoc−アミノ−２'−フェニルエ チル]オキシランおよび５.３７g（１７.６mmol）Ｎ−１−(tert−ブトキシカル ボニル)−Ｎ−２−[４−(チアゾール−２−イル)−ベンジル]−ヒドラジンの５ ５０mlイソプロパノール溶液を一晩煮沸加熱する。反応混合物を室温まで冷却し 、撹拌しながら、０.２ｌ水に注ぎ、氷で冷却する。吸引濾過し、水およびエー テルで洗浄し、乾燥させると表題化合物が得られる：ＴＬＣ：Ｒf＝０.３６(ヘ キサン/アセトン 3:2)；ＨＰＬＣ20-100(12')：ｔRet＝１２.７。別の生成物が 母液からクロマトグラフィー（ＳiＯ2；ヘキサン/アセトン 3:2）により単離で きる。１６ｅ）１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ− ５(Ｓ)−２,５−ジアミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン ４.３g（７.５６mmol）１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ )−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ］− ６−フェニル−２−アザヘキサンの３７８mlギ酸溶液を室温で３.５時間（アル ゴン下）撹拌し、蒸発により濃縮する。飽和ＮaＨＣＯ3溶液および塩化メチレン を残渣に加え、水層を分離し、２回塩化メチレンで抽出する。有機層を食塩水 で処理し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮すると、表題化合物が得ら れる：ＨＰＬＣ20-100(12')：ｔRet＝６.８。実施例１７：１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキ シ−２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−５(Ｓ) −Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−ア ザヘキサン アルゴン雰囲気下、２９４mgの１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル] −４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−( Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサンおよび１６５μl（１.５ mmol）ＮＭＭの４.８mlＤＭＦ溶液を、０℃で、１１３.５mg（０.６０mmol）Ｎ −メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシン（実施例２ｅ）および１４９mg（ ０.５０mmol）ＴＰＴＵの２.５mlＤＭＦ溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹 拌する。水および酢酸エチルを加え、水層を分離し、さらに２回酢酸エチルで抽 出する。有機層を水２回、飽和ＮaＨＣＯ3溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥 （Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2 ；塩化メチレン/ＴＨＦ 4:1）にかけ、塩化メチレン中濃縮溶液からヘキサンを 用いて沈降させると、表題化合物が得られる：ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１４.５ ；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６９７。 出発物質は、下記のように製造する：１７ａ）１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ− ２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５−(Ｓ)−(トリフルオロアセチル)ア ミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン 空気を除いて、４.８g（１８.５mmol）(２Ｒ)−[(１'Ｓ)−(トリフルオロアセ チル)アミノ−２'−フェニルエチル]オキシランおよび３.７８g（１２.４mmol） Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−[４−(チアゾール−２−イル) −ベンジル]−ヒドラジン（実施例１６ｃ）の６２mlイソプロパノール溶液を１ ０時間煮沸加熱する。反応混合物を冷却し、濾過し、エーテルで洗浄すると、表 題化合物が得られる：元素分析（Ｃ27Ｈ31Ｎ4Ｆ3Ｏ4Ｓ）計算値Ｃ５７.４４、Ｈ ５.５３、Ｎ９.９２、Ｆ１０.０９、Ｓ５.６８；実測値Ｃ５７.２７、Ｈ５.４９ 、 Ｎ９.９１、Ｆ９.９４、Ｓ５.７０；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１６.９；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+=５６５。別の生成物が、蒸発して濃縮し、カラムクロマトグラフ ィー（ＳiＯ2；塩化メチレン/ＴＨＦ 25:1）にかけ、エーテル/酢酸エチルから 撹拌することにより濾液から単離できる。１７ｂ）１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ− ２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２− アザヘキサン ５５mlの１Ｎ Ｋ2ＣＯ3溶液を、３.１２g（５.５mmol）１−[４−(チアゾール −２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブトキシカルボニ ル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−フェニル−２−アザ ヘキサンの５５mlメタノール溶液に滴下して加え、混合物を７０℃で９時間撹拌 する。混合物を冷却し、〜３０mlメタノールを蒸発させ、塩化メチレンおよび水 を加え、水層を分離し、塩化メチレンで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎ a2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮すると、表題化合物が得られる：ＨＰＬＣ20-10 0 ：ｔRet＝１１.９；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝４６９。１７ｃ）１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ− ２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニ ル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン 窒素雰囲気下、１.４g（８.０mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン 、２.８７g（１５mmol）ＥＤＣおよび１.３５g（１０mmol）ＨＯＢＴを２２mlＤ ＭＦ溶液に溶かす。４５分後、４.２ml（３０mmol）ＴＥＡを加え、次いで、２. ３４g（５.０mmol）１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒ ドロキシ−２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェ ニル−２−アザヘキサンの４５mlＤＭＦ溶液を滴下して加える。１.５時間後、 反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を塩化メチレンにとり、水、飽和ＮaＨＣ Ｏ3溶液、水および食塩水で洗浄する。水層を２回塩化メチレンで抽出し、合わ せた有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグ ラフィー（ＳiＯ2；塩化メチレン/酢酸エチル 2:1）にかけ、酢酸エチル/エーテ ルから結晶化すると表題化合物が得られる：融点１７８−１７９℃；ＨＰＬＣ20 -100 ： ｔRet＝１５.８。１７ｄ）１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ− ２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６ −フェニル−２−アザヘキサン ０.９４g（１.５mmol）１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ )−ヒドロキシ−２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メ トキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサンお よび１８mlギ酸を室温で６時間撹拌し、実施例２ｄと同様に後処理すると、表題 化合物が形成される：ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝５２６。実施例１８：１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキ シ−２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−５(Ｓ) −Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−ア ザヘキサン 実施例７と同様に、１０６mg（０.５６mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ) −イソ−ロイシン、２０１mg（１.０５mmol）ＥＤＣおよび９５mg（０.７mmol） ＨＯＢＴの４.６mlＤＭＦ溶液、および２９３μl（２.１mmol）ＴＥＡを、０.３ ５mmolの１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ− ２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６ −フェニル−２−アザヘキサンと反応させると、表題化合物が形成される：融点 ２２７−２２９℃；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１４.５；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝ ６９７。実施例１９：１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキ シ−２−Ｎ−(Ｎ−エトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−( Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキ サン 実施例７と同様に、１０６mg（０.５６mmol）Ｎ−エトキシカルボニル−(Ｌ) −バリン、２０１mg（１.０５mmol）ＥＤＣおよび９５mg（０.７mmol）ＨＯＢＴ の４.６mlＤＭＦ溶液、および２９３μl（２.１mmol）ＴＥＡを、０.３５mmolの １−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミ ノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニ ル−２−アザヘキサンと反応させると、表題化合物が形成される：元素分析（Ｃ35 Ｈ48Ｎ6Ｏ7Ｓ(０.２０Ｈ2Ｏ)）計算値Ｃ６０.０１、Ｈ６.９６、Ｎ１２.００ 、Ｓ４.５８、Ｈ2Ｏ０.５１；実測値Ｃ６０.０７、Ｈ６.７８、Ｎ１１.９３、Ｓ ４.７０、Ｈ2Ｏ０.５２；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１４.６；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋ Ｈ)+＝６９７。実施例２０：１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキ シ−５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ ]−６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例７と同様に、１４０mg（０.８０mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ) −バリン、２８８mg（１.５mmol）ＥＤＣおよび１３５mg（１.０mmol）ＨＯＢＴ の２.２mlＤＭＦ溶液、および４１８μl（３.０mmol）ＴＥＡを、０.５mmolの１ −[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ −５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル −２−アザヘキサンの４.５mlＤＭＦ溶液と反応させると、表題化合物が形成さ れる：融点２０７−２１０℃；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１３.８；ＦＡＢ ＭＳ( Ｍ＋Ｈ)+＝６８３。実施例２１：１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキ シ−２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−５(Ｓ) −Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル −２−アザヘキサン アルゴン雰囲気下、２９４mgの１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル] −４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−( Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサンおよび１６５μ l（１.５mmol）ＮＭＭの４.８mlＤＭＦ溶液を、０℃で、１１３.５mg（０.６０m mol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシン（実施例２ｅ）および１ ４９mg（０.５０mmol）ＴＰＴＵの２.５mlＤＭＦ溶液に加え、混合物を室温で１ ６時間撹拌する。氷水および酢酸エチルを加え、水層を分離し、酢酸エチルで抽 出する。有機層を水および食塩水で２回洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸 発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2；酢酸エチル）にかけ、 酢酸エチル/エーテル/ヘキサンから結晶化すると、表題化合物が得られる：元素 分析（Ｃ36Ｈ50Ｎ6Ｏ7Ｓ(１.４％Ｈ2Ｏ)）計算値Ｃ５９.９７、Ｈ７.１５、Ｎ１ １.６６、Ｓ４.４５；実測値Ｃ５９.９９、Ｈ７.１８、Ｎ１１.３５、Ｓ４.５９ ；ＴＬＣ：Ｒf＝０.５１（塩化メチレン/ＴＨＦ 3:1）；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet ＝１５.２；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７１１。 出発物質は、下記のように製造する：２１ａ）：１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボ ニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン 窒素雰囲気下、９３８mg（４.９６mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イ ソ−ロイシン、１.７８g（９.３mmol）ＥＤＣおよび８３８mg（６.２mmol）ＨＯ ＢＴを１３.７mlＤＭＦに溶かす。３０分後、２.６ml（１８.６mmol）ＴＥＡを 加え、次いで、１.４５g（３.１mmol）１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェ ニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ) −６−フェニル−２−アザヘキサン（実施例１７ｂ）の２８mlＤＭＦ溶液をそこ に滴下して加える。３時間後、反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を酢酸エチ ルおよび少量のＴＨＦにとり、水、飽和ＮaＨＣＯ3溶液、水および食塩水で洗浄 する。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、蒸 発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2；塩化メチレン/ＴＨＦ5 :1）にかけ、酢酸エチル/ＤＩＰＥから撹拌すると表題化合物が得られる：ＨＰ ＬＣ20-100: ｔRet＝１６.３；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６４０。２１ｂ）：１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル ）アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン ７６１mg（１.２mmol）１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ )−ヒドロキシ−２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メ トキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘ キサンおよび１２mlギ酸を室温で７時間撹拌し、実施例２ｄと同様に後処理 すると表題化合物が形成される。実施例２２：１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキ シ−２−Ｎ−(Ｎ−エトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−( Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２− アザヘキサン アルゴン雰囲気下、３２１mg（０.６０mmol）１−[４−(チアゾール−２−イ ル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキ シカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサ ン（実施例２１ｂ）および１８２mg（１.８mmol）ＮＭＭの５.８mlＤＭＦ溶液を 、１３６mg（０.７２mmol）Ｎ−エトキシカルボニル−(Ｌ)−バリンおよび１７ ８mg（０.６０mmol）ＴＰＴＵの３mlＤＭＦ溶液に加え、混合物を室温で１５時 間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、３０分間撹拌し、濾過する。ＴＨＦから ＤＩＰＥおよびヘキサンを用いて結晶化すると、表題化合物が得られる：融点２ ０９−２１１℃：ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１５.２；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７ １１。実施例２３：１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキ シ−２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−( Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２− アザヘキサン アルゴン雰囲気下、３２１mg（０.６０mmol）１−[４−(チアゾール−２−イ ル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキ シカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサ ン（実施例２１ｂ）および１８２mg（１.８mmol）ＮＭＭの５.８mlＤＭＦ溶液を 、１２６mg（０.７２mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリンおよび１７ ８mg（０.６０mmol）ＴＰＴＵの３mlＤＭＦ溶液に加え、混合物を室温で１５時 間撹拌し、実施例３と同様に後処理する。ＴＬＣ：Ｒf＝０.１５（塩化メチレン /ＴＨＦ 4:1)；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１４.５；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６９ ７。実施例２４：１−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキ シ−２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−Ｓ−メチルシステイニル)アミノ −５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６− フェニル−２−アザヘキサン アルゴン雰囲気下、３０３mg（０.５０mmol）１−[４−(チアゾール−２−イ ル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキ シカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサ ン（実施例２１ｂ）および１６５μl（１.５mmol）ＮＭＭの５mlＤＭＦ溶液を、 １１６mg（０.６０mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−Ｓ−メチルシステイ ン（実施例５ａ）および１４９mg（０.５０mmol）ＴＰＴＵの２.５mlＤＭＦ溶液 に氷冷しながら加え、混合物を室温で４時間撹拌する。混合物を氷水に注ぎ、３ ０分間撹拌し、２回酢酸エチルで抽出する。有機層を、水２回、飽和ＮaＨＣＯ3 溶液、水２回および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮 する。カラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2；塩化メチレン/エタノール 20:1）に かけ、ＤＩＰＥから撹拌すると表題化合物が得られる：ＴＬＣ：Ｒf＝０.３９（ 塩化メチレン/メタノール 10:1）；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１４.０；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７１５。実施例２５：１−{４−[２−(１−メチル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ−テト ラゾール−５−イル]−フェニル}−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビス[ Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル −２−アザヘキサン 空気を除いて、２６１mg（１.３８mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−ter t−ロイシン（実施例２ｅ）、４９６mg（２.５８mmol）ＥＤＣおよび２３２mg（ １.７２mmol）ＨＯＢＴを７.５mlＤＭＦに溶かす。１５分後、０.７２ml（５.１ ７mmol）ＴＥＡおよび５８５mg（０.８６mmol）１−{４−[２−(１−メチル−１ −フェニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−フェニル}−４(Ｓ)− ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert −ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩の３.５mlＤＭＦ溶 液を加える。２０時間後、混合物を蒸発により濃縮し、水および塩化メチレンを 残渣に加え、水層を分離し、２回以上塩化メチレンで抽出する。有機層を１０％ クエン酸溶液、飽和ＮaＨＣＯ3溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4 ）させ、蒸発により濃縮する。酢酸エチル中の濃縮溶液からＤＩＰＥ/ヘキ サンを用いて沈殿させると、表題化合物が得られる：ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝ １７.５；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝８１４。 出発物質は下記のように製造する：２５ａ）４−(テトラゾール−５−イル)−ベンズアルデヒド ２０.０g（０.４７mmol）塩化リチウムおよび２０.５g（０.３１５mmol）アジ 化ナトリウムを４１.２g（０.３１５mmol）４−シアノ−ベンズアルデヒド（Flu ka、Buchs、Switzerland）の３１０mlメトキシエタノール（Fluka、Buchs、Swit zerland）溶液に加え、混合物を６時間煮沸加熱する（アルゴン雰囲気下）。冷 却した反応混合物を１ｌの氷/３７％ＨＣl １０：１に注ぎ、十分に撹拌させて 反応を完了する。濾過し、水で洗浄すると、表題化合物が得られる：融点１８０ −１８２℃；1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ１０.１１(ｓ,ＨＣＯ)、８.２９およ び８.１４(２ｄ,Ｊ＝８,各２Ｈ)。２５ｂ）４−[２−(１−メチル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾール −５−イル]−ベンズアルデヒド 窒素雰囲気下、６.９ｇ（５８mmol）２−フェニル−プロパン（Fluka、Buchs 、Switzerland）および２２mlトルエン溶液を、１０ｇ（５７mmo1）４−(テトラ ゾール−５−イル)−ベンズアルデヒドおよび１ｇ（５.７mmol）メタンスルホン 酸の４４ml沸騰トルエン溶液に滴下して加え、次いで、混合物を還流条件下で１ 時間撹拌する。冷却した反応混合物を２回飽和ＮaＨＣＯ3溶液、水および食塩水 で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮すると表題化合物が得られ る：1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１０.０９(ｓ,ＨＣＯ)、８.２９および８.０ ８(２ｄ,Ｊ＝８,各２Ｈ)、７.３３および７.１７（２ｍ,５Ｈ)、２.１７(ｓ,６ Ｈ)。２５ｃ）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−{４−[２−(１−メチ ル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−フェニル−メチ リデン}−ヒドラゾン １３.０ｇ（４２mmol）４−[２−(１−メチル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ −テトラゾール−５−イル]−ベンズアルデヒドおよび５.９８ｇ（４５.２mmol ）カルバジン酸tert−ブチルの３００mlエタノール溶液を８０℃で２０時間 撹拌する。次いで、反応混合物を半分濃縮により蒸発させ、４２０mlの水を加え 、混合物を３回酢酸エチルで抽出する。有機層を２回飽和ＮaＨＣＯ3溶液および 食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮すると表題化合物が 得られる：ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１７.７。２５ｄ）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−{４−[２−(１−メチ ル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−ベンジル}−ヒ ドラジン 窒素雰囲気下、１１.６ｇ（２８.５mmol）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニ ル)−Ｎ−２−{４−[２−(１−メチル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ−テトラ ゾール−５−イル]−フェニル−メチリデン}−ヒドラゾンを１４０mlＴＨＦに入 れ、２.３２ｇ（３１.３mmol；８５％）シアノボロハイドライドナトリウムを加 える。５.４２ｇ（２８.５mmol）ｐ−トルエンスルホン酸一水和物の９０mlＴＨ Ｆ溶液をそこに滴下して加える。４時間後、混合物を蒸発により濃縮し、残渣を 酢酸エチルにとり、飽和ＮaＨＣＯ3溶液および食塩水で洗浄する。水層を２回酢 酸エチルで抽出し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮する。残 渣を２５０mlメタノールおよび１２５mlＴＨＦにとり、３７ｇＫ2Ｂ4Ｏ7×Ｈ2Ｏ の１２５ml水溶液を冷却しながら加え、混合物を一晩撹拌する。混合物を回転エ バポレーターを用いて蒸発により部分的に濃縮し、塩化メチレンおよび水で希釈 し、水層を分離し、２回塩化メチレンで抽出する。有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4） させ、蒸発により濃縮すると表題化合物が得られる：ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝ １６.４。２５ｅ）１−{４−[２−(１−メチル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾ ール−５−イル]−フェニル}−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブトキシカル ボニル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−フェニル−２− アザヘキサン ６.０５ｇ（２３.４mmol）(２Ｒ)−[(１'Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ −２'−フェニルエチル]オキシランおよび９.５４ｇ（２３.４mmol）Ｎ−１−(t ert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−{４−[２−(１−メチル−１−フェニル− エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−ベンジル}−ヒドラジンの２００ mlイソプロパノール溶液を９０℃で２４時間加熱する。蒸発により濃縮し、クロ マトグラフィー（ＳiＯ2；塩化メチレン/エーテル 20:1）にかけ、ＭeＯＨから 結晶化すると表題化合物が得られる。元素分析（Ｃ34Ｈ40Ｎ7Ｏ4Ｆ3）計算値Ｃ ６１.１６、Ｈ６.０４、Ｎ１４.６８；実測値Ｃ６１.３７、Ｈ６.０２、Ｎ１４. ８０。２５ｆ）１−{４−[２−(１−メチル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾ ール−５−イル]−フェニル}−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブトキシカル ボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン ２８mlＫ2ＣＯ3溶液を７０℃で、１.９ｇ（２.８mmol）１−{４−[２−(１− メチル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−フェニル} −４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−(ト リフルオロアセチル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサンの２９mlメタノ ール溶液に滴下して加え、混合物を１５時間撹拌する。冷却し、蒸発により濃縮 した後、塩化メチレンおよび水を加える。水層を分離し、塩化メチレンで抽出す る。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮すると表題 化合物が得られる：ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１５.１；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝ ４６９。２５ｇ）１−{４−[２−(１−メチル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾ ール−５−イル]−フェニル}−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブトキシカル ボニル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル )アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン 空気を除いて、８６８mg（４.５９mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−ter t−ロイシン（実施例２ｅ）、１.６４g（８.５８mmol）ＥＤＣおよび７７３mg（ ５.７２mmol）ＨＯＢＴを２４.５mlＤＭＦに溶解する。１５分後、２.３９ml（ １７.２mmol）ＴＥＡおよび１.６４g（２.８６mmol）１−{４−[２−(１−メチ ル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−フェニル}−４( Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ− ６−フェニル−２−アザヘキサンの１２mlＤＭＦ溶液を加える。２０時間後、混 合物を蒸発により濃縮し、水および塩化メチレンを残渣に加え、水層を分離し、 ２回以上塩化メチレンで抽出する。有機層を１０％クエン酸溶液、飽和ＮaＨＣ Ｏ3溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮す る。ＤＩＰＥで砕くと表題化合物が得られる：ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１８.６ ；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７４３。２５ｈ）１−{４−[２−(１−メチル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾ ール−５−イル]−フェニル}−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ− (Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２− アザヘキサン塩酸塩 窒素雰囲気下、１.３７g（１.８４mmol）１−{４−[２−(１−メチル−１−フ ェニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−フェニル}−４(Ｓ)−ヒド ロキシ−２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシ カルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン を６４mlアセトニトリルおよび６４mlの２Ｎ ＨＣl水溶液中、室温で６日間撹拌 する。反応混合物を濾過し、濾液を高真空下、室温で蒸発により濃縮し、最後に ジオキサンから凍結乾燥させると表題化合物が得られる：ＨＰＬＣ20-100：ｔRe t ＝１４.２；1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)すなわちδ８.１０(２ｄ,Ｊ＝８,２Ｈ芳香 族 )、７.８(ｍ,１Ｈ芳香族)、７.５３(ｍ,２Ｈ芳香族)、７.３２(ｍ,３Ｈ芳香族 )、７.１７(ｍ,６Ｈ芳香族)、２.２３(ｓ,２Ｈ3Ｃテトラゾール保護基)。実施例２６：１−[４−(テトラゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロ キシ−５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイ シル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン ３４.５mlの８０％Ｈ2ＳＯ4水溶液を、３４５.６mg（０.４２４mmol）１−{４ −[２−(１−メチル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル] −フェニル}−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカ ルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサンに 氷冷しながら加える。７５分間撹拌した後、混合物を８００ml氷水に注ぎ、３回 酢酸エチルで抽出する。有機層を３回水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4 ）させ、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2；酢酸エチ ル/エタノール 8:1→2:1）にかけると表題化合物が得られる：ＴＬＣ：Ｒf＝０. ３８(酢酸エチル/エタノール 2:1)；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１２.５；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６９６。実施例２７：１−[４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニ ル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル −(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン（および１ −メチル−１Ｈ−テトラゾリル異性体) 窒素雰囲気下、１００mg（０.１４４mmol）１−[４−(テトラゾール−５−イ ル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキ シカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサ ンを、０℃で、１mlのＤＭＦ/ジオキサン１：１溶液に溶かし、次いで、７３.２ mg（０.２２４mmol）Ｃs2ＣＯ3および６.９μl（０.１１１mmol）ヨウ化メチル の１mlジオキサン溶液を加える。混合物を一晩で室温までゆっくりと加温し、さ らに１等量のＣs2ＣＯ3およびヨウ化メチルを加える。室温でさらに４時間撹拌 した後、混合物を酢酸エチルおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で希釈する。水層 を分離し、２回酢酸エチルで抽出する。有機層を２回水および食塩水で洗浄し、 乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（Ｓi Ｏ2；塩化メチレン/酢酸エチル 1:1→1:2）にかけると、純粋な表題化合物Ａ(〜 ３部)、次いで、１−[４−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェ ニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニ ル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン( Ｂ)（〜 １部）が得られる：Ａ：ＴＬＣ：Ｒf＝０.２６（塩化メチレン/酢酸エチル1:1) ；ＨＰＬＣ20-10：ｔRet＝１４.２；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７１０。Ｂ：ＴＬ Ｃ：Ｒf＝０.０９(塩化メチレン/酢酸エチル 1:1)；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１ ３.３；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７１０表題化合物の別の合成法： 窒素雰囲気下、１４.５６g（７７mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert −ロイシンおよび２２.８７g（７７mmol）ＴＰＴＵを、７７mlＤＭＦおよび３７ .３ml（２１８mmol）ヒューニッヒ塩基中、室温で３０分間撹拌する。次いで、 反応混合物を氷冷した３５.２mmolの１−[４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾー ル −５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ジアミノ−６ −フェニル−２−アザヘキサン二塩酸塩の７７mlＤＭＦ溶液に滴下して加える。 室温で１５時間撹拌した後、反応混合物を蒸発により部分的に濃縮し、残渣（〜 ８０ml）を５ｌ水に注ぎ、混合物を３０分間撹拌し、粗生成物を濾別する。９０ ml沸騰エタノール中に溶かし、６００mlＤＩＰＥを添加し、冷却すると表題化合 物が得られる：融点１９１−１９２℃；[α]D＝−４６°(ｃ＝０.５；エタノー ル)。 出発物質は下記のように製造する：２７ａ）４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベンズアルデヒド 氷冷しながら、７５.５g（０.４３４mol）４−(テトラゾール−５−イル)−ベ ンズアルデヒド（実施例２５ａ）の５５０mlＤＭＦ/ジオキサン溶液を、１７９. ７g（１.３０mol）Ｋ2ＣＯ3の２００mlＤＭＦ/ジオキサン１：１溶液に滴下して 加え、混合物を３０分間撹拌し、次いで、４０ml（０.６４mol）ヨウ化メチルを 加える。混合物を氷浴で３時間撹拌し、最後に、室温で１５時間撹拌し、反応混 合物を２.８ｌ氷水に注ぎ、１０分間撹拌し、表題化合物を濾別し、水で洗浄す る：融点１３７−１３９℃；1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ/ＣＤＣl3)ｄ１０.０５(ｓ, ＨＣＯ)、８.２９および８.０３(２ｄ,Ｊ＝８,各２Ｈ)、４.４３(ｓ,３Ｈ)。２７ｂ）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−[４−(２−メチル−２ Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル−メチリデン]−ヒドラゾン ７５.０g（０.４０mol）４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)− ベンズアルデヒドおよび５６.４g（０.４２６mol）カルバジン酸tert−ブチルの １４００mlイソプロパノール溶液を、９０℃で２４時間撹拌する。２.２ｌの水 を、冷ました反応混合物に加え、混合物を十分に撹拌して反応を完了する。表題 化合物を濾別し、水で洗浄する：融点１９５−１９７℃；元素分析（Ｃ14Ｈ18Ｎ6 Ｏ2）計算値Ｃ５５.６２、Ｈ６.００、Ｎ２７.８０；実測値Ｃ５５.５０、Ｈ５ .９３、Ｎ２７.６１。２７ｃ）Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[４−(２−メチル −２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベンジル]−ヒドラジン 窒素雰囲気下、３０.０g（９９.２mmol）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニ ル)−Ｎ−２−[４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル− メチリデン]−ヒドラゾンを３５０mlＴＨＦに入れ、８.７９g（１１９mmol；８ ５％）ＮaＣＮＢＨ3を加える。２２.６g（１１９mmol）ｐ−トルエンスルホン酸 一水和物の１７５mlＴＨＦ溶液をそこに滴下して加える(→沈殿)。２時間後、固 体を濾別し、十分に酢酸エチルで洗浄し、廃棄する。水および酢酸エチルを濾液 に加え、水層を分離し、２回以上酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和ＮaＨＣ Ｏ3溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮す る。得られた結晶を４１７mlメタノールおよび２０８mlＴＨＦにとり、１２７g （４１５mmol）Ｋ2Ｂ4Ｏ7・４Ｈ2Ｏの４１７mlＨ2Ｏ溶液を滴下して加える(泡が 発生する)。混合物を室温で一晩撹拌し、２.２ｌの水に注ぎ、３回酢酸エチルで 抽出する。有機層を飽和ＮaＨＣＯ3溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa2 ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮する。粗生成物を二番目の同じバッチの物質と合 わせ、溶出液として塩化メチレン/ＴＨＦ１０：１を用いてシリカゲルを通して 濾過する。蒸発により濃縮すると、約０.１１の残渣が得られ、１５０mlのＤＩ ＰＥを加えると結晶性の表題化合物が得られる(これは、また、Ｎ−１−(Ｂoc) −Ｎ−２−[４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル−メ チリデン]−ヒドラゾンをメタノール中でリンドラー触媒により接触還元しても 得られる)：融点１００−１０２℃；ＴＬＣ：Ｒf＝０.４７(塩化メチレン/ＴＨ Ｆ 10:1)；1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)ｄ８.０６および７.５２(２ｄ,Ｊ＝８,各２ Ｈ)、４.４２(ｓ,３Ｈ)、４.００(ｓ,２Ｈ)、１.４４(ｓ,９Ｈ)；ＨＰＬＣ20-10 0 ：ｔRet＝１０.２。２７ｄ）１−[４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]− ４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビス[(tert−ブチルオキシカルボニル)ア ミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン ３６.３３g（１３８mmol）(２Ｒ)−[(１'Ｓ)−Ｂoc−アミノ−２'−フェニル エチル]オキシランおよび３８.１７g（１２５mmol）Ｎ−１−(tert−ブトキシカ ルボニル)−Ｎ−２−[４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベン ジル]−ヒドラジンを、９６４mlイソプロパノール中９０℃で２０時間加熱する 。結晶化した表題化合物は冷反応混合物から濾過により分離できる。別の生成物 が、 濾液から、１.２ｌの水を添加した後に晶出する：融点１７５−１７８℃；ＴＬ Ｃ：Ｒf＝０.２２(塩化メチレン/酢酸エチル 6:1)；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１ ６.９。２７ｅ）１−[４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]− ４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ジアミノ−６−フェニル−２−アザヘキ サン二塩酸塩 ９３ml４Ｎ塩酸水溶液を、２０.０g（３５.２mmol）１−[４−(２−メチル− ２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２ ，５−ビス[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−６−フェニル−２−アザ ヘキサンの２７９mlＴＨＦ溶液に加える。混合物を５０℃で８時間撹拌し、次い で、穏やかに蒸発により濃縮する（室温；高真空下）。油状残渣を３倍以上のエ タノールにとり、再度蒸発により濃縮すると、結晶性表題化合物が得られる。分 析データを決定するために、１g粗生成物を６mlの熱イソプロパノール中で撹拌 し、６mlＤＩＰＥを加え、冷却し、濾過による分離を行った：融点２２７−２３ ０℃；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝７.４；元素分析（Ｃ19Ｈ25Ｎ7Ｏ・２ＨＣl(＋ ０.２０Ｈ2Ｏ)）計算値Ｃ５１.４０、Ｈ６.２２、Ｎ２２.０８、Ｃl１５.９７、 Ｈ2Ｏ０.８１；実測値Ｃ５１.５０、Ｈ６.３３、Ｎ２２.２８、Ｃl１５.８８、 Ｈ2Ｏ０.８０。実施例２８：１−{４−[２−(１−メチル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ−テト ラゾール−５−イル]−フェニル}−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ−(Ｎ−メトキ シカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカル ボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン 空気を除いて、２６１mg（１.３８mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イ ソ−ロイシン、４９６mg（２.５８mmol）ＥＤＣおよび２３２mg（１.７２mmol） ＨＯＢＴを７.５mlＤＭＦに溶かす。１５分後、０.７２ml（５.１７mmol）ＴＥ Ａおよび５８５mg（０.８６mmol）１−{４−[２−(１−メチル−１−フェニル− エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−フェニル}−４(Ｓ)−ヒドロキシ− ２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)ア ミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩（実施例２５ｈ）の３.５mlＤＭ Ｆ溶液を加える。２０時間後、混合物を実施例２５ｉに記載のように後処理する 。ＤＩＰＥを用いて塩化メチレン中濃縮溶液から沈殿させると、表題化合物が得 られる：ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１７.５；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝８１４。実施例２９：１−[４−(テトラゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロ キシ−２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−５( Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェ ニル−２−アザヘキサン ３５ml８０％Ｈ2ＳＯ4水溶液を、３５４mg（０.４３５mmol）１−{４−[２−( １−メチル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−フェニ ル}−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロ イシル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル )アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサンに冷却しながら加える。７５分間撹 拌した後、混合物を実施例２６と同様に後処理すると表題化合物が得られる：Ｈ ＰＬＣ20-100：ｔRet＝１２.６；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６９６。実施例３０：１−[４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニ ル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロ イシル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル )アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン 窒素雰囲気下、７２mg（０.１０３mmol）１−[４−(テトラゾール−５−イル) −フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)− イソ−ロイシル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert− ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサンを、０℃で、０.５mlＤＭ Ｆに溶かし、７１mg（０.２１７mmol）Ｃs2ＣＯ3および６.９μl（０.１１１mmo l）ヨウ化メチルの１mlジオキサン溶液を加える。混合物を一晩でゆっくりと室 温まで加温し、次いで、酢酸エチルおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で希釈する 。水層を分離し、２回酢酸エチルで抽出する。有機層を２回水および食塩水で洗 浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮すると表題化合物Ａが得られる （これは、さらに、〜２０％１−[４−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５− イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル −(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ) −tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン(Ｂ)を含む)：ＨＰ ＬＣ20-100 Ａ：ｔRet＝１４.３；ＨＰＬＣ20-100 Ｂ：ｔRet＝１３.３；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７１０)。実施例３１：１−{４−[２−(１−メチル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ−テト ラゾール−５−イル]−フェニル}−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ−(Ｎ−メトキ シカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカル ボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン 空気を除いて、１２８mg（０.６７mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−ter t−ロイシン(実施例２ｅ)、２４３mg（１.２７mmol）ＥＤＣおよび１１４mg（０ .８４mmol）ＨＯＢＴを２mlＤＭＦに溶かす。１５分後、０.３５ml（２.５mmol ）ＴＥＡおよび２８６mg（０.４２mmol）１−{４−[２−(１−メチル−１−フェ ニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−フェニル}−４(Ｓ)−ヒドロ キシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイ シル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩の１.５mlＤＭＦ溶液を加 える。２０時間後、混合物を実施例２５に記載のように後処理する。クロマトグ ラフィー（ＳiＯ2；酢酸エチル/トルエン/塩化メチレン 2:1:1）にかけると表題 化合物が得られる：ＴＬＣ：Ｒf＝０.２２(塩化メチレン/酢酸エチル1:1)；ＨＰ ＬＣ20-100：ｔRet＝１７.３；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝８１４。 出発物質は下記のように製造する：３１ａ）１−{４−[２−(１−メチル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾ ール−５−イル]−フェニル}−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブトキシカル ボニル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル )アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン 空気を除いて、２７０mg（１.４３mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イ ソ−ロイシン、５１３mg（２.６７mmol）ＥＤＣおよび２４１mg（１.７８mmol） ＨＯＢＴを７.８mlＤＭＦに溶かす。１５分間撹拌した後、０.７５ml（５.４mmo l）ＴＥＡおよび５１０mg（０.８９mmol）１−{４−[２−(１−メチル−１−フ ェニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−フェニル}−４(Ｓ)−ヒ ドロキシ−２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェ ニル−２−アザヘキサン（実施例２５ｆ）の３.７mlＤＭＦ溶液を加える。２０ 時間後、混合物を実施例２５ｇと同様に後処理すると表題化合物が得られる：Ｈ ＰＬＣ20-100：ｔRet＝１８.５；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７４３。３１ｂ）１−{４−[２−(１−メチル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾ ール−５−イル]−フェニル}−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ− ( Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２− アザヘキサン塩酸塩 窒素雰囲気下、３１７mg（０.４３mmol）１−{４−[２−(１−メチル−１−フ ェニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−フェニル}−４(Ｓ)−ヒド ロキシ−２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシ カルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン の１５mlアセトニトリルおよび１５ml２Ｎ ＨＣl溶液を、５０℃で２０時間撹拌 し、実施例２５ｈと同様に後処理すると表題化合物が得られる：ＨＰＬＣ20-100 ：ｔRet＝１４.４。実施例３２：１−[４−(テトラゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロ キシ−２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−５( Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ]−６−フェ ニル−２−アザヘキサン 実施例２６と同様に、１−{４−[２−(１−メチル−１−フェニル−エチル)− ２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−フェニル}−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ−( Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メ トキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘ キサンを、８０％硫酸で脱保護すると、表題化合物が形成される。実施例３３：１−[４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニ ル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロ イシル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル )アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例３０と同様に、１−[４−(テトラゾール−５−イル)−フェニル]−４ (Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル) アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ ]−６−フェニル−２−アザヘキサンのＤＭＦ/ジオキサン溶液を、Ｃs2ＣＯ3お よびヨウ化メチルでメチル化する。実施例３４：１−[４−(２−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)− フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカル ボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン 窒素雰囲気下、５４mg（０.２８mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert −ロイシンおよび８４mg（０.２８mmol）ＴＰＴＵの１mlＤＭＦ溶液および９４ μl（０.８５mmol）ＮＭＭを室温で１０分間撹拌する。次いで、１７５mg（０. ２８３mmol）１−[４−(２−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)− フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−アミノ−２−Ｎ−[Ｎ−メトキシカル ボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル]アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸 塩の２mlＤＭＦ溶液をそこに加え、混合物を室温で一晩撹拌し、反応を完了させ る。反応混合物を４０ml水に注ぎ、３回塩化メチレンで抽出する。有機層を詰綿 を通して濾過し、蒸発により濃縮し、クロマトグラフィー（ＳiＯ2；塩化メチレ ン/メタノール 25:1）にかける：ＴＬＣ：Ｒf＝０.４８（塩化メチレン/メタノ ール 19:1）ＨＰＬＣ20-100(12')：ｔRet＝１１.８；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７ ５２。 出発物質は下記のように製造する：３４ａ）Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[Ｎ−メトキシカ ルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル]−ヒドラジン 空気を除いて、１０.０g（５２.８mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−ter t−ロイシン、１１.１g（５８mmol）ＥＤＣおよび７.８５g（５８mmol）ＨＯＢ Ｔを１３０ml酢酸エチルに入れ、７.０ml（６３mmol）ＮＭＭを加える。３０分 後、７.６９g（５８mmol）カルバジン酸tert−ブチルを加え、次いで、混合物を 室温で１６時間撹拌する。反応混合物を３００ml酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎa ＨＣＯ3溶液、水および食塩水で洗浄する。水層を２回酢酸エチルで逆抽出する 。有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮すると表題化合物が得られ る：1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)ｄ３.９８(ｓ,１Ｈ)、３.６６(ｓ,３Ｈ)、１.４７ および１.０３(２ｓ,２×９Ｈ)。３４ｂ）[Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル]−ヒドラジン ５２.８mmolのＮ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[Ｎ−メト キシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル]−ヒドラジンを、１００mlの４Ｎ ＨＣ l/ジオキサンに溶かし、室温で１８時間撹拌する。懸濁液を蒸発により濃縮し、 残渣を飽和ＮaＨＣＯ3溶液にとり、４回大量の塩化メチレンで抽出する。有機層 を詰綿を通して濾過し、蒸発により濃縮すると表題化合物が得られる：1Ｈ−Ｎ ＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)ｄ３.８９(ｓ,１Ｈ)、３.６６(ｓ,３Ｈ)、０.９９(ｓ,９Ｈ)。３４ｃ）Ｎ−１−[Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル]−Ｎ−２− [４−(テトラゾール−５−イル)−フェニル−メチリデン]−ヒドラゾン ３.０g（１４.８mmol）[Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル]− ヒドラジンおよび２.５７g（１４.８mmol）４−(テトラゾール−５−イル)−ベ ンズアルデヒド（実施例２５ａ）の３０mlイソプロパノール溶液を１８時間煮沸 加熱する。混合物を冷却し、１００ml水を加え、沈殿した表題化合物を濾別する ：1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)ｄ８.２３(ｓ,１Ｈ)、８.１５−７.９(ｍ,４Ｈ)、４. ０８(ｓ,１Ｈ)、３.６７(ｓ,３Ｈ)、１.０６(ｓ,９Ｈ)。３４ｄ）Ｎ−１−[Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル]−Ｎ−２− [４−(２−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル−メチリ デン]−ヒドラゾン オートクレーブ中、３.０g（８.３mmol）Ｎ−１−[Ｎ−メトキシカルボニル− (Ｌ)−tert−ロイシル]−Ｎ−２−[４−(テトラゾール−５−イル)−フェニル− メチリデン]−ヒドラゾン、１.２gイソブタンおよび５４μlメタンスルホン酸の ２５mlトルエン溶液を１１０℃で１時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希 釈し、飽和ＮaＨＣＯ3溶液および食塩水で洗浄する。水層を２回酢酸エチルで逆 抽出し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮する。カラムクロマ トグラフィー（ＳiＯ2；ヘキサン/酢酸エチル 1:1）にかけると表題化合物が得 られる：ＴＬＣ：Ｒf＝０.２２（ヘキサン/酢酸エチル 1:1）ＨＰＬＣ20-100(12 ') ：ｔRet＝１１.１；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝４１６。３４ｅ）Ｎ−１−[Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル]−Ｎ−２− [ ４−(２−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベンジル]−ヒドラ ジン 窒素雰囲気下、２.００g（４.８１mmol）Ｎ−１−[Ｎ−メトキシカルボニルー (Ｌ)−tert−ロイシル]−Ｎ−２−[４−(２−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾー ル−５−イル)−フェニル−メチリデン]−ヒドラゾンを９mlＴＨＦに溶かし、３ １７mg（４.８mmol；９５％）ＮaＣＮＢＨ3を加える。９１５mg（４.８mmol）ｐ −トルエンスルホン酸一水和物の９mlＴＨＦ溶液をそこに滴下して加える。１８ 時間後、酢酸エチルを加え、混合物を飽和ＮaＨＣＯ3溶液および食塩水で洗浄す る。水層をさらに２回酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4)させ、 蒸発により濃縮する。残渣を２０mlＴＨＦおよび２０ml水にとり、６.１８g（２ ０mmol）Ｋ2Ｂ4Ｏ7・４Ｈ2Ｏを加え、混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物 を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3溶液および食塩水で洗浄する。水層を２ 回酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮する 。カラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2;ヘキサン/酢酸エチル 1:2）にかけると表 題化合物が得られる：ＴＬＣ：Ｒf＝０.２８（ヘキサン/酢酸エチル 1:2）；1Ｈ −ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)ｄ８.０７および７.５３(２ｄ,Ｊ＝８,各２Ｈ)、４.０３( ｓ,２Ｈ)、３.８４(ｓ,１Ｈ)、３.６４(ｓ,３Ｈ)、１.８１および０.９２(２ｓ, 各９Ｈ)。３４ｆ）１−[４−(２−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェ ニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−Ｎ−(tert−ブチルオキシカルボニル)− アミノ−２−Ｎ−[Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル]アミノ−６ −フェニル−２−アザヘキサン ７３７mg（２.８０mmol）(２Ｒ)−[(１'Ｓ)−Ｂoc−アミノ−２'−フェニルエ チル]オキシランおよび１.１７g（２.８０mmol）Ｎ−１−[Ｎ−メトキシカルボ ニル−(Ｌ)−tert−ロイシル]−Ｎ−２−[４−(２−tert−ブチル−２Ｈ−テト ラゾール−５−イル)−ベンジル]−ヒドラジンを、１５mlイソプロパノール中、 ９０℃で１６時間加熱する。１００mlの水を加えると、生成物が結晶化し、濾別 できる。塩化メチレン中濃溶液にＤＩＰＥ/ヘキサンを加えて再結晶させると表 題化合物が得られる：ＴＬＣ：Ｒf＝０.３４（ＣＨ2Ｃl2/ＭeＯＨ 30:1）；ＨＰ Ｌ Ｃ20-100(12')：ｔRet＝１２.５。３４ｇ）１−[４−(２−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェ ニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−アミノ−２−Ｎ−[Ｎ−メトキシカルボニ ル−(Ｌ)−tert−ロイシル]アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩 窒素雰囲気下、２００mg（０.２９３mmol）１−[４−(２−tert−ブチル−２ Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−Ｎ− (tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−２−Ｎ−[Ｎ−メトキシカルボニル−( Ｌ)−tert−ロイシル]アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサンを２.３mlＴＨ Ｆに溶かす。１.６mlの２Ｎ ＨＣl水溶液を加え、混合物を５０℃で８時間撹拌 する。反応溶液を蒸発により濃縮し、残渣を数回エタノールにとり、再度蒸発に より濃縮する（→表題化合物）：ＴＬＣ：Ｒf＝０.０８(ＣＨ2Ｃl2/ＭeＯＨ30:1 )；ＨＰＬＣ20-100(12')：ｔRet＝９.９；1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)ｄ８.０３お よび７.５０(２ｄ,Ｊ＝８,各２Ｈ)、７.３２(ｍ,５Ｈ)、４.１８および３.９１( ２ｄ,Ｊ＝４,２Ｈ)、３.８０(ｍ,１Ｈ)、３.６８(ｓ,１Ｈ)、３.５８(ｓ,３Ｈ) 、３.５７(ｍ,１Ｈ)、３.３−２.９(ｍ,４Ｈ)、１.８１および０.７５(２ｓ,各 ９Ｈ)。実施例３５：１−[４−(２−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)− フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−te rt−ロイシル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル) アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン 窒素雰囲気下、５４mg（０.３０８mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バ リンおよび９２mg（０.３０８mmol）ＴＰＴＵの１mlＤＭＦ溶液および１０１μl （０.９１mmol）ＮＭＭ溶液を室温で１０分間撹拌する。１９０mg（０.３０８mm ol）１−[４−(２−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル] −４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−アミノ−２−Ｎ−[Ｎ−メトキシカルボニル−( Ｌ)−tert−ロイシル]アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩（実施例 ３４ｇ）の２mlＤＭＦ溶液をそこに加え、混合物を室温で一晩撹拌し、反応を完 了させる。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、食塩水で洗浄する。水層を２回 塩化メチレンで抽出し、有機層を詰綿を通して濾過し、蒸発により濃縮し、 クロマトグラフィー（ＳiＯ2；塩化メチレン/メタノール 30:1）にかける：ＴＬ Ｃ：Ｒf＝０.２１(塩化メチレン/メタノール 19:1)；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７ ３８。実施例３６：１−[４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニ ル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロ イシル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ −６−フェニル−２−アザヘキサン 表題化合物は本明細書全実施例中の１つと同様にして製造し得る。実施例３７：１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ] −６−フェニル−２−アザヘキサン 湿気を除いて、４５５mg（２.６mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリ ン、９４０mg（４.９mmol）ＥＤＣおよび４０５mg（３mmol）ＨＯＢＴを、１０m lＤＭＦに入れ、４０℃で加熱する。１.１ml（７.９mmol）ＴＥＡを加え、混合 物をさらに１５分間撹拌する。５００mg（０.９８mmol）１−[４−(ピリジン− ２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ジアミノ−６− フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩をそこに加え、混合物を室温で一晩撹拌する 。反応混合物を高真空下で蒸発により十分に濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶か し、連続して、炭酸ナトリウム溶液(１×)、リン酸緩衝液ｐＨ＝７（２×）およ び食塩水で洗浄する。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （溶出液：塩化メチレン/メタノール 15:1）にかける。生成物を含有する分画を 濃縮し、表題化合物をＤＩＰＥを用いて沈殿させる。生成物はジオキサンから凍 結乾燥できる。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１０.０６；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６ ７７。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；２００ＭＨz)すなわち：８.５８/ｍ(１Ｈ)；７. ７８および７.５０/各ｄ,Ｊ＝５(２×２Ｈ)；８.０−７.７３/ｍ(２Ｈ)；７.７ ３/ｍ(１Ｈ)；７.３０−７.０５/ｍ(５Ｈ)；３.６２および３.６０/各ｓ(２×３ Ｈ)；１.８５および１.６８/各ｍ(２×１Ｈ)；０.７６/「ｔ」，Ｊ＝４(６Ｈ)； ０.６５および０.５８/各ｄ,Ｊ＝４(２×３Ｈ)。 出発物質は下記のように製造する：３７ａ）４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタール ２１.１g（１１４mmol）４−ブロモベンズアルデヒドおよび２０ml（１８２mm ol）オルトギ酸トリメチル（両方共、Fluka、Buchs、Switzerland）を３５mlメ タノールに溶かし、０.６５g（３.４mmol）ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を 室温で加える(発熱反応)。反応混合物を室温で窒素下２０時間撹拌する。次いで 、酸を０.６２ml３０％メタノール中メタノレートナトリウム溶液（３.４mmol） で中和し、反応混合物を回転エバポレーターを用いて濃縮し、残渣を蒸留する。 表題化合物が無色の液体形で得られる。ＴＬＣ：Ｒf＝０.５８(ヘキサン/酢酸エ チル 2:1)。沸点：９０−９２℃(４ミリバール)。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3Ｃl3；２０ ０ＭＨz)：７.５０および７.３２/各ｄ,Ｊ＝９(２×２Ｈ)；５.３６/ｓ(１Ｈ)； ３.３１/ｓ(６Ｈ)。３７ｂ）４−(ピリジン−２−イル)−ベンズアルデヒド ６.９３g（２９.９mmol）４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールの ４０mlＴＨＦ溶液を、０.８g（３１.６mmol）マグネシウム片および少量のヨウ 素の１０mlＴＨＦ温（４０℃から５０℃）懸濁液に滴下して加える。反応混合物 を６５℃に加熱し、約３０分間その温度で撹拌する。混合物を室温まで冷却し、 グリニャール試薬を、４.４６g（２８.２mmol）２−ブロモピリジン（Fluka、Bu chs、Switzerland）および０.４g（０.７４mmol）ＤＰＰＰ（Fluka、Buchs、Swi tzerland）の１００mlＴＨＦ溶液に滴下して加える(わずかに発熱反応)。滴下に よる添加完了後、反応混合物を還流下４時間煮沸し、冷却させ、１００ml水を加 える。混合物を回転エバポレーターを用いて約５０mlまで濃縮し、酢酸エチルで 希釈し、０.１Ｎ塩酸（３×）で抽出する。合わせたＨＣl抽出物を室温で２０分 間撹拌し、濃アンモニア溶液で塩基性とし、塩化メチレンで抽出する。溶媒を除 去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル2:1）に かける。生成物を含有する分画を濃縮すると、所望の表題化合物が自発的に晶出 する。ＴＬＣ：Ｒf＝０.２２(ヘキサン/酢酸エチル 2:1)。ＨＰＬＣ20-100：ｔR et ＝６.０８；1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3；２００ＭＨz)：８.７３/ｄ,Ｊ＝５(２Ｈ) ；８.１６および７.９７/各ｄ(２×２Ｈ)；７.８０/ｄ,Ｊ＝４(２Ｈ)；７.３/ｍ (１Ｈ)。３７ｃ）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−{４−[(ピリジン−２ −イル)−フェニル]−メチリデン}−ヒドラゾン ２g（１.０５mmol）４−(ピリジン−２−イル)−ベンズアルデヒドおよび１. ３７g（1mmol）カルバジン酸tert−ブチル（Fluka、Buchs、Switzerland）の３ ０mlエタノール溶液を８０℃で５時間撹拌する(４時間後、さらに０.０５等量の カルバジン酸tert−ブチルを加える)。反応混合物を冷却し、水で希釈すると、 所望の表題化合物が晶出する。ＴＬＣ：Ｒf＝０.５１（塩化メチレン/メタノー ル 15:1)。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝８.９２；1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3；２００Ｍ Ｈz)：８.６８/ｍ(１Ｈ)；８.２１/ｓ(１Ｈ)；７.９８/ｄ,Ｊ＝９(２Ｈ、芳香族 ＡＢ系のＡ部分)；７.８５/ｓ(１Ｈ)；７.８−７.６/ｍ(４Ｈ)；７.２２/ｍ(１ Ｈ)；１.５３/ｓ(９Ｈ)。３７ｄ）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−[４−(ピリジン−２− イル)−ベンジル]−ヒドラジン ２g（６.７mmol）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−{４−[(ピ リジン−２−イル)−フェニル]−メチリデン}−ヒドラゾンおよび０.２gの５％ Ｐｄ/Ｃの３０mlメタノール溶液を常圧、室温で８時間水素化する。触媒を濾別 し、メタノールで洗浄し、溶媒を除去する。表題化合物が無色、粘性の油状物と して得られ、これは高真空下での乾燥により固形化する。ＴＬＣ：Ｒf＝０.４６ (塩化メチレン/メタノール 15:1)。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝６.７１；1Ｈ−Ｎ ＭＲ(ＣＤＣl3；２００ＭＨz)すなわち：８.６９/ｍ(１Ｈ)；７.９６および７. ４５/各ｄ,Ｊ＝２(２×２Ｈ)；７.８−７.６５/ｍ(１Ｈ)；７.２２/ｍ(１Ｈ)； ４.０６/ｓ(２Ｈ)；１.４７/ｓ(９Ｈ)。３７ｅ）１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５ (Ｓ)−２,５−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−６−フェニル−２− アザヘキサン １.０６g（４mmol）(２Ｒ)−[(１'Ｓ)−Ｂoc−アミノ−２'−フェニルエチル] オキシランおよび１.２g（４mmol）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ− ２−[４−(ピリジン−２−イル)−ベンジル]−ヒドラジンの２０mlイソプロパノ ール溶液を、８０℃で１６時間撹拌する。冷却後、反応溶液を回転エバポレータ ーを用いて濃縮すると、表題化合物が無色の沈殿物として沈殿する。母液に水を 加えることにより別の沈殿物を沈殿させることができる。ＴＬＣ：Ｒf＝０.５３ (塩化メチレン/メタノール 15:1)。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１３.１５；1Ｈ− ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；２００ＭＨz)すなわち：８.５７/ｓ(１Ｈ)；７.８５および ７.４８/各ｄ,Ｊ＝９(２×２Ｈ)；８.０−７.７/ｍ(２Ｈ)；７.３３/ｍ(１Ｈ)； ７.３−７.０/ｍ(６Ｈ)；３.９１/ｓ(２Ｈ)；３.８２−３.５５/ｍ(２Ｈ)；３. ０５−２.４５/ｍ(４Ｈ)；１.３１/ｓ(１８Ｈ)。３７ｆ）１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５ (Ｓ)−２,５−ジアミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩 １０mlＤＭＦを、１.４３g（２.５４mmol）１−[４−(ピリジン−２−イル)− フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビス[(tert−ブトキシカルボ ニル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサンの３０ml４Ｎ塩化水素ジオキサ ン溶液（Aldrich）の混合物に加え(発熱反応)、混合物を室温で２時間撹拌する 。次いで、溶媒を除去し、トルエンを３回残渣に加え、混合物を蒸発により濃縮 する。残渣を熱メタノールに溶かし、表題化合物をＤＩＰＥ/ヘキサンを用いて 樹脂状沈殿物の形で沈殿させる。高真空下で乾燥させると、多量の泡が得られる 。ＨＰＬＣ5-60：ｔRet＝９.８７；1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；２００ＭＨz)すな わち：８.７８/ｄ,Ｊ＝５(１Ｈ)；８.７２/ｄｘｔ,Ｊ＝２.５および７.５(１Ｈ) ；８.３５/ｄ,Ｊ＝７.５(１Ｈ)；８.１/ｄｘｄ，Ｊ＝各７.５(１Ｈ)；８.０２お よび７.７２/各ｄ,Ｊ＝９(２×２Ｈ)；７.４５−７.１５/ｍ(５Ｈ)；４.２７お よび４.１５/各ｄ,Ｊ＝１２.５(２×２Ｈ)。実施例３８：１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−エトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ] −６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例３７と同様に、後処理後、表題化合物は３００mg（０.５９mmol）１−[ ４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５− ジアミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩(実施例３７ｆ)、４４６mg（ ２.３６mmol）Ｎ−エトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン、６７９mg（３.５４mmol ）ＥＤＣ、３９８mg（２.９５mmol）ＨＯＢＴおよび０.８２ml（５.９ mmol）ＴＥＡの１０mlＤＭＦ溶液から得られる。ＴＬＣ：Ｒf＝０.１９(塩化メ チレン/メタノール 15:1)。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１１.６８。ＦＡＢ ＭＳ( Ｍ＋Ｈ)+＝７０５。実施例３９：１−[４−(ピリジン−３−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ] −６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例３７と同様に、表題化合物は、５５０mg（１.５２mmol）１−[４−(ピ リジン−３−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ジアミ ノ−６−フェニル−２−アザヘキサン、６９１mg（３.９４mmol）Ｎ−メトキシ カルボニル−(Ｌ)−バリン、１.４５g（７.５９mmol）ＥＤＣ、６１４mg（４.５ ５mmol）ＨＯＢＴおよび１.０６ml（７.５９mmol）ＴＥＡの１０mlＤＭＦ溶液か ら得られる。（実施例３７の記載と異なり、有機層は、飽和炭酸水素ナトリウム 溶液、１０％クエン酸および食塩水で洗浄する。）ＴＬＣ：Ｒf＝０.４(塩化メ チレン/メタノール 15:1)。ＨＰＬＣ20-10：ｔRet＝９.９１。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋ Ｈ)+＝６７７。 出発物質は下記のように製造する：３９ａ）４−(ピリジン−３−イル)−ベンズアルデヒド 実施例３７ｂと同様に、表題化合物は、６.３９g（２９.９mmol）４−ブロモ ベンズアルデヒドジメチルアセタール(実施例３７ａにより製造する)、０.８g（ ３１.６mmol）マグネシウム片、２.７７ml（２８.２mmol）３−ブロモピリジン （Fluka、Buchs、Switzerland）および０.４g（０.７４mmol）ＤＰＰＰの１５０ mlＴＨＦ溶液から得られる。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝５.５０。1Ｈ−ＮＭＲ(Ｃ Ｄ3ＯＤ；２００ＭＨz)：１０.０４/ｓ(１Ｈ)；８.８７/ｄ，Ｊ＝２.５(１Ｈ)； ８.５８/ｄｘｄ,Ｊ＝約１.５および５(１Ｈ)；８.１７/ｍすなわちＪ＝７.５(１ Ｈ)；８.０５および７.８８/各ｄ,Ｊ＝９(２×２Ｈ)；７.５６/ｄｘｄ,Ｊ＝７. ５および５(１Ｈ)。３９ｂ）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−{４−[(ピリジン−３ −イル)−フェニル]−メチリデン}−ヒドラゾン 実施例３７ｃと同様に、表題化合物は、４.１１g（２２.４mmol）４−(ピリジ ン−３−イル)−ベンズアルデヒドおよび２.８２g（２１.３mmol）カルバジン酸 tert−ブチル（Fluka、Buchs、Switzerland）の６０mlエタノール溶液から得ら れる。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝８.８８。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；２００ＭＨz )：８.８３/ｄ,Ｊ＝２.５(１Ｈ)；８.５３/ｄ,Ｊ＝５(１Ｈ)；８.１４/ｍすなわ ちＪ＝７.５(１Ｈ)；７.９７/ｓ(１Ｈ)；７.８５および７.７１/各ｄ,Ｊ＝９(２ ×２Ｈ)；７.５３/ｄｘｄ,Ｊ＝７.５および５(１Ｈ)。３９ｃ）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−[４−(ピリジン−３− イル)−ベンジル]−ヒドラジン 実施例３７ｄと同様に、表題化合物は、５.０３g（１６.９mmol）Ｎ−１−(te rt−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−{４−[(ピリジン−３−イル)−フェニル]− メチリデン}−ヒドラゾンおよび０.５g５％Ｐｄ/Ｃの１２０mlメタノール溶液か ら得られ、表題化合物は非精製形でさらに処理する。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝ ６.３６。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；２００ＭＨz)すなわち：７.６３および７.５ １/各ｄ,Ｊ＝９(２×２Ｈ)；３.９７/ｓ(２Ｈ)；１.４３/ｓ(９Ｈ)。３９ｄ）１−[４−(ピリジン−３−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５ (Ｓ)−２,５−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−６−フェニル−２− アザヘキサン 実施例３７ｅと同様に、表題化合物は、３.８２g（１２.８mmol）Ｎ−１−(te rt−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−[４−(ピリジン−３−イル)−ベンジル]− ヒドラジンおよび３.３６g（１２.８mmol）(２Ｒ)−[(１'Ｓ)−Ｂoc−アミノ− ２'−フェニルエチル]オキシランから、８０℃で１４時間後に得られる。精製は シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 1:2）により行う。ＴＬ Ｃ：Ｒf＝０.２７(ヘキサン/酢酸エチル 1:2)。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１３. ０。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；２００ＭＨz)すなわち：７.６２および７.５２/各 ｄ,Ｊ＝９(２×２Ｈ)；７.４−７.０/ｍ(５Ｈ)；３.９３/ｓ(２Ｈ)；１.３３お よび１.３１/各ｓ(２×９Ｈ)。３９ｅ）１−[４−(ピリジン−３−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５ (Ｓ)−２,５−ジアミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン １g（１.８８mmol）１−[４−(ピリジン−３−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒ ドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−６−フ ェニル−２−アザヘキサンを１０mlギ酸に溶かし、溶液を室温で５時間撹拌する 。反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶かし、有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄する。溶媒を除去した後、表題化合 物が茶色の油状物として得られ、これは精製せずに処理する。実施例４０：１−[４−(ピラジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ] −６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例３７と同様に、表題化合物が、４７３mg（０.７５mmol）１−[４−(ピ ラジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ −(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘ キサン塩酸塩、２６３mg（１.５mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン 、５７５mg（３mmol）ＥＤＣ(Fluka、Buchs、Switzerland)、４０５mg（３mmol ）ＨＯＢＴ（Fluka）および１.７ml（１２mmol）ＴＥＡの１０mlＤＭＦ溶液から 得られる。後処理は、酢酸エチルを塩化メチレンの代わりに用いて、実施例４０ ｆと同様に行う。化合物はジオキサンから凍結乾燥できる。ＴＬＣ：Ｒf＝０.２ ８(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１３.１１；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝ ６７８。 出発物質は下記のように製造する：４０ａ）４−(ピラジン−２−イル)−ベンズアルデヒド ［ＥＰ 0 344 577参照］ ５０mlＴＨＦを、２.７２g（１１２mmol）マグネシウム片（これはヘキサンで 油分をとり、少量のヨウ素で活性化している）上に注ぎ、混合物を５０℃で加熱 する。４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタール（実施例３７ａにより製 造）の２００mlＴＨＦ溶液を、約３０分間以内に混合物に滴下して加える。最初 は、発熱反応であり、滴下終了時には反応混合物は約６０℃まで加熱されている 。６０℃でさらに３０分間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、反応しなかっ たマグネシウムからデカントする。得られたグリニャール試薬を含有する溶液を 、室温で、２０分間かけて、１１.４５g（１００mmol）２−クロロピラ ジン（Fluka、Buchs、Switzerland）および１.６gＤＰＰＰ（Fluka、Buchs、Swi tzerland）の５００mlＴＨＦ懸濁液に滴下して加える(わずかに発熱反応)。次い で、混合物を室温で１９時間撹拌する。次いで、２５０mlの水を反応混合物に加 え、混合物を１０分間撹拌する。ＴＨＦを真空で除去し、３００ml酢酸エチルお よび１００ml２Ｎ塩酸を残っているエマルションに加え、混合物を５分間撹拌す る。有機層を分離した後、層を２回以上、各１００mlの０.５Ｎ塩酸と共に５分 間撹拌する。酢酸エチル層を、連続して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およ び食塩水で洗浄し、濃縮する。表題化合物が、明茶色の結晶形で得られる。塩化 メチレン/ヘキサンから再結晶を行う。融点８６−８８℃。ＴＬＣ：Ｒf＝０.１ ７(ヘキサン/酢酸エチル 2:1)。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１１.０６；1Ｈ−ＮＭ Ｒ(ＣＤＣl3；２００ＭＨz)：１０.１２/ｓ(１Ｈ)；９.１４/ｄ,Ｊ≦１(１Ｈ)； ８.７０/ｄ,Ｊ≦(１Ｈ)；８.６０/ｔ,Ｊ≦１(１Ｈ)；８.２２および８.０３/各 ｄ,Ｊ＝９(２×２Ｈ)。４０ｂ）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−{４−[(ピラジン−２ −イル)−フェニル]−メチリデン}−ヒドラゾン 実施例３７ｃと同様に、表題化合物は、１２.４g（６７.３mmol）４−(ピラジ ン−２−イル)−ベンズアルデヒドおよび８.５g（６４mmol）カルバジン酸tert −ブチル（Fluka、Buchs、Switzerland）の１７０mlエタノール溶液から５時間 後に８０℃で得られ、表題化合物は自発的に晶出する。融点１９０−１９８℃。 ＴＬＣ：Ｒf＝０.４７(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１３.４１。４０ｃ）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−[４−(ピラジン−２− イル)−ベンジル]−ヒドラジン 実施例３７ｄと同様に、表題化合物は、０.６g（２mmol）Ｎ−１−(tert−ブ トキシカルボニル)−Ｎ−２−{４−[(ピラジン−２−イル)−フェニル]−メチリ デン}−ヒドラゾンおよび０.１５gの５％Ｐｄ/Ｃの１５mlＴＨＦ溶液から、室温 で１３時間水素化した後に、油状物の形で得られる。表題化合物はエーテルで粉 砕時に晶出する。酢酸エチル/石油エーテルから再結晶を行う。融点１１０−１ １１℃。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝９.６２。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；２００Ｍ Ｈz)：９.０９/ｓ(１Ｈ)；８.６５/ｔ,Ｊ≦１(１Ｈ)；８.５１/ｔ,Ｊ≦１(１Ｈ) ； ８.０５および７.５３/各ｄ,Ｊ＝５(２×２Ｈ)；４.００/ｓ(１Ｈ)；１.４３/ｓ (９Ｈ)。４０ｄ）１−[４−(ピラジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ −６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例３７ｅと同様に、表題化合物は、１０.５g（３５mmol）Ｎ−１−(tert −ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−[４−(ピラジン−２−イル)−ベンジル]−ヒ ドラジンおよび１１.７g（４５mmol）(２Ｒ)−[(１'Ｓ)−(トリフルオロアセチ ル)アミノ−２'−フェニルエチル]オキシラン（ＥＰ 0 521 827、実施例１６ｄ ）の１５０mlイソプロパノール溶液からベージュ色の結晶形で得られる。融点１ ９４−１９６℃。ＴＬＣ：Ｒf＝０.３８(ヘキサン/酢酸エチル 1:2)。ＨＰＬＣ2 0-100 ：ｔRet＝１６.２７。４０ｅ）１−[４−(ピラジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−ア ザヘキサン １１.７５g（２１mmol）１−[４−(ピラジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ) −ヒドロキシ−２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオ ロアセチル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサンを、５００mlメタノール に懸濁し、６０℃で、１０５ml１Ｍ Ｋ2ＣＯ3水溶液を加える。混合物を７５℃ で約３時間撹拌し、メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出する。有機 層を各１回水および食塩水で洗浄し、濃縮する。表題化合物が、橙茶色の結晶形 で得られ、これは酢酸エチル/石油エーテルから再結晶できる。融点１４６−１ ４８℃。ＴＬＣ：Ｒf＝０.０８(塩化メチレン/メタノール 10:1)。ＨＰＬＣ20-1 0 ０：ｔRet＝１１.２３。４０ｆ）１−[４−(ピラジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル −(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例３７と同様に、表題化合物は、３.２g（７mmol）１−[４−(ピラジン− ２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブトキシカルボニル) アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン、２.５４g（１４mm ol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン、５.４g（２８mmol）ＥＤＣ（Fluk a、Buchs、Switzerland)、３.８g（２８mmol）ＨＯＢＴ（Fluka、Buchs、Switze rland）および７.１g（７０mmol）ＴＥＡの１３０mlＤＭＦ溶液から得られる。 反応混合物をＤＭＦを除去して後処理し、塩化メチレンに残渣をとり、有機層を 、連続的に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液/水１：１、１０％クエン酸、水およ び食塩水で洗浄する。化合物は濃縮時に晶出する。融点２１８−２２０℃。ＴＬ Ｃ：Ｒf＝０.２９(塩化メチレン/メタノール 10:1)。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝ １５.１１。４０ｇ）１−[４−(ピラジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６− フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩 ３.４g（５.５mmol）１−[４−(ピラジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)− ヒドロキシ−２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メト キシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサンの１ ００ml４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（Aldrich）および１０mlメタノールを室温 で２時間撹拌する。溶媒を除去し、ジオキサンを残渣に２回加え、蒸発させる。 表題化合物が粘性の油状物の形で得られ、これはエーテルで粉砕すると晶出する 。融点１９４−１９８℃。ＴＬＣ：Ｒf＝０.３５(塩化メチレン/メタノール10:1 )。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝９.７７。実施例４１：１−[４−(ピラジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ]−５(Ｓ) −[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２− アザヘキサン １４２mg（０.７５mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシンお よび２２３mg（０.７５mmol）ＴＰＴＵの３mlＤＭＦ溶液を室温で１０分間撹拌 し、次いで、４７３mg（０.７５mmol）１−[４−(ピラジン−２−イル)−フェニ ル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル −(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩（実施例４０ ｇ）および０.３３mlＮＭＭの３mlＤＭＦ溶液を加える。混合物を室温で一晩撹 拌する。後処理は、反応混合物をゆっくりと１００ml水に滴下して添加すること により行い、室温で２０分間撹拌し、得られた沈殿物を濾過により濃縮する。沈 殿物を水で洗浄し、塩化メチレンにとり、有機層を連続的に水、飽和炭酸水素ナ トリウム溶液/水１：１、水および食塩水で洗浄する。溶媒を除去した後、残渣 をエーテルで粉砕すると、表題化合物が無色の粉末形で得られる。化合物はジオ キサンから凍結乾燥できる。ＴＬＣ：Ｒf＝０.２８(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ20-1 00 ：ｔRet＝１３.７８。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６９２。実施例４２：１−[４−(ピラジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−５(Ｓ) −[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２− アザヘキサン 実施例４１と同様に、後処理後に、表題化合物が、１４２mg（０.７５mmol） Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシン(実施例２ｅ)、２２３mg（０. ７５mmol）ＴＰＴＵの３mlＤＭＦ溶液（溶液Ａ）および４３５mg（０.７５mmol ）１−[４−(ピラジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミ ノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニ ル−２−アザヘキサン塩酸塩（実施例４０ｇ）および０.３３mlＮＭＭの３mlＤ ＭＦ溶液（溶液Ｂ）から得られ、表題化合物は溶媒の蒸発時に自発的に晶出する 。化合物はジオキサンから凍結乾燥できる。ＴＬＣ：Ｒf＝０.４６(塩化メチレ ン/メタノール 10:1)。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１３.８５。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋ Ｈ)+＝６９２。実施例４３：１−[４−(ピラジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル) アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例４１と同様に、後処理後に、表題化合物は、１３２mg（０.７mmol）Ｎ −メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシンおよび２０８mg（０.７mmol）Ｔ ＰＴＵの３mlＤＭＦ溶液（溶液Ａ）および４００mg（０.７mmol）１−[４−(ピ ラジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ −(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２ −アザヘキサン塩酸塩（実施例４４ｂ）および０.３１ml（２.８mmol）ＮＭＭの ３mlＤＭＦ溶液（溶液Ｂ）から得られ、表題化合物はエーテルで粉砕することに より結晶形で得られる。融点２１１−２１７℃。ＴＬＣ：Ｒf＝０.４１(塩化メ チレン/メタノール 10:1)。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１４.４９。ＦＡＢ ＭＳ( Ｍ＋Ｈ)+＝７０６。実施例４４：１−[４−(ピラジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−( Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２− アザヘキサン 実施例４１と同様に、後処理後に、表題化合物は、１７５mg（１mmol）Ｎ−メ トキシカルボニル−(Ｌ)−バリン、２９７mg（１mmol）ＴＰＴＵ（Fluka、Buchs 、Switzerland）の４mlＤＭＦ溶液（溶液Ａ）および５７１mg（１mmol）１−[４ −(ピラジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ )−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニ ル−２−アザヘキサン塩酸塩および０.４４ml（４mmol）ＮＭＭの４mlＤＭＦ溶 液（溶液Ｂ）から得られ、表題化合物はエーテルで粉砕することにより結晶形で 得ることができる。融点２０５−２０８℃。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１３.８７ 。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６９２。 出発物質は下記にように製造する：４４ａ）１−[４−(ピラジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル −(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例３７と同様に、表題化合物が、２.３g（５mmol）１−[４−(ピラジン− ２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブトキシカルボニル) アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン（実施例４０ｅ）、 １.９g（１０mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシン、３.８g（ ２０mmol）ＥＤＣ、２.７g（２０mmol）ＨＯＢＴおよび５.１g（５０mmol）ＴＥ Ａの９０mlＤＭＦ溶液から得られる。後処理は、実施例４０ｆに記載のように 行う。化合物は酢酸エチルから再結晶できる。ＴＬＣ：Ｒf＝０.５８(塩化メチ レン/メタノール 10:1)。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１５.６８。1Ｈ−ＮＭＲ(Ｃ Ｄ3ＯＤ；２００ＭＨz)すなわち：９.０８/ｓ(１Ｈ)；８.６５/ｂｓ(１Ｈ)；８. ５１/ｔ,Ｊ≦１(１Ｈ)；８.０２および７.５２/各ｄ,Ｊ＝５(２×２Ｈ)；７.３ −７.１/ｍ(５Ｈ)；３.９２/ｓ(２Ｈ)；３.６２/ｓ(３Ｈ)；１.２８/ｓ(９Ｈ)； ０.８/ｔ,Ｊ＝５(３Ｈ)；０.７３/ｄ,Ｊ＝４(３Ｈ)。４４ｂ）１−[４−(ピラジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミ ノ−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩 実施例４０ｇと同様に、表題化合物が、２.１g（３.３mmol）１−[４−(ピラ ジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブトキシカル ボニル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル )アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサンの６０mlの４Ｎ塩化水素ジオキサン 溶液および１０mlメタノール溶液から得られ、エーテルで結晶化すると表題化合 物が得られる。融点２００−２０１℃。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１０.５２。実施例４５：１−[４−(チオフェン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキ シ−５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ ]−６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例３７と同様に、表題化合物が、５００mg（１.３６mmol）１−[４−(チ オフェン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ジア ミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン、６２０mg（３.５４mmol）Ｎ−メトキ シカルボニル−(Ｌ)−バリン、１.３g（６.８mmol）ＥＤＣ、５５１mg（４.０８ mmol）ＨＯＢＴおよび０.９５ml（６.８mmol）ＴＥＡの１０mlＤＭＦ溶液から得 られ、表題化合物はジオキサンから凍結乾燥する。ＴＬＣ：Ｒf＝０.５１(塩化 メチレン/メタノール 15:1)。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１５.３０。ＦＡＢ ＭＳ (Ｍ＋Ｈ)+＝６８２。 出発物質は下記のように製造する：４５ａ）４−(チオフェン−２−イル)−ベンズアルデヒド [Heterocycles 31,1951(1990)参照] ３.７g（２０mmol）４−ブロモベンズアルデヒド、９.５ml（１２０mmol）チ オフェン、２.９４g（３０mmol）酢酸カリウムおよび１.１６g（１mmol）テトラ キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（Fluka、Buchs、Switzerland）の５ ０mlジメチルアセトアミド溶液を圧力反応器に入れ、窒素下１５０℃で１６時間 撹拌する。反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を水にとり、３回塩化メチレン で抽出する。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ ン/酢酸エチル 4:1）にかける。表題化合物が黄色の固体形で得られる。ＴＬＣ ：Ｒf＝０.３６(ヘキサン/酢酸エチル 4:1)。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１５.２ ６。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；２００ＭＨz)：９.９８/ｓ(１Ｈ)；７.９３および ７.８５/各ｄ,Ｊ＝９.５(２×２Ｈ)；７.６０/ｄ,Ｊ＝２.５(１Ｈ)；７.５２/ｄ ,Ｊ＝５(１Ｈ)；７.１７/ｄ×ｄ,Ｊ＝２.５および５(１Ｈ)。４５ｂ）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−{４−[(チオフェン− ２−イル)−フェニル]−メチリデン}−ヒドラゾン 実施例３７ｃと同様に、表題化合物は、２.４７g（１３.１mmol）４−(チオフ ェン−２−イル)−ベンズアルデヒドおよび１.６５g（１２.４９mmol）カルバジ ン酸tert−ブチル（Fluka、Buchs、Switzerland）の３０mlエタノール溶液から( ４.５時間９０℃で)、黄色の結品形で得られる。融点１６２−１６５℃。ＨＰＬ Ｃ20-100：ｔRet＝１６.０８。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；２００ＭＨz)すなわち ：７.９１/ｓ(１Ｈ)；１.５３/ｓ(９Ｈ)。４５ｃ）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−[４−(チオフェン−２ −イル)−ベンジル]−ヒドラジン ３.３５g（１１.１mmol）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−{４ −[(チオフェン−２−イル)−フェニル]−メチリデン}−ヒドラゾンおよび０.８ １９g（１１.１mmol）シアノボロハイドライドナトリウム（Fluka、Buchs、Swit zerland）を、１１mlＴＨＦ（黒色溶液）に溶かし、５時間かけて、１１mlＴＨ Ｆ溶液に溶かした２.１１g（１１.１mmol）ｐ−トルエンスルホン酸一水和物に 滴下して加える。混合物を室温で窒素下一晩撹拌し(ｐＨ＝約３から４)、次いで 、酢酸エチルで希釈し、有機層を連続的に、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶 液および再度食塩水で洗浄する。有機層を蒸発により濃縮し、残渣を１３. ３ml１Ｎ水酸化ナトリウム溶液にとり、１５ml塩化メチレンを加え、混合物を３ 時間浴温度６０℃で還流煮沸する。有機層分離後、この層を蒸発により濃縮乾燥 させる。表題化合物がわずかに黄色の油状物の形で得られる。ＨＰＬＣ20-100： ｔRet＝１２.３６。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；２００ＭＨz)すなわち：３.９１/ ｓ(２Ｈ)；１.４２/ｓ(９Ｈ)。４５ｄ）１−[４−(チオフェン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ− ５(Ｓ)−２,５−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−６−フェニル−２ −アザヘキサン 実施例３７ｅと同様に、表題化合物は、３.３９g（１１.１mmol）Ｎ−１−(te rt−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−[４−(チオフェン−２−イル)−ベンジル] −ヒドラジンおよび２.９３g（１１.１mmol）(２Ｒ)−[(１'Ｓ)−Ｂoc−アミノ −２'−フェニルエチル]オキシラン（J.Org.Chem.50,4615(1985)）の５０mlイソ プロパノール溶液から得られ、表題化合物は反応溶液の冷却時に自発的に晶出す る。融点１６５−１６８℃。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１８.８４。1Ｈ−ＮＭＲ( ＣＤ3ＯＤ；２００ＭＨz)すなわち：７.５６/ｄ,Ｊ＝９(２Ｈ)；７.５−７.３/ ｍ(４Ｈ)；７.３−７.１/ｍ(５Ｈ)；７.０８/ｄｘｄ,Ｊ＝２および５(１Ｈ)；３ .８５/ｓ(２Ｈ)；１.３３および１.３２/各ｓ(２×９Ｈ)。４５ｅ）１−[４−(チオフェン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ− ５(Ｓ)−２,５−５−ジアミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例３９ｅと同様に、表題化合物は、３.１６g（５.５７mmol）１−[４−( チオフェン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビ ス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサンの３ ０mlギ酸溶液から、室温で６時間撹拌後に、わずかに黄色の油状物の形で得られ 、この油状物は精製せずにさらに処理する。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；２００Ｍ Ｈz)すなわち：７.６２/ｄ,Ｊ＝９(２Ｈ)；７.５−７.１/数個のｍ,多重(９Ｈ) ；７.０９/ｄｘｄ,Ｊ＝２および５(１Ｈ)；３.７２/ｓ(２Ｈ)。実施例４６：１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル) アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン 工程Ａ： 湿気を除いて、１０.８５gのＮ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシン （実施例２ｅ）および１７.１gのＴＰＴＵを、６５mlＤＭＦに入れる。３５.１m lヒューニッヒ塩基を白色懸濁液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌する。次 いで、６５mlＤＭＦに溶解した１３.２g（２６mmol）１−[４−(ピリジン−２− イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ジアミノ−６−フェ ニル−２−アザヘキサン塩酸塩（実施例３７ｆ）を加え、混合物を２４時間撹拌 し、反応を完了する(２０時間後、さらに５mlのヒューニッヒ塩基を加える)。反 応混合物を６００mlの水に注ぎ、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄する。次い で、濾液残渣を塩化メチレンに溶かし、２回飽和ＮaＨＣＯ3溶液、水および食塩 水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した後、得られた泡状物質をＤＩＰ Ｅで粉砕し、固体を濾別し、乾燥させる。得られた粗生成物を再度塩化メチレン に溶かし、活性炭素で処理し、濾過した後、エーテルで沈殿させる。得られた表 題化合物は熱デシケーター中で高真空下乾燥させる：融点２０２−２０４℃。Ｔ ＬＣ：Ｒf＝０.３８(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１１.８１。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７０５。別の生成物が、母液からクロマトグラフィー（ＳiＯ2 ；ヘキサン/酢酸エチル、次いで酢酸エチル）にかけ、エーテルから結晶化した 後に得ることができる(融点２０６−２０７℃)。 工程Ｂ： 実施例４と同様に、１.３２gの１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]− ４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ )−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサンの５mlＤＭＦ溶液 を、０.４２g（２.２mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシン、 ０.６５４g（２.２mmol）ＴＰＴＵおよび８４０μl（５mmol）ヒューニッヒ塩基 の５mlＤＭＦ溶液に加え、混合物を室温で２２時間撹拌し、実施例３と同様に後 処理すると表題化合物が得られる。 出発物質は下記のように製造する：４６ａ）１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −Ｎ−Ｂoc−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロ イシル）アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例１と同様に、３.９３g（８.５mmol）１−[４−(ピリジン−２−イル)− フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(Ｎ−Ｂoc−アミノ)−５(Ｓ)−アミノ− ６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩（実施例４７ｂ）の５０mlＤＭＦ溶液を 、２.５８g（１３.６mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシン、 ４.８８g（２５.５mmol）ＥＤＣおよび２.３g（１７mmol）ＨＯＢＴからなる混 合物の５０mlＤＭＦ溶液に滴下して加える。後処置後、粗生成物を塩化メチレン /ＤＩＰＥで粉砕し、濾別し乾燥させると表題化合物が得られる。ＴＬＣ：Ｒf＝ ０.５(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１２.３２。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ＝６３４。４６ｂ）１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミ ノ−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩 実施例３７ｆ）と同様に、１３０ml４Ｍ ＨＣlジオキサン溶液を、４.４g（６ .９４mmol）１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−Ｎ−Ｂoc−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert −ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサンに加え、混合物を７mlＤ ＭＦで希釈する。２.７５時間後、混合物を後処理する。表題化合物が得られる ：ＴＬＣ：Ｒf＝０.４４(塩化メチレン/メタノール：9:1)。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet ＝８.４７。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝５３４。 実施例４６の表題化合物の別の製造法は、下記の通りである：実施例４６*：１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキ シ−５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシ ル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン： 湿気を除いて、５６７g（３.０mol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert− ロイシン（実施例２ｅ）および８９１g（３.０mol）ＴＰＴＵを３ｌ塩化メチレ ンに入れ、冷却しながら、７７５g（６mo1）ヒューニッヒ塩基を滴下して加え、 混合物を２０分間撹拌する。次いで、４３２g（１.０mol）１−[４−(ピリジン −２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ジアミノ−６ −フェニル−２−アザヘキサン三塩酸塩の３ｌ塩化メチレン懸濁液を溶液に加え 、混合物を室温で一晩撹拌し、反応を完了する。反応混合物を１０ｌ水、１０ｌ 飽和ＮaＨＣＯ3溶液および５ｌ食塩水で洗浄する。水層をさらに２回５ｌの塩化 メチレンで抽出し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ蒸発により濃縮する。残渣 を６ｌ作酸エチルに溶かし、５００ｇシリカゲルを通して濾過する。カラムを６ １酢酸エチルで濯ぎ、生成物を含有する分画を蒸発により濃縮する。沸騰ＤＩＰ Ｅ/エタノール４９：１（９１；１時間）中で撹拌し、冷却し、濾過すると表題 化合物が得られ、これはエタノール/水からの再結晶によりさらに精製できる(融 点２０７−２０９℃)。 出発物質は下記のように製造できる： * ａ）４−(ピリジン−２−イル)−ベンズアルデヒド １１gヨウ素、次いで、２００gの４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタ ール（実施例３７ａ）を、３１７g（１３.０mol）マグネシウムの３.５ｌＴＨＦ 溶液に加える(窒素雰囲気下)。一度反応が開始すれば(必要であれば加熱する)、 ２５４０g（総量２７４０g；１１.８mol）４−ブロモベンズアルデヒドジメチル アセタールの３.５ｌトルエン溶液を滴下して加え(２５℃から３０℃、１時間) 、次いで、混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、グリニャール試薬を、１７ ５０g（１１.０mol）２−ブロモピリジン（Fluka、Buchs、Switzerland）の３. ３ｌＴＨＦ溶液、３８g（７０mmol）ＤＰＰＰおよび３３０mlジイソブチルアル ミニウムハイドライド（ヘキサン中２０％）を含有する第二装置の滴下漏斗に移 す。１５℃から２０℃で、グリニャール試薬を滴下して加える(４５分間)。室温 で９０分間撹拌した後、反応混合物を１０kg氷、１.５ｌ濃塩酸および１.５kgク エン酸に注ぐ。１kgのHyflo Super Cellを加え、混合物を１時間撹拌し、次いで 濾過し、残渣を２ｌ水、２ｌトルエンで２回、最後に２ｌの１Ｎ ＨＣl溶液で２ 回洗浄する。最初の濾液および洗浄水を合わせ、水層を分離し、２つのトルエン 濾液で２回抽出する。得られた有機層を、２つの塩酸含有濾液で洗浄する。水層 を合わせ、６ｌトルエンを加え、混合物を４.６ｌ水酸化ナトリウム溶液（水中 ３０％）でｐＨ８〜９に合わせる。混合物をHyflo（珪藻土に基づいた濾過助剤 、Fluka、Buchs、Switzerland）を通して濾過し、水層を分離し、２ｌトルエン で ２回抽出する。有機層を２回水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、活性炭素で 処理する。０.５kgシリカゲルを加え、撹拌し、濾過し、蒸発により濃縮すると 表題化合物が得られる(物理的データは実施例３７ｂ)。 * ｂ）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−{４−[(ピリジン−２−イ ル)−フェニル]−メチリデン}−ヒドラゾン １７７０g（９.６７mol）４−(ピリジン−２−イル)−ベンズアルデヒドおよ び１２２０g（９.２mol）カルバジン酸tert−ブチル（Fluka、Buchs、Switzerla nd）の１２.５ｌエタノール溶液を、４時間煮沸加熱する。混合物を４０℃まで 冷却し、６kgの氷を加え、混合物を濾別し、表題化合物を６ｌ水で洗浄すると、 この化合物が純粋な形で得られる(物理的データは実施例３７ｃ)。 * ｃ）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−[４−(ピリジン−２−イ ル)−ベンジル]−ヒドラジン １６５５g（５.５７mol）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−{４ −[(ピリジン−２−イル)−フェニル]−メチリデン}−ヒドラゾンの１２ｌメタ ノール溶液を、１６６gの１０％Ｐｄ/Ｃの存在下、常圧、室温で水素化する。触 媒を濾別し、メタノールで十分に洗浄し、溶媒を除去する。ヘキサンから結晶化 すると表題化合物が得られる：融点７４−７７℃。 * ｄ）１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ )−２,５−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−６−フェニル−２−アザ ヘキサン １１８５g（４.５mol）(２Ｒ)−[(１'Ｓ)−(tert−ブトキシカルボニル)−ア ミノ−２'−フェニルエチル]オキシランおよび１２３０g（４.１mol）Ｎ−１−( tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−[４−(ピリジン−２−イル)−ベンジル] −ヒドラジンの１４ｌイソプロパノール溶液を１６時間煮沸加熱する。冷却後、 １５kg氷および１０ｌ水を加え、混合物を２時間撹拌し、結晶を濾別し、６ｌ水 で洗浄する。各場合共５１のエーテル中で２回撹拌し、濾過し、２ｌのエーテル で洗浄し、最後に、２１のエーテル/tert−ブチルメチルエーテル１：１で洗浄 すると、表題化合物が得られる：融点１８３−１８８℃。 * ｅ）１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５ ( Ｓ)−２,５−ジアミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン三塩酸塩 １４６５g（２.６mol）１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ) −ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−６ −フェニル−２−アザヘキサンの１２ｌＴＨＦおよび４ｌ塩酸（水中４Ｎ）溶液 を５０℃で４時間撹拌する。水層を、得られた二層混合物から分離し、真空で蒸 発させて濃縮する。残渣を４ｌエタノールで希釈し、蒸発により濃縮し、４ｌエ タノール/トルエン１：１で希釈し、蒸発により濃縮し、４ｌエタノールで希釈 し、再度蒸発により濃縮する。９ｌのＤＩＰＥ中で撹拌し、濾過すると表題化合 物が得られる(物理的データは実施例３７ｆ)。* ｅ(i)：別に、１−(４−(ピリジン−２−イル)−フェニル)−４(Ｓ)−ヒドロキ シ−５(Ｓ)−２,５−ジ[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−６−フェニル− ２−アザヘキサンは下記のように製造する： 窒素雰囲気下、２.１ml（２.１mmol）１.００Ｍジイソブチルアルミニウムハ イドライドの塩化メチレン溶液を、氷冷した２００mg（０.３４７mmol）１−[４ −(ピリジン−２−イル)フェニル]−１−オキソ−５(Ｓ)−２,５−ジ[(tert−ブ トキシカルボニル)アミノ]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−６−フェニル−２−アザヘキ サンの５mlＴＨＦ溶液にゆっくりと滴下して加える(泡状)。２時間後、７ml酢酸 エチルを加え、さらに３０分後、７０mlエタノールを加える。反応混合物を室温 まで加温し、２時間撹拌する。０.５ml水および５g硫酸ナトリウムを加え、混合 物を再度１時間撹拌して反応を完了する。塩を濾別し、濾液を蒸発により濃縮す る。中圧クロマトグラフィー（ＳiＯ2；ヘキサン/酢酸エチル 3:2→酢酸エチル ）をかけると表題化合物が得られる：融点１８４℃；ＴＬＣ(ヘキサン/酢酸エチ ル 1:1)：Ｒf＝０.２６；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝５６３。 出発物質、１−[４−(ピリジン−２−イル)フェニル]−１−オキソ−５(Ｓ)− ２,５−ジ[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−６−フ ェニル−２−アザヘキサンの合成は、下記の段階により行う： 段階（１）４−(ピリジン−２−イル)−安息香酸メチルエステル： ２４.０g（１５０mmol）４−シアノ安息香酸メチルエステル（Fluka、Buchs、 Switzerland）の１５０mlトルエン溶液をアセチレン雰囲気下、オートクレーブ に入れ、０.３０g（１.６mmol）コバルトセン（＝ジシクロペンタジエニルコバ ルト；Aldrich、Milwaukee、USA）を加える。次いで、混合物を１５atmのアセチ レン圧にさらし、１８０℃に加熱し、１２時間撹拌する。冷却し、圧を開放した 後、９.５g活性炭素を黒色懸濁液に加える。混合物を２５０mlトルエンで希釈し 、３０分間撹拌し、濾過し、蒸発により濃縮する。ヘキサンを添加して温エーテ ルから結晶化すると表題化合物が得られる：融点９６℃；ＴＬＣ(ヘキサン/酢酸 エチル 4:1)：Ｒf＝０.３７；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝２１４。別の生成物が母 液からカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2；ヘキサン/酢酸エチル 19:1→4:1)に より得られる。 段階（２）４−(ピリジン−２−イル)−安息香酸： １２.８５g（６０.２mmol）４−(ピリジン−２−イル)−安息香酸メチルエス テルの１２５mlメタノールおよび６７mlの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、室温で ６時間撹拌する。得られた溶液を蒸発により部分的に濃縮し、水層を酢酸エチル で抽出し、２Ｎ ＨＣl溶液でｐＨ〜１.５に酸性化する。表題化合物が沈殿し、 濾別でき、水で洗浄する：ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒf＝０.３５；ＦＡＢ ＭＳ( Ｍ＋Ｈ)+＝２００。 段階（３）４−(ピリジン−２−イル)−安息香酸イソ−ブチルオキシギ酸無水物 ： 空気を除いて、６.０g（３０mmol）４−(ピリジン−２−イル)−安息香酸を、 −２０℃で９０mlＴＨＦに懸濁し、９.９０ml（９０mmol）Ｎ−メチル−モルホ リンおよび４.３２ml（３３ml）イソブチルクロロギ酸を加える。３０分後、混 合物を濾過し、少量の冷ＴＨＦで洗浄し、濾液を蒸発により部分的に濃縮し、残 渣を塩化メチレンで希釈し、氷水および冷食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)さ せ、蒸発により濃縮すると表題化合物が得られる：1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)すな わち８.７５(ｍ,１Ｈ)、８.１６(ＡＢ,Ｊ＝８,４Ｈ)、７.８１(ｍ,２Ｈ)、７.３ ２(４重線,Ｊ＝５,１Ｈ)、４.１６(ｄ,Ｊ＝７,２Ｈ)、２.１０(９重線，Ｊ＝７, １Ｈ)、１.０２(ｄ,Ｊ＝７,６Ｈ)。 段階（４）１−(Ｒ)−シアノ−２(Ｓ)−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ) −３−フェニルプロピル[４−(２−ピリジル)]−ベンゾエート： ０℃で、２５０mg（０.９mmol）ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド を２.０g（３０mmol）シアン化カリウムの７.５ml水および７.５ml塩化メチレン 溶液に加える。次いで、６.２１ｇ(２４.９mmol）Ｂoc−(Ｌ)−フェニルアラニ ナル（phenylalaninal）の１０ml塩化メチレン溶液および〜３０mmol４−(ピリ ジン−２−イル)−安息香酸−イソ−ブチルオキシギ酸無水物の１０ml塩化メチ レン溶液を同時に滴下して加える。０℃で２０分後、室温でさらに４時間撹拌し 、反応混合物を最後に塩化メチレン/水で希釈する。水層を分離し、２回塩化メ チレンで抽出し、有機層を３回水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）さ せ、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2；ヘキサン/酢酸 エチル 4:1→2:1）により、１−(Ｒ)−シアノ−２(Ｓ)−(Ｎ−tert−ブトキシカ ルボニルアミノ)−３−フェニルプロピル[４−(２−ピリジル)]−ベンゾエート および１−(Ｓ)−シアノ−２(Ｓ)−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−３ −フェニルプロピル[４−(２−ピリジル)]−ベンゾエートの〜５：１混合物が得 られる：ＴＬＣ(ヘキサン/酢酸エチル 4:1)：Ｒf＝０.１１；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋ Ｈ)+＝４５８；Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)すなわち５.６６(ｄ,Ｊ＝６,５/６Ｈ,１− (Ｒ)エピマー)、５.５３(ｍ,１/６Ｈ，１−(Ｓ)エピマー)。 ＤＩＰＥで粉砕するとジアステレオ異性体的に純粋な１−(Ｒ)−シアノ−２( Ｓ)−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−３−フェニルプロピル[４−(２ −ピリジル)]−ベンゾエートが得られる：融点１４０−１４１℃。 段階（５）４−(Ｓ)−１,４−ジ[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３(Ｒ) −[４−(ピリジン−２−イル)フェニル]−カルボニルオキシ−５−フェニル−１ −アザペント−１−エン： ２.２９g（５.０mmol）１−(Ｒ)−シアノ−２(Ｓ)−(Ｎ−tert−ブトキシカル ボニルアミノ)−３−フェニルプロピル[４−(２−ピリジル)]−ベンゾエートを ８０mlメタノールに溶かし、９００mg（１５mmol）酢酸および６６１.５mg（５m mol）カルバジン酸tert−ブチルを加え、２.３gラネーニッケルを添加した後、 混合物を水素化する。部分的に沈殿した生成物をメタノールを加えて溶かし、穏 やかに加熱し、触媒を濾別して濾液を蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチル/ 飽和ＮaＨＣＯ3溶液にとり、水層を分離し、さらに２回酢酸エチルで抽出する。 有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮する。中圧 クロマトグラフィー（ＳiＯ2；ヘキサン/酢酸エチル 4:1→酢酸エチル）により 、表題化合物が得られる：融点１９５−１９６℃；ＴＬＣ(ヘキサン/酢酸エチル 1:1)：Ｒf＝０.３９；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝５７５。 段階（６）１−[４−(ピリジン−２−イル)フェニル]−１−オキソ−５(Ｓ)−２ ,５−ジ[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−６−フェ ニル−２−アザヘキサン 窒素雰囲気下、１１１mg（８５％；１.５mmol）ＮaＣＮＢＨ3を、８６２mg（ １.５mmol）４−(Ｓ)−１,４−ジ[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−３(Ｒ) −[４−(ピリジン−２−イル)フェニル]−カルボニルオキシ−５−フェニル−１ −アザペント−１−エンの１０mlＴＨＦ溶液に加える。２９０mg（１.５mmol） ｐ−トルエンスルホン酸の４mlＴＨＦ溶液をそこに滴下して加える。２.５時間 撹拌後、さらに５５mgのＮaＣＮＢＨ3および１４５mgのｐ−トルエンスルホン酸 の２mlＴＨＦ溶液を加え、混合物を再び２.５時間撹拌する。次いで、反応混合 物を２３０mlの１％Ｋ2Ｂ4Ｏ7・４Ｈ2Ｏ水溶液に注ぎ、一晩撹拌して反応を完了 し、濾過し、水で洗浄する。残渣を酢酸エチルにとり、溶液を食塩水で洗浄し、 乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮する{→４−(Ｓ)−１,４−ジ[(tert− ブトキシカルボニル)アミノ]−３(Ｓ)−[４−(ピリジン−２−イル)フェニル]− カルボニルオキシ−５−フェニル−１−アザペンタン：ＴＬＣ(ヘキサン/酢酸エ チル 1:1)：Ｒf＝０.４５}。得られた泡状物質を２５mlジエチレングリコールジ メチルエーテルに溶かし、２５０μlの７−メチル−１,５,７−トリアザビシク ロ[４.４.０]デック−５−エン（Fluka、Buchs、Switzerland）を加え、混合物 を８０℃で１.５時間加熱する。混合物を高真空下で蒸発により濃縮し、残渣を 酢酸エチル/水にとり、水層を分離し、さらに２回酢酸エチルで抽出する。有機 層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、蒸発により濃縮する。ＤＩＰＥ/ ヘキサンから結晶化すると表題化合物が得られる：融点１０４−１０５℃；ＴＬ Ｃ（ヘキサン/酢酸エチル 1:1）：Ｒf＝０.２０；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝５７ ７。実施例４７：[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５ ( Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミ ノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン 窒素雰囲気下、０.４５g（１.５mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ −ロイシン、０.８５g（４.５mmol）ＥＤＣおよび０.４g（３mmol）ＨＯＢＴを 、１０mlＤＭＦに溶かす。１.２６mlＴＥＡを加え１０分間撹拌した後、次いで 、０.９６g（１.５mmol）１−[４−(ビリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ) −ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イ ソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩の１０mlＤＭＦ 溶液を滴下して加える。２時間後、反応混合物を蒸発により濃縮する。得られた 油状物を塩化メチレンにとり、水、飽和ＮaＨＣＯ3溶液で２回、水および食塩水 で洗浄する。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4 ）させ、蒸発により濃縮する。残渣を最初にＤＩＰＥで、次いで、塩化メチレン /エーテルで粉砕し、濾別し、乾燥すると表題化合物が得られる：ＴＬＣ：Ｒf＝ ０.２０（酢酸エチル）；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１１.７１。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ ＋Ｈ)+＝７０５。 出発物質は下記のように製造する：４７ａ）１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −(Ｎ−Ｂoc−アミノ)−５(Ｓ)−トリフルオロアセチル−アミノ−６−フェニル −２−アザヘキサン 実施例３７ｅ）と同様に、７g（２３mmol）Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニ ル)−Ｎ−２−[４−(ピリジン−２−イル)−ベンジル]−ヒドラジンを、６g（２ ３mmol）(２Ｒ)−[(１'Ｓ)−(トリフルオロアセチル−アミノ−２'−フェニルエ チル]オキシランの１２５mlイソプロパノール溶液と０℃で反応させて表題化合 物を形成する。ＴＬＣ：Ｒf＝０.３３（塩化メチレン/メタノール 1:1）；ＨＰ ＬＣ20-100：ｔRet＝１２.７６。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝５５９。４７ｂ）１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −(Ｎ−Ｂoc−アミノ)−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例４０ｅと同様に、５.６g（１０mmol）１−[４−(ピリジン−２−イル) フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２−(Ｎ−Ｂoc−アミノ)−５−(トリ フルオロアセチル−アミノ)−６−フェニル−２−アザヘキサンを、１３０mlメ タノールに溶かし、６５℃に加熱し、５０mlの１Ｍ炭酸カリウム水溶液を滴下し て加えることにより表題化合物に変換する。ＴＬＣ：Ｒf＝０.１７(塩化メチレ ン/メタノール 9:1)；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝８.５０。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ＝４６３。４７ｃ）１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −Ｎ−Ｂoc−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロ イシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例１と同様に、１.６２g（３.５mmol）１−[４−(ピリジン−２−イル)− フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(Ｎ−Ｂoc−アミノ)−５(Ｓ)−アミノ− ６−フェニル−２−アザヘキサンの２５mlＤＭＦ溶液を、１.０６g（５.６mmol ）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシン、２.０１g（１０.５mmol） ＥＤＣおよび０.９５g（７mmol）ＨＯＢＴの２０mlＤＭＦ溶液に加える。後処理 後、粗生成物をＤＩＰＥで粉砕し、濾別し、乾燥させる。ＴＬＣ：Ｒf＝０.５９ （酢酸エチル）；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１２.５２。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝ ６３４。４７ｄ）１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミ ノ−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩 実施例４０ｇと同様に、４０mlの４Ｍ ＨＣlジオキサン溶液を、１.９g（３mm ol）１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ −Ｂoc−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシ ル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサンに加え、混合物を３mlＤＭＦで希 釈する。２.５時間後、混合物を後処理する。表題化合物が得られる：ＴＬＣ： Ｒf＝０.５５(塩化メチレン/メタノール：9:1)；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝８.７ ４。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝５３４。実施例４８：１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−Ｎ−(Ｎ−メトキシ−カルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−( Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２− アザヘキサン 実施例１と同様に、０.９６４g（１.５mmol）１−[４−(ピリジン−２−イル) −フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカ ルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン塩 酸塩の１０mlＤＭＦ溶液を、０.４２g（２.４mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−( Ｌ)−バリン、０.８６２g（４.５mmol）ＥＤＣ、０.４０５g（３mmol）ＨＯＢＴ および１.２６mlＴＥＡからなる混合物の１０mlＤＭＦ溶液に滴下して加える。 後処理後、粗生成物をＤＩＰＥで粉砕し、濾別し、乾燥させる。続いてカラムク ロマトグラフィー（ＳiＯ2；ヘキサン/酢酸エチル：1/1から3/1）により、純粋 な表題化合物が得られる（ＴＬＣ：Ｒf＝０.３５(酢酸エチル)；ＨＰＬＣ20-100 ：ｔRet＝１０.９。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６９＋１。実施例４９：１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−Ｎ−(Ｎ−メトキシ−カルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−５(Ｓ) −Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−ア ザヘキサン 実施例１と同様に、０.３１５g（０.５mmol）１−[４−(ピリジン−２−イル) −フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカ ルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩の３m lＤＭＦ溶液を、０.１５２g（０.８mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert −ロイシン、０.２８７g（１.５mmol）ＥＤＣ、０.１３５g（１mmol）ＨＯＢＴ および０.４９mlＴＥＡからなる混合物の３mlＤＭＦ溶液に滴下して加える。後 処理後、粗生成物を続いて中圧カラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2；ヘキサン/ 酢酸エチル）により精製すると表題化合物が得られる。ＴＬＣ：Ｒf＝０.３５（ 酢酸エチル）；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１１.０５。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６ ９１。 出発物質は下記のように製造する：４９ａ）１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −Ｎ−Ｂoc−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)ア ミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例１と同様に、４.１g（８.８７mmol）１−[４−(ピリジン−２−イル)− フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(Ｎ−Ｂoc−アミノ)−５(Ｓ)−アミノ− ６−フェニル−２−アザヘキサン（実施例４７ｂ）の５０mlＤＭＦ溶液を、２. ４９g（１４.２mmol）Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン、５.１g（２６. ６mmol）ＥＤＣ、２.４g（１７.７mmol）ＨＯＢＴおよび７.４５mlＴＥＡからな る混合物の５０mlＤＭＦ溶液に滴下して加える。後処理後、粗生成物をＤＩＰＥ で２回粉砕し、濾別し、乾燥させると表題化合物が得られる。ＴＬＣ：Ｒf＝０. ４２（酢酸エチル）；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１１.９２。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ )+＝６２０。４９ｂ）１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６− フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩 実施例３７ｆ）と同様に、３０ml４Ｍ ＨＣlジオキサン溶液を、３.５g（５. ６５mmol）１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ− ２−Ｎ−Ｂoc−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル) アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサンを加え、混合物を５mlＤＭＦで希釈す る。３.５時間後、混合物を後処理すると、表題化合物が得られる：ＴＬＣ：Ｒf ＝０.５３(塩化メチレン/メタノール：9:1)。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝８.００ 。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝５２０。実施例５０：１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−Ｎ−(Ｎ−メトキシ−カルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−( Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２− アザヘキサン 実施例４６と同様に、０.９６g（１.５mmol）１−[４−(ピリジン−２−イル) −フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカ ルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン３ ＨＣl（実施例４７ｄ）の１０mlＤＭＦ溶液を、０.２６３g（１.５mmol）Ｎ−メ トキシカルボニル−(Ｌ)−バリン、０.４４６g（１.５mmol）ＴＰＴＵおよび０. ７８ml（４.５mmol）ＤＢＵの７mlＤＭＦ溶液と反応させる。後処理後、表題化 合物が得られる：ＴＬＣ：Ｒf＝０.４(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝ １１.２３。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６９１。実施例５１：１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−Ｎ−(Ｎ−メトキシ−カルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−５(Ｓ) −Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−ア ザヘキサン 実施例１と同様に、１.２６g（２mmol）１−[４−(ピリジン−２−イル)−フ ェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボ ニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩（実施例 ４９ｂ）の１２mlＤＭＦ溶液を、０.６g（３.２mmol）Ｎ−メトキシカルボニル −(Ｌ)−イソ−ロイシン、１.１４g（６mmol）ＥＤＣ、０.５４g（４mmol）ＨＯ ＢＴおよび１.６８mlＴＥＡからなる混合物の１３mlＤＭＦ溶液に滴下して加え る。後処理後、粗生成物をＤＩＰＥで粉砕し、続いて中圧カラムクロマトグラフ ィー（ＳiＯ2；ヘキサン/酢酸エチル）により精製すると表題化合物が得られる 。ＴＬＣ：Ｒf＝０.３２（酢酸エチル）；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１１.０４。 ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６９１。実施例５２：１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−Ｎ−(Ｎ−エトキシ−カルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−( Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキ サン 実施例１と同様に、０.６２９g（１mmol）１−[４−(ピリジン−２−イル)− フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカル ボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩（実施 例４９ｂ）の５mlＤＭＦ溶液を、０.３０３g（１.６mmol）Ｎ−エトキシカルボ ニル−(Ｌ)−バリン、０.５７５g（３mmol）ＥＤＣ、０.２７g（２mmol）ＨＯＢ Ｔおよび０.９８mlＴＥＡからなる混合物の７mlＤＭＦ溶液に滴下して加える。 後処理後、粗生成物ＤＩＰＥで粉砕し、続いて中圧カラムクロマトグラフィー（ ＳiＯ2；ヘキサン/酢酸エチル）により精製すると表題化合物が得られる。ＴＬ Ｃ：Ｒf＝０.３３（酢酸エチル）；ＨＰＬＣ20-100：ｔRet＝１１.１３。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６９１。実施例５３：１−[４−(ピリド−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ− ５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)ア ミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサンメタンスルホン酸塩 ２１０mg（０.２８mmol）１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ )−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−te rt−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン（実施例４６）を加熱 しながら１０ml塩化メチレンに溶かし、１９.５μl（０.３mmol）メタンスルホ ン酸を加える。表題化合物をエーテルで沈殿させ、濾別し、減圧下５０℃で乾燥 させる。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７０５。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）(括弧内は 遊離塩基のピリジンプロトンの化学シフト)；δ８.８１(８.６)、８.６５(７.９ )、８.３６(７.８)、８.０５(７.３５)およびまた、さらに、塩のメチル基のシ グナル：δ：２.７ppm。実施例５４：１−[４−(ピリド−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ− ５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)ア ミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩 ７０mg（０.０９４mmol）１−[４−(ピリド−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ) −ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−ter t−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン（実施例４６）を６ml ジオキサンに溶かし、２５μlの４Ｍ ＨＣlジオキサン溶液を加える。得られた 沈殿物を濾別し、乾燥させる。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７０５。1Ｈ−ＮＭＲ（ ＣＤ3ＯＤ）(括弧内は遊離塩基のピリジンプロトンの化学シフト)；δ８.８１( ８.６)、８.６５(７.９)、８.３６(７.８)、８.０５(７.３５)。表題化合物の水 和物の元素分析：Ｃl実測値：４.６％；計算値：４.６３％。実施例５５：ゼラチン溶液： 有効成分として先行実施例に記載した式Ｉで示される化合物の１つ（例えば、 実施例２の表題化合物）である、溶解剤として２０％シクロデキストリンを含有 する滅菌濾過水溶液を、加熱しながら無菌条件下で、保存剤としてフェノールを 含有する無菌ゼラチン溶液と混合して、１.０mlの溶液中に下記の成分が含まれ るようにする。 有効成分 ３ｍｇ ゼラチン １５０ｍｇ フェノール ４.７ｍｇ 溶解剤として２０％シクロデキストリンを含有する蒸留水 １.０ｍｌ実施例５６：注射用の無菌乾燥物質： 有効成分として先行実施例で記載した式Ｉで示される化合物の１つ（例えば、 実施例３の表題化合物）の５mgを、２０mgマンニトールおよび溶解剤として２０ ％シクロデキストリンを含有する水溶液１mlに溶解する。溶液は滅菌濾過し、無 菌条件下で、２mlアンプルに導入し、凍結乾燥させる。使用前に、凍結乾燥物を １ml蒸留水または１ml生理学的食塩水に溶解する。溶液は、筋肉内または静脈内 投与する。製剤はまた、ダブル・チャンバー使い捨て用シリンジにも導入できる 。実施例５７：鼻腔スプレー： 有効成分である、先行実施例に記載の式Ｉで示される化合物の１つ（例えば、 実施例４の表題化合物）の５００mg微粉末（＜５.０mm）を、３.５mlミグリオー ル812（登録商標）および０.０８gベンジルアルコールからなる混合物に懸濁す る。懸濁液を、定量バルブの装備された容器に導入する。５.０ｇFreon 12（登 録商標）(ジクロロジフルオロメタン；DuPontの商標）を、加圧下、バルブを通 して、容器に導入する。「Freon」は、振ることによりミグリオール/ベンジルア ルコール混合物に溶ける。スプレー容器には、約１００回分の単量が含まれてお り、これは個別に投与できる。実施例５８：フィルム被覆錠剤 下記の成分を処理して、各々、有効成分を１００mg含有する１００００個の錠 剤を調製する。 有効成分 １０００ｇ コーンスターチ ６８０ｇ コロイド状ケイ酸 ２００ｇ ステアリン酸マグネシウム ２０ｇ ステアリン酸 ５０ｇ カルボキシメチルナトリウムデンプン ２５０ｇ 水 適量 有効成分として先行実施例で記載した式Ｉで示される化合物の１つ（例えば、 実施例３の表題化合物)、５０gコーンスターチおよびコロイド状ケイ酸からなる 混合物を、２５０gコーンスターチおよび２.２kg脱塩水から調製したデンプンペ ーストを用いて処理して、湿潤塊を形成する。この塊を３mm網目サイズのふるい を通し、流動床乾燥器にて４５℃で３０分間乾燥させる。乾燥した顆粒を１mm網 目サイズのふるいを通し、前以てふるいをかけておいた（１mmふるい）３３０ｇ コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびカルボキシメ チルナトリウムデンプンからなる混合物と混合し、圧縮してわずかに凸状の錠剤 を形成する。実施例５９：カプセル剤（Ｉ） 上記の実施例の１つの化合物（例えば、実施例６の表題化合物）を、慣用的な ナイフ・ミキサー（例えば、Turmix）を用いて、微粉化する(粒子サイズ約１か ら１００μm)。Pluronic F 68（登録商標）(ポリエチレンおよびポリプロピレン グリコールのブロックポリマー；Wyandotte Chem.Corp.、Michigan、USA；また 、Emkalyx、Franceからも入手できる；BASFの商標）も、同様に、慣用的なミキ サーを用いて微粉化し、微粉はふるい（０.５mm）を用いて取り、続いて、下記 のように使用する。１６.００gゴマ油を、ガラスビーカーに入れ、１.２０g微粉 有効成分、１.２０ｇPluronic F 68(登録商標)の微紛および１.２０gヒドロキシ プロピルメチルセルロース（セルロースHP-M-603、Shin-Etsu Chemicals Ltd.、 Tokyo、JP）を、歯付撹拌器（直径：４６mm）（撹拌速度：２０００rev/分）と 組み合わされた撹拌装置（IKA-Werk、FRG）を用いて撹拌しながら加える。指示 された速度で２０分間撹拌すると、ペースト状の堅さの懸濁液が生成し、これを 硬ゼラチンカプセル（２０×４０mm；R.P.Scherer AG、Eberbach、FRG）に導入 する。実施例６０：カプセル剤（II） １カプセルあたり、１００mgの有効成分（上記実施例の１つ、例えば実施例７ の表題化合物）を含有する１００００個のカプセル剤の調製のために、下記の成 分を、以下のように処理する： 有効成分 １０００ｇ Pluronic F 68（登録商標） １０００ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０００ｇ ゴマ油 １０００ｇ （成分の起源については実施例１０参照） ゴマ油を、加熱可能な容器（Fryma）に入れ、Pluronic F 68（登録商標）を拡 散させる。容器を６０℃に加熱し、Pluronic F 68（登録商標）を撹拌しながら 拡散させる(約２時間)。撹拌し、均質化しながら、混合物を約３０℃に冷却する 。ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび有効成分を拡散させ、撹拌し均質 化しながら(約１時間)、油状塊に分散させる。ペースト状の粘度の懸濁液を、慣 用的な装置を用いて、硬ゼラチンカプセル剤（サイズ０；例えば、Elancoまたは Parke-Davies(Caprogel)から得られる）または軟ゼラチンカプセル剤（２０mm長 円形；R.P.Scherer AG、Eberbach、FRG）に導入する。実施例６１：散剤： １０mlあたり、１２０.０mgの有効成分（好ましくは、実施例４６の表題化合 物）を含有する散剤の製造のために、下記の成分を以下のように処理する： 有効成分 １２０.０ｍｇ Klucel HF（登録商標） ５０.０ｍｇ (ヒドロキシプロピルセルロース；Hercules、Germany) Tween 20（登録商標） １００.０ｍｇ (モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン； Fluka、Buchs、Switzerland) 脱塩水 １０.０ｍｌ 脱塩水を容器に入れ、ヒドロキシプロピルセルロースをゆっくりと撹拌しなが ら磁気撹拌器を用いて拡散させ、１時間膨潤させる。次いで、モノラウリン酸ポ リオキシエチレンソルビタンを加え、混合物を磁気撹拌器を用いて５分間撹拌す る。最後に、有効成分を加え、混合物を磁気撹拌器を用いて１５分間撹拌する。実施例６２：ＨＩＶ−１−プロテアーゼに関する阻害活性 イコサペプチドＲＲＳＮＱＶＳＱＮＹＰＩＶＱＮＩＱＧＲＲと上記の試験系を 用いて、ＩＣ50値を下記の実施例について得る。 実施例 ＩＣ50（μＭ） １ ０.０３２ ２ ０.０１４ ３ ０.０４１ ４ ０.０３８ ５ ０.０４ ６ ０.０２２ ７ ０.０１３ ８ ０.０１ ９ ０.０１９ １０ ０.０２ １１ ０.０３７ １２ ０.０２ １３ ０.０３２ １４ ０.０３１ １５ ０.０５ １６ ０.０３３ １７ ０.０１８ １８ ０.０２５ １９ ０.０２２ ２０ ０.０１５ ２１ ０.０４３ ２２ ０.０４ ２３ ０.０３４ ２４ ０.０５ ２５ ０.１ ２６ ０.０２１ ２７ ０.０２７ ２７（１−メチル−１Ｈ ０.０５１ −テトラゾリル異性体） ２８ ０.０８３ ２９ ０.０１４ ３０ ０.０５４ ３１ ０.１７１ ３４ ０.０７２ ３５ ０.０５８ ３７ ０.０２９ ３８ ０.０８５ ３９ ０.０１２ ４０ ０.０２１ ４１ ０.０３２ ４２ ０.０１５ ４３ ０.０３７ ４４ ０.０２９ ４５ ０.０１２ ４６ ０.０２６ ４７ ０.０４ ４８ ０.０３１ ４９ ０.０２ ５０ ０.０２８ ５１ ０.０３４ ５２ ０.０３４実施例６３：ＨＩＶ感染に対するＭＴ−２細胞の保護 上記の試験系を用いた、ウイルス株ＨＩＶ−１/ＭＮによるＭＴ−２細胞の感 染阻害において、実施例４６の表題化合物である、１−[４−(ピリジン−２−イ ル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシ カルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン は、以下のＥＤ90値を示す：ＥＤ90＝０.００３μＭ。実施例６４：マウスにおける血中レベル： 式Ｉで示される化合物の薬物動態の測定で上記した試験系を用いると、実施例 ４６の表題化合物である、１−[４−(ピリジン−２−イル)フェニル]−４(Ｓ)− ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert −ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサンは、マウスにおいて、１ ２０mg/kgを経口投与した後に下記の血中レベルを示す： 実施例４６の表題化合物の血漿レベル（μＭ） 投与３０分後 ９０分後 ２１.８３ ３１.７６実施例６５：溶液（Ｉ）の製剤： この製剤は、有効成分である実施例４６の表題化合物１００mg、ラセミ体乳酸 （９０％）１００mg、セルロース−ＨＰ−Ｍ−６０３、シリカゲル（Aerosil 20 0）および脱イオン水（２g）を含む。実施例６６：溶液（II）の製剤： この製剤は、有効成分である実施例４６の表題化合物１８.４mg、セルロース −ＨＰＭ−６０３の５mg、Ｎ−メチルピロリドン４０mgおよび二回蒸留した蒸留 水１mlを含む。実施例６７：上記の工程の１つと同様に、下記を調製する： Ａ）１−[４−(ピリジン−２−イル)フェニル]−４(Ｒ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)− ２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]− ６−フェニル−２−アザヘキサン； Ｂ）１−[４−(ピリジン−２−イル)フェニル]−４(Ｒ)−ヒドロキシ−５(Ｒ)− ２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]− ６−フェニル−２−アザヘキサン； Ｃ）１−[４−(ピリジン−２−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)− ２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−５− [Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｄ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル −２−アザヘキサン；または Ｄ）１−[４−(ピリジン−２−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)− ２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｄ)−tert−ロイシル)アミノ]−５−[Ｎ −(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ］−６−フェニル− ２−アザヘキサン。
【手続補正書】 【提出日】１９９８年１２月２９日 【補正内容】 (１)明細書 (ｉ)３頁式Ｉの化学式の下〜同頁下から５行に「［式中、・・・・・・・・・・・・その塩で ある。」とあるを、 「[式中、 Ｒ1は低級アルコキシカルボニルであり、 Ｒ2は２級または３級低級アルキルまたは低級アルキルチオ−低級アルキルであ り、 Ｒ3は、非置換であるか、または１つまたはそれ以上の低級アルコキシ基により 置換されているフェニル、またはＣ4−Ｃ8シクロアルキルであり、 Ｒ4は、それぞれの４位が不飽和複素環で置換されているフェニルまたはシクロ ヘキシルであって、当該不飽和複素環は環炭素原子により結合しており、５〜８ 環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニルから選択され た１〜４つのヘテロ原子を含み、および、非置換であるかまたは低級アルキルま たはフェニル−低級アルキルにより置換されているものであり、 Ｒ5は、Ｒ2とは独立して、Ｒ2に記載の意味の１つを有し、 Ｒ6は、Ｒ1とは独立して、低級アルコキシカルボニルである] で示される化合物、または、その塩(ただし、少なくとも１つの塩形成性基が存 在する場合)。」 と訂正する。 (ii)５頁１行から６行に「環式炭素原子により・・・・・・・・・下記の意味を有する： 」とあるを、「環炭素原子により結合し、５〜８環式原子を有し、窒素、酸素、 硫黄、スルフィニル（-ＳＯ-）およびスルホニル（-ＳＯ2-）から選択された１ 〜４つのヘテロ原子を含み、および、非置換であるかまたは低級アルキルまたは フェニル−低級アルキルにより置換されている不飽和複素環により４位が置換さ れたフェニルまたはシクロヘキシルにおいて、対応する複素環は特に下記の意味 を有する：」と訂正する。 (iii)５頁７行（２箇所）、１２行、６頁２行（２箇所）、７頁１７行、１７頁 ８行、３２頁９行、６５頁下から７行、６６頁末行に「環式」とあるを、「環」 と訂正する。 (２)請求の範囲 別紙の通り。 請求の範囲 １．式Ｉ* [式中、 Ｒ1は低級アルコキシカルボニルであり、 Ｒ2は２級または３級低級アルキルまたは低級アルキルチオ−低級アルキルであ り、 Ｒ3は、非置換であるか、または１つまたはそれ以上の低級アルコキシ基により 置換されているフェニル、またはＣ4−Ｃ8シクロアルキルであり、 Ｒ4は、それぞれの４位が不飽和複素環で置換されているフェニルまたはシクロ ヘキシルであって、当該不飽和複素環は環炭素原子により結合しており、５〜８ 環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニルから選択され た１〜４つのヘテロ原子を含み、および、非置換であるかまたは低級アルキルま たはフェニル−低級アルキルにより置換されているものであり、 Ｒ5は、Ｒ2とは独立して、Ｒ2に記載の意味の１つを有し、 Ｒ6は、Ｒ1とは独立して、低級アルコキシカルボニルである] で示される化合物、または、その塩(ただし、少なくとも１つの塩形成性基が存 在する場合)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 ６０１ Ａ６１Ｋ 31/44 ６０１ ６０２ ６０２ Ｃ０７Ｃ 271/22 Ｃ０７Ｃ 271/22 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｅ 277/28 277/28 303/36 303/36 333/20 333/20 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (31)優先権主張番号 ２２３／９７ (32)優先日 1997年１月31日 (33)優先権主張国 スイス（ＣＨ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 カプラロ，ハンス―ゲオルク スイス、ツェーハー―4310ラインフェルデ ン、ハープスブルガーシュトラーセ60番 (72)発明者 ラン，マルク フランス、エフ―68200ミュルーズ、リ ュ・ドゥ・バルドワエ24番 (72)発明者 カーナ，サティシュ・チャンドラ スイス、ツェーハー―4103ボットミンゲ ン、シュピットツァッカーシュトラーセ６ 番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ* [式中、 Ｒ1は低級アルコキシカルボニルであり、 Ｒ2は２級または３級低級アルキルまたは低級アルキルチオ−低級アルキルであ り、 Ｒ3は、非置換であるか、または１つ以上の低級アルコキシ基により置換されて いるフェニル、またはＣ4−Ｃ8シクロアルキルであり、 Ｒ4は、環式炭素原子により結合している不飽和複素環により４位が各々置換さ れ、５〜８環式原子を有し、窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニル から選択された１〜４つのヘテロ原子を含み、および、非置換であるか、または 低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルにより置換されている、フェニルま たはシクロヘキシルであり、 Ｒ5は、Ｒ2とは独立して、Ｒ2に記載の意味の１つを有し、 Ｒ6は、Ｒ1とは独立して、低級アルコキシカルボニルである] で示される化合物、または、少なくとも１つの塩形成基が存在する場合、その塩 。 ２．式Ｉａ [式中、 基は請求項１で定義した通りである] で示される請求項１に記載の化合物、または、少なくとも１つの塩形成基が存在 する場合、その塩。 ３．請求項２に記載の、式Ｉａ [式中、 Ｒ1は低級アルコキシカルボニルであり、 Ｒ2はイソプロピル、sec−ブチルまたはtert−ブチルであり、 Ｒ3はフェニルまたはシクロヘキシルであり、 Ｒ4は環式炭素原子により結合した下記の基の１つにより４位が置換されている フェニルであり：チエニル；オキサゾリル；チアゾリル；イミダゾリル；１,４ −チアジニル；非置換であるか、または、１−メチル−１−フェニル−エチル、 tert−ブチルまたはメチルにより置換されているトリアゾリル；非置換であるか 、または、１−メチル−１−フェニル−エチル、tert−ブチルまたはメチルによ り置換されているテトラゾリル；ピリジニル；ピラジニル；およびピリミジニル 、Ｒ5はイソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはメチルチオメチルであ り、および Ｒ6は低級アルコキシカルボニルである] で示される化合物、または、少なくとも１つの塩形成基が存在する場合、その塩 。 ４．請求項２に記載の、式Ｉａ [式中、 Ｒ1はメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり、 Ｒ2はイソプロピル、sec−ブチルまたはtert−ブチルであり、 Ｒ3はフェニルであり、 Ｒ4はフェニル環の４位が、２−または３−チエニル；チアゾール−５−イル； チアゾール−２−イル；非置換であるか、または、２位が１−メチル−１−フェ ニル−エチル、tert−ブチルまたはメチルにより置換されている２Ｈ−テトラゾ ール−５−イル；１位がメチルで置換されている１Ｈ−テトラゾール−５−イル ；ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；ピリジン−４−イル；またはピラ ジン−２−イルで置換されているフェニルであり、 Ｒ5はイソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはメチルチオメチルであり 、および Ｒ6はメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである] で示される化合物、 （ただし、Ｒ2およびＲ5の２つの基の少なくとも１つがtert−ブチルであり、Ｒ4 が、フェニル環の４位が２−または３−チエニル；チアゾール−５−イル；チ アゾール−２−イル；非置換であるか、または、２位が１−メチル−１−フェニ ル−エチル、tert−ブチルまたはメチルにより置換されている２Ｈ−テトラゾー ル−５−イル；１位がメチルにより置換されている１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル；ピリジン−３−イル；ピリジン−４−イル；またはピラジン−２−イルによ り置換されているフェニルである） または少なくとも１つの塩形成基が存在する場合、その塩。 ５．請求項２に記載の、式Ｉａ [式中、 Ｒ1はメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり、 Ｒ2はイソプロピル、sec−ブチルまたはtert−ブチルであり、 Ｒ3はフェニルであり、 Ｒ4は４−(チアゾール−２−イル)−フェニル、４−(チアゾール−５−イル)− フェニル、４−(ピリジン−２−イル)−フェニル、または４−(２−メチル−テ トラゾール−５−イル)−フェニルであり、 Ｒ5はイソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはメチルチオメチルであり 、および Ｒ6はメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである] で示される化合物、または少なくとも１つの塩形成基が存在する場合、（好まし くは、医薬的に許容される）その塩。 ６．以下の化合物：１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒ ドロキシ−２−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−５(Ｓ)− Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル− ２−アザヘキサン； １−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ −(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ −メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−ア ザヘキサン； １−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ −(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−Ｓ−メチルシステイニル)−アミノ−５(Ｓ) −Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル −２−アザヘキサン； １−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ −(Ｎ−エトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキ シカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサ ン； １−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ −(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ −メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサ ン； １−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ −(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ −メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−ア ザヘキサン； １−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ) −２,５−ビス−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ ］−６−フェニル−２−アザヘキサン； １−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ −(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ −メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサ ン； １−[４−(チアゾール−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ −(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ −メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソ−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−ア ザヘキサン； １−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)− ２,５−ビス−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フ ェニル−２−アザヘキサン； １−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ− (Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシ カルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン ；および １−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−Ｎ− (Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ− メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン ；から選択した請求項２に記載の式Ｉａで示される化合物、または塩形成基が存 在する場合、各場合において、医薬的に許容されるその塩。 ７．１−[４−(チアゾール−５−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５( Ｓ)−２,５−ビス−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)− アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサンと呼ばれる請求項２に記載の式Ｉａ で示される化合物またはその塩。 ８．１−[４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−４( Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５−ビス−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ) −tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサンと呼ばれる請求項 ２に記載の式Ｉａで示される化合物またはその塩。 ９．１−[４−(ピリジン−２−イル)−フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ) −２,５−ビス−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)−アミ ノ]−６−フェニル−２−アザヘキサンと呼ばれる請求項２に記載の式Ｉａで示 される化合物またはその塩。 １０．動物またはヒトの処置法に使用するための、請求項１〜９のいずれか１つ に記載の式Ｉ*で示される化合物、またはその医薬的に許容されるその塩。 １１．医薬的に許容される担体と共に、請求項１〜９のいずれか１つに記載の式 Ｉ*で示される化合物、または少なくとも１つの塩形成基を有するかかる化合物 の医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。 １２．ＨＩＶのアスパラギン酸プロテアーゼ阻害に使用する医薬組成物の製造に おける、請求項１〜９のいずれか１つに記載の式Ｉ*で示される化合物、または 少なくとも１つの塩形成基を有するかかる化合物の医薬的に許容される塩の使用 。 １３．レトロウイルス疾患の処置に使用する医薬組成物の製造における、請求項 １〜９のいずれか１つに記載の式Ｉ*で示される化合物、または少なくとも１つ の塩形成基を有するかかる化合物の医薬的に許容される塩の使用。 １４．レトロウイルス疾患処置のための、請求項１〜９のいずれか１つに記載の 式Ｉ*で示される化合物の使用。 １５．ａ）式 [式中、 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6基は、式Ｉで示される化合物で定義した通りである]で示され るヒドラジン誘導体を、式ＩＶ* [式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3基は式Ｉで示される化合物で定義した通りである] で示されるエポキシドに加えるか(ここで、反応に関与する基を除く遊離官能基 を必要であれば保護形とし、保護基を取り除く)、または ｂ）式Ｖ* [式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4基は、式Ｉで示される化合物で定義した通りである] で示されるアミノ化合物を、式 [式中、 Ｒ5およびＲ6基は、式Ｉで示される化合物で定義した通りである] で示される酸またはその反応性酸誘導体と縮合するか(ここで、反応に関与する 基を除く遊離官能基は必要であれば保護形とし、保護基を取り除く)、または ｃ）式ＶII* [式中、 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6基は式Ｉで示される化合物で定義した通りである] で示されるアミノ化合物を、式 [式中、 Ｒ1およびＲ2は式Ｉで示される化合物で定義した通りである] で示される酸、またはその反応性酸誘導体と反応させるか(ここで、反応に関与 する基を除く遊離官能基は必要であれば保護形とし、保護基を取り除く)、また は ｄ）式Ｉ（式中、Ｒ1およびＲ6並びにＲ2およびＲ5置換基の対は、各場合におい て、式Ｉで示される化合物で定義したように、２つの同一の基であり、Ｒ3およ びＲ4は式Ｉで示される化合物で定義した通りである）で示される化合物を製造 するために、式ＩＸ* [式中、 基はさきほど定義した通りである] で示されるジアミノ化合物を、式 [式中、 Ｒ'1およびＲ'2は、それぞれ、式Ｉにおいて、Ｒ1およびＲ6並びにＲ2およびＲ5 で定義した通りであり、Ｒ1およびＲ6並びにＲ2およびＲ5対は、各場合において 、２つの同一の基である] で示される酸またはその反応性酸誘導体と縮合するか（ただし、反応に関与する 基を除く遊離官能基は必要であれば保護形とし、保護基を除去する）、または ｅ）式(Ｉ')* [式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6基は、式Ｉで示される化合物で定義した通りであ る] で示されるイミノ化合物を、式Ｘ [式中、 Ｘは脱離基であり、Ｒ4は式Ｉで示される化合物で定義した通りである] で示される化合物と反応させるか、(ただし、反応に関与する基を除く遊離官能 基は必要であれば保護形とし、保護基を除去する)、または ｆ）式(Ｉ')* [式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6基は、式Ｉで示される化合物で定義した通りであ る] で示されるイミノ化合物を、式Ｘ* [式中、 Ｒ4は、式Ｉで示される化合物で定義した通りである] で示されるアルデヒド、またはその反応性誘導体を用いて還元的アルキル化反応 させ（ただし、反応に関与する基を除く遊離官能基は必要であれば保護形とし、 保護基を除去する） および、所望であれば、上記ａ）〜ｆ）工程のいずれか１つにより得られた少な くとも１つの塩形成基を有する式Ｉで示される化合物をその塩に変換するか、ま たは得られた塩を遊離化合物または異なる塩に変換するか、および／または得ら れ得る異性体混合物を分離し、および／または本発明に記載の式Ｉで示される化 合物を本発明に記載の式Ｉで示される異なる化合物に変換する、請求項１に記載 の式Ｉ*で示される化合物またはその塩の製造法。 １６．式ＸＸ [式中、 Ｒ1はメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり、 Ｒ2はtert−ブチルである] で示される化合物またはその塩。 １７．式ＩＶ [式中、 Ｒ1はメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり、 Ｒ2はtert−ブチルであり、 Ｒ3は、非置換であるか、または１つ以上の低級アルコキシ基により置換されて いるフェニル、またはＣ4−Ｃ8シクロアルキルである] で示される化合物。 １８．式III* [式中、 Ｒ4は、環式炭素原子により結合している不飽和複素環により４位が各々置換さ れ、５〜８環式原子を有し、窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニル から選択された１〜４つのヘテロ原子を含み、および、非置換であるか、または 低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルにより置換されている、フェニルま たはシクロヘキシルであり、 Ｒ5はtert−ブチルであり、 Ｒ6はメトキシ−またはエトキシカルボニルである] で示される化合物、または塩形成基が存在する場合、その塩。 １９．式ＸII [式中、 Ｒ4は、環式炭素原子により結合している不飽和複素環により４位が各々置換さ れ、５〜８環式原子を有し、窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニル から選択された１〜４つのヘテロ原子を含み、および、非置換であるか、または 低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルにより置換されている、フェニルま たはシクロヘキシルであり、 Ｒ7はアミノ保護基である] で示される化合物、または塩形成基が存在する場合、その塩。 ２０．式ＸII* [式中、 Ｒ4は、環式炭素原子により結合している不飽和複素環により４位が各々置換さ れ、５〜８環式原子を有し、窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニル から選択された１〜４つのヘテロ原子を含み、および、非置換であるか、または 低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルにより置換されている、フェニルま たはシクロヘキシルであり、 Ｒ7はアミノ保護基である] で示される化合物、または塩形成基が存在する場合、その塩。 ２１．式III [式中、 Ｒ4は、環式炭素原子により結合している不飽和複素環により４位が各々置換さ れ、５〜８環式原子を有し、窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニル から選択された１〜４つのヘテロ原子を含み、および、非置換であるか、または 低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルにより置換されている、フェニルま たはシクロヘキシルであり、 Ｒ5はイソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはメチルチオメチルであり 、および Ｒ6は低級アルコキシカルボニルである] で示される化合物、または、少なくとも１つの塩形成基が存在する場合、その塩 。 ２２．式Ｖ [式中、 Ｒ1は低級アルコキシカルボニルであり、 Ｒ2は２級または３級低級アルキルまたは低級アルキルチオ−低級アルキルであ り、 Ｒ3は、非置換であるか、または１つ以上の低級アルコキシ基により置換されて いるフェニル、またはＣ4−Ｃ8シクロアルキルであり、 Ｒ4は、環式炭素原子により結合している不飽和複素環により４位が各々置換さ れ、５〜８環式原子を有し、窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニル から選択された１〜４つのヘテロ原子を含み、および、非置換であるか、または 低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルにより置換されている、フェニルま たはシクロヘキシルである] で示される化合物、または、少なくとも１つの塩形成基が存在する場合、その塩 。 ２３．式ＶII [式中、 Ｒ3は、非置換であるか、または１つ以上の低級アルコキシ基により置換されて いるフェニル、またはＣ4−Ｃ8シクロアルキルであり、 Ｒ4は、環式炭素原子により結合している不飽和複素環により４位が各々置換さ れ、５〜８環式原子を有し、窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニル から選択された１〜４つのヘテロ原子を含み、および、非置換であるか、または 低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルにより置換されている、フェニルま たはシクロヘキシルであり、 Ｒ5は２級または３級低級アルキルまたは低級アルキルチオ−低級アルキルであ り、 Ｒ6は低級アルコキシカルボニルである] で示される化合物、または、少なくとも１つの塩形成基が存在する場合、その塩 。 ２４．式ＩＸ [式中、 Ｒ3は、非置換であるか、または１つ以上の低級アルコキシ基により置換されて いるフェニル、またはＣ4−Ｃ8シクロアルキルであり、 Ｒ4は、環式炭素原子により結合している不飽和複素環により４位が各々置換さ れ、５〜８環式原子を有し、窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニル から選択された１〜４つのヘテロ原子を含み、および、非置換であるか、または 低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルにより置換されている、フェニルま たはシクロヘキシルである] で示される化合物、または、少なくとも１つの塩形成基が存在する場合、その塩 。 ２５．式XXIV [式中、 Ｒ13およびＲ14は、互いに異なるアミノ保護基であり、 Ｒ3は、非置換であるか、または１つ以上の低級アルコキシ基により置換されて いるフェニル、またはＣ4−Ｃ8シクロアルキルであり、 Ｒ4は、環式炭素原子により結合している不飽和複素環により４位が各々置換さ れ、５〜８環式原子を有し、窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニル から選択された１〜４つのヘテロ原子を含み、および、非置換であるか、または 低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルにより置換されている、フェニルま たはシクロヘキシルである] で示される化合物、または、少なくとも１つの塩形成基が存在する場合、その塩 。 ２６．式XXV [式中、 Ｒ14はアミノ保護基であり、 Ｒ3は、非置換であるか、または１つ以上の低級アルコキシ基により置換されて いるフェニル、またはＣ4−Ｃ8シクロアルキルであり、 Ｒ4は、環式炭素原子により結合している不飽和複素環により４位が各々置換さ れ、５〜８環式原子を有し、窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニル から選択された１〜４つのヘテロ原子を含み、および、非置換であるか、または 低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルにより置換されている、フェニルま たはシクロヘキシルである] で示される化合物、または、少なくとも１つの塩形成基が存在する場合、その塩 。 ２７．式XXVI ［式中、 Ｒ15はアミノ保護基であり、 Ｒ1は低級アルコキシカルボニルであり、 Ｒ2は２級または３級低級アルキルまたは低級アルキルチオ−低級アルキルであ り、 Ｒ3は、非置換であるか、または１つ以上の低級アルコキシ基により置換されて いるフェニル、またはＣ4−Ｃ8シクロアルキルであり、 Ｒ4は、環式炭素原子により結合している不飽和複素環により４位が各々置換さ れ、５〜８環式原子を有し、窒素、酸素、硫黄、スルフィニルおよびスルホニル から選択された１〜４つのヘテロ原子を含み、および、非置換であるか、または 低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルにより置換されている、フェニルま たはシクロヘキシルである] で示される化合物、または、少なくとも１つの塩形成基が存在する場合、その塩 。
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