TW409125B - Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives - Google Patents

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Guido Bold
Hans-Georg Capraro
Marc Lang
Satish Chandra Khanna
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Description

經濟部中央標车局員工消費合作社印褽 4091 卯 A7 B7 — _ -- -—-〆 ~~" 五、發明説明（) 杭病毒有％^1環吖己烷衍.生物. 本發明有關於对用作反轉錄病毒與天門冬胺酸蛋白質 酶之-基質同電子排列體之雜環11 丫己院衍生物’有關於其鐵 類、此類化合物及算鹽類之製備方法、含有此類化合物及 其鹽類之醫藥組成物，以及有關於此類化合物或其鹽類（單 獨或與其他抗反轉錄病毒有效之化合物混合)在人類或動 物體之醫療或診斷處理或在醫藥組成物製備中之用途。 發明之背t 根據世界衛生.組織估計，有兩仟多萬人被“人類免疫 不全病毒” .HIV-ι或HIV-2所感染。除了極少數例外’在 被感染之患者中，此種疾病’經由像是ARDS之初期階段 ，造成明顯之免疫系統疾病，亦即“後天免疫不全症候群 ”或愛滋病。在絕大多數病例中此種疾病終將導致受感染 病人之死亡。 - 至今，反轉錄病毒疾病(像是愛滋病）之治療，主要爸 .括使用反轉錄酶抑制劑（一種將反轉錄病毒RNA轉化成 DNA之有效酶），像是3、疊氮-3^去氧胸苷(AZT)或二去氧 肉苷(XIDI)，也像是膦甲酸三鈉、21-鎢酸根-9-銻酸銨、1-P-D-核呋喃氧-l，2,4-三唑-3-羧醯胺及二去氧胞苷以及阿堆 亞黴素Udriamycin)。此外，也已經嚐試將Τ4-細胞受體（其 存在於人體防衛系統之某些細胞中，並且負責將感染病毒 粒子固著及引進細胞而使細胞受傳染）引入身體中（例如， 以基因重組之分子或分子片斷的形式），其目的是將病毒的 結合區阻斷而使得病毒粒子不能結合到細胞上。以其他方 > 本紙張尺錢财關家榡率（CNS) (21Qx297公麓） (餚先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
409125 a7 ____B7 ___ 五、發明説明（) 式阻止病毒穿透細胞膜之化合物，像是聚乙酸甘露糖酯， 也已被使用。 領一個被核准用來對抗此種感染的所謂反轉錄病毒天 門冬酸蛋白質酶之抑制劑是塞奎那維爾（saquinavir), [N-第 三-丁基-十氫·2-[2〇1)·羥基4-苯基-3-(SH(N-2-喹啉基-羰-L-天冬醯胺醯基）胺基]丁基〗_(4aS，SaS)-異喹啉-3(S)-羧醯胺 (R031-8959)]。自此之後還有其他藥劑跟進[印地那維爾 (indinavir, Merck)及雷托那維爾（ritonavir，Abbott)]。 正在發展中的是一些其他的反轉錄病毒天門冬胺酸蛋 白質酶之抑制劑，是一種酶，該等酶之功能有下列特徵： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ----------f-卜 1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} -線" 在愛滋病毒，HIV-1及HIV-2，及其他反轉錄病毒中 ’例如在貓（FIV)及猿類（SIV)中之相當病毒，例如，病毒核 心蛋白質之蛋白分解成熟是由天門冬胺酸蛋白質酶(像是 HIV-蛋白質酶)所促成。如無該項蛋白質分解成熟，感染之 病毒粒子就無法形成。基於上述天門冬胺酸蛋白質酶(像是 -HIV-1-或HIV-2·蛋白質酶)在病毒成熟之中心角色，以及根 據’例如，對受感染細胞培養之實驗結果，對於由蛋白質 酶所.造减之成熟步驟之有效壓制可降低在活體中成熟病毒 粒子之集結，已變得似爲合理。因此，此類蛋白質酶之抑 制劑可用於醫療。 本發明之目標是提供新穎類型之化合物，其具有.，特 別是’對抗細胞中病毒複製之高度抑制活性，對抗許多病 毒菌株[包括那些對於已知化合物，像是塞奎那維爾 (SaQuinavir)、雷托那維爾（dtonavir)及印地那維爾（indinavif)> 本紙張尺度適元中商^^; (CNS)八4規格（21〇χ297^_漦） - -5-
L 五、發明説明（ 409125 A7 B7 有抗藥性者]之高抗病毒活性，以及特別有利的藥理性質（ 例如，像是高生物有效性及高血液濃度，及/或高選擇性 等良好之藥效）。 發明之詳細敘述 本發明之吖己烷衍生物是式（I*)之化合物，
(I*) 特別是式（Γ)之化合物，或其鹽（如其至少有一個成鹽基存 在），
OH r' ΛλΑλΧΝΗ Υ V V ΝΗ eft Re Ο \ RS «3 Ο
NH (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 其中 R1是低_院氧鑛基’ R2是第二或第三低烷基或低烷硫-低烷基， R3是未被取代或被一個或多個低烷氧基取代之苯基，或是 .C4-C8環垸基， L是苯基或環己基，其各在4-位置被未飽和之雜環基所取 代（雜環基是經由環碳原子鍵結，具有5到8個環原子，含1 到4個選自氮、氧、硫、亞磺醯基（-S0-)及磺醯基（-SCb)之 本紙張尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4現格（2丨0 X 297公釐） -6- 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 409125 A7 ___£7____ 五、發明説明（）. . 雜原子，並且是未被取代或被低烷基或苯基-低烷基所取代)， R5，舆R2獨立，具有心中所述之一種意義，以及 R6，與Ri獨立，是低烷氧羰基。 此類化合物顯示出乎意料之良好及驚奇的正面藥理性 質，如後文中所詳述’而在合成上是相對地簡單。 除非指示不同，本文中所用之一般名詞在本文範圍內 偏愛下述之定義： 名詞“低”意指具有最高到7個碳原子(含）之基’較偏 愛最高到4個碳原子（含）之基，此類基是未分枝者或分枝一 或多次者。 低烷基及ChG烷基特別是第三-丁基、第二-丁基、異 丁基、正，丁基、異丙基、正-丙基、乙基及甲基。 只要談到任何複數化合物、鹽類等，亦包括單一化合 物、單一鹽等。 所存在之任何不對稱碳原子，例如鍵結於R2及R5基之 碳原子，可以是在(R)-、（S)-或(R，S)-組態，較偏愛是在(R)-或（S>組態，而在式（I )化合物中帶有Ra及/或R5基之碳原 子的情形特別偏愛的是（S)4且態。因此，本文中之化合物也 可視情況爲異構混合物之形式或爲純異構物之形式，最好 是鏡像之純非鏡像異構物形式。 低烷氧羰基較偏愛的是其中烷基可以是分枝或未分枝 之G-C4烷氧羰基，特別是乙氧羰基或甲氧羰基。 第二或第三低烷基特別是第二-丁基、第三-丁基或異 ----------妒'^-1 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一*訂 -線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 409125 A7 ___B7 五、發明説明（） 两基。 低烷硫-低烷基特別是甲硫甲基。 未被取代或被一個或多個低烷氧基取代之苯基特別是 未被取代或被由一到三個低烷氧基，特別是甲氧基取代之 苯基°在有三個甲氧基取代基的情形，取代基特別是在苯 環之位置；而在有一個甲氧基取代基的情形，取代基 特別在2- ’ 3-或，更特別是，在4-位置。未被取代之苯基 爲較偏愛者。 環烷基特別是環戊基或更特別是環己基。 作爲R;，苯基較環己基受偏愛。 . . 在4-位置被未飽和雜環基取代之苯基或環己基（雜環 基是經由環碳原子鍵結，具有5到8個環原子，含1到4個 選自氮、氧、硫、亞磺醯基及磺醯基（_s〇2_)之雜原子 ’並且是未被取代或被低烷基或苯基-低烷基所取代），其 相當之雜環基特別有下述意義： 未飽和雜環基(經由環碳原子鍵結）具有5到8個環原子 ’含1到4個選自氮 '氧、硫、亞磺醯基（-SO-)及磺醯基（-雜原子’並且是未被取或被低烷基（特別是甲基)取 代’或被苯基-低烷基(其中低烷基是未分枝者或分枝者）， 特別是被1-甲基-1-苯基乙基取代，特別是經由環碳原子鍵 結之〜下述之基：噻吩基（=thiophenyl)、擇哩基、曝哩基 、咪喂基、1，4-噻阱基、三唑基[其係未被取代或被丨_甲基 -1-本基-乙基或較偏愛被第三_ 丁基或特別是被甲基所取代 ，像是1-，2-，或4-(甲基或第二-丁基）-三哩-3-基]、四嗖基[ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） -8- ----------r'i-----—ί I-----^ (請先聞讀背面之注_項再填寫本頁) 409125 A7 B7 五、發明説明（） 其係未被取代或，特別是，被1-甲基-1-苯基-乙基或較偏愛 是被低烷基取代(像是被第三-丁基或特別是被甲基所取代） ，像是被1-甲基-1-苯基-乙基或較偏愛被低烷基(像是被第 三-丁基或特別是被甲基)所取代之2氫-四唑-5-基’或被第 三-丁基或特別是甲基所取代之1氫-四唑-5-基]、吡啶基、 吡哄基及嘧啶基； 更特別的是2-或3-噻吩基（=噻吩-2-基或噻吩-3-基）、噻 哩-5-基、_哩-2-基、2氫-四哇-5-基（其係未被取代或’特 別是，在2-位置被1-甲基-1-苯基-乙基或較偏愛被第三-丁 基或特別是被甲基所取代）、1氫-四唑-5-基（其在位置被 甲基取代）、妣陡_2.基、Hit陡-3-基、妣瞭-4-基、或¢1:哄-2- 基。 R4較偏愛是在.4-位®被不飽和雜環基取代之苯基（雜 環基是經由環碳原子鍵結，具有5到8個環原子’含1到4 個選自氮、氧、硫、亞磺醯基及磺醯基（_S〇2-)之雜原 .子，並且是未被取代或是被低焼基或苯基-低院基所取代） .，其中雜環基較偏愛具有如前文所定之偏愛意義° 秀（I )之化合物較偏愛爲化學式(Ia)之化合物 ----------rJ.-I (請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝
其中之基團是如同前文所定義。
I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公楚） 409125 A7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（). 鹽類特別是醫藥上可接受之式（I)化合物之鹽類。 此種鹽類是，例如，由具有鹼性附帶之氮原子 之式（I )化合物形成之酸加成鹽類，較偏愛與無機酸(例如 ，像是氫氯酸的氫鹵酸、硫酸或磷酸)或與強有機磺酸、磺 酸基或磷酸或是N-被取代之胺磺酸(較偏愛：PKa<l)。當L 中存有鹼性基(像是吡啶基），則可有其他鹽類存在。此種 鹽類特別包含與有機或無機酸之酸加成鹽，特別是醫藥上 可接受之鹽類。適當之無機酸是，例如，像是氫氯酸之氫 鹵酸、硫酸及磷酸β適當之有機酸是，例如，羧酸、膦酸 、磺酸或胺磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、月桂酸 、羥乙酸、乳酸、2-羥基丁酸、葡萄庚酸、葡萄單甲酸、 延胡索酸、號拍酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、 蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、葡萄糖二酸、半乳糖酸，胺基 酸’.像是麩胺酸、天冬胺酸、Ν·甲基甘胺酸、乙醯胺基乙 酸、Ν-乙醯天冬醯胺酸或Ν-乙醯半胱胺酸、丙酮酸、乙醯 •乙酸、磷酸絲胺酸、2-或3-甘油磷酸、葡萄糖_6_磷酸、葡 萄糖-1·磷酸、果糖-1，6-二磷酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯. 二酸ρ甲基順丁烯二酸、環己烷甲酸、金剛烷甲酸，苯甲 酸、柳酸、1-或3-羥萘基-2-甲酸、3,4,5-三甲苯甲酸、2-苯氧苯甲酸、2-乙醯氧苯甲酸、4-胺基柳酸、酞酸、苯乙 酸、苦杏仁酸、桂皮酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、甲磺 酸或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙-1,2-三磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸、2-，3-或4-苯磺酸、甲硫酸、乙硫 酸、月桂硫酸、Ν-環己胺擴酸、Ν-甲基乙基-或Ν-丙基 (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 訂 Η 線 本紙張尺度適用中國國家棣隼（CNS ) Α4規格（2丨〇><297公釐） -10- 409125 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） -胺磺酸，或是其他有機質子酸，像是抗壞血酸。 當有帶負電的基團存在時，像是在R4中之四唑基，也 可與驗形成鹽類，例如金屬或銨鹽，像是鹼金屬或鹼土金 屬鹽（例如，鈉、鉀、鎂或鈴鹽）’或是與氨或適當的有機 胺（像是第三單胺，例如三乙基胺或三-(2-羥乙基）-胺，或雜 環鹼，例如N-乙基-六氫吡啶或NW-二甲基六氫吡畊）生成 之銨鹽。 爲分離或純化之目的，也可能使用醫藥上不適當之鹽 類，例如苦味酸鹽或過氯酸鹽。僅有醫藥上可接受之鹽類 或自由化合物（可選用醫藥組成物之形式）被用於治療，因 而其爲較偏愛者。 鑑於新穎化合物在自由形式與在其鹽類形式（包含其 可用爲中間物之鹽類，例如在新穎化合物之純化或其鑑定) 間之密切關係，本文中任何對自由化合物之敘述應被認知 爲包含其相當之鹽類爲恰當而有利。 化學式（I )化合物具有價値之藥理性質。此類化合物 有抗反轉錄病毒之活性，特別是對抗被認爲會引起愛滋病 之HIVM及HIV-2病毒，並且與其他對反轉錄病毒天門冬 胺酸蛋白質酶有活性的化合物混合也驚奇地顯示協同效應 。化學式（I )化合物是反轉錄病毒天門冬胺酸蛋白質酶之 抑制劑，特別是HIV-1或HIV-2天門冬胺酸蛋白質酶之抑 制劑’因此對治療像是愛滋或其初期（例如ARDS)之反轉錄 病毒之疾病是適當的。式（I )化合物也顯示對抗像是SIV( 在猿類中）或FIV(在貓類中）之相當的動物反轉錄病毒之活 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -11- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 409125 A7 __B7_ 五、發明説明（). 性。 化學式（I )化合物驚奇地顯示特別有利及重要之藥理 性質'，例如在細胞試驗中展現有對抗各種病毒菌株(包含那 些對其他蛋白質酶抑制劑有抗藥性者，例如在MT2-細胞中 )高抗病毒活性’有良好之藥力性質，像是生物有效性，高 選擇性，及特別是，高血液濃度（即使在口服施藥之情形中 )0 化學式（I )化合物對HIV-1-蛋白質酶之蛋白質分解活 性之抑制作甩可’例如’根據已知的方法予以證明（參閱理 查等人，發表於生物化學期刊之文獻：A.D.Richardsetal.， J. Biol. Chem. 265(14), 7733-7736, 1990) » 在該方法中 HIV-1蛋白酶(製法參閱畢利等人發表之生物化學期刊文獻： S.Billich .s J. Biol. Chem. 263(34), 17905-17908, 1990)作用之 抑制是在廿面肽RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR[—種HIV-1蛋 白酶之合成基質，根據已知的方法由肽合成製備（參閱施奈 .辕等人文獻：J. Schneider et al·，Cell 泣 363-368, 1988)]存 在下測得，其含有一gag-先質蛋白質之分裂位址(HIV-1-蛋 •白質ST之天然基質）作爲基質相似體。此基質及其分裂產物 用高效液相層析術（HPLC)予以分析》 將待測化合物溶於二甲基亞颯中。酶測試之實施是將 在20mN β-嗎琳基乙磺酸(MES)緩衝劑(ρΗ=6.0)中的適量抑 制劑稀釋液，加入測試混合物中。此測試混合物含有在20 mM MES緩衝劑(ρΗ=6.0)中之上述廿面肽（122 μΜ)。每一測 試批次使用ΙΟΟμΙ。反應是由加入10mlHIV-l蛋白質酶溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -12- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 409125 A7 B7 五、發明説明（) » 液開始’而在30 °C培養一小時後經加入1〇 μΐ過氯酸而停 止。在此樣品以l〇〇〇〇Xg離心5分鐘之後，將所得之20 μΐ 上層清液置入125x4.6 mm紐克力塞(Nucleosil®)C18 -5m-HPLC管柱[反相材料，由德國Macherey&Nagel，Diiren公司 提供’是基於有Cu烷基鏈之矽膠]。未被斷裂之廿面酞及 其斷裂產物是經由下述梯度由管柱溶析出：100%溶析液i —50%溶析液1+50%溶析液2(溶析液1: 10%乙腈，90% H2〇 ’ 0.1%三氟醋酸(TFA);溶析液2 : 75%乙腈，25% H2〇 ’ 0.08% TFA)自管柱溶析15分鐘，流量率爲每分鐘1毫升 。被溶析出之肽片斷是由量測斷裂產物在215奈米之波峰 高度予以定量。 化學式（I )化合物在奈莫耳濃度範圍顯示抑制作用； 其較偏愛顯示大約2χΗΤ7到5χ10'9Μ，較好的是5χ10_8到 5x10^^之ICm値(ICse與未用抑制劑之對照組比較，可使 HIV-1蛋白質酶之活性減少50%之濃度）。 測定對HIV-1蛋白質酶抑制作用之其他方法（參閱瑪塔 約西等人文獻：Matavoshi et al., Science 247, 954-958, 1990; 此處予以修飾）可簡述如下：將蛋白質酶(純化：參閱路哈 特等人文獻：Leuthardt et a丨.，FEBS Lett. 326, 278-80, 1993) 在100微升檢定緩衝液中[20 mM MES pH 6.0; 200 mM NaCI; ImM二硫基蘇來醇；0.01%聚乙烯二醇（平均分子量6000 到 8000 da)]用10μM發螢光基質SC4400[4-(4-二甲胺苯基偶 氮）苯甲醯-γ-胺丁醯基-絲胺酸-甘胺酸·天冬醯胺酸-酪胺酸 -脯胺酸-異-白胺酸-纈胺酸-甘胺酸-EDANS(E‘DANS=5-(2-胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X2耵公楚） -----------I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，訂 -線 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 409125 A7. B7 五、發明説明'（) 乙胺基）-1-荼磺酸）；法國’新系統實驗室（Neosystem Laboratoire，France)]於室溫培養。加入 900 μ10.03Μ 過氯酸 將反間斷。HIV-1蛋白質酶活性是由量測在lex=336， Xem=485奈米螢光之增加決定。化學式（I )化合物之半抑制 濃度値IC5〇値爲在檢定中抑制蛋白質活性50%所需之化合 物濃度。數値是從有關本案式（I )化合物之至少5種濃度數 '據（而每一濃度測定三次）由電腦產生之圖來獲得。 在另外的試驗中，也可證明式（I )化合物保護通常由 HIV感染之細胞免於此種感染，或至少減緩此種感染。在 此試驗中係使用以HIV-1/MN感染之MT-2細胞。此MT-2 細胞已用HTLV-1(—種引起白血病之病毒）及其連續之生產 者轉形；因此，此細胞對HIV之細胞致病效應特別敏感。 MT-2細胞可由愛滋病硏究機構自道格拉斯博士獲得[AIDS Research and Reference Reagent Program, Division of AIDS, NIAID，NIH from Dr. Douglas Richman (參閱期刊：J, Biol. .Chem. 263, 5870-5875, 1988 及 Science 229, 563-566, 1985)] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -。此MT-2細胞在已加入10%經熱-失活性之胚胎小牛血淸 '、鍵傭胺酸及標準抗生素之RPMI1640-培養基中培養 [RPMI由不含麩醯胺酸之胺基酸混合物組成（Gibco， Switzerland)]。在所有情形中，細胞以及用於感染（HIV-1/MN) 之病毒之儲液均不含黴漿菌。病毒儲液是被製成恆久受感 染之細胞株H9/HIV-1/MN之細胞培養物上淸液[此細胞株亦 可透過愛滋病硏究機構自羅伯特博士獲得：AIDS Research and Reference Program, Division of AIDS, NIAID, NIH from Dr. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（HO X297公釐） -14- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409125 A7 A 7 B7五、發明説明（）. Robert Gallo(參閱文獻：Science 224, 500-503，1984 及 Science 226, 1165-1ΠΟ, 1984)]。HIV-1/MN 病毒儲液之滴定 濃度（由滴定於MT-2細胞上之測定）是4.2x10s TCID50/ml (TCID50/ml=組織培養物感染劑量=50% MT-2細胞受感染的 劑量）。爲量測式（I )化合物之感染-抑制作用，將50微升 在培養基中的測試化合物及在100微升培養基中之2800 TCID50 HIV-1/MN加入2χ104個以指數成長之MT-2細胞（其 已被置入具有圓底之96個凹槽微滴定板之50微升培養基 中）。在經過4天培養(在37°C，5%CCh)之後，自每一槽中 取出10微升之上淸液樣品，轉移到另一個96-槽之微滴定 板並（如有需要）存儲於-20 °C下。爲了量測病毒-結合之反轉 錄酶之活性，將30微升反轉錄酶(RT)混合物加到每一樣品 /反轉錄酶混合物包含50mM 土瑞斯(α，α，α-三（羥甲基）甲 胺 ’.Ultra pur, Merck, Germany) pH7.8、75mN氯化鉀、2mM 二硫蘇來醇、5mM氯化鎂、0.1%NonidetP-40(淸潔劑 (Sigma, Switzerland)) ' 0.8mM EDTA ' 10 μβ/ΓηΙ Poly-.A(Pharmacia，Uppsala, Sweden)及 0.16 pg/ml Oligo(T). (=pdT(12-18)，Pharmacia, Uppsala, Sweden)作爲模板引子， 如有所需，將此混合物以過濾器(Acrodisc filter, Gelman Sciences Inc.，Ann Arbor, USA)過濾。將其儲存於-20 °C。在 試驗之前，將0.1%(體積/體積）[a-32P]dTTP(2'_去氧胸腺嘧啶 核苷5、三磷酸)加入整分溶液中，以產生lOpCi/ml之放射 性。 在混合之後，將此滴定板在37 °C培養2小時。將反應 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ΤΓ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -15- 409125 A7 ' '' B7 五、發明説明（） 混合物移轉到DE-81濾紙[華特曼（Whatman)濾紙，每一凹槽 —張紙]。將乾的濾紙用300 mM氯化鈉/25 mM檸檬酸三鈉 混合液在5分鐘淸洗三次，再以乙醇淸洗一次，然後再於 空氣中乾燥。濾紙上之放射活性是以馬崔斯派卡96槽計數 器(Packard, Ziirich，Switzerland)測量。ED9。之値是由計算獲 得，.並定義爲與未用測試化合物之對照組相比較，可降低 RT活性90%之測試化合物濃度。 本文中較偏愛之式（I )化合物顯示ED90値（此即病毒複 製之90%抑制）在自HT到10_9M之濃度，特別是5X10·9到 1〇-9Μ。 因此，式（I )化合物能有效地減低在細胞培養中HIV-1之複製。 爲測定其藥效，將式（I )化合物溶於二甲亞颯(DMSO) 中，使濃度爲240毫克/毫升。所生成之溶液以20%(重量/ 體積)之羥丙基-β-環糊精水溶液稀釋（1:20，體積/體積），以 -得到12毫克/毫升欲測試化合物之濃度。所得到之溶液以超 音波短暫處理並由人工管以120毫克/公斤之劑量，以口服 方式施藥於雌性 BALB/c 老鼠(Bomholt-garden，Copenhagen， Denmark)。在施藥後之規定時間（例如，30, 60, 90, 120分 鐘），將老鼠殺死並將血漿存儲於肝磷酯化之試管中。將血 液離心（12000xg‘，5分鐘）並移出血漿》加入等體積之乙腈 去除血漿蛋白質。此混合物用渦動混合器混勻並於室溫靜 置20到30分鐘。將沈澱離心（12000xg，5分鐘）形成顆粒 ，而測試化合物之濃度是以反轉高效能液相層析（HPLC)測 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS)A4規格（210X297公釐） -16- ----------fJ— (請先Μ讀背面之注項再填窝本頁) 訂 經濟部中央標準局貞工消費合作社印聚 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 409125 A7 __._ B7_ 五、發明説明（) 定。 根據上述方法所獲得之樣品HPLC分析是以125x4.6毫 米紐克力塞C18-管柱實施（Nucleosil®Ci8- Column由 Macherey & Nagel, Diiren，.Germany 供應之反相材料，基於 以18個碳原子之碳基衍生之矽膠），使用相同管柱材料之2 公分長預管柱。此試驗是以下述之線型乙膪/水梯度(在每一 情形中均有0.05%三氟醋酸）：20%乙腈到100%乙腈20分鐘 :然後100%乙腈5分鐘；然後回復到起始條件1分鐘及4 分鐘再平衡。流量率是1毫升/分鐘。在此條件下，實施例 1之式（I )化合物有，例如，大約15.5分鐘的滯留時間，而 其偵檢極限是0.1-0.2微莫耳濃度。測試之化合物是以255 奈米紫外線之吸收量來偵測。波峰是以滯留時間及在205 與400奈米間之紫外線光譜來鑑定。濃度是以外標準法測 定；.獲得波峰高度與標準曲線比較來測定濃度。標準曲線 是用含有已知濃度之待測試化合物之老鼠血漿(其已根據 上述方法處理）以類似之HPLC分析獲得。 在該試驗中式（I )化合物產生遠高於在上述細胞實驗 中所測定之EDm値，例如，在30分鐘後高過8000倍以及 在90分鐘後高過10500倍；口服施藥後30分鐘，較偏愛血 漿濃度自0.1莫耳濃度到25微莫耳濃度，特別是自1到25 微莫耳濃度，而在口服施藥後90分-偏愛血漿濃度自0.5 到35微莫耳濃度，特別是自丨到35微莫耳濃度。 在狗中，式（I )化合物（例如實施例46之化合物）之血 液濃度，可類似地，例如，使用實施例63或實施例64之 (請先聞讀背面之注ί項再填寫本頁) 線 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2ΐ〇χ297公釐） -17- 409125 A? B7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 五、發明説明（) 方式測得，例如用自92到100毫克/公斤之化合物（由胃管 施藥者），然後在施藥後，例如，1、2、3、4'6、8 及24小時量測血液濃度。在此試驗中，血液濃度也被發現 在微莫耳濃度的範圍。 特別是’高生物有效性(高血液濃度，而此本身已足令 人驚奇）及在細胞實驗中出乎意料之良好的ed9。値，使得本 發明之化合物有未預料到的價値。對抗反轉錄病毒天門冬 胺酸蛋白質酶(已發展出抗藥性者）抑制劑之活性亦仍爲可 能，並且是本發明化合物之另一重要優點。 其可由，例如，下述或類似之試驗予以證明： 對抑制劑有抗藥性HIV-1蛋白質酶變異體是如下選殖： 經由聚含酶連鎖反應支持(PCR- supported)之突變及選殖， 產生HIV-.1蛋白質酶突變物，此係基於感染之純系pNL4-3[ 可由愛滋病硏究計畫“ NIH AIDS reference and reagent program”免費提供，原始參考文獻是阿達琪等人文獻(A. Adachi et al· J. Virol，1986, 59, 284-91)，但是如能確保可比 較性，當然也可以是其他HIV培養細胞，或甚至是臨床物 質]。那些不然是等基因之點突變物.僅含那些已在有關病毒 對各種蛋白質酶抑制劑抗藥性之文獻中敘述之改變。選殖 的片斷僅是，'例如，500鹼基對的長度，所有其餘部份未 被改變。使用相同純系之突變，可確保直接的可比較性， 而在臨、床樣品或不同HIV純系之直接比較則並非如此。在 人類T4-正細胞（HeLa T4)之瞬時DNA轉移感染分析測定中 ，所生成之潛.伏病毒也證明與野生型之病毒相較有減低之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -18- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 409125 A7 B7 _ 五、發明説明（) 抑制劑活性，也就是增加抗藥性。 將該系統用作試驗用之瞬時DNA轉移感染系統： (1) 以鑑定蛋白質酶變異體對各種蛋白質酶抑制劑之可能的 交互抗藥性；及 (2) 以建立新穎之抑制劑候選物之藥力及抗藥性之輪廓。 例如，在上述之轉移感染系統，1-[心吡啶-2-基]苯基 ]-4(S)-羥-5(S)-2,5-雙[N-(N-甲氧羰基-(L)-第三-白胺醯）胺基 ]-6-苯基-2-吖己烷（實施例46)在試管中具有藥力，以<30nM 之1C，。値，其實際上是優於塞奎那維爾藥力（saquinavir; Hoffma.nn-La Roche,參閱後文）及對抗有抗藥性之變異體 (45I/76F菌株）[其係用以對抗5(S)-(第三丁氧羰胺基)-4(S)-羥-6-苯S-2(R)-(2t3,4-三甲氧苯甲基）-己醯-(L)-纈胺醯-N-(2-甲氧乙基）-醯胺（=勒西那維爾（Lasinavir);參閱專利案 EP0708085發表於24.04.1996;諾華股份公司，原汽巴-嘉基 股份公司）]之活性是相當於塞奎那維爾（saquinavir)並優於 .έρ地那維爾(indinavir; Merck & Co.，Inc.;參閱後文）或雷托 那維爾(ritonavior, Abbott;.參閱後文）。與其他菌株(例如’ 46I/47V/50V(VX478))比較，10nM產生比塞奎那維爾、雷托 那維爾及印地那維爾更有效的活性（尙未經定量）。取代上 述之菌株，也可使用任一種人類之T4-正細胞，像是HeLaT4 細胞（由Richard Axel and Paul Maddon以該名稱存放於" NIH AiDS .reference and reagent program ” 並可經由該來源. 獲得）》 原則上，與上述抗藥性試驗系統相關之突變均是已知 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Λ4規格（2ΙΟΧ297公釐） -19- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部令夬猱準局負工洧費合作杜印製 409125 A7 ____；_B7__五、發明説明（）’ 的[參閱，例如有關於 48V/90M 菌株（saquinavir/resistance) :傑可生等人文獻（JacobseivH.，Yasargil，K.，Winslow, D.L.， Craig, J.C., Krohn, A., Duncan, I.B., & Mous, J. Virology 206, 527, 1995);默克突變（Merck Mutationen (數種菌株，例如 71V/82T/84V)):康德拉等人文獻（Condra, J.H·, Schleif，W.A.， Blahy, O.M., Gabryelski, L.J., Graham, D.J., Ouintero, J.C., Rhodes, A., Robbins, H.L., Roth, E., Shivaprakash, M., & et al., Nature 372, 569, 1995):亞伯 82V/84A 菌株（Abbott 82V/84A strain):馬可維茲等人文獻（Markowitz, M.，Mo, H.，Kempf, D J., Norbeck, D.W., Bhat, T.N., Erickson, J.W., & Ho, D.D., J. Virol. 69, 701，1995)]。 根據已知的方法（參閱，Biochem.J. 265,871-878, 1990) ，在許多人類天門冬胺酸蛋白質酶之抗酶活性測試中，式( I )化合物顯示對於HIV，特別是HIV-1，之反轉錄天門冬 胺酸蛋白質酶有選擇性》例如，在對細胞自溶酶D之試驗 .中，式（I )化合物之抑制常數(IC5。)大於ΙΟμΜ，特別是大於 25卜]\/[。在該試驗中對人類細胞自溶酶0之1(：5。是在〇]«3.1 量測。此試驗是使用基質KPIQF*NphRL根據已知的方法實 施（參閱 Jupp，R.A·，Dunn，B.M·，Jacobs，J.W”.Vlasuk，G.， Arcuri, K.E., Veber, D.F., S. Perow, D.S., Payne, L.S., Boger, J., DeLazlo, S., Chakrabarty, P.K., TenBroeke, J., Hangauer, D.G., Ondeyka, D., Greenlee, W.J. ad Kay, J. ： The Selectivity of statine-based inhibitors against various aspartic proteases. B+iochem. J. 871-878，1990) o (請先閎讀背面之注項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -20- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409125 A7 B7 五、發明説明（）. 式（I )化合物可單獨使用或是與一種或多種其他對反 轉病毒，特別是像HIV-1或HIV-2之HIV，有效之醫藥活 性物質（或其鹽類，如至少有一個成鹽基存在）聯合使用（爲 相當組成物之一套組合或爲個別化合物之組合或以時間-相錯開之個別組合);特別是與反轉錄酶抑制劑，更特別是 與核苷相似體，特別是疊氮基去氧嘧啶 (=Zidovudine=®RETR〇VIR，Burroughs-Wellcome)、2，，3，-二 去氧胞苷（=.zalcitabine=®HIVID，ftoffmann-LaRoche)、2’，3’-二去氧肉.昔（=didanosine=®VIDEX，Bristol-Myers-Squibb)或 .(2R，順式)-4-胺基-1-(2-羥甲基-1，3-D咢噻烷-5-基)-(1氫)-嘧 陡-2-酮（=lamivudine，Glaxo);特別是 d4C=2’，3’-二去氫 二去氧胞苷）、d4T丨二去氫-2^-二去氧胸苷 (=stavudin‘e=®ZERIT)或 2'，3，-二去氧肉苷 (=ddlno=DZI=didanosine=®VIDEX);或非核苷相似體，像是 11-環丙基-5,11-二氫-4-甲基-(6氫）-二吡啶并[3,2七2%3、 4]-二吖庚因-6-酮；或是與一種或多種(特別是一種亦 .或兩種)其他反轉病毒天門冬胺酸蛋白質酶[特別是HIV(像 是HIV-1及HIV-2)天門冬胺酸蛋白質酶]之抑制劑，特別是 ⑷一種在專利案EP0346847(公佈於20. 12. 1989)及 EP0432695(公佈於 19. 06. 1991 ;相當於公佈於 23. 03.. 1993 之US5196438專制案）敘及之抑制劑，特別命名爲R〇31-8959 之化合物（=saquinavir; Hoffmann LaRoche); (b) —種在專利案EP0541168(公佈於12. 05. 1993 :相 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS )人4现格（210X297公釐） -21- (請先聞讀背δ·之注意事項再填寫本頁) --
409125 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（）. 當於專利案US5413999)敘及之抑制劑，特別命名爲L-735,524 之化合物（=indinavir=®CRIXIVAN; Merck & Co· Inc.) » (c) 一種在專利案EP0486948(公佈於27. 05. 1992;相 當於專利案US5354866)敘及之抑制劑，特別命名爲ABT-538 之化合物（=ritonavir; Abbott); (d) 命名爲KVX-478之化合物(或VX-478或141W94 ; Glaxo Wellcome, Verter and Kissei Pharmaceuticals) » (e) 命名爲AG-1343之化合物（Agouron); (f) 命名爲 KNI-272 之化合物（Nippon Mining); (g) 命名爲U-96988之化合物（Upjohn): (h) 命名爲 BILA-20I1 BS 之化合物（=palinaVir Boehringer-lngelheim)，及/或 .(i)化合物5(S)-(第三·丁氧羰胺基）-4(S)-羥-6-苯基-2(R)-(2,3,4-三甲氧苯甲基）-己醯-(L)-纈胺醯-N-(2-甲氧·乙 .基）-醯胺（=lasinavir，參閱專利案EP0708085，公佈於24.04. 1996 ； Novartis AG, originally Ciba-Geigy AG) 1 或在每一情形中之鹽，如其有成鹽基存在。 式（I )化合物也可在溫血動物之細胞培養中（特別是淋 巴球細胞系之細胞培養）用於預防、控制及治療反轉病毒（ '特別是HIV，像是HIV-1或HIV-2)感染，其特別是在產生 ，例如，特異抗體、疫苗或信息傳遞物質[像是白細胞介素 (interleukins)等]之很重要的細胞培養的情形中是有利，因 此具有很大的商業價値。 本紙浪尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） -22- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-1*
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 409125 A7 B7 五、發明説明（） 最後，式（I )化合物也可被用作實驗中之標準，例如 作爲高效液相層析之標準或作爲對不同天門冬胺酸蛋白質 .酶抑制劑之動物模式之比較標準（例如對於可達到之血液 濃度）。 . 在下述較偏愛之式（I )化合物之基團中，爲了方便(例 如爲了以較特定之定義代替一般定義或，特別是，以偏愛 之定義取代一般性之定義），可用前述一般定義中之取代基 之定義；在每一情形中，優先性是給予前文中較偏愛之定 義或實施例中之定義。 優先選擇者是式（I )化合物.，特別是式(la)化合物，其 中R!是低烷氧羰基，特別是甲氧羰基或乙氧羰基， 心是異丙基、第二-丁基(偏愛（S)-組態）、或第三-丁基， R;是苯基或是環己基， I是在4-位置被下述基團經由環碳原子鍵結所取代之苯基 :噻吩基（=thiophenyl)、噚唑基、噻唑基、咪唑基、1,4-噻 ..畊基、三唑基[其係未被取代或，特別是，被1-甲基-1-苯基 -乙基或較偏愛是被第三-丁基或特別是被甲基取代，像是 1-，2-或4-(甲基或第三-丁基）-三唑-3-基]、四唑基[其係未被 取代或，特別是，被1-甲基-1-苯基-乙基或偏愛被低烷基取 代，像是被第三-丁基或特別是甲基取代，像是被1-甲基-' 1-苯基-乙基或較偏愛之低烷基取代之2氫-四唑-5-基，如被 第三-丁基或特別是甲基取代，或是被甲基取代之1氫-四唑 -5-基]、吡啶基、吡阱基、及嘧啶基； 特別是2-或3-噻吩基（=噻吩-2-基或噻吩-3-基）、噻唑-5-基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇 X 297公釐） -23- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線、 409125 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 、噻唑-2-基、2氫-四唑-5-基（其係未被取代或，特別是， 在2-位置被1_甲基— μ苯基-乙基或較偏愛被第三-丁基或特 別是被甲基所取代）.、1氫-四唑-5-基(在1-位置被甲基取代) 、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、或吡阱-2-基， L是異丙基、第二-丁基(特別是在(S)-組態）、第三-丁基或 甲硫甲基，及 R6是低烷氧羰基，特別是甲氧羰基或乙氧羰基， 或式（Γ)化合物（如其有至少一個成鹽基存在）之鹽（特別是 其醫藥上可接受之鹽）。 更優先_擇者是式（I )化合物，其中 1是甲氧羰基或乙氧羰基， t是異丙基，第二-丁基或第三-丁基， t是苯基.， L是苯基，其在苯環之4-位置被下述基之一所取代：2-或 3-噻吩基（=噻吩-2-基或噻吩-3-基）、噻唑-5-基、噻唑-2·基 .、2氫-四唑-5-基(其係未被取代或，特別是，在2-位置被 1- 甲基-1-苯基-乙基或較偏愛被第三-丁基或特別是甲基所 取代）、1氫-四唑-5-基(其在1-位置被甲基所取代）、吡啶- 2- 基、吡啶-3-基、吡啶基、或吡讲-2-基；而特別是4-( 噻唑-2-基）-苯基、4-(噻唑-5-基）-苯基、4-(吡啶-2·基）-苯 基、或4-(2-甲基-四唑-5-基）-苯基， R5是異丙基、第二-丁基、第三-丁基或甲硫甲基，及 R6是甲氧羰基或乙氧羰基， 如果R*是在苯環之4-位置被下述基之一所取代之苯基：2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4规格（210X297公釐） -24- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) %? Γ 409125 經濟部中央標準局®；工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明'（) 或3-噻吩基（噻吩-2-基或噻吩-3·基）、噻唑-5-基、噻唑-2-基、2氫-四唑-5-基（其係未被取代或，特別是，在2-位置 被1-甲基-1-苯基-乙基或較偏愛被第三-丁基或特別是甲基 所取代）、1氫-四唑-5-基(其係在Μ立置被甲基所取代）、吡 啶-3-基、吡啶-4·基、或吡讲-2-基，則需限制112及1兩基 中至少有一個是第三-丁基’ 或式（I )化合物(如其有至少一個成基存在）之鹽(較偏愛是 醫藥上可接受者）。 特別優先選擇者是式（I)化合物，其中 R,是甲氧羰基或乙氧羰基， R2是異丙基、第二-丁基或第三-丁基， 1是苯碁， R4是4-(噻唑-2-基)-苯基、4-(噻唑-5-基）-苯基、4-(吡啶-2-基）-苯基或4-(2-甲基-四唑-5-基）-苯基’ I是異丙基、第二-丁基、第三-丁基或甲硫甲基，及 .R6是甲氧羰基或乙氧羰基， 或式（I )化合物(如其有至少一個成鹽基存在）之鹽(較偏愛 醫藥上可接受者）。 下述之每一個式（I)化合物’或其（較偏愛之醫藥上可 接受之）鹽，是非常優先選擇之化合物： 1-[4-(噻唑-5-基）-苯基]-4(S)-羥基-2-Ν-(Ν·甲氧羰基-(L)-纈胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-第三-白胺醯）胺 基-6-苯基-2-吖己烷； 1-(4-噻唑-5-基）-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-雙[N-(N-甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2!〇Χ29^·嫠) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言
T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409125 A7 __·_B7_ 五、發明説明（） 氧羰基-(L)-第三-白胺醯）胺基]-6-苯基-2-0丫己烷； 1-[4-(噻唑-5-基）-苯基>4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-異-白胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-第三-白胺醯) 胺基-6-苯基-2-吖己烷； 1-[4-(噻唑-5-基）-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-S-甲基半胱胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)·第三-白 胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷； 1-[4-(噻唑-5-基）-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-乙氧羰基-(L)-纈胺醯)胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-第三-白胺醯）胺 基-6-苯基-2-吖己烷； 1-[4-(噻唑-5-基）-苯基]-4(S)·羥基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-第三-白胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-纈胺醯）胺 基-6-苯基.-2-吖己烷； 1-[4_(噻唑-5-基）-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-第三-白胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-異-白胺醯) .月安基-6-苯基-2-吖己烷； 1_[4-(噻唑-2-基）-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-雙[N-(N-甲 氧羰基-(L)-第三-白胺醯）胺基]-6-苯基-2-吖己烷； 1_[4-(噻唑-2-基）-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-第三-白胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-纈胺醯）胺 基-6-苯基-2-吖己烷； 1-[4-(噻唑-2-基）-苯基]-4(S)-羥基-2·Ν-(Ν-甲氧羰基· (L)-第三-白胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-異-白胺醯) 胺基-6-苯基-2-吖己烷； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） -26- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)
409125 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 卜[4-(2-甲基-2氫·四唑-5-基）-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2.5-雙[Ν·(Ν-甲氧羰基-(L)-第三-白胺醯）胺基]-6-苯基·2-吖己焼 9 卜[4-(吡啶-2-基苯基]-4(S>-羥基-5(S)-2,5-雙[Ν·(Ν-甲 氧羰基-(L)-纈胺醯）胺基]-6-苯基-2-吖己烷； 1-[4-(吡啶-2-基）-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-雙[Ν-(Ν-甲 氧羰基-(L)-第三-白胺醯）胺基]-6-苯基-2-吖己烷； 1-[4-(吡啶-2-基）-苯基]-4(S)-羥基-2-Ν·(Ν-甲氧羰基-(L)-纈胺醯)胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-第三-白胺醯）胺 基-6-苯基-2-吖己烷；或 1-[4-(吡啶-2-基）-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧羰基_ (L)-第三-白胺醯)胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-纈胺醯)胺 基-6-苯基.-2-吖己烷> .特別優先選擇者是述於實施例中之式（I )化合物，或 其醫藥上可接受之鹽類（如有至少一個成鹽基存在）。 ' 式U)化合物及其有至少一個成鹽基之鹽類是根據， 例如，下述之本質上已知.之方法製備： (a)將式（瓜）之肼衍生物 HrC 又，H\? ?H、Re απ> Η Rs (其中Rt，R5及Rs基是如式;（I )化合物所定義）加到式（ιν*) 之環氧化物中， ---------ίρ — {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· -緣. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M规格（2丨οχ：?”公釐） -27- 409125 A7 B7 五、發明説明（） Ί4Η Y 〇
(IV*) 特別是式（IV)環氧化物中 R,
(IV) (其中，及R3是如式（I)化合物所定義），自由官能基 (除了需參與反應者之外），如有需要，是在被保護之形式 ，並將任一保護基予以去除，或 (b)將式（V*)胺基化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .fr 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Η OH 特別是式（V)化合物 'NHjj (V*) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（21 OX 297公釐） -28- 40912^ A7 B7 五、發明説明（
HN
OH ΝΑ R3 (V), (其中R! , R2, R3，及R4是如式（I )化合物定義）與式(VI)之酸 Λοί ΝΗ HO Γ. Re % (VI) (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或與其反應性酸衍生物（其中r5及1基是如式（I )化合物所 定義）縮合，自由官能基（除了需參與反應者之外），如有需 要，是在被保護之形式，並將任一保護基予以去除，或 .(c).將式（VII*)之胺基化合物 OH f * 〇 \ H Rs R3 特別是式（νπ)之胺基化合物 «4 ΟΗ
Ν, Ν CH I I H RK ΝΗ
CH ΝΗ (W)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0 X 297公釐） -29- 409125 A 7 B7 五、發明説明（） (其中R3，R4, R5，及匕基是如式（I )化合物所定義）與式（珊） 之酸 .CH OHγ Ο (VE) 或與其反應性酸衍生物（其中1及1是如式（I )化合物所定 義）縮合，自由官能基（除了需參與反應者之外），如有需要 ，是在被保護之形式，並將任一保護基予以去除，或 (d)爲製備式（I)化合物（其中成對的取代基1及116與 只2及R5在各別情形中均是兩個如式（I )化合物所定義之相 同之基，而1及R4是如式（I )化合物所定義），將式（DC*) 之二胺基化合物 h2n OH fχ^Ν *NH. 2 (IX*) (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁)
VI 訂 -線一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 «3 特別是式（IX)之二胺基化合物 Λ
OH
N, (仅） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2WX297公釐） -30-
409125 A7 B7 五、發明説明（） (其中之基團是如上所定義）與式（VDIa)之酸 (YDIa) 或與其反應性酸衍生物（其中’及R2’是如式（I )中分別對 1及1與對1及115所作之定義，1及1對與112及115對在 各別情形中是雨個相同之基）縮合，自由官能基（除了需參 與反應者之外），如有需要，是在被保護之形式，並將任一 保護基予以去除，或 (e)將式（Γ)*之亞胺基化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(其中Rh R2, R3, 1及R6如式（I )化合物所定義）與式（X)化 合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格{ 210X297公釐） •31- 409125 A7 B7 五、發明説明（）
X (X) (其中X是脫離基而r4是如式（I )化合物所定義）反應，自由 官能基（除了需參與反應者之外），如有需要，是在被保護 之形式，並將任一保護基去除，或 (f)將式（Γ)*之亞胺基化合物
(IT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 特別是式（If)化合物
(I，) 訂 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (其中RU .R2, R3,115及R6是如式（I )化合物所定義）與式（X*) 之醛 H、" (X") Ύ 0 (其中R4是如式（I )化合物所定義）或與其反應性衍生物反 應，還原烷基化作用，自由官能基（除了需參與反應者之外 本紙張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4%格（2丨0X297公釐） -32- 409125 A7 B7 五、發明説明（） )’如有需要’是在被保護之形式，並將任一保護基予以去 除，及， 如有所需，將根據上述（a)到(f)任一製法可得到之具有 至少一個成鹽基之式（I )化合物轉化成其鹽，或將得到之 鹽轉化成自由化合·物或不同之鹽，及/或將可得到之異構物 混合物予以分離，及/或將本發明之式（I)化合物轉化成不 同之本發明之式（I )化合物。 上述製法參照較偏愛之實例較詳細地敘述於下文。 在各別製法及起始原料製備之敘述中，除非另有指定 Ri _、R2、R3 ' R4、Rs及Re基是如式（I )化合物所定義 ，在各情形中優先選擇者是較偏愛之定義6 方法（a)(環氧化物中加胺）： .在式(ΠΙ)肼衍生物中，參與反應之胺基較偏愛有一自 由氫原子，但是，其本身也可以是被衍生化以增加肼衍生 -物之反應性。
式（IV)之環氧化物可使肼衍生物之末端加成反應優先 進行D 經濟部中央標準局男工消費合作社印裳 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 在起始原料中，要避免反應之官能基(特別是羧基、胺 基及羥基）可被適當之保護基保護，這些保護基係習用於肽 ‘化物合成以及頭芽胞素及青黴素以及核酸衍生物及糖.類等 合成。.此類保護基已存在於先質中並企圖用於保護所述及 之官能基以對抗不需要之次級反應’像醯化、醚化、酯化 、氧化及溶劑分解等。在某些情彤中’保護基也可另外使 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -33- 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 409125 ^ A7 B7_五、發明説明（）. 反應作選擇性地進行（例如立體選擇性）。保護基之特徵是 可易於被去除（即無不需之次級反應發生），例如經由溶劑 分解、還原、光解，以及酶反應（例如也可在生理條件下） 。然而，類似於保護基之基團也可存在於最終產物中。含 有保護官能基之式（I )化合物可以有較大之代謝安定性或 在某些方面比含有相當自由官能基之化合物具有較優之藥 效性。本文中，保護基之真正意義是指其不存在於最終產 物者。 經由此類保護基對官能基之保護、保護基本身及其去 除敘述於，例如，下述標準文獻中，像是麥歐米之“有機 化學之保護基”（J.F.W· McOmie， Protective Groups in Organic Chemistry ” , Plenum Press, London and New York 1973);格倫之"有機合成中之保護基”（Tli.W· Greene， ^Protective Groups in Organic Synthesis " , Wiley, New York 1981); “肽化物” 〔“The Peptides ”，Volume 3(E. Gross and J. Meienhofer, eds.), Academic Press, London and New .York 1981〕；“有機化學方法”（“MethodenderOrganischen Chemie (Methods of organic chemistry M ), Houben-Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974) ;雅庫奇與葉色特之“胺基酸、肽、蛋白質”（H.D.Jakubke and H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine ".( Amino acids, Peptides, Proteins ), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach and Bas丨e 1982);及萊曼之“碳水化物化 學：單糖類及衍生物”（Jochen Lehmann， Chemie der (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34- 經濟部中夬標準局貞工消費合作社印製 409125 A7 __B7_ 五、發明説明ί )
Kohlenhydrate : Monosaccharide und Derivate M (The Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and derivatives)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974)。 羧基是，例如，以在溫和條件下可選擇性斷裂之酯基 形式予以保護。以酯化形式保護之羧基，特別是被低烷基( 其較偏愛者在低烷基之1-位置分枝或在低烷基之1-或2-位 置由適當之取代基予以取代）所酯化。 由低烷基酯化保護之羧基是，例如，甲氧羰基或乙氧 羰基。 由在低烷基之1-位置分枝之低烷基酯化而保護之羧基 是，例如，第三-低烷氧羰基，例如，第三-丁氧羰基。 由在低烷基之1-或2-位置被適當取代S取代之低烷基 酯化而保護之羧基是，例如，有一個或多個芳基之芳甲氧 羰基[其中芳基是未被取代之苯基或被，例如下述基單·、 二-或三-取代之苯基：低烷基(例如，像是第三-丁基之第三 -低烷基）、低烷氧基(例如甲氧基）、羥基、鹵素（例如氯)及/ 或硝基：例如苯甲氧羰基、被上述取代基取代之苯甲氧羰 基(例如4-硝基苯甲氧羰基或4-甲氧苯甲氧羰基）、二苯甲 氧羰基或被上述取代基取代之二苯甲氧羰基(例如二（4-甲 氧苯基）甲氧羰基）]以及由在低烷基之1-或2-位置被適當之 取代基所取代之低烷基酯化之羧基[像是1-低烷氧-低烷氧 羰基(例如甲氧甲氧羰基、1·甲氧乙氧羰基或1-乙氧乙氧 羰基）、1-低烷硫-低烷氧羰基(例如1-甲硫甲氧羰基或1-乙 硫乙氧羰基）、芳甲醯甲氧羰基（其中芳醯基是未被取代或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公疫） -35- I.— ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〉 訂 -線(， 409125 A7 B7 五、發明説明（) 被鹵素（像是溴）取代之苯甲醯基，例如苯甲醯甲氧羰基) 、2-鹵-低烷氧羰基（例如2,2,2-三氯乙氧羰基、2-溴乙氧羰 基或2-碘乙氧羰基）以及2-(三-取代之單矽烷）-低烷氧羰基( 其中取代基互相獨立地爲脂基、芳脂基、環脂基或芳烴基( 其係未被取代或被低烷基、低烷氧基、芳基、鹵素及/或硝 基所取代），例如低烷基、苯基-低烷基、環烷基或苯基， 其各爲未被取代或被如上述取代基取代者；例如2-三-低烷 單矽烷-低烷氧羰基，像是如2-三低烷基單矽烷乙氧羰基如 2 —三甲基單矽烷乙氧羰基或2-(二-正-丁基-甲基-單矽烷 )-乙氧羰基或2-三芳基單矽烷乙氧羰基，像是三苯基單矽 烷乙氧羰基]。 •羧基也可以由有機單矽烷氧羰基之形式保護。.有機單 矽烷氧羰基是，例如，三-低烷基單矽烷氧羰基，像是三甲 基單矽烷氧羰基。 被保護之羧基較偏愛是第三-低烷氧羰基，例如第三-.Τ氧羰基、苯甲氧羰基、4-硝基苯甲氧羰基、9-苐基甲氧 .羰基或二苯基甲氧羰基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 被保護之胺基可以胺基-保護基保護，例如在醯胺基、 芳甲胺基、醚化之酼基胺基、2-醯基-低烴-1-烯胺基或單矽 烷胺基之形式，或成疊氮基之形式。 在相當之醯胺基中，醯基是，例如，具有高達18個碳 原子之有機羧酸之醯基，特別是未被取代或被，例如，鹵 素-或芳基-取代之低烷羧酸之醯基或是未被取代或被，例 如，鹵素-、低烷氧基-或硝基取代之苯甲酸之醯基，或較 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格U〗OX297公釐） -36- 409125 A7 B7 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 五、發明説明（’） 酸Γ之釀基。此類釀基是，例如，低院酿基(像 〶、麵㈣三_乙_)、齒-低院醯 基(例如2'齒_乙酿基，像是2-氯-、2-漠m 2 2_三 乙醯基)、未被取代或被，例如，鹵-、低 院氧-或勝取代之苯帽細是苯甲_、4省苯甲酿 醯基或4·硝基苯甲酶基〉、低焼氧.基(較 偏愛其在低院基之位置分枝或;^ , _ 心在或2·位地取代 之低院氧懸，_，第三·低院氧屬基，像是第三丁氧 鑛基.）、芳基甲氧幾基[具有―、二或三個芳基，其係未被 取代或被單-或多-取代之萊某，你丨加^ —一 取代乙本基例如被低烷基，特別是第 二-低垸基，像是第三-丁基、低餘备甘 泡电f你曰结— 低烷氧基（像是甲氧基）、.羥基 、鹵素(像4)及/_基等單·財邮，咖料氧幾基 、4-硝基苯甲氧_、二苯甲氧羰基、㈣基甲氧關或 二(4-甲氧苯）甲輔基]、芳甲酶甲氧_(其中芳釀基較偏 愛是未被㈣隸’ _，像是__所取代之苯甲酿 ’例如苯甲醯甲氧鑛基）、2養低院氧鑛基(例如2,2,2_ 二氯乙氧羰基、2-溴乙氧羰基或2-碘乙氧羰基）、2_(三·被 取代之單矽烷 >低烷氧羰基(例如2-三-低單矽烷_低烷氧羰 基’像是2-二甲基單矽院乙氧羰基或2-(二_正_丁基_甲基_ 單矽烷)-乙氧羰基)或三芳基單矽烷·低烷氧羰基(例如2_三 苯基單砂院乙氧鎖基）。 在芳甲胺基(例如單-、二-或特別是三-芳甲胺基）中， 芳基特別是未被取代或被取代之苯基》此類基是，例如， 苯甲-、二苯甲-或特別是三苯甲-胺基，或非常特別的是μ 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） •37- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -Ρ ‘ 订 409125 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） ' 芳基-低烷基甲胺基(其中低烷基較偏愛地是在1·位置被分^ 枝，像是在1-甲基-1-苯基-乙胺基中> t 在醚化的毓胺基中，酼基特別是在被取代之芳硫基或 芳基-低院硫基的形式，其中芳基是，例如，未被取代或被 ，例如，低烷基(像是甲基或第三-丁基）、低烷氧基(像是甲 氧基）、鹵素（像是氯)及/或硝基所取代之苯基，例如4-硝基 苯硫基。 在可用作胺基-保護基之2-醯基-低-1-烯基中，醯基是 ’例如，相當的低烷羧酸基，苯甲酸基（其係未被取代或被 ’例如，像是甲基或第三-丁基之低烷氧基、像是甲氧基之 低烷氧基、像是氯的鹵素及/或硝基所取代），或特別是碳酸 半酯(像是碳酸低烷基半醋)之基。相當的保護基特別是1· 低烷醯-低-1-烯-2基(例如，1-低烷醯-丙-1-烯-2基，像是1-乙醯丙-1-烯-2基），或低烷氧羰基-低-1-稀-2基(例如低烷 氧羰基-丙-1-烯-2基，像是1-乙氧羰基-丙-1-烯-2基）。 單矽烷胺基是，例如，三-低烷基單矽烷胺基，例如三 甲基-單矽烷胺基或第三-丁基-二甲基單矽烷胺基。單矽烷 胺基之矽原子也可僅被兩個低烷基(例如甲基)及式（I )之 第二分子之胺基或羧基所取代。具有此類保護基之化合物 可用，例如，相當之氯矽烷(像是二甲基氯矽烷)作爲矽化 劑製備。 胺基也可由轉化成質子化形式予以保護；適當之相當 之陰離子特別是像硫酸、磷酸或氫鹵酸等強無機酸之陰離 子，例如氯或溴陰離子，或是像對-甲苯磺酸之有機磺酸之 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 丨線. 409125 A7 _B7_ 五、發明説明丨). 陰離子。 較偏愛之胺基-保護基是低烷氧羰基、苯基-低烷氧羰 基、蒹基-低烷雩羰基、2-低烷醯-低-1-烯-2-基、1-甲基-1-苯基-乙基及低烷氧羰基-低-1-烯-2-基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 羥基可被，例如，醯基（例如像是由氯的鹵素所取代之 低烷醯基，像是2,1二氯乙醯基)保護或特別是被於被保護 胺基中所述之碳酸半酯之醯基所保護。偏愛之羥基-保護基 是，例如，2,2,2-三氯乙氧羰基、4-硝基苯甲氧羰基、二苯 甲氧羰基或三苯甲基。羥基也可被下述基保護：三-低烷單 矽烷基（例如，三甲基單矽烷基、三異丙基單矽烷基或第三 丁基-二-甲基單矽烷基）、可快速去除之醚化基[例如烷基（ 像是第三-低烷基，例如第三-丁基），Df-或噻-脂或愕-或噻-環脂烴基特別是2-Bf-或2-噻-脂或或2-Df-或2-噻-環脂烴 基，.例如1-低烷氧-低烷基或1-低烷硫-低烷基（像是甲氧甲 基、1-甲氧乙基、1-乙氧乙基、甲硫甲基、1-甲硫乙基或 .卜乙硫乙基）或是含有5到7個環原子之2-Uf-或2-噻-環烷 基（像是2·四氫呋喃基或2-四氫派喃基，或相當之噻相似體 )]以及1-苯基-低烷基（像是苯甲基、二苯甲基或三苯甲基， 其中之苯基可被，例如，如氯之鹵素、如甲氧基之低烷氧 基及/或硝基所取代）。. 在一個分子中互相鄰接之羥基及胺基可被，例如.，二 價保護基保護，像是被，例如* 一或兩個低烷基或氧基所 取代之亞甲基保護，例如被未取代或被取代之亞烷基，例 如像是亞異丙基的亞低烷基，像是亞環己基的亞環烷基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） -39- 409125 Α7. Β7 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 五、發明説明'（） 羰基或亞苄基保護。 在本案中，保護基（例如羧基-保護基)也明顯地認知爲 以易於去除之方式鍵結於被保護官能基(例如羧基）之聚合 物載體，例如適用於麥瑞菲德(Merrifield)合成之載體。此 種適當之聚合物載體是，例如，經由與二乙烯苯共聚合而 弱交聯之聚苯乙烯樹脂，並帶有適於可逆鍵結之橋聯分子 〇 式（m)化合物之加入式αν)環氧化物最奸是在慣用於 親核劑加入環氧化物之反應條件下實施。 式（m)化合物之加入式（iv)環氧化物最好在水溶液中 及/或在有極性溶劑存在下，像是在醇類(例如甲醇、乙醇、 異丙醇或乙二醇）、醚(像是二愕烷）、醯胺(像是二甲基甲醯 胺)或酚(像是苯酚)存在下，也可在無水條件下，在像是苯 或甲.苯之非極性溶劑中，或在苯/水乳液中，也可選擇在酸 性或鹼性觸媒（例如鹼金屬之氫氧化物溶液，像是氫氧化鈉 _液)存在下，或在摻有肼之固相觸媒(像是氧化鋁)存在下 ’在如二乙醚之醚中’通常是在自大約〇°c到本案討論之 '反應混合物之沸騰溫度，較偏愛自20 °C到回流溫度，可選 擇在升高的壓力，例如在高壓管中（在此情形也可超過在常 壓可量測到之沸騰溫度）及/或在像.氮或氬之惰性氣體下，式 (皿）及式（IV)兩化合物之一可是以過量存在，例如自1:1到 1:100之莫耳比，特別是自1:1到1:10莫耳比，更特別是自 1:1到1:3之比例完成。 保護基之釋放可根據於標題“保護基之去除”中所述 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^40- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線：
V 409125 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（）， 之方法完成。 方法(b)(醯胺鍵之生成） 在式（V)及（VI)之起始原料中，官能基（除了要參與反 應者或在反應條件下不反應者之外)互相獨立地以一種在 方法（a)中所述之保護基予以保護。 式（VI)化合物或含有自由羧基或是在其反應性酸衍生 物之形式，·例如在衍生之活化酯或反應性酸酐之形式，或 是在反應性環醯胺之形式。反應性酸衍生物也可以在原地 生成。 具有終端羧基之式(VI)化合物之活化酯特別是在連接 .要酯化之基之碳原子上之不飽和酯，例如乙烯酯類之酯， 像是乙烯酯（可由，例如，相當之酯以醋酸乙烯酯經轉酯作 用獲得；活化乙烯酯法），胺甲醯酯(可由，例如，相當之 酸與異愕唑試劑之處理獲得；1，2-11号唑法或伍德瓦 (Woodward法），或卜低烷氧乙烯酯（可由，例如，相當之酸 以低烷氧乙炔之處理獲得；乙氧乙炔法），或甲脒基類之酯 ，像是NW-二取代之甲脒基酯[可由，例如，相當之酸與 適當之Ν，；ΝΓ-二取代之羰二亞胺(例如，Ν，ΝΤ-二環己羰二亞 胺或特別是Ν-(3-二甲胺丙基乙基羰二亞胺）之處理獲 得；羰二亞胺法]，或Ν,Ν-二取代之甲脒基酯（可由，例如 ，相當之酸與Ν，Ν-二取代氰胺之處理獲得；氰胺法)，適當 之芳基酯，特別是被電子吸引取代基適當地取代之苯基酯[ 可，例如，在像是Ν，Ν^二環己羰二亞胺之縮合劑存在下， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4規格（210X297公釐） -41- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-''
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 409125 A7 ___B7_ 五、發明説明（) 相當之酸與適當地取代之苯酚(例如4-硝基苯酣、 醯基苯酚、2,4,5-三氯苯酚、2,3,4,5,6-五氯苯酚或苯 苯酚）之處理獲得；活化芳基酯法]，氰甲基酯（可由，例如 ，在鹼存在下，相當之酸與氯乙腈之處理獲得；氣甲基醋 法）’硫酯，特別是未被取代或被例如硝基取代之苯硫醋（ 可由，例如，相當之酸與未被取代或被例如硝基取代 酚之處理獲得，尤其是以酸酐或羰二亞胺法；活化之硫醇 基酯法）’或特別是胺基或醯胺基酯[可由，例如，相當之 酸與N-羥胺基或N-羥醯胺基化合物(例如N”羥琥JQ醯亞胺 、N•羥六氫吡啶、N-經酞醯亞胺、N-經-5-原冰片嫌_2,3-二甲醯亞胺、1-羥苯并三唑或3-羥-3,4-二氫-1,2,3-苯并三 阱-4-酮〉之處理獲得，例如以酸酐或羰二亞胺法；活化之N_ 羥基酯法]。內酯，例如γ-內酯也可予以使用。 .酸酐可以是此類酸之對稱酐或較偏愛是混合酐，例如 與無機酸生成之酐，像是酸鹵化物’特別是醯基氯（可由， .相(如，由以亞硫醯氯、五氯化磷、光氣或草醯氯處理相當 之酸獲得：醯氯化法），疊氮化物（可由，例如，自相當之 -酸酯經由相當之醯肼並將其以亞硝酸處理獲得，疊氮法）， 與碳酸半酯生成之酐，例如碳酸低烷半酯酐(特別是氯甲酸 甲酯)(可由，例如，以氯甲酸低烷酯或以1-低烷氧羰基-2-低烷氧-U·二氫_啉處理相當之酸獲得；混合0-烷基碳酸 酐法）·，或與二歯化，特別是，二氯化磷酸生成之酐（可由 ，例如，以氧氯化磷處理相當之酸獲得；氧氯化磷法），與 其他磷酸衍生物生成之酐(例如其可由Ν-苯磷胺基氯酸苯 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210X2^釐） (請先聞讀背面之注項再填寫本1) 訂 參 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 409125 A7 ____B7_ 五、發明説明（） 酯獲得或由烷基磷醯胺在磺酸酐及/或消旋化·還原添加物( 像是N-羥苯幷三唑）存在下，或在氰基膦酸二乙酯存在下之 反應獲得者）或與亞磷酸衍生物生成之酐；或是與有機酸生 成之酐:’像是與有機羧酸之混合酐（可由，例如，以未被取 代或被取代之低烷-或苯基-低烷-羧酸之鹵化物，.例如苯基 乙醯氯、三甲基乙醯氯或三氟乙醯氯處理相當之酸獲得； 混合羧酸酐法）或與有機磺酸生成之酐(可，例如，以適當 之有機磺酸之鹵化物，像是低烷-或芳基-，例如，甲·或對-甲苯-磺醯氯處理相當之酸之鹽(像是鹸金屬鹽)獲得；混合 磺酸酐法）及對稱酐(可由，例如，在羰二亞胺或1-二乙胺 基丙炔存在下縮合相當之酸獲得；對稱酐法）》 適掌之環醯胺特別是具有芳香性五員二吖環之醯胺， 像是具有咪唑類’例如，咪唑(可，例如，以NW-羰二咪 唑處理相當的酸獲得；咪唑法)或吡唑(例如.3,5·二甲基吡唑 )之醯胺（可，例如，以乙醯丙酮處理醯肼g得；吡唑法）。 如前所述，用作醯化劑之羧酸衍生物也可以在原地生 成。例如，N，N'-二取代之甲脒基酯也可在適當之二 取代之羰二亞胺[例如Ν,Ν'-二環己基羰二亞胺或特別是N-(3-二甲胺丙基乙基羰二亞胺]存在下，由式（V)之起始 原料及用作醯化劑之酸之混合物反應在原地生成。此外， +用作醯化劑之酸之胺基或醯胺基酯也可在要被醯化之.式（ V)起始原料存在下生成[在N，NL二取代.之二亞胺(例如 N，N~二環己基二亞胺)及N-羥基胺或N-羥基醯胺(例如N-羥基琥珀醯亞胺)存在下，如爲恰當，在適當之鹼(例如4- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS) A4規格（210X297公釐） -43， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁〕 訂 翅濟部中夹祿準局員Η消費合作社印袋 409125 A7 B7 五、發明説明'（) 二甲胺-蚍啶)存在下，使相當之酸及胺基起始原料之混合 物反應P此外，也可與Ν，Ν，Ν',Ν'-四烷基銾化合物[像是氧 -苯并三唑-1-基-N.NW-四甲銾六氟磷酸鹽、氧-(1,2-二氫 -2-氧-1-毗啶）-N,N，N W-四甲銾四氟硼酸鹽（在存有或沒有 1，8-二吖雙環[5,4,0]-十一-7·烯（1，5-5))或氧-(3,4-二氫-4-氧-1，2,3-苯并三唑啉-3-基）-N，N，N'，N'-四甲鐮四氟硼酸鹽；|反應 而在原地達成活化。最後，式（VI)羧酸之磷酸酐可在磺酸 酐(像是4-甲苯磺酸酐)存在下，將烷基磷醯胺（像六甲基磷 三醯胺)與鹽（像是四氟硼酸鹽，例如四氟硼酸鈉），或可與 另一六.甲基磷三醯胺之衍生物(像是苯并三唑-1·基-氧-三（ 二甲胺基）鐵六氟鹽），最好在消旋化-還原添加物（像是N-羥苯并三唑)存在下反應，在原地予以製備。 參與反應之式（V)化合物之胺基偏愛帶有至少一個反 應性氫原子，特別是當與其反應之羧基、磺醯基或磷醯基 是在反應性形式；但‘是，胺基本身可以，例如，經由與亞 -磷酸酯(像是氯亞磷酸二乙酯、氯亞磷酸1，2-伸苯酯、二氯 亞磷乙酯、氯匪磷酸伸乙酯或焦磷酸四乙酯）反應而被衍生 。此種具有胺基化合物之衍生物也是，例如，胺甲醯鹵化 物或異氰酸化合物[參與反應之胺基是個別地被鹵羰基(例 如氯羰基)取代，或修飾成異氰酸基之形式]。 生成醯胺鍵之縮合反應可以本質上已知之方法實，施， 例如述於標準文獻者，像是“有機化學方法”（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie M , 4th edition, Volume 15/Π (1974), Volume IX (1955), Volume Ell (1985), Georg 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） -44- ----------身-- (讀先閲讀背面之注意事項苒填窝本頁) -5
409125 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） Thieme Verlag, Stuttgart), “ Gross and J. Meienhofer» eds.), Volumes 1 and 2, Academic Press, London and New York，1979/1980]，或“肽合成之原 理 ”（M. Bodansky, Principles of Peptides Synthesis ", S.pringer-Verlag，Berlin 1984)。 自由羧酸與適當之胺之縮合反應較偏愛在一種慣用之 縮合劑存在下賓施，或是使用羧酸酐或羧酸鹵化物(像羧醯 氯)或活化之羧酸酯（像對-硝基苯酯）+。慣用之縮合劑是，例 .如’羰二亞胺（例如二乙基-、-二丙基-或二環.己基_羰二亞 胺或特別是N-(3-二甲胺丙基)-W-乙基羰二亞胺），也是適 當之羰基化合物(例如羰基咪唑）、1,2-枵唑化合物（例如2· 乙基-5-苹基-1，2-愕唑-3’-擴酸鹽及2-第三-丁基-5-甲基異D萼 嗤過氯酸鹽)或是適當的醯胺化合物[(例如2-乙氧-1-乙氧擬 -1,2-二氫喹啉）、N，N，NW-四烷基銾化合物(像是氧-苯并 三唑-1-基-N，N，W，N'_四甲基銾六氟磷酸鹽或特別是氧_ — ii，2-二氫-2-氧-1-B比啶)-N，N，Nf，N、四甲基鏃四氟硼酸鹽（在 存有或沒有1，8-二吖雙環[5,4,0]-十一-7-烯_(1，5_5))]，也是 活化之磷酸衍生物(例如疊氮磷酸二苯醋、氰磷酸二乙酯、 N-苯胺基氯磷酸苯酯、二（2-氧-3-Pf唑啶基）次膦醯氯或μ 苯并三唑氧基-三（二甲胺基）鱗六氟磷酸鹽）。 如爲所願1可將有機鹼加入，最好是第三胺，例如三_ 低烷胺，特別是乙二異丙胺或更特別是三乙胺，及/或雜環 鹼，例如4-二甲胺基吡啶或較偏愛Ν-甲基嗎啉或吡陡。 活化之酯、反應性酐或反應性環醯胺與相當之胺之縮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —訂 線' 本紙張尺度適Λ中國國家標準（CNS > Α4规格（2丨0X297公釐） -45- 40912^ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 合反應是習慣地在有機鹼(例如簡單的三-低烷胺’例如三 乙胺或三丁胺，或一種上述之有機鹼）存在下實施。如爲所 願，可另外加用縮合劑（例如像述於自由羧酸）。 酸酐與胺之縮合反應可，例如，在無機碳酸鹽之存在 下，例如銨或鹼金屬之碳酸或碳酸氫鹽，像是碳酸或碳酸 氬鈉或鉀鹽（如爲所願與硫酸鹽一起）存在下進行。 羧醯氯（例如由式(VI)酸衍生之氯碳酸衍生物）是與相 當之胺偏愛在有機胺（例如上述之三-低垸基胺或雜環鹼）存 在下縮合，如爲恰當在硫酸氫或氫氧化物（最好是像氫氧化 鈉的鹼金屬氫氧化物)存在下縮合。 縮合反應偏愛在惰性、非質子（最好是無水)溶劑或溶 劑混合啤J中實施[例如在羧醯胺（例如甲醯胺或二甲基醯瞭） 、鹵化碳氫化物(例如二氯甲烷、四氯化碳或氯苯）、酮(例 如丙酮>、環醚（例如四氫呋喃或二愕烷）、酯（例如醋酸乙酯 )或腈(例如乙腈），或在其混合物中]，如爲恰當在減低或升 .嵩之溫度（例如在自大約-40°到大約+ 1〇〇 °c之溫度範圍，較 偏愛自大約-10°到大約+70 °C，而當使用芳磺醯酯時也可在 •大約自+100°到+200 °C，特別是在自10°到30 t之溫度）， 而如爲所需在惰性氣體（例如氮或氬氣）之下實施。 水性(例如醇類)溶劑(例如乙醇），或芳族溶劑(例如苯 或甲苯)也可被使用。當有作爲鹼之鹼金屬氫氧化物存在時 ，如爲恰當也可加丙酮。 縮合反應也可依據已知之固相合成技術實施，其係源 自麥瑞菲德（R. MerrifieM)並敘述於，例如，化學期刊（Angew (請先聞讀背面之注項再填寫本頁〕
本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐} 善 409125 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） Chem. £1，801-812, 1985)，自然科學（Naturwissenschaften 21， 252-258} 1984)或美國國家硏究院文獻(R.A. Houghten，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 脸，5131-5135, 1985)。 保護基之釋放可依據下文在標題"保護基之去除”下 描述之方法實施。 方法(c)(醯胺鍵之生成） 除了要參與反應之基或在反應條件下不反應之基之外 ，在式（VH)及（獾)起始原料中之官能基是互相獨立地被一 種述於方法（a)之保護基予以保護。 本方法是完全類似於在方法(b)所述者，但使用式(W) 化合物代替式（V)化合物及使用式（VIB)化合物代替式（VI)化 合物。 保護基之釋放可依據下文在標題“保護基之去除”下 所述之方法實施。 方法（d)(醯胺鍵之生成） 在式（K)起始原料及在適於引準相同醯基之式（硼a)之 酸或在其反應性衍生物中，不參與反應或在反應條件下不 反應之官能基是互相獨立地被述於方法（a)之保護塞予以保 護。 經由保護基保護之偏愛之式（K)之起始化合物是於下 文有關起始化合物部份中所述之式（Π)起始化合物》 本方法是與述於方法（b)者完全類似，但使用式（K)化 ---------rt ------^订 —----線 c_ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐} -47-
L 經濟部中央榡準局貝工消費合作'社印製 409125 Α7 Β7 五、發明説明（). 合物代替式（V)化合物及使用式（Vffl a)化合物代替式（VI)化 合物。 保護基之釋放可依據下文在標題“保護基之去除”中 所述之方法實施。 方法(e)(第二級氮原子之烷化） 在式（If)及式（X)起始原料或在其反應性衍生物中，不 參與反應或在反應條件下不反應之官能基，是互相獨立地 被一種述於方法U)之保護基予以保護。 脫離基_χ特別是一種離核性脫離基，其係選自被強無 機酸或有機酸酯化之羥基，像是被礦物酸(例如，像氫氯酸 、氫溴駿或氫碘酸之氫鹵酸)酯化之羥基，被強有機磺酸[ 像是未被取代或被，例如，像氟的鹵素取代之低焼磺酸， 或是芳族磺酸(例如，未被取代或被像甲基之低院基，像溴 的鹵素及/或硝基取代之苯磺酸）’例如甲碌酸、對_溴甲苯 .磺酸或對-甲苯磺酸)]酯化之羥基，及被氫聲氮酸醋化之羥 -基。. 取代反應可在第一級或第—級親核取代反應之條件下 進行。 例如，可將一種式（X)化合物(其中之又是具有高極化 性電子威層之脫離基例如确)加於極性非質子·溶劑（例如乙 酮、乙腈、硝基甲烷、二甲亞礪或二甲基甲醯胺）中。此反 應也可實施於水中，水可選擇與有機溶劑（例如乙醇、四氫 扶喃、丙酮，作爲溶解劑）混合。取代反應裹，如爲恰當， （CNS ) A4· ( 210乂297公^ ' - -48- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 409125 A7 B7 五、發明説明（) 在減低或增高的溫度（例如在自大約_40。到大約100 °C之溫 度範圍、較偏愛自大約-10。到大約5〇。〇下，而如有需要， 在情性氣體(例如氮或氬氣）中實施。 .方法(e)並非在所有情形皆可成功，其通常僅在特殊條 件下是可行而因此是較不偏愛之方法。 保護基之釋放可依據下文在標題“保護基之去除”中 所述之方法實施。 ， 方法(f)(第二胺基之還原烷化） 在式（Ο及式（X*)起始原料或在其反應性衍生物中，未 參與反應或在反應條件下不反應之官能基，是互相獨立地 被一種述於方法(a)之保護琴予以保護。 式（I·)化合物之反應性衍生物是，例如，相當之亞硫 酸氫鹽加成物或特別是式(X*)化合物與醇類(例如低烷醇） 之半縮酸或縮酮；或是式(X*)化合物與硫醇(例如低烷硫化 :物）之硫縮醛。較偏愛的是式(X*)之自由醛。 還原烷化反應偏愛在觸媒存在下(特別是貴金屬觸媒 ，像是鉑或特別是鈀，其最好是鍵結於像碳之載體材料， 或是在像雷氏鎳(Raney nickel)之重金屬觸媒存在下），在常 壓或在自0.1到lOMPa之壓力以氫化反應實施或利用錯合 氫化物(像是硼氫化物，特別是鹼金屬氛硼氫化物，例如氰 硼氫化鈉）’在適當之酸（偏愛相當弱的酸，像低烷羧酸或 特別是像對-甲苯磺酸之磺酸)存在下，在習用溶劑(例如像 甲醇或乙醇之醇類，或例如像四氫呋喃等環醚之醚類）中， 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（2IOX297公釐） -49- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 訂 線 409125 Α7 Β7 五：發明説明（） 在有或沒有水存在下以還原反應實施。 保護基之釋放可依據下文在標題“保護基之去除”中 所述之方法實施。 保護基之去除 非所需之式（I )最終產物組成部份之保護基(例如羧基 -、胺基-及羥基-保護基）之去除，是以本質上已知之方法實 施，例如經由溶劑分解(特別是水解、醇解或酸解），或經 由還原（特別是氫解或化學還原），以及光解，視其是否恰 當以逐步或同步進行，也可使用酶方法。保護基之去除是 敘於’例如，上文提及有關於保護基部份之檁準文獻。 例如，被保護之羧基，例如第三-低烷氧羰基、在2-位置被三:取代之單矽烷基取代或在1-位置被低烷氧或低烷 硫取代之低烷氧羰基、或是未被取代或被取代之二苯甲氧 羰基，可由以適當之酸(像是甲酸、氫氯酸或三氟醋酸）處 理轉化成自由羧基，如爲恰當再加上親核化合物（像苯酚或 甲氧苯）》羧基也可以鹼(像是氫氧化物，例如鹼金屬氫氧 化物，像氫氧化鈉或氫氧化鉀）自低烷氧羰基予以釋放。未 被取代或被取代之苯甲氧羰基可由，例如，氫解(即在像鈀 觸媒之金屬氫化觸媒存在下以氫處理)予以斷裂。此外，適 當地被取代之苯甲氧羰基（像是4-硝基苯甲氧羰基）也可由 .還原反應轉化成自由羧基，例如用鹼金屬二硫亞磺酸鹽(像 二硫亞磺酸鈉），或用還原金屬（例如鋅)或還原金屬鹽（像是 鉻（π)鹽，例如氯化鉻（η)鹽）處理，習慣上在與金屬倂用 會生成初生態氫之氫氣產生劑存在下處理（像是酸，特別是 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4現格（210Χ2?7公釐} (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) f]
經濟部中央標準局®C工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 409125 A7 B7 — _ I·— ~ _ , , — 五、發明説明丨). 適當之羧酸，像未被取代或被例如羥基-取代之低烷羧酸， 例如醋酸、甲酸、羥乙酸、二苯基羥乙酸、乳酸、苦杏仁 酸、4-氯苦杏仁酸或酒石酸），或是在醇或硫醇存在下處理 ，最好是加入水。經由使用上述之還原金屬或金屬鹽處理 ，2-鹵-低烷氧羰基（如爲恰當，在將2-溴-低烷氧羰基轉化 成相當之2-碘-低烷氧羰基之後）或芳醯甲氧羰基也可轉化 成自由羧基。芳醯甲氧羰基也可經由親核劑（較偏愛成鹽）（ 像是硫苯酚鈉或碘化鈉)處理轉而斷裂。2-(三-取代之單砂 烷基)-低烷氧羰基(像是2-三-低烷單矽烷-低烷氧羰基）也可 經由產生氟陰離子之氫氟酸鹽(像是鹼金屬氟化物，例如氟 化鈉或鉀）處理，如爲恰當，在大環聚醚（“冠醚”）存在下 處理，或以有機第四徽鹼氟化物(像是氟化四-低烷基銨或 氟化三-低烷芳基-低烷基銨 > 例如氟化四乙基銨或氟化四 .丁基銨）.，在非質子，極性溶劑（像是二甲亞颯或N-N-二甲 基乙醯胺)存在下處理予以轉化成自由羧基。以有機單矽烷 .氧羰基形式被保護之羧基(像是三-低烷單矽烷氧羰基，例 如三甲單矽烷氧羰基)可用慣用之方法以溶劑分解(例如經 由以水、醇或酸處理或是再加用如上述之氟化物）處理而予 釋放。酯化之羧基也可被酶斷裂（例如由酯酶或適當之肽酶 ，例如用胰蛋白酶）。 被保護之胺基以本質上已知的方法釋放並’依據保護 基的性質，採用不同的方式，最好是以溶劑分解或還原方 法。低烷氧羰胺基(像是第三-丁氧羰胺基）可在酸(例如在礦 酸，例如氫鹵酸，像是氯化氫或溴化氫’或是硫酸或磷酸 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -51- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) -訂 409125 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明'（) ’但是偏愛氯化氫：或在強有機酸，像是三鹵醋酸，例如 三氟醋酸*或甲酸)存在下，在有或沒有極性溶劑存在下斷 裂[像是水或醚（偏愛像二愕烷的環醚)或膪（像乙膪)存在下] 2-鹵-低烷氧羰胺基（如爲恰當在將2-溴·低烷氧羰胺基轉 化成2-碘-低烷氧羰胺基之後），或是直接溶在像甲酸的有 機羧酸中之芳醯甲氧羰胺基或4-硝基苯甲氧羰胺基可，例 如’在適當羧酸(像醋酸水溶液）存在下以適當之還原劑(像 是鋅)處理而被斷裂。芳醯甲氧羰胺基也可用親核劑（最好 是像硫苯酚鈉之成鹽劑)處理予以斷裂，而4-硝基苯甲氧羰 胺基也可用鹼金屬二硫亞磺酸鹽（例如二硫亞磺酸鈉)處理 而斷裂。未被取代或被取代之二苯甲氧羰胺基、第三-低烷 氧羰胺基或2-(三-取代單矽烷基）_低烷氧羰胺基(像是2_三_ 低烷單矽烷基-低烷氧胺基)可用適當之酸（例如甲酸或三氟 醋酸)處理予以斷裂；未被取代或被取代之苯甲氧羰胺基可 ’例如’經由氫解（即在適當之像鉑或鈀觸媒之氫化觸媒存 _茬下’以氫處理）予以斷裂；未被取代或被取代之三芳甲胺 基或甲醯胺基可，例如，用酸(例如’像氫氯酸之礦酸或像 甲酸、醋酸或三氟醋酸之有機酸)處理予以斷裂(如爲恰當 ，在水存在下）’以單矽烷胺基形式保護之胺基可由，例如 ’水解或醇解予以釋放。由2-鹵乙醯基(例如2-氯乙醯基） 保護之胺基可在驗存在下用硫脲處理，或用硫醇鹽(像是硫 腺之鹼金硫醇鹽）處理，並再以溶劑分解（像是醇解或水解） 所生成之取代產物而予以釋放。胺基是自三氟乙醯胺基， 例如，用鹼(像是鹼金屬氫氧化物或碳酸鹽，像碳酸鈉或碳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） -52- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
409125 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明'（) 酸鉀)氫解予以釋放[在極性溶劑(例如像甲醇的醇類），有水 或無水存在’在自0°到100 °c之溫度(特別是回流溫度）]。 由2-(三-取代之單矽烷基）-低烷氧羰基(像2-三-低烷單矽烷 基-低烷氧羰基）保護之胺基也可用會產生氟陰離子之氫氟 酸鹽處理而轉化成自由胺基(如同上述有關於相當之被保 護羧基之釋放）。1-芳基-低烷甲基保護基(其中低烷_最好 是在1-位置分枝，像是1-甲基-苯基-乙基）可特別在強酸[ 像硫酸（例如80%硫酸)在水溶液中]存在下去除(在-1〇。到30 °C之偏愛溫度，特別是在〇°C)。 同樣地，直接鍵結於雜原子（像氮）之單矽烷基（像是三 甲基單矽烷基）可用氟離子去除。 在聲氮基形式保護之胺基是，例如，由還原[例如，在 氣化觸媒(像是氧化鉑、钯或雷氏韻(Raney nickel))存在下用 氫氣以觸媒氫化反應還原]，或使用锍基化合物(像是二硫 蘇來醇或锍基乙醇）還原，或由在像醋酸之酸存在下用鋅處 .¾而轉化成自由胺基β觸媒氫化最好是於惰性溶劑(像鹵化 之碳氫化物，例如二氯甲烷)或是在水或水與有機溶劑（像 醇或二愕烷）之混合物中，在大約自2Ot到25°C，或是以 冷卻或加熱實施。 •由適當之醯基、三-低烷基單矽烷基或由未被取代或被 取代之1-苯基-低烷基所保i之羥基是與相當地被保護之 胺基類似地被釋放。由2,2-二氯乙醯基保護之羥基是，例 如，由驗性水解予以釋放，而由第三-低院基或是由2-或2-噻-脂族烴或-環脂族烴基保護之羥基是由酸解（例如用 中國國家標準(CNS) A4*^S- ( 210X297^ ) -53- (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 卜訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 409125 A7 B7 五、發明説明丨) 礦酸或像三氟醋酸的強羧酸處理)予以釋放。由二價保護基 [最好是由，例如’被低烷基或單-或二-取代之亞甲基，像 是低亞烷基（例如亞異丙基）、亞環烷基（例如亞環己基）或亞 苄基]一起保護之相鄰羥基及胺基可由酸溶劑分解(特別是 在礦酸或強有機酸存在下）予以釋放。三_低烷基單矽烷基 是同樣地由酸解(例如由礦酸，偏愛氫氟酸，或強羧酸）去 除。2-國-低烷氧羰基是用上述還原劑(例如像鋅的還原金 屬，像鉻（11)鹽的還原金屬）、或用硫化物(例如二硫亞磺酸 鈉或特別是硫化鈉或二硫化碳)去除》 當有幾個被保護之官能基存在，如爲所願，保護基可 予以選擇以便將一個以上之此類基同步去除，例如，由鹼 催化作用（例如用在甲醇/水中之碳酸鉀)去除成爲胺基-保 基基之三氟乙醯基，而稍後去除作爲胺基-保護基之第三-丁氧羰基[例如用在二噚烷或乙膪中之HC1(有水或無水）， 或用甲酸]，或選擇性地用硫酸去除作爲胺基-保護基之1-_甲基-1-苯-乙基；或是一般性地用酸解（像是用三氟醋酸處 理)或用氫及氫化觸媒(像是在碳上鈀觸媒）去除·>相反地， 此類基團也可如是選擇以使其不能全部同步去除，而是以 所需之順序去除（可獲得相當之中間物）。 附加之方法步驟 在可選用之附加方法步驟中，其不參與反應之起始原 料之官能基可以是不被保護或可以是在被保護的形式’例 如其可由一種或多種上述方法U)中之保護基予以保護。此 類保護基可保留於終產物上，或是其部份或全部可依據一 本紙張尺度適用中國囪家標率（CNS > A4規格（210X297公釐） -54- n I —tn^ I 111 訂 I i 11 線，./ <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 409125 A7 B7 經濟部中央擦隼局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） 種述於檩題“保護基之去除，，中之方法予以去除。 具有成鹽基之式（I )化合物之鹽可由本質上已知的方 法製備。例如，式（I )化合物之酸加成鹽可，例如，用酸 或適當之陰離子交換劑處理而獲得。 鹽類也可以慣用的方法(例如，用適當的鹼劑處理）轉 化成自由化合物。 立體異構物之混合物（例如非鏡像異構物之混合物）可 用本質上已知的方法由適當之分離步驟分離成相當之異構 物。例如，非鏡像異構物之混合物可由結晶、層析術、溶 劑分配等方法轉化成個別之非鏡像異構物β此分離可於一 種起始原料之階段或用式（I)化合物本身予以實施。 在。是苯基之式（I )化合物中，苯基可被氫化[例如由 觸媒氫化特別是在重金屬氧化物(像姥/齡混合氧化物，例 如甩尼希木拉（Nishimura)觸媒)存在下，最好是在極性溶劑（ 像是醇，例如甲醇或乙醇）中，在自0。到8〇 之溫度(特別 .是自10°到40 °C )，並在較偏愛之自1到1〇大氣壓之氫氣壓 力，最好是在大約常壓氫北]。 在R4是4-四唑-5-基苯基之式（I )化合物中，低烷基乂 例如甲基)可由與低烷基鹵化物或芳磺酸低烷酯(像是低烷 基碘或甲基磺酸低烷酯，例如碘甲烷或碘第三-丁院)作用 予以轉化，最好是在環醇(像二愕烷)與N-N-二-低院基-低烷 羧醯胺（像二甲基甲醯胺）之混合物中，在碳酸絶存在下， 自-10°到40 °C之偏愛溫度，特別是在自〇。到大約3〇 °C。 在R4是4-(1-或2-苯-低烷基-四唑-5-基）苯基[像是4-(1- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家梂準（CNS ) A4g ( 210X^7公釐） -55- 經濟部中央操準局員工消費合作社印製 409125 A7 __B7 ___________ 五、發明説明（）. 或.2-(1-甲基-1-苯基乙基）-四唑-5-基）苯基]之式（I )化合物 中，苯基-低烷基(最好是1-甲基-1-苯基乙基)可用強礦酸（ 像硫酸）在水溶液中處理（最好在自-20。到30 °C之溫度’例 如0 °C )予以去除。 一般之製法條件 .. 所有在本文中之製法步驟可在本質上已知的反應條件 下實施，但偏愛在特定述及之條件，在沒有或通常是有溶 劑或稀釋劑(最好是對所使用之反應劑爲惰性之溶劑或稀 釋劑而是爲其溶劑>，在沒有或有觸媒、縮合劑或中和劑存 在下(例如離子交換劑，像是陽離子交換劑，例如在H+之形 式），依據反應及/或反應物之性賢在減低、正常或升高之溫 度（例如在自大約-100°到大約190t之溫度範圍，較偏愛自 .大約-80°到大約150 °C，例如自-80°到-60 °C，在室溫，在-20° .到40 °C或在所使用溶劑之沸點），在大氣壓或在密閉容器 ，可選擇在壓力下，及/或在惰性氣體中（例如在氬或氮氣） .實施。 在所有起始原料及中間產物之情形，如有成鹽基存在 則可以有鹽類生成如果反應不受影響，鹽類也可存在於 此類化合物之反應中。 在所有反應步驟中，任何所生成之異構物混合物可被 分離成個別之異構物(例如非鏡像異構物或鏡像異構物）或 成爲任何所需之異構物混合物（例如消旋物或非鏡像異構 物混合物），例如以類似述於標題“附加之製法步驟”中之 方法。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "56- ----------C------^订—·-----線 v'v (請先聞讀背面之注意事項存填寫本筲) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 409125 A7 ._B7 _ 五、發明説明（）. 在某些情形中，例如在氫化反應之情形，可實施立體 選擇性反應以使’例如，個別之異構物較容易獲得》 除非在製法之說明中另有指明，可選擇對特定反應適 合之溶劑’包含，例如’水、酯（像是低烷酸低烷酯，例如 醋酸二乙酯>、醚（像是脂族醚，例如乙醚，或是環醚，例 如四氫呋喃）、液態芳族烴(像是苯或甲苯）、醇(像是甲醇、 乙醇或1-或2-丙醇）、腈(像是乙腈）、_化烴（像是二氯甲烷 )、酸醯胺(像是二甲基甲醯胺）、鹼(像是雜環氮鹼，例如吡 啶）、羧酸野(像是低烷酸酐’例如醋酸酐）、環狀、線型或 分枝之烴化物(像是環己烷、己烷或異戊院）或此類溶劑之 混合物（例如水溶液）。此類溶劑混合物也可用於(例如以層 析術或分配法之）反應後處理。 本發明也有關下述形式之製法，在其中任一步驟所獲 得爲中間物之化合物被用作起始原料而其餘之步驟予以執 行或是製程在任一步驟予以中斷’或是起始原料在反應條 .择下生成或是以反應性衍生物或鹽之彤式使用，或是依據 本發明製法可獲得之化合.物是在製法條件下生成並繼續以 在原地方式進行，較偏愛使用之起始原料爲其能生成在上 文中述爲較偏愛之化合物，特別是那些被說明爲特別偏愛 ，更特別偏愛及/或非常特別偏愛者。 式（I )化合物之製備是偏愛以類似於實施例中所述之 製法及製法步驟執行》 式（I )化合物，含其鹽類，也可以水合物形式獲得， 或是其結晶可含有，例如，用於結晶之溶劑。 ---------^_丨ri—-----f——丨線-( (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )从規格（210X297公釐） -57- 409125 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 ’ 五、發明説明'（) 醫藥組成物： 本發明也有關含有式（I*)化合物(其特別意指式（I )化 合物，而最特別是式（la)化合物）之醫藥組成物> 本發明之藥理上可接受之化合物可用於，例如，製備 含有效量之活性成份與有效量之無機或有機、固體或液體 之醫藥上可接受之載體一起或混合之醫藥組成物。 本發明也有關適於施藥於溫血動物(特別是人類）之醫 藥組成物，以治療或預防對反轉病毒蛋白質酶(特別是反轉 病毒天門冬胺酸蛋白質酶，像是HIV-1或HIV-2 gag蛋白質 酶）之抑制起反應之疾病(例如反轉病毒疾病，像是愛滋病 或其初期階段）’此醫藥組成物含有效量抑制反轉病毒蛋白 質酶之式（I*)化合物或其醫藥上可接受之鹽連同至少一種 醫藥上可接受之載體。 本發明之醫藥組成物是經腸(像是經鼻、直腸或口服） 或是非經腸(像是經肌肉或靜脈)施藥於溫血動物（人類及動 -物)之組成物，其單獨含有有效劑量之藥理活性成份或連同 有效量之醫藥上可接受之.載體。活性成份之劑量是依據溫 血動物之樣種、體重、年齢及個別條件、個別藥效資料、 所要治療之疾病及施藥之方式而定。 本發明也有關由病毒(特別是反轉病毒）引起之疾病（特 別是愛滋或其初期階段）之治療方法，該方法係將治療上有 效量之式（I”化合物或其醫藥上可接受之鹽以有效之劑童 .施藥於患一種上述疾病，特別是愛滋或其初期階段之溫血 動物例如人類。 請 先 閲 讀
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I 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X2?7公釐） -58- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409125 A7 _____ B7_ 五、發明説明（）. 施藥於溫血動物(例如大約70公斤體重之人類）之較佳 劑量是每人每天自大約3毫克到大約3克，較偏愛自大約 10毫克到大約1.5克，例如大約自50毫克到1000毫克，最 好是分成1到3個單劑.，其可以是，例如，相同份量。通 常，兒童接受成人之一半劑量。 此醫藥組成物含有自大約1%到大約.95%，較偏愛自大 約20%到大約90%之活性成份。根據本發明之醫藥組成物 也可以是，例如，在單劑的形式，像是在安瓿、小玻瓶塞 劑、糖衣錠、錠片或膠囊。 本發明之醫藥組成物是以本質上已知的方法製備，例 如，經由傳統之溶解、冷凍乾燥、混合、造粒或加糖調和 方法。_ 偏i使用活性成份之溶液，以及懸浮取，而特別是等 滲壓水溶液或懸浮液，此種溶液或懸浮液是可以在使用之 前製備[例如在含有單獨之活性成份或與載體（例如甘露糖 .齡）一起之冷凍乾燥組成物之情形]。此醫藥組成物可予以 滅菌及/或含有輔藥(例如防腐劑、安定劑、潤濕劑及/或乳 化劑、溶解劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑、或如檸檬酸 之酸）’並以本質上已知之方法製備（例如經由傳統之溶解 或冷凍乾燥方法）。上述之溶液或懸浮液也可含有增加黏度 .之物質[像是羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、羥丙基甲基 纖維素（例如纖維素HPM603)、矽膠、糊精、聚乙烯吡啶酮 或明膠]。 油懸浮液含有慣用於注射用之植物油、合成或半合成 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（2丨〇Χ297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -r卜· 一訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 409125 A7 B7 五、發明説明（） 油作爲油之成份。所要提出之此類油像特別是液體脂肪酸 酯，其含有自8到22(特別是自12到22)個碳原子之長鏈脂 肪酸作.爲酸之成分，例如月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸.、十 五酸、棕櫚酸、珠光酯酸、硬脂酸、花生酸、蘿酸或相當 之不飽和酸，例如油酸、反油酸、二十烯酸 ' 蕓苔酸或亞 麻油酸，如爲所需再加上抗氧化劑，例如維生素E、β·胡 蘿蔔素或3,5-雙-第三-丁基-4-羥甲苯。此類脂肪酸酯之醇成 分含有最多6個碳原子並且是單-或多-羥醇，例如單-.、二_ 或三-羥的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或是其 異構物，但特別是乙二醇或丙三醇。可提出之脂肪酸酯例 如：油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、聚氧化 乙烯三油酸甘油酯（“LabrafiIM 2375”，Gattefoss4，paris) 、鏈長（：8到C12之飽和脂肪酸之三甘油酯（“ Miglyol 812” ，Hiils AG. Germany)，但特別是植物油，像是棉子油、杏仁 油、橄欖油、蓖麻油、黃豆油及更特別的是花生油及芝麻 注射組成物是以慣甩之方法在無菌條件下製備，相同 條件亦應用於將組成物裝入安瓿或小玻瓶並密封容器》 口服之醫藥組成物可用活性成份與固體載體混合獲得 ，如爲所願可將所得之混合物造粒，並且，如爲所願或須 要，在加入適當之輔藥後，將混合物製成錠片、糖衣錠核 心或膠囊。活性成分也可倂入塑膠載體，其可使活性成分 定量地釋出或擴散。_ 適當之載體特別是塡料[像是糖類(例如乳糖、蔗糖、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） -60- 409125 Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 甘露糖醇或葡萄糖醇、纖維素製成物)及/或磷酸鈣(例如磷 酸三鈣或磷酸氫鈣)]以及膠合劑[像是澱粉漿糊(使用，例如 ’玉蜀黍、小麥'米或馬鈴署澱粉）、明膠、黃蓍膠、甲基 纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡 略啶酮]及/或，如爲所願，散解劑（像是上述之澱粉、以及 羧甲基澱粉、交聯之聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、藻朊酸或其 鹽類’像是藻朊酸鈉。輔藥特別是流動調和劑及潤滑劑[像 是矽酸、滑石、硬脂酸或其鹽類(像是硬脂酸鎂或鈣）及/或 聚乙二醇]。糖衣錠之核心外加以適當的腸溶包衣，其係使 用特別是含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二 醇及/或氧化鈦之糖液，或是在適當有機溶劑中之包衣溶液 ’或製備腸溶包衣，使用適當之纖維素製劑(像是酞酸乙基 纖維素酯或酞酸羥丙甲基纖維素酯）之溶液。 膠囊有由明膠製之硬膠囊以及由明膠及助塑劑（像是 甘油或葡萄糖醇）製成之軟密封膠囊。硬膠囊可含有粒狀活 性成分與’例如，塡料(像乳糖）、膠合劑(像澱粉)及/或滑 動劑（像硬脂酸鎂）’如爲所願與安定劑。在膠囊中活性成 分是偏愛溶於或懸浮於適當之油性輔藥(像是脂肪油、石蠟 油或液態聚乙二醇），也可同樣地加入安定劑及/或抗菌劑》 所要提及之此類油像特別是液體脂肪酸酯，其含有自8到 22(特別是自12到22)個碳原子之長鏈脂肪酸作爲酸之成分 ，例如月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕櫚酸、珠 光酯酸、硬脂酸、花生酸、蘿酸或相當之不飽和酸，例如 油酸、反油酸、二十烯酸、蕓苔酸或亞麻油酸，如爲所需 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂· .線· 本紙張尺度適用中囤囤家標iMCKS)甲4规格（21ϋ X四7 82.3- 40,000 409125 Λ 6 Β6 鏗濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（） 再加上抗氧化劑，例如維生素E、β·胡蘿蔔素或3,5-雙-第 三-丁基-4-羥甲苯。此類脂肪酸酯之醇之成分含有最多6個 碳原子並且是單-或多-羥醇”例如單-、二-或三-羥的醇， 例如甲醇、乙醇、丙醇、.丁醇或戊醇或是其異構物，但特 別是乙二醇或丙三醇。可提出之脂肪酸酯例如：油酸乙酯 .、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、聚氧化乙烯三油酸甘 油酯（‘‘ Labrafil Μ 2375 ”，Gatte foss6, Paris)、鏈長 C*到 Ο之飽和脂肪酸之三甘油酯（‘‘Miglyol812”，HiilsAG. Germany)，但特別是植物油，像是棉子油、杏仁油、橄欖 油、蓖麻油、黃豆油及更特別的是花生油及芝麻油。也可 以是石蠟油。安定劑(像是乳化劑、潤濕劑或界面活性劑） 、膠合劑[像是澱粉漿糊(使用，例如，玉蜀黍、小麥、米 或馬鈴薯澱粉）、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙甲基纖 '維素或羥丙基纖維素（較偏愛者）、羧甲基纖維素鈉、環糊 精及聚乙烯妣咯陡酮]及/或抗菌劑也可加入。適當之乳化劑 特別是油酸、脂肪酸多-羥醇酯類之非離子界面活性劑(像 是單月桂酸、單油酸、單硬脂酸或單棕櫚酸之花楸丹酯， 三硬脂酸或三油酸之花楸丹酯）、脂肪酸多羥醇酯之聚氧化 乙烯加成物（像是聚氧化乙烯單月桂酸、單油酸、單硬脂酸 、單棕櫚酸、三硬脂酸或三油酸之花楸丹酯）、聚乙二醇脂 肪酸酯[像是聚氧乙烷硬脂酸酯、聚氧乙二醇(300或400)硬 脂酸酯、聚乙二醇2000硬脂酸酯]，特別是普羅龍類 (®Pluronic type，Wyandotte Chem. Corp.; trade mark of BASF FRG)或辛普籠類（®Synperonic type, ICI)之環氧乙院/環氧丙 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本页) ο 丨裝. 訂 本紙張A度適用中國國家標準（CNS)甲<1规格（2iU X ：«ϊ公g 82.3. 40,000
絰濟部中央標準局®:工消费合作社印K 409125 A6 B6 五、發明説明（） . 烷之成塊聚合物。例如，活性成分如果不溶於上述油類則 其係以懸浮液形式存在（例如，其有大約自1到100毫米大 小之粒子）。此類懸浮液也可就此使用（亦即不用膠囊）。 色料或顔料也可加到錠片或糖衣錠包衣或膠囊外壁， 例如，以鑑別用途或指明活性成分之不同劑量。 起始原料： 本發明也有關新穎之起始原料及/或中間物並有關其 製備方法。所用的起始原料及所選的反應條件最好是那些 生成被述明爲較偏愛之化合物者。 在所有起始原料之製備中’其不參與所渉及之反應之 自由官能基可以是未被保護或是在被保護之形式’例如其 可被上述於方法U)之保護基保護。此類保護基可由述於標 題“保護基之去除”中之反應在適當時機去除。 方法（a)之起始原料是已知的或’如爲新穎的’可依據 本質上已知之方法製備；例如式（瓜）化合物可由肼或其適 當之衍生物製備，而式（IV)化合物可由適當之胺基酸或其 相似體(例如具有一種上述之支鏈R3)製備’例如一上述之 側鏈r3者。 式（1Π)化合物可由’例如’式(XI)化合物製得’ H2N-NH-R7 (XI) 式(XI)化合物係本質上已知或可如述於方法（a)之引進保護 基方法自肼製備，式中之I是氫或是如述於方法(b)中之胺 基保護基，特別是第三·低烷氧羰基(像是第三-丁氧羰基） 芳基低烷氧羰基（像是苯甲氧羰基或9_萚甲氧羰基或是 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂. .線. 82.3. 40,000 409125 Λ 6 Β6 五、發明説明（) —種上述之醯胺基保護基（特別是三氟乙醯基），經由式（X) 化合物如於方法（e)所述予以烷化，或將次式（A)之基 -R. (A) (其中R4是如式（.1 )化合物所定義），經由適當之式(X*)羰基 化合物或其反應性衍生物（兩者均如方法（f)所定義）與式（XI) 化合物之自由胺基或其醯化衍生物反應及隨後使所生成之 腙還原，以生成式（ΧΠ)之肼衍生物 4\/ 'I-Rj (ΧΠ) (請先聞讀背面之注意事項再塡寫本買) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (在提及之所有化合物中之基是如上述所定義，而如有需要 在所渉及之反應劑中不參與反應之官能基是予以保護），如 需要可去除保護基R7並在上述方法(b)之條件下與式（VI)之 酸或其述於方法（b)之酸衍生物縮合9 式(X*)之羰基化合物，或其反應性衍生物[(如上文於方 法⑴所定義），其係適於引進製備式（ΧΠ)化合物之次式(A) 之基]是醛或其反應性衍生物，其反應性羰基，在與式(XI) 化合物反應並在後續還原之後，是一種上述次-式（A>基之 組成分。 羰基化合物與式（XI)化合物生成相當之腙之反應是在 羰基化合物與胺反應之慣用條件下實施，偏愛在有機溶劑[ 例如醚（像是四氫呋喃或乙醚）、醇（像是甲醇或乙醇）、羧醯 胺（像是二甲基甲醯胺）、或醋（像是醋酸乙酯）]或在水溶液 ，較偏愛在甲醇以及有或無酸觸媒存在下，例如羧酸(像是 -丨裝· 訂. 線. 本紙張凡度適用中固®家標準（CNS)甲4规格（2〗0 X 2ί)7 82*3. 40,000 409125 AG B6 經濟部t央標準局S工消费合作社印製 五、發明説明（） 甲酸或乙酸）或磺酸(像是對·甲苯磺酸），在自o°c到反應混 合物回流之溫度，較偏愛自20 °C到反應混合物回流之溫度 實施。 所得到的是式（ΧΠ*)之化合物 (式中R4及R7是如式(ΧΠ)化合物所定義)。 所得之式（ΧΠ*)腙之還原是偏愛在適當觸媒存在下或 與錯合氫化物在酸存在下用氫化法實施。適於氫化之觸媒 有金屬（像是鎳、鐵、鈷或釕）或是貴金屬或其氧化物/像是 鈀或鍺或其氧化物，選擇性地，例如，置於適當之載體上[ 像是硫酸鋇、氧化鋁或碳（活性碳）]，或是以骨架觸媒之形 式[像是雷氏鎳(Raney nickel)]。觸媒氫化慣用之溶劑是》例 如，水、醇（像是甲醇或乙醇）、酯（像是醋酸乙酯）、醚（像 是二愕烷）、氯化烴(像是二氯甲烷）、羧醯胺(像是二甲基甲 醯胺）或羧酸(像是冰醋酸），或此類溶劑之混合物。氫化偏 愛在自10°到25 °C之溫度，特別是自室溫到100 °C，並偏 愛在自1到200巴之氫壓，特別是自1到10巴，在慣用設 備中實施。對於用錯合氫化物（特別是硼氫化物，像是鹼金 屬氰硼氫化物’例如氰硼氫化鈉）之還原’最好是加入弱酸 (像是磺酸，例如對-甲苯磺酸或羧酸’像是醋酸），偏愛在 醇（像是甲醇或乙醇）或其與水之混合物中（參閱文獻，例如 • Tetrahedron 49, 8605-8628, 1993)- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨裝· 訂· 線. L紙張又度通用中國西家標準（CNS)甲4规格（2丨〇 X 2沿公H 82.3. ά(\ ηπη
4〇^12S Λ6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） 式（XI)化合物也可在類似述於方法⑴之條件下，直接 以式(X*)化合物或其反應性衍生物（如方法⑴所定義）還原 而予以烷化D 類似述於化學期刊(J. Chem. Soc. Perkin I，1712; 1975) 中之反應條件也是製備式（XI)化合物所特別偏愛者。 式（Itt)化合物也可如下製得，例如，將式（W*)化合物[ 如上所定義’其中R7是氫(例如，當R7是保護基時，由去 除保護基可獲得)]直接與式（VI)之酸或述於方法（b)之反應 性衍生物以縮合反應，生成式（ΠΡ)化合物，广又八 V ch ^Re (m*) Η ρς (其中之基是如式（I )化合物所定義），然後再於類似述於式 (XII*)腙之還原之條件下，由還原反應轉化成式（瓜）化合物 〇 式（瓜*)化合物也可自相當式（ΠΓ)之化合物（其係如下文 所定義及敘述)獲得，將後者與式(X*)化合物（如上所定義） 在類似上述對式（X*)羰基化合物與式(XI)肼之反應條件下 反應，以得到式（歷)之腙。 式(IV*)化合物可如下製得，例如，經由式（ΧΠΙ)之胺基 酸反應 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝- 訂- '線. 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS) f 4规格（21ϋ X 2£)7 82.3. 40.000 五、發明説明（ 4Q9125 Λ6 B6
OH (X πρ, [其中R«是氫或特別是一種述於方法（a)之胺基保護基，特別 是第三-低垸氧羰基（像是第三-丁氧羰基）、芳基-低烷氧羰 基（像是苯甲氧羰基或9-苐基甲氧羰基，或是一種述於方法 (a)中之醯基-胺基-保護基（特別是三氟乙醯基），而 R3是如式（I )化合物所定義]，生成式(XIV)之醛
Η (XIV)， (其中之基是如前所定義），再將此醛與亞烷基化合物（較偏 愛硫亞烷基化合物）反應，以生成式（XV)環氧化物。 Η (xv)， ------------------1-----裝-------ΪΤ------線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
_________41 一 ：圓 j I P
姪濟部中央標準局R工消費合作社印K (其中之基是如前所定義），去除保護基r8[所生成其中r8= 氫之自由胺基化合物可以是穩定的（例如，在酸加成鹽之形 成）]，最後在類似述於方法（b)之適當條件下，用式（™)之酸 (其中之基是如式（νπι)所定義）醯化所生成之胺基。 將式（珊）胺基酸還原成相當之式（XIV)醛之反應是，例 本紙张尺度適用中國國家標準<CNS)甲4规格（2〗U X 297 82.3. 40,000 409125 Λ6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（） 如，經由還原成相當之醇並再氧化成所提及之醛。 生成醇[自由化合物或（如有需要，在如述於方法(〇引 進保護基之後）N由Ra保護之化學式（xm*)之化合物， ^ΝΗ^ΟΗ,ΟΗ〜 I 、 (ΧΜ*)> 其中之基如式（XDI)所定義]之還原反應是，例如，在述於自 式(XII)化合物氫化所得之腙之條件下，用二硼烷或用像硼 氫化鈉的錯合氫化物，由醯鹵或其他活化羧酸衍生物之氫 化予以實施。所生成之醇之後續氧化反應是可，例如，用 亞楓氧化羥基[像是用二甲基亞颯，在活化羥基之反應劑像 是羧醯氯，例如草醯氯存在下，在惰性溶劑(例如像二氯甲 烷之鹵化烴，及/或像四氫呋喃之非環或環醚），在自-80。到 0°C(例如自-78°到-50°C)]，或，例如，用鉻酸或其衍生物 氧化[像是用鉻酸吡啶鹽或鉻酸第三-丁酯、二鉻酸鹽/SCh 、在雜環鹼存在下之三氧化硫(像是吡啶/三氧化硫），以及 硝酸、軟錳礦或二氧化硒，在水，有機溶劑(像是，例如二 氯甲烷之鹵化溶劑、像二甲基甲醯胺之羧醯胺或像二甲基 亞珮之一-低院基亞ί風），在有或無.驗性胺（例如像是三乙 胺之三-低烷基胺）在下，在-50。到100。(：之溫度（偏愛自-10。 到50 °C)]，或用觸媒去氫化[例如在金屬銀、銅 '氧化鉻銅 或氧化鋅存在下，在大約自200$« 400 °C (在接觸管中）然後 用快速冷卻]。以2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-1-氧基在次氯酸 <請先閲讀背面之注意事項再塡寫本袞〕 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲d规格mu X 82.3. 40,000 409125 A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（） 鈉存在下之氧化反應亦爲可行（參関有機合成文獻（AnelHet al” Org. Synth·纽，212, 1990))。 也可將胺基酸直接還原成酸，例如，經由在部份毒化 之鈀觸媒存在下氫化或經由用錯合氫化物（例如硼氫化物 ’像是硼氫化鈉或較偏愛氫化鋁，例如氫化銘鋰、氫化三（ 第三-丁氧)鋁鋰或特別是氫化二異丁基鋁），在非極性溶劑（ 例如在烴或像甲苯之芳族溶劑），在自-100。到〇°c(較偏愛 自-70°到-30 °C)下，將相當之胺基酸酯（例如低烷基酯，像 是乙酯）還原，再後續反應生成相當之半卡巴腙[例如用相 當之半卡巴腙鹽（像是半卡巴腙氯化氫鹽），在水溶劑系統（ 像是醇/水：例如乙醇/水），在自-200到60 °C之溫度（較偏愛 自10°到30 °C)]，再將生成之半卡巴腙用反應性醛反應[例 如用甲醛，在惰性溶劑(例如極性有檫溶劑，例如羧醯胺， 像是二甲基甲醯胺），在自-30°到6(TC之溫度（偏愛自到 30 eC )]，然後用酸反應[例如，強礦酸（像是鹵化氫），在水 溶液（可選擇在前文所用之溶劑存在下），在自-40°到50 °C 之溫度（偏愛自-10°到30 °C)]。相當的酯可由胺基酸與相當 羧酸之反應獲得（例如乙醇），以類似用於方法（b)中之縮合 反應條件，例如經由用無機醯_(像是氯化硫醯基)反應， 在有機溶劑混合物(像是芳族及醇溶劑之混合物，例如曱苯 及乙醇），在自-50°到50 °C之溫度（偏愛自-10°到20 °C)。 式（XIV)化合物之製備是在有機化學期刊σ· 〇rg. Chem, 47, 3016,.1982 或 J. Org. Chem. 43, 3624, 1978)中所述之類似 反應條件下，以特別偏愛之方式實施。 (請先閲讀背面之注意事項再^本頁) —裝· 訂 線- 本紙張K度適用中国囡家標準V 4规格（210 X四7公& 82.3. 40,000 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 409125 A 6 ___B6 五、發明說明（） 適用於將式（XIV)化合物轉化成式(XV)環氧化物之硫-亞烷基化合物是，例如，亞甲基化二烷基銃（例如亞甲基化 二甲基銃）、亞甲基化烷基-或苯基-二烷胺詳銃(例如亞甲基 化甲基·二甲胺烊銃或亞甲基化苯基-二甲胺鉾銃）或亞甲基 化二烷鲜銃(例如亞甲基化二甲基詳毓或亞甲基化二乙基 鲜毓）。 所論及之硫-亞烷基化合物最好是在二極性非質子溶 劑中（例如二甲基亞颯、或如四氫呋喃或U-二甲氧乙烷之 醚），由相當之銃或鋅銃鹽及鹼（例如，氫化鈉）在原地製備 ，然後再與式（XIV)化合物反應。此反應通常是於室溫、在 冷卻(例如降到-20 °C)或以溫和加熱(例如升到40 °C)實施 。在同時生成之硫化物、亞磺醯胺或亞颯是在後續之以水 處理步驟中去除。 其與硫-亞烷基化合物之反應是以類似述於有機化學 期刊（L Org. Chem. 50, 4615, 1985)之條件之特別偏愛方式執 行。 式（XV)化合物也可自式（XIV)化合物（如上述所定義者） 獲得，將其與三-低烷基單矽烷甲基格任亞（Grignard)化合物 反應[例如由相當之鹵甲基矽烷（像是氯甲基-三甲矽烷）製 備]在惰性溶劑(例如醚，像是二Bf烷或乙醚），自0°到50 °C 之溫度（例如自室溫到大約40 °C)，然後用去除單矽烷基進 行脫去反應及形成雙鍵[例如藉由路易氏(Lewis)酸，像是 BF3，任何胺基-保護基R8最好也被去除，在惰性溶劑（例如 像是醚，如乙醚，或像是二氯甲烷的鹵化烴，或是其混合 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) .丨裝- 訂. --線. 本紙张尺度適用中囤國家標準（CNS)甲4规格（2】ϋ X四7公 82.3. 40,000 40#
AG B6 五、發明説明（） 物），在自-50°C回流之溫度（特別是自V到30°C)]，如有所 需再予醯化以引進胺基-保護基R12(如上所定義），並氧化所 生成之雙鍵以生成環氧乙烷[最好是用過氧羧酸，例如鄰-氯過氧苯甲酸或單過氧酞酸，例如在鎂鹽之形式，在惰性 溶劑，例如，像二氯甲烷之鹵化烴、像甲醇之醇、像乙腈 之低烷醯腈、水或其混合物)在自-20 °C到此混合物回流之 溫度，例如自10°到50 °C]。 式（IV)化合物是偏愛直接以式(XIII*)之醇（其如上所定 義，也可市面購得)製備，將該醇與式（VDI)之酸，或其反應 衍生物（如方法(e)所定義）在述於方法(c)中條件下反應，如 有需要，引進保護基（如方法（a)所述)並在適當時機去除(如 述於標題“保護基之去除”），得到類似式（XIII*)之化合物 (其中RS之位置是被來自式（砸）酸之相當醯基所取代）；所生 成之化合物是在類似述於式（XIII*)之醇之氧化條件下予以 氧化，生成相當之式（XIV*)之醛 (請先閲讀背面之注意事嗜再填寫本頁) -丨裝. 訂.
•線- 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 (其中之基如前所定義），然後將此醛轉化（例如用亞烷基化 合物，如在式（XIV)之化合物轉化成式(XV)之化合物中所述 )成式（IV)化合物。 方法（b)、（c)及(d)之起始原料是已知的或，如爲新穎， 可依據本質已知之方法製備，例如式（V)化合物可由適當 本紙張尺度適用中围國家標準（CNS)甲4规格<21ϋ X 297 82.3. 40,000 409125 A7 ___B7____ 五、發明説明（) 之式（XII)肼衍生物(其中R7是保護基而其餘之基是如式（V) 化合物所定義）及適當之式(IV)環氧化物(其中之基是如式（ Ϊ )化合物所定義）製備（方法(b));式（W)化合物也可由適當 之式（m )肼衍生物（其中之基是如式（I)化合物所定義）及適 當之式（xv)環氧化物（其中r8是保護基而剩餘之基是如式（ I )化合物所定義）製備（方法（c)):而式(IX)化合物可由適當 之式(XII)肼衍生物(其中R7是氫）而其餘之基是如式（I )化 合物所定義)及適當之式(XV)環氧化物(其中R«是保護基而 其餘之基是如式（I )化合物所定義）製備（方法(d))(類似於 方法(a))，可選擇使用及去除保護基(如述於方法（a)及標題 “保護基之去除”），保護基R7及R*是偏愛如分別在式(XI) 及式（XIII)化合物中所述之定義" 式（厂)化合物（其中之取代基是如上所定義）可，例如， 以類似述於方法(b)之方法，由式（ΠΓ)化合物 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ^丁 ln>i 、τ
線 經濟部中央梯準局員Η消費合作社印製 (其中之基是如式（I )化合物所定義）與式（IV)化合物（其中 任何存在之不參與反應的官能基可於方法（b)所述予以保護 並在皮應後再釋放）反應而製備。 式（ΠΓ)化合物也可由式（XI)化合物（如上所定義），.經由 式（VI)之酸或其反應性酸衍生物（其中之基是如上所定義） ，以類似於式（W)化合物與式（VI)酸反應中所述的方法反 應而製備，並，如有需要，再依據於標題“保護基之去除 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（公羡） -72- 409125 A7 B7 五、發明説明（) ”中所述之一種方法去除保護基。 如有兩種ώ基-保護基存在，其可爲相同或不同。 所使用的胺基-保護基是，例如，上述於方法（a)之胺基 保護基。優先選擇者爲相當之化合物，其中之保護基是選 自那些分別在式(XI)及(ΧΠΙ)化合物中偏愛之仏及Re。 被保護之式（I )化合物之製備是，例如，依據任一上 述之方法實施，特別是由式（m)及αν)化合物（其中之官能 基可由保護基保護，如述於方法(a)者）》 式（VI)、（M)及（Via)之酸及式（X)化合物，以及適於引 進次化學式(A)之基之醛（食係用於製備式(XII)化合物)可依 據本質上已知之方法製備(如其仍是未知的）。 式（VI)酸之製備是由適於引進低烷氧羰基之低烷氧羧 酸衍生物[•例如由相當之焦碳酸二-低烷酯，特別是焦碳酸 二甲酯（Aldrich, Buchs, Switzerland)或較偏愛是鹵甲酸低院 酯，像是氯甲酸低烷酯，特別是氯甲酸甲酯（Fluka，Buchs， Switzerland)與式（XVI)胺基酸 X i (XVI)
HO (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 線" 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (其中R5是如式（VI)化合物所定義）在類似於方法（b)中所述 之對醯化作用之條件下，特別是在鹼金屬氫氧化物之水溶 液(例如氫氧化鈉水溶液）*在二愕烷存在下，在自20到100 °C之溫度（特別是自50.到70 °C)反應而達成。 相當地，經由與適於引進低烷氧羰基之低垸氧羧酸衍 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐} -73- 409125 A7 B7 五、發明説明（） 生物反應，式（VDI)化合物可由式（XW)胺基酸 〇
HO (XVH)5 (式中R2是如對式（I )化合物所定義）獲得，而式（™a)化合 物可由式CXVDI)胺基酸 〇
HO .NH,
CH
fV
QiW) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (其中R/是如對（W)化合物所定義)獲得。 式（XVI)、（XVII)及(XVIII)之胺基酸是已知的或可依據 本質上已知之方法製備。其係偏愛在（S)-形式（對於α-碳原 子）。 .式（IV)化合物也可由式（XIX)化合物 η2ν> (XIX) 與式（XVIII)化合物（如上所定義）縮合反應製備。與式（硼） 之酸或其酸衍生物之縮合是在類似於方法（e)中所述之條件 下實施。所獲得的是式（XX)化合物 X) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2l〇x：297公釐） -74- (XX) ^09125 A7 B7 五、發明説明（) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (其中1^及r2是如式（I)化合物所定義）。 在惰性溶劑[像是醚（例如乙醚）或是鹵化烴(像氯仿或 二氯甲烷）]中，在-20到50 °C之較偏愛溫度，用氧，或偏愛 用化學鍵結之氧[例如在氫過氧化物、過氧化氫或過氧酸（ 像是過氧苯甲酸、過氧甲酸、過氧醋酸、單過氧酞酸、過 氧鎢酸或特別是鄰-氯過氧苯甲酸）中者]之環氧化作用生成 式（IV)化合物（如上所定義）。 (XIX)起始原料之獲得偏愛由式（XIV)化合物（其中R3是 苯基而118是保護基）與引入亞甲基之格任亞（Grignard)試劑[ 特別是與三甲基單矽烷甲基格任亞試劑(ClMgCH2Si(CH3)3-，其可由氯甲基三甲基砍院(Fluka，Buchs，Switzerland)在慣 用於製備格任亞化合物之條件下製備）]在情性溶劑(像是醚 ，例如乙醚）中，在-65到〇°C之溫度下反.應，並隨後再去 除羥基及三甲基單矽烷基，例如在像乙醚之惰性溶劑中’ 在-20到30 °C之偏愛溫度，用三氟化硼，同時去除保護基 -R8(特別是在去除第三-丁氧羰基保護基之情形中）或以後續 去除保護基（如述於標題“保護基之去除”）而獲得。 合成也可以式(XIV)化合物（其中R3是苯基而R8是保護 基）開始，用適當之威悌(Wettig)試劑（像是在像胺化鈉的強 鹼存在下之溴化或碘化甲基三苯碁鐵），在自-90到〇°C之 '溫度，再接著依據述於標題“保護基之去除”中所述之條 件去除保護基R8» 式(X*)化合物爲已知，並可依據本質上已知之方法製 備，或可，例如，如下製備： 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨OXW7公釐） -75- 請 先 閱 項 再 % 寫 本 頁 訂 線 409125 A7 B7 五、發明説明（ 在四（三苯膦）鈀觸媒，及像醋酸鉀之鹼金屬低烷酸鹽 存在下，在適當溶劑(特別是N，N-二-低烷-低烷酿-胺，舞是 二甲基乙醯胺）中，在自80 °C到混合物沸騰之偏愛溫度（例 如在大約150 °C )，將式（XXI)化合物
Hal Ο (XXI) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (其中Hal是鹵素，特別是溴或氯)與不飽和之雜環[其含有 自5到8個環原子，包含自1到4個選自氮、氧、硫、亞磺 醯基（-SO-)及磺醯基（-SCb-)之雜原子，並且是未被取代或被 低烷基或苯基-低烷基取代]，特別是與噻唑或噻吩反應， 可獲得相當之式（X*)化合物，特別是4-(噻唑-5-基)-苯甲醛 或4-(噻吩-2-基)-苯甲醛。 .另外，也可以式(XXI)化合物（如上所定義）開始獲得相 當之二-低烷基縮醛（參閱有機化學期刊；J. Org. Chem.並， .4280, 1991)，例如溴苯甲醛之二甲基縮醛[可在，例如像是 對-甲基磺酸（也可甩其水合物之形式)之酸存在下，由4-溴 苯甲醛與原甲酸三甲酯在像乙醇之醇中反應獲得]。然後將 生成之4-鹵-苯甲醛之二-低烷縮醛，在適當溶劑(像是醚， 例如四氫呋喃）中，在觸.媒量之碘存在下，在自0。到70 °C 之偏愛溫度與鎂反應，轉化成相當之式(ΧΧΠ)格任亞試劑
HaJ-Mg
Η 〇2 (XXII) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家棹準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -76- A7 B7 409125 五、發明説明（) (其中Hal是鹵素，特別是溴，而Z是低烷基）；然後將其， 在適當溶劑（像是醚，例如四氫呋喃）中，在1，3-雙（二苯膦） 丙烷氯化鎳（n)觸媒存在下，在特別偏愛之改變製法中也 加入適當之錯合氫化物，特別是二異丁基氫化鋁(例如溶於 像己烷之烴化物中)，在自〇"到6CTC之偏愛溫度，與式（χχ m)反應 R9- Har (ΧΧΠ) [式(ΧΧΠΠ中R9是不飽和之雜環(其含有自5到8個環原子， 包含自1到4個選自氮、氧、硫、亞磺醯基(-SO-)及磺醯基 (-S02-)之雜原子，並且是未被取代或被低烷基或苯基-低院 基取代).，而Har是氯或特別是溴]，再續用縮醛之酸水解（ 例如在水中與氯化氫）生成相當之式（X*)醛化物。特別偏愛 的式(ΧΧΙΠ)化合物是2-溴噻唑、2-或3-溴吡啶或2-氯吡哄 '，用以製備下列式（X*)化合物：4-(噻唑-2-基）-苯甲醛、 4-(吡啶-2·基或-3-基）-苯甲醛或4-(吡哄-2-基）-苯甲醛。 其中L是4-(四唑-5-基）-苯基之式（X *)化合物可由4-氰苯甲醛與鹼金屬疊氮化物，如疊氮化鈉反應而獲得’反 應係在適當之鹼金屬_化物，像氯化鋰存在下，在像2-甲 氧乙醇之適當溶劑中，最好在沸騰溫度進行。在像甲苯之 適當溶劑及像甲磺酸之適當酸中，最好在回流下’經由與 苯基-低烷基鹵化物或較偏愛與苯基-低燔(像是2·苯基丙烯) 反應，獲得相當之式（X*)之卜或2-苯基-低烷基化合物。在 鹼金屬碳酸鹽（像是碳酸鉀或特別是碳酸絶）及適當溶劑(像 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210X297公釐） -77- ί請先閃讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂- 線· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 40912! A7 B7 五、 复二Bf烷)存在下，在自大約〇°到大約30 °C之偏愛溫度， 輕由與低烷基鹵化物(像是碘化物或溴化物，例如碘甲院） 反應，得到在四唑基環被低垸基或苯基·低烷基取代之式（ X %)化合物’特別是4-(1-甲基-四唑-5-基)-苯甲醛。 式（X)化合物也可自相當的式（X*)化合物獲得，即將 酸官能基還原成羥甲基（例如用錯合氫化物，像是在乙醇中 之氮化鋁鋰、在四氫呋喃中之二（1，2-二甲基-丙基)硼烷、在 二甘醇中有氯化鋰存在下之硼氫化鈉或在乙醇中之硼氫化 銷隨後再由下述強無機或有機酸之酯化作用引進X基， 像楚由礦酸(例如氫鹵酸，像是氫氯、氫溴或氫碘酸），或 由強有機磺酸(像是未被取代或被，例如鹵-取代，例如氟_ 取代之低烷磺酸，或芳族磺酸，例如未被取代或被.像甲基 &低烷基、像溴之鹵素及/或硝基取代之苯磺酸，例如甲磺 @對-溴甲苯磺酸或對-甲苯磺酸)，或由疊氮化氬作用（ #_樓準方法）。例如，經由與無機酸齒化物，像是硫醯或 化物（例如氯化物、溴化物或碘化物）反應可引進鹵 或經由與其他適當之有機或無機酸，像是強有機磺 輕涛部中央襟準局貝X消賢合作衽印t (請先閲積背面之注意事項再填寫本頁) 線 _(例如以酸氯化物使用）反應可得到其他之式（X)化合物 〇 起始原料（特別是式（IV*)，（V”，（YF), (IX”及（Γ)*之起 始原料）也可如述於專利案（ΕΡ0521827或ΕΡ0672448)之方法 製備或是自述於其中之參考來源獲得，或其爲已知，可依 據本質上已知之方法製備或是由市場購得> 製備式（I )化合物之起始原料之製備是偏愛於實施例 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS) A4^ (2】GX297公爱） -78- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409125 Α7 Β7 五、發明説明（） 中所述之方法及方法步驟實施。 下述本發明之起始原料是特別偏愛（如基團未被特別 定義，則述於式（I )化合物定義中之意義可適用於每一情 形中： (1) 式(XX)之化合物，其中R!是甲氧羰基或乙氧羰基而R2 是第三-丁基者； (2) 式（IV)之化合物，其中之1是甲氧羰基或乙氧羰基而R2 是第三-丁基者； (3) 式（ΠΙ*)化合物，特別是式中R5是第三-丁基而R6是甲氧 -或乙氧羰基； ⑷式（ΧΠ )化合物； (5)式（ΧΠ*)化合物； ⑹式（m)化合物； ⑺式（V)化合物； (8)式（W)化合物； -⑼式（IX)化合物； (10) 式（X)化合物； (11) 選自4-(1-甲基-四唑-5-基）-苯甲醛、4-(噻唑-2-基）-苯 甲醛、4-(蚍啶-2-基或冬基）-苯甲醛、4-(吡阱-2-基）-苯甲 醛、4-(噻唑-5-基）-苯甲醛及4-(噻吩-2-基）-苯甲醛之式（X*) 化合物； (12) 式(ΧΧΠί)之化合物 本紙張尺度適用中國國家標窣（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） •79· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
409125 A7 B7 五、發明説明（ OH:NV^ r
NH (XX： IV) [其中尺”及Rm是互相不同選自述於方法⑻中之胺基保護基 '，特別是第三-低烷氧羰基，像是第三-丁氧羰基..，或醯胺 基-保護基，特別是三氟乙醯基；較偏愛之R13是三氟乙醯 基而Rm是第三-丁氧羰基（此類化合物是在兩個胺基均被保 護之式(K)化合物）； (13)式（XXV)化合物
NH (XXV) (其中Rh是如式（XX IV)化合物所定義之胺基-保護基，特別 .是第三-丁氧羰基）； (14)式（XX VI)化合物 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟、部中央標準局員工消費合作社印製
(XXVI) (其中是Rl5胺基-保護基，特別是第三-丁氧羰基而其餘之基 如式（I )化合物所定義）； (15) 1-[4-(2-第三-丁基-2 氫-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥-5(S)- 本紙張尺度適用中國國家楼準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -80- 409125 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（） N-(第三-丁氧羰）胺基-2-N-[N-甲氧羰基-(L)-第三-白胺蘗] 胺基-6-苯基-2-吖己烷(作爲中間物，但也是醫藥上有效）。 如有成鹽基存在，上述述於（1)到（15)作爲起始原料之 化合物也可以是鹽的形式。 實施例： 下述實施例兩來舉例說明本發明而非侷限其範圍： 溫度以攝氏度數（°C)指示。如無溫度指示時，則其後 之反應是在室溫實施。1値(其係指示所論及物質之滲出. 傳播對於溶析液前緣之滲出傳播之比値)是在矽膠薄層板 (Merck，Darmstadt，Germany)上，用在各個情形中提及之溶 劑系統以薄層層析術(TLC)測定。. 使用之高效液相層析術(HPLC)梯度： HPLCihoo、 (ί〇在(b)中 20%->100%20 分鐘 HPLC1(M〇〇(12f)⑷在⑹中20%—100%12分鐘，然後8分鐘 100%(a) -HPLCs-60 (a)在（b)中 15 分鐘。 溶析液（a):乙腈+0.05%三氟醋酸；溶析液（b):水+0.05%三 氟醋酸。 管柱（150x4,6毫米）以“反相”材料C18-紐克力塞（Nucleosil) 塡充(平均粒子大小爲5微米，十八烷基矽烷共價衍生之矽 ，Macherey & Nagel，Diiren, Germany)。以在 254 奈米之 紫外光-吸收偵測。滯留時間（tw)是以分鐘表示。流量率1 毫升/分鐘。 其他所用的簡寫有下列之意義： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -81- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
1T 線 409125 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） abs. 絕對（表示溶劑中無水） anal. 元素分析 Boc 第三-丁氧羰基 calc. 計算値 DBU 1,8-二吖雙環[5,4,0]十一-7-烯（1，5-5) TLC 薄層層析術 DIPE 二異丙基醚 DMP 二甲基甲醯胺 DPPP [1,3-雙(二苯膦)丙]氯化鎳（Π)(美國，阿德瑞 奇公司；Aldrich，Milwnaukee，USA) EDC 氫氯化N-乙基-NM3-二甲胺丙基）羰二亞胺 ether 乙酸 FAB-MS · 快速原子撞擊質譜 sat. . 飽和的 HOAc 醋酸 HOBT I-羥基-苯并三唑 HPLC 高效液相層析術 Hunig base N-乙基二異丙基胺 MeOH 甲醇 min 分鐘 NMM N-甲基晡啉 Pd/C 鈀在碳上 Pd(PPh小 四（三苯膦）鈀 iso-PrOH 異丙醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家椋準（CNS ) A4说格（210X297公釐） -82- 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 ^09125 A7 B7 五、發明説明（）
Rr 在TLC中滲出傳播對於溶析液前緣之比値
Si〇2 矽膠 m.p. 熔點. brine 飽和氯化鈉溶液 TEA 三乙胺 .TFA 三氟醋酸 THF 四氫呋喃（以鈉/二苯基酮蒸餾） TPTU 氧-(1,2-二氫-2-氧-1-吡啶）-N，N，Nf，Nf-四甲基 .銾四氟硼酸鹽 P-TSA 對-甲苯磺酸 一些用作起始原料之胺基酸衍生物之來源： -(2R)-[(：TS)-第三-丁氧羰基-胺基-2^苯乙基]環氧乙烷（有機 化學期刊.；J· Org. Chem.拉，4615, 1985) -(2R)-[(LS)-(三氟乙醯）胺基-2'-苯乙基]環氧乙烷（歐洲專利 * European Patent Application EP0521827, page 78, Ex. 16d) -N-甲氧羰-(L)-纈胺酸（製備參閱化學文獻；Chem.Lett,705, 1980) -N-乙氧羰-(L)-纈胺酸(製備參閱有機化學期刊；LOrg. Chem. 60, 7256, 1995) -N-甲氧羰-(L)-異-白胺酸(製備參閱化學文獻；Chem. Lett. 705, 1980) , 實施例1 : U丨4-噻唑-5-基1-茏某1-4(S)-羥-5(S)-2,5-雙丨N-(N-甲氧羰-(L)-纈胺醯）胺某1-6-苯基-2-吖己烷 在隔絕水氣下，將735毫克（4.20,毫莫耳）N-甲氧羰-(L)- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )( 2丨ΟΧ297公釐） •83- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Τ -線' 409125 A7 ___B7 __:_ 五、發明説明_( ) 纈胺酸（參閱歐洲專利EP0604368,實施例2b)、1548毫克 (8.07毫莫耳）EDC及654毫克（4.844毫莫耳川〇81'置入10 毫升DMF中。1.13毫升（8.07毫莫耳)TEA加入此白色懸浮 液中並在室溫攪拌此混合物30分鐘°然後將溶於1毫升 DMF 中之 1-[4-噻唑-5-基]·苯基]-4(S)-羥-5(S)-2,5-二胺基-6 苯基-2-n丫己烷加入並使此混合物攪拌過液以完成反應。以 蒸發濃縮此反應混合物；將生成之油溶於二氯甲烷並以10% 檸檬酸溶液，鉋和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液淸洗。 水相以二氯甲烷萃取兩次:；將混合有機相通過棉絮過濾並 以蒸發濃縮。管柱層析（Si〇2 ; CH2Ch/MeOH/H2〇/HOAc .85:13:1.5:0.5)並自二氯甲烷濃溶液以DIPE沈澱生成標題化 合物：TLC : Rr=0.57(CH2Ch/MeOH/H2〇/HOAc 85:13:1.5:0.5) ;HPLCio-ioo ： tRe.=13.0; FAB MS(M+H)+=683 - 起始原料如下製備：
Cla) 4-(噻啤-5-基苯甲醛 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在耐高壓管中，將在.50毫升二甲乙醯胺中之3.7克（20 毫莫耳）4-溴苯甲醒（Fluka，Buchs，Switzerland)、6.64 毫升 (93毫莫耳）噻嗖、2,94克醋酸鉀及1.16克（1毫莫耳 )Pd(PPh〇4在150°C攪拌12小時。以蒸發濃縮此反應混合物 。將水加入殘渣並用二氯甲烷萃取此混合物三次。使有機 相通過棉絮過濾，蒸發濃縮並層析（Si〇2:己烷/醋酸乙酯1:2) 生成標題化合物：HPLC2〇.l()〇:hel=11.4;lH-NMR(CD3〇D) δ9_98(單峰，HCO), 9.03(單峰，H(2)㈣），8.32(單峰，Η⑷㈣）， 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -84- 經濟部中央標準局員工消t·合作.杜印製 409125 A7 B7 五、發明説明（) .7.95及7.85(2雙峰，J=8，各2氫）；另外也有水合物（《12%) 之信號：8·92(單峰，Η(2Π 8.15(單峰，H(4)㈣），7,62及 7.53(2 雙峰，J=8，各 2 氫），5.54(單峰，HC(OH)2)。 (lb) N-1，(第三-丁氧羰基VN-?.-f〖4-(噻唑-5-基）-苯基1-亞甲 基卜腙 . 將1_22克（6.45毫莫耳）4-(噻唑-5-基）-苯甲醛及1.12克 (6.14 毫吴耳)讲基甲酸第三-丁酯(Fiuka，Buchs，Switzerland) 在40毫升乙醇中之溶液在80 I：攪拌12小時。在0°C加入 60毫升水冷卻並結晶得到標題化合物：熔點no-171 °C ; HPLC20-100:tRei=13.5。 (lc) N-1-(第三-丁氣羰某夂M-9.-丨4-(_啤-5-甚V茏田葚U批
在氮氣下，將20.14克（67.2毫莫耳）N-1-(第三-丁氧羰 基）-Ν-2-{[4·(噻唑-5-基）-苯基]-亞甲基}-腙放入.120毫升 THF.中’並加入4.67克（70.7毫莫耳；95%)氰硼氫化鈉。然 後逐滴將12.8克(67.2毫莫耳）對-甲苯磺酸單水合物在120 -毫升THF之溶液(pH3-4)加入其中。七小時後，加入水及醋 酸乙酯並分離水相及再以醋酸乙酯萃取兩次。有機相以飽 和氯化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶 、液清洗’乾燥（硫酸鈉）並蒸發濃縮。對此生成之黏性油加 入80毫升二氯乙烷及8〇毫升1N氫氧化鈉溶液（發泡）並使 此混合物回流煮沸7小時。將反應混合物冷卻並以二氯甲 院及水稀釋；分離出水相並以二氯甲烷萃取兩次。將有機 相乾燥（硫酸鈉），蒸發濃縮並層析（Si〇2;己烷/醋酸乙酯2:1) °在己烷中攪拌生成標題化合物·熔點：93-95 °C ; TLC 本紙 ---— -____ T国國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 -85- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409125 A7 B7___ 五、發明説明（) :Rf=0.12(己烷/醋酸乙酯2:1);元素分析（C15Hi9N3〇2S):計 算値 C 58.99, Η 6.27, N 13_76, S 10.50 ;實測値 C 58.98, Η 6.34, Ν13.64 ； S 10,66 ； HPLC2〇.1〇〇:tRe.=10.1。 (ld) 1-「4-(噻唑-5-基苯基 1-4(S)-羥-5(S)-2,5-雙 f(第三-丁氧 滕）胺基卜6-苯基-2-吖己烷 將1.21克(4.6毫莫耳)(2RM(1'S)-第三-丁氧羰-胺基-r-苯乙基]環氧乙烷及1.4克(4.6毫莫耳）N-1-(第三-丁氧羰基 )-N-2-[4-(噻唑-5-基)-苯甲基]-肼在25毫升異丙醇中之懸浮 液加熱煮沸中過夜。使反應混合物冷卻並加入水。將上層 淸液自已分離出之油傾析出來；將油在真空中乾燥並層析 (SiCb ;二氯甲烷/甲醇30:1)得到標題化合物：TLC:Rf=0.2( —氣甲燒/甲醇 30:1) ; HPLC2〇.i〇〇:t!ui=17.2。 (le) 1-『4-(噻唑-5-基苯基 1-4(S)-羥-5(S)-2.5-二胺某-.6-.苯基 -2-B丫己烷 將1.14克（2.0毫莫耳）1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥-5(S)-2,5-雙[(第三-丁氧簾)胺基]-6-苯基-2-吖己烷在100毫 升甲酸中溶液在室溫攙拌.3小時，並再以蒸發濃縮。將飽 ’和碳酸氫鈉溶液及二氯甲烷加入殘渣中；分離水相並以二 氯甲烷萃取兩次。將有機相以飽和氯化鈉溶液處理，經過 棉絮過濾並由蒸發濃縮，生成標題化合物（可直接再使用） α 實施例2 : 1-「4-(噻唑-5-基）-苯基1-4(S)-羥-2-Ν-(Ν-甲氣羰-(U-纈胺醯）-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(U-第三-白胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -86- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 409125 A7 __B7_五、發明説明'（） .在氬氣下，將在5.6毫升DMF中之344毫克1-[4-(噻唑 -5-基）-苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白 胺醯）胺基-6-苯基-2-D丫己烷及191微升（1.74毫莫耳）NMM加 入在2.9毫升DMF中之122毫克（0.696微莫耳）N-甲氧羰-(L)-纈胺酸及Π3毫克（0.58毫莫耳)TPTU並在室溫攪拌此混合 物16小時。將反應混合物倒入冰水中，攪拌30分鐘並過 濾。殘渣作管柱層析（SiCh ;二氯甲烷/四氫呋喃4:1)及在乙 醚中攪拌生成標題化合：熔點：134-135 °(：;1^1^2〇-刚:Uet=14.0 ; FAB MS (M+H)+=697。 起始原料如下製備； (2a) M4-(噻唑-5-基）-苯基1-4(S)-羥-2-(第三-丁氧羰）胺基-5(S)-(三氟乙醯）胺基-6-苯基-2-吖Η烷 將5.32克（20·5毫莫耳）(2R)-[(rS)-(三氟乙醯）-胺基-2'-.苯乙基]環氧乙烷及5.7克（18.6毫莫耳)N-1-(第三-丁氧羰基 )-N-2-[4-(噻唑-5-基）-苯甲基]-肼(實施例（lc))在95毫升異丙 醇中之懸浮液加熱煮沸8小時。在冷卻之後，以蒸發部分 濃縮此反應混合物並使靜置於0°C，生成標題化合物之結 晶，將其以吸濾過濾出來並乾燥。TLC : Rf=0.39(二氯甲 院/四氨快喃 10:1) ; HPLC2〇.i〇〇:tRet=16.5·、FAB MS (M+H)+=565。另外產物可由母液中經由與在異丙醇中之 (2R)-[(KS)-(三氟乙醯）-胺基-2^苯乙基]環氧乙烷再加熱沸 騰及管柱層析（Si〇2 ;二氯甲烷/四氫呋喃15:1)獲得。 (2b) 1-丨4-(噻唑-5-基）-苯基1-4(SV羥-2-(第三-丁氧羰）胺基-5CS)-胺基-6-苯基-2-吖己烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） -87- 經濟部中央榇準局員工消費合作社印裝 M9125 A7 B7 五、發明説明(：) 將100毫升1N碳酸鉀逐滴加入5.646克(10.0毫莫耳） 1_4-(噻唑-5-基）-苯基]-4(S)-羥-2-(第三-丁氧羰)胺基-5(S)-( 三氟乙醯-胺基-6-苯基-2-吖己烷在100毫升甲醇中之溶液 • 並在70 °C攪拌此混合物15小時》加入二氯甲烷及水；分 離水相並以二氯甲烷萃取兩次。將有機相以水淸洗兩次， 乾燥(硫酸鈉）並蒸發濃縮，得到標題化合物：元素分析 (C25H32N4〇3S(0.53H2〇)):計算値 C 62.80, Η 6.97, N 11.72, S 6.71，112〇2.〇0;實測値〇63.2，117.01，1^11.57,5 6.49;112〇 1.98 » HPLC2〇-i〇〇:tnci=11.5 〇 (2c) 1-丨4-(噻唑-5-基）-苯基1-4(S)-羥-2-(第三-丁氧羰）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯)胺基-6-苯基-2-吖己烷 在氮氣下，將1.36克（7.2毫莫耳）N-甲氧羰-(D-第三-白胺酸（實·施例(2e))、2.59克（13.5毫莫耳)EDC及1.22克 (9.0毫莫耳)HOBT溶入20毫升DMF中。15分鐘後，加入 3.79毫升（27毫莫耳）丁£八，然後將2.11克（4.5毫莫耳）1-[4-( .噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥-2-(第三-丁氧羰)胺基-5(S>-胺基--6-苯基-2-吖己烷在41毫升DMF中之溶液逐滴加入& 3小時 之後以蒸發濃縮此反應混合物。將生成之油溶於醋酸乙酯 及少量之四氫呋喃並以水洗二次，飽和碳酸氫鈉溶液一次 、水及飽和氯化鈉溶液各淸洗二次。用醋酸乙酯萃取水相 ;將有機相乾燥(硫酸鈉）及蒸發濃縮。管柱層析（SiCb ;二 氯甲烷/四氫呋喃5:1)及自醋酸乙酯/二異丙醚中結晶生成 標題化合物：HPLC2<M〇〇:tRet=16.0 ; FABMS(M+H)+=640。 (2d) 1-『4-(噻啤-5-基）-苯基 1-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氣 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210x297公嫠） •88· <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 409125 A7 B7 五、發明説明（） 緩第三-白胺醯）胺甚-6-苯基-2-n丫己烷 將742毫克（1.16毫莫耳）1-[4-(噻唑-5-基）-苯基]-4(S)-羥-2-(第三-丁氧羰）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺 醯）胺基-6·苯基-2-吖己烷及12毫升甲酸在室溫攪拌7小時 ’然後以蒸發濃縮。將飽和碳酸氫鈉溶液及醋酸乙酯加入 殘渣；分離水相並用醋酸乙酯萃取。將有機相以水及飽和 氯化鈉溶液處理，乾燥（硫酸鈉)及蒸發濃縮，得到標題化 合物（其可直接再使用）' (2e) N-(甲氣羰WU-第三-白胺酸 將23.5毫升（305毫莫耳）氯甲酸甲酯，.以20分鐘時間 加入20克（152毫莫耳）(L)-第三-白胺酸[=2(S)-胺基-3,3-二 甲基-丁酸=(L)-a-第三丁基甘胺酸(Fluka, Buchs， Switzerland)]在252毫升（504毫莫耳)2N氫氧化鈉水溶液及 80毫升二轉烷混合物中之溶液並加熱此反應溶液在60 °C 14小時。在冷卻到室溫之後，此反應溶液以二氯甲烷淸洗 -兩次。將水相用4N氫.氯酸水溶液酸化到pH2並以醋酸乙酯 萃取三次。將有機萃取液混合’乾燥（硫酸鈉）並蒸發濃縮 ，產物開始固化。用己烷浸煮固化之固體’生成白色粉末 狀之標題化合物：熔點106-108 °C。 窗施例3 : 1-丨4-(噻啤-5-某苯基1-4(S)-羥-5(S)-2,5-雙ΓΝ-(N-甲氢羰-(L)-笮三-白胺醯）胺基]-6-苯基-2-吖己烷 . ，在氬氣下，將在4_8毫升DMF中之292毫克1-[4-(噻唑 -5-基）-苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-第三白 胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己院（實施例（加))及165微升（1.5毫 本麻尺度適用中國國家料(⑽成格(-x:產) -s (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
409125 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 A7. B7 五、發明説明（) 莫耳）NMM加入在2.5毫升DMF中之113.5毫克N-甲氧羰-(L)-第三-白胺酸（實施例（2e))及149毫克(0,50毫莫耳）TPTU ，並在室溫攪拌此混合物14小時。將反應混合物傾入0.2. 公升冰水中，攪拌45分鐘並過濾。殘渣經管柱層析（Si〇2 ;二氯甲烷/乙醇20:1)並自醋酸乙酯/醚/己烷中結晶生成標 題化合物：熔點：207-209 °C ; TLC : Rr=0.25(二氯甲烷/ 乙醇 20:1); HPLC2〇-i〇〇:tRel=14.7 ; FABMS(M+H)+=711。 實施例4 : i-μ-(噻唑-5-基）-苯基1-4(S)-羥-2-N-(N-甲氩羝-(L)-異-白胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氣羰-(L)-第三-白胺醯）胺 基-6-苯基-2-吖己烷 在氬氣下，將在4.8毫升DMF中之292毫克1-[4·(噻唑 -5-基）-苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白 胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷（實施例（2d))及165微升（1.5毫 莫耳)NMM加入在2.5毫升DMF中之113毫克N-甲氧羰-(L)-異-白胺酸及149毫克（0.50毫莫耳）TPTU，在室溫攪拌此混 -合物14小時並類似於實施例3作後處理，得到標題化合物 :熔點：139-141 °C ; TLC : Rf=0.7(二氯甲烷/甲醇 10:1) ;HPLC2〇-l(M):tRet=14.6 ; FAB MS (M+H)+=711。 實施例5 : M4-(噻唑-5-基）-苯基1-4(S)-羥-2-N-(N-甲氣羰-(L)-S-甲半胱胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯) 胺基-6-苯某-2-吖己烷 在氬氣下，將在4.8毫升DMF中之292毫克1-[4-(噻唑 -5-基）-苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白 胺醯）胺基-6-苯基-2-0丫己烷（實施例(2d))及165微升（〗.5毫 本纸張尺度適用中國國家標车（CNS ) A4規格（210X297公釐> -90- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) r
K 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 40 9 ί 25 λτ Β7五、發明説明（） 莫耳）NMM加入在2.5毫升DMF中之116毫克（0.60毫莫耳 )N-甲氧羰-(L)-S-甲半胱胺酸及149毫克（0.50毫莫耳）TPTU 中將此混合物在室溫攪拌5小時並類似於實施例3作後處 理.，得到標題化合物：TLC : Rf=〇.4(二氯甲烷/甲醇10:1) ；HPLC2〇-i〇〇:tRei=13.6 ； FAB MS (M+H)+=715 ° 趄始原料如下製備： (5a) N-甲氣羰_(L)-S-甲半胱胺酸 在冰冷卻下，將16.8克（177.5毫莫耳)氯甲酸甲酯逐滴 加入溶入150毫升2N氫氧化鈉溶液及18毫升二愕烷中之 12.0克（88·8毫莫耳)S-甲基-(L)-半胱胺酸[(S)-2-胺基-3-甲酼 基丙酸（Fluka，Buchs/Switzerland)]溶液中，並在70 °C攪泮此 混合物過夜以使反應完全。用150毫升二氯甲烷稀釋反應 混合物；將水相分離，以1N氫氯酸酸化並以醋酸乙酯萃取 3次乾燥(硫酸鈉）並蒸發濃縮醋酸乙酯相得到標題化合物 :FAB MS (Μ+Η)+=194。 .實施例6 : 1-丨4-(瞭唑-5-基）-苯基羥-2-Ν-(Ν-乙氧羰-(U-纈胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(U-第三-白胺醯）胺基-6-苯基-2-吖P,捺 在氬氣下，將在5.6毫升DMF中之344毫克1-[4-(噻唑 -5-基）-苯基]_4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白 胺醯)胺基-6-苯基-2-吖己烷（實施例（2d))及191微升（1.74毫 莫耳）NMM加入溶在2.9毫升DMF中之132毫克(0.7毫莫耳 )N-乙氧羰-(L)-纈胺酸(專利案：EP0604368，實施例（9a)) 及Π3毫克（0.58毫莫耳)TPTU中，並在室溫攪拌此混合物 (請先閲積背面之注意事項45-·填寫本頁) 訂· 線.. 本紙張尺度適用中國國家榡率（CMS ) A4规格（210Χ297公釐） -91- A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40912- B7 五、發明説明（) 過夜及類似於實施例3後續處理，得到標題化合物：TLC :Rf=0.45(二氯甲烷/四氫呋喃4:1); HPLC 20-100, tRct — 1 4 *T， FAB MS (Μ+Η).=711。 實施例7 : 1-『4-(噻唑-5-基）-苯基1-4(S)-羥-2-Ν-(Ν-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯）胺基-5.(S)-N-(N-甲氧羰-(U-纈胺醯）胺某-6-苯基-2-吖己烷 在氬氣下，將213毫克（1.13毫莫耳）N-甲氧羰-(L)-第三 -白胺酸（實施例（2e))、431毫克（2.25毫莫耳)EDC及304毫 克（2.25毫莫耳历087'置入18毫升01\^中。15分鐘之後， 將627微升(4.5毫莫耳）三乙胺及0.75毫莫耳1-[4-(噻唑-5-基）-苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-纈胺醯）胺 基-6-苯基-2-吖己垸加入。2小時之後，再加入水及醋酸乙 酯；將水相分離並用醋酸乙酯再萃取兩次。有機相用水、 飽和碳酸氫鈉溶液、水及飽和氯化鈉溶液淸洗，水洗各兩 次、乾燥(硫酸鈉）並蒸發濃縮。管柱層析（Si〇2 ;二氯甲烷/ 四氫呋喃5:1)及自乙醚中結晶得到標題化合物：熔點： 200-201 °C ； HPLC2〇-i〇〇:tRCt=14.0 ； FAB MS (M+H)+=697。 起始原料如下製備： (7a) 1-丨4-(噻唑-5-基苯基〗-4(S)-羥-2-(第三-丁氧羰）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-纈胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷 在氮氣下，將2.66克（15.2毫莫耳）N-甲氧羰-(L)-纈胺 酸，5.46克（28.5毫莫耳痄0(：及2.57克（19毫莫耳历03丁溶 於42毫升DMF中。將.7.9毫升（57毫莫耳）三乙胺加入並在 20分鐘之後，滴加4.46克（9.5毫莫耳）H4-(噻唑-5-基）-苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X：Z97公釐） -92- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 40913^ A7 _B7_五、發明説明（) ]-4(S)-羥-2-(第三-丁氧羰）胺基-5(S)-胺基-6-苯基-2-吖己烷( 實施例（2b))在85毫升DMF中之溶液。15分鐘後，反應混 合物類似於實施例（2c)予以處理。自四氫呋喃/乙醚中結晶 得到標題化合物：熔點：114-115 °C ; HPLC^Do&eb.l ；FAB MS (M+H).=626。 (7b) l-『4-(噻唑-5-基）-苯基卜4(S)-羥-2·胺基-5(S)-N-(N-甲氣 羰-(L)-纈胺醯）胺某.6-苯基-2-吖己烷 將1.25克（2.0毫莫耳）1-[4-(噻唑-5-基）-苯基]-4(S)-羥· 2-(第三-丁氧羰）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)·纈胺醯)胺基-6-苯基-2-吖己烷及18毫升甲酸類似於實施例（2d)反應生成標 題化合物：HPLC20.100:tliet=l〇.0。 實施例8 : 1-『4-(嚓唑-5-某苯基1-4(S)-羥-2-N-(N-乙氣羰-(L)-纈胺醯）胺基-5(S)-N-(N-申氧羰-(L)-纈胺醯）胺基-6-苯 基-2-11丫己院 類似實施例（7)，將在18毫升DMF中之213毫克（1.13 -毫莫耳）N-乙氧羰-(L)-纈胺酸、431毫克（2.25毫莫耳）EDC 及304毫克（2.25毫莫耳）HOBT以及627微升（4.5毫莫耳）三 乙胺與0.75毫莫耳1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-纈胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷（實施 例（7b)反應，生成標題化合物：熔點：243-244 °C ; HPLC2〇-,〇〇:tRet=14.0 ； FAB MS (M+H)+=697。 實施例9 : 1-丨4-(嗨唑-5-基）-苯基羥-2-N-(N-甲氣羰 (L)-異-白胺醯）胺某-5(S)-N-(N-甲氬羰-(L)-纈胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
IT I. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦> -93- 409125 Α7 Β7 五、發明説明（） 在氬氣下，將在5.8毫升DMF中之0.6毫莫耳1-[4-( 噻唑-5·基)-苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-纈 胺醯)胺基-6-苯基-2-吖己烷及198微升（1.8.毫莫耳）NMM加 入溶在3毫升DMF中之136毫克(0.72毫莫耳）N-甲氧羰-(L)-異·白胺酸及179毫克（0.60毫莫耳)TPTU，並在室溫攪拌此 混合物14小時及類似於實施例3予以後續處理，得到標題 化合物：TLC : Rf=0.59(二氯甲烷/四氫呋喃3:1); HPLC2〇-i〇〇:tR“=14.0 ; FAB MS (M+H)+=697。 實施例10 : 1-「4-(噻唑-5·基苯某輝·2-Ν-(Ν·甲氧 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局負工消资合作社印製 -(L)-S-甲基半胱胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氣羰-(L)-纈胺醯） 胺基-6-苯某-2-吖己烷 在氬氣下，將在5.6毫升DMF中之0.58毫莫耳1-[4-( 噻唑-5-基苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-纈 胺醯)胺基-6-苯基-2-吖己烷及191微升（1.74毫莫耳)NMM加 入溶在2_9毫升DMF中之134毫克（0.696毫莫耳）N-甲氧羰 -a)-S-甲基半胱胺酸（實施例(5a))及173毫克（0.58毫莫耳 )TPTU中，並在室溫攪拌此混合物15小時及類似於實施例 3予以後續處理，得到標題化合物：TLC : R^〇.17(二氯甲 院/四氣扶喃 4:1) : HPLC2〇-iD〇:tRet=13.0 ; FAB MS (M+H)+=701。 實施例11 : 1-『4-(噻唑-5-基）-苯基l-4(S)-_-2-N-(N-田Μ镅 -(L)-第三-白胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(LV基-白胺醯、胺 基-6-苯基-2-吖己烷 在氬氣下，將在4.8毫升DMF中之0.5毫莫耳1-[4-( 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS) Α4規格（2Ι〇χ297公釐) •94- 4091¾
AT B7 五、發明説明（） 噻唑-5-基）-苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-異-白胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷及165微升（1.5毫莫耳)NMM 加入溶在2.5毫升DMF中之113.5毫克(0·60毫莫耳）N-甲氧 羰-(L>第三-白胺酸(實施例（2e))及149毫克（0.50毫莫耳 )TPTU中並在室溫攪拌此混合物〗4小時。加入冰水及醋酸 乙酯；將水相分離並以醋酸乙酯萃取。將有機相用水及飽 和氯化鈉溶液各清洗兩次’乾燥(硫酸鈉）並蒸發濃縮。管 .柱層析（SiOV;·醋酸乙酯）及自醋酸乙酯/乙醚/己烷中結晶得 到標題化合物：TLC : Rf=0.42(二氯甲烷/乙醇 HPLCio·刚:tRet=14.8 ; FAB MS (M+H)+=711。 起始原料如下製備： [1U) 噻唑-5-基）-苯基 經-2-C第三-丁备锶、B舍:a：_ .5.(S).-N-(N-甲氧羰-(U-異-白胺醯）胺基-6-苯某梏 在氮氣下，將1.36克（7.2毫莫耳）N-甲氧羰_江)-異_白 胺酸、2.59克（13.5毫莫耳）EDC及1.22克（9毫莫耳）HOBT .溶入20毫升DMF。30分鐘後，加入3·79毫升（27毫莫耳） 三乙胺並逐滴加入2.11克(4.5毫莫耳）1-[4彳噻唑-5-基）·苯 基]-4(S)_羥-2-(第三-丁氧羰）胺基-5(S)-胺基苯基-2-吖己 烷（實施例（2b))在40毫升DMF中之溶液。3小時後，將反 應混合物類似於實施例（2c)予以後續處理，生成標題化合物 :熔點：163-166 °C ;元素分析[C”HU5N5〇6S(0.14H2〇)]計算 値 C 61.71，Η 7.11，N 10.90, S 4.99, H2〇 0_39;實測値 c 61.61， H7.10，N10.79，S4.76，H2〇（L4 ; HPLC«-1〇Q:tRcl=16.0 ; FAB MS (M+H)+=640。 本紙張尺度適玥中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -95- ίλ (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)
I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 40912^ A7 __.___B7 _ _ 五、發明説明（) (lib) 1-丨 4-(噻唑-5-基苯某 i-4(S>-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲 氧餱-α)-異-白胺醯）胺某-6-苯某-2-n丫己烷 將320毫克（0.50毫莫耳）1-[4-(噻唑-5-基）-苯基]-4(S)-羥-2-(第三-丁氧羰）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)_異-白胺醯） 胺基-6-苯基-2-吖己垸及6毫升甲酸類似於實施例2d反應 ，生成標題化合物（其可直接再使用）。 實施例12 : 1-丨4-(噻唑-5-基苯基〗-4(S)-羥-2-N-(N-甲氧羰 -αν纈胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氣羰-(U-異-白胺醯）胺基-6-苯某-2-吖己烷 類似實施例7，將溶在2毫升DMF中之140毫克（0.80 毫莫耳）甲氧羰-(L)-纈胺酸、288毫克（1,5毫莫耳）EDC 及135毫克（1.0毫莫耳）HOBT以及418微升三乙胺，與溶在 5毫升DM-F中之0.5毫莫耳1-[4-(噻唑-5-基）-苯基]-4(S)-羥 -2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(.L)-異-白胺醯）胺基-6-苯基-2-吖 己烷反應，生成標題化合物：熔點：202-204 t ; HPL〇2〇-i〇〇:tRct=14.0 *. FAB MS (M+H)+=697。 實施例13 : 1-丨心(噻唑-5-某）-苯基經-5(S)-2.5-雙 [N-(N-甲氧羰-(L)-異-白胺醯）胺基1-6-苯基-2-D丫R烷. 類似實施例7 ’將溶在2.5毫升DMF中之175毫克（0.92 毫莫耳）N-甲氧羰-(L)-異-白胺酸、332毫克（1.7毫莫耳 )EDC及156毫克（1.15毫莫耳）HOBT以及483微升（3.47.毫莫 耳）TEA與溶在5.2毫升DMF中之0.578毫莫耳l-μ-(噻唑-5-基）-苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-異-白胺. 醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷（實施例（lib))反應，生成標題化合 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4規格（210X297公釐） -96- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 物：熔點：213-216 °C ; HPLCztMWbpHJ ; FAB MS (M+H)+=711 ° 實施例14 : l-「4-(噻唑-5-基）-苯基1-4(S)-羥-2-N-(N-乙氬羰 i(L)-纈胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-異-白胺醯）胺基-6-莱基-2-Β丫己烷 類似實施例.7，將溶在2.5毫升DMF中之175毫克（0.92 毫莫耳）Ν-乙氧羰-(L·)-纈胺酸、.332毫克（1.7毫莫耳)EDC 及156毫克（1.15毫莫耳）HOBT，以及483微升（3.47毫莫耳 )三乙胺，與溶在5·2毫升DMF中之0.578毫莫耳1-[4-(噻 唑-5-基）-苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-異-白 胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷（實施例lib))反應，生成標題 化合物；熔點：200-203 °C ; HPLC2〇_:tRet=14.6 ; FABMS (Μ+Η)+=71·1。 實施例1.5 ; l-f4-(噻唑-5-基苯基1-4(S)-羥-2-Ν-(Ν-甲氣羰 iiL)-S-甲基半胱胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-異-白胺 醯)胺某-6-苯基-2-吖己烷 在氬氣下，將溶在4.8毫升DMF中之0.5毫莫耳1-[4-(噻唑-5-基）-苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-異 -白胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷（實輝例（lib))及165微升（1.5 毫莫耳)NMM，在冰冷卻下加入溶在2.5毫升DMF中之116 毫克（0.60毫莫耳）义甲氧羰基-(L)-S-甲基半胱胺酸（實施例 (5a))及149毫克（0,50毫莫耳）TPTU中，並在室溫攪拌此混 合物12小時。加入水及醋酸乙酯；將水相分離出來並再以 醋酸乙酯萃取兩次，有機相用水及飽和氯化鈉溶液各淸洗 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -97- (請先閲讀背面之注意事項再壤寫本頁)
40 伽 A7 B7 經炎部中央標隼局員工消費合作社印裝 五、發明説明（） 二次，乾燥(硫酸鈉)並蒸發使之部分濃縮。加入乙醚使標 題化合物結晶：熔點：179-181 °C ; TLC : Rf=0.67(二氯甲 烷/乙醇 10:1); HPLCzw。。:tRet=13.6 ; FABMS(M+H)+=715 ο 實施例 16 : 1-「4-(噻唑-2-基V苯基l-4(s)-羥·5β)-2,5-雙[Ν- (Ν-甲氧羰-(LV第三-白胺醯）胺基Ί-6-苯某-2-吖Η掠 • .· · 在氬氣下，將2.58克（13.7毫莫耳）N-甲氧羰-(L)-第三-白胺酸及4.09克（13..7毫莫耳)TPTU溶於15.5毫升DMF中； 在冷卻下加入5.7毫升（24.8毫莫耳）希尼鹼（Hiinig base)並攪 拌此混合物10分鐘。然後將2.29克（6.20毫莫耳）1-[4-(噻 唑-2-基）-苯基]-4(S)-羥-5(S)-2,5-二胺基-6-苯基-2-吖己烷在 15.5毫升DMF中之溶液加入，並於室溫攪拌此混合物16 小時。將此淡黃色反應溶液倒入冰水中；加入醋酸乙酯並 攪拌此混合物30分鐘。分離出水相並再以醋酸乙酯萃取兩 次。將有機相以水萃取兩次水 '飽和碳酸氫鈉溶液萃取一 -次飽和氯化鈉溶液萃取二次，乾燥(硫酸鈉）並以蒸發濃縮 。管柱層析（SiCh;己烷/醋酸乙酯1:3)並自二氯甲烷/二異丙 醚中結晶，得到標題化合物：TLC : Rf=0.18(己烷/醋酸乙 酯 1:3) ; HPLC2〇-i〇〇(m:tiut=11.0 ; FAB MS (M+H)+=711 ; [cc]°(c=0.6，乙醇）=-46°。 起始原料如下製備： (16a) 4-(嚓唑-2-某V苯甲醛 在氬氣下，將9.2克(379毫莫耳）鎂置入84毫升四氫呋 喃中並加熱到60它^將82.6克（357毫莫耳)4-溴苯甲醛二甲 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^5 Γ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） -98· 409125 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 _B7 _ _五、發明説明（） 縮醛[製備參閱有機化學期刊(J· Org· Chem. 56, 4280, 1991)] 在677毫升四氫呋喃中之溶液，以30分鐘時間，逐滴加入 其中並於沸騰溫度再攪拌40分鐘。將此格任亞（Grignard) 溶液冷卻，傾析到滴液漏斗並以30分鐘時間逐滴加入31.7 毫升（338 毫莫耳）2-溴噻唑[Fluka，Buchs，Switzerland]及 5.39 克（9.95毫莫耳）0???在1.68公升四氫呋喃中之紅色懸浮液 中。在室溫將此混合物攪拌12小時；再加入5.39克DPPP ，再攪拌此混合物7小時。加入840毫升水再攪拌此混合 物10分鐘；使用旋轉蒸發器蒸發出四氫呋喃並將殘留物在 1.0公升乙醚及340毫升2N鹽酸中攪拌】.5小時。分離出水 相並以醋酸乙酯萃取兩次。將有機相以0.5N鹽酸、水、飽 和碳酸氫鈉溶液、水及飽和氯化鈉溶液淸洗兩次’乾燥(硫 酸鈉）並蒸.發濃縮β層析（Si〇a ;己烷/醋酸乙酯4:1)並在己烷 .中浸.煮得到標題化合物：TLC : Rf=0.21(己烷/醋酸乙酯3:1) :熔點：91-92 °C ;元素分析(Ci〇H7NOS)計算値 C 63.47, Η .3.73, Ν 7.40, S 16.94 ;實測値 C 63·14, Η 3.79, Ν 7.27, S 17.08 ;'H-NMRiCDChWlO.OSi單峰，HCO)，8.15(雙峰，J=8, 2 氫）， 7.95(多峰，3 氫），7.45(雙峰，J=3, 1 氫）。 (16b) N-1-(第三丁氬羰）-N-2-丨丨4-(噻唑-2-基）-苯基1-¾甲基 卜腙 將27.6克（145毫莫耳）4-(噻哩-2-基)-苯甲酸及19.7克 (149毫莫耳）肼基甲酸第三-丁酯在920毫升乙醇中之溶液 於80t攪拌18小時。冷卻’蒸發濃縮並自二異丙醚中擾 拌得到標題化合物：TLC : Rf=0.31(甲苯/醋酸乙醋3:1); (請先閲讀背面之注意事項再填、寫本頁) *?τ. 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4规格（210X297公瘦） -99- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409125 A7 __B7_ 五、發明説明（）. ΙΙΡΙ^〇20·100:ΐΐϊΐ^=14·5 〇 (16c) Ν-1-(第三·丁氣羰）-Ν-2-丨4-(噻唑-2-基）·苯甲卜肼 在氮氣下，將77.6克（256毫莫耳）1^-1-(第三-丁氧羰）-N-2-{[4-(噻唑-2-基）-苯基]-亞甲基卜腙置入450毫升四氫呋 喃中，並加入16,9克（257毫莫耳；95%)氰硼氫化鈉。將49.6 克(261毫莫耳）對-甲苯磺酸單水合物在450毫升四氫呋喃 中之溶液(PH3-4)逐滴加入其中。17小時後，再加入3.38 .克氰硼氫化鈉；用對-甲苯磺酸單水合物溶液將混合物之pH 値調到3-4並攪拌3小時以使反應完全。加入水及醋酸乙酯 ;將水相分離並再用醋酸乙酯萃取兩次》將有機相以飽和 氯化鈉溶液、飽和碳酸氫鈉溶液淸洗及飽和氯化鈉溶液淸 洗二次，乾燥（硫酸鈉）並蒸發濃縮。將生成之黏性油榕入 300毫升1,2-二氯乙烷；慢慢加入300毫升1N氫氧化鈉溶 液（發泡).並在回流下使此混合物沸騰3.5小時。冷卻此混合 物並以二氯甲烷及水稀釋；將水相分離出來並以二氯甲烷 -萃取兩次。將有機相乾燥（硫酸鈉），蒸發濃縮並層析（Si〇2 甲苯/丙酮9:1^6:1)。在己烷中攪拌得到標題化合物：. TLC : Rf=0.3(己烷/醋酸乙酯 12); HPLC2〇-“=ll.l。 .(16d) 1-「4-(噻唑-2-基）-苯基〗-4(S)-羥-5(S)-2,5-雙『(第三-丁 氧羰）胺基1-6-苯基-2-吖己烷 將6.00克（22.8毫莫耳）（21〇-[(13)-第三-丁氧羰-胺基-2'-苯乙基]環氧乙烷及5·37克（17.6毫莫耳）N-1-(第三-丁氧 羰）_沁2-[4-(噻唑-2-基）-苯甲基]-肼在550毫升異-丙醇中之 溶液加熱沸騰過液。將反應混合物冷卻到室溫，在攪拌並 (請先聞讀背面乏注意事項再填寫本頁) 訂 绛， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -100- 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
40912S A7 ___ B7___ 五、發明説明（） 以冰冷卻下，倒入0.2公升水中。以吸濾過濾，用水及乙醚 淸洗並乾燥得到標題化合物：TLC : 1=0.36(己烷/丙酮3:2) ;HPLCz。·丨。(un'):tRet=：12.7。經由層析（SiCb ;己烷/丙酮 3:2) 自母液中可分離出另外之產物。 fl6d Ί-「4-(噻唑-2-基）-苯基·|-4(SV羥-5(SV2,5-二胺基-6-苯 基-2-D丫己烷 將4.3克（7.56毫莫耳）卜[4-(噻唑-2-基）-苯基]-4(3)-羥-5(S)-2,5-雙[(第三-丁氧羰）胺基]-6-苯基-2-吖己烷在378毫 升甲酸中之溶液於室溫攪拌3.5小時（氬），然後蒸發濃縮。 將飽和碳酸氫鈉溶液及二氯甲烷加入殘餘物中；分離出水 相並以二氯甲烷萃取爾次。將有機相用飽和氯化鈉溶液處 理，乾燥（硫酸鈉）並蒸發濃縮生成標題化合物：HPLC2。- 100(12,)：tRet = 6.8。 實施例1.7 : 1-丨4-(噻唑、2-某苯某1-4(S)-羥-2，N-(N-甲氬羰 -(L)-第三-白胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氣羰-(L)-纈胺醯）胺基-.6-苯基-2-吖己烷 在氬氣下，於0°C將4.8毫升DMF中之294毫克1-[4-( 噻唑-2-基）-苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-纈 胺醯）胺基]-6-苯基-2」吖己烷及165微升（1.5毫莫耳）NMM加 入溶在2.5毫升DMF中之113.5毫克(0.60毫莫耳)N-甲氧羰 -(L)-第三-白胺酸（實施例（2e))及149毫克(0.50毫莫耳）TPTU ，並在室溫攪拌此混合物18小時。加入水及醋酸乙酯；將 水相分離出來並再用鞲酸乙酯萃取兩次。將有機相用水、 飽和碳酸氫鈉溶液、水及飽和氯化鈉溶液各淸洗兩次，乾 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210父297公楚> -101- <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂一 -線. 經濟部中央搡準局属工消費合作社印褽 409125 A7 _^_B7___ 五、發明説明（) 燥(硫酸鈉）並蒸發濃縮。管柱層析（Si〇2 ;二氯甲烷/四氫呋 喃4:1)並從二氯甲烷之濃縮溶液中用己烷沈澱得到標題化 合物：HPLC2<M〇〇:tRet=14.5 ; FAB MS (M+H)+=697。 起始原料如下製備： (17a) 1-「4,(噻唑-2-基）-苯基1-4(S)·羥-2-(第三-丁氧羰）胺基-..5(S)-(三氟乙醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷 在隔絕空氣下，將在62.毫升異-丙醇中之4.8克（18·5 毫莫耳）（2R)-[(rS)-(三氟乙醯）胺基-2匕苯乙基]環氧乙烷及 3.78克（12.4毫莫耳）N-1-(第三-丁氧羰)-N-2-[4-(噻唑-2-基）-苯甲基]-肼(實施例（16c))加熱沸騰10小時。冷卻此反應混 合物，過濾並以乙醚淸洗得到標題化合物：元素分析 (C27H31i^F3〇4S)計算値 C 57_44, Η 5.53, N 9.92, F 10.09, S 5.68 :實測値 C 57.27, Η 5.49, Ν 9.91，F 9.94, S 5.70 ; HPLC2。-!。。:Um=16.9 ; FAB MS (Μ+Η)+=565 » 經由蒸發濃縮，管柱 層析（SiCh ;二氯甲烷/四氫昧喃25:1)及攪拌乙醚/醋酸乙酯 可自濾液中分離出另外產物》 (17b) 1-丨4-(噻唑-2-基）-苯基1-4(S)-羥-2-(第三-丁氧羰）胺基-5(S)-胺基-6-苯基-2-g丫 R烷 將55毫升之1N碳酸鉀溶液逐滴加入溶在55毫升甲醇 中之3.12克（5.5毫莫耳）1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(3)-羥-2-( 第三-丁氧羰)胺基-5(S)-(三氟乙醯)胺基-6-苯基-2-B丫己烷並 在70 °C攪拌此混合物9小時。冷卻此混合物並蒸發出〜30 毫升甲醇；加入二氯甲烷及水並將水相分離出來並以二氯 甲烷萃取；將有機相用水淸洗，乾燥(硫酸鈉）並蒸發濃縮 本紙張尺度適用中國圉家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -102- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 409125 A7 ___B7五、發明説明（） ，得到標題化合物：HPLC2(M(M):tR<!t=11.9 ; FABMS (M+H)+=469 - (17c) 1-[4-(噻唑-2-基）-苯基M(S)-羥-2-(第三-丁氧羰）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-纈胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷 在氮氣下，將1..4克（8.0毫莫耳)N-甲氧羰-(L)-纈胺酸 、2.87克（15毫莫耳）EDC及1.35克（10毫莫耳)HOBT溶於22 毫升DMF中。45分鐘後，加入4.2毫升(30毫莫耳）三乙胺 ，然後再將2.34克（5·0毫莫耳）1-[4-(噻唑。2-基)-苯基；h 4(S)-羥-2-(第三-丁氧羰)胺基-5(S)-胺基-6-苯基-2·吖己烷在 45毫升DMF中之溶液逐滴加入。1.5小時後，以蒸發濃縮 此反應混合物；將殘餘物以二氯甲烷溶解並用水、飽和碳 酸氫鈉溶液、水及飽和氯化鈉溶液淸洗。將水相用二氯甲 烷萃取雨次；混合之有機相予以乾燥(硫酸鈉）並蒸發濃縮 。管柱層析（SiCb ;二氯甲烷/醋酸乙酯2:1)及自醋酸乙酯/ 乙醚中結晶得到標題化合物：熔點：178-179 °C ; HPLCV r ]00:tRct=l5.8。 . (17d) 1·『心(噻唑-2-基苯基V4(S)-羥-2-胺基_5(SVN-(N·甲 氧羰-(L)-纈胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷 將0.94克（1.5毫莫耳）1-[4-(噻唑-2-基）-苯基]-4(S)-羥-2-(第三-丁氧羰）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-纈胺醯）胺基-6-苯基-2·吖己烷及18毫升甲酸在室溫攪拌6小時，並類似實 施例（2d)予以反應後處理，生成標題化合物：FAB MS (M+H).=526。 官施例18 : 1-丨4-(噻唑-2-基苯基卜4(S)-羥-2-N-(N-甲氧敬 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) ΐ· —訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -103- 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 409125 A7 __B7 五、發明説明（). -(L)-異-白胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-纈胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷 類似實施例7，將溶在4.6毫升DMF中之106毫克（0.56 毫莫耳）N-甲氧羰-(L)·異-白胺酸、.201毫克（1.05毫莫耳 )EDC及95毫克(0.7毫莫耳)HOBT以及293微升（2.1毫莫耳) 三乙胺，與0.35毫莫耳1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥-2-胺基，5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-纈胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷 反應，生成標題化合物：熔點：227-229 t ; HPLCi。. i〇〇:tRe.=：14.5 ； FAB MS (M+H)+=697。 實施例19 : l-「4-(噻哗-2-基）-苯基〗-4(S)-羥-2-N-(N-乙氧羰 纈胺醯）胺基甲氧羰-(L)-纈胺醯）胺基-6-苯 基-2-吖己烷 類似實施例7，將溶在4.6毫升DMF中之106毫克（0.56 毫莫耳)N·乙氧羰-(L)-纈胺酸、201毫克（1.05毫莫耳)EDC 及95毫克(0.7毫莫耳）HOBT以及293微升（2.1毫莫耳）三乙 -胺’與0.35毫莫耳1-[4-(噻哩-2-基）-苯基]-4(S)_羥-2-胺基--5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-纈胺醯）胺基-6·苯基-2-吖己烷反應， 生成標題化合物：元素分析[C35H«N6〇7S(0.20H2〇)]計算値C 60.01，Η 6.96, N 12.00, S 4.58, H2〇 0.51;實測値 C 60.07, Η 6.78, Ν 11.93, S 4.70, Η2〇 0.52 ; HPLCtRet=14.6 ; FAB MS (M+H)+=697。 宣_施例20 : l-『4-(噻唑-2-基）·苯基】-4(S)-羥-5(S)-2,5-雙[N-(N-甲氧羰-(U-纈胺醯)胺基1-6-苯基-2-吖己烷 類似實施例7，將在2.2毫升DMF中之140毫克（0.80 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉车（CNS )八4規格（210X29"；公釐） -104- 409125 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 毫莫耳）N-甲氧羰-(L)-纈胺酸、288毫克（1.5毫莫耳）EDC 及135毫克（1.0毫莫耳）h〇BT以及418微升（3.0毫莫耳）三乙 胺.，與在4.5毫升DMF中之0.5毫莫耳1-[4-(噻唑-2-基)-苯 基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-纈胺醯)胺基-6-苯基-2-吖己烷反應，生成標題化合物：熔點：207-210 °C ;HPLCio-Ktiupn.S ; FAB MS (M+H)、683。 實施例21 : M4-(嚓唑-2-基）-苯基1-4(S)-羥J-N-(N-甲氧羰 ilU：墓三-白胺醯）胺基-5(SVN-(N-甲氧羰-(L)-虽-白胺醯徽 基-6-苯基-2-吖Η掠 在氬氣下’將在4.8毫升DMF中之294毫克卜[4-(噻哩 -2-基）·苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧類-(L)-異-白瞭 醯）胺基-6-苯基-2-吖己院及165微升（ι·5毫莫耳）NMM，在0 C加入在2.5毫升DMF中之Π3.5毫克（〇 6〇毫莫耳）N甲氧 羰-(L)-第三-白胺酸（實施例（2e))及149毫克（0.50毫莫耳 )TPTU，並在室溫攪拌此混合物16小時^加入冰水及醋酸 .乙酯；將水相分離並用醋酸乙酯萃取。將有機相以水及氯 .化鈉溶液各淸洗兩次，乾燥（硫酸鈉）並蒸發濃縮。管柱層 析（Si〇2 ;醋酸乙酯）及自醋酸乙酯/乙醚/己烷中結晶得到標 題化合物：元素分析[(：3办。仏0叫1.4%1^〇)]計算値^ 59.97, 们.15^11.66,54.45;實測値（：59.99，11718^1135,5459 :TLC : Rf=0.51(二氯甲烷/四氫呋喃 3:1); HpLC2〇 u)〇:tKc(=15.2 ; fa.bMS(M+H)+:711。 起始原料如下製備： ^基）苯基第三-T氬锶肅甚. 本紙張尺度適用中國固家榡卒（CNS) A视^ (210x297公釐） -105- (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁)
、1T A7 B7 經濟部中央標準局舅工消費合作社印裝 五'發明説明（）. 5⑻-N-(N-甲氧羰-(L)-異-白胺醯）胺基-6-苯基-2·吖己烷 在氮氣下，將938毫克(4.96毫莫耳）N-甲氧羰-⑸-異-白胺酸、1.78克（9.3毫莫耳)EDC及838毫克（6.2毫莫耳 m〇BT溶入13.7毫升DMF 。 30分鐘後，力Q入2.6毫升（18.6 毫莫耳）三乙胺，然後將1.45克（3.1毫莫耳）1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥-2-(第三-丁氧羰)胺基-5(S)-胺基-6-苯基-2-吖己烷（實施例（I7b))在28毫升DMF中之溶液逐滴加入其 中。三小時後，以蒸發濃縮此反應混合物；將殘餘物溶入 醋酸乙酯及小量四氫呋喃中並用水、·飽和碳酸氫鈉溶液、 水及飽和氯化鈉溶液淸洗。將水相用醋酸乙酯萃取；混合 之有機相以硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。管柱層析(Si〇2 ;二氯 甲烷/四氫呋喃5:1)並自醋酸乙酯/二異丙醚中攪拌得到標 題化合物HPLC2(M〇〇:tRel=16.3 ; FABMS(M+H)+=640。 (21b) M4-(噻唑-2-基苯基 1-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲 氧羰-(L)-異-白胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷 將761毫克（1.2毫莫耳）1-[4-(噻唑-2-基）-苯基]-4(S)-羥-2-( 第三-丁氧滕）胺基-5(S)-N，(N-甲氧羰-(L)-異-白胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷及12毫升甲酸在室.溫攪拌7小時，並類似 實施例（2d)予以後處理生成標題化合物》 實施例22 : 1-M-(噻唑-2-基)-苯某1-4(S)-羥-2-N-(N-乙氧羰 -(L)-纈胺醯V胺某-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-異-白胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷 在氬氣下，將在5.8毫升DMF中之321毫克（0.60毫莫 耳）1-[4-(噻唑-2-基）-苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧 *-ff 乡..'1 (谙先閲讀背面之注ί項再填窝本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -106- 40912^ A7 ______ B7__五、發明説明（) 羰-(L)-異-白胺醯)胺基苯基_2_吖己烷(實施例（21b.))及 182毫克（1.8毫莫耳)NMM加入3毫升DMF中之136毫克 (0,72毫莫耳)N-乙氧羰-(L)·纈胺酸及178毫克(0.60毫莫耳 )TPTU之溶液中，並於室溫攪拌此混合物丨5小時。將反應 混合物傾入冰水中，攪拌30分鐘並過濾。用二異丙醚及己 烷自四氫呋喃中結晶得到標題化合物：熔點：209-211 °C ; HPLCao-刚:tRet=15.2 ; FAB MS (M+H)+=711 » 實施例·23 : M4-(噻唑-2-某）-苯基〗>4(S)-羥-2-N-(N-甲氧羰 ziLV纈胺醯）胺某田氣锶-fU-里- C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 苯基-2-吖F,烷 在氬氣下，將溶在5.8毫升DMF中之321毫克（0.60毫 莫耳）卜.[4-(噻唑-2-基）-苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲 氧羰-(L)-異-白胺醯)胺基-6-苯基-2-吖己烷（實施例（2lb))及 182毫克（1,8毫莫耳）NMM，加入126毫克（0·72毫莫耳）N-甲氧羰-(L)-纈胺酸及178毫克(0.60毫莫耳）TPTU在3毫升 DMF之溶液中；在室溫攪拌此混合物15小時並類似實施例 3予以反應後續處理得到標題化合物。TLC : Rf=0.15(二氯 甲烷/四氫呋喃 4:1); HPLC2KtRe.= 14.5 ; FABMS (M+H)+=697。 實施例24 : 1-『4-(噻哔-2-基苯基1-4(S)-羥-2-N-(N-甲氧羰 ：LL)-S-甲基半胱胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(U·異-白胺 醯）胺基-6-苯基-2-吖P.烷 在氬氣下，將溶在5毫升DMF中之303毫克（0.50毫莫 耳）1-[4-(噻唑_2·基）-苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧 i Γ 户 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]0X297公釐） -107- 409125 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（.）
羰-(L)-異-白胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷（實施例(21b))及 165毫克（1.5毫莫耳）NMM，在冰冷卻下，加入在2.5毫升 DMF中之116毫克（0.60毫莫耳)N-甲氧羰-(L)-S-甲基半胱胺 酸.(實施例(5a))及149毫克（0.50毫莫耳)TPTU，並在室溫攪 拌此混合物4小時。將此混合物傾入冰水中，攪拌30分鐘 並用醋酸乙酯萃取兩次。有機相以水、飽和碳酸氫鈉溶液 、水及飽和氯化鈉溶液淸洗，水及飽和氯化鈉溶液各洗二 次，乾燥(硫酸鈉）並蒸發濃縮β管柱層析（SiCh ;二氯甲烷/ 乙醇20:1)並自二異丙醚中攪袢得到標題化合物：TLC : Rf=0.39(二氯甲烷/甲醇 HPLC2<M〇〇:Uet=14.0 ; FABMS (M+H)、715。 .實-施例25 : M4-『2-(l-甲-1-苯-乙基氤-四唑-5-基1苯基 羥-5(S)-2,5-雙「N-(N-甲氧羰-(LV箆三-白胺醯）胺基1-6-苯基-2- H丫己院 在隔絕空氣下，將261毫克（1.38毫莫耳）N-甲氧羰-(L)-第三-白胺酸（實施例(2e))、496毫克（2.58毫莫耳)EDC及 232毫克（1.72毫莫耳)HOBT溶入7.5毫升DMF中。15分鐘 後加入在3.5毫升DMF中之0.72毫升(5.17毫莫耳）三乙胺 及585毫克（0.86毫莫耳）氫氯化1-{4-[2-(1-甲-1-苯-乙基）-2 氫-四唑，5-基]苯基}-4(S)-經-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯)胺基-6-苯基-2-吖己烷。20小時後，以蒸發濃 縮此混合物並將水及二氯甲烷加入殘渣中；分離出水相並 再用二氯甲烷萃取兩次以上。將有機相用10%檸檬酸溶液 、飽和碳酸氫鈉溶液、水及飽和氯化鈉溶液淸洗，乾燥(硫 本紙張尺度適用中國固家榡率（CMS ) A4規格（21〇X297公釐） -108- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·/ •W- :Tr 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 a? B7 五、發明説明（） 酸鈉）並蒸發濃縮。用二異丙醚/己烷由醋酸乙酯之濃縮溶液 中沈澱得到標題化合物：ΗΡΙΧ2<μ(η):‘=Π.5 ; FABMS (Μ+Η)+=814。 起始原料如下製備： 25(a) 4-(四唑-5-基）-苯甲醛 將20·0克（0.47莫耳）氯化鋰及20.5克（0.315莫耳）疊氮 化納加入溶在310毫升甲氧乙醇（Fluka，Buchs, Switzerland) 中之41.2克（0.315莫耳）4-氣-苯甲醒（Fluka，Buchs, Switzerland)之溶液並將此混合物加熱沸騰6小時（氬氣壓下 )，將冷卻之反應混合物傾入1公升之冰/37%鹽酸10:1中並 澈底攪拌以使反應完全。過濾並以水淸洗得到標題化合物 :熔點：180-1821 ; lHNMR(DMSO-d〇51〇.ll(單峰，HCO)， 8·29 及 8.1.4(2 雙峰，1=8,各 2 氫）。 25(b) 4-丨.2-(1-甲-1-苯-乙基）-2氫-四唑-5-基μ苯甲醛 在氮氣下，將6.9克（58毫莫耳)2-苯基-丙烯(Fluka， Buchs, Switzerland)及22毫升甲苯之溶液逐滴加入.10克（57 毫莫耳）4-(四唑-5-基)-苯甲醛及1克(5.7毫莫耳）甲磺酸在 44毫升之沸騰甲苯溶液中，然後在回流條件下攪拌此混合 物1小時。將冷卻之反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液、水 及飽和氯化鈉溶液各淸洗兩次，乾燥(硫酸鈉）並蒸發濃縮 得到標題化合物：WNMRQMSO-dOSlO.O%單峰，HC.O)， 8.29 及 8.08(2 雙峰，J = 8,各 2 氫）7.33 及 7.17(2 多峰，5 氫）， 2.17(單峰，6氫）。 25(c) N-1-(第二-丁氧鑛）-Ν-2-(4-[2-(1-甲-1-苯-乙基）-2 氮- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公嫠） -109- -9 矣， {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409125 A7 B7 五、發明説明（) 四唑-5-基1-苯基-亞甲卜腙 在80t： .，將13.0克（42毫莫耳）4-[2-(1-甲-1-苯-乙基）-2氫-四唑-5-基]-苯甲醛及5.98克(45.2毫莫耳）肼基甲酸第 三-丁酯在300毫升乙醇中攪拌20小時。然後以蒸發濃縮此 反應混合物到半量；加入420毫升水並用醋酸乙酯萃取此 混合物三次。將有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉 溶液淸洗兩次，乾燥（硫酸鈉）並以蒸發濃縮生成標題化合 物：HPLC20.I0。： tRet=17.7。 25(d) N-1-(第三-丁氣羰）-N-2-f4-丨2-Π-甲-1-苯-乙基）-2 氤-四唑-5-某1-苯甲卜肼 在氮氣下，將11.6克（28.5毫莫耳）N-1-(第三-丁氧羰 )-Ν-2-{4-[2-(1-甲-1-苯-乙基）-2氫-四唑-5-基]-苯基-亞甲卜 腙置入140毫升四氫呋喃中，並加入2.32克（31.3毫莫耳； 85%)氰硼氫化鈉。將5.42克（28.5毫莫耳）對-甲苯磺酸單水 合物溶在90毫升四氫呋喃中之溶液逐滴加入。4小時後， .以蒸發濃縮此反應混合物；將殘餘物溶入醋酸乙酯並用飽 和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液淸洗。水相用醋酸乙酯 萃取兩次；有機相予以乾燥（硫酸鈉)並蒸發濃縮。將殘餘 物溶入250毫升甲醇中並，.在冷卻下，加入125毫升四氫呋 喃、37克Κ2Β4〇7χΗ2〇在125毫升水中之溶液並攪拌此混合 物過夜。將混合物用旋轉蒸發器蒸發部分濃縮並用二氯甲 烷及水稀釋；分離出水相茈用二氯甲烷萃取二次。將有機 相乾燥（硫酸鈉），蒸發濃縮生成標題化合物：HPLC^oo : tRel=16.4。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^:v. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -110- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
40912E A7 ____B7_____ 五、發明説明（) 25(e) 1-丨4-[2-(1-甲-1-苯-乙基氤-四唑-5-基]-苯基卜4(S)-禪-2-(第三-丁氣羰）胺基-5(S)-(三氟乙醯)胺基-6-苯基-2-吖 己烷 將6.05克(23.4毫莫耳）（2R)-[(lfS)-(三氟乙醯）-胺基-2'-苯乙基]環氧乙烷及9_54克（23.4毫莫耳）N-1-(第三-丁氧羰 )-Ν-2-{4-[2-(1-甲-1-苯-乙基)-2氫-四唑-5-基]-苯甲}·肼在 2〇〇毫升異-丙醇中之混合物加熱至90 t保持24小時。蒸 發濃縮、層析（SiCb ;二氯甲烷/乙醚20:1)及自甲醇中結晶 生成標題化合物：元素分析（C34H4〇N7〇4F3):計算値C61.16, Η 6.04, N 14.68 ;實測値 C 61.37, Η 6.02, N 14.80。 25(f) 1-Μ42-Π-甲-1-苯-乙基）-2氤-四唑-5-基卜苯基卜4(S)-,羥-2-(第三-丁氣羰）胺基胺基-6-苯基-2-P丫己_院 將28毫升1N碳酸鉀溶液，在70 °C，逐滴加入在29 毫升甲醇中之1.9克(2.8毫莫耳）1-{4-[2-(1-甲-1-苯-乙基）-2 氫-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羥-2-(第三-丁氧羰）胺基-5(S)-(三 .氟乙醢)胺基-6-苯基-2-吖己烷溶液並攪拌此混合物15小時 。在冷卻及蒸發濃縮之後，加入二氯甲烷及水；分離出水 相並用二氯甲烷萃取。將有機相用水淸洗，乾燥（硫酸鈉） 並蒸發濃縮得到標題化合物：HPLCw: tRe«=l5.1;FAB MS(M+H)+=469。 25(g) Μ4-Γ2-(1-甲-1-苯-乙基）-2 氤-四唑-5-基 1-苯基 1-4(S)-羥-2“第三-丁氧羰）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺 醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷 在隔絕空氣下，將868毫克(4.59毫莫耳)Ν·甲氧羰-(L)· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } Α4規格< 210X297公釐〉 -111- {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— 經濟部中央操準局貝工消費合作.社印製 40912S at B7 五、發明説明（) 第三-白胺酸(實施例2(e))、1.64克（8.58毫莫耳）EDC及773 毫克(5.72毫莫耳)110阶溶入24.5毫升〇]\^中。15分鐘後 ，加入溶在12毫升DMF中之2.39毫升（17.2毫莫耳）三乙胺 及1.64克（2.86毫莫耳）1]4-[2-(1-甲-1-苯-乙基）-2氫-四唑-5-基]-苯基卜4(S)-羥-2-(第三-丁氧羰)胺基-5(S)-胺基-6-苯 基-2-吖己烷之溶液。20小時後，以蒸發濃縮此混合物，將 水及二氯甲烷加入殘餘物：分離出水相並再用二氯甲烷萃 取兩次以上。將有機相甩10%檸檬酸溶液、飽和碳酸氫鈉 溶液、水及飽和氯化鈉溶液淸洗，乾燥（硫酸鈉）並蒸發濃 縮。自二異丙醚中煮解得到標題化合物：HPLC2。.!。。： tRe,= 18.6; FAB MS(M+H)+=743 β 25(h)氣氯化1-(4-丨2·Π-甲-1-苯-乙某）-2氤-四唑-5-基1-苯 . 基卜4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯）胺 基-6-苯基-2-吖己烷 在氮氣下，將1.37克（1.84毫莫耳）1-{4-[2-(1-甲-1-苯-.乙基)-2氫-四唑-5-基]-苯基卜4(S)-羥-2-(第三-丁氧羰）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯）胺基-6-苯基·2·吖己烷 在64毫升乙腈及64毫升2Ν鹽酸水溶液中，在室溫攪拌6 天。將此反應混合物過濾並在室溫高真空下蒸發濃縮濾液 ，最後自二噚烷中冷凍乾燥得到標題化合物：HPLGw。。： hel=14.2; W-NMIKCDsOD)特別是δ8·10(雙峰，J=8, 2 氫芳族）， 7.8(多峰，1氫隸），7.53(多峰，2氫㈣），7·32(多峰，3氫㈣）， 7·17(多峰，6氫芳族），2.32(單峰，2出(^四_*·保通基）。 實施例26 : 1-丨4-(四唑-5-基苯某1-4(S)-羥-5(8)-2.5_等『仏 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > Λ4規格< 210X297公釐） -112- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I訂 409125 at _B7___ 五、發明説明（） (N-甲氬羰-(L)-第三-白胺醯）胺基1-6-苯基-2-吖己烷 在冰冷卻下，將34.5毫升之S0%硫酸水溶液加入345.6 毫克（0.424毫莫耳）1-{4-[2-(1-甲-1-苯-乙基）-2氫-四唑-5-基 ]苯基）-4(S)·羥-5(S)-2,5-雙[N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯） 胺基]-6-苯基-2-吖己烷。在攪拌75分鐘後，將混合物傾入 800毫升冰水中並用醋酸乙酯萃取三次。有機相用水及飽和 氯化鈉溶液各淸洗三次，乾燥(硫酸鈉）並蒸發濃縮。管柱 層析(Si〇2;醋酸乙酯/乙醇8:1^2:1)得到標題化合物：TLC :Rf=0.38(醋酸乙酯/乙醇 2:1); HPLCw丨。。：tRe(=12.5;FAB MS(M+H)+=696。 實施例27 : l-「4-(2-甲-2氫-四唑-5-基苯基1-4(S)-羥-5(S)-2,5-雙丨N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯）胺基1-6-苯基-2-吖己 烷（及1-甲.·1氫-四唑基之異構物） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在氮氣下，將100毫克（0.144毫莫耳）1-[4-(四唑-5-基）-苯基]-4(S)-羥-5(S)-2,5·雙甲氧羰-(L)-第三-白胺醯）胺 ._]-6-苯基-2-吖己烷溶於1毫升DMF/二愕烷（1:1)中並在〇 °(：加入溶在1毫升二Df烷中之73.2毫克(0.224毫莫耳)碳酸 鉋及6.9微升(0.111毫莫耳)碘甲烷。將此混合物慢慢加熱 到室溫過夜，再加入1當量之碳酸絶及碘甲烷。再於室溫 攪拌4小時後，將此混合物用醋酸乙酯及1N氬氧化鈉溶液 稀釋。分離出水相並用醋酸乙酯萃取兩次。將有機相用水 及飽和氯化鈉溶液各淸洗二次，乾燥（硫酸鈉）並蒸發濃縮 。管柱層析（Si〇2;二氯甲烷/醋酸乙酯得到純標題 化合物部分），跟著得到1-[4-(卜甲基-1氫-四唑-5-基）- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -113- 40912 A7 B7 五、發明説明（) 苯基]-4(S)-羥-5(S)-2,5-雙[N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯)胺 基-6-苯基-2-吖己烷部分）：&: TLC : Rr=0.26(二氯 甲烷/醋酸乙酯 1:1) ; HPLC2(M。。： tiut=14.2 ; FAB MS(M+H)+=710。TLC : Rf=〇.〇9(二氯甲烷/醋酸乙酯 1:1) ; HPLCz㈣〇 : tRe.= 13.3 ; FAB MS(M+H)+=710。 標題化合物之另一合成法：· 在氮氣壓下，將14.56克(77毫莫耳）N-甲氧羰-(L)-第三. •白胺酸及22.87克(77毫莫耳)TPTU在77毫升DMF及37.3 毫升(218毫莫耳)希尼鹼（Hiinig Base)中在室溫下攪拌30分 鐘。然後將此混合物逐滴加入以冰冷卻之35.2毫莫耳二氫 氯化 1-[4-(2-甲-2 氫-四唑-5-基）-苯基]-4(S)·羥-5(S)-2,5-二 胺基-6-苹基-2-吖己烷在77毫升DMF中之溶液。在室溫攪 拌15小時.後，以蒸發部分濃縮此反應混合物並將殘餘物 (*80.毫升)倒入5公升水中；將此混合物攪拌30分鐘並濾出 粗產物。以90毫升沸騰之乙醇溶解，加入600毫升二異丙 -醚並冷卻得到標題化合物：熔點：19M92°C ; [ot]D=-46°(c=0.5 ;乙醇）。 起始原料如下製備： (27a) 4-(2-甲-2氣-四哗-5-某苯甲醛 在冰冷卻下，將溶在550毫升1:1 DMF/二Df烷中之75.5 克（0.434莫耳）4-(四唑-5-基）-苯甲醛（實施例（25a))逐滴加入 溶在200毫升1:1 DMF/二Df烷中之179.7克（1.30莫耳）碳酸 鉀；攪拌此混合物30分鐘，然後加入40毫升（0.64莫耳）碘 甲烷。將此混合物在冰浴中攪拌3小時，最後在室溫攪拌 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -114- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局員工消費合作社印装
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 40912E A7 _B7__ 五、發明説明（） 15小時；將此混合物傾入2.8公升冰水中並攪拌1〇分鐘； 濾出標題化合物並用水淸洗：熔點：137_139°C ; lH-NMR (CDsOD/CDCh) δ1.0·〇5(單峰，HCO)，8.29 及 8.03(2 雙峰，J=8, 各2氫），4.43(單峰，3氫）。 (27b) N-1-(第二-丁氧幾）-N-2-丨4-(2-甲-2氮-四哩-5-某苯某 -亜甲1-腺 將在1400毫升異-丙醇中之75.0克(0.40莫耳）4-(2-甲- 2氫-四唑-5-基）-苯甲醛及56.4克(0·426莫耳.)肼基甲酸第三- 丁酯在90 °C攪拌24小時。將2.2公升水加入冷卻反應混合 物中並澈底攪拌此混合物以使反應完全；濾出標題化合物 並用水淸洗：熔點：.195-197 °C ;元素分析（CmH18N6〇2)計算 値 C 55.幻，Η 6.00, N 27.8.0 :實測値 C 55.50, Η 5.93, N 27.61 〇 (27c) Ν-1-(第三-Τ氣羰）-Ν-2-「4-(2-甲-2氫-四哔-5-某茏甲 ]-m 在氮氣下，將30.0克（99.2毫莫耳）N-1-(第三-丁氧羰 )-N-2-[4-(2-甲-2氫-四唑-5-基）·苯基-亞甲]-腙置入350毫升 四氫呋喃中，並加入8.79克（U9毫莫耳；85%)氰硼氫化鈉 。將22.6克（119毫莫耳）對-甲苯磺酸單水化合物在175毫升 四氫呋喃中之溶液逐滴加入其中（―沈澱）。兩小時後，過濾 出固體’用醋酸乙酯澈底淸洗並丟棄。將水及醋酸乙酯加 入濾液；分離出水相並再用醋酸乙酯萃取兩次以上。將有 機相用飽和碳酸氫鈉溶液、水及飽和氯化鈉溶液淸洗，乾 燥(硫酸鈉)並蒸發濃縮。將所生成之結晶溶入417毫升甲醇 本紙張尺度適用+國國篆( CNS ) A4規格（210X297公釐） — -115- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f 睡. 409 i於 A7 B7 五、發明説明（） 及208毫升四氫呋喃中，並逐滴加入127克(415毫莫耳） K2B407_4H2◦在417毫升水中之溶液（產生泡沬）。將此混合 物在室溫攪拌過夜，倒入2.2公升水中並用醋酸乙酯萃取三 次。將有檄相用飽和碳酸氫鈉溶液、水及飽和氯化鈉溶液 .淸洗，乾燥(硫酸鈉）並蒸發濃縮。將粗產物與得自第二個 栢同批次之物質混合，並用10:1之二氯甲烷/四氫呋喃爲溶 析液通過矽膠過濾。將殘餘物體積以蒸發濃縮到大約0.1 公升並加入150毫升二異丙醚得到結晶之標題化合物[其， 另外，也可在甲醇中用林德(Lindlar)觸媒氫化Ν-1-(第三-丁 氧羰)-Ν-2·[4·(2-甲-2氫-四唑-5-基 >-苯基·亞甲]•腙得到標題 化合物]:熔點：100-102 °C ; TLC : Rf=0.47(二氯甲烷/四 氫呋喃10:1);4卞1\^(〇〇3〇〇)58.06及7.52(2雙峰，]=8，各 2氫），4‘42(單峰，3氫）,4.00(單峰，2氫），1.44(單峰，9氫）； HPLC20-100 : tRct：=10,2 〇 (27d) 1-「4-(2-甲-2氫_四唑·5-基）-苯基 1-4(S)-羥-5(5)·2,5_雙 第三-丁氣羰）胺某1-6-苯基-2-吖己烷 將36.33克（138毫莫耳）（2R)-[(rS)-第三-丁氧羰基·胺 基-2、苯乙基]環氧乙烷及38.17克（125毫莫耳）N-1-(第三-丁氧羰）-N-2-[4-(2-甲-2氫-四唑-5-基）-苯甲]-肼在964毫升 異-丙醇中加熱至90 °C保持20小時。結晶之標題化合物可 自冷卻之反應混合物以過濾得之。在加入1.2公升水後，另 外產物可由濾液結晶出來：熔點：175-178 °C ; TLC : Rf=0.22(二氯甲烷/醋酸乙酯 6:1); HPLC2。·: ‘=16.9。 (27e)二氤氯化1-丨4-(2-甲-2氫·四唑-5-基苯基1-4(S1-羥- 本紙張尺度適用中國國家標準fCNS ) A4規格（210X297公釐） -116- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 409125 A7 _ ___B7 五、發明説明（.） 5(S)-2,5-二胺基-6-苯基-2-DYB 烷 將93毫升4N之鹽酸水溶液加入20.0克（35.2毫莫耳） H4-(2-甲-2氫·四唑-5-基）-苯基]-4(S)-羥-5(S)-2,5-雙[(第三 -丁氧羰）胺基]-6-苯基-2-B丫己烷在279毫升四氫呋喃中之溶 液。在50 °C攪拌此混合物8小時，然後以蒸發(室溫；高真 空）慢慢地濃縮。將油性殘餘物溶入乙醇三次以上並再蒸發 濃縮，得到結晶之標題化合物。爲測定分析數據，將1克 粗產物在6毫升熱異-丙醇中攪拌，.加入6毫升二異丙醚， 並實施冷卻過濾分離：熔點：227-230 °C ; HPLCi。·,。。： tw=7.4:元素分析[CI9H25N7〇.：2HC1(+0.20H2〇)]計算値 C 51.40, Η 6.22, N 22.08, C1 15.97, H2〇 0.81;實測値 C 51.50, Η 6.33, Ν 22.28，· Cl 15.88, Η2〇 Ό/80。 . 實施例28. : 1-丨4-丨2-(1-甲-1-苯-乙基）-2氣-四唑-5-某1茏某 }-4(SV羥-2-N-(N-甲氧羰-(L)-異-白胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲 氧羰-(L)-第三-白胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷 在隔絕空氣下，將261毫克（1.38毫莫耳）N-甲氧羰-(L)-異-白胺酸、496毫克（2.58毫莫耳)EDC及23〗毫克(1.72毫 莫耳）HOBT溶入7.5毫升DMF中。15分鐘後，加入在3.5 毫升DMF中之0.72毫升（5.17毫莫耳）三乙胺及585毫克' (0.86毫莫耳）氫氯化1-{4-[2-(1-甲-1-苯-乙基）-2氫-四唑-5-基]·苯基卜4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺 醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷（實施例（25h))〇 20小時後，將此 混合物類似實施例(25h)所述予以反應後續處理。由二氯甲 烷中之濃縮溶液用二異丙醚沈澱得到標題化合物： (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) -裝·
_ t tt In-^-eJTtf T 線- 本紙張尺度適用中国國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -117- 40912^ A7 B7 五、發明説明{). HPLC 20^100 · tRet=17.5 : FAB MS(M+H)+=814。 富施例29 1-丨4-(四唑-5-基）苯基1-4(S)-羥-2-N-(N-甲氧羰- (LV異-白胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯）胺 基-6-苯某-2-吖己烷. 在冰冷卻下，將35毫升之80%硫酸水溶液加到354毫 克（0.435毫莫耳）1-{4，[2-(1-甲-1-苯-乙基）-2氫-四唑-5-基] 苯基卜4(S)-羥-2-N-(N-甲氧羰-(L)-異-白胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷中。在攪 拌75分鐘後，將此混合物類似實施例26予以反應後續處 理得到標題化合物：HPLC2。·!。。： tR*t=：12.6 : FAB MS(M+H)+=696。 實施例30 : 1-丨4-(2-甲-2氫-四唑-5-基）苯基V4(S)-翔，2*N-.(N-甲氧羰-0>異-白胺醯）胺基-5(5)-仏(沁甲氣羰-0^第三-.白胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事頃再填寫本頁)
I 在氮氣下，將72毫克（0.103毫莫耳）1-[4-(四唑-5-基） 苯基]-4(S)-羥-2-N-(N-甲氧羰-(L)-異-白胺醯）胺基-5(S)-N_ (N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯>胺基-6-苯基-2-吖己烷溶於0.5 毫升DMF中並於0°C下，加入溶在1毫升二Bf烷中之71毫 克(0.217毫莫耳）碳酸鉋及6.9微升(0·111毫莫耳)碘甲烷。 將此混合物慢慢升到室溫，過夜，然後用醋酸乙酯及1Ν氫 氧化鈉溶液稀釋。分離出水相並用醋酸乙酯萃取兩次.。將 有機柑用水及飽和氯化鈉溶液各淸洗兩次，乾燥(硫酸鈉） 並蒸發濃縮得到標題化合物1，其另含有《20%1-[4-(1-甲基 -1氫-四唑-5-基）-苯基]-4(S)-羥-2-N-CN-甲氧羰‘(L)-異-白胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（210X297公嫠） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 40912S Α7 Β7 五、發明説明（） 醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯）胺基苯基-2-吖己烷⑻；HPLC2(m〇〇A : iRet=U.3 ; HPLCzcm。。良：tKel=13.3 :FAB MS(M+H)+=71〇。 實施例31 : 1-{4-[2-(1-甲-1-苯-乙基）-2氤-四唑，5-某1-某甚 )-4(S)-蔑:.2-N-(N-甲氧滕-(L)-第三-白胺酿）胺某 __5fs)-N-(ISf-甲氧羰-(L)-異-白胺醯）胺基-6-苯基-2-a丫R烷 在隔絕空氣下’將128毫克(0.67毫莫耳）N-甲氧簾-(L)-第三-白胺酸（實施，例（2e))、243毫克（1·27毫莫耳)EDC及 1H毫克（0·84毫莫耳）HOBT溶於2毫升DMF中。15分鐘後 ，加入溶在1.5毫升DMF中之0_35毫升（2.5毫莫耳）三乙胺 及286毫克(0.42毫莫耳）氫氯化1-{4-[2-(1-甲-1-苯-乙基）_2 氫-四哇：5-基]-苯基}-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧鑛-(L)-異-白胺醯.)胺基-6-苯基-2-H丫己烷。20小時後，將此混合物 類似實施例25所述予以反應後續處理。層析（Si〇2 ;醋酸乙 酯/甲苯/二氯甲烷2:1:1)得到標題化合物：TLC : Rf=〇.22( ，二氯甲烷/醋酸乙酯 1:1); HPLC2<m。。： ^=17.3 ; FAB MS(M+H)+=814。. 起始原料如下製備： (31a) 1-Η-[2-(1-甲-1-苯-乙基）-2氫-四唑-5-某1-苯某κ仏ς、· 羥-2-(第三-丁氧羰）胺某-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-異-白胳醢） 胺基-6-苯基-2-n丫己烷 在隔絕空氣下，將270毫克（1.43毫莫耳）N-甲氧羰-(L)-異-白胺酸、513毫克（2.67毫莫耳）EDC及241毫克（1.78毫 莫耳）HOBT溶於7.8毫升DMF中。攪拌15分鐘後，加入溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2ΐ〇χ297公1 ) -Π9- (請先聞讀背面之注項再填寫本頁)
經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 409125 A7 _B7_____ 五、發明説明（) 在3.7毫升DMF中之0.75毫升（5.4毫莫耳）三乙胺及510毫 克（0.89毫莫耳）1-{4-[2·(1-甲-1-苯-乙基）-2氫-四哩-5-基]-苯基卜4(S)-羥-2-(第三-丁氧羰)胺基-5(S)-胺基-6-苯基-2-吖 己烷（實施例（25f))。20小時後，將此混合物類似實施例(25g) 所述予以反應後續處理得到標題化合物：HPLCw。： ^,=18.5 ; FAB MS(M+H)+=743。 (31 b)氣.氯化甲-1-本-乙某氮-四哩-5-基1 -本 某^“以-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-異-白胺醯）胺基-6-苯某-2-吖己烷 在氮氣下，將在15毫升乙腈及15毫升2N之鹽酸中之 317毫克（0.43毫莫耳）1-{4-[2-(1-甲-1-苯-乙基）-2氫-四唑-5-基]-苯碁M(S)-羥-2-(第三-丁氧羰)胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-異-白胺醯)胺基_6_苯基-2-吖己烷在50 °C攪拌20小時並. 類似實施例（25h)所述予以反應後續處理生成標題化合物： HPLC20-100 : tRet=14.4。 -實施例32 : 144-C四唑·5-基）-苯基羥-2-N-(N-甲氬羰 .-(L)-第三-白胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氣羰-(L)-異-白胺醯）胺 .基-6-苯基-2-吖己烷 類似實施例26，將1-{4-[2-(1-甲-1-苯-乙基）_2氫·四唑 -5-基]-苯基}-4(S)-羥-2-N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯)胺基 -5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-異-白胺醯)胺基-6-苯基-2-吖己焼用 80%之硫酸去除保護生成標題化合物。 實施例33 : 144-(2-甲-2氫-四唑-5-基）-苯基i-4(SV镡-7-N· .(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯）胺基-5(S)-N-fN-甲氧羰_^_基_ 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) A4规格（210><297公釐） -120- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央操準局員工消費合作社印製 409125 A7 ___B7_ 五、發明説明（） 白胺醯）胺基-6-苯基-2-卩丫 Η烷 類似實施例30，將在DMF/二锷烷中之1-[4-(四唑-5-基V苯基]-4(S)-羥-2-Ν-(Ν-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-異-白胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷用 碳酸鉋及碘甲烷予以甲基化而得。 實施例34 : 1-『4-(2-第三-丁-2氣-四唑-5-基）-苯基]-4(S)-羥 -5(S)-2,5-雙丨N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯）胺基卜6-苯基-2- 吖己烷_ 在氮氣下，將在1毫升DMF及94微升(0.85毫莫耳）NMM 中之54毫克(0.28毫莫耳）N-甲氧羰-(L)-第三-白胺酸及84 毫克(0.28毫莫耳）TPTU在室溫攪拌10分鐘。然後加入在2 毫升DMF中之175毫克（0.283毫莫耳）氫氯化1-[4-(2-第三-丁-2氫-四唑-5-基）·苯基]-4(S)-羥-5(S)-胺基-2-N-[N-甲氧羰 -(L)-第三-白胺醯]胺基-6-苯基-2-B丫己烷之溶液，並在室溫 攪拌此混合物過夜以使反應完成。將反應混合物傾入40毫 .升水中並用二氯甲烷萃取3次。將有機相通過棉絮過濾， 蒸發濃縮並層析（Si〇2 ;二氯甲烷/甲醇25·.1) ; TLC : Rf=〇.48(二氯甲烷/甲醇 19:1); ΗΡΙΧ2<Μ〇ϋ(ι2，);1ί<Μ=11,8 ; FAB MS (Μ+Η)、752。 起始原料如下製備： (34a) Ν-Μ第三-丁氧羰）-Ν-2-丨Ν-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯1- m 在隔絕空氣下，將10.0克（52.8毫莫耳甲氧羰-(L)-第三-白胺酸、1L1克（58毫莫耳）EDC及7.85克（58毫莫耳 I I I "訂 n 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（hOxW7公釐） -121- .經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 40912^ A7 ________ 五、發明説明'（) )H〇BT置入130毫升醋酸乙酯中，並加入7_0毫升（63毫莫 耳)NMM。30分鐘後，加入7.69克(58毫莫耳)肼基甲酸第 三-丁酯，然後在室溫攪拌此混合物16小時。反應混合物 以300毫升醋酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氬鈉溶液、水及飽 和氯化鈉溶液淸洗。將水相用醋酸乙酯反萃取兩次。將有 機相乾燥（硫酸鈉）並蒸發濃縮生成標題化合物：A-NMR (CD3〇D) δ3·98(單蜂，1 氫），3.66(單峰，3 氫），1.47 及 1.03(2 單峰，2x9氫）。 (34b) [N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯1-肼 將52.8毫莫耳N-M第三-丁氧羰）-N-2-[N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯]-肼溶入100毫升4N鹽酸/二哼烷中並在室溫 攪拌18小時。以蒸發濃縮此懸浮液；殘餘物以飽和碳酸氫 鈉溶液溶入並用大量二氯甲烷萃取四次。將有機相通過棉 絮過濾並蒸發濃縮得到標題化合物：W-NMBUCDsOD) δ3·89(單峰，1.氫），3,66(單峰，3 氫），0.99(單峰，9 氫）。
.(34c) N-1-CN-甲氣羰-(L)-第三-白胺醯μΝ-2-『4-(四晔-5-某V .1 . ' ' . . ' 1 ' r~ *— * 丨— _ 苯基-亞甲1-腙 將3.0克（14.8毫莫耳）[Ν-甲氧羰-(L)-第三白胺醯]-胼 及2.57克（14.8毫莫耳)4-(四唑-5-基）-苯甲醛(實施例（25a)) 在30毫升異丙醇中之溶液加熱沸騰18小時。冷卻此混合 物；加入100毫升水並將沈澱之標題化合物過濾出來.： 'H-NMR (CD3〇D) δ8·23(單峰，1 氫），8.15-7·9(多峰，4 氫）， 4.08(單峰，1氫），3.67(單峰，3氫），1.06(單峰，9氫）。 (34d) N-1-「N-甲氧羰-(U-第三-白胺醯〗-Ν”2·Γ4-(2-第三-丁-2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -122- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 冰i奶 A7 __B7 __ 五、發明説明（） 四唑-5-基）-苯基-亞甲1-腙 在熱壓器中，將在25毫升甲苯中之3.0(8.3毫莫耳） N-MN-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯]-Ν-2·[4-(四唑-5-基）-苯基-亞甲]-腙、1.2克異-丁烯及54微升甲.磺酸，於110 eC加熱1 小時。此反應混合物用醋酸乙酯稀釋並以飽和碳酸氫鈉溶 液及飽和氯化鈉溶液淸洗。將水相用醋酸乙酯反萃取兩次 ;將有機相乾燥(硫酸鈉）並蒸發濃縮》管柱層析（Si〇2 ;己 烷/醋酸乙酯1:.1)得到標題化合物：TLC : Rf=0.22(己烷/醋 酸乙酯 1:1); ; FABMS(M+H)+=416 ο (34e) 甲氣羰-(L)·第三-白胺醯1-Ν·2-「4·(2-第三-丁基 2氤-四唑-5-基）·苯甲基1-肼 在氮氣下，將2.00克（4.81毫莫耳）仏1-[1^-甲氧羰-(1〇-第三-白胺醯]-.Ν-2-[4-(2-第三-丁-2氫-四唑-5-基）-苯基-亞甲 ]-腙溶入9毫升四氫呋喃，並加入317毫克（4.8毫莫耳；95%) .氰硼氫化鈉。將915毫克(4.8毫莫耳）對·甲苯磺酸單水合物 溶在9毫升四氫呋喃中之溶液逐滴加入其中。18小時後， 加入醋酸乙酯並用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液淸 洗此混合物。將水相再用醋酸乙酯萃取兩次。將有機相乾 燥（硫酸鈉）並蒸發濃縮。將殘餘物溶入20毫升四氫呋喃及 20毫升水中；加入6.18克（20毫莫耳）Κ2Β4〇7·4Η2〇並將此混 合物在室溫攪拌過夜β用醋酸乙酯稀釋此反應混合物並用 鉋和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液淸洗。將水相用醋酸 乙酯萃取兩次；將有機相乾燥（硫酸鈉）並蒸發濃縮。管柱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） -123- (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
40912^ A7 B7 五、發明説明（） 層析(S.i〇2 ;己烷/醋酸乙酯1:2>得到標題化合物：TLC : Rf=0.28(己烷/醋酸乙酯 1:2) ; W-NMR (CD3〇D) δ8.07 及 7.53(2 雙峰，J=8,各 2 氫），4.03(單峰，2 氫），3.84(單峰，1 氫）， 3,64(單峰，3氫），1·81及0.92(2單峰，各9氬）。 (34f) 1-Γ4-(2-第三-丁-2 氫-四唑-5-某）-茱某 1-4U)-羥-5(S)-N-(第三-丁皇羰）胺基-2-Ν-ΓΝ-甲氣羰-(LV-第三-白胺醯1胺 某-6-茉某-2-吖己烷 將737毫克（2.80毫莫耳)(2幻-[(11)-第三*丁氧羰基-胺 .基-2\苯乙基]環氧乙烷及1..17克(2.80毫莫,耳）化1-[沁甲氧 羰-(L)-第三-白胺醯]-N-2-[4-(2-第三-丁基4氫-四唑-5-基）-苯甲基]-肼在15毫升異-西醇中於90 °C加熱16小時。在加 入100毫升水後，產物結晶並可過濾出來.。在〇 °C對二氯 甲烷中之濃縮溶液加入二異丙醚/己烷使之重結晶得到標· 題化合物：TLC : Rf=0.34(二氯甲烷/甲醇 30:1): HPLC2〇-100{l2;)；tRet=l 2.5 0 (34g)氫氯化1-「4-(2_第三-丁·2氫四晔-5-基）苯基1-4(S>· 餺-5(SV胺某-2-N-『N-申氬端-(L)-第三-白胺醯1胺基-6-苯基- (請先聞讀背面之注_項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 2-吖己烷 在氮氣下，將200毫克(0.293毫莫耳）l-[4-(2-第三-丁-2氫-四唑-5-基）-苯基]-4(S)-羥-5(S)-N-(第三-丁氧羰）胺基· 2-N-[N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯]胺基-6-苯基-2-吖己烷溶 入2.3毫升四氫呋喃中；加入1.6毫升2N鹽酸水溶液並在 50 °C攪拌此混合物8小時。將反應溶液蒸發濃縮；殘餘物 溶入乙醇數次並再蒸發濃縮（4標題化合物）：TLC :
本紙张尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐} -124- __25 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _ _B7五、發明説明（） Rf=0.08(二氯甲烷/甲醇 30:1); HPLC2。-丨。。⑴，):tRe,=9.9 ; 4-NMR (CD3〇D) δ8_03 及 7.50(2 雙峰，J=8,各 2 氫），7.32(多峰， 5 氫)，4‘18 及 3.91(2 雙峰，J=4, 2 氫），3.80(多峰，1 氫），3.68( 單峰，1氫），3.58(單峰，3氫），3.57(多峰，1氬），3.3-2.9(多峰， 4氫），1.81及0.75(2單峰，各9氫）。 實施例35 : 144-(2-第三-丁-2氣-四唑-5-基V苯基1-4(S)-羥 -2-N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氬羰-(L)-纈胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷 在氮氣下’將在1毫升DMF中之54毫克（0.308毫莫耳 )N-甲氧羰-(L)-纈胺酸及92.毫克(0.308毫莫耳）TPTU與101 微升(0.91毫莫耳)NMM在室溫攪拌10分鐘。將在2毫升DMF 中之190毫克（0.308毫莫耳）氫氯化1-[4-(2-第三•丁-2氫-四 唑-5-基）-苯基]-4(S)-羥-5(S)-胺基-2-N-[N-甲氧羰-(L)-第三 白胺醯]胺基-6-苯基-2-吖己烷（實施例（34g))加入其中並在 室溫攪拌過液以使此混合物反應完全。用二氯甲烷稀釋此 反應混合物並用飽和氯化鈉溶液淸洗。將水相用二氯甲烷 萃取兩次；將有機相通過.棉絮過濾，蒸發濃縮並層析（SiCh :二氯甲烷/甲醇30:1) ; TLC : Rr=0.21(二氯甲烷/甲醇19:1) ;FAB MS (M+H)+=738。 實施例36 : l-「4-(2-甲-2氣-四唑-5-基）-苯基羥-2-N-(N-甲氧羰-(U-第三-白胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氬羰-(L)-纈 胺醯）胺某-6-苯基-2-吖己烷 標題化合物可依類似本文中之一種實施例中方法製備 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
W —訂- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -125- 409125 A7 B7 經濟部中央標準局員工消4k合作社印製 i、發明説明（ 實施例37」1-B-(吡啶-2-基）-苯基1-4(SV禪-5(S)-2.5-雙ΓΝ· (N-甲氬羰-(L)-纈胺醯）胺基1-6-苯某J-a丫 Η梡 在隔絕濕氣下，將455毫克(2.6毫莫耳）Ν-甲氧羰-α)-纈胺酸、940毫克(4.9毫莫耳)EDC及405毫克（3毫莫耳 )恥87'置入1〇毫升0肘？中並加熱到40°0加入1.1毫升（7.9 毫莫耳)三乙胺並將此混合物攪拌15分鐘。將500毫克（0,98 毫莫耳）氫氯化1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥-5(S)-2,5-二 胺基-6-苯基-2-吖己烷加入其中並在室溫將此混合物攪拌 過夜。在高真空下以再蒸發濃縮此混合物；將殘餘物溶入 二氯甲烷並依序用（lx)碳酸鈉溶液、（2x)磷酸鹽緩衝劑pH=7 及飽和氯化鈉溶液淸洗。在去除溶劑之後，殘餘物在矽膠 上層析(溶析液:二氯甲烷/甲醇15:1)。將含產物部分濃縮並 用二異丙醚沈澱出標題化合物°產物可自二愕烷冷凍乾燥 。HPLC2tM〇〇:tRet=10.06 ; FAB MS (M+H)+=677 〇 Ή-NMR (CD3〇D; 200MHz)特別是:8.58/多峰（1 氫）；7.78 及 7.50/各 爲雙峰，J=5(2x2 氫）；8.0-7,73/多峰（2 氫）：7.33/多峰（1氫) ;7.30-7.05/多峰（5 氫）；3·62 及 3.60/各爲單峰（2<3氫）； 1.85 及 1.68/各爲多峰（2x1 氫）：0.76/三峰，J;4(6 氫）；0.65 及0.58/各雙峰，>4(2x3氫）。 起始原料如下製備： (37a) 4-溴苯甲醛二甲基縮醛 將21.1克（114毫莫耳）4-溴苯甲醛及20毫升（182毫莫 耳）原甲酸三甲酯(Fluka，Buchs，Switzerland)溶入35毫升甲 醇，並在室溫加入0.65克（3.4毫莫耳)對-甲苯磺酸單水合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X W7公釐） -126- ----------1-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -s
經濟部中夬標準局負工消費合作社印裝 40912^ A7 ___B7_ 五、發明説明（) (放熱反應）。室溫氮氣下攪拌此反應混合物20小時。然後 將此酸用0.62毫升之30%甲醇鈉在甲醇中之溶液（3.4毫莫 耳）中和；用旋轉蒸發器濃縮此反應混合物並將殘餘物蒸餾 。得到無色液體狀之標題化合物：TLC:Rf=0.58(己烷/醋酸 乙酯 2:1)，沸點：90-92°C(4毫巴” lH-NMR(CDCh;200MHz) :7.50及7.32/各爲雙峰，〗=9，（2><2氫>;5.36/單峰（1氫）； 3.31/單峰(6氫）。 (37b) 4-(吡啶-2-基)-苯甲醛 將在40毫升四氫呋喃中之6.93克(29.9毫莫耳）4-溴苯 甲醛二甲基縮醛逐滴加入0.8克(31·6毫莫耳)鎂碎片及小量 碘在10毫升四氫呋喃中之溫熱（自4〇°C到50 °C )懸浮液中 ^將反應混合物加熱到65 °C並在該溫度攪拌約30分鐘。 使此混合物冷卻到室溫並將此格任亞（Grignard)試劑逐滴 加入4.46克（28.2毫莫耳）2-溴吡啶及0.4克（0.74毫莫耳 )DPPP(兩者均爲瑞士，富路卡公司產品；Fluka，Buchs， .Switzerland)在1〇〇毫升四氫快喃中之溶液(稍微放熱反應） 。在此逐滴加入完成後，將反應混合物煮沸回流4小時， 然後使其冷卻；加入1〇〇毫升水。使用旋轉蒸發器將此混 合物濃縮到大約50毫升，以醋酸乙酯稀釋並用0.1N鹽酸萃 取3次。將混合之鹽酸萃取液在室溫攪拌20分鐘，用濃氨 液使其成爲鹼性並以二氯甲垸萃取。在去除溶劑後，殘餘 物在矽膠上層析（己烷/醋酸乙酯2:1)。將含有產物之部分濃 縮，所要之標題化合物自然結晶出來。TLC:Rf=0.22(己烷/ 醋酸乙酯 2:1); HPLCitMWtwd.OS ; lH-NMR(CDCh; 本紙張尺度適用t國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） -127- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 订-- 參 409125 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 A7 B7 五、發明説明丨) 200MHz): 8.73/雙峰，>5,（2 氫）；8.16 及 7.97/各爲雙峰 (2x2 氫）；7.80/雙峰，；[=4(2 氫）；7.3/多峰（1 氫）》 (37c) N-1-(第三-丁氣羰VN-2-(4-丨吡啶-2-基）-苯基亞甲ΐ-膝 將2克（1.05毫莫耳）.4-(吡啶-2-基)-苯甲醛及1.37克（1 毫莫耳）肼基甲酸第三-丁酯（Fluka，Buchs，Switzerland)在30 毫升乙醇中之溶液在80 °C攪袢5小時(在攪拌4小時後，再 加入0.05當量之肼基甲酸第三-丁酯）。將此反應混合物冷 卻並用冰稀釋，以使所要之標題化合物結晶出來。 TLC:Rf=0.51(二氯甲烷/甲醇 15:1); HPLCa。-丨。。:tRel=8.92 ; 'H-NMR (CDCb; 200MHz) ： 8.68/# (1 Μ) ： 8.21/1111^(111, );7.98/雙峰，J=9(2氫，芳族ΑΒ系統之Α部分）；7_85/單峰 (1 氫）；7,8-7.6/多峰（4 氫）；7.22/多峰（1 氫）；1.53/單蜂（9 氫） 〇 (37d) Ν-1-(第三-丁氧羰吡啶-2-某苯甲基1-阱 在常壓下將30毫升甲醇中之2克(6.7毫莫耳）Ν-1-(第 三-丁氧羰）-Ν-2-{4-[吡啶-2-基)-苯基]-亞甲卜腙及0.2克之 5%鈀/碳於室溫氫化8小時。過濾出觸媒並用甲醇淸洗；將 溶劑去除，得到無色、黏性油狀之標題化合物，將其在高 真空下乾燥固化。TLC:Rr=0.46(二氯甲烷/甲醇15:1); HPLC2(M〇〇:tRi：t=6.71 ; 'H-NMIUCDCls; 200MHz)特別是： 8.69/多峰（1氫）；7.96及7.45/各爲雙峰，1=2(2><2氫）；7.8-7.65/多峰(2氫）；7.22/多峰（1氫）；4.06/單峰（2氫）；1_47/單峰 (9 氫）。 本紙張尺度適用中國國家楳隼（CNS > A4规格（210X297公釐） -128- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁·)
經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 409135 A? B7 五、發明説明（） (37e) 1-丨 4-(吡啶-2-基苯基 M(SV 羥-5(S)-2,5-等丨f 镇二-丁 氬羰）胺基1-6-苯基-2-吖己烷 將1.06克（4毫莫耳）（2R)-[(rS)-第三-丁氧羰-胺基-2'-苯乙基]環氧乙烷及1.2克（4毫莫耳）]^-1-(第三-丁氧羰）-1^-2-[4-(吡啶-2-基）-苯甲基]-肼在20毫升異-丙醇中之溶液在 80 °C攪拌16小時，在冷卻後，用旋轉蒸發器濃縮此反應溶 液，標題化合物以無色之沈澱被沈澱出來，加水到母液可 沈澱出另外之產物。TLC:Rr=0.53(二氯甲烷/甲醇15:1); HPLC：!(M〇():tRel=13.15 ; W-NMR (CD3〇D; 20.0MHz)特別是： 8_57/單峰（1氫）；7.85及7.48/各爲雙峰，】=9(2><2氫）；8.0-7_7/多峰（2氫）；7.33/多峰（1氫）；7.3-7.0/多峰（6氫）；3.91/單 峰(2 氫)；3.82-3.55/多峰(2 氫）；3.05-2.45/多峰(4 氫）；1.31/單 峰（18氫）。 (37f)氤氯化 144-(吡啶-2·基）·苯某 1-4(S)-羥-5(SV2.5-二胺 基苯基-2-吖己烷 * 將10毫升DMF加入含有.1.43克（2.54毫莫耳）1-[4-(吡 啶-2-基）_苯基]-4(S)-羥-5(S)-2,5-雙[(第三-丁氧羰)胺基卜6-. 苯基-2-吖己烷在30毫升4N氯化氫之二愕烷(Aldrich)中之 混合物（放熱反應）並於室溫攪拌此混合物2小時。然後去除 溶劑；將甲苯加入殘餘物中三次並蒸發濃縮此混合物。將 殘餘物溶入熱甲醇中並以二異丙醚/己烷沈澱出樹脂狀之 標題化合物。在高真空下乾燥，得到大體積之泡狀物。 HPLC2〇-i〇〇：tR<!,=9.87 ； ’H-NMR (CD3〇D; 200MHz)特別是： 8.78/雙峰，1=5(1氫）；8.72/雙峰><3峰，；[=2.5及7.5(1氫）； (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -129- 40912ε Α7 _ Β7 五、發明説明（) 8.35/雙峰，J=7.5(l 氫）；8.1/雙峰X雙峰，J=各爲 7.5(1 氫）·， 8.02-7.72/各爲雙峰，J=9(2x2 氫）；7.45-7.15/多峰（5 氫）；4.27 及4.15/各爲雙峰，J=12.5(2x2氫）。 富施例 38 1-「4-(吡啶-2-基）-苯基 1-4(S)-羥-5(S)-2,5-雙『N- (N-乙氧羰-(L)-纈胺醯）胺基1-6-苯某-2-吖R烷 類似實施例37，由在10毫升DMF中之300毫克(0.59 毫莫耳）氫氯化1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥-5(S)-2,5-二 胺基-6-苯基丫己烷(實施例（37f))、446毫克(2,36毫莫耳 )1^乙氧羰-(乙)-纈胺酸、679毫克（3.54毫莫耳诏0(：、398 毫克(2.95毫莫耳)HOBT及0.82毫升(5.9毫莫耳)TEA，在反 應處理之後得到標題化合物。TLC:Rr=0.19(：l氯甲烷/甲醇 15:1) ； HPLC 20-100：tRet= 11,68 ; FAB MS (M+H)+=705。 .實施例 39. : 1-T4-C吡啶-3-基）-苯基 1-4(S)-羥-5(S)-2t5-雙！~N-(N-甲氧羰-(U-纈胺醯）胺基1 -6-苯基-2-d丫己烷 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 類似實施例37，由在10毫升DMF中之550毫克（1.52 莫耳）1-[4,(吡啶-3-基）_ 苯基]-4(S)-羥-5(S>-2,5-二胺基-6--苯基-2-吖己烷、691毫克(3.94毫莫耳)N-甲氧羰-(L)-纈胺 酸、1.45克(7.59毫莫耳)£0(：、614毫克(4.55毫莫耳）1108丁 及1.06毫升（7,59毫莫耳）三乙胺得到標題化合物（與實施例 37之敘述不同，有機相是用飽和碳酸氫鈉溶液、丨0%檸檬 酸及飽和氯化鈉溶液淸洗）。TLC:Rf=0.4(二氯甲烷/甲醇 15:1) ; HPLC2tM〇〇:tRc.=9.91 ; FAB MS (M+H)+=677。 起始原料如下製備 4彳吡啶-3-某）-苯甲醛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210_X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 409125 ’ A7 ___ B7_ 五、發明説明（）. 類似實施例（37b)，標題化合物是由在150毫升四氫呋 喃中之6.93克（29.9毫莫耳）4-溴苯甲醛二甲基縮醛（如實施 例（37a)製備）、0.8克（31.6毫莫耳)鎂碎片、2.77毫升（28.2 毫莫耳）3·溴妣陡（Fluka，Buchs, Switzerland)及 0.4 克（0·74 毫 莫耳）DPPP 獲得 ° HPLC2〇-i〇〇:tiut=5.50 ; i-NM.RiCDsOD; 200MHz): 10.04/單峰（1 氫）；8.87/雙峰，J=2.5(1 氫）；8.58/ 雙峰X雙峰，J=大約1.5及5(1氫）；8.17/多峰，特別是;[=7.5(1 氫）；8.05及7.88/各爲雙峰，J=9(2x2氫）；7,56/雙峰X雙峰，J二7_5及 5(1 氫）。 (39b) N-1-(第三-丁氧羰）-N-2.丨4-「(吡啶-3-基苯基1-亞甲1- 1. 類似實施例（37c)，標題化合物是由在60毫升乙醇中之 4.11克（22·.4毫莫耳）4·(吡啶-3-基)-苯甲醛及2.82克（21.3毫 莫耳)肼基，甲酸第三-丁醋（Fluka, Buchs,.Switzerland)獲得。 HPLC2〇-i〇〇:tRer=8.88 ；】11氺]\^(匚〇3〇〇;200]\/1沿）：8.83/雙峰 ，1=2.5(1氫）；8.53/雙峰，】=5(1氫）；8.14/多峰，特別是 ^7.5(1氫）；7.97/單峰（1氫）；7.85及7.71/各爲雙峰，1=9(2父2 氫）；7.53/雙峰><雙峰，：[=7.5及5(1氫；^ (39c) N-1-(第三-T氣羰）-N-2-丨4-(吡啶-3-基苯甲某1-腓 類似實施例（37d)，標題化合物是由在120毫升甲醇中 之5·03克（16.9毫莫耳）N-1(第三-丁氧羰)-N，2-{4-[(吡啶-3-基）-苯基]-亞甲卜腙及0.5克之5%鈀/碳獲得，此標題化合物 爲未純化之形式應再予處理。HPLC 20-100：tRei = 6.36 ; 'H-\1\111(€〇3〇〇;20(^112)特別是：7.63及7.51/各爲雙峰， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210Χ297公釐） * '~~ -131-
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁W 訂 參， ,1· f
經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裝 五、發明説明（） J=9(2x2 氫）；3.97/單峰（2 氫），1.43/單峰（1 氫）β (39d) 1-丨 4-{吡啶-3-基）-苯基 1-4CS)-羥雙丨(第三-丁 氧羰）胺基1-6-苯基-2-吖己烷 類似實施例（37e)，標題化合物是由3.82克（12,8毫莫耳 )N-1(第三丁氧羰）-N-2-[4-(吡啶-3-基）-苯甲基]-肼及3.36 克（12.8毫莫耳）（2R)-[(rS)-第三-丁氧羰基-胺基-2^苯乙基] 環氧乙烷，在,80 °C經14小時之後獲得。純化是在矽膠上 以層析實施（己烷/醋酸乙酯1:2)。TLC:Rf=0.27(己烷/醋酸 乙酯 1:2) ; HPLC2〇.“=13,0 ; 'H-NMR CCDiiOD; 200MHz) 特別是：7_62及7·52/各爲雙峰，J=9(2x2氫）；7.4-7.0/多峰（5 氫）；3.93/單峰（2氫），1.33及1.31/各爲單峰（2x9氫）。 (39e) 1-丨 4-(吡啶-3-基)-苯基 1-4(S)-禪-5(S)-2.5-二胺基-6-苯 基-2-吖己烷 .將1克（1,88毫莫耳）1-[4-(吡啶-3-基）-苯基]-4(3)-羥· 5(S)-2,5-雙[(第三-丁氧羰）胺基]-6-苯基-2-U丫己烷溶於10毫 -弁甲酸中並在室溫攪拌此溶液5小時。以蒸發濃縮此反應 混合物，將殘餘物溶於二氯甲烷，並用飽和碳酸氫鈉溶液 及飽和氯化鈉溶液淸洗有機相。在去除溶劑之後，得到棕 色油狀之標題化合物，其無需純化繼續加工使用。 .實施例 40 : 1-丨 4-(吡哄-2-某苯基 1-4(S)-羥-5(S)-2,5-雙 ΓΝ-(N-甲氧羰-(L)·纈胺醯）胺基1-6-苯甚-2-吖己烷. 類似實施例37，標題化合物由在10毫升DMF中之473 毫克（〇_75毫莫耳）氫氯化1-[4-(吡阱-2-基）-苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-纈胺醯）胺基]-6-苯基-2-吖己烷 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS) A4規格（210X297公廣) -132· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
409125 A7 B7 經濟部t央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（). 、263毫克（1.5毫莫耳)N-甲氧羰-(L)-顯胺酸、575毫克（3 毫莫耳）EDC(Fluka，Buchs, Switzerland)、405 毫克（3 毫莫耳 )HOBT(Fluka)及1.7毫升（12毫莫耳）三乙胺獲得。反應後處 理類似實施例(40f)，用醋酸乙酯代替二氯甲烷，此化合物 可由二愕烷冷凍乾燥。TLC:RMU8(醋酸乙酯）；11?1^2〇-t〇〇:titet=13.11 ; FABMS(M+H)+=678。 起始原料如下.製備： (40a) 4-(吡阱-2-基苯甲醛『參閱專利案（EP0344577)] 將50毫升四氫呋喃注入2.72克（112毫莫耳)鎂碎片（其 已用己烷去油並用小量碘活化），並將此混合物在50°C加 熱。在30分鐘之時間內，將4-溴苯甲醛二甲基縮醛（如實 施例（37a)製備)在200毫升四氫呋喃中之溶液逐滴加入此混 合物。起始時，此反應放熱；到接近逐滴加入之終點時， 將反應加熱到大約60 °C »於60 °C再攪拌30分鐘後，將此 反應混合物冷卻到室溫並自未反應之鎂中傾倒出來；將生 .成含有格任亞（Grignard)反應試劑之溶液，於室溫以20分鐘 時間，逐滴加入U.45克（100毫莫耳）2-氯吡畊(Fluka，Buchs， Switzerland)及1.6克DPPP(Aldrich)在500毫升四氫呋喃中之 懸浮液（輕微之放熱反應然後在室溫攪拌19小時。再將 250毫升水加入此反應混合物並攪拌1〇分鐘。在真空去除 四氫呋喃；將300毫升醋酸乙酯及1〇〇毫升2N鹽酸加入剰 餘之乳液並攪拌此混合物5分鐘。在分離出有機相之後’ 將其用0.5N鹽酸再攪拌兩次以上，每次用1〇〇毫升攪拌5 分鐘。將醋酸乙酯相依序用飽和碳酸氫鈉溶液 '水及飽和 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 r % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -133- 409125 經濟部中央標準局員工消费合作社年製 A7 —___B7_五、發明説明（） 氯化鈉溶液淸洗並予以濃縮。得到淡棕色結晶狀之標題化 合物β重結晶是由二氯甲烷/己烷中實施。熔點86-88 °C ; TLC:Rf=〇.17(己烷/醋酸乙酯 2:1); HPLC^。。:tRet=11.06 ; 】11-^!^01(〇0(：13;2001^1^):10.12/單峰（1氫）；9.14/雙峰， }幻（1氫）；8.70/雙峰，；^1(1氫）；8.的/三峰，；1幻（1氫）；8.22及 8,03/各爲雙峰，1=9(2><2氫）。 (40b) N-W第三-丁氧羰）-N-2-f4-丨(妣哄-2-基）-苯基卜亞甲ΐ-m. 類似實施例（37c)，標題化合物是由在170毫升乙醇中 之12.4克（67.3毫莫耳）.4-(吡哄-2-基)-苯甲醛及8.5克（64毫 莫耳）讲基甲酸第二-丁醋（Fluka，Buchs，Switzerland)，在 80 °C經過5小時後獲得，標題化合物自然結晶出來。熔點 :190-198 °C ; TLC:Rf=0.47(醋酸乙酯）；HPLC2_〇:Uet=13.41 〇 (40c) N-1-(第三-丁氧羰VN-2-丨4-(吡D#-2-某苯甲基肼 類似實施例(37d)，由在15毫升四氫呋喃中之0.6克（2 毫莫耳）N-1-(第三-丁氧羰）-N-2-{4-[(吡哄-2-基）-苯基]-亞. 甲}-腙及0.15克之5%鈀/碳，在室溫氫化13小時，得到油 狀之標題化合物。用乙醚硏磨結晶出標題化合物。重結晶 是自醋酸乙酯/石油醚中實施。熔點：110-111 °C ; HPLCw 1〇〇:tRd62 ; tH-NMRtCD^ODJOOMHz): 9,09/單峰（1.氫） ;8.65/三峰，】幻（1氫）；8.51/三峰，：^1(1氫）；8.05及7.53/ 各爲雙峰，1=5(2><2氫）；4.00/單峰（2氫）；1.43/單峰（9氫）。 (40d) 1-丨4-(毗畊-2-基）-苯基1-4(S)-释-2-(第三-丁氧羰）胺基- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格< 210X297公釐） -134- 經濟部中央標準局負工-¾費合作社印製 A7 ______B7 五、發明説明（) liS)-(三氟乙醯）胺某—6-苯基-2-吖己烷 類似實施例（37e)’由在150毫升異西醇中之10.5克（35 毫莫耳）N-1·(第三-丁氧鑛）-N-2-[4-(妣讲-2-基苯甲基]-肼 及Π.7克（45毫莫耳）（2R)-[(rS)-(三氟乙醯）-胺基-2'-苯乙 基]環氧乙烷（專利案EP0521827，實施例（16a))得到棕色結 晶狀之標題化合物。熔點：194-196 t ; TLC:Rf=0,38(己烷/ 醋酸乙醋 1:2〉； HPLC2〇-i〇〇:tRet=16.27。 (4〇e) 1-『4-(吡讲-2-基）-苯基卜4(S)-羥-2-(第三-丁氧羰）g安某-5(S)-胺基-6-苯基-2-P丫F,烷 將11.75克（21毫莫耳）1-[4-(吡阱-2-基）-苯基]-4(S)-羥-2-(第三-丁氧羰)胺基-5(S)-(三氟乙醯）胺基-6-苯基-2-吖己 烷懸浮於500毫升甲醇並於60°C加入105毫升1M碳酸鉀水 溶液。將此混合物在75 °C攪拌大約3小時；蒸發去除甲醇 並甩醋酸乙酯萃取殘餘物。將有機相用水及飽和氯化鈉溶 液各淸洗一次並濃縮。得到橘棕色結晶狀之標題化合物， 其可由醋酸乙酯/石油醚中重結晶。熔點：146-148^ ; TLC:Rf=0.08(二氯甲烷/甲醇 10:1); HPLC2_。:^=11.23。 (4〇f) 1-[4-(吡阱-2-基>苯基1-4(SV羥-2-(第三-丁氧羰）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-纈胺醯）胺某-6-苯基-2-吖己烷 類似實施例37，標題化合物是由在130毫升四氫呋喃 中之3.2克(7毫莫耳）1-[4-(吡哄-2-基)-苯基]-4(S)-經第 三-丁氧羰)胺基-5(S)-胺基-6-苯基-2-吖己烷、2.54克（14毫 莫耳)N·甲氧p-(L)-纈胺酸、5.4克（28毫莫耳)EDC(Fluka， Buchs，Switzerland)、3.8 克（28 毫莫耳）HOBT(Fluka，Buchs， 本紙張尺度適用中國國家標卒（CNS > A4現格（210 χ 297公麓） -135- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一訂_ 線' 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 409125 A7 ____B7 五、發明説明（)
Switzerland)及7_ 1克(70毫莫耳)三乙胺獲得。此反應混合物 是以去除DMF，將殘餘物溶入二氯甲烷，連續用水、飽和 碳酸氫鈉溶液/水1:1、10%檸檬酸、水及飽和氯化鈉溶液 淸洗有機相’予以反應後處理。此化合物以濃縮結晶出來 。熔點:218-220 °C ; TLC:Rf：=〇.29(二氯甲烷/甲醇 i〇:i); HPLC2<M〇〇:tRct=15,ll。 (40g)·氫氛匕…1-[4-(Ρ比讲-2-基苯某經-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧鑛-(L)-纈胺酸）胺基-6-策某 將在100毫升之4N氯化氫二哼烷溶液（Aidrich)及1〇牽 升甲醇中之3.4克(5.5笔莫耳）(1_[4_(吡阱_2·基）-苯基]-4(S)-羥-2-(第三·丁氧羰)胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-纈胺醯)胺 基-6-苯碁-2-吖己烷在室溫攪拌2小時。去除溶劑；將二u号 烷加到殘餘物上兩次並蒸發去除。得到黏性油狀之標題化 合物，兩乙醚硏磨結晶出此化合物。熔點：194-198 °C ; TLC:Rf=0.35.(二氯甲烷/甲醇 10:1) ; HPLC 20-100 ；tRct=：9.77 0 .實施例411-「4-(吡阱-2-基苯某羥-2-「N-(N-甲氧觸 . -(L)-異-白胺醯）胺基]-5(S)-[N.-(N-甲氢羰-(U-纈胺醯）胺基Ιό-苯基 _2-吖己烷 將在3毫升DMF中之142毫克(0.75毫莫耳)Ν-甲氧羰-(L)-異-白胺酸及233毫克（0.75毫莫耳）TPTU在室溫攪拌10 分鐘，然後加入473毫克（0.75毫莫耳）氫氯化卜[4-(吡，哄-2-基)-苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-纈胺醯）胺 基-6-苯基-2-吖己烷(實施例(40g))及0.33毫升NMM在3毫 升DMF中之溶液。將此混合物於室溫攪拌過夜。反應後處 本紙張尺度適用中國国家標率（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -136- (請先閲讀背面之注#^項再填寫本頁) K訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（） 理是慢慢將反應混合物逐滴加入100毫升水中’在室溫攪 拌20分鐘竝以過濾分離出生成之沈澱。用水淸洗此沈澱物 並溶入二氯甲烷中；將有機相連續用水、飽和碳酸氫鈉液/ 水1:1、水及飽和氯化鈉液淸洗。在去除溶劑後，將殘餘物 在乙醚中煮解，得到無色粉末狀之標題化合物。此化合物 可由二哼烷冷凍乾燥11 TLC:Rr=0_28(醋酸乙酯）：只？1^20-1〇〇:tRet=13.78 ; FAB MS(lVI+H)+=692。 實施例·42 : 1-『4-(吡阱-2-基)-苯基1-4(SV羥-24Ν-(Ν-甲氣羰 -(LV第三-白胺醯）胺基l-5(S)-m-(N-甲氬羰-(L)-纈胺醯）胺 基1-6-苯基-2-ff丫己焼 類似實施例41，由在3毫升DMF中之142毫克(0·75 毫莫耳)Ν-甲氧羰-(L)-第三-白胺酸(實施例（2e))、223毫克 (0.75毫莫耳)TPTU(溶液A)與在3毫升DMF中之435毫克 (0.75毫莫耳）氫氯化1-[4-(吡阱-2-基苯基]-4(S)-羥-2-胺 基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(U-纈胺醯)胺基-6-苯基-2-吖己烷（實 -細例(40g))及0.33毫升NMM(溶液B)，在反應後處理之後， 得到標題化合物，溶劑蒸發自然結晶出此標題化合物。此 化合物可由二愕烷冷凍乾燥。TLC:Rf=0.46(二氯甲烷/甲醇 1〇：1) ； HPLC 20-i00：tRct=13.85 ;FAB MS(M+H)+=692。 實-施例 43 : 1-「4-(吡哄-2·基苯基 1-4(S)-羥-5(S)-2,5-雙「N-(M·甲氧羰-(U-異-白胺醯）胺某1-6-苯基-2-吖己烷 類似實施例41，由在3毫升DMF中之132毫克（0.7毫 莫耳）N-甲氧羰_(l)-異-白胺酸及208毫克（0.7毫莫耳）TPTU( ^溶液A)與在3毫升DMF中之400毫克(0.7毫莫耳）氫氯化 本纸張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4规格（210X297公嫠） -137- (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 409125 A7 ____B7__ 五、發明説明丨) 卜[4-(吡阱-2-基）-苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-異-白胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷(實施例(44b))及0.31 毫升（2.8毫莫耳)NMM(溶液B)，在反應後處理之後，得到 標題化合物，經由用乙醚煮解得到結晶狀之標題化合物。 熔點：211-217 °C ; TLC:Rn=0.41(二氯甲烷/甲醇 10:1); HPLC2〇.t〇〇:tRe,= 14.49 ； FAB MS(M+H)+=706。 實施例44 : 1-『4-(吡阱-2-基）-苯基1-4(S)-羥-2-丨N-(N-甲氬锶 -(L)-纈胺醯）胺基甲氧羰-(L)-第三-白胺醯、脓 基1-6-苯基-2-卩丫 Η烷 類似實施例41，由在4毫升DMF中之175毫克（1毫莫 耳）Ν-甲氧羰.-(L)-纈胺酸、297毫克（1毫莫耳)TPTU(Fluka， Buchs, Switzerland)(溶液A)與在4毫升DMF中之571毫克（1 毫莫耳）氫氯化1-[4-(吡哄-2-基)-苯基M(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰“(L)-異-白胺醯〉胺基-6-苯基-2-吖己烷及 0,44毫升NMM(溶液B)，在反應後處理之後，得到標題化 .会物；經由用乙醚煮解可得到結晶狀之標題化合物。熔點 ：205-208 °C ； HPLC2〇-.〇〇:tR£t=13.87 ； FAB MS(M+H)+=692 ο 起始原料如下製備： (44a) 1-[4-(吡畊_2-某苯某m(S)-羥-2-(第三-丁氧羰）胺基-5(S)-N-(N-甲氣羰異-白胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷 類似實施例37，標題化合物是由在90毫升DMF中之 2.3克（5毫莫耳）丨七·(吡阱-2-基）-苯基]-4(S)·羥-2-(第三-丁 氧羰）胺基-5(S)-胺基苯基-2-吖己烷(實施例(40e))、1.9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4C格（210X297公釐] -138- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 409125 A7 B7 五、發明説明（） 、 克（10毫莫耳)N-甲氧羰-(L)-異-白胺酸、3.8克（20毫莫耳 )EDC、2.7克（20毫莫耳）HOBT及5.1克（50毫莫耳）三乙胺 獲得。反應後處理是如實施例(40f)實施。此化合物可由醋 酸乙酯重結晶。TLC:Rr=0.58(二氯甲烷/甲醇10:1); HPLC2〇M〇〇:tRe,= 15.68 ； W-NMR (CDsOD; 200MHz)特別是 :9.08/單峰（1氫）；8_65/寬單峰（1氫）；8.51/三峰，；^1(1氫） ;8.02及7.52/各爲雙峰，：[=5(2><2氫）；7.3-7.1/多峰（5氫） ;3.92/單峰(2氫）；3.62/單峰(3氫）；1.28/單峰（9氫）；0.8/ 三峰，；F=5(3 氫）；0/73/雙峰，J=4(3 氫）。 (44b)氫氯化吡畊-2-基）-苯基1-4(S)·羥-2-胺某-5(S)_ N-(N-甲氧羰-(L)-異.白胺醯）胺基-6-苯基-2-吖R烷 類似實施例（40g)，標題化合物是由在60毫升4N氯化 氫之二11萼烷溶液及10毫升甲醇中之2.1克（3.3毫莫耳）1-[4-(吡阱-2-基）-苯基]-4(S)-羥-2-(第三-丁氧羰）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-異-白胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷獲得，可用 乙醚使標題化合物結晶。熔點:200-201 °C : HPLCw 10〇：tRct=10.52 ° 實施例45 : 1-丨4-(噻吩-2-某）-荥某镡-5(50-2.5-雙『N-_(N-甲氧羰-α)-纈胺醯）胺基卜6-苯基-2-吖己烷 類似實施例37，標題化合物是由在10毫升DMF中之 500毫克（1.36毫莫耳）1-[4-(噻吩-2-基）-苯基]-4(S)-羥-5(S)-2,5-二胺基-6-苯基吖己烷.、620毫克（3.54毫莫耳）N-甲氧 羰-(L)-纈胺酸、1.3克(6.8毫莫耳）EDC、551毫克(4.08毫 莫耳）HOBT及0.95毫升（6.8毫莫耳）三乙胺獲得'，由二噚烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ 210X297公酱） -139- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -i'e
409125 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 五、發明説明（）. 、 將標題化合物冷凍乾燥。TLC:Rf=0.51(二氯甲烷/甲醇15:1) ；HPLC2〇.i〇〇:tRc=15.30 ； FAB MS (M+H)+=682。 起始原料如下製備/ (45a) 4-(噻吩-2-基）-苯甲醒（參閱文獻：Heterocycle 31, 1951. 1990) 將在50毫升二甲基乙醯胺中之3.7克（20毫莫耳)4-溴 苯甲醛、.9.5毫升(120毫莫耳)噻吩、2.94克（30毫莫耳)醋 .酸鉀及1.16克（1毫莫耳）四（三苯膦）鈀(Fluka，Buchs， Switzerland)放入壓力反應器並在氮氣下於15 °C攪拌16小 時。以蒸發濃縮此反應混合物；將殘餘物溶人水中並用二 氯甲烷萃取三次。去除溶劑後，殘餘物在矽膠上層析（己烷 /醋酸乙醇4:1)，得到黃色固體狀之標題化合物。 TLC:Rf=0.36(己烷/醋酸乙酯 4:1); HPLC 20-100：tRet=15,26 * 111-1^^.(0〇3〇0;2001\0^):9.98/單峰（1氫）；7.93及7.85/ 各爲雙峰，1=9.5 (2x2 氫）；7.60/雙峰，〗=2.5(1 氫）；7.52/雙 峰，:Γ=5(1 氫）；7.17/雙峰 X 雙峰，J=2.5 及 5(1 氫）。， (45b) N-1-(第三-丁氧羰）-N-2-丨4-丨(噻吩-2-基）-苯基μ亞甲K • m. 類似實施例（37c)，由在30毫升乙醇中之2.47克（13.1 毫莫耳）4-(噻吩-2-基）-苯甲醛及1.65克（12.49毫莫耳）肼基 甲酸第三丁醋（Fluka，Buchs，Switzerland)(在 90 °C 4.5 小時） 得到黃色結晶狀之標題化合物。熔點：162-165 °(： ;1^1^2〇-Ι()〇:ίι^=16·08 ; lH-NMR(CD3〇D; 200MHz)特別是；7.91/單峰 (1 氫）；1·53/單峰（9 氫）。 、ν5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐） -140- 經濟部中央標準局負工消費合作社印製
40912S A7 ___B7 _ 五、發明説明'（) (45c) N-1-(第三-丁氧羰）-N-2-丨4-(噻吩-2-基）-苯甲某1-肼 將3.35克（11.1毫莫耳）N-1-(第三-丁氧羰）-N-2-{4-[(噻 吩-2-基）-苯基]-亞甲基}-腙及0.819克（11.1毫莫耳>氰硼氫 化鈉（Fluka，Buchs，Switzerland)溶於11毫升四氫扶喃中（黑 色溶液）’並以5小時期間逐滴加入溶於11毫升四氫呋喃中 .之2.11克（11.1毫莫耳）對-甲苯磺酸單水合物。在室溫及氮 氣下攪拌此混合物過夜(pH=大約自3到4)，然後用醋酸乙 酯稀釋；將有機相連續用飽和氯化鈉液、飽和碳酸氫鈉液 及再用飽和氯化鈉液淸洗。蒸發濃縮有機相並將殘餘物溶 入13.3毫升1N氫氧化鈉液；加入15毫升二氯甲烷並將混 合物在60 °C之浴溫沸騰回流3小時》在分離出有機相後， 將其以蒸發濃縮到乾。得到淡黃色油狀之標題化合物。 HPLC2〇，〉tRet=12_36. : ’H-NMiUCD^ODJOOMHz)特別是；3. 91/單峰(2氫）；1.42/單峰（9氫）。 (45(1) 1-K-(噻吩-2-基苯基 1-4(SV羥-5(S)-2,5-雙丨f笛二-丁 k羰）胺基1-6-苯基-2-B丫己烷 類似實施例（37e) ’標題化合物是由在50毫升異丙醇中 之3_39克（11.1毫莫耳）N-1-(第三-丁氧羰）-N-2-[4-(噻吩-2-基）-苯甲基]-肼及2_93克（11·1毫莫耳）(2R)-[(rs)-(第三丁氧 羰)-胺基-2^苯乙基]環氧乙烷(參閱有機化學期刊；LOrg. Chem·拉，4615, 1985)獲得’標題化合物是由反應溶液之冷 卻自然結晶出來。熔點：165-168 °C ; HPLC2。.,00:^=18.84 ; iH-NMR (CD3〇D; 200MHz)特別是；7.56/雙峰，J=9(2 氫）； 7.5-7.3/多峰(4 氫）；7.3-7.1/多峰（5 氫）；7.08/雙峰 X 雙峰， 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS > Λ4規格U10X297公S > -141- (請先閲讀背面之注意事項再填窝各頁)
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A? _______ B7___ 五、發明説明（） 了=2及5(1氫）；3.85/單峰（2氫）；1.33及1.32/各爲單峰(2><9 氫）。 (45e) l-μ-(噻吩-2-基）-苯基 1-4(S)-羥-5(S)-2,5-二胺基-6-苯 基-2-吖己烷 類似實施例（39e) ’由在30毫升甲酸中之3.16克（5.57 毫莫耳）1-[4-(噻吩-2-基）-苯基]-4(.S)-經-5(S)-2,5-雙[(第三-丁氧鑛.)胺基]-6-苯基-2-吖己烷，在室溫攪拌6小時後，得 到淡黃色油狀之標題化合物，此油未經純化再予加工使用 。iH-NMRXCDsODdOOMHz)特別是；7.62/雙峰，】=9(2氫） : 7.5-7.1/幾個重疊之多峰（9氫）；7.09/雙峰X雙峰，J=2及 5(1氫）；3.72/單峰（2氫）。
實施例46 : 1-14-(吡啶-2-基苯基〗-4(S)·羥-5(S)-2,5-雙ΓΝ-(N-甲氣m-(L)-第三-白胺醯）胺某1-6-苯某·2-吖己烷 方法A 在隔絕空氣下，將10.85克N-甲氧羰-(L)-第三-白胺酸( .實施例（2e))及17..1克TPTU置入65毫升DMF。將35.1毫升 希尼（Hiinig)鹼加入此白色懸浮液並在室溫攪拌20分鐘。然 ；後加入溶於.65毫升〇]\^之13.2克（26毫莫耳).氫氯化1-[4-( 吡啶-2-基）-苯基]-4(S)-羥-5(S)-2;5-二胺基-6-苯基-2-吖己烷 (實施例(37f))並攪拌24小時以使反應完全（20小時之後，再 加入5毫升希尼(Hiinig)鹼）。將反應混合物注入600毫升水 中並過濾出所生成之沈澱及用水淸洗Λ然後將過濾殘餘物 溶於二氯甲烷並用飽和碳酸氫鈉液、水及飽和氯化鈉液淸 洗兩次。在以硫酸鈉乾燥及濃縮後’將生成之泡狀物用二 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -142- (请先閲讀背面之注ί項再，填寫本頁)
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五、發明説明（) 異丙醚煮解；過濾出固體並乾燥。使生成之粗產物再溶於 二氯甲烷，用活性碳處理並在過濾後用乙醚沈澱。所生成 之標題化合物在高真空下在加熱到40°C之乾燥器中乾燥。 熔點 202-204 °C ; TLC:Rf=0.38(醋酸乙酯）；HPLC2〇-1〇〇:tRe丨=11.81 ; FABMS(M+H)+=705。在層析（SiCb:己烷/醋 酸乙酯’然後醋酸乙酯）之後及在由乙醚結晶後可由母液中 辩到另外產物(熔點206-207 eC )。 方法B ‘： · _ .類似實施例4，將5毫升MDF中之1.32克1-[4-(吡啶- 2-基)-苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(M-甲氧羰-(L)-第三·白 胺醯)胺基-6_苯基_2_吖己烷加入在5毫升DMF中之0.42克 (2·2毫萬耳)N-甲氧羰_(l)-第三-白胺酸、0.654克(2.2毫莫 耳)TPTU及840微升(5毫莫耳)希尼（Hiinig)鹼，並在室溫擾 拌22小時及類似實施例3予以反應後處理得到標題化合物 - 〇 起始原料如下製備： (i6aLl-[4-(敗踱-2-某苯基1-4(S)-羥-2-N-.第三-丁氧羰-胺 基二511)-Ν-(Ν·申氢镅_πλ-筮三-ή胺醯）胺基-6-苯基-2-吖R 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 m. 類似實施例1，將3,93克（8.5毫莫耳）氫氯化l-[4-(吡 啶-2-基）-苯基]-4(S)_羥_2-(N-第三·丁氧羰-胺基)-5(S)-胺基-6-苯基-2-D丫己院(實施例（47b))在50毫升DMF中之溶液逐滴 加入2.58克（13.6毫莫耳）N-甲氧羰-(U-第三-白胺酸、4.88 克(25·5毫莫耳）EE)c及2.3克（Π毫莫耳)H〇BT在50毫升 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家橾準（CMS ) Α4規格（2ί〇Χ297公嫠） -143- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 409125 Λ7 A? __Β7_ 五、發明説明（) DMF中之混合物中。在反應後處理之後，將粗產物在二氯 甲烷/二異丙醚中煮解，過濾及乾燥得到標題化合物。 TLC:Rf=0.5(醋酸乙酯）；HPLC2〇.:tRe.=12.32 ; FABMS (M+H)+=634。 (46b)氫氯化1-丨4-(吡啶-2-基）-苯某M(S)-羥-2-胺某 N-(N-甲氧羰-(LV第三-白胺醯）胺某-6-茉基-2-ΰ丫尸，烷 類似實施例(37f)，將130毫升之4Μ氯化氫在二噚烷中 之溶液加入4.4克(6.94毫莫耳）1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-. 4(S)-羥-2-N-第三-丁氧羰-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)·第三-白胺醯)胺基-6-苯基-2-吖己烷中並用7毫升DMF稀釋此混 合物。在2.75小時後，將此混合物反應後處理。得到標題 化合物：TLC:Rr=0.44(二氯甲烷/甲醇9:1);肝!^2。-i〇〇:tRet=8‘47 ; FAB MS (M+H)+=534。 .製備實施例46標題化合物之另一方法如下： .實施例46* : 144-(吡啶-2-基V苯基1-4(SV羥-5(S>-2,5-雙 m-(N-甲氧羰第三-白胺醯）胺基1-6-苯基-2-吖己烷 在隔絕濕氣下，將567克(3.0莫耳）Ν-甲氧羰-(U-第三 -白胺酸（實施例（2e))及891克(3.0莫耳)TPTU放入3公升之 二氯甲烷中；在冰冷卻下，逐滴加入775克（6莫耳）希尼 (Hiinig)鹼並攪拌此混合物20分鐘。然後將432克（1.0莫耳) 三氫氯化1-[4-(吡啶-2-基）-苯基]-4(S)-羥-5(S)-2,5-二胺基-6-苯基-2-吖己烷在3公升二氯甲烷中之懸浮液加入此溶液 中，並在室溫攪拌過夜以使反應完全。用10公升水、10 公升飽和碳酸氫鈉溶液及5公升飽和氯化鈉溶液清洗此反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -144- (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁)
409125 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 五、發明説明（） 應混合物。將冰相用5公升二氯甲烷再萃取兩次；將有機 相乾燥（硫酸鈉）並蒸發濃縮。使殘餘物溶於6公升醋酸乙酯 並通過500克矽膠過濾；用6公升醋酸乙酯沖洗管柱並將 含有產物之部分蒸發濃縮。在沸騰之二異丙醚/乙醇49:1中 攪拌（9公升；1小時），冷卻並過濾得到標題化合物，其可 自乙醇/水中重結晶而再純化（熔點207-209 °C)。 起始原料如下製備： (*a) 4-(•吡啶-2-基）-苯甲醛 將11克碘及200克4-溴苯甲醛二甲基縮醛（實施例 (37a))，先後加入在3.5公升四氫呋喃中之317克（13.0莫耳 )鎂(在氮氣下）。一俟反應開始（如有需要予以加熱），逐滴 加入在3.5公升甲苯中之2540克（總共2740克；11.8莫耳)4-溴苯甲醛二甲基縮醛（自25°到30 °C，1小時），然後於室溫 攪拌1小時。然後將此格任亞（Grignani)試劑轉移到第二設 備之漏斗中，該漏斗含有在3.3公升四氫呋喃中之1750克 U 莫耳）？-溴妣旋（Fluka, Buchs，Switzerland)、38 克（70 毫 莫耳）DPPP及330毫升氫化二異丁基鋁（20%在己烷中）。在 自15°到，將格任亞試劑逐滴加入（45分鐘）。在室溫 攪拌90分鐘後，將反應混合物注入1〇公斤冰、1.5公升濃 鹽酸及1.5公斤檸檬酸中。加入1公斤海福龍（Hyflo Super Cel) ，攪拌此混合物1小時然後再過濾；殘餘物用2公升水淸 洗一次、2公升甲苯淸洗二次及，最後.，2公升1N鹽酸溶 .液淸洗二次。將第一次的濾液及淸洗的水液混合：分離出 水相並用兩次的甲苯濾液萃取兩次。將所生的有機相用兩 本紙張尺度通用中國國家樣丰（CNS ) A4规格（210X297公釐} -145- :|山 (請先間讀背面之注項再壤寫本頁) -訂 .線
.R A7 B7 M濟部中央標準局貝工消費合作社印製 40912! 五、發明説明（） 次的含鹽酸之濾液淸洗。將水相混合；加入6公升甲苯並 用4.6公升氫氧化鈉溶液（30%在水中）調此混合物到之PH値 自8到9。將此混合物經過海福龍（Hyflo ;以矽藻土爲基質 之過濾助劑，Fluka,Buclis，Switzerland);分離出水相並用2 公升甲苯萃取兩次。有機相用水淸洗兩次，乾燥（硫酸鈉） 並以活性碳處理。加入0.5公斤矽膠，攪拌，過濾並蒸發濃 縮得到標題化合物（其物理數據如實施例（37b)).。 (第三-丁氣羰丨4-丨(吡啶-2-基）-苯基μ亞甲卜 m 將1770克（9.67莫耳）4-(0比啶-2-基）-苯甲醛及122〇克 (9.2 莫耳）胼基甲酸第三-丁醋（Fluka，Buchs, Switzerland)在 12·5公幵乙醇中之溶液加熱沸騰4小時。使此混合物冷卻 到40 °C並加入6公斤冰；過濾此混合物並用6公升水淸洗 標題化合物，然後得到純化之化合物(其物理數據如實施例 (37c)) 〇 (*c) N-1-(第三-丁氧羰）-N-244-(吡啶-2-某茉甲某1-胼 於室溫常壓下，將1655克(5.57莫耳）N-1-(第三-丁氧 羰吡啶-2-基）-苯基]-亞甲卜腙在12公升甲醇中之 懸浮液，在166克10%鈀/碳存在下氫化。過濾出觸媒並用 甲醇澈底淸洗；去除溶劑。自己烷中結晶得到標題化合物 ••熔點：74-77 °C。 . (*d) 1-〖4-(毗啶-2-基）-苯基 1，4(S)-羥-5(S)-2.5-雙（第三-丁氬 羰）胺某1-6-苯某-2-吖己烷 將1185克(4,5莫耳）（2R)-[(rS)-第三-丁氧羰基-胺基- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -146- (前先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印策 409125 A7 _____B7_ __ 五、發明説明（) 2'苯乙基]環氧乙烷及1230克（4.1莫耳）N-1-(第三-丁氧羰 )-Ν-2-[4·(吡啶-2-基）-苯甲基]-肼在14公升異-两醇中之溶液 加熱沸騰16小時。冷卻之後，加入15公斤冰及10公升水 ;攪拌2小時；濾出結晶並用6公升水淸洗。在每一情況 下用5公升之乙醚攪拌兩次，過濾，用2公升乙醚及，最 後，2公升乙醚/第三-丁基甲基醚1:1淸洗，得到標題化合 物：熔點：.183-188 °C » (*e)二氮氯化 i-「4-(11 比陡-2-基）-苯基 1-4(S)-經-5(S)-2,5-二 胺基-6-苯基-2-吖Η烷 將1465克（2.6莫耳）1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥-5(S)-2,5-雙(第三-丁氧羰）胺基]冬苯基-2-吖己烷在12公升 四氫映喃及4公升鹽酸(4N在水中）之溶液，於50。0攪拌4 小時。從生成之兩相混合物中分離出水相並在真空下蒸發 濃縮。將殘餘物用4公升乙醇稀釋，蒸發濃縮，用4公升 乙醇/甲苯1:1稀釋，蒸發濃縮.，再用4公升乙醇稀釋並再 .蒸發濃縮。在9公升二異丙醚中攪拌並過濾得到標題化合 物（其物理數據如實施例（37(f))。 (*e(i)) : 1-丨4-(吡啶-2-基）-苯基 1-4(S)-禪-5(S)-2.5-雙「(第三-丁氧羰）胺基1-6-苯基-2-吖己烷以另一方法製備加下： 在氮氣下，將2.1毫升(2.1毫莫耳）氫化二異丁基鋁在 二氯甲烷中之1.00M溶液逐滴慢慢加入冰冷之200毫克 (〇.347 毫莫耳）1-[4-(吡啶-2-基）-苯基]-1-氧-5(S)-2,5-雙[(第 三·丁氧羰)胺基]—4(S)-羥-6-苯基-2-吖己烷在5毫升四氫呋 喃之溶液（發泡）。2小時後，加入7毫升醋酸乙酯，30分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨Ο X 297公釐） -147- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 威， 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 409125 .A7 _B7_ __ 五、發明説明（) 鐘後，再加70毫升甲醇。將反應混合物加熱到室溫並攪拌 2小畤；加入0.5毫升水及5克硫酸鈉並再攪拌1小時以使 反應完全》將生成之鹽過濾出來而濾液以蒸發濃縮。中壓 層析(SiCV;己烷/醋酸乙酯3:24醋酸乙酯）得到標題化合物 :熔點 184°C ; TLC(己烷/醋酸乙酯 l:l):Rf=0.26 ; FAB MS(M+H)+=563。 起始原料{1-[4-(吡啶-2-基）-苯基]-1-氧-5(S)-2,5-雙[(第 三丁氧羰)胺基卜4(S)-羥-6-苯基-2-D丫己烷丨之合成是由下 述步驟實施： .歩驟（1) 4-(吡啶-2-基苯甲酸甲酯： :在乙炔氣下，將在150毫升甲苯中之24.0克（150毫莫 .耳）4-氰.苯甲酸.甲醋（Fluka, .Buchs，Switzerland)放入熟壓器 中，並加入0.30克（1.6毫莫耳)二環戊二烯鈷(=雙環戊二烯 銘_;.，Ald..rich，Milwaukee，USA) 然後將此混合物加到15+大 氣壓之乙決壓力，於180 °C加熱並攪拌12小時。在冷卻及 .釋放壓力後，將9.5克活性碳加到此黑色懸浮液；用250毫 、升甲苯稀釋，攪拌30分鐘，過濾並蒸發濃縮。自溫熱之乙 .醚中以加入己烷使之結晶得到標題化合物：熔點：96 °C ; TLC(己烷/醋酸乙酯 4:l):Rr=0.37 ; FABMS(M+H)+=214。 管柱層析(SiO:;己烷/醋酸乙酯19:1—4:1)母液可得另外產 物。 步驟（2) 4-(肚啶-2-某苯甲酸： 將12.85戈（60.2毫莫耳)4-(B比陡-2-基）-苯甲酸甲酯在 125毫升甲醇及67毫升1N氫氧化鈉溶液中’於室溫攪拌6 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐} -148- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
:- :M. 4 筲 ..\ί 0912 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（) 小時。將此溶液以蒸發使之部分濃縮：用醋酸乙酯萃取含 水之殘餘物並用2N鹽酸溶液酸化到PHM.5。標題化合物 沈澱出來並過濾及用水淸洗：TLC(醋酸乙酯）:Rf=0.35 ; FAB (Μ+Ή)+=200。 步驟（3) 4-(吡啶-2-基）·苯甲酸異-丁氧甲酸酐： 在隔絕空氣下.，將6.0克（30毫莫耳.）4-(吡啶-2-基）-苯 甲酸，於-20 °C，懸浮於90毫升四氫呋喃中，並加入9.90 毫升（90毫莫耳）N-甲基-嗯啉及4.32毫升（33毫莫耳)氯甲酸 .異丁酯》30分鐘後，過濾此混合物，用小釐冷四氫呋喃淸 洗，並將濾液蒸發使之部分濃縮；殘餘物用二氯甲烷稀釋 ，用冰水及冷飽和氯化鈉溶液淸洗，乾燥(硫酸鈉）並蒸發 濃縮生成標題化合物：4"]\/〇1(0〇(：13)特別是；8.75(多.峰 ,1 氫）；8.16(AB, J=8, 4 氫）；7.81(多峰，2 氫），7·32(4-線系 統，J=5, 1 氫):· 4._16(雙峰，JT=7, 2 氫）；2.10(9-線系統，J=7, 1 氫）；1.02(雙峰，J=7, 6 氫）。 .步驟（4)『4-(2-吡啶苯甲酸1-00-氰-2(S)-(N-第三-丁氣羰 胺基）-3-苯丙醋 在0°C，將250毫克(0.9毫莫耳)氯化苯甲基三乙基銨 加入在7.5毫升水及7.5毫升二氯甲烷中之2.0克（30毫莫耳 )氰化鉀。然後使6.21克（24.9毫莫耳）第三-丁氧羰-(L)-苯基 丙胺醛在10毫升二氯甲烷中的溶液及》30毫莫耳4-(吡啶-2-基）·苯甲酸異-丁氧甲酸酐在10毫升二氯甲烷中的溶液同 時逐滴加入。在0°C放置20分鐘之後，再於室溫進行攪拌 4小時，並最後用二氯甲烷/水稀釋反應混合物。將水相分 請 先 聞 .¾ 之 注
I 賣 訂 麯 線 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -149- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明丨） 離出來並用二氯甲烷萃取兩次；有機相用水及飽和氯化鈉 溶液各淸洗三次’乾燥(硫酸鈉）並蒸發濃縮。管柱層析（SiCh :己烷/醋酸乙酯4:1~>2:1)得到[4-(2-吡啶)]-苯甲酸1-(R)-氰-2(S)-(N·第三-丁氧羰胺基)-3-苯丙酯與[4-(2-妣啶)]-苯甲 酸1-(S)-氰-2(S)-(N-第三-丁氧羰胺基）_3-苯丙酯之5:1混合 物：TLC(己烷/醋酸乙酯 4:l):Ri=〇.ll ; FABMS(M+H)+=458 ;'H-NMMCDCls)特別景；5.66(雙峰，j=6,5/6 氫）；1-(R) 差向異構物，5.53(多峰，1/6氫，MS)差向異構物）。在二異 丙醚中煮解得‘到純非鏡像異構物[4-(吡啶-2-基)]-苯甲酸1-(R)-氣-2(S.)-(N-第三-丁氧羰胺基）-3-苯丙酯：熔點：140-141 °C。 步驟（5) 4(S)-1,4-二『(第三-丁氧羰）胺某丨4-(吡啶-2·基） 苯基1-羰氣-5-苯某-1-H丫戊-1-烯： .將2,29克(5·0毫莫耳）[4-(2-吡啶）]-苯甲酸l-(R)-氰· 2(S)-(N-第三·•丁氧羰胺基）-3-苯丙酯溶於80毫升甲醇中，加 乂 900毫克（15毫莫耳）醋酸及661.5毫克（5毫莫耳）肼基甲酸 第三-丁酯；在加入2.3克雷氏（Raney)鎳後，將此混合物氫 化。加入甲醇並稍微加熱使部分沈澱物溶解；將觸媒過濾 出來並蒸發濃縮濾液。將殘餘物溶入醋酸乙酯/飽和碳酸氫 鈉溶液；分離出水相並再用醋酸乙酯萃取兩次。將有機相 用飽和氯化鈉液淸洗，乾燥(硫酸鈉）並蒸發濃縮。中壓層 析（SiCh :己烷/醋酸乙酯4:1->醋酸乙酯）得到標題化合物： 熔點：195-196°C ; TLC(己烷/醋酸乙酯 l:l):R『=〇_39 ; FAB MS (M+H)+=575。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -150- *τ (請先閲讀背面之注'項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消费合作·杜印裂 A7 ___B7_ 五、發明説明（) 步驟（6).1-「4-(吡啶-2-基）苯基1-卜氧-5(S)-2,5-_二Γ(第三-丁氧 羰）胺基1-4(S)-羥-6-苯基-2-吖己烷 在氮氣下，將111毫克（85%; 1.5毫莫耳）氰硼氫化鈉 加入862毫克（1.5毫莫耳）4(S)-1，4-二[(第三-丁氧羰）胺基]-3(R)-[4-(吡啶-2-基）苯基]-羰氧-5-苯基-1-吖戊-1-烯在10毫 升四氫呋喃之溶液中。將290毫克（1.5毫莫耳）對-甲苯磺酸 在4毫升四氫呋喃中之溶液逐滴加入其中。攪拌2.5小時之 .後，再加入在2毫升四氫呋喃中之55毫克氰硼氫化鈉及145 毫克對-甲苯磺酸，並再將此混合物攪拌2.5小時然後將 反應混合物注入230毫升1% K2B4〇7.4H2〇之水中溶液，攪 拌過夜使之反應完全，過濾並用水淸洗β將殘餘物溶入醋 酸乙酯；用飽和氯化鈉液淸洗此溶液，乾燥(硫酸鈉）並蒸 發濃縮{^4(S)-1，4-二[(第三-丁氧羰）胺基]-3(S)-[4-(吡啶-2-基）苯基]-羰氧-5-苯基-1-0丫戊烷：TLC(己烷/醋酸乙酯1:1) :Rf=0.45}。將生成之泡沬狀物溶於25毫升二甘醇二甲醚中 加入250微升7-甲基-1,5,7-三吖雙環[4,4,0]癸-5-烯（Fluka, Buchs, Switzerland)並於80 °C加熱此混合物1.5小時。以高 真空下蒸發濃縮此混合物並以醋酸乙酯/水溶取殘餘物；分 離出水相並用醋酸乙酯再萃取兩次。將有機相用飽和氯化 鈉液淸洗，乾燥(硫酸鈉）並蒸發濃縮。自二異丙醚/己烷中 .結晶得到標題化合物：熔點：104-105 °C ; TLC(己烷/醋酸 乙酯 l:l):Rf=0.20 ; FABMS(M+H)+=577。 眘蜍fgli Λ7 :丨4-潘.啶-2-基）苯基]-4(S)-羥-5(S)-2,5-雙【Ν-(Ν-申氬羰-(L)-異-白胺醯）胺-棊1_6·苯基吖己烷 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（) 在氮氣下，將0.45克（1,5毫莫耳）N-甲氧羰-(L)-異-白胺 酸、0.85克（4,5毫莫耳几0(：及0.4克（3毫莫耳坩037'溶於 10毫升DMF中》在加入1.26毫升三乙胺及攪拌10分鐘之 .後，再逐滴加入0.96克（1.5毫莫耳）氫氯化1-[4·(吡啶-2-基) 苯基]-4(S)-羥-2·胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-異-白胺醯）胺 基-6-苯基-2-吖己烷在10毫升DMF中之溶液。2小時後， 以蒸發濃縮此反應混合物。將所生成之油溶入二氯甲烷並 用水洗=次、飽和碳酸氫鈉液洗兩次、水及飽和氯化鈉液 各淸洗一次。將水相用二氯甲烷萃取；將混合有機相乾燥( 硫酸鈉）並蒸發濃縮。將殘餘物先在二異丙醚煮解然後在二 氯甲烷/乙醚中煮解，再過濾並乾燥得到標題化合物。 TLC:Rf=0.45(醋酸乙酯）；HPLCw。。： tRet=：U.71 ; FAB MS (M+H)+=705。 起始原料如下製備： (47a) 1-『4-(吡啶-2-基）苯基羥-2-(N-第三-丁氧羰-胺 .基)-5(S)-三氟乙醯胺基-6-苯基-2-吖己烷 類似實施例（37e)，將.7克(23毫莫耳)N-1-(第三-丁氧羰 )_N_2-[4-(吡碇-2-基）苯甲]-肼與在125毫升異丙醇中之6克 (23毫莫耳）（2R)-[(rS)-三氟乙醯·胺基-2'-苯乙基]環氧乙烷 在80°C反應生成標題化合物。TLC:Rr=0.33(二氯甲烷/甲醇 :1/1) ; HPLC2〇屬：tRet=12.76 : FAB MS (M+H)+=559。 .(47b) 1-『4-(吡啶-2-基）苯基〗-4(S)-羥-2-(N-第三-丁氧羰4安 基）-5(S)-胺基-6-苯基-2-吖己烷 類似實施例(40e)，將5·6克（10毫莫耳）1-[4-(吡啶-2-基) 本紙張尺度適用十國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -152- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂一 -線, 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4091% A7 ^_ _B7_ 五、發明説明丨). 苯基]-4(S)-羥-5(S)-2-(N-第三-丁氧羰·胺基）-5-(三氟乙醯-胺基）-6-苯基-2-吖己烷溶入130毫升甲醇中，加熱到65 °C 並由逐滴加入50毫升之1M碳酸鉀溶液而轉化成標題化合 物。TLC:Rf=0.17(二氯甲烷/甲醇：9/1) ; HPLC2(m〇〇 : tRe〖=8.50 ; FAB MS (M+H)+=463。 (47c) M4-(吡啶-2-基）苯基M(S)-羥-2-N-第三-丁氧羰-胺某 -5(S)-N-(N-甲氣羰-(L)-異-白胺醯）胺基-6-苯基-2-吖Η烷 類似實施例1，將1.62克（3.5毫莫耳）1-[4-(吡啶-2-基) 苯基]-4(S)-羥-2-(Ν-第三-丁氧羰-胺基）-5(S)-胺基-6-苯基-2-吖己烷在25毫升DMF中之溶液逐滴加入1.06克（5.6毫莫耳 )N-甲氧羰-(L)-異-白胺酸、2.01克（10.5毫莫耳）EDC及0.95 克（7毫萇耳）HOBT在20毫升DMF之混合物中。在反應處 理之後，將粗產物在二異丙醚中煮解，過濾並乾燥得到標 題化合物。TLC:Rf=0.59(醋酸乙酯）；HPLC^。。： th=12.52 ；FAB MS (M+H)+=634。 M7d)氤氯化1-丨4-(吡啶-2-基）苯基M(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-異-白胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷 類似實施例（40g)，將40毫升4M氯化氫在二_烷中溶 液加入1.9克（3毫莫耳）1-[4-(吡啶-2-基）苯基]-4(S)-羥-2-N-第三-丁氧羰-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-異-白胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷，並用3毫升DMF稀釋此混合物。2.5小 時後，將此混合物予以反應後處理，得到標題化合物： TLC:Rf=0_55(二氯甲烷 / 甲醇:9/1); HPLCw.: uel=8.74 ; FAB MS (M+H)+=534。 本紙張尺度適用争國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） -153- ----------I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 40912 A7 B7 五、發明説明（） 實施例48 : 1-丨4-(吡啶-2-基）茏甚1-4(S)-羥-2-N-(N-甲氧羰-(L)-纈胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲Μ羰-(L)-第三-白胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷 類似實施例1，將0.964克（1.5毫莫耳）氫氯化1-[4-(吡 .啶-2-基)苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醢）胺基-6-苯基-2-吖己烷在10毫升DMF中之溶液，逐 滴加入0·42克（2.4毫莫耳）N-甲氧羰-(L)-纈胺酸、0.862克 (4.5毫莫耳）EDC、0.405克（3毫莫耳）HOBT及1.26毫升三 乙胺在10毫升DMF之混合物中。在反應處理之後，粗產物 在二異丙醚中煮解、過濾並乾燥。後續之管柱層析（Si〇2: 己烷/醋酸乙酯：1/1到3/1)得到純標題化合物。 TLC:Rf=0,35(醋酸乙酯）；HPLC亦丨。〇: Uel=10.9 ; FABMS (M+H)+=691。 實施例49 : 1-丨4-(吡啶-2-基）苯基1-4(S)-羥-2-N-(N-甲氧羰- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (L)-第三-白胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-纈胺醯）胺基.-.6-苯基-2-n丫己烷 類似實施例1，將0.315克(0.5毫莫耳）氫氯化1-[4-(吡 啶-2-基）-苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-纈胺 醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷在3毫升DMF中之溶液，逐滴加 入0.152克（0.8毫莫耳）N-甲氧羰-(L)-第三·白胺酸、0.287 克（1.5毫莫耳）EDC、0.135克（1毫莫耳)HOBT及0.49毫升 三乙胺在3毫升DMF之混合物中。在反應處理之後，粗產 物在以後續之中壓管柱層析（SiCh:己烷/醋酸乙酯）純化，得 到標題化合物。TLC:Rr=0.35(醋酸乙酯）；HPLCw: --
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} -154- 409125 A7 B7 五、發明説明（） tRe,=11.05 ; FAB MS (M+H)+=691。 起始原料如下製備： (49a) 1-「4-(吡啶-2-基）苯基1-4(S)-羥-2-N-第三-丁氧羰-胺基 -5(S)-N,(N-甲氧羰·α)-纈胺醯）胺基冬苯基-2-吖己烷 類似實施例1，將4.1克（8.87毫莫耳）1-[4-(吡啶-2-基） 苯基]-4(S)-羥-2-(Ν-第三-丁氧羰-胺基）-5(S)-胺基-6-苯基-2-吖己烷（寳施例（47b))在50毫升DMF中之溶液，逐滴加入 2.49克（14.2毫莫耳）N-甲氧羰-(L)-纈胺酸、5.1克（26.6毫莫 耳）EDC ' 2.4克（17·7毫莫耳）HOBT及7.45毫升三乙胺在50 毫升DMF之混合物中。在反應處理之後，粗產物用二異丙 醚煮解雨次，過濾及乾燥得到標題化合物。TLC:Rf=0.42( 醋酸乙酯）；HPLC2。.〗。。： tRell.92 ; FABMS(M+H)+=620 ·〇·、·· (49b.)氫氣化1-「4-(吡啶-2-基）苯基〗-4(SV-羥-2-胺某-5(S)-N- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 (N-甲氧羰-(L)-纈胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷 類似實施例37(f)，將30毫升4M氯化氫在二愕烷中之 溶液加入3.5克（5.65毫莫耳）1-[4-(吡啶-2-基）苯基]-4(3)-羥 -2-N-第三-丁氧羰-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-纈胺醯）胺基 -6-苯基-2-吖己烷並用5毫升DMF稀釋此混合物。3.5小時 後，將此混合物予以反應後處理。得到標題化合物： TLC:Rf=0.53(二氯甲烷/甲醇：9/1); HPLCw。。·· tR(：t=8.00 ;FAB MS (M+H)+=520 〇 實施例50 : 1-「4-(吡啶-2-基）苯基1-4(S)-羥-2-Ν-(Ν-甲氧羰-(L)-纈胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氣羰-(L)-異-白胺醯）胺基-6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） -155- 鯉濟部中央標準局員工消費合作社印製 409125 A7 ____B7 _ 五、發明説明（：) 苯基-2-吖己烷 類似實施例46，將在10毫升DMF中之0.96克（1.5毫 莫耳）三氫氯化1-[4-(吡啶-2-基）苯基]-4(S>-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰·α)-異-白胺醯）胺基-6-苯基-2-吖己烷（實 施例（47d))與在7毫升DMF中之0.263克（1,5毫莫耳）Ν-甲氧 羰-(L)-纈胺酸、0.446克（1.5毫莫耳）TPTU及0.78毫升（4.5 毫莫耳）DBU反應。在反應處理後，得到標題化合物： TLC:Rf±0.4(醋酸乙酯）；HPLC2<m。。： tRet=11.23 ; FABMS (M+H)+=691。 實施例51 : 1-丨4-(吡啶-2-基）苯基1-4(S)-羥-2-N-(N-甲氫羰-(L)-異-白胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(U-纈胺醯）胺某-6- 苯基-2-吖己烷 類似實施例1，將1.26克（2毫莫耳）氫氯化1-[4-(吡啶 -2-基）苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-纈胺醯） 胺基-6-苯基，2-B丫己烷（實施例(49b))在12毫升DMF中之溶 ..液逐滴加入0.6克（3.2毫莫耳）N-甲氧羰-(L)-異-白胺酸、 1·14克（6毫莫耳）EDC、0.54克(4毫莫耳）HOBT及1.68毫升 三乙胺在13毫升DMF之混合物中。在反應處理之後，粗產 物在二異丙醚中煮解並以後續之中壓層析（SiCh :己烷/醋酸 乙酯）純化，得到標題化合物。TLC:Rf=0.32(醋酸乙酯）； HPLC20..00 ： tRct=11.04 ; FAB MS (M+H)+=691。 實施例52 : 吡啶-2-基）苯基M(S)-羥-2-N-(N-乙氣羰- (U-纈胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氣羰-(L)-纈胺醯）胺基-6-苯 基-2-吖己烷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4规格（2丨0乂297公釐） -156- 409125 Α7 Β7 五、發明説明（） 類似實施例1，將0.629克（1毫莫耳）氫氯化卜[4-(吡 啶-2-基）苯基]-4(S)-羥-2-胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰-(L)-纈胺 醯）胺基-6-苯基-2-吖己焼（實施例(49b))在5毫升DMF中之 溶液逐滴加入0.303克（1.6毫莫耳）N-乙氧羰-(L)-纈胺酸、 0.575克（3毫莫耳）EDC、0.27克(2毫莫耳）HOBT及0.98毫 升三乙胺在7毫升DMF之混合物中。在反應處理之後，粗 產物在二異丙醚中煮解並以後續之中壓層析（SiCh ;己烷/ 醋酸乙酯）純化得到標題化合物。TLC:Rf=0.33(醋酸乙酯） ;HPLC20. 100 ： tRC«=11.13 ； FAB MS (M+H)+=691。 實旆例53 : 1-丨4-(吡啶-2-某）苯某羥-5(S)-2,5-雙ΓΝ-(Ν-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯）胺某1-6-茏某-2-卩丫 Η烷甲碏.酸 (請先閲讀背面之注$項再填窝本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 在加熱下，將210毫克(0.28毫莫耳）1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥-5(S)-2,5-雙[N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯）胺 基]-6-苯基-2-吖己烷（實施例46)溶於10毫升二氯甲烷中， 並加入19.5微升（0.3毫莫耳）甲磺酸。標題化合物用乙醚沈 澱、過濾及在減壓下於50°C乾燥》FABMS (M+H)+=705。 W-NIVIR (CD3〇D)(在括號中之數字是自由鹼吡啶質子之化 學位移）；δ:8·81(8·6)，·8·65(7·9)，8.36(7.8)，8_05(7.35)及，此 外，亦有鹽之甲基信號：δ:2·7ρρηι。 實施例54 ·· 1-[4-(吡啶-2-基）苯基1-4(SV羥-5(S)-2,5-雙【Ν-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯）胺基1-6-苯基-2-吖己烷氫氯化 鹽 將70毫克（0.094毫莫耳）卜[4-(吡啶-2-基）-苯基]-4(S)-
本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -157- 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 409125 A7 _____B7_ 五、發明説明（) 羥-5(S)-2,5-雙[N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯)胺基]-6-苯基 ‘ -2-吖己烷（實施例46)溶於6毫升二愕烷中，並加入25微升 .4M.氯化氫在二噚烷中之溶液。·過濾出所生成之沈澱並乾燥 ..。FABMS(M+H)+=705。lH-NMR(CEbOD)(在括號中之數字 是自由鹼吡啶質子之化學位移）；δ:8.81(8.6)，8.65(7.9), 8.36(7.8), 8.05(7.35)。標題化合物之水合物之元素分析：CI 實測値:4.6% ;計算値4.63%。 實施例55 :明膠溶液： 以一種述於前實施例中式（I )化合物(例如實施例2之 標題化合物).作爲活性成分，並含有20%環糊精作爲溶解劑 之殺菌-過濾水溶液，在加熱及無菌條件下，與含有作爲防 腐劑之苹酚之殺菌明膠溶液混合，使1毫升溶液有下述組 成： - 活性成分 3毫克 明膠 150毫克 苯酌 4.7毫克 蒸餾水(含20%作爲溶解劑之環糊精）1.0毫升 實施例56 =注射用無菌乾物質= 將5毫克作爲活性成分之一種述於前文實施例中之式( I )化合物（例如實施例3之標題化合物)溶於含有20.毫克甲 .醇及20%作爲溶解劑之環糊精之1毫升蒸餾水中。將此溶 液殺菌過濾並，在無菌條件下，裝入2毫升安瓿瓶中，低 溫冷凍並予以冷凍乾燥。使用前’將此冷凍乾燥劑溶於1 毫升蒸餾水或1毫升生理鹽水中°此溶液可以肌肉或靜脈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公" -158- ----------ίΡ-I (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工誚費合作社印装 409125 A7 ____B7_ 五、發明説明（） 注射施藥。此組成物亦可裝入雙槽可.棄式針筒中。 實施例57 :鼻嘻劑： 將500毫克作爲活性成分之一種述於前文實施例中之 式（I )化合物（例如實施例4之標題化合物）之硏細（<5.0毫 米）粉末懸浮於3.5毫升米格力歐(Myglyol)812®及0·08克苯 甲醇之混合物中。將此懸浮液裝入具有計量閥之容器。在 壓力下，使5.0克氟里昂（Freon)12®(二氯二氟甲烷；杜邦公 司（DuPbnt)商標）通過閥灌進容器中。以搖動使氟里昂®溶於 米格力歐及苯甲醇混合物中。此噴劑容器含有大約1〇〇個 可各別施藥之單劑。 實施例58 :薄膜-包覆錠劑： 下列成分可加工製成10000個各含100毫克活性成分 之錠劑： 活性成分 1000 克 玉蜀黍澱粉 680克 膠體矽酸 200克 硬脂酸鎂 20克 硬脂酸 50克 羧甲基鈉澱粉 250克 水 適量 將一種作爲活性成分之述於前文實施例中之式（I.)化 合物（例如實施例5之化合物）、50克玉蜀黍澱粉及膠體矽 酸之混合物，與由250克玉蜀黍澱粉及2.2公斤去礦質水製 成之澱粉漿糊加工成濕塊。將此濕塊加壓通過3毫米網目 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） -159- (諳先閱讀背面之注#項再填寫本頁) 訂 *w 經濟部中央操準局員工诮費合作社印製 40912^ A7 _B7__五、發明説明（) 之篩縟並在流動床乾燥器中於45 °C乾燥30分邊。將此乾 顆粒擠壓通過1毫米網.目之篩網，與已篩過（1毫米篩網）之 330克玉蜀黍澱粉、硬脂酸鎂、硬脂酸及羧甲基鈉澱粉之混 合物混合，並壓製成微凸之錠劑。 實施例59 :膠囊⑴ 將一種上述賓施例中之化合物（例如實施例6之標題化 合物）以慣用之刀型混合器（例如Turmix)予以微量化（粒子 大小大約1到.100微米）。普羅龍F68(®PluronicF68)[聚乙二 醇及聚丙二醇之成塊聚合物（Wyandotte Chem. Corp.， Michigan, US A);也可自法國，愛默卡公司（Emkalyx，France) 獲得；BASF商標]同樣地以慣用之混合器微量化並用篩網 (0.5毫米)移出其細成分並如下使用：將16.00克芝麻油置 :入玻璃燒杯中，在攪拌下加入1.20克微量化之活性成份、 1.20.克普羅龍F68細成分及1.20克羥丙基甲基纖維素旧本 ，辛組公司產品（Cellulose HP-M-603 from Shin Etsu .Chemical Ltd., Tokyo, JP)]，使用與齒狀攪拌器（直徑:46毫 米)結合之攪拌裝置（德國IKA-Werk，FRG)(攪拌速率:2000轉 /分鐘P以此指定之速率攪拌20分緯之後生成糊狀稠懸浮 物，將其裝入硬膠囊中〖20x40毫米，R.P· Scherer AG，Eberbach， FRG)] » 實施例60 :膠囊（m 爲製備每一膠囊含有100毫克活性成分（來自上述實施 例之~，例如來自實施例7之標題化合物）之10000個膠囊 ，將下列組成分如下述加工處理 (請先聞請背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS > A4规格（2丨0><297公^ ) -160- 40912^ A7五、發明説明（） 活性成分 1000 克 普羅龍 F68(®Pluronic F68) 1000 克 羥丙基甲基纖維素 1000 克 芝麻油. 1000 克 (組成分之來源參閱實施例 10). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將芝麻油置入可加熱之容器(Fryma)並將普羅龍F68撒 入其中。加熱此容器於60 °C並攪拌使普羅龍F68分散（大約 2小時)。在攪拌及均勻化之下，使此混合物冷卻到大約30 °C。將羥丙基甲基纖維素及活性成分散入並，在攪拌及均 与化下（大約1小時），撒於油質中。將糊狀稠懸浮物以慣用 之設備裝入硬膠囊[0號；可得自，例如，愛蘭蔻或派克公 司（Elanqo or Parke Davies (Caprogel))]或軟膠囊[20 毫米長方 形：德國謝瑞爾公司（R.P. Schrer AG，Eberbach，FRG)]。 實施例61 :分散劑： 离製備含有120.0毫克活性成分/10毫升之分散劑(偏愛 來自實施例46之標題化合物），將下列組成物如下述加工 處理： 活性成分 120.0毫克 ®KlUCel HF (羥丙基纖維素；德國海格力士 50.0毫克 公司；Hercules，Germany) Tween 20[聚氧化乙烯花楸丹單月桂酸酯 100.0毫克 (Fluka, Buchs, Switzerland)] 去礦質水 10.0毫升 將去礦質水放入容器中；使用磁攪拌器在攪拌下將羥 --------ί—9—, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) nf . 、'SJ_ 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規^ ( 210X297公釐） -161- 經濟部中央榇率局員工消費合作社印製 4〇9i2 ‘ A7 ___B7 五、發明説明（) 丙基纖維素慢慢散入其中並使其膨脹1小時。然後加入聚 氧化乙烯花楸丹單月桂酸酯並用磁攪拌器將此混合物攪拌 5分鐘。最後，加入活性成分並用磁攪拌器將此混合物攪拌 15分鐘。 實施例62 :對於HIV-1蛋白質酶之抑制活性 使用述於上文之測試系統，以廿面肽 RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR得到下述實施例之半抑制濃 度(IC5。)値： 實例- Ι〇5〇(μΜ) 1 0.032 .2 0.014 3 0.041 4 0.038 5 0.04 6 0.022 7 0.013 8 0.01 9 0.019 10 0.02 11 0.037 12 0.02 13 0.032 14 0.031 15 0.05 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ7- -> Vi'、 訂 -線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210Χ297公釐） -162- A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409125 __B7 五、發明説明'（) 16 0.033 17 0.018 18 0.025 19 0.022 20 0.015 21 0.043 22 0.04 23 0.034 24 0.05 25 0.1 26 0.021 27 0.027 27(1-甲基d氫-四唑基異構物） 0.051 28 .. 0.083 29 0.014 30 0.054 31 0.171 34 0.072 35 0.058 37 0.029 38 0.085 39 0.012 40 0.021 41 0.032 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} .0 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -163- mm A7 B7 五、發明説明（） 42 0.015 43 0.037 44 0.029 45 0.012 46 0.026 47 0.04 48 ' 0.031 49 0.02 50 0.028 51 0.034 52 0.034 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例63 : MT-2細胞對抗HIV感染之保護 使用上述之測試系統，在抑制MT-2細胞被病毒菌株 HIV-1/MN之感染上，來自實施例46之標題化合物1-[4-(吡 啶-2-基）-苯基]-4(S)-羥-5(S)-2,5-雙[N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯）胺基]-6-苯基-2-吖己烷有下述之ED9。値： Εϋ9〇=0.003μΜ ° 實施例64 :在老鼠中之血液濃度： 使用上述測定式（I )化合物之藥效之測試系統用來自 實施例46之標題化合物，1-[4-(吡啶-2-基）-苯基]-4(S)-羥-5(S)-2,5-雙[N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯）胺基]-6-苯基-2-吖己烷，顯示在口服120毫克/公斤後，在老鼠中之下述血 液濃度： 實施例46標題化合物之血漿濃度（μΜ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐) "~~ -164- IT' 線ν' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 ^0912^ A? _^_B7_ 五、發明説明（） 施藥後時間 30分鐘 90分鐘 濃 度 21.83 31.76 實施例65 :溶液⑴組成物： 此組成物含有100毫克來自實施例46之標題化合物（ 作爲活性成分）、100毫克消旋性乳酸(90%)、羥丙基甲基纖 維素（Cellulose-HP-M-603)、矽膠（Aerosil 200)及去離子水（2 克）。 實施例'66 :溶液（Π )組成物： 此組成物含有18.4毫克來自實施例46之標題化合物（ 作爲活性成分）、5毫克羥丙基甲基纖維素（Cellulose-HPM-603)、40毫克N-甲基吡咯啶酮及再蒸餾水1毫升。 實施例67 :類似上述之一種方法，以製備： (A) 1-[4-吡啶-2-基]苯基]-4(R)-羥-5(S)-2,5-雙[N-(N-甲氧羰· (L)-第三白胺醯）胺基]-6-苯基-2-吖己烷； (B) 1-[4-吡啶-2-基]苯基]-4(R)-羥-5(R)-2,5-雙[N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯）胺基]-6-苯基-2-吖己烷； (C) 1-[4-吡啶-2-基]苯基]-4(S)-羥-5(S)-2-[N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯）胺基]-5-[N-(N-甲氧羰-(D)-第三-白胺醯）胺基 ]-6-苯基-2-吖己烷；或 (D) 1-[4-吡啶-2-基]苯基]-4(S)-羥-5(S)-2-[N-(N-甲氧羰-(D)-第三-白胺醯）胺基]-5-[N-(N-甲氧羰-(L)-第三-白胺醯）胺基 ]-6-苯基-2-吖己烷。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -165- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 線-

Claims (1)

  1. 修、7_曰！ % 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六'申請專利範園 種式（I *)之化合物或其鹽（如其至少有一個成鹽基存 在） Λ Λ/\ · <ι#> "CH % 真中 Ri爲CrC?低院氧療基， R2爲第二或第H 低烷基或Q-C7低烷硫=CrC7低垸基， Rs爲未被取代之苯基， I爲在4_位置經由一選自噻唑基、四唑基、吡啶棊、吡阱塞 及噻吩基之賴環基取代之苯綦，其中該雜環基係經由一環碳 原子鍵結，且係未被取代或被Q-C7低烷氧羰棊取代， L，與1獮耷，真有R2所述及之意義，以及 L，與L獨立，爲CrC7.低烷氧羰基。 2·如申請專利範圍第1項之式(p)之化合物，其爲式（Ia)化合 物或其鹽(如其至少有〜個成鹽基存在）， (la) »=*5 式（la)化合物中之基團爲如申請專和範圍第1項所定義。 3.如申請專利範圍第2項之式（I*)之化合物，其爲式（Ia)化合 物或其鹽(如其至少有一個成塵基存在），其中 R i爲CVC7低.院氧線基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    -166 - 修、7_曰！ % 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六'申請專利範園 種式（I *)之化合物或其鹽（如其至少有一個成鹽基存 在） Λ Λ/\ · <ι#> "CH % 真中 Ri爲CrC?低院氧療基， R2爲第二或第H 低烷基或Q-C7低烷硫=CrC7低垸基， Rs爲未被取代之苯基， I爲在4_位置經由一選自噻唑基、四唑基、吡啶棊、吡阱塞 及噻吩基之賴環基取代之苯綦，其中該雜環基係經由一環碳 原子鍵結，且係未被取代或被Q-C7低烷氧羰棊取代， L，與1獮耷，真有R2所述及之意義，以及 L，與L獨立，爲CrC7.低烷氧羰基。 2·如申請專利範圍第1項之式(p)之化合物，其爲式（Ia)化合 物或其鹽(如其至少有〜個成鹽基存在）， (la) »=*5 式（la)化合物中之基團爲如申請專和範圍第1項所定義。 3.如申請專利範圍第2項之式（I*)之化合物，其爲式（Ia)化合 物或其鹽(如其至少有一個成塵基存在），其中 R i爲CVC7低.院氧線基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    -166 - 40912^ 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 r2爲異丙基、第二-丁基或第三·丁基’ Rs爲苯基或環己基， R4爲在4·-位置被釋由一環雨原子鍵結之下述基團所取代之苯 碁：_吩基、噂唑基、噻唑基、咪哩基、丨，4'噻畊塞、未被取 代或特.別是被1-甲基-1-苯基·艺基、第三丁基或申基取代之 三唑基、未被取代或是被卜甲基-P苹基-乙華、第三-丁基或 甲基取代之四唑墓、毗啶基、此阱基及喃陡基’ r5爲異丙基、第二-丁基、第三*丁基或甲硫甲基’及 以鵄CrC7低烷氧羰基。 4.如申請專利範圍第2填之式(ϊ*)之化合物，其爲式(如化合 物或苒鹽(如其至少有一個成鹽基存在其中 R!爲申氧幾基或乙氧幾基’ 112爲騍丙基 '第二丁棊或第三-丁基？ r3爲苯基， R*爲在苹瑱之4-位置被下述基所取代之苯基f 2-或3-噻吩 棊、噻唑“5·碁、噻嗖_2_基、未被取代或在2·位置被1-甲基-1-苯S-乙基、第三-丁基或甲基所取代之2氫-四唑-S-基、在1-位置被甲基所取代之1氫-四唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-i、 吡陡-4,基、或吡畊-2-基， R5爲異丙基、第二-丁基、第三-丁基或甲硫甲基’及 R6爲申氧羰基或乙氧羰基， 如果L爲在苯環之4-位置被下述基所取代之苯基：2-或3-噻 吩基、噻唑-5-基、噻唑-2-基、未被取代或在2-位置被卜甲基 -1-苯基-乙基、'第三·丁基或甲基所取代之2氫-四唑-5-基、在 1-位置被甲基所取代之1氣-四唑-5-基、吡啶-3-基、邶啶-4_基、 HI n^i )nt (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) . "V」-------ΐτ'------— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -167- 40912 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 或n比畊-2-基’則需限制R2及r3兩基中至少有—個爲第三_丁 基。 5. 如申請專利範圍第2項之式(Pg化合物，其爲式（1&)化合 物或其鹽（最好爲醫藥上可揆愛之鹽，如其至少有—個成鹽基 存在），其中 L爲甲氧.羰基或乙氧_基， 1爲異丙基、第二-丁基或第三-丁基， R3爲笨棊， L爲4-(噻唑_2_基）-苯基、心((噻唑_5·基)-苯綦、4·(Α啶-2” 基)-苯基或4-<2-甲基-四嗤-5-基)-苯塞， L爲異丙基、第二-丁_、第三-丁基或甲硫甲棊，及 R6爲甲氧羰基或乙氧羰基。 6. 如申請專利範圍第2填之式(I*)之化合物，其爲式(la)化合 物，其係犟自下述之化合物或其醫藥上可接受之鹽（如其至少 有一個成鹽基存在)： 噻唑-5-基）-苯基]-4(S>-羥碁-2“N-(N-甲氧羰基_(L> 纈胺醯）胺基-5(S)-N，(N-甲氧羰棊-(U-第三-白胺醯）胺基冬苹 基-2-吖己烷； 1-[4-(唾..哗-5-基）-苯基]-4(5)-趨基_2-^[-(1^-甲氧鑛基-(1^)-異-白胺醯）胺基,-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-第三-白胺醯）胺基-6- 苯基吖己烷； — 1·[4-(噻嗤-5-基)-苯基]-4(S)-經基-2，N-(N-甲氧幾基-(L)-S-甲基半胱胺醯）胺基-5(S)KN-甲氧碳基-(L)-第三-白胺醯）胺 碁-6-苯基-2-吖己烷^ …1-[4-(噻哩-5-基）-苯碁]經基之氧羰基-(L)- 本紙張尺度適用t國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公楚） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 'II 經.濟部中央標率局員工消費合作社印製 -168- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40912^ as B8 ____§_ 、申請專利範圍 纈胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-第三-白胺醯>胺基-6-苯 基-2-吖己烷； 1-[4-(噻唑-5-基 >-苯基]-4(S)-羥基-2-Ν-(Ν-甲氧羰基-(L)-第三-白胺酿）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-纈胺驊）胺基-6-苯 基-2-吖己烷； ^[4-(噻唑>5-基）-苯基]-4(S)-羥基-2-Ν，(Ν-甲氧羰基-(L)-第三·白胺醯）胺基，5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-異-白胺醯)胺塞-6-苯基-2-吖己烷； 1-[4-(噻唑-2,基）-苯基]-4<S)-羥基-5(S)-2,5-雙甲氧 羰基，(L)-第三泊胺醯)胺基卜6_苯基-2·吖己烷； 噻唑-2*基）-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-申氧羰基-(L)-第三-白胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-纈胺醯）胺基-6-苯 碁-2-吖己烷； 1-[4-(噻唑-2-基）-苯基]-4(幻-羥基-2-Ν-(3^甲氧羰基-(L)-第三.白胺醸）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-異-白胺醯)胺基-6- 苯基-2-吖己烷 1·[4-(噻啶-2-基）-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-雙[Ν-(Ν-甲氧 羰基-(L)-纈胺醯）胺基]-6-苯基-2-吖己烷； 1-[4-(噻啶-2-基）-苯基]-4(S)-羥基-2-Ν-(Ν-甲氧羰基-(L)-纈胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-第三-白胺醯）胺基-6-苯 基-2-吖己烷；及 1-[4-(噻啶-2-基）-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-第三-白胺醯）胺基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-纈胺醯）胺基-6-苯 基-2-吖己烷。 7.如申請專利範圍第2項之式（I*)之化合物，其爲式（la)化合 本紙張尺度適用中國國家標準（〇呢）八4規格（210父297公&) ----------~ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂/ -169- 4〇91^c 8888 ABCD 六、申請專利範圍 物，名爲1-(4-噻唑-5-基）-苯基]-4(S)·經基-5(S)-2,5-雙[N-(N-甲 氧羰基-(L)·.第三-白胺_)胺基]-6-苯基·2_吖己烷或其鹽。 8. 如申請專利範菌第2項之式（I*)之化合物*其爲式（Ia)化合 物，名瘭1-[4-(2-申朞-2氫，四唑-5-基>苯基羥基-5(S)-2,5-雙[Ν·(Ν-甲氧羰，(L)-第三-白胺驊>胺基]·6,苯基吖己烷 或其鹽。 9. 如申請專利範_第2項之式(I*)之化合物，其舄式(Ia)化合 物，名爲 1-.[4-(批啶-2-基）-苯基]-4(S)，經基-5(S)-2、5-雙[N-{N-甲氧羰基-(L)-第三-白胺酿)胺基l·卜苯塞冬吖己烷或其镍。 10. —種用於治療反轉錄病毒疾病之醫藥組成物’其係包含申 請專利範圍第1到9項中任一項之式(ί*)化合物’或具有至少 —個成鹽基之此化合物醫藥上可揆受之鹽’連同醫藥上可接 受載體。 11· 一種製備如申請專利範圍第1項式(Ρ)化合物或其鹽之方 法，其中 (a)將式（瓜）之肼衍生物 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 取- -JJ 訂- 經濟部中央標準局員工消f合作社印裝
    A (其中R,、1及R6基爲如在申請專利範圍第1項中之式(I*)化 合物所定義）加到式（IV*)之環氧化物中 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -170- A8 B8 C8 D8 Ri
    0912 申請專利範圍 (iv*> C其中L、112及仏爲如在申講專利範圍第I項中之式(I*)化合 物所定義），自由官能基(餘了需參與反應者之外）’如有需要 ，爲在被保護之形式，並將任1保護基予以去除'，或 (b)將式胺基化合物 (V，） --------入袈-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂-. 經濟部中央標準局負工消費合作衽印製
    (其中L、R2、1及R4爲如在申請專利範圍第1項中之式（p) 化合物所定義）與式(VI)之酸 (VI) 或與其反應性酸衍生物（其中1及R6基爲如在申請專利範圍 第1項中之式（I*)化合物所定義）縮合，自由官能基（除了需參 與反應者之外），如有需要，爲在被保護之形式，並將任一保 護基予以去除，或 (C)將式（\1*)之胺基化合物 本紙張尺度適用’國國家標準（〇呢）八4规格（210><297公釐） -171 - 0912 C. A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    (其中R3、R4、仏及116基埽如在申請專利範圍第1項中之式 (I勹化合物所定義)與式(爾)之酸 Ρ 或與其反應性酸衍生物(其中1及1爲如在申請專利圍第1 項中之式（i*)化合物所定義）縮合，自由官能基(除了需參與反 應者之外），如有需寒，爲在被保護之形式，並將任一保Λ基 予以去除，或 ⑹製備式(I*)化合物(其中成對的取代基1及匕與^及 1在各别情形中均爲兩俩如在申晴專利範圍第1 1草中之式(I*) 化合物所定義之相同之基，而色及t爲如在申請專利範圍第 1項中之式（I*)化合物所定義），將式（K*)之二胺基化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) fH { (κ*) (其中之基團爲如上所定義）與式（Via)之酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -172- /X 9 40 ABCD 申請專利範圍 ft, GH-Y Ο 0Η (Ma) 或與其反鹰性酸衍生物(萁中I’及R2’爲如在申請尊利範啤第 1項中之式(I*)化合物對1及R6與對心及1所分那作之定義 ，成對的仏及R6與R2& R5在各別情形中爲兩個相苘之棊)縮 合，自由官能塞<;餘了需參與反應者之外>，如有需要，爲在被 保護之形式r並將任一保護棊予以去馀，或 ⑻歸式(P)*定亞胺基化合物
    ^ (IT (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) > 訂_ X 經濟部中央標準局員ΐ消費合作社印製 (其申Ri、R2、R3、心茇R6爲如在％#專利範隱第1項中之 式(P0化合物所定義)興式（X)化合物 R4 (X) (其中Ϊ爲脫離塞而尹4爲如在申請專利範圍第1項中之式(I*) 化合物所定義）反應，自由官網基（除了需#與反應者之外）， 如有薷要，爲在被保護之形式，並將任一保護基予以去除， 或 .’ ⑴將式（η*之亞胺暮化合物 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -173 - 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8
    (ΪΤ (其中Ri、知、R3、R?及K爲如在申請專利範圍第i項中之 式(I”化合物/所定義)舆式(X*)之醛 V4 (X， (其中t爲如在申請專利範圍第1項中之式σ*)化合物所定義） 反應，或與其反應性衍生物，以還原烷基化作用反應，自由 官能塞（除了需參與反應者之外），如有需要，爲在被保護之形 式，並將住一保護基予以去除，及， 如有所需，將根據上述⑷到⑺任一細法可得到e具有至 少一個成鹽基之式(1*)化合物轉化成其鹽，琛將可得到之鹽轉 化成由化合物或不同之鹽，及/或將可得到之物混合物 予以分離，及/或將本發明之式（I*)化合物轉化戒不同之本發明 之式（i*)化合物。 I /r— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 斗 丄 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐） -1Ϊ74-
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