EA001794B1 - Гетероциклические азагексановые производные с антивирусным действием - Google Patents

Гетероциклические азагексановые производные с антивирусным действием Download PDF

Info

Publication number
EA001794B1
EA001794B1 EA199800899A EA199800899A EA001794B1 EA 001794 B1 EA001794 B1 EA 001794B1 EA 199800899 A EA199800899 A EA 199800899A EA 199800899 A EA199800899 A EA 199800899A EA 001794 B1 EA001794 B1 EA 001794B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
phenyl
compound
amino
methoxycarbonyl
Prior art date
Application number
EA199800899A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800899A1 (ru
Inventor
Александр Фэсслер
Гвидо Болд
Ханс-Георг Капраро
Марк Ланг
Сатиш Ханна
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27171723&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA001794(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA199800899A1 publication Critical patent/EA199800899A1/ru
Publication of EA001794B1 publication Critical patent/EA001794B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C07C281/04—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

В изобретении описаны соединения формулы (I*)где Rобозначает (низш.)алкоксикарбонил, Rобозначает вторичный или третичный (низш.)алкил или (низш.)алкилтио(низш.)алкил, Rобозначает фенил, который не замещен или замещен одним или несколькими (низш.)алкоксирадикалами, или С-Сциклоалкил, Rобозначает фенил или циклогексил, каждый из которых замещен в 4-м положении ненасыщенным гетероциклилом, который связан с помощью кольцевого углеродного атома, включает 5-8 кольцевых атомов, содержит 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы, серы в виде сульфинила (-SO-) и сульфонила (-SO-), и не замещен или замещен (низш.)алкилом или фенил (низш.)алкилом, Rнезависимо от Rимеет одно из значений, указанных для R, a Rнезависимо от Rобозначает (низш.)алкоксикарбонил, или его соли при условии наличия, по меньшей мере, одной солеобразующей группы. Эти соединения являются ингибиторами ретровирусной аспартатпротеазы и могут быть использованы, например, при лечении СПИДа. Они обладают исключительно ценными фармакокинетическими свойствами.

Description

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим азагексановым производным, которые могут быть использованы в качестве субстратных изостеров ретровирусных аспартатпротеаз, к их солям, к способам получения этих соединений и их солей, к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения или их соли, и к применению этих соединений или их солей (индивидуально или в сочетании с другими соединениями с антивирусным действием) для диагностики и терапевтического лечения человека или животных или для приготовления фармацевтических композиций.
Предпосылки создания изобретения
В соответствии с расчетными данными ВОЗ в настоящее время, очевидно, более 20 миллионов человек инфицировано вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) Н1У-1 или Н1У-2. За очень небольшим исключением, заражение людей через предварительные стадии, такие как респираторный дистресс-синдром взрослых, привело к их болезни, которая проявилась в заболевании иммунной системы, известном как синдром приобретенного иммунного дефицита или СПИД. В подавляющем большинстве случаев такое заболевание рано или поздно приводит к смерти зараженных пациентов.
До сих пор лечение ретровирусных болезней, таких как СПИД, включало главным образом применение ингибиторов обратной транскриптазы, т.е. фермента, обеспечивающего превращение РНК ретровируса в ДНК, таких как 3'азидо-3'-дезокситимидин (АЗТ) или дидезоксиинозин (ДДИ), а также тринатрийфосфонформиат, аммоний-21-вольфрамато-9-антимонат, 1-β-Όрибофураноксил-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид, дидезоксицитидин, а также адриамицин. Были также предприняты попытки ввести в организм, например, в форме рекомбинантной молекулы или фрагмента молекулы, Т4-клеточный рецептор, который присутствует на некоторых клетках защитной системы человеческого организма и ответственен за прикрепление и проникновение инфицирующих вирусных частиц в эти клетки и, следовательно, за их заражение, причем задача состояла в блокировании сайта связывания вируса с тем, чтобы эти вирионы в дальнейшем были не в состоянии связываться с клетками. Используют также соединения, которые предотвращают проникновение вируса через мембрану клеток каким-либо другим путем, такие как полиманноацетаты.
Первым ингибитором так называемой ретровирусной аспартатпротеазы, который апробировали для борьбы с этой инфекцией, был саквинавир {Νтрет-бутилдекагидро-2-[2(К)-гидрокси-4-фенил-3(8)[ [Ν-2-хинолилкарбонил-Б-аспарагинил] амино] бутил]-(4а8,8а8)-изохинолин-3(8)-карбоксамид (Ко 318959)}. За ним последовали другие средства [индинавир (фирмы Мегск) и ритонавир (фирмы ЛЬЬоИ)|.
На стадии разработки находится также ряд других ингибиторов ретровирусной аспартатпротеазы, т.е. фермента, функцию которого можно охарактеризовать следующим образом.
У вирусов СПИД - Н1У-1 и Н1У-2- и других ретровирусов, например, соответствующих вирусов кошек (Б1У) и обезьян (81У), протеолитическое созревание, например, коровьих белков вируса, вызывает аспартатпротеаза, такая как Ηΐν-протеаза. Без такого протеолитического созревания инфицирующие вирусные частицы не образуются. Благодаря центральной роли этих аспартатпротеаз, таких как Ηΐν-1 -протеаза или Ηΐν-2-протеаза, в созревании вирусов и на основе результатов экспериментов, например, с клетками зараженных культур, возникла возможность высказать предположение о том, что эффективное подавление стадии созревания, осуществляемой этой протеазой, обеспечит подавление ιη νινο сборки зрелых вирионов. Таким образом, ингибиторы этой протеазы могут быть использованы для терапии.
В основу настоящего изобретения была положена задача создать соединение нового типа, которое обладало бы, в частности, высокоэффективным ингибирующим действием в отношении репликации вирусного генома в клетках, сильным антивирусным действием в отношении вирусов ряда штаммов, включая таковые, которые устойчивы к действию известных соединений, таких как саквинавир, ритонавир и индинавир, а также особенно ценными фармакологическими свойствами, например, хорошей фармакокинетикой, в частности, биологической доступностью и высоким содержанием в крови и/или высокой селективностью.
Подробное описание изобретения
Предлагаемые в соответствии с изобретением азагексановые производные представляют собой соединения формулы I
где
К1 обозначает (низш.) алкоксикарбонил,
К2 обозначает вторичный или третичный (низш.)алкил или (низш.)алкилтио (низш.)алкил,
К3 обозначает фенил, который не замещен или замещен одним или несколькими (низш.)алкоксирадикалами, или С4-С8 циклоалкил,
К4 обозначает фенил или циклогексил, каждый из которых замещен в 4-м положении ненасыщенным гетероциклилом, который связан с помощью кольцевого углеродного атома, включает 5-8 кольцевых атомов, содержит 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы, а также серы в виде сульфинила (-8Θ-) и сульфонила (-8О2-) и не замещен или замещен (низш.)алкилом или фенил (низш.)алкилом,
К5 независимо от К2 имеет одно из значений, указанных для К2, и
Кб независимо от Κι обозначает (низш.)алкоксикарбонил, или их соли, при условии наличия, по меньшей мере, одной солеобразующей группы.
Эти соединения проявляют неожиданно хорошие и неожиданно положительные фармакологические свойства, как об этом подробно сказано ниже, и относительно просты для синтеза.
Во всех случаях, если не указано иное, общие термины, использованные выше и ниже, в предпочтительном варианте в рамках настоящего описания имеют следующие значения.
Термин (низш.) обозначает радикал, содержащий до 7 атомов углерода, предпочтительно максимум до 4 атомов углерода, причем радикалы, о которых идет речь, являются неразветвленными или содержат по одной или несколько боковых групп.
(Низш.)алкил и С1-С4алкилы представляют собой главным образом трет-бутил, втор-бутил, изобутил, н-бутил, изопропил, н-пропил, этил и метил.
Любая ссылка на соединения, соли и т.п. во множественном числе охватывает также одно соединение, соль и т.п.
Любые присутствующие асимметричные углеродные атомы, например, углеродные атомы, связанные с радикалами и К5, могут находиться в (К)-, (8)- или (К,8)-конфигурации, предпочтительно в (К)- или (8)-конфигурации, причем (8)-конфигурация является особенно предпочтительной в случае, когда углеродные атомы в соединениях формулы I несут радикал К2 и/или К5. Таким образом, описываемые соединения могут находиться в форме изомерных смесей или в форме чистых изомеров, предпочтительно в форме энантиомерно чистых диастереоизомеров.
Предпочтительный алкоксикарбонил представляет собой С1-С4алкоксикарбонил, алкильный радикал которого может быть разветвленным или неразветвленным, в частности, этоксикарбонил или метоксикарбонил.
Вторичный или третичный (низш.)алкил представляет собой главным образом вторбутил, трет-бутил или изопропил.
(Низш.)алкилтио(низш.)алкил представляет собой главным образом метилтиометил.
Фенил, который не замещен или замещен одним или несколькими (низш.)алкоксирадикалами, представляет собой преимущественно фенил, который не замещен или замещен одним-тремя (низш.)алкоксирадикалами, прежде всего метокси. В случае наличия трех метоксизаместителей они находятся преимущественно в 2-,3- и 4-м положениях фенильного кольца, а в случае, когда имеется один метоксизаместитель, этот заместитель находится преимущественно во 2-, 3- или, что чаще, в 4-м положении. Предпочтителен незамещенный фенил.
С4-С8циклоалкил часто представляет собой циклопентил, обычно циклогексил.
В качестве Κ3 фенил предпочтительнее, чем циклогексил.
В фениле или циклогексиле, замещенном в
4- м положении ненасыщенным гетероциклилом, который связан с помощью кольцевого атома углерода, включает 5-8 кольцевых атомов, содержит 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы, серы в виде сульфинила (-8О-) и сульфонила (-8О2-) и не замещен или замещен (низш.)алкилом или фенил (низш.)алкилом, соответствующий гетероциклил имеет преимущественно следующие значения.
Ненасыщенный гетероциклил, который связан с помощью кольцевого атома углерода, включает 5-8 кольцевых атомов, содержит 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы, серы в виде сульфинила (-8О-) и сульфонила (-8О2-) и не замещен или замещен (низш.)алкилом, преимущественно метилом, или фенил (низш.)алкилом, в котором этот (низш.)алкильный радикал является неразветвленным или разветвленным, преимущественно 1-метил-1-фенилэтилом, представляет собой один из следующих радикалов, связанных посредством кольцевого углеродного атома: тиенил (т.е. тиофенил); оксазолил; тиазолил; имидазолил; 1,4-тиазинил; триазолил, который не замещен или преимущественно замещен 1метил-1 -фенилэтилом либо предпочтительно трет-бутилом, прежде всего метилом, таким как
1- , 2- или 4-(метил- или трет-бутил)триазол-3ил; тетразолил, который не замещен или преимущественно замещен 1 -метил-1 -фенилэтилом либо предпочтительно (низш.)алкилом, таким как трет-бутил или преимущественно метил, в частности, 2Н-тетразол-5-ил, замещенный 1метил-1 -фенилэтилом или предпочтительно (низш.)алкилом, в частности, трет-бутилом или преимущественно метилом, или 1Н-тетразол-5ил, замещенный трет-бутилом или преимущественно метилом; пиридинил; пиразинил и пиримидинил; более часто 2- или 3-тиенил (т.е. тиофен-2-ил или тиофен-3-ил); тиазол-5-ил; тиазол-
2- ил; 2Н-тетразол-5-ил, которые не замещены или преимущественно замещены во 2-м положении 1-метил-1-фенилэтилом либо предпочтительно трет-бутилом или преимущественно метилом; 1Н-тетразол-5-ил, замещенный в 1-м положении метилом; пиридин-2-ил; пиридин-3ил; пиридин-4-ил и пиразин-2-ил.
В предпочтительном варианте К4 обозначает фенил, замещенный в 4-м положении ненасыщенным гетероциклилом, который связан с помощью кольцевого атома углерода, включает
5- 8 кольцевых атомов, содержит 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы, серы в виде сульфинила (-8О-) и сульфонила (-8О2-) и не замещен или замещен (низш.)алкилом или фенил (низш.)алкилом, где предпочтительные значения гетероциклила приведены выше как предпочтительные.
Предпочтительные соединения формулы I соответствуют формуле 1а
значения радикалов в которой указаны выше.
Соли представляют собой преимущественно фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I.
Такие соли получают, например, с использованием соединений формулы I, включающих основный атом азота, несущий группу К4-СН2, в форме кислотно-аддитивных солей, предпочтительно минеральных кислот, например, галоидводородной кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, и сильных органических сульфоновых, сульфо- или фосфорных кислот, а также Ν-замещенных сульфаминовых кислот (предпочтительно с рКа <1). Могут быть представлены примеры других солей, когда в радикале К4 содержатся основные гетероциклические группы, такие как пиридил. Эти соли включают преимущественно кислотно-аддитивные соли органических или неорганических кислот, главным образом фармацевтически приемлемые соли. Пригодными минеральными кислотами являются, например, галоидводородные кислоты такие, как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота. Приемлемыми органическими кислотами являются, например, карбоновые, фосфоновые, сульфоновые и сульфаминовые кислоты, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, октановая кислота, декановая кислота, додекановая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, 2-гидроксимасляная кислота, глюконовая кислота, глюкозмонокарбоновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, суберовая кислота, азелаиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, глюкаровая кислота, галактаровая кислота, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, Ν-метилглицин, ацетиламиноуксусная кислота, Ν-ацетиласпарагин или Νацетилцистеин, пировиноградная кислота, ацетоуксусная кислота, фосфосерин, 2- и 3глицерофосфорная кислота, глюкозо-6фосфорная кислота, глюкозо-1 -фосфорная кислота, фруктозо-1 ,6-дифосфорная кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, циклогексанкарбоновая кислота, адамантанкарбоновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 1- и 3-гидроксинафтил-2-карбоновая кислота, 3,4,5-триметоксибензойная кислота, 2феноксибензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, 4-аминосалициловая кислота, фталевая кислота, фенилуксусная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, глюкуроновая кислота, галактуроновая кислота, метансульфо- и этансульфокислоты, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2нафталинсульфоновая кислота, 1,5-нафталиндисульфоновая кислота, 2-, 3- и 4-метилбензолсульфоновая кислота, метилсерная кислота, этилсерная кислота, додецилсерная кислота, Ν-циклогексилсульфаминовая кислота, Ν-метил-, Ν-этил или Ν-пропилсульфаминовая кислота, а также другие органические аррениусовы кислоты, такие как аскорбиновая кислота.
В случае наличия в радикале К4 отрицательно заряженных групп, таких как тетразолил, соли могут образовываться также с основаниями, например, соли металлов или аммония, такие как соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, соли натрия, калия, магния или кальция, аммониевые соли аммиака или приемлемых органических аминов, таких как третичные моноамины, например, триэтиламин и три(2-гидроксиэтил)амин, или гетероциклических оснований, например, Νэтилпиперидина и Ν,Ν'-диметилпиперазина.
В целях выделения или очистки можно также использовать фармацевтически неприемлемые соли, например, пикраты и перхлораты. В терапевтических целях используют только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (необязательно в форме фармацевтической композиции), поэтому они предпочтительны.
Принимая во внимание близкое родство между новыми соединениями в свободном виде и в форме их солей, включая те соли, которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов, например, для очистки новых соединений или для их идентификации, в вышеприведенной и последующей частях настоящего описания любую ссылку на свободные соединения следует понимать как охватывающую и соответствующие соли как приемлемые и целесообразные.
Соединения формулы I обладают ценными фармакологическими свойствами. Они проявляют антиретровирусное действие, прежде всего против вирусов ШУ-1 и ШУ-2, которые рассматривают как причины СПИДа, и способны неожиданно оказывать синергическое действие в сочетании с другими соединениями, которые проявляют действие против ретровирусных аспартатпротеаз. Соединения формулы I являются ингибиторами ретровирусных аспартатпротеаз, прежде всего ингибиторами аспартатпротеазы ШУ-1 или же ШУ-2 и, следовательно, пригодны для лечения ретровирусных заболеваний, таких как СПИД или его предварительные стадии (например, респираторный дистресс-синдром взрослых). Соединение формулы I проявляют также действие против соответствующих ретро001794 вирусов у животных, в частности, 31У (у обезьян) и Р1У (у кошек).
Соединение формулы I во время тестов на клетках неожиданно проявляют особенно ценные и имеющие важное значение фармакологические свойства, например, очень сильное антивирусное действие против вирусов различных штаммов, включая те, которые устойчивы к действию других ингибиторов протеаз, например, в клетках МТ-2, хорошую фармакокинетику, в частности биологическую доступность, высокую селективность и прежде всего высокое содержание в крови (даже в случае перорального введения).
Ингибирующее действие соединений формулы I на протеолитическую эффективность Н1У-1-протеазы можно продемонстрировать, например, в соответствии с известными методиками [см. Ά.Ό. Ктсйагбк и др., 1. ΒίοΙ. Сйет. 265(14), 7733-7736 (1990)]. Согласно этой методике ингибирующее действие на НТУ-1протеазу [подготовку см. в работе 3. Вййсй и др., 1. ΒίοΙ. Сйеш. 263(34), 17905-17908 (1990)] определяют в присутствии икозапептида ΡΡ3Ν0ν30ΝΥΡΐν0Νΐ0θΡΡ {синтетический субстрат НГУ-1-протеазы, полученной пептидным синтезом в соответствии с известными методами [см. 1. 3сйпе16ег и др., Се11 54, 363-368 (1988)}, у которого в качестве субстратного аналога имеется одно из мест расщепления предшественника белка дад (естественный субстрат НГУ-1-протеазы). Этот субстрат и продукты его расщепления анализируют жидкостной хроматографией высокого разрешения (ЖХВР).
Испытываемое соединение растворяют в диметилсульфоксиде. Ферментное испытание проводят добавлением в испытываемую смесь ингибитора в соответствующем разведении в 20 мМ буфере с рН 6,0 на основе β-морфолиноэтансульфоновой кислоты (МЭС). Эта смесь состоит из вышеупомянутого икозапептида (122 мкМ) в 20 мМ буфера на основе МЭС с рН 6,0. На каждую испытываемую пробу используют по 100 мкл. Реакцию начинают добавлением 10 мл раствора НГУ-1-протеазы и прекращают по завершении одночасовой инкубации при 37°С добавлением 10 мкл 0,3М НС1О4. После центрифугирования образца при 10000хд в течение 5 мин 20 мкл образовавшегося верхнего слоя вносят в колонку для ЖХВР с размерами 125х4,6 мм с продуктом №с1еокй® С18-5т (материал для хроматографии с обращенной фазой, поставляемый фирмой Масйегеу & №де1, Дюрен, Г ермания, на основе силикагеля, в который введены С18алкильные звенья). Нерасщепленный икозапептид и продукты его расщепления элюируют из колонки с использованием следующего градиента: 100%-ный элюент 1^50% элюента 1 +50% элюента 2 [элюент 1:10% ацетонитрила, 90% Н2О, 0,1% трифторуксусной кислоты (ТФУ); элюент 2:75% ацетонитрила,
25% Н2О, 0,08% ТФУ] в течение 15 мин при расходе потока 1 мл/мин. Количественные показатели элюированных пептидных фрагментов определяют измерением высоты пика продукта расщепления при 215 нм.
Соединения формулы I демонстрируют ингибирующее действие в наномолярном диапазоне. В предпочтительном варианте их ИК50показатель (ИК50 обозначает ту концентрацию, которая обеспечивает примерно 50%-ное снижение активности НГУ-1-протеазы в сравнении с контрольным результатом, без ингибитора) составляет приблизительно от 2х10-7 до 5х10-9 М, предпочтительно от 5х10-8 до 5х10-9 М.
Другой метод [см. Ма1ауокЫ и др., Заеисе 247, 954-958 (1990), в данном случае модифицированный] определения ингибирующего действия в отношении НГУ-1-протеазы в целом можно представить следующим образом: протеазу [очистка: см. Ьеи1йаг61 и др., РЕВЗ Ьей. 326, 275-80 (1993)] инкубируют при комнатной температуре в 100 мкл буфера для испытаний (20 мМ МЭС с рН 6,0; 200 мМ №С1; 1 мМ дитиотреитола; 0,01% полиэтиленгликоля (со средней молекулярной массой 6000-8000 Да) с 10 мкМ флуорогенного субстрата 3С4400 [4-(4диметиламинофенилазо)бензоил-у-аминобутирил-8ег-61п-А5п-Туг-Рго-Пе-Уа1-С1и-ЕПА№ (ΕΌΑΝ3 обозначает 5-(2-аминоэтиламино)-1нафталинсульфоновую кислоту; фирма №окук1ет ЬаЬога1о1ге, Франция]. Реакцию прекращают добавлением 900 мкл 0,03 М НС1О4. Активность Ηΐν-1-протеазы определяют измерением прироста флуоресценции при Хех = 336, Хет = 485 нм. Значения ИК50 для соединений формулы I определяют как концентрацию соединения, которая необходима для ингибирования на 50% активности протеазы во время испытания. Численные значения получают с помощью графиков, построенных компьютером по данным, относящимся, по меньшей мере, к 5 концентрациям оцениваемого соединения формулы I с трехкратным определением для каждой концентрации.
В ходе дальнейшей части испытания можно показать, что соединения формулы I защищают клетки, которые в нормальных условиях заражались ΗΓν, от такой инфекции или, по меньшей мере, замедляли такое заражение. Для этого испытания используют клетки МТ-2, зараженные ЫУ-1/ΜΝ. Клетки МТ-2 предварительно трансформируют посредством НТЬУ-1 (вирус человеческого Т-клеточного лейкоза), вследствие этого они являются необратимыми продуцентами и особенно чувствительны к цитопатогенному действию ШУ. Клетки МТ-2 можно получить через АГОЗ Кекеагсй аиб РеГегепсе Веадеи! Ргодгат, ОМкюи оГ АГОЗ, МАЮ, МН от д-ра Эоид1а8 Шсйтаи [см. 1.Вю1.Сйет. 263, 5870-5875 (1988), а также Заеисе 229, 563566 (1985)]. Клетки МТ-2 выращивают в среде
ΒΡΜΙ 1640 (О1Ьсо, 8со11апб; ΒΡΜΙ представляет собой смесь аминокислот без глутамина), дополненной 10% дезактивированной тепловой обработкой сыворотки плода теленка, глутамином и стандартными антибиотиками. Во всех случаях клетки, а также основной раствор с вирусами, используемый для заражения (ΗΙν1/ΜΝ) не содержат микоплазм. Основной раствор с вирусами готовят в виде супернатанта культуры клеток необратимо зараженной линии клеток Η9/Ηΐν-1/ΜΝ, которую аналогичным образом можно получать через ΆΙΌ8 Векеатсй апб ВеГегепсе Ргодгат, Όίνίδίοη оГ ΆΙΌ8, ΝΙΛΙΌ, ΝΙΗ от д-ра ВоЬей Оа11о, см. также 8аепсе 224. 500-503 (1984) и 8аепсе 226, 1165-1170 (1984)]. Титр основного раствора с вирусами ΗΙν-1/ΜΝ (определенный титрованием на клетках МТ-2) составляет 4,2х105 ДИКТ50/мл (ДИКТ50 представляет собой дозу, инфицирующую культуру клеток ткани, и эта доза равна дозе, заражающей 50% клеток МТ-2). С целью определить ингибирующее заражение действие соединений формулы Ι 50 мкл рассматриваемого испытываемого соединения в культуральной среде и 2800 ДИКТ50 ΗΙν-1/ΜΝ в 100 мкл культуральной среды вводят в 2х104 экспоненциально растущих клеток МТ-2, которые предварительно размещают в 50 мкл питательной среды на 96луночных планшетах для микротитрования (с круглым основанием лунок). По завершении 4дневной инкубации (при 37°С, 5% СО2) из каждой лунки отбирают 1 0-микролитровый образец супернатанта и переносят в другой 96-луночный планшет для микротитрования и (при необходимости) хранят при -20°С. Для определения активности, связанной с вирусом обратной транскриптазы, к каждому образцу добавляют по 30 мкл коктейля с обратной транскриптазой (ОТ). Коктейль с обратной транскриптазой включает 50 мкМ триса [а,«,«-трис(гидроксиметил)метиламин, сверхчистый, фирма Μе^ск, Германия] с рН 7,8; 75 мМ КС1, 2 мМ дитиотреитола, 5 мМ Μ§Ο12; 0,1% продукта №шбе! Ρ40 (поверхностно-активное вещество, фирма 8фта. Швейцария), 0,8 мМ этилендиаминтетраацетата, 10 мкг/мл продукта Ро1у-А (фирма Рйатташа, Упсала, Швеция) и 0,16 мкг/мл олиго(Т) [т.е. рбТ(1218), фирма Рйатташа, Упсала, Швеция] в качестве матричного праймера, при необходимости смесь фильтруют через 0,45миллиметровый фильтр Асгобкс (фирма Се1тап 8с1епсе§ Шс., Энн-Арбор, США). Ее хранят при -20°С. Перед испытанием для установления радиоактивности в 10 мк Ки/мл в аликвоты раствора добавляют по 0,1% (объем/объем) [альфа32Р]дТТФ.
После перемешивания планшет инкубируют в течение 2 ч при 37°С. 5 мкл реакционной смеси переносят на бумагу ΌΕ81 (фирма \У11а1тап, по одной фильтровальной бумаге на лунку). Высушенные фильтры промывают три раза в течение 5 мин 300 мМ №С1/25 мМ три натрийцитрата, а затем один раз этанолом и вновь сушат на воздухе. Радиоактивность фильтров измеряют с помощью 96-луночного счетчика ΜηΙπ.χ Раскагб (фирма Раскагб, Цюрих, Швейцария). Рассчитывают значения ЭД90, которые определяют как концентрацию испытываемого соединения, при которой активность ОТ снижается на 90% в сравнении с контрольным результатом (без использования испытываемого соединения).
Предпочтительные соединения формулы Ι при этом демонстрируют ЭД90. т.е., другими словами, обеспечивают 90%-ное ингибирование репликации генома вируса, при концентрации от 10-7 до 10-9 М, преимущественно от 5х10-9 до 10-9 М.
Таким образом, соединения формулы Ι пригодны для высокоэффективного замедления репликации ΗΙν-1 в культуре клеток.
Для определения фармакокинетики соединений формулы Ι их растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) в концентрации 240 мг/мл. Готовые растворы разбавляют в соотношении 1:20 (объем/объем) 20%-ным (масса/объем) водным раствором гидроксипропил-βциклодекстрина для того, чтобы получить концентрацию испытываемого соединения 12 мг/мл. Образующийся раствор кратковременно обрабатывают ультразвуком и перорально вводят самкам мыши ВАЬВ/с (фирма Вотйойдатбеп, Копенгаген, Дания) с помощью трубки для искусственного кормления в дозе 120 мг/кг. Через определенные промежутки времени (например, через 30, 60, 90, 120 мин) после введения животных умерщвляют и плазму хранят в гепаринизированных тестируемых пробирках. Кровь центрифугируют (12000хд, 5 мин) и плазму удаляют. Добавлением равного объема ацетонитрила из плазмы удаляют белок. Смесь перемешивают с помощью вихревой мешалки и оставляют стоять при комнатной температуре на 20-30 мин. Осадок гранулируют центрифугированием (12000хд, 5 мин) и концентрацию испытываемого соединения определяют жидкостной хроматографией высокого разрешения (ЖХВР) с обращенной фазой.
Анализ ЖХВР образцов, получаемых в соответствии описанным выше методом, проводят в колонке с размерами 125х4,6 мм и с материалом №с1ео811® С18 (для хроматографии с обращенной фазой, поставляемым фирмой ΜηΟ^ιτν & №щек Дюрен, Германия, на основе силикагеля, дериватизированного углеродными радикалами, содержащими 18 атомов углерода) с использованием предварительной колонки длиной 2 см с тем же самым материалом. Испытание проводят с использованием следующего линейного ацетонитрильного/водного градиента (в каждом случае в присутствии 0,05%-ной трифторуксусной кислоты): от 20 до 100% ацетонитрила в течение 20 мин, затем в течение 5 мин 1 00%-ным ацетонитрилом и с последующим возвратом к первоначальным условиям в течение 1 и 4 мин для повторного уравновешивания. Расход потока составляет 1 мл/мин. В этих условиях время удерживания соединения формулы I, в частности из примера 1, равно приблизительно 15,5 мин, а пороговая чувствительность для него составляет 0,1-0,2 мкМ. Испытываемое соединение определяют измерениями УФпоглощения при 255 нм. Пики идентифицируют по времени удерживания и УФ-спектрограмме между 205 и 400 нм. Концентрацию определяют по методу с внешним стандартом; для определения концентраций путем сопоставления со стандартными кривыми измеряют высоту пиков. Стандартные кривые строят с использованием данных аналогичного анализа ЖХВР плазмы мышей, которая содержит испытываемое соединение в известной концентрации, и обработку производят в соответствии с методом, описанным выше.
В ходе проведения этого эксперимента соединения формулы I создают в плазме концентрацию, которая значительно превышает ЭД90. определенную выше в эксперименте с клетками, например, вплоть до 8000 раз превышает ЭД90 спустя 30 мин и вплоть до 10500 раз превышает ЭД90 по прошествии 90 мин, причем предпочтительные концентрации в плазме составляют 0,125 мкМ, прежде всего 1-25 мкМ, по истечении 30 мин после перорального введения, а по истечении 90 мин после перорального введения концентрация в плазме составляет 0,5-35 мкМ, прежде всего 1-35 мкМ.
Аналогичным путем с использованием композиций в соответствии либо с примером 63, либо с примером 64 можно определять концентрацию соединений формулы I, например, соединения, указанного в заголовке примера 46, в крови собак, причем в этом случае используют, в частности, 92-100 мг/кг соединения, которое вводят с помощью желудочного зонда и концентрацию в крови после этого определяют по истечении, например, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 ч после введения. В этом эксперименте также можно определять концентрацию в крови в микромолярном диапазоне.
Непредвиденную ценность соединений по настоящему изобретению обусловливают, в частности, сочетание высокой биологической доступности (высокая концентрация в плазме), которая сама по себе неожиданна, и неожиданно исключительно высокие значения ЭД90 в эксперименте с клетками. Дополнительным важным преимуществом соединений в соответствии с изобретением является также их способность противодействовать уже выработанной вирусами устойчивости к действию ингибиторов ретровирусных аспартатпротеаз.
Это может быть продемонстрировано, например, следующими аналогичными тестами. Устойчивые к действию ингибиторов варианты протеазы ΗΙΥ-1 клонируют следующим обра зом. Путем мутагенеза, подтвержденного с помощью ПЦР (полимеразная цепьевая реакция), и клонирования получают мутанты протеазы Н1У-1, которые базируются на инфекционном клоне рЫЬ4-3 [легко доступны через ΝΙΗ ΑΙΌ8 геГегепсе апб геадеп! ргодгат, первоначально описаны в работе Α. АбасЫ и др., 1. Упо1 (1986) 59, 284-91, но им может, как очевидно, служить любой другой клон Ηΐν или даже клинический материал при условии сопоставимости]. Эти иначе говоря изогенные точечные мутанты содержат только те изменения, которые описаны в публикациях в отношении устойчивости вирусов к различным ингибиторам протеаз. Клонированные фрагменты имеют длину, например, только 500 пар оснований, а вся оставшаяся часть остается неизменной. Использование мутаций в одном и том же клоне обеспечивает возможность прямого сопоставления, которое было бы невозможным в случае прямого сравнения клинических проб или различных клонов Ηΐν. В испытании с неустойчивой ДНК трансфекцией позитивных клеток Т4 человека ШеЬаТ4) образующиеся провирусы также демонстрируют ослабленное действие ингибитора в сравнении с действием на вирус неизвестного типа, т.е., другими словами, повышенную устойчивость. Эту систему используют как систему неустойчивой трансфекции ДНК при испытаниях:
1) для выявления возможной перекрестной устойчивости вариантов протеазы к нескольким ингибиторам протеаз и
2) для определения потенции и профиля устойчивости к новым кандидатам для применения в качестве ингибиторов.
Так, например, в упомянутой системе трансфекции 1-[4(пиридин)-2-ил)фенил]-4(8)гидрокси-5(§)-2,5-бисЩ-(Ы-метоксикарбонил(Ь)-трет-лейцил)амино]-6-фенил-2-азагексан (пример 46) проявляет потенцию ίη νίΐτο, которая в сочетании с ИК90 < 30 нМ с практической точки зрения выше, чем у саквинавира (фирмы ΗοГГтаη-^а Восйе, см. ниже), и действие против устойчивого к 5(8)-(трет-бутоксикарбониламино)-4(8)-гидрокси-6-фенил-2(В)-(2,3,4-триметоксифе нилметил)гексаноил-(Ь) -валил-Ν-(2-мето ксиэтил)амиду варианта штамма (451/76Р), (т.е. лазинавира, см. ЕР 0708085, опубликованную 24.04.1996; фирма ΝονιιΠίδ АС, прежнее название СзЬа-Сефу АС), сопоставимое с действием саквинавира и более сильное, чем у индинавира (фирма Мегск & Со., 1ис., см. ниже) или ритонавира (фирма АЬЬоб, см. ниже). При сравнении с другими штаммами [например, 461/47ν/50ν (νΧ478)] в концентрации 10 нМ обеспечивалось действие, которое оказывалось более сильным (количественно не выражено), чем у саквинавира, ритонавира и индинавира. Вместо упомянутых штаммов могут быть использованы любые позитивные клетки Т4 человека, такие как клетки Ηе^аТ4, депонированные под таким наиме нованием Вкйагб Ахе1 и Раи1 Маббоп в ΝΙΗ ΑΙΌ8 геГегепсе апб геадеп! ргодгат и доступные посредством этого источника.
В принципе относящиеся к данной теме мутанты для вышеописанных систем, используемых при испытании на устойчивость, известны [см., например, описание штамма 48У/90М (устойчивого к действию саквинавира): 1асоЬзеп Н., Уазагдб К., Ушз1о\\' Ό.Ε., Спид 1.С., Кгойп А., Эппсам 1.В., & Моиз, 1. Упо1оду 206, 527 (1995); Мегск Ми1абопеп (несколько, например, 71У/82Т/84У): Сопбга 1.Н., 8сЫе1Г №.А., В1аку О.М., СаЬгуе1зк1 Ь.1., Сгайат Ό.Ι, СипИего 1.С., Вйобез А., ВоЬЫпз Н.Ь., ВоШ Е., 8Ыуаргаказй М. и др. №1Шге 374, 569 (1995); штамм АЬЬоб 82У/84А: Магко\\йх М., Мо Н., КетрГ Ό.Ι., ΝϋΓЬеск ϋ.ν., Вйа! Τ.Ν., Епскзоп IV. и Но Ό.Ό., 1. У1ГО1. 69, 701 (1995)].
При определении антиферментного действия в отношении многочисленных аспартатпротеаз человека в соответствии с известными методами [см., например, Вюскет. 1. 265, 871-878 (1990)] соединения формулы Ι проявляют высокую селективность в отношении ретровирусной аспартатпротеазы Н1У, прежде всего Н1У-1. Так, например, ингибирующая-постоянная (ИК50) для соединений формулы I во время испытания против катепсина Ό составляет более 10 мкМ, преимущественно превышает 25 мкМ. ИК50 против катепсина Ό человека в этом испытании определяют при рН 3,1. Испытание проводят в соответствии с известными методиками с использованием субстрата КР1СЕ * ΝρΗΚΕ [см. 1ирр В.А., Эипп В.М., 1асоЬз IV., У1азик
6., Агсил К.Е., УеЬег Ό.Ε., 8. Реготе Ό.8., Раупе Ь.8., Водег 1., ЭеЕахю 8., СйакгаЬайу Р.К., ТепВгоеке 1., Напдаиег Э.С., Опбеука Ό., 6гееп1ее ν.1. и Кау 1.: Тке зе1ескуку оГ з!абпе-Ьазеб тЫЬйогз адатз! уапоиз китап азрагИс рго1еазез. Вюскет. 1. 265: 871-878 (1990)].
Соединения формулы I можно применять индивидуально или в сочетании (в виде предварительно приготовленного сочетания соответствующих композиций или сочетания индивидуальных соединений или индивидуальных композиций в ступенчатой последовательности по времени) с одним или несколькими другими фармацевтически активными веществами (или их солями при условии наличия, по меньшей мере, одной солеобразующей группы), которые эффективны против ретровирусов, прежде всего Н1У, таких как Н1У-1 и Н1У-2, прежде всего с ингибиторами обратной транскриптазы, более предпочтительно нуклеозидными аналогами, преимущественно 3 '-азидо-3 '-дезоксипиримидином (т.е. зидовудином, продуктом ®ВЕТВОУ1В фирмы Вшτоид11з-\Vе11соте). 2',3'-дидезоксицитидином (т.е. зальцитабином, продуктом ®Н1У1Э фирмы НоГтал-Ьа Воске), 2',3'-дидезоксиинозином (т.е. диданозином, продуктом ®У1ЭЕХ фирмы Впз1о1-Муегз-8с.|шЬЬ) или (2В,цис)-4-амино-1-(2гидроксиметил-1,3 -оксатиолан-5 -ил)-( 1Н) пиримидин-2-оном (т.е. ламивудином, фирма 61ахо); прежде всего б4С, т.е. 2',3'-дидегидро2',3 -дидезоксицитидином, б4Т, т.е. 2',3'дидегидро-2',3 '-дидезокситимидином (ставудин, продукт ®2ЕВ!Т) или 2',3'-дидезоксиинозином (т.е. бб1по, ΌΖΙ, диданозин, продукт ®У1ЭЕХ) или ненуклеозидными аналогами, такими как 11-циклопропил-5,11-дигидро-4-метил-(6Н)дипиридо[3,2-Ь;2',3'-е]-[1,4]диазепин-6-он; или с одним или несколькими (прежде всего с одним или же двумя) другими ингибиторами ретровирусных аспартатпротеаз, прежде всего аспартатпротеаз Н1У, таких как Н1У-1 и Н1У-2, прежде всего с
а) одним из ингибиторов, упомянутых в ЕР
0346847 (опубликована 20.12.1989) и ЕР
0432695 (опубликована 19.06.1991; соответствует патенту США 5196438, опубликованному 23.03.1993), прежде всего соединение, обозначенное как Во 31-8959 (т.е. санквинавир; фирма НоГГтапп-Еа Воске);
б) одним из ингибиторов, упомянутых в ЕР 0541168 (опубликована 12.05.1993; соответствует патенту США 5413999), прежде всего соединение, обозначенное как Ь-735524 (т.е. индинавир, продукт ®СВ1Х1УАЛ; фирма Мегск & СО., 1пс.);
в) одним из ингибиторов, упомянутых в ЕР 0486948 (опубликована 27.05.1992; соответствует патенту США 5354866) прежде всего соединение, обозначенное как АВТ-538 (т.е. ритонавир; фирма АЬЬой);
г) соединением, обозначенным как КУХ478 (или УХ-478, или 141ν94; фирм С1аxоVе11соте, Уейех и К1ззе1 Ркагтасеибса1з);
д) соединением, обозначенным как АС1343 (фирма Адоигоп);
е) соединением, обозначенным как КМ272 (фирма №рроп Мштд);
ж) соединением, обозначенным как И96988 (фирма ир|окп);
з) соединением, обозначенным как ВША2011 В8 (т.е. палинавир; фирма Воекппдег1пде1ке1т) и/или
и) соединением 5(8)-(трет-бутоксикарбониламино)-4(8)-гидрокси-6-фенил-2(В)-(2,3,4триметоксифенилметил)гексаноил-(Ь)-валил-Н(2-метоксиэтил)амид (т.е. лазинавир, см. ЕР 0708085, опубликованную 24.04.1996; фирма №уагйз АС, прежнее название С1Ьа-Се1ду АС), или в каждом случае его солью при условии наличия солеобразующих групп.
Соединения формулы I могут быть также использованы для профилактики, подавления и борьбы с ретровирусными инфекциями, прежде всего ВИЧ, такими как Н1У-1 и Н1У-2, в клеточных культурах, прежде всего в клеточных культурах линий лимфоцитарных клеток теплокровных животных, что особенно предпочтительно в случае очень ценных клеточных культур, которые продуцируют, например, специфические антитела, вакцины или материалы переносчики, такие как интерлейкины и т.п., и поэтому представляют большую коммерческую ценность.
Кроме того соединения формулы I могут быть использованы в качестве стандартов в экспериментах, например, в качестве стандартов ЖХВР или стандартов для сравнения на животных моделях действия различных ингибиторов аспартатпротеаз, например, в отношении достигаемых концентраций в крови.
Что касается групп предпочтительных соединений формулы I, упомянутых ниже, то можно, где это целесообразно (например, с целью замены более общих определений более конкретными определениями или преимущественно определениями, которые приведены как предпочтительные), использовать значения заместителей из общих определений, приведенных выше, причем в каждом случае предпочтение отдается определениям, которые представлены выше как предпочтительные или представленные в качестве примеров.
Предпочтительны соединения формулы I, прежде всего формулы 1а, в которых
В! обозначает (низш.)алкоксикарбонил, прежде всего метоксикарбонил или этоксикарбонил,
В2 обозначает изопропил, втор-бутил [предпочтительно в (^-конфигурации] или трет-бутил,
В3 обозначает фенил или также циклогексил, обозначает фенил, замещенный в 4-м положении одним из следующих радикалов, связанных с помощью кольцевого углеродного атома: тиенил (т.е. тиофенил); оксазолил; тиазолил; имидазолил; 1,4-тиазинил; триазолил, который не замещен или прежде всего замещен 1метил-1 -фенилэтилом или предпочтительно трет-бутилом или прежде всего метилом, таким как !-, 2- или 4-(метил или трет-бутил)триазол3-ил; тетразолил, который не замещен или прежде всего замещен 1 -метил-1 -фенилэтилом или, что предпочтительно, (низш.)алкилом, таким как трет-бутилом или прежде всего метилом, таким как 2Н-тетразол-5-ил, замещенный 1метил-1 -фенилэтилом или, что предпочтительно, (низш.)алкилом, таким как трет-бутилом или прежде всего метилом, или 1Н-тетразол-5-ил, замещенный метилом; пиридинил; пиразинил и пиримидинил; прежде всего 2- или 3-тиенил (т.е. тиофен-2-ил или тиофен-3-ил); тиазол-5 -ил; тиазол-2-ил; 2Н-тетразол-5-ил, который не замещен или прежде всего замещен во 2-м положении 1-метил-1-фенилэтилом или, что предпочтительно, трет-бутилом или прежде всего метилом; 1Н-тетразол-5-ил, замещенный в 1-м положении метилом; пиридин-2-ил; пиридин-3ил; пиридин-4-ил или пиразин-2-ил;
обозначает изопропил, втор-бутил [предпочтительно в (^конфигурации], третбутил или метилтиометил и
В6 обозначает (низш.)алкоксикарбонил, преимущественно метоксикарбонил или этоксикарбонил, и их соли (прежде всего их фармацевтически приемлемым солям), при условии наличия, по меньшей мере, по одной солеобразующей группы.
Более предпочтительны соединения формулы I, в которой
К обозначает метоксикарбонил или этоксикарбонил,
В2 обозначает изопропил, втор-бутил или трет-бутил,
В3 обозначает фенил,
В4 обозначает фенил, замещенный в 4-м положении фенильного кольца 2-или 3тиенилом (т.е. тиофен-2-илом или тиофен-3илом); тиазол-5 -ил; тиазол-2-ил; 2Н-тетразол-5ил, который не замещен или прежде всего замещен во 2-м положении 1 -метил-1 фенилэтилом или, что предпочтительно, третбутилом, или прежде всего метилом; 1Нтетразол-5-ил, замещенный в 1-м положении метилом; пиридин-2-ил; пиридин-3-ил; пиридин-4-ил или пиразин-2-ил и прежде всего 4(тиазол-2-ил)-фенил; 4-(тиазол-5-ил)фенил; 4(пиридин-2-ил)фенил или 4-(2-метилтетразол-5ил)фенил;
обозначает изопропил, втор-бутил, третбутил или метилтиометил и
В6 обозначает метоксикарбонил или этоксикарбонил; при условии, что, по меньшей мере, один из двух радикалов В2 и В5 обозначает третбутил при условии, что В4 обозначает фенил, замещенный в 4-м положении фенильного кольца 2- или 3-тиенилом (т.е. тиофен-2-илом или тиофен-3-илом); тиазол-5-ил; тиазол-2-ил; 2Н-тетразол-5-ил, который не замещен или прежде всего замещен во 2-м положении 1 метил-1 -фенилэтилом или, что предпочтительно, трет-бутилом, или прежде всего метилом; 1Н-тетразол-5-ил, замещенный в 1-м положении метилом; пиридин-3-ил; пиридин-4-ил или пиразин-2-ил;
или их соли (предпочтительно фармацевтически приемлемым) при условии наличия, по меньшей мере, по одной солеобразующей группы. Особо предпочтительны соединения формулы I, в которой
В, обозначает метоксикарбонил или этоксикарбонил,
В2 обозначает изопропил, втор-бутил или трет-бутил,
В3 обозначает фенил,
В4 обозначает 4-(тиазол-2-ил)фенил; 4(тиазол-5-ил)фенил; 4-(пиридин-2-ил)фенил или 4-(2-метилтетразол-5-ил)фенил;
обозначает изопропил, втор-бутил, третбутил или метилтиометил и
В6 обозначает метоксикарбонил или этоксикарбонил;
и их соли (предпочтительно фармацевтически приемлемым) при условии наличия, по меньшей мере, по одной солеобразующей группы.
Наиболее предпочтительно каждое из соединений формулы I, упомянутое ниже, и его соли (предпочтительно фармацевтически приемлемые):
1- [4-(тиазол-5 -ил)фенил] -4(8)-гидрокси-2Ν-[Ν-метоксикарбонил-(Ь)-валил] амино-5(8)-Ы [К-метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино-6фенил-2-азагексан;
1- [4-(тиазол-5 -ил)фенил] -4(8)-гидрокси5(8)-2,5-бис {Ν- [Ν-метоксикарбонил-(Ь)-третлейцил] амино }-6-фенил-2-азагексан;
1- [4-(тиазол-5 -ил)фенил] -4(8)-гидрокси-2№^-метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил]амино5(8)-№^-метоксикарбонил-(Ь)-третлейцил]амино-6-фенил-2-азагексан;
1- [4-(тиазол-5 -ил)фенил] -4(8)-гидрокси-2№[№метоксикарбонил-(Ь)-8-метилцистеинил]амино-5(8)^ - [Ν-метоксикарбонил-(Ь)трет-лейцил]амино-6-фенил-2-азагексан;
1- [4-(тиазол-5 -ил)фенил] -4(8)-гидрокси-2Ν-[Ν-этоксикарбонил-(Ь)-валил] амино-5 (8)-Ν [№метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино-6фенил-2-азагексан;
1- [4-(тиазол-5 -ил)фенил] -4(8)-гидрокси-2№^-метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино5(8)-Ν-[Ν-метоксикарбонил-(Ь)-валил] амино-6фенил-2-азагексан;
1- [4-(тиазол-5 -ил)фенил] -4(8)-гидрокси-2№[№метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино5(8)-№^-метоксикарбонил-(Ь)изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексан;
1-[4-(тиазол-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси5(8)-2,5-бис {Ν- [Ν-метоксикарбонил-(Ь)-третлейцил] амино }-6-фенил-2-азагексан;
1-[4-(тиазол-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2№[Н-метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино5(8)-Ν- [Ν-метоксикарбонил-(Ь)-валил] амино-6фенил-2-азагексан;
1-[4-(тиазол-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2№[№метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино5(8)-Ν-[Ν-метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил] амино-6-фенил-2-азагексан;
1- [4-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)фенил] 4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-бис^-[№метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил] амино }-6-фенил-2азагексан;
1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси5(8)-2,5-бис^-^-метоксикарбонил-(Ь)валил] амино }-6-фенил-2-азагексан;
1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси5(8)-2,5-бис {Ν- [Ν-метоксикарбонил-(Ь)-третлейцил] амино }-6-фенил-2-азагексан;
1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси2-Ν-[Ν-метоксикарбонил-(Ь)-валил] амино-5 (8)№[№метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино6-фенил-2-азагексан и
1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси2-Ν-[Ν-метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил] ами №-5(8)-Ν - [Ν-метоксикарбонил-(Ь)-валил] амино-6-фенил-2-азагексан.
Особое предпочтение отдают соединениям формулы I, упомянутым в примерах, или их фармацевтически приемлемым солям при условии наличия, по меньшей мере, по одной солеобразующей группе. Соединения формулы I и соли этих соединений, содержащих, по меньшей мере, по одной солеобразующей группе, получают в соответствии со способами, которые известны, например, следующим образом:
а) гидразиновое производное формулы (И!),
Цд
I I Н В5 где радикалы К4, К5 и К6 имеют значения, указанные для соединений формулы I, добавляют к эпоксиду формулы IV*
прежде всего формулы IV,
в которой радикалы К1, К2 и К3 имеют значения, указанные для соединений формулы I, не содержащему функциональных групп, за исключением тех, которые участвуют во взаимодействии, причем при необходимости в защищенной форме, и все защитные группы удаляют, или а) аминовое соединение формулы V*,
прежде всего формулы V,
в которой радикалы К1, К2, К3 и К4 имеют значения, указанные для соединений формулы I, конденсируют с кислотой формулы
X ζΝν (VI) ноДн Ч или с ее реакционноспособным производным, где радикалы К5 и К6 имеют значения, указанные для соединений формулы I, не содержащей функциональных групп, за исключением тех, которые участвуют во взаимодействии, причем при необходимости в защищенной форме, и все защитные группы удаляют, или
в) аминовое соединение формулы VII*,
прежде всего формулы VII,
в которой радикалы К3, Кд, К5 и Кб имеют значения, указанные для соединений формулы I, конденсируют с кислотой формулы или с ее реакционноспособным производным, где радикалы К' и К2 имеют значения, указанные для соединений формулы I, не содержащей функциональных групп, за исключением тех, которые участвуют во взаимодействии, причем при необходимости в защищенной форме, и все защитные группы удаляют, или
г) для получения соединения формулы I, в которой пары заместителей К' и Кб и К2 и К5 в каждом случае представляют собой два одина ковых радикала, значения которых указаны для соединений формулы I, К3 и Кд имеют значения, указанные для соединений формулы I, диамино вое соединение формулы IX*
ОН ( (IX*),
прежде всего формулы IX, н4
ОН ( (IX) ^хЛ/%н2 где радикалы имеют указанные непосредственно выше значения, конденсируют с кислотой формулы
или ее реакционноспособным производным, где радикалы К'' и К2' имеют значения, указанные в формуле I соответственно для радикалов К' и Кб и для К2 и К5, причем пары К' и Кб и К2 и К5 в каждом случае представляют собой два одинаковых радикала, не содержащим функциональ ных групп, за исключением тех, которые участвуют во взаимодействии, причем при необходимости в защищенной форме, и все защитные группы удаляют, или
д) проводят взаимодействие иминового соединения формулы (I)*
прежде всего формулы I'
где радикалы К', К2, К3, К5 и Кб имеют значения, указанные для соединений формулы I, с соединением формулы Х
где Х обозначает уходящую группу, а радикал Кд имеет значения, указанные для соединений формулы I, не содержащим функциональных во взаимодействии, причем при необходимости в защищенной форме, и все защитные группы удаляют, или
е) проводят взаимодействие иминового соединения формулы (I')*
прежде всего формулы I'
где радикалы К', К2, К3, К5 и Кб имеют значения, указанные для соединений формулы I, с альдегидом формулы Х*,
где радикал К) имеет значения, указанные для соединений формулы I, или его реакционноспособным производным, с восстановительным алкилированием, не содержащим функциональных групп, за исключением тех, которые участвуют во взаимодействии, причем при необходимости в защищенной форме, и все защитные группы удаляют, и при необходимости соединение формулы I, содержащее, по меньшей мере, одну солеобразующую группу, которое может быть получено в соответствии с любым из вышеописанных способов а)-е), превращают в его соль или соль, которая может быть получена, превращают в свободное соединение или в другую соль, и/или выделяют смеси изомеров, которые могут быть получены, и/или соединение формулы I, предлагаемое в соответствии с изобретением, превращают в другое соединение формулы I, предлагаемое в соответствии с изобретением.
Вышеуказанные способы более подробно описаны со ссылкой на предпочтительные варианты осуществления.
В приведенном ниже описании отдельных способов и процессов получения исходных продуктов во всех случаях, если не указано иное, радикалы К', К2, К3, Кд, К5 и Кб имеют значения, указанные для соединений формулы I, причем в каждом случае предпочтение отдано определениям, которые приведены как предпочтительные.
Способ а) (присоединение амина к эпоксиду)
В гидразиновых производных формулы III предпочтительная аминогруппа, участвующая во взаимодействии, содержит свободный водородный атом. Однако ее саму можно дериватизировать для того, чтобы повысить реакционную способность гидразинового производного.
Эпоксид формулы IV дает возможность процессу присоединения гидразинового производного протекать преимущественно по концевой группе.
групп, за исключением тех, которые участвуют
В исходных продуктах функциональные группы, участие во взаимодействии которых следует избегать, прежде всего карбокси-, амино- и гидроксильной групп, можно защитить приемлемыми защитными группами (обычными защитными группами), которые, как правило, используют в синтезе пептидных соединений, а также в синтезе цефалоспоринов и пенициллинов, равно как и производных нуклеиновых кислот и сахаров. Эти защитные группы могут уже находиться в предшественниках, куда их намеренно вводят для защиты указанных функциональных групп от нежелательных вторичных реакций, таких как ацилирование, простая этерификация, сложная этерификация, окисление, сольволиз и т. п. В некоторых случаях защитные группы способны дополнительно заставлять реакции протекать селективно, например, стереоселективно. Свойством защитных групп является то, что их можно легко удалять, т.е. без протекания нежелательных вторичных реакций, например, посредством сольволиза, восстановления, фотолиза, а также ферментативно, в частности, также в соответствующих физиологических условиях. Однако в конечных продуктах могут также содержаться радикалы, аналогичные защитным группам. Соединения формулы I, содержащие защищенные функциональные группы, могут обладать более высокой метаболической стабильностью или фармакодинамическими свойствами, которые в некотором другом отношении лучше, чем у соответствующих соединений, содержащих свободные функциональные группы. В вышеприведенной и последующей частях настоящего описания защитные группы упомянуты в их истинном смысле, когда описываемые радикалы не содержатся в конечных продуктах.
Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их удаления описаны например, в таких классических работах, как Ι.Ε.ν. МсОт1е, Рго1сс(|ус Сгоирк ίη Огдашс СйетЩгу, Р1епит Ргекк, йопбоп апб Ыете Уогк 1973, Τ1ι.\ν. Сгеепе, Ргоксбуе Сгоирк ίη Огдатс 8уп1йек1к, νίΚ}', Ыете Уогк 1981, Тйе Рерйбек, т. 3 (под ред. Е. Сгокк апб 1. Ме1епйо£ег), Асабетк Ргекк, йопбоп апб Ыете Уогк 1981, Мебюбеп бег огдашксйеп Сйетк (Мебюбк о£ Огдатс Сйеткйу), НоиЬеп^еу1, 4-е изд., т. 15/1, Сеогд Тйкте Уег1ад, 8ЦШдаг1 1974, Н.-Ό. 1акиЬке апб Н. бексНе11, Аттокаигеп, Рерббе, Ргокше (Атто ас1бк, рерббек, рго1етк). Уег1ад Сйетк, Vе^ηйе^т, ОеегПе1б Веасй апб Вак1е 1982 и 1осйеп ^ейтаηη, Сйетк бег Койкпйубгак: Мопокассйапбе ипб Эепуак (Тйе СйетЩгу о£ СагЬойубгакк: топокассйапбек апб бепуайуек), Сеогд ТЫете Уег1ад, 81ийдай 1974.
Карбоксильную группу защищают, например, в форме сложноэфирного остатка, которые можно селективно удалить в мягких условиях. Карбоксильную группу, защищаемую в этери фицированной форме, этерифицируют преимущественно (низш.)алкильной группой, которая в предпочтительном варианте содержит в 1-м положении этой (низш.)алкильной группы боковую группу или замещена в 1-м или 2-м положении этой (низш.)алкильной группы приемлемыми заместителями.
Защищенная карбоксильная группа, этерифицированная (низш.)алкильной группой, представляет собой, например, метоксикарбонил или этоксикарбонил.
Защищенная карбоксильная группа, этерифицированная (низш.)алкильной группой, которая содержит в 1-м положении этой (низш.)алкильной группы боковую группу, представляет собой, например, трет(низш.)алкоксикарбонил, в частности трет-бутоксикарбонил.
Защищенная карбоксильная группа, этерифицированная (низш.)алкильной группой, которая содержит в 1-м или 2-м положении этой (низш.)алкильной группы приемлемый заместитель, представляет собой, например, арилметоксикарбонил, содержащий один или два арильных радикала, где арилом является фенил, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен, например, (низш.)алкилом, в частности, трет(низш.)алкилом, таким как трет-бутил, (низш.)алкоксигруппой, например, метоксигруппой, гидроксилом, галогеном, например, хлором, и/или нитрогруппой, например, бензилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, замещенный упомянутыми заместителями, в частности 4-нитробензилоксикарбонил или 4-метоксибензилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил или дифенилметоксикарбонил, замещенный упомянутыми заместителями, например, ди(4метоксифенил)метоксикарбонил, а также карбоксигруппа, этерифицированная (низш.)алкильной группой, причем эта (низш.)алкильная группа замещена в 1-м или 2-м положении приемлемыми заместителями, такая как 1(низш.)алкокси(низш.)алкоксикарбонил, например, метоксиметоксикарбонил, 1-метоксиэтоксикарбонил или 1-этоксиэтоксикарбонил, 1(низш.)алкилтио(низш.)алкоксикарбонил, в частности, 1-метилтиометоксикарбонил или 1этилтиоэтоксикарбонил, ароилметоксикарбонил, в котором ароильной группой является бензоил, который не замещен или замещен, в частности, галогеном, таким как, бром, например, фенапилоксикарбонил, 2-галоид(низш.)алкоксикарбонил, например, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2бромэтоксикарбонил или 2-иодэтоксикарбонил, равно как и 2-(тризамещенный силил)(низш.)алкоксикарбонил, в котором каждый из заместителей независимо от других представляет собой алифатический, аралифатический, циклоалифатический или ароматический углеводородный радикал, который не замещен или замещен, в частности, (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой, арилом, галогеном и/или нитрогруп пой, например, (низш.)алкил, фенил (низш.)алкил, циклоалкил или фенил, каждый из которых не замещен или замещен так, как указано выше, например, 2-три(низш.)алкилсилил(низш.)алкоксикарбонил, такой как 2-три(низш.)алкилсилилэтоксикарбонил, например, 2-триметилсилилэтоксикарбонил или 2-(ди-н-бутилметилсилил)этоксикарбонил, или 2-триарилсилилэтоксикарбонил, такой как трифенилсилилэтоксикарбонил.
Карбоксильную группу можно также защитить в форме органической силилоксикарбонильной группы. Органической силилоксикарбонильной группой служит, например, три(низш.)алкилсилилоксикарбонильная группа, в частности триметилсилилоксикарбонил.
Предпочтительная защищенная карбоксильная группа представляет собой трет(низш.)алкоксикарбонил, например, третбутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 4нитробензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил или дифенилметоксикарбонил.
Защищаемая аминогруппа может быть защищена аминзащищающей группой, например, в форме ациламино-, арилметиламино-, этерифицированной меркаптоамино-, 2-ацил(низш.) алк-1-ениламино- или силиламиногруппы или в форме азидогруппы.
В соответствующей ациламиногруппе ацилом является, например, ацильный радикал органической карбоновой кислоты, содержащий, например, до 18 атомов углерода, преимущественно незамещенный или замещенный, например, галоид- или арилзамещенный, низшей алканкарбоновой кислоты, незамещенный или замещенный, например, галоид-, (низш.)алкокси- или нитрозамещенный, бензойной кислоты или, что предпочтительно, полуэфира карбоновой кислоты. Такими ацильными группами являются, например, (низш.)алканоил, такой, как формил, ацетил, пропионил и пивалоил, галоид(низш.)алканоил, например, 2-галоидацетил, такой как 2-хлор-, 2-бром-, 2-иод-, 2,2,2трифтор или 2,2,2-трихлорацетил, незамещенный или замещенный, например, галоид-, (низш.)алкокси- или нитрозамещенный, бензоил, такой как бензоил, 4-хлорбензоил, 4метоксибензоил или 4-нитробензоил, (низш.)алкоксикарбонил, предпочтительно (низш.)алкоксикарбонил, который содержит боковую группу в 1-м положении (низш.)алкильного радикала или соответственно замещен в 1 -м или 2-м положении, например, трет-(низш.)алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил, арилметоксикарбонил, содержащий один, два или три арильных радикала, представляющие собой фенил, который не замещен или моноили полизамещен, например, (низш.)алкилом, прежде всего трет(низш.)алкилом, таким как трет-бутил, (низш.)алкоксигруппой, такой как метоксигруппа, гидроксил, галоген, такой как хлор, и/или нитрогруппой, например, бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил или ди(4-метоксифенил)метоксикарбонил, ароилметоксикарбонил, предпочтительной ароильной группой которого является бензоил, который не замещен или замещен, например, галогеном, таким как бром, например, фенацилоксикарбонил, 2-галоид(низш.)-алкоксикарбонил, например, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-бромэтоксикарбонил или 2-иодэтоксикарбонил, 2-(тризамещенный силил)(низш.)алкоксикарбонил, например, 2-три (низш.)алкилсилил(низш.)алкоксикарбонил, такой как 2-триметилсилилэтоксикарбонил, 2(ди-н-бутилметилсилил)этоксикарбонил или триарилсилил(низш.)алкоксикарбонил, например, 2-трифенилсилилэтоксикарбонил.
В арилметиламиногруппе, например, в моно-, ди- или прежде всего в триарилметиламиногруппе, арильные радикалы представляют собой преимущественно незамещенные или замещенные фенильные радикалы. Такими группами являются, например, бензил-, дифенилметил- или прежде всего трифенилметиламин, или наиболее предпочтительно 1 -арил(низш.)алкилметиламин, предпочтительный (низш.)алкильный радикал которого в 1 -м положении содержит боковую группу, такую как 1 -метил-1 фенилэтиламин. В этерифицированной меркаптоаминогруппе предпочтительная меркаптогруппа находится в форме замещенной арилтиоили арил(низш.)алкилтиогруппы, где арил представляет собой, например, фенил, который не замещен или замещен, например, (низш.)алкилом, таким как метил или третбутил, низшей алкоксигруппой, такой как метоксигруппа, галогеном, таким как хлор, и/или нитрогруппой, например, 4-нитрофенилтиогруппа.
В 2-ацил(низш.)алк-1 -енильном радикале, который может быть использован в качестве аминзащищающей группы, ацилом является, например, соответствующий остаток (низш.)алканкарбоновой кислоты, бензойной кислоты, которая не замещена или замещена, например, (низш.)алкилом, таким как метил или трет-бутил, (низш.)алкоксигруппой, такой как метоксигруппа, галогеном, таким как хлор, и/или нитрогруппой, или, что предпочтительно, полуэфира карбоновой кислоты, такого как (низш.)алкильный остаток полуэфира карбоновой кислоты. Соответствующими предпочтительными защитными группами являются 1 (низш.)алканоил(низш.)алк-1 -ен-2 -ил, например, 1-(низш.)алканоилпроп-1-ен-2-ил, такой как 1ацетилпроп-1-ен-2-ил, или (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алк-1-ен-2-ил, например, (низш.)алкоксикарбонилпроп-1 -ен-2-ил, такой как 1 -этоксикарбонилпроп-1 -ен-2-ил.
Силиламиногруппа представляет собой, например, три(низш.)алкилсилиламиногруппу, в частности, триметилсилиламино- или трибутил25 диметилсилиламиногруппу. Атом кремния в силиламиногруппе может быть также замещен только двумя (низш.)алкильными группами, например, метильными группами, и аминогруппой или карбоксильной группой второй молекулы формулы I. Соединения, содержащие такие защитные группы, могут быть получены, например, с использованием в качестве силилирующих агентов соответствующих хлорсиланов, таких как диметилхлорсилан.
Аминогруппу можно также защитить превращением в протонированную форму; наиболее приемлемыми соответствующими анионами являются анионы сильных минеральных кислот, таких как серная кислота, фосфоновая кислота, или галоидводородных кислот, например, хлорный или бромный анион, а также органических сульфокислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота.
Предпочтительными аминзащищающими группами являются (низш.)алкоксикарбонил, фенил(низш.)алкоксикарбонил, флуоренил(низш.)алкоксикарбонил, 2-(низш.)алканоил(низш.)алк-1-ен-2ил, 1-метил-1-фенилэтил и (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алк-1-ен-2-ил.
Гидроксильную группу можно защитить, например, ацильной группой, в частности, (низш.)алканоилом, который замещен галогеном, таким как хлор, в частности 2,2дихлорацетилом, или, что предпочтительно, ацильным радикалом полуэфира карбоновой кислоты, упомянутым в связи с защитой аминогрупп. Предпочтительной гидроксилзащищающей группой является, например, 2,2,2трихлорэтоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил или трифенилметил. Гидроксильную группу можно также защищать три(низш.)алкилсилилом, например, триметилсилилом, триизопропилсилилом или трет-бутилдиметилсилилом, легко удаляемым остатком простого эфира, например, алкильной группой, такой как трет(низш.)алкил, в частности, трет-бутилом, окси- или тиаалифатическим или -циклоалифатическим, прежде всего 2-оксаили 2-тиаалифатическим или -циклоалифатическим радикалом, углеводородным радикалом, например, 1-(низш.)алкокси(низш.)алкилом или 1-(низш.)алкилтио(низш.)алкилом, таким как метоксиметил, 1-метоксиэтил, 1-этоксиэтил, метилтиометил, 1 -метилтиоэтил или 1 этилтиоэтил, или 2-окса- или 2-тиациклоалкилом, содержащим 5-7 кольцевых атомов, таким как 2-тетрагидрофурил и 2тетрагидропиранил, или соответствующим тиааналогом, а также 1-фенил (низш.)алкилом, таким как бензил, дифенилметил или трифенилметил, где фенильные радикалы могут быть замещены, например, галогеном, в частности хлором, низшей алкоксигруппой, например, метоксигруппой, и/или нитрогруппой.
Гидроксильную группу и аминогруппу, которые оказываются смежными друг с другом в одной молекуле, можно защитить, например, двухвалентными защитными группами, такими как метиленовая группа, которая в предпочтительном варианте замещена, например, одним или двумя (низш.)алкильными радикалами, или оксогруппа, например, незамещенный или замещенный алкилиденом, в частности, (низш.)алкилиден, такой как изопропилиден, циклоалкилиден, такой как циклогексилиден, карбонильная группа или бензилиден.
В контексте настоящего описания защитную группу, например, карбоксилзащищающую группу, следует понимать как термин, предусмотренный также для обозначения полимерного носителя, который связан с функциональной группой, которую необходимо защитить, например, с карбоксильной группой, с возможностью легко удалить, например, для обозначения носителя, приемлемого для синтеза Меррифилда. Таким приемлемым полимерным носителем служит, например, полистирольная смола, слабо структурированная сополимеризацией с дивинилбензолом и несущая мостиковые компоненты, приемлемые для образования обратимых связей.
В предпочтительном варианте присоединение соединений формулы III к эпоксидам формулы IV проводят в реакционных условиях, которые обычно создают при присоединении нуклеофилов к эпоксидам.
Процесс присоединения проводят преимущественно в водном растворе и/или в среде полярных растворителей, таких как спирты, например, метанол, этанол, изопропанол и этиленгликоль, простые эфиры, такие как диоксан, амиды, такие как диметилформамид, или фенолы, такие как фенол, а также в безводных условиях, в неполярных растворителях, таких как бензол и толуол, или в эмульсиях бензол/вода, необязательно в присутствии кислотных или основных катализаторов, например, в растворах гидроксидов щелочных металлов, таких как раствор гидроксида натрия, или в присутствии твердофазных катализаторов, лигированных гидразином, таких как оксид алюминия, в простых эфирах, например, в диэтиловом эфире, обычно при температурах от приблизительно 0°С до точки кипения обсуждаемой реакционной смеси, предпочтительно от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником, необязательно под повышенным давлением, например, в футляре для запаянной стеклянной ампулы, и в этом случае температура может превышать точку кипения, которую можно определять при нормальном давлении, и/или в инертном газе, таком как азот или аргон, причем каждое из двух соединений формул III и IV может содержаться в избытке, например, при молярном соотношении 1:1-1:100, преимущественно при молярном соотношении 1:1-1:10, более предпочтительно при молярном соотношении 1:1-1:3.
Освобождение от защищенных групп можно производить в соответствии с методами, описанными ниже в разделе Удаление защитных групп.
Способ б) (образование амидной связи)
В исходных продуктах формул У и VI функциональные группы, за исключением тех групп, которые принимают участие во взаимодействии или которые в реакционных условиях во взаимодействие не вступают, защищают независимо друг от друга одной или несколькими защитными группами, упомянутыми в разделе Способ а).
Соединения формулы VI либо содержат свободные карбоксильные группы, либо находятся в форме, в которой они содержат их реакционноспособные производные кислот, например, в форме дериватизированного активированного сложного эфира или реакционноспособного ангидрида, либо находятся в форме реакционноспособного циклического амида. Реакционноспособные производные кислот могут быть также получены ίη δίΐιι.
В предпочтительном варианте активированные сложные эфиры соединений формулы VI, содержащие концевые карбоксильные группы, представляют собой сложные эфиры, не насыщенные по месту углеродного атома, связывающего радикал, который должен быть этерифицирован, например, сложные эфиры типа сложного винилового эфира, такие как виниловые эфиры (получаемые, например, переэтерификацией соответствующего эфира винилацетатом; метод активированных виниловых сложных эфиров), карбамоиловые эфиры (получаемые, например, обработкой соответствующей кислоты изоксазолиевым реагентом; 1,2оксазолиевый метод или метод Вудворда) и 1(низш.)алкоксивиниловые эфиры (получаемые, например, обработкой соответствующей кислоты (низш.)алкоксиацетиленом; этоксиацетиленовый метод), сложные эфиры амидинового типа, такие как Ν,Ν'-дизамещенные амидиновые эфиры (получаемые, например, обработкой соответствующей кислоты приемлемым Ν,Ν'дизамещенным карбодиимидом, например, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимидом или прежде всего Ν-(3 -диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимидом; карбодиимидный метод), Ν,Νдизамещенные амидиновые эфиры (получаемые, например, обработкой соответствующей кислоты Ν,Ν-дизамещенным цианамидом; цианамидный метод), приемлемые ариловые эфиры, в частности, фениловые эфиры, соответствующим образом замещенные электроноакцепторными заместителями (получаемые, например, обработкой соответствующей кислоты соответствующим образом замещенным фенолом, например, 4-нитрофенолом, 4-метилсульфонилфенолом, 2,4,5-трихлорфенолом, 2,3,4,5,6пентахлорфенолом или 4-фенилдиазофенолом, в присутствии агента реакции конденсации, тако го как Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида; метод активированных ариловых сложных эфиров), цианометиловые сложные эфиры (получаемые, например, обработкой соответствующей кислоты хлорацетонитрилом в присутствии основания; цианометилэфирный метод), тиоэфиры, в частности, незамещенные или замещенные, например, нитрозамещенные, фенилтиоэфиры (получаемые, например, обработкой соответствующей кислоты незамещенными или замещенными, например, нитрозамещенными, тиозамещенными фенолами согласно, помимо прочих, ангидридному и карбодиимидному методам; метод активированных тиоловых эфиров), или прежде всего амино- и амидоэфиры (получаемые, например, обработкой соответствующей кислоты Ν-гидроксиамино- или Ν-гидроксиамидосоединением, например, Ν-гидроксисукцинимидом, Ν-гидроксипиперидином, Νгидроксифталимидом, имидом №гидрокси-5норборнен-2,3-дикарбоновой кислоты, 1-гидроксибензотриазолом или 3-гидрокси-3,4дигидро-1,2,3-бензотриазин-4-оном, в частности, по ангидридному или карбодиимидному методу; метод активированных Ν-гидроксиэфиров). Могут быть также использованы внутренние эфиры, например, γ-лактоны.
Применимы ангидриды кислот, которые могут быть симметричными или, что предпочтительно, смешанными ангидридами этих кислот, например, ангидриды минеральных кислот, такие как галоидангидриды кислот, прежде всего хлорангидриды кислот (получаемые, например, обработкой соответствующей кислоты тионилхлоридом, пентахлоридом фосфора, фосгеном или оксалилхлоридом; метод хлорангидридов кислот), азиды (получаемые, например, из соответствующего кислого эфира через соответствующий гидразид и его обработку азотистой кислотой; азидный метод), ангидриды полуэфиров карбоновых кислот, например, (низш.)алкиловых полуэфиров карбоновых кислот (прежде всего метилового эфира хлормуравьиной кислоты) (получаемых, например, обработкой соответствующей кислоты (низш.)алкиловыми эфирами хлормуравьиной кислоты или 1-(низш.)алкоксикарбонил-2-(низш.)алкокси-1,2-дигидрохинолином; метод смешанных ангидридов О-алкилкарбоновых кислот), ангидриды дигалоидзамещенных, прежде всего дихлорзамещенных, фосфорной кислоты (получаемые, например, обработкой соответствующей кислоты оксихлоридом пятивалентного фосфора; метод с оксихлоридом пятивалентного фосфора), ангидриды других производных фосфорной кислоты (например, такие, которые могут быть получены с использованием фенил-Νфенилфосфорамидохлоридата или реакцией амидов алкилфосфорных кислот в присутствии ангидридов сульфокислот и/или добавок, ослабляющих рацемизацию, таких как Νгидроксибензотриазол, или в присутствии ди этилового эфира цианфосфоновых кислот) или производных фосфористой кислоты, ангидриды органических кислот, такие как смешанные ангидриды органических карбоновых кислот (получаемых, например, обработкой соответствующей кислоты галоидангидридом незамещенной или замещенной (низш.)алкан- или фенил(низш.)алканкарбоновой кислоты, например, хлорангидридом фенилуксусной кислоты, хлорангидридом пивалиновой кислоты или хлорангидридом трифторуксусной кислоты; метод смешанных ангидридов карбоновых кислот), органических сульфокислот (получаемых, например, обработкой соли, такой как соль щелочного металла, соответствующей кислоты приемлемым галоидангидридом органической сульфокислоты, такой как (низш.)алкан- или арил-, например, хлорангидридом метан- или птолуолсульфокислоты; метод смешанных ангидридов сульфокислот), и симметричные ангидриды (получаемые, например, конденсацией соответствующей кислоты в присутствии карбодиимида или 1-диэтиламинопропина; метод симметричных ангидридов).
Приемлемые циклические амиды представляют собой преимущественно пятичленные диазациклы ароматического характера, такие как амиды имидазолов, например, имидазола (получаемые, например, обработкой соответствующей кислоты Ν,Ν'-карбонилдиимидазолом; имидазольный метод) или пиразола, в частности 3,5-диметилпиразола (например, кислоты, получаемые посредством обработки гидразида ацетилацетоном; пиразольный метод).
Как указано выше, производные карбоновых кислот, используемые в качестве ацилирующих агентов, могут быть также получены ίη кйи. Так, например, Ν,Ν'-дизамещенные амидиновые эфиры могут быть получены ίη κίΐιι взаимодействием в смеси исходных продуктов формулы V и кислоты, используемой в качестве ацилирующего агента, в присутствии приемлемого Ν,Ν'-дизамещенного карбодиимида, например, Ν,Ν'-циклогексилкарбодиимида или, что предпочтительно, Ν-СЗ-диметиламинопропил)-Л'-этилкарбодиимида. Кроме того амино- или амидоэфиры кислот, используемые в качестве ацилирующих агентов, могут быть получены в присутствии исходного продукта формулы V, подвергаемого ацилированию, взаимодействием в смеси соответствующих кислотных и аминовых исходных продуктов в присутствии Ν,Ν'-дизамещенного карбодиимида, например, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, а Ν-гидроксиамин или Ν-гидроксиамид, например, Νгидроксисукцинимид, может быть использован в присутствии приемлемого основания, например, 4-диметиламинопиридина. Далее, активирование ίη кйи может быть достигнуто взаимодействием с Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраалкилурониевыми соединениями, такими как О-бензотриазол-1-илΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуронийгексафторфосфат,
О-( 1,2-дигидро-2-оксо-1 -пиридил^НИ. Ν'тетраметилуронийтетрафторборат {в присутствии или отсутствии 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена(1,5-5)} или О-(3,4-дигидро-4-оксо1,2,3-бензотриазолин-3 -ил)-Л^,№,№-тетраметилуронийтетрафторборат. Далее, ангидриды фосфорной кислоты карбоновых кислот формулы VI могут быть получены ίη кйи проведением взаимодействия амида алкилфосфорной кислоты, такого как триамид гексаметилфосфорной кислоты, в присутствии ангидрида сульфоновой кислоты, такого как ангидрид 4-толуолсульфоновой кислоты, с солью, такой как тетрафторборат, например, тетрафторборат натрия, или с другим производным триамида гексаметилфосфорной кислоты, таким как бензотриазол-1 -илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторид, предпочтительно в присутствии ослабляющей рацемизацию добавки, такой как Νгидроксибензотриазол.
В предпочтительном варианте аминогруппа соединений формулы V, которая участвует в реакции, содержит, по меньшей мере, один реакционноспособный водородный атом, прежде всего в случае присутствия в реакционноспособной форме взаимодействующей с ней карбоксильной, сульфонильной или фосфорильной группы; однако ее саму можно дериватизировать, например, взаимодействием с фосфитом, таким как диэтилхлорфосфит, 1,2-фениленхлорфосфит, этилдихлорфосфит, этиленхлорфосфит или тетраэтилпирофосфит. Производным такого соединения, содержащего аминогруппу, является также, например, галоидангидрид карбаминовой кислоты или изоцианат, причем аминогруппу, которая участвует во взаимодействии, замещают галоидкарбонилом, например, хлоркарбонилом, или соответственно модифицируют в форме изоцианатной группы.
Конденсацию с получением амидной связи можно проводить по известному методу, например, согласно таким классическим публикациям, как НонЬси-ХУсуТ МсЙюбсо бет отдашксПеи Сйеш1е, 4-е изд., т. 15/11 (1974), т. IX (1955), т. Е11 (1985), изд-во Сеогд ТЫеше Уег1ад, 81и11дай, Тйе Рерббек, (под ред. Е. Сгокк и I. Μе^еийоίе^), т. 1 и 2, изд-во Лсабешю Ргекк, Ьоп6оп апб Νον Уотк, 1979/1980, и М. Вобаикку, Ргшар1е8 о! Рерббе 8уШйе818, изд-во 8ргшдег-Уег1ад. Вет1ш 1984.
В предпочтительном варианте конденсацию свободной карбоновой кислоты с соответствующим амином можно проводить в присутствии одного из обычных агентов конденсации или с использованием ангидридов карбоновых кислот, галоидангидридов карбоновых кислот, таких как хлориды или активированных эфиров карбоновых кислот, таких как пнитрофениловые эфиры. Обычными агентами конденсации служат, например, карбодиимиды, например, диэтил-, дипропил, дициклогексилкарбодиимид или прежде всего Ν-(331 диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимид, приемлемы также карбонильные соединения, например, карбонилимидазол, 1,2-оксазолиевые соединения, например, 2-этил-5-фенил-1,2оксазолий-3'-сульфонат и 2-трет-бутил-5метилизоксазолийперхлорат, или приемлемые ациламиносоединения, например, 2-этокси-1 этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, Ν,Ν,Ν',Ν'тетраалкилурониевые соединения, такие как Обензотриазол-1 -ил-У^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат или прежде всего О-(1,2дигидро-2-оксо-1-пиридил)-НН№И-тетраметилуронийтетрафторборат {в присутствии или при отсутствии 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ен-(1,5-5)}, также активированные производные фосфорной кислоты, например, дифенилфосфорилазид, диэтилфосфорилцианид, фенил-Νфенилфосфорамидохлоридат, хлорангидрид бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты и 1 -бензотриазолилокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат.
При необходимости добавляют органическое основание, предпочтительно третичный амин, например, три(низш.)алкиламин, прежде всего этилдиизопропиламин или более целесообразно триэтиламин и/или гетероциклическое основание, например, 4-диметиламинопиридин или, что предпочтительно, Ν-метилморфолин или пиридин.
Конденсацию активированных сложных эфиров, реакционноспособных ангидридов или реакционноспособных циклических амидов с соответствующими аминами обычно проводят в присутствии органического основания, например, из простых три(низш.)алкиламинов, в частности, триэтиламина или трибутиламина, или одного из вышеупомянутых органических оснований. При необходимости дополнительно используют агент конденсации, например, так, как описано для случая со свободными карбоновыми кислотами.
Конденсацию ангидридов кислот с аминами можно проводить, например, в присутствии неорганических карбонатов, например, карбонатов аммония или щелочных металлов, или бикарбонатов, таких как карбонаты и бикарбонаты натрия и калия (при необходимости совместно с сульфатом).
Проводят конденсацию хлорангидридов карбоновых кислот, например, производных хлоркарбоновых кислот, дериватизированных из кислоты формулы VI, с соответствующими аминами, предпочтительно в присутствии органического амина, например, из вышеупомянутых три(низш.)алкиламинов или гетероциклических оснований, в присутствии, где это целесообразно, бисульфата или гидроксида, предпочтительно гидроксида щелочного металла, такого, как гидроксид натрия.
В предпочтительном варианте конденсацию проводят в инертном апротонном, предпочтительно в безводном растворителе или сме си растворителей, например, в амиде карбоновой кислоты, в частности, в формамиде или диметилформамиде, галоидированном углеводороде, например, в метиленхлориде, тетрахлориде углерода или хлорбензоле, в кетоне, в частности, в ацетоне, в простом циклическом эфире, в частности, в тетрагидрофуране или диоксане, в сложном эфире, в частности, в этилацетате, в нитриле, в частности, в ацетонитриле, или в их смеси, в зависимости от целесообразности при пониженной или повышенной температуре, например, в температурном интервале от примерно -40 до примерно +100°С, предпочтительно от примерно -10 до примерно +70°С, а в случае использования сложных арилсульфониловых эфиров - также приблизительно от +100 до + 200°С, прежде всего при температуре 10-30°С, и при необходимости в атмосфере инертного газа, например, в атмосфере азота или аргона.
Можно также использовать водные, например, спиртовые, растворители, в частности этанол, или ароматические растворители, в частности, бензол или толуол. В случае присутствия в качестве оснований гидроксидов щелочных металлов можно также, когда это целесообразно, добавлять ацетон.
Конденсацию можно также проводить в соответствии с техникой, известной в области твердофазного синтеза, родоначальником которого является Р. Меррифилд и который описан, например, в Апдете. Сйет. 97, 801-812 (1985), №1иг\\'155СП5с11аПсп 71, 252-258 (1984), и в работе К.А. НоидЫеи Ргос. №ΐί. Асаб. 8с1. И8А 82, 5131-5135 (1985).
Освобождение от защитных групп можно осуществлять в соответствии с методами, описанными ниже в разделе Удаление защитных групп.
Способ в) (образование амидной связи)
В исходных продуктах формул VII и VIII функциональные группы, за исключением групп, которые принимают участие во взаимодействии или которые в реакционных условиях во взаимодействие не вступают, защищают независимо друг от друга одной из защитных групп, упомянутых в разделе Способ а).
Этот способ полностью аналогичен тому, который описан в разделе Способ б), но вместо соединений формулы V используют соединения формулы VII, а вместо соединений формулы VI используют соединения формулы VIII.
Освобождение от защитных групп можно осуществлять в соответствии с методами, описанными ниже в разделе, озаглавленном Удаление защитных групп.
Способ г) (образование амидной связи)
В исходных продуктах формулы IX и в кислоте формулы УШа, приемлемой для введения идентичных ацильных радикалов, или в их реакционноспособных производных функциональные группы, которые не принимают участия во взаимодействии или которые в реакци онных условиях во взаимодействие не вступают, защищают независимо друг от друга одной из защитных групп, упомянутых в разделе Способ а).
Предпочтительными исходными соединениями формулы IX, которые можно защищать защитными группами, являются те соединения формулы II, которые описаны ниже в разделе, относящемся к исходным соединениям.
Этот способ полностью аналогичен тому, который описан в разделе Способ б), но вместо соединений формулы V используют соединения формулы IX, а вместо соединений формулы VI используют соединения формулы ^Па.
Освобождение от защитных групп можно осуществлять в соответствии с методами, описанными ниже в разделе, озаглавленном Удаление защитных групп.
Способ д) (алкилирование вторичного азотного атома)
В исходных продуктах формулы I' и формулы Х или в их реакционноспособных производных функциональные группы, которые не принимают участия во взаимодействии или которые в реакционных условиях во взаимодействие не вступают, защищают независимо друг от друга одной из защитных групп, упомянутых в разделе Способ а).
Предпочтительной уходящей группой Х является нуклеофобная уходящая группа, выбранная из гидроксила, этерифицированного сильной минеральной или органической кислотой, такого как гидроксил, этерифицированный минеральной кислотой, например, галоидводородной кислотой, такой как соляная, бромистоводородная или иодистоводородная, гидроксила, этерифицированного сильной органической сульфоновой кислотой, такой как (низш.)алкансульфоновая кислота, которая не замещена или замещена, например, галогеном, таким как фтор, или ароматическая сульфокислота, например, бензолсульфоновая кислота, которая не замещена или замещена (низш.)алкилом, таким как метил, галогеном, таким как бром, и/или нитрогруппой, например, метансульфоновая, п-бромтолуолсульфоновая или п-туололсульфоновая кислота, и гидроксила, этерифицированного азотистоводородной кислотой.
Замещение может происходить в условиях нуклеофильного замещения первого или второго порядка.
Так, например, в полярном апротонном растворителе, в частности, в ацетоне, ацетонитриле, нитрометане, диметилсульфоксиде или диметилформамиде, может быть использовано одно из соединений формулы X, в которой Х обозначает уходящую группу, обладающую высокой поляризуемостью электронной оболочки, например, атом иода. Эту реакцию можно проводить в воде, необязательно в смеси с органи ческим растворителем, например, с этанолом, тетрагидрофураном или ацетоном, в качестве солюбилизатора. В зависимости от целесообразности процесс замещения ведут при пониженной или повышенной температуре, например, в температурном интервале от примерно 40 до примерно 100°С, предпочтительно от примерно -10 до примерно 50°С, и при необходимости в атмосфере инертного газа, например, в атмосфере азота или аргона.
Способ д) во всех случаях неэффективен, его осуществление часто возможно только в особых условиях, поэтому он менее предпочтителен.
Освобождение от защитных групп можно осуществлять в соответствии с методами, описанными ниже в разделе, озаглавленном Удаление защитных групп.
Способ е) (восстановительное алкилирование вторичной аминогруппы)
В исходных продуктах формулы ΐ' и формулы Х* или в их реакционноспособных производных функциональные группы, которые не принимают участия во взаимодействии или которые в реакционных условиях во взаимодействие не вступают, защищают независимо друг от друга одной из защитных групп, упомянутых в разделе Способ а).
Реакционноспособными производными соединений формулы I являются, например, соответствующие бисульфитные аддукты, прежде всего полуацетали и кетали соединений формулы Х* со спиртами, например, (низш.)алканолы, или тиоацетали соединений формулы X* с меркаптанами, например, (низш.)алкансульфиды. Предпочтительны свободные альдегиды формулы Х*.
В предпочтительном варианте восстановительное алкилирование проводят с гидрогенизацией в присутствии катализатора, прежде всего катализатора на основе благородных металлов, таких как платина и прежде всего палладий, которые предпочтительно связаны с материалом носителя, такого как уголь, или катализаторы на основе тяжелых металлов, такие как никель Ренея, при нормальном давлении или при давлении 0,1-10 мегапаскалей (МПа), или с восстановлением посредством комплексных гидридов, таких как боргидриды, прежде всего цианоборгидриды щелочных металлов, например, цианоборгидрид натрия, в присутствии приемлемой кислоты, предпочтительно относительно слабых кислот, таких как (низш.)алканкарбоновые кислоты, или прежде всего сульфокислоты, такие как п-толуолсульфоновая кислота, в обычных растворителях, например, в спиртах, таких как метанол или этанол, или простых эфирах, например, циклических эфирах, таких как тетрагидрофуран, в присутствии или при отсутствии воды.
Освобождение от защитных групп можно осуществлять в соответствии с методами, опи санными ниже в разделе, озаглавленном Удаление защитных групп.
Удаление защитных групп
Удаление защитных групп, которые не являются фрагментами целевых продуктов формулы I, например, карбоксил-, амин- и гидроксилзащищающих групп, осуществляют по известным методам, например, посредством сольволиза, прежде всего гидролиза, алкоголиза или ацидолиза, или путем восстановления, прежде всего гидрогенолиза или химического восстановления, а также фотолиза, в зависимости от целесообразности ступенчато или одновременно, причем можно также использовать ферментативные методы. Методы удаления защитных групп описаны, например, в классических трудах, перечисленных выше в разделе, относящемся к защитным группам.
Так, например, защищенный карбоксил, например, трет(низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алкоксикарбонил, замещенный во 2-м положении тризамещенной силильной группой или в 1 -м положении (низш.)алкокси- или (низш.)алкилтиогруппой, незамещенный или замещенный дифенилметоксикарбонил можно превращать в свободный карбоксил обработкой приемлемой кислотой, такой как муравьиная кислота, хлорид водорода или трифторуксусная кислота, в зависимости от целесообразности с добавлением нуклеофильного соединения, такого как фенол или анизол. Карбоксил можно также высвободить из (низш.)алкоксикарбонила основаниями, такими как гидроксиды, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как ΝαΟΗ и КОН. Незамещенный или замещенный бензилоксикарбонил можно расщеплять, например, гидрогенолизом, т.е. обработкой водородом в присутствии катализатора гидрогенизации на основе металла, такого как палладиевый катализатор. Кроме того, соответствующим образом замещенный бензилоксикарбонил, такой как 4нитробензилоксикарбонил, можно превращать в свободный карбоксил также восстановлением, например, обработкой дитионитом щелочного металла, таким как дитионит натрия, с помощью восстанавливающего металла, например, цинка, или восстанавливающей соли металла, такой как соль хрома (II), например, хлоридом хрома (II), обычно в присутствии выделяющего водород агента, который совместно с металлом способен образовывать водород в момент выделения, такого как кислота, прежде всего приемлемая карбоновая кислота, такая как незамещенная или замещенная, например, гидроксизамещенная, (низш.)алканкарбоновая кислота, например, уксусная кислота, муравьиная кислота, гликолевая кислота, дифенилгликолевая кислота, молочная кислота, миндальная кислота, 4хлорминдальная кислота или винная кислота, или в присутствии спирта или тиола, причем предпочтительно с добавлением воды. В свободный карбоксил можно также превращать 2галоид(низш.)алкоксикарбонил [когда это целесообразно, то после превращения 2бром(низш.)алкоксикарбонильной группы в соответствующую 2-иод(низш.)алкоксикарбонильную группу] или ароилметоксикарбонил путем обработки восстанавливающим металлом или солью металла, как указано выше. Ароилметоксикарбонил можно также расщеплять обработкой нуклеофильным, предпочтительно солеобразующим, реагентом, таким как тиофенолят натрия или иодид натрия. 2(тризамещенный силил)-(низш.)алкоксикарбонил, такой как 2-три(низш.)алкилсилил (низш.)алкоксикарбонил, также можно превращать в свободный карбоксил путем обработки солью фтористоводородной кислоты, которая образует анион фтора, такой как фториды щелочных металлов, например, фторид натрия или калия, в присутствии, когда это целесообразно, макроциклического полиэфира (краун-эфира), или фторидом органического четвертичного основания, таким как тетра(низш.)алкиламмонийфторид или три(низш.)алкиларил(низш.)алкиламмонийфторид, например, тетраэтиламмонийфторид или тетрабутиламмонийфторид, в среде апротонного полярного растворителя, такого как диметилсульфоксид или Ν,Ν-диметилацетамид. Карбоксил, защищенный в форме органического силилоксикарбонила, такого как три(низш.)алкилсилилоксикарбонил, например, триметилсилилоксикарбонил, можно высвободить по обычному методу сольволизом, например, обработкой водой, спиртом или кислотой, или к тому же фторидом так, как изложено выше. Этерифицированный карбоксил можно также расщеплять ферментативным путем, например, посредством эстеразы или приемлемых пептидаз, например, с использованием трипсина.
Замещенную аминогруппу высвобождают по методам, которые известны и, в зависимости от природы защищающих групп, различными путями, предпочтительно сольволизом или восстановлением. (Низш.)алкоксикарбониламин, такой как трет-бутоксикарбониламин, можно расщеплять в присутствии кислот, например, минеральных кислот, в частности, галоидводородных, таких как хлористоводородная и бромистоводородная, а также серной и фосфорной кислот, но предпочтительна хлористоводородная, или в присутствии сильных органических кислот, таких как тригалоидуксусная, например, трифторуксусная кислота, или муравьиная, без полярных растворителей или в среде полярных растворителей, таких как вода, простые эфиры, предпочтительно циклические эфиры, такие как диоксан, нитрилы, в частности, ацетонитрил; 2галоид(низш.)алкоксикарбониламин [когда это целесообразно, то после превращения 2бром(низш.)алкоксикарбониламиногруппы в 2иод(низш.)алкоксикарбониламиногруппу] без растворителя или растворенный непосредствен37 но в жидкой органической карбоновой кислоте, такой как муравьиная кислота, ароилметоксикарбониламин и 4-нитробензилоксикарбониламин можно расщеплять, например, обработкой приемлемым восстановителем, таким как цинк, в присутствии приемлемой карбоновой кислоты, такой как водная уксусная кислота. Ароилметоксикарбониламин можно расщеплять также обработкой нуклеофильным, предпочтительно солеобразующим реагентом, таким как тиофенолят натрия, а 4-нитробензилоксикарбониламин также обработкой дитионитом щелочного металла, например, дитионитом натрия. Незамещенный и замещенный дифенилметоксикарбониламин, трет(низш.)-алкоксикарбониламин и 2(тризамещенный силил)-(низш.)алкоксикарбониламин, такой как 2-три(низш.)алкилсилил(низш.)алкоксикарбониламин, можно расщеплять приемлемой кислотой, например, муравьиной кислотой или трифторуксусной кислотой; незамещенный и замещенный бензилоксикарбониламин можно расщеплять, например, посредством гидрогенолиза, т.е. обработкой водородом в присутствии приемлемого катализатора гидрогенизации, такого как платиновый или палладиевый катализаторы; незамещенный и замещенный триарилметиламин и формиламин можно расщеплять, например, обработкой кислотой, такой как минеральная кислота, в частности, соляная кислота, или органическая кислота, в частности муравьиная, уксусная или трифторуксусная кислота, в присутствии, если это целесообразно, воды, а аминогруппу, защищенную в форме силиламина, можно высвобождать, например, путем гидролиза или алкаголиза. Аминогруппу, защищенную 2галоидацетилом, например, 2-хлорацетилом, можно высвобождать обработкой тиомочевиной в присутствии основания или тиолатной солью, такой как тиолат щелочного металла тиомочевины, и последующим сольволизом, таким как алкоголиз или гидролиз, образующегося продукта замещения. Амин из трифторацетиламина высвобождают, например, гидролизом основаниями, такими как гидроксиды и карбонаты щелочных металлов, такие как №ьСО3 или К2СО3, в полярных растворителях, например, в спиртах, таких как метанол, в присутствии или отсутствии воды при температуре 0-100°С, преимущественно кипячением с обратным холодильником. Аминогруппу, защищенную 2-(тризамещенный силил)-(низш.)алкоксикарбонилом, таким как 2-три(низш.)ал-килсилил(низш.)алкоксикарбонил, можно превращать в свободную аминогруппу также обработкой солью фтористоводородной кислоты, которая образует фторидные анионы, как указано выше в связи с высвобождением соответствующим образом защищенной карбоксильной группы. 1 арил(низш.)алкилметил-защитную группу, у которой в предпочтительном варианте (низш.)алкильный радикал в 1 -м положении содержит боковую группу, такую как 1-метил-1фенилэтил, можно эффективно удалять в присутствии сильной кислоты, такой как серная кислота (например, 80%-ная серная кислота) в водном растворе при предпочтительных температурах от -10 до 30°С, предпочтительно при приблизительно 0°С.
Подобным же образом с использованием фторидных ионов можно удалять силил, такой как триметилсилил, непосредственно связанный с гетероатомом, таким как азот.
Амин, защищенный в форме азидогруппы, в свободный амин превращают, например, восстановлением, например, каталитической гидрогенизацией водородом в присутствии катализатора гидрогенизации, такого как оксид платины, палладий и никель Ренея, восстановлением с использованием меркаптановых соединений, таких как дитиотреитол и меркаптоэтанол, или обработкой цинком в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота. В предпочтительном варианте каталитическую гидрогенизацию проводят в среде инертного растворителя, такого как галоидированный углеводород, например, метиленхлорид и вода или смесь воды с органическим растворителем, таким как спирт и диоксан, при приблизительно 20-25°С, с охлаждением или нагреванием.
Гидроксильную группу, защищенную приемлемой ацильной группой, три(низш.)алкилсилильной группой или незамещенным или замещенным 1-фенил(низш.)алкилом, высвобождают аналогично соответствующем образом защищенной аминогруппе. Гидроксильную группу, защищенную 2,2-дихлорацетилом, высвобождают, например, основным гидролизом, а гидроксильную группу, защищенную трет(низш.)алкилом, 2-окса- или 2-тиаалифатическим или -циклоалифатическим углеводородным радикалом, высвобождают ацидолизом, например, обработкой минеральной кислотой или сильной карбоновой кислотой, в частности трифторуксусной кислотой. Смежные гидроксильные и аминогруппы, которые совместно защищены двухвалентной защитной группой, предпочтительно, например, метиленовой группой, моно- или дизамещенной (низш.)алкилом, таким как (низш.)алкилиден, в частности, изопропилиден или циклоалкилиден, такой как циклогексилиден и бензилиден, можно высвобождать кислым сольволизом, предпочтительно в присутствии минеральной кислоты или сильной органической кислоты. Подобным же образом три(низш.)алкилсилильную группу удаляют ацидолизом, например, минеральной кислотой, предпочтительно фтористоводородной кислотой, или сильной карбоновой кислотой. 2галоид(низш.)алкоксикарбонил уда-ляют с использованием вышеупомянутых восстановителей, например, восстанавливающего металла, такого как цинк, восстанавливающих солей металлов, таких как соли хрома (ΙΙ), или с использованием соединений серы, например, дитиони та натрия или, что предпочтительно, сульфида натрия и дисульфида углерода.
В случае наличия нескольких защищенных функциональных групп при необходимости защитные группы можно выбрать таким образом, чтобы можно было удалять одновременно более одной такой группы, например, путем удаления трифторацетила в качестве аминзащищающей группы основным катализом, в частности, с использованием К2СО3 в смеси метанол/вода, и последующего удаления трет-бутоксикарбонила в качестве аминзащищающей группы, например, с помощью НС1 в диоксане или ацетонитриле (в присутствии или при отсутствии воды) или с помощью муравьиной кислоты, или путем селективного удаления 1-метил-1-фенилэтила в качестве аминзащищающей группы с использованием серной кислоты, или удалять общим ацидолизом, таким как обработка трифторуксусной кислотой или водородом с катализатором гидрогенизации, таким как палладий на угле. И наоборот, эти группы могут быть также выбраны таким образом, чтобы их было невозможно удалить одновременно, а только в нужной последовательности, причем в этом варианте получают соответствующие промежуточные продукты.
Дополнительные стадии способа
При осуществлении дополнительных стадий способа, которые не обязательны, функциональные группы исходных соединений, которые не принимают участия в реакции, могут быть незащищенными или могут находиться в защищенной форме; их можно защищать, например, одной или несколькими защитными группами, упомянутыми выше в разделе Способ а). Защитные группы в конечных продуктах можно сохранять или некоторые или все эти группы можно удалять в соответствии с одним из способов, упомянутых в разделе, озаглавленном Удаление защитных групп.
Соли соединений формулы I, содержащих солеобразующие группы, можно получать согласно методам, которые известны. Так, например, кислотно-аддитивные соли соединений формулы I можно получать, например, обработкой кислотой или приемлемым анионообменным реагентом.
Соли можно превращать в свободные соединения обычным путем, например, обработкой приемлемым основным агентом.
Стереоизомерные смеси, например, смеси диастереоизомеров, можно разделять на соответствующие изомеры по методам, которые известны как приемлемые методы разделения. Так, например, смеси диастереоизомеров можно разделять на индивидуальные диастереоизомеры фракционной кристаллизацией, хроматографией, разделением растворителями и т.п. Такое разделение можно осуществлять либо на стадии перед использованием одного из исходных ма териалов, либо обработкой самих соединений формулы I.
У соединения формулы I, в которой К2 обозначает фенил, этот фенильный радикал можно гидрогенизовать, например, каталитической гидрогенизацией, прежде всего в присутствии оксидов тяжелых металлов, таких как смешанные окислы родия/платины, например, с использованием катализатора Нишимуры, предпочтительно в полярном растворителе, таком как спирт, в частности метанол или этанол, при температуре 0-80°С, предпочтительно '0-Д0°С, и предпочтительно при давлении водорода '-'0 атм, более предпочтительно при приблизительно нормальном давлении.
У соединения формулы I, в которой Кд обозначает 4-тетразол-5-илфенил, (низш.)алкильную группу, например, метил, можно подвергать превращению проведением взаимодействия с (низш.)алкилгалогенидом или (низш.)алкиларилсульфонатом, таким как алкилиодид или (низш.)алкилтолуолсульфонат, например, метилиодид или трет-бутилиодид, предпочтительно в присутствии карбоната цезия в смеси циклического простого эфира, такого как диоксан, с амидом Ы,П-ди(низш.)алкил(низш.)алканкарбоновой кислоты, таким как диметилформамид, при предпочтительной температуре от -'0 до д0°С, предпочтительнее от 0 до примерно 30°С.
У соединения формулы I, в которой Кд обозначает 4-(1-или -2-фенил(низш.)алкил), такой как 'или 2-(1-метил-1-фенилэтил)тетразол-5-ил)фенил, фенил(низш.)-алкильный радикал (предпочтительно '-метил-'-фенилэтил) можно удалять обработкой сильной минеральной кислотой, такой как серная кислота, в водном растворе, предпочтительно при температуре от -20 до 30°С, например, при 0°С.
Общие условия осуществления способа
Все стадии способа, представленные в настоящем описании, можно осуществлять в реакционных условиях, которые известны, но предпочтительно в конкретно указанных условиях, в отсутствии или обычно в среде растворителей или разбавителей, предпочтительно тех растворителей или разбавителей, которые инертны в отношении используемых реагентов и являются растворителями для них, в отсутствии или в присутствии катализаторов, агентов конденсации или нейтрализующих агентов, например, ионообменников, таких как катионообменников, например, в Н+-форме, в зависимости от природы реакции и/или реагентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например, в температурном диапазоне от приблизительно -'00 до приблизительно '90°С, предпочтительно от приблизительно -80 до приблизительно '50°С, например, от -80 до -б0°С, при комнатной температуре, при температуре от -20 до д0°С или при точке кипения используемого растворителя, при атмосферном давлении или в плотно закрытом сосуде, необязательно под давлением, и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или азота.
В случае наличия всех исходных материалов и промежуточных продуктов, когда имеются солеообразующие группы, могут присутствовать соли. Соли могут присутствовать также во время взаимодействия таких соединений при условии отсутствия влияния на ход реакции.
На всех реакционных стадиях любые изомерные смеси, которые образуются, могут быть разделены на индивидуальные изомеры, например, диастереоизомеры или энантиомеры, или на любые необходимые смеси изомеров, например, смеси рацематов или диастереоизомеров, в частности, аналогично тем методам, которые описаны в разделе Дополнительные стадии способа.
В некоторых случаях, например, в случае гидрогенизации, можно проводить стереоселективные реакции, благодаря чему можно упростить получение, например, индивидуальных изомеров.
Растворители, из которых могут быть выбраны те, которые приемлемы для конкретной реакции, включают, например, воду, сложные эфиры, такие как (низш.)алкил(низш.)алканоаты, в частности, диэтилацетат, простые эфиры, такие как алифатические эфиры, в частности, диэтиловый эфир, или циклические простые эфиры, в частности, тетрагидрофуран, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанолы, нитрилы, такие как ацетонитрил, галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид, амиды кислот, такие как диметилформамид, основания, такие как гетероциклические азотсодержащие основания, в частности, пиридин, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды (низш.)насыщенных кислот, в частности, уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, или смеси этих растворителей, например, водные растворы, если в описании предлагаемых способов не указано иное. Такие смеси растворителей можно также использовать при обработке, например, хроматографией или разделении.
Предмет изобретения составляют также те варианты способа, в которых соединение, которое может быть получено в качестве промежуточного продукта на любой стадии, используют в качестве исходного материала и осуществляют остальные стадии или процесс прерывают на любой стадии, или исходный материал получают в реакционных условиях или используют для получения реакционноспособного производного или соли, или в условиях проведения процесса получают соединение, которое может быть получено в соответствии со способом по изобретению, и далее обрабатывают ίη δίΐιι. причем в предпочтительном варианте применяют те ис ходные материалы, из которых получают соединения, описанные выше как предпочтительные, прежде всего те, которые описаны как являющиеся прежде всего предпочтительными, еще более предпочтительными и/или гораздо более предпочтительными.
В предпочтительном варианте процесс получения соединений формулы I целесообразно проводить аналогично способам и осуществлением стадий способов, приведенных в примерах.
Соединения формулы I, включая их соли, можно также получать в форме гидратов или их кристаллов, которые могут включать, например, растворитель, используемый для кристаллизации.
Фармацевтические композиции
Объектом изобретения являются также фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I*, что означает предпочтительно соединения формулы I, и наиболее предпочтительно формулы 1а.
Фармакологические приемлемые соединения по настоящему изобретению могут быть использованы, например, при приготовлении фармацевтических композиций, которые включают эффективное количество действующего вещества совместно или в смеси со значительным количеством неорганических или органических твердых или жидких фармацевтически приемлемых носителей.
Объектом изобретения является, кроме того, фармацевтическая композиция, пригодная для введения теплокровным животным, прежде всего человеку, для лечения или профилактики заболевания, которое чувствительно к ингибированию ретровирусной протеазы, прежде всего ретровирусной аспартатпротеазы, такой как дадпротеазу ШУ-1 или ШУ-2, например, ретровирусного заболевания, такого как СПИД или его предварительные стадии, включающая соединение формулы I* или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве, обеспечивающем ингибирование ретровирусной протеазы, совместно, по меньшей мере, с одним фармацевтически пригодным носителем.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением представляют собой композиции для энтерального, такого как интраназальное, ректальное или пероральное, или парентерального, такого как внутримышечное или внутривенное, введения теплокровным животным (человеку и животным), которые включают эффективную дозу фармакологически действующего компонента индивидуально или совместно со значительным количеством фармацевтически приемлемого носителя. Доза действующего компонента зависит от вида теплокровного животного, массы тела, возраста и состояния индивидуума, индивидуальных фармакокинетических характеристик, заболевания, которое требует лечения, и пути введения.
Более того, объектом изобретения является способ лечения заболеваний, вызванных вирусом, прежде всего ретровирусами, более конкретно СПИДа или его предварительных стадий, в котором терапевтически эффективное количество соединения формулы I* или его фармацевтически приемлемой соли вводят в дозе, которая эффективна при лечении такого заболевания прежде всего теплокровному животному, в частности человеку, который вследствие одного из упомянутых заболеваний, прежде всего СПИДа или его предварительных стадий, нуждается в таком лечении. Предпочтительная доза, которую необходимо вводить теплокровным животным, например, пациенту с массой тела приблизительно 70 кг, составляет от приблизительно 3 мг до приблизительно 3 г, предпочтительно от приблизительно 10 мг до приблизительно 1,5 г, например, приблизительно 50-1000 мг на человека в день, причем эту дозу делят на 1-3 одноразовые дозы, которые по размерам могут быть одинаковыми. Обычно детям назначают половину дозы для взрослых пациентов.
Фармацевтические композиции включают от приблизительно 1 до приблизительно 95%, предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 90%, действующего компонента. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут быть приготовлены, в частности, в виде доз на один прием в такой форме, как ампулы, флаконы, суппозитории, драже, таблетки и капсулы.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению готовят по методам, которые известны, например, путем обычного растворения, лиофилизации, смешения, гранулирования и приготовлением смесей с медом или в сиропе.
В предпочтительном варианте используют растворы действующего вещества, а также суспензии, прежде всего изотонические водные растворы или суспензии, причем, например, в случае лиофилизированных композиций, которые включают действующее вещество индивидуально или совместно с носителем, например, маннитом, такие растворы или суспензии могут быть приготовлены перед применением. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованы и/или включать эксципиенты, например, консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества и/или эмульгаторы, солюбилизаторы, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы или кислоты, в частности, лимонную кислоту; их готовят по известным методам, например, путем обычного растворения или проведением процессов лиофилизации. Эти растворы или суспензии могут включать вещества, повышающие вязкость, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (например, целлюлоза НРМ603), силикагель, декстран, поливинилпирролидон и желатин.
Суспензии в масле в качестве масляного компонента включают растительные, синтетические и полусинтетические масла, обычно используемые для инъекций. В качестве их примеров следует особо упомянуть жидкие эфиры жирных кислот, которые в качестве кислотного фрагмента включают остаток длинноцепочечной жирной кислоты, содержащий 8-22, предпочтительно 12-22, атома углерода, в частности лауриновой кислоты, тридекановой кислоты, миристиновой кислоты, пентадекановой кислоты, пальмитиновой кислоты, маргариновой кислоты, стеариновой кислоты, арахиновой кислоты, бегеновой кислоты, или соответствующих ненасыщенных кислот, в частности, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, эруковой кислоты, брассидиновой кислоты или линолевой кислоты, содержащие, если необходимо, добавку антиоксидантов, например, витамин Е, βкаротин или 3,5-дитрет-бутил-4-гидрокситолуол. Спиртовая группа в этих эфирах жирных кислот содержит максимум 6 атомов углерода и представляет собой остаток одно- или многоатомного спирта, например, одно-, двухили трехатомного спирта, в частности,метанола, этанола, пропанола, бутанола, или пентанола или их изомеров, но предпочтительно гликоля или глицерина. Таким образом, необходимо упомянуть следующие примеры эфиров жирных кислот: этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, продукт ЬаЬгаГП М 2375 (полиоксиэтиленглицеринтриолеат, фирма ОайеГокке, Париж), продукт Мщ1уо1 812 (триглицерид насыщенных жирных кислот с длиной цепи С8С12, фирма Нй1к АО, Германия). Но предпочтительны растительные масла, такие как хлопковое масло, миндальное масло, оливковое масло, касторовое масло, соевое масло, а более предпочтительны арахисовое масло и кунжутное масло.
Композиции для инъекций готовят обычным путем в стерильных условиях; то же самое справедливо также для ввода композиций в ампулы и флаконы и герметизации контейнеров.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть приготовлены совмещением действующего вещества с твердыми носителями, при необходимости гранулированием образовавшейся смеси и переработкой этой смеси, если целесообразно или необходимо, после ввода соответствующих эксципиентов с изготовлением таблеток, драже с начинкой или капсул. Возможно также введение действующих веществ в пластмассовые носители, что дает возможность действующим веществам диффундировать или выделяться в дозируемых количествах.
Предпочтительными приемлемыми носителями являются наполнители, такие как сахара, например, лактоза, сахароза, маннит или сорбит, целлюлозные производные и/или фосфаты кальция, например, трикальцийфосфат или вторичный кислый фосфат кальция, а также связующие вещества, такие как крахмальные пасты, для приготовления которых используют, например, кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, желатину, трагант, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и/или поливинилпирролидон, и/или при необходимости добавки, придающие рассыпчатость, такие как вышеупомянутые крахмалы, а также карбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота и ее соли, такие как альгинат натрия. Предпочтительными эксципиентами являются кондиционирующие средства и смазывающие вещества, например, кремневая кислота, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие как стеараты магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. Драже с начинкой снабжают приемлемым, необязательно предусмотренным для тонкого кишечника покрытием, причем среди прочего для этого используют концентрированные сахарные растворы, которые могут включать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворы для нанесения покрытий в приемлемых органических растворителях, или в случае нанесения покрытий, рассчитанных на тонкий кишечник, растворы приемлемых целлюлозных производных, таких как этилфталат целлюлозы и гидроксипропилметилфталат целлюлозы.
Капсулы представляют собой твердые желатиновые капсулы, а также мягкие герметично закрытые капсулы, выполненные из желатины и пластификатора, такого как глицерин и сорбит. Твердые желатиновые капсулы могут содержать действующее вещество в форме гранул, например, с эксципиентом, таким как лактоза, связующие вещества, такие как крахмалы, и/или смазывающие вещества, такие как тальк или стеарат магния, совместно, если необходимо, со стабилизаторами. В предпочтительном варианте в капсулах действующее вещество растворено или суспендировано в приемлемых наполнителях, таких как жирные масла, парафиновое масло и жидкие полиэтиленгликоли. Подобным же образом можно добавлять стабилизаторы и/или антибактериальные агенты. При этом в качестве предпочтительных масел могут быть упомянуты жидкие эфиры жирных кислот, которые в качестве кислотного фрагмента включают остатки длинноцепочечных жирных кислот, содержащие 8-22, прежде всего 12-22 атома углерода, в частности, лауриновой кислоты, тридекановой кислоты, миристиновой кислоты, пентадекановой кислоты, пальмитиновой кислоты, маргариновой кислоты, стеариновой кислоты, арахиновой кислоты, бегеновой кислоты, или соответствующих ненасыщенных кислот, в частности, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, эруковой кислоты, брассидиновой кислоты или линолевой кислоты, содержащие, если необходимо, добавку антиоксидантов, например, витамин Е, β-каротин или 3,5-ди-трет-бутил-4гидрокситолуол. Спиртовая группа этих эфиров жирных кислот содержит максимум 6 атомов углерода и представляет собой остаток одноили многоатомного спирта, например, одно-, двух- или трехатомного спирта, в частности, метанола, этанола, пропанола, бутанола, пентанола или их изомеров, но предпочтительно этилен- или пропиленгликоля или глицерина. Таким образом, необходимо упомянуть следующие примеры эфиров жирных кислот: этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, продукт ЬаЬгаГй М 2375 (полиоксиэтиленглицеринтриолеат, фирма СайеГокке, Париж), продукт М1д1уо1 812 (триглицерид насыщенных жирных кислот с длиной цепи С8-С12, фирма Ηϋ1κ АС, Германия). Но предпочтительны растительные масла, такие как хлопковое масло, миндальное масло, оливковое масло, касторовое масло, арахисовое масло, соевое масло, а более предпочтительно кунжутное масло. Возможно также применение парафинового масла. Можно добавлять стабилизаторы, такие как эмульгаторы, смазывающие вещества или поверхностноактивные вещества, связующие вещества, такие как крахмальные пасты, для приготовления которых используют, например, кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, желатин, трагант, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или предпочтительно гидроксипропилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, циклодекстрин (циклодекстрины) и/или поливинилпирролидон, и/или антибактериальные агенты. Предпочтительными приемлемыми эмульгаторами являются олеиновая кислота, неионогенные поверхностно-активные вещества типа эфира жирной кислоты и многоатомного спирта, такие как сорбитанмонолаурат, моноолеат, моностеарат или монопальмитат, сорбитантристеарат или триолеат, полиолксиэтиленовые аддукты эфиров жирных кислот и многоатомных спиртов, такие как полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, моноолеат, моностеарат, монопальмитат, тристеарат или триолеат, полиэтиленгликолевые эфиры жирных кислот, такие как полиоксиэтилстеарат, полиоксиэтиленгликоль(300 или 400)стеарат, полиэтиленгликоль(2000)стеарат, прежде всего этиленоксид-пропиленоксидные блок-сополимеры типа продукта ®Р1игошс (фирмы Ауаибой Сйет. Согр.; товарный знак фирмы ВА8Р, ФРГ) или типа продукта ®8уирегошс (фирмы 1С1). Так, например, если действующее не растворяется в упомянутых маслах, оно содержится в форме суспензии, например, с размерами частиц приблизительно 1-100 мкм. Эти суспензии могут быть кроме того использованы как таковые, т. е., другими словами, без капсул.
В материалы таблеток, покрытий для драже или стенок капсул можно добавлять красители или пигменты, например, с целью идентификации или в качестве показателя различных дозировок действующего вещества.
Исходные материалы
В объем настоящего изобретения также включены новые исходные материалы и/или промежуточные продукты и способы их получения. В предпочтительном варианте используют те исходные материалы и выбирают те реакционные условия, которые обеспечивают возможность получения соединений, описанных как предпочтительные.
При получении всех исходных материалов свободные функциональные группы, которые не принимают участия в обсуждаемом взаимодействии, могут быть незащищенными или могут находиться в защищенной форме. Так, например, они могут быть защищены защитными группами, упомянутыми выше в разделе Способ а). Эти защитные группы в соответствующее время могут быть удалены проведением реакций, описанных в разделе Удаление защитных групп.
В качестве исходных материалов для осуществления способа а) используют известные или новые продукты, полученные в соответствии со способами, которые известны. Так, например, соединения формулы III могут быть получены из гидразина или его приемлемых производных, а соединения формулы IV могут быть получены из соответствующих аминокислот или их аналогов, содержащих, например, одну из упомянутых боковых цепей К3.
Соединения формулы III могут быть получены, например, из соединений формулы Η2Ν-ΝΗ-Κ7 (XI) которые известны или могут быть получены из гидразина введением защитных групп, как это изложено в разделе Способ а), и у которых К7 обозначает водород или аминзащищающую группу, как это изложено выше в разделе Способ б), прежде всего трет-(низш.)алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил, арил(низш.)алкоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил и 9-флуоренилметоксикарбонил, или одну из вышеупомянутых ациламинзащищающих групп, прежде всего трифторацетил, путем алкилирования соединением формулы X, как это изложено выше в разделе Способ д), или проведения взаимодействия радикала формулы
-Кд (А) где К4 имеет указанные выше значения, или соединениями формулы I проведением взаимодействия приемлемого карбонильного соединения формулы Х* или его реакционноспособного производного (причем в обоих случаях аналогично тому, как изложено в разделе Способ е) с тремя свободными аминогруппами соединения формулы XI или его ацилированного произ водного с последующим восстановлением образующегося гидразона с получением гидразинового производного формулы
причем во всех упомянутых соединениях содержатся радикалы, указанные выше, функциональные группы в используемых реагентах, не принимающие участия в реакции, соответствующим образом защищают с соответствующим удалением защитной группы К7, и путем конденсации в условиях, указанных выше в разделе Способ б), с кислотой формулы VI или ее кислотным производным, упомянутым в разделе Способ б).
Карбонильные соединения формулы Х* и их реакционноспособные производные, приемлемые для введения радикала формулы А, которые используют для получения соединений формулы XII, как это указано выше в разделе Способ е), представляют собой альдегиды или их реакционноспособные производные, реакционноспособную карбонильную группу которых после взаимодействия с соединениями формулы XI и последующего восстановления замещают одним из упомянутых радикалов формулы А.
Взаимодействие карбонильных соединений с соединениями формулы XI с получением соответствующих гидразонов проводят в условиях, которые обычно создают для взаимодействия карбонильных соединений с аминами, предпочтительно в полярных органических растворителях, например, в простых эфирах, таких как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир, спиртах, таких как метанол или этанол, амидах карбоновых кислот, таких как диметилформамид, или сложных эфирах, таких как этилацетат, или в виде водного раствора, предпочтительно в метаноле, а также в присутствии или отсутствии кислотных катализаторов, например, карбоновых кислот, таких как муравьиная кислота или уксусная кислота, или сульфокислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота, при температуре от 0°С до температуры дефлегмации реакционной смеси, предпочтительно при температуре от 20°С до температуры дефлегмации реакционной смеси.
Получают соединения формулы
где К4 и К7 имеют значения, указанные для соединений формулы XII.
В предпочтительном варианте восстановление образующихся гидразонов формулы XII* проводят гидрогенизацией в присутствии приемлемого катализатора или с использованием комплексных гидридов в присутствии кислот. В качестве катализаторов, приемлемых для гидрогенизации, используют обычные металлы, такие как никель, железо, кобальт или рутений, или благородные металлы или их оксиды, такие как палладий и родий или их оксиды, например, необязательно нанесенные на приемлемый носитель, такой как сульфат бария, оксид алюминия или уголь (активированный уголь), или катализаторы, находящиеся в скелетной форме, такие как никель Ренея. Растворителями, которые обычно используют для каталитической гидрогенизации, являются, например, вода, спирты, такие как метанол и этанол, сложные эфиры, такие как этилацетат, простые эфиры, такие как диоксан, хлорированные углеводороды, такие как дихлорметан, амиды карбоновых кислот, такие как диметилформамид или карбоновые кислоты, такие как ледяная уксусная кислота, или смеси этих растворителей. В предпочтительном варианте гидрогенизацию проводят при температуре 10-250°С, предпочтительно от комнатной температуры до 100°С, и более предпочтительно при давлении водорода 1-200 бар, предпочтительно 1-10 бар, в обычном реакционном аппарате. Для восстановления с использованием комплексных гидридов, прежде всего боргидридов, таких как цианоборгидриды щелочных металлов, например, цианоборгидрида натрия, в предпочтительном варианте добавляют слабые кислоты, такие как сульфокислоты, например, п-толуолсульфоновую кислоту, или карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, предпочтительно в спиртах, таких как метанол или этанол, или их смесях с водой (см., например, Те1гаЕебгои 49, 8605-8628 (1993).
Соединения формулы XI можно также алкилировать прямым восстановлением соединениями формулы Х* или их реакционноспособными производными, как изложено в разделе Способ е), в условиях, аналогичных тем, которые указаны в разделе Способ е).
Для получения соединений формулы XI также особенно предпочтительны условия, аналогичные тем, которые описаны в 1. СЕет. Зос. Регкт I, 1712 (1975).
Соединения формулы III могут быть также получены, например, взаимодействием соединений формулы XII*, как это изложено выше, где К7 обозначает водород (получаемых, например, путем удаления защитных групп, когда К7 обозначает защитную группу), непосредственно с конденсацией в условиях, упомянутых выше в разделе Способ е), с кислотами формулы VI или их кислотными производными, упомянутыми в разделе Способ б), с получением соединений формулы «4 (III*),
I I н «5 где радикалы имеют значения, указанные для соединений формулы I, которые затем превращают в соединения формулы III восстановлением в условиях, аналогичных условиям, упомянутым для восстановления гидразона формулы XII*.
Соединения формулы III* могут быть также получены из соответствующих соединений формулы III', как они определены ниже, взаимодействием этих последних с соединениями формулы Х*, как указано выше, с получением гидразонов формулы III* в условиях, аналогичных тем, которые указаны выше для взаимодействия карбонильных соединений формулы Х* с гидразинами формулы XI.
Соединение формулы IV может быть получено, например, восстановлением аминокислоты формулы
Н3 где Р8 обозначает водород или предпочтительно одну из аминзащищающих групп, упомянутых в разделе Способ а), прежде всего трет(низш.)алкоксикарбонила, такого как третбутоксикарбонил, арил(низш.)алкоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил или 9флуоренилметоксикарбонил, или одну из ациламинзащищающих групп, упомянутых в разделе Способ а), прежде всего трифторацетил, а Р3 имеет значения, аналогичные указанным в связи соединениями формулы I, с получением альдегида формулы
в3 где радикалы имеют значения, указанные в последнем случае, проведением последующего взаимодействия этого альдегида с илидным со единением, предпочтительно с серным илидным соединением, с получением эпоксида формулы н
ΝΗ н/ (XV), ч
где радикалы имеют значения, указанные в последнем случае, удалением защитной группы Р8 (образующееся свободное аминовое соединение, у которого Р8 обозначает водород, может быть стабильным, например, в форме кислотноаддитивной соли) и в завершение ацилированием аминогруппы образующегося соединения кислотой формулы VIII, где значения радикалов аналогичны указанным для формулы VIII, в приемлемых условиях, аналогичных условиям, описанным в разделе Способ б).
Процесс восстановления аминокислот формулы XIII до соответствующих альдегидов формулы XIV проводят, например, восстановлением до соответствующих спиртов и последующим окислением до упомянутых альдегидов.
Процесс восстановления до спиртов [свободного соединения или (при необходимости после введения защитных групп, как изложено в разделе Способ а)) соединения, Νзащищенного радикалом Р8 и соответствующего формуле ^νη^οη,οη
На ? (ХШ*), \
где значения радикалов аналогичны указанным для соединений формулы XIII] проводят, например, путем гидрогенизации галоидангидридов кислот или других активированных производных карбоновых кислот, упомянутых в разделе Способ б), в условиях, указанных для гидрогенизации гидразонов, полученных из соединений формулы XII, с использованием диборана или комплексных гидридов, таких как боргидрид натрия. Последующее окисление образующихся спиртов возможно, например, путем окисления гидроксильной группы сульфоксидом, таким как диметилсульфоксид, в присутствии реагента, который активирует гидроксильную группу, таким как хлорангидрид карбоновой кислоты, например, оксалилхлорид, в инертных растворителях, например, в галоидированном углеводороде, таком как дихлорметан, и/или ациклическом или циклическом простом эфире, таком как тетрагидрофуран, при температуре от -80 до 0°С, например, от -78 до -50°С, или путем окисления, например, хромовой кислотой или ее производным, таким как пиридинийхромат или трет-бутилхромат, дихромат/серная кислота, трехокись серы в присутствии гетероциклических оснований, в частности, пиридин/8О3 и также азотная кислота, пиролюзит или диоксид селена, в воде, органических растворителях, таких как галоидированные растворители, например, метиленхлорид, амиды карбоновой кислоты, такие как диметилформамид, и ди(низш.)алкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, в присутствии или отсутствии основных аминов, например, три(низш.)алкиламинов, таких как триэтиламин, при температуре от -50 до 100°С, предпочтительно от -10 до 50°С, или путем каталитической дегидрогенизации, например, в присутствии металлического серебра, меди, хромоксида меди или оксида цинка, при приблизительно 200-400°С (в контактной трубке) с последующим быстрым охлаждением. Возможно также окисление 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксилом в присутствии Ναϋί'Ί [см. ЛиеШ и др., Огд. 8уп111. 69, 212 (1990)].
Возможно также прямое восстановление аминокислот до альдегидов, например, гидрогенизацией в присутствии частично отравленного палладиевого катализатора или путем восстановления соответствующих эфиров аминокислот, например, (низш.)алкиловых эфиров, таких как этиловый эфир, с использованием комплексных гидридов, например, боргидридов, таких как боргидрид натрия, или предпочтительно гидридов алюминия, например, литийалюминийгидрида, литийтри(трет-бутокси)алюминийгидрида или прежде всего диизобутилалюминийгидрида, в неполярных растворителях, например, в углеводородах или ароматических растворителях, таких как толуол, при температуре от -100 до 0°С, предпочтительно от -70 до
-30°С, и проведением последующего взаимодействия с получением соответствующих семикарбазонов, например, с соответствующим кислыми солями семикарбазо-нов, такими как семикарбазидгидрохлорид, в водных системах растворителей, таких как спирт/вода, например, этанол/вода, при температуре от -20 до 60°С, предпочтительно 10-30°С, и проведением взаимодействия получаемого семикарбазона с реакционноспособным альдегидом, например, с формальдегидом, в инертном растворителе, например, в полярном органическом растворителе, например, в амиде карбоновой кислоты, таком как диметилформамид, при температуре от -30 до 60°С, предпочтительно 0-30°С, а затем с кислотой, например, сильной минеральной кислотой, такой как галоидводородная, в водном растворе, необязательно в среде растворителя, который использовали до этого, при температуре от -40 до 50°С, предпочтительно от -10 до 30°С. Соответствующие эфиры получают проведением взаимодействия аминокислот с соответствующими спиртами, например, с этанолом, в условиях, аналогичных тем, которые создают во время конденсации по способу б), например, проведением взаимодействия галоидангидридов минеральных кислот, таких как тионилхлорид, в смесях органических растворителей, таких как смеси ароматических и спиртовых растворителей, например, толуола и этанола, при температуре от -50 до 50°С, предпочтительно от -10 до 20°С.
Процесс получения соединений формулы XIV в особенно предпочтительном варианте проводят в условиях, аналогичных реакционным условиям, упомянутым в I. Огд. СНет. 47, 3016 (1982) или I. Огд. СНет. 43, 3624 (1978).
Серным илидом, приемлемым для конверсии соединений формулы XIV в эпоксиды формулы XV, является, например, метилид диалкилсульфония, в частности, метилид диметилсульфония, метилид алкил- или фенилдиалкиламиносульфоксония, например, метилид метил- или фенилдиметиламиносульфоксония, или метилид диалкилсульфоксония, например, метилиддиметил- или диэтилсульфоксония.
Обсуждаемое серное илидное соединение целесообразно получать ίη δίΐιι из соответствующих сульфониевой или сульфоксониевой соли и основания, например, гидрида натрия, в полярном апротонном растворителе, например, в диметилсульфоксиде, или простом эфире, например, в тетрагидрофуране или 1,2диметоксиэтане, с проведением последующего взаимодействия с соединением формулы XIV. Обычно это взаимодействие проводят при комнатной температуре с охлаждением, например, до -20°С, или с осторожным подогревом, например, до 40°С. Образующийся одновременно с этим сульфид, сульфинамид или сульфоксид удаляют в процессе последующей водной обработки.
Взаимодействие с серным илидом в особенно предпочтительном варианте проводят в условиях, аналогичных описанным в 1. Огд. СЬет. 50, 4615 (1985).
Соединение формулы XV может быть получено из соединения формулы XIV, как оно определено выше, проведением его взаимодействия с три(низш.)алкилсилилметильным соединением Гриньяра, например, полученным из соответствующего галоидметилсилана, такого как хлорметилтриметилсилан, в инертном растворителе, например, в простом эфире, таком как диоксин и диэтиловый эфир, при температуре 0-50°С, например, от комнатной температуры до приблизительно 40°С, последующими элиминированием с удалением силильного радикала и образованием двойной связи, например, с помощью кислоты Льюиса, такой как ВГ3, причем в предпочтительном варианте все аминзащищающие группы К8 также удаляют, в инертном растворителе, например, в простом эфире, таком как диэтиловый эфир или галоидированном углеводороде, таком как дихлорметан, или их смеси, при температуре от -50°С до точки кипения с обратным холодильником, предпочтительно 0-3 0°С, и при необходимости повторным ацилированием с введением аминзащищающей группы К12, как указано выше, и окислением по образовавшейся двойной связи с получением оксирана, предпочтительно с помощью перкарбоновой кислоты, например, мхлорпербензойной кислоты или моноперфталевой кислоты (в частности, в форме магниевой соли), в инертном растворителе, например, в галоидированном углеводороде, таком как дихлорметан или в спиртах, таких как метанол, в (низш.)алканоилнитрилах, таких как ацетонитрил, в воде или их смесях, при температуре от -20°С до температуры дефлегмации смеси, например, 10-50°С.
В предпочтительном варианте соединения формулы IV получают с использованием в качестве исходного соединения непосредственно спирта формулы XIII*, который определен выше и который также является коммерчески доступным, проведением взаимодействия этого спирта с кислотой формулы VIII или ее реакционноспособным производным, как указано в описании способа в), в условиях, приведенных в этом описании, с введением при необходимости защитных групп, как это изложено в разделе Способ а), и удалением в соответствующее время, как указано в разделе Удаление защитных групп, причем в этом случае получают соединение, аналогичное соединению формулы XIII*, в которой место радикала К8 занимает соответствующий ацильный радикал кислоты формулы VIII; образующееся соединение окисляют в условиях, аналогичных тем, которые упомянуты для окисления спиртов формулы XIII*, с получением соответствующего альдегида формулы ° ч где значения радикалов указаны выше, после чего этот альдегид превращают, например, с помощью илидного соединения, как это указано для конверсии соединений формулы XIV в соединения формулы XV, в соединение формулы IV.
При осуществлении способов б), в) и г) используют исходные материалы, которые известны или, если они являются новыми, могут быть получены в соответствии с известными способами. Так, например, соединение формулы V может быть получено из приемлемого гидразинового производного формулы XII, в которой К7 обозначает защитную группу, а значения остальных радикалов аналогичны указанным для соединений формулы V, и приемлемого эпоксида формулы IV, значения радикалов в которой аналогичны указанным для соединений формулы I [способ б)]; соединение формулы VII может быть получено из соответствующего гидразинового производного формулы III, значения радикалов в которой аналогичны указанным для соединений формулы I, и приемлемого эпоксида формулы XV, в которой К8 обозначает защитную группу, а значения остальных радикалов аналогичны указанным для соединений формулы I [способ в)]; а соединение формулы IX может быть получено из соответствующего гидразинового производного формулы XII, в которой К7 обозначает водород, а значения остальных радикалов аналогичны указанным для соединений формулы I, и приемлемого эпоксида формулы XV, в которой К8 обозначает защитную группу, а значения остальных радикалов аналогичны указанным для соединений формулы I [способ г)], аналогично способу а), необязательно с использованием и удалением защитных групп, как это изложено в описании способа а) и в разделе Удаление защитных групп, причем предпочтительные значения защитных групп К7 и К8 аналогичны указанным выше для соединений формул соответственно XI и XIII.
Соединения формулы ΐ', значения заместителей в котором определены выше, могут быть получены, например, из соединений формулы III’ значения радикалов в которой идентичны указанным для соединений формулы I, аналогично вышеизложенному в разделе Способ б) путем взаимодействия с соединением формулы IV, в котором все имеющиеся функциональные груп пы, которые не участвуют в реакции, могут быть защищены, как это указано в разделе Способ б), и высвобождены вновь после реак ции.
Соединения формулы III' могут быть получены из соединений формулы XI по изложенному выше проведением взаимодействия с кислотой формулы VI или ее реакционноспособным кислотным производным, где значения радикалов идентичны указанным выше, по способу, аналогичному способу, который описан для взаимодействия соединений формулы XII с кислотой формулы VI, и при необходимости удалением защитной группы К7 в соответствии с одним из методов, описанных в разделе Удаление защитных групп.
В случае наличия двух аминзащищающих групп они могут быть одинаковыми или различными.
Используемые аминзащищающие группы представляют собой, в частности, те аминзащищающие группы, которые упомянуты в разделе Способ а). Предпочтение отдают соответствующим соединениям, у которых защитные группы выбирают из тех, которые описаны как предпочтительные для К7 и К8 в соединениях формул соответственно XI и XIII.
Процесс получения защищенных соединений формулы I проводят, например, в соответствии с любым из способов, упомянутых выше, предпочтительно из соединений формул III и IV, функциональные группы которых могут быть защищены защитными группами, указанными в разделе Способ а).
Кислоты формул VI, VIII и УШа, соединения формулы Х и альдегиды, приемлемые для введения радикала формулы А, которые используют для получения соединений формулы XII, если они еще неизвестны, могут быть получены в соответствии со способами, которые известны.
Процесс получения кислот формулы VI проводят взаимодействием производных (низш.)алкоксикарбоновой кислоты, которые приемлемы для введения (низш.)алкоксикарбонильных радикалов, например, путем взаимодействия соответствующих ди(низш.)алкиловых эфиров пирокарбоновых кислот (в частности, диметилового эфира пирокарбоновой кислоты; фирма ЛМпсБ, Бухс, Швейцария) или, что предпочтительно, (низш.)алкиловых эфиров галоидмуравьиной кислоты, таких как (низш.)алкиловые эфиры хлормуравьиной кислоты (в частности, метилового эфира хлормуравьиной кислоты, фирма Ийка, Бухс, Швейцария) с аминокислотами формулы (XVI)
НО | «5 в которой К5 имеет значения, идентичные указанным для соединений формулы VI, в условиях, аналогичным условиям, описанным для ацилирования в разделе Способ б), целесообразно в водном растворе гидроксида щелочного металла, например, в водном растворе гидроксида натрия, в присутствии диоксана при температуре 20-100° С, предпочтительно 50-70° С.
Соответственно соединения формулы VIII могут быть получены из аминокислот формулы
(XVII!) значения К2 в которой идентичны указанным для соединений формулы I, а соединения формулы УШа могут быть получены из аминокислот формулы
X .......
нсГу значения К2' в которой идентичны указанным для соединений формулы VIII', проведением взаимодействия производных (низш.)алкоксикарбонильной кислоты, которые пригодны для введения (низш.)алкоксикарбонильных радикалов.
Аминокислоты формул XVI, XVII и XIII известны или могут быть получены в соответствии с известными способами. В предпочтительном варианте они находятся в (8)-форме (по отношению к α-углеродному атому).
Соединения формулы IV могут быть также получены конденсацией соединений формулы XIX
с соединениями формулы XVIII, которая описана выше. Процесс конденсации с кислотой формулы VIII или ее кислотным производным проводят в условиях, идентичных тем, которые упомянуты выше в разделе Способ д). Получают соединения формулы XX
значения К1 и К2 в которой идентичны указанным для соединений формулы I.
В результате эпоксидирования кислородом или предпочтительно химически связанным кислородом, например, в форме гидроперекисей, перекиси водорода или надкислот, таких как надбензойная кислота, надмуравьиная кислота, надуксусная кислота, монопероксифталевая кислота, первольфрамовая кислота и, предпочтительно, м-хлорпербензойная кислота, в инертных растворителях, таких как простые эфиры, например, диэтиловый эфир, или хлорированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, при предпочтительной температуре от -20 до 50°С получают соединение формулы IV, как определено выше.
В предпочтительном варианте исходное соединение формулы XIX получают проведением взаимодействия соединения формулы XIV, в которой К3 обозначает фенил, а К8 обозначает защитную группу, с реактивом Гриньяра, который вводит метилиденовую группу, в частно сти, с триметилсилилметиловым реактивом
Гриньяра [ΟΜ^Η2δΐ%Η3)3], который может быть получен из хлорметилтриметилсилана (фирма Ника, Бухс, Швейцария) в условиях, обычных для получения соединений Гриньяра, в инертном растворителе, таком как простой эфир, например, диэтиловый эфир, при предпочтительной температуре от -65 до 0°С, и последующим удалением гидроксильной группы и триметилсилильной группы, например, с помощью трифторида бора в простом эфире, таком как диэтиловый эфир, при предпочтительной температуре от -20 до 30°С, с одновременным удалением защитной группы В8 (прежде всего в случае удаления трет-бутоксикарбонильной защитной группы) или с последующим удалением защитной группы, как это изложено в разделе Удаление защитных групп.
Возможен также синтез с использованием в качестве исходного материала соединения формулы ΧΙν, в которой К3 обозначает фенил, а В8 обозначает защитную группу, с помощью реактива Виттига, такого как метилтрифенилфосфонийбромид или -иодид, в присутствии сильного основания, такого как амид натрия, при температуре от -90 до 0°С, после чего следует удаление защитной группы В8 в соответствии с условиями, упомянутыми в разделе Удаление защитных групп.
Соединения формулы Х* известны, их можно получать в соответствии с известными методами или же их можно получать, например, следующим образом.
Используя соединение формулы ΧΧΙ
в которой Ш1 обозначает галоген; прежде всего бром или хлор, проводят его взаимодействие с ненасыщенным гетероциклом, который включает 5-8 кольцевых атомов, содержит 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, серы в виде сульфинила (-8О-) и сульфонила (-8О2-), и является незамещенным или замещенным (низш.)алкилом или фенил (низш.)алкилом, в частности, с тиазолом или тиофеном, в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия в качестве катализатора и в присутствии (низш.)алканоата щелочного металла, такого как ацетат калия, в приемлемом растворителе, в частности, в %№ди(низш.)алкил(низш.)алканоиламиде, таком как диметилацетамид, при предпочтительной температуре от 80°С до точки кипения смеси с обратным холодильником, например, при приблизительно 150°С, можно получить соответствующее соединение формулы Х*, в частности, 4-(тиазол-5-ил)бензальдегид или 4-(тиофен-2-ил)бензальдегид.
В другом варианте с использованием в качестве исходного материала соединения формулы ΧΧΙ можно получить соответствующий ди(низш.)алкилацеталь [см., например, I. Огд.
СЕет. 56, 4280 (1991)], например, бромбензальдегиддиметилацеталь [получаемый, например, проведением взаимодействия 4-бромбензальдегида с триметиловым эфиром ортомуравьиной кислоты в спирте, таком как метанол, в присутствии кислоты, такой как птолуолсульфокислота (можно также применять в форме гидрата)]. Далее образующийся ди(низш.)алкилацеталь 4-галоидбензальдегида проведением взаимодействия с магнием в присутствии каталитического количества иода в приемлемом растворителе, таком как простой эфир, например, тетрагидрофуран, при предпочтительной температуре 0-70° С можно превращать в соответствующий реактив Гриньяра формулы ΧΧΙΙ
ΑΑ0Ζ (ХХ’
Η ΟΖ в которой Ш1 обозначает галоген, в частности, хлор или бром, а Ζ обозначает (низш.)алкил, который затем в присутствии 1,3-бис(дифенилфосфино)пропанникель (ΙΙ) хлорида в качестве катализатора в приемлемом растворителе, таком как простой эфир, например, тетрагидрофуран, причем в особенно предпочтительном варианте осуществления способа при этом добавляют комплексный гидрид, в частности, диизобутилалюминийгидрид (например, растворенный в углеводороде, таком как гексан) при предпочтительной температуре 0-60°С вводят во взаимодействие с соединением формулы ΧΧΙΙΙ
К9-НаГ (ΧΧΙΙΙ) в которой В9 обозначает ненасыщенный гетероцикл, который включает 5-8 кольцевых атомов, содержит 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, серы в виде сульфинила (-8О) и сульфонила (-8О2-), и является незамещенным или замещенным (низш.)алкилом или фенил (низш.)алкилом, и в которой На1' обозначает хлор или предпочтительно бром, с последующим кислым гидролизом ацеталя (например, хлоридом водорода в воде) с получением соответствующего альдегидного соединения формулы Х*. При получении следующих соединений формулы Х*: 4-(тиазол-2-ил)бензальдегид, 4(пиридин-2-ил- или 3-ил)бензальдегид или 4(пиразин-2-ил)бензальдегид особенно предпочтительными соединениями формулы ΧΧΙΙΙ являются 2-бромтиазол, 2- или 3-бромпиридины, или 2-хлорпиразин.
Соединения формулы Х*, в которой Кд обозначает 4-(тетразолил-5-ил)фенил, могут быть получены проведением взаимодействия 4цианобензальдегида с азидом щелочного металла, таким как азид натрия, в присутствии приемлемого галогенида щелочного металла, такого как хлорид лития, в приемлемом растворителе, таком как 2-метоксиэтанол, предпочтительно при температуре кипения. Проведением взаимодействия с фенил(низш.)алкилгалогенидами или, что предпочтительно, с фенил(низш.)алкенами, такими как 2-фенилпропен, в приемлемом растворителе, таком как толуол, и приемлемой кислотой, такой как метансульфоновая кислота, предпочтительно кипячением с обратным холодильником, получают соответствующие 1- или 2-фенил(низш.)алкиловые соединения формулы Х*. В результате взаимодействия (низш.)алкилгалогенида, такого как иодид или бромид, например, метилиодида, в присутствии карбонатов щелочных металлов, таких как карбонаты калия и прежде всего цезия, и в среде приемлемых растворителей, таких как диоксан, при предпочтительной температуре от приблизительно 0 до приблизительно 30°С, получают соединения формулы Х*, замещенные в тетразолиловом кольце (низш.)алкилом или фенил(низш.)алкилом, в частности, 4-( 1 -метилтетразол-5 -ил)бензальдегид.
Соединения формулы Х могут быть получены из соответствующих соединений формулы Х* восстановлением альдегидной функциональной группы до гидроксиметильной группы (например, с использованием комплексных гидридов, таких как литийалюминийгидрид, в этаноле, диизоамилборан в тетрагидрофуране, натрийборгидрид в присутствии хлорида лития в дигликоле или натрийборгидрид в этаноле) и последующим введением радикала Х путем этерификации с использованием сильной неорганической или органической кислоты, такой как минеральная кислота, например, галоидводородная кислота, такая как хлористоводородная, бромистоводородная или иодистоводородная кислоты, или сильная органическая сульфоновая кислота, такая как незамещенная или замещенная, например, галоидзамещенная, в частности, фторзамещенная, (низш.)алкансульфоновая кислота или ароматическая сульфоновая кислота, в частности, бензолсульфоновая кислота, которая не замещена или замещена (низш.)алкилом, таким как метил, галогеном, таким как бром, и/или нитрогруппой, например, метансульфоновая кислота, п-бромтолуолсульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота, или азотистоводородная кислота, в соответствии со стандартными методами. Так, например, взаимодействием с галоидангидридами минеральных кислот, такими как тионилили фосфорилгалогенидами (например, хлор-, бром- или иодангидридами), можно вводить галоидные радикалы Х или остальные соединения формулы Х могут быть получены взаимодействием с другими приемлемыми органическими или минеральными кислотами, такими как сильные органические сульфокислоты (используемые, например, в качестве хлорангидридов кислот).
Исходные материалы [в частности, продукты формул IV*, V*, VII*, IX* и (I')*] могут быть также получены аналогично способам, описанным в ЕР 0521827 или ЕР 0672448, или могут быть получены из источников, упомянутых в настоящем описании в качестве ссылок, или известны, могут быть получены в соответствии со способами, которые известны, или являются коммерчески доступными материалами.
В предпочтительном варианте процесс получения исходных материалов, используемых при получении соединений формулы I, целесообразно проводить аналогично способам и осуществлением стадий способов, упомянутых в примерах.
Из исходных материалов в соответствии с изобретением особенно предпочтительны следующие (в каждом случае, когда не указаны конкретные значения радикалов, применимы значения, приведенные при определении соединений формулы I):
(1) соединения формулы XX, в которой К1 обозначает метоксикарбонил или этоксикарбонил, а В2 обозначает трет-бутил;
(2) соединения формулы IV, в которой В1 обозначает метоксикарбонил или этоксикарбонил, а В2 обозначает трет-бутил;
(3) соединения формулы III*, в которой К5 обозначает трет-бутил, а В6 обозначает метоксиили этоксикарбонил;
(4) соединения формулы XII;
(5) соединения формулы XII*;
(6) соединения формулы III;
(7) соединения формулы V;
(8) соединения формулы VII;
(9) соединения формулы IX;
(10) соединения формулы X;
(11) соединение формулы Х*, выбранное из 4-(1 -метилтетразол-5-ил)бензальдегида, 4(тиазол-2-ил)бензальдегида, 4-(пиридин-2-ил или -3-ил)бензальдегидов, 4-(пиразин-2-ил)бензальдегида, 4-(тиазол-5-ил)бензальдегида и 4(тиофен-2-ил)бензальдегида;
(12) соединения формулы XXIV .Н.
ОН < 4
ΝΗ | . I п к' \ Λ (XXIV) 3 Ξ ΝΗ \
«з в которой В13 и В14 обозначают аминзащищающие группы, которые отличаются друг от друга, выбранные из тех, которые упомянуты в разделе Способ а), прежде всего трет-(низш.)алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил, или ациламинзащищающую группу, прежде всего трифторацетил; предпочтительный В13 обозначает трифторацетил, а В14 обозначает третбутоксикарбонил (эти соединения являются соединениями формулы IX, которые защищены по месту обеих аминогрупп);
(13) соединения формулы XXV .Ц,
ОН Iх
ΝΗ V Л О Η ζ \ /14 (χχν) = ΝΗ \
в которой В14 обозначает аминзащищающую группу, как она определена для соединений формулы XXIV, прежде всего трет-бутоксикарбонил;
(14) соединения формулы XXVI
о \ «з в которой К15 обозначает аминзащищающую группу, прежде всего трет-бутоксикарбонил, а значения остальных радикалов аналогичны указанным для соединений формулы I;
(15) 1 -[4-(2-трет-бутил-2Н-тетразол-5-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(8)-№(трет-бутилоксикарбониа)амино-2-Х-|Х-метпксикарбониа-(Г.)-т'рет'аейцил]амино-6-фенил-2-азагексан (как промежуточный продукт, но также и как фармацевтически активное вещество).
В случае наличия солеобразующих групп соединения, упомянутые под номерами (1)-(15) в качестве исходных материалов, могут находиться также в форме солей.
Примеры
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, которые не ограничивают его объем.
Температура указана в градусах Цельсия (°С). Когда температура не указана, взаимодей ствие, которое осуществляют, протекает при комнатной температуре. Значения К(, которые указывают на соотношение между распространением фронта пропитки исследуемым веществом и распространением фронта пропитки элюентом, определяют на пластинках (фирмы Мегск, Дармштадт, Германия) проведением тонкослойной хроматографии (ТСХ) на силикагеле с использованием указанных в каждом случае систем растворителей. Использованные градиенты для жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР):
ЖХВР20.1оо 20% 100% а) в б) в течение 20 мин,
ЖХВР2О_1оо(12') 20% 100% а) в б) в течение 12 мин, затем в течение 8 мин 100% а),
ЖХВР 5-60 5% 60% а) в б) в течение 15 мин.
Элюент а): ацетонитрил + 0,05% ТФУ; элюент б): вода + 0,05% ТФУ. Колонка (250х4,6 мм), заполненная материалом для обращенной фазы С18-Нис1еокй (со средним размером частиц 5 мкм, силикагель, модифицированный ковалентной дериватизацией октадецилсиланами, фирма Масйеге & №де1, Дюрен, Германия). Определение УФ-поглощения при 254 нм. Время удерживания (1уд_) приведено в минутах. Расход потока: 1 мл/мин.
Другие использованные аббревиатуры имеют следующие значения: абс. абсолютный (указывает на то, что растворитель является безводным), анал. элементный анализ,
Бок трет-бутоксикарбонил, рассч. рассчитано,
ДБУ 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7ен(1,5-5),
ТСХ тонкослойная хроматография,
ДИПЭ диизопропиловый эфир,
ДМФ диметилформамид,
ДФФП [1,3-бис(дифенилфосфин)пропан]никель
ЭДК (II) хлорид (фирма АИпсй, шт. Милуоки, США), Х-этил-Х'-(З-диметиламинопропил)-
эфир карбодиимид-гидрохлорид диэтиловый эфир,
ГАВ-МС масс-спектроскопия с бомбардиров-
насыщ. кой ускоренными атомами, насыщенный,
НОАс уксусная кислота,
ГОБТ 1 -гидроксибензотриазол,
ЖХВР жидкостная хроматография высокого
основание разрешения, Ν-этилдиизопропиламин,
Хюнига МеОН метанол,
мин минута (минут),
Ν-ММ Ν-метилморфолин,
Р6/С палладий на угле,
Рб(РРйз)4 тетракис(трифенилфосфин)палладий,
изо-РгОН изопропанол,
Кг соотношение между распростране-
81О2 нием фронта пропитки исследуемым веществом и распространением фронта пропитки элюентом в ТСХ, силикагель,
1пл температура плавления,
рассол насыщенный раствор хлорида натрия,
ТЭА триэтиламин,
ТФУ трифторуксусная кислота,
ТГФ тетрагидрофуран (перегнанный над
ПТУТ натрием/бензофеноном), О-(1 ,2-дигидро-2-оксо-1 -пиридил)-
п-ТСК Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилуронийтетрафторборат, п-толуолсульфоновая кислота.
Источники некоторых производных аминокислот, используемых в качестве исходных материалов (2К)-[(1'8)-Бок-амино-2'-фенилэтил]оксиран, I. Огд. Сйет. 50, 4615 (1985), (2К)-[(1'8)-(трифторацетил)амино-2'фенилэтил] оксиран [европейская заявка ЕР 0521827, стр. 78, пример 166)],
Н-метоксикарбонил-(Г)-валин [процесс получения см. в Сйет. ^сΐΐ. 705 (1980)],
Н-этоксикарбонил-(Г)-валин [процесс получения см. в I. Огд. Сйет. 60, 7256 (1995), №метоксикарбонил-ф)-изолейцин [процесс получения см. в Сйет. ^сΐΐ. 705 (1980)].
Пример 1. 1 - [4-(тиазол-5 -ил)фенил] -4(8)гидрокси-5(8)-2,5-бис[Н-(Н-метоксикарбонилф)-валил)амино]-6-фенил-2-азагексан.
В исключающих влагу условиях в 10 мл ДМФ вводят 735 мг (4,20 ммоля) Νметоксикарбонил-(Г)-валина [см. пример 2б) в ЕР 0604368], 1548 мг (8,07 ммоля) ЭДК и 654 мг (4,844 ммоля) ГОБТ. В белую суспензию добавляют 1,13 мл (8,07 ммоля) ТЭА и смесь при комнатной температуре перемешивают в течение 30 мин. Далее добавляют 595 мг (1,62 ммоля) 1-[4-(тиазол-5-ил)фенил]-4(8)-гидрокси5(8)-2,5-диамино-6-фенил-2-азагексана, раство ренного в 1 мл ДМФ и для завершения реакции смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют упариванием, полученный остаток в виде масла растворяют в метиленхлориде и промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты, насыщ. раствором NаНСО3 и рассолом. Водные фазы 2 раза экстрагируют метиленхлоридом, объединенные органические фазы фильтруют через ватную фильтрующую набивку и концентрируют упариванием. В результате хроматографии в колонке (81О2; СН2С12/МеОН/Н2О/НОАс в соотношении 85/13/1,5/0,5) и осаждения из концентрированного раствора в метиленхлориде с использованием ДИПЭ получают указанное в заголовке соединение; ТСХ: К£ составляет 0,57 (СН2С12/МеОН/Н2О/НОАс в соотношении 85/13/1,5/0,5); ЖХВР20-100Лср. составляет 13,0; РАБ-МС (М+Н)+ = 683.
Исходные продукты получают следующим образом.
1а) 4-(тиазол-5-ил)бензальдегид
В футляре для запаянной стеклянной ампулы при 150°С в течение 12 ч перемешивают смесь 3,7 г (20 ммолей) 4-бромбензальдегида (фирма Ника, Бухс, Швейцария), 6,64 мл (93 ммоля) тиазола, 2,94 г ацетата калия и 1,16 г (1 ммоль) Р6(РРк3)4 в 50 мл диметилацетамида. Реакционную смесь концентрируют упариванием. К остатку добавляют воды и смесь 3 раза экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы фильтруют через ватную фильтрующую набивку, концентрируют упариванием и хроматографируют (81О2; гексан/этилацетат в соотношении 1/2), получая указанное в заголовке соединение: ЖХВР20-100/!ср. составляет 11,4; 1НЯМР-спектрограмма (СИ3ОП, δ): 9,98 (8, НСО), 9,03 [8, Н(2)тиазол], 8,32 [8, Н(4)тиазол], 7,95 и 7,85 (26, Σ = 8, каждый 2Н); также дополнительные сигналы для гидрата (==12%): 8,92 [8, Н(2)тиазол],
8,15 [8, Н(4)тиазол], 7,62 и 7,53 (26, Σ = 8, каждый 2Н), 5,54 [8, НС(ОН)2].
1б) №1-(трет-бутоксикарбонил)-Ы-2-{ [4(тиазол-5-ил)фенил]метилиден}гидразон.
Раствор 1,22 г (6,45 ммоля) 4-(тиазол-5ил)бензальдегида и 1,12 г (6,14 ммоля) третбутилкарбазата (фирма Б1ика, Бухс, Швейцария) в 40 мл этанола при 80°С перемешивают в течение 12 ч. В результате охлаждения и кристаллизации добавлением 60 мл воды при 0°С получают указанное в заголовке соединение; !пл: 170171°С; ЖХВР20-100/!ср. составляет 13,5.
1в) Ν-1 -(трет-бутоксикарбонил) -Ν-2-[4(тиазол-5-ил)бензил]гидразин.
В атмосфере азота в 120 мл ТГФ вводят 20,4 г (67,2 ммоля) Ν-1-Сгрет-бутоксикарбонил)Ν-2-{[4 -(тиазол-5 -ил) фенил] метилиден } гидразо на и добавляют 4,67 г (70,7 ммоля; 95%) цианборгидрида натрия. Затем в эту смесь по каплям добавляют раствор 12,8 г (67,2 ммоля) моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в 120 мл
ТГФ (рН: 3-4). По прошествии 7 ч добавляют воду и этилацетат, водную фазу отделяют и 2 раза экстрагируют дополнительным количеством этилацетатом. Органические фазы промывают рассолом, насыщ. раствором NаНСО3 и рассолом, сушат (№28О4) и концентрируют упариванием. В полученный в виде вязкого масла продукт добавляют 80 мл дихлорэтана и 80 мл 1н. раствора №1ОН (пенообразование) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют метиленхлоридом и водой, водную фазу отделяют и 2 раза экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы сушат (№ь8О4). концентрируют упариванием и хроматографируют (81О2; гексан/этилацетат в соотношении 2/1). В результате перемешивания в гексане получают указанное в заголовке соединение; 1,,,,: 93-95°С; ТСХ: К£ составляет 0,12 (гексан/этилацетат в соотношении 2/1); результаты анал. (для С15Н19^О28): рассч.: С 58,99, Н 6,27, Ν 13,76, 8 10,50; обнаружено: С 58,98, Н 6,34, Ν 13,64, 8 10,66;
ЖХВР20-100/!ср. составляет 10,1.
1г) 1-[4-(тиазол-5-ил)фенил]-4(8)-гидрокси5(8)-2,5-бис[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-фенил-2-азагексан
При кипячении в течение ночи выдерживают суспензию 1,21 г (4,6 ммоля) (2Κ)-[(1'8)Бок-амино-2'-фенилэтил]оксирана и 1,4 г (4,6 ммоля) Ν-1 -(трет-буто ксикарбонил) -Ν -2 - [4-(тиазол-5-ил)бензил] гидразина в 25 мл изо-РгОН. Реакционную смесь охлаждают и добавляют воды. Фазу супернатанта декантируют от масляной фазы, которую отделяют, затем масляную фазу сушат в вакууме и хроматографируют (81О2; метиленхлорид/метанол в соотношении 30/1), получая указанное в заголовке соединение: ТСХ: К£ составляет 0,2 (метиленхлорид/метанол в соотношении 30/1); ЖХВР20.100/!ср. составляет 17,2.
1д) 1 -[4-(тиазол-5-ил)фенил] -4(8)-гидрокси5(8)-2,5-диамино-6-фенил-2-азагексан.
Раствор 1,14 г (2,0 ммоля) 1-[4-(тиазол-5ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-бис[(третбутоксикарбонил)амино]-6-фенил-2-азагексана в 100 мл муравьиной кислоты при комнатной температуре перемешивают в течение 3 ч, а затем концентрируют упариванием. К остатку добавляют насыщ. раствора NаНСО3 и метиленхлорида, водную фазу отделяют и 2 раза экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы обрабатывают рассолом, фильтруют через ватную фильтрующую набивку и концентрируют упариванием с получением указанного в заголовке соединения, которое непосредственно используют в дальнейшем.
Пример 2. 1-[4-(Тиазол-5-ил)фенил]-4(8)гидрокси-2-Ы-Щ-метоксикарбонил-(Ь)-валил)амино-5(8)-Ы-Щ-метоксикарбонил-(Ь)трет-лейцил)амино]-6-фенил-2-азагексан.
В атмосфере аргона 344 мг 1-[4-(тиазол-5ил)-фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино-5(8)-Ы-Щ метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил)амино-6фенил-2-азагексана и 191 мкл (1,74 ммоля) ΝММ в 5,6 мл ДМФ вводят в 122 мг (0,696 ммоля) Ы-метоксикарбонил-(Ь)-валина и 173 мг (0,58 ммоля) ПТУТ в 2,9 мл ДМФ и смесь в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, перемешивают в течение 30 мин и фильтруют. В результате хроматографии остатка в колонке (8102; метиленхлорид/ТГФ в соотношении 4/1) и перемешивания в эфире получают указанное в заголовке соединение; 1пл:134-135°С; 'ЖХВР20-|0(1/1с|, составляет 14,0; РАВ-МС (М+Н)+ = 697.
Исходные продукты получают следующим образом.
2а) 1-[4-(тиазол-5-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2(трет-бугоксикарбонил)амино-5(8)-(трифторацетил)амино-6-фенил-2-азагексан.
В течение 8 ч кипятят суспензию 5,32 г (20,5 ммоля) (2К)-[(1'8)-(трифторацетил)амино2'-фенилэтил]оксирана и 5,7 г (18,6 ммоля) Ν-1(трет-буто ксикарбонил) -N-2- [4-(тиазол-5 ил)бензил] гидразина (из примера 1в) в 95 мл изо-РгОН. После охлаждения реакционную смесь частично концентрируют упариваванием и оставляют стоять при 0°С, что приводит к кристаллизации указанного в заголовке соединения, которое отфильтровывают с помощью вакуума и сушат. ТСХ:К£ составляет 0,39 (метиленхлорид/ТГФ в соотношении 10/1); ЖХВР20.100/1ср. составляет 16,5; РАВ-МС (М+Н)+ = 565. Повторным кипячением маточного раствора с (2К)[(1 '8)-(трифторацетил)амино -2'-фенилэтил] оксираном в изо-РгОН и хроматографией в колонке (8ίΘ2; метиленхлорид/ТГФ в соотношении 15/1) можно получить дополнительное количество продукта.
2б) 1 -[4-(тиазол-5-ил)фенил] -4(8)-гидрокси-2(трет-бутокси-карбонил)амино-5(8)-амино-6-фенил2-азагексан.
100 мл 1н. раствора К2СО3 по каплям добавляют в раствор 5,646 г (10,0 ммолей) 1-[4(тиазол-5 -ил) фенил] -4 (8) -гидро кси-2-(трет-бу токсикарбонил)амино-5(8)-(трифторацетил)амино-6-фенил-2-азагексана в 100 мл метанола и при 70°С смесь перемешивают в течение 15 ч. Добавляют метиленхлорид и воду, водную фазу отделяют и 2 раза экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы 2 раза промывают водой, сушат (Να28 04) и концентрируют упариванием, получая указанное в заголовке соединение. Результаты анал. (для С25Н32№038, 0,53 Н2О): рассч. С 62,80, Н 6,97, N 11,72, 8 6,71, Н2О 2,00; обнаружено: С 63,2, Н 7,01, N 11,57, 8 6,49, Н2О 1,98;
ЖХВР. ./1с составляет 11,5.
2в) 1-[4-(тиазол-5-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)-Н-[№-метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино-6-фенил-2азагексан.
В атмосфере азота 1,36 г (7,2 ммоля) Νметоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцина (из примера 2д), 2,59 г (13,5 ммоля) ЭДК и 1,22 г (9,0 ммолей) ГОБТ растворяют в 20 мл ДМФ. По прошествии 15 мин добавляют 3,79 мл (27 ммолей) ТЭА и затем по каплям добавляют раствор 2,11 г (4,5 ммоля) 1-[4-(тиазол-5-ил)фенил]-4(8)гидрокси-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)амино-6-фенил-2-азагексана в 41 мл ДМФ. По прошествии 3 ч реакционную смесь концентрируют упариванием. Образовавшийся остаток в виде масла растворяют в этилацетате и небольшом количестве ТГФ и 2 раза промывают водой, насыщ. раствором NаНСО3, 2 раза водой и рассолом. Водные фазы экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы сушат (Να2804) и концентрируют упариванием. В результате хроматографии в колонке (8102; метиленхлорид/ТГФ в соотношении 5/1) и кристаллизации из этилацетата/ДИПЭ получают указанное в заголовке соединение; ЖХВР20-100/1ср. составляет 16,0; РАВ-МС (М+Н)+ = 640.
2г) 1 -[4-(тиазол-5-ил)фенил] -4(8)-гидрокси-2амино-5(8)-№[Ы-метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино-6-фенил-2-азагексан.
742 мг (1,16 ммоля) 1-[4-(тиазол-5ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)-№[№метоксикарбонил-(Ь)трет-лейцил]амино-6-фенил-2-азагексана и 12 мл муравьиной кислоты при комнатной температуре перемешивают в течение 7 ч, а затем концентрируют упариванием. К остатку добавляют насыщенный раствор NаΗС03 и этилацетата, водную фазу отделяют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы обрабатывают водой и рассолом, сушат (Να2804) и концентрируют упариванием, получая указанное в заголовке соединение, которое непосредственно используют в дальнейшем.
2д) №метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцин.
23,5 мл (305 ммолей) метилхлорформиата в течение 20 мин вводят в раствор 20 г (152 ммоля) (Ь)-трет-лейцина [т.е. 2(8)-амино-3,3диметилмасляной кислоты, т.е. (Ь)-а-трет- бутилглицина, фирма Р1ика, Бухс, Швейцария] в смеси 252 мл (504 ммоля) 2н. водного раствора гидроксида натрия и 80 мл диоксана, реакционный раствор выдерживают при 60°С в течение 14 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор 2 раза промывают метиленхлоридом. Водную фазу подкисляют до рН 2 добавлением 4н. водного раствора соляной кислоты и три раза экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, сушат (Να2804) и концентрируют упариванием, причем продукт начинает затвердевать. В результате настаивания затвердевшего продукта в гексане в виде белого порошка получают указанное в заголовке соединение. 1,,,,: 106-108°С.
Пример 3. 1-[4-(Тиазол-5-ил)фенил]-4(8)гидрокси-5(8)-2,5-бис[№(№метоксикарбонил(Ь)-трет-лейцил)амино]-6-фенил-2-азагексан.
В атмосфере аргона в 113,5 мг Ν(метоксикарбонил)-(Ь)-трет-лейцина (из примера 2д) и 149 мг (0,50 ммоля) ПТУТ в 2,5 мл ДМФ вводят 292 мг 1-[4-(тиазол-5-ил)фенил]4(8)-гидрокси-2-амино-5(8)-Щ-(№метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил)амино]-6-фенил-2азагексана (из примера 2г) и 165 мкл (1,5 ммоля) Ν-ММ в 4,8 мл ДМФ и при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 14 ч. Реакционную смесь выливают в 0,2 л смеси воды со льдом, перемешивают в течение 45 мин и фильтруют. В результате хроматографии остатка в колонке (8ίΟ2; метиленхлорид/этанол в соотношении 20/1) и кристаллизации из этилацетата/эфира/гексана получают указанное в заголовке соединение; 1,,,,: 207-209°С; ТСХ: ВГ составляет 0,25 (метиленхлорид/этанол в соотношении 20/1); ЖХВР20-100/!ср. составляет 14,7; РАВ-МС (М+Н)+ = 711.
Пример 4. 1-[4-(Тиазол-5-ил)фенил]-4(8)гидрокси-2-Ы-Щ-метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил]амино -5(8)-Ν-[Ν-метоксикарбонил-(Ь) трет-лейцил]амино-6-фенил-2-азагексан.
В атмосфере аргона в 292 мг 1-[4-(тиазол5-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино-5(8)-Ы-Щметоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино-6фенил-2-азагексана (из примера 2г) и 165 мкл (1,5 ммоля) Ν-ММ в 4,8 мл ДМФ вводят в 113 мг №метоксикарбонил-(Ь)-изолейцина и 149 мг (0,50 ммоля) ПТУТ в 2,5 мл ДМФ и при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 14 ч и обрабатывают аналогично примеру 3, получая указанное в заголовке соединение; !пл: 139-141°С; ТСХ: ВГ составляет 0,7 (метиленхлорид/метанол в соотношении 10/1); ЖХВР20100/!ср. составляет 14,6; РАВ-МС (М+Н)+ = 711.
Пример 5. 1-[4-(Тиазол-5-ил)фенил]-4(8)гидрокси-2-Ы-(№метоксикарбонил-(Ь)-8метилцисте инил)амино -5(8)-Ν-(Ν-мето ксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил)амино-6-фенил-2азагексан.
В атмосфере аргона 292 мг 1-[4-(тиазол-5ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино-5(8)-Ы-Щметоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино-6фенил-2-азагексана (из примера 2г) и 165 мкл (1,5 ммоля) Ν-ММ в 4,8 мл ДМФ вводят в 116 мг (0,60 ммоля) №метоксикарбонил-(Ь)метилцистеина и 149 мг (0,50 ммоля) ПТУТ в
2,5 мл ДМФ, при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 5 ч и обрабатывают аналогично примеру 3, получая указанное в заголовке соединение; ТСХ:ВГ составляет 0,4 (метиленхлорид/метанол в соотношении 10/1); ЖХВР20.100/1ср. составляет 13,6; РАВ-МС (М+Н)+ = 715.
Исходный материал получают следующим образом.
5а) №метоксикарбонил-(Ь)-8-метилцистеин.
При охлаждении на льду 16,8 г (177,5 ммоля) метилового эфира хлормуравьиной кислоты по каплям вводят в раствор 12,0 г (88,8 ммоля) 8-метил-(Ь)-цистеина [(8)-2-амино-3метилмеркаптопропионовой кислоты, фирма
Р1ика, Бухс, Швейцария] в 150 мл 2н. раствора гидроксида натрия и 18 мл диоксана и для завершения реакции смесь перемешивают при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют 150 мл метиленхлорида, водную фазу отделяют, подкисляют 1н. НС1 и 3 раза экстрагируют этилацетатом. В результате сушки (Ν;·ι28Ο.·ι) и концентрации этилацетатных фаз упариванием получают указанное в заголовке соединение. РАВ-МС (М+Н)+ = 194.
Пример 6. 1-[4-(Тиазол-5-ил)фенил]-4(8)гидрокси-2-Ы-Щ-этоксикарбонил-(Ь)-валил] амино-5(8)-Ы-Щ-метоксикарбонил-(Ь)-третлейцил]амино-6-фенил-2-азагексан.
В атмосфере аргона 344 мг 1-[4-(тиазол-5ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино-5(8)-Ы-Щметоксикарбонил-(Ь) -трет-лейцил] амино -6фенил-2-азагексана (из примера 2г) и 191 мкл (1,74 ммоля) Ν-ММ в 5,6 мл ДМФ вводят в 132 мг (0,7 ммоля) №этоксикарбонил-(Ь)-валина (согласно примеру 9а в ЕР 0604368) и 173 мг (0,58 ммоля) ПТУТ в 2,9 мл ДМФ и при комнатной температуре смесь перемешивают в течение ночи и обрабатывают аналогично примеру 3, получая указанное в заголовке соединение; ТСХ: ВГ составляет 0,45 (метиленхлорид/ТГФ в соотношении 4/1); ЖХВР20-100/!ср. составляет 14,7;
РАВ-МС (М+Н)+ = 711.
Пример 7. 1-[4-(Тиазол-5-ил)фенил]-4(8)гидрокси-2 -Ν -[Ν-метоксикарбонил-(Ь) -третлейцил]амино-5(8)-Ы-Щ-метоксикарбонил-(Ь)валил]амино-6-фенил-2-азагексан.
В атмосфере аргона в 18 мл ДМФ вводят 213 мг (1,13 ммоля) №метоксикарбонил-(Ь)трет-лейцина (из примера 2д), 431 мг (2,25 ммоля) ЭДК и 304 мг (2,25 ммоля) ГОБТ. По прошествии 15 мин добавляют 627 мкл (4,5 ммоля) ТЭА и 0,75 ммоля 1-[4-(тиазол-5-ил)фенил]4(8)-гидрокси-2-амино-5(8)-Ы-Щ-метоксикарбонил-(Ь) -валил] амино -6-фенил-2-азагексана. По истечении 2 ч добавляют воду и этилацетат, водную фазу отделяют и 2 раза экстрагируют дополнительным количеством этилацетата. Органические фазы 2 раза промывают водой, насыщ. раствором NаΗСΟз, 2 раза водой и рассолом, сушат (№28О4) и концентрируют упариванием. В результате хроматографии на колонке (8ίΟ2; метиленхлорид/ТГФ в соотношении 5/1) и кристаллизации из эфира получают указанное в заголовке соединение; 1|Н: 200-201°С; ЖХВР20-100/1ср. составляет 14,0; РАВ-МС (М+Н)+ = 697.
Исходный материал получают следующим образом.
7а) 1-[4-(тиазол-5-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)-№[Ыметоксикарбонил-(Ь)-валил]амино-6-фенил-2азагексан.
В атмосфере азота в 42 мл ДМФ растворяют 2,66 г (15,2 ммоля) №метоксикарбонил-(Ь)валина, 5,46 г (28,5 ммоля) ЭДК и 2,57 г (19 ммоля) ГОБТ. Добавляют 7,9 мл (57 ммолей)
ТЭА и по прошествии 20 мин по каплям добавляют раствор 4,46 г (9,5 ммоля) 1-[4-(тиазол-5ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-(трет-бутоксикарбонил)амино -5 (8)-амино -6-фенил-2 -азагексана (из примера 26) в 85 мл ДМФ. По истечении 1,5 ч реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 2в. В результате кристаллизации из ТГФ/эфира получают указанное в заголовке соединение; 1пл: 114-115°С; ЖХВР20-100/1ср. составляет 15,1; РАВ-МС (М+Н)+ = 626.
7б) 1 -[4-(тиазол-5-ил)фенил] -4(8)-гидрокси-2амино-5(8)-Н-[№-метоксикарбонил-(Ь)-валил]амино6-фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 2г проводят взаимодействие между 1,25 г (2,0 ммоля) 1-[4-(тиазол5-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)-Н-[№метоксикарбонил-(Ь)валил]амино-6-фенил-2-азагексана и 18 мл муравьиной кислоты с получением указанного в заголовке соединения; ЖХВР20-100/1ср. составляет 10,0.
Пример 8. 1-[4-(Тиазол-5-ил)фенил]-4(8)гидрокс π-2-Ν-[Ν-этоксикарбонил-(Ь) -валил] амино-5(8)-Н-[№метоксикарбонил-(Ь)-валил] амино-6-фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 7 проводят взаимодействие между 213 мг (1,13 ммоля) Νэтоксикарбонил-(Ь)-валина, 431 мг (2,25 ммоля) ЭДК и 304 мг (2,25 ммоля) ГОБТ в 18 мл ДМФ и 627 мкл (4,5 ммоля) ТЭА с 0,75 ммоля 1-[4(тиазол-5-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино5(8)-Ν-[Ν -метоксикарбо нил-(Ь) -валил] амино -6 фенил-2-азагексана (из примера 76) с получением указанного в заголовке соединения; 1||;|: 243-244°С; ЖХВР^со/^. составляет 14,0; РАВ-МС (М+Н)+ = 697.
Пример 9. 1-[4-(Тиазол-5-ил)фенил]-4(8)гидрокс и-2-Ν- [№метоксикарбонил-(Ь) изолейцил]амино-5(8)-Н-[№метоксикарбонил(Ь)-валил] амино -6 -фенил-2-азагексан.
В атмосфере аргона 0,6 ммоля 1-[4(тиазол-5-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино5(8)-Н-[№метоксикарбонил-(Ь)-валил]амино-6фенил-2-азагексана и 198 мкл (1,8 ммоля) ΝММ в 5,8 мл ДМФ вводят в 136 мг (0,72 ммоля) №метоксикарбонил-(Ь)-изолейцина и 179 мг (0,60 ммоля) ПТУТ в 3 мл ДМФ и при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 14 ч и обрабатывают аналогично примеру 3, получая указанное в заголовке соединение; ТСХ: К£ составляет 0,59 (метиленхлорид/ТГФ в соотношении 3/1); ЖХВР20-£00/1ср. составляет 14,0; РАВ-МС (М+Н)+ = 697.
Пример 10. 1-[4-(Тиазол-5-ил)фенил]-4(8)гидрокси-2-Н-[№метоксикарбонил-(Ь)-8метилцисте инил] амино -5(8) -Ν- [Ν-мето ксикарбонил-(Ь)-валил]амино-6-фенил-2-азагексан.
В атмосфере аргона 0,58 ммоля 1-[4(тиазол-5-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино5(8)-Н-[№метоксикарбонил-(Ь)-валил]амино-6фенил-2-азагексана и 191 мкл (1,74 ммоля) ΝММ в 5,6 мл ДМФ вводят в 134 мг (0,696 ммо ля) №метоксикарбонил-(Ь)-8-метилцистеина (из примера 5а) и 173 мг (0,58 ммоля) ПТУТ в 2,9 мл ДМФ и при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 15 ч и обрабатывают аналогично примеру 3, получая указанное в заголовке соединение; ТСХ:К£ составляет 0,17 (метиленхлорид/ТГФ в соотношении 4/1); ЖХВР20-100/1ср. составляет 13,0; РАВ-МС(М+Н)+=701.
Пример 11. 1-[4-(Тиазол-5-ил)фенил]-4(8)гидрокси-2-Н-[№метоксикарбонил-(Ь)-третлейцил]амино-5(8)-Н-[№метоксикарбонил-(Ь)изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексан.
В атмосфере аргона 0,5 ммоля 1-[4(тиазол-5-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино5(8)-Н-[№метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил] амино-6-фенил-2-азагексана и 165 мкл (1,5 ммоля) Ν-ММ в 4,8 мл ДМФ вводят в 113,5 мг (0,60 ммоля) №метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцина (из примера 2д) и 149 мг (0,50 ммоля) ПТУТ в
2,5 мл ДМФ и при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 14 ч. Добавляют воду со льдом и этилацетат, водную фазу отделяют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают 2 раза водой и рассолом, сушат (Να28Ο.·ι) и концентрируют упариванием. В результате хроматографии на колонке (8ίΟ2; этилацетат) и кристаллизации из этилацетата/эфира/гексана получают указанное в заголовке соединение; ТСХ:К£ составляет 0,42 (метиленхлорид/этанол в соотношении 10/1);
ЖХВР.фД,. составляет 14,8; РАВ-МС (М+Н)+ = 711.
Исходный материал получают следующим образом.
11а) 1-[4-(тиазол-5-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)-Н-[Н-метоксикарбонил-(Ь) -изолейцил] амино-6-фенил-2 азагексан.
В атмосфере азота в 20 мл ДМФ растворяют 1,36 г (7,2 ммоля) №метоксикарбонил-(Ь)изолейцина, 2,59 г (13,5 ммоля) ЭДК и 1,22 г (9 ммолей) ГОБТ. По прошествии 30 мин добавляют 3,79 мл (27 ммолей) ТЭА и по каплям добавляют раствор 2,11 г (4,5 ммоля) 1-[4-(тиазол5-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)-амино-6-фенил-2-азагексана (из примера 2б) в 40 мл ДМФ. По истечении 3 ч реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 2в с получением указанного в заголовке соединения; 1пл:163-166°С; результаты анал. [(для С;;11.Х.О..8 (0,14 Н2О)]: рассч.: С 61,71, Н
7,11, Ν 10,90, 8 4,99, Н2О 0,39; обнаружено: С 61,61, Н 7,10, Ν 10,79, 8 4,76, Н2О 0,4;
ЖХВР20-100/1ср. составляет 16,0; РАВ-МС (М+Н)+ = 640.
11б) 1-[4-(тиазол-5-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2амино-5(8)-Н-[№-метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил] амино-6-фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 2г проводят взаимодействие между 320 мг (0,50 ммоля) 1-[4(тиазол-5-ил)фенил]-4-(8)-гидрокси-2-(третбуто ксикарбонил)амино -5(8)-Н-[№мето ксикар бонил-(Ь)-изолейцил]амино-6-фенил-2азагексана и 6 мл муравьиной кислоты с получением указанного в заголовке соединения, которое непосредственно используют в дальнейшем.
Пример '2. '-[4-(Тиазол-5-ил)фенил]-4(8)гидрокс π-2-Ν-[Ν-метокс икарбонил-(Ь) валил |амино-5(8)-№|№метоксикарбонил-(Ъ)изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 7 проводят взаимодействие между '40 мг (0,80 ммоля) Νметоксикарбонил-(Ь)-валина, 288 мг (',5 ммоля) ЭДК и '35 мг (',0 ммоль) ГОБТ в 2 мл ДМФ и 4'8 мкл ТЭА с 0;5 ммолями '-[4-(тиазол-5ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино-5(8)-Ы-[№ метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил]амино-бфенил-2-азагексана в 5 мл ДМФ с получением указанного в заголовке соединения; 1пл: 202-20Д°С; ЖХВР4 ./1с составляет '4,0; БАВ-МС (М+Н)+ = б97.
Пример 13. 1-[4-(Тиазол-5-ил)фенил]-4(8)гидрокси-5(8)-2,5-бис{№[№метоксикарбонил(Ь)-изолейцил] амино }-6 -фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 7 проводят взаимодействие между '75 мг (0,92 ммоля) Νметоксикарбонил-(Ь)-изолейцина, 332 мг (',7 ммоля) ЭДК и '5б мг (','5 ммоля) ГОБТ в 2,5 мл ДМФ и 483 мкл (3,47 ммоля) ТЭА с 0,578 ммолями ' - [4-(тиазол-5 -ил) фенил]-4(8)-гидро кси-2-амино-5(8)-№[№метоксикарбонил-(Ь)изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексана (из примера 11б) в 5,2 мл ДМФ с получением указанного в заголовке соединения; 1пл: 2'3-2'б°С;
ЖХВР20-100/1ср. составляет '4,7; БАВ-МС (М+Н)+ = 7''.
Пример '4. 1-[4-(Тиазол-5-ил)фенил]-4(8)гидрокси-2-Ы-[№этоксикарбонил-(Ь)-валил] амино-5(8)-№[№метоксикарбонил-(Ь)изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 7 проводят взаимодействие между '75 мг (0,92 ммоля) Νэтоксикарбонил-(Ь)-валина, 332 мг (',7 ммоля) ЭДК и '5б мг (','5 ммоля) ГОБТ в 2,5 мл ДМФ и 483 мкл (3,47 ммоля) ТЭА с 0,578 ммолями '[4-(тиазол-5-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино5(8)-Ν- [Ν-метокс икарбо нил-(Ь) -изо лейцил] амино-6-фенил-2-азагексана (из примера 11б) в 5,2 мл ДМФ с получением указанного в заголовке соединения; 1,,.,: 200-203°С;
ЖХВР ./1.., составляет '4,б; БАВ-МС (М+Н)+ = 7''.
Пример '5. '-[4-(Тиазол-5-ил)фенил]-4(8)гидрокси-2-Ы-[№метоксикарбонил-(Ь)-8-метилцистеинил]амино-5(8)-Ы-[№метоксикарбонил(Ь)-изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексан.
В атмосфере аргона 0,5 ммол '-[4-(тиазол5-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино-5(8)-Ы-[№ метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил]амино-6фенил-2-азагексана (из примера 11б) и 'б5 мкл (',5 ммоля) Ν-ММ в 4,8 мл ДМФ при охлаждении льдом вводят в ''б мг (0,б0 ммоля) Νметоксикарбонил-(Ь)-8-метилцистеина (из при мера 5а) и '49 мг (0,50 ммоля) ПТУТ в 2,5 мл ДМФ и при комнатной температуре смесь перемешивают в течение '2 ч. Добавляют воду и этилацетат, водную фазу отделяют и 2 раза экстрагируют дополнительным количеством этилацетата. Органические фазы промывают 2 раза водой и рассолом, сушат (№ь8О4) и частично концентрируют упариванием. Добавление эфира вызывает кристаллизацию указанного в заголовке соединения; 1,,,,: '79-'8'°С; ТСХ: К£ составляет 0,б7 (метиленхлорид/этанол в соотношении '0/'); ЖХВР20-'00/1ср. составляет '3,б; БАВ-МС (М+Н)+ = 7'5.
Пример 'б. 1-[4-(Тиазол-2-ил)фенил]-4(8)гидрокси-5 (8)-2,5-бис {№[№метоксикарбонил(Ь)-трет-лейцил] амино }-6 -(фенил-2-азагексан.
В атмосфере аргона 2,58 г ('3,7 ммоля) Νметоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцина и 4,09 г ('3,7 ммоля) ПТУТ растворяют в '5,5 мл ДМФ, с охлаждением добавляют 5,7 мл (24,8 ммоля) основания Хюнига и смесь перемешивают в течение '0 мин. Далее добавляют раствор 2,29 г (б,20 ммоля) '-[4-(тиазол-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси5(8)-2,5-диамино-6-фенил-2-азагексана в '5,5 мл ДМФ и при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 'б ч. Светложелтый реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом, добавляют этилацетат и смесь перемешивают в течение 30 мин. Водную фазу отделяют и 2 раза экстрагируют дополнительным количеством этилацетата. Органические фазы промывают 2 раза водой, насыщ. раствором NаНСОз и 2 раза рассолом, сушат (№ь8О4) и концентрируют упариванием. В результате хроматографии на колонке (81О2; гексан/этилацетат в соотношении '/3) и кристаллизации из метиленхлорида/ДИПЭ получают указанное в заголовке соединение; ТСХ: К£ составляет 0,'8 (гексан/этилацетат в соотношении '/3);
ЖХВР20-'00('2')/1ср. составляет '',0; БАВ-МС (М+Н)+ = 7''; [α]0 (с = 0,б, этанол) = -4б°.
Исходный материал получают следующим образом.
6а) 4-(тиазол-2-ил)бензальдегид
В атмосфере аргона в 84 мл ТГФ вводят 9,2 г (379 ммолей) магния и нагревают до б0°С. В эту смесь по каплям в течение 30 мин добавляют раствор 82,б г (357 ммолей) 4бромбензальдегиддиметилацеталя [процесс получения см. в 1. Огд. Сйет. 5б, 4280 ('99')] в б77 мл ТГФ и при температуре кипения смесь перемешивают в течение дальнейших 40 мин. Раствор Гриньяра охлаждают, декантируют в капельную воронку и по каплям в течение 30 мин добавляют в красноватую суспензию 3',7 мл (338 ммолей) 2-бромтиазола (фирма Б1ика, Бухс, Швейцария) и 5,39 г (9,95 ммоля) ДФФП в ',б8 л ТГФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение '2 ч, добавляют дополнительно 5,39 г ДФФП и смесь перемешивают в течение последующих 7 ч.
Добавляют 840 мл воды и смесь перемешивают в течение 10 мин, ТГФ выпаривают с помощью роторного испарителя и остаток перемешивают в течение 1,5 ч в 1,0 л эфира и 340 мл 2н. НС1. Водную фазу отделяют и 2 раза экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают 2 раза 0,5н. НС1, водой, насыщ. раствором NаНСО3, водой и рассолом, сушат (№28О4) и концентрируют упариванием. В результате хроматографии (81О2; гексан/этилацетат в соотношении 4/1) и настаивании в гексане получают указанное в заголовке соединение; ТСХ: В£ составляет 0,21 (гексан/этилацетат в соотношении 3/1); 1пл: 91-92°С; результаты анал. (для ί’|0Η-ΝΟ8): рассч.: С 63,47, Н 3,73, N 7,40, 8 16,94; обнаружено: С 63,14, Н 3,79, N 7,27, 8 17,08;
1Н-ЯМР (СЭ3С1, δ): 10,05 (к, НСО), 8,15 (б, I = 8, 2Н), 7,95 (т, 3Н), 7,45 (б, I = 3, 1Н).
16б) №1-(трет-бутоксикарбонил)-№2-{ [4(тиазол-2 -ил) фенил] метилиден } гидразон.
Раствор 27,6 г (145 ммолей) 4-(тиазол-2ил)бензальдегида и 19,7 г (149 ммолей) третбутилкарбазата в 920 мл этанола при 80°С перемешивают в течение 18 ч. В результате охлаждения, концентрирования упариванием и перемешивания в ДИПЭ получают указанное в заголовке соединение; ТСХ: В£составляет 0,31 (толуол/этилацетат в соотношении 3/1); ЖХВР. л, составляет 14,5.
16в) №1-(трет-бутоксикарбонил)-№2-[4(тиазол-2-ил)бензил]гидразин.
В атмосфере аргона в 450 мл ТГФ вводят 77,6 г (256 ммолей) Ν-1-Стрет-бутоксикарбонил)-№2-{[4-(тиазол-2-ил)фенил]метилиден}гидразона и добавляют 16,9 г (257 ммолей; 95%-ного) цианборгидрида натрия. В эту смесь по каплям добавляют раствор 49,6 г (261 ммоль) моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в 450 мл ТГФ (рН: 3-4). По прошествии 17 ч добавляют дополнительно 3,38 г цианборгидрида натрия, добавлением раствора моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты рН доводят до уровня 3-4 и для завершения реакции перемешивают в течение 3 ч. Добавляют воду и этилацетат, водную фазу отделяют и 2 раза экстрагируют дополнительным количеством этилацетата. Органические фазы промывают рассолом, насыщ. раствором №1НСО3 и 2 раза рассолом, сушат (№ь8О4) и концентрируют упариванием. Полученный в виде вязкого масла продукт растворяют в 300 мл 1,2-дихлорэтана, медленно (из-за пенообразования) добавляют 300 мл 1н. раствора №1ОН и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Смесь охлаждают и разбавляют метиленхлоридом и водой, водную фазу отделяют и 2 раза экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы сушат (№28О4), концентрируют упариванием и хроматографируют (8ίΟ2; толуол/ацетон в соотношении 9/1-6/1). В результате перемешивания в гексане получают указанное в заголовке соединение; ТСХ: Я£ составляет 0,3 (гексан/этилацетат в соотношении 3/2); ЖХВР20100/1ср. составляет 11,1.
16г) 1 -[4-(тиазол-2-ил)фенил] -4(8)-гидрокси5(8)-2,5-бис[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-фенил2-азагексан.
Раствор 6,00 г (22,8 ммоля) (2К)-[(1'8)(Бок-амино-2'-фенилэтил]оксирана и 5,37 г (17,6 ммоля) Ν-1 -(трет-бутоксикарбонил)-И-2-[4-(тиазол-2-ил)бензил]гидразина в 550 мл изо-РгОН кипятят в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают с перемешиванием в 0,2 л воды и охлаждают льдом. В результате фильтрации под вакуумом, промывания водой и эфиром и сушки получают указанное в заголовке соединение; ТСХ: В£ составляет 0,36 (гексан/ацетон в соотношении 3/2); ЖХВР20-100(12)Лср. составляет 12,7. Хроматографией (8ίΟ2; гексан/ацетон в соотношении 3/2) из маточного раствора может быть выделено дополнительное количество продукта.
16д) 1-[4-(тиазол-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси5(8)-2,5-диамино]-6-фенил-2-азагексан.
Раствор 4,3 г (7,56 ммоля) 1-[4-(тиазол-2ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-бис[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-фенил-2-азагексана в 378 мл муравьиной кислоты при комнатной температуре перемешивают в течение 3,5 ч (в атмосфере аргона), а затем концентрируют упариванием. К остатку добавляют насыщ. раствора NаНСО3 и метиленхлорида, водную фазу отделяют и 2 раза экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы обрабатывают рассолом, сушат (№28О4) и концентрируют упариванием с получением указанного в заголовке соединения; ЖХВР20-100|.12£|/1ср1 составляет 6,8.
Пример 17. 1-[4-(Тиазол-2-ил)фенил]-4(8)гидрокси-2-Ы-[№метоксикарбонил-(Ь)-третлейцил]амино-5(8)-№[№метоксикарбонил-(Ь)валил]амино-6-фенил-2-азагексан.
В атмосфере аргона 294 мг 1-[4-(тиазол-2ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино-5(8)-Ы-[№ метоксикарбо нил-(Ь) -валил] амино -6-фенил-2 азагексана и 165 мкл (1,5 ммоля) Ν-ММ в 4,8 мл ДМФ при 0°С вводят в 113,5 мг (0,60 ммоля) Νметоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцина (из примера 2д) и 149 мг (0,50 ммоля) ПТУТ в 2,5 мл ДМФ и при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 18 ч. Добавляют воду и этилацетат, водную фазу отделяют и 2 раза экстрагируют дополнительным количеством этилацетата. Органические фазы промывают 2 раза водой, насыщ. раствором NаНСΟ3, водой и рассолом, сушат (№28О4) и концентрируют упариванием. В результате хроматографии на колонке (δίθ2; метиленхлорид/ТГФ в соотношении 4/1) и осаждения из концентрированного раствора в метиленхлориде гексаном получают указанное в заголовке соединение; ЖХВР20-100/1<.р. составляет 14,5; РЛВ-МС (М+Н)+ = 697.
Исходный материал получают следующим образом.
17а) 1 -[4-(тиазол-2-ил)фенил] -4(8)-гидрокси-2(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)-(трифторацетил)амино-6-фенил-2-азагексан.
Без доступа воздуха 4,8 г (18,5 ммоля) (2В)-[(1'8)-(трифторацетил)амино-2'-фенилэтил] оксирана и 3,78 г (12,4 ммоля) Ы-1-(трет-бутоксикарбонил)-Ы-2-[4-(тиазол-2-ил)бензил]гидразина (из примера 16в) в 62 мл изо-РгОН кипятят в течение 10 ч. В результате охлаждения реакционной смеси, фильтрования и промывки эфиром получают указанное в заголовке соединение; результаты анал. (для С27Н3^4Б3048):
рассч.: С 57,44, Н 5,53, N 9,92, Б 10,09, 8 5,68; обнаружено: С 57,27, Н 5,49, N 9,91, Б 9,94, 8 5,70; ЖХВР20-100(12)/1ср. составляет 16,9; БАВ-МС (М+Н)+ = 565. Концентрированием путем упаривания, хроматографией на колонке (81О2; метиленхлорид/ТГФ в соотношении 25/1) и перемешиванием в эфире/этилацетате из фильтрата может быть выделено дополнительное количество продукта.
17б) 1-[4-(тиазол-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)-амино-6-фенил2-азагексан.
мл 1н. раствора К2СО3 по каплям вводят в 3,12 г (5,5 ммоля) 1-[4-(тиазол-2-ил)фенил]4(8)-гидрокси-2-(трет-бутоксикарбонил)амино5(8)-(трифторацетил)амино-6-фенил-2-азагексана в 55 мл метанола и при 70°С смесь перемешивают в течение 9 ч. Смесь охлаждают и выпаривают ~30 мл метанола, добавляют метиленхлорид и воду, водную фазу отделяют и экстрагируют метиленхлоридом, органические фазы промывают водой, сушат (№ь8О4) и концентрируют упариванием, получая указанное в заголовке соединение; ЖХВР20-100Лср составляет 11,9; БАВ-МС (М+Н)+ = 469.
17в) 1-[4-(тиазол-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)-№[Ыметоксикарбонил-(Ь)-валил]амино-6-фенил-2азагексан.
В атмосфере азота в 22 мл ДМФ растворяют 1,4 г (8,0 ммолей) №метоксикарбонил-(Ь)валина, 2,87 г (15 ммолей) ЭДК и 1,35 г (10 ммолей) ГОБТ. По прошествии 45 мин добавляют 4,2 мл (30 ммолей) ТЭА и по каплям добавляют раствор 2,34 г (5,0 ммолей) 1-[4(тиазол-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-(третбутоксикарбонил)амино-5(8)-амино-6-фенил-2азагексана в 45 мл ДМФ. По истечении 1,5 ч реакционную смесь концентрируют упариванием, остаток растворяют в метиленхлориде и промывают водой, насыщ. раствором NаΗСО3, водой и рассолом. Водные фазы 2 раза экстрагируют метиленхлоридом, объединенные органические фазы сушат (Ыа28О4) и концентрируют упариванием. В результате хроматографии на колонке (81О2; метиленхлорид/этилацетат в соотношении 2/1) и кристаллизации из этилацетата/эфира получают указанное в заголовке соединение; 1пл: 178-179°С; ЖХВР20-100/1ер. составляет 15,8.
17г) 1-[4-(тиазол-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2амино-5(8)-Ы-[Ы-метоксикарбонил-(Ъ)-валил]амино6-фенил-2-азагексан.
0,94 г (1,5 ммоля) 1-[4-(тиазол-2ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)-Ы-[№метоксикарбонил-(Ь)валил]амино-6-фенил-2-азагексана и 18 мл муравьиной кислоты при комнатной температуре перемешивают в течение 6 ч и обрабатывают аналогично примеру 2г, получая указанное в заголовке соединение; БАВ-МС (М+Н)+ = 526.
Пример 18. 1-[4-(Тиазол-2-ил)фенил]-4(8)гидрокси-2-Ы-[№метокси-карбонил-(Ь)изолейцил]амино-5(§)-Ы-[Ы-метоксикарбонил(Ь) -валил] амино -6-фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 7 проводят взаимодействие между 106 мг (0,56 ммоля) Νметоксикарбонил-(Ь)-изолейцина, 201 мг (1,05 ммоля) ЭДК и 95 мг (0,7 ммоля) ГОБТ в 4,6 мл ДМФ и 293 мкл (2,1 ммоля) ТЭА с 0,35 ммолями 1 - [4-(тиазол-2 -ил) фенил]-4(8)- гидрокси -2 амино-5(8)-Ы-[М-метоксикарбонил-(Ь)валил]амино-6-фенил-2-азагексана с получением указанного в заголовке соединения; 1пл: 227229°С; ЖХВР20-100Лср. составляет 14,5; БАВ-МС (М+Н)+ = 697.
Пример 19. 1-[4-(Тиазол-2-ил)фенил]-4(8)гидрокси-2-Ы-[№этоксикарбонил-(Ь)валил]амино-5(8)-Ы-[№метоксикарбонил-(Ь)валил]амино-6-фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 7 проводят взаимодействие между 106 мг (0,56 ммоля) Νэтоксикарбонил-(Ь)-валина, 201 мг (1,05 ммоля) ЭДК и 95 мг (0,7 ммоля) ГОБТ в 4,6 мл ДМФ и 293 мкл (2,1 ммоля) ТЭА с 0,35 ммолями 1-[4(тиазол-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино5(8) -Ν-[Ν-метоксикарбонил-(Ь)-валил] амино -6фенил-2-азагексана с получением указанного в заголовке соединения; результаты анал. (для С35Н4!8Ы6О78; 0,20 Н2О): рассч.: С 60,01, Н 6,96, Ν 12,00, 8 4,58, Н2О 0,51; обнаружено: С 60,07, Н 6,78, Ν 11,93, 8 4,70, Н2О 0,52; ЖХВР ./Г.
составляет 14,6; БАВ-МС (М+Н)+ = 697.
Пример 20. 1-[4-(Тиазол-2-ил)фенил]-4(8)гидрокси-5(8)-2,5-бисЩ-[№метоксикарбонил(Ь) -валил] амино }-6 -фенил-2 -азагексан.
Аналогично примеру 7 проводят взаимодействие между 140 мг (0,80 ммоля) Νэтоксикарбонил-(Ь)-валина, 288 мг (1,5 ммоля) ЭДК и 135 мг (1,0 ммоля) ГОБТ в 2,2 мл ДМФ и 418 мкл (3,0 ммоля) ТЭА с 0,5 ммолями 1-[4(тиазол-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино5 (8)-Ν-[Ν-метоксикарбонил-(Ь)-валил] амино -6фенил-2-азагексана в 4,5 мл ДМФ с получением указанного в заголовке соединения; 1,,.,: 207210°С; ЖХВР20-100Лср составляет 13,8;
БАВ-МС (М+Н)+ = 683.
Пример 21. 1-[4-(Тиазол-2-ил)фенил]-4(8)гидрокси-2 -Ы-[№метоксикарбонил-(Ь) -третлейцил]амино-5(8)-Н-[№метоксикарбонил-(Ь)изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексан.
В атмосфере аргона 294 мг 1-[4-(тиазол-2ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино-5(8)-№[№ метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил]амино-6фенил-2-азагексана и 165 мкл (1,5 ммоля) ΝММ в 4,8 мл ДМФ при 0°С вводят в 113,5 мг (0,60 ммоля) Ы-метоксикарбонил-(Ь)-третлейцина (из примера 2д) и 149 мг (0,50 ммоля) ПТУТ в 2,5 мл ДМФ при 0°С и при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 16 ч. Добавляют воду со льдом и этилацетат, водную фазу отделяют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают 2 раза водой и рассолом, сушат (№28О4) и концентрируют упариванием. В результате хроматографии на колонке (81О2; этилацетат) и кристаллизации из этилацетата/эфира/гексана получают указанное в заголовке соединение; результаты анал. (для С3бН50№О78; 1,4% Н2О): рассч.: С 59,97, Н
7,15, N 11,66, 8 4,45; обнаружено: С 59,99, Н 7,18, N 11,35, 8 4,59; ТСХ: КГ составляет 0,51 (метиленхлорид/ТГФ в соотношении 3/1); ЖХВР; фр составляет 15,2; ЕАВ-МС (М+Н)+ = 711.
Исходный материал получают следующим образом.
Пример 21а) 1-[4-(Тиазол-2-ил)фенил]-4(8)гидрокси-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)-№ [Х-метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил]амино-6фенил-2-азагексан.
В атмосфере азота в 13,7 мл ДМФ растворяют 938 мг (4,96 ммоля) Ν-метоксикарбонил(Ь)-изолейцина, 1,78 г (9,3 ммоля) ЭДК и 838 мг (6,2 ммоля) ГОБТ. По прошествии 30 мин добавляют 2,6 мл (18,6 ммоля) ТЭА и затем в этот раствор по каплям добавляют раствор 1,45 г (3,1 ммоля) 1-[4-(тиазол-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси2-(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)-амино-6фенил-2-азагексана (из примера 17б) в 28 мл ДМФ. По истечении 3 ч реакционную смесь концентрируют упариванием, остаток растворяют в этилацетате и небольшом количестве ТГФ и промывают водой, насыщенным раствором ШНСО^ водой и рассолом. Водные фазы экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы сушат (№28О4) и концентрируют упариванием. В результате хроматографии на колонке (81О2; метиленхлорид/ТГФ в соотношении 5/1) и перемешивания в этилацетате/ДИПЭ получают указанное в заголовке соединение; ЖХВР20-100/1ср. составляет 16,3;
ЕАБ-МС (М+Н)+ = 640.
21б) 1 -[4-(тиазол-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2амино-5(8)-Х-[№метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексан
761 мг (1,2 ммоля) 1-[4-(тиазол-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)-№[№метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексана и 12 мл муравьиной кислоты при комнатной температуре перемешивают в течение 7 ч и обрабатывают аналогично примеру 2г с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 22. 1-[4-(Тиазол-2-ил)фенил]-4(8)гидрокси-2-Ы-[Х-этоксикарбонил-(Ь)-валил]амино -5(8)-Х-[Х-мето ксикарбонил-(Ь) -изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексан.
В атмосфере аргона 321 мг (0,60 ммоля) 1[4-(тиазол-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино5(8) -Ν-[Ν-метоксикарбо нил-(Ь) -изо лейцил] амино-6-фенил-2-азагексана (из примера 21б) и 182 мг (1,8 ммоля) Ν-ММ в 5,8 мл ДМФ вводят в 136 мг (0,72 ммоля) №этоксикарбонил-(Ь)валина и 178 мг (0,60 ммоля) ПТУТ в 3 мл ДМФ и при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 15 ч. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, перемешивают в течение 30 мин и фильтруют. Кристаллизацией из ТГФ с ДИПЭ и гексаном получают указанное в заголовке соединение; 1пл: 209-211°С; ЖХВР20-10(1/1ср1 составляет 15,2; ЕАВ-МС (М+Н)+ = 711.
Пример 23. 1-[4-(Тиазол-2-ил)фенил]-4(8)гидрокси-2-№[№метоксикарбонил-(Ь)-валил] амино -5(8)-Л-[№мето ксикарбонил-(Ь) -изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексан.
В атмосфере аргона 321 мг (0,60 ммоля) 1[4-(тиазол-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино5(8) -Ν-[Ν-метоксикарбо нил-(Ь) -изо лейцил] амино-6-фенил-2-азагексана (из примера 21б) и 182 мг (1,8 ммоля) Ν-ММ в 5,8 мл ДМФ вводят в 126 мг (0,72 ммоля) №метоксикарбонил-(Ь)валина и 178 мг (0,60 ммоля) ПТУТ в 3 мл ДМФ, при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 15 ч и обрабатывают аналогично примеру 3. ТСХ: ВГ составляет 0,15 (метиленхлорид/ТГФ в соотношении 4/1);
ЖХВР. .Л, составляет 14,5; ЕАВ-МС (М+Н)+ = 697.
Пример 24. 1-[4-(Тиазол-2-ил)фенил]-4(8)гидрокси-2-Н-[№метоксикарбонил-(Ь)-8метилцистеинил]амино-5(8)-Л-[№метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил]амино-6-фенил-2азагексан.
В атмосфере аргона 303 мг (0,50 ммоля) 1[4-(тиазол-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино5(8)-Ν- [Ν-метоксикарбо нил-(Ь) -изо лейцил] амино-6-фенил-2-азагексана (из примера 21б) и 165 мкл (1,5 ммоля) Ν-ММ в 5 мл ДМФ при охлаждении льдом вводят в 116 мг (0,60 ммоля) Νметоксикарбонил-(Ь)-8-метилцистеина (из примера 5а) и 149 мг (0,50 ммоля) ПТУТ в 2,5 мл ДМФ и при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 4 ч. Смесь выливают в воду со льдом, перемешивают в течение 30 мин и 2 раза экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают 2 раза водой, насыщ. раствором ШНСОа 2 раза водой и рассолом, сушат (№ь8О4) и концентрируют упариванием. В результате хроматографии на колонке (81О2; метиленхлорид/этанол в соотношении 20/1) и перемешивания в ДИПЭ получают указанное в заголовке соединение; ТСХ: ВГ составляет 0,39 (метиленхлорид/метанол в соотношении 10/1); ЖХВР .Ж составляет 14,0; ЕАВ-МС (М+Н)+ = 715.
Пример 25. 1-{4-[2-(1-Метил-1-фенилэтил) -2Н-тетразол-5 -ил] фенил }-4(8)-гидрокси5(8)-2,5-бис ]Ν-|Ν- метокс икарбо нил-(Ь) -третлейцил]амино}-6-фенил-2-азагексан.
Без доступа воздуха в 7,5 мл ДМФ растворяют 261 мг (1,38 ммоля) Ν-метоксикарбонил(Ь)-трет-лейцина (из примера 2д), 496 мг (2,58 ммоля) ЭДК и 232 мг (1,72 ммоля) ГОБТ. По прошествии 15 мин добавляют 0,72 мл (5,17 ммоля) ТЭА и 585 мг (0,86 ммоля) 1-{4-[2-(1метил-1 -фенилэтил)-2Н-тетразол-5 -ил] фенил} 4(8)-гидрокси-2-амино-5(8)-И-[№метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино-6-фенил-2азагексангидрохлорида в 3,5 мл ДМФ. По истечении 20 ч смесь концентрируют упариванием и к осадку добавляют воду и метиленхлорид, водную фазу отделяют и 2 раза экстрагируют дополнительным количеством метиленхлорида. Органические фазы промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты, насыщ. раствором NаНСОз, водой и рассолом, сушат (№28О4) и концентрируют упариванием. В результате осаждения ДИПЭ/гексаном из концентрированного раствора в этилацетате получают указанное в заголовке соединение; ЖХВР20-100/1ср. составляет 17,5; РАВ-МС (М+Н)+ = 814.
Исходный материал получают следующим образом.
25а) 4-(тетразол-5-ил)бензальдегид.
В 41,2 г (0,315 моля) 4-цианбензальдегида (фирма Ника, Бухс, Швейцария) в 310 мл метоксиэтанола (фирма Ника, Бухс, Швейцария) вводят 20,0 г (0,47 моля) хлорида лития и 20,5 г (0,315 моля) азида натрия и смесь кипятят в течение 6 ч в атмосфере аргона. Охлажденную реакционную смесь выливают в 1 л смеси лед/37%-ная НС1 в соотношении 10:1 и для завершения реакции тщательно перемешивают. В результате фильтрования и промывки водой получают указанное в заголовке соединение; 1пл: 180-182°С; Ή-ЯМР (ДМСО-бе, δ): 10,11 (8, НСО), 8,29 и 8,14 (26, 1 = 8, каждый 2Н).
25б) 4[2-(1-метил-1-фенилэтил)-2Н-тетразол5-ил]бензальдегид.
В атмосфере азота в 10 г (57 ммолей) 4(тетразол-5-ил)бензальдегида и 1 г (5,7 ммоля) метансульфоновой кислоты в 44 мл кипящего толуола по каплям вводят 6,9 г (58 ммолей) 2фенилпропена (фирма Ника, Бухс, Швейцария) и 22 мл толуола и затем смесь при кипячении с обратным холодильником перемешивают в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь промывают 2 раза насыщ. раствором NаНСОз, водой и рассолом, сушат (№28О4) и концентрируют упариванием с получением указанного в заголовке соединения. 'Н-ЯМР (ДМСО-66, δ): 10,09 (8, НСО), 8,29 и 8,08 (26, 1 = 8, каждый 2Н), 7,33 и 7,17 (2т, 5Н), 2,17 (8, 6Н).
25в) №1-(трет-бутоксикарбонил)-№2-{4-[2(1-метил-1-фенилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]фенилметилиден}гидразон.
13,0 г (42 ммолей) 4-[2-(1-метил-1фенилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]бензальдегида и 5,98 г (45,2 ммоля) трет-бутилкарбазата в 300 мл этанола при 80°С перемешивают в течение 20 ч. Далее реакционную смесь концентрируют упариванием до половины объема, добавляют 420 мл воды и смесь 3 раза экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают 2 раза насыщ. раствором NаНСОз и рассолом, сушат (№28О4) и концентрируют упариванием с получением указанного в заголовке соединения; ЖХВР20-100/1ср. составляет 17,7.
25г) №1-(трет-бутоксикарбонил)-И-2-{4[2-(1-метил-1-фенилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]бензил} гидразин.
В атмосфере азота в 140 мл ТГФ вводят 11,6 г (28,5 ммоля) №1-(трет-бутоксикарбонил)Ν-2-{4-[2-( 1 -метил-1 -фенилэтил)-2Н-тетразол-5 ил]фенилметилиден}гидразона и добавляют 2,32 г (31,3 ммоля; 85%-ного) цианборгидрида натрия. В эту смесь по каплям добавляют раствор 5,42 г (28,5 ммоля) моногидрата птолуолсульфоновой кислоты в 90 мл ТГФ. По прошествии 4 ч концентрируют упариванием, остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщ. раствором NаНСОз и рассолом. Водные фазы 2 раза экстрагируют этилацетатом, органические фазы сушат (Ыа28О4) и концентрируют упариванием. Остаток растворяют в 250 мл метанола и 125 мл ТГФ, с охлаждением добавляют 37 г К2В4О7хН2О в 125 воды и смесь перемешивают в течение ночи. С помощью роторного испарителя смесь частично концентрируют упариванием и разбавляют метиленхлоридом и водой, водную фазу отделяют и 2 раза экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы сушат (Ыа28О4) и концентрируют упариванием с получением указанного в заголовке соединения; ЖХВР20-100/1ср. составляет 16,4.
д) 1-{4-[2-( 1 -метил-1 -фенилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]фенил}-4(8)-гидрокси-2-(трет-бутоксикарбонил)амино -5 (8) -(трифторацетил) -амино -6фенил-2-азагексан.
Смесь 6,05 г (23,4 ммоля) (2В)-[(1'8)(трифторацетил)-амино-2'-фенилэтил]оксирана и 9,54 г (23,4 ммоля) Ν-1-Сгрет-бутоксикарбонил)-И-2-{4-[2-( 1 -метил-1 -фенилэтил)2Н-тетразол-5-ил] бензил} гидразина в 200 мл изо-РгОН выдерживают при 90°С в течение 24 ч. Концентрацией с помощью упаривания, хроматографией (81О2; метиленхлорид/эфир в соотношении 20/1) и кристаллизацией из МеОН получают указанное в заголовке соединение; результаты анал. (для С34Н40Ы7О4Р3): рассч.: С 61,16, Н 6,04, Ν 14,68; обнаружено: С 61,37, Н 6,02, Ν 14,80.
25е) 1 -{ 4-[2-(1 -метил-1 -фенилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]фенил}-4(8)-гидрокси-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)-амино-6-фенил-2-азагексан.
В 1,9 г (2,8 ммоля) 1-{4-[2-(1-метил-1фенилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]фенил}-4(8)гидрокси-2-(трет-бутоксикарбонил)-амино-5(8) (трифторацетил)амино-6-фенил-2-азагексана в 29 мл метанола при 70°С по каплям вводят 28 мл 1н. раствора К2СО3 и смесь перемешивают в течение 15 ч. После охлаждения и концентрирования упариванием добавляют метиленхлорид и воду, водную фазу отделяют и экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы промывают водой, сушат (Ыа2ЗО4) и концентрируют упариванием с получением указанного в заголовке соединения; ЖХВР20-100Лср. составляет 15,1; РАВ-МС (М+Н)+ = 469.
25ж) 1-{4-[2-(1-метил-1-фенилэтил)-2Н-тетразол-5 -ил] фенил } -4(З) -гидрокси-2 -(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)-Н-[М-метоксикарбонил(Ь)-трет-ле йцил] амино }-6-фенил-2-азагексан.
Без доступа воздуха в 24,5 мл ДМФ растворяют 868 мг (4,59 ммоля) Νметоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцина (из примера 2д), 1,64 г (8,58 ммоля) ЭДК и 773 мг (5,72 ммоля) ГОБТ. По прошествии 15 мин добавляют 2,39 мл (17,2 ммоля) ТЭА и 1,64 г (2,86 ммоля) 1-{4-[2-(1-метил-1-фенилэтил)-2Н-тетразол-5ил]фенил}-4(З)-гидрокси-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)-амино-6-фенил-2-азагексана в мл ДМФ. По истечении 20 ч смесь концентрируют упариванием и к осадку добавляют воду и метиленхлорид, водную фазу отделяют и 2 раза экстрагируют дополнительным количеством метиленхлорида. Органические фазы промывают 1 0%-ным раствором лимонной кислоты, насыщ. раствором NаΗСО3, водой и рассолом, сушат (Яа2ЗО4) и концентрируют упариванием. В результате настаивания в ДИПЭ получают указанное в заголовке соединение; ЖХВР; /1.с составляет 18,6; РАВ-МС (М+Н)+ = 743.
25з) 1-{4-[2-(1-метил-1-фенилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]фенил}-4(З)-гидрокси-2-амино-5(З)-М[Кметоксикарбонил-(Ъ)трет-лейцил]амино-б-фенил-2азагексангидрохлорид.
В атмосфере азота 1,37 г (1,84 ммоля) 1-{4[2-(1-метил-1-фенилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]фенил}-4(З)-гидрокси-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-5(З)-М-[М-метоксикарбонил-(Ь)трет-лейцил] амино }-6 -фенил-2-азагексана при комнатной температуре перемешивают в 64 мл ацетонитрила и 64 мл водной 2н. НС1 в течение б дней. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат при комнатной температуре концентрируют упариванием в высоком вакууме и в завершение лиофилизируют из диоксана с получением указанного в заголовке соединения. ЖХВР20-100Лср. составляет 14,2; 'Н-ЯМР (СО3ОО, δ): среди прочего 8,10 (6, 1 = 8, 2Наром·), 7,8 (т, 1Наром·),
7,53 (т, 2Наром·), 7,32 (т, 3Наром'), 7,17 (т, 6Наром.) 2 23 (§ 2Н Стетразолзащищающая группа)
Пример 26. 1-[4-(Тетразол-5-ил)фенил]4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-бис{Ы-[М-метоксикарбонил-(Ь) -трет-лейцил] амино }-6-фенил-2 -азаге к сан.
В 345,6 мг (0,424 ммоля) 1-{4-[2-(1-метил1-фенилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]фенил}-4(З) гидрокси-5(8)-2,5-бис{Ы-[М-метоксикарбонил(Ь)-трет-лейцил] амино }-6-фенил-2 -азагексана с охлаждением льдом вводят 34,5 мл 80%-ного водного раствора Н2ЗО4. После перемешивания в течение 75 мин смесь выливают в 800 мл воды со льдом и 3 раза экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают 3 раза водой и рассолом, сушат (Ыа2ЗО4) и концентрируют упариванием. В результате хроматографии в колонке (З1О2; этилацетат/этанол в соотношении 8/1^2/1) получают указанное в заголовке соединение; ТСХ: РГ составляет 0,38 (этилацетат/этанол в соотношении 2/1);
ЖХВР; /1.с составляет 12,5; РАВ-МС (М+Н)+ = 696.
Пример 27. 1-[4-(2-Метил-2Н-тетразол-5ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(З)-2,5-бис{М[Кметоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино }-6-фенил2-азагексан (и 1-метил-1Н-тетразолиловый изомер).
В атмосфере азота в 1мл ДМФ/диоксана в соотношении 1:1 растворяют 100 мг (0,144 ммоля) 1 -[4-(тетразол-5 -ил)фенил] -4(8)-гидрокси5(8)-2,5-бис ί Ν- |Ν -метоксикарбонил-(Ь) -третлейцил]амино}-6-фенил-2-азагексана и при 0°С добавляют 73,2 мг (0,224 ммоля) Ск2СО3 и 6,9 мкл (0,111 ммоля) метилиодида в 1 мл диоксана. Смеси дают медленно, в течение ночи нагреться до комнатной температуры и добавляют дополнительно 1 экв. Ск2СО3 и метилиодида. После перемешивания в течение дальнейших 4 ч при комнатной температуре смесь разбавляют этилацетатом и 1н. раствором гидроксида натрия. Водную фазу отделяют и 2 раза экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают 2 раза водой и рассолом, сушат (Ыа2ЗО4) и концентрируют упариванием. В результате хроматографии на колонке (З1О2; метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1/1 1/2) получают в чистом виде указанное в заголовке соединение А (~3 част.), затем 1-[4-(1-метил-1Нтетразол-5-ил)фенил]-4(З)-гидрокси-5(З)-2,5бис{М-[№метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино}-6-фенил-2-азагексан (Б) (~1 част.); А: ТСХ: РГ составляет 0,26 (метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1/1); ЖХВР2010о/1ср. составляет 14,2; РАВ-МС (М+Н)+ = 710. Б: ТСХ: ВГ составляет 0,09 (метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1/1); ЖХВР20100/1ср. составляет 13,3; РАВ-МС (М+Н)+ = 710. Другой вариант синтеза указанного в заголовке соединения
В атмосфере азота 14,56 г (77 ммолей) Νметоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцина и 22,87 г (77 ммолей) ПТУТ в течение 30 мин при комнатной температуре перемешивают в 77 мл ДМФ и 37,3 мл (218 ммолей) основания Хюнига. Далее эту реакционную смесь по каплям добавляют в охлаждаемый льдом раствор 35,2 ммолей 1-[4-(2метил-2Н-тетразол-5-ил)фенил]-4(З)-гидрокси5(8)-2,5-диамино-6-фенил-2-азагександигидрохлорида в 77 мл ДМФ. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 ч реакционную смесь частично концентрируют упариванием и остаток (~ 80 мл) выливают в 5 л воды, смесь перемешивают в течение 30 мин и отфильтровывают сырой продукт. В результате растворения в 90 мл кипящего этанола, добавления 600 мл ДИПЭ и охлаждения получают указанное в заголовке соединение; 1пл:191192°С; [а]с (с = 0,5, этанол) = -46°.
Исходный материал получают следующим образом.
27а) 4-(2-метил-2Н-тегразол-5-ил)бензальдегид.
С охлаждением льдом в 179,7 г (1,30 моля) К2СО3 в 200 мл ДМФ/диоксана в соотношении 1:1 по каплям вводят 75,5 г (0,434 моля) 4(тетразол-5-ил)бензальдегида (из примера 25а) в 550 мл ДМФ/диоксана в соотношении 1:1, смесь перемешивают в течение 30 мин, а затем добавляют 40 мл (0,64 моля) метилиодида. В течение 3 ч смесь перемешивают на ледяной бане и в завершение в течение 15 ч при комнатной температуре, реакционную смесь выливают в 2,8 л смеси воды со льдом и перемешивают в течение 10 мин, указанное в заголовке соединение отфильтровывают и промывают водой; 1пл:137139°С; Ίί-ЯМР (СП3ОП/СПС13, δ): 10,05 (8, НСО), 8,29 и 8,03 (26, 1 = 8, каждый 2Н), 4,43 (8, 3Н).
27б) №1-(трет-бутилоксикарбонил)-№2[4-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)фенилметилиден] гидразон.
75,0 г (0,40 моля) 4-(2-метил-2Н-тетразол5-ил)бензальдегида и 56,4 г (0,426 моля) третбутилкарбазата в 1400 мл изо-РгОН при 90°С перемешивают в течение 24 ч. В охлажденную реакционную смесь добавляют 2,2 л воды и для завершения реакции смесь тщательно перемешивают, указанное в заголовке соединение отфильтровывают и промывают водой; 1пл: 195197°С; результаты анал. (для С£4Н18№О2): рассч.: С 55,62, Н 6,00, N 27,80; обнаружено: С 55,50, Н 5,93, N 27,61.
27в) №1-(трет-бутилоксикарбонил)-№2-[4(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)бензил]гидразин
В атмосфере азота в 350 мл ТГФ вводят 30,0 г (99,2 ммоля) №1-(третбутилоксикарбонил)-№2-[4-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)фенилметилиден]гидразона и добавляют 8,79 г (119 ммолей, 85%-ного) кОВН3. По каплям в эту смесь добавляют раствор 22,6 г (119 ммолей) моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в 175 мл ТГФ осаждение). По прошествии 2 ч твердое вещество отфильтровывают, тщательно промывают этилацетатом и выбрасывают в отход. К фильтрату добавляют воду и этилацетат, водную фазу отделяют и 2 раза экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают насыщ. раствором ΝαΠ^^ водой и рассолом, сушат (№28О4) и концентрируют упариванием. Получаемые кристаллы растворяют в 417 мл метанола и 208 мл ТГФ и по каплям добавляют раствор 127 г (415 ммолей) К2В4О7-4Н2О в 417 мл Н2О (^пенообразование). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, выливают в 2,2 л воды и 3 раза экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают насыщ. раствором NаНСО3, водой и рассолом, сушат (№28О4) и концентрируют упариванием. Сырой продукт объединяют с материалом из второй, идентичной порции и фильтруют через силикагель с использованием метиленхлорида/ТГФ в соотношении 10:1 в качестве элюента. В результате концентрирования упариванием до остаточного объема приблизительно 0,1 л и добавления 150 мл ДИПЭ получают указанное в заголовке кристаллическое соединение (которое в другом варианте может быть также получено каталитической гидрогенизацией N -1 -(Бо к )-№2-|4-(2-метил-2 Н тетразол-5 -ил)фенилметилиден] гидразона с использованием катализатора Линдлара в метаноле); 1пл: 100-102°С; ТСХ: К составляет 0,47 (метиленхлорид/ТГФ в соотношении 10/1); Ή-ЯМР (С1);О1). δ): 8,06 и 7,52 (26, 1 = 8, каждый 2Н), 4,42 (8, 3Н), 4,00 (8, 2Н), 1,44 (8, 9Н); ЖХВР20-100/1ср. составляет 10,2.
27г) 1-[4-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)фенил]4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-бис[(трет-бутилоксикарбонил)амино] -6-фенил-2-азагексан.
36,33 г (138 ммолей) (2В)-[(1'8)-(Бокамино-2'-фенилэтил]оксирана и 38,17 г (125 ммолей) №1-(трет-бутилоксикарбонил)-№2-[4(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)бензил] гидразина в 964 мл изо-РгОН выдерживают при 90°С в течение 20 ч. Указанное в заголовке кристаллизованное соединение можно выделить из охлажденной реакционной смеси фильтрованием. После добавления 1,2 л воды из фильтрата кристаллизуется дополнительное количество продукта;
1пл: 175-178°С; ТСХ: К составляет 0,22 (метиленхлорид/этилацетат в соотношении 6/1); ЖХВР20-100/1ср. составляет 16,9.
д) 1-[4-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-диамино-6-фенил-2азагександигидрохлорид
В раствор 20,0 г (35,2 ммоля) 1-[4-(2метил-2Н-тетразол-5 -ил)фенил] -4(8)-гидрокси5(8)-2,5-бис [(трет-бутилоксикарбонил)амино]-6 фенил-2-азагексана в 279 мл ТГФ вводят 93 мл 4н. водного раствора соляной кислоты. При 50°С смесь перемешивают в течение 8 ч, а затем осторожно концентрируют упариванием (комнатная температура, высокий вакуум). Остаток в виде масла 3 раза экстрагируют дополнительным количеством этанола и вновь концентрируют упариванием, получая указанное в заголовке кристаллическое соединение. Для получения аналитических данных 1 г сырого продукта перемешивают с 6 мл горячего изо-РгОН, добавляют 6 мл ДИПЭ и осуществляют охлаж85 дение и отделение фильтрованием; 1пл: 227230°С; ЖХВР20-100Лср. составляет 7,4; результаты анал. [(для ад^ОкЖС; (+0,20 НО)]:
рассч.: С 51,40, Н 6,22, N 22,08, С1 15,97, Н2О 0,81; обнаружено: С 51,50, Н 6,33, N 22,28, С1 15,88, Н2О 0,80.
Пример 28. 1-{4-[2-(1-метил-1-фенилэтил)2Н-тетразол-5-ил]фенил}-4(8)-гидрокси-2-{№ [Ы-метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил]амино}5(8)-№[№метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино-6-фенил-2-азагексан.
Без доступа воздуха в 7,5 мл ДМФ растворяют 261 мг (1,38 ммоля) Ν-метоксикарбонил(Ь)-изолейцина, 496 мг (2,58 ммоля) ЭДК и 232 мг (1,72 ммоля) ГОБТ. По прошествии 15 мин добавляют 0,72 мл (5,17 ммоля) ТЭА и 585 мг (0,86 ммоля) 1-[4-[2-(1-метил-1-фенилэтил)-2Нтетразол-5-ил]фенил}-4(8)-гидрокси-2-амино5(8)-№[Ы-метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино-6-фенил-2-азагексангидрохлорида (из примера 25з) в 3,5 мл ДМФ. По истечении 20 ч смесь обрабатывают так, как изложено в примере 25и. В результате осаждения с помощью ДИПЭ из концентрированного раствора в метиленхлориде получают указанное в заголовке соединение; ЖХВР20-100Лср. составляет 17,5; БАВ-МС (М+Н)+ = 814.
Пример 29. 1-[4-(Тетразол-5-ил)фенил]4(8)-гидрокси-2-Ы-[М-метоксикарбонил-(Ь)изолейцил]амино-5(8)-№[Ы-метоксикарбонил(Ь)-трет-ле йцил] амино -6 -фенил-2 -азагексан.
В 354 мг (0,435 ммоля) 1-{4-[2-(1-метил-1фенилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]фенил}-4(8)гидрокси-2-{№[Ы-метоксикарбонил-(Ь)изолейцил] амино 1-5(8) -ЫДЫ-метоксикарбонил(Ь)-трет-лейцил]амино-6-фенил-2-азагексана с охлаждением льдом вводят 35 мл 80%-ного водного раствора Н28О4. После перемешивания в течение 75 мин смесь обрабатывают аналогично примеру 26 с получением указанного в заголовке соединения; ЖХВР20-100Лср. составляет 12,6; БАВ-МС (М+Н)+ = 696.
Пример 30. 1-[4-(2-Метил-2Н-тетразол-5ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-№[Ы-метоксикарбонил-(Ь) -изолейцил] амино-5(8)-Ы-[М -метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил] амино-6 -фенил-2 азагексан.
В атмосфере азота в 0,5 мл ДМФ растворяют 72 мг (0,103 ммоля) 1-[4-(тетразол-5ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-№[№метоксикарбонил-(Ь)изолейцил]амино-5(8)-№[№метоксикарбонил-(Ь) -трет-лейцил] амино -6-фенил-2азагексана и при 0°С добавляют 71 мг (0,217 ммоля) С§2СО3 и 6,9 мкл (0,111 ммоля) метилиодида в 1 мл диоксана. Смеси дают медленно, в течение ночи нагреться до комнатной температуры и затем ее разбавляют этилацетатом и 1н. раствором гидроксида натрия. Водную фазу отделяют и 2 раза экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают 2 раза водой и рассолом, сушат (№28О4) и концентрируют упариванием с получением в указанного в заголовке соединения А, которое дополнительно включает ~20% 1-[4-(1-метил-1Н-тетразол-5ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-№[№метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил]амино-5(8)-№[Ы-метоксикарбонил-(Ь) -трет-ле йцил] амино -6-фе нил-2 азагексан (Б); ЖХВР20-100А:Лср. составляет 14,3; ЖХВР20-10СБ:/1ср. составляет 13,3; БАВ-МС (М+Н)+ = 710.
Пример 31. 1-{4-[2-(1-Метил-1-фенилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]фенил}-4(8)-гидрокси2-Ν- [Ν-метоксикарбонил-(Ь) -трет-лейцил] амино}-5(8)-№[Ы-метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексан.
Без доступа воздуха в 2 мл ДМФ растворяют 128 мг (0,67 ммоля) Ν-метоксикарбонил(Ь)-трет-лейцина (из примера 2д), 243 мг (1,27 ммоля) ЭДК и 114 мг (0,84 ммоля) ГОБТ. По прошествии 15 мин добавляют 0,35 мл (2,5 ммоля) ТЭА и 286 мг (0,42 ммоля) 1-{4-[2-(1метил-1 -фенилэтил)-2Н-тетразол-5 -ил] фенил} 4(8)-гидрокси-2-амино-5(8)-№[№метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексангидрохлорида в 1,5 мл ДМФ. По истечении 20 ч смесь обрабатывают так, как изложено в примере 25. В результате хроматографии (81О2; этилацетат/толуол/метиленхлорид в соотношении 2/1/1) получают указанное в заголовке соединение; ТСХ: Вт составляет 0,22 (метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1/1); ЖХВР204а) / 1ср. составляет 17,3; БАВ-МС (М+Н)+ = 814.
Исходные материалы получают следующим образом.
31а) 1-{4-[2-(1-метил-1-фенилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]фенил}-4(8)-гидрокси-2-(третбуто ксикарбонил)амино-5(8)-Ν3Ν-мето ксикарбонил-(Ь)-изолейцил]амино-6-фенил-2азагексан.
Без доступа воздуха в 7,8 мл ДМФ растворяют 270 мг (1,43 ммоля) Ν-метоксикарбонил(Ь)-изолейцина, 513 мг (2,67 ммоля) ЭДК и 241 мг (1,78 ммоля) ГОБТ. По прошествии 15 мин добавляют 0,75 мл (5,4 ммоля) ТЭА и 510 мг (0,89 ммоля) 1-{4-[2-(1-метил-1-фенилэтил)-2Нтетразол-5-ил]фенил}-4(8)-гидрокси-2-(третбутоксикарбонил)амино-5(8)-амино-6-фенил-2азагексана (из примера 25е) в 3,7 мл ДМФ. По истечении 20 ч смесь обрабатывают аналогично примеру 25ж с получением указанного в заголовке соединения; ЖХВР20-100/1ср. составляет 18,5; БАВ-МС (М+Н)+ = 743.
31б) 1-{4-[2-(1-метил-1-фенилэтил)-2Нтетразол-5-ил]фенил}-4(8)-гидрокси-2-амино5(8)-№[Ы-метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил] амино-6-фенил-2-азагексангидрохлорид.
В атмосфере азота 317 мг (0,43 ммоля) 1{4-[2-( 1 -метил-1 -фенилэтил)-2Н-тетразол-5 ил]фенил}-4(8)-гидрокси-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)-М-[М-метоксикарбонил-(Ь)изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексана в 15 мл ацетонитрила и 15 мл 2н. НС1 при 50°С перемешивают в течение 20 ч и обрабатывают аналогично примеру 25з с получением указанного в заголовке соединения; ЖХВР20-|09/1с|, составляет
14,4.
Пример 32. 1-[4-(Тетразол-5-ил)фенил]4(8)-гидрокси-2Х - [Ν -метоксикарбо нил-(Ь) -третлейцил] амино -5 (8)-Ν-[Ν -метоксикарбо нил-(Ь) изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 26 защитную группу у 1 - { 4 - [2-( 1 -метил-1 -фенилэтил) -2Н-тетразол-5ил]фенил}-4(8)-гидрокси-2-Ы-[Ыметоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил)амино-5(8)№[Ы-метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил]амино-6фенил-2-азагексана удаляют 80%-ной серной кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 33. 1-[4-(2-Метил-2Н-тетразол-5ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-Ы-[Ы-метоксикарбонил-(Ь) -трет-лейцил] амино-5 (8)-Ν-[Ν -метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил]амино-6-фенил-2азагексан.
Аналогично примеру 30 1-[4-(тетразол-5ил)-фенил]-4(8)-гидрокси-2-Ы-[Ы-метоксикарбонил-(Ь) -трет-лейцил]амино-5(8)-Ы-[Ы -метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил]амино-6-фенил-2азагексан в ДМФ/диоксане метилируют с использованием С82СО3 и метилиодида.
Пример 34. 1-[4-(2-Трет-бутил-2Н-тетразол-5шОфенилН^-гидрокси^^^-бисЩ-СЫметоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино]-6-фенил2-азагексан.
В атмосфере азота 54 мг (0,28 ммоля) Νметоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцина и 84 мг (0,28 ммоля) ПТУТ в течение 10 мин при комнатной температуре перемешивают в 1 мл ДМФ и 94 мкл (0,85 ммоля) Ν-ΜΜ. Далее в эту смесь добавляют 175 мг (0,283 ммоля) 1-[4-(2-третбутил-2Н-тетразол-5-ил)фенил]-4(8)-гидрокси5(8)-амино-2-Ы-[Ы-метоксикарбонил-(Ь)-третлейцил]амино-6-фенил-2-азагексангидрохлорида в 2 мл ДМФ и для завершения реакции смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в 40 мл воды и 3 раза экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы фильтруют через ватную фильтрующую набивку, концентрируют упариванием и хроматографируют (8Ю2; метиленхлорид/метанол в соотношении 25/1); ТСХ: КГ составляет 0,48 (метиленхлорид/метанол в соотношении 19/1); ЖХВР20-100(12)Лср. составляет 11,8; РАВ-Μϋ (М+Н)+ = 752.
Исходные материалы получают следующим образом.
34а) N-1-(Ίрет-бутилоксикарбонил)-N-2-[Nметоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]гидразин.
Без доступа воздуха в 130 мл этилацетата вводят 10,0 г (52,8 ммоля) Ν-метоксикарбонил(Ь)-трет-лейцина, 11,1 г (58 ммолей) ЭДК и 7,85 г (58 ммолей) ГОБТ и добавляют 7,0 мл (63 ммоля) Ν-ΜΜ. По прошествии 30 мин добавляют 7,69 мл (58 ммолей) трет-бутилкарбазата, после чего смесь при комнатной температуре перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют 300 мл этилацетата и промы вают насыщ. раствором ΝηΗΟΘ3, водой и рассолом. Водные фазы 2 раза подвергают обратной экстракции этилацетатом. Органические фазы сушат (№28О4) и концентрируют упариванием с получением указанного в заголовке соединения; !Н-ЯМР (СО 3О1У δ): 3,98 (8, 1Η), 3,66 (8, 3Η),
1,47 и 1,03 (28, 2χ9Η).
4б) [Ν -метоксикарбонил-(Ь)-трет- лейцил] гидразин.
В 100 мл 4н. НС1/диоксана растворяют 52,8 ммоля Ν-1 -(трет-бутилоксикарбонил)-N-2-[Nметоксикарбонил-(Ь) -трет-лейцил] гидразина и при комнатной температуре перемешивают в течение 1 8 ч. Суспензию концентрируют упариванием, остаток растворяют в насыщ. растворе NаΗСО3 и 4 раза экстрагируют большими количествами метиленхлорида. Фильтрованием органических фаз через ватную фильтрующую набивку и концентрацией упариванием получают указанное в заголовке соединение. 'Н-ЯМР ((ΊΟΙλ δ): 3,89 (8, 1Η), 3,66 (8, 3Η), 0,99 (8, 9Η).
34в) N-1-|N-метоксикарбонил-(^)-трет-лейцил])-N-2-[4-(теΊразол-5-ил)фенилметилиден]гидразон.
Раствор 3,0 г (14,8 ммоля) [Ν-метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]-гидразина и 2,57 г (14,8 ммоля) 4-(тетразол-5-ил)бензальдегида (из примера 25 а) в 30 мл изо-РгОН кипятят в течение 18 ч. Смесь охлаждают, добавляют 100 мл воды и выпадающее в осадок указанное в заголовке соединение отфильтровывают; 1ΗЯМР ((ΊΟΙλ δ): 8,23 (8, 1Η), 8,15-7,9 (т, 4Η), 4,08 (8, 1Η), 3,67 (8, 3Н), 1,06 (8, 9Η).
34г) №1-[Ы-метоксикарбонил-(Ъ)-трет-лейцил])-N-2-[4-(2-Ίрет-бутил-2Н-теΊразол-5-ил)фенил метилиден]гидразон.
В автоклаве 3,0 г (8,3 ммоля) Ν-1-[Νметоксикарбонил-(Ь)трет-лейцил])-Ы-2-[4(тетразол-5-ил)фенилметилиден]гидразона, 1,2 г изобутена и 54 мкл метансульфоновой кислоты в 25 мл толуола при 110°С выдерживают в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщ. раствором ΝιΗίΌ3 и рассолом. Водные фазы 2 раза подвергают обратной экстракции этилацетатом, органические фазы сушат (№28О4) и концентрируют упариванием. В результате хроматографии на колонке (8Ю2; гексан/этилацетат в соотношении 1/1) получают указанное в заголовке соединение; ТСХ:КГ составляет 0,22 (гексан/этилацетат в соотношении 1/1); ЖХВР20-100(12)/1ср. составляет 11,1; РАВΜС (Μ+Η)+ = 416.
34д) N-1 -|N-метоксикарбонил-(^)-трет-лейцил]-N-2-[4-(2-Ίрет-бутил-2Н-теΊразол-5-ил)бензил]гидразин.
В атмосфере азота в 9 мл ТГФ растворяют 2,00 (4,81 ммоля) N-1-[N-метоксикарбонил-(^)трет-лейцилВ-К^-Ц-^-трет-бутил^Н-тетразол-5-ил)(фенилметилиден]гидразона и добавляют 317 мг (4,8 ммоля, 95%-ного) NаСNВΗ3. В эту смесь по каплям добавляют раствор 915 мг (4,8 ммоля) моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в 9 мл ТГФ. По прошествии 18 ч добавляют этилацетат и смесь промывают насыщ. раствором №1НС.’О3 и рассолом. Водные фазы 2 раза экстрагируют дополнительным количеством этилацетата. Органические фазы сушат (№28О4) и концентрируют упариванием. Остаток растворяют в 20 мл ТГФ и 20 мл воды, добавляют 6,18 г (20 ммолей) К2В4О7-4Н2О и при комнатной температуре смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщ. раствором №1НСО3 и рассолом. Водные фазы 2 раза экстрагируют этилацетатом, органические фазы сушат (Ца28О4) и концентрируют упариванием. В результате хроматографии на колонке (8ίΟ2; гексан/этилацетат в соотношении 1/2) получают указанное в заголовке соединение; ТСХ: составляет 0,28 (гексан/этилацетат в соотношении 1/2); ’Н-ЯМР (СЭ3ОЭ, δ): 8,07 и 7,53 (26, 1 = 8, каждый 2Н), 4,03 (8, 2Н), 3,84 (δ, 1Н), 3,64 (8, 3Н), 1,81 и 0,92 (28, каждый 9Н).
34е) 1-[4-(2-Трет-бутил-2Н-тетразол-5-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5-(8)-№(трет-бутилоксикарбонил)амино-2-№[№метоксикарбонил(Ь)-трет-лейцил]амино-6-фенил-2-азагексан.
737 мг (2,80 ммоля) (2В)-[(1'8)-(Бок-амино2'-фенилэтил]-оксирана и 1,17 г (2,80 ммоля) Ν1-[№метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]-№2-[4(2-трет-бутил-2Н-тетразол-5 -ил)бензил] -гидразина в 15 мл изо-РгОН выдерживают при 90°С в течение 16 ч. При добавлении 100 мл воды продукт кристаллизуется, и его можно отфильтровать. Перекристаллизацией путем добавления при 0°С ДИПЭ/гексана в концентрированный раствор в метиленхлориде получают указанное в заголовке соединение; ТСХ: составляет 0,34 (СН2С12/МеОН в соотношении 30/1); ЖХВР20-100(12Др доставляет 12,5.
34ж) 1-[4-(2-Трет-бутил-2Н-тетразол-5ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5-(8)-амино-2-№[№ метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино-6фенил-2-азагексангидрохлорид.
В атмосфере азота в 2,3 мл ТГФ растворяют 200 мг (0,293 ммоля) 1-[4-(2-трет-бутил-2Нтетразол-5-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(8)-№ (трет-бутилоксикарбонил)амино-2-№[№ метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино-6фенил-2-азагексана, добавляют 1,6 мл водного 2н. раствора НС1 и при 50°С смесь перемешивают в течение 8 ч. Выпариванием реакционный раствор концентрируют, остаток несколько раз экстрагируют этанолом и упариванием вновь концентрируют указанное в заголовке соединение); ТСХ: составляет 0,08 (СН2С12/МеОН в соотношении 30/1); ’ЖХВРлдтсЛф составляет 9,9;
’Н-ЯМР (СЭ3ОЭ, δ): 8,03 и 7,50 (26, .1 = 8, каждый 2Н), 7,32 (т, 5Н), 4,18 и 3,91 (26, I = 4, 2Н), 3,80 (т, 1Н), 3,68 (8, 1Н), 3,58 (8, 3Н), 3,57 (т, 1Н), 3,32,9 (т, 4Н), 1,81-0,75 (28, каждый 9Н).
Пример 35. 1-[4-(2-Трет-бутил-2Н-тетразол-5-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-Щ№метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино-5(8)-№[№ метоксикарбо нил-(Ь) -валил] амино -6 -фенил-2 азагексан.
В атмосфере азота 54 мг (0,308 ммоля) Νметоксикарбонил-(Ь)-валина и 92 мг (0,308 ммоля) ПТУТ в течение 10 мин при комнатной температуре перемешивают в 1 мл ДМФ и 101 мкл (0,91 ммоля) Ν-ММ. В эту смесь добавляют 190 мг (0,308 ммоля) 1-[4-(2-трет-бутил-2Нтетразол-5-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(8)-амино2-№[№метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино-6-фенил-2-азагексангидрохлорида (из примера 34ж) в 2 мл ДМФ и для завершения реакции смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают рассолом. Водные фазы 2 раза экстрагируют метиленхлоридом, а органические фазы фильтруют через ватную фильтрующую набивку, концентрируют упариванием и хроматографируют (8ίΟ2; метиленхлорид/метанол в соотношении 30/1); ТСХ: составляет 0,21 (метиленхлорид/метанол в соотношении 19/1);
ГЛВ-МС (М+Н)+ = 738.
Пример 36. 1-[4-(2-Метил-2Н-тетразол-5ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-№[№метоксикарбонил-(Ь) -трет-лейцил] амино -5(8)-Ν-[Νметоксикарбо нил-(Ь) -валил] амино -6-фенил-2азагексан.
Указанное в заголовке соединение может быть получено аналогично изложенному в одном из примеров, приведенных выше и ниже.
Пример 37. 1-[4-(Пиридин-2-ил)фенил]4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-бисЩ-[№метоксикарбонил-(Ь)-валил]амино}-6-фенил-2-азагексан.
Без доступа влаги в 10 мл ДМФ вводят 455 мг (2,6 ммоля) №метоксикарбонил-(Ь)-валина, 940 мг (4,9 ммоля) ЭДК и 405 мг (3 ммоля) ГОБТ, добавляют 1,1 мл (7,9 ммоля) ТЭА, нагретого до 40°С, и смесь перемешивают в течение дальнейших 15 мин. В эту смесь добавляют 500 мг (0,98 ммоля) 1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-диамино-6-фенил-2азагексангидрохлорида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь в значительной степени концентрируют под высоким вакуумом, остаток растворяют в метиленхлориде и последовательно промывают 1 раз раствором карбоната натрия, 2 раза фосфатным буфером (при рН 7) и рассолом. После удаления растворителя остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: метиленхлорид/метанол в соотношении 15/1). Содержащие продукт фракции концентрируют и указанное в заголовке соединение осаждают с помощью ДИПЭ. Продукт может быть лиофилизирован из диоксана. ЖХВР20-100Лср составляет 10,06; ГЛВ-МС (М+Н)+ = 677; ’Н-ЯМР (СО3ОП, 200 МГц, в отсутствии): 8,58/т (1Н),
7,78 и 7,50/каждый б, I = 5 (2х2Н), 8,0-7,73/т (2Н), 7,33/т (1Н), 7,30-7,05/т (5Н), 3,62 и 3,60/каждый к (2х3Н), 1,85 и 1,68/каждый т (2х1Н), 0,76/ΐ, 1 = 4 (6Н), 0,65 и 0,58/каждый б, 1 = 4 (2х3Н).
Исходный материал получают следующим образом.
7а) 4-бромбензальдегиддиметилацеталь
21,1 г (114 ммолей) 4-бромбензальдегида и 20 мл (182 ммоля) триметилортоформиата (оба продукта фирмы Г1ика, Бухс, Швейцария) растворяют в 35 метанола и при комнатной температуре добавляют 0,65 г (3,4 ммоля) моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (экзотермическая реакция). Реакционную смесь при комнатной температуре в токе азота перемешивают в течение 20 ч. Затем кислоту нейтрализуют 0,62 мл 30%-ного раствора метанолята натрия в метаноле (3,4 ммоля), реакционную смесь концентрируют с помощью роторного испарителя и остаток перегоняют. Указанное в заголовке соединение получают в форме бесцветной жидкости. ТСХ: К£ составляет 0,58 (гексан/этилацетат в соотношении 2/1). 1кип: 90-92°С (под остаточным давлением 4 мбара). 1Н-ЯМР (СОС13, 200 МГц): 7,50 и 7,32/каждый б, 1 = 9 (2х2Н), 5,36/к (1Н), 3,31/8 (6Н).
37б) 4-(Пиридин-2-ил)бензальдегид.
6,93 г (29,9 ммоля) 4-бромбензальдегиддиметилацеталя в 40 мл ТГФ по каплям вводят в теплую (40-50°С) суспензию 0,8 г (31,6 ммоля) магниевой стружки и небольшое количество иода в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревают до 65°С и перемешивают при этой температуре в течение примерно 30 мин. Смеси дают остыть до комнатной температуры и в раствор 4,46 г (28,2 ммоля) 2-бромпиридина (фирма Г1ика, Бухс, Швейцария) и 0,4 г (0,74 ммоля) ДФФП (фирма Г1ика, Бухс, Швейцария) в 100 мл ТГФ по каплям добавляют реактив Гриньяра (слабо экзотермическая реакция). После завершения добавления по каплям реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем дают остыть и добавляют 100 мл воды. Смесь концентрируют с помощью роторного испарителя до остаточного объема приблизительно 50 мл, разбавляют этилацетатом и 3 раза экстрагируют 0,1н. соляной кислотой. Объединенные солянокислотные экстракты перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, подщелачивают концентрированным раствором аммиака и экстрагируют метиленхлоридом. После удаления растворителя остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат в соотношении 2/1). Содержащие продукт фракции концентрируют при самопроизвольной кристаллизации указанного в заголовке целевого соединения. ТСХ: К составляет 0,22 (гексан/этилацетат в соотношении 2/1). ЖХВР20-100/1ср. составляет 6,08; 1Н-ЯМР (СПС13, 200 МГц): 8,73/б, 1=5 (2Н), 8,16 и
7,97/каждый б, (2х2Н), 7,80/б, 1 = 4 (2Н), 7,3/т (1Н).
37в) Ν-1 -(трет-бутоксикарбонил) -Ν-2-{4[(пиридин-2-ил)фенил]-метилиден}гидразон.
Раствор 2 г (1,05 ммоля) 4-(пиридин-2ил)бензальдегида и 1,37 г (1 ммоль) третбутилкарбазата (фирма Г1ика, Бухс, Швейцария) в 30 мл этанола при 80°С перемешивают в течение 5 ч (по истечении 4 ч дополнительно вводят 0,05 экв. трет-бутилкарбазата). Реакционной смеси дают остыть и ее разбавляют водой, что сопровождается кристаллизацией указанного в заголовке целевого соединения. ТСХ: К£ составляет 0,51 (метиленхлорид/метанол в соотношении 15/1). ЖХВР20-100/1ср. составляет 8,92. 1НЯМР (СПС13, 200 МГц): 8,68/т (1Н), 8,21/к (1Н), 7,98/б, 1 = 9 (2Н, фрагмент А ароматической системы АБ), 7,85/к (1Н), 7,8-7,6/т (4Н), 7,22/т (1Н), 1,53/к (9Н).
37г) Ν-1 -(трет-бутоксикарбонил) -Ν-2-[4(пиридин-2-ил)бензил]гидразин.
г (6,7 ммоля) Ν-1-(трет-бутоксикарбонил) -Ν-2-{4- [(пиридин-2 -ил) фенил] метилиден}гидразона и 0,2 г 5%-ного Рб/С в 30 мл метанола при нормальном давлении и комнатной температуре гидрогенизуют в течение 8 ч. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом, растворитель удаляют.
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного вязкого масла, которое во время сушки под высоким вакуумом затвердевает. ТСХ: К£ составляет 0,46 (метиленхлорид/метанол в соотношении 15/1). ЖХВР20-100/1ср. составляет 6,71. 1Н-ЯМР (СОС13, 200 МГц, в отсутствии): 8,69/т (1Н), 7,96 и 7,45/каждый б, 1 = 2 (2х2Н), 7,8-7,65/т (2Н), 7,22/т (1Н), 4,06/к (2Н), 1,47/к (9Н).
37д) 1-[4-(Пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-бис[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-фенил-2-азагексан.
Раствор 1,06 г (4 ммоля) (2К)-[(1'8)-(Бокамино-2'-фенилэтил]оксирана и 1,2 г (4 ммоля) №1-(трет-бутоксикарбонил)-№2|4-(пиридин-2ил)бензил]-гидразина в 20 мл изо-РгОН при 80°С перемешивают в течение 16 ч. После охлаждения с помощью роторного испарителя реакционный раствор концентрируют при одновременно выпадении в бесцветный осадок указанного в заголовке соединения. Добавлением в маточный раствор воды можно высадить в осадок дополнительное количество продукта. ТСХ: К составляет 0,53 (метиленхлорид/метанол в соотношении 15/1). ЖХВР20-100/1ер. составляет 13,15. 1Н-ЯМР (СО3ОО. 200 МГц) в отсутствии: 8,57/к (1Н), 7,85 и 7,48/каждый б, 1 = 9 (2х2Н), 8,0-7,7/т (2Н), 7,33/т (1Н), 7,3-7,0/т (6Н), 3,91/к (2Н), 3,82-3,55/т (2Н), 3,05-2,45/т (4Н), 1,31/к (18Н).
37е) 1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-диамино-6-фенил-2-азагексангидрохлорид.
мл ДМФ вводят в смесь, включающую 1,43 г (2,54 ммоля) 1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-бис[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-фенил-2-азагексана в 30 мл 4н. раствора хлорида водорода в диоксане (фирма А16пс11) (экзотермическая реакция) и при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 2 ч. Затем удаляют растворитель, к остатку три раза добавляют толуола и смесь концентрируют упариванием. Остаток растворяют в горячем метаноле и с использованием ДИПЭ/гексана указанное в заголовке соединение осаждают в виде смолоподобного материала. Во время сушки под высоким вакуумом образуется объемистая пена. ЖХВР5-60/!ср. составляет 9,87. 1 Н-ЯМР (СОзОЭ, 200 МГц, в отсутствии): 8,78/6, 1 = 5 (1Н), 8,72/6x1, 1 = 2,5 и 7,5 (1Н), 8,35/6, 1 = 7,5 (1Н), 8,1/6χΐ, 1 = каждый 7,5 (1Н), 8,02 и 7,72/каждый 6, 1 = 9 (2х2Н), 7,45-7,15/т (5Н), 4,27 и 4,15/каждый 6, 1 = 12,5 (2х2Н).
Пример 38. 1-[4-(Пиридин-2-ил)фенил]4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-бис{№Щ-этоксикарбонил-(Ь) -валил] амино } -6-фенил-2-азагексан.
После обработки аналогично примеру 37 указанное в заголовке соединение получают с использованием 300 мг (0,59 ммоля) 1-[4(пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(8)-2,5диамино-6-фенил-2-азагексангидрохлорида (из примера 37е), 446 мг (2,36 ммоля) Νэтоксикарбонил-(Ь)-валина, 679 мг (3,54 ммоля) ЭДК, 398 мг (2,95 ммоля) ГОБТ и 0,82 мл (5,9 ммоля) ТЭА в 10 мл ДМФ. ТСХ: К£ составляет 0,19 (метиленхлорид/метанол в соотношении 15/1). ЖХВР20-100Лср. составляет 11,68. РАБ-МС (М+Н)+ = 705.
Пример 39. 1-[4-(Пиридин-3-ил)фенил]4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-бис{№Щ-метоксикарбонил-(Ь) -валил] амино }-6-фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 37 указанное в заголовке соединение получают с использованием 550 мг (1,52 ммоля) 1-[4-(пиридин-3-ил)фенил]4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-диамино-6-фенил-2азагексана, 691 мг (3,94 ммоля) Νметоксикарбонил-(Ь)-валина, 1,45 г (7,59 ммоля) ЭДК, 614 мг (4,55 ммоля) ГОБТ и 1,06 мл (7,59 ммоля) ТЭА в 10 мл ДМФ (в отличие от изложенного в примере 37 органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, 10%-ной лимонной кислотой и рассолом). ТСХ: К£ составляет 0,4 (метиленхлорид/метанол в соотношении 15/1). ЖХВР20-100Лср. составляет 9,91. РАВ-МС (М+Н)+ = 677.
Исходный материал получают следующим образом.
39а) 4-(Пиридин-3-ил)бензальдегид.
Аналогично примеру 37б указанное в заголовке соединение получают с использованием 6,39 г (29,9 ммоля) 4-бромбензальдегиддиметилацеталя (полученного в соответствии с описанием примера 37а), 0,8 г (31,6 ммоля) магниевой стружки, 2,77 г (28,2 ммоля) 3 бромпиридина (фирма Р1ика, Бухс, Швейцария) и 0,4 г (0,74 ммоля) в 150 мл ТГФ.
ЖХВР20-100 /!ср. составляет 5,50; 1 Н-ЯМР СП3ОБ, 200 МГц): 10,04/8 (1Н), 8,87/6, 1 = 2,5 (1Н), 8,58/6x6, 1 = примерно 1,5 и 5 (1Н), 8,17/т в отсутствии 1 = 7,5 (1Н), 8,05 и 7,88/каждый 6, 1 = 9 (2х2Н), 7,56/6x6, 1 = 7,5 и 5 (1Н).
39б) №1-(трет-бутоксикарбонил)-Ы-2-{4[(пиридин-3 -ил)фенил] -метилиден}гидразон.
Аналогично примеру 37в указанное в заголовке соединение получают с использованием 4,11 г (22,4 ммоля) 4-(пиридин-3-ил)бензальдегида и 2,82 г (21,3 ммоля) третбутилкарбазата (фирма Р1ика, Бухс, Швейцария) в 60 мл этанола. ЖХВР20-100/!<.р. составляет 8,88. 1 Н-ЯМР (СП3ОП, 200 МГц): 8,83/6, 1 = 2,5 (1Н), 8,53/6, 1 = 5 (1Н), 8,14/т в отсутствии 1 = 7,5 (1Н), 7,97/8 (1Н), 7,85 и 7,71/каждый 6, 1 = 9 (2х2Н), 7,53/6x6, 1 = 7,5 и 5 (1Н).
39в) №1-(трет-бутоксикарбонил)-Ы-2-[4(пиридин-3-ил)бензил]-гидразин.
Аналогично примеру 37г указанное в заголовке соединение получают с использованием 5,03 г (16,9 ммоля) Ν-1-Сгрет-бутоксикарбонил)№2-{4-[(пиридин-3-ил)фенил]метилиден}гидразона и 0,5 г 5%-ного Р6/С в 120 мл метанола, причем в дальнейшем указанное в заголовке соединение используют в неочищенном виде. ЖХВР20-100Лср. составляет 6,36. 1 Н-ЯМР (СП3ОБ, 200 МГц, в отсутствии): 7,63 и 7,51/каждый 6, 1 = 9 (2x2η), 3,97/8 (2Н), 1,43/8 (9Н).
39г) 1-[4-(Пиридин-3-ил)фенил] -4(8)-гидрокси-5 (8)-2,5-бис [(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 37д по завершении 14-часовой выдержки при 80°С 3,82 г (12,8 ммоля) Ν-1 -(трет-буто ксикарбонил) -Ν-2-[4(пиридин-3-ил)бензил]гидразина и 3,36 г (12,8 ммоля) (2В)-[(1'8)-(Бок-амино-2'-фенилэтил]оксирана получают указанное в заголовке соединение. Очистку осуществляют хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат в соотношении 1/2); ТСХ: К£ составляет 0,27 (гексан/этилацетат в соотношении 1/2). ЖХВР20100/!ср. составляет 13,0. 1 Н-ЯМР (СП3ОБ, 200 МГц, в отсутствии): 7,62 и 7,52/каждый 6, 1 = 9 (2x2η), 7,4-7,0/т (5Н), 3,93/8 (2Н), 1,33 и 1,31/каждый 8 (2x9η).
39д) 1-[4-(Пиридин-3-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-диамино-6-фенил-2-азагексан.
г (1,88 ммоля) 1-[4-(пиридин-3ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-бис[(третбутоксикарбонил)амино]-6-фенил-2-азагексана растворяют в 10 мл муравьиной кислоты и при комнатной температуре раствор перемешивают в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют упариванием, остаток растворяют в метиленхлориде и органическую фазу промывают насыщ. раствором бикарбоната натрия и рассолом. После удаления растворителя указанное в заголовке соединение получают в виде коричне вого масла, которое в дальнейшем используют без очистки.
Пример 40. 1-[4-(Пиразин-2-ил)фенил]4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-бис{№[№метоксикарбонил-(Ь) -валил] амино } -6-фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 37 указанное в заголовке соединение получают с использованием 473 мг (0,75 ммоля) 1-[4-(пиразин-2-ил)фенил]4(8)-гидрокси-2-амино-5(8)-И-[№метоксикарбонил-(Ь) -валил] амино-6-фенил-2 -азагексангидрохлорида, 263 мг (1,5 ммоля) Νметоксикарбонил-(Ь)-валина, 575 мг (3 ммоля) ЭДК (фирма Р1ика, Бухс, Швейцария), 405 мг (3 ммоля) ГОБТ (фирма Р1ика) и 1,7 мл (12 ммолей) ТЭА в 10 мл ДМФ. Обработку проводят аналогично примеру 40е с использованием этилацетата вместо метиленхлорида. Соединение может быть лиофилизировано из диоксана. ТСХ: К составляет 0,28 (этилацетат). ЖХВР20-100/(ср составляет 13,11; РАВ-МС (М+Н)+ = 678.
Исходный материал получают следующим образом.
40а) 4-(Пиразин-2-ил)бензальдегид [см. ЕР 0344577].
мл ТГФ выливают на 2,72 г (112 ммолей) магниевой стружки, которую предварительно обезжиривают гексаном и активируют небольшим количеством иода, и смесь выдерживают при 50°С. В эту смесь в течение примерно 30 мин по каплям добавляют раствор 4бромбензальдегиддиметилацеталя (полученного в соответствии с изложенным в примере 37а) в 200 мл ТГФ. Вначале протекает экзотермическая реакция, и к концу операции добавления по каплям реакционная смесь нагревается до приблизительно 60°С. После перемешивания при 60°С в течение последующих 30 мин смеси дают остыть до комнатной температуры и декантируют с непрореагировавшего магния, полученный раствор, содержащий реактив Гриньяра при комнатной температуре в течение 20 мин по каплям вводят в суспензию 11,45 (100 ммолей) 2-хлорпиразина (фирма Р1ика, Бухс, Швейцария) и 1,6 г ДФФП (фирма А1бпе11. Бухс, Швейцария), в 500 мл ТГФ (слабо экзотермическая реакция). Далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч. Затем в реакционную смесь добавляют 250 мл воды и смесь перемешивают в течение 10 мин. В вакууме удаляют ТГФ, в эмульсию, которая остается в смеси, добавляют 300 мл этилацетата и 100 мл 2н. соляной кислоты и смесь перемешивают в течение 5 мин. После отделения органической фазы эту фазу еще дважды по 5 мин перемешивают каждый раз со 100 мл 0,5н. соляной кислоты. Этилацетатную фазу последовательно промывают насыщ. раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом и концентрируют. Указанное в заголовке соединение получают в виде светло-коричневых кристаллов. Проводят перекристаллизацию из метиленхлори да/гексана. 1,,.-,: 86-88°С. ТСХ: К£ составляет 0,17 (гексан/этилацетат в соотношении 2/1).
ЖХВР. ./1., составляет 11,06. 1 Η-ЯМР (СБС13,
200 МГц): 10,12/8 (1Н), 9,14/ά, I < 1 (1Н), 8,70/6, I < 1 (1Н), 8,60/1, I < 1 (1Н), 8,22 и 8,03/каждый 6, I = 9 (2х2Н).
40б) №1-(трет-бутоксикарбонил)-И-2-{4[(пиразин-2-ил)фенил]-метилиден}гидразон.
Аналогично примеру 37в указанное в заголовке соединение получают с использованием 12,4 г (67,3 ммоля) 4-(пиразин-2-ил)бензальдегида и 8,5 г (64 ммоля) третбутилкарбазата (фирма Р1ика, Бухс, Швейцария) в 170 мл этанола после выдержки в течение 5 ч при 80°С с самопроизвольной кристаллизацией указанного в заголовке соединения. (пл: 190198°С. ТСХ: К£ составляет 0,47(этилацетат). ЖХВР. ./1., составляет 13,41.
40в) Ν-1 -(трет-бутоксикарбонил)-И-2-[4(пиразин-2-ил)бензил]гидразин.
Аналогично примеру 37г указанное в заголовке соединение получают в виде масла с использованием 0,6 г (2 ммоля) Ν-1-(третбуто ксикарбонил) -Ν-2-{4- [(пиразин-2 -ил) фенил]метилиден}гидразона и 0,15 г 5%-ного Р6/С в 15 мл ТГФ после гидрогенизации в течение 13 ч при комнатной температуре. Указанное в заголовке соединение кристаллизуется при растирании в эфире. Проводят перекристаллизацию из этилацетата/петролейного эфира. (пл:110111°С. ЖХВР. /р, составляет 9,62. 1 Η-ЯМР (С1);01Г 200 МГц):9,09/8 (1Н), 8,65/ί, I < 1 (1Н), 8,51/1, I <1 (1Н), 8,05 и 7,53/каждый 6, 1 = 5 (2х2Н), 4,00/8 (2Н), 1,43/8 (9Н).
40г) 1-[4-(Пиразин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)(трифторацетил)амино-6-фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 37д указанное в заголовке соединение получают в виде бежевых кристаллов с использованием 10,5 г (35 ммолей) №1-(трет-бутоксикарбонил)Ж-2-[4-(пиразин2ил)бензил] гидразина и 11,7 г (45 ммолей) (2К)[(1'8)-(трифторацетил)амино-2'-фенилэтил]оксирана (ЕР 0521827, пример 16г) в 150 мл изопропанола. (пл: 194-196°С. ТСХ: К£ составляет 0,38 (гексан/этилацетат в соотношении 1/2). ЖХВР20-100/(ср. составляет 16,27.
40д) 1-[4-(Пиразин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)амино-6-фенил-2-азагексан.
11,75 г (21 ммоль) 1-[4-(пиразин-2ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)-(трифторацетил)амино-6фенил-2-азагексана суспендируют в 500 мл метанола и при 60°С добавляют 105 мл 1М раствора К2СО3 в воде. Смесь перемешивают при 75°С в течение примерно 3 ч, выпаривают метанол и остаток экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу по одному разу промывают водой и рассолом и концентрируют. Указанное в заголовке соединение получают в виде оран97 жево-коричневых кристаллов, которые можно перекристаллизовывать из этилацетата/петролейного эфира. 1пл:146-148°С. ТСХ: К£ составляет 0,08 (метиленхлорид/метанол в соотношении 10/1). ЖХВР20-10(1/1ср. составляет 11,23.
40е) 1-[4-(Пиразин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)-№ [№метоксикарбонил-(Ь) -валил] амино -6-фенил2-азагексан.
Аналогично примеру 37 указанное в заголовке соединение получают с использованием 3,2 г (7 ммолей) 1-[4-(пиразин-2-ил)фенил]-4(8)гидрокси-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)амино-6-фенил-2-азагексана, 2,54 мг (14 ммолей) №метоксикарбонил-(Ь)-валина, 5,4 г (28 ммолей) ЭДК (фирма Ийка, Бухс, Швейцария), 3,8 г (28 ммолей) ГОБТ (фирма Ийка, Бухс, Швейцария) и 7,1 г (70 ммолей) ТЭА в 130 мл ДМФ. Реакционную смесь обрабатывают с удалением ДМФ, растворением остатка в метиленхлориде и последовательной промывкой органической фазы водой, насыщ. раствором бикарбоната натрия/водой в соотношении 1/1, 10%ной лимонной кислотой, водой и рассолом. Во время концентрирования соединение кристаллизуется. 1пл:218-220°С. ТСХ: К£ составляет 0,29 (метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1). ЖХВР.лс составляет 15,11.
40ж) 1-[4-(Пиразин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино-5(8)-№[№метоксикарбонил-(Ь)валил]амино-6-фенил-2-азагексангидрохлорид.
3,4 г (5,5 ммолей) 1-[4-(пиразин-2ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)-№[№метоксикарбонил-(Ь)валил]амино-6-фенил-2-азагексана в 100 мл 4н. раствора хлорида водорода в диоксане (фирма Л16пе11) и 10 мл метанола при комнатной температуре перемешивают в течение 2 ч. Удаляют растворители, к остатку дважды добавляют диоксана и упаривают. Указанное в заголовке соединение получают в виде вязкого масла, причем при растирании в эфире это соединение кристаллизуется. 1пл: 194-198°С. ТСХ: К£ составляет 0,35 (метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1). ЖХВР20-100Лср составляет 9,77.
Пример 41. 1-[4-(Пиразин-2-ил)фенил]4(8)-гидрокси-2-{№[№метоксикарбонил-(Ь)изолейцил] амино } -5(8) -Ν- [Ν-метоксикарбонил(Ь)-валил]амино-6-фенил-2-азагексан.
142 мг (0,75 ммоля) Ν-метоксикарбонил(Ь)-изолейцина и 223 мг (0,75 ммоля) ПТУТ в течение 10 мин при комнатной температуре перемешивают в 3 мл ДМФ и затем добавляют 473 мг (0,75 ммоля) 1-[4-(пиразин-2-ил)фенил]-4(8)гидрокси-2-амино-5(8)-№[№метоксикарбонил(Ь)-валил]амино-6-фенил-2-азагексангидрохлорида (из примера 40ж) и 0,33 мл Ν-ММ в 3 мл ДМФ. Смесь при комнатной температуре перемешивают в течение ночи. Обработку проводят медленным, по каплям добавлением этой реакционной смеси в 100 мл воды, перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин и выделением образующегося осадка фильтрованием. Осадок промывают водой и растворяют в метиленхлориде, а органическую фазу последовательно промывают водой, насыщ. раствором бикарбоната натрия/водой в соотношении 1/1, водой и рассолом. После удаления растворителя остаток настаивают в эфире, причем указанное в заголовке соединение получают в форме бесцветного порошка. Соединение может быть лиофилизировано из диоксана. ТСХ: К£ составляет 0,28 (этилацетат), ЖХВР20-100/(ср. составляет 13,78. ИАВ-МС (М+Н)+ = 692
Пример 42. 1-[4-(Пиразин-2-ил)фенил]4(8)-гидрокси-2-{№[№метоксикарбонил-(Ь)трет-лейцил]амино}-5(8)-№[№метоксикарбонил-(Ь)-валил]амино-6-фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 41 после обработки указанное в заголовке соединение получают с использованием 142 мг (0,75 ммоля) Νметоксикарбонил-(Ь)-трет-изолейцина (из примера 2д), 223 мг (0,75 ммоля) ПТУТ в 3 мл ДМФ (раствор А), 435мг (0,75 ммоля) 1-[4(пиразин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино5(8) -Ν-[Ν-метоксикарбонил-(Ь) -валил] амино -6 фенил-2-азагексан-гидрохлорида (из примера 40ж) и 0,33 мл Ν-ММ в 3 мл ДМФ (раствор Б), причем во время упаривания растворителя указанное в заголовке соединение самопроизвольно кристаллизуется. Это соединение может быть лиофилизировано из диоксана. ТСХ: К£ составляет 0,46 (метиленхлорид/метанол в соотношении 10/1). ЖХВР20-100/1ср. составляет 13,85. ЕАВМС (М+Н)+ = 692.
Пример 43. 1-[4-(Пиразин-2-ил)фенил]4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-бис-{№[№метоксикарбонил-(Ь) -изо лейцил] амино }-6-фенил-2азагексан.
Аналогично примеру 41 после обработки указанное в заголовке соединение получают с использованием 132 мг (0,7 ммоля) Νметоксикарбонил-(Ь)-изолейцина, 208 мг (0,7 ммоля) ПТУТ в 3 мл ДМФ (раствор А), 400 мг (0,7 ммоля) 1-[4-(пиразин-2-ил)фенил]-4(8)гидрокси-2-амино-5(8)-№[№метоксикарбонил(Ь)-изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексангидрохлорида (из примера 446) и 0,31 мл (2,8 ммоля) Ν-ММ в 3 мл ДМФ, причем указанное в заголовке соединение кристаллизуется во время настаивания в эфире. 1пл:211-217°С. ТСХ: К£ составляет 0,41 (метиленхлорид/метанол в соотношении 10/1). ЖХВР20-100Лср. составляет 14,49. ЕАВ-МС (М+Н)+ = 706.
Пример 44. 1-[4-(Пиразин-2-ил)фенил]4(8)-гидрокси-2-{№[№метоксикарбонил-(Ь)валил] амино }-5(8) -Ν- [№метоксикарбонил-(Ь)трет-лейцил] амино -6 -фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 41 после обработки указанное в заголовке соединение получают с использованием 175 мг (1 ммоль) Νметоксикарбонил-(Ь)-валина, 297 мг (1 ммоль) ПТУТ (фирма Ийка, Бухс, Швейцария) в 4 мл
100
ДМФ (раствор А) и 571 мг (1 ммоль) 1-[4(пиразин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино5(8)-Ы-[№метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексангидрохлорида и 0,44 мл (4 ммоля) Ν-ММ в 4 мл ДМФ (раствор Б), причем указанное в заголовке соединение может быть получено в кристаллической форме путем настаивания в эфире. 1,,,,: 205-208°С. ЖХВР20100Лср составляет 13,87. РАВ-МС (М+Н)+ = 692.
Исходный материал получают следующим образом.
44а) 1-[4-(Пиразин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)-Ы[№метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил]амино}-6фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 37 указанное в заголовке соединение получают с использованием 2,3 г (5 ммолей) 1-[4-(пиразин-2-ил)фенил]-4(8)гидрокси-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-5(8)амино-6-фенил-2-азагексана (из примера 40д), 1,9 г (10 ммолей) №метоксикарбонил-(Ь)изолейцина, 3,8 г (20 ммолей) ЭДК, 2,7 г (20 ммолей) ГОБТ и 5,1 г (50 ммолей) ТЭА в 90 мл ДМФ. Процесс обработки описан в примере 40е. Это соединение может быть перекристаллизовано из этилацетата. ТСХ: К£ составляет 0,58 (метиленхлорид/метанол в соотношении 10/1). ЖХВР. лс составляет 15,68. 1 Н-ЯМР (СБ3ОБ, 200 МГц, в отсутствии): 9,08/8 (1Н), 8,65/Ь8 (1Н), 8,51/1, 1<1 (1Н), 8,02 и 7,52/каждый 6, 1 = 5 (2х2Н), 7,3-7,1/т (5Н), 3,92/8 (2Н), 3,62/8 (3Н), 1,28/8 (9Н), 0,8/1, 1 = 5 (3Н), 0,73/6, 1 = 4 (3Н).
44б) 1-[4-(Пиразин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино-5(8)-Н-[№метоксикарбонил-(Ь)изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексангидрохлорид.
Аналогично примеру 40ж указанное в заголовке соединение получают с использованием 2,1 г (3,3 ммоля) 1-[4-(пиразин-2-ил)фенил]4(8)-гидрокси-2-(трет-бутоксикарбонил)амино5(8)-Ы-[Ы-метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил]амино}-6-фенил-2-азагексана в 60 мл 4н. раствора хлорида водорода в диоксане и 10 мл метанола, причем эфиром вызывают кристаллизацию указанного в заголовке соединения. 1пл: 200-201°С. ЖХВР. ./1.., составляет 10,52.
Пример 45. 1-[4-(Тиофен-2-ил)фенил]-4(8)гидрокси-5(8)-2,5-бисЩ-[Ы-метоксикарбонил(Ь)-валил] амино }-6 -фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 37 указанное в заголовке соединение получают с использованием 500 мг (1,36 ммоля) 1-[4-(тиофен-2-ил)фенил]4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-диамино-6-фенил-2азагексана, 620 мг (3,54 ммоля) Νметоксикарбонил-(Ь)-валина, 1,3 г (6,8 ммоля) ЭДК, 551 мг (4,08 ммоля) ГОБТ и 0,95 мл (6,8 ммоля) ТЭА в 10 мл ДМФ, причем указанное в заголовке соединение лиофилизируют из диоксана. ТСХ: К£ составляет 0,51 (метиленхлорид/метанол в соотношении 15:1). ЖХВР20-100Лср. составляет 15,30. РЛВ-МС (М+Н)+ = 682.
Исходный материал получают следующим образом.
45а) 4-(тиофен-2-ил)бензальдегид [см. Нс1егосус1е8 31, 1951 (1990)].
3,7 г (20 ммолей) 4-бромбензальдегида, 9,5 мл (120 ммолей) тиофена, 2,94 г (30 ммолей) ацетата калия и 1,16 г (1 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (фирма Р1ика, Бухс, Швейцария) в 50 мл диметилацетамида загружают в автоклавный реактор и при 150°С в токе азота перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют упариванием, остаток растворяют в воде и три раза экстрагируют метиленхлоридом. После удаления растворителя остаток хроматографируют на силикагеле (гексан/этилацетат в соотношении 4/1). Указанное в заголовке соединение получают в форме желтого твердого вещества. ТСХ: К£ составляет 0,36 (гексан/этилацетат в соотношении 4/1). ЖХВР20-100/1ср. составляет 15,26. 1 Н-ЯМР (СБ3ОБ, 200 МГц): 9,98/8 (1Н), 7,93 и 7,85/каждый 6, .1 = 9,5 (2х2Н), 7,60/6, 1 = 2,5 (1Н), 7,52/6, 1 = 5 (1Н), 7,17/6x6, 1 = 2,5 и 5 (1Н).
45б) Ν-1 -(Т рет-бутоксикарбонил) -Ν-2-{4[(тиофен-2-ил)фенил]метилиден}гидразон.
Аналогично примеру 37в указанное в заголовке соединение получают в форме желтых кристаллов с использованием 2,47 г (13,1 ммоля) 4-(тиофен-2-ил)бензальдегида и 1,65 г (12,49 ммоля) трет-бутилкарбазата (фирма Р1ика, Бухс, Швейцария) в 30 мл этанола (4,5 ч при 90°С). (,„: 162-165°С. ЖХВР20-100Лср. составляет 16,08.
I Н-ЯМР (СБ3ОБ, 200 МГц, в отсутствии): 7,91/8 (1Н), 1,53/8 (9Н).
в) Ν-1 -(трет -бутоксикарбо нил)-И -2-[4(тиофен-2-ил)бензил]гидразин.
3,35 г (11,1 ммоля) Ν-1-(третбуто ксикарбонил) -Ν-2- { 4[(тио фен-2 -ил) фенил] метилиден}гидразона и 0,819 г (11,1 ммоля) цианоборгидрида натрия (фирма Р1ика, Бухс, Швейцария) растворяют в 11 мл ТГФ (черный раствор) и в течение 5-часового периода по каплям добавляют 2,11 г (11,1 ммоля) моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты, растворенного в
II мл ТГФ. Смесь при комнатной температуре перемешивают в течение ночи в токе азота (при рН приблизительно 3-4) и затем разбавляют этилацетатом, органическую фазу последовательно промывают рассолом, насыщ. раствором бикарбоната натрия и вновь рассолом. Органическую фазу концентрируют упариванием и остаток растворяют в 13,3 мл 1н. раствора гидроксида натрия, добавляют 15 мл хлорида метилена и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч при температуре бани 60°С. После отделения органической фазы эту фазу концентрируют упариванием досуха. Указанное в заголовке соединение получают в виде слегка желтоватого масла. ЖХВР20-100Лср составляет 12,36. 1 Н-ЯМР (СБ3ОБ, 200 МГц, в отсутствии): 3,91/8 (2Н), 1,42/8 (9Н).
101
102
45г) 1-[4-(Тиофен-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5 (8)-2,5-бис [(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 37д указанное в заголовке соединение получают с использованием 3,39 г (11,1 ммоля) Ν-1-Стрет-бутоксикарбонил)№2-[4-(тиофен-2-ил)бензил]гидразина и 2,93 г (11,1 ммоля) (2К)-[(1'8)-(Бок-амино-2'-фенилэтил]оксирана [I. Огд. С’йет. 50, 4615 (1985)] в 50 мл изопропанола, причем при охлаждении реакционной раствора указанное в заголовке соединение кристаллизуется. !и.л: 165-168°С.
ЖХВР20-10Лр. составляет 18,84. 1Н-ЯМР (СОзОО, 200 МГц, в отсутствии): 7,56/б, I = 9 (2Н), 7,5-7,3/т (4Н), 7,3-7,1/т (5Н); 7,08/бхб, I = 2 и 5 (1Н), 3,85/к (2Н), 1,33-1,32/каждый к (2х9Н).
45д) 1-[4-(Тиофен-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-диамино-6-фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 39д указанное в заголовке соединение получают в виде слегка желтоватого масла с использованием 3,16 г (5,57 ммоля) 1-[4-(тиофен-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси5(8)-2,5-бис[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-фенил-2-азагексана в 30 мл муравьиной кислоты после перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч, причем в дальнейшем этом масло используют без очистки. 1 НЯМР (СО3ОП, 200 МГц, в отсутствии):7,62/б, I = 9 (2Н), 7,5-7,1/несколько совмещенных мультиплетов (т) (9Н), 7,09/бхб I = 2 и 5 (1Н), 3,72/к (2Н).
Пример 46. 1-[4-(Пиридин-2-ил)фенил]4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-бисЩ-[№метоксикарбонил-(Ь) -трет-лейцил] амино }-6-фенил-2 азагексан.
Способ А.
Без доступа влаги в 65 мл ДМФ вводят 10,85 г №метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцина (из примера 2д) и 17,1 г ПТУТ. В белую суспензию добавляют 35,1 мл основания Хюнига и при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 20 мин. Далее добавляют 13,2 г (26 ммолей) 1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-диамино-6-фенил-2-азагексангидрохлорида (из примера 37е), растворенного в 65 мл ДМФ и для завершения реакции смесь перемешивают в течение 24 ч (по истечении 20 ч добавляют дополнительное количество основания Хюнига). Реакционную смесь выливают в 600 мл воды, образующийся осадок отфильтровывают и промывают водой. Далее остаток на фильтре растворяют в метиленхлориде и 2 раза промывают насыщ. раствором NаНСΟ3, водой и рассолом. После сушки над сульфатом натрия и концентрирования образующуюся пену настаивают в ДИПЭ, твердое вещество отфильтровывают и сушат. Получаемый сырой продукт вновь растворяют в метиленхлориде, раствор обрабатывают активированным углем и после отфильтровывания осаждают эфиром. Получаемое соединение сушат под высоким вакуумом в эксикаторе, в котором поддерживают температуру 40°С; 1пл: 202-204°С. ТСХ: К£ составляет 0,38 (этилацетат); ЖХВР20-100Лср. составляет
11,81. РАВ-МС (М+Н)+ = 705. После хроматографии (81О2; гексан/этилацетат, а затем этилацетат) и после кристаллизации из эфира из маточного раствора может быть получено дополнительное количество продукта (1пл: 206-207°С).
Способ Б.
Аналогично примеру 4 1,32 г 1-[4(пиридин-2 -ил) фенил]-4(8)- гидро кси-2 -амино 5(8)-Ы-[№метоксикарбонил-(Ь)трет-лейцил]амино-6-фенил-2-азагексана в 5 мл ДМФ вводят в 0,42 г (2,2 ммоля) №метоксикарбонил-(Ь)изолейцина, 0,654 г (2,2 ммоля) ПТУТ и 840 мкл (5 ммолей) основания Хюнига в 5 мл ДМФ, при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 22 ч и обрабатывают аналогично примеру 3, получая указанное в заголовке соединение.
Исходный материал получают следующим образом.
46а) 1-[4(пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-Ы-Бок-амино-5(8)-№[№метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино-6-фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 1 раствор 3,93 г (8,5 ммоля) 1 -[4-(пиридин-2 -ил) фенил]-4(8)- гидро кси-2-Ы-Бок-амино-5(8)-амино-6-фенил-2-азагексангидрохлорида (из примера 47б) в 50 мл ДМФ по каплям вводят в смесь 2,58 г (13,6 ммоля) №метоксикарбонил(Ь)-трет-лейцина,
4,88 г (25,5 ммоля) ЭДК и 2,3 г (17 ммолей) ГОБТ в 50 мл ДМФ. После обработки сырой продукт настаивают в метиленхлориде/ДИПЭ, фильтруют и сушат указанное в заголовке соединение. ТСХ: К£ составляет 0,5 (этилацетат); ЖХВР20-100Лср. составляет 12,32; РЛВ-МС (М+Н)+ = 634.
46б) 1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино-5(8)-Ы-[№метоксикарбонил-(Ь)трет-лейцил]амино-6-фенил-2-азагексангидрохлорид.
Аналогично примеру 37е) в 4,4 г (6,94 ммоля) 1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-Ы-Бок-амино-5(8)-№[№метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил] амино -6-фенил-2-азагексана вводят 130 мл 4 М раствора НС1 в диоксане и смесь разбавляют 7 мл ДМФ. По прошествии 2,75 ч смесь обрабатывают. Получают указанное в заголовке соединение; ТСХ: К£ составляет 0,44 (метиленхлорид/метанол в соотношении 9/1); ЖХВР20-100Лср. составляет 8,47; РАВ-МС (М+Н)+ = 534.
Другой вариант способа получения указанного в заголовке соединения из примера 46 осуществляют следующим образом.
Пример 46*. 1-[4-(Пиридин-2-ил)фенил]4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-бисЩ-[№метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино}-6-фенил-2-азагексан.
103
104
Без доступа влаги в 3 л метиленхлорида вводят 567 г (3,0 моля) №метоксикарбонил-(Ь)трет-лейцина (из примера 2д) и 891 г (3,0 моля) ПТУТ, при охлаждении льдом по каплям добавляют 775 г (6 молей) основания Хюнига и смесь перемешивают в течение 20 мин. Далее в этот раствор добавляют суспензию 432 г (1 моль) 1[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(8)2,5-диамино-6-фенил-2-азагексантригидрохлорида в 3 л метиленхлорида и для завершения реакции смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают 10 л воды, 10 л насыщ. раствора NаНСОз и 5 л рассола. Водные фазы 2 раза экстрагируют 5 л метиленхлорида, органические фазы сушат (№28Ο4) и концентрируют упариванием. Остаток растворяют в 6 л этилацетата и фильтруют через 500 г силикагеля, колонку промывают 6 л этилацетата и содержащие продукт фракции концентрируют упариванием. В результате перемешивания в кипящем ДИПЭ/этаноле в соотношении 49/1 (9 л, 1 ч), охлаждения и фильтрования получают указанное в заголовке соединение, которое может быть дополнительно очищено перекристаллизацией из этанола/воды (!пл: 207-209°С).
Исходные соединения получают следующим образом.
* а) 4-(пиридин-2-ил)бензальдегид г иода, а затем 200 г 4-бромбензальдегиддиметилацеталя (из примера 37а) добавляют к 317 г (13,0 молей) магния в 3,5 л ТГФ (в атмосфере азота). После начала реакции (с подогревом, если необходимо) по каплям добавляют (при 25-30°С, в течение 1 ч) 2540 г (в общем 2740 г, 11,8 моля) 4-бромбензальдегиддиметилацеталя в 3,5 л толуола и затем при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 1 ч. Далее реактив Гриньяра вводят в капельную воронку второго реакционного аппарата, содержащего 1750 г (11,0 молей) 2-бромпиридина (фирма Р1ика, Бухс, Швейцария) в 3,3 л ТГФ, 38 г (70 ммолей) ДФФП и 330 мл диизобутилалюминийгидрида (20%-ного в гексане). Реактив Гриньяра добавляют по каплям (в течение 45 мин) при 15-20°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 90 мин реакционную смесь выливают в 10 кг льда, 1,5 л концентрированной соляной кислоты и 1,5 кг лимонной кислоты. Добавляют 1 кг продукта Ду По 8ирег Се1 и смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем фильтруют, остаток промывают 2 л воды, 2 раза по 2 л толуола и в завершение 2 порциями по 2 л 1н. раствора НС1. Первый фильтрат и промывную воду объединяют, водную фазу отделяют и 2 раза экстрагируют двумя толуольными фильтратами. Образующиеся органические фазы промывают двумя фильтратами, содержащими соляную кислоту. Водные фазы объединяют, добавляют 6 л толуола и значение рН доводят до 8-9 добавлением 4,6 л 30%-ного водного раствора гидроксида натрия. Смесь фильтруют через продукт Д'По (вспомогательное фильтровальное вещество на основе кизельгура, фирма Р1ика, Бухс, Швейцария), водную фазу отделяют и экстрагируют 2 раза 2 л толуола. Органические фазы 2 раза промывают водой, сушат (Νη28Ο4) и обрабатывают активированным углем. В результате добавления 0,5 кг силикагеля, перемешивания, фильтрования и концентрирования упариванием получают указанное в заголовке соединение (физические данные аналогичны приведенным в примере 37б).
*б) Ν-1 -(трет-бутоксикарбонил)-Ы-2-{4[(пиридин-2-ил)фенил]метилиден}гидразон
Раствор 1770 г (9,67 моля) 4-(пиридин-2ил)бензальдегида и 1220 г (9,2 моля) третбутилкарбазата (фирма Р1ика, Бухс, Швейцария) в 12,5 л этанола выдерживают при температуре кипения в течение 4 ч. Смесь охлаждают до 40°С и добавляют 6 кг льда, затем смесь фильтруют и указанное в заголовке соединение промывают 6 л воды, причем в этом случае соединение получают в чистом виде (физические данные аналогичны приведенным в примере 37в).
*в) Ν-1 -(трет-бутоксикарбонил)-Ы-2-{ 4 (пиридин-2 -ил)бензил] гидразин
Суспензию 1655 г (5,57 моля) Ν-1-(третбуто ксикарбонил) -Ν-2-[4- [(пиридин-2 ил)фенил]метилиден}гидразона в 12 л метанола при нормальном давлении и при комнатной температуре гидрогенизуют в присутствии 166 г 10%-ного Рб/С. Катализатор отфильтровывают, тщательно промывают метанолом и удаляют растворитель. Кристаллизацией из гексана получают указанное в заголовке соединение; !пл: 74-77°С.
*г) 1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-бис[(трет-бутоксикарбонил)амино]6-фенил-2-азагексан
Раствор 1185 г (4,5 моля) (2В)-[(1'8)-(третбутоксикарбонил)амино-2'-фенилэтил]оксирана и 1230 г (4,1 моля) Ν-1-Стрет-бутоксикарбонил)№2-[4-(пиридин-2-ил)бензил]гидразина в 14 л изопропанола кипятят в течение 16 ч. После охлаждения добавляют 15 кг льда и 10 л воды и смесь перемешивают в течение 2 ч, кристаллы отфильтровывают и промывают 6 л воды. В результате двукратного перемешивания в 5 л эфира в каждом случае, фильтрования, промывания 2 л эфира и в завершение 2 л эфира/третбутилметилового эфира в соотношении 1/1 получают указанное в заголовке соединение; !пл: 183-188°С.
*д) 1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-диамино-6-фенил-2-азагексантригидрохлорид.
Раствор 1465 г (2,6 моля) 1-[4-(пиридин-2ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-бис[(третбутоксикарбонил)амино]-6-фенил-2-азагексана в 12 л ТГФ и 4 л соляной кислоты (4н. водной) при 50°С перемешивают в течение 4 ч. Из обра
105
106 зующейся двухфазной смеси водную фазу выделяют и концентрируют упариванием в вакууме. Остаток разбавляют 4 л этанола, концентрируют упариванием, разбавляют 4 л этанола/толуол в соотношении '/', концентрируют упариванием, разбавляют 4 л этанола и вновь концентрируют упариванием. В результате перемешивания в 9 л ДИПЭ и фильтрования получают указанное в заголовке соединение (физические данные аналогичны приведенным в примере 37е).
*д(1) В другом варианте 1-[4-(пиридин-2ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-ди[(третбутоксикарбонил)амино]-6-фенил-2-азагексан получают следующим образом.
В атмосфере азота 2,' мл (2,' ммоля) ',00 М раствора диизобутилалюминийгидрида в метиленхлориде медленно, по каплям вводят в охлажденный льдом раствор 200 мг (0,347 ммоля) 1 -[4 (пиридин-2 -ил) фенил] -1 -оксо-5(8)-2,5ди[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4(8)гидрокси-6-фенил-2-азагексана в 5 мл ТГФ (пенообразование). По прошествии 2 ч добавляют 7 мл этилацетата, а по истечении дальнейших 30 мин - 70 мл метанола. Реакционную смесь подогревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч, добавляют 0,5 мл воды и 5 г сульфата натрия и для завершения реакции смесь вновь перемешивают в течение ' ч. Соли отфильтровывают и фильтрат концентрируют упариванием. В результате хроматографии при среднем давлении (81О2; гексан/этилацетат в соотношении 3/2—этилацетат) получают указанное в заголовке соединение; 1пл: '84°С); ТСХ (гексан/этил-ацетат в соотношении '/'): К£ составляет 0,2б; БАВ-МС (М+Н)+ = 5б3.
Процесс синтеза исходного материала, а именно, '-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-1-оксо-5(8)2,5-ди[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4(8)гидрокси-6-фенил-2-азагексана, проводят осуществлением следующих стадий.
Стадия ('). Метиловый эфир 4-(пиридин-2ил)бензойной кислоты.
В ацетиленовой атмосфере 24,0 г ('50 ммолей) метилового эфира 4-цианбензойной кислоты (фирма Б1ика, Бухс, Швейцария) в '50 мл толуола загружают в автоклав и добавляют 0,30 г (',б ммоля) кобальтоцена (т.е. дициклопентадиенилкобальта; фирма Л1бг1сН.
шт. Милуоки, США). Далее смесь подвергают воздействию ацетилена при давлении '5 атм, нагревают до '80°С и перемешивают в течение '2 ч. После охлаждения и сброса давления в черную суспензию добавляют 9,5 г активированного угля, смесь разбавляют 250 мл толуола, перемешивают в течение 30 мин, фильтруют и концентрируют упариванием. Кристаллизацией из теплого эфира путем добавления гексана получают указанное в заголовке соединение; 1пл: 9б°С; ТСХ (гексан/этилацетат в соотношении 4/'): К£ составляет 0,37; БАВ-МС (М+Н)+ = 2'4. Из маточного раствора хроматографией в ко лонке (81О2; гексан/этилацетат в соотношении '9/'—4/') может быть получено дополнительное количество продукта.
Стадия (2). 4-(Пиридин-2-ил)бензойная кислота.
'2,85 г (б0,2 ммоля) метилового эфира 4(пиридин-2-ил)бензойной кислоты в '25 мл метанола и б7 мл 1н. раствора гидроксида натрия при комнатной температуре перемешивают в течение 6 ч. Получаемый раствор частично концентрируют упариванием, водный остаток экстрагируют этилацетатом и добавлением 2н. раствора НС1 подкисляют до рН ',5. Указанное в заголовке соединение выпадает в осадок, его можно отфильтровать и промыть водой; ТСХ (этилацетат): К£ составляет 0,35; БАВ-МС (М+Н)+ = 200.
Стадия (3). Ангидрид 4-(пиридин-2ил)бензойной кислоты-изобутилмуравьиной кислоты.
Без доступа воздуха б,0 г (30 ммолей) 4(пиридин-2-ил)бензойной кислоты при -20°С суспендируют в 90 мл ТГФ и добавляют 9,90 мл (90 ммолей) Ν-метилморфолина и 4,32 мл (33 ммоля) изобутилхлорформиата. По прошествии 30 мин смесь фильтруют, промывают небольшим количеством холодного ТГФ и фильтрат частично концентрируют упариванием, остаток разбавляют метиленхлоридом, промывают смесью воды со льдом и холодным рассолом, сушат (№ь8О4) и концентрируют упариванием с получением указанного в заголовке соединения. 'НЯМР (СБС13, в отсутствии): 8,75 (т, 'Н), 8,'б (АБ, 1 = 8, 4Н), 7,8' (т, 2Н), 7,32 (4-линейная система, 1 = 5, 'Н), 4,'б (б, 1 = 7, 2Н), 2,'0 (9линейная система, 1 = 7, 'Н), ',02 (б, 1 = 7, бН).
Стадия (4). '-(К)-циан-2(8)-(№третбутоксикарбониламино)-3-фенилпропил[4-(2пиридил)]бензоат.
При 0°С к 2,0 г (30 ммолей) цианида калия в 7,5 мл воды и 7,5 мл метиленхлорида добавляют 250 мг (0,9 ммоля) бензилтриэтиламмонийхлорида. Далее по каплям вводят одновременно раствор б,2' г (24,9 ммоля) Бок-(Ь)фенилаланиналя в '0 мл метиленхлорида и раствор ~30 ммолей ангидрида 4-(пиридин-2ил)бензойной кислоты-изобутилмуравьиной кислоты в '0 мл метиленхлорида. После перемешивания при 0°С в течение 20 мин перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение дальнейших 4 ч и реакционную смесь в завершение разбавляют метиленхлоридом/водой. Водную фазу отделяют и 2 раза экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу 3 раза промывают водой и рассолом, сушат (№ь8О4) и концентрируют упариванием. В результате хроматографии на колонке (81О2; гексан/этилацетат в соотношении 4/' —>2/') в соотношении ~5/' получают смесь 1-(К)-циан-2(8)(№трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпро
107
108 пил[4-(2-пиридил)]бензоата и 1-(8)-циан-2(8)(Ν-трет-буто ксикарбониламино)-3 -фенилпро пил[4-(2-пиридил)]бензоата; ТСХ гексан/этилацетат в соотношении 4/1): К£ составляет 0,11; РАВ-МС (М+Н)+ = 458; ’Н-ЯМР (СОС13, в отсутствии): 5,66 [б, 1 = 6, 5/6Н, 1-(К)-эпимер],
5,53 [т, 1/6Н, 1-(8)-эпимер].
В результате настаивания в ДИПЭ получают диастереоизомерно чистый 1-(К)-циан2(8)-(№трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропил[4-(2-пиридил)]бензоат; 1пл: 140-141°С.
Стадия (5). 4-(8)-1,4-ди[(трет-бутоксикарбонил)амино] -3 (К)-[4-(пиридин-2-ил)фенил] карбонилокси-5 -фенил-1 -азапент-1 -ен.
2,29 г (5,0 ммолей) 1-(К)-циан-2(8)-(№ трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропил[4(2-пиридил)]бензоата растворяют в 80 мл метанола и добавляют 900 мг (15 ммолей) уксусной кислоты и 661,5 мг (5 ммолей) третбутилкарбазата; после добавления 2,3 г никеля Ренея смесь гидрогенизуют. Частично выпавший в осадок продукт растворяют добавлением метанола и осторожным нагреванием, отфильтровывают катализатор и фильтрат концентрируют упариванием. Остаток растворяют в этилацетате/насыщ. растворе №1НС.’О3. водную фазу отделяют и 2 раза экстрагируют дополнительным количеством этилацетата. Органические фазы промывают рассолом, сушат (Ыа28О4) и концентрируют упариванием. В результате хроматографии при среднем давлении (8ίΟ2; гексан/этилацетат в соотношении 4/1^ этилацетат) получают указанное в заголовке соединение; 1пл: 195-196°С); ТСХ (гексан/этилацетат в соотношении 1/1): К£ составляет 0,39; РАВ-МС (М+Н)+ = 575.
Стадия (6). 1-[4-(Пиридин-2-ил)фенил]-1оксо-5(8)-2,5ди[(трет-бутоксикарбонил)амино]4(8)-гидрокси-6-фенил-2-азагексан.
В атмосфере азота в раствор 862 мг (1,5 ммоля) 4-(8)-1,4-ди[(трет-бутоксикарбонил)амино]3(К)-[4-(пиридин-2-ил)фенил]карбонилокси-5фенил-1 -азапент-1 -ена в 10 мл ТГФ вводят 111 мг (85%-ного, 1,5 ммоля) №СЫВН3. По каплям в эту смесь добавляют 290 мг (1,5 ммоля) птолуолсульфоновой кислоты в 4 мл ТГФ. После перемешивания в течение 2,5 ч добавляют дополнительно 55 мг №СИВН3 и 145 мг птолуолсульфоновой кислоты в 2 мл ТГФ и смесь вновь перемешивают в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь выливают в 230 мл 1%-ного раствора К2В4О7-Н2О в воде, для завершения реакции перемешивают в течение ночи, фильтруют и промывают водой. Остаток растворяют в этилацетате, раствор промывают рассолом, сушат (№ь8О4) и концентрируют упариванием { ^4-(8)-1,4-ди[(трет-бутоксикарбонил)амино] 3(8)-[4-(пиридин-2-ил)фенил]карбонилокси-5фенил-1-азапентан; ТСХ (гексан/этилацетат в соотношении 1/1): К£ составляет 0,45}. Образующийся в виде пены продукт растворяют в 25 мл диэтиленгликольдиметилового эфира, добавляют 250 мкл 7-метил-1,5,7триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен (фирма Р1ика, Бухс, Швейцария) и смесь выдерживают при 80°С в течение 1,5 ч. Эту смесь концентрируют упариванием в высоком вакууме и остаток растворяют в этилацетате/воде, водную фазу выделяют и 2 раза экстрагируют дополнительным количеством этилацетата. Органические фазы промывают рассолом, сушат (Ыа28О4) и концентрируют упариванием. Кристаллизацией из ДИПЭ/гексана получают указанное в заголовке соединение; 1пл: 104-105°С); ТСХ (гексан/этилацетат в соотношении 1/1): К£ составляет 0,20; РАВ-МС (М+Н)+ = 577.
Пример 47. [4-(Пиридин-2-ил)фенил]-4(8)гидрокси-5 (8)-2,5-бис {№[№метоксикарбонил(Ь) -изолейцил]амино}-6-фенил-2-азагексан.
В атмосфере азота в 10 мл ДМФ растворяют 0,45 г (1,5 ммоля) №метоксикарбонил-(Ь)изолейцина, 0,85 г (4,5 ммоля) ЭДК и 0,4 г (3 ммоля) ГОБТ. После добавления 1,26 мл ТЭА и перемешивания в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 0,96 г (1,5 ммоля) 1[4(пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино5(8)-Н-[№метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексангидрохлорида в 10 мл ДМФ. По истечении 2 ч реакционную смесь концентрируют упариванием. Образующийся в виде масла продукт растворяют в метиленхлориде и промывают водой, 2 раза насыщ. раствором NаНСО3, водой и рассолом. Водные фазы экстрагируют метиленхлоридом, объединенные органические фазы сушат (Ыа28О4) и концентрируют упариванием. Остаток настаивают вначале в ДИПЭ, а затем в метиленхлориде/эфире, после чего отфильтровывают и сушат с получением указанного в заголовке соединения; ТСХ: К£ составляет 0,45 (этилацетат); 'ЖХВР20-|0Н/1с|, составляет 11,71; РАВ-МС (М+Н)+ = 705.
Исходный материал получают следующим образом.
47а) 1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-(№Бок-амино)-5(8)-трифторацетиламино-6-фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 37д) при 80°С в 125 мл изопропанола проводят взаимодействие 7 г (23 ммоля) Ν-1-Сгрет- бутоксикарбонил)-И-2-[4(пиридин-2-ил)бензил]гидразина с 6 г (23 ммоля) (2К)-[(Г8)-трифторацетиламино-2’-фенилэтил]оксирана с получением указанного в заголовке соединения. ТСХ: К£ составляет 0,33 (метиленхлорид/метанол в соотношении 1/1). ЖХВР. Щ составляет 12,76; РАВ-МС (М+Н)+ = 559.
47б) 1-[4-(Пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-(№Бок-амино)-5(8-амино-6-фенил-2азагексан.
Аналогично примеру 40д) в 130 мл метанола, нагретого до 65°С, растворяют 5,6 г (10 ммолей) 1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(8)-2-(К-Бок-амино)-5-(трифторацетил)амино
109
110
6-фенил-2-азагексана и превращают в указанное в заголовке соединение добавлением по каплям 50 мл 1 М водного раствора карбоната калия. ТСХ: РГ составляет 0,17 (метиленхлорид/метанол в соотношении 9/1); ЖХВР20-!00/1ср. составляет 8,50; РАВ-МС (М+Н)+ = 463.
47в) 1-[4-(Пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-(М)-Бок-амино-5(8)-Н-[№метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил]амино-6-фенил-2азагексан.
Аналогично примеру 1 раствор 1,62 г (3,5 ммоля) 1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-(МБок-амино)-5(8)-амино-6-фенил-2азагексана в 25 мл ДМФ по каплям вводят в смесь 1,06 г (5,6 ммоля) Ν-метоксикарбонил(Ь)-изолейцина, 2,01 г (10,5 ммоля) ЭДК и 0,95 г (7 ммолей) ГОБТ в 20 мл ДМФ. После обработки сырой продукт настаивают в ДИПЭ, отфильтровывают и сушат. ТСХ: ВГ составляет 0,59 (этилацетат);
ЖХВР; /1с составляет 12,52; РАВ-МС (М+Н)+ = 634.
47г) 1- [4-(Пиридин-2 -ил) фенил] -4 (8)-гидрокси-2-амино-5(8)-№[Ы-метоксикарбонил-(Ь)изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексангидрохлорид.
Аналогично примеру 40ж 40 мл 4М НС1 в диоксане добавляют к 1,9 г (3 ммоля) 1-[4(пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-МБокамино-5(8)-М[Мметоксикарбонил-(Ь)-изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексана и смесь разбавляют 3 мл ДМФ. По прошествии 2,5 ч смесь обрабатывают. Получают указанное в заголовке соединение; ТСХ: РГ составляет 0,55 (метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1). ЖХВР20.100/1ср. составляет 8,74; РАВ-МС (М+Н)+ = 534.
Пример 48. 1-[4-(Пиридин-2-ил)фенил]4(8)-гидрокси-2-М[Мметоксикарбонил-(Ь)валил]амино-5(8)-М[Мметоксикарбонил-(Ь)трет-лейцил]амино-6-фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 1 в смесь 0,42 г (2,4 ммоля) Мметоксикарбонил-(Ь)-валина, 0,862 г (4,5 ммоля) ЭДК, 0,405 г (3 ммоля) ГОБТ и 1,26 мл ТЭА в 10 мл ДМФ по каплям вводят раствор 0,964 г (1,5 ммоля) 1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]4(8)-гидрокси-2-амино-5(8)-М[Мметоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино-6-фенил-2азагексангидрохлорида в 10 мл ДМФ. После обработки сырой продукт настаивают в ДИПЭ, отфильтровывают и сушат. В результате последующей хроматографии в колонке (З1О2; гексан/этилацетат в соотношении 1/1-3/1) получают указанное в заголовке чистое соединение; ТСХ:ВГ составляет 0,35 (этилацетат);
ЖХВР; /1ср составляет 10,9; РАВ-МС (М+Н)+ = 691.
Пример 49. 1-[4-(Пиридин-2-ил)фенил]4(8)-гидрокси-2-М[Мметоксикарбонил-(Ь)трет-лейцил] амино -5 (З)-Ы- [Ν-мето ксикарбонил(Ь)-валил]амино-6-фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 1 в смесь 0,152 г (0,8 ммоля) Мметоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцина,
0,287 г (1,5 ммоля) ЭДК, 0,135 г (1 ммоль) ГОБТ и 0,49 мл ТЭА в 3 мл ДМФ по каплям вводят раствор 0,315 г (0,5 ммоля) 1-[4-(пиридин-2ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино-5(8)-М[Ыметоксикарбонил-(Ь)-валил]амино-6-фенил-2азагексангидрохлорида в 3 мл ДМФ. После обработки сырой продукт очищают последующей хроматографией на колонке при среднем давлении (З1О2; гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения; ТСХ: ВГ составляет 0,35 (этилацетат); ЖХВР20-100Л<.р составляет 11,05; РАВ-МС (М+Н)+ = 691.
Исходные соединения получают следующим образом.
49а) 1-[4-(Пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-МБок-амино-5(8)-Н-[№метоксикарбонил-(Ь)-валил]амино-6-фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 1 в смесь 2,49 г (14,2 ммоля) Мметоксикарбонил-(Ь)-валина, 5,1 г (26,6 ммоля) ЭДК, 2,4 г (17,7 ммоля) ГОБТ и 7,45 мл ТЭА в 50 мл ДМФ по каплям вводят раствор 4,1 г (8,87 ммоля) 1-[4-(пиридин-2ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-[МБок-амино-5(8)амино-6-фенил-2-азагексана (из примера 47б) в 50 мл ДМФ. После обработки сырой продукт 2 раза настаивают в ДИПЭ, отфильтровывают и сушат с получением указанного в заголовке соединения; ТСХ: ВР составляет 0,42 (этилацетат); ЖХВР. /р, составляет 11,92. РАВ-МС (М+Н)+ = 620.
49б) 1-[4-(Пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино-5(8)-М[№метоксикарбонил-(Ь)валил]амино-6-фенил-2-азагексангидрохлорид.
Аналогично примеру 37е) в 3,5 г (5,65 ммоля) 1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(З)-гидрокси-2-МБок-амино-5(8)-М[№метоксикарбонил-(Ь)-валил]амино-6-фенил-2-азагексана вводят 30 мл 4М раствора НС1 в диоксане и смесь разбавляют 5 мл ДМФ. По прошествии 3,5 ч смесь обрабатывают. Получают указанное в заголовке соединение; ТСХ: ВГ составляет 0,53 (метиленхлорид/метанол в соотношении 9/1); ЖХВР; /1с составляет 8,00;
РАВ-МС (М+Н)+ = 520.
Пример 50. 1-[4-(Пиридин-2-ил)фенил]4(8)-гидрокси-2-М[№метоксикарбонил-(Ь)валил] амино -5 (8) -Ν- [Ν-метоксикарбонил-(Ь) изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 46 проводят взаимодействие 0,96 г (1,5 ммоля) 1-[4-(пиридин-2ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино-5(8)-М[Ыметоксикарбо нил-(Ь) -изолейцил] амино -6фенил-2-азагексан-3НС1 (из примера 47г) в 10 мл ДМФ с 0,263 г (1,5 ммоля) Νметоксикарбонил-(Ь)-валина, 0,446 г (1,5 ммоля) ПТУТ и 0,78 мл (4,5 ммоля) ДБУ в 7 мл ДМФ. После обработки получают указанное в заголовке соединение; ТСХ: РГ составляет 0,4 (этилацетат); ЖХВР20-100Лср. составляет 11,23; РАВ-МС (М+Н)+ = 691.
Пример 51. 1-[4-(Пиридин-2-ил)фенил]4(8)-гидрокси-2-№[Ы-метоксикарбонил-(Ь)
111
112 изолейцил]амино-5(8)-Ы-[№метоксикарбонил(Ь)-валил]амино-6-фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 1 в смесь 0,6 г (3,2 ммоля) №метоксикарбонил-(Ь)-изолейцина,
1,14 г (6 ммолей) ЭДК, 0,54 г (4 ммоля) ГОБТ и
I, 68 мл ТЭА в 13 мл ДМФ по каплям вводят раствор 1,26 г (2 ммоля) 1-[4-(пиридин-2ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2-амино-5(§)-Ы-[№ метоксикарбонил-(Ь) -валил] амино -6-фенил-2азагексангидрохлорида (из примера 49б) в 12 мл ДМФ. После обработки сырой продукт настаивают в ДИПЭ и очищают последующей хроматографией на колонке при среднем давлении (81О2;гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения; ТСХ: КГ составляет 0,32 (этилацетат); ЖХВР20-100/1ср. составляет
II, 04. ЕАВ-МС (М+Н)+ = 691.
Пример 52. 1-[4-(Пиридин-2-ил)фенил]4(8)-гидрокси-2-Ы-[№этоксикарбонил-(Ь)валил]амино-5(8)-№[№метоксикарбонил-(Ь)валил]амино-6-фенил-2-азагексан.
Аналогично примеру 1 в смесь 0,303 г (1,6 ммоля) №метоксикарбонил-(Ь)-валина, 0,575 г (3 ммоля) ЭДК, 0,27 г (2 ммоля) ГОБТ и 0,98 мл ТЭА в 7 мл ДМФ по каплям вводят раствор 0,629 г (1 ммоль) 1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]4(8) -гидрокси-2 -амино -5(8)-Ν-[Ν-мето ксикарбо нил-(Ь) -валил] амино -6-фенил-2 -азагексангидро хлорида (из примера 49б) в 5 мл ДМФ. После обработки сырой продукт настаивают в ДИПЭ и очищают последующей хроматографией на колонке при среднем давлении (81О2; гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения; ТСХ: КГ составляет 0,33 (этилацетат); ЖХВР20-100/1ср. составляет 11,13. ЕАВ-МС (М+Н)+ = 691.
Пример 53. Метансульфонатная соль 1-[4(пирид-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(8)-2,5бис {Ν-[Ν-метоксикарбонил-(Ь) -трет-лейцил] амино } -6-фенил-2 -азагексана.
210 мг (0,28 ммоля) 1-[4-(пиридин-2ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-бис{№[№ метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил] амино }-6фенил-2-азагексана (из примера 46) с нагреванием растворяют в 10 мл метиленхлорида и добавляют 19,5 мкл (0,3 ммоля) метансульфоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение осаждают эфиром, отфильтровывают и сушат под пониженным давлением при 50°С. ЕАВ-МС (М+Н)+ = 705. 1Н-ЯМР (СБ3ОБ) (в скобках указаны химические сдвиги пиридиновых протонов в свободном основании, δ): 8,81 (8,6), 8,65 (7,9), 8,36 (7,8), 8,05 (7,35), а также, кроме того, сигналы метальной группы соли (δ): 2,7 част./млн.
Пример 54. Гидрохлоридная соль 1-[4(пирид-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(8)-2,5бис {Ν-[Ν-метоксикарбонил-(Ь) -трет-лейцил]амино }-6 -фенил-2-азагексана.
мг (0,094 ммоля) 1-[4-(пирид-2ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(8)-2,5-бис{№[№ метоксикарбонил-(Ь) -трет-лейцил] амино }-6 фенил-2-азагексана (из примера 46) растворяют в 6 мл диоксана и добавляют 25 мкл 4М раствора НС1 в диоксане. Образующийся осадок отфильтровывают и сушат. ЕАВ-МС (М+Н)+ = 705. 1Н-ЯМР (СБ3ОБ) (в скобках указаны химические сдвиги пиридиновых протонов в свободном основании, δ): 8,81 (8,6), 8,65 (7,9), 8,36 (7,8), 8,05 (7,35). Данные элементного анализа гидрата указанного в заголовке соединения для С1 обнаружено: 4,6%, рассч.: 4,63%.
Пример 55. Желатиновый раствор.
Профильтрованный в стерильных условиях водный раствор, содержащий 20% циклодекстринов в качестве солюбилизатора, одно из соединений формулы I, указанных в предыдущих примерах (в частности соединение, указанное в заголовке примера 2) в качестве действующего вещества, с нагреванием и в асептических условиях смешивают со стерильным желатиновым раствором, содержащим фенол в качестве консерванта, таким образом, что 1,0 мл раствора содержит следующие компоненты:
Действующее вещество 3 мг
Желатина 150 мг
Фенол 4,7 мг
Дистилл.вода, содержащая 20% циклодекстринов в качестве солюбилизаторов 1,0 мд
Пример 56. Стерильное сухое вещество для инъекций.
мг одного из соединений формулы I, указанных в предыдущих примерах (в частности соединения, указанного в заголовке примера 3), в качестве действующего вещества растворяют в 1 мл водного раствора, содержащего 20 мг маннита и 20% циклодекстринов в качестве солюбилизатора. Раствор фильтруют в стерильных условиях и в асептических условиях вводят в 2-миллилитровую ампулу, подвергают глубокому замораживанию и лиофилизируют. Перед применением лиофилизат растворяют в 1 мл дистиллированной воды или 1 мл физиологического раствора. Этот раствор вводят внутримышечно или внутривенно. Композицию можно также вводить в двухкамерные шприцы одноразового применения.
Пример 57. Распыляемый раствор для интраназального введения.
500 мг тонко измельченного (с частицами <5,0 мм) порошка одного из соединений формулы I, указанных в предыдущих примерах (в частности соединения примера 4), суспендируют в качестве действующего вещества в смеси 3,5 мл продукта Муд1уо1 812® и 0,08 г бензилового спирта. Суспензию вводят в емкость, снабженную дозирующим клапаном. Под давлением через этот клапан в контейнер вводят 5,0 г продукта Егеоп 12® (дихлордифторметан, товарный знак фирмы БиРой). С помощью встряхивания Егеоп растворяют в смеси Муд1уо1/бензиловый
113
114 спирт. Контейнер для аэрозольного препарата содержит приблизительно 100 одноразовых доз, которые можно вводить по отдельности.
Пример 58. Таблетки с покрытием.
Для изготовления 10000 таблеток, каждая из которых содержит 100 мг действующего вещества, используют следующие компоненты:
Действующее вещество 1000 г
Кукурузный крахмал680 г
Коллоидная кремниевая кислота200 г
Стеарат магния20 г
Стеариновая кислота50 г
Натрийкарбоксиметильное производное крахмала250 г
Вода ц.з.
Смесь одного из соединений формулы I, указанных в предыдущих примерах (в частности соединения из примера 5), в качестве действующего вещества, 50 г кукурузного крахмала и коллоидную кремниевую кислоту перерабатывают совместно с крахмальной пастой, приготовленной с использованием 250 г кукурузного крахмала и 2,2 кг деминерализованной воды, получая влажную массу. Эту массу продавливают через сито с 3-миллиметровыми отверстиями и сушат при 45°С в сушилке с псевдоожиженным слоем в течение 30 мин. Высушенные гранулы продавливают через сито с 1миллиметровыми отверстиями, смешивают с 330 г предварительно просеянной (через сито с 1 -миллиметровыми отверстиями) смеси кукурузного крахмала, стеарата магния, стеариновой кислоты и натрийкарбоксиметильного производного крахмала и прессуют с формованием слегка выпуклых таблеток.
Пример 59. Капсулы (I).
Одно из соединений, указанных в предыдущих примерах (в частности соединение, указанное в заголовке примера 6), подвергают тонкому измельчению (до размеров частиц примерно 1-100 мкм) с помощью обычного ножевого смесителя (например, устройства Титтх). Подобным же образом с помощью обычного ножевого смесителя тонкому измельчению подвергают продукт ®Р1итошс Б 68 (блоксополимер полиэтилена и полипропиленгликолей; фирма Vуаηбойе Сйет. Согр., шт. Мичиган, США, также выпускаемый фирмой Етка1ух, Франция, товарный знак фирмы ВА8Б), с применением сита (с размером ячеек 0,5 мм) удаляют компонент мелочи и далее используют так, как это указано ниже. В стеклянный химический стакан помещают 16,00 г кунжутного масла и с перемешиванием с помощью смесителя (фирма КА^етк, ФРГ) в сочетании с зубчатой мешалкой (с диаметром 46 мм, скоростью вращения 2000 об/мин) добавляют 1,20 г тонкоизмельченного действующего вещества, 1,20 г компонента мелочи из продукта ®Р1игошс Б 68 и 1,20 г гидроксипропилметилцеллюлозы (про1000 г
1000 г
1000 г
1000 г дукт Се11и1озе НР-М-603 фирмы 8Ып-Е1зи С11еппса1з Ыб., Токио, Япония). В результате перемешивания в течение 20 мин с указанной скоростью вращения получают суспензию пастообразной консистенции, которой в соответствующих дозах заполняют твердые желатиновые капсулы (20х40 мм; фирма В.Р. 8сйегег АС, Эбербах, ФРГ).
Пример 60. Капсулы (II).
Для изготовления 10000 капсул, каждая из которых содержит 100 мг действующего вещества (одного из соединений, указанных в предыдущих примерах, в частности соединения, указанного в заголовке примера 7), по описанной ниже методике перерабатывают следующие компоненты:
Дйствующее вещество ®Р1игошс Б 68
Гидроксипропилметилцеллюлоза Кунжутное масло (источник компонентов указан в примере 10)
В приемлемый для нагрева сосуд (фирмы Бгута) помещают кунжутное масло и в нем рассеивают продукт ®Р1цгопю Б 68. Сосуд выдерживают при 60°С и с перемешиванием (в течение примерно 2 ч) распределяют в его содержимом продукт ®Р1цгошс Б 68. С перемешиванием и гомогенизацией смесь охлаждают до примерно 30°С. В содержимом рассеивают гидроксипропилметилцеллюлозу и действующее вещество и с перемешиванием и гомогенизацией (в течение примерно 1 ч) распределяют в масляной массе. С помощью обычного оборудования суспензию с пастообразной консистенцией дозируют в твердые желатиновые капсулы [размера 0, которые могут быть получены, например, на фирме Е1апсо или Рагке-Эат1ез (продукт Саргоде1)] или мягкие желатиновые капсулы (20 мм, продолговатые, фирма В.Р. 8сйегег АС, Эбербах, ФРГ).
Пример 61. Дисперсия.
Для приготовления дисперсии, включающей 120,0 мг действующего вещества/10 мл (предпочтительно соединения, указанного в заголовке примера 46), по описанной ниже методике перерабатывают следующие компоненты:
Действующее вещество 120,0 мг ®К1исе1 III' (гидроксипропилцеллюлоза; фирма
11егси1ез, Германия) 50,0 мг ®Т\гееп 20 (полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат; фирма Ийка, Бухс, Швейцария) 100,0 мг
Деминерализованная вода 10,0 мл
В контейнер помещают деминерализованную воду, с перемешиванием с помощью магнитной мешалки медленно рассеивают в ней гидроксипропилцеллюлозу и оставляют набухать в течение 1 ч. Далее добавляют полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат и с помощью маг
115
116 нитной мешалки смесь перемешивают в течение 5 мин. В завершение добавляют действующее вещество и с помощью магнитной мешалки смесь перемешивают в течение 15 мин.
Пример 62. Ингибируюшее действие в отношении Н1У-1-протеазы.
С применением системы испытаний, описанной выше, включающей использование икозапептида ΚΡ8Ν0ν80ΝΥΡΙν0ΝΙ0ΟΚΡ в следующих примерах определяют значения ИК50.
Пример (1-метил-1Нтетразолиловый изомер)
ИК50 (мкМ)
0,032
0,014
0,041
0,038
0,04
0,022
0,013
0,01
0,019
0,02
0,037
0,02
0,032
0,031
0,05
0,033
0,018
0,025
0,022
0,015
0,043
0,04
0,034
0,05
0,1
0,021
0,027
0,051
0,083
0,014
0,054
0,171
0,072
0,058
0,029
0,085
0,012
0,021
0,032
0,015
0,037
0,029
0,012
0,026
0,04
0,031
0,02
0,028
0,034
0,034
Пример 63. Защита клеток МТ-2 от заражения ВИЧ.
При применении вышеупомянутой системы испытаний на способность ингибировать (ЭД90) заражение клеток МТ-2 вирусом штамма ΗΙν-1/ΜΝ соединение, указанное в заголовке примера 46, а именно, 1-[4-(пиридин-2ил^енилЩ^-гидрокси^^^^-бисЩ-СИметоксикарбонил-(Ь) -трет-лейцил] амино }-6фенил-2-азагексан, проявляет эффективность (ЭД90) в концентрации 0,003 мкМ.
Пример 64. Содержание в крови у мышей.
При применении вышеупомянутой системы испытаний для определения фармакокинетики соединений формулы Ι соединение, указанное в заголовке примера 46, а именно, 1-[4(пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-5(8)-2,5бисЩ-^Ы-метоксикарбонил-СЦ-трет-лейцил]амино}6-фенил-2-азагексан, демонстрирует следующую концентрацию в крови у мышей после перорального введения в дозе 120 мг/кг.
Содержание в плазме (мкМ) указанного в заголовке примера 46 соединения по истечении мин 90 мин после введения
21,83 31,76
Пример 65. Препарат в форме раствора (Ι).
Препарат включает 100 мг соединения, указанного в заголовке примера 46, в качестве действующего вещества, 100 мг рацемической молочной кислоты (90%-ной), продукта Се11и1о8е ΗΡ-Μ-603, силикагель (продукт аэросил 200) и 2 г деионизированной воды.
Пример 66. Препарат в форме раствора (ΙΙ).
Препарат включает 18,4 мг соединения, указанного в заголовке примера 46, в качестве действующего вещества, 5 мг продукта Се11и1о8е ΗΡ-Μ-603, 40 мг Ν-метилпирролидона и дважды дистиллированную воду в количестве до 1 мл.
Пример 67. Аналогично одному из вышеописанных способов получают:
A) 1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(К)-гидрокси5(8)-2,5-бис{N-[N-метΌксикарбонил-(^)-третлейцил] амино } -6-фенил-2 -азагексан,
Б) 1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(В)-гидрокси5(Β)-2,5-бис{N-[N-метΌксикарбонил-(^)-третлейцил] амино } -6-фенил-2 -азагексан,
B) 1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси5(8)-2-{N-[N-метΌксикарбонил-(^)-третлейцил]амино}-5-{Ы-[Ы-метоксикарбонил-(О) -третлейцил]амино}-6-фенил-2-азагексан или
Г) 1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси5(8)-2-{Ы-[Ы-метоксикарбонил-(П)-третлейцил]амино}-5-{Ы-[Ы-метоксикарбонил-(Ь)-третлейцил] амино } -6-фенил-2 -азагексан.

Claims (9)

1. Соединение формулы I* где
К1 обозначает С1-С7алкоксикарбонил,
К2 обозначает -С Н(СН3)2, -С (СН3)3,
- С Н(С2Н5)СН3 или С Н2-8-С Н3;
К3 обозначает незамещенный фенил;
К4 обозначает фенил, замещенный в 4-м положении пиридилом, тиенилом, пиразолилом, тиазолилом или тетразолилом, замещенным С1С7алкилом или фенилС1-С7алкилом,
К5 независимо от К2 имеет одно из значений, указанных для К2 и
Кб независимо от К1 обозначает С1С7алкоксикарбонил, или его соли при условии наличия, по меньшей мере, одной солеобразующей группы.
2. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:
1- [4-(тиазол-5 -ил)фенил] -4(8)-гидрокси-2Ν-[Ν-метоксикарбонил-(Ь)-валил] амино-5(8)^ [№метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино-6фенил-3-азагексан;
1- [4-(тиазол-5 -ил)фенил] -4(8)-гидрокси-2№[№метоксикарбонил-(Ь)-изолейцил]амино5(8)-№^-метоксикарбонил-(Ь)-третлейцил]амино-6-фенил-2-азагексан;
1- [4-(тиазол-5 -ил)фенил] -4(8)-гидрокси-2№^-метоксикарбонил-(Ь)-8метилцистеинил] амино-5(8)^ -[Νметоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино-6фенил-2-азагексан;
1- [4-(тиазол-5 -ил)фенил] -4(8)-гидрокси-2№^-этоксикарбонил-(Ь)-валил]амино-5(8)^[№метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино-6фенил-2-азагексан;
1- [4-(тиазол-5 -ил)фенил] -4(8)-гидрокси-2№[№метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино5(8)-Ν-[Ν-метоксикарбонил-(Ь)-валил] амино-6фенил-2-азагексан;
1- [4-(тиазол-5 -ил)фенил] -4(8)-гидрокси-2№^-метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино5(8)^-^-метоксикарбонил-(Ь)изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексан;
1-[4-(тиазол-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси5(8)-2,5-бис- {Ν-[Ν-метоксикарбонил-(Ь)-третлейцил]амино}-6-фенил-2-азагексан;
1-[4-(тиазол-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2№[№метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино5(δ)-Ν- [Ν-метоксикарбонил-(Ь)-валил] амино-6фенил-2-азагексан;
1-[4-(тиазол-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси-2№[И-метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино5(δ)-Ν- [Ν-метоксикарбонил-(Ь)изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексан;
1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси5(8)-2,5-бис-^-^-метоксикарбонил-(Ь)валил]амино}-6-фенил-2-азагексан;
1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси2-Ν-[Ν-метоксикарбонил-(Ь)-валил] амино-5(8)№^-метоксикарбонил-(Ь)-трет-лейцил]амино6-фенил-2-азагексан и
1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(8)-гидрокси2-№^-метоксикарбонил-(Ь)-третлейцил] амино-5(8)-№^-метоксикарбонил-(Ь)валил]амино-6-фенил-2-азагексан;
и в каждом случае из их фармацевтически приемлемых солей при условии наличия солеобразующей группы.
3. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 или фармацевтиче ски приемлемую соль такого соединения, содержащего, по меньшей мере, одну солеобразующую группу, совместно с фармацевтически приемлемым носителем.
4. Способ получения соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, в котором гидразиновое производное формулы где радикалы К4, К5 и Кб имеют значения, указанные для соединений формулы I, присоединяют к эпоксиду формулы IV* (IV*) в которой радикалы К1, К2 и К3 имеют значения, указанные для соединений формулы I, не содержащему функциональных групп, за исключением тех, которые участвуют во взаимодействии, причем при необходимости в защищенной форме, и все защитные группы удаляют и при необходимости соединение формулы I, содержащее, по меньшей мере, одну солеобразующую группу, которое может быть получено в соответствии с вышеописанным способом, пре вращают в его соль или соль, которая может быть получена, превращают в свободное соединение или в другую соль, и/или выделяют смеси изомеров, которые могут быть получены, и/или соединение формулы I по изобретению превращают в другое соединение формулы I бретению.
5. Способ получения соединения или его фармацевтически приемлемой котором аминовое соединение формулы У* по изопо п.1 соли, в в которой радикалы К1, К2, К3 и К4 имеют значения, указанные для соединений формулы I, конденсируют с кислотой формулы (VI)
119
120 или с ее реакционноспособным производным, где радикалы В5 и В6 имеют значения, указанные для соединений формулы I, не содержащим функциональных групп, за исключением тех, которые участвуют во взаимодействии, причем при необходимости в защищенной форме, и все защитные группы удаляют и при необходимости соединение формулы I, содержащее, по меньшей мере, одну солеобразующую группу, которое может быть получено в соответствии с вышеописанным способом, превращают в его соль или соль, которая может быть получена, превращают в свободное соединение или в другую соль, и/или выделяют смеси изомеров, которые могут быть получены, и/или соединение формулы I по изобретению превращают в другое соединение формулы I по изобретению.
6. Способ получения соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, в котором аминовое соединение формулы VII*
Р «3 в которой радикалы В3, В4, В5 и В6 имеют значения, указанные для соединений формулы I, конденсируют с кислотой формулы (VIII) г я. сн он χ-γ о или с ее реакционноспособным производным, где радикалы В1 и В2 имеют значения, указанные для соединений формулы I, не содержащей функциональных групп, за исключением тех, которые участвуют во взаимодействии, причем при необходимости в защищенной форме, и все защитные группы удаляют и при необходимости соединение формулы I, содержащее, по меньшей мере, одну солеобразующую группу, которое может быть получено в соответствии с вышеописанным способом, превращают в его соль или соль, которая может быть получена, превращают в свободное соединение или в другую соль, и/или выделяют смеси изомеров, которые могут быть получены, и/или соединение формулы I по изобретению превращают в другое соединение формулы I по изобретению.
7. Способ получения соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, в котором для получения соединения формулы I, в которой пары заместителей В1 и В6 и В2 и В5 в каждом случае представляют собой два одинаковых радикала, значения которых указаны для соединений формулы I, а В3 и В4 имеют значения, указанные для соединений формулы I, диаминовое соединение формулы IX *
Вз где радикалы имеют значения, непосредственно указанные выше, конденсируют с кислотой формулы
V СН ОН <™а>
нн Υ о или ее реакционноспособным производным, где радикалы В1' и В2' имеют значения, указанные для формулы I соответственно для радикалов В1 и Вб и для В2 и В5, причем пары В1 и В6 и В2 и В5 в каждом случае представляют собой два одинаковых радикала, не содержащим функциональных групп, за исключением тех, которые участвуют во взаимодействии, причем при необходимости в защищенной форме, и все защитные группы удаляют и при необходимости соединение формулы I, содержащее, по меньшей мере, одну солеобразующую группу, которое может быть получено в соответствии с вышеописанным способом, превращают в его соль или соль, которая может быть получена, превращают в свободное соединение или в другую соль, и/или выделяют смеси изомеров, которые могут быть получены, и/или соединение формулы I по изобретению превращают в другое соединение формулы I по изобретению.
8. Способ получения соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, в котором проводят взаимодействие иминового соединения формулы (I)* где радикалы В1, В2, В3, В5 и В6 имеют значения, указанные для соединений формулы I, с соединением формулы Х г
X где Х обозначает уходящую группу, а радикал В4 имеет значения, указанные для соединений формулы I, не содержащих функциональных групп, за исключением тех, которые участвуют во взаимодействии, причем при необходимости в защищенной форме, и все защитные группы удаляют и при необходимости соединение формулы I, содержащее, по меньшей мере, одну солеобразующую группу, которое может быть получено в соответствии с вышеописанным способом, превращают в его соль или соль, которая может быть получена, превращают в свободное соединение или в другую соль, и/или выделяют смеси изомеров, которые могут быть получены, и/или соединение формулы I по изобретению превращают в другое соединение формулы I по изобретению.
9. Способ получения соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, в котором проводят взаимодействие иминового соединения формулы (I') * о \
Нз
121
122 где радикалы Κι, К2, К3, К5 и Кб имеют значения, указанные для соединений формулы I, с альдегидом формулы Х* где радикал К4 имеет значения, указанные для соединений формулы I, или его реакционноспособным производным, не содержащим функциональных групп, за исключением тех, которые участвуют во взаимодействии, причем при необходимости в защищенной форме, с восстановительным алкилированием, и все защитные группы удаляют, и при необходимости соединение формулы I, содержащее, по меньшей мере, одну солеобразующую группу, которое может быть получено в соответствии с вышеописанным способом, превращают в его соль или соль, которая может быть получена, превращают в свободное соединение или в другую соль, и/или выделяют смеси изомеров, которые могут быть получены, и/или соединение формулы I по изобретению превращают в другое соединение формулы I по изобретению.
EA199800899A 1996-04-22 1997-04-14 Гетероциклические азагексановые производные с антивирусным действием EA001794B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH101896 1996-04-22
CH2997 1997-01-08
CH22397 1997-01-31
PCT/EP1997/001860 WO1997040029A1 (en) 1996-04-22 1997-04-14 Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800899A1 EA199800899A1 (ru) 1999-10-28
EA001794B1 true EA001794B1 (ru) 2001-08-27

Family

ID=27171723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800899A EA001794B1 (ru) 1996-04-22 1997-04-14 Гетероциклические азагексановые производные с антивирусным действием

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0900210B1 (ru)
JP (1) JP3174347B2 (ru)
CN (3) CN1310905C (ru)
AR (1) AR006720A1 (ru)
AT (1) ATE288903T1 (ru)
AU (1) AU706183B2 (ru)
BR (1) BR9701877A (ru)
CA (3) CA2568104C (ru)
CY (1) CY2596B2 (ru)
CZ (1) CZ296135B6 (ru)
DE (2) DE69732483T2 (ru)
DK (1) DK0900210T3 (ru)
EA (1) EA001794B1 (ru)
ES (1) ES2238720T3 (ru)
FR (1) FR05C0030I2 (ru)
HK (2) HK1018788A1 (ru)
HU (1) HU224125B1 (ru)
IL (1) IL126381A (ru)
LU (1) LU91189I2 (ru)
MY (1) MY114457A (ru)
NL (1) NL300203I2 (ru)
NO (2) NO313330B1 (ru)
NZ (3) NZ332118A (ru)
PT (1) PT900210E (ru)
SI (1) SI0900210T1 (ru)
SK (1) SK285048B6 (ru)
TW (1) TW409125B (ru)
WO (1) WO1997040029A1 (ru)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087383A (en) * 1998-01-20 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Bisulfate salt of HIV protease inhibitor
US6251906B1 (en) 1998-05-15 2001-06-26 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP1077977A1 (en) * 1998-05-15 2001-02-28 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP0976736A1 (en) * 1998-07-29 2000-02-02 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Production method of 2-(p-alkylphenyl)pyridine compound
DE69907587T2 (de) * 1998-08-07 2003-11-20 Sumika Fine Chemicals Co Ltd 2-Phenylpyridine-derivate und Verfahren zu deren Herstellung
US6335350B1 (en) 1998-12-09 2002-01-01 American Home Products Corporation Acetamide and substituted acetamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
US6207715B1 (en) 1998-12-09 2001-03-27 American Home Products Corporation Alpha-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a substituted phenylene-diamine group
US6197803B1 (en) 1998-12-09 2001-03-06 American Home Products Corporation Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing phenylenediamine group
US6255349B1 (en) 1998-12-09 2001-07-03 American Home Products Corporation Alph-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a phenylenediamine group
JP4222671B2 (ja) * 1999-02-15 2009-02-12 住友化学株式会社 ヒドラジン誘導体の製造方法
IT1313664B1 (it) 1999-10-12 2002-09-09 Norpharma S P A Processo per la preparazione di un composto aril-piridinico.
JP4278316B2 (ja) * 2000-07-14 2009-06-10 住友化学株式会社 ヒドラジン誘導体の製造方法
US6365745B1 (en) 2000-07-14 2002-04-02 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Method for producing hydrazine derivative
WO2004037790A1 (en) 2002-10-02 2004-05-06 Euticals Prime European Therapeuticals Spa Process for the preparation of aryl-piridyl compounds
ATE424198T1 (de) * 2002-12-06 2009-03-15 Vertex Pharma Zusammensetzungen die eine kombination von diphenylharnstoff impdh-hemmern und apoptose- induzierenden antikrebsmitteln enthalten
ITMI20032338A1 (it) * 2003-11-28 2005-05-29 Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph Composti feniltetrazolici.
CN1980666B (zh) * 2004-05-04 2011-03-30 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 制备阿扎那韦硫酸氢盐的方法和新的形式
EA013520B1 (ru) 2005-02-10 2010-06-30 Медивир Аб Ингибиторы протеазы вич
WO2008011117A2 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. Antiviral protease inhibitors
CN101711237B (zh) 2007-06-12 2013-08-07 康塞特制药公司 氮杂肽衍生物
WO2009130534A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Oxyrane (Pty) Ltd. Process for synthesizing atazanavir
EP2272830A1 (en) * 2009-06-18 2011-01-12 Esteve Química, S.A. Preparation process of an antivirally heterocyclic azahexane derivative
EP2272831A1 (en) 2009-06-26 2011-01-12 Prime European Therapeuticals S.p.A. Process for the preparation of arylpyridinyl compounds
WO2011037467A1 (en) 2009-09-28 2011-03-31 Stichting Katholieke Universiteit Atazanavir for treating inflammatory diseases
WO2011080562A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Hetero Research Foundation Novel aza-peptides containing 2,2-disubstituted cyclobutyl and/or substituted alkoxy benzyl derivatives as antivirals
EP2542527A2 (en) * 2010-03-01 2013-01-09 Lupin Limited Process for the preparation of atazanavir sulfate substantially free of diastereomers
WO2012041488A1 (en) 2010-09-28 2012-04-05 Ratiopharm Gmbh Dry processing of atazanavir
US20140343290A1 (en) * 2011-07-27 2014-11-20 Rakesh Kumar Singh Process for the preparation of atazanavir or its bisulfate salt
JP2015536940A (ja) 2012-10-29 2015-12-24 シプラ・リミテッド 抗ウイルス性ホスホネート類似体及びその製造方法
CN104250224A (zh) * 2013-06-28 2014-12-31 上海威智医药科技有限公司 阿扎那韦富马酸盐及其制备和应用
CN104163787A (zh) * 2014-08-08 2014-11-26 山东威智医药工业有限公司 阿扎那韦及其硫酸盐的制备方法
CN107459496B (zh) * 2016-06-03 2022-07-19 华东理工大学 噻唑类衍生物在治疗病毒感染中的应用
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
CN107245052A (zh) * 2017-06-21 2017-10-13 连云港杰瑞药业有限公司 一种阿扎那韦制备方法
TWI829205B (zh) * 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
CN109251165B (zh) * 2018-10-02 2022-09-23 国药集团川抗制药有限公司 阿扎那韦达二4-氨基苯磺酸盐及其制备方法
CN109574916A (zh) * 2018-12-29 2019-04-05 常州吉恩药业有限公司 阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN113603634B (zh) * 2021-08-06 2023-03-21 江苏八巨药业有限公司 一种阿扎那韦中间体的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE913840A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
DE59207226D1 (de) * 1991-07-03 1996-10-31 Ciba Geigy Ag Pharmakologisch wirksame Hydrazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE59303870D1 (de) * 1992-12-23 1996-10-24 Ciba Geigy Ag Antiretrovirale hydrazinderivate
CA2502856C (en) * 1992-12-29 2009-01-20 Abbott Laboratories Intermediates for retroviral protease inhibiting compounds
US5461067A (en) * 1993-02-25 1995-10-24 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AR006720A1 (es) 1999-09-08
CA2510945C (en) 2007-01-16
EP0900210A1 (en) 1999-03-10
MY114457A (en) 2002-10-31
LU91189I2 (fr) 2005-10-03
CZ337398A3 (cs) 1999-01-13
NO984900D0 (no) 1998-10-21
DE69732483T2 (de) 2005-07-28
DE69732483D1 (de) 2005-03-17
PT900210E (pt) 2005-06-30
HUP9901612A2 (hu) 1999-08-30
AU706183B2 (en) 1999-06-10
CN1193010C (zh) 2005-03-16
ATE288903T1 (de) 2005-02-15
WO1997040029A1 (en) 1997-10-30
HK1075043A1 (en) 2005-12-02
SK145298A3 (en) 1999-06-11
CA2250840A1 (en) 1997-10-30
HU224125B1 (hu) 2005-05-30
NZ509046A (en) 2002-05-31
LU91189I9 (ru) 2018-12-27
CN1216539A (zh) 1999-05-12
FR05C0030I1 (ru) 2005-08-12
AU2385997A (en) 1997-11-12
NZ332118A (en) 2001-02-23
ES2238720T3 (es) 2005-09-01
NO984900L (no) 1998-12-21
CA2250840C (en) 2006-07-04
SK285048B6 (sk) 2006-05-04
NO2005010I1 (no) 2005-05-02
CA2568104C (en) 2009-08-04
DK0900210T3 (da) 2005-05-02
CY2596B2 (en) 2010-03-03
CN1082508C (zh) 2002-04-10
BR9701877A (pt) 1998-09-29
JP3174347B2 (ja) 2001-06-11
CN1310905C (zh) 2007-04-18
CA2510945A1 (en) 1997-10-30
DE122005000003I1 (de) 2005-05-25
EP0900210B1 (en) 2005-02-09
CZ296135B6 (cs) 2006-01-11
CA2568104A1 (en) 1997-10-30
EA199800899A1 (ru) 1999-10-28
HUP9901612A3 (en) 2000-06-28
IL126381A (en) 2001-08-26
HK1018788A1 (en) 2000-01-07
NZ509045A (en) 2002-09-27
NO313330B1 (no) 2002-09-16
JPH11511177A (ja) 1999-09-28
SI0900210T1 (ru) 2005-08-31
NL300203I2 (nl) 2005-11-01
NL300203I1 (nl) 2005-10-03
CN1319587A (zh) 2001-10-31
IL126381A0 (en) 1999-05-09
TW409125B (en) 2000-10-21
CN1616453A (zh) 2005-05-18
FR05C0030I2 (fr) 2007-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001794B1 (ru) Гетероциклические азагексановые производные с антивирусным действием
US6110946A (en) Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
JP3192070B2 (ja) アスパラギン酸プロテアーゼ基質同配体の抗ウイルス性エーテル
ES2291697T3 (es) Acrivadores de glucoquinasa heteroaromaticos de seis miembros 5-sustituidos.
HU219915B (hu) Eljárás gyógyászatilag hatásos hidrazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
MXPA05002246A (es) Inhibidores de oxitocina.
EP0604368B1 (de) Antiretrovirale hydrazinderivate
JPH11514996A (ja) レトロウイルスアスパラギン酸プロテアーゼの置換同配体としてのアザヘキサン誘導体
US20090023753A1 (en) 1,3-Thiazole-5-Carboxamides Useful as Cancer Chemotherapeutic Agents
KR100486051B1 (ko) 항바이러스활성헤테로시클릭아자헥산유도체
BG107839A (bg) Нови съединения за използване като hiv протеазни инхибитори
WO1992020665A1 (en) Thiazolidine derivatives and their use in therapy
AU2260500A (en) Protease inhibitors - III

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): RU