MXPA05002246A - Inhibidores de oxitocina. - Google Patents

Inhibidores de oxitocina.

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MXPA05002246A
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Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos de la formula (1): ver formula.

Description

INHIBIDORES DE OXITOCINA MEMORIA DESCRIPTIVA presente invención se refiere a una clase de amidas sustituidas con actividad como inhibidores de oxitocina, a sus usos, a procedimientos para la preparación de las mismas y a composiciones que contienen dichos inhibidores. Estos inhibidores encuentran utilidad en una variedad de áreas terapéuticas, incluyendo la disfunción sexual, particularmente la eyaculación precoz (P.E.) La presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I) en donde: R se selecciona entre: a) fenilo, que está sustituido de manera opcional con 1-3 grupos, seleccionado cada uno de manera independiente entre alquilo Ci-C6, CF3, halo, CN, NR7R8, OCF3 SOR6 S02R6 y alquilo OC-i-Ce, en donde dicho grupo alquilo puede estar sustituido de manera opcional con un grupo cicloalquilo b) Heterociclo aromático, que está sustituido de manera opcional con 1-3 grupos, seleccionado cada uno de manera independiente entre alquilo d-Ce, NH2, CF3, halo, OH, alquilo OCi-C6, SR6, SOR6, S02R6, NR7R8, en donde R8 puede estar sustituido de manera opcional por NH2, fenilo o heterociclo y OPh, en donde Ph puede estar sustituido de manera opcional con 1-3 grupos, seleccionado de manera independiente cada uno entre halo y alquilo Ci-C6; R2 se selecciona entre: a) fenilo, que está sustituido de manera opcional con alquilo Cr C6) halo, CN, NR7R8, alquilo OCrC6, OCF3, CF3 y S02R6, b) OPh, que esta sustituido de manera opcional por alquilo Cr C6, halo, alquilo OCi-C6, OCF3, CF3 y S02R6, c) cicloalquilo C3-Ce, que está fusionado de manera opcional con fenilo, d) Heterociclo aromático, e) R6, f) C(0)NR6R6, y g) Heterociclo, que está sustituido de manera opcional con C(0)R6 , se selecciona entre: a) fenilo, estando dicho fenilo fusionado de manera opcional con heterociclo y estando dicho fenilo o dicho fenilo fusionado sustituido de manera opcional con 1 -3 grupos, seleccionado cada uno de manera independiente entre: alquilo Ci-C6, CF3, halo, CN, OCF3, S02 6 y alquilo OC1-C-6, b) Heterociclo, c) R6, d) un grupo cicloalquilo de 3-8 miembros, que está sustituido de manera opcional con alquilo C-i-C6, y e) Heterociclo aromático, que está sustituido de manera opcional con alquilo C-i-Ce, R4 es hidrógeno ó CH3; R5 se selecciona entre: a) CONH2, CONHR6, CONR6R6, R6, NH2, NHR6, OH, OR6, OC(0)NHR6, NHC(0)H, NHC(0)R6, y b) Heterociclo aromático que está sustituido de manera opcional con 1-3 grupos seleccionado cada uno de manera independiente entre alquilo C C6, NH2, CF3, halo, SR6, OH, alquilo OC C6, NHR6, en donde el resto R6 puede estar sustituido de manera opcional por fenilo o heterociclo, y OPh, en donde Ph puede estar sustituido de manera opcional con 1-3 grupos, seleccionado cada uno de manera independiente entre halo y alquilo C†-C6; R6 es alquilo Ci-C6; R7 es hidrógeno o alquilo C-Í-CQ, RB es alquilo C C6; ó NR7R8 forma un sistema de anillo monocíclico saturado que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo; x es 0, 1 ó 2, y es 0, 1 ó 2, y z es 0, 1 ó 2, y en donde: El heterociclo aromático se puede definir como un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que contienen 1-4 heteroátomos, seleccionado cada uno de manera independiente entre N, O y S, estando dicho anillo de manera opcional fusionado con un fenilo o con un grupo cicloalquilo de 3-8 miembros; El heterociclo es un anillo de 5-8 miembros saturado o parcialmente saturado que contiene 1-3 heteroátomos, seleccionado cada uno de manera independiente entre N, O y S, estando dicho anillo fusionado de manera opcional con fenilo. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido y las sales de adición de base de los mismos. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula (I) se puede preparar fácilmente mezclando entre sí soluciones de un compuesto de la Fórmula (I) y el ácido o la base deseada, según sea adecuado. La sal se puede precipitar en la solución y ser recogida por filtración o se puede recoger por evaporación del disolvente.
Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y son ejemplos las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrógeno fosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato. Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas y son ejemplos las sales de sodio, aluminio, calcio, magnesio, zinc y dietanolamina. Para una revisión de las sales adecuadas, véase Berge y col., J.
Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) incluyen los hidratos de los mismos. También están incluidos en el alcance presente de los compuestos de la Fórmula (I), los polimorfos de los mismos. También están incluidos en el alcance presente de los compuestos de la Fórmula (I), los atropisómeros de los mismos. Un compuesto de la Fórmula (I) contiene uno o varios átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, existe en una o en varias formas estereoisómeras. Cuando un compuesto de la Fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, pueden tener lugar ¡somerismos cis (Z) y trans (E). La presente invención incluye a los estereoisómeras individuales de los compuestos de la Fórmula (I) y, cuando es adecuado, sus formas toutómeras individuales, junto con mezclas de los mismos. La separación de diastereoisómeros o isómeros cis y trans se puede conseguir mediante técnicas convencionales, por ejemplo, por cristalización fraccional, cromatográfica ó HPLC de una mezcla estereoisómera de un compuesto de la Fórmula (I) ó de una sal o derivado adecuado del mismo. Un enantiómero individual de un compuesto de la Fórmula (I), también se puede preparar a partir de un compuesto intermedio correspondiente, ópticamente puro o por resolución, tal como HPLC del racemato correspondiente empleando un soporte quiral adecuado o por cristalización fraccional de las sales diasterteoisómeras formadas por reacción del racemato correspondiente con un ácido o una base adecuada, activa en forma óptica. A no ser que se indique de otro modo, un grupo alquilo o alcoxi puede ser lineal o ramificado y contiene de 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6, y particularmente, de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo y hexilo. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi y n-butoxi. A no ser que se indique de otro modo, un grupo cicloalquilo o cicloalcoxi puede contener de 3 a 10 átomos en el anillo, puede ser monocíclico o, cuando hay una cantidad adecuada de átomos en el anillo, policícliclo. Los ejemplos de grupo cicloalquilo son ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo. Los ejemplos de heterociclos aromáticos son furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, ¡sotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, triazinilo. Además, el término heteroarilo incluye grupos heteroarilo fusionados, por ejemplo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, ¡midazopiridinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo, oxazolpiridinilo, benzofuranilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, ftalimido, benzofuranilo, benzodiazepinilo, indolilo e isoindolilo. Los ejemplos de heterociclo son oxiranilo, acetidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, pirrolidiniio, pirroiinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, sulfolanilo, dioxolanilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, tiazolinilo y diazapanilo. Halo significa flúor, cloro, bromo o yodo. A no ser que se indique de otro modo, el término sustituido significa sustituido con uno o varios de los grupos definidos. En el caso en el que se seleccionan grupos a partir de una cantidad de grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes. Preferentemente, R1 se selecciona entre: a) fenilo, que está sustituido de manera opcional por 1-3 grupos, seleccionado cada uno de manera independiente entre alquilo ?-??ß, CF3, halo, CN, NR7R8, S02R6 y alquilo OC C6, y b) Heterociclo aromático, en donde dicho heterociclo aromático se selecciona entre piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, isoxazolilo y pirazolilo, estando cada heterociclo aromático sustituido de manera opcional por 1-3 grupos, seleccionado cada uno de manera independiente entre alquilo Ci-C6, SR6, S02R6, NH2, CF3, halo, OH, alquilo OC-I-C6, NR7R8 en donde R8 puede estar sustituido de manera opcional por NH2, fenilo o heterociclo y OPh en donde Ph puede estar sustituido de manera , opcional por 1-3 grupos, seleccionado cada uno de manera independiente entre halo y alquilo C-|-C6. Más preferentemente, R se selecciona entre: a) Fenilo, que está sustituido de manera opcional por 1-3 grupos, seleccionado cada uno de manera independiente entre alquilo Ci-C6, CF3, halo, CN, NR7R8, S02R6 y alquilo OC C6, y b) Heterociclo aromático, en donde dicho heterociclo aromático se selecciona entre: i) piridilo, que está sustituido de manera opcional por 1-3 grupos seleccionado cada uno de manera independiente entre alquilo Ci-C6, S02R6, NH2, CF3, CH, halo, OH, alquilo OCi-C6, NR7R8 en donde R8 puede estar sustituido de manera opcional por NH2, fenilo o heterociclo, y OPh en donde Ph puede estar sustituido de manera opcional por 1-3 grupos seleccionado cada uno de manera independiente entre halo y alquilo Ci-C6; ii) pirimidinilo, que está sustituido de manera opcional por 1-3 grupos, seleccionado cada uno de manera independiente entre alquilo C C6, S02R4, NH2, CF3, CN, halo, OH, alquilo Od-Ce, NR7R8 en donde R8 puede estar sustituido de manera opcional por NH2, fenilo, o heterociclo, y OPh, en donde Ph puede estar sustituido de manera opcional por 1-3 grupos, seleccionado cada uno de manera independiente entre halo y alquilo Ci-C6. iii) pirazinilo, que está sustituido de manera opcional por 1-3 grupos seleccionado cada uno de manera independiente entre alquilo C-|-C6, NH2, SR6 y halo; iv) quinolinilo; v) quinoxalinilo, que está sustituido de manera opcional por OH; vi) isoxazolilo, que está sustituido de manera opcional por 1-3 vii) grupos, seleccionado cada uno de manera independiente entre: alquilo C1-C6; y viii) pirazol. Aún más preferentemente, R1 es fenilo, 2- ó 3-piridilo ó 2,4-pirimidinilo, estando dichos restos sustituidos de manera opcional con 1-3 grupos, estando cada uno seleccionado de manera independiente entre alquilo C C6, halo, alquilo OCrC6, CN, SO2R6, NHR7, NHCH2CH2NH2 y CF3. Lo más preferentemente, R es fenilo, 2- ó 3- piridilo ó 2,4-pirimidinilo, estando dichos restos sustituidos de manera opcional con 1-3 grupos, estando cada uno seleccionado de manera independiente entre metilo, flúor, cloro, metoxi, etoxi, n-propox¡, CN, S02CH, NH2, NHCH3, NHCH2CH2NH2 y CF3. Preferentemente, R2 se selecciona entre: a) fenilo, que está de manera opcional sustitutito por alquilo d-C-6, halo, alquilo Od-Cs, OCF3, NR7R8, CF3 ó S02R6, b) OPh, que está sustituido de manera opcional por alquilo C^-C6 o halo, c) ciclopropilo ó 1- ó 2-indanilo, d) pirazolilo, que está sustituido de manera opcional por R6, e) R6, f) C(0)N(CH3)2, y g) un anillo saturado de 5-6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno, estando dicho anillo sustituido con C(0)R6; Más preferentemente, R2 se selecciona entre: a) fenilo, que está sustituido de manera opcional por metilo, halo, metoxi, CF3 ó S02CH3, b) ciclopropilo ó 1- ó 2-indanilo, c) pirazolilo, que está sustituido de manera opcional por metilo, d) C(0)N(CH3)2, y e) piperidinilo sustituido por C(0)R6; Aún más preferentemente, R2 se selecciona entre: a) fenilo, que está sustituido de manera opcional por metilo, flúor, cloro, metoxi, CF3, ó SO2CH3, b) pirazolilo, que está sustituido de manera opcional por metilo, y c) C(0)N(CH3)2. Lo más preferible, R2 es fenilo, para-fluorofenilo, para-clorofenilo, para-metilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, o-metilfenilo y para-metoxifenilo. Preferentemente, R3 se selecciona entre: a) fenilo, estando dicho fenilo fusionado de manera opcional con heterociclo y estando dicho fenilo o dicho fenilo fusionado sustituido de manera opcional con 1-3 grupos, estando cada uno seleccionado de manera independiente entre alquilo Ci-C6, halo, CN, y alquilo OCrC6, b) R6, c) ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, que está sustituido de manera opcional con alquilo C-i-Ce; y d) heterociclo aromático, en donde dicho heterociclo aromático puede estar definido con un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, estando dicho anillo fusionado de manera opcional con un fenilo o un grupo cicloalquilo de 3-8 miembros. Más preferentemente, R3 se selecciona entre: a) fenilo, estando dicho fenilo fusionado de manera opcional con 1 ,4-dioxano y estando dicho fenilo o dicho fenilo fusionado sustituido de manera opcional con 1-3 grupos, estando cada uno seleccionado de manera independiente entre alquilo C-i-Ce, halo, CN y alquilo OC~i-C6; b) R6, c) ciclopropilo, que está sustituido de manera opcional con alquilo C-i-C6; y d) Heterociclo aromático, en donde dicho heterociclo aromático se selecciona entre pirazolilo o piridilo, estando ambos sustituido de manera opcionals con alquilo Ci-Ce. Aún más preferentemente, R3 se selecciona entre: a) fenilo, estando dicho fenilo de manera opcional fusionado con 1 ,4-dioxano y estando dicho fenilo o dicho fenilo fusionado sustituido de manera opcional con 1-2 grupos, estando cada uno seleccionado de manera independiente entre metilo, metoxi, etoxi, flúor, cloro y CN; b) isopropilo; c) ciclopropilo; y d) pirazolilo y piridilo, estando sustituido de manera opcional con metilo. Lo más preferible, R3 se selecciona entre 3-metoxifenilo y 1 ,4-benzodioxanilo. Preferentemente, R4 es H. Preferentemente, R5 se selecciona entre: CONH2, CONHR6, CONR6R6 y R6; Lo más preferentemente, R5 es COHN2 ó CH3. Lo más preferentemente, R5 es CONH2. Preferentemente, R6 es metilo.
Preferentemente, x es 1. Preferentemente, y es 0. Preferentemente, z es 0 ó 1. Lo más preferentemente, z es 0. Preferentemente, el heterociclo aromático se puede definir como un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene de 1-3 heteroátomos, estando seleccionado cada uno de manera independiente entre N, O y S, estando dicho anillo fusionado de manera opcional con un fenilo o con un grupo cicloalquilo de 3-8 miembros. Más preferentemente, el heterociclo aromático se puede definir como un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos, estando cada uno seleccionado de manera independiente entre N, O y S, estando dicho anillo fusionado de manera opcional con un fenilo. Preferentemente, el heterociclo aromático se selecciona entre piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, isoxazolilo y pirazolilo. El heterociclo es un anillo de 5-8 miembros saturado o parcialmente saturado que contiene 1-3 heteroátomos, seleccionado cada uno de manera independiente entre N, O y S, estando dicho anillo fusionado de manera opcional con fenilo. Preferentemente, el heterociclo es un anillo saturado de 5-6 miembros que contiene de 1-3 heteroátomos, estando cada uno seleccionado de manera independiente entre N, O y S.
Preferentemente, el heterociclo es un anillo saturado de 5-6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno. Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de materiales de partida nuevos que se emplean en los métodos precedentes, son reactivos convencionales y adecuados y las condiciones de la reacción para su modalidad o preparación, así como los procedimientos para aislar los productos deseados, son bien conocidos por los expertos en la materia en relación con la bibliografía anterior y los Ejemplos y las Preparaciones de los mismos. Los compuestos de la Fórmula (I) en donde R1, R2, R3 e y son como se han descrito anteriormente, x es 1 , z es 0, R4 es H y R5 es CONH2, se pueden preparar según el siguiente procedimiento, tal y como se describe en el Esquema : ESQUEMA 1 R* l Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de las Fórmulas (II), (III), (IV) y (V), en donde R7 puede ser H ó Ph, bajo las condiciones de la etapa (a) del procedimiento, Condensación del componente Uqi 4 - el ácido, la amina, el aldehido y el isonitrilo reaccionan entre sí para proporcionar los compuestos deseados, empleando el método de Keating, T. A. y Armstrong, R. W., J. Am. Chem. Soc. ( 995), 117 (29), páginas 7842 - 7843. Típicamente - el ácido, la amina, el aldehido y el isonitrilo se agitan juntos en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, THF, Et20, DME, DMF, DMSO, a una temperatura de 0°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente, durante 1-48 horas. La mezcla se trata a continuación con un ácido tal como HCI, H2S04, AcOH, en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, THF, Et20, DME, DMF, DMSO, a una temperatura de 0°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente, durante 1-48 horas adicionales. Preferentemente - una mezcla del ácido, 1.1 equivalentes de la amina y 1.0 equivalentes del aldehido en metanol, se trató con 1.0 equivalentes de (4-isociano-3-ciclohexen-1-il)-benceno (Baldwin, J. E.; O'Neil, I. A. Tetrahedron Lett (1990), 31(14), 2047-50) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se calentó a continuación hasta una temperatura de 50°C durante 4 horas. La mezcla enfriada se trató con cHCI en THF (7% en volumen) y se agitó a temperatura ambiente durante otras 18 horas. Los compuestos de la Fórmula (VI) y (VII), también se producen como los productos de la etapa (a) del procedimiento.
Los compuestos de la Fórmula (VI) se pueden convertir en compuestos de la Fórmula (VII) y transformarlos en forma subsecuente en compuestos de la Fórmula (I).
Un experto en la materia entenderá que la condensación del componente Ugi 4 forma a veces el ácido (VII) directamente, sin la intermediación del áster (VI). Esto se considera es debido a la formación de un producto intermedio del tipo Münchnone que está atrapado en agua, Keating, T.A.; Armstrong, R.W. J. Am. Chem. Soc. (1996) 118, 2574. Las proporciones relativas dependen en primer lugar de los materiales de partida utilizados. Sin embargo, ciertas condiciones se pueden emplear en la etapa (a) del procedimiento para incrementar las proporciones relativas de (VII) hasta (VI): Típicamente - el ácido, la amina, el aldehido y el isonitrilo se agitan juntos en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, THF, Et20, DME, DMF, DMSO a una temperatura de 0°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente, durante 1-48 horas. La mezcla se trata con un ácido, tal como HCI, H2S04, AcOH ó cloruro ácido tal como cloruro de acetilo, en un disolvente alcohólico adecuado tal como MeOH ó EtOH, dictando la elección del alcohol del éster que se forma finalmente. Preferentemente - una mezcla del ácido, 1.1 , equivalentes de la amina y 1.0 equivalentes del aldehido en metanol se trató con 1.0 equivalentes del isonitrilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se calentó a continuación hasta una temperatura de 50°C durante 4 horas. La mezcla se trató con 5.0 equivalentes de cloruro de acetilo y se calentó a continuación durante 4 horas.
Tal y como se ha descrito anteriormente, los compuestos de la Fórmula (I), en donde R1, R2 y R3 son como se ha descrito anteriormente, x es , y es 0, z es 0, R4 es H y R5 es CONHR6 ó CONH2, se pueden preparar a partir de compuestos de las Fórmulas (VI) y (VII) según el siguiente procedimiento, tal y como se describe en el Esquema 2: ESQUEMA 2 R5 ( i} FF fe) Los compuestos de la Fórmula (VII) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de la Fórmula (VI), bajo las condiciones de la etapa (b) del procedimiento, Hidrólisis del éster - el éster se puede tratar con un ácido o con una base, calentando en un disolvente adecuado para efectuar la hidrólisis. De manera alternativa, si R7 = bencilo, el éster se puede retirar mediante hidrogenólisis empleando un catalizador adecuado. Típicamente - el éster se trata con un hidróxido metálico (Li, Na, K) en un disolvente acuoso, MeOH, EtOH, THF, dioxano a una temperatura de 0°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente durante 1-48 horas. Preferentemente - una solución metanólica del éster se agita a temperatura ambiente durante 18 horas en presencia de aproximadamente 3 equivalentes de hidróxido sódico acuoso. Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de la Fórmula (VII), bajo las condiciones de la etapa (c) del procedimiento, Formación de enlace amida - pudiéndose realizar tales reacciones bajo una variedad de condiciones, bien conocidas por los expertos en la materia Típicamente - el ácido carboxílico puede ser activado mediante el tratamiento con un agente tal como CDI, TFFH ó una combinación de reactivos tales como PyAOP y HOAt, o con el producto intermedio del cloruro ácido, preparado, por ejemplo, con el uso de cloruro de oxalilo y DMF catalítica. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo mediante la adición de un agente acoplador de péptido, tal como HATU ó HBTU, ó DCC ó DIC con una mezcla del ácido y la amina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como DCM, piridina, DMF, DMA ó NMP a una temperatura de 0°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente. Preferentemente - cantidades equimolares del ácido y de la amina, 1.1 equivalentes de HBTU y de 2-4 equivalentes de DIPEA en DMF se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. Los compuestos de la Fórmula (I) en donde R1, R2, R3 e y, son como se han descrito anteriormente, x es 1, z es 0, R4 es H, y R5 es CONHR6, se pueden preparar según el siguiente procedimiento, tal y como se describe en el Esquema 3.
ESQUEMA 3 {ID ÍVHÍ) R3 Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de las Fórmulas (II), (III), (IV) y (VIII), en donde R8 puede ser H ó Ph, bajo las condiciones de la etapa (a) del procedimiento. Condensación del componente Uqi 4, tal y como se describe en esta memoria: Típicamente - el ácido, la amina, el aldehido y el ¡sonitrilo se agitan juntos en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, THF, EÍ20, DME, DMF, DMSO a una temperatura de 0°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente durante 1-48 horas. Preferentemente - una mezcla del ácido, 1.1 equivalentes de la amina y 1.0 equivalentes del aldehido en metanol se trataron con 1.0 equivalentes del ¡sonitrilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se calentó a continuación hasta una temperatura de 50°C durante 4 horas. Una variedad de métodos para la preparación de ¡sonitrilos de la Fórmula (VIII) son obvios para un experto en la materia. Por ejemplo, el isotiocianato se puede convertir en el ¡sonitrilo correspondiente empleando 3-metil-2-fenil-[1,3,2]oxazafosfolidina, según el método de Mukaiyama, T; Yokota, Y. Bull. Chem. Soc. Japón (1965) 38, 858 ó el equivalente con soporte de polímero de Ley, S.V.; Taylor, S.J., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2002) 12 (14), 1813. Las preparaciones alternativas de ¡sonitrilos incluyen los métodos de Weber, W.P.; Gokel, G.W., Tet. Lett. (1972) 1637, de Ugi, I Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1965) 4, 472 y de Creedon, S. M. y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1998), 1015.
Los compuestos de la Fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4, z e y son como se han descrito anteriormente, x es 1 y R5 es CONR6R6, se pueden preparar según el siguiente procedimiento tal y como se describe en el Esquema 4: ESQUEMA 4 ? F.3 o I ! ÍIIX) rt-J Los compuestos de la Fórmula (XI) se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de las Fórmulas (IX) y (X) bajo las condiciones de la etapa (d) del procedimiento. Animación reductora - deshidratación de una amina y un aldehido seguida de reducción de la imina así formada mediante un agente reductor de hidruro metálico adecuado, requiriendo normalmente catálisis del ácido de Lewis en un disolvente adecuado a temperatura ambiente. Típicamente - la amina y el aldehido se mezclan entre sí en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, THF, Et20, DCM ó DCE y se tratan con un agente reductor adecuado, tal como triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico y una cantidad catalítica de ácido acético, y a continuación se agitan a temperatura ambiente durante 1-48 horas. De manera alternativa, la amina y el aldehido se mezclan previamente durante un período de 1-24 horas en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, THF, Et20, DCM ó DCE, seguido de un agente reductor como borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o hidruro de litio El promotor recombinante de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque El promotor recombinante de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque y aluminio y la agitación continúa durante 1-48 horas a una temperatura de 0°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente.
Preferentemente - una mezcla de la amina, 1.05 equivalente del aldehido y 1.3 equivalentes de triacetoxiborohidruro sódico en DCM y ácido acético catalítico, se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los compuestos de la Fórmula (XII) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de la Fórmula (XI), bajo las condiciones de la etapa (c) del procedimiento, Formación de enlace amida, tal y como se describe en esta memoria. Preferentemente - una mezcla del ácido y 2.0 equivalentes de cloruro de oxalilo con DMF catalítica en DCM, se agitó a una temperatura de 0°C durante 2 horas. El disolvente se retiró al vacío y el cloruro ácido en bruto resultante se trató con 1.0 equivalentes de la amina y 4 equivalentes de DIPEA en DCM, agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. Los compuestos de la Fórmula (XIII) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de la Fórmula (XII), bajo las condiciones de la etapa (b) del procedimiento, Hidrólisis del éster. tal y como se describe en esta memoria. Los compuestos, de la Fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de la Fórmula (XIV), en donde R9 y R10 son alquilo C-i-6 ó se pueden enlazar entre sí para formar un heterociclo C4-7 que contiene nitrógeno y (XIII), bajo las condiciones de la etapa (c) del procedimiento, Formación de enlace amida, tal y como se describe en esta memoria. Los compuestos de la Fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4, z e y, son como se han descrito anteriormente, x es 1 y R5 es COHR6R6, se pueden preparar según el siguiente procedimiento tal y como se describe en el Esquema 5: ESQUEMA 5 R= (»} RP Fi? Los compuestos de la Fórmula (XVII) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de la Fórmula (XVI), en donde R6 es como se ha definido en esta memoria y (XV), en donde P es un grupo protector de nitrógeno adecuado, bajo las condiciones de la etapa (c) del procedimiento, Formación de enlace amida, tal y como se describe en esta memoria.
Los grupos protectores de nitrógeno adecuados están descritos de forma extensa en la materia y, por ejemplo, se pueden encontrar en referencias tales como Greene T.W., Wuts, P.G.M. Protective groups in organic synthesis, Wiley-lnterscience y Kocienski, P.J. Protecting Groups, Thieme. Los compuestos de la Fórmula (XVIII) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de la Fórmula (XVII), bajo las condiciones de la etapa (e) del procedimiento, Retirada de un grupo protector de nitrógeno. Las condiciones necesarias para retirar el grupo protector son frecuentemente específicas del grupo protector; las condiciones para su retirada se pueden encontrar en referencias tales como Greene T.W., Wuts, P.G.M. Protective groups en organic synthesis, Wiley-interscience y Kocienski, P.J. Protecting groups, Thieme. Si P es BOC, la desprotección es la retirada catalizada con ácido del grupo protector, empleando un disolvente adecuado a temperatura ambiente. Típicamente - La amina protegida se trata con un exceso de un ácido tal como HCI ó TFA a temperatura ambiente en un disolvente tal como 1 ,4-dioxano, acetato de etilo, DCM ó THF. Preferentemente - la amina en diclorometano se trata con HCI 4 N en 1 ,4-dioxano y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Los compuestos de la Fórmula (XIX) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de la Fórmula (IX) y (XVIII), bajo las condiciones de la etapa (d) del procedimiento, aminación reductora, tal y como se describe en esta memoria. Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de la Fórmula (II) y (XIX), bajo las condiciones de la etapa (c) del procedimiento, formación de enlace amida, tal y como se describe en esta memoria. Los compuestos de la Fórmula (I) en donde R , R2, R3, R4, z e y, son como se ha descrito anteriormente, x es 1 y R5 es alquilo C1-6, se pueden preparar según el siguiente procedimiento, tal y como se describe en el Esquema 6: ESQUEMA 6 R3 Los compuestos de la Fórmula (XIX) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de la Fórmula (XVlll) y (IX), bajo las condiciones de la etapa (d) del procedimiento, Aminación reductora, tal y como se describe en esta memoria. Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de la Fórmula (II) y (XIX), bajo las condiciones de la etapa (c) del procedimiento, Formación de enlace amida, tal y como se describe en esta memoria.
Los compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es fenilo o heterociclo aromático, que comprenden un sustituyente S02Me, se pueden preparar por oxidación del compuesto correspondiente de la Fórmula (I) que comprende un sustituyente SMe. Típicamente, la oxidación se realiza por adición de un oxidante al sulfuro en un disolvente a temperatura ambiente. Preferentemente, el disolvente es diclorometano y el oxidante es ácido 3-cloroperoxibenzóico. Los compuestos de la Fórmula (I), en donde R es fenilo o heterociclo aromático, que comprenden un sustituyente NR7R8, se pueden preparar por la reacción del compuesto correspondiente de la Fórmula (I) que comprende un sustituyente SC^Me con una mina, HNR7R8. Típicamente, la reacción se realiza añadiendo la amina a la sulfona en un disolvente orgánico a una temperatura de 0°C, seguido de calentamiento a temperatura ambiente durante 2 horas. Preferentemente, el disolvente es THF. Los compuestos de la invención son útiles porque tienen actividad farmacológica en mamíferos, incluyendo los seres humanos. Más particularmente, son útiles en el tratamiento o la prevención de una enfermedad en la que están implicados niveles elevados de oxitocina o una respuesta excesiva a un nivel normal de oxitocina. Los estados de la enfermedad que se pueden mencionar incluyen disfunción sexual, particularmente eyaculación precoz, parto prematuro, complicaciones en el parto, trastornos del apetito y la alimentación, obesidad, hiperplasia prostética benigna, nacimiento prematuro, dismenorrea, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión arterial, cirrosis hepática, hipertensión nefrótica, hipertensión ocular, trastornos compulsivos-obsesivos y trastornos neuropsiquiátricos. La disfunción sexual (SD) es un problema médico importante que puede afectar tanto a hombres como a mujeres. Las causas de la SD pueden ser orgánicas y psicológicas. Los aspectos orgánicos de la SD son típicamente debidos a enfermedades vasculares subyacentes, tales como las asociadas con la hipertensión o la diabetes mellitus, con la prescripción de medicamentos y/o con una enfermedad psiquiátrica tal como la depresión. Los factores fisiológicos incluyen el miedo, la ansiedad por rendimiento y el conflicto interpersonal. La SD produce disfunción sexual, disminuye la autoestima y destruye relaciones personales induciendo de este modo un sufrimiento personal. En la práctica clínica, las enfermedades SD se han dividido en enfermedades de disfunción sexual de mujeres (FSD) y enfermedades de disfunción sexual de varones (MSD) (Melman y col. 1999 J. Urology 161 5-11 ). FSD se define mejor como la dificultad o la incapacidad de una mujer de encontrar satisfacción en la expresión sexual. La disfunción sexual de varones (MSD) está asociada generalmente con la disfunción eréctil, también como conocido como disfunción eréctil de varones (MED) y/o trastornos eyaculatorios, tales como eyaculación precoz, anorgasmia (incapacidad de conseguir un orgasmo) o trastornos del deseo, tales como trastorno con apetencia sexual hipoactiva (falta de interés en el sexo).
PE es una disfunción sexual, relativamente común en los varones. Se ha definido de diversos modos, pero el más aceptado es el de "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV" en el que se define: "PE es una eyaculación persistente o recurrente durante toda la vida con una mínima estimulación sexual anterior, antes o inmediatamente después de una penetración y antes de que el paciente la desee. El médico debe tener en cuenta factores que afectan a la duración de la fase de excitación, tales como la edad, la novedad de la pareja sexual o la estimulación y la frecuencia de la actividad sexual. La alteración provoca un sufrimiento marcado con dificultad interpersonal". La "Internacional Classification of Diseases", definición 10, establece: "Es una incapacidad para retrasar la eyaculación el tiempo suficiente para disfrutar de hacer el amor, se manifiesta de los modos siguientes: (1 ) se produce eyaculación antes o inmediatamente después del comienzo del coito (si se requiere un tiempo límite: antes o durante los primeros 15 segundos desde el comienzo del coito); (2) la eyaculación tiene lugar en ausencia de una erección suficiente para hacer posible el coito. El problema no es el resultado de una abstinencia prolongada de actividad sexual". Otras definiciones que se han empleado incluyen la clasificación según los siguientes criterios: • Relacionado con el orgasmo de la pareja • Duración entre la penetración y la eyaculación • Cantidad de empujes y capacidad de control voluntario. Los factores psicológicos pueden estar implicados en PE, con problemas de relación, ansiedad, depresión, insuficiencia sexual previa, teniendo todos una función. La eyaculación depende del sistema nervioso simpático y parasimpático. Los impulsos eferentes a través del sistema nervioso simpático hacia el vaso deferente y la epidídimis, producen la contracción del músculo liso, moviendo el esperma hacia la uretra posterior. Contracciones similares de las vesículas seminales, las glándulas prostáticas y las glándulas bulbouretrales, incrementan el volumen y el contenido en fluido del semen. La expulsión del semen está medida por impulsos eferentes que se originan en el núcleo del Onuf en la médula espinal que pasan a través del sistema nervioso parasimpático y causan contracciones rítmicas de los músculos bulbocavernosos, isquiocavernosos y el suelo pélvico. El control cortical de la eyaculación todavía está sometido a debate en los seres humanos. En las ratas, el área pre-óptica media y el núcleo paraventricular del hipotáiamo parecen estar implicados en la eyaculación. La eyaculación comprende dos componentes separados -emisión y eyaculación. La emisión es la deposición de fluido seminal y esperma desde la epidídimis distal, vaso deferente, vesículas seminales y próstata en la uretra prostética. Después de esta deposición, tiene lugar la expulsión forzada de los contenidos seminales desde el conducto uretral. La eyacuiación es distinta del orgasmo, que es puramente un acontecimiento cerebral. A menudo coinciden los dos procesos. Un pulso de oxitocina en el suero periférico acompaña a la eyacuiación en los mamíferos. En los seres humanos, durante la eyacuiación o cerca de la eyacuiación se alcanzan concentraciones en plasma significativas de oxitocina pero no de vasopresina. La oxitocina no induce la eyacuiación por sí misma; este procedimiento está al 100% bajo control nervioso mediante los nervios de receptores a1-adrenérgicos/simpáticos que se originan desde la región lumbar de la médula espinal. El pulso sistémico de oxitocina puede tener una función directa en la respuesta eyaculatoria periférica. Puede servir para modular la contracción de conductos y de los lóbulos glandulares a través del tracto genital masculino, influyendo de este modo, por ejemplo, sobre el volumen del fluido de los diferentes componentes del eyaculado. La oxitocina liberada centralmente en el cerebro puede influir sobre el comportamiento sexual, la apreciación subjetiva de los niveles de alerta (orgasmo) y la latencia hasta la posterior eyacuiación. Por lo tanto, un aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I) en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la disfunción sexual, preferentemente disfunción sexual masculina, lo más preferible eyacuiación precoz. Se ha demostrado en la bibliografía científica que la cantidad de receptores de oxitocina en el cuerpo de una mujer se incrementa durante el embarazo, de manera más marcada justo antes del inicio del parto. Sin estar ligado a ninguna teoría, se conoce que la inhibición de la oxitocina puede ayudar a prevenir un parto prematuro y a resolver complicaciones en el parto. La oxitocina tiene una función en la alimentación; estimula el deseo de comer. Al inhibir la oxitocina, es posible reducir el deseo de comer. Por lo tanto, los inhibidores de la oxitocina son útiles para tratar trastornos del apetito y de la alimentación. Además de reducir el apetito, los inhibidores de la oxitocina pueden ayudar a tratar la obesidad. Por lo tanto, otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I) en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la obesidad, y los trastornos del apetito y de la alimentación. La oxitocina está implicada como una de las causas de la hiperplasia prostática benigna (BPH). El análisis del tejido de la próstata ha mostrado que pacientes con BPH tienen niveles incrementados de oxitocina. Los antagonistas de la oxitocina pueden ayudar a tratar este estado. Por lo tanto, otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I) en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. Se debe tener en cuenta, que todas las referencias de esta memoria para el tratamiento, incluyen un tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. Los compuestos de la presente invención se pueden coadministrar con uno o varios agentes seleccionados entre: 1) Uno o varios SSRIs tales como paroxetina, 3-[(d¡met¡lam¡no)met¡l]-4-[4-(metilsulfan¡l)fenoxi]benzosulfonam¡da (Ejemplo 28, documento WO 0172687), 3-[(d¡met¡lamino)metil]-4-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoxi]benzosulfonamida Ejemplo 12, documento WO 0218333), N-metil-N-({3-[3-metil-4-(metilsulfan¡l)fenox¡]-4-p¡rid¡nil}metil)am¡na (Ejemplo 38, documento de solicitud PCT No. PCT/IB02/01032). 2) uno o varios anestésicos locales; 3) uno o varios agonistas de receptores beta-adrenérgicos; 4) uno o varios antagonistas de receptores a-adrenérgicos (también conocidos como bloqueadores de receptores a-adrenérgicos, bloqueadores de a-receptores o a-bloqueadores): los antagonistas adecuados de receptores <xi-adrenérgicos incluyen: fentolamina, prazosina, mesilato de fentolamina, trazodona, alfuzosina, ¡ndoramina, naftopidil, tamsulosina, fenoxibenzamina, alcaloides de Rauwolfia, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS 17053, SL 89.0591 , doxazosina, el Ejemplo 19 del documento WO 98/30560, terazosina y abanoquil; los antagonistas adecuados de receptores a2-adrenérgicos incluyen dibenamina, tolazolina, trimazosina, efaroxano, yohimbina, idazoxano clonidina y dibenamina; los antagonistas adecuados no selectivos de receptores a-adrenérgicos incluyen dapiprazol; otros antagonistas de receptores a-adenérgicos se describen en el documento de la solicitud PCT WO 99/30697 publicada el 14 de junio de 1998 y en los documentos de Patentes de E.U.A. Nos. 4,188,390; 4,026,894; 3,511 ,836; 4,315,007; 3,527,761 ; 3,997,666; 2,503,059; 4,703,063; 3,381 ,009; 4,252,721 y 2,599,000; cada uno de los cuales se incorpora en esta memoria como referencia; 5) uno o varios agentes que disminuyen el colesterol, tales como estatinas (por ejemplo, atorvastatina/Lipitor - marca registrada) y fibratos; 6) uno o varios entre proteína intestinal vasoactiva (VIP), mimético de VIP, análogo de VIP, más particularmente mediado por uno varios de los subtipos de receptor de VIP, VPAC1 , VPAC ó PACAP (péptido que activa la adenilato ciclasa de la pituitaria), uno o varios de los agonistas del receptor de VIP o un análogo de VIP (por ejemplo, Ro-125-1553) o un fragmento de VIP, uno o varios antagonistas de receptores a-adrenérgicos con combinación de VIP, por ejemplo, Invicorp, Aviptadil); 7) uno o varios agonistas, antagonistas o moduladores del receptor de serotonina, más particularmente agonistas, antagonistas o moduladores, por ejemplo, receptores de 5HT1A (que incluye VML 670), 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT6 y/o 5HT7, que incluyen los descritos en los documentos WO-09902159, WO-00002550 y/o WO-00028993; 8) uno o varios inhibidores de NEP, preferentemente en donde dicho NEP es EC 3.4.24.11 y más preferentemente en donde dicho inhibidor de NEP es un inhibidor selectivo de EC. 3.4.24.11, más preferentemente un inhibidor selectivo de NEP es un inhibidor selectivo de EC 3.4.24.1.1, que tiene una IC5o de menos de 100 nM (por ejemplo, ompatrilato, sampatrilato) los compuestos inhibidores adecuados de NEP se describen en el documento EP-A-1097719; los valores de IC50 frente a NEP y ACE se pueden determinar empleando los métodos descritos en el documento de la solicitud de Patente publicada EP 1097719-A1 , párrafos [0368] hasta [0376]. 9) uno o varios agonistas o moduladores de receptores de vasopresina, tales como relcoraptán (SR 49059); 10) Apomorfina - instrucciones sobre el uso de apomorfina como un compuesto farmacéutico se pueden encontrar en el documento USA-59451 17; 11 ) Agonistas de dopamina D2 (por ejemplo, Premiprixal, Pharmacia Upjohn, compuesto número PNU95666); 12) Agonistas del receptor de melacortina (por ejemplo, Melanotán II); 13) Agonistas del receptor PGE1 (por ejemplo, alprostadil); 14) Inhibidores del transporte de monoaminas, particularmente inhibidores de la reabsorción de Noradrenalina (NRIs) (por ejemplo, Reboxetina), otros inhibidores de la reabsorción de serotonina (SRIs) (por ejemplo, paroxetina) o inhibidores de la reabsorción de dopamina (DRIs). 15) Antagonistas de 5-HT-IA (por ejemplo, robalzotan); e 16) inhibidores de PDE, tales como PDE2 (por ejemplo, eritro-9-(2-hidroxil-3-nonil)-adenina) y el Ejemplo 100 del documento EP 0771799 incorporado en esta memoria como referencia) y en particular un inhibidor de PDE5, tal como las pirazol[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0463756; las pirazol[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0526004; las pirazol[4,3-d] pirimidin-7-onas descritas en el documento de solicitud internacional de Patente publicada WO 93/06104; las pirazol[4,3-d] pirimidin-4-onas isómeras descritas en el documento de solicitud internacional de Patente publicada WO 93/07149; las quinazolin-4-onas descritas en el documento publicado de solicitud de Patente internacional WO 93/12095; las pirido[3,2-d]pirimid¡n-4-onas descritas en el documento de solicitud internacional de Patente publicado WO 94/05661; las purin-6-onas descritas en el documento publicado de solicitud de Patente internacional WO 94/00453; las pirazol[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento de solicitud internacional de Patente publicada WO 98/49166; las pirazol[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento de solicitud internacional de Patente publicada WO 99/54333; las pirazol[4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento EP-A-0995751 ; las pirazol[4,3-d]p¡rimidin-7onas descritas en el documento de solicitud de Patente internacional publicado WO 00/24745; las pirazol[4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento EP-A-0995750; los compuestos descritos en el documento publicado de solicitud de Patente internacional WO 95/19978, los compuestos descritos en el documento publicado de solicitud de Patente internacional WO 99/24433 y los compuestos descritos en el documento publicado de solicitud de Patente internacional WO 93/07124. Las pirazol[4,3-d]pirim¡d¡n-7-onas descritas en el documento publicado de solicitud de Patente internacional WO 01/27112; las pirazol[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento de solicitud internacional de Patente publicado WO 01/27113; los compuestos descritos en el documento EP-A-10927 8 y los compuestos descritos en el documento EP-A-1092719. Los inhibidores de PDE5 preferidos para el uso de la invención son: 5-[2-etoxi-5-(4-met¡l-1-piperazin¡lsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-p¡razol[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil) también conocido como 1- [[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-p¡razol[4,3-d]pir¡mid¡n-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina (véase el documento EP-A-0463756); 5-(2-etoxi-5-morfolinacetilfenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirim¡din-7-ona (véase el documento EP-A-0526004); 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin- 2- ¡l)metil-2,6-d¡hidro-7H-pirazol[4,3-d]pirim¡d¡n-7-ona (véase el documento WO 98/49166); 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 99/54333); (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona, también conocida como 3-etil-5-{5-[4-etilpiperazin-1-ilsulfonil]-2-([(1 R)-2-metoxi-1-metiletil]oxi)piridin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 99/54333); 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-¡lsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]p¡r¡midin-7-ona, también conocida como 1-6-etoxi-5-{3-et¡l-6,7-d¡hidro-2-(2-metoxietü)-7-oxo-2H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-pir¡d¡lsulfonil}-4-etilp¡perazina (véase el documento WO 01/27113, Ejemplo 8); 5-[2-iso-butox¡-5-(4-etilp¡perazin-1-¡lsulfonil)pirid¡n-3-¡l]-3-etil-2-(1-metilpiperidin-4-¡l)-2,6-d¡hidro-7H-p¡razol[4,3-d]pir¡mid¡n-7-ona (véase el documento WO 01/27113, Ejemplo 15); 5-[2-etox¡-5-(4-et¡lp¡perazin-1-ilsulfonil)p¡rid¡n-3-il]-3-et¡l-2-fen¡l-2,6-d¡h¡dro-7H-p¡razol[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27113, Ejemplo 66); 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-¡soprop¡l-3-azet¡dinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirim¡d¡n-7-ona (véase el documento WO 01/27112, Ejemplo 124); 5-(5-acetil-2-butox¡-3-p¡ridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirim¡din-7-ona (véase el documento WO 01/27112, Ejemplo 132); (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexah¡dro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazin[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1 ,4-diona (IC-351), es decir, el compuesto de los Ejemplos 78 y 95 del documento publicado de solicitud de Patente internacional WO 95/19978, así como el compuesto de los Ejemplos 1 , 3, 7 y 8; 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafil) también conocida como 1-[[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1-fl-as-triazin-2-il)-4- etox¡fenil]sulfonil]-4-etilpiperazina, es decir, el compuesto de los Ejemplos 20, 19, 337 y 336 del documento publicado de la solicitud de Patente internacional WO 99/24433; y el compuesto del Ejemplo 11 del documento publicado de la solicitud de Patente internacional WO 93/07124 (EISAI); y los compuestos 3 y 14 de Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257. Aún otros inhibidores de PDE5 para uso en la presente invención incluyen: 4-bromo-5-(piridilmetilamonio)-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-3(2H)piridazinona; ácido 1-[4-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)amonio]-6-cloro-2-quinozolinil]-4-piperidin-carboxílico, sal monosódica; (+)-cis-5,6a,7,9,9I9a-hexahidro-2-[4-(trifluorometil)-fen¡lmetil-5-metil-cicloplent-4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(3H)ona; furazolocilina; cis-2-hex¡l-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a-octahidrociclopent[4,5]imidazo[2,1 -b]pur¡n-4-ona; 3-acetil-1 -(2-clorobencil)-2-propilindol-6-carboxilato; 3-acetil-l-(2-clorobencil)-2-propilindol-6-carboxilato; 4-bromo-5-(3-piridilmetilamino)-6-(3-(4-clorofenil)propoxi)-3-(2H)piridazinona; I-metil-5-(5-morfolinacetil-2-n-propoxifen¡l)-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazol(4,3-d)p¡rimidin-7-ona; ácido 1-[4-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)amonio]-6-cloro-2-quinazolinil]-4-piperidincarboxilico, sal monosódica; Pharmaprojects No. 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects No. 5051 (Bayer); Pharmaprojects No. 5064 (Kyowa Hakko; véase el documento WO 96/26940); Pharmaprojects No. 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 y E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 y 38-9456 (Bayer) y Sch-51866.
Los contenidos de las solicitudes de Patentes publicadas y de los artículos de revistas y, en particular, las fórmulas generales de los compuestos terapéuticamente activos de las Reivindicaciones y de los compuestos ejemplificados en esta memoria, se incorporan en la misma en su totalidad a modo de referencia. Los inhibidores más preferidos de PDE5 para uso en la presente invención, se seleccionan entre el grupo: 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-2-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil); (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazin[2',1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1 ,4-diona (IC-351) 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-met¡l-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1 ,2,4]triazin-4-ona (vardenafil); y 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)pirid¡n-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-p¡razol[4,3-d]p¡rimidin-7-ona, ó 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridin??)-3-et??-2-(1-et??-3-acetidin??)-2l6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-opa y sus sales farmacéuticamente aceptables. Un inhibidor de PDE5 particularmente preferido es 5-[2-etox¡-5-(4-metil-1-p¡perazinilsulfoni1)fenil]-1-^ d]pirim¡din-7-ona (sildenafil) (también conocido como 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1 H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina) y sus sales farmacéuticamente aceptables. El citrato de Sildenafil es una sal preferida.
Los compuestos de la Fórmula (I) también se pueden administrar junto con A. Ensayo de unión del ligando del receptor de oxitocina IC50 i) Tampones Medio de crecimiento celular Mezcla de nutrientes Ham F12 10% de FCS L-Glutamina 2 mM 400 µ?/ml de G418 HEPES 15 mM Tampón de prep. de membrana Tris-HCI 50 mM, pH 7.8 MgCI2 10 mM Inhibidores de Proteasas Tampón de congelación Tris-HCI 50 mM, pH 7.8 MgCI2 10 mM 20% de glicerol Medio de ensayo Tris-HCI 50 mM, pH 7.8 MgCI2 10 mM 0.25% de BSA Max. 0.5 µ? de (arg8)-vasotocina Preparada en 2.5% de DMSOVTris- HCI 50 mM, pH 7.8, MgCI2 10 mM Min. 2.5% de DMSO/Tris-HCI 50 mM, pH 7.8, MgCI2 10 mM i¡) Dilución del compuesto (concentración final de 10 µ? en el ensayo) a) compuestos de materia prima HTA, 4mM en 100% de DMSO b) compuestos diluidos hasta 200 µ? en dH20. c) compuestos diluidos adicionalmente hasta 100 µ? en Tris-HCI 100 mM, pH 7.8, MgCI2 20 mM. Esto proporciona concentraciones finales de 2.5% de DMSO, Tris-HCI 50 mM, pH 7.8 MgCI2 10 mM. d) empleando la materia prima diluida, se preparan diluciones de 1 :2 sobre 10 puntos en Tris-HCI 50 mM, pH 7.8, MgCI2 10 mM, 2.5% de DMSO con el TECAN Génesis. e) se dispersan 10 µ? del compuesto en una Optiplaca de 384 depósitos, según el diseño de placas necesario para el análisis con ECADA, dejando espacio para el patrón (arg8)-vasotocina IC50. Estas placas se pueden almacenar a una temperatura de 4°C. f) el día del ensayo, se añaden 10 µ? de Max., a los depósitos + y 10 µ? de min., a los depósitos -, y una dilución en serie de 1 :2 sobre 10 puntos por duplicado de (arg8)-vasotocina con una concentración superior de 100 nM (final 20 nM). iii) Mantenimiento del receptor de oxitocina - células CHO • La línea celular se mantiene de forma rutinaria como un cultivo continuado en 50 mi de medio de crecimiento en frascos de 225 cm2.
• Se hacen pases con las células eliminando el medio de la monoca pa, lavando con PBS e incubando con Tripsina hasta que las células muestran señales de disociación. Después de golpear las células de la base del frasco, se suspenden nuevamente las células en medio de crecimiento y se siembran en frascos de 225 cm2 con una concentración de 8 x 105 células/frasco IV) CRECIMIENTO DE CELULAS EN FRASCOS ROTATIVOS • Las células se siembran en frascos rotativos de 10 x 850 cm2 con una densidad de 6 x 106 células/frasco y se dejan crecer hasta casi alcanzar la confluencia. • Las células se retiran de los frascos empleando tripsina, tal y como se ha descrito anteriormente y se siembran en frascos rotativos de 100 x (es decir, relación de separación de 1 :10). • Se dejan crecer de nuevo las células hasta casi alcanzar la confluencia, eliminando anteriormente el medio de crecimiento, añadiendo 40 mi de PBS/frasco y cosechando por raspado, empleando el Cell ate. A continuación se centrifuga la suspensión celular a 2000 rpm, se lava en PBS y se centrifuga de nuevo y los sedimientos se congelan en partes alícuotas a una temperatura de -80°C. v) Preparaciones de la membrana • Los sedimentos celulares se recuperan del congelador, se descongelan sobre hielo y se suspenden nuevamente en 3 mi de tampón de preparación de membrana por mi de volumen celular empaquetado.
• La suspensión se homogeneiza a continuación empleando un homogeneizador mecánico para diversas ráfagas de 5 segundos sobre hielo, antes de centrifugar a 25,000 x g durante 30 minutos. • Después de suspender nuevamente el sedimento en 1 mi de tampón de congelación por 1 mi de volumen celular empaquetado original, la suspensión se homogeniza brevemente para eliminar pequeñas masas. Las concentraciones de proteina se miden entonces y la suspensión de la membrana se congela finalmente en partes alícuotas con un mínimo de 5 mg/ml a una temperatura de -80°C. vi) Ensayo • Las membranas se descongelan sobre hielo antes de diluir hasta 1 mg/ml en el tampón del ensayo. Los lechos de SPA se suspenden nuevamente hasta tener 50 mg/ml en el tampón del ensayo. Con estas concentraciones, los lechos se acoplan previamente con membranas incubando 30 µ9 de proteína por mg de lecho en un agitador de cabeza a cola durante 2 horas a una temperatura de 4°C. Los lechos/membranas se centrifugan a continuación a 2000 rpm durante 10 minutos y el sedimento se suspende nuevamente hasta obtener 3 mg/ml. • Todas las manipulaciones de 125l-OVTA se realizan empleando puntas que se han silanizado emplenado el SigmaCote. Todos los frascos y los tubos también se han silanizado. La 2 l-OVTA se diluye en 1 mi del tampón del ensayo por 50 µ?\ de ligando liofilizado. Una muestra de 5 µ? se somete a recuento a continuación empleando un contador de centelleo líquido (protocolo 61 en un contador Wallac) y se calcula la concentración del ligando (véase el ejemplo anterior). Esto es para superar cualquier pérdida de ligando debida a la adhesividad. Empleando la concentración medida, se diluye la 125l-OVTA hasta 0.3 mM en tampón del ensayo. Ejemplo: Si 5 µ? proporcionan 500,000 dpn y la actividad específica del ligando es 2200 Ci/mmol, entonces: Concentración = 500,000/(2.2 x 2200 x 5) nM A continuación, 20 µ? de la preparación lecho/membrana se añaden a las Optiplacas preparadas empleando el Multi-drop. La preparación de lecho/membrana se deja en suspensión empleando un frasco de agitación. 20 µ? de 125l-OVTA se añaden a continuación a cada depósito de la Optiplaca empleando el Multi-drop. Después de 4 horas de incubación a temperatura ambiente, las placas se someten a recuento empleando el TopCount NXT para 30s/depósito. Los compuestos de la presente invención muestran todos más del 70% de inhibición de la oxitocina con 10 µ?. 2-amino-N-[carbamoil-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-metil]-4,6-dimetil-N-(4-metil-bencil)-nicotinamida (Ejemplo 257) tiene una K¡ de 9.4 nM. (R ó S)-2-amino-N-[carbamoil-{(3-metox¡fenil)-metil}]-4,6-dimetil-N-(4-metil-bencil)-nicotinamida (Ejemplo 258 - enantiómero sencillo) tiene una k¡ de 9.4 nM.
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden administrar solos, pero generalmente se administran en mezcla con un excipiente, un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables, seleccionados en relación con la vía de administración que se quiere utilizar y con la práctica farmacéutica convencional. La presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de la Fórmula (I) y un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden administrar en forma oral, bucal o sublingual, en forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones que pueden contener agentes saborizantes o colorantes, para aplicaciones inmediatas, retrasadas, modificadas, sostenidas, con impulsos o de liberación controlada. Tales comprimidos pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato cálcico dibásico y glicina, agentes desintegrantes tales como almidón (preferentemente de maíz, patata o almidón de tapioca) glicolato de almidón sódico, sodio de croscarmelosa y ciertos silicatos en complejo y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPCM), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, se pueden incluir agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como carga en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa o polietilénglicoles de alto peso molecular. Para las suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden combinar con distintos agentes edulcorantes o saborizantes, colorantes o pigmentos, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilénglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos. Los compuestos de la Fórmula (I), también se pueden administrar en forma parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o se pueden administrar mediante técnicas de infusión. Para dicha administración por vía parenteral, se emplean del mejor modo en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa suficientes para volver la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben estar suficientemente tamponadas (preferentemente hasta un pH de 3 hasta 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas bajo condiciones de esterilidad se realiza fácilmente mediante las técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia. Los compuestos de la Fórmula (I) también se pueden administrar intranasalmente o por inhalación y se suministran de manera conveniente en forma de una presentación con inhlalador de polvo seco o un pulverizador de aerosol desde un recipiente a presión, una bomba, un pulverizador, un atomizador o un nebulizador, con o sin el uso de un propulsante adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca registrada]) ó 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca registrada]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad dosificada. El recipiente a presión, la bomba, el vaporizador o el nebulizador pueden contener una solución o una suspensión del compuesto activo, por ejemplo, empleando una mezcla de etanol y el propulsor como disolvente, que puede contener adicionalmente un agente lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitan. Las cápsulas y los cartuchos (preparados, por ejemplo, con gelatina), para uso en un inhalador o un insuflador, se pueden formular de modo que contengan una mezcla de polvo de un compuesto de la Fórmula (I) y una base de polvo adecuado tal como lactosa o almidón. De manera alternativa, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden administrar en forma de supositorio o supositorio vaginal o se pueden aplicar tópicamente en forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, ungüento o un polvo para espolvorear. Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden administrar también por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo, empleando un parche dérmico. También se pueden administrar por la vía pulmonar o rectal.
También se pueden administrar por vía ocular. Para uso oftálmico, los compuestos se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica, con pH ajustado y estéril, o preferentemente, como solución salina estéril, isotónica con pH ajustado, de manera opcional junto con un agente conservador, tal como cloruro de bencilalconio. De manera alternativa, se pueden formular como un ungüento, tal como petrolato. Para la aplicación tópica sobre la piel, los compuestos de Fórmula (I) se pueden formular como un ungüento adecuado que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o varios de los siguientes: aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilénglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De manera alternativa, se pueden formular como una loción adecuada o una crema suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o varios de los compuestos siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitan, un polietilénglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearilo, 2-octildodecano, alcohol bencílico y agua. Los compuestos de la Fórmula (I) también se pueden utilizar junto con una ciclodextrina. Las ciclódextrinas se conocen en forma de complejos de inclusión y de no inclusión, con moléculas de fármacos. La formación de un complejo de fármaco-ciclodextrina puede modificar la solubilidad, el índice de disolución, la biodisponibilidad y/o la propiedad de estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos de fármaco- ciclodextrina son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y las rutas de administración. Como alternativa para la formación directa de un complejo con el fármaco, la ciclodextrina se puede utilizar como un aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, un diluyente o un solubilizador. Las alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas son las que se emplean más generalmente y se describen los ejemplos adecuados en los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148. La presente invención se ilustra adicionalmente con los siguientes ejemplos que no son limitantes.
ABREVIATURAS Y DEFINICIONES Arbocel™ Agente de filtración, de J. Rettenmaier y Sohne, Alemania Amberlyst® 15 Resina de intercambio iónico, de Aldrich Chemical Company APCI Ionización química a presión atmosférica Atm Presión en atmósferas (1 atm = 760 Torr = 101 ,3 kPa) Biotage™ Cromatografía realizada empleando un cartucho de gel de sílice Flash 75 de Biotage, GB BOC Grupo ter-butiloxicarbonilo br Amplio c Concentración empleada para las mediciones de la rotación óptica en g por 100 mi (1 mg/ml es 0.10 c) cat Catalítico d doblete dd Doblete de dobletes Degussa® 101 10% en peso de paladio sobre carbono activado, Degusta tipo E101 , disponible en Aldrich Chemical Company Develosil combi- Suministrado por Phenomenex - fabricado por RP C3o columna Nomura Chemical Co. Compuesto de partículas de de hplc. sílice esféricas (tamaño 3 µ??) que tienen una superficie unida químicamente de cadenas C30. Estas partículas se empaquetan en columnas de acero inoxidable con las dimensiones de 2 cm de diámetro interno y 25 dem de longitud. Dowex® Resina de intercambio iónico, de Aldrich Chemical Company ee Exceso de enantiómeros HRMS Espectroscopia de masas de alta resolución (barrido positivo de ionización por pulverización) Hyflo™ Hyflo supercel®, de Aldrich Chemical Company Nq Líquido LRMS Espectroscopia de masas de baja resolución (barrido con ionización positiva por electropulverización o termopulverización) LRMS (ES") Espectroscopia de masas de baja resolución (barrido negativo de ionización de pulverización) m Multiplete m/z Pico del espectro de masas Gel MCI™ Polímero altamente poroso, CHP20P 75-150 µ??, de Mitsubishi Chemical Corporation Phenomenex Suministrada por Phenomenex. Compuesta de columna de hplc partículas de sílice esféricas (tamaño 5 µ?t? ó 10 µ?t?) Luna C18 que tienen una superficie químicamente unida de cadenas C18. Estas partículas se empaquetan en una columna de acero inoxidable con las dimensiones 2.1 cm diámetro interno y 25 cm de longitud. psi Libras por pulgada cuadrada (1 psi = 6.9 kPa) q Cuarteto Rf Factor de retención sobre TLC s Singlete Sep-Pak® Cartucho de gel de sílice C18 de fase inversa, Waters Corporation t Triplete TLC Cromatografía en capa fina d Desplazamiento químico A no ser que se indique de otro modo en esta memoria: PyBOP® significa hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidin)fosfonio; PyBrOP® significa hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidin-fosfonio; CDI significa ?,?'-carbonildiimidazol; WSCDI significa hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodümida; Reactivo de Mukaiyama significa yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio; DCC significa ?,?'-diciclohexilcarbodiimida; DI PEA significa diisopropiletilamina; HATU significa hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio; HBTU significa hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N,N-tetrametiluronio; HOAT significa 1-hidroxi-7-azabenzotriazol; HOBT significa 1-hidroxibenzotriazol hidrato; Base de Hünig significa N-etildiisopropilamina; Et3N significa trietilamina; NMM significa N-metilmorfolina; NMP significa 1-met¡l-2-pirrol¡dona; DMA significa dimetilacetamida DME significa éter dimetílico de etilénglicol; DMAP significa 4-dimetilaminopiridina; NMO significa N-óxido de 4-metilmorfolina; KHMDS significa bis(trimet¡lsil¡l)amida potásica; NaHMDS significa bis(trimetilsilil)amida sódica; DIAD significa azodicarboxiiato de diisopropilo; DIC significa hidrocloruro de cloruro de 2-dimetilaminoisopropilo; DEAD significa azodicarboxiiato de dietilo; DIBAL significa hidruro de diisobutilaluminio; Dess-Martin periodinano significa 1 ,1 ,1 -triacetoxi-1 , 1 -dihidro-1 ,2-benciodoxol-3(1 H)-ona, TBDMS-CI significa ter-butildimetilclorosilano; TFFH significa hexafluorofosfato de tetrametilfluoroformamidinio; TMS-CI significa clorotrimetilsilano; BOC significa ter-butoxicarbonilo; CBz significa benciloxicarbonilo; MeOH significa metanol, EtOH significa etanol y EtOAc significa acetato de etilo; THF significa tetrahidrofurano, DMSO significa sulfóxido de dimetilo y DCM significa diclorometano; DMF significa N.N-dimetilformamida; AcOH significa ácido acético, TFA significa ácido trifluoroacético.
EJEMPLO 1 2-Amino-N-r2-amino-1-f2-metilfenil)-2-oxoet¡n-N-í4-cloro- benciDnicotinamida Las soluciones de 4-clorobencilamina (708 mg, 5 mmol) en metanol (10 mi), seguido de o-tolualdehído (601 mg, 5 mmol) en metanol (10 mi), a continuación el compuesto de la Preparación 6 (916 mg, 5 mmol) en metanol/ciciohexano (95:5, en volumen) se añadieron consecutivamente a una suspensión de ácido 2-aminonicotínico (691 mg, 5 mmol) en metanol (20 mi) y la mezcla se agitó a una temperatura de 50°C durante 7 horas, a continuación a temperatura ambiente durante otras 18 horas. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se disolvió en una solución de ácido clorhídrico en tetrahidrofurano (25 mi, 0.6 M) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se suspendió en diclorometano (200 mi), se añadió trietilamina mientras que tenía lugar la disolución y a continuación la solución se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2 x 50 mi). La solución orgánica se secó a continuación (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, empleando un gradiente de elusión de diclorometano:metanol:trietilamina (100:0:0 hasta 90:10:1 ) hasta obtener el compuesto de título, 968 mg. 1Hrmn (CDCI3, 400 MHz) d: 2.15 (s, 3H), 4.28 (d, 1 H), 4.73 (d, H), 5.60 (m, 3H), 6.48-6.56 (m, 3H), 6.92-7.19 (m, 5H), 7.25 (s, 2H), 7.41 (m, 2H), 8.06 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 409, 41 1 [M *] EJEMPLOS 2 A 8 Soluciones de 4-metilbencilamina (50 µ?, 0.6 M en metanol), aldehido de benzadioxano (100 µ?, 0.3 M en metanol) y el isocianato de la Preparación 6 (50 µ?, 0.6 M en metanol) se añadieron a los ácidos adecuados (30 µ????). Las reacciones se sellaron y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación se calentaron a una temperatura de 50°C durante 3 horas. Los disolventes se retiraron bajo presión reducida, se añadió ácido clorhídrico en tetrahidrofurano (500 µ?, 0.6 ) y se sellaron los recipientes y se volvió a agitar a temperatura ambiente durante otras 24 horas. Los disolventes se retiraron bajo presión reducida, se disolvieron los residuos en sulfóxido de dimetilo (500 µ?) y se purificaron mediante HPLC, empleando una Phenomenex Luna 150 x 10 mm, columna de 10 µ?t?, en acetonitrilo: 0.1% de dietilamina acuosa, con 8 mi x min"1, a 225 nM, empleando el siguiente gradiente.
Tiempo (min) % de aceto nitrito 0.00-0.50 5 0.50-0.60 5-20 0.60-6.50 20-95 6.5-8.5 95 8.5-8.6 95-5 EJEMPLO 9 El Ejemplo 9 se preparó a partir de (3-carboxaldehído-2- piridin)carboxilato de metilo, 4-metilbencilamina, ácido 6-metil-2- piridincarboxílico y el isocianato de la Preparación 6, seguido de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2. Tiempo de retención/min: 6.647 EJEMPLOS 10 A 24 Los ácidos necesarios (R1C02H) (200 µ?, solución 0.25 M en metanol), (1-metil-2-pirrolidinona añadida para ayudar a la disolución si es necesario), seguido por las aminas (R2NH2) (100 µ?, solución 0.5 en metanol se transfirieron a placas de 96 depósitos. Las soluciones de los aldehidos adecuados R3COH (100 µ?, solución 0.5 M en metanol) se prepararon y a continuación se añadieron seguidas de una solución del compuesto de la Preparación 6 (100 µ?, 0.5 M en ciclohexano:metanol, 1 :19 en volumen) y se sellaron las placas. Las placas se calentaron a una temperatura de 50°C durante 24 horas bajo una atmósfera de nitrógeno, a continuación se dejaron enfriar y el disolvente se retiró al vacío. Una solución de ácido clorhídrico en tetrahidrofurano (0.5 mi, 0.6 N) se añadió y las reacciones se sellaron y se agitaron a temperatura ambiente durante 72 horas. El disolvente se retiró al vacío y los residuos se neutralizaron añadiendo trietilamina (50 µ?), a continuación se disolvieron en sulfóxido de metilo/agua (aproximadamente 0.5 mi, 90:10 en volumen). Las soluciones se purificaron con HPLC, en un Phenomenex Magellen con columna C18 de 5µ (150 x 10 mm), empleando un gradiente de elución de acetonitrilo: 0.05% de ácido trifluoroacético acuoso (15:85 hasta 90:10 hasta 98:2) con 6 mi x min" y se detectó a 210 nm, y los disolventes se evaporaron al vacío, para proporcionar los compuestos del título. Los compuestos finales se analizaron en una Phenomenex Magellen columna C18 de 5µ (30 x 4.6 mm), empleando acetonitrilo: 0.05% de ácido trifluoroacético acuoso, con un índice de 3 mi x min"1, a 225 nM y 255 nM, empleando el siguiente gradiente: Tiempo (min) % de acetonitrilo 0.00-2.5 5-95 2.5-3.00 95 3.00-3.50 5 EJEMPLOS 25 A 62 Los ácidos necesarios (R1C02H) (200 µ?, solución 0.25 M en 1-metil-2-pirrolidinona), seguido por las aminas (R2NH2) (100 µ?, solución 0.5 M en metanol) se transfirieron a placas de 96 depósitos. Las soluciones de los aldehidos adecuados R3COH (100 µ?, solución 0.5 M en metanol) se prepararon y a continuación se añadieron, seguido de una solución del compuesto de la Preparación 6 (100 µ?, 0.5 M en ciclohexano:metanol, 1 :13 en volumen) y se sellaron las placas. Las placas se calentaron a una temperatura de 50°C durante 24 horas bajo una atmósfera de nitrógeno, a continuación se dejaron enfriar y el disolvente se retiró al vacío.
Una solución de ácido clorhídrico en tetrahidrofurano (0.5 mi, 0.6 N) se añadió y las reacciones se sellaron y se agitaron a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se retiró al vacío y los residuos se disolvieron en sulfóxido de metilo/agua (0.5 mi, 90:10 en volumen). Las soluciones se purificaron con HPLC, en una Phenomenex Magellen con columna C18 de 5 µ (150 x 10 mm), empleando un gradiente de elusión de acetonitrilo: 0.05% de ácido trifluoroacético acuoso (15:85 hasta 90:10 hasta 98:2) con 6 mi x min"1, durante 10 minutos y se detectó a 210 nm, y los disolventes se evaporaron al vacío, para proporcionar los compuestos del título.
Los compuestos finales se analizaron en una Phenomenex Magellen columna C18 de 5 µ (20 x 4.6), empleando acetonitrilo: 0.05% de ácido trifluoroacético acuoso, con un índice de 3 mi x min"1, a 225 nM y 255 nM, empleando el siguiente gradiente: Tiempo (min) % de acetonitrilo 0.00-2.5 5-95 2.5-3.00 95 3.00-3.50 5 a = 2-(2-fluorofenoxi)etilamina se obtuvo a partir de ChemDiv Inc.
Building Blocks b = 2-(1H-pirazol-1-il)etilamina se obtuvo de Peakdale EJEMPLOS 63 A 218 Los siguientes ejemplos de fórmula general: Se prepararon a partir de ácido 2-amino-4,6-d¡metilnicotínico (obtenido a partir de Bionet Research Ltc), el compuesto de la Preparación 6 y la amina y el aldehido adecuados, seguido del procedimiento descrito para la preparación de los Ejemplos 25 a 62. 74 1.59 1.58 1.57 1.59 1.64 1.26 1.23 1.15 1.45 1.47 1.23 1.09 1.66 1.67 1.55 1.56 1.08 1.69 1.36 1.36 1.37 1.28 1.27 1.23 a-1-met¡l-1 H-pirazol-4-carbaldehído se obtuvo a partir de Chem- EJEMPLOS 219 A 233 Soluciones de 4-metilbencilamina (100 µ?, 0.5 m en metanol) y m-anisaldehído (100 µ?, 0.5 M en metanol) se añadieron a una solución de los ácidos adecuados (100 µ?, 0.5 M en metanol/1-met¡l-2-pirrolidinona 1 :1). Una solución del isocianato de la Preparación 6 (100 µ?, 0.5 M en metanol/ciclohexano, 1 :1) se añadió a continuación y las reacciones se sellaron y se calentaron a una temperatura de 50°C durante 24 horas. Los disolventes se retiraron bajo presión reducida, se añadió ácido clorhídrico en tetrahidrofurano (500 µ?, 0.6 M) y se sellaron de nuevo los recipientes y se volvió a agitar a temperatura ambiente durante otras 24 horas. Los disolventes se retiraron bajo presión reducida, se disolvieron los residuos en sulfóxido de metilo y se purificaron mediante HPLC, empleando una Phenomenex Luna 150 x 10 mm, columna de 10 µ?, en acetonitrilo: 0.1% de dietilamina acuosa, con 8 mi x min"\ a 225 nM, empleando el siguiente gradiente.
Tiempo (min) % de acetonitrilo 0.00-0.50 5 0.50-0.60 5-20 0.60-6.50 20-95 a = ácido (4-tr¡fluromet¡l)nicotín¡co obtenido de Maybridge b = el ácido nicotínico de partida se preparó como en documento WO 9954333 c = el ácido 5-cloro-2-metilsulfanil-pir¡midin-4-carboxílico obtuvo de Maybridge EJEMPLO 234 N-[2-Amino-1 -(3-metoxifenil)-2-oxoet¡l1-4-ciano-N-(4-metil benciQbenzamida Una mezcla de ácido 4-cianobenzóico (584 mg, 4 mmol), m-anisaldehído (486 µ?, 4, mmol, 4-metilbencilamina (509 µ?, 4 mmol) y el compuesto de la Preparación 6 (752 mg, 4 mmol) en metanol (15 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación, se agitó la reacción a una temperatura de 50°C durante otras 4 horas y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una solución de ácido clorhídrico en tetrahidrofurano (0.6 N, 15 mi), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se evaporó bajo presión reducida. El producto se lavó con solución de hidróxido sódico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSCu) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice empleando metanol:diclorometano (1 :99) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de una espuma amarilla 1.38 g. Hrmn (CDCI3, 400 MHz): d 2.27 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.35 (bd, 1 H), 4.58 (bd, 1 H), 5.43-5.70 (m, 3H), 6.88 (m, 4H), 6.99 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.50-7.63 (m, 3H). LRMS: m/z (ES+) 436 [MNa*] Microanálisis encontrado; C, 71.63, H, 5.66; N, 10.05. C25H23N3O3: 0.3 H20 requiere C, 71 ,69; H, 5.68; N, 10.03%.
EJEMPLOS 235 A 239 Los siguientes ejemplos de fórmula general: Se prepararon a partir de m-anisaldehído, 4-metilbencilamina, el compuesto de la Preparación 6 y el ácido adecuado, seguido de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 234. a = el ácido 6-metil-2-metilamino-nicotínico se obtuvo de Peadkale EJEMPLO 240 N-P-amino-l -(3-metox¡fenil)-3-oxoprop¡n-4-metil-N-(4- metilbencihnicotinamida Una solución del ácido de la Preparación 13 (176 mg, 0.42 mmol), hexafluorofosfato de 0-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (157 mg, 0.42 mol) y N-etildiisopropilamina (147 µ?, 0.84 mmol) en diclorometano (20 mi), se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió amoniaco 0.88 (0.5 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se lavó con solución de bicarbonato sódico (20 mi), agua (20 mi) y salmuera (20 mi) y se secó (Na2S0 ) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, empleando un gradiente de elusión de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (100:0:0) hasta 97.5:2.5:0.25) para obtener el compuesto del título, 79 mg.
HRMS: m/z (ES+) 418.2117 [MH+] EJEMPLO 241 2-am¡no-N-r(1S)-3-am¡no-3-oxo-1-fenilprop¡n-N-f4- metilbenciDnicotinamida La amina de la Preparación 11 (100 mg, 0.37 mmol), ácido 2-aminonicotínico (47.1 mg, 0.34 mmol) y hexafluorofosfato de <D-(1 H-benzotria2ol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (141 mg, 0.37 mol), se añadieron a una solución de N-etildiisopropilamina (195 µ?, 1.125 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mi), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después a una temperatura de 85°C durante otras 48 horas. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre solución de carbonato sódico (10 mi) y acetato de etilo (10 mi). Se separaron las capas, se lavó la fase orgánica con agua (10 mi) y salmuera (5 mi), se secó (Na2S04) y se evaporó bajo presión reducida. El aceite residual color marrón se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, empleando un gradiente de elusión de diclorometano:metanol (100:0 hasta 90:10) para obtener el compuesto del título como un aceite marrón, 25.1 mg. 1H-rmn (CDCI3, 400 MHz) d: 2.21 (s, 3H), 2.64 (m, 1 H), 3.19 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 5.80-6.05 (m, 2H), 6.38-6.72 (m, 3H), 7.25 (m, 9H), 7.95 (s, 1 H). HRMS: m/z (ES+) 389.1972 [MH+] C23H24N402 requiere 389.1972.
EJEMPLO 242 5-cloro-2-metiltio-N-r2-amino-1-f1 ,4-benzodioxan-6-ilV-2-oxoetin-N-(4- metilbencil)pirimidin-4-carboxamida A una solución de 5-cloro-2-metiltiopirimidin-4-carboxilato de metilo (1.0 g, 4.88 mmol) en metanol (40 mi) se añadió 4-metilbencilamina (0.71 g, 5.86 mmol), 1 ,4-benzodioxan-6-carboxaldehído (0.96 g, 5.86 mmol). Al cabo de 3 horas el disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en 10 mi de HC1 1.2 N en THF. Al cabo de 1 hora, el disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mi). Esta solución se lavó con agua (50 mi), solución de NaHC03 saturada (50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre MgS04) se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (50 g), eluyendo con un gradiente de pentano-acetato de etilo (9:1 hasta 4:6 con incrementos del 10% de EtOAc) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido 2.28 g (93%). 1Hrmn (CDCb, 400 MHz) d: 2.2 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 4.1-4.5 (m, 6H), 5.0-5.2 (m, 1 H), 5.5-5.8 (m, 2H), 6.5-7.3 (m, 3H), 8.3 (s, 1 H) LRMS: m/z (APCI+) 521 [MNa+] Microanálisis encontrado: C, 57.20; H, 4.70; N, 10.81. C24H23CIN4O4S requiere C, 57.77; H, 4.65; N, 11.23%.
EJEMPLO 243 5-cloro-2-metanosulfonH-N-f2-amino-1-f1,4-benzodioxan-6-il>-2-oxoetil1- N-(4-metilbencil)pirimidin-4-carboxamida A una solución de sulfuro del Ejemplo 242 (2.04 g, 4.08 mmol) en CH2CI2 (30 mi) se añadió ácido 3-cloroperoxibenzóico (3.10 g, 8.99 mmol) por partes, durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la solución se lavó con solución al 10% de NaHS03 (10 mi), solución saturada de NaHC03 (2 x 10 mi), salmuera (10 mi), se secó sobre MgSCu, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 1.5 g (69%). 1 Hrmn (CDCI3), 400 MHz) d: 2.2 y 2.38 (2 x s, 3H), 3.2 y 3.38 (2 x s, 3H), 4.1-4.6 (m, 6.5H), 5.15-5.25 (m, 0.5H), 5.4-5.8 (br m, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 6.7-7.3 (m, 7H), 8.6 y 8.7 (2 x s, 1H). LRMS: m/z (APCI+) 531 [ H+] EJEMPLO 244 5-cloro-2-etilamino-N-f2-amino-1-f1 ,4-benzodioxan-6-il>-2-oxoetin-N-(4- metilbencil)pir¡midin-4-carboxamida La etilamina se hizo pasar a través de solución enfriada con hielo de la sulfona del ejemplo 243 (0.15 g, 0.28 mmol) en THF (3 mi) durante 20 minutos. Después de 2 horas a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo (10 mi) y la solución se lavó con agua (10 mi), solución saturada de NaHC03 (2 x 10 mi), salmuera (10 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (10 g) fluyendo con un gradiente de pentano-acetato de etilo desde 90/ 0 hasta 30/70 con incrementos del 10% de acetato de etilo para obtener el compuesto del título como una espuma 107 mg, (76%). 1Hrmn (CDCI3 400 MHz) d: 1.15-1.3 (clomplejo t, 3H), 2.25 y 2.30 (2 x s, 3H), 3.3-3.45 (complejo q, 2H), 4.1-4.6 (m, 5.5H), 4.9-5.00 (m, 0.5H), 5.2-6.0 m's, 3H), 6.6-7.2 (m, 7H), 8. 5 y 8.2 (2 x s, 1 H). LRMS: mz (APCI+) 518 [MNa+] Microanálisis encontrado: C, 59.76, H, 5.36, N, 13.63. C25H26CIN5O4, 0.05 CH2CI2 requiere C, 60.15; H, 5.26; N, 14.00%.
EJEMPLO 245 5-Cloro-2-amino-N-r2-amino-141,4-benzodioxan-6-il}-2-oxoetin-N-(4- metilbencil)pirim¡d¡n-4-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de la sulfona del Ejemplo 243, empleando el método del Ejemplo 244 y empleando amoniaco como amina, en forma de espuma 91.5 mg (89%). 1Hrmn (CDCI3, 400 MHz) d: 2.25 y 2.30 (2 x s, 3H), 4.1-4.6 (m, 5.5H), 4.9-4.95 (d, 0.5H), 5.2-6.0 (m's, 5H), 6.6-7.2 (m, 7H), 8.15 y 8.2 (2 x s, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 468 [MH+] Microanálisis encontrado: C, 57.25; H, 4.80; N, 14.14. C23H22CIN504, 0.2 CH2CI2 requiere C, 57.47; H, 4.68; N, 14.44%.
EJEMPLO 246 5-cloro-2-aminoeti am¡no-N-r2-am¡no-1-f1,4-benzodioxan-6-il)-2-oxoetin- N-(4-metilbencil)pir¡m¡din-4-carboxamida A una solución enfriada con hielo de la Preparación 14 (276 mg, 0.45 mmol) y anisol (245 mg, 2.26 mmol) en CH2CI2 (6 mi), se añadió ácido trifluoroacético (6 mi). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en CH2CI2 (20 mi) de nuevo aporte y la solución se lavó con 10% de solución de Na2C03 (20 mi), solución saturada de NaHC03 (20 mi), salmuera (20 mi), se secó sobre MgS04l se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (10 g), se eluyó con un gradiente de CH2CI2-CH3OH-NH4OH (99:1:0.1 hasta 90:10:1) con incrementos del 1% de CH3OH y con incrementos del 0.1% de NH4OH) para proporcionar el compuesto del título en forma de espuma, 69 mg, (30%). 1Hrmn (CDCI3, 400 MHz) d: 1.95-2.6 (s @ 2.3, 3H y br s, 2H), 2.9-3.1 (m,2H), 3.4-3.65 (m, 2H), 4.1-4.8 (m, 6H), 5.25 y 5.5 (2 x s, 1 H), 5.7-6.4 (m, 2H), 6.6-7.1 (m, 7H), 8.1 y 8.2 (2 x s, 1H). LRMS: m/z (APCI+) 511 [MH+] Microanálisis encontrado: C, 56.68; H, 5.40; N, 15.34, C25H27CIN604: 0.25 CH2CI2 requiere C, 56.98; H, 5.21; N, 15.79%.
EJEMPLO 247 5-cloro-2-metilt¡o-N-r2-amino-1 -{3-metoxifenil>-2-oxoet¡n-N-(4 metilbencil)pirimidin-4-carboxamida Esto se preparó del mismo modo que el producto del Ejemplo 242, empleando 3-metoxibenzaldehído como componente aldehido, para llegar al compuesto del título en forma de sólido, 1.74 g, (76%). 1Hrmn (CDCI3, 400 MHz) d: 2.25 y 2.35 (2 x s, 3H), 2.38 y 2.50 (2 x s, 3H), 3.65 y 3.78 (2 x s, 3H) 4.35-4.6 (q, 2H), 5.8 (s, 1 H), 6.8-7.3 (m, 8H), 8.4 (s, 1 H).
LRMS: m/z (APCI+) 471/473 [MH+] Microanálisis encontrado: C, 57.34; H, 5.11 ; N, 11.36. C23H23CIN4O3S: 0.2 CH2CI2 requiere C, 57.48; H, 4.86; N, 11.58%.
EJEMPLO 248 5-cloro-2-metanosulfonil-N 2-amino-1-f3-metoxifen¡l -2-oxoetin-N-(4- metilbencil)pirimidin- -carboxamida Esto se preparó del mismo modo que el producto del Ejemplo 243, empleando el sulfuro del Ejemplo 247 para llegar al compuesto del título en forma de espuma, 0.97 g (53%). 1Hrmn (CDCI3, 400 MHz) d: 2.2 y 2.38 (2 x s, 3H), 3.25 y 3.35 (2 x s, 3H) 3.63 y 3.8 (2 x s, 3H), 4.35-4.62 (q, 2H), 5.3 y 6.1 (2 x s, 1H), 5.5-5.9 (br d, 2H) 6.7-7.3 (m, 8H), 8.65 (s, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 503/505 [MH+] Microanálisis encontrado: C, 53.25; H, 4.47; N, 10.50. C23H23CIN405S, 0.25 CH2CI2 requiere C, 52.67; H, 4.42; N, 10.58%.
EJEMPLO 249 5-cloro-2-amino-N-r2-amino-1-{3-metoxifenil>-2-oxoetin-N-(4- metilbencinpirimidin-4-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la sulfona del Ejemplo 248, empleando el método del Ejemplo 244 y amoniaco en forma de amina, para llegar al compuesto del título en forma de espuma, 22 mg (12%). Hrmn (CDCI3, 400 MHz) 6: 2.25 y 2.30 (2 x s, 3H), 3.65 y 3.78 (2 x s, 3H), 4.3-4.6 (m, 1.75H), 4.95-5.05 (d, 0.25H), 5.4-6.0 (m's, 5H), 6.6-7.3 (m, 8H), 8.15 y 8.18 (2 x s, 1 H) LRMS: m/z (APCI+) 462/464 [MNa4] EJEMPLO 250 5-clor-2-dimetilamino-N-r2-amino- 2-metoxifenil)-2-oxoetill-N-(4- metílbencil)pirimidin-4-carboxam¡da Esto se preparó del mismo modo que el producto del Ejemplo 249, empleando dimetilamina como amina, para llegar al compuesto del título en forma de espuma, 0.06 g, (31 %). Hrmn (CDCI3> 400 MHz) d: 2.25 y 2.30 (2 x s, 3H), 3.1 y 3.18 (2 x s, 6H), 3.65 y 3.75 (2 x s, 3H), 4.30-4.6 (m, 1.75H), 4.90-5.00 (d, 0.25H), 5.39 y 5.59 (2 x s, 1 H), 5.3-5.65 (br m, 1 H), 5.8-6.1 (br m, H), 6.7-7.3 (m, 8H), 8.2 y 8.25 (2 x s, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 468/470 [MH*] EJEMPLO 251 5-cloro-2-metilamino-N-f2-am¡no-1{3-metoxifenil)-2-oxoetin-N-(4- metilbencil)pirimidin-4-carboxamida Esto se preparó del mismo modo que el producto del Ejemplo 249, empleando metilamina como amina, para llegar al compuesto del título en forma de espuma, 0.24 g, (88%). 1Hrmn (CDCI3, 400 MHz) d: 2.25 y 2.30 (2 x s, 3H), 2.9-3.0 (m, 3H), 3.65 y 3.78 (2 x s, 3H), 4.35-4.6 (m, 1.75H), 4.98-5.05 (d, 0.25H), 5.2-6.00 (m, 3H), 6.6-7.3 (m, 8H), 8.1-8.2 (br s, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 454/456 [MH+] Microanálisis encontrado; C, 59.51; H, 5.44; N, 14.34. C23H24CIN503: 0.2 CH2CI2 requiere C, 59.17; H, 5.22; N, 14.87%.
EJEMPLO 252 5-metil-2-metiltio-N-f2-amino-1 -(3-metoxifenil>-2-oxoetin-N-(4- metilbencil)pirimidin-4-carboxamida Esto se preparó del mismo modo que el producto del Ejemplo 242 empleando ácido 5-metil-2-met¡lt¡opirimidin-4-carbóxílico (Preparación 17) y 3-metoxibenzaldehído como los componentes de ácido y de aldehido para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido, 0.97 g, (72%). Hrmn (CDCI3, 400 MHz d: 2.0-2.2 (m, 6H), 2.4 y 2.55 (2 x s, 3H), 3.6 y 3.65 (2 x s, 3H), 4.3-4.5 (m, 1.5H), 4.95-5.0 (d, 0.5H), 5.3 (s, 0.5H), 6.05 (s, 0.5H), 6.6-7.4 (m, 9.5H), 7.6-7.7 (br s, 0.5H), 8.35 (s, 0.5H), 8.62 (s, 0.5H) LRMS: m/z (APCI+) 451 [ H+] Microanálisis encontrado: C, 63.31 ; H, 5.98; N, 11.98. C2 H26N403S: 0.2 H20, 0.1 EtOAc requiere C, 63.30; H, 5.92; N, 12.10%.
EJEMPLO 253 5-metil-2-metanosulfonil-N-r2-am¡no-1-f3-metoxifenilV2-oxoetin-N-í4- metilbencil)pirimidin-4-carboxamida Esto se preparó del mismo modo que el producto del Ejemplo 243, empleando el sulfuro del Ejemplo 252 para llegar al compuesto del título en forma de espuma, 0.7 g (74%). 1Hrmn (CDCI3, 400 MHz) d: 2.1 (s, 3H), 2.18 y 2.35 (2 x s, 3H), 3.25 y 3.40 (2 x s, 3H), 3.6 y 3.65 (2 x s, 3H), 4.25-4.5 (q, 1.5H), 4.95-5.0 (d, 0.5H), 5.28 (s, 0.5H), 6.15 (s, 0.5H), 6.58-7.4 (m, 9.5H), 7.6-7.75 (br s, 0.5H), 8.75 (s, 0.5H), 9.2 (s, 0.5H). LRMS: m/z (APCI+) 483 [MhT] Microanálisis encontrado: C, 59.27; H, 5.36; N, 11.48. C24H26 4O5S requiere C, 59.79; H, 5.43; N, 11.61 %.
EJEMPLO 254 5-metil-2-dimetilamino-N-F2-amino-1 ^3-metoxifenil1-2-oxoet¡n-N-(4- metilbencil)pirimidin-4-carboxam¡da Esto se preparó del mismo modo que el producto del Ejemplo 244, empleando la sulfona del Ejemplo 253 y dimetilamina como amina, para proporcionar el compuesto del título en forma de espuma 0.14 g (74%). Hrmn (CDCI3, 400 MHZ) d: 2.05 (s, 3H), 2.25 y 2.30 (2 x s, 3H),3.1 y 3.18 (2 x s, 6H), 3.65 y 3.75 (2 x s, 3H), 4.30-4.6 (m, 1.75H), 4.90-4.95 (d, 0.25H), 5.5-5.65 (m, 2H), 5.9-6.05 (br m, 1 H), 6.65-7.2 (m, 8H), 8.1 y 8.15 (2 x s, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 448 [MH+] Microanálisis encontrado: C, 65.62; H, 6.62; N, 14.75. C25H29N5O3: 0.10 CH2CI2, 0.2 EtOAc, requiere C, 65.68; H, 6.58; N, 14.79%.
EJEMPLO 255 5-metil-2-metilamino-N-r2-amino-1 -f3-metox¡fenil}-2-oxoet¡n-N-(4- metilbencil)pirimidin-4-carboxamida Esto se preparó del mismo modo que el producto del Ejemplo 254, empleando metilamina como amino, para llegar al compuesto del título en forma de espuma, 0.15 g (85%) 1Hrmn (CDCI3, 400 HZ) d: 2.0-2.15 (m, 3H), 2.25 y 2.30 (2 x s, 3H), 2.9-3.0 (m, 3H), 3.65 y 3.75 (2 x s, 3H), 4.35-4.6 (m, 1.75H), 4.98-5.05 (d, 0.25H), 5.2-5.35 (m, 1 H), 5.5 (s, 0.25H), 5.62 (s, 0.75H), 5.7-6.1 (br m, 2H), 6.6-7.3 (m, 8H), 8.02 y 8.05 (2 x s, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 434 [MH+] Microanálisis encontrado: C, 64.50; H, 6.32; N, 55.22. C24H27N503: 0.15 CH2CI2) requiere C, 65.00; H, 6.17; N, 15.69%.
EJEMPLO 256 3-metil-N-r2-amino-1 -{3-metoxifenil>-2-oxoetil1-N-(4-metilbencil)pirazin-2- carboxamida Esto se preparó del mismo modo que el producto del Ejemplo 242, empleando ácido 3-metilpirazin-2-carboxílico (JOC, 2002, p. 556) y 3-metoxibenzaldehído como los componentes de ácido y de aldehido para proporcionar el compuesto del título en forma de espuma 0.5 g (63%). 1Hrmn (CDCI3, 400 MHZ) d: 2.20 y 2.32 (2 x s, 3H), 2.4 y 2.55 (2 x s, 3H), 3.65 y 3.78 (2 x s, 3H), 4.30-4.6 (m, 1.80H), 5.10-5.15 (d, 0.20H), 5.45 y 5.85 (2 x s, 1 H), 5.5-5.70 (br m, 1 H), 5.9-6.5 (br m, 1 H), 6.5-7.3 (m, 8H), 8.3-8.45 (m, 1H). LRMS: m/z (APCI+) 405 [MH+] Microanálisis encontrado: C, 67.23; H, 6.09; N, 13.40. C23H24N4O3: 0.25 H20, 0.1 , EtOAc requiere C 67.27; H, 6.10; N, 13.41%.
EJEMPLO 257 2-amino-N-carbamoil-(2,3-dihidro-benzof1,4ldioxin-6-il)-metil14,6-dimetil- N-(4-metil-bencil)-nicotinamida Una mezcla de ácido 2-amino-4,6-dimetilnicotínico (obtenido a partir de Bionet Research Ltd.) (665 mg, 4 mmol), 1 ,4-benzodioxan-6-carboxaldehído (656 mg, 4 mmol), 4-metilbencilamina (509 µ?, 4 mmol) y el compuesto de la Preparación 6 (752 mg, 4 mmol) en metanol (15 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación, se agitó la reacción a una temperatura de 50°C durante otras 4 horas y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una solución de ácido clorhídrico en tetrahidrofurano (0.6 N, 15 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después se evaporó bajo presión reducida. El producto se lavó con solución de hidróxido sódico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice empleando metano:diclorometano (4:96) como eluyente, para obtener una espuma amarilla que se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título en la forma de un polvo amarillo, 360 mg. LRMS: m/z (APCI+) 461 [MH+], 483 [MNa+] Microanálisis encontrado: C, 66.94; H, 6.20; N, 11.59. C26H28 4O4: 0.2 H20, 0.3 (CH3CH2)20 requiere C, 67.17; H, 6.51 ; N, 1 1.52%.
EJEMPLO 258 Y EJEMPLO 259 El compuesto del Ejemplo 18 se preparó mediante HPLC quiral en sus dos enantiómeros, empleando un Chiralpak AD250 columna de 20 mm, en 50% de hexano, 50% de alcohol isopropílico, a 220 nm durante 40 min, con un flujo de 10 ml/min. Los excesos enantiométicos se determinaron mediante análisis con HPLC empleando un Chiralpak AD250, columna de 4.6 mm, en 50% de hexano, 50% de alcohol isopropílico, a 220 nm durante 30 min con un flujo de 1 ml/min.
EJEMPLO 258 (R ó S)-2-amino-N carbamoil^(3-metoxifenin-metil> ,6-dimetil-N-f4- metil-benciD-nicotinamida * enatiómero sencillo Enantiómero 1 : tiempo de retención 14.87 min, >99% de ee LRMS: m/z (ES+) 433 [MH*] 85%; 455 [MNa+], 100% EJEMPLO 259 (R ó S)-2-amino-N-rcarbamoil^(3-metoxifenil)-met¡l) ,6-d¡metil-N-(4- metil-benciD-nicotinamida * enantiómero sencillo Enantiómero 2: tiempo de retención 20.20 min, 98.89 ee LRMS: m/z (ES+) 433 [MH4] 95%; 455 [MNa+], 100% PREPARACION 1 Acido 2-metilamino-nicotínico Se añadió clorhidrato de metilamina (8.6 g, 128 mmol) por partes a una mezcla de ácido 2-cloronicotínico (10.0 g, 64 mmol), carbonato potásico (35.4 g, 256 mmol) y bromuro de cobre (I) (920 mg, 6.4 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 mi), y la reacción se calentó a una temperatura de 100°C durante 18 horas, a continuación se enfrió. El material precipitado resultante se retiró por filtración, lavando a fondo con metanol adicional y el material filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió de nuevo en solución de hidróxido sódico 2 N (200 mi), se lavó con éter dietílico (4 x 80 mi), después de ajustó el pH de la solución acuosa a 6, empleando ácido clorhídrico concentrado. Esta solución acuosa se evaporó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en metanol, poli(4-vinilpiridina), se añadió 2% de reticulado (5 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La resina se retiró por filtración y a continuación se repitió el procedimiento. La solución se evaporó bajo presión reducida y el sólido se cristalizó en etanol, para proporcionar el compuesto del título, 5.2 g.
H-rmn (DMSO-de, 270 MHz) d: 2.91 (s, 3H), 6.50 (dd, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 8.37 (m, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 153 [MH+] PREPARACION 2 Acido 2-etilamino-nicotínico Se añadió carbonato potásico (9.21 g, 66.6 mmol) a una mezcla de ácido 2-cloronicotínico (5.0 g, 31.7 mol), clorhidrato de etilamina (5.18 g, 63.4 mmol) y bromuro de cobre (I) (450 mg, 3.17 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mi), y la reacción se calentó a una temperatura de 100°C durante 1.5 horas, a continuación se enfrió. El sólido resultante se retiró por filtración y el material filtrado se evaporó bajo presión reducida. El sólido residual azul/verde se trituró con acetona y el sólido resultante se preparó por filtración y se secó al vacío hasta proporcionar el compuesto del título. El material filtrado se evaporó bajo presión reducida, el residuo se trituró con éter dietílico y el sólido se filtró y se secó al vacío, hasta proporcionar el producto adicional, 2.2 g en total.
PREPARACION 3 Acido 2-bencilamino-nicotínico Se añadió carbonato potásico (4.82 g, 34.9 mmol) a una mezcla de ácido 2-cloronicotínico (5.0 g, 31.7 mmol), bencilamina (3.47 g, 31.7 mmol) y bromuro de cobre (I) (450 mg, 3.17 mmol) en N.N-dimetilformamida (50 mi), y la reacción se calentó a una temperatura de 100°C durante 2 horas, a continuación se enfrió. El sólido resultante se separó por filtración y el material filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre solución de hidróxido sódico 4 N (25 mi) y diclorometano (25 mi) y se separaron las capas. La solución orgánica se extrajo con agua (2x) y las soluciones acuosas combinada se neutralizaron empleando ácido clorhídrico concentrado. El material sólido resultante se separó por filtración, se lavó con agua fría y se secó al vacío a una temperatura de 50°C, para proporcionar el compuesto del título, 1.6 g. 1H-rmn (DMSOd6, 300 MHz) d: 4.69 (d, 2H), 6.62 (dd, 1 H), 7.31 (m, 5H), 8.10 (dd, 1 H), 8.24 (dd, 1 H), 8.48 (bs, 1 H).
PREPARACION 4 Acido 2-ff3-(4-morfolinil)prop¡namino>nicotínico Se añadió 3-(4-morfolin)-1-propilamina (9.23 g, 40 mmol) a una solución de ácido 2-cloronicotínico (5 g, 32 mmol) carbonato potásico (4.42 g, 3 mmol) y bromuro de cobre (I) (460 mg, 3.2 mmol) en ?,?-dimetilformamida y la mezcla se agitó a una temperatura de 110°C durante 21 horas. La mezcla enfriada se filtró y el material filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se azeotropó con tolueno. El residuo se disolvió en metanol (40 mi) y poIi(4-vinilpiridina), se anadió 2% de reticulado y la mezcla se agitó durante una hora y a continuación se filtró. El material filtrado se concentró bajo presión reducida, el residuo se disolvió en un volumen mínimo de diclorometano y se añadió gota a gota en éter dietílico (250 mi), obteniéndose un aceite. El disolvente se separó por decantación, el aceite se disolvió de nuevo en un volumen mínimo de diclorometano y de nuevo se añadió gota a gota éter dietílico. El material precipitado resultante se filtro y se secó para obtener el compuesto del título, 4.3 g.
H-rmn (D20, 270 MHz) d: 1.86-1.97 (m, 2H), 2.74-2.92 (m 3.41 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 6.67 (m, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H). LRMS: m/z (TSP+) 266 [MH+] PREPARACION 5 2-fluro-5-form ¡I benzonitri lo Se añadió gota a gota bromuro de iso-propil-magnesio (18 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 18 mmol) a una solución enfriada con hielo de 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (3 g, 15.1 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml), y una vez que se completó la adición, se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante otras 2 horas. Se añadió N,N-dimetilformamida (3.5 ml, 45.2 mmol) y la reacción se agitó durante 3 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de sulfato de magnesio acuoso al 6% y salmuera, a continuación se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, empleando un gradiente de elusión de acetato de etilo:hexano (10:90 hasta 20:80) hasta obtener el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo claro, 1.01 g. H-rmn (CDCl3) d: 3.27 (s, 3H), 6.83 (d, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 7.94 (d, 1H), 9.72 (s, 1 H).
PREPARACION 6 (4-isociano-ciclohex-3-en¡P-benceno Se añadió ter-butóxido potásico (34.3 g, 306 mmol) por partes a una solución de 4-fenil-1 -formamidociclohexeno (13.6 g, 68 mmol) (Biiorg. Med. Chem; 8; 6; 2000; 1343) en ter-butanol (150 mi), y la mezcla se agitó durante 2 horas, calentando lo suficiente para asegurar la solución. Se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (7.82 g, 51 mmol), enfriando el recipiente de la reacción, y una vez completada la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El análisis con TLC mostraba el material de partida restante, de modo que se añadió adicionalmente ter-butóxido potásico (3.8 g, 34 mmol) y oxicloruro de fósforo (1.57 mi, 17 mmol) y la reacción se agitó durante otros 45 minutos. La mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo se vertió en salmuera (500 mi) y se extrajo con d ¡clore-metano (100 mi, 3 x 50 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi), salmuera (200 mi), se secaron (Na2S04) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, empleando hexano:acetato de etilo (90:10) como eluyente hasta obtener el compuesto del título, 5.8 g. 1H-rmn (CDCI3, 270 MHz) d: 1.80-1.90 (m, 1H), 1.97-2.08 (m, 1 H), 2.23-2.47 (m, 4H), 2.72-2.82 (m, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 7.17-7.34 (m, 5H).
PREPARACION 7 3-amino-3-(3-metox8fenil)propanoato de metilo Una solución de ácido p-amino-3-metox¡-benxopropanóico (documento WO 0041469) (9.38 g, 52 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (10 mi) y metanol (115 mi), se calentó a reflujo durante 7 horas, a continuación se enfrió. La reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo (300 mi) y solución de hidróxido sódico 1 N (300 mi). Las capas se separaron y la fase orgánica se evaporó bajo presión reducida hasta obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 8.8 g. 1H-rmn (CDCI3, 400 MHz) d: 2.77 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.42 (t, 1 H), 6.80 (m, H), 6.96 (m, 2H), 7.24 (m, 1H). LRMS: m/z (ES+) 232 [MNa+] PREPARACION 8 (1S)-3-amino-3-oxo-1-fenilpropilcarbamato de ter-butilo Una mezcla de 1-hidroxibenzotriazol hidrato (3.46 g, 25.6 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (4.91 g, 25.6 mmol) y ácido (S)-N-ter-butoxicarbonil-3-amino-3-fenilpropanó¡co (6.80 g, 25.6 mmol) en diclorometano (250 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió amoniaco 0.88 (20 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 18 horas. El sólido resultante se separó por filtración y se lavó con solución de bicarbonato sódico, a continuación con agua y se secó al vacío a una temperatura de 50°C hasta obtener el compuesto del título, 6.78 g. 1H-rmn (CDCI3, 400 MHz) d: 1.42 (s, 9H), 2.78 (s, 2H), 5.04 (m, 1H), 5.35 (s, 1 H), 5.74 (s, 1H), 5.84 (s, 1 H), 7.24 (m, 5H). LRMS: m/z (ES+) 287 [MNa+] -38.73° (c = 0.25, metanol) PREPARACION 9 (3S)-3-amino-3-fenilpropanamida Se añadió ácido clorhídrico 4 M en dioxano (50 mi) a una solución de la amina protegida de la Preparación 8 (6.50 g, 24.6 mmol) en metanol (20 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se evaporó bajo presión reducida hasta proporcionar un sólido blanco. Este se disolvió en agua (50 mi), se añadió hidróxido sódico 1 M (27 mi, 27 mmol) y se agitó la solución durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución acuosa se extrajo con diclorometano y después acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se evaporaron bajo presión reducida hasta obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 1.32 g. 1H-rmn (DMSOd6, 400 MHz) d: 2.32 (d, 3H), 4.18 (t, 2H), 6.78 (s 1H), 7.18 (m, 1H), 7.22-7.40 (m, 5H). LRMS: m/z (APCI+) 165 [MH*] PREPARACION 10 3-(3-metoxifenil)-3-r(4-metilbencil)aminoTpropanoato de metilo Una mezcla de la amina de la preparación 7 (8.8 g, 42 mmol), p-tolualdehído (5.10 g, 42 mmol), ácido acético (1 mi) y triacetoxiborohidruro sódico (11.57 g, 55 mmol) en diclorometano (500 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió ácido clorhídrico 2 N (50 mi) y la solución se agitó durante otros 30 minutos. La reacción se basificó empleando solución de bicarbonato sódico, se prepararon las fases y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (500 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se evaporaron bajo presión reducida hasta obtener un aceite. Este se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, empleando un gradiente de elusión de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (100:0:0 hasta 97.5:2.5:0.25) para obtener el compuesto del título, 7.68 g. 1Hrmn (CDCI3, 400 Hz) d: 2.36 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.54 (d, 1 H), 3.63 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.12 (m, 1 H), 6.82 (m, 1 H), 6.99 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.24 (m, 1H).
LRMS: m/z (ES+) 336 [MNa+] PREPARACION 11 (3S)-3-r(4-metilbencil)amino1-3-fenilpropanamida El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 62% a partir de p-tolualdehído y la amina de la Preparación 9, seguido del procedimiento descrito en la Preparación 10. 1H-rmn (CDCI3l 400 MHz) d: 2.38 (s, 3H), 2.51 (dd, 1 H), 2.62 (dd, 1 H), 3.58 (d, 1 H), 3.63 (m, 4H), 4.03 (dd, H), 5.40 (s, 1 H), 7.20-7.40 (m, 6H). LRMS: m/z (ES+) 269 [MH+] PREPARACION 12 3-(3-metoxifenil)-3-{(4-metilbencil)rf4-metil-3- piridinil)carbon¡nam¡no)propanoato de metilo Cloruro de oxalilo (731 mg, 5.76 mmol) y N,N-dimetilformamida (1 gota) se añadieron a una solución de ácido 4-metilnicotínico (500 mg, 2.88 mmol) en diclorometano (25 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se evaporó bajo presión reducida, hasta obtener cloruro de 4-metil-nicotinoílo. Una solución de ácido clorhídrico preparado recientemente, la amina de la preparación 10 (400 mg, 1.28 mmol) y N-etildiisopropilamina (0.67 mi, 3.84 mmol) en diclorometano (50 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se lavó con solución de bicarbonato sódico (50 mi), agua (50 mi) y después salmuera (50 mi), se secó (Na2S04) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice empleando un gradiente de elusión de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (100:0:0 hasta 97.5:2.5:0.25) para obtener el compuesto del título, 289 mg.
LRMS (ES+) 433 [MH+] PREPARACION 13 3-(3-metoxifenil)-N-(4-metilbencH^ alanina Hidróxido de litio (30 mg, 0.74 mmol) se añadió a una solución del éster de la Preparación 12 (289 mg, 0.67 mmol) en agua (10 mi) y tetrahidrofurano (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo acuoso se lavó con acetato de etilo (20 mi). La solución acuosa se acidificó hasta tener un pH de 5, empleando ácido clorhídrico 2 N, después se extrajo con acetato de etilo (20 mi). Esta solución se secó (Na2S04) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, empleando diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (100:0:0 hasta 97.5:2.5:0.25) para obtener el compuesto del título, 176 mg. HRMS: m/z (ES+) 418.2117 [MH+], C25H27N3O3 requiere 418.2125.
PREPARACION 14 5-cloro-2-(2-t-butoxicarbonilanri¡noetil)amino-N-r2-amino-1-{1,4- benzodioxan-6-il>-2-oxoetHl-N-4-met¡lbencil)pirim¡d¡n-4-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la sulfona del Ejemplo 243 y N-Boc-et¡lendiamina (disponible comercialmente de Aldrich) empleando el método del Ejemplo 244 y se empleó inmediatamente en la siguiente etapa.
PREPARACION 15 2-ceto-3-metil-4-dimetilam¡nobut-3-enoato de metilo Se añadió 2-cetobutirato de metilo (5 g, 43 mmol) a temperatura ambiente a dimetilacetal de dimetilformamida (5.13 g, 43 mmol, 5.72 mi). La solución se agitó durante una noche bajo nitrógeno y a continuación se retiraron los componentes volátiles al vacio a una temperatura de 40°C. El residuo amarillo se empleó sin una purificación adicional. Hrmn (CDCI3, 400 MHz) d: 2.0 (s, 3H), 3.18 (s, 6H), 3.8 (s, 3H), 7.05-7.15 (br s, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 172 [MH ] PREPARACION 16 5-metil-2-metiltiopirímidin-4-carboxilato de metilo Se añadió metal sódico (1.05 g, 45.5 mmol) a metanol (40 mi) a temperatura ambiente. Después de disolver el metal, se añadió sulfato de S-metilisotiouronio (6.34 g, 22.8 mmol), en una porción, seguido de 2-ceto-3-metil-4-dimetilaminobut-3-enoato de metilo (3.9 g, 22.8 mmol, Preparación 15) gota a gota, como una solución en 5 mi de metanol. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se calentó a una temperatura de 50°C durante 3 horas. Después de enfriar, se evaporó el disolvente. El residuo se dividió entre acetato de etilo (50 mi) y agua (30 mi). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre MgSCu, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice empleando un gradiente de acetato de etilo/pentano como eluyente, partiendo de 95/5 e incrementando hasta proporcionar el compuesto del título en forma de sólido 0.9 g (20%). 1Hrmn (CDCI3, 400 MHz) d: 2.4 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 8.50 (s, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 199 [MH+] PREPARACION 17 Acido 5-metil-2-metiltiopirimidin-4-carboxílico Se añadió hidróxido sódico (0.37 g, 4.6 mmol) gota a gota en forma de solución en agua (2 mi), a una solución del éster de la preparación 16, en metanol (5 mi) a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se acidificó con HCI 2 M y se evaporó el metanol. La suspensión acuosa resultante se extrajo con CH2CI (3 X 10 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSC , se filtraron y se evaporaron. El residuo sólido se rompió en éter y se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido, 0.57 g, (67%). Hrmn (CDCI3, 400 MHz) d: 2.25 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 8.35 (s, 1H). LRMS: m/z (APCI+) 185 [MH+]

Claims (10)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION
  2. REIVINDICACIONES
  3. .- Un compuesto de la Fórmula (I)
  4. R3
  5. (CH R2 (I) en donde: R1 se selecciona entre: a) fenilo, el cual está sustituido de manera opcional con 1-3 grupos, seleccionado cada uno de manera independiente entre alquilo de Ci-C6, CF3, halo, CN, NR7R8, S02R6 y O-alquilo de C C6, y b) heterociclo aromático, en donde dicho heterociclo aromático se selecciona de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, quinoxaliniló, isoxazolilo y pirazolilo, cada uno de los heterociclos aromáticos está sustituido de manera opcional por 1-3 grupos, seleccionado cada uno de manera independiente entre alquilo de CrC6, SR6, S02R6, NH2> CF3) halo, OH, O-alquilo de CrC6, NR7R8, en donde R8 puede ser sustituido de manera opcional por NH2, fenil o heterociclo, y OPh en donde Ph puede ser sustituido de manera opcional por 1 -3 grupos, seleccionado cada uno de manera independiente de halo y alquilo de C^Ce, R2 se selecciona entre: a) fenilo, el cual es sustituido de manera opcional por metilo, fluro, cloro, metoxi, CF3 ó S02CH3, b) pirazolilo, el cual es sustituido de manera opcional por metilo, y c) C(0)N(CH3)2; R3 se selecciona entre: a) fenilo, en donde dicho fenilo es fusionado de manera opcional a heterociclo y dicho fenilo o dicho fenilo fusionado son sustituidos de manera opcional por 1-3 grupos, cada uno seleccionado de manera independiente de alquilo de C C-6, halo, CN y O-alquilo de C Ce, b) R6, c) ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, los cuales son sustituidos de manera opcional por alquilo de d-C6¡ y d) heterociclo aromático, en donde dicho heterocilo aromático puede ser definido como heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, dicho anillo es fusionado de manera opcional con un fenilo ó un grupo cicloalquilo de 3-8 miembros; R4 es hidrógeno; R5 es CONH2; R6 es metilo; R7 es hidrógeno ó alquilo de Ci-C6; R8 es alquilo de C C6; ó NR7R8 forma un sistema de anillo saturado monocíclico que contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo; x es 1, y es 0, y z es 0 ó 1 , y en donde: el heterociclo aromático puede ser definido como un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátimos, seleccionado cada uno de manera independiente de N, O y S, dicho anillo es fusionado de manera opcional con un fenilo o un grupo cicloalquilo de 3-8 miembros; el heterociclo es un anillo saturado o parcialmente saturado de 5 a 8 miembros que contiene de 1-3 heteroátomos seleccionado cada uno de manera independiente de N, O y S, dicho anillo es fusionado de manera opcional con fenilo; un tautómero del mismo o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto o tautómero. 2.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es seleccionado de: a) fenilo, el cual es sustituido de manera opcional por 1-3 grupos seleccionado cada uno de manera independiente de alquilo de C Ce, CF3, halo, CN, NR7R8, S02R6 y alquilo de OC1-C6, y b) heterociclo aromático, en donde dicho heterociclo aromático es seleccionado de: i) piridilo, el cual es sustituido de manera opcional por 1-3 grupos, cada uno es seleccionado de manera independiente de alquilo de d-Ce. S02R6, NH2, CF3> CN, halo, OH, alquilo OC,-C6, NR7R8, en donde R8 puede ser sustituido de manera opcional por NH2, fenilo o heterociclo, y OPh en donde Ph puede ser sustituido de manera opcional por 1-3 grupos seleccionado cada uno de manera independiente de halo y alquilo de C-i-C-6; ¡i) pirimidinilo, el cual es sustituido de manera opcional por 1-3 grupos seleccionado de manera independiente cada uno de alquilo de Ci-C6, S02R6, NH2, CF3) CN, halo, OH, O-alquilo de CrC6l NR7R8 en donde R8 puede ser sustituido de manera opcional por NH2, fenilo o heterociclo, y OPh, en donde Ph puede ser sustituido de manera opcional por 1-3 grupos seleccionado cada uno de manera independiente de halo y alquilo de C-i-C-e; iii) pirazinil, el cual es sustituido de manera opcional por 1-3 grupos seleccionado cada uno de manera independiente de alquilo de CrC6, NH2, SR6 y halo; iv) quinolinilo; v) quinoxalinilo, el cual es sustituido de manera opcional por OH; vi) isoxazolilo, el cual es sustituido de manera opcional por 1 -3 grupos seleccionado cada uno de manera independiente de: alquilo de Cr Ce, y vii) pirazol; R3 es seleccionado de: a) fenilo, en donde dicho fenilo es fusionado de manera opcional a 1 ,4-dioxano y dicho fenilo y dicho fenilo fusionado es sustituido de manera opcional por 1 -3 grupos seleccionado cada uno de manera independiente de alquilo de Ci-C6, halo, CN y O-alquilo de Ci-C-6; b) R6; c) ciciopropil, el cual es sustituido de manera opcional por alquilo de C1-C6; y d) heterociclo aromático, en donde dicho heterociclo aromático es seleccionado de pirazolilo o piridilo, ambos sustituidos de manera opcional por alquilo de C†-Ce, y z es 0. 3.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las
  6. Reivindicaciones 1 a 2, caracterizado además porque R1 es fenilo, 2- ó 3-piridilo ó 2,4-pirimidinilo, dichas porciones están sustituidas de manera opcional por 1 -3 grupos, cada uno es seleccionado de manera independiente de alquilo de CrC6, halo, O-alquilo de C-i-C6, CN, S02R6, NHR7, NHCH2CH2NH2 y CF3. 4 - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, caracterizado además porque R1 es fenilo, 2- ó 3-piridiIo ó 2,4-pirimidinilo, dichas porciones están de manera opcional sustituidas por 1-3 grupos, cada uno seleccionada de manera independiente a partir de metilo, fluoro, cloro, metoxi, etoxi, n-propoxi, CN, S02CH3> NH2, NHCH3, NHCH2CH2NH2 y CF3. 5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R2 es fenilo, para- fluorofenilo, para-clorofenilo, para-metilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, o-metilfenilo y para-metoxifenilo. 6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R3 es seleccionado de: a) fenilo, dicho fenilo es fusionado de manera opcional a 1,4-dioxano y dicho fenilo o dicho fenilo fusionado es sustituido de manera opcional por 1-2 grupos, seleccionado cada uno de manera independiente de metilo, metoxi, etoxi, fluoro, cloro y CN; b) isopropilo; c) ciclopropilo; y d) pirazolilo y piridilo, ambos sustituidos de manera opcional por metilo.
  7. 7.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 6, caracterizado además porque R3 es 3-metoxifenilo ó 1 ,4-benzodioxanilo.
  8. 8.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado de: 2-amino-N-[2-amino-1-(metilfenil)-2-oxoetil]-N-(4-clorobencil)nicotinamida, N-[2-amino-1 (3-metoxifenil)-2-oxoetil]-4-ciano-N-(4-metilbencil)benzamida, N-[3-amino-1-(3-metoxifenil)-3-oxopropil]-4-metil-N-(4-met¡lbencil)nicotinamida, 2-amino-N-[(1 S)-3-amino-3-oxo-1-fenilpropil]-N-(4-metilbencil)nicotinamida, 5-cloro-2-metiltio-N-[2-amino-1-{1 ,4-benzodioxan-6-il}-2-oxoetil]-N-(4-metilbencil)pirim¡dina-4-carboxamida, 5-cloro-2-amino-N-[2-amino-1 -{1 ,4-benzodioxan-6-il}-2-oxoetil]-N-(4-metilbencil)p¡r¡midina-4-carboxamida, y 2-amino-N-[carbamoil-(2,3-dih¡dro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-metil]-4,6-dimetil-N-(4-metil-bencil)-nicotinamida; y tautomeros de los mismos y sales solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto o tautómero.
  9. 9.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) como el que se reclama en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  10. 10.- El compuesto de la Fórmula (I) como el que se reclama en en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento. 1. - El uso de un compuesto de la Fórmula (l), como el que se reclama en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, o una sal, solvato o polimorfo del mismo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un desorden o condición en donde se conoce o se puede mostrar la inhibición de oxitocina, para producir un efecto benéfico 12. - El uso como se reclama en la Reivindicación 1 , en donde el desorden o condición es seleccionado de disfunción sexual (que incluye eyeculación precoz), parto prematuro, complicaciones durante el parto, trastornos del apetito y la alimentación, obesidad, hiperplasia prostética benigna, nacimiento prematuro, dismenorrea, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión arterial, cirrosis hepática, hipertensión nefrótica, hipertensión ocular, trastornos compulsivos-obsesivos y trastornos neuropsiquiátricos. 13. - El uso como se reclama en la Reivindicación 12, en donde el desorden o condición es la eyaculación precoz.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030229001A1 (en) * 2002-01-31 2003-12-11 Pfizer Inc. Treatment of male sexual dysfunction
US6858637B2 (en) 2002-03-28 2005-02-22 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as C5a receptor modulators
US7678818B2 (en) * 2006-02-07 2010-03-16 Hoffmann-La Roche Inc. Anthranilamide and 2-amino-heteroarene-carboxamide compounds
JP5511693B2 (ja) 2009-02-03 2014-06-04 クミアイ化学工業株式会社 縮合環化した２−ピリドン誘導体及び除草剤
US8716286B2 (en) 2009-10-30 2014-05-06 Glaxo Group Limited Crystalline forms of (3R, 6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1-[(1R)-1-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]-2,5-piperazinedione
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
US9023883B2 (en) 2013-03-14 2015-05-05 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
EP2970132B1 (en) 2013-03-14 2020-09-23 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
CA2903264A1 (en) 2013-03-14 2014-11-06 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2014153208A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9133189B2 (en) 2013-03-14 2015-09-15 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2014153172A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
US9765035B2 (en) 2013-03-14 2017-09-19 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US20160031839A1 (en) 2013-03-14 2016-02-04 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP2970134B1 (en) 2013-03-14 2018-02-28 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
AU2014263615B2 (en) 2013-05-08 2017-12-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Alpha-substituted glycineamide derivative
GB201316600D0 (en) * 2013-09-18 2013-10-30 Redx Pharma Ltd Agricultural chemicals
JP6692162B2 (ja) * 2014-01-17 2020-05-13 キッセイ薬品工業株式会社 α−置換グリシンアミド誘導体
EP3501533A1 (en) 2014-12-22 2019-06-26 Ferring B.V. Oxytocin receptor antagonist therapy in the luteal phase for implantation and pregnancy in women undergoing assisted reproductive technologies
UY38184A (es) * 2018-04-17 2019-10-31 Bayer Ag Compuestos heteroarilo-triazol y heteroarilo-tetrazol novedosos como plaguicidas

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2503059A (en) 1950-04-04 Nxchj
US2496882A (en) * 1942-12-18 1950-02-07 Geigy Ag J R N-aroyl alanine amides
US2599000A (en) 1950-09-02 1952-06-03 Smith Kline French Lab Nu, nu-disubstituted-beta-halo-alkylamines
US3238215A (en) 1963-10-17 1966-03-01 Sterling Drug Inc 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines
IT1066857B (it) 1965-12-15 1985-03-12 Acraf Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione
US3511836A (en) 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
FR2233851A6 (es) * 1971-11-22 1975-01-10 Bel Hamri Bernard
US4060402A (en) * 1972-10-19 1977-11-29 Sankyo Company Limited Isoxazolone derivatives, their preparation and their use as plant growth regulators
NL175059C (nl) 1974-02-23 Boehringer Mannheim Gmbh Bereiding van bloeddrukverlagende stoffen en van preparaten die ze bevatten.
US4026894A (en) 1975-10-14 1977-05-31 Abbott Laboratories Antihypertensive agents
US4188390A (en) 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
FR2421888A1 (fr) 1978-02-06 1979-11-02 Synthelabo Amides d'alkylene-diamines et leur application en therapeutique
IT1094076B (it) 1978-04-18 1985-07-26 Acraf Cicloalchiltriazoli
JPS56110665A (en) 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
JPS61165339A (ja) * 1985-01-16 1986-07-26 Tokuyama Soda Co Ltd アミド化合物の製造方法
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9119704D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9121028D0 (en) 1991-10-03 1991-11-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9126260D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9213623D0 (en) 1992-06-26 1992-08-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9218322D0 (en) 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9401090D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
CA2189355A1 (en) 1995-03-01 1996-09-06 Yasuo Onoda Imidazoquinazoline derivatives
GB9700504D0 (en) 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
PL336586A1 (en) 1997-04-25 2000-07-03 Pfizer Pyrazoylpyrimidinones inhibiting the cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterase of type 5 (cgmp pde5) for treating sexual disorders
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
US6399618B1 (en) 1997-07-09 2002-06-04 Cardiome Pharma Corp Compositions and methods for modulating sexual activity
JP2001513484A (ja) * 1997-07-31 2001-09-04 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 非環式メタロプロテアーゼ阻害剤
SK287161B6 (sk) 1997-11-12 2010-02-08 Bayer Healthcare Ag 2-Fenylsubstituované imidazotriazinóny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie
EA200000526A1 (ru) 1997-12-16 2000-12-25 Пфайзер Продактс Инк. Комбинация, эффективная для лечения импотенции
US5945117A (en) 1998-01-30 1999-08-31 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Treatment of female sexual dysfunction
HUP0102543A3 (en) 1998-04-20 2002-01-28 Pfizer Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction and medicaments containing them
AU4981199A (en) 1998-07-08 2000-02-01 Gregory N. Beatch Compositions and methods for modulating sexual activity
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
BR9915532A (pt) 1998-10-23 2001-08-14 Pfizer Inibidores de cgmp pde5 de pirazolopirimidinona para tratamento da disfunção sexual
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
AU1738900A (en) 1998-11-19 2000-06-05 Nortran Pharmaceuticals Inc. Serotonin ligands as pro-erectile compounds
EP1222190A1 (en) 1999-10-11 2002-07-17 Pfizer Limited 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors
GB9924020D0 (en) 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
CA2323008C (en) 1999-10-11 2005-07-12 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
IL139457A0 (en) 1999-11-08 2001-11-25 Pfizer Compounds for the treatment of female sexual dysfunction
US6469007B2 (en) * 2000-11-28 2002-10-22 Wyeth Serotonergic agents
US20030144350A1 (en) * 2001-07-20 2003-07-31 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulation compounds
CA2465207C (en) * 2001-11-01 2011-01-04 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and -sulfonamides

Also Published As

Publication number Publication date
EP1537085A1 (en) 2005-06-08
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US6914160B1 (en) 2005-07-05
CA2496887A1 (en) 2004-03-11
AU2003255952A1 (en) 2004-03-19
JP2006508055A (ja) 2006-03-09
GB0219961D0 (en) 2002-10-02

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