SK287161B6 - 2-Fenylsubstituované imidazotriazinóny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie - Google Patents
2-Fenylsubstituované imidazotriazinóny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK287161B6 SK287161B6 SK709-2000A SK7092000A SK287161B6 SK 287161 B6 SK287161 B6 SK 287161B6 SK 7092000 A SK7092000 A SK 7092000A SK 287161 B6 SK287161 B6 SK 287161B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- triazin
- propyl
- mmol
- methyl
- ethoxy
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]triazin-4-one Chemical class O=C1N=NN=C2N=CN=C12 IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 claims description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 abstract description 12
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 abstract description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 333
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 213
- -1 2-phenylsubstituted imidazotriazinones Chemical class 0.000 description 131
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 97
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 89
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 1h-triazin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=NN1 QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 7
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(C)=O QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 6-carbamoyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(N)=O TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTIMTCJMOWXMGT-UHFFFAOYSA-N 2-(butanoylamino)propanoic acid Chemical compound CCCC(=O)NC(C)C(O)=O DTIMTCJMOWXMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYCUMNRCCJNSBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-oxoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(O)=O UYCUMNRCCJNSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- GGRAUDKKGGVZAD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-hydroxy-2-methyl-1,2,5-oxadiazole-3-carbonyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CN1ON(O)C=C1C(=O)N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 GGRAUDKKGGVZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGMHLSBQVIXGNZ-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxybenzenecarboximidoyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1C(N)=N NGMHLSBQVIXGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSPLZWJOLZTDHW-UHFFFAOYSA-N 1H-triazin-6-one hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=NN=NC=C1 ZSPLZWJOLZTDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJCQPYVFQIZZSO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenyl)-5,7-dimethyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(NC1=O)=NN2C1=C(C)N=C2C IJCQPYVFQIZZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRRWQMBIMZMVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C1=CC=CC=C1OCC YRRWQMBIMZMVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBIGEIYZKFRRMH-UHFFFAOYSA-N 2-(butanoylamino)butanoic acid Chemical compound CCCC(=O)NC(CC)C(O)=O BBIGEIYZKFRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRMGZDWJZHJQCY-UHFFFAOYSA-N 2-(prop-2-enylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC=C JRMGZDWJZHJQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCLSJHWBDUYDTR-UHFFFAOYSA-N 2-(propylamino)ethanol Chemical compound CCCNCCO BCLSJHWBDUYDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMJKETTWHDMJKT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-4-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C(C(=CC=1OC)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 ZMJKETTWHDMJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYSAURRFYGCPI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)sulfonylphenyl]-5,7-dimethyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=C(C)N=C(C)N3N=2)C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC(O)C1 YBYSAURRFYGCPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSZKWBWZTVILRH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5,7-dimethyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=C(C)N=C(C)N3N=2)C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 MSZKWBWZTVILRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSXGBYZQWMVGTD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]sulfonylphenyl]-5-ethyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(N2)=O)N1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCC(CO)CC1 CSXGBYZQWMVGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UYXJYVCFRHGEBO-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-4-methoxybenzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC(OC)=CC=C1C(N)=N UYXJYVCFRHGEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARCIRLBUCOJLBV-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC(OC)=CC=C1C#N ARCIRLBUCOJLBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)ethanamine Chemical compound COCCNCCOC IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLODJVVNLOYYEE-UHFFFAOYSA-N 2-propoxybenzonitrile Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C#N WLODJVVNLOYYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- JNZYADHPGVZMQK-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)phenol Chemical compound NCC1=CC=CC(O)=C1 JNZYADHPGVZMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYRXTFQJXOMBOD-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine Chemical compound CCCC[N+]1=CC(=N)O[N-]1 ZYRXTFQJXOMBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006291 3-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FTPDATWQIFNIDU-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)piperidine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1CCNCC1 FTPDATWQIFNIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAQJAEJJPPGMLF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)phenyl]sulfonylpiperazine-1-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C=O)CC1 YAQJAEJJPPGMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFXXHOMRYSVJS-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-methyl-1,2,5-oxadiazole-3-carbaldehyde Chemical compound CN1ON(O)C=C1C=O XYFXXHOMRYSVJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 2
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- KGJLSQAORHJJIF-UHFFFAOYSA-N CN(C(C(N1CCNCC1)=O)=C1)ON1O.OC(C(F)(F)F)=O Chemical compound CN(C(C(N1CCNCC1)=O)=C1)ON1O.OC(C(F)(F)F)=O KGJLSQAORHJJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTHDTJVBEPMMGL-UHFFFAOYSA-N N-Acetyl-DL-alanine Chemical compound OC(=O)C(C)NC(C)=O KTHDTJVBEPMMGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZHKVYYQQVEUBZ-UHFFFAOYSA-N [amino-(2-propoxyphenyl)methylidene]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCCOC1=CC=CC=C1C(N)=N XZHKVYYQQVEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- IMHBYKMAHXWHRP-UHFFFAOYSA-N anilazine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1NC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 IMHBYKMAHXWHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000000066 endothelium dependent relaxing factor Substances 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IIIGXUANQZOIHI-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxothiolan-2-amine Chemical compound NC1CCCS1(=O)=O IIIGXUANQZOIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-amine Chemical compound NC=1C=CON=1 RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUZIDWNFHZXTMU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-6-azaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1CCNC21OCCO2 NUZIDWNFHZXTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)piperazine Chemical compound COCCN1CCNCC1 BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBQWRLSCUFRWLN-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxyphosphorylmethyl)piperazine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COP(=O)(OC)CN1CCNCC1 VBQWRLSCUFRWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDKGWGUUUVROTO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypiperazine Chemical compound ON1CCNCC1 KDKGWGUUUVROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperazine Chemical compound CCCN1CCNCC1 QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCQZMQDDYCRHK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-4-methoxyphenyl)-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C1=CC=C(OC)C=C1OCC LYCQZMQDDYCRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQOWNIVYMSDVDA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenyl)-5-ethyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(N2)=O)N1N=C2C1=CC=CC=C1OCC HQOWNIVYMSDVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAOHWSFGKCJOGT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminopiperazin-1-yl)ethanol Chemical compound NN1CCN(CCO)CC1 XAOHWSFGKCJOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCMULUAPJXCOHI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 XCMULUAPJXCOHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGWPQWBGVHFAKG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(4-hydroxypiperidin-1-yl)sulfonylphenyl]-5,7-dimethyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=C(C)N=C(C)N3N=2)C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC(O)CC1 HGWPQWBGVHFAKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLOXKBYVNBOBAO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-ethyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(N2)=O)N1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 ZLOXKBYVNBOBAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIVNVMRJLJHFCU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 AIVNVMRJLJHFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBTZRMPZSYOWAA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(4-phenylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5,7-dimethyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=C(C)N=C(C)N3N=2)C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 PBTZRMPZSYOWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYCRZKBCOCXUNR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonylphenyl]-5,7-dimethyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=C(C)N=C(C)N3N=2)C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 ZYCRZKBCOCXUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBBPZQWQUPRXPL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonylphenyl]-5-ethyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(N2)=O)N1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 QBBPZQWQUPRXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQGGHXOJXURKPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethyl-2-(2-hydroxyethylamino)hydrazinyl]ethanol Chemical compound OCCNN(NCCO)CC MQGGHXOJXURKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVEJIXVBTPFMTE-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(1,4-dioxa-6-azaspiro[4.4]nonan-6-ylsulfonyl)-2-ethoxyphenyl]-5,7-dimethyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=C(C)N=C(C)N3N=2)C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCC11OCCO1 XVEJIXVBTPFMTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWUTZKNABHBHIA-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-acetylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-ethoxyphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C(C)=O)CC1 ZWUTZKNABHBHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZXIKHZSGXPXOE-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-hydroxypiperidin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=C(C)N=C(CCC)N3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC(O)CC1 UZXIKHZSGXPXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCKRRUJDBPHBGD-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)piperidin-1-yl]sulfonyl-2-ethoxyphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCC(CP(=O)(OCC)OCC)CC1 BCKRRUJDBPHBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXTLCLWOCYLDHL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C#N DXTLCLWOCYLDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDRYADKKCJHYJU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C(O)=C1 FDRYADKKCJHYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUGNVIAQSJWVNE-UHFFFAOYSA-N 3-(5,7-dimethyl-4-oxo-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxybenzenesulfonic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1C1=NC(=O)C2=C(C)N=C(C)N2N1 SUGNVIAQSJWVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUBVXITYRLNELI-UHFFFAOYSA-N 3-(5,7-dimethyl-4-oxo-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(NC1=O)=NN2C1=C(C)N=C2C UUBVXITYRLNELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVEZIIAYTYQUAL-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(NC1=O)=NN2C1=C(C)N=C2CCC FVEZIIAYTYQUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEVFSNSVYOGISP-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-ol Chemical compound COCC1(O)CCNC1 OEVFSNSVYOGISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYBEXQHNURCGE-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypropan-1-amine Chemical compound CCOCCCN SOYBEXQHNURCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWEOFVINMVZGAS-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCNCC1 LWEOFVINMVZGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIWFAVTZQPPJRI-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(N2)=O)N1N=C2C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1OCC GIWFAVTZQPPJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTMCEBZOWCIYQF-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1OCC XTMCEBZOWCIYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITOAVBRRRCBWLU-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1OCC ITOAVBRRRCBWLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxyaniline Chemical compound CCOC1=CC=C(N)C=C1 IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWLLQWLBMJCFD-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazin-1-amine Chemical compound CN1CCN(N)CC1 RJWLLQWLBMJCFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWLVKQMJYAXAFM-UHFFFAOYSA-N 4-propoxybenzenesulfonamide Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 GWLVKQMJYAXAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- HQCRPNXVSCSASI-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-methyl-1,2,5-oxadiazole-3-carbonyl chloride Chemical compound CN1ON(O)C=C1C(Cl)=O HQCRPNXVSCSASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCEFNIVFKVTWDZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(2-propoxyphenyl)-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(NC1=O)=NN2C1=C(C)N=C2CCC BCEFNIVFKVTWDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASZVYAJZNKHJTE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C=2N1C(CCC)=NC=2C ASZVYAJZNKHJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZLIYCQRASOFQM-UHFFFAOYSA-N 5h-imidazo[4,5-d]triazine Chemical class N1=NC=C2NC=NC2=N1 XZLIYCQRASOFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- GQAZCGYFGFBQRP-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=CC(=C(C=C1C1N(N2C(C(N1)=O)=C(N=C2CCC)C)C1=CC=C(C=C1)OCC)S(=O)(=O)O)OC Chemical compound C(C)OC1=CC(=C(C=C1C1N(N2C(C(N1)=O)=C(N=C2CCC)C)C1=CC=C(C=C1)OCC)S(=O)(=O)O)OC GQAZCGYFGFBQRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPLGXPCSFCMMTM-UHFFFAOYSA-N C(C)[ClH]C(C(=O)Cl)=O Chemical compound C(C)[ClH]C(C(=O)Cl)=O FPLGXPCSFCMMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNSCHEFVPWKYFG-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)CCN.C(CN)N Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCN.C(CN)N FNSCHEFVPWKYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 101000771640 Homo sapiens WD repeat and coiled-coil-containing protein Proteins 0.000 description 1
- 101000847160 Homo sapiens Xylosyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100029476 WD repeat and coiled-coil-containing protein Human genes 0.000 description 1
- 102100032728 Xylosyltransferase 2 Human genes 0.000 description 1
- KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethoxyethane Chemical compound CC(O)=O.CCOCC KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011128 cardiac conduction Effects 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N crotonaldehyde Chemical compound C\C=C\C=O MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N crotonaldehyde Natural products CC=CC=O MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- OUMUHOFYEAHAQX-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzenesulfonamide Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CC)CC)C=C1C(NC1=O)=NN2C1=C(C)N=C2CCC OUMUHOFYEAHAQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUUULGNNRPBVBA-UHFFFAOYSA-N n-ethylprop-2-en-1-amine Chemical compound CCNCC=C PUUULGNNRPBVBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTSIKBGUCQWRIM-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enylcyclopentanamine Chemical compound C=CCNC1CCCC1 CTSIKBGUCQWRIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-M piperidine-4-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N propoxybenzene Chemical group CCCOC1=CC=CC=C1 DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSJBTVAKUBCKG-UHFFFAOYSA-N propylazanide Chemical compound CCC[NH-] NJSJBTVAKUBCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004960 subcellular localization Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BAAKWZABPBXLSV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(aminomethyl)morpholine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CN(CN)CCO1 BAAKWZABPBXLSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYHJNCQAADULQE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(morpholin-2-ylmethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1CNCCO1 IYHJNCQAADULQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJCKMNDBVWNFCA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[4-[3-(5,7-dimethyl-4-oxo-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonylmorpholin-2-yl]methyl]carbamate Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=C(C)N=C(C)N3N=2)C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCOC(CNC(=O)OC(C)(C)C)C1 UJCKMNDBVWNFCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Sú opísané 2-fenylsubstituované imidazotriazinóny všeobecného vzorca (I), spôsob ich výroby, lieky s ich obsahom a ich použitie, najmä ako inhibítorov cGMP-metabolizujúcich fosfodiesteráz.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka 2-fenylsubstituovaných imidazotriazinónov, spôsobu ich výroby, liekov tieto látky obsahujúcich a ich použitia, najmä ako inhibítorov cGMP-metabolizujúcich fosfodiesteráz.
Doterajší stav techniky
V spise DE 28 11 780 sú opísané imidazotriazíny ako bronchodilatátory so spazmolytickou aktivitou a inhibičnou aktivitou proti cyklický adenozínmonofosfát metabolizujúcim fosfodiesterázam (cAMP-PDE's, nomenklatúra podľa Beavo: PDE-III a PDE-IV). Inhibičný účinok proti cyklickým guanozín-monofosfát metabolizujúcim fosfodiesterázam (cGMP-PDE's, nomenklatúra podľa Beavo a Reifsynder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150 - 155, 1990): PDE-I, PDE-II a PDE-V) tu nie je opísaný. Nenárokujú sa žiadne zlúčeniny, ktoré obsahujú sulfónamidoskupinu v arylovom zvyšku v polohe 2. Ďalej sú opísané imidazotriazinóny vo FR 22 13 058, CH 59 46 71, DE 22 55 172, DE 23 64 076 a EP 000 9384, ktoré nemajú v polohe 2 žiaden substituovaný arylový zvyšok a rovnako sa opisujú ako bronchodilatátory s cAMP-PDE inhibičným účinkom.
Vo WO 94/28902 sú opísané pyrazolopyrimidinóny, ktoré sú vhodné na ošetrenie impotencie.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné inhibítory jednej alebo viacerých cyklických guanozín 3',5'-monofosfátov metabolizujúcich fosfodiesterázy (cGMP-PDE's). Podľa nomenklatúry Beavo a Reifsynder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150 - 155, 1990) ide o fosfodiesterázové izoenzýmy PDE-I, PDE-II a PDE-V.
Vzostup cGMP-koncentrácie môže viesť k liečivým antiagregačným, antitrombotickým, antiproliferatívnym, antivazospastickým, vazodilatačným, natriuretickým a diuretickým efektom. Môže sa ovplyvniť krátkodobá a dlhodobá modulácia vaskulámej a kardiálnej inotropie, srdcový rytmus a kardiálne vedenie vzruchov (J. C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas a C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1995, 4, 11, 1081 - 1100).
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu teda sú
1. Zlúčeniny zvolené z nasledujúcej tabuľky A: tabuľka A:
SK 287161 Β6
a ich fyziologicky neškodné soli a hydráty.
Výhodné sú zlúčeniny s nasledujúcimi vzorcami:
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomémych formách, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry), alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vy10 nález sa týka tak enantiomérov alebo diastereomérov, ako tiež ich ľubovoľných zmesí. Formy racemátov sa dajú rovnako ako diastereoméry známym spôsobom rozdeliť na stereoizoméme jednotné súčasti.
Látky podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať tiež ako soli. V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky prijateľné soli.
Fyziologicky prijateľné soli môžu tiež byť soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu s anorganickými 15 alebo organickými kyselinami. Výhodné sú soli s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlo rovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina fosforečná alebo kyselina sírová, alebo soli s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina maleínová, kyselina fúmarová, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina benzoová alebo kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina fenylsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftaléndisulfónová.
Fyziologicky neškodné soli môžu byť rovnako kovové a amónne soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Obzvlášť výhodné sú napríklad sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté soli, ako i soli amónne, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietylamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín, etyléndiamín alebo 2-fenyletylamín.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, obzvlášť soli, sa môžu vyskytovať tiež ako hydráty. V rámci predloženého vynálezu sa pod pojmom hydráty chápu také zlúčeniny, ktoré v kryštáloch obsahujú vodu. Takéto zlúčeniny môžu obsahovať jeden alebo viacero ekvivalentov, typicky 1 až 5 ekvivalentov vody. Hydráty sa dajú napríklad vyrobiť tak, že sa zodpovedajúca zlúčenina nechá kryštalizovať z vody alebo z vodu obsahujúceho rozpúšťadla.
Predmetom vynálezu je i spôsob výroby uvedených zlúčenín, pri ktorom sa najprv zlúčeniny so všeobecným vzorcom (II)
O (Π), v ktorom R1 znamená metyl alebo etyl a R2 znamená propyl a
L znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 4 uhlíkovými atómami, prevedú so zlúčeninami so všeobecným vzorcom (III) nh2
R5 NH
v ktorom znamená R5 etoxyskupinu, v dvojstupňovej reakcii v systémoch etylalkohol a fosforoxytrichlorid fosforitý/dichlóretán, na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IV)
v ktorom majú R1, R2 a R5 uvedený význam, v ďalšom kroku sa nechajú reagovať s kyselinou chlórsulfónovou na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (V)
v ktorom majú R1, R2 a R5 uvedený význam, a nakoniec sa nechajú reagovať so zodpovedajúcimi amínmi v inertných rozpúšťadlách.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné napríklad znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
v
I 1.etanol
2.oxytrichlorid fosforečný/dichlóretán
kyselina chlórsulfónová
Ako rozpúšťadlá pre jednotlivé kroky sú vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán alebo 58glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogenované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretán alebo chlórbenzén alebo etylester kyseliny octovej, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón, dimetoxyetán alebo pyridin. Rovnako je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je pre prvý krok etylalkohol a pre druhý krok dichlórmetán.
Reakčné teploty sa môžu pohybovať všeobecne v širokom rozmedzí. Zvyčajne sa pracuje v rozmedzí -20 °C až 200 °C, výhodne 0 °C až 70 °C.
Kroky postupu podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonávajú za normálneho tlaku, je ale tiež možné pracovať za tlaku zvýšeného alebo zníženého, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Reakcia na zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 °C až teplota miestnosti a za normálneho tlaku.
Reakčné teploty sa môžu pohybovať všeobecne v širokom rozmedzí. Zvyčajne sa pracuje v rozmedzí -20 °C až 200 °C, výhodne 0 °C až teplota miestnosti.
Reakcia sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je ale tiež možné pracovať za tlaku zvýšeného alebo zníženého, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú čiastočne známe alebo nové a potom sa môžu vyrobiť tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)
R2-CO-T (VII), v ktorom má R2 uvedený význam a
T znamená atóm halogénu, výhodne chlóru, najprv prevedú reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca (VIII)
(VIII), v ktorom má R1 uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy a trimetylsilylchloridu, na zlúčeniny všeobecného vzorca (IX)
(ix), v ktorom majú R1 a R2 uvedený význam, a potom sa nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca (X)
O
U ci^co2L (X), v ktorom má L uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy.
Ako rozpúšťadlá pre jednotlivé kroky spôsobu sú vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktorá sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán alebo glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogenované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretán alebo chlórbenzén, alebo etylester kyseliny octovej, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón, dimetoxyetán alebo pyridín. Rovnako je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je pre prvý krok dichlórmetán a pre druhý krok zmes tetrahydrofuránu a pyridinu.
Ako bázy sú vhodné všeobecne hydridy alebo alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad hydrid sodný alebo ŕerc-butylát draselný, alebo cyklické amíny, ako je napríklad piperidín, pyridín a dimetylaminopyridín alebo alkylaminy s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako je napríklad trietylamín. Výhodný je trietylamín, pyridín a/alebo dimetylaminopyridín.
Bázy sa používajú všeobecne v množstve 1 mol až 4 mol, výhodne 1, 2 mol až 3 mol, vždy vzťahujúc na 1 mol zlúčeniny vzorca (X).
Reakčné teploty sa môžu pohybovať všeobecne v širokom rozmedzí. Zvyčajne sa pracuje v rozmedzí -20 °C až 200 °C, výhodne 0 °C až 100 °C.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (VII), (VIII), (IX) a (X) sú známe alebo sú vyrobiteľné pomocou známych metód.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa môžu vyrobiť tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (XI)
v ktorom majú R5 a R6 uvedený význam, nechajú reagovať s chloridom amónnym v toluéne a za prítomnosti trimetylalumínia pri teplote v rozmedzí -20 °C až teplota miestnosti, výhodne pri teplote 0 °C a za normálneho tlaku a vzniknutý amidín sa prípadne nechá in situ reagovať s hydrazín-hydrátom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) sú známe alebo sú vyrobiteľné pomocou bežných metód.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sú čiastočne známe alebo nové a potom sa môžu vyrobiť pomocou známych metód (pozri Dávid R. Marshall, Chemistry and Industry, 2. máj 1983, 331 až 335).
Zlúčeniny z tabuľky A sú nové, môžu sa ale vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca (IV) podľa publikácie Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, str. 338 až 339.
Zlúčeniny z tabuľky A podľa predloženého vynálezu majú nepredpokladané cenné spektrum farmakologického účinku.
Inhibujú buď jednu, alebo viacero c-GMP metabolizujúcich fosfodiesteráz (PDE I, PDE II a PDE V). Toto vedie k vzrastu c-GMP. Diferencovaná expresia fosfodiesteráz v rôznych bunkách, tkanivách a orgánoch, rovnako tak ako diferencovaná subcelulárna lokalizácia týchto enzýmov, umožňujú v spojení so selektívnymi inhibítormi podľa predloženého vynálezu selektívne adresovanie rôznych procesov, regulovaných c-GMP.
Okrem toho zosilňujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu účinok substancií, ako je napríklad EDRF (endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide) a nitrovazodilatátory a všetkých iných substancií, ktoré zvyšujú koncentráciu c-GMP na inom princípe ako inhibitory fosfodiesterázy.
Ďalším predmetom vynálezu sú lieky obsahujúce aspoň jednu uvedenú zlúčeninu ako i farmakologicky prijateľný formulačný prostriedok. Lieky podľa vynálezu sú vhodné na použitie na ošetrenie kardiovaskulárnych a cerebrovaskulámych ochorení a/alebo ochorení urogenitálneho traktu, prípadne na ošetrenie erektilnej dysfunkcie. Zlúčeniny podľa vynálezu sú podľa ďalšieho predmetu vynálezu vhodné na použitie na výrobu uvedených liekov.
Použitie uvedených zlúčenín ako liekov je možné i na ošetrenie vysokého krvného tlaku, neuronálnej hypertónie, stabilnej a instabilnej angíny, periférnych a kardiálnych cievnych ochorení, arytmií, na ošetrenie tromboembolických ochorení a ischémií, ako je infarkt myokardu, mozgová mŕtvica, transistorické a ischemické ataky, angína pectoris, poruchy periférneho prekrvenia, potlačenie restenóz po terapii trombolýzy, perkutánna transluminálna angioplastia (PTA), perkutánna transluminálna koronarangioplastia (PTCA) a bypass. Ďalej môžu mať tiež význam pre cerebrovaskuláme ochorenia. Relaxujúci účinok na hladké svalstvo robí tieto látky vhodnými na ošetrenie ochorení urogenitálneho systému, ako je hypertrofia prostaty, inkontinencia, ako i najmä na ošetrenie erektilnej dysfunkcie a samičej sexuálnej dysfunkcie.
Aktivita fosfodiesteráz (PDE's) c-GMP stimulovateľná PDE II, c-GMP inhibovateľná PDE III a cAMP špecifická PDE IV sa izolujú buď z bravčového, alebo hovädzieho srdcového svalu. Ca2+-kalmodulin, stimulovateľný PDE I, sa izoluje z bravčovej aorty, bravčového mozgu alebo výhodne z hovädzej aorty, c-GMP špecifická PDE V sa získava z bravčového tenkého čreva, bravčovej aorty, ľudských krvných doštičiek a výhodne z hovädzej aorty. Čistenie sa vykonáva pomocou iónomeničovej chromatografie na MonoQR Pharmacia v podstate metódou M. Hoey a Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193 až 202 (1990) a C. Lugman a koľ, Biochemical Pharmacology, Vol. 35, 1734 až 1751 (1986).
Stanovenie enzymatickej aktivity sa vykonáva v testovacej vsádzke 100 μΐ v 20 mM Tris/HCl-pufri pH 7,5, ktorá obsahuje 5 mM MgCf, 0,1 mg/ml hovädzieho sérového albumínu a buď 800 Bq 3HcAMP alebo 3HcGMP. Konečná koncentrácia zodpovedajúcich nukleotidov je 10'6 mol/1. Reakcia sa naštartuje prídavkom enzýmu, množstvo enzýmu sa meria tak, aby počas inkubačnej doby 30 minút zreagovalo asi 50 % substrátu. Aby sa testovala cGMP stimulovateľná PDE II, použije sa ako substrát 3HcAMP a pridá sa k vsádzke 10'6 mol/1 neznačeného cGMP. Aby sa testovala Ca2+-kalmodulín-závislá PDE I, pridá sa k reakčnej vsádzke ešte 1 μΜ chloridu vápenatého a 0,1 μΜ kalmodulínu. Reakcia sa skončí prídavkom 100 μΐ acetonitrilu, ktorý obsahuje 1 mM cAMP a 1 mM AMP. 100 μΐ reakčnej vsádzky sa delí pomocou HPLC a štiepne produkty sa kvantitatívne stanovujú „online“ pomocou prietokového scintilačného čítača. Nameria sa koncentrácia substancie, pri ktorej je rýchlosť reakcie znížená o 50 %. Prídavné sa na testovanie použije „Phosphodiesterase [3H] cAMP-SPA enzýme assay“ a „Phosphodiesterase [3H]cGMP-SPA enzýme assay“ firmy Amersham Life Science. Test sa vykonáva podľa návodu výrobcu. Kvôli zisteniu aktivity PDE II sa použije [3H] cAMP-SPA assay, pričom do reakčnej vsádzky sa kvôli aktivácii enzýmu pridá 10‘6 M cGMP. Na meranie PDE I sa do reakčnej vsádzky pridá 10'7 kalmodulínu a 1 μΜ chloridu vápenatého. PDE VB sa meria pomocou [3H] cGMP-SPA assay.
Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka Inhibícia fosfodiesteráz in vitro
| Príklad | PDE IIC50 (nM) | PDE IIIC50 (nM) | PDE VIC50 (nM) |
| 16 | 300 | >1000 | 2 |
| 19 | 200 | >1000 | 2 |
| 20 | 200 | >1000 | 2 |
| 26 | 100 | >1000 | 1 |
| 27 | 200 | >1000 | 3 |
| 32 | 100 | >1000 | 4 |
| 260 | 300 | >1000 | 10 |
| 275 | 50 | >1000 | 3 |
| 338 | 200 | >1000 | 5 |
V zásade vedie inhibícia jednej alebo viacerých fosfodiesteráz tohto typu k zvýšeniu koncentrácie cGMP. Tým sú tieto zlúčeniny zaujímavé pre všetky terapie, pri ktorých sa pokladá zvýšenie koncentrácie cGMP za liečivé pôsobenie.
Skúšky kardiovaskulárnych účinkov sa vykonávali na SH-krysách a na psoch. Substancie sa aplikovali intravenózne alebo orálne.
Skúšky na erekciu vyvolávajúci účinok sa vykonávali na neuspatých králikoch (Naganuma, H., Egashira, T., Fuji, J., Clinical and Experimental Pharmacoloy and Physiology 20, 177 až 183, 1993). Substancie boli aplikované intravenózne alebo parenterálne.
Nové účinné látky, ako i ich fyziologicky prijateľné soli (napríklad hydrochloridy, maleináty alebo laktáty) sa môžu pomocou známych spôsobov previesť na bežné prípravky, ako sú tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, s použitím inertných, netoxických farmaceutický prijateľných nosných látok alebo rozpúšťadiel. Pritom by mali byť terapeuticky účinné zlúčeniny prítomné v koncentrácii asi 0,5 až 90 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú zmes, to znamená v množstvách, ktoré sú dostatočné na to, aby sa dosiahol požadovaný účinok.
Prípravky sa napríklad vyrobia zmiešaním účinných látok s rozpúšťadlami a/alebo nosnými látkami, prípadne s použitím emulgačných a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad v prípade použitia vody ako zried’ovacieho činidla sa môžu prípadne použiť organické rozpúšťadlá ako pomocné rozpúšťadlá.
Aplikácia sa vykonáva bežným spôsobom, výhodne orálne, transdermálne alebo parenterálne, napríklad perlinguálne, bukálne, intravenózne, nazálne, rektálne alebo inhalatívne.
Pre použitie u ľudí sa pri orálnej aplikácii používajú dávky 0,001 až 50 mg/kg, výhodne 0,01 až 20 mg/kg. Pri parenterálnej aplikácii, napríklad cez sliznice nazálne, bukálne alebo inhalatívne, je účinná dávka 0,001 mg/kg až 0,5 mg/kg.
Napriek tomu môže byť prípadne potrebné odchýlenie od uvádzaných množstiev, a síce v závislosti od telesnej hmotnosti, prípadne druhu aplikácie, od individuálneho správania proti medikamentu, od druhu jeho formulácie a okamihu, prípadne intervalu jeho podávania. Tak môže byť v niektorých prípadoch dostatočné vychádzať z menšieho množstva ako je uvedené minimálne množstvo, zatiaľ čo v iných prípadoch sa musí uvádzaná horná hranica prekročiť. V prípade aplikácie väčších množstiev je možné odporučiť túto dávku rozdeliť na viacero jednotlivých dávok v priebehu dňa.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež vhodné na použitie vo veterinárnej medicíne. Na aplikáciu vo veterinárnej medicíne sa môžu uvedené zlúčeniny alebo ich netoxické soli používať vo vhodných prípravkoch v súlade so všeobecnou veterinárnou praxou. Veterinár môže zistiť druh aplikácie a dávku podľa druhu ošetrovaného zvieraťa.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Východiskové zlúčeniny
Príklad 1A
Kyselina 2-butyrylaminopropiónová
CH3
22,27 g (250 mmol) D,L-alanínu a 55,66 g (550 mmol) trietylamínu sa rozpustí v 250 ml dichlórmetánu a roztok sa ochladí na teplotu 0 °C. Prikvapká sa 59,75 g (550 mmol) trimetylsilylchloridu a roztok sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a počas 1 hodiny pri teplote 40 °C. Po ochladení na teplotu -10 °C sa prikvapká 26,64 g (250 mmol) chloridu kyseliny maslovej a získaná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote -10 °C a počas 1 hodiny pri teplote miestnosti.
Za chladenia ľadom sa prikvapká 125 ml vody a reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote miestnosti. Vodná fáza sa odparí do sucha, získaný zvyšok sa rozotrie s acetónom a kryštalizačný lúh sa odsaje. Po odstránení rozpúšťadla sa získaný zvyšok chromatografuje. Získaný produkt sa rozpustí v 3 N hydroxide sodnom a tento roztok sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa vyberie do koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a opäť sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozotrie s acetónom, pevná látka sa odsaje a rozpúšťadlo sa vo vá kuu odparí. Získa sa takto 28,2 g (71 %) väzkej olejovitej látky, ktorá časom kryštalizuje.
200 MHz ’H-NMR (DMSO-dg): 0,84 (t, 3H), 1,22 (d, 3H), 1,50 (hex., 2H), 2,07 (t, 2H), 4,20 (kvint., 1H), 8,09 (d, 1H).
Príklad 2A
Kyselina 2-butyrylaminomaslová
25,78 g kyseliny 2-aminomaslovej (250 mmol) a 55,66 g (550 mmol) trietylamínu sa rozpustí v 250 ml dichlórmetánu a roztok sa ochladí na teplotu 0 °C. Potom sa prikvapká 59,75 g (550 mmol) trimetylsilylchloridu a roztok sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a počas 1 hodiny pri teplote 40 °C. Po ochladení na teplotu -10 °C sa prikvapká 26,64 g (250 mmol) chloridu kyseliny maslovej a získaná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote -10 °C a počas 1 hodiny pri teplote miestnosti.
Za chladenia ľadom sa prikvapká 125 ml vody a reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote miestnosti. Organická fáza sa zmieša s hydroxidom sodným a organické rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Po okyslení sa vyzrážaná pevná látka rozmieša raz s vodou a dvakrát s petroléterom a vo vákuu sa pri teplote 45 °C usuší. Získa sa takto 29,1 g (67 %) bezfarebnej pevnej látky.
200 MHz ‘H-NMR (DMSO-d6): 0,88 (2t, 6H), 1,51 (kvárt., 2H), 1,65 (m, 2H), 2,09 (t, 2H), 4,10 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 12,25 (s, m 1H).
Príklad 3 A
2-Etoxybenzonitril
g (210 mmol) 2-hydroxybenzonitrilu sa cez noc zahrieva k varu pod spätným chladičom s 87 g uhličitanu draselného a 34,3 g (314,8 mmol) etylbromidu v 500 ml acetónu. Pevná látka sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa vo vákuu destiluje. Získa sa takto 30,0 g (97 %) bezfarebnej kvapalnej látky.
200 MHz 'H-NMR (DMSO-d6): 1,48 (t, 3H), 4,15 (kvárt., 2H), 6,99 (dt, 2H), 7,51 (dt, 2H).
Príklad 4A
2-Etoxybenzamidínhydrochlorid
CIH
21,4 g (400 mmol) amóniumchloridu sa suspenduje v 375 ml toluénu a suspenzia sa ochladí na teplotu °C. Do suspenzie sa prikvapká 200 ml 2 M roztoku trimetylalumínia v hexáne a zmes sa až do skončenia vývinu plynu mieša pri teplote miestnosti. Po prídavku 29,44 g (200 mmol) 2-etoxybenzonitrilu sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote kúpeľa 80 °C.
Ochladená reakčná zmes sa za chladenia ľadom pridá k suspenzii 100 g silikagélu a 950 ml chloroformu a mieša sa pri teplote miestnosti počas 30 minút. Potom sa odsaje a premyje sa rovnakým množstvom metylalkoholu. Matečný roztok sa odparí, získaný zvyšok sa rozmieša so zmesou dichlórmetánu a metylalkoholu (9 : 1), pevná látka sa odsaje a kryštalizačný lúh sa odparí. Získa sa takto 30,4 g (76 %) bezfarebnej pevnej látky.
200 MHz 'H-NMR (DMSO-d6): 1,36 (t, 3H), 4,12 (kvárt., 2H), 7,10 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 9,30 (s, široký, 4H).
Príklad 5A
2-Propoxybenzonitril
CN g (630 ml) 2-hydroxybenzonitrilu sa zahrieva cez noc k varu pod spätným chladičom so 174 g (1,26 mol) uhličitanu draselného a 232,2 g (1,89 mol) etylbromidu v 1 1 acetónu. Pevná látka sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni a získaný zvyšok sa destiluje vo vákuu. Získa sa takto 95,1 g (93,7 %) produktu s teplotou varu (70 kPa) 89 °C.
Príklad 6A
2-Propoxybenzamidín - hydrochlorid
X HC1
21,41 g (400 mmol) chloridu amónneho sa suspenduje v 400 ml toluénu a ochladí sa na teplotu 0 až 5 °C. Potom sa prikvapká 200 ml 2 M roztoku trietylalumínia v hexáne a reakčná zmes sa až do skončenia vývinu plynu mieša pri teplote miestnosti. Po prídavku 32,2 g (200 mmol) 2-propoxybenzonitrilu sa reakčná zmes mieša pri teplote kúpeľa 80 °C. Ochladená reakčná zmes sa za chladenia ľadom pridá k suspenzii 300 g silikagélu a 2,85 1 ľadom ochladeného chloroformu a mieša sa počas 30 minút. Potom sa odsaje a premyje sa rovnakým množstvom metylalkoholu. Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa rozmieša s 500 ml zmesi z dichlórmetánu a metylalkoholu (9 : 1), pevná látka sa odfiltruje a kryštalizačný lúh sa odparí. Získaný zvyšok sa rozmieša s petroléterom a odsaje sa. Získa sa takto 22,3 g (52 %) produktu.
'H-NMR (200 MHz, CD3OD): 1,05 (3H), 1,85 (sex., 2H), 4,1 (A, 2H), 7,0 - 7,2 (m, 2H), 7,5 - 7,65 (m, 2H).
Príklad 7A
2-Etoxy-4-metoxybenzonitril
30,0 g (201 mmol) 2-hydroxy-4-metoxybenzonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom s 83,4 g uhličitanu draselného (603 mmol) a 32,88 g (301 mmol) brómmetánu počas 18 hodín v 550 ml acetónu. Po filtrácii sa rozpúšťadlo vo vákuu odstráni a získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (cyklohexán : etylacetát = 10 : 1), pričom sa získa 35,9 g olejovitej kvapaliny.
Rf = 0,37 (cyklohexán : etylacetát = 3:1).
200 MHz ’H-NMR (CDCIj): 1,48 (t, 3H), 3,85 (s, 3H) 4,12 (kvárt., 2H), 6,46 (m, 2H), 7,48 (d, 1H).
Príklad 8A
2-Etoxy-4-metoxybenzamidínhydrochlorid
CIH
6,98 g (130 mmol) chloridu amónneho sa suspenduje v 150 ml toluénu a ochladí sa na teplotu 0 °C. Potom sa prikvapká 70 ml 2 M roztoku trietylalumínia v hexáne a reakčná zmes sa až do skončenia vývinu plynu mieša pri teplote miestnosti. Po prídavku 11,56 g (65 mmol) 2-etoxy-4-metoxybenzonitrilu sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote kúpeľa 80 °C.
Ochladená reakčná zmes sa za chladenia ľadom pridá k suspenzii 100 g silikagélu a 950 ml dichlórmetánu a mieša sa počas 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa odsaje a premyje sa rovnakým množstvom metylalkoholu. Kryštalizačný lúh sa odparí, získaný zvyšok sa rozmieša so zmesou dichlórmetánu a metylalkoholu (9 : 1), pevná látka sa odfiltruje a kryštalizačný lúh sa odparí. Získaný zvyšok sa rozmieša s petroléterom a odsaje sa. Získa sa takto 7,95 g (50 %) produktu.
200 MHz 'H-NMR (DMSO-d6): 1,36 (t, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,15 (kvárt, 2H), 6,71 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 8,91 (s, široký, 3H).
Príklad 9A
2-(2-Etoxyfenyl)-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,1 -f] [1,2,4]triazín-4-ón
24,4 g (0,186 mol) N-acetyl-D,L-alanínu v 200 ml absolútneho tetrahydrofuránu pridá sa k 45 ml absolútneho pyridínu a 0,5 g 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom a prikvapká sa 51,85 g (0,372 mol) monoetylesterchloridu kyseliny šťaveľovej, načo sa zahrieva ďalších 90 minút k varu pod spätným chladičom, ochladí sa, vleje sa do ľadovej vody a trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, zahustí sa a vyberie sa do 62,5 ml metylalkoholu. Potom sa pridá 9 g hydrogenuhličitanu sodného, mieša sa počas 2,5-hodiny za varu pod spätným chladičom a prefiltruje sa.
K roztoku 38,26 g (190,65 mmol) 2-etoxy-4-metoxybenzamidín-hydrochloridu v 250 ml metylalkoholu sa prikvapká za chladenia ľadom 9,54 g (190,65 mmol) hydrazínhydrátu a získaná suspenzia sa mieša ešte počas 30 minút pri teplote miestnosti. K tejto reakčnej zmesi sa pridá opísaný metanolický roztok a mieša sa počas 4 hodín pri teplote kúpeľa 70 °C. Po filtrácii sa zmes zahustí, získaný zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni.
Získaný zvyšok sa vyberie do 250 ml 1,2-dichlóretánu, prikvapká sa 32,1 ml (348 mmol) fosforoxychloridu a zahrieva sa počas 2 hodín k varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladí, zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do malého množstva metylénchloridu, zmieša sa s dietyléterom a pevná látka sa odsaje. Chromátografuj e sa na silikagéli (metylénchlorid/metanol 95 : 5), roztok sa zahustí a kryštalický zvyšok sa rozmieša s dietyléterom. Získa sa takto 8,1 g produktu (14,9 % teória).
200 MHz ‘H-NMR (CDC13): 1,58 (t, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,12 (t, 1H),
7,5 (dt, 1H), 8,19 (dd, 1H), 10,02 (s, 1H).
Príklad 10A
2-(2-Etoxyfenyl)-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l ,2,4]tnazín-4-ón
7,16 g (45 mmol) kyseliny 2-butyrylaminopropiónovej sa zahrieva k varu pod spätným chladičom s 10,67 g pyridínu v 45 ml tetrahydrofuránu po prídavku malého množstva DMAP. Potom sa pomaly prikvapká 12,29 g (90 mmol) etylesterchloridu kyseliny šťaveľovej a reakčná zmes sa zahrieva počas 3 hodín k varu pod spätným chladičom. Potom sa vleje do ľadovej vody, trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Získaný zvyšok sa vyberie do 15 ml etylalkoholu a zahrieva sa počas 2,5-hodiny v 15 ml etylalkoholu s 2,15 g hydrogenuhličitanu sodného k varu pod spätným chladičom. Ochladený roztok sa prefiltruje.
K roztoku 9,03 g (45 mmol) 2-etoxybenzamidínhydrochloridu v 45 ml etylalkoholu sa prikvapká za chladenia ľadom 2,25 g (45 mmol) hydrazínhydrátu a získaná suspenzia sa mieša ešte počas 10 minút pri teplote miestnosti. K tejto reakčnej zmesi sa pridá uvedený etanolický roztok a mieša sa počas 4 hodín pri teplote kúpeľa 70 °C. Po filtrácii sa zmes odparí, získaný zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni.
Získaný zvyšok sa rozpustí v 60 ml 1,2-dichlóretánu a po prídavku 7,5 ml fosforoxychloridu sa počas 2 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom. Potom sa zriedi dichlórmetánom a prídavkom roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pevného hydrogenuhličitanu sodného sa neutralizuje. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Po chromatografii s použitím etylesteru kyseliny octovej a kryštalizácii sa získa 4,00 g (28 %) bezfarebnej pevnej látky.
Rf = 0,42 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,02 (t, 3H), 1,56 (t, 3H), 1,89 (hex., 2H), 2,67 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 4,26 (kvárt., 2H), 7,05 (m, 2H), 7,50 (dt, 1H), 8,17 (dd, 1H), 10,00 (s, 1H).
Príklad 11A
2-(2-Propoxyfenyl)-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón
7,16 g (45 mmol) kyseliny 2-butyrylaminopropiónovej sa s 10,67 g pyridínu rozpustí v 45 ml tetrahydrofuránu a po prídavku malého množstva dimetylaminopyridínu sa reakčná zmes zahrieva k varu pod spätným chladičom. Potom sa pomaly prikvapká 12,29 g (90 mmol) etylesterchloridu kyseliny šťaveľovej a reakčná zmes sa zahrieva počas 3 hodín k varu pod spätným chladičom. Potom sa vleje do ľadovej vody, trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Získaný zvyšok sa vyberie do 15 ml etylalkoholu a zahrieva sa počas 2,5-hodiny k varu pod spätným chladičom s 2,15 g hydrogenuhličitanu sodného. Ochladený roztok sa prefiltruje.
K roztoku 9,66 g (45 mmol) 2-propoxybenzamidínhydrochloridu v 45 ml etylalkoholu sa za chladenia ľadom prikvapká 2,25 g (45 mmol) hydrazínhydrátu a získaná suspenzia sa mieša ešte počas 10 minút pri teplo te miestnosti. K tejto reakčnej zmesi sa pridá uvedený etanolický roztok a mieša sa počas 4 hodín pri teplote kúpeľa 70 °C. Po filtrácii sa zmes odparí, získaný zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni.
Získaný zvyšok sa rozpustí v 60 ml 1,2-dichlóretánu a po prídavku 7,5 ml fosforoxychloridu sa počas 2 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom. Potom sa zriedi dichlórmetánom a prídavkom roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pevného hydrogenuhličitanu sodného sa neutralizuje. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Po kryštalizácii z etylesteru kyseliny octovej sa získa 2,85 g (19,1 %) žltej pevnej látky. Po chromatografickom čistení kryštalizačného lúhu sa získa ďalších 1,25 g (8,4 %) produktu.
Rf = 0,45 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).
200 MHz ‘H-NMR (CDClj): 1,03 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,92 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,50 (dt, 1H), 8,17 (dd, 1H), 10,02 (s, 1H).
Príklad 12A
2-(2-Etoxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón
5,50 g (34,8 mmol) kyseliny 2-butyrylaminopropiónovej sa s 8,19 g pyridínu rozpustí v 35 ml tetrahydrofuránu a po prídavku malého množstva dimetylaminopyridínu sa reakčná zmes zahrieva k varu pod spätným chladičom. Potom sa pomaly prikvapká 9,43 g (69 mmol) etylesterchloridu kyseliny šťaveľovej a reakčná zmes sa počas 3 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom. Potom sa vleje do ľadovej vody, trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia. Získaný zvyšok sa vyberie do 11 ml metylalkoholu a zahrieva sa počas 2,5-hodmy k varu pod spätným chladičom s 1,65 g hydrogenuhličitanu sodného. Ochladený roztok sa prefiltruje.
K roztoku 7,95 g (34,5 mmol) 2-etoxy-4-metoxybenzamídínhydrochloridu v 15 ml etylalkoholu sa za chladenia ľadom prikvapká 1,73 g (34,5 mmol) hydrazínhydrátu a získaná suspenzia sa mieša ešte počas 30 minút pri teplote miestnosti. K tejto reakčnej zmesi sa pridá uvedený metanolický roztok a mieša sa počas 4 hodín pri teplote kúpeľa 70 °C. Po filtrácii sa zmes odparí, získaný zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni.
Získaný zvyšok sa rozpustí v 46 ml 1,2-dichlóretánu a po prídavku 5,74 ml fosforoxychloridu sa počas 2 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom. Potom sa zriedi dichlórmetánom a prídavkom roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pevného hydrogenuhličitanu sodného sa neutralizuje. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Po chromatografii (dichlórmetán : metylalkohol = 50 : 1) sa získa 0,31 g (2,5 %) pevnej látky.
Rf = 0,46 (dichlórmetán/metylalkohol = 20 : 1).
200 MHz ’H-NMR (CDC13): 1,03 (t, 3H), 1,58 (t, 3H), 1,88 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,25 (kvárt., 2H), 6,54 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 9,54 (s, 1H).
Príklad 13A
2-(2-Eoxyfenyl)-5-etyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón
29,06 g (167,8 mmol) kyseliny 2-butyrylaminomaslovej sa rozpustí s 39,76 g pyridínu v 170 ml tetrahyd
SK 287161 Β6 rofuránu a po prídavku malého množstva dimetylaminopyridínu sa reakčná zmes zahrieva k varu pod spätným chladičom. Potom sa pomaly prikvapká 45,81 g (335,5 mmol) etylesterchloridu kyseliny šťaveľovej a reakčná zmes sa zahrieva počas 3 hodín k varu pod spätným chladičom. Potom sa vleje do ľadovej vody, trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Získaný zvyšok sa vyberie do 15 ml metylalkoholu a polovica roztoku sa zahrieva počas
2,5 hodiny k varu pod spätným chladičom s 7,96 g hydrogenuhličitanu sodného. Ochladený roztok sa prefiltruje.
K roztoku 16,83 g (83,9 mmol) 2-etoxybenzamidínhydrochloridu v 85 ml etylalkoholu sa za chladenia ľadom prikvapká 4,20 g (83,9 mmol) hydrazínhydrátu a získaná suspenzia sa mieša ešte počas 10 minút pri teplote miestnosti. K tejto reakčnej zmesi sa pridá uvedený metanolický roztok a mieša sa počas 4 hodín pri teplote kúpeľa 70 °C. Po filtrácii sa zmes odparí, získaný zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni.
Získaný zvyšok sa rozpustí v 112 ml 1,2-dichlóretánu a po prídavku 14 ml fosforoxychloridu sa počas 2 hodín zahrieva k varu pod sparným chladičom. Potom sa zriedi dichlórmetánom a prídavkom roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pevného hydrogenuhličitanu sodného sa neutralizuje. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Po chromatografii (dichlórmetán : metylalkohol = 50:1) sa získa 3,69 g (12,4 %) bezfarebnej pevnej látky.
Rf = 0,46 (dichlórmetán/metylalkohol = 20 : 1).
200 MHz ’H-NMR (CDClj): 1,32 (t, 3H), 1,57 (t, 3H), 1,94 (m, 8H), 3,03 (kvárt, 2H), 3,64 (kvin., 1H), 4,27 (kvárt., 2H), 7,06 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,50 (dt, 1H), 8,16 (dd, 1H), 9,91 (s, 1H).
Príklad 14A
Chlorid kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej
K 7,25 g (25,5 mmol) 2-(2-etoxyfenyl)-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ónu sa za chladenia ľadom pridá 26,74 g (0,23 mol) kyseliny chlórsulfónovej. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, vleje sa do ľadovej vody, kryštály sa odsajú a usušia sa v evakuovanom exikátore. Získa sa takto 9,5 g produktu (97 % teória).
200 MHz 'H-NMR (d6-DMSO): 1,32 (t, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 4,13 (q, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,77 (m, 2H), 12,5 (s, 1H).
Príklad 15A
Chlorid kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f|[l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej
2,00 g (6,4 mmol) 2-(2-etoxyfenyl)-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f]-[l,2,4]triazín-4-ónu sa pri teplote 0 °C pomaly pridá k 3,83 ml kyseliny chlórsulfónovej, načo sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti, vleje sa do ľadovej vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Získa sa takto 2,40 g produktu (91 %) vo forme bezfarebnej penovitej látky.
200 MHz ‘H-NMR (CDC13): 1,03 (t, 3H), 1,61 (t, 2H), 1,92 (hex., 2H), 2,67 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 4,42 (kvárt., 2H), 7,27 (t, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H), 10,18 (s, 1H).
Príklad 16A
Chlorid kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f|[l,2,4]triazín-2-yľ)benzénsulfónovej
2,80 g (8,6 mmol) 2-(2-propoxyfenyl)-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f]-[l,2,4]triazín-4-ónu sa pri teplote 0 °C pomaly pridá k 5,13 ml kyseliny chlórsulfónovej, načo sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti, vleje sa do ľadovej vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Získa sa takto 3,50 g produktu (96 %) vo forme bezfarebnej penovitej látky.
Rf = 0,49 (dichlórmctán/mctylalkohol = 95 : 5).
200 MHz ’H-NMR (CDC13): 1,03 (2t, 6H), 1,95 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 4,11 (t, 2H), 7,09 (m, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,21 (m, 1H), 12,0 (s, 1H).
Príklad 17A
Chlorid kyseliny 4-etoxy-2-metoxy-5-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yljbenzénsulfónovej
Cl
0,31 g (0,9 mmol) 2-(2-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ónu sa pri teplote 0 °C pomaly pridá k 0,54 ml kyseliny chlórsulfónovej, načo sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti, vleje sa do ľadovej vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Získa sa takto 0,355 g produktu (85 %) vo forme bezfarebnej penovitej látky.
Rf = 0,50 (dichlórmetán/metylalkohol = 20 : 1).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,05 (t, 3H), 1,66 (t, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,40 (kvárt., 2H), 6,65 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,75 (s, 1H).
Príklad 18 A
Chlorid kyseliny 4-etoxy-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej
1,70 g (5,21 mmol) 2-(2-etoxyfenyl)-5-etyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ónu sa pri teplote 0 °C pomaly pridá k 3,12 ml kyseliny chlórsulfónovej, načo sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti, vleje sa do ľadovej vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Získa sa takto 2,10 g produktu (94 %) vo forme bezfarebnej penovitej látky.
400 MHz 'H-NMR (CDCIj): 1,03 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,62 (t, 3H), 1,92 (sex., 2H), 3,07 (kvárt., 2H), 3,12 (t, 2H), 4,42 (kvárt., 2H), 7,38 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,70 (d, 1H), 10,08 (s, široký, 1H).
Príklad 19A
Dietylester kyseliny (4-piperidinylmetyl)fosfónovej
I H
K 2,11 g (528 mmol) 60 % hydridu sodného v 50 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa prikvapká 15,7 g (52,8 mmol) dietylesteru kyseliny metándifosfónovej. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti a prikvapká sa potom 10,1 g (52,8 mmol) l-benzyl-4-piperidínu. Potom sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti za varu pod spätným chladičom, zmieša sa s vodou, extrahuje sa trikrát dichlórmetánom, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia. Získaný zvyšok sa hydrogenuje v 50 ml etylalkoholu na 1,7 g paládia na aktívnom uhlí pri teplote miestnosti za tlaku 0,3 MPa, načo sa katalyzátor odsaje a filtrát sa zahustí. Získa sa takto 12,5 g produktu (100 % teória).
400 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,13 (m, 2H), 1,32 (t, 6H), 1,69 (dd, 2H), 1,74 - 1,95 (m, 4H), 2,62 (dt, 2H), 3,05 (m, 2H), 4,1 (m, 4H).
Príklad 20A
-Metyl-4-furoxánkarbaldehyd
H g (571 mmol) krotónaldehydu sa rozpustí sa v 80 ml kyseliny octovej a pri teplote 0 °C sa po kvapkách zmieša s roztokom 137 g (1,99 mol) dusitanu sodného v 300 ml vody, načo sa zmes mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi 800 ml vody a trikrát sa extrahuje dichlórmetánom. Po vysušení organickej fázy sa získa pomocou chromatografie (cyklohexán/etylacetát) 13,8 g (18,9 %) 5-metyl-4-furoxankarbaldehydu.
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 2,39 (s, 3H), 10,10 (s, 1H).
Príklad 21A
Chlorid kyseliny 5-metyl-4-furoxankarboxylovej
13,5 g (105 mmol) 5-metyl-4-furoxankarbaldehydu sa rozpustí v 200 ml acetónu a pri teplote 0 °C sa po kvapkách zmieša s roztokom 16,86 g (168 mmol) oxidu chrómového v 120 ml 2,2 M kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 10 až 15 °C a pri teplote miestnosti cez noc. Za chladenia sa prikvapká 100 ml izopropylalkoholu a po 30 minútach sa rozpúšťadlo vo vákuu odstráni. Vodná fáza sa trikrát extrahuje dietyléterom, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Získaný zvyšok sa rozpustí v 1 M roztoku hydroxidu sodného a tento roztok sa trikrát extrahuje dietyléterom. Vodná fáza sa okyslí a trikrát sa extrahuje dietyléterom. Organické fázy sa vysušia a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Získaný zvyšok sa rozmieša s petroléterom a odsaje sa.
6,29 g tohto zvyšku sa zahrieva k varu pod spätným chladičom s 10 ml tionylchloridu v 20 ml dichlórmetánu počas 6 hodín. Potom sa reakčná zmes zriedi toluénom, prefiltruje a odparí sa. Získaný zvyšok sa opäť vyberie do dichlórmetánu, zmieša sa s 10 ml tionylchloridu a počas 48 hodín sa zahrieva k varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odstráni a získaný zvyšok sa za vákua destiluje. Získa sa takto 2,00 g produktu (25 %) vo forme bezfarebnej kryštalickej látky.
200 MHz ‘H-NMR (CDC13): 2,41 (s).
Príklad 22A l-(5-Metyl-4-íuroxankarbonyl)-4-ŕerc-butyl-oxykarbonylpiperazín
2,75 g (14,7 mmol) boc-piperazínu sa s 1,49 g trietylamínu rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a pri teplote 0 °C sa po častiach zmieša s 2,00 g (12,3 mmol) chloridu kyseliny 5-metyl-4-furoxankarboxylovej. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 0 °C a počas 2 hodín pri teplote miestnosti, zriedi sa dichlórmetánom a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odstráni a získaný zvyšok sa čistí pomocou chromatografie (cyklohexán/etylacetát). Získa sa takto 3,33 g (87 %) l-(5-metyl-4-furoxankarbonyl)-4-rerc-butyloxykarbonyl-piperazínu.
200 MHz ‘H-NMR (CDCIj): 1,50 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 3,55 (m, 4H), 3,78 (m, 2H), 3,87 (m. 2H).
Príklad 23A
-(5-Metyl-4-furoxankarbonyl)piperazín, trifluóracetát
3,12 g (10 mmol) l-(5-metyl-4-furoxankarbonyl)-4-/erc-butyloxykarbonyl-piperazínu sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a pri teplote 0 °C sa zmieša s 2 ml kyseliny trifluóroctovej, načo sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 72 hodín. Po prídavku 10 ml dietyléteru sa vzniknutá zrazenina odsaje a usuší. Získa sa takto 2,47 g (83 %) l-(5-metyl-4-furoxankarbonyl)piperazín, trifluóracetátu.
200 MHz ’H-NMR (DMSO-d6): 2,18 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 8,89 (s, široký, 2H).
Výrobné príklady
Príklad 1
2-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,l-f]-[l,2,4]triazín-4-ón
SK 287161 Β6
0,1 g (0,26 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu a ochladí sa na teplotu 0 °C. Po prídavku malého množstva DMAP sa pridá 80 mg (0,784 mmol) N-metylpiperazínu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi dichlórmetánom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu amónneho, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (dichlórmetán/metylalkohol 9 : 1).
Výťažok: 40 mg (34,5 % teória). Hmotnostné spektrum: 447 (M+H), 284, 256, 224.
Príklad 2
2-[2-Etoxy-5-(4-hydroxyetylpiperazín-1 -sulfonyl)fenyl]-5,7-dímetyl-3H-imidazo[5,1 -f] [ l,2,4]triazín-4-ón
OH
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 100 mg (0,784 mmol) 4-hydroxypiperazínu, sa získa 45 mg (36,1 % teória) 2-[2-etoxy-5-(4-hydroxyetylpiperazín-l-sulfonyl)-fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ónu.
Hmotnostné spektrum: 477 (M+H), 284, 256, 239.
Príklad 3
2-[2-Etoxy-5-(4-hydroxypiperidín-l-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 80 mg (0,784 mmol) 4-hydroxypiperidínu, sa získa 35 mg (29,8 % teória) 2-[2-etoxy-5-(4-hydroxypiperidín-l-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,1 -f][l ,2,4]triazín-4-ónu,
200 MHz ‘H-NMR (CDC13): 1,61 (t, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 4,37 (q, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,73 (s, 1H).
Príklad 4
2-[2-Etoxy-5-(4-hydroxymetylpiperidín-l-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dietyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 90 mg (0,784 mmol) 4-hydroxymetylpiperidínu, sa získa 22 mg (18 % teória) 2-[2-etoxy-5-(4-hydroxymetylpiperidm-l-sulfonyl)-fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ónu.
200 MHz ’H-NMR (CDCIj): 1,38 (dt, 2H), 1,62 (t, 3H), 1,82 (dd, 2H), 2,35 (dt, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,5 (d, 2H), 3,87 (d, 2H), 4,39 (q, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H), 10,03 (bs, 1H).
Príklad 5
2-[2-Etoxy-5-(3-hydroxypyrolidín-1 -sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5, l-f]-[ 1,2,4]triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 70 mg (0,784 mmol) 3-hydroxypyrolidínu, sa získa 13 mg (11,1 % teória) 2-[2-etoxy-5-(3-hydroxypyrolidín-l-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo [5,1 -f] [ 1,2,4] triazín-4-ónu.
Hmotnostné spektrum: 434 (M+H).
Príklad 6 4-Etoxy-N-etyl-N-(2-hydroxyetyl)-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f]-[l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónamid
h3c^n^oh
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f|[l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 70 mg (0,784 mmol) 2-(etylamino)etanolu, sa získa 23 mg (20,1 % teória) 4-etoxy-N-etyl-N-(2-hydroxyetyl)-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónamidu.
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,2 (t, 3H), 1,6 (t, 3H), 2,17 (bs, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,33 (m, 4H), 3,8 (t, 2H), 4,36 (q, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,84 (bs, 1H).
Príklad 7
N,N-dietyl-4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónamid
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 60 mg (0,784 mmol) dietylamínu, sa získa 21 mg (18,6 % teória) N,N-dietyl-4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f|[ 1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónamidu.
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,18 (t, 6H), 1,61 (t, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 3,29 (q, 4H), 4,35 (q, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,8 (bs, 1H).
Príklad 8
2-[2-Etoxy-5-(4-(2-pyrimidinyl)piperazín-1 -sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 130 mg (0,784 mmol) l-(2-pyrimidinyl)-piperazínu, sa získa 38 mg (28,2 % teória) 2-[2-etoxy-5-(4-(2-pyrimidinyl)-piperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-4-ónu.
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,6 (t, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 3,12 (t, 4H), 3,96 (t, 4H), 4,34 (q, 2H),
6,5 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,28 (d, 2H), 8,51 (d, 1H), 9,7 (bs, 1H).
Príklad 9
2-[2-Etoxy-5-(morfolín-4-sulfbnyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo|5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 70 mg (0,784 mmol) morfolínu, sa získa 28 mg (24,2 % teória) 2-[2-etoxy-5-(morfolín-4-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,l-f]-[ 1,2,4]triazín-4-ónu.
200 MHz 'H-NMR (CDClj): 1,53 (t, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 3,06 (t, 4H), 3,77 (t, 4H), 4,39 (q, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,78 (bs, 1H).
Príklad 10
2-[2-Etoxy-5-(l,4-dioxa-6-azaspiro[4,4]nonán-6-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,l-f|[l,2,4]triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 100 mg (0,784 mmol) 1,4-dioxa-6-azaspiro[4,4]nonánu, sa získa 45 mg (35,3 % teória) 2-[2-etoxy-5-(l,4-dioxa-6-azaspiro[4,4]nonán-6-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,1 -f][ 1,2,4]-triazin-4-ónu.
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,58 (t, 3H), 2,02 (t, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,88 (m, 4H), 4,34 (q, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,92 (bs, 1H).
Príklad 11 N,N-bis-(2-Metoxyetyl)-4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f]-[l,2,4]triazin-2-yl)benzénsulfónamid
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 100 mg (0,784 mmol) bis-(2-metoxyetyl)amínu, sa získa 37 mg (27,5 % teória) N,N-bis-(2-metoxyetyl)-4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónamidu.
200 MHz Ή-NMR (CDC13): 1,58 (t, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,3 (s, 6H), 3,46 (t, 4H), 3,56 (t, 4H), 4,32 (q, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,9 (bs, 1H).
Príklad 12 N-(3-Izoxazolyl)-4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónamid
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazm-2-yl)benzénsulfónovej a 70 mg (0,784 mmol) 3-aminoizoxazolu, sa získa 20 mg (17,2 % teória) N-(3-izoxazolyl)-4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f|[l,2,4]triazm-2-yl)benzénsulfónamidu.
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,6 (t, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 6,6 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 9,61 (bs, 1H).
Príklad 13
2-[2-Etoxy-5-(2-t-butoxykarbonylaminometylmorfblín-4-sulfbnyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,l-f]- [l,2,4]triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-í][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 170 mg (0,784 mmol) 2-t-butoxykarbonylaminometylmorfolínu, sa získa 64 mg (42,2 % teória) 2-[2-etoxy-5-(2-t-butoxykarbonyl aminometylmorfolín-4-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ónu.
Hmotnostné spektrum: 563 (M+H).
Príklad 14
2-[2-Etoxy-5-(4-fenylpiperazín-1 -sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,1 - f] - [ 1,2,4]triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f|[l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 130 mg (0,784 mmol) 1-fenylpiperazínu, sa získa 38 mg (28,3 % teória) 2-[2-etoxy-5-(4-fenylpiperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,l-f|[l,2,4]triazín-4-ónu.
200 MHz 'H-NMR (CDCIj): 1,62 (t, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 3,25 (m, 8H), 4,38 (q, 2H), 6,92 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,18 - 7,37 (m, 3H), 7,94 (dd, 1H), 8,55 (m, 1H), 9,79 (bs, 1H).
Príklad 15
2-[2-Etoxy-5-(3-hydroxy-3-metoxymetylpyrolidín-l-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón
OH O-CH3
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-í][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 100 mg (0,784 mmol) 3-hydroxy-3-metoxymetylpyrolidínu, sa získa 30 mg (23,5 % teória) 2-[2-etoxy-5-(3-hydroxy-3-metoxymetylpyrolidín-1 -sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5, l-f][l ,2,4]-triazín-4-ónu.
Hmotnostné spektrum: 478 (M+H).
Príklad 16
2-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f|[l,2,4]triazín-4-ón
1,23 g (3 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-fj[l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej sa rozpustí v 40 ml dichlórmetánu a ochladí sa na teplotu 0 °C. Po prídavku malého množstva MMAP sa pridá 0,90 g (9,00 mmol) N-metylpiperazínu a reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi dichlórmetánom, organická fáza sa dvakrát premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Po kryštalizácii dietyléteru sa získa 1,25 g (88 % teória) bezfarebnej pevnej látky.
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,01 (t, 3H), 1,59 (t, 311), 1,88 (hex, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,51 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,08 (m, 4H), 4,33 (kvárt., 2H), 7,17 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,75 (s, 1H).
Príklad 17 2-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón, laktát
100 mg (0,211 mmol) 2-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ónu sa suspenduje v 20 mg 85 % roztoku kyseliny mliečnej vo vode, mieša sa počas 10 minút pri teplote miestnosti a odparí sa do sucha. Potom sa rozotrie s dietyléterom a odsaje, pričom sa získa 110 mg (92 %) 2-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f]- [l,2,4]tríazín-4-ón, laktátu.
200 MHz 'H-NMR (DMSO-d6): 0,92 (t, 3H), 1,22 (d, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,74 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,38 (m, 4H), 2,81 (t, 2H), 2,91 (m, 4H), 4,05 (kvárt., 1H), 4,21 (kvárt., 2H), 7,40 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 11,71 (s, široký, 1H).
Príklad 18 2-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón, hydrochlorid
100 mg (0,211 mmol) 2-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ónu sa suspenduje v 5 ml dietyléteru, zmieša sa s 0,23 ml 1 M roztoku chlorovodíka v dietyléteri a mieša sa počas 15 minút pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odstráni, pričom sa získa 107 mg (97 %) 2-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-4-ón, hydrochloridu.
200 MHz Ή-NMR (DMSO-d6): 0,93 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,75 (sex., 2H), 2,72 (s, 3H), 2,86 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 4,25 (kvárt., 2H), 7,45 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 11,39 (s, 1Η), 11,90 (s, 1H).
Príklad 19
2-[2-Etoxy-5-(4-etylpiperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón
470 mg (1,14 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-fJ- [l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu, ochladí sa na teplotu 0 °C, pridá sa 390 mg (3,42 mmol) N-etylpiperazínu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi dichlórmetánom, organická fáza sa dvakrát premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Po kryštalizácii z dietyléteru sa získa 370 mg (66 %) bezfarebnej pevnej látky.
400 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,01 (t, 3H), 1,59 (t, 3H), 1,88 (hex., 2H), 2,42 (kvárt., 2H), 2,56 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,10 (m, 4H), 4,33 (kvárt., 2H), 7,17 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,75 (s, 1H).
Príklad 20
2-[2-Etoxy-5-(4-etylpiperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f|[l,2,4]triazín-4-ón, hydrochlorid
0,35 g (0,712 mmol) 2-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ónu sa suspenduje v 8 ml dietyléteru a pridá sa toľko dichlórmetánu, kým nevznikne homogénny roztok. Potom sa pridá 0,8 ml 1 M roztoku chlorovodíka v dietyléteri, mieša sa počas 20 minút pri teplote miestnosti a odsaje sa. Získa sa takto 372 mg (99 %) 2-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -f]-[ 1,2,4]triazín-4-ón, hydrochloridu.
200 MHz ‘H-NMR (DMSO-d6): 0,96 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 1,82 (sex., 2H), 2,61 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 3,08 (m, 6H), 3,50 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,25 (kvárt., 2H), 7,48 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 11,42 (s, 1H), 12,54 (s, 1H).
Príklad 21 2-[2-Etoxy-5-(4-metyl-l-aminopiperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triaζίη-4-όη
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 0,04 g (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f]-[l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 0,03 g (0,29 mmol) 1-amino-4-metylpiperazínu, sa získa 40 mg (83 %) 2-[2-etoxy-5-(4-metyl-l-aminopiperazín-l-sulfonyl)-fenyl]-5-metyl-7-propyl-3E[-imidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-4-ónu.
Rf = 0,09 (dichlórmetán/metylalkohol =19:1).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,02 (t, 3H), 1,59 (t, 3H), 1,90 (sex., 2H), 2,22 (s, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,71 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 4,32 (kvárt., 2H), 7,14 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H).
Príklad 22 2-[2-Etoxy-5-(4-hydroxyetyl-l-aminopiperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f]- [l,2,4]triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 0,04 g (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 0,04 g (0,29 mmol) 1-amino-4-hydroxyetyl-piperazínu, sa získa 46 mg (91 %) 2-[2-etoxy-5-(4-hydroxyetyl-l-amino-piperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ónu.
Rf = 0,08 (dichlórmetán/metylalkohol = 19 : 1).
200 MHz Ή-N MR (CDCIj): 1,02 (t, 3H), 1,59 (t, 3H), 1,90 (sex., 2H), 2,49 (m, 6H), 2,62 (s, 3H), 2,71 (m, 4H), 3,00 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 4,31 (kvárt., 2H), 7,14 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H).
Príklad 23
N,N-Bishydroxyetylaminoetyl-4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-ylbenzénsulfónamid
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 0,04 g (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f]-[l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 0,043 g (0,29 mmol) N,N-bishydroxyetyl-aminoetylaminu, sa získa 46 mg (91 %) N,N-bishydroxyetylaminoetyl-4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazm-2-yl-benzénsulfónamidu.
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,02 (t, 3H), 1,53 (t, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,86 (sex., 2H), 2,9 (m, 9H), 2,95 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,65 (t, 4H), 4,28 (kvárt., 2H), 7,14 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H).
Príklad 24
2-[2-Etoxy-5-(4-dimetoxyfosforylmetylpiperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-í]- [l,2,4]triazín-4-ón
h3c-o J
0*7
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 0,4 g (0,97 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej, 390 mg trietylamínu a 0,86 g (2,99 mmol) 4-dimetoxyfosforylmetylpiperazin trifluóracetátu, sa získa 321 mg (53 %) 2-[2-etoxy-5-(4-dimetoxyfosfdrylmetylpiperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-í][l,2,4]triazín-4-ónu. Rf = 0,4 (dichlórmetán/metylalkohol = 20 : 1).
200 MHz ‘H-NMR (CDC13): 1,02 (t, 3H), 1,60 (t, 3H), 1,88 (sex., 2H), 2,62 (s, 3H), 2,75 (m, 4H), 3,02 (t, 2H), 3,11 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,35 (kvárt, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,71 (s, 1H).
Príklad 25
2-[2-Etoxy-5-(4-dietoxyfosforylmetylpiperidín-1 -sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5, l-f][ 1,2,4]triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 0,4 g (0,97 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-í][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 0,86 g (3,7 mmol) 4-dietoxyfosforylmetyl-piperidínu, sa získa 366 mg (49 %) 2-[2-etoxy-5-(4-dietoxyfosforylmetyl-piperidín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ónu.
Rf = 0,4 (dichlórmetán/metylalkohol = 20 : 1).
200 MHz ’H-NMR (DMSO-d6): 0,92 (t, 3H), 1,20 (t, 6H), 1,35 (t, 3H), 1,75 (m, 7H), 2,25 (m, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,95 (kvin, 4H), 4,21 (kvárt, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 11,70 (s, 1H).
Príklad 26
2-[2-Etoxy-5-(4-hydroxypiperidín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 531 mg (1,29 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 393 mg (3,88 mmol) 4-hydroxypiperidínu, sa získa 400 mg (64 %) 2-[2-etoxy-5-(4-hydroxypiperidín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ónu.
200 MHz 'H-NMR (DMSO-d6): 0,941 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,82 (m, 4H), 3,11 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,20 (kvárt., 2H), 4,72 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 11,70 (s, 1H).
Príklad 27
2-{2-Etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triaζίη-4-όη
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 411 mg (1 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f|[l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 391 mg (3 mmol) 4-hydroxyetylpiperazínu, tak sa získa 380 mg (75 %) 2-{2-etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ónu.
Rf = 0,198 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,02 (t, 3H), 1,61 (t, 3H), 1,87 (hex., 3H), 2,60 (m, 7H), 3,00 (t, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,60 (t, 2H), 4,36 (kvárt., 2H), 7,18 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,71 (s, 1H).
Príklad 28
2-{2-Etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón, hydrochlorid
200 mg (0,39 mmol) 2-{2-etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-í][l,2,4]triazín-4-ónu sa suspenduje v dietyléteri, zmieša sa 2 ml 1 M roztoku chlorovodíka v dietyléteri a mieša sa počas 20 minút pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla sa získa 209 mg (100 %) 2-{2-etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)pipcrazin-l-sulfonyl]-fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón, hydrochloridu.
200 MHz ’H-NMR (DMSO-de): 0,96 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,70 (sex., 2H), 2,59 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,59 (d, 2H), 3,75 (m, 4H), 4,25 (kvárt., 2H), 7,49 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 10,62 (s, 1H), 12,31 (s, 1H).
Príklad 29 2-{2-Etoxy-5-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-sulfonyl]fenyl)-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f)[l,2,4]triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 150 mg (0,37 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 158 mg (1,09 mmol) 4-(3-hydroxypropyl)piperazínu, sa získa 167 mg (83 %) 2-{2-etoxy-5-[4-(3-hydroxypropyl)piperazín-l-sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ónu.
Rf = 0,52 (dichlórmetán/metylalkohol = 10 : 1).
200 MHz ‘H-NMR (CDC13): 1,02 (t, 3H), 1,61 (t, 3H), 1,70 (m, 5H), 2,62 (m, 8H), 3,00 (t, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,72 (t, 2H), 4,36 (kvárt., 2H), 7,18 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,71 (s, 1H).
Príklad 30
N-alyl-4-Etoxy-N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo-[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónamid
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 420 mg (1,02 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 300 mg (3 mmol) alylhydroxyetylamínu, sa získa 400 mg (82 %) N-alyl-4-etoxy-N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónamidu.
Rf = 0,345 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).
200 MHz ’H-NMR (CDC13): 1,02 (t, 3H), 1,61 (t, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,22 (s, široké, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,92 (d, 2H), 4,37 (kvárt., 2H), 5,23 (m, 2H), 5,71 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,66 (s, 1H).
Príklad 31
N-Etyl-4-etoxy-N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónamid
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 411 mg (1,0 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 267 mg (3 mmol) etylhydroxyetylaminu, sa získa 325 mg (70 %) N-etyl-4-etoxy-N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f|[l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónamidu.
Rf = 0,29 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).
200 MHz 'H-NMR (CDCIj): 1,02 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,61 (t, 3H), 1,88 (sex., 2H), 2,30 (s, široký, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 3,32 (m, 4H), 3,78 (t, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,37 (kvárt., 2H), 7,15 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,70 (s, 1H).
Príklad 32 N,N-Dietyl-4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónamid
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 400 mg (0,97 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 210 mg (2,92 mmol) dietylamínu, sa získa 398 mg (89 %) N,N-dietyl-4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónamidu.
Rf = 0,49 (dichlórmetán/metylalkohol = 20 : 1).
200 MHz Ή-NMR (CDC13): 1,02 (t, 3H), 1,20 (t, 6H), 1,49 (t), 1,61 (t, 3H), 1,88 (sex., 2H), 2,30 (s, široký, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 3,32 (m, 4H), 3,78 (t, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,37 (kvárt., 2H), 7,15 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,70 (s, 1H).
Príklad 33
Amid kyseliny N-(2-metoxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo-[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxybenzénsulfónovej
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 1,23 g (3 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 680 mg (9 mmol) 2-metoxyetylamínu, sa získa 900 mg (67 %) amidu kyseliny N-(2-metoxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5, l-í][ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxybenzénsulf6novej.
Rf = 0,25 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).
400 MHz 'H-NMR (CDCIj): 1,01 (t, 3H), 1,58 (t, 3H), 1,88 (sex., 2H), 2,62 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 3,18 (kvárt, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 4,32 (kvárt, 2H), 5,12 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,82 (s, 1H).
Príklad 34
Amid kyseliny N-(2-N,N-dimetyletyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxybenzénsulfónovej
ch3
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 210 mg (0,49 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 130 mg (9 mmol) 2-N,N-dimetyletylamínu, sa získa 150 mg (59 %) amidu kyseliny N-(2-N,N-dimetyletyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f|[l,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxy-benzénsulfónovej.
200 MHz ’H-NMR (CDCIj): 1,01 (t, 3H), 1,62 (m, 4H), 1,88 (sex., 2H), 2,11 (s, 6H), 2,39 (t, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,01 (m, 3H), 4,38 (kvárt., 2H), 7,13 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,82 (s, 1H).
Príklad 35
Amid kyseliny N-[3-(l-morfolino)propyl]-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxybenzénsulfónovej
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 1,23 g (3 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f)[l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 1,3 g (9 mmol) 3-(l-morfolino)propylamínu, sa získa 1,38 g (88 %) amidu kyseliny N-[3-(l-morfolino)propyl]-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxybenzénsulfónovej.
Rf = 0,23 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).
200 MHz ’H-NMR (CDCIj): 1,01 (t, 3H), 1,58 (t, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,88 (sex., 2H), 2,46 (m, 6H), 2,62 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,71 (t, 4H), 4,32 (kvárt., 2H), 7,13 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,79 (s, 1H).
Príklad 36
Amid kyseliny N-{3-[l-(4-metyl)piperazino]propyl}-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f|[ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxybenzénsulfónovej
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 0,04 g (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f]-[l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 0,05 g (0,29 mmol) 3-[l-(4-metyl)piperazino]propylaminu, sa získa 0,04 g (77 %) amidu kyseliny N-{3-[l-(4-metyl)piperazino]propyl} -3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxybenzénsulfónovej. Rf = 0,11 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).
200 MHz Ή-NMR (CDC13): 1,01 (t, 3H), 1,55 (t, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,88 (sex., 2H), 2,27 (s, 3H), 2,45 (m, 8H), 2,62 (s, 3H), 2,98 (m, 3H), 3,10 (t, 2H), 3,46 (s, 1H), 4,30 (kvárt, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,97 (dd, III), 8,53 (d, 1H).
Príklad 37
2-{2-Etoxy-5-[4-(2-metoxyetyl)piperazín-l-sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 40 mg (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-í]-[l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 40 mg (0,29 mmol) 4-metoxyetyl-piperazínu, sa získa 50 mg (99 %) 2-{2-etoxy-5-[4-(2-metoxyetyl)piperazín-l-sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ónu.
Rf = 0,27 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).
200 MHz 'H-NMR (CDClj): 1,02 (t, 3H), 1,61 (t, 3H), 1,87 (hex, 3H), 2,60 (m, 9H), 2,97 (t, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,46 (t, 2H), 4,36 (kvárt, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,71 (s, 1H).
Príklad 38 2-{2-Etoxy-5-|4-(2-N,N-dimetyletyl)piperazín-l-sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 40 mg (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f|-[l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 50 mg (0,29 mmol) 4-(2-N,N-dimetyl)-etylpiperazínu, sa získa 50 mg (99 %) 2-{2-etoxy-5-[4-(2-N,N-dimetyletyl)-piperazín-l-sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ónu.
Rf = 0,11 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,02 (t, 3H), 1,61 (t, 3H), 1,87 (hex., 3H), 2,20 (s, 6H), 2,42 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,99 (m, 3H), 3,10 (m, 4H), 4,36 (kvárt., 2H), 7,18 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H),
9,71 (s, 1H).
Príklad 39
2-{2-Etoxy-5-[4-(3-N,N-dimetylpropyl)piperazín-1 -sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f]- [l,2,4]triazín-4-ón
CH,
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 100 mg (0,243 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f|-[l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 130 mg (0,73 mmol) 4-(3-N,N-dimetyl)propylpiperazínu, tak sa získa 72 mg (54 %) 2-{2-etoxy-5-[4-(3-N,N-dimetylpropyl)piperazín-l-sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f]-[l,2,4]triazin-4-ónu.
Rf = 0,08 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,02 (t, 3H), 1,61 (t, 3H), 1,87 (hex., 3H), 2,20 (s, 6H), 2,25 (m, 2H), 2,38 (t,
2H), 2,52 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,99 (m, 6H), 4,33 (kvárt., 2H), 7,18 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H),
9,71 (s, 1H).
Príklad 40
2-[2-Etoxy-5-(4-dioxolanopiperidín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón
V-J
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 100 mg (0,243 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f]-[l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 100 mg (0,73 mmol) 4-dioxolanopiperidínu, tak sa získa 111 mg (88 %) 2-[2-etoxy-5-(4-dioxolano-piperidín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f|[l,2,4]triazín-4-ónu.
200 MHz 'H-NMR (CDCIj): 1,02 (t, 3H), 1,61 (t, 3H), 1,80 (m, 6H), 2,63 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,90 (s, 4H), 4,33 (kvárt., 2H), 7,18 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,71 (s, 1H).
Príklad 41
2-[2-Etoxy-5-(4-(5-metyl-4-furoxankarbonyl)piperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f] [ 1,2,4]triazín-4-ón
410 mg (1,0 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f]- [l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu a ochladí sa na teplotu 0 °C. Potom sa pridá 590 mg (2,00 mmol) l-(5-metyl-4-furoxankarbonyl)piperazín trifluóracetátu a 400 mg trietylamínu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi dichlórmetánom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu amónneho, 1 M kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Po kryštalizácií z dietyléteru sa získa 448 mg (74 %) bezfarebnej pevnej látky.
200 MHz ‘H-NMR (CDC13): 1,01 (t, 3H), 1,59 (t, 3H), 1,88 (hex., 2H), 2,25 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,00 (t,
2H), 3,20 (m, 4H), 3,90 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,33 (kvárt., 2H), 7,19 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,57 (s, 1H).
Príklad 42
2-{2-Etoxy-5-[4-acetylpiperazín-l-sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo-[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 40 mg (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f]-[l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 40 mg (0,29 mmol) N-acetylpiperazínu, sa získa 9 mg (18 %) 2-{2-etoxy-5-[4-acetylpiperazin-l-sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][ 1,2,4]triazín-4-ónu.
Rf = 0,34 (dichlórmetán/metylalkohol ~ 95 : 5).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,02 (t, 3H), 1,61 (t, 3H), 1,87 (sex., 3H), 2,05 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,00 (m, 6H), 3,59 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,33 (kvárt., 2H), 7,18 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,71 (s, 1H).
Príklad 43
2- {2-Etoxy-5-[4-formylpiperazín-1 -sulfonyl]fenyl} -5-metyl-7-propyl-3H-imidazo-[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 40 mg (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f]-[l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 30 mg (0,29 mmol) N-formylpiperazínu, sa získa 35 mg (73 %) 2-{2-etoxy-5-[4-formylpiperazín-l-sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-4-ónu.
Rf = 0,29 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,02 (t, 3H), 1,61 (t, 3H), 1,87 (sex., 3H), 2,05 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,00 (m,
6H), 3,50 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 4,33 (kvárt., 2H), 7,18 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,47 (d, 1H),
9,71 (s, 1H).
Príklad 44
2-[2-Etoxy-5-(3-butylsydnonimín)-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo-[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón
110 mg (0,6 mmol) 3-butylsydnonimínhydrochloridu sa rozpustí v 2,5 ml pyridínu a ochladí sa na teplotu 0 °C. Potom sa pridá 210 mg (0,5 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f]-[l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 0 °C a cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi dichlórmetánom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Pomocou chromatografie (dichlórmetán/metylalkohol) sa získa 16 mg (6 %) 2-[2-etoxy-5-(3-butylsydnonimín)-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]-triazín-4-ónu. Rf = 0,41 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,01 (2t, 6H), 1,47 (sex., 2H), 1,55 (t, 3H), 1,88 (m, 2H), 2,04 (kvin., 2H), 2,62 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 4,29 (kvárt., 2H), 4,41 (t, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,79 (s, široký, 1H).
Príklad 45
5-Metyl-2-[5-(4-mctylpipcrazín-l-sulfonyl]-2-propoxyfenyl]-7-propyl-3H-imidazo-[5,l-f]-[l,2,4]triazín-4-ón
0,85 g (2 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f|- [l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a ochladí sa na teplotu 0 °C. Po prídavku malého množstva DMAP sa pridá 0,60 g (6,00 mol) N-metylpiperazínu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi dichlórmetánom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu amónneho, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Po kryštalizácii z dietyléteru sa získa 0,80 g (77 %) bezfarebnej pevnej látky.
Rf = 0,233 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,00 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,87 (hex., 2H), 1,99 (hex., 2H), 2,30 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 3,10 (m, 4H), 4,21 (t, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,70 (s, 1H).
Príklad 46
5-Metyl-2-[5-(4-metylpiperazín-l-sulfonyl]-2-propoxyfenyl]-7-propyl-3H-imidazo-[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón, hydrochlorid
mg (0,045 mmol) 5-metyl-2-[5-(4-metylpiperazín-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ónu sa rozpustí v 2 ml dietyléteru a 1 ml dichlórmetánu a zmieša sa s 0,1 ml 1 M roztoku chlorovodíka v dietyléteri. Vypadnutá zrazenina sa po 20 minútach odsaje a usuší.
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 0,95 (t, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,75 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 11,12 (s, 1H), 12,22 (s, 1H).
Príklad 47
2-[5-(4-Hydroxypiperidín-l-sulfonyl]-2-propoxyfenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-í][l,2,4]triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 850 mg (2 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 610 mg (6 mmol) 4-hydroxypiperidínu, sa získa 736 mg (75 %) 2-[5-(4-hydroxypiperidín-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazín-4-ónu.
Rf = 0,07 (dichlórmetán/mctanol = 95 : 5).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,01 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 1,80 (m, 9H), 2,65 (s, 3H), 3,00 (m, 4H), 3,32 (m,
2H), 3,85 (m, 1H), 4,22 (t, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,50 (d, 1H), 11,70 (s, 1H).
Príklad 48
2-[5-(4-Hydroxymetylpiperidín-l-sulfonyl]-2-propoxyfenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 35 mg (0,3 mmol) 4-hydroxymetylpiperidínu, sa získa 41 mg (82 %) 2-[5-(4-hydroxymetylpiperidín-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ónu.
Rf - 0,52 (dichlórmetán/metylalkohol = 9:1).
200 MHz 'H-NMR (CDC1,): 1,001 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 1,60 (m, 4H), 1,82 (m, 5H), 2,31 (t, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,48 (d, 2H), 3,85 (d, 2H), 4,21 (t, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,71 (s, 1H).
Príklad 49
2-{5-[4-(2-Hydroxyetyl)piperazín-l-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 39 mg (0,3 mmol) 4-hydroxyetylpíperidínu, sa získa 50 mg (96 %) 2-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-5-metyl-7 -propyl-3H-imidazo[5,1 -f] [ 1,2,4] triazín-4-ónu.
Rf = 0,43 (dichlórmetán/metanol = 9 : 1).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,01 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,88 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,62 (m, 9H), 3,00 (t, 2H), 3,07 (m, 4H), 3,58 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,85 (s, 1H).
Príklad 50
Amid kyseliny N-( 1, 1-dioxotetrahydro-1 Äs-tiofén-3-yl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f|[l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 41 mg (0,3 mmol) 2-aminosulfolanu, sa získa 8 mg (14 %) amidu kyseliny N-(l,l-dioxotetrahydro-lk6-tiofén-3-yl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzén-sulfónovej.
Rf = 0,49 (dichlórmetán/metanol = 9 : 1).
200 MHz ‘H-NMR (CDC13): 1,01 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,95 (m, 4H), 3,21 (m, 1H), 4,20 (m, 3H), 5,98 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,71 (s, 1H).
Príklad 51
Amid kyseliny N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metyl-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-fJ[ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej
H3C.
3 N I ch3 ch3
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 31 mg (0,3 mmol) 1,1,4-trimetyldiaminoetánu, sa získa 39 mg (79 %) amidu kyseliny N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metyl-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxy-benzénsulfónovej. Rf = 0,28 (dichlórmetán/metanol = 9:1).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,01 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,88 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,50 (t, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,70 (s, 1H).
Príklad 52
Amid kyseliny 3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)-N-(3-morfolín-4-ylpropyl)-4-propoxybenzénsulfónovej
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f|[l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 43 mg (0,3 mmol) l-(3-aminopropyl)morfolínu, sa získa 52 mg (97 %) amidu kyseliny 3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)-N-(3-morfolín-4-yl)propyl)-4-propoxy-benzénsulfónovej. Rf = 0,33 (dichlórmetán/metanol = 9:1).
200 MHz ‘H-NMR (CDC13): 1,01 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,93 (m, 4H), 2,43 (m, 6H), 2,62 (s, 3H) 2,98 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,70 (m, 4H), 4,21 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,85 (s, 1H).
Príklad 53
Amid kyseliny N,N-bis-(2-hydroxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 32 mg (0,3 mmol) bishydroxyetylamínu, sa získa 34 mg (69 %) amidu kyseliny N,N-bis-(2-hydroxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4] triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej.
Rf = 0,36 (dichlórmetán/metanol = 9:1).
200 MHz ‘H-NMR (CDCl,): 1,01 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,33 (t, 4H), 3,87 (t, 4H), 4,20 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,85 (s, 1H).
Príklad 54
Amid kyseliny N-(3-hydroxybenzyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f][l,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f|[l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 37 mg (0,3 mmol) 3-hydroxybenzylamínu, sa získajú 4 mg (8 %) amidu kyseliny N-(3-hydroxybenzyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej.
Rf = 0,43 (dichlórmetán/metylalkohol = 9:1).
200 MHz ‘H-NMR (CDC13): 1,01 (t, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,96 (t, 2H), 4,16 (m, 4H), 5,05 (t, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,70 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,93 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,77 (s, 1H).
Príklad 55
Amid kyseliny N-etyl-N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 27 mg (0,3 mmol) etylhydroxyetylamínu, sa získa 18 mg (38 %) amidu kyseliny N-etyl-N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej.
Rf = 0,48 (dichlórmetán/metanol = 9:1).
200 MHz ‘H-NMR (CDC13): 1,01 (t, 3H), 1,15 (2t, 6H), 1,75 (s, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,40 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 3,32 (m, 4H), 3,90 (kvárt., 2H), 4,21 (kvárt., 2H), 7,15 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,73 (s, 1H).
Príklad 56
Amid kyseliny N-(3-etoxypropyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo-[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovcj
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazŕn-2-yl)benzénsulfónovej a 31 mg (0,3 mmol) 3-etoxypropylamínu, sa získa 47 mg (96 %) amidu kyseliny N-(3-etoxypropyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej.
Rf = 0,60 (dichlórmetán/metanol = 9:1).
200 MHz 'H-NMR (CDCl3): 1,01 (t, 3H), 1,15 (m, 6H), 1,89 (m, 7H), 2,62 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,12 (kvárt., 2H), 3,46 (m, 4H), 4,20 (t, 2H), 5,52 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,85 (s, 1H).
Príklad 57
2-[5-(4-Hydroxypiperidm-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 212 mg (0,5 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-í][l,2,4]-triazm-2-yl)benzénsulfónovej a 152 mg (1,5 mmol) 4-hydroxypiperidínu, sa získa 125 mg (50 %) 2-[5-(4-hydroxypiperidín-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ónu.
Rf = 0,07 (dichlórmetán/metylalkohol = 9:1).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,05 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,98 (m, 8H), 2,71 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 4,28 (t, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 10,45 (s, 1H).
Príklad 58
Amid kyseliny 3-(5-metyl-4-oxo-7-propyI-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxy-N-pyridín-4-ylbenzénsulfónovej
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 85 mg (0,2 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 56 mg (0,6 mmol) 4-aminopyridínu, sa po 18 hodinách varu pod spätným chladičom v 1 ml tetrahydrofuránu získa 24 mg (25 %) amidu kyseliny 3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)-4-propoxy-N-pyridín-4-yl-benzénsulfónovej.
Rf = 0,13 (dichlórmetán/metanol = 9:1).
200 MHz 'H-NMR (CDCIj + CD3OD): 1,01 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 1,90 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 4,16 (t, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,05 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H).
Príklad 59
Amid kyseliny N,N-dietyl-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f]-[l,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 22 mg (0,6 mmol) dietylamínu, sa získa 42 mg (92 %) amidu kyseliny N,N-dietyl-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej.
Rf = 0,64 (dichlórmetán/metylalkohol = 9:1).
200 MHz ‘H-NMR (CDC13): 1,01 (t, 3H), 1,18 (2t, 9H), 1,92 (hex., 4H), 2,62 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,29 (kvárt., 4H), 4,21 (t, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,85 (s, 1H).
Príklad 60
Kyselina l-[3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfonyl]piperidín-4-karboxylová
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 14 mg (0,6 mmol) kyseliny piperidínkarboxylovej v 1 ml zmesi tetrahydrofuránu a vody (1 : 1) s 26,5 mg uhličitanu draselného, sa získa 21 mg (40 %) kyseliny l-[3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfonyl]piperidín-4-karboxylovej.
Rf = 0,28 (dichlórmetán/metanol = 9:1).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 0,90 (t, 3H), 1,04 (t, 3H), 1,80 (m, 4H), 2,21 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,56 (m, 6H), 4,10 (t, 2H), 7,12 (d, III), 7,71 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 10,72 (s, široký, 1H).
Príklad 61
5-Metyl-2-[5-(morfolín-4-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-7-propyl-3H-imidazo[5,l-í]-[l,2,4]triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 26 mg (0,3 mmol) morfolínu, sa získa 34 mg (71 %) 5-metyl-2-[5-(morfolín-4-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f] [ 1,2,4] triazín-4-ón.
Rf = 0,64 (dichlórmetán/metanol = 9 : 1).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,01 (t, 311), 1,16 (t, 3H), 1,89 (hex., 2H), 2,00 (hex., 2H), 2,63 (s, 3H), 3,02 (m, 4H), 4,25 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,78 (s, 1H).
Príklad 62
Amid kyseliny N-(2-hydroxyetyl)-N-metyl-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 23 mg (0,63 mmol) metylhydroxyetylamínu, sa vyrobí 25 mg (54 %) amidu kyseliny N-(2-hydroxyetyl)-N-metyl-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzén-sulfónovej.
Rf = 0,53 (dichlórmetán/metanol = 9:1).
200 MHz ‘H-NMR (CDCIj): 1,01 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,99 (hex, 2H), 2,40 (s, široký, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,80 (s, široký, 2H), 4,21 (t, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,79 (s, 1H).
Príklad 63
Amid kyseliny N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo-[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxy-N-propylbenzénsulfónovej
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 31 mg (0,6 mmol) propylhydroxyetylamínu, sa získa 20 mg (40 %) amidu kyseliny N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxy-N-propyľbenzén-sulfónovej.
Rf = 0,52 (dichlórmetán/metanol =9:1).
200 MHz 'H-NMR (CDCb): 0,90 (t, 3H), 1,01 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,40 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 3,22 (m, 4H), 3,80 (kvárt, 2H), 4,21 (t, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,75 (s, 1H).
Príklad 64
Amid kyseliny N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]-N-metyl-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f][ 1 ,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 59 mg (0,3 mmol) N-metyl-3,4-dimetoxyfenyletylamínu, sa získa 45 mg (78 %) amidu kyseliny N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]-N-metyl-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]tiiazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej. Rf = 0,35 (dichlórmetán/metylalkohol = 19 : 1).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 0,90 (t, 3H), 1,07 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,80 (s, 6H), 4,15 (t, 2H), 6,65 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,67 (s, 1H).
Príklad 65
Amid kyseliny N-alyl-N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 31 mg (0,3 mmol) alylhydroxyetylamínu, sa získa 34 mg (70 %) amidu kyseliny N-alyl-N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej.
Rf = 0,52 (dichlórmetán/metanol = 9:1).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,01 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,38 (s, široký, 1H), 2,63 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 3,90 (d, 2H), 4,25 (t, 2H), 5,21 (m, 2H), 5,71 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,77 (s, 1H).
Príklad 66
Amid kyseliny N-alyl-N-cyklopentyl-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 38 mg (0,3 mmol) alylcyklopentylamínu, sa získa 33 mg (64 %) amidu kyseliny N-alyl-N-cyklopentyl-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej.
Rf = 0,43 (dichlórmetán/metanol =19:1).
200 MHz 'H-NMR (CDCIj): 1,01 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,53 (m, 9H), 2,00 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,21 (t, 2H), 5,20 (m, 2H), 5,88 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,75 (s, 1H).
Príklad 67
Amid kyseliny N-alyl-N-etyl-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f|-[l,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazín-2-yl)benzcnsulfónovej a 26 mg (0,3 mmol) alyletylaminu, sa získa 30 mg (64 %) amidu kyseliny N-alyl-N-etyl-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej.
Rf = 0,44 (dichlórmetán/metanol = 19 : 1).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,01 (t, 3H), 1,15 (t, 6H), 1,89 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,27 (kvárt, 2H), 3,87 (d, 2H), 4,23 (t, 2H), 5,20 (m, 2H), 5,72 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,80 (s, 1H).
Príklad 68
2-[2-Etoxy-4-metoxy-5-(4-metylpiperazín-1 -sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-4-ón
mg (0,045 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-2-metoxy-5-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej sa rozpustí v 0,5 ml dichlórmetánu, zmieša sa s malým množstvom dimetylaminopyridínu a 14 mg (0,136 mmol) N-metylpiperazínu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po vyčistení na silikagéli sa získa 12,8 mg (55 %) 2-[2-etoxy-4-metoxy-5-(4-metylpiperazín-1 -sulfbnyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-4-ónu. Rf = 0,22 (dichlórmetán/metanol = 20 : 1).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 0,94 (t, 3H), 1,55 (t, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,42 (t, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 3,19 (t, 4H), 3,91 (s, 3H), 4,25 (kvárt., 2H), 6,48 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,54 (s, 1H).
Príklad 69
2- {2-Etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1 -sulfonyl]-4-metoxyfenyl} -5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -f][l,2,4]triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 20 mg (0,045 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-2-metoxy-5-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 18 mg (0,14 mmol) 4-hydroxyetylpiperazínu, sa získa 11 mg (46 %) 2-{2-etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-sulfonyl]-4-metoxyfenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ónu.
Rf = 0,34 (dichlórmetán/metanol = 15 : 1).
200 MHz ’H-NMR (CDC13): 0,94 (t, 3H), 1,55 (t, 3H), 1,80 (m, 3H), 2,52 (m, 9H), 2,92 (t, 2H), 3,20 (t, 4H), 3,44 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,25 (kvárt., 2H), 6,49 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).
Príklad 70
Amid kyseliny 4-etoxy-N-etyl-N-(2-hydroxyetyl)-2-metoxy-5-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo51 [5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 20 mg (0,045 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-2-metoxy-5-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 12 mg (0,14 mmol) etylhydroxyetylamínu, získa sa 8 mg (34 %) amidu kyseliny 4-etoxy-N-etyl-N-(2-hydroxyetyl)-2-metoxy-5-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej. Rf = 0,45 (dichlórmetán/metanol =15:1).
200 MHz ‘H-NMR (CDC13): 1,02 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,61 (t, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,39 (s, široký, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,38 (kvárt, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,20 (kvárt, 2H), 6,58 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,61 (s, 1H).
Príklad 71
Amid kyseliny 4-etoxy-N-(4-etoxyfenyl)-2-metoxy-5-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f|-
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 20 mg (0,045 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-2-metoxy-5-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 19 mg (0,14 mmol) 4-etoxyanilínu, sa získa 7 mg (34 %) amidu kyseliny 4-etoxy-N-(4-etoxyfenyl)-2-metoxy-5-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f]-[ 1,2,4]triazín-2-yl)benzén-sulfónovej.
Rf = 0,36 (dichlórmetán/metanol = 20 : 1).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,02 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,59 (t, 3H), 1,86 (hex, 2H), 2,62 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 3,92 (kvárt, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,31 (kvárt, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,72 (d, 2H), 6,88 (s, široké, 1H), 6,99 (d, 2H), 8,50 (s, 1H), 9,59 (s, 1H).
Príklad 72
Amid kyseliny 4-etoxy-N-etyl-N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej
0,64 g (1,5 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-í][l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a ochladí sa na teplotu 0 °C. Po prídavku malého množstva dimetylaminopyridínu sa pridá 0,40 g (4,50 mmol) 2-etylaminoetanolu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi dichlórmetánom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Po chromatografii (dichlórmetánAnetanol = 95 : 5) sa získa 0,454 g (63 %) bezfarebnej pevnej látky.
200 MHz ‘H-NMR (CDClj): 1,02 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,61 (t, 3H), 1,88 (sex., 2H), 2,25 (s, široký, 1H), 3,01 (m, 4H), 3,32 (m, 4H), 3,70 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,37 (kvárt., 2H), 7,15 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,70 (s, 1H).
Príklad 73
Amid kyseliny N-(2-metoxyetyl)-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo-[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxybenzénsulfónovej
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 40 mg (0,094 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f]-[l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 21 mg (0,282 mmol) 2-metoxyetylamínu, sa získa 15 mg (34 %) amidu kyseliny N-(2-metoxyetyl)-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxybenzénsulfónovej.
Rf = 0,2 (ctylacetát/cyklohexán = 2 : 1).
200 MHz ’H-NMR (CDC13): 0,97 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,53 (t, 3H), 1,82 (sex, 2H), 2,97 (m, 4H), 3,11 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,39 (t, 2H), 4,37 (kvárt, 2H), 5,00 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,82 (s, 1H).
Príklad 74
Amid kyseliny N,N-bis-(2-metoxyetyl)-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxybenzénsulfónovej
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 40 mg (0,094 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f]-[l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 38 mg (0,28 mmol) bismetoxyetylaminu, sa získa 17 mg (34 %) amidu kyseliny N,N-bis-(2-metoxyetyl)-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxybenzénsulfónovej.
Rf = 0,34 (etylacetát/cyklohexán = 2:1).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 0,97 (t, 3H), 1,27 (t, 3H), 1,53 (t, 3H), 1,80 (sex., 2H), 2,95 (m, 4H), 3,22 (s, 6H), 3,39 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 4,27 (kvárt, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,82 (s, 1H).
Príklad 75 2-[5-(4-Hydroxypiperidín-l-sulfonyl)-2-etoxyfenyl]-5-etyl-7-propyl-3H-imidazo-[5,l-fl[l,2,4]triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 640 mg (1,5 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 460 mg (4,5 mmol) 4-hydroxypiperidínu, sa získa 485 mg (66 %) 2-[5-(4-hydroxypiperidín-l-sulfonyl)-2-etoxyfenyl]-5-etyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ónu.
Rf = 0,37 (dichlórmetán/metanol = 19 : 1).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,02 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 1,60 (t, 3H), 1,80 (m, 7H), 2,97 (m, 6H), 3,30 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 4,34 (kvárt, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,75 (s, 1H).
Príklad 76 2-[5-(4-Hydroxymetylpiperidín-l-sulfonyl)-2-etoxyfenyl]-5-etyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 40 mg (0,094 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f]-[l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 33 mg (0,28 mmol) 4-hydroxymetylpipendínu, sa získa 23 mg (48 %) 2-[5-(4-hydroxymetylpiperidín-l-sulfonyl)-2-etoxyfenyl]-5-etyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-4-ónu.
Rf = 0,38 (dichlórmetán/metylalkohol = 10 ; 1).
200 MHz ‘H-NMR (CDC13): 1,01 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,60 (t, 3H), 1,80 (m, 8H), 2,41 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 3,56 (m, 4H), 4,35 (kvárt., 2H), 7,17 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,71 (s, 1H).
Príklad 77
2- {2-Etoxy-5 -[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l -sulfonyljfenyl} -5-etyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -f] [ 1,2,4] triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 40 mg (0,094 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f]-[l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 37 mg (0,28 mmol) 4-hydroxyetylpiperazínu, sa získa 35 mg (71 %) 2-{2-etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-sulfonyl]fenyl}-5-etyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f]-[l,2,4]triazín-4-ónu.
Rf = 0,65 (dichlórmetán/metanol = 10 : 1).
Príklad 78
2-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazin-l-sulfonyl)fenyl]-5-etyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 640 mg (1,50 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 450 mg (4,5 mmol) 4-hydroxyetylpiperazínu, sa získa 495 mg (66 %) 2-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5-etyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -f|[l ,2,4]triazín-4-ónu.
Rf = 0,30 (dichlórmetán/metanol = 19 : 1).
200 MHz Ή-NMR (CDCIj): 1,01 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,61 (t, 3H), 1,89 (sex., 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (m, 4H), 3,05 (m, 8H), 4,35 (kvárt., 2H), 7,17 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,65 (s, 1H).
Príklad 79
2-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5-etyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón, hydrochlorid
300 mg (0,61 mmol) 2-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5-etyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ónu sa rozpustí v zmesi dietyléteru a dichlórmetánu a zmieša sa s 2 ml 1 M roztoku chlorovodíka v dietyléteri. Po 20 minútach sa vyzrážaná pevná látka odsaje a usuší.
200 MHz ’H-NMR (DMSO-tk): 0,95 (t, 3H), 1,32 (2t, 6H), 1,80 (sex., 2H), 2,76 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 4,25 (kvárt., 2H), 7,49 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 11,25 (s, 1H), 12,30 (s, 1H).
Príklad 80
Amid kyseliny 3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)-N-(3-morfolín-4-ylpropyl)-4-etoxybenzénsulfónovej
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 640 mg (1,5 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f|[l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 650 mg (4,5 mmol) l-(3-aminopropyl)morfolínu, sa získa 476 mg (59 %) amidu kyseliny 3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)-N-(3-morfolín-4-yl-propyl)-4-etoxybenzénsulfónovej.
Rf = 0,18 (dichlórmetán/metanol = 19 : 1).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,01 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 1,60 (t, 3H), 1,70 (m, 3H), 1,89 (sex., 2H), 2,43 (m, 7H), 3,01 (m, 4H), 3,15 (t, 2H), 3,70 (m, 4H), 4,35 (kvárt., 2H), 7,15 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,82 (s, 1H).
Príklad 81
Amid kyseliny N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo-[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxy-N-propylbenzénsulfóno vej
Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 640 mg (1,5 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 464 mg (4,5 mmol) propylhydroxyetylamínu, sa získa 600 mg (81 %) amidu kyseliny N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-í][l,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxy-N-propylbenzénsulfónovej.
Rf = 0,73 (dichlórmetán/metanol =10:1).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 0,91 (t, 3H), 1,01 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 1,62 (m, 5H), 1,88 (m, 2H), 2,32 (s, 1H), 3,01 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 3,80 (m, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,75 (s, 1H).
Sulfónamidy, uvádzané v nasledujúcich tabuľkách 1, 2, 3, 4 a 6, sa vyrobia pomocou automatickej paralelnej syntézy z chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-2-yl)benzén-sulfónovej a zodpovedajúceho amínu pomocou niektorého z troch nasledujúcich štandardných predpisov.
Sulfónamidy, uvádzané v tabuľke 5, sa vyrobia analogickým spôsobom pomocou automatickej paralelnej syntézy z chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-ô][l,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a zodpovedajúceho amínu.
Čistota konečných produktov sa zisťuje pomocou HPLC, jej charakterizovanie sa vykonáva meraním LC-MC. Obsah požadovanej zlúčeniny podľa HPLC-MS je v tabuľkách uvádzaný v stĺpci „HPLC,, v percentách. Štandardný predpis A sa používa pri amínoch s kyslými funkcionalitami, štandardný predpis B pri amí noch s neutrálnymi funkcionalitami a štandardný predpis C pri amínoch s dodatočnými bázickými íunkcionalitami.
V štruktúrnych vzorcoch v nasledujúcich tabuľkách 1, 2, 3, 4, 5 a 6 sa upustilo od znázorňovania vodíkových atómov. Pri dusíkových atómoch s jednou voľnou valenciou ide teda o zvyšok -NH.
Štandardný predpis A: Reakcia amínov s kyslými funkcionalitami
Najprv sa predloží 0,05 mmol amínu, 0,042 mmol chloridu sulfónovej kyseliny a 0,10 mmol uhličitanu sodného a rukou sa napipetuje 0,5 ml zmesi tetrahydrofuránu a vody. Po 24 hodinách pri teplote miestnosti sa táto zmes zmieša s 0,5 ml 1 M roztoku kyseliny sírovej a prefiltruje sa cez dvojfázovú kartušu (500 mg Extrelut (horná fáza) a 500 mg oxid kremičitý, pohyblivá fáza etylester kyseliny octovej). Produkt sa získa po zahustení filtrátu vo vákuu.
Štandardný predpis B: Reakcia amínov s neutrálnymi funkcionalitami
Najprv sa predloží 0,125 mmol amínu a zo syntesicéra sa napipetuje 0,03 mmol chloridu sulfónovej kyseliny ako roztok v 1,2-dichlóretáne. Po 24 hodinách sa táto zmes zmieša s 0,5 ml 1 M kyseliny sírovej a prefiltruje sa cez dvojfázovú kartušu (500 mg Extrelut (horná fáza) a 500 mg oxid kremičitý, pohyblivá fáza etylester kyseliny octovej). Produkt sa získa po zahustení filtrátu vo vákuu.
Štandardný predpis C: Reakcia amínov s bázickými funkcionalitami
Najprv sa predloží 0,05 mmol amínu a zo syntesicéra sa napipetuje 0,038 mmol chloridu sulfónovej kyseliny ako roztok v 1,2-dichlóretáne a 0,05 mmol trietylamínu ako roztok v 1,2-dichlóretáne. Po 24 hodinách sa táto zmes zmieša s 3 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a prefiltruje sa cez dvojfázovú kartušu. Produkt sa získa po zahustení filtrátu vo vákuu.
Všetky reakcie sa sledujú pomocou chromatografie na tenkej vrstve. V prípade, že sa po 24 hodinách pri teplote miestnosti nedosiahne úplná reakcia, tak sa reakčná zmes zahrieva počas 12 hodín na teplotu 60 °C a potom sa pokus skončí.
| Tabuľka | 1 | ||||||
| Pr. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ + H | |||
| CH, | i /CH‘ | ||||||
| ko | LA Ακ AĽ N \ | ||||||
| 82 | La O=Sr= I | :o | 525.6315 | 83 | 526 | ||
| C | LA | aoh | |||||
| CH, ς | 0 p i· C h i r 3! -M | ||||||
| i /Az | W | ||||||
| 83 | C S | S CH, | 525.6315 | 71 | 526 | ||
| 0 | 1 N | OH | |||||
| CH. 1 | 1 A | ||||||
| 0 [A | i M Ax jiL A n \ | ||||||
| 1 La | |||||||
| 84 | o=s= | CH. :0 | 555.658 | 91 | 556 | ||
| A Ί | |||||||
| c | A° CH, | ||||||
| OH |
| Pr. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ + H | ||
| CH, i 3 | 0 II | ch3 | ||||
| o | i | |||||
| -X ^.N- | ||||||
| ííl | N | |||||
| O | ||||||
| 35 | CH, | 477.5869 | 76 | 478 | ||
| 0=S — | 0 | |||||
| N | ||||||
| HO 1 | -CH, | |||||
| H.C | ||||||
| CH, 1 | 0 II | ch3 | ||||
| 0 | 5 | |||||
| J<s. -N- | ||||||
| c | ||||||
| 86 | T o=s= Ϊ | -0 | ch3 | 525.6315 | 81 | 526 |
| HO^XA7' | ||||||
| L | J | |||||
| CH. 1 | o | CH, | ||||
| L | H | / 3 | ||||
| 0 | N'^X< | A | ||||
| i 1 | ,N | |||||
| Xx. -N- | Á' | |||||
| A | < N | |||||
| 87 | ch3 | 463.5598 | 65 | 464 | ||
| 0=SZ3 1 | ΣΟ | |||||
| 1 N | ||||||
| -OH |
| pr. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ + H | ||
| CH, 0 i n F*3 | ||||||
| ΑΛί | N | |||||
| 88 | y o—s~o 1 | ch3 | 531.6793 | 83 | 532 | |
| 1 | ||||||
| c | 11/OH | |||||
| H | ||||||
| ch 0 ΓΗ V Λγ | 3 | |||||
| 89 | o=s=o 1 | ch3 | 463.5598 | 40 | 464 | |
| H.C H.C' | 1 ť | |||||
| OH | ||||||
| CH. 0 Ľ 11 | /CHJ | |||||
| 0 JySz-· | $ | |||||
| 90 | u | 463.5598 | 44 | 464 | ||
| 1 c=s=o I | ch3 | |||||
| 1 |
| Pr . | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ + H | ||
| CH, | n ch, | |||||
| S 1 | J^. J-X I N \ | N | ||||
| 91 | o=s= 1 | =0 | ch3 | 581.6962 | 76 | 582 |
| 1 H,C Y Y ΛΧ | H | |||||
| J | ||||||
| CH. ς rr | 9 CH. k X N v | |||||
| 92 | [1 \ o °=?=° u | X | A \ CH. | 475.5273 | 61 | -76 |
| CH. o Γμ C X / ’ 0 Ν^Χΐ==\ /M íl X'^ N \ | ||||||
| 93 | v | 421.4785 | 80 | 422 | ||
| 0 = S—0 | CH, | |||||
| hx0J |
| Pr . | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ + H |
| 94 | CH o y -Vľ I ch3 O=S—0 | 475.5709 | 81 | 476 |
| 95 | CH 0 ΓΗ <0 n-M ii i /N ίΥ', T CH. o=s=o HC 1 Ί. | 491.6i 4 | 97 | 419*> |
| 96 | CH 0 y /Y/¼ < γ γ Y CH, 0—S—0 (/ ? N HO | 567.7127 | 80 | 568 |
| Pr. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ + H |
| 97 | 9H3 0 CH a xM-' T ch3 o=sx=o 3 i H.C -V-/ | 521.6405 | 94 | 522 |
| 98 | Cit* 0 U L° »-M T CH. o=s=o ,-Z HO CH3 | 477.5869 | 70 | 478 |
| 99 | CH 0 CH Ϊ M l CH’ / 0 o=s=o | 535.6239 | 88 | 536 |
| Pr. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ + H |
| 100 | CH, 0 ru -M /-L /Aíi N <X 1 | 553.6857 | 88 | 554 |
| 101 | CH. 0 _,. L A ; 3 (W 1 CH, /^•o O=s=o 3 | 529.6197 | S5 | 530 |
| 102 | CH 0 _u Ϊ jM cx..A | 539.6586 | 91 | 540 |
| Pr. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ + H |
| 103 | CH, 0 rw άΛ-Χ T CH, o=s=o 3 1 V h3cn\h3 | 520.612! | 55 | 52! |
| 104 | CH, 0 rw .-M' éxx. 1 CH. oXi | 502.6404 | 82 | 503 |
| 105 | ζ, .-X' éX't I CH, O=S = O cxx | 564.7121 | 86 | 565 |
| Pr. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ + H | |||
| 7. ,,Xx' | |||||||
| 106 | o=s=o | CH, | 524.6467 | 85 | 525 | ||
| rN | |||||||
| x | J | ||||||
| c | ) | ||||||
| ϋ | 0 II | ch3 | |||||
| ko íTl | γΧ ň^n | ||||||
| y | |||||||
| 107 | 1 o=s= | 0 | CH. | 538.6738 | 85 | 539 | |
| 1 | |||||||
| σ | V | ||||||
| Ä | 0 II | ch3 | |||||
| 0 | VÁ | ||||||
| 1 | 1 . N N \ | ||||||
| 108 | cx 1 | 1 o=s = 1 | ΣΟ | X CH. | 546.694 | 84 | 547 |
| ( | xch3 |
| Pr. | štruktúra | MW íg/mol] | HPLC | MZ*H |
| 109 | CH, 0 A ά%'·\ T CH, o=s=o u | 504.5127 | 90 | 505 |
| Tabuíka 2 | |||||||
| Ír. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ+H | |||
| CH, | 0 | CH, | |||||
| 110 | Y Ô | 1 Z,N | 507.6134 | 74 | 508 | ||
| T o=s=o | CH, | ||||||
| HO | |||||||
| CH, l | 0 11 | CH. | |||||
| ϊγ | t | ||||||
| Λ | Λυ~ | ||||||
| Hl | Y o=s= | 0 | A CH, | 539.6586 | 75 | 540 | |
| HOX | ίΆ | A | |||||
| CH, | A | ||||||
| CH- 1 3 | 0 1] | CH, | |||||
| ko A | O /V | ||||||
| 112 | HO | Y o=s= —N\_ | A | CH, CH, -0 | 599.71 15 | 83 | 600 |
| 0 'ch, |
| Pr. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ+H | ||
| ch3 o ΓΗ l 1! / | 3 | |||||
| 113 | HO | Y v Y; cH· OH | CH. | 535.6675 | 60 | 536 |
| CH, 0 L 11 | CH. | |||||
| 114 | Y φ | $ | 521.6405 | 95 | 522 | |
| h3c | o=s=o 1 0 N Q H | CH, | ||||
| CH, 0 <0 ΛΥ | CH. C λν | |||||
| 115 | HY oXo -<p | ch3 | 569.6851 | 84 | 570 | |
| / Os sch3 |
| Pr. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ+H | |
| CH. 0 1 1 1 λν | |||||
| 1 ló | HO | 1 CH3 o=s=o \—Cl | 608.5486 | 85 | 608 |
| Cl | |||||
| CH, 0 ΓΗ < .-'U AV-‘ | |||||
| 117 | 569.6851 | 88 | 570 | ||
| HO | O=S—o cu C 3 | ||||
| ϋ I /CHä | |||||
| 118 | aaJy | 463.5598 | 94 | 464 | |
| T CH. O=S=O | |||||
| .N.. .OH H.C J |
| Pr. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ+H |
| 119 | “‘o «V Ύ \ o=s=o 3 H.C Ch3 | 535.6675 | 93 | 536 |
| 120 | CH, o rw k; M? T CH. O—S—0 0 ---\ \ U N H‘ 2 | 517.6522 | 71 | 518 |
| 121 | CH, 0 ΓΗ \ M íl il N \ h3c \—0 T CH, \__ 0=S—0 / X— M 0^ | 561.7058 | 92 | 562 |
| Pŕ. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ+H | ||
| CH, 0 L R | ch3 | |||||
| 1 1 ' M | ú | |||||
| 122 | 1 CH o=s_o 3 \ OH | 539.6586 | 85 | 540 | ||
| O | ||||||
| CH, 0 l R | p | |||||
| 9 n-A \ | ||||||
| AvA- | ||||||
| 123 | 9H3 i | O=S=O 1 ___OH. | s ch3 | 518.6834 | 87 | 519 |
| k | 'CH. J | |||||
| CH, 0 L 11 | A | |||||
| AA. | ||||||
| 124 | cx | 9 O=s=o | ch3 | 588.130 | 30 | 588 |
| I CH, |
| Pr. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ+H | ||
| 1 CH 0 L K | Γ3 | |||||
| Jv Jx. | Y | |||||
| [ΙΊ N | ||||||
| x-^ | ch, | |||||
| 125 | O^SrzzO 1 | 550.685 | 83 | 551 | ||
| A | ||||||
| M | ||||||
| Sr^ | ||||||
| u | ||||||
| CH, 0 L 11 | CH. / J | |||||
| o n'^x? | ||||||
| 1 1 i | ,N | |||||
| Z\ .Xs | Á' | |||||
| Ar N | ||||||
| χγ i | CH. | |||||
| 126 | c—s~o 1 | 542.7057 | 77 | 543 | ||
| o | ||||||
| Y 0 | ||||||
| CH, 0 L 11 | r | |||||
| Ό Ν^η-ίί | i | |||||
| J<x ^Ň- | ||||||
| Γί | ||||||
| 127 | ch3 | 502.6404 | 91 | 503 | ||
| C—S—O | ||||||
| η·°'ΥΊ | ||||||
| uch | 3 |
| Pr. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ+H |
| 128 | “'o T CH, CH, 0=S=0 1 3 1 /N. /ľK H3c' ''CH, | 490.6292 | 45 | 491 |
| 129 | ς Λγ ddY 1 CH. o=s=o HO N—CH3 HA d7 N--' d | 568.7003 | 66 | 569 |
| 130 | CH, 0 rw T CH. 0=S—O / H.C—N OH ' M '—N \—ch3 | 534.6828 | 86 | 535 |
SK 287161 Β6
| Pr · | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ+H | |||
| C». | 0 II | ch3 | |||||
| ko ífS | 4 A | ||||||
| 131 | 580.7551 | 95 | 581 | ||||
| h3c—/ | -N^__ | 0 O | ch3 | ||||
| CH. 1 J | 0 | p | |||||
| aa J fV,; | i. | ||||||
| 132 | aa | 576.7205 | 87 | 577 | |||
| h3c-~\ | í CH. o=s=o / OH -NA | ||||||
| CH, k O h M | 0 N | CH, / · | |||||
| Ά | |||||||
| 133 | o=s=o 1 | CH3 | 598.7296 | 60 | 599 | ||
| hK | |||||||
| N—(k / \ | Λ | ||||||
| ( | 5 | ||||||
| \ |
| Pr. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ+H | |||
| CH, 1 | o | ch3 | |||||
| V0 | ) | ||||||
| 134 | O=s—0 1 N | ch3 | 516.6675 | 95 | 517 | ||
| k r | ) 4 | ||||||
| / h3c | \ ch3 | ||||||
| C, | 0 II | ch3 | |||||
| /L /N- íl N | |||||||
| ''S. s | |||||||
| 135 | —kn—'z. II o | k | ch3 | 52S.6786 | 80 | 529 | |
| k N t | J |
| Pr. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ+H | ||
| CH, 0 l H | T’ | |||||
| 136 | A N^ | Ó | 538.673 S | 85 | 539 | |
| o=s=o l | CH, | |||||
| Γι 1 l j 3 | ||||||
| CH. 0 1 j II | CH. | |||||
| 0 N^X: 1 k I | k í | |||||
| 137 | M 1 o=s=o | S CH, | 533.6981 | 68 | 534 | |
| 1 H.C | N CH, | |||||
| CH, | ||||||
| CH, 0 L U | CH. | |||||
| I3S | ko Y A. /k ^N- Cj N | 516.6675 | 91 | 517 | ||
| <3- | o=s=o 1 ------N—CH, | CH, |
| Pŕ. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ+H | |||
| CH, L | 0 II | p | |||||
| Si | A A /N- | ||||||
| 139 | I O=S — A | 0 /OH | CH. | 489.59S | 85 | 490 | |
| CH. r | 0 II | A | |||||
| ko ó | A N | < | |||||
| 140 | o—s— ή | 0 | CH, | 475.5709 | S3 | 476 | |
| CH. L | C II | ch3 | |||||
| s ΓΥ | N | > | |||||
| 141 | I L-A o=s=o σ | .OH | A | 503.6251 | 85 | 504 |
| Pr. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ+H | |||
| CH, 0 L K | ch3 | ||||||
| /L /k- /Nx Cj n | > | ||||||
| 142 | O=S=O I | ch3 | 489.598 | 91 | 490 | ||
| a. | |||||||
| OH | |||||||
| CH, 0 1 ä | CH. | ||||||
| Ό Ν^Ύ ΛΑζ | < | ||||||
| 143 | 0=5=0 | CH, | 461.5438 | 78 | 462 | ||
| ή | |||||||
| / HO | |||||||
| CH, 0 L U | A | ||||||
| Ϊ JA | 6 | ||||||
| 144 | Y o=s=o | ch3 | 539.6586 | 88 | 540 | ||
| M |
| Pr. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ+H | |||
| CH, 0 L 0 | CH. / J | ||||||
| Ό | |||||||
| 145 | Q | o=s=o / | \ CH, | 539.6586 | 58 | 538 | |
| / —N CH, M OH | |||||||
| r’ O--/ | 0 Vn~ | CH. r // \ | |||||
| 146 | 1 o=s=o j | x CH, | 511.6044 | 80 | 512 | ||
| íV^ | ^’OH | ||||||
| u | |||||||
| C«, | íj CH, | ||||||
| aaXJ | N | ||||||
| 147 | x-x | 505.6411 | 90 | 506 | |||
| H.C x | c=s<=c / OH ^-N-X c | X | CH, |
| Tabuíka 3 1 | 1 | ||||
| Pr. | štruktúra | MW [g/moi] | HPLC | MZ + H | |
| CH, 0 L 11 | cn3 | ||||
| Ό 17 ''y /L /¼ XN- | 3 | ||||
| 148 | o=s=o l | ch3 | 565.70 | 38 | 566 |
| N. | |||||
| CH. ^0 N | H CK- Vc | ||||
| 1 1 rv | |||||
| s | |||||
| 149 | Yc-n i h3c ^γ^ο=έ=ο | ch3 | 643.77 | 85 | 644 |
| ^/°-ch3 | |||||
| 0 \ CH, |
| Pŕ. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ+ H |
| 150 | CH Ď ΓΜ -M ch3 0=7S=0 H.C— N OH | 525.63 | 80 | 526 |
| 151 | 9 n* 3 θ C l·' k= ’M i C H, O=S=O Cl^ | 525.63 | 78 | 526 |
| Pr. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ + H | |||
| CH I J | 0 | CH. | |||||
| 1 | II | / | |||||
| x | > | ||||||
| JL JU | |||||||
| íS | |||||||
| o | CH. J | ||||||
| 0 s | 0 | ||||||
| 152 | n | 560.63 | 51 | . 561 | |||
| °A | |||||||
| 0 | r° | ||||||
| CH, | |||||||
| CH. Ľ | 0 í | CH, / | |||||
| c | i.'^X | A | |||||
| ,N | |||||||
| // | |||||||
| < N | |||||||
| Χχ | CH | ||||||
| 153 | 0=S2Z | =0 | J | 503.65 | 78 | 504 | |
| č | |||||||
| T N | |||||||
| h3X | CH. |
| Pŕ. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ + H |
| 154 | ?H3 0 CH. x, 1 ch3 O=s—0 A Q | 522.63 | 82 | 523 |
| 155 | ch3 0 ru <o Λ/ Ϊ 1 i X 1 CH» o=s=o 0 O'N 1 CH, | 502.60 | 84 | 503 |
| ?r. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ + H |
| 156 | CH, 0 ru 1 1 ‘ /,N čA's T ch, o=s=o Q HO | 488.57 | 83 | 489 |
| 157 | CH, 0 .-vr όΛ T CH. o=s=o u ô | 536.66 | 82 | 537 |
| Pr. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ + H |
| 158 | ζ. ηΑΥ· T CH o=s=o H.C^ i CH, | 490.63 | 90 | 491 |
| 159 | 9H3 0 CU --V.’ T Ch’3 0—S—0 ó N ô | 537.65 | 83 | 538 |
| Pr. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ + H | |
| A | Π CH3 M a. i N \ | ||||
| 160 | 1 | 504.66 | 91 | 505 | |
| o=s= 1 | CH. -Q | ||||
| /N V \ | [ | ||||
| kCH. 3 | |||||
| CH, 0 r„ „v | |||||
| 161 | Η.Ο·^^ V | u s ! CH. o=s=o 1 | 589.S1 | 65 | 590 |
| TH, | |||||
| ľ3 | H /CK’ | ||||
| s 1 íl* | 1 V /M' i N \ | ||||
| 162 | 1 0 —S — | | CH =0 3 | 488.61 | 88 | 489 |
| \ | |||||
| V/ k |
| Pr. | štruktúra | MW [g/mot] | HPLC | MZ + H |
| 163 | CH3 0 ΓΗ <o V 1 1 1 Y CC ’ <, T CH. 0=S=0 ηΌ^Ό H,C | 566.73 | 32 | 567 |
| 164 | CH, 0 ΓΗ π ..-u γγ. CH. °=S=0 Γ 1 \__J | 501.61 | 75 | 502 |
| 165 | CH, 0 <0 Λγ · T CH, o=s=o CH, | 491.61 | 91 | 492 |
| Pr . | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ + H |
| 166 | CH. 0 r „vr II 1 /N φ \ 1 CH, o=s=o | 477.59 | 73 | 47S |
| 167 | CH 0 p., Chiral r Vľ { CH. 0=5:=0 1 H3Cx^N “'Ό | 525.63 | SI | 526 |
| 168 | CH, 0 rw 1 1! /CH’' S ZM [AVV 1 ch. 0=S=:0 1 rr Q-' | 4S8.57 | 70 | 489 |
| Pr. | štruktúra | MVV [g/mol] | HPLC | MZ + H | ||
| CH. 0 L E | CH, | |||||
| o ÍjT N | i | |||||
| o | ||||||
| 169 | 0=s=o I | CHj | 511.60 | 7ó | 512 | |
| σ | ||||||
| CH, 0 Ľ Λ | CH. | |||||
| ŕrv | Ú | |||||
| 170 | OH 1 | AJ o=s=o 1 | ch3 | 568.70 | 50 | 569 |
| s | 1 | |||||
| Xj | ||||||
| CH, 0 L 11 | a. | |||||
| A N'X^p ÁÁy M | J | |||||
| 171 | OH 1 | AJ 0=S—0 | | CH, | 554.67 | 63 | 555 |
| s | íArN | |||||
| h.c''n'^- | AJ |
| Pr. | štruktúra | MW fe/mol] | HPLC | MZ+ H |
| 172 | l’ úL CHj dd. OH 0=S=O s Úd | 582.73 | 50 | 583 |
| 173 | CH, o Cu d 1 CH, l 0-s—o | 637.76 | 30 | 638 |
| 174 | CH, 0 rH Y Yd T CH. c=s—o 3 ď dCH3 S OH | 554.67 | 70 | 555 |
| Tabulka 4 | i | |||||
| Pr. | štruktúra | MW Ig/mol] | HPLC | MZ+H | ||
| CH, 0 I K | ch3 | |||||
| I v | t | |||||
| 176 | ¥ o=s=o | s CH, | 477.59 | 82 | 478 | |
| ch3 | ||||||
| CH, 0 L íl | ch3 | |||||
| o n^ M' | ó | |||||
| 177 | M 1 o=s=o 1 i -'X^.N | CH. | 491.6’ | 89 | 492 | |
| 1 CH | S | |||||
| CH, 0 l K | ch3 | |||||
| 1 P AA^ | ||||||
| 178 | r° | U 1 o=s=o N | CH3 | 505.64 | 88 | 506 |
| h^c^ch, |
| Pr . | štruktúra | MW [g/moll | HPLC | MZ+H |
| 179 | CH, 0 rí, 1 1 ' /N T CH, /^N O=S=O H,C | 513.62 | 47 | 514 |
| 180 | CH, 0 ^0 .-M έΑύ, 1 CH, C:4 Q = S=O A ! Ah, | 504.66 | 83 | 505 |
| 181 | CH, 0 ď^y 1 CH1 f Ί CH, O=s=c Av.n.^J | 552.70 | 83 | 553 |
| Pr. | štruktúra | MW (g/mol| | HPLC | MZ+H |
| 182 | ck a/’ AA T CH, 0=S— 0 1 f H.C J f OH | 492.60 | 72 | 493 |
| 183 | ch3 o r(J H AZ 1 1 ' ,N M \ I ch3 O=s—0 1 0 ó | 593.75 | 52 | 594 |
| Pr. | štruktúra | MW [g/mol[ | HPLC | MZ+H | ||||
| f | 0 11 | ch3 | ||||||
| ko ó | f? A-n~ | |||||||
| i 86 | r o=s= | | 0 | ch3 | 566.68 | 60 | 567 | ||
| f | ||||||||
| J Ό | ||||||||
| ς A | v i 1 Z/N N A | |||||||
| 1 | ||||||||
| 0=S— | o | CH. J | ||||||
| 187 | ζ | 1 r | 579.73 | 30 | 580 | |||
| Ό. | CHj |
| Pr. | štruktúra | MW [ g/mol | | HPLC | MZ+H |
| 188 | CH, 0 A, A'S T CH- o=s=o /T | 548.63 | 73 | 549 |
| 189 | CH, 0 rH k A (A T CH, o=s=o A A N | 548.63 | 72 | 549 |
| Pr. | štruktúra | MW [g/mol] | HPLC | MZ+H | ||
| 0 | ch3 | |||||
| 1 K | í> | |||||
| \<X | ||||||
| 190 | o—s=o I | CH, | 559.67 | 54 | 560 | |
| 1 | ||||||
| L° Ao h3c ° | ||||||
| CH, 1 3 | o II | ch3 | ||||
| Ό N^Xp: | Ý | |||||
| 191 | XX OH 0—S—0 1 | ch3 | 511.60 | 70 | 512 | |
| rVN | ||||||
| UC CH, | ||||||
| CH, | 0 II | CH. | ||||
| A A | xS | A X | ||||
| 192 | h3c A x \ T V_N^ o=s= | :p | A CH, | 5S0.76 | 68 | 581 |
| A | J |
| Pŕ. | štruktúra | MW (g/mol[ | HPLC | MZ-H |
| i 93 | CH, O k Y (A A T CH, O=S=O 1 H,CX 3 nch, 1 ch3 | 476.60 | 89 | 477 |
| 194 | CH, 0 Γμ 3 AU UA 1 CH o=s=o a-qU ° | 583.71 | 80 | 584 |
| 195 | CH3 0 rw k naa 1 T ch3 o=s=o 1 Η::\Ζ\/Κ'\//Χζ0“ | 505.64 | 84 | 506 |
100
| Pr. | štruktúra | MW [g/mol| | HPLC | MZ+H | ||
| CH, 0 rw 1 i f = | ||||||
| U | ||||||
| I o=s=o I | CH, | |||||
| 198 | 566.68 | 63 | 567 | |||
| M | ||||||
| A | ||||||
| u | ||||||
| j H,CX° | ||||||
| CH, O Ľ K | A | |||||
| 0 X X§ /Níli N | i | |||||
| xx> | ||||||
| 199 | o=s=o | CH, | 553.69 | 87 | 554 | |
| H(A | —1 | |||||
| A | ||||||
| M | ||||||
| ϋ i | cn3 | |||||
| 2.00 | Ό Ν’Ά^: ČA | < | 491.61 | 84 | 492 | |
| 1 o=s=o | CH, | |||||
| h3c^ | XXX ''oh |
101
| Tabuťka 5 | ||||
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H |
| 201 | CHj 0 /-CH, ς aZ II ' /N άΑ T CH. 0=3=0 N 0 | 516.67 | 87 | 517 |
| 202 | o .V 1 i 1 /,N T CH. o=s=o 1 N rJ Ô | 502.64 | 84 | 503 |
102
| • Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | ||
| CHa L | 0 r- II Γ | -ch3 | ||||
| Ό N | An | |||||
| ιίΎ | A | |||||
| 1 | CH3 | |||||
| 203 | o=s=o | 516.67 | 87 | 517 | ||
| N | ||||||
| \ | □ | |||||
| n | θ r V | CH3 | ||||
| I I | 1 ,N | |||||
| 1 1 | ||||||
| N ξ | ||||||
| 1 | CH. | |||||
| 204 | o=s=o | | 53S.67 | 91 | 539 | ||
| 1 N | ||||||
| 1 h3cx% | A | |||||
| t | ||||||
| CH, 1 | 0 II | ACH3 | ||||
| A | Ay; | \ /N | ||||
| ý | ||||||
| Λ | ( | |||||
| 205 | 1 | s ch3 | 533.7 | 85 | 534 | |
| o=s= I | :o | |||||
| 1 CH, N 1 J 1 | CH1 3 | |||||
| h3c | AK ch3 |
103
| Pr . | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | ||
| C«, | 0 II | ach. | ||||
| Ό N' | L | $ | ||||
| íLL'n | ||||||
| La | CH, | |||||
| 206 | o=s=o | 518.68 | 77 | 519 | ||
| N | ||||||
| h, A L 3 N 3 1 | ||||||
| ch3 | ||||||
| C, | 0 | r'CH, | ||||
| L I | L | =A /N | ||||
| 1 | L A | |||||
| LĽ | ||||||
| La 1 | CH, | |||||
| 207 | o II -------</) II o | 566.73 | 22 | 567 | ||
| N J | ||||||
| L | ||||||
| A | ||||||
| u |
104
105
SK 287161 Β6
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | ||
| ÍH1 | 0 II | --CH, | ||||
| x I | A | A | ||||
| Á | A> A | |||||
| A | X/ | y | ||||
| ch3 | ||||||
| 210 | o=s = 1 | 0 | 560.72 | 62 | 561 | |
| 1 N | ||||||
| u | ||||||
| ϋ | u / | —-CH. | ||||
| Ό N' | A^ | N | ||||
| A X .N^ // | ||||||
| íl Ί | N A | |||||
| 1 XX | ||||||
| 211 | o=s=o | CH. J | 568.7 | 8S | 569 | |
| N | ||||||
| n | CH. | |||||
| ,N>^ | Oh | |||||
| ϋ | i / | ah3 | ||||
| Ό N | N | |||||
| A A^ // | ||||||
| íl Ί | A ξ | |||||
| U | ||||||
| 212 | T 0—S — 0 I | CH. J | 582.73 | 89 | 583 | |
| 1 N A | .CH, | |||||
| A | ||||||
| ΑΧ/ | ‘OH |
106
SK 287161 Β6
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | ||
| ľ’ | 8 Λ | -ch3 | ||||
| Ν-γΑ | ||||||
| 1 1 ,Ν | ||||||
| /Y ^n-Y' | ||||||
| Λ | A/ y | |||||
| o | ||||||
| 213 | 0=S — I | '0 | ch3 | 580.71 | 83 | 581 |
| 1 N I | ||||||
| Ô | Υθ | |||||
| —o | s / | ch3 | ||||
| s | νΑχ Jy J-y | N | ||||
| Y | Y N Y | |||||
| 1 Y^ | ch3 | |||||
| 214 | c=s= | =0 | 518.64 | 89 | 519 | |
| N J | ||||||
| r rY | ||||||
| yy | ||||||
| ľ3 | S / | ^-ch3 | ||||
| A | JL J^y | N | ||||
| ^Ί\| ξ | ||||||
| 215 | 1 yy | CH3 | 463.56 | 90 | 464 | |
| o=s== | | 0 | |||||
| H.C | A) H | |||||
107
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | ||
| ľ’ u | r | ch3 | ||||
| Ό fXV | x | |||||
| Á. X | . // | |||||
| Xj N | ||||||
| 216 | ch3 | 548.71 | 78 | 549 | ||
| O=rS=O 1 | ||||||
| HO'/X/ | xch3 | |||||
| h,c | ||||||
| CH, 0 1 II | ^-ch3 | |||||
| Ό (Τ' | A | N | ||||
| A A^ | ||||||
| ίΎ N Λ | ||||||
| 217 | 1 | CH- | 490.63 | 87 | 491 | |
| o=s=o | | ||||||
| H.C. .X J N \h, 1 | ||||||
| CH, | ||||||
| CH. 0 | ^-CH, | |||||
| i J Íl | / | • 3 | ||||
| Ό M' | A | N | ||||
| 218 | AA | CH3 | 532.71 | 93 | 533 | |
| CH, O=S— 0 | ||||||
| N I | ||||||
| ^CA |
108
109
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | |
| CH 1 | o rCH· | ||||
| íf | 0 1 1 1 z,N •ΚΧν'Χ | ||||
| 221 | J s | 516.67 | 92 | 517 | |
| 0= | í CH s=o | | ||||
| Hd | |||||
| d-cH. <3 | |||||
| CH, 0 -—CH. 1 II d J | |||||
| i i r\ | |||||
| 222 | AA íl N \ | 504.66 | 83 | 505 | |
| M \ | |||||
| CH. | 1 CH o=s=o | ||||
| C*, 0 ^CH, | |||||
| 1 1 ' /,N · ΛΥ | |||||
| 223 | M S | 558.75 | 90 | 559 | |
| 1 CH3 o=s=o | |||||
| X/'K | CH. |
110
| Pr . | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | ||
| CH, 0 | CH, | |||||
| k Λ | / | 3 | ||||
| 0 N | TA | |||||
| Y | ||||||
| < N Λ | ||||||
| 224 | AA | CH3 | 532.71 | 86 | 533 | |
| o=s=o | A | |||||
| A ch3 | ||||||
| ch3 | ||||||
| ch3 | 0 | <-ch3 | ||||
| S | ||||||
| .N-ý | N | |||||
| (ίΊ | N Y | |||||
| 225 | w 1 | CH. J | 572.78 | 68 | 573 | |
| CH, 0=S=0 1 3 1 | ||||||
| c | ||||||
| CH. 1 ’ | 0 r- 1! Γ | -ch3 | ||||
| 0 Y | l/N | |||||
| A^ As | ||||||
| ííiA | N Y | |||||
| i <y | ch3 | |||||
| 226 | O—S—0 | 582.73 | 87 | 583 | ||
| \—CH, | ||||||
| HO ,N | ||||||
| HA J | ||||||
| N—7 J | ||||||
| O |
111
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | ||
| ch3 0 | -ch3 | |||||
| f | 1 1 ' A AAa | |||||
| 227 | l | A v | 548.71 | 85 | 549 | |
| 0=S—0 »/ 0H H3C^N\ / fCH, \—-N ch3 | ch3 | |||||
| CH, 0 1 II | CH, | |||||
| Ό Av | C | |||||
| 22S | Η:°Ά- J | V o=s=o A / \—Ν>λ^νΑ | CH. | 594.78 | 97 | 595 |
| CH, 0 <0 .¼ Λα- | ^ch3 ť | |||||
| 229 | M 1 0=5=0 | CH. ύ | 590.75 | 90 | 591 | |
| H.C--\ | A ,oh | |||||
| \—-N | o / |
112
| Pr- | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | |||
| CH, I 3 | 8 r | -ch3 | |||||
| s | |||||||
| 1 1 ,N | |||||||
| K Αχ >0 | |||||||
| k/v a | |||||||
| [1 | a | ch3 | |||||
| o=s | —0 | ||||||
| 230 | 1 N | 530.69 | 95 | 531 | |||
| k h | |||||||
| / | k | ||||||
| H.C J | ch3 | ||||||
| CH3 | o II Γ | ch3 | |||||
| A | |||||||
| f | kA'A | ||||||
| k | k | Λ ch3 | |||||
| 231 | O=S—0 1 | 542.71 | 8S | 543 | |||
| N O | |||||||
| U N ό | |||||||
| Γ’ 8 | r | -CH, | |||||
| 4 tA | A | ||||||
| ✓L | |||||||
| 232 | 1 | CH, | 552.7 | 91 | 553 | ||
| o=s=o | |||||||
| k | |||||||
| A A- N | |||||||
| x--z CH |
113
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | ||
| ľ’ | 0 II | r-CH, | ||||
| 233 | A č | fY γν- | f | 534.68 | 65 | 535 |
| T 0=S: | =0 CH | ch3 J | ||||
| 1 HO | CH. J | |||||
| CH, I 3 | S / | —CH. | ||||
| ó | Ν-γχ A. zM 1 N \ | N | ||||
| 234 | o=s= H=C-V | =0 OH J CH. Y ' | ch3 | 520.66 | 83 | 521 |
| X | ||||||
| CH, 0 L ' R | —CH, | |||||
| Y A | ||||||
| 235 | Cŕv-\ | 530.69' | 89 | 531 | ||
| /—Si | o=s=o 1 | CH. | ||||
114
115
| Pr.. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | |||
| CH, 1 | 0 | r | -ch3 | ||||
| ^0 | A | Á | |||||
| As. „N- | v | ||||||
| A | < N | ||||||
| 238 | 1 | CH^ | 504.66 | 81 | 505 | ||
| o=s= | =0 | ||||||
| | hK./A/n\ | /-CH3 | ||||||
| N | |||||||
| | ch3 | |||||||
| ch3 L | S r | -CH. | |||||
| Ό A | N | ||||||
| A As. .n ^// | |||||||
| ίι π | 'N Λ | ||||||
| 1 | r u V“3 | ||||||
| 239 | o=s=c 1 | 551.67 | 86 | 552 | |||
| n | |||||||
| M i | |||||||
| i l) | |||||||
| U | |||||||
| r | 0 r- íi Γ | -CH. | |||||
| V N' | A\ | ||||||
| A A. .N-^/7 | |||||||
| M | A | ||||||
| 240 | Y | CH. | 5 IS.68 | 85 | 519 | ||
| o=s=o | |||||||
| .N. | |||||||
| H.C | A CH, 1 | ||||||
| \h3 |
116
| Pr. | štruktúra ' | MW | HPLC | MZ+H | |
| ľ3 8 r | -ch3 | ||||
| A n/|n J. A- /Mn íi iT n 'a | |||||
| AJ | |||||
| 241 | 0=5=0 1 | ch3 | 502.64 | 85 | 503 |
| ŕ\ | |||||
| J-N \ ch3 | |||||
| CH 0 1 li | r-CH3 | ||||
| Ό N^A AAn- | X A | ||||
| ?42 | u 1 o=s=o | ch3 | 580.76 | 79 | 581 |
| A A J |
117
| Tabuíka | 6 | |||||
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | ||
| L . A | 0 V' | CH, Í/ | ||||
| 243 | φ 0=S—o 1 | ch3 | 477.5869 | 86 | 478 | |
| 1 N A- | ch3 | |||||
| CH, L | 0 II | ch3 | ||||
| 244 | s AA | A | 4 | 495.605 | 62 | 496 |
| 0—s=o I | ch3 | |||||
| v | ||||||
| k | J | |||||
| CH, C | 0 II | ch3 | ||||
| Ό N zAA íl T | ? N | |||||
| 245 | l \A o=s=o | | ch3 | 511.6044 | 50 | 512 | |
| k | A | _/<Α |
118
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | ||
| r | 0 l| | ch3 | ||||
| ko ίίΊ | N^ V | 4 | ||||
| O | ||||||
| 246 | o=s=o | ch3 | 564.495 | 40 | 565 | |
| s | Cl | |||||
| k | A | |||||
| Clx | A | a | ||||
| CH, 1 | 0 1] | ch3 | ||||
| ko 1 xYy | A | y | ||||
| 247 | 1 O=s= 0 1 | ch3 | 555.658 | 61 | 556 | |
| N | Z ch3 | |||||
| II ch3 | ||||||
| CH. L | 0 II | ch3 | ||||
| S CY | Y A | 4 | ||||
| 248 | M 0=S=0 i | ch3 | 497.5773 | 60 | 498 | |
| Y | x | |||||
| ú | A | 0 í | ||||
| ch3 |
119
| Pŕ. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | |||
| o II | CH, | ||||||
| o N' | -V | t | |||||
| Aíl A N | |||||||
| V | s | ||||||
| 249 | T o=s=o | CH, | 581.6963 | 77 | 582 | ||
| J | |||||||
| CH, | |||||||
| ch, k 1 ifS | Λ Λγ /N- ' N | CH X z | 3 | ||||
| O | |||||||
| 250 | o=s= I | 0 | ch3 | 557.6303 | 76 | 55S | |
| A | Γί | ||||||
| H’CU | zA | ||||||
| <A ch3 CH. 3 4 | |||||||
| CH, i | 0 II | Z | |||||
| ko ZL 1 | Ζγ Λζ- | ||||||
| o | ch3 | ||||||
| 251 | o=s= 1 | 0 | 539.615 | 7- | 540 | ||
| N. | |||||||
| LA | >0 | ||||||
| 0. | Ί ch3 |
120
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | ||
| CH, i 3 | 1 /CH> | |||||
| ko | ||||||
| 1 1 /N | ||||||
| As. .n-A | ||||||
| íl | n y | |||||
| 252 | o=s= 1 | 0 | 515.5677 | 64 | 516 | |
| Γι | ||||||
| li | ||||||
| F CH3 | ||||||
| CH, J | S CH- | |||||
| 1 | 1 / 4 | |||||
| A | 1 O | |||||
| A | ||||||
| 1 AíA | A | λ | ||||
| 253 | 1 | \ CH. | 472.5266 | 38 | 473 | |
| o=s = | | :C | |||||
| N y | ||||||
| a | ||||||
| CH, 1 | 1 ľ· | |||||
| ko | |Γ^Ν | |||||
| A | ||||||
| s | ||||||
| 254 | V | CH, | 459.5715 | 88 | 460 | |
| o=s = I | =0 | |||||
| 1 N | J |
121
| Pŕ. . | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | |
| ľ’ 1 | ch3 | ||||
| $ | |||||
| 1 | Z' | ||||
| N | |||||
| ch3 | |||||
| 255 | o=S—0 1 | 551.5486 | 78 | 552 | |
| N | |||||
| b | |||||
| M í | |||||
| 0 c i 1 | |||||
| 1 F | |||||
| CH, 0 1 ’ U | ch3 | ||||
| A N-^y | |||||
| b | / | ||||
| AZV | |||||
| 256 | ch3 | 574.6824 | 59 | 575 | |
| C—S—0 | |||||
| \ | 0 | ||||
| N-\Z^ | H nh2 | ||||
| \=r | |||||
| CH, 0 i H | CH, | ||||
| $ | |||||
| Á. A | _// | ||||
| Cj | |||||
| 257 | 0= s=o | A | 497.5773 | 40 | 498 |
| | N >----v | |||||
| OH |
122
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H |
| 258 | CH. 0 rw L n Vľ 1 ch3 O=rS=O Ó | 459.5715 | 90 | 460 |
| a r.o | L S CH. AX‘ iaL íl N T CH, 0=S=0 Φ ch3 | 473.5986 | 80 | 474 |
| 260 | CH- 0 r'Ľj L Aľ T ch3 o=s=o ô | 461.5439 | 83 | 462 |
123
| Pŕ. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | ||
| CH, r | g Γ1 | |||||
| Ό N | A | |||||
| x. znA | ||||||
| ίίΊ | ||||||
| 261 | 1 AY | ch3 | 503.6687 | 71 | 504 | |
| o=s=o í | ||||||
| 1 /—N—φ | ||||||
| h3c | ~\ / | -ch3 | ||||
| ch3 h3c | ||||||
| ľ’ | j? /^3 | |||||
| A | A | |||||
| I | ||||||
| 1 A | As. N ξ | |||||
| 1 Aa | ||||||
| 262. | CH | 517.6086 | 71 | 518 | ||
| 0—S— | o 3 | |||||
| H,C„ | Ί A | |||||
| 1! | ||||||
| 0 | ||||||
| 2H. 0 L li | ch3 | |||||
| 0 bT | Ύ | |||||
| A. Ys | N A | |||||
| ΓΊ N | ||||||
| 263 | AA | 511.6044 | 76 | 512 | ||
| 0 | =rY | CHS | ||||
| nAa | ||||||
| i 0 | ''CH. | |||||
124
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | |
| CH. 1 3 | H CH, | ||||
| ϊ Ϊ A Xx x /N A ιίΎ N \ | |||||
| 264 | o=s=o 1 | CH, | 518.5989 | 74 | 519 |
| 1 N | |||||
| Αχτχχ, | |||||
| ΧχΧΑΧ | |||||
| CH, 0 ! II | CH. / 4 | ||||
| ϊ ϊ Ίγ ,χΑ X A íl N \ | |||||
| XX | |||||
| 265 | 0 —$“0 | | CH, | 552.6573 | 91 | 553 |
| ‘M | A Ax° | ||||
| CH, 0 l 11 | |||||
| Ό r A | X A | ||||
| 266 | o=s=o 1 | CH. J | 566.6844 | 71 | 567 |
| A | |||||
| Y N | |||||
| A |
125
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | ||
| CH, o L 11 | .O, | |||||
| AVk | ||||||
| La | ||||||
| 267 | o=s=o 1 o | ^CH | ch3 | 567.6692 | 48 | 568 |
| A | ||||||
| U | ||||||
| CrL 0 pu í U /Ch= S X' X II 1 /N AA -Άζ ííA N \ | ||||||
| 268 | XX 1 1 o=s=o 1 | CH. J | 477.6084 | 90 | 478 | |
| h | ||||||
| CH, 0 L E | ch3 | |||||
| Ό lAj^ AAa | $ | |||||
| 269 | 1 LA o=s=c | | ch3 | 569.6851 | 73 | 570 | |
| κχΧχχ | f°X | |||||
| X |
126
| Pŕ - | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H |
| 270 | CH, o V ÓX I CH, o=s=o χο c=s=o 1 OH | 651.766 | 65 | 652 |
| 271 | CH- 0 /-'Lj A A 1 CH. o=s=o 1 N. XXp^°H Xx 1 z0 h3c | 541.6309 | 71 | 542 |
| 272 | CH, 0 rM <· .-M X; i CH, o=s=o xiA r | 607.6133 | 39 | 608 |
127
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | ||
| CH, 1 3 | 0 Q_1 11 / 3 | |||||
| x | nVA 1 · zN Aya | |||||
| 273 | T o=s= | Y- =0 | \ ch3 | 511.6044 | 92 | 512 |
| OH 1 | ||||||
| u | ||||||
| CH, L | U /CH’ | |||||
| % | nAy\ | |||||
| Ar | VY | |||||
| 274 | M | v | \ | 589.7164 | >95 | 590 |
| o II ----<0---< II o | p-Vv | ch3 | ||||
| ηοΎ_^ν\^ | A/° | |||||
| CH, l | ||||||
| % tfV | ||||||
| 275 | u | 477.5869 | >95 | 478 | ||
| T 0—s=o | | CH. »> | |||||
| 1 h3c | Άη |
128
| Pr . | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | |||
| CH, 1 3 | íi A3 | ||||||
| ? ΓΑ A A xA ľi ΊΓ N \ | |||||||
| 276 | 463.5598 | 64 | 464 | ||||
| 0 | 1 -----c | s=o | CH, | ||||
| h3A | A | 4''x | XOH | ||||
| n CH. II í ' | |||||||
| Ό rV | Ax 1 * ZN | ||||||
| 277 | M | 449.5327 | >95 | 450 | |||
| 0: | 1 =s=o | CH. | |||||
| H. C. J 0 | _N | ||||||
| C«, | 1 /CH' | ||||||
| A íS | nAx i i /N | ||||||
| 27S | u | A | 507.6134 | ' >95 | 508 | ||
| 1 o=s= / | o. | ||||||
| HXo | / |
129
130
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H |
| 281 | CH, O c0 XT II ‘ /N As T ch3 o=s=o | 636.8199 | 88 | 637 |
| 282 | c9 Λγ T ch3 O=S=0 1 r—n-N °U | 476.5585 | 50 | 477 |
| 283 | CH0 0 r^Lj ς χζ ' T CH O=:S=O 9 HO | 489.5981 | 93 | 490 |
131
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | |
| CH, 0 ΓΗ L 11 / 3 | |||||
| 1 1 ' zN ΛΛΥ | |||||
| 284 | Y \ o=s=o \ n | 622.7928 | 68 | 623 | |
| O' | |||||
| l1 S 7· | |||||
| 1 1 1 /N ΑΛγ | |||||
| 285 | u s 1 CH. c=s=o | 608.7657 | >95 | 609 | |
| •0' | |||||
| CH 1 | S CHa | ||||
| k íl | o ud-X 1 1 1 /N | ||||
| H | sd | ||||
| 286 | 0 = | 1 ch3 S—0 | 583.6873 | 85 | 584 |
| CX^jCX | |||||
| OH . |
132
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H |
| 287 | t; A AJ c=s=o '3 „A | 511.6044 | >95 | 512 |
| 288 . | A 9 CH, J A T CH, c=s=o 1 0 1 OH | 541.6309 | >95 | 542 |
| 289 | 0 r u + „v i 1 i zN AAm^ U A · I CH. 0=S=0 1 N H3C-njO 0 1 OH | 541.6309 | >95 | 542 |
133
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | ||
| CH, 0 C A. | T | |||||
| O N y | A | |||||
| /LA· Í|T N | A' | |||||
| O | ch3 | |||||
| 290 | ch3 | c=s=o | 571.6574 | 73 | 572 | |
| HO γ | ||||||
| CH, 0 C x | CH, | |||||
| Ό 1 1 1 | ,N | |||||
| JL Jk | ď | |||||
| (Á| N | ||||||
| 1 A/ | CH. | |||||
| 0=s=0 | ||||||
| 291 | 1 N | 569.6851 | 83 | 570 | ||
| Λ | ||||||
| H,C^ | A | |||||
| CH, | ||||||
| H.C | ||||||
| CH 0 1 íl | X | |||||
| Ό A | L | |||||
| /LA> íl Ί N | Ά | |||||
| M | CH. | |||||
| o=s=o | ||||||
| 292 | 1 · N 1 | 597.7393 | 89 | 598 | ||
| Λ | ||||||
| x aj | ||||||
| o | ||||||
| h3c | °CH3 |
134
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H |
| 293 | k ÄJA T CH, 0—s=o 1 N A °XCH. | 581.6963 | 76 | 582 |
| 294 | CH. 0 k a έΑ T CH, 0=S=C cr4. | 609.7504 | 83 | 610 |
| 295 | CH, 0 rH <. .-M I ch, o=s=o 1 N oA CH, | 609.7504 | 77 | 610 |
135
| Pŕ. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H |
| 296 | CH, 0 ς AX 1 ch3 o=s=o a,4 V | 583.7122 | 82 | 584 |
| 297 | CH, 0 Cľ l « / ’ 0 N i 1 ' /zN Αχ A. a ľ| N \ 1 CH, 0=S—0 \ \ N ClA Os CH. | 611.7227 | 88 | 612 |
| 29S | CH, O rM < a 1 1 i /N /A/A /A < N y M \ 1 CH. c=s=o A 0^ CH3 | 571.6574 | 89 | 572 |
136
| Pr· | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | ||
| 9H3 θ CH | 3 | |||||
| Y νΛΥ | ||||||
| JL Ys υΎ | ||||||
| ΙΊ N V | ||||||
| i < | ch3 | |||||
| 299 | 0: | —S—0 | 567.6692 | 81 | 568 | |
| N i | ||||||
| A | ô | |||||
| 0 | °x Y | |||||
| Y íl | CH, | |||||
| l Á | / 3 | |||||
| 0 N i i 1 | ,N | |||||
| Á. >Y | // | |||||
| ZV V | ||||||
| kY | CH3 | |||||
| o=s=o | ||||||
| 300 | 1 N | 627.7221 | 82 | 62S | ||
| A | ||||||
| H.C | ||||||
| CH, 0 | °Y | |||||
| CH. 0 C A | Z | |||||
| o n η- | ,N | |||||
| Y Y> | ||||||
| A, N | ||||||
| kJ | CH3 | |||||
| o=s=o | ||||||
| 301 | /=\ | I | 661.7396 | 64 | 662 | |
| W | 1 N | |||||
| V-o | 1 A | |||||
| > | y Λγ | |||||
| 0 | C 11 | |||||
| °'CH, |
137
| Pŕ. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H |
| 302 | CH, 0 po 1 ’ II L L 1 i 'A AA I CH, o=s=o / N H,C 0 1 A CH, | 599.668 | 77 | 600 |
| 303 | CH - 0 pq <0 A ΛαΑ Y A o=s=o ,v4 1 ox ch3 ch. | 555.658 | 83 | 556 |
| 304 | CH, 0 ΓΗ L A f 3 0 N AA T CH, O=s=0 ,.-,L | 654.7916 | 60 | 655 |
138
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H |
| 305 | 9h3 9 ch. r v 1 I 1 z,N CH, o=s=o \ N CH. CH, 1 u Λ A, J | 626.7374 | 86 | 627 |
| 306 | CH, 0 rp C A f 0 N 1 1 1 /? φρνc=s=o 3 1 N 0 O-v CHj | 627.7221 | 82 | 628 |
| 307 | 9h3 í? ch: A cA T CH C=S=·0 1 M HnC | | 583.7122 | SI | 584 |
139
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | |||
| CH, 0 X A Y | CH. ή. A | ||||||
| v | s | ||||||
| T o=s=o | ch3 | ||||||
| 308 | N | 631.756S | 29 | 632 | |||
| Ä | |||||||
| f | Z | AJ> | |||||
| J | |||||||
| 309 | CH, 0 < A U 1 o=s=o / | CH, A s CH, | 569.6851 | 60 | 570 | ||
| / A' íAV | |||||||
| | | X' | V | |||||
| CH, | <x CH, | ||||||
| CH 0 L 11 | A | ||||||
| A AAr | rí | ||||||
| U | A | ||||||
| 310 | 1 0=3=0 1 | CH, | 597.7393 | 62 | 598 | ||
| rrN | |||||||
| H,C^ | -oV | ||||||
| H,CX | CH, |
140
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H |
| 311 | ζ, v 1 1 1 /N ll N 1 CH, o=s=o X' “'CH, | 581.6963 | 87 | 582 |
| 312 | CH, 0 Γκ A A / 0 N i 1 1 // -ΝΆ u N 1 . CK3 Q=S=O cy | 609.7504 | 71 | 610 |
| 313 | Ch. o fjj X- ζγν X T CH, c=s=o .rpA H/XAtX x C CH} | 633.7291 | 47 | 634 |
141
| - Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H |
| 314 | CH, 0 .U' T CH, o=s=o \ • ,K A | 570.629 | 59 | 571 |
| 315 | <’o A“· 1 CH, c=s=o i ΥγΥΑ M | 633.7291 | 35 | 634 |
| 316 | ch, o rw ς Νγ;· CH, o=s=o CH, ľ Xf η,οΆη, | 583.7122 | 51 | 584 |
142
| Pr . | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H |
| '317 | CH, o Γμ y «γ;· 1 CH, 0=1=0 Ah, | 611.7227 | 51 | 612 |
| 318 | A íi ,CH> A 1 1 · zN xA/A oV A XX. A ry Γ.ο^οχ y | 571.6574 | 75 | 572 |
| 319 | CH, O riJ r n A’ T CH, C=S=C A ô ’ ’ | 603.7026 | 64 | 604 |
143
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H |
| 320 | CH- 0 r»Lj 1 CH, o=s=o 0^ CH, | 567.6692 | 74 | 568 |
| 321 | CH- O r* u ^0 A/ II 1 /N /x ,Λ G s T CH, o=s=o /A A ,______Z° 1 L X °^ch 3 0 ^0 | 597.652 | 88 | 598 |
| 322 | CH, 0 rw G AZ 1 CH, o=s=o 1 N h,c || | H::V-V^nA/ i T i CK’ 0 | 627.7221 | 80 | 628 |
144
| Pr . | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H |
| 323 | CH, 0 Λρ C A ' 1 CM o=s=o (Ύ,Α | 647.7562 | 47 | 648 |
| 324 | CH. Q pu A AJ 1 1 1 an αα·/να 1 CH, o=s=o íTY h,c^oA^ CH, Ó^CH, | 555.658 | 43 | 556 |
| 325 | CH, O rw J A’ CH, o=s=o .,~aA A | 654.7916 | 54 | 655 |
145
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | ||
| CH, | I Γ' | |||||
| 0 N | x | |||||
| 1 1 (ΤΎ | ||||||
| 1 xY | ||||||
| 326 | 0=s=0 ! | CH, | 624.7214 | 71 | 625 | |
| O r o | y V | |||||
| CH. 1 ' | ||||||
| y < | r\, | |||||
| A. ,Α Wn \ | ||||||
| v 1 c=s=o | X | |||||
| 327 | Y | 689.8375 | . 690 | |||
| H | ||||||
| r | Y | |||||
| Ár | N y | |||||
| 328 | 1 o=s=o / rrN | CH, | 583.7122 | 40 | 584 | |
| QÁ | ||||||
| .0 γ ^CH, |
146
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | |||
| j? CH, | |||||||
| Y nYY II ‘ zN AM | |||||||
| 329 | O=: | Y CH, 5 = 0 | 555.658 | 49 | 556 | ||
| (1 | Y | J | |||||
| r1 | |||||||
| A | |||||||
| CH, ! | r*Ľj Chiral 11 / 3 | ||||||
| 0 | hl | v. | |||||
| c | 1 / n Ya A Y N \ | ||||||
| 330 | Y O=S— 1 | ΣΟ | ch3 | 525.6315 | S3 | 526 | |
| c | AH | ||||||
| ch3 i | 0 n u Chiral II / ’ | ||||||
| 0 ,Λ | nMA i i /N | ||||||
| 331 | Y o=s= 1 | =0 | ch3 | 525.6315 | 71 | 526 | |
| v | 1 XX | OH |
147
| Pr. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H | |
| CH, 0 Γ R | CH, | ||||
| i A X* | J- | ||||
| U | |||||
| 332 | I o=s=o I | CH3 | 555.658 | 91 | 556 |
| 1 ZA | |||||
| L OH | |||||
| CH. 0 l A | CH. | ||||
| ? r r A/V' | t | ||||
| 333 | T o=s=o | A, \ CH3 | 477.5869 | 76 | 478 |
| N HO / | |||||
| ^X-CH. | |||||
| h3c | |||||
| CH, 0 L R | ch3 | ||||
| i A AAv- | í- | ||||
| 334 | M | 478.5745 | 62 | 479 | |
| o=s=o | ch3 | ||||
| H 2N Q H |
148
| Pŕ. | štruktúra | MW | HPLC | MZ+H |
| 335 | cco V A T CH3 O=S=O 1 N 7 A | 490.6292 | 42 | 491 |
Príklad 336
Trihydrát 2-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón, hydrochloridu
Voľná báza z príkladu 19 sa nechá kryštalizovať zo zmesi organického rozpúšťadla a zriedenej vodnej kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa získa trihydrát hydrochloridu.
T. t.:M218°C.
Obsah vody: 9,4 % (K. Fischer).
Obsah chloridov: 6,1 %.
Príklad 337
2-[2-Etoxy-5-(4-etylpiperazm-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ón, dihydrochlorid
149
0,35 g (0,712 mmol) 2-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3II-imidazo[5,l-f] [ 1,2,4]triazín-4-ónu sa suspenduje v 8 ml dietyléteru a pridá sa toľko dichlórmetánu, kým nevznikne ho5 mogénny roztok. Potom sa pridá 2,4 ml 1 M roztoku chlorovodíka v dietyléteri, mieša sa počas 20 minút pri teplote miestnosti a odsaje sa. Získa sa takto 372 mg (99 %) dihydrochloridu 2-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazín-l-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazín-4-ónu.
200 MHz ‘H-NMR (DMSO-de): 0,96 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 1,82 (sex, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 3,08 (m, 6H), 3,50 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,25 (kvárt, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 11,42 (s, 1H), 10 12,45 (s, 1H).
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY15 1. Zlúčeniny zvolené z nasledujúcej tabuľky A:tabuľka A:150151 a ich fyziologicky neškodné soli a hydráty.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1 s nasledujúcim vzorcom:152
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1 s nasledujúcim vzorcom:
- 4. Zlúčenina podľa nároku 1 s nasledujúcim vzorcom:
- 5. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 4 na použitie ako liečivo.
- 6. Spôsob výroby zlúčenín podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa najprv zlúčeniny so všeobecným vzorcom (II)O R1 OO v ktorom R1 znamená metyl alebo etyl a R2 znamená propyl aL znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 4 uhlíkovými atómami, (II),153 prevedú so zlúčeninami so všeobecným vzorcom (III) xHCI (m), v ktorom znamená R5 etoxyskupinu, v dvojstupňovej reakcii v systémoch etylalkohol a fosforoxytrichlorid fosforitý/dichlóretán, na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IV) v ktorom majú R1, R2 a R5 uvedený význam, v ďalšom kroku sa nechajú reagovať s kyselinou chlórsulfónovou na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (V) (V), v ktorom majú R1, R2 a R5 uvedený význam, a nakoniec sa nechajú reagovať so zodpovedajúcimi amínmi v inertných rozpúšťadlách.
- 7. Liek obsahujúci aspoň jednu zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 4, ako i farmakologicky prijateľný formulačný prostriedok.
- 8. Liek podľa nároku 7 na použitie na ošetrenie kardiovaskulárnych a cerebrovaskulámych ochorení a/alebo ochorení urogenitálneho traktu.
- 9. Liek podľa nároku 8 na použitie na ošetrenie erektilnej dysfunkcie.
- 10. Použitie zlúčenín podľa niektorého z nárokov 1 až 4 na výrobu liekov na liečenie erektilnej dysfunkcie.
- 11. Použitie zlúčenín podľa niektorého z nárokov 1 až 4 na výrobu liekov na liečenie kardiovaskulárnych a cerebrovaskulámych ochorení a/alebo ochorení urogenitálneho traktu.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19750085A DE19750085A1 (de) | 1997-11-12 | 1997-11-12 | 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone |
| DE1998112462 DE19812462A1 (de) | 1998-03-23 | 1998-03-23 | 2-[2-Ethoxy-5(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) -phenyl]-5-methyl-7-prophyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid |
| DE1998140289 DE19840289A1 (de) | 1998-09-04 | 1998-09-04 | 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone |
| PCT/EP1998/006910 WO1999024433A1 (de) | 1997-11-12 | 1998-10-31 | 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7092000A3 SK7092000A3 (en) | 2001-03-12 |
| SK287161B6 true SK287161B6 (sk) | 2010-02-08 |
Family
ID=27217917
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK709-2000A SK287161B6 (sk) | 1997-11-12 | 1998-10-31 | 2-Fenylsubstituované imidazotriazinóny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie |
Country Status (44)
Families Citing this family (166)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6403597B1 (en) * | 1997-10-28 | 2002-06-11 | Vivus, Inc. | Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation |
| US20040014761A1 (en) * | 1997-10-28 | 2004-01-22 | Place Virgil A. | Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors |
| HU230154B1 (hu) * | 1997-11-12 | 2015-09-28 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Eljárás 2-es helyzetben fenil-szubszituenst hordozó imidazo-triazinon-származékok előállítására |
| DE19827640A1 (de) | 1998-06-20 | 1999-12-23 | Bayer Ag | 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone |
| US7235625B2 (en) | 1999-06-29 | 2007-06-26 | Palatin Technologies, Inc. | Multiple agent therapy for sexual dysfunction |
| DE19944161A1 (de) * | 1999-09-15 | 2001-03-22 | Bayer Ag | Neue Kombination zur Behandlung von sexueller Dysfunktion |
| CA2323008C (en) * | 1999-10-11 | 2005-07-12 | Pfizer Inc. | Pharmaceutically active compounds |
| US20050070499A1 (en) * | 1999-11-08 | 2005-03-31 | Pfizer Inc. | Compounds for the treatment of female sexual dysfunction |
| IL139455A0 (en) * | 1999-11-08 | 2001-11-25 | Pfizer | Compounds for the treatment of female sexual dysfunction |
| US6777416B2 (en) | 1999-12-24 | 2004-08-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Isoxazolo pyrimidinones and the use thereof |
| JP2003519151A (ja) * | 1999-12-24 | 2003-06-17 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | トリアゾロトリアジノンおよびそれらの使用 |
| CN1434825A (zh) | 1999-12-24 | 2003-08-06 | 拜尔公司 | 咪唑并[1,3,5]三嗪酮及其应用 |
| DE10010067A1 (de) | 2000-03-02 | 2001-09-06 | Bayer Ag | Neue Imidazotriazinone und ihre Verwendung |
| JP2004500425A (ja) | 2000-04-19 | 2004-01-08 | リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー | パーキンソン病の処置に対する環状ｇｍｐ特異的ホスホジエステラーゼインヒビターの使用 |
| US6821978B2 (en) * | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| CN1478084A (zh) * | 2000-09-29 | 2004-02-25 | 用于治疗炎性疾病的化合物 | |
| US6548508B2 (en) | 2000-10-20 | 2003-04-15 | Pfizer, Inc. | Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals |
| US20020091129A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-07-11 | Mitradev Boolell | Treatment of premature ejaculation |
| DE10063106A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Ethoxyphenyl)-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10063108A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10064105A1 (de) * | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Bayer Ag | Neue Substituierte Imidazotriazinone |
| AU2002226633A1 (en) | 2001-02-02 | 2002-08-12 | Pfizer Limited | Treatment of diabetes mellitus using vardenafil |
| DE10107639A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Bayer Ag | 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone |
| DE10108752A1 (de) * | 2001-02-23 | 2002-09-05 | Bayer Ag | Neue Substituierte Imidazotriazinone |
| GB0107751D0 (en) * | 2001-03-28 | 2001-05-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| DE10118306A1 (de) | 2001-04-12 | 2002-10-17 | Bayer Ag | Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation |
| JP4540295B2 (ja) * | 2001-05-09 | 2010-09-08 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | ２−フェニル置換イミダゾトリアジノンの新しい用途 |
| US7766013B2 (en) | 2001-06-05 | 2010-08-03 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol generating method and device |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US7087605B2 (en) | 2001-06-01 | 2006-08-08 | Bayer Aktiengesellschaft | 5-Ethyl-imidazotriazinones |
| GB0113344D0 (en) | 2001-06-01 | 2001-07-25 | Bayer Ag | Novel heterocycles 3 |
| DE10130167A1 (de) | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Imidazotriazine |
| DE10135815A1 (de) * | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Bayer Ag | Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen |
| EP1421084B1 (en) | 2001-08-28 | 2008-05-14 | Schering Corporation | Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors |
| US6943171B2 (en) | 2001-11-09 | 2005-09-13 | Schering Corporation | Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase V inhibitors |
| GB0129274D0 (en) * | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Pfizer Ltd | Novel kit |
| DE60222931T2 (de) * | 2001-12-13 | 2008-07-10 | Asubio Pharma Co., Ltd. | Pyrazolopyrimidinonderivate mit pde7-hemmender wirkung |
| GB0130219D0 (en) * | 2001-12-18 | 2002-02-06 | Pfizer Ltd | Compounds for the treatment of sexual dysfunction |
| GB0209988D0 (en) * | 2002-05-01 | 2002-06-12 | Bayer Ag | Novel Heterocycles |
| DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
| US7091207B2 (en) | 2002-05-22 | 2006-08-15 | Virginia Commonwealth University | Method of treating myocardial infarction with PDE-5 inhibitors |
| AU2003223071A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-12-12 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical combination of PDE5 inhibitors with ACE inhibitors |
| SI1509525T1 (sl) | 2002-05-31 | 2006-12-31 | Schering Corp | Postopek priprave inhibitorjev ksantinske fosfodiesteraze V in njihovih prekurzorjev |
| GB0214784D0 (en) * | 2002-06-26 | 2002-08-07 | Pfizer Ltd | Novel combination |
| DE10229778A1 (de) * | 2002-07-03 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Neue Verwendung von Imidazotriazinonen |
| DE10230605A1 (de) | 2002-07-08 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Substituierte Imidazotriazine |
| DE10232113A1 (de) * | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| GB0219961D0 (en) | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
| US7323462B2 (en) | 2002-12-10 | 2008-01-29 | Pfizer Inc. | Morpholine dopamine agonists |
| CA2509605C (en) | 2002-12-13 | 2010-10-05 | Warner-Lambert Company Llc | Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms |
| WO2004087652A2 (en) | 2003-04-01 | 2004-10-14 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazotriazine compounds |
| OA13050A (en) | 2003-04-29 | 2006-11-10 | Pfizer Ltd | 5,7-diaminopyrazolo [4,3-D] pyrimidines useful in the treatment of hypertension. |
| US20040220186A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-04 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease |
| EP1625334B9 (en) | 2003-05-21 | 2012-07-25 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Percussively ignited self-contained heating unit |
| JP2006528229A (ja) | 2003-05-22 | 2006-12-14 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | Ｐｄｅ４阻害剤及びｐｄｅ５阻害剤を含有する組成物 |
| CN100374441C (zh) | 2003-06-06 | 2008-03-12 | 天津倍方科技发展有限公司 | 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途 |
| JP2006219374A (ja) * | 2003-06-13 | 2006-08-24 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体 |
| US20050079548A1 (en) * | 2003-07-07 | 2005-04-14 | Plexxikon, Inc. | Ligand development using PDE4B crystal structures |
| US7291640B2 (en) * | 2003-09-22 | 2007-11-06 | Pfizer Inc. | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| PE20050985A1 (es) * | 2003-11-21 | 2005-11-26 | Schering Corp | Formulaciones de inhibidores de la fosfodiesterasa v |
| GB0327323D0 (en) * | 2003-11-24 | 2003-12-31 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
| US7572799B2 (en) * | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
| US7449462B2 (en) | 2004-01-22 | 2008-11-11 | Pfizer, Inc. | Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity |
| EP1742950B1 (en) * | 2004-04-07 | 2008-12-17 | Pfizer Limited | Pyrazolo[4,3-d] pyrimidines |
| DE102004023069A1 (de) * | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
| JP2008501617A (ja) * | 2004-06-11 | 2008-01-24 | アスビオファーマ株式会社 | Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体 |
| DE102005001989A1 (de) * | 2005-01-15 | 2006-07-20 | Bayer Healthcare Ag | Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren |
| KR20080016531A (ko) * | 2005-02-18 | 2008-02-21 | 서피스 로직스, 인크. | 약동학적으로 개선된 화합물 |
| EP1848437A4 (en) * | 2005-02-18 | 2012-04-25 | Surface Logix Inc | METHOD FOR PRODUCING PHARMACOKINETIC IMPROVED COMPOUNDS WITH FUNCTIONAL RESTORATIONS OR GROUPS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH THESE COMPOUNDS |
| DE102005009240A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
| DE102005009241A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit |
| DE102005016345A1 (de) * | 2005-04-09 | 2006-10-12 | Bayer Healthcare Ag | Neue Verwendung von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten |
| MX2007012711A (es) | 2005-04-19 | 2008-01-11 | Nycomed Gmbh | Roflumilast para el tratamiento de hipertension pulmonar. |
| NZ564187A (en) | 2005-05-12 | 2010-03-26 | Pfizer | Anhydrous crystalline forms of N-[1-(2-ethoxyethyl)-5-(N-ethyl-N-methylamino)-7-(4-methylpyridin-2-yl-amino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-3-carbonyl]methanesulfonamide |
| WO2006127368A2 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Lexicon Genetics Incorporated | Methods for synthesizing imidazotriazinones |
| US20070010525A1 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-11 | Meyer Jackson | Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion |
| CA2618103A1 (en) * | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Pfizer Limited | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| JP2009506069A (ja) | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ムスカリン性受容体調節による神経発生 |
| SG166106A1 (en) | 2005-09-29 | 2010-11-29 | Bayer Schering Pharma Ag | Pde inhibitors and combinations thereof for the treatment of urological disorders |
| US20070093493A1 (en) * | 2005-10-12 | 2007-04-26 | Lilly Icos Llc | Treatment of benign prostatic hypertrophy and lower urinary tract symptoms |
| CA2625153A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1984347A1 (en) * | 2006-02-17 | 2008-10-29 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Selective n-sulfonylation of 2-amino trifluoroalkyl substituted alcohols |
| AR059518A1 (es) * | 2006-02-17 | 2008-04-09 | Wyeth Corp | Metodos para preparar alcoholes sustituidos con sulfonamidas y sus compuestos intermedios |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| US7977478B2 (en) * | 2006-03-13 | 2011-07-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of vardenafil |
| EP3124471B1 (en) * | 2006-03-17 | 2020-06-03 | The Johns Hopkins University | N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors |
| US20080027072A1 (en) * | 2006-04-20 | 2008-01-31 | Ampla Pharmaceuticals, Inc. | Potentiation of MC4 receptor activity |
| US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
| EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| PL2032521T3 (pl) | 2006-06-27 | 2010-05-31 | Sandoz Ag | Nowy sposób wytwarzania soli |
| WO2008008398A2 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxime compounds and the use thereof |
| US20100324037A1 (en) * | 2006-08-24 | 2010-12-23 | Surface Logix, Inc. | Pharmacokinetically improved compounds |
| AR062501A1 (es) | 2006-08-29 | 2008-11-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Composiciones terapeuticas |
| WO2008030651A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| DE102006043443A1 (de) * | 2006-09-15 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| US8314119B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-11-20 | Abbvie Inc. | Azaadamantane derivatives and methods of use |
| AU2007333115B2 (en) | 2006-12-12 | 2013-01-10 | Gilead Sciences, Inc. | Composition for treating a pulmonary hypertension |
| SG178775A1 (en) | 2007-02-12 | 2012-03-29 | Dmi Biosciences Inc | Reducing side effects of tramadol |
| US20080194529A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-14 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | HIGHLY SELECTIVE and LONG-ACTING PDE5 MODULATORS |
| MX2009008491A (es) | 2007-02-12 | 2010-01-20 | Dmi Biosciences Inc | Tratamiento de disfuncion erectil y eyaculacion prematura copatologicas. |
| US20080216828A1 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-11 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heating unit for use in a drug delivery device |
| DE102007027067A1 (de) | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat |
| WO2008151734A1 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pde inhibitors for the treatment of hearing impairment |
| CN101965348B (zh) * | 2007-09-06 | 2013-11-13 | 上海特化医药科技有限公司 | 伐地那非的制备方法及其中间体 |
| BRPI0722222A2 (pt) * | 2007-12-28 | 2015-06-16 | Topharman Shangai Co Ltd | N-{1-[3-(2-etóxi-5-(4-etilpiperazinil)sulfonilfenil)-4,5-di hidro-5-oxo-1,2,4-triazina-6-il]etil}butiramida, seu método de preparo e seu uso |
| WO2009091777A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction |
| DE102008063992A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-09-02 | Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. | Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| EP2379076B1 (en) | 2008-12-23 | 2014-11-12 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| GB0903493D0 (en) | 2009-02-27 | 2009-04-08 | Vantia Ltd | New compounds |
| DE102009020888A1 (de) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Ratiopharm Gmbh | Schmelztablette, enthaltend ein Vardenafil-Salz |
| US20120190849A1 (en) | 2009-08-07 | 2012-07-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of vardenafil |
| PE20121742A1 (es) * | 2009-11-27 | 2012-12-13 | Adverio Pharma Gmbh | PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE {4,6-DIAMINO-2-[1-(2-FLUOROBENCIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDIN-3-IL]PIRIMIDIN-5-IL}METILCARBAMATO DE METILO Y SU PURIFICACION PARA SU USO COMO PRINCIPIO ACTIVO FARMACEUTICO |
| UY33041A (es) | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft | Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico |
| WO2011075801A1 (pt) | 2009-12-21 | 2011-06-30 | Acef S.A. | Cubebina, lignana dibenzilbutirolactólica, seus derivados semi-sintéticos e sintéticos, bem como outras lignanas e neolignanas como agente vasodilatador na terapia da disfunção erétil |
| PL390079A1 (pl) | 2009-12-30 | 2011-07-04 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego izolacji jako soli z kwasem cytrynowym oraz krystaliczna postać tej soli |
| KR101377178B1 (ko) | 2010-04-05 | 2014-03-26 | 에스케이케미칼주식회사 | Ｐｄｅ5 억제제를 함유하는 피부 주름 개선용 조성물 |
| DE102010021637A1 (de) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| CN102372730B (zh) * | 2010-08-19 | 2014-03-26 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 桥环取代的磷酸二酯酶抑制剂 |
| CN102382129B (zh) * | 2010-08-19 | 2014-02-26 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 螺环取代的磷酸二酯酶抑制剂 |
| JP5855109B2 (ja) | 2010-09-20 | 2016-02-09 | フォーラム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＦｏｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． | イミダゾトリアジノン化合物 |
| AU2011305462B2 (en) | 2010-09-23 | 2015-11-26 | Abbvie Bahamas Ltd. | Monohydrate of an azaadamantane derivative |
| TWI542580B (zh) | 2010-10-15 | 2016-07-21 | 基利科學股份有限公司 | 治療肺高血壓的組合物及方法 |
| TWI462739B (zh) | 2010-11-02 | 2014-12-01 | Univ Kaohsiung Medical | Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途 |
| CN102134242B (zh) * | 2011-01-21 | 2013-08-28 | 浙江大德药业集团有限公司 | 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物 |
| CN106905324B (zh) | 2011-10-10 | 2018-09-25 | H.隆德贝克有限公司 | 具有咪唑并吡嗪酮骨架的pde9抑制剂 |
| AT512084A1 (de) * | 2011-10-20 | 2013-05-15 | Univ Wien Tech | Diazabicyclo- und diazaspiro-alkanderivate als phosphodiesterase-5 inhibitoren |
| WO2013067309A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-10 | Xion Pharmaceutical Corporation | Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds |
| CZ2011767A3 (cs) * | 2011-11-24 | 2013-06-05 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami |
| WO2013106547A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| WO2013109738A1 (en) | 2012-01-17 | 2013-07-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| EP2807163B1 (en) | 2012-01-26 | 2017-03-22 | H. Lundbeck A/S | Pde9 inhibitors with imidazo triazinone backbone |
| CN104168895B (zh) | 2012-02-28 | 2020-02-21 | 首尔制药株式会社 | 包含西地那非作为活性成分的掩蔽苦味的高含量快速溶解膜 |
| EP2828262A4 (en) | 2012-03-19 | 2015-09-23 | Forum Pharmaceuticals Inc | IMIDAZOTRIAZINONVERBINDUNGEN |
| CN103374002B (zh) * | 2012-04-19 | 2015-07-15 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 磷酸二酯酶-5抑制剂 |
| CZ307091B6 (cs) | 2012-09-14 | 2018-01-10 | Zentiva, K.S. | Stabilní farmaceutický přípravek obsahující Vardenafil hydrochlorid |
| EP2929886B1 (en) | 2012-12-04 | 2021-11-24 | Aribio Inc. | Composition comprising phosphodiesterase type 5 inhibitor for inhibiting apoptosis of nerve cells |
| KR101953735B1 (ko) | 2012-12-14 | 2019-03-04 | 한미약품 주식회사 | 포스포다이에스터라제-5 억제제를 포함하는 츄정 |
| MX2015010725A (es) | 2013-02-21 | 2016-05-31 | Adverio Pharma Gmbh | Formas de metil {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo [3,4-b] piridino-3-il] pirimidino-5-il} metil carbamato. |
| CN104109164B (zh) * | 2013-04-18 | 2016-05-25 | 广州朗圣药业有限公司 | 一种适合工业化的高纯度盐酸伐地那非三水合物的制备方法 |
| US10899756B2 (en) | 2013-07-17 | 2021-01-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| US20160317542A1 (en) | 2013-12-09 | 2016-11-03 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| PL223869B1 (pl) * | 2013-12-16 | 2016-11-30 | Starogardzkie Zakłady Farm Polpharma Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego soli |
| KR101645652B1 (ko) | 2014-11-03 | 2016-08-08 | (주)퓨젠바이오농업회사법인 | 세리포리아 락세라타에 의해 생산되는 세포외다당체를 유효성분으로 함유하는 성기능개선용 조성물 |
| DK3303339T3 (da) | 2015-07-07 | 2021-04-12 | H Lundbeck As | Pde9-inhibitorer med imidazotriazinonskelet og imidazopyrazinonskelet til behandling af perifere sygdomme |
| MX2018005239A (es) | 2015-11-16 | 2019-09-04 | Topadur Pharma Ag | Derivados de 2-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazinona como inhibidores de fosfodiesterasa y sus usos. |
| WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
| EP3554507A1 (en) | 2016-12-14 | 2019-10-23 | Respira Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treatment of pulmonary hypertension and other lung disorders |
| KR102670626B1 (ko) | 2017-05-22 | 2024-05-29 | 토파두르 파마 아게 | 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제 및 포스포디에스테라제 억제제의 신규한 이중 작용 방식 및 이의 용도 |
| CN107445964A (zh) * | 2017-07-29 | 2017-12-08 | 合肥创新医药技术有限公司 | 一种盐酸伐地那非杂质的合成方法 |
| RU2020123526A (ru) | 2017-12-20 | 2022-01-20 | Клария Фарма Холдинг Аб | Пленочная композиция, содержащая варденафил, способ ее получения и применение |
| JP2021526134A (ja) | 2018-05-25 | 2021-09-30 | イマラ インク． | ６−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ｌ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［ｌ，５−Ａ］ピラジン−８−オンの一水和物および結晶形態 |
| CA3103716A1 (en) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Astrazeneca Uk Limited | Methods for treating erectile dysfunction with a cgmp-specific phosphodiesterase 5 inhibitor pharmaceutical composition |
| EP3807897A1 (en) | 2018-06-14 | 2021-04-21 | AstraZeneca UK Limited | Methods for treating erectile dysfunction with a cgmp-specific phosphodiesterase 5 inhibitor pharmaceutical composition |
| BR112021009958A2 (pt) * | 2018-11-28 | 2021-08-17 | Topadur Pharma Ag | modo duplo de ação de ativadores de guanilato ciclase solúveis e inibidores de fosfodiesterase e seus usos |
| EP3939954A4 (en) | 2019-03-13 | 2023-01-04 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | METHOD FOR INTRODUCING A DEUTERED LOWER ALKYL INTO AN AMINE FRACTION OF A COMPOUND CONTAINING A SECONDARY AMINE |
| WO2021245192A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Topadur Pharma Ag | Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| PE20240248A1 (es) * | 2020-12-11 | 2024-02-19 | Ildong Pharmaceutical Co Ltd | Nuevos compuestos como inhibidor dual del receptor de androgenos y de la fosfodiesterasa |
| CN114085225A (zh) * | 2021-06-04 | 2022-02-25 | 广东西捷药业有限公司 | 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用 |
| AU2022354094A1 (en) | 2021-09-29 | 2024-02-15 | Topadur Pharma Ag | Topical compositions of 2-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,l-f] [1,2,4]triazinone derivatives and uses thereof |
| KR20230129639A (ko) | 2022-03-02 | 2023-09-11 | 연세대학교 산학협력단 | 이중작용 pde5 억제제/질산유기에스터의 국소 혈류 증진을 위한 경피 투약 형태 |
| WO2023166013A1 (en) | 2022-03-02 | 2023-09-07 | Topadur Pharma Ag | Topical compositions and uses therof |
Family Cites Families (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US26565A (en) * | 1859-12-27 | Improved register for railroad-cars | ||
| DE812845C (de) | 1944-12-07 | 1951-09-06 | Georges Lissac | Brille |
| US2705715A (en) | 1952-10-29 | 1955-04-05 | American Cyanamid Co | Purine compounds and methods of preparing the same |
| CH367510A (de) | 1957-11-27 | 1963-02-28 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide |
| GB1042471A (en) | 1963-01-16 | 1966-09-14 | Ilford Ltd | Penta-azaindenes, their production and use in photographic emulsions |
| GB1051734A (sk) | 1963-01-16 | |||
| US3169129A (en) | 1963-05-10 | 1965-02-09 | American Cyanamid Co | 2-ortho-hydroxy-phenyl-4-(3h)-quinazolinones |
| USRE26565E (en) | 1966-03-02 | 1969-04-29 | Table iii | |
| GB1493685A (en) | 1970-12-15 | 1977-11-30 | May & Baker Ltd | 8-azapurinones |
| GB1338235A (en) | 1970-12-15 | 1973-11-21 | May & Baker Ltd | Azapurinones |
| BE791025A (fr) | 1971-11-19 | 1973-05-07 | Allen & Hanburys Ltd | Composes heterocycliques |
| GB1457873A (en) | 1973-01-04 | 1976-12-08 | Allen & Hanburys Ltd | Imidazotriazines |
| US4052390A (en) | 1973-06-12 | 1977-10-04 | May & Baker Limited | Azapurinones |
| US4060615A (en) | 1976-02-18 | 1977-11-29 | Mead Johnson & Company | 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines |
| GB1561345A (en) | 1976-10-22 | 1980-02-20 | May & Baker Ltd | 8 - azapuring - 6 - ones |
| US4159330A (en) | 1976-11-02 | 1979-06-26 | Carlo Erba S.P.A. | 2-Disubstituted phenyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline derivatives and process for their preparation |
| GB1584461A (en) | 1977-03-25 | 1981-02-11 | Allen & Hanburys Ltd | Imidazotriazines imidazotriazinones and pharmaceutical compositions containing them |
| DK109578A (da) * | 1977-03-25 | 1978-09-26 | Allen & Hanburys Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser |
| US4308384A (en) | 1978-09-18 | 1981-12-29 | Glaxo Group Limited | Production of triazinones |
| US4287673A (en) * | 1980-01-11 | 1981-09-08 | Sunbeam Corporation | Hair dryer diffuser |
| DE3166627D1 (en) | 1980-12-12 | 1984-11-15 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimidones, their preparation and medicines containing them |
| US4431440A (en) | 1981-02-20 | 1984-02-14 | American Cyanamid Company | Method to alter or control the development and/or the life cycle of various plant species |
| JPS60246396A (ja) | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Sankyo Co Ltd | 酵素阻害物質ジヒドロデスオキシグリゼオ−ル酸及びその塩類 |
| US4666908A (en) | 1985-04-05 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use |
| CA1303037C (en) | 1987-02-02 | 1992-06-09 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents |
| US5254571A (en) | 1988-04-21 | 1993-10-19 | Smith Kline & French Laboratories Ltd. | Chemical compounds |
| DE68908786T2 (de) | 1988-06-16 | 1994-03-17 | Smith Kline French Lab | Condensierte Pyrimidinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. |
| GB8814352D0 (en) | 1988-06-16 | 1988-07-20 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| US5075310A (en) | 1988-07-01 | 1991-12-24 | Smith Kline & French Laboratories, Ltd. | Pyrimidone derivatives as bronchodilators |
| US4923874A (en) | 1988-07-21 | 1990-05-08 | G. D. Searle & Co. | Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension |
| GB8817651D0 (en) | 1988-07-25 | 1988-09-01 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| GB8827988D0 (en) | 1988-11-30 | 1989-01-05 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| US5574020A (en) * | 1989-09-28 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Tilmicosin formulation |
| GB8928346D0 (en) | 1989-12-15 | 1990-02-21 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| ATE121619T1 (de) * | 1990-04-11 | 1995-05-15 | Upjohn Co | Verfahren zum geschmacksabdecken von ibuprofen. |
| GB9013750D0 (en) * | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5250534A (en) | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
| GB9114760D0 (en) | 1991-07-09 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5316906A (en) | 1991-08-23 | 1994-05-31 | Molecular Probes, Inc. | Enzymatic analysis using substrates that yield fluorescent precipitates |
| GB9119704D0 (en) * | 1991-09-14 | 1991-10-30 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9121028D0 (en) * | 1991-10-03 | 1991-11-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9126260D0 (en) * | 1991-12-11 | 1992-02-12 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5294612A (en) | 1992-03-30 | 1994-03-15 | Sterling Winthrop Inc. | 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof |
| US5734053A (en) | 1992-06-26 | 1998-03-31 | Pfizer Inc | Purinone antianginal agents |
| GB9213623D0 (en) | 1992-06-26 | 1992-08-12 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9218322D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9301192D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| GB9312210D0 (en) | 1993-06-14 | 1993-07-28 | Smithkline Beecham Plc | Chemical compounds |
| GB9315017D0 (en) | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| EP0669324A4 (en) | 1993-09-10 | 1996-04-03 | Eisai Co Ltd | CHINAZOLIN DERIVATIVES. |
| US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| US5374053A (en) * | 1994-01-21 | 1994-12-20 | Heidelberger Druckmaschinen Ag | Device for changing the transport position of products |
| US5556847A (en) * | 1994-10-27 | 1996-09-17 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Methods of effecting memory enhancement mediated by steroid sulfatase inhibitors |
| GB9423911D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9514464D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
| GB9612514D0 (en) * | 1996-06-14 | 1996-08-14 | Pfizer Ltd | Novel process |
| HU230154B1 (hu) * | 1997-11-12 | 2015-09-28 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Eljárás 2-es helyzetben fenil-szubszituenst hordozó imidazo-triazinon-származékok előállítására |
| US6221402B1 (en) * | 1997-11-20 | 2001-04-24 | Pfizer Inc. | Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form |
| DE19827640A1 (de) * | 1998-06-20 | 1999-12-23 | Bayer Ag | 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone |
| UA67802C2 (uk) * | 1998-10-23 | 2004-07-15 | Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. | Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції |
| US6075028A (en) * | 1999-09-23 | 2000-06-13 | Graham; Richard | Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders |
| CA2323008C (en) * | 1999-10-11 | 2005-07-12 | Pfizer Inc. | Pharmaceutically active compounds |
| CN1434825A (zh) * | 1999-12-24 | 2003-08-06 | 拜尔公司 | 咪唑并[1,3,5]三嗪酮及其应用 |
| JP4540295B2 (ja) * | 2001-05-09 | 2010-09-08 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | ２−フェニル置換イミダゾトリアジノンの新しい用途 |
| DE10232113A1 (de) * | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
-
1998
- 1998-10-31 HU HU1200113A patent/HU230154B1/hu unknown
- 1998-10-31 DE DE59803108T patent/DE59803108D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 JP JP2000520443A patent/JP3356428B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 ES ES98959821T patent/ES2172945T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 CA CA002395558A patent/CA2395558C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-31 UA UA2000063402A patent/UA46166C2/uk unknown
- 1998-10-31 CN CNB031199402A patent/CN100430396C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 WO PCT/EP1998/006910 patent/WO1999024433A1/de active IP Right Grant
- 1998-10-31 SI SI9830140T patent/SI1049695T1/xx unknown
- 1998-10-31 PT PT98959821T patent/PT1049695E/pt unknown
- 1998-10-31 BR BRPI9816155-5A patent/BR9816155B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-31 NZ NZ504436A patent/NZ504436A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-31 EP EP10182939A patent/EP2295436A1/de not_active Withdrawn
- 1998-10-31 ID IDW20000881A patent/ID25871A/id unknown
- 1998-10-31 CN CN98811092A patent/CN1123573C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 SK SK709-2000A patent/SK287161B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-10-31 ES ES01123321T patent/ES2386420T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 EP EP98959821A patent/EP1049695B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 HU HU0100394A patent/HU228196B1/hu unknown
- 1998-10-31 PT PT01123321T patent/PT1174431E/pt unknown
- 1998-10-31 US US09/554,162 patent/US6362178B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 CZ CZ20001759A patent/CZ301911B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-31 AU AU15587/99A patent/AU738675B2/en not_active Expired
- 1998-10-31 DK DK01123321.0T patent/DK1174431T3/da active
- 1998-10-31 DK DK98959821T patent/DK1049695T3/da active
- 1998-10-31 HU HU0100394A patent/HU227841B1/hu unknown
- 1998-10-31 PL PL359442A patent/PL194801B1/pl unknown
- 1998-10-31 GB GB0010974A patent/GB2346877B/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 KR KR10-2000-7005051A patent/KR100430355B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-31 DE DE19881732A patent/DE19881732C1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 CU CU20000100A patent/CU23063A3/es unknown
- 1998-10-31 CA CA002309332A patent/CA2309332C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 ES ES200050033A patent/ES2194567B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-31 TR TR2000/01338T patent/TR200001338T2/xx unknown
- 1998-10-31 BR BR9812785-3A patent/BR9812785A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-31 EP EP01123321A patent/EP1174431B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 EE EEP200000291A patent/EE04781B1/xx unknown
- 1998-10-31 IL IL13546298A patent/IL135462A0/xx active IP Right Grant
- 1998-10-31 SI SI9830936T patent/SI1174431T1/sl unknown
- 1998-10-31 KR KR1020037017067A patent/KR100548120B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-31 PL PL340400A patent/PL201336B1/pl unknown
- 1998-10-31 DE DE19881732D patent/DE19881732D2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 AT AT98959821T patent/ATE213246T1/de active
- 1998-10-31 CH CH00932/00A patent/CH693954A5/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-05 IN IN3276DE1998 patent/IN188419B/en unknown
- 1998-11-11 TW TW089124605A patent/TWI229081B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-11 TW TW087118724A patent/TW513431B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-11 PE PE1998001090A patent/PE131799A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-11 MY MYPI98005123A patent/MY138535A/en unknown
- 1998-11-12 CO CO98066900A patent/CO4980861A1/es unknown
- 1998-11-12 UY UY25246A patent/UY25246A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 AR ARP980105724A patent/AR013759A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-12 HN HN1998000175A patent/HN1998000175A/es unknown
-
1999
- 1999-08-19 UY UY25671A patent/UY25671A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-04-04 IL IL135462A patent/IL135462A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-05 LU LU90561A patent/LU90561B1/de active
- 2000-05-05 BG BG104406A patent/BG65257B1/bg unknown
- 2000-05-09 FI FI20001086A patent/FI113772B/fi not_active IP Right Cessation
- 2000-05-09 DK DK200000766A patent/DK176852B1/da not_active IP Right Cessation
- 2000-05-11 NO NO20002444A patent/NO314940B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-05-11 SE SE0001745A patent/SE522809C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2000-05-11 HR HR20000292A patent/HRP20000292B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-02 HK HK01102357A patent/HK1031730A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-30 US US09/943,530 patent/US6566360B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-11 NO NO20021714A patent/NO20021714D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-05-02 JP JP2002130480A patent/JP4388729B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-15 AR ARP020101786A patent/AR035972A2/es active IP Right Grant
- 2002-07-09 HR HRP20020585AA patent/HRP20020585B1/hr not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-12 US US10/365,740 patent/US6890922B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-08-12 IL IL163475A patent/IL163475A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-20 US US10/923,544 patent/US7122540B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-23 HK HK04110195.8A patent/HK1067124A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-21 US US11/409,417 patent/US7314871B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-12-21 US US12/004,933 patent/US7704999B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-09-29 US US12/569,720 patent/US7696206B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-03-04 US US12/717,443 patent/US20110009367A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-03-26 US US13/429,588 patent/US20130059844A1/en not_active Abandoned
- 2012-08-03 CY CY20121100695T patent/CY1112949T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK287161B6 (sk) | 2-Fenylsubstituované imidazotriazinóny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie | |
| US6476029B1 (en) | 7-alkyl- and cycloalkyl-substituted imidazotriazinones | |
| US6803365B2 (en) | Imidazo[1,3,5]triazinones and the use thereof | |
| US20040097498A1 (en) | Novel imidazotriazinones and the use thereof | |
| CA2438113A1 (en) | 2-alkoxyphenyl substituted imidazotriazinones | |
| RU2260593C2 (ru) | 2-фенилзамещенные имидазотриазиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами ингибитора фосфодиэстеразы i,ii и v | |
| MXPA00004634A (en) | 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERL, DE Free format text: FORMER OWNER: BAYER HEALTHCARE AG, LEVERKUSEN, DE Effective date: 20100614 |
|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, MONHEIM AM R, DE Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE Effective date: 20130226 |
|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE Effective date: 20130503 |
|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20181031 |