JP2003519151A

JP2003519151A - トリアゾロトリアジノンおよびそれらの使用

Info

Publication number: JP2003519151A
Application number: JP2001549399A
Authority: JP
Inventors: ニーベーナー，ウルリヒ; ハニング，ヘルムート; ランペ，トマス; エズ−ザエド，マツエン; シユミツト，グンター; ビシヨフ，エルビン; デムボウスキ，クラウス; ペルツボルン，エリザベト; シユレマー，カール−ハインツ
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1999-12-24
Filing date: 2000-12-12
Publication date: 2003-06-17
Also published as: CA2395410A1; AU2841801A; US6683081B2; ES2231311T3; US20030212064A1; US20050096320A1; DE50008549D1; WO2001047929A1; EP1261609B1; EP1261609A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（I）の新規トリアゾロトリアジノン、それらの製造法およびそれらの医薬的使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、新規トリアゾロトリアジノン、それらの製造法およびそれらの薬剤
、特にcGMPを代謝するホスホジエステラーゼの阻害剤としての使用に関する。

【０００２】 J.Heterocycl.Chem.(1993),30(5),1341-9，J.Heterocycl.Chem.(1984),21(3),
697-9およびNucleosides Nucleotides(1995),14(7),1601-12は、抗ウイルス効果
を有する6-アミノ-トリアゾロトリアジノンを記載する。

【０００３】 J.Med.Chem.(1986),29(11),2231-5も、抗腫瘍効果を有するヌクレオシド同族
体として6-アミノ-トリアゾロトリアジノンを記載する。本発明に記載する置換
基を有し、そしてcGMPを代謝するホスホジエステラーゼに対して阻害効果を有す
るトリアゾロトリアジノンは開示されなかった。

【０００４】本発明による化合物は、サイクリックグアノシン3',5'-モノホスフェートを代
謝するホスホジエステラーゼ（cGMP-PDEs）の有力な阻害剤である。Beavoおよび
Reifsnyder（Trends in Pharmacol.Sci.11,150-155,1990）の命名法に従い、こ
れらのホスホジエステラーゼはホスホジエステラーゼアイソザイムPDE-I、PDE-I
IおよびPDE-Vである。

【０００５】 cGMP濃度の上昇は、治療的、抗凝集性、抗血栓性、抗増殖性、抗血管痙攣性、
血管拡張性、ナトリウム排泄増加性および利尿性効果を導くことができる。cGMP
は心臓における血管および心変力性、心調律および刺激伝導の、短期および長期
調節に効果を及ぼすことができる（J.C.Stoclet,T.Keravis,N.Komas and Kugnie
r,Exp.Opin.Invest.Drugs(1995),4(11),1081-1100)。cGMP-PDEsの阻害は、勃起
を強めることもできる。したがってこれらの化合物は勃起機能不全を処置するた
めにも適する。

【０００６】ここで本発明は、一般式（I）

【０００７】

【化１６】

【０００８】式中、Ｒ¹は、最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、ま
たは(Ｃ₃−Ｃ₈)-シクロアルキルを表し、Ｒ²は、水素を表すか、または最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
アルキルを表し、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なり、そして水素もしくは(Ｃ₁−Ｃ₆)-アルコ
キシを表すか、またはヒドロキシル、(Ｃ₁−Ｃ₅)-アルコキシもしくはフェノキ
シにより、または式

【０００９】

【化１７】

【００１０】式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)-
アルキルもしくはフェニルを表すか、あるいはＲ⁷およびＲ⁸はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ＳおよびＯ群から
のさらなるヘテロ原子をさらに含むことができる５-ないし６-員の飽和複素環を
形成する、の基により同一もしくは異なって３回まで場合により置換される(Ｃ₁−Ｃ₆)-ア
ルキルを表し、かつ／または(Ｃ₁−Ｃ₆)-アルキルはその一部が、ヒドロキシル、(Ｃ₁−Ｃ₆)-
アルコキシもしくはハロゲンにより、または一部が次にヒドロシキルもしくは(
Ｃ₁−Ｃ₆)-アルコキシにより置換される（Ｃ₁−Ｃ₆)-アルキルにより同一もしく
は異なって３回まで場合により置換されるフェニルにより場合により置換される
か、またはフェニルは式-SO₂-NR⁹R¹⁰または-NR¹¹R¹²、式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ₁−Ｃ₆ )-アルキルまたはフェニルを表すか、あるいはＲ¹¹およびＲ¹²はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ＳおよびＯ群か
らのさらなるヘテロ原子をさらに含むことができる５-ないし６-員の飽和複素環
を形成する、の基により場合により置換されるか、あるいはＲ³は、水素もしくは(Ｃ₁−Ｃ₆)-アルキルを表し、そしてＲ⁴は、式

【００１１】

【化１８】

【００１２】の基を表すか、あるいはハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₆)-アルコキシもしくはヒドロキシルにより、または式

【００１３】

【化１９】

【００１４】の基により、またはその一部がヒドロキシルもしくは(Ｃ₁−Ｃ₆)-アルコキシにより置換されるこ
とができる(Ｃ₁−Ｃ₆)-アルキルにより同一もしくは異なって３回まで場合によ
り置換されるフェニルを表すか、あるいはＲ³およびＲ⁴はそれらが結合している窒素原子と一緒に、式

【００１５】

【化２０】

【００１６】式中、Ｒ¹³は、水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)-アルコキシカルボニル、(Ｃ₃−Ｃ₆)-シクロアル
キル、ピリジル、ピリミジル、または場合によりヒドロキシルにより置換される
(Ｃ₁−Ｃ₆)-アルキルを表し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は同一もしくは異なり、そして水素、ヒドロキシル、または
ヒドロキシルにより、または式-P(O)(OR¹⁸)(OR¹⁹) 式中、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は同一もしくは異なり、そして水素または(Ｃ₁−Ｃ₆)-ア
ルキルを表す、の基により場合により置換される(Ｃ₁−Ｃ₆)-アルキルを表すか、あるいはＲ¹⁴およびＲ¹⁵は一緒に、式=N-OHの基を形成し、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は同一もしくは異なり、そして水素または場合によりヒドロ
キシルで置換される(Ｃ₁−Ｃ₆)-アルキルを表す、の基を形成する、の新規トリアゾロトリアジノンおよびそれらの塩、N-オキシドおよび異性体に関
する。

【００１７】本発明の化合物は、互いに像と鏡像として関係するか（鏡像異性体）、または
互いに像と鏡像として関係しない（ジアステレオマー）、いずれかの立体異性体
で存在することができる。本発明は、鏡像異性体またはジアステレオマーの両方
または各々の混合物に関する。ラセミ体ならびにジアステレオマーは、既知の様
式で立体化学的に均一な構成物に分離することができる。

【００１８】本発明の物質は、塩として存在することもできる。本発明の内容の中で、好適
であるのは生理学的に無害な塩である。

【００１９】生理学的に無害な塩は、本発明の化合物と無機または有機酸との塩であること
ができる。好適であるのは塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸のような無機酸
との塩、あるいは酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、
乳酸もしくは安息香酸、またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニル
スルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸のような有機
カルボン酸またはスルホン酸との塩である。

【００２０】生理学的に無害な塩は、同様に本発明の化合物の金属またはアンモニウム塩で
あることもできる。好適であるのは、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウ
ムもしくはカルシウム塩、およびまたアンモニアに由来するアンモニウム塩、ま
たはエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエタノー
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、
リシン、エチレンジアミンもしくは2-フェニルエチルアミンのような有機アミン
である。

【００２１】 (Ｃ₃−Ｃ₈)-シクロアルキルおよび／または(Ｃ₃−Ｃ₆)-シクロアルキルは、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシルまたはシクロオ
クチルを表す。好適であると挙げることができるのは：シクロプロピル、シクロ
ペンチルおよびシクロヘキシルである。

【００２２】 (Ｃ₁−Ｃ₆)-アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キル基を表す。例として挙げることができるのは：メチル、エチル、n-プロピル
、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘ
キシルである。好適であるのは１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキル基である。特に好適であるのは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルキル基である。

【００２３】 (Ｃ₁−Ｃ₆)-アルコキシは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルコキシ基を表す。例として挙げることができるのは：メトキシ、エトキシ、n-
プロキポシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、n-
ペントキシおよびn-ヘキソキシである。好適であるのは１〜４個の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルコキシ基である。特に好適であるのは、１〜３個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキコシ基である。

【００２４】本発明の内容において、(Ｃ₁−Ｃ₆)-アルコキシカルボニルは１〜６個の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニル基を表す。例として挙げる
ことができるのは：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロキポシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert-ブトキシカルボニルである。
好適であるのは１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボ
ニル基である。特に好適であるのは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキコシカルボニル基である。

【００２５】一般にハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。好適であるのは
、フッ素、塩素および臭素である。特に好適であるのは、フッ素および塩素であ
る。

【００２６】Ｓ、Ｏおよび／またはＯ群から最高３個のヘテロ原子を有する５-ないし６-員の芳香族複素環は、例えばピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、チエニル、フ
リル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはイミダゾリルを表す。好適で
あるのは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、フリルおよびチエニルである
。

【００２７】好適であるのは、一般式（I）式中、Ｒ¹が、最高５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、ま
たはシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを表し、Ｒ²が、最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ³およびＲ⁴が同一もしくは異なり、そして水素もしくはメトキシを表すか、
またはヒドロキシル、(Ｃ₁−Ｃ₄)-アルコキシもしくはフェノキシにより、また
は式

【００２８】

【化２１】

【００２９】式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ₁−Ｃ₄)-
アルキルもしくはフェニルを表すか、あるいはＲ⁷およびＲ⁸はそれらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン、ピペ
リジンまたはピロリジン環を形成する、の基により同一もしくは異なって３回まで場合により置換される(Ｃ₁−Ｃ₅)-ア
ルキルを表し、かつ／または(Ｃ₁−Ｃ₅)-アルキルはその一部が、ヒドロキシルもしくは(Ｃ₁
−Ｃ₄)-アルコキシにより、または一部が次にヒドロシキルもしくは(Ｃ₁−Ｃ₄)-
アルコキシにより置換される（Ｃ₁−Ｃ₄)-アルキルにより同一もしくは異なって
３回まで場合により置換され得るフェニルにより場合により置換されるか、また
はフェニルは式-SO₂-NR⁹R¹⁰または-NR¹¹R¹²、式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²が同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ₁−Ｃ₄ )-アルキルもしくはフェニルを表すか、あるいはＲ¹¹およびＲ¹²はそれらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン、ピ
ペリジンまたはピロリジン環を形成する、の基により場合により置換されるか、あるいはＲ³が、水素もしくは(Ｃ₁−Ｃ₄)-アルキルを表し、そしてＲ⁴が、式

【００３０】

【化２２】

【００３１】の基を表すか、あるいはフッ素、(Ｃ₁−Ｃ₄)-アルコキシもしくはヒドロキシルにより、式

【００３２】

【化２３】

【００３３】の基により、またはその一部がヒドロキシルもしくは(Ｃ₁−Ｃ₃)-アルコキシにより置換されるこ
とができる(Ｃ₁−Ｃ₄)-アルキルにより同一もしくは異なって３回まで場合によ
り置換されるフェニルを表すか、あるいはＲ³およびＲ⁴はそれらが結合している窒素原子と一緒に、式

【００３４】

【化２４】

【００３５】式中、Ｒ¹³は、水素、(Ｃ₁−Ｃ₄)-アルコキシカルボニル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、ピリジル、ピリミジル、または場合によりヒドロキシルで置換され
る(Ｃ₁−Ｃ₅)-アルキルを表し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵が同一もしくは異なり、そして水素またはヒドロキシルによ
り、または式-P(O)(OR¹⁸)(OR¹⁹) 式中、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹が同一もしくは異なり、そして水素、メチルもしくはエチ
ルを表す、の基により場合により置換される(Ｃ₁−Ｃ₅)-アルキルを表すか、あるいはＲ¹⁴およびＲ¹⁵が一緒に、式=N-OHの基を形成し、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷が同一もしくは異なり、そして水素、ヒドロキシルまたは場
合によりヒドロキシルで置換される(Ｃ₁−Ｃ₃)-アルキルを表す、の基を形成する、の本発明の化合物およびそれらの塩、N-オキシドおよび異性体である。

【００３６】特に好適であるのは、一般式（I）式中、Ｒ¹が、最高３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、ま
たはシクロペンチルを表し、Ｒ²が、最高３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ³およびＲ⁴が同一もしくは異なり、そして水素もしくはメトキシを表すか、
またはヒドロキシル、(Ｃ₁−Ｃ₄)-アルコキシもしくはフェノキシにより、また
は式

【００３７】

【化２５】

【００３８】式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ₁−Ｃ₃)-
アルキルもしくはフェニルを表すか、あるいはＲ⁷およびＲ⁸はそれらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン、ピペ
リジンもしくはピロリジン環を形成する、の基により同一もしくは異なって３回まで場合により置換される(Ｃ₁−Ｃ₄)-ア
ルキルを表し、かつ／または(Ｃ₁−Ｃ₄)-アルキルはその一部が、ヒドロキシル、(Ｃ₁−Ｃ₃)-
アルコキシもしくはフッ素により、または一部が次にヒドロシキルもしくは(Ｃ₁ −Ｃ₄)-アルコキシにより置換される（Ｃ₁−Ｃ₃)-アルキルにより同一もしくは
異なって３回まで場合により置換されるフェニルにより場合により置換されるか
、またはフェニルは式-SO₂-NR⁹R¹⁰もしくは-NR¹¹R¹²、式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²が同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ₁−Ｃ₃ )-アルキルもしくはフェニルを表すか、あるいはＲ¹¹およびＲ¹²はそれらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン、ピ
ペリジンまたはピロリジン環を形成する、の基により場合により置換されるか、あるいはＲ³が、水素もしくはメチルを表し、そしてＲ⁴が、式

【００３９】

【化２６】

【００４０】の基を表すか、あるいはフッ素、メトキシもしくはヒドロキシルにより、式

【００４１】

【化２７】

【００４２】の基により、またはその一部がヒドロキシルもしくはメトキシもしくはエトキシにより置換される
ことができる(Ｃ₁−Ｃ₄)-アルキルにより同一もしくは異なって３回まで場合に
より置換されるフェニルを表すか、あるいはＲ³およびＲ⁴はそれらが結合している窒素原子と一緒に、式

【００４３】

【化２８】

【００４４】式中、Ｒ¹³は、水素、(Ｃ₁−Ｃ₄)-アルコキシカルボニル、シクロペンチル、ピリ
ミジル、または場合によりヒドロキシルで置換される(Ｃ₁−Ｃ₃)-アルキルを表
し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵が同一もしくは異なり、そしてヒドロキシルにより、または
式-P(O)(OR¹⁸)(OR¹⁹) 式中、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹がエチルを表す、の基で場合により置換される(Ｃ₁−Ｃ₃)-アルキルを表すか、あるいはＲ¹⁴およびＲ¹⁵が一緒に、式=N-OHの基を形成し、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷が同一もしくは異なり、そして水素、または場合によりヒド
ロキシルで置換される(Ｃ₁−Ｃ₃)-アルキルを表す、の基を形成する、の本発明の化合物およびそれらの塩、N-オキシドおよび異性体である。

【００４５】特に大変好適であるのは、以下の表に掲げる化合物である：

【００４６】

【表４】

【００４７】

【表５】

【００４８】

【表６】

【００４９】さらに、一般式（I）の本発明による化合物の製造法を見いだし、この方法は
、一般式（II）

【００５０】

【化２９】

【００５１】式中、Ｒ¹およびＲ²は、上記の意味を有する、の化合物を、クロロスルホン酸（ClSO₃H）と、適当な場合は不活性溶媒中で、そ
して適当な場合は塩基の存在下で反応させて、一般式（III）

【００５２】

【化３０】

【００５３】式中、Ｒ¹およびＲ²は、上記の意味を有する、の化合物を得、そして続いて一般式（IV） HNR³R⁴ （IV）式中、Ｒ³およびＲ⁴は、上記意味を有する、のアミンと反応させることを特徴とする。

【００５４】本発明の方法は、以下の式のスキームによる例により説明することができる：

【００５５】

【化３１】

【００５６】個々の段階に適当な溶媒は、反応条件下で変化しない通例の有機溶媒である。
これらの溶媒には好ましくは、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランまたはグリコールジメチルエーテルのようなエーテル、あるいはベンゼン、
トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分のような炭化水
素、あるいはジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロ
ロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水
素、あるいは酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンを含む。同様
に上記溶媒の混合物を使用することも可能である。

【００５７】一般に、反応温度は比較的広い範囲で変動することができる。一般に使用する
温度は、−20℃から200℃、好ましくは０℃から70℃の範囲である。

【００５８】一般に本発明の方法の工程は、標準的な圧力下で行う。しかし加圧または減圧
下（例えば0.5〜５バールの範囲）で行うことも可能である。

【００５９】反応は、例えば０℃から室温の温度範囲および標準的な圧力下で行うことがで
きる。

【００６０】一般式（II）の化合物は新規であり、そして一般式（V）Ｒ¹−ＣＯ₂Ｈ（V）式中、Ｒ¹は、上記意味を有する、の化合物とチオカルボヒドラジド

【００６１】

【化３２】

【００６２】一般式（VI）

【００６３】

【化３３】

【００６４】式中、Ｒ¹は、上記意味を有する、の化合物と反応させ、次いでこれらの化合物をH₂O₂／CH₃CO₂Hとの反応により、
一般式（VII）

【００６５】

【化３４】

【００６６】式中、Ｒ¹は、上記意味を有する、の化合物に転換し、さらなる工程でこれらの化合物を一般式（VIII）

【００６７】

【化３５】

【００６８】式中、Ｒ²は、上記意味を有する、の化合物との反応により、一般式（IX）

【００６９】

【化３６】

【００７０】式中、Ｒ¹およびＲ²は、上記意味を有する、の化合物を製造し、そして続いてこれらの化合物はジエチルカーボネートを用い
て一般式（X）

【００７１】

【化３７】

【００７２】式中、Ｒ¹およびＲ²は、上記意味を有する、の化合物に転換し、そして最後にこれらの化合物を加熱することにより環化して
一般式（II）の化合物を得ることにより製造することができる。

【００７３】個々の工程に適する溶媒は、反応条件下で変化しない通例の有機溶媒である。
これらの溶媒には好ましくは、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランまたはグリコールジメチルエーテルのようなエーテル、あるいはベンゼン、
トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分のような炭化水
素、あるいはジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロ
ロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水
素、あるいは酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンを含む。同様
に上記溶媒の混合物を使用することも可能である。

【００７４】一般に、反応温度は比較的広い範囲で変動することができる。一般に使用する
温度は、−20℃から200℃、好ましくは０℃から70℃の範囲である。

【００７５】一般に本発明の方法の工程は、標準的な圧力下で行う。しかし加圧または減圧
下（例えば0.5〜５バールの範囲）で行うことも可能である。

【００７６】反応は、例えば０℃から室温の温度範囲および標準的な圧力下で行うことがで
きる。

【００７７】一般式（III）、（IX）および（X）の化合物は新規であり、そして例えば上記
のように製造することができる。

【００７８】一般式（IV）、（V）、（VI）、（VII）および（VIII）の化合物は既知であり
、そして常法を使用して製造することができる。

【００７９】本発明による一般式（I）の化合物は、予知することができなかった価値ある
薬理学的な活性スペクトルを現す。

【００８０】本発明の化合物は、１または数種のc-GMPを代謝するホスホジエステラーゼ（P
DEI、PDEIIおよびPDEV）を阻害する。これはc-GMPの上昇を導く。異なる細胞、
組織および器官中のホスホジエステラーゼの異なる発現、ならびにこれらの酵素
の細胞下の位置が異なることは、本発明による選択的阻害剤とを組み合わせて異
なるc-GMP調節プロセスに選択的に取り組むことを可能とする。

【００８１】加えて本発明の化合物は、EDRF（内皮由来弛緩因子）およびANP（心房性ナト
リウム利尿ペプチド）のような物質、ニトロ血管拡張剤およびホスホジエステラ
ーゼ阻害剤とは別の様式でc-GMP濃度を上げる他のすべての物質の効果を増す。

【００８２】したがって本発明の一般式（I）の化合物は、治療においてcGMPの濃度を増す
疾患、すなわちcGMP調節プロセスに関連する疾患（英語では通常、単にcGMP-調
節疾患と呼ぶ）の予防および／または処置に適する。これらの疾患には心血管疾
患、尿生殖系の疾患および脳血管疾患が含まれる。

【００８３】本発明の意味において、用語「心血管疾患」は、高血圧、ニューロン性高血圧
(neuronal hypertension)、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管疾患
、不整脈、血栓塞栓症、および心筋梗塞、発作、一過性脳虚血発作、狭心症およ
び末梢循環障害のような虚血、およびまた血栓溶解治療、経皮経管動脈形成術（
PTA）、経皮的経管的冠動脈形成術（PTCA）およびバイパス後の再狭窄の防止を
網羅する。

【００８４】さらに本発明の一般式（I）の化合物は、脳血管疾患にも重要性を有すること
ができる。これらには例えば大脳虚血、発作、再潅流傷害、脳外傷、水腫、脳血
栓症、痴呆およびアルツハイマー病を含む。

【００８５】平滑筋の弛緩に効果により、前立腺肥大および失禁のような尿生殖系の障害の
処置に、そしてまた特に勃起機能不全および女性の性的機能不全を処置するため
に適するものとなる。ホスホジエステラーゼ（PDEs）の活性 cGMP-刺激性PDEII、cGMP-阻害性PDEIIIおよびcAMP-特異的PDEIVは、ブタの心
臓の心筋から、またはウシの心臓の心筋のいずれかから単離した。Ca²+-カルモ
ジュリン-刺激性PDEIは、ブタの大動脈、ブタの脳、または好ましくはウシの大
動脈から単離した。c-GMP-特異的PDEVはブタの小腸、ブタの大動脈、ヒトの血小
板および好ましくはウシの大動脈から得た。精製はファルマシア（Pharmacia）M
onoQ（商標）でアニオン交換クロマトグラフィーにより、特にM.Hoey and Miles
D.Houslay,Biochemical Pharmacology,Vol.40、193-202(1990)およびC.Lugman e
t al.,Biochemical Pharmacology,Vol.35 1743-1751(1986)に記載された方法に
従い行った。

【００８６】酵素活性は、5mM MgCl₂、0.1mgのウシ血清アルブミン／ml、および800Bqの³Hc
AMPまたは³HcGMPのいずれかを含有する20mM Tris/HClバッファー、pH7.5中、100
μlの試験混合物で測定する。対応するヌクレオチドの最終濃度は10^-6モル／リ
ットルである。反応は酵素を加えることにより開始し、測定する酵素の量は約50
％の基質が30分間のインキューベーション中に転換されるようにする。cGMP-刺
激性PDEIIを試験するために³HcAMPを基質として使用し、そして10^-6モルの非標
識cGMP／リットルを混合物に加える。Ca²+-カルモジュリン-依存性PDEIを試験す
るために、１μMのCaCl₂および0.1μMのカルモジュリンをさらに反応混合物に加
える。反応は１mM cAMPおよび１mM AMPを含む100μlのアセトニトリルを加える
ことにより停止する。100μlの反応混合物はHPLCにより分離し、そして開裂生成
物はフロースルーシンチレーションカウンターを使用してオンラインで定量的に
測定する。反応速度が50％まで低下する基質濃度を測定する。アマーシャムライ
フサイエンス（Amersham Life Science）により供給される「ホスホジエステラ
ーゼ[³Ｈ]cAMP-SPA酵素アッセイ」および「ホスホジエステラーゼ[³Ｈ]cGMP-SPA
酵素アッセイ」を、試験するためにさらに使用した。試験は製造元により特定さ
れる実験プロトコールを使用して行った。[³Ｈ]cAMP-SPAアッセイはPDEIIの活性
を測定するために使用し、10^-6Ｍ cGMPは酵素を活性化する目的で反応混合物に
加えた。10^-7カルモジュリンおよび１μM CaCl₂はPDEIを測定する目的で反応混
合物に加えた。PDEVは、[³Ｈ]cGMP-SPA酵素アッセイを使用して測定した。

【００８７】原理的には、この種の１以上のホスホジエステラーゼの阻害がcGMPの濃度の上
昇をもたらす。その結果、cGMP濃度の上昇が想定されるすべての治療のために、
目的化合物は治療的となる。

【００８８】心血管効果の調査は、正常血圧ラットおよびSHラットおよびイヌで行った。物
質は静脈内にまたは経口的に投与した。

【００８９】勃起を誘導する効果の調査は、意識のあるウサギで行った［H.Naganuma,T.Ega
shira,J.Fuji,Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 20,17
7-183(1993)］。物質は経口的または非経口的に投与した。

【００９０】新規活性化合物、ならびにまたそれらの生理学的に無害な塩（例えば塩酸塩、
マレイン酸塩または乳酸塩）は、既知の様式で錠剤、コート錠剤、ピル、粒末、
エアゾール、シロップ、乳剤、懸濁剤および溶剤のような通例の製剤に、不活性
な無毒の医薬的に適するキャリアー物質または溶媒を使用して転換することがで
きる。これと関連して治療に効果的な化合物は、各々の場合で全混合物の約0.5
〜90重量％の濃度、すなわち特定の投薬用量範囲を達成するために十分な量で存
在するべきである。

【００９１】製剤は例えば活性化合物と溶媒および／またはキャリアー物質、適当な場合は
乳化剤および／または分散剤を使用してのばすことにより調製し、可能であれば
例えば希釈剤として水を使用する時、補助溶媒として有機溶媒を使用することが
可能である。

【００９２】投与は通例の様式で、好ましくは経口的、経皮的または非経口的に、例えば舌
下に、口内経路により、静脈内に、鼻内に、直腸内に、または吸入により行う。

【００９３】ヒトに使用するために、経口的に投与する時、0.001〜50mg/kg、好ましくは0.
01mg/kg〜20mg/kgの用量を一般に投与する。非経口的に、例えば粘膜から、鼻内
に、口内経路により、または吸入により投与する時、0.001〜0.5mg/kgの用量が
好都合である。

【００９４】これにもかかわらず、適当な場合、特に体重または投与経路の性質に、薬剤に
対する個々の反応に、その製剤の性質に、および投与を行う時期および間隔に依
存して上記の量から外れる必要があり得る。すなわち場合により上記の最少量よ
りも少なくても十分に間に合う一方、他の場合では上記の上限を越えなければな
らない。比較的大量で投与される時、これらの量は１日に与える数回の用量に分
割することを薦める。

【００９５】また本発明の化合物は、獣医学的な薬剤における使用にも適する。獣医学的な
薬剤に使用するために、化合物またはそれらの非毒性塩は、適当な製剤中で通例
の獣医学的手順に従い投与することができる。獣医師は投与の性質および用量を
、処置する動物の性質に依存して確立することができる。

【００９６】前駆体および最終生成物を製造するための以下の実施例では、窒素原子または
酸素原子上の１以上の不飽和原子価を含有する構造式に、常に水素を加えること
が必要である。

【００９７】換言すると、例えば構造要素“-Ｎ-”を含有する構造では、実際には“-NH-"
を意味しており、そして例えば構造要素“-Ｏ”を含有する構造では、実際には
“-OH"を意味する。

【００９８】

【実施例】前駆体の製造実施例I 4-アミノ-5-シクロペンチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール

【００９９】

【化３８】

【０１００】 34.29g（323ミリモル）の細かく砕いたチオカルボヒドラジドを、38.5ml（355
.3ミリモル）のシクロペンタンカルボン酸に懸濁し、そして懸濁液を165℃で20
分間加熱する。この間、反応中に生成した水を黄色い縮合物が現れるまで蒸留す
る。冷却後、250mlのジクロロメタン／メタノール 95:5を懸濁液に加え、そして
沈殿を濾過する。濾液を濃縮し、そしてシリカゲルのカラム濾過に供する（ジク
ロロメタン／メタノール 98:2）。高真空下で乾燥させた後、生成物を無色の固
体として得る。収量：34.37g、75％純度（理論値の43.3％） MS(ESI-pos):m/z(％)＝185(M+H)(53),184(M+)(100),143(85)¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃):δ＝1.58-2.17(m,8H);2.70-2.82(m,1H);3.20-3.35(m,1H)
;4.51(s,2H). 実施例II 3-シクロペンチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-アミン

【０１０１】

【化３９】

【０１０２】 34.4g（75％純度、140ミリモル）の実施例Iの化合物を、最初に250mlの酢酸に
導入し、そして66mlの30％過酸化水素溶液を還流しながら数部づつ加える。添加
終了後、混合物を還流で30分間撹拌し、次いで冷却した後に濃縮する；次いで混
合物は３N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とする。水性相をジクロロメタン
で６回抽出する。有機相を合わせた後、それらを少量の飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮する。たまったわずかに黄
色い固体は、ジクロロメタン／エーテルから結晶化される。収量：3.99g（理論値の15.4％） MS(DCI,NH₃):m/z(％)＝153(M+H)(100)¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝1.65-1.98(m,7H);2.03-2.12(m,2H);3.27(qui,1H);4.
86(s,2H);8.10(s,1H). 実施例III N-(3-シクロペンチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-エトキシベンゼンカ
ルボキシミド-アミン

【０１０３】

【化４０】

【０１０４】実施例IIの化合物を固体（1.22g、8.02ミリモル)として、0.34g(60％、8.42ミ
リモル)のNaH(24mlの乾燥1,4-ジオキサン中、焼いたフラスコ、アルゴン下）に
加える。懸濁液を90℃で30分間撹拌した後、1.30g（8.82ミリモル)の2-エトキシ
ベンゾニトリルを加える。生成した懸濁液を90℃で一晩撹拌する。水を加えた後
、混合物をジクロロメタンで抽出する（４回）。合わせた有機相を少量の飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させる。約20mlに濃
縮した後、シクロヘキサンを加え、そして沈殿した固体を濾過することにより単
離する。収量：1.58g（理論値の65.8％） MS(DCI,NH₃):m/z(％)＝300(M+H)(100)¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃):δ＝1.51(t,3H);1.56-2.12(m,8H);3.14(qui,1H);4.22(q,
2H);6.49(bs,2H);7.02-7.15(m,2H);7.49(dt,1H);8.04(s,1H);8.18(dd,1H). 実施例IV エチル-[(3-シクロペンチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-イミド]-(2-エ
トキシフェニル)メチルカルバメート

【０１０５】

【化４１】

【０１０６】実施例IIIからの1.58g(5.28ミリモル)の化合物を固体として加え、そして1.02
ml(8.42ミリモル)のジエチルカーボネートを0.23g(60％、5.8ミリモル)の水素化
ナトリウム懸濁液(26mlの乾燥1,4-ジオキサン中、焼いたフラスコ、アルゴン下
）に滴下する。懸濁液を90℃で一晩撹拌する。冷却した後、さらに120mgの水素
化ナトリウムおよび1.02mlのジエチルカーボネートを加え、そして混合物をさら
に４時間、90℃で撹拌した後、冷却した後に１N 塩酸溶液で中和し、そして続い
て真空濃縮する。残渣を少量の水で処理し、そしてジクロロメタンで抽出する（
４回）。合わせた有機相を少量の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、そして高真空下で乾燥させる。収量：2.14g、90％純度（理論値の98.2％） MS(DCI,NH₃):m/z(％)＝372(M+H)(100) 実施例V 3-シクロペンチル-6-(2-エトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,2,4]
トリアジン-8(7H)-オン

【０１０７】

【化４２】

【０１０８】 2.14g（90％、5.19ミリモル）の実施例IVの化合物から成る溶液（20mlの2-エ
トキシエタノール中)を一晩、加熱還流する。冷却後、混合物を高真空下でのロ
ータリーエバポレーションに供し、そして油ポンプで乾燥させる。固体残渣を熱
エーテルで処理し、そして沈殿した固体を濾過し、そして高真空下で乾燥させる
。収量：1.367g（理論値の81％） MS(DCI,NH₃):m/z(％)＝326(M+H)(100)¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃):δ＝1.62(t,3H);1.72-2.30(m,8H);3.68(qui,1H);4.34(q,
2H);7.08-7.21(m,2H);7.04(dt,1H);8.25(dd,1H);10.85(bs,1H). 実施例VI 3-(3-シクロペンチル-8-オキソ-7,8-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,2,
4]トリアジン-6-イル)-4-エトキシベンゼンスルホニルクロライド

【０１０９】

【化４３】

【０１１０】 683mg（2.1ミリモル）の実施例Vの化合物を、数部に分けて1.68ml（25.2ミリ
モル)の氷冷クロロスルホン酸に導入する。室温に暖めた後、混合物を一晩撹拌
する。０℃に冷却した後、これをジクロロメタンで希釈し、そして全体を氷水に
注ぐ。有機相が分離する。水性相をもう１度ジクロロメタンで抽出し、その後に
有機相を合わせ、少量の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、そして蒸発させる。収量:801mg(理論値の90％) MS(DCI,NH₃):m/z(％)＝424(M+H)(100)¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃):δ＝1.65(t,3H);1.72-2.32(m,8H);3.71(qui,1H);4.47(q,
2H);7.30(d,1H);8.22(dd,1H);8.77(d,1H);10.76(bs,1H).活性化合物の製造実施例１ 3-シクロペンチル-6-(2-エトキシ-5-{[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジノ]ス
ルホニル}フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,2,4]トリアジン-8-(7H)-オン

【０１１１】

【化４４】

【０１１２】 394mg（2.8ミリモル）のN-ヒドロキシエチルピペラジンおよび小さいスパチュ
ラ一杯の4-N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を、実施例VIからの395mg(0.92ミリ
モル)のスルホニルクロライドから成る懸濁液(3mlのジクロロメタン中）に加え
；生成した透明溶液を室温で７時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、少量
の水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、塩化マグネシウムで乾燥させ、そして
真空で濃縮する。残渣を少量のジクロロメタン／エーテルから結晶化する。収量:368mg(理論値の72.5％) MS(DCI,NH₃):m/z(％)＝518(M+H)(100)¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃):δ＝1.62(t,3H);1.68-2.30(m,8H);2.52-2.70(m,6H);3.05
-3.71(m,4H);3.52-3.71(m,3H);4.49(q,2H);7.22(d,1H);7.91(dd,1H);8.43(bs,1H
);10.64(bs,1H). 実施例２ 3-(3-シクロペンチル-8-オキソ-7,8-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,2,
4]トリアジン-6-イル)-N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-4-エトキシ-N-メチルベ
ンゼンスルホンアミド

【０１１３】

【化４５】

【０１１４】 546mg（2.8ミリモル）のN-メチルホモベラトリルアミンおよび小さいスパチュ
ラ一杯の4-DMAPを、実施例VIからの395mg(0.92ミリモル)のスルホニルクロライ
ドから成る懸濁液(3mlのジクロロメタン中）に加える。生成した透明溶液を室温
で７時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、１N 塩酸溶液（２回）およびま
た飽和塩化ナトリウムで洗浄し、塩化マグネシウムで乾燥させ、そして真空で濃
縮する。残渣を少量のジクロロメタン／エーテルから結晶化する。収量:299mg(理論値の55.1％) MS(DCI,NH₃):m/z(％)＝583(M+H)(100)¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃):δ＝1.63(t,3H);1.68-2.23(m,8H);2.78-2.90(m,2H);2.82
(s,3H);3.32(t,2H);3.63(qui,1H);3.84(s,6H);4.39(q,2H);6.68-6.80(m,3H);7.1
7(d,1H);7.89(dd,1H);8.49(d,1H);10.66(bs,1H). 以下の表に掲げるスルホンアミドは、自動化された平行合成により対応するス
ルホニルクロライド（実施例VI）および対応するアミンから、以下の３つの標準
的なプロトコールの１つに従い製造した。

【０１１５】最終生成物の純度はHPLCにより決定したが、それらはLC-MS測定により特性決
定した。％(HPLC)カラムで特定される数値は、モルピークにより特徴付けられる
最終生成物の含量を示す。標準プロトコールＡは、酸性の官能性を有するアミン
の場合に、標準プロトコールＢは中性の官能性を有するアミンの場合に、そして
標準プロトコールＣはさらに塩基性の官能性を有するアミンの場合に使用した。

【０１１６】以下の表に掲げ、そして遊離窒素原子価を光学的に現す化合物の場合、これは
原理的には-NH基であると理解される。標準プロトコールＡ：酸性の官能性を有するアミンの転換 0.05ミリモルのアミン、0.042ミリモルのスルホニルクロライドおよび0.10ミ
リモルのNa₂CO₃を最初に導入し、そしてTHF/H₂Oから成る0.5mlの混合物を手によ
りピペットで加える。RTで24時間後、0.5mlの１M H₂SO₄溶液を加え、そして混合
物を２-相カートリッジ（500mgのExtrelut（上相）および500mgのSiO₂、移動相
酢酸エチル）に通して濾過する。生成物は真空下で濾液を濃縮した後に得る。標準プロトコールＢ：中性の官能性を有するアミンの転換 0.125ミリモルのアミンを最初に導入に、そして0.03ミリモルのスルホニルク
ロライドを1,2-ジクロロメタン中の溶液として合成器によりピペットで加える。
24時間後、0.5mlの１M H₂SO₄を混合物に加え、そして混合物を２-相カートリッ
ジ（500mgのExtrelut（上相）および500mgのSiO₂、移動相：酢酸エチル）に通し
て濾過する。濾液は真空下で濃縮する。標準プロトコールＣ：塩基性の官能性を有するアミンの転換 0.05ミリモルのアミンを最初に導入し、そして0.038ミリモルのスルホニルク
ロライドを1,2-ジクロロメタン中の溶液として、および0.05ミリモルのトリエチ
ルアミンを1,2-ジクロロメタン中の溶液として合成器によりピペットで加える。
24時間後、3mlの飽和NaHCO₃溶液を最初に加え、そして反応混合物を２-相カート
リッジに通して濾過する。生成物は濾液を真空下で濃縮した後に得る。

【０１１７】すべての反応は薄層クロマトグラフィーによりモニタリングする。反応がRTで
24時間後でも完了しなければ、混合物はさらに12時間、60℃に加熱し、そして実
験はその後に終了する。

【０１１８】

【表７】

【０１１９】

【表８】

【０１２０】

【表９】

【０１２１】

【表１０】

【０１２２】

【表１１】

【０１２３】

【表１２】

【０１２４】

【表１３】

【０１２５】

【表１４】

【０１２６】

【表１５】

【０１２７】

【表１６】

【０１２８】

【表１７】

【０１２９】

【表１８】

【０１３０】

【表１９】

【０１３１】

【表２０】

【０１３２】

【表２１】

【０１３３】

【表２２】

【０１３４】

【表２３】

【０１３５】

【表２４】

【０１３６】

【表２５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/06 9/06 9/10 9/10 １０１１０１１０３１０３ 9/12 9/12 13/00 13/00 13/08 13/08 15/00 15/00 15/10 15/10 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ランペ，トマスドイツ42105ブツペルタール・ブリラーシユトラーセ46 (72)発明者エズ−ザエド，マツエンドイツ40764ランゲンフエルト・リカルダ −フーフ−シユトラーセ36 (72)発明者シユミツト，グンタードイツ42115ブツペルタール・パールケシユトラーセ63 (72)発明者ビシヨフ，エルビンドイツ42115ブツペルタール・パールケシユトラーセ73 (72)発明者デムボウスキ，クラウスアメリカ合衆国マサチユセツツ州02116ボストン・シヨーマトアベニユー289 (72)発明者ペルツボルン，エリザベトドイツ42327ブツペルタール・アムテシヤーブツシユ13 (72)発明者シユレマー，カール−ハインツドイツ42113ブツペルタール・ビルトシユタイク22アーＦターム(参考） 4C050 AA01 BB06 CC07 DD10 EE05 FF04 GG03 HH01 HH02 HH03 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 MA01 MA04 MA52 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZA36 ZA38 ZA40 ZA42 ZA54 ZA81 ZC20 ZC51

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（I）【化１】式中、Ｒ¹は、最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、ま
たは(Ｃ₃−Ｃ₈)-シクロアルキルを表し、Ｒ²は、水素を表すか、または最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
アルキルを表し、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なり、そして水素もしくは(Ｃ₁−Ｃ₆)-アルコ
キシを表すか、またはヒドロキシル、(Ｃ₁−Ｃ₅)-アルコキシもしくはフェノキ
シにより、または式【化２】式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)-
アルキルもしくはフェニルを表すか、あるいはＲ⁷およびＲ⁸はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ＳおよびＯ群から
のさらなるヘテロ原子をさらに含むことができる５-ないし６-員の飽和複素環を
形成する、の基により、同一もしくは異なって３回まで場合により置換される(Ｃ₁−Ｃ₆)-
アルキルを表し、かつ／または(Ｃ₁−Ｃ₆)-アルキルはその一部が、ヒドロキシル、(Ｃ₁−Ｃ₆)-
アルコキシもしくはハロゲンにより、または一部が次にヒドロシキルもしくは(
Ｃ₁−Ｃ₆)-アルコキシにより置換される（Ｃ₁−Ｃ₆)-アルキルにより、同一もし
くは異なって３回まで場合により置換されるフェニルにより場合により置換され
るか、またはフェニルは式-SO₂-NR⁹R¹⁰または-NR¹¹R¹²、式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ₁−Ｃ₆ )-アルキルもしくはフェニルを表すか、あるいはＲ¹¹およびＲ¹²はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ＳおよびＯ群か
らのさらなるヘテロ原子をさらに含むことができる５-ないし６-員の飽和複素環
を形成する、の基により場合により置換されるか、あるいはＲ³は、水素もしくは(Ｃ₁−Ｃ₆)-アルキルを表し、そしてＲ⁴は、式【化３】の基を表すか、あるいはハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₆)-アルコキシもしくはヒドロキシルにより、または式【化４】の基により、またはその一部がヒドロキシルもしくは(Ｃ₁−Ｃ₆)-アルコキシにより置換されるこ
とができる(Ｃ₁−Ｃ₆)-アルキルにより同一もしくは異なって３回まで場合によ
り置換されるフェニルを表すか、あるいはＲ³およびＲ⁴はそれらが結合している窒素原子と一緒に、式【化５】式中、Ｒ¹³は、水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)-アルコキシカルボニル、(Ｃ₃−Ｃ₆)-シクロアル
キル、ピリジル、ピリミジル、または場合によりヒドロキシルにより置換される
(Ｃ₁−Ｃ₆)-アルキルを表し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は同一もしくは異なり、そして水素、ヒドロキシル、または
ヒドロキシルにより、または式-P(O)(OR¹⁸)(OR¹⁹) 式中、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は同一もしくは異なり、そして水素または(Ｃ₁−Ｃ₆)-ア
ルキルを表す、の基により場合により置換される(Ｃ₁−Ｃ₆)-アルキルを表すか、あるいはＲ¹⁴およびＲ¹⁵は一緒に、式=N-OHの基を形成し、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は同一もしくは異なり、そして水素または場合によりヒドロ
キシルにより置換される(Ｃ₁−Ｃ₆)-アルキルを表す、の基を形成する、の新規トリアゾロトリアジノンおよびそれらの塩、N-オキシドおよび異性体。
【請求項２】Ｒ¹が、最高５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表すか、またはシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル
を表し、Ｒ²が、最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ³およびＲ⁴が同一もしくは異なり、そして水素もしくはメトキシを表すか、
またはヒドロキシル、(Ｃ₁−Ｃ₄)-アルコキシもしくはフェノキシにより、また
は式【化６】式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ₁−Ｃ₄)-
アルキルもしくはフェニルを表すか、あるいはＲ⁷およびＲ⁸はそれらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン、ピペ
リジンもしくはピロリジン環を形成する、の基により同一もしくは異なって３回まで場合により置換される(Ｃ₁−Ｃ₅)-ア
ルキルを表し、かつ／または(Ｃ₁−Ｃ₅)-アルキルはその一部が、ヒドロキシルもしくは(Ｃ₁
−Ｃ₄)-アルコキシにより、または一部が次にヒドロシキルもしくは(Ｃ₁−Ｃ₄)-
アルコキシにより置換される（Ｃ₁−Ｃ₄)-アルキルにより同一もしくは異なって
３回まで場合により置換され得るフェニルにより場合により置換されるか、また
はフェニルは式-SO₂-NR⁹R¹⁰または-NR¹¹R¹²、式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²が同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ₁−Ｃ₄ )-アルキルもしくはフェニルを表すか、あるいはＲ¹¹およびＲ¹²はそれらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン、ピ
ペリジンもしくはピロリジン環を形成する、の基により場合により置換されるか、あるいはＲ³が、水素もしくは(Ｃ₁−Ｃ₄)-アルキルを表し、そしてＲ⁴が、式【化７】の基を表すか、あるいはフッ素、(Ｃ₁−Ｃ₄)-アルコキシもしくはヒドロキシルにより、式【化８】の基により、またはその一部がヒドロキシルもしくは(Ｃ₁−Ｃ₃)-アルコキシにより置換されるこ
とができる(Ｃ₁−Ｃ₄)-アルキルにより同一もしくは異なって３回まで場合によ
り置換されるフェニルを表すか、あるいはＲ³およびＲ⁴はそれらが結合している窒素原子と一緒に、式【化９】式中、Ｒ¹³は、水素、(Ｃ₁−Ｃ₄)-アルコキシカルボニル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、ピリジル、ピリミジル、または場合によりヒドロキシルで置換され
る(Ｃ₁−Ｃ₅)-アルキルを表し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵が同一もしくは異なり、そして水素、またはヒドロキシルに
より、または式-P(O)(OR¹⁸)(OR¹⁹) 式中、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹が同一もしくは異なり、そして水素、メチルもしくはエチ
ルを表す、の基により場合により置換される(Ｃ₁−Ｃ₅)-アルキルを表すか、あるいはＲ¹⁴およびＲ¹⁵が一緒に、式=N-OHの基を形成し、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷が同一もしくは異なり、そして水素、ヒドロキシル、または
場合によりヒドロキシルにより置換される(Ｃ₁−Ｃ₃)-アルキルを表す、の基を形成する、の請求項１に記載の一般式（I）の新規トリアゾロトリアジノンおよびそれらの
塩、N-オキシドおよび異性体。
【請求項３】Ｒ¹が、最高３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表すか、またはシクロペンチルを表し、Ｒ²が、最高３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ³およびＲ⁴が同一もしくは異なり、そして水素もしくはメトキシを表すか、
またはヒドロキシル、(Ｃ₁−Ｃ₄)-アルコキシもしくはフェノキシにより、また
は式【化１０】式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ₁−Ｃ₃)-
アルキルもしくはフェニルを表すか、あるいはＲ⁷およびＲ⁸はそれらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン、ピペ
リジンまたはピロリジン環を形成する、の基により同一もしくは異なって３回まで場合により置換される(Ｃ₁−Ｃ₄)-ア
ルキルを表し、かつ／または(Ｃ₁−Ｃ₄)-アルキルはその一部が、ヒドロキシル、(Ｃ₁−Ｃ₃)-
アルコキシもしくフッ素により、または一部が次にヒドロシキルもしくは(Ｃ₁−
Ｃ₄)-アルコキシにより置換される（Ｃ₁−Ｃ₃)-アルキルにより同一もしくは異
なって３回まで場合により置換されるフェニルにより場合により置換されるか、
またはフェニルは式-SO₂-NR⁹R¹⁰もしくは-NR¹¹R¹²、式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²が同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ₁−Ｃ₃ )-アルキルもしくはフェニルを表すか、あるいはＲ¹¹およびＲ¹²はそれらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン、ピ
ペリジンもしくはピロリジン環を形成する、の基により場合により置換され、あるいはＲ³が、水素もしくはメチルを表し、そしてＲ⁴が、式【化１１】の基を表すか、あるいはフッ素、メトキシもしくはヒドロキシルにより、式【化１２】の基により、またはその一部がヒドロキシルもしくはメトキシもしくはエトキシにより置換される
ことができる(Ｃ₁−Ｃ₄)-アルキルにより同一もしくは異なって３回まで場合に
より置換されるフェニルを表すか、あるいはＲ³およびＲ⁴はそれらが結合している窒素原子と一緒に、式【化１３】式中、Ｒ¹³は、水素、(Ｃ₁−Ｃ₄)-アルコキシカルボニル、シクロペンチル、ピリ
ミジル、または場合によりヒドロキシルにより置換される(Ｃ₁−Ｃ₃)-アルキル
を表し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵が同一もしくは異なり、そしてヒドロキシルにより、または
式-P(O)(OR¹⁸)(OR¹⁹) 式中、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹がエチルを表す、の基で場合により置換される(Ｃ₁−Ｃ₃)-アルキルを表すか、あるいはＲ¹⁴およびＲ¹⁵が一緒に、式=N-OHの基を形成し、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷が同一もしくは異なり、そして水素、または場合によりヒド
ロキシルで置換される(Ｃ₁−Ｃ₃)-アルキルを表す、の基を形成する、の請求項１に記載の一般式（I）の新規トリアゾロトリアジノンおよびそれらの
塩、N-オキシドおよび異性体。
【請求項４】請求項１ないし３に記載され、そして以下の構造【表１】【表２】【表３】の１つを保有する、一般式（I）の新規トリアゾロトリアジノン。
【請求項５】一般式（II）【化１４】式中、Ｒ¹およびＲ²は、上記の意味を有する、の化合物を、クロロスルホン酸（ClSO₃H）と、適当な場合は不活性溶媒中で、そ
して適当な場合は塩基の存在下で反応させて、一般式（III）【化１５】式中、Ｒ¹およびＲ²は、上記の意味を有する、の化合物を得、そして続いて一般式（IV） HNR³R⁴ （IV）式中、Ｒ³およびＲ⁴は、上記意味を有する、のアミンと反応させることを特徴とする、請求項１ないし４に記載のトリアゾロ
トリアジノンの製造方法。
【請求項６】疾患の予防および／または処置のための請求項１ないし４に
記載の一般式（I）の化合物。
【請求項７】請求項１ないし４のいずれか１項に記載の一般式（I）の少
なくとも１つの化合物およびまた１以上の薬理学的に無害な補助物質およびキャ
リアー物質を含んで成る薬剤または医薬組成物。
【請求項８】 cGMP-調節プロセス（cGMP-関連疾患）に関係する疾患の予防
および／または処置のための請求項７に記載の薬剤または医薬組成物。
【請求項９】心血管疾患、尿生殖系の疾患および脳血管疾患の予防および
／または処置のための請求項７または８に記載の薬剤または医薬組成物。
【請求項１０】高血圧、ニューロン性高血圧、安定および不安定狭心症、
末梢および心臓血管疾患、不整脈、血栓塞栓疾患のような心血管疾患、および心
筋梗塞、発作、一過性脳虚血発作、狭心症、末梢循環障害のような虚血の予防お
よび／または処置、血栓溶解治療、経皮経管動脈形成術（PTA）、経皮的経管的
冠動脈形成術（PTCA）およびバイパス後の再狭窄の防止のための請求項７ないし
９のいずれか１項に記載の薬剤または医薬組成物。
【請求項１１】大脳虚血、発作、再潅流傷害、脳外傷、水腫、脳血栓症、
痴呆およびアルツハイマー病のような脳血管疾患の予防および／または処置のた
めの請求項７ないし９のいずれか１項に記載の薬剤または医薬組成物。
【請求項１２】前立腺肥大、失禁および特に勃起機能不全および女性の性
的機能不全のような尿生殖系の疾患の予防および／または処置のための請求項７
ないし９のいずれか１項に記載の薬剤または医薬組成物。
【請求項１３】薬剤または医薬組成物が静脈内にまたは経口的に投与され
ることを特徴とする、請求項７ないし１２のいずれか１項に記載の薬剤または医
薬組成物。
【請求項１４】疾患の予防および／または処置のための薬剤または医薬組
成物を調製するための請求項１ないし４のいずれか１項に記載の一般式（I）の
化合物の使用。
【請求項１５】 GMP調節プロセス（cGMP-関連疾患）に関係する疾患の予防
および／または処置のための薬剤または医薬組成物を調製するための請求項１４
に記載の使用。
【請求項１６】心血管疾患、尿生殖系の疾患および脳血管疾患の予防およ
び／または処置のための薬剤または医薬組成物を調製するための請求項１４また
は１５に記載の使用。
【請求項１７】高血圧、ニューロン性高血圧、安定および不安定狭心症、
末梢および心臓血管疾患、不整脈、血栓塞栓疾患のような心血管疾患、および心
筋梗塞、発作、一過性脳虚血発作、狭心症、末梢循環障害のような虚血の予防お
よび／または処置、血栓溶解治療、経皮経管動脈形成術（PTA）、経皮的経管的
冠動脈形成術（PTCA）およびバイパス後の再狭窄の防止のための薬剤または医薬
組成物を調製するための請求項１４ないし１６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】大脳虚血、発作、再潅流傷害、脳外傷、水腫、脳血栓症、
痴呆およびアルツハイマー病のような脳血管疾患の予防および／または処置のた
めの薬剤または医薬組成物を調製するための請求項１４ないし１６のいずれか１
項に記載の使用。
【請求項１９】前立腺肥大、失禁および特に勃起機能不全および女性の性
的機能不全のような尿生殖系の疾患の予防および／または処置のための薬剤また
は医薬組成物を調製するための請求項１４ないし１６のいずれか１項に記載の使
用。
【請求項２０】薬剤または医薬組成物が、静脈内にまたは経口的に投与さ
れることを特徴とする、請求項１４ないし１９のいずれか１項に記載の使用。