ES2231311T3

ES2231311T3 - Triazolotriazinonas y su uso.

Info

Publication number: ES2231311T3
Application number: ES00993612T
Authority: ES
Inventors: Ulrich Niewohner; Helmut Haning; Thomas Lampe; Mazen Es-Sayed; Gunter Schmidt; Erwin Bischoff; Klaus Dembowsky; Elisabeth Perzborn; Karl-Heinz Schlemmer
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1999-12-24
Filing date: 2000-12-12
Publication date: 2005-05-16
Anticipated expiration: 2020-12-12
Also published as: WO2001047929A1; EP1261609A1; US20030212064A1; CA2395410A1; US20050096320A1; DE50008549D1; EP1261609B1; AU2841801A; JP2003519151A; US6683081B2

Abstract

Nuevas triazolotriazinonas de **fórmula** en la que R1 representa cicloalquilo (C3-C8), R2 representa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, R3 y R4 son iguales o distintos y representan hidrógeno, alcoxi (C1-C6) o alquilo (C1-C6) que, dado el caso, está sustituido hasta 3 veces, de modo igual o distinto, con hidroxi, alcoxi (C1-C5), fenoxi o con restos, en las que R5, R6, R7 y R8 son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo (C1-C6) o fenilo, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros, que puede contener un heteroátomo más del grupo de S y O, y sus sales, N-óxidos y formas estereoisoméricas.

Description

Triazolotriazinonas y su uso.

La presente invención se refiere a nuevas triazolotriazinonas, a procedimientos para su preparación y a su uso como medicamento, especialmente como inhibidores de las fosfodiesterasas que metabolizan el cGMP.

En J. Heterocycl. Chem. (1993), 30 (5), 1341 - 9, así como en J. Heterocycl. Chem. (1984), 21(3), 677 - 9 y en Nucleosides Nucleotides (1995), 14(7), 1601 - 12 se describen 6-amino-triazolotriazinonas con actividad antiviral.

En J. Med. Chem. (1986), 29(11), 2231 - 5 se describen asimismo 6-amino-triazolotriazinonas como análogos de nucleósidos con actividad anti-tumoral. No son conocidas las triazolotriazinonas con los sustituyentes descritos en la presente invención y con actividad inhibitoria frente a las fosfodiesterasas que metabolizan el cGMP.

Los compuestos de acuerdo con la invención son potentes inhibidores de las fosfodiesterasas que metabolizan el guanosin-3',5'-monofosfato cíclico (cGMP-PDE). Correspondientemente a la nomenclatura de Beavo y Reifsnyder (Trenes in Pharmacol. Sci. 11, 150 - 155, 1990) se trata de las isoenzimas fosfodiesterasas PDE-I, PDE-II y PDE-V.

Se conocen inhibidores de estas fosfodiesterasas del documento WO 99/24433.

Un aumento de la concentración de cGMP puede llevar a efectos beneficiosos para la salud, antiagregatorios, antitrombóticos, antiproliferativos, antivasospásticos, vasodilatorios, natriuréticos y diuréticos. Esto puede influir en la modulación a corto o largo plazo de la inotropía vascular y cardiaca, del ritmo cardíaco y de la transmisión de la excitación cardiaca (J. C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas y C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4(11), 1081 - 1100). La inhibición de las cGMP-PDE puede efectuar también un refuerzo de la erección. Por tanto, tales compuestos son adecuados para el tratamiento de las disfunciones eréctiles.

La presente invención se refiere a triazolotriazinonas de fórmula general (I),

1

en la que

R^{1}: representa cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),

R^{2}: representa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono,

R^{3} y R^{4} son iguales o distintos y representan hidrógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) que, dado el caso, está sustituido hasta 3 veces, de modo igual o distinto, con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{5}), fenoxi o con restos de fórmulas

2

\quad: en las que

\quad: R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilo,

\quad: o

\quad: R^{7} y R^{8} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros, {}\hskip0,6cm que puede contener un heteroátomo más del grupo de S y O,

\quad: y/o por su parte el alquilo (C_{1}-C_{6}), dado el caso, está sustituido con fenilo que, dado el caso, está sustituido hasta {}\hskip0,6cm tres veces, de modo igual o distinto, con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno o con alquilo (C_{1}-C_{6}), que por su {}\hskip0,6cm parte está sustituido de nuevo con hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{6}), o el fenilo, dado el caso, está sustituido con {}\hskip0,6cm restos de fórmulas -SO_{2}-NR^{9}R^{10} o -NR^{11}R^{12},

\quad: en las que

\quad: R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilo,

\quad: o

\quad: R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 5 a 6 {}\hskip0,6cm miembros, que puede contener un heteroátomo más del grupo de S y O,

o

R^{3}: representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

y

R^{4}: representa restos de fórmulas

3

\quad: o

\quad: representa fenilo que, dado el caso, está sustituido hasta 3 veces, de modo igual o distinto, con halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), hidroxi, con un resto de fórmula

4

\quad: o con alquilo (C_{1}-C_{6}), que por su parte puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{6}),

o

R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un resto de fórmulas

5

\quad: en las que

R^{13}: significa hidrógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), piridilo, pirimidilo o alquilo (C_{1}-C_{6}) que, dado el caso, está sustituido con hidroxi,

\quad: R^{14} y R^{15} son iguales o distintos y significan hidrógeno, hidroxi o alquilo (C_{1}-C_{6}) que, dado el caso, está sustituido {}\hskip0,7cm con hidroxi o con un resto de fórmula -P(O)(OR^{18})(OR^{19}),

\quad: en la que

\quad: R^{18} y R^{19} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

\quad: o

\quad: R^{14} y R^{15} juntos forman un resto de fórmula =N-OH,

\quad: R^{16} y R^{17} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) que, dado el caso, está sustituido con {}\hskip0,7cm hidroxi,

y sus sales, N-óxidos y formas estereoisoméricas.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en formas estereoisoméricas, que bien se comportan como imagen e imagen especular (enantiómeros), o bien no se comportan como imagen e imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto a enantiómeros como a diastereómeros o sus respectivas mezclas. Las formas racémicas se separan igual que los diastereómeros, de forma conocida, en los constituyentes individuales estereoisoméricos.

Las sustancias de acuerdo con la invención pueden presentarse también como sales. En el marco de la invención son preferidas las sales fisiológicamente aceptables.

Las sales fisiológicamente aceptables pueden ser sales de los compuestos de acuerdo con la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos. Se prefieren sales con ácidos inorgánicos como, por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o sales con ácidos carboxílicos o sulfónicos orgánicos como, por ejemplo, el ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico o ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fenilsulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido naftalindisulfónico.

Las sales fisiológicamente aceptables pueden ser asimismo sales metálicas o de amonio de los compuestos de acuerdo con la invención. Son especialmente preferidas, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como las sales de amonio que se derivan de amoníaco, o aminas orgánicas como, por ejemplo, etilamina, di- o trietilamina, di- o trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina, etilendiamina o 2-feniletilamina.

Cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Son de mencionar preferiblemente: ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Alquilo (C_{1}-C_{6}) representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, son de mencionar: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Es preferido un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Es especialmente preferido un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 3 átomos de carbono.

Alcoxi (C_{1}-C_{6}) representa un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, son de mencionar: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi. Es preferido un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Es especialmente preferido un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 3 átomos de carbono.

Alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo representa en el marco de la invención un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, son de mencionar: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo. Es preferido un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Es especialmente preferido un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 3 átomos de carbono.

Halógeno representa en general flúor, cloro, bromo y yodo. Son preferidos flúor, cloro y bromo. Son especialmente preferidos flúor y cloro.

Un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, O y/o N representa, por ejemplo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo o imidazolilo. Son preferidos el piridilo, pirimidilo, piridazinilo, furilo y tienilo.

Son preferidos los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I),

en la que

R^{1}: representa ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo,

R^{2}: representa alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono,

R^{3} y R^{4} son iguales o distintos y representan hidrógeno, metoxi o alquilo (C_{1}-C_{5}) que, dado el caso, está sustituido hasta 3 veces, de modo igual o distinto, con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), fenoxi o con grupos de fórmulas

6

\quad: en las que

\quad: R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o fenilo,

\quad: o

\quad: R^{7} y R^{8} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolino, piperidino o pirrolidino,

\quad: y/o por su parte alquilo (C_{1}-C_{5}), dado el caso, está sustituido con fenilo que, dado el caso, puede estar sustituido {}\hskip0,6cm hasta tres veces, de modo igual o distinto, con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o con alquilo (C_{1}-C_{4}), que por su {}\hskip0,6cm parte está sustituido de nuevo con hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{4}), o el fenilo, dado el caso, está sustituido con {}\hskip0,6cm restos de fórmulas -SO_{2}-NR^{9}R^{10} o -NR^{11}R^{12},

\quad: en las que

\quad: R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o fenilo,

\quad: o

\quad: R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo morfolino, piperidino o {}\hskip1cm pirrolidino,

o

R^{3}: representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),

y

R^{4}: representa restos de fórmulas

7

\quad: o

\quad: representa fenilo que, dado el caso, está sustituido hasta 3 veces, de modo igual o distinto, con flúor, alcoxi (C_{1}-C_{4}), hidroxi, con un resto de fórmula

8

\quad: o con alquilo (C_{1}-C_{4}) que por su parte puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{3}),

o

9

\quad: en las que

R^{13}: significa hidrógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridilo, pirimidilo o alquilo (C_{1}-C_{5}) que, dado el caso, está sustituido con hidroxi,

\quad: R^{14} y R^{15} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{5}) que, dado el caso, está sustituido con {}\hskip0,7cm hidroxi o con un resto de fórmula -P(O)(OR^{18})(OR^{19}),

\quad: en la que

\quad: R^{18} y R^{19} son iguales o distintos y significan hidrógeno, metilo o etilo,

\quad: o

\quad: R^{14} y R^{15} juntos forman un resto de fórmula =N-OH,

\quad: R^{16} y R^{17} son iguales o distintos y significan hidrógeno, hidroxi o alquilo (C_{1}-C_{3}) que, dado el caso, está sustituido {}\hskip0,7cm con hidroxi,

y sus sales, N-óxidos y formas estereoisoméricas.

Son especialmente preferidos los compuestos de fórmula general (I),

en la que

R^{1}: representa ciclopentilo,

R^{2}: representa alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos de carbono,

R^{3} y R^{4} son iguales o distintos y representan hidrógeno, metoxi o alquilo (C_{1}-C_{4}) que, dado el caso, está sustituido hasta 3 veces, de modo igual o distinto, con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), fenoxi o con grupos de fórmulas

10

\quad: en las que

\quad: R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) o fenilo,

\quad: o

\quad: y/o por su parte alquilo (C_{1}-C_{4}), dado el caso, está sustituido con fenilo que, dado el caso, está sustituido hasta {}\hskip0,7cm tres veces, de modo igual o distinto, con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{3}), flúor o con alquilo (C_{1}-C_{3}), que por su {}\hskip0,7cm parte está sustituido de nuevo con hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{4}), o el fenilo, dado el caso, está sustituido con {}\hskip0,7cm restos de fórmulas -SO_{2}-NR^{9}R^{10} o -NR^{11}R^{12},

\quad: en las que

\quad: R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) o fenilo,

\quad: o

\quad: R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolino, piperidino o {}\hskip1cm pirrolidino,

o

R^{3}: representa hidrógeno o metilo,

y

R^{4}: representa restos de fórmulas

11

\quad: o

\quad: representa fenilo que, dado el caso, está sustituido hasta 3 veces, de modo igual o distinto, con flúor, metoxi, hidroxi, con un resto de fórmula

12

\quad: o con alquilo (C_{1}-C_{4}), que por su parte puede estar sustituido con hidroxi o metoxi o etoxi,

o

13

\quad: en las que

R^{13}: significa hidrógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, ciclopentilo, pirimidilo o alquilo (C_{1}-C_{3}) que, dado el caso, está sustituido con hidroxi,

\quad: R^{14} y R^{15} son iguales o distintos y significan alquilo (C_{1}-C_{3}) que, dado el caso, está sustituido con hidroxi o {}\hskip0,8cm con un resto de fórmula -P(O)(OR^{18})(OR^{19}),

\quad: en la que

\quad: R^{18} y R^{19} significan etilo,

\quad: o

\quad: R^{14} y R^{15} juntos forman un resto de fórmula =N-OH,

\quad: R^{16} y R^{17} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}) que, dado el caso, está sustituido {}\hskip0,8cm con hidroxi,

y sus sales, N-óxidos y formas estereoisoméricas.

Son muy especialmente preferidos los compuestos dados en la siguiente tabla:

14

15

16

Además de esto se encontró un procedimiento para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I), caracterizado porque

se hacen reaccionar compuestos de fórmula general (II)

17

en la que

R^{1} y R^{2} presentan el significado dado anteriormente,

con ácido clorosulfónico (ClSO_{3}H), dado el caso, en disolventes inertes, dado el caso, en presencia de una base, para dar los compuestos de fórmula general (III)

18

en la que

R^{1} y R^{2} presentan el significado dado anteriormente,

y finalmente se hacen reaccionar con aminas de fórmula general (IV)

(IV),HNR^{3}R^{4}

en la que

R^{3} y R^{4} presentan el significado dado anteriormente.

El procedimiento de acuerdo con la invención se puede aclarar, a modo de ejemplo, mediante el siguiente esquema de fórmulas:

19

Como disolventes para las etapas individuales son adecuados los disolventes orgánicos usuales, que no se alteran bajo las condiciones de reacción. A estos pertenecen preferiblemente éteres como el éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter glicoldimetílico o hidrocarburos como el benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como el diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno, o ácido acético, dimetilformamida, triamida del ácido hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona, dimetoxietano o piridina. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes mencionados.

Las temperaturas de reacción pueden variar por lo general en un amplio intervalo. Se trabaja por lo general en un intervalo de -20ºC a 200ºC, preferiblemente de 0ºC a 70ºC.

Las etapas de procedimiento de acuerdo con la invención se llevan a cabo por lo general a presión normal. Sin embargo también es posible llevarlas a cabo a sobrepresión o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 0,5 a 5 bar).

Las reacciones pueden tener lugar, por ejemplo, en un intervalo de temperatura de 0ºC a temperatura ambiente y a presión normal.

Los compuestos de fórmula general (II) son nuevos y se pueden preparar preparando mediante reacción de compuestos de fórmula general (V)

(V),R^{1}-CO_{2}H

en la que

R^{1}: presenta el significado dado anteriormente,

con tiocarbohidrazida

H_{2}N ---

\delm{N}{H}

---

\delm{C}{\delm{\dpara}{S}}

---

\delm{N}{H}

--- NH_{2}

los compuestos de fórmula general (VI)

20

en la que

R^{1}: presenta el significado dado anteriormente,

estos, mediante reacción con H_{2}O_{2}/CH_{2}CO_{2}H, se transforman en los compuestos de fórmula general (VII)

21

en la que

R^{1}: presenta el significado dado anteriormente,

en una etapa adicional se preparan mediante reacción con compuestos de fórmula general (VIII)

22

en la que

R^{2}: presenta el significado dado anteriormente,

los compuestos de fórmula general (IX)

23

en la que

R^{1} y R^{2} presentan el significado dado anteriormente,

estos se transforman a continuación con carbonato de dietilo en compuestos de fórmula general (X)

24

en la que

R^{1} y R^{2} presentan el significado dado anteriormente,

y finalmente se ciclan mediante calentamiento para dar los compuestos de fórmula general (II).

Como disolventes para las etapas individuales son adecuados los disolventes orgánicos usuales, que no se alteran bajo las condiciones de reacción. A estos pertenecen preferiblemente éteres como el éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter glicoldimetílico o hidrocarburos como el benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como el diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno, o ácido acético, dimetilformamida, triamida del ácido hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona, dimetoxietano o piridina. Igualmente es posible usar mezclas de los disolventes mencionados.

Las temperaturas de reacción pueden variar por lo general en un amplio intervalo. Se trabaja en general en un intervalo de -20ºC a 200ºC, preferiblemente de 0ºC a 70ºC.

Las etapas de procedimiento de acuerdo con la invención se llevan a cabo por lo general a presión normal. Sin embargo es también posible llevarlas a cabo a sobrepresión o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 0,5 a 5 bar).

Las reacciones pueden realizar, por ejemplo, en un intervalo de temperatura de 0ºC a temperatura ambiente y a presión normal.

Los compuestos de fórmulas generales (III), (IX) y (X) son nuevos y se puede preparar, por ejemplo, como se describió anteriormente.

Los compuestos de fórmulas generales (IV), (V), (VI), (VII) y (VIII) son conocidos o se pueden preparar según procedimientos usuales.

Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I) muestran un espectro de actividad farmacológica valioso, no predecible.

Estos inhiben una o varias de las fosfodiesterasas que metabolizan el c-GMP (PDE I, PDE II y PDE V). Esto lleva a un aumento del c-GMP. La expresión diferenciada de las fosfodiesterasas en distintas células, tejidos y órganos, al igual que la localización subcelular diferenciada de estos enzimas, hace posible en conexión con los inhibidores selectivos de acuerdo con la invención, un direccionamiento selectivo de los distintos fenómenos regulados por el cGMP.

Además de esto los compuestos de acuerdo con la invención refuerzan la actividad de sustancias como, por ejemplo, el EDRF (Endothelium derived relaxing factor; factor de relajación derivado del endotelio), ANP (atrial natriuretic peptide; péptido natriurético atrial), de nitrovasodilatadores y de otras sustancias, que aumentan de otra forma la concentración de cGMP como inhibidores de la fosfodiesterasa.

Por tanto, los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I) son adecuados para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades, en las que es beneficioso para la salud un aumento de la concentración de cGMP, es decir, enfermedades que se relacionan con los fenómenos regulados por el cGMP (en inglés se designan simplemente como "cGMP-related diseases"). A tal efecto se consideran las enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema urogenital así como enfermedades cerebrovasculares.

Bajo el término "enfermedades cardiovasculares" en el sentido de la presente invención se encuentran las enfermedades como, por ejemplo, hipertensión arterial, hipertonía neuronal, angina estable e inestable, angiopatías periféricas y cardiacas, arritmias, enfermedades tromboembólicas e isquemias como el infarto de miocardio, apoplejía, ataques transitorios e isquémicos, angina de pecho, trastornos de la circulación sanguínea periférica, impedimento de la restenosis tras terapia trombolítica, angioplastia transluminal percutánea (PTA), angioplastias coronarias transluminales percutáneas (PTCA) y derivación.

Además los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I) pueden presentar también significancia para enfermedades cerebrovasculares. A tal efecto se consideran, por ejemplo, isquemia, apoplejía, daños por reperfusión, trauma cerebral, edema, trombosis cerebral, demencia y enfermedad de Alzheimer.

La actividad de relajación sobre la musculatura lisa los hace adecuados para el tratamiento de enfermedades del sistema urogenital como la hipertrofia de la próstata, incontinencia, así como especialmente para el tratamiento de la disfunción eréctil y de la disfunción sexual femenina.

Actividad de las fosfosdiesterasas (PDE)

La PDE II que se estimula por cGMP, la PDE III que se inhibe por cGMP y la PDE IV específica de cAMP se aislaron bien de miocardio de cerdo o bovino. Se aisló la PDE I que se estimula por Ca^{2+} / calmodulina de la aorta de cerdo, cerebro de cerdo o preferiblemente de la aorta bovina. La PDE V específica de c-GMP se obtuvo del intestino delgado de cerdo, aorta de cerdo, plaquetas de sangre humana y preferiblemente de la aorta bovina. La purificación se realizó mediante cromatografía de intercambio aniónico en MonoQ^{R} Pharmacia esencialmente según el procedimiento de M. Hoey y Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, volumen 40, 193 - 202 (1990) y C. Lugman y col., Biochemical Pharmacology volumen 35, 1743 - 1751 (1986).

La determinación de la actividad enzimática se realiza en una preparación para ensayo de 100 \mul en tampón Tris/HCl 20 mM pH 7,5 que contiene MgCl_{2} 5 mM, 0,1 mg/ml de albúmina de suero bovino y bien 800 Bq de ^{3}HcAMP o de ^{3}HcGMP. La concentración final del nucleótido correspondiente es 10^{-6} mol/l. Se da comienzo a la reacción mediante la adición del enzima, la cantidad de enzima se mide de forma que durante el tiempo de incubación de 30 minutos se hace reaccionar aproximadamente el 50% del sustrato. Para ensayar la PDE II que se estimula por cGMP, se usa como sustrato ^{3}HcAMP y al preparado se añade cGMP no marcado 10^{-6} mol/l. Para ensayar la PDE I dependiente de la Ca^{2+} / calmodulina se añade al preparado de reacción CaCl_{2} 1 \muM y calmodulina 0,1 \muM. La reacción se detiene mediante la adición de 100 \mul de acetonitrilo, que contiene cAMP 1 mM y AMP 1 mM. Se separan 100 \mul del preparado de reacción mediante HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) y se determina cuantitativamente "on-line" el producto de escisión con un contador de centelleos de flujo cruzado. Se mide la concentración de sustancia a la que la velocidad de reacción se reduce en un 50%. Adicionalmente se usó para el ensayo "Phosphodiesterase [^{3}H] cAMP-SPA enzyme assay" y "Phosphodiesterase [^{3}H] cGMP-SPA enzyme assay" de la compañía Amersham Life Science. El ensayo se llevó a cabo según el protocolo de experimentación facilitado por el fabricante. Para la determinación de la actividad de la PDE II se usó el ensayo [^{3}H] cAMP SPA assay, en donde al preparado de reacción se añadió cGMP 10^{-6} M para la activación del enzima. Para la medida de la PDE I se añadieron calmodulina 10^{-7} M y CaCl_{2} 1 \muM al preparado de reacción. La PDE V se midió con el [^{3}H] cGMP-SPA assay.

Fundamentalmente la inhibición de una o varias fosfodiesterasas de este tipo lleva a un aumento de la concentración del cGMP. De este modo los compuestos son de interés para todas las terapias en las que se puede admitir como beneficioso un aumento de la concentración del cGMP.

La investigación de los efectos cardiovasculares se llevó a cabo en ratas normotonas y en ratas SH y en perros. Las sustancias se administraron por vía intravenosa o por vía oral.

La investigación sobre el efecto desencadenante de la erección se llevó a cabo en conejos despiertos [H. Nagunuma, T. Egashira, J. Fuji, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 20, 177 - 183 (1993)]. Las sustancias se administraron por vía oral o por vía parenteral.

Las nuevas sustancias activas así como sus sales fisiológicamente aceptables (por ejemplo, clorhidrato, maleato o lactato) se pueden transformar de forma conocida en formulaciones usuales como, comprimidos, grageas, píldoras, granulados, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones, con uso de vehículos o disolventes farmacéuticamente adecuados, no tóxicos, inertes. A este respecto el compuesto terapéuticamente activo debe estar presente respectivamente en una concentración de aproximadamente 0,5 a 90% en peso de la mezcla total, es decir, en cantidades que son suficientes para conseguir el margen de dosificación indicado.

Las formulaciones se preparan, por ejemplo, mediante dilución de las sustancias activas en disolventes y/o vehículos, dado el caso, con uso de emulsionantes y/o dispersantes, en donde, por ejemplo, en el caso de uso de agua como agente de dilución se pueden usar, dado el caso, disolventes orgánicos como co-disolventes.

La administración se realiza de forma usual, preferiblemente por vía oral, transdérmica o parenteral, por ejemplo, por vía perlingual, bucal, intravenosa, nasal, rectal o por inhalación.

Para el uso en humanos se administran en la administración por vía oral por lo general dosificaciones de 0,001 a 50 mg/kg, preferiblemente de 0,01 mg/kg a 20 mg/kg. En la administración por vía parenteral como, por ejemplo, por la mucosa nasal, bucal, por inhalación, es conveniente una dosificación de 0,001 mg/kg a 0,5 mg/kg.

A pesar de esto, dado el caso, puede ser preciso desviarse de las cantidades mencionadas y dependiendo del peso corporal o del tipo de vía de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de su formulación y del momento o intervalo, en el que se realiza la administración. Así puede ser suficiente en algunos casos llegar a cantidades menores de las mínimas anteriormente mencionadas, mientras que en otros casos se deben superar los límites superiores mencionados. En el caso de administración de cantidades mayores puede ser recomendable distribuir estas en varias tomas individuales a lo largo del día.

Los compuestos de acuerdo con la invención son también adecuados para uso en veterinaria. Para usos en veterinaria los compuestos o sus sales no tóxicas se pueden administrar en una formulación adecuada en conformidad con las prácticas veterinarias generales. El veterinario puede fijar el modo de uso y la dosificación según la especie del animal que se va a tratar.

En los siguientes ejemplos de preparación de los compuestos preliminares y los productos finales, en las fórmulas estructurales con una o varias valencias insaturadas en el átomo de nitrógeno u oxígeno, se ha de completar siempre un hidrógeno.

Es decir, estructuras por ejemplo, con un elemento de estructura "-N-" significa propiamente "-NH-" y estructuras, por ejemplo, con un elemento de estructura "-O" significa propiamente "-OH".

Preparación de los compuestos preliminares Ejemplo I 4-Amino-5-ciclopentil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol

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Se suspenden 34,29 g (323 mmol) de tiocarbohidrazida triturada finamente en mortero en 38,5 ml (355,3 mmol) de ácido ciclopentanocarboxílico y se calienta durante 20 minutos a 165ºC. Se separa en esto por destilación el agua de reacción generada hasta que aparece un condensado amarillento. Tras enfriar se adiciona a la suspensión 250 ml de diclorometano / metanol 95:5 y se separa por filtración del precipitado. Se concentra el filtrado y se filtra en columna sobre gel de sílice (diclorometano / metanol 98:2). Tras secado a alto vacío se obtiene el producto como sólido incoloro.

Rendimiento: 34,37 g, pureza del 75% (43,3% del valor teórico).

EM (ESI-pos): m/z (%) = 185 (M+H) (53), 184 (M^{+}) (100), 143 (85)

RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,58 - 2,17 (m, 8H); 2,70 - 2,82 (m, 1H); 3,20 - 3,35 (m, 1H); 4,51 (s, 2H).

Ejemplo II 3-Ciclopentil-4H-1,2,4-triazol-4-amina

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Se disponen 34,4 g (pureza del 75%, 140 mmol) del compuesto del ejemplo I en 250 ml de ácido acético y se adiciona en porciones con reflujo 66 ml de solución de peróxido de hidrógeno al 30%. Una vez finalizada la adición se agita durante 30 minutos a reflujo, se concentra tras enfriamiento y se ajusta básicamente con solución de hidróxido de sodio 3 N. Se extrae seis veces la fase acuosa con diclorometano. Tras reunión de las fases orgánicas se lava con un poco de solución de cloruro de sodio saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se cristaliza el sólido ligeramente amarillento originado en diclorometano / éter.

Rendimiento: 3,99 (15,4% del valor teórico)

EM (DCI, NH_{3}): m/z (%) = 153 (M+H) (100)

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,65 - 1,98 (m, 7H); 2,03 - 2,12 (m, 2H); 3,27 (qui, 1H), 4,86 (s, 2H); 8,10 (s, 1H).

Ejemplo III N-(3-Ciclopentil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-2-etoxibencenocarboximid-amida

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Se agrega a una suspensión de 0,34 g (60%, 8,42 mmol) de NaH en 24 ml de 1,4-dioxano seco (matraz calentado, bajo argon) el compuesto del ejemplo II en forma de sólido (1,22 g, 8,02 mmol). Se agita la suspensión durante 30 minutos a 90ºC, antes de que se incorporen 1,30 g (8,82 mmol) de 2-etoxibenzonitrilo. Se agita la suspensión resultante durante la noche a 90ºC. Se extrae con diclorometano (cuatro veces) tras adición de agua. Se lavan las fases orgánicas reunidas con un poco de solución de cloruro de sodio saturada y se seca sobre sulfato de magnesio. Tras concentrar hasta aproximadamente 20 ml se añade ciclohexano y se aísla el sólido precipitado mediante filtración.

Rendimiento: 1,58 g (65,8% del teórico)

EM (DCI, NH_{3}): m/z (%) = 300 (M+H) (100)

RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,51 (t, 3H), 1,56 - 2,12 (m, 8H); 3,14 (qui, 1H); 4,22 (c, 2H); 6,49 (sa, 2H); 7,02 - 7,15 (m, 2H); 7,49 (dt, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,18 (dd, 1H).

Ejemplo IV [(3-Ciclopentil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-imido]-(2-etoxifenil)-metilcarbamato de etilo

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Se añaden a una suspensión de 0,23 g (60%, 5,8 mmol) de hidruro de sodio en 26 ml de 1,4-dioxano seco (matraz calentado, bajo argon) 1,58 g (5,28 mmol) del compuesto del ejemplo III en forma de sólido y se añaden gota a gota 1,02 ml (8,4 mmol) de carbonato de dietilo. Se agita la suspensión a 90ºC durante la noche. Después de enfriar se añaden otros 120 mg de hidruro de sodio y 1,02 ml de carbonato de dietilo y se agita la mezcla otras 4 horas a 90ºC, antes de que, tras enfriar, se neutralice con solución de ácido clorhídrico 1 N y a continuación se concentre a presión reducida. El residuo se trata con un poco de agua y se extrae con diclorometano (cuatro veces). Se lavan las fases orgánicas reunidas con un poco de solución de cloruro de sodio saturada, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y se seca a alto vacío.

Rendimiento: 2,14 g, pureza del 90% (98,2% del valor teórico)

EM (DCI, NH_{3}): m/z (%) = 372 (M+H) (100)

Ejemplo V 3-Ciclopentil-(2etoxifenil)[1,2,4]triazaolo[3,4-f][1,2,4]triazin-8(7H)-ona

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Se calienta una solución de 2,14 g (90%, 5,19 mmol) del compuesto del ejemplo IV en 20 ml de 2-etoxietanol durante la noche a reflujo. Tras enfriar se somete la mezcla a evaporación rotativa a alto vacío y se seca en la bomba de aceite. Se trata el residuo sólido con éter caliente, se separa por filtración el sólido precipitado y se seca a alto vacío.

Rendimiento: 1,367 g (81% del valor teórico)

EM (DCI, NH_{3}): m/z (%) = 326 (M+H) (100)

RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,62 (t, 3H), 1,72 - 2,30 (m, 8H); 3,68 (qui, 1H); 4,34 (c, 2H); 7,08 - 7,21 (m, 2H); 7,04 (dt, 1H); 8,25 (dd, 1H); 10,85 (sa, 1H).

Ejemplo VI Cloruro de 3-(3-ciclopentil-8-oxo-7,8-dihidro[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin-6-il)-4-etoxibencenosulfonilo

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Se aporta en porciones 683 mg (2,1 mmol) del compuesto del ejemplo V a 1,68 (25,2 mmol) de ácido clorosulfónico enfriado con hielo. La mezcla se agita tras calentamiento hasta temperatura ambiente durante la noche. Después del enfriamiento hasta 0ºC se diluye con diclorometano y se vierte sobre agua helada. Se separa la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa de nuevo con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se lava con un poco de solución de cloruro de sodio saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora.

Rendimiento: 801 mg (90% del valor teórico)

EM (DCI, NH_{3}): m/z (%) = 424 (M+H) (100)

RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,65 (t, 3H), 1,72 - 2,32 (m, 8H); 3,71 (qui, 1H); 4,47 (c, 2H); 7,30 (d, 1H); 8,22 (dd, 1H); 8,77 (dd, 1H); 10,76 (sa, 1H).

Preparación de las sustancias activas Ejemplo 1 3-Ciclopropil-6-(2-etoxi-5-{[4-(2-hidroxietil)piperazino]sulfonil}fenil)-[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin-8-(7H) -ona

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Se añaden a una solución de 395 mg (0,92 mg) del cloruro de ácido sulfónico del ejemplo VI en 3 ml de diclorometano 394 mg (2,8 mmol) de N-hidroxietilpiperazina y una pequeña punta de espátula de 4-N-dimetilaminopiridina (DMAP), se agita a temperatura ambiente la solución clara resultante, antes de ser diluida, tras 7 horas, con diclorometano, se lava con un poco de agua así como cloruro de sodio saturado, se seca sobre cloruro de magnesio y se concentra a presión reducida. Se cristaliza el residuo en un poco de diclorometano / éter.

Rendimiento: 368 mg (72,5% del valor teórico)

EM (DCI, NH_{3}): m/z (%) = 518 (M+H) (100)

RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,62 (t, 3H), 1,68 - 2,30 (m, 8H); 2,52 - 2,70 (m, 6H); 3,05 - 3,17 (m, 4H); 3,52 - 3,71 (m, 3H); 4,49 (c, 2H); 7,22 (d, 1H); 7,91 (dd, 1H); 8,43 (sa, 1H); 10,64 (sa, 1H).

Ejemplo 2 3-(3-Ciclopentil-8-oxo-7,8-dihidro[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin-6-il)-N-(3,4-dimetilfenetil)-4-etoxi-N-metilbencenosulfonamida

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Se añade a una suspensión de 395 mg (0,93 mmol) del cloruro de ácido sulfónico del ejemplo VI en 3 ml de diclorometano 546 mg (2,8 mmol) de N-metilhomoveratrilamina y una pequeña punta de espátula de 4-DMAP. Se agita la solución clara resultante a temperatura ambiente, antes de ser diluida, tras 7 horas, con diclorometano, se lava con solución de ácido clorhídrico 1 N (dos veces) así como con cloruro de sodio saturado, se seca sobre cloruro de magnesio y se concentra a presión reducida. Se cristaliza el residuo en un poco de diclorometano / éter.

Rendimiento: 299 mg (55,1% del valor teórico)

EM (DCI, NH_{3}): m/z (%) = 583 (M+H) (100)

RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,63 (t, 3H), 1,68 - 2,23 (m, 8H); 2,78 - 2,90 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,32 (t, 2H); 3,63 (qui, 1H); 3,84 (s, 6H); 4,39 (c, 2H); 6,68 - 6,80 (m, 3H); 7,17 (d, 1H); 7,89 (dd, 1H); 8,49 (d, 1H); 10,66 (sa, 1H).

Las sulfonamidas dadas en las siguientes tablas se prepararon mediante síntesis en paralelo automatizada a partir del cloruro de ácido sulfónico correspondiente (ejemplo VI) y las aminas correspondientes según una de las tres prescripciones convencionales siguientes.

La pureza de los productos finales se determinó mediante HPLC (cromatografía líquida de alta resolución), sus caracterizaciones se efectuaron mediante medida por CL-EM (cromatografía líquida acoplada con espectrometría de masas). El valor numérico dado en el % de banda (HPLC) da el contenido del producto final caracterizado mediante el pico en moles. El protocolo convencional A se usa en aminas con funcionalidades ácidas, el protocolo convencional B en aminas con funcionalidades neutras, el protocolo convencional C en aminas con funcionalidades básicas adicionales.

En los compuestos que se dan en las siguientes tablas y que presentan visualmente una valencia del nitrógeno libre, se ha de entender con carácter general como resto -NH.

Protocolo convencional A

Reacción de aminas con funcionalidades ácidas

En primer lugar se disponen 0,05 mmol de amina, 0,042 mmol de cloruro de ácido sulfónico y 0,10 mmol de Na_{2}CO_{3} y se pipetean manualmente 0,5 ml de una mezcla de THF/H_{2}O. Tras 24 horas a temperatura ambiente se adicionan 0,5 ml de solución de H_{2}SO_{4} 1 M y se filtra sobre una columna de dos fases (500 mg de Extrelut (fase superior) y 500 mg de SiO_{2}, eluyente ácido acético). Tras la concentración del filtrado se obtiene a presión reducida el producto.

Protocolo convencional B

Reacción de aminas con funcionalidades neutras

En primer lugar se disponen 0,125 mmol de amina y se pipetean del sintetizador 0,03 mmol de cloruro de ácido sulfónico como solución en 1,2-dicloroetano. Tras 24 horas se adiciona a la mezcla 0,5 ml de H_{2}SO_{4} 1 M y se concentra sobre una columna de dos fases (500 mg de Extrelut (fase superior) y 500 mg de SiO_{2}, eluyente: ácido acético). El filtrado se concentra a presión reducida.

Protocolo convencional C

Reacción de aminas con funcionalidades básicas

En primer lugar se disponen 0,05 mmol de amina y se pipetean del sintetizador 0,038 mmol de cloruro de ácido sulfónico como solución en 1,2-dicloroetano y 0,05 mol de trietilamina como solución en 1,2-dicloroetano. Tras 24 horas se adiciona en primer lugar 3 ml de solución de NaHCO_{3} saturada y se filtra la mezcla de reacción sobre una columna de dos fases. Tras la concentración del filtrado a presión reducida se obtiene el producto.

Todas las reacciones son seguidas mediante cromatografía en capa fina. Para el caso de que tras 24 horas a temperatura ambiente no se haya completado la reacción, se calienta durante otras 12 horas a 60ºC y a continuación finaliza el experimento.

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Claims

1. Nuevas triazolotriazinonas de fórmula general (I)

53

en la que

R^{1}: representa cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),

54

\quad: en las que

\quad: o

\quad: R^{7} y R^{8} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros, {}\hskip0,7cm que puede contener un heteroátomo más del grupo de S y O,

\quad: y/o por su parte el alquilo (C_{1}-C_{6}), dado el caso, está sustituido con fenilo que, dado el caso, está sustituido hasta {}\hskip0,7cm tres veces, de modo igual o distinto, con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno o con alquilo (C_{1}-C_{6}), que por su {}\hskip0,7cm parte está sustituido de nuevo con hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{6}), o el fenilo, dado el caso, está sustituido con {}\hskip0,7cm restos de fórmulas -SO_{2}-NR^{9}R^{10} o -NR^{11}R^{12},

\quad: en las que

\quad: o

\quad: R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 5 a 6 {}\hskip1cm miembros, que puede contener un heteroátomo más del grupo de S y O,

o

R^{3}: representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

y

R^{4}: representa restos de fórmulas

55

\quad: o

56

o

57

\quad: en las que

R^{14} y R^{15} son iguales o distintos y significan hidrógeno, hidroxi o alquilo (C_{1}-C_{6}) que, dado el caso, está sustituido con hidroxi o con un resto de fórmula -P(O)(OR^{18})(OR^{19}),

\quad: en la que

\quad: o

\quad: R^{14} y R^{15} juntos forman un resto de fórmula =N-OH,

\quad: R^{16} y R^{17} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) que, dado el caso, está sustituido {}\hskip0,8cm con hidroxi,

y sus sales, N-óxidos y formas estereoisoméricas.

2. Nuevas triazolotriazinonas de fórmula general (I) según la reivindicación 1,

en la que

R^{1}: representa ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo,

58

\quad: en las que

\quad: o

\quad: y/o por su parte alquilo (C_{1}-C_{5}), dado el caso, está sustituido con fenilo que, dado el caso, puede estar sustituido {}\hskip0,7cm hasta tres veces, de modo igual o distinto, con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o con alquilo (C_{1}-C_{4}), que por su {}\hskip0,7cm parte está sustituido de nuevo con hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{4}), o el fenilo, dado el caso, está sustituido con {}\hskip0,7cm restos de fórmulas -SO_{2}-NR^{9}R^{10} o -NR^{11}R^{12},

\quad: en las que

\quad: o

\quad: R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo morfolino, piperidino o {}\hskip0,8cm pirrolidino,

o

R^{3}: representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),

y

R^{4}: representa restos de fórmulas

59

\quad: o

60

o

61

\quad: en las que

R^{14} y R^{15} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{5}) que, dado el caso, está sustituido con hidroxi o con un resto de fórmula -P(O)(OR^{18})(OR^{19}),

\quad: en la que

\quad: o

\quad: R^{14} y R^{15} juntos forman un resto de fórmula =N-OH,

y sus sales, N-óxidos y formas estereoisoméricas.

3. Nuevas triazolotriazinonas de fórmula general (I) según la reivindicación 1,

en la que

R^{1}: representa ciclopentilo,

62

\quad: en las que

\quad: o

\quad: en las que

\quad: o

\quad: R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolino, piperidino o {}\hskip0,8cm pirrolidino,

o

R^{3}: representa hidrógeno o metilo,

y

R^{4}: representa restos de fórmulas

63

\quad: o

70

o

64

\quad: en las que

R^{14} y R^{15} son iguales o distintos y significan alquilo (C_{1}-C_{3}) que, dado el caso, está sustituido con hidroxi o con un resto de fórmula -P(O)(OR^{18})(OR^{19}),

\quad: en la que

\quad: R^{18} y R^{19} significan etilo,

\quad: o

\quad: R^{14} y R^{15} juntos forman un resto de fórmula =N-OH,

\quad: R^{16} y R^{17} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}) que, dado el caso, está sustituido con {}\hskip0,7cm hidroxi,

y sus sales, N-óxidos y formas estereoisoméricas.

4. Nuevas triazolotriazinonas de fórmula general (I), según la reivindicación 1 a 3 con las siguientes estructuras:

65

66

67

5. Procedimiento para la preparación de triazolotriazinonas según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se hacen reaccionar los compuestos de fórmula general II

68

en la que

R^{1} y R^{2} presentan el significado dado anteriormente,

69

en la que

R^{1} y R^{2} presentan el significado dado anteriormente,

y finalmente se hace reaccionar con aminas de fórmula general (IV)

(IV),HNR^{3}R^{4}

en la que

R^{3} y R^{4} presentan el significado dado anteriormente.

6. Compuestos de fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 4 para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades.

7. Medicamento o composición farmacéutica, que contiene al menos un compuesto de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4 así como uno o varios coadyuvantes o vehículos farmacológicamente aceptables.

8. Medicamento o composición farmacéutica según la reivindicación 7 para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades, que están relacionadas con los procesos regulados por el cGMP ("cGMP-related diseases").

9. Medicamento o composición farmacéutica según la reivindicación 7 u 8 para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema urogenital así como enfermedades cerebrovasculares.

10. Medicamento o composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 7 a 9 para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares como la hipertensión arterial, hipertonía neuronal, angina estable e inestable, angiopatías periféricas y cardiacas, arritmias, enfermedades tromboembólicas e isquemias como el infarto de miocardio, apoplejía, ataques transitorios e isquémicos, angina de pecho, trastornos de la circulación sanguínea periférica, impedimento de la restenosis tras terapia de trombólisis, angioplastia transluminal percutánea (PTA), angioplastias coronarias transluminales percutáneas (PTCA) y derivación.

11. Medicamento o composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 7 a 9 para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades cerebrovasculares como la isquemia cerebral, apoplejía, daños por reperfusión, trauma cerebral, edema, trombosis cerebral, demencia y enfermedad de Alzheimer.

12. Medicamento o composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 7 a 9 para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades del sistema urogenital como la hipertrofia de la próstata, incontinencia así como especialmente la disfunción eréctil y disfunción sexual femenina.

13. Medicamento o composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 7 a 12, caracterizado porque el medicamento o la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa o por vía oral.

14. Uso de los compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos o composiciones farmacéuticas para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades.

15. Uso según la reivindicación 14 para la preparación de un medicamento o una composición farmacéutica para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades, que están relacionadas con los fenómenos regulados por el cGMP ("cGMP-related diseases").

16. Uso según la reivindicación 14 ó 15 para la preparación de un medicamento o una composición farmacéutica para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema urogenital así como enfermedades cerebrovasculares.

17. Uso según una de la reivindicaciones 14 a 16 para la preparación de un medicamento o una composición farmacéutica para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares como la hipertensión arterial, hipertonía neuronal, angina estable e inestable, angiopatías periféricas y cardiacas, arritmias, enfermedades tromboembólicas e isquemias como el infarto de miocardio, apoplejía, ataques transitorios e isquémicos, angina de pecho, trastornos de la circulación sanguínea periférica, impedimento de la restenosis tras terapia de trombólisis, angioplastia transluminal percutánea (PTA), angioplastias coronarias transluminales percutáneas (PTCA) y derivación.

18. Uso según una de la reivindicaciones 14 a 16 para la preparación de un medicamento o una composición farmacéutica para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades cerebrovasculares como la isquemia cerebral, apoplejía, daños por reperfusión, trauma cerebral, edema, trombosis cerebral, demencia y enfermedad de Alzheimer.

19. Uso según una de las reivindicaciones 14 a 16 para la preparación de un medicamento o una composición farmacéutica para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades del sistema urogenital como la hipertrofia de la próstata, incontinencia así como especialmente la disfunción eréctil y la disfunción sexual femenina.

20. Uso según una de las reivindicaciones 14 a 19, caracterizado porque el medicamento o las composiciones se administran por vía intravenosa o por vía oral.