ES2239732T3

ES2239732T3 - Nuevas 4-aminofuropirimidinas y su uso.

Info

Publication number: ES2239732T3
Application number: ES02796211T
Authority: ES
Inventors: Erwin Bischoff; Markus Hauswald; Peter Nell; Susanne Rohrig; Karl-Heinz Schlemmer; Henning Steinhagen; Jurgen Stoltefuss; Stefan Weigand
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2001-08-22
Filing date: 2002-08-09
Publication date: 2005-10-01
Anticipated expiration: 2022-08-09
Also published as: EP1425283A1; JP2005501122A; EP1425283B1; DE10141212A1; CA2458025C; WO2003018589A1; US20040259888A1; JP4540337B2; ATE291024T1; DE50202504D1; CA2458025A1

Abstract

Compuestos de **fórmula**, en la que A representa fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, con hasta tres heteroátomos de la serie de N, O y/o S, que respectivamente pueden estar sustituidos hasta tres veces, independientemente entre sí, por sustituyentes del grupo de halógeno, hidroxilo, alcoxi(C1-C6), trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxilo y alcoxi(C1-C6)- carbonilo, D representa un grupo de fórmula R3-E-G- en la que G significa fenileno o heteroarileno de 5 ó 6 miembros, con hasta tres heteroátomos de la serie de N, O y/o S, que respectivamente pueden estar sustituidos hasta dos veces, independientemente entre sí, por sustituyentes del grupo de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi(C1-C6), amino, nitro y carboxilo, E representa un enlace, un grupo carbonilo, un grupo sulfonilo o un grupo de fórmula *-C(O)-NR4- o *-SO2- NR4-, en las que * significa el lugar de enlace al grupo R3, y R4 significa hidrógeno o alquilo(C1- C6), y R3 representa halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi(C1-C6), dado el caso, sustituido por hidroxilo o amino; trifluorometoxi, nitro, carboxilo o un grupo de fórmula H-C(O)-NR4, así como sus sales, solvatos, hidratos e hidratos de las sales, farmacéuticamente aceptables.

Description

Nuevas 4-aminofuropirimidinas y su uso.

La invención se refiere a nuevos derivados de 4-aminofuro[2,3-d]pirimidina, a procedimientos para su preparación, así como a su uso en fármacos, en particular, para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

La adenosina es un efector endógeno cardioprotector y neuroprotector (Olafsson y col., Circulation 1987, 76:1135-1145; Dragunow y Faull, Trends in Pharmacol. Sci. 1988, 9:193; Marangos, Medical Hypothesis 1990; 32:45). Se libera en condiciones hipóxicas, por ejemplo, en enfermedades obstructivas cardíacas o periféricas (W. Makarewicz, "Purine and Pyrimidine Metabolism in Man", Plenum Press, Nueva York, 11, 1998, 351-357). Por ello, este efecto es especialmente pronunciado en condiciones dañinas para las células, con aporte limitado de oxígeno como, por ejemplo, en isquemia. La adenosina es un vasodilatador muy eficaz y está implicado en la regulación metabólica del flujo sanguíneo. Aumenta el "preacondicionamiento isquémico" (R. Strasser, A. Vogt, W. Scharper, Z. Kardiologie 85, 1996, 79-89; Schrader, Circulation 1990, 81:389-391) y puede promover el crecimiento de vasos colaterales. Por ello, la adenosina protege como mecanismo natural de defensa contra las consecuencias de una serie de situaciones patofisiológicas causadas por isquemia, como isquemias cerebrales y cardíacas, por ejemplo, aumentando la irrigación coronaria o cerebral mediante vasodilatación, inhibiendo la agregación de trombocitos y estimulando la angiogénesis. Los múltiples efectos farmacológicos de la adenosina también comprenden efectos sobre la irrigación renal, la respiración, el dolor, inflamaciones, sobre el tracto gastrointestinal, sobre las células sanguíneas y sobre adipocitos.

Sin embargo, la adenosina administrada de forma sistémica tiene una semivida muy corta (Moser y col., Am. J. Physiol. 1989, 256:C799-C806) y conduce a un fuerte descenso sistémico de la tensión arterial, que es indeseado, porque el flujo sanguíneo puede reducirse aún más en las regiones isquémicas ("fenómeno de eliminación", L. C. Becker, Circulation 57, 1978, 1103-1110). Por ello, altas dosis de adenosina son tóxicas y el valor terapéutico de adenosina administrada de forma sistémica es limitado.

La adenosina es un nucleósido de purina y un producto intermedio en la ruta de la degradación del nucleótido de purina o, en su caso, de la síntesis nueva del nucleótido de purina. La adenosinaquinasa (ATP: adenosina-5'-fosfotransferasa, EC 2.7.1.20) es uno de los sistemas claves de la regulación de la concentración intracelular de adenosina (Arch y Newsholm, Essays Biochem. 1978, 14:82-123). La adenosinaquinasa es una enzima ubicua, que cataliza la fosforilación de la adenosina para formar AMP en el citosol, en la que el ATP se usa como donador de fosfato y Mg^{2+}, presumiblemente como complejo MgATP^{2+}, es necesario para la reacción (Palella y col., J. Biol. Chem. 1980, 255:5264-5269). Sin embargo, la regulación de la concentración de adenosina está regulada también dependiendo de la respectiva situación del metabolismo de otras enzimas, como la adenosina-desaminasa y la S-adenosilhomocisteínahidrolasa.

La ventaja de la inhibición de la adenosinaquinasa frente a la adenosina administrada en forma sistémica estriba en la selectividad de isquemia. Un inhibidor de la adenosinaquinasa puede aumentar la concentración de adenosina producida de forma local por la isquemia y de esta manera dilatar al máximo los vasos sólo en las regiones isquémicas, mejorar la irrigación sanguínea y promover que los efectos citoprotectores de la adenosina sean de larga duración. De esta manera, pueden aplicarse inhibidores de la adenosinaquinasa mediante la administración oral o endovenosa, para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades isquémicas.

Además, diversas indicaciones señalan un potencial neuroprotector, anticonvulsivo, analgésico e inductor del sueño de inhibidores de la adenosinaquinasa, porque refuerzan los efectos propios de la adenosina mediante inhibición de su recaptación celular (K. A. Rudolphi y col., Cerebrovascular and Brain Metabolism Reviews 4, 1992, 364-369; T. F. Murray y col., Drug Dev. Res. 28, 1993, 410-415; T. Porkka-Heiskanen y col., Science 276, 1997, 1265-1268;"Adenosine in the Nervous System", Ed.: Trevor Stone, Academic Press Ltd., 1991, 217-227; M. P. DeNinno, Annual Reports in Medicinal Chemistry 33, 1998, 111-120). Por ello, también pueden usarse los inhibidores de la adenosinaquinasa para la profilaxis y el tratamiento de dolores agudos y/o crónicos (para una clasificación, véase "Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", 2ª edición, Meskey y Begduk, editor: IASP-Press, Seattle, 1994), dolores neuropáticos como, por ejemplo, en neuropatía diabética, neuralgia post-herpética, lesiones nerviosas periféricas, dolor central y neuralgia trigémina.

En la publicación para información de la solicitud de patente DE 1817146 se describen derivados de 4-aminofuro[2,3-d]pirimidina con efecto relajante de los músculos lisos.

El objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos con propiedades farmacéuticas mejoradas. Se alcanza este objetivo mediante los compuestos conforme a la invención, de fórmula (I), que actúan como inhibidores de la adenosinaquinasa.

El objeto de la presente invención, son compuestos de fórmula (I)

1

en la que

A: representa fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, con hasta tres heteroátomos de la serie de N, O y/o S, que respectivamente pueden estar sustituidos hasta tres veces, independientemente entre sí, por sustituyentes del grupo de halógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxilo y alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,

\quad: o un grupo de fórmula

2

D: representa un grupo de fórmula

R^{3}-E-G-

en la que

G: significa fenileno o heteroarileno de 5 ó 6 miembros, con hasta tres heteroátomos de la serie de N, O y/o S, que respectivamente pueden estar sustituidos hasta dos veces, independientemente entre sí, por sustituyentes del grupo de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), amino, nitro y carboxilo,

E: representa un enlace, un grupo carbonilo, un grupo sulfonilo o un grupo de fórmula *-C(O)-NR^{4}- o *-SO_{2}-NR^{4}-,

\quad: en las que * significa el lugar de enlace al grupo R^{3}, y R^{4} significa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}),

y

R^{3}: representa halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), dado el caso, sustituido por hidroxilo o amino, trifluorometoxi, nitro, carboxilo o un grupo de fórmula H-C(O)-NR^{4}-,

\quad: en la que R^{4} tiene el significado indicado anteriormente,

\quad: alquilo(C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido de una a dos veces, independientemente entre sí, por sustituyentes seleccionados entre el grupo de halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, acil(C_{1}-C_{6})amino, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, amidino, guanidino, carboxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo(C_{6}-C_{10}) ariloxi(C_{6}-C_{10}) y heteroarilo de 5 a 10 miembros, con hasta tres heteroátomos de la serie de N, O, y/o S, pudiendo estar sustituidos arilo, ariloxi y heteroarilo a su vez, respectivamente una a dos veces, independientemente entre sí, por halógeno, hidroxilo, amino, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), ciano o nitro,

\quad: cicloalquilo(C_{1}-C_{7}), que puede estar sustituido por fenilo o hasta cuatro veces por alquilo(C_{1}-C_{4}),

\quad: arilo(C_{6}-C_{10}), que puede estar sustituido de una a dos veces, independientemente entre sí, por sustituyentes seleccionados entre el grupo de halógeno, trifluorometilo, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcanoílo(C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, amino, mono- y di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, acil(C_{1}-C_{6})-amino, carboxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros, con hasta dos heteroátomos de la serie de N, O y/o S,

\quad: heterociclilo de 4 a 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado, enlazado a través de un átomo de carbono del anillo o a través de un átomo de nitrógeno del anillo, con dos a tres heteroátomos de la serie de N, O y/o S, que puede estar sustituido hasta tres veces, independientemente entre sí, por alquilo(C_{1}-C_{6}), que a su vez puede estar sustituido por hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{4}) o fenilo; alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alcanoílo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, 1,2-dioxietileno, carboxilo, amino, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), o un grupo oxo,

\quad: heteroarilo de 5 a 10 miembros, enlazado a través de un átomo de carbono del anillo o a través de un átomo de nitrógeno del anillo, con hasta tres heteroátomos de la serie de N, O, y/o S, que a su vez, dado el caso, puede estar sustituido de una a dos veces, independientemente entre sí, por sustituyentes seleccionados entre el grupo de halógeno, nitro, amino, hidroxilo, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 miembros, con hasta dos heteroátomos de la serie de N, O y/o S,

\quad: o

\quad: un gupo de fórmula -NR^{5}R^{6},

\quad: en la que

\quad: R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido por hi- {}\hskip1.2cm droxilo, amino, alcoxi(C_{1}-C_{4}), mono- o di-alquil(C_{1}-C_{4})-amino o fenilo; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), que puede {}\hskip1.2cm estar sustituido de una a dos veces, independientemente entre sí, por hidroxilo, amino, alcoxi(C_{1}-C_{4}), {}\hskip1.2cm mono- o di-alquil(C_{1}-C_{4})-amino o alquilo(C_{1}-C_{4}); arilo(C_{6}-C_{10}), que puede estar sustituido de una a dos {}\hskip1.2cm veces, independientemente entre sí, por hidroxilo, halógeno, amino, alcoxi(C_{1}-C_{4}) o nitro; o un hetero- {}\hskip1.2cm ciclilo de 5 a 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, respectivamente con hasta dos heteroáto- {}\hskip1.2cm mos de la serie de N, O y/o S,

o

D: representa un grupo de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

3

R^{1}: representa hidrógeno, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) o alquilo(C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido de una dos veces, independientemente la uno de la otra, por hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,

y

R^{2}: representa alquilo(C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido de una a dos veces, independientemente entre sí, por sustituyentes seleccionados entre el grupo de trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, fenilamino, carboxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), fenilo, que a su vez dado el caso, está sustituido de una a dos veces por alcoxi(C_{1}-C_{4}); heterociclilo de 5 a 6 miembros, con hasta dos heteroátomos de la serie de N, O y/o S, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, con hasta dos heteroátomos de la serie de N, O y/o S, que a su vez, dado el caso, está sustituido por alquilo(C_{1}-C_{4}) o hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}),

\quad: (C_{6}-C_{10})-arilo, que puede estar sustituido por hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})-ami- no,

\quad: heteroarilo de 5 a 6 miembros, con hasta tres heteroátomos de la serie de N, O y/o S, que puede estar sustituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,

\quad: heterociclilo de 5 a 6 miembros, con hasta dos heteroátomos de la serie de N, O y/o S, que puede estar sustituido por bencilo o hasta cuatro veces por alquilo(C_{1}-C_{4}),

\quad: o

\quad: representa cicloalquilo(C_{4}-C_{8}), que puede estar sustituido de una a dos veces, independientemente entre sí, por hidroxilo, amino, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, o un grupo de fórmula R^{7}-(O)-NH o R^{7}-SO_{2}-NH,

\quad: en la que

R^{7}: representa alcoxi(C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo, fenilamino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, que a su vez, dado el caso, están sustituidos en el grupo alquilo por alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo o carboxilo; o cicloalquil(C_{4}-C_{7})-amino, que a su vez, dado el caso, está sustituido en el grupo cicloalquilo por alquilo(C_{1}-C_{4}),

\quad: alquilo(C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido por hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, acil(C_{1}-C_{6})-amino o por un heterociclilo de 5 ó 6 miembros, con hasta dos heteroátomos de la serie de N, O y/o S,

\quad: heterociclilo de 5 ó 6 miembros, enlazado a través de un átomo de carbono del anillo o a través de un átomo de nitrógeno del anillo, con hasta dos heteroátomos de la serie de N, O y/o S, que, dado el caso, está sustituido por un grupo oxo,

\quad: o

\quad: \hskip1.2cmheteroarilo de 5 ó 6 miembros, con hasta tres heteroátomos de la serie de N, O y/o S, que, dado el caso, {}\hskip1.2cmestá sustituido de una a dos veces por alquilo(C_{1}-C_{4}),

o

R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo mono-, bi- o espirocíclico, de 4 a 11 miembros, que puede contener hasta otros dos heteroátomos de la serie de N, O y/o S y puede estar sustituido de una a cuatro veces, independientemente entre sí, por sustituyentes seleccionados entre el grupo de amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), oxo, carboxilo, carbamoílo, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alcanoílo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquilo(C_{1}-C_{6}), que a su vez, dado el caso, está sustituido por hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), amino, mono- y di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, fenilo; o por heterociclilo de 5 ó 6 miembros, con hasta dos heteroátomos de la serie de N, O y/o S, fenilo, que a su vez, dado el caso, está sustituido por halógeno; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), piridilo, tienilo y heterociclilo con 5 ó 6 miembros, con hasta dos heteroátomos de la serie de N, O y/o S,

así como sus sales, solvatos, hidratos e hidratos de las sales, farmacéuticamente aceptables.

Alquilo, dentro del marco de la invención, representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada, preferentemente, con 1 a 6, 1 a 4, ó 1 a 2 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente, se pueden mencionar: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-, i-, s- ó t-butilo, n-pentilo y n-hexilo.

Arilo, dentro del marco de la invención, representa un resto aromático, preferentemente, con 6 a 10 átomos de carbono. Fenilo y naftilo son restos arilo preferidos.

Ariloxi, dentro del marco de la invención, representa un resto aromático, preferentemente, con 6 a 10 átomos de carbono, que está unido a través de un átomo de oxígeno. Fenoxi y naftoxi son restos ariloxi preferidos.

Cicloalquilo, dentro del marco de la invención, representa un grupo cicloalquilo, preferentemente, con 3 a 8, 4 a 8, 3 a 7 ó 3 a 5 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente, se pueden mencionar: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

Alcoxi, dentro del marco de la invención, preferentemente representa un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 6, 1 a 4 ó 1 a 2 átomos de carbono. Se prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada, con 1 a 2 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente, se pueden mencionar: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, t-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.

Alcoxicarbonilo, dentro del marco de la invención, preferentemente representa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono, que está enlazado a través de un grupo carbonilo. Se prefiere un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente, se pueden mencionar: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y t-butoxicarbonilo.

Alcanoílo, dentro del marco de la invención, preferentemente representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono, que en la posición 1 porta un átomo de oxígeno unido por doble enlace y está enlazado a través de la posición 1. Se prefiere un resto alcanoílo de cadena lineal o ramificada, con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente, se pueden mencionar: formilo, acetilo, propionilo, n-butirilo, i-butirilo, pivaloílo y n-hexanoílo.

Alcanoiloxi, dentro del marco de la invención, preferentemente representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6, 1 a 4 ó 1 a 2 átomos de carbono, que en la posición 1 porta un átomo de oxígeno unido por un doble enlace y en la posición 1 está enlazado a través de otro átomo de oxígeno. Se prefiere un resto alcanoiloxi de cadena lineal o ramificada, con 1 a 2 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se pueden mencionar: acetoxi, propionoxi, n-butiroxi, i-butiroxi, pivaloiloxi y n-hexanoiloxi.

Monoalquilamino, dentro del marco de la invención, representa un grupo amino con un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificada que preferentemente presenta de 1 a 6, de 1 a 4 ó de 1 a 2 átomos de carbono. Se prefiere un resto monoalquilamino de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente, se pueden mencionar: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, t-butilamino, n-pentilamino y n-hexilamino.

Dialquilamino, dentro del marco de la invención, representa un grupo amino con dos sustituyentes alquilo iguales o distintos, de cadena lineal o ramificada, que preferentemente presentan de 1 a 6, de 1 a 4 ó de 1 a 2 átomos de carbono. Se prefieren restos dialquilamino de cadena lineal o ramificada, respectivamente, con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente, se pueden mencionar: N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino.

Cicloalquilamino, dentro del marco de la invención, representa un grupo amino con un sustituyente cicloalquilo que preferentemente presenta de 4 a 7, de 4 a 6 ó de 5 a 6 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente, se pueden mencionar: ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino y cicloheptilamino.

Acilamino, dentro del marco de la invención, representa un grupo amino con un sustituyente alcanoílo de cadena lineal o ramificada, que preferentemente presenta de 1 a 6, de 1 a 4 ó de 1 a 2 átomos de carbono y está enlazado a través del grupo carbonilo. Se prefiere un resto acilamino con 1 a 2 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente, se pueden mencionar: formamido, acetamido, propionamido, n-butiramido y pivaloilamido.

Alquilcarbonilamino, dentro del marco de la invención, representa un grupo amino con un sustituyente alquilcarbonilo (= sustituyente alcanoílo) de cadena lineal o ramificada, que en el resto alquilo preferentemente presenta de 1 a 6 ó de 1 a 4 átomos de carbono, y está enlazado a través del grupo carbonilo. Se prefiere un resto alquilcarbonilamino con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente, se pueden mencionar: metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, n-propilcarbonilamino y t-butilcarbonilamino.

Alcoxicarbonilamino, dentro del marco de la invención, representa un grupo amino con un sustituyente alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada, que preferentemente en el resto alcoxi presenta de 1 a 6 ó de 1 a 4 átomos de carbono, y está enlazado a través del grupo carbonilo. Se prefiere un resto alcoxicarbonilamino con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente, se pueden mencionar: metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino y t-butoxicarbonilamino.

Heteroarilo de 5 a 6 miembros o de 5 a 10 miembros, con hasta tres heteroátomos iguales o distintos de la serie de N, O y/o S, dentro del marco de la invención, preferentemente representa un heterociclo aromático monocíclico o bicíclico, que está enlazado a través de un átomo de carbono del anillo del compuesto aromático o, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno del anillo del compuesto aromático. A modo de ejemplo, se pueden mencionar: furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo. Se prefieren piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo y tiazolilo.

Un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros con hasta tres heteroátomos iguales o distintos de la serie de N, O y/o S, dentro del marco de la invención, representa preferentemente un heterociclo no aromático, que puede contener uno o, dado el caso, dos dobles enlaces y que está enlazado a través de un átomo de carbono del anillo o, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno del anillo. Se prefiere un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros, con hasta dos heteroátomos iguales o distintos de la serie de N, O y/o S. A modo de ejemplo, se pueden mencionar: tetrahidrofur-2-ilo, tetrahidrofur-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, 1,2-dihidropiridin-1-ilo, 1,4-dihidropiridin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo. Se prefieren piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y pirroldinilo.

Halógeno, dentro del marco de la invención, incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo.

Los compuestos conforme a la invención, dependiendo del modelo de sustitución, pueden existir en formas estereoisoméricas que, o bien, se comportan como imagen e imagen especular (enantiómeros), o bien no se comportan como imagen e imagen especular (diastereoisómeros). La invención se refiere tanto a los enatiómeros o diastereoisómeros, como a sus respectivas mezclas. Las formas racémicas, igual que los diastereoisómeros, pueden separarse de manera conocida en los componentes estereoisómeros unitarios.

Además, determinados compuestos pueden encontrarse en formas tautoméricas. Esto es conocido para el experto, y tales compuestos también son abarcados por el alcance de la invención.

Los compuestos conforme a la invención también pueden encontrarse en forma de sales. Dentro del marco de la invención, se prefieren sales fisiológicamente inocuas.

Las sales fisiológicamente inocuas pueden ser sales de los compuestos conforme a la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos. Se prefieren sales con ácidos inorgánicos como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o sales de ácidos orgánicos carboxílicos o sulfónicos como, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico o ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido naftalenosulfónico.

Las sales fisiológicamente inocuas también pueden ser sales de los compuestos conforme a la invención con bases como, por ejemplo, sales metálicas o amónicas. Ejemplos preferidos son sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio o de potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de magnesio o de calcio), así como sales de amonio que derivan del amoníaco o de aminas orgánicas como, por ejemplo, etilamina, dietilamina o trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina o trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, 1-efenamina, metilpiperidina, arginina, lisina, etilendiamina o 2-feniletilamina.

Los compuestos conforme a la invención también pueden encontrarse en la forma de sus solvatos, en particular, en la forma de sus hidratos.

Además, la invención también abarca profármacos de los compuestos conforme a la invención. Como "profármacos", conforme a la invención se denominan tales derivados de los compuestos de fórmula general (I) que por sí mismos pueden ser biológicamente menos activos o también inactivos, pero después de su administración, en condiciones fisiológicas, son transformados en la forma biológicamente activa correspondiente (por ejemplo, de forma metabólica, solvolítica o de otra manera).

Se prefieren los compuestos de fórmula (I), en la que

A: representa fenilo, que puede estar sustituido por flúor, cloro, bromo o metoxi,

y

G: representa 1,3- o 1,4-fenileno, que pueden estar sustituidos una o dos veces por metoxi; o un grupo de fórmula, 4

\quad: en la que ** significa el lugar de enlace al grupo E.

\quad: También se prefieren compuestos de fórmula (I), en la que

E: representa un enlace, un grupo carbonilo o un grupo de fórmula *-C(O)-NH-,

\quad: en la que * significa el lugar de enlace al grupo R^{3}.

\quad: También se prefieren compuestos de fórmula (I), en la que

R^{1}: representa hidrógeno, metilo o etilo, que puede estar sustituido por hidroxilo,

y

R^{2}: representa alquilo(C_{1}-C_{4}), que puede estar sustituido una o dos veces, independientemente entre sí, por hidroxilo, amino, alcoxi(C_{1}-C_{4}), mono- o di-alquil(C_{1}-C_{4})-amino; o cicloalquilo(C_{5}-C_{7}),

o

R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina, que pueden estar sustituidos una o dos veces, independientemente entre sí, por alquilo(C_{1}-C_{4}), que a su vez, dado el caso, está sustituido por hidroxilo o amino; por amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{4})-amino, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{4}), oxo, carboxilo, carbamoílo, o por alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo.

\quad: Se prefieren particularmente los compuestos de fórmula general (Ia)

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5

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

Y: representa CH o N,

E: representa un enlace, un grupo carbonilo o un grupo de fórmula *-C(O)-NH,

\quad: en la que * significa el lugar de enlace al grupo R^{3},

R^{3}: representa hidroxilo, metoxi, amino o monoalquil(C_{1}-C_{4})-amino, que en el grupo alquilo puede estar sustituido por hidroxilo o amino,

\quad: representa alquilo(C_{1}-C_{4}) que, dado el caso, está sustituido por hidroxilo, metoxi, etoxi, amino, monometilamino o dimetilamino, alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilamino, acetamida, carboxilo o alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,

\quad: o

\quad: representa un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, enlazado a través de un átomo de carbono del anillo o a través de un átomo de nitrógeno del anillo, con hasta dos heteroátomos de la serie de N y/u O, que puede estar sustituido hasta dos veces, independientemente entre sí, por alquilo(C_{1}-C_{4}) que, a su vez, puede estar sustituido por hidroxilo, metoxi o etoxi; por carboxilo, amino, hidroxilo, metoxi, etoxi o un grupo oxo,

R^{1}: representa hidrógeno, metilo o etilo, que puede estar sustituido por hidroxilo o amino,

y

o

R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina, que puede estar sustituido una o dos veces, independientemente entre sí, por alquilo(C_{1}-C_{4}), que a su vez, dado el caso, está sustituido por hidroxilo o amino; por amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{4})-amino, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{4}), oxo, carboxilo, carbamoílo, o por alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,

Se prefieren muy especialmente los compuestos de fórmula general (Ia),

en la que

A: representa fenilo, que puede estar sustituido por flúor,

Y: representa CH o N,

E: representa un enlace o un grupo de fórmula *-C(O)-NH,

\quad: en la que * significa el lugar de enlace al grupo R^{3},

R^{3}: representa amino o monoalquil(C_{1}-C_{4})-amino, que en el grupo alquilo puede estar sustituido por hidroxilo o amino,

\quad: alquilo(C_{1}-C_{4}) que, dado el caso, está sustituido por hidroxilo, amino, monometilamino o dimetilamino,

\quad: o

\quad: pirrolidina, piperazina o piperidina, que pueden estar sustituidas hasta dos veces, independientemente entre sí, por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o terc-butilo, que a su vez pueden estar sustituidos por hidroxilo, por amino o hidroxilo,

R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de piperidina, piperazina o morfolina, que puede estar sustituido una o dos veces, independientemente entre sí, por metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, que a su vez, dado el caso, están sustituidos por hidroxilo o amino; por amino, hidroxilo u oxo,

Las definiciones generales o indicadas en ámbitos preferidos, de restos, expuestas anteriormente, valen tanto para los productos finales de fórmula (I), como correspondientemente para las sustancias de partida o productos intermedios, necesarios respectivamente para la preparación.

Las definiciones de restos indicadas individualmente en las respectivas combinaciones o combinaciones preferidas, independientemente de las combinaciones respectivamente indicadas de los restos, si se desea, también son reemplazados por definiciones de restos de otras combinaciones.

Ahora se descubrió que compuestos de fórmula general (I)

6

en la que

A: representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, con hasta tres heteroátomos de la serie de N, O y/o S, que respectivamente pueden estar sustituidos hasta tres veces, independientemente entre sí, por sustituyentes del grupo de halógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxilo y alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,

o un grupo de fórmula

7

D: representa un grupo de fórmula

R^{3}-E-G,

en la que

G: significa fenileno o heteroarileno de 5 ó 6 miembros, con hasta tres heteroátomos de la serie de N, O y/o S, que respectivamente pueden estar sustituidos hasta dos veces, independientemente entre sí, por sustituyentes del grupo de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi(C_{1}-C_{4}), amino, nitro y carboxilo,

E: representa un enlace, un grupo carbonilo, un grupo sulfonilo o un grupo de fórmula *-C(O)-NR^{4}- o *-SO_{2}-NR^{4},

y

R^{3}: representa halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, nitro, carboxilo o un grupo de fórmula H-C(O)-NR^{4}-,

\quad: en la que R^{4} tiene el significado indicado anteriormente,

\quad: alquilo(C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido de una a dos veces, independientemente entre sí, por sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), amino, mono- y di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, acil(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, amidino, guanidino, carboxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo(C_{6}-C_{10}), ariloxi(C_{6}-C_{10}) y heteroarilo de 5 a 10 miembros, con hasta tres heteroátomos de la serie de N, O y/o S, pudiendo arilo, ariloxi y heteroarilo a su vez estar sustituidos respectivamente de una a dos veces, independientemente entre sí, por halógeno, hidroxilo, amino, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), ciano o nitro,

\quad: cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), que puede estar sustituido por fenilo o hasta cuatro veces por alquilo(C_{1}-C_{4}),

\quad: heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros, enlazado a través de un átomo de carbono del anillo o a través de un átomo de nitrógeno del anillo, con hasta tres heteroátomos de la serie de N, O y/o S, que puede estar sustituido hasta tres veces, independientemente entre sí, por alquilo(C_{1}-C_{6}), que a su vez puede estar sustituido por hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{4}) o fenilo; alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, carboxilo, amino, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) o un grupo oxo,

\quad: un heteroarilo de 5 a 10 miembros, enlazado a través de un átomo de carbono del anillo o a través de un átomo de nitrógeno del anillo, con hasta tres heteroátomos de la serie de N, O y/o S, que a su vez, dado el caso, está sustituido de una dos veces, independientemente entre sí, por sustituyentes seleccionados entre el grupo de halógeno, nitro, amino, hidroxilo, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 miembros, con hasta dos heteroátomos de la serie de N, O y/o S,

\quad: o

\quad: representa un grupo de fórmula -NR^{5}R^{6},

\quad: en la que

\quad: R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido por hi- {}\hskip1.2cm droxilo, amino, alcoxi(C_{1}-C_{4}), mono- o di-alquil(C_{1}-C_{4})-amino o fenilo; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), que puede {}\hskip1.2cm estar sustituido de una a dos veces, independientemente entre sí, por hidroxilo, amino, alcoxi(C_{1}-C_{4}), {}\hskip1.2cm mono- o di-alquil(C_{1}-C_{4})amino o alquilo(C_{1}-C_{4}); arilo(C_{6}-C_{10}), que puede estar sustituido de una a dos {}\hskip1.2cm veces, independientemente una de otra, por hidroxilo, amino, alcoxi(C_{1}-C_{4}) o nitro; o heterociclilo de {}\hskip1.2cm 5 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros, respectivamente con hasta dos heteroátomos de la serie {}\hskip1.2cm de N, O y/o S,

o

D: representa un grupo de fórmula

8

R^{1}: representa hidrógeno, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) o alquilo(C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido de una a dos veces, independientemente entre sí, por hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,

y

R^{2}: representa alquilo(C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido de una a dos veces, independientemente entre sí, por sustituyentes seleccionados entre el grupo de trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, fenilamino, carboxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), fenilo, que a su vez, dado el caso, está sustituido de una a dos veces por alcoxi(C_{1}-C_{4}); heterociclilo de 5 a 6 miembros, con hasta dos heteroátomos de la serie de N, O y/o S, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, con hasta dos heteroátomos de la serie de N, O y/o S, que a su vez, dado el caso, está sustituido por alquilo(C_{1}-C_{4}) o hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}),

\quad: arilo (C_{6}-C_{10}), que puede estar sustituido por hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,

\quad: o

\quad: representa cicloalquilo(C_{4}-C_{8}), que puede estar sustituido de una a dos veces, independientemente entre sí, por hidroxilo, amino, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), mono o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, o un grupo de fórmula R^{7}-C(O)-NH ó R^{7}-SO_{2}-NH,

\quad: en las que

R^{7}: representa alcoxi(C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo, fenilamino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, que a su vez, dado el caso, están sustituidos en el grupo alquilo por alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo o carboxilo; o cicloalquil(C_{4}-C_{7})-amino, que a su vez, dado el caso, en el grupo cicloalquilo está sustituido por alquilo(C_{1}-C_{4}),

\quad: alquilo(C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido por hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), amino, mono o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, acil-C_{1}-C_{6})-amino o por heterociclilo de 5 a 6 miembros, con hasta dos heteroátomos de la serie de N, O y/o S,

\quad: heterociclilo de 5 ó 6 miembros, que está enlazado a través de un átomo de carbono del anillo o a través de un átomo de nitrógeno del anillo, con hasta dos heteroátomos de la serie de N, O y/o S, que, dado el caso, está sustituido por un grupo oxo,

\quad: o

\quad: \hskip1.2cmun heteroarilo de 5 ó 6 miembros, con hasta dos heteroátomos de la serie de N, O y/o S que, dado el caso, {}\hskip1.2cmestá sustituido de una a dos veces por alquilo(C_{1}-C_{4}),

o

R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 11 miembros, que puede contener hasta otros dos heteroátomos más, de la serie de N, O y/o S, y puede estar sustituido de una a cuatro veces, independientemente entre sí, por sustituyentes seleccionados entre el grupo de amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), oxo, carboxilo, carbamoílo, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquilo(C_{1}-C_{6}), que a su vez, dado el caso, está sustituido por hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino o por heterociclilo de 5 ó 6 miembros, con hasta dos heteroátomos de la serie de N, O y/o S; fenilo, que a su vez, dado el caso, está sustituido por halógeno; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), piridilo y heterociclilo de 5 ó 6 miembros, con hasta dos heteroátomos de la serie de N, O y/o S,

así como sus sales, solvatos, hidratos e hidratos de las sales, farmacéuticamente aceptables,

manifiestan un efecto farmacológico y pueden usarse como fármacos o para la preparación de formulaciones farmacéuticas.

También es objeto de la presente invención un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de fórmula (II)

9

\quad: en la que D* representa D o un anillo de fenilo no sustituido, y A y D tienen el significado indicado anteriormente,

o bien,

[A]: en primer lugar, con ácido fórmico en anhídrido acético, para formar compuestos de fórmula (III)

10

\quad: luego se transforman con cloruro de fosforilo en compuestos de fórmula (IV)

11

\quad: en la que D* representa D o un anillo de fenilo no sustituido, y A y D tienen el significado indicado anteriormente, a continuación, en el caso de que D* represente un anillo de fenilo no sustituido, se nitra este anillo de fenilo, y finalmente, se les hace reaccionar con compuestos de fórmula (V)

12

\quad: en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado anteriormente, para obtener los compuestos de fórmula (I),

o bien,

[B]: en primer lugar, se transforman con éster trietílico de ácido ortofórmico en compuestos de fórmula (VI)

13

\quad: y luego se les hace reaccionar con compuestos de fórmula (VII)

14

\quad: en la que R^{2} tiene el significado indicado anteriormente,

\quad: y, a continuación, directamente con una base, o en el caso de que D* represente un anillo de fenilo no sustituido, por nitración posterior de este anillo de fenilo, para obtener compuestos de fórmula (I),

\quad: pudiéndose continuar, dado el caso, con otras derivatizaciones de los compuestos de fórmula (I) así obtenidos, que pueden efectuarse mediante procedimientos habituales.

El procedimiento conforme a la invención puede ilustrarse a manera de ejemplo mediante los siguientes esquemas de fórmula

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16

Para el caso en que D* representa un anillo de fenilo no sustituido:

17

18

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19

20

Para el caso en que D* representa un anillo de fenilo no sustituido:

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Como disolventes para el procedimiento descrito anteriormente, son apropiados disolventes orgánicos que son inertes en las condiciones de reacción, o agua. A éstos pertenecen hidrocarburos halogenados, como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetileno o tricloroetileno, éteres, como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, alcoholes, como metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol, hidrocarburos, como benceno, xileno, tolueno, hexano o ciclohexano, u otros disolventes, como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidina, acetonitrilo o piridina, o sus mezclas.

Las reacciones generalmente se llevan a cabo en un intervalo de temperaturas de -78ºC a 150ºC.

Las reacciones pueden llevarse a cabo a presión normal, presión aumentada o presión reducida (por ejemplo, en el intervalo de 50 a 500 kPa). En general, se trabaja a presión normal.

Como bases, son apropiadas las bases inorgánicas u orgánicas habituales. A éstas preferentemente pertenecen hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos como, por ejemplo, hidróxido de litio, sodio o potasio, o carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, como carbonato de sodio o de potasio, o metanolato de sodio o de potasio, o etanolato de sodio o de potasio, o terc-butilato de potasio o amidas, como amiduro de sodio, bis-(trimetilsilil)-amiduro de litio o diisopropilamiduro de litio, o aminas, como trietilamina, diisopropiletilamina, diisopropilamina, N-metilporfolina, 4-dimetilaminopiridina o piridina.

La etapa de reacción [A] (II) \rightarrow (III), preferentemente, se efectúa en una mezcla de ácido fórmico y anhídrido acético, en la relación 2:1 (v/v), como disolvente. El intervalo de temperaturas para la reacción se encuentra preferentemente entre 50ºC y 100ºC, en particular, a temperatura de reflujo.

La etapa de reacción [A] (III) \rightarrow (IV), preferentemente, se efectúa en un exceso de cloruro de fosforilo, por ejemplo, de 20 a 50 veces, como disolvente. El intervalo de temperaturas para esta reacción preferentemente, se encuentra entre 80ºC y 120ºC, en particular, a temperatura de reflujo.

La etapa de reacción [A] (IV) + (V) \rightarrow (I), preferentemente, se efectúa en sustancia o en etanol como disolvente, con un exceso, por ejemplo, de 4 veces, de la amina (V). El intervalo de temperaturas para esta reacción, preferentemente se encuentra entre 60ºC y 90ºC, en particular, a temperatura de reflujo.

La nitración del anillo de fenilo en compuestos de fórmula (IV) o de los productos de la reacción (VI) + (VII) que se lleva a cabo en el caso de que D* represente un anillo de fenilo no sustituido, preferentemente se lleva a cabo en acetonitrilo o diclorometano como disolvente. El intervalo de temperaturas para esta reacción se encuentra preferentemente entre 0ºC y 30ºC, en particular, en 5ºC. Como reactivo de nitración, preferentemente se usa tetrafluoroborato de nitronio.

La etapa de reacción [B] (II) \rightarrow (VI), preferentemente, se lleva a cabo en un exceso de éster etílico de ácido ortofórmico como disolvente, en presencia de anhídrido acético, como agente condensante. El intervalo de temperaturas para esta reacción, preferentemente se encuentra entre 100ºC y 150ºC., en particular, a temperatura de reflujo.

La etapa de reacción [B] (VI) + (VII) \rightarrow (I), preferentemente, se lleva cabo sin disolvente o en etanol como disolvente, con un exceso, por ejemplo, de 4 veces, de la amina (V). El intervalo de temperaturas para esta reacción, preferentemente, se encuentra entre 20ºC y 60ºC, en particular, a 40ºC. Como base, en la segunda etapa parcial de esta reacción, preferentemente se usa sosa cáustica acuosa, preferentemente, a una temperatura de entre 60ºC y 120ºC, en particular, de 90ºC.

Los compuestos de fórmula (II) en parte se conocen de la bibliografía y, por ejemplo, pueden prepararse

transformando compuestos de fórmula (VIII)

(VIII),A-CHO

en la que

A: tiene el significado indicado anteriormente,

con fosfito de trietilo y clorotrimetilsilano en compuestos de fórmula (IX)

22

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en la que

A: tiene el significado indicado anteriormente,

a continuación, se les hace reaccionar en presencia de una base, con compuestos de fórmula (X)

(X),D\text{*}-CHO

en la que

D* representa D o un anillo de fenilo no sustituido, y D tiene el significado indicado anteriormente,

para obtener compuestos de fórmula (XI)

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en la que D* representa D o un anillo de fenilo no sustituido, y A y D tienen el significado indicado anteriormente,

que entonces se transforman en los compuestos (II), en presencia de una base con dinitrilo de ácido malónico.

El siguiente esquema de reacción ilustra la secuencia de reacción:

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24

25

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26

Los compuestos de fórmula (XI) normalmente se producen como mezclas de isómeros. La separación de los isómeros formados, dependiendo de los sustituyentes, también puede efectuarse en diversas otras etapas de síntesis, porque para las siguientes reacciones también puede usarse la mezcla de isómeros.

La etapa de reacción (VIII) \rightarrow (IX), preferentemente, se lleva a cabo en sustancia, sin más disolvente. El intervalo de temperaturas para esta reacción preferentemente, se encuentra entre 60ºC y 120ºC, en particular, a 80ºC.

La etapa de reacción (IX) + (X) \rightarrow (XI), preferentemente, se lleva a cabo en tetrahidrofurano como disolvente. El intervalo de temperaturas para esta reacción, preferentemente, se encuentra entre -78ºC y temperatura ambiente, en particular, a -70ºC. Como base, preferentementre se usa diisopropilamiduro de litio.

La etapa de reacción (XI) \rightarrow (II), preferentemente, se lleva a cabo en dimetilformamida como disolvente. El intervalo de temperaturas para esta reacción, preferentemente se encuentra entre 0ºC y 40ºC, en particular, a temperatura ambiente. Como base, se usa preferentemente trietilamina.

Los compuestos de fórmulas (V), (VII), (VIII) y (X) pueden comprarse, son conocidos de la bibliografía o pueden prepararse mediante procedimientos habituales.

Los compuestos de fórmula (I) presentan un espectro de acción farmacológica sorprendente y valioso, y por ello, pueden usarse como fármacos versátiles.

La eficacia farmacológica de los compuestos de fórmula (I) puede explicarse por su efecto de inhibidores de adenosinaquinasa.

Los compuestos de fórmula (I) son apropiados solos o en combinación con uno o varios otros principios activos, para la prevención y/o el tratamiento, en particular, de enfermedades periféricas y cardiovasculares, causadas por isquemia. Principios activos apropiados para la combinación de principios activos, en particular, son fármacos que pertenecen a la terapia estándar de enfermedad cardíaca coronaria como, por ejemplo, bloqueadores del canal de calcio, nitrovasodilatadores, bloqueadores de receptores beta, inhibidores de la agregación de trombocitos, trombolíticos (fibrinolíticos), anticoagulantes, inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de glicoproteínas IIb/IIIa, antiarrítmicos, agonistas beta-adrenérgicos o inhibidores de transportadores de nucleósidos.

En el sentido de la presente invención, por enfermedades periféricas y cardiovasculares causadas por isquemia, deben entenderse, por ejemplo, en particular, el tratamiento agudo y crónico de enfermedades isquémicas del sistema cardiocirculatorio como, por ejemplo, la enfermedad cardíaca coronaria, de la angina de pecho estable e inestable, de enfermedades obstructivas periféricas y arteriales, de obstrucciones vasculares trombóticas, del infarto de miocardio y de lesiones por reperfusión.

Además, los compuestos de fórmula (I), por ejemplo, pueden usarse particularmente para la prevención y/o el tratamiento de isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, lesiones por reperfusión, traumatismo cerebral, edemas, convulsiones, epilepsia, parada respiratorioa, parada cardíaco, síndrome de Reye, trombosis cerebral, embolia, tumores, hemorragias, encefalomielitis, hidroencefalitis, lesiones de la médula espinal, lesiones cerebrales post-operatorias, lesiones de la retina o del nervio óptico después de glaucoma, isquemia, hipoxia, edema o traumatismo, así como en el tratamiento de la esquizofrenia, trastornos del sueño, y dolores agudos y/o crónicos, así como de enfermedades neurodegenerativas, en particular, para la prevención y/o el tratamiento del dolor inducido por cáncer y dolores neuropáticos crónicos como, por ejemplo, en neuropatía diabética, neuralgia post-terapéutica, lesiones nerviosas periféricas, dolor central (por ejemplo, como consecuencia de isquemia cerebral) y neuralgia trigémina y otros dolores crónicos como, por ejemplo, lumbago, dolor de espalda (dolor de la parte inferior de la espalda) o dolores reumáticos.

Además, los compuestos de fórmula (I), por ejemplo, son particularmente apropiados para la prevención y/o el tratamiento de hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca, miocarditis, nefritis, pancreatitis y nefropatía diabética.

La presente invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) para la preparación de fármacos para la profilaxis y/o el tratamiento de los cuadros patológicos anteriormente citados.

La presente invención además se refiere a un procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de los cuadros patológicos anteriormente citados, con los compuestos de fórmula (I).

Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen al menos un compuesto de fórmula (I), preferentemente, junto con uno o varios coadyuvantes o vehículos inocuos desde el punto de vista farmacológico, así como su uso para los fines antes nombrados.

Para la administración de los compuestos de fórmula general (I), entran en consideración todas las formas de administración habituales, es decir, oral, parenteral, inhalatoria, nasal, sublingual, bucal, rectal, local como, por ejemplo, en implantes o stents, o en forma externa como, por ejemplo, la administración transdérmica, de particular preferencia, la forma oral o parenteral. En la administración parenteral, se pueden mencionar particularmente, la administración endovenosa, intramuscular, subcutánea, por ejemplo, como de depósito subcutáneo. Se prefiere la administración oral o parenteral. Se prefiere particularmente la administración oral.

En este contexto, los principios activos pueden administrarse solos o en forma de preparaciones. Para la administración oral, como preparaciones, entre otros, son apropiados comprimidos, cápsulas, gránulos, grageas, píldoras, granulados, aerosoles sólidos y líquidos, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones. En este contexto, el principio activo debe encontrarse en tal cantidad, que se logre un efecto terapéutico. En general, el principio activo puede encontrarse en una concentración de 0,1 a 100% en peso, en particular, de 0,5 a 90% en peso, preferentemente, de 5 a 80% en peso. En particular, la concentración del principio activo debería ascender a 0,5 hasta 90% en peso, es decir, el principio activo debería encontrarse en cantidades suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación indicado.

Para este fin, los principios activos pueden transferirse a las preparaciones habituales de manera conocida de por sí. Esto se efectúa usando portadores, coadyuvantes, disolventes, vehículos, emulsionantes y/o dispersantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados.

Como coadyuvantes, se pueden mencionar, por ejemplo: agua, disolventes orgánicos no tóxicos como, por ejemplo, parafinas, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de sésamo), alcoholes (por ejemplo, etanol, glicerina), glicoles (por ejemplo, polietilenglicol), portadores sólidos, como harinas de roca naturales o sintéticas (por ejemplo, talco o silicatos), azúcares (por ejemplo, lactosa), emulsionantes, dispersantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, sulfato de magnesio).

En el caso de la administración oral, desde luego los comprimidos también pueden contener aditivos como citrato de sodio, junto con sustancias suplementarias, como almidón, gelatina y similares. Además, se pueden añadir correctores del sabor o colorantes a las preparaciones acuosas para la administración oral.

En la administración oral, preferentemente se usan dosificaciones de 0,001 a 5 mg/kg, preferentemente, de 0,001 a 3 mg/kg de peso corporal, cada 24 horas.

Sin embargo, dado el caso, puede ser necesario apartarse de las cantidades nombradas, dependiendo del peso corporal, de la vía de administración, del comportamiento individual frente al principio activo, del tipo de preparación y del momento o, en su caso intervalo, en el que se efectúa la administración.

Las indicaciones en porcentajes de los siguientes ejemplos se refieren al peso, si no se especifica de otra manera; las partes son partes en peso.

A. Evaluación de la actividad fisiológica

La actividad fisiológica de los compuestos conforme a la invención puede examinarse, por ejemplo, mediante los ensayos biológicos descritos a continuación:

1. Inhibición de la adenosinaquinasa recombinante humana

El ensayo se lleva a cabo en placas de filtro de 96 pocillos (DE81 de la empresa Millipore, celulosa DEAE, 0,65 \mum). El tampón de ensayo contiene Tris/HCl 50 mM, pH 8,0, DTT 10 mM y MgCl_{2} 1 mM; inmediatamente antes de comenzar el ensayo, se añade ATP en una concentración de 0,5 mM. Como sustrato, sirve ^{14}C-adenosina, diluida 1:30 en adenosina fría; la concentración final de la adenosina fría asciende a 4 x 10^{-6} M; la cantidad de ^{14}C-adenosina se selecciona tal manera que, a un volumen de 10 \mul, esté presente una actividad de 0,5 kBq (= 30000 desintegraciones por minuto) por pocillo de la placa. Se disuelven las sustancias que se van a ensayar, en una concentración 10^{-2} M en DMSO. Otras diluciones se efectúan con agua.

Cuando se lleva a cabo el ensayo, en primer lugar, se disponen 80 \mul de tampón por pocillo. Se añaden uno tras otro, respectivamente en un volumen de 10 \mul, las sustancias que se van a ensayar, el sustrato adenosina, y finalmente, la adenosinaquinasa recombinante humana (Mathews J. J. y col., Biochemistry (1998) 37, 15607-15620) en tampón de ensayo, pH 7,4. La concentración de adenosinaquinasa se selecciona de manera que reaccione un máximo del 30% de la cantidad total de la adenosina. Se incuban las placas durante 20 min a 37ºC. A continuación, se detiene la reacción filtrando por succión. Se lavan los filtros respectivamente una vez con tampón de lavado enfriado con hielo (Tris/HCl 15 mM, pH 8,5) y con etanol. Se seca la placa a 37ºC (aproximadamente 15 min). Luego, en cada pocillo se añaden con pipeta 50 \mul de solución de centelleo y se determina la actividad de ^{14}C mediante el contador MicroBeta.

Se determina la inhibición de la actividad enzimática por las sustancias ensayadas, después de restar el valor del ensayo en blanco (sin adición de enzima), en comparación con la enzima no inhibida (valor 100%).

Los resultados del ensayo se indican como valores de CI_{50} para la inhibición de la adenosinaquinasa y se exponen en la tabla 1:

TABLA 1 Inhibición de la adenosinaquinasa (in vitro)

Ejemplo	CI_{50} [nM]
4	50
6	20
8	80
10	10
13	100
24	30
29	80
32	30
35	20
37	20
193	30
198	20
201	20
255	5
270	30
326	15

2. Modelo de ensayo in vivo

Inicialmente se anestesian perros FBI (Foxhound-Beagle-Irish-Setter) (con 20-30 kg de peso corporal) con una combinación de 500 mg de trapanal y 55 mg de aloferina. Se mantiene la anestesia mediante la infusión de una mezcla de fentanilo 0,072 mg/kg, aloferina 0,02 mg/kg y dihidrobenzopiridilo 0,25 mg/kg x minuto. Los animales son entubados y se someten a respiración artificial, con una mezcla de O_{2}/N_{2}O (en la relación 1:5) con una bomba de respiración Engström, con 16 respiraciones por min y un volumen de 18-24 ml/kg. Se mantiene la temperatura corporal a 38ºC \pm 0,1ºC. Se mide la tensión arterial mediante un catéter en la arteria femoral. Se efectúa una toracotomía en el lado izquierdo, en el quinto espacio intercostal. Se aparta el pulmón, se fija y se hace un corte en el pericardio. Se descubre un tramo proximal de LAD (arteria izquierda descendente), en forma distal a la primera ramificación diagonal, y se coloca un cabezal electromagnético calibrado de medición de flujo (empresa Gould Statham, modelo SP7515) alrededor del vaso y se conecta a un aparato de medición de flujo (empresa Statham, modelo SP-2202). Se coloca un oclusor mecánico en forma distal al cabezal de medición de flujo, de tal manera que no haya ramificaciones entre el cabezal de medición de flujo y el oclusor.

A través de un catéter en la vena femoral, se efectúan las extracciones de sangre y la administración de sustancias. Se registra un electrocardiograma periférico con agujas fijadas de forma subcutánea. Se pasa un manómetro Mikrotip (empresa Millar, modelo PC-350) a través de la aurícula izquierda, para medir la presión ventricular izquierda. La medición de la frecuencia cardíaca se desencadena a través del pico R del electrocardiograma. Durante todo el ensayo se anotan los parámetros hemodinámicos y el flujo coronario, mediante un registrador multicanal.

Una oclusión de cuatro minutos origina una hiperemia reactiva. Se mide la diferencia entre el flujo coronario en condiciones del control y del flujo máximo, durante la hiperemia reactiva. El tiempo que se necesita para alcanzar la mitad de este flujo máximo decreciente, es un parámetro apropiado para evaluar la hiperemia reactiva.

Después de un tiempo de estabilización de una hora, se comienza el experimento con una oclusión de cuatro minutos. Treinta minutos más tarde, se administra la sustancia (por vía endovenosa) y dos minutos más tarde se ocluye nuevamente. Se compara la hiperemia reactiva después de la administración de sustancia verdadera y de placebo.

B. Ejemplos de realización

La presente invención se explica mediante los siguientes ejemplos preferidos que, sin embargo, no limitan en absoluto a la invención.

Abreviaturas usadas

DCI	Ionización química directa (en EM)
DMAP	4-N,N-dimetilaminopiridina
DMF	N,N-dimetilformamida
DMSO	Dimetilsulfóxido
EDC	Clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
EI	Ionización por impacto de electrones (en EM)
ESI	Ionización por electropulverización (en EM)
HOBt	Hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol
HPLC	Cromatografía líquida de alta presión, de alta resolución
MPLC	Cromatografía líquida de presión media
EM	Espectroscopia de masas
RMN	Resonancia magnética nuclear
RP	Fase inversa (en HPLC)
RT	Temperatura ambiente
TFA	Ácido trifluoroacético
THF	Tetrahidrofurano

Compuestos de partida Ejemplo I Éster dietílico de ácido fenil-[trimetisilil)oxi]-metilfosfónico

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27

A una mezcla de 100 g (601,84 mmoles) de fosfito de trietilo y 71,92 g (662,03 mmoles) de clorotrimetilsilano se añaden gota a gota 70,26 g (662,03 mmoles) de benzaldehído. Se agita posteriormente durante 1 hora a temperatura ambiente, luego durante 24 horas a 80ºC. Se purifica el producto bruto mediante destilación fraccionada. Se obtienen 178,17 g (94%) de un líquido incoloro con un punto de ebullición de 110 a 113ºC (a 59 Pa).

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,0 (m, 9H), 1,1 (m, 6H), 3,7-4,02 (m, 4H), 5,05 (d, 1H), 7,15-7,45 (m, 5H).

Ejemplo IIa

2-Hidroxi-2-(3,5-dimetoxifenil)-1-feniletanona

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28

y

Ejemplo II b

1-(3,5-Dimetoxifenil)-2-hidroxi-2-feniletanona

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29

A una solución de 12,81 g (126,58 mmoles) de diisopropilamina en 50 ml de THF, a -70ºC se añaden gota a gota 87,02 ml (139,4 mmoles) de una solución 1,6 molar de n-butil-litio en hexano, bajo argón. Se agita posteriormente durante 30 minutos, luego se añaden gota a gota 40,05 g (126,58 mmoles) del compuesto del ejemplo I, disuelto en 50 ml de THF, a -70ºC. Se agita nuevamente durante 30 min y a la suspensión obtenida de esta manera, se añade gota a gota lentamente una solución de 18,93 g (113,92 mmoles) de 3,5-dimetoxibenzaldehído en 50 ml de THF, y nuevamentre se agita durante 30 min. Se calienta la preparación hasta temperatura ambiente, se hidroliza gota a gota con sosa cáustica 2 molar y se agita posteriormente durante 1 h. Se añade agua y se extrae 3 veces con éter dietílico. Se lavan las fases orgánicas combinadas con ácido clorhídrico 2 molar y con disolución saturada de cloruro de sodio, se secan y se concentran en vacío. Se obtienen aproximadamente 43 g de un aceite, a partir del cual, por cristalización en etanol, así como por cromatografía ultrarrápida o cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo), se obtienen en total 11,52 g (33%) del compuesto IIa, en forma de cristales incoloros, de punto de fusión: 104 a 105ºC, así como 2,268 g (7%) del compuesto IIb, en forma de cristales incoloros, de punto de fusión: 92 a 93ºC.

Ejemplo III

2-Amino-5-(3,5-dimetoxifenil)-4-fenil-furonitrilo

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30

Se disuelven 11,86 g (43,56 mmoles) del compuesto del ejemplo IIa en 21,23 ml de DMF, se añaden 3,74 g (56,62 mmoles) de dinitrilo de ácido malónico y 4,41 g (43,56 mmoles) de trietilamina, y se agita durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, se concentra la mezcla en vacío, se disuelve 2 veces en tolueno y se concentra nuevamente, con lo que se produce cristalización. Se mezcla agitando con éster dietílico y poco acetato de etilo, se filtra por succión y se enjuaga con esta mezcla. Se concentran las aguas madres, con lo que se produce una nueva cristalización. Se separan los cristales filtrando por succión y se obtienen 10,2 g (73%) de cristales de color crema claro de punto de fusión 179 a 181ºC, que se usan en la siguiente etapa sin más purificación.

Ejemplo IV 3-Ciano-5-(3,5-dimetoxifenil)-4-fenil-2-furanilimidoformiato de etilo

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31

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Se calientan a reflujo durante 5 horas 3,41 g (10,64 mmoles) del compuesto del ejemplo III, en una mezcla 26,56 ml de éster etílico de ácido ortofórmico y 0,5 ml de anhídrido acético, formándose una solución. A continuación, se concentra la mezcla de reacción en vacío y se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: ciclohexano/cloruro de metileno). Se obtienen 3,62 g (90%) de cristales bayos de punto de fusión: 103 a 104ºC.

Ejemplo V 6-(3,5-Dimetilfenil)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

32

A 0ºC, se añaden gota a gota 30 ml de ácido fórmico a 60 ml de anhídrido acético,. Se agita posteriormente durante 30 minutos, a 0ºC, se añaden 10,2 g (31,84 mmoles) del compuesto del ejemplo III y se agita a reflujo. Después de 48 horas, se enfría la mezcla de reacción, produciéndose el compuesto en forma cristalina y, a continuación, puede separarse filtrando por succión y lavarse con éter dietílico. Se obtienen 5,845 g (53%) de una sustancia sólida incolora de punto de fusión > 250ºC. Del filtrado se aíslan 1,6 g (14%) más del producto, por una nueva reacción con 12 ml de anhídrido acético y 6 ml de ácido fórmico.

RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 3,61 (s, 6H), 6,46 (m, 1H), 6,55 (d, 2H), 7,38-7,48 (m, 5H), 8,17 (s, 1H), 12,64 (s a, 1H).

Ejemplo VI 4-Cloro-6-(3,5-dimetoxifenil)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidina

33

Se calientan a reflujo durante 3 horas 5,7 g (16,36 mmoles) del compuesto del ejemplo V con 57 ml (611,53 mmoles) de cloruro de fosforilo. A continuación, se concentra la mezcla de reacción en vacío, se mezcla agitando durante 30 min., con agua e hielo, se extrae con diclorometano, se seca y se concentra. Se obtienen 5,6 g (93%) de una sustancia sólida de color crema claro, de punto de fusión: 138 a 140ºC, que se usa en la etapa siguiente sin más purificación.

Ejemplo VII

4-Cloro-6-(6-cloro-3-piridinil)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidina

34

Se efectúa la síntesis de la cetona usada, 6-(6-cloro-3-piridinil)-5-fenilfuro[2,3-d]-pirimidin-4(3H)-ona en forma análoga a la instrucción de preparación del ejemplo V, a partir de 2-(6-cloro-3-piridinil)-2-hidroxi-1-feniletanona, que se sintetiza de manera análoga a la instrucción de preparación de los ejemplos IIa/IIb, a partir de 6-cloronicotinaldehído.

De forma análoga a la secuencia de reacciones para la síntesis del ejemplo VI, se hacen reaccionar 2,6 g (8,03 mmoles) de 6-(6-cloro-3-piridinil)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona en 26 ml de cloruro de fosforilo. Se obtienen 2,41 g (87,7%) del producto en forma de cristales incoloros, que se hacen reaccionar directamente sin más purificación.

Ejemplo VIIIa

2-(4-Bromofenil)-2-hidroxi-1-feniletanona

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35

y

Ejemplo VIIIb

1-(4-Bromofenil)-2-hidroxi-2-feniletanona

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36

De forma análoga a la preparación de los compuestos de los ejemplos IIa/IIb, se hacen reaccionar 10,0 g (31,60 mmoles) del compuesto del ejemplo I con 5,26 g (28,44 mmoles) de 4-bromo-benzaldehído. Se obtienen 4 g (43%) de una mezcla de isómeros no separable del ejemplo VIIIa y el ejemplo VIIIb, en la relación 65:35, que se hace reaccionar directamente en la etapa siguiente.

RMN ^{1}H de la mezcla de isómeros (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,51 (dd, 1H), 5,85-5,95 (m, 1H), 7,16-7,6 (m. 7H), 7,73-7,94 (m, 2H).

EM (DCIpos): m/z = 308 (M + NH4)^{+}

Ejemplo IXa

2-Amino-5-(4-bromofenil)-4-fenil-3-furonitrilo

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37

y

Ejemplo IXb

2-Amino-4-(4-bromofenil)-5-fenil-3-furonitrilo

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38

De forma análoga a la preparación del compuesto del ejemplo III, se hacen reaccionar 4,0 g (13,74 mmoles) de la mezcla de productos de los ejemplos VIIIa/VIIIb. Se obtienen 4,6 g (99%) de una mezcla de isómeros no separable, de los ejemplos IXa y IXb, en la relación 65:35, que se hace reaccionar directamente en la etapa siguiente.

RMN ^{1}H de la mezcla de isómeros (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7,1-7,17 (m, 2H), 7,34-7,53 (m, 7H), 7,79 (s, 2H).

EM (EIpos): m/z = 339,2 (M)^{+}

Ejemplo Xa Formiato de 5-(4-bromofenil)-3-ciano-5-fenil-2-furilimidoetilo

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39

y

Ejemplo Xb

Formiato de 4-(4-bromofenil)-3-ciano-4-fenil-2-furilimidoetilo

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40

De forma análoga a la preparación del compuesto del ejemplo IV, se hacen reaccionar 4,6 g (13,56 mmoles) de la mezcla de productos de los ejemplos IXa/IXb. Se obtienen 3,9 g (69%) de una mezcla de isómeros no separable, de los ejemplos Xa y Xb, en la relación 65:35, que se hace reaccionar directamente en la etapa siguiente.

RMN ^{1}H de la mezcla de isómeros (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,43 (t, 3H), 4,47 (q, 2H), 7,23-7,45 (m, 8H), 7,52-7,58 (m, 1H), 8,45 (s, 1H).

EM (DCIpos): m/z = 413 (M + NH_{4})^{+}

Ejemplo XIa

6-(4-Bromofenil)-N-isobutil-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-amina

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41

y

Ejemplo XIb

5-(4-Bromofenil)-N-isobutil-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-amina

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42

Se disuelven 2,2 g (5,57 mmoles) de la mezcla de productos de los compuestos del ejemplo Xa y del ejemplo Xb en 110 ml de etanol, se añaden 2,44 g (33,4 mmoles) de isobutilamina, y se agita durante una hora a 40ºC. A continuación, se añaden 33 ml de sosa cáustica 1 molar a la mezcla y se agita durante una hora a 90ºC. Se separa el precipitado formado filtrando por succión, y el filtrado se separa en sus componentes mediante RP-HPLC preparativa (columna: YMC gel ODS-AQ S-11 \mum, 250 x 30 mm; eluyente: acetonitrilo/agua; flujo: 50 ml/min.; detección mediante UV a 210 nm). Se obtienen 1,0 g (39%) del compuesto del ejemplo XIa y 450 mg (19%) del compuesto del ejemplo XIb, en forma de sustancias sólidas amorfas.

RMN ^{1}H del ejemplo XIa (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,75 (d, 6H), 1,68 (sept., 1H), 3,24 (t, 2H), 4,66 (t a, 1H), 7,34-7,61 (m, 9H), 8,40 (s, 1H).

EM (EIpos): m/z = 424,3 (M + H)^{+}

RMN ^{1}H del ejemplo XIb (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,82 (d, 6H), 1,72 (sept., 1H), 3,28 (t, 2H), 4,61 (t a, 1H), 7,25-7,721 (4 m, 9H), 8,40 (s, 1H).

EM (EIpos): m/z = 424,4 (M + H)^{+}

Ejemplo XII

6-(4-Bromofenil)-4-cloro-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidina

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43

Se efectúa la síntesis de la cetona usada, 6-(4-bromofenil)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, en forma análoga a la preparación del compuesto del ejemplo V, a partir de la mezcla de los compuestos del ejemplo VIIIa/VIIIb (65:35).

Se calienta a reflujo durante 2 horas a una suspensión de 1630 mg (4,44 mmoles) de 6-(4-bromofenil)-5-fenilfuro[2,3-d]-pirimidin-4(3H)-ona en 7 ml (75,10 mmoles) de cloruro de fosforilo (temperatura del baño de aceite: 135ºC). Después de enfriar, se vierte la solución sobre hielo y se ajusta un pH ligeramente alcalino mediante disolución acuosa de amoníaco al 25%. Se separa filtrando por succión el precipitado que se produce, se lava con DMSO y se seca en vacío. Se obtienen 680 mg (38%) de producto, en forma de sustancia sólida de color crema claro.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7,38-7,68 (9H, m), 8,89 (1H, s).

EM (EIpos): m/z = 386 (M + H)^{+}

Ejemplo XIII

6-(4-Bromofenil)-4-cloro-5-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidina (mezcla de isómeros)

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44

Se efectúa la síntesis de la cetona usada, 6-(4-bromofenil)-5-(4-fluorofenil)-furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, de manera análoga a la preparación del compuesto del ejemplo V, a partir de la benzoína correspondiente, 2-(4-bromofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietanona, que se usa en mezcla con 1-(4-bromofenil)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietanona, en la relación 5:4. Esta mezcla de las dos benzoínas isoméricas se sintetiza de forma análoga a la instrucción para la síntesis de los compuestos de los ejemplos VIIIa/VIIIb, a partir de 4-bromobenzaldehído y éster dietílico de ácido 4-fluorofenil-[trimetilsilil)oxi]metilfosfónico (preparado de manera análoga al compuesto del ejemplo I, a partir de 4-fluorobenzaldehído.

De forma análoga a la preparación del compuesto del ejemplo VI, se hacen reaccionar 19,0 g (49,3 mmoles) de 6-(4-bromofenil)-5-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona con 67 ml (718,8 moles) de cloruro de fosforilo. Se obtienen 19,7 g (94%) del producto, como mezcla de isómeros [(6-(4-bromofenil)-4-cloro-5-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidina/5-(4-bromofenil)-4-cloro-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidina = 5:4], en forma de una sustancia sólida blanco-pardusca.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) de la mezcla de isómeros: \delta = 7,29-7,78 (8H, m), 8,88 (1H, s, isómero), 8,89 (1H, s).

EM (EIpos); m/z = 404 (M + H)^{+}

Ejemplo XIV

4-Cloro-5-(4-fluorofenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina

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45

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Se efectúa la síntesis de la cetona usada, 5-(4-fluorofenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, de manera análoga a la preparación del compuesto del ejemplo V, a partir de la benzoína correspondiente, 1-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-2-feniletanona. La benzoína se sintetiza de forma análoga a la instrucción para la síntesis del compuesto de los ejemplos VIIIa/VIIIb, a partir de benzaldehído y éster dietílico de ácido 4-fluorofenil-[trimetilsilil)oxi]-metilfosfónico (preparado de forma análoga al compuesto del ejemplo I, a partir de 4-fluorobenzaldehído). Aquí se logra obtener el isómero deseado que se usa en la síntesis, mediante cristalización en etanol (punto de fusión: 107 a 109ºC).

De forma análoga a la preparación del compuesto del ejemplo VI, se hacen reaccionar 7,9 g (25,79 mmoles) de 5-(4-fluorofenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)ona en 80 ml de cloruro de fosforilo. Se obtienen 7,65 g (91,3%) del producto, en forma de cristales incoloros, de punto de fusión: 124 a 127ºC, que directamente se sigue haciendo reaccionar.

Ejemplo XV 4-Cloro-5,6-bis(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidina

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46

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Se efectúa la síntesis de la cetona usada, 5,6-bis(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, en forma análoga a la preparación del compuesto del ejemplo V, a partir de 2-hidroxi-1,2-bis(4-metoxifenil)etanona.

Se calienta a reflujo durante 45 min, una suspensión de 1,02 g (2,93 mmoles) de 5,6-bis(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona en 4,0 ml (42,9 mmoles) de cloruro de fosforilo. Después del tratamiento habitual, se obtiene 1,05 g (89%) del producto, en forma de una sustancia sólida blanca.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 3,78 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,99 (2H, d), 7,09 (2H, d), 7,43 (2H, d), 7,49 (2H, d), 8,80 (1H, s).

EM (EIpos): m/z = 367 (M + H)^{+}

\newpage

Ejemplo XVI

N-(Difenilmetilen)-N-{4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-metil-1-piperazinil)-furo[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}amina

47

A una suspensión de 0,98 mg (0,001 mmol) de tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) y 2,0 mg (0,003 mmol) de 2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1'-binaftilo racémico, en 3 ml de tolueno anhidro, en atmósfera de argón se añaden 200 mg (0,428 mmol) de los compuestos del ejemplo 21, 93,1 mg (0,51 mmol) de benzofenonimina y 57,6 mg (0,60 mmol) de terc-butilato de sodio. Se agita la mezcla de reacción amarillo durante tres horas a 80ºC. A continuación, se diluye con 10 ml de tolueno y 10 ml de disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de separar las fases, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra en vacío. Se separa la mezcla en sus componentes mediante MPLC preparativa (columna: 50 g de gel de sílice; eluyente: diclorometano/etanol 50:1 a 10:1; flujo: 80 ml/min.; detección mediante UV a 210 nm). Después de concentrar en vacío, se obtienen 190 mg (78%) del producto, en forma de sustancia sólida amarilla.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,97-2,09 (4H, m), 2,06 (3H, s), 3,08-3,21 (4H, m), 6,18 (2H, d), 7,10-7,22 (4H, m), 7,37-7,50 (10H, m), 7,61-7,69 (2H, m), 8,41 (1H, s).

EM (EIpos): m/z = 568 (M)^{+}

Ejemplo XVII

N-(5,6-Difenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-isobutilamina

\vskip1.000000\baselineskip

48

A partir de 2-hidroxi-1,2-difeniletanona se preparó el producto de forma análoga a la instrucción de preparación de los compuestos de los ejemplos XIa y XIb.

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,72 (d, 6H), 1,66 (sept., 1H), 3,20 (d, 2H), 4,89 (s a, 1H), 7,25-7,68 (m, 10 H), 8,32 (s, 1H).

EM (EIpos): m/z = 344 (M + H)^{+}

Ejemplo XVIII

5-(4-Fluorofenil)-4-(4-metil-1-piperazinil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina

49

A una suspensión de 500 mg (1,54 mmol) del compuesto del ejemplo XIV, se añaden 616,9 mg (6,16 mmoles) de N-metilpiperazina, y se agita durante 4,5 h a temperatura de ebullición. A continuación, se añaden 8 ml de agua y se enfría hasta temperatura ambiente. Se separan los cristales precipitados filtrando por succión y se lavan con etanol/agua (1:1). Después de secar, se obtienen 384 mg (64,2%) del producto, en forma de un polvo de color amarillo claro, de punto de fusión: 143-144ºC.

RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,05-2,25 (m, 7H), 3,22-3,25 (m, 4H), 7,10-7,50 (m, 9H), 8,49 (s, 1H).

EM (EIpos): m/z = 389 (M + H)^{+}

Ejemplo XIX

4-Cloro-6-(6-cloro-3-piridinil)-5-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidina

50

Se efectúa la síntesis de la cetona usada, 6-(6-cloro-3-piridinil)-5-(4-fluorofenil)-furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, de manera análoga a la instrucción de preparación del ejemplo V, a partir de 2-(6-cloro-3-piridinil)-2-hidroxi-1-(4-fluorofenil)-etanona, que se sintetiza de forma análoga a la instrucción de preparación de los ejemplos IIa/IIb, a partir de 6-cloronicotinaldehído y 4-fluorobenzaldehído.

De forma análoga a la secuencia de reacciones para la síntesis del ejemplo VII, se hacen reaccionar 3,34 g (9,77 mmoles) de 6-(6-cloro-3-piridinil)-5-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona en 35 ml de cloruro de fosforilo. Se obtienen 3,4 g (97%) del producto, en forma de sustancia incolora a ligeramente amarilla.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7,36-7,46 (m, 2H), 7,56-7,67 (m, 3H), 7,89 (dd, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,91 (s, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 360,2 (M + H)^{+}

Ejemplo XX 4-Cloro-6-(6-cloro-3-piridinil)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidina

51

Se efectúa la síntesis de la cetona usada, 6-(6-cloro-3-piridinil)-5-fenil-furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, de manera análoga a la instrucción de preparación del ejemplo V, a partir de 2-(6-cloro-3-piridinil)-2-hidroxi-1-feniletanona, que se sintetiza de manera análoga a la instrucción de preparación de los ejemplos IIa/IIb, a partir de 6-cloronicotinaldehído y benzaldehído.

De forma análoga a la secuencia de reacciones para la síntesis del ejemplo VII, se hacen reaccionar 2,07 g (6,39 mmoles) de 6-(6-cloro-3-piridinil)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona en 22,6 ml de cloruro de fosforilo. Se obtienen 1,48 g (68%) del producto, en forma de sustancia sólida incolora a ligeramente amarilla.

EM (ESIpos): m/z = 342 (M + H)^{+}.

Ejemplos de preparación Ejemplo 1 N-Cicloheptil-6-(3,5-dimetoxifenil)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-amina

52

Se agitan 100 mg (0,27 mmol) del compuesto del ejemplo VI en 2 ml de etanol con 180 mg (1,59 mmol) de cicloheptilamina, durante 2 horas a 40ºC, formándose un precipitado. A continuación, se añaden 2 ml de sosa cáustica 1N y se agita durante 4 horas a 90ºC, formándose nuevamente una disolución. Después de agitar durante la noche, se separa el producto cristalino filtrando por succión y se lava con agua/etanol. Se obtienen 91 mg (77%) de cristales incoloros de punto de fusión: 151 a 152ºC.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,22-1,6 (m, 10H), 1,75-1,88 (m, 2H), 3,61 (s, 6H), 4,2-4,34 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,47-7,61 (m, 5H), 8,39 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 444 (M + H)^{+}

Ejemplo 2 6-(3,5-Dimetoxifenil)-5-fenil-4-(1-piperidinil)furo[2,3-d]pirimidina

53

A una suspensión de 50 mg (0,14 mmol) del compuesto del ejemplo VI en 1 ml de etanol, se añaden 46,4 mg (0,55 mmol) de piperidina y se agita durante 3 horas a 80ºC. A continuación, se añade 1 ml de agua a la mezcla caliente y se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente. Por esto, el producto precipita en forma de cristales, que se separan filtrando por succión y se lavan con etanol/agua 1:1. Se obtienen 37 mg (65%) de cristales incoloros de punto de fusión 152 a 153ºC.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,12-1,29 (m, 4H), 1,34-1,5 (m, 2H), 3,2 (t, 4H), 3,6 (s, 6H), 6,35 (t, 1H), 6,62 (d, 2H), 7,35-7,55 (m, 5H), 8,45 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 416 (M + H)^{+}

Ejemplo 3 5-(4-Fluorofenil)-4-(4-metil-1-piperazinil)-6-(4-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina

54

Se disuelve en caliente 1 g (3,08 mmoles) del compuesto del ejemplo XIV en acetonitrilo y, a continuación, se enfría con agitación rápida (enfriamiento por hielo/metanol). Entonces, a la mezcla se añaden 613,4 mg (4,62 mmoles) de tetrafluoroborato de nitronio, se agita durante 1 hora a 0ºC, se añade 1,85 g (18,48 mmoles) de 1-metilpiperazina y se calienta durante 1,5 hora a temperatura de ebullición, precipitando una sustancia sólida amarilla. Se enfría la mezcla de reacción, se separa la sustancia sólida filtrando por succión, y se lava con acetonitrilo. Se obtienen 777,2 mg (58%) de un producto coloreado de amarillo, de punto de fusión > 250ºC.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,15 (t, 4H), 2,19 (s, 3H), 3,3 (t, 4H), 7,17-7,32 (m, 2H), 7,33-7,46 (m, 2H), 7,55-7,65 (m, 2H), 8,09-8,18 (m, 2H), 8,51 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 434 (M + H)^{+}

Ejemplo 4 4-[5-(4-Fluorofenil)-4-(4-metil-1-piperazinil)furo[2,3-d]pirimidin-6-il]anilina

55

Se disuelven 110 mg (0,25 mmol) del compuesto del ejemplo 3, en una mezcla de 3 ml de metanol y 3 ml de THF, se añaden 11 mg de paladio sobre carbón (al 10% en peso), y se hidrogena a presión normal en una atmósfera de hidrógeno. A continuación, se filtra la mezcla a través de Celite, se lava con THF y se concentra en vacío. Se obtienen 98 mg (96%) de cristales incoloros de punto de fusión: 214 a 215ºC, que se hicieron reaccionar sin más purificación.

EM (ESIpos): m/z = 404 (M + H)^{+}

Ejemplo 5 6-(4-terc-Butiloxicarbonilamino-metilcarbonilamino-fenil)-5-(4-fluorofenil)-4-(4-metil-1-piperazinil)-furo[2,3-d]pirimidina

56

A una solución de 30 mg (0,07 mmol) del compuesto del ejemplo 4, en 3 ml de THF y 2 ml de DMF, se añaden 19,5 mg (0,11 mmol) de terc-butiloxicarbonilglicina y 28,5 mg (0,15 mmol) de EDC, y se agita durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, se purifica la mezcla directamente mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: diclorometano/metanol). Después de la recristalización en acetato de etilo, se obtienen 15,4 mg (37%) del producto, en forma de sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,46 (s, 9H), 2,16 (t, 4H), 2,21 (s, 3H), 3,26 (t, 4H); 3,9 (d, 2H), 4,19 (s a, 1H), 7,1-7,24 (m, 2H) 7,32-7,5 (m, 6H), 8,25 (s a, 1H), 8,47 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 561 (M + H)^{+}

Ejemplo 6 Diclorhidrato de N-1-{4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-metil-1-piperazinil)furo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenilglicinamida

57

Se agitan 133 mg (0,24 mmol) del compuesto del ejemplo 5 en 20 ml de HCl 4 N, en dioxano durante 2 horas, precipitando el producto en forma de sustancia sólida. Se concentra la mezcla en vacío, se disuelve la sustancia sólida en poca agua, se filtra y se seca. Se obtienen 105 mg (83%) de un polvo incoloro.

RMN ^{1}H (400 MHz, D_{2}O): \delta = 2,56 (t, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 3,31 (d, 2H), 3,71 (d, 2H), 4,02 (s, 2H), 7,29-7,46 (m, 8H), 8,34 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 461 (M - 2 HCl + H)^{+}

Ejemplo 7 4-(4-Metil-1-piperazinil)-6-[N-(4-morfolinil)-3-piridinil]-5-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina

58

Se agita una mezcla de 50 mg (0,12 mmol) del compuesto del ejemplo 94 y 2 ml de morfolina, durante 1,5 hora a 130ºC. Después de enfriar, precipita el producto en forma de sustancia sólida. Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se separa la sustancia sólida filtrando por succión y, a continuación, se lava con etanol y agua. Se obtienen 54 mg (96%) de cristales de color crema claro, de punto de fusión: 255 a 257ºC.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,13 (s, 4H), 2,19 (s, 3H), 3,26 (t, 4H), 3,53 (t, 4H), 3,79 (t, 4H), 6,52 (d, 1H), 7,36-7,5 (m, 5H), 7,57 (dd, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,45 (s, 1H)

EM (DCI): m/z = 457 (M + H)^{+}

Ejemplo 8 5-[4-(4-Metil-1-piperazinil)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-6-il]-2-piridinamina

59

Se agita una mezcla de 50 mg (0,12 mmol) del compuesto del ejemplo 94, 1,6 g de acetamida (27,09 mmoles) y 220 mg de carbonato de potasio durante 32 horas, a 210ºC. Después de bajar la temperatura hasta 70ºC, se añaden agua y acetato de etilo, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas combinadas con agua, se secan y se concentran. A continuación, se mezcla el producto bruto agitando con una mezcla de acetato de etilo y éter etílico y se separa por filtración. Se obtienen 26,8 mg (56%) de cristales de color crema, de punto de fusión: 229 a 231ºC.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,97 (t, 4H), 2,04 (s, 3H), 3,14 (t, 4H), 6,33 (s, 2H), 6,38 (d, 1H), 7,32-7,57 (m, 6H), 7,91 (d, 1H), 8,4 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 387 (M + H)^{+}

Ejemplo 9 1-[6-(6-Cloro-3-piridinil)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidinol

60

Se prepara el compuesto de manera análoga a la instrucción de ensayo para la síntesis del ejemplo 2, a partir del compuesto del ejemplo VII y 4-piperidinol, con rendimiento cuantitativo.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl^{3}): \delta = 1,14-1,32 (m. 3H), 1,50-1,65 (m, 2H), 2,89-3,02 (m, 2H), 3,59-3,79 (m, 3H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,36-7,54 (m, 5H), 7,70-7,74 (m, 1H), 8,38-8,41 (m, 1H), 8,48 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 407 (M + H)^{+}

Ejemplo 10 1-{6-[6-(4-Metil-1-piperazinil)-3-piridinil]-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-piperidinol

61

El compuesto se prepara en forma análoga a la instrucción de ensayo para el ejemplo 7, a partir del ejemplo 9 y N-metilpiperazina (rendimiento: 81%).

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,10-1,30 (m, 3H), 1,50-1,68 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,50-2,78 (m, 4H), 2,80-2,98 (m, 2H), 3,50-3,68 (m, 6H), 3,92-4,08 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,15-7,60 (m, 6H), 8,23-8,29 (m, 1H), 8,46 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 471 (M + H)^{+}

Ejemplo 11 Éster metílico de ácido 4-[4-(isobutilamino)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-6-il]benzoico

62

Bajo gas protector y exclusión de oxígeno, se coloca una mezcla de 21,4 mg ( 0,05 mmol) de bis(difenilfosfin)propano y 10,6 mg de acetato de paladio (II), en 2,0 ml de DMF. A esto se añaden 200,0 mg (0,47 mmol) del compuesto del ejemplo XIa (disuelto en una mezcla de 4,0 ml de metanol y 4,0 ml de DMF) y 479,2 mg (4,74 mmoles) de trietilamina, y se agita durante una hora a 120ºC. A continuación, se vierte la mezcla de reacción sobre agua y se extrae con cloruro de metileno. Se lavan una vez más las fases orgánicas combinadas, una vez con agua y una vez con disolución saturada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio y se concentran en vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía (gel de sílice, eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 1:1). Se obtienen 137 mg (64,8%) del producto, en forma de sustancia sólida amorfa.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,77 (d, 6H), 1,67 (sept., 1H), 3,26 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,66-4,70 (m, 1H), 7,48-7,60 (m, 7H), 7,93 (d, 2H), 8,41 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 402 (M + H)^{+}

Ejemplo 12 Ácido 4-[4-(isobutilamino)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-6-il]benzoico

63

A una mezcla de 590 mg (1,37 mmol) del compuesto del ejemplo 11, en 14 ml de metanol y 5 ml de agua, se añaden 163,6 mg (6,83 mmoles) de hidróxido de litio, y se agita durante cuatro horas a 50ºC. A continuación, se elimina el metanol en vacío y se acidifica la fase acuosa remanente con ácido clorhídrico acuoso 1 N, con enfriamiento en baño de hielo. Después de concentrar la mezcla en vacío, precipita el producto. Se lavan con agua los cristales formados y se secan en vacío. Se obtienen 485 mg (91,6%) del producto, en forma de sustancia sólida amorfa, que se hizo reaccionar directamente a continuación.

Ejemplo 13 N-Isobutil-6-{4-[(4-metil-1-piperazinil)carbonil]fenil}-5-fenilfuro[2,3-d]-pirimidin-4-amina

64

A una solución de 80,0 mg (0,21 mmol) del compuesto del ejemplo 12 en 5 ml de DMF, se añaden, uno tras otro, 30,6 mg (0,23 mmol) de HOBt, 45,5 mg (0,24 mmol) de EDC, 62,0 mg (0,62 mmol) de 1-metilpiperazina, 62,6 mg (0,62 mmol) de N-metilmorfolina y una cantidad catalítica de DMAP, y se agita la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se separa la mezcla en sus componentes, mediante RP-HPLC preparativa (columna: YMC gel ODS-AQ S-11 \mum, 250 x 30 mm; eluyente: acetonitrilo/agua, flujo: 50 ml/min.; detección por UV a 210 nm). Después de concentrar en vacío, se obtienen 52 mg (53,6%) del producto, en forma de sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,76 (s, 3H), 0,78 (s, 3H), 1,5-1,75 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,55 (s a, 4H), 3,26 (m, 2H), 3,34-3,88 (m, 4H), 4,65-4,70 (t, 1H), 7,25-7,33 (d, 2H), 7,47-7,59 (m, 7H), 8,41 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 470 (M + H)^{+}

Ejemplo 14 2-(4-{4-[4-(Isobutilamino)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-1-piperazinil)etanol

65

Bajo gas protector y rigurosa exclusión de oxígeno, se disponen 75,0 mg del compuesto del ejemplo XIa, 4,88 mg (0,005 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio, 11,0 mg (0,018 mmol) de 2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1'-binaftilo racémico y 23,9 mg (0,21 mmol) de terc-butilato de potasio en 5 ml de tolueno, y se añaden 69,3 mg (0,53 mmol) de 2-(1-piperazinil)etanol. Se agita la mezcla de reacción durante 2 horas a 60ºC, se añade nuevamente la cantidad catalítica de tris(dibencillidenacetona)dipaladio antes indicada, y BINAP racémico, y se agita durante la noche a 60ºC. Después de eliminar el disolvente en vacío, se separa la mezcla en sus componentes, mediante HPLC preparativa (columna: YMC gel ODS-AQ S-11 \mum, 250 x 30 mm; eluyente: acetonitrilo/agua; flujo: 50 ml/min.; detección por UV a 210 nm). Después de concentrar en vacío, se obtienen 76 mg (90%) del producto, en forma de sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,74 (d, 6H), 1,18 (sept., 1H), 2,40 (t, 2H), 3,13-3,34 (m, 10H), 3,47-3,59 (m, 2H), 4,38 (t, 1H), 4,78 (t, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,51-7,61 (m, 5H), 8,27 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 472 (M + H)^{+}

Ejemplo 15 N-Isobutil-6-(4-nitrofenil)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-amina

66

A una solución de 500 mg (1,46 mmol) del compuesto del ejemplo XVII en 25,0 ml de diclorometano, a 0ºC se añaden en porciones 352,7 mg (1,75 mmol) de tetrafluoroborato de nitronio, se agita la mezcla de reacción durante una hora a 0ºC y, a continuación, durante la noche a temperatura ambiente. Después de añadir agua, se extrae la mezcla dos veces con diclorometano, se combinan las fases orgánicas, se lava una vez con solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vacío. Después de la cromatografía del residuo (gel de sílice, eluyente: ciclohexano/acetato de etilo), se obtienen 414 mg (66,6%) del producto, en forma de sustancia sólida.

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,73 (d, 6H), 1,68 (sept., 1H), 3,23 (t, 2H), 5,03 (t a, 1H), 7,55-7,72 (m, 7H), 8,15-8,27 (m, 2H), 8,41 (s, 1H).

EM (DCIpos): m/z = 389 (M + H)^{+}

Ejemplo 16 6-(4-Aminofenil)-N-isobutil-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-amina

67

A una solución de 5,0 g (12,87 mmoles) del compuesto del ejemplo 15, en 102 ml de THF y 102 ml de metanol, se añaden 0,25 g (0,13 mmol) de paladio sobre carbón (al 10% en peso) y se hidrogena durante la noche a temperatura ambiente, en una atmósfera de hidrógeno a 100 kPa. A continuación, se filtra la mezcla a través de Celite y se concentra en vacío. Después de la cromatografía del residuo (gel de sílice, eluyente: ciclohexano/acetato de etilo) se obtiene 1,84 g (39%) del producto, en forma de cristales de color crema claro.

RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,77 (d, 6H), 1,67 (sept., 1H), 3,24 (t, 2H), 3,80 (s a, 2H), 4,58-4,63 (m, 1H), 6,55 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,47-7,54 (m, 5H), 8,36 (s, 1H).

EM (DCIpos): m/z = 359 (M + H)^{+}

Ejemplo 17 N-{4-[4-(Isobutilamino)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-N',N''-dimetilglicinamida

68

A una solución de 43,1 mg (0,42 mmol) de N,N-dimetilglicina en 5,0 ml en DMF, se añaden 41,4 mg (0,31 mmol) de HOBt y 61,5 mg (0,32 mmol) de EDC, y se agita durante 30 min., a temperatura ambiente. Luego se añaden 100,0 mg (0,28 mmol) del compuesto del ejemplo 16, 112,8 mg (1,12 mmol) de N-metilmorfolina y 3,41 mg (0,028 mmol) de DMAP, y se agita durante la noche. A continuación, se separa directamente la mezcla bruta mediante HPLC preparativa (columna: YMC gel ODS-AQ S-11 \mum, 250 x 30 mm; eluyente: acetonitrilo/agua; flujo: 50 ml/min.; detección por UV a 210 nm). Después de otra separación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: cloruro de metileno/metanol), después de concentrar en vacío, se obtienen 49 mg (37%) del producto, en forma de sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,72 (d, 6H), 1,61 (sept., 1H), 2,25 (s, 6H), 3,06 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 4,89 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,53-7,67 (m, 7H), 8,32 (s, 1H), 9,87 (s, 1H).

EM (DCIpos): m/z = 444 (M + H)^{+}

Ejemplo 18 N-{4-[4-(Isobutilamino)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}metanosulfonamida

69

A una solución de 60,0 mg (0,17 mmol) del compuesto del ejemplo 16, en 2,0 ml de piridina, se añaden 23,0 mg (0,20 mmol) de cloruro de ácido metanosulfónico. Se agita la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente y, a continuación, de separa directamente en sus componentes mediante HPLC preparativa (columna: YMC gel ODS-AQ S-11 \mum, 250 x 30 mm; eluyente: acetonitrilo/agua; flujo: 50 ml/min; detección por UV a 210 nm). Se obtienen 67 mg (90%) del producto, en forma de sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,78 (d, 6H), 1,67 (sept., 1H), 3,04 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 4,65 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,45-7,6 (m, 7H), 8,40 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 437 (M)^{+}

Ejemplo 19 4-[4-(Isobutilamino)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-6-il]fenilcarbamato de terc-butilo

70

A una solución de 100,0 mg (0,28 mmol) del compuesto del ejemplo 16, en 2,0 ml de agua y 1,0 ml de THF, se añaden 66,9 mg (0,31 mmol) de éster diterc-butílico de ácido pirocarbónico y 73,9 mg (0,7 mmol) de carbonato de sodio, y se agita durante la noche. A continuación, se elimina el disolvente orgánico en vacío y se extrae con diclorometano. Como la reacción no fue completa, la mezcla se concentra nuevamente en vacío, se incorpora a 3 ml de dioxano, se añaden 66,98 mg (0,31 mmol) de éster diterc-butílico de ácido pirocarbónico y se agita nuevamente durante la noche. Después de concentrar en vacío, se separa la mezcla directamente mediante HPLC preparativa (columna: YMC gel ODS-AQ S-11 \mum, 250 x 30 mm; eluyente: acetonitrilo/agua; flujo: 50 ml/min., detección por UV a 210 nm). Se obtienen 49 mg (38%) del producto, en forma de sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,73 (d, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,65 (spt., 1H), 3,20 (t, 2H), 4,85 (t, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,5-7,64 (m, 5H), 8,30 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 459 (M)^{+}

Ejemplo 20 N-{4-[4-(Isobutilamino)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-N'-(4-metoxifenil)urea

71

A una solución de 60,0 mg (0,17 mmol) del compuesto del ejemplo 16, en 3,0 ml de diclorometano, a 0ºC se añaden 50,8 mg (0,5 mmol) de trietilamina y una cantidad catalítica de DMAP. A continuación, se añaden gota a gota 37,4 mg (0,25 mmol) de 1-isocianato-4-metoxibenceno, y se agita durante 24 h a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla de reacción sobre agua y se extrae con diclorometano. A continuación, se lava la fase orgánica con disolución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vacío. A continuación, se separa el producto directamente mediante HPLC preparativa (columna: YMC gel ODS-AQ S-11 \mum, 250 x 30 mm, eluyente: acetonitrilo/agua; flujo: 50 ml/min; detección por UV a 210 nm). Se obtienen 37 mg (44%) del producto, en forma de sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,74 (d, 6H), 1,66 (sept., 1H), 3,21 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,85 (t, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,28-7,38 (m, 4H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,53-7,65 (m, 5H), 8,3 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,72 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 508 (M)^{+}

Ejemplo 21 6-(4-Bromofenil)-5-(4-fluorofenil)-4-(4-metil-1-piperazinil)furo[2,3-d]pirimidina

72

Se suspenden 3,00 g (7,4 mmoles) del compuesto del ejemplo XIII (mezcla de isómeros 5:4) en 60 ml de dioxano y, después de añadir 4,47 g (44,6 mmoles) de 1-metilpiperazina, se calienta durante 12 horas a reflujo (temperatura del baño de aceite: 82ºC). Después del tratamiento habitual, se separa el residuo obtenido en sus componentes, mediante HPLC preparativa (columna: 250 x 20 mm, Kromasil 100 C-18, 5 \mum; eluyente: agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 1% 44:45:11; flujo: 25 ml/min.; detección por UV a 210 nm). Se obtienen 957 mg (28%) del producto, en forma de una sustancia sólida ligeramente amarilla, además de 344 mg (10%) del isómero correspondiente.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,13 (4H, t), 2,20 (3H, s), 3,29 (4H, t), 7,12-7,47 (8H, m), 8,48 (1H, s).

EM (ESIpos): m/z = 468 (M)^{+}

Ejemplo 22 6-(4-Bromofenil)-4-(4-metil-1-piperazinil)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidina

73

A una suspensión de 630 mg (1,63 mmol) del compuesto del ejemplo XII, en 50 ml de tetrahidrofurano, se añade 1,35 g (9,80 mmoles) de carbonato de potasio. Después de la adición de 654 mg (6,53 mmoles) de 1-metilpiperazina, se calienta la suspensión durante 90 min., a reflujo, (temperatura del baño de aceite: 88ºC). Después de enfriar, se añaden 20 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo. Se extrae tres veces la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas, dos veces con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran en vacío. Se obtienen 710 mg (88%) del producto, en forma de una sustancia sólida blanca.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,91-208 (4H, m), 2,03 (3H, s), 3,09-3,21 (4H, m), 7,24-7,36 (2H, m), 7,38-7,61 (7H, m), 8,46 (1H, s).

EM (ESIpos): m/z = 450 (M + H)^{+}

Ejemplo 23 1-[6-(4-Bromofenil)-5-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidinol

74

De forma análoga a la reacción del ejemplo 21, se hacen reaccionar 2,00 g (4,95 mmoles) del compuesto del ejemplo XIII (mezcla de isómeros) con 2,00 g (19,82 mmoles) de 4-hidroxipiperidina. Se obtienen 1,50 g (64%) del producto, en forma de sustancia sólida blanca.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,98-1,12 (2H, m), 1,38-1,50 (2H, m), 2,82-2,97 (2H, m), 3,45-3,59 (3H, m), 4,48 (1H, d), 7,29 (2H, d), 7,32-7,53 (4H, m), 7,57 (2H, d), 8,43 (1H, s).

EM (ESIpos): m/z = 469 (M + H)^{+}

Ejemplo 24 1-{4-[5-(4-Fluorofenil)-4-(4-metil-1-piperazinil)furo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-2-azetidinona

75

En un tubo de Schlenk calentado, bajo argón, se disponen 2,0 mg (0,002 mmol) de tris-(dibencilidenacetona)dipaladio, 3,7 mg (0,006 mmol) de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno, 18,3 mg (0,251 mmol) de 2-azetidinona, 97,6 mg (97,61 mmoles) de carbonato de cesio y 100,0 mg (0,21 mmol) del compuesto del ejemplo 21. Después de seguir purgando con argón, se añaden 0,30 ml de dioxano anhidro. Se calienta la suspensión primero rojiza, luego amarilla, durante 48 h a 100ºC, agitando fuertemente. Después de enfriar, se añade diclorometano (aproximadamente 5 ml) a la mezcla de reacción, se filtra y se concentra en vacío. La mezcla se separa en sus componentes, mediante RP-HPLC preparativa (columna: YMC gel ODS-AQ S-11 \mum, 250 x 30 mm; eluyente: acetonitrilo/agua; flujo: 50 ml/min.; detección por UV a 210 nm). Después de concentrar en vacío, se obtienen 39,0 mg (39,8%) del producto, en forma de sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,11-2,17 (4H, m), 2,19 (3H, s), 3,19 (2H, t), 3,22-3,31 (4H, m), 3,64 (2H, t), 7,14-7,21 (2H, m), 7,23-7,30 (2H, m), 7,33-7,45 (m, 4H), 8,48 (1H, s).

EM (EIpos): m/z = 458,4 (M + H)^{+}

Ejemplo 25 4-[5-(4-Fluorofenil)-4-(4-metil-1-piperazinil)furo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenilamina

76

A una solución de 150 mg (0,26 mmol) del compuesto del ejemplo XVI en 3 ml de metanol, a 60ºC se añaden 249,9 mg (3,96 mmoles) de formiato de amonio y 14,1 mg (0,013 mmol) de paladio sobre carbón (al 10% en peso). Se agita la mezcla de reacción durante 4 horas a la temperatura indicada y, a continuación, se filtra a través de un filtro Seitz. Se concentra el filtrado en vacío y, después de disolver en DMSO, se separa en sus componentes mediante RP-HPLC preparativa (columna: YMC gel ODS-AQ S-11 \mum, 250 x 30 mm; eluyente: acetonitrilo/agua; flujo: 50 ml/min.; detección por UV a 210 nm). Después de concentrar en vacío, se obtienen 89 mg (65%) del producto, como sal de TFA, en forma de una sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,73 (3H, s), 2,81-3,01 (2H, m), 3,12-3,29 (2H, m), 3,60-3,85 (4H, m), 6,50 (2H, d), 7,09 (2H, d), 7,29-7,54 (4H, m), 8,48 (1H, s), 9,55 (2H, s a).

EM (EIpos): m/z = 404 (M + H)^{+}

Ejemplo 26 Amida de ácido N-(4-{[5,6-bis(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}trans-ciclohexil)-5-oxotetrahidro-2-furanocarboxílico

77

A una solución de 35,1 mg (0,270 mmol) de ácido 5-oxotetrahidro-2-furanocarboxílico en 2 ml de diclorometano, se añaden 120 mg (0,27 mmol) del compuesto del ejemplo 168, 56,9 mg (0,297 mmol) de EDC, 40,1 mg (0,297 mmol) de HOBt y 109 mg (1,08 mmol) de trietilamina. Se agita durante 24 horas a temperatura ambiente, y después de la adición de 2 ml de disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se filtra a través de Extrelut y se concentra el filtrado en vacío. Se separa la mezcla mediante MPLC (columna: 50 g de gel de sílice; eluyente: diclorometano/etanol 20:1; flujo: 80 ml/min.; detección por UV a 210 nm). Se obtienen 50 mg (33%) del producto, en forma de sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,94-1,12 (2H, m), 1,21-1,42 (2H, m), 1,65-1,78 (2H, m), 1,88-2,11 (3H, m), 2,25-2,59 (3H, m), 3,46-3,61 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,80-3,94 (m, 1H), 3,86 (3H, s) 4,19 (1H, d), 4,80 (1H, dd), 6,94 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,44 (2H, d), 8,08 (1H, d), 8,31 (1H, s).

EM (EIpos): m/z = 557 (M + H)^{+}

Ejemplo 27 Amida de ácido N-(4-{[5,6-bis-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}trans-ciclohexil)metanosulfónico

78

A una solución de 12,3 mg (0,11 mmol) de cloruro de ácido metanosulfónico en 2 ml de diclorometano, se añaden gota a gota una solución de 47,6 mg (0,11 mmol) del compuesto del ejemplo 168, en 0,5 ml de diclorometano, y 43,3 mg (0,43 mmol) de trietilamina. Después de añadir una punta de espátula de 4-dimetilaminopiridina, se agita durante 24 h a temperatura ambiente. Se añaden 2 ml de disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se filtra a través de Extrelut. Se concentra el filtrado en vacío, y se separa directamente la mezcla mediante HPLC preparativa (columna: YMC gel ODS-AQ S-11 \mum, 250 x 30 mm; eluyente: acetonitrilo/agua; flujo: 50 ml/min.; detección por UV a 210 nm). Se obtienen 20,1 mg (35,2%) del producto, en forma de sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,94-1,10 (2H, m), 1,21-1,40 (2H, m), 1,76-1,97 (4H, m), 2,88 (3H, s), 3,02-3,17 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,78-3,89 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,15 (1H, d), 6,90-6,99 (3H, m), 7,16 (2H, d), 7,90 (2H, d), 7,94 (2H, d), 8,30 (1H, s).

EM (EIpos): m/z = 523 (M + H)^{+}

Ejemplo 28 N-(4-{[5,6-bis-Metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}trans-ciclohexil)-N'-etilurea

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79

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A una solución de 9,5 mg (0,13 mmol) de 1-isocianatoetano en 3 ml de THF, se añaden 59,6 mg (0,13 mmol) del compuesto del ejemplo 168, y se agita la mezcla de reacción durante 24 h, a temperatura ambiente. A continuación, a la mezcla se añaden 5 ml de etanol, y se separa filtrando por succión el producto que precipita y se lava con etanol. Se obtienen 40 mg (57,9%) de producto, en forma de sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,96 (3H, t), 1,01-1,28 (4H, m), 1,64-1,77 (2H, m), 1,82-1,94, (2H, m), 2,98 (2H, dq), 3,76 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,68 (1H, d), 5,58-5,69 (2H, m), 6,93 (2H, d), 7,16 (2H, d), 7,41 (2H, d), 7,46 (2H, d), 8,31 (1H, s).

EM (EIpos): m/z = 516 (M + H)^{+}

Ejemplo 29 N-Cicloheptil-5,6-bis(4-metoxifenil)-N-metilfuro[2,3-d]pirimidin-4-amina

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80

Se sintetizó la cicloheptilmetilamina, usada para la síntesis, en forma análoga a la siguiente instrucción de la bibliografía: K.A. Neidigh, M. A. Avery, J. S. Williamson, S. Bhattacharyya, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1998, 2527-2531.

A una solución de 176 mg (0,48 mmol) del compuesto del ejemplo XV en 10 ml de THF, se añaden 398 mg (2,88 mmoles) de carbonato de potasio y 366 mg (2,88 mmoles) de cicloheptilmetilamina, y se agita la mezcla de reacción durante 12 horas a reflujo. A continuación, se añade acetato de etilo a la preparación y se lava con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se seca la fase orgánica separada sobre sulfato de magnesio y se concentra en vacío. Se separa la mezcla en sus componentes, mediante MPLC preparativa (columna: 100 g de gel de sílice; eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 10:1; flujo: 80 ml/min.; detección por UV a 210 nm). Después de concentrar en vacío, se obtienen 180 mg (82%) del producto, en forma de sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,06-1,70 (12H, m), 2,47 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,08-4,23 (1H, m), 6,91 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,27-7,36 (4H, m), 8,33 (1H, s).

EM (EIpos): m/z = 458,3 (M + H)^{+}

Ejemplo 30 4-[cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil]-5,6-bis(4-metoxifenil)furo[2,3-d]-pirimidina racémica

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81

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De forma análoga a la instrucción de preparación del ejemplo 29, a una solución de 80 mg (0,22 mmol) del compuesto del ejemplo XV, en 3 ml de THF, se añaden 181 mg (1,31 mmol) de carbonato de potasio y 100 mg (0,87 mmol) de cis-2,6-dimetilpiperazina, y se agita la mezcla de reacción durante 12 h a reflujo. Después del tratamiento, se separa la mezcla mediante RP-HPLC preparativa (columna: YMC gel ODS-AQ S-11 \mum, 250 x 30 mm; eluyente: acetonitrilo/agua; flujo: 50 ml/min.; detección por UV a 210 nm). Se obtienen 35 mg (36%) del producto, en forma de sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,70 (6H, d), 2,09 (2H, dd), 2,30-2,59 (3H, m), 3,66 (2H, dd), 3,77 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,92 (2H, d), 7,08 (2H, d), 7,28-7,47 (4H, m), 8,48 (1H, s).

EM (EIpos): m/z = 445,4 (M + H)^{+}

Ejemplo 31 1-[6-{4-[cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil]fenil}-5-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-4-piperidinol racémico

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82

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De forma análoga a la instrucción de preparación del ejemplo 14, se disponen 70 mg (0,22 mmol) del compuesto del ejemplo 23, 4,1 mg (0,004 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio, 9,3 mg (0,015 mmol) de 2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1'-binaftilo racémico y 20,1 mg (0,18 mmol) de terc-butilato de potasio, en 6 ml de tolueno. Después de la adición de 51 mg (0,45 mmol) de cis-2,6-dimetilpiperazina, se agita durante 36 h a 60ºC. Se diluye la solución de reacción con acetato de etilo, y se lava con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae la fase acuosa con diclorometano y se combinan las fases orgánicas. Después de eliminar el disolvente en vacío, se obtienen 42 mg (56%) del producto, en forma de sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,92-1,49 (2H, m), 1,01 (6H, d), 1,37-1,49 (2H, m), 2,14 (2H, dd), 2,54-2,60 (1H, m), 2,70-2,92 (4H, m), 3,43-3,58 (3H, m), 3,62 (2H, dd), 4,58 (1H, d), 6,87 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,29-7,50 (4H, m), 8,38 (1H, s).

EM (EIpos): m/z = 502,3 (M + H)^{+}

Ejemplo 32 N-{4-[4-(4-Metil-1piperazinil)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-nicotinamida

83

De forma análoga a la preparación del ejemplo 24, se disponen 2,0 mg (0,002 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio, 5,2 mg (0,009 mmol) de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfin)xanteno, 32,6 mg (0,27 mmol) de amida de ácido nicotínico y 102 mg (0,31 mmol) de carbonato de cesio en 0,25 ml de dioxano anhidro. Después de añadir 100,0 mg (0,22 mmol) del compuesto del ejemplo 22, se agita durante 30 h a 100ºC. Después del tratamiento habitual y purificación mediante HPLC preparativa (columna: YMC gel ODS-AQ S-11 \mum, 250 x 30 mm; eluyente: acetonitrilo/agua; flujo: 50 ml/min.; detección por UV a 210 nm), se obtienen 19 mg (17%) del producto, en forma de una sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,94-2,08 (4H, m), 2,05 (3H, s), 3,12-3,23 (4H, m), 7,34-7,62 (8H, m), 7,75 (2H, d), 8,34-8,40 (1H, m), 8,44 (1H, s), 8,73-8,79 (1H, m), 9,08 (1H, s), 10,54 (1H, s).

EM (EIpos): m/z = 491,4 (M + H)^{+}

Ejemplo 33 N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-4-(4-metil-1-piperazinil)furo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-N-metilamina

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84

De forma análoga a la reacción del ejemplo 24, se hacen reaccionar 100,0 mg (0,21 mmol) del compuesto del ejemplo 21 con 15,2 mg (0,26 mmol) de N-metilformamida. Sin embargo, se agita durante 40 h a 100ºC. Después del tratamiento habitual, se obtienen 39 mg (43%) del producto de amidación descarbonilado, en forma de sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,93-2,08 (4H, m), 2,06 (3H, s), 2,67 (3H, d), 3,05-3,19 (4H, m), 6,10-6,18 (1H, m), 6,48 (2H, d), 7,13 (2H, d), 7,28-7,41 (2H, m), 7,41-7,51 (2H, m), 8,39 (1H, s).

EM (ESIpos): m/z = 418,4 (M + H)^{+}.

Los ejemplos 34 a 184, expuestos en la siguiente tabla, se preparan de forma análoga a las instrucciones expuestas anteriormente:

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110

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113

114

Ejemplo 185

1-[6-(4-Bromofenil)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidinol

115

De forma análoga a la reacción en el Ejemplo 21, se hacen reaccionar 3,00 g (7,78 mmoles) del compuesto del Ejemplo XII, con 3,15 g (31,12 mmoles) de 4-hidroxipiperidina. Se obtienen así 3,12 g (89%) del producto en forma de una sustancia sólida blanca.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,96-1,10 (m, 2H), 1,33-1,45 (m, 2H), 2,81-2,93 (m, 2H), 3,43-3,57 (m, 3H), 4,56 (d, 1H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,38-7,47 (m, 2H), 7,49-7,59 (m, 5H), 8,42 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 450 (M+H)^{+}.

Ejemplo 186

1-[6-{4-[(3-Clorofenil)amino]fenil}-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidinol

116

A una suspensión rojiza de 6,1 mg (0,01 mmol) de tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0), 11,1 mg (0,02 mmol) de 2,2'-bis(difenilfosfin)-1.1'-binaftilo racémico, 100,0 mg (0,22 mmol) del compuesto del Ejemplo 185 y 29,9 mg (0,27 mmol) de terc-butilato de potasio en 2 ml de tolueno se añaden 85,0 mg (0,67 mmol) de 3-cloroanilina. La mezcla de reacción se calienta durante 24 horas hasta alcanzar los 60ºC, agitándose con vigor mientras dura ese proceso. Una vez enfriada, se añade diclorometano (aproximadamente 5 ml) a la mezcla de reacción, se filtra y se concentra en vacío. La mezcla se separa en sus componentes por medio de RP-HPLC preparativa (columna: YMC Gel ODS-AQ S-11 \mum, 250 x 30 mm; eluyente: acetonitrilo/agua; flujo: 50 ml/min.; detección por UV a 210 nm). Después de concentración en vacío, se obtienen 36 mg (33%) del producto en forma de sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,95-1,09 (m, 2H), 1,32-1,46 (m, 2H), 2,79-2,91 (m, 2H), 3,41-3,56 (m, 3H), 4,54 (d, 1H), 6,86-6,92 (m, 1H), 6,98-7,09 (m, 4H), 7,21-7,33 (m, 2H), 7,40-7,58 (m, 5H), 8,39 (s, 1H), 8,63 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 497,4 (M+H)^{+}.

Ejemplo 187

1-[6-(4-Bromofenil)-5-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidinilcarbamato de terc-butilo

117

De forma análoga a la reacción en el Ejemplo 21, se hace reaccionar 1 g (2,59 mmoles) del compuesto del Ejemplo XII con 2,08 g (10,37 mmoles) de 4-piperidinilcarbamato de terc-butilo. Se obtienen así 1,4 g (98%) del producto, en forma de sustancia sólida blanca.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,93-1,08 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,58-1,69 (m, 2H), 2,68-2,81 (m, 2H), 3,37-3,52 (m, 1H), 4,28 (s a, 1H), 7,27-7,50 (m, 8H), 8,47 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 550 (M+H)^{+}.

Ejemplo 188

1-(5-(4-Fluorofenil)-6-{4-[formil(metil)amino]fenil}furo[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidinilcarbamato de terc-butilo

118

De forma análoga a la preparación en el Ejemplo 24, se disponen 3,33 mg (0,003 mmol) de tris(dibencilidenacetona)paladio, 8,42 mg (0,01 mmol) de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenil-fosfin)xanteno, 12,9 mg (0,22 mmol) de N-metilformamida y 71,16 mg (0,22 mmol) de carbonato de cesio en 1 ml de dioxano anhidro. Tras añadirse 100,0 mg (0,18 mmol) del compuesto del Ejemplo 187, se agita durante 18 horas a 100ºC. Después de practicárse el tratamiento habitual y la purificación por medio de RP-HPLC preparativa (columna: YMC gel ODS-AQ S-11 \mum, 250 x 30 mm; eluyente: acetonitrilo/agua; flujo: 50 ml/min.; detección por UV a 210 nm), se obtienen 41 mg (39%) del producto en forma de una sustancia sólida amarilla.

EM (ESIpos): m/z = 528 (M+H)^{+}.

Ejemplo 189

Clorhidrato de 4-[4-(4-amino-1-piperidinil)-5-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil(metil)formamida

119

A una solución de 30 mg (0,06 mmol) del compuesto del Ejemplo 188 en 0,5 ml de dioxano, se añaden 0,43 ml (1,71 mmol) de una solución 4 M de HCl en dioxano, y la solución transparente se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. De ese modo se forma una sustancia sólida blanca. El disolvente se retira en vacío y se obtienen así 25 mg (88%) del producto en forma de una sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,09-1,48 (m, 4H), 1,55-1,67 (m, 2H), 2,63-2,77 (m, 2H), 2,99-3,14 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,72-3,83 (m, 2H), 7,3-7,61 (m, 7H), 7,87-7,99 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,62 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 428 (M+H)^{+}.

Ejemplo 190

1-(6-(2'-Nitro-1,1'-bifenil-4-il)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidinol

\vskip1.000000\baselineskip

120

Se agita una suspensión compuesta de 23,38 mg (0,03 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfin)-paladio(II), 150 mg (0,33 mmol) del compuesto del Ejemplo 185 y 72,28 mg (0,43 mmol) de ácido (2-nitrofenil)bórico en 4 ml de N,N-dimetilformamida durante 1 hora a 70ºC. A la solución amarilla, a continuación, se le añaden 0,5 ml de una disolución acuosa de carbonato de sodio 2 M, y se agita la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción bruta se separa en sus componentes por medio de RP-HPLC preparativa (columna: YMC gel ODS-AQ S-11 \mum, 250 x 30 mm; eluyente: acetonitrilo/agua; flujo: 50 ml/min.; detección por UV a 210 nm). Se obtienen 40 mg (24%) del producto, en forma de una sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,95-1,10 (m, 2H), 1,33-1,46 (m, 2H), 2,82-2,96 (m, 2H), 3,44-3,58 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,42-7,80 (m, 10H), 7,98 (d, 1H), 8,44 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 493,3 (M+H)^{+}.

Ejemplo 191

5-(4-Fluorofenil)-N-metil-6-[6-(metilamino)-3-piridinil]furo[2,3-d]pirimidin-4-amina

\vskip1.000000\baselineskip

121

A una solución de 200 mg (0,56 mmol) del compuesto del Ejemplo XIX en 1,67 ml de metanol, se añade 1,67 ml de una solución al 33% de metilamina en etanol. Tras haberse añadido a la mezcla de reacción 0,08 ml (0,59 mmol) de trietilamina, se agita durante 16 horas a 70ºC en un recipiente cerrado. La mezcla bruta se separa en sus componentes directamente por medio de RP-HPLC preparativa (columna: YMC gel ODS-AQ S-11 \mum, 250 x 30 mm; eluyente: acetonitrilo/agua; flujo: 50 ml/min.; detección por UV a 210 nm). Se obtienen 38 mg (14%) del producto en forma de una sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,93 (d, 3H), 2,98 (d, 3H), 4,51 (d a, 1H), 4,82 (d a, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,19-7,29 (m, 2H), 7,41-7,49 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,42 (s, 1H).

EM (DCI): m/z = 350 (M+H)^{+}.

Ejemplo 192

1-[6-(6-Cloro-3-piridinil)-5-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidinol

122

De forma análoga a la instrucción de ensayo relativo a la síntesis del Ejemplo 9, se prepara el compuesto a partir del compuesto del Ejemplo XIX y 4-piperidinol, con un rendimiento del 70%.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,99-1,13 (m, 2H), 1,39-1,51 (m, 2H), 2,88-2,98 (m, 2H), 3,48-3,59 (m, 3H), 4,60 (d, 1H), 7,36-7,45 (m, 2H), 7,48-7,59 (m, 3H), 7,77 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,47 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 425 (M+H)^{+}.

Ejemplo 193

1-(5-(4-Fluorofenil)-6-{6-[(2-hidroxietil)amino]-3-piridinil}furo[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidinol

123

Se agita una mezcla compuesta por 1000 mg (2,35 mmoles) del compuesto del Ejemplo 192 y 2-aminoetanol durante 12 horas a 135ºC. Tras enfriarse, se diluye con acetato de etilo y, después del tratamiento habitual, la mezcla de reacción bruta se separa en sus componentes por medio de RP-HPLC preparativa (columna: YMC gel ODS-AQ S-11 \mum, 250 x 30 mm; eluyente: acetonitrilo/agua; flujo: 50 ml/min.; detección por UV a 210 nm). Se obtienen 919 mg (87%) del producto, en forma de una sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,97-1,11 (m, 2H), 1,38-1,49 (m, 2H), 2,80-2,93 (m, 2H), 3,42-3,57 (m, 5H), 4,58 (s a, 2H), 6,49 (d, 1H), 6,98 (s a, 1H), 7,29-7,41 (m, 3H), 7,42-7,51 (m, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,39 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 450,4 (M+H)^{+}.

\newpage

Ejemplo 194

1-{5-(4-Fluorofenil)-6-[6-(2-hidroxietoxi)-3-piridinil]furo[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-piperidinol

124

A una solución de 100 mg (0,24 mmol) del compuesto del Ejemplo 192 en 1 ml de 1,2-etanodiol, se le añaden 14,5 mg (0,26 mmol) de hidróxido de potasio pulverizado y se agita la mezcla de reacción durante 2,5 horas a 100ºC. Tras enfriarse, se añade agua (aproximadamente 15 ml), y el precipitado resultante se separa filtrando por succión y secado en vacío. El producto bruto se separa en sus componentes por medio de RP-HPLC preparativa (columna: YMC gel ODS-AQ S-11 \mum, 250 x 30 mm; eluyente: acetonitrilo/agua; flujo: 50 ml/min.; detección por UV a 210 nm). Se obtienen 7 mg (6%) del producto, en forma de una sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,96-1,11 (m, 2H), 1,34-1,50 (m, 2H), 2,8-2,96 (m, 2H), 3,42-3,59 (m, 3H), 3,41-3,73 (m, 2H), 4,19-4,31 (m, 2H), 4,49 (d, 1H), 4,79 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,29-7,54 (m, 4H), 7,56-7,67 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,41 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 451,3 (M+H)^{+}.

Ejemplo 195

1-{5-(4-Fluorofenil)-6-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]furo[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-piperidinol

125

El compuesto se prepara de forma análoga a la instrucción de ensayo del ejemplo 7, a partir del ejemplo 192 y morfolina (Rendimiento: 85%).

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,97-1,11 (m,2H), 1,38-1,49 (m, 2H), 2,81-2,93 (m, 2H), 344-3,57 (m, 7H), 3,62-3,71 (m, 4H), 4,58 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,31-7,41 (m, 2H), 7,43-7,54 (m, 3H), 8,12 (d, 1H), 8,39 (s, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 476,5 (M + H)^{+}.

\newpage

Ejemplo 196

Clorhidrato de 1-{5-(4-fluorofenil)-6-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]furo[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-piperidinol

126

A 40 mg (0,08 mmol) del compuesto del ejemplo 195, se añaden 2 ml de una solución de HCl 4 M en dioxano, y se agita la mezcla de reacción durante 3 h a temperatura ambiente. Después de eliminar el disolvente, se obtienen 43 mg (95%) de producto, en forma de una sustancia sólida incolora.

EM (ESIpos): m/z = 476,4 (M + H)^{+}.

Ejemplo 197

Clorhidrato de 4-(4-isopropil-2-piperazinil)-5-fenil-6-[4-(1-piperazinil)fenil]furo[2,3-d]-pirimidina

127

La síntesis del bromuro usado, 6-(4-bromofenil)-4-(4-isopropil-1-piperazinil)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidina, se efectúa en forma análoga a la instrucción de preparación del ejemplo 22, a partir del compuesto del ejemplo XII y 4-isopropilpiperazina.

Bajo gas protector y exclusión rigurosa de oxígeno, se disponen 100 mg (0,21 mmol) de 6-(4-bromofenil)-4-(4-isopropil-1-piperazinil)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidina, 5,75 mg (0,01 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio, 13,0 mg (0,02 mmol) de 2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1'-binaftilo racémico y 28,2 mg (0,29 mmol) de terc-butilato de sodio en 4 ml de tolueno, y se añaden 54,1 mg (0,63 mmol) de piperazina. La mezcla de reacción se agita durante 20 h a 60ºC. Después de eliminar el disolvente, se añade acetato de etilo y se realiza el tratamiento de manera habitual. La mezcla se separa en sus componentes mediante RP-HPLC preparativa (columna: YMC gel ODS-AQ S-11 \mum, 250 x 30 mm; eluyente: acetonitrilo/agua + HCl al 0,3%; flujo: 50 ml/min.; detección por UV a 210 nm). Se obtienen 16 mg (18%) de producto, en forma de una sustancia sólida amarilla.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,17 (d, 6H), 2,48-2,60 (m, 2H), 3,05-3,23 (m, 8H), 3,29-3,40 (m, 1H), 3,41-3,48 (m, 4H), 3,73 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,43-7,61 (m, 5H), 8,52 (s, 1H), 9,05 (s a, 1H), 10,51 (s a, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 477 (M + H)^{+}.

Ejemplo 198

1-{5-[5-(4-Fluorofenil-4-(4-hidroxi-1-piperidinil)furo[2,3-d]pirimidin-6-il]-2-piridinil}-4-piperidinol

128

Se añaden 8,33 g (82,38 mmoles) de 4-hidroxipiperidina a 593,4 mg (1,65 mmol) del compuesto del ejemplo XIX. Se agita la mezcla de reacción durante 14 h a 135ºC. Después de enfriar, se forma una sustancia sólida que se disuelve en agua y etanol. Después del tratamiento habitual, la mezcla se separa en sus componentes mediante RP-HPLC (columna: YMC gel ODS-AQ S-11 \mum, 250 x 30 mm; eluyente: acetonitrilo/agua; flujo: 50 ml/min.; detección por UV a 210 nm). Se obtienen 380 mg (47%) de producto, en forma de una sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,18-1,57 (m, 4H), 1,66-1,86 (m, 2H), 2,7-2,99 (m, 2H), 3,03-3,26 (m, 2H), 3,42-3,59 (m, 3H), 3,61-3,80 (m, 1H), 3,91-4,10 (m, 2H), 4,62 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,30-757 (m, 5H), 8,09 (d, 1H), 8,40 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 490,4 (M + H)^{+}.

Ejemplo 199

2-({5-[4-(1,4-Dioxa-8-azaespiro[4.5]-dec-8-il)-5-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]-pirimidin-6-il]-2-piridinil}amino)etanol

129

La síntesis del cloruro usado, 8-[6-(6-cloro-3-piridinil)-5-(4-fluorofenil)-furo[2,3-d]pirimidin-4-il]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano, se efectúa de forma análoga a la instrucción de preparación del ejemplo 22, a partir del compuesto del ejemplo XII y 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano.

De forma análoga a la instrucción de preparación del ejemplo 7, se agitan 135 mg (0,29 mmol) de 8-[6-(6-cloro-3-piridinil)-5-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano y 3,04 g (49,70 mmoles) de 2-aminoetanol, y se agita durante 14 h a 135ºC. Después del tratamiento habitual y separación mediante RP-HPLC preparativa (columna: YMC gel ODS-AQ S-11 \mum, 250 x 30 mm; eluyente: acetonitrilo/agua; flujo: 50 ml/min; detección por UV a 210 nm), se obtienen 79 mg (56%) de producto, en forma de una sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,23-1,38 (m, 4H), 3,15-3,27 (m, 4H), 3,27-3,33 (m, 2H), 3,41-3,55 (m, 2H), 3,80 (s, 4H), 4,70 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,28-7,52 (m, 5H), 7,98 (d, 1H), 8,41 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 492,3 (M + H)^{+}.

Ejemplo 200

1-{5-(4-Fluorofenil)-6-[6-(4-isopropil-1-piperazinil)-3-piridinil]furo[2,3-d]-pirimidin-4-il}-4-piperidinol

130

De forma análoga a la instrucción de preparación del ejemplo 7, se mezclan 60 mg (0,14 mmol) del compuesto del ejemplo 192 y 905,36 mg (7,06 mmoles) de 4-isopropilpiperazina, y se agitan durante 16 h a 135ºC. Después del tratamiento habitual, se produce un precipitado por adición de DMSO, que se separa filtrando por succión, se lava con DMSO y se seca en vacío. Se obtienen 12 mg (16%) de producto, en forma de una sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,98 (d, 6H), 1,01-1,12 (m, 2H), 1,38-1,50 (m, 2H), 2,23-2,30 (m, 1H), 2,60-2,75 (m, 3H), 2,81-2,92 (m, 2H), 3,44-3,56 (m, 8H), 4,58 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,31-7,52 (m, 5H), 8,10 (d, 1H), 8,39 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 517,4 (M + H)^{+}.

Ejemplo 201

Clorhidrato de N-{4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-hidroxi-1-piperidinil)furo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-L-prolinamida

131

\vskip1.000000\baselineskip

De forma análoga a la instrucción de preparación del ejemplo 17, se hacen reaccionar 60 mg (0,15 mmol) del compuesto del ejemplo 23 y 38,32 mg (0,18 mmol) de 1-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina. Después de la posterior desprotección, con una solución de HCl en dioxano, se obtienen 23 mg (13%) de producto, en forma de una sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,96-1,12 (m, 2H), 1,38-1,50 (m, 2H), 1,87-2,04 (m, 3H), 2,39-2,46 (m, 1H), 2,80-2,93 (m, 2H), 3,18-3,32 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 4H), 4,29-4,41 (m, 1H), 7,31-7,41 (m, 4H), 7,41-7,51 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,59-8,72 (m, 1H), 9,50-9,67 (m, 1H), 10,85 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 502,2 (M + H)^{+}.

Ejemplo 202

Clorhidrato de N-(1-{5-[4-(4-amino-1-piperidinil)-5-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-6-il]-2-piridinil}-4-piperidinil)acetamida

132

La síntesis del cloruro usado, 1-[6-(6-cloro-3-piridinil)-5-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidinilcarbamato de terc-butilo, se efectúa en forma análoga a la instrucción de preparación del ejemplo 22, a partir del compuesto del ejemplo XII y 4-piperidinilcarbamato de terc-butilo.

De forma análoga a la instrucción de preparación del ejemplo 7, se mezclan 70 mg (0,11 mmol) de 1-[6-(6-cloro-3-piridinil)-5-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidinilcarbamato de terc-butilo y 434,21 mg (3,05 mmoles) de N-acetilpiperidina, y se agita durante 14 h a 135ºC. Después del tratamiento habitual y separación mediante RP-HPLC preparativa (columna: YMC gel ODS-AQ S-11 \mum, 250 x 30 mm; eluyente: acetonitrilo/agua; flujo: 50 ml/min.; detección por UV a 210 nm), se obtienen 90 mg (75%) de 1-[6-{6-[4-(acetilamino)-1-piperidinil]-3-piridinil}-5-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidinilcarbamato de terc-butilo, en forma de una sustancia sólida incolora. La adición posterior de una solución de HCl en dioxano de manera habitual, a 70 mg (0,11 mmol) de esta sustancia, proporciona 62,5 mg (96%) del clorhidrato correspondiente, en forma de una sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (400 MHz, D_{2}O): \delta = 0,95-1,08 (m, 2H), 1,28-1,41 (m, 2H), 1,57 (d, 2H), 1,77 (s, 3H), 1,78 -1,88 (m, 2H), 2,52-2,64 (m, 2H), 2,96-3,18 (m, 4H), 3,51-3,61 (m, 1H), 3,69-3,87 (m, 4H), 6,82 (d, 1H), 7,12 (dd, 2H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,12 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 530,3 (M + H)^{+}.

Ejemplo 203

N-{5-[4-(4-Hidroxi-1-piperidinil)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-6-il]-2-piridinil}acetamida

133

La síntesis del cloruro usado, 1-[6-(6-cloro-3-piridinil)-5-fenilfuro-[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidinol, se efectúa de manera análoga a la instrucción de preparación del ejemplo 192, a partir del compuesto del ejemplo XX y 4-hidroxipiperidina.

Se mezclan 200 mg (0,49 mmol) de 1-[6-(6-cloro-3-piridinil)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidinol, 5,8 g (98,19 mmoles) de acetamida y 1,69 g (12,23 mmoles) de carbonato de potasio y se agita durante 32 h a 210ºC. Se baja la temperatura hasta 70ºC, y se añade agua. Después de diluir con acetato de etilo, se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran en vacío. Después de separar mediante RP-HPLC preparativa (columna: YMC gel ODS-AQ S-11 \mum, 250 x 30 mm; eluyente: acetonitrilo/agua; flujo: 50 ml/min.; detección por UV a 210 nm), se obtienen 12 mg (6%) de producto, en forma de una sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (400 MHz, D_{2}O): \delta = 0,97-1,11 (m, 2H), 1,33-1,46 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,83-2,95 (m, 2H), 3,45-3,59 (m, 3H), 4,56 (d, 1H), 7,41-7,59 (m, 5H), 7,72 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,42 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 430,3 (M + H)^{+}.

Ejemplo 204

Clorhidrato de 1-[6-{6-[(2-aminoetil)amino]-3piridinil}-5-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-4-piperidinol

\vskip1.000000\baselineskip

134

\vskip1.000000\baselineskip

Se suspenden 150 mg (0,35 mmol) del compuesto del ejemplo 192 en 1,06 g (17,65 mmoles) de etilendiamina, y se agita durante 12 h a 120ºC. Después de enfriar, se incorpora la mezcla de reacción en N,N-dimetilformamida y se separa directamente en sus componentes, mediante RP-HPLC preparativa (columna: YMC gel ODS-AQ S-11 \mum, 250 x 30 mm; eluyente: acetonitrilo/agua + HCl al 0,3%; flujo: 50 ml/min; detección por UV a 210 nm). Se obtienen 67 mg (39%) de producto, en forma de una sustancia sólida incolora.

RMN ^{1}H (400 MHz, D_{2}O): \delta = 0,97-1,12 (m, 2H), 1,38-1,50 (m, 2H), 2,82-3,07 (m, 4H), 3,45-3,62 (m, 5H), 6,75 (d, 1H), 7,31-7,57 (m, 5H), 7,91-8,12 (m a, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,41 (s, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 449,3 (M + H)^{+}.

Los ejemplos 205 a 231, expuestos en la siguiente tabla, se preparan de forma análoga a las instrucciones expuestas anteriormente.

135

136

137

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

149

150

151

152

153

154

155

156

157

158

159

160

161

162

163

164

165

\text{*} Observaciones en cuanto a la preparación en los ejemplos 34 - 184 y 205 - 331 Ejemplo 42

El ácido 2-metilbenzoxazol-5-carboxílico usado puede prepararse a partir de ácido 3-amino-4-hidroxibenzoico, de forma análoga a la siguiente instrucción: Nagano y col., J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 6237.

Ejemplos 85/96

El ácido 2-metiltetrahidrofurano-2-carboxílico usado puede prepararse a partir de ácido 5-cloropentano-2-ona, de forma análoga a la siguiente instrucción: Justoni y col., Gazz. Chim. Ital. 1950, 80, 259.

Ejemplos 100/107

Los isocianatos usados, 1-isocianato-3-metilciclohexano y 2-isocianato-1,3-dimetilciclohexano, pueden obtenerse a partir de 3-metilciclohexilamina o, en su caso, 2,6-dimetilciclohexilamina, haciéndolas reaccionar con fósgeno, de forma análoga a la siguiente instrucción: J. Pharm. Pharmacol. 1964, 16, 538.

Ejemplos 142/155/163/164/219/230/231/238/251/252/266/269/270/281/290/ 311/312/ 318/319/321/322/323/330

Los ejemplos fueron preparados a partir de los derivados protegidos por N-Boc, mediante la escisión del grupo Boc según procedimientos estándar (véase: T. Greene, P. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis,. 1999, J. Wiley and Sons, Nueva York).

Ejemplo 158

El 5-metilaminometil-furano-2-ilmetanol usado puede prepararse a partir de 5-hidroximetilfurano-2-carbaldehído mediante aminación reductora, de forma análoga a la siguiente instrucción: Müller y col. Tetrahedron 1998, 54, 10703.

Ejemplo 166

La síntesis se llevó a cabo mediante la disociación del éter del Ejemplo 169, calentando a reflujo durante 16 horas en una mezcla 2:1 de ácido bromhídrico al 48% y ácido acético (rendimiento: 61%), de forma análoga a instrucciones tomadas de la bibliografía especializada.

Ejemplo 167

El compuesto se preparó a partir del correspondiente derivado protegido por N-bencilo, por eliminación del grupo bencilo según procedimientos estándar (véase: T. Greene, P. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis,. 1999, J. Wiley and Sons, Nueva York).

Ejemplo 170

La síntesis se llevó a cabo haciendo reaccionar el producto previo 11a en un acoplamiento de Stille, usando 3-(trimetilestannil)piridina como reactivo de estaño, según instrucciones estándar (rendimiento: 9%) (véase: V. Farina, V. Krishnamurthy, W. J. Scott en: The Stille Reaction, 1998, J. Wiley and Sons, Nueva York).

Ejemplo 249

La purificación se llevó a cabo tal como se describe en el Ejemplo 7, por medio de RP-HPLC, pero añadiendo ácido trifluoroacético al 0,1%.

Ejemplos 253/301

La síntesis se llevó a cabo haciendo reaccionar los productos previos indicados con los correspondientes ácidos, según instrucciones estándar (véase: T. Greene, P. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 1999, J. Wiley and Sons, Nueva York).

Ejemplo 313

La síntesis se llevó a cabo haciendo reaccionar el compuesto sin HCl, con una disolución de HCl en dioxano, y eliminando seguidamente el disolvente.

Procedimientos de HPLC para los Ejemplos 34 - 184 y 205 - 331

R_{t}: tiempo de retención

(A): Eluyente A: HClO_{4} al 0,5% en agua; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0,5 min con 98% de A, 2% de B; 4,5 min con 10% de A, 90% de B; 6,7 min con 98% de A, 2% de B; flujo: 0,75 ml/min.; temperatura de columna; 30ºC; detección por UV a 210 nm; columna: Kromasil C18 (60 x 2 mm).

(B): Eluyente A: ácido fórmico al 0,1% en agua; eluyente B: ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo; gradiente: 0 min con 90% de A, 10% de B; 4 min con 10% de A, 90% de B; 6,1 min con 90% de A, 10% de B; flujo: 0,5 ml/min.; temperatura de columna; 40ºC; detección por UV a 210 nm; columna: Symmetry C18 (150 x 2,1 mm).

(C): Eluyente A: HCl al 0,06% en agua; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 1 min con 90% de A, 10% de B; 4 min con 10% de A, 90% de B; flujo: 0,6 ml/min.; temperatura de columna; 50ºC; detección por UV a 210 nm; columna: Symmetry C18 (150 x 2,1 mm).

(D): igual que el procedimiento (A), con excepción del gradiente: 0,5 min con 98% de A, 2% de B; 4,5 min con 10% de A, 90% de B; 9,2 min con 98% de A, 2% de B.

(E): Eluyente A: HCl al 0,01% en agua; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min con 98% de A, 2% de B; 2,5 min con 5% de A, 95% de B; flujo: 0,9-1,2 ml/min.; temperatura de columna: 70ºC; detección por UV a 210 nm; columna: Symmetry C18 (150 x 2,1 mm).

Claims

1. Compuestos de fórmula (I)

166

en la que

\quad: o un grupo de fórmula

167

D: representa un grupo de fórmula

R^{3}-E-G-

en la que

y

R^{3}: representa halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), dado el caso, sustituido por hidroxilo o amino; trifluorometoxi, nitro, carboxilo o un grupo de fórmula H-C(O)-NR^{4}-,

\quad: en la que R^{4} tiene el significado indicado anteriormente,

\quad: alquilo(C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido de una a dos veces, independientemente entre sí, por sustituyentes seleccionados entre el grupo de halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, acil(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, amidino, guanidino, carboxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo(C_{6}-C_{10}) ariloxi(C_{6}-C_{10}) y heteroarilo de 5 a 10 miembros, con hasta tres heteroátomos de la serie de N, O, y/o S, pudiendo estar sustituidos arilo, ariloxi y heteroarilo a su vez, respectivamente una a dos veces, independientemente entre sí, por halógeno, hidroxilo, amino, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), ciano o nitro,

\quad: heterociclilo de 4 a 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado, enlazado a través de un átomo de carbono del anillo o a través de un átomo de nitrógeno del anillo, con hasta tres heteroátomos de la serie de N, O y/o S, que puede estar sustituido hasta tres veces, independientemente entre sí, por alquilo(C_{1}-C_{6}), que a su vez puede estar sustituido por hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{4}) o fenilo; alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alcanoílo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, 1,2-dioxietileno, carboxilo, amino, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), o un grupo oxo,

\quad: o

\quad: un gupo de fórmula -NR^{5}R^{6},

\quad: en la que

o

D: representa un grupo de fórmula

168

y

\quad: arilo(C_{6}-C_{10}), que puede estar sustituido por hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,

\quad: o

\quad: en las que

\quad: o

o

R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo mono-, bi- o espiro-cíclico, de 4 a 11 miembros, que puede contener hasta otros dos heteroátomos de la serie de N, O y/o S y puede estar sustituido de una a cuatro veces, independientemente entre sí, por sustituyentes seleccionados entre el grupo de amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), oxo, carboxilo, carbamoílo, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alcanoílo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquilo(C_{1}-C_{6}), que a su vez, dado el caso, está sustituido por hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, fenilo; o por heterociclilo de 5 ó 6 miembros, con hasta dos heteroátomos de la serie de N, O y/o S, fenilo, que a su vez, dado el caso, está sustituido por halógeno; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), piridilo, tienilo y heterociclilo de 5 ó 6 miembros, con hasta dos heteroátomos de la serie de N, O y/o S,

2. Compuestos conforme a la reivindicación 1 de fórmula (Ia)

169

en la que

Y: representa CH o N,

\quad: en la que * significa el lugar de enlace al grupo R^{3},

\quad: representa alquilo(C_{1}-C_{4}) que, dado el caso, está sustituido por hidroxilo, metoxi, etoxi, amino, monometilamino o dimetilamino, alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilamino, acetamido, carboxilo o alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,

\quad: o

y

o

3. Compuestos conforme a la reivindicación 1 de fórmula general (Ia),

en la que

A: representa fenilo, que puede estar sustituido por flúor,

Y: representa CH o N,

E: representa un enlace o un grupo de fórmula *-C(O)-NH,

\quad: en la que * significa el lugar de enlace al grupo R^{3},

\quad: o

4. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I), tal como se la define en la reivindicación 1, caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de fórmula (II)

170

\quad: en la que D* representa D o un anillo de fenilo no sustituido, y A y D tienen el significado indicado en la reivindicación 1,

o bien,

171

172

\quad: en la que D* representa D o un anillo de fenilo no sustituido, y A y D tienen el significado indicado en la reivindicación 1, a continuación, en el caso de que D* represente un anillo de fenilo no sustituido, se nitra este anillo de fenilo, y finalmente, se les hace reaccionar con compuestos de fórmula (V)

173

\quad: en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener los compuestos de fórmula (I),

o bien,

174

\quad: y luego se les hace reaccionar con compuestos de fórmula (VII)

175

\quad: en la que R^{2} tiene el significado indicado en la reivindicación 1,

pudiéndose continuar, dado el caso, con otras derivatizaciones de los compuestos de fórmula (I) así obtenidos, que pueden efectuarse mediante procedimientos habituales.

5. Compuestos de fórmula (I), como se definen en la reivindicación 1, para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades.

6. Fármacos que contienen por lo menos un compuesto de fórmula (I), como se definen en la reivindicación 1, y por lo menos otro coadyuvante.

7. Fármacos que contienen por lo menos un compuesto de fórmula (I), como se definen en la reivindicación 1, y por lo menos otro principio activo.

8. Uso de compuestos de fórmula (I), como se definen en la reivindicación 1, para preparar fármacos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades periféricas y cardiovasculares causadas por isquemia.

9. Uso de compuestos de fórmula (I), como se definen en la reivindicación 1, para preparar fármacos para el tratamiento agudo y crónico de enfermedades isquémicas del sistema cardiovascular, como por ejemplo de enfermedades coronarias, de angina de pecho estable e inestable, de enfermedades obstructivas periféricas y arteriales, de obstrucciones trombóticas de los vasos sanguíneos, del infarto de miocardio y de lesiones causadas por reperfusión.

10. Uso de compuestos de fórmula (I), como se definen en la reivindicación 1, para preparar fármacos para el tratamiento de dolores agudos y/o crónicos así como enfermedades neurodegenerativas.