ES2302835T3 - Inhibidores de fosfodiesterasa v policiclicos de guanina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula (I.1) o (II.1): (Ver fórmula) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en donde q = 0 ó 1; R 1 es H, cicloalquilo, alquilo, R 23 -alquilo- o R 26 ; R a , R b y R c son, independientemente uno de otro, cada uno H, alquilo, cicloalquilo, arilo, R 22 -arilo- o R 24 -alquilo-; o R a y R b junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo de 4 a 7 miembros, y R c es H o alquilo; (i) X es un enlace; Y es H, R 26 , cicloalquilo, alquilo, R 25 -alquilo- o -(CH2)t TCOR 100 , donde t es 1 a 6, T es -O- o -NH-, y R 100 es H, R 26 , alquilo o R 26 -alquilo-; y R 2 es monohaloalquilo, polihaloalquilo, con la condición de que no es trifluorometilo, azido, ciano, oximino, cicloalquenilo, heteroarilo, R 22 -heteroarilo- o R 27 -alquilo-; (ii) X es un enlace; Y es Q-V, donde Q es un enlace o alquilo C1-C8, y V es: (a) arilo sustituido con nitro, aminosulfonilo, ciano, monohaloalquilo, polihaloalquilo, con la condición de que no es trifluorometilo, tiol, alquiltio, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -OCF3 o aciloxi, y opcionalmente adicionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en R 21 ; (b) R 22 -heteroarilo-; o (c) arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con 2 sustituyentes en átomos adyacentes del grupo V, que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 8 miembros no aromáticos fusionado, y opcionalmente adicionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en R 21 ; y R 2 se H, halo, -CONHR 6 , -CONR 6 R 7 , -CO2R 6 , monohaloalquilo, polihaloalquilo, azido, ciano, -C=N-OR 6 , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, R 26 , aminosulfonilo, alquilo o R 23 -alquilo-.
Description
Inhibidores de fosfodiesterasa V policíclicos de
guanina.
La invención se refiere a inhibidores de
fosfodiesterasa V (abreviadamente en lo sucesivo PDE V, por la
expresión inglesa Phosphodiesterase V)
que son compuestos policíclicos del nucleótido de guanina.
En el trabajo de Kenneth J. Murray en
Phosphodiesterase V_{A} Inhibitors, DN & P
6(3), pp. 150-156 (April 1993) se
describen compuestos inhibidores de fosfodiesterasa ("PDE") V,
que se incorpora en la presente memoria como referencia en su
totalidad, que tienen un potencial valor terapéutico para una
variedad de trastornos fisiológicos. Un compuesto descrito en el
trabajo de Murray es MIMAX, es un inhibidor de PDE V policíclico de
xantina sustituido en su posición 8 con un grupo -NHCH_{3}. Las
patentes de EE.UU. 5.409.934 y 5.470.579, y las solicitudes de
patente internacional WO 93/23401, WO 92/05176 y WO 92/05175, cada
una de las cuales se incorpora en la presente memoria como
referencia en su totalidad, describen una serie de inhibidores de
PDE V derivados de xantina que están sustituidos en la posición 8
con una variedad de funcionalidades diferentes. Otros tipos de
inhibidores de PDE V heterocíclicos útiles para tratar la impotencia
están descritos en las patentes de EE.UU. 6.140.329 y 6.100.270 y en
la solicitud de patente internacional WO 94/28902, todas los cuales
se incorporan en la presente memoria como referencia en su
totalidad.
Se ha hallado que inhibidores de PDE V
específicos son útiles para indicaciones específicas. Por Ejemplo,
el uso de inhibidores de PDE V específicos para tratar la
impotencia, ha tenido éxito comercial con la introducción de citrato
de sildenafilo, un inhibidor de PDE V mejor conocido como Viagra®
(Pfizer, NY, NY). La química y uso de Viagra®, incluyendo su
mecanismo de acción en el tratamiento de la disfunción eréctil, se
describe en la patente europea EP 0702555 B1. Otros inhibidores de
PDE V útiles para tratar la disfunción eréctil han sido descritos
en la solicitud de patente internacional WO 99/24433.
Ho-Sam et al., J. Med. Chem. 1997, 40,
2196) describen inhibidores de las fosfodiesterasas PDE1 y PDE5
constituidas por monofosfatos de guanosina cíclicos con actividad
antihipertensiva que son derivados de guanina tetracíclicos.
La disfunción eréctil es un problema de salud
tratable y ampliamente reconocido que afecta a más de 30 millones de
hombres en Estados Unidos, incluyendo uno de cada cuatro de más de
65 años. La disfunción eréctil ocurre cuando un hombre es incapaz de
sostener una erección suficiente y consistente para consumar el
acto sexual. En el pasado, la explicación más común para la
disfunción eréctil era atribuirla a razones psicológicas, o bien se
consideraba una consecuencia natural del envejecimiento. Sin
embargo, los investigadores admiten actualmente que más de 70% de
los casos de disfunción eréctil se debe a problemas físicos o
médicos. Existen varios factores que pueden contribuir a la
disfunción eréctil, incluyendo:
- \bullet
- Mala circulación de la sangre - ateroesclerosis o endurecimiento de las arterias, elevada presión arterial y altos niveles de colesterol.
- \bullet
- Trastornos neurológicos - esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
- \bullet
- Desequilibrios hormonales - diabetes, trastornos del tiroides y bajos niveles de testosterona.
- \bullet
- Trauma - lesiones de la médula espinal, cirugía de próstata, otros traumas en la zona pélvica.
- \bullet
- Prescripciones y medicaciones sin receta - medicaciones para presión arterial, antidepresivos y algunas combinaciones de fármacos.
- \bullet
- Estilos de estilo de vida - fumar, tomar alcohol e ingerir otras fármacos o drogas.
Las patentes de EE.UU. 5.939.419 y 5.393.755,
que se incorporan en la presente memoria como referencia en su
totalidad describen derivados policíclicos de guanina inhibidores de
la PDE V que son útiles para el tratamiento de trastornos
cardiovasculares y pulmonares.
Tal como se ha mostrado en la técnica
representativa, ciertos inhibidores de de PDE V a base de
xantina/guanina han demostrado ser útiles para tratar trastornos
cardiovasculares y pulmonares, mientras que otros han demostrado ser
útiles para tratar la impotencia.
Es un objeto de la invención proporcionar un
inhibidor de PDE V a base de guanina policíclico que posee una o más
de las siguientes propiedades: propiedades terapéuticas
beneficiosas, propiedades farmacológicas útiles y buena estabilidad
metabólica.
Es otro objeto de la invención proporcionar un
inhibidor de PDE V a base de guanina policíclico que sea eficaz para
tratar una variedad de síntomas fisiológicos y enfermedades en las
cuales la PDE V desempeña un papel importante.
Otro objeto de la invención es proporcionar un
inhibidor de PDE V a base de guanina policíclico que sea altamente
potente y selectivo con respecto a los otros tipos de PDE.
También es un objeto de la invención
proporcionar un inhibidor de PDE V de guanina policíclico que sea
especialmente eficaz para tratar la disfunción eréctil con efectos
secundarios mínimos.
Estos y otros objetos de la invención resultarán
evidentes a medida que avance la descripción.
En un aspecto de la invención, se proporciona un
compuesto que tiene la fórmula (I.1) o (II.1):
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptable,
en
donde
q = 0 ó 1;
R^{1} es H, cicloalquilo, alquilo,
R^{23}-alquilo- o R^{26};
R^{a}, R^{b} y R^{c} son,
independientemente uno de otro, cada uno H, alquilo, cicloalquilo,
arilo, R^{22}-arilo- o
R^{24}-alquilo-; o
R^{a} y R^{b} junto con el carbono al que
están unidos, forman un anillo de 4 a 7 miembros, y R^{c} es H o
alquilo;
- (i)
- X es un enlace;
- \quad
- Y es H, R^{26}, cicloalquilo, alquilo, R^{25}-alquilo- o -(CH_{2})_{t}TCOR^{100} donde t es 1 a 6, T es -O- ó -NH-, y R^{100} es H, R^{26}, alquilo o R^{26}-alquilo-; y
- \quad
- R^{2} es monohaloalquilo, polihaloalquilo, con la condición de que no es trifluorometilo, azido, ciano, oximino, cicloalquenilo, heteroarilo, R^{22}-heteroarilo- o R^{27}-alquilo-;
\vskip1.000000\baselineskip
- (ii)
- X es un enlace;
- \quad
- Y es Q-V, donde Q es un enlace o alquilo C_{1}-C_{8}, y V es:
- \quad
- (a) arilo sustituido con nitro, aminosulfonilo, ciano, monohaloalquilo, polihaloalquilo, con la condición de que no es trifluorometilo, tiol, alquiltio, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -OCF_{3} o aciloxi, y opcionalmente adicionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{21};
- \quad
- (b) R^{22}-heteroarilo-; o
- \quad
- (c) arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con 2 sustituyentes en átomos adyacentes del grupo V, que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 8 miembros no aromáticos fusionado, y opcionalmente adicionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{21}; y
- \quad
- R^{2} se H, halo, -CONHR^{6}, -CONR^{6}R^{7}, -CO_{2}R^{6}, monohaloalquilo, polihaloalquilo, azido, ciano, -C=N-OR^{6}, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, R^{26}, aminosulfonilo, alquilo o R^{23}-alquilo-;
- (iii)
- X es -O- ó -S-;
- \quad
- Y es tal como se define en el apartado (i) anterior; y
- \quad
- R^{2} es R^{26}, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo o R^{28}-alquilo-;
\vskip1.000000\baselineskip
- (iv)
- X es -O- o -S-;
- \quad
- Y es tal como se define en el apartado (ii) anterior; y
- \quad
- R^{2} es alquilo, R^{26}, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo o R^{28}-alquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
- (v)
- X es -SO- ó -SO_{2}-;
- \quad
- Y es tal como se define en el apartado (i) o (ii) anterior; y
- \quad
- R^{2} es alquilo, R^{26}, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo o R^{28}-alquilo-;
\vskip1.000000\baselineskip
- (vi)
- X es -NR^{8}-;
- \quad
- Y es tal como se define en el apartado (i) anterior; y
- \quad
- R^{2} es (R^{29})_{p}-alquilo-, cicloalquilo, (R^{30})_{p}-cicloalquilo-, cicloalquenilo, (R^{30})_{p}-cicloalquenilo-, heterocicloalquilo o (R^{30})_{p}-heterocicloalquilo-;
\vskip1.000000\baselineskip
- (vii)
- X es -NR^{8}-;
- \quad
- Y es tal como se define en el apartado (ii) anterior; y
- \quad
- R^{2} es alquilo, R^{26}, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, o R^{31}-alquilo-; o
\vskip1.000000\baselineskip
- (viii)
- X es -C\equivC-;
- \quad
- Y es tal como se define en el apartado (i) ó (ii) anterior; y
- \quad
- R^{2} es alquilo, R^{26}, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o R^{23}-alquilo-;
en donde,
- \quad
- R^{6} es H o R^{7};
- \quad
- R^{7} es alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo;
- \quad
- R^{8} es heterocicloalquilo o R^{6};
- \quad
- R^{21} es 1-6 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, fenilo, nitro, aminosulfonilo, ciano, monohaloalquilo, polihaloalquilo, tiol, alquiltio, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, aiquilamino, acilamino, carboxilo, -C(O)OR^{34}, carboxamido, -OCF_{3} y aciloxi;
- \quad
- R^{22} es 1-6 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo y R^{21};
- \quad
- R^{23} es cicloalcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, cicloalquilo o R^{28};
- \quad
- R^{24} es cicloalquilo o R^{26};
- \quad
- R^{25} es hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino o R^{26};
- \quad
- R^{26} es arilo, R^{22}-arilo-, heteroarilo o R^{22}-heteroarilo-;
- \quad
- R^{27} es cicloalcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, heteroarilo, R^{22}-heteroarilo-, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilamino o heterocicloalquilamino;
- \quad
- R^{28} es cicloalquilamino, heterocicloalquilamino o R^{25};
- \quad
- R^{29} es alcoxi, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino o R^{26};
- \quad
- R^{30} es halo, hidroxi, alcoxi, amino, aminosulfonilo, ciano, monohaloalquilo, polihaloalquilo, tiol, alquiltio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o aciloxi;
- \quad
- R^{31} es cicloalquilo o R^{28};
- \quad
- R^{34} es alquilo, arilo, aralquilo y heteroarilo; y
- \quad
- p es 1 a 4.
La invención comprende por lo menos un compuesto
de la fórmula (I.1) o (II.1), que incluyen cualquiera y todos los
enantiómeros, estereoisómeros, rotómeros, tautómeros y profármacos
de por lo menos un compuesto de la invención. Los compuestos de la
fórmula (I.1) o (II.1) también incluyen sus correspondientes sales,
solvatos, ésteres y similares. La invención comprende además
composiciones farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de
un compuesto de la invención o una mezcla de los compuestos de la
invención o una de sus sales, solvatos o ésteres. Los compuestos de
la fórmula (I.1) o (II.1) pueden ser útiles para tratar una
variedad de enfermedades, síntomas y trastornos fisiológicos, tales
como disfunción sexual, especialmente impotencia (por ejemplo,
disfunción eréctil).
Se obtendrá una mejor comprensión de la
invención a partir de la siguiente descripción detallada de la
invención incluyendo sus realizaciones preferidas.
Las siguientes definiciones y términos se
utilizan en la presente memoria o son conocidos de cualquier otra
forma por los expertos en la técnica. Excepto que se manifieste lo
contrario, las siguientes definiciones se aplican en toda la parte
descriptiva de la memoria y las reivindicaciones. Estas
definiciones se aplican independientemente de si se usa un término
por sí mismo o en combinación con otros términos, a menos que se
indique lo contrario. Por lo tanto, la definición de "alquilo"
se aplica a "alquilo", así como también a las porciones
"alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo",
"alcoxi", etc.
El término "sustituido" tal como se usa en
la presente memoria se refiere al reemplazamiento de uno o más
átomos o radicales, usualmente átomos de hidrógeno, en una
estructura determinada con un átomo o átomos o con un radical o
radicales seleccionados de un grupo especificado. En las situaciones
en las cuales puede reemplazarse más de un átomo o radical con un
sustituyente seleccionado del mismo grupo especificado, los
sustituyentes pueden ser, a menos que se especifique lo contrario,
los mismos o diferentes en cada posición. Los radicales de los
grupos especificados, tales como los grupos alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilalquilo, alquilarilo,
heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, independientemente o
conjuntamente uno con el otro, pueden ser sustituyentes o cualquier
grupo sustituido a menos que se indique lo contrario, que se
demuestre o que se conozca en otra forma.
El término "heteroátomo" tal como se usa en
la presente memoria, se refiere a un átomo de nitrógeno, azufre u
oxígeno. Los heteroátomos múltiples del mismo grupo pueden ser
iguales o diferentes.
El término "alquilo", tal como se usa en
presente memoria, se refiere a una cadena hidrocarbonada no
sustituida o sustituida lineal o ramificada, que tiene
preferiblemente de uno a veinticuatro átomos de carbono, más
preferiblemente de uno a doce átomos de carbono, incluso más
preferiblemente, de uno a ocho átomos de carbono y aún más
preferiblemente de uno a seis átomos de carbono.
El término "cicloalquilo", tal como se usa
en la presente memoria se refiere a un anillo carbocíclico
saturado, estable, no aromático, no sustituido o sustituido, que
tiene preferiblemente, de tres a quince átomos de carbono, más
preferiblemente de tres a ocho átomos de carbono. El radical del
anillo carbonado está saturado y puede estar fusionado, por ejemplo
benzofusionado, con uno a tres anillos cicloalquilo, aromáticos,
heterocíclicos o heteroaromáticos. El cicloalquilo puede estar
unido a cualquier átomo de carbono endocíclico que dé como resultado
una estructura estable. Los carbociclos preferidos tienen de cinco
a seis átomos de carbono. Ejemplos de radicales carbocíclicos
incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo y similares.
El término "alquenilo" tal como se usa en
la presente memoria se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o
ramificada, insaturada, no sustituida o sustituida que tiene por lo
menos un doble enlace presente y preferiblemente de dos a quince
átomos de carbono, más preferiblemente de dos a doce átomos de
carbono.
El término "cicloalquenilo", tal como se
usa en la presente memoria, se refiere a un anillo carbocíclico
insaturado, no sustituido o sustituido que tiene por lo menos un
doble enlace presente, y preferiblemente de tres a quince átomos de
carbono, más preferiblemente de cinco a ocho átomos de carbono. Un
grupo cicloalquenilo es un grupo carbocíclico insaturado. Ejemplos
de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo y
ciclohexenilo.
El término "alquinilo", tal como se usa en
la presente memoria se refiere a una cadena hidrocarbonada no
saturada, lineal o ramificada no sustituida o sustituida que tiene
por lo menos un triple enlace presente y preferiblemente de dos a
doce átomos de carbono, más preferiblemente dos a diez átomos de
carbono.
El término "bicicloalquilo", tal como se
usa en la presente memoria, representa un anillo carbocíclico
saturado, linealmente fusionado o puenteado que tiene
preferiblemente de 5 a 12 átomos de carbono.
El término "arilo" tal como se usa en la
presente memoria se refiere a un sistema de anillo mono- o
bi-cíclico carbocíclico, aromático sustituido o no
sustituido que tiene de uno a dos anillos aromáticos. El resto
arilo generalmente tiene de 6 a 14 átomos de carbono con todos los
átomos de carbono del resto arilo sustituibles disponibles como
posibles puntos de unión. Los ejemplos representativos incluyen
fenilo, cumenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y
similares. Si se desea, el resto carbocíclico puede estar
sustituido con desde uno a cinco, preferiblemente uno a tres restos,
tales como mono hasta penta-halo, alquilo,
trifluorometilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, amino,
monoalquilamino, dialquilamino y similares.
El término "heteroarilo", tal como se usa
en la presente memoria, se refiere a un sistema de anillo mono- o
bi-cíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos
y por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo
aromático. Los grupos heteroarilo (incluyendo grupos heteroarilo
bicíclicos) pueden estar no sustituidos o pueden estar sustituidos
con una pluralidad de sustituyentes, preferiblemente uno a cinco
sustituyentes, más preferiblemente uno, dos o tres sustituyentes
(por ejemplo, mono- hasta penta-halo, alquilo,
trifluorometilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, amino,
monoalquilamino, dialquilamino y similares). Típicamente, un grupo
heteroarilo representa un grupo cíclico de cinco a seis átomos o un
grupo bicíclico de nueve a diez átomos, por lo menos uno de los
cuales es carbono, y que tiene por lo menos un átomo de oxígeno,
azufre o nitrógeno que interrumpe un anillo carbocíclico que tiene
una cantidad suficiente de electrones pi (\pi) que le
confiere carácter aromático. Grupos heteroarilo (heteroaromáticos)
representativos son grupos piridinilo, pirimidinilo, pirazanilo,
piridazinilo, furanilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo,
tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo,
isotiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo,
isoxazolilo, 1,3,5-triazinilo e indolilo.
El término "heterocicloalquilo", tal como
se usa en la presente memoria, se refiere a un sistema de anillo
cíclico saturado, no sustituido o sustituido que tiene de tres a
quince miembros, preferiblemente, de tres a ocho miembros, y que
comprende átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo como
parte del anillo.
El término "heterocíclico", tal como se usa
en la presente memoria, se refiere a un anillo saturado o
insaturado, no sustituido o sustituido, constituido por átomos de
carbono y uno o más heteroátomos en el anillo. Los anillos
heterocíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos. Los anillos
monocíclicos contienen preferiblemente de tres a ocho átomos, más
preferiblemente, cinco a siete átomos. Los sistemas de anillo
policíclico que consisten en dos anillos contienen preferiblemente
de seis a dieciséis átomos, más preferiblemente diez a doce átomos.
Los sistemas de anillo policíclico que consisten en tres anillos
contienen preferiblemente desde trece a diecisiete átomos, más
preferiblemente catorce a quince átomos. Cada anillo heterocíclico
tiene por lo menos un heteroátomo. A menos que se indique lo
contrario, los heteroátomos pueden estar independientemente
seleccionados entre los siguientes: átomos de nitrógeno, azufre, y
oxigeno.
El término "carbocíclico" tal como se usa
en la presente memoria se refiere a un anillo hidrocarbonado
saturado, insaturado, no sustituido o sustituido, a menos que se
identifique específicamente lo contrario. Los carbociclos pueden ser
monocíclicos o policíclicos. Los anillos monocíclicos
preferiblemente contienen de tres a ocho átomos y más
preferiblemente cinco a siete átomos. Los anillos policíclicos que
tienen dos anillos contienen preferiblemente de seis a dieciséis
átomos, más preferiblemente diez a doce átomos, y los que tienen
tres anillos contienen preferiblemente de trece a diecisiete átomos,
más preferiblemente catorce a quince átomos.
El término "aralquilo" o
"arilalquilo", tal como se usa en la presente memoria, se
refiere a un resto alquilo sustituido con un grupo arilo
opcionalmente sustituido. Grupos aralquilo representativos incluyen
un grupo bencilo y sistemas bicíclicos fusionados que contienen un
grupo arilo.
El término "alquilarilo", tal como se usa
en la presente memoria, se refiere a un resto arilo o heteroarilo
sustituido con un grupo alquilo opcionalmente sustituido.
A menos que se conozca, manifieste o demuestre
lo contrario, el punto de unión para un sustituyente de término
múltiple (los términos múltiples que se combinan para identificar
un único resto), para una estructura determinada, se efectúa a
través del término mencionado al final del término múltiple. Por
ejemplo, un sustituyente "arilalquilo" se une a una estructura
diana a través de la porción "alquilo" del sustituyente. A la
inversa, cuando el sustituyente es "alquilarilo", se une a una
estructura diana a través de la porción "arilo" del
sustituyente. De manera similar, un sustituyente cicloalquilo se une
a una diana a través de la última porción "alquilo" del
sustituyente (por ejemplo,
estructura-alquilcicloalquilo).
El término "alcoxi", tal como se usa en la
presente memoria, se refiere a un átomo de oxígeno unido a una
cadena hidrocarbonada, tal como un grupo alquilo o alquenilo (por
ejemplo, -O-alquilo o -O-alquenilo).
Los grupos alcoxi representativos incluyen grupos metoxi, etoxi e
isopropoxi.
El término "hidroxialquilo", tal como se
usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo que tiene
por lo menos un sustituyente hidroxi (por ejemplo -OH). Grupos
hidroxialquilo representativos incluyen grupos hidroximetilo,
hidroxietilo e hidroxipropilo.
El término "carboxialquilo", tal como se
usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo que tiene
un sustituyente carboxi (por ejemplo, -COOH). Los grupos
carboxialquilo representativos incluyen grupos carboximetilo
(-CH_{2}CO_{2}H) y carboxietilo (-CH_{2}CH_{2}CO_{2}H) y
sus derivados, tal como los ésteres correspondientes.
El término "aminoalquilo", tal como se usa
en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo sustituido
con un resto amino (por ejemplo -alquil-NH_{2}),
tal como amino-metilo.
El término "alquilamino", tal como se usa
en la presente memoria, se refiere a un resto amino que tiene de
uno a dos sustituyentes alquilo (por ejemplo
-NH-alquilo), tales como dimetilamino.
El término "alquenilamino", tal como se usa
en la presente memoria, se refiere a un resto amino que tiene de
uno o dos sustituyentes alquenilo, donde el átomo de nitrógeno del
grupo amino no está unido al átomo de carbono formador de alqueno
(por ejemplo,
-NH-CH_{2}-alquenilo), tal como
dibutenilamino.
El término "arilamino", tal como se usa en
la presente memoria, se refiere a un resto amino sustituido con un
grupo arilo (por ejemplo, -NH-arilo).
El término "carboxamido", tal como se usa
en la presente memoria, se refiere a un resto carbonilo que tiene
un sustituyente amido (por ejemplo, -C(O)NR'R'', donde
R' y R'' independiente uno del otro, son cada uno hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo,
arilalquilo, alquilarilo, heterocicloalquilo, arilo o
heteroarilo).
El término "alquilimino", tal como se usa
en la presente memoria, se refiere a un resto imino que tiene un
sustituyente alquenilo o dos sustituyentes alquilo (por ejemplo,
-C=N-alquilo).
El término "oximino", tal como se usa en la
presente memoria, se refiere a compuestos que contienen el radical
-C=N-OR^{69}, donde R^{69} es hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o arilo.
El término "aroilo", tal como se usa en la
presente memoria, significa el radical
R-C(O)-, donde R es un grupo aromático.
Aroilos representativos son benzoilo y naftoilo.
El término "ariloxi", tal como se usa en la
presente memoria, se refiere a un átomo de oxígeno que tiene un
sustituyente arilo (por ejemplo, -O-arilo).
El término "acilo" o "carbonilo", tal
como se usa en la presente memoria, se refiere a un doble enlace
entre carbono y oxígeno (por ejemplo R-C(=O)-), que
puede ser un radical de un ácido carboxílico que tiene la fórmula
alquil-CO-, aril-CO-,
arilalquil-CO- cicloalquil-CO-,
alquilcicloalquil-CO- ó
heteroaril-CO-. Grupos acilo representativos
incluyen grupos acetilo, propionilo, butanoilo y benzoilo.
El término "aciloxi", tal como se usa en la
presente memoria, se refiere a un átomo de oxígeno que tiene un
sustituyente acilo (por ejemplo, -O-acilo), por
ejemplo, -O-C(=O)alquilo.
El término "acilamino", tal como se usa en
la presente memoria, se refiere a un resto amino que tiene un
sustituyente acilo (por ejemplo, -NH-acilo), por
ejemplo, una amida que tiene la fórmula
-NH-(C=O)-alquilo, una urea que tiene la fórmula
-NH-(C=O)-NH-alquilo o un carbamato
que tiene la fórmula -NH-(C=O)-OR, donde R es
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo,
arilalquilo o heterocicloalquilo.
El término "halo", "halógeno" ó
"haluro", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a
un radical de un átomo de cloro, bromo, flúor o yodo. Los cloruros,
bromuros, y fluoruros son los haluros preferidos.
El término "hidrocarburo inferior" (por
ejemplo, "alquilo inferior"), tal como se usa en la presente
memoria, significa una cadena hidrocarbonada que comprende, a no ser
que se indique lo contrario, de uno a ocho átomos de carbono,
preferiblemente uno a seis átomos de carbono, y aún más
preferiblemente uno a cuatro átomos de carbono.
El término "polihalo", tal como se usa en
la presente memoria, representa la sustitución de por lo menos dos
átomos de halógeno en un grupo modificado por el término
"polihalo".
El término "aminosulfonilo", tal como se
usa en la presente memoria, representa un grupo que tiene la
fórmula
-SO_{2}NR^{79}R^{69}, donde R^{79} y R^{89} son, independientemente uno del otro, cada uno hidrógeno, alquilo inferior (por ejemplo de 1 a 8 átomos de carbono) o arilo.
-SO_{2}NR^{79}R^{69}, donde R^{79} y R^{89} son, independientemente uno del otro, cada uno hidrógeno, alquilo inferior (por ejemplo de 1 a 8 átomos de carbono) o arilo.
El término "sulfonilo", tal como se usa en
la presente memoria, representa un grupo que tiene la fórmula
-S(O)_{2}-.
Cuando una variable aparece más de una vez en
una fórmula estructural, por ejemplo, R^{59} donde X es
-C(OR^{59})_{2}-, la identidad de cada variable
que aparece más de una vez puede estar independientemente
seleccionada de la definición de esa variable.
\newpage
El término "profármaco", tal como se usa en
la presente memoria, representa un compuesto que es un precursor de
un fármaco, que después de la administración a un paciente, libera
un fármaco in vivo a través de alguna clase de proceso
químico y/o fisiológico (por ejemplo, un profármaco llevado a un pH
fisiológico y/o a través de una acción enzimática, se convierte a
una forma de fármaco deseado).
La expresión "compuesto de la fórmula (I.1) ó
(II.1)", tal como se usa en la presente memoria, representa un
compuesto que tiene una estructura química abarcada por la fórmula
(I.1) ó (II.1), e incluye cualquiera y todos los enantiómeros,
estereoisómeros, rotómeros, tautómeros y profármacos del compuesto.
Los compuestos de la fórmula (I.1) ó (II.1) también incluyen sus
correspondientes sales, solvatos, ésteres y derivados
farmacéuticamente
aceptables.
aceptables.
La expresión "composición farmacéutica",
tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una combinación
de por lo menos un compuesto de la invención (por ejemplo, un
inhibidor de la PDE V) y por lo menos un excipiente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Excepto como se muestran en los ejemplos
operativos, o cuando se indica en otra forma, todos los números
usados en la memoria y reivindicaciones que expresan cantidades de
ingredientes, condiciones de reacción, etc., se interpretarán
modificados en todos los casos por el término
"aproximadamente".
La referencia anterior a los compuestos de las
fórmulas (I.1) y/o (II.1), las definiciones de sus variables y las
realizaciones ventajosas de la invención pueden incluir una o más de
las siguientes:
- 1.
- R^{1} es arilo, R^{22}-arilo-, alquilo o R^{23}-alquilo-, donde R^{22} y R^{23} se definen cada una independientemente en el sumario de la invención. Preferiblemente, R^{1} es etilo.
- 2.
- En los apartados (i) hasta (viii) del sumario de la invención, respectivamente, R^{2} es (i) R^{27}-alquilo-, (ii) R^{23}-alquilo-, (iii) R^{28}-alquilo-, (iv) alquilo o R^{28}-alquilo-, (v) alquilo o R^{28}-alquilo-, (vi) (R^{29})_{p}-alquilo-, (vii) alquilo o R^{31}-alquilo- o (viii) alquilo o R^{23}-alquilo-, en donde R^{23}, R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{31} y p están cada uno independientemente definidos en el sumario de la invención.
- 3.
- X es -NH-, y R^{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R^{80} es H o hidroxi.
- 4.
- X es -O-, Y es tal como se define en el apartado (ii) del sumario de la invención y R^{2} es alquilo o aralquilo.
- 5.
- X es -C\equivC-, y R^{2} es alquilo o R^{26}, donde R^{26} es tal como se define en el sumario de la invención.
- 6.
- X es un enlace, Y es tal como se definió en el apartado (ii) del sumario de la invención, y R^{2} es halo, -CONHR^{6}, -CONR^{6}R^{7}, -CO_{2}R^{6}, o -C=N-OR^{6}, donde R^{6} y R^{7} están cada uno independientemente definidos en el sumario de la invención.
- 7.
- X es un enlace, e Y es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde R^{3} es H, halo o alquilo.
\newpage
- 8.
- Y es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde,
- \quad
- R^{56} es H, halo, alquilo o ciano; y
- \quad
- R^{5} es halo, alquilo o ciano.
9.
- (a)
- R^{a} es alquilo o R^{24}-alquilo-, y R^{b} y R^{c} son cada una H, donde R^{24} se define en el sumario de la invención; o
- (b)
- R^{a} y R^{b}, junto con el carbono al que están ambos unidos, forma un anillo de cinco o seis miembros, y R^{c} es H; o
- (d)
- R^{a}, R^{b} y R^{c} son cada uno H.
- 10.
- R^{8} es alquilo o hidrógeno.
- 11.
- X es -NR^{8}-, Y es tal como se ha definido en el apartado (i) o (ii) del sumario de la invención, y R^{2} es un grupo definido por la fórmula (III.1):
donde,
- \quad
- R^{8} es H o alquilo
- \quad
- R^{9}, R^{10} y R^{11}, independientemente uno del otro, se seleccionan del grupo que consiste en H, cicloalquilo, heterocicloalquilo, carboxilo, carboxamido, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, oximino, alquilo, R^{32}-alquilo- y R^{26}, donde
- \quad
- R^{32} es cicloalquilo, heterocicloalquilo, carboxamido, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, o R^{26}, y
- \quad
- R^{26} se define en el sumario de la invención; o
- \quad
- R^{9} y R^{10}, junto con el carbono, los carbonos y/o el heteroátomo del anillo al que están unidos, forman un anillo bicíclico, linealmente fusionado o puenteado de siete a doce miembros, y R^{11} es tal como se ha definido antes; o
- \quad
- R^{10} y R^{11} se seleccionan, independientemente uno del otro, del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, ariloxi, aciloxi, -C(O)OR^{34}, donde R^{34} se ha definido en el sumario de la invención, como amino, aiquilamino, dialquilamino, acilamino y alquilsulfonilamino, y R^{9} se define anteriormente; o
- \quad
- R^{10} y R^{11} junto con el carbono, los carbonos y/o heteroátomos del anillo al cual están unidos, forman un anillo bicíclico linealmente fusionado, espirofusionado, o puenteado de 7 a 12 miembros y R^{9} se ha definido anteriormente;
- \quad
- I y m son, independientemente uno del otro, cada uno 1 a 3; y
- \quad
- A es -O-, -S-, -C(R^{4}R^{16})-, -SO-_{2}- o -NR^{12}-, donde
- \quad
- R^{4} y R^{16} se seleccionan, cada uno independientemente del otro, del grupo que consiste en H, cicloalquilo, heterocicloalquilo, carboxilo, carboxamido, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, oximino, alquilo, R^{32}-alquilo- y R^{26}, donde R^{32} se ha definido precedentemente, y R^{26} se ha definido en el sumario de la invención; y
- \quad
- R^{12} es heterocicloalquilo, R^{7}, R^{26}, -COR^{13}, -SO_{2}R^{14}, -CONR^{13}R^{15} ó -SO_{2}NR^{13}R^{15}, donde
- \quad
- R^{7} se define en el sumario de la invención;
- \quad
- R^{14} es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o R^{26}, donde R^{26} se ha definido en el sumario de la invención; y
- \quad
- R^{13} y R^{15} se seleccionan cada uno, independientemente uno del otro, del grupo que consiste en H y R^{14}, o
- \quad
- R^{13} y R^{15} junto con el nitrógeno al que están ambos unidos forman un anillo de 4 a 8 miembros.
- 12.
- La realización número 11, donde R^{9}, R^{10} y R^{11} son cada uno H.
- 13.
- R^{2} es ciclopropilamino o ciclopropilamino sustituido con los sustituyentes R^{9}, R^{10} y R^{11}, cada uno de los cuales está independientemente definido de la misma manera que anteriormente en la realización número 11 para los carbociclos mayores de 4 a 8 miembros.
14.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{1}, R^{2}, X e Y se definen cada uno independientemente en el sumario de la invención. Preferiblemente, el compuesto de la invención tiene la escritura química (I.2) o (I.3).
- 15.
- Y es -Q-V, donde Q y V se definen cada uno independientemente en el sumario de la invención.
- 16.
- Y es aralquilo sustituido con por lo menos uno de nitro, aminosulfonilo, ciano, monohaloalquilo, polihaloalquilo distinto de trifluorometilo, tiol, alquiltio, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -OCF_{3} o aciloxi (por ejemplo, -OC(O)CH_{2}CH_{3} y -OC(O)CH(CH_{3})_{2}.
\newpage
- 17.
- Y está representado por la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
- \quad
- por lo menos uno de R^{33} R^{44} y R^{55}, independientemente uno del otro, es nitro, aminosulfonilo, ciano, monohaloalquilo, polihaloalquilo distinto de trifluorometilo, tiol, alquiltio, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -OCF_{3}, o aciloxi; y
- \quad
- el resto de R^{33}, R^{44} y R^{55}, independientemente uno del otro, son cada uno hidrógeno o halógeno, o uno de los grupos definidos anteriormente para el por lo menos uno de R^{33} R^{44} y R^{55} ó
- \quad
- dos de R^{33} R^{44} y R^{55} unidos conjuntamente entre sí forman un anillo aromático o no aromático de 4 a 7 miembros que comprende por lo menos un heteroátomo (por ejemplo oxígeno, azufre o nitrógeno).
- 18.
- Y está representado por una de las siguientes estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
- \quad
- R^{5} es halógeno, hidroxi, alcoxi, nitro, aminosulfonilo, ciano, monohaloalquilo, polihaloalquilo (por ejemplo, trihalometilo), tiol, alquiltio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -OCF_{3}, aciloxi (por ejemplo, -OC(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}) ó carboxilo.
- 19.
- Y está representado por una de las siguientes estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
- \quad
- R^{56} es hidrógeno o uno de los grupos definidos en la realización 18 anterior para R^{5}.
- 20.
- Las realizaciones 15, 16, 17, 18 o 19, en donde X es un enlace.
- 21.
- X es un enlace, e Y y R^{2} se definen cada uno independientemente en el apartado (i) del sumario de la invención.
- 22.
- Un compuesto que tiene la fórmula (I.1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
- \quad
- q es 0 ó 1;
- \quad
- R^{1} es -CH_{2}CH_{3};
- \quad
- R^{a}, R^{b} y R^{c} son cada uno H; ó
- \quad
- R^{b} y R^{c} son cada uno H, y R^{a} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{c} es H, y R^{a} y R^{b}, junto con el carbono al cual están ambos unidos, forman un anillo de 5 miembros;
- \quad
- X es -NH-, y R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- X es -C\equivC-, y R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- X es un enlace, y R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Y es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde,
- \quad
- R^{95} es Cl ó Br.
Se entiende que pueden emplearse sustituyentes
específicos para propósitos distintos de afectar la potencia y/o
selectividad de PDE V del compuesto de la invención.
Los compuestos de las fórmulas (I.1) y (II.1)
son útiles para tratar enfermedades urogenitales, tales como
disfunciones sexuales masculina y femenina, particularmente, la
disfunción eréctil. Las guaninas policíclicas de la invención
exhibieron propiedades inesperadamente favorables con respecto a la
actividad y selectividad de la isoenzima
PDE V.
PDE V.
Los siguientes compuestos enumerados en las
Tablas I, II y III son ilustrativos de la invención:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos de la invención pueden ser útiles
para inhibir las isoenzimas PDE V. Las actividades isoenzimáticas y
las selectividades isoenzimáticas para los compuestos particulares
pueden evaluarse en una variedad de formas. Por ejemplo, la
actividad enzimática puede medirse por el valor de la CI_{50} de
PDE V, que es la concentración (en nM) del compuesto requerida para
proporcionar una inhibición del 50% de PDE V. Cuanto menor es el
valor de la CI_{50}, mayor es la actividad del compuesto.
Los compuestos 1-22 (Tabla I),
tenían una CI_{50} de PDE V de <10 nM y una relación de la
CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V de > 150. Los compuestos
23-41 (Tabla II) tenían una CI_{50} de PDE V de
entre aproximadamente 10 y 60 nM, y una relación de la CI_{50} de
PDE VI / CI_{50} de PDE V de >150. Los compuestos
42-61 (Tabla III) tenían una CI_{50} de PDE V de
entre aproximadamente 1 y 100 nM y una relación de la CI_{50} de
PDE VI / CI_{50} de PDE V de entre aproximadamente 80 y 150 nM.
Las mediciones en los compuestos en las Tablas I, II y III
generaron datos que pueden agruparse de la manera siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Tablas I, II y
III
- 1.
- [CI_{50} de PDE V]:
- A.
- Todos los compuestos tenían una CI_{50} de PDE V < 100 nM;
- B.
- Los compuestos nº 1-22, 34, 42-44, 54 y 56-59 tenían una CI_{50} de PDE \leq 10 nM; y
- C.
- Los compuestos nº 6-20, 22, 42-44, 54, 56 y 58 tenían una CI_{50} de PDE V de \leq 5 nM;
\vskip1.000000\baselineskip
- 2.
- [CI_{50} de PDE VI]:
- D.
- Todos los compuestos tenían una CI_{50} de PDE VI dentro del intervalo de \geq 170 nM a 10.000 nM;
- E.
- Los compuestos nº 7-19, 22, 42-44, 54 y 56-59 tenían una CI_{50} de PDE VI dentro del intervalo de \geq 170 nM a \leq 1.000 nM; y
- F.
- Los compuestos nº 1-16, 20, 21, 23-41, 45-53, 55 y 60-62 tenían una CI_{50} de PDE VI dentro del intervalo de > 1.000 nM a >10.000 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Una vez que se han medido los valores de la
CI_{50} de PDE V y CI_{50} de PDE VI, puede calcularse la
relación de CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V, que constituye
un indicador de la selectividad enzimática - cuanto más alta sea la
relación más selectivo será el compuesto para inhibir la enzima PDE
V en relación con la enzima PDE VI. El cálculo de las relaciones
para los compuestos en los Tablas I, II y III da los siguientes
resultados:
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- 3.
- [CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V]:
- G.
- Todos los compuestos tenían una relación de CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V de \geq 75;
- H.
- Los compuestos nº 42-44, 46, 47, 51-53, 56, 59 y 61 tenían una relación de CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V dentro del intervalo de \geq 75 a 100;
- I.
- Los compuestos nº 3, 7, 9, 11, 13, 14, 19, 23-29, 38, 40, 41, 45, 48-50, 54, 55, 57, 58 & 60 tenían una relación de CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V dentro del intervalo de > 100 a 200;
- J.
- Los compuestos nº 6, 8, 16, 21, 31-33 y 39 tenían una relación de CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V dentro del intervalo de > 200 a 300;
- K.
- Los compuestos nº 4, 10, 15, 18 y 20 tenían una relación de CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V dentro del intervalo de > 300 a 400;
- L.
- Los compuestos nº 1, 22 y 37 tenían una relación de CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V dentro del intervalo de > 400 a 500;
- M.
- El compuesto nº 34 tenía una relación de CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V dentro del intervalo de > 500 a 600; y
- N.
- El compuesto nº 2 tenía una relación de CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V de > 600.
\vskip1.000000\baselineskip
- 4.
- [CI_{50} de PDE V y CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V]
- O.
- Todos los compuestos nº 1-22, 34, 42-44, 54 y 56-59 tenían una CI_{50} de PDE V de < 100 nM y una relación de CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V de \geq 90;
- P.
- Los compuestos nº 1-41 tenían una CI_{50} de PDE V < 100 nM y una relación de CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V de > 140;
- Q.
- Los compuestos nº 1-22 tenían una CI_{50} de PDE V de \leq 8 nM y una relación de CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V de > 140;
- R.
- Los compuestos nº 6-20 y 22 tenían una CI_{50} de PDE V de \leq 5 nM y una relación de CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V de > 140;
- S.
- Los compuestos nº 6, 8 y 16 tenían una CI_{50} de PDE V de \leq 6 nM y una relación de CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V de > 200 a 300;
- T.
- Los compuestos nº 4, 10, 15, 18 y 20 tenían una CI_{50} de PDE V de \leq 6 nM y una relación de CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V de > 300 a 400;
- U.
- Los compuestos nº 1, 12 y 22 tenían una CI_{50} de PDE V de \leq 8 nM y una relación de CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V de > 400 a 500;
- V.
- El compuesto nº 34 tenía una CI_{50} de PDE V de aproximadamente 10 nM y una relación de CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V de > 500 a 600;
- W.
- El compuesto nº 2 tenía una CI_{50} de PDE V de < 8 nM y una relación de CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V de > 600;
- X.
- El compuesto nº 30 tenía una relación de CI_{50} de PDE V de aproximadamente 52 nM, una CI_{50} de PDE VI de > 10.000 nM y una relación de CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V de > 190; y
- Y.
- Los compuestos nº 35 y 36 tenían una CI_{50} de PDE V de aproximadamente 18 nM, una CI_{50} de PDE VI de > 10.000 nM y una relación de CI_{50} de PDE VII CI_{50} de PDE V de> 500.
\newpage
Tal como puede observarse por los datos, los
compuestos que tienen la fórmula (I.1) o (II.1) son potentes
inhibidores de la PDE V (determinado mediante la CI_{50} de PDE
V), y selectivos (determinado mediante la CI_{50} de PDE
VI / CI_{50} de PDE V). Los compuestos más potentes de la invención, medidos por la CI_{50} de PDE V de aproximadamente \leq 10 nM, son los que se encuentran en la Tabla I (compuestos 1-22). Preferiblemente, los compuestos tienen una CI_{50} de PDE V de entre > 0 nM y aproximadamente 5 nM. Los compuestos selectivos preferidos tienen una relación de CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V de \geq aproximadamente 140. Los compuestos más preferidos de la invención tienen una CI_{50} de PDE V de entre > 0 nM y aproximadamente 5 nM y una relación CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V de \geq aproximadamente 140. Por ejemplo, el compuesto número 16 tiene una CI_{50} de PDE V de aproximadamente 1,5 nM y una relación de CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V de aproximadamente 250. Un experto en la técnica hallará los datos biológicos significativos, y junto con las propiedades farmacéuticas de las composiciones que comprenden los compuestos de la invención, hallará usos terapéuticos para los compuestos de la invención, en una variedad de aplicaciones, algunas de las cuales se especifican en la presente memoria.
VI / CI_{50} de PDE V). Los compuestos más potentes de la invención, medidos por la CI_{50} de PDE V de aproximadamente \leq 10 nM, son los que se encuentran en la Tabla I (compuestos 1-22). Preferiblemente, los compuestos tienen una CI_{50} de PDE V de entre > 0 nM y aproximadamente 5 nM. Los compuestos selectivos preferidos tienen una relación de CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V de \geq aproximadamente 140. Los compuestos más preferidos de la invención tienen una CI_{50} de PDE V de entre > 0 nM y aproximadamente 5 nM y una relación CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V de \geq aproximadamente 140. Por ejemplo, el compuesto número 16 tiene una CI_{50} de PDE V de aproximadamente 1,5 nM y una relación de CI_{50} de PDE VI / CI_{50} de PDE V de aproximadamente 250. Un experto en la técnica hallará los datos biológicos significativos, y junto con las propiedades farmacéuticas de las composiciones que comprenden los compuestos de la invención, hallará usos terapéuticos para los compuestos de la invención, en una variedad de aplicaciones, algunas de las cuales se especifican en la presente memoria.
En una realización los compuestos preferidos de
la invención incluyen los compuestos nº 1-22, 24,
25, 31-36, 40, 42-44, 48, 49 y
53-59. Los compuestos más preferidos de la
invención incluyen los compuestos nº 1-22, 34,
42-44, 49, 54 y 56-59. Sin embargo,
compuestos aún más preferidos de la invención incluyen los
compuestos nº 1-22, 54, 57 y 58. Los compuestos más
preferidos de la invención incluyen los compuestos nº 1,
4-6, 8, 10, 15-18 y
20-22, más especialmente, los compuestos nº 10,
15-18, 20 y 22, y aún más especialmente, los
compuestos nº 16-18, 20 y 22.
En una realización de la invención, los
compuestos preferidos de la invención pueden representarse por la
fórmula (I.1) bajo los siguientes parámetros.
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en
donde,
q = 0 ó 1;
R^{1} = -CH_{2}CH_{3};
Y =
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\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
R^{190} = -Br o -Cl; y
R^{191} = -OCH_{3} o -OH;
X está ausente, y R^{2} = -H, -Br o
-C(O)NH_{2}; o
X está presente y es un grupo -NH-, y
\newpage
R^{2} =
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R^{a} = R^{b} = R^{c} = -H; o
R^{a} = -H, y R^{b} y R^{c} conjuntamente
con los átomos de carbono respectivo a los que están unidos forman
un anillo de 5 miembros; o
R^{a} = R^{c} = -H, y R^{b} =
\vskip1.000000\baselineskip
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En una realización de la invención, los
compuestos preferidos de la invención incluyen las siguientes
estructuras, las cuales pueden denominarse de la manera
siguiente:
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En una realización de la invención, los
compuestos especialmente preferidos incluye los compuestos números
6, 8, 10, 14, 16, 18, 20, 21, 42, 57 y 58.
Procedimientos específicos generales para la
producción de los compuestos de la invención son los que siguen a
continuación. Obvias modificaciones de estos procedimientos podrán
ser llevadas a cabo por un experto en la técnica. Pueden producirse
otros compuestos de la invención siguiendo las mismas líneas.
Los compuestos que tienen la fórmula (I.1)
pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas generales
(Esquemas 1 – 4):
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Esquema
1
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\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Esquema
4
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Los compuestos que tienen la fórmula (II.1)
pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema general
(Esquema 5):
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Esquema
5
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En los Ejemplos de trabajo, MeOH es metanol,
EtOH es etanol y Et_{2}O es éter di-etílico.
Producto intermedio
1
Etapa
1
Una mezcla de cianamida (320 g, 7,62 mol) y
ortoformiato de trietilo (2,2 L) se llevó a reflujo bajo N_{2}
durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y el etanol
se retiró por destilación. La destilación fraccionada del residuo
(0,5 mm de Hg, 50-60ºC) proporcionó el producto
(656 g, 88%). Resonancia magnética nuclear con H^{1}
(abreviadamente en lo sucesivo ^{1}H RMN) (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,40 (1H, s), 4,39 (2H, q, J = 7 Hz), 1,39 (3H,
t,
J = 7 Hz).
J = 7 Hz).
Etapa
2
A una solución del producto de la Etapa 1 (704
g, 7,2 mol) en Et_{2}O (600 ml) se añadió éster etílico de
N-bencilglicina (1.300 g, 6,73 mol) durante 0,5
horas. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, y luego se
concentró. Se añadió EtOH (500 ml), y la mezcla se evaporó hasta
sequedad. El residuo se disolvió en EtOH (2,5 L), se enfrió en un
baño de hielo y se añadió etóxido de sodio al 20% en EtOH (2,3 L)
durante 40 minutos. Después de completar la adición la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se
conservó durante la noche en un refrigerador. El sólido se recogió y
se lavó con EtOH frío, y se secó a 55ºC a vacío para proporcionar el
producto (1.219 g, 70%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,38 - 7,20 (4H, m), 7,17 - 7,12 (2H, m), 5,38 (2H, s), 4,8 (2H, b),
4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 1,23 (3H, J = 7 Hz).
Etapa
3
Una mezcla del producto de la Etapa 2 (1.219 g,
4,97 mol), o-xileno (7,5 L) e isocianato de etilo
(425 g, 5,98 mol) se llevó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de
reacción se dejó enfriar y el disolvente se retiró por destilación.
El residuo se trituró con Et_{2}O (1 L), y el sólido se recogió y
se secó a vacío (50ºC) para proporcionar el producto (1.310 g,
84%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,60 (1H, b), 7,90
(1H, b), 7,40-7,23 (4H, m), 7,16 (2H, m), 5,41 (2H,
s), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 3,39 (2H, q, J = 7 Hz),
1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz).
Etapa
4
A una suspensión del producto de la Etapa 3
(1.310 g, 4,15 mol) en MeOH (5 L) se añadió metóxido de sodio (500
g, 9,25 mol) en porciones. La mezcla de reacción se llevó a reflujo
durante 4 horas, y luego se destilaron aproximadamente 4 L de MeOH
desde la mezcla de reacción. El residuo se vertió en
agua-hielo (5 L) y añadió HCl concentrado (1,8 L).
El precipitado blanco se recogió, se lavó con agua, y se secó a
vacío (60ºC) para proporcionar el producto (1,053 g, 94%). ^{1}H
RMN (DMSO-D_{6}) \delta 8,18 (1H, s),
7,38-7,25 (5H, m), 5,43 (2H, s), 3,81 (2H, q,
J = 7 Hz), 1,05 (3H, t, J = 7 Hz).
Etapa
5
Una suspensión del producto de la Etapa 4 (523
g, 1,93 mol) en POCl_{3} (6 L) se llevó a reflujo bajo N_{2}
durante 16 horas, y luego se destilaron aproximadamente 4,5 L de
POCl_{3} desde la mezcla de reacción. El residuo se vertió sobre
hielo y se añadió lentamente NaOH al 50% junto con la adición de
hielo para mantener la temperatura a 0ºC, hasta un pH de 6 - 7. La
totalidad se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (24 L) y la capa orgánica
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía de resolución rápida (EtOAc) para
proporcionar el producto 1 (351,1 g, 63%). ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,82 (1H, s), 7,40-7,30 (5H,
m), 5,28 (2H, s), 4,37 (2H, q, J = 7 Hz), 1,39 (3H, 5,
J = 7 Hz).
J = 7 Hz).
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Preparación
1
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una mezcla del producto intermedio 1 (75 g, 0,26
mol),
(R)-2-amino-3-fenil-1-propanol
(59 g, 0,39 mol), iPr_{2}NEt (186 ml, 1,1 mol) y
1-metil-2-pirrolidinona
(370 ml) se calentó a 130ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción
se dejó enfriar, y luego se vertió en 8 L de agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2X8 L). Las capas orgánicas reunidas se
concentraron, y el residuo se sometió a destilación a vacío (18 mm
de Hg) para retirar la
1-metil-2-pirrolidinona.
El residuo se trituró con agua-hielo para dar un
semi-sólido que se disolvió en MeOH, y la solución
resultante se evaporó hasta sequedad para dar el producto en forma
de una espuma (94,5 g, 90%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,63 (1H, s), 7,40-7,20 (10H, m), 5,45 (2H,
s), 4,65 (1H, m), 4,45 (1H, m), 3,96 (1H, m), 3,91 (1H, m), 3,80
(1H, m), 3,76 (1H, m), 3,09 (1H, m), 2,95 (1H, m), 1,02 (3H, t,
J = 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución enfriada con hielo del producto
de la Etapa 1 (94,5 g, 0,24 mol) y Et3N (100 ml, 0,72 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (1 L) se añadió gota a gota cloruro de
metanosulfonilo (41,2 g, 0,36 mol) durante 0,5 horas. Después de
0,5 horas, la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 2 horas,
y luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (2 L) y se lavó con
NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía de
desarrollo rápido (EtOAc) para proporcionar el producto (58 g, 63%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 - 7,20 (11H, m),
5,41 (2H, s), 4,50 (1H, m), 4,09 (2H, m), 3,95 (1H, m), 3,95 (1H,
m), 3,81 (1H, m), 3,22 (1H, m), 2,72 (1H, m), 1,30 (3H, t, J
= 7 Hz).
\newpage
Preparación 2
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Haciendo reaccionar el producto intermedio 1 con
(1R,2R)-2-aminociclopentanol
de acuerdo con esencialmente el mismo procedimiento descrito en la
Preparación 1, Etapa 1, y sometiendo el producto a cloruro de
metanosulfonilo esencialmente mediante el mismo procedimiento
descrito en la Preparación 1, Etapa 2 se obtuvo el producto. HRMS
Calculado para C_{19}H_{21}N_{5}O: 336,1824, Hallado:
336,1833.
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Preparación
3
\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto intermedio 1 (15 g, 52
mmol) y 2-aminoetanol (7,9 ml), en
1-metil-2-pirrolidinona
(70 ml) se calentó a 160ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción
se concentró a bajo volumen y el residuo se recogió en
CH_{2}Cl_{2} (1 L) y se lavó con NaHCO_{3} saturado. La capa
acuosa se extrajo nuevamente con CH_{2}Cl_{2} (x3), y las capas
orgánicas reunidas se secaron (NaHCO_{3}), se filtró y evaporó
para proporcionar un sólido (13,8 g, 85%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,63 (1H, s) 7,32 (5H, m), 5,49 (2H, s), 4,06
(2H, t, J = 7,2 Hz), 3,88 (2H, m), 3,71 (2H, m), 1,31 (3H, t,
J = 7,2 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución del producto de la Etapa 1 (12,4
g, 39,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (180 ml) se añadió gota a gota
cloruro de tionilo (3,5 ml, 47 mmol) bajo N_{2}. La mezcla de
reacción se agitó durante la noche, se diluyó con CH_{2}Cl_{2},
y se lavó con NaOH 1N. La capa orgánica se secó (NaHCO_{3}), se
filtró y se concentró para proporcionar el producto (11,6 g, 99%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41 (1H, s) 7,33 (5H,
m), 5,43 (2H, s), 4,08 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,02 (4H, m),
1,27 (3H, t, J = 6,9 Hz).
\newpage
Preparación
4
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una mezcla del producto intermedio 1 (10,0 g,
34,6 mmol),
3-amino-1-propanol
(4,0 ml, 52 mmol) y diisopropiletilamina (15,4 mL, 86,6 mmol) en NMP
(35 ml) se calentó en un tubo sellado a 120ºC durante la noche. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente
se retiró por destilación para proporcionar un sólido pardo (12,2
g). Espectrometría de masas con espectroscopia de emisión [(en lo
sucesivo MS (ES) por la expresión inglesa Mass Spectrometry
(Emission Spectroscopy)] m/e 328,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 se disolvió (12,2 g)
en CH_{2}Cl_{2} (115 ml) y se añadió gota agota SOCl_{2} (7,6
mL, 104 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
bajo N_{2} durante la noche y la reacción se detuvo por adición
NaHCO_{3} saturado. La totalidad se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(x3), y las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}),
se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se añadió trietilamina (2 ml) y la
solución se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de dejar
enfriar la mezcla de reacción, se añadió NaHCO_{3} saturado y la
totalidad se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (x3). Las capas acuosas
reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La
purificación del residuo por cromatografía de desarrollo rápido
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} 5:95) proporcionó el producto (10,2 g, 95%)
en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,42 (1H, s), 7,33 (5H, m), 5,46 (2H, s), 4,09 (2H, q, J =
6,9 Hz), 3,60 (2H, m), 3,40 (2H, m), 1,94 (2H, m), 1,21 (3H, q,
J = 6,9 Hz). MS (ES) m/e 310,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
La reacción del producto intermedio 1 con
(R)-2-amino-1-propanol
de acuerdo con esencialmente el mismo procedimiento descrito en la
Preparación 1, Etapa 1, y la reacción del producto con cloruro de
tionilo esencialmente mediante la misma secuencia descrita en la
Preparación 4, Etapa 2 proporcionó el producto. MS (ES) m/e 310,1
(M+H)^{+}.
\newpage
Preparación
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del producto intermedio 1 con
(R)-2-amino-1-butanol
de acuerdo con esencialmente el mismo procedimiento descrito en la
Preparación 1, Etapa 1, y la reacción del producto con cloruro de
tionilo esencialmente mediante la misma secuencia descrita en la
Preparación 4, Etapa 2 proporcionó el producto. MS (ES) m/e 324,1
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del producto intermedio 1 con
3-amino-2-propanol
de acuerdo con esencialmente el mismo procedimiento descrito en la
Preparación 1, Etapa 1, y la reacción del producto con cloruro de
tionilo esencialmente mediante la misma secuencia descrita en la
Preparación 4, Etapa 2 proporcionó el producto. ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 (1H, s), 7,32 (5H, m), 5,41 (2H, m),
4,56 (2H, m), 4,10 (1H, dd, J = 13,2, 9,6 Hz) 3,99 (2H, m),
3,52 (1H, dd, J = 13,2, 6,3 Hz), 1,50 (2H, d, J = 6,3
Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz). MS (ES) m/e 310,1
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-bromo-4-metoxitolueno
(11 g, 54,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) bajo N_{2} se
añadió N-bromosuccinimida (10,7 g, 60,2 mmol) y AIBN
(82 mg, 0,5 mmol). La mezcla resultante se llevó a reflujo durante
la noche y luego se enfrió en un baño de
agua-hielo. El sólido que precipitó se retiró por
filtración. El filtrado se lavó con agua (x2), salmuera (x1), se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. Después de secar
a vacío, se obtuvo el producto (16,4 g, 100%) en forma de un sólido
blanco que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,58 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,29 (1H, dd,
J = 8,1, 2,1 Hz), 6,84 (1H, d, J= 8,1 Hz), 4,43 (2H,
s), 3,88 (3H, s).
\newpage
Preparación
9
La reacción de
3-cloro-4-metoxitolueno,
N-bromosuccinimida y AIBN esencialmente mediante el
mismo procedimiento descrito para la preparación 8 proporcionó el
producto. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (1H, d,
J = 2,4 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,84
(1H, d, J = 8,4 Hz), 4,44 (2H, s), 3,91 (2H, s).
Preparación
10
Etapa
1
Una mezcla de
2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxaldehído
(5,0 g, 33,8 mmol) y cloruro de sulfurilo (40 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 5 horas. El exceso de cloruro de
sulfurilo se retiró y el residuo se dividió entre acetato de etilo
(200 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna para dar el producto (3.5 g,
57%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,80 (1H, s), 7,69
(1H, s), 7,65 (1H, s), 4,81 (2H, m), 3,37 (2H, m).
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (3,5 g, 19,3 mmol) se
disolvió en THF (50 ml) y se añadió borohidruro de sodio (1,5 g, 40
mmol). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante una hora.
Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la capa orgánica se lavó con
agua (3x100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró. Después de
la evaporación del disolvente, se usó el producto residual (2,9 g,
83%) en la Etapa siguiente sin purificación adicional. ^{1}H RMN
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,13 (1H, s), 7,11 (1H, s), 4,69 (2H,
m), 4,58 (2H, s), 3,30 (2H, m).
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 (2.9 g, 16 mmol) se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se añadió cloruro de tionilo
(2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante una hora. Se añadió una solución saturada de NaHCO_{3} (50
ml) y se extrajo la totalidad con CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El
residuo sometido a cromatografía en columna (hexano) proporcionó el
producto (2,4 g, 74%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,16 (1H, s), 7,13 (1H, s), 4,70 (2H, m), 4,51 (2H, s), 3,30 (2H,
m).
\newpage
Preparación
11
Etapa
1
A una suspensión agitada de ácido
2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-carboxílico
(3,0 g, 18 mmol) en AcOH (40 ml) se añadió Br_{2} (5 g, 31 mmol).
Después de 16 horas, se evaporó la totalidad hasta sequedad y el
residuo se trituró con éter. El sólido se recogió y se secó para
proporcionar el producto (3,7 g, 84%). ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,94 (1H, s), 7,72 (1H, s), 4,66 (2H, m), 3,27
(2H, m).
Etapa
2
A una suspensión del producto de la Etapa 1 (3,7
g, 15 mmol) en THF (100 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio
(0,56 g, 15 mmol), y la mezcla se llevó a reflujo durante 3 horas.
La mezcla de reacción se dejó enfriar, y luego se añadió agua. La
totalidad se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo (2,7 g) se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} (25 ml), y se añadió SOCl_{2} (2,4 g,
20 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, y luego
se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml), y se lavó la totalidad con
agua (3x50 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía de
desarrollo rápido (EtOAc/hexanos 5:95), seguido de destilación a
vacío (150ºC, 0,5 mm de Hg) para proporcionar el producto (1,6 g,
43%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 (1H, s), 7,16
(1H, s), 4,68 (2H, m), 4,50 (2H, s), 3,31 (2H, m).
Preparación
12
El producto de la preparación 10 (1,2 g, 5,9
mmol) se disolvió en tolueno (50 ml) y se añadió DDQ (3 g). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. Se añadió DDQ (3 g) adicional y la mezcla de reacción se
llevó a reflujo durante cinco horas. El disolvente se retiró y se
añadió éter (100 ml) al residuo. El precipitado se filtró, el
filtrado se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía en
columna (hexano) para proporcionar el producto. ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,71 (1H, m), 7,53 (1H, s), 7,37 (1H, s),
7,81 (1H, m), 4,67 (2H, s).
Preparación
13
La reacción del producto de la preparación 11
con DDQ esencialmente mediante el mismo procedimiento descrito para
la Preparación 12 proporcionó el producto. ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,72 (1H, m), 7,58 (1H, s), 7,53 (1H, s), 6,84
(1H, m), 4,67 (2H, s).
Preparación
14
A una mezcla agitada de
tetrahidro-4H-piran-4-ona
(22,5 g, 225 mmol) y bencilamina (32,7 ml, 300 mmol) en
1,2-dicloroetano (400 ml), se añadió
Na(OAc)_{3}BH (107 g, 500 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante 2 días, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y
se lavó con NaOH IN. La capa orgánica se secó (Na_{2}HCO_{3}),
se filtró y evaporó. La cromatografía del residuo sobre sílice
(gradiente de MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:99, luego de
MeOH/CH_{2}Cl_{2} 2:98 luego de MeOH/CH_{2}Cl_{2} 5:95)
proporcionó
4-bencilaminotetrahidro-2H-pirano.
Este producto se disolvió en MeOH (350 ml), y se añadió a la
solución formiato de amonio (46 g, 730 mmol) y
Pd(OH)_{2} al 10% sobre carbono (23 g). La mezcla de
reacción se llevó a reflujo durante 3 horas, luego se filtró y
concentró para dar el producto (19 g) que se usó sin purificación
adicional. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,96 (2H, m),
3,38 (2H, m), 2,88 (1H, m), 2,00 (2H, b), 1,78 (2H, m), 1,44 (2H,
m).
Los números de los siguientes Ejemplos no
corresponden a los números indicados para los compuestos enumerados
en los Tablas I, II y III anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una mezcla del producto de la Preparación 1 (58
g, 0,15 mol), formiato de amonio (350 g, 5,5 mol) y
Pd(OH)_{2} al 20%/C (25 g) en MeOH (1,3 L) se llevó
a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar,
se añadió formiato de amonio adicional (100 g, 1,6 mol) y
Pd(OH)_{2} al 20%/C (25 g), y la mezcla se llevó a
reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el
filtrado se concentró. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}
(3 L), se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó para dar el producto (37 g, 84%). ^{1}H RMN
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (1H, s), 7,35 - 7,18 (5H, m),
4,55 (1H, m), 4,19 - 3,95 (3H, m), 3,90 (1H, m), 3,21 (1H, m), 2,78
(1H, m), 1,35 (3H, t, J = 7 Hz).
Etapa
2
A una solución del producto de la Etapa 1 (17 g,
58 mmol) en AcOH (700 ml) se añadió acetato de sodio (10 g, 0,12
mol) y Br_{2} (12,5 g, 78 mmol), y la mezcla de reacción se agitó
a 50ºC durante 12 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, se añadió bisulfito de sodio (40 g) y se
concentró la totalidad. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2},
se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se evaporó para dar el producto (17 g, 80%). ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,32 - 7,15 (5H, m), 4,88 (1H, m), 4,37 (1H,
m), 4,17 (3H, m), 3,26 (1H, m), 3,02 (1H, m), 1,25 (3H, t, J
= 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una suspensión del producto de la Etapa 2 (500
mg, 1,34 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,55 g, 4,0 mmol) en DMF (6 ml)
se añadió bromuro de
3-cloro-4-metoxibencilo
(producto de la Preparación 9; 0,94 g, 4,0 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó durante la noche. Se añadió agua (30 ml) y se
extrajo la totalidad con EtOAc (3x20 ml). Las capas orgánicas
reunidas se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron
y evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía en capa delgada
preparativa (abreviadamente en lo sucesivo PTLC por la expresión
inglesa Preparative Thin Layer Chromatography)
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} 3:97) para proporcionar el producto (0,38 g,
54%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 - 7,19 (7H,
m), 6,86 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,37 (2H, s), 4,44 (1H, m),
4,00 (2H, m), 3,88 - 3,75 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,18 (1H, dd,
J = 18,0, 6,0 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 18,0, 12,4 Hz),
1,29 (3H, t, J = 9,2 Hz).
De manera similar se preparó el siguiente
compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A una solución del producto de la Etapa 3
(1.3.1) (180 mg, 0,35 mmol) en DMF (3,5 ml) se añadieron
sucesivamente (PPh_{3})_{2}PdCl_{2} (98 mg, 0,14 mmol),
Cul (14 mg, 0,07 mmol) y trietilamina (0,1 ml, 0,7 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y
luego se añadió fenilacetileno (142 mg, 1,4 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se vertió
en un gran volumen de CH_{2}Cl_{2} y NH_{4}OH, y se lavó la
capa orgánica con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró. El residuo se sometió a PTLC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5)
y proporcionó el producto (130 mg, 68%). ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,75 - 7,16 (12H, m), 6,92 - 6,84 (1H, d),
5,51 (2H, s), 4,57 - 4,43 (1H, m), 4,20 - 3,80 (4H, m), 3,87 (3H,
s), 3,28 - 3,17 (1H, m), 2,80 - 2,67 (1H, m), 1,37 - 1,28 (3H, m).
MS (ES) m/e 550 (M+H)^{+}.
\newpage
(Referencia)
Etapa
1
La reacción del producto de la Preparación 2 con
Pd(OH)_{2}/C y formiato de amonio en MeOH
esencialmente mediante el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo
1, Etapa 1 proporcionó el producto. ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,81 (s, 1H), 6,1 (ancho, 1H), 5,03 (1H, t,
J = 7,2 Hz), 4,86 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,05 (2H, m),
2,35 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,00 - 1,80 (3H, m), 1,62 (1 H, m),
1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz). MS (ES) m/e 246
(M+H)^{+}.
Etapa
2
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (2.1.1)
(2,10 g, 8,5 mmol), bromuro de
3-bromo-4-metoxibencilo
(producto de la Preparación 8; 3,60 g, 12,9 mmol), y K_{2}CO_{3}
(3,55 g, 25,7 mmol) se agitó durante la noche, se diluyó con
diclorometano, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de
desarrollo rápido (gradiente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1 - 97:3)
para dar el producto (3,02 g, 79%). MS (ES) m/e 444
(M+H)^{+}.
La reacción del producto de la Etapa 1 (2.1.1)
con bromuro de
3-cloro-4-metoxibencilo
(producto de la Preparación 9) esencialmente mediante el mismo
procedimiento proporcionó el siguiente producto.
Etapa
3
A una solución del producto de la Etapa 2
(2.2.1) (300 mg, 0,675 mmol) en THF a -78ºC se añadió gota a gota
una solución 2M de LDA en THF (0,51 ml). La mezcla se agitó en frío
durante 25 minutos seguido por la adición de
1,2-dibromotetrafluoroetano (349 mg, 1,35 mmol). La
mezcla se agitó durante 1 hora a -78ºC, la reacción se detuvo con
NaHCO_{3} saturado, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se sometió
a PTLC y proporcionó el producto (266 mg, 75%). MS (ES) m/e 522
(M+H)^{+}.
El uso del material de partida apropiado y
esencialmente el mismo procedimiento proporcionaron el producto
siguiente.
Etapa
4
Una mezcla del producto de la Etapa 3 (2.3.1)
(60 mg) y ciclohexilamina (4 ml) se calentó en un tubo sellado a
110ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró, y los compuestos volátiles se
evaporaron. El residuo se purificó por PTLC (MeOH/CH_{2}Cl_{2}
1:9) para proporcionar el producto (41 mg). ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,46 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,2 (1H, dd,
J = 2,2, 8,5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,19 (2H,
AB), 4,77 (1H, t, J = 7,3 Hz), 4,67 (1H, t, J = 7,3
Hz), 3,97 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,73 (1H, m), 2,24 (1H, dd,
J = 5,5, 12,6 Hz), 2,0 - 1,0 (15H, m), 1,25 (3H, t,
J= 7 Hz).MS (ES) m/e 541 (M+H)^{+}.
El uso de 2.3.2 como material de partida y
esencialmente el mismo procedimiento proporcionaron el siguiente
producto.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
A una mezcla del producto del Ejemplo 2, Etapa 3
(2.3.1) (20 mg, 0,038 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se añadió una
solución 1M de BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (0,2 ml, 0,19 mol). La
mezcla se agitó durante 30 minutos, la reacción se detuvo con
NH_{3} acuoso, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó para dar el producto (15
mg, 76%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (1H, d,
J = 1,7 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 1,7, 8,2 Hz), 6,97 (1H,
d, J = 8,2 Hz), 5,34 (2H, s), 4,79 (1H, t, J = 7,0
Hz), 4,71 (1H, t, J = 7,0 Hz), 4,0 (2H, q, J = 7,0
Hz), 2,21 (1H, dd, J = 6,0, 13 Hz), 1,95 (1H, m), 1,78 (3H,
m), 1,54 (1H, m), 1,25, (3H, t, J = 7,0 Hz). MS (ES) m/e 508
(M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
1
El producto de la Preparación 3 se sometió
esencialmente a la misma secuencia de reacciones descrita en el
Ejemplo 1, Etapas 1 - 3 y proporcionó el producto. ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,30 (1H,
dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,40
(2H, s), 4,07 - 4,00 (6H, m), 3,88 (3H, s), 1,27 (3H, t, J =
6,8 Hz).
Etapa
2
La reacción del producto de la Etapa 1 (4.1.1)
con ciclohexilamina esencialmente mediante el procedimiento del
Ejemplo 2, Etapa 4 proporcionó el producto. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,24 (1H, s), 7,12 (1H, d, J =
8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8 Hz), 5,18 (2H, s), 4,04 - 3,87
(7H, m), 3,87 (3H, s), 3,71 (1H, m), 1,92 (2H, m), 1,57 (2H, m),
1,37 (2H, m), 1,25 (3H, m),1,10 (4H, m). Espectrometría de masas de
alta resolución (abreviadamente en lo sucesivo HRMS por la expresión
inglesa High Resolution Mass Spectrometry): Calculado para
C_{23}H_{30}CIN_{6}O_{2}: 457,2119, Hallado: 457,2121.
La reacción del producto de la Etapa 1 con la
amina apropiada usando esencialmente el mismo procedimiento
proporcionó los Ejemplos siguientes:
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,23
(1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8
Hz), 5,18 (2H, s), 4,13 (1H, m), 4,05 - 3,90 (7H, m), 3,87 (3H, s),
1,95 (2H, m), 1,55 (4H, m), 1,31 (2H, m), 1,25 (3H, m). HRMS:
Calculado para C_{22}H_{28}CIN_{6}O_{2}: 443,1962, Hallado:
443,1957.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,23
(1H, s), 7,13 (1H, d, J = 8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8
Hz), 5,60 (2H, s), 5,19 (2H, s), 3,99 (7H, m), 3,75 (3H, s), 2,67
(2H, d, J= 15Hz), 2,30 (2H, d, J = 15Hz), 1,26 (3H,
m). HRMS: Calculado para C_{23}H_{28}CIN_{6}O_{3}: 471,1911,
Hallado: 471,1905.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,22
(1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8
Hz), 5,19 (2H, s), 4,03 - 3,95 (10H, m), 3,87 (3H, s), 3,49 (2H,
m), 1,95 (2H, m), 1,35 (2H, m), 1,24 (3H, m). HRMS: Calculado para
C_{22}H_{28}CIN_{6}O_{3}: 459,1911, Hallado: 459,1903.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El producto de la Preparación 3 se sometió
esencialmente a la misma secuencia de reacciones descritas en el
Ejemplo 1, Etapas 1 - 3, excepto que se usó bromuro de
3-bromo-4-metoxibencilo
(producto de la Preparación 8) como agente alquilante en la Etapa
3, y se obtuvo el producto. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,36 (1H, dd, J =
8,4, 2,0 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,41 (2H, s), 4,08 -
4,01 (6H, m), 3,88 (3H, s), 1,28 (3H, t,
J = 6,8 Hz).
J = 6,8 Hz).
Etapa
2
La reacción del producto de la Etapa 1 (5.1.1)
con ciclohexilamina esencialmente mediante el procedimiento del
Ejemplo 2, Etapa 4 dio el producto. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,42 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 8 Hz),
6,87 (1H, d,
J = 8 Hz), 5,21 (2H, s), 4,13 - 3,97 (7H, m), 3,88 (3H, s), 3,73 (1H, m), 1,89 (2H, m), 1,58 (2H, m), 1,35 (2H, m), 1,28 (3H, s), 1,11 (4H, m). HRMS: Calculado para C_{23}H_{30}BrN_{6}O_{2}: 501,1614, Hallado: 501,1620.
J = 8 Hz), 5,21 (2H, s), 4,13 - 3,97 (7H, m), 3,88 (3H, s), 3,73 (1H, m), 1,89 (2H, m), 1,58 (2H, m), 1,35 (2H, m), 1,28 (3H, s), 1,11 (4H, m). HRMS: Calculado para C_{23}H_{30}BrN_{6}O_{2}: 501,1614, Hallado: 501,1620.
La reacción del producto de la Etapa 1 (5.1.1)
con una amina apropiada usando esencialmente el mismo procedimiento
proporcionó los Ejemplos siguientes:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39
(1H, s), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8
Hz), 5,19 (2H, s), 4,05 - 3,89 (10H, m), 3,86 (3H, s), 3,46 (2H,
m), 1,92 (2H, m), 1,36 (2H, m), 1,24 (3H, m). HRMS: Calculado para
C_{22}H_{28}BrN_{6}O_{3}: 503,1406, Hallado: 503.1400.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40
(1H, s), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8
Hz), 5,17 (s, 2H), 4,16 (1H, m), 4,04 - 3,95 (7H, m), 3,86 (3H, s),
1,95 (2H, m), 1,55 (4H, m), 1,31 (2H, m), 1,24 (3H, m). HRMS:
Calculado para C_{22}H_{28}BrN_{6}O_{2}: 487,1457, Hallado:
487,1461.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El producto de la Preparación 4 se sometió
esencialmente a la misma secuencia de reacciones descritas en el
Ejemplo 1, Etapas 1 - 3, excepto que se usó bromuro de
3-bromo-4-metoxibencilo
(producto de la Preparación 8) como agente alquilante en la Etapa
3, y se obtuvo el producto. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,57 (1H, s), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,81 (1H,
d, J = 8,4 Hz), 5,38 (2H, s), 4,03 (2H, q, J = 6,9
Hz), 3,91 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,54 (2H, m), 1,88 (2H, m), 1,17
(3H, t, J = 6,9 Hz). MS (ES) m/e 498,1
(M+H)^{+}.
Etapa
2
Una solución del producto de la Etapa 1 (6.1.1)
(66 mg, 0,13 mmol), 4-aminotetrahidropirano (67 mg,
0,66 mmol) (producto de la Preparación 13) y diisopropiletilamina
(0,70 ml, 0,30 mmol) en NMP (0,3 ml) se calentó a 130ºC en un tubo
sellado durante 18 horas. Después de haber enfriado la mezcla de
reacción a temperatura ambiente se añadió agua fría (5 ml) y
precipitó un sólido de color pardo. El sólido resultante se recogió,
y se secó y sometió a PTLC (MeOH/CH_{2}Cl_{2}10:90) para
proporcionar el producto (28,2 mg, 41%) en forma de un sólido
blando. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,44 (1H, d,
J = 2,1 Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 6,85 (1
H, d, J = 8,4 Hz), 5,30 (2H, s), 4,16 (2H, q, J = 6,9
Hz), 4,05 (2H, m), 3,91 (3H, m), 3,86 (3H, s), 3,66 (2H, m), 3,48
(2H, m), 1,99 (4H, m), 1,48 (2H, m), 1,24 (3H, t, J = 6,9
Hz). MS (ES) m/e 519,1 (M+H)^{+}.
La reacción del producto de la Etapa 1 (6.1.1)
con una amina apropiada usando esencialmente el mismo procedimiento
proporcionó los siguientes Ejemplos:
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^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,43
(1H, d, J = 2,1 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz),
6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,22 (2H, s), 4,16 (2H, m), 4,08
(2H, q, J = 6,9 Hz), 3,99 (2H m) 3,87 (3H, s), 3,60 (2H, m),
1,94 (4H, m), 1,47 (4H, m), 1,34 (2H, m), 1,20 (3H, t, J =
6,9 Hz). MS (ES) m/e 503,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,43
(1H, d, J = 2,1 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz),
6,84 (1H, d, J= 8,4 Hz), 5,23 (2H, s), 4,08 (2H, q, J
= 6,9 Hz), 3,99 (2H, m) 3,87 (3H, s), 3,70 (1H, m), 3,61 (2H, m),
1,94 (4H, m), 1,59 (3H, m), 1,35 (2H, m), 1,21 (3H, t, J =
6,9 Hz). MS (ES) m/e 517,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46
(1H, d, J = 2,1 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz),
6,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,27 (m, 2H), 4,08 (2H, q,
J = 6,9 Hz), 3,95 (2H, m) 3,86 (3H, s), 3,73 (1H, m), 3,59
(2H, m), 2,10 (2H, m), 1,94 (2H, m), 1,68 (3H, m), 1,45 (1H, m),
1,20 (3H, t, J = 6,9 Hz). MS (ES) m/e 519,1
(M+H)^{+}.
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Etapa
1
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El producto de la Preparación 4 se sometió
esencialmente a la misma secuencia de reacciones descritas en el
Ejemplo 1, Etapas 1 -3 y se obtuvo el producto. ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,31 (1H,
dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,41
(2H, s), 4,08 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,96 (2H m) 3,87 (3H, s),
3,58 (2H, m), 1,93 (2H, m), 1,21 (3H, t, J = 6,9 Hz). MS
(ES) m/e 454,1 (M+H)^{+}.
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Etapa
2
La reacción del producto de la Etapa 1 (7.1.1)
con 4-aminotetrahidropirano mediante el
procedimiento del Ejemplo 6, Etapa 2 proporcionó el producto.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26 (1H, d, J =
2,1 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 6,87 (1H, d,
J = 8,4 Hz), 5,28 (2H, s), 4,5 (1H, ancho), 4,11 (2H, q,
J = 6,9 Hz), 4,02 (2H m) 3,93 (3H, m), 3,88 (3H, s), 3,63
(2H, m), 3,47 (2H, m), 1,98 (4H, m), 1,47 (2H, m), 1,22 (3H, t,
J = 6,9 Hz). MS (ES) m/e 517,1 (M+H)^{+}.
\newpage
La reacción del producto de la Etapa 1 con una
amina apropiada usando esencialmente el mismo procedimiento
proporcionó los siguientes Ejemplos:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26
(1H, d, J = 2,1 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz),
6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,32 (2H, s), 4,98 (1H, ancho),
4,21 (3H, m), 4,11 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,71 (2H, m), 2,08 (2H,
m), 1,98 (2H, m), 1,61 (4H, m), 1,48 (2H, m), 1,25 (3H, t, J
= 6,9 Hz). MS (ES) m/e 457,1 (M+H)^{+}.
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\newpage
Etapa
1
El producto de la Preparación 5 se sometió
esencialmente a la misma secuencia de reacciones descritas en el
Ejemplo 1, Etapas 1 -3, excepto que se usó como agente alquilante
en la Etapa 3 bromuro de
3-bromo-4-metoxibencilo
(producto de la Preparación 8) y se obtuvo el producto. ^{1}H RMN
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,31
(1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,4 Hz),
5,36 (2H, m), 4,26 (1H, m), 4,11 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,99
(1H, m), 3,83 (3H, s), 3,55 (1H, dd, J = 6,9, 8,7 Hz), 1,30
(3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz). MS
(ES) m/e 498,1 (M+H)^{+}.
Etapa
2
La reacción del producto de la Etapa 1 (8.1.1)
con ciclohexilamina mediante el procedimiento del Ejemplo 2, Etapa
4 proporcionó el producto. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,43 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,17 (1H, dd, J =
8,4, 2,1 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,19 (2H, m), 4,30
(1H, m), 4,27 (1H, t, J = 6,6 Hz), 3,99 (2H m) 3,89 (1H, d,
J = 8,7 Hz), 3,88 (3H, s), 3,73 (1H, m), 3,61 (1H, dd,
J = 6,9, 9,6 Hz), 1,92 (2H, m), 1,59 (3H, m), 1,38 (3H, m),
1,34 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,27 (3H, d, J = 7,1 Hz),
1,15 (3H, m). MS (ES) m/e 517,1 (M+H)^{+}.
La reacción del producto de la Etapa 1 con
ciclopentilamina mediante el procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 4
proporcionó el Ejemplo siguiente.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,43
(1H, d, J = 1,8 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz),
6,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,18 (2H, m), 4,28 (1H, m), 4,13
(2H, m), 3,97 (3H, m), 3,88 (3H, s), 3,61 (1H, dd, J = 6,6,
9,3 Hz), 1,97 (2H, m), 1,57 (4H, m), 1,34 (3H, d, J = 6,3
Hz), 1,31 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz). MS (ES) m/e
503,1 (M+H)^{+}.
Etapa
1
El producto de la Preparación 6 se sometió
esencialmente a la misma secuencia de reacciones descritas en el
Ejemplo 1, Etapas 1 - 3 y se obtuvo el producto. ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,31 (1H,
dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,40
(2H, s), 3,95 - 4,15 (4H, m), 3,88 (3H, s), 3,68 (1H, dd, J =
6,6, 9,0 Hz), 1,75 (1H, m), 1,58 (1H, m), 1,27 (3H, t, J =
7,1 Hz), 0,95 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (ES) m/e 468,1
(M+H)^{+}.
Etapa
2
La reacción del producto de la Etapa 1 (9.1.1)
con ciclohexilamina mediante el procedimiento del Ejemplo 2, Etapa
4 proporcionó el producto. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,26 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,13 (1H, dd, J =
8,7, 2,1 Hz), 6,89 (1H, d, J= 8,7 Hz), 5,19 (2H, s), 3,91 -
4,13 (5H, m), 3,89 (3H, s), 3,72 (2H, m), 1,91 (3H, m), 1,78 (1H,
m), 1,55 - 1,62 (4H, m), 1,37 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,1
Hz), 1,10 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), MS (ES) m/e
485,1
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
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Etapa
1
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El producto de la Preparación se sometió 7
esencialmente a la misma secuencia de reacciones descritas en el
Ejemplo 1, Etapas 1 - 3, excepto que se usó bromuro de
3-bromo-4-metoxibencilo
(producto de la Preparación 8) como agente alquilante en la Etapa
3, y se obtuvo el producto. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,57 (1H, m), 7,32 (1H, m), 6,81 (1H, m), 5,35 (2H, m),
4,50 (2H, m), 4,06 (1H, m), 3,98 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,48 (1H,
m), 1,46 (2H, d, J = 6,3 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,1
Hz). MS (ES) m/e 498,1 (M+H)^{+}.
Etapa
2
La reacción del producto de la Etapa 1 (10.1.1)
con ciclopentilamina mediante el procedimiento del Ejemplo 2, Etapa
4 proporcionó el producto. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,43 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J =
8,4, 1,8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,21 (1H, d,
J = 15,9 Hz), 5,15 (1H, d, J = 15,9 Hz), 4,57 (1H, m),
4,06 - 4,16 (3H, m), 3,99 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,87 (3H, s),
3,53 (1H, dd, J = 12,9, 6,0 Hz), 1,96 (2H, m), 1,58 (4H, m),
1,52 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,35 (2H, m), 1,26 (3H, t, J
= 6,9 Hz). MS (ES) m/e 503,1 (M+H)^{+}.
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La reacción de 1.1.1 con el producto de la
Preparación 11 esencialmente mediante el mismo procedimiento del
Ejemplo 1, Etapa 3 proporcionó el producto. ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,39 (1H, s), 7,23 - 7,29 (6H, m), 7,13 (1H,
s), 5,30 (2H, s), 4,67 (2H, m), 4,48 (1H, m), 4,12 (2H, q, J
= 7,2 Hz), 4,00 - 4,10 (1H, m), 3,94 (1H, m), 3,82 (1H, m), 3,29
(2H, m), 3,20 (1H, m), 2,73 (1H, m), 1,31 (3H, t, J = 7,2
Hz). MS (ES, m/e) 506,508 (M+1).
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La reacción de 1.1.1 con el producto de la
Preparación 10 mediante el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 3
proporcionó el producto del Ejemplo 11A. ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,37 (s, 1H), 7,15 - 7,35 (m, 5H), 7,07 (s,
2H), 5,28 (s, 2H), 4,64 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,75 - 4,10 (m, 4H),
3,18 - 3,28 (m, 3H), 2,70 (m, 1H), 1,29 (m, 3H). MS (ES) m/e: 462
(M+1).
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A una solución del compuesto del producto del
Ejemplo 11 (100 mg, 0,20 mmol) en THF (10 ml) a -78ºC se añadió LDA
2M en THF (0,2 ml, 0,4 mmol). La mezcla se agitó durante 25
minutos, y luego se añadió cloroformiato de metilo (60 mg, 0,4
mmol). La mezcla se agitó en frío durante 25 minutos, la reacción se
detuvo con NaHCO_{3} saturado, se retiró el refrigerante y se
extrajo el producto con EtOAc. La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a
cromatografía de desarrollo rápido (EtOAc/hexanos 85:15) y se obtuvo
el producto (35 mg, 31%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,18 - 7,33 (7H, m), 7,18 (1H, s), 5,92 (2H, s), 4,64 (2H,
m), 4,55 (1H, m), 4,20 - 3,83 (7H, m), 3,30 - 3,20 (m, 3H), 2,70
(1H, m), 1,32 (3H, m). MS (ES, m/e): 564,566 (M+1).
Usando el producto del Ejemplo 11A y
esencialmente el mismo procedimiento se preparó el producto del
Ejemplo 12A.
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^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,20
- 7,30 (5H, m), 7,18 (1H, s), 7,14 (1H, s), 5,93 (2H, s), 4,65 (2H,
t), 4,55 (1H, m), 3,85 - 4,20 (7H, m), 3,20 - 3,30 (3H, m), 2,74
(1H, m), 1,33 (3H, m). MS (ES, m/e): 520 (M+1).
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La reacción de 1.2.1 con el producto de la
Preparación 11 mediante el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 3 dio
el producto. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38 - 7,18
(7H, m), 5,36 (2H, s), 4,65 (2H, m), 4,48 (1H, m), 4,17 - 3,77 (4H,
m), 3,28 - 3,18 (3H,m), 2,70 (1H, m), 1,30 (3H, m). MS (ES, m/e):
586 (M+1).
De manera similar se preparó el producto del
Ejemplo 13A mediante el uso del producto de la Preparación 12.
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^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,69
(1H, m), 7,53 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,33 - 7,20 (5H, m), 6,80 (1H,
m), 5,54 (2H, s), 4,50 (1H, m), 4,08 (2H, m), 3,93 (1H, m), 3,82
(1H, m), 3,21 (1H, m), 2,73 (1H, m), 1,31 (3H, m). MS (ES, m/e):
538,540 (M+1).
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El producto del Ejemplo 12 (50 mg, 0,089 mmol)
se disolvió en NH_{3} 7N en MeOH (5 ml) y se agitó durante 48
horas. Los compuestos volátiles se evaporaron y el residuo se
purificó por PTLC (EtOAc) para obtener el producto (39 mg, 80%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 - 7,18 (7H, m),
5,95 (2H, s), 5,80 (1H, b), 4,62 (2H, m), 4,52 (1H, m), 4,07 (2H,
m), 3,90 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,20 - 3,30 (3H, m), 2,72 (1H, m),
1,31 (3H, m). MS (ES, m/e): 549,551 (M+1).
Los productos de los Ejemplos 14A y 14B se
prepararon mediante el uso de los productos de las Preparaciones 13
y 12, respectivamente, y esencialmente con la misma secuencia de
reacciones
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^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,71
(1H, m), 7,65 (2H, m), 7,38 - 7,18 (5H, m), 6,79 (1H, m), 6,13 (2H,
s), 5,80 (1H, b), 4,73 (1H, m), 4,10 (2H, m), 3,91 (1H, m), 3,75
(1H, m), 3,23 (1H, m), 2,72 (1H, m), 1,31 (3H, m). MS (ES, m/e):
547,549 (M+1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67
(1H, s), 7,64 (1H, m), 7,48 (1H, s), 7,38 - 7,18 (5H, m), 6,76 (1H,
m), 6,13 (2H, s), 5,87 (1H, b), 4,52 (1H, m), 4,00 - 4,18 (2H, m),
3,90 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,23 (1H, m), 2,70 (1H, m), 1,32 (3H,
m). MS (ES, m/e): 503 (M+1).
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Etapa
1
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Un matraz que contenía el producto del Ejemplo
1, Etapa 2 (1.2.1) (175 mg, 0,46 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,5 mg, 0,007 mmol) se
purgó con N_{2} y se cargó con THF (15 ml). A la mezcla se añadió
Al(CH_{3})_{3} 2M en hexano (0,47 ml, 0,94 mmol),
y la mezcla de reacción se agitó durante 7 horas. Se añadieron
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (20 mg, 0,03 mmol) y
Al(CH_{3})_{3} adicionales en hexano (1 ml, 2,0
mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 18 horas.
La mezcla de reacción se dejó enfriar, se vertió en agua y se
extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se evaporó. El residuo se sometió a PTLC
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} 8:92 obteniéndose el producto (110 mg, 77%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21 - 7,27 (m, 5H),
4,50 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,20 (m,
2H), 2,73 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz,
3H).
Etapa
2
La reacción del producto de la Etapa 1 con el
producto de la Preparación 11 mediante el procedimiento del Ejemplo
1, Etapa 3 proporcionó el producto. ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,20 - 7,35 (m, 5H), 7,10 (s, 1H), 6,99 (s,
1H), 5,35 (s, 2H), 4,65 (t, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,80 - 4,15 (m, 4H),
3,20 - 3,30 (m, 3H), 2,72 (dd, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,31 (t, 3H). MS
(ES, m/e): 520,522 (M+1).
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La reacción del producto del Ejemplo 15, Etapa 1
(15.1.1) con el producto de la Preparación 10 mediante el
procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 3 proporcionó el producto.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,20-7,33
(m, 5H), 6,94 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,65 (t, 2H), 4,45 (m, 1H),
3,80 - 4,10 (m, 4H), 3,20 - 3,28 (m, 3H), 2,70 (dd, 1H), 2,36 (s,
3H), 1,31 (t, 3H). MS (ES, m/e): 476 (M+1).
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El producto del Ejemplo 1, Etapa 2 (1.2.1) se
alquiló con bromuro de
3-ciano-4-metoxibencilo
tal como se describió en el Ejemplo 1, Etapa 3. ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz),
7,56 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,32-7,18 (5H, m),
6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,40 (2H, s), 4,47 1H, m) 4,02
(2H, m), 3,92 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,79 (1H, dd, J = 9,9,
6,5 Hz), 3,20 (1H, dd, J = 13,5, 4,5 Hz), 2,70 (1H, dd,
J = 13,5, 8,8 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz).MS (ES,
m/e): 519 (M+H)^{+}.
El producto del Ejemplo 17 se hizo reaccionar
con un exceso de NaOMe en Me-OH/DMF para obtener el
producto. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63 (1 H, dd,
J = 2,2, 8,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,30 -
7,16 (5H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,11 (2H, s), 4,45
(1H, m), 4,07 (3H, s), 3,99 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,86 (1H, t,
J = 9,3 Hz), 3,71 (1H, dd, J = 6,5, 9,8 Hz), 3,21
(1H, dd, J = 4,9, 13,2 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 9,3,
13,2 Hz), 1,27 (3H, t, J = 6,9 Hz). MS (ES, m/e 471):
(M+H)^{+}.
Etapa
1
El producto del Ejemplo 1, Etapa 2 (1.1.1) se
alquiló con el producto de la Preparación 9 usando esencialmente el
procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 3 para obtener el producto. MS
m/e 450 (M+H).
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Etapa
2
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A una solución de 19.1.1 (200 mg, 0,44 mmol) en
THF seco (4 ml) bajo N_{2} a -78ºC se añadió una solución de LDA
(2M en THF, 0,29 ml). Después de agitar durante 30 minutos se
añadió DMF (0,067 ml, 0,89 mmol). La mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos a -78ºC y se calentó a temperatura ambiente.
Después de apagar con NH_{4}Cl saturado, la mezcla se extrajo con
EtOAc (x3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera,
se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La PTLC
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} 5:95) del residuo proporcionó el producto
(45 mg, 21%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,81 (1H,
s), 7,22 - 7,43 (7H, m), 6,85 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 5,86
(2H, s), 4,08 (2H, m), 3,97 (1 H, m), 3,86 (3H, s), 3,82 (1H, m),
3,25 (1H, m), 2,72 (1H, m), 1,32 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Etapa
3
Se disolvieron 19.2.1 (45 mg, 0,09 mmol) en THF
(1 ml) y se añadió NH_{2}OH\cdotHCl (10 mg, 0,14 mmol), seguido
por NaOH acuoso (1N, 0,3 ml). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 2 horas, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2},
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La PTLC
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} 5:95) dio el producto (26,9 mg, 58%). ^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,14 (1H, s), 7,13 - 7,28 (7H,
m), 6,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,74 (2H, s), 4,48 (1H, m),
3,90 - 4,03 (3H, m), 3,82 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,19 (1H, dd,
J = 13,5, 4,2 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 13,5, 9,3 Hz),
1,25 (3H, s, J = 6,9 Hz). MS (ES) m/e 493,1
(M+H)^{+}.
Los productos de los siguientes Ejemplos se
prepararon adaptando los procedimientos descritos en los Ejemplos
previos, o mediante métodos conocidos para los expertos en la
técnica.
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^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67
(1H, m), 7,56 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,33 - 7,20 (5H, m), 6,79 (1H,
m), 5,27 (2H, s), 4,50 (1H, m), 4,18 - 4,00 (2H, m), 4,10 (3H, s),
3,92 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,23 (1H, m), 2,73 (1H, m), 1,31 (3H,
m). MS (ES, m/e): 490 (M+1).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,99
(2H, d, J = 4 Hz), 5,16 (2H, s), 4,66 (2H, t), 4,09 - 3,92
(7H, m), 3,72 (1H, m), 3,24 (2H, t), 1,92 (2H, m), 1,57 (2H, m),
1,38 - 1,06 (9H, m). HRMS: Calculado para
C_{24}H_{30}CIN_{6}O_{2}: 469,2199, Hallado: 469.2116.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,14
(1H, s), 7,02 (1H, s), 5,16 (2H, s), 4,65 (2H, m), 4,09 - 3,93 (7H,
m), 3,72 (1H, m), 3,26 (2H, m), 1,91 (2H, m), 1,58 (2H, m),
1,38-1,07 (9H, m). HRMS Calculado para
C_{24}H_{30}BrN_{6}O_{2}: 513,1614, Hallado: 513,1608.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,98
(2H, s), 5,18 (2H, s), 4,67 (2H, m), 4,07 - 3,87 (10H, m), 3,51
(3H, m), 3,25 (2H, m), 1,94 (2H, m), 1,39 (2H, m), 1,25 (3H, m).
HRMS: Calculado para C_{23}H_{28}CIN_{6}O_{3}: 471.1911.
Hallado: 471.1912.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,13
(1H, s), 7,02 (1H, s), 5,18 (2H, s), 4,66 (2H, m), 4,06 - 3,88 (10H,
m), 3,48 (2H, m), 3,27 (2H, m), 1,94 (2H, m), 1,37 (2H, m), 1,27
(3H, m). HRMS: Calculado para C_{23}H_{28}BrN_{6}O_{3}:
515,1406, Hallado: 515,1398.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73
- 7,16 (12H, m), 7,02 - 6,93 (1H, m), 6,48 - 6,43 (1H, b), 5,50
(2H, s), 4,61 - 4,43 (1H, m), 4,21 - 3,82 (4H, m), 3,31 - 3,17 (1H,
m), 2,72 - 2,66 (1H, m), 1,38 - 1,23 (3H, m). LC-MS
calculado para C_{31}H_{26}CIN_{5}O_{2} [MH+] = 536;
Observado: 536.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,13
(s, 1H), 7,21 - 7,30 (6H, m), 7,12 (1H, m), 6,93 (1H, d, J =
8,1 Hz), 5,73 (2H, s), 4,51 (1H, m), 3,91 - 4,07 (3H, m), 3,84 (1H,
m), 3,23 (1H, dd, J = 13,5, 4,2 Hz), 2,72 (1H, m), 1,29 (3H,
t, J = 6,9 Hz).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,15
(1H, d, J = 1,8 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz),
6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,12 (2H, s), 4,20 (1H, d,
J = 8,1 Hz), 4,00 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94 (1H, m),
3,70 (2H, m), 1,87 (2H, m), 1,73 (1H, m), 1,54 (4H, m), 1,31 (2H,
m), 1,22 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,09 (3H, m), 0,93 (3H, t,
J = 7,5 Hz). MS (ES) m/e 471,1 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,31
(1H, d, J = 1,8 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz),
6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,12 (2H, m), 4,27 (1H, m), 4,17
(1H, m), 3,92 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,61 (2H, m), 1,86 (2H,
m), 1,57 (2H, m), 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,26 (2H, m),
1,21 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,09 (4H, m). MS (ES) m/e 503,1
(M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29
(1H, d, J = 1,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz),
6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,09 (2H, m), 4,08 - 4,21 (3H, m),
3,89 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 6,3, 8,7
Hz), 1,92 (2H, m), 1,33 (2H, m), 1,29 (3H, d, J = 6,0 Hz),
1,19 (3H, t, J = 6,9 Hz). MS (ES) m/e 489,1
(M+H)^{+}.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,19
(1H, s), 7,03 (1H, d, J = 8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8
Hz), 5,18 (2H, s), 4,09 - 3,98 (6H, m), 3,89 (1H, d, J = 7
Hz), 3,72 (1H, m), 1,91 (2H, d, J = 12 Hz), 1,58 (2H, m),
1,39 (2H, m), 1,25 (3H, m), 1,09 (4H, m). HRMS: Calculado para
C_{22}H_{28}CIN_{6}O_{2}: 443,1962, Hallado: 443,1960.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,18
(1H, s), 7,03 (1H, d, J = 8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8
Hz), 5,17 (2H, s), 4,17 (1H, m), 4,06 (2H, m), 3,99 (4H, m), 3,84
(1H, m), 1,96 (2H, m), 1,57 (4H, m), 1,25 (5H, m). HRMS: Calculado
para C_{21}H_{26}CIN_{6}O_{2}: 429,1806, Hallado:
429,1813.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,12
(1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8
Hz), 5,12 (2H, s), 4,09 (2H, m), 3,91 (8H, m), 3,47 (2H, m), 1,88
(2H, m), 1,59 (2H, m), 1,20 (3H, m). HRMS: Calculado para
C_{21}H_{26}CIN_{6}O_{3}: 445,1755, Hallado: 445,1748.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,34
(1H, s), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8
Hz), 5,17 (2H, s), 4,12 (2H, m), 4,00 (5H, m), 3,72 (1H, m), 1,91
(2H, m), 1,58 (2H, m), 1,37- 1,08 (9H, m). HRMS: Calculado para
C_{22}H_{28}BrN_{6}O_{2}: 487,1457, Hallado: 487,1452.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,33
(1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8
Hz), 5,13 (2H, s), 4,06 (2H, m), 3,88 (7H, m), 3,47 (2H, m), 1,89
(2H, m), 1,60 (2H, m), 1,20 (3H, m). HRMS: Calculado para
C_{21}H_{28}BrN_{6}O_{3}: 489,1250, Hallado: 489,1245.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,32
(1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8
Hz), 5,13 (2H, s), 4,20 (1H, m), 4,07 (2H, m), 3,89 (4H, m), 1,96
(2H, m), 1,70 - 1,49 (6H, m), 1,20 (3H, m). HRMS: Calculado para
C_{21}H_{26}BrN_{6}O_{2}: 473,1301, Hallado: 473,1307.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,59
(2H, m), 7,38 - 7,48 (5H, m), 5,51 (2H, s), 4,05 (2H, m), 3,87 (5H,
m), 1,8 - 2,0 (4H, m), 1,6 - 1,75 (4H, m), 1,29 (3H, m). MS (ES,
m/e): 548 (M+1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,13
(2H, s), 5,18 (2H, s), 3,98 (2H, q), 3,86 (3H, s), 3,84 (2H, s),
3,75 (1H, m),
1,0 - 2,0 (21H, m). MS (ES, nn/e): 545 (M+1).
1,0 - 2,0 (21H, m). MS (ES, nn/e): 545 (M+1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,36 - 7,15
(6H, m), 7,03 - 6,97 (1H, dd), 6,91 - 6,85 (1H, dd), 5,18 (2H, s),
4,58 - 4,43 (1H, m), 4,12 - 3,83 (4H, m), 3,85 - 3,74 (1H, m), 3,72
- 3,60 (1H, m), 3,32 - 3,21 (1H, dd), 2,76 - 2,63 (1H, dd), 1,93 -
1,81 (2H, b), 1,63 - 1,48 (3H, b), 1,41 - 0,97 (5H, m), 1,31 - 1,22
(3H, t). MS calculado para C_{29}H_{33}BrN_{6}O_{2} [MH+] =
578; Observado: 578.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,40 - 7,13
(7H, m), 6,97 (2H, s), 5,17 (2H, s), 4,62 - 4,45 (1H, m), 4,18 -
3,58 (6H, m), 3,37 -
3,23 (1H, m), 2,83 - 2,68 (1H, dd), 1,93 - 1,80 (2H, d), 1,66 - 1,47 (3H, b), 1,31 - 1,22 (3H, t), 1,40 - 1,00 (5H, m). MS calculado para C_{29}H_{33}CIN_{6}O_{2} [MH+] 533; Observado 533.
3,23 (1H, m), 2,83 - 2,68 (1H, dd), 1,93 - 1,80 (2H, d), 1,66 - 1,47 (3H, b), 1,31 - 1,22 (3H, t), 1,40 - 1,00 (5H, m). MS calculado para C_{29}H_{33}CIN_{6}O_{2} [MH+] 533; Observado 533.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,39 - 7,37
(1H, d), 7,23 - 7,12 (3H, m), 7,00 - 6,91 (3H, m), 5,37 (2H, s),
4,52 - 4,39 (1H, m), 4,13 - 3,87 (3H, m), 3,83 - 3,74 (1H, dd), 3,18
- 3,07 (1H, dd), 2,78 - 2,66 (1H, dd), 1,34 - 1,23 (3H, m). MS
calculado para C_{23}H_{2}OBrCIFN_{5}O [MH+] = 578; Observado:
578.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,32
- 7,14 (7H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,05 (1H, ancho),
4,94 (2H, s), 4,46 (1H, m), 4,04 (3H, s), 4,01 - 3,82 (3H, ser. M.),
3,72 (1H, m), 3,19 (1H, dd, J = 3,8, 13,2 Hz), 2,65 (1H, dd,
J = 9,3, 13,2 Hz), 1,21 (3H, t, J = 6,8 Hz).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) 7,39 (5H, s),
7,34 - 7,14 (7H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,43 (2H, s),
5,11 (2H, s), 4,50 (1H, m), 4,03 (2H, m), 3,92 (1H, t, J =
9,8 Hz), 3,77 (1H, dd, J = 7,2, 9,8 Hz), 3,25 (1H, dd,
J = 4,4, 13,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 9,3, 13,7 Hz),
1,28 (3H, t, J = 6,8 Hz). MS (ES) m/e 542
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de aminocianoacetato de etilo (10 g,
78 mmol) y ortoformiato de trietilo (11,5 g, 78 mmol) se llevó a
reflujo en acetonitrilo (150 ml) durante 1 hora. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió
3-metoxibencilamina (10 g, 73 mmol), seguido de
diisopropiletilamina (10 ml). La mezcla de reacción se llevó a
reflujo durante 2 horas, se dejó enfriar y se concentró. El residuo
se disolvió en HCl 1N (200 ml) y se lavó con CH_{2}Cl_{2}
(2x100 ml). A la capa acuosa se añadió NaHCO_{3} hasta que el pH
fue 8. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y el extracto
orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y evaporó. La
recristalización del residuo (EtOAc) proporcionó el producto (8,5 g,
47%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 (1H, m), 7,14
(1H, s), 6,89 (1H, m), 6,73 (1H, m), 6,67 (1H, s), 4,96 (2H, s),
4,70 (2H, s), 3,34 (2H, m), 3,78 (3H, s), 1,39 (3H, m).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 40.1.1 (8,0 g, 31 mmol),
isocianato de etilo (8,7 g, 122 mmol), trietilamina (12,3 g, 122
mmol) y tolueno (80 ml) se calentó a 100ºC en un tubo sellado
durante la noche. El disolvente se concentró hasta aproximadamente
40 ml y el residuo se enfrió en hielo. El precipitado se recogió, se
lavó con éter y se secó. El precipitado se disolvió en metanol (120
ml) y se añadió metóxido de sodio (6,5 g, 122 mmol). La mezcla de
reacción se llevó a reflujo durante 3 horas. El metano se retiró y
el residuo se disolvió en agua (100 ml). La solución se acidificó a
pH 5 y el precipitado blanco resultante se recogió, se lavó con agua
y se secó a vacío para proporcionar el producto (8,7 g, 94%).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,03 (1H, s), 7,16 (1H,
m), 6,67 - 6,80 (3H, m), 5,14 (2H, s), 3,88 (2H, m), 3,65 (3H, s),
1,08 (3H, m).
\newpage
Etapa
3
40.2.1 (7,7 g, 27 mmol) en POCl_{3} (100 ml)
se llevó a reflujo durante 5 horas. El exceso de oxicloruro de
fósforo se retiró por vacío y el residuo se disolvió en acetato de
etilo (200 ml). La solución orgánica se lavó con NHCO_{3}
saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto se sometió a
cromatografía de desarrollo rápido (EtOAc/hexanos 1:5) para
proporcionar el producto (4,3 g, 53%). ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,71 (1H, s), 7,29 (1H, m), 6,9 - 6,8 (3H, m),
5,24 (2H, s), 4,21 (2H, m), 3,80 (3H, s), 1,40 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Una mezcla de 40.3.1 (100 mg, 0,31 mmol),
1-amino-1-ciclopentanometanol
(109 mg, 0,94 mmol) y diisopropiletilamina (160 mg, 12,4 mmol) en 1
ml de NMP se calentó a 110ºC durante la noche. Se añadió agua (5
ml) y la mezcla de reacción se enfrió con hielo. El precipitado
blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se
secó a vacío. AI precipitado en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se añadió
cloruro de metanosulfonilo (102 mg, 0,94 mmol) y trietilamina (156
mg, 1,55 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se lavó la totalidad con
agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo
se sometió a PTLC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90:10) para proporcionar
el producto. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,38-7,24 (2H, m), 6,90 (1H, m), 6,60 (2H, m), 5,22
(2H, s), 4,04 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,67 (2H, s), 1,9 - 1,7 (4H,
m), 1,6-1,4 (4H, m), 1,24 (3H, m). MS (ES, m/e) 380
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
40.4.1 (104 mg, 0,27 mmol) se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se añadió
N-bromosuccinimida (73,5 mg, 0,41 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. El
disolvente se retiró y el residuo se sometió a cromatografía de
desarrollo rápido (gradiente: CH_{2}Cl_{2} a
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5) para proporcionar el producto. ^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28 (1H, m), 6,85 (1H, m), 6,55
- 6,58 (1H, m), 5,25 (2H, s), 3,97 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,65 (2H,
s), 1,9 - 1,7 (4H, m), 1,6 - 1,4 (4H, m), 1,20 (3H, m). MS (ES,
m/e): 458 (M+1).
\newpage
Etapa
6
Un matraz purgado con nitrógeno se cargó con una
mezcla de 40.5.1 (110 mg, 0,24 mmol), de
trans-dicloro-bis(trifenilfosfina)paladio
(50 mg, 0,071 mmol) y yoduro de cobre(I) (4,5 mg, 0,02 mmol).
Se añadió N,N-dimetilformamida (2 ml),
fenilacetileno (117 mg, 0,72 mmol) y trietilamina (24 mg, 0,24
mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
la noche. El disolvente se retiró y el residuo se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y una solución de NaHCO_{3} saturada (25
ml). La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}),
se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a PTLC
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5) para proporcionar el producto. ^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,4 - 7,2 (6H, m), 6,85 (1H, m),
6,6 - 6,7 (2H, m), 5,38 (2H, s), 3,98 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,68
(2H, s), 1,7 - 1,9 (4H, m), 1,4 - 1,6 (4H, m), 1,22 (3H, m). MS
(ES, m/e) 480 (M+1).
Etapa
7
A una solución de 40.6.1 (50 mg, 0,10 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió tribromuro de boro (0,1 ml). La
suspensión turbia blanca se agitó a temperatura ambiente durante 2,5
horas. Se añadió una solución de NaHCO_{3} saturada (20 ml) y el
producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El producto se obtuvo
después de PTLC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90:10). ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,4 - 7,1 (6H, m), 6,75 (1H, m), 6,55 (1H, m),
6,47 (1H, s), 5,31 (2H, s), 3,89 (2H, m), 3,64 (2H, s), 1,6 - 1,8
(4H, m), 1,5 - 1,3 (4H, m), 1,15 (3H, m). MS (ES, m/e): 466
(M+1).
Usando los materiales de partida apropiados y
etapas de síntesis similares a las indicadas en el Ejemplo 40, se
prepararon los compuestos siguientes:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,44
- 7,26 (8H, m), 7,10 (2H, d, J = 6,6 Hz), 5,70 (1H, d,
J = 17,1 Hz), 5,21 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,63 (1H,
m), 4,44 (1H, m), 4,04 (1H, m), 2,05 - 1,59 (6H, m), 1,30 (2H, m),
1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz). MS (ES) m/e 436,1
(M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,14
(2H, d, J = 9,0 Hz), 7,06 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,29
(2H, s), 4,00 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,65 (2H, s), 2,29 (3H,
s), 1,79 (4H, m), 1,49 (4H, m), 1,23 (3H, t, J = 6,9 Hz). MS
(ES) m/e 486,1 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,15
(2H, d, J = 8,5 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,28
(2H, s), 4,02 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,65 (2H, s), 2,29 (3H,
s), 1,82 (4H, m), 1,50 (4H, m), 1,24 (3H, t, J = 6,9 Hz). MS
(ES) m/e 486,1 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46
- 7,27 (m, 5H), 7,16 (4H, m), 5,42 (2H, s), 4,03 (2H, q, J =
6,9 Hz), 3,66 (2H, s), 2,30 (3H, s), 1,82 (4H, m), 1,50 (4H, m),
1,25 (3H, t, J = 6,9 Hz). MS (ES) m/e 508,1
(M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39
(2H, m), 7,24 (3H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,75 (2H,
d, J = 8,5 Hz), 5,26 (2H, s), 3,89 (2H, q, J = 6,9
Hz), 3,64 (2H, s), 1,72 (4H, m), 1,41 (4H, m), 1,14 (3H, t,
J = 6,9 Hz). MS (ES) m/e 466,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse a seres humanos o a otros mamíferos por una variedad
de vías, que incluyen formas farmacéuticas oral e inyecciones
(intravenosas, intramusculares, intraperitoneales, subcutáneas, y
similares). Numerosas otras formas farmacéuticas que contienen los
compuestos de la presente invención pueden ser fácilmente formuladas
por un experto en la técnica, utilizando excipientes (o vehículos)
farmacéuticos apropiados tal como se definirán a continuación. Para
las consideraciones con respecto al cumplimiento por parte del
paciente, la forma farmacéutica oral generalmente es la forma más
preferida.
El régimen de administración sistémica puede ser
satisfactoriamente controlado por un experto en la técnica,
manipulando una o más de las siguientes condiciones:
(a) el ingrediente activo apropiado;
(b) el (los) excipiente(s)
farmacéuticamente aceptable(s), siempre y cuando las
variantes no interfieran en la actividad del ingrediente activo
particular seleccionado;
(c) el tipo de excipiente(s) y el espesor
y permeabilidad deseados concomitantes (propiedades de
hinchamiento) del (de los) excipiente(s);
(d) las condiciones dependientes del tiempo del
(de los) excipiente(s);
(e) el tamaño de partículas del ingrediente
activo granulado; y
(f) las condiciones que dependen del pH del (de
los) excipiente(s).
Los excipientes (o vehículos) farmacéuticamente
aceptables incluyen agentes saborizantes, colorantes o pigmentos de
calidad farmacéutica, disolventes, co-disolventes,
sistemas tampones, agentes tensioactivos, conservantes, agentes
edulcorantes, agentes de viscosidad, cargas, lubricantes,
deslizantes, disgregantes, aglutinantes y resinas.
Pueden usarse agentes saborizantes
convencionales, tal como los descritos en Remington's
Pharmaceutical Sciences, 18 Ed. Mack Publishing Co. pp.
1288-1300 (1990), que se incorporan en su totalidad
en la presente memoria como referencia. Las composiciones
farmacéuticas de la invención contienen en general desde
aproximadamente 0 a 2% de agentes saborizantes.
Pueden usarse también colorantes y/o pigmentos
convencionales, tales como los descritos en Handbook of
Pharmaceutical Excipients, por The American Pharmaceutical
Association & The Pharmaceutical Society of Great Britain, pp.
81-90 (1986), que se incorpora en su totalidad en la
presente memoria como referencia. Las composiciones farmacéuticas de
la invención contienen en general desde aproximadamente 0 a 2% de
colorantes y/o pigmentos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
generalmente contienen desde aproximadamente 0,1 a 99,9% de
disolventes. Un disolvente preferido es agua. Entre los
co-disolventes preferidos se incluyen etanol,
glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, y similares. Las
composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir desde
aproximadamente 0 a 50% de co-disolventes.
Los sistemas tampones preferidos incluyen ácidos
acético, bórico, carbónico, fosfórico, succinico, maleico,
tartárico, cítrico, acético, benzoico, láctico, glicérico,
glucónico, glutárico y glutámico y sus sales de sodio, potasio y
amonio. Los tampones particularmente preferidos son los ácidos
fosfórico, tartárico, cítrico, y acético y sus sales. Las
composiciones farmacéuticas de la invención generalmente contienen
desde aproximadamente 0 a 5% de un
tampón.
tampón.
Los agentes tensioactivos preferidos incluyen
ésteres de ácido graso y polioxietilen-sorbitan,
éteres monoalquílicos de polioxietileno, monoésteres de sacarosa y
ésteres y éteres de lanolina, sales de aiquilsulfato y sales de
ácidos grasos y sodio, potasio y amonio. Las composiciones
farmacéuticas de la invención generalmente contienen desde
aproximadamente 0 a 2% de agentes tensioactivos.
Los conservantes preferidos incluyen fenol,
ésteres alquílicos de ácido para-hidroxibenzoico,
ácido o-fenilfenol-benzoico y sus
sales, ácido bórico y sus sales, ácido sórbico y sus sales,
clorobutanol, alcohol bencilico, timerosal, acetato y nitrato
fenilmercúrico, nitromersol, cloruro de benzalconio, cloruro de
cetilpiridinio, metilparabene y propil parabene. Los conservantes
particularmente preferidos son las sales de ácido benzoico, cloruro
de cetilpiridinio, metilparabene y propilparabene. Las composiciones
farmacéuticas de la invención generalmente incluyen desde
aproximadamente 0 a 2% de conservantes.
Los edulcorantes preferidos incluyen sacarosa,
glucosa, sacarina, sorbitol, mannitol, y aspartamo. Son edulcorantes
particularmente preferidos sacarosa y sacarina. Las composiciones
farmacéuticas de la invención generalmente incluyen desde
aproximadamente 1 a 5% de edulcorantes.
Los agentes de viscosidad preferidos incluyen
metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio,
hidroxi-propilmetilcelulosa,
hidroxi-propilcelulosa, alginato de sodio,
carbómero, povidona, acacia, goma guar, goma de xantán y
tragacanto. Agentes de viscosidad particularmente preferidos son
metilcelulosa, carbómero, goma xantán, goma guar, povidona,
carboxi-metilcelulosa sódica y silicato de magnesio
y aluminio. Las composiciones farmacéuticas de la invención
generalmente incluyen desde aproximadamente 0 a 5% de agentes de
viscosidad.
Las cargas preferidas incluyen lactosa,
mannitol, sorbitol, fosfato de calcio tribásico, fosfato de calcio
dibásico, azúcar comprimible, almidón, sulfato de calcio y celulosa
dextro- y micro-cristalina. Las composiciones
farmacéuticas de la invención generalmente contienen desde
aproximadamente 0 hasta 75% de cargas.
Los lubricantes/deslizantes preferidos incluyen
estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Las composiciones
farmacéuticas de la invención generalmente incluyen desde
aproximadamente 0 a 7%, preferiblemente aproximadamente 1 a 5% de
lubricantes/deslizantes.
Los disgregantes preferidos incluyen almidón,
glicolato de almidón de sodio, crospovidona y croscarmelosa de sodio
y celulosa microcristalina. Las composiciones farmacéuticas de la
invención generalmente incluyen desde aproximadamente 0 a 20%,
preferiblemente 4 a 15% de disgregantes.
Los aglutinantes preferidos incluyen acacia,
tragacanto, hidroxi-propilcelulosa, almidón
pregelatinizado, gelatina, povidona,
hidroxi-propilcelulosa,
hidroxi-propilmetilcelulosa,
metil-celulosa, soluciones de azúcar tales como
sacarosa y sorbitol y etilcelulosa. Las composiciones farmacéuticas
de la invención generalmente incluyen desde aproximadamente 0 a
12%, preferiblemente aproximadamente 1 a 10% de aglutinantes.
Agentes adicionales conocidos por un formulador
experto pueden combinarse con los compuestos de la invención para
crear una forma farmacéutica única. Alternativamente, pueden
administrarse por separado agentes adicionales a un mamífero como
parte de una forma de dosificación múltiple.
Para preparar las composiciones farmacéuticas
que contienen los compuestos de la invención, los excipientes o
vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o
líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos,
comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y
supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar constituidos
por desde aproximadamente 5 a 95% en peso del ingrediente activo. Se
conocen en la técnica vehículos sólidos apropiados, por ejemplo,
carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar y
lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse
como formas de dosificación sólida apropiadas para administración
oral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos
de fabricación para varias composiciones pueden hallarse en
Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 Ed., Mack Publishing
Co (1990), que se incorpora en la presente memoria en su totalidad
como referencia.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Entre las preparaciones en
forma líquida comunes se incluyen agua y soluciones de
agua-propilenglicol para inyección parenteral o
adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones,
suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida
pueden incluir también soluciones para administración
intranasal.
Las preparaciones en aerosol apropiadas para
inhalación incluyen soluciones y sólidos en forma de polvo, que
pueden combinarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal
como gas comprimido inerte (por ejemplo, nitrógeno).
Asimismo se incluyen preparaciones en forma
sólida que pueden convertirse, poco tiempo antes de su uso, en
preparaciones en forma líquida para administración oral o
parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse también en forma transdérmica. Las composiciones
transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles
y emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico de tipo de
matriz o reservorio convencionales en la técnica para este
propósito.
El modo preferido de administración de los
compuestos de la invención es la vía oral. Preferiblemente, la
preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria.
En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de
tamaño apropiado que contienen cantidades apropiadas del componente
activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito
deseado.
La cantidad de ingrediente activo (compuesto) en
una dosis unitaria de preparación puede variar o puede ajustarse a
desde aproximadamente 0,01 a 4,000 mg, preferiblemente, desde
aproximadamente 0,02 a 1.000 mg, más preferiblemente, desde
aproximadamente 0,3 a 500 mg, y aún más preferiblemente, desde
aproximadamente 0,04 a 250 mg, de acuerdo con la aplicación
particular. Un régimen de dosificación diario típico recomendado
para la administración oral puede estar en un intervalo desde
aproximadamente 0,02 a 2.000 mg/día, en dos a cuatro dosis
divididas. Por razones de conveniencia, la dosis diaria total puede
dividirse o administrarse en porciones durante el día si se
requiere. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de la
invención se administrarán desde aproximadamente 1 a 5 veces por
día, o alternativamente, en forma de una infusión continua. Dicha
administración puede usarse como terapia crónica o aguda. La
cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los
materiales vehículos para producir una forma de dosificación única
variará dependiendo del hospedante tratado y del modo de
administración particular. Una preparación típica contendrá desde
aproximadamente 5 a 95% del compuesto activo (p/p).
Preferiblemente, dichas preparaciones contendrán desde
aproximadamente 20 hasta 80% en peso de compuesto activo.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables
empleados conjuntamente con los compuestos de la presente invención
se usan en una concentración suficiente para proporcionar una
relación práctica de tamaño a dosificación. Los vehículos
farmacéuticamente aceptables, en total, pueden comprender desde
aproximadamente 0,1 a 99,9% en peso de las composiciones
farmacéuticas de la invención, preferiblemente, desde
aproximadamente 20 a 80% en peso.
Tras la mejora del estado de un paciente, podrá
administrarse si es aplicable una dosis de mantenimiento de un
compuesto, composición o combinación de la invención.
Subsiguientemente, la dosis o frecuencia de administración, o ambos,
podrán reducirse en función de los síntomas, a un nivel al cual se
retiene el estado mejorado. Cuando los síntomas se alivian al nivel
deseado, el tratamiento debe cesar. Los pacientes pueden, sin
embargo, requerir un tratamiento intermitente en una base a largo
plazo si se observara una reaparición de los síntomas de la
enfermedad.
Los regímenes específicos de dosificación y
tratamiento para cualquier paciente particular podrán variar y
dependerán de una variedad de factores, que incluyen la actividad
del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el
estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente, el tiempo
de administración, el régimen de excreción, la combinación
específica de fármacos, la gravedad y el curso del síntoma que se
tratan, la predisposición del paciente a la afección que se trata, y
la opinión del médico de cabecera. La determinación del régimen de
dosificación apropiado para una situación particular está dentro de
la experiencia en la técnica. La cantidad y frecuencia de
administración de los compuestos de la invención o sus sales
farmacéuticamente aceptables, pueden regularse de acuerdo con la
opinión del médico clínico basándose en los factores antes
mencionados. Tal como podrá apreciar un experto en la técnica,
pueden requerirse dosis más bajas y más elevadas que las
mencionadas precedentemente.
Por ejemplo, a menudo sucede que un nivel de
dosificación apropiado se basa en el peso del paciente. Por
ejemplo, niveles de dosificación de entre aproximadamente 0,01 a
100 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente, entre
aproximadamente 0,5 y 75 mg/kg de peso corporal por día, y aún más
preferiblemente, entre aproximadamente 1 y 50 mg/kg de peso
corporal por día, de los compuestos, sus sales y composiciones de la
invención, tal como se describen en la presente memoria, son
terapéuticamente útiles para el tratamiento de una variedad de
trastornos biológicos, particularmente la disfunción sexual
masculino y femenina.
Se entiende que los compuestos de la invención
proporcionarán un tratamiento eficaz para la disfunción eréctil
(masculina), incluyendo un tiempo razonable de iniciación en
momento de la administración, y una duración razonable después de la
administración. Por ejemplo, en el tratamiento de la disfunción
eréctil, puede tomarse una dosis del compuesto de la invención
aproximadamente una hora antes de efectuar el acto sexual. Las dosis
particulares funcionarán dentro de aproximadamente treinta minutos
después de su administración. Las dosis ideales afectarán a un
paciente en el término de aproximadamente quince minutos desde su
administración. Aunque la comida, la dieta, los estados
pre-existentes, el alcohol y otros estados
sistémicos podrían alargar el tiempo de demora para que funcione el
fármaco de la invención después de su administración, se entiende
que dosis óptimas en combinación con estimulación sexual darán como
resultado un tratamiento eficaz del fármaco dentro de un período de
tiempo razonable.
Los compuestos de la invención pueden existir en
formas no solvatadas así como también solvatadas, incluyendo las
formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, con
disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y
similares, son equivalentes a las formas no solvatadas para los
propósitos de esta invención.
Los compuestos de la invención pueden formar
sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e
inorgánicos. Ejemplos de ácidos apropiados para la formación de
sales son ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico,
malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico,
maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos
bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan
por contacto de las formas de base libre con una cantidad
suficiente del ácido deseado para producir una sal de manera
convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse mediante
tratamiento de la sal con una solución de base acuosa diluida
apropiada, tal como hidróxido de sodio acuoso diluido, carbonato de
potasio, amoniaco o bicarbonato de sodio. Las formas de base libre
pueden diferir en cierto modo de sus respectivas formas salinas en
algunas propiedades físicas, tales como en la solubilidad en
disolventes polares, pero por otra parte las sales son equivalentes
a sus respectivas formas de base libre para los propósitos de la
invención.
La invención comprende un compuesto que tiene la
fórmula (I.1) o (II.1), un método para preparar un compuesto de la
invención, un método para preparar una composición farmacéutica a
partir de por lo menos un compuesto de la invención y por lo menos
un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un método de uso de uno o
más compuestos de la invención para tratar una variedad de
trastornos, síntomas y enfermedades. Además, los compuestos de la
invención pueden usarse para preparar un medicamento para el
tratamiento de una variedad de trastornos, síntomas y
enfermedades.
Los compuestos de la invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables y composiciones neutras pueden
formularse conjuntamente con un vehículo farmacéuticamente
aceptable. La composición resultante puede administrarse in
vivo a mamíferos, tales como hombres y mujeres para tratar una
variedad de trastornos, síntomas y enfermedades. Por ejemplo, los
compuestos de composiciones de la invención pueden usarse para
tratar enfermedades del sistema urogenital, específicamente,
disfunción eréctil masculina (por ejemplo, impotencia) y disfunción
sexual femenina. La disfunción eréctil masculina puede definirse
como una incapacidad del hombre para obtener y/o sostener en forma
suficiente una erección que permita llevar a cabo el acto sexual con
su compañera. En el tratamiento de la disfunción eréctil, se cree
que los inhibidores de la PDE V de las fórmulas (I.1) y (II.1) son
agentes terapéuticos beneficiosos debido a que elevan los niveles
de cGMP en el cuerpo humano. Esta acción facilita la relajación del
músculo liso del cuerpo cavernoso, lo cual proveen un aumento de
flujo de la sangre al mismo y da como resultado una erección. Esto
convierte a los compuestos de la invención en especialmente útiles
para tratar la impotencia y otros tipos de enfermedades que son
afectadas por los niveles de cGMP.
Por consiguiente, otro aspecto de la invención
consiste en un método para tratar la disfunción eréctil en un
mamífero que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar
al mamífero por lo menos un compuesto que tiene la fórmula (I.1) o
(II.1) o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables en
una cantidad eficaz para mejorar y/o reducir uno o más de los
síntomas asociados con disfunción eréctil en una forma suficiente
para que un mamífero pueda completar el acto sexual con otro
mamífero. Un compuesto de la invención puede usarse para la
preparación de un medicamento para tratar la disfunción
eréctil.
Introducida en 1998 como la primera píldora para
tratar la impotencia, Viagra® es actualmente la medicación más
comúnmente prescrita para tratar la disfunción eréctil
(abreviadamente "ED" por sus iniciales en inglés Erectile
Dysfunction) causada fisiológicamente. Algunos pacientes, sin
embargo, pueden experimentar efectos secundarios indeseables
mientras toman Viagra®. Por ejemplo, el uso de Viagra® está
contraindicado en pacientes que usan nitratos orgánicos, ya sea en
forma regular o intermitente. Physicians' Desk Reference®,
55^{th} Ed, pp. 2534-37 (2001). La combinación de
Viagra® con nitratos puede causar un episodio hipotensor o reducir
repentinamente la presión arterial hasta niveles peligrosos que
pueden causar un ataque cardíaco. Id. Por consiguiente, los
hombres que sufren de una afección cardíaca que requiere el uso de
fármacos con nitrato no deben usar Viagra®. Id. También se ha
informado que Viagra® puede causar un efecto secundario en la
visión deteriorando la discriminación del color por parte del
paciente (azul/verde), produciendo una alteración visual de la luz
denominada "halo-azul". Id. Este efecto
secundario se debe presumiblemente a la inhibición de la isoenzima
PDE VI (que se encuentra en la retina). Id.
Una ventaja de los compuestos de la invención es
que pueden ser particularmente selectivos para la isoenzima PDE V en
comparación con otros tipos de isoenzimas PDE, tales como la
isoenzima PDE VI. Se cree que este aumento de la selectividad
mejorará los efectos secundarios con el uso de Viagra®. En
particular, la elevada selectividad de los compuestos de la
invención debe reducir al mínimo, e incluso prevenir, las
manifestaciones de una alteración visual de luz denominada "halo
azul". Se cree que el aumento de la selectividad de la isoenzima
para inhibir la isoenzima PDE V (que se encuentra en un pene)
frente a la isoenzima PDE VI (que se encuentra en una retina), debe
ser tenido en cuenta para obviar el efecto secundario visual
denominado "halo azul".
Los compuestos de la presente invención pueden
emplearse solos o en combinación con otros agentes, particularmente,
con otros tipos de inhibidores de PDE (especialmente inhibidores de
cGMP-PDE V), prostanoides, receptores
\alpha-adrenérgicos, agonistas de los receptores
de dopamina, agonistas de los receptores de melanocortina,
antagonistas de los receptores de endotelina, inhibidores de la
enzima convertidora de endotelina, antagonistas del receptor II de
angiotensina, inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina, inhibidores neutros de metaloendopeptidasa,
inhibidores de renina, agonistas del receptor
5-HT_{2c} de serotonina, agonistas de los
receptores de nociceptina, inhibidores de
rho-quinasa, moduladores del canal de potasio e
inhibidores de la proteína 5 de resistencia a multi-
fármacos.
fármacos.
Ejemplos de agentes terapéuticos que pueden
usarse en combinación con los compuestos de la invención son los
siguientes: inhibidores de PDE V, tales como citrato de sildenafilo
(Viagra®, Pfizer, Connecticut, Estados Unidos), Vardenafil^{TM}
(Bayer, Alemania) y IC-351 (Cialis^{TM},
Lilly-ICOS, Washington e Indiana, Estados Unidos);
prostanoides, tales como prostaglandina E1; agonistas
\alpha-adrenérgicos, tales como mesilato de
fentolamina; agonistas receptores de dopamina, tales como
apomorfina; antagonistas de angiotensina II, tales como losartan,
irbesartan, valsartan y candesartan; y antagonistas ET_{A}, tales
como bosentan y ABT-627.
Se entiende que pueden efectuarse otras
combinaciones siempre dentro del alcance de la invención. Aunque
pueden usarse uno o más de los compuestos de la invención en una
aplicación de monoterapia para tratar la disfunción eréctil, también
pueden usarse en terapia de combinación, en la cual los compuestos
de la invención se combinan con uno o más de otros compuestos
farmacéuticos que son útiles para tratar disfunción eréctil y/o
otros tipos de trastornos, síntomas y enfermedades.
Tal como se analizó precedentemente, debido a
sus actividades inhibidoras de cGMP-PDE, los
compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de
trastornos urológicos (o urogenitales), en particular, disfunciones
sexuales femeninas y masculinas. Otros trastornos fisiológicos,
síntomas y enfermedades pueden beneficiarse también de la
inhibición de cGMP-PDE V. Por ejemplo, los
compuestos de la invención, las sales y sus derivados pueden usarse
para tratar enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares.
Otros tipos de trastornos, síntomas y enfermedades pueden tratarse
también con el uso de los compuestos de la invención. Las
indicaciones particulares incluyen angina de pecho, hipertensión
(por ejemplo, hipertensión pulmonar, etc.), restenosis
post-angioplastia, endoarterectomía, introducción
de endoprótesis, enfermedades periféricas vasculares, apoplejía
cerebral, trastornos del tracto respiratorio, tales como obstrucción
reversible de las vías respiratorias, bronquitis y asma crónica,
trastornos alérgicos asociados con atopía, tales como urticaria,
eczema, y rinitis, enfermedades isquémicas del corazón, tolerancia
deteriorada a la glucosa, diabetes y complicaciones relacionadas con
la diabetes, tales como neuropatía, síndrome de resistencia a la
insulina e hiperglucemia, síndrome policístico del ovario,
enfermedades glomerulares, insuficiencia renal, nefritis, enfermedad
intersticial tubular, enfermedades autoinmunes, glaucoma, trastornos
de motilidad intestinal, caquexia, cáncer, deterioro cognitivo y
trastornos esofágicos, tales como esófago cascanueces.
Un aspecto ventajoso de la invención es
administrar los compuestos de la invención para tratar o prevenir
hipertensión pulmonar en un mamífero. La hipertensión pulmonar es
una afección patofisiológica aguda o crónica inducida por factores
primarios y secundarios que aumentan la resistencia vascular. Los
compuestos de la invención pueden inhibir la hidrólisis de cCMP en
el tejido pulmonar, lo cual da como resultado vasodilatación
relativamente específica de una vasculatura pulmonar constreñida.
Los compuestos de la invención pueden tratar hipertensión pulmonar
primaria y secundaria, hipertensión pulmonar aguda y crónica, y
tono vascular pulmonar. Los compuestos de la invención pueden usarse
solos o en combinación con agentes que aumentan la producción de los
niveles de cGMP en el tejido pulmonar para tratar la hipertensión
pulmonar en un mamífero. Los compuestos de la invención pueden
co-administrarse con otros agentes, tales como
donadores de óxido nítrico (por ejemplo, nitroso, nitrosílicos,
liberadores de óxido nítrico, y otros compuestos que contienen
nitrógeno, tales como arginina y trinitrato de glicerilo),
estimuladores de guanilil-ciclasa, péptidos
natriuréticos atriales (por ejemplo ANP, BNP, CNP, DNP, etc.),
antagonistas de endotelina (por ejemplo, ET_{A}, ET_{B},
ET_{A}/ET_{B}, etc.) y análogos de prostaciclina.
Otro aspecto de la invención consiste en un
método para tratar la eyaculación prematura en un mamífero mediante
la administración de un compuesto de la invención. Las patentes de
EE.UU. Nº 6.403.597 y publicación de solicitud de patente de EE.UU.
Nº 20020091129, cada una de las cuales se incorpora en la presente
memoria como referencia en su totalidad, describen el tratamiento de
la eyaculación prematura con inhibidores de PDE V específicos. De
la misma manera, los compuestos de la fórmula (I.1) o (II.1) son
útiles para tratar la eyaculación prematura en un mamífero. Por lo
tanto, los compuestos de la invención pueden administrarse a un
paciente para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina, la
eyaculación prematura masculina o una de sus combinaciones, y
también para un paciente que es, o será tratado con un medicamento
donador de nitrato.
Otro aspecto de esta invención consiste en
proporcionar un kit que comprende recipientes separados en un solo
envase donde los compuestos farmacéuticos de la invención, las
composiciones y/o sus sales se usan en combinación con vehículos
farmacéuticamente aceptables para tratar trastornos, síntomas y
enfermedades en los cuales la cGMP-PDE V cumple una
importante función.
Claims (33)
1. Un compuesto que tiene la fórmula (I.1) o
(II.1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptable,
en
donde
q = 0 ó 1;
R^{1} es H, cicloalquilo, alquilo,
R^{23}-alquilo- o R^{26};
R^{a}, R^{b} y R^{c} son,
independientemente uno de otro, cada uno H, alquilo, cicloalquilo,
arilo, R^{22}-arilo- o
R^{24}-alquilo-; o
R^{a} y R^{b} junto con el carbono al que
están unidos, forman un anillo de 4 a 7 miembros, y R^{c} es H o
alquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
- (i)
- X es un enlace;
- \quad
- Y es H, R^{26}, cicloalquilo, alquilo, R^{25}-alquilo- o -(CH_{2})_{t}TCOR^{100}, donde t es 1 a 6, T es -O- o -NH-, y R^{100} es H, R^{26}, alquilo o R^{26}-alquilo-; y
- \quad
- R^{2} es monohaloalquilo, polihaloalquilo, con la condición de que no es trifluorometilo, azido, ciano, oximino, cicloalquenilo, heteroarilo, R^{22}-heteroarilo- o R^{27}-alquilo-;
\vskip1.000000\baselineskip
- (ii)
- X es un enlace;
- \quad
- Y es Q-V, donde Q es un enlace o alquilo C_{1}-C_{8}, y V es:
- \quad
- (a) arilo sustituido con nitro, aminosulfonilo, ciano, monohaloalquilo, polihaloalquilo, con la condición de que no es trifluorometilo, tiol, alquiltio, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -OCF_{3} o aciloxi, y opcionalmente adicionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{21};
- \quad
- (b) R^{22}-heteroarilo-; o
- \quad
- (c) arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con 2 sustituyentes en átomos adyacentes del grupo V, que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 8 miembros no aromáticos fusionado, y opcionalmente adicionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{21}; y
- \quad
- R^{2} se H, halo, -CONHR^{6}, -CONR^{6}R^{7}, -CO_{2}R^{6}, monohaloalquilo, polihaloalquilo, azido, ciano, -C=N-OR^{6}, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, R^{26}, aminosulfonilo, alquilo o R^{23}-alquilo-;
\newpage
- (iii)
- X es -O- ó -S-;
- \quad
- Y es tal como se define en el apartado (i) anterior; y
- \quad
- R^{2} es R^{26}, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo o R^{28}-alquilo-;
\vskip1.000000\baselineskip
- (iv)
- X es -O- o -S-;
- \quad
- Y es tal como se define en el apartado (ii) anterior; y
- \quad
- R^{2} es alquilo, R^{26}, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo o R^{28}-alquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
- (v)
- X es -SO- ó -SO_{2}-;
- \quad
- Y es tal como se define en el apartado (i) o (ii) anterior; y
- \quad
- R^{2} es alquilo, R^{26}, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo o R^{28}-alquilo-;
\vskip1.000000\baselineskip
- (vi)
- X es -NR^{8}-;
- \quad
- Y es tal como se define en el apartado (i) anterior; y
- \quad
- R^{2} es (R^{29})_{p}-alquilo-, cicloalquilo, (R^{30})_{p}-cicloalquilo-, cicloalquenilo, (R^{30})_{p}-cicloalquenilo-, heterocicloalquilo o (R^{30})_{p}-heterocicloalquilo-;
\vskip1.000000\baselineskip
- (vii)
- X es -NR^{8}-;
- \quad
- Y es tal como se define en el apartado (ii) anterior; y
- \quad
- R^{2} es alquilo, R^{26}, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, o R^{31}-alquilo-; o
\vskip1.000000\baselineskip
- (viii)
- X es -C\equivC-;
- \quad
- Y es tal como se define en el apartado (i) ó (ii) anterior; y
- \quad
- R^{2} es alquilo, R^{26}, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o R^{23}-alquilo-;
en donde,
- \quad
- R^{6} es H o R^{7};
- \quad
- R^{7} es alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo;
- \quad
- R^{8} es heterocicloalquilo o R^{6};
- \quad
- R^{21} es 1-6 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, fenilo, nitro, aminosulfonilo, ciano, monohaloalquilo, polihaloalquilo, tiol, alquiltio, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, alquilamino, acilamino, carboxilo, -C(O)OR^{34}, carboxamido, -OCF_{3} y aciloxi;
- \quad
- R^{22} es 1-6 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo y R^{21};
- \quad
- R^{23} es cicloalcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, cicloalquilo o R^{26};
- \quad
- R^{24} es cicloalquilo o R^{26};
- \quad
- R^{25} es hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino o R^{26};
- \quad
- R^{26} es arilo, R^{22}-arilo-, heteroarilo o R^{22}-heteroarilo-;
- \quad
- R^{27} es cicloalcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, heteroarilo, R^{22}-heteroarilo-, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilamino o heterocicloalquilamino;
- \quad
- R^{28} es cicloalquilamino, heterocicloalquilamino o R^{25};
- \quad
- R^{29} es alcoxi, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino o R^{26};
- \quad
- R^{30} es halo, hidroxi, alcoxi, amino, aminosulfonilo, ciano, monohaloalquilo, polihaloalquilo, tiol, alquiltio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o aciloxi;
- \quad
- R^{31} es cicloalquilo o R^{28};
- \quad
- R^{34} es alquilo, arilo, aralquilo y heteroarilo; y
- \quad
- p es 1 a 4.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1,
en donde R^{1} es arilo, R^{22}-arilo-, alquilo
o R^{23}-alquilo-, donde R^{22} y R^{23} se
han definido cada uno independientemente en la reivindicación 1.
3. El compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1,
en donde en los apartados (i) hasta (viii), respectivamente, R^{2}
es (i) R^{27}-alquilo-, (ii)
R^{23}-alquilo-, (iii)
R^{28}-alquilo-, (iv) alquilo o
R^{28}-alquilo-, (v) alquilo o
R^{26}-alquilo-, (vi)
(R^{29})_{p}-alquilo-, (vii) alquilo o
R^{31}-alquilo- o (viii) alquilo o
R^{23}-alquilo, donde R^{23}, R^{27},
R^{28}, R^{29}, R^{31} y p se han definido cada uno
independientemente en la reivindicación
1.
1.
4. El compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1,
que
es:
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto o la sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1,
que es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
6. El compuesto o la sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1,
que es:
7. El compuesto o la sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1,
que es:
8. El compuesto o la sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1,
que es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto o la sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1,
que es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto o la sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1,
que es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto o la sal o solvato
farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la reivindicación 1,
en donde el compuesto tiene la fórmula (I.1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los sustituyentes se han definido en la
reivindicación 1.
12. El compuesto o la sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1,
donde X es -NH-, y R^{2} es:
en donde R_{80} es H o
hidroxi.
13. El compuesto o la sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1,
en donde X es -O-, Y se ha definido en el apartado (ii) de la
reivindicación 1, y R^{2} es alquilo o aralquilo.
14. El compuesto o la sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1,
en donde X es -C\equivC-, y R^{2} es alquilo o R^{26}, donde
R^{26} se ha definido en la reivindicación 1.
15. El compuesto o la sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1,
en donde X es un enlace, Y se ha definido en el apartado (ii) de la
reivindicación 1, y R^{2} es halo, -CONHR^{6},
-CONR^{6}R^{7} o -C=N-OR^{6}, donde R^{6} y
R^{7} se han definido cada uno independientemente en la
reivindicación 1.
16. El compuesto o la sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1,
en donde X es un enlace, e Y es
en donde R^{3} es H, halo o
alquilo.
17. El compuesto o la sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1,
en donde Y es:
en
donde
R^{56} es H, halo, alquilo o ciano; y
R^{5} es halo, alquilo o ciano.
18. El compuesto o la sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1,
en donde:
- (a)
- R^{a} es alquilo o R^{24}-alquilo-, y R^{b} y R^{c} son cada uno H, donde R^{24} se ha definido en la reivindicación 1; o
- (b)
- R^{a} y R^{b}, conjuntamente con el carbono al cual están ambos unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros, y R^{c} es H; o
- (c)
- R^{a}, R^{b} y R^{c} son cada una H.
\newpage
19. El compuesto o la sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1,
en donde X es -NR^{8}-, Y se ha definido en el apartado (i) o (ii)
de la reivindicación 1, y R^{2} es un grupo definido por la
fórmula (III.1):
en
donde,
R^{8} es H o alquilo;
R^{9}, R^{10} y R^{11}, independientemente
uno del otro, se seleccionan del grupo que consiste en H,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, carboxilo, carboxamido,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, oximino, alquilo,
R^{32}-alquilo-, y R^{26}, donde
R^{32} es cicloalquilo, heterocicloalquilo,
carboxamido, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, hidroxi, alcoxi,
amino, monoalquilamino, dialquilamino o R^{26}, y
R^{26} se ha definido en la reivindicación 1;
o
R^{9} y R^{10}, junto con el carbono, los
carbonos y/o heteroátomos del anillo a los cuales están unidos,
forman un anillo bicíclico linealmente fusionado o puenteado de 7 a
12 miembros, y R^{11} se ha definido anteriormente; o
R^{10} y R^{11} se seleccionan,
independientemente uno del otro del grupo que consiste en hidroxi,
alcoxi, ariloxi, aciloxi, -C(O)OR^{34}, donde
R^{34} se ha definido en la reivindicación 1, amino, alquilamino,
dialquilamino, acilamino y alquilsulfonilamino, y R^{9} se ha
definido más arriba; o
R^{10} y R^{11}, junto con el carbono, los
carbonos y/o heteroátomo del anillo a los cuales están unidos,
forman un anillo bicíclico linealmente fusionado, espiro fusionado o
puenteado de 7 a 12 miembros, y R^{9} se ha definido
anteriormente;
I y m son, independientemente uno del otro, cada
uno 1 a 3; y
A es -O-, -S-, -C(R^{4}R^{16})-,
-SO-, -SO_{2}- o -NR^{12}-, donde
- \quad
- R^{4} y R^{16} se seleccionan, independientemente uno del otro, cada uno del grupo que consiste en H, cicloalquilo, heterocicloalquilo, carboxilo, carboxamido, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, oximino, alquilo, R^{32}-alquilo- y R^{26}, donde R^{32} se ha definido anteriormente y R^{26} se ha definido en la reivindicación 1; y
- \quad
- R^{12} es heterocicloalquilo, R^{7}, R^{26}, -COR^{13}, -SO_{2}R^{14}, -CO_{2}R^{14}, -CONR^{13}R^{15} o -SO_{2}NR^{13}R^{15}, donde
- \quad
- R^{7} se ha definido en la reivindicación 1;
- \quad
- R^{14} es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o R^{26}, donde R^{26} se ha definido en la reivindicación 1; y
- \quad
- R^{13} y R^{15} se seleccionan, independientemente uno del otro, cada uno del grupo que consiste en H y R^{14}; o
- \quad
- R^{13} y R^{15}, junto con el nitrógeno al cual están ambos unidos forman un anillo de 4 a 8 miembros.
20. El compuesto o la sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 19,
en donde R^{9}, R^{10} y R^{11} son cada uno H.
21. El compuesto o la sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1,
en donde R^{a} es R^{24}-alquilo-, y R^{b} y
R^{c} son cada uno H, donde R^{24} se ha definido en la
reivindicación 1.
22. El compuesto o la sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde el compuesto tiene una CI_{50} de PDE V de entre > 0 nM y
aproximadamente 5 nM.
23. El compuesto o la sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1,
en donde el compuesto tiene una relación de CI_{50} de PDE VI /
CI_{50} de PDE V de > aproximadamente 140.
24. El compuesto o la sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1,
en donde el compuesto tiene una CI_{50} de PDE V de entre > 0
nM y aproximadamente 5 nM y una relación de CI_{50} de PDE VI /
CI_{50} de PDE V de > aproximadamente 140.
25. Un compuesto que tiene la fórmula (I.1) o
una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable:
en
donde,
g es o ó 1;
R^{1} es -CH_{2}CH_{3};
R^{a}, R^{b} y R^{c} son cada uno H; o
R^{b} y R^{c} son cada uno H, y R^{a}
es
o R^{c} es H, y R^{a} y
R^{b}, conjuntamente con el carbono al cual están ambos unidos,
forma un anillo de 5
miembros;
X es -NH-, y R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
X es -C\equivC-, y R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
X es un enlace, y R^{2} es
\newpage
Y es
en
donde
R^{95} es Cl o Br.
26. Una composición farmacéutica que
comprende el compuesto y la sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de conformidad con la reivindicación 1, o un excipiente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
27. Un uso del compuesto o de la sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1,
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un
trastorno fisiológico, un síntoma o una enfermedad en un paciente
que necesite el tratamiento, en donde el trastorno, síntoma o
enfermedad fisiológica es urogenital, vascular periférica, angina de
pecho, restenosis post-angioplastia,
endoarterectomía, introducción de endoprótesis, ictus, del tracto
respiratorio, alergia asociada con atopía, hipertensión pulmonar,
isquemia cardíaca, deterioro de la tolerancia a la glucosa,
diabetes, neuropatía, síndrome de resistencia a la insulina,
hiperglucemia, síndrome de ovario policístico, insuficiencia renal
glomerular, nefritis, intersticial tubular, autoinmune, glaucoma,
motilidad intestinal, caquexia, cáncer, deterioro cognitivo o
esófago cascanueces.
28. El uso de conformidad con la
reivindicación 27, en donde el trastorno fisiológico es
urogenital.
29. El uso de conformidad con la
reivindicación 28, en donde el trastorno urogenital es una
disfunción eréctil masculina, eyaculación prematura o una
combinación de ambas.
30. El uso de conformidad con la
reivindicación 29, en donde el trastorno urogenital es una
disfunción eréctil masculina.
31. El uso de conformidad con la
reivindicación 28, en donde el trastorno fisiológico es hipertensión
pulmonar.
32. Un uso del compuesto o de la sal o
solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la
reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para elevar un
nivel de cGMP en un paciente que necesite un tratamiento de un
trastorno fisiológico, síntoma o enfermedad,
en donde el trastorno, síntoma o enfermedad
fisiológica es urogenital, vascular periférica, angina de pecho,
restenosis post-angioplastia, endoarterectomía,
introducción de endoprótesis, ictus, del tracto respiratorio,
alergia asociada con atopía, hipertensión pulmonar, isquemia
cardíaca, deterioro de la tolerancia a la glucosa, diabetes,
neuropatía, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia,
síndrome de ovario policístico, insuficiencia renal, glomerular,
nefritis intersticial tubular, autoinmune, glaucoma, motilidad
intestinal, caquexia, cáncer, deterioro cognitivo o esófago
cascanueces.
33. Un uso del compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1,
y por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
un prostanoide, un receptor \alpha-adrenérgico, un
agonista de los receptores de dopamina, un agonista de los
receptores de melanocortina, un antagonista de los receptores de
endotelina, un inhibidor de la enzima convertidora de endotelina, un
antagonista del receptor II de angiotensina, un inhibidor de la
enzima convertidora de angiotensina, un inhibidor de
metaloendopeptidasa neutro, un inhibidor de renina, un agonista del
receptor HT_{2c} de serotonina, un agonista de los receptores de
nociceptina, un inhibidor de rho quinasa, un modulador del canal de
potasio, y un inhibidor de la proteína 5 de resistencia a
multifármacos, para tratar una disfunción eréctil y/u otro síntoma,
enfermedad o trastorno en un paciente que necesite el
tratamiento.
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