CN1315835C

CN1315835C - 多环鸟嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂

Info

Publication number: CN1315835C
Application number: CNB028167066A
Authority: CN
Inventors: T·亚斯柏伦; 徐元昆; D·A·皮莎尼斯基; 苏鲁; 王洋恩; S·查卡拉曼尼尔; J·W·克拉德; A·W·斯丹弗
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2001-08-28
Filing date: 2002-08-26
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2022-08-26
Also published as: JP2005502684A; ES2302835T3; HK1064668A1; CA2457944A1; JP4450365B2; MXPA04001891A; WO2003020724A1; ATE395349T1; DE60226615D1; CN1547583A; EP1421084B1; PE20030415A1; CN1781920A; AR036674A1; US20030153587A1; JP2005325138A; CA2457944C; EP1421084A1; US6969719B2

Abstract

式(I.1)或(II.1)的多环鸟嘌呤磷酸二酯酶V抑制剂，其中的变项如本文所定义，该化合物可用于治疗性功能障碍和其它生理性病症(I)、(II)，一个典型实例是：(III)。

Description

多环鸟嘌呤磷酸二酯酶V抑制剂

发明背景

发明领域

本发明涉及多环核苷酸鸟嘌呤磷酸二酯酶V抑制剂。

相关领域描述

Kenneth·J.Murray在“磷酸二酯酶V_A抑制剂”，DN&P6(3)，pp.150-156(1993年4月)(该文献全文在此引作参考)中描述了对多种生理性疾病具有潜在治疗价值的磷酸二酯酶(“PDE”)V抑制剂化合物。Murray在论文中公开的一种化合物是MIMAX，一种8位被-NHCH₃取代的多环黄嘌呤PDE V抑制剂。US 5,409,934、US 5,470,579、WO93/23401、WO92/05176和WO 92/05175(每篇文献均全文在此引作参考)公开了8位被多种不同官能团取代的一系列黄嘌呤PDE V抑制剂。用于治疗阳痿的其它类型的杂环PDE V抑制剂公开于U.S.6,140,329、U.S.6,100,270和WO 94/28902中，所有这些文献均全文在此引作参考。

现已发现特定的PDE V抑制剂用于特定的适应症。例如，特定PDEV抑制剂在治疗阳痿上的应用通过推出昔地那非柠檬酸盐而获得了商业成功，该盐是一种已知称为Viagra(Pfizer，NY，NY)的PDE V抑制剂。EP 702 555B1中教导了Viagra的化学和应用，包括其治疗勃起障碍的作用机理。另一种用于治疗勃起障碍的PDE V抑制剂公开于WO 99/24433中。

勃起障碍是一种可治疗的、高度公认的健康忧虑，在美国的患者就超过3千万，包括65岁以上者中的四分之一的患者。当男性不能持续地维持足以进行性交的勃起时就发生了勃起障碍。过去，生理性原因是勃起障碍的最常见的解释，或者它被认为是老化的自然组成。但是，现在的研究者认识到，70％以上的勃起障碍是由于身体或医学问题。有数种因素可以引起勃起障碍，包括

●血液循环差-动脉粥样硬化或者动脉硬化、高血压和高胆固醇。

●神经性疾病-多发性硬化、阿尔茨海默氏症和帕金森氏症。

●激素失衡-糖尿病、甲状腺疾病和低睾酮水平。

●创伤-脊髓损伤、前列腺手术或骨盆区域的其它创伤。

●处方与非处方药物-血压药物、抗抑郁药和某些联用药物。

●生活方式习惯-烟、酒和其它药物。

U.S.5,939,419和U.S.5,393,755(这两篇文献都全文在此引作参考)公开了用于治疗心血管和肺部疾病的多环鸟嘌呤PDE V衍生物。

正如代表性领域显示的那样，已经发现某些黄嘌呤/鸟嘌呤PDE V抑制剂可用于治疗心血管和肺部疾病，而其它的一些可用于治疗阳痿。

本发明的目的是提供多环的鸟嘌呤PDE V抑制剂，它们具有一种或多种下列性质：有益的治疗性能、有用的药理学性质和良好的代谢稳定性。

本发明的另一个目的是提供多环的鸟嘌呤PDE V抑制剂，该抑制剂可有效治疗其中PDE V起作用的各种生理性症状和疾病。

本发明的另一个目的是提供多环的鸟嘌呤PDE V抑制剂，该抑制剂是高效的并且相对于其它类型的PDE具有高度选择性。

本发明的另一个目的是提供多环的鸟嘌呤PDE V抑制剂，该抑制剂治疗勃起障碍特别有效，同时具有最低的副作用。

本发明的这些和其它目的将随着说明的展开清晰呈现。

发明概述

本发明一方面提供了式(I.1)或(II.1)化合物或者其可药用盐或溶剂化物

或

其中

q＝0或1；

R¹是H、环烷基、烷基、R²³-烷基-或R²⁶；

R^a、R^b和R^c彼此独立地是H、烷基、环烷基、芳基、R²²-芳基-或R²⁴-烷基-；或者

R^a和R^b与和它们相连的碳原子一起形成4-7元环，且R^c是H或烷基；或者

R^a和R^c与和它们相连的碳原子一起形成4-7元环，且R^b是H或烷基；

(i)X是一个键；

Y是H、R²⁶、环烷基、烷基、R²⁵-烷基-或-(CH₂)_tTCO¹⁰⁰，其中t是1-6，T是-O-或-NH-，且R¹⁰⁰是H、R²⁶、烷基或R²⁶-烷基-；并且

R²是一卤代烷基、非三氟甲基的多卤代烷基、叠氮基、氰基、肟基、环烯基、杂芳基、R²²-杂芳基-或R²⁷-烷基-；

(ii)X是一个键；

Y是Q-V，其中Q是一个键或C₁-C₈烷基，且V是：

(a)被硝基、氨基磺酰基、氰基、一卤代烷基、非三氟甲基的多卤代烷基、硫羟基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、-OCF₃或酰氧基取代的芳基，并且其可任选地被1-3个独立地选自R²¹的另外的取代基进一步取代；

(b)R²²-杂芳基-；或者

(c)芳基或杂芳基，它们各自独立地在基团V的相邻原子上被2个取代基取代，连接形成稠合的非芳族的4-8元碳环或杂环，并且任选地被1-2个独立地选自R²¹的另外的取代基进一步取代；并且

R²是H、卤素、-CONHR⁶、-CONR⁶R⁷、-CO₂R⁶、一卤代烷基、多卤代烷基、叠氮基、氰基、-C＝N-OR⁶、环烷基、环烷基烷基、R²⁶、氨基磺酰基、烷基或R²³-烷基-；

(iii)X是-O-或-S-；

Y如以上部分(i)中所定义；并且

R²是R²⁵、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环烯基或R²⁸-烷基-；

(iv)X是-O-或-S-；

Y如以上部分(ii)中所定义；并且

R²是烷基、R²⁶、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环烯基或R²⁸-烷基-；

(v)X是-SO-或-SO₂-；

Y如上面部分(i)或(ii)中所定义；并且

(vi)X是-NR⁸-；

Y如上面部分(i)中所定义；并且

R²是(R²⁹)_p-烷基-、环烷基、(R³⁰)_p-环烷基-、环烯基、(R³⁰)_p-环烯基-、杂环烷基或(R³⁰)_p-杂环烷基-；

(vii)X是-NR⁸-；

Y如上面部分(ii)中所定义；并且

R²是烷基、R²⁶、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环烯基或R³¹-烷基-；或者

(viii)X是-C≡C-；

Y如上面部分(i)或(ii)中所定义；并且

R²是烷基、R²⁶、环烷基、环烷基烷基或R²³-烷基-；

其中，

R⁶是H或R⁷；

R⁷是烷基、环烷基或环烷基烷基；

R⁸是杂环烷基或R⁶；

R²¹是1-6个独立地选自下列基团的取代基：卤素、羟基、烷氧基、苯氧基、苯基、硝基、氨基磺酰基、氰基、一卤代烷基、多卤代烷基、硫羟基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、氨基、烷基氨基、酰氨基、羧基、-C(O)OR³⁴、氨基甲酰基、-OCF₃和酰氧基；

R²²是1-6个独立地选自烷基和R²¹的取代基；

R²³是环烷氧基芳氧基、烷硫基、芳硫基、环烷基或R²⁸；

R²⁴是环烷基或R²⁶；

R²⁵是羟基、烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基或R²⁶；

R²⁶是芳基、R²²-芳基-、杂芳基或R²²-杂芳基-；

R²⁷是环烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂芳基、R²²-杂芳基-、环烷基、杂环烷基、环烯基、环烷基氨基或杂环烷基氨基；

R²⁸是环烷基氨基、杂环烷基氨基或R²⁵；

R²⁹是烷氧基、环烷基氨基、杂环烷基氨基或R²⁶；

R³⁰是卤素、羟基、烷氧基、氨基、氨基磺酰基、氰基、一卤代烷基、多卤代烷基、硫羟基、烷硫基、烷基、环烷基、环烷基烷基或酰氧基；

R³¹是环烷基或R²⁸；

R³⁴是烷基、芳基、芳烷基和杂芳基；并且

p是1-4。

本发明包括至少一种式(I.1)或(II.1)的化合物，其包括至少一种本发明化合物的任何的和所有的对映体、立体异构体、旋光异构体(rotomers)、互变异构体和前药。式(I.1)或(II.1)的化合物还包括其相应的盐、溶剂化物、酯等。本发明还包括由本发明化合物或本发明化合物的混合物或者其盐、溶剂化物或酯制备的可药用组合物。式(I.1)或(II.1)的化合物可用于治疗各种疾病、症状和生理病症，例如性功能障碍，特别是阳痿(如，勃起障碍)。

由下面的发明详述，包括优选的实施方案可进一步理解本发明。

定义与术语的使用

本文使用了下列定义和术语，其他为专业技术人员所知。除非另有说明，下列定义适用于整个说明书和权利要求书。除非另有说明，无论是以术语本身的形式使用还是与其它术语组合使用，这些定义都适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟基烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。

本文使用的术语“取代的”是指给定结构中的一个或多个原子或基团，通常是氢原子被置换，所述给定结构具有选自特定基团的原子或基团。在其中一个以上的原子或基团可被选自相同的特定基团的取代基取代的情况下，除非另有说明，每个位置上的取代基可以相同或不同。除非另有说明、指示或者另外已知，特定基团，例如烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基烷基、烷基芳基、杂环烷基、芳基和杂芳基彼此独立地或共同可以是任何取代基团上的取代基。

本文使用的术语“杂原子”是指氮、硫或氧原子。同一基团中的多个杂原子可以相同或不同。

本文使用的术语“烷基”是指未取代的或取代的、直链或支链的烃链，其优选具有1-24个碳原子、更优选具有1-12个碳原子，更优选具有1-8个碳原子，最优选具有1-6个碳原子。

本文使用的术语“环烷基”是指未取代的或取代的、饱和的稳定非芳族碳环，其优选具有3-15个碳原子，更优选具有3-8个碳原子。碳环基团可以是饱和并且可以是稠合的，例如与1-3个环烷基、芳环、杂环或杂芳环苯并稠合。环烷基可以连接到任何桥环碳原子上，形成稳定的结构。优选的碳环具有5-6个碳原子。碳环基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。

本文使用的术语“链烯基”是指未取代的或取代的、不饱和的、直链或支链的烃链，其具有至少一个双键，并且优选具有2-15个碳原子，更优选2-12个碳原子。

本文使用的术语“环烯基”是指未取代的或取代的、不饱和的碳环，其具有至少一个双键，并且优选具有3-15个碳原子，更优选5-8个碳原子。环烯基是不饱和的碳环基团。环烯基的实例包括环戊烯基和环己烯基。

本文使用的术语“炔基”是指未取代的或取代的、不饱和的、直链或支链的烃链，其具有至少一个三键，并且优选具有2-12个碳原子，更优选2-10个碳原子。

本文使用的术语“双环烷基”表示饱和的线性稠合的或者桥连的碳环，其优选具有5-12个碳原子。

本文使用的术语“芳基”是指取代的或未取代的、芳族的单环或双环的碳环系，其具有1-2个芳环。芳基部分通常具有6-14个碳原子，其中芳基部分的所有可取代的碳原子都可以用作可能的连接点。代表性实例包括苯基、枯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基等。如果需要，碳环部分可被1-5个、优选1-3个部分取代，例如被一-五卤素、烷基、三氟甲基、苯基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基等取代。

本文使用的术语“杂芳基”是指包含一个或两个芳环并且芳环中包含至少一个氮、氧或硫原子的单环或双环的环系。杂芳基(包括双环的杂芳基)可以是未取代的或者被多个、优选1-5个取代基、更优选1、2或3个取代基取代(如一至五卤代、烷基、三氟甲基、苯基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基等)。典型地，杂芳基代表5或6个原子的环状基团，或者9或10个原子的双环基团，其中至少一个原子是碳并且具有至少一个间断碳环的氧、硫或氮原子，其具有足够数量的π电子，以提供芳香特性。代表性杂芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、唑基、吡咯基、异唑基、1，3，5-三嗪基和吲哚基。

本文使用的术语“杂环烷基”是指3-15元、优选3-8元的未取代的或取代的饱和碳环，其环部分包含碳原子和至少一个杂原子。

本文使用的术语“杂环”是指环中包含碳原子和一个或多个杂原子的未取代的或取代的、饱和的或不饱和的环。杂环可为单环或多环。单环优选包含3-8个原子，最优选包含5-7个原子。由两个环组成的多环体系优选包含6-16个原子，最优选10-12个原子。由三个环组成的多环系优选包含13-17个原子，最优选14-15个原子。每个杂环具有至少一个杂原子。除非另有说明，杂原子可独立地选自氮、硫和氧原子。

除非另有说明，本文使用的术语“碳环”是指未取代的或取代的、饱和的、不饱和的烃环。碳环可以是单环的或多环的。单环优选包含3-8个原子，最优选包含5-7个原子。具有两个环的多环优选包含6-16个原子，最优选包含10-12个原子；具有三个环的多环优选包含13-17个原子，最优选包含14-15个原子。

本文使用的术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指被任选地被取代的芳基取代的烷基。代表性芳烷基包括苄基以及包含一个芳基的稠合的双环系。

本文使用的术语“烷基芳基”是指被任选地被取代的烷基取代的芳基或杂芳基。

除非另外已知、另有说明或相反指示，多重术语的取代基(多个术语组合用于表示单个基团)与母体结构的连接点是通过所述多重术语中的最后命名的术语。例如，“芳基烷基”取代基通过取代基的“烷基”部分与目标结构连接。相反，当取代基是“烷基芳基”时，其通过取代基的“芳基”部分与目标结构连接。同样，环烷基烷基取代基通过取代基的后一“烷基”部分与目标结构连接(如，结构-烷基-环烷基)。

本文使用的术语“烷氧基”是指与烃链例如烷基或链烯基键接的氧原子(如，-O-烷基或-O-链烯基)。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。

本文使用的术语“羟基烷基”是指具有至少一个羟基取代基(如-OH)的烷基。代表性羟基烷基包括羟基甲基、羟基乙基和羟基丙基。

本文使用的术语“羧基烷基”是指具有羧基取代基(如-COOH)的烷基。代表性羧基烷基包括羧基甲基(-CH₂CO₂H)和羧基乙基(-CH₂CH₂CO₂H)，及其衍生物，如相应的酯。

本文使用的术语“氨基烷基”是指被胺部分取代的烷基(如-烷基NH₂)，如氨基甲基。

本文使用的术语“烷基氨基”是指具有一个或两个烷基取代基的氨基部分(如-NH-烷基)，例如二甲基氨基。

本文使用的术语“链烯基氨基”是指具有一或两个链烯基取代基的氨基部分，其中氨基的氮原子不与形成烯烃的碳原子相连(如-NH-CH₂-链烯基)，例如二丁烯基氨基。

本文使用的术语“芳基氨基”是指被芳基取代的胺部分(如-NH-芳基)。

本文使用的术语“氨基甲酰基”是指具有酰氨基取代基的羰基(如-C(O)NR′R″，其中R′和R″彼此独立地是氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基烷基、烷基芳基、杂环烷基、芳基或杂芳基)。

本文使用的术语“烷基亚氨基”是指具有一个链烯基或两个烷基取代基的亚氨基(如-C＝N-烷基)。

本文使用的术语“肟基”是指包含-C＝N-OR⁶⁹基团的化合物，其中R⁶⁹是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基或芳基。

本文使用的术语“芳酰基”是指基团R-C(O)-，其中R是芳基。代表性的芳酰基是苯甲酰基和萘甲酰基。

本文使用的术语“芳氧基”是指具有芳基取代基的氧原子(如-O-芳基)。

本文使用的术语“酰基”或“羰基”是指碳-氧双键(如R-C(＝O)-)，它可以是下式的羧酸的一个基团：烷基-CO-、芳基-CO-、芳基烷基-CO-、环烷基-CO-、烷基环烷基-CO-或杂芳基-CO-。代表性的酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基和苯甲酰基。

本文使用的术语“酰氧基”是指具有酰基取代基的氧原子(如-O-酰基)，例如-O-C(＝O)-烷基。

本文使用的术语“酰氨基”是指具有酰基取代基的氨基部分(如-NH-酰基)，例如式-NH-(C＝O)-烷基的酰胺、式-NH-(C＝O)-NH-烷基的脲或式-NH-(C＝O)-OR的氨基甲酸酯，其中R是烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基烷基或杂环烷基。

本文使用的术语“卤代”、“卤素”或“卤化物”是指氯、溴、氟或碘原子基团。氯化物、溴化物和氟化物是优选的卤化物。

除非另有说明，本文使用的术语“低级烃”(如“低级烷基”)是指包括1-8个碳原子，优选1-6个碳原子，最优选1-4个碳原子的烃链。

本文使用的术语“多卤代”表示至少两个卤原子取代到术语“多卤代”修饰的基团上。

本文使用的术语“氨基磺酰基”表示式-SO₂NR⁷⁹R⁸⁹的基团，其中R⁷⁹和R⁸⁹彼此独立地是氢、低级烷基(如1-8个碳原子的)或芳基。

本文使用的术语“磺酰基”代表式-S(O)₂-的基团。

当变项在结构式中出现一次以上时，例如X是-C(OR⁵⁹)₂中的R⁵⁹，出现一次以上的每个变项可独立地选自该变项的定义。

本文使用的术语“前药”代表药物前体化合物，其给药于患者后，通过某些类型的化学和/或生理过程在体内释放出药物(如使前药处于生理pH和/或通过酶作用，使其转化为所需的药物形式)。

本文使用的术语“式(I.1)或(II.1)化合物”代表具有式(I.1)或(II.1)包括的化学结构的化合物，并且包括这些化合物的任何和所有的对映体、立体异构体、旋光异构体、互变异构体和前药。式(I.1)或(II.1)化合物还包括它们相应的可药用盐、溶剂化物、酯和衍生物。

本文使用的术语“药物组合物”是指至少一种本发明化合物(如PDEV抑制剂)与至少一种可药用赋形剂或载体的组合。

除了在操作实施例中所示或者在另有说明的情况下，本说明书和权利要求书中使用的表示成分、反应条件等的量所有的数字均应理解为是以术语“大约”修饰的情况。

发明详述

参照上面提及的本发明的式(I.1)和/或(II.1)化合物以及它们的变项的定义，有益的实施方案可包括一个或多个下列特征：

1.R¹是芳基、R²²-芳基-、烷基或R²³-烷基-，其中R²²和R²³彼此独立地如发明概述中所定义。R¹优选是乙基。

2.在发明概述的(i)-(viii)部分中，分别地，

R²是(i)R²⁷-烷基-，(ii)R²³-烷基-，(iii)R²⁸-烷基-，(iv)烷基或R²⁸-烷基-，(v)烷基或R²⁸-烷基-，(vi)(R²⁹)_p-烷基-、(vii)烷基或R³¹-烷基-，或者(viii)烷基或R²³-烷基-，其中R²³、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³¹和p彼此独立地如发明概述中所定义。

3.X是-NH-，并且R²是：

其中R⁸⁰是H或羟基。

4.X是-O-，Y如发明概述(ii)部分中所定义，并且R²是烷基或芳烷基。

5.X是-C≡C-，并且R²是烷基或R²⁶，R²⁶如发明概述中所定义。

6.X是一个键，Y如发明概述(ii)部分中所定义，并且R²是卤素、-CONHR⁶、-CONR⁶R⁷、-CO₂R⁶或-C＝N-OR⁶，其中R⁶和R⁷彼此独立地如发明概述中所定义。

7.X是一个键，并且Y是

其中R³是H、卤代或烷基。

8.Y是：

或

其中

R⁵⁶是H、卤素、烷基或氰基；并且

R⁵是卤素、烷基或氰基。

9.

(a)R^a是烷基或R²⁴-烷基-，并且R^b和R^c各自是H，其中R²⁴如发明概述中所定义；或者

(b)R^a和R^b与和它们均相连的碳原子一起形成5或6元环，并且R^c是氢；或者

(c)R^a和R^c与它们分别相连的碳原子一起形成5元环，并且R^b是H；或者

(d)R^a、R^b和R^c各自是H。

10.R⁸是烷基或氢。

11.X是-NR⁸-，Y如发明概述的(i)或(ii)部分所定义，并且R²是式(III.1)定义的基团：

其中

R⁸是H或烷基；

R⁹、R¹⁰和R¹¹彼此独立地选自H、环烷基、杂环烷基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、肟基、烷基、R³²-烷基-和R²⁶，其中

R³²是环烷基、杂环烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基或R²⁶，并且

R²⁶如发明概述中所定义；或者

R⁹和R¹⁰它们相连的环的一个或多个碳原子和/或杂原子一起形成7-12元线性稠合的或桥连的双环，并且R¹¹定义如上；或者

R¹⁰和R¹¹彼此独立地选自羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、-C(O)OR³⁴(其中R³⁴如发明概述中所定义)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基和烷基磺酰氨基，且R⁹定义如上；或者

R¹⁰和R¹¹与它们相连的环的一个或多个碳原子和/或杂原子一起形成7-12元的线性稠合的、螺环稠合的或桥连的双环，并且R⁹定义如上；

I和m彼此独立地是1-3；并且

A是-O-、-S-、-C(R⁴R¹⁶)-、-SO-、-SO₂-或-NR¹²-，其中

R⁴和R¹⁶彼此独立地选自H、环烷基、杂环烷基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、肟基、烷基、R³²-烷基-和R²⁶，其中R³²定义如上并且R²⁶如发明概述中所定义；并且

R¹²是杂环烷基、R⁷、R²⁶、-COR¹³、-SO₂R¹⁴、-CO₂R¹⁴、-CONR¹³R¹⁵或-SO₂NR¹³R¹⁵，其中

R⁷如发明概述中所定义；

R¹⁴是烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或R²⁶，其中R¹⁶如发明概述中所定义；并且

R¹³和R¹⁵彼此独立地选自H和R¹⁴；或者

R¹³和R¹⁵与它们均相连的氮原子一起形成4-8元环。

12.11的实施方案，其中R⁹、R¹⁰和R¹¹分别是H。

13.R²是环丙基氨基或被R⁹、R¹⁰和R¹¹取代基取代的环丙基氨基，R⁹、R¹⁰和R¹¹独立地与实施方案11中对较大的4-8元碳环进行的定义相同。

14.

或

其中，

R^a、R^b、R^c、R1、R²、X和Y彼此独立地如发明概述中所定义。本发明化合物优选具有化学结构式(I.2)或(I.3)。

15.Y是-Q-V，其中Q和V彼此独立地如发明概述中所定义。

16.Y是被至少一个下列基团取代的芳烷基：硝基、氨基磺酰基、氰基、一卤代烷基、多卤代烷基(不包括三氟甲基)、硫羟基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、-OCF₃或酰氧基(如-OC(O)CH₂CH₃和-OC(O)CH(CH₃)₂。

17.Y为下式结构所示：

其中，

R³³、R⁴⁴和R⁵⁵中至少一个彼此独立地是硝基、氨基磺酰基、氰基、一卤代烷基、多卤代烷基(不包括三氟甲基)、硫羟基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、-OCF₃或酰氧基；并且

其余的R³³、R⁴⁴和R⁵⁵彼此独立地是氢或卤素，或者上面对R³³、R⁴⁴和R⁵⁵中至少一个进行定义的基团之一；或者

R³³、R⁴⁴和R⁵⁵中的两个彼此相连形成4-7元包含至少一个杂原子(如氧、硫或氮)的芳香环或非芳香环。

18.Y为以下结构之一所示：

或

其中，

R⁵是卤素、羟基、烷氧基、硝基、氨基磺酰基、氰基、一卤代烷基、多卤代烷基(如三卤代甲基)、硫羟基、烷硫基、烷基、环烷基、环烷基烷基、-OCF₃、酰氧基(如-OC(O)CH₂CH₂CH₃)或羧基。

19.Y为以下结构之一所示：

或

其中，

R⁵⁶是氢或者上面实施方案18对R⁵进行定义的范围之一。

20.15、16、17、18或19的实施方案，其中X是一个键。

21.X是一个键，并且Y和R²各自独立地如发明概述(i)中所定义。

22.式(I.1)的化合物：

其中，

q是0或1；

R¹是-CH₂CH₃；

R^a、R^b和R^c各自是H；或者

R^b和R^c各自是H，而R^a是

或

R^b是H，且R^a和R^c与它们分别相连的碳原子形成5元环；或者

R^c是H，且R^a和R^b与它们均相连的碳原子一起形成5元环；

X是-NH-，且R²是

或或

X是-C≡C-，且R²是

或

X是一个键，且R²是

和

Y是

或

其中，

R⁹⁵是Cl或Br。

应该理解，特定的取代基可用于不同于影响本发明化合物的PDE V效力和/或选择性的目的。

式(I.1)和(II.1)用于治疗泌尿生殖系统疾病，例如男性和女性的性功能障碍，特别是勃起障碍。本发明的多环的鸟嘌呤出人意料地表现出有关PDE V同工酶活性和选择性的有益性质。

表I、II和III中列出的下列化合物是本发明的化合物实例：

表I

表II

表III

本发明化合物可用于抑制PDE V同工酶。特定化合物的同工酶活性和同工酶选择性可采用多种方式进行评价。例如，酶活性可通过PDEV IC₅₀值测定，该值是抑制50％PDE V所需的化合物浓度(nM)。IC₅₀值越低，化合物的活性越高。

化合物1-22(表I)的PDE V IC₅₀＜10nM，PDE VI IC₅₀/PDE VIC₅₀之比＞150。化合物23-41(表II)的PDE V IC₅₀为约10-60nM，而PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀之比＞150。化合物42-61(表III)的PDE VIC₅₀为约1-100nM，PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀之比为约80-150nM。将表I、II和III中的化合物测定得到的数据分组如下：

表I、II和III

1.[PDE V IC₅₀]：

A.所有化合物的PDE V IC₅₀＜100nM；

B.化合物1-22、34、42-44、54和56-59的PDE V IC₅₀≤10nM；

和

C.化合物6-20、22、42-44、54、56和58的PDE V IC₅₀≤5nM；

2.[PDE VI IC₅₀]：

D.所有化合物的PDE VI IC₅₀范围为≥170nM至10000nM；

E.化合物7-19、22、42-44、54和56-59的PDE VI IC₅₀范围为≥170nM至≤1000nM；和

F.化合物1-6、20、21、23-41、45-53、55和60-62的PDE VIIC₅₀范围为＞1000nM至＞10000nM。

一旦测定了PDE V IC₅₀和PDE VI IC₅₀值，就可以计算PDE VIIC₅₀/PDE V IC₅₀之比，该比率是酶选择性的指示，该比率越高，相对于PDE VI酶而言，化合物抑制PDE V酶的选择性就越高。对表I、II和III中的化合物进行计算得到下列结果：

3.[PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀]：

G.所有化合物的PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀之比≥75；

H.化合物42-44、46、47、51-53、56、59和61的PDE VI IC₅₀/PDEV IC₅₀之比的范围为≥75至100；

I.化合物3、7、9、11、13、14、19、23-29、38、40、41、45、48-50、54、55、57、58 & 60的PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀之比的范围为＞100至200；

J.化合物5、6、8、16、17、21、31-33和39的PDE VI IC₅₀/PDEV IC₅₀之比的范围为＞200至300；

K.化合物4、10、15、18和20的PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀之比的范围为＞300至400；

L.化合物1、12、22和37的PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀之比的范围为＞400至500；

M.化合物34的PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀之比的范围为＞500至600；和

N.化合物2的PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀之比的范围为＞600。

4.[PDE V IC₅₀与PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀]

O.化合物1-22、34、42-44、54和56-59的PDE V IC₅₀＜100nM且PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀之比≥90；

P.化合物1-41的PDE V IC₅₀＜100nM且

PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀之比＞140；

Q.化合物1-22的PDE V IC₅₀≤8nM且

PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀之比＞140；

R.化合物6-20和22的PDE V IC₅₀≤5nM并且

PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀之比＞140；

S.化合物5、6、8、16和17的PDE V IC₅₀≤6nM且

PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀之比为＞200-300；

T.化合物4、10、15、18和20的PDE V IC₅₀≤6nM且

PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀之比为＞300-400；

U.化合物1、12和22的PDE V IC₅₀≤8nM且

PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀之比为＞400-500；

V.化合物34的PDE V IC₅₀为约10nM且

PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀之比为＞500-600；

W.化合物2的PDE V IC₅₀＜8nM且

PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀之比＞600；

X.化合物30的P DE V IC₅₀为约52nM，PDE VI IC₅₀＞10000nM，而PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀之比＞190；和

Y.化合物35和36的PDE V IC₅₀为约18nM，PDE VI IC₅₀＞10000nM，且PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀之比＞500。

从上面的数据可以看出，式(I.1)或(II.1)化合物是高效(按PDE VIC₅₀测定)和选择性(按PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀测定的)的PDE V抑制剂。本发明最有效的化合物(以PDE V IC₅₀测定小于约≤10nM)见于表I(化合物1-22)。化合物的PDE V IC₅₀优选在＞0nM-约5nM之间。优选的选择性化合物的PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀之比≥约140。更优选的本发明化合物的PDE V IC₅₀在＞0nM-约5nM之间并且PDE VIIC₅₀/PDE V IC₅₀之比≥约140。例如，化合物16的PDE V IC₅₀为约1.5nM且PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀之比为约250。本领域专业技术人员会发现有意义的生物学数据以及包含本发明化合物的组合物的药学性能，并会发现本发明化合物在多种应用中的治疗用途，本文对其中的一些应用进行了说明。

在一个实施方案中，本发明的优选化合物包括化合物1-22、24、25、31-36、40、42-44、48、49和53-59。更优选的本发明化合物包括化合物1-22、34、42-44、49、54和56-59。进而更优选的本发明化合物包括化合物1-22、54、57和58。本发明最优选的化合物包括化合物1、4-20和22，尤其是化合物1、4-6、8、10、12、15-18和20-22，更尤其是化合物10、12、15-18、20和22，最优选化合物16-18、20和22。

在本发明的一个实施方案中，优选的本发明化合物可以由下列参数的式(I.1)表示：

其中，

q＝0或1；

R1＝-CH₂CH₃；

Y＝

或

其中，

R¹⁹⁰＝-Br或-Cl；并且

R¹⁹¹＝-OCH₃或-OH；

X不存在，且R²＝-H、-Br或-C(O)NH₂；或者

X存在并且是-NH-基团，并且

R²＝

或

和

R^a＝R^b＝R^c＝-H；或

R^a＝-H，而R^b和R^c与它们各自相连的碳原子一起形成5元环；或

R^a＝R^c＝-H，而R^b＝

在本发明的一个实施方案中，本发明的优选化合物具有下列结构式，它们的命名如下：

优选化合物

3-[(3-溴-4-羟基苯基)甲基]-5-乙基-7，8-二氢-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 1

3-[(3-氯-4-羟基苯基)甲基]-5-乙基-7，8-二氢-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 2

2-溴-3-[(7-溴-2，3-二氢-5-苯并呋喃基)甲基]-5-乙基-7，8-二氢-7(R)-(苯基甲基)-3 H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 3

3-[(7-氯-2，3-二氢-5-苯并呋喃基)甲基]-5-乙基-4，5，7，8-四氢-4-氧代-7(R)-(苯基甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-甲酸甲酯 4

3-[(3-氯-4-羟基苯基)甲基]-2-(环己基氨基)-5-乙基-5，6a(R)，7，8，9，9a(S)-六氢环戊[4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)-酮 5

3-[(7-氯-2，3-二氢-5-苯并呋喃基)甲基]-5-乙基-7，8-二氢-7(R)-(苯基甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 6

1′-[[4-(乙酰氧基)苯基]甲基]-5′-乙基-2′-(苯基乙炔基)-螺[环戊烷-1，7′(8′H)-[1H]咪唑并[2，1-b]嘌呤]-4′(5′H)-酮 7

3-[(7-溴-2，3-二氢-5-苯并呋喃基)甲基]-5-乙基-4，5，7，8-四氢-4-氧代-7(R)-(苯基甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-甲酰胺 8

3-[(3-溴-4-羟基苯基)甲基]-2-(环己基氨基)-5-乙基-7，8-二氢-7(R)-(苯基甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 9

3-[(7-氯-2，3-二氢-5-苯并呋喃基)甲基]-5-乙基-4，5，7，8-四氢-4-氧代-7(R)-(苯基甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-甲酰胺 10

(E)-3-[(3-氯-4-羟基苯基)甲基]-5-乙基-4，5，7，8-四氢-4-氧代-7(R)-(苯基甲基)-3 H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-甲醛肟 11

3-[(3-溴-4-羟基苯基)甲基]-2-(环己基氨基)-5-乙基-5，6a(R)，7，8，9，9a(S)-六氢环戊[4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)-酮 12

3-[(3-氯-4-羟基苯基)甲基]-5-乙基-7，8-二氢-2-(苯基甲氧基)-7(R)-(苯基甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 13

3-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-2-(环己基氨基)-5-乙基-7，8-二氢-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 14

2-溴-3-[(7-氯-2，3-二氢-5-苯并呋喃基)甲基]-5-乙基-7，8-二氢-7(R)-(苯基甲基)-3 H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 15

3-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-7，8-二氢-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 16

3-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-2-(环己基氨基)-5-乙基-5，6a(R)，7，8，9，9a(S)-六氢环戊[4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)-酮 17

3-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-7，8-二氢-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 18

3-[(3-氯-4-羟基苯基)甲基]-5-乙基-7，8-二氢-2-(苯基乙炔基)-7(R)-(苯基甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 19

3-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-5，7，8，9-四氢-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]嘧啶并[2，1-b]嘌呤-4(3H)-酮 20

3-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-5，7，8，9-四氢-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]嘧啶并[2，1-b]嘌呤-4(3H)-酮 21

5′-乙基-1′-[(4-羟基苯基)甲基]-2′-(苯基乙炔基)-螺[环戊烷-1，7′(8′H)-[1H]咪唑并[2，1-b]-嘌呤]-4′(5′H)-酮 22

5-乙基-7，8-二氢-3-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲基]-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 24

3-[(3-氯-4-羟基苯基)甲基]-2-(环戊基氨基)-5-乙基-7，8-二氢-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 25

3-[(3-溴-4-羟基苯基)甲基]-2-(环戊基氨基)-5-乙基-7，8-二氢-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 31

3-[[4-(乙酰氧基)-3-溴苯基]甲基]-2-溴-5-乙基-7，8-二氢-7(R)-(苯基甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 32

3-[(7-溴-2，3-二氢-5-苯并呋喃基)甲基]-5-乙基-4，5，7，8-四氢-4-氧代-7(R)-(苯基甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-甲酸甲酯 33

5-[[5-乙基-4，5，7，8-四氢-2-甲氧基-4-氧代-7(R)-(苯基甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-3-基]甲基]-2-甲氧基苯甲腈 34

3-[(7-氯-2，3-二氢-5-苯并呋喃基)甲基]-5-乙基-7，8-二氢-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 35

3-[(7-溴-2，3-二氢-5-苯并呋喃基)甲基]-5-乙基-7，8-二氢-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 36

3-[(3-溴-4-羟基苯基)甲基]-2-(环己基氨基)-5-乙基-7，8-二氢-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 40

3-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-2-(环己基氨基)-5-乙基-7，8-二氢-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 42

3-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-2-(环戊基氨基)-5-乙基-7，8-二氢-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 43

3-[(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-2-(苯基乙炔基)-螺[环戊烷-1，7(8H)-[3H]咪唑并[2，1-b]-嘌呤]-4(5H)-酮 44

3-[(3-溴-4-羟基苯基)甲基]-2-(环戊基氨基)-5-乙基-7，8-二氢-7(R)-甲基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 48

3-[(3-氯-4-羟基苯基)甲基]-2-(环己基氨基)-5，7(R)-二乙基-7，8-二氢-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 49

3-[(3-溴-4-羟基苯基)甲基]-2-乙氧基-5-乙基-7(R)-[(2-氟苯基)甲基]-7，8-二氢-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 54

3-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-2-(环戊基氨基)-5-乙基-5，7，8，9-四氢嘧啶并[2，1-b]嘌呤-4(3 H)-酮 55

3-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-7，8-二氢-2-[(2(R)-羟基-1(R)-环戊基)氨基]-8-甲基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 56

3-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-7，8-二氢-2-[(四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 57

3-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-7，8-二氢-2-[(四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 58

3-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-7，8-二氢-2-[(3(S)-羟基-1(R)-环戊基)氨基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮 59

在本发明的一个实施方案中，特别优选的化合物包括化合物6、8、10、14、16、18、20、21、42、57和58。

下面是制备本发明化合物的特殊和一般方法。本领域普通专业技术人员可以对这些方法进行显而易见的改变。本发明的其它化合物可按照类似的路线制备。

式(I.1)化合物可按照下面的一般反应方案(反应方案1-4)制备：

方案1

方案2

方案3

方案4

式(II.1)化合物可按照下面的一般反应方案(反应方案5)制备：

方案5

在工作实施例中，MeOH是甲醇，EtOH是乙醇，Et₂O是乙醚。

制备实施例

中间体1

步骤1

将氨氰(320g，7.62mol)和原甲酸三乙酯(2.2L)的混合物在氮气氛下回流3小时。使该反应混合物冷却，蒸馏除去乙醇。残余物分级蒸馏(0.5mmHg，50-60℃)，得到产物(656g，88％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.40(1H，s)，4.39(2H，q，J＝7Hz)，1.39(3H，t，J＝7Hz)。

步骤2

往步骤1的产物(704g，7.2mol)的乙醚(600ml)溶液中用0.5小时加入N-苄基甘氨酸乙酯(1,300g，6.73mol)。该反应混合物搅拌2小时后浓缩。加入EtOH(500ml)，并将该混合物蒸发至干。残余物溶于EtOH(2.5L)中，在冰浴中冷却并用40分钟加入20％乙醇钠的EtOH溶液(2.3L)。添加完毕后，将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在冰箱中贮存过夜。收集固体，用冷EtOH洗涤并在真空中于55℃干燥，得到产物(1,219g，70％))。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.38-7.20(4H，m)，7.17-7.12(2H，m)，5.38(2H，s)，4.8(2H，b)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，1.23(3H，t，J＝7Hz)。

步骤3

将步骤2的产物(1,219g，4.97mol)、邻二甲苯(7.5L)和异氰酸乙酯(425g，5.98mol)的混合物回流16小时。使反应混合物冷却并蒸馏除去溶剂。残留物用Et₂O(1L)研制，收集固体并真空干燥(50℃)，得到产物(1,310g，84％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.60(1H，b)，7.90(1H，b)，7.4 0-7.23(4H，m)，7.16(2H，m)，5.41(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，3.39(2H，q，J＝7Hz)，1.30(3H，t，J＝7Hz)，1.25(3H，t，J＝7Hz).

步骤4

往步骤3的产物(1,310g，4.15mol)在MeOH(5L)中的悬浮液中分次加入甲醇钠(500g，9.25mol)。将该反应混合物回流4小时后，从该反应混合物中蒸馏除去约4L MeOH。残余物倾入冰水(5L)中并加入浓HCl(1.8L)。收集白色沉淀，用水洗涤，真空干燥(60℃)，得到产物(1,053g，94％)。¹H NMR(DMSO-d6)δ8.18(1H，s)，7.38-7.25(5H，m)，5.43(2H，s)，3.81(2H，q，J＝7Hz)，1.05(3H，t，J＝7Hz).

步骤5

将步骤4的产物(523g，1.93mol)在POCl₃(6L)中的悬浮液在氮气氛下回流16小时，然后从该反应混合物中蒸馏除去约4.5L POCl₃。将残余物倾入冰中并缓慢地加入50％NaOH，同时加入冰以使温度维持在0℃，直至pH 6-7。将整个混合物用二氯甲烷(24L)萃取，将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。对残余物进行闪式色谱(EtOAc)得到产物1(351.1g，63％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.82(1H，s)，7.40-7.30(5H，m)，5.28(2H，s)，4.37(2H，q，J＝7Hz)，1.39(3H，t，J＝7Hz).

制剂1

步骤1

将中间体1的产物(75g，0.26mol)、(R)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(59g，0.39mol)、iPR₂NEt(186ml，1.1mol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(370ml)的混合物在30℃加热12小时。使反应混合物冷却，然后倾入8L水中并用二氯甲烷萃取(2×8L)。将合并的有机层浓缩，并真空蒸馏(18mmHg)残余物以除去1-甲基-2-吡咯烷酮。残余物用冰水研制，得到半固体物质，将其溶于MeOH，并将所得溶液蒸发至干，得到泡沫状产物(94.5g，90％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.63(1H，s)，7.40-7.20(10H，m)，5.45(2H，s)，4.65(1H，m)，4.45(1H，m)，3.96(1H，m)，3.91(1H，m)，3.80(1H，m)，3.76(1H，m)，3.09(1H，m)，2.95(1H，m)，1.02(3H，t，J＝7Hz)。

步骤2

用0.5小时，往冰冷的步骤1的产物(94.5g，0.24mol)和Et₃N(100ml，0.72mol)在二氯甲烷(1L)中的溶液中滴加甲磺酰氯(41.2g，0.36mol)。0.5小时后，将反应混合物回流2小时后，用二氯甲烷(2L)稀释并用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。对残余物进行闪式色谱(EtOAc)，得到产物(58g，63％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.40-7.20(11H，m)，5.41(2H，s)，4.50(1H，m)，4.09(2H，m)，3.95(1H，m)，3.95(1H，m)，3.81(1H，m)，3.22(1H，m)，2.72(1H，m)，1.30(3H，t，J＝7Hz)。

制剂2

基本上按照制剂1步骤1中概述的相同方法，进行中间体1与(1R，2R)-2-氨基环戊醇的反应，然后基本上采用制剂1步骤2中描述的相同方法，使产物与甲磺酰氯反应，得到产物。C₁₉H₂₁N₅O的HRMS计算值：336.1824，实测值：336.1833。

制剂3

步骤1

将中间体1的产物(15g，52mmol)与2-氨基乙醇(7.9ml)在1-甲基-2-吡咯烷酮(70ml)中的混合物在160℃加热回流16小时。将反应混合物浓缩至较少的体积，残余物加到二氯甲烷(1L)中并用饱和碳酸氢钠洗涤。水层用二氯甲烷反萃取(x3)，将合并的有机层干燥(NaHCO₃)，过滤并蒸发，得到固体(13.8g，85％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.63(1H，s)， 7.32(5H，m)，5.49(2H，s)，4.06(2H，q，J＝7.2Hz)，3.88(2H，m)，3，71(2H，m)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)。

步骤2

在氮气氛下，往步骤1的产物(12.4g，39.6mmol)在二氯甲烷(180ml)中的溶液中滴加亚硫酰氯(3.5ml，47mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，并用1N NaOH洗涤。将有机层干燥(NaHCO₃)，过滤并浓缩，得到产物(11.6g，99％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.41(1H，s)7.33(5H，m)，5.43(2H，s)，4.08(2H，q，J＝6.9Hz)，4.02(4H，m)，1.27(3H，t，J＝6.9Hz)。

制剂4

步骤1

将中间体1(10.0g，34.6mmol)、3-氨基-1-丙醇(4.0ml，52mmol)和二异丙基乙基胺(15.4mL，86.6mmol)在NMP(35ml)中的混合物在密封管中于120℃加热过夜。将反应混合物冷却到室温并蒸馏除去溶剂，得到棕色固体(12.2g)。MS(ES)m/e 328.1(M+H)⁺。

步骤2

将步骤1的产物(12.2g)溶于二氯甲烷(115ml)并滴加SOCl₂(7.6mL，104mmol)。将反应物在室温、氮气氛下搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠处理。将整个反应物用二氯甲烷萃取(x3)并将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。残余物溶于二氯甲烷(100ml)中。加入三乙胺(2ml)并将该溶液加热回流3小时。使反应混合物冷却后，加入饱和碳酸氢钠并整体用二氯甲烷萃取(x3)。将合并的水层干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。残余物经闪式色谱(5∶95 MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到固体产物(10.2g，95％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.42(1H，s)7.33(5H，m)，5.46(2H，s)，4.09(2H，q，J＝6.9Hz)，3.60(2H，m)，3.40(2H，m)，1.94(2H，m)，1.21(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e310.1(M+H)⁺。

制剂5

中间体1与(R)-2-氨基-1-丙醇的反应基本上按照与制剂1步骤1所述相同方法进行，并且该产物与亚硫酰氯的反应基本上按照制剂4步骤2中所述的反应顺序进行，得到产物。MS(ES)m/e 310.1(M+H)⁺。

制剂6

中间体1与(R)-2-氨基-1-丁醇的反应基本上按照与制剂1步骤1所述相同方法进行，并且该产物与亚硫酰氯的反应基本上按照制剂4步骤2中所述的反应顺序进行，得到产物。MS(ES)m/e 324.1(M+H)⁺。

制剂7

中间体1与3-氨基-2-丙醇的反应基本上按照与制剂1步骤1所述相同方法进行，并且该产物与亚硫酰氯的反应基本上按照制剂4步骤2中所述的反应顺序进行，得到产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.40(1H，s)，7.32(5H，m)，5.41(2H，m)，4.56(2H，m)，4.10(1H，dd，J＝13.2，9.6Hz)3.99(2H，m)，3.52(1H，dd，J＝13.2，6.3Hz)，1.50(2H，d，J＝6.3Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)。MS(ES)m/e310.1(M+H)⁺。

制剂8

在氮气氛下，往3-溴-4-甲氧基甲苯(11g，54.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(10.7g，60.2mmol)和AIBN(82mg，0.5mmol)。将所得混合物回流过夜后，在冰水浴中冷却。过滤除去固体沉淀。滤液用水(x2)、盐水(x1)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。真空干燥后，获得白色固体的产物(16.4g，100％)，该产物无需进一步纯化即可使用。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.58(1H，d，J＝2.1Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，6.84(1H，d，J＝8.1Hz)，4.43(2H，s)，3.88(3H，s)。

制剂9

3-氯-4-甲氧基甲苯、N-溴琥珀酰亚胺和AIBN的反应基本上按照制剂8所述相同方法进行，得到产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.42(1H，d，J＝2.4Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，4.44(2H，s)，3.91(2H，s)。

制剂10

步骤1

2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛(5.0g，33.8mmol)和亚硫酰氯(40ml)的混合物在室温搅拌5小时。除去过量的亚硫酰氯并将残余物分配到乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)。有机层用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。对残余物进行柱色谱，得到产物(3.5g，57％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.80(1H，s)，7.69(1H，s)，7.65(1H，s)，4.81(2H，m)，3.37(2H，m)。

步骤2

将步骤1的产物(3.5g，19.3mmol)溶于THF(50ml)并加入硼氢化钠(1.5g，40mmol)。将反应混合物回流1小时。加入乙酸乙酯(100ml)，有机层用水洗涤(3×100ml)，干燥(Na₂SO₄)并过滤。蒸发溶剂后，残余产物(2.9g，83％)无需进一步纯化即可用于下一步骤中。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.13(1H，s)，7.11(1H，s)，4.69(2H，m)，4.58(2H，s)，3.30(2H，m)。

步骤3

将步骤2的产物(2.9g，16mmol)溶于二氯甲烷(50ml)并加入亚硫酰氯(2ml)。该反应混合物在室温搅拌1小时。加入饱和NaHCO₃溶液(50ml)并将整体用二氯甲烷萃取。有机层进行干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。对残余物进行柱色谱(己烷)，得到产物(2.4g，74％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.16(1H，s)，7.13(1H，s)，4.70(2H，m)，4.51(2H，s)，3.30(2H，m)。

制剂 11

步骤1

往搅拌下的2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-甲酸(3.0g，18mmol)在AcOH(40ml)中的悬浮液中加入Br2(5g，31mmol)。16小时后，将整体蒸发至干，残余物用乙醚研制。收集固体并干燥，得到产物(3.7g，84％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.94(1H，s)，7.72(1H，s)，4.66(2H，m)，3.27(2H，m)。

步骤2

往步骤步骤1的产物(3.7g，15mmol)在THF(100ml)中的悬浮液中加入氢化铝锂(0.56g，15mmol)，并将混合物回流3小时。使反应混合物冷却后，加入水。整体用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。将残余物(2.7g)溶于二氯甲烷(25ml)，并加入SOCl₂(2.4g，20mmol)。将反应混合物搅拌2小时后，用二氯甲烷(25ml)稀释，整个混合物用水洗涤(3×50ml)。将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。对残余物进行闪式色谱(5∶95 EtOAc/己烷)，然后真空蒸馏(150℃，0.5mmHg)，得到产物(1.6g，43％)。¹H NMR(300 MHz，CDCl₃)δ7.30(1H，s)，7.16(1H，s)，4.68(2H，m)，4.50(2H，s)，3.31(2H，m)。

制剂12

将制剂10(1.2g，5.9mmol)溶于甲苯(50ml)并加入DDQ(3g)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入另外的DDQ(3g)并将反应混合物回流5小时。除去溶剂并往残余物中加入乙醚(100ml)。过滤沉淀，浓缩滤液，对残余物进行柱色谱(己烷)，得到产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.71(1H，m)，7.53(1H，s)，7.37(1H，s)，7.81(1H，m)，4.67(2H，s)。

制剂13

制剂11与DDQ的反应基本上按照制剂12所述的方法，得到产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.72(1H，m)，7.58(1H，s)，7.53(1H，s)，6.84(1H，m)，4.67(2H，s)。

制剂14

往搅拌下的四氢-4H-吡喃-4-酮(22.5g，225mmol)和苄胺(32.7ml，300mmol)在1，2-二氯乙烷(400ml)中的混合物中加入Na(Oac)₃BH(107g，500mmol)。将反应混合物搅拌2天，用二氯甲烷稀释并用1N NaOH洗涤。将有机层干燥(NaHCO₃)，过滤并蒸发。残余物经硅胶色谱(梯度：1∶99 MeOH/CH₂Cl₂，然后2∶98 MeOH/CH₂Cl₂，再后5∶95 MeOH/CH₂Cl₂)，得到4-苄基氨基四氢-2H-吡喃。该产物溶于MeOH(350ml)，并往该溶液中加入甲酸铵(46g，730mmol)和10％的碳(23g)载Pd(OH)₂。将反应混合物回流3小时后，过滤并浓缩。得到产物(19g)，该产物无需进一步纯化即可使用。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.96(2H，m)，3.38(2H，m)，2.88(1H，m)，2.00(2H，b)，1.78(2H，m)，1.44(2H，m)。

下列实施例号与上表I、II和III中列出的化合物引用的号不对应。

实施例1

步骤1

将制剂1(58g，0.15mol)、甲酸铵(350g，5.5mol)和20％Pd(OH)₂/C(25g)在MeOH(1.3L)中的混合物回流3小时。使反应混合物冷却，加入另外的甲酸铵(100g，1.6mol)和20％Pd(OH)₂/C(25g)，并将该混合物回流2小时。将反应混合物过滤并浓缩滤液。将残余物溶于二氯甲烷(3L)，用饱和NaHCO₃洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到产物(37g，84％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.62(1H，s)，7.35-7.18(5H，m)，4.55(1H，m)，4.19-3.95(3H，m)，3.90(1H，m)，3.21(1H，m)，2.78(1H，m)，1.35(3H，t，J＝7Hz)。

步骤2

往步骤1的产物(17g，58mmol)的AcOH(700ml)溶液中加入乙酸钠(10g，0.12mol)和Br2(12.5g，78mmol)，并将该反应混合物在50℃下搅拌12小时。使反应混合物冷却到室温后，加入亚硫酸氢钠(40g)并整体浓缩。将残余物加到二氯甲烷中，用饱和NaHCO₃洗涤并干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到产物(17g，80％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.32-7.15(5H，m)，4.88(1H，m)，4.37(1H，m)，4.17(3H，m)，3.26(1H，m)，3.02(1H，m)，1.25(3H，t，J＝7Hz)。

步骤3

往步骤2的产物(500mg，1.34mmol)和K₂CO₃(0.55g，4.0mmol)在DMF(6ml)中的悬浮液中加入3-氯-4-甲氧基苄基溴(制剂9；0.94g，4.0mmol)并将该反应混合物搅拌过夜。加入水(30ml)并整体用EtOAc萃取(3×20ml)。将合并的有机层用水洗涤并干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。对残余物进行PTLC(3∶97MeOH/CH₂Cl₂)，得到产物(0.38g，54％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.40-7.19(7H，m)，6.86(1H，d，J＝11.6Hz)，5.37(2H，s)，4.44(1H，m)，4.00(2H，m)，3.88-3.75(2H，m)，3.86(3H，s)，3.18(1H，dd，J＝18.0，6.0Hz)，2.69(1H，dd，J＝18.0，12.4Hz)，1.29(3H，t，J＝9.2Hz)。

类似地制备下列化合物：

1.3.2MS(ES)m/e 572(M+H)⁺.

步骤4

往步骤3的产物(1.3.1)(180mg，0.35mmol)的DMF(3.5ml)溶液中顺序力加入(PPh₃)₂PdCl₂(98mg，0.14mmol)、CuI(14mg，0.07mmol)和三乙胺(0.1ml，0.7mmol)。将该反应混合物在室温搅拌15分钟后，加入苯基乙炔(142mg，1.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，倾入大体积的二氯甲烷和氢氧化铵中，有机层用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。对残余物进行PTLC(95∶5 CH₂Cl₂/MeOH)，得到产物(130mg，68％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.75-7.16(12H，m)，6.92-6.84，(1H，d)，5.51(2H，s)，4.57-4.43(1H，m)，4.20-3.80(4H，m)，3.87(3H，s)，3.28-3.17(1H，m)，2.80-2.67(1H，m)，1.37-1.28(3H，m)。MS(ES)m/e 550(M+H)⁺。

实施例2

步骤1

制剂2与Pd(OH)₂/C和甲酸铵在MeOH中的反应基本上按照实施例1步骤1所述的方法进行，得到产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.81(s，1H)，6.1(br，1H)，5.03(1H，t，J＝7.2Hz)，4.86(1H，t，J＝7.2Hz)，4.05(2H，m)，2.35(1H，m)，2.15(1H，m)，2.00-1.80(3H，m)，1.62(1H，m)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)。MS(ES)m/e 246(M+H)⁺。

步骤2

将步骤1的产物(2.1.1)(2.10g，8.5mmol)、3-溴-4-甲氧基苄基溴(制剂8；3.60g，12.9mmol)和K₂CO₃(3.55g，25.7mmol)的混合物搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。残余物经闪式色谱纯化(梯度：99∶1-97∶3 CH₂Cl₂/MeOH)，得到产物(3.02g，79％)。MS(ES)m/e 444(M+H)⁺。

步骤1的产物(2.1.1)与3-氯-4-甲氧基苄基溴(制剂9)的反应基本上按照相同的方法进行，得到下列产物。

2.2.2 MS(ES)m/e 400(M+H)⁺.

步骤3

在-78℃下，往步骤2的产物(2.2.1)(300mg，0.675mmol)的THF溶液中滴加2M LDA的THF溶液(0.51ml)。在冷却下将该混合物搅拌25分钟，然后加入1，2-二溴四氟乙烷(349mg，1.35mmol)。该混合物在-78℃下搅拌1小时，用饱和NaHCO₃处理，用二氯甲烷萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。对残余物进行PTLC，得到产物(266mg，75％)。MS(ES)m/e 522(M+H)⁺。

使用适当的原料和基本上相同的方法，得到下列产物。

2.3.2MS(ES)m/e 478(M+H)⁺.

步骤4

将步骤3的产物(2.3.1)(60mg)和环己基胺(4ml)的混合物在密封试管中于110℃加热12小时。该反应混合物用CH₂Cl₂稀释，用饱和NaHCO₃洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发挥发性物质。残余物经PTLC(1∶9 MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到产物(41mg)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.46(1H，d，J＝2.2Hz)，7.2(1H，dd，J＝2.2，8.5Hz)，6.87(1H，d，J＝8.5Hz)，5.19(2H，AB)，4.77(1H，t，J＝7.3Hz)，4.67(1H，t，J＝7.3Hz)，3.97(2H，m)，3.89(3H，s)，3.73(1H，m)，2.24(1H，dd，J＝5.5，12.6Hz)，2.0-1.0(15H，m)，1.25(3H，t，J＝7Hz)。MS(ES)m/e 541(M+H)⁺。

使用2.3.2作为原料并基本上按照相同方法，得到下列产物。

2AMS(ES)m/e 497(M+H)⁺.

实施例3

往实施例2步骤3的产物(2.3.1)(20mg，0.038mmol)和CH₂Cl₂(1ml)的混合物中加入1M BBr₃的CH₂Cl₂(0.2ml，0.19mmol)溶液。将该混合物搅拌30分钟，用氨水进行处理，用二氯甲烷萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发，得到产物(15mg，76％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.58(1H，d，J＝1.7Hz)，7.31(1H，dd，J＝1.7，8.2Hz)，6.97(1H，d，J＝8.2Hz)，5.34(2H，s)，4.79(1H，t，J＝7.0Hz)，4.71(1H，t，J＝7.0Hz)，4.0(2H，q，J＝7.0Hz)，2.21(1H，dd，J＝6.0，13Hz)，1.95(1H，m)，1.78(3H，m)，1.54(1H，m)，1.25，(3H，t，J＝7.0Hz)。MS(ES)m/e 508(M+H)⁺。

实施例4

步骤1

使制剂3基本上按照实施例1步骤1-3所述反应顺序进行反应，得到产物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.41(1H，d，J＝2.4Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，5.40(2H，s)，4.07-4.00(6H，m)，3.88(3H，s)，1.27(3H，t，J＝6.8Hz)。

步骤2

步骤1的产物(4.1.1)与环己基胺的反应基本上按照实施例1步骤4的方法进行，得到产物。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.24(1H，s)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，5.18(2H，s)，4.04-3.87(7H，m)，3.87(3H，s)，3.71(1H，m)，1.92(2H，m)，1.57(2H，m)，1.37(2H，m)，1.25(3H，m)，1.10(4H，m)。C₂₃H₃₀ClN₆O₂的HRMS计算值：457.2119，实测值：457.2121。

步骤1的产物与适宜胺的反应基本上采用相同的方法进行，得到下列实施例化合物：

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.23(1H，s)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，5.18(2H，s)，4.13(1H，m)，4.05-3.90(7H，m)，3.87(3H，s)，1.95(2H，m)，1.55(4H，m)，1.31(2H，m)，1.25(3H，m)。C₂₂H₂₈ClN₆O₂的HRMS计算值：443.1962，实测值：443.1957。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.23(s，1H)，7.13(1H，d，J＝8Hz)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，5.60(2H，s)，5.19(2H，s)，3.99(7H，m)，3.75(3H，s)，2.67(2H，d，J＝15Hz)，2.30(2H，d，J＝15Hz)，1.26(3H，m)。C₂₃H₂₈ClN₆O₃的HRMS计算值：471.1911，实测值：471.1905。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.22(1H，s)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，6.88(1H，d，J＝8Hz)，5.19(2H，s)，4.03-3.95(10H，m)，3.87(3H，s)，3.49(2H，m)，1.95(2H，m)，1.35(2H，m)，1.24(3H，m)。C₂₂H₂₈ClN₆O₃的HRMS计算值：459.1911，实测值：459.1903。

实施例5

步骤1

使制剂3基本上按照实施例1步骤1-3所述的反应顺序进行反应，不同的是在步骤3中使用3-溴-4-甲氧基苄基溴(制剂8)作为烷基化试剂，得到产物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.59(1H，d，J＝2.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，5.41(2H，s)，4.08-4.01(6H，m)，3.88(3H，s)，1.28(3H，t，J＝6.8Hz)。

步骤2

步骤1的产物(5.1.1)与环己基胺的反应基本上按照实施例2步骤4的方法进行，得到产物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.42(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，6.87(1H，d，J＝8Hz)，5.21(2H，s)，4.13-3.97(7H，m)，3.88(3H，s)，3.73(1H，m)，1.89(2H，m)，1.58(2H，m)，1.35(2H，m)，1.28(3H，s)，1.11(4H，m)。C₂₃H₃₀BrN₆O₂的HRMS计算值：501.1614，实测值：501.1620。

步骤1的产物(5.1.1)与适宜胺的反应采用基本上相同的方法进行，得到下列实施例化合物：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.3 (1H，s)，7.15(1H，d，J＝8Hz)，6.85(1H，d，J＝8Hz)，5.19(2H，s)，4.05-3.89(10H，m)，3.86(3H，s)，3.46(2H，m)，1.92(2H，m)，1.36(2H，m)，1.24(3H，m)。C₂₂H₂₈BrN₆O₃的HRMS计算值：503.1406，实测值：503.1400。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.40(1H，s)，7.15(1H，d，J＝8Hz)，6.85(1H，d，J＝8Hz)，5.17(s，2H)，4.16(1H，m)，4.04-3.95(7H，m)，3.86(3H，s)，1.95(2H，m)，1.55(4H，m)，1.31(2H，m)，1.24(3H，m)。C₂₂H₂₈BrN₆O₂的HRMS计算值：487.1457，实测值：487.1461。

实施例6

步骤1

使制剂4基本上按照实施例1步骤1-3所述的相同反应顺序进行反应，不同的是步骤3中使用3-溴-4-甲氧基苄基溴(制剂8)作为烷基化试剂，得到产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.57(1H，s)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，6.81(1H，d，J＝8.4Hz)，5.38(2H，s)，4.03(2H，q，J＝6.9Hz)，3.91(2H，m)，3.83(3H，s)，3.54(2H，m)，1.88(2H，m)，1.17(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e 498.1(M+H)⁺。

步骤2

将步骤1的产物(6.1.1)(66mg，0.13mmol)、4-氨基四氢吡喃(67mg，0.66mmol)(制剂13)和二异丙基乙基胺(0.070ml，0.30mmol)在NMP(0.3ml)中的溶液在密封试管中于130℃加热18小时。使反应混合物冷却到室温后，加入冷水(5ml)，棕色固体沉淀出来。收集所得固体，干燥并接下来进行PTLC(10∶90 MeOH/CH₂Cl₂)，得到白色固体产物(28.2mg，41％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.44(1H，d，J＝2.1Hz)7.23(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，5.30(2H，s)，4.16(2H，q，J＝6.9Hz)，4.05(2H，m)，3.91(3H，m)，3.86(3H，s)，3.66(2H，m)，3.48(2H，m)，1.99(4H，m)，1.48(2H，m)，1.24(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e 519.1(M+H)⁺。

步骤1的产物(6.1.1)与适宜胺的反应采用基本上相同的方法进行，得到下列实施例化合物：

¹H NMR(300 MHz，CDCl₃)δ7.43(1H，d，J＝2.1Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，5.22(2H，s)，4.16(2H，m)，4.08(2H，q，J＝6.9Hz)，3.99(2H，m)，3.87(3H，s)，3.60(2H，m)，1.94(4H，m)，1.47(4H，m)，1.34(2H，m)，1.20(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e 503.1(M+H)⁺。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.43(1H，d，J＝2.1Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，5.23(2H，s)，4.08(2H，q，J＝6.9Hz)，3.99(2H，m)，3.87(3H，s)，3.70(1H，m)，3.61(2H，m)，1.94(4H，m)，1.59(3H，m)，1.35(2H，m)，1.21(3H，t，J＝6.9Hz)，1.14(3H，m)。MS(ES)m/e 517.1(M+H)⁺。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.46(1H，d，J＝2.1Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，5.27(m，2H)，4.08(2H，q，J＝6.9Hz)，3.95(2H，m)，3.86(3H，s)，3.73(1H，m)，3.59(2H，m)，2.10(2H，m)，1.94(2H，m)，1.68(3H，m)，1.45(1H，m)，1.20(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e 519.1(M+H)⁺。

实施例7

步骤1

使制剂4按照基本上与实施例1步骤1-3所述相同的反应顺序进行反应，得到产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.41(1H，d，J＝2.1Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，5.41(2H，s)，4.08(2H，q，J＝6.9Hz)，3.96(2H，m)，3.87(3H，s)，3.58(2H，m)，1.93(2H，m)，1.21(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e454.1(M+H)⁺。

步骤2

步骤1的产物(7.1.1)与4-氨基四氢吡喃的反应采用实施例6步骤2的方法进行，得到产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.26(1H，d，J＝2.1Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，5.28(2H，s)，4.5(1H，br)，4.11(2H，q，J＝6.9Hz)，4.02(2H，m)，3.93(3H，m)，3.88(3H，s)，3.63(2H，m)，3.47(2H，m)，1.98(4H，m)，1.47(2H，m)，1.22(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e517.1(M+H)⁺。

步骤1的产物与适宜胺的反应使用基本上相同的方法进行，得到下列实施例化合物：

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)7.26(1H，d，J＝2.1Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，5.32(2H，s)，4.98(1H，br)，4.21(3H，m)，4.11(2H，m)，3.87(3H，s)，3.71(2H，m)，2.08(2H，m)，1.98(2H，m)，1.61(4H，m)，1.48(2H，m)，1.25(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e 457.1(M+H)⁺。

7B MS(ES)m/e 471.1(M+H)⁺。

7C MS(ES)m/e 473.1(M+H)⁺。

实施例8

步骤1

使制剂5基本上按照实施例1步骤1-3所述的相同反应顺序进行反应，不同的是步骤3中使用3-溴-4-甲氧基苄基溴(制剂8)作为烷基化试剂，得到产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.55(1H，d，J＝2.1Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.81(1H，d，J＝8.4Hz)，5.36(2H，m)，4.26(1H，m)，4.11(1H，t，J＝9.5Hz)，3.99(1H，m)，3.83(3H，s)，3.55(1H，dd，J＝6.9，8.7Hz)，1.30(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)。MS(ES)m/e 498.1(M+H)⁺。

步骤2

步骤1的产物(8.1.1)与环己基胺的反应采用实施例2步骤4的方法进行，得到产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.43(1H，d，J＝2.1Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz)，5.19(2H，m)，4.30(1H，m)，4.27(1H，t，J＝6.6Hz)，3.99(2H，m)，3.89(1H，d，J＝8.7Hz)，3.88(3H，s)，3.73(1H，m)，3.61(1H，dd，J＝6.9，9.6Hz)，1.92(2H，m)，1.59(3H，m)，1.38(3H，m)，1.34(3H，d，J＝6.6Hz)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.15(3H，m)。MS(ES)m/e517.1(M+H)⁺。

步骤1的产物与环戊基胺的反应采用实施例2步骤4的方法进行，得到下列实施例化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.43(1H，d，J＝1.8Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，5.18(2H，m)，4.28(1H，m)，4.13(2H，m)，3.97(3H，m)，3.88(3H，s)，3.61(1H，dd，J＝6.6，9.3Hz)，1.97(2H，m)，1.57(4H，m)，1.34(3H，d，J＝6.3Hz)，1.31(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)。MS(ES)m/e503.1(M+H)⁺。

实施例9

步骤1

使制剂6按照基本上与实施例1步骤1-3所述相同的反应顺序进行反应，得到产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.42(1H，d，J＝2.1Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，5.40(2H，s)，3.95-4.15(4H，m)，3.88(3H，s)，3.68(1H，dd，J＝6.6，9.0Hz)，1.75(1H，m)，1.58(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，0.95(3H，t，J＝7.5Hz)。MS(ES)m/e 468.1(M+H)⁺。

步骤2

步骤1的产物(9.1.1)与环己基胺的反应采用实施例2步骤4的方法进行，得到产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.26(1H，d，J＝2.1Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，6.89(1H，d，J＝8.7Hz)，5.19(2H，s)，3.91-4.13(5H，m)，3.89(3H，s)，3.72(2H，m)，1.91(3H，m)，1.78(1H，m)，1.55-1.62(4H，m)，1.37(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.10(2H，m)，0.97(3H，t，J＝7.4Hz)。MS(ES)m/e485.1(M+H)⁺。

实施例10

步骤1

使制剂7基本上按照实施例1步骤1-3中所述相同的反应顺序进行反应，不同的是步骤3中使用3-溴-4-甲氧基苄基溴(制剂8)作为烷基化试剂，得到产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.57(1H，m)，7.32(1H，m)，6.81(1H，m)，5.35(2H，m)，4.50(2H，m)，4.06(1H，m)，3.98(2H，m)，3.82(3H，s)，3.48(1H，m)，1.46(2H，d，J＝6.3Hz)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)。MS(ES)m/e 498.1(M+H)⁺。

步骤2

步骤1的产物(10.1.1)与环戊基胺的反应基本上使用实施例2步骤4的方法进行，得到产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.43(1H，d，J＝1.8Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，5.21(1H，d，J＝15.9Hz)，5.15(1H，d，J＝15.9Hz)，4.57(1H，m)，4.06-4.16(3H，m)，3.99(2H，q，J＝6.9Hz)，3.87(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝12.9，6.0Hz)，1.96(2H，m)，1.58(4H，m)，1.52(3H，d，J＝6.3Hz)，1.35(2H，m)，1.26(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e 503.1(M+H)⁺。

实施例11

1.1.1与制剂11的反应基本上按照实施例1步骤3的相同方法，获得产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.39(1H，s)，7.23-7.29(6H，m)，7.13(1H，s)，5.30(2H，s)，4.67(2H，m)，4.48(1H，m)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.00-4.10(1H，m)，3.94(1H，m)，3.82(1H，m)，3.29(2H，m)，3.20(1H，m)，2.73(1H，m)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)。MS(ES，m/e)506，508(M+1)。

1.1.1与制剂10的反应采用实施例1步骤3的方法，得到实施例11A。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.37(s，1H)，7.15-7.35(m，5H)，7.07(s，2H)，5.28(s，2H)，4.64(m，2H)，4.45(m，1H)，3.75-4.10(m，4H)，3.18-3.28(m，3H)，2.70(m，1H)，1.29(m，3H)。MS(ES，m/e)：462(M+1)。

实施例 12

于-78℃，往实施例11(100mg，0.20mmol)的THF(10ml)溶液中加入2M LDA的THF溶液(0.2ml，0.4mmol)。将混合物搅拌25分钟后，加入氯甲酸甲酯(60mg，0.4mmol)。该混合物在冷却下搅拌25分钟后，用饱和NaHCO₃处理，移走冷却浴并用EtOAc萃取产物。将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。对残余物进行闪式色谱(85∶15 EtOAc/己烷)，得到产物(35mg，31％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.18-7.33(7H，m)，7.18(1H，s)，5.92(2H，s)，4.64(2H，m)，4.55(1H，m)，4.20-3.83(7H，m)，3.30-3.20(m，3H)，2.70(1H，m)，1.32(3H，m)。MS(ES，m/e)：564，566(M+1)。

使用实施例11A化合物并基本上采用相同的方法，制备实施例12A化合物。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.20-7.30(5H，m)，7.18(1H，s)，7.14(1H，s)，5.93(2H，s)，4.65(2H，t)，4.55(1H，m)，3.85-4.20(7H，m)，3.20-3.30(3H，m)，2.74(1H，m)，1.33(3H，m)。MS(ES，m/e)：520(M+1)。

实施例13

1.2.1与制剂11的反应采用实施例1步骤3的方法进行，得到产物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.38-7.18(7H，m)，5.36(2H，s)，4.65(2H，m)，4.48(1H，m)，4.17-3.77(4H，m)，3.28-3.18(3H，m)，2.70(1H，m)，1.30(3H，m)。MS(ES，m/e)：586(M+1)。

类似地，使用制剂12制备实施例13A的化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.69(1H，m)，7.53(1H，s)，7.36(1H，s)，7.33-7.20(5H，m)，6.80(1H，m)，5.54(2H，s)，4.50(1H，m)，4.08(2H，m)，3.93(1H，m)，3.82(1H，m)，3.21(1H，m)，2.73(1H，m)，1.31(3H，m)。MS(ES，m/e)：538，540(M+1)。

实施例14

将实施例12的化合物(50mg，0.089mmol)溶于7N NH₃的MeOH(5ml)溶液中并搅拌48小时。蒸发除去挥发性物质，残余物经PTLC(EtOAc)纯化，得到产物(39mg，80％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.42-7.18(7H，m)，5.95(2H，s)，5.80(1H，b)，4.62(2H，m)，4.52(1H，m)，4.07(2H，m)，3.90(1H，m)3.75(1H，m)，3.20-3.30(3H，m)，2.72(1H，m)，1.31(3H，m)。MS(ES，m/e)：549，551(M+1)。

分别使用制剂13和12，采用基本上相同的反应顺序，制备实施例14A和14B的化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.71(1H，m)，7.65(2H，m)，7.38-7.18(5H，m)，6.79(1H，m)，6.13(2H，s)，5.80(1H，b)，4.73(1H，m)，4.10(2H，m)，3.91(1H，m)，3.75(1H，m)，3.23(1H，m)，2.72(1H，m)，1.31(3H，m)。MS(ES，m/e)：547，549(M+1)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.6 (1H，s)，7.64(1H，m)，7.48(1H，s)，7.38-7.18(5H，m)，6.76(1H，m)，6.13(2H，s)，5.87(1H，b)，4.52(1H，m)，4.00-4.18(2H，m)，3.90(1H，m)，3.75(1H，m)，3.23(1H，m)，2.70(1H，m)，1.32(3H，m)。MS(ES，m/e)：503(M+1)。

实施例15

步骤1

将盛有实施例1步骤2的产物(1.2.1)(175mg，0.46mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(5mg，0.007mmol)的烧瓶用氮气吹扫并加入THF(15ml)。往该混合物中加入2M Al(CH₃)₃的己烷溶液(0.47ml，0.94mmol)，并将该反应混合物搅拌7小时。加入另外的Pd(PPh₃)₂Cl₂(20mg，0.03mmol)和2M Al(CH₃)₃的己烷(1ml，2.0mmol)溶液，并将该反应混合物于50℃加热回流18小时。使反应混合物冷却，倾入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。接下来使残余物进行PTLC(8∶92MeOH/CH₂Cl₂)，得到产物(110mg，77％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.21-7.27(m，5H)，4.50(m，1H)，4.08(m，2H)，3.97(m，1H)，3.85(m，1H)，3.20(m，2H)，2.73(m，1H)，2.47(s，3H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。

步骤2

步骤1的产物与制剂11的反应采用实施例1步骤3的方法进行，得到产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.2 0-7.35(m，5H)，7.10(s，1H)，6.99(s，1H)，5.35(s，2H)，4.65(t，2H)，4.45(m，1H)，3.80-4.15(m，4H)，3.20-3.30(m，3H)，2.72(dd，1H)，2.37(s，3H)，1.31(t，3H)。MS(ES，m/e)：520，522(M+1)。

实施例16

实施例15步骤1的产物(15.1.1)与制剂10的化合物的反应采用实施例1步骤3的方法进行，得到产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.20-7.33(m，5H)，6.94(s，1H)，5.34(s，2H)，4.65(t，2H)，4.45(m，1H)，3.80-4.10(m，4H)，3.20-3.28(m，3H)，2.70(dd，1H)，2.36(s，3H)，1.31(t，3H)。MS(ES，m/e)：476(M+1)。

实施例17

如实施例1步骤3所述，将实施例1步骤2的产物(1.2.1)用3-氰基-4-甲氧基苄基溴烷基化。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.62(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.56(1H，d，J＝2.2Hz)，7.32-7.18(5H，m)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，5.40(2H，s)，4.47(1H，m)，4.02(2H，m)，3.92(1H，m)，3.91(3H，s)，3.79(1H，dd，J＝9.9，6.5Hz)，3.20(1H，dd，J＝13.5，4.5Hz)，2.70(1H，dd，J＝13.5，8.8Hz)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)。MS(ES)m/e 519(M+H)⁺。

实施例18

将实施例17的产物与过量NaOMe在MeOH/DMF中反应，得到产物。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.63(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝2.2Hz)，7.30-7.16(5H，m)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，5.11(2H，s)，4.45(1H，m)，4.07(3H，s)，3.99(2H，m)，3.87(3H，s)，3.86(1H，t，J＝9.3Hz)，3.71(1H，dd，J＝6.5，9.8Hz)，3.21(1H，dd，J＝4.9，13.2Hz)，2.65(1H，dd，J＝9.3，13.2Hz)，1.27(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e 471(M+H)⁺。

实施例19

步骤1

基本上采用实施例1步骤3的方法，将实施例1步骤1的产物(1.1.1)用制剂9烷基化，得到产物。MS m/e 450(M+H)。

步骤2

在氮气氛下、-78℃，往19.1.1(200mg，0.44mmol)的无水THF(4ml)溶液中加入LDA溶液(2M THF溶液，0.29ml)。搅拌30分钟后，加入DMF(0.067ml，0.89mmol)。该反应混合物在-78℃搅拌30分钟后，温热到室温。用饱和NH₄Cl处理后，该混合物用EtOAc萃取(x3)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。残余物经PTLC(5∶95 MeOH/CH₂Cl₂)，得到产物(45mg，21％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.81(1H，s)，7.22-7.43(7H，m)，6.85(1H，d，J＝8.7Hz)，5.86(2H，s)，4.08(2H，m)，3.97(1H，m)，3.86(3H，s)，3.82(1H，m)，3.25(1H，m)，2.72(1H，m)，1.32(3H，t，J＝6.9Hz)。

步骤3

将19.2.1(45mg，0.09mmol)溶于THF(1ml)并加入NH₂OH·HCl(10mg，0.14mmol)，然后加入NaOH水溶液(1N，0.3ml)。在室温搅拌2H小时后，该混合物用CH₂Cl₂稀释，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。经PTLC(5∶95MeOH/CH₂Cl₂)，得到产物(26.9mg，58％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.14(1H，s)，7.13-7.28(7H，m)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz，)，5.74(2H，s)，4.48(1H，m)，3.90-4.03(3H，m)，3.82(m，1H)，3.80(s，3H)，3.19(1H，dd，J＝13.5，4.2Hz)，2.70(1H，dd，J＝13.5，9.3Hz)，1.25(3H，s，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e493.1(M+H)⁺。

采用前述实施例的方法，或者本领域技术人员已知的方法，制备下列实施例化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.67(1H，m)，7.56(1H，s)，7.34(1H，s)，7.33-7.20(5H，m)，6.79(1H，m)，5.27(2H，s)，4.50(1H，m)，4.18-4.00(2H，m)，4.10(3H，s)，3.92(1H，m)，3.76(1H，m)，3.23(1H，m)，2.73(1H，m)，1.31(3H，m)。MS(ES，m/e)：490(M+1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.99(2H，d，J＝4Hz)，5.16(2H，s)，4.66(2H，t)，4.09-3.92(7H，m)，3.72(1H，m)，3.24(2H，t)，1.92(2H，m)，1.57(2H，m)，1.38-1.06(9H，m)。C₂₄H₃₀ClN₆O₂的HRMS计算值：469.2119，实测值：469.2116。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.14(1H，s)，7.02(1H，s)，5.16(2H，s)，4.65(2H，m)，4.09-3.93(7H，m)，3.72(1H，m)，3.26(2H，m)，1.91(2H，m)，1.58(2H，m)，1.38-1.07(9H，m)。C₂₄H₃₀BrN₆O₂的HRMS计算值：513.1614，实测值：513.1608。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.98(2H，s)，5.18(2H，s)，4.67(2H，m)，4.07-3.87(10H，m)，3.51(3H，m)，3.25(2H，m)，1.94(2H，m)，1.39(2H，m)，1.25(3H，m)。C₂₃H₂₈ClN₆O₃的HRMS计算值：471.1911，实测值：471.1912。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.13(1H，s)，7.02(1H，s)，5.18(2H，s)，4.66(2H，m)，4.06-3.88(10H，m)，3.48(2H，m)，3.27(2H，m)，1.94(2H，m)，1.37(2H，m)，1.27(3H，m)。C₂₃H₂₈BrN₆O₃的HRMS计算值：515.1406，实测值：515.1398。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.73-7.16(12H，m)，7.02-6.93(1H，m)，6.48-6.43(1H，b)，5.50(2H，s)，4.61-4.43(1H，m)，4.21-3.82(4H，m)，3.31-3.17(1H，m)，2.72-2.66(1H，m)，1.38-1.23(3H，m)。C₃₁H₂₆ClN₅O₂的LC-MS计算值[MH⁺]＝536；观测值：536。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.13(s，1H)，7.21-7.30(6H，m)，7.12(1H，m)，6.93(1H，d，J＝8.1Hz)，5.73(2H，s)，4.51(1H，m)，3.91-4.07(3H，m)，3.84(1H，m)，3.23(1H，dd，J＝13.5，4.2Hz)，2.72(1H，m)，1.29(3H，t，J＝6.9Hz)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.15(1H，d，J＝1.8Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，5.12(2H，s)，4.20(1H，d，J＝8.1Hz)，4.00(2H，q，J＝6.9Hz)，3.94(2H，m)，3.70(2H，m)，1.87(2H，m)，1.73(1H，m)，1.54(4H，m)，1.31(2H，m)，1.22(3H，t，J＝6.9Hz)，1.09(3H，m)，0.93(3H，t，J＝7.5Hz)。MS(ES)m/e 471.1(M+H)⁺。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.31(1H，d，J＝1.8Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz)，5.12(2H，m)，4.27(1H，m)，4.17(1H，m)，3.92(2H，q，J＝6.9Hz)，3.61(2H，m)，1.86(2H，m)，1.57(2H，m)，1.31(3H，d，J＝6.3Hz)，1.26(2H，m)，1.21(3H，t，J＝6.9Hz)，1.09(4H，m)。MS(ES)m/e503.1 (M+H)⁺。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.29(1H，d，J＝1.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，5.09(2H，m)，4.08-4.21(3H，m)，3.89(2H，q，J＝6.9Hz)，3.58(1H，dd，J＝6.3，8.7Hz)，1.92(2H，m)，1.33(2H，m)，1.29(3H，d，J＝6.0Hz)，1.19(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e 489.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.19(1H，s)，7.03(1H，d，J＝8Hz)，6.97(1H，d，J＝8Hz)，5.18(2H，s)，4.09-3.98(6H，m)，3.89(1H，d，J＝7Hz)，3.72(1H，m)，1.91(2H，d，J＝12Hz)，1.58(2H，m)，1.39(2H，m)，1.25(3H，m)，1.09(4H，m)。C₂₂H₂₈ClN₆O₂的HRMS计算值：443.1962，实测值：443.1960。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.18(1H，s)，7.03(1H，d，J＝8Hz)，6.96(1H，d，J＝8Hz)，5.17(2H，s)，4.17(1H，m)，4.06(2H，m)，3.99(4H，m)，3.84(1H，m)，1.96(2H，m)，1.57(4H，m)，1.25(5H，m)。C₂₁H₂₆ClN₆O₂的HRMS计算值：429.1806，实测值：429.1813。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ7.12(1H，s)，6.91(1H，d，J＝8Hz)，6.70(1H，d，J＝8Hz)，5.12(2H，s)，4.09(2H，m)，3.91(8H，m)，3.47(2H，m)，1.88(2H，m)，1.59(2H，m)，1.20(3H，m)。C₂₁H₂₆ClN₆O₃的HRMS计算值：445.1755，实测值：445.1748。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.34(1H，s)，7.05(1H，d，J＝8Hz)，6.96(1H，d，J＝8Hz)，5.17(2H，s)，4.12(2H，m)，4.00(5H，m)，3.72(1H，m)，1.91(2H，m)，1.58(2H，m)，1.37-1.08(9H，m)。C₂₂H₂₈BrN₆O₂的HRMS计算值：487.1457，实测值：487.1452。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ7.33(1H，s)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，6.72(1H，d，J＝8Hz)，5.13(2H，s)，4.06(2H，m)，3.88(7H，m)，3.47(2H，m)，1.89(2H，m)，1.60(2H，m)，1.20(3H，m)。C₂₁H₂₆BrN₆O₃的HRMS计算值：489.1250，实测值：489.1245。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.32(1H，s)，6.97(1H，d，J＝8Hz)，6.72(1H，d，J＝8Hz)，5.13(2H，s)，4.20(1H，m)，4.07(2H，m)，3.89(4H，m)，1.96(2H，m)，1.70-1.49(6H，m)，1.20(3H，m)。C₂₁H₂₆BrN₆O₂的HRMS计算值：473.1301，实测值：473.1307。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.59(2H，m)，7.38-7.48(5H，m)，5.51(2H，s)，4.05(2H，m)，3.87(5H，m)，1.8-2.0(4H，m)，1.6-1.75(4H，m)，1.29(3H，m)。MS(ES，m/e)：548(M+1)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.13(2H，s)，5.18(2H，s)，3.98(2H，q)，3.86(3H，s)，3.84(2H，s)，3.75(1H，m)，1.0-2.0(21H，m)。MS(ES，m/e)：545(M+1)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.36-7.15(6H，m)，7.03-6.97(1H，dd)，6.91-6.85(1H，dd)，5.18(2H，s)，4.58-4.43(1H，m)，4.12-3.83(4H，m)，3.85-3.74(1H，m)，3.72-3.60(1H，m)，3.32-3.21(1H，dd)，2.76-2.63(1H，dd)，1.93-1.81(2H，b)，1.63-1.48(3H，b)，1.41-0.97(5H，m)，1.31-1.22(3H，t)。C₂₉H₃₃BrN₆O₂的MS计算值[MH+]＝578；观测值：578。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.40-7.13(7H，m)，6.97(2H，s)，5.17(2H，s)，4.62-4.45(1H，m)，4.18-3.58(6H，m)，3.37-3.23(1H，m)，2.83-2.68(1H，dd)，1.93-1.80(2H，d)，1.66-1.47(3H，b)，1.31-1.22(3H，t)，1.40-1.00(5H，m)。C₂₉H₃₃ClN₆O₂的MS计算值[MH+]＝53 ；观测值：533。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.39-7.37(1H，d)，7.23-7.12(3H，m)，7.00-6.91(3H，m)，5.37(2H，s)，4.52-4.39(1H，m)，4.13-3.87(3H，m)，3.83-3.74(1H，dd)，3.18-3.07(1H，dd)，2.78-2.66(1H，dd)，1.34-1.23(3H，m)。C₂₃H₂₀BrClFN₅O₂的MS计算值[MH+]＝578；观测值：578。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.32-7.14(7H，m)，6.68(1H，d，J＝8.8Hz)，5.05(1H，br)，4.94(2H，s)，4.46(1H，m)，4.04(3H，s)，4.0 -3.82(3H，ser.m.)，3.72(1H，m)，3.19(1H，dd，J＝3.8，13.2Hz)，2.65(1H，dd，J＝9.3，13.2Hz)，1.21(3H，t，J＝6.8Hz)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.3 (5H，s)，7.34-7.14(7H，m)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，5.43(2H，s)，5.11(2H，s)，4.50(1H，m)，4.03(2H，m)，3.92(1H，t，J＝9.8Hz)，3.77(1H，dd，J＝7.2，9.8Hz)，3.25(1H，dd，J＝4.4，13.7Hz)，2.69(1H，dd，J＝9.3，13.7Hz)，1.28(3H，t，J＝6.8Hz)，MS(ES)m/e 542(M+H)⁺。

实施例40

步骤1

将氨基氰基乙酸乙酯(10g，78mmol)和原甲酸三乙酯(11.5g，78mmol)的混合物在乙腈(150ml)中回流1小时。使该反应混合物冷却到室温并加入3-甲氧基苄胺(10g，73mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(10ml)。将该反应混合物回流2小时，使之冷却，并浓缩。残余物溶于1NHCl(200ml)并用CH₂Cl₂洗涤(2×100ml)。往水层中加入NaHCO₃直至pH为8。水层用乙酸乙酯萃取并将有机萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。残余物重结晶(EtOAc)，得到产物(8.5g，47％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.30(1H，m)，7.14(1H，s)，6.89(1H，m)，6.73(1H，m)，6.67(1H，s)，4.96(2H，s)，4.70(2H，s)，3.34(2H，m)，3.78(3H，s)，1.39(3H，m)。

步骤2

在密封的试管中，将40.1.1(8.0g，31mmol)、异氰酸乙酯(8.7g，122mmol)、三乙胺(12.3g，122mmol)和甲苯(80ml)的混合物在100℃下加热过夜。浓缩溶剂至约40ml并使残余物在冰中冷却。收集沉淀，用乙醚洗涤并干燥。将沉淀溶于甲醇(120ml)并加入甲醇钠(6.5g，122mmol)。使反应混合物回流3小时。除去甲醇并将残余物溶于水(100ml)。将该溶液酸化至pH5并收集所得白色沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到产物(8.7g，94％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.03(1H，s)，7.16(1H，m)，6.67-6.80(3H，m)，5.14(2H，s)，3.88(2H，m)，3.65(3H，s)，1.08(3H，m)。

步骤3

将40.2.1(7.7g，27mmole)在POCl₃(100ml)中回流5小时。真空下除去过量三氯氧化磷，将残余物溶于乙酸乙酯(200ml)。该有机溶液用饱和碳酸氢钠洗涤并经硫酸钠干燥。对产物进行闪式色谱(1∶5EtOAc/己烷)得到产物(4.3g，53％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.71(1H，s)，7.29(1H，m)，6.9-6.8(3H，m)，5.24(2H，s)，4.21(2H，m)，3.80(3H，s)，1.40(3H，m)。

步骤4

将40.3.1(100mg，0.31mmol)、1-氨基-1-环戊烷甲醇(109mg，0.94mmol)和二异丙基乙基胺(160mg，12.4mmol)在1ml NMP(1ml)中的混合物于110℃加热过夜。加入水(5ml)并使反应物在冰中冷却。过滤收集白色沉淀，用水洗涤并真空干燥。往该沉淀在CH₂Cl₂(15ml)的溶液中加入甲磺酰氯(102mg，0.94mmol)和三乙胺(156mg，1.55mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。加入CH₂Cl₂(40ml)，整体用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。对残余物进行PTLC(90∶10CH₂Cl₂/MeOH)，得到产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.38-7.24(2H，m)，6.90(1H，m)，6.60(2H，m)，5.22(2H，s)，4.04(2H，m)，3.78(3H，s)，3.67(2H，s)，1.9-1.7(4H，m)，1.6-1.4(4H，m)，1.24(3H，m)。MS(ES，m/e)380(M+1)。

步骤5

将40.4.1(104mg，0.27mmol)溶于CH₂Cl₂(10ml)并加入N-溴琥珀酰亚胺(73.5mg，0.41mmol)。将该反应混合物在室温搅拌0.5小时。除去溶剂并对残余物进行闪式色谱(梯度：CH₂Cl₂至95∶5CH₂Cl₂/MeOH)，得到产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.28(1H，m)，6.85(1H，m)，6.55-6.58(2H，m)，5.25(2H，s)，3.97(2H，m)，3.76(3H，s)，3.65(2H，s)，1.9-1.7(4H，m)，1.6-1.4(4H，m)，1.20(3H，m)。MS(ES，m/e)：458(M+1)。

步骤6

在氮气吹扫的烧瓶中加入40.5.1(110mg，0.24mmole)、反式-二氯-二(三苯基膦)钯(50mg，0.071mmol)和碘化铜(I)(4.5mg，0.02mmol)的混和物。加入N，N-二甲基甲酰胺(2ml)、苯乙炔(117mg，0.72mmol)和三乙胺(24mg，0.24mmol)。将该反应物在室温搅拌过夜。除去溶剂并将残余物分配到CH₂Cl₂(50ml)和饱和的NaHCO₃溶液(25ml)中。有机层用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。对残余物进行PTLC(95∶5 CH₂Cl₂/MeOH)，得到产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.4-7.2(6H，m)，6.85(1H，m)，6.6-6.7(2H，m)，5.38(2H，s)，3.98(2H，m)，3.75(3H，s)，3.68(2H，s)，1.7-1.9(4H，m)，1.4-1.6(4H，m)，1.22(3H，m)。MS(ES，m/e)480(M+1)。

步骤7

往40.6.1(50 mg，0.10mmol)的CH₂Cl₂(10ml)溶液中加入三溴化硼(0.1ml)。将该白色浑浊悬浮液在室温下搅拌2.5小时。加入饱和的NaHCO₃溶液(20ml)并用二氯甲烷(50ml)萃取产物，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。PTLC(90∶10 CH₂Cl₂/MeOH)后得到产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)7.4-7.1(6H，m)，6.75(1H，m)，6.55(1H，m)，6.47(1H，s)，5.31(2H，s)，3.89(2H，m)，3.64(2H，s)，1.6-1.8(4H，m)，1.5-1.3(4H，m)，1.15(3H，m)。MS(ES，m/e)：466(M+1)。

使用适合的原料以及类似于实施例40中概述的合成步骤，制备下列化合物：

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.44-7.26(8H，m)，7.10(2H，d，J＝6.6Hz)，5.70(1H，d，J＝17.1Hz)，5.21(1H，d，J＝17.1Hz)，4.63(1H，m)，4.44(1H，m)，4.04(1H，m)，2.05-1.59(6H，m)，1.30(2H，m)，1.26(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e 436.1(M+H)⁺。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.14(2H，d，J＝9.0Hz)，7.06(2H，d，J＝9.0Hz)，5.29(2H，s)，4.00(2H，q，J＝6.9Hz)，3.65(2H，s)，2.29(3H，s)，1.79(4H，m)，1.49(4H，m)，1.23(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e 486.1(M+H)⁺。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，5.28(2H，s)，4.02(2H，q，J＝6.9Hz)，3.65(2H，s)，2.29(3H，s)，1.82(4H，m)，1.50(4H，m)，1.24(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e 486.1(M+H)⁺。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.46-7.27(m，5H)，7.16(4H，m)，5.42(2H，s)，4.03(2H，q，J＝6.9Hz)，3.66(2H，s)，2.30(3H，s)，1.82(4H，m)，1.50(4H，m)，1.25(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e508.1(M+H)⁺。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.39(2H，m)，7.24(3H，m)，6.88(2H，d，J＝8.5Hz)，6.75(2H，d，J＝8.5Hz)，5.26(2H，s)，3.89(2H，q，J＝6.9Hz)，3.64(2H，s)，1.72(4H，m)，1.41(4H，m)，1.14(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e 466.1(M+H)⁺。

可药用的剂型

本发明化合物可通过各自途径施用于人类或其它哺乳动物，所述途径包括口服剂型和注射剂(静脉内、肌内、腹膜内、皮下等)。本领域专业技术人员也可使用如下定义的适合的药物赋形剂(或载体)方便地配制多种包含本发明化合物的其它剂型。为考虑患者的顺应性，口服剂型通常是最优选的。

本领域专业技术人员通过调整下列的一种或多种因素可满意地控制系统递送速率：

(a)活性成分适当；

(b)可药用赋形剂(一种或多种)，只要改变的种类不干扰所选择的特定活性成分的活性；

(c)赋形剂(一种或多种)的种类，和伴随的赋形剂(一种或多种)的理想厚度和渗透性(溶胀特性)；

(d)赋形剂(一种或多种)的时间依赖性条件；

(e)颗粒化的活性成分的粒径；和

(f)赋形剂(一种或多种)的pH依赖性条件。

可药用赋形剂(或载体)包括矫味剂、药用级染料或色素、溶剂、共溶剂、缓冲体系、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、粘度剂、填充剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、粘合剂和树脂。

可使用常规矫味剂，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18^th Ed.，Mack Publishing Co.，pp.1288-1300(1990)中描述的那些，该书全文在此引作参考。本发明的药物组合物通常包含约0-2％的矫味剂。

也可使用常规的染料和/或色素，例如Handbook ofPharmaceutical Excipients，the American PharmaceuticalAssociation & the Pharmaceutical Society of Great Britain，pp.81-90(1986)中描述的那些，该书全文在此引作参考。本发明的药物组合物通常包含约0-2％的染料和/或色素。

本发明的药物组合物一般包含约0.1-99.9％的溶剂(一种或多种)。优选的溶剂是水。优选的共溶剂包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。本发明的药物组合物可包括约0-50％的共溶剂。

优选的缓冲体系包括乙酸、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸和谷氨酸以及它们的钠、钾和铵盐。特别优选的缓冲剂是磷酸、酒石酸、柠檬酸和乙酸及其盐。本发明的药物组合物一般包含约0-5％的缓冲剂。

优选的表面活性剂包括聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯一烷基醚、蔗糖单酯以及羊毛脂的酯和醚、烷基硫酸盐以及脂肪酸的钠、钾和铵盐。本发明的药物组合物一般包含约0-2％的表面活性剂。

优选防腐剂包括苯酚、对羟基苯甲酸的烷基酯、邻苯基苯酚苯甲酸及其盐、硼酸及其盐、山梨酸及其盐、氯代丁醇、苄醇、硫柳汞、苯基乙酸汞和硝酸汞、硝甲酚汞、氯苄烷铵、鲸蜡基氯化吡啶、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。特别优选的防腐剂是苯甲酸的盐、鲸蜡基氯化吡啶、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。本发明的药物组合物一般包括约0-2％的防腐剂。

优选的甜味剂包括蔗糖、葡萄糖、糖精、山梨醇、甘露醇和阿司帕坦。特别优选的甜味剂是蔗糖和糖精。本发明的药物组合物一般包括约0-5％的甜味剂。

优选的粘度剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、藻酸钠、卡波姆、聚维酮、阿拉伯胶、瓜耳胶、黄原胶和黄芪胶。特别优选的粘度剂是甲基纤维素、卡波姆、黄原胶、瓜耳胶、聚维酮、羧甲基纤维素钠和硅酸铝镁。本发明的药物组合物一般包括约0-5％的粘度剂。

优选的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、正磷酸钙、磷酸氢钙、可压缩糖、淀粉、硫酸钙、右旋纤维素和微晶纤维素。本发明的药物组合物一般包含约0-75％的填充剂。

优选的润滑剂/助流剂包括硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。本发明的药物组合物一般包括约0-7％、优选约1-5％的润滑剂/助流剂。

优选的崩解剂包括淀粉、淀粉甘醇酸钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠以及微晶纤维素。本发明的药物组合物一般包括约0-20％、优选约4-15％的崩解剂。

优选的粘合剂包括阿拉伯胶、黄芪胶、羟丙基纤维素、预明胶化淀粉、明胶、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、糖溶液，例如蔗糖和山梨醇，以及乙基纤维素。本发明的药物组合物一般包括约0-12％、优选约1-10％的粘合剂。

也可将专业制药人员已知的其它试剂与本发明化合物结合制成单一剂型。或者，可将其它试剂作为多重剂型的一部分单独给药于哺乳动物。

为制备包含本发明化合物的药物组合物，惰性的可药用赋形剂或载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉末和片剂可包含约5-95％重量的活性成分。适合的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖和乳糖。片剂、粉末、扁囊剂和胶囊可以以适于口服给药的固体剂型服用。可药用载体以及针对各种组成的制造方法的实例可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.，MackPublishing Co.(1990)，该书全文在此引作参考。

液体形式的制剂包括溶液、混悬液和乳液。普通液体形式制剂包括水和水-丙二醇溶液(用于非胃肠注射剂)或者添加甜味剂和乳浊剂(用于口服溶液、混悬液和乳液)。液体形式制剂也可包括用于鼻腔内给药的溶液。

适于吸入的气溶胶制剂包括溶液和固体粉末，其可以与可药用载体例如惰性压缩气体(如氮气)结合。

另外包括固体制剂，固体制剂可在临用前不久转化为口服或经非胃肠给药的液体制剂。这类液体剂型包括溶液、混悬液和乳液。

本发明化合物还可以透皮递送。透皮组合物可以呈霜剂、洗剂、气雾剂和乳剂形式，为此，依据本领域的常规知识，透皮组合物可包括在基质或储库类型的透皮贴剂中。

施用本发明化合物的优选方式是口服。药物制剂优选是单位剂量形式的。在这类形式中，可将制剂划分为适宜大小的单位剂型，其包含适量的活性成分，例如达到所需目的的有效量。

单位剂量的制剂中活性成分(化合物)的量可以根据特定应用在约0.01-4,000mg，优选约0.02-1,000mg，更优选约0.3-500mg，最优选约0.04-250mg的范围内变化或调整。口服给药的典型推荐日剂量范围为约0.02-2,000mg/天，该剂量可分为2-4份的剂量。为方便起见，在一天期间，总的日剂量可按需分次给药。通常，本发明的药物组合物每天给药约1-5次，或者以连续输液的方式给药。这类给药可以用作慢性病或急症的治疗。可以与载体物质结合用以制备单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的对象和特定的给药方式而有所变化。典型的制剂包含约5-95％活性化合物(w/w)。这类制剂优选包含约20-80wt.％的活性化合物。

用于与本发明化合物结合使用的可药用载体以足以提供实用尺寸-剂量关系的浓度使用。可药用载体的总量可占本发明药物组合物的约0.1-99.9％重量，优选约20-80％重量。

一旦患者的症状改善，如果合适，可以施用维持剂量的本发明化合物、组合物或联用药物。随后，根据症状，可使给药剂量或频度或者这二者同时减至保持改善的症状的水平。当症状缓解至所需水平时，应当停止治疗。但根据任何复发的疾病症状，或者可能需要长期间歇治疗。

针对任何特定患者的特定剂量和治疗方案可以不同，并且取决于多种因素，包括使用的特定化合物的活性，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食，给药时间，排泄速率、特定的药物联用、所治疗症状的严重程度和过程、患者对所治疗症状的处置以及治疗医师的判断。对于特定情况的适合剂量方案的确定是本领域专业人员的一般技术。本发明化合物或其可药用盐的给药量和给药频率可根据主治医师基于上述因素的判断进行调整。作为本领域专业人员将清楚，可能会需要比上述范围更低或更高的剂量。

例如，适当的剂量水平以患者的体重为基础是常见的情况。例如剂量水平为约0.01-100mg/kg体重/天，优选约0.5-75mg/kg体重/天，更优选约1-50mg/kg体重/天的本文所述的本发明化合物、其组合物和盐在治疗上用于治疗各种生物学病症，尤其是男性和女性性功能障碍。

应该清楚，本发明化合物能有效治疗(男性)勃起障碍，包括在给药后合理的时间内勃起以及给药后勃起持续合理的时间。例如，在勃起障碍的治疗中，本发明化合物可以在将要进行性交前的大约1小时服用。特定的给药将在其服用的约30分钟内起效。理想的用药将在其服用的约15分钟内起效。尽管食物、饮食习惯、预先存在的症状、酒精饮料和其他系统性症状可能延长本发明药物服用后的起效时间，应该清楚与性刺激结合的最佳给药将导致在合理的时间内产生并持续有效时间的药物治疗。

本发明化合物可以以非溶剂化物以及溶剂化物的形式，包括水合形式存在。对于本发明的目的而言，与可药用溶剂如水、乙醇等形成的溶剂化物形式通常等同于非溶剂化物形式。

本发明化合物可以与有机酸和无机酸形成可药用盐。用于形成盐的适宜酸的实例是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和本领域专业技术人员公知的其他无机酸以及羧酸。以常规方式，将游离碱形式与足量制备盐所需的酸接触来制备盐。通过用适合的稀碱水溶液，例如稀氢氧化钠、碳酸钾、氨水和碳酸氢钠的水溶液处理来再生游离碱形式。游离碱形式与它们各自的盐形式在某些物理性质上会存在一定程度的差异，例如在极性溶剂中的溶解度，但对于本发明的目的而言，盐在其他方面等同于它们各自的游离碱形式。

本发明包括式(I.1)或(II.1)化合物、制备本发明化合物的方法、由至少一种本发明化合物和至少一种可药用载体制备药物组合物的方法以及使用一种或多种本发明化合物治疗各种病症、症状和疾病的方法。此外，本发明化合物可用于制备治疗各种病症、症状和疾病的药物。

可将本发明化合物、它们的可药用盐和中性组分与可药用载体一起配制。所得组合物可以给哺乳动物，例如男性和女性内服，用以治疗多种病症、症状和疾病。例如，本发明化合物和组合物可用于治疗泌尿生殖系统的疾病，特别是男性勃起障碍(如阳痿)和女性性功能障碍。男性勃起障碍可定义为男性不足以获得和/或维持与其伴侣进行性交的勃起。在勃起障碍的治疗中，据信本发明式(I.1)或(II.1)的PDEV抑制剂是有益的治疗剂，因为它们升高人体中的cGMP水平。这种作用有助于阴茎海绵体平滑肌松弛，这种松弛增加了其中的血流并导致勃起。这使得本发明化合物尤其可用于治疗阳痿和其他类受cGMP水平影响的疾病。

因此，本发明的另一方面是治疗需要这种治疗的哺乳动物的勃起障碍的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用至少一种式(I.1)或(II.1)的化合物或者其药物组合物，所述化合物或组合物的量是足以有效缓解和/或减轻一种或多种与勃起障碍有关的症状，以使所述哺乳动物可与另一哺乳动物完成性交。本发明化合物可以以药物制剂的形式使用，用以治疗勃起障碍。

1998年Viagra^作为治疗阳痿的第一种药物上市，今天它已是治疗生理性引起的勃起障碍(“ED”)的最普遍的处方药物。但某些患者在服用Viagra^时会经历不期望的副作用。例如，对于正在有规律地或者间歇使用有机硝酸酯的患者禁用Viagra^。Physicians′DeskReference^55^th Ed，pp.2534-37(2001)。Viagra^与硝酸酯联用可引起低血压发作或者血压突然降低至危险水平，这可导致心脏病发作。同上。因此，具有需服用硝酸酯药物的心脏病的男性不应使用Viagra^。同上。据报道，Viagra^可通过影响患者的颜色分辨(蓝/绿)，产生“蓝-虹彩”光视觉改变的视觉副作用。同上。据认为，这一副作用是由于对PDE VI同工酶(存在于视网膜)的抑制作用。

本发明化合物的优点是与其它类型的PDE同工酶如PDE VI同工酶相比，它们对PDE V同工酶具有特殊选择性。据认为，这种选择性的提高将减轻与使用Viagra^有关的副作用。特别是，本发明化合物的高度选择性应能使“蓝-虹彩”光视觉改变减至最轻，甚至可以避免这种改变。据认为，相对于PDE VI(存在于视网膜)同工酶而言，抑制PDEV(存在于阴茎)同工酶的同工酶选择性提高导致了避免“蓝-虹彩”视觉副作用出现的原因。

此外，在大鼠中，本发明化合物不与硝酸酯药物发生不利反应。据认为，这种不利作用在所有哺乳动物，包括人类中都同样不会存在。与硝酸酯药物的有害反应可能是危险和致命的。不利反应包括可能危害或者降低机体生理功能的任何反应。更具体地说，在对患者进行联合治疗的情况下，包括给患者联合施用提供硝酸酯的药剂与PDE V抑制剂，不利的硝酸酯反应将会使患者血压的降低程度明显大于单独施用一种药物时血压的降低。

该特征开发了一种治疗许多患者的勃起障碍的方法，所述患者同时患勃起障碍和心血管疾病或使用提供硝酸酯的药物治疗的其它疾病。患两种或多种不同的疾患的、需要双重(或多种)治疗的患者可能先天具有一种或两种疾患，或者后来由于遗传或一些其它类型的损伤或疾病，如神经损害、脊柱损伤、糖尿病等发展而成一种或两种疾患。因此，本发明的另一个实施方案是治疗同时患下列疾病的患者：(1)勃起障碍，和(2)至少一种可使用提供硝酸酯的药物治疗的适应症，本发明治疗方法包括联合疗法，该疗法包括给哺乳动物施用至少一种本发明化合物或者其药物组合物和至少一种提供硝酸酯的化合物或其药物组合物。可对患勃起障碍并同时需要提供硝酸酯的药物的患者顺序、并行和/或同时治疗这两种适应症。联合疗法可以以任何形式，优选以口服或贴剂形式分开进行，或者可一起配制成同一种组合剂型。

本发明化合物可以单独施用或者与其它治疗剂联合施用，所述其它治疗剂尤其可以是其它类型的PDE抑制剂(特别是cGMP PDE V抑制剂)、类前列腺素、α-肾上腺素能受体、多巴胺受体激动剂、黑皮质素(melanocortin)受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、肾素抑制剂、血清素5-HT_2c受体激动剂、伤害感受素(nociceptin)受体激动剂、ρ激酶抑制剂、钾通道调节剂和多种药物抗性蛋白5抑制剂。

可用于与本发明化合物的治疗剂联合的实例如下：PDE V抑制剂，如昔地那非柠檬酸盐(Viagra^，Pfizer，Connecticut，UnitedStates)、Vardenafil^TM(Bayer，Germany)和IC-351(Cialis^TM，Lilly-ICOS，Washington和Indiana，United States)；类前列腺素，如前列腺素E₁；α-肾上腺素激动剂，如甲磺酸芬妥胺；多巴胺受体激动剂，如阿朴吗啡；血管紧张素II拮抗剂，如洛沙坦、依贝沙坦、缬沙坦和坎得沙坦；以及ETA拮抗剂，如波生坦和ABT-627。

应该清楚，本发明范围内可包括其它联合给药。本发明的一种或多种化合物可用于单一疗法治疗勃起障碍，它们也可用于联合疗法，其中本发明化合物与一种或多种用于治疗勃起障碍和/或其它类型的病症、症状和疾病的其它药物化合物联用。

如上所述，由于它们的cGMP-PDE V抑制活性，本发明化合物可用于治疗泌尿系统(或泌尿生殖系统)疾病，特别是女性和男性性功能障碍。其它生理性异常、症状和疾病也可受益于cGMP-PDE V抑制作用。例如，本发明化合物、其盐和衍生物可用于治疗心血管和脑血管疾病。使用本发明化合物还可治疗其它类型的病症、症状和疾病。特定的适应症包括心绞痛、高血压(如肺动脉高压等)、血管成形术后再狭窄、动脉内膜切除术、支架引入、周围血管病、脑卒中、呼吸道疾病，如可逆性呼吸道阻塞、慢性哮喘和支气管炎、与遗传性过敏症有关的变应性疾病，如风疹、湿疹和鼻炎、缺血性心脏病、葡萄糖耐量障碍、糖尿病和与糖尿病有关的并发症，如神经病、胰岛素耐药综合症和高血糖症、多囊性卵巢综合症、肾小球疾病、肾功能不足、肾炎、肾小管间质病、自身免疫性疾病、青光眼、肠能动性障碍、恶病质、癌症、认知损害以及食管障碍，如胡桃夹食道。

本发明的优势方面是施用本发明化合物用以治疗或预防哺乳动物的肺动脉高压。肺动脉高压是增高血管抗性的原发性或继发性因素引起的急或慢性病生理学症状。本发明化合物可抑制肺组织中的cGMP水解，导致收缩的肺脉管系统相对特异性地扩张。本发明化合物可治疗原发性和继发性的肺动脉高压、急性和慢性的肺动脉高压以及肺原性血管紧张。本发明化合物可单独使用或者与增高肺组织中cGMP产生水平的药剂联合使用，用以治疗哺乳动物的肺动脉高压。本发明化合物可以与其它药剂，例如氧化氮供体(如释放亚硝基、亚硝酰基、氧化氮的化合物以及其它含氮化合物，例如精氨酸和硝酸甘油)、guanylyl环化酶刺激剂、心房尿钠增多肽(如ANP、BNP、CNP、DNP等)、内皮素拮抗剂(如ET_A、ET_B、ET_A/ET_B等)以及前列环素类似物共同给药。

本发明另一方面是通过使用本发明化合物治疗哺乳动物早泄的方法。U.S.6,403,597和美国专利申请公开20020091129(每篇文献的全文均在此引作参考)教导了使用特定的PDE V抑制剂治疗早泄。式(I.1)或(II.1)化合物可以以相同的方式用于治疗哺乳动物的早泄。因此，本发明化合物可施用于患者，用于治疗男性勃起障碍、男性早泄或者它们的组合，并且也可用于已经、正在或者将要施用提供硝酸酯的药物进行治疗的患者。

本发明另一方面提供了一种药盒，其包括独立包装的分开容器，其中本发明药物化合物、其组合物和/或盐与可药用载体结合使用，用以治疗其中cGMP-PDE V抑制起作用的病症、症状和疾病。

上面的说明并非意在详述本发明的全部修改和变化。本领域专业技术人员应该清楚，在不偏离本发明构思的情况下，上述实施方案可以发生变化。因此应该理解，本发明不限于上述的特定实施方案，还应覆盖本发明实质和范围内的修改，正如后面的权利要求书的文字所明确的。

Claims

1.具有下式(I.1)结构的化合物或其可药用盐：

其中：

q＝0；

R¹是C_1-6烷基；

R^a为氢、C_1-6烷基或苄基；

R^b为氢或苄基；

R^c为氢；

或者R^a和R^c与和它们各自相连的碳原子一起形成4-7元环，且R^b是H；

(i)X是一个键；

Y是

其中，R⁵⁶是H、卤素；及

R²是H、卤素、-CONH₂、-CONH(C_1-6烷基)、-CON二(C_1-6烷基)、-CO₂C_1-6烷基；

(ii)X是-O-；

Y是被选自卤素、氰基、C_1-6烷氧基和羟基的取代基取代的苄基，及

R²是苄基或者C_1-6烷基；

(iii)X是-NH-；

Y是被选自羟基、C_1-6烷氧基和卤素的取代基取代的苄基或者为

其中，R⁵⁶是H、卤素；及

R²是苯基C_1-6烷基、C_3-8环烷基、氧杂环己基。

2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其具有以下结构：

实施例31

实施例29

实施例13

实施例12A

实施例11A

实施例14

实施例35

实施例14B

实施例39

实施例5

实施例4C

实施例2

实施例5A

实施例28

实施例32

实施例12

实施例18

实施例20

实施例4A

实施例25 或

实施例24。

3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其具有以下结构：

实施例11A

实施例14B

实施例14

实施例5

实施例4C 或

实施例5A。

4.权利要求1的化合物或其可药用盐，其具有以下结构：

实施例4C

实施例2 或

实施例5A

5.权利要求1的化合物或其可药用盐，其具有以下结构：

实施例4C。

6.权利要求1的化合物或其可药用盐，其具有以下结构：

实施例31

7.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中化合物的PDE VIC₅₀在大于0nM至5nM之间。

8.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中化合物的PDE VIIC₅₀/PDE V IC₅₀之比大于140。

9.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中化合物的PDE VIC₅₀在大于0nM至5nM之间，并且PDE VI IC₅₀/PDE V IC₅₀之比大于140。

10.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其可药用盐及可药用赋形剂或载体。

11.至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐在制备治疗生理性病症、症状或疾病的药物中的应用，其中所述生理性病症、症状或疾病是泌尿生殖系统疾病。

12.权利要求11的应用，其中的泌尿生殖系统疾病是男性勃起障碍、早泄或其组合。

13.权利要求12的应用，其中的泌尿生殖系统疾病是男性勃起障碍。

14.至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐与至少一种选自下列的化合物相联合在制备用于治疗勃起障碍的药物中的应用，所述化合物选自类前列腺素、α-肾上腺素能受体、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、肾素抑制剂、血清素5-HT_2c受体激动剂、伤害感受素受体激动剂、rho激酶抑制剂、钾通道调节剂和多种药物抗性蛋白5抑制剂。