JP2010530427A - 多環式グアニン誘導体およびその使用方法 - Google Patents

多環式グアニン誘導体およびその使用方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、多環式グアニン誘導体、該多環式グアニン誘導体を含む組成物および疼痛または炎症性疾患を処置するために該多環式グアニン誘導体を使用する方法に関する。本発明はさらに、有効量の１つ以上の式（ＩＩ）の多環式グアニン誘導体または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、患者における状態を処置または予防するために役立ち得る。

Description

（発明の分野）
本発明は、多環式グアニン誘導体、多環式グアニン誘導体を含む組成物および疼痛または炎症性疾患を処置するまたは予防するために多環式グアニン誘導体を使用する方法に関する。
（発明の背景）
Ｐ２Ｘ７は、細胞におけるＫ＋の流出ならびにＣａ＋＋およびＮａ＋の流入を仲介することにより、損傷および炎症の部位において一般に見られる上昇したＡＴＰレベルに反応するリガンド依存性イオンチャネルである。Ｐ２Ｘ７は、白血球によって、特にＴ細胞、Ｂ細胞、好中球および単球／マクロファージによって、ならびに軟骨細胞、滑膜細胞、ミクログリアおよびアストロサイトによって発現される。Ｐ２Ｘ７活性化の主要な下流エフェクター機能は、カスパーゼ−１（ＩＣＥ）活性化を伴う炎症促進性サイトカインＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の成熟型のプロセシングおよび放出である。これは、ＮＡＬＰ３／クリオピリン依存性インフラマソームの作用を介して生じる。Ｐ２Ｘ７の活性化はまた、ＭＭＰ、ＰＧＥ２およびＴＮＦ−αを含む他の炎症メディエーターのレベルを増大させることが示されているが、これらの効果についての機序はあまり研究されていない。ＮＦ−κＢのようなシグナル伝達カスケードにおけるＰ２Ｘ７の役割を裏付けるデータがあり、これらの経路は、非インフラマソームベースのメディエーター産生との関連をもたらすかもしれない。Ｐ２Ｘ７阻害剤の現在の知識は、Ｐ２Ｘ７の拮抗作用がｉｎ ｖｉｖｏで炎症性サイトカインおよび炎症を減少させ、炎症性痛覚過敏および神経障害性疼痛の両方を減少させることを示している。
関節リウマチは、Ｐ２Ｘ７の活性に関連した別の疾患である。関節リウマチは、著しい滑膜炎症および細胞外マトリックスならびに骨および軟骨を含む関節構造の破壊を特徴とする。ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８およびＩＬ−６を含むサイトカイン経路は、このプロセスにおいて重要な役割を果たすと考えられている。これは、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−６について臨床的に確認されている。炎症を起こした滑膜は、様々な細胞を含有し、Ｐ２Ｘ７を発現させこれらのサイトカインの産生に寄与することが知られているマクロファージ、Ｔ細胞、Ｂ細胞、滑膜細胞、線維芽細胞および軟骨細胞が含まれる。従って、Ｐ２Ｘ７アンタゴニストは、関節リウマチにおいて観察される炎症カスケードを阻害する可能性があるので、潜在的に有用である。
免疫細胞におけるＰ２Ｘ７の発現およびサイトカイン産生におけるその役割も、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の処置におけるＰ２Ｘ７アンタゴニストの潜在的な有用性を示唆している。マクロファージ、Ｔ細胞および好中球を含むＰ２Ｘ７発現細胞は、ＩＬ−１８およびプロテアーゼのような自分のメディエーターを介して、ＣＯＰＤ患者における肺組織破壊および肺機能低下につながるイベントのカスケードにおいて重要な役割を果たす。同様に、マクロファージおよびＴ細胞ならびにそれらのメディエーターは、喘息およびＩＢＤの病態生理学（ｐａｔｈ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）において重要な役割を果たす。
炎症性疾患および疼痛の処置に有用な新規化合物が当該分野において依然求められている。本発明は、その要求に対処する。
（発明の概要）
１つの態様において、本発明は、以下の式を有する化合物：

ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供し、
式中：
Ｒ１は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、アルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、そのいずれかがＲ５で任意に置換されてもよく；
Ｒ３は、アルキル、−アルキレン−アリール、シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキルまたは−アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基がＲ７で任意に置換されることができ；
Ｒ４の各出現は、独立してＨまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、３〜７員のシクロアルキル基を形成し、このシクロアルキル基は、ベンゼン環に任意に縮合されることができ；
Ｒ５は、１〜３個の基を表し、各々の基は、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ６、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキルおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選ばれ、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、最大３個の基で任意に置換されてもよく、各々の基は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選ばれ；
Ｒ６の各出現は、独立してＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルであり、アリールまたはヘテロシクロアルキル基は、最大３個の基で任意に置換されることができ、各々の基は、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−ＣＮ、ハロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｎ（Ｒ８）２から独立して選ばれ；
Ｒ７は、１〜３個の基を表し、各々の基は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、アリール、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２およびハロアルキルから独立して選ばれ；
Ｒ８の各出現は、独立してＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールである。
別の態様において、本発明は、以下の式を有する化合物：

ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供し：
式中：
Ｘは、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキニレン−、−シクロアルキレン−、−アリーレン−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ヘテロシクロアルキレン−または−ヘテロアリーレン−であり、もしくはＸは存在せず；
Ｙは、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキニレン−、−シクロアルキレン−、−アリーレン−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ヘテロシクロアルキレン−または−ヘテロアリーレン−であり、もしくはＹは存在せず；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アルコキシまたはアルキレン−Ｎ（Ｒ７）２であり、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がＲ６で任意に置換されてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ７）２であり、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がＲ６で任意に置換されてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ７）２であり、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がＲ６で任意に置換されてもよく；
Ｒ４の各出現は、独立してＨ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アルコキシまたは−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２であり、あるいは両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、３〜１０員の単環式もしくは二環式のシクロアルキル基または３〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロシクロアルキル基を形成し、任意のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がＲ６で任意に置換されてもよく；
Ｒ５の各出現は、独立してＨ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アルコキシまたは−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２であり、あるいは両方のＲ５基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、３〜１０員の単環式もしくは二環式のシクロアルキル基、または−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−およびＳ（Ｏ）２−から独立して選ばれる１または２個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロシクロアルキル基を形成し、あるいは任意のＲ４基と任意のＲ５基とが、それらが結合されている炭素原子と共につながって、３〜１０員の単環式もしくは二環式のシクロアルキル基、または−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−およびＳ（Ｏ）２−から独立して選ばれる１または２個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロシクロアルキル基を形成し、任意のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、Ｒ６で任意に置換されてもよく；
Ｒ６は、１〜３個の基を表し、各々の基は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯＲ７、−ＮＨＳＯＲ７、−（アルキレン）ｎ−Ｎ（Ｒ７）２、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２および−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ７から独立して選ばれ；
Ｒ７の各出現は、独立してＨ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、任意のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がＲ６で任意に置換されてもよく；さらに
Ｚは、０または１である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ（本明細書中で「多環式グアニン誘導体」と呼ばれる）は、患者における炎症性疾患または疼痛（それぞれ「状態」とする）を処置または予防するために役立ち得る。
本発明はまた、有効量の１つ以上の式（Ｉ）の多環式グアニン誘導体または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。これらの組成物は、患者における状態を処置または予防するために役立ち得る。
本発明はさらに、有効量の１つ以上の式（ＩＩ）の多環式グアニン誘導体または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、患者における状態を処置または予防するために役立ち得る。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の多環式グアニン誘導体を患者に投与するステップを含む、患者における状態を処置または予防するための方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式（ＩＩ）の１つ以上の多環式グアニン誘導体を患者に投与するステップを含む、患者における状態を処置または予防するための方法も提供する。
本発明の詳細は、以下の詳細な説明において述べられる。
本明細書中で説明される方法および材料に類似した任意の方法および材料が本発明の実施または試験において用いられ得るが、例示的な方法および材料をこれから説明する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、本記載および特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書中におけるすべての特許および刊行物は、参照により本明細書中に組み込まれる。
１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の多環式グアニン誘導体、１つ以上の多環式グアニン誘導体を含む医薬組成物、および患者における状態を処置または予防するために多環式グアニン誘導体を用いる方法を提供する。
定義および略語
上記で用いられたように、本開示全体を通して、以下の用語は、特に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする：
本明細書中で用いられる用語「多環式グアニン誘導体」は、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を総称して指す。１つの実施形態において、多環式グアニン誘導体は、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態において、多環式グアニン誘導体は、式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態において、多環式グアニン誘導体は、例示化合物１〜１６０のいずれか１つである。
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。１つの実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は、非ヒト哺乳動物であり、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギが含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態において、患者は、コンパニオンアニマルであり、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットが含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、患者は、イヌである。別の実施形態において、患者は、ネコである。
本明細書中で用いられる用語「有効量」は、ある状態を患っている患者に投与された場合に、所望の治療的、改善的、阻害的または予防的効果をもたらすのに有効な、多環式グアニン誘導体および／または付加的な治療薬、あるいはそれらの組成物の量を指す。本発明の組み合わせ療法において、有効量は、各個別の薬剤または組み合わせを全体として指すことができ、投与されるすべての薬剤の量は総合して有効であるが、組み合わせの構成薬剤は、個別に有効量で存在していないことがある。
本明細書中で用いられる用語「アルキル」は、直鎖状であっても分岐状であってもよく、さらに約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。１つの実施形態において、アルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキル基は、約１〜約６個の炭素原子を含む。非限定的なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれる。アルキル基は、置換されていなくてもよく、または同じでも異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２または−Ｎ（Ｒ５０）２からなる群から独立して選ばれ、Ｒ５０の各出現は、独立してＨ、アルキルまたはアリールである。１つの実施形態において、アルキル基は、置換されていない。別の実施形態において、アルキル基は直鎖状である。別の実施形態において、アルキル基は分岐状である。
本明細書中で用いられる用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含みかつ直鎖状であっても分岐状であってもよく、さらに約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。１つの実施形態において、アルケニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルケニル基は、約２〜約６個の炭素原子を含む。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが含まれる。アルケニル基は、置換されていなくてもよく、または同じでも異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２および−Ｎ（Ｒ５０）２からなる群から独立して選ばれ、Ｒ５０の各出現は、独立してＨ、アルキルまたはアリールである。１つの実施形態において、アルケニル基は、置換されていない。
本明細書中で用いられる用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含みかつ直鎖状であっても分岐状であってもよく、さらに約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。１つの実施形態において、アルキニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキニル基は、約２〜約６個の炭素原子を含む。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが含まれる。アルキニル基は、置換されていなくてもよく、または同じでも異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２および−Ｎ（Ｒ５０）２からなる群から独立して選ばれ、Ｒ５０の各出現は、独立してＨ、アルキルまたはアリールである。１つの実施形態において、アルキニル基は、置換されていない。
本明細書中で用いられる用語「アルキレン」は、上記で定義されるようなアルキル基であって、アルキル基の水素原子の１つが結合で置換されているものを指す。アルキレン基の非限定的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれる。アルキレン基は、置換されていなくてもよく、または同じでも異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２および−Ｎ（Ｒ５０）２からなる群から独立して選ばれ、Ｒ５０の各出現は、独立してＨ、アルキルまたはアリールである。１つの実施形態において、アルキレン基は、置換されていない。別の実施形態において、アルキレン基は、１〜約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は、分岐状である。さらに別の実施形態において、アルキレン基は、直鎖状である。
本明細書中で用いられる用語「アルケニレン」は、上記で定義されるようなアルケニル基であって、アルケニル基の水素原子の１つが結合で置換されているものを指す。アルケニレン基の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれる。１つの実施形態において、アルケニレン基は、２〜約６個の炭素原子を有する。
本明細書中で用いられる用語「アルキニレン」は、上記で定義されるようなアルキニル基であって、アルキニル基の水素原子の１つが結合で置換されているものを指す。アルキニレン基の非限定的な例としては、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＣ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡ＣＣＨ２−が含まれる。１つの実施形態において、アルキニレン基は、２〜約６個の炭素原子を有する。
アリールは、約６〜約１４個の炭素原子を含む芳香族単環式または芳香族多環式環構造を意味する。１つの実施形態において、アリール基は、約６〜約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、本明細書中において以下で定義されるような同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環構造置換基（ｒｉｎｇ ｓｙｓｙｔｅｍ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」で任意に置換され得る。アリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが含まれる。１つの実施形態において、アリール基は、置換されていない。別の実施形態において、アリール基はフェニルである。別の実施形態において、アリール基は、ナフチルである。別の実施形態において、アリール基は、１個のＦ原子で置換されたフェニル基である。さらに別の実施形態において、アリール基は、２個のＦ原子で置換されたフェニル基である。
本明細書中で用いられる用語「アリーレン」は、上記で定義されるようなアリール基であって、アリール基の水素原子の１つが結合で置換されているものを指す。アリーレン基の非限定的な例としては、以下のものが含まれる：
本明細書中で用いられる用語「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の環炭素原子を含む非芳香族単環式構造または非芳香族多環式環構造を指す。１つの実施形態において、シクロアルキルは、約５〜約１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態において、シクロアルキルは、約５〜約７個の環原子を含む。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが含まれる。シクロアルキル基は、本明細書中において以下で定義されるような同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環構造置換基」で任意に置換され得る。１つの実施形態において、シクロアルキル基は、置換されていない。
本明細書中で用いられる用語「シクロアルキレン」は、上記で定義されるようなシクロアルキル基であって、シクロアルキル基の水素原子の１つが結合で置換されているものを指す。シクロアルキレン基の非限定的な例としては、以下のものが含まれる：
本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子を含む芳香族単環式構造または芳香族多環式環構造を指し、環原子のうちの１〜４個は、独立してＯ、ＮまたはＳであり、残りの環原子は炭素原子である。１つの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、単環式であり、５または６個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、本明細書中において以下で定義されるような同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環構造置換基」で任意に置換され得る。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して連結され、ヘテロアリールの任意の窒素原子は、対応するＮ−オキシドに任意に酸化され得る。用語「ヘテロアリール」は、ベンゼン環に縮合されている上記で定義されるようなヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的なの例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等が含まれる。用語「ヘテロアリール」はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル等のような部分的に飽和されたヘテロアリール部分も指す。１つの実施形態において、ヘテロアリール基は、置換されていない。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、５員のヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、６員のヘテロアリールである。
本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリーレン」は、上記で定義されるようなヘテロアリール基であって、ヘテロアリール基の水素原子の１つが結合で置換されているものを指す。ヘテロアリーレン基の非限定的な例としては、以下のものが含まれる：
本明細書中で用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、３〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式構造または非芳香族飽和多環式環構造を指し、環原子のうちの１〜４個は、独立してＯ、ＳまたはＮであり、残りの環原子は、炭素原子である。１つの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、約５〜約１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５または６個の環原子を有する。隣接する酸素および／または硫黄原子は、この環構造中にはまったく存在しない。ヘテロシクロアルキル環中の任意の−ＮＨ基は、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして、保護されて存在することがあり；そのような保護されたヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部と見なされる。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書中において以下で定義されるような同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環構造置換基」で任意に置換され得る。ヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに任意に酸化され得る。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等が含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されてもよい。このようなヘテロシクロアルキル基の例示的な例は、ピロリドニルである：
１つの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は置換されていない。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は５員のヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は６員のヘテロシクロアルキルである。
本明細書中で用いられる用語「シクロアルキレン」は、上記で定義されるようなシクロアルキル基であって、シクロアルキル基の水素原子の１つが結合で置換されているものを指す。シクロアルキレン基の非限定的な例としては、以下のものが含まれる：
本明細書中で用いられる用語「環構造置換基」は、芳香族または非芳香属環構造に結合され、例えば、環構造上の利用可能な水素に取って代わる置換基を指す。環構造置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から独立して選ばれ、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、および−アルキレン−アリールから成る群から独立して選ばれる。「環構造置換基」はまた、環構造上の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上の１つのＨ）に同時に取って代わる単一の部分も意味することもある。このような部分の例は、例えば、以下のような部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである：
「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。１つの実施形態において、ハロは、−Ｃｌまたは−Ｆである。別の実施形態において、ハロは、−Ｆである。
本明細書中で用いられる用語「ハロアルキル」は、上記で定義されるようなアルキル基であって、アルキル基の水素原子の１つ以上がハロゲンで置換されているものを指す。１つの実施形態において、ハロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、ハロアルキル基は、１〜３個のＦ原子で置換される。ハロアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３が含まれる。
本明細書中で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」は、上記で定義されるようなアルキル基であって、アルキル基の水素原子の１つ以上が−ＯＨ基で置換されているものを指す。１つの実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が含まれる。
本明細書中で用いられる用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基であって、アルキル基が上記で定義されるようなものを指す。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。アルコキシ基は、その酸素原子を介して結合される。
用語「置換された」は、指定の原子上の１つ以上の水素が、存在する環境下における指定の原子の通常の原子価が超過されないこと、および置換が安定な化合物を生ずるという条件で、示された群から選ばれたものによって置き換えられることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生ずる場合のみ許される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および有効な治療薬への製剤化を耐え抜くのに十分に堅牢である化合物を意味する。
化合物についての用語「精製された」、「精製された形で」または「単離および精製された形で」は、合成プロセスから（例えば、反応混合物から）、または天然供給源からもしくはそれらの組み合わせから単離された後の化合物の物理的状態を指す。従って、化合物についての用語「精製された」、「精製された形で」または「単離および精製された形で」は、本明細書中で説明されるまたは当業者に周知の１つ以上の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶等）から、本明細書中で説明されるまたは当業者に周知の標準的分析手法により特性決定されるのに十分な純度で得られた後の化合物の物理的状態を指す。
なお、本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の原子価が満たされていないいずれの炭素ならびにヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子（単数または複数）を有するものとみなす。
化合物中の官能基は、「保護された」と呼ばれる場合、これは、化合物がある反応に付される場合に、保護された部位における望ましくない副反応を排除するようにその基が修飾された形にあることを意味する。適切な保護基は、当業者であればわかるほか、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋのような標準的教科書を参照することによりわかるであろう。
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２等）が、任意の構成要素または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）において２回以上出現する場合、各出現に関するその定義は、すべての他の出現におけるその定義から独立している。
本明細書中で用いられるように、用語「組成物」は、指定された成分を指定された量で含む生成物、ならびに指定された量での指定された成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書中で企図される。プロドラッグの考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４ （ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの），およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓにおいて提供される。用語「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで変換されて、多環式グアニン誘導体または薬学的に許容されるこの化合物の塩、水和物もしくは溶媒和物をもたらす化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、例えば血中での加水分解を介するなど、様々な機序によって（例えば、代謝または化学プロセスによって）生じればよい。プロドラッグの使用の考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。
例えば、もし多環式グアニン誘導体または薬学的に許容されるこの化合物の塩、水和物もしくは溶媒和がカルボン酸官能基を含有すれば、プロドラッグは、この酸基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル等のような基で置き換えることによって形成されるエステルを含み得る。
同様に、もし多環式グアニン誘導体がアルコール官能基を含有すれば、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルのような基で置き換えることによって形成されることができ、各α−アミノアシル基は、天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去の結果生じるラジカル）等から独立して選ばれる。
もし多環式グアニン誘導体がアミン官能基を含んでいれば、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルのような基で置き換えることによって形成されることができ、ＲおよびＲ’は各々独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１であり、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジル、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３であり、Ｙ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５であり、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ）−１−イルまたはピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ）−１−イル等である。
本発明の１つ以上の化合物は、水、エタノール等の薬学的に許容される溶剤により溶媒和されない形で存在しても溶媒和された形で存在してもよく、本発明は、溶媒和形および非溶媒和形両方を包含することが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合が含まれる。特定の例において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離が可能であろう。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物および単離可能溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラート等が含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和物に任意に変換されてもよい。溶媒和物の調製は一般的に知られている。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、水からだけでなく、酢酸エチル中で抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製も記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様な調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３− ６０４ （２００１）により記載されている。典型的な、非限定的なプロセスには、本発明の化合物を、室温より高い温度で所望量の所望の溶媒（有機または水もしくはそれらの混合物）中に溶解するステップ、および結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却するステップが含まれ、結晶は次に、標準的な方法により単離される。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法のような分析手法によれば、溶媒和物（または水和物）として結晶中に溶媒（または水）が存在していることがわかる。
多環式グアニン誘導体は、同じく本発明の範囲内にある塩を形成することができる。本明細書中における多環式グアニン誘導体への言及は、特に示されない限り、その塩への言及を含むものと理解される。本明細書中において使用される用語「塩（単数または複数）」は、無機および／または有機酸により形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基により形成される塩基性塩も意味する。加えて、多環式グアニン誘導体が、ピリジンまたはイミダゾールのような、ただしそれらに限定されない塩基部分、およびカルボン酸のような、ただしそれに限定されない酸部分両方を含む場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成されることがあり、本明細書中において使用される用語「塩（単数または複数）」に含まれる。他の塩も有用であるが、薬学的に許容される（すなわち、無毒性の生理学的に許容される）塩が好ましい。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の塩は、例えば、多環式グアニン誘導体を、当量のような量の酸または塩基と、塩が沈降する媒質のような媒質中でまたは水性媒質中で反応させ、続いて凍結乾燥することにより形成されればよい。
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる）等が含まれる。さらに、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切であると一般的に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにより；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．そのウェブサイト上で）において論じられている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
代表的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンのような有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リジン等のアミノ酸との塩が含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、および臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、および塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、および臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤で４級化されてもよい。
すべてのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図され、すべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的に対する対応化合物の遊離形態に等価であると考えられる。
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルとしては、以下の群が含まれる：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステルであって、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分岐鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、任意に、例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシもしくはアミノで置換されるフェニル）から選ばれる；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）のようなスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルならびに（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、あるいは２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されてもよい。
ジアステレオマー混合物は、それらの個々のジアステレオマーの物理的化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出のような当業者に周知の方法により、個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物のようなキラル助剤）を用いた反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することにより分離され得る。立体化学的に純粋な化合物も、キラルな出発物質を用いたり、塩分割手法を利用したりすることにより調製されればよい。また、一部の多環式グアニン誘導体は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であることがあり、本発明の一部と見なされる。鏡像異性体はまた、キラルなＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
さらに可能であるのは、多環式グアニン誘導体が異なる互変異性形態で存在してもよいことであり、すべてのそのような形態は、本発明の範囲内に包含される。例えば、化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態は本発明に含まれ、例えば、以下の部分のような互変異性形態は、本発明の特定の実施形態において等価であると考えられる：
鏡像異性形態（不斉炭素がなくても存在することがある）、回転異性形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含む、種々の置換基上の不斉炭素により存在し得る立体異性体のような、本発明の化合物（本化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）は、（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルのような）位置異性体がそうであるように、本発明の範囲内であると企図される。（例えば、もし多環式グアニン誘導体が二重結合または縮合環を組み込んでいれば、シス−およびトランス−形両方、ならびに混合物は、本発明の範囲に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態が、本発明に含まれる）。
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、あるいは、例えば、ラセミ体として、または他のすべての立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告により定義されるようなＳまたはＲ立体配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく当てはまることが意図されている。
本発明はまた、天然において通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって１つ以上の原子が置き換えられていることを別にすれば、本明細書中において列挙された化合物と同一の本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。
特定の同位体標識多環式グアニン誘導体（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能により特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または投与量要件の低減）に起因する特定の治療的利点をもたらすことがあり、それゆえ、いくつかの状況において好ましいことがある。同位体標識多環式グアニン誘導体は一般的に、非同位体標識出発物質または試薬を適切な同位体標識出発物質または試薬で置き換えることにより、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を作るために本明細書中において開示された合成化学的手順に類似した手順を用いて調製され得る。
多環式グアニン誘導体、ならびに多環式グアニン誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることが意図される。
次の略語が以下で用いられ、次の意味を有する：ｔ−ブチルは第三ブチルであり、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、ＤＭＥはジメトキシエタンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり、ｉ−Ｐｒはイソプロピルであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析法であり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＮａＯＭｅはナトリウムメトキシドであり、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドであり、ＮＭＰはＮ−メチルピロリドンであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、Ｐｈはフェニルであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
多環式グアニン誘導体
本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の多環式グアニン誘導体、その組成物および患者における状態を処置または予防するためのその使用方法を提供する。
式（Ｉ）の多環式グアニン誘導体
１つの実施形態において、本発明は、以下の式を有する化合物：

ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。
１つの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルである。
別の実施形態において、Ｒ１はエチルである。
１つの実施形態において、Ｒ２はアリールである。
別の実施形態において、Ｒ２は−アルキレン−アリールである。
別の実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ２はヘテロシクロアルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、これはＲ５で置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ２はベンジルであり、これはＲ５で任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ２はピリジルであり、これはＲ５で任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ２はピペリジニルまたはピペラジニルであり、これらはＲ５で任意に置換され得る。
１つの実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ａはヘテロアリールであり、Ｂは、アルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ａはヘテロアリールであり、Ｂはアリールであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ａは６員のヘテロアリールであり、Ｂはアリールであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ａはピリジルであり、Ｂはアリールであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ａはヘテロアリールであり、Ｂはフェニルであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ａは６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ａはピリジルであり、Ｂはフェニルであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
さらなる実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ａは，アルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ａはアリールであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
１つの実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ｂは６員のヘテロアリールであり、Ａはアリールであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ｂはピリジルであり、Ａはアリールであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ａはフェニルであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ｂは６員のヘテロアリールであり、Ａはフェニルであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ｂはピリジルであり、Ａはフェニルであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
１つの実施形態において、Ｒ２は以下のものである：
別の実施形態において、Ｒ２は以下のものである：
１つの実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−アリール、または−アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、アリールまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｒ７で任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−アリール、または−アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、アリールまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｒ７で任意に置換されることができ、Ｒ７は、１〜３個のハロ基を表し、これらは同じあっても異なっていてもよい。
１つの実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−アリールである。
別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−シクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２−アリールである。
さらに別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、Ｒ７で任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、１または２個のＦ原子で置換される。
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、１個のＦ原子で一置換される。
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、２個のＦ原子によって二置換される。
１つの実施形態において、Ｒ３は以下のものである：
さらに別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２−シクロアルキルである。
さらなる実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２−シクロブチルまたは−ＣＨ２−シクロヘキシルである。
１つの実施形態において、Ｒ４の各出現は、独立してＨまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ４の各出現は、独立してＨ、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルである。
別の実施形態において、Ｒ４の一方の出現がＨであり、他方の出現が−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ４の一方の出現がＨであり、他方の出現がメチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ４の一方の出現がＨであり、他方の出現がイソプロピルである。
別の実施形態において、Ｒ４の各出現は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ４の各出現はメチルである。
１つの実施形態において、Ｒ４の一方の出現がＨであり、他方の出現がシクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ４の一方の出現がＨであり、他方の出現がシクロプロピルである。
１つの実施形態において、両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、３〜７員のシクロアルキル基を形成する。
別の実施形態において、両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、５員のシクロアルキル基を形成する。
別の実施形態において、両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、６員のシクロアルキル基を形成する。
さらに別の実施形態において、両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、ベンゼン環に縮合される５員のシクロアルキル基を形成する。
さらに別の実施形態において、両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、ベンゼン環に縮合される６員のシクロアルキル基を形成する。
１つの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２がフェニルであり、このフェニルは、Ｒ５で置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２がベンジルであり、このベンジルは、Ｒ５で任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２がピリジルであり、このピリジルは、Ｒ５で任意に置換され得る。
さらに別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２がピペリジニルまたはピペラジニルであり、このピペリジニルまたはピペラジニルは、Ｒ５で任意に置換される。
１つの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がフェニルであり、このフェニルは、Ｒ５で任意に置換されることができ；さらにＲ３が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、Ｒ７で任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がベンジルであり、このベンジルは、Ｒ５で任意に置換されることができ；さらにＲ３が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、Ｒ７で任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がピリジルであり、このピリジルは、Ｒ５で任意に置換されることができ；さらにＲ３が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、Ｒ７で任意に置換され得る。
さらに別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がピペリジニルまたはピペラジニルであり、このピペリジニルまたはピペラジニルは、Ｒ５で任意に置換され；さらにＲ３が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、１または２個のＦ原子で置換される。
１つの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がフェニルであり、このフェニルは、Ｒ５で置換されることができ；さらにＲ３が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、１または２個のＦ原子で置換される。
別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がベンジルであり、このベンジルは、Ｒ５で任意に置換されることができ；さらにＲ３が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、１または２個のＦ原子で置換される。
別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がピリジルであり、このピリジルは、Ｒ５で任意に置換されることができ；さらにＲ３が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、１または２個のＦ原子で置換される。
さらに別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がピペリジニルまたはピペラジニルであり；このピペリジニルまたはピペラジニルは、Ｒ５で任意に置換され；さらにＲ３が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、１または２個のＦ原子で置換される。
１つの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がフェニルであり；このフェニルは、Ｒ５で置換されることができ；さらにＲ３が−ＣＨ２−シクロヘキシルまたは−ＣＨ２−シクロブチルである。
別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がベンジルであり；このベンジルは、Ｒ５で任意に置換されることができ；さらにＲ３が−ＣＨ２−シクロヘキシルまたは−ＣＨ２−シクロブチルである。
別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がピリジルであり；このピリジルは、Ｒ５で任意に置換されることができ；さらにＲ３が−ＣＨ２−シクロヘキシルまたは−ＣＨ２−シクロブチルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がピペリジニルまたはピペラジニルであり；このピペリジニルまたはピペラジニルは、Ｒ５で任意に置換され；さらにＲ３が−ＣＨ２−シクロヘキシルまたは−ＣＨ２−シクロブチルである。
１つの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がフェニルであり；このフェニルは、Ｒ５で置換されることができ；Ｒ３が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基はＲ７で任意に置換されることができ；さらに各Ｒ４基が、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる。
別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がベンジルであり；このベンジルは、Ｒ５で任意に置換されることができ；Ｒ３が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基はＲ７で任意に置換されることができ；さらに各Ｒ４基が、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる。
別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がピリジルであり；このピリジルは、Ｒ５で任意に置換されることができ；Ｒ３が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基はＲ７で任意に置換されることができ；さらに各Ｒ４基が、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる。
さらに別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がピペリジニルまたはピペラジニルであり；このピペリジニルまたはピペラジニルは、Ｒ５で任意に置換され；Ｒ３が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は１または２個のＦ原子で置換され；さらに各Ｒ４基が、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる。
１つの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がフェニルであり；このフェニルは、Ｒ５で置換されることができ；Ｒ３が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は１または２個のＦ原子で置換され；さらに各Ｒ４基が、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる。
別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がベンジルであり；このベンジルは、Ｒ５で任意に置換されることができ；Ｒ３が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は１または２個のＦ原子で置換され；さらに各Ｒ４基が、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる。
別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がピリジルであり；このピリジルは、Ｒ５で任意に置換されることができ；Ｒ３が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は１または２個のＦ原子で置換され；さらに各Ｒ４基が、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる。
さらに別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がピペリジニルまたはピペラジニルであり；このピペリジニルまたはピペラジニルは、Ｒ５で任意に置換され；Ｒ３が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は１または２個のＦ原子で置換され；さらに各Ｒ４基が、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる。
一実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がフェニルであり；このフェニルは、Ｒ５で置換されることができ；Ｒ３が−ＣＨ２−シクロヘキシルまたは−ＣＨ２−シクロブチルであり；ｄ各Ｒ４基が、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる。
別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２がベンジルであり；このベンジルは、Ｒ５で任意に置換されることができ、Ｒ３が−ＣＨ２−シクロヘキシルまたは−ＣＨ２−シクロブチルであり；さらに各Ｒ４基が、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる。
別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がピリジルであり；このピリジルは、Ｒ５で任意に置換されることができ；Ｒ３が−ＣＨ２−シクロヘキシルまたは−ＣＨ２−シクロブチルであり；さらに各Ｒ４基が、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる。
さらに別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がピペリジニルまたはピペラジニルであり；このピペリジニルまたはピペラジニルは、Ｒ５で任意に置換され；Ｒ３が−ＣＨ２−シクロヘキシルまたは−ＣＨ２−シクロブチルであり；さらに各Ｒ４基が、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる。
１つの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がフェニルであり；このフェニルは、Ｒ５で置換されることができ；Ｒ３が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、Ｒ７で任意に置換されることができ；さらに両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、５または６員のシクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、ベンゼン環と任意に縮合され得る。
別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がベンジルであり；このベンジルは、Ｒ５で任意に置換されることができ；Ｒ３が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、Ｒ７で任意に置換されることができ；さらに両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、５または６員のシクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、ベンゼン環と任意に縮合されてもよい。
別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がピリジルであり；このピリジルは、Ｒ５で任意に置換されることができ；Ｒ３が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、Ｒ７で任意に置換されることができ；さらに両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、５または６員のシクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、ベンゼン環と任意に縮合されてもよい。
さらに別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がピペリジニルまたはピペラジニルであり、このピペリジニルまたはピペラジニルは、Ｒ５で任意に置換され；Ｒ３が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、１または２個のＦ原子で置換され；さらに両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、５または６員のシクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、ベンゼン環と任意に縮合されてもよい。
１つの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がフェニルであり、このフェニルは、Ｒ５で置換されることができ；Ｒ３が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、１または２個のＦ原子で置換され；さらに両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、５または６員のシクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、ベンゼン環と任意に縮合されてもよい。
別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がベンジルであり、このベンジルは、Ｒ５で任意に置換されることができ；Ｒ３が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、１または２個のＦ原子で置換され；さらに両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、５または６員のシクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、ベンゼン環と任意に縮合されてもよい。
別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がピリジルであり、このピリジルは、Ｒ５で任意に置換されることができ；Ｒ３が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、１または２個のＦ原子で置換され；さらに両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、５または６員のシクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、ベンゼン環と任意に縮合されてもよい。
さらに別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がピペリジニルまたはピペラジニルであり、このピペリジニルまたはピペラジニルは、Ｒ５で任意に置換され；Ｒ３が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、１または２個のＦ原子で置換され；さらに両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、５または６員のシクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、ベンゼン環と任意に縮合されてもよい。
一実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がフェニルであり、このフェニルは、Ｒ５で置換されることができ；Ｒ３が−ＣＨ２−シクロヘキシルまたは−ＣＨ２−シクロブチルであり；さらに両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、５または６員のシクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、ベンゼン環と任意に縮合されてもよい。
別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がベンジルであり、このベンジルは、Ｒ５で任意に置換されることができ；Ｒ３が−ＣＨ２−シクロヘキシルまたは−ＣＨ２−シクロブチルであり；さらに両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、５または６員のシクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、ベンゼン環と任意に縮合されてもよい。
別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がピリジルであり、このピリジルは、Ｒ５で任意に置換されることができ；Ｒ３が−ＣＨ２−シクロヘキシルまたは−ＣＨ２−シクロブチルであり；さらに両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、５または６員のシクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、ベンゼン環と任意に縮合されてもよい。
さらに別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がピペリジニルまたはピペラジニルであり、このピペリジニルまたはピペラジニルは、Ｒ５で任意に置換され；Ｒ３が−ＣＨ２−シクロヘキシルまたは−ＣＨ２−シクロブチルであり；さらに両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、５または６員のシクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、ベンゼン環と任意に縮合されてもよい。
１つの実施形態において、Ｒ１がメチルまたはエチルであり；Ｒ２が以下のものであり：
Ｒ３が以下のものであり：
さらに両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、５または６員のシクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、ベンゼン環と任意に縮合されてもよい。
別の実施形態において、Ｒ１がメチルまたはエチルであり；Ｒ２が以下のものであり：
Ｒ３が以下のものであり：
さらに各Ｒ４基が、独立して−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ１がメチルまたはエチルであり；Ｒ２が以下のものであり：
Ｒ３が以下のものであり：
さらに各Ｒ４基がメチルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１がメチルまたはエチルであり；Ｒ２が以下のものであり：
Ｒ３が以下のものであり：
さらに一方のＲ４基がＨであり、他方のＲ４基が−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１がメチルまたはエチルであり；Ｒ２が以下のものであり：
Ｒ３が以下のものであり：
さらに一方のＲ４基がＨであり、他方のＲ４基がイソプロピルである。
１つの実施形態において、Ｒ１がメチルまたはエチルであり；Ｒ２が以下のものであり：
Ｒ３が以下のものであり：
さらに両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、５または６員のシクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、ベンゼン環と任意に縮合されてもよい。
別の実施形態において、Ｒ１がメチルまたはエチルであり；Ｒ２が以下のものであり：
Ｒ３が以下のものであり：
さらに各Ｒ４基が独立して−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ１がメチルまたはエチルであり；Ｒ２が以下のものであり：
Ｒ３が以下のものであり：
さらに各Ｒ４基がメチルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１がメチルまたはエチルであり；Ｒ２が以下のものであり：
Ｒ３が以下のものであり：
さらに一方のＲ４基がＨであり、他方のＲ４基が−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１がメチルまたはエチルであり；Ｒ２が以下のものであり：
Ｒ３が以下のものであり：
さらに一方のＲ４基がＨであり、他方のＲ４基がイソプロピルである。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物について、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して選ばれる。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、精製された形態である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｐ２Ｘ７のアンタゴニストであり得る。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉａ）：

ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグを有し、
式中：
Ｒ１は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、
Ａは、アルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、それらのいずれかはＲ５で任意に置換されてもよく；
Ｂは、アルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、それらのいずれかは、ＡおよびＢの少なくとも一方がヘテロアリールであるように、Ｒ５で任意に置換されてもよく；
Ｒ３は−アルキレン−アリールであり、アリール部分は、Ｒ７で任意に置換されることができ；
Ｒ４の各出現は、独立してＨまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは両方のＲ４基は、それらが結合されている炭素原子と共につながって、３〜７員のシクロアルキル基を形成し、このシクロアルキル基は、ベンゼン環と任意に縮合されることができ；
Ｒ５は、１〜３個の基を表し、各々の基は、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ６、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキルおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選ばれ、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、最大３個の基で任意に置換されてもよく、各々の基は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選ばれ；
Ｒ６の各出現は、独立してＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ７は、１〜３個の基を表し、各々の基は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、アリール、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２およびハロアルキルから独立して選ばれ；さらに
Ｒ８の各出現は、独立してＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールである。
１つの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルである。
別の実施形態において、Ｒ１はエチルである。
１つの実施形態において、Ｒ２はアリールである。
別の実施形態において、Ｒ２は−アルキレン−アリールである。
別の実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ２はヘテロシクロアルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、このフェニルはＲ５で置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ２はベンジルであり、このベンジルはＲ５で任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ２はピリジルであり、このピリジルはＲ５で任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ２はピペリジニルまたはピペラジニルであり、このピペリジニルまたはピペラジニルはＲ５で任意に置換される。
１つの実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ａはヘテロアリールであり、Ｂは、アルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ａはヘテロアリールであり、Ｂはアリールであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ａは６員のヘテロアリールであり、Ｂはアリールであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ａはピリジルであり、Ｂはアリールであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ａはヘテロアリールであり、Ｂはフェニルであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ａは６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ａはピリジルであり、Ｂはフェニルであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
さらなる実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ａは，アルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ａはアリールであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
１つの実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ｂは６員のヘテロアリールであり、Ａはアリールであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ｂはピリジルであり、Ａはアリールであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ａはフェニルであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ｂは６員のヘテロアリールであり、Ａはフェニルであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、Ｂはピリジルであり、Ａはフェニルであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換され得る。
１つの実施形態において、Ｒ２は以下のものである：
別の実施形態において、Ｒ２は以下のものである：
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２−アリールである。
さらに別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、Ｒ７で任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、１または２個のＦ原子で置換される。
さらに別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、１個のＦ原子で一置換される。
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、２個のＦ原子で二置換される。
別の実施形態において、Ｒ３は以下のものである：
１つの実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり；ＡはヘテロアリールでありＢはアリールであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換されることができ；Ｒ３は−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、１または２個のＦ原子で置換され；さらにＲ４の各出現は、独立してＨまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり；ＡはアリールでありＢはヘテロアリールであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換されることができ；Ｒ３は−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、１または２個のＦ原子で置換され；さらにＲ４の各出現は、独立してＨまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり；ＡはヘテロアリールでありＢはアリールであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換されることができ；Ｒ３は−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、１または２個のＦ原子で置換され；さらにＲ４の各出現は、独立してＨ、メチルまたはイソプロピルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり；ＡはアリールでありＢはヘテロアリールであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換されることができ；Ｒ３は−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、１または２個のＦ原子で置換され；さらにＲ４の各出現は、独立してＨ、メチルまたはイソプロピルである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり；ＡはピリジルでありＢはフェニルであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換されることができ；Ｒ３は−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、１または２個のＦ原子で置換され；さらにＲ４の各出現は、独立してＨ、メチルまたはイソプロピルである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり；ＡはフェニルでありＢはピリジルであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換されることができ；Ｒ３は−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、１または２個のＦ原子で置換され；さらにＲ４の各出現は、独立してＨ、メチルまたはイソプロピルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり；ＡおよびＢは各々ピリジルであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換されることができ；Ｒ３は−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、１または２個のＦ原子で置換され；さらにＲ４の各出現は、独立してＨ、メチルまたはイソプロピルである。
さらなる実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり；ＡおよびＢは各々フェニルであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換されることができ；Ｒ３は−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、１または２個のＦ原子で置換され；さらにＲ４の各出現は、独立してＨ、メチルまたはイソプロピルである。
１つの実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり；ＡおよびＢの一方はピリジルであり、他方はフェニルまたはピリジルであり、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられたように任意に置換されることができ；Ｒ３は以下のものであり：
さらにＲ４の各出現は、独立してＨ、メチルまたはイソプロピルである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり；Ｒ２は以下のものであり：
Ｒ３は以下のものであり：
さらにＲ４の各出現は、独立してＨ、メチルまたはイソプロピルである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり；Ｒ２は以下のものであり：
Ｒ３は以下のものであり：
さらにＲ４の各出現はメチルである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり；Ｒ２は以下のものであり：
Ｒ３は以下のものであり：
さらにＲ４の一方の出現はＨであり、Ｒ４の他方の出現はイソプロピルである。
別の実施形態において、Ｒ１はエチルであり；Ｒ２は以下のものであり：
Ｒ３は以下のものであり：
さらにＲ４の各出現は、独立してＨ、メチルまたはイソプロピルである。
別の実施形態において、Ｒ１はエチルであり；Ｒ２は以下のものであり：
Ｒ３は以下のものであり：
さらにＲ４の一方の出現はＨであり、Ｒ４の他方の出現はイソプロピルである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり；Ｒ２は以下のものであり：
Ｒ３は以下のものであり：
さらにＲ４の各出現は、独立してＨ、メチルまたはイソプロピルである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり；Ｒ２は以下のものであり：
Ｒ３は以下のものであり：
さらにＲ４の各出現はメチルである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり；Ｒ２は以下のものであり：
Ｒ３は以下のものであり：
さらにＲ４の一方の出現はＨであり、Ｒ４の他方の出現はイソプロピルである。
別の実施形態において、Ｒ１はエチルであり；Ｒ２は以下のものであり：
Ｒ３は以下のものであり：
さらにＲ４の各出現は、独立してＨ、メチルまたはイソプロピルである。
別の実施形態において、Ｒ１はエチルであり；Ｒ２は以下のものであり：
Ｒ３は以下のものであり：
さらにＲ４の一方の出現はＨであり、Ｒ４の他方の出現はイソプロピルである。
１つの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して選ばれる。
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、精製された形態である。
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｐ２Ｘ７のアンタゴニストであり得る。
式（ＩＩ）の多環式グアニン誘導体
別の実施形態において、本発明は、以下の式（ＩＩ）を有する多環式グアニン誘導体：

ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供し、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｚは、式（ＩＩ）の化合物について上記で定義されている。
１つの実施形態において、ｚは０である。別の実施形態において、ｚは１である。
１つの実施形態において、Ｘは存在しない
別の実施形態において、Ｘはアリーレンである。
別の実施形態において、Ｘはアルキレンである。
さらに別の実施形態において、Ｘはアルケニレンである。
別の実施形態において、Ｘはアルキニレンである。
別の実施形態において、Ｘはシクロアルキレンである。
別の実施形態において、Ｘはヘテロシクロアルキレンである。
さらに別の実施形態において、Ｘはヘテロアリーレンである。
さらに別の実施形態において、Ｘは−Ｓ−である。
１つの実施形態において、Ｘは−ＮＨ−である。
別の実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。
別の実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−である。
別の実施形態において、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−である。
別の実施形態において、Ｘは−Ｃ≡Ｃである。
さらに別の実施形態において、Ｘは以下のものである：
さらに別の実施形態において、Ｘは以下のものである：
さらなる実施形態において、Ｘは以下のものである：
別の実施形態において、Ｘは以下のものである：
１つの実施形態において、Ｙは存在しない
別の実施形態において、Ｙはアリーレンである。
別の実施形態において、Ｙはアルキレンである。
さらに別の実施形態において、Ｙはアルケニレンである。
別の実施形態において、Ｙはアルキニレンである。
別の実施形態において、Ｙはシクロアルキレンである。
別の実施形態において、Ｙはヘテロシクロアルキレンである。
さらに別の実施形態において、Ｙはヘテロアリーレンである。
さらに別の実施形態において、Ｙは−Ｓ−である。
１つの実施形態において、Ｙは−ＮＨ−である。
別の実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。
別の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−である。
さらに別の実施形態において、Ｙは以下のものである：
１つの実施形態において、Ｒ１はアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２である。
さらに別の実施形態において、Ｒ１はアリールである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１はシクロアルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１はヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ１はヒドロキシアルキルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルである。
さらなる実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−アルコキシである。
１つの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１はエチルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−アリールである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ２はＨである。
別の実施形態において、Ｒ２はアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールである。
さらに別の実施形態において、Ｒ２はシクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２はヘテロシクロアルキルである。
さらなる実施形態において、Ｒ２はアリールである。
別の実施形態において、Ｒ２はヒドロキシアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２はハロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）２である。
さらに別の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ２はピリジルである。
別の実施形態において、Ｒ２はフラザニルである。
別の実施形態において、Ｒ２はイミダゾリルである。
別の実施形態において、Ｒ２は４−フルオロピリジルである、
１つの実施形態において、Ｘは存在せず、Ｒ２はフェニルであり、このフェニルはＲ６で任意に置換され得る。
別の実施形態において、−Ｘ−Ｒ２はベンジルであり、このベンジルはＲ６で任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｘは存在せず、Ｒ２はピリジルであり、このピリジルはＲ６で任意に置換され得る。
別の実施形態において、Ｘは存在せず、Ｒ２はピペリジニルまたはピペラジニルであり、このピペリジニルまたはピペラジニルはＲ６で任意に置換され得る。
１つの実施形態において、−Ｘ−Ｒ２は以下のものである：
別の実施形態において、−Ｘ−Ｒ２は以下のものである：
１つの実施形態において、Ｒ３はＨである。
別の実施形態において、Ｒ３はアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールである。
さらに別の実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ３はヘテロシクロアルキルである。
さらなる実施形態において、Ｒ３はアリールである。
別の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ３はハロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ７）２である。
別の実施形態において、Ｒ３はフェニルである。
別の実施形態において、Ｒ３はシクロブチルである。
別の実施形態において、Ｒ３はシクロペンチルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ３はシクロヘキシルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ３はテトラヒドロフラニルである。
１つの実施形態において、−Ｘ−Ｒ３はアルキレン−アリールである。
別の実施形態において、−Ｘ−Ｒ３は−アルキレン−シクロアルキルである。
別の実施形態において、−Ｘ−Ｒ３は−ＣＨ２−アリールである。
さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｒ３は−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基はＲ７で任意に置換され得る。
別の実施形態において、−Ｘ−Ｒ３は−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は１または２個のＦ原子で置換される。
別の実施形態において、−Ｘ−Ｒ３は−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は１個のＦ原子で一置換される。
別の実施形態において、−Ｘ−Ｒ３は−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は２個のＦ原子で二置換される。
１つの実施形態において、−Ｘ−Ｒ３は以下のものである：
１つの実施形態において、Ｒ４の各出現は、独立してＨまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ４の各出現は、独立してＨ、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルである。
別の実施形態において、Ｒ４の一方の出現はＨであり、他方の出現は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ４の一方の出現はＨであり、他方の出現はメチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ４の一方の出現はＨであり、他方の出現はイソプロピルである。
別の実施形態において、Ｒ４の各出現は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ４の各出現はメチルである。
１つの実施形態において、Ｒ４の一方の出現はＨであり、他方の出現はシクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ４の一方の出現はＨであり、他方の出現はシクロプロピルである。
１つの実施形態において、両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、３〜７員のシクロアルキル基を形成する。
別の実施形態において、両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、５員のシクロアルキル基を形成する。
別の実施形態において、両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、６員のシクロアルキル基を形成する。
さらに別の実施形態において、両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、ベンゼン環に縮合される５員のシクロアルキル基を形成する。
さらに別の実施形態において、両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、ベンゼン環に縮合される６員のシクロアルキル基を形成する。
１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は式（Ｉ）の化合物であり、式（ＩＩ）の化合物が式（Ｉ）の化合物である場合、式（Ｉ）の化合物について上記で列挙されたすべての実施形態も適用されることが理解されるべきである。
１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物について、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して選ばれる。
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、精製された形態である。
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、Ｐ２Ｘ７のアンタゴニストであり得る。
本発明の多環式グアニン誘導体の非限定的な例としては、以下の化合物：




ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが含まれる。
本発明の多環式グアニン誘導体のさらなる例示的な例としては、以下の化合物：






ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが含まれるが、それらに限定されない。
多環式グアニン誘導体を製造するための方法
本発明の多環式グアニン誘導体を製造するために有用な方法は、以下の実施例において述べられ、スキーム１〜５において総括されている。代替の合成経路および類似の構造は、有機合成の分野における当業者にとり明らかになるであろう。あるいは、多環式グアニン誘導体は、米国特許第５，３９３，７５５号に記載される方法を用いて製造されてもよい。
スキーム１は、多環式グアニン誘導体を製造するために有用な中間体である式ｉｖの化合物を製造するために有用な方法を例示し、式中、Ｒ３は、−ＣＨ２−アリールまたは−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
スキーム１

式中、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである。
エチルシアノグリオキシラート−２−オキシム（ｉ）を、ＮａＨＣＯ３のような塩基の存在下でジチオン酸ナトリウムと反応させ、結果として得られる生成物を、適切な置換ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩を用いて還流し、続いて適切なベンジルアミンを用いて処理して式ｉｉのイミダゾール化合物を提供することができる。次に式ｉｉの化合物を、トリエチルアミンの存在下で式Ｒ１−ＮＣＯのイソシアネートと反応させ、続いてメタノールで処理して式ｉｉｉの化合物を提供することができる。次に式ｉｉｉの化合物を、オキシ塩化リンと反応させて、式ｉｖの化合物を提供する。
スキーム２は、多環式グアニン誘導体を製造するために有用な中間体である式ｖｉの化合物を製造するために有用な方法を例示し、式中、Ｒ３は、−ＣＨ２−アリールまたは−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
スキーム２
式中、Ｒ１およびＲ４は、多環式グアニン誘導体について上記で定義されており、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである。
式ｉｖの化合物を、ＤＩＰＥＡのような非求核性塩基の存在下でアミノアルコールとカップリングして式ｖのヒドロキシ化合物を提供することができる。次に式ｖの化合物を、塩化チオニルによる処置時に環化して式ｖｉの化合物を提供することができる。
スキーム３は、式ｉｘの化合物を製造するために有用な方法を例示し、Ｒ２がアリールであり、Ｒ３が−ＣＨ２−アリールまたは−ＣＨ２−ヘテロアリールであるＰＤＧの化合物に対応する。
スキーム３
式中、Ｒ１およびＲ４は、多環式グアニン誘導体について上記で定義されており、Ｒ２はアリールであり、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである。
式ｖｉの化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて臭素化して式ｖｉｉのブロモ化合物を提供することができ、次いでこの化合物を、鈴木カップリング反応を介して式ｖｉｉｉのボロン酸エステルとカップリングして式ｉｘの化合物を提供することができる。式ｖｉｉｉのボロン酸エステルは、本明細書中の実施例セクションにおいて述べられる方法を用いて、または有機合成の分野における当業者に周知の方法を介して製造され得る。
スキーム４は、多環式グアニン誘導体を製造するための別の方法を示す。
スキーム４
式中、Ｒ１およびＲ４は、多環式グアニン誘導体について上記で定義されており、Ｒ２はアリールであり、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである。
式ｉｉのイミダゾール化合物を、上記のスキーム３において述べられた方法論を用いて臭素化し、次にボロン酸エステルとカップリングして式ｘの化合物を提供することができる。次に式ｘの化合物を、上記のスキーム１において述べられた方法論を用いて環化して式ｘｉの二環式化合物を提供することができる。次に式ｘｉの化合物を、上記のスキーム２において述べられた方法を用いて環化して式ｉｘの二環式化合物を提供する。
スキーム５は、多環式グアニン誘導体を製造するための別の方法を示す。
スキーム５
式中、Ｒ１およびＲ４は、多環式グアニン誘導体について上記で定義されており、Ｒ２はアリールであり、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｏ−メシル、−Ｏ−トシルまたは−Ｏ−トリフリルのような良好な脱離基である。
式ｘｉｉの市販の化合物を、炭酸カリウムのような塩基の存在下で臭化アリールアルキルと反応させて式ｘｉｉｉのＮ−誘導体化化合物を提供することができる。次に式ｘｉｉｉの化合物を、水酸化ナトリウムのような水酸化物塩基への曝露と同時に式ｘｉｖの化合物に変換することができる。次に式ｘｉｖの化合物を、炭酸カリウムのような炭酸塩塩基の存在下で式Ｒ１Ｘの化合物と反応させて式ｘｖの化合物を提供することができる。式ｘｖの化合物を、スキーム４において上記で説明されたように式ｘｉの化合物に最終的に変換することができる。
スキーム１〜５に図示される出発材料および試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．（Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ，ＮＪ）のような商業的供給業者から入手可能であるか、あるいは有機合成の分野における当業者に周知の方法を用いて調製することができる。
有機合成の分野における当業者は、この多環式グアニン誘導体の調製が、特定の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的両立性の目的のための誘導体化）を必要とするかもしれないことを認識するであろう。この多環式グアニン誘導体のさまざまな官能基のための適切な保護基ならびにそれらの導入および除去のための方法は、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９９９）に見出すことができるであろう。
多環式グアニン誘導体の使用
この多環式グアニン誘導体は、患者における状態を処置または予防するためのヒトおよび獣医学的医学において有用である。本発明に従って、多環式グアニン誘導体を、状態の処置または予防を必要とする患者に投与することができる。
疼痛の処置
多環式グアニン誘導体は、患者における疼痛を処置または防止するために有用である。
従って、１つの実施形態において、本発明は、患者における疼痛を処置するための方法を提供し、この方法は、有効量の１つ以上の多環式グアニン誘導体を患者に投与するステップを含む。
別の実施形態において、本発明は、患者における疼痛を処置するための方法を提供し、この方法は、有効量の例示化合物１〜１６０のうちの１つ以上を患者に投与するステップを含む。
別の実施形態において、本発明は、患者における疼痛を処置するための方法を提供し、この方法は、有効量の１つ以上の式（ＩＩ）の化合物を患者に投与するステップを含む。
本発明の方法を用いて処置可能または予防可能な疼痛の非限定的な例としては、急性疼痛、背部痛、慢性疼痛、線維筋痛、ｐｏｓｔ−ｈｅｒｐａｔｉｃ神経痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、皮膚疼痛、体性疼痛、内臓痛、幻肢痛、癌性疼痛（突出痛を含む）、（癌化学療法のような）薬物療法により引き起こされる疼痛、頭痛（片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛を含む、炎症性疼痛、糖尿病により引き起こされる疼痛、関節炎による疼痛、損傷により引き起こされる疼痛、歯痛、または（外科手術、理学療法または放射線療法のような）医学的手技により引き起こされる疼痛が含まれる。
１つの実施形態において、疼痛は神経障害性疼痛である。
別の実施形態において、疼痛は癌性疼痛である。
別の実施形態において、疼痛は頭痛である。
さらに別の実施形態において、疼痛は慢性疼痛である。
さらなる実施形態において、疼痛は、関節炎により引き起こされる疼痛である。
別の実施形態において、疼痛は、糖尿病により引き起こされる疼痛である。
さらなる実施形態において、疼痛は炎症性疼痛である。
本明細書中において使用される神経障害性疼痛は、疼痛閾値の減少等が継続する痛覚の異常な状態を指し、これは、創傷（例えば、裂傷、挫傷、神経剥離損傷、手足の切断）、圧迫（手根管症候群、三叉神経痛、腫瘍活性）、感染症、癌、虚血等、または真性糖尿病などのような代謝障害により引き起こされる神経、叢または神経周囲軟部組織の損傷または変性に付随する機能異常に起因する。神経障害性疼痛としては、中枢神経損傷、末梢神経損傷、糖尿病性ニューロパチー、単ニューロパチーまたは多発ニューロパチーによって引き起こされる疼痛が含まれる。１つの実施形態において、神経障害性疼痛は、糖尿病によって引き起こされる。
多環式グアニン誘導体を用いて処置可能または予防可能な神経障害性疼痛の他の例としては、自然療法治療により引き起こされる疼痛、自然療法治療に耐性がある疼痛、アロディニア（通常は疼痛を引き起こさない機械的または熱的刺激により引き起こされる痛覚）、痛覚過敏（通常は有痛性の刺激に対する過剰反応）、知覚過敏（接触刺激に対する過剰反応）、糖尿病性多発ニューロパチー、絞扼性ニューロパチー、中枢性疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、脳卒中後疼痛、膵臓痛、疝痛、筋肉痛、術後疼痛、脳卒中後疼痛、パーキンソン病に関連する疼痛、集中治療に関連する疼痛、歯周病（歯肉炎および歯周炎を含む）に関連する疼痛、月経痛、片頭痛、持続性頭痛（例えば、群発頭痛または慢性緊張型頭痛）、持続性疼痛状態（例えば、線維筋痛または筋筋膜（ｍｙｏｆａｓｃｉａｌ）痛）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、滑液包炎、エイズに関連する疼痛、多発性硬化症に関連する疼痛、脊髄外傷および／または変性に関連する疼痛、熱傷痛、関連痛、疼痛の増大された記憶および疼痛への対処に関与する神経機序が含まれるが、これらに限定されない。炎症性疼痛は、筋系（筋炎）および内臓（大腸炎および炎症性腸疾患、膵炎、膀胱炎、回腸炎、クローン病）、神経（神経炎、神経根症、ｒａｄｉｏｃｕｌｏｇａｎｇｉｏｎｉｔｉｓ）、関節炎的状態（例えば、リウマチ様疾患および強直性脊椎炎のような関連する状態）、関節疾患（変形性関節症を含む）を伴う損傷を含む軟部組織の損傷の結果として生じることがある。特定の実施形態において、本発明の多環式グアニン誘導体は、アロディニアまたは痛覚過敏を処置または予防するために有用である。
炎症性疾患の処置
多環式グアニン誘導体は、患者における炎症性疾患（ｄｉｅｓａｓｅ）を処置または防止するために有用であり得る。
従って、１つの実施形態において、本発明は、患者における炎症性疾患（ｄｉｅｓａｓｅ）を処置するための方法を提供し、この方法は、有効量の１つ以上の多環式グアニン誘導体を患者に投与するステップを含む。
別の実施形態において、本発明は、患者における炎症性疾患（ｄｉｅｓａｓｅ）を処置するための方法を提供し、この方法は、有効量の１つ以上の式（ＩＩ）の化合物を患者に投与するステップを含む。
別の実施形態において、本発明は、患者における炎症性疾患（ｄｉｅｓａｓｅ）を処置するための方法を提供し、この方法は、有効量の例示化合物１〜１６０のうちの１つ以上を患者に投与するステップを含む。
本発明の方法を用いて処置可能または予防可能な炎症性疾患の非限定的な例としては、糖尿病性ニューロパチー；変形性関節症、関節リウマチ、敗血症性関節炎、痛風、偽痛風、若年性関節炎またはスチル病などの関節炎；回腸炎、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；臓器移植拒絶反応；炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、ぶどう膜炎および交感性眼炎などの眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎などの歯肉の慢性炎症性疾患；糸球体腎炎およびネフローゼなどの腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹などの皮膚の炎症性疾患；腎疝痛；再灌流障害；発熱；虚血性傷害；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス；慢性乳児神経皮膚関節症候群（ＣＩＮＣＡ）、家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、マックル−ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）および発熱性関節炎、ｐｙｒｏｄｅｒｍａ ｇａｎｇｒｅｎｏｓｕｍおよびざ瘡症候群（ＰＡＰＡ）などの周期性発熱症候群；強直性脊椎炎、ｐｓｏｒｉａｔｒｉｃ関節炎、ライター症候群などの炎症性関節症が含まれる。
本明細書中において使用される用語「炎症性疾患」は、局所炎症反応および全身性炎症両方を含んでいた。
１つの実施形態において、炎症性疾患は関節炎である。
別の実施形態において、炎症性疾患はｒｈｅｍａｔｏｉｄ関節炎である。
別の実施形態において、炎症性疾患は変形性関節症である。
さらに別の実施形態において、炎症性疾患は喘息である。
さらに別の実施形態において、炎症性疾患は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
別の実施形態において、炎症性疾患は炎症性腸疾患である。
組み合わせ療法
１つの実施形態において、本発明は、患者における状態を処置するための方法を提供し、この方法は、１つ以上の多環式グアニン誘導体、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルまたはそのプロドラッグおよび多環式グアニン誘導体ではない少なくとも１つの付加的な治療薬を患者に投与するステップを含み、投与される量が一緒になって、状態を処置または予防するために効果的である。
１つの実施形態において、付加的な治療薬は鎮痛剤である。
疼痛を処置するための本発明の方法において有用な付加的な鎮痛剤としては、アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリシレート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、およびナプロキセンなどの非オピオイド（非ステロイド性抗炎症剤としても知られる）鎮痛剤；モルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルホンなどのオピオイド鎮痛剤；プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド（ｂｕｄｉｓａｍｉｄｅ）、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリドおよびコルチゾンなどのステロイド；アスピリンおよびピロキシカムなどのＣＯＸ−Ｉ阻害剤；ならびにロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブなどのＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
疼痛を処置するための本発明の方法において有用な他の鎮痛剤としては、ガバペンチン、プレガバリンおよびデュロキセチンが含まれるが、これらに限定されない。
１つの実施形態において、他の鎮痛剤はオピオイド鎮痛剤である。別の実施形態においては、他の鎮痛剤は、非オピオイド鎮痛剤である。別の実施形態において、他の鎮痛剤は、ＣＯＸ−Ｉ阻害剤である。さらに別の実施形態において、他の鎮痛剤はＣＯＸ−ＩＩ阻害剤である。さらに別の実施形態において、他の鎮痛剤は、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、モルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルホンから選ばれる。
１つの実施形態において、付加的な治療薬は抗炎症剤である。
炎症性疾患を処置するための本発明の方法において有用な付加的な抗炎症剤の非限定的な例としては、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；コルチゾール、デキサメタゾン、ｐｒｅｄｉｎｓｏｎｅ、プレドニゾロン、メチルプレドニゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、酸酢フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン、コルチコステロンおよびコルチゾンなどのステロイド性抗炎症薬；ＩＬ−１０、ステロイド、およびアザルフィジンなどの炎症性腸疾患の処置に有用な薬剤；メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイドおよびミコフェノール酸モフェチルなどの関節リウマチの処置に有用な薬剤；炎症性腸疾患を処置または防止するための薬剤が含まれる。
炎症性疾患を処置するための本発明の方法において有用なその他の抗炎症剤としては、リツキシマブ、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ＴＡＣＥ阻害剤、ムスカリンアンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、サイトカイン阻害剤およびケモカイン阻害剤が含まれるがこれらに限定されない。
炎症性疾患を処置するための本発明の方法において有用な非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の非限定的な例としては、アスピリン、アモキシピリン、ベノリラート、コリンマグネシウムサルフェート、ジフルニサル、ファイスラミン（ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ）、サルチル酸メチル、サリチル酸マグネシウムおよびサリチルｓａｌｉｃｉｙｌａｔｅなどのサリチラート；ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダクおよびトルメチンなどのアリールアルカン酸；イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸およびスプロフェンなどのプロフェン；メフェナム酸およびメクロフェナム酸などのフェナム酸；フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾンおよびスルフィンプラゾン（ｓｕｌｆｉｎｐｒａｚｏｎｅ）などのピラゾリジン誘導体；ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカムおよびテノキシカムなどのオキシカム；セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブおよびバルデコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤；ニメスルフィド（ｎｉｍｅｓｕｌｆｉｄｅ）などのｓｕｌｆｏｎａｌｉｄｅｓ；リコフェロン；オメガ−３脂肪酸；ならびにＰＤＥ阻害剤が含まれる。
１つの実施形態において、ＮＳＡＩＤは、プロフェンまたはサリチラートである。
別の実施形態において、ＮＳＡＩＤはＣＯＸ−２阻害剤である。
１つの実施形態において、付加的な治療薬は抗喘息薬である。
喘息を処置するための本発明の方法において有用な抗喘息薬の非限定的な例としては、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、アルブテロール、サルブタモール、レバルブテロール、テルブタリンおよびビトルテロールなどのベータ−２アドレノセプターａｎｇｏｉｎｓｔｓ；エフェドリン；臭化イパトロピウム（ｉｐａｔｒｏｐｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）；シクレソニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、フニソリド（ｆｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、フチカゾン（ｆｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、モメタゾンおよびトリアムシノロンなどのグルココルチコイド；モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカストおよびジロートンなどのロイコトリエン修飾薬；クロモリンおよびネドクロミルなどのマスト細胞安定化剤；イパトロピウム（ｉｐａｔｒｏｐｉｕｍ）、グリコピロレート、アトロピン、オキシトロピウムおよびチオトロピウムなどの抗コリン薬；テオフィリンおよびアミノフィリンなどのメチルキサンチン；抗ヒスタミン薬；オマリズマブなどのＩｇＥ；メトトレキサート；チアネプチン；プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのステロイド；エピネフリン、イソエタリン、イソプロテレノールおよびメタプロテレノールなどのベータ−アゴニスト；イソフルラン、ハロタンおよびエンフルランなどの吸入麻酔薬；硫酸マグネシウム；ヘリウムと酸素との混合物であるヘリオックス；ならびにグアイフェネシンなどの去痰薬が含まれる。
１つの実施形態において、本発明の組み合わせ療法を使用して処置される炎症性疾患は喘息である。別の実施形態において、炎症性疾患は関節炎である。さらに別の実施形態において、炎症性疾患は、関節リウマチまたは変形性関節症である。さらに別の実施形態において、炎症性疾患はＣＯＰＤである。さらなる実施形態において、炎症性疾患は、炎症性腸疾患である。
組み合わせ療法をそのような投与を必要とする患者に投与する場合、組み合わせの治療薬、または治療薬を含む１つもしくは複数の医薬組成物は、例えば、順次、並行して、一緒に、同時になどのように任意の順序で投与されてもよい。そのような組み合わせ療法における様々な有効成分の量は、異なる量（異なる投与量）であっても、同じ量（同じ投与量）であってもよい。
１つの実施形態において、付加的な治療薬（単数または複数）がそれらの予防的または治療的効果を及ぼしている間に１つ以上の多環式グアニン誘導体が投与され、逆の場合も同じである。
別の実施形態において、１つ以上の多環式グアニン誘導体および付加的な治療薬（単数または複数）は、状態を処置するためにそのような薬剤が単剤療法として使用される場合に一般的に用いられる用量で投与される。
別の実施形態において、１つ以上の多環式グアニン誘導体および付加的な治療薬（単数または複数）は、状態を処置するためにそのような薬剤が単剤療法として使用される場合に一般的に用いられる用量よりも低い用量で投与される。
さらに別の実施形態において、１つ以上の多環式グアニン誘導体および付加的な治療薬（単数または複数）は、相乗的に作用し、状態を処置するためにそのような薬剤が単剤療法として使用される場合に一般的に用いられる用量よりも低い用量で投与される。
１つの実施形態において、１つ以上の多環式グアニン誘導体および付加的な治療薬（単数または複数）は、同じ組成物中に存在している。１つの実施形態において、この組成物は、経口投与に適している。別の実施形態において、この組成物は、静脈内投与に適している。
１つ以上の多環式グアニン誘導体および付加的な治療薬（単数または複数）は、加法的にまたは相乗的に作用し得る。相乗的組み合わせは、組み合わせ療法のより低投与量の１つ以上の薬剤の使用および／または組み合わせ治療の１つ以上の薬剤のより低頻度の投与の使用を可能にし得る。１つ以上の薬剤のより低い投与量またはより低頻度の投与は、治療の有効性を低減することなく治療の毒性を低下させることがある。
１つの実施形態において、１つ以上の多環式グアニン誘導体および付加的な治療薬（単数または複数）の投与は、これらの薬剤に対する状態の耐性を抑制し得る。
別の実施形態において、付加的な治療薬は、多環式グアニン誘導体のいずれかの潜在的な副作用を低減するために有用な薬剤である。このような潜在的な副作用としては、吐き気、嘔吐、頭痛、発熱、嗜眠、筋肉痛、下痢、一般的な疼痛、および注射部位における疼痛が含まれるが、これらに限定されない。
１つの実施形態において、付加的な治療薬は、既知の治療上有効な用量で使用される。別の実施形態において、付加的な治療薬は、その通常処方される投与量で使用される。別の実施形態において、付加的な治療薬は、その通常処方される投与量または既知の治療上有効な用量未満で使用される。
状態の処置または予防のために本発明の組み合わせ療法において使用される他の薬剤の用量および投与計画は、添付文書中の認可された用量および投与計画；患者の年齢、性別、一般的な健康；ならびウイルス感染症または関連する疾患もしくは障害のタイプおよび重症度を考慮に入れて、臨床主治医によって決定され得る。組み合わせて投与される場合、上記で列挙される疾患または状態を処置するための多環式グアニン誘導体（単数または複数）および他の薬剤（単数または複数）は、同時にまたは順次投与され得る。組み合わせの構成成分が異なる投薬スケジュールで与えられる場合、例えば、１つの構成成分が毎日１回投与され、別の構成成分が６時間ごとに投与される場合、または好ましい医薬組成物が異なる場合、例えば、一方が錠剤であり、他方がカプセルである場合、これは特に有用である。従って、別個の剤形を含むキットが有利である。
一般的に、１つ以上の多環式グアニン誘導体および付加的な治療薬（単数または複数）の総１日投与量は、組み合わせ療法として投与される場合、治療の対象、患者および投与経路に応じて変動が必然的に生じるが、１日あたり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲である。１つの実施形態において、投与量は、約０．２〜約１００ｍｇ／日であり、単一用量または２〜４分割用量で投与される。別の実施形態において、投与量は、約１〜約５００ｍｇ／日であり、単一用量または２〜４分割用量で投与される。別の実施形態において、投与量は、約１〜約２００ｍｇ／日であり、単一用量または２〜４分割用量で投与される。さらに別の実施形態において、投与量は、約１〜約１００ｍｇ／日であり、単一用量または２〜４分割用量で投与される。さらに別の実施形態において、投与量は、約１〜約５０ｍｇ／日であり、単一用量または２〜４分割用量で投与される。さらなる実施形態において、投与量は、約１〜約２０ｍｇ／日であり、単一用量または２〜４分割用量で投与される。
組成物および投与
１つの実施形態において、本発明は、患者における状態を処置するための方法を提供し、この方法は、有効量の１つ以上の多環式グアニン誘導体あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される担体を含む組成物を患者に投与するステップを含む。別の実施形態において、本発明は、患者における状態を処置するための方法を提供し、この方法は、各々が有効量の１つ以上の多環式グアニン誘導体あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される担体を含む２つ以上の組成物を患者に投与するステップを含む。
多環式グアニン誘導体から医薬組成物を調製するために、不活性な薬学的に許容される担体は、固体か液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤としては、粉末、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル、カシェ剤および座薬が含まれる。粉末および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分で構成され得る。適切な固体担体が当該技術分野において知られており、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖または乳糖である。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。薬学的に許容される担体および様々な組成物のための製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ．に見出すことができる。
液体形態の製剤としては、溶液、懸濁液およびエマルションが含まれる。例として、非経口的注射剤のための水−プロピレングリコール溶液が、または経口溶液、懸濁液もしくはエマルションのための甘味料および乳白剤の添加が挙げられる。液体形態の製剤は、鼻腔内投与のための溶液を含むことができる。
吸入に適したエアゾール製剤は、溶液および粉末形態の固形物を含んでもよく、これらは、不活性圧縮ガス、例えば、窒素などの薬学的に許容される担体と組み合わされてもよい。
使用直前に、経口か非経口投与のための液体形態の製剤に変換されることを意図する固体形態の製剤も含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルションが含まれる。
本発明の化合物は、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／またはエマルションの形態をとることができ、この目的のために当該技術分野において慣例的なように、マトリックスまたはリザーバタイプの経皮パッチ中に含有され得る。
１つの実施形態において、多環式グアニン誘導体は経口投与される。
１つの実施形態において、医薬製剤は単位剤形である。このような形態において、製剤は、適正な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成する有効量を含有する適切なサイズの単位用量にさらに分割される。
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、約０．１〜約２０００ｍｇである。治療の対象、患者および投与経路に応じて、変動が必然的に生じるだろう。１つの実施形態において、単位用量投与量は、約０．２〜約１０００ｍｇである。別の実施形態において、単位用量投与量は、約１〜約５００ｍｇである。別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約１００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態において、単位用量投与量は、約１〜約５０ｍｇである。さらに別の実施形態において、単位用量投与量は、約１〜約１０ｍｇである。
用いられる実際の投与量は、患者の要件および処置されている状態の重症度に応じて変化させることができる。特定の状況についての適切な投与計画の決定は、当該分野における技量の範囲内である。便宜上、必要に応じて１日の総投与量を分割し、その日の間に小分けして投与してもよい。
本発明の化合物および／または薬学的に許容されるその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに処置されている症状の重症度といった因子を考慮した臨床主治医の判断に従って調節されるだろう。経口投与のための典型的な推奨される１日投与計画は、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは、２〜４分割用量での１ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日の範囲であり得る。
本発明が１つ以上の多環式グアニン誘導体と１つの付加的な治療薬との組み合わせを含む場合、これら２つの活性成分は、同時にまたは逐次的に共投与されてもよく、あるいは１つ以上の多環式グアニン誘導体と１つの付加的な治療薬とを薬学的に許容される担体中に含む単一の医薬組成物が投与され得る。組み合わせの成分は、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、座薬、経鼻スプレー等などのような任意の従来の剤形で個別にまたは一緒に投与され得る。付加的な治療薬の投与量は、公開資料から決定することができ、用量あたり約１〜約１０００ｍｇの範囲にわたり得る。１つの実施形態において、組み合わせて使用される場合、個々の成分の用量レベルは、組み合わせの有利な効果のために、推奨される個々の投与量よりも低い。
１つの実施形態において、組み合わせ療法計画の成分は同時に投与されることになっており、それらの成分は、薬学的に許容される担体と共に単一の組成物中で投与され得る。
別の実施形態において、組み合わせ療法計画の成分が別々にまたは逐次的に投与されることになっている場合、それらの成分は、各々が薬学的に許容される担体を含む別々の組成物中で投与され得る。
組み合わせ療法の成分は、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、座薬、経鼻スプレー等などの任意の従来の剤形で個別にまたは一緒に投与され得る。
キット
１つの態様において、本発明は、有効量の１つ以上の多環式グアニン誘導体、または薬学的に許容されるこの化合物の塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
別の態様において、本発明は、ある量の１つ以上の多環式グアニン誘導体、または薬学的に許容されるこの化合物の塩または溶媒和物およびある量の少なくとも１つの上記で列挙された付加的な治療薬を含むキットを提供し、組み合わされた量は、患者における糖尿病、糖尿病性合併症耐糖能障害または空腹時血糖異常を処置または防止するのに有効である。
組み合わせ療法計画の成分が２つ以上の組成物中で投与されることになっている場合、それらの成分は、単一のパッケージの中に、各々が１つ以上の多環式グアニン誘導体を薬学的に許容される担体中に含む１つ以上の容器、および付加的な治療薬を薬学的に許容される担体中に含む別個の容器を含み、各組成物中の活性成分は、その組み合わせが治療上有効であるような量で存在しているキットで提供されることができる。
（実施例）
以下の実施例は、本発明の化合物の説明的な例を例示しており、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の範囲内の別の機構的経路および類似構造は、当業者に明らかであろう。
一般的な方法
市販の溶剤、試薬、および中間体を、特に示されない限り、入手時のまま用いた。市販されていない試薬および中間体は、以下で説明される方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ３００ ＭＨｚ測定器において取得し、挿入的に示したプロトン数、多重度、およびヘルツで表したカップリング定数と共にＭｅ４Ｓｉからのｐｐｍ低磁場として記す。
化合物２ａの調製
機械式撹拌機を備えた２−Ｌ三つ首丸底フラスコに、エチルシアノグリオキシラート−２−オキシム（４０．０ｇ、０．２８１ｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を充填した。強く撹拌しつつ、水（３００ｍＬ）を添加し、続いて亜ジチオン酸ナトリウム（２００ｇ、１．１５ｍｏｌ）を４５分間にわたり小刻みに添加した。１５分間撹拌した後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して黄色油状物を得た。ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中のこの黄色油状物の攪拌溶液に、オルトギ酸トリエチル（４２．６ｍＬ、０．２５６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱して還流し、３０分間この温度で撹拌させ、次に室温まで冷却した。次にベンジルアミン（３１．１ｍＬ、０．２８５ｍｏｌ）を添加し、結果として生じた反応物を加熱して還流し、３０分間この温度で撹拌させ、次に室温まで冷却し、真空中で濃縮した。褐色粘稠油状物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と共に摩砕し、その結果生じた懸濁液を一晩撹拌した。沈殿物を収集し、冷ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗い、１時間空気乾燥し、さらに真空オーブン中で、５０℃で乾燥し、化合物２ａ（２３．７ｇ、３４％）を黄色がかった白色固体として得た。
化合物２ｂの調製
実施例１で説明した方法を使用し、ベンジルアミンを４−フルオロベンジルアミンで置き換えることにより、化合物２ｂを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物２ｃの調製
実施例１で説明した方法を使用し、ベンジルアミンを２，４−ジフルオロベンジルアミンで置き換えることにより、化合物２ｂを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物２ｄの調製
実施例１で説明した方法を使用し、ベンジルアミンを３，４−ジフルオロベンジルアミンで置き換えることにより、化合物２ｂを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物２ｅの調製
実施例１で説明した方法を使用し、ベンジルアミンを２，５−ジフルオロベンジルアミンで置き換えることにより、化合物２ｂを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物３ａの調製
磁気撹拌バーを備えた２−Ｌ三つ首丸底フラスコに、エチル５−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２ａ）（５０．０ｇ、０．２０４ｍｏｌ）、イソシアン酸エチル（６４ｍＬ、０．８１６ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４２ｍｌ、１．０２ｍｏｌ）およびトルエン（４５０ｍＬ）を充填した。反応混合物を還流下で１８時間加熱し、室温まで冷却し、真空中で黒色固体になるまで濃縮した。ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中でこの固体を機械的に撹拌した溶液に、ナトリウムメトキシド（５５．１ｇ、１．０２ｍｏｌ）を５分間にわたり小刻みに添加した。反応混合物を還流下で１時間加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮し、水（６００ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１Ｌ）で洗い、２Ｎ ＨＣｌ（４７５ｍＬ）を用いてｐＨ６に酸性化した。その結果生じた沈澱物を濾過し、濾過ケーキを水（３×２５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で洗った。固体を真空オーブン中で、４５℃で１８時間乾燥し、化合物３ａ（３８．７ｇ、７０％）を淡褐色固体として得た。
化合物３ｂの調製
実施例６で説明した方法を使用し、化合物２ａを化合物２ｂで置き換えることにより、化合物３ｂを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物３ｃの調製
実施例６で説明した方法を使用し、化合物２ａを化合物２ｃで置き換えることにより、化合物３ｃを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物３ｄの調製
実施例６で説明した方法を使用し、化合物２ａを化合物２ｄで置き換えることにより、化合物３ｄを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物３ｅの調製
実施例６で説明した方法を使用し、化合物２ａを化合物２ｅで置き換えることにより、化合物３ｅを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物４ａの調製
機械式撹拌機を備えた１−Ｌ三つ首丸底フラスコに、９−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，９Ｈ）−ジオン（３ａ）（３８．７ｇ、０．１４３ｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（３８７ｍＬ、４．１５ｍｏｌ）を充填した。混合物を還流下で１８時間加熱し、さらに多くのオキシ塩化リン（１００ｍＬ、１．０７ｍｏｌ）を添加し、この反応物を加熱してさらに４時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、結果として生じた褐色油状物を、氷／水（１Ｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）の混合物中に慎重に注ぎ入れた。固体ＮａＨＣＯ３を用いて混合物をｐＨ７〜８に調節した後、層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。褐色の残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を使用して精製し、黄色固体を得た。この固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０：２０、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用してさらに精製し、化合物４ａ（２５．２ｇ、６１％）を黄色固体として得た。
化合物４ｂの調製
実施例１１で説明した方法を使用し、化合物３ａを化合物３ｂで置き換えることにより、化合物４ｂを黄色固体として合成した。
化合物４ｃの調製
実施例１１で説明した方法を使用し、化合物３ａを化合物３ｃで置き換えることにより、化合物４ｃを黄色固体として合成した。
化合物４ｄの調製
実施例１１で説明した方法を使用し、化合物３ａを化合物３ｄで置き換えることにより、化合物４ｄを黄色固体として合成した。
化合物４ｅの調製
実施例１１で説明した方法を使用し、化合物３ａを化合物３ｅで置き換えることにより、化合物４ｅを黄色固体として合成した。
化合物６ａの調製
機械式撹拌機を備えた２−Ｌ三つ首丸底フラスコに、２，６−ジクロロプリン（５）（３０．０ｇ、０．１５９ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１０ｇ、０．７９４ｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（６００ｍＬ）を充填した。２，４−ジフルオロベンジルブロマイド（３９．４ｇ、０．１９０ｍｏｌ）を、添加漏斗を介して０．５時間にわたり添加する際に、懸濁液を強く撹拌した。室温で１８時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）および水（１．７Ｌ）を添加して層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（３×７００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その結果生じた残留物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と共に摩砕し、１５時間撹拌した。沈澱物を収集し、ヘキサン中の冷２０％ＥｔＯＡｃで洗い、一晩空気乾燥して、化合物６ａ（１６．６ｇ、３３％）を白色固体として得た。濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー（シリカゲル、５０：５０、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、付加的な生成物６ａ（１４．４ｇ、２９％）を白色固体として得た。
化合物６ｂの調製
実施例１６で説明した方法を使用し、２，４−ジフルオロベンジルブロマイドを４−フルオロベンジルブロマイドで置き換えることにより、化合物６ｂを白色固体として合成した。
化合物６ｃの調製
実施例１６で説明した方法を使用し、２，４−ジフルオロベンジルブロマイドを３，４−ジフルオロベンジルブロマイドで置き換えることにより、化合物６ｂを白色固体として合成した。
化合物７ａの調製
機械式撹拌機を備えた２−Ｌ三つ首丸底フラスコに、２，６−ジクロロ−９−（２，４−ジフルオロベンジル）−９Ｈ−プリン（６ａ）（３１．０ｇ、０．０９８ｍｏｌ）および０．２Ｎ ＮａＯＨ溶液（９８４ｍＬ）を充填した。反応混合物を還流下で１６時間加熱し、熱いうちに焼結ガラス漏斗を介して濾過し、濾液を室温まで放冷した。濾液を氷酢酸（１００ｍＬ）で酸性化し、０℃で５時間撹拌した。沈澱物を収集し、冷水（３×２００ｍＬ）で洗い、１時間空気乾燥した。真空オーブン中で、５５℃でさらに１６時間乾燥し、７ａ（２５．１ｇ、８６％）を白色固体として得た。
化合物７ｂの調製
実施例１９で説明した方法を使用し、化合物６ａを化合物６ｂで置き換えることにより、化合物７ｂを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物７ｃの調製
実施例１９で説明した方法を使用し、化合物６ａを化合物６ｃで置き換えることにより、化合物７ｃを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物８ａの調製
機械式撹拌機を備えた２−Ｌ三つ首丸底フラスコに、２−クロロ−９−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−プリン（ｐｕｒｉｎ）−６（９Ｈ）−オン（７ａ）（２５．０ｇ、０．０８４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８．３ｇ、０．４２１ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７００ｍＬ）を充填した。懸濁液を不活性雰囲気下で撹拌し、ヨードエタン（１５．８ｇ、０．１０１ｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、混合物を水（１Ｌ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（３×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３×７５０ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。その結果生じた褐色固体を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：９０、ヘキサン、ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、化合物８ａ（１３．４ｇ、４９％）を黄色がかった白色固体として得た。
化合物８ｂの調製
実施例２２で説明した方法を使用し、化合物７ａを化合物７ｂで置き換えることにより、化合物８ｂを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物８ｃの調製
実施例２２で説明した方法を使用し、化合物７ａを化合物７ｃで置き換えることにより、化合物８ｃを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物９ａの調製
窒素雰囲気下にあるＮＭＰ（３５ｍＬ）中の９−ベンジル−２−クロロ−１−エチル−１Ｈ−プリン（ｐｕｒｉｎ）−６（９Ｈ）−オン（４ａ）（９２５ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（６５９ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１３０℃の油浴上に一晩置き、室温まで冷却し、氷／水（５００ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物を３時間撹拌し、沈澱物を収集し、空気乾燥した。濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、塩水（２５０ｍＬ）で洗い、真空中で濃縮し、化合物９ａ（１．１３ｇ、９０％）を黄色がかった白色固体として得た。
化合物９ｂの調製
実施例２５で説明した方法を使用し、化合物４ａを化合物４ｃで置き換え、さらに（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールを２−アミノ−２，２，−ジメチルエタノールで置き換えることにより、化合物９ｂを淡褐色固体として合成した。
化合物９ｃの調製
実施例２５で説明した方法を使用し、化合物４ａを化合物４ｂで置き換え、さらに（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールを（Ｒ）−２−アミノ−２−イソプロピルエタノールで置き換えることにより、化合物９ｃを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物９ｄの調製
実施例２５で説明した方法を使用し、化合物４ａを化合物４ｃで置き換え、さらに（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールを（Ｒ）−２−アミノ−２−イソプロピルエタノールで置き換えることにより、化合物９ｄを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物９ｅの調製
実施例２８で説明した方法を使用し、化合物４ａを化合物４ｄで置き換えることにより、化合物９ｅを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物９ｆの調製
実施例２８で説明した方法を使用し、化合物４ａを化合物４ｅで置き換えることにより、化合物９ｆを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物１０ａの調製
−１０℃のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の（Ｒ）−９−ベンジル−１−エチル−２−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−１Ｈ−プリン（ｐｕｒｉｎ）−６（９Ｈ）−オン（９ａ）（１．１３ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（１．０４ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応混合物を、−１０℃で１０分間撹拌し、次に室温まで２時間かけて温め、真空中で濃縮した。得られた残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の間で分配し、層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して化合物１０ａ（０．８６９ｇ、８１％）を黄色がかった白色固体として得た。
化合物１０ｂの調製
実施例３１で説明した方法を使用し、化合物９ａを化合物９ｂで置き換えることにより、化合物１０ｂを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物１０ｃの調製
実施例２５で説明した方法を使用し、化合物９ａを化合物９ｃで置き換えることにより、化合物１０ｃを黄色がかった白色固体として合成した。
化合１０ｄの調製
実施例２５で説明した方法を使用し、化合物９ａを化合物９ｄで置き換えることにより、化合物１０ｄを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物１０ｅの調製
実施例２５で説明した方法を使用し、化合物９ａを化合物９ｅで置き換えることにより、化合物１０ｅを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物１０ｆの調製
実施例２５で説明した方法を使用し、化合物９ａを化合物９ｆで置き換えることにより、化合物１０ｆを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物１１ａの調製
−１０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−ベンジル−５−エチル−７−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン（ｐｕｒｉｎ）−４（５Ｈ）−オン（１０ａ）（０．８６９ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４１６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、−１０℃で２時間撹拌し、室温まで加温し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー（シリカゲル、８０：１０、エーテル／イソプロパノール）を使用して精製し、化合物１１ａ（１．１０ｇ、＞９９％）を黄色がかった白色固体として得た。
化合物１１ｂの調製
実施例３７で説明した方法を使用し、化合物１０ａを化合物１０ｂで置き換えることにより、化合物１１ｂを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物１１ｃの調製
実施例３７で説明した方法を使用し、化合物１０ａを化合物１０ｃで置き換えることにより、化合物１１ｃを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物１１ｄの調製
実施例３７で説明した方法を使用し、化合物１０ａを化合物１０ｄで置き換えることにより、化合物１１ｅを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物１１ｅの調製
実施例３７で説明した方法を使用し、化合物１０ａを化合物１０ｅで置き換えることにより、化合物１１ｅを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物１１ｆの調製
実施例３７で説明した方法を使用し、化合物１０ａを化合物１０ｆで置き換えることにより、化合物１１ｆを黄色がかった白色固体として合成した。
化合物４３ａの調製
ディーン・スターク装置を備える１００ｍＬ丸底フラスコに、５−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（１．００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、無水トルエン（５０ｍＬ）およびピナコール（０．７０６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を還流下で１６時間加熱し、室温まで冷却し、次に真空中で濃縮した。得られた残留物をヘキサン（２００ｍＬ）で摩砕し、化合物４３ａ（１．３３ｇ、９２％）を白色固体として得た。
化合物１４ａの調製
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（４３ａ）（１３３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（８４ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１２０ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次に２−メチルピロリジン（３６ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（３×２０ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して化合物１４ａ（１４６ｍｇ、８７％）を淡黄色油状物として得た。
化合物１４ｂの調製
実施例４４で説明した方法を使用し、２−メチルピロリジンをピペリジンで置き換えることにより、化合物１４ｂを淡褐色の黄色油状物として合成した。
化合物１４ｃの調製
実施例４４で説明した方法を使用し、２−メチルピロリジンを２−メチルピペリジンで置き換えることにより、化合物１４ｃを淡黄色油状物として合成した。
化合物４７ａの調製
１０ｍＬ密封チューブに、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（４３ａ）（２００ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２２ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１６６ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）を充填した。混合物を室温で３０分間撹拌し、メチルアミドキシム（５６ｍｇ、９０２ｍｍｏｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００６，１０，３６−４５参照）および粉末状４Åモレキュラーシーブ（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｉｅｖｅ）を添加した。密封チューブを８５℃の油浴中に２日間置き、次に室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー（シリカゲル、５０：５０、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、化合物４７ａ（８６ｍｇ、３８％）を黄色がかった白色固体として得た。
化合物４５の調製
１０ｍＬ密封チューブに、（Ｒ）−１−ベンジル−２−ブロモ−５−エチル−７−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン（ｐｕｒｉｎ）−４（５Ｈ）−オン（１１ａ）（１００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、ビフェニル−４−イルボロン酸（６５ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、アルゴン脱気ジメトキシエタン（２ｍＬ）およびアルゴン脱気水（０．５ｍＬ）を充填した。チューブをアルゴンでフラッシュし、密封し、１００℃の油浴中に置き、この温度で約１５時間放置した。次に反応混合物を室温まで冷却し、塩水（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を使用して精製して油状物を得、この油状物を、セミ分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水に０．０５％ＴＦＡ添加）を使用してさらに精製して固体を得た。この固体を、ＣＨ３ＣＮと水との混合物に溶解し、結果として生じた溶液を一晩凍結乾燥し、化合物４５（６４ｍｇ、５５％）を白色固体として得た：
化合物４３の調製
実施例４８で説明した方法を使用し、化合物１１ａを化合物１１ｂで置き換え、さらにビフェニル−４−イルボロン酸を化合物１４ｂで置き換えることにより、化合物４３を黄色がかった白色固体として合成した：
化合物４６の調製
実施例４８で説明した方法を使用し、化合物１１ａを化合物１１ｃで置き換え、さらにビフェニル−４−イルボロン酸を化合物４７ａで置き換えることにより、粗化合物を黄色がかった白色固体として合成し、次にこれをＣＨ３ＣＮおよび水に溶解し、結果として生じた溶液を一晩凍結乾燥し、化合物４６（５９ｍｇ、５０％）を白色固体として得た：
化合物１６の調製
実施例４８で説明した方法を使用し、化合物１１ａを置き換える化合物１１ｄで置き換えることにより、化合物１６を黄色がかった白色固体として合成した：
化合物４７の調製
実施例４８で説明した方法を使用し、化合物１１ａを置き換える化合物１１ｄで置き換え、さらにビフェニル−４−イルボロン酸を化合物１４ｃで置き換えることにより、残留物を黄色がかった白色固体として得た。得られた残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を使用して精製して粗油状物を得、これをセミ分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水に０．０５％ＴＦＡ添加）を使用してさらに精製して油状物を得た。この油状物を、ＣＨ３ＣＮおよび水に溶解し、結果として生じた溶液を一晩凍結乾燥し、化合物４７（７４ｍｇ、３５％）を白色固体として得た：
化合物４８の調製
実施例４８で説明した方法を使用し、化合物１１ａを化合物１１ｄで置き換え、さらにビフェニル−４−イルボロン酸を化合物１４ａで置き換えることにより、残留物を黄色がかった白色固体として得た。得られた残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を使用して精製して粗油状物を得、これをセミ分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水に０．０５％ＴＦＡ添加）を使用してさらに精製して無色の油状物を得た。この油状物を、ＣＨ３ＣＮおよび水に溶解し、結果として生じた溶液を一晩凍結乾燥し、化合物４８（６７ｍｇ、３１％）を黄色がかった白色固体として得た：
化合物４９の調製
実施例４８で説明した方法を使用し、化合物１１ａを化合物１１ｄで置き換え、さらにビフェニル−４−イルボロン酸を化合物４７ａで置き換えることにより、残留物を黄色がかった白色固体として得た。得られた残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を使用して精製して粗油状物を得、これをセミ分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水に０．０５％ＴＦＡ添加）を使用してさらに精製して固体を得た。この固体を、ＣＨ３ＣＮおよび水に溶解し、結果として生じた溶液を一晩凍結乾燥し、化合物４９（４０ｍｇ、３３％）を黄色がかった白色固体として得た：
化合物５０の調製
実施例４８で説明した方法を使用し、化合物１１ａを化合物１１ｄで置き換え、さらにビフェニル−４−イルボロン酸を３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸で置き換えることにより、残留物を黄色がかった白色固体として得た。得られた残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー（シリカゲル、１：３ ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して化合物５０（２８０ｍｇ、８０％）を黄色がかった白色固体として得た。
化合物５１の調製
実施例４８で説明した方法を使用し、化合物１１ａを化合物１１ｄで置き換え、さらにビフェニル−４−イルボロン酸を３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸で置き換えることにより、残留物を黄色固体として得た。得られた残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を使用して精製して化合物５１（１．５０ｇ、７９％）を淡黄色固体として得た。
化合物５２の調製
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、（Ｒ）−５−（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−エチル−７−イソプロピル−４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン（ｐｕｒｉｎ）−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（５０）（２７５ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、および硫化アンモニウム水溶液（２０ｗｔ％、６００μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物をマイクロ波中で、８５℃で１５分間撹拌し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および塩水（２５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー（シリカゲル、９６：４、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を使用して精製し、（Ｒ）−５−（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−エチル−７−イソプロピル−４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン（ｐｕｒｉｎ）−２−イル）−２−フルオロベンゾチオアミド（１１８ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。
１０ｍＬ密封チューブに、上記のチオアミド（１１５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびクロロアセトン（１９μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）を充填した。密封チューブを８５℃の油浴中に１６時間置き、次に室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離した後、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー（シリカゲル、９６：４、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ０Ｈ）およびセミ分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水に０．０５％ＴＦＡ添加）を使用して精製して固体を得た。この固体を、ＣＨ３ＣＮと水との混合物に溶解し、結果として生じた溶液を一晩凍結乾燥し、化合物５２（４６ｍｇ、３７％）を白色固体として得た：
化合物５３の調製
１０ｍＬ密封チューブに、（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−エチル−７−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン（ｐｕｒｉｎ）−４（５Ｈ）−オン（５１）（１５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、１−プロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル）−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル（１０６ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．７４ｍｇ、２．９９μｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５．７０ｍｇ、１２．０μｍｏｌ）、およびアルゴン脱気ｎ−ブタノール（１．２ｍＬ）を充填した。チューブを１００℃の油浴中に１６時間置き、室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で希釈した。有機混合物を塩水（２×１００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー（シリカゲル、５０：５０、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、粗油状物を得た。この油状物を、ＣＨ３ＣＮと水との混合物に溶解し、結果として生じた溶液を一晩凍結乾燥し、化合物５３（５２ｍｇ、３０％）を白色固体として得た：
化合物５４の調製
標題化合物を、（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−エチル−７−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン（ｐｕｒｉｎ）−４（５Ｈ）−オン（１１ｅ）（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および２−クロロピリジン−５−ボロン酸（１７４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）から、実施例４８において説明された手順に従い６時間加熱して調製した。得られた残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）およびセミ分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水に０．０５％ＴＦＡ添加）を使用して精製して固体を得た。この固体を、ＣＨ３ＣＮと水との混合物に溶解し、結果として生じた溶液を一晩凍結乾燥し、化合物５４（１６０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た：
化合物５５の調製
標題化合物を、（Ｒ）−２−（６−クロロピリジン（ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ）−３−イル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−エチル−７−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン（ｐｕｒｉｎ）−４（５Ｈ）−オン（５４）（６５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）から、実施例４８において説明された手順に従い４時間加熱して調製した。得られた残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー（シリカゲル、９６：４、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を使用して精製して固体を得た。この固体を、ＣＨ３ＣＮと水との混合物に溶解し、結果として生じた溶液を一晩凍結乾燥し、化合物２３（６１ｍｇ、８６％）を黄色固体として得た：
化合物１８の調製
標題化合物を、（Ｒ）−２−ブロモ−１−（２，５−ジフルオロベンジル）−５−エチル−７−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン（ｐｕｒｉｎ）−４（５Ｈ）−オン（１１ｆ）（９１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびビフェニル−４−イルボロン酸（４８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）から、実施例４８において説明された手順に従い３時間加熱して調製した。得られた残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を使用して精製して固体を得た。この固体を、ＣＨ３ＣＮと水との混合物に溶解し、結果として生じた溶液を一晩凍結乾燥し、化合物１８（５７ｍｇ、５４％）を白色固体として得た：
化合物６２Ａの調製
ステップＡ − ５−クロロ−２−フェニルピリジンの調製
還流冷却器を備える１００ｍＬ丸底フラスコに、２，５−ジクロロピリジン（１．００ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．０７ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．２０４ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、アルゴン脱気トルエン／エタノール（４：１、１７ｍＬ）およびアルゴン脱気水性１Ｎ炭酸ナトリウム（６．６ｍＬ）を充填した。混合物を加熱して３時間還流し、室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０：５０ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、５−クロロ−２−フェニルピリジン（０．９５９ｇ、７５％）を白色固体として得た。
ステップＢ − 化合物６２Ａの調製
１５０ｍＬ密封チューブに、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８７ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１０２ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）および窒素脱気した１，４−ジオキサン（３２ｍＬ）を充填した。室温で窒素下において３０分間撹拌した後、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．７４４ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−フェニルピリジン（０．９５９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、ステップＡより）を反応混合物に添加した。チューブを密封し、油浴中に８０℃で１６時間置いた。混合物を室温まで冷却し、塩水（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を塩水（１５０ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０：５０ ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）による精製により、化合物６２Ａ（０．５６９ｇ、４０％）を白色固体として得た。
化合物６０の調製
ステップＡ − 化合物６３Ａの調製
ＮＭＰ（１２５ｍＬ）中の化合物８Ｃ（６．７０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−アミノ−２−メチルプロパン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ）−１−オール（４．５９ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８．００ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた反応物を、１３０℃まで加熱し、この温度で１６時間撹拌し、次に室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）中に注ぎ入れた。結果として生じた溶液を３時間撹拌し、形成された沈澱物を濾過により収集し、水（２００ｍＬ）で洗い、１時間空気乾燥した。真空オーブン中で、５０℃でさらに乾燥し、化合物６３Ａ（６．６２ｇ、８５％）を白色固体として得た。
ステップＢ − 化合物６３Ｂの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の化合物６３Ａ（６．６２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（６．２６ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた反応物を室温で２０時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、得られた残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、化合物６３Ｂ（６．８５ｇ、＞９９％）を白色固体として得た。
ステップＣ − 化合物６３Ｃの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｍＬ）中の化合物６３Ｂ（６．８５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（３．３９ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた反応物を室温で３時間撹拌し、次に塩水（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機相を塩水（３×１００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。結果として生じた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を使用して精製し、化合物６３Ｃ（７．１５ｇ、９３％）を白色固体として得た。
ステップＤ − 化合物６０の調製
１０ｍＬ密封チューブに、化合物６３Ｃ（１１０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、化合物６２Ａ（８５ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、実施例６２より）、Ｎａ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびアルゴン脱気ジメトキシエタン／水（２：１、５ｍＬ）を充填した。チューブを１００℃の油浴に置き、この温度で１６時間放置し、次にチューブを熱浴から取り出し、室温まで冷却した。冷却した反応混合物を塩水（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、次に分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：８０、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して粗油状物を得、これをセミ分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水に０．０５％ＴＦＡを添加）を使用してさらに精製し、固体生成物を得た。この固体生成物を、ＣＨ３ＣＮと水との混合物中に溶解し、結果として生じた溶液を約１５時間凍結乾燥し、化合物６０（４９ｍｇ、３８％）を黄色がかった白色固体として得た：融点１２４−１２８℃；
Ｐ２Ｘ７阻害アッセイ
Ｐ２Ｘ７阻害性を阻害するＰＤＧの能力は、Ｃｈｅｅｗａｔｒａｋｏｏｌｐｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３３２：１７−２７（２００５）に記載されるように実行され得るＣａ＋＋フラックスアッセイにおけるＰ２Ｘ７−ＨＥＫ−２９３安定細胞株を用いて決定することができる。
この方法を用いて、本発明の例示的な多環式グアニン誘導体が試験され、測定されたＩＣ５０値は、約１０ｎＭ〜約１ｍＭの範囲であった。
全血ＩＬ−１βアッセイ
選択された多環式グアニン誘導体を、ＬＰＳ刺激全血培養におけるＡＴＰ−仲介ＩＬ−１β産生を阻害するその能力について評価した。試験化合物（１０μｌ）を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよびＤＭＳＯを含有するＲＰＭＩ中に希釈し、次に結果として生じた溶液を、９６ウェルプレート中のヒトまたはマウス全血（８０μｌ）に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。最終的なＤＭＳＯ濃度は、０．５％を超えなかった。２００ｎｇ／ｍｌの最終濃度になるようＬＰＳ（５μｌ）を添加し、血液を３７℃で３時間インキュベートした。ＡＴＰ（５μｌ）を添加し、血液を２時間インキュベートした。ＲＰＭＩ／ＨＥＰＥＳ（１００μｌ）の添加に続いて、プレートを遠心分離し、結果として生じた上清を収集した。次にＩＬ−１β濃度を市販のＥＬＩＳＡキットを使用して測定した。このアッセイはまた、ヒトまたはマウスの代わりにラット血液を用いて上述の通りに実行され、変更点は、ラット血液を５０％の最終濃度で用い、ＤＭＳＯが０．１２５％を超えず、３’−Ｏ−（４−ベンゾイル）ベンゾイルＡＴＰをＡＴＰの代わりに用いたことであった。
この方法を用いて、本発明の例示的な多環式グアニン誘導体を試験したところ、結果は、多環式グアニン誘導体が１Ｌ−１βレベルの阻害剤であり、このモデルにおいて９８％もの阻害が達成されていることを示している。
関節リウマチモデル
抗コラーゲン抗体誘発性関節炎を、基本的にＴｅｒａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ２２：１３７−１４７（１９９５）およびＴｅｒａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：２１０３−２１０８（１９９２）に記載される通りに誘発させた。本発明者らの研究において、６〜８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃＪマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、４ｍｇの抗コラーゲン抗体混合物（ＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）を腹腔内注射し、次に３日後に５０ｍｇＬＰＳ（ＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を腹腔内注射し、関節炎を誘発させた。
この方法を用いて、本発明の例示的な多環式グアニン誘導体を試験したところ、結果は、多環式グアニン誘導体が、一般に認められた動物モデルにおいて抗コラーゲン抗体誘発性関節炎の発生を阻害し、関節リウマチの処置および予防に有用であることを示している。
モノヨード酢酸塩（ＭＩＡ）誘発性変形性関節症モデル
モノヨード酢酸塩誘発性変形性関節症疼痛を、Ｂｏｖｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ １１：８２１−８３０（２００３）に記載の方法を用いて誘発させた。簡潔には、このモデルは、１５０〜１７５ｇの雄ウィスターラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）の右膝関節への１ｍｇ ＭＩＡ（Ｓｉｇｍａ）の単回注射により開始した。左膝も同様に、対照として生理食塩水を注射した。左右後肢間の荷重負荷の差を、疼痛についての読み取りとして両足圧力差痛覚測定装置（ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ ｔｅｓｔｅｒ）（Ｌｉｎｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）を用いて測定した。ラットがチャンバー内で適切な位置にいる時に、５回の５秒間読み取り値を記録した。ＭＩＡ注射後１４日目に実際の実験を実行する前に、ラットを、体重負荷測定のために少なくとも２回のトレーニングセッションにかけた。選択された多環式グアニン誘導体の有効性を、投薬前と投薬後との間の体重負荷読み取りの差を計算することにより決定した。
この方法を用いて、本発明の例示的な多環式グアニン誘導体を試験したところ、結果は、多環式グアニン誘導体が、体重負荷応答を最大で約５０％阻害し、いくつかの試験化合物は、セレコキシブおよびナプロキセンと同等の有効性を示している。Ａｃｃｏｒｉｎｇｌｙ、多環式グアニン誘導体は、変形性関節症の処置に有用である。
ＣＯＰＤの煙草煙誘発性マウスモデル
雌ＡＫＲ／Ｊマウス（６〜７週齢）を鼻のみ、室内空気または煙草煙（６００ｍｇ／ｍ３総浮遊粒子状物質）に曝露した。マウスは、連続３日間、３時間あけて、２回の１時間曝露を受けた。試験化合物を、０．４％メチルセルロース中で経口投与した。４日目に、実験動物を屠殺し、動物の肺を生理食塩水で洗浄した。総細胞数および差次的細胞計数を洗浄液体中で決定した。試験化合物の有効性を、化合物で処置した煙曝露マウスとビヒクルで処置した煙曝露マウスとの間の肺洗浄細胞数の差により決定した。
この方法を用いて、本発明の例示的な多環式グアニン誘導体を試験したところ、実験動物の肺への細胞浸潤を阻害することが示された。従って、多環式グアニン誘導体は、ＣＯＰＤを処置するために有用である。
ラット坐骨神経のＬ５およびＬ６脊髄神経結紮（ＳＮＬ）
変更を加えた上で（Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ ５０：３５５−３６３）に記載されるように、右坐骨神経のＬ５およびＬ６脊髄神経を結紮することにより末梢神経障害を引き起こした。簡潔には、雄スプラーグドーリーラット（１２５〜１５０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、腹臥位に配置し、右傍脊柱筋群をＬ４−Ｓ２レベルにおいて棘突起（ｓｐｉｎａｌ ｐｒｏｃｅｓｓ）から分離した。Ｌ４−Ｌ５脊髄神経を識別するように、Ｌ５横突起を慎重に取り除いた。右Ｌ５およびＬ６脊髄神経を単離し、７／０絹糸できつく結紮した。完全な止血を確認し、創傷を縫合した。
ラットにおける糖尿病の誘発
０．０５ Ｍクエン酸緩衝液ｐＨ４．５中に溶解したストレプトゾシン（ＳＴＺ；６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の単回注射による化学的脾切除術（Ｘｉｏｎｇ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．７７：１４９−１５９）により、雄スプラーグドーリーラット（Ｈａｒｌａｎ；１７５〜２００ｇ；ＳＴＺ注射前に食餌および水は自由に摂らせた）においてインスリン依存性糖尿病を誘発させた。糖尿病は、尾部穿刺から得た血液試料についてのグルコースオキシダーゼ試験片およびリフレクタンスメーター（Ｏｐｔｉｕｍ Ｘｃｅｅｄ，Ａｂｂｏｔｔ）を用いた血糖値測定により、１週間後に確認された。血糖値＞３００ｍｇ／ｄｌのラットのみを薬理学的研究に採用した。
ラットにおける坐骨神経の慢性狭窄傷害（ＣＣＩ）
Ｂｅｎｎｅｔｔ ＆ Ｘｉｅ（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｐａｉｎ ３３：８７−１０７）により記載された方法に従って手術を実行した。雄スプラーグドーリーラット（１５０〜１７５ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、総坐骨神経を中大腿部のレベルで露出させた。神経三分岐の近位、約１ｃｍのところで、１ｍｍの間隔をあけて、４本の緩やかな結紮糸（４／０絹糸）を、表面神経鞘脈管構造を通した循環が妨げられるが停止はされないように、神経周囲に結んだ。層をなした筋肉を閉じ、動物を７日間回復させることにより、すべての操作を完了した。
ＳＮＬおよびＳＴＺ誘発性糖尿病性ニューロパチーモデルにおける触覚アロディニアの測定
行動試験は、概日リズム変動を避けるため、処置に対し盲検化された観察者によって光サイクルの間に実施した。触覚感度を、一連の較正Ｓｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，ＩＬ）を使用し、０．２５〜１５ｇの範囲の曲げ力で評価した。金属網目床を備える透明プラスチック箱にラットを入れ、実験開始前にこの環境に慣れさせた。ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを後肢の足底面中央に垂直に押し当て、刺激強度を順次増大または減少（フィラメント提示の「アップ−ダウン」パラダイム）させることにより機械的アロディニアを決定した。ノンパラメトリックのディクソン検定（Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ ａｌ，Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ５３：５５−６３８）により、５０％肢引っ込め閾値を決定した。刺激後の足舐めのみを疼痛様反応と見なした。ＳＮＬモデルについては、病巣に対してｉｓｐｉｌａｔｅｒａｌ部位において４ｇ（文献では触覚アロディニア閾値と一般に見なされている）より小さい閾値を示すラットのみを行動研究に含めた。ＳＴＺモデルについては、触覚アロディニア閾値を、両後肢において評価し、２つの値の平均をとった。６ｇ未満の値を示すラットのみを薬理学的研究に含めた。化合物評価のため、行動試験を、ＳＮＬまたはＳＴＺ誘発性ニューロパチー後、１４日目に実行した。
この方法を用いて、本発明の例示的な多環式グアニン誘導体を試験したところ、実験動物における糖尿病性ニューロパチーを阻害することが示された。従って、多環式グアニン誘導体は、糖尿病性ニューロパチーを処置するために有用である。
ＣＣＩラットにおける冷感アロディニアの測定
変更を加えた上で記載されるように（Ｈｕｎｔｅｒ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２４：１５３−１６０）冷刺激に対する熱的アロディニアを評価した。装置（２ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｔａｌｙ）は、１０℃に維持された鋼板を備えるパースペクで構成された。冷感アロディニアの測定のため、各ラットを金属床上に置いた。侵害受容終点は、右後肢の引っ込めまたはたじろぎにより決定した。その後の冷感刺激への処置後曝露に応答する動物の感受性とのどのような考え得る干渉も回避するために、カットオフを２５秒に設定した。各実験について、動物を最初に、試験と試験の間に２０分間の間隔を置いて２回事前スクリーニングし、アロディニアの明確な徴候を示す動物を選択した。両方の試験において結紮側で≦８秒の肢引っ込め潜伏時間を示すラットのみを薬理学的研究に含めた。
この方法を用いて、本発明の例示的な多環式グアニン誘導体を試験したところ、実験動物における冷感アロディニアを阻害することが示された。従って、多環式グアニン誘導体は、疼痛を処置するために有用である。
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示を意図する実施例中に開示される特定の実施形態に限定されるべきでなく、機能的に均等などのような実施形態も本発明の範囲内にある。実際、本明細書中において提示および説明されるものに加え、本発明の様々な変更は、当業者には明らかになり、添付の本特許請求の範囲に含まれることが意図される。
多くの参考文献が本明細書中において引用されたが、それらの開示全体は、参照により本明細書中に組み込まれる。

Claims (51)

  1. 以下の式を有する化合物：

    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであって、
    式中：
    Ｒ１は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２は、アルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、そのいずれかがＲ５で任意に置換されてもよく；
    Ｒ３は、アルキル、−アルキレン−アリール、シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキルまたは−アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基がＲ７で任意に置換されることができ；
    Ｒ４の各出現は、独立してＨまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、３〜７員のシクロアルキル基を形成し、このシクロアルキル基は、ベンゼン環と任意に縮合されることができ；
    Ｒ５は、１〜３個の基を表し、各々の基は、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ６、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキルおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選ばれ、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、最大３個の基で任意に置換されてもよく、各々の基は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選ばれ；
    Ｒ６の各出現は、独立してＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルであり、アリールまたはヘテロシクロアルキル基は、最大３個の基で任意に置換されることができ、各々の基は、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−ＣＮ、ハロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｎ（Ｒ８）２から独立して選ばれ；
    Ｒ７は、１〜３個の基を表し、各々の基は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、アリール、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２およびハロアルキルから独立して選ばれ；さらに
    Ｒ８の各出現は、独立してＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールである、
    化合物。
  2. Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１がメチルまたはエチルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２がフェニルであり、該フェニルはＲ５で任意に置換され得る、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ２がピリジルであり、該ピリジルはＲ５で任意に置換され得る、請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ２がピペリジニルまたはピペラジニルであり、該ピペリジニルまたはピペラジニルの各々はＲ５で任意に置換され得る、請求項２に記載の化合物。
  7. Ｒ３が−ＣＨ２−フェニルであり、該フェニル基はＲ７で任意に置換され得る、請求項２に記載の化合物。
  8. 各Ｒ４が、Ｈ、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルから独立して選ばれる、請求項２に記載の化合物。
  9. Ｒ４の一方の出現がＨであり、他方の出現がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ４の一方の出現がＨであり、他方の出現がイソプロピルである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ４の各出現がメチルである、請求項８に記載の化合物。
  12. 両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、５または６員のシクロアルキル基を形成する、請求項２に記載の化合物。
  13. 前記形成された基が、ベンゼン環に縮合される５員のシクロアルキル基である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ３が−ＣＨ２−フェニルであり、該Ｒ３基の該フェニル部分が、Ｒ７で任意に置換され得る、請求項４に記載の化合物。
  15. Ｒ４の一方の出現がＨであり、他方の出現がイソプロピルである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ４の各出現がメチルである、請求項１４に記載の化合物。
  17. Ｒ２が以下のものであり：

    Ｒ３が以下のものである：

    請求項１５に記載の化合物。
  18. Ｒ２が以下のものであり：

    Ｒ３が以下のものである：

    請求項１６に記載の化合物。
  19. 以下の式を有する請求項１に記載の化合物：

    ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグであって、
    式中：
    Ｒ１は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２は−Ａ−Ｂであり、
    Ａは、アルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、それらのいずれかは、Ｒ５で任意に置換されてもよく；
    Ｂは、アルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、それらのいずれかは、ＡおよびＢの少なくとも一方がヘテロアリールであるように、Ｒ５で任意に置換されてもよく；
    Ｒ３は−アルキレン−アリールであり、該アリール部分は、Ｒ７で任意に置換されることができ；
    Ｒ４の各出現は、独立してＨまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは両方のＲ４基は、それらが結合されている炭素原子と共につながって、３〜７員のシクロアルキル基を形成し、このシクロアルキル基は、ベンゼン環と任意に縮合されることができ；
    Ｒ５は、１〜３個の基を表し、各々の基は、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ６、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキルおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選ばれ、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から各々独立して選ばれる最大３個の基で任意に置換されてもよく；
    Ｒ６の各出現は、独立してＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ７は、１〜３個の基を表し、各々の基は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、アリール、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２およびハロアルキルから独立して選ばれ；さらに
    Ｒ８の各出現は、独立してＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールである、
    請求項１に記載の化合物。
  20. Ｒ１がメチルまたはエチルである、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ａが６員のヘテロアリールである、請求項１９に記載の化合物。
  22. Ｂが６員のヘテロアリールである、請求項１９に記載の化合物。
  23. Ｒ２が、

    である、請求項１９に記載の化合物。
  24. Ｒ３がベンジルである、請求項１９に記載の化合物。
  25. Ｒ３が、

    である、請求項１９に記載の化合物。
  26. Ｒ４の各出現が、独立してＨ、メチルまたはイソプロピルである、請求項１９に記載の化合物。
  27. Ｒ４の各出現がメチルである、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｒ４の一方の出現がＨであり、他方の出現がイソプロピルである、請求項２６に記載の化合物。
  29. Ｒ２が、

    である、請求項２０に記載の化合物。
  30. Ｒ３が、

    である、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｒ４の各出現が、独立してＨ、メチルまたはイソプロピルである、請求項３０に記載の化合物。
  32. 上記明細書中で述べられたような１〜１６０の番号を付された前記化合物のいずれかである化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッ。
  33. 請求項１に記載の１つ以上の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
  34. 請求項１９に記載の１つ以上の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
  35. 少なくとも１つの付加的な治療薬をさらに含み、該付加的な治療薬が鎮痛剤または抗炎症剤であり、該付加的な薬剤が請求項１に記載の化合物ではない、請求項３３に記載の組成物。
  36. 前記付加的な治療薬が鎮痛剤である、請求項３５に記載の組成物。
  37. 前記鎮痛剤が、オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤およびＣＯＸ−ＩＩ阻害剤から選ばれる、請求項３６に記載の組成物。
  38. 前記付加的な治療薬が抗炎症剤である、請求項３５に記載の組成物。
  39. 前記抗炎症剤が、コルチコステロイド、糖質コルチコステロイドまたは非ステロイド性抗炎症剤である、請求項３８に記載の組成物。
  40. 患者における炎症性疾患を処置するための方法であって、該方法は、該患者に、有効量の、以下の式を有する１つ以上の化合物：

    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含み、
    式中：
    Ｘは、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキニレン−、−シクロアルキレン−、−アリーレン−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ヘテロシクロアルキレン−または−ヘテロアリーレン−であり、もしくはＸは存在せず；
    Ｙは、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキニレン−、−シクロアルキレン−、−アリーレン−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ヘテロシクロアルキレン−または−ヘテロアリーレン−であり、もしくはＹは存在せず；
    Ｒ１は、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アルコキシまたはアルキレン−Ｎ（Ｒ７）２であり、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がＲ６で任意に置換されてもよく；
    Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ７）２であり、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がＲ６で任意に置換されてもよく；
    Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ７）２であり、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がＲ６で任意に置換されてもよく；
    Ｒ４の各出現は、独立してＨ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アルコキシまたは−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２であり、あるいは両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、３〜１０員の単環式もしくは二環式のシクロアルキル基または３〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロシクロアルキル基を形成し、任意のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がＲ６で任意に置換されてもよく；
    Ｒ５の各出現は、独立してＨ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アルコキシまたは−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２であり、あるいは両方のＲ５基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、３〜１０員の単環式もしくは二環式のシクロアルキル基または−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−およびＳ（Ｏ）２−から独立して選ばれる１個または２個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロシクロアルキル基を形成し、あるいは任意のＲ４基と任意Ｒ５基とが、それらが結合されている炭素原子と共につながって、３〜１０員の単環式もしくは二環式のシクロアルキル基または−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−およびＳ（Ｏ）２−から独立して選ばれる１個または２個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロシクロアルキル基を形成し、任意のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がＲ６で任意に置換されてもよく；
    Ｒ６は、１〜３個の基を表し、各々の基は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯＲ７、−ＮＨＳＯＲ７、−（アルキレン）ｎ−Ｎ（Ｒ７）２、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２および−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ７から独立して選ばれ；
    Ｒ７の各出現は、独立してＨ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、任意のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がＲ６で任意に置換されてもよく；さらに
    Ｚは、０または１である、
    方法。
  41. 患者における炎症性疾患を処置するための方法であって、該方法は、該患者に、有効量の、１つ以上の請求項１９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む、方法。
  42. 前記患者に付加的な抗炎症剤を投与するステップをさらに含み、該付加的な薬剤が式（ＩＩ）の化合物ではなく、その投与する量が一緒になって、炎症性疾患を処置するために効果的である、請求項４０に記載の方法。
  43. 前記付加的な抗炎症剤が、コルチコステロイド、糖質コルチコステロイドまたは非ステロイド性抗炎症剤である、請求項４２に記載の方法。
  44. 処置される前記炎症性疾患が、関節リウマチまたは変形性関節症である、請求項４０に記載の方法。
  45. 処置される前記炎症性疾患が喘息である、請求項４０に記載の方法。
  46. 処置される前記炎症性疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項４０に記載の方法。
  47. 患者における疼痛を処置するための方法であって、該方法は、該患者に、有効量の、以下の式を有する１つ以上の化合物：

    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含み、
    式中：
    Ｘは、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキニレン−、−シクロアルキレン−、−アリーレン−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ヘテロシクロアルキレン−または−ヘテロアリーレン−であり、もしくはＸは存在せず；
    Ｙは、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキニレン−、−シクロアルキレン−、−アリーレン−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ヘテロシクロアルキレン−または−ヘテロアリーレン−であり、もしくはＹは存在せず；
    Ｒ１は、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アルコキシまたはアルキレン−Ｎ（Ｒ７）２であり、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がＲ６で任意に置換されてもよく；
    Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ７）２であり、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がＲ６で任意に置換されてもよく；
    Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ７）２であり、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がＲ６で任意に置換されてもよく；
    Ｒ４の各出現は、独立してＨ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アルコキシまたは−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２であり、あるいは両方のＲ４基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、３〜１０員の単環式もしくは二環式のシクロアルキル基または３〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロシクロアルキル基を形成し、任意のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がＲ６で任意に置換されてもよく；
    Ｒ５の各出現は、独立してＨ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アルコキシまたは−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２であり、あるいは両方のＲ５基が、それらが結合されている炭素原子と共につながって、３〜１０員の単環式もしくは二環式のシクロアルキル基または−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−およびＳ（Ｏ）２−から独立して選ばれる１個または２個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロシクロアルキル基を形成し、あるいは任意のＲ４基と任意Ｒ５基とが、それらが結合されている炭素原子と共につながって、３〜１０員の単環式もしくは二環式のシクロアルキル基または−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−およびＳ（Ｏ）２−から独立して選ばれる１個または２個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロシクロアルキル基を形成し、任意のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がＲ６で任意に置換されてもよく；
    Ｒ６は、１〜３個の基を表し、各々の基は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯＲ７、−ＮＨＳＯＲ７、−（アルキレン）ｎ−Ｎ（Ｒ７）２、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２および−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ７から独立して選ばれ；
    Ｒ７の各出現は、独立してＨ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、任意のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がＲ６で任意に置換されてもよく；さらに
    Ｚは、０または１である、
    方法。
  48. 患者における疼痛を処置するための方法であって、該方法は、該患者に、有効量の、１つ以上の請求項１９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む、方法。
  49. 前記患者に付加的な鎮痛剤を投与するステップをさらに含み、該付加的な薬剤が式（ＩＩ）の化合物ではなく、その投与する量が一緒になって、疼痛を処置するために効果的である、請求項４７に記載の方法。
  50. 前記付加的な鎮痛剤が、オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤またはＣＯＸ−ＩＩ阻害剤である、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記疼痛が、神経障害性疼痛、慢性疼痛または糖尿病によって引き起こされる疼痛である、請求項４７に記載の方法。
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