KR20230167009A - Her2에 대한 강력하고 선택적인 억제제 - Google Patents

Her2에 대한 강력하고 선택적인 억제제 Download PDF

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KR20230167009A
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나다나엘 에스. 그레이
존 엠. 해처
알리사 베라노
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다나-파버 캔서 인스티튜트 인크.
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Abstract

HER2의 강력하고 선택적인 억제제인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성체가 개시된다. 또한 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 HER2와 관련된 질병 및 장애를 치료하기 위한 화합물의 제조 및 사용 방법이 개시된다.

Description

HER2에 대한 강력하고 선택적인 억제제
관련 출원
본 출원은 2020년 10월 5일에 출원된 미국 가출원 번호 63/087,517 및 2021년 8월 12일에 출원된 미국 가출원 번호 63/232,450에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 참조에 의해 본원에 포함된다.
인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2, ERBB2)에서 돌연변이는 발암성 동인으로 확인되었다. 이들은 비소세포 폐암(NSCLC)의 2%-3%에서 발생하고(Shigematsu 등, Cancer Res., 65(5):1642-1646 (2005); Buttitta 등, Int. J. Cancer, 119(11):2586-2591 (2006); Tomizawa 등, Lung Cancer, 74(1):139-144 (2011); Mazieres 등, J. Clin. Oncol., 31(16):1997-2003 (2013)), EGFR/ALK/ROS1 삼중-음성 NSCLC에서 6.7% 만큼 높게 발생한다(Li 등, BMC Cancer, 16(1):828 (2016)). 또한, HER2 유전자의 증폭, HER2 단백질의 과발현 또는 둘 모두는 HER2-양성으로 분류되는 유방암의 약 15-25%에서 발생한다(Slamon 등, Science, 235(4785):177-182 (1987); Slamon 등, Science, 244(4905):707-712 (1989)). HER2 돌연변이는 가장 일반적으로 엑손 20 삽입 돌연변이체로 구성된다(Shigematsu 등, Cancer Res., 65(5):1642-1646 (2005)). 가장 빈번한 HER2 엑손 20 삽입 돌연변이체는 12-염기 쌍 인-프레임 삽입 YVMA(p.A775_G776insYVMA)로 구성되어 PI3'K-AKT 및 RAS-MAPK 경로의 다운스트림 활성화를 유도한다(Tomizawa 등, Lung Cancer, 74(1):139-144 (2011)). 역사적으로 HER2-돌연변이체 NSCLC 환자의 전체 생존(OS) 중앙값은 IV기 진단 시점부터 1.6-1.9년이다(Kris 등, Jama-J. Am. Med. Assoc., 311(19):1998-2006 (2014)). 아파티닙, 다코미티닙, 네라티닙 및 트라스투주맙을 포함하는, HER2-돌연변이체 NSCLC 환자의 HER2-표적 제제에 대한 여러 환자 보고서 및 일련의 보고는 제한된 임상 활성을 보여주었다(De Greve 등, Lung Cancer, 76(1):123-127 (2012); Kris 등, Ann. Oncol., 26(7):1421-1427 (2015); Gandhi 등, J. Clin. Onol., 32(2):68-75 (2014)); Mazieres 등, Ann. Oncol., 27(2):281-286 (2016)). 따라서, 화학요법은 이 환자 모집단에 대한 주요 전략으로 남아 있다(Eng 등, Lung Cancer, 99:53-56 (2016)).
HER2 돌연변이에 대한 활성을 갖는 화합물이 필요한데, 이는 그러한 돌연변이를 보유하는 종양을 치료하는 데 확장된 유용성을 가질 수 있기 때문이다.
요약
본 개시내용의 제 1 측면은 하기 화학식 (I)의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
여기서 R1, R2, R3, X, m, n 및 A는 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용의 추가 측면은 비정상적인 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 활성에 의해 특징지어지거나 매개되는 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 구현양태에서, 질병 또는 장애는 암이다. 일부 구현양태에서, 암은 유방암, 난소암, 위장관암, 폐암, 결장암, 자궁내막암 또는 갑상선암이다. 일부 구현양태에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC) 또는 EGFR/ALK/ROS1 삼중-음성 NSCLC이다.
실시예에서 입증된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 HER2에 대한 강력하고 선택적인 억제제이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 주제가 속하는 기술 분야의 숙련가가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 바와 같이, 다음 용어는 달리 명시되지 않는 한 본 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해 지시된 의미를 갖는다.
상세한 설명 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형 "하나" 및 "그"는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "하나의 조성물"에 대한 언급은 2개 이상의 이러한 조성물의 혼합물을 포함하고, "한 억제제"에 대한 언급은 2개 이상의 이러한 억제제의 혼합물을 포함하는 등이다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "약"은 용어 "약"에 의해 수식된 특정 값의 10% 이내(예를 들어, 5%, 2% 또는 1% 이내)를 의미한다.
"포함하는", "함유하는" 또는 "특징이 되는"과 동의어인 전환적 용어 "포함하는"은 포괄적이거나 개방적이며 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 헤테로사이클릭 구조에서 헤테로원자의 수와 관련하여 사용되는 경우, 이는 헤테로원자의 최소수가 되는 헤테로사이클릭 기를 의미한다. 대조적으로, 전환적 문구 "구성된"은 청구범위에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 제외한다. 전환적 문구 "필수적으로 구성된"은 청구된 화합물의 "기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는" 특정 재료 또는 단계로 청구 범위를 제한한다.
본원에 개시된 화합물과 관련하여, 그리고 이들을 추가로 설명하기 위해 하기 용어가 본원에서 사용되는 범위 내에서, 하기 정의가 적용된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 포화 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 한 구현양태에서, 알킬 라디칼은 C1-C18 기이다. 다른 구현양태에서, 알킬 라디칼은 C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4 또는 C1-C3 기(여기서 C0 알킬은 결합을 의미한다). 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, i-프로필, 1-부틸, 2-메틸-1-프로필, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 1-펜틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함한다. 일부 구현양태에서, 알킬기는 C1-C3 알킬기이다. 일부 구현양태에서, 알킬기는 C1-C2 알킬기 또는 메틸기이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결하는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 사슬을 지칭하며, 탄소와 수소로만 구성되고 불포화를 함유하지 않으며, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖고, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착될 수 있다. 일부 구현양태에서, 알킬렌기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다(C1-C8 알킬렌). 다른 구현양태에서, 알킬렌기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유한다(C1-C5 알킬렌). 다른 구현양태에서, 알킬렌기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다(C1-C4 알킬렌). 다른 구현양태에서, 알킬렌은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다(C1-C3 알킬렌). 다른 구현양태에서, 알킬렌기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다(C1-C2 알킬렌). 다른 구현양태에서, 알킬렌 기는 1개의 탄소 원자(C1 알킬렌)를 함유한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알케닐은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 한 예에서, 알케닐 라디칼은 C2-C18 기이다. 다른 구현양태에서, 알케닐 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3 기이다. 예는 에테닐 또는 비닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-디엔, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐 및 헥사-1,3-디에닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 한 예에서, 알키닐 라디칼은 C2-C18 기이다. 다른 예에서, 알키닐 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 예는 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐 및 부트-3-이닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 부착된 그것에 산소 라디칼을 갖고 부착 지점인 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 알콕실 기는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부톡시 등을 포함한다. "에테르"는 산소에 의해 공유적으로 결합된 2개의 탄화수소기이다. 따라서, 알킬을 에테르로 만드는 알킬의 치환체는 -O-알킬, -O-알케닐 및 -O-알키닐 중 하나로 나타낼 수 있는 것과 같은 알콕실이거나 알콕실과 유사하다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"(또는 "할로" 또는 "할라이드")은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클릭 기"는 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 임의의 기를 광범위하게 지칭하며, 포화, 부분 포화 또는 방향족 고리 시스템, 예를 들어 카보사이클릭(사이클로알킬, 사이클로알케닐), 헤테로사이클릭(헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐), 아릴 및 헤테로아릴 기를 함유한다. 사이클릭 기는 하나 이상의(예를 들어, 융합된) 고리 시스템을 가질 수 있다. 따라서, 예를 들어 사이클릭 기는 하나 이상의 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "카보사이클릭"(또한 "카보사이클릴")은 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되며, 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 단독으로 또는 더 큰 모이어티(예를 들어, 알카보사이클 기)의 일부인, 포화, 부분적으로 불포화 또는 방향족 고리 시스템을 함유하는 기를 의미한다. 용어 카보사이클릴은 모노-, 바이-, 트리-, 융합, 가교 및 스피로-고리 시스템 및 이들의 조합을 포함한다. 한 구현양태에서, 카보사이클릴은 3 내지 15개의 탄소 원자(C3-C15)를 포함한다. 한 구현양태에서, 카보사이클릴은 3 내지 12개의 탄소 원자(C3-C12)를 포함한다. 또 다른 구현양태에서, 카보사이클릴은 C3-C8, C3-C10 또는 C5-C10을 포함한다. 또 다른 구현양태에서, 모노사이클로서 카보사이클릴은 C3-C8, C3-C6 또는 C5-C6을 포함한다. 일부 구현양태에서, 바이사이클로서 카보사이클릴은 C7-C12를 포함한다. 또 다른 구현양태에서, 스피로 시스템으로서 카보사이클릴은 C5-C12를 포함한다. 모노사이클릭 카보사이클릴의 대표적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 퍼듀테리오사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 페닐 및 사이클로도데실; 7 내지 12개의 고리 원자를 갖는 바이사이클릭 카보사이클릴은 [4,3], [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리 시스템, 예를 들어 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 나프탈렌 및 바이사이클로[3.2.2]노난을 포함한다. 스피로 카보사이클릴의 대표적인 예는 스피로[2.2]펜탄, 스피로[2.3]헥산, 스피로[2.4]헵탄, 스피로[2.5]옥탄 및 스피로[4.5]데칸을 포함한다. 용어 카보사이클릴은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 고리 시스템을 포함한다. 용어 카보사이클은 또한 사이클로알킬 고리(예를 들어, 포화 또는 부분 불포화 모노-, 바이- 또는 스피로-카보사이클)를 포함한다. 용어 카보사이클릭 기는 또한 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 상이한 사이클릭 기(예를 들어, 아릴 또는 헤테로사이클릭 고리)에 융합된 카보사이클릭 고리를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 카보사이클릭 고리 상에 있다.
따라서, 카보사이클릭이라는 용어는 본원에 사용된 바와 같이 Rc가 알킬렌 사슬인 화학식 --Rc-카보사이클릴의 기를 지칭하는 카보사이클릴알킬 기를 포함한다. 용어 카보사이클릭은 또한 본원에 사용된 바와 같이 화학식 --O-Rc-카보사이클릴의 산소 원자를 통해 결합된 기를 지칭하는 카보사이클릴알콕시 기를 포함하며, 여기서 Rc는 알킬렌 사슬이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단독으로 또는 더 큰 모이어티(예를 들어, 알킬 기 상의 말단 탄소 원자는 부착점, 예를 들어 벤질 기인 "아르알킬", 산소 원자가 부착점인 "아르알콕시", 또는 부착점이 아릴 기 상에 있는 "아르옥시알킬")의 일부로서 사용되며 융합된 고리를 포함하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄소 고리 시스템을 포함하는 기를 지칭하며, 여기서 시스템에서 적어도 하나는 고리는 방향족이다. 일부 구현양태에서, 아르알콕시기는 벤즈옥시기이다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 한 구현양태에서, 아릴은 6-18개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함한다. 다른 구현양태에서, 아릴은 6-10개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함한다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라실, 비페닐, 페난트레닐, 나프타세닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 1H-인데닐, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 나프티리디닐 등을 포함하며, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 독립적으로 치환된다. 특정 아릴은 페닐이다. 일부 구현양태에서, 아릴기는 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 상이한 사이클릭 기(예를 들어, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리)에 융합된 아릴 고리를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 아릴 고리 상에 있다.
따라서, 용어 아릴은 상기 개시된 바와 같이 화학식 --Rc-아릴의 기를 지칭하는 아르알킬 기(예를 들어, 벤질)를 포괄하며, 여기서 Rc는 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 알킬렌 사슬이다. 일부 구현양태에서, 아르알킬 기는 임의로 치환된 벤질 기이다. 용어 아릴은 또한 본원에 사용된 바와 같이 화학식 --O-Rc-아릴의 산소 원자를 통해 결합된 기를 지칭하는 아르알콕시 기를 포괄하며, 여기서 Rc는 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 알킬렌 사슬이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되며 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리 시스템을 함유하는 "카보사이클릴"을 지칭하며, 여기서 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4) 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들어, O, N, N(O), S, S(O) 또는 S(O)2)로 대체되었다. 용어 헤테로사이클릴은 모노-, 바이-, 트리-, 융합, 가교 및 스피로-고리 시스템 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현양태에서, 헤테로사이클릴은 3 내지 15원 헤테로사이클릴 고리 시스템을 지칭한다. 일부 구현양태에서, 헤테로사이클릴은 3 내지 12원 헤테로사이클릴 고리 시스템을 지칭한다. 일부 구현양태에서, 헤테로사이클릴은 포화된 고리 시스템, 예컨대 3 내지 12원 포화 헤테로사이클릴 고리 시스템을 지칭한다. 일부 구현양태에서, 헤테로사이클릴은 헤테로아릴 고리 시스템, 예컨대 5 내지 14원 헤테로아릴 고리 시스템을 지칭한다. 용어 헤테로사이클릴은 또한 C3-C8 헤테로사이클로알킬을 포함하며, 이는 3-8개의 탄소 및 하나 이상의(1, 2, 3 또는 4) 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 모노-, 바이- 또는 스피로-고리 시스템이다.
일부 구현양태에서, 헤테로사이클릴 기는 3-12개의 고리 원자를 포함하고 모노사이클, 바이사이클, 트리사이클 및 스피로 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리 원자는 탄소이고 1개 내지 5개의 고리 원자는 질소, 황 또는 산소와 같은 헤테로원자이다. 일부 구현양태에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 모노사이클을 포함한다. 일부 구현양태에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 모노사이클을 포함한다. 일부 구현양태에서, 헤테로사이클릴은 3원 모노사이클을 포함한다. 일부 구현양태에서, 헤테로사이클릴은 4-원 모노사이클을 포함한다. 일부 구현양태에서, 헤테로사이클릴은 5-6원 모노사이클을 포함한다. 일부 구현양태에서, 헤테로사이클릴 기는 0 내지 3개의 이중 결합을 포함한다. 임의의 상기 구현양태에서, 헤테로사이클릴은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함한다. 임의의 질소 또는 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고(예를 들어, NO, SO, SO2), 임의의 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있다(예를 들어, [NR4]+Cl-, [NR4]+OH-). 헤테로사이클릴의 대표적인 예는 옥시라닐, 아지리디닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2-디티에타닐, 1,3-디티에타닐, 피롤리디닐, 디하이드로-1H-피롤릴, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 테트라하이드로티에닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 헥사하이드로티오피라닐, 헥사하이드로피리미디닐, 옥사지나닐, 티아지나닐, 티옥사닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 옥사제파닐, 디아제파닐, 1,4-디아제파닐, 디아제파닐, 티아제피닐, 티아제파닐, 테트라하이드로티오피라닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,1-디옥소이소티아졸리디노닐, 옥사졸리디노닐, 이미다졸리디노닐, 4,5,6,7-테트라하이드로[2H]인다졸릴, 테트라하이드로벤조이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이미다졸릴, 1,6-디하이드로이미다졸[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리디닐, 티아지닐, 티오페닐, 옥사지닐, 티아디아지닐, 옥사디아지닐, 디티아지닐, 디옥사지닐, 옥사티아지닐, 티아트리아지닐, 옥사트리아지닐, 디티아디아지닐, 이미다졸리닐, 디하이드로피리미딜, 테트라하이드로피리미딜, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 티아피라닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 디티아닐, 디티오라닐, 피리미디노닐, 피리미딘디오닐, 피리미딘-2,4-디오닐, 피페라지노닐, 피페라진디오닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 아자바이사이클로[2.2.2]헥사닐, 2-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 8-아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄, 아자스피로[3.5]노나닐, 아자스피로[2.5]옥타닐, 아자스피로[4.5]데카닐, 1-아자스피로[4.5]데칸-2-온리, 아자스피로[5.5]운데카닐, 테트라하이드로인돌릴, 옥타하이드로인돌릴, 테트라하이드로이소인돌릴, 테트라하이드로인다졸릴, 1,1-디옥소헥사하이드로티오피라닐을 포함한다. 황 또는 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴의 예는 티아졸-2-일 및 티아졸-2-일 N-옥사이드를 포함하는 티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸-5-일 및 1,2,4-티아디아졸-5-일을 포함하는 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 예를 들어 옥사졸-2-일 및 옥사디아졸릴, 예를 들어 1,3,4-옥사디아졸-5-일 및 1,2,4-옥사디아졸-5-일이다. 2 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5-원 고리 헤테로사이클릴의 예는 이미다졸릴, 예를 들어 이미다졸-2-일; 트리아졸릴, 예를 들어 1,3,4-트리아졸-5-일; 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-5-일 및 테트라졸릴, 예컨대 1H-테트라졸-5-일을 포함한다. 벤조-융합된 5-원 헤테로사이클릴의 대표적인 예는 벤즈옥사졸-2-일, 벤즈티아졸-2-일 및 벤즈이미다졸-2-일이다. 6-원 헤테로사이클릴의 예는 1 내지 3개의 질소 원자 및 임의로 황 또는 산소 원자를 함유하며, 예를 들어 피리딜, 예컨대 피리드-2-일, 피리드-3-일 및 피리드-4-일; 피리미딜, 예컨대 피리미드-2-일 및 피리미드-4-일; 트리아지닐, 예컨대 1,3,4-트리아진-2-일 및 1,3,5-트리아진-4-일; 피리다진일, 특히 피리다진-3-일, 및 피라진일을 포함한다. 피리딘 N-옥사이드 및 피리다진 N-옥사이드 및 피리딜, 피리미드-2-일, 피리미드-4-일, 피리다지닐 및 1,3,4-트리아진-2-일 기는 헤테로사이클릴 기의 또 다른 예이다. 일부 구현양태에서, 헤테로사이클릭 기는 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 상이한 사이클릭 기(예를 들어, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리)에 융합된 헤테로사이클릭 고리를 포함하고, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로사이클릭 고리 상에 있고, 일부 구현양태에서 부착 지점은 헤테로사이클릭 고리에 함유된 헤테로원자이다.
따라서, 용어 헤테로사이클릭은 N-헤테로사이클릴기를 포괄하며, 이는 본원에서 사용되는 바와 같이 적어도 하나의 질소를 함유하는 헤테로사이클릴기를 지칭하고 헤테로사이클릴기가 분자의 나머지 부분에 결합하는 지점이 헤테로사이클릴기의 질소 원자를 통해 이루어진다. N-헤테로사이클릴 기의 대표적인 예는 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐을 포함한다. 용어 헤테로사이클릭은 또한 본원에 사용된 바와 같이 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴 기를 지칭하고 분자의 나머지 부분에 대한 헤테로사이클릴 기의 부착 지점이 헤테로사이클릴 기의 탄소 원자를 통하는 C-헤테로사이클릴 기를 포괄한다. C-헤테로사이클릴 라디칼의 대표적인 예는 2-모르폴리닐, 2- 또는 3- 또는 4-피페리디닐, 2-피페라지닐 및 2- 또는 3-피롤리디닐을 포함한다. 용어 헤테로사이클릭은 또한 상기 개시된 바와 같이 화학식 --Rc-헤테로사이클릴의 기를 지칭하는 헤테로사이클릴알킬 기를 포괄하며, 여기서 Rc는 알킬렌 사슬이다. 용어 헤테로사이클릭은 또한 헤테로사이클릴알콕시 기을 포괄하며, 이는 본원에서 사용되는 바와 같이 화학식 --O-Rc-헤테로사이클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 의미하고, 여기서 Rc는 알킬렌 사슬이다.
본원에 사용된, 단독으로 또는 더 큰 모이어티(예를 들어, "헤테로아릴알킬"(또한 "헤테로아르알킬") 또는 "헤테로아릴알콕시"(또한 "헤테로아르알콕시"))의 일부로 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭하고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고 적어도 하나의 헤테로원자를 함유한다. 한 구현양태에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소인 5-6원 모노사이클릭 방향족 기를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 이미다조피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐, 퓨리닐, 데아자푸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 1,3-티아졸-2-일, 1,3,4-트리아졸-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일, 1H-테트라졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 및 피리드-2-일 N-옥사이드를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로아릴이 하나 이상의 사이클릭(예를 들어, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴) 고리에 융합된 기를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로아릴 고리 상에 있다. 비제한적인 예는 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 기는 모노-, 바이- 또는 트리-사이클릭일 수 있다. 일부 구현양태에서, 헤테로아릴 기는 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 상이한 사이클릭 기(예를 들어, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리)에 융합된 헤테로아릴 고리를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로아릴 고리 상에 있고, 일부 구현양태에서 부착 지점은 헤테로사이클릭 고리에 함유된 헤테로원자이다.
따라서, 용어 헤테로아릴은 N-헤테로아릴 기를 포괄하며, 이는 본원에서 사용되는 바와 같이 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 지칭하며, 헤테로아릴 기가 분자의 나머지 부분에 부착 지점은 헤테로아릴 기에서 질소원자를 통해서이다. 헤테로아릴이라는 용어는 또한 본원에 사용된 바와 같이 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 지칭하고 분자의 나머지 부분에 대한 헤테로아릴 기의 부착 지점이 헤테로아릴 기 내의 탄소 원자를 통하는 C-헤테로아릴 기를 포괄한다. 용어 헤테로아릴은 또한 상기 개시된 바와 같이 식 --Rc-헤테로아릴의 기를 지칭하는 헤테로아릴알킬 기를 포괄하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 용어 헤테로아릴은 또한 헤테로아르알콕시(또는 헤테로아릴알콕시) 기를 포함하며, 이는 본원에서 사용되는 바와 같이 화학식 --O-Rc-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 기를 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기이다.
달리 언급되지 않는 한, 그리고 임의의 특정 기(들)에 대해 추가로 정의되지 않는 범위 내에서, 본원에 기재된 임의의 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고 치환이 안정한 화합물, 즉 재배열, 고리화, 제거 등과 같은 변환을 자발적으로 거치지 않는 화합물이다. 대표적인 치환기는 할로겐, 하이드록실 기 및 임의의 수의 탄소 원자, 예를 들어 1-14개의 탄소 원자를 포함하는 임의의 다른 유기 기를 포함하며, 이는 또는 선형, 분지형 또는 사이클릭 구조 형식으로 그룹화된 산소, 황 및 질소와 같은 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4)의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
임의의 특정 기(들)에 대해 달리 개시되지 않은 범위까지, 치환기의 대표적인 예는 알킬, 치환된 알킬(예를 들어, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C1), 알콕시(예를 들어, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C1), 치환된 알콕시(예를 들어, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C1), 할로알킬(예를 들어, CF3), 알케닐(예를 들어, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C2), 치환된 알케닐(예를 들어, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C2), 알키닐(예를 들어, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C2), 치환된 알키닐(예를 들어, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C2), 사이클릭(예를 들어, C3-C12, C5-C6), 치환된 사이클릭(예를 들어, C3-C12, C5-C6), 카보사이클릭(예를 들어, C3-C12, C5-C6), 치환된 카보사이클릭(예를 들어, C3-C12, C5-C6), 헤테로사이클릭(예를 들어, C3-C12, C5-C6), 치환된 헤테로사이클릭(예를 들어, C3-C12, C5-C6), 아릴(예를 들어, 벤질 및 페닐), 치환된 아릴(예를 들어, 치환된 벤질 또는 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜 또는 피리미딜), 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 치환된 피리딜 또는 피리미딜), 아르알킬(예를 들어, 벤질), 치환된 아르알킬(예를 들어, 치환된 벤질), 할로, 하이드록실, 아릴옥시(예를 들어, C6-C12, C6), 치환된 아릴옥시(예를 들어, C6-C12, C6), 알킬티오(예를 들어, C1-C6), 치환된 알킬티오(예를 들어, C1-C6), 아릴티오(예를 들어, C6-C12, C6), 치환된 아릴티오(예를 들어, C6-C12, C6), 시아노, 카보닐, 치환된 카보닐, 카복실, 치환된 카복실, 아미노, 치환된 아미노, 아미도, 치환된 아미도, 티오, 치환된 티오, 설피닐, 치환된 설피닐, 설포닐, 치환된 설포닐, 설핀아미드, 치환된 설핀아미드, 설폰아미드, 치환된 설폰아미드, 우레아, 치환된 우레아, 카바메이트, 치환된 카바메이트, 아미노산 및 펩티드 기를 포함할 수 있다.
한 측면에서, 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다:
여기서:
X는 부재하거나, -CH2-, -O- 또는 C(O)이고;
A는 부재하거나, 나프틸, N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 또는 6-원 고리를 갖고 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 융합-헤테로바이사이클릴이고, 여기서 A는 하나 이상의 RA로 임의로 치환되고;
각 RA는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C6 알킬아미노 또는 디-C1-C6 알킬아미노이고;
각 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬아미도, 할로, 하이드록실, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-C1-C6 알킬아미노, C3-C6 카보사이클릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 여기서 R1은 하나 이상의 RA로 임의로 치환되고,
또는 2개의 R1기는 이들이 부착된 원자와 함께 5- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R2는 이고;
R3은 수소, 플루오로 또는 메틸이고;
m은 1 또는 2이고; 그리고
n은 0, 1 또는 2이다.
일부 구현양태에서, X는 부재이다.
일부 구현양태에서, X는 -CH2-이다.
일부 구현양태에서, X는 -O-이다.
일부 구현양태에서, X는 C(O)이다.
일부 구현양태에서, A는 하나 이상의 RA로 임의로 치환된 나프틸이다.
일부 구현양태에서, A는 5원 및 6원 고리를 갖고 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 헤테로바이사이클릴이고, 여기서 A는 하나 이상의 RA로 임의로 치환된다.
일부 구현양태에서, A는 2개의 6원 고리를 포함하고 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 헤테로바이사이클릴이고, 여기서 A는 하나 이상의 RA로 임의로 치환된다.
일부 구현양태에서, A는 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하고, 하나 이상의 RA로 임의로 치환된 5원 헤테로사이클릴이다.
일부 구현양태에서, A는 이고; 하나 이상의 RA로 임의로 치환된다.
일부 구현양태에서, A는 이고, 하나 이상의 RA로 임의로 치환된다.
일부 구현양태에서, A는 하나 이상의 RA로 임의로 치환된 이다.
일부 구현양태에서, A는 이다.
일부 구현양태에서, A는 이고, 하나 이상의 RA로 임의로 치환된다.
일부 구현양태에서, A는 하나 이상의 RA로 임의로 치환된 이다.
일부 구현양태에서, A는 이다.
일부 구현양태에서, A는 이고, 하나 이상의 RA로 임의로 치환된다.
일부 구현양태에서, A는 이고, 하나 이상의 RA로 임의로 치환된다.
일부 구현양태에서, A는
이고, 하나 이상의 RA로 임의로 치환된다.
일부 구현양태에서, A는 이고, 하나 이상의 RA로 임의로 치환된다.
일부 구현양태에서, A는
이고, 하나 이상의 RA로 임의로 치환된다.
일부 구현양태에서, A는 하나 이상의 RA로 임의로 치환된 이다.
일부 구현양태에서, A는 하나 이상의 RA로 임의로 치환된 이다.
일부 구현양태에서, A는 이다.
일부 구현양태에서, A는 이다.
일부 구현양태에서, A는 하나 이상의 RA로 임의로 치환된 이다.
일부 구현양태에서, A는 이다.
일부 구현양태에서, A는 또는 이고, 하나 이상의 RA로 임의로 치환된다.
일부 구현양태에서, A는 이다.
일부 구현양태에서, A는 또는 이고, 하나 이상의 RA로 임의로 치환된다.
일부 구현양태에서, R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬아미도, 할로, 시아노, 디-C1-C6 알킬아미노, C3-C6 카보사이클릴, 또는 5- 또는 6원 헤테로사이클릴이다.
일부 구현양태에서, R1은 독립적으로 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 시아노, -OCHF2, -OCH2F, -NMe2 , 또는 이다.
일부 구현양태에서, R1은 메틸이다.
일부 구현양태에서, R1은 클로로이다.
일부 구현양태에서, R1은 이다.
일부 구현양태에서, 2개의 R1 기는 이들이 부착된 원자와 함께 5- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 구현양태에서, 2개의 R1 기는 이들이 부착된 원자와 함께 페닐, 피리디닐 또는 디옥솔란을 형성한다.
일부 구현양태에서, R2는 이다.
일부 구현양태에서, R3은 수소이다.
일부 구현양태에서, m은 2이다.
일부 구현양태에서, n은 1이다.
일부 구현양태에서, n은 2이다.
일부 구현양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia-Ih이다:
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체이다.
화학식 Ia-Ih의 일부 구현양태에서, R1은 메틸이다.
화학식 Ia-Ih의 일부 구현양태에서, R1은 클로로이다.
화학식 Ia-Ih의 일부 구현양태에서, n은 1이다.
화학식 Ia-Ih의 일부 구현양태에서, n은 2이다.
화학식 (I)의 대표적인 화합물은 하기 구조식을 갖는다:
또는 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체이다.
본 개시내용의 화합물은 유리 산 또는 유리 염기, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 염과 관련하여 "약제학적으로 허용되는"이라는 용어는 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 저해하지 않고 비교적 무독성인 화합물의 염, 즉 염 형태의 화합물이 바람직하지 않은 생물학적 효과(예를 들어, 현기증 또는 위장 장애)를 일으키거나 함유된 조성물의 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 대상체에게 투여될 수 있음을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 본 개시내용의 화합물과 적합한 산 또는 염기의 반응에 의해 수득된 생성물을 지칭한다. 본 개시내용의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 예는 Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Al, Zn 및 Mn 염과 같은 적합한 무기 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 4-메틸벤젠설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트 염 등과 같은 무기산으로 형성된 아미노기의 염이다. 본원에서 제공되는 특정 화합물은 라이신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민 또는 메트포르민과 같은 다양한 유기 염기와 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 또는 아연 염을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 적어도 하나의 키랄 중심을 가질 수 있고 따라서 입체이성질체의 형태일 수 있으며, 이는 본원에 사용된 바와 같이 공간에서 원자의 배향만 다른 개별 화합물의 모든 이성질체를 포괄한다. 용어 입체이성질체는 거울상 이성질체(화합물의 (R-) 또는 (S-) 배열을 포함하는 거울상 이성질체), 화합물의 거울상 이성질체의 혼합물(거울상 이성질체의 물리적 혼합물 및 라세미체 또는 라세미 혼합물), 화합물의 기하학적 이성질체(시스/트랜스 또는 E/Z, R/S) 및 서로 거울상이 아닌 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체(부분입체이성질체)를 포함한다. 화합물의 키랄 중심은 생체 내에서 에피머화를 겪을 수 있으며; 따라서 이들 화합물의 경우 (R-) 형태의 화합물 투여는 (S-) 형태의 화합물 투여와 동등한 것으로 간주된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 개별 이성질체의 형태로 다른 이성질체가 실질적으로 없거나, 또는 다양한 이성질체의 혼합물, 예를 들어 입체이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 만들어지고 사용될 수 있다.
일부 구현양태에서, 화합물은 동위원소의 천연 존재비를 초과하는 양으로, 즉 농축된, 적어도 하나의 원하는 원자의 동위원소 치환을 갖는다는 점에서 동위원소 유도체이다. 한 구현양태에서, 화합물은 중수소 또는 다중 중수소 원자를 포함한다. 중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요구로부터 발생하는 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 유리할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 상이한 조건 하에서 결정화에 의해 제조될 수 있으며, 화합물의 다형체 중 하나 또는 조합으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 상이한 온도에서 결정화를 수행함으로써, 또는 결정화 동안 매우 빠른 냉각에서 매우 느린 냉각에 이르는 다양한 냉각 모드를 사용함으로써, 상이한 용매 또는 재결정화를 위한 상이한 용매 혼합물을 사용하여 상이한 다형체를 확인 및/또는 제조할 수 있다. 다형체는 화합물을 가열하거나 녹인 후 점차적으로 또는 빠르게 냉각하여 얻을 수도 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브 NMR 분광법, IR 분광법, 시차 주사 열량계, 분말 X-선 회절 분석법 및/또는 기타 알려진 기술에 의해 결정될 수 있다.
일부 구현양태에서, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 공결정을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "공결정"은 본원에서 제공되는 화합물 및 공결정 형성제를 포함하는 화학량론적 다성분 시스템을 지칭하며, 여기서 본원에서 제공되는 화합물 및 공결정 형성제는 비공유 상호작용에 의해 연결된다. 본원에 사용된 용어 "공결정 형성제"는 본원에 제공된 화합물과 분자간 상호작용을 형성하고 이와 함께 공결정화할 수 있는 화합물을 의미한다. 공결정 형성제의 대표적인 예는 벤조산, 석신산, 푸마르산, 글루타르산, 트랜스-신남산, 2,5-디하이드록시벤조산, 글리콜산, 트랜스-2-헥사노산, 2-하이드록시카프로산, 락트산, 소르브산, 타르타르산, 페룰산, 수베르산, 피콜린산, 살리실산, 말레산, 사카린, 4,4'-바이피리딘 p-아미노살리실산, 니코틴아미드, 우레아, 이소니코틴아미드, 메틸-4-하이드록시벤조에이트, 아디프산, 테레프탈산, 레조르시놀, 피로갈롤, 플로로글루시놀, 하이드록시퀴놀, 이소니아지드, 테오필린, 아데닌, 테오브로민, 페나세틴, 페나존, 에토필린 및 페노바르비탈을 포함한다.
합성 방법
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이다. 대체로, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체는 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용가능한 것으로 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 본 개시내용의 화합물을 제조할 수 있는 비제한적 방법을 예시하는 다양한 작업 실시예에 기술된 합성 도식과 관련하여 더 잘 이해될 것이다.
약제학적 조성물
본 개시내용의 또 다른 측면은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 당업계에 공지된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 적합한 담체는, 예를 들어 액체(수성 및 비수성 모두 및 이들의 조합), 고체, 캡슐화 물질, 기체 및 이들의 조합(예를 들어, 반-고체) 및 기체를 포함할 수 있으며, 이는 한 기관 또는 신체 일부에서 다른 기관 또는 신체 일부로 화합물을 운반하거나 수송하는 기능을 한다. 담체는 제형의 다른 성분에 대해 생리학적으로 불활성이고 상용성이고 대상체 또는 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"하다. 제형의 유형에 따라, 조성물은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
대체로, 본 개시내용의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체는 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획 및 압축 공정과 같은 통상적인 약제학적 관행에 따라 주어진 유형의 조성물로 제형화될 수 있다(예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York를 참조한다.). 제형의 유형은 장내(예를 들어, 경구, 협측, 설하 및 직장), 비경구(예를 들어, 피하(s.c.), 정맥내(i.v.), 근육내(i.m.) 및 흉골내 주사, 또는 주입 기술, 안구내, 동맥내, 골수내, 척수강내, 심실내, 경피, 피내, 질내, 복강내, 점막내, 비강내, 기관내 점적, 기관지 점적 및 흡입) 및 국소(예를 들어, 경피)를 포함한다. 일반적으로, 가장 적절한 투여 경로는, 예를 들어 제제의 성질(예를 들어, 위장관 환경에서의 안정성) 및/또는 대상체의 상태(예를 들어, 대상체가 경구 투여를 견딜 수 있는지 여부)를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 비경구(예를 들어, 정맥내) 투여는 단일-용량 치료 및/또는 급성 상태의 경우와 같이 비교적 신속하게 화합물을 투여할 수 있다는 점에서 유리할 수 있다.
일부 구현양태에서, 화합물은 경구 또는 정맥내 투여(예를 들어, 전신 정맥내 주사)용으로 제형화된다.
따라서, 본원에서 제공되는 화합물은 고체 조성물(예를 들어, 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카셰 및 좌제), 액체 조성물(예를 들어, 화합물이 용해된 용액, 화합물의 고체 입자가 분산된 현탁액, 에멀젼, 및 리포좀, 미셀 또는 나노입자를 함유하는 용액, 시럽 및 엘릭시르); 반-고체 조성물(예를 들어, 겔, 현탁액 및 크림); 및 가스(예를 들어, 에어로졸 조성물용 추진제)로 제형화될 수 있다. 화합물은 또한 신속, 중간 또는 연장 방출을 위해 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘과 같은 담체 및 추가 담체 또는 부형제, 예를 들어 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들어 메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 습윤제, 예를 들어 글리세롤, d) 분해제, 예를 들어 가교 중합체(예를 들어, 가교 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 가교 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(크로스카멜로스 나트륨), 나트륨 전분 글리콜레이트, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예를 들어 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들어 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합될 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태에 완충제가 포함될 수도 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여 형태는 장용 코팅 및 기타 코팅과 같은 코팅 및 외피로 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 추가로 함유할 수 있다.
일부 구현양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐로 제형화될 수 있다. 사용될 수 있는 대표적인 부형제는 전호화 전분, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 무수 락토스, 미정질 셀룰로오스 및 크로스카르멜로스 나트륨을 포함한다. 젤라틴 외피에는 젤라틴, 이산화티타늄, 산화철 및 착색제가 포함될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 마이크로-에멀젼, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 화합물 이외에, 액체 투여 형태는, 예를 들어 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 유화제와 같은 당업계에서 일반적으로 사용되는 수성 또는 비수성 담체(화합물의 용해도에 따라 다름)를 함유할 수 있다. 경구 조성물은 또한 습윤제, 현탁제, 착색제, 감미료, 착향료 및 방향제와 같은 임의의 부형제를 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 주사 제제는 멸균 수용액 또는 유성 현탁액을 포함할 수 있다. 이들은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 표준 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예를 들어 1,3-부탄디올 내 용액 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균 고정 오일은 일반적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 이를 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 임의의 순한 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에 사용된다. 주사용 제형은, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 화합물의 효과는 흡수를 늦춤으로써 연장될 수 있으며, 이는 수용성이 낮은 액체 현탁액 또는 결정질 또는 무정형 물질을 사용하여 달성할 수 있다. 비경구 투여 제형으로부터 화합물의 장기간 흡수는 또한 유성 비히클에 화합물을 현탁시킴으로써 달성될 수 있다.
특정 구현양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 전신 방식보다는 국소 방식으로, 예를 들어 접합체를 기관에 직접 주사함으로써 종종 데포 제제 또는 지속 방출 제형으로 투여될 수 있다. 특정 구현양태에서, 지속형 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 주사용 데포 형태는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락티드-폴리글리콜라이드, 폴리(오르소에스테르) 및 폴리(무수물)에서 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물의 방출 속도는 중합체에 대한 화합물의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질을 변화시킴으로써 조절될 수 있다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직과 친화성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 화합물을 포획하여 제조된다. 또한, 다른 구현양태에서, 화합물은 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 기관-특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 전달된다. 이러한 구현양태에서, 리포좀은 기관에 표적화되고 선택적으로 흡수된다.
조성물은 협측 또는 설하 투여를 위해 제형화될 수 있으며, 이의 예는 정제, 로젠지 및 겔을 포함한다.
본원에서 제공되는 화합물은 흡입에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 흡입에 의한 투여에 적합한 다양한 형태는 에어로졸, 미스트 또는 분말을 포함한다. 약제학적 조성물은 적합한 분사제(예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스)를 사용하여 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 제공의 형태로 전달될 수 있다. 일부 구현양태에서, 가압 에어로졸의 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 일부 구현양태에서, 예를 들어 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴을 포함하는 캡슐 및 카트리지는 화합물의 분말 혼합물과 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스를 함유하여 제형화될 수 있다.
본원에서 제공되는 화합물은 본원에서 사용되는 국소 투여용으로 제형화될 수 있으며, 이는 제형에 의해 표피에 피내 투여되는 것을 지칭한다. 이러한 유형의 조성물은 전형적으로 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액 및 스프레이의 형태이다.
국소 적용을 위한 화합물을 제형화하는데 유용한 담체의 대표적인 예는 용매(예를 들어, 알코올, 폴리알코올, 물), 크림, 로션, 연고, 오일, 고약, 리포좀, 분말, 에멀션, 마이크로에멀션 및 완충 용액(예를 들어, 저장성 또는 완충 식염수)를 포함한다. 예를 들어, 크림은 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 팔미토-올레산, 세틸 또는 올레일 알코올과 같은 포화 또는 불포화 지방산을 사용하여 제형화될 수 있다. 크림은 또한 폴리옥시-40-스테아레이트와 같은 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다.
일부 구현양태에서, 국소 제형은 또한 부형제를 포함할 수 있으며, 그 예는 침투 증진제이다. 이들 제제는 바람직하게는 전신 흡수가 거의 또는 전혀 없이 약리학적 활성 화합물을 각질층을 통해 표피 또는 진피로 수송할 수 있다. 다양한 화합물이 피부를 통한 약물 침투 속도를 향상시키는 효과에 대해 평가되었다(다양한 피부 침투 촉진제의 사용 및 테스트 조사는 Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H. I. and Smith H. E. (eds.), CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla. (1995) 및 Buyuktimkin 등, Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T. K., Pfister W. R., Yum S. I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, Ill. (1997) 참조). 침투 증진제의 대표적인 예로는 트리글리세리드(예를 들어, 대두유), 알로에 조성물(예를 들어, 알로에 베라 겔), 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 옥톨리페닐폴리에틸렌 글리콜, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, N-데실메틸설폭사이드, 지방 산 에스테르(예를 들어, 이소프로필 미리스테이트, 메틸 라우레이트, 글리세롤 모노올레에이트 및 프로필렌 글리콜 모노올레에이트), 및 N-메틸피롤리돈을 포함한다.
국소 뿐만 아니라 다른 유형의 제형(이들이 상용성인 범위 내에서)에 포함될 수 있는 또 다른 부형제의 대표적인 예는 방부제, 항산화제, 보습제, 연화제, 완충제, 가용화제, 피부 보호제 및 계면활성제를 포함한다. 적합한 방부제는 알코올, 4급 아민, 유기산, 파라벤 및 페놀을 포함한다. 적합한 항산화제는 아스코르브산 및 이의 에스테르, 아황산수소나트륨, 부틸화 하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔, 토코페롤 및 EDTA 및 시트르산과 같은 킬레이트제를 포함한다. 적합한 보습제는 글리세린, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 우레아 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 적합한 완충제는 시트르산, 염산 및 락트산 완충제를 포함한다. 적합한 가용화제는 4차 암모늄 클로라이드, 사이클로덱스트린, 벤질 벤조에이트, 레시틴 및 폴리소르베이트를 포함한다. 적합한 피부 보호제는 비타민 E 오일, 알라토인, 디메티콘, 글리세린, 바셀린 및 산화아연을 포함한다.
경피 제형은 전형적으로 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 사용하며, 여기서 화합물은 친유성 에멀젼 또는 완충 수용액으로 제형화되고 중합체 또는 접착제에 용해 및/또는 분산된다. 패치는 약제학적 재제의 연속적, 박동성 또는 주문형 전달을 위해 구성될 수 있다. 화합물의 경피 전달은 이온영동 패치에 의해 달성될 수 있다. 경피 패치는 속도-조절 막을 사용하거나 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 화합물을 포획함으로써 흡수 속도가 느려지는 화합물의 제어된 전달을 제공할 수 있다. 흡수 증진제는 흡수를 증가시키기 위해 사용될 수 있으며, 그 예로는 피부 통과를 돕는 흡수성 약제학적으로 허용되는 용매가 포함된다.
안과용 제형은 점안약이 포함된다.
직장 투여를 위한 제형은 관장제, 직장 겔제, 직장 발포제, 직장 에어로졸제 및 정체 관장제를 포함하며, 이는 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 베이스 및 폴리비닐피롤리돈, PEG 등과 같은 합성 중합체를 함유할 수 있다. 직장 또는 질 투여용 조성물은 또한 화합물을 코코아 버터, 지방산 글리세리드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 및 이들의 조합과 같은 적합한 비-자극성 담체 및 부형제와 혼합하여 제조될 수 있는 좌제로 제형화될 수 있으며, 이들 모두는 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장이나 질강에서 녹아 화합물을 방출한다.
투여량
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 비정상적인 인간 표피 성장 인자 수용체 2(Her2) 활성에 의해 특징화되거나 매개되는 질병 또는 장애를 앓고 있는 환자에서 원하는 치료 반응을 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체의 양을 의미한다. 따라서 용어 "치료적 유효량"은 투여 시 치료될 질병 또는 장애에서 긍정적인 변형을 유도하거나 또는 발병 또는 진행을 예방하거나, 대상체에서 치료되는 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키거나, 질병 세포의 성장을 억제하거나, 질병 세포에서 HER2의 양을 감소시키기에 충분한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체의 양을 포함한다.
화합물의 총 1일 투여량 및 이의 사용량은 표준 의료 관행에 따라, 예를 들어 건전한 의학적 판단을 사용하는 주치의에 의해 결정될 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대한 특정한 치료적 유효 용량은 다음을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다: 치료되는 질병 또는 장애 및 이의 중증도(예를 들어, 현재 상태); 사용된 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용된 화합물의 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자(예를 들어, Hardman 등, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Edition, McGraw-Hill Press, 155-173, 2001을 참조한다).
본원에서 제공되는 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있다. 일부 구현양태에서, 총 1일 투여량(예를 들어, 성인 인간의 경우)은 1일 당 약 0.001 내지 약 1600 mg, 0.01 내지 약 1000 mg, 0.01 내지 약 500 mg, 약 0.01 내지 약 100 mg, 약 0.5 내지 약 100 mg, 약 1 내지 약 100-400 mg, 약 1 내지 약 50 mg/일, 약 5 내지 약 40 mg/일의 범위이고, 또 다른 구현양태에서 약 10 내지 약 30 mg/일일 수 있다. 개별 투여량은 화합물이 하루에 투여되는 횟수에 따라 원하는 투여량을 함유하도록 제형화될 수 있다. 예로서, 캡슐은 약 1 내지 약 200 mg의 화합물(예를 들어, 1, 2, 2.5, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 100, 150 및 200 mg)로 제형화될 수 있다. 일부 구현양태에서, 화합물은 1일 약 0.01 mg 내지 약 200 mg/kg 체중 범위의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구현양태에서, 1일 1회 이상의 용량으로 0.1 내지 100, 예를 들어 1 내지 30 mg/kg/일의 투여량이 효과적일 수 있다. 예를 들어, 경구 투여에 적합한 용량은 1일 1-30 mg/kg 체중 범위일 수 있고, 정맥 투여에 적합한 용량은 1-10 mg/kg 체중/일의 범위일 수 있다.
사용 방법
일부 측면에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, HER2와 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
대체로, 본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 질병 또는 장애는 HER2 또는 비-병리학적 상태에 비해 기능적으로 비정상적인 HER2 활성을 수반한다. "질병"은 일반적으로 대상체가 항상성을 유지할 수 없고 질병이 개선되지 않으면 대상체의 건강이 계속 악화되는 대상체의 건강 상태로 간주된다. 대조적으로, 대상체의 "장애"는 대상체가 항상성을 유지할 수 있지만 대상체의 건강 상태가 장애가 없을 때보다 덜 유리한 건강 상태이다. 치료하지 않고 방치하면 장애가 반드시 대상체의 건강 상태를 더 악화시키는 것은 아니다. 일부 구현양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 세포증식성 질병 및 장애(예를 들어, 암 또는 양성 신생물)의 치료에 유용할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "세포증식성 질병 또는 장애"는 신생물, 전암성 상태, 양성 종양과 같은 비암성 상태 및 암을 포함하여 조절되지 않거나 비정상적인 세포 성장, 또는 둘 다를 특징으로 하는 상태를 지칭한다.
일부 구현양태에서, 질병 또는 장애는 HER2 돌연변이체의 활성을 특징으로 하거나 매개된다.
일부 구현양태에서, HER2 돌연변이체는 엑손 20 삽입 돌연변이체이다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"(또는 "환자")는 지시된 질병 또는 장애에 걸리기 쉽거나 고통받는 동물계의 모든 구성원을 포함한다. 일부 구현양태에서, 대상체는 포유동물, 예를 들어 인간 또는 인간이 아닌 포유동물이다. 이 방법은 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 가축뿐만 아니라 개, 고양이와 같은 반려 동물과 기타 가축 및 야생 동물에도 적용할 수 있다. 본 개시내용에 따라 치료가 "필요한" 대상체는 특정 질병 또는 장애를 "고통받거나 앓을 것으로 의심되는" 것일 수 있고, 긍정적으로 진단되었을 수 있거나 그렇지 않으면 대상체가 질병 또는 장애를 앓고 있다고 의료 전문가가 진단하거나 의심할 수 있는 징후 또는 증상의 충분한 수의 위험 인자 또는 충분한 수 또는 조합을 제시할 수 있다. 따라서 특정 질병 또는 장애를 앓고 있거나 앓을 것으로 의심되는 대상체는 반드시 두 개의 별개 군이 아니다.
본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 비-암성(예를 들어, 세포증식성) 질병 또는 장애의 예시적인 유형은 염증성 질병 및 병태, 자가면역 질병, 신경변성 질병, 심장 질병, 바이러스 질병, 만성 및 급성 신장 질병 또는 부상, 대사 질병, 알레르기 및 유전 질병을 포함한다.
특정 비-암성 질병 및 장애의 대표적인 예로는 류마티스성 관절염, 원형 탈모증, 림프증식성 상태, 자가면역 혈액학적 장애(예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 무한성 외배엽 이형성증, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 담낭염, 말단비대증, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍, 경피증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 눈물샘염, 크리오피린 관련 주기 증후군(CAPS), 내독성 쇼크, 자궁내막염, 그람-음성 패혈증, 건성 각결막염, 독성 쇼크 증후군, 천식, 성인 호흡곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐질병, 만성 폐 염증, 만성 이식 거부, 화농성한선염, 염증성 장 질병, 크론병, 베체트 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 사구체신염, 다발성 경화증, 소아-발병 당뇨병, 자가면역 포도막염, 자가면역 혈관염, 갑상선염, 애디슨병, 편평천창, 맹장염, 수포성 천포창, 심상성 천포창, 잎상 천포창, 종양성 천포창, 중증 근무력증, 면역글로불린 A 신병증, 하시모토병, 쇼그렌 증후군, 백반증, 베게너 육아종증, 육아종성 고환염, 자가면역성 난소염, 유육종증, 류마티스성 심장염, 강직성 척추염, 그레이브스병, 자가면역 혈소판감소성 자반증, 건선, 건선성 관절염, 습진, 포진성 피부염, 궤양성 대장염, 췌장 섬유증, 간염, 간 섬유증, CD14 매개 패혈증, 비-CD14 매개 패혈증, 급성 및 만성 신장 질병, 과민성 대장 증후군, 발열, 재협착, 자궁경부염, 뇌졸중 및 허혈성 손상, 신경 외상, 급성 및 만성 통증, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 만성 심부전, 울혈성 심부전, 급성 관상동맥 증후군, 악액질, 말라리아, 나병, 리슈만편모충증, 라임병, 라이터 증후군, 급성 윤활막염, 근육 변성, 활액낭염, 건염, 건염 난관염, 탈장, 파열 또는 탈출 추간판 증후군, 골석화증, 비부비동염, 혈전증, 규폐증, 폐 육종증, 골다공증과 같은 골 흡수 질병, 섬유근육통, AIDS 및 대상포진, 단순포진 I 또는 II, 인플루엔자 바이러스 및 거대세포바이러스와 같은 기타 바이러스성 질병, 당뇨병 1형 및 2형, 비만, 인슐린 저항성 및 당뇨병성 망막병증, 22q11.2 결실 증후군, 엔젤만 증후군, 카나반병, 셀리악병, 샤르코-마리-투스병, 색맹, 크리뒤샤, 다운 증후군, 낭포성 섬유증, 뒤쉔 근이영양증, 혈우병, 클라인플레터 증후군, 신경섬유종증, 페닐케톤뇨증, 프래더-윌리 증후군, 낫적혈구병, 테이-삭스병, 터너 증후군, 요소 회로 장애, 지중해빈혈, 중이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐렴, 포도막염, 다발성근염, 직장염, 간질성 폐섬유증, 피부근염, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 근 위축성 측삭 경화증, 무사회성, 정맥류, 질염, 우울증 및 유아 돌연사 증후군을 포함한다.
다른 구현양태에서, 상기 방법은 암을 앓는 대상체를 치료하는 것에 관한 것이다. 일반적으로, 본 개시내용의 화합물은 암종(원발성 및 전이성 종양을 모두 포함하는 고형 종양), 육종, 흑색종 및 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종과 같은 혈액암(림프구, 골수 및/또는 림프절을 포함하는 혈액에 영향을 미치는 암)의 치료에 효과적일 수 있다. 성인 종양/암 및 소아 종양/암이 포함된다. 암은 혈관화되거나 아직 실질적으로 혈관화되지 않거나 비-혈관화 종양일 수 있다.
암의 대표적인 예로는 부신피질 암종, AIDS-관련 암(예를 들어, 카포시 및 AIDS-관련 림프종), 충수돌기암, 소아암(예를 들어, 소아 소뇌 성상세포종, 소아 대뇌 성상세포종), 기저세포암, 피부암(비-흑색종), 담도암, 간외 담관암, 간내 담관암, 방광암, 뇨도 방광암, 뇌암(예를 들어, 뇌간 신경교종, 임신 융모성 종양 신경교종, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종/악성 신경교종과 같은 신경아교종 및 교모세포종, 뇌실상의종, 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 시각 경로 및 시상하부 신경아교종), 유방암, 기관지 선종/카르시노이드, 카르시노이드 종양, 신경계 암(예를 들어, 중추신경계 암, 중추신경계 림프종), 자궁경부암, 만성 골수증식성 장애, 결장직장암(예를 들어, 결장암, 직장암), 진성적혈구증가증, 림프구 신생물, 균상 식육종, 시자리 증후군, 자궁내막암, 식도암, 두개외 생식세포 종양, 생식선외 생식세포 종양, 간외 담관암, 눈암, 안내 흑색종, 망막모세포종, 담낭암, 위장관암(예를 들어, 위암, 작은 대장암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관기질종양(GIST)), 생식세포종양, 난소 생식세포종양, 두경부암, 호지킨 림프종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 간세포암종, 하인두암, 안구 흑색종, 안구암, 섬 세포 종양(내분비 췌장), 신장암(예를 들어, 윌름 종양, 투명 세포 신장 세포 암종), 간암, 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암 및 소세포 폐암), 발덴스트롬 거대글로불린종, 흑색종, 안내(눈) 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 잠재적인 원발성을 동반한 전이성 편평 목암, 다발성 내분비 종양(MEN), 골수종 이형성 증후군, 본태성 혈소판증가증, 골수형성이상/골수증식성 질병, 비인두암, 신경모세포종, 구강암(예를 들어, 입암, 입술암, 구강암, 설암, 구강인두암, 인후암, 후두암), 난소암(예를 들어, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 악성 가능성이 낮은 종양), 췌장암, 섬세포 췌장암, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 송과체종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 종양, 흉막폐모세포종, 전립선암, 망막모세포종 횡문근육종, 타액선암, 자궁암(예를 들어, 자궁내막암, 자궁육종, 자궁체암), 편평세포암종, 고환암, 흉선종, 흉선암종, 갑상선암, 신장 골반 및 요관 및 기타 비뇨기 기관의 이행세포암, 요도암, 임신성 영양막 종양, 질암 및 외음부 암을 포함한다.
본 개시내용의 화합물로 치료될 수 있는 육종은 연조직 및 골암 모두를 포함하며, 이들의 대표적인 예는 골육종 또는 골형성 육종(뼈)(예를 들어, 유윙 육종), 연골육종(연골), 평활근육종(평활근), 횡문근육종(골격근), 중피 육종 또는 중피종(체강의 막모양의 내벽), 섬유육종(섬유 조직), 혈관육종 또는 혈관내피종(혈관), 지방육종(지방 조직), 신경아교종 또는 성상세포종(뇌에서 발견되는 신경성 결합 조직), 점액육종(원시 배아 결합 조직) 및 중간엽 또는 혼합 중배엽 종양(혼합 결합 조직 유형)을 포함한다.
일부 구현양태에서, 본 개시내용의 방법은 혈액계, 간, 뇌, 폐, 결장, 췌장, 전립선, 난소, 유방, 피부 및 자궁내막의 세포증식성 질병 또는 장애를 갖는 대상체의 치료를 수반한다.
본원에 사용된 "혈액계의 세포증식성 질병 또는 장애"는 림프종, 백혈병, 골수성 신생물, 비만 세포 신생물, 골수이형성증, 양성 단클론성 감마병증, 진성적혈구증가증, 만성 골수성 백혈병, 비인지성 골수화생 및 본태성 혈소판증가증을 포함한다. 따라서 혈액암의 대표적인 예는 다발성 골수종, 림프종(T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종(미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 맨틀 세포 림프종(MCL) 및 ALK+ 역형성 대세포 림프종(예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종(예를 들어, 배중심 B-세포-유사 미만성 거대 B-세포 림프종 또는 활성화된 B-세포-유사 미만성 거대 B 세포 림프종)에서 선택된 B-세포 비-호지킨 림프종 세포 림프종), 버킷 림프종/백혈병, 맨틀 세포 림프종, 종격동(흉선) 큰 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 변연부 림프종, 림프형질세포 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 전이성 췌장 선암종, 불응성 B-세포 비-호지킨 림프종, 및 재발성 B-세포 비-호지킨 림프종, 소아 림프종, 및 림프구성 및 피부 기원의 림프종, 예를 들어, 소림프구성 림프종, 소아 백혈병, 모발 세포 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(예를 들어, 급성 단핵구 백혈병), 만성 림프구성 백혈병, 소림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 비만 세포 백혈병, 골수 신생물 및 비만 세포 신생물을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "간의 세포증식성 질병 또는 장애"는 간에 영향을 미치는 모든 형태의 세포증식성 장애를 포함한다. 간의 세포증식성 장애는 간암(예를 들어, 간세포 암종, 간내 담관암종 및 간모세포종), 간의 전암 또는 전암성 상태, 간의 양성 성장 또는 병변, 간의 악성 성장 또는 병변, 및 간 이외의 신체 조직 및 기관의 병변에서 전이성 간암이 포함될 수 있다. 간의 세포증식성 질병에는 간의 과형성, 화생 및 이형성을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 "뇌의 세포증식성 질병 또는 장애"는 뇌에 영향을 미치는 모든 형태의 세포증식성 장애를 포함한다. 뇌의 세포증식성 장애는 뇌암(예를 들어, 신경아교종, 교모세포종, 수막종, 뇌하수체 선종, 전정 신경초종 및 원시 신경외배엽 종양(수모세포종)), 뇌의 전암 또는 전암성 상태, 뇌의 양성 성장 또는 뇌의 악성 성장 또는 병변, 뇌 이외의 신체 조직 및 기관의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 뇌의 세포증식성 장애는 뇌의 과형성, 화생, 및 이형성을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 "폐의 세포증식성 질병 또는 장애"는 폐 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포증식성 장애를 포함한다. 폐의 세포증식성 장애는 폐암, 폐의 전암 및 전암성 상태, 폐의 양성 성장 또는 병변, 폐의 과형성, 화생 및 이형성, 폐 이외의 신체 조직 및 기관의 전이성 병변이 포함된다. 폐암은 모든 형태의 폐암, 예를 들어 악성 폐 신생물, 상피내 암종, 전형적인 카르시노이드 종양 및 비정형 카르시노이드 종양을 포함한다. 폐암에는 소세포 폐암("SLCL"), 비소세포 폐암("NSCLC"), 편평 세포 암종, 선암종, 소세포 암종, 대세포 암종, 편평 세포 암종 및 중피종이 포함된다. 폐암은 "흉터 암종", 기관지유포 암종, 거대 세포 암종, 방추 세포 암종 및 대세포 신경내분비 암종을 포함할 수 있다. 폐암은 또한 조직학적 및 미세구조적 이질성을 갖는 폐 신생물(예를 들어, 혼합 세포 유형)을 포함한다. 일부 구현양태에서, 본 개시내용의 화합물은 비-전이성 또는 전이성 폐암(예를 들어, NSCLC, ALK-양성 NSCLC, ROS1 재배열을 갖는 NSCLC, 폐 선암종 및 편평 세포 폐 암종)을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "결장의 세포증식성 질병 또는 장애"는 결장암, 결장의 전암 또는 전암성 상태, 결장의 선종성 용종 및 결장의 이시성 병변을 포함하는 결장 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포증식성 장애를 포함한다. 결장암은 산발성 및 유전성 결장암, 악성 결장 신생물, 상피내 암종, 전형적인 카르시노이드 종양 및 비정형 카르시노이드 종양, 선암종, 편평 세포 암종 및 편평 세포 암종을 포함한다. 결장암은 유전성 비용종성 결장직장암, 가족성 선종성 용종증, MYH 관련 용종증, 가드너 증후군, 포이츠-예거스 증후군, 터코트 증후군 및 소아 용종증과 같은 유전성 증후군과 관련될 수 있다. 결장의 세포증식성 장애는 또한 결장의 과형성, 화생 또는 이형성을 특징으로 할 수 있다.
본원에서 사용되는 "췌장의 세포증식성 질병 또는 장애"는 췌장 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포증식성 장애를 포함한다. 췌장의 세포증식성 장애는 췌장암, 췌장의 전암 또는 전암 상태, 췌장의 과형성, 췌장의 이형성, 췌장의 양성 성장 또는 병변, 췌장의 악성 성장 또는 췌장 이외의 신체 조직 및 기관에서 병변, 전이성 병변이 포함될 수 있다. 췌장암은 관 선암종, 선편평 암종, 다형성 거대 세포 암종, 점액성 선암종, 파골세포 유사 거대 세포 암종, 점액성 낭선암종, 선방 암종, 분류되지 않은 대세포 암종, 소세포 암종, 췌장모세포종, 유두상 신생물, 점액성 낭선종, 유두상 낭성 신생물, 장액성 낭선종 및 조직학적 및 미세구조적 이질성을 갖는 췌장 신생물(예를 들어, 혼합 세포 유형)을 포함하는 췌장의 모든 형태의 암을 포함한다.
본원에 사용된 "전립선의 세포증식성 질병 또는 장애"는 전립선에 영향을 미치는 모든 형태의 세포증식성 장애를 포함한다. 전립선의 세포증식성 장애는 전립선암, 전립선의 전암 또는 전암성 상태, 전립선의 양성 성장 또는 병변, 전립선의 악성 성장 또는 병변, 전립선 이외의 신체 조직 및 기관의 전이성 병변이 포함될 수 있다. 전립선의 세포증식성 질병에는 전립선의 과형성, 화생 및 이형성을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "난소의 세포증식성 질병 또는 장애"는 난소 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포증식성 장애를 포함한다. 난소의 세포증식성 장애는 난소의 전암 또는 전암 상태, 난소의 양성 성장 또는 병변, 난소암, 난소 이외의 신체 조직 및 기관의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 난소의 세포증식성 장애는 난소의 과형성, 화생, 및 이형성을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 "유방의 세포증식성 질병 또는 장애"는 유방 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포증식성 장애를 포함한다. 유방의 세포증식성 장애는 유방암, 유방의 전암 또는 전암 상태, 유방의 양성 성장 또는 병변, 유방 이외의 신체 조직 및 기관의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 유방의 세포증식성 장애는 유방의 과형성, 화생 및 이형성이 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 "피부의 세포증식성 질병 또는 장애"는 피부 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포증식성 장애를 포함한다. 피부의 세포증식성 장애는 피부의 전암 또는 전암성 상태, 피부의 양성 성장 또는 병변, 흑색종, 악성 흑색종 또는 피부의 기타 악성 성장 또는 병변, 피부 이외의 기타 신체 조직 및 기관의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 피부의 세포증식성 장애는 피부의 과형성, 화생, 및 이형성을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "자궁내막의 세포증식성 질병 또는 장애"는 자궁내막 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포증식성 장애를 포함한다. 자궁내막의 세포증식성 장애는 자궁내막의 전암 또는 전암성 상태, 자궁내막의 양성 성장 또는 병변, 자궁내막암, 및 자궁내막 이외의 신체 조직 및 기관의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 자궁내막의 세포증식성 장애는 자궁내막의 과형성, 화생 및 이형성을 포함할 수 있다.
일부 구현양태에서, 본 개시내용의 화합물은 유방암, 난소암, 위장관암, 폐암, 결장암, 자궁내막암 또는 갑상선암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 구현양태에서, 본 개시내용의 화합물은 비소세포 폐암(NSCLC) 또는 EGFR/ALK/ROS1 삼중-음성 NSCLC를 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성질체는 환자, 예를 들어 암 환자에게 단일 요법 또는 병용 요법에 의해 투여될 수 있다. 요법은 "최전선/1차-라인"일 수 있으며 즉, 단독으로 또는 다른 치료법과 조합하여 이전에 항암 치료 레지멘을 받지 않은 환자의 초기 치료로서; 또는 단독으로 또는 다른 치료와 병용하여 이전 항암 치료 레지멘을 받은 환자의 치료로서 "2차-라인", 또는 단독으로 또는 다른 치료와 병용하여 "3차-라인", "4차-라인" 등의 치료일 수 있다. 요법은 또한 이전 치료에 실패했거나 부분적으로 성공했지만 특정 치료에 반응이 없거나 내성이 생긴 환자에게 제공될 수 있다. 요법은 또한 보조 요법으로 즉, 현재 감지할 수 있는 질병이 없는 환자의 암 재발을 방지하기 위해 또는 종양을 외과적으로 제거한 후에 제공될 수 있다. 따라서, 일부 구현양태에서, 화합물은 화학요법, 방사선면역요법, 외과적 요법, 면역요법, 방사선 요법, 표적 요법 또는 이의 임의의 조합과 같은 선행 요법을 받은 환자에게 투여될 수 있다.
본 개시내용의 방법은 환자에게 단일 용량 또는 다중 용량(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15, 20회 또는 그 이상)으로 환자에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 투여를 수반할 수 있다. 예를 들어, 투여 빈도는 1일 1회 내지 약 8주마다 1회 범위일 수 있다. 일부 구현양태에서, 투여 빈도는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6주 동안 약 1일 1회 범위이고, 다른 구현양태에서 3주(21 일) 동안 매일 투여한 후 7-일간 휴약기간을 포함하는 적어도 하나의 28일 주기를 수반한다. 다른 구현양태에서, 화합물은 2.5일의 과정에 걸쳐 하루에 두 번(BID)(총 5회 투여) 또는 2일의 과정에 걸쳐 하루에 한 번(QD)(총 2회 투여) 투여될 수 있다. 다른 구현양태에서, 화합물은 5일 동안 1일 1회(QD) 투약될 수 있다.
병용 요법
본 개시내용의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체는 질병 및 장애를 치료하는데 있어서 적어도 하나의 다른 활성제, 예를 들어 항암제 또는 레지멘과 조합하여 또는 동시에 사용될 수 있다. 이 문맥에서 용어 "조합하여" 및 "동시에"는 제제가 동시 투여되는 것을 의미하며, 이는 실질적으로 동시 투여를 포함하며, 동일하거나 별도의 투여 형태에 의해, 동일하거나 상이한 투여 방식에 의해, 또는 순차적으로, 예를 들어 동일한 치료 레지멘의 일부로 또는 연속적인 치료 레지멘을 통해 투여된다. 따라서, 순차적으로 제공되는 경우, 두 번째 제제의 투여 시작 시 두 제제 중 첫 번째 제제가 일부 경우 치료 부위에서 유효 농도로 여전히 검출가능하다. 순서 및 시간 간격은 이들이 함께 작용할 수 있도록 결정될 수 있다(예를 들어, 이들이 달리 투여되는 경우보다 증가된 이점을 제공하기 위해 상승적으로). 예를 들어, 제제는 동시에 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있으며; 그러나, 동시에 투여되지 않는 경우, 이들은 시너지 방식일 수 있는 원하는 치료 효과를 제공하기 위해 충분히 가까운 시간에 투여될 수 있다. 따라서, 용어는 정확히 동시에 활성제를 투여하는 것으로 제한되지 않는다.
일부 구현양태에서, 치료 레지멘은 질병 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료하는데 사용되는 것으로 공지된 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체의 투여를 포함할 수 있다. 추가 항암 치료제의 투여량은 알려진 또는 권장된 투여량과 같거나 더 낮을 수 있다. Hardman 등, eds., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, 2001; Physician's Desk Reference 60th ed., 2006를 참조한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 항암제는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 9,101,622 (이의 섹션 5.2) 및 미국 특허 9,345,705 B2 (이의 컬럼 12-18)를 참조한다. 추가적인 항암제 및 치료 레지멘의 대표적인 예는 방사선 요법, 화학요법제(예를 들어, 유사분열 억제제, 혈관신생 억제제, 항호르몬제, 자가포식 억제제, 알킬화제, 인터칼레이팅 항생제, 성장 인자 억제제, 항-안드로겐, 신호 전달 경로 억제제, 항-미소관제, 백금 조정 복합체, HDAC 억제제, 프로테아좀 억제제 및 토포이소머라제 억제제), 면역 조절제, 치료용 항체(예를 들어, 단일-특이성 및 이중-특이성 항체) 및 CAR-T 요법제를 포함한다.
일부 구현양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 및 추가적인 항암 치료제는 5분 미만 간격, 30분 미만 간격, 1시간 미만 간격, 약 1시간 간격, 약 1 내지 약 2시간 간격, 약 2시간 내지 약 3시간 간격, 약 3시간 내지 약 4시간 간격, 약 4시간 내지 약 5시간 간격, 약 5시간 내지 약 6시간 간격, 약 6시간 내지 약 7시간 간격, 약 7시간 내지 약 8시간 간격, 약 8시간 내지 약 9시간 간격, 약 9시간 내지 약 10시간 간격, 약 10시간 내지 약 11시간 간격, 약 11시간 내지 약 12시간 간격, 약 12시간 내지 18시간 간격, 18시 내지 24시간 간격, 24시간 내지 36시간 간격, 36시간 내지 48시간 간격, 48시간 내지 52시간 간격, 52시간 내지 60시간 간격, 60시간 내지 72시간 간격, 72시간 내지 84시간 간격, 84시간 내지 96시간 간격 또는 96시간 내지 120시간 간격으로 투여될 수 있다. 2개 이상의 항암 치료제는 동일한 환자 방문 내에서 투여될 수 있다.
일부 구현양태에서, 본 개시내용의 화합물 및 추가 치료제(예를 들어, 항암 치료제)는 주기적으로 투여된다. 암 치료의 맥락에서 예로서, 주기 요법은 일정 기간 동안 하나의 항암 치료제를 투여한 후, 일정 기간 동안 두 번째 항암 치료제를 투여하고 이러한 순차적인 투여를 반복하는 것, 즉 항암 치료제 중 하나 또는 둘 모두에 대한 내성 발달을 감소시키기 위해, 항암 치료제 중 하나 또는 둘 다의 부작용을 피하거나 감소시키기 위해, 및/또는 요법의 효능을 개선하기 위해 주기로 투여된다. 한 예에서, 주기 요법은 일정 기간 동안 제 1 항암 치료제를 투여한 후, 일정 기간 동안 제 2 항암 치료제를 투여하고, 임의로 제 3 항암 치료제를 일정 기간 동안 투여하는 것 등을 포함하고, 그리고 이러한 순차적인 투여, 즉 항암 치료제 중 하나에 대한 내성 발달을 감소시키고 항암 치료제 중 하나의 부작용을 피하거나 감소시키고/하거나 항암치료제의 효능을 향상시키기 위한 주기를 반복한다.
일부 구현양태에서, 치료되는 특정 암에 따라, 본 개시내용의 화합물은 적어도 하나의 다른 항암제, 예컨대 파클리탁셀(예를 들어, 난소암, 유방암, 폐암, 카포시 육종, 자궁경부암 및 췌장암), 토포테칸(예를 들어, 난소암 및 폐암), 이리노테칸(예를 들어, 결장암 및 소세포 폐암), 에토포사이드(예를 들어, 고환암, 폐암, 림프종 및 비-림프구성 백혈병), 빈크리스틴(예를 들어, 백혈병), 류코보린(예를 들어, 결장암), 알트레타민(예를 들어, 난소암), 다우노루비신(예를 들어, 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 카포시 육종), 트라스투주맙(예를 들어, 유방암, 위암 및 식도암), 리툭시맙(예를 들어, 비-호지킨 림프종), 세툭시맙(예를 들어, 결장직장암, 전이성 비소세포폐암 및 두경부암), 페르투주맙(예를 들어, 전이성 HER2-양성 유방암), 알렘투주맙(예를 들어, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 피부 T-세포 림프종(CTCL) 및 T-세포 림프종), 파니투무맙(예를 들어, 결장암 및 직장암), 타목시펜(예를 들어, 유방암), 풀베스트란트(예를 들어, 유방암), 레트로졸(예를 들어, 유방암), 엑세메스탄(예를 들어, 유방암), 아자시티딘(예를 들어, 골수이형성 증후군), 미토마이신 C(예를 들어, 위장암, 항문암 및 유방암), 닥티노마이신(예를 들어, 윌름스 종양, 횡문근육종, 유윙 육종, 융모성 신생물, 고환암 및 난소암), 에를로티닙(예를 들어, 비소세포 폐암 및 췌장암), 소라페닙(예를 들어, 신장암 및 간암), 템시롤리무스(예를 들어, 신장암), 보르테조밉(예를 들어, 다발성 골수종 및 맨틀 세포 림프종), 페가스파가제(예를 들어, 급성 림프구성 백혈병), 카보메틱스(예를 들어, 간세포 암종, 갑상선 수질암 및 신장 세포 암종), 키트루다(예를 들어, 자궁경부암, 위암, 간암 세포암종, 호지킨 림프종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 비소세포 폐암, 요로상피암종, 두경부의 편평 세포 암종), 니볼루맙(예를 들어, 결장직장암, 간세포 암종, 흑색종, 비소세포 폐암, 신장 세포 암종, 소세포 폐암 및 요로상피암종), 및 레고라페닙(예를 들어, 결장직장암, 위장관 기질 종양 및 간세포 암종)과 조합하여 사용할 수 있다.
약제학적 키트
본 조성물은 키트 또는 약제학적 시스템으로 조립될 수 있다. 본 개시내용의 이 측면에 따른 키트 또는 약제학적 시스템은 본 개시내용의 화합물 또는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 함유하는 바이알, 튜브, 앰플 또는 병과 같은 하나 이상의 용기 내에 밀폐된 상태를 갖는 상자, 카톤, 튜브 등과 같은 담체 또는 패키지를 포함하며, 여기서 화합물 및 담체는 동일하거나 별도의 용기에 배치될 수 있다. 본 개시내용의 키트 또는 약제학적 시스템은 또한 화합물 및 조성물을 사용하기 위한 인쇄된 지침을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 이러한 측면 및 다른 측면은 특정 구현양태를 예시하기 위한 것이지만 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 이의 범위를 제한하려는 것이 아닌 하기 실시예를 고려하여 추가로 이해될 것이다.
실시예
실시예 1: (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2,3-디메틸페닐)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복스아미드(1)의 합성
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2,3-디메틸페닐)-4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복스아미드 하이드로클로라이드 (3). DMF(4 mL) 중 산 1(150 mg, 0.414 mmol)(Pharmablock의 PBLJ7889)의 용액에 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우라늄(HATU, 189 mg, 0.497 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA, 144 μL, 0.828 mmol)을 첨가하였다. 이어서 아닐린 2(116 mg, 0.455 mmol)를 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, H2O 3회, 염수로 세척하고, Na2SO3로 건조하고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하였다. 미정제 잔류물을 디옥산(3 mL) 중 4M HCl에 용해시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 중간체 아민 3을 밝은 오렌지색 고체로 얻었다.
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2,3-디메틸페닐)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복스아미드 (1). 0℃에서 CH2Cl2(3 mL, 0.12 M) 중의 중간체 아민 3(200 mg, 0.374 mmol)의 용액에 트리에틸아민(Et3N, 160 μL, 1.12 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(45 μL, 0.561 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 회전 증발에 의해 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 화합물(1)을 백색 고체로 수득하였다(61 mg, 1로부터 3단계에 걸쳐 14%).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38-10.09 (m, 1H), 8.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.92-6.66 (m, 2H), 6.16-6.06 (m, 1H), 5.74-5.59 (m, 1H), 4.85-4.68 (m, 1H), 4.62-4.24 (m, 1H), 4.23-4.01 (m, 1H), 3.88-3.36 (m, 1H), 3.27-3.01 (m, 1H), 2.42-2.27 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.69-1.54 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 553.55 ([M+H]+).
실시예 2: (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복스아미드(2)의 합성
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복스아미드 하이드로클로라이드(5). DMF(3 mL) 중 산 1(120 mg, 0.331 mmol)의 용액에 HATU(151 mg, 0.397 mmol) 및 DIPEA(115 μL, 0.662 mmol)를 첨가하였다. 이어서 아닐린 4(88 mg, 0.364 mmol)를 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, H2O 3회, 염수로 세척하고, Na2SO3로 건조하고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하였다. 미정제 잔류물을 디옥산(3 mL) 중 4M HCl에 용해시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 중간체 아민 5를 연오렌지색 고체로 얻었다.
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복스아미드 (2). 0℃에서 CH2Cl2(3 mL, 0.11 M) 중의 중간체 아민 5(160 mg, 0.331 mmol)의 용액에 트리에틸아민(Et3N, 140 μL, 0.99 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(40 μL, 0.497 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 회전 증발에 의해 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 (2)를 백색 고체로서 수득하였다(59 mg, 1로부터 3단계에 걸쳐 33%).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49-10.25 (m, 1H), 8.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.93-6.73 (m, 2H), 6.19-6.05 (m, 1H), 5.75-5.60 (m, 1H), 4.90-4.49 (m, 2H), 4.33-4.13 (m, 1H), 4.11-3.80 (m, 1H), 3.51-3.33 (m, 1H), 3.30-3.07 (m, 1H), 2.46-2.26 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.02-1.85 (m, 1H), 1.71-1.52 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 539.57 ([M+H]+).
실시예 3:(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복스아미드의 합성
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)-4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복스아미드 하이드로클로라이드 (7). DMF(4 mL) 중 산 1(150 mg, 0.414 mmol)의 용액에 HATU(189 mg, 0.497 mmol) 및 DIPEA(144 μL, 0.828 mmol)를 첨가하였다. 이어서 아닐린 6(119 mg, 0.455 mmol)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, H2O 3회, 염수로 세척하고, Na2SO3로 건조하고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하였다. 미정제 잔류물을 디옥산(3 mL) 중 4M HCl에 용해시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 중간체 아민 7을 밝은 오렌지색 고체로 얻었다.
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복스아미드 (3). 0℃에서 CH2Cl2(3 mL, 0.13 M) 중의 중간체 아민 7(200 mg, 0.396 mmol)의 용액에 트리에틸아민(Et3N, 173 μL, 1.24 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(50 μL, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 회전 증발로 농축하고 정제하여 (3)을 백색 고체로서 수득하였다(39 mg, 1로부터 3단계에 걸쳐 17%)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76-10.47 (m, 1H), 8.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.50-8.34 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.9, 2.3　Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93-6.70 (m, 1H), 6.13 (t, 1H), 5.68 (dd, 1H), 4.86-4.71 (m, 1H), 4.62-4.25 (m, 1H), 4.25-4.03 (m, 1H), 3.91-3.39 (m, 1H), 3.27-3.01 (m, 1H), 2.46-2.27 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 2H), 2.01-1.85 (m, 1H), 1.74-1.53 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 559.51 ([M+H]+).
실시예 4: HER2 억제 활성
본원에 제공된 화합물의 IC50 값은 Ba/F3 세포의 키나제에 대해 측정되었다. 표 1 및 2는 상업적으로 이용가능한 HER2 억제제인, TAS0728
과 비교하여 본원에 개시된 화합물에 대한 데이터를 요약한 것이다.
EGFR 및 HER2 억제에 있어서 본 출원의 대표적인 화합물의 활성을 Ba/F3 세포에 대한 MTS 검정(abcam®)에 의해 테스트하였다. Ba/F3 세포 검정을 위해 96-웰 플레이트에 웰당 3000개 세포를 시딩하고 72시간 동안 3.3 내지 10 μM 농도의 표시된 화합물에 노출시켰다. 표 1 및 2의 데이터는 본 발명의 화합물, 특히 화합물 1-3이 Her2 및 Her2 20 삽입 돌연변이체 대 EGFR wt 및 EGFR 돌연변이체의 매우 강력하고 선택적인 억제제임을 보여준다.
표 1. 화합물 1-3 에 대한 IC 50 (μM) Ba/F3 데이터
표 2. 화합물 4-11 에 대한 IC 50 (μM) Ba/F3 데이터
모든 특허 간행물 및 비-특허 간행물은 본 개시 내용이 속하는 기술 분야의 숙련자의 수준을 나타낸다. 이들 모든 간행물은 각각의 개별 간행물이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 표시되는 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 명세서의 개시가 특정 구현양태를 참조하여 설명되었지만, 이들 구현양태는 단지 본 개시내용의 원리 및 적용을 예시하는 것임을 이해해야 한다. 따라서 예시적인 구현양태에 대해 많은 수정이 이루어질 수 있고 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다른 배열이 고안될 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (50)

  1. 화학식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:

    여기서:
    X는 부재하거나, -CH2-, -O- 또는 C(O)이고;
    A는 부재하거나, 나프틸, N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 또는 6-원 고리를 갖고 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 융합-헤테로바이사이클릴이고, 여기서 A는 하나 이상의 RA로 임의로 치환되고;
    각 RA는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C6 알킬아미노 또는 디-C1-C6 알킬아미노이고;
    각 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬아미도, 할로, 하이드록실, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-C1-C6 알킬아미노, C3-C6 카보사이클릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이고, 여기서 R1은 하나 이상의 RA로 임의로 치환되고,
    또는 2개의 R1기는 이들이 부착된 원자와 함께 5- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R2는 이고;
    R3은 수소, 플루오로 또는 메틸이고;
    m은 1 또는 2이고; 그리고
    n은 0, 1 또는 2임.
  2. 제 1항에 있어서, X가 부재하는, 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, X가 -CH2-인, 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, X가 -O-인, 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, X가 C(O)인, 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, A가 하나 이상의 RA로 임의로 치환된 나프틸인, 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, A는 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로사이클릴이고, 여기서 A는 하나 이상의 RA로 임의로 치환된, 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, A는 이고, 하나 이상의 RA로 임의로 치환된, 화합물.
  9. 제 7항에 있어서, A는 이고, 하나 이상의 RA로 임의로 치환된, 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, A는 이고, 하나 이상의 RA로 임의로 치환된, 화합물.
  11. 제 7항에 있어서, A는 이고, 하나 이상의 RA로 임의로 치환된, 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, A는 이고, 하나 이상의 RA로 임의로 치환된, 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, A는 5-원 및 6-원 고리를 갖고 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 융합된-헤테로바이사이클릴이고, 여기서 A는 하나 이상의 RA로 임의로 치환된, 화합물.
  14. 제 13항에 있어서, A는 이고, 하나 이상의 RA로 임의로 치환된, 화합물.
  15. 제 13항에 있어서, A는 이고, 하나 이상의 RA로 임의로 치환된, 화합물.
  16. 제 13항에 있어서, A는
    이고, 하나 이상의 RA로 임의로 치환된, 화합물.
  17. 제 13항에 있어서, A는 이고, 하나 이상의 RA로 임의로 치환된, 화합물.
  18. 제 13항에 있어서, A는
    이고, 하나 이상의 RA로 임의로 치환된, 화합물.
  19. 제 18항에 있어서, A는 인, 화합물.
  20. 제 18항에 있어서, A는 인, 화합물.
  21. 제 18항에 있어서, A는 또는 이고, 하나 이상의 RA로 임의로 치환된, 화합물.
  22. 제 21항에 있어서, A는 인, 화합물.
  23. 제 1항에 있어서, A는 2개의 6-원 고리를 갖고 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 융합된-헤테로바이사이클릴이고, 여기서 A는 하나 이상의 RA로 임의로 치환된, 화합물.
  24. 제 23항에 있어서, A는 또는 이고, 하나 이상의 RA로 임의로 치환된, 화합물.
  25. 제 1항에 있어서, 각 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬아미도, 할로, 시아노, 디-C1-C6 알킬아미노, C3-C6 카보사이클릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  26. 제 25항에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 시아노, -OCHF2, -OCH2F, -NMe2, 또는, 인, 화합물.
  27. 제 26항에 있어서, R1이 메틸인, 화합물.
  28. 제 26항에 있어서, R1이 클로로인, 화합물.
  29. 제 26항에 있어서, R1이 인, 화합물.
  30. 제 1항에 있어서, 2개의 R1기가 이들이 부착된 원자와 함께 5-원 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
  31. 제 30항에 있어서, 2개의 R1기가 이들이 부착된 원자와 함께 페닐, 피리디닐 또는 디옥솔란을 형성하는, 화합물.
  32. 제 1항에 있어서, R2가 인, 화합물.
  33. 제 1항에 있어서, R3이 수소인, 화합물.
  34. 제 1항에 있어서, m이 2인, 화합물.
  35. 제 1항에 있어서, n이 1인, 화합물.
  36. 제 1항에 있어서, n이 2인, 화합물.
  37. 제 1항에 있어서, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 Ih로 표시되는, 화합물:

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  38. 제 37항에 있어서, R1이 메틸인, 화합물.
  39. 제 37항에 있어서, R1이 클로로인, 화합물.
  40. 제 37항에 있어서, n이 1인, 화합물.
  41. 제 37항에 있어서, n이 2인, 화합물.
  42. 제 1항에 있어서,

    또는
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체인, 화합물.
  43. 치료적 유효량의 제 1항 내지 제 42항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  44. 비정상적인 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 활성에 의해 특징화되거나 매개되는 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제 1항 내지 제 42항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  45. 제 44항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 HER2 돌연변이체의 활성에 의해 특징화거나 매개되는, 방법.
  46. 제 45항에 있어서, 상기 HER2 돌연변이체가 엑손 20 삽입 돌연변이체인, 방법.
  47. 제 44항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 암인, 방법.
  48. 제 47항에 있어서, 상기 암이 유방암, 난소암, 위장관암, 폐암, 결장암, 자궁내막암 또는 갑상선암인, 방법.
  49. 제 48항에 있어서, 상기 암이 비소세포 폐암(NSCLC)인, 방법.
  50. 제 49항에 있어서, 상기 NSCLC가 EGFR/ALK/ROS1 삼중-음성 NSCLC인, 방법.
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