JP2011511083A

JP2011511083A - 二重ファルマコフォア−ｐｄｅ４‐ムスカリン性アンタゴニスト

Info

Publication number: JP2011511083A
Application number: JP2010545973A
Authority: JP
Inventors: ジェームズ、フランシス、キャラハン; リン、グオリャン; ワン、ゼホン; ヤン、ホンシン
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2008-02-06
Filing date: 2009-02-05
Publication date: 2011-04-07
Also published as: EA201070917A1; KR20100125295A; TW200946525A; MX2010008685A; CN101983009A; US8071588B2; PE20091563A1; AU2009212409A1; IL207346A0; AR070563A1; WO2009100167A1; BRPI0907519A2; DOP2010000239A; EP2247184A1; US20090203677A1; CR11666A; CA2714418A1; UY31636A1; EP2247184A4; CL2009000249A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の新規化合物：

（Ｉ）
および、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、アトピー性皮膚炎または乾癬等の抗炎症性疾患とアレルギー性疾患を含む呼吸器系疾患の治療におけるそれらの使用に関する。

Description

発明の背景

発明の分野
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物またはその塩、それらの製造方法、これら製造方法において使用可能な中間体、および該化合物またはその塩を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、これら化合物またはそれら塩の、例えばＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）の阻害薬として、およびムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）のアンタゴニストとしての治療における使用、ならびに、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、アトピー性皮膚炎、または乾癬等の抗炎症性疾患と、アレルギー性疾患とを含む呼吸器系疾患の治療および／または予防において有用な、該化合物またはそれら塩にも関する。

背景技術
末梢神経系および中枢神経系においてコリン作動性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、二つの主要な部類のアセチルコリン受容体、すなわちニコチン性アセチルコリン受容体およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を介して、多くの異なる生物学的プロセスに影響を及ぼす。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、７つの膜貫通領域を有するＧタンパク質共役受容体のスーパーファミリーに属する。ｍＡＣｈＲにはＭ１〜Ｍ５と称される五つのサブタイプがあり、それぞれが別個の遺伝子の産物である。これら五つのサブタイプは、それぞれ特有の薬理学的特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官中に広く分布しており、これらの受容体は抑制作用および興奮作用の両方を媒介することができる。例えば、気道にみられる平滑筋において、Ｍ３ｍＡＣｈＲは収縮反応を媒介する。総説については、Caulfield(1993 Pharmac.Ther. 58:319-79)を参照されたい。

肺においては、ｍＡＣｈＲは、気管および気管支中の平滑筋、粘膜下腺、ならびに副交感神経節に局在している。ムスカリン性受容体の密度は副交感神経節において最も高く、粘膜下腺から気管平滑筋、更に気管支平滑筋へかけて減少する。ムスカリン性受容体は、肺胞においてはほぼ存在しない。肺におけるｍＡＣｈＲの発現および機能の総説については、Fryer and Jacoby(1998 Am J Respir Crit Care Med 158(5, pt3)S154-60)を参照されたい。

肺においては、ｍＡＣｈＲの三つのサブタイプ、Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３ｍＡＣｈＲ、が重要なものとして同定されている。Ｍ３ｍＡＣｈＲは気道平滑筋に存在し、筋収縮を媒介する。Ｍ３ｍＡＣｈＲを刺激すると、刺激性Ｇタンパク質Ｇｑ／１１（Ｇｓ）の結合を介して酵素ホスホリパーゼＣが活性化され、ホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸が放出され、収縮性タンパク質のリン酸化が生じる。Ｍ３ｍＡＣｈＲは、肺の粘膜下腺上にも見られる。このＭ３ｍＡＣｈＲの集団を刺激することにより、粘液分泌が生じる。

Ｍ２ｍＡＣｈＲは、気道平滑筋におけるコリン作動性受容体の集団の約５０〜８０％を構成している。正確な機能については未だ分かっていないが、Ｍ２ｍＡＣｈＲは、ｃＡＭＰ生成の阻害を介して気道平滑筋のカテコールアミン作動性弛緩を阻害する。ニューロン性Ｍ２ｍＡＣｈＲは、節後性交感神経に存在する。正常な生理学的条件下においては、ニューロン性Ｍ２ｍＡＣｈＲは、副交感神経からのアセチルコリン放出の厳密な制御を提供する。阻害性Ｍ２ｍＡＣｈＲは、いくつかの種の肺中の交感神経上においても明らかにされている。これらの受容体はノルアドレナリンの放出を阻害し、これにより肺への交感神経入力を減少させる。

Ｍ１ｍＡＣｈＲは肺の副交感神経節に見られ、そこでは神経伝達を高める働きをする。これらの受容体は末梢肺実質にも局在しているが、かかる実質組織における機能は未知である。

肺におけるムスカリン性アセチルコリン受容体の機能障害は、種々の異なる病態生理学的状態において注目されている。特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において、炎症状態は、肺平滑筋を供給する副交感神経における阻害性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体の機能損失につながり、迷走神経の刺激に続くアセチルコリン放出の増加の原因となる（Fryer et al. 1999 Life Sci 64(6-7)449-55）。このｍＡＣｈＲの機能障害は、Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激増加によって媒介される気道の反応性亢進および応答性亢進を引き起こす。

近年の文献は、肺における非ニューロン性コリン作動系に注目しており、喘息やＣＯＰＤ等の呼吸器疾患での免疫調節性および起炎性機能の媒介におけるムスカリン性受容体の役割が、新たに支持されている。コリン作動性シグナル伝達のための多くの構成要素は、肺の炎症性および常在細胞中に含まれることが報告されており、これら構成要素には、リンパ球、肺胞マクロファージ、肥満細胞および上皮細胞上でのムスカリン性受容体の発現が含まれる。現在、アセチルコリンが宿主防衛および気道炎症において複合的な役割を有することを示唆する多数の証拠が存在するため、アセチルコリンが単なる副交感神経系の神経伝達物質であるとの見方には、異議が唱えられている。総説については、Gwilt et al., 2007 (Gwilt CR. et al., The non-neuronal cholinergic system in the airways: An unappreciated regulatory role in pulmonary inflammation? Pharmacol.Ther. 2007; 115: 208-222)、およびKummer & Lips 2006 (Kummer W and Lips KS. Non-neuronal acetylcholine release and its contribution to COPD pathology. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms 2006; 3:47-52)を参照されたい。この新たな科学の結果が意味するのは、抗コリンアンタゴニストが、抗炎症活性および疾患修飾活性、更に気管支拡張薬剤としての確立された有用性をもって、呼吸器疾患に対する一層広範囲の治療の可能性を有しているということである。

ＣＯＰＤは、慢性気管支炎、慢性細気管支炎および肺気腫を含む種々の進行性健康障害を包含する曖昧な語であるが、ＣＯＰＤは世界における死亡や罹患の主因である。喫煙は、ＣＯＰＤの発生の主要な危険因子である。米国だけでも約５千万人がタバコを吸っており、毎日推定で３０００人が新たにこの習慣を始めている。その結果、２０２０年までに、ＣＯＰＤは、世界的な健康負荷として上位５位以内にランクされると予測されている。現在のところ、吸入による抗コリン作動性治療が、ＣＯＰＤに対する一次治療としての「標準（ｇｏｌｄｓｔａｎｄａｒｄ）」であると考えられている（Pauwels et al. 2001 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163:1256-1276）。

気道過反応性疾患の治療のための抗コリン作動性治療の使用を支持する多数の証拠があるにもかかわらず、肺の徴候についての診察に使用可能な抗コリン作動性化合物は比して殆ど無い。臭化イプラトロピウム（アトロベント（登録商標）およびコンビベント（登録商標）、アルブテロールとの組み合わせで）は、気道過反応性疾患の治療用に販売されている数少ない吸入による抗コリン作動薬の一つである。この化合物は強力な抗ムスカリン剤であるものの、短時間作用型であり、それ故、ＣＯＰＤ患者に快方を提供するためには、１日に４回も投与しなければならない。近年多くの国々で、長時間作用型抗コリン作動性臭化チオトロピウム（スピリーバ（登録商標））が認可されてきている。

ｍＡＣｈＲは体中に広く分布しているため、抗コリン作動薬を呼吸気道へ局在的におよび／または局所的に適用する能力は、使用される薬物の用量を少なくすることができるであろうため、特に有益である。更に、長時間に亘って作用する、特に受容体または肺のいずれかに保持される局所的に活性な薬物を設計する能力が、全身的な抗コリン作動薬の使用で見られる場合がある望ましくない副作用の回避を可能にするであろう。

国際公開公報２００４／０９１４８２号には、抗ムスカリン性受容体活性を有する二量体の二環式アミン誘導体が記載されている：

（式中、とりわけ、
Ｘは、式（ｄ）または式（ｅ）の基を表し：

Ｙは、結合、ＯＲ^２、ＳＲ^２、ＮＲ^２Ｒ^３、およびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され、そして、
Ｌは、結合、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキルを表す）。

国際公開公報２００５／０９５４０７号にも、上記に同様の、抗ムスカリン性受容体活性を有する二量体の二環式アミン誘導体が開示されており、ここではとりわけ、Ｘが式（ｄ）、式（ｅ）、または式（ｆ）の基である：

（式中、
Ｙは、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^２、−ＮＲ^２Ｃ_１−４アルキル−、およびＣ_１−４アルキル−からなる群より選択され、該アルキル基はそれぞれ、Ｏ、ＮＲ^２、またはＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、そして、
Ｚは、結合、Ｏ、ＮＲ^２、Ｓ、Ｃ_１−４アルキリデン、またはＣ_１−４アルキルである）。

構造が二量体ではない他のｍＡＣｈＲアンタゴニストは、国際公開公報２００４／０１２６８４号、国際公開公報２００５／００９４３９号、国際公開公報２００５／０９３６２号、国際公開公報２００５／０９４４０、国際公開公報２００５／０３７２８０号、国際公開公報２００５／０３７２２４号、国際公開公報２００５／０４６５８６号、国際公開公報２００５／０５５９４０号、国際公開公報２００５／０５５９４１号、国際公開公報２００５／０６７５３７号、国際公開公報２００５／０８７２３６号、国際公開公報２００５／０８６８７３号、国際公開公報２００５／０９４８３５号、国際公開公報２００５／０９４８３４号、国際公開公報２００５／０９４２５１号、国際公開公報２００５／０９９７０６号、国際公開公報２００５／１０４７４５号、国際公開公報２００５／１１２６４４号、国際公開公報２００５／１１８５９４号、国際公開公報２００６／００５０５７号、国際公開公報２００６／０１７７６７号、国際公開公報２００６／０１７７６８号、国際公開公報２００６／０５０２３９号、国際公開公報２００６／０５５５０３号、国際公開公報２００６／０５５５５３号、国際公開公報２００６／０６２９３１号、国際公開公報２００６／０６２８８３号、国際公開公報２００６／０６５７８８号、国際公開公報２００６／０６５７５５号、国際公開公報２００７／０１８５１４号、国際公開公報２００７／０１８５０８号、国際公開公報２００７／０１６６３９号、国際公開公報２００７／０１６６５０号、および国際公開公報２００７／０２２３５１号に見出される。

ＮＶＡ２３７（グリコピロレート）グリコピロレートまたは臭化グリコピロニウムは、抗コリン特性および抗ムスカリン特性を有する第四級アンモニウム誘導体であり、ＣＯＰＤの１日１回の治療用にＮｏｖａｒｔｉｓ社が開発したものである。

臭化アクリジニウムとしても公知のＬＡＳ−３４２７３は、Ａｌｍｉｒａｌｌ社が独自に開発した第四級アンモニウム抗コリン作動性ムスカリン性Ｍ３アンタゴニストであり、ＣＯＰＤの治療について第三相開発段階にあると考えられる。

ＰＤＥ４部分に関しては、米国特許第３，９７９，３９９号公報、米国特許第３，８４０，５４６号公報、および米国特許第３，９６６，７４６号公報（Ｅ．Ｒ．Ｓｑｕｉｂｂ＆Ｓｏｎｓ社）には、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの４−アミノ誘導体が開示されており、ここでは、かかる４−アミノ基であるＮＲ_３Ｒ_４は非環式アミノ基であり得、該式中、Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ、水素、低級アルキル（例えば、ブチル）、フェニル等であってよく、あるいは、ＮＲ_３Ｒ_４は、ピロリジノ、ピペリジノ、およびピペラジノ等の３〜６員複素環基であり得る。かかる化合物は、精神安定剤、鎮痛剤、および血圧降下剤として有用な中枢神経抑制薬として開示されている。

米国特許第３，９２５，３８８号公報、米国特許第３，８５６，７９９号公報、米国特許第３，８３３，５９４号公報、および米国特許第３，７５５，３４０号公報（Ｅ．Ｒ．Ｓｑｕｉｂｂ＆Ｓｏｎｓ社）には、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸およびエステルの４−アミノ誘導体が開示されている。かかる化合物は、抗炎症および鎮痛特性を有する、精神安定剤またはトランキライザーとして有用な中枢神経抑制薬として言及されている。かかる化合物は、アデノシン−３’，５’−環状一リン酸の細胞内濃度を増加させ、喘息の症状を緩和するものとして言及されている。

H. Hoehn et al., J. Heterocycl. Chem., 1972, 9(2), 235-253には、４−ヒドロキシ、４−クロロ、４−アルコキシ、４−ヒドラジノおよび４−アミノ置換基を有する、一連の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸誘導体が開示されている。同文献にはエチル４−（ｎ−ブチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシレートが開示されており、この化合物はカルタゾラートである。

化合物トラカゾラート（エチル４−（ｎ−ブチルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシレート）は、抗不安薬として公知である（例えば、J.B. Patel et al., Eur. J. Pharmacol., 1982, 78, 323を参照されたい）。他の１−置換４−（ＮＨ_２またはＮＨ−アルキル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−５−カルボン酸エステルおよびアミドは、潜在的な抗不安薬として、T.M. Bare et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2561-2573に開示されている。

カナダ特許第１００３４１９号公報、スイス特許第５５３７９９号公報、およびT.Denzel, Archiv der Pharmazie, 1974, 307(3), 177-186には、１位において置換されていない４，５−二置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンが開示されている。

２００２年１月２３日に公開された特開２００２−２０３８６号公報（小野薬品工業株式会社）には、とりわけ以下の式のピラゾロピリジン化合物が開示されている：

特開２００２−２０３８６号公報のかかる化合物は、ＰＤＥ４阻害活性を有し、炎症性疾患および他の多数の疾患の予防ならびに／または治療において有用であるものとして記載されている。

特開２００２−２０３８６号公報に記載されるものと類似または同一の、５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２置換基を有する１，３−ジメチル−４−（アリールアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンは、小野薬品工業株式会社の筆者により、経口で有効なＰＤＥ４阻害薬として開示されている：H. Ochiai et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, vol. 14(1), pp. 29-32。ＰＤＥ４阻害薬として経口で有効なこれら化合物および類似化合物に関する完全なる論文は、H. Ochiai et al., Bioorg. Med. Chem., 2004, 12(15), 4089-4100、およびH. Ochiai et al., Chem. Pharm. Bull., 2004, 52(9), 1098-1104である。

欧州特許公開第００７６０３５号（ＩＣＩＡｍｅｒｉｃａｓ社）には、不安状態や緊張状態を軽減するためのトランキライザーまたは精神安定剤として有用な中枢神経抑制薬として、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体が開示されている。

J.W. Daly et al., Med. Chem. Res., 1994, 4, 293-306およびD. Shi et al., Drug Development Research, 1997, 42, 41-56には、エチル４−シクロペンチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを含む一連の４−（アミノ）置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸誘導体、ならびにそれらのＡ１−アデノシン受容体およびＡ２Ａ−アデノシン受容体における親和性と拮抗活性が開示されており、後者の論文には、ＧＡＢＡＡ−受容体チャネルの種々の結合部位における親和性が開示されている。S. Schenone et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 2529-2531およびF. Bondavalli et al., J. Med. Chem., 2002, 45(22), pp. 4875-4887には、Ａ１−アデノシン受容体リガンドとして、一連の４−アミノ−１−（２−クロロ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルが開示されている。

国際公開公報０２／０６０９００Ａ２号には、アレルギー性、炎症性もしくは自己免疫障害または疾患の治療用のＭＣＰ−１アンタゴニストとして、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５Ｒ^６置換基を有する一連の二環式複素環式化合物が開示されているようで、かかる化合物としては、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５Ｒ^６基を５−置換基として有し、かつ１位、３位、４位、および／または６位で場合により置換されていてもよいイソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンおよび１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ピラゾロ［５，４−ｂ］ピリジンと称される）が挙げられる。該−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５Ｒ^６置換基の代わりに−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２置換基を有する二環式複素環式化合物が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５Ｒ^６置換化合物の合成における中間体として、国際公開公報０２／０６０９００号に開示されていると主張されている。類似のＭＣＰ−１アンタゴニストについては、国際公開公報０２／０８１４６３Ａ１号も参照されたい。

国際公開公報００／１５２２２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ社）には、とりわけ５位にＣ（Ｏ）−Ｘ_１基を有し、環系の４位にＥ_１基を有する、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンが開示されている。中でも、Ｘ_１は例えば、−ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）または−Ｎ（Ｒ_５）（−Ａ_２−Ｒ_２）であり得、Ｅ_１は例えば、−ＮＨ−Ａ_１−シクロアルキル、−ＮＨ−Ａ_１−置換シクロアルキルまたは−ＮＨ−Ａ_１−ヘテロシクロであり得、ここで、Ａ_１は炭素数１〜１０個のアルキレンまたは置換アルキレン架橋であり、Ａ_２は例えば、直接結合または炭素数１〜１０個のアルキレンもしくは置換アルキレン架橋であり得る。かかる化合物は、勃起不全等の種々のｃＧＭＰ関連状態の治療において、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ、特にＶ型ＰＤＥの阻害薬として有用であると開示されている。

H. de Mello, A. Echevarria, et al., J. Med. Chem., 2004, 47(22), 5427-5432には、潜在的な抗リーシュマニア薬物として、３−メチルまたは３フェニル４−アニリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン５−カルボン酸エステルが開示されている。

国際公開公報２００４／０５６８２３Ａ１号（２００３年１２月１９日付で出願され、２００４年７月８日付で公開されたＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４８６７、ＧｌａｘｏＧｒｏｕｐＬｉｍｉｔｅｄ社）は、引用することによりその全体をあたかも完全に説明されたものとして本明細書の開示の範囲とされる。該公報においては、４−ＮＲ^３Ｒ^３ａ基（Ｒ^3aは、好ましくはＨである）およびピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの５位においてＨｅｔ基を有するピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物またはその塩が開示、特許請求されており、ここでは、Ｈｅｔは通常、５員の場合により置換されていてもよいヘテロアリール基である。

国際公開公報２００４／０５６８２３Ａ１号にはまた、これら化合物の、とりわけＣＯＰＤ、喘息もしくはアレルギー性鼻炎の治療および／または予防のためのＰＤＥ４阻害薬としての使用も開示されている。

国際公開公報２００４／０２４７２８Ａ２号（２００３年９月１２日付で出願され、２００４年３月２５日付で公開されたＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１１８１４号公報、ＧｌａｘｏＧｒｏｕｐＬｉｍｉｔｅｄ）には、以下の一般式を有するピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンが開示されている。

国際公開公報２００４／０２４７２８Ａ２号には、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物がＰＤＥ４の阻害薬として開示されている。国際公開公報２００４／０２４７２８号および国際公開公報２００４／０５６８２３号は、Expert Opin. Ther. Patents, 2005 (January edition), 15(1), 111-114において記載されている。

国際公開公報２００５／０５８８９２Ａ１号（２００４年１２月１７日付で出願され、２００５年６月３０日付で公開されたＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１４４９０号公報、ＧｌａｘｏＧｒｏｕｐＬｉｍｉｔｅｄ社）には、ＣＯＰＤ、喘息、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎もしくはアトピー性皮膚炎等の炎症性またはアレルギー性疾患の治療用のＰＤＥ４阻害薬として、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を使用することが開示されている。

更に、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物およびそれらのＰＤＥ４阻害薬としての使用は、国際公開公報２００５／０９０３５３Ａ１号（ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００９７６号公報）、国際公開公報２００５／０９０３４８Ａ１号（ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００９８３号公報）、国際公開公報２００５／０９０３５４Ａ１号（ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００９８７号公報）および国際公開公報２００５／０９０３５２Ａ１号（ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００３０３８号公報）（以上全てＧｌａｘｏＧｒｏｕｐＬｉｍｉｔｅｄ社による特許出願）にも開示されている。ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００３０３８号公報、ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００９８７号公報、およびＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００９８３号公報は全て、２００５年３月１５日付で出願されている。

国際公開公報０３／０８７０６４号は、Ｍ３ムスカリン性受容体の拮抗作用およびＰＤＥ４の阻害作用の両方を有する化合物に関し、かかる化合物は以下の式を有する：

（式中、とりわけ、
Ｙは、−ＮＨ−Ｒ２または

である）。

それに続く二つの論文は、鉛化合物のインビトロ・プロファイルおよび鼻腔内投薬後のインビボ活性について記載している：Provins, L., et al., Bioogranic & Medicinal Chemistry Letters, 16: 1834-1839 (2006)およびProvins, L. et al., Bioogranic & Medicinal Chemistry Letters, 17:3007-3080 (2007)。かかる鉛化合物は有望ではあるが、データは、その鉛化合物が、各分子標的に最適化された化合物によって示されるインビボ・プロファイルを可能にするであろうインビトロ・プロファイルを示さないことを実証している。

したがって、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、または、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、アトピー性皮膚炎や乾癬等の炎症性もしくはアレルギー性疾患などの呼吸器疾患の治療および／または予防のために、ＰＤＥ４阻害活性とムスカリン性拮抗活性を組み合わせた強度と利点の両方を有する化合物への需要が、いまだに存在する。本発明は、両活性を有する二重ファルマコフォア（ｄｕａｌｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）を提供する、新規な概念に関するものである。

本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物および薬理学上許容される担体または希釈剤を提供する。

式（Ｉ）の化合物は：

（式中、
ＬＩＮＫは、（（ＣＲｅＲｅ）ｓ３−（ＣＲｆ＝ＣＲｆ）ｖ１−（ＣＲｇＲｇ））ｓ４−Ｘ_２−（（ＣＲｅＲｅ）ｔ２−（ＣＲｆ＝ＣＲｆ）ｖ２−（ＣＲｇＲｇ））ｔ３であり、
Ｘ_２は、場合により置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル環、および場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７スピロ環に含まれるＣ１アルキルからなる群より選択され、
Ｘ_１は、酸素またはＮ（Ｒ_４ａ）であり、
Ｒ_４ａは、水素またはＣ_１−２アルキルであり、
Ｒ_５ａは、水またＣ_１−２アルキルであり、
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、およびＣ（Ｏ）Ｏからなる群より選択され、
Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＨＮＣ（Ｏ）、およびＯＣ（Ｏ）からなる群より選択され、
ｎは、１、２、または３であり、
ｑは、０〜２であり、
ｖは、１〜５であり、
ｖ１は、０〜５であり、
ｖ２は、０〜５であり、
ｓ３は、０〜５であり、
ｓ４は、０〜５であり、
ｔ２は、０〜５であり、
ｔ３は、０〜５であり、
Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、それぞれ、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ^１は、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＨ_２−Ｃ_１−２フルオロアルキル、および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨからなる群より選択され、
Ｒ^２は、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−２フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、および（シクロプロピル）メチル−からなる群より選択され、
Ｒ^３は、場合により置換されていてもよいＣ_４−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいモノ−不飽和−Ｃ_５−７シクロアルケニル、場合により置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）の複素環基ならびに部分式（ｄｄ）、および（ｅｅ）の二環基からなる群より選択され、

ｎ^１は、１または２、
ｎ^２は、１または２、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、またはＮＲ^１０ａであり、
Ｒ^１０ａは、水素原子（Ｈ）、メチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）−メチル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ_１フルオロアルキルであり、
Ｙ^１、Ｙ^２、およびＹ^３は、独立して、ＣＨ_２または酸素であり、ただし、Ｙ^１、Ｙ^２、およびＹ^３の一つ以下が酸素であり、
そして、ここでＲ^３がＣ_４−７シクロアルキルの場合、Ｒ^３は環炭素上でオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、メトキシ、Ｃ_１フルオロアルコキシ、ＮＨ_２、Ｃ１−２アルキル、
Ｃ_１フルオロアルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^２４、ここでＲ^２４がＨまたはメチルであり、−Ｃ（Ｏ）メチル、フルオロ、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、、または（Ｃ１−２アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ^２６、ここでＲ^２６は、Ｃ１−２アルキル）、から独立して選択される一または二つの置換基により置換されていてもよく、
そして、ここでいずれのＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシ、またはＮＨ_２置換基も、式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合するＲ^３環炭素に結合しておらず、Ｃ_４−７シクロアルキルの環炭素上の、いずれのＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、またはＣ（Ｏ）ＯＨ置換基も、Ｒ^３シクロブチル環の３位、または、Ｒ^３シクロペンチル環の３−もしくは４位、または、Ｒ^３シクロヘキシル環の３−、４−もしくは５位、または、Ｒ^３シクロヘプチル環の３−、４−、５−もしくは６位にあり、
そして、Ｃ_４−７シクロアルキルが環炭素上で−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^２４または−Ｃ（Ｏ）メチル置換基に置換されている場合、置換はＲ^３シクロブチル環の３位において、または、Ｒ^３シクロペンチル環の３−もしくは４位において、または、Ｒ^３シクロヘキシル環の４位において、または、Ｒ^３シクロヘプチル環の３−、４−、５−もしくは６位においてであり（ここで、この結合において、該Ｒ^３シクロアルキル環の該１位は式（Ｉ）中の−ＮＨ−への結合点、すなわち、式（Ｉ）中の−ＮＨ−へ結合している環原子である）、
そして、ここで、Ｒ^３が場合により置換されていてもよい、部分式（ａａ）、（ｂｂ）、または（ｃｃ）の複素環基である場合、Ｒ^３は、環炭素上で場合により一または二つのオキソ（＝Ｏ）置換基で場合により置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）、または（ｃｃ）複素環基であり、
そして、ここでＲ^３が場合により置換されていてもよいモノ−不飽和−Ｃ_５−７シクロアルケニルの場合、該シクロアルケニルは環炭素上で場合によりフルオロまたはメチルである一つの置換基により置換されていてもよく、そして、該式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合しているＲ^３環炭素は、シクロアルケニル二重結合に参加しておらず、
Ａｒ_１およびＡｒ_２は独立して、場合により置換されていてもよいフェニルおよび場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ_６は、ＮＲ_７Ｒ_８であり、または部分式（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｋｋ）、（ｌｌ）、（ｍｍ）、もしくは（ｎｎ）の複素環基であり：

Ｒ_６は、場合により置換されていてもよい一もしくは二つの窒素を含むＣ５−Ｃ７員環、または一もしくは二つの窒素を含む対応する二環式環、または、モルホリノ、（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）、または、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、であり、
Ｒ_９は、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−２アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ_１−２アルキルからなる群より選択され、
Ｒ_９ａは、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−２アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ_１−２アルキルからなる群より選択され、
Ｒｄは、それぞれ、水素、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、アミノ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−２アルキル、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−２アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１７、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１０）_２からなる群より独立して選択され、
Ｒ_１５およびＲ_１６は、それぞれ水素またはＣ_１−４アルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ_１７は、それぞれ、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、複素環、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ_ａは、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＲ_１５Ｒ_１６Ｃ_１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｑＣ_１−４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１０）_２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ_ａ１は、それぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１５Ｒ_１６Ｃ_１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｑＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１０）_２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ_ｂは、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＲ_１５Ｒ_１６Ｃ_１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｑＣ_１−４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１０）_２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ_ｂ１は、それぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１５Ｒ_１６Ｃ_１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｑＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１０）_２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ_ｃは、それぞれ、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ_１０は、それぞれ、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ_１３ａは、水素またはＣ_１−２アルキルであり、
Ｒ_１３は、水素、Ｃ_１−２アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＨ、および＝Ｏから独立して選択され、
Ｘは、（Ｃ（Ｒ_１３））_ｐまたは（ＣＲ_ｅＲ_ｅ）_ｓ１−Ｘ_２−（ＣＲ_ｆＲ_ｆ）_ｓ２であり、
Ｘ_２は、ＮＲ_１３ａ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣ（Ｏ）であり、
ｍは、０、１、または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｓは、０、１、または２であり、
ｓ１は、０、１、または２であり、
ｓ２は、０、１、または２であり、ただし、Ｒ_６が部分式（ｆｆ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）および（ｌｌ）の複素環基であり、Ｘ_２がＮＲ_１３ａ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｍであり、ｍが０または１である場合、ｓ２が１または２であるか、Ｘが（ＣＨ（Ｒ_１３））ｐであり、
ｔは、１〜４であり、
ｔ１は、０〜４であり、
Ｒ_４およびＲ_５は、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ_７は、水素または場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ_８は、（ＣＲ_ｄ１Ｒ_ｄ１）_ｔ−ＮＲ_１１Ｒ_１２または（ＣＲ_ｄ１Ｒ_ｄ１）_ｔ１−Ｒ_１４であり、
Ｒ_ｄ１は、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよい複素環からなる群より独立して選択され、または、
Ｒ_１４は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、場合により置換されていてもよい複素環、および場合により置換されていてもよいヘテロアリール部分からなる群より選択され、
Ｒ_１１およびＲ_１２は、独立して水素またはＣ_１−４アルキルである）
で表わされる化合物、またはその薬学上許容される塩である。

本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、アセチルコリンがムスカリン性アセチルコリン受容体（Ｍ_３ｍＡＣｈＲ）に結合するムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）媒介疾患および該化合物もＰＤＥ４アイソタイプに結合するＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）媒介疾患の両方を治療する方法を提供する。

式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の一つの使用は、哺乳動物における炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療および／または予防における使用である。

発明の具体的説明

本発明の化合物は、各分子標的についてバランスのとれた様式で最適化された各ファルマコフォアの属性を有する単一の化合物を提供する。生じるインビボ・プロファイルは、規定の用量範囲において、両標的における作用、例えばＰＤＥ−ＩＶの阻害およびｍＡＣｈＲの拮抗性の効能と期間とを考慮する。今般、複雑な疾患原因論の少なくとも二つの局面、例えば、ＣＯＰＤや喘息等の疾患に見られる気管支収縮や炎症を治療するように開発可能な化合物を生産することができる。

本発明は、薬理学的な両基にわたって力価を保持する一つの分子中において、二重ファルマコフォアを有するという新規な概念に関する。本発明の別の態様は、二重性の薬理学的活性を保持することに加え、かかる化合物が商業活動用に開発可能であることである。

本発明の一つの実施形態において、かかる化合物は、好適には１日１〜４回、好ましくは一日の治療で１回または２回、それを必要とする哺乳動物に投与してよい。好適には、かかる化合物は、いずれかのファルマコフォアがその治療と既に関連付けられている疾患の治療および／または予防における使用のために、局所的にまたは（鼻や口を介した）吸入により投与される。本明細書の目的においては、局所投与は、皮膚と肺組織の両方を含む。この特定の場合、ＰＤＥ４またはＭ３が疾患を媒介した。これは一般的に、ＣＯＰＤ、喘息、成人呼吸促進症候群、鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性結膜炎、乾癬、潰瘍性大腸炎またはクローン病の治療等の炎症性および／またはアレルギー性の疾患であろう。

本発明の化合物の範囲内にある一つ以上の特定の化合物は、吸入投与経路を介するＰＤＥ４／ｍＡＣｈＲ二重阻害薬として好適に使用できる。

本発明の化合物の範囲内にある一つ以上の特定の化合物は、鼻腔内投与経路を介するＰＤＥ４／ｍＡＣｈＲ二重阻害薬として好適に使用できる。

本発明の化合物の範囲内にある一つ以上の特定の化合物は、局所投与経路を介するＰＤＥ４／ｍＡＣｈＲ二重阻害薬として好適に使用できる。

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^１は、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＨ_２−Ｃ_１−２フルオロアルキル、およびＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨから好適に選択される。本発明の一つの実施形態において、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピル等のＣ_１−３アルキルから好適に選択される。他の実施形態において、Ｒ^１はエチルである。

好適には、Ｒ^２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルもしくはｎ−ブチル等のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−２フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、または（シクロプロピル）メチル−である。本発明の一つの実施形態において、Ｒ^２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはｎ−ブチルである。本発明の他の実施形態において、Ｒ^２はエチルである。

好適には、Ｒ^３は、場合により置換されていてもよいＣ_４−７シクロアルキル、または場合により置換されていてもよいモノ−不飽和−Ｃ_５−７シクロアルケニル、または場合により置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）もしくは（ｃｃ）の複素環基、または部分式（ｄｄ）、または（ｅｅ）の二環基である：

好適には、ｎ^１およびｎ^２は独立して、１または２の整数から選択される。

好適には、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、またはＮＲ^１０ａである。本発明の一つの実施形態において、ＹはＯである。

好適には、Ｒ^１０ａは、水素原子（Ｈ）、メチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）−メチル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ_１フルオロアルキルである。

好適には、Ｙ^１、Ｙ^２、およびＹ^３は、それぞれ独立して、ＣＨ_２または酸素から選択されるが、ただし、Ｙ^１、Ｙ^２、およびＹ^３の一つ以下が酸素である。

Ｒ^３が場合により置換されていてもよいＣ_４−７シクロアルキルの場合、Ｃ_４−７シクロアルキル環は、環炭素上でオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、メトキシ、Ｃ_１フルオロアルコキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１フルオロアルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^２４、ここでＲ^２４がＨまたはメチルであり、−Ｃ（Ｏ）メチル、フルオロ、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、または（Ｃ_１−２アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ^２６、ここでＲ^２６は、Ｃ_１−２アルキル）から独立して選択される一または二つの置換基により置換されていてもよく、ここで、いずれのＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシ、またはＮＨ_２置換基も、式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合しているＲ^３環炭素に結合していない。

Ｒ^３が場合により置換されていてもよい、部分式（ａａ）、（ｂｂ）、または（ｃｃ）の複素環基である場合、Ｒ^３は、環炭素上で場合により一または二つのオキソ（＝Ｏ）置換基で場合により置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）の複素環基である。

Ｒ^３が場合により置換されていてもよいモノ−不飽和−Ｃ_５−７シクロアルケニルの場合、該シクロアルケニルは、環炭素上でフルオロまたはメチルである一つの置換基に置換されていてもよく、式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合しているＲ^３環炭素は、シクロアルケニル二重結合に参加しない。

本発明の一つの実施形態において、Ｒ^３が部分式（ａａ）の複素環基でありＹがＮＲ^１０の場合、Ｒ^１０はＣ（Ｏ）−メチルまたはＣ（Ｏ）−Ｃ_１フルオロアルキルではなく、Ｒ^３が部分式（ｂｂ）の複素環基でありＹがＮＲ^１０の場合、Ｒ^１０はメチルではなく、そして、Ｒ^３が部分式（ｃｃ）の複素環基の場合、ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ_２、またはＮＲ^１０であり、ここでＲ^１０はＨまたはメチルである。

Ｒ^３が場合により置換されていてもよいＣ_４−７シクロアルキルの場合、環炭素上のいずれの−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^２４または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２５置換基も：Ｒ^３シクロブチル環の３位、または、Ｒ^３シクロペンチル環の３位もしくは４位、または、Ｒ^３シクロヘキシル環の４位、または、Ｒ^３シクロヘプチル環の３位、４位、５位もしくは６位（ここで、この結合において、前記Ｒ^３シクロアルキル環の前記１位は式（Ｉ）中の−ＮＨ−への結合点、すなわち、式（Ｉ）中の−ＮＨ−へ結合している環原子である）にある。

Ｒ^３が場合により置換されていてもよいＣ_４−７シクロアルキルの場合、環炭素上のいずれのＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、またはＣ（Ｏ）ＯＨ置換基も：Ｒ^３シクロブチル環の３位、または、Ｒ^３シクロペンチル環の３位もしくは４位、または、Ｒ^３シクロヘキシル環の３位、４位、もしくは５位、または、Ｒ^３シクロヘプチル環の３位、４位、５位、もしくは６位にある。

本発明の一つの実施形態において、Ｒ^３は部分式（ｂｂ）および（ｃｃ）である。本発明の他の実施形態において、Ｒ^３は部分式（ｂｂ）および（ｃｃ）であり、ｎ１およびｎ^２は独立して、１または２である。他の実施形態において、ＹはＯであり、ｎ１およびｎ^２は１である。

本発明の一つの実施形態において、Ｒ^３は部分式（ｂｂ）である。他の実施形態において、Ｒ^３は部分式（ｂｂ）であり、ＹはＯである。更に他の実施形態において、Ｒ^３は部分式（ｂｂ）であり、ＹはＯであり、ｎ^１は１である。

好適には、Ｘ_１は、酸素またはＮ（Ｒ_４ａ）である。本発明の一つの実施形態において、Ｘ_１はＮ（Ｒ_４ａ）である。

好適には、Ｒ_４ａは、水素、メチル、またはエチルである。本発明の一つの実施形態において、Ｒ_４ａは、水素またはメチルである。本発明の他の実施形態において、Ｒ_４ａは水素である。

好適には、Ｒ_５ａは、水素、メチル、またはエチルである。本発明の一つの実施形態において、Ｒ_５ａは水素である。

好適には、ｖは、１〜５の整数である。一つの実施形態において、ｖは１である。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｒ５ａは水素である。

好適には、ＬＩＮＫは、（（ＣＲｅＲｅ）ｓ３−（ＣＲｆ＝ＣＲｆ）ｖ１−（ＣＲｇＲｇ））ｓ４−Ｘ_３−（（ＣＲｅＲｅ）ｔ２−（ＣＲｆ＝ＣＲｆ）ｖ２−（ＣＲｇＲｇ））ｔ３である。

好適には、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、それぞれ、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択される。

好適には、Ｘ_３は、場合により置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ７スピロ環に含まれるＣ１アルキルである。スピロ置換環は、Ｃ３−７シクロアルキル環のサブセットと考慮され得ると認識される。これらのスピロ環、アルキル環、およびシクロアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキルまたはハロ置換されたＣ１−２アルキルにより、１回以上、好適には１〜２回、独立して置換されてよい。

好適なＣ_１−１０アルキル部分としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ（Ｈ）（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ２−（ＣＨ３）（ＣＨ３））、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、または−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一つの実施形態において、Ｃ_１−１０アルキルは、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、またはＣ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）等におけるヒドロキシにより、１回以上独立して置換される。一つの実施形態において、Ｘ_３は、場合により置換されていてもよいＣ_１−５アルキルである。本発明の他の実施形態において、Ｘ_３が場合により置換されていてもよいＣ_１−１０アルキルの場合、ｔ２、ｖ２、ｔ３、ｖ１、ｓ３、およびｓ４は全て０である。

一つの実施形態において、Ｘ_３が場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル環の場合、Ｘ_３はＣ５環またはＣ６環である。他の実施形態において、Ｘ_３がスピロ置換アルキルの場合、Ｘ_３はＣ３環である。他の実施形態において、Ｘ_３がスピロ置換Ｃ３環アルキルの場合、ｔ２、ｖ２、ｔ３、ｖ１、ｓ３、およびｓ４は全て０である。

好適には、ｖ１は、０または１〜５の整数である。

好適には、ｖ２は、０または１〜５の整数である。

好適には、ｓ２は、０または１〜５の整数である。

好適には、ｓ１は、０または１〜５の整数である。

好適には、ｔ２は、０または１〜５の整数である。

好適には、ｔ３は、０または１〜５の整数である。

本発明の一つの実施形態において、ｓ１およびｓ３は共に０である。他の実施形態において、ｖ１およびｖ２は共に０である。他の実施形態において、ｓ２、ｖ１、およびｓ１は、全て０である。他の実施形態において、ｔ２、ｖ２、およびｔ３は全て０である。他の実施形態において、ｓ２、ｖ１、ｓ１、ｔ２、ｖ２、およびｔ３は全て０である。

好適には、Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、およびＣ（Ｏ）Ｏから選択され、ただし、Ｘが酸素の場合、Ｚは

好適には、Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＨＮＣ（Ｏ）、およびＯＣ（Ｏ）から選択される。

好適には、ｑは、０、または１もしくは２の整数である。本発明の一つの実施形態において、ｑは２である。

本発明の一つの実施形態において、ＺおよびＺ１は共にＣ（Ｏ）である。本発明の他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）であり、Ｚ１はＳ（Ｏ）ｑである。本発明の他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）であり、Ｚ１はＨＮＣ（Ｏ）である。本発明の他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）であり、Ｚ１はＯＣ（Ｏ）である。本発明の一つの実施形態において、ＺおよびＺ１は共にＳ（Ｏ）ｑである。本発明の他の実施形態において、ＺはＳ（Ｏ）ｑであり、Ｚ１はＣ（Ｏ）である。他の実施形態において、ＺはＳ（Ｏ）ｑであり、Ｚ１はＨＮＣ（Ｏ）である。他の実施形態において、ＺはＳ（Ｏ）ｑであり、Ｚ１はＯＣ（Ｏ）である。他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）ＮＨであり、Ｚ１はＣ（Ｏ）である。他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）ＮＨであり、Ｚ１はＳ（Ｏ）ｑである。他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）ＮＨであり、Ｚ１はＳ（Ｏ）ｑである。他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）ＮＨであり、Ｚ１はＯＣ（Ｏ）である。他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｚ１はＨＮＣ（Ｏ）である。他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｚ１はＣ（Ｏ）である。他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｚ１はＳ（Ｏ）ｑである。他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｚ１はＨＮＣ（Ｏ）である。他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｚ１はＯＣ（Ｏ）である。好適には、ＺかＺ１のいずれかがＳ（Ｏ）ｑの場合、ｑは２である。

好適には、ｑはそれぞれ、０または１〜２の整数から独立して選択される。本発明の一つの実施形態において、ＺがＳ（Ｏ）ｑの場合、ｑは２である。本発明の他の実施形態において、Ｚ１がＳ（Ｏ）ｑの場合、ｑは２である。本発明の他の実施形態において、ＺおよびＺ１が共にＳ（Ｏ）ｑの場合、ｑは２である。

好適には、Ａｒ_１およびＡｒ_２は独立して、場合により置換されていてもよいフェニルおよび場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールからなる群より選択される。一つの実施形態において、Ａｒ_１およびＡｒ_２は独立して、場合により置換されていてもよいアリールから選択される。他の実施形態において、Ａｒ_１およびＡｒ_２は共に独立して、場合により置換されていてもよいフェニルから選択される。

Ａｒ_１およびＡｒ_２は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素等のハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１−４アルキル、メトキシ、またはエトキシ等のＣ_１−４アルコキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、またはメチルスルホニル等のＳ（Ｏ）ｍ’Ｃ_１−１０アルキル、ここでｍ’は０、１、または２である、アミノ、一置換または二置換Ｃ_１−２アルキルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル等のＣ_１−４アルキル、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニルまたは２−メチル−１−プロペニル等のＣ_２−４アルキルアルケニル、あるいは、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、またはＣＦ_３等のハロ置換されたＣ_１−４アルキルにより、それぞれ独立して、１回以上、好適には１〜４回置換される。本発明の一つの実施形態において、任意の置換基は独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはシアノから選択される。他の実施形態において、任意の置換基は、独立して、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、またはシアノから選択される。

Ａｒ_１およびＡｒ_２のための好適なヘテロアリール環の例としては、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の一つの実施形態において、かかるヘテロアリール環はピリジンである。

本発明の一つの実施形態において、Ａｒ_１およびＡｒ_２は共に独立して、場合により置換されていてもよいアリール、好ましくは場合により置換されていてもよいフェニルから選択される。本発明の一つの実施形態において、Ａｒ_１およびＡｒ_２は共に独立して、場合により置換されていてもよいフェニルから選択される。

本発明の一つの実施形態において、Ａｒ２環はフェニルである。

本発明の一つの実施形態において、Ａｒ１環はヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ａｒ１環はピリジン環である。

本発明の他の実施形態において、Ａｒ１環は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはシアノにより、独立して１回以上場合により置換されていてもよいフェニルである。他の実施形態において、Ａｒ１環は、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、またはシアノにより、独立して１回以上場合により置換されていてもよいフェニルである。

本発明の他の実施形態において、Ａｒ２環はフェニルであり、Ａｒ１環は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはシアノにより、独立して１回以上場合により置換されていてもよいフェニルである。

本明細書の目的上、Ａｒ_１がフェニルの場合のＡｒ_１部分上の環位置の番号付けは、以下に示す通りである。

一つの実施形態において、Ａｒ_１環は、５位または６位において一置換される。他の実施形態において、Ａｒ_１環が二置換されている場合、Ａｒ_１環は５位および６位の両位置で置換される。

一つの実施形態において、Ａｒ_１環は、場合により置換されていてもよいフェニル環である。他の実施形態において、かかるフェニル環は、ハロゲン、シアノ、またはＣ_１−４アルコキシによって、１回以上、好適には１〜２回置換される。他の実施形態において、Ａｒ_１環は、フェニルまたは、フッ素もしくはメトキシ等により６位で場合により置換されていてもよいフェニルである。

好適には、Ｒ_６は、ＮＲ_７Ｒ_８であり、または部分式（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｋｋ）、（ｌｌ）、（ｍｍ）、もしくは（ｎｎ）の複素環基であり：

Ｒ_６は、一もしくは二つの窒素を含む場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ７員環、または一もしくは二つの窒素を含む対応する二環式環である。

好適には、Ｒ_６が一もしくは二つの窒素を含む場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ７員環、または一もしくは二つの窒素を含む対応する二環式環の場合、かかる環は、部分式（ｆｆ）から部分式（ｎｎ）の種々の環窒素位置を含む。例えば、式（ｆｆ）においては、窒素は１〜４位にあり、他の選択肢としては、同様に置換されたＲａ、Ｒｂ、Ｒｂ１、Ｒ９等の置換基を有する１〜３位または１〜２位の窒素が含まれる。これらの環系の例のいくつかを以下に示す：

好適には、ｓは０または１〜２の整数である。本発明の一つの実施形態において、ｓは１または２である。本発明の他の実施形態において、ｓは１である。

本発明の一つの実施形態において、Ｒ_６は部分式（ｆｆ）の複素環基であり、ｓは１または２である。他の実施形態において、Ｒ_６は部分式（ｆｆ）の複素環基であり、ｓは１または２であり、Ｒ_ｂは独立して水素またはメチルから選択される。

他の実施形態において、Ｒ_６は部分式（ｊｊ）の複素環基である。

好適には、Ｒ_７は、水素または場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルから選択される。本発明の一つの実施形態において、Ｒ_７は、水素またはメチルである。

好適には、Ｒ_８は、（ＣＲ_ｄ１Ｒ_ｄ１）_ｔ−ＮＲ_１１Ｒ_１２または（ＣＲ_ｄ１Ｒ_ｄ１）_ｔ１−Ｒ_１４である。

好適には、Ｒ_ｄ１は、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環からなる群より独立して選択される。

好適には、ｔは１〜４の整数である。一つの実施形態において、ｔは１または２である。

好適には、ｔ１は、０または１〜４の整数である。一つの実施形態において、ｔ１は０または１である。他の実施形態において、ｔ１は０である。

好適には、Ｒ_１１およびＲ_１２は独立して、水素またはＣ_１−４アルキルから選択される。

好適には、Ｒ_１４は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい複素環または場合により置換されていてもよいヘテロアリール部分から選択される。Ｒ_１４が部分式（ｆｆ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｌｌ）、（ｍｍ）、および（ｎｎ）の複素環基の場合、ｔ１は０以外である。

好適には、Ｒ_１４がヘテロアリールの場合、Ｒ_１４は、酸素、窒素、および硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む単環式５〜７員不飽和炭化水素環、または、酸素、窒素、および硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含んでなるＣ８−Ｃ１２縮合芳香環である。

ヘテロアリール環の例としては、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ウラシル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、アザインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シノリニル、プリニル、およびフタラジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一つの実施形態において、Ｒ_１４が場合により置換されていてもよいヘテロアリールの場合、ヘテロアリールは、場合により置換されていてもよいチオフェニル、場合により置換されていてもよいピリジニルまたは場合により置換されていてもよいピリミジニルから選択される。

好適には、Ｒ_１４が複素環の場合、複素環は、窒素、酸素、硫黄、またはＳ（Ｏ）ｍ等の酸化した硫黄部分から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、単環式Ｃ３−Ｃ７非芳香族炭化水素環であり、ｍは０または１〜２の整数であるか、あるいは、かかる複素環は、環の一つが芳香族もしくは複素環式芳香族でよい、縮合された飽和または部分不飽和Ｃ８−Ｃ１２環系である。各縮合環は、４〜７個の環原子を有してよい。好適なヘテロシクリル基の例としては、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分が酸化型のものを含む）、アゼピン、ジアゼピン、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−オキソ−１−ピロリジニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、およびチオモルホリノ（硫黄部分が酸化型のものを含む）等の、先に定義したヘテロアリール部分の飽和型または部分飽和型が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一つの実施形態において、Ｒ_１４が場合により置換されていてもよい複素環の場合、環は、場合により置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、場合により置換されていてもよいオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンまたは場合により置換されていてもよい３’−［１−アザビシクロ−［２．２．２］オクト−３−イルである。

一つの実施形態において、Ｒ_１４がＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルの場合、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから好適に選択される。他の実施形態において、Ｒ_１４がＣ_１−４アルキルの場合、Ｃ_１−４アルキルは、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。

好適には、Ｒｄは、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環部分からなる群より独立して選択される。Ｒ_ｄが水素を除く場合により置換されていてもよい部分の場合、かかる部分は、フッ素もしくは塩素等のハロゲンまたはＣ_１−２アルキルにより、独立して、１回以上、好適には１〜４回置換される。本発明の一つの実施形態において、Ｒｄは、独立して、水素またはメチルである。

好適には、Ｒ_９は、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−２アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１−２アルキルである。Ｒ_９が場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルの場合、かかるアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ_１−４アルキルにより、独立して、１回以上、好適には１〜２回置換される。本発明の一つの実施形態において、Ｒ_９は水素またはメチルである。

好適には、Ｒ_９ａは、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−２アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−２アルキルである。本発明の一つの実施形態において、Ｒ_９ａは、水素または場合により置換されていてもよいＣ_１−３アルキルである。

好適には、Ｒ_ａは、それぞれ、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＲ_１５Ｒ_１６Ｃ_１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｑＣ_１−４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１０）_２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキルから、独立して選択される。一つの実施形態において、Ｒ_ａは独立して、水素またはメチルである。

好適には、Ｒ_ａ１は、それぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１５Ｒ_１６Ｃ_１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｑＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１０）_２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキルから、独立して選択される。一つの実施形態において、Ｒ_ａは独立して、水素またはメチルである。

好適には、Ｒ_ｂは、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＲ_１５Ｒ_１６Ｃ_１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｑＣ_１−４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１０）_２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキルから、独立して、選択される。本発明の一つの実施形態において、Ｒ_ｂは独立して、水素またはメチルから選択される。

好適には、Ｒ_ｂ１は、それぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１５Ｒ_１６Ｃ_１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｑＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１０）_２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキルから、独立して、選択される。本発明の一つの実施形態において、Ｒ_ｂ１は独立して、水素またはメチルから選択される。

好適には、Ｒｄは、それぞれ、水素、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、アミノ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−２アルキル、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−２アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１７、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１０）_２から、独立して、選択される。Ｒ_ｄが場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルの場合、かかるアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ_１−４アルキルにより、独立して、１回以上、好適には１〜２回置換される。本発明の一つの実施形態において、Ｒ_ｄは水素またはメチルである。

好適には、Ｒ_ｃは、それぞれ、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択される。

好適には、Ｒ_１０は、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択される。

好適には、Ｒ_１５およびＲ_１６は、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択される。本発明の一つの実施形態において、Ｒ_１５およびＲ_１６は水素またはメチルである。

好適には、Ｒ_１７は、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、複素環、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキルから選択される。

好適には、Ｘは、（Ｃ（Ｒ_１３））_ｐまたは（ＣＲ_ｅＲ_ｅ）_ｓ１−Ｘ_２−（ＣＲ_ｆＲ_ｆ）_ｓ２である。

好適には、Ｘ_２は、ＮＲ_１３ａ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣ（Ｏ）である。

好適には、Ｒ_１３は、水素、Ｃ_１−２アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＨ、または＝Ｏから選択される。本発明の一つの実施形態において、Ｒ_１３は水素である。

好適には、Ｒ_１３ａは、水素、Ｃ_１−２アルキルから選択される。本発明の一つの実施形態において、Ｒ_１３は水素である。

好適には、ｓ１は、０または１〜２の整数である。本発明の一つの実施形態において、ｓ１は０である。

好適には、ｓ２は、０または１〜２の整数である。しかしながら、Ｒ_６が部分式（ｆｆ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、および（ｌｌ）の複素環基であり、Ｘ_２がＮＲ_１３ａ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０または１）である場合、ｓ２は１または２であるか、あるいはＸは（ＣＨ（Ｒ_１３））ｐ基である。

好適には、ｐは、１または２の整数である。

好適には、ｑは、０または１〜２の整数である。

好適には、ｎは、１、２、または３の整数である。

好適には、ｎ_３は、１〜３の整数である。

好適には、ｍは、０または１〜２の整数である。

好適には、Ｙ_４は、それぞれ、水素、ハロゲン、もしくはＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、またはＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキルから、独立して、選択される。本発明の一つの実施形態において、Ｙ_４は水素であり、ｎ_３は１である。

好適には、Ｒ_４およびＲ_５は、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_２−４アルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される。

一つの実施形態において、Ｒ_５は水素であり、ｎは１である。一つの実施形態において、Ｒ_４は、水素またはＣ_１−４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ_４およびＲ_５は共に水素であり、ｎは１である。

本発明の一つの実施形態は、上記式（Ｉ）の化合物のサブセットである、式（Ｉａ）の化合物である。

（式中、
ＬＩＮＫは、（（ＣＲｅＲｅ）ｓ３−（ＣＲｆ＝ＣＲｆ）ｖ１−（ＣＲｇＲｇ））ｓ４−Ｘ_２−（（ＣＲｅＲｅ）ｔ２−（ＣＲｆ＝ＣＲｆ）ｖ２−（ＣＲｇＲｇ））ｔ３であり、
Ｘ_２は、場合により置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル環、または場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７スピロ環に含まれるＣ１アルキルから選択され、
Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、それぞれ、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ_５ａは、水素またはＣ_１−２アルキルであり、
ｖは、１〜５の整数であり、
ｖ１は、０または１〜５の整数であり、
ｖ２は、０または１〜５の整数であり、
ｓ３は、０または１〜５の整数であり、
ｓ４は、０または１〜５の整数であり、
ｔ２は、０または１〜５の整数であり、
ｔ３は、０または１〜５の整数であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキルであり、
Ｚ_２およびＺ_３は、それぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ_１−４アルコキシからなる群より独立して選択され、
ｎは、０または１〜２の整数であり、
Ｒ_６は、ＮＲ_７Ｒ_８であり、または部分式（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｋｋ）、（ｌｌ）、（ｍｍ）、もしくは（ｎｎ）の複素環基であり：

Ｒ_６は、一もしくは二つの窒素を含む場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ７員環、または一もしくは二つの窒素を含む対応する二環式環であり、
Ｒ_９は、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−２アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１−２アルキルであり、
Ｒ_９ａは、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−２アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１−２アルキルであり、
Ｒｄは、それぞれ、水素、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、アミノ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−２アルキル、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−２アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１７、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１０）_２から独立して選択され、
Ｒ_１５およびＲ_１６は、それぞれ水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ_１７は、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、複素環、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキルから選択され、
Ｒ_ａは、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＲ_１５Ｒ_１６Ｃ_１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｑＣ_１−４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１０）_２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ_ａ１は、それぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１５Ｒ_１６Ｃ_１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｑＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１０）_２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ_ｂは、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＲ_１５Ｒ_１６Ｃ_１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｑＣ_１−４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１０）_２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ_ｂ１は、それぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１５Ｒ_１６Ｃ_１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｑＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１０）_２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ_ｃは、それぞれ、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ_１０は、それぞれ、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０または１〜２の整数であり、
ｑは、０または１〜２の整数であり、
ｓは、０または１〜２の整数であり、
ｔは、１〜４の整数であり、
ｔ１は、０または１〜４の整数であり、
Ｒ_４およびＲ_５は、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ_７は、水素または場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルから選択され、
Ｒ_８は、（ＣＲ_ｄ１Ｒ_ｄ１）_ｔ−ＮＲ_１１Ｒ_１２または（ＣＲ_ｄ１Ｒ_ｄ１）_ｔ１−Ｒ_１４であり、
Ｒ_ｄ１は、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい複素環からなる群より独立して選択され、または、
Ｒ_１４は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、場合により置換されていてもよい複素環または場合により置換されていてもよいヘテロアリール部分から選択され、
Ｒ_１１およびＲ_１２は独立して、水素またはＣ_１−４アルキルから選択される）、
またはその薬学上許容される塩。

本発明は、本明細書において上記の具体的および好ましい基の全ての組み合わせを包含するものと理解されるべきである。更に、本発明は、例えばＳ（Ｏ）ｍ等の具体的な基またはパラメータが２回以上出現してもよい化合物を包含するものと理解されるべきでもある。そのような化合物において、それぞれの基またはパラメータは、記載された値から独立して選択されるものと理解されるであろう。ある式において何らかの変動因子が２回以上出現する場合、各出現において、かかる変動因子の定義は、他の全ての出現における定義とは独立のものである。

本発明の具体的な化合物としては、実施例において記載される化合物およびそれらの薬理学上許容される誘導体が挙げられる。

本明細書中「薬理学上許容される」との語は、医薬品および獣医用医薬への利用に適した化合物を意味する。医薬での利用に適した本発明の化合物の塩および溶媒和物は、本明細書において対イオンまたは関連溶媒が薬理学上許容されるものである。しかしながら、薬理学上許容できない対イオンまたは関連溶媒を有する塩および溶媒和物は、本発明の範囲内であり、例えば、本発明の他の化合物ならびにそれらの薬学上許容される塩および溶媒和物の製造における中間産物として利用される。

本明細書中「薬理学上許容される誘導体」との語は、レシピエントに投与した際に（直接または間接的に）本発明の化合物、またはその活性代謝物もしくは残渣を提供することができる、例えばエステルのような、本発明の化合物の薬学上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグのいずれをも意味する。そのような誘導体は、当業者であれば必要以上の実験を行うことなく認識することができる。それにもかかわらず、そのような誘導体を教示する程度に引用することにより本発明の開示の範囲とされる、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5^th Edition, Vol. 1: Principles and Practiceの教示への参照がなされる。一つの実施形態において、薬理学上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバメート、およびリン酸エステルである。他の実施形態において、薬理学上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、およびエステルである。本発明の更に他の実施形態において、薬理学上許容される誘導体は、塩およびエステルであり、特に、塩である。

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態でよく、および／または薬学的に許容される塩として投与されてよい。好適な塩に関する総説については、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照されたい。

典型的には、薬学上許容される塩は、適切に所望の酸または塩基を使用することで容易に製造することができる。かかる塩は、溶液から沈澱させて濾過により収集でき、または溶媒を蒸発させることで回収できる。

本発明の化合物の塩は、例えば、酸と式（Ｉ）の化合物中に存在する窒素原子との反応から生じる酸付加塩を含んでなることができる。「薬学上許容される塩」との語の範囲内に包含される塩は、本発明の化合物の無毒な塩を意味する。好適な付加塩は無毒な塩を形成する酸から形成され、例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸化合物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコアルサニル酸塩、ヘキシルリゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、リン酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、パモ酸塩（エンボナート）パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、３−エチルヨード化合物、トリフルオロ酢酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。

薬学上許容される塩基塩としては、トリメチルアンモニウム塩等のアンモニウム塩、ナトリウムやカリウムのアルカリ金属塩等のアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウムのアルカリ土類金属塩等のアルカリ土類金属塩、ならびに、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンやＮ−メチル−Ｄ−グルカミン等の一級、二級、および三級アミンの塩を含む、有機塩基との塩が挙げられる。

有機化学分野の当業者であれば、多くの有機化合物が、それらが反応し、または沈澱もしくは結晶化される溶媒との複合体を形成し得ることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として公知である。本明細書中「溶媒和物」との語は、溶質（本発明において、式（Ｉ）の化合物またはその塩）および溶媒により形成される可変化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物活性を妨げない。適した溶媒の例として水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられる。使用される溶媒として好ましくは、薬理学上許容される溶媒である。適した薬理学上許容される溶媒の例として水、エタノール、および酢酸が挙げられる。もっとも好ましい該使用される溶媒は水である。水との複合体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。

本明細書中「プロドラッグ」との語は、体内で、例えば血液中での加水分解により、医療効果を有するその活性型に変換される化合物を意味する。薬理学上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; Edward B. Roche, ed., Bioreversible 担体s in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; およびD. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されており、これらは引用することにより本発明の開示の範囲とされる。

プロドラッグは、患者に投与された際にインビボで式（Ｉ）の化合物を放出する、いずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、官能基を修飾することにより、かかる修飾がルーチンな操作またはインビボのいずれかによって開裂されて親化合物を産生するように製造される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシまたはアミン基が、患者に投与された際に開裂してかかるヒドロキシまたはアミン基を形成するいずれかの基に結合されている、本発明の化合物を含む。したがって、プロドラッグの代表例としては、（以下に限定されるものではないが）式（Ｉ）の化合物のアルコールならびにアミン官能基のアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体が挙げられる。更に、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いてよい。エステルは、それ自体が活性であってよく、および／または人体内のインビボ条件下で加水分解可能であってよい。好適な薬理学上許容されるインビボで加水分解可能なエステル基としては、人体内で容易に分解して親酸またはその塩を残すものが挙げられる。

本明細書中「場合により置換されていてもよい」とは、特に定義がなければ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１−１０アルキル、メトキシまたはエトキシなどのＣ_１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルなどのＳ（Ｏ）ｍアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−１０アルキルまたはＣ（Ｏ）アリールなどのケトン（−Ｃ（Ｏ））またはアルデヒド（−Ｃ（Ｏ）Ｒ_６’）、ここでＲ_６’は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキル（そしてここで、水素を除き該Ｒ_６’部分は、独立して、それ自体１または２回ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｍＣ_１−４のアルキル、モノおよびジ−置換Ｃ_１−４アルキルアミノなどのアミノ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣＦ_３により、場合により置き換えられていてもよい。）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_６’、ＮＲ_４’Ｒ_１４’、ここで、Ｒ_４’およびＲ_１４’は、それぞれ独立して水素またはアミノもしくはモノもしくは−ジ置換Ｃ_１−４アルキルなどのＣ_１−４アルキル、またはここで、該Ｒ_４’Ｒ_１４’は、場合によりＯ／Ｎ／Ｓから選択される追加のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成するために、それらが結合する窒素と共に環化していてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどのＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルもしくはＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−１０アルキル基またはシクロプロピルメチル、ＣＦ_２ＣＦ_２ＨまたはＣＦ_３などのハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、フェニルのような場合により置換されていてもよいアリール、またはベンジルもしくはフェネチルのような場合により置換されていてもよいアリールアルキル、ここでこれらアリール含有部分は、ハロゲンで１〜２回置換されていても良い、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ_１−４アルキル、モノおよびジ−置換Ｃ_１−４アルキルアミノなどのアミノ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣＦ_３、などの基を意味するとする。

本明細書中で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」との語は、塩素、フッ素、臭素、およびヨウ素などのハロゲン類を意味する。

本明細書中、「Ｃ_１−１０アルキル」、「アルキル」、または「アルキル_１−１０」との語は、特定数の炭素原子を有する直鎖および分枝の炭化水素鎖の両方を意味するために用いられる。たとえば、鎖長が他に制限されなければ、Ｃ_１−１０アルキルは少なくとも一つの、そして１０以下の炭素原子の分枝アルキル鎖の直鎖を意味する。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはｔ−ブチルおよびヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書中「アルケニル」との語は、特定数の炭素原子を有し、そして少なくとも一つの二重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ_２−６アルケニルは少なくとも二つの、そして６以下の炭素原子を有し、そして少なくとも一つの二重結合を有する直鎖または分枝のアルケニルを意味する。本明細書で用いられる「アルケニル」の例としては、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、３−ヘキセニル、および１，１−ジメチルブタ−２−エニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書中「アルコキシ」との語は、特定数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を指す。例えば、Ｃ_１−６アルコキシは、少なくとも一つの、そして６以下の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシを意味する。本明細書で用いられる「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロップ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロップ−１−オキシ、２−メチルプロップ−２−オキシ、ペントキシ、およびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書中「シクロアルキル」との語は、特定数の炭素原子を有する非芳香族炭化水素環などの環状の遊離基を指す。例えば、Ｃ_３−７シクロアルキルは、少なくとも三つ、そして７以下の環炭素原子を有する非芳香族環を意味する。本明細書で用いられる「シクロアルキル」の代表例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書中「シクロアルケニル」との語は、好ましくは５〜７個の炭素であり、特定数の炭素原子を有する非芳香族炭化水素などの環状の遊離基を意味するために用いられる。非芳香族炭化水素は、少なくとも一つの結合を有するシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書中「アルケニル」との語は、全ての発生においてその鎖長に制限がない場合、２〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の遊離基を意味するために用いられ、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書中「アリール」との語はフェニル、ナフチル、およびインデンを意味するために用いられる。

本明細書中「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール部分」、および「ヘテロアリール」との語は、酸素、窒素、および硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を有する単環式の５〜７員の不飽和炭化水素環を意味する。ヘテロアリール環の例として、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびウラシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書中、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール部分」、および「ヘテロアリール部分」は、酸素、窒素、および硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含んでなる縮合芳香族環を指すためにも用いるとする。該縮合環のそれぞれは、５または６個の環原子を含んでいてもよい。縮合芳香族環の例として、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、アザインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、プリニル、およびフタラジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書中、「複素環」、「複素環部分」、および「ヘテロシクリル」との語は、窒素、酸素、硫黄、または例えばＳ（Ｏ）ｍのような酸化した硫黄部分（ｍは０または１〜２の値を有する整数である。）から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を有する単環式３〜７員飽和または非芳香族、不飽和炭化水素環を意味するために用いられる。「複素環」、「複素環部分」、および「ヘテロシクリル」との語は、飽和または部分的に不飽和の縮合環をも指し、ここで、該環の一つは芳香族または複素環芳香族でよい。それぞれの縮合環は、４〜７個の環原子を有していてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分が酸化型のものを含む）、アゼピン、ジアゼピン、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロジニル、３−オキソ−１−ピロリジニル、１，３−ベンズジオキソル−５−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、およびチオモルホリノ（硫黄部分が酸化型のものを含む）のような上記定義したヘテロアリール部分の飽和または部分的に飽和したものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書中、「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」、「複素環（式）アルキル」または「シクロアルキルアルキル」との語は、特に指示がない場合、アリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキル部分（上記定義）に結合したＣ_１−４アルキル（上記定義）を意味する。

本明細書中「スルフィニル」との語は、対応する硫化物のＳ（Ｏ）酸化物を意味するために用いられ、「チオ」との語は硫化物を指し、そして「スルホニル」との語は完全に酸化したＳ（Ｏ）_２部分を指す。

本明細書中「アロイル」との語は、Ｃ（Ｏ)Ａｒを意味するために用いられ、ここで、Ａｒは、上記定義のベンジルおよびフェネチルを含む基のようなフェニル、ナフチル、またはアリールアルキル誘導体としてであるが、これらに限定されるものではない。

本明細書中「アルカノイル」との語は、アルキルが上記定義の通りであるＣ（Ｏ）Ｃ_１−１０アルキル、を意味するために用いられる。

本明細書中「場合により」との語は、その後に記載される現象が起きても起きなくてもよく、そして、起きる事象および起きない事象を共に包含する。

本明細書中「置換される」との語は、指定された置換基（一つまたは複数）に置き換えること、特に記載のない場合、もたらされる複数回の置換を指す。

立体異性体に関しては、本明細書中の式の化合物は、一つ以上の不斉炭素原子を有し、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してよい。全てのそのような異性体の形態は、それらの混合物を含め、本発明に包含される。

シス（Ｅ）およびトランス（Ｚ）異性が生じてもよい。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体、および必要に応じて、その個々の互変異性型を、その混合物と共に包含する。

ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、従来の手法により、例えば、分別結晶法、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により達成することができる。また、剤の立体異性混合物は、必要に応じて、対応する光学的に純粋な中間体から、または好適なキラル支持体を使用し対応するラセミ体のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．等の分割により、または対応するラセミ体と好適な光学活性酸もしくは塩基との反応により形成されたジアステレオ異性塩の分別結晶により、製造することもできる。

更に、本明細書中の式の化合物の結晶形態のいくつかは多形として存在してよく、それらは本発明に含まれる。

本発明の化合物の例示される化合物としては、ラセミ体または光学的に活性な形態の本明細書実施例の化合物およびそれらの薬学上許容される塩が挙げられる。

本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法によって作成することができる。他で言及されない限り、先に定義した変動因子は、先に定義した意味を有し続けるものとする。一般的な合成方法例を以下に説明し、次いで本発明の具体的な化合物を実施例において製造する。

治療方法
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を治療で使用するには、通常はそれを標準的な製薬実務に準じて医薬組成物へと処方するであろう。したがって、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物および薬理学上許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物にも関する。

式（Ｉ）の化合物、その薬学上許容される塩およびそれらを組み入れる医薬組成物は、薬物投与に従来使用される経路のいずれか、例えば、経口、局所、非経口または吸入により、便利に投与されてよい。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と、標準的な薬理学的担体とを従来の手順に従って組み合わせることにより製造される、従来の剤形で投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物はまた、公知の別の治療上活性な化合物との組み合わせで、従来の用量で投与されてもよい。これらの手順には、成分を適切に所望の製剤へと混合、造粒、および圧縮または溶解させることが含まれてよい。薬理学上許容される特性または希釈剤の形態および特性が、それを組み合わせる活性成分の量、投与経路およびその他周知の変動因子により決定されることが理解されるであろう。かかる担体は、処方物のその他成分と適合し、且つそのレシピエントに有害でないという意味において、「許容される」ものでなくてはならない。

使用する薬理学的担体は、例えば、固体または液体のいずれかであってよい。固体担体の例としては、乳糖、石膏、ショ糖、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等が挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、水等が挙げられる。同様に、かかる担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン等の当該分野で周知の時間遅延材料を、単独で、またはワックスと併せて含んでよい。

幅広い種類の薬理学的形態を使用することができる。したがって、固体担体を使用する場合、製剤を錠剤化、粉末またはペレットの形態で硬ゼラチンカプセル中に入れることができ、またはトローチもしくはロゼンジの形態とすることができる。固体担体の量は様々だろうが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、エマルション、軟ゼラチンカプセル剤、アンプルまたは非水系液体懸濁液等の無菌注射液の形態であろう。

式（Ｉ）の化合物は、局所的に、すなわち非全身的に投与されてよい。これには、式（Ｉ）の化合物の表皮または口腔への外用、ならびにかかる化合物の耳、目、および鼻への滴注が含まれ、これによりかかる化合物は血流中に有意に入らない。対照的に、全身的投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内投与を意味する。

局所投与に好適な処方としては、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏、もしくはペースト等の、炎症部位へ皮膚を透過させるのに好適な液体または半液体製剤、および目、耳、または鼻への投与に好適な滴剤が挙げられる。活性成分は、局所投与のためには、かかる処方物の０．００１〜１０％ｗ／ｗ、例えば１〜２重量％を構成してよい。しかしながら、活性成分はかかる処方物の１０％ｗ／ｗまでを構成してよいが、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０．１〜１％ｗ／ｗを構成するであろう。

本発明のローションとしては、皮膚や目への適用に好適なものが挙げられる。目薬は、場合により殺菌剤を含有していてもよい無菌水溶液を含んでなってよく、滴剤を調整する方法と同様にして調製することができる。皮膚へ適用するためのローションまたは塗布薬はまた、アルコールやアセトン等の乾燥を促進し皮膚を冷却する薬剤、および／またはグリセロールもしくはヒマシ油や落花生油等の油などのモイスチャライザーを含んでもよい。

本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、外用のための活性成分の半固体処方である。これらは、活性成分を微粉砕または粉末化した形態において、単独あるいは水性もしくは非水性流体中の溶液または懸濁液中で、好適な機械の助けを用いて、グリースまたは非グリース基剤と混合することにより製造できる。かかる基剤は、例えば、硬質、軟質もしくは流動パラフィン等の炭化水素、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸、漿剤、アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油もしくはオリーブ油等の天然由来の油、羊毛脂もしくはその誘導体、またはステアリン酸もしくはオレイン酸等の脂肪酸を、プロピレングリコールやマクロゴール等のアルコールと共に含んでなることができる。かかる処方物は、アニオン性、カチオン性、または非イオン性界面活性剤等の任意の好適な界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を組み入れることができる。天然ゴム、セルロール誘導体、または珪質シリカ等の無機材料などの懸濁化剤およびラノリン等の他の成分を含んでもよい。

本発明の液剤は、無菌水溶液もしくは油性溶液または懸濁液を含んでなることができ、殺菌剤および／もしくは殺真菌剤ならびに／または他の任意の好適な保存料の好適な溶液中に活性成分を溶解させることにより調製でき、好ましくは界面活性剤を含む。次いで、生じる水溶液を濾過により清澄し、好適な容器に移した後これを密封し、オートクレーブまたは９８〜１００℃で半時間維持することにより殺菌する。あるいは、かかる溶液を濾過により殺菌し、無菌技術により容器に移してもよい。滴剤に含ませるのに好適な殺菌および殺真菌剤の例としては、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）、および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）が挙げられる。油性溶液の調製に好適な溶媒としては、グリセロール、希釈アルコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は、非経口で、すなわち静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、腟内、または腹腔内での投与により、投与することができる。皮下および筋肉内形態の非経口投与が一般的には好ましい。そのような投与用の適切な剤形は、従来の手法によって調製することができる。式（Ｉ）の化合物はまた、吸入、すなわち鼻腔内および経口吸入投与により、投与されてもよい。そのような投与用の、エアロゾル処方または計量吸入器等の適切な剤形は、従来の手法によって調製することができる。

本発明の一つの実施形態において、本発明の剤は、経口吸入または鼻腔内投与によって送達される。そのような投与用の、エアロゾル処方または計量吸入器等の適切な剤形は、従来の手法によって調製することができる。

吸入による投与については、化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタンもしくはヘプトフルオロプロパン等のヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素またはその他の好適な気体を用いて、加圧パックまたはネブライザ−からエアロゾルスプレー提供の形態で送達されてよい。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、バルブを備えることにより決定し、計量された量を送達することができる。吸入器または注入器用の、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは、本発明の化合物と乳糖またはデンプン等の好適な粉末基剤との粉末混合物を含むように処方することができる。

吸入により肺へ局所送達するための乾燥粉末組成物は、吸入器または注入器での使用のために、例えばゼラチン等のカプセルおよびカートリッジ、または、例えば積層アルミ箔のブリスターに入れることができる。粉末配合処方物は、一般的に、本発明の化合物の吸入のための粉末混合物および、モノ−、ジ−またはポリ−サッカリド（例えば、乳糖またはデンプン）等の好適な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）を含有している。

一般的に、カプセルまたはカートリッジはそれぞれ、場合により他の治療上活性な成分との組み合わせで、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有することができる。あるいは、本発明の化合物は賦形剤なしで存在してもよい。

好適には、パッキング／薬剤ディスペンサは、リザーバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）、複数回投与用乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）および計量吸入器（ＭＤＩ）からなる群より選択される種類のものである。

リザーバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）とは、粉末形態の複数回分（計量されていない用量）の薬剤を含んでなり、リザーバから送達位置へ薬剤を計量するための手段を含むのに好適なリザーバ形態パックを有する吸入器を意味する。かかる計量手段は、例えば、計量カップを含んでなり、この計量カップは、カップにリザーバから薬剤を充填することができる第一の位置から、計量された薬剤用量が吸入のために患者に利用可能とされる第二の位置へと、移動可能である。

複数回投与用乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）とは、複数回分の一定用量（またはその一部）の薬剤を含有する（または、そうでなければ担持する）複数回投与用パック内に薬剤を含んでなる、乾燥粉末形態の薬剤を投薬するのに好適な吸入器を意味する。好ましい態様においては、担体はブリスターパックの形態を有するが、例えば、カプセルベースのパック形態またはプリンティング、ペインティング、および真空吸蔵（ｖａｃｕｕｍｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）を含むいずれかの好適な工程により薬剤が塗布されている担体を含んでなることも可能である。

複数回用量送達の場合、処方物は、事前計量（例えば、ディスカス（Ｄｉｓｋｕｓ）のように（英国特許第２２４２１３４号公報、米国特許第６，６３２，６６６号公報、同５，８６０，４１９号公報、同５，８７３，３６０号公報、および５，５９０，６４５号公報を参照されたい）またはディスクヘイラー（Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ）のように（英国特許第２１７８９６５号公報、同２１２９６９１号公報、同２１６９２６５号公報、米国特許第４，７７８，０５４号公報、同４，８１１，７３１号公報、および同５，０３５，２３７号公報を参照されたい）、これらの開示は引用することにより本発明の開示の範囲とされる。）、または使用の際に計量（例えば、タービュヘイラー（Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ）のように（欧州特許第６９７１５号公報を参照されたい）または、米国特許第６，３２１，７４７号に記載の装置のように、これらの開示は引用することにより本発明の開示の範囲とされる）することができる。単位用量装置の例としては、ロタヘイラー（Ｒｏｔａｈａｌｅｒ）（英国特許第２０６４３３６号公報および米国特許第４，３５３，６５６号公報を参照されたい、これらの開示は引用することにより本発明の開示の範囲とされる）

ディスカス吸入装置は、それぞれがその中に式（Ｉ）の化合物を、好ましくは乳糖との組み合わせで含有する吸入可能な処方を有する複数の容器を画定するように、その長さに沿って間隔のあいた複数の凹部ベースシートと、その凹部を密閉であるが剥離可能に密封する蓋シートから形成される細長いストリップとを含んでなる。好ましくは、かかるストリップは、ロール状に巻き取られるのに十分に柔軟である。蓋シートおよびベースシートは、好ましくは、互いに密封されていない先端部分を有し、かかる先端部分の少なくとも一つが、巻き取り手段に付着するように構成されている。また、好ましくは、ベースシートと蓋シートの間の密閉は、それらシートの全幅に亘る。蓋シートは、好ましくは、ベースシートの第一の先端から縦方向に、ベースシートから剥離することができる。

ある態様においては、複数回投与用パックは、乾燥粉末形態の薬剤を収容するための複数のブリスターを含んでなるブリスターパックである。かかるブリスターは、典型的には、そこからの薬剤放出を容易にするために、規則的に配置される。

ある態様においては、複数回投与用ブリスターパックは、円板形態のブリスターパック上に概して環状に配置された複数のブリスターを含んでなる。他の態様においては、複数回投与用ブリスターパックは、例えば、ストリップまたはテープを含んでなる細長い形態である。

ある態様においては、複数回投与用ブリスターパックは、互いに剥離可能に固定された二つの部材間に画定される。この一般的な種類の薬剤パックは、米国特許第５，８６０，４１９号公報、同５，８７３，３６０号公報、および同５，５９０，６４５号公報に記載されている。この態様においては、装置は通常、部材を剥離して各薬剤用量にアクセスするための剥離手段を含んでなる解放ステーションを備えている。好適には、かかる装置は、剥離可能な部材がその長さ方向にそって間隔をあけた複数の薬剤容器を画定する細長いシートである場合の使用に適合されており、この装置は、各容器を順番に割り出すための割り出し手段（ｉｎｄｅｘｉｎｇｍｅａｎｓ）を備えている。より好ましくは、かかる装置は、シートの一枚がその中に複数のポケットを有するベースシートであり、もう一枚のシートが蓋シートである場合の使用に適合しており、各ポケットとかかる蓋シートの隣接部分は容器のそれぞれを画定し、この装置は、開放ステーションにおいて蓋シートとベースシートを剥離するための駆動手段を含んでなる。

計量吸入器（ＭＤＩ）とは、噴射剤を基剤とするエアロゾル薬剤処方物を含有するのに好適なエアロゾル容器中に薬剤を含んでなる、エアロゾル形態の薬剤を投薬するのに好適な薬剤ディスペンサを意味する。かかるエアロゾル容器は、典型的には、エアロゾル形態の薬剤処方物を患者に放出するための計量バルブ、例えばスライドバルブが備えられている。かかるエアロゾル容器は、一般的に、容器を固定した状態に保持しつつバルブを押すか、またはバルブを固定した状態に保持しつつ容器を押すかのいずれかにより解放可能なバルブによって各作動時に所定用量の薬剤を送達するように設計されている。

薬剤容器がエアロゾル容器の場合、バルブは、典型的には、導入口、排出口および解放／閉鎖機構を有するバルブ本体を含んでなり、該導入口を介して薬剤エアロゾル処方物を該バルブ本体内に入れることができ、該排出口を介して該エアロゾルがバルブ本体を出ることができ、該機構によって該排出口を介する流れが制御可能となっている。

バルブはスライドバルブであってよく、ここで解放／閉鎖機構は、封止リングと、封止リングによって受けることができる、投薬通路を有するバルブ軸部とを含んでなり、該バルブ軸部はバルブ閉位置からバルブ開位置まで該リング内にてスライド式に移動可能であり、バルブ本体の内部は投薬通路を介してバルブ本体の外部と連通している。

典型的には、バルブは計量バルブである。典型的な計量される容量は、１０〜１００μｌであり、例えば２５μｌ、５０μｌまたは６３μｌである。好適には、バルブ本体により薬剤処方量を計量するための計量チャンバーおよび解放／閉鎖機構が画定され、この機構によって導入口を介する計量チャンバーへの流れが制御可能となる。好ましくは、バルブ本体は第二の導入口を介して計量チャンバーと連通しているサンプリングチャンバーを有し、該導入口は解放／閉鎖機構によって制御可能であり、これにより、計量チャンバー内への薬剤処方物の流れを調節できる。

バルブはまた、チャンバーと、チャンバーへと延在していて投薬位置と非投薬位置の間でチャンバーに対して移動可動なバルブ軸部とを有する「自由流動エアロゾルバルブ（ｆｒｅｅｆｌｏｗａｅｒｏｓｏｌｖａｌｖｅ）」を含んでなることができる。バルブ軸部とチャンバーの間によって計量される容量が定義され、且つ非投薬位置と投薬位置間での移動の間にバルブ軸部が連続して：（ｉ）チャンバー内へエアロゾル処方物を自由流動させ、（ｉｉ）バルブ軸部の外面とチャンバーの内面の間の加圧エアロゾル処方物の閉鎖計量容量を規定し、そして（ｉｉｉ）この閉鎖計量容量を減少させることなく、チャンバー内を該閉鎖計量容量と共に、出口経路と連通するまで移動するように、バルブ軸部はある構成を、そしてチャンバーは内部構成を有し、これにより、計量された用量の加圧エアロゾル処方物の投薬が可能となる。この種のバルブは、米国特許第５，７７２，０８５号に記載されている。更に、本発明の化合物の鼻腔内送達も有効である。

有効な薬理学的経鼻用組成物を処方するには、薬剤を鼻腔の全ての部分（標的組織）に容易に送達され、そこで薬理学的機能を発揮する必要がある。更に、その薬剤が比較的長時間、標的組織と接触したままであるべきである。薬剤が標的組織と接触している時間が長ければ長いほど、鼻道内で鼻から粒子を取り除くように機能する力に抵抗することができなければならない。「粘液線毛クリアランス」と称されるそのような力は、迅速に、例えば、粒子が鼻に入ってから１０〜３０分以内に鼻から粒子を取り除くのに極めて効果的であると認識される。

経鼻用組成物の他の望ましい特性は、使用者を不快にさせる成分を含有してはならないこと、十分な安定性と保存期間特性を有すること、そして、環境に有害と考えられる構成成分、例えばオゾン枯渇剤を含まないことである。

鼻に投与する場合の本発明の処方物のための好適な投与計画においては、患者は、鼻腔を清潔にした後で深く吸入するであろう。その吸入の際、かかる処方物を、片方の鼻孔を手で押さえながら、もう片方の鼻孔に適用するであろう。次いで、この手順をもう片方の鼻孔について反復するであろう。

一つの実施形態において、本発明の処方物を鼻道へと適用するための手段は、与圧式ポンプの使用である。最も好ましくは、かかる与圧式ポンプは、ＶａｌｏｉｓＳＡ社製ＶＰ７型であろう。十分な力が加わるまでは処方物を放出しないこと、そうでなければ、より小さな用量が適用され得ることを確実にするであろうため、このようなポンプは有益である。与圧式ポンプの他の利点は、スプレーを効果的に噴霧化するための閾値圧力が達成されるまで処方物を放出しないため、スプレーの噴霧化が保障されていることである。典型的には、該ＶＰ７型は、１０〜５０ｍｌの処方物を保持することが可能なボトルと共に使用することができる。典型的には、各スプレーはそのような処方物を５０〜１００μｌ送達するだろう。したがって、ＶＰ７型は、少なくとも１００回分の計量容量を提供することができる。

吸入による肺への局所的送達用のスプレー組成物は、例えば、水溶液もしくは懸濁液として、または、計量吸入器等の加圧パックから好適な液化噴射剤を用いて送達されるエアロゾルとして処方することができる。吸入に好適なエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液のいずれかであり得、一般的に、式（Ｉ）の化合物を、場合により他の治療上活性な成分および好適な噴射剤、例えばフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、具体的にはヒドロフルオロアルカン（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン）、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプトフルオロ−ｎ−プロパン、またはその混合物、との組み合わせで含有することができる。二酸化炭素または他の好適な気体を噴射剤として使用してもよい。かかるエアロゾル組成物は賦形剤を含まないものであってよく、または場合により、界面活性剤、例えばオレイン酸またはレシチン、およびエタノール等の共溶媒等の当該分野で周知の更なる処方用賦形剤を含むことができる。加圧された処方物は、一般的に、バルブ（例えば、計量バルブ）で閉じられ、口金を備えたアクチュエータに装備されたキャニスタ（例えば、アルミニウム製キャニスタ）の中に保持されるであろう。

望ましくは、吸入による投与用の薬剤は、制御された粒子サイズを有する。気管支系内への吸入に最適な粒子サイズは、通常１〜１０μｍ、好ましくは２〜５μｍである。２０μｍを超えるサイズを有する粒子は、一般的に、吸入された場合、大き過ぎて末梢気道に到達できない。かかる粒子サイズを得るために、製造の際、活性成分の粒子サイズを微粉化等の従来手段によって小さくすることができる。所望の画分は、空気分級または篩分により分離することができる。好適には、かかる粒子は結晶形態であろう。乳糖等の賦形剤を使用する場合、一般的に、賦形剤の粒子サイズは、本発明の範囲内にある吸入される薬剤よりもかなり大きくなるだろう。賦形剤が乳糖の場合、それは典型的には粉砕した乳糖として存在し、乳糖粒子の８５％以下が６０〜９０μｍのＭＭＤを有し、１５％以上が１５μｍ未満のＭＭＤを有するであろう。

経鼻用スプレー剤は、増粘剤、緩衝塩、またはｐＨ調節のための酸もしくはアルカリ、等張性調節剤、または抗酸化剤等の剤を加えて、水性または非水性のビヒクルを用いて処方することができる。

噴霧による吸入用の液剤は、酸もしくはアルカリ、緩衝塩、等張性調節剤、または抗菌剤等の剤を加えて、水性ビヒクルを用いて処方することができる。これらの液剤は、濾過またはオートクレーブ中での加熱により滅菌することができ、または非滅菌製品として提供してもよい。

式（Ｉ）の化合物の本明細書で開示される使用方法の全てについて、日々の局所投与計画は、１日に１〜４回の投与で、好ましくは０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇとなるであろう。日々の吸入投与計画は、１日あたり１回以上の投与で、好ましくは１日あたり約０．０５μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇとなるであろう。日々の経鼻投与計画は、１日あたり１回以上の投与で、好ましくは１日あたり約０．０５μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．２μｇ／ｋｇ〜約２０μｇ／ｋｇとなるであろう。また、当業者であれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の最適な量および各投与の間隔が、治療している状態の性質や程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療している特定の患者によって決定されるであろうこと、そして、そのような最適条件が従来の手法によって決定され得ることも認識するであろう。また、当業者であれば、最適な治療方針、すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の規定日数間一日あたりに投与される用量数が、従来の治療経過判定試験を用いることにより、当業者が確認できることも理解するであろう。

新規な式（Ｉ）の化合物はまた、ムスカリン性受容体の拮抗作用またはＰＤＥ−ＩＶ酵素を必要とする、ヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療との関連で使用してもよい。具体的には、かかる治療は、本明細書の治療方法の項において記載したもの等の疾患状態の、動物における療法的または予防的な治療を含む。

本明細書において用いられる治療には、予防を含んでもよい。また、患者の症状の低減、患者の症状の改善、患者の重症度の低減、患者の罹患率の低減、または治療結果を向上させる患者の状態におけるその他のいかなる変化をも含む。

具体的に上述した成分に加え、本発明の処方物は、問題の処方の種類に関連する当該分野において一般的なその他の剤を含んでもよいことが理解されるべきであり、たとえば、経口投与に好適なものは香味料を含んでよく、あるいは吸入用のものは乳糖等の担体を含んでよい。

単一の分子内における、ムスカリン性受容体の二重ファルマコフォアのアンタゴニストおよびＰＤＥ４酵素の阻害剤の期待される治療活性は、肺内での気管支拡張剤として（ムスカリン性受容体アンタゴニスト活性およびＰＤＥ４阻害の両者により提供される）、および抗炎症剤として（ＰＤＥ４酵素の阻害を介した３’，５’−環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞基質濃度の上昇、ならびに免疫細胞および常在細胞上のムスカリン性受容体に媒介されるその他の炎症誘発機構の妨害による）のものである。更に、同一細胞内での両標的のモジュレーションによる下流情報伝達系の同時相互作用を介する抗炎症剤として、協同的に更にプラスとなる可能性もある。

ムスカリン性受容体はＧ−タンパク質（Ｇ_ｑ／１１を介するＭ_１、Ｍ_３、およびＭ_５、ならびにＧ_ｉ／０を介するＭ_２およびＭ_４）と共役結合し、多くの細胞内標的およびシグナルカスケードの活性化を引き起こすことができる。例えば、Ｇ_ｉ／０を介するＭ_２およびＭ_４受容体は細胞のアデニリルシクラーゼ濃度を低下させＭＡＰキナーゼ活性化を増加させることができる一方、Ｇ_ｑ／１１を介するＭ_１、Ｍ_３およびＭ_５受容体は、ホスホリパーゼＣβ（ＰＬＣβ）を増加させＭＡＰキナーゼ活性化を増加させることができる（Nathanson NM. A multiplicity of muscarinic mechanisms: enough signaling pathways to take your breathe away. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97:6245-6247. Lanzafame AA. Cellular signaling mechanisms for muscarinic acetylcholine receptors. Recept. Chann. 2003; 9:241-260）。

したがって、ｃＡＭＰの５’−ＡＭＰへの分解を担う酵素であるＰＤＥ４の阻害を介し、また免疫細胞上のＭ_２受容体の妨害によってＧ_ｉ／０を介してアセチルコリン情報伝達を阻害し、これによりアデニリルシクラーゼ活性の減少を阻害することで、ＡＴＰからｃＡＭＰへの転換を担う酵素であるアデニリルシクラーゼの活性が増加し、ｃＡＭＰの細胞内濃度を上昇させられる可能性がある。したがって、同一の細胞において同時にＭ_２受容体を妨害しＰＤＥ４を阻害すると、細胞内のｃＡＭＰの全体的な濃度を増加させる二つの独立した機構により、細胞内ｃＡＭＰの上昇が引き起こされるであろう。環状ＡＭＰの濃度上昇は、Ｔ−細胞、マクロファージ、および好中球を含む一連の免疫細胞および上皮細胞や気道平滑筋細胞等の常在肺細胞において、抗炎症活性を有することが示されている。ｃＡＭＰの上昇は気道平滑筋の弛緩を引き起こすこともでき、Ｍ_３受容体の阻害とは独立した、気管支拡張を惹起するための更なる機構を提供する可能性がある。呼吸器疾患におけるＰＤＥ４阻害の潜在的な治療活性に関する完全な総説については、以下を参照されたい：Kroegel C & Foerster M. Phosphodiesterase-4 inhibitors as a novel approach for the treatment of respiratory disease: cilomilast. Expert Opin. Investig. Drugs 2007; 16:109-124. Dastidar SG. et al., Therapeutic benefit of PDE4 inhibitors in inflammatory diseases. Curr. Opin. Investig. Drugs 2007; 8:364-372. Krymskaya VP & Panettieri RA. Phosphodiesterases regulate airway smooth muscle function in health and disease Curr. Top. Dev. Biol. 2007; 79:61-74. Spina D. The potential of PDE4 inhibitors in respiratory disease. Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy 2004; 3:231-236。

両方のムスカリン受容体において、そしてＰＤＥ４阻害剤として同一の細胞で機能する単一の薬剤物質の肺内における素因は、これらの独立した標的を介して、協同的抗炎症活性または気管支拡張活性のための最大の好機を提供する。この方法は、肺の細胞で共素因（ｃｏ−ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）として各標的に向けられる２種類のファルマコフォアを共投与するのと比較して、これら二つの独立した機構の相互作用を最大限にするより優れた可能性を提供し、これは第二の方法では保障されないものである。ここで概説した新規な単一の二重ファルマコフォアを用いる方法は、それ故、各標的に向けられた２種類の別個のファルマコフォアの投与と比較して、肺の細胞への共素因のための有意に優れた可能性を提供する。これに加え、そのようなファルマコフォアはまた、呼吸器疾患の治療のための既存または他の新規な吸入療法との組み合わせに対し、より従順に対応することもできるであろう。

したがって、本発明の化合物および医薬処方物は、例えば抗炎症剤、他の選択的抗コリン作動剤（具体的には、Ｍ_１、Ｍ_２、もしくはＭ_１／Ｍ_２受容体アンタゴニスト）、β_２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、抗感染剤（例えば、抗生物質、抗ウイルス剤）または抗ヒスタミン剤から選択される１種類以上の他の治療剤との組み合わせで使用することができ、あるいはそれを含んでよい。したがって本発明は、更なる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を、例えば抗炎症剤（例えばコルチコステロイドもしくはＮＳＡＩＤ）、抗コリン作動剤、β_２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、抗感染剤（例えば、抗生物質もしくは抗ウイルス剤）または抗ヒスタミン剤から選択される１種類以上の他の治療上活性な剤と共に含んでなる組み合わせを提供する。本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を、コルチコステロイドおよび／または抗コリン作動薬および／またはＰＤＥ−４阻害剤と共に含んでなる組み合わせである。好ましい組み合わせは、１種または２種の他の治療剤を含んでなるものである。

かかる他の治療成分は、必要に応じて、塩（例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩または酸付加塩）またはプロドラッグの形態で、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば、水和物）として使用し、治療成分の活性および／または安定性および／または物理特性（例えば、溶解度）を最適化できることは、当業者には明らかであろう。かかる治療成分を必要に応じて光学的に純粋な形態で使用できることも、明らかであろう。

本発明の好適な一つの組み合わせは、本発明の化合物と共に、β_２−アドレナリン受容体アンタゴニストを含んでなる。

β_２−アドレナリン受容体アンタゴニストの例としては、サルメテロール（ラセミ体またはＲ−エナンチオマー等の単一のエナンチオマーでよい）、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロールまたはテルブタリンおよびそれらの塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基またはフォルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。長時間作用型β_２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、特に２４時間に亘って治療効果を有するもの、例えばサルメテロールまたはフォルモテロールが好ましい。

好適な長時間作用型β_２−アドレナリン受容体アンタゴニストとしては、国際公開公報０２／６６４２２Ａ号、国際公開公報０２／２７０４９０号、国際公開公報０２／０７６９３３号、国際公開公報０３／０２４４３９号、国際公開公報０３／０７２５３９号、国際公開公報０３／０９１２０４号、国際公開公報０４／０１６５７８号、国際公開公報０４／０２２５４７号、国際公開公報０４／０３７８０７号、国際公開公報０４／０３７７７３号、国際公開公報０４／０３７７６８号、国際公開公報０４／０３９７６２号、国際公開公報０４／０３９７６６号、国際公開公報０１／４２１９３号、および国際公開公報０３／０４２１６０号に開示されるものが挙げられ、これらの開示は引用することにより本発明の開示の範囲とされる。

好ましい長時間作用型β_２−アドレナリン受容体アンタゴニストは：３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、Ｎ−［２−ヒドロキシル−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド、およびＮ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミンである。

好適な抗炎症剤としては、コルチコステロイドが含まれる。本発明の化合物と組み合わせで使用できる好適なコルチコステロイドは、経口および吸入コルチコステロイド、ならびに抗炎症活性を有するそれらのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾンプロピオン酸、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸シアノメチルエステル、ベクロメタゾンエステル類（１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル等）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル類（フロアートエステル（ｆｕｒｏａｔｅｅｓｔｅｒ）等）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、プロピオン酸ブチキソコルト、ＲＰＲ−１０６５４１およびＳＴ−１２６が挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、フルチカゾンプロピオン酸、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、および６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステルが挙げられ、より好ましくは６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステルである。

トランス活性化よりもトランス抑制に対して選択性を有し併用治療で有用であり得るグルココルチコイド作用性を有する非ステロイド性化合物としては、以下の特許で包含されるものが挙げられる：国際公開公報０３／０８２８２７号、国際公開公報０１／１０１４３号、国際公開公報９８／５４１５９号、国際公開公報０４／００５２２９号、国際公開公報０４／００９０１６号、国際公開公報０４／００９０１７号、国際公開公報０４／０１８４２９号、国際公開公報０３／１０４１９５号、国際公開公報０３／０８２７８７号、国際公開公報０３／０８２２８０号、国際公開公報０３／０５９８９９号、国際公開公報０３／１０１９３２号、国際公開公報０２／０２５６５号、国際公開公報０１／１６１２８号、国際公開公報００／６６５９０号、国際公開公報０３／０８６２９４号、国際公開公報０４／０２６２４８号、国際公開公報０３／０６１６５１号、国際公開公報０３／０８２７７号。

好適な抗炎症剤としては、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。

好適なＮＳＡＩＤとしては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌｓｏｄｉｕｍ）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害剤（例えば、モンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤およびエラスターゼ阻害剤、β−２インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ＣＣＲ３アンタゴニスト等のケモカインアンタゴニスト）もしくはサイトカイン合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ｐ３８阻害剤、およびＩＫＫ２阻害剤が挙げられる。他の好適なβ_２−アドレナリン受容体アンタゴニストとしては、サルメテロール（例えば、キシナホ酸塩として）、サルブタモール（例えば、硫酸塩もしくは遊離塩基として）、フォルモテロール（例えば、フマル酸塩として）、フェノテロールまたはテルブタリン、およびそれらの塩が挙げられる。ｉＮＯＳ(誘導型一酸化窒素シンターゼ阻害剤)は、経口投与用であることが好ましい。好適なｉＮＯＳ阻害剤としては、国際公開公報９３／１３０５５号、国際公開公報９８／３０５３７号、国際公開公報０２／５００２１号、国際公開公報９５／３４５３４号、および国際公開公報９９／６２８７５号に開示されているものが挙げられる。好適なＣＣＲ３阻害剤としては、国際公開公報０２／２６７２２号に開示されているものが挙げられる。

好適な抗ヒスタミン剤（Ｈ_１−受容体アンタゴニストとも称される）は、Ｈ_１−受容体を阻害することが公知の多数のアンタゴニストのいずれか１種以上を含み、ヒトへの使用で安全である。その全てが、ヒスタミンとＨ_１−受容体の相互作用の可逆的な拮抗阻害剤である。これら阻害剤の大多数は、大抵が第１世代アンタゴニストであり、一般的には、以下の３種類の抗ヒスタミン剤が挙げられる：エタノールアミン、エチレンジアミン、およびアルキルアミン。更に、他の第１世代抗ヒスタミン剤としては、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）系およびフェノチアジン系であると特徴付けられるものが挙げられる。非鎮静性である第２世代アンタゴニストは、コアエチレン基（アルキルアミン）を保持するか、または第三級アミン基を模倣するという点において、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）またはピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）と類似した構造−活性関係を有する。アンタゴニストの例としては、以下のものが挙げられる：
エタノールアミン：マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミン、およびジメンヒドリナート、
エチレンジアミン：マレイン酸ピリラミン、トリペレナミンＨＣｌ、およびクエン酸トリペレナミン、
アルキルアミン：クロルフェニラミンおよびマレイン酸塩等のその塩ならびにアクリバスチン、
ピペラジン：ヒドロキシジンＨＣｌ、ヒドロキシジンパモエート、シクリジンＨＣｌ、乳酸シクリジン、メクリジンＨＣｌ、およびセチリジンＨＣｌ、
ピペリジン：アステミゾール、レボカバスチンＨＣｌ、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシ類似体、ならびに塩酸テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジンまたは他の薬学上許容される塩。

上記の組み合わせは、医薬処方物の形態で、使用のために好都合に提供することができる。したがって、上で定義される組み合わせを生理学的に許容される希釈剤または担体と共に含んでなる医薬処方物は、本発明の更なる態様を呈する。

そのような組み合わせの個々の化合物は、別個または組み合わせの医薬処方物において、順次または同時のいずれで投与できる。当業者であれば、公知の治療剤の適切な用量を容易に理解するであろう。

本発明を以下の生物学的実施例を参照して説明するが、これらは例示のために過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

生物学的実施例
式（Ｉ）の化合物は二重ファルマコフォアを有するため、両活性を極大化することが本試験工程の構成要素となる。ムスカリン性Ｍ_３受容体の拮抗性とＰＤＥ４酵素の阻害のバランスをとるのが望ましい。Ｍ_３拮抗性は、本明細書中で記載の通り、哺乳動物の細胞株中で発現されるヒトの受容体において測定されるが、ＰＤＥ４は通常、単離したヒト酵素上で測定されるため、細胞内ＰＤＥ４阻害を反映する二次的な細胞アッセイで観察する。そのような細胞アッセイの一例は、以下に示すＰＢＭＣアッセイである。したがって、細胞中でのＰＤＥ４阻害（ＰＢＭＣアッセイを使用して測定される）を最適化することが望ましい。Ｍ_１受容体の作用性は通常、対照的に表わされるため、Ｍ_３ファルマコフォアの力価をＭ_１作用性無しで、もしくは部分的なＭ_１作用性と共に維持または向上させることが、分子の望ましい特徴であろう。もう一つの特徴は、ＰＤＥ４酵素アッセイとＰＢＭＣアッセイで反映される阻害の間での減少を低減することである。両ファルマコフォアは単一の分子内にあるため、膜貫通型Ｍ_３受容体に対する有意な活性を保持しつつ、ＰＢＭＣアッセイにおいて反映されるＰＤＥ４の細胞内阻害を高めることが望ましい。加えて、作用のインビボ効能および期間は、活性のインビトロ測定に必ずしも反映されないため、両標的でバランスのとれた効能を得るには、かかる分子の他の生理化学的特性が重要となる場合もある。したがって、本発明の一つの実施形態は、適切にバランスのとれた薬理学を有し、且つ溶解度、溶解速度、透過性、結晶化度、微粉化能（ｍｉｃｒｏｎｉｚａｂｉｌｉｔｙ）および賦形剤適合性等の望ましい生理化学的特性を有する化合物である。かかる化合物を吸入により投与する場合、噴霧化処方または液剤型処方のためには、一般的に、低い水溶解度は好適でない。

本発明の一つの実施形態は、Ｍ_３受容体における十分な拮抗性（ｐＩＣ５０≧８．０およびｐＡ_２≧８．０）、そしてＰＤＥ４酵素の阻害（ｐＩＣ_５０≧８．０）および細胞活性（ＰＢＭＣアッセイで反映される通り、ｐＩＣ_５０≧７．０）を示す。

本発明の一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は一般的に、種々のムスカリン性受容体（Ｍ_１、Ｍ_２、Ｍ_３）の作用性または部分的作用性に対して選択的であり、ＰＤＥ４＞１００倍ｖｓ他のＰＤＥである。

ｍＡＣｈＲ（ムスカリン性）受容体における化合物の阻害効果と本発明のためのＰＤＥ４酵素は、以下に説明するインビトロおよびインビボでの機能アッセイにより測定される。

ｍＡＣｈＲ（ムスカリン性）受容体アッセイ
インビトロアッセイ
ムスカリン性受容体放射性リガンド結合アッセイ
クローン化ヒト受容体における相互作用を測定するための放射性リガンド結合実験
ヒトＭ_１−Ｍ_３受容体をクローニングし、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株中で安定的に発現させる。Ｍ_２ＡＣｈ受容体は、キメラＧタンパク質（Ｇｑｉ５）とＣＨＯ細胞中で共発現させる。［^３Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミン（０．５ｎＭ）結合に対する競合は、粗ＣＨＯ細胞膜（ｃｒｕｄｅＣＨＯｃｅｌｌｍｅｍｂｒａｎｅ）を用いてシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）により行う。対照として、アトロピンを全てのアッセイで使用する。

ＳＰＡアッセイでは、膜を小麦胚芽凝集素ビーズ（ＧＥ）と共に、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ社、セントルイス、ミズーリ州）（ｐＨ７．４）中で３０分間、４℃にてプレインキュベートする。次いで、９６ウェルオプティプレート（９６−ｗｅｌｌＯｐｔｉｐｌａｔｅ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）中、ビヒクル（１％ＤＭＳＯ）または化合物（０．０１〜１０００ｎＭ）の存在下で２時間、０．２ｍＬの終量で室温にて、０．５ｎＭの［^３Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）と共にインキュベートする。インキュベーションの最後に、プレートを遠心分離機（べックマンＣＳ−６Ｒ）に２０００ＲＰＭで５分間かけ、トップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔＭｉｃｒｏｐｌａｔｅＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎｃｏｕｎｔｅｒ、Ａ９９１２型、Ｐａｃｋａｒｄ社、メリデン、コネチカット州）にてカウントする。

各化合物について、三つの独立した実験において重複サンプルを使用し、濃度応答曲線を作成する。特異的結合は、全結合から非特異的結合（０．３μＭアトロピンの存在下で定義される）を差し引くことにより決定する。ＩＣ_５０値は、濃度応答曲線から評価し、競合性アンタゴニストについてのＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ計算式によって各阻害剤の阻害定数（Ｋｉ）を決定するのに使用する：かかる計算に使用するＫｄは、Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３のそれぞれについて、０．１７ｎＭ、０．２８ｎＭ、および０．１６ｎＭである。

膜調製
１０００×ｇで１０分間、４℃にて遠心分離機にかけて、細胞を採取する。細胞ペレットをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、液体窒素で急速冷凍する。膜調製物が作成されるまで、−８０℃にてペレットを保管する。冷凍されたペレットを解凍し、低温の低張膜緩衝液（４０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１ｍＭＭｇＳＯ_４、０．５ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル、２．５ｍｇ／Ｌロイペプチン、０．１ｍｇ／ｍＬアプロチニン）に再懸濁させ、氷上で５分間インキュベートする。この細胞懸濁液を４０ｍＬのダウンス型ホモジナイザー（Ｄｏｕｎｃｅｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）中で均質化し、２０００ｒｐｍにて４℃で６分間遠心分離機にかけ、核と細胞片を除去する。この２０００ｒｐｍペレットをホモジナイゼーション緩衝液中に再懸濁させ、２０００ｒｐｍで６分間、再度遠心分離させる。この工程をもう２回繰り返す。合わせた上澄みを回収し、細胞膜を１０００００×ｇにて４℃で１時間かけてペレット化する。膜ペレットを膜緩衝液中に再懸濁させ、アリコートを−８０℃で保管する。タンパク質濃度は、Ｂｉｏ−Ｒａｄ社製のタンパク質アッセイ試薬を用いて定量する。

カルシウム動員実験（ＦＬＩＰＲ）
クローン化ヒト受容体のアゴニスト（ＡＣｈ）処理後に機能性細胞内カルシウムフラックスの妨害を引き起こすための、アンタゴニストの有効性を判定する実験。
このシステムは、４つの個別の種類のＦＬＩＰＲ方法論：（ａ）力価：ＩＣ_５０の測定、（ｂ）力価：ｐＡ_２の測定、（ｃ）アンタゴニスト−受容体相互作用の可逆性、または（ｄ）機能性アゴニスト活性が無いことの確認を用いて、アンタゴニスト−受容体相互作用の特性決定に使用されるものである。

細胞源：
ヒトＭ１−Ｍ３受容体をクローニングし、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞中で安定的に発現させる。Ｍ２受容体は、キメラＧタンパク質（Ｇｑｉ５）と共発現させる。

細胞株：
Ｍ１安定型：Ｂｉｏｃａｔ＃１０４４、Ｍ２＋Ｇｑｉ５安定型：Ｂｉｏｃａｔ＃９５６６３、Ｍ３安定型：Ｂｉｏｃａｔ＃１０４９

培養方法：
ＣＨＯ−Ｍ１、ＣＨＯ−Ｇｑｉ５−Ｍ２、およびＣＨＯ−Ｍ３細胞を、５％ＣＯ_２／９５％空気を有する３７℃の湿式インキュベータ中で、コンフルエントまで培養する。ＣＨＯ−Ｍ１およびＣＨＯ−Ｍ３は、ヌクレオシドとＬ−グルタミンと１０％ウシ胎児血清とを含むアルファＭＥＭ中で培養する。Ｍ２受容体を発現している細胞は、２００ｍｇ／ＬのＧ４１８（ジェネティシン）および１０％ウシ胎児血清を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培養液中で培養する。

アッセイの読み出し（ｒｅａｄｏｕｔ）：
細胞基質のカルシウム濃度の変化として観察されるカルシウム動員は、細胞基質に充填したＦｌｕｏ−４の５１６ｎｍにおける発光蛍光強度の変化として測定する。このＦｌｕｏ−４はカルシウムに結合する際に高い蛍光強度上昇（＞１００倍）を呈する緑色蛍光カルシウム指示薬であるため、その強度の変化は、細胞基質のカルシウム濃度と直接関係する。全ての９６ウェルからの蛍光発光を、同時に、冷却ＣＣＤカメラを用いて測定する。データ点（ｄａｔａｐｏｉｎｔ）は毎秒収集する。次いで、アゴニストまたは化合物を９６ウェルの各ウェルに同時に加えた後の各ウェルからの発光量の最大変化を、Ｅｘｃｅｌのスプレッドシートにエクスポートする。次いで、このデータをグラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ、バージョン４．０３）に移し、各処理条件（ＡＣｈまたは化合物）に対する反応についてグラフをプロットする。

実験プロトコル：
細胞播種：
マイクロタイタープレートを用いたカルシウム動員ＦＬＩＰＲ（蛍光測定画像解析用プレートリーダー（ＦｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃＩｍａｇｉｎｇＰｌａｔｅＲｅａｄｅｒ）、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ社、サニーベール、カリフォルニア州、[Schroeder KS, Neagle, BD. FLIPR: a new instrument for accurate, high throughput optical screening. J. Biomol. Screen. 1996;1:75.]）アッセイを、ＣＨＯ細胞内で安定的に発現させたＭ１、Ｍ２（Ｇｑｉ５を有する）およびＭ３ＡＣｈ受容体に対する化合物の機能特性決定に使用する。アッセイの前日に、細胞を、黒壁で底が透明な９６ウェル（パッカード・ビュー（ＰａｃｋａｒｄＶｉｅｗ））にウェルあたり４００００個の濃度にて播種し、５％ＣＯ_２／９５％空気を有する３７℃の湿式インキュベータ中で１８〜２４時間インキュベートする。

ａ）アンタゴニストについてのＩＣ_５０測定
受容体アンタゴニストの特性決定（ＩＣ_５０測定）と、ＡＣｈ誘発性ムスカリン性受容体活性化（ＡＣｈ−ｉｎｄｕｃｅｄｍｕｓｕｃａｒｉｎｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）を阻害する力価について試験する化合物：Ｍ_１、Ｍ_２、およびＭ_３受容体に対する化合物のアンタゴニスト力価を評価するために、細胞培養液を吸引し、１００μＬの色素充填培養液（ｄｙｅｌｏａｄｅｄｍｅｄｉａ）［アール塩（Ｅａｒｌ’ｓｓａｌｔ）とＬ−グルタミン、０．１％ＢＳＡ（Ｓｅｒｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ社）、４μＭのＦｌｕｏ−４−アセトキシメチルエステル蛍光指示薬色素（Ｆｌｕｏ−４ＡＭ、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅ社、ユージーン、オレゴン州）および２．５ｍＭプロベネシドを含む、イーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）］と交換する。次いで、細胞を３７℃で１時間インキュベートする。その後、色素充填培養液を吸引して取り除き、Ｆｌｕｏ−４ＡＭを含まずに０．１％ゼラチン（ＢＳＡは除去）および２．５ｍＭプロベネシドを含む同一の培養液で交換する。細胞を３７℃で１０分間インキュベートし、次いでＫＲＨアッセイ緩衝液［０．１％ゼラチンと２．５ｍＭプロベネシドを含むクレブスリンガー液（ＫｒｅｂｓＲｉｎｇｅｒＨｅｎｓｅｌｅｉｔ、１２０ｍＭＮａＣｌ、４．６ｍＭＫＣｌ、１．０３ｍＭＫＨ_２ＰＯ_４、２５ｍＭＮａＨＣＯ_３、１．０ｍＭＣａＣｌ_２、１．１ｍＭＭｇＣｌ_２、１１ｍＭグルコース、２０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）］で３回洗浄する。０．１％ゼラチンと２．５ｍＭプロベネシドを含むＫＲＨアッセイ緩衝液を１００μＬ、色素を充填したウェルに加えて細胞を洗浄し、次いで、５０μＬの３×化合物（本アッセイで１×１０^−８Ｍ〜３．３×１０^−５Ｍ最終）を加えてプレートを１０分間かけて３７℃まで加温する。その後、それらをＦＬＩＰＲに入れ、色素を充填し化合物で前処理した細胞を、６ワットアルゴンレーザからの励起光（４８８ｎｍ）に曝露する。基礎発光蛍光量（ｂａｓａｌｅｍｉｓｓｉｏｎｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）を測定した後、０．１％ＢＳＡ（ゼラチン無し）を含むＫＲＨアッセイ緩衝液中に調製したＡＣｈのＥＣ_８０濃度（Ｍ_１に対しては３．３ｎＭ、Ｍ_２に対しては１０ｎＭ、Ｍ_３に対しては１．０ｎＭ）に対する細胞応答を、９０秒間ＦＬＩＰＲ中で観察し、次いで、１００μＭのＡＴＰ（アッセイ濃度は２０μＭ）を５０μＬ加えて細胞生存率（ｃｅｌｌｖｉａｂｉｌｉｔｙ）をチェックする（H. M. Sarau et al, 1999. Mol. Pharmacol. 56, 657-663）。次いで、ＡＣｈを９６ウェルの各ウェルに同時に加えた後の各ウェル、各ビヒクルまたは前処理した各化合物からの発光量の最大変化を測定する。ＩＣ_５０は、ＡＣｈ誘発応答の５０％を阻害する化合物の前処理濃度と定義される。本アッセイにおいて活性であると考えられる化合物は、約３３ｕＭ〜約１０ｎＭ未満のＩＣ_５０を有するものである。

ＩＣ_５０は、ＡＣｈ誘発応答の５０％を阻害する化合物の前処理濃度と定義される。ＩＣ_５０が３３ｕＭ〜１０ｎＭ未満の場合、その化合物は本アッセイにおいて活性であると考えられる。本アッセイで試験され、且つ最も活性であることが見出されている式（Ｉ）の化合物の例は、実施例１３３〜１４９、１５１〜１６２、１６４〜１７４、１７６〜１７７、１８０、１８２〜１８４、１９３、１９６、１９８〜２００、２０２〜２０５、２０７〜２２２、２２５〜２２６、２２８〜２４６、２４９〜２７０、２７２〜２７５、２７７〜３００、３０２〜３０３、および３０７〜３１５において見出すことができる。

ｂ）アンタゴニストについてのｐＡ_２測定
ＡＣｈ誘発性ムスカリン性受容体活性化を阻害する力価について試験する化合物の単一濃度動態特性決定（Ｓｉｎｇｌｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｋｉｎｅｔｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ）：ｐＡ_２：１．０μＭ未満のＩＣ_５０を示す化合物は、単一化合物の濃度動態アッセイ（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｋｉｎｅｔｉｃａｓｓａｙ）において更なる特性決定ができる。Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３受容体に対してより高い力価を有する化合物のアンタゴニスト力価を確認するために、充填した色素（培養液は吸引し、１００μＬの色素充填培養液と交換し、３７℃で１時間インキュベートする）および洗浄した細胞（１００μＬのＫＲＨアッセイ緩衝液で３回洗浄した）を、０．１％ゼラチンとビヒクル（０．０１％ＤＭＳＯ）を含有する２．５ｍＭプロベネシドとを有する１５０μＬのＫＲＨアッセイ緩衝液で対照応答の目的で処理し、あるいは適切な濃度の（１２ウェルの各カラムについての単一濃度、ＩＣ_５０値から測定される濃度）アンタゴニストで処理し、３７℃で２０分間インキュベートする。緩衝液を吸引して取り除き、０．１％ゼラチンとビヒクル（０．０１％ＤＭＳＯ）を含有する２．５ｍＭプロベネシドとを含む１５０μＬの新たなＫＲＨアッセイ緩衝液、または適切な濃度の化合物を加え、３７℃で１０分間インキュベートする。次いで、プレートをＦＬＩＰＲに入れ、蛍光測定する。基礎発光蛍光量を測定後、ＡＣｈの濃度範囲（Ｍ１／Ｍ３については０．０３３〜１０００００ｎＭ、Ｍ２については０．３３〜１００００００ｎＭ）をビヒクルまたは化合物で処理した（１２ウェルのカラム）細胞に加え、化合物存在下でのＡＣｈに対する応答における受容体力価の変化を測定する。受容体での化合物の力価は、以下の式を用いて決定する：

ｐＡ_２＝ｌｏｇ（ＤＲ−１）−ｌｏｇ［Ｂ］
（式中、ＤＲは、アンタゴニスト存在下と非存在下でのアゴニストの等活性濃度（ｅｑｕｉａｃｔｉｖｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）（ＥＣ_５０）の比として定義される用量比（ｄｏｓｅｒａｔｉｏ）であり、［Ｂ］はアンタゴニストの濃度である。）

ｃ）アンタゴニスト可逆性の測定
ＦＬＩＰＲの方法論による、アンタゴニストを洗い流し（ｗａｓｈ−ｏｕｔ）た後のアンタゴニスト−受容体占有率（可逆性）の評価：増殖培地を吸引して取り除いた後、細胞を、０．１％ゼラチンを含有する１００μｌのＫＲＨアッセイ緩衝液で３回洗浄する。各カラム（１２ウェル）を、適切な濃度（１．０ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭまたは１０００ｎＭ）（洗い流しカラム（ｗａｓｈｏｕｔｃｏｌｕｍｎ））にてビヒクル（０．０１％ＤＭＳＯ）またはアンタゴニストを含む１５０μＬの０．１％ゼラチン含有ＥＭＥＭで処理し、あるいは処理せず（洗い流し無しカラム（ｎｏｗａｓｈｏｕｔｃｏｌｕｍｎ））、３７℃で６０分間インキュベートする。ＥＭＥＭを吸引し、ビヒクル（０．０１％ＤＭＳＯ）またはアンタゴニストを含む０．１％ゼラチン含有ＫＲＨアッセイ緩衝液を洗い流しカラムに加え、３７℃で２０分間インキュベートする。ビヒクルまたは化合物を含む緩衝液を吸引し、細胞を再処理し、さらに１０分間３７℃でインキュベートする。次いで、ビヒクルまたは化合物を含む緩衝液を吸引し、０．１％ＢＳＡを含有するＫＲＨアッセイ緩衝液で細胞を３回洗浄する。次いで、０．１％ＢＳＡを含有するＫＲＨ緩衝液（１００μＬ）を加え、細胞を３７℃で３０分間インキュベートし、３回洗浄する。細胞を更に３０分間インキュベートし３回洗浄した後、更に３０分間インキュベートする。この９０分間の洗い流しの後、全ての細胞を、０．１％ゼラチンを含有するＫＲＨで３回洗浄する。洗い流しカラム用に０．１％ゼラチンと２．５ｍＭプロベネシドを含む１５０μＬの色素充填培養液を用いて、または洗い流し無しカラム用に０．１％ゼラチンおよびビヒクル（０．０１％ＤＭＳＯ）もしくは適切な濃度の化合物（１．０ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、または１０００ｎＭ）を含む同一の色素充填培養液を用いて、細胞に色素を充填し、３７℃で６０分間インキュベートする。色素充填培養液を吸引し、洗い流しカラム用に０．１％ゼラチンと２．５ｍＭプロベネシドを含む１５０μＬのＫＲＨアッセイ緩衝液、または洗い流し無しカラム用に０．１％ゼラチンと２．５ｍＭプロベネシドとビヒクルもしくは適切な濃度の化合物を含むＫＲＨアッセイ緩衝液で、細胞を再処理する。細胞を３７℃で２０分間インキュベートする。前処理緩衝液を吸引し、次いで０．１％ゼラチンと２．５ｍＭプロベネシドを含む１５０μＬの新たなＫＲＨアッセイ緩衝液を洗い流しカラムに加え、ビヒクル（０．０１％ＤＭＳＯ）または適切な濃度のアンタゴニストを含む同一の緩衝液を洗い流し無しカラムに加える。プレートを３７℃で１０分間インキュベートし、ＦＬＩＰＲに入れ、蛍光を観察する。基礎測定（ｂａｓｅｌｉｎｅｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）を記録し、蛍光を観察しながらアセチルコリン濃度応答曲線を各カラムに加える。ＡＣｈ濃度応答曲線の比較を、洗い流し後に、ビヒクルで処理した細胞とアンタゴニストで処理［１．０ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭまたは１０００ｎＭ］した細胞との間で行い、洗い流し後のＥＣ_５０値に変化が残存するか否か判定する。倍シフト値（Ｆｏｌｄ−ｓｈｉｆｔ、ｆｓ）は、以下の式を用いて決定した：

ｆｓ＝［Ｘ］／［Ｖ］
（式中、Ｘは、アンタゴニスト処理および洗い流し後に５０％最大カルシウム動員応答を惹起するのに必要なアセチルコリンの濃度であり、Ｖは、ビヒクル処理および洗い流し後に５０％最大カルシウム動員応答を惹起するのに必要なアセチルコリンの濃度である。）

ｄ）アゴニスト活性が無いことの確認
受容体アゴニストの特性決定（ＥＣ_５０測定）：受容体においてアゴニストの潜在能力が無いことを確認するために試験する化合物：化合物のアゴニスト潜在能力ならびにＭ_１、Ｍ_２、およびＭ_３受容体に対するＡＣｈの力価を評価するために、培養液を吸引し、１００μＬの色素充填培養液と交換する。次いで、細胞を３７℃で１時間インキュベートする。その後色素充填培養液を吸引して取り除き、Ｆｌｕｏ−４ＡＭを含まずに０．１％ゼラチン（ＢＳＡは除去）および２．５ｍＭプロベネシドを含む同一の培養液と交換する。細胞を３７℃で１０分間インキュベートし、次いで１００μＬのＫＲＨアッセイ緩衝液で３回洗浄する。０．１％ゼラチンと２．５ｍＭプロベネシドを含むＫＲＨアッセイ緩衝液を１００μＬ、色素を充填したウェルに加えて細胞を洗浄し、プレートを１０分間かけて３７℃まで加温し、その後、それらをＦＬＩＰＲに入れ、色素を充填した細胞を、６ワットアルゴンレーザからの励起光（４８８ｎｍ）に曝露する。基礎発光蛍光量を測定した後、ＡＣｈまたは化合物（アッセイ緩衝液中の３倍液５０μＬ）の濃度範囲に対する細胞応答を、９０秒間ＦＬＩＰＲ中で観察し、次いで、１００μＭのＡＴＰ（アッセイ濃度は２０μＭ）を５０μＬ加えて細胞生存率をチェックする。ＥＣ_５０は、最大応答の５０％を得るのに必要なＡＣｈまたは化合物の濃度である。

灌流プロトコル
全ての手順は、公認の施設にて、Universal Precautions for Handling Human Blood, Body Fluids, and Tissue (BAR# 88-06-22-060)ならびにGuide for the Care and Use of Laboratory Animals (DHSS #NIH 85-23)および承認プロトコル＃８６−０７７（動物飼育・使用委員会（ＡｎｉｍａｌＣａｒｅａｎｄＵｓｅＣｏｍｍｉｔｔｅｅ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）などの機関の指針に準じて行った。臓器提供者からのヒト肺は、ＮａｔｉｏｎａｌＤｉｓｅａｓｅＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｔｅｒｃｈａｎｇｅ（ＮＤＲＩ、フィラデルフィア、ペンシルバニア州、www.ndriresource.org）から得た。かかる肺から気管支の部位を除去し、付着した結合組織、実質組織、および脂肪組織をきれいに取り除いた。気管支片を約３〜４ｍｍの幅で調製し、修飾したクレブス−ヘンゼンライト溶液（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔｓｏｌｕｔｉｏｎ）に入れた。かかる溶液は、ＮａＣｌ（１１３．０ｍＭ）、ＫＣｌ（４．８ｍＭ）、ＣａＣｌ_２（２．５ｍＭ）、ＫＨ_２ＰＯ_４（１．２ｍＭ）、ＭｇＳＯ_４（１．２ｍＭ）、ＮａＨＣＯ_３（２５．０ｍＭ）およびデキストロース（１１．０ｍＭ）の組成を有し、９５％Ｏ_２：５％ＣＯ_２で平衡化して３７℃で維持し、メクロフェナム酸（１μＭ）を添加して内因性のシクロオキシゲナーゼ活性を妨害したものである。別法として、雄のハートレイモルモット（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ社、ポーテジ、ミシガン州、重量範囲４５０〜６５０ｇ）から気管を除去した。かかる気管の上皮組織を取り除き、約軟骨輪二つ分の幅の片を切り取った。絹縫合を用いて各組織を灌流チャンバー（コールマン、１９８９年、ＨａｒｖａｒｄＡｐｐａｒａｔｕｓ，Ｉｎｃ．社、ホリストン、マサチューセッツ州、www.harvardapparatus.com）中に懸垂させ、ＢＩＯＰＡＣ製ＴＳＤ１２５Ｃトランスデューサに接続した。次いで、実験期間中、組織をクレブス−ヘンゼンライト溶液で２ｍＬ／分にて連続的に灌流した。アゴニストのストック溶液とアンタゴニストのストック溶液を、灌流チューブに挿入した２２内経針（２２−ｇａｕｇｅｎｅｅｄｌｅ）を介して注入した（０．０２ｍＬ／分）。機械的応答を、コンピューターと接続した市販のデータ収集システム（ＭＰ１００ＷＳ／Ａｃｋｎｏｗｌｅｄｇｅ、ＢＩＯＰＡＣＳｙｓｔｅｍｓ社、ゴレタ、カリフォルニア州、www.biopac.com）を用いて等尺的に記録した。

カルバコール応答のＰＤＥ４Ｍ化合物誘発性阻害の期間は、二つの方法で検証した。記載する第一のプロトコルは、化合物誘発阻害の開始（ｏｎｓｅｔ）と停止（ｏｆｆｓｅｔ）を評価するのに使用した。第二のプロトコルは、一晩の洗い流し後に残存する阻害活性との比較で、注入した化合物の存在下におけるカルバコール応答の阻害を評価するのに使用した。

プロトコルＡ：１．５ｇの最適静止張力の条件下で組織を懸垂させた。６０分の平衡化期間の後、組織を実験期間中、カルバコール（１μＭ）で収縮させた。持続的な収縮に達したら、イソプロテレノール（１０μＭ）を投与して組織を最大限弛緩させ、この変化を標準とした。イソプロテレノール曝露を停止し、カルバコール誘発緊張を回復させた。持続的レベルの阻害が得られるまで、化合物とビヒクルを組織当たり単一の濃度で注入した。化合物は６時間かけて注入し、その後化合物とビヒクルの注入を停止した。次いで、組織におけるカルバコール誘発緊張を、１０時間かけて回復させた。この回復期間の後、灌流液からカルバコールを除去し、組織を基礎緊張（ｂａｓｅｌｉｎｅｔｏｎｅ）まで回復させた。次いで、１０ｎＭ〜１００μＭの全対数増加分についてカルバコール濃度応答曲線を作成し、その後、基準として１ｍＭヒスタミン誘発性の収縮をさせた。

アンタゴニストの各濃度について以下のパラメータを測定し、ｎ個の各組織（ｎは数量）についての平均±ＳＥＭとして表した。カルバコール誘発収縮の阻害は、イソプロテレノール基準応答の割合として表した。緊張の最大阻害までの開始半減期（ｏｎｓｅｔｈａｌｆｔｉｍｅｔｏｍａｘｉｍａｌｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｅｎｔｓｉｏｎ、ＯＮｔ_１／２）を測定した。化合物を灌流液から除去した後の緊張回復の停止半減期（ｏｆｆｓｅｔｈａｌｆｔｉｍｅｏｆｔｅｎｓｉｏｎｒｅｃｏｖｅｒｙ、ＯＦＦｔ_１／２）は、各開始半減期を測定するのに使用した程度まで緊張が回復するのに必要な時間を測定することにより求めた。緊張回復は、最大阻害の回復率（％ｒｅｃｏｖｅｒｙ）の割合として、時間に対するグラフを作成した。

１ｍＭでのヒスタミン注入後の基準収縮の割合として、データを用いて１ｍＭ回復後の濃度応答曲線を作成した。対照に対するＥＣ_５０値と倍シフト値を、試験した各化合物について算出した。

プロトコルＢ：１．５ｇの最適静止張力の条件下で組織を懸垂させた。インキュベーションして安定した基礎緊張まで到達させた後、ヒスタミン（１０μＭ）を注入して組織の収縮応答を評価した。緊張が安定に達したら、ヒスタミンの注入を停止し、組織の緊張を基礎緊張まで回復させた。次いで、化合物とビヒクルを６時間かけて組織上に注入した。注入した化合物またはビヒクルの存在下、累積半対数増加（１０ｎＭ〜１００μＭ）にてカルバコールを組織上に注入することでカルバコール濃度応答曲線を作成し、その後、基準として１μｍヒスタミン誘発性の収縮をさせた。この曲線が完成したら、灌流液への化合物の注入を停止し、組織の緊張を基礎緊張まで回復させた。次いで、一晩かけて、組織を灌流緩衝液で洗浄した。翌朝、再度ヒスタミン（１０μＭ）を注入し、組織を収縮させて組織応答を評価した。緊張が安定に達したら、ヒスタミンの注入を停止し、組織の緊張を基礎緊張まで回復させた。今度は一晩の洗い流し後に残存するもの以外、注入した化合物が存在しない状態で、もう一つのカルバコール濃度応答曲線を作成した。

各組織のアゴニスト誘発応答は、該曲線の末端において得られる基準のヒスタミン（１０ｕＭ）誘発収縮の割合として表した。幾何平均ＥＣ_５０値は、データの非線形回帰分析から算出した（Motulsky, 2003）。対照に対するＥＣ_５０値と倍シフト値を、試験した各化合物について算出した。注入した試験化合物の存在下でカルバコール濃度応答曲線を作成した組織について、アンタゴニスト力価を算出し、適切な場合はｐＫ_ＢおよびｐＡ_２として表した（Arunlakshana & Schild, 1958）:

ｐＫＢ＝−ｌｏｇ［アンタゴニスト］／Ｘ−１
（式中、Ｘは、アンタゴニスト存在下で最大収縮の５０％を惹起するのに必要なアゴニスト濃度とアンタゴニスト非存在下でのそれを比較した比であり、ｐＡ_２は、アンタゴニスト乖離定数のマイナス対数（−ｌｏｇ）である）。

インビボアッセイ：
覚醒モルモットにおけるアセチルコリン誘発性気管支収縮の阻害
ａ．方法
湿式懸濁液の気管内投与の手順
５％ｗ／ｖのＴｗｅｅｎ８０のストック溶液を、少なくとも投与の１日前に作成する。かかる溶液は、１グラムのＴｗｅｅｎ８０を、全量が２０ｍｌの滅菌生理食塩水に溶解させて作成する。投与日に、終濃度が０．５％Ｔｗｅｅｎとなるように、５％Ｔｗｅｅｎストック溶液を滅菌生理食塩水で１：１０に希釈した。この溶液を０．２２ミクロンの注射器フィルタを通して濾過し、最終湿式ビヒクルを得た。動物の体重を測定し、用量算出のために平均体重を求めた：

（（動物の体重［ｋｇ］）×（用量［ｍｇ／ｋｇ］））／（用量体積［ｍｌ］）＝用量濃度［ｍｇ／ｍｌ］

薬物を秤量し、適切な量のビヒクル、すなわち、薬物が１．５ｍｇの場合は１ｍｌのビヒクルと共に、ガラス製のホモジナイザーに入れる。次いで、得られた混合物を、均一に見えるようになるまで手で均質化する。１．０ｍｇ／ｋｇ未満の用量については、均質化の直後に懸濁液を適切に希釈する。

２２内径の２．５インチラット用管針（２２ｇａ２．５ｉｎｃｈｒａｔｇａｖａｇｅｎｅｅｄｌｅ）を装着した１ｍｌ注射器に、２００μｌの投与溶液を充填する。動物をイソフルランで麻酔させた後で背臥位に置き、口から気管へと投与用針を導入する。気管へ薬剤溶液を注入したら、動物を回復ケージに戻す。麻酔状態からの回復は５分以内に認められる。

全身プレチスモグラフによる、覚醒モルモットにおけるＰｅｎｈの測定：
気管内への薬物またはビヒクルの投与の４および２４時間後（用量応答実験）ならびに４、２４、４８、および７２時間後（作用期間実験）、雄のダンキン・ハートレーモルモット（６５０〜７５０ｇ）（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｓ社、セントコンスタンス、カナダ）を全身プレチスモグラフボックス（内部容量：約７リットル）に入れる。このボックスに２Ｌ／分のバイアス気流を適用し、ＢｕｘｃｏＸＡデータ取得・呼気分析システム（ＢｕｘｃｏＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ社、ウィルミントン、ノースカロライナ州）を用いてボックス中での流れの変化を測定して記録する。気流データを記録する前に、３分間かけて動物をプレチスモグラフボックスに順応させる。記録は５分間行い、基礎気動パラメータ（ｂａｓａｌａｉｒｗａｙｐａｒａｍｅｔｅｒ）を測定する。超音波ネブライザー（ＤｅｌｖｉｂｉｓｓＰｕｌｍｏｓｏｎｉｃ５０００Ｄ）から生じるアセチルコリン（ＡＣｈ）のエアロゾル（３．５ｍｇ／ｍＬ、３６秒間の０．６ｍＬ／分での細流とその後の２分間の乾燥時間により押し出される）に、動物を曝露する。該ネブライザ−は、エアロゾルを混合チャンバーへと生成した後、直接プレチスモグラフボックスの気流へと送る。測定はＡＣｈ曝露後、１０分間行う。収集値を保持し、Ｐｅｎｈ（増強された休止）を算出する。Ｐｅｎｈは、気道閉塞の指標として既に示されており、胸腔内圧の増加と相関関係がある（Hamelmann E. et al., Noninvasive measurement of airway responsiveness in allergic mice using barometric plethysmography. Am. J. Crit Care Med. 156:766-75）。Ｐｅｎｈを算出するためのアルゴリズムは以下の通りである：

Ｐｅｎｈ＝［（呼気時間／休止時間）−１］×（ピーク呼気流／ピーク吸気流）
（式中、休止時間は、一回呼吸量の７０％を吐き出すのに必要な時間量である）。

次の記載する曝露時間点まで、動物をケージに戻しておく。各動物の基礎気道パラメータは、ＡＣｈエアロゾル曝露の効果を測定する際に、その動物自身の対照として使用する。

ＰＤＥ４アッセイ
インビトロアッセイ
ホスホジエステラーゼＩＶＢ酵素活性の阻害
ヒト組換えＰＤＥ４Ｂ、具体的にはその２Ｂスプライスバリアント（ＨＳＰＤＥ４Ｂ２Ｂ）は、国際公開公報９４／２００７９およびM.M. McLaughlin et al., "A low Km, rolipram-sensitive, cAMP-specific phosphodiesterase from human brain: cloning and expression of cDNA, biochemical characterization of recombinant protein, and tissue distribution of mRNA", J. Biol. Chem., 1993, 268, 6470-6476において開示されている。例えば、国際公開公報９４／２００７９の実施例１においては、ヒト組換えＰＤＥ４Ｂは、ＰＤＥ−欠損酵母（サッカロマイセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））ＧＬ６２株において発現されるものとして記載されている。ＰＤＥ４Ｂの発現は、１５０μＭＣｕＳＯ_４を添加することで誘導される。

発光結合アッセイ（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ−ｃｏｕｐｌｅｄａｓｓａｙ）に基づくスクリーニングのために、酵母菌溶解産物の上清画分をシバクロンブルーアフィニティークロマトグラフィー、透析および脱塩にかけ、ＰＤＥ４Ｂを濃縮し、アッセイを干渉することができる成分（例えばＡＴＰ）を除去する。

ヒト組換えＰＤＥ４Ｄ（ＨＳＰＤＥ４Ｄ３Ａ）は、P. A. Baecker et al., "Isolation of a cDNA encoding a human rolipram-sensitive cyclic AMP phosphodiesterase (PDE IV_D)", Gene, 1994, 138, 253-256に開示されている。ヒトＰＤＥ４Ｄの酵母における発現およびそれに続くアッセイ用の組換えタンパク質の調製は、ＰＤＥ４について記載された通りであった。

ＰＤＥ活性の阻害：ルシフェラーゼ結合ＰＤＥアッセイ
ＰＤＥ４ＢとＰＤＥ４Ｄの阻害は、Ｇａｍｂｒｅｘ社が開発した発光結合アッセイ系を使用して測定する。このアッセイ系は、ｃＡＭＰのＰＤＥ４触媒加水分解に由来するＡＭＰ形成を、ＡＴＰの形成に連関させるものである。ＡＴＰはその後ルシフェラーゼの基質として使用され、信号出力として光を生じる。ＰＤＥが阻害されているか不活性の場合、ＡＭＰは産生されずルシフェラーゼは不活性であるため、光信号は生じない。このアッセイはクエンチングしたアッセイ形式で使用され、ここでは、ＰＤＥ４酵素（２．５μＬ、４０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＣＨＡＰＳおよび０．０１％ＢＳＡ中に約１２０ｐＭの酵素、ｐＨ７．５）とｃＡＭＰ基質（２．５μＬ、４０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＣＨＡＰＳ、および０．０１％ＢＳＡ中に２μＭのｃＡＭＰ、ｐＨ７．５）を、１２．５〜５０ｎＬの化合物で所望の濃度にて予め区別した３８４ウェルアッセイプレートに順次添加する。反応を室温で１時間インキュベートした後、酵素停止液（１．５μＬ、製造元が記載する通りに調製、カタログ＃：ＬＴ２７−２５３）を添加してクエンチングし、次いで検出剤（２．５μＬ、製造元が記載する通りに調製、カタログ＃：ＬＴ２７−２５０）を添加して光信号を生じさせる。次いで、Ｖｉｅｗｌｕｘイメージャー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）にて６１３／５５ｎｍまたは６１８／４０ｎｍの発光フィルタおよび５秒露出を使用し、発光を測定する。化合物を純ＤＭＳＯ中、１０ｍＭの濃度で調製する。阻害曲線のために、化合物を３倍段階希釈法により希釈し、１１濃度にて試験した（例えば、５０μＭ〜０．８ｎＭ、２５μＭ〜０．４２ｎＭ、または２．５μＭ〜４２ｐＭ）。曲線はＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅおよびＸＬフィッティングを使用して分析し、結果をｐＩＣ_５０値として表示する。

ｐＩＣ_５０が約５以上の化合物は、本アッセイにおいて活性であると考えられ、分解能の上限は約ｐＩＣ_５０＝１０．２である。

曲線はＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅおよびＸＬフィッティングを使用して分析し、結果をｐＩＣ_５０値として表示する。ＰＤＥ４Ｂに対するｐＩＣ_５０が約６〜１０．４またはそれを超える場合、その化合物は本アッセイにおいて活性であると考えた。ＰＤＥ４Ｂアッセイで試験し最も活性であるとことが分かった典型式（Ｉ）の化合物は、実施例１３３〜１５７、１５９〜１６２、１６４〜１７３、１７６〜１７８、１８０〜１９３、１９６〜２１５、２１７、２１９〜２６０、２６２〜２６３、２６５、２６７、および２６９〜３１５において見出すことができる。

他のインビトロアッセイ：
ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）アッセイにおけるＴＮＦ−α（ＴＮＦ−アルファ）産生の阻害
９６ウェルを有する平底のポリスチレン製組織培養プレート（製造者コード１６７００８、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、所在地は、Ｋａｍｓｔｒｕｐｖｅｊ９０，Ｋａｍｓｔｒｕｐ，Ｒｏｓｋｉｌｄｅ，ＤＫ−４０００，Ｄｅｎｍａｒｋ）を、まずＤＭＳＯに溶解した約１０ｍＭの試験化合物をカラム１に加え、それをウェル中、ＤＭＳＯで約７．９４倍希釈をし、１．２６ｍＭ溶液を得る。より力価の高い化合物を得るため、ＤＭＳＯ中でもっと希釈した溶液を使用することができる。かかる化合物について、バイオメック（Ｂｉｏｍｅｋ（登録商標））２００ラボラトリーオートメーションワークステーション（ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．社：所在地は、４３００Ｎ．ＨａｒｂｏｒＢｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ３１００，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ９２８３４−３１００ＵＳＡ）を使用し、カラム２〜９へとＤＭＳＯで８回の３倍希釈を連続して行う。カラム１０をＤＭＳＯの負の対照（高シグナル、０％応答）として使用し、ＰＤＥ４阻害剤であるロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）を１．２６ｍＭ含有するカラム１１を、正の対照（低シグナル、１００％応答）として使用する。バイオメック（登録商標）ＦＸラボラトリーオートメーションワークステーションを使用して約１μＬ（約１μｌ）の化合物を化合物プレートへ移す。

ＰＢＭＣ細胞（末梢血単核細胞）は、正常なボランティアからのヘパリン処理したヒト血液（１％ｖ／ｖＨｅｐａｒｉｎＳｏｄｉｕｍ１０００ＩＵ／ｍｌＥｎｄｏｔｏｘｉｎＦｒｅｅを使用、ＬｅｏＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓＬｔｄ．社、所在地は、ＣａｓｈｅｌＲｏａｄ，Ｄｕｂｌｉｎ１２．Ｉｒｅｌａｎｄ、カタログ＃：ＰＬ００４３／０１４９）から、本質的にはＡｃｃｕｓｐｉｎ（商標）Ｓｙｓｔｅｍ−Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）−１０７７（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社：所在地は、ＴｈｅＯｌｄＢｒｉｃｋｙａｒｄＮｅｗＲｄ，ＧｉｌｌｉｎｇｈａｍＤｏｒｓｅｔＳＰ８４ＸＴ）を使用して調製する。約２０ｍｌの血液を、Ａｃｃｕｓｐｉｎ（商標）管中で１５ｍｌのＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）の上に重ねる。次いで、この管を約８００ｇにて約２０分間遠心分離する。細胞を細胞層から回収し、遠心分離によって洗浄し（約１３００ｇ、約１０分）、１０％ウシ胎仔血清、１％Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カタログ＃：２５０３０）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カタログ＃：１５１４０）を含有するＲＰＭＩ１６４０培養液（低エンドトキシンＲＰＭＩ１６４０培養液、カタログ＃：３１８７０、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社：所在地は、３ＦｏｕｎｔａｉｎＤｒｉｖｅ，ＩｎｃｈｉｎｎａｎＢｕｓｉｎｅｓｓＰａｒｋ，ＰａｉｓｌｅｙＰＡ４９ＲＦ，ＵＫ）中に再懸濁する。トリパンブルーで染色して生細胞数をカウントし、１×１０^６生細胞／ｍｌとなるように希釈する。約５０μｌ（約５０μｌ）の希釈した細胞と約７５μｌ（約７５μｌ）のＬＰＳ（約１ｎｇ／ｍｌ最終、Ｓｉｇｍａ社、カタログ＃：Ｌ−６３８６）を化合物プレートに加え、それを３７℃にて５％ＣＯ_２下、約２０時間インキュベートする。

上清を除去し、メソスケールディスカバリー（ＭＳＤ）技術（ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙ社：所在地は、９２３８ＧａｉｔｈｅｒＲｏａｄ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ２０８７７，ＵＳＡ）を使用する電気化学発光アッセイにより、ＴＮＦ−αの濃度を測定する。典型的な詳細については、下記の「ＴＮＦ−α（ＴＮＦ−アルファ）ＭＳＤアッセイ」を参照されたい。

結果は、ＰＢＭＣ中のＴＮＦ−α（ＴＮＦ−アルファ）産生の阻害についてのｐＩＣ_５０値として表示することができるが、これらの結果には変動や誤差があり得ることが理解されるべきである。

ＴＮＦ−α（ＴＮＦ−アルファ）ＭＳＤアッセイ:
ＭＳＤヒト血清サイトカインアッセイ希釈剤（２５μｌ、ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙ社：所在地は、９２３８ＧａｉｔｈｅｒＲｏａｄ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ２０８７７）を、抗ｈＴＮＦアルファ補足抗体（ＭＡ６０００）で予めコーティングした９６ウェル高結合ＭＳＤプレートに添加し、次いで約２４時間４℃にてインキュベートして非特異的結合を阻止する。次いで、約２０μｌ（μｌ）の上清を、ＢｉｏｍｅｋＦＸを用いてＰＢＭＣプレートのカラム１〜１１からＭＳＤプレートのカラム１〜１１へと移す。約２０μｌ（μｌ）のＴＮＦ−α標準（カタログ＃２１０−ＴＡ、Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ社：所在地は、６１４ＭｃＫｉｎｌｅｙＰｌａｃｅＮＥ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ５５４１３，ＵＳＡ）をＭＳＤプレートのカラム１２に添加し、標準検量線（約０〜３００００ｐｇ／ｍｌ最終）を作成する。約２０μｌ（μｌ）の希釈スルホ−ＴＡＧ抗体（約１μｇ／ｍｌ作業濃度）を各ウェルに添加し、プレート／ウェルを室温で約２時間振盪する。最後に、約９０μｌ（μｌ）のＭＳＤ読み取り緩衝剤Ｐ（蒸留水で２．５倍に希釈）を添加し、プレートをＭＳＤセクター６０００で読み取る。

データ解析：
データ解析は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ／ＸＣ５０モジュール（ＩＤＢｕｓｉｎｅｓｓＳｏｌｕｔｉｏｎｓＬｔｄ．社：所在地は、２ＯｃｃａｍＣｏｕｒｔ，ＳｕｒｒｅｙＲｅｓｅａｒｃｈＰａｒｋ，Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＧＵ２７ＱＢ，ＵＫ）またはＢｉｏａｓｓａｙ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ社：所在地は、１ＳｉｇｎｅｔＣｏｕｒｔＳｗａｎｎＮ’ｓＲｏａｄ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＣＢ５８ＬＡ，ＵＫ）を用いて行う。データは正規化し、以下の式を用いて％阻害として表示する：

１００×（（Ｕ−Ｃ１）／（Ｃ２−Ｃ１））
（式中、Ｕは未知値であり、Ｃ１は高信号（０％）対照ウェル（カラム１０）の平均であり、Ｃ２は低シグナル（１００％）対照ウェル（カラム１１）の平均である）。

曲線のフィッティングは、以下の式を用いて行う：

ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（１０＾ｘ／１０＾Ｃ）＾Ｄ））
（式中、Ａは最少応答であり、Ｂは最大応答であり、Ｃはｌｏｇ１０（ＩＣ５０）であり、ＤはＨｉｌｌ勾配である）。

ＸＣ５０モジュールは、許容される非限定フィッティングを得られない場合、自動的にＡ、ＢまたはＡおよびＢを限定する。ＱＣ基準を適用し、Ａ＜-４０もしくはＡ＞３０、Ｂ＜８０もしくはＢ＞１４０または、上位信頼と下位信頼の比がＣ＞１０に限定する場合、フィッティングを拒否する。各化合物についての結果は、ｐＩＣ５０値として記録した（上記式において−Ｃ）。

化合物が５を超え１０までのｐＩＣ_５０、またはそれを超えるｐＩＣ_５０を示す場合、その化合物は本アッセイにおいて活性であると考えられ、１０μＭ以下の濃度でスクリーニングした。実施例１３３〜１３６、１３８〜１４６、１４８〜１４９、１５１〜１５７、１５９〜１６２、１６４〜１７３、１７６〜１９３、１９６〜２１０、２１２、２１４〜２１５、２１７、２１９〜２３６、２３８〜２４１、２４４〜２４８、２５０〜２５６、２５８〜２５９、２６２、２６７、２６９〜２７０、２７２〜２７５、および２７７〜３１５において記載する典型式（Ｉ）の化合物を上記アッセイで試験したところ、最も活性であることが分かった。

インビボ生物学的アッセイ
本明細書中で記載のインビトロ酵素的ＰＤＥ４Ｂ阻害アッセイまたは、一般的に同様もしくは一般的に類似のアッセイは、生物活性の一次的試験であると見なされるべきである。しかしながら、活性、効力、または副作用の本質的な尺度ではないが、更なる特性決定のために使用してもよい追加的なインビボ生物学的試験を以下に説明する。

ラットにおけるＬＰＳ誘発性肺好中球増加症：気管内投与したＰＤＥ４阻害剤の効果
肺好中球の流入は、慢性気管支炎および／または肺気腫を伴い得る慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような肺疾患ファミリーの重要な要素であると考えられている（G. F. Filley, Chest., 2000; 117(5); 251s-260s）。この好中球増加症モデルの目的は、エアロゾル化したリポ多糖（ＬＰＳ）を吸入することにより誘発させた好中球増加症に対する経口投与したＰＤＥ４阻害剤のインビボにおける潜在的な抗炎症効果を研究し、ＣＯＰＤの好中球炎症要素をモデル化することである。科学的な背景については、下記の文献の項を参照されたい。

最初のスクリーニングの目的で、体重が約２８０〜４００グラムの雄のルイスラット（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ社、ローリー、ノースカロライナ州、米国）を、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、セントルイス、ミズーリ州、米国）に懸濁させた試験化合物をリン酸緩衝食塩水中またはビヒクルのみにおいて、３００μｇ／ｋｇまたは３０μｇ／ｋｇのいずれかの単一用量（２００μｌ）で気管内へ投与することにより前処理する。補助的に、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、セントルイス、ミズーリ州、米国）中の３００μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇおよび１０μｇ／ｋｇの用量を、リン酸緩衝食塩水（ラット１匹あたり２００μｌ、ＬＰＳ曝露の３０分前）において気管内へ投与し、用量応答曲線を作成することができる。所定の前処理時間の後、１００μｇ／ｍＬＬＰＳ溶液を含有するネブライザ−から出されるエアロゾル化したＬＰＳ（トリクロロ酢酸抽出により調製した血清型大腸菌０２６：Ｂ６、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、セントルイス、ミズーリ州、米国）に、ラットを暴露する。ラットのＬＰＳエアロゾルへの曝露は、約４Ｌ／分の割合で２０分間行う。ＬＰＳ曝露は、内部寸法が約長さ４５ｃｍ×幅２４ｃｍ×高さ２０ｃｍの密閉チャンバー内で行う。ネブライザ−と曝露チャンバーは、公認の換気フード中に収容する。ＬＰＳ曝露後約４時間目に、過量のペントバルビタールを約９０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与することにより、ラットを安楽死させる。１４ゲージの鈍針を介し、曝露した気管に気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行う。５ｍｌ洗浄を５回行い、全部で２５ｍｌのＢＡＬ流体を回収する。肺への好中菌流入を算出するために、ＢＡＬ流体について総細胞数をカウントし白血球分類を行う。単一用量実験について、好中球数の阻害割合、好中球割合またはそれら両方を算出して、その特定の用量について報告することができる。二次的な用量応答実験について、各用量（対ビヒクル）での好中球数または好中球割合いずれかの好中球阻害の割合を使用して、通常はＰｒｉｓｍＧｒａｐｈ−Ｐａｄを用いて作成するＳ字形用量応答曲線（可変スロープ）を算出することができる。この用量応答曲線を用いて、ＬＰＳ誘発性好中球増多症の試験化合物による阻害についてのＥＤ_５０値（体重ｋｇあたりｍｇで）を算出することもできる。

種々の参照文献としては以下が挙げられるが、これらに限定されるものではない：
Filley G.F. Comparison of the structural and inflammatory features of COPD and asthma. Chest. 2000; 117(5) 251s-260s；
Howell RE, Jenkins LP, Fielding LE, and Grimes D. Inhibition of antigen-induced pulmonary eosinophilia and neutrophilia by selective inhibitors of phosphodiesterase types 3 and 4 in brown Norway rats. Pulmonary Pharmacology. 1995; 8:83-89；
Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W, Kung TT, Minnicozzi M. Comparison of PDE 4 inhibitors, Rolipram and SB 207499 (Ariflo^TM), in a rat model of pulmonary neutrophilia. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. 2001; 14:157-164；
Underwood DC, Osborn RR, Bochnowicz S, Webb EF, Rieman DJ, Lee JC, Romanic AM, Adams JL, Hay DWP, and Griswold DE. SB 239063, a p38 MAPK inhibitor, reduces neutrophilia, inflammatory cytokines, MMP-9, and fibrosis in lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000; 279:L895-L902。

試験化合物をＬＰＳエアロゾル曝露の３０分前に３００μｇ／ｋｇまたは３０μｇ／ｋｇのいずれかで投与した際に、好中球数、好中球割合のいずれか、またはそれらの両方の有意な阻害（ｐ＜０．０５、マイクロソフトＥｘｃｅｌにおいて、２標本の等分散仮定ｔ検定（ｔｗｏｔａｉｌｅｄｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｎｄｔｗｏｓａｍｐｌｅｅｑｕａｌｖａｒｉａｎｃｅｓｔｕｄｅｎｔｓＴｔｅｓｔ）を実施）を示す場合、その実施例は「有意な」阻害を引き起こすものとして記載する。

本明細書の目的においては、以下とする：
ｐＩＣ５０ＩＣ５０（ｎＭ）ＩＣ５０（μＭ）
４．００１０００００．０１００
５．００１０００００．０１０
６．００１０００．０１
７．００１００．００．１
８．００１０．００．０１
９．００１．００．００１
１０．０００．１０．０００１

製造方法
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法によって作成することができる。他で言及されない限り、先に定義した変動因子は、先に定義した意味を有し続けるものとする。一般的な合成方法例を以下に説明し、次いで本発明の具体的な化合物を実施例において調製する。本明細書の目的においては、以下のスキームにおける化合物は、式用語を用いて総称的に示し、ＬＩＮＫはアルキルリンカを表す。適切な場合においては、例えばＬは脱離基である、Ｐは保護基を表す等、スキーム内で更なる置換基を定義する。

上述の通り、本発明の化合物を合成する際には、反応する分子中の反応性官能基を誘導体化して望まない副反応を避けることが望ましい場合がある。ヒドロキシ、アミノおよび酸性基等の官能基は、典型的には、場合により容易に除去することができる好適な基で保護される。ヒドロキシル基や窒素基と使用する好適で一般的な保護基は、当該分野で周知であり、例えばProtecting Groups in Organic Synthesis, Greene et al., John Wiley & Sons, New York, New York, (2nd edition, 1991 or the earlier 1981 version)等の多くの文献に記載されている。好適なヒドロキシル保護基の例としては、ベンジル等のエーテル形成基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等のアリール基、ｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフェニル等のシリルエーテル、および可変結合のアルキル鎖で接続されたメチル（ＣＲ_１０Ｒ_２０）等のアルキルエーテルが挙げられる。好適なアミノ保護基の例としては、ベンジル基、アセチル等のアリール基、およびトリアルキルシリル基が挙げられる。カルボン酸基は典型的に、容易に加水分解可能な、例えばトリクロロエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル等、エステルへの転換により保護される。

下記式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は本明細書で定義する通りであり、Ｒ^４は水素を表す）は、式（ＸＩ）のアジド化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は本明細書で定義する通りである）を、パラジウム触媒（例えば、炭素上のパラジウム）等の好適な触媒の存在下、エタノール等の好適な溶媒中で、例えば室温等の好適な温度にて水素化することにより調製することができる：

式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は本明細書で定義する通りであり、Ｘ^６は、ハロゲン原子、メシレート（メタンスルホン酸）、トシレート（ｐ−トルエンスルホン酸）またはトリフレート（トリフルオロメタンスルホン酸）等の脱離基（好適には塩素原子等のハロゲン原子）である）から調整できる。

例えば、式（ＸＩＩ）の化合物（例えば、式中Ｘ^６はＣｌ）を、ジメチルスルホキシド（例えば乾燥ＤＭＳＯ）等の好適な溶媒中で、例えば、室温等の好適な温度にて、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化カリウム等のアジド塩と反応させて式（ＸＩ）の化合物を得ることができる。

式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３ならびにＸ^６は本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は本明細書で定義する通りである）を、塩化チオニル（Ｘ^６がＣｌの場合）、塩化オキサリル（Ｘ^６がＣｌの場合）、塩化メタンスルホニル（Ｘ^６がメシレートの場合）またはｐａｒａ−塩化トルエンスルホニル（Ｘ^６がトシレートの場合）等の好適な試薬、好ましくは塩化チオニルと反応させることにより調製することができる。Ｘ^６がＣｌの場合、好適な条件としては、トルエン等の好適な非水性（例えば無水）非プロトン性有機溶媒中で、例えば約６０〜９０℃（例えば８５℃）に加熱して、塩化チオニルと反応させることが挙げられる。代替的な条件としては、ジクロロメタン等の好適な非水性（例えば無水）非プロトン性有機溶媒中で、例えば室温等の好適な温度にて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を塩化チオニルおよびメタンスルホン酸と反応させることが挙げられる。

代わりに、式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は本明細書で定義する通りである）から直接調製することができる。例えば、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、四臭化炭素等のハロゲン化剤およびトリフェニルホスフィン等のホスフィンの存在下、好適な条件下（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド存在下）において、例えば０℃〜室温等の好適な温度にて、アジ化ナトリウム等のアジド塩と反応させることにより調製することができる（例えば、Toyota et. al. Journal of Organic Chemistry (2000), 65(21), 7110-7113を参照されたい）。

（ＸＩＩＩ）から（ＸＩ）への直接的なこの経路は、Ｒ^３が、部分式（ｂｂ）または（ａａ）内のＮ−アミノカルボニル−ピペリジニル基もしくはＮ−アミノカルボニル-ピロリジニル基等の尿素含有基である場合に好適となり得るが、これは、これらＲ^３尿素含有基が、（ＸＩＩＩ）から（ＸＩＩ）（式中、Ｘ^６はＣｌ）、更に（ＸＩ）へと転換させるのに使用可能な塩化チオニルに対して耐性でない可能性があることが注目されるからである。

特に注目の別の代替的な実施形態において、式（ＩＸ）のアミン化合物またはその塩（例えばＨＣｌ塩）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は本明細書で定義する通りである（特にＲ^４が水素原子の場合））は、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＸ^６は本明細書で定義する通りである）から、最初に式（ＸＩ）のアジド化合物へと転換せずに直接調製できる。例えば、化合物（ＸＩＩ）においては、Ｘ^６は具体的には塩素原子であり得る。Ｘ^６が塩素原子の場合、例えば式（ＸＩＩ）の化合物のベンゼンスルホナート塩を使用することができ、具体的にはＲ^１およびＲ^２がエチルであり、Ｒ^３が、例えばテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルの場合である。

化合物（ＸＩＩ）またはその塩からアミン化合物（ＩＸ）またはその塩への反応は、場合により、好適な条件下、例えば、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩とアミン化剤の反応により行うことができる。Ｒ^４が水素原子を表し、且つ場合により例えばＸ^６が塩素原子の場合、好適なアミン化剤、例えばヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、またはヘキサメチルジシラザンカリウム等のアルカリ金属ヘキサメチルジシラジド（具体的にはヘキサメチルジシラザンリチウムを、例えば緩速混合／付加で）を、テトラヒドロフラン等の好適な非水性の非アルコール性（非プロトン性）有機溶媒（例えば無水性溶媒）中で、例えば約２５〜約５０℃等の好適な温度、例えば約３０〜４５℃または約３０〜４０℃にて、使用することができる。かかる好適なアミン化剤（例えば、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジド）との反応に次いで、塩酸水溶液（例えば２〜１０Ｍ、例えば約５Ｍ）等の酸性水溶液で、例えば０℃〜室温等の好適な温度、例えば５〜１５℃または約１０℃にて処理するのが好適である。場合により、（ＩＸ）またはその塩の有機溶液を、濃縮ＮａＯＨ溶液（例えば３２％ｗ／ｗ）等の塩基水溶液で抽出し、「遊離塩基」としてアミン化合物（ＩＸ）を形成するために用いることができる。場合により、かかる「遊離塩基」アミン化合物（ＩＸ）を、約１当量（例えば約１．０３当量）のＨＣｌ（例えば、約３６％ｗ／ｗのＨＣｌ水溶液等の塩酸水溶液）などの好適な酸を用いて転換することにより、アミン（ＩＸ）の一酸付加塩、例えば一塩酸塩を形成することができる。

化合物（ＸＩＩ）またはその塩からアミン化合物（ＩＸ）またはその塩からへの工程の簡略化した一つの実施形態においては、式（ＸＩＩ）の化合物中のＸ^６が塩素原子であり、式（ＩＸ）の化合物中のＲ^４が水素原子の場合、式（ＸＩＩＩ）の前駆体アルコール化合物またはその塩は、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩を介して、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩（式中Ｘ^６は塩素原子である）を実質的に精製および／または単離することなく、式（ＩＸ）のアミンまたはその塩へと転換される。この実施形態においては、具体的にはＲ１とＲ２がエチルであり、Ｒ３が例えばテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである場合、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩（式中Ｘ^６は塩素原子である）は、例えば、ベンゼンスルホン酸塩の形態であり得る。

下記の式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は本明細書で定義する通りであり、Ｘ^７はＣ_１−６またはＣ_１−４アルキル（例えば直鎖アルキル）基等のアルキル基、例えば具体的にはエチルである）を、好適な溶媒中で好適な温度にて好適な還元剤と反応させることにより調製することができる。好適な還元剤の一つは水素化ホウ素リチウムであり、この場合、好適な溶媒はテトラヒドロフラン（例えば乾燥型）とメタノール（例えば乾燥型）の混合物であって、場合により、トルエン（例えば乾燥型）もしくはＴＨＦもしくはメタノールを含むことでき、および／または好適な反応温度は、室温〜還流温度、例えば約５０〜約７５℃、例えば約６０〜約７０℃、例えば６３〜６９℃もしくは６４〜６８℃であり得る。もう一つの還元剤はジ−ｉｓｏ−水素化ブチルアルミニウム（例えばトルエン中の溶液）であり、この場合、好適な溶媒はジクロロメタンおよび／もしくはトルエンであり、ならびに／または好適な反応温度は約０℃であり得る。

式（ＸＩＶ）の化合物（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＸ^７は本明細書で定義する通りである）は、例えば概してYu et. al. in J. Med Chem., 2001, 44, 1025-1027に記載の方法に従い、式（ＸＶ）の化合物と式Ｒ^３ＮＨ_２のアミンを反応させることにより調製することができる。かかる反応は、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下および／またはエタノール、ジオキサン、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）もしくはアセトニトリル等の有機溶媒中にて行うのが好ましい。かかる反応は、例えば約６０〜１８０℃に、例えば１１５℃で加熱を要する場合がある：

Ｒ^３がＮ−アミノカルボニル−ピペリジニル基またはＮ−アミノカルボニル−ピロリジニル基の場合、式（ＸＩＶ）の化合物は、下記の式（ＸＩＶａ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＸ^７は本明細書で定義する通りであり、ｎ^４は０または１である）またはその塩（例えば塩酸塩）を、式（ＸＩＶａ）の化合物中の（４−ピペリジニル）アミノ基または（３−ピロリジニル）アミノ基をそれぞれ式（ＸＩＶ）中の［（１−アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ基または［（１−アミノカルボニル）−３−ピロリジニル］アミノに転換することが可能な尿素形成剤と反応させることにより調製することができる。

かかる尿素形成剤は、ベンジルイソシアネート（後に脱ベンジル化、例えば還元的脱べンチル化される）であってよく、あるいは、かかる尿素形成剤は、好ましくはトリ（Ｃ_１−２アルキル）シリルイソシアネート等のトリ（Ｃ_１−４アルキル）シリルイソシアネートであり、好ましくはトリメチルシリルイソシアネートである。化合物（ＸＩＶａ）またはその塩から化合物（ＸＩＶ）への転換は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の好適な塩基の存在下、ジクロロメタンまたはクロロホルム等の好適な溶媒中で、室温または溶媒の還流温度等の好適な温度にて行うことができる。

化合物（ＸＩＶａ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^７、およびｎ^４は本明細書で定義する通りである）またはその塩は、下記の化合物（ＸＩＶｂ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^７、およびｎ^４は本明細書で定義する通りであり、Ｐｒｏｔは（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル等の好適な窒素保護基である）から、窒素保護基を除去することにより調製することができる。例えば、（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル基の除去は、例えば１，４−ジオキサン等の好適な溶媒中で塩化水素（例えば４Ｍ）を用いて、好適な酸性条件下にて行うことができる：

化合物（ＸＩＶｂ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびｎ^４は本明細書で定義する通りであり、Ｘ^７はエチルであり、Ｐｒｏｔは（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニルである）は、式（ＸＶ）の化合物（Ｒ^１およびＲ^２は本明細書で定義する通りであり、Ｘ^７はエチルである）を、１，１−ジメチルエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート（例えば、ＡｓｔａＴｅｃｈ社、フィラデルフィア、米国より市販されている）または１，１−ジメチルエチル３−アミノ−１−ピロリジンカルボキシレート（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販されている）と反応させることにより調製することができる。かかる反応は、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、場合によりアセトニトリル等の有機溶媒中で、６０〜１００℃（例えば８０〜９０℃）等の好適な温度にて場合により行う。

式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＸ^７は本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒ^１は本明細書で定義する通りである）を、ジアルキル（１−クロロアルキリデン）プロパンジオエート、例えば式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ^２およびＸ^７は本明細書で定義する通りである）のジエチル（１−クロロアルキリデン）−プロパンジオエートと反応させ、次いでオキシ塩化リンと反応させることにより調製することができる。式（ＸＶＩ）の化合物と式（ＸＶＩＩ）のジアルキル（１−クロロアルキリデン）プロパンジオエートの反応のための好適な条件には、トルエン等の好適な溶媒中で、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下、溶媒の還流温度等の好適な温度にて加熱することが含まれる。かかる中間体と、オキシ塩化リンとの反応のための好適な条件には、オキシ塩化リンの還流温度での加熱が含まれる。

式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^２およびＸ^７は本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^２およびＸ^７は本明細書で定義する通りである）を、トリブチルアミン等の好適な塩基の存在下、８０〜１３０℃等の好適な温度、例えば約１００〜１２０℃にてオキシ塩化リンと反応させることにより調製することができる。

式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^２およびＸ^７は本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＩＸ）のジアルキルマロネート（式中、Ｘ^７は本明細書で定義する通りである）を、アセトニトリル等の好適な溶媒中、５〜１０℃等の好適な温度にて塩化マグネシウムおよびトリエチルアミン等の好適な塩基と反応させ、次いで式（ＸＸ）の酸塩化物、例えば塩化プロピオニルを１０℃〜室温の好適な温度にて付加することにより、調製することができる。

式（ＸＩＸ）および（ＸＸ）の化合物は、公知の化合物であるか、または従来の手段により調製することができる。例えば、式（ＸＩＸ）および（ＸＸ）の化合物（式中、Ｘ^７およびＲ^２はそれぞれ、エチルを表す）は、Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手可能である。

式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＸ^７は本明細書で定義する通りである）は、代替的に、式（ＸＶＩ）の化合物（式中Ｒ^１は本明細書で定義する通りである）を式（ＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ^２およびＸ^７は本明細書で定義する通りである）と加熱しながら反応させ、次いで再度加熱しながらオキシ塩化リンと反応させることにより調製することができる（Yu et. al. in J. Med Chem., 2001, 44, 1025-1027を参照されたい）。式（ＸＸＩ）の化合物は、例えば、ジエチル［（エチルオキシ）メチリデン］プロパンジオエート（式中、Ｒ^２はＨであり、Ｘ^７はＥｔである、Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手可能）またはジエチル［１−（エチルオキシ）エチリデン］プロパンジオエート（Ｒ^２はＭｅであり、Ｘ^７はＥｔである、欧州特許出願（１９９１年）、欧州特許公開第４１３９１８Ａ２号を参照されたい）であり得る。

式（ＸＶＩ）の所望するアミノピラゾールが市販されていない場合には、Dorgan et. al. in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (4), 938-42; 1980に記載される方法を用い、３−ヒドラジンプロパンニトリル（ＬａｎｃａｓｔｅｒＳｙｎｔｈｅｓｉｓ社から入手可能）をエタノール等の好適な溶媒中で加熱しながら式Ｒ^４０ＣＨＯの好適なアルデヒドと反応させ、次いで、ｔ−ブタノール等の好適な溶媒中で、ナトリウムを用いて還元することにより調製を達成することができる。Ｒ^４０は、Ｒ^１よりも一つ少ない炭素原子を含有するように選択する必要があり、例えば、Ｒ^４０＝メチルである場合にはＲ^１＝エチルとなるであろう。

工程Ａの代替的な一つの実施形態においては、式（ＸＶ）の化合物中の４−クロロ置換基を臭素等の別のハロゲン原子または式Ｒ^３ＮＨ_３のアミンで転置可能な別の好適な脱離基で置換することができる。かかる脱離基は、例えば、−ＯＣ_１−４アルキル等のアルコキシ基−ＯＲ^３５（具体的には−ＯＥｔ）または基−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^３７（式中、Ｒ^３７はメチル、ＣＦ_３、フェニルまたは４−メチル−フェニルである）であり得る。かかる反応は、溶媒を用いて、または溶媒無しで行うことができ、加熱を要する場合がある。

式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ^１およびＲ^２は本明細書で定義する通りであり、Ｒ^３は、部分式（ｂｂ）または（ａａ）のＮ−アミノカルボニル−ピペリジニル基もしくはＮ−アミノカルボニル−ピロリジニル基を表す）は、代替的に、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ^１およびＲ^２は本明細書で定義する通りであり、ｎ^３は０または１であり、Ｐｒｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等の好適な保護基を表す）から調製することができる。好適な条件としては、塩化水素等の好適な酸性条件下、１，４−ジオキサン等の好適な溶媒中で、室温等の好適な温度にて処理すること挙げられる。

式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎ^４、およびＰｒｏｃは本明細書で定義する通りである）は、式ＸＸＸＩＸの化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎ^３、およびＰｒｏｃは本明細書で定義する通りである）から調製することができる。好適な条件としては、式ＸＸＸＩＸの化合物を、トリフェニルホスフィン等の好適なホスフィンの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中で、０℃〜室温等の好適な温度にてアジ化ナトリウム等のアジドおよび四臭化炭素等のハロゲン化剤と反応させることが挙げられる。

式（ＸＸＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎ^４、およびＰｒｏｃは本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＬ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎ^４、Ｐｒｏｃ、およびＸ^７は本明細書で定義する通りである）から、テトラヒドロフランとメタノールの混合液等の好適な溶媒中で溶媒の還流温度等の好適な温度にて、水素化ホウ素リチウム等の好適な還元剤を用いて還元することにより調製することができる。

式（ＸＬ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎ^４、Ｐｒｏｃ、およびＸ^７は本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＸ^７は本明細書で定義する通りである）から、式（ＸＶ）の化合物を式（ＸＬＩ）のアミン（式中、Ｐｒｏｃおよびｎ^４は本明細書で定義する通りである）と反応させることにより調製することができる。かかる反応は、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、、および／またはエタノール、ジオキサン、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）もしくはアセトニトリル等の有機溶媒中で行うのが好ましい。かかる反応は、例えば約６０〜１８０℃（例えば１２０℃）への加熱を要する場合がある。

式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ^２はフルオロアルキル（例えばトリフルオロメチル）を表す）は、以下のスキームＡおよびそれに続く本明細書中の他のスキームで記載されるような工程に従って調製することができる。

スキームＡ

式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^４はメチルまたはエチルを表す）は、以下のスキーム（式中、Ｒ^４がメチルの場合Ｒ^ｎはＨを表し、Ｒ^４がエチルの場合Ｒ^ｎはメチルを表す）に従って調製することができる：

以下のスキームは、本明細書中で定義する式（Ｉ）の化合物の調製に関する。

スキーム１：類似体の一般合成

上記のスキーム１は、式１−４の化合物の一般合成についての説明である。化合物１−１を、適切に保護されたｂｉｓ−カルボン酸（Ｚ＝ＣＯ_２Ｈ、Ｚ_１＝ＣＯ_２Ｈ）、ｂｉｓ−スルホン酸（Ｚ＝ＳＯ_２Ｈ、Ｚ_１＝ＳＯ_２Ｈ）、カルボン酸（Ｚ＝ＣＯ_２Ｈ、Ｚ_１＝ＳＯ_２Ｈ）またはスルホン酸（Ｚ＝ＳＯ_２Ｈ、Ｚ_１＝ＣＯ_２Ｈ）に共役結合させ、１−２を得る。Ｚ＝ＳＯ_２Ｈの場合は、かかる好適な保護されたリンカ−を、ＨＯＢｔの付加有りまたは無しで、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン存在下、塩化メチレンまたはＤＭＦ等の溶媒中にてＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ等のカップリング剤で処理する。Ｚ＝ＳＯ_２Ｈの場合は、かかるスルホン酸は、まず塩化チオニルまたはＰＣＯｌ_３等の試薬を用いて対応する塩化スルホニルへと転換する。次いで、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン存在下、塩化メチレン等の溶媒中にて、生じる塩化スルホニル（Ｚ＝ＳＯ_２Ｃｌ）を１−１に加えて１−２を得る。その後、保護基の性質に依存する方法を用いて中間体１−２を脱保護する。例えば、１−２がメチルまたはエチルエステル（Ｚ_１＝ＣＯ_２ＭｅまたはＺ_１＝ＣＯ_２Ｅｔ）で保護されている場合、エタノール、メタノールまたはジオキサン等の有機溶媒中で、水性塩基性の水溶液（例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ）で１−２を処理する。生じるカルボン酸（Ｚ_１＝ＣＯ_２Ｈ）と、必要な場合、好適に保護したＡｒ_１−Ａｒ_２アミン１−３とを、ＨＯＢｔの付加有りまたは無しで、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン存在下、塩化メチレンまたはＤＭＦ等の溶媒中にてＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ等のカップリング剤で処理する。例えば、Ｒ_６が第一級または第二級アミンを含有する場合には、好適な保護基が必要となる。次いで、生じる中間体１−４を、使用した保護基の性質により定義される方法において脱保護する。Ｂｏｃのような酸性で不安定なアミン保護基の場合は、ＴＦＡ等の強酸をジクロロメタン等の溶媒中で使用することにより脱保護して１−５を得ることができる。

スキーム２：類似体の一般合成

上記のスキーム２は、ＺおよびＺ_１がＣＯ_２Ｈである化合物の合成についての説明である。この手順は、特にフォーマットを列挙しやすいものである。化合物２−１と、ｂｉｓ−カルボン酸２−２（Ｚ＝ＣＯ_２Ｈ、Ｚ_１＝ＣＯ_２Ｈ）と、必要な場合、好適に保護したＡｒ_１−Ａｒ_２アミン２−３との混合物を、ＨＯＢｔの付加有りまたは無しで、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン存在下、塩化メチレンまたはＤＭＦ等の溶媒中にてＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ等のカップリング剤で処理する。例えば、Ｒ_６が第一級または第二級アミンを含有する場合には、好適な保護基が必要となる。次いで、生じる中間体２−４を、使用した保護基の性質により定義される方法において脱保護する。Ｂｏｃのような酸性で不安定なアミン保護基の場合は、ＴＦＡ等の強酸をジクロロメタン等の溶媒中で使用することにより脱保護し、２−５を得ることができる。

スキーム３：類似体の一般合成

上記のスキーム３は、化合物３−５（式中、Ｒ^６のＰは保護された機能性を示す）における、式の化合物の代替的合成についての説明である。中間体３−１を、保護基の性質に依存する方法を用いて脱保護する。例えば、３−１がメチルまたはエチルエステル（Ｚ_１＝ＣＯ_２ＭｅまたはＺ_１＝ＣＯ_２Ｅｔ）として保護されている場合、３−１を、メタノール、エタノールまたはジオキサン等の有機溶媒中、水溶液、例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、で処理する。生じるカルボン酸（Ｚ_１＝ＣＯ_２Ｈ）および臭素またはヨウ素（ＸＬ＝Ｂｒ、Ｉ）で置換されたＡｒ_１を有するＡｒ_１アミン３−２を、ＨＯＢｔの付加有りまたは無しで、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン存在下、塩化メチレンまたはＤＭＦ等の溶媒中にてＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ等のカップリング剤で処理し、中間体３−３を得る。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４またはＰｄ（ＯＡｃ）_２／ＰＰｈ_３等のパラジウム触媒の存在下、３−３と好適に保護したボロン酸またはボロン酸エステル３−４（Ｒ＝ボロン酸、ボロン酸エステル）とを鈴木カップリングさせることにより、中間体３−５を得る。代わりに、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４またはＰｄ（ＯＡｃ）_２／ＰＰｈ_３等のパラジウム触媒の存在下、３−３と好適に保護したトリアルキル錫３−４（Ｒ＝トリアルキル錫）とをスティルカップリングさせて中間体３−５を得てもよい。次いで、生じる中間体３−５を、使用した保護基の性質に定義される方法において脱保護する。Ｂｏｃのような酸性で不安定なアミン保護基の場合は、ＴＦＡ等の強酸をジクロロメタン等の溶媒中で使用することにより脱保護し、３−６を得ることができる。

スキーム４：類似体の一般合成

上記のスキーム４は、化合物４−５（式中、Ｒ^６のＰは保護された機能性を示す）中に示される一般式の化合物の代替的合成についての説明である。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４またはＰｄ（ＯＡｃ）_２／ＰＰｈ_３等のパラジウム触媒の存在下、中間体４−１とボロン酸またはボロン酸のエステルアルデヒド４−２（Ｒ＝ボロン酸、ボロン酸エステル）とを鈴木カップリングさせることにより、中間体４−３を得る。代わりに、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４またはＰｄ（ＯＡｃ）_２／ＰＰｈ_３等のパラジウム触媒の存在下、４−２とトリアルキル錫のアルデヒド（Ｒ＝トリアルキル錫）とをスティルカップリングさせて中間体４−３を得てもよい。生じる中間体４−３を、メタノールまたはＮａＨＯ（ＯＡｃ）_３中のＮａＢＨ_３ＣＮ等の還元剤を用いて、ジクロロエタンまたはＤＭＦ中、好適に保護したＲ_６−Ｈで還元的にアミン化することにより、中間体４−４を得る。次いで、中間体４−４を、使用した保護基の性質に定義される方法において脱保護する。Ｂｏｃのような酸性で不安定なアミン保護基の場合は、ＴＦＡ等の強酸をジクロロメタン等の溶媒中で使用することにより脱保護し、４−５を得ることができる。

実験セクション
本発明を以下の実施例を参照して説明するが、これらは例示のために過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

一般的な手順
全ての温度は摂氏で記載し、全ての溶媒は使用可能な最大純度であり、全ての反応は、必要な場合、無水条件下にてアルゴン（Ａｒ）または窒素（Ｎ２）雰囲気下で行うものとする。

薄層クロマトグラフィーにはＡｎａｌｔｅｃｈ社製のシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋ社製のシリカゲル６０Ｆ−２５４薄層プレートを使用した。フラッシュクロマトグラフィーおよび重力クロマトグラフィーは両方とも、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社製のＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルにて行った。この用途において精製のために用いたコンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）系は、Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．社から購入した。コンビフラッシュ精製は、プレパックシリカゲルカラム、２５４ｎｍのＵＶ波長を用いる検出器および種々の溶媒または溶媒の組み合わせを使用して行った。分取ＨＰＣＬは、可変波長ＵＶ検出をするギルソン分取系（ＧｉｌｓｏｎＰｒｅｐａｒａｔｉｖｅＳｙｓｔｅｍ）または質量検出と可変波長ＵＶ検出の両方をするＡｇｉｌｅｎｔ社製の質量指向自動分取系（ＭａｓｓＤｉｒｅｃｔｅｄＡｕｔｏＰｒｅｐ（ＭＤＡＰ）ｓｙｓｔｅｍ）を使用して行った。精製においては、種々の逆相カラム（例えば、Ｌｕｎａ５ｕＣ１８（２）１００Ａ、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８）を使用し、調製で使用した条件に従ってカラムサポートを選択した。化合物の溶出は、アセトニトリルと水の勾配を用いて行う。中性条件では改質剤を添加せずにアセトニトリルと水の勾配を使用し、酸性条件では酸改質剤、通常は０．１％ＴＦＡ（アセトニトリルと水の双方に添加）を使用し、塩基性条件では塩基改質剤、通常は０．１％ＮＨ_４ＯＨ（水に添加）を使用した。分析ＨＰＬＣは、可変波長ＵＶ検出をし、且つ０．０５％または０．１％ＴＦＡ改質剤（各溶媒に添加）を含むアセトニトリルと水の勾配有する逆相クロマトグラフィーを使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ社製の系を使用して行った。ＬＣ−ＭＳは、ＰＥＳｃｉｅｘ社製のＳｉｎｇｌｅＱｕａｄｒｕｐｏｌｅＬＣ／ＭＳＡＰＩ−１５０または水のいずれかを用いて測定した。逆相カラム、例えばＴｈｅｒｍｏＡｑｕａｓｉｌ／ＡｑｕａｓｉｌＣ１８、ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＣ１８、ＴｈｅｒｍｏＨｙｐｅｒｓｉｌＧｏｌｄを使用し、酸改質剤を低い割合（０．０２％ＴＦＡまたは０．１％ギ酸等）で含むアセトニトリルと水の勾配で溶出させて、化合物を分析する。

核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｎｋｅｒ社製のＡＣ４００またはＤＰＸ４００分光計を使用し、４００ＭＨｚにて記録した。ＣＤＣｌ_３はジュウテリオクロロホルム、ＤＭＳＯ−Ｄ_６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシド、そしてＣＤ_３ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの百万分率（δ）で報告、またはＮＭＲ溶媒中に残存するプロトンシグナル（例えば、ＣＤＣｌ_３中のＣＨＣｌ_３）にキャリブレートする。ＮＭＲのデータについての略語は以下の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定したＮＭＲ結合定数を示す。融点は、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ９１００装置（ＥｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ社）を使用して測定した。

マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、ＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒ（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ社、フォックスボロ、マサチューセッツ州、から購入、現在はＢｉｏｔａｇｅ社が所有）、エムリーオプティマイザー（ＥｍｒｙｓＯｐｔｉｍｉｚｅｒ）（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ社から購入）またはＥｘｐｌｏｒｅｒ（ＣＥＭ社、マシューズ、ノースカロライナ州、から購入）マイクロ波加熱器にて行った。

高分子系官能基（酸キレート化剤、塩基キレート化剤、金属キレート化剤等）を含有するカートリッジまたはカラムは、化合物の精密検査（ｃｏｍｐｏｕｎｄｗｏｒｋｕｐ）の一部として使用することができる。「アミン」カラムまたはカートリッジは、酸性の反応混合物もしくは生成物を中和または塩基性化するために使用する。これらには、ＡｐｐｌｉｅｄＳｅｐａｒａｔｉｏｎｓ社より入手可能なＮＨ２アミノプロピルＳＰＥ−ｅｄＳＰＥカートリッジおよびＵｎｉｔｅｄＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．社より入手可能なジエチルアミノＳＰＥカートリッジが含まれる。

下記の表に、略語を記載する。その他の全ての略語は、ＡＣＳＳｔｙｌｅＧｕｉｄｅ（米国化学学会、ワシントンＤＣ、１９８６年）に記載される通りである。

実施例（中間体化合物）
中間体ＡＮ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド

ジクロロメタン（３５ｍＬ）中、３−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸（０．６００ｇ、１．５４１ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタンアミン（０．４３２ｇ、１．７９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．７６０ｇ、１．９９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６００ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて一晩攪拌した。この溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。淡琥珀色の残留物になるまで、有機層を蒸発させた。これを、ＤＣＭ［０〜８％ＭｅＯＨ］を用いて８０ｇコンビフラッシュカラムで精製し、Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド（９４２．９ｍｇ、１０６％、１２％の不純物を含有）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５７５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．８４分（保持時間）。

中間体ＢＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド

１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のＮ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド（０．９４２９ｇ、１．６３８ｍｍｏｌ）と、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．３００ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（０．５３０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）との混合物を、１４０℃で３０分間電子レンジで加熱したが、反応は起こらず、色を見ると不完全のようであった。該混合物を、１５０℃で約２分間、再度電子レンジで加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了していることが示された。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物をグラスファイバー製のフィルタを通して濾過し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を蒸発乾固させ、少量のＤＣＭ中に取り込み、クロマトトロンプレート（ＣｈｒｏｍａｔｏｔｏｒｏｎＰｌａｔｅ：シリカゲル−２０００μ）に導入し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（２〜７％）で溶出した。生成物画分を乾燥させて、ガラス状固体としてＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド（６５０ｍｇ、６２．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６０１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．８３分（保持時間）。

中間体ＣＮ−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド

２５ｍＬのＤＣＭ中、３−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸（６００ｍｇ、１．５４１ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メタンアミン（３９７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４８８ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、淡琥珀色の残留物になるまで蒸発させた。これを、ＤＣＭ［０〜８％ＭｅＯＨ］を用いて８０ｇコンビフラッシュカラムで精製し、Ｎ−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミドを得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５９１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．８４分（保持時間）。

中間体ＤＮ−［（６−クロロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド

１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のＮ−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド（１．０６ｇ、１．７９１ｍｍｏｌ）と、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．３３０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（０．２１２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）との混合物を、１４０℃で３０分間電子レンジで加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離させた。水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、残留物となるまで蒸発させた。この残留物をシリカゲル上のクロマトトロン（２０００ｕ）で精製してＣＨ_２Ｃｌ_２（３〜６％ＭｅＯＨ）で溶出し、ガラス状固体としてＮ−［（６−クロロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド（７５２．４ｍｇ、６８．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６１７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．８６分（保持時間）。

中間体ＥＮ−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド

ジクロロメタン（４０ｍＬ）中、３−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸（０．６ｇ、１．５４１ｍｍｏｌ）、１−［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メタンアミン（０．３８９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．７６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５９９ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩室温で攪拌し、淡黄色の溶液を得た。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固させ、粘性シロップを得た。この粘性シロップを、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（０〜８％）でシリカの８０ｇコンビフラッシュカラムを用いてクロマトグラフ分析した。この精製で得られた生成物をシリカクロマトトロンプレート（２０００μ）にかけ、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（３．５％）で溶出し、Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド（８００ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５８７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．８３分（保持時間）。

中間体ＦＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝プロパンジアミド

Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド（０．８００ｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．２２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３７１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）、および水（４ｍＬ）の混合物を窒素下で攪拌しつつ、１４０℃で３０分間電子レンジで加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ、次いで水で希釈し、有機層を取り除いた。これを飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粘性タフィーを得た。この粘性タフィーをクロマトトロンプレートシリカゲル（１０００μ）で精製してＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出し、粘性でほぼ無色のタフィーとしてＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝プロパンジアミド（５２６ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６１３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．８１分（保持時間）。

中間体ＧＮ−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド

ジクロロメタン（３５ｍＬ）中、３−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸（０．９４ｇ、２．４１４ｍｍｏｌ）、［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］アミン１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メタンアミン（０．６００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３３１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．９７６ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で攪拌した。この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで蒸発乾固させ、粘性シロップを得た。これを、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（０〜８％）でシリカの８０ｇコンビフラッシュカラムを用いてクロマトグラフ分析した。生成物画分を合わせ、淡琥珀色の油としてＮ−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド（１．３１ｇ、９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５７１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．８３分（保持時間）。

中間体ＨＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド

Ｎ−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド（１．３ｇ、２．２７５ｍｍｏｌ）、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．４２８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９３ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．６１０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）、および水（５ｍＬ）の混合物を窒素下で攪拌しつつ、１４０℃で３０分間電子レンジで加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機層を回収し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで粘性タフィーになるまで蒸発させた。この粘性タフィーをクロマトトロンプレートシリカゲル（１０００μ）で精製してＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出し、粘性でほぼ無色の泡沫タフィーとしてＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド（６９．７ｍｇ、３２．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５９７．５（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．８７分（保持時間）。

中間体ＩＮ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド

ジクロロメタン（４５ｍＬ）中、４−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−４−オキソブタン酸（１．０ｇ、２．４７８ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタンアミン（０．６４８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０６５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．７８１ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を蒸発させ、淡琥珀色の残留物を得た。この残留物を少量のＤＣＭと共に粉砕した後で超音波処理し、均一な混合物を得た。白色固体を回収し、乾燥させ、結晶性固体としてＮ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド（１．０８ｇ、７３．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５８９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７９分（保持時間）。

中間体ＪＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミド

Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド（１．０８ｇ、１．８３２ｍｍｏｌ）、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．３３０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．５３０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）、および水（４ｍＬ）の混合物を、１４０℃で３０分間電子レンジで加熱した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をグラスファイバー製のフィルタを通して濾過し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を蒸発乾固させ、少量のＤＣＭ中に取り込み、クロマトトロンプレートに導入して精製し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（２〜７％）で溶出した。生成物画分を合わせ、ガラス状固体としてＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミド（９１０ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６１５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．８２分（保持時間）。

中間体ＫＮ−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド

１００ｍＬ丸底フラスコ中で、４−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−４−オキソブタン酸（１．０ｇ、２．４７８ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メタンアミン（０．５９５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０６５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．６４１ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）に加え、黄色の懸濁液を得た。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を分離させ、水、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、約１５ｍＬの少量になるまで蒸発させ、そこから出現した結晶性固体を回収し、それをＤＣＭで極めて慎重に洗浄し、乾燥させて、固体としてＮ−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド（１ｇ、６６．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６０５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７５分（保持時間）。

中間体ＬＮ−［（６−クロロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド

１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）中のＮ−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド（１．０ｇ、１．６５０ｍｍｏｌ）と、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．３００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（０．５０９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）との溶液を、１４０℃で３０分間電子レンジで加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を取り除いた。水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物を得た。この粗物質をシリカゲル上のクロマトトロン（２０００ｕ）で精製してＣＨ_２Ｃｌ_２（３〜６％ＭｅＯＨ）で溶出し、ガラス状固体としてＮ−［（６−クロロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド（８６１ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６３１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．８６分（保持時間）。

中間体ＭＮ−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド

４−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−４−オキソブタン酸（１．０ｇ、２．４７８ｍｍｏｌ）、１−［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メタンアミン（０．５８１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０６５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．７８１ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（４５ｍＬ）中、室温で一晩攪拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固させ、最初はガラス状であったが後に結晶化するように見えたゴムを得た。残留物を少量のＭｅＯＨ中に取り込み、しばらく超音波処理した。形成した結晶性の白色固体を回収し、乾燥させて、白色固体としてＮ−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド（８０４ｍｇ、５３．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６０１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７７分（保持時間）。

中間体ＮＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝ブタンジアミド

１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のＮ−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド（０．９６４ｇ、１．６０３ｍｍｏｌ）と、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．３００ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（０．４７７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素雰囲気下で１４０℃にて３０分間電子レンジで加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、有機層を分離させた。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。
有機層は粘性タフィーとなるまで蒸発させた。この粘性タフィーをクロマトトロンプレートシリカゲル（１０００μ）で精製してＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出し、粘性でほぼ無色のタフィーとしてＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝ブタンジアミド（７０１ｍｇ、６９．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６２７．５（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．８１分（保持時間）。

中間体ＯＮ−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド

ジクロロメタン（３５ｍＬ）の４−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−４−オキソブタン酸（１．１１０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）と、１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メタンアミン（０．６００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１．３３１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．９７６ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）との混合物を、室温にて窒素下で攪拌した。この反応混合物は室温で一晩攪拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで蒸発乾固させ、最初はガラス状であったが後に非常にゆっくりと結晶化するように見えたゴムを得た。残留物を少量のＭｅＯＨ中に取り込み、超音波処理した後、形成した結晶性の白色固体を回収し、乾燥させて、Ｎ−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド（１．１６ｇ、７２％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５８５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．８７分（保持時間）。

中間体ＰＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミド

１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のＮ−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド（１．１６ｇ、１．９８１ｍｍｏｌ）と、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．３７２ｇ、２．４８１ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（０．５３０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素雰囲気下で１４０℃にて３０分間電子レンジで加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、層を分離させた。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで蒸発させて粘性タフィーを得た。これをクロマトトロンプレートシリカゲル（１０００μ）で精製してＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出し、粘性でほぼ無色の泡沫タフィーとしてＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミド（７１３．９ｍｇ、４７．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６１１．５（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．８６分（保持時間）。

実施例１ジエチルプロパノイルプロパンジオエート

塩化マグネシウム（２．９６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）に、乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）を加え、次いで混合物を氷中で冷却し、マロン酸ジエチル（５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を冷却したらトリエチルアミン（８．６ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を１５分間攪拌した。塩化プロピオニル（２．７１ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃にて１．５時間、次いで周囲温度にて５時間攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、塩酸水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）で処理し、生成物をエーテルで抽出した。有機相を、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、６．３１ｇの黄色の油を得た。これをエーテルに溶解させ、塩酸水溶液（２Ｍ）、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、５．９３ｇの表題化合物を得た。

実施例２ジエチル（１−クロロプロピリデン）プロパンジオエート

ジエチルプロパノイルプロパンジオエート（５．９３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（３８ｍＬ）とトリブチルアミン（６．５ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１５℃になるまで６時間加熱し、次いで周囲温度にて１６時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を塩酸水溶液（１Ｍ、８０ｍＬ）に慎重に加え、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を、塩酸水溶液（１Ｍ）、水、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させ、６．８１ｇの茶色の油を得た。生成物をシリカ（２５０ｍＬ）フラッシュクロマトグラフィーで精製し、１：１０の酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出し、３．２１ｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２３５、２３７（Ｍ＋Ｈ）^＋、３．３０分（保持時間）。

実施例３エチル４−クロロ−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート

１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（アルドリッチ社製、１．５２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）に、ジエチル（１−クロロプロピリデン）プロパンジオエート（３．２１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液、次いでトリエチルアミン（３．７８ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を加え、その後６時間加熱還流した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、生じた茶色の残留物をオキシ塩化リン（２５ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃になるまで１７．５時間加熱した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、残留物を水に入れ（注意、発熱）、酢酸エチルで抽出した。水相を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）で処理してｐＨ９とし、さらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させ、３．６ｇの暗褐色の油を得た。生成物をシリカ（１５０ｍＬ）フラッシュクロマトグラフィーで精製し、１：１０から１：８の酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出し、１．８ｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）^＋、３．４６分（保持時間）。

実施例４エチル１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート

エチル４−クロロ−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（３８０ｇ）の１−メチルピロリジン（３１６６ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４６９．８ｍＬ）とテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミン（１６３ｇ）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。冷却した混合物を水（１２リットル）で処理し、酢酸エチル（６×１２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、５２０ｇの暗褐色の油を得た。生成物を、溶離液として１：４〜１：２の酢酸エチル／シクロヘキサンを用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３３６ｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）^＋、３．０２分（保持時間）。

実施例５［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール

乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のエチル１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（６０．４３ｇ、１７４ｍｍｏｌ）に、乾燥メタノール（２８．３ｍＬ）を加え、次いで水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、２６２ｍＬ、５２３ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。混合物を加熱還流した。１時間後、さらにメタノール（１４．１ｍＬ）を加えた。さらに３０分後、メタノール（１４．１ｍＬ）を新たに加えた。さらに３０分後、混合物を氷浴中で冷却し、メタノール（１００ｍＬ）で処理し、その後（慎重に）水（１，０００ｍＬ）で処理した。混合物を１時間攪拌し、次いでジクロロメタン（合計１，５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させ、４９．８４ｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．７９分（保持時間）。

実施例６５−（アジドメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン

［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール（２４．９ｇ、８２ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（９０ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で８０℃まで加熱した。２時間後、混合物を冷却し、蒸発させ、残留物をトルエンと共沸させた。次いで残留物をアジ化ナトリウム（７．９８ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）溶液に溶解させた。混合物を１６時間攪拌した。上記の手順を同じ規模で繰り返し、二つの反応物を後処理用に合わせた。合わせたＤＭＳＯ混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水相を酢酸エチルで完全に抽出し、合わせた有機層を、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、５８．９ｇの茶色の固体を得た。生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（３：１〜２：１）の段階的勾配を用いるシリカ（１．５ｋｇ）フラッシュクロマトグラフィーで精製し、３９．９４ｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ）^＋、２．２１分（保持時間）。

実施例７５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン

パラジウム炭（１０％、５０％ｗ／ｗ水、８ｇ）を、エタノール（２００ｍＬ）で処理し、次いで５−（アジドメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（３９．９４ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のエタノール（１，２００ｍＬ）溶液で処理した。混合物を水素雰囲気下で１６時間攪拌した。次いで、濾過により触媒を除去し、真空下で濾液から溶媒を除去すると、４１．２４ｇの黒色の油が現れた。生成物を、ジクロロメタン中メタノール（５〜２０％）の段階的勾配を用いるシリカ（１ｋｇ）フラッシュクロマトグラフィーで精製し、３２．６６ｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．７１分（保持時間）。

実施例８［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メタノール

［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩（３．１８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．１ｇ、６６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４×２０ｍＬ容量のマイクロウェーブバイアルに分け、それぞれを水（３ｍＬ）で処理した。混合物をそれぞれ１５０℃で２０分間加熱した。全反応混合物の６分の１を水（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２×８０ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発乾固させ、生成物を、０〜５０％の酢酸エチル／シクロヘキサン、次いで８：１：１のジクロロメタン／アンモニア溶液／メタノールを溶離液として用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発乾固させ、４０２ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．６５分（保持時間）。反応混合物の残りの６分の５も同様の方法で後処理を行い、１：１の酢酸エチル／シクロヘキサン、次いで８：１：１のジクロロメタン／アンモニア溶液／メタノールを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。これによって１．９７ｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．６５分（保持時間）。

実施例９２−ブロモ−４−メチルベンズアミド

２−ブロモ−４−メチル安息香酸（１５．０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（１０．３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１０ｍＬ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、過剰な塩化チオニルを真空下で除去した。残留物をトルエン（５０ｍＬ）に溶解させ、混合物をアンモニア溶液（２５％、６０ｍＬ）に加えた。白色の沈殿物をセライトで濾過し、真空下で乾燥させ、２−ブロモ−４−メチルベンズアミドを得た（１４．８ｇ、９９％）。

実施例１０２−ブロモ−４−メチルベンゾニトリル

２−ブロモ−４−メチルベンズアミド（１４．８ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３懸濁液に五酸化リン（２４．５ｇ、１７２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間還流し続ける。反応物を室温まで放冷し、攪拌条件下で氷水に入れた。有機層を分離し、水層をＣＨＣｌ_３（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させると表題化合物、２−ブロモ−４−メチルベンゾニトリル（１３．３ｇ、９８％）、が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．４１（ｓ、３Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．５４（ｍ、２Ｈ）。

実施例１１２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル

２−ブロモ−４−メチルベンゾニトリル（１３．３ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１４．４ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（０．２０ｇ）のＣＣｌ_４（１５０ｍＬ）中混合物を還流で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し濾過した。次いで固体をＣＣｌ_４（２０ｍＬ×２）で洗浄し、合わせた濾液を、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、およびチオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相をＮａＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物、２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを得た（１８.７ｇ、１００％）。

実施例１２２−ブロモ−４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ベンゾニトリル

２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１８．０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液にフタリドカリウム（１８．２ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を還流下で４時間攪拌した。反応物を室温まで放冷した。減圧下でＤＭＦを除去した後、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をトルエンおよびＥｔＯＨから再結晶し、生成物、２−ブロモ−４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ベンゾニトリルを得た（１３．５ｇ、６１％）。

実施例１３４−（アミノメチル）−２−ブロモベンゾニトリル

２−ブロモ−４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ベンゾニトリル（８．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（８５％、２．７６ｇ）を加えた。混合物を３時間還流した。室温にて２ＮＨＣｌ（６０ｍＬ）を加え（ｐＨ＝３）、混合物を濾過し水（５０ｍＬ×４）ですすいだ。濾液を蒸発させて約１５０ｍＬにし、再度濾過した。ＮａＨＣＯ_３を加えてｐＨ＝９に調節した後、濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１ＮＨＣｌを加え、溶媒を蒸発させ、白色固体として粗製物質を得た。ＭｅＯＨ−Ｅｔ_２Ｏから再結晶することにより、４．３ｇの生成物、４−（アミノメチル）−２−ブロモベンゾニトリル（収率：７５．８％）、が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ４．２１（Ｓ、２Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ４２．３、１１５．５、１１８．０、１２５．６、１２８．４、１３３．４、１３５．５、１３９．９、ＨＰＬＣ：保持時間：４．７０９分、純度：９９.７％。

実施例１４３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル

マグネチックスターバーを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン（７．７０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４５ｍＬ）、ピリジン（４．９ｍＬ）、およびシアン化銅（I）（２．７２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を窒素下で充填した。還流冷却器をフラスコに取り付けた。緑色の混濁混合物を３時間還流で攪拌した。低Ｒｆ不純物を確認すると、反応物を室温まで放冷した。３０ｍＬのエーテルで反応をクエンチすると、暗色の溶液中に沈殿物が形成された。セライトを通して沈殿物を重力濾過した。濾液をエーテル（１００ｍＬ／５０ｇ臭化物）で３回すすいだ。単離された溶液を分液漏斗に添加した。有機層を水と濃水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）の２：１混合物で洗浄し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（２×３０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をエーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを得た（２．１０ｇ、３５％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、１Ｈ）。

実施例１５１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル］カルバメート

ＮｉＣｌ_２（１．３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（４．５８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、および３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（２．１０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍＬ）溶液に、０℃にて、ＮａＢＨ_４（１．９９ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を慎重に加えた（黒色沈殿物の形成を伴う激しい反応）。反応が静まると、混合物を室温で３０分間攪拌させた。エタノールを減圧下で除去し、沈殿物をＥｔＯＡｃに溶解させ、濾過し、ＥｔＯＡｃで繰り返し洗浄した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去した後、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル］カルバメートを得た（２．２０ｇ、６９％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４６（Ｓ、９Ｈ）、４．２８−４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｂｒ、１Ｈ）、６．９３−７．２９（ｍ、３Ｈ）、^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２０．３、４３．６、４４．１、７９．７、８０．０、１１３．０、１１４．０、１１７．７、１２２．５、１２６．０、１２３．０、１４１．７、１５５．９、１６１．５、１６４．０。

実施例１６３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸

２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３１．１ｇ、０．２２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）攪拌溶液に、−１０℃にて、ブチルリチウム（０．２２ｍｏｌ）のヘキサン（１４６．７ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を−１０℃で１．５時間攪拌し、この溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のフルオロアレーン（１−ブロモ−２−フルオロベンゼン）を−７５℃で連続的に添加した。混合物を−７５℃で２時間攪拌した後で、過剰量のＣＯ_２ガス上に注いだ。次いで反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を水（１５０ｍＬ）に溶解させ、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、酸性化し（ｐＨ１）、固体を濾別し、真空下で乾燥させ、２４．３ｇの表題化合物を白色固体として得た（収率：５５％）。

実施例１７３−ブロモ−２−フルオロベンズアミド

３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（２４．３ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）攪拌溶液に、ＳＯＣｌ_２（１２．２ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液が無色になるまで、６時間還流下で混合物を攪拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を真空下で除去した。次いで残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、その後ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ（８０ｍＬ）に滴下した。有機層をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２３．８ｇの表題化合物を白色固体として得た（収率９８％）。

実施例１８［（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］アミン

３−ブロモ−２−フルオロベンズアミド（３．０ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＢＨ_３．Ｍｅ_２Ｓ（１．５７ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２時間攪拌した（ＴＬＣでモニターした）。ＨＣｌ（２０ｍＬ、３Ｎ）を加えて反応をクエンチした後、得られた混合物を２時間攪拌し、次いでＴＨＦを真空下で除去した。水層をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で抽出し、次いでＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ＝９．０に調整した。次いで水層をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１．３０ｇの表題化合物を無色の油として得た（収率：４６％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ４．３０（Ｓ、２Ｈ）、７．１９−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．７７（ｍ、１Ｈ）、^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ３７．４、１０８．９、１２１．２、１２６．２、１３０．７、１３５．１、１５６．２、１５８．６。

実施例１９１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゼン

１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼン（２５．０ｇ、１３５．０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４（１５０ｍＬ）溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１４．５ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）および過酸化ジベンゾイル（ＢＰＯ）（０．２ｇ）を加え、混合物を７時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトを用いて沈殿物を濾別し、次いで固体をペンタン（５０ｍＬ）で２回すすいだ。合わせた濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させると、化合物１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゼン（３５．６ｇ、９９％）が得られた。

実施例２０２−［（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゼン（３４．０ｇ、１２８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、フタリドカリウム（２８．９ｇ、１５４．６ｍｍｏｌを加え、混合物を還流下で２時間攪拌した。反応物を室温まで放冷した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させると白色固体が得られた。この固体をトルエンおよびＥｔＯＨから再結晶し、生成物、２−［（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、を得た（２８．５ｇ、６７％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８７−７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。

実施例２１［（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］アミン

２−［（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（６．５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）懸濁液に、ヒドラジン水和物（８５％、２．３ｇ）を加えた。混合物を３時間還流した。室温まで冷却した後、２ＮＨＣｌ（６０ｍＬ）を加えてｐＨ＝３とし、混合物を濾過し、水（５０ｍＬ×４）ですすいだ。濾液を蒸発させて約１５０ｍＬにし、再度濾過した。２ＮＮａＯＨ（６０ｍＬ）（ｐＨ＝９）を加えた後、濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、２．９ｇの残留物を得た。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えて蒸発させ、白色固体として粗製物質を得た。ＭｅＯＨ−Ｅｔ_２Ｏから再結晶すると、生成物［（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］アミン（３.１ｇ、７３％）が無色の微小針状結晶として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ１４１．９、１３４．６、１３２．７、１２８．７、１２８．５、１２２．２、４２．６、２０．４。

実施例２２５−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル

水（１３．５ｍＬ）、ＨＢｒ（７４％、１４．４ｍＬ）および水（２４ｍＬ）に溶解させた５−アミノ−２−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、５０℃になるまで２０分間加熱した。次いで混合物を０〜５℃まで冷却し、ＮａＮＯ_２（１．２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。反応混合物を０〜５℃で１０分間攪拌し、次いで４０℃まで温めた。水（３６ｍＬ）とＨＢｒ（７．２ｍＬ）中の、ＣｕＢｒ（６．５ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に加え、２時間還流した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。粗生成物をフラスコクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）で精製し、２．３ｇの５−ブロモ−２−メチルベンゾニトリルを白色固体として得た（収率：７７％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。

実施例２３１，１−ジメチルエチル［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］カルバメート

ＮｉＣｌ_２（２．８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（９．６ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）、および５−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（４．２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（２．４ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）を、０℃にて０．５時間以内に慎重に加え、次いで４０分間攪拌した。反応が静まった後、混合物を室温で０．５時間攪拌させた。次いで溶媒を除去し、残留物をＡｃＯＥｔおよびＮａＨＣＯ_３の飽和溶液に溶解させ、次いで濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。粗生成物をフラスコクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）で精製し、２．７ｇの生成物、１，１−ジメチルエチル［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］カルバメート、を白色固体として得た（収率：４２％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、４．２６−４．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１５５．９、１３９．１、１３２．２、１３０．６、１２７．７、１２６．３、１１９．９、４２．４、２０．６、１８．７、ＨＰＬＣ：保持時間：４．６７１分、純度：９７．２％。

実施例２４１，３−ジブロモ−２−メチル−５−ニトロベンゼン

１−メチル−４−ニトロベンゼン（３０．０ｇ、２１８．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３溶液（１２０ｍＬ）に、機械的に攪拌しながら鉄粉（３．６ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、温度を４０℃まで上げながら臭素（１２４．８ｇ、４０ｍＬ、７８０．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。臭素の添加の後、混合物を４８時間加熱還流した。冷却後、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３溶液、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液、ブラインで溶液を洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をＭｅＯＨから再結晶し、２６．５ｇの表題化合物を黄色結晶として得た。シリカカラムクロマトグラフィーにより、さらに１２．３ｇの表題化合物が得られた。全収率：６０％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．６７（ｓ、３Ｈ）、８．３８（ｓ、２Ｈ）。

実施例２５（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）アミン

１，３−ジブロモ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（１１．３ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）に溶解させ、次いでＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（４３．２ｇ、１９１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去した後、ＮａＯＨ溶液（２５ｇ／２００ｍＬ）を加え、混合物を１．５時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを除去した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２を加え、次いで濃ＨＣｌ（７ｍＬ）を加えると塩酸塩が形成され、これを濾過によって回収した。固体をさらに精製することなく次の反応で用いた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｂｒ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、２Ｈ）。

実施例２６１，３−ジブロモ−２−メチルベンゼン

（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）アミンの溶液を２０分間攪拌して水（８０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（７．５ｍＬ）に溶解させ、次いで混合物を０〜５℃に冷却し、ＮａＮＯ_２の溶液（３．４ｇ／４０ｍＬＨ_２Ｏ）を加えた。反応混合物を０〜５℃で２時間攪拌し、次いでこの懸濁液を次亜リン酸（５０％、２７．９g）の溶液に加え、混合物を０℃まで冷却した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィーの後、（石油エーテルで溶出）、無色の液体として３．５７ｇの生成物が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．５７（ｓ、３Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。

実施例２７３−ブロモ−２−メチル安息香酸

１，３−ジブロモ−２−メチルベンゼン（６．５７ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ溶液（ペンタン中１．５Ｍ、１７ｍＬ）を−８０℃で滴下した。次いで反応混合物を−７６〜−７８℃で２時間攪拌した。次いで混合物を−８０℃以下まで冷却しドライアイスを加えた後、混合物を室温まで自然に昇温させた。溶媒を除去し、５％ＮａＯＨ溶液（４０ｍＬ）を加え、水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ×２）で洗浄した。次いで水層を濃ＨＣｌで酸性化しｐＨ＝１とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝８：１〜１：１で溶出）、３．５８ｇの生成物を得た。収率：６３．４％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．７３（ｓ、３Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例２８３−ブロモ−２−メチルベンズアミド

３−ブロモ−２−メチル安息香酸（３．７ｇ）を乾燥トルエン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、塩化チオニル（３．８ｍＬ）を加え、次いで混合物を２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、濃アンモニア溶液（２０ｍＬ）に添加し、１時間攪拌した。混合物を濾過し、得られた白色固体を石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ１．２ｇの生成物を得た。混合物を容量が半分になるまで濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、２０ｍＬの石油エーテル、２ｍＬの酢酸エチルとともに白色固体を攪拌し、濾過すると、さらに１．５ｇの生成物が得られた。この生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。収率：８４％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．５２（ｓ、３Ｈ）、５．７５（ｂｒ、１Ｈ）、５．９４（ｂｒ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例２９［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］アミン

３−ブロモ−２−メチルベンズアミド（１．４ｇ）を、窒素下で乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、次いでＭｅ_２Ｓ・ＢＨ_３（９４％、１．３４ｍＬ）をゆっくりと加えた。室温で１時間攪拌した後、混合物を５０℃になるまで一晩加熱した。３−ブロモ−２−メチルベンズアミドが見えなくなったら、気泡が形成されなくなるまでメタノールを滴下した。１０分後、１０％ＨＣｌを滴下し、混合物を１時間攪拌し、次いで溶媒を除去した。白色の残留物をｉＰｒＯＨで再結晶し、１．１ｇの生成物を得た。収率：３５％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４２（ｓ、３Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ_１＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ_１＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｂｒ、３Ｈ）、^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１８．８、１９．０、４６．１、１２５．２、１２７．４、１２７．５、１２９．０、１２９．１、１３２．１、１３２．５、１３４．７、１３５．９、１３６．１、１３６．５、ＨＰＬＣ：保持時間：４．６９６分、純度：９６．０％。

実施例３０２−アミノ−５−ブロモ−３−（メチルオキシ）安息香酸

２−アミノ−３−（メチルオキシ）安息香酸（１５．０ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１６．８ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）を−５℃で加えた。反応物を０℃で一晩攪拌し続け、次いで攪拌条件下で氷水に入れた。沈殿物が形成され、セライトを用いてこれを濾別し、真空下で乾燥させ、２−アミノ−５−ブロモ−３−（メチルオキシ）安息香酸を得た（２２．０ｇ、９９％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６５（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。

実施例３１３−ブロモ−５−（メチルオキシ）安息香酸

２−アミノ−５−ブロモ−３−（メチルオキシ）安息香酸（１６．４０ｇ、６６．６５ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）溶液に、０℃にて、濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、次いでＮａＮＯ_２（１４．００ｇ、２０２．９１ｍｍｏｌ）をこの溶液に慎重に加えた。この溶液を２時間攪拌し、次いでＨ_３ＰＯ_２（２２．００ｇ、３３３．３５ｍｍｏｌ）を溶液に慎重に加えた。溶液を室温で一晩攪拌し続け（ＴＬＣでモニターした）、次いで濾過し、水（５０ｍＬ×２）ですすいだ。得られた固体を乾燥させ、３−ブロモ−５−（メチルオキシ）安息香酸を得た（９．６０ｇ、６２％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４６（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｑ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、１Ｈ）。

実施例３２３−ブロモ−５−（メチルオキシ）ベンズアミド

３−ブロモ−５−（メチルオキシ）安息香酸（９．６ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（９．８９ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１０ｍＬ）加え、混合物を５０℃で４時間攪拌した。混合物を室温まで放冷し、次いで過剰な塩化チオニルを真空下で除去した。残留物をトルエン（５０ｍＬ）に溶解させ、混合物をアンモニアの溶液（２５％、５０ｍＬ）に加えた。沈殿物が形成され、セライトを用いてこれを濾別し、乾燥させ、３−ブロモ−５−（メチルオキシ）ベンズアミドを得た（８．７０ｇ、９０％）。

実施例３３｛［３−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン

３−ブロモ−５−（メチルオキシ）ベンズアミド（４．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、０℃にて、ＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ（２．６４ｇ、３４．８ｍｏｌ）を加えた。添加終了後、混合物を一晩還流し続けた（ＴＬＣで追跡した）。次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＨを反応混合物に慎重に加えた。気泡が現れなくなったら、１ＮＨＣｌで混合物を酸性化しｐＨ＝２とした。次いで混合物を５０℃で一晩攪拌し、反応混合物を濾過し、固体を水（２０ｍＬ×２）ですすいだ。合わせた濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。２ＮＮａＯＨ（ｐＨ＝１０）を添加後、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、２．７ｇ（７２％）の生成物を得た。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、蒸発させ、白色固体として粗製物質を得た。ＭｅＯＨ−Ｅｔ_２Ｏから再結晶すると、生成物（３．１０ｇ、７１％）、｛［３−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミンが、無色の微小針状結晶として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ７．１２−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ１６０．２、１３５．８、１２４．２、１２３．０、１１７．８、１１４．０、５５．８、４２．５、ＨＰＬＣ：保持時間：５．４５２分。

実施例３４５−ブロモ−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル

ＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）中のＢｒ_２（１３．７ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）を、２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（１０．９ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２９時間還流した。反応物を室温まで放冷し、飽和亜硫酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させると、５−ブロモ−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（１２．４ｇ、７１％）が得られた。

実施例３５１，１−ジメチルエチル｛［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート

ＮｉＣｌ_２（２．６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（８．２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）、および５−ブロモ−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（４．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液に、０℃にて、ＮａＢＨ_４（２．９ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて慎重に加えた。反応が静まると、混合物を室温で３時間攪拌させた。エタノールを減圧下で除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３の飽和溶液に溶解させ、次いで濾過し、水層をＥｔＯＡｃで繰り返し洗浄した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た（１．５ｇ収率：２５％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３６−７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｂｒ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１５６．５、１５５．８、１３１．７、１３１．１、１２９．３、１１１．８、７９．５、５５．５、３９．９、２６．４。ＨＰＬＣ：保持時間。

実施例３６２−ブロモ−６−メチルフェノール

ｏ−クレゾール（２０．０ｇ、０．１９ｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＨ（２．６３ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（３２．９ｇ、０．１９ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）溶液を７時間かけて滴下し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃硫酸および水（４００ｍＬ）で酸性化しｐＨ＝１とした。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。３４．６ｇの粗生成物が得られた（収率：９７％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．３０（ｓ、３Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例３７１−ブロモ−３−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゼン

２−ブロモ−６−メチルフェノール（３４．６ｇ、０．１８ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（９．６ｇ、０．２４ｍｏｌ、６０％）を数回に分けて加えた。混合物を１時間攪拌した後、Ｍｅ_２ＳＯ_４（２８．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）を滴下した。次いで混合物を一晩攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。次いで残留物をＥｔ_２Ｏ（２５０ｍＬ）に溶解させ、有機層をＮａＯＨ（５％、１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、３５．３ｇの粗生成物が得られた（収率：９５％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．３３（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例３８１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２−（メチルオキシ）ベンゼン

１−ブロモ−３−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゼン（３０．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）、ＮＢＳ（２８．２ｇ、０．１６ｍｏｌ）、およびＢＰＯ（１．８３ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのＣＣｌ_４中に懸濁させ、混合物を８０℃になるまで一晩加熱した。室温まで冷却した後、溶液を濾過し、固体をＣＣｌ_４（３０ｍＬ×２）で洗浄した。ＮａＨＳＯ_３（水溶液２５０ｍＬ×２）、Ｎａ_２ＣＯ_３（水溶液１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で濾液を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、４１．４ｇの粗生成物が得られた（収率：９７．９％）。

実施例３９２−｛［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

無水ファリックカリウム（Potassium phalic anhydride）（２８．８ｇ、０．１６ｍｏｌ）を、１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２−（メチルオキシ）ベンゼン（４１．４ｇ、０．１５ｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を９０℃になるまで一晩加熱した。次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨＣｌ_３（３００ｍＬ）に溶解させ、濾過した。Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で濾液を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）から再結晶し、白色固体として２６．７ｇの生成物を得た。（収率：５２．１％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．８７（ｍ、４Ｈ）。

実施例４０｛［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン

２−｛［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２６．７ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（７．８ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃になるまで４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を蒸発させて約５０ｍＬにし、再び濾過した。溶媒を除去した後、残留物を２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、次いで１ＮＨＣｌを加え、白色固体を得た。次いで白色固体をＭｅＯＨ−Ｅｔ_２Ｏから再結晶し、９．０ｇの生成物を得た（収率：４６．３％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ３７．７、６０．２、１１５．６、１２５．３、１２６．６、１２８．８、１３３．８、１５３．７、ＭＳ：ｍ／ｚ２５４．１（Ｍ^＋）、ＨＰＬＣ：保持時間：７．６１８分、純度：９８．８％。

実施例４１１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゼン

１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼン（２５．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２４．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、およびＢＰＯ（１．３０ｇ）のＣＣｌ_４（２５０ｍＬ）中混合物を６時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、およびブライン（２×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮し、４０．０ｇの粗生成物１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゼンを得た。

実施例４２（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メタノール

１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゼン（４０．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、および炭酸カルシウム（３７．９ｇ、３７９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流しながら１６時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨＣｌ（２Ｎ、５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウムの溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮し、２５．０ｇの粗生成物（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メタノールを得た。

実施例４３３−ブロモ−５−メチル安息香酸

ＫＭｎＯ_４（３９．３ｇ、２４９ｍｍｏｌ）の水（６００ｍＬ）溶液を、（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メタノール（２５．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）のアセトン（５００ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。混合物を６０分間還流し続けた。室温まで冷却した後、混合物をＨＣｌ（２Ｎ、１００ｍＬ）で酸性化した。茶色の沈殿物が形成され、飽和炭酸水素ナトリウムの溶液（１００ｍＬ）を加えることによりこれを溶解させ、次いでアセトンを真空下で蒸発させた。アンモニア（１５０ｍＬ）を加えた。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃ＨＣｌで酸性化した。生成物をジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮し、１６．０ｇの酸、３−ブロモ−５−メチル安息香酸を白色結晶として得た（収率：６０％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。

実施例４４３−ブロモ−５−メチルベンズアミド

３−ブロモ−５−メチル安息香酸（１６．０ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）のＥＡ（３００ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（４２．２ｇ、２６０．４ｍｍｏｌ）を慎重に加え、次いで混合物を３時間還流し続けた。室温まで冷却した後、ＮＨ_３（ｇ）を１時間混合物に通した。混合物を濾過し、有機層をＨＣｌ（１０％、１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮し、１５．０ｇの３−ブロモ−５−メチルベンズアミドを白色結晶として得た（収率：９４％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７３−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４９（ｍ１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。

実施例４５３−ブロモ−５−メチルベンゾニトリル

３−ブロモ−５−メチルベンズアミド（１５．０ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３懸濁液に五酸化リン（２９．８ｇ、２１０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２日間還流し続けた（ＴＬＣでモニターした）。反応物を室温まで放冷し、攪拌条件下で氷水に入れた。有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥させた。生成物、３−ブロモ−５−メチルベンゾニトリル（７．２０ｇ、５２％）を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６０−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。

実施例４６３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ベンゾニトリル

３−ブロモ−５−メチルベンゾニトリル（９．８０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（８．９０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（０．４０ｇ）のＣＣｌ_４（２５０ｍＬ）中混合物を、還流しながら１０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮し、１２．５ｇの未精製の３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを得た。

実施例４７３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ベンゾニトリル

３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１２．５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、フタル酸カリウム（７．１６ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁液を還流下で４時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）に溶解させた。有機層を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮し、１５．２ｇの粗生成物を得た。この生成物、３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ベンゾニトリル（３．５０ｇ、２３％）をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９０−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８１−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．６５（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）。

実施例４８３−（アミノメチル）−５−ブロモベンゾニトリル

３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ベンゾニトリル（３．５０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）懸濁液に、ヒドラジン水和物（８５％、１．３１ｇ）を加えた。混合物を３時間還流した。次いで、室温にて２ＮＨＣＩ（２０ｍＬ）を加え（ｐＨ＝３）、混合物を濾過し、固体を水（２０ｍＬ×２）ですすいだ。濾液を蒸発させて約５０ｍＬにし、再度濾過した。ＮａＨＣＯ_３（ｐＨ＝９）の添加後、濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。この組生成物をＭｅＯＨ−Ｅｔ_２Ｏから再結晶し、無色の微小針状結晶として生成物を得た（１．４０ｇ、５５％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ１３７．１、１３５．９、１３５．８、１３１．７、１２３．０、１１７．７、１１３．８、４２．０、ＭＳ：ｍ／ｚ２０９．０（Ｍ^＋−ＨＣｌ）、ＨＰＬＣ：保持時間：９．３１３分、純度：９８．４％。

実施例４９（３−ブロモフェニル）メタノール

３−ブロモベンズアルデヒド（１１４．８ｇ、６２０．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６５０ｍＬ）溶液に、２５℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（７．１ｇ、１８６．１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。次いで混合物を室温で１時間攪拌した。反応を水（２００ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＨを除去した後、残留物をＡｃＯＥｔ（５００ｍＬ）に溶解させ、濾過した。濾液を水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、１１５．８ｇの表題化合物が得られた（収率：９９．８％）。

実施例５０｛［（３−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン

ＴＢＳＣｌ（１８．７ｇ、１２４．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１４．０８ｇ、１３９．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１９４．３ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を０〜５℃まで冷却した。（３−ブロモフェニル）メタノール（１８．５ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）を溶液に滴下した。（３−ブロモフェニル）メタノールの添加後、混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。５％ＨＣｌを反応混合物に加えてｐＨ＝４〜５に調整した。次いで有機相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、２８．５ｇの｛［（３−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシランが得られた（収率：９５．１％）。

実施例５１［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン

｛［（３−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝（ジメチル）シラン−２，２−ジメチルプロパン（１：１）（１００．０ｇ、３３１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、次いでｎ−ＢｕＬｉ（１３２．７ｍＬ、３３１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いでＢ（ＯＢｕ）_３（１０７．５ｍＬ、３９８．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。０℃まで冷却した後、５％Ｈ_３ＰＯ_４を加えてｐＨ＝４〜５とし、混合物を０．５時間攪拌し、次いで濾過した。ＴＨＦを除去した後、残留物をＥｔ_２Ｏ（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物を水に加えると、白色固体が沈殿し、これを真空下で乾燥させ６５．７ｇの［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）−（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸を得た（収率：７４．５％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．１４（ｓ、６Ｈ）、０．９８（ｓ９Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、７．４９−７．５９（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）。

実施例５２１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−４−シアノフェニル）メチル］カルバメート

４−（アミノメチル）−２−ブロモベンゾニトリル（２．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２．４ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）懸濁液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（２．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液を滴下した。次いで反応混合物を室温で一晩攪拌した。濾過後、固体をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで濾液を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、２．６ｇの１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−４−シアノフェニル）メチル］カルバメートが得られた（収率：９４％）。

実施例５３１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）−（メチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート

Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５６．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（２６３．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、および１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−４−シアノフェニル）メチル］カルバメート（２．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を８０℃になるまで１５分間加熱した後、［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸−（１，１−ジメチルエチル）（トリメチル）シラン（２．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をＡｌ_２Ｏ_３カラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出し、表題生成物を得た（２．６ｇ、収率：６０％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９５（ｓ９Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、４．４１−４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、７．３７−７．４７（ｍ、６Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ−５．３、１８．４、２５．９、２８．３、４４．２、６４．７、８０．０、１０９．９、１１８．６、１２６．１、１２６．２、１２６．４、１２７．３、１２８．６、１３４．０、１３７．９、１４２．０、１４４．５、１４５．８、１５５．８、ＨＰＬＣ：保持時間：９．５００分、純度：９５．２％（ＨＰＬＣ）。

実施例５４３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−フルオロ−３−ビフェニルカルボニトリル

３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（５．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．１５ｇ）、ＰＰｈ_３（０．６０ｇ）、およびＫ_２ＣＯ_３（５．１８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（６０ｍＬ）に溶解させた。混合物を７０℃で３０分間加熱し、次いで［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（７．９９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流しながら一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。そして有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。生成物３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−フルオロ−３−ビフェニルカルボニトリル（５．１０ｇ、６０％）をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．３２（ｍ、５Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．１３（ｓ、６Ｈ）。

実施例５５１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシメチル）−５−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート

ＮｉＣｌ_２（１．８３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（６．０３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、および３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）−（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−フルオロ−３−ビフェニルカルボニトリル（４．６０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（７０ｍＬ）溶液に、０℃にて、ＮａＢＨ_４（３．５７ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）を慎重に加えた（黒色沈殿物の形成を伴う激しい反応）。反応が静まると、混合物を室温で３０分間攪拌させた。エタノールを減圧下で除去し、沈殿物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３に溶解させ、濾過し、ＥｔＯＡｃで繰り返し洗浄した。合わせた有機相を乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）−（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメートを得た（１．９０ｇ、３２％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５１−７．１６（ｍ、６Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．３８−４．３７（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、０．１２（ｓ、６Ｈ）、^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１５６．０、１４３．９、１４２．３、１３９．８、１２９．０、１２５．８、１２４．９、１２１．８、１１３．１、７９．９、６５．０、４４．４、２８．５、２６．１、１８．６、−５．１、ＨＰＬＣ：保持時間：４．７０９分、純度：９７．９％（ＨＰＬＣ）。

実施例５６３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−ビフェニルカルボキサミド

Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１２３．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（５５７．５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３．８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、および３−ブロモ−２−フルオロベンズアミド（４．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を８０℃になるまで１５分間加熱した後、［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（５．９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解させ、次いで水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をＡｌ_２Ｏ_３カラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ（３００：１）で溶出した。３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−ビフェニルカルボキサミドが得られた（４．１ｇ、収率：６３％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、７．２５−８．１２（ｍ、７Ｈ）。

実施例５７［３’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メタノール

０℃に冷却した、３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−ビフェニルカルボキサミド（３．８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＢＨ_３Ｍｅ_２Ｓ（１４．０ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで反応物を５０℃で一晩攪拌した。ＨＣｌ（１０ｍＬ、３Ｎ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、得られた混合物を２時間攪拌した後で、ＴＨＦを真空下で除去した。水層をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で抽出し、次いでＮａ_２ＣＯ_３を加えることによってｐＨを約９．０に調整した。水層をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をＡｌ_２Ｏ_３カラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥＡ（１０：１）で溶出した。［３’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メタノールが得られた（０．８３ｇ、収率：３３％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ３．８０（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、７．２３−７．５１（ｍ、７Ｈ）、^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ６２．８、１２４．３、１２５．８、１２６．９、１２７．２、１２８．０、１２８．１、１２８．３、１２８．４、１２８．６、１３１．６、１３１．８、１３５．６、１４２．９、１５５．６、１５８．１、ＨＰＬＣ：保持時間：４．０５３分、純度：９８．６％（ＨＰＬＣ）。

実施例５８１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］カルバメート

［（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］アミン（５．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（５．５ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）懸濁液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（４．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）溶液を滴下した。次いで反応混合物を室温で一晩攪拌した。濾過後、固体をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで濾液を水（７０ｍＬ×２）、ブライン（７０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、５．６ｇの１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］カルバメートが得られた（収率：９４％）。

実施例５９１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート

Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８８．９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（４１５．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、および１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］カルバメート（４．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を８０℃になるまで１５分間加熱した後、［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（４．２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）に溶解させ、次いで水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をＡｌ_２Ｏ_３カラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（２０：１）で溶出した。１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメートが得られた（１．９８ｇ、収率：３４％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、４．４２−４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．４８（ｍ、７Ｈ）、^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ−５．３、１８．４、２５．９、２８．３、３８．９、６４．８、１２４．２、１２５．４、１２６．７、１２７．６、１２８．３、１２８．７、１２９．７、１２９．２、１２９．７、１３５．４、１４１．６、１５５．８、ＨＰＬＣ：保持時間：４．６３０分、純度：９９．４％（ＨＰＬＣ）。

実施例６０２−｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチル−３−ビフェニルイル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１０２．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．０３当量）、ＰＰｈ_３（４７６．４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、０．１２当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（３．１４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、および２−［（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．００当量）を、窒素下で無水１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を６０℃になるまで１０分間加熱した後、［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（４．８４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。次いで反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。次いで水（２５ｍＬ）を加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回（７０ｍＬ、５０ｍＬ）抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（２０：１〜１０：１）で溶出し、４．２ｇの生成物、２−｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチル−３−ビフェニルイル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、を無色の液体として得た（収率：５９％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．１１（ｓ、６Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．４９（ｍ、６Ｈ）、７．７０−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．８４−７．８６（ｍ、２Ｈ）。

実施例６１１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチル−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート

２−｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチル−３−ビフェニルイル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４．１５ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（８４ｍＬ）に溶解させた。次いでヒドラジン水和物（８５％、１．１ｇ、２．０当量）を加えた。混合物を５．５時間加熱還流した。この混合物を濾過して２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンを除去し、濾液を濃縮した。次いで残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、濾過した。溶媒を除去した後、２．５ｇの無色の油が得られた。この油をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた後、無水Ｎａ_２ＣＯ_３（１．４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌した後、Ｂｏｃ_２Ｏ（２．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（２０ｍＬ）を滴下した。その混合物を３０分間攪拌し、濾過し、次いで溶媒を除去した。残留物を、塩基性アルミナによるクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）で精製し、１．７ｇの上に示した生成物を得た（２工程による全収率は４３．２％であった）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｂｒ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．５２（ｍ、６Ｈ）、^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ−５．２、１８．４、２１．４、２５．９、２８．４、６４．９、７９．４、１２３．４、１２４．８、１２５．０、１２５．７、１２７．０、１２７．２、１２８．６、１３８．７、１３９．２、１４０．９、１４１．６、１４１．９、１５５．９、ＨＰＬＣ：保持時間：５．２９６分、純度：９９．１％（ＨＰＬＣ）。

実施例６２１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチル−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート

１，１−ジメチルエチル［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］カルバメート（２．７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’−（メチルオキシ）−１，１’−ビナフタレン−２−イル］ホスファン（２１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を８０℃で３０分間加熱し、次いで［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（３．１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、還流しながら２日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、３．６ｇの粗生成物１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）−（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチル−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメートが得られた（収率：９０％）。

実施例６３１，１−ジメチルエチル｛［３’−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート

１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］−オキシ｝メチル）−４−メチル−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート（３．６０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ｎＢｕ_４ＮＦ（２．３４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ×２）、ブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。生成物１，１−ジメチルエチル｛［３’−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート（１．５ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製した（収率：５３％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｍ、３Ｈ）、７．２３−７．５８（ｍ、７Ｈ）、^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１８．６、２８．４、４２．９、６５．３、７９．５、１２５．６、１２５．７、１２６．２、１２６．８、１２９．０、１３０．９、１３５．５、１３８．９、１４１．２、１４１．４、１５５．８、ＨＰＬＣ：保持時間：１４．９６５分、純度：９５．４％、ＭＳｍ／ｚ３２７（Ｍ^＋）。

実施例６４１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］カルバメート

［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］アミン（４．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に懸濁させ、次いで炭酸ナトリウム（４．８ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌した後、Ｂｏｃ_２Ｏ（４．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液を加え、次いで混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去した後、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィーの後、（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１で溶出）、１．３ｇの生成物、１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］カルバメート、が得られた（収率：３５％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｂｒ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例６５１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチル−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート

Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２５．８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（１２０．６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７９４．０ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、および１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］カルバメート（１．１５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を６０℃になるまで３０分間加熱した後、［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（２．０４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、）に溶解させ、次いでこの溶液を水（７ｍＬ）、ブライン（７ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィーの後、ＰＥ：ＥＡ＝３０：１で溶出し、無色の液体として１．１ｇの生成物が得られた（収率：６５％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．１０（ｓ、６Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｂｒ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、７．１４−７．３９（ｍ、７Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ−５．２、１６．１、１８．４、２５．９、２８．４、４３．４、６４．９、７９．４、１２４．６、１２５．６、１２７．０、１２７．９、１２９．３、１３３．７、１３６．９、１４１．２、１４１．９、１４３．０、１５５．７、ＨＰＬＣ：保持時間：４．９８７分、純度：９８．９％（ＨＰＬＣ）。

実施例６６１，１−ジメチルエチル｛［３−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート

｛［３−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２６４．７ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（６ｍＬ）溶液を加えた後、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．４４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を３時間で一晩攪拌した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。生成物１，１−ジメチルエチル｛［３−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート（１．４ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製した（収率：７４％）。

実施例６７１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート

１，１−ジメチルエチル｛［３−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート（１．４ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（７０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’−（メチルオキシ）−１，１’−ビナフタレン−２−イル］ホスファン（８４．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、およびＫ_３ＰＯ_４（１．２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させた。混合物を８０℃で３０分間加熱し、次いで［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（１．５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、還流しながら２日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。生成物１，１−ジメチルエチル［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート（１．５ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）で精製した（収率：７４％）。

実施例６８１，１−ジメチルエチル｛［３’−（ヒドロキシメチル）−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート

１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート（１．５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｎＢｕ_４ＮＦ（０．９４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。生成物、１，１−ジメチルエチル｛［３’−（ヒドロキシメチル）−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］−メチル｝カルバメート、（０．９ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製した（収率：８０％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．５８（ｍ、４Ｈ）、^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２８．４、４４．７、５５．４、６５．２、７９．６、１１１．９、１１８．７、１２５．８、１２６．１、１２６．４、１２９．０、１４０．９、１４１．２、１４１．５、１４２．８、１５６．０、１６０．３．ＨＰＬＣ：保持時間：１１．５５８分、純度：９８．７％、ＭＳ：ｍ／ｚ３４３（Ｍ^＋）。

実施例６９１，１−ジメチルエチル｛［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート

｛［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン（５．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（５．３ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）懸濁液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（４．８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液を滴下した。次いで反応混合物を室温で一晩攪拌した。濾過後、固体をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで濾液を水（７０ｍＬ×２）、ブライン（７０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、５．５ｇの１，１−ジメチルエチル｛［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメートが得られた（収率：８７．８％）。

実施例７０１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート

１，１−ジメチルエチル｛［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート（５．２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１１０．４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’−（メチルオキシ）−１，１’−ビナフタレン−２−イル］ホスファン（３１７．２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（４．２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（６０ｍＬ）に溶解させた。混合物を８０℃で３０分間加熱し、次いで［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（５．２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流しながら一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。生成物１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］−メチル｝カルバメート（５．０ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）で精製した（収率：７２％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．１１（ｓ、６Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．５１（ｍ、７Ｈ）、^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ−５．２、１８．４、２５．９、２８．４、４０．３、６０．４、６５．０、１２４．２、１２５．０、１２６．６、１２７．５、１２８．３、１２８．４、１３０．６、１３２．３、１３４．８、１３８．２、１４１．５、１５５．８、ＨＰＬＣ：保持時間：４．３４８分、純度：９９．９％、ＭＳｍ／ｚ４５３（Ｍ^＋）、３４４（Ｍ^＋−ＴＢＳ）。

実施例７１１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−５−シアノフェニル）メチル］カルバメート

３−（アミノメチル）−５−ブロモベンゾニトリル（１．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１．７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）懸濁液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液を滴下した。次いで反応混合物を室温で一晩攪拌した。濾過後、固体をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで濾液を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、１．９ｇの１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−５−シアノフェニル）メチル］カルバメートが得られた（収率：９４．５％）。

実施例７２１，１−ジメチルエチル｛［５−シアノ−３’−（｛［ジメチル（１−メチルエチル）−シリル］オキシ｝メチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート−エタン（１：１）

１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−５−シアノフェニル）メチル］カルバメート（１．９０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（７６ｍｇ）、ＰＰｈ_３（２２８ｍｇ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１．２７ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を７０℃で３０分間加熱し、次いで［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（２．１１ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流しながら一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。生成物、１，１−ジメチルエチル｛［５−シアノ−３’−（｛［ジメチル（１−メチルエチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート−エタンをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（２．０ｇ、収率：７２％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ−５．２、１８．４、２５．９、２８．３、４３．４、６４．７、８０．１、１１３．１、１１８．７、１２４．７、１２５．６、１２６．１、１２９．０、１２９．２．、１２９．６、１３０．４、１３３．４、１３４．８、１３８．６、１４１．２、１４２．５、１４２．９、１５５．９、ＨＰＬＣ：保持時間：４．６７０分、純度：９４．４％、ＭＳｍ／ｚ４５３（Ｍ^＋、３２）、３３９（Ｍ^＋−ＴＢＳ、１００）。

実施例７３［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メタノール

［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩（０．７９５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（０．５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２７５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中で合わせた。混合物を１５０℃で３０分間電子レンジで加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏ中に取り込んだ。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、０〜１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_２Ｃｌ_２：２０％ＭｅＯＨ：１％ＮＨ_４ＯＨで溶出するシリカゲルカラムのコンビフラッシュで精製し、粘性の油として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２３１．８（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．０３分（保持時間）。

実施例７４３−ブロモ−４−メチルベンズアミド

３−ブロモ−４−メチル安息香酸（５ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中に懸濁させ、アルゴン下にて室温で攪拌した。塩化オキサリル（５．９ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦ（２０μＬ）を加えた。ガス発生が始まり、混合物を２日間攪拌したが、その間に完全な溶液が生じた。溶媒をポンプで吸い出し、トルエンを加えてそして取り除いて、過剰な塩化オキサリルを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り込み、濃水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）に加えた。これを３０分間攪拌した。相を分離し、有機相をブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、真空下で乾燥させ、白色結晶性固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２１３．８（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．４１分（保持時間）。

実施例７５［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］アミン

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチルベンズアミド（２．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、０℃にて、ボランジメチルスルフィド錯体（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を５０℃になるまで１６時間加熱した。ボランジメチルスルフィド錯体（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をさらに加え、６０℃でさらに５日間加熱を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、エタノールを慎重に加えた。泡立ちが止んだら、ｐＨがおよそ２になるまで１ＮＨＣｌを加えた。この混合物を５０℃で４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水相をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。次いで２ＮＮａＯＨで水相をｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ１９９．８（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．０１分（保持時間）。

実施例７６｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン

ＴＨＦ（３０ｍＬ、４５ｍｍｏｌｓ）中の３−ブロモ−４−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、および１．５Ｍボランを合わせ、アルゴン下で還流しながら攪拌した。その後ＴＨＦ（３０ｍＬ、４５ｍｍｏｌｓ）中の１．５Ｍボランをさらに加え、還流を続けた。ＴＨＦ（３０ｍＬ）、およびＴＨＦ（３０ｍＬ、４５ｍｍｏｌｓ）中の１．５Ｍボランを再び加え、混合物を合計で１０日間還流し反応を完了させた。ｐＨが２になるまで、エタノール、次いで１ＮＨＣｌを慎重に添加することによって反応の後処理を行なった。次いで混合物を、５０℃になるまで４時間加熱した。溶媒をポンプで吸い出し、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水相をＥｔＯＡｃで３回洗浄し、２．５ＮＮａＯＨを添加することによってｐＨ１０に調整した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。

実施例７７３−ブロモ−４−クロロベンズアミド

３−ブロモ−４−クロロ安息香酸（２．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に懸濁させ、アルゴン下にて室温で攪拌した。塩化オキサリル（２．５３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦ（１０μＬ）を加えた。ガス発生が始まり、ガス発生が止むまで混合物を攪拌した。溶媒をポンプで吸い出し、トルエンを加えてそして取り除いて、過剰な塩化オキサリルを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り込み、濃水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）に加えた。これを３０分間攪拌した。相を分離し、有機相をブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、白色結晶性固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２３３．７（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．５４分（保持時間）、ｍｐ１４６〜１４７℃、分析ＨＰＬＣは１００％純度を示す、（保持時間：１１．８３５分）。

実施例７８［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］アミン

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロベンズアミド（１．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）に、室温にて、ボランジメチルスルフィド錯体（１．３６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を６０℃になるまで８日間加熱した。溶媒をポンプで吸い出し、エタノールで反応を慎重にクエンチした。泡立ちが止んだら、ｐＨがおよそ２になるまで１ＮＨＣｌを加えた。混合物を５０℃で４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水相をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。次いで２ＮＮａＯＨで水相をｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、透明な油として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２１９．６（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．４１分（保持時間）。

実施例７９３−ブロモ−５−クロロベンズアミド

３−ブロモ−５−クロロ安息香酸（２．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に懸濁させ、アルゴン下にて室温で攪拌した。塩化オキサリル（２．５３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦ（１０μＬ）を加え、混合物を一晩攪拌した。溶媒をポンプで吸い出した。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り込み、濃水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）に加えた。これを３０分間攪拌した。相を分離し、有機相をブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、白色結晶性固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２３３．７（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．５７分（保持時間）、分析ＨＰＬＣは９６．５％純度を示す、（保持時間：１２．１３１分）。

実施例８０［（３−ブロモ−５−クロロフェニル）メチル］アミン

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−クロロベンズアミド（１．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）に、室温にて、ボランジメチルスルフィド錯体（１．３６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を６０℃になるまで７日間加熱した。溶媒をポンプで吸い出し、エタノールで反応を慎重にクエンチした。泡立ちが止んだら、ｐＨがおよそ２になるまで１ＮＨＣｌを加えた。混合物を５０℃で４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。次いで２ＮＮａＯＨで水相をｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡＣで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、透明な油として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２１９．７（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．４２分（保持時間）。

実施例８１１，６−ジエチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン

５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．３０３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（０．２２９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでＬＡＨ（５．０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加え、その混合物を１００℃で３０分間電子レンジにて加熱した。次いでＮａ_２ＳＯ_４（飽和水溶液）でゆっくりと反応をクエンチし、濾過し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、０．２５２ｇ（７９％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例８２｛３−［（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸

（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（３．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート（３．９１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６．３６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１７時間攪拌した。有機層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、７．７２ｇ（定量的）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例８３１，１−ジメチルエチル４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート

［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩（０．６０１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１５／５ｍＬ）溶液をそれぞれ含む二つのバイアルに、｛３−［（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸（１．２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１４５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。得られた混合物を、約１５０℃で約１５分間電子レンジにて加熱した。バイアルの有機層を両方とも分離し、合わせ、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、１．９８ｇ（９９％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例８４１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］カルバメート

［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩（０．６４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２ｍＬ、１．０Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間攪拌した後、Ｂｏｃ_２Ｏ（０．５２３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をさらに２時間攪拌した。次いで有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、０．６６ｇ（定量的）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６０９（２Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例８５［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］メチルアミン

１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］カルバメート（０．７５５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＢＨ_３・ＴＨＦ（１２．５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。混合物を、約８０℃で約３０分間電子レンジにて加熱した（２回）。次いでＨＣｌ（１０ｍＬ、１Ｎ）で反応をゆっくりとクエンチし、室温で２時間攪拌し、ＮａＨＣＯ_３で塩基性化しておよそｐＨ９とし、ＥｔＯＡｃ（５０＋２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、０．５２ｇ（９６％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例８６１，１−ジメチルエチル４−（｛２’−フルオロ−５’−［（メチルアミノ）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート

［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］メチルアミン（０．５２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１５／５ｍＬ）溶液に、｛３−［（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸（１．１５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１．３３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１５０℃で１５分間電子レンジにて加熱した。有機層を分離し濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（約７０ｍＬ）に再溶解させ、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、０．６５ｇ（６６％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例８７５−（クロロメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン

塩化チオニル（１．４６ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）溶液に、［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール（０．６０９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で約３０分間攪拌した後で、真空下にてロータバップで濃縮した。ＤＣＭ（５ｍｌ）を残留物に加え、ロータバップで２回濃縮し、０．３８６ｇ（６０％）の表題化合物を得た。

実施例８８１，１−ジメチルエチル［（５−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］カルバメート

１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル］カルバメート（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（１９４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（３１６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および水（２ｍＬ）のジオキサン（６ｍＬ）中混合物を５分間脱気し、次いで約１５０℃で約３０分間電子レンジにて加熱した。水でクエンチし、次いで酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。シリンジフィルターを通して有機層を濾過してＰｄを取り除き、次いで濃縮して粗残留物を得た。次いでヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュコンパニオン（ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）で精製した。生成物画分を合わせ、真空下で濃縮し、１，１−ジメチルエチル［（５−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］カルバメートを油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例８９１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸

エチル１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（９０１ｍｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）、およびメタノール（８ｍＬ）の混合物を、約８０℃で約２０分間電子レンジにて加熱した。反応混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで洗浄し出発物質を取り除いた。次いで２ＮＨＣｌで水層を酸性化し、ブラインで飽和させ、次いでＤＣＭとＩＰＡ（３：１比）の混合物で２回抽出した。合わせた有機層を真空下で乾燥させ粗生成物を得た。次いでエーテルで粉砕し、純粋生成物１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸を黄色の固体として得た（２．７８ｇ、９５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例９０１，１−ジメチルエチル４−｛［３’−（アミノメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート

［（３−ブロモフェニル）メチル］アミン塩酸塩（０．５５６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液に、｛３−［（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）−オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸（１．０４１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ_３）_４（０．１４４ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１．３８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を約１５０℃で約１５分間電子レンジにて加熱した。有機層を分離し、Ｇｌａｓ−Ｃｏｌエバポレーター（シグマアルドリッチ社）を用いて乾燥させ、次いでコンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物０．７９８ｇ（８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例９１１，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（１９１ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１５．７８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４４ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１０６ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を電子レンジに入れ、約１００℃で約１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３×３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物０．１６２ｇ（７４％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例９２１，１−ジメチルエチル４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル４−［（３−ブロモフェニル）メチリデン］−１−ピペリジン−カルボキシレート（２０１ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、H-Cube水素化装置（Ｈ−Ｃｕｂｅ、ＬＬＣ、ダラス、テキサス州、米国、http://www.h-cubeinc.com/）上にて、１０％ＰＤ／Ｃを、流速１ｍＬ／分、１気圧Ｈ_２で適用した。混合物を濃縮し、表題化合物０．１９０９ｇ（９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例９３１，１−ジメチルエチル４−［（３−ブロモフェニル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の［（３−ブロモフェニル）メチル］（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（１．１３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（５２．８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５分間攪拌し、次いで１，１−ジメチルエチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、ポットを室温で１時間攪拌した。得られた混合物をＥｔ_２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１２＋２×８ｍＬ）、ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。混合物を濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物を得た（０．２０１４ｇ、２８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例９４［（３−ブロモフェニル）メチル］（トリフェニル）ホスホニウムブロミド

トリフェニルホスファン（２．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を１００℃で約１時間電子レンジにて加熱した。混合物を濾過し、表題化合物を得た（４．５５ｇ、８９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４３１（カチオン部分）^＋。

実施例９５１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン

ＴＨＦ（９ｍＬ）中のブロモベンジルアミン（０．８９０ｇ、４ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（４．２０ｍＬ、１Ｎ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で５分間攪拌し、その時ＢＯＣ_２Ｏ（０．９７５ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をさらに３０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。水素化アルミニウムリチウム（１２．００ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を上記粗生成物に加え、約１００℃で約１時間電子レンジにて加熱した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（約５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４（飽和）でゆっくりとクエンチした。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た（０．４７２ｇ、５９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例９６メチル３−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］ベンゾエート

ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の３−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸（０．９０１ｇ、５ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（０．６９７ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＣＯＣｌ（０．４８０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで４−ピペリジノール（０．５０６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を室温で１６時間続けた。反応混合物をＤＣＭ（３５ｍＬ）で希釈し、ＨＯＡｃ（２０ｍＬ、１０％）、ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ、１０％）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物を得た（０．６９６ｇ、５３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例９７ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート

メタノール（１３８ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−［（３’−シアノ−３−ビフェニルイル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート（０．５１７ｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）をH-Cube水素化装置に適用した。この得られた混合物を、２０℃１気圧で、１ｍＬ／分のＰｄ（ＯＨ）_２カートリッジで処理した。次いでＨＣｌ（１．３８ｍＬ、１Ｎ）を加えた。ある一部分を、２０℃１気圧で、１ｍＬ／分のＰｄ（ＯＨ）_２カートリッジで１回処理した。また別の一部分を、２０℃５０気圧で、１ｍＬ／分のＰｄ（ＯＨ）_２カートリッジで１回処理した。二つの部分を合わせて、２０℃１気圧で、１ｍＬ／分のＰｄ（ＯＨ）_２カートリッジで１回処理した。反応混合物を濃縮し、表題化合物を得た（０．５０１ｇ、８７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例９８１，１−ジメチルエチル４−［（３’−シアノ−３−ビフェニルイル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート

１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０．００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−［（３−ブロモフェニル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート（２．１１ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）に、ｍ−ＮＣ（Ｃ_６Ｈ_４）Ｂ（ＯＨ）_２（１．０５６ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４０．２７７ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．４８３ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を二等分し、それぞれを約１３０℃で約１５分間電子レンジにて加熱した。反応混合物を、Ｇｌａｓ−Ｃｏｌエバポレーターを用いて蒸発させ、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物を得た（１．９３ｇ、８６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７４９（２Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例９９［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］酢酸

エタノール（１０ｍＬ）中の［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］アセトニトリル（０．６６７ｇ、２．１２８ｍｍｏｌ）に、ＫＯＨ４０％（１０ｍＬ、２．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１時間電子レンジにて加熱し、次いで１００℃で１０時間電子レンジにて再度加熱した。混合物を、３度目は１２０℃で１時間、４度目は約１２０℃で約５時間電子レンジにて加熱した。次いでＥｔＯＨを真空下で除去し、酸性化してｐＨをおよそ５にし、ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（３／１、２×３０ｍＬ）で抽出し、濃縮し、ギルソン社製ＨＰＬＣで（ＴＦＡ使用）精製し、表題化合物を得た（０．３１７ｇ、４５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１００エチル３−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−３−オキソプロパノエート

５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン塩酸塩４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、３−（エチルオキシ）−３−オキソプロパン酸（１７１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５３５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（０．８２ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中混合物を、週末にかけて室温で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサン中９０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュで精製した。生成物画分を合わせて濃縮し、エチル３−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−３−オキソプロパノエートを油として得た（２７０ｍｇ、５５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１０１３−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸

エチル３−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−３−オキソプロパノエート（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）、およびエタノール（２ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。２ＮＨＣｌで水層を酸性化してＰＨ＜１にした。ブライン（３０ｍＬ）をこの溶液に加えた。ＤＣＭ：ＩＰＡ（４：１）の混合物で水層を２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、３−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸を得た（８８ｍｇ、７５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１０２３−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン酸

５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン塩酸塩（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ジメチルプロパン二酸（１５６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５３５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（０．８２ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中混合物を、室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中１０％メタノールで溶出するコンビフラッシュで精製した。生成物画分を合わせて濃縮し、３−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン酸を固体として得た（１６５ｍｇ、３４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１０３メチル４−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−４−オキソブタノエート

５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン塩酸塩４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、モノ−メチルコハク酸（１５６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５３６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（０．８２ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中混合物を、週末にかけて室温で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサン中７０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュで精製した。生成物画分を合わせて濃縮し、メチル４−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−４−オキソブタノエートを油として得た（５２０ｍｇ、１０５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１０４４−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−４−オキソブタン酸

メチル４−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−４−オキソブタノエート（５２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（２６１ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）、およびメタノール（６ｍＬ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。２ＮＨＣｌで水層を酸性化してＰＨ＜１にした。ブライン（３０ｍＬ）をこの溶液に加えた。ＤＣＭ：ＩＰＡ（４：１）の混合物で水層を２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、４−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−４−オキソブタン酸を白色固体として得た（３５０ｍｇ、７０％）：ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１０５２−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ヘキサン酸

５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン塩酸塩４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、２−ブチルマロン酸（２００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５３５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（０．８２ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中混合物を、室温で３０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出するギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）で精製した。画分をEZ GeneVacで乾燥させ、２−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ヘキサン酸を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１０６５−［（｛３’−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）アミノ］−５−オキソペンタン酸

グルタル酸無水物（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［３’−（アミノメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を室温で約１０分間攪拌し、これを濃縮した。コンビフラッシュ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）システムで精製すると、所望の生成物（７０ｍｇ）が得られた。

実施例１０７５−｛［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−５−オキソペンタン酸

グルタル酸無水物（３４２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩（７２１．５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、、およびジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌した。これを濃縮し、４％ＨＣｌ（５０ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させて濃縮し、表題生成物を得た（９２０ｍｇ）。

実施例１０８Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ペンタンジアミド

５−｛［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−５−オキソペンタン酸（９２０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１１３０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（８２０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）のＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１、１００ｍＬ）中混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と混合し、ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）およびＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を回収し、乾燥させて濃縮し、所望の生成物を得た（１．８４ｇ）。

実施例１０９Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］ペンタンジアミド

Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ペンタンジアミド（０．９２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（２９２．５ｍｇ未精製、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（４７７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（３：１、１６ｍＬ）中混合物をＮ_２で約５分間掃気してから、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。封管し、１５０℃で３０分間マイクロウェーブ反応器で照射した。次いで同様の反応を同様の規模で繰り返した。合わせた混合物を水（５０ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル（１：１、５０ｍＬ、２回）で洗浄した。コンビフラッシュシステム（ＥｔＡｃ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製すると、所望の生成物が得られた（２回の試行で合計１．３ｇ）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１１０エチル３−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−３−オキソプロパノエート

実施例１００の化合物の代わりの調製方法として、ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）に、３−（エチルオキシ）−３−オキソプロパン酸（１３２．１１ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４１７．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２０２．３８ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１７時間攪拌した。Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）で反応をクエンチした。有機層をＲｅｄｉｓｅｐシリカゲルカートリッジ（１２ｇ）に装填し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物を得た（０．３４０７ｇ、８１．６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１１１３−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸

実施例１０１の化合物の代わりの調製方法として、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ中のエチル３−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−３−オキソプロパノエート（０．３４１ｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ．Ｈ_２０を加え、室温で１６時間攪拌した。次いで混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させたＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（３／１）で抽出し、濃縮し、表題化合物を得た（０．２３０１ｇ、７２．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１１２メチル４−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−４−オキソブタノエート

実施例１０３の化合物の代わりの調製方法として、ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）に、Ｍｅ（１３２．１１ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４１７．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２０２．３８ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１７時間攪拌した。Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）で反応をクエンチした。有機層をＲｅｄｉｓｅｐシリカゲルカートリッジ（１２ｇ）に装填し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物を得た（０．５２８１ｇ、１２６．４９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１１３４−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−４−オキソブタン酸

実施例１０４の化合物の代わりの調製方法として、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ中のメチル４−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−４−オキソブタノエート（０．５２８ｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏを加え、室温で１６時間攪拌した。得られた混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（３／１）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得た（０．２２３２ｇ、４３．７３％）ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１１４メチル５−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−５−オキソペンタノエート

ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）に、５−（メチルオキシ）−５−オキソペンタン酸（１４６．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４１７．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２０２．３８ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１７時間攪拌した。Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）で反応をクエンチした。有機層をＲｅｄｉｓｅｐシリカゲルカートリッジ（１２ｇ）に装填し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物を得た（０．４４９９ｇ、１０４．２６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１１５５−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−５−オキソペンタン酸

ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ中のメチル５−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−５−オキソペンタノエート（０．４５０ｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏを加え、室温で１６時間攪拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させたＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（３／１）で抽出して濃縮し、表題化合物を得た（０．３６０６ｇ、８２．８４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１１６１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［３’−（｛［５−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−５−オキソペンタノイル］アミノ｝メチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート

５−［（｛３’−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）アミノ］−５−オキソペンタン酸（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３滴）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で約４時間攪拌し、これを濃縮した。コンビフラッシュシステム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製すると、所望の生成物を含む混合物（１８０ｍｇ）が得られた。

実施例１１７Ｎ^１−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

１−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸（８００ｍｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）、［［［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタンアミン（３９３ｍｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（８７６ｍｇ、２．３１１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（１．３４２ｍＬ、９．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。次いでこの残留物を、コンビフラッシュコンパニオン（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）を用いて、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶出することによって精製した（生成物はヘキサン中１００％酢酸エチルで生じた）。生成物画分を合わせ、ギルソン社製ＨＰＬＣで精製し（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ^１−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを得た（４６０ｍｇ、７６．５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６０１（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．８８分（保持時間）。

実施例１１８Ｎ^１−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

１−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸（６００ｍｇ、１．４４４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（６５７ｍｇ、１．７３３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１００６μＬ、７．２２ｍｍｏｌ）、および１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メタンアミン（３１８ｍｇ、１．５８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。次いでこの残留物を、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ^１−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを得た（７０ｍｇ、８．１１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５９７Ｍ^＋、０．８８分（保持時間）。

実施例１１９Ｎ^１−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

１−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸（６００ｍｇ、１．４４４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（６５７ｍｇ、１．７３３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１００６μＬ、７．２２ｍｍｏｌ）、および｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン（３４３ｍｇ、１．５８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。次いでこの残留物をギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ^１−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを得た（１００ｍｇ、１１．２９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６１３Ｍ^＋、０．８３分（保持時間）。

実施例１２０Ｎ^１−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

１−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸（６００ｍｇ、１．４４４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（６５７ｍｇ、１．７３３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１００６μＬ、７．２２ｍｍｏｌ）、および１−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メタンアミン（３５０ｍｇ、１．５８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。次いでこの残留物をギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ^１−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを得た（２０ｍｇ、２．２４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６１７Ｍ^＋、０．９２分（保持時間）。

実施例１２１Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

Ｎ^１−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（２２０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（５４．８ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１１６ｍｇ、１．０９７ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２６．８ｍｇ、３７μｍｏｌ）の混合物を、２０ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管内で、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合物中に希釈した。そこにアルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合物をＰＬ−ＴｈｉｏｌＭＰＳＰＥ＋を通して濾過し、次いで酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。次いでこの残留物を、ジクロロメタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するコンパニオンで精製した（生成物は１００％酢酸エチルで生じた）。生成物画分を合わせ、真空下で濃縮し、Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを得た（９８ｍｇ、４２．８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６２８（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．９３分（保持時間）。

実施例１２２Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ１−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

Ｎ^１−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（５２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（１７０ｍｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２７７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（６３．７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の混合物を、２０ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管内で、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合物中に希釈した。そこにアルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合物をＰＬ−ＴｈｉｏｌＭＰＳＰＥ＋を通して濾過し、次いで酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。次いでこの残留物を、ジクロロメタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュコンパニオンで精製した（生成物は８０％酢酸エチルで生じた）。生成物画分を合わせ、真空下で濃縮し、Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを得た（４２０ｍｇ、７７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６２３（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．９０分（保持時間）。

実施例１２３Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド

３−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸（１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）に［（３−ブロモフェニル）メチル］アミン１−（３−ブロモフェニル）メタンアミン（０．４７８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、次いでジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５．７ｍＬ）中のＨＢＴＵ（１．１６９ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７１６ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いでＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で反応をクエンチし、Ｇｌａｓ−Ｃｏｌで溶媒を除去し、１．３５６ｇ（９５％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳＭ^＋５５７。

実施例１２４Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド

Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド（１．３５６ｇ、２．４３２ｍｍｏｌ）に（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．４０１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、次いで１，４−ジオキサン（１４．９５ｍＬ）および水（４．９８ｍＬ）中の、Ｋ_２ＣＯ_３（１．００８ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０７１ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１３０℃で１５分間、マイクロ波下で加熱した。Ｇｌａｓ−Ｃｏｌで溶媒を除去し、ＤＣＭを加えた。焼結ガラス漏斗を通して粗生成物を濾過した。次いで固体を水およびＤＣＭで洗浄し、１．００２３ｇ（７０．７％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋５８３。

実施例１２５ジエチル［（３−ブロモフェニル）メチル］ホスホネート

窒素下の５００ｍＬ丸底フラスコ中の１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（１００ｇ、４００ｍｍｏｌ）に、亜リン酸トリエチル（６９．６ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１３０℃まで加熱した。蒸留ができるように装置の準備をした。加熱ブロックが１３０℃に達した時に混合物が還流を始め、大量の無色の液体が留去した。４０分後にｈｐｌｃで反応物を分析したところ若干の出発原料が示されたため、さらに０．５当量の亜リン酸塩を加え、加熱蒸留を続けた。次いで反応物を真空下で加熱すると、過剰な亜リン酸塩が真空下で留去した（１３０℃ヒーターおよび１５ｍｂａｒ、０．５ｍｂａｒまで徐々に降下）。これによって無色の油１２０．８ｇが得られた。ＨＰＬＣ２．２０分（保持時間）、９７％、ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３０７、３０９（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．０１分（保持時間）。

実施例１２６１，１−ジメチルエチル４−［（３−ブロモフェニル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート

２Ｌの機械式攪拌機付き３口フラスコ中のジエチル［（３−ブロモフェニル）メチル］ホスホネート（１００ｇ、３２６ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７００ｍＬ）、次いで１，１−ジメチルエチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（７１．４ｇ、３５８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（３８．４ｇ、３４２ｍｍｏｌ）を、温度を２０〜２５℃に保つために氷浴で冷却しながら少しずつ加えた。混合物が一層オレンジ色になり、次いで混合物を窒素下で、室温で攪拌した。一部の物質は懸濁物として存在し、やや粘性が強かった。さらに３．８ｇ（０．１当量）のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムを加えた。１．２５時間後、混合物はほとんどゲル化しており、１５０ｍＬのＴＨＦを余分に加えた。混合物を水と酢酸エチルとに分配し、水層を酢酸エチルでよく抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、淡黄色の油を得た、１２０．７３ｇ。粗生成物を７５０ｇのコンパニオンＸＬシリカカートリッジで精製し、８カラム容量にわたってシクロヘキサン中０〜２５％酢酸エチルで溶出した。これによって無色の油が得られ、白色固体となった、９４．６８ｇ（８３％）。ＨＰＬＣ２．９７分（保持時間）、９９．５％、ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３５２，３５４（Ｍ＋Ｈ）^＋、３．９６分（保持時間）。

実施例１２７１，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチリデン｝−１−ピペリジンカルボキシレート

窒素パージしたＤＭＦ（７００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−［（３−ブロモフェニル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート（９４．６８ｇ、２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（５２．８ｇ、５３８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（８２ｇ、３２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、窒素通気するのと真空下に置くのとを交互に５回行なった。次いでＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１０．９７ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃になるまで２時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、ＤＭＦでパッドをよく洗浄した。次いで濾液を真空下で濃縮し、得られた残留物を水および酢酸エチルに溶解させた。有機層を分離し、セライトを通して濾過し、次いでブラインで洗浄し、セライトを通して再濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。得られた残留物を１００ｍＬＤＣＭに溶解させ、１５００ｇのISCO（商標）シリカカラムに充填し、シクロヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ勾配で精製したが、ＤＣＭを使用したことによって、化合物は操作の初めに溶出した。適当な画分を合わせて濃縮し、粘性の油を得て、次いでその油をシクロヘキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、１５００ｇのISCO（商標）シリカカラムに充填し、シクロヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ勾配で精製した。これによって淡緑色の固体が得られた、９２．４８ｇ（８６％）。ＨＰＬＣ３．１２分（保持時間）（８２．７１％ボロネート）および２．３３分（保持時間）（４．７４％ボロン酸− 一部ＨＰＬＣカラム上でのボロネート加水分解）、ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３４３．９５（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．５９分（保持時間）［^ｔＢｕ基のない生成物］。

実施例１２８１，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチリデン｝−１−ピペリジンカルボキシレート（９２．４８ｇ、２３２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５００ｍＬ）に溶解させ、５Ｌの水素化フラスコ中の、Ｎ_２パージした１０％パラジウム炭素（９ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）に加えた。次いで、容器に対してＮ_２供給と真空供給を交互に行うことによって、得られた混合物から酸素を除去した。次いでフラスコを、攪拌しながら水素雰囲気下に置いた。１時間後、反応物は理論容量の水素を吸収しており、真空供給と窒素供給を交互に行うことによって、容器中の水素を窒素に置換した。次いでセライトを通して混合物を濾過し、パッドをエタノールでよく洗浄した。次いで濾液を濃縮し、麦わら色のゴム８７．６ｇ（９４％）を得た。ＨＰＬＣ３．１１分（保持時間）（８７．７６％ボロネート）および２．３３分（保持時間）（６．６６％ボロン酸− 一部ＨＰＬＣ条件下でのボロネート加水分解）、ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．５８分（保持時間）［^ｔＢｕ基のない生成物］。

実施例１２９メチル１−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボキシレート

窒素下の２５０ｍＬ丸底フラスコ中の、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（７５ｍＬ）中の１−［（メチルオキシ）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸（７．００ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（１９．３３ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を加熱還流した。１．５時間後、溶媒および過剰な塩化チオニルが蒸発した。透明な残留物をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解させ、窒素下で０℃まで冷却し、次いでジイソプロピルエチルアミン（２３．１３ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を滴下した。これによって白色のガスと赤褐色の溶液が得られ、この溶液を、５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン塩酸塩（１５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を固体として加えながら氷浴中で攪拌した。１５分後、氷浴を除去した。２．５時間後、反応をクエンチし、混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムとに分配し、水層をジクロロメタンでよく抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。これによって暗褐色の油／泡沫が得られた、２３．６ｇ、（＞１００％）。粗生成物を３３０ｇのコンパニオンＸＬシリカカートリッジで精製し、１０カラム容量にわたってジクロロメタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出した。多量の暗色の物質が次々とカラムから落ち、生成物は二つの広いピークを作って落ちたらしく、この二つを別々に蒸発させた。前半の画分に所望の生成物１２．２５ｇが含まれていた、（６５％）。ＨＰＬＣ１．８６分（保持時間）、９８．４％、ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７９分（保持時間）。

実施例１３０１−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸

窒素下の５００ｍＬ丸底フラスコ中の、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１７０ｍＬ）および水（５５ｍＬ）中のメチル１−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボキシレート（１２．２５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（１．０２５ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後ＴＨＦを蒸発させ、水性残留物を氷中で冷却し、２Ｍの塩酸を用いてｐＨ６にし、引っ掻きながら茶色の沈殿物を形成させた。これを約２０分間攪拌した後、真空下で濾過し（湿重量＝７．１ｇ）、次いで週末にかけて真空下にて４０℃で乾燥させた。これによって砂褐色の固体が得られた、５．９１ｇ（５０％）。ＨＰＬＣ１．７２分（保持時間）、９９．１％、ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．６８分（保持時間）。ＨＰＬＣによって多量の所望の生成物が依然として溶液中にあることが示された（ｐＨは６のまま）。水溶液のｐＨをｐＨ１０に調整し、再び酸性にするために蒸発させ、さらに生成物を沈殿させた。混合物を週末にかけて放置し、次いで固体を回収した。これによって茶色の結晶性固体が得られた、２．７６ｇ（２３％）。ＨＰＬＣ１．７２分（保持時間）、９９．４％．

実施例１３１Ｎ^１−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

１−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸（８．８８ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、窒素下にて、トリエチルアミン（１４．８９ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１０．２９ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５分間攪拌させた後で、｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン塩酸塩（５．９４ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再び溶液にした。この溶液を３時間攪拌させた後で水（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、暗褐色の油（１８．０８ｇ）を得た。この油を３３０ｇのシリカカラムに適用し、７カラム容量にわたって５０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭの勾配を、また７カラム容量にわたって１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いた。生成物画分を合わせて蒸発させ、オフホワイトの固体として得た、６．７５ｇ（５２％）。ＨＰＬＣ２．０７分（保持時間）９３％、ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６１３，６１５（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．９６分（保持時間）。

実施例１３２１，１−ジメチルエチル４−｛［５’−｛［（｛１−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート

１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中のＮ^１−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（６．７５ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）に、１，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（４．４２ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、炭酸カリウム（４．５６ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）、水（４０．０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６３６ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で１時間加熱した。ＨＰＬＣによって少量の出発原料が存在することが示されたため、反応物をさらに１時間放置した。ＨＰＬＣで変化が示されないため反応を後処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機層をブラインですすぎ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、淡褐色の泡沫（約１１ｇ）を得た。この泡沫をＤＣＭに溶解させてセライトカラムに通した後で、同様の調製からのバッチ（０．８５ｇ）と合わせた。合わせた茶色の溶液を濃縮し、１０カラム容量にわたって１５〜１００％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭを勾配として用いる３３０ｇのシリカカラムに適用した。生成物画分を合わせて蒸発させ、白色の泡沫７．４２ｇ（８３％）を得た。この生成物を含有する２番目のピークを合わせて蒸発させ、淡黄色の油として得た、０．６９ｇ（７％）ＨＰＬＣ２．６１分（保持時間）９６．６％、ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ８０８（Ｍ＋Ｈ）^＋、３．７８分（保持時間）。

実施例−式（Ｉ）の化合物
実施例１３３Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド

３−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１０７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中混合物を、室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。次いで合わせた有機層を水で洗浄し、その後でブラインで洗浄した。次いで有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た：ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。粗残留物をＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間攪拌した。これをギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３を有する遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミドを固体として得た（６１ｍｇ、３９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１３４Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，２−ジメチルプロパンジアミド

３−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン酸（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。次いで合わせた有機層を水で洗浄し、その後でブラインで洗浄した。次いで有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た：ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ８１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。粗残留物をＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間攪拌した。これをギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３を有する遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニル−イル）メチル］−２，２−ジメチルプロパンジアミドを固体として得た（５３ｍｇ、５２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１３５Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミド

４−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−４−オキソブタン酸（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（８２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。次いで合わせた有機層を水で洗浄し、その後でブラインで洗浄した。次いで有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た：ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。粗残留物をＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間攪拌した。これをギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３を有する遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミドを固体として得た（５９ｍｇ、４４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１３６２−ブチル−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド

２−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ヘキサン酸、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（４２４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５３５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（０．８２ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。次いで合わせた有機層を水で洗浄し、その後でブラインで洗浄した。次いで有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た：ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ８４１（Ｍ＋Ｈ）^＋。粗残留物をＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間攪拌した。これをギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３を有する遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、２−ブチル−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミドを固体として得た（５９ｍｇ、１２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７４１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１３７Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］ペンタンジアミド

プロセス（Ａ）１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［３’−（｛［５−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−５−オキソペンタノイル］アミノ｝メチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートのＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。室温で約１時間攪拌した。この溶液を濾過した。ＴＦＡを用いるギルソン社製品での初期精製によって混合物が得られ、ＮＨ_４ＯＨ緩衝液を用いるギルソン社製品でこれを再精製し、所望の生成物（２０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
プロセス（Ｂ）上記の表題化合物の代わりの調製方法として、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］ペンタンジアミド（、４７．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中に希釈し、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（０．７６ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ_２（０．０３２ｍｍｏｌ、４．２ｍｇ）、ＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（０．７６ｍｍｏｌ、１８０ｍｇ）が入った、マグネチックスターバー付きの１ドラムのバイアル中に１２時間分注した。ギルソン社製品（０．１％ＴＦＡ条件）を用いる逆相ｈｐｌｃで精製することによって生成物が得られた。次いでこの生成物を２ｍＬのジオキサン：ＭｅＯＨ（３：１）に溶解させた。得られた溶液に３滴のＨＣｌ（濃）を加え、６０℃で１時間加熱した。この溶液を２ｇのSPE-Amineカラムに適用し、洗浄し（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝４：１、５ｍＬ）表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７１３（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．１３分（保持時間）。

実施例１３８Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（３０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１，１−シクロプロパンジカルボン酸（０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（１．０当量、１４．０ｍｇ）、ＥＤＣ（１．０当量、１９．０ｍｇ）中に添加した。得られた溶液を一晩攪拌した。この溶液をギルソン社製品で精製し、１−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−シクロプロパンカルボン酸を得た。１−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−シクロプロパンカルボン酸を、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（４１．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＤＣＭに溶解させ、ＨＯＢｔ（１．０当量、１４．０ｍｇ）およびＥＤＣ（１．０当量、１９．０ｍｇ）中に添加した。得られた溶液を一晩攪拌し、次いでギルソン社製品（０．１％ＴＦＡ条件）を用いる逆相ｈｐｌｃで精製し、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛１−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルボニル）−アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。
１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛１−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルボニル）−アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートを２ｍＬのジオキサン：ＭｅＯＨ（３：１）に溶解させた。得られた溶液中にＨＣｌ（濃）を３滴加え、６０℃で１時間加熱した。この溶液をアミンカラムに適用し、１０ｍＬのジオキサン：ＭｅＯＨ（３：１）ですすぎ、８．９ｍｇの表題化合物を得た（１２．５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７１２（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．６４分（保持時間）。

実施例１３９Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２−エチル−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド

実施例１３８の一般的手順に従って、１，１−シクロプロパンジカルボン酸の代わりにエチルプロパン二酸（０．１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を調製し、１１．０ｍｇ（１５．４％）の最終生成物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７１４（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．２１分（保持時間）。

実施例１４０Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロブタンジカルボキサミド

実施例１３８の一般的手順に従って、１，１−シクロプロパンジカルボン酸の代わりに１，１−シクロブタンジカルボン酸（０．１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を調製し、１２．０ｍｇ（１６．６％）の最終生成物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７２６（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．２２分（保持時間）。

実施例１４１Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２−（１−メチルエチル）プロパンジアミド

実施例１３８の一般的手順に従って、１，１−シクロプロパンジカルボン酸の代わりに（１−メチルエチル）プロパン二酸（０．１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を調製し、８．０ｍｇ（１１％）の最終生成物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７２８（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．２５分（保持時間）。

実施例１４２２−ブチル−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド

実施例１３６を調製するための代わりのプロセスとして、実施例１３８の一般的手順に従って、１，１−シクロプロパンジカルボン酸の代わりにブチルプロパン二酸（０．１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を調製し、８．０ｍｇ（１０．８％）の最終生成物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７４２（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．３４分（保持時間）。

実施例１４３Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミド

実施例１３６を調製するための代わりのプロセスとして、実施例１３８の一般的手順に従って、１，１−シクロプロパンジカルボン酸の代わりにブタン二酸（０．１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を調製し、３．４ｍｇ（４．９％）の最終生成物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７００（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．１１分（保持時間）。

実施例１４４Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，３−ジメチルブタンジアミド

実施例１３８の一般的手順に従って、１，１−シクロプロパンジカルボン酸の代わりに２，３−ジメチルブタン二酸（０．１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を調製し、５．４ｍｇ（４．４％）の最終生成物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７２８（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．３２分（保持時間）。

実施例１４５Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，３−ジヒドロキシブタンジアミド

実施例１３８の一般的手順に従って、１，１−シクロプロパンジカルボン酸の代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（０．１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を調製し、１１．２ｍｇ（８．２％）の最終生成物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７３２（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．１分（保持時間）。

実施例１４６（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−１，２−シクロヘキサンジカルボキサミド

実施例１３８の一般的手順に従って、１，１−シクロプロパンジカルボン酸の代わりに（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸（０．１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を調製し、４．１ｍｇ（５．４％）の最終生成物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７５４（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．２７分（保持時間）。

実施例１４７Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−３−メチルペンタンジアミド

実施例１３８の一般的手順に従って、１，１−シクロプロパンジカルボン酸の代わりに３−メチルペンタン二酸（０．１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を調製し、６．３ｍｇ（８．７％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７２７（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．１９分（保持時間）。

実施例１４８Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝プロパンジアミド

３−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸（０．０７７９ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、１，１−ジメチルエチル４−｛［３’−（アミノメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（０．０８３７ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．０９１０ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０５６３ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＧｌａｓ−Ｃｏｌエバポレーターで濃縮し、ギルソン社製ＨＰＬＣで精製し、Biotachiエバポレーターで濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（０．６ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で１時間放置した後でＧｌａｓ−Ｃｏｌエバポレーターで濃縮し、ギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ）で精製し、アミンカートリッジで塩基性化し表題化合物０．０３２９ｇ（２５．２４％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６５２（Ｍ＋Ｈ）^＋、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ１．３８（ｔ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ、３Ｈ）１．４９（ｔ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、５Ｈ）１．７２−１．８５（ｍ、２Ｈ）１．８７−２．０２（ｍ、５Ｈ）２．６９（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、２Ｈ）２．９４（ｔｄ、Ｊ＝１２．８０、２．２６Ｈｚ、２Ｈ）３．０５（ｑ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、２Ｈ）３．３７（ｄ、Ｊ＝１２．５５Ｈｚ、２Ｈ）３．５９（ｔｄ、Ｊ＝１１．４８、２．１３Ｈｚ、２Ｈ）３．９２（ｄｔ、Ｊ＝１１．８０、３．５１Ｈｚ、２Ｈ）４．１９−４．３０（ｍ、１Ｈ）４．４２−４．５０（ｍ、４Ｈ）４．５２（ｓ、２Ｈ）７．１９（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．２７−７．３２（ｍ、１Ｈ）７．３７（ｔｄ、Ｊ＝７．５９、３．１４Ｈｚ、２Ｈ）７．４４−７．５２（ｍ、３Ｈ）７．５７（ｓ、１Ｈ）８．２４（ｓ、１Ｈ）。

実施例１４９Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝ブタンジアミド

４−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−４−オキソブタン酸（０．０８０７ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、１，１−ジメチルエチル４−｛［３’−（アミノメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（０．０８３７ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．０９１０ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０５６２ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＧｌａｓ−Ｃｏｌエバポレーターで濃縮し、ギルソン社製ＨＰＬＣで精製し、Biotachiエバポレーターで濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（０．６ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で１時間放置した後でＧｌａｓ−Ｃｏｌエバポレーターで濃縮し、ギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ）で精製し、アミンカートリッジで塩基性化し表題化合物０．０４１３ｇ（３１．０１％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６６６（Ｍ＋Ｈ）^＋、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ１．３７（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）１．４１−１．５２（ｍ、５Ｈ）１．７４−１．８６（ｍ、２Ｈ）１．８７−２．０３（ｍ、５Ｈ）２．５５−２．６４（ｍ、４Ｈ）２．６９（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、２Ｈ）２．８９−２．９８（ｍ、２Ｈ）３．０４（ｑ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、２Ｈ）３．３４−３．４１（ｍ、Ｊ＝１２．８０Ｈｚ、２Ｈ）３．５７−３．６６（ｍ、２Ｈ）３．９２−４．００（ｍ、２Ｈ）４．１９−４．２９（ｍ、１Ｈ）４．３９−４．５０（ｍ、６Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．３３−７．４０（ｍ、２Ｈ）７．４２−７．５１（ｍ、３Ｈ）７．５４（ｓ、１Ｈ）８．２４（ｓ、１Ｈ）。

実施例１５０Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−（｛６−フルオロ−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

Ｎ^１−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（８０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝ピペリジン（５３．４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（４２．３ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（９．７３ｍｇ、１３μｍｏｌ）の混合物を、２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管内の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中に希釈した。そこにアルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合物をＰＬ−ＴｈｉｏｌＭＰＳＰＥ＋を通して濾過し、次いで酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これを、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）を用いて逆相ｈｐｌｃで精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−（｛６−フルオロ−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを固体として得た（２ｍｇ、２．１２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７１２（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７９分（保持時間）。

実施例１５１Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−（｛６−（メチルオキシ）−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

Ｎ^１−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝ピペリジン（３２．７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２５．９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（５．９６ｍｇ、８．１５μｍｏｌ）の混合物を、２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管内の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中に希釈した。そこにアルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合物をＰＬ−ＴｈｉｏｌＭＰＳＰＥ＋を通して濾過し、次いで酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これを、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）を用いて逆相ｈｐｌｃで精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−（｛６−（メチルオキシ）−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを固体として得た（１７ｍｇ、２８．９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７２３（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．８２分（保持時間）、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１８−１．２４（ｍ、５Ｈ）１．２９−１．３６（ｍ、７Ｈ）１．４１−１．６７（ｍ、５Ｈ）１．８４−１．９２（ｍ、３Ｈ）２．１８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．５０−２．５７（ｍ、４Ｈ）２．７３−２．９４（ｍ、４Ｈ）３．４９−３．５６（ｍ、２Ｈ）３．７１（ｓ、３Ｈ）３．７８−３．８８（ｍ、２Ｈ）３．９７−４．１０（ｍ、１Ｈ）４．２４（ｄ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ、２Ｈ）４．３１（ｑ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、２Ｈ）４．３６−４．４０（ｍ、２Ｈ）６．７３−６．７７（ｍ、１Ｈ）７．００（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．０５−７．３４（ｍ、６Ｈ）７．９９（ｓ、１Ｈ）８．４２（ｔ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ、１Ｈ）９．０３（ｔ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例１５２Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−（｛６−フルオロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ１−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（７．９９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３３．８ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、および酢酸（５．４８μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を、週末にかけて室温で攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これを、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）を用いて逆相ｈｐｌｃで精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−（｛６−フルオロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを固体として得た（２８ｍｇ、４９．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７１２（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．８５分（保持時間）、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１９（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）１．２８−１．３６（ｍ、７Ｈ）１．４５−１．５１（ｍ、２Ｈ）１．８４−１．９１（ｍ、２Ｈ）２．１５（ｓ、３Ｈ）２．３２−２．３５（ｍ、８Ｈ）２．８３（ｑ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、２Ｈ）３．４８−３．５６（ｍ、４Ｈ）３．８０−３．８６（ｍ、２Ｈ）４．０３−４．１０（ｍ、１Ｈ）４．２７−４．３５（ｍ、４Ｈ）４．３８（ｄ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、２Ｈ）６．７４（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．１９−７．２６（ｍ、２Ｈ）７．２８−７．４９（ｍ、５Ｈ）７．９９（ｓ、１Ｈ）８．４８（ｔ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ、１Ｈ）９．０２（ｔ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例１５３Ｎ^１−（｛６−クロロ−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

Ｎ^１−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（６０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝ピペリジン（３９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（３０．９ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７．１０ｍｇ、９．７１μｍｏｌ）の混合物を、２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管内の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中に希釈した。そこにアルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合物をＰＬ−ＴｈｉｏｌＭＰＳＰＥ＋を通して濾過し、次いで酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これを、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）を用いて逆相ｈｐｌｃで精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ^１−（｛６−クロロ−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを固体として得た（１３．６ｍｇ、１９．３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７２６Ｍ^＋、０．７７分（保持時間）。

実施例１５４Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−（｛６−メチル−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

Ｎ^１−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（３５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝ピペリジン（２３．５１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１８．６２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４．２９ｍｇ、５．８６μｍｏｌ）の混合物を、２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管内の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中に希釈した。そこにアルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合物をＰＬ−ＴｈｉｏｌＭＰＳＰＥ＋を通して濾過し、次いで酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これを、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）を用いて逆相ｈｐｌｃで精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−（｛６−メチル−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを固体として得た（１３．５ｍｇ、３２．６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７０７（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７６分（保持時間）。

実施例１５５Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−（｛３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

１−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸（１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、（｛３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）アミン１−｛３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メタンアミン（９２ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１１０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１０１ｍＬ、０．７２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中混合物を室温で一晩攪拌した。粗混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し粗残留物を得た。粗生成物を、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）を用いて逆相ｈｐｌｃで精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−（｛３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを固体として得た（１８ｍｇ、１０．８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６９２（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７５分（保持時間）。

実施例１５６Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−（｛６−メチル−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（５５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（９．８０μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３７．４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）および酢酸（６．０７μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これを、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）を用いて逆相ｈｐｌｃで精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−（｛６−メチル−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを固体として得た（２９ｍｇ、４６．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７０７（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７７分（保持時間）。

実施例１５７Ｎ^１−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−６−メチル−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（５５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１７．５１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３７．４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）および酢酸（６．０７μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これをＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解させ、室温で２時間攪拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させ、次いでギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）を用いて逆相ｈｐｌｃで精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜６０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ^１−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−６−メチル−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを固体として得た（３４ｍｇ、５４．６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７０５（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．６８分（保持時間）。

実施例１５８Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−｛［３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

１−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸（１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル４−｛［３’−（アミノメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（７０．９ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１１０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（０．１０１ｍＬ、０．７２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。次いでこれをギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分をGeneVacで乾燥させ、次いで合わせ、中間体１，１−ジメチルエチル４−［（３’−｛［（｛１−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレートを得た。次いでこれを２ｍＬのＤＣＭ中２５％ＴＦＡに溶解させ、室温で３時間攪拌した。粗生成物をギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、１ＮＮａＯＨで洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−｛［３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを固体として得た（３２ｍｇ、１９．６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６７８（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７９分（保持時間）。

実施例１５９Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−｛［６−フルオロ−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

Ｎ^１−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（８０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（４１．９ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（４２．３ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（９．７３ｍｇ、１３μｍｏｌ）の混合物を、２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管内の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中に希釈した。そこにアルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合物をＰＬ−ＴｈｉｏｌＭＰＳＰＥ＋を通して濾過し、次いで酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これを、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）を用いて逆相ｈｐｌｃで精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分をＥＺ２ＧｅｎｅＶａｃエバポレーターで乾燥させ、次いで合わせ、１，１−ジメチルエチル４−［（５’−｛［（｛１−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレートを得た。これをＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間攪拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させ、次いでギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）を用いて逆相ｈｐｌｃで精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜６０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−｛［６−フルオロ−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを固体として得た（１１ｍｇ、１１．９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６９７（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．５４分（保持時間）、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１６−１．２３（ｍ、５Ｈ）１．３０−１．３６（ｍ、７Ｈ）１．４５−１．５２（ｍ、２Ｈ）１．５９−１．６５（ｍ、３Ｈ）１．８５−１．９１（ｍ、２Ｈ）２．５４−２．６０（ｍ、４Ｈ）２．８３（ｑ、Ｊ＝７．６１Ｈｚ、２Ｈ）３．０３−３．０９（ｍ、２Ｈ）３．４９−３．５６（ｍ、２Ｈ）３．８０−３．８６（ｍ、２Ｈ）３．９８−４．０８（ｍ、１Ｈ）４．２８−４．３４（ｍ、４Ｈ）４．３８（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、２Ｈ）６．７２−６．７５（ｍ、１Ｈ）７．１２−７．４５（ｍ、７Ｈ）７．９９（ｓ、１Ｈ）８．４９（ｔ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ、１Ｈ）９．０１（ｔ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例１６０Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

プロセス（Ａ）Ｎ^１−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（２５．７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２５．９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（５．９６ｍｇ、８．１５μｍｏｌ）の混合物を、２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管内の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中に希釈した。そこにアルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合物をＰＬ−ＴｈｉｏｌＭＰＳＰＥ＋を通して濾過し、次いで酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これを、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）を用いて逆相ｈｐｌｃで精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分をＥＺ２ＧｅｎｅＶａｃエバポレーターで乾燥させ、次いで合わせ、１，１−ジメチルエチル４−｛［５’−｛［（｛１−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレートを得た。これをＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解させ、室温で２時間攪拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させ、次いでギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜６０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを固体として得た（２２ｍｇ、３８．１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７０９（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．８１分（保持時間）、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０３−１．２６（ｍ、５Ｈ）１．２９−１．３６（ｍ、７Ｈ）１．４１−１．６６（ｍ、５Ｈ）１．８４−１．９１（ｍ、２Ｈ）２．４４−２．５１（ｍ、２Ｈ）２．８３（ｑ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、２Ｈ）２．９４−３．００（ｍ、２Ｈ）３．４９−３．５６（ｍ、２Ｈ）３．７１（ｓ、３Ｈ）３．８０−３．８７（ｍ、２Ｈ）４．０３−４．０９（ｍ、１Ｈ）４．２４（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、２Ｈ）４．３１（ｑ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、２Ｈ）４．３８（ｄ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）６．７１−６．７８（ｍ、１Ｈ）７．００（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）７．０６−７．３４（ｍ、６Ｈ）７．９９（ｓ、１Ｈ）８．４３（ｔ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ、１Ｈ）９．０３（ｔ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ、１Ｈ）。
プロセス（Ｂ）表題化合物の代わりの調製方法として、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−｛［５’−｛［（｛１−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（７．４２ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１４．１５ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で攪拌した。３０分間のＨＰＬＣの結果、出発原料は完全に無くなっていた。溶媒とＴＦＡを真空下で除去し、金色の油を得た。この油をＤＣＭに溶解させ、１ＭＮａＯＨ溶液で洗浄した。この溶液をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物をブラインですすぎ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、淡褐色泡沫（６．６５ｇ）を得た。これを３３０ｇのシリカカラムに適用し、１０カラム容量にわたって０〜８０％｛３０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＋１％Ｅｔ_３Ｎ｝：ＤＣＭの勾配を用い、３カラム容量については８０％（３０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＋１％Ｅｔ_３Ｎ）：ＤＣＭの勾配を用いた。生成物を含有する画分を合わせて蒸発させ、白色泡沫を得た。^１ＨＮＭＲによってＥｔ_３Ｎ^．ＨＣｌが不純物であることが示された。この物質をＤＣＭに溶解させ、数回蒸発させ、次いで真空下で乾燥させ、白色固体を得た、５．３８ｇ（８３％）。ＨＰＬＣ１．９０分（保持時間）９９．３％、ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７０８（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．９９分（保持時間）。

実施例１６１Ｎ^１−｛［６−クロロ−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

Ｎ^１−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（６０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（３０．６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（３０．９ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７．１０ｍｇ、９．７１μｍｏｌ）の混合物を、２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管内の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中に希釈した。そこにアルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合物をＰＬ−ＴｈｉｏｌＭＰＳＰＥ＋を通して濾過し、次いで酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これを、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）を用いて逆相ｈｐｌｃで精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分をＥＺ２ＧｅｎｅＶａｃエバポレーターで乾燥させ、次いで合わせ、１，１−ジメチルエチル４−［（２’−クロロ−５’−｛［（｛１−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−シクロプロピル｝カルボニル）−アミノ］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレートを得た。これをＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解させ、室温で２時間攪拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させ、次いでギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）を用いて逆相ｈｐｌｃで精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜６０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ^１−｛［６−クロロ−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを固体として得た（８ｍｇ、１１．６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７１３（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７９分（保持時間）。

実施例１６２Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−｛［６−メチル−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

Ｎ^１−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（３５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（１８．４７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１８．６２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４．２９ｍｇ、５．８６μｍｏｌ）の混合物を、２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管内の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中に希釈した。そこにアルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合物をＰＬ−ＴｈｉｏｌＭＰＳＰＥ＋を通して濾過し、次いで酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これをギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）を用いて逆相ｈｐｌｃで精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分をＥＺ２ＧｅｎｅＶａｃエバポレーターで乾燥させ、次いで合わせ、１，１−ジメチルエチル４−［（５’−｛［（｛１−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレートを得た。これをＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解させ、室温で２時間攪拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させ、次いでギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）を用いて逆相ｈｐｌｃで精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜６０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−｛［６−メチル−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを固体として得た（５ｍｇ、１２．３４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６９３（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７８分（保持時間）。

実施例１６３Ｎ^１−［（６−クロロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

Ｎ^１−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（３３．９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２５．９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（５．９６ｍｇ、８．１５μｍｏｌ）の混合物を、２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管内の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中に希釈した。そこにアルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合物をＰＬ−ＴｈｉｏｌＭＰＳＰＥ＋を通して濾過し、次いで酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これを、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）を用いて逆相ｈｐｌｃで精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１５〜８０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分をＥＺ２ＧｅｎｅＶａｃエバポレーターで乾燥させ、次いで合わせ、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−［（２’−クロロ−５’−｛［（｛１−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。これをＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解させ、室温で２時間攪拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させ、次いでギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）を用いて逆相ｈｐｌｃで精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜６０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、１ＮＮａＯＨで洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ^１−［（６−クロロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを得た（３ｍｇ、５．０６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７２８（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７３分（保持時間）。

実施例１６４Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−｛［６−メチル−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（５５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート（１６．４５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３７．４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、および酢酸（６．０７μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これを、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）を用いて逆相ｈｐｌｃで精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分をＥＺ２ＧｅｎｅＶａｃエバポレーターで乾燥させ、次いで合わせ、１，１−ジメチルエチル４−［（５’−｛［（｛１−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。これをＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解させ、室温で２時間攪拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させ、次いでギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）を用いて逆相ｈｐｌｃで精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜６０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−｛［６−メチル−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを固体として得た（３８ｍｇ、６２．１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６９３（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７０分（保持時間）。

実施例１６５Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（６−メチル−３’−｛［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（５５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（１７．６９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３７．４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、および酢酸（６．０７μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これをＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解させ、室温で２時間攪拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させ、次いでギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）を用いて逆相ｈｐｌｃで精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜６０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（６−メチル−３’−｛［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを固体として得た（２６ｍｇ、４１．６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７０７（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７７分（保持時間）。

実施例１６６Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（６−メチル−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（５５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ^１−Ｂｏｃ−２−メチル−ピペラジン（１７．６９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３７．４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、および酢酸（６．０７μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これをＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解させ、室温で２時間攪拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させ、次いでギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）を用いて逆相ｈｐｌｃで精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜６０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（６−メチル−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを固体として得た（３０ｍｇ、４８．１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７０７（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７４分（保持時間）、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８８（ｄ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、３Ｈ）１．２０（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）１．２９−１．３６（ｍ、７Ｈ）１．４０−１．６４（ｍ、３Ｈ）１．８４−１．９２（ｍ、３Ｈ）２．１７（ｓ、３Ｈ）２．６０−２．６７（ｍ、４Ｈ）２．７３−２．７８（ｍ、１Ｈ）２．８３（ｑ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、２Ｈ）３．４６（ｓ、２Ｈ）３．５２（ｔｄ、Ｊ＝１１．３６、２．１３Ｈｚ、２Ｈ）３．８０−３．８７（ｍ、２Ｈ）４．０４−４．１１（ｍ、１Ｈ）４．２１−４．４４（ｍ、６Ｈ）６．７４（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．０４（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）７．０７−７．１１（ｍ、１Ｈ）７．１４−７．２１（ｍ、３Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．３４−７．３８（ｍ、１Ｈ）７．９９（ｓ、１Ｈ）８．４３（ｔ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ、１Ｈ）９．０２（ｔ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例１６７Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（６−メチル−３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（５５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ^１−Ｂｏｃ−２−メチル−ピペラジン（１７．６９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３７．４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）および酢酸（６．０７μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これをＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解させ、室温で２時間攪拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させ、次いでギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜６０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（６−メチル−３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを固体として得た（３５ｍｇ、５６．１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７０７（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７４分（保持時間）。

実施例１６８Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２−エチル−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２−メチルプロパンジアミド

１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（７７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（７７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（８４ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（０．１２９ｍＬ、０．９２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。次いでこれをギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分をGeneVacで乾燥させ、次いで合わせ、中間体１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−（｛５’−［（｛２−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−メチルブタノイル｝アミノ）メチル］−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。これをＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解させて２時間攪拌した。これをStrata陽イオンカラムに通し、メタノール（８ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｅＯＨ（４ｍＬ）中２ＭＮＨ_３で溶出し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２−エチル−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２−メチルプロパンジアミドを固体として得た（６０ｍｇ、４４．５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７２７（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７３分（保持時間）。

実施例１６９Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝ペンタンジアミド

５−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−５−オキソペンタン酸（０．０８０７ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、１，１−ジメチルエチル４−｛［３’−（アミノメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（０．０８３７ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．０９１０ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、、およびＴＥＡ（０．０５６２ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＧｌａｓ−Ｃｏｌエバポレーターで濃縮し、ギルソン社製ＨＰＬＣで精製し、Biotachiエバポレーターで濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（０．６ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で１時間放置した後でＧｌａｓ−Ｃｏｌエバポレーターで濃縮し、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：０．１％ＴＦＡ）で精製し、アミンカートリッジで塩基性化し表題化合物０．０４８ｇ（３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６８０。

実施例１７０Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２−プロピルプロパンジアミド

２−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ペンタン酸（１２０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１１５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（０．０３９ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。粗生成物を、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出するギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中１％ＴＦＡ）で精製した。生成物画分をＥＺ２ＧｅｎｅＶａｃエバポレーターで乾燥させ、合わせて濃縮し、中間体１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−（｛５’−［（｛２−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ペンタノイル｝アミノ）メチル］−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。これをＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ＭＬ）に再溶解させて２時間攪拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させ、次いでギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２−プロピルプロパンジアミドを固体として得た（５３ｍｇ、２６．２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７２７（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７２分（保持時間）。

実施例１７１／１７２Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２−エチル−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２−メチルプロパンジアミド

ラセミ体のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２−エチル−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２−メチルプロパンジアミド（５０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を、ＡＤキラルＨＰＬＣカラム上にて、４０％イソプロピルアルコール、０．５％ＤＥＡで分離し、二つのジアステレオマー混合物（１３ｍｇおよび１２ｍｇ）を得た。キラル分析：６．２３３および７．７８９（保持時間）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７２８（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７５分（保持時間）およびｍ／ｚ７２８（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７３分（保持時間）。

実施例１７３Ｎ^４−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，２−ジメチルブタンジアミド
実施例１７４Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^４−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，２−ジメチルブタンジアミド

１７４（ａ）５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（３０３．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルブタン二酸（１４６．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＨＯＢｔ（１．０当量、１５３．０ｍｇ）およびＥＤＣ（１．０当量、１９２．０ｍｇ）を添加した。得られた溶液を一晩攪拌した。ギルソン社製品を用いる逆相ＨＰＬＣでこの溶液を精製し、４−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸と４−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸の混合物１２０ｍｇを得た。
１７４（ｂ）１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１１５．０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬのＤＣＭ中に該混合物を溶解させた後、ＨＯＢｔ（１．０当量、４２．６ｍｇ）およびＥＤＣ（１．０当量、５４．３ｍｇ）を添加した。得られた溶液を一晩攪拌した。得られた溶液を、ギルソン社製品（０．１％ＴＦＡ条件）を用いる逆相ＨＰＬＣで精製し、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［５’−（｛［４−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノイル］アミノ｝メチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートおよび１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［５’−（｛［４−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノイル］アミノ｝メチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。
１７４（ｃ）１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［５’−（｛［４−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノイル］アミノ｝メチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートを、２ｍＬのジオキサンおよび０．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。ＨＣｌ（濃、１０１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を得られた溶液に加え、６０℃で１時間加熱した。この溶液をアミンカラムに適用し、４ｍＬのＭｅＯＨですすぎ、４ｍｇの表題化合物（２．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７２７（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．３４分（保持時間）。表題化合物の構造を、ｇＣＯＳＹ４５（勾配相関分光法−４５）、ｇＨＭＱＣ、（ヘテロ核多重量子コヒーレンス）、ｇＨＭＢＣ（異核多重結合コヒーレンス）および^１３Ｃｇａｓｐｅｓｐｅｃｔｒａ（^１３Ｃ同期スピンエコースペクトル）によって確認した。
１７４（ｄ）１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［５’−（｛［４−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノイル］アミノ｝メチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートを、２ｍＬのジオキサンおよび０．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。ＨＣｌ（濃、１０１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を得られた溶液に加え、６０℃で１時間加熱した。この溶液をアミンカラムに適用し、４ｍＬのＭｅＯＨですすぎ、７ｍｇの表題化合物（３．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７２７（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．２３分（保持時間）。表題化合物の構造をｇＣＯＳＹ４５、ｇＨＭＱＣ、ｇＨＭＢＣおよび^１３Ｃｇａｓｐｅｓｐｅｃｔｒａで確認した。

実施例１７５Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）ブタンジアミド

４−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−４−オキソブタン酸（０．０８０ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、（（｛３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）アミン、トリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了していることがＬＣ−ＭＳによって示唆された。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、順に、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させ、残留物（１７５ｍｇ）を得た。ＲＰカラムＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）勾配［１０〜８０％］のギルソン社製ＨＰＬＣでこの残留物を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて蒸発させ少容量にし、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、その後蒸発させてガラス状の固体（５２．２ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６８０．７（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７６分（保持時間）。

実施例１７６Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）プロパンジアミド

Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）に１−メチルピペラジン（４．４３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、次いでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．５ｍＬ）中のＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（３６．４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４．９１μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１／１）に再溶解させ、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製し、アミンカートリッジで塩基性化し、１４．０ｍｇ（３９％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１７７Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）プロパンジアミド

Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）に１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（５．１６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、次いでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．５ｍＬ）中のＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（３６．４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４．９１μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１／１）に再溶解させ、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製し、アミンカートリッジで塩基性化し、２２．９ｍｇ（６２％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１７８Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（１−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝プロパンジアミド

Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）にピペリジン（５．８８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、次いでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．５ｍＬ）中のＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（３６．４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４．９１μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１／１）に再溶解させ、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製し、アミンカートリッジで塩基性化し、１３．３ｍｇ（３８％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１７９Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（４−モルホリニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝プロパンジアミド

Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）にモルホリン（４．４９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、次いでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．５ｍＬ）中のＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（３６．４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４．９１μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１／１）に再溶解させ、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製し、アミンカートリッジで塩基性化し、１１．９ｍｇ（３４％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１８０Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝プロパンジアミド

Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）に、１，１−ジメチルエチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（３４．４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、次いでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．５ｍＬ）中のＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（３６．４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４．９１μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１／１）に再溶解させ、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製し、溶媒をGeneVac EZ-2エバポレーターで蒸発させた。この物質に、ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のＴＦＡ（０．１９８ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＧｌａｓ−Ｃｏｌエバポレーターに一晩入れた。次いで、得られた残留物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯに再溶解させ、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製し、生成物画分を合わせ、溶媒をGeneVac EZ-2エバポレーターで蒸発させた。各化合物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１）に再溶解させ、アミンカートリッジを用いて混合物を中和し、８．４ｍｇ（１４％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１８１Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド

Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）に、１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（３４．４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、次いでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．５ｍＬ）中のＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（３６．４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４．９１μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１／１）に再溶解させ、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製し、生成物画分を合わせ、溶媒をGeneVac EZ-2エバポレーターで蒸発させた。得られた残留物にジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のＴＦＡ（０．１９８ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＧｌａｓ−Ｃｏｌエバポレーターに一晩入れ、次いで残留物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯに再溶解させ、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製した。生成物画分を合わせ、GeneVac EZ-2エバポレーターで溶媒を蒸発させた。その残留物をカートリッジで塩基性化し、表題化合物５．７ｍｇを得た（９．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１８２Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド

Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）に、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルバメート（３２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、次いでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．５ｍＬ）中のＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（３６．４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４．９１μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１／１）に再溶解させ、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製し、生成物画分を合わせ、溶媒をGeneVac EZ-2エバポレーターで蒸発させた。得られた残留物にジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のＴＦＡ（０．１９８ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＧｌａｓ−Ｃｏｌエバポレーターに一晩入れた。得られた残留物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯに再溶解させ、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製した。生成物画分を合わせ、GeneVac EZ-2エバポレーターで溶媒を蒸発させ、アミンカートリッジで塩基性化し、表題化合物６．３ｍｇ（１１％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１８３Ｎ−｛［３’−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド

Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）に、１，１−ジメチルエチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（３４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、次いでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．５ｍＬ）中のＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（３６．４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４．９１μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１／１）に再溶解させ、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製し、生成物画分を合わせ、溶媒をGeneVac EZ-2エバポレーターで蒸発させた。得られた残留物にジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のＴＦＡ（０．１９８ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＧｌａｓ−Ｃｏｌエバポレーターに一晩入れ、次いで残留物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯに再溶解させ、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製した。生成物画分を合わせ、GeneVac EZ-2エバポレーターで溶媒を蒸発させ、アミンカートリッジで塩基性化し、表題化合物６．６ｍｇ（１１％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６６５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１８４Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）プロパンジアミド

３−（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸（７７ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、（（｛３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）アミン（６４．１ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、順に、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させ、残留物（１８５ｍｇ）を得た。残留物を、ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）勾配［１０〜８０％］を用いるＲＰカラムのギルソン社製ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて少容量にし、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで溶媒を蒸発させてガラス状の固体（６１．６ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６６６．６（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７５分（保持時間）。

実施例１８５Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニルイル｝メチル）ペンタンジアミド

Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］ペンタンジアミド（４７．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中に希釈し、２，６−ジメチルピペラジン（０．７６ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ_２（０．０３２ｍｍｏｌ、４．２ｍｇ）、ＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（０．７６ｍｍｏｌ、１８０ｍｇ）が入った、マグネチックスターバー付きの１ドラムのバイアル中に１２時間分注した。この物質を、ギルソン社製品を用いて逆相ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を回収した。所望の生成物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、２ｇのSPE-Amineカラム（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝４：１、５ｍＬ）を通して洗浄し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７２７（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．０９分（保持時間）。

実施例１８６〜２０７

実施例１８５の手順に従ったアレイ化学（array chemistry）を用いて、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］ペンタンジアミド（４７．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を適当なアルデヒドと反応させ、表１に記載した実施例１８６〜２０７を得た。

表１実施例１８６〜２０７

実施例２０８Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド

実施例１３３の代わりの調製方法として、表題化合物を以下のように調製する：
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド（３６．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中に希釈し、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（０．１８ｍｍｏｌ）および酢酸（３．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）が入った、マグネチックスターバー付きの１ドラムのバイアル中に分注した。得られた溶液を室温で４時間攪拌した。ＭＰ−Ｂ（ＯＡｃ）_３Ｈ（０．６ｍｍｏｌ、１４０ｍｇ）を加え、この溶液をさらに１２時間攪拌した。高分子試薬を濾過し、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）および１滴の濃ＨＣｌを濾液に加えた。この溶液を６０℃で１２時間加熱した。ギルソン社製品を用いる逆相ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製を完了させた。生成物を３ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、０．５ｇアミンカラムを通し（８ｍＬのＭｅＯＨで洗浄）、１６．３ｍｇの表題化合物（３８．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７００（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．６６分（保持時間）。

実施例２０９〜２３１

Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド（実施例２０８）の調製で記載された手順に従ったアレイ化学を用いて、適当なアルデヒドを適当なアミンと反応させ、表２に記載の実施例２０９〜２３１を得た。

表２実施例２０９〜２３１

実施例２３２Ｎ−｛［６−クロロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド

Ｎ−［（６−クロロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド（３７．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中に希釈し、ピペラジン（０．１８ｍｍｏｌ）および酢酸（３．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）が入った、マグネチックスターバー付きの１ドラムのバイアル中に分注した。得られた溶液は室温で４時間攪拌していた。ＭＰ−Ｂ（ＯＡｃ）_３Ｈ（０．６ｍｍｏｌ、１４０ｍｇ）を加え、この溶液をさらに１２時間攪拌した。高分子試薬を濾別し、逆相ＨＰＬＣ（酸性条件）を用いてギルソン社製品で精製を完了させた。ＨＰＬＣ精製後の生成物を３ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、０．５ｇアミンカラムに通し（８ｍＬのＭｅＯＨで洗浄）、１２．１ｍｇの表題化合物（２９．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６８７（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．８８分（保持時間）。

実施例２３３〜２５８

Ｎ−｛［６−クロロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド（実施例２３２）の調製で記載された手順に従ったアレイ化学を用いて、適当なアルデヒドを適当なアミンと反応させ、表３に記載の実施例２３３〜２５８を得た。

表３実施例２３３〜２５８

実施例２５９Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミド

実施例１３５および１４３にすでに記載の先の表題化合物の代わりの調製方法として、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミド（３６．９ｍｇ．０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中に希釈し，１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（０．１８ｍｍｏｌ）および酢酸（３．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）が入った、マグネチックスターバー付きの１ドラムのバイアル中に分注した。得られた溶液を室温で４時間攪拌した。ＭＰ−Ｂ（ＯＡｃ）_３Ｈ（０．６ｍｍｏｌ、１４０ｍｇ）を加え、この溶液をさらに１２時間攪拌した。高分子試薬を濾別し、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）および１滴の濃ＨＣｌを濾液に加えた。この溶液を６０℃で１２時間加熱した。ギルソン社製品（溶媒中０．１％ＴＦＡの酸性条件）を用いる逆相ＨＰＬＣで精製を完了させた。ＨＰＬＣ精製後の生成物を３ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、０．５ｇアミンカラム（８ｍＬのＭｅＯＨで洗浄）に通し、１６．３ｍｇの表題化合物（３８．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７００（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．６６分（保持時間）。

実施例２６０〜２８２

Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミド（実施例２５９）の調製における上記の手順に従ったアレイ化学を用いて、適当なアルデヒドを適当なアミンと反応させ、表４に記載の実施例２６０〜２８２を得た。

表４実施例２６０〜２８２

実施例２８３Ｎ−｛［６−クロロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド

Ｎ−［（６−クロロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド（３７．８ｍｇ．０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中に希釈し，１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸（３．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）が入った、マグネチックスターバー付きの１ドラムのバイアル中に分注した。得られた溶液を室温で４時間攪拌した。ＭＰ−Ｂ（ＯＡｃ）_３Ｈ（０．６ｍｍｏｌ、１４０ｍｇ）を加え、この溶液をさらに１２時間攪拌した。高分子試薬を濾過し、ギルソン社製品（溶媒中０．１％ＴＦＡの酸性条件）を用いる逆相ＨＰＬＣで精製を完了させた。ＨＰＬＣ精製後の生成物を３ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、０．５ｇアミンカラム（８ｍＬのＭｅＯＨで洗浄）に通し、６．９２ｍｇの表題化合物（１６．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７０１（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．１９分（保持時間）。

実施例２８４〜３１４

Ｎ−｛［６−クロロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド（実施例２８３）の調製における上記の手順に従ったアレイ化学を用いて、適当なアルデヒドを適当なアミンと反応させ、表５に記載の実施例２８４〜３１４を得た。

表５実施例２８４〜３１４

実施例３１５Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド

実施例１３８で調製された化合物の代わりの調製方法として、Ｎ^１−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（３３．９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２５．９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（５．９６ｍｇ、８．１５μｍｏｌ）の混合物を、２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管内の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中に希釈した。そこにアルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合物をＰＬ−ＴｈｉｏｌＭＰＳＰＥ＋を通して濾過し、次いで酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これを、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）を用いて逆相ｈｐｌｃで精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１５〜８０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した。生成物画分をＥＺ２ＧｅｎｅＶａｃエバポレーターで乾燥させ、次いで合わせ、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛１−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。この化合物をＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解させ、室温で２時間攪拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させ、次いで、流速２０ｍＬ／分で水中１０〜６０％ＣＨ_３ＣＮで溶出するギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件：溶媒中０．１％ＴＦＡ）を用いて、逆相ｈｐｌｃで精製した。生成物画分を合わせ、１ＮＮａＯＨで洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを得た（８ｍｇ、１３．８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７１１（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７０分（保持時間）。

それぞれ個々の刊行物が、引用することによりまるで完全に記載されているかのように本明細書の開示の範囲とされ、あたかも具体的におよび個別に示されるかのように、特許および特許出願に限らず本明細書で引用した刊行物はすべて、引用することにより本発明の開示の範囲とされる。

上記記載により、本発明の好ましい実施形態を含む本発明が、完全に開示されるものとする。本明細書中に具体的に開示された実施形態の変形および改良は、下記の請求項の範囲の範囲内にあるものとする。さらなる詳述を必要とすることなく、当業者は前述の記載を用いて本発明をその最も完全な範囲まで利用できる、と思われる。したがって、本明細書中の実施例は、如何なる場合も、本発明の範囲の限界としてではなく、単に例示として解釈されるものとする。独占排他的財産権または特権を請求する本発明の本実施形態について、以下に記載する。

Claims

下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩：

（式中、
ＬＩＮＫは、（（ＣＲｅＲｅ）ｓ３−（ＣＲｆ＝ＣＲｆ）ｖ１−（ＣＲｇＲｇ））ｓ４−Ｘ_２−（（ＣＲｅＲｅ）ｔ２−（ＣＲｆ＝ＣＲｆ）ｖ２−（ＣＲｇＲｇ））ｔ３であり、
Ｘ_２は、場合により置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル環、および場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７スピロ環に含まれるＣ１アルキルからなる群より選択され、
Ｘ_１は、酸素またはＮ（Ｒ_４ａ）であり、
Ｒ_４ａは、水素またはＣ_１−２アルキルであり、
Ｒ_５ａは、水素またＣ_１−２アルキルであり、
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、およびＣ（Ｏ）Ｏからなる群より選択され、
Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＨＮＣ（Ｏ）、およびＯＣ（Ｏ）からなる群より選択され、
ｎは、１、２、または３の整数であり、
ｑは、０または１〜２の整数であり、
ｖは、１〜５の整数であり、
ｖ１は、０〜５であり、
ｖ２は、０〜５であり、
ｓ３は、０〜５であり、
ｓ４は、０〜５であり、
ｔ２は、０〜５であり、
ｔ３は、０〜５であり、
Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、それぞれ、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ^１は、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＨ_２−Ｃ_１−２フルオロアルキル、および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨからなる群より選択され、
Ｒ^２は、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−２フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、および（シクロプロピル）メチル−からなる群より選択され、
Ｒ^３は、場合により置換されていてもよいＣ_４−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいモノ−不飽和−Ｃ_５−７シクロアルケニル、場合により置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）、または（ｃｃ）の複素環基ならびに部分式（ｄｄ）、および（ｅｅ）の二環基からなる群より選択され、

ｎ^１は、１または２の整数であり、
ｎ^２は、１または２の整数であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、またはＮＲ^１０ａであり、
Ｒ^１０ａは、水素原子（Ｈ）、メチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）−メチル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ_１フルオロアルキルであり、
Ｙ^１、Ｙ^２、およびＹ^３は、独立して、ＣＨ_２または酸素であり、ただし、Ｙ^１、Ｙ^２、およびＹ^３の一つ以下が酸素であり、
そして、ここでＲ^３がＣ_４−７シクロアルキルの場合、Ｒ^３は環炭素上でオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、メトキシ、Ｃ_１フルオロアルコキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１フルオロアルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^２４、ここでＲ^２４がＨまたはメチルであり、−Ｃ（Ｏ）メチル、フルオロ、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、または（Ｃ_１−２アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ^２６、ここでＲ^２６は、Ｃ_１−２アルキル）から独立して選択される一または二つの置換基により置換されていてもよく、
そして、ここでいずれのＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシ、またはＮＨ_２置換基も、式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合しているＲ^３環炭素に結合しておらず、そして、Ｃ_４−７シクロアルキルの環炭素上の、いずれのＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＨ置換基も、Ｒ^３シクロブチル環の３位、または、Ｒ^３シクロペンチル環の３位もしくは４位、または、Ｒ^３シクロヘキシル環の３位、４位、もしくは５位、または、Ｒ^３シクロヘプチル環の３位、４位、５位、もしくは６位にあり、
そして、Ｃ_４−７シクロアルキルが環炭素上で−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^２４または−Ｃ（Ｏ）メチル置換基に置換されている場合、置換はＲ^３シクロブチル環の３位において、または、Ｒ^３シクロペンチル環の３位もしくは４位において、または、Ｒ^３シクロヘキシル環の４位において、または、Ｒ^３シクロヘプチル環の３位、４位、５位、もしくは６位においてであり（ここで、この結合において、前記Ｒ^３シクロアルキル環の１位は式（Ｉ）中の−ＮＨ−への結合点、すなわち、式（Ｉ）中の−ＮＨ−へ結合している環原子である）、
そして、ここで、Ｒ^３が場合により置換されていてもよい、部分式（ａａ）、（ｂｂ）、または（ｃｃ）の複素環基である場合、Ｒ^３は、環炭素上で場合により一または二つのオキソ（＝Ｏ）置換基で場合により置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）、または（ｃｃ）の複素環基であり、
そして、ここでＲ^３が場合により置換されていてもよいモノ−不飽和−Ｃ_５−７シクロアルケニルの場合、前記シクロアルケニルは環炭素上でフルオロまたはメチルである一つの置換基に置換されていてもよく、そして、前記式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合しているＲ^３環炭素は、シクロアルケニル二重結合に参加しておらず、
Ａｒ_１およびＡｒ_２は、独立して、場合により置換されていてもよいフェニルおよび場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ_６は、ＮＲ_７Ｒ_８であり、または部分式（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｋｋ）、（ｌｌ）、（ｍｍ）、もしくは（ｎｎ）の複素環基であり：

Ｒ_６は、一もしくは二つの窒素を含む場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ７員環、または一もしくは二つの窒素を含む対応する二環式環、または、モルホリン、１−アザビシクロ［２．２．２］ｏｃｔ−３−イル、または、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］ｏｃｔ−３−イルであり、
Ｒ_９は、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−２アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ_１−２アルキルからなる群より選択され、
Ｒ_９ａは、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−２アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ_１−２アルキルからなる群より選択され、
Ｒｄは、それぞれ、水素、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、アミノ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−２アルキル、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−２アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１７、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１０）_２からなる群より独立して選択され、
Ｒ_１５およびＲ_１６は、それぞれ、水素またはＣ_１−４アルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ_１７は、それぞれ、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、複素環、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ_ａは、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＲ_１５Ｒ_１６Ｃ_１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｑＣ_１−４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１０）_２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ_ａ１は、それぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１５Ｒ_１６Ｃ_１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｑＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１０）_２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ_ｂは、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＲ_１５Ｒ_１６Ｃ_１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｑＣ_１−４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１０）_２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ_ｂ１は、それぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１５Ｒ_１６Ｃ_１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｑＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１０）_２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ_ｃは、それぞれ、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ_１０は、それぞれ、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ_１３ａは、水素、Ｃ_１−２アルキルから選択され、
Ｒ_１３は、水素、Ｃ_１−２アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＨ、および＝Ｏからなる群より独立して選択され、
Ｘは、（Ｃ（Ｒ_１３））_ｐまたは（ＣＲ_ｅＲ_ｅ）_ｓ１−Ｘ_２−（ＣＲ_ｆＲ_ｆ）_ｓ２であり、
Ｘ_２は、ＮＲ_１３ａ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣ（Ｏ）であり、
ｍは、０または１〜２の整数であり、
ｐは、１または２の整数であり、
ｓは、０または１〜２の整数であり、
ｓ１は、０または１〜２の整数であり、
ｓ２は、０または１〜２の整数であり、ただし、Ｒ_６が部分式（ｆｆ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、および（ｌｌ）の複素環基であり、Ｘ_２がＮＲ_１３ａ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｍであり、ｍが０または１である場合、ｓ２が１または２であるか、Ｘが（ＣＨ（Ｒ_１３））ｐであり、
ｔは、１〜４の整数であり、
ｔ１は、０または１〜４の整数であり、
Ｒ_４およびＲ_５は、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ_７は、水素または場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルから選択され、
Ｒ_８は、（ＣＲ_ｄ１Ｒ_ｄ１）_ｔ−ＮＲ_１１Ｒ_１２または（ＣＲ_ｄ１Ｒ_ｄ１）_ｔ１−Ｒ_１４であり、
Ｒ_ｄ１は、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよい複素環からなる群より独立して選択され、または、
Ｒ_１４は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、場合により置換されていてもよい複素環および場合により置換されていてもよいヘテロアリール部分からなる群より選択され、
Ｒ_１１およびＲ_１２は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルから選択される）。
Ｒ_６がＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｒ_８が（ＣＲ_ｄ１Ｒ_ｄ１）_ｔ１−Ｒ_１４である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１４が、エチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、場合により置換されていてもよいピペリジニル、場合により置換されていてもよいオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、場合により置換されていてもよい３’−［（１−アザビシクロ−［２．２．２］ｏｃｔ−３−イル、場合により置換されていてもよいピリジニル、または場合により置換されていてもよいピリミジニルである、請求項２に記載の化合物。
Ｒ_６が、前記部分式（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｋｋ）、（ｌｌ）、（ｍｍ）、または（ｎｎ）の複素環基である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_６が、一もしくは二つの窒素を含む場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ７員環、または一もしくは二つの窒素を含む対応する二環式環である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_６が部分式

の複素環基であり、Ｒ_ａが水素であり、ｓが１または２であり、Ｒｂが水素またはメチルであり、およびＲ_９が水素またはメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_６が部分式

の複素環基であり、Ｒａが水素であり、Ｒｂが水素であり、Ｒｃが水素であり、およびＲ_９が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_６が部分式

の複素環基であり、Ｒａが水素であり、ｓが１であり、Ｒｂが水素であり、およびＲ９ａが水素である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１がＣ_１−３アルキルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１がエチルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２がＣ_１−４アルキルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２がエチルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３が、部分式（ａａ）、（ｂｂ）、もしくは（ｃｃ）の場合により置換されていてもよい複素環基または、部分式（ｄｄ）もしくは（ｅｅ）の二環基である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ３がモルホリノである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
Ａｒ１およびＡｒ２が、独立して、場合により置換されていてもよいフェニルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
Ａｒ２がフェニルであり、Ａｒ１がフェニルまたはハロゲン、アルキル、アルコキシ、もしくはシアノにより置換されたフェニルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
ＺおよびＺ１が共にＣ（Ｏ）である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ_２が、場合により置換されていてもよいＣ_１−１０アルキルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ_２が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ（Ｈ）（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ２−（ＣＨ３）（ＣＨ３））、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、または−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
ｖ１、ｖ２、ｓ１、ｓ２、ｔ２、およびｔ３が全て０である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ_２がＣ３−Ｃ７シクロアルキル環である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ_２が、シクロプロピル環、シクロブチル環、またはシクロヘキシル環である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ_２が、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７スピロ環に含まれるＣ１アルキルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ_１がＮ（Ｒ４ａ）である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
ｖが１である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，２−ジメチルプロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミド、
２−ブチル−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］ペンタンジアミド、
Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラニジル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２−エチル−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド、
Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロブタンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２−（１−メチルエチル）プロパンジアミド、
２−ブチル−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，３−ジメチルブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，３−ジヒドロキシブタンジアミド、
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−１，２−シクロヘキサンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−３−メチルペンタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−（｛６−フルオロ−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド、
Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−（｛６−（メチルオキシ）−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド、
Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−（｛６−フルオロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド、
Ｎ^１−（｛６−クロロ−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド、
Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−（｛６−メチル−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド、
Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−（｛３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド、
Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−（｛６−メチル−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド、
Ｎ^１−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−６−メチル−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド、
Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−｛［３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド、
Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−｛［６−フルオロ−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド、
Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド、
Ｎ^１−｛［６−クロロ−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド、
Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−｛［６−メチル−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド、
Ｎ^１−［（６−クロロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド、
Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−｛［６−メチル−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド、
Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（６−メチル−３’−｛［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド、
Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（６−メチル−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド、
Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（６−メチル−３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２−エチル−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２−メチルプロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝ペンタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２−プロピルプロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２−エチル−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２−メチルプロパンジアミド、
Ｎ^４−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，２−ジメチルブタンジアミド、
Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^４−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，２−ジメチルブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（１−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（４−モルホリニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド、
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［３’−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニルイル｝メチル）ペンタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝ペンタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−６−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝ペンタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［メチル（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］ペンタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］ペンタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］ペンタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（２，３，５，６−テトラメチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）ペンタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］ペンタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（１Ｒ，４Ｓ）−５−（フェニルメチル）−２，５−ジアゾビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］ペンタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（４−ピリミジニルアミノ）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）ペンタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（２−ピリミジニルアミノ）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）ペンタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝ペンタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（３−オキソ−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）ペンタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）ペンタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］ペンタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニルイル｝メチル）ペンタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］ペンタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）ペンタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］ペンタンジアミド、
Ｎ−｛［３’−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］ｏｃｔ−２−イルメチル）−６−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ペンタンジアミド、
Ｎ−｛［３’−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル）−６−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ペンタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（４−モルホリニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝ペンタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝ペンタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド、
Ｎ−｛［６−クロロ−３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］メチル｝−６−クロロ−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−６−フルオロ−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［３’−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド、
Ｎ−｛［３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−６−メチル−３−ビフェニルイル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］メチル｝−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−メチル−３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド、
Ｎ−（｛３’−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−６−メチル−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−メチル−３’−｛［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−メチル−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド、
Ｎ−｛［６−クロロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−（｛３’−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−クロロ−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）プロパンジアミド、
Ｎ−（｛３’−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロアパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニルイル｝メチル）プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−（メチルオキシ）−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−メチル−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−メチル−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−メチル−３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）プロパンジアミド、
Ｎ−（｛３’−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−メチル−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−メチル−３−ビフェニルイル｝メチル）プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］エチル｝−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−メチル−３’−（１−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］プロパンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミド、
Ｎ−｛［６−クロロ−３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］メチル｝−６−クロロ−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミド、
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−６−フルオロ−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−｛［３’−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミド、
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−｛［３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−６−メチル−３−ビフェニルイル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］メチル｝−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−メチル−３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミド、
Ｎ−（｛３’−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−６−メチル−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−メチル−３’−｛［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−メチル−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミド、
Ｎ−｛［６−クロロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−（｛３’−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−クロロ−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−｛［６−クロロ−３’−（１−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）ブタンジアミド、
Ｎ−（｛３’−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニルイル｝メチル）ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−（メチルオキシ）−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−｛［３’−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−メチル−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−メチル−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−メチル−３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）ブタンジアミド、
Ｎ−（｛３’−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−メチル−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−メチル−３−ビフェニルイル｝メチル）ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−メチル−３’−（１−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝ブタンジアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］ブタンジアミド、
Ｎ^１−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ^１−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
である、請求項１記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
先行する請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物および薬理学上許容される担体または希釈剤。
治療を必要とする患者において、前記患者に有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、喘息、慢性閉塞性肺疾患の治療方法。
前記化合物を少なくとも一つの更なる治療剤と共に哺乳動物に投与する、請求項２８に記載の方法。
前記少なくとも一つの更なる治療剤がコルチコステロイドまたは持続性ベータアゴニストである、請求項２９に記載の方法。
治療において使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
呼吸器疾患の治療において使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
呼吸器疾患の治療用薬剤の製造における、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。