JP5629331B2 - 置換ナフチリジン及びｓｙｋキナーゼ阻害剤としてのその使用 - Google Patents

Description

本発明は、式１：

[式中、
Ｒ^１は、−Ｏ−Ｒ^３又は−ＮＲ^３Ｒ^４の中から選択され、
Ｒ^３は、Ｒ^５及びＲ^６により置換されているＣ_１−６−アルキルであり、
Ｒ^５は、水素、分岐鎖又は直鎖Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニル、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−ハロアルキルから選択され、
Ｒ^６は、環Ｘ：

（式中、ｎは、０又は１のいずれかであり、
ここで、

は、単結合又は二重結合のいずれかであり、そして、
Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは、それぞれ互いに独立して、ＣＨ_２、ＣＨ、Ｃ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳから選択される）であり、そして、
環Ｘは、位置Ａ、Ｂ、Ｄ又はＥのいずれかを介して分子に結合しており、
前記環Ｘは、場合により、−オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｃ_１−３−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｃ_１−３−アルカノール及びハロゲンからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の残基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ^４は、水素及びＣ_１−６−アルキルからなる群より選択され、
Ｒ^２は、水素；５〜１０員アリール；Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリール；Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環式環；３〜１０員の飽和又は部分不飽和シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、Ｒ^２が水素でない場合、前記Ｒ^２は、場合により、水素、−オキソ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニル、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯ−Ｑ、−ＣＯ−Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ^９Ｑ、−ＣＯ−ＮＲ^９Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＣＯ−Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＳＯ_２Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＳＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＳＯ_２Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＳＯＲ^９、−Ｃ_１−６−アルキニレン−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキニレン−Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキニレン−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_５−１０−アリール、−Ｑ、−Ｃ_３−８−シクロアルキル、−Ｏ−Ｒ^７、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｒ^７、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ^７、−Ｃ_１−３−ハロアルキル、シアニド、−ＮＲ^１１Ｒ^７、−ＮＲ^１１（Ｃ_１−６−アルキレン−Ｒ^７）、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６−アルキル、−ＳＯ_２−ＮＲ^９Ｒ^１０及び−ＳＯ_２−ＮＲ^１１Ｑからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２、３又は４個の残基により置換されていてもよく、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＱは、請求項１に示される意味を有することができる]
で表される新規置換ナフチリジン及び前述の化合物のＮ−オキシド、特に、前述の化合物の１−ナフチリジニル−オキシドならびにその薬理学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物又は溶媒和物に関する。

１．背景技術
１．１ ＳＹＫ阻害剤
本発明は、タンパク質キナーゼＳｙｋ（脾臓チロシンキナーゼ）を阻害する新規置換ナフチリジン、その調製及び製剤ならびに医薬を調製するためのその使用を記載する。

Ｓｙｋは、Ｂ細胞、マスト細胞、単球、マクロファージ、好中球、Ｔ細胞、樹状細胞及び上皮細胞の様々な受容体のシグナル伝達において、重要なメディエーター機能を有する細胞内チロシンキナーゼである。Ｓｙｋがシグナル伝達において重要な機能を果たす受容体には、例えば、マスト細胞及びＢ細胞のＩｇＥ（ＦｃεＲＩ）及びＩｇＧ（ＦｃγＲ１）に対する受容体、Ｂ細胞及びＴ細胞のＢ細胞受容体（ＢＣＲ）及びＴ細胞受容体（ＴＣＲ）、呼吸器の上皮細胞のＩＣＡＭ１受容体（ＩＣＡＭ１Ｒ）、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞及び破骨細胞のＤＡＰ１２−受容体、ヘルパーＴ細胞亜集団（Ｔｈ−１７細胞）のデクチン１−受容体、ならびに好中球、単球及びマクロファージのβ１、β２及びβ３−インテグリンに対するインテグリン受容体が含まれる（Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762; Ulanova et al.; Expert Opion. Ther. Target (2005) 9(5); 901-921; Wang et al.; J. Immunol. (2006) 177, 6859-6870; LeibundGut-Landmann et al.; Nature Immunology (2007) 8, 630-638; Slack et al., European J. Immunol. (2007) 37, 1600-1612）。最も良い記述は、ＦｃεＲＩのシグナル伝達過程の分子プロセスの受容体である。マスト細胞では、ＩｇＥのＦｃεＲＩへの結合により、ＩｇＥ受容体の架橋ならびにＬｙｎ（Ｓｒｃファミリー由来のチロシンキナーゼ）の動員及び活性化が引き起こされる。活性Ｌｙｎは、上で列挙した受容体の多くに存在しているいわゆるＩＴＡＭモチーフをリン酸化して、これによりＳｙｋのＳＨ２ドメインに対する結合部位を形成する。ＩＴＡＭモチーフに結合することにより、結果として、Ｓｙｋが活性化され、次に、例えば、ヒスタミン及びβ−ヘキソサミダーゼ（βＨＡ）などのアレルギー及び炎症メディエーターの放出、ならびに、例えば、プロスタグランジン及びロイコトリエンなどの脂質メディエーターの合成に必要とされる様々な基質をリン酸化する。

異なるシグナル伝達経路におけるその中心的機能を考慮して、Ｓｙｋは、例えば、アレルギー性鼻炎、喘息、自己免疫性疾患、リウマチ性関節炎、骨減少症、骨粗鬆症、ＣＯＰＤならびに様々な白血病及びリンパ腫などの異なる疾患のための治療標的として議論されている（Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762; Ulanova et al.; Expert Opion. Ther. Target (2005) 9(5); 901-921; Sigh and Masuda. Annual Reports in Medicinal Chemistry (2007) Vol 42; 379-391; Bajpai et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2008) Vol 15 (5); 641-659; Masuda and Schmitz; PPT (2008) Vol 21; 461-467）。

アレルギー性鼻炎及び喘息は、アレルギー反応及び炎症過程に関連し、例えば、マスト細胞、好酸球、Ｔ細胞及び樹状細胞などの異なる細胞種が関与する疾患である。アレルゲンに曝露された後、ＩｇＥ（ＦｃεＲＩ）及びＩｇＧ（ＦｃγＲ１）に対する高親和性免疫グロブリン受容体が活性化され、炎症促進性メディエーター及び気管支収縮因子の放出が誘導される。従って、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、これらの工程を阻害することができるであろう。

リウマチ性関節炎（ＲＡ）は、関節周囲の骨及び靱帯の構造が徐々に破壊される自己免疫疾患である。例えば、Ｂ細胞枯渇化抗体（depleting antibody）であるリツキシマブの治療的使用により実証されるように、ＲＡの病態生理においてＢ細胞は重要な役割を果たしている。ＳｙｋがＢＣＲ（刺激された後、炎症促進性メディエーターの放出も誘導する）のシグナル伝達において機能する他に、Ｓｙｋは、また、Ｂ細胞の成熟及び増殖において重要な部分を担っている（Cheng et al. Nature (1995) 378, 303-306, Cornall et al., PNAS (2000) 97(4), 1713-1718）。従って、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、ＲＡなどの自己免疫性疾患、及び、例えば、Ｂ細胞リンパ腫などのＢ細胞の増殖増加を伴う疾患の処置のための治療選択肢を提供することができる。

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、肺機能及び気道の慢性炎症の連続的低下を特徴とし、これは、あらゆる種類の有害物質により開始及び生成され、疾患過程を持続させる要因である。ＣＯＰＤでは、細胞レベルで、特に、Ｔリンパ球、好中球、顆粒球及びマクロファージの増大が見られる。特に、ＣＤ８陽性リンパ球の数の増加が見られ、これは肺機能障害と直接関連している。ＣＯＰＤの別の特徴は、ウイルス（例えば、ライノウイルス）、又は細菌（例えば、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌及びカタラリス菌）感染を特徴とする、肺機能の急性低下（増悪）である。

上記のようなマクロファージ、Ｔ細胞及び好中球におけるＳｙｋの炎症促進機能を考慮して（参照：Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762；及びそこで引用されている参考文献）、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、ＣＯＰＤの原因である炎症過程を処置するための新しい治療アプローチとなりうる。また、呼吸器の上皮細胞において、Ｓｙｋが、ＩＣＡＭ１Ｒ介在のライノウイルスの取り込み及びその後の複製に関与すること、ならびにＳｙｋに対するｓｉ−ＲＮＡがこれらの工程を遮断することが示された（Wang et al.; J. Immunol. (2006) 177, 6859-6870; Lau et al.; J. Immunol. (2008) 180, 870-880）。従って、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、ライノウイルスにより引き起こされる増悪において治療的に使用することもできるであろう。

様々な研究から、Ｓｙｋがリンパ球の悪性形質転換に関与していることが示唆されている（Sigh and Masuda. Annual Reports in Medicinal Chemistry (2007) Vol 42; 379-391に要約されている）。構成的Ｓｙｋ活性を有するＴＥＬ−Ｓｙｋ融合タンパク質が骨髄異形成症候群の患者のＢ細胞から形質転換され、構成的に活性化なＩＴＫ−Ｓｙｋ融合タンパク質がＴ細胞リンパ腫の患者から単離された。さらに、構成的に活性化なＳｙｋが、患者のＢ細胞リンパ腫細胞から発見された。これらのデータに基づいて、Ｓｙｋが造血細胞におけるプロトオンコジーンであり、特定の白血病及びリンパ腫を処置するための潜在的標的となると考えられる。

１．２ 先行技術
BE 835770では、抗菌活性を有する５−アミノ−１，６−ナフチリジンを記載している。米国特許US 3,928,367、US 4,017,500、US 4,115,395及びUS 4,260,759号では、抗真菌及び抗菌活性を有する５−アミノ−１，６−ナフチリジンを記載している。WO 9918077では、セロトニンアンタゴニストとしての５−ピペラジニル−１，６−ナフチリジンを記載している。米国特許US 7,321,041号では、ＳＹＫ阻害剤としての置換［１，６］−ナフチリジンを記載しているが、これらは本発明の化合物の置換パターンとは全く異なる。

驚くべきことに、今回、式１で表されるナフチリジンが、特に、呼吸器の病気、アレルギー疾患、骨粗鬆症、胃腸疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患及び末梢又は中枢神経系の疾患の処置に、特に、喘息、アレルギー性鼻炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性皮膚炎及びＣＯＰＤの処置に有用であることが明らかとなった。

２．発明の詳細な説明
従って、本発明は、式１：

[式中、
Ｒ^１は、−Ｏ−Ｒ^３又は−ＮＲ^３Ｒ^４の中から選択され、
Ｒ^３は、Ｒ^５及びＲ^６により置換されているＣ_１−６−アルキルであり、
Ｒ^５は、水素、分岐鎖又は直鎖Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニル、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−ハロアルキルから選択され、
Ｒ^６は、環Ｘ：

（式中、ｎは、０又は１のいずれかであり、
ここで、

は、単結合又は二重結合のいずれかであり、そして、
Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは、それぞれ互いに独立して、ＣＨ_２、ＣＨ、Ｃ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳから選択される）であり、そして、
環Ｘは、位置Ａ、Ｂ、Ｄ又はＥのいずれかを介して分子に結合しており、
前記環Ｘは、場合により、−オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｃ_１−３−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｃ_１−３−アルカノール及びハロゲンからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の残基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ^４は、水素及びＣ_１−６−アルキルからなる群より選択され、
Ｒ^２は、水素；５〜１０員アリール；Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリール；Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環式環；３〜１０員の飽和又は部分不飽和シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、Ｒ^２が水素でない場合、前記Ｒ^２は、場合により、水素、−オキソ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニル、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯ−Ｑ、−ＣＯ−Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ^９Ｑ、−ＣＯ−ＮＲ^９Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＣＯ−Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＳＯ_２Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＳＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＳＯ_２Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＳＯＲ^９、−Ｃ_１−６−アルキニレン−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキニレン−Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキニレン−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_５−１０−アリール、−Ｑ、−Ｃ_３−８−シクロアルキル、−Ｏ−Ｒ^７、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｒ^７、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ^７、−Ｃ_１−３−ハロアルキル、シアニド、−ＮＲ^１１Ｒ^７、−ＮＲ^１１（Ｃ_１−６−アルキレン−Ｒ^７）、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６−アルキル、−ＳＯ_２−ＮＲ^９Ｒ^１０及び−ＳＯ_２−ＮＲ^１１Ｑ；Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ^１１−ＣＯ−Ｒ^７及び−Ｏ−ＣＯ−Ｒ^７からなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２、３又は４個の残基により置換されていてもよく、
Ｒ^７は、水素；分岐鎖又は直鎖−Ｃ_１−６−アルキル；Ｃ_１−６−ハロアルキル；−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯＯＨ；−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０；−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯ−Ｑ；−Ｃ_２−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０；−Ｃ_２−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＣＯ−Ｑ；−Ｃ_２−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＳＯ_２Ｒ^９；−Ｃ_２−６−アルキレン−ＮＲ^９Ｒ^１０；−Ｃ_２−６−アルキレン−Ｑ；−Ｃ_２−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｒ^９、−Ｃ_２−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_２−６−アルキレン−ＳＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_２−６−アルキレン−ＳＯ_２−Ｒ^９、−Ｃ_２−６−アルキレン−ＳＯ−Ｒ^９、−ＳＯ_２−Ｒ^９、−ＳＯ−Ｒ^９、−ＳＯ_２−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＳＯ_２−ＮＲ^１１Ｑ、−ＳＯ_２−Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ^９；−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ−ＮＲ^９Ｑ、−ＣＯ−Ｒ^９、−ＣＯ−Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｑ、−Ｃ_５−１０−アリール、−Ｑ；３〜８員の飽和又は部分不飽和シクロアルキル；Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリール；−Ｃ_１−６−アルキレン−ヘテロアリール（このヘテロアリールは、５〜１０員であり、Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）からなる群より選択され；
ここで、Ｒ^７が水素でない場合、Ｒ^７は、場合により、水素；−オキソ；ヒドロキシ；−Ｃ_１−６−アルキル；−Ｃ_１−６−ハロアルキル；−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｑ、−ＮＲ^９Ｑ、３〜６員の飽和又は部分不飽和シクロアルキルからなる群より独立して選択される、１、２又は３個の残基Ｒ^８により置換されていてもよく；
Ｒ^８が水素でない場合、Ｒ^８は、場合により、水素、−オキソ、−ヒドロキシ、−Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキルから選択される１、２又は３個の残基により置換されていてもよく、
各Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、水素、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_３−８−シクロアルキル、−Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル及びフェニルからなる群より互いに独立して選択され、
そして、各Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環式環、又はＮ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリールのいずれかより独立して選択され；
ここで、Ｑは、炭素原子又は窒素原子のいずれかを介して、分子の残りに結合している]
で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、特に、前述の化合物の１−ナフチリジニル−オキシド、及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明の好ましい目的は、Ｒ^４が、水素又はメチルである、個々の可変部が前記で定義される上記式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、特に、前述の化合物の１−ナフチリジニル−オキシド、及びその薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物及び溶媒和物に関する。

また、好ましいのは、Ｒ^５が、水素、−メチル、エチル、−ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、エテニル、プロペニル、−エチレン−Ｏ−メチル、−プロピレン−Ｏ−メチル、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_２−ＣＦ_３及び−ＣＨ_２−ＣＦ_３から選択される、個々の可変部が前記で定義される式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、特に、前述の化合物の１−ナフチリジニル−オキシド、及びその薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物及び溶媒和物である。

本発明の好ましい目的は、Ｒ^３が、Ｒ^５及びＲ^６により置換されているメチレン又はエチレンである、個々の可変部が前記で定義される上記式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、特に、前述の化合物の１−ナフチリジニル−オキシド、及びその薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物及び溶媒和物に関する。

本発明のさらに好ましい目的は、Ｒ^３が、Ｒ^５及びＲ^６により置換されているメチレンである、個々の可変部が前記で定義される上記式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、特に、前述の化合物の１−ナフチリジニル−オキシド、及びその薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物及び溶媒和物に関する。

また、好ましいのは、Ｒ^６が、下記：

（式中、前記環Ｘの各々は、場合により、メチル、エチル、 プロピル、イソプロピル、−ＣＦ_３、Ｆ及び−オキソからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の残基によりさらに置換されていてもよい）
から選択される環Ｘである。
個々の可変部が前記で定義される式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、特に、前述の化合物の１−ナフチリジニル−オキシド、及びその薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物及び溶媒和物である。

別の好ましい態様においては、本発明は、
Ｒ^２が、水素、フェニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１Ｈ−ピリジン−２−オン−イル、２−Ｈ−ピリジン−３−オン−イル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、ピロニル、ピリドニル、チオピラニル、ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチオアゾリル（isothioazolyl）、オキサジアゾリル、トリアジニル、クマロニル（cumaronyl）、ベンゾチオフェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群より選択され、
ここで、Ｒ^２が水素でない場合、前記Ｒ^２が、上記で定義されるように場合により置換されていてもよい、個々の可変部が前記で定義される式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、特に、前述の化合物の１−ナフチリジニル−オキシド、及びその薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物及び溶媒和物に関する。

さらに好ましい態様においては、本発明は、
Ｑが、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群よりそれぞれ互いに独立して選択される１，２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜６員複素環式環（場合により、水素、オキソ又はＣ_１−３−アルキルにより置換されていてもよい）から選択される、個々の可変部が前記で定義される式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、特に、前述の化合物の１−ナフチリジニル−オキシド、及びその薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物及び溶媒和物に関する。

また、好ましいのは、Ｑが、下記：

からなる群より選択され、
ここで、Ｑが、炭素原子又は窒素原子のいずれかを介して、分子の残りに結合しており、
場合により、水素、オキソ又はＣ_１−３−アルキルから選択される残基によりさらに置換されていてもよい、個々の可変部が前記で定義される式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、特に、前述の化合物の１−ナフチリジニル−オキシド、及びその薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物及び溶媒和物である。

さらに好ましい態様においては、本発明は、
Ｒ^２が、水素；５〜１０員アリール；Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリール；Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環式環；３〜１０員の飽和又は部分不飽和シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、Ｒ^２が水素でない場合、前記Ｒ^２が、場合により、水素、−オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６−アルキル、−Ｑ、−Ｏ−Ｒ^７、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｒ^７、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ^７、−Ｃ_１−３−ハロアルキル、シアニドからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２、３又は４個の残基により置換されていてもよく、
Ｒ^７が、水素；分岐鎖又は直鎖−Ｃ_１−６−アルキル；Ｃ_１−６−ハロアルキル；−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｑ；３〜８員の飽和又は部分不飽和シクロアルキルからなる群より選択され；
ここで、Ｒ^７が水素でない場合、Ｒ^７が、場合により、水素；−オキソ；ヒドロキシ；−Ｃ_１−６−アルキル；−Ｃ_１−６−ハロアルキル；−Ｑ、３〜６員の飽和又は部分不飽和シクロアルキルからなる群より独立して選択される、１、２又は３個の残基Ｒ^８により置換されていてもよく；
Ｒ^８が水素でない場合、Ｒ^８が、場合により、水素、−オキソ、−ヒドロキシ、−Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキルから選択される１、２又は３個の残基により置換されていてもよく、
各Ｒ^９及びＲ^１０が、水素、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_３−８−シクロアルキル、−Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル及びフェニルからなる群より互いに独立して選択され、
そして、各Ｑが、Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環式環、又はＮ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリールのいずれかより独立して選択され；
ここで、Ｑが、炭素原子又は窒素原子のいずれかを介して、分子の残りに結合している、個々の可変部が前記で定義される式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、特に、前述の化合物の１−ナフチリジニル−オキシド、及びその薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物及び溶媒和物に関する。

さらなる態様においては、本発明は、
Ｒ^２が、水素；５〜１０員アリール；Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリール；Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環式環；３〜１０員の飽和又は部分不飽和シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、Ｒ^２が水素でない場合、前記Ｒ^２が、場合により、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニル、−Ｃ_１−３−ハロアルキル、シアニド、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯ−Ｑ、−ＣＯ−Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ^９Ｑ、−ＣＯ−ＮＲ^９Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＣＯ−Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＳＯ_２Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＳＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＳＯ_２Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＳＯＲ^９、−Ｃ_１−６−アルキニレン−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキニレン−Ｑ，−Ｃ_１−６−アルキニレン−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_５−１０−アリール、−Ｑ、−Ｃ_３−８−シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２、３又は４個の残基により置換されていてもよく、
各Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１が、水素、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_３−８−シクロアルキル、−Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル及びフェニルからなる群より互いに独立して選択され、
そして、各Ｑが、Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環式環、又はＮ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリールのいずれかより独立して選択され；
ここで、Ｑが、炭素原子又は窒素原子のいずれかを介して、分子の残りに結合している、個々の可変部が前記で定義される式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、特に、前述の化合物の１−ナフチリジニル−オキシド、及びその薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物及び溶媒和物に関する。

別の態様においては、本発明は、
Ｒ^２が、水素；５〜１０員アリール；Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリール；Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環式環；３〜１０員の飽和又は部分不飽和シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、Ｒ^２が水素でない場合、前記Ｒ^２が、場合により、−ＮＲ^１１Ｒ^７、−ＮＲ^１１（Ｃ_１−６−アルキレン−Ｒ^７）、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６−アルキル、−ＳＯ_２−ＮＲ^９Ｒ^１０及び−ＳＯ_２−ＮＲ^１１Ｑからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２、３又は４個の残基により置換されていてもよく、
Ｒ^７が、水素；分岐鎖又は直鎖−Ｃ_１−６−アルキル；Ｃ_１−６−ハロアルキル；−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯＯＨ；−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０；−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯ−Ｑ；−Ｃ_２−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０；−Ｃ_２−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＣＯ−Ｑ；−Ｃ_２−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＳＯ_２Ｒ^９；−Ｃ_２−６−アルキレン−ＮＲ^９Ｒ^１０；−Ｃ_２−６−アルキレン−Ｑ；−Ｃ_２−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｒ^９、−Ｃ_２−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_２−６−アルキレン−ＳＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_２−６−アルキレン−ＳＯ_２−Ｒ^９、−Ｃ_２−６−アルキレン−ＳＯ−Ｒ^９、−ＳＯ_２−Ｒ^９、−ＳＯ−Ｒ^９、−ＳＯ_２−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＳＯ_２−ＮＲ^１１Ｑ、−ＳＯ_２−Ｑ、−Ｃ_１−５−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキルＲ^９；−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ−ＮＲ^９Ｑ、−ＣＯ−Ｒ^９、−ＣＯ−Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｑ、−Ｃ_５−１０−アリール、−Ｑ、Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環式環；３〜１０員の飽和又は部分不飽和シクロアルキル；−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＨ_２；−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ_１−３−アルキル）及び−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−３−アルキル）_２からなる群より選択され、
ここで、Ｒ^７が水素でない場合、Ｒ^７が、場合により、水素；−オキソ；ヒドロキシ；−Ｃ_１−６−アルキル；−Ｃ_１−６−ハロアルキル；−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｑ、−ＮＲ^９Ｑ、３〜６員の飽和又は部分不飽和シクロアルキルからなる群より独立して選択される、１、２又は３個の残基Ｒ^８により置換されていてもよく；
Ｒ^８が水素でない場合、Ｒ^８が、場合により、水素、−オキソ、−ヒドロキシ、−Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキルから選択される１、２又は３個の残基により置換されていてもよく、
各Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１が、水素、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_３−８−シクロアルキル、−Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル及びフェニルからなる群より互いに独立して選択され、
そして、各Ｑが、Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環式環、又はＮ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリールのいずれかより独立して選択され；
ここで、Ｑが、炭素原子又は窒素原子のいずれかを介して、分子の残りに結合している、個々の可変部が前記で定義される式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、特に、前述の化合物の１−ナフチリジニル−オキシド、及びその薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物及び溶媒和物に関する。

さらに好ましい態様においては、本発明は、
Ｒ^７が、水素でない場合、Ｒ^７が、場合により、水素；−オキソ；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、イソブチル、−Ｑからなる群より独立して選択される、１、２又は３個の残基Ｒ^８により置換されていてもよく、
Ｒ^８が水素でない場合、Ｒ^８が、場合により、水素、−オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、イソブチルから選択される１、２又は３個の残基により置換されていてもよく、
各Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１が、水素、−Ｃ_１−６−アルキルからなる群より互いに独立して選択され、
そして、各Ｑが、Ｎ、Ｏ又はＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜７員の飽和複素環式環のいずれかより独立して選択され、
ここで、Ｑが、炭素原子又は窒素原子のいずれかを介して、分子の残りに結合している、個々の可変部が前記で定義される式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、特に、前述の化合物の１−ナフチリジニル−オキシド、及びその薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物及び溶媒和物に関する。

本発明のさらに好ましい目的は、
Ｒ^１が、下記：

からなる群より選択され、そして、Ｒ^２が、下記：

及び水素からなる群より選択される、個々の可変部が前記で定義される上記式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、特に、前述の化合物の１−ナフチリジニル−オキシド、及びその薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物及び溶媒和物に関する。

本発明は、さらに、ＳＹＫ酵素を阻害することにより処置することができる疾患の処置のための医薬を調製するための、個々の可変部が前記で定義される式１で表される上記化合物の使用に関する。

別の好ましい態様においては、本発明は、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、被膜細胞リンパ腫、皮膚炎及び接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、リウマチ性関節炎、抗リン脂質症候群、ベルガー病、エバンス症候群、潰瘍性大腸炎、アレルギー性抗体性糸球体腎炎（allergic antibody-based glomerulonephritis）、顆粒球減少症、グッドパスチャー症候群、肝炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、免疫性溶血性貧血（immunohaemolytic anaemia）、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、川崎症候群、アレルギー性結膜炎、紅斑性狼瘡、好中球減少症、非家族性側索硬化症、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、骨粗鬆症、溶骨性疾患、骨減少症、乾癬、シェーグレン症候群、強皮症（sclerodermy）、じん麻疹／血管性浮腫（angiooedema）、ウェゲナー肉芽腫症及びセリアック病の中から選択される疾患の処置のための医薬を調製するための、個々の可変部が前記で定義される式１で表される上記化合物の使用に関する。

特に好ましい態様においては、本発明は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、リウマチ性関節炎及びアレルギー性鼻炎結膜炎の中から選択される疾患の処置のための医薬を調製するための、個々の可変部が前記で定義される式１で表される上記化合物の使用に関する。

本発明は、特に、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎及びリウマチ性関節炎の中から選択される疾患の処置のための医薬を調製するための、個々の可変部が前記で定義される式１で表される上記化合物の使用に関する。

さらに、本発明は、好ましくは、個々の可変部が前記で定義される式１で表される１つ以上の化合物を含有する医薬製剤に関する。

本発明は、さらに、個々の可変部が前記で定義される式１で表される１つ以上の化合物を、抗コリン作用薬、β模倣薬、コルチコステロイド薬、ＰＤＥ４阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤及びＬＴＤ４アンタゴニスト、ＣＣＲ３阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン類）の中から選択される活性物質と組み合わせて含有する医薬製剤に関する。

別の好ましい態様においては、本発明は、式１の上記化合物の調製における、下記の式５：

式６：

式７ａ：

式７ｂ：

式７ｃ：

（式中、Ｘは、Ｃｌ又はトリフラートであり、そして、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５は、上記で定義されるとおりである）
から選択される中間生成物に関する。

別の好ましい態様においては、本発明は、式１’：

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、上記で定義されるとおりである）
で表される化合物である、式１で表されるＮ−オキシドに関する。

使用される用語及び定義
特に指示のない限り、全ての置換基は互いに独立している。例えば、ある１つの基において、複数のＣ_１−６−アルキル基が可能な置換基であるならば、３つの置換基の場合では、例えば、Ｃ_１−６−アルキルは、互いに独立して、メチル、ｎ−プロピル及びtert−ブチルを表すことができる。

本願の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらは、また、構造式の形態で表してもよい。置換基の構造式のアスタリスク（＊）は、分子の残りの部分への結合点であると理解されたい。さらに、結合点に続く置換基の原子は、位置番号１の原子であると理解されたい。従って、例えば、基Ｎ−ピペリジニル（Ｉ）、４−ピペリジニル（ＩＩ）、２−トリル（ＩＩＩ）、３−トリル（ＩＶ）及び４トリル（Ｖ）は、下記：

のように表される。

置換基の構造式にアスタリスク（＊）がない場合、各水素原子が置換基から除去されてもよく、従って、空の原子価は分子の残りの部分への結合部位の役割を果たしてもよい。従って、例えば、ＶＩ：

は、２−トリル、３−トリル、４−トリル及びベンジルを表すことができる。

本願の範囲において、また、＊の代わりに、Ｘ_１が、基Ｒ^１の式１の構造への結合点であり、Ｘ_２が、基Ｒ^２の式１の構造への結合点であると理解されたい。

用語「Ｃ_１−６−アルキル」（他の基の一部であるものを含む）とは、１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキル基を意味し、そして、用語「Ｃ_１−３−アルキル」とは、１〜３個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキル基を意味する。「Ｃ_１−４−アルキル」は、従って、１〜４個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。これらの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、neo−ペンチル又はへキシルが含まれる。また、前記基に、略語Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕなどを任意に使用してもよい。特に指示のない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びへキシルには、対象の基の可能な異性体の全てが含まれる。従って、例えば、プロピルには、ｎ−プロピル及びイソプロピルが含まれ、ブチルには、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルなどが含まれる。

用語「Ｃ_１−６−アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）とは、１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキレン基を意味し、そして、用語「Ｃ_１−４−アルキレン」とは、１〜４個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキレン基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。これらの例には、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン又はヘキシレンが含まれる。特に指示のない限り、定義プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンには、同じ炭素数を有する対象の基の可能な異性体の全てが含まれる。従って、例えば、プロピレンには、また、１−メチルエチレンが含まれ、ブチレンは、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレンが含まれる。

炭素鎖が、アルキレン鎖の１又は２個の炭素原子と一緒になって３、５又は６個の炭素原子を有する炭素環を形成する基で置換されている場合、これには、特に、以下：

の環の例が含まれる。

用語「Ｃ_２−６−アルケニル」（他の基の一部であるものを含む）とは、２〜６個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルケニル基を意味し、そして、用語「Ｃ_２−４−アルケニル」とは、２〜４個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルケニル基を意味し、但し、これらは、少なくとも１つの二重結合を有するものとする。２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例には、エテニル又はビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルが含まれる。特に指示のない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルには、対象の基の可能な異性体の全てが含まれる。従って、例えば、プロペニルには、１−プロペニル及び２−プロペニルが含まれ、ブテニルには、１−、２−及び３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルなどが含まれる。

用語「Ｃ_２−６−アルケニレン」（他の基の一部であるものを含む）とは、２〜６個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルケニレン基を意味し、そして、用語「Ｃ_２−４−アルケニレン」とは、２〜４個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルケニレン基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニレン基が好ましい。これらの例には、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン又はヘキセニレンが含まれる。特に指示のない限り、定義プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンには、同じ炭素数を有する対象の基の可能な異性体の全てが含まれる。従って、例えば、プロペニレンには、また、１−メチルエテニレンが含まれ、ブテニレンには、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレンが含まれる。

用語「Ｃ_２−６−アルキニル」（他の基の一部であるものを含む）とは、２〜６個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキニル基を意味し、用語「Ｃ_２−４−アルキニル」とは、２〜４個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキニル基を意味し、但し、これらは、少なくとも１つの三重結合を有するものとする。２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニルが含まれる。特に指示のない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルには、対象の基の可能な異性体の全てが含まれる。従って、例えば、プロピニルには、１−プロピニル及び２−プロピニルが含まれ、ブチニルには、１、２−及び３−ブチニル、１−メチル−１−プロピニル、１−メチル−２−プロピニルなどが含まれる。

用語「Ｃ_２−６−アルキニレン」（他の基の一部であるものを含む）とは、２〜６個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキニレン基を意味し、そして、用語「Ｃ_２−４−アルキニレン」とは、２〜４個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキレン基を意味する。好ましいのは、２〜４個の炭素原子を有するアルキニレン基である。例には、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン又はヘキシニレンが含まれる。特に指示のない限り、定義プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンには、同じ炭素数を有する対象の基の可能な異性体の全てが含まれる。従って、例えば、プロピニレンには、また、１−メチルエチニレンが含まれ、ブチニレンには、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレンが含まれる。

用語「アリール」（他の基の一部であるものを含む）とは、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族環系を意味する。例には、フェニル又はナフチルが含まれ、好ましいアリール基は、フェニルである。特に指示のない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい。

用語「アリール−Ｃ_１−６−アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）とは、１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキレン基を意味し、これは、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族環系により置換されていてもよい。例には、ベンジル、１−もしくは２−フェニルエチル又は１−もしくは２−ナフチルエチルが含まれる。特に指示のない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい。

用語「ヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）とは、「アリール−Ｃ_１−６−アルキレン」においてすでに含まれているが、１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキレン基を意味し、これは、ヘテロアリールにより置換されていてもよい。

この種のヘテロアリールには、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有することができ、そして、芳香族系が形成されるほどの多くの共役二重結合を含有することができる、５又は６員の複素環式芳香族基又は５〜１０員の二環式ヘテロアリール環が含まれる。下記：

は、５又は６員の複素環式芳香族基又は二環式ヘテロアリール環の例である。

特に指示のない限り、これらのヘテロアリールは、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい。

下記：

は、ヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキレンの例である。

用語「Ｃ_１−６−ハロアルキル」（他の基の一部であるものを含む）とは、１つ以上のハロゲン原子により置換されている、１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキル基を意味する。用語「Ｃ_１−４−ハロアルキル」とは、１つ以上のハロゲン原子により置換されている、１〜４個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例には、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３が含まれる。

用語「Ｃ_３−７−シクロアルキル」（他の基の一部であるものを含む）とは、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが含まれる。特に指示のない限り、環状アルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい。

用語「Ｃ_３−１０−シクロアルキル」とは、また、３〜７個の炭素原子を有する単環式アルキル基、そして、また、７〜１０個の炭素原子を有する二環式アルキル基、又は少なくとも１つのＣ_１−３−炭素橋で架橋されている単環式アルキル基を意味する。

用語「複素環式環」又は「複素環」とは、特に指示のない限り、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有することができる、５、６又は７員の飽和、部分飽和又は不飽和複素環式環を意味するが、該環は、炭素原子を介して、又は存在する場合、窒素原子を介して分子に結合していてもよい。用語「複素環式環」又は「複素環」に含まれるが、用語「飽和複素環式環」は、５、６又は７員飽和環を指す。例には、下記：

が含まれる。

用語「複素環式環」又は「複素環式環基」に含まれてはいるが、用語「部分飽和複素環式環基」は、１又は２つの二重結合を含有するが、芳香族系が形成されるほどの多くの二重結合は生成しない、５、６又は７員の部分飽和環を指す。例には、下記：

が含まれる。

用語「複素環式環」又は「複素環」に含まれてはいるが、用語「複素環式芳香族」、「不飽和複素環式環基」又は「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有することができ、そして、芳香族系が形成されるほどの多くの共役二重結合を含有することができる、５又は６員の複素環式芳香族基又は５〜１０員の二環式ヘテロアリール環を指す。５又は６員の複素環式芳香族基の例には、下記：

が含まれる。

特に記載がなければ、複素環式環（又は複素環）はケト基を有していてもよい。例には、下記：

が含まれる。

用語「シクロアルキル」に包含されるが、用語「二環式シクロアルキル」は、一般的に、８、９又は１０員の二環式炭素環を意味する。例には、下記：

が含まれる。

用語「複素環」にすでに含まれてはいるが、用語「二環式複素環」は、一般的に、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１つ以上のヘテロ原子、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜３個、さらにより好ましくは、１〜２個、特に、１個のヘテロ原子を含有する、８、９又は１０員の二環式環を意味する。該環は、環の炭素原子を介して、又は存在する場合、環の窒素原子を介して分子に結合していてもよい。例には、下記：

が含まれる。

用語「アリール」にすでに含まれてはいるが、用語「二環式アリール」は、芳香族系を形成するために十分な共役二重結合を含有する、５〜１０員の二環式アリール環を意味する。二環式アリールの一例は、ナフチルである。

「ヘテロアリール」にすでに含まれてはいるが、用語「二環式ヘテロアリール」は、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有することができ、そして、芳香族系を形成するために十分な共役二重結合を含有する、５〜１０員の二環式ヘテロアリール環を意味する。

用語「二環式シクロアルキル」又は「二環式アリール」に含まれてはいるが、用語「縮合シクロアルキル」又は「縮合アリール」は、環を分離する橋が直接単結合を意味する二環式環を意味する。下記：

は、縮合二環式シクロアルキルの例である。

用語「二環式複素環」又は「二環式ヘテロアリール」に含まれてはいるが、用語「縮合二環式複素環」又は「縮合二環式ヘテロアリール」は、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、そして、該環を分離する橋が直接単結合を意味する、５〜１０員の二環式複素環式環を意味する。「縮合二環式ヘテロアリール」は、芳香族系を形成するために十分な共役二重結合さらに含有する。例には、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、

が含まれる。

用語「スピロ基」（スピロ）とは、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を任意に含有する、５〜１０員のスピロ環式環を意味するが、該環は、炭素原子を介して、又は可能な場合は窒素原子を介して分子に結合していてもよい。特に記載がなければ、スピロ環式環は、オキソ、メチル又はエチル基を有していてもよい。この例には下記：

が含まれる。

「ハロゲン」は、本発明の範囲内で、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。反対のことを述べない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンと見なされる。

一般式１で表される化合物は、酸性基、主に、カルボキシル基、及び／又は塩基性基、例えば、アミノ官能基などを有していてもよい。従って、一般式１で表される化合物は、内部塩として、薬学的に有用な無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸、もしくは有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸など）との塩として、又は薬学的に有用な塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩、水酸化亜鉛もしくは水酸化アンモニウム、もしくは、特に、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールなどのアミン有機アミンとの塩として存在してもよい。

前述したように、式１で表される化合物は、その塩、特に、薬学的使用のために、その生理学的及び薬理学的に許容しうる塩に変換してもよい。これらの塩は、一方で、式１で表される化合物と無機又は有機酸との生理学的及び薬理学的に許容しうる酸付加塩として存在してもよい。他方で、Ｒが水素である式１で表される化合物は、無機塩基との反応により、対イオンとしてアルカリ又はアルカリ土類金属カチオンとの生理学的及び薬理学的に許容しうる塩に変換してもよい。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を使用して調製することができる。また、上記酸の混合物を使用することも可能である。Ｒが水素を示す式１で表される化合物のアルカリ及びアルカリ土類金属塩を調製するために、アルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物を使用することが好ましく、その中で、アルカリ金属、特に、ナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが特に好ましい。

一般式１で表される化合物は、任意に、その塩、特に、薬学的使用のために、無機酸又は有機酸との薬理学的に許容しうる酸付加塩に変換してもよい。この目的のための適切な酸の例には、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸が含まれる。また、上記酸の混合物を使用することも可能である。

本発明は、任意に、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ化合物の形態の、互変異性体の形態の、及び遊離塩基又は薬理学的に許容しうる酸との対応する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸、又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸などとの酸付加塩の形態の対象の化合物に関する。

本発明の化合物は、任意に、ラセミ化合物として存在してもよいが、純粋なエナンチオマー、即ち、（Ｒ）又は（Ｓ）体として得ることもできる。

本発明は、任意に、個々の光学異性体、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ化合物の形態の、互変異性体の形態の、及び遊離塩基又は薬理学的に許容しうる酸との対応する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸、又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸などとの酸付加塩の形態の対象の化合物に関する。

本発明は、薬理学的に許容しうる塩の形態の式１で表されるそれぞれの化合物に関する。これらの式１で表される化合物の薬理学的に許容しうる塩は、また、それぞれの各水和物（例えば、一水和物、二水和物など）の形態及びそれぞれの各溶媒和物の形態で存在してもよい。

式１の化合物の水和物は、本発明の目的のために、結晶水を含有する式１の化合物の結晶塩を意味する。

式１の化合物の溶媒和物は、本発明の目的のために、溶媒分子（例えば、エタノール、メタノールなど）を結晶格子中に含有する式１の化合物の結晶塩を意味する。

当業者であれば、水和物及び溶媒和物を得る標準的方法（例えば、対応する溶媒又は水からの再結晶）に精通しているであろう。

調製方法
請求される化合物１は、公知の方法（例えば、WO 03/057695）により調製してもよい。本発明の実施例は、スキーム１〜４に従って調製した。

（式中、Ｘは、例えば、Ｃｌ又はトリフラートなどの脱離基であり、
Ｙは、−Ｈ、−ＭｇＢｒ、−Ｂ（ＯＨ）_２であり、そして
Ｒ^１及びＲ^２は、本明細書上記で定義されるとおりである）

（Ｒ^２及びＲ^３は、本明細書上記で定義されるとおりである）

（式中、Ｘは、Ｃｌ又はトリフラートであり、
Ｒ^５、Ｒ^２及びＲ^１は、上記で定義されるとおりである）

（式中、Ｘは、Ｃｌ又はトリフラートであり、
Ｒ^５、Ｒ^２及びＲ^１は、上記で定義されるとおりである）

（式中、Ｘは、Ｃｌ又はトリフラートであり、
Ｒ^５、Ｒ^２及びＲ^１は、上記で定義されるとおりである）

（式中、Ｘは、Ｃｌ又はトリフラートであり、
Ｒ^５、Ｒ^２及びＲ^１は、上記で定義されるとおりである）

場合により、基Ｒ^１又はＲ^２（スキーム１〜４）は、その後、例えば、還元的アミノ化、アルキル化、求核置換又はアミド結合により改変してもよい。

４．１．中間体生成物
４．１．１．スキーム１からの化合物４の合成（ニトリル誘導体）
４−トリフルオロメトキシ−３−フルオロ−ベンゾニトリル（４．１）の合成（実施例１及び４の場合）

１−ブロモ−３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンゼン４９ｇを、ジメチルアセトアミド１００mL中、シアン化銅（Ｉ）２０ｇと一緒に１４０℃で一晩撹拌した。追加のシアン化銅１０ｇを加えて、１５０℃で４時間加熱を続けた。さらに、シアン化銅１２ｇを加えて、１５０℃で一晩撹拌を続けた。冷却した後、混合物をセライト／セルロースで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を氷水に加え、セライト／セルロースで再度濾過した。濾液を酢酸エチル（×３）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物を得て、これを、７mbar、６０℃で蒸留して、収量２３．５ｇ及び１２ｇ（含有量８０％）の２つの生成物フラクションを得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：１．２９分

下記を、同様の手順及び適切な臭化アリールを使用して調製した：
３，５−ジフルオロ−４−クロロベンゾニトリル（４．２）（実施例２、８の場合）
３−メトキシ−４−クロロベンゾニトリル（４．３）（実施例１７の場合）

３−クロロ−４，５−ジメトキシ−ベンゾニトリル（４．４）の合成（実施例６、７、９の場合）

ギ酸５０mL中の３−クロロ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド１０ｇ、ギ酸ナトリウム７．３ｇを９５℃で撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩を少しずつ加え、混合物を９５℃で４時間、そして、１２０℃で３時間撹拌した。ギ酸をほとんど留去し、残渣を水に懸濁した。これをほぼ飽和した塩化ナトリウム溶液７００mLに加え、沈殿物を単離し、水で洗浄して、乾燥させた。
収量：９ｇ（理論値の９１％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：１．２３分

下記を、適切なベンズアルデヒドから同様にして調製した：
７−メトキシ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニトリル（４．５）（実施例２１の場合）
３，４，５−トリエトキシベンゾニトリル（４．６）（実施例５６の場合）

４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（４．７）の合成（実施例１５の場合）

４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル２ｇ、トリフェニルホスフィン５．６ｇ及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール１．２ｇを、０℃で、テトラヒドロフラン１５mLに懸濁した後、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）４．９２ｇのテトラヒドロフラン（５mL）溶液を１５分間かけて加えた。反応物を周囲温度に温めた。追加のトリフェニルホスフィン２．８ｇ、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール０．５５ｇ（５．３mmol）及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）２．４６ｇのテトラヒドロフラン溶液を加え、反応物を一晩撹拌した。この後、反応物を水で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を分離し、次に、２Ｎ水酸化ナトリウム、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：ヘプタン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物を得た。
収量：２．７７ｇ（理論値の９６％）
分析：¹H NMR(500MHz, クロロホルム-d) (ppm) 1.88 (2 H, m), 2.02 - 2.11 (2 H, m), 3.63 - 3.73 (2 H, m), 3.95 (2 H, m), 4.78 (1 H, m), 7.07 (1 H, d), 7.78 (1 H, m), 7.89 (1 H, m)

３，５−ジメトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾニトリル（４．８）の合成（実施例１８、１９、２０の場合）

ギ酸１００mL中のシリンガアルデヒド１８．５ｇ、ギ酸ナトリウム１４．５ｇを８５℃で撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩７．５ｇを少しずつ加え、混合物を８５℃で１時間撹拌した。混合物をほぼ飽和した塩化ナトリウム溶液１０００mLに注ぎ、沈殿物を単離し、水及び石油エーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量：１６．０６ｇ（理論値の９０％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒ_ｔ：１．２０分

工程２
３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル６．０６ｇをジメチルアセトアミド２０mLに溶解させ、炭酸カリウム５．２ｇ及びＮ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩６．７ｇを加え、混合物を１００℃で６時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をトルエンで２回共沸させた。残渣をジクロロメタンに懸濁し、濾過して、濾液を濃縮した。
収量：６．９５ｇ（理論値の６７％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒ_ｔ：１．１３分

３，５−ジメトキシ−４−（４−テトラヒドロピラニル）−ベンゾニトリル（４．９）の合成（実施例４４の場合）

３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（合成：実施例１８のベンゾニトリル参照）１５ｇ、トリフェニルホスフィン２８ｇ及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オールを、０℃で、テトラヒドロフラン１５０mLに懸濁した後、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）２５ｇを加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。この後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機相を２Ｎ水酸化ナトリウム（×２）、４Ｎ塩酸（×３）、飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：シクロヘキサン／酢酸エチル ５：１）で精製して、適切なフラクションを合わせて、濃縮した。残渣をギ酸に溶解させ、５０℃で２時間撹拌し、濃縮して、酢酸エチルに溶解させた。有機相を２Ｎ塩酸及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて、濃縮した。
収量：２１．３ｇ（理論値の９４％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒ_ｔ：１．４２分

４−メトキシ−３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ベンゾニトリル（４．１０）の合成（実施例４７の場合）

工程１
ギ酸７５mL中のイソバニリン１４．２ｇ、ギ酸ナトリウム１５ｇを８５℃で撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩９ｇを少しずつ加え、混合物を８５℃で４時間撹拌した。混合物をほぼ飽和した塩化ナトリウム溶液に注ぎ、沈殿物を単離して、水及び石油エーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量：１４．２ｇ（理論値の９３％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒ_ｔ：１．１８分

工程２
３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オール５ｇをジクロロメタンに溶解させ、０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド３．２５mLを加えて、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次に、炭酸カリウム７ｇ及び３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルを加えて、反応物を４５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジメチルアセトアミド７０mLを加えて、１２０℃で３時間撹拌した。この後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で抽出して、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。
収量：８．６ｇ（含有量８５％、理論値の７７％）

３−メトキシ−４−（４−（メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル（４．１１）の合成（実施例５２の場合）
４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−メチル−ピペラジン−２−オン：

４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−メチル−ピペラジン−２−オンは、下記文献に従って合成してもよい：Himmelsbach, Frank; Jung, Birgit; Lotz, Ralf; Ostermeier, Markus WO2008095847。

工程１
４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−メチル−ピペラジン−２−オン５ｇをアセトニトリル５０mLに溶解させ、約５０％に濃縮した。懸濁液をテトラヒドロフラン２５mLで希釈し、０℃に冷却して、トリエチルアミン６．１６mL及びメタンスルホニルクロリド１．８７mLを滴下した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を還流下で４時間撹拌した。冷却した後、沈殿物を濾過して除去し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。
収量：４．１５ｇのＩ．１（理論値の７１％）

工程２
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンゾニトリル２ｇ、中間体Ｉ．１（４．１５ｇ）及び炭酸カリウム２．８ｇをジメチルアセトアミド２０mLに懸濁し、１２０℃で３時間撹拌した。冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。
収量：４．５４ｇ（含有量９５％、理論値の９４％）

３−メトキシ−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンゾニトリル（４．１２）の合成（実施例５３、５４、５５、６１、６２、１０、１１６の場合）

４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル３．７３ｇをジメチルホルムアミドに溶解させ、炭酸カリウム３．８ｇを加えた後、混合物を１５分間撹拌した。パラ−メトキシベンジルブロミド５ｇを加え、撹拌を１時間続けた。混合物をジクロロメタン及び水で希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタンで再度抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。
収量：６．６６ｇ（含有量９０％、理論値の８９％）

４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）３−メトキシ−ベンゾニトリル（４．１３）の合成（実施例５７の場合）

４−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル１５ｇ及び３−ジメチルアミノ−１−プロパノール１２mLをテトラヒドロフラン１５０mLに溶解させた。カリウムヘキサメチルジシラジド２１．７ｇを加え、混合物を６５℃で６時間撹拌した。混合物を５０mLに濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈して、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。
収量：１５．５ｇ（含有量９０％、収率６０％）

３−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（４．１４）の合成（実施例５９、６０、６３〜６５の場合）

３−メトキシ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル８ｇ、トリフェニルホスフィン２８．１ｇ及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール５．４８ｇを、０℃で、テトラヒドロフラン１Ｌに懸濁した後、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）２４．７ｇを、３０分間かけて加えた。反応物を周囲温度に温めて２日間撹拌した。この後、反応物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、次に、１Ｎ水酸化ナトリウム、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：ヘプタン／酢酸エチル ８：２〜７：３）で精製して、標記化合物を得た。
収量：１０．２ｇ（理論値の８１％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒ_ｔ：１．７２分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３４

３−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンゾニトリル及び３−メトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンゾニトリル（４．１５及び４．１６）の合成（実施例１０５、１０６の場合）

４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンゾニトリル４．０ｇ、トリフェニルホスフィン１４．１ｇ及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール３．０９ｇを、０℃で、テトラヒドロフラン２５０mLに懸濁した後、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）１２．４ｇのテトラヒドロフラン（２５０mL）溶液を１時間かけて加えた。反応物を一晩周囲温度に温めた。この後、追加のトリフェニルホスフィン７．０４ｇ、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール１．５５ｇ及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）６．１８ｇのテトラヒドロフラン溶液を加え、反応物を一晩撹拌した。この後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、次に、１Ｎ水酸化ナトリウム（×２）、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をtert−ブチルメチルエーテルに再溶解させ、３Ｎ塩酸（×３）で洗浄した。合わせた酸性水溶液をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、次に、５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ約９〜１０に塩基性化して、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機フラクションを分離し、次に、飽和塩化ナトリウムで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：メタノール／ジクロロメタン：５％〜１０％）、次に、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：７Ｎアンモニア水溶液−メタノール／ジクロロメタン：１％〜１０％）で精製して標記化合物を混合物として得て、これを次の工程に使用した。
収量：４．８９ｇ（理論値の７４％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ：１．１０分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２４７

３，４−ジメトキシ−５−メチル−ベンゾニトリル（４．１７）の合成（実施例１０７、１０８の場合）

工程１
３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド１１ｇ、ギ酸ナトリウム６．５ｇをギ酸５０mLに溶解させて、９５℃で撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩３．６ｇを少しずつ加え、混合物を９５℃で４時間、５０℃で２日間、そして、１２０℃で３時間撹拌した。混合物をほぼ飽和した塩化ナトリウム溶液／氷混合物７００mLに注ぎ、沈殿物を単離し、水で洗浄して、乾燥させて、３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンゾニトリルを得た。
収量：１１ｇ（理論値の１００％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：１．２６分

工程２
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）５０mg及びテトラヒドロフラン５mLを周囲温度で１０分間撹拌した後、３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンゾニトリル５００mg、トリメチルボロキシン０．１mL及び炭酸セシウム０．８５ｇの水（１mL）溶液を加えた。懸濁液を１００℃で４時間撹拌し、次に、水及び酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水相を追加の酢酸エチル（×２）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１〜７：３）で精製して、４．１７を得た。
収量：３００mg（理論値の８２％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：１．１９分

４−メトキシ−３−（イソプロピル）−ベンゾニトリル（４．１８）の合成（実施例１０９の場合）

炭酸カリウム８ｇ及び３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル（合成については、実施例４７を参照）２．７ｇをジメチルホルムアミド２５mLに溶解させた。２−ブロモプロパン２．１５mLを加え、次に、混合物を８５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水（×２）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。
収量：３．７ｇ（含有量９０％、理論値の９６％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒ_ｔ：１．４９分

３−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ベンゾニトリルの合成（実施例１０２の場合）

４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル１．０ｇ、炭酸カリウム１．１ｇ及び４−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン２．０ｇをアセトン２０mLに入れ、一晩加熱還流した。この後、炭酸カリウム１．１ｇを加え、反応物をさらに２時間加熱還流した後、さらに炭酸カリウム０．９３ｇを入れ、還流をさらに３時間続けた。次に、混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物質をジエチルエーテルと水で分液し、水相を除去して、追加のジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：酢酸エチル／ヘプタン：１０％〜３０％）で精製して、標記化合物を得た。
収量：３０７mg（理論値の１９％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ：１．８５分

３−フルオロ−４−イソプロポキシ−ベンゾニトリルの合成（実施例１０３の場合）

３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル５．０ｇ、ヨウ化イソプロピル７．３mL及び炭酸カリウム６．０５ｇをアセトン５４mLに入れ、加熱還流して、反応物を２４時間維持した。この後、混合物を周囲温度に冷まし、減圧下で濃縮した。残留物質を酢酸エチルと水で分液し、水相を除去して、追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液から溶媒を除去して、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
収量：４．７５ｇ（理論値の７３％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ：２．０１分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１８０

３−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリルの合成（実施例１０４の場合）

４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンゾニトリル２．０４ｇ、１−メチル−ピペリジン−４−オール１．５７ｇ及びトリフェニルホスフィン７．１７ｇを、０℃で、テトラヒドロフラン１２５mLに入れた後、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）６．３０ｇのテトラヒドロフラン（１２５mL）溶液を、１５分間かけて加えた。反応物を０℃で５分間撹拌して、次に、周囲温度に温めて、一晩維持した。この後、追加の１−メチル−ピペリジン−４−オール０．３１ｇ、トリフェニルホスフィン１．７９ｇ及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）１．５８ｇを加え、反応物を周囲温度でさらに３時間撹拌した。次に、混合物を酢酸エチル及び水で希釈して、有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム（×２）、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物質をtert−ブチルジメチルエーテルに溶解させ、３Ｎ塩酸で洗浄した。次に、水相を５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化して、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機フラクションを水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：ジクロロメタン／メタノール５％、次に、ジクロロメタン／７Ｎアンモニア−メタノール５％）で精製して、標記化合物を得た。
収量：２．４８ｇ（理論値の７３％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ：１．１１分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２４７

４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾニトリルの合成（実施例１１１〜１１３の場合）

４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンゾニトリル２５ｇ、炭酸カリウム２７．８ｇ及びヨウ化イソプロピル３３．５mLをアセトン２５０mLに入れ、加熱還流して、２２時間維持した。この後、混合物を周囲温度に冷まし、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルと水で分液して、水相を分離し、追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液から溶媒を除去して、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
収量：３０．５ｇ（理論値の９５％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ：１．９０分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１９２

６−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．１９）（実施例１２０）

６−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルは、下記文献に従って合成してもよい：Subramanian, L. R. Introduction of the cyano group by substitution of oxygen functions. Science of Synthesis (2004), 19 197-213。

下記のベンゾニトリルは、市販品として得ることができる：
６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（４．３６）（実施例３の場合）
４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル（４．３７）（実施例５の場合）
４−トリフルオロメチルベンゾニトリル（４．２０）（実施例１１の場合）
５−メチル−３−イソオキサゾールカルボニトリル（４．２１）（実施例１２の場合）
３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（４．３８）（実施例１３、１４の場合）
４−メトキシ−３−クロロベンゾニトリル（４．２２）（実施例１６の場合）
６−メトキシ−ニコチノニトリル（４．２３）（実施例２２、４６の場合）
３，４，５−トリメトキシベンゾニトリル（４．２４）（実施例２４〜４３の場合）
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニトリル（４．２５）（実施例２３の場合）
６−モルホリノ−ニコチノニトリル（４．２６）（実施例４５の場合）
４−メトキシ−３−フルオロ−ベンゾニトリル（４．２７）（実施例４８の場合）
４−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（４．３９）（実施例４９の場合）
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニトリル（４．２８）（実施例５８の場合）
３，４−ジメトキシベンゾニトリル（４．２９）（実施例６６〜７８、８０〜８６、８８〜１０１の場合）
２，３−ジメトキシベンゾニトリル（４．４０）（実施例７９の場合）
３，５−ジメトキシベンゾニトリル（４．４７）（実施例８７の場合）
３−メトキシ−４−プロポキシ−ベンゾニトリル（４．３０）（実施例１１０の場合）
２−フルオロ−ベンゾニトリル（４．３１）（実施例１１５の場合）
ピリジン−２−カルボニトリル（４．３２）（実施例１１７の場合）
４−メトキシベンゾニトリル（４．４５）（実施例１１８の場合）
４−イソプロポキシベンゾニトリル（４．４６）（実施例１１９の場合）
テレフタロニトリル（４．３３）（実施例１２１、１２２の場合）
シクロプロピルニトリル（４．３４）（実施例１２３の場合）
ベンゾニトリル（４．３５）（実施例１２４、１２５、１２６の場合）

４．１．２．式２を有するＲ^１誘導体の合成
（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（２．１）の合成（実施例１１、２３、７８、１２０の場合）

（１’Ｒ，３Ｒ）−１−（１’−フェニルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸５ｇをテトラヒドロフラン５０mLに溶解させ、次に、溶液を０℃に冷却した。ボランジメチルスルフィド（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）１６．５mLを３０分間かけて滴下し、反応溶液を２５℃にゆっくり温めて、２５℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相をジクロロメタン（×２）で抽出して、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。
収量：５．５ｇ（含有量８０％、理論値の９４％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒ_ｔ＝１．２０分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２２０

（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（２．２）の合成（実施例５、６、１０、１２、１３、１５〜１８、３２、４４、４７〜５５、５７、５８、６０〜６２、７９、１０２、１０３〜１０７、１０９〜１１１、１１４、１１６、１１８、１１９、１２４の場合）

（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（２．１）２ｇをトリフルオロ酢酸５mLに入れ、マイクロ波中、１５０℃で６０分間撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸１０mLを加え、混合物をマイクロ波中、再度１５０℃で６０分間加熱した。混合物を濃縮し、水で希釈して、６０℃で３０分間温めた。水相をジクロロメタンで抽出し、水相を凍結乾燥した。
収量：１．６ｇ（含有量６５％、理論値の９９％）

（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（２．３）の合成（実施例１〜４、７〜９、１４、１９、２１、２２、３５、３７、４５、４６、５６、６３、８５、８７、１０８、１１２、１１５、１１７、１２１、１２３、１２６、１２７の場合）及び（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（２．４）の合成（実施例８４、１２５の場合）
工程１

（１’Ｒ、３Ｒ）−１−（１’−フェニルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸２０ｇ及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、０℃で、ジメチルホルムアミド１００mLに溶解させた。ヒドロキシベンゾトリアゾール１３．９ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）１９．８ｇ及びＮ−メチルモルホリン２０mLを加え、混合物を０℃で２時間、そして、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を１０％クエン酸溶液、５％重炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させて、濃縮した。
収量：２３．８ｇのＩ．２（理論値の９５％）
分析（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：１．１２分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７７

工程２

反応は、窒素雰囲気下で行なった。
（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−５−オキソ−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（Ｉ．２）１１．９５ｇを、−１０℃で、テトラヒドロフラン１００mLに入れた。メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液３０mLを１５分間以内に加え（白色の懸濁液、温度＋１０℃）、混合物を−１０℃で２時間撹拌し、次に、周囲温度に温めた。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。
収量：９．４５ｇのＩ．３（理論値の９５％）

工程３

反応は、アルゴン雰囲気下で行った。
（Ｒ）−４−アセチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（Ｉ．３）８．５ｇ（２６．８mmol）を、−５０℃で、ジクロロメタン４０mLに入れ、水素化９−ＢＢＮリチウムのテトラヒドロフラン溶液４０．５mL（４０．５mmol）を滴下した。添加の間、温度が−３０℃に上昇した。次に、混合物を−４５℃で１時間撹拌した。この後、リン酸緩衝液を加え、混合物を周囲温度に温め、ジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（X-bridge C18）で精製した。
収量：２．６０ｇのＩ．４（理論値の３０％）
分析（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：１．０８分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３４
収量：２．６０ｇのＩ．５（理論値の３０％）
分析（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：１．１２分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３４

工程４

（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（Ｉ．４）２．１ｇを、トリフルオロ酢酸１５mLに入れ、マイクロ波中、１５０℃で９０分間置いた。溶液を濃縮し、水で希釈して、５０℃で３０分間撹拌した。水相をジクロロメタンで抽出し、水相を凍結乾燥した。
収量（２．３）：１．１７ｇ（含有量９０％、理論値の９１％）

（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（２．４）（実施例８４及び１２５の場合）を、（Ｉ．５）から同様にして合成した。

（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（２．５）の合成（実施例８３の場合）は、（Ｉ．４）及び（Ｉ．５）から同様にして行った（（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オンの合成と同様）。

（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−２−オン（２．６）の合成（実施例２０、４１、６５、９４、１１３の場合）は、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（２．３）の合成と同様にして行った。

（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−２−オン（２．７）の合成（実施例９３の場合）は、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン）（２．４）の合成と同様にして行った。

（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−２−オン（２．８）の合成（実施例９２の場合）は、（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（２．５）の合成と同様にして行った。

（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシアリル）ピロリジン−２−オン（２．９）の合成（実施例９７の場合）は、（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（２．５）の合成と同様にして行った。

（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシブチル）ピロリジン−２−オン（２．１０）の合成（実施例９８の場合）は、（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（２．５）の合成と同様にして行った。

（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−２−オン（２．１１）の合成（実施例９９の場合）は、（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（２．５）の合成と同様にして行った。

（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピロリジン−２−オン（２．１２）の合成（実施例１００の場合）は、（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（２．５）の合成と同様にして行った。

（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−ペンチル）ピロリジン−２−オン（２．１３）の合成（実施例１０１の場合）は、（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（２．５）の合成と同様にして行った。

５−アミノメチル−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン（２．３３）の合成（実施例２４、６７の場合）
工程１

tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸メチルエステル２．０ｇ及びヒドラジン水和物（８０％）６．３５ｇを密封管中、１００℃で３時間加熱し、次に、反応混合物を周囲温度に冷まして、一晩撹拌した。この後、混合物をジクロロメタン（×３）で抽出し、合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
収量：０．９６５ｇ（理論値の４８％）
分析：¹H NMR(250MHz, クロロホルム-d) (ppm) 1.45 (9 H, s), 3.81 (4 H, d, J=6.09 Hz), 5.13 - 5.53 (1 H, m), 7.60 - 8.00 (1 H, m)

工程２

ヒドラジノカルボニルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（Ｉ．６）０．５０ｇを、周囲温度で、テトラヒドロフラン２６mL及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．６mLに入れた後、カルボニルジイミダゾール６４３mg及びトリエチルアミン０．７４mLを入れた。反応物を加熱還流し、６時間維持した。この後、追加のカルボニルジイミダゾール６４３mg及びトリエチルアミン０．７４mLを加え、反応物を還流下で一晩放置した。次に、混合物を周囲温度に冷まし、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに再溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：ヘプタン／酢酸エチル：１：１〜０：１、次に、３：１〜０：１）で２回精製して、標記化合物を得た。
収量：１１２mg（理論値の２０％）
分析：¹H NMR(500MHz, ジメチルスルホキシド-d6) (ppm) 1.38 (9 H, s), 4.02 (2 H, d), 7.46 (1 H, t), 11.23 - 13.05 (1 H, m)

工程３

（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（Ｉ．７）１２２mgを、０℃で、ジクロロメタン２０mLに入れた後、トリフルオロ酢酸０．３９mLを滴下して入れた。反応物を０℃で５分間撹拌し、次に、周囲温度に温めて、３０分間放置した。この後、溶媒を減圧下で除去して、精製することなく使用した。
収量：６０mg（理論値の１００％）

５−アミノメチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（２．３４）の合成（実施例２５、６８の場合）
工程１

セミカルバジド塩酸塩４．０ｇ、２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン９．６７mL及びメタノール４０mLを混合して、周囲温度で３日間撹拌した。この後、追加の２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン３．５mLを加え、反応を完了させた。次に、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸で分液した。有機相を分離し、追加の１Ｎ塩酸（×２）で洗浄した。合わせた水性抽出物を酢酸エチル（×５）で抽出し、次に、有機フラクションの全てを合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留固体を酢酸エチルでトリチュレートして、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
収量：２．９７ｇ（理論値の６２％）
分析：¹H NMR(500MHz, ジメチルスルホキシド-d6) (ppm) 4.49 (2 H, s), 11.55 (1 H, br. s.), 11.70 (1 H, br. s.)

工程２

５−クロロメチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン２００mgを、周囲温度で、７Ｎアンモニア−メタノール溶液２５mLに入れた。反応物を一晩撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。生成物を精製することなく使用した。
収量：１７１mg（理論値の１００％）

（４Ｒ）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（２．１４）の合成（実施例２６、６９の場合）
工程１

２．１（２．２ｇ）をジクロロメタン５０mLに溶解させた。デスマーチンペルヨージナン５．５ｇを加え、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。水０．２２mLを加え、撹拌を３０分間続けた。次に、チオ硫酸結合ポリマー（１．５mmol/g、ジクロロメタンで洗浄）１５ｇ及びジクロロメタンを加え、混合物を７５分間撹拌した。混合物を、２５０mLのジクロロメタン／メタノール ９：１を用いてＡｌｏｘ Ｂ（活性３）で濾過した。濾液を濃縮して、さらに精製することなく次の工程に使用した。
収量：２．０５ｇ（理論値の９４％）

工程２

Ｉ．９（０．９ｇ）をトルエン１８mLに入れた。トリメチル（トリフルオロメチル）シラン０．７９mLを加えて、溶液を−６０℃に冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）０．４１４mLを加え、反応混合物を一晩周囲温度に温めて、次に、濃縮した。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣで分離して、適切なフラクションを合わせて、凍結乾燥させ、中間体Ｉ．１０を得た。
収量：３９０mg（理論値の２８％）

工程３

Ｉ．１０（０．３７ｇ）をトリフルオロ酢酸５mLに入れ、マイクロ波中、１５０℃で９０分間撹拌した。混合物を濃縮し、精製することなく使用した。
収量：４６０mg（含有量５０％、理論値の９８％）

（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（２．１５）及び（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（２．１６）を上記方法と同様にして合成した。ジアステレオマーを、フェネチル保護ピロリジンとしてＲＰ−ＨＰＬＣで分離した（実施例７０、７１の場合）。

（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（２．１７）（実施例２７、７２の場合）

（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オンは、下記文献に従って合成してもよい：Sciotti, Richard J.; Pliushchev, Marina; Wiedeman, Paul E.; Balli, Darlene; Flamm, Robert; Nilius, Angela M.; Marsh, Kennan; Stolarik, DeAnne; Jolly, Robert; Ulrich, Roger; Djuric, Stevan W. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002), 12(16), 2121-2123。

（Ｒ）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（２．１９）（実施例２９、７５の場合）
工程１

（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（２．１７）５０mgをピリジン１mLに入れ、メタンスルホニルクロリド６３mgのジクロロメタン（０．５mL）溶液を、−１０℃で、１０分間かけて加えた。混合物を−１０℃で４時間撹拌した。次に、硝酸銀（１Ｍ水溶液）０．１５mLを加えて、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノール（９５：５）に懸濁し、１２mLのジクロロメタン／メタノール ９５：５を用いてシリカで濾過した。
収量：９８mg（含有量８０％、理論値の９４％）

工程２

（Ｒ）−（２−オキソオキソアゾリジン（Oxooxoazolidine）−５−イル）メチルメタンスルホネート（Ｉ．１１）９３mgを、アジ化ナトリウム９０mgと一緒にジメチルホルムアミド１．５mLに溶解させ、混合物を７０℃で２日間撹拌した。水１５mLを加えて、混合物をジクロロメタン（×５）及び酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。
収量：６４mg（含有量８５％、理論値の１００％）

工程３

（Ｒ）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（Ｉ．１２）６０mgを酢酸エチル１mL及びエタノール４mLに溶解させ、パラジウム炭素を加え、混合物を４０psiの水素雰囲気下、周囲温度で２７時間撹拌した。反応混合物を濾過して、濃縮した。
収量：４２mg（含有量８０％、理論値の８１％）

（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）ピロリジン−２−オン（２．２０）（実施例３３、８０の場合）
工程１

（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（２．１）０．５ｇ、テトラクロロフタルイミド１．３ｇ及びトリフェニルホスフィン１．２ｇをテトラヒドロフラン１５mLに溶解させた。ＤＢＡＤ１．０５ｇのジクロロメタン溶液を加え、次に、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、グラジエント：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル ３：７）で分離した。適切なフラクションを合わせて濃縮した。
収量：１．０８ｇ（理論値の９７％）
分析（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：１．６３分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８５／４８７／４８９／４９１

工程２

Ｉ．１３（０．５ｇ）をトリフルオロ酢酸１０mLに溶解させ、マイクロ波中、１５０℃で４０分間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン５０mLに懸濁し、水で抽出した。沈殿物を単離して乾燥させた。
収量：２１０mg（理論値の５４％）
分析（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：１．３６分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：３８３

工程３

Ｉ．１４（２００mg）をジメチルホルムアミド１mL、テトラヒドロフラン１mL及びメチルアミン溶液（４０％水溶液）４mLに懸濁し、４０℃で一晩撹拌した。混合物を半分に濃縮し、２０mLの水及びジオキサンを加え、次に、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。粗生成物をメタノール及びジクロロメタンに溶解させ、クロマトグラフィー（アミノ相：ジクロロメタン／メタノール ８０：２０）で精製して、適切なフラクションを合わせて濃縮した。
収量：１００mg（含有量６０％、理論値の１００％）

（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（２．２１）（実施例３９の場合）は、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（２．３）から同様にして調製した。

（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピロリジン−２−オン（２．２２の場合）（実施例３４、８２）
工程１

反応は、窒素雰囲気下で行なった。
（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−５−オキソ−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（Ｉ．２）５ｇ（１８．１mmol）を、−６６℃で、テトラヒドロフラン１００mLに入れた。ビニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液４０mL（４０mmol）をゆっくり加え、混合物を−６５℃で１６．５時間撹拌した。メタノール３３．７５mL、濃硫酸２．６mLを−５０℃で加え、次に、混合物を６時間かけて−３０℃で温めて、次に、周囲温度で一晩撹拌した。この後、混合物を濃縮し、粗生成物を精製することなく使用した。
収量：５．７７ｇ（含有量８５％、理論値の９８％）
分析（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：１．１０及び１．１２分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７６

工程２

Ｉ．１５（４．０ｇ）をエタノールに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム１ｇを加え、次に、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ジクロロメタン２００mLを加え、有機相を水１００mL（×２）及び飽和塩化ナトリウム溶液５０mLで抽出した。
収量（Ｉ．１６）及び（Ｉ．１７）：２ｇのジアステレオマー混合物（理論値の５５％）
混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（X-bridge C-18）で分離した。
収量：１７０mg（理論値の４．７％）中間体Ｉ．１７

工程３

（４Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（Ｉ．１７）１１０mgをトリフルオロ酢酸５mLに溶解させ、マイクロ波中、１５０℃で４５分間撹拌した。水を加え、混合物を６０℃で濃縮した。トルエン及びジクロロメタンで共沸させて、標記化合物を得た。
収量：６９mg（理論値の１００％）

（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピロリジン−２−オン（２．２３）（実施例８１の場合）は、Ｉ．１６のフェネチル保護ピロリジン−２−オンから同様にして合成した。

（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−ピロリジン−２−オン（実施例３６、８６、１２２の場合）（２．２４）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−オン（実施例４２、９５の場合）（２．２５）の合成
工程１

（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン（２．１）２．９ｇを、周囲温度で、ジクロロメタン５０mLに入れ、次に、イミダゾール０．９９ｇ及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド１．９９ｇを加えた。反応物を１６時間撹拌した後、追加のtert−ブチルジメチルシリルクロリド０．２０ｇを加えた。さらに３時間後、反応混合物を水／氷混合物に注ぎ、振とうした。混合物を酢酸エチル（×２）で抽出し、有機フラクションを分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液から溶媒を除去した。粗物質を精製することなく使用した。
収量：４．６１ｇ（理論値の９９％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝２．８９分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３４

工程２

（Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン（Ｉ．１８）１．０ｇを、窒素雰囲気下、−７８℃で、テトラヒドロフランに入れた後、リチウムヘキサメチルジシラジド８．９９mLのテトラヒドロフラン溶液を滴下した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌した後、ヨウ化メチルのテトラヒドロフラン（２mL）溶液を入れて、次に、反応物を−７８℃でさらに１５分間撹拌した。この後、混合物を周囲温度に温め、１６時間撹拌した。塩化アンモニウム溶液を混合物に加え、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残留混合物をジクロロメタン（×３）で抽出し、合わせた有機フラクションを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液から溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２つの標記化合物を得た。
（Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３，３−ジメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン：
収量：４８mgのＩ．１９（理論値の４％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝２．６４分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８４
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−メチル−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン：
収量：４７１mgのＩ．２０（理論値の４５％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝２．５７分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４８
［^１Ｈ ＮＭＲスペクトルに基づき、約８％の３Ｓジアステレオ異性体が存在していることが推定された］

工程３

（３Ｒ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−メチル−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン（Ｉ．２０）（約８％の３Ｓ異性体を含有する）４７０mgを、周囲温度で、トリフルオロ酢酸１mLに入れた。混合物をマイクロ波照射下、１６０℃で３０分間加熱した。この後、混合物を減圧下で濃縮し、粗物質を７Ｍアンモニアのメタノール溶液２０mLに再溶解させ、周囲温度で１時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（７Ｍアンモニア−メタノール／ジクロロメタン：１〜１０％）で精製して、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
収量：７９mg（理論値の４５％）
分析：¹H NMR(500MHz, d₄-メタノール)(ppm) 1.18 (3 H, d), 2.16 - 2.29 (2 H, m), 3.13 (1 H, dd), 3.42 (1 H, dd), 3.56 - 3.61 (1 H, m), 3.63 - 3.69 (1 H, m)［^１Ｈ ＮＭＲスペクトルに基づき、約７％の３Ｓジアステレオ異性体が存在していることが推定された］

同様の手順を用いて、（Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３，３−ジメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン（Ｉ．１９）から、（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−オン（２．２５）を調製した（実施例４２、９５の場合）。

（４Ｒ，５Ｒ）−４−（アミノメチル）−５−メチルピロリジン−２−オン（２．２６）の合成（実施例３８、９０の場合）
工程１

（Ｒ）−４−アセチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（Ｉ．３）３ｇをピリジン１５mLに溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩２．２ｇを加え、次に、混合物を９０℃で２．５時間撹拌して、周囲温度で一晩維持した。次に、２Ｎ塩酸８８mLをゆっくり加え（わずかに発熱）、混合物をジクロロメタン１００mL（×２）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。
収量：２．９４ｇ（理論値の９１％）
分析（方法Ｄ）：Ｒ_ｔ：１．３０分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：２４７

工程２

（Ｒ）−４−｛１−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−エチル｝−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン（Ｉ．２１）７８０mgをメタノール２５mLに溶解させ、ラネーニッケルを加え、混合物を１５psiの水素圧下、周囲温度で１４時間水素化した。次に、混合物を濾過し、濃縮して、６６０mgのジアステレオ異性体混合物を得て、これをＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。
収量：４９mgのＩ．２２
分析（方法Ｄ）：Ｒ_ｔ：１．０９分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３３
収量：６７mgのＩ．２３
分析（方法Ｄ）：Ｒ_ｔ：１．１２分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３３
収量：１２０mg（Ｉ．２２及びＩ．２３の混合フラクション）

工程３

（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（Ｉ．２２）２０mgをトリフルオロ酢酸に溶解させ、マイクロ波中、１５０℃で９０分間撹拌した。混合物を濃縮し、精製することなく使用した。
収量：４０mg（含有量２５％、９１％）

（４Ｒ，５Ｒ）−４−（アミノメチル）−５−エチルピロリジン−２−オン（２．２７）の合成（実施例４３、９６の場合）は、（４Ｒ，５Ｒ）−４−（アミノメチル）−５−メチルピロリジン−２−オン（２．２６）と同様にして合成した。

（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−イミダゾリジン−２−オン（２．２８）の合成（実施例７４及び７７の場合）
工程１

（Ｒ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−３−（トルエン−４−スルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステルは、下記文献の手順に従って合成してもよい：Kim, MS; Kim, Y-U; Hahm, HS; Jang, JW; Lee, WK; Ha, HJ Chem. Commun. (2005), 3062-3064。

工程２

（Ｒ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−３−（トルエン−４−スルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（Ｉ．２４）２．２６ｇを、窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン２０mLに入れ、次に、水素化アルミニウムリチウム１．１２mL（２．３Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加えた。反応物を１時間４５分撹拌して、次に、飽和硫酸ナトリウム溶液１０mLを加えた。混合物を酢酸エチル（×２）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル １００：０〜７０：３０）で精製して、標記化合物を得た。
収量：６３７mg（理論値の４０％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．８８分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７５

工程３

（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−３−（トルエン−４−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン（Ｉ．２５）５３７mgを、周囲温度で、メタノール９．４５mLに入れ、次に、マグネシウムの削りくず３４８mgを加えた。反応物を２４時間振とうさせ、次に、濾過した。減圧下で濾液から溶媒を除去し、次に、粗物質を酢酸エチルと水で分液した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液から溶媒を除去して、標記化合物を得た。
収量：１７４mg（理論値の５５％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．４１分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２２０

（４−（２−ヒドロキシエチル））ピロリジン−２−オン（２．２９）の合成（実施例８８の場合）

工程１
２−（５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸メチル（Ｉ．２６）１００mgをテトラヒドロフランに入れ、水素化ホウ素リチウム３０mgを加え、次に、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。懸濁液を飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。水相を凍結乾燥させた。
収量：２５０mg（含有量３０％、理論値の９９％）

２−（５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸メチル（Ｉ．２６）は、下記文献に従って合成してもよい：Kwak, Hyo-Shin; Koo, Ki Dong; Lim, Dongchul; Min, Kyeongsik; Park, Heuisul; Choi, Deog-Young; Choi, Jae-Ung; Park, Hyunjung; Park, Mijeong WO 2009038412。

５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オン（２．３０）（実施例８９の場合）

５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オンは、下記文献に従って合成してもよい：Lerchner, Andreas; Carreira, Erick M. Chemistry A European Journal (2006), 12(32), 8208-8219。

下記Ｒ１誘導体は、市販品として得ることができる：
５−アミノメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．３１）（実施例４０、６４、９１の場合）
ムシモール（５−アミノメチル−イソオキサゾール−３−オン）（２．３２）（実施例３０、５９の場合）

４．２．式５を有する化合物の合成：スキーム１の反応１
７−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１．６］ナフチリジン−５−オール（５．１）の合成（実施例１の場合）

反応は、アルゴン雰囲気下で行った。
２−メチル−ニコチン酸３００mgをテトラヒドロフラン１０mLに懸濁し、エタノール／ドライアイス浴で−７０℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍテトラヒドロフラン／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン溶液）３．３mLを１０分間かけて滴下し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。この後、−７０℃に再び冷却し、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリル（４．１）０．９ｇを素早く加えた。次に、反応混合物を−７０℃で２時間撹拌し、次に、一晩かけて周囲温度に温めた。溶媒を留去し、酢酸エチル、リン酸緩衝液１０mL及び２Ｎ塩酸水溶液（ｐＨ６〜７）５mLで希釈した。生じた沈殿物を回収し、乾燥させた。得られた液体相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、残渣をエーテル及び酢酸エチルに懸濁した。沈殿物を回収し、乾燥させ、第一の沈殿物と合わせた。
収量：３００mg（理論値の４２％）
分析（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：１．３０分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：３２５

７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１．６］ナフチリジン−５−オール（５．２）の合成（実施例２４〜４３の場合）

反応は、アルゴン雰囲気下で行った。
２−メチル−ニコチン酸７ｇをテトラヒドロフラン１５０mLに懸濁し、エタノール／ドライアイス浴で−７０℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍテトラヒドロフラン／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン溶液）８０mLを１０分間かけて滴下し、混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、−７３℃に冷却し、３，４，５−トリメトキシ−ベンゾニトリル（４．２４）１０ｇのテトラヒドロフラン（５０mL）溶液を加えた。次に、反応混合物を一晩かけて周囲温度に温めた。水３０mLを加え、溶媒を留去した後、酢酸エチル２００mLを加えて、生じた沈殿物を回収した。
収量：７．３ｇ（理論値の４６％）
分析（方法Ｄ）：Ｒ_ｔ：１．１５分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：３１３

７−［３−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−［１，６］ナフチリジン−５−オール及び７−［３−メトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［１，６］ナフチリジン−５−オールの合成（実施例１０５、１０６の場合）

２−メチル−ニコチン酸３．５４ｇをテトラヒドロフラン５０mLに入れ、窒素下、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（２mol/Lテトラヒドロフラン／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン溶液）３９．７mLを滴下し、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に、周囲温度に温めて、さらに１時間維持した。この後、混合物を−７８℃に再度冷却し、３−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンゾニトリル（４．１５）と３−メトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンゾニトリル（４．１６）の混合物４．８９ｇのテトラヒドロフラン（５０mL）溶液を滴下して入れた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に、一晩かけて周囲温度に温めた。この後、水１５mLを加え、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水溶液：２４０：１：１〜２４０：７：２）で精製して、標記化合物を得て、これを混合物として次の工程に使用した。
収量：４．２５ｇ（理論値の５９％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ：１．１７分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６６

７−（４−シアノフェニル）−［１．６］ナフチリジン−５−オール（５．５）の合成（実施例１２１、１２２の場合）

２−メチル−ニコチン酸１ｇをテトラヒドロフラン３０mLに懸濁し、窒素下、−７８℃に冷却した後、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍテトラヒドロフラン／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン溶液）１４．６mLを滴下して、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に、周囲温度に温めて、さらに２時間維持した。この後、混合物を−７８℃に冷却し、これを、テレフタロニトリル（４．３３）１．８７ｇのテトラヒドロフラン（３０mL）溶液に滴下した。反応混合物を２時間撹拌し、次に、一晩かけて周囲温度に温めた。この後、水２０mLを加え、溶媒を減圧下で除去した後、酢酸エチル２０mLを入れて、生じた沈殿物を濾過して回収した。回収した固体物質（標記化合物）をさらに精製することなく使用した。

下記化合物を記載の方法と同様にして調製した（表１参照）。

７−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１．６］ナフチリジン−５−オール（５．４８）の合成（実施例４の場合）

７−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１．６］ナフチリジン−５−オール（５．１）１．５ｇ及びナトリウムメトキシド５ｇをメタノールに溶解させ、密封管中、１６０℃で一晩加熱した。次に、追加のナトリウムメトキシド５ｇを加え、混合物を１７０℃で３時間、そして、１６０℃で一晩加熱した。溶媒を留去し、残渣を水及びジクロロメタンで抽出した。生じた沈殿物を回収し、有機相と２つの追加のジクロロメタン抽出物を合わせて、溶媒を留去した。残渣と沈殿物を合わせて乾燥させた。
収量：１４００mg（含有量９０％、理論値の８１％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝１．２５分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３７

７−（３，５−ジメトキシ−４−クロロメトキシ−フェニル）−［１．６］ナフチリジン−５−オール（５．４９）を、７−（３，５−ジフルオロ−４−クロロメトキシ−フェニル）−［１．６］ナフチリジン−５−オール（５．６）から同様の方法により調製した（実施例８の場合）。

４．３．式６を有する化合物の合成：スキーム１の反応２
４．３．１．［１，６］ナフチリジン−５−イル−トリフルオロメタンスルホン酸エステル誘導体の合成
７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イル−トリフルオロメタンスルホン酸エステル（６．６）の合成（実施例２４、２５、２９、３０、３３、３８、３９、４０、４３の場合）

５．２（０．５ｇ）をジクロロメタン１０mLに入れ、次に、ピリジン０．７mLを加えた。０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．６６mLのジクロロメタン（５mL）溶液を１分間かけて滴下した。添加後、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を氷水と混合し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮して６．１を得た。
収量：０．８ｇ（含有量８９％、理論値の１００％）
分析（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：１．５３分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：４４５

下記化合物を上記方法と同様にして調製した（表２参照）。

４．３．２．５−クロロ−［１，６］ナフチリジン誘導体の合成
５−クロロ−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，６−ナフチリジン（６．１）の合成（実施例１の場合）

７−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，６］−ナフチリジン−５−オール（５．１）２００mg及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン１０μLをオキシ塩化リン４mL中、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ（evaporated down）、次に、トルエン（×３）と共沸させて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル→ジクロロメタン／メタノール ４：１）で精製した。
収量：２２６mg（含有量９０％）（＝理論値の９６％）
分析（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：１．６４分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：３４３／３４５（Ｃｌ）

５−クロロ−７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，６］−ナフチリジン（６．１１）の合成（実施例２６、２７、２８、３１、３２、３４、３５、３６、４１、４２の場合）

７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，６］−ナフチリジン（５．２）５６５mg及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン１５μLをオキシ塩化リン４mL中、１００℃で一晩、そして、周囲温度で２日間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、少量の酢酸エチルを加えた。擦ると沈殿物が生じた。メチル−tert−ブチルエーテルを加え、沈殿物を単離して、減圧下、５０℃で一晩乾燥させた。
収量：７００mg（含有量８５％、理論値の９９％）
分析（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：１．３８分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：３３１／３３３（Ｃｌ）

５−クロロ−７−［３−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−［１，６］ナフチリジン（６．１２）及び５−クロロ−７−［３−メトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［１，６］ナフチリジン（６．１３）の合成（実施例１０５、１０６の場合）

７−［３−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−［１，６］ナフチリジン−５−オール（５．３）と７−［３−メトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［１，６］ナフチリジン−５−オール（５．４）の混合物１．００ｇの塩化ホスホリル（２５mL）溶液を１０５℃に加熱し、一晩維持した。この後、反応物を周囲温度に冷まし、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンと２Ｍ炭酸ナトリウムで分液し、有機相を分離し、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を混合物として得て、これをさらに精製することなく使用した。
収量：０．８０ｇ（理論値の７７％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ：１．５２分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８４

下記化合物を上記方法と同様にして調製した（表３参照）。

５−クロロ−７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン（６．５３）及び５−（５−クロロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６．５４）の合成（実施例２２、４６の場合）

トリフルオロメタンスルホン酸７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，６］−ナフチリジン−５−イルエステル（６．４）４００mgのアセトニトリル（５mL）溶液を、７０℃で、（４Ｎ）塩化水素−ジオキサン溶液０．７８mLで処理した。２０分後、追加の（４Ｎ）塩化水素−ジオキサン溶液０．２５mLを加え、混合物を１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を減圧下、５０℃で一晩乾燥させた。６．５３（７２％）及び６．５４（１４％）を含有する粗生成物を精製することなく次の工程に使用した。
収量：３８０mg
６．５３の分析
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：１．４０分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７２／２７４（Ｃｌ）
６．５４の分析
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：１．０９分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：２５８／２６０（Ｃｌ）

５−クロロ−７−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン（６．５５）の合成（実施例４５の場合）

トリフルオロメタンスルホン酸７−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−［１，６］−ナフチリジン−５−イルエステル（６．５）４００mgのＮ−メチル−２−ピロリジノン（５mL）溶液を、７０℃で、（４Ｎ）塩酸−ジオキサン溶液１．６mLで３０分間処理し、ジクロロメタン２mL、酢酸エチル２０mL及びメチル−tert−ブチルエーテル１０mLを加え、沈殿物を単離し、減圧下、５０℃で乾燥させた。
収量：６５０mg（含有量８５％、理論値の９２％）
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：１．０５分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：３２７／３２９（Ｃｌ）

下記化合物を上記方法と同様にして調製した（表４参照）

５−クロロ−［１．６］ナフチリジンは市販品として得ることができる（実施例１２７の場合）。

４．４．式１の特許実施例の合成
４．４．１．スキーム１の反応３及びスキーム２の反応４
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン（実施例１）

（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（２．３）４０．０mgをジメチルアセトアミド１mLに入れ、水素化ナトリウム（６０％）１３mgを加えて、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。次に、６．１０（１００mg）を加えて、混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ）で精製した。対応するフラクションを凍結乾燥した。
収量：２６mg（理論値の２３％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：１．４９分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：４３６

実施例５：（Ｒ）−４−［７−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシメチル］−ピロリジン−２−オン

（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン（２．２）６１mgを、窒素下、周囲温度で、ジメチルアセトアミド１．５mLに入れ、次に、水素化ナトリウム（６０％油分散物）２４．８mgを加えた。反応物を１０分間撹拌して、次に、５−クロロ−７−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン（６．１７）１５０mgを入れた。反応物を７０℃に加熱し、一晩維持した。この後、追加の水素化ナトリウムを入れ、加熱をさらに７時間続けた。反応混合物を周囲温度に冷まし、次に、酢酸エチルと水で分液した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液から溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：１００：０〜９０：１０）、次に、分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を得た。
収量：２６．４mg（０．０６３mmol＝理論値の１４％）
分析：¹H NMR(250MHz, クロロホルム-d) (ppm) 2.35 - 2.50 (1 H, m), 2.59 - 2.74 (1 H, m), 3.09 - 3.30 (1 H, m), 3.41 - 3.51 (1 H, m), 3.64 - 3.79 (1 H, m),3.99 (3 H, s), 4.60 - 4.77 (2 H, m), 6.11 (1 H, br. s.), 7.13 (1 H, d, J=8.68 Hz), 7.44 (1 H, dd, J=8.30, 4.34 Hz), 7.90 (1 H, d, J=0.76 Hz), 8.27 (1 H, dd,J=8.68, 2.13 Hz), 8.40 (1 H, d, J=2.13 Hz), 8.48 (1 H, ddd, J=8.34, 1.71, 0.76 Hz), 9.01 (1 H, dd, J=4.26, 1.52 Hz)

実施例１０：（Ｒ）−４−（（７−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λａ^＊６^＊−チオピラン−４−イルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イルオキシ）メチル）ピロリジン−２−オン

（Ｒ）−４−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシメチル］−ピロリジン−２−オン（実施例５３）７８mg、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ^＊６^＊−チオピラン−４−オール３８mg（０．２５mmol）及びトリフェニルホスフィン１１２mgをテトラヒドロフラン５mLに懸濁した。ＤＢＡＤ９８mg及びジクロロメタン１mLを加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。さらにトリフェニルホスフィン５０mg及びＤＢＡＤ４０mgを加え、さらに２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、次に、メタノールに溶解させ、水で希釈して、クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ）で精製した。
収量：１６mg（理論値の１５％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：１．１１分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９８

実施例１５：（Ｒ）−４−｛７−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシメチル｝−ピロリジン−２−オン

（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン（２．２）５０．７mgを、窒素下、周囲温度で、ジメチルアセトアミド１．５mLに入れた後、水素化ナトリウム（６０％油分散物）２０．５mgを加えた。反応物を１０分間撹拌して、次に、５−クロロ−７−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−［１，６］ナフチリジン（６．２３）１５０mgを入れ、反応物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。この後、混合物を周囲温度に冷まし、酢酸エチル、水とある程度飽和した塩化ナトリウム溶液で分液した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液から溶媒を除去した。シリカクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。
収量：４７．９mg（理論値の２７％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ：２．００分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８８

実施例１９：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（７−（３，５−ジメトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン

（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（２．３）（８０％）４６．０mgをジメチルアセトアミド０．５mLに入れ、水素化ナトリウム（６０％）２１mgを加え、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。次に、６．２６（１００mg）を加えて、混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ）で精製した。対応するフラクションを凍結乾燥した。
収量：３５mg（理論値の２４％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒ_ｔ：１．１８分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：５２３

実施例２２＋４６：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン及び５−（５−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−１，６−ナフチリジン−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（２．３）１１５．０mg（８５％）をジメチルアセトアミド２mLに入れ、水素化ナトリウム（６０％）７０mgを加えた、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次に、６．５３と６．５４の混合物２３０mgを加え、７０℃で２５分間撹拌した。さらに、水素化ナトリウム（６０％）８０mgを加え、次に、第三部（３０mg）を加えた。２５分後、水及びトリフルオロ酢酸を加え、反応混合物をクロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ）で精製した。対応するフラクションを凍結乾燥した。
収量：５２mgの実施例２２（理論値の２１％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：０．９０分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：３５１
収量：１５mgの実施例４６（理論値の６％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：１．１５分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：３６５

実施例２４：５−｛［７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルアミノ］−メチル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン

トリフルオロ−メタンスルホン酸７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルエステル（６．１）１０４mg、５−アミノメチル−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン（２．３３）３０mg（０．２６１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン０．１３２mL（０．７８２mL）を、周囲温度で、ジメチルアセトアミドに入れた。次に、反応物を７０℃に加熱して一晩維持し、次に、周囲温度に冷ました。この後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン０．１３２mL（０．７８２mL）を加え、反応物を９０℃に加熱して、６時間放置した。次に、反応物を周囲温度に冷まし、水と酢酸エチルで分液した。有機層を分離し、水相を追加の酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液から溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：１００：０〜９０：１０）で精製して、次に、第二のシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００：０〜９５：５）で精製して、標記化合物を得た。
収量：５．４mg（理論値の５％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ：４．１０分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：４１０

実施例２９：（Ｓ）−５−（（７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イルアミノ）メチル）オキサゾリジン−２−オン

６．１（１００mg）及び（Ｓ）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（２．１９）（５０％）７０mgをジメチルアセトアミドに溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン０．１７５mL（１．０１mmol）を加え、混合物を７０℃で３０分間、そして、周囲温度で一晩加熱した。混合物をジクロロメタン２０mL及び水２０mLで希釈した。相を分離し、水相を追加のジクロロメタン１０mLで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール ９０：１０）で精製した。生成物を酢酸エチル及びメチル−tert−ブチルエーテルで再結晶した。
収量：２５mg（理論値の３０％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：１．００分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：４１１

実施例３３：（Ｓ）−４−（（７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イルアミノ）メチル）ピロリジン−２−オン

６．１（１００mg）及び（Ｓ）−４−（アミノメチル）ピロリジン−２−オン（２．２）３０mgをジメチルアセトアミドに溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン０．１７５mLを加え、混合物を７０℃で一晩加熱した。混合物を水及びメタノールで希釈し、クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）で精製して、対応するフラクションを凍結乾燥した。
収量：４５mg（理論値の５５％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：１．０３分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：４０９

実施例３８：（４Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−４−（（７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イルアミノ）メチル）ピロリジン−２−オン

６．１（１００mg）及び（４Ｒ，５Ｒ）−４−（アミノメチル）−５−メチルピロリジン−２−オン（２．２６）３３mgをジメチルアセトアミドに溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン０．１７５mLを加え、混合物を８０℃で８５分間加熱した。混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）で精製して、対応するフラクションを凍結乾燥した。
収量：２７mg（理論値の２８％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：１．１２分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：４２３

実施例４０：５−｛［７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン

トリフルオロ−メタンスルホン酸７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルエステル（６．１）１００mgを、周囲温度で、ジメチルアセトアミド３mLに入れた後、５−アミノ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．３１）１１１mgを加えた。反応物を７０℃で一晩加熱し、次に、周囲温度に冷ました。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン１．３mLを加え、反応物を１００℃で一晩加熱した。この後、反応物を１２０℃に加熱し、一晩撹拌した。次に、混合物を周囲温度に冷却し、水を加えた。混合物を酢酸エチル（×３）で抽出し、合わせた有機フラクションを水で洗浄し、分離して、溶媒を減圧下で除去した。分取ＨＰＬＣ、次に、シリカゲルクロマトグラフィー（１〜１０％の７Ｍアンモニア−メタノールを含有する酢酸エチル）で精製して、標記化合物を得た。
収量：４．６mg（理論値の５％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ：２．８９分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：４１９

実施例５３：（Ｒ）−４−（（７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イルオキシ）メチル）ピロリジン−２−オン

工程１
（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（２．１）６２１mg、５．１０（１０００mg）及びトリフェニルホスフィン１．４ｇをテトラヒドロフラン７０mLに懸濁した。ＤＢＡＤ１．２ｇのジクロロメタン（１０mL）溶液を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。酢酸エチル５０mL及び水５０mLを混合物に加え、相を分離した。水相を酢酸エチル５０mLで再度抽出した。合わせた有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム２０mL及び飽和塩化ナトリウム溶液２０mLで洗浄し、濃縮して、中間体Ａ（２．５ｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。

工程２
中間体Ａを、周囲温度で、５分間かけてトリフルオロ酢酸８．３mLに溶解させた。混合物を濃縮し、酢酸エチル２５mLに溶解させた。１４時間後、沈殿物を回収し、中間体Ｂ１０２２mgを得た。

工程３
中間体Ｂをトリフルオロ酢酸４mLに溶解させ、マイクロ波中、１５０℃で３５分間加熱した。混合物を濃縮し、メタノール及びジクロロメタンに懸濁して、ＮＨ_３水溶液で中和し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：ジクロロメタン→ジクロロメタン：メタノール ９０：１０）で精製して、実施例５３を得た。
収量：２１７mg（０．５９mmol＝理論値の２３％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒ_ｔ：１．１６分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：３６６

実施例６０：（Ｒ）−４−｛７−［３−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシメチル｝−ピロリジン−２−オン

（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン（２．２）９１mgを、窒素下、周囲温度で、ジメチルアセトアミド１mLに入れた。反応物を１０分間撹拌した後、５−クロロ−７−［３−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−［１，６］ナフチリジン（６．３６）２１０mgのジメチルアセトアミド（１．５mL）溶液を入れた。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、次に、７０℃に加熱して、２時間維持した。この後、混合物を周囲温度に冷まし、水と酢酸エチルで分液した。水層を分離し、追加の酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：１００：０〜９２：８）で精製して、標記化合物を得た。
収量：１６３mg（１．４２mmol＝理論値の６４％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ：３．５２分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５０
¹H NMR(250MHz, クロロホルム-d)(ppm) 1.89 (2 H, dd, J=8.60, 4.19 Hz), 2.00 - 2.15 (2 H, m), 2.31 - 2.48 (1 H, m), 2.56 - 2.74 (1 H, m), 3.07 - 3.28 (1 H, m), 3.41 - 3.50 (1 H, m), 3.56 (2 H, ddd, J=11.73, 8.83, 3.05 Hz), 3.64 - 3.77 (1 H, m), 3.90 - 4.12 (5 H, m), 4.53 (1 H, s), 4.69 (2 H, t, J=6.17 Hz), 6.38 (1 H, s), 7.05 (1 H, d, J=8.53 Hz), 7.41 (1 H, dd, J=8.30, 4.34 Hz), 7.66 - 7.78 (2 H, m), 7.90 (1 H, s), 8.46 (1 H, dd, J=8.22, 1.07 Hz), 8.92 - 9.11 (1 H, m)

実施例６４：５−（｛７−［３−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−［１，６］ナフチリジン−５−イルアミノ｝−メチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン

トリフルオロ−メタンスルホン酸７−［３−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−［１，６］ナフチリジン−５−イルエステル（６．６）２００mgを、周囲温度で、ジメチルアセトアミド３mLに入れた後、５−アミノ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．３１）５１mg及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン１０９mgを加えた。反応物を密封管中、７０℃で一晩加熱し、次に、周囲温度に冷ました。この後、追加の５−アミノ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを加え、反応物を１００℃で６時間加熱して、周囲温度で一晩冷ました。次に、反応物を１００℃で２４時間再度加熱し、次に、追加のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンを加え、加熱を２４時間続けた。次に、反応混合物を周囲温度に冷まし、水と酢酸エチルで分液した。有機相を分離し、水相を追加の酢酸エチル（×３）で抽出して、合わせた有機フラクションを乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液から溶媒を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：９５：５）、次に、分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を得た。
収量：９mg（理論値の５％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ：２．９１分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５９

実施例６７：５−｛［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルアミノ］−メチル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン

トリフルオロメタンスルホン酸７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルエステル（６．２）９７mg、５−アミノメチル−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン（２．３３）３０mg及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン０．１３２mLを、周囲温度で、ジメチルアセトアミドに入れた。反応物を７０℃で一晩加熱した。この後、反応物を周囲温度に冷まし、追加のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン０．１３２mLを加えた。反応物を９０℃で６時間加熱した。この後、混合物を周囲温度に冷まし、水と酢酸エチルで分液した。有機相を分離し、水相を追加の酢酸エチル（×３）で抽出して、合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液から溶媒を濃縮した。次に、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：１００：０〜９５：５）で精製して、標記化合物を得た。
収量：４mg（理論値の４％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ：２．９１分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：３８０

実施例７７：（Ｒ）−５−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシメチル］−１−メチル−イミダゾリジン−２−オンの合成
工程１

（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−イミダゾリジン−２−オン（２．２８）１７４mgを、窒素下、周囲温度で、ジメチルアセトアミド２mLに入れた後、水素化ナトリウム（６０％油分散物）３７．８mgを加えた。反応物を１０分間撹拌して、次に、５−クロロ−７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン（６．３７）２９６mgのジメチルアセトアミド（２mL）溶液を加えた。混合物を９０℃に加熱し、２時間維持した。この後、追加の水素化ナトリウムを加え、反応物を９０℃でさらに１６時間、次に、周囲温度で３日間撹拌した。この後、反応物を９０℃で２４時間加熱し、次に、これを周囲温度に冷ました。水５mLを添加して、反応物をクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機フラクションを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液から溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン：５〜７％、次に、メタノール／酢酸エチル：１０％に変更）で精製して、標記化合物を得た。
収量：２２２mg（理論値の５８％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝２．１８分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８５

工程２

（Ｒ）−４−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシメチル］−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−イミダゾリジン−２−オン（Ｉ．２７）１１１mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに入れ、−１０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（６０％油分散物）９．１６mg及びヨウ化メチル０．１１４mLを加えた。反応物を周囲温度に温め、５時間維持した。この後、溶媒を減圧下で除去して、生成物を酢酸エチルと水で分液した。有機相を分離し、水相を追加の酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機フラクションを水（×２）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液から溶媒を除去した。粗化合物を精製することなく使用した。
収量：７８．７mg（理論値の６９％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝２．５２分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９９

工程３

（Ｒ）−４−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシメチル］−３−メチル−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−イミダゾリジン−２−オン（Ｉ．２８）７８mgを、周囲温度で、トリフルオロ酢酸１mLに入れた。反応混合物を、マイクロ波照射下、１６０℃に加熱して１０分間維持した。この後、混合物を周囲温度に冷まし、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン：１〜４％）で精製して、標記化合物を得た。
収量：３２．７mg（理論値の５３％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝３．６１分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３９６

実施例７４：（Ｒ）−４−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシメチル］−イミダゾリジン−２−オンを、実施例７７に記載の方法と同様の方法を用いて、（Ｒ）−４−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシメチル］−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−イミダゾリジン−２−オンから得た。

実施例７８：（Ｒ）−４−（（７−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イルオキシ）メチル）ピロリジン−２−オン

（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（２．１）１００mgをジメチルアセトアミド２mLに入れ、水素化ナトリウム（６０％）２０mgを加えて、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。次に、６．３７（１００mg）を加えて、混合物を５０℃で３時間、８０℃でさらに４時間、そして、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ）で精製した。対応するフラクションを凍結乾燥させ、中間体として保護実施例７８を得た。次に、中間体をトリフルオロ酢酸２mLで処理し、マイクロ波中、１６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水及びアセトニトリルで希釈して、クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ）で精製した。対応するフラクションを凍結乾燥した。
収量：１５mg（理論値の９％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒ_ｔ：１．２１分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：５２３

実施例９１：５−｛［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン

トリフルオロメタンスルホン酸７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルエステル（６．２）１００mgを、周囲温度で、ジメチルアセトアミド２mLに入れた後、５−アミノ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．３１）１２０mgを加えた。反応物を７０℃で一晩加熱し、次に、周囲温度に冷ました。この後、追加の５−アミノ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．３１）１４．９mgを加え、反応物を７０℃で２４時間、次に、１００℃でさらに２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で２回、次に、分取クロマトグラフィーで精製した。最後に、ＳＣＸカラムを使用して凍結乾燥して、標記化合物を得た。
収量：９mg（理論値の１０％）
分析：¹H NMR(500MHz, メタノール-d₄) d ppm 3.89 (6 H, s), 4.70 (2 H, s), 6.53 (1 H, d, J=9.46 Hz), 7.04 (1 H, d, J=8.39 Hz), 7.43 (1 H, dd, J=8.39, 4.43 Hz), 7.47 (1 H, s), 7.52 (1 H, d, J=1.83 Hz), 7.68 - 7.75 (2 H, m), 7.78 (1 H, dd, J=9.31, 2.44 Hz), 8.55 (1 H, d, J=8.24 Hz), 8.83 (1 H, d, J=4.27 Hz)

実施例１０３：（Ｒ）−４−［７−（３−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシ−メチル］−ピロリジン−２−オン

（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン（２．２）２２４mgを、窒素下、周囲温度で、ジメチルアセトアミド１．５mLに入れた。反応物を１０分間撹拌した後、５−クロロ−７−（３−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン（６．４１）のジメチルアセトアミド（３mL）溶液を入れた。反応物を１００℃で３時間加熱し、次に、周囲温度に冷ました。水を加え、混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：１００：０〜９０：１０）で精製して、標記化合物を得た。
収量：１２０mg（理論値の４３％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ：４．２４分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：３９６

実施例１０５及び１０６：（Ｒ）−４−｛７−［３−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシメチル｝−ピロリジン−２−オン及び（Ｒ）−４−｛７−［３−メトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシメチル｝−ピロリジン−２−オンの合成

水素化ナトリウム（６０％油分散物）２１．９mgを、窒素下、周囲温度で、（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（２．２）５４mgのジメチルアセトアミド溶液に加えた。反応物を１０分間撹拌した後、５−クロロ−７−［３−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−［１，６］ナフチリジン（６．１２）と５−クロロ−７−［３−メトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［１，６］ナフチリジン（６．１３）の混合物１５０mgのジメチルアセトアミド（１．５mL）溶液を加えた。次に、反応物を密封し、７０℃に加熱して、ＨＰＬＣ−ＭＳでモニタリングした。出発物質が消失した後、反応物を周囲温度に冷まし、水で希釈した。混合物を酢酸エチル（×３）で抽出し、合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：７Ｎアンモニア−メタノール）、次に、分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を得た。
収量：３１mgの実施例１０５（理論値の１７％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒ_ｔ：４．２６分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６３
収量：２７mgの実施例１０６（理論値の１５％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒ_ｔ：４．４０分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６３

４．４．２．スキーム３の反応５及びＲ１への環形成
実施例２８：（Ｒ／Ｓ）−５−［７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシメチル］−イソオキサゾリジン−３−オン
工程１

水素化ナトリウム（６０％油分散物）７５mgを、窒素下、周囲温度で、アリルアルコール０．２１２mLのジメチルアセトアミド（４．６８mL）溶液に加えた。反応物を１０分間撹拌した後、５−クロロ−７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン（６．１１）５１５mgのジメチルアセトアミド（２mL）溶液を加え、次に、反応物を９０℃に加熱し、一晩放置した。この後、追加の水素化ナトリウム（６０％油分散物）３７mgを入れ、反応物を９０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷まし、水で希釈して、次に、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
収量：０．４６９ｇ（理論値の８６％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝２．４１分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５３
５−（１−メチル−アリルオキシ）−７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン（実施例３１の場合）を、同様の手順を用いて、５−クロロ−７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン及び（Ｒ／Ｓ）−ブタ−３−エン−２−オールから調製した。
５−アリルオキシ−７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン（実施例７３の場合）を、同様の手順を用いて、５．３１及びアリルアルコールから調製した。

ジブロモホルムアルドキシムの合成

ジブロモホルムアルドキシムは、下記文献の手順に従って合成してもよい：Vyas, DM; Chiang, Y.; Doyle, TW Tetrahedron Lett. (1984), 25(5), 487-490。

工程２

（５−アリルオキシ−７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン（Ｉ．２９）０．４６９ｇを、周囲温度で、酢酸エチル５．４０mLに入れ、次に、炭酸水素ナトリウム０．４８７ｇ及びジブロモホルムアルドキシム（Ｉ．３０）０．４０５ｇを加えた。反応物を周囲温度で２０時間撹拌し、次に、７０℃に加熱して、３時間維持した。この後、反応物を周囲温度に冷まし、水に注いだ。混合物を酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濾液から溶媒を除去し、標記化合物をエナンチオマー混合物として得て、これをさらに精製することなく使用した。
収量：０．６３４ｇ（理論値の１００％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝２．２３分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７４、４７６

下記化合物を記載の方法と同様にして調製した（表５参照）。

表５：さらなる５−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−［１，６］ナフチリジン

工程３

５−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン（Ｉ．３１）０．６３４ｇを、周囲温度で、テトラヒドロフラン９．３４mLに入れ、次に、１Ｍ水酸化ナトリウム３７．５mL及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム３７．２mgを加えた。反応物を８０℃に加熱して、２６時間維持した。この後、反応混合物を周囲温度に冷まし、ジエチルエーテル（×２）で洗浄した。４Ｍ塩酸を使用して、水相をｐＨ約４に酸性化し、酢酸エチル（×４）で抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濾液から溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン：２〜４％）で精製して、次に、ジクロロメタンでトリチュレートした後、第二のシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン：１．５％）で精製して、標記化合物をエナンチオマー混合物として得た。
収量：９８mg（理論値の１８％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝３．５１分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４１２
¹H NMR(500MHz, クロロホルム−d) δ ppm 2.90 (1 H, dd, J=16.63, 6.87 Hz), 3.05 (1 H, dd, J=16.63, 8.39 Hz), 3.94 (3 H, s), 3.99 (6 H, s), 4.89 - 4.93 (2 H, m), 5.15 - 5.22 (1 H, m), 7.39 (2 H, s), 7.45 (1 H, dd, J=8.24, 4.58 Hz), 7.96 (1 H, s), 8.54 (1 H, d, J=8.24 Hz), 9.01 (1 H, dd, J=4.42, 1.68 Hz)

実施例６６：５−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシメチル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オンの合成
工程１

７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−オール（５．３１）１ｇを、周囲温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mLに入れた後、炭酸カリウム２．４５ｇを加えた。反応物を周囲温度で１０分間撹拌した後、ブロモアセトニトリル０．７４mLを入れた。反応物を窒素雰囲気下、６０℃で４時間加熱した。この後、反応物を周囲温度に冷まし、水を加えた。混合物を酢酸エチル（×２）で抽出して、合わせた有機フラクションを水（×２）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（tert−ブチルメチルエーテル／酢酸エチル：１００：０〜０：１００）で精製して、標記化合物を得た。
収量：５１０mg（理論値の４５％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．８７分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２２

工程２

［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシ］−アセトニトリル（Ｉ．３２）２００mgを、周囲温度で、ジエチルエーテル１mLに入れた後、エタノール３５．８mLを加えた。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｍ塩化水素−ジエチルエーテル１０mLを入れた。反応物を０℃で１時間撹拌して、次に、混合物に塩化水素ガスを２０分間バブリングした。さらに０℃で２時間後、反応物を周囲温度に温めて、１６時間放置した。得られた懸濁液を濾過し、固体のフィルターケーキを酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液で分液した。有機層を分離し、水相を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル：５０：５０〜０：１００、次に、酢酸エチル／メタノール：１００：０〜９０：１０）で精製して、標記化合物を得た。
収量：８０mg（理論値の３５％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝４．２３分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６９

工程３

［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシ］−酢酸エチルエステル（Ｉ．３３）６６mgを、周囲温度で、ヒドラジン水和物（８０％）７．６８μlを含有するエタノール５mLに入れた。反応物を周囲温度で３日間撹拌した後、追加のヒドラジン水和物を加え、混合物を加熱還流した。次に、反応物を周囲温度に冷まし、混合物をトルエンと共沸して溶媒を減圧下で除去した。これより標記化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
収量：６３mg（理論値の９９％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝２．９９分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５５

工程４

［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシ］−酢酸ヒドラジド（Ｉ．３４）５４mgを、周囲温度で、テトラヒドロフラン（１０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）に入れた後、カルボニルジイミダゾール３７mg及びトリエチルアミン４３μlを加えた。反応混合物を７０℃に加熱して、１６時間維持した。この後、追加のカルボニルジイミダゾール及びトリエチルアミンを加え、反応物を７０℃でさらに５時間維持した。この後、追加のカルボニルジイミダゾール及びトリエチルアミンを加え、反応物を７０℃でさらに１９時間維持した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留粗生成物をジクロロメタンと水で分液した。ジクロロメタン層を分離し、水相を追加のジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた有機フラクションを水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液から溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル：０％〜５％、次に、メタノール／酢酸エチル：０％〜２％）で２回精製し、次に、ジクロロメタンでトリチュレートして、標記化合物を得た。
収量：５８mg（理論値の３５％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．７８分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８１
1H NMR(500MHz, ジメチルスルホキシド-d6) d ppm 3.83 (3 H, s), 3.91 (3 H, s), 5.62 (2 H, s), 7.07 (1 H, d, J=8.54 Hz), 7.60 (1 H, dd, J=8.32, 4.35 Hz), 7.81 - 7.89 (2H, m), 8.09 (1 H, s), 8.55 (1 H, d, J=7.78 Hz), 9.08 (1 H, dd, J=4.27, 1.53 Hz), 12.52 (1 H, br. s.)

実施例７６：（Ｒ／Ｓ）−５−｛［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルアミノ］−メチル｝−イソオキサゾリジン−３−オンの合成
工程１

７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イル−トリフルオロメタンスルホン酸エステル（６．２）３００mg及びアリルアミン０．１６３mLのジメチルアセトアミド（４mL）溶液を、密封管中、９０℃で一晩加熱した。この後、反応混合物を周囲温度に冷まし、減圧下で濃縮した。粗物質を精製することなく使用した。
収量：２３３mg（理論値の１００％）
分析（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ：１．９１分

工程２＆３

アリル−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イル］−アミン（Ｉ．３５）０．２３３ｇを、周囲温度で、酢酸エチル２．９mLに入れ、次に、炭酸水素ナトリウム０．２６５ｇ及びジブロモホルムアルドキシム０．２２０ｇを加えた。反応物を周囲温度で２１時間撹拌した。この後、反応物を水に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濾液から溶媒を除去して、Ｉ．３６をエナンチオマー混合物として得て、これをさらに精製することなく使用した。粗物質を、周囲温度で、テトラヒドロフラン６mLに入れ、次に、１Ｍ水酸化ナトリウム２３．９mL及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム２３．８mgを加えた。反応物を８０℃に加熱して、２２時間維持した。この後、反応混合物を周囲温度に冷まし、ジエチルエーテル（×２）で洗浄した。４Ｍ塩酸を使用して、水相をｐＨ約６に酸性化し、ジクロロメタン（×４）で抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液から溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン：２〜５％）で精製して、標記化合物をエナンチオマー混合物として得た。
収量：２６．６mg（理論値の８％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝２．８０分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８１

４．４．３．スキーム４の反応６
実施例９：
７−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（（Ｒ）−３−メトキシ−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロポキシ）−１，６−ナフチリジン１−オキシド

実施例７（１２mg）をジクロロメタンに溶解させた。次に、メチルトリオキソレニウム０．６mgを加え、溶液を１０℃に冷却して、Ｈ_２Ｏ_２（３５％水溶液）３μLを加えて、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次に、反応混合物をアセトニトリル及び水で希釈し、クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ）で精製した。対応するフラクションを凍結乾燥した。
収量：９mg（理論値の７２％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ：１．２９分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：４４４／４４６

実施例３７を、実施例６から同様の方法により調製した。

４．４．４．実施例３５の代替合成
（１’Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−１−（１’−（４−メトキシフェニルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸（ジアステレオ異性体混合物）の合成

（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン１００ｇとイタコン酸９５ｇの１−メチル−２−ピロリジノン（０．５Ｌ）懸濁液を８０℃で１時間加熱した。溶液を１２０℃でさらに４時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、脱塩水１．５Ｌに注いだ。沈殿物を濾過し、脱塩水で洗浄して、５０℃で乾燥させた。
収量：１９５ｇ（定量収率）、ジアステレオ異性体混合物の固体
分析（方法Ｇ）：Ｒ_ｔ：２．６分及び２．７分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６４
同様に、（１’Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−１−（１’−（４−メトキシフェニルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸をジアステレオ異性体混合物として調製した。
分析（方法Ｇ）：Ｒ_ｔ：２．６分及び２．７分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６４

（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−メトキシ−５−オキソ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−３−カルボキサミド（ジアステレオ異性体混合物）の合成

１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）２６０ｇを、２０℃で、（１’Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−１−（１’−（４−メトキシフェニルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸（ジアステレオ異性体混合物）２８５ｇの２−メチルテトラヒドロフラン（１．４Ｌ）溶液に加えた。懸濁液を２０℃で８０分間撹拌した。エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）２３５mL及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１３０ｇを加えた。懸濁液を２０℃で３時間撹拌した。冷却した後、４Ｎ塩酸８５０mLを加えた。有機相を分離し、１Ｎ塩酸５００mLで２回洗浄した。水相を酢酸エチル５００mLで２回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：２７１ｇ（理論値の８２％）、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−メトキシ−５−オキソ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−３−カルボキサミド（ジアステレオ異性体混合物）、油状物
分析（方法Ｈ）：Ｒ_ｔ：１１．１分（４１面積％）及び１３．８分（５９面積％）、（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０７

（Ｒ／Ｓ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン（ジアステレオ異性体混合物）の合成

メチルマグネシウムブロミドの３Ｍジエチルエーテル溶液５３０mLを、温度を０℃以下に維持しながら、冷却した（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−メトキシ−５−オキソ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−３−カルボキサミド（ジアステレオ異性体混合物）２７１ｇの２−メチルテトラヒドロフラン（１．４Ｌ）溶液にゆっくり加えた。添加終了後、温度を０℃で７５分間維持し、次に、２０℃に温めた。懸濁液を２０℃で１６時間撹拌した。冷却した後、４Ｍ塩酸６５０mLを加えた。有機相を分離し、飽和炭酸ナトリウム溶液５００mL及び飽和ブライン５００mLで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：１８８ｇ（理論値の８１％）、（Ｒ／Ｓ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン（ジアステレオ異性体混合物）、油状物
分析（方法Ｈ）：Ｒ_ｔ：７．４分及び９．６分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６２

塩基誘導エピマー化条件下での（Ｒ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンの結晶化

ジアステレオ異性体混合物（Ｒ／Ｓ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン１０３ｇを、２５℃で、１−ブタノール１５５mLに溶解させた。水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（４０％メタノール溶液）１８mLを加えた。溶液を２５℃で３０分間撹拌した。溶液を０℃に冷却した。沈殿が始まった。懸濁液を０℃で１５分間撹拌した。ｎ−ヘプタン１００mLをゆっくり加え、懸濁液を０℃で３０分間撹拌した。ｎ−ヘプタン１００mLの添加を４回繰り返し、その後、懸濁液を０℃で３０分間撹拌した。沈殿物を単離し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、５０℃で乾燥させた。
収量：７７．１ｇ（理論値の７５％）、ベージュ色の固体、ジアステレオ異性体の純度約９５：５（方法Ｈ）
さらに精製するために、粗生成物を、４０℃（温度＜５０℃）で、２−メチル−２−ブタノール３１０mLに溶解させた。溶液をゆっくり０℃に冷却した。沈殿が始まった。０℃で、ｎ−ヘプタン３８５mLを加え、懸濁液を１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、５０℃で乾燥させた。
収量：６８．７ｇ（理論値の６７％）、無色の固体、ジアステレオ異性体純度＞９９：１
分析（方法Ｈ）：Ｒ_ｔ：６．８分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６２

（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンの合成

ジクロロ−（ペンタメチルシクロペンタジエニル）−ロジウム（ＩＩＩ）二量体２．４ｇ及び（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］２．８ｇを、２５℃で、（Ｒ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン５０ｇのアセトニトリル溶液に加えた。溶液を−１５℃に冷却した。この温度で、ギ酸２２mL及びトリエチルアミン１３５mLの混合物を加えた。反応混合物を−１５℃で２２時間撹拌し、次に、２０℃に温めた。冷却しながら、４Ｍ塩酸２３０mLを加えた。水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を希釈及び濃縮ブラインで洗浄し、活性炭で処理した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、ジアステレオ異性体純度約９７：３のベージュ色の固体５７．１ｇを得た。さらに精製するために、粗生成物を酢酸イソプロピルで結晶化した。
収量：３７．８ｇ（理論値の７５％）、ベージュ色の固体、ジアステレオ異性体純度＞９９：１
分析（方法Ｉ）：Ｒ_ｔ：１２．９分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６４
２−プロパノール中、２０℃で転移水素化を実施してもよい。

１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−［７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシ］−エチル］−ピロリジン−２−オンの合成

粉末の７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１．６］ナフチリジン−５−オール１１４．６ｇをテトラヒドロフラン９００mLに懸濁した。（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン１１５．９ｇ及びトリフェニルホスフィン１３６ｇのテトラヒドロフラン（１０００mL）溶液を加えた。懸濁液を０℃に冷却した。４０分間に、０℃〜２℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート［ＤＩＡＤ］１０５mLのテトラヒドロフラン（４００mL）溶液を加えた。懸濁液を、この温度で３．５時間撹拌し、次に、２０℃に温めた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をtert−ブチルメチルエーテル６８０mL懸濁した。トリフェニルホスフィンオキシドの種晶を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。沈殿物を濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、４０℃で、２−プロパノール２２０mL及び酢酸イソプロピル１１００mLの混合物に溶解させた。１５分間でトリメチルクロロシラン４８mLを加えた。懸濁液を２０℃で２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄して、６０℃で乾燥させた。
収量：１８５．７ｇ（理論値の８４％）、黄色の固体の塩酸塩
分析（方法Ｋ）：Ｒ_ｔ：５．４分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：５５８

（Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−［７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシ］−エチル］−ピロリジン−２−オンの合成（実施例３５）

１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−［７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシ］−エチル］−ピロリジン−２−オン１５２ｇをトルエン１．５Ｌに懸濁した。２０℃で、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．８６Ｌを激しく混合しながら加えた。トルエン相を分離し、溶媒を蒸発させた。トルエン１．５Ｌを残渣に加え、蒸発を繰り返した。遊離塩基１７６ｇを油状物として得た。不活性ガス雰囲気下で、油状物をトリフルオロ酢酸０．５Ｌに溶解させた。溶液を５５℃〜６０℃で４０時間撹拌した。tert−ブチルメチルエーテル２．８Ｌを４５℃〜５０℃で加えた。懸濁液を２０℃で１時間、そして、０℃で３時間撹拌した。沈殿物を濾過し、tert−ブチルメチルエーテル２Ｌで洗浄して、４０℃で乾燥させた。
収量：１６５ｇ（定量）、トリフルオロ酢酸塩の粗生成物
トリフルオロ酢酸塩３２６ｇを、２−メチルテトラヒドロフラン２．６Ｌに懸濁した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．６Ｌを激しく混合しながら加えた。有機相を分離し、水相を２−メチルテトラヒドロフラン０．４Ｌで２回抽出した。合わせた有機相を、水酸化ナトリウム溶液０．６Ｌで数回洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：２４０ｇ（理論値の９４％）、泡状物の遊離塩基
塩基２４０ｇを、４０℃〜４５℃でエタノール１Ｌに溶解させた。清澄になった後、クロロトリメチルシラン７２．３mLを加えた。結晶化が始まった。５分後、tert−ブチルメチルエーテル１Ｌを加えた。懸濁液を２０℃で２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄して、５０℃で乾燥させた。
収量：２０４ｇ（理論値の７３％）、黄色の固体の塩酸塩
分析（方法Ｌ）：Ｒ_ｔ：１２．３分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：４２４

４．５ クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ−ＭＳ法）
前述の合成スキームにより調製した実施例化合物を、下記のクロマトグラフィー法により特性評価した（実施されている場合、表６に個別に記述する）。

方法Ａ：
Waters ZQ、Agilent G1312A HPLC pump、Waters 2996 PDA検出器、Waters 2420付属検出器
溶離液Ａ：水（０．１％ギ酸）
溶離液Ｂ：アセトニトリル（０．１％ギ酸）
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速［mL/分］
０．００ ９５ ５ ０．６０
５．００ ０ １００ ０．６０
５．４０ ０ １００ ０．６０
５．４２ ９５ ５ ０．６０
７．００ ９５ ５ ０．６０
使用した固定相は、Waters Atlantis dC18 ２．１mm×１００mm、３μm、注入量３μL（カラム温度：常時４０℃）であった。
波長２１５nm（表示）で検出。

方法Ｂ：
Shimadzu LCMS2010EV、Ｓhimadzu LC-20AB pump、SPD-M20A PDA検出器、ＰＬ２１００付属（ancillary）
溶離液Ａ：水（０．１％ギ酸）
溶離液Ｂ：アセトニトリル（０．１％ギ酸）
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速［mL/分］
０．００ ９５ ５ １．００
２．５０ ０ １００ １．００
２．７０ ０ １００ １．００
２．７１ ９５ ５ １．００
３．５０ ９５ ５ １．００
使用した固定相は、Waters Atlantis dC18 ２．１mm×５０mm、３μm、注入量３μL（カラム温度：常時４０℃）であった。
波長２１５nm（表示）で検出。

方法Ｃ：
Waters ZQ、Agilent G1312A HPLC pump、Waters 2996 PDA検出器、Waters 2420付属検出器
溶離液Ａ：水（０．１％ギ酸）
溶離液Ｂ：アセトニトリル（０．１％ギ酸）
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速［mL/分］
０．００ ９５ ５ １．００
１．５０ ０ １００ １．００
１．６０ ０ １００ １．００
１．６１ ９５ ５ １．００
使用した固定相は、Waters Atlantis dC18 ２．１mm×３０mm、３μm、注入量３μL（カラム温度：常時４０℃）であった。
波長２１５nm（表示）で検出。

方法Ｄ：
Waters ZMD、Alliance 2690/2695 HPLC、Waters 996/2996ダイオードアレイ検出器
使用した移動相は、下記であった：
Ａ：０．１０％ＴＦＡ含有水
Ｂ：０．１０％ＴＦＡ含有アセトニトリル
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速[mL/分]
０．００ ９５ ５ ２．８０
０．３０ ９５ ５ ２．８０
１．６０ ２ ９８ ２．８０
１．９０ ２ ９８ ２．８０
２．００ ９５ ５ ２．５０
使用した固定相は、Merck Chromolith(商標)Flash RP-18eカラム、３mm×１００mm（カラム温度：常時２５℃）であった。
ダイオード検出は、波長２１０〜４００nmで実施した。

方法Ｅ：
Waters ZMD、Alliance 2690/2695 HPLC、Waters 996/2996ダイオードアレイ検出器
使用した移動相は、下記であった：
Ａ：０．１０％ＴＦＡ含有水
Ｄ：０．１０％ＴＦＡ含有メタノール
時間[分] ％Ａ ％Ｄ 流速[mL/分]
０．００ ９５ ５ ４．００
０．２０ ９５ ５ ４．００
１．６０ ０ １００ ４．００
２．１０ ０ １００ ４．００
使用した固定相は、Waters XBridge（商標）C18 ３．５μM、４．６×２０mm ＩＳ（商標）（カラム温度：常時４０℃）であった。
ダイオード検出は、波長２１０〜４００nmで実施した。

方法Ｆ：
Waters ZQ、Agilent G1312A HPLC pump、Waters 2996PDA検出器、Waters 2420付属検出器
溶離液Ａ：2mM重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）
溶離液Ｂ：アセトニトリル
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速［mL/分］
０．００ ９５ ５ １．００
５．５０ ０ １００ １．００
５．９０ ０ １００ １．００
５．９２ ９５ ５ １．００
使用した固定相は、Phenomenex Gemini C18 ２．０×１００mm、３μm、注入量３μL（カラム温度：常時５０℃）であった。
波長２１５nm（表示）で検出。

方法Ｇ：
溶離液Ａ：水／０．２％ＫＨ_２ＰＯ_４（ｐＨ＝３）
溶離液Ｂ：アセトニトリル
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速［mL/分］
０．００ ８０ ２０ １．５０
５．００ ２０ ８０ １．５０
８．００ ２０ ８０ １．５０
使用した固定相は、Inertsil C8-3（GL Sciences）、５μm；寸法：１００×４．０mm（カラム温度：常時３０℃）であった。
ＵＶ２２０nmで検出。

方法Ｈ：
溶離液Ａ：ヘキサン
溶離液Ｂ：２−プロパノール
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速［mL/分］
００．００ ９０ １０ １．０
２０．００ ９０ １０ １．０
使用した固定相は、Chiralpak AD-H（Daicel）、５μm；寸法：１５０×４．６mm（カラム温度：常時１０℃）であった。
ＤＡＤ２２５nmで検出。

方法Ｉ：
溶離液Ａ：ヘキサン
溶離液Ｂ：２−プロパノール
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速［mL/分］
００．００ ９０ １０ １．０
２５．００ ９０ １０ １．０
使用した固定相は、Chiralpak AD-H（Daicel）、５μm；寸法：１５０×４．６mm（カラム温度：常時１０℃）であった。
ＤＡＤ２２５nmで検出。

方法Ｋ：
溶離液Ａ：水／０．２％ＫＨ_２ＰＯ_４（ｐＨ＝３）
溶離液Ｂ：アセトニトリル
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速［mL/分］
０．００ ７０ ３０ １．００
１０．００ ２０ ８０ １．００
使用した固定相は、Zorbax Eclipse XDB-C18（Agilent）、１．８μm；寸法：５０×４．６mm（カラム温度：常時２０℃）であった。
ＵＶ２００nmで検出。

方法Ｌ：
溶離液Ａ：水／０．２％ＫＨ_２ＰＯ_４（ｐＨ＝３）
溶離液Ｂ：アセトニトリル
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速［mL/分］
０．００ ７５ ２５ ０．７０
１４．００ ７０ ３０ ０．７０
１５．００ ２０ ８０ ０．７０
２０．００ ２０ ８０ ０．７０
使用した固定相は、Ascentis Express C18（Supelco）、２．７μm；寸法：１５０×３．０mm（カラム温度：常時１０℃）であった。
ＵＶ２００nmで検出。

４．６ ＮＭＲ方法
Bruker DRX 500MHz NMRの構成
高性能デジタルＮＭＲ分光計、２−チャンネルマイクロベイコンソール及びTopspin version 1.3を実行するWindows XPホストワークステーション
以下を備える：
Oxford instruments magnet 11.74 Tesla（500MHzプロトン共鳴周波数）
B-VT 3000温度調節器
２Ｄパルスシーケンスの高速取得用GRASP IIグラジエント分光アクセサリー
グラジエントシミング用重水素ロックスイッチ
自動チューニング及びマッチングを備える５mmブロードバンド逆配置二重共鳴プローブ（Broad Band Inverse geometry double resonance probe）（BBI ATMA）。^２Ｈロック及びシールドｚ−グラジエントコイルでの^１５Ｎ及び^３１Ｐ周波数範囲の核のパルシング／デカップリングを用いて^１Ｈ観測が可能

Bruker DPX 250MHz NMRの構成
高性能ワンベイBruker 250MHzデジタル２チャンネルＮＭＲ分光計コンソール及びXwinNMR version 3.5を実行するWindows XPホストワークステーション
下記を備える：
Oxford instruments magnet 5.87 Tesla（２５０ＭＨｚプロトン共鳴周波数）
B-VT 3300可変温度調節器ユニット
^２Ｈロックでの^１Ｈ、^１３Ｃ、^１９Ｆ及び^３１Ｐ観察用の４核（ＱＮＰ）変更可能プローブ

５．実施例
下記実施例を上記合成方法と同様にして調製した。これらの化合物はＳＹＫ阻害剤として有用であり、１μmol以下のＩＣ_５０値を有する。個々の実施例物質のＩＣ_５０値は下記表６で示され、以下のように実験的に決定した：

Ｓｙｋキナーゼ試験
組換えヒトＳｙｋ（アミノ酸３４２〜６３５）を、Ｎ末端ＧＳＴタグを有する融合タンパク質として発現させ、アフィニティー精製して、使用するまで、試験緩衝液（２５mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５；２５mM ＭｇＣｌ_２；５mM ＭｎＣｌ_２；５０mM ＫＣｌ；０．２％ＢＳＡ；０．０１％ＣＨＡＰＳ；１００μM Ｎａ_３ＶＯ_４；０．５mM ＤＴＴ）及び１０％グリセロール中、約５０〜１００μMの濃度で−８０℃にて急速凍結した。

ＧＳＴ−Ｓｙｋキナーゼ融合タンパク質の触媒活性を、Kinase Glo（登録商標）発光キナーゼ試験（Promega;V6712）を用いて決定した。この均一試験において、キナーゼ反応後の残留ＡＴＰの量を、発光を利用したルシフェリン−ルシフェラーゼ反応により定量する。得られた発光シグナルは、残存するＡＴＰの量と相関するため、タンパク質キナーゼの活性と逆相関する。

方法
試験化合物を１０mMの濃度で１００％ＤＭＳＯに溶解させ、ＤＭＳＯで１mMの濃度に希釈した。濃度が、最終試験濃度の７．５倍超になるまで、さらなる物質の希釈は全て試験緩衝液中、７．５％ＤＭＳＯで行った（化合物の最終濃度：３０μM〜１nM）。これらの希釈物のアリコート２μlを、３８４ウェルOptiplate（Perkin Elmer, # 6007290）に移した。ＧＳＴ−Ｓｙｋを試験緩衝液で６．０nMに希釈し、この希釈物１０μlをキナーゼ試験に使用した（総容量１５μl中、最終濃度Ｓｙｋ＝４nM）。室温で１５分間インキュベートした後、試験緩衝液中の７５０nM ＡＴＰ及び１００μg/mlポリ（Ｌ−グルタミン酸 Ｌ−チロシン ４：１）（Fluka # 81357）の混合物３μlを各ウェルに加え、インキュベートを室温でさらに６０分間続けた。ポジティブコントロールは、試験物質を含有しない反応混合物であり；ネガティブコントロール（ブランク）は、キナーゼを含有しない反応混合物である。６０分後、Kinase-Glo（登録商標）溶液（Promega, Cat. # V6712）（室温に加熱）１０μlを各ウェルに加え、インキュベートをさらに１５分間続けた。Microplate Scintillation and Luminescence Counter（Canberra Packard GmbH）でプレートを読み取った。

データの評価及び算出：
「Counter」の出力ファイルは、２つのカラムのウェル番号及び測定カウントを含有するテキストファイルである。データの評価及び算出のために、ネガティブコントロールの測定を１００％阻害と設定し、ポジティブコントロールの測定を０％阻害と設定した。この値に基づいて、各物質濃度の測定値についての％阻害値を、「MS-Excel-VB macro」を使用して算出した。通常は、算出された％阻害値は、１００％〜０％阻害値であるが、個別の場合によりこれらの限度を超えてもよい。「GraphPadPrism」ソフトウェア（Version 5）（GraphPad Software Inc.）を使用して、％阻害値からＩＣ_５０値を算出した。

以下の特性を有する下記式１：

の実施例を上記合成方法に従って調製した（式中、Ｘ_１は、基Ｒ^１が式１の構造に結合する点を意味し、Ｘ_２は、基Ｒ^２が式１の構造に結合する点を意味する）。

６．適用
明らかであるように、式１で表される化合物は、治療分野におけるその適用範囲により特徴付けられる。特に、本発明の式１で表される化合物が、ＳＹＫ阻害剤としての薬理学的活性に基づいて好ましく使用される適用を挙げるべきである。例には、呼吸器の病気、アレルギー疾患、骨粗鬆症、胃腸疾患又は病気、免疫性又は自己免疫性疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、例えば、関節、皮膚及び眼の炎症性疾患ならびに末梢又は中枢神経系の疾患が含まれる。

特に、気道の粘液産生の増加、炎症及び／又は閉塞性疾患を伴う呼吸器及び肺疾患の予防及び治療を挙げるべきである。これらの例には、喘息、小児喘息、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、急性のアレルギー性又は慢性気管支炎、自己免疫性溶血性貧血、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）（ライノウイルス誘導性増悪の処置を含む）、咳、アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、慢性鼻炎又は副鼻腔炎、肺胞炎、農夫肺、過反応性気道、感染性気管支炎又は肺臓炎、気管支拡張症、肺線維症、気管支水腫、肺水腫、誤嚥、毒性ガスの吸引又は気管支炎などの様々な要因により引き起こされる肺炎又は間質性肺炎、心不全、放射線照射、化学療法により引き起こされる肺炎又は間質性肺炎、嚢胞性線維症又は嚢胞性膵臓線維症、α１−アンチトリプシン欠乏症が含まれる。

本発明の化合物は、好ましくは、例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、アレルギー性結膜炎及び接触皮膚炎、じん麻疹／血管性浮腫ならびにアレルギー性皮膚炎などのアレルギー疾患の処置にも有用である。

また、好ましくは、消化管の炎症性疾患の処置を挙げるべきである。これらの例は、クローン病及び潰瘍性大腸炎である。

本発明の化合物は、好ましくは、関節の炎症性疾患又は皮膚及び眼の炎症性疾患の処置にも有用である。これらの例は、リウマチ性関節炎、抗体性糸球体腎炎、乾癬、川崎症候群、セリアック病（スプルー）及びウェゲナー肉芽腫症である。

本発明の化合物は、好ましくは、自己免疫性疾患の処置にも有用である。これらの例は、肝炎（自己免疫性）、紅斑性狼瘡、抗リン脂質症候群、ベルガー病、エバンス症候群、免疫性溶血性貧血、ＩＴＰ（特発性血小板減少性紫斑病；成人、新生児及び小児）、重症筋無力症、シェーグレン症候群及び強皮症である。

本発明の化合物は、好ましくは、慢性リンパ球性白血病及び非ホジキンリンパ腫のようなＢ細胞リンパ腫又はＴ細胞リンパ腫の処置にも有用である。

好ましくは、末梢又は中枢神経系の疾患の予防及び治療も挙げるべきである。これらの例は、急性及び慢性多発性硬化症又は非家族性側索硬化症である。

好ましくは、例えば、疾患関連骨減少症、骨粗鬆症及び溶骨性疾患などの骨粗鬆症性疾患の予防及び治療も挙げるべきである。

本発明は、特に好ましくは、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、ＩＴＰ、リウマチ性関節炎及びアレルギー性鼻炎結膜炎の中から選択される疾患の処置のための医薬組成物を調製するための、式１で表される化合物の使用に関する。

最も好ましくは、式１で表される化合物を、喘息、アレルギー性鼻炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性皮膚炎及びＣＯＰＤの中から選択される疾患の処置に使用することができる。

７．組み合わせ
式１で表される化合物を、単独で、又は本発明の式１で表される他の活性物質と共に使用してもよい。式１で表される化合物は、また、場合により、他の薬理学的に活性な物質と共に使用してもよい。好ましくは、本明細書において使用される活性物質は、例えば、β模倣薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド薬、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤、ドーパミン作動薬、Ｈ１抗ヒスタミン薬、ＰＡＦアンタゴニスト、ｉＮＯＳ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン類）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＣＣＲ２アンタゴニスト、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＩＫＫ２阻害剤、Ａ２ａアゴニスト、α−４−インテグリン阻害剤、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ヒスタミン１、Ｈ１／Ｈ３アンタゴニスト合剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、メチルキサンチン、ＥＮａＣ阻害剤、ＣＸＣＲ１アンタゴニスト、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、ＩＣＥ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニスト、５−ＬＯアンタゴニスト、ＦＬＡＰアンタゴニストの中から選択することができる。ＬＴＢ４アンタゴニスト；クロモグリシン、解離グルココルチコイド模倣体、抗ＴＮＦ抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、抗ＣＤ４６抗体、抗ＩＬ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−４／ＩＬ−１３抗体、又はその二つもしくは三つの組み合わせ、例えば、
式１で表されるＳＹＫ阻害剤、β模倣薬、コルチコステロイド薬、ＥＧＦＲ阻害剤及びＰＤＥ４−アンタゴニスト、
式１で表されるＳＹＫ阻害剤、抗コリン作用薬、β模倣薬、コルチコステロイド薬、ＥＧＦＲ阻害剤及びＰＤＥ４−アンタゴニスト、
式１で表されるＳＹＫ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイド薬及びＥＧＦＲ阻害剤、
式１で表されるＳＹＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤及びＰＤＥ４阻害剤、
式１で表されるＳＹＫ阻害剤及びＥＧＦＲ阻害剤、
式１で表されるＳＹＫ阻害剤、β模倣薬及び抗コリン作用薬
式１で表されるＳＹＫ阻害剤、抗コリン作用薬、β模倣薬、コルチコステロイド薬及びＰＤＥ４阻害剤、
式１で表されるＳＹＫ阻害剤、抗コリン作用薬、β模倣薬、コルチコステロイド薬、ｉＮＯＳ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
の中から選択される１、２又は３つの化合物の組み合わせから選択することができる。

上記化合物の分類の１つからそれぞれ選んだ３つの活性物質の組み合わせもまた、本発明の目的である。

使用される適切なβ模倣薬は、好ましくは、アルホルモテロール、カルモテロール、ホルモテロール、インダカテロール、サルメテロール、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、ミルベテロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−６−フルオロ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−６−メトキシ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−４，４−ジプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−フェニル］−ホルムアミド；８−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（６−フェネチルアミノ−へキシルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；５−［（１Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；［３−（４−｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−５−メチル−フェニル］−尿素；４−（（１Ｒ）−２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−へキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール；３−（４−｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド；３−（３−｛７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘプチルオキシ｝−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド；４−（（１Ｒ）−２−｛６−［４−（３−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−ブトキシ］−へキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール、４−（２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−へキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール；ビランテロール；Ｎ−１−アダマンタニル−２−｛３−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝アセトアミド；２−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ビニル−ペンタ−２，４−ジエニル］−アセトアミド；（１Ｒ）−５−｛２−［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−へキシルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）へキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）へキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−フェニルブトキシ）へキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（４，４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）へキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）へキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；（Ｒ，Ｓ）−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルフェニル）エトキシ］へキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；４−（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）へキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（１−ヒドロキシ−２−｛［４，４，５Ｉ５−テトラフルオロ−６−（３−フェニルプロポキシ）へキシル］アミノ｝エチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−［５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）へキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；（Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエトキシ］へキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ、Ｓ）−Ｎ−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）へキシル］オキシ｝エチル）フェニル］−尿素；３−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）へキシル］オキシ｝エチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；（Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］へキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；５−（（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）へキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−（（１Ｒ）−２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−フェニルブトキシ）へキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）へキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−４，４−ジフルオロへキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）へキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−プロピオンアミド；Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−プロピオンアミド；７−［２−（２−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピルスルファニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの中から選択される化合物（場合により、そのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態、そして、場合により、薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態）である。

本発明によれば、β模倣薬の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタートレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートの中から選択される。本発明によれば、上記酸付加塩の中で、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が特に好ましい。

使用される抗コリン作用薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、特に、臭化物塩、オキシトロピウム塩、特に、臭化物塩、フルトロピウム塩、特に、臭化物塩、イプラトロピウム塩、特に、臭化物塩、アクリジニウム塩、特に、臭化物塩、グリコピロニウム塩、特に、臭化物塩、トロスピウム塩、特に、塩化物塩、トルテロジン、（３Ｒ）−１−フェネチル−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩；２，２−ジフェニルプロピオン酸トロペノールエステル−メトブロミド；２，２−ジフェニルプロピオン酸スコピンエステル−メトブロミド；２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸スコピンエステル−メトブロミド；２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド；３，３’−ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’−ジフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−フルオロ−フルオレン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−フルオロ−フルオレン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；ベンジル酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；２，２−ジフェニルプロピオン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸メチルエステルシクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−エチル−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−プロピオンアミド；Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−プロピオンアミド；７−［２−（２−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピルスルファニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン及びダロトロピウムの中から選択される化合物（場合により、その溶媒和物又は水和物の形態）である。

上記塩において、陽イオンチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム、アクリジニウム（aclidinium）及びトロスピウムが薬理学的に活性な成分である。陰イオンとして、上記塩は、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸又はｐ−トルエンスルホン酸を含有してもよいが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸が対イオンとして好ましい。全ての塩の中で、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸が特に好ましい。

特に重要なものは臭化チオトロピウムである。臭化チオトロピウムの場合、本発明の薬学的組み合わせは、好ましくは、WO 02/30928により知られている結晶性臭化チオトロピウム一水和物の形態でこれを含有する。臭化チオトロピウムが、本発明の薬学的組み合わせにおいて無水形態で使用される場合、WO 03/000265より知られている無水結晶性臭化チオトロピウムを使用することが好ましい。

本明細書において使用されるコルチコステロイド薬は、好ましくは、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコルト、シクレソニド、デフラザコート、デキサメタゾン、エチプレドノール、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン、チプレダン；プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−［（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）］−２１−［［４−［（ニトロオキシ）メチル］ベンゾイル］オキシ］−，（６−α，１１−β，１６−α）−（９ＣＩ）；１６，１７−ブチリデンジオキシ−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３−オン；６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオ酸（carbothione acid）（Ｓ）−フルオロメチルエステル；（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート；６−α，９−α−ジフルオロ−１１−β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸シアノメチルエステルの中から選択される化合物（それぞれ、場合により、そのラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、そして、場合により、その塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態）である。

特に好ましくは、ステロイド薬は、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及び（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート（場合により、そのラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、そして、場合により、その塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態）の中から選択される。

ステロイド薬に関する言及は、存在しうる任意のその塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物に関する言及を包含する。ステロイド薬の可能な塩及び誘導体の例は、そのアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩であってもよい。

使用することができるＰＤＥ４阻害剤は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アプレミラスト、アロフィリン、アチゾラム、オグレミラスト、テトミラスト；５−［（Ｎ−（２，５−ジクロロ−３−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−キノリン（Ｄ−４４１８）；５−［Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−キノリン（Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１））；Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−インドール−３−イル］グリオキシル酸アミド（ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０））；９−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（ＮＣＳ−６１３）；４−［（２Ｒ）−２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエチル］−ピリジン（ＣＤＰ−８４０）；Ｎ−［（３Ｒ）−３，４，６，７−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−ピリジンカルボキサミド（ＰＤ−１６８７８７）；４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−１−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｔ−４４０）；２−［４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−２−ピリジニル］−４−（３−ピリジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（Ｔ−２５８５）；（３−（３−シクロペニルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン（Ｖ−１１２９４Ａ）；β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド（ＣＤＣ−８０１）；イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、９−エチル−２−メトキシ−７−メチル−５−プロピル−（Ｄ−２２８８８）；５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−［（３−メチルフェニル）メチル］−（３Ｓ，５Ｓ）−２−ピペリジノン（ＨＴ−０７１２）；４−［１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−メチル−１−オキシド−４−ピリジニル）エチル］−α，α−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼンメタノール（Ｌ−８２６１４１）；Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンズアミド；（−）ｐ−［（４ａＲ^＊，１０ｂＳ^＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン；３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ’−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン；cis［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］；２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン；cis［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート；（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（tert−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択される化合物（場合により、そのラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、そして、場合により、薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態）である。

上記ＰＤＥ４阻害剤が形成することができる薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタートレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートの中から選択される塩を意味する。

使用することができるＬＴＤ４アンタゴニストは、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト；（Ｅ）−８−［２−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］フェニル］エテニル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＭＥＮ−９１５０７）；４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］−酪酸（ＭＮ−００１）；１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸；１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸；［２−［［２−（４−tert−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸の中から選択される化合物（場合により、そのラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、場合により、薬理学的に許容しうる酸付加塩の形態、そして、場合により、塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態）である。

ＬＴＤ４アンタゴニストが形成することができる薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタートレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートの中から選択される塩を意味する。ＬＴＤ４アンタゴニストが形成することができる塩又は誘導体とは、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩を意味する。

使用されるＥＧＦＲ阻害剤は、好ましくは、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６．７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５．５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−エチル｝−６−メチル−モルホリン−２−オン、４−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−１−メチル−ピペラジン−２−オン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオ
キシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛cis−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛cis−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（cis−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２，２，１］へプタ−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［trans−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、［４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（ホモモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ（＝ＡＢＸ−ＥＧＦ）、Ｍａｂ ＩＣＲ−６２、ゲフィチニブ、ペリチニブ、カネルチニブ及びエルロチニブの中から選択される化合物（場合により、そのラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、場合により、その薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態）である。

ＥＧＦＲ阻害剤が形成することができる薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタートレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートの中から選択される塩を意味する。

好ましく使用することができるドーパミン作動薬の例には、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザンの中から選択される化合物が含まれる。本発明の範囲内において、上記ドーパミン作動薬への任意の言及には、存在しうる任意のその薬理学的に許容しうる酸付加塩、そして、場合により水和物への言及が包含される。上記ドーパミン作動薬により形成することができる生理学的に許容しうる酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択される薬学的に許容しうる塩を意味する。

Ｈ１抗ヒスタミン薬の例には、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン、ドキシルアミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、オロパタジン、デスロラチジン（desloratidine）及びメクロジンの中から選択される化合物が含まれる。本発明の範囲内において、上記Ｈ１抗ヒスタミン薬への任意の言及には、存在しうる任意の薬理学的に許容しうる酸付加塩への言及が包含される。

ＰＡＦアンタゴニストの例には、好ましくは、レキシパファント、４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チエノ−［３，２−ｆ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４Ｈ，７Ｈ−シクロ−ペンタ−［４，５］チエノ−［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンの中から選択される化合物が含まれる。本発明の範囲内において、上記ＰＡＦアンタゴニストへの任意の言及には、存在しうる任意のその薬理学的に許容しうる酸付加塩への言及が包含される。

使用されるＭＲＰ４阻害剤は、好ましくは、Ｎ−アセチル−ジニトロフェニル−システイン、ｃＧＭＰ、コール酸塩、ジクロフェナク、デヒドロエピアンドロステロン３−グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン３−硫酸塩、ジラゼプ、ジニトロフェニル−ｓ−グルタチオン、エストラジオール１７−β−グルクロニド、エストラジオール３，１７−二硫酸塩、エストラジオール３−グルクロニド、エストラジオール３−硫酸塩、エストロン３−硫酸塩、フルルビプロフェン、葉酸塩、Ｎ５−ホルミル−テトラヒドロ葉酸塩、グリココール酸塩、クリコリトコール酸硫酸塩、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコール酸硫酸塩、メトトレキサート、（（Ｅ）−３−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−［［３−ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］チオ］メチル］チオ］−プロパン酸）、α−ナフチル−β−Ｄ−グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロケノデオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、タウロリトコール酸塩、タウロリトコール酸硫酸塩、トポテカン、トレキンシン及びザプリナスト、ジピリミダモールの中から選択される化合物（場合により、そのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーならびに薬理学的に許容しうる酸付加塩及び水和物の形態）である。

本発明は、より好ましくは、式１で表されるＳＹＫ阻害剤及び本発明のＭＲＰ４阻害剤を含有する、呼吸器の病気を処置するための医薬組成物を調製するための、ＭＲＰ４阻害剤の使用に関し、該ＭＲＰ４阻害剤は、好ましくは、デヒドロエピアンドロステロン３−硫酸塩、エストラジオール３，１７−二硫酸塩、フルルビプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、タウロコール酸塩（場合により、そのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーならびに薬理学的に許容しうる酸付加塩及び水和物の形態）の中から選択される。ラセミ化合物からのエナンチオマーの分離は、当技術分野で公知の方法（例えば、キラル相クロマトグラフィーなど）を用いて行うことができる。

薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタートレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートの中から選択される塩を意味する。

本発明は、さらに、式１で表されるＳＹＫ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤及び本発明の別の活性物質、例えば、抗コリン薬、ＰＤＥ４阻害剤、ステロイド薬、ＬＴＤ４アンタゴニスト又はβ模倣薬の３つの組み合わせを含有する医薬製剤ならびにその調製及び呼吸器の病気を処置するためのその使用に関する。

ｉＮＯＳ阻害剤として使用することができる化合物は、Ｓ−（２−アミノエチル）イソチオ尿素、アミノグアニジン、２−アミノメチルピリジン、５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（＝ＡＭＴ）、Ｌ−カナバニン、２−イミノピペリジン、Ｓ−イソプロピルイソチオ尿素、Ｓ−メチルイソチオ尿素、Ｓ−エチルイソチオ尿素、Ｓ−メチルチオシトルリン（methylthiocitrulline）、Ｓ−エチルチオシトルリン、Ｌ−ＮＡ（Ｎ^ω−ニトロ−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｎ^ω−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル）、Ｌ−ＮＭＭＡ（Ｎ^Ｇ−モノメチル−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＩＯ（Ｎ^ω−イミノエチル−Ｌ−オルニチン）、Ｌ−ＮＩＬ（Ｎ^ω−イミノエチル−リシン）、（Ｓ）−６−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−ヘキサン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（ＳＣ−５１）（J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689）、Ｎ−［［３−（アミノメチル）フェニル］メチル］−エタンイミドアミド（＝１４００Ｗ）、（Ｓ）−４−（２−アセトイミドイルアミノ−エチルスルファニル）−２−アミノ−酪酸（ＧＷ２７４１５０）（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600）、２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＢＹＫ１９１０２３）（Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337）、２−（（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニル−プロポキシ）−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（WO 01/62704）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（WO 2004/041794）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−４−クロロ−ベンゾニトリル（WO 2004/041794）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ベンゾニトリル（WO 2004/041794）、（２Ｓ．４Ｒ）−２−アミノ−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−４−チアゾール−５−イル−ブタン−１−オール（WO 2004/041794）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ニコチノニトリル（WO 2004/041794）、４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−ブチルスルファニル）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（WO 02/090332）、置換３−フェニル−３，４−ジヒドロ−１−イソキノリンアミン、例えば、（１Ｓ．５Ｓ．６Ｒ）−７−クロロ−５−メチル−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］へプタ−２−エン−３−イルアミン（ＯＮＯ−１７１４）（Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667）、（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン（Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101）、（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−セレナゾリジン−２−イリデンアミン（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361）、４−アミノテトラヒドロビオプテリン（Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121）、（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−｛２−オキソ−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−２−ピリジン−２−イル−エチル）−アクリルアミド（FR260330）（Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76）、３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−エトキシ］−２−フェニル−ピリジン（ＰＰＡ２５０）（J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 52-57）、３−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−４−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（ＢＢＳ−１）（Drugs Future 2004, 29, 45-52）、（Ｒ）−１−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミド（ＢＢＳ−２）（Drugs Future 2004, 29, 45-52）の中から選択される化合物及びその薬学的塩、プロドラッグ又は溶媒和物である。

本発明の範囲内において、ｉＮＯＳ阻害剤の例は、また、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ｉＮＯＳコード核酸に結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含んでもよい。例えば、WO 01/52902は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ｉＮＯＳの発現を調節するためのｉＮＯＳコード核酸に結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドを記載している。従って、特に、WO 01/52902に記載されるようなｉＮＯＳアンチセンスオリゴヌクレオチドは、また、ｉＮＯＳ阻害剤に対して類似の効果を有するため本発明のＰＤＥ４阻害剤と組み合わせてもよい。

好ましくは、式１で表される化合物と２又は３つの組み合わせで使用することができる、適切なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン類とも呼ぶ）は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン（Flurvastatin）、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン（場合により、その薬学的に有用な酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形態）の中から選択される。

８．製剤
適切な投与剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤又は吸入用粉剤又はエアロゾルである。それぞれの場合の薬学的に有効な化合物の含有量は、組成物全体の０．１〜９０重量％、好ましくは、０．５〜５０重量％、即ち、本明細書下記で記載の用量範囲を達成するために十分な量とすべきである。

本調製物は、錠剤の剤形、粉剤として、カプセル粉剤（例えば、硬質ゼラチンカプセル剤）として、液剤又は懸濁剤として経口投与してもよい。吸入により投与される場合、活性物質の組み合わせは、粉剤として、水性もしくはエタノール水液剤として、又は噴射ガス製剤を使用して投与してもよい。

従って、好ましくは、医薬製剤は、上記の好ましい実施態様の式１で表される１つ以上の化合物を含有することを特徴とする。

式１で表される化合物が経口投与されることが特に好ましく、そして、また、これらが１日に１又は２回投与されることが特に好ましい。適切な錠剤は、例えば、活性物質を公知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースなどの不活性希釈剤、トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの崩壊剤、デンプン又はゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクなどの潤滑剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースもしくはポリ酢酸ビニルなどの放出遅延剤と混合して得てもよい。錠剤は、また、いくつかの層を含んでもよい。

コーティング錠は、錠剤と同様にして製造される核を、錠剤のコーティングに通常使用される物質、例えば、コリドン（collidone）又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることにより調製することができる。放出遅延を達成又は配合禁忌を防ぐために、核は多層構造であってもよい。同様に、錠剤コーティングは、場合により、放出遅延を達成するために錠剤用の上記賦形剤を使用して多層構造であってもよい。

本発明の活性物質又はその組み合わせを含有するシロップ剤は、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖などの甘味剤及び香味向上剤、例えば、バニリン又はオレンジエキスなどの香味剤をさらに含有してもよい。これらは、また、懸濁補助剤又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘稠化剤、例えば、脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物などの湿潤剤、又はｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの防腐剤を含有してもよい。

１つ以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質をラクトース又はソルビトールなどの不活性担体と混合し、そして、これらをゼラチンカプセルに充填することにより調製することができる。適切な坐剤は、例えば、この目的のために提供される中性脂肪又はポリエチレングリコールもしくはその誘導体などの担体と混合することにより製造することができる。

使用することができる賦形剤には、例えば、水、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、ラッカセイ油又はゴマ油）、単又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）などの薬学的に許容しうる有機溶媒、例えば、天然無機粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、白亜）、合成無機粉末（例えば、高分散性ケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、ショ糖、ラクトース及びグルコース）などの担体、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が含まれる。

経口投与のために、錠剤は、当然ながら、上記担体の他に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムなどの添加剤をデンプン、好ましくは、ジャガイモデンプン、ゼラチンなどの様々な添加剤と共に含有してもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの潤滑剤を打錠プロセスに同時に使用してもよい。水性懸濁液の場合、活性物質は、上記賦形剤の他に様々な香味向上剤又は着色剤と組み合わせてもよい。

また、式１で表される化合物が吸入により投与されることが好ましく、これらが１日に２又は３回投与されることが特に好ましい。この目的のために、式１で表される化合物は、吸入に適切な剤形で使用される必要がある。吸入調製物には、吸入用粉剤、噴射剤含有定量エアロゾル又は噴射剤不含の吸入用液剤が含まれ、これらは、場合により、従来の生理学的に許容しうる賦形剤との混合物で提供される。

本発明の範囲内において、噴射剤不含の吸入用液剤という用語には、また、濃縮剤又は無菌の調製済み吸入用液剤が含まれる。本発明で使用することができる調製物は、本明細書の次の部に詳細に記載される。

吸入用粉剤
式１で表される活性物質が生理学的に許容しうる賦形剤との混合物で提供される場合、下記の生理学的に許容しうる賦形剤を使用して、本発明の吸入用粉剤を調製することができる：単糖（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の相互混合物。好ましくは、単糖又は二糖が使用されるが、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、特に、限定はされないが、その水和物の形態が好ましい。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が最も好ましい。粉砕及び微粉化し、そして最後に成分を一緒に混合することによる本発明の吸入用粉剤の調製方法は先行技術より公知である。

噴射剤含有吸入エアロゾル
本発明で使用することができる噴射剤含有吸入エアロゾルは、式１で表される化合物を噴射剤ガスに溶解させるか、又は分散形態で含有してもよい。本発明の吸入エアロゾルを調製するために使用することができる噴射剤ガスは、先行技術より公知である。適切な噴射剤ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタンなどの炭化水素、及び好ましくは、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ化誘導体などのハロ炭化水素の中から選択される。上記の噴射剤ガスは、単独で、又はその混合物で使用することができる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−へプタフルオロプロパン）及びその混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明の使用の範囲内で使用される噴射剤推進吸入エアロゾルは、また、共溶媒、安定化剤、界面活性剤、抗酸化剤、潤滑剤及びｐＨ調整剤などの他の成分を含有してもよい。これらの成分の全てが当技術分野で公知である。

噴射剤不含の吸入用液剤
本発明の式１で表される化合物が、噴射剤不含の吸入用液剤及び吸入懸濁剤を調製するために好ましく使用される。この目的のために使用される溶媒には、水性又はアルコール性、好ましくは、エタノール性溶液が含まれる。溶媒は、水単独又は水とエタノールの混合物であってもよい。液剤又は懸濁剤は、適切な酸を使用して、ｐＨ２〜７、好ましくは、２〜５に調整される。無機又は有機酸から選択される酸を使用してｐＨを調整してもよい。特に適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が含まれる。特に適切な有機酸の例には、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸などが含まれる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。また、活性物質の１つと酸付加塩を形成した酸を使用することも可能である。有機酸の中で、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。クエン酸又はアスコルビン酸のように、特に、酸性化特性の他に他の特性を有する酸の場合、所望であれば、例えば、香味剤、抗酸化剤又は錯化剤として、上記酸の混合物を使用してもよい。本発明によれば、ｐＨを調整するために塩酸を使用することが特に好ましい。

本発明の目的に使用される噴射剤不含の吸入用液剤に、共溶媒及び／又は他の賦形剤を加えてもよい。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含有する共溶媒、例えば、アルコール、特に、イソプロピルアルコール、グリコール、特に、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。賦形剤及び添加剤という用語は、本内容において、活性物質ではないが、活性物質の製剤の品質特性を改善するために、薬理学的に適切な溶媒中で１つ以上の活性物質と共に製剤化することができる任意の薬理学的に許容しうる物質を意味する。好ましくは、これらの物質は、薬理効果を有さないか、又は所望の治療に関連して、適切ではないか又は少なくとも望まない薬理効果を有さない。賦形剤及び添加剤には、例えば、界面活性剤、例えば、ダイズレシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、最終的な医薬製剤の保存期間を保証又は延長する他の安定化剤、錯化剤、抗酸化剤及び／又は防腐剤、香味剤、ビタミン及び／又は当技術分野で公知の他の添加剤が含まれる。添加剤には、また、等張化剤として塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容しうる塩が含まれる。好ましい賦形剤には、アスコルビン酸（例えば、ｐＨを調整するために既に使用されていない場合）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体に存在する類似のビタミン又はプロビタミンなどの抗酸化剤が含まれる。製剤の病原菌混入を防ぐために防腐剤を使用してもよい。適切な防腐剤は、先行技術より公知濃度の当技術分野で公知の防腐剤、特に、塩化セチルピリミジウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。

上記処置形態のために、式１で表されるナフチリジン及び上記のものから選択される１つ以上の組み合わせパートナーと共に、例えば、呼吸器疾患、ＣＯＰＤ又は喘息という語を含む説明書が同封された呼吸器の病気の処置のための医薬の調製済みパックが提供される。

Claims (23)

1. 式１：
   

   

   
   [式中、
   Ｒ^１は、−Ｏ−Ｒ^３又は−ＮＲ^３Ｒ^４の中から選択され、
   Ｒ^３は、Ｒ^５及びＲ^６により置換されているＣ_１−６−アルキルであり、
   Ｒ^５は、水素、分岐鎖又は直鎖Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニル、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−ハロアルキルから選択され、
   Ｒ^６は、環Ｘ：
   

   

   
   （式中、ｎは、０又は１のいずれかであり、
   

   

   
   は、単結合又は二重結合のいずれかであり、そして、
   Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは、それぞれ互いに独立して、ＣＨ_２、ＣＨ、Ｃ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳから選択される）であり、そして、
   環Ｘは、位置Ａ、Ｂ、Ｄ又はＥのいずれかを介して分子に結合しており、
   前記環Ｘは、場合により、−オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｃ_１−３−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｃ_１−３−アルカノール及びハロゲンからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の残基によりさらに置換されていてもよく、
   Ｒ^４は、水素及びＣ_１−６−アルキルからなる群より選択され、
   Ｒ^２は、水素；５〜１０員アリール；Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリール；Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環式環；３〜１０員の飽和又は部分不飽和シクロアルキルからなる群より選択され、
   ここで、Ｒ^２が水素でない場合、前記Ｒ^２は、場合により、水素、−オキソ、ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_２−６−アルケニル、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯ−Ｑ、−ＣＯ−Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ^９Ｑ、−ＣＯ−ＮＲ^９Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＣＯ−Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＳＯ_２Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＳＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＳＯ_２Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＳＯＲ^９、−Ｃ_１−６−アルキニレン−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキニレン−Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキニレン−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_５−１０−アリール、−Ｑ、−Ｃ_３−８−シクロアルキル、−Ｏ−Ｒ^７、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｒ^７、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ^７、−Ｃ_１−３−ハロアルキル、シアニド、−ＮＲ^１１Ｒ^７、−ＮＲ^１１（Ｃ_１−６−アルキレン−Ｒ^７）、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６−アルキル、−ＳＯ_２−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＳＯ_２−ＮＲ^１１Ｑ、Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ^１１−ＣＯ−Ｒ^７及び−Ｏ−ＣＯ−Ｒ^７からなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２、３又は４個の残基により置換されていてもよく、
   Ｒ^７は、水素；分岐鎖又は直鎖−Ｃ_１−６−アルキル；−Ｃ_１−６−ハロアルキル；−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯＯＨ；−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０；−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯ−Ｑ；−Ｃ_２−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０；−Ｃ_２−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＣＯ−Ｑ；−Ｃ_２−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＳＯ_２Ｒ^９；−Ｃ_２−６−アルキレン−ＮＲ^９Ｒ^１０；−Ｃ_２−６−アルキレン−Ｑ；−Ｃ_２−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｒ^９、−Ｃ_２−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_２−６−アルキレン−ＳＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_２−６−アルキレン−ＳＯ_２−Ｒ^９、−Ｃ_２−６−アルキレン−ＳＯ−Ｒ^９、−ＳＯ_２−Ｒ^９、−ＳＯ−Ｒ^９、−ＳＯ_２−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＳＯ_２−ＮＲ^１１Ｑ、−ＳＯ_２−Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ^９；−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ−ＮＲ^９Ｑ、−ＣＯ−Ｒ^９、−ＣＯ−Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｑ、−Ｃ_５−１０−アリール、−Ｑ、３〜８員の飽和又は部分不飽和シクロアルキル；Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリール；−Ｃ_１−６−アルキレン−ヘテロアリール（このヘテロアリールは、５〜１０員であり、Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）からなる群より選択され；
   ここで、Ｒ^７が水素でない場合、Ｒ^７は、場合により、水素；−オキソ；ヒドロキシ；−Ｃ_１−６−アルキル；−Ｃ_１−６−ハロアルキル；−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｑ、−ＮＲ^９Ｑ、３〜６員の飽和又は部分不飽和シクロアルキルからなる群より独立して選択される、１、２又は３個の残基Ｒ^８により置換されていてもよく；
   Ｒ^８が水素でない場合、Ｒ^８は、場合により、水素、−オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキルから選択される１、２又は３個の残基により置換されていてもよく、
   各Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、水素、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_３−８−シクロアルキル、−Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル及びフェニルからなる群より互いに独立して選択され、
   そして、各Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環式環、又はＮ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリールのいずれかより独立して選択され；
   ここで、Ｑは、炭素原子又は窒素原子のいずれかを介して、分子の残りに結合している]
   で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
2. Ｒ^４が、水素又はメチルである、請求項１に記載の式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
3. Ｒ^５が、水素、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−イソプロピル、−ｎ−ブチル、−イソブチル、−tert−ブチル、−エテニル、−プロペニル、−エチレン−Ｏ−メチル、−プロピレン−Ｏ−メチル、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_２−ＣＦ_３及び−ＣＨ_２−ＣＦ_３から選択される、請求項１又は２の一項に記載の式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
4. Ｒ^３が、Ｒ^５及びＲ^６により置換されているメチレン又はエチレンである、請求項１〜３の一項に記載の式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
5. Ｒ^３が、Ｒ^５及びＲ^６により置換されているメチレンである、請求項１〜４の一項に記載の式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
6. Ｒ^６が、下記：
   

   

   
   [式中、前記環Ｘの各々は、場合により、−メチル、−エチル、−プロピル、−イソプロピル、−ＣＦ_３、−Ｆ及び−オキソからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の残基によりさらに置換されていてもよい]
   から選択される環Ｘである、請求項１〜５の一項に記載の式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
7. Ｒ^２が、水素、フェニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１Ｈ−ピリジン−２−オン−イル、２−Ｈ−ピリジン−３−オン−イル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、ピロニル、ピリドニル、チオピラニル、ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチオアゾリル（isothioazolyl）、オキサジアゾリル、トリアジニル、クマロニル（cumaronyl）、ベンゾチオフェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群より選択され、ここで、Ｒ^２が水素でない場合、前記Ｒ^２が、請求項１に定義されるように、場合により置換されていてもよい、請求項１〜６の一項に記載の式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
8. Ｑが、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群よりそれぞれ互いに独立して選択される１，２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜６員複素環式環（場合により、水素、−オキソ又は−Ｃ_１−３−アルキルにより置換されていてもよい）から選択される、請求項１〜７の一項に記載の式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
9. Ｑが、下記：
   

   

   
   からなる群より選択され、ここで、Ｑが、炭素原子又は窒素原子のいずれかを介して、分子の残りに結合しており、場合により、水素、オキソ又はＣ_１−３−アルキルから選択される残基により置換されていてもよい、請求項１〜８の一項に記載の式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
10. Ｒ^２が、水素；５〜１０員アリール；Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリール；Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環式環；３〜１０員の飽和又は部分不飽和シクロアルキルからなる群より選択され、
    ここで、Ｒ^２が水素でない場合、前記Ｒ^２が、場合により、水素、−オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｑ、−Ｏ−Ｒ^７、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｒ^７、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ^７、−Ｃ_１−３−ハロアルキル、シアニドからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２、３又は４個の残基により置換されていてもよく、
    Ｒ^７が、水素；分岐鎖又は直鎖−Ｃ_１−６−アルキル；−Ｃ_１−６−ハロアルキル；−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｑ；３〜８員の飽和又は部分不飽和シクロアルキルからなる群より選択され；
    ここで、Ｒ^７が水素でない場合、Ｒ^７が、場合により、水素；−オキソ；ヒドロキシ；−Ｃ_１−６−アルキル；−Ｃ_１−６−ハロアルキル；−Ｑ、３〜６員の飽和又は部分不飽和シクロアルキルからなる群より独立して選択される、１、２又は３個の残基Ｒ^８により置換されていてもよく；
    Ｒ^８が水素でない場合、Ｒ^８が、場合により、水素、−オキソ、−ヒドロキシ、−Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキルから選択される１、２又は３個の残基により置換されていてもよく、
    各Ｒ^９及びＲ^１０が、水素、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_３−８−シクロアルキル、−Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル及びフェニルからなる群より互いに独立して選択され、
    そして、各Ｑが、Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環式環、又はＮ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリールのいずれかより独立して選択され；
    ここで、Ｑが、炭素原子又は窒素原子のいずれかを介して、分子の残りに結合している、請求項１〜９の一項に記載の式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
11. Ｒ^２が、水素；５〜１０員アリール；Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリール；Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環式環；３〜１０員の飽和又は部分不飽和シクロアルキルからなる群より選択され、
    ここで、Ｒ^２が水素でない場合、前記Ｒ^２が、場合により、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_２−６−アルケニル、−Ｃ_１−３−ハロアルキル、シアニド、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯ−Ｑ、−ＣＯ−Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ^９Ｑ、−ＣＯ−ＮＲ^９Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＣＯ−Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＳＯ_２Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＳＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＳＯ_２Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキレン−ＳＯＲ^９、−Ｃ_１−６−アルキニレン−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ_１−６−アルキニレン−Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキニレン−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_５−１０−アリール、−Ｑ、−Ｃ_３−８−シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２、３又は４個の残基により置換されていてもよく、
    各Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１が、水素、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_３−８−シクロアルキル、−Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル及びフェニルからなる群より互いに独立して選択され、
    そして、各Ｑが、Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環式環、又はＮ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリールのいずれかより独立して選択され；
    ここで、Ｑが、炭素原子又は窒素原子のいずれかを介して、分子の残りに結合している、請求項１〜９の一項に記載の式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
12. Ｒ^２が、水素；５〜１０員アリール；Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリール；Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環式環；３〜１０員の飽和又は部分不飽和シクロアルキルからなる群より選択され、
    ここで、Ｒ^２が水素でない場合、前記Ｒ^２が、場合により、−ＮＲ^１１Ｒ^７、−ＮＲ^１１（Ｃ_１−６−アルキレン−Ｒ^７）、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６−アルキル、−ＳＯ_２−ＮＲ^９Ｒ^１０及び−ＳＯ_２−ＮＲ^１１Ｑからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２、３又は４個の残基により置換されていてもよく、
    Ｒ^７が、水素；分岐鎖又は直鎖−Ｃ_１−６−アルキル；−Ｃ_１−６−ハロアルキル；−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯＯＨ；−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０；−Ｃ_１−６−アルキレン−ＣＯ−Ｑ；−Ｃ_２−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０；−Ｃ_２−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＣＯ−Ｑ；−Ｃ_２−６−アルキレン−ＮＲ^１１−ＳＯ_２Ｒ^９；−Ｃ_２−６−アルキレン−ＮＲ^９Ｒ^１０；−Ｃ_２−６−アルキレン−Ｑ；−Ｃ_２−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｒ^９、−Ｃ_２−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_２−６−アルキレン−ＳＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_２−６−アルキレン−ＳＯ_２−Ｒ^９、−Ｃ_２−６−アルキレン−ＳＯ−Ｒ^９、−ＳＯ_２−Ｒ^９、−ＳＯ−Ｒ^９、−ＳＯ_２−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＳＯ_２−ＮＲ^１１Ｑ、−ＳＯ_２−Ｑ、−Ｃ_１−５−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキルＲ^９；−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ−ＮＲ^９Ｑ、−ＣＯ−Ｒ^９、−ＣＯ−Ｑ、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｑ、−Ｃ_５−１０−アリール、−Ｑ、Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環式環；３〜１０員の飽和又は部分不飽和シクロアルキル；−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＨ_２；−Ｃ_１−６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ_１−３−アルキル）及び−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−３−アルキル）_２からなる群より選択され、
    ここで、Ｒ^７が水素でない場合、Ｒ^７が、場合により、水素；−オキソ；ヒドロキシ；−Ｃ_１−６−アルキル；−Ｃ_１−６−ハロアルキル；−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｑ、−ＮＲ^９Ｑ、３〜６員の飽和又は部分不飽和シクロアルキルからなる群より独立して選択される、１、２又は３個の残基Ｒ^８により置換されていてもよく；
    Ｒ^８が水素でない場合、Ｒ^８が、場合により、水素、−オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキルから選択される１、２又は３個の残基により置換されていてもよく、
    各Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１が、水素、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_３−８−シクロアルキル、−Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−８−シクロアルキル及びフェニルからなる群より互いに独立して選択され、
    そして、各Ｑが、Ｎ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環式環、又はＮ、Ｏ及びＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリールのいずれかより独立して選択され；
    ここで、Ｑが、炭素原子又は窒素原子のいずれかを介して、分子の残りに結合している、請求項１〜９の一項に記載の式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
13. Ｒ^７が水素でない場合、Ｒ^７が、場合により、水素；−オキソ；−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−イソプロピル、−ｎ−ブチル、−tert−ブチル、−イソブチル、−Ｑからなる群より独立して選択される、１、２又は３個の残基Ｒ^８により置換されていてもよく、
    Ｒ^８が水素でない場合、Ｒ^８が、場合により、水素、−オキソ、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−イソプロピル、−ｎ−ブチル、−tert−ブチル、−イソブチルから選択される１、２又は３個の残基により置換されていてもよく、
    各Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１が、水素、−Ｃ_１−６−アルキルからなる群より互いに独立して選択され、
    そして、各Ｑが、Ｎ、Ｏ又はＳの中からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜７員の飽和複素環式環のいずれかより独立して選択され、
    ここで、Ｑが、炭素原子又は窒素原子のいずれかを介して、分子の残りに結合している、請求項１〜１２の一項に記載の式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
14. Ｒ^１が、下記：
    

    

    
    

    

    
    からなる群より選択され、そして、
    Ｒ^２が、下記：
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    及び水素からなる群より選択される、請求項１〜４及び６〜１３の一項に記載の式１で表される化合物、前述の化合物のＮ−オキシド、及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
15. 医薬としての請求項１〜１４の一項に記載の化合物。
16. ＳＹＫ酵素の阻害により処置することができる疾患の処置のための医薬を調製するための、請求項１〜１４の一項に記載の化合物の使用。
17. アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚炎及び接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、リウマチ性関節炎、抗リン脂質症候群、ベルガー病、エバンス症候群、潰瘍性大腸炎、アレルギー性抗体性糸球体腎炎（allergic antibody-based glomerulonephritis）、顆粒球減少症、グッドパスチャー症候群、肝炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、免疫性溶血性貧血（immunohaemolytic anaemia）、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、川崎症候群、アレルギー性結膜炎、紅斑性狼瘡、被膜細胞リンパ腫、好中球減少症、非家族性側索硬化症、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、骨粗鬆症、溶骨性疾患、骨減少症、乾癬、シェーグレン症候群、強皮症（sclerodermy）、Ｔ細胞リンパ腫、じん麻疹／血管性浮腫（angiooedema）、ウェゲナー肉芽腫症及びセリアック病の中から選択される疾患の処置のための医薬を調製するための、請求項１〜１４の一項に記載の化合物の使用。
18. 喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、リウマチ性関節炎及びアレルギー性鼻炎結膜炎の中から選択される疾患の処置のための医薬を調製するための、請求項１〜１４の一項に記載の化合物の使用。
19. 喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎及びリウマチ性関節炎の中から選択される疾患の処置のための医薬を調製するための、請求項１〜１４の一項に記載の化合物の使用。
20. 請求項１〜１４の一項に記載の式１で表される１つ以上の化合物を含有することを特徴とする、医薬製剤。
21. 請求項１〜１４の一項に記載の式１で表される１つ以上の化合物を、抗コリン作用薬、β模倣薬、コルチコステロイド薬、ＰＤＥ４阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＣＣＲ３阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の中から選択される活性物質と組み合わせて含有することを特徴とする、医薬製剤。
22. 式７ａ：
    

    

    
    から選択される化合物、
    式７ｂ：
    

    

    
    から選択される化合物、又は
    式７ｃ：
    

    

    
    から選択される化合物
    （式中、Ｒ^２ 及びＲ^５は、請求項１〜１４の一項に定義されるとおりである）。
23. 式１’：
    

    

    
    （式中、Ｒ^１及びＲ^２は、請求項１〜１４の一項に定義されるとおりである）
    から選択される化合物。