JP6182592B2 - アミノ−インドリル−置換イミダゾリル−ピリミジン及び医薬としてのその使用 - Google Patents
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Description
1.1 Syk−阻害剤
本発明は、プロテインキナーゼSyk(spleen tyrosine kinase/脾臓チロシンキナーゼ)を阻害する新規な置換キノリン、その調製及び製剤ならびに医薬の製造のためのその使用について記載する。
WO 98/18782は、Syk阻害剤として2−ピリジニル−ピリミジンを開示しており、これは − 本発明の化合物とは対照的に − 4位でアミノ−インドリルにより置換され得ず、且つ2位でイミダゾリル残基を有していない。
本発明は、式1:
[式中、
R1は、水素、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキルからなる群より選択され、
R2は、水素、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、−(C1−5−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、3員、4員、5員又は6員のシクロアルキル(ここで、このシクロアルキルは、場合により、ハロゲンで置換され得る)からなる群より選択され、
R3は、水素、C1−6−アルキル、ハロゲン、−O−C1−6−アルキル、3員、4員、5員又は6員のシクロアルキル、−S−(C1−3−アルキレン)−A、−S−A;−Aからなる群より選択され、
Aは、−CO−N(C1−3−アルキル)2、−CO−NH(C1−3−アルキル)、−CO−NH2、5員又は6員のヘテロアリール(S、O及びNの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);5員、6員又は7員の複素環(S、O及びNの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む)からなる群より選択される基であり、
ここで、
Aは、場合により、−C1−3−アルキル、ハロゲン、−オキソ、−OH及びC1−3−ハロアルキルより各々独立に選択される、1、2又は3個の基でさらに置換され得、
R4は、水素、−ハロゲン、SH、−OH、−NH2、−CO−Y、−CO−N(CH3)−Y、−CO−N(CH3)(C1−5−アルキレン)−Y、−CO−N(エチル)(C1−5−アルキレン)−Y、−CO−N(エチル)−Y、−CS−Y、−CS−N(CH3)−Y、−CS−N(CH3)−(C1−3−アルキレン)−Y、−C1−6−アルキル、−C1−3−ハロアルキル、−CO−NH−Y、−CO−NH−C1−6−アルキレン−Y、−CO−N(CH3)−(C2−3−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、−NH2、−C1−6−アルキレン−L、−SO2−フェニル、−SO2−(C1−3−アルキル)、−CO−N(C1−4−アルキル)2及び−CO−N(C2−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル)2からなる群より選択されるか、
或いはここで、R4は、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の芳香族複素環基であり、ここで、置換に利用可能な任意の原子上の該芳香族複素環基は、場合により、−C1−3−アルキル、ハロゲン、及びC1−3−ハロアルキルの中から各々独立に選択される、1、2又は3個の基でさらに置換され得、
Yは、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−C1−6−アルキレン−N(CH3)2、−O−C1−3−アルキル、−C1−3−ハロアルキル、−OH、−N(エチル)2及び−C1−5−アルキニルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Yは、4員、5員、6員もしくは7員の単環式完全飽和又は部分不飽和の複素環(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);5員又は6員の単環式芳香族複素環基(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む)、−C6−10−アリール及びC3−6−シクロアルキルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Yは、N、S及びOの群より各々互いに独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、8員〜11員の二環式縮環の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であるか、
或いは、Yは、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、8員〜11員の二環式完全飽和スピロ複素環(但し、このスピロ複素環は少なくとも1個のN−原子を含むこと、且つこの複素環はこのN−原子を介して分子に直接結合していること)であるか、
或いは、Yは、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、6員又は7員の完全飽和複素環(これは、さらなるC1−3−アルキレン基により架橋されている)であり、
それにより、
各Yは、場合により、ハロゲン、−オキソ、OH、−CN、−C1−5−アルキル、−C1−5−アルカノール、−O−C1−3−アルキル、4員、5員、6員もしくは7員の完全飽和又は部分不飽和の複素環(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);完全飽和又は部分不飽和のC3−6−シクロアルキル、5員〜6員の芳香族複素環基(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);−CO−(C1−3−アルキル)、−CHO、−CO−L、−C1−3−アルキレン−CO−L、−C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、−N(CH3)2及び−N(エチル)2からなる群より各々互いに独立に選択される、1、2又は3個の基Zで置換され得、
それにより、
各基Zは、場合により、−オキソ、OH、ハロゲン、−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、−N(メチル)2、−N(エチル)2、5員〜6員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環(N、O及びSの群より各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む)、C3−6−シクロアルキル及び−CNからなる群より各々独立に選択される、1、2又は3個の基Tでさらに置換され得、
ここで、
各基Tはまた、場合により、C1−3−アルキル、ハロゲン、OH、オキソ及び−O−C1−3−アルキルからなる群より選択される基で置換され得、
それにより、
Lは、N、O及びSの群より各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員もしくは6員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、ハロゲン、OH及び−オキソの中より独立に選択される、1、2又は3個の基で置換され得、
R5は、水素、C1−6−アルキル、C1−3−ハロアルキル及び−(C1−4−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)からなる群より選択される]で示される化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に言及する。
R4が、−CO−Y、−CO−N(CH3)−Y、−CO−N(CH3)(C1−5−アルキレン)−Y、−CO−N(エチル)(C1−5−アルキレン)−Y、−CO−NH−Y及び−CO−NH−C1−6−アルキレン−Yからなる群より選択され、
R4が、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の芳香族複素環基であり、ここで、置換に利用可能な任意の原子上の該芳香族複素環基は、場合により、−C1−3−アルキル ハロゲン、及びC1−3−ハロアルキルの中から各々独立に選択される、1、2又は3個の基でさらに置換され得、
Yが、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−C1−6−アルキレン−N(CH3)2、−O−C1−3−アルキル、−C1−3−ハロアルキル、−OH及び−C1−5−アルキニルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Yが、4員、5員、6員もしくは7員の単環式完全飽和又は部分不飽和の複素環(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);5員又は6員の単環式芳香族複素環基(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む)、−C6−10−アリール及びC3−6−シクロアルキルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々互いに独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、8員、9員、10員もしくは11員の二環式縮環の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、8員、9員、10員又は11員の二環式完全飽和スピロ複素環(但し、このスピロ複素環は少なくとも1個のN−原子を含むこと、且つこの複素環はこのN−原子を介して分子に直接結合していること)であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、6員又は7員の完全飽和複素環(これは、さらなるC1−3−アルキレン基により架橋されている)であり、
それにより、
各Yが、場合により、−F、−Cl、−Br、−I、−オキソ、OH、−CN、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、−C1−5−アルカノール、−O−CH3、−O−エチル、−O−(n−プロピル)、−O−イソプロピル、4員、5員、6員もしくは7員の完全飽和又は部分不飽和の複素環(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);完全飽和又は部分不飽和のC3−6−シクロアルキル、5員〜6員の芳香族複素環基(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);−CO−メチル、−CO−エチル、−CO−プロピル、−CHO、−CO−L、−C1−3−アルキレン−CO−L、−C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、−N(CH3)2及び−N(エチル)2からなる群より各々互いに独立に選択される、1、2又は3個の基Zで置換され得、
それにより、
各基Zが、場合により、−オキソ、OH、ハロゲン、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−(n−プロピル)、−O−(イソプロピル)、−N(メチル)2、−N(エチル)2、5員〜6員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環(N、O及びSの群より各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む)、C3−6−シクロアルキル及び−CNからなる群より各々独立に選択される、1、2又は3個の基Tでさらに置換され得、
それにより、
Lが、N、O及びSの群より各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員もしくは6員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、ハロゲン、OH及び−オキソの中より独立に選択される、1、2又は3個の基で置換され得る、
上述の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に言及する。
R1が、水素又はメチルからなる群より選択される、
前述の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
R2が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、シクロプロピル、−メチレン−O−メチル、−エチレン−O−メチルからなる群より選択される、
前述の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
R2が、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、−エチレン−O−メチルからなる群より選択される、
前述の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に言及する。
R1が、水素である、
前述の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
R2が、メチル、イソプロピル又はシクロプロピルである、
前述の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に言及する。
R2が、メチルである、
前述の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
R3が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、−F、−Cl、−Br、−O−メチル、−O−エチル、−O−(n−プロピル)、−O−(イソプロピル)、シクロプロピル、−S−メチレン−A、−Aからなる群より選択され、
Aが、−CO−N(CH3)2、−CO−NH(CH3)、5員又は6員のヘテロアリール(S、O及びNの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む)からなる群より選択される基であり;
ここで、Aが、場合により、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルより各々独立に選択される、1、2又は3個の基でさらに置換され得る、
前述の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
R3が、−Cl又はメチルより選択される、
上述の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
R5が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、−メチレン−O−メチル及び−エチレン−O−メチルからなる群より選択される、
前述の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
R5が、水素、メチル、イソブチル及び−エチレン−O−メチルからなる群より選択される、
前述の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
R5が、水素である、
前述の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に言及する。
R4が、−CO−Y、−CO−N(CH3)−Y、−CO−N(CH3)(C1−5−アルキレン)−Y、−CO−N(エチル)(C1−5−アルキレン)−Y、−CO−NH−Y及び−CO−NH−C1−6−アルキレン−Yからなる群より選択され、
R4が、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の芳香族複素環基であり、ここで、置換に利用可能な任意の原子上の該芳香族複素環基は、場合により、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、F、Cl、Br、及び−CF3の中から各々独立に選択される、1、2又は3個の基でさらに置換され得、
Yが、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−C1−6−アルキレン−N(CH3)2、−O−メチル、−O−エチル、−O−n−プロピル、−O−イソプロピル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、−C1−3−ハロアルキル、−OH及び
からなる群より選択される基であるか、
或いは、Yが、4員、5員、6員もしくは7員の単環式完全飽和又は部分不飽和の複素環(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);5員又は6員の単環式芳香族複素環基(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む)、−C6−10−アリール及びC3−6−シクロアルキルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々互いに独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、8員、9員、10員もしくは11員の二環式縮環の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、8員、9員、10員又は11員の二環式完全飽和スピロ複素環(但し、このスピロ複素環は少なくとも1個のN−原子を含むこと、且つこの複素環はこのN−原子を介して分子に直接結合していること)であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、6員又は7員の完全飽和複素環(これは、さらなるC1−3−アルキレン基により架橋されている)であり、
それにより、
各Yが、場合により、−F、−Cl、−Br、−I、−オキソ、OH、−CN、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、−C1−5−アルカノール、−O−CH3、−O−エチル、−O−(n−プロピル)、−O−イソプロピル、4員、5員、6員もしくは7員の完全飽和又は部分不飽和の複素環(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);完全飽和又は部分不飽和のC3−6−シクロアルキル、5員〜6員の芳香族複素環基(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);−CO−メチル、−CO−エチル、−CO−プロピル、−CHO、−CO−L、−C1−3−アルキレン−CO−L、−C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、−N(CH3)2及び−N(エチル)2からなる群より各々互いに独立に選択される、1、2又は3個の基Zで置換され得、
それにより、
各基Zが、場合により、−オキソ、OH、ハロゲン、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−(n−プロピル)、−O−(イソプロピル)、−N(メチル)2、−N(エチル)2、C3−6−シクロアルキル、−CN、5員〜6員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環(N、O及びSの群より各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む)からなる群より各々独立に選択される、1、2又は3個の基Tでさらに置換され得、
それにより、
Lが、N、O及びSの群より各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員もしくは6員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、−Cl、−Br、−F、−OH及び−オキソの中より独立に選択される、1、2又は3個の基で置換され得る、
上述の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に言及する。
R4が、−CO−N(CH3)−Y、−CO−N(CH3)(C1−5−アルキレン)−Yからなる群より選択され、
Yが、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−O−メチル、−CF3、メチル、エチル、OHからなる群より選択される基であるか、
或いは、Yが、4員、5員、6員もしくは7員の単環式完全飽和又は部分不飽和の複素環(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);5員又は6員の単環式芳香族複素環基(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む)、−C6−10−アリール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々互いに独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、8員、9員、10員もしくは11員の二環式縮環の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、8員、9員、10員又は11員の二環式完全飽和スピロ複素環(但し、このスピロ複素環は少なくとも1個のN−原子を含むこと、且つこの複素環はこのN−原子を介して分子に直接結合していること)であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、6員又は7員の完全飽和複素環(これは、さらなる−CH2−基により架橋されている)であり、
それにより、
各Yが、場合により、−F、−Cl、−Br、−I、−オキソ、OH、−CN、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、−C1−5−アルカノール、−O−CH3、−O−エチル、−O−(n−プロピル)、−O−イソプロピル、4員、5員、6員もしくは7員の完全飽和又は部分不飽和の複素環(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);完全飽和又は部分不飽和のC3−6−シクロアルキル、5員〜6員の芳香族複素環基(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);−CO−メチル、−CO−エチル、−CO−プロピル、−CHO、−CO−L、−C1−3−アルキレン−CO−L、−C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、−N(CH3)2及び−N(エチル)2からなる群より各々互いに独立に選択される、1、2又は3個の基Zで置換され得、
それにより、
各基Zが、場合により、−オキソ、OH、ハロゲン、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−(n−プロピル)、−O−(イソプロピル)、−N(メチル)2、−N(エチル)2、C3−6−シクロアルキル、−CN、5員〜6員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環(N、O及びSの群より各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む)からなる群より各々独立に選択される、1、2又は3個の基Tでさらに置換され得、
それにより、
Lが、N、O及びSの群より各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員もしくは6員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、−Cl、−Br、−F、−OH及び−オキソの中より独立に選択される、1、2又は3個の基で置換され得る、
上述の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
R4が、−CO−NH−Y又は−CO−NH−C1−6−アルキレン−Yからなる群より選択され、
Yが、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−O−メチル、−CF3、メチル、エチル、−OHからなる群より選択される基であるか、
或いは、Yが、4員、5員、6員もしくは7員の単環式完全飽和又は部分不飽和の複素環(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);5員又は6員の単環式芳香族複素環基(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む)、−C6−10−アリール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々互いに独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、8員、9員、10員もしくは11員の二環式縮環の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、8員、9員、10員又は11員の二環式完全飽和スピロ複素環(但し、このスピロ複素環は少なくとも1個のN−原子を含むこと、且つこの複素環はこのN−原子を介して分子に直接結合していること)であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、6員又は7員の完全飽和複素環(これは、さらなる−CH2−基により架橋されている)であり、
それにより、
各Yが、場合により、−F、−Cl、−Br、−I、−オキソ、OH、−CN、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、−C1−5−アルカノール、−O−CH3、−O−エチル、−O−(n−プロピル)、−O−イソプロピル、4員、5員、6員もしくは7員の完全飽和又は部分不飽和の複素環(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);完全飽和又は部分不飽和のC3−6−シクロアルキル、5員〜6員の芳香族複素環基(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);−CO−メチル、−CO−エチル、−CO−プロピル、−CHO、−CO−L、−C1−3−アルキレン−CO−L、−C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、−N(CH3)2及び−N(エチル)2からなる群より各々互いに独立に選択される、1、2又は3個の基Zで置換され得、
それにより、
各基Zが、場合により、−オキソ、OH、ハロゲン、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−(n−プロピル)、−O−(イソプロピル)、−N(メチル)2、−N(エチル)2、C3−6−シクロアルキル、−CN、5員〜6員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環(N、O及びSの群より各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む)からなる群より各々独立に選択される、1、2又は3個の基Tでさらに置換され得、
それにより、
Lが、N、O及びSの群より各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員もしくは6員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、−Cl、−Br、−F、−OH及び−オキソの中より独立に選択される、1、2又は3個の基で置換され得る、
上述の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
R4が、−CO−Yからなる群より選択され、
Yが、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−O−メチル、−CF3、メチル、エチル、−OHからなる群より選択される基であるか、
或いは、Yが、4員、5員、6員もしくは7員の単環式完全飽和又は部分不飽和の複素環(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);5員又は6員の単環式芳香族複素環基(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む)、−C6−10−アリール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々互いに独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、8員、9員、10員もしくは11員の二環式縮環の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、8員、9員、10員又は11員の二環式完全飽和スピロ複素環(但し、このスピロ複素環は少なくとも1個のN−原子を含むこと、且つこの複素環はこのN−原子を介して分子に直接結合していること)であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、6員又は7員の完全飽和複素環(これは、さらなる−CH2−基により架橋されている)であり、
それにより、
各Yが、場合により、−F、−Cl、−Br、−I、−オキソ、OH、−CN、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、−C1−5−アルカノール、−O−CH3、−O−エチル、−O−(n−プロピル)、−O−イソプロピル、4員、5員、6員もしくは7員の完全飽和又は部分不飽和の複素環(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);完全飽和又は部分不飽和のC3−6−シクロアルキル、5員〜6員の芳香族複素環基(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);−CO−メチル、−CO−エチル、−CO−プロピル、−CHO、−CO−L、−C1−3−アルキレン−CO−L、−C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、−N(CH3)2及び−N(エチル)2からなる群より各々互いに独立に選択される、1、2又は3個の基Zで置換され得、
それにより、
各基Zが、場合により、−オキソ、OH、ハロゲン、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−(n−プロピル)、−O−(イソプロピル)、−N(メチル)2、−N(エチル)2、C3−6−シクロアルキル、−CN、5員〜6員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環(N、O及びSの群より各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む)からなる群より各々独立に選択される、1、2又は3個の基Tでさらに置換され得、
それにより、
Lが、N、O及びSの群より各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員もしくは6員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、−Cl、−Br、−F、−OH及び−オキソの中より独立に選択される、1、2又は3個の基で置換され得る、
上述の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
R4が、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の芳香族複素環基であり、ここで、置換に利用可能な任意の原子上の該芳香族複素環基は、場合により、メチル、エチル、F、Cl、Br、及び−CF3の中から各々独立に選択される、1、2又は3個の基でさらに置換され得る、
上述の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
R4が、場合により、メチル、エチル、F、Cl、及び−CF3より各々独立に選択される、1、2又は3個の基で置換され得る、オキサジアゾール基である、
上述の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
特記のない限り、全ての置換基は、相互に独立している。例えば一個の基においていくつかのC1−6−アルキル基が可能な置換基であるならば、例えば3個の置換基の場合に、C1−6−アルキルは、相互に独立して、メチル、n−プロピル及びtert−ブチルを表すこともできる。
で示されるように表される。
は、2−トリル、3−トリル、4−トリル及びベンジルを表し得る。
で示されるものは、5員もしくは6員の複素環式芳香族基又は二環式ヘテロアリール環の例である。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
で示されるものは、縮合、二環式シクロアルキルの例である。
が挙げられる。
が挙げられる。
[式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、本明細書において前述のように定義され、そしてR8は、−(C1−3−アルキレン)−A及び−Aより選択され、ここで、Aは、本明細書において前述のように定義される]。
[式中、R1、R2、R3及びR5は、本明細書において前述のように定義され、そしてR4は、場合により、R9で置換され得る5員又は6員の複素環であり、そしてR9は、−C1−6−アルキル及びHより、好ましくはメチル及びHより選択される]。
イソシアノ酢酸エチル5.0mLとtert−ブトキシ−ビス(ジメチルアミノ)メタン12.5mLとの混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、シクロヘキサン/酢酸エチル(80:20→65:35)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体I.1を与えた。
収量:7.1g(I.1)(理論値の92%); 分析:[M+H]+=169
I.1の7.0gとイソプロピルアミン11.0mLとの混合物を、70℃で3時間、そして周囲温度で一晩撹拌した。混合物を水の添加により処理し、続いてジエチルエーテル及びテトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0→95/5)により精製して、中間体I.2を与えた。
収量:6.4g(I.2)(理論値の84%); 分析:[M+H]+=183
トルエン100mL中のI.2の6.4gの混合物に、鉱油中の水素化ナトリウム(60%)3.0gを50℃で加え、続いて酢酸エチル30mLを加えた。反応混合物を70℃で4時間撹拌し、蒸発させて、化合物I.3を与え、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
収量:7.9g(I.3)(粗、理論値の99%); 分析:HPLC−MS(方法B):Rt=0.92分
水10mL及びエタノール80mL中のI.3の7.6gと水酸化カリウム4.5gとの混合物を、還流下、3.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタン及び水で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
収量:3.6g(3.1)(理論値の70%); 分析:[M+H]+=153; HPLC−MS(方法A):Rt=0.28分
テトラヒドロフラン30mL中の4−メチル−5−イミダゾールカルボン酸エチル5.4gの撹拌した懸濁液に、鉱油中の水素化ナトリウム(60%)1.4gを周囲温度でアルゴン雰囲気下、少しずつ加えた。気体の発生が止んだ後、ヨウ化メチル2.24mLを0℃で滴下し、次に混合物を周囲温度で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0→87:13)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な中間体I.4を与えた。
収量:1.0g(I.4)(理論値の17%); 分析:[M+H]+=169; HPLC−MS(方法G):Rt=0.76分
I.4の1.0g及びトルエン15mLを、50℃に加熱した。鉱油中の水素化ナトリウム(60%)0.72gを少しずつ加え、続いて酢酸エチル8mLを加え、次に混合物を80℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去して、化合物I.5を与え、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
分析:[M+H]+=211; HPLC−MS(方法D):Rt=0.66分
粗I.5をメタノール50mL及び水5mLに取り、水酸化カリウム0.79gで還流下、2時間処理した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン及び水で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体3.2を与えた。
収量:0.8g(3.2)(2工程を経て理論値の97%); 分析:[M+H]+=139; HPLC−MS(方法G):Rt=0.54分
トルエン中の1.4M メチルマグネシウムブロミド43.4mLを、ジエチルエーテル70mL中の1−メチル−1H−イミダゾール−カルボニトリル5.0gの混合物に0℃で滴下した。30分後、混合物を周囲温度に温めた。1時間後、反応物を1M HCl水溶液でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=98/2)により精製して、中間体3.3を与えた。
収量:4.8g(3.3)(75%含有;理論値の62%); 分析:[M+H]+=125
実施例17、23、29のための3−ジメチルアミノ−1−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)−プロペノン(4.1)の合成
3.1の3.6g及びジメトキシメチル−ジメチル−アミン40mLを2日間、還流した。溶媒を蒸留により除去して、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートした。沈殿物を濾別して、中間体4.1の2.8gを与えた。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=95/5)により精製して、中間体4.1の0.1gを与えた。
収量:2.9g(4.1)(理論値の59%); 分析:[M+H]+=208
実施例21、25、31のための3−ジメチルアミノ−1−(1−イソブチル−1H−イミダゾール−4−イル)−プロペノン(4.2)
収量:1.14g(4.2)(理論値の86%)分析:[M+H]+=222; HPLC−MS(方法B):Rt=1.03分
実施例20、24、30のための1−(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン(4.3)
収量:3.47g(4.3)(理論値の81%); 分析:[M+H]+=206; HPLC−MS(方法B):Rt=0.87分
実施例102のための3−ジメチルアミノ−1−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)−プロペノン(4.4)
収量:1.59g(4.4)(理論値の79%); 分析:[M+H]+=224; HPLC−Ms(方法B):Rt=0.78分
実施例1のための3−ジメチルアミノ−1−(1,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)−プロペノン(4.5)
収量:0.23g(4.5)(理論値の53%)分析[M+H]+=194; HPLC−MS(方法G):Rt=0.70分
実施例2〜16、18、19、22、26〜28、32〜101、103〜175のための3−ジメチルアミノ−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−プロペノン(4.6)
収量:4.08g(4.6)(理論値の49%); 分析:[M+H]+=180; HPLC−MS(方法J):Rt=1.50分
実施例1、4、5、8、13、23〜25、32〜40、97、100、103〜145、154〜175のための7−メチル−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(5.1)の合成
ジオキサン7mL中の(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)−ヒドラジン7.6gの撹拌した懸濁液に、ジオキサン7mL中の2−オキソ−プロピオン酸エチルエステル5.1mLの溶液を加えた。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。有機溶媒を蒸留により除去して、化合物I.6を与え、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
収量:12.1g(I.6)(理論値の99%); 分析:[M+H]+=266; HPLC−MS(方法G):Rt=1.18分
ポリリン酸8.0g中のI.6の1.0gの混合物を、95℃で20分間撹拌した。混合物を氷−水でクエンチした。沈殿物を濾別し、水及びエタノールで洗浄し、乾燥させて、中間体5.1を与えた。
収量:340mg(5.1)(理論値の36%); 分析:[M+H]+=249; HPLC−MS(方法H):Rt=1.95分
実施例3、6、7、11、12、14、17、20、21、26〜31、41〜94、99、102、146〜148、151〜153のための7−クロロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(5.2)
収量:36.0g(5.2)(理論値の16%)
1H NMR: DMSO 400 MHz δ=12.900 (s, 1H), 8.664-8.659 (d, J =2Hz, 1H), 8.119-8.113 (d, J =2.4Hz, 1H), 7.488-7.483 (d, J =2.0Hz, 1H), 4.370-4.310 (m, 2H), 1.345-1.309 (t, J =7.2Hz, 3H)
実施例96、149、150のための5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(5.3)。
実施例9、101のための7−メトキシ−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(5.4)。
エタノール280mL中の中間体5.2の18.0g、1M NaOH水溶液45mL及び4M NaOH水溶液22mLの混合物を、65℃で3時間、そして周囲温度で一晩撹拌した。エタノールを蒸留により除去した。残留物を1M HCl水溶液で酸性化し、沈殿物を濾別し、乾燥させた。
収量:15.5g(I.7)(85%含有;理論値の96%); 分析:[M+H]−=239; HPLC−MS(方法A):Rt=0.75分
I.7の15.5g(85%含有)を、N,N−ジメチルホルムアミド150mL中の[(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−ジメチルアミノ−メチレン]−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート(TBTU)24.0g及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン17mLと一緒に周囲温度で撹拌した。5分後、テトラヒドロフラン中の2Mジメチルアミン溶液50mLを加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。1M NaOH水溶液及び水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、酸化アルミニウム(Alox)を通して濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を水でトリチュレートし、濾別し、乾燥させた。
収量:14.0g(5.5)(90%含有;理論値の85%); 分析:[M+H]+=268; HPLC−MS(方法B):Rt=1.27分
実施例1、5、23〜25のための7−メチル−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸ジメチルアミド(5.6)
収量:3.80g(5.6)(理論値の81%); 分析:[M+H]+=248; [M−H]−=246
実施例2のための5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸ジメチルアミド(5.7)
収量:13.73g(5.7)(理論値の81%); 分析:[M+H]+=234; HPLC−MS(方法B):Rt=1.15分
実施例29〜31のための(7−クロロ−5−ニトロ−1H−インドール−2イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(5.8)
収量:0.67g(5.8)(理論値の31%); 分析:[M+H]+=323; HPLC−MS(方法C):Rt=0.93分
実施例27のための7−クロロ−1−メチル−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸ジメチルアミド(5.9)の合成
カリウムtert−ブトキシド503mgを、N,N−ジメチルホルムアミド14.5mL中の中間体5.5の1.0gの混合物に加えた。25分後、ヨウ化メチル325μLを加え、次に混合物を、周囲温度で2.5時間、そして70℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量:845mg(5.9)(理論値の80%); 分析:[M+H]+=282; HPLC−MS(方法B):Rt=1.29分
実施例26のための7−クロロ−1−イソブチル−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸ジメチルアミド(5.10)
収量:0.57g(5.10)(理論値の47%); 分析:[M+H]+=324; HPLC−MS(方法B):Rt=1.50分
収量:0.17g(5.11)(理論値の14%); 分析:[M+H]+=326; HPLC−MS(方法B):Rt=1.36分
実施例6、17、20、21、102のための5−アミノ−7−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸ジメチルアミド(6.1)の合成
メタノール10mL及びテトラヒドロフラン90mL中の5.5の4.96g及び白金担持炭素1.0gの混合物を、周囲温度で3時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量:4.0g(6.1)(理論値の91%); 分析:[M+H]+=238; HPLC−MS(方法L):Rt=1.87分
実施例29〜31のための(5−アミノ−7−クロロ−1H−インドール−2−イル)−4(−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(6.2)
収量:0.65g(6.2); 分析:[M+H]+=293; HPLC−MS(方法B):Rt=0.98分
実施例3、7、11、12、14、41〜94、99、146〜148、151〜153のための5−アミノ−7−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(6.3)
収量:1.50g(6.3)(理論値の84%)
実施例27のための5−アミノ−7−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸ジメチルアミド(6.4)
収量:0.76g(6.4)(理論値の100%); 分析:[M+H]+=252; HPLC−MS(方法C):Rt=0.68
実施例26のための5−アミノ−7−クロロ−1−イソブチル−1H−インドール−2−カルボン酸ジメチルアミド(6.5)
収量:0.52g(6.5)(理論値の100%); 分析:[M+H]+=294; HPLC−MS(方法B):Rt=1.28分
実施例28のための5−アミノ−7−クロロ−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−インドール−2−カルボン酸ジメチルアミド(6.6)
収量:0.16g(6.6)(理論値の99%); 分析:[M+H]+=296; HPLC−MS(方法B):Rt=1.36分
実施例1、5、23〜25のための5−アミノ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸ジメチルアミド(6.7)
収量:3.20g(6.7)(理論値の96%); 分析:[M+H]+=218
実施例4、8、13、32〜40、97、100、103〜145、154〜175のための5−アミノ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(6.8)
収量:3.94g(6.8)(理論値の90%); 分析:[M+H]+=219; HPLC−MS(方法B):Rt=1.10分
実施例96、149、150のための5−アミノ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(6.9)
収量:8.46g(6.9)(理論値の97%); 分析:[M+H]+=205
実施例2のための5−アミノ−1H−インドール−2−カルボン酸ジメチルアミド(6.10)
収量:3.70g(6.10)(理論値の90%); 分析:[M+H]+=204
実施例9、101のための5−アミノ−7−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(6.11)
収量:1.8g(6.11); 分析:[M+H]+=235
ジオキサン220mL中の(2−ブロモ−4−ニトロ−フェニル)−ヒドラジン45.0gと2−オキソ−プロピオン酸エチルエステル22.0mLとの混合物を、周囲温度で2時間撹拌した。有機溶媒を蒸留により除去した。得られた残留物をエチルエーテルでトリチュレートした。沈殿物を濾別し、乾燥させて、化合物I.8の54.0gを与えた。濾液を減圧下で濃縮して、化合物I.8の10.0gを与えた。
収量:64.0g(I.8)(理論値の99%); 分析:[M+H]+=330; HPLC−MS(方法A):Rt=0.97分
酢酸エチル90mL中のI.8の3.0gとラネーニッケル0.3gとの混合物を、60℃で7時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて化合物I.9を与えた。
収量:3.0g(I.9)(87%含有;理論値の97%); 分析:[M+H]+=300; HPLC−MS(方法S):Rt=0.60分
N,N−ジメチルホルムアミド100mL中のI.9の6.7gと無水酢酸2.2mLとの混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸留により除去し、残留物を酢酸エチルに取り、ブラインで洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
収量:6.65g(I.10)(理論値の87%); 分析:[M+H]+=342; HPLC−MS(方法B):Rt=1.32分
ポリリン酸110g中の化合物I.10の11.3gの混合物を、90℃で6時間撹拌した。混合物を水でクエンチした。沈殿物を濾別し、乾燥させた。
収量:7.44g(I.11)(理論値の69%); 分析:[M+H]+=325; HPLC−MS(方法B):Rt=1.24分
エタノール50mL中の化合物I.11の4.0gと4M NaOH水溶液15.4mLとの混合物を、周囲温度で1時間撹拌した。エタノールを蒸留により除去した。残留物を1M HCl水溶液で酸性化し、沈殿物を濾別し、乾燥させた。
収量:3.1g(I.12)(理論値の85%); 分析:[M+H]+=297; HPLC−MS(方法C):Rt=0.91分
I.12の1.95gを、N,N−ジメチルホルムアミド75mL中の[(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−ジメチルアミノ−メチレン]−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート(TBTU)2.11g及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン1.12mLと一緒に、周囲温度で撹拌した。5分後、テトラヒドロフラン中の2M ジメチルアミン溶液50mLを加え、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル=50:50→0:100→酢酸エチル:メタノール 100:0→95:5)により精製した。
収量:1.3g(I.13)(理論値の61%); 分析:[M+H]+=324; HPLC−MS(方法B):Rt=1.03分
エタノール32mL中のI.13の3.34gと塩酸(32%)6mLとの混合物を、5時間還流した。溶媒を蒸留により除去して、残留物を水に取り、飽和NaHCO3溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。
収量:1.65g(6.12)(理論値の57%); 分析:[M+H]+=282; HPLC−MS(方法B):Rt=0.96分
実施例6、17、20、21、102のための7−クロロ−5−グアニジノ−1H−インドール−2−カルボン酸ジメチルアミドトシラート(7.1)の合成
ジオキサン50mL中の6.1の1.9gの撹拌した混合物に、p−トルエンスルホン酸1.5g及びシナアミド0.5gを加えた。反応混合物を110℃で2時間、次に周囲温度で3日間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、乾燥させて、中間体7.1を与えた。
収量:3.2g(7.1)(理論値の89%); 分析:[M+H]+=280; HPLC−MS(方法E):Rt=1.11分
実施例29〜31のためのN−[7−クロロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−5イル]−グアニジントシラート(7.2)
収量:0.73g(7.2)(理論値の65%); 分析:[M+H]+=335; HPLC−MS(方法B):Rt=1.10分
実施例3、7、11、12、14、41〜94、99、146〜148、151〜153のための7−クロロ−5−グアニジノ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルトシラート(7.3)
収量:3.0g(7.3)(理論値の82%); 分析:[M+H]+=281/283(Cl); HPLC−MS(方法D):Rt=0.92分
実施例27のための7−クロロ−5−グアニジノ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸ジメチルアミドトシラート(7.4)
収量:0.72g(7.4)(理論値の52%); 分析:[M+H]+=294; HPLC−MS(方法B) Rt=1.22分
実施例26のための7−クロロ−5−グアニジノ−1−イソブチル−1H−インドール−2−カルボン酸ジメチルアミドトシラート(7.5)
収量:0.62g(7.5)(理論値の68%); 分析:[M+H]+=336; HPLC−MS(方法B) Rt=1.28分
実施例28のための7−クロロ−5−グアニジノ−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−インドール−2−カルボン酸ジメチルアミドトシラート(7.6)
収量:0.39g(7.6); 分析:[M+H]+=338; HPLC−MS(方法B) Rt=1.29分
実施例1、5、23〜25のための5−グアニジノ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸ジメチルアミドトシラート(7.7)
収量:0.56g(7.7)(理論値の95%); 分析:[M+H]+=26
実施例4、8、13、32〜40、97、100、103〜145、154〜175のための5−グアニジノ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルトシラート(7.8)
収量:7.70g(7.8)(理論値の95%)
実施例96、149、150のための5−グアニジノ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルトシラート(7.9)
収量:7.10g(7.9)(理論値の99%); 分析:[M+
実施例2のための5−グアニジノ−1H−インドール−2−カルボン酸ジメチルアミドトシラート(7.10)
収量:3.80g(7.10)(理論値の71%)
実施例9、101のための5−グアニジノ−7−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルトシラート(7.11)
収量:3.42g(7.11)(85%含有、理論値の109%); 分析:[M+H]+=277
実施例10、15、16、18、19、22のための7−ブロモ−5−グアニジノ−1H−インドール−2−カルボン酸ジメチルアミドトシラート(7.12)
収量:2.22g(7.12)(理論値の76%); 分析:[M+H]+=324; HPLC−MS(方法B) Rt=1.04分
実施例3、7、11、12、14、41〜94、146〜148、151〜153のための7−クロロ−5−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステル(実施例99)及び7−クロロ−5−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1H−インドール−2−カルボン酸(8.1/実施例98)の合成
メタノール中の4.6の0.48g、7.3の1.20g及び0.5M ナトリウムメチラート5.0mLの混合物を、マイクロ波照射下、140℃で30分撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及びメタノールで希釈し、Aloxを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 100:0→90:10)により精製した。小さな部分をジエチルエーテルでトリチュレートした。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、実施例99を与えた。
収量:20mg(実施例99)(理論値の2%); 分析:[M+H]+=383; HPLC−MS(方法D):Rt=1.05分
残留物の残りを、メタノール20mL及びテトラヒドロフラン20mLに取り、1M NaOH水溶液5mLで60℃にて2時間処理した。有機溶媒を蒸留により除去し、残留物を1M HCl水溶液で酸性化した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、中間体8.1/実施例98を与えた。
収量:180mg(8.1)/実施例98(理論値の18%); 分析:[M+H]+=369; HPLC−MS(方法D):Rt=0.95分
実施例9、101のための7−メトキシ−5−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1H−インドール−2−カルボン酸(8.2)
実施例4、8、13、32〜40、100、103〜145、154〜175のための7−メチル−5−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1H−インドール−2−カルボン酸(8.3/実施例97)
実施例149、150のための5−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1H−インドール−2−カルボン酸(8.4/実施例96)
実施例10、16、18、19、22のための7−ブロモ−5−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1H−インドール−2−カルボン酸ジメチルアミドの合成(10.1/実施例15)
収量:670mg(10.1)/実施例15(理論値の34%); 分析:[M+H]+=440; HPLC−MS(方法C):Rt=0.97分
cis−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル)−酢酸3.0gを、テトラヒドロフラン40mL中の[(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−ジメチルアミノ−メチレン]−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート(TBTU)4.0g及びトリエチルアミン1.45mLと一緒に周囲温度で撹拌した。1時間後、テトラヒドロフラン中の2M ジメチルアミン溶液15.5mLを加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液、1M HCl水溶液及びブラインで洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
収量:3.2g(I.14)(理論値の98%); 分析:[M+H]+=318
メタノール70mL中のI.14の3.2gとパラジウム担持炭素0.4gとの混合物を、周囲温度で水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量:2.0g(I.15)(粗、理論値の99%); 分析:[M+H]+=185
テトラヒドロフラン15mLを60℃に加熱した。水素化アルミニウムリチウム1.24gを加え、60℃で10分撹拌し、次にテトラヒドロフラン15mL中のI.15(粗)の2.0gを滴下し、反応混合物を60℃で4時間、そして周囲温度一晩撹拌した。混合物を水及び1M NaOH水溶液でクエンチし、Celiteを通して濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。
収量:1.6g(9.1)(理論値の87%); 分析:[M+H]+=171
tert−アミルアルコール70mL中の2−オキソ−4−オキサ−1,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボン酸tert−ブチルエステル6.7gの溶液に、カリウムtert−ブトキシド4.17gを、次にヨードメタン2.3mLを加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物に、ヨードメタン1.5mLを加え、それを周囲温度で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を高温の酢酸エチルでトリチュレートし、沈殿物を濾別し、ジクロロメタンでトリチュレートし、濾別した。合わせた濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルで再結晶化した。沈殿物を濾別し、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100:0→96:4)により精製して、純粋な化合物I.16を得た。
収量:5.7g(I.16)(理論値の81%); 分析:[M+H]+=285
ジオキサン15mL中のI.16の5.7gの溶液に、ジオキサン中の4M 塩酸22.5mLを加えた。反応混合物を周囲温度で2日間撹拌し、次にジイソプロピルエーテルで希釈した。沈殿物を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量:4.4g(9.2)(理論値の99%); 分析:[M+H]+=185
テトラヒドロフラン20mL中の1−(ベンジルオキシカルボニル)−4−ピペリジノン5.0gと3−メトキシ−アゼチジン塩酸塩2.9gとの混合物を、氷酢酸(pH5〜6)で酸性化し、周囲温度で40分間撹拌した。混合物を氷で冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム7.8gを加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を炭酸カリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
収量:6.5g(I.17)(理論値の99%); 分析:[M+H]+=305; HPLC−MS(方法P) Rt=0.90分
メタノール20mL中のI.17の6.5gとパラジウム担持炭素0.8gとの混合物を、周囲温度で15時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量:3.55g(9.3)(理論値の98%); 分析:[M+H]+=171; HPLC−MS(方法Q) Rt=0.90分
エタノール10mL中の3−ジメチルアミノメチレン−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.0gとシュウ酸イソプロピルヒドラジン0.8gとの混合物を、マイクロ波照射下、140℃で5分間撹拌した。溶媒を蒸留により除去した。残留物を酢酸エチルに取り、水で抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
収量:940mg(I.18)(理論値の90%); 分析:[M+H]+=266; HPLC−MS(方法R) Rt=1.29分
ジクロロメタン100mL中のI.18の2.2gの溶液に、ジエチルエーテル中の2M HCl溶液16mLを0℃で加えた。得られた混合物を周囲温度で4日間撹拌した。溶媒を蒸留により除去して、粗中間体9.4を与えた。
収量:2.1g(9.4)(粗、理論値の100%); 分析:[M+H]+=166
実施例58のための3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(9.5): Journal of Heterocyclic Chemistry, 1971, 第8巻, 779頁及びWO2008/80891
実施例89のための(R)−3−(3−フルオロピロリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(9.6):WO 2009053737 A2
その他すべて使用されるアミン(9)は、市販されている。
4.2.1 スキーム1aからの反応5
実施例1: 5−[4−(1,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸ジメチルアミド
メタノール2mL中の4.5の42.5mg、7.7の80.0mg及びナトリウムメチラート10.8mgの混合物を、マイクロ波照射下、140℃で60分撹拌した。得られた混合物を分取HPLCにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させた。残留物をアセトニトリル/水 1/1に溶解し、凍結乾燥して、実施例1を得た。
収量:12mg(実施例1)(理論値の14%); 分析[M+H]+=390; HPLC−MS(方法D) Rt=0.96分
実施例7: 7−クロロ−5−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1H−インドール−2−カルボン酸メチルアミド
8.1の74mgを、N,N−ジメチルホルムアミド2mL中の[(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−ジメチルアミノ−メチレン]−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート(TBTU)64mg及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン69μLと一緒に周囲温度で撹拌した。10分後、テトラヒドロフラン中の2M メチルアミン溶液0.5mLを加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた混合物を分取HPLCにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させた。残留物をアセトニトリル/水 1/1に溶解し、凍結乾燥して、実施例7を得た。
収量:30mg(実施例7)(理論値の39%); 分析:[M+H]+=382; HPLC−MS(方法E):Rt=1.43分
実施例19: 5−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸ジメチルアミド
ジオキサン400μL及び水200μL中の10.1の50.0mg、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1Hピラゾール23.6mg、1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)8.3mg及び炭酸カリウム23.5mgの混合物を、マイクロ波照射下、アルゴン雰囲気下、100℃で15分間撹拌した。溶媒を蒸留により除去して、残留物を分取HPLCにより精製した。合わせた生成物画分を濃縮し、凍結乾燥して、実施例19を得た。
収量:43mg(実施例19)(理論値の86%); 分析[M+H]+=442; HPLC−MS(方法F) Rt=0.52分
実施例22: 7−(フラン−2−イルメチルスルファニル)−5−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1H−インドール−2−カルボン酸ジメチルアミド
ジオキサン0.5mL中の10.1の50.0mg、フラン−2−イル−メタンチオール12.7μL、10.4mgトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、キサントホス(Xantphos)6.6mg及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン40μLの混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去して、残留物を分取HPLCにより精製した。合わせた生成物画分を濃縮し、凍結乾燥して、実施例22を得た。
収量:38mg(実施例22)(理論値の71%); 分析[M+H]+=474; HPLC−MS(方法F) Rt=0.60分
実施例171: [4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−[7−メチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−1H−インドール−5−イル]−アミン
8.3の70mgを、N,N−ジメチルホルムアミド1mL中の[(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−ジメチルアミノ−メチレン]−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート(TBTU)64mg及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン69μLと一緒に周囲温度で撹拌した。10分後、N−ヒドロキシアセトアミジン15mgを加え、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌して、化合物I.18を与え、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
反応混合物(I.18を含有する)を、115℃で2時間撹拌した。得られた混合物を分取HPLCにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させた。残留物をアセトニトリル/水 1/1に溶解し、凍結乾燥して、実施例171を得た。
収量:25mg(実施例171)(理論値の32%); 分析:[M+H]+=387; HPLC−MS(方法D):Rt=1.07分
実施例174及び175: 7−メチル−5−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1H−インドール−2−カルボン酸N’−ヒドロキシメチル−ヒドラジド及び[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−[7−メチル−2−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−インドール−5−イル]−アミン
8.3の279mgを、N,N−ジメチルホルムアミド4mL中の[(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−ジメチルアミノ−メチレン]−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート(TBTU)257mg及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン275μLと一緒に周囲温度で撹拌した。10分後、ギ酸ヒドラジド48mgを加え、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。得られた混合物を分取HPLCにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させ、沈殿している生成物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、実施例174を与えた。
収量:150mg(実施例174)(理論値の48%); 分析:[M+H]+=391; HPLC−MS(方法G):Rt=0.72分
実施例174の40mgとオキシ塩化リン500μLとの混合物を、80℃で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取HPLCにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させた。残留物をアセトニトリル/水 1/1に溶解し、凍結乾燥させて、実施例175を得た。
収量:15mg(実施例175)(理論値の39%); 分析:[M+H]+=373; HPLC−MS(方法D):Rt=0.94分
8.3の261mgを、N,N−ジメチルホルムアミド20mL中の[(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−ジメチルアミノ−メチレン]−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート(TBTU)241mg及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン258μLと一緒に周囲温度で撹拌した。10分後、2,4−ジメトキシ−ベンジルアミン125mgを加え、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾別して、化合物I.19を与え、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
分析:[M+H]+=498; HPLC−MS(方法D):Rt=1.16分
粗化合物I.19をジクロロメタン10mLに取り、トリフルオロ酢酸10mLで周囲温度にて2時間処理した。溶媒を蒸留により除去して、残留物を水でトリチュレートした。沈殿物を濾別し、濾液を分取HPLCにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させて、実施例4を得た。
収量:160mg(実施例4)(理論値の61%); 分析:[M+H]+=348; HPLC−MS(方法D):Rt=0.82分
前記の合成スキームに従って調製した実施例の化合物を、下記のクロマトグラフィー法(それらが実施された場合、表1に個々に詳細に記載されている)により特徴付けた。
DA検出器及びMS検出器を備えたWaters Acquity
溶離剤A:水(+0.13%TFA)
溶離剤B:メタノール(+0.05%TFA)
時間[分] %A %B 流速[mL/分]
0.00 99 1 1.3
0.05 99 1 1.3
1.05 0 100 1.3
1.20 0 100 1.3
DA検出器及びMS検出器を備えたWaters Alliance
溶離剤A:水(+0.1%NH4OH)
溶離剤B:メタノール
時間[分] %A %B 流速[mL/分]
0.00 95 5 4
0.20 95 5 4
1.50 0 100 4
1.75 0 100 4
DA検出器及びMS検出器を備えたWaters Alliance
溶離剤A:水(+0.1%TFA)
溶離剤B:メタノール
時間[分] %A %B 流速[mL/分]
0.00 95 5 4
1.60 0 100 4
1.85 0 100 4
1.90 95 5 4
DA検出器及びMS検出器を備えたAgilent 1200
溶離剤A:水(+0.1%TFA)
溶離剤B:メタノール
時間[分] %A %B 流速[mL/分]
0.00 95 5 1.8
0.25 95 5 1.8
1.70 0 100 1.8
1.75 0 100 2.5
1.90 0 100 2.5
Waters ZQ2000 MS; Alliance 2695 HPLCポンプ、PDA2996 210〜500nm 検出器、Waters 2700 AS
溶離剤A:水(+0.01%TFA)
溶離剤B:メタノール
時間[分] %A %B 流速[mL/分]
0.00 80 20 2
1.70 0 100 2
2.50 0 100 2
2.60 80 20 2
DA検出器及びMS検出器を備えたWaters Acquity
溶離剤A:水(+0.01%TFA)
溶離剤B:メタノール
時間[分] %A %B 流速[mL/分]
0.00 95 5 1.4
0.05 95 5 1.4
1.00 0 100 1.4
1.10 0 100 1.4
DA検出器及びMS検出器を備えたAgilent 1200
溶離剤A:水(+0.01%NH4OH)
溶離剤B:メタノール
時間[分] %A %B 流速[mL/分]
0.00 95 5 2.2
0.30 95 5 2.2
1.50 0 100 2.2
1.55 0 100 2.9
1.70 0 100 2.9
DA検出器及びMS検出器を備えたWaters 1525
溶離剤A:水(+0.1%TFA)
溶離剤B:メタノール
時間[分] %A %B 流速[mL/分]
0.00 95 5 4
0.05 95 5 3
2.05 0 100 3
2.10 0 100 4.5
2.40 0 100 4.5
Waters ZQ2000 MS; Alliance 2790 HPLCポンプ、PDA2996 210〜500nm検出器、Waters 2700 AS
溶離剤A:水(+0.1%TFA)
溶離剤B:メタノール
時間[分] %A %B 流速[mL/分]
0.00 80 20 2
1.70 0 100 2
2.50 0 100 2
2.60 80 20 2
Waters ZQ2000 MS; Agilent HP100、バイナリポンプ、DAD 210〜500nm 検出器、Waters 2700AS
溶離剤A:水(+0.01%NH4OH)
溶離剤B:メタノール
時間[分] %A %B 流速[mL/分]
0.00 95 5 1.5
2.00 0 100 1.5
Waters ZQ2000 MS; Agilent HP100、バイナリポンプ、DAD 210〜500nm 検出器、Gilson 215AS
溶離剤A:水(+0.1%TFA)
溶離剤B:アセトニトリル(+0.08%TFA)
時間[分] %A %B 流速[mL/分]
0.00 95 5 1.5
2.00 0 100 1.5
2.50 0 100 1.5
2.60 95 5 1.5
Waters ZQ2000 MS; Agilent HP100、バイナリポンプ、DAD 210〜500nm 検出器、Waters 2700AS
溶離剤A:水(+0.032%NH4OH)
溶離剤B:メタノール
時間[分] %A %B 流速[mL/分]
0.00 95 5 1.5
2.00 0 100 1.5
Waters ZQ2000 MS; Agilent HP100、バイナリポンプ、DAD 210〜500nm 検出器、Gilson 215AS
溶離剤A:水(+0.1%NH4OH)
溶離剤B:メタノール
時間[分] %A %B 流速[mL/分]
0.00 80 20 2
1.70 0 100 2
2.50 0 100 2
2.60 80 20 2
Waters SQD MS; Acquity UPLCポンプ、DAD 210〜500nm 検出器
溶離剤A:水(+0.1%NH4OH)
溶離剤B:アセトニトリル
時間[分] %A %B 流速[mL/分]
0.00 95 5 1.5
0.70 0 100 1.5
0.80 0 100 1.5
0.81 95 5 1.5
1.90 95 5 0.2
2.00 0 100 0.2
3.00 0 100 0.2
Waters ZQ2000 MS; Agilent HP100、バイナリポンプ、DAD 210〜500nm 検出器、Gilson 215AS
溶離剤A:水(+0.1%TFA)
溶離剤B:メタノール
時間[分] %A %B 流速[mL/分]
0.00 80 20 2
1.70 0 100 2
2.50 0 100 2
2.60 80 20 2
Agilent 1100 MS; Agilent HP1100、バイナリポンプ、254nm + 230nm
溶離剤A:水(+0.1%ギ酸)
溶離剤B:アセトニトリル(+0.1%ギ酸)
時間[分] %A %B 流速[mL/分]
0.00 95 5 1.6
0.10 95 5 1.6
1.75 5 95 1.6
1.90 5 95 1.6
1.95 95 5 1.6
2.00 95 5 1.6
Agilent 1200 MS; Agilent HP1200、バイナリポンプ、254nm + 230nm
溶離剤A:水(+0.1%NH4OH)
溶離剤B:アセトニトリル(+0.1%NH4OH)
時間[分] %A %B 流速[mL/分]
0.00 95 5 1.4
1.80 10 90 1.4
2.00 10 90 1.4
2.20 95 5 1.4
Waters ZQ MS; Waters 2690/2695、DAD 210〜500nm 検出器、Waters 2700AS
溶離剤A:水(+0.1%TFA)
溶離剤B:アセトニトリル(+0.1%TFA)
時間[分] %A %B 流速[mL/分]
0.00 95 5 2.5
0.20 95 5 2.5
1.50 2 98 2.5
1.70 2 98 2.5
1.90 95 5 2.5
2.20 95 5 2.5
DA検出器及びMS検出器を備えたWaters Acquity
溶離剤A:水(+0.1%TFA)
溶離剤B:メタノール
時間[分] %A %B 流速[mL/分]
0.00 99 1 1.5
0.05 99 1 1.5
1.05 0 100 1.5
1.20 0 100 1.5
以下の実施例を、上記の合成方法と同様にして調製した。これらの化合物は、Syk阻害剤として適切であり、且つインビトロで測定した1μM以下のIC50値を有する。IC50値は、以下の表1中に示すが、それらは下記のように実験的に決定した:
組換えヒトSyk(アミノ酸342〜635)を、N−末端GSTタグを有する融合タンパク質として発現させ、親和性精製し、そして試験緩衝液(25mM HEPES pH7.5; 25mM MgCl2; 5mM MnCl2; 50mM KCl; 0.2%BSA又は0.2%HAS又は1%HASのいずれか(使用するアッセイに依存して実施例毎に変化する、詳細については表1を参照のこと); 0.01% CHAPS; 100μM Na3VO4; 0.5mM DTT)及び10%グリセロール中に、使用するまでおよそ50〜100μMの濃度で−80℃にて急速凍結した。
被験化合物を濃度10mMで100%DMSOに溶解させ、DMSOで希釈して濃度1mMとした。濃度が最終試験濃度の7.5倍超に達するまで、さらなる物質の希釈は、全て試験緩衝液中に7.5%のDMSO濃度で実施した(化合物の最終濃度:30μM〜1nM)。これらの希釈物の2μLアリコートを、384ウェルOptiplate(Perkin Elmer、# 6007290)に移した。GST−Sykを試験緩衝液で6.0nMに希釈し、この希釈液の10μLをキナーゼ試験に使用した(総容量15μL中のSykの終濃度=4nM)。室温で15分間インキュベーションした後で、試験緩衝液中の750nM ATP及び100μg/mL ポリ(L−グルタミン酸L−チロシン 4:1)、Fluka# 81357)の混合物3μLを各ウェルに添加し、インキュベーションを室温でさらに60分間継続した。
「Counter」の出力ファイルは、ウェル番号及び2つのカラム中の測定値を有するテキストファイルである。データの評価及び計算のために、陰性対照の測定値を100%阻害に設定し、陽性対照の測定値を0%阻害に設定した。この値に基づいて、「MS-Excel - VBマクロ」を使用して、各物質濃度の測定値についての%固有値を計算した。通常、計算された%阻害値は、100%〜0%の間の阻害値であるが、しかし個別の場合では、値がこれらの限度を超えることもあり得る。IC50値は、「GraphPadPrism」ソフトウェア(バージョン5)(GraphPad Software Inc.)を使用して%阻害値から計算した。
明らかになったように、式1の化合物は、治療分野におけるその用途の範囲を特徴とする。本発明による式1の化合物が、好ましくは、Syk阻害剤としてその薬学的活性に基づき使用される用途を、特に挙げるべきである。例には、呼吸器の病訴、アレルギー疾患、骨粗鬆症、胃腸疾患又は病訴、免疫性又は自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、例えば関節、皮膚及び眼の炎症性疾患、ならびに末梢又は中枢神経系の疾患が挙げられる。
式1の化合物は、単独で又は本発明による式1の他の活性物質と共に使用し得る。式1の化合物はまた、場合により、他の薬理学的活性物質と共に使用し得る。好ましくは、ここで使用される活性物質は、例えば、βミメティック、抗コリン薬、副腎皮質ステロイド、PDE4阻害剤、LTD4アンタゴニスト、EGFR阻害剤、MRP4阻害剤、ドーパミンアゴニスト、H1抗ヒスタミン薬、PAFアンタゴニスト、iNos阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤(スタチン)、PI3キナーゼ−阻害剤、CCR3アンタゴニスト、CCR2アンタゴニスト、CCR1アンタゴニスト、IKK2阻害剤、A2aアゴニスト、α−4インテグリン阻害剤、CRTH2アンタゴニスト、ヒスタミン1、複合H1/H3アンタゴニスト、p38キナーゼ阻害剤、メチルキサンチン、ENaC阻害剤、CXCR1アンタゴニスト、CXCR2アンタゴニスト、ICE阻害剤、LTB4アンタゴニスト、5−LOアンタゴニスト、FLAPアンタゴニストの中より選択し得る。LTB4アンタゴニスト;クロモグリシン(cromoglycine)、解離グルココルチコイドミメティック、抗TNF抗体、抗GM−CSF抗体、抗CD46抗体、抗IL−1抗体、抗IL−2抗体、抗IL−4抗体、抗IL−5抗体、抗IL−13抗体、抗IL_18抗体、抗CD30 L抗体、抗Ox40L抗体、抗IL−4/IL−13抗体、又はそれらの二つもしくは三つの組合せ、例えば、
・ 式1のSyk阻害剤、βミメティック、副腎皮質ステロイド、EGFR阻害剤及びPDE4アンタゴニスト、
・ 式1のSyk阻害剤、抗コリン薬、βミメティック、副腎皮質ステロイド、EGFR阻害剤及びPDE4アンタゴニスト、
・ 式1のSyk阻害剤、PDE4阻害剤、副腎皮質ステロイド及びEGFR阻害剤、
・ 式1のSyk阻害剤、EGFR阻害剤及びPDE4阻害剤、
・ 式1のSyk阻害剤及びEGFR阻害剤、
・ 式1のSyk阻害剤、βミメティック及び抗コリン薬、
・ 式1のSyk阻害剤、抗コリン薬、βミメティック、副腎皮質ステロイド及びPDE4阻害剤
・ 式1のSyk阻害剤、抗コリン薬、βミメティック、副腎皮質ステロイド、iNOS阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤
の中より選択される一つ、二つ又は三つの化合物の組合せ。
チオトロピウム塩、特に臭化物塩、オキシトロピウム塩、特に臭化物塩、フルトロピウム塩、特に臭化物塩、イプラトロピウム塩、特に臭化物塩、アクリジニウム塩、特に臭化物塩、グリコピロニウム塩、特に臭化物塩、トロスピウム塩、特に塩化物塩、トルテロジン、(3R)−1−フェネチル−3−(9H−キサンテン−9−カルボニルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン−塩;2,2−ジフェニルプロピオン酸トロペノールエステル−メトブロミド;2,2−ジフェニルプロピオン酸スコピンエステル−メトブロミド;2−フルオロ−2,2−ジフェニル酢酸スコピンエステル−メトブロミド;2−フルオロ−2,2−ジフェニル酢酸トロペノールエステル−メトブロミド;3,3’,4,4’−テトラフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド;3,3’,4,4’−テトラフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド;4,4’−ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド;4,4’−ジフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド;3,3’−ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド;3,3’−ジフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド;9−ヒドロキシ−フルオレン−9−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド;9−フルオロ−フルオレン−9−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド;9−ヒドロキシ−フルオレン−9−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド;9−フルオロ−フルオレン−9−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド;9−メチル−フルオレン−9−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド;9−メチル−フルオレン−9−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド;ベンジル酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド;2,2−ジフェニルプロピオン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド;9−ヒドロキシ−キサンテン−9−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド;9−メチル−フルオレン−9−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド;9−メチル−キサンテン−9−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド;9−ヒドロキシ−フルオレン−9−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド;4,4’−ジフルオロベンジル酸メチルエステルシクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド;9−ヒドロキシ−キサンテン−9−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド;9−ヒドロキシ−キサンテン−9−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド;9−メチル−キサンテン−9−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド;9−メチル−キサンテン−9−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド;9−エチル−キサンテン−9−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド;9−ジフルオロメチル−キサンテン−9−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド;9−ヒドロキシメチル−キサンテン−9−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド;
3−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−7−イル)−エチルアミノ]−エチル}−プロピオンアミド;
N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−7−イル)−エチルアミノ]−エチル}−3−(2−ナフタレン−1−イル−エトキシ)−プロピオンアミド;
7−[2−(2−{3−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチルアミノ]−プロピルスルファニル}−エチルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−ヒドロキシ−3H−ベンゾチアゾール−2−オン及びダロトロピウム(Darotropium)
の中より選択される化合物、場合により、その溶媒和物又は水和物の形態のものである。
場合により、そのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態、及び場合により、その薬理学的に許容し得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形態である。
場合により、そのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態、場合により、その薬理学的に許容し得る酸付加塩の形態、及び場合により、その塩及び誘導体、溶媒和物及び/又は水和物の形態である。
−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−エトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−アセチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−[1−(tert−ブチルオキシカルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(4−メチル−ピペラジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{cis−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メタン−スルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アミノ]−6−(1−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{cis−4−[N−(2−メトキシ−アセチル)−N−メチル−アミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(cis−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メチル−モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(S,S)−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタ−5−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(N−メチル−N−2−メトキシエチル−アミノ)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−エチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メトキシエチル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(3−メトキシプロピル−アミノ)−カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[cis−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[cis−4−(N−アセチル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アミノ]−6−[trans−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−{N−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−(2.2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アミノ]−6−(1−シアノ−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、3−シアノ−4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−エトキシ−キノリン、[4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−(ホモモルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−(2−{4−[(S)−(2−オキソ−テトラヒドロフラン−5−イル)−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−エトキシ)−6−[(ビニル−カルボニル)アミノ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−[2−((S)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アミノ]−7−[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−ブチルオキシ]−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−[4−((S)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−ブチルオキシ]−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−(2−{4−[(S)−(2−オキソ−テトラヒドロフラン−5−イル)カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−エトキシ)−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−[2−((S)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−ブチルオキシ]−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−[4−((S)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−ブチルオキシ]−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ(=ABX−EGF)、Mab ICR−62、ゲフィチニブ、ペリチニブ、カネルチニブ及びエルロチニブの中より選択される化合物、場合により、そのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態、場合により、その薬理学的に許容し得る酸付加塩、その溶媒和物及び/又は水和物の形態である。
適切な投与剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤又は吸入用粉末又はエアロゾルである。各場合において薬学的に有効な化合物の含量は、組成物全体の0.1〜90wt%、好ましくは0.5〜50wt%の範囲内にあるべきであり、すなわち本明細書下記に詳述する用量範囲を達成するために十分な量であるべきである。
式1の活性物質が生理学的に許容し得る賦形剤と混合して存在する場合、以下の生理学的に許容し得る賦形剤を使用して、本発明による吸入用粉末を調製し得る:単糖(例えばグルコース又はアラビノース)、二糖(例えばラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖及び多糖(例えばデキストラン)、ポリアルコール(例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤相互の混合物。好ましくは、単糖又は二糖が使用されるが、一方、ラクトース又はグルコースの使用は、特に、限定するわけではないが、その水和物の形態での使用が好ましい。本発明の目的ために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、一方、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。摩砕化及び微粒子化し、最終的に構成要素を一緒に混合することによって本発明による吸入用粉末を調製する方法は、先行技術から公知である。
本発明により使用し得る噴射剤含有の吸入用エアロゾルは、式1の化合物を噴射剤ガスに溶解して又は分散した形態で含有し得る。本発明による吸入エアロゾルを調製するために使用し得る噴射剤ガスは、先行技術から公知である。適切な噴射剤ガスは、n−プロパン、n−ブタン又はイソブタンのような炭化水素の中より、及び好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体のようなハロ炭化水素の中より選択される。上記噴射剤ガスは、単独で又はその混合物で使用し得る。特に好ましい噴射剤ガスは、TG134a(1,1,1,2−テトラフルオロエタン)、TG227(1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン)及びその混合物より選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明による使用の範囲内で使用される、噴射剤に推進される吸入エアロゾルはまた、共溶媒、安定化剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤及びpH調整剤のような他の成分を含有し得る。これらの成分の全ては、当技術分野において公知である。
本発明による式1の化合物は、好ましくは噴射剤不含の吸入用液剤及び吸入用懸濁剤を調製するために使用される。この目的のために使用される溶媒には、水性又はアルコール性液剤、好ましくはエタノール性液剤が含まれる。溶媒は、水単独で又は水とエタノールとの混合物であり得る。液剤又は懸濁剤は、適切な酸を用いてpH2〜7、好ましくは2〜5に調整される。pHは、無機酸又は有機酸より選択される酸を用いて調整し得る。特に適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例には、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。活性物質の一つと酸付加塩を既に形成した酸を使用することも可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、例えばクエン酸又はアスコルビン酸のように、特に酸性化する特質に加えて他の性質を有する酸の場合、例えば香味料、抗酸化剤又は錯化剤として上記酸の混合物も使用し得る。本発明によると、pHを調整するために塩酸を使用することが特に好ましい。
Claims (29)
- 式1:
[式中、
R1は、水素、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキルからなる群より選択され、
R2は、水素、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、−(C1−5−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、3員、4員、5員又は6員のシクロアルキル(ここで、このシクロアルキルは、場合により、ハロゲンで置換され得る)からなる群より選択され、
R3は、水素、C1−6−アルキル、ハロゲン、−O−C1−6−アルキル、3員、4員、5員又は6員のシクロアルキル、−S−(C1−3−アルキレン)−A、−S−A;−Aからなる群より選択され、
Aは、−CO−N(C1−3−アルキル)2、−CO−NH(C1−3−アルキル)、−CO−NH2、5員又は6員のヘテロアリール(S、O及びNの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);5員、6員又は7員の複素環(S、O及びNの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む)からなる群より選択される基であり、
ここで、
Aは、場合により、−C1−3−アルキル、ハロゲン、−オキソ、−OH及びC1−3−ハロアルキルより各々独立に選択される、1、2又は3個の基でさらに置換され得、
R4は、水素、−ハロゲン、SH、−OH、−NH2、−CO−Y、−CO−N(CH3)−Y、−CO−N(CH3)(C1−5−アルキレン)−Y、−CO−N(エチル)(C1−5−アルキレン)−Y、−CO−N(エチル)−Y、−CS−Y、−CS−N(CH3)−Y、−CS−N(CH3)−(C1−3−アルキレン)−Y、−C1−6−アルキル、−C1−3−ハロアルキル、−CO−NH−Y、−CO−NH−C1−6−アルキレン−Y、−CO−N(CH3)−(C2−3−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、−C1−6−アルキレン−L、−SO2−フェニル、−SO2−(C1−3−アルキル)、−CO−N(C1−4−アルキル)2及び−CO−N(C2−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル)2からなる群より選択されるか、
或いはここで、R4は、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の芳香族複素環基であり、ここで、置換に利用可能な任意の原子上の該芳香族複素環基は、場合により、−C1−3−アルキル、ハロゲン、及びC1−3−ハロアルキルの中から各々独立に選択される、1、2又は3個の基でさらに置換され得、
Yは、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−C1−6−アルキレン−N(CH3)2、−O−C1−3−アルキル、−C1−3−ハロアルキル、−OH、−N(エチル)2及び−C1−5−アルキニルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Yは、4員、5員、6員もしくは7員の単環式完全飽和又は部分不飽和の複素環(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);5員又は6員の単環式芳香族複素環基(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む)、−C6−10−アリール及びC3−6−シクロアルキルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Yは、N、S及びOの群より各々互いに独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、8員〜11員の二環式縮環の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であるか、
或いは、Yは、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、8員〜11員の二環式完全飽和スピロ複素環(但し、このスピロ複素環は少なくとも1個のN−原子を含むこと、且つこの複素環はこのN−原子を介して分子に直接結合していること)であるか、
或いは、Yは、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、6員又は7員の完全飽和複素環(これは、さらなるC1−3−アルキレン基により架橋されている)であり、
それにより、
各Yは、場合により、ハロゲン、−オキソ、OH、−CN、−C1−5−アルキル、−C1−5−アルカノール、−O−C1−3−アルキル、4員、5員、6員もしくは7員の完全飽和又は部分不飽和の複素環(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);完全飽和又は部分不飽和のC3−6−シクロアルキル、5員〜6員の芳香族複素環基(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);−CO−(C1−3−アルキル)、−CHO、−CO−L、−C1−3−アルキレン−CO−L、−C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、−N(CH3)2及び−N(エチル)2からなる群より各々互いに独立に選択される、1、2又は3個の基Zで置換され得、
それにより、
各基Zは、場合により、−オキソ、OH、ハロゲン、−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、−N(メチル)2、−N(エチル)2、5員〜6員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環(N、O及びSの群より各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む)、C3−6−シクロアルキル及び−CNからなる群より各々独立に選択される、1、2又は3個の基Tでさらに置換され得、
ここで、
各基Tはまた、場合により、C1−3−アルキル、ハロゲン、OH、オキソ及び−O−C1−3−アルキルからなる群より選択される基で置換され得、
それにより、
Lは、N、O及びSの群より各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員もしくは6員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、ハロゲン、OH及び−オキソの中より独立に選択される、1、2又は3個の基で置換され得、
R5は、水素、C1−6−アルキル、C1−3−ハロアルキル及び−(C1−4−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)からなる群より選択される]で示される化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。 - R4が、−CO−Y、−CO−N(CH3)−Y、−CO−N(CH3)(C1−5−アルキレン)−Y、−CO−N(エチル)(C1−5−アルキレン)−Y、−CO−NH−Y及び−CO−NH−C1−6−アルキレン−Yからなる群より選択され、
R4が、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の芳香族複素環基であり、ここで、置換に利用可能な任意の原子上の該芳香族複素環基は、場合により、−C1−3−アルキル、ハロゲン、及びC1−3−ハロアルキルの中から各々独立に選択される、1、2又は3個の基でさらに置換され得、
Yが、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−C1−6−アルキレン−N(CH3)2、−O−C1−3−アルキル、−C1−3−ハロアルキル、−OH及び−C1−5−アルキニルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Yが、4員、5員、6員もしくは7員の単環式完全飽和又は部分不飽和の複素環(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);5員又は6員の単環式芳香族複素環基(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む)、−C6−10−アリール及びC3−6−シクロアルキルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々互いに独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、8員、9員、10員もしくは11員の二環式縮環の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、8員、9員、10員又は11員の二環式完全飽和スピロ複素環(但し、このスピロ複素環は少なくとも1個のN−原子を含むこと、且つこの複素環はこのN−原子を介して分子に直接結合していること)であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、6員又は7員の完全飽和複素環(これは、さらなるC1−3−アルキレン基により架橋されている)であり、
それにより、
各Yが、場合により、−F、−Cl、−Br、−I、−オキソ、OH、−CN、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、−C1−5−アルカノール、−O−CH3、−O−エチル、−O−(n−プロピル)、−O−イソプロピル、4員、5員、6員もしくは7員の完全飽和又は部分不飽和の複素環(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);完全飽和又は部分不飽和のC3−6−シクロアルキル、5員〜6員の芳香族複素環基(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);−CO−メチル、−CO−エチル、−CO−プロピル、−CHO、−CO−L、−C1−3−アルキレン−CO−L、−C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、−N(CH3)2及び−N(エチル)2からなる群より各々互いに独立に選択される、1、2又は3個の基Zで置換され得、
それにより、
各基Zが、場合により、−オキソ、OH、ハロゲン、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−(n−プロピル)、−O−(イソプロピル)、−N(メチル)2、−N(エチル)2、5員〜6員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環(N、O及びSの群より各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む)、C3−6−シクロアルキル及び−CNからなる群より各々独立に選択される、1、2又は3個の基Tでさらに置換され得、
それにより、
Lが、N、O及びSの群より各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員もしくは6員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、ハロゲン、OH及び−オキソの中より独立に選択される、1、2又は3個の基で置換され得る、
請求項1記載の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。 - R1が、水素又はメチルからなる群より選択される、
請求項1又は2の一項記載の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。 - R2が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、シクロプロピル、−メチレン−O−メチル、−エチレン−O−メチルからなる群より選択される、
請求項1〜3の一項記載の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。 - R2が、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、−エチレン−O−メチルからなる群より選択される、
請求項1〜4の一項記載の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。 - R1が、水素である、
請求項1〜5の一項記載の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。 - R2が、メチル、イソプロピル又はシクロプロピルである、
請求項1〜6の一項記載の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。 - R2が、メチルである、
請求項1〜7の一項記載の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。 - R3が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、−F、−Cl、−Br、−O−メチル、−O−エチル、−O−(n−プロピル)、−O−(イソプロピル)、シクロプロピル、−S−メチレン−A、−Aからなる群より選択され、
Aが、−CO−N(CH3)2、−CO−NH(CH3)、5員又は6員のヘテロアリール(S、O及びNの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む)からなる群より選択される基であり;
ここで、Aが、場合により、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルより各々独立に選択される、1、2又は3個の基でさらに置換され得る、
請求項1〜8の一項記載の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。 - R3が、−Cl又はメチルより選択される、
請求項1〜9の一項記載の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。 - R5が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、−メチレン−O−メチル及び−エチレン−O−メチルからなる群より選択される、
請求項1〜10の一項記載の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。 - R5が、水素、メチル、イソブチル及び−エチレン−O−メチルからなる群より選択される、
請求項1〜11の一項記載の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。 - R5が、水素である、
請求項1〜12の一項記載の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。 - R4が、−CO−Y、−CO−N(CH3)−Y、−CO−N(CH3)(C1−5−アルキレン)−Y、−CO−N(エチル)(C1−5−アルキレン)−Y、−CO−NH−Y及び−CO−NH−C1−6−アルキレン−Yからなる群より選択され、
R4が、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の芳香族複素環基であり、ここで、置換に利用可能な任意の原子上の該芳香族複素環基は、場合により、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、F、Cl、Br、及び−CF3の中から各々独立に選択される、1、2又は3個の基でさらに置換され得、
Yが、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−C1−6−アルキレン−N(CH3)2、−O−メチル、−O−エチル、−O−n−プロピル、−O−イソプロピル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、−C1−3−ハロアルキル、−OH及び
からなる群より選択される基であるか、
或いは、Yが、4員、5員、6員もしくは7員の単環式完全飽和又は部分不飽和の複素環(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);5員又は6員の単環式芳香族複素環基(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む)、−C6−10−アリール及びC3−6−シクロアルキルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々互いに独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、8員、9員、10員もしくは11員の二環式縮環の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、8員、9員、10員又は11員の二環式完全飽和スピロ複素環(但し、このスピロ複素環は少なくとも1個のN−原子を含むこと、且つこの複素環はこのN−原子を介して分子に直接結合していること)であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、6員又は7員の完全飽和複素環(これは、さらなるC1−3−アルキレン基により架橋されている)であり、
それにより、
各Yが、場合により、−F、−Cl、−Br、−I、−オキソ、OH、−CN、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、−C1−5−アルカノール、−O−CH3、−O−エチル、−O−(n−プロピル)、−O−イソプロピル、4員、5員、6員もしくは7員の完全飽和又は部分不飽和の複素環(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);完全飽和又は部分不飽和のC3−6−シクロアルキル、5員〜6員の芳香族複素環基(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);−CO−メチル、−CO−エチル、−CO−プロピル、−CHO、−CO−L、−C1−3−アルキレン−CO−L、−C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、−N(CH3)2及び−N(エチル)2からなる群より各々互いに独立に選択される、1、2又は3個の基Zで置換され得、
それにより、
各基Zが、場合により、−オキソ、OH、ハロゲン、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−(n−プロピル)、−O−(イソプロピル)、−N(メチル)2、−N(エチル)2、C3−6−シクロアルキル、−CN、5員〜6員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環(N、O及びSの群より各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む)からなる群より各々独立に選択される、1、2又は3個の基Tでさらに置換され得、
それにより、
Lが、N、O及びSの群より各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員もしくは6員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、−Cl、−Br、−F、−OH及び−オキソの中より独立に選択される、1、2又は3個の基で置換され得る、
請求項1〜13の一項記載の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。 - R4が、−CO−N(CH3)−Y、−CO−N(CH3)(C1−5−アルキレン)−Yからなる群より選択され、
Yが、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−O−メチル、−CF3、メチル、エチル、OHからなる群より選択される基であるか、
或いは、Yが、4員、5員、6員もしくは7員の単環式完全飽和又は部分不飽和の複素環(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);5員又は6員の単環式芳香族複素環基(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む)、−C6−10−アリール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々互いに独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、8員、9員、10員もしくは11員の二環式縮環の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、8員、9員、10員もしくは11員の二環式完全飽和スピロ複素環(但し、このスピロ複素環は少なくとも1個のN−原子を含むこと、且つこの複素環はこのN−原子を介して分子に直接結合していること)であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、6員又は7員の完全飽和複素環(これは、さらなる−CH2−基により架橋されている)であり、
それにより、
各Yが、場合により、−F、−Cl、−Br、−I、−オキソ、OH、−CN、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、−C1−5−アルカノール、−O−CH3、−O−エチル、−O−(n−プロピル)、−O−イソプロピル、4員、5員、6員もしくは7員の完全飽和又は部分不飽和の複素環(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);完全飽和又は部分不飽和のC3−6−シクロアルキル、5員〜6員の芳香族複素環基(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);−CO−メチル、−CO−エチル、−CO−プロピル、−CHO、−CO−L、−C1−3−アルキレン−CO−L、−C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、−N(CH3)2及び−N(エチル)2からなる群より各々互いに独立に選択される、1、2又は3個の基Zで置換され得、
それにより、
各基Zが、場合により、−オキソ、OH、ハロゲン、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−(n−プロピル)、−O−(イソプロピル)、−N(メチル)2、−N(エチル)2、C3−6−シクロアルキル、−CN、5員〜6員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環(N、O及びSの群より各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む)からなる群より各々独立に選択される、1、2又は3個の基Tでさらに置換され得、
それにより、
Lが、N、O及びSの群より各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員もしくは6員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、−Cl、−Br、−F、−OH及び−オキソの中より独立に選択される、1、2又は3個の基で置換され得る、
請求項1〜14の一項記載の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。 - R4が、−CO−NH−Y又は−CO−NH−C1−6−アルキレン−Yからなる群より選択され、
Yが、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−O−メチル、−CF3、メチル、エチル、−OHからなる群より選択される基であるか、
或いは、Yが、4員、5員、6員もしくは7員の単環式完全飽和又は部分不飽和の複素環(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);5員又は6員の単環式芳香族複素環基(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む)、−C6−10−アリール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々互いに独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、8員、9員、10員もしくは11員の二環式縮環の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、8員、9員、10員もしくは11員の二環式完全飽和スピロ複素環(但し、このスピロ複素環は少なくとも1個のN−原子を含むこと、且つこの複素環はこのN−原子を介して分子に直接結合していること)であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、6員又は7員の完全飽和複素環(これは、さらなる−CH2−基により架橋されている)であり、
それにより、
各Yが、場合により、−F、−Cl、−Br、−I、−オキソ、OH、−CN、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、−C1−5−アルカノール、−O−CH3、−O−エチル、−O−(n−プロピル)、−O−イソプロピル、4員、5員、6員もしくは7員の完全飽和又は部分不飽和の複素環(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);完全飽和又は部分不飽和のC3−6−シクロアルキル、5員〜6員の芳香族複素環基(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);−CO−メチル、−CO−エチル、−CO−プロピル、−CHO、−CO−L、−C1−3−アルキレン−CO−L、−C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、−N(CH3)2及び−N(エチル)2からなる群より各々互いに独立に選択される、1、2又は3個の基Zで置換され得、
それにより、
各基Zが、場合により、−オキソ、OH、ハロゲン、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−(n−プロピル)、−O−(イソプロピル)、−N(メチル)2、−N(エチル)2、C3−6−シクロアルキル、−CN、5員〜6員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環(N、O及びSの群より各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む)からなる群より各々独立に選択される、1、2又は3個の基Tでさらに置換され得、
それにより、
Lが、N、O及びSの群より各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員もしくは6員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、−Cl、−Br、−F、−OH及び−オキソの中より独立に選択される、1、2又は3個の基で置換され得る、
請求項1〜14の一項記載の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。 - R4が、−CO−Yからなる群より選択され、
Yが、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−O−メチル、−CF3、メチル、エチル、−OHからなる群より選択される基であるか、
或いは、Yが、4員、5員、6員もしくは7員の単環式完全飽和又は部分不飽和の複素環(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);5員又は6員の単環式芳香族複素環基(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む)、−C6−10−アリール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々互いに独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、8員、9員、10員もしくは11員の二環式縮環の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、8員、9員、10員もしくは11員の二環式完全飽和スピロ複素環(但し、このスピロ複素環は少なくとも1個のN−原子を含むこと、且つこの複素環はこのN−原子を介して分子に直接結合していること)であるか、
或いは、Yが、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、6員又は7員の完全飽和複素環(これは、さらなる−CH2−基により架橋されている)であり、
それにより、
各Yが、場合により、−F、−Cl、−Br、−I、−オキソ、OH、−CN、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、−C1−5−アルカノール、−O−CH3、−O−エチル、−O−(n−プロピル)、−O−イソプロピル、4員、5員、6員もしくは7員の完全飽和又は部分不飽和の複素環(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);完全飽和又は部分不飽和のC3−6−シクロアルキル、5員〜6員の芳香族複素環基(N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む);−CO−メチル、−CO−エチル、−CO−プロピル、−CHO、−CO−L、−C1−3−アルキレン−CO−L、−C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、−N(CH3)2及び−N(エチル)2からなる群より各々互いに独立に選択される、1、2又は3個の基Zで置換され得、
それにより、
各基Zが、場合により、−オキソ、OH、ハロゲン、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、−O−メチル、−O−エチル、−O−(n−プロピル)、−O−(イソプロピル)、−N(メチル)2、−N(エチル)2、C3−6−シクロアルキル、−CN、5員〜6員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環(N、O及びSの群より各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む)からなる群より各々独立に選択される、1、2又は3個の基Tでさらに置換され得、
それにより、
Lが、N、O及びSの群より各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員もしくは6員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、−Cl、−Br、−F、−OH及び−オキソの中より独立に選択される、1、2又は3個の基で置換され得る、
請求項1〜14の一項記載の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。 - R4が、N、S及びOの群より各々独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の芳香族複素環基であり、ここで、置換に利用可能な任意の原子上の該芳香族複素環基は、場合により、メチル、エチル、F、Cl、Br、及び−CF3の中から各々独立に選択される、1、2又は3個の基でさらに置換され得る、
請求項1〜14の一項記載の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。 - R4が、場合により、メチル、エチル、F、Cl、及び−CF3より各々独立に選択される、1、2又は3個の基で置換され得る、オキサジアゾール基である、
請求項1〜14の一項記載の式1の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。 - Syk酵素の阻害により処置することができる疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項1〜20の一項記載の式1の化合物の使用。
- アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、B細胞リンパ腫、皮膚炎及び接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、関節リウマチ、抗リン脂質抗体症候群、ベルジェ(Berger)病、エヴァンス(Evans)症候群、潰瘍性大腸炎、アレルギー性抗体性糸球体腎炎、顆粒球減少症、グッドパスチャー(Goodpasture)症候群、肝炎、ヘノッホ・シェーンライン(Henoch-Schonlein)紫斑病、過敏性血管炎、免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、川崎症候群、アレルギー性結膜炎、エリテマトーデス、被膜細胞リンパ腫、好中球減少症、非家族性側索硬化症、動脈硬化症、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、骨粗鬆症、溶骨性疾患、骨減少症、乾癬、シェーグレン(Sjogren)症候群、強皮症、T細胞リンパ腫、蕁麻疹/血管性浮腫、ウェゲナー(Wegener)肉芽腫並びにセリアック病の中から選択される疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項1〜20の一項記載の式1の化合物の使用。
- 喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ及びアレルギー性鼻炎結膜炎の中から選択される疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項1〜20の一項記載の式1の化合物の使用。
- 喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎及び関節リウマチの中から選択される疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項1〜20の一項記載の式1の化合物の使用。
- 医薬製剤が請求項1〜20の一項記載の一つ以上の式1の化合物を含有することを特徴とする、医薬製剤。
- 医薬製剤が請求項1〜20の一項記載の一つ以上の式1の化合物を、抗コリン薬、βミメティック、副腎皮質ステロイド、PDE4−阻害剤、EGFR−阻害剤、LTD4−アンタゴニスト、CCR3−阻害剤、iNOS−阻害剤、CRTH2−アンタゴニスト及びHMG−CoA還元酵素阻害剤の中から選択される活性物質と組合せて含有することを特徴とする、医薬製剤。
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